BRPI0710044A2 - tratamentos usando citrulina - Google Patents
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Abstract
<B>TRATAMENTOS USANDO CITRULINA<D>A presente invenção refere-se a um método e formulação para o tratamento ou manutenção de condições que seriam beneficiadas pelo aumento ou manutenção dos níveis de arginina no sangue, e tendo melhores características de sabor sobre as suplementações atuais de arginina. Além disso, esta manutenção dos níveis de arginina no sangue será benéfica em doenças agudas ou crónicas com uma taxa de conversão de arginina em citrulina prejudicada. Além disso, a invenção fornece um método para tratar pelo menos uma entre saciedade e dispepsia em um indivíduo. Em uma modalidade, o método inclui administrar a um indivíduo uma quantidade eficazde L-citrulina.
Description
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "TRATAMEN-TOS USANDO CITRULINA".
ANTECEDENTES DA INVENÇÃOCampo Técnico da Invenção
A presente invenção refere-se ao tratamento e manutenção decondições que seriam beneficiadas pelo aumento ou manutenção dos níveisde arginina no sangue, e tendo melhores características de sabor do que asatuais suplementações de arginina. Além disso, a invenção refere-se generi-camente ao tratamento de saciedade precoce, e mais particularmente, àadministração de L-citrulina para promover o relaxamento de músculos lisosdo estômago. Adicionalmente, a invenção refere-se genericamente ao usode citrulina para os benefícios de maior cicatrização de feridas e melhor mi-crocirculação em pacientes com enfraquecimento renal, quando recebem aadministração antes que a diálise seja iniciada ou enquanto recebem a diáli-se, ou em ambas situações.Técnicas Anteriores
A saciedade precoce é a sensação de plenitude antes do con-sumo de calorias e/ou líquidos adequados. A dispepsia é um distúrbio dosistema digestivo distinguido por sintomas abdominais superiores crônicosou recorrentes, incluindo saciedade prematura, desconforto, azia e/ou náu-sea após a ingestão de alimentos. A saciedade precoce aguda ou prolonga-da ou dispepsia pode resultar em subnutrição e/ou desidratação. Alguns in-divíduos, tais como os pacientes de câncer, aqueles com doenças crônicastais como vírus da imunodeficiência humana (HIV), e idosos, experimentamfreqüentemente saciedade precoce e/ou dispepsia. Estes indivíduos e maispossivelmente, portanto, experimentam ingestão calórica ou líquida insufici-ente, o que pode complicar ainda mais problemas de saúde existentes.
Os métodos conhecidos para tratar saciedade precoce e dispep-sia se concentram genericamente na estimulação do apetite individual ou naadministração de suplementos dietéticos ricos em nutrientes e calorias embaixos volumes. Nenhum método é satisfatório. Aumentar o apetite de umindivíduo que experimenta saciedade precoce ou dispepsia simplesmenteaumenta a possibilidade de que o indivíduo continue a comer depois de sesentir cheio ou no início de sintomas dispépticos, causando freqüentementegrande desconforto. Os suplementos dietéticos ricos em nutrientes e caloriasnão são genericamente tão saborosos quanto a dieta individual normal esão, portanto, menos possíveis de serem consumidos nas quantidades ne-cessárias para mitigar os efeitos de má nutrição e/ou desidratação de sacie-dade precoce ou dispepsia.
Os músculos do estômago fornecem retroalimentação para océrebro através da estimulação de receptores de estiramento e de nutrien-tes. Quando o estômago distende como resultado da ingestão de alimentos,os receptores de estiramento são ativados no músculo do estômago, dispa-rando sinais inibitórios no nervo vago, resultando em um desejo de parar decomer. Tal distensão é particularmente evidepte no reflexo de acomodaçãodo fundo. Caso os músculos estomacais relaxem, particularmente aquelesdo fundo, há uma redução na saciedade que permite que um indivíduo con-suma mais alimentos antes de a saciedade ser atingida. Assim sendo, o re-laxamento do músculo liso do estômago impede a saciedade precoce, au-mentando a quantidade de comida presente no estômago antes da ativaçãode receptores de estiramento.
Outros métodos para tratar saciedade precoce têm, portanto, seconcentrado no relaxamento dos músculos estomacais. O mecanismo bio-químico pelo qual os músculos lisos do estômago são relaxados é conheci-do. O óxido nítrico (N) se liga a um receptor de proteína celular (por exem-plo, guanilil ciclase) através da interação com um íon metálico na proteína ouum átomo de enxofre na cisteína. A ligação de NO causa uma mudança naproteína, o que, por sua vez, causa um aumento na concentração do segun-do monofosfato cíclico de guanosina (GMPc). GMPc causa relaxamento domúsculo liso, tal como aquele do esfíncter esofágico inferior, fundo, piloro,esfíncter de Oddi, intestino, e ânus. Assim sendo, um aumento em NO Ieva-rá a um relaxamento aumentado do músculo liso, incluindo os músculos lisosdo estômago, particularmente do fundo.
A principal fonte de NO é o aminoácido arginina. A arginina émetabilizada para dar citrulina e NO por intermédio da enzima óxido nítricosintase (NOS). Conseqüentemente, um método para tratar saciedade preco-ce por intermédio do relaxamento dos músculos estomacais poderia incluir omaior consumo de arginina. A dificuldade com este método, entretanto, éque apenas uma parte da arginina consumida por um indivíduo permanecedisponível para metabolização para NO. Tanto quanto 60% da arginina inge-rida são metabolizados no fígado por arginase antes de entrar na circulação,onde qualquer arginina remanescente pode ser metabolizada para citrulina eNO. Conseqüentemente, esse método requereria a ingestão de uma grandequantidade de um suplemento rico em arginina para induzir um relaxamentode músculos do estômago. Tal grande quantidade de um suplemento dietéti-co em si induziria um efeito de saciedade, contrariando qualquer efeito rela-xante produzido pela subseqüente produção de NO. Uma fonte alternativade arginina é a produção endógena de arginina a partir do aminoácido citru-lina. Esta rota contribui com cerca de 20% para a produção global de argini-na do corpo. A citrulina é produzida no intestino e entra na circulação semser metabolizada pelo fígado, com uma conversão quase completa em argi-nina nos rins.
Para esta finalidade, existe uma necessidade de se obter ummétodo para tratar saciedade precoce, que não padeça dos defeitos acima.
Além disso, o uso de alguns aminoácidos dietéticos, incluindo L-arginina, em composições nutricionais orais tem um sabor objetável em pHalcalino. No caso de L-arginina ele é o resultado direto da sua cadeia lateralbásica. O pedido de patente n- US 2002/0193342, em nome de Hamman &Calton (2002), "Modifying undesirable tastes", descreve o uso de sucralosepara mascarar o sabor de aminoácido livre. A patente ne US 5.780.039, ex-pedida para Greenberg et al., (1998) descreve o sabor melhorado de umacomposição nutricional oral que contém arginina e encapsulação de ácidosgraxos. O pedido de patente n2 US 2002/0068365 em nome de Kuhrts(2002) usa pequenos grânulos revestidos de 80% de L-arginina e 20% derevestimento. O revestimento proporcionou o mascaramento da L-argininaamarga e produziu uma mistura de bebida com liberação prolongada. Osmétodos anteriores, embora eficazes para mascarar os sabores, o problemasubjacente do sabor da L-arginina ainda existe.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
A invenção fornece um método para tratar pelo menos uma en-tre saciedade e dispepsia em um indivíduo. Em uma modalidade, o métodoinclui administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de L-citrulina.
Um primeiro aspecto da invenção fornece um método para tratarpelo menos uma entre saciedade e dispepsia em um indivíduo, sendo que ométodo compreende: aumentar a concentração de oxido nítrico (NO) nascélulas do indivíduo, onde a maior concentração de NO resulta em um rela-xamento de músculos lisos do estômago.
Um segundo aspecto da invenção fornece um suplemento nutri-cional administrável por via oral, que compreende: uma quantidade de L-citrulina eficaz para causar um aumento em uma concentração de oxido ní-tricô (NO) nas células de um indivíduo.
Um terceiro aspecto da invenção é melhorar o sabor das com-posições, que inclui o sabor amargo do aminoácido L-citrulina. Tipicamente,o pH de uma solução é equilibrado através da adição de um ácido, tal comoácido fosfórico, mas este ácido adicional pode aumentar os problemas naestabilidade de bebidas. Entretanto, a substituição completa ou parcial de L-arginina por L-citrulina resulta em uma bebida com pH mais neutro que nãorequer ácido suplementar (por exemplo, ácido fosfórico) para equilibrar o pH.
Um quarto aspecto da invenção é um mecanismo eficaz paraaumentar ou manter os níveis de arginina no sangue, usando uma suple-mentação oral de L-citrulina ou L-ornitina. A arginina tem muitos efeitos nocorpo, que incluem modulação da função imunológica, cicatrização de feri-das, secreção de hormônios, tônus vascular, sensibilidade à insulina, e fun-ção endotelial. Está dentro do âmbito desta invenção que o uso de citrulinapara manter os níveis de arginina levaria a benefícios similares.
Um quinto aspecto da invenção é um mecanismo de efeito parao tratamento ou profilaxia de uma doença aguda ou crônica em um mamífe-ro, especialmente um ser humano, que se distingue por uma taxa de conver-são de citrulina em arginina mais baixa do que o normal, compreendendopelo menos um de citrulina ou um precursor de citrulina, em uma dose diáriapara o dito mamífero de pelo menos uma quantidade pela qual a taxa deconversão de citrulina em arginina é reduzida.
Um sexto aspecto da invenção é o uso de citrulina para os bene-fícios de maior cicatrização de feridas e melhor microcirculação em pacien-tes com enfraquecimento renal, quando administrado antes de a diálise seriniciada ou enquanto recebe a diálise, ou em ambas situações. Isto é, pelomenos parcialmente realizada por produção de uréia e/ou amônia reduzidapelo mamífero.
Os aspectos ilustrativos da presente invenção são projetadospara solucionar os problemas em questão descritos e outros problemas nãodiscutidos, que podem ser descobertos por um versado nessas técnicas.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
Como indicado acima, a invenção fornece um método para tratarsaciedade precoce e/ou dispepsia em um indivíduo. A invenção fornece ain-da produtos para tal tratamento.
Como aqui utilizados, os termos "tratamento", "tratando" e "tra-tar" referem-se ao tratamento profilático ou preventivo e tratamento curativoou modificador de doença, incluindo o tratamento de pacientes em risco decontrair ou suspeitos de terem contraído uma doença, bem como pacientesque estão enfermos ou foram diagnosticados como sofrendo de uma doençaou condição médica. Os termos "tratamento", "tratando" e "tratar" referem-setambém à manutenção e/ou produção de saúde em um indivíduo que não sofre de uma doença, mas que pode estar suscetível ao desenvolvimento deuma condição doentia, tal como saciedade prematura ou dispepsia. Conse-qüentemente, uma "quantidade eficaz" é uma quantidade que trata uma do-ença ou condição médica em um indivíduo ou, mais genericamente, produzum benefício nutricional, fisiológico ou médico para o indivíduo.
Como aqui utilizado, o termo "mamífero" inclui, porém sem limi-tações, roedores, mamíferos aquáticos, animais domésticos tais como cãese gatos, animais de fazendas tais como ovelhas, porcos, gado bovino e ca-valos, e seres humanos. Quando o termo "mamífero" é usado neste relatóriodescritivo, contempla-se que ele se aplica também a outros animais que sãocapazes do efeito apresentado ou pretendido para ser apresentado pelomamífero.
Como descrito acima, a arginina, de mesma forma que a maioriados aminoácidos, é amplamente metabolizada no fígado antes da entrada nosistema circulatório. Isto limita a utilidade da arginina como uma fonte deóxido nítrico (NO) para o relaxamento de músculos lisos.
Entretanto, poucos aminoácidos atravessam o fígado com poucaou nenhuma metabolização. Um desses aminoácidos é a L-citrulina, um pre-cursor de arginina. Da mesma forma que a arginina é convertida em citrulinae NO, a L-citrulina é convertida em arginina nas mitocôndrias. A maior parteda L-citrulina circulante é convertida nos rins, que compreendem tecido al-tamente ativo de forma metabólica. Assim sendo, a L-citrulina que circula nacorrente sangüínea é primeiramente convertida em arginina e depois emcitrulina e NO nas células.
Significativamente, a conversão de L-citrulina em arginina ocorrecontinuamente, desde que a L-citrulina esteja circulando na corrente sangüí-nea. Como resultado, a L-citrulina circulante torna possível manter concen-trações elevadas de arginina no decorrer do tempo, o que, por sua vez, tornapossível manter uma liberação regular de NO nas células, causando um re-laxamento dos músculos estomacais e um abatimento ou evitação de sacie-dade precoce. Pelo menos alguns casos de dispepsia estão associados coma contração de músculos lisos do sistema digestivo, particularmente dosmúsculos lisos do estômago. Conseqüentemente, a administração de L-citrulina pode ser usada também para tratar dispepsia.
De acordo com a invenção, uma quantidade eficaz de L-citrulinapode ser administrada a um indivíduo por inúmeros métodos, como deve serreconhecido pelos versados nessas técnicas. Em uma modalidade, umaquantidade eficaz de L-citrulina é administrada a um indivíduo em um su-plemento nutricional administrável por via oral. Um suplemento de acordocom a invenção pode conter ainda inúmeros ingredientes que proporcionamum benefício nutricional fisiológico ou médico para um indivíduo. Tais ingre-dientes incluem, por exemplo, proteínas, fibras solúveis e/ou insolúveis, áci-dos graxos, vitaminas, minerais, açúcares e/ou outros carboidratos, sabores,e medicamentos ou outros agentes terapêuticos.
O uso de alguns aminoácidos dietéticos, incluindo L-arginina, emcomposições nutricionais orais têm um sabor objetável em pH alcalino. Nocaso de L-arginina, ele é o resultado direto da sua cadeia lateral básica. Pa-ra melhorar o sabor da composição oral, o pH alto/alcalino da composição éneutralizado através da adição de um ácido (pH baixo). A acidez mais altamelhora também o sabor destas composições reduzindo os sabores amar-gos associados ao aminoácido básico (por exemplo, L-arginina).
Complicações adicionais advêm quando ácidos são usados emcomposições nutricionais. Por exemplo, o ácido fosfórico é freqüentementeusado, mas resulta em teor elevado de fósforo da composição. O aminoáci-do L-citrulina é um precursor para a L-arginina. Como resultado, propõe-seque a L-citrulina possa substituir a L-arginina em composições nutricionais.Diferentemente da arginina, a citrulina não é metabolizada pelo fígado de-pois da entrada na corrente sangüínea através da absorção a partir da dietaou produção intestinal de novo. A citrulina é convertida enzimaticamente emarginina pelas mitocôndrias por intermédio de uma parte do ciclo de uréia.
Devido ao fato de que o uso de citrulina elimina a necessidadede usar ácido para neutralizar o pH e para compensar os sabores amargoscausados pelo aminoácido básico L-arginina, é mais fácil incluir gordurasdietéticas em uma composição nutricional. É um desafio substancial adicio-nar gorduras dietéticas a composições com pH muito alto ou baixo. Comoresultado, propõe-se que a citrulina seja uma alternativa viável à arginina emuma composição dietética, pois ela aumenta as opções na formulação. Co-mo resultado, os benefícios do uso de citrulina incluem redução de ácidos ea capacidade de incorporar lipídeos dietéticos na composição, para melhoraro valor nutricional da composição.
É um desafio substancial adicionar gorduras dietéticas a compo-sições com pH muito alto ou baixo. As composições nutricionais líquidas quecompreendem L-arginina requerem a inclusão de ácido para compensar osabor amargo conferido pelo pH alcalino da L-arginina. A substituição de L-arginina por L-citrulina, seja completamente ou em parte, elimina ou reduz anecessidade de grandes quantidades de ácido na composição, respectiva-mente.
Outro aspecto da invenção é uma composição apropriada para otratamento ou profilaxia de uma doença aguda ou crônica em um mamífero,especialmente um ser humano, que se distingue por uma taxa de conversãode citrulina em arginina mais baixa do que a normal, compreendendo pelomenos um de citrulina ou um precursor de citrulina, em uma dose diária parao dito mamífero de pelo menos uma quantidade pela qual a taxa de conver-são de citrulina em arginina é reduzida.
A deficiência em arginina pode ocorrer dentro de horas de cirur-gia ou outros traumatismos como resultado de mudanças fisiológicas no in-sulto infligido sobre o corpo. A deficiência pode ocorrer também durantesépsis. A deficiência de arginina é, pelo menos em técnica, causada pelaatividade aumentada da enzima arginase, e portanto, maior atividade de ar-ginina.
A citrulina pode ser dada por intermédio do trato gastrointestinalem produtos orais e entéricos. A citrulina, de forma endógena, é um produtodo metabolismo de glutamina no intestino, gerado a partir de ornitina comoparte do ciclo de uréia, e formado por oxido nítrico sintases distribuídas nocorpo. A arginina é gerada a partir de citrulina, principalmente no rim, atravésdo seu metabolismo por arginossuccinato sintase (EC 6.3.4.5) e arginossuc-cinato Iiase (EC 4.3.2.1).
Pacientes sépticos foram considerados deficientes em argininacomo resultado de menor produção de arginina a partir de citrulina e tambémingestão dietética inadequada. Isto resultou no uso de fórmulas entéricasenriquecidas em arginina. A arginina é o precursor para óxido nítrico, umvasodilatador conhecido. A produção intensificada de óxido nítrico devido àinfusão de arginina foi considerada prejudicial por causa da instabilidadehemodinâmica prevista e da nitrosilação de proteínas. Portanto, estes efeitosforam estudados durante a suplementação contínua prolongada intravenosade arginina como um único componente em pacientes com sépsis grave.
EXEMPLO 1
Métodos
De acordo com um desenho de estudo duplo-cego controladocom placebo, pacientes de centro de tratamento intensivo (CTI) co sépsisgrave/choque séptico (< 48 h; pontuações APACHE II entre 18-41) foramrandomizados em um grupo de tratamento com L-arginina-HCI intravenosapor 72 h (1,2 μmol/kg.min, n = 9) ou L-alanina isocalórica (placebo; n = 9). Todos os pacientes foram tratados com norepinefrina em uma faixa entre0,08 e 0,9 g/kg.min no início do estudo. As hemodinâmicas foram registradasem intervalos de 2 h durante o protocolo inteiro. O sangue foi amostrado noinício e em intervalos de 24 h e analisado quanto os níveis plasmáticos denitrotirosina. Medições ANOVA repetidas foram usadas; os dados são mé- dias ± (SEM).
Resultados
A nitrotirosina plasmática não diferiu entre pacientes tratadoscom arginina ou placebo (para comparação, os valores normais são cerca de1 nM). Nenhuma diferença significativa na pressão sangüínea sistêmica e na dose de norepinefrina entre os grupos foi observada.
<table>table see original document page 10</column></row><table>
PLAC, placebo; ARG, tratados com arginina. Medições ANOVA repetidas; T,efeito do tempo.
Conclusões:
A infusão de arginina não intensifica o efeito oxidante sobre as proteínas plasmáticas e não afeta a pressão sangüínea sistêmica. Portanto,os efeitos prejudiciais de arginina sobre a tensão oxidante ou a condiçãohemodinâmica em pacientes sépticos graves não estão presentes. Portanto,a administração de citrulina leva a uma correção da deficiência em arginina,em alguns casos possivelmente elevando os níveis de arginina sobre os ní-veis normais estabelecidos, e teoriza-se que esta elevação seja a maneirade o corpo encontrar uma demanda excessiva em algumas situações fisiolo-gicamente estressantes. Acredita-se que estes níveis sejam seguros, poisnão se acredita em converter citrulina em excesso em arginina.
Estudos recentes demonstraram que o nível em pacientes sobhemodiálise é elevado antes e depois da corrida de diálise (Chuang et ai,Clinica Chimia Acta 364:216 (2006)). A citrulina também é elevada antes edepois da corrida de diálise. Entretanto, o nível de arginina foi diminuído em36% enquanto que o nível de citrulina foi diminuído em 258% durante omesmo tratamento com diálise. Esta redução maior em citrulina levanta apossibilidade de usar citrulina como um substituto de arginina para pacientessob diálise que estão precisando de melhor cicatrização de feridas devido adiabetes e falta de mobilidade.
A arginina excessiva demonstrou causar problemas renais adi-cionais em pacientes com rins comprometidos (Efron e Barbul, J. Renal Nutr.9(3): 142 (1999)). A citrulina pode ser usada para suprir arginina por intermé-dio de conversão no corpo. Adicionalmente, a citrulina tem menos um grupoamino do que a arginina. Isto reduz a quantidade de amônia e uréia produzi-da e diminui a tensão sobre o rim já comprometido.
Assim sendo, o uso de citrulina no lugar de arginina poderiapermitir maiores benefícios de cicatrização de feridas e microcirculação empacientes com rins enfraquecidos antes de ser iniciada a diálise e enquantoestão recebendo diálise.
Em outro aspecto desta invenção, a arginina tem muitos efeitossobre o corpo, que incluem modulação da função imunológica, cicatrizaçãode feridas, secreção de hormônios, tônus vascular, sensibilidade à insulina efunção endotelial. Está dentro do âmbito desta invenção que o uso de citruli-na para manter os níveis de arginina levaria a benefícios similares.A descrição precedente dos vários aspectos da invenção foi a-presentada com propósitos ilustrativos e descritivos. Não se pretende serexaustivo ou limitar a invenção à forma precisa descrita, e obviamente, mui-tas modificações e variações são possíveis. Pretende-se que tais modifica-ções e variações, que possam ficar evidentes para os versados nessas téc-nicas, estejam incluídas dentro do âmbito da invenção como definidas pelasreivindicações apensadas.
Claims (45)
1. Método para tratar, especificamente, reduzir ou inibir, pelomenos uma entre saciedade e dispepsia em um mamífero, sendo que o mé-todo compreende: aumentar uma concentração de óxido nítrico (NO) nascélulas do mamífero, em que a maior concentração de NO resulta em umrelaxamento de músculos lisos do estômago.
2. Método, de acordo com a reivindicação 1, em que o mamíferoé um ser humano.
3. Método, de acordo com a reivindicação 1, em que a etapa deaumentar inclui administrar ao indivíduo uma quantidade de L-citrulina.
4. Método, de acordo com a reivindicação 3, em que a quantida-de de L-citrulina é eficaz para causar um aumento na concentração de NOnas células do mamífero.
5. Método, de acordo com a reivindicação 4, em que pelo menosuma parte da quantidade de L-citrulina é metabolizada para formar arginina.
6. Método, de acordo com a reivindicação 5, em que pelo menosuma parte da arginina é metabolizada para formar citrulina e NO.
7. Método, de acordo com a reivindicação 3, em que a quantida-de de L-citrulina é incluída em um suplemento nutricional administrável porvia oral.
8. Método, de acordo com a reivindicação 7, em que o suple-mento inclui ainda pelo menos um entre: uma proteína, uma fibra solúvel,uma fibra insolúvel, um ácido graxo, uma vitamina, um mineral, um carboi-drato, um agente flavorizante, um medicamento, e um agente terapêutico.
9. Método, de acordo com a reivindicação 8, em que o carboidra-to compreende pelo menos um açúcar.
10. Método, de acordo com a reivindicação 1, em que o ditomamífero tem pelo menos uma condição ou doença que tem saciedade pre-coce aumentada ou causa dispepsia.
11. Método, de acordo com a reivindicação 10, em que o mamí-fero está sofrendo de uma doença crônica.
12. Método, de acordo com a reivindicação 11, em que a doençacrônica é selecionada no grupo que consiste em: vírus da imunodeficiênciahumana (HIV), subnutrição, câncer, COPD, doenças que causam emaciaçãocrônica, anorexia, anorexia relacionada à idade comumente observada emidosos, sarcopenia, distúrbios psicológicos que incluem depressão, doençade Alzheimer, doença de Parkinson, ou combinações das mesmas.
13. Método, de acordo com a reivindicação 10, em que o mamí-fero é de tratamento com nutrição pós-parenteral, cirurgia de desvio gástrico.
14. Método, de acordo com a reivindicação 1, em que o mamífe-ro está sendo tratado de câncer.
15. Método, de acordo com a reivindicação 1, em que o mamífe-ro está sofrendo de pelo menos uma entre: subnutrição e desidratação.
16. Suplemento nutricional administrável por via oral, compreen-dendo: uma quantidade de L-citrulina eficaz para causar um aumento naconcentração de oxido nítrico (NO nas células de um mamífero.
17. Suplemento nutricional, de acordo com a reivindicação 16,em que o aumento na concentração de NO é eficaz para causar um relaxa-mento de um músculo liso do estômago.
18. Suplemento nutricional, de acordo com a reivindicação 17,em que o relaxamento do músculo liso do estômago é eficaz para aliviaruma sensação de saciedade no indivíduo.
19. Suplemento nutricional, de acordo com a reivindicação 16,compreendendo ainda pelo menos um dos seguintes: uma proteína, umafibra solúvel, uma fibra insolúvel, um ácido graxo, uma vitamina, um mineral,um carboidrato, um agente flavorizante, um medicamento, e um agente tera-pê utico.
20. Método para melhorar o sabor de um suplemento para au-mentar ou manter os níveis sangüíneos de arginina, sendo que o métodocompreende: administrar uma composição que contém L-citrulina ou L-ornitina, um precursor ou sal de L-citrulina ou L-ornitina, ou uma combinaçãodos mesmos.
21. Método, de acordo com a reivindicação 20, em que o sabor émelhorado através da neutralização do pH alcalino de uma composição quecontém L-arginina através da substituição de L-arginina por L-citrulina.
22. Método, de acordo com a reivindicação 20, em que o sabormelhorado é uma redução no amargor.
23. Método, de acordo com a reivindicação 18, em que o sabormelhorado se deve à adição de gorduras dietéticas.
24. Método para facilitar a adição de gorduras dietéticas a umsuplemento para aumentar ou manter os níveis sangüíneos de arginina,sendo que o método compreende: administrar uma composição que contémL-citrulina ou L-ornitina, um precursor ou sal de L-citrulina ou L-ornitina, ouuma combinação dos mesmos.
25. Método para o tratamento ou profilaxia de uma doença agu-da ou crônica que é caracterizada por uma taxa de conversão de citrulina emargina mais baixa do que a normal, sendo que o método compreende: admi-nistrar uma composição que contém L-citrulina ou L-ornitina, um precursorou sal de L-citrulina ou L-ornitina, ou uma combinação dos mesmos.
26. Método, de acordo com a reivindicação 25, em que umaquantidade que contém L-citrulina ou L-ornitina, um precursor ou sal de L-citrulina ou L-ornitina ou uma combinação dos mesmos é pelo menos aquantidade pela qual a taxa de conversão de citrulina em arginina é reduzi-da.
27. Método, de acordo com a reivindicação 25, em que a com-posição é administrada a um mamífero.
28. Método, de acordo com a reivindicação 27, em que o mamí-fero é um ser humano.
29. Composição apropriada para o tratamento ou profilaxia deuma doença aguda ou crônica em um mamífero, em que a doença é carac-terizada por uma taxa de conversão de citrulina em arginina mais baixa doque a normal, sendo que a composição compreende: pelo menos um entrecitrulina ou um precursor de citrulina; em uma dose diária para o dito mamí-fero de pelo menos uma quantidade pela qual a taxa de conversão de citruli-na em arginina é reduzida.
30. Composição, de acordo com a reivindicação 29, em que omamífero é um ser humano.
31. Método para o tratamento ou profilaxia de uma doença agu-da ou crônica em um mamífero, em que a doença é caracterizada por umataxa de conversão de citrulina em arginina mais baixa do que a normal, sen-do que o método compreende: administrar uma dose diária de pelo menosum entre citrulina ou um precursor de citrulina ao dito mamífero, de pelo me-nos uma quantidade pela qual a taxa de conversão de citrulina em arginina éreduzida.
32. Método de acordo com a reivindicação 31, em que o mamífe-ro é um ser humano.
33. Método, de acordo com a reivindicação 32, em que a quanti-dade de L-citrulina é eficaz para causar um aumento na concentração de NOnas células do indivíduo.
34. Método, de acordo com a reivindicação 31, em que pelo me·nos uma parte da quantidade de L-citrulina é metabolizada para formar argi-nina.
35. Método, de acordo com a reivindicação 31, em que pelo me-nos uma parte da arginina é metabolizada para formar citrulina e NO.
36. Método, de acordo com a reivindicação 31, em que a quanti-dade de L-citrulina está incluída em um suplemento nutricional administrávelpor via oral.
37. Método, de acordo com a reivindicação 31, em que o suple-mento inclui ainda pelo menos um entre: uma proteína, uma fibra solúvel,uma fibra insolúvel, um ácido graxo, uma vitamina, um mineral, um carboi-drato, um agente flavorizante, um medicamento, e um agente terapêutico.
38. Método para tratar ou modular a função imunológica, cicatri-zação de feridas, secreção de hormônios, tônus vascular, sensibilidade àinsulina, e função endotelial, sendo que o método compreende administrar aum mamífero uma composição que contém L-citrulina ou L-ornitina, um pre-cursor ou sal de L-citrulina ou L-ornitina, ou uma combinação dos mesmos.
39. Método, de acordo com a reivindicação 38, em que o ditomamífero é um ser humano.
40. Método, de acordo com a reivindicação 38, em que a dita L-citrulina ou L-ornitina, um precursor ou sal de L-citrulina ou L-ornitina, ouuma combinação dos mesmos modula a sensibilidade à insulina.
41. Método, de acordo com a reivindicação 38, em que pelo me-nos uma parte da quantidade de L-citrulina ou L-ornitina, um precursor ou salde L-citrulina ou L-ornitina, ou uma combinação dos mesmos é metabolizadapara formar arginina.
42. Método, de acordo com a reivindicação 38, em que o ditomamífero está com enfraquecimento renal.
43. Método, de acordo com a reivindicação 38, em que o ditomamífero recebe a administração da dita composição antes de iniciar a diáli-se ou enquanto está recebendo diálise, ou antes de a diálise ser iniciada eenquanto está recebendo diálise.
44. Método, de acordo com a reivindicação 43, em que a quanti-dade de amônia ou uréia ou amônia e uréia produzida pelo mamífero é dimi-nuída.
45. Método, de acordo com a reivindicação 43, em que a tensãosobre o rim é diminuída.
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