BRPI0709162A2 - processo para a preparação de um laminado extrudado fundido a quente - Google Patents

Abstract

PROCESSO PARA A PREPARAçãO DE UM LAMINADO EXTRUDADO FUNDIDO A QUENTE. A presente invenção refere-se a um processo para preparação de um laminado bioadesivo compreendendo uma camada de reservatório extrudada fundida a quente e uma camada de suporte extrudada fundida a quente é provido. A camada de reservatório compreende uma composição biodesiva termoplástica contendo um agente ativo. Uma composição hidrofílica bioadesiva termoplástica contendo agente ativo é coextrudada fundida a quente com uma composição hidrofóbica para formar pelo menos um laminado de camada dupla. A composição hidrofílica e a composição hidrofóbica têm pelo menos um polímero em comum. Em adição, o índice de fluxo de fundido da composição hidrofóbica está dentro de 50% do índice de fluxo de fundido da composição hidrofílica. Como um resultado, o laminado tem uma seção transversal transversa uniforme e/ou uma seção transversal longitudinal uniforme através de toda uma maioria do comprimento do laminado. Além disso, quando o laminado é dividido em doses unitárias de aproximadamente o mesmo tamanho, elas têm um alto grau de uniformidade de teor com relação ao(s) agente(s) ativo(s) presente(s) neste.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "PROCESSOPARA A PREPARAÇÃO DE UM LAMINADO EXTRUDADO FUNDIDO AQUENTE".

CAMPO DA INVENÇÃO

A presente invenção refere-se a um processo para a preparaçãode um laminado (HME) extrudado fundido a quente. Em particular, a inven-ção refere-se a laminado de camada múltipla compreendendo pelo menosduas camadas extrudadas fundidas a quente que são co-extrudadas paraformar o laminado.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

Um número de patentes revela formas de dosagem transdermalou bucal contendo testosterona, e inclui filmes fundidos e extrudados, inclu-indo Patente U.S. N9 6.585.997 (Publicação do Pedido de Patente Pré-deferida dos Estados Unidos Nq 20030044446) para Moro et al. (AccessPharmaceuticals); Patente U.S. Nq 6.562.369 para Luo et al. (DermatrendsInc.); Patente U.S. N2 6.555.131 para Wolff et al (Schwarz AG); PatentesU.S. N9 6.010.715, N2 5.679.373, N2 5.662.926 e N2 5.676.969 para Wick etal. (Bertek lnc); e Publicação do Pedido de Patente Internacional PCT N2WO 00/19975.

Muitos pesquisadores têm utilizado técnicas de extrusão fundidaa quente para produzir preparações farmacêuticas em várias formas, inclu-indo filmes. Aitken-Nichol et al. (Aitken-Nichol, C., F. Zhang, e J. W. McGi-nity, Extrusão Fundida a quente de Filmes Acrílicos. Pharmaceutical Resear-ch, 1996, 13(5): p. 804-808) usou métodos de extrusão fundida a quente pa-ra produzir filmes de polímero acrílico contendo lidocaína ativa HCI. Gra-bowski et al. (Grabowski, S., et al., preparações de composto extrusão ativasólida contendo hidroxipropilcelulose substituído baixo. 1999: US5939099,W09625151, DE19504832, EP0809488) produzem preparações farmacêuti-cas sólidas de ativos em hidroxipropil celulose substituída baixa usando téc-nicas de extrusão fundida a quente. Repka e McGinity (Repka, M.A. e J. W.McGinity, Filmes extrudados fundidos a quente para aplicações de distribui-ção de droga transmucosal & transdermal. Drug Delivery Technology, 2004,4(7): ρ. 40, 42, 44-47) usou processo de extrusão fundida a quente para pro-duzir filmes bioadesivos para aplicações de adesão tópica e mucosal paradistribuição controlada de droga a vários locais mucosais (Repka, Μ. A., S.L.Repka, e J. W. McGinity, Filme extrudado fundido a quente bioadesivo paraaplicações de adesão tópica e transdermal e distribuição de droga para pre-paração deste. 23 de abril de 2002. Patente U.S. N5 6.375.963).

A laminação de filmes extrudados solidificados ou semi-solidificados é conhecida na indústria de processamento de polímero. A la-minação é geralmente considerada um processo de duas etapas, nos quaisdois extrudados são primeiro preparados individualmente, ainda que simul-taneamente ou seqüencialmente, formando, desse modo, extrudados solidi-ficados ou semi-solidificados (amolecidos, mas não fundidos). Os extrudadossão, em seguida, laminados usando-se um processo de laminação conven-cional. Tais processos requerem tipicamente o uso de um adesivo entre ascamadas sólidas e semi-sólidas, seguido por prensagem das mesmas juntoe/ou a aplicação de calor e pressão às camadas por prensagem das mes-mas simultaneamente através de rolos aquecidos (Por exemplo, ver Paten-tes U.S. N5 5.700.478, N9 5.851.551, Nq 5.998.431). O processo de lamina-ção pode ser feito imediatamente após extrusão, ou algum período de tempoposteriormente.

A coextrusão é um processo pelo qual duas ou mais correntesde alimentação de material, pelo menos uma das quais é fundida, são trazi-das juntas e colocadas em contato com a outra antes da saída através deum molde de extrusão. Em um processo, ambas correntes de alimentaçãode material são fundidas antes quando elas são colocadas em contato comuma outra. Em um processo alternado, uma corrente de alimentação de ma-terial é fundida, e a segunda corrente de alimentação de material é um ex-trudado sólido pré-formado ou semi-sólido no qual o primeiro material é co-locado antes da extrusão através de um molde. A coextrusão pode ser efe-tuada usando-se tipos diferentes de moldes: um molde de gabarito duplo (oumulti-gabarito), ou um conjunto de molde de bloco de alimentação, cada umdo qual sendo descrito abaixo.O Pedido de Patente Europeu EP 1493561 (Patente U.S. N96.638.637) revela a preparação de um filme de duas camadas de uma ca-mada primária contendo copolímero propileno, com uma segunda camadacontendo copolímero propileno ou homopolímero. O ponto de fusão das du-as camadas é diferente.

A Patente U.S. N9 6.753.370 (Pedido de Patente Japonês n9 JP09327851) revela a preparação de um filme de duas camadas de uma resinade poliamida (PA) com um copolímero de etileno-acetato de vinila saponifi-cado (EVOH)1 tal que a viscosidade de fusão da resina PA é maior do queaquela do copolímero EVOH.

A Publicação do pedido de patente pré-deferido n9 2003000501revela um método de preparação de um filme adesivo de duas camadas noqual uma composição adesiva contendo um copolímero ácido etileno baixoamino-modificado-ácido metacrílico tendo um índice de fusão especificadocom copolímero alifático policetona.

Blatz (PAP. FILM FOIL CONVERTER, vol 53 n9 1, janeiro de1979 pp 102-104) revela um método de empregar adesivos interlaminarespara laminação de filmes de modo a preparar filmes de camadas múltiplas.

As Patentes U.S. N9 6.010.715, N9 5.679.373, N9 5.662.926, eN9 5.676.969 para Wick et al (Bertek Inc) revelam um emplastro transdermalpara a liberação controlada de um agente ativo à pele ou mucosa de umhospedeiro. Os emplastros são laminados de uma camada de suporte e umacamada transportadora monolítica formada de uma mistura fundida de umingrediente ativo com um polímero matriz termoplástico.

A Patente U.S. N9 6.375.963 para Repka et al revela uma com-posição de filme mono-camada ou multi-camada extrudado fundido a quentebioadesivo compreendendo um polímero termoplástico entumescível na á-gua e solúvel em água, e um polímero bioadesivo opcionalmente contendoum ácido orgânico, um super-desintegrante, um super-absorvente e/ou umantioxidante.

A Patente U.S. N9 RE 33.093 para Schiraldi et al, descreve umfilme extrudado fundido a quente bioadesivo para distribuição de droga intra-oral, e o processamento deste. O filme compreende essencialmente umacamada bioadesiva consistindo de 40-95% por peso de uma hidroxipropilce-lulose (HPC)1 5-60% de um homopolímero de oxido de etileno (PEO), 0-10%de um polímero insolúvel em água, um medicamento, e 2-10% de um plasti-ficante. O filme é produzido por um processo de extrusão fundida a quente.Um filme de camada múltipla pode ser produzido.

A Patente U.S. N- 6.072.100 para Mooney et al, revela umacomposição extrudada contendo "um polímero solúvel em água termoplásti-co selecionado a partir do grupo consistindo de hidroxipropil celulose e oxidode polietileno; um polímero solúvel em água derivado de ácido acrílico; me-dicamento; e plastificante". Eles revelam uma composição mono-camada emulti-camada.

A Publicação de Patente Internacional WO 99/138812 paraMoo-Young et al (The Population Council) revela uma formulação transder-mal extrudada-fundida para a distribuição de um andrógeno, via a pele ou'boca.

Contudo, os processos da técnica anterior para a preparação delaminados multi-camada laminado por calor via coextrusão fundida a quentefreqüentemente resulta na formação de laminados não-uniformes. Tais fil-mes têm uma seção transversal transversa não-uniforme, significando que aseção transversal transversa do laminado varia ao longo do eixo longitudinaldo laminado a medida que ele é produzido por coextrusão. A não-uniformidade é altamente indesejável na indústria farmacêutica a medidaque conduz a resistência de dosagem variável de uma dose unitária paraoutra.

Nenhuma destas referências descreve um laminado coextruda-do fundido a quente, e processo para produção deste, possuindo as proprie-dades vantajosas conforme aqui descritas.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

A invenção proporciona um processo para preparação de umlaminado co-extrudado fundido a quente de duas camadas tendo uma seçãotransversal transversa uniforme através de toda uma porção maior do com-primento do laminado. A invenção também proporciona produtos do proces-so. O processo requer coextrusão no qual as camadas aderem a uma outrasem requerer um adesivo entre as camadas. A primeira camada é uma ca-mada extrudada fundida a quente de reservatório de droga bioadesiva hidro-fílica compreendendo um termoplástico, um polímero entumescível ou erosí-vel, um polímero bioadesivo, testosterona, um lubrificante/antioxidante e,opcionalmente, um ou mais outros excipientes. A segunda camada é umacamada de suporte extrudada fundida a quente hidrofílica não-bioadesiva debaixa permeabilidade que opcionalmente exclui um agente ativo. O processocompreende:

a) provisão de uma primeira composição hidrofílica termoplásti-ca compreendendo pelo menos um polímero bioadesivo, pelo menos umpolímero termoplástico entumescível na água ou solúvel em água, um agen-te ativo, um antioxidante (e/ou lubrificante), e, opcionalmente, um ou maispolímeros hidrofóbicos, um ou mais outros excipientes, ou uma combinaçãodestes;

b) provisão de uma segunda composição hidrofóbica termoplás-tica compreendendo pelo menos um polímero hidrofóbico, um plastificador,e, opcionalmente, um ou mais polímeros hidrofílicos, um ou mais outros ex-cipientes, ou uma combinação destes;

c) coextrusão da primeira composição e da segunda composi-ção para formar uma camada reservatório bioadesiva hidrofílica e uma ca-mada de suporte hidrofóbica de baixa permeabilidade, respectivamente, no qual

as primeira e segunda composições compreendem pelo menosum polímero em comum.

Por "compreende pelo menos um polímero em comum" é signi-ficativo a primeira composição e a segunda composição compreenderem ummesmo polímero hidrofílico e/ou um mesmo polímero hidrofóbico. Não é ne-cessário para o pelo menos um polímero em comum ter a combinação exatade propriedades físicas em cada ocorrência. É somente necessário que opelo menos um polímero em comum tenha substancialmente a mesma ousubstancialmente a mesma fórmula química em cada ocorrência, mesmoembora o polímero possa ter pesos moleculares médios diferentes em cadaocorrência, ou pelo menos que a composição de reservatório e composiçãode suporte sejam suficientemente miscíveis para permitir boa adesão inter-laminar, via laminação catalisada por calor de extrusão fundida a quente. Porexemplo, se PEO é o pelo menos um polímero em comum, o PEO na cama-da de reservatório pode ter um peso molecular diferente, ou viscosidade desolução) do que o PEO na camada de suporte. Em outras palavras, PEOpode estar presente em graus diferentes nas duas camadas, mas seria ain-da considerado como pelo menos o um polímero em comum. Em um modosimilar, PEO e poli(etileno glicol) (PEG) tem uma estrutura química similarconforme eles são ambos derivados a partir do mesmo monômero (óxido deetileno). Em tal caso, PEO e PEG seriam considerados um polímero em co-mum.

Se a primeira composição compreende um polímero hidrofóbico,ele está presente em uma quantidade baixa o bastante de modo que a ca-mada de reservatório retém sua natureza bioadesiva e hidrofílica em uso. Domesmo modo, se a segunda composição compreende um polímero hidrofíli-co, ele está presente em uma quantidade baixa o bastante de modo que acamada de suporte retém sua natureza não-bioadesiva e hidrofóbica em u-so. A invenção proporciona concretizações nas quais a primeira e segundacomposição compreendem um, dois, três ou mais polímeros em comum.

O laminado tem um alto grau de uniformidade de teor quandodividido em doses unitárias. Em algumas concretizações, o laminado temuma seção transversal transversa uniforme através de toda uma parte maiorde seus comprimentos. Em algumas concretizações, o laminado tem umaseção transversal longitudinal uniforme através de toda uma porção maior deseu comprimento.

Em algumas concretizações, cada uma das camadas é maleá-vel bastante para facilitar colocação manual e conformação manual da mu-cosa de um indivíduo ao qual o laminado é aplicado.

Algumas concretizações do processo requerem que as camadaspossuam aproximadamente o mesmo índice de fluxo de fundido (taxa defluxo de fundido, fluxo de fundido), significando que seus índices de fluxo defundido estarão dentro das faixas predefinidas individuais, e que aquelasfaixas sobrepõem pelo menos a alguma extensão predefinida. Por exemplo,se o índice de fluxo de fundido está dentro da faixa X, e o índice de fluxo defundido da camada de suporte está dentro da faixa Y, então a faixa X sobre-põe ou é a mesma conforme a faixa Υ. A invenção proporciona concretiza-ções nas quais o índice de fluxo de fundido da primeira composição é de 0,1a 60.000, e o índice de fluxo de fundido da segunda composição é de 0,8 a40. A invenção também inclui concretizações, nas quais o índice de fluxo defundido da primeira composição está dentro de 50% do índice de fluxo defundido da segunda composição, ou vice-versa. Em algumas concretizações,o índice de fluxo de fundido da primeira composição está dentro de 200%,100%, 50% ou 10% do índice de fluxo de fundido da segunda composição.

Em termos da razão de índice de fluxo de fundido de uma composição paraoutra, a razão pode variar de 10:1 a 1:10, 5:1 a 1:5, ou 2:1 a 1:2. As faixasde viscosidade de fundido aqui definidas foram determinadas de acordo como(s) método(s) citado(s) ou descrito(s) aqui. O índice de fluxo de fundido émedido usando-se Método ASTM D1238. A comparação de valores de índi-ce de fluxo de fundido pode somente ser efetuada se ambos os valores fo-ram obtidos usando-se os mesmos parâmetros instrumentais. Os valores deíndice de fluxo de fundido variarão dependendo da carga de amostra, o pesousado, o diâmetro do orifício, e temperatura.

De acordo com algumas concretizações, a primeira composiçãocompreende dois ou mais polímeros termoplásticos e entumescíveis em á-gua, solúveis em água ou erosíveis em água; e/ou a segunda composiçãocompreende dois ou mais polímeros hidrofóbicos diferentes.

A segunda composição inclui adicionalmente um agente ativo;de modo que algumas concretizações excluem um agente ativo e outrasconcretizações incluem um ou mais agentes ativos.

O laminado é usado para tratar uma ou mais enfermidades tera-peuticamente responsivas ao(s) agente(s) ativo(s) incluído(s) dentro do Ia-minado. Por exemplo, se o laminado compreende testosterona, então elepode ser usado para tratar uma ou mais enfermidades associadas com defi-ciência de testosterona, por exemplo, hipogonadismo, doença de Perynie,priapismo, impotência, disfunção erétil, Iibido reduzido, perda de massamuscular, etc.

Durante uso, a camada bioadesiva absorve água, tal como águaaplicada, ou água de saliva, ou outros fluidos corpóreos, e é aplicada trans-dermalmente a um indivíduo pelo qual o laminado começa a liberar agenteativo em uma maneira controlada. Em uma concretização, o método de usorequer a administração bucal de um dispositivo de bi-camada contendo tes-tosterona na forma de liberação controlada.

Outro aspecto da invenção proporciona um processo para apreparação de um laminado de bi-camada co-extrudado fundido a quentebioadesivo compreendendo:

a) provisão de uma primeira composição hidrofílica termoplásti-ca compreendendo pelo menos um polímero bioadesivo, pelo menos umpolímero termoplástico entumescível na água ou solúvel em água, tetostero-na, um antioxidante (e/ou lubrificante), e, opcionalmente, um ou mais políme-ros hidrofóbicos, um ou mais outros excipientes, ou uma combinação destes;

b) provisão de uma segunda composição hidrofóbica termoplás-tica compreendendo pelo menos um polímero hidrofóbico, um plastificador,e, opcionalmente, um ou mais polímeros hidrofílicos, um ou mais outros ex-cipientes, ou uma combinação destes;

c) coextrusão da primeira composição e da segunda composi-ção para formar um laminado compreendendo uma camada de reservatóriobioadesiva hidrofílica e uma camada de suporte hidrofóbica de baixa perme-abilidade, respectivamente, no qual

d) a camada de reservatório e a camada de suporte compreen-dem pelo menos um polímero em comum; e

e) o índice de fluxo de fundido da primeira composição está den-tro de 50% do índice de fluxo de fundido da segunda composição.

Os inventores descobriram que uma camada de reservatório dedroga que compreende pelo menos dois polímeros termoplásticos diferentespode resultar em perfis de liberação substancialmente aperfeiçoados. Emgeral, a camada de suporte pode compreender cerca de 10 a cerca de €0%de peso do laminado, e/ou a camada de reservatório pode compreender cer-ca de 40 a cerca de 90% por peso do laminado.

A composição farmacêutica é formulada tal que a droga namesma pode ou não pode ser dissolvida durante extrusão. Em algumas con-cretizações, o agente ativo foi solubilizado na camada de reservatório duran-te extrusão fundida a quente deste.

Qualquer partícula fina de droga produzida por qualquer tecno-logia de produção de partícula fina pode ser incorporada na composiçãofarmacêutica reivindicada. As partículas contendo drogas são dispersas den-tro da matriz, via processamento por fusão.

O laminado de camada múltipla (ou a dose unitária derivadadeste) pode estar na forma de uma chapa, haste, tablete, pílula, cápsula,tubo, trançado, forma geométrica, forma não-geométrica, ou cilindro. Emuma concretização, a camada de suporte do laminado também inclui umcomponente acídico, de modo a minimizar qualquer degradação interfacialque possa ocorrer na interface da camada de reservatório e a camada desuporte.

A invenção também proporciona um processo para a manufatu-ra de doses unitárias plurais de um laminado de multi-camada bioadesivoadaptado para distribuição transdermal de um ou mais agente ativos.

A laminação das camadas individuais pode ser conduzida pelapassagem simultaneamente das camadas aquecidas entre rolos opostosque forçam as camadas juntas. A etapa de laminação catalisada por calor éconduzida após as camadas terem sido monocamadas extrudadas, e seremaquecidas ou ainda quentes a partir da etapa de extrusão. Conseqüente-mente, laminado de bi-camada pode ser produzido de acordo com um pro-cesso compreendendo:

provisão de uma composição inerte compreendendo um políme-ro hidrofóbico;provisão de uma composição contendo agente ativo compreen-dendo agente ativo disperso dentro de uma composição bioadesiva termo-plástica;

extrusão de fusão a quente da composição inerte para formaruma camada de suporte sólida ou semi-sólida;

extrusão de fusão a quente da composição contendo agente ati-vo para formar uma camada de reservatório de agente ativo sólida ou semi-sólida; e

laminação da camada de suporte e da camada de reservatóriode agente ativo juntas formando, desse modo, o laminado de camada múlti-pla; no qual

a composição inerte e a composição contendo agente ativocompreende pelo menos dois polímeros em comum; o índice de fluxo defundido da composição inerte está dentro de 50% do índice de fluxo de fun-dido da composição contendo agente ativo; o laminado tem uma seçãotransversal transversa uniforme ao longo de uma porção maior de seu com-primento; e as doses unitárias têm uma uniformidade de teor de 85%-115%de reivindicação de etiqueta, ou 95% - 105% de reivindicação de etiqueta.

Em algumas concretizações, o teor atual de droga nas doses unitárias indi-viduais preparadas a partir da mesma batelada de laminado variará por nãomais do que ± 15%, ± 10%±, 5%±, 2%± do teor médio de droga determinadopara f 15%± da porção total de doses unitárias obtidas do mesmo laminado.

Em seguida a laminação ou extrusão, o laminado pode ser divi-dido em doses unitárias plurais tendo uma uniformidade de teor alta para oagente ativo.

Para o processo de laminação, cada filme pode ser extrudadoindividualmente ou separadamente a partir do outro filme no mesmo ou emtempos diferentes. Em outras palavras, os filmes podem ser extrudados si-multaneamente ou seqüencialmente, e subseqüentemente laminados naforma solidificada ou semi-solidificada.

Algumas concretizações da invenção incluem aquelas no qual oprocesso compreende adicionalmente aplicar uma camada de revestimentode liberação ao laminado antes de após divisão do laminado em doses unitá-rias plurais.

A invenção pode incluir combinação de duas ou mais concreti-zações aqui reveladas.

BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS

As seguintes figuras formam parte da presente descrição, edescrevem concretizações exemplares da invenção reivindicada. O técnicono assunto será capaz, à luz destas figuras e da descrição aqui, praticar ainvenção sem experimentação indevida.

As Figuras 1 a-f representam elevações de seção transversaltransversa de concretizações exemplares de laminados co-extrudados defusão a quente tendo seção transversal transversa não-uniforme através detoda uma porção maior de seu comprimento antes de serem divididos emdoses unitárias.

As Figuras 2a-f representam elevações de seção transversaltransversa de concretizações exemplares de laminados co-extrudados defusão a quente tendo uma seção transversal transversa uniforme através detoda uma porção maior de seu comprimento antes de serem divididos emdoses unitárias.

A Figura 3a representa uma vista plana de topo do laminado daFigura 1a.

A Figura 3b representa uma vista plana de topo do laminado dasFiguras 1b e 1c.

A Figura 3c representa uma vista plana de topo de outro Iami-nado tendo uma seção transversal transversa não-uniforme.

As Figuras 4a-4b representam elevações de seção transversallongitudinal ao longo do eixo linear de laminados tendo uma seção transver-sal longitudinal não-uniforme através da largura transversal do laminado.

A Figura 4c representa elevação de seção transversal Iongitudi-nal do laminado da Figura 2a que tem uma seção transversal longitudinaluniforme através da largura transversal do laminado.

A Figura 5 representa uma vista em perspectiva do laminadotendo uma seção transversal transversa uniforme e uma seção transversallongitudinal uniforme.

A Figura 6 representa uma vista plana de topo de um laminadodividido em doses unitárias individuais.

A Figura 7 representa in vitro perfis de liberação para Formula-ções SR4 e SR12.

A Figura 8 representa in vitro perfis de plasma para Formula-ções A-D.

A Figura 9 representa in vitro perfis de liberação para Formula-ções E-J.

A Figura 10 representa in vitro perfis de plasma para Formula-ções E-J.

A Figura 11 representa in vitro perfis de liberação para Formula-ções L-P.

A Figura 12 representa in vitro perfis de plasma para Formula-ções L-P.

As Figuras 13a e 13b representam perfis de liberação para vá-rias composições de HME de liberação estendida diferente produzidas deacordo com o Exemplo 11.

A Figura 14a representa a concentração de plasma média detestosterona após vários dias de dosagem (dia 3 de 13) para indivíduos hu-manos aos quais uma forma de dosagem de liberação estendida da inven-ção foi administrada.

A Figura 14b representa a concentração de plasma média detestosterona após dosagem diária simples para indivíduos humanos aosquais uma forma de dosagem de liberação estendida da invenção foi admi-nistrada.

A Figura 15 representa uma seção transversal longitudinal par-cial de um molde de extrusão de gabarito duplo.

A Figura 16 representa uma seção transversal longitudinal par-cial de um tipo de bloco de alimentação de conjunto de extrusão.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃOA invenção proporciona um laminado multi-camada coexírudadocompreendendo uma camada de reservatório contendo agente ativo HME euma camada de suporte extrudada de fundida a quente. A camada de reser-vatório pode ser uma matriz bioadesiva termoplástica de liberação controla-da. A camada de suporte é uma camada de suporte opcionalmente inerte.

Por "camada de suporte opcionalmente inerte" é significativo que a camadade suporte seja opcionalmente inerte. Portanto, a camada de suporte podeser inerte, e exclui agente ativo, ou pode ser agente terapêutico, e inclui a-gente ativo.

Uma dose unitária do laminado proporciona uma quantidade te-rapeuticamente efetiva de agente ativo em seguida a administração trans-dermal a um indivíduo. Conforme usado aqui, o termo "administração trans-dermal" é tomado para significar aplicação do laminado a uma superfíciedermal ou mucosal do corpo em um indivíduo, pelo que a natureza bioadesi-va do laminado, em particular, a camada de reservatório, é para aderir re-movivelmente à superfície. Conseqüentemente, transdermal envolve o termotransmucosal. Conforme aqui usado, o termo "administração transmucosal"é tomado para significar aplicação do laminado a uma superfície mucosal docorpo em um indivíduo, pelo que a natureza bioadesiva do laminado, emparticular, a camada de reservatório, faz com que ela fique aderida à super-fície. Os modos dermal e mucosal de administração incluem administraçãona pele, bucal, sublingual, subdermal, uretral, retal, nasal, vaginal, oftálmica,ou ótica, ou como um dispositivo de distribuição de droga implantável.

O termo "extrusão fundida a quente" ou "extrudado fundido aquente" é aqui usado para descrever um processo pelo qual uma composi-ção misturada é aquecida e/ou comprimida a um estado fundido (ou amole-cido), e subseqüentemente forçada através de um orifício onde o produtoextrudado (extrudado) é formado em sua forma final em que ela solidificaapós arrefecimento. A composição misturada é transportada através de umaou mais zonas de aquecimento tipicamente por um mecanismo de parafuso.

O parafuso ou parafusos são girados por um motor de velocidade variáveldentro de um tambor cilíndrico onde somente uma folga pequena existe en-tre o diâmetro externo do parafuso e o diâmetro interno do tambor. Nestaconformação, alto cisalhamento é criado na parede do tambor, e entre assustentações do parafuso pelas quais os vários componentes da mistura depó são bem misturados e desagregados. Conforme aqui usado, o termo "ex-trudado" refere-se a uma composição de HEM. O termo "coextrusão" é to-mado para significar um processo de extrusão em que pelo menos duascomposições fundidas diferentes são extrudadas substancialmente simulta-neamente através de um orifício de confinamento duplo para formar respec-tivas primeira e segunda camadas de um laminado, pelo que a soma totaldas áreas de seção transversal das duas camadas corresponde substanci-almente a área de seção transversal do orifício de saída no molde de extru-são. O termo "laminação" é tomado para significar um processo de extrusãoem que pelo menos duas camadas diferentes são extrudadas fundidas aquente e combinadas após saírem do orifício de extrusão e, em seguida,ligadas por um conjunto de rolos opostos. A laminação pode ser conduzidacom calor, pressão, adesivo e/ou solvente.

O termo "extrudável fundido a quente" refere-se a um materialou composição que pode ser extrudado fundido a quente com nenhuma de-gradação térmica significante, por exemplo, menos do que 5% por peso oumenos do que 10% por peso de degradação. O termo "termicamente pro-cessável" é tomado para significar um material ou composição que amoleceou derrete na temperatura de processamento de extrusão com nenhumadegradação significante.

A Figura 1a representa uma elevação em seção transversalconceituai de uma laminado extrudado fundido a quente de bi-camada (1)compreendendo um reservatório de droga (3) e uma camada de suporte (2).Após coextrusão e ou laminação, mas antes de ser dividido em doses unitá-rias, o laminado tem uma seção transversal transversa não-uniforme atravésde toda uma porção maior de seu comprimento. O termo "seção transversaltransversa não-uniforme" refere-se a um laminado no qual a seção transver-sal de uma primeira porção do laminado muda substancialmente a partir daseção transversal transversa de uma segunda porção do laminado. Por e-xemplo, a forma seccional transversal transversa da uma ou mais das ca-madas do laminado muda quando comparada a duas porções lineares sepa-radas espaçadas diferentes do laminado. A Figura 3a representa uma vistaplana de topo do laminado (1). A forma da camada de suporte (2) mudaquando vista ao longo do eixo linear (ou comprimento) do laminado, resul-tando em uma mudança substancial da seção transversal transversa do fil-me ao longo das porções diferentes de seu comprimento.

O laminado não-uniforme (1) é o produto de um processo deHEM no qual o índice de fluxo de fundido de cada uma das duas camadasnão está dentro de uma faixa necessária. Neste exemplo particular, o índicede fluxo de fundido da camada de reservatório é inadequadamente mais altodo que o índice de fluxo de fundido da camada de suporte. Este tipo de la-minado não-uniforme pode ser preparado com um conjunto de molde de tipode bloco de alimentação.

As Figuras 1b-1c representam duas elevações de seção trans-versal transversa conceituais diferentes de um laminado extrudado fundido aquente de bi-camada (5) tendo uma seção transversal transversa não-uniforme ao longo de seu comprimento, e compreendendo um reservatóriode droga (7) e uma camada de suporte (6). A Figura 3b representa uma vistaplana de fundo do laminado (5). A seção transversal transversa representa-da na Figura 1b é substancialmente diferente daquela seção transversaltransversa representada na Figura 1c. Isto é porque a forma da camada dereservatório de droga muda substancialmente conforme determinado ao lon-go do eixo linear do laminado. Neste exemplo particular, o índice de fluxo defundido da camada de reservatório é inadequadamente mais baixo do que oíndice de fluxo de fundido da camada de suporte.

A Figura 1d representa uma seção transversal transversa de umlaminado hemi-cilíndrico (11) compreendendo uma camada de suporte (12)e uma camada de reservatório de droga (13). A camada de suporte tem umaseção transversal transversa conforme determinada ao longo do comprimen-to do laminado.

A Figura 1e representa uma elevação em seção transversaltransversa de um laminado em forma de haste de bi-camada (15) compre-endendo uma camada de suporte (16) e uma camada de reservatório (17). Olaminado tem uma seção transversal transversa não-uniforme ao longo deseu eixo linear conforme determinada pela comparação da seção transversaltransversa do laminado em dois ou mais pontos ao longo de seu comprimento.

A Figura 2a representa uma seção transversal transversa de umlaminado de bi-camada (18) compreendendo uma camada de suporte (19) euma camada de reservatório (20). Este laminado tem uma seção transversaltransversa uniforme porque não muda substancialmente através de todauma porção maior do comprimento do laminado. A uniformidade foi determi-nada pela comparação da seção transversal transversa de um primeirocomprimento do laminado com a seção transversal transversa de um segun-do comprimento separado espaçado do laminado. A camada de suporte (19)compreende uma porção menor do laminado (18), e a camada de reservató-rio (20) compreende uma porção maior do laminado.

A Figura 2b também representa uma seção transversal trans-versa de um laminado (22) tendo uma seção transversal transversa. O lami-nado compreende uma camada de suporte (23) e uma camada de reservató-rio (24), cada uma da qual compreendendo uma porção aproximadamenteigual do laminado.

A Figura 2c representa uma seção transversal transversa de umlaminado (26) tendo uma seção transversal transversa. O laminado compre-ende uma camada de suporte (27) e uma camada de reservatório (28). Acamada de suporte compreende uma porção maior do laminado, e a camadade reservatório compreende uma porção menor do laminado.

A Figura 2d representa uma seção transversal transversa de umlaminado hemi-cilíndrico (30) compreendendo uma camada de suporte (32),uma camada linear de liberação (33), e uma camada de reservatório de dro-ga (31). O laminado tem uma seção transversal transversa uniforme confor-me determinada ao longo do comprimento do laminado. A camada linear deliberação pode ser adicionada ao laminado após coextrusão do laminado. Deoutro modo, ela pode ser extrudada com as camadas de reservatório e desuporte do laminado.

A Figura 2e representa uma seção transversal transversa de umlaminado em forma de haste de bi-camada (35) compreendendo uma cama-da de suporte (36) e uma camada de reservatório (37). Este laminado temuma seção transversal transversa conforme determinada pela comparaçãode duas ou mais seções transversais transversas de porções separadas es-paçadas ao longo do comprimento do laminado.

A Figura 3c representa uma vista plana de topo de um laminado(40) compreendendo uma camada de suporte (41) e uma camada de reser-vatório (42). O laminado tem uma seção transversal transversa não-uniformeao longo de seu comprimento desde que a largura e/ou profundidade da ca-mada de suporte mude ao longo do comprimento do laminado.

Dependendo do processo usado, um laminado pode ter uma se-ção transversal longitudinal não-uniforme. A Figura 4a representa um lami-nado (52) tendo uma seção transversal longitudinal não-uniforme. A formada seção transversal longitudinal da camada de suporte (35) e da camadade reservatório (54) muda ao longo do eixo linear (ou comprimento) do lami-nado. A uniformidade ou não-uniformidade da seção transversal longitudinalé determinada pela comparação da seção transversal longitudinal de umlaminado ao longo de porções diferentes de sua largura transversa. Por e-xemplo, a seção transversal longitudinal da porção mais esquerda de umlaminado pode ser comparada à seção transversal longitudinal da porçãomédia ou mais direita de um laminado.

A Figura 4b representa um laminado (55) tendo uma seçãotransversal longitudinal não-uniforme. A forma de uma seção transversallongitudinal da camada de suporte (56) e a camada de reservatório (57) mu-da ao longo da largura transversa e comprimento (eixo linear) do laminado.Neste laminado, a camada de reservatório (57) compreende uma porçãomaior do laminado.

A Figura 4c representa um laminado (59) tendo uma seçãotransversal longitudinal uniforme. A seção transversal longitudinal da cama-da de suporte (59) e da camada de reservatório (60) não muda substancial-mente através da largura transversa ou comprimento (eixo linear) do laminado.

A Figura 5 representa um laminado de bi-camada (70) tendouma seção transversal transversa uniforme e uma seção transversal longitu-dinal uniforme. Mesmo embora o laminado seja uma chapa plana, ele podeainda ser moldado de outro modo conforme descrito aqui, enquanto retém auniformidade de suas seções transversais.

O extrudado preparado conforme detalhado aqui proporcionaum agente ativo disperso dentro de uma matriz bioadesiva termoplásticacompreendendo um polímero termoplástico, polímero bioadesivo, e/ou polí-mero solúvel em água e/ou erosível em água. O polímero termoplástico éconsiderado um Iigante térmico, um Iigante amolecível térmico, ou umacombinação destes.

Ligantes térmicos exemplares incluem: óxido de polietileno, oxi-do de polipropileno; polivinilpirrolidona; polivinilpirrolidona-co-vinilacetato;copolímeros de acrilato e metacrilato; polietileno; policaprolactona; polietile-no-co-polipropileno; alquilceluloses, tais como metilcelulose; hidroxialquilce-luloses, tais como hidroximetilcelulose, hidroxietilcelulose, hidroxipropilcelu-lose, e hidroxibutilcelulose; hidroxialquil alquilceluloses, tais como hidroxietilmetilcelulose e hidroxipropil metilcelulose; amidos, pectins; PLA e PLGA,poliésteres (goma-laca), cera, tal como cera de carnaúba, cera de abelha;polissacarídeos, tais como celulose, tragacanto, goma arábica, goma guar, egoma xanthan.

PEO pode ser usado como o material termoplástico de formaçãode matriz. Uma concretização específica do Iigante é poli(óxido de etileno)(PEO) que pode ser comprado comercialmente de companhias tais comoDow Chemical Company e Sumitomo Seika, que comercializam graus exem-plares de PEO com um peso molecular médio de cerca de 100.000 a cerca de8.000.000. Alguns dos graus de PEO que são adequados para uso nesta in-venção são descritos nas tabelas abaixo, que diferenciam os graus de acordocom seus pesos moleculares aproximados e viscosidade de solução.<table>table see original document page 20</column></row><table>

Em geral, qualquer material de PEO aqui descrito, ou qualquerPEO conhecido tendo as características de um material de PEO1 conformeaqui descrito, pode ser usado.

Em uma concretização, o termo "PEO Grau 1" é tomado parasignificar um óxido de polietileno com uma viscosidade de solução na faixade 12-8800 mPa.s a 25°C em uma solução 5% ou faixa de peso molecularaproximada de 100.000-600.000. Exemplos de PEOs Grau 1 são listados natabela acima e incluem POLYOX WSR N-10, WSR N-80, WSR N-750, WSRN-3000, WSR N-205, ou equivalentes destes.

Em uma concretização, o termo "PEO Grau 2" é tomado parasignificar um oxido de polietileno com uma viscosidade de solução na faixade 8800 mPa.s a 25°C em uma solução 5% a 4000 mPa.s a 25°C em umasolução 2%, ou faixa de peso molecular aproximada de 900.000-2.000.000.

Exemplos de PEOs Grau 1 são listados na tabela acima e incluem POLYOXWSR N-1105, WSR N-12K, WSR N-60, ou equivalentes destes.

Em uma concretização, o termo "PEO Grau 3" é tomado parasignificar um óxido de polietileno com uma viscosidade de solução na faixade 1650-15.000 mPa.s a 25°C em uma solução 1%, ou faixa de peso mole-cular aproximada de 4.000.000-8.000.000. Exemplos de PEOs Grau 3 sãolistados na tabela acima, e incluem POLYOX WSR 301, Coagulante WSR,WSR 303, WSR 308, ou equivalentes destes.

PEO Grau 1, PEO Grau 2 e/ou PEO Grau 3 podem ocorrer nacamada de reservatório de droga, na camada de suporte inerte, ou em am-bas as camadas. Na concretização na qual um grau particular de PEO ocor-re na camada de reservatório e na camada de suporte inerte, cujo grau dePEO é independentemente selecionado em cada ocorrência de sua respec-tiva definição. Em outras palavras, se PEO Grau 1 ocorre na camada de re-servatório e na camada de suporte, então eles serão selecionados em cadaocorrência a partir do grupo acima especificado para PEO Grau 1. Do mes-mo modo para PEO Grau 2 e PEO Grau 3.

Quando três graus de PEO são incluídos na mesma camada,PEO Grau 3 tem uma viscosidade mais alta do que PEO Grau 2, que temuma viscosidade mais alta do que PEO Grau 1. Quando dois graus de PEOsão incluídos na mesma formulação, existem várias combinações possíveis:a) PEO Grau 3 + PEO Grau 2, no qual PEO Grau 3 tem uma viscosidademais alta do que PEO Grau 2; b) PEO Grau 3 + PEO Grau 1, no qual PEOGrau 3 tem uma viscosidade mais alta do que PEO Grau 1; e c) PEO Grau 2+ PEO Grau 1, no qual PEO Grau 2 tem uma viscosidade mais alta do quePEO Grau 1.

Quando três graus diferentes de PEO estão presentes, a quan-tidade de cada faixas entre 0 a 99,5% por peso da camada. Em concretiza-ções específicas de tal composição, a quantidade de PEO Grau 1 pode serde 5 a 50% por peso da camada, tal como 5%, 10%, 26,85%, 27,9%,23,67%, 32,9%, 36,01%, 34%, 38,16%, 33,86% da camada; a quantidade dePEO Grau 2 pode ser de 5 a 90% por peso da camada, tal como 5%,22,18%, 21,16%, 26,16%, 20,36%, 28,64%, 27%, 30,35%, 14,96%, 15,91%,18,36%, 18,86%, 19,36%, 7,5% da camada; e a quantidade de PEO Grau 3pode ser de 5 a 50% por peso da camada, tal como 13,79%, 16,29%,16,79%, 17,44%, 19,1%, 18%, 20,24%, 29,93%, 31,83%, 36,5%, 45% porpeso da camada.

A quantidade total de PEO presente pode variar de cerca de10% a cerca de 70% por peso da camada de reservatório, e 0 a cerca de60% por peso da camada de suporte.

Quando qualquer tipo de classe de material está presente emambas a camada de reservatório e a camada de suporte, ele será indepen-dentemente selecionado em cada ocorrência a partir da lista de materiaisadequados aqui descritos, ou conhecidos ao técnico no campo de farmacêu-ticos. Por exemplo, se PEO está presente em ambas a camada de reserva-tório e a camada de suporte, o grau ou graus de PEO usados na camada dereservatório serão selecionados independentemente do grau ou graus dePEO usados na camada de suporte.

Ligantes térmicos adequados que podem ou não podem reque-rer um plastificante incluem, por exemplo, Eudragit® RS PO, Eudragit® S100,Kollidon SR (poli(vinil acetato)-co-poli(vinilpirrolidona) copolímero), Ethocel®(etilcelulose), HPC (hidroxipropilcelulose), celulose acetato butirato, po-li(vinilpirrolidona) (PVP), poli(etileno glicol) (PEG), poli(óxido de etileno)(PEO), poli(vinil álcool) (PVA), hidroxipropil metilcelulose (HPMC), etilcelulo-se (EC), hidroxietilcelulose (HEC), sódio carboximetil-celulose (CMC), dimeti-laminoetil metacrilato - ácido metacrílico éster copolímero; etilacrilato - co-polímero metilmetacrilato (GA-MMA), C-5 ou 60 SH-50 (Shin-Etsu ChemicalCorp.), celulose acetato ftalato (CAP), celulose acetato trimeletato (CAT),poliésteres (goma-laca), ceras (cera de carnaúba, cera de abelha), poli(vinilacetato) ftalato (PVAP), hidroxipropilmetilcelulose ftlato (HPMCP), po-li(metacrilato etilacrilato) (1:1) copolímero (MA-EA), poli(metacrilato metilme-tacrilato (1:1) copolímero (MA-MMA), poli(metacrilato metilmetacrilato (1:2)copolímero, Eudragit L100 (MA-EA, 1:1), Eudragit L-100-55 (MA-EA, 1:1),hidroxipropilmetilcelulose acetato succinato (HPMCAS), Coateric (PVAP)1policaprolactona, amidos, pectins; polissacarídeos, tal como celulose, traga-canto, goma arábica, goma guar, açúcares e goma xanthan.

Alguns dos Iigantes notados acima são polímeros termoplásticosalcalinos bioadesivos.

PEO é considerado um polímero bioadesivo, visto que ele aderea uma superfície biológica (por exemplo, pele, mucosa). Contudo, uma ca-mada de reservatório produzida com PEO como o polímero de formação dematriz termoplástico maior não é bioadesivo per se na ausência de água.PEO requer ativação com umidade de modo aderir à superfície. Durante u-so, uma camada de reservatório baseada em PEO é umedecida, ou comágua presente no local de administração (por exemplo, água de saliva ou umsuperfície mucosal), ou com outra água. Por esta razão, PEO é denominadoum polímero biodesivo ativado por umidade.

Em uma concretização, o PEO é neutralizado ou moderadamen-te acidificado com um componente ácido. O polímero é neutralizado por gra-nulação úmida com os outros materiais, tais como POLOXAMER®, a serincluído na matriz, e o componente ácido, tal como ácido cítrico e/ou CAR-BOPOL®. Granulação úmida é conduzida com água (ou tampão), ou umasolução aquosa de álcool. Após esta mistura excipiente ter sido preparada,ela é opcionalmente seca e, em seguida, misturada com a testosterona, se-guido por extrusão fundida a quente da mistura total.

O componente ácido pode ser misturado com o EPO como umlíquido ou sólido. Por exemplo, o componente ácido pode ser dissolvido,suspenso ou umedecido com o maio aquoso usado para granulação úmida.Alternativamente, o componente ácido pode ser adicionado na forma sólida.

Em uma concretização, o componente ácido dissolverá durantea etapa de granulação úmida. Em outra concretização, não dissolverá. Porexemplo, quando o componente ácido é um polímero ácido, ele pode ou nãopode dissolver durante granulação úmida. O componente ácido pode pelomenos se tornar hidratado (ou úmido) com o meio aquoso.

Outros materiais poliméricos que podem ser incluídos na matrizincluem polímeros celulósicos incluindo HPMC, HPC1 HEC1 metilcelulose;polivinil álcool, polivinilpirrolidona, polivinilpirrolidona-co-vinil acetato, e ou-tros polímeros aprovados para uso farmacêutico conhecido àquele técnicono assunto.

A matriz termoplástica bioadesiva pode adicionalmente compre-ender outros materiais, em particular outros polímeros tais como KLUCEL(hidroxipropilcelulose), CARBOPOL, policarbofil, GANTREZ, Poloxamer, ecombinação destes. A literatura de produto para CARBOPOL® indica quesoluções aquosas contendo o mesmo têm um pH na faixa de 2,5-4,0, signifi-cando que é um polímero ácido, e é um polímero bioadesivo. GANTREZ® éum copolímero de metil vinil éter e anidrido maléico, e seu pH de soluçãodependerá da forma na qual ele é provido. GANTREZ® MS é um cálcio mis-turado e sal de sódio do polímero tendo um pH de solução entre 5,5-7,0.GANTREZ® é um polímero bioadesivo, mas não um polímero termoplástico.

A literatura de produto para polímeros baseados em ácido acrílico, reticula-dos, de peso molecular alto, policarbofil, indica que soluções aquosas con-tendo o mesmo têm um pH menor do que 4,0, significando que é um políme-ro ácido, e é um polímero bioadesivo. Poloxamer 407 é um copolímero debloco de etileno glicol e propileno glicol e, de acordo com a literatura de pro-duto, tem um pH de solução de 6,0-7,4. Poloxamer não é considerado umpolímero bioadesivo.

Um composto extrudado de PEO e Poloxamer pode formar ummatriz de polímero homogêneo quando extrudado fundido a 100°C. As com-posições adicionalmente compreendendo HPMC, PVA, ou SLS, podem serproduzidas.

Um polímero simples ou uma combinação de polímeros podeservir para dar a matriz suas propriedades termoplásticas e bioadesivas.

Conseqüentemente, a matriz bioadesiva termoplástica da invenção incluiuma combinação de materiais, alguns dos quais podem ou não podem sersolúveis e/ou erodíveis em água, bioadesivos, ou termoplásticos. É somenteimportante que a matriz retenha sua natureza termoplástica bioadesiva antesda extrusão fundida a quente, e retenha sua natureza bioadesiva após ex-trusão fundida a quente.

A matriz pode conter um ou mais polímeros bioadesivos, e/ouum ou mais polímeros termoplásticos. Em uma concretização, o polímerotermoplástico é também o polímero bioadesivo.

O equipamento de extrusão fundida a quente é tipicamente umaparelho de parafuso simples ou gêmeo, mas pode ser composto de mais doque dois elementos de parafuso. Um aparelho de extrusão fundida a quentecontém uma zona de mistura/transporte, uma zona de aquecimento/fusão, euma zona de bombeio em sucessão até o orifício. Na zona de mistu-ra/transporte, as misturas de pós são misturadas, e os agregadas são redu-zidos em partículas primárias pela força de cisalhamento entre os elementosde parafuso e o tambor. Na zona de aquecimento/fusão, a temperatura estáem ou acima do ponto de fusão, ou temperatura de transição do vidro doligante térmico ou Iigantes na mistura tal que os sólidos em transporte tor-nam-se fundidos a medida que eles passam através da zona. Um Iigantetérmico neste contexto descreve um excipiente inerte, tipicamente um polí-mero que é suficientemente sólido à temperatura ambiente, mas torna-sefundido, amolecido ou semi-líquido quando exposto a calor ou pressão ele-vados. O Iigante térmico age como a matriz na qual o ativo ou ativos e outrosingredientes funcionais são dispersos, ou o adesivo com o qual eles estãoligados tal que um composto contínuo é formado no orifício externo. Umavez em um estado fundido, a mistura homogeneizada é bombeada ao orifícioatravés de outra zona de aquecimento que mantém o estado fundido da mis-tura. No orifício, a mistura fundida pode ser formada em trançados, cilindros,ou filmes. O extrudado que sai é, em seguida, solidificado parcialmente porum processo de arrefecimento de ar. O extrudado pode ser uma camadasimples, ou pode ser um laminado coextrudado, ou um laminado de bi-camada, tri-camada, ou outra multi-camada formada por laminação de duasou mais camadas juntas. Uma vez solidificado, o extrudado pode, em segui-da, ser adicionalmente processado para formar péletes, esferas, pó fino, ta-bletes, e similares. Um exemplo de um aparelho de parafuso simples similarà descrição cima é o Randcastle Taskmaster, modelo 1 polegada, 36:1.

A temperatura pode ser um processo variável importante paraconsiderar para a extrusão fundida a quente. A composição pode ser HMEem qualquer temperatura desejada provido não resultar em degradação ex-cessiva da composição ou qualquer de seu componente. Os exemplos abai-xo detalham algumas faixas de operação adequadas para a temperatura dotambor dos vários estágios de um extrusor de parafuso de multi-estágio.

Outras variáveis de processo, tais como taxa de alimentação evelocidade de parafuso, são otimizadas para proporcionar cisalhamento emistura adequados. O efeito da taxa de alimentação e velocidade do parafu-so em tais variáveis dependentes como o nível de cisalhamento e misturadentro do extrusor depende grandemente do desenho do equipamento e, asaber, dos elementos de parafuso. Geralmente, aumentando-se a velocida-de do parafuso aumenta-se as forças de cisalhamento entre o elemento detambor e parede do tambor, permitindo, desse modo, mistura mais rigorosae uma maior extensão de desagregação de partícula. Diminuindo-se a taxade alimentação (alimentação sem inundação) geralmente permitirá mistura edesagregação de partícula mais completa devido a redução na quantidadede material dentro do extrusor. A redução na quantidade de material tam-bém, por sua vez, aumentará as forças de cisalhamento quando o material ésubmetido devido a um aumento na profundidade efetiva do canal.

A ordem ou modos nos quais os componentes de uma formula-ção são alimentados ao extrusor devem ser consideradas. Um método é pré-misturar todos os componentes da formulação antes de serem alimentadosao extrusor. Isto pode ser feito por qualquer técnica de mistura tradicional.

Alternativamente, os componentes de formulação podem ser alimentadosindividualmente se feito simultaneamente, e dado que existe mistura ade-quada dos componentes de formulação na zona de mistura/transporte doextrusor. Por exemplo, a droga é misturada com a composição excipienteapós formação da composição eficiente. A mistura é, em seguida, extrudadafundida a quente. Além disso, componentes outros que os polímeros basespodem também serem alimentados à jusante do orifício de alimentação inici-al para reduzir seu tempo de residência no extrusor, dado que existe misturaadequada dos componentes de formulação antes e na última zona de mistu-ra. Por exemplo, uma mistura excipiente pode ser alimentada no orifício dealimentação inicial, e um componente sensível a calor pode ser alimentadoantes para a última zona para minimizar o tempo de exposição de calor. Adi-cionalmente, um componente de não-derretimento sólido que aumenta signi-ficantemente a viscosidade de fundido pode ser alimentado à jusante parareduzir a quantidade de energia requerida para girar o parafuso do extrusor.

Outro processo adequado emprega uma mistura excipiente pré-formada, que pode ser preparada por uma variedade de métodos diferentes.

Um método particular é granulação úmida ou seca. Em uma concretização, amistura excipiente é preparada por granulação úmida do polímero termoplás-tico bioadesivo, e um ou mais outros excipientes, na presença de um meioaquoso. A mistura excipiente é opcionalmente secada após granulação úmi-da. Em seguida, a mistura excipiente seca ou úmida é misturada com droga,e, opcionalmente, um ou mais outros excipientes, para formar uma misturaque é, em seguida, extrudada fundida a quente. O meio aquoso pode seradicionado em porções ou em um bolus. O meio aquoso pode ser água,tampão, ou uma solução de álcool aquosa. A mistura excipiente pré-formadapode também ser formada por extrusão fundida a quente de uma misturafísica do polímero termoplástico bioadesivo, um componente ácido e, opcio-nalmente, um ou mais outros excipientes, para formar um extrudado que é,em seguida, moído, triturado, peletizado, beaded ou pulverizado, para for-mar a mistura excipiente. Subseqüentemente, a mistura excipiente pré-formada é misturada com a testosterona, e, opcionalmente, um ou mais ou-tros excipientes, e extrudada fundida a quente para formar a camada de re-servatório de droga.

A composição de HEM da invenção é produzida de acordo comum processo conforme aqui descrito. Formulações exemplares e processospara sua preparação são detalhados nos exemplos abaixo.

Métodos gerais para extrusão fundida a quente do laminadomulti-camada são detalhados aqui e nos exemplos abaixo.

Quando granulação úmida é empregada para preparar a misturaexcipiente, um meio aquoso é usado. Meios aquosos exemplares incluemágua, tampão, ou água (ou tampão) contendo solvente orgânico. Em umaconcretização, o solvente orgânico é miscível em água. Solventes miscíveisem água adequados incluem metanol, etanol, propanol, iso-propanol, benzilálcool, ciclometicona, glicerina, propileno glicol, polietileno glicol de baixopeso molecular, simeticona, e outros conhecidos àqueles técnicos no assunto.

A técnica de granulação úmida (taxa de adição de água, tempode acidificação e teor de água) tem um impacto sob a estabilidade do agenteativo. A taxa de adição de água pode ser mudada pelo uso de carregamentode "BOLUS" versus adição "SERIAL" (adição seqüencial de porções).

A quantidade total de água nos excipientes pode ter um impactosob a estabilidade do agente ativo na formulação. Uma redução nas impure-zas maiores pode ser observada usando-se carregamento de água mais al-to, por exemplo, 7,5% de água ao invés de 5% de água. Mesmo assim, umcarregamento de água de até 98% pode ser usado provido que o extrusor éequipado para manipular as quantidades aumentadas de vapor formado u-sando-se misturas de alimentação tendo alto teor de água.

Ao invés de água ou tampão sozinho, o meio aquoso para gra-nulação úmida pode ser uma solução de granulação hidroalcoólica. A razãode água para solvente miscível em água (em particular álcool) na solução degranulação pode variar de 5,95 a 95,5.

O peso de uma dose unitária exemplar (SR4, Exemplos 3 e 9,Figura 7) é na média 109,5 mg. Por exemplo, uma dose unitária de laminadopode ter um comprimento médio de 20,77 mm, uma largura média de 11,61mm, e uma espessura média de 0,42 mm, proporcionando, desse modo,uma área superficial média de 241 mm2 para a superfície de reservatórioexposta, uma área superficial para razão de dose de 2,1 mm2/mg de testos-terona baseado na superfície de reservatório exposta. Conforme aqui usado,o termo "superfície de reservatório exposta" significa que a superfície dacamada de reservatório é adaptada para contactar um indivíduo duranteadministração transdermal.

A dose unitária exemplar (SE12, Exemplos 3 e 9, Figura 7) pro-porciona uma liberação estendida de testosterona, no qual a quantidade totalde tempo durante o qual testosterona é liberada pode ser variado de acordocom a composição da camada de reservatório. O laminado da invenção po-de ser adaptado para liberar droga sobre um período total aproximado de 4horas (laminado SR4) ou 12 horas (laminado SR12), respectivamente, apósexposição inicial a um ambiente aquoso. Em outras palavras, um laminadoSR4 pode liberar agente ativo, tal como testosterona, substancialmente con-tinuamente sobre um período estendido de cerca de quatro horas uma vezque o laminado tenha sido colocado no meio de ensaio aquoso. Um lamina-do SR12 pode liberar testosterona substancialmente continuamente sobreum período estendido de cerca de doze horas uma vez que o laminado te-nha sido colocado no meio de ensaio aquoso.

O desempenho in vivo das formulações SR4 e SR12 pode seravaliado pela administração de cada laminado à mucosa bucal de indivíduosdiferentes. Por exemplo, um estudo cruzado de 3 períodos de centro simplesin vivo pode ser conduzido em um número predeterminado de, de outro mo-do, machos hipogonodais saudáveis. Cada indivíduo receberia uma dosesimples de uma ou mais formulações de filme. Cada dose seria separadadas outras por pelo menos 7 dias para lavagem. Em seguida, dados farma-cocinéticos para cada participante no estudo seriam obtidos e analisados.Dados farmacocinéticos incluiriam, por meio de exemplo, e sem limitação,AUC(o-24) (medido como ng:h/dL). Cmáx (medido em ng/dL), e Tmáx (medidoem horas a partir do tempo de administração). Seria útil incluir uma formula-ção farmacêutica conhecida como um controle no estudo para servir comouma base para comparação das doses unitárias de laminado da invenção.

O perfil de liberação in vivo para o laminados A, B, C e D, quelibera testosterona sobre um período total de cerca de 12 horas a 18 horasapós exposição inicial a um ambiente aquoso, foi avaliado. Os laminadosliberam testosterona substancialmente continuamente sobre um período es-tendido de cerca de doze a dezoito horas uma vez que o laminado tenhasido colocado no meio de ensaio aquoso. As formulações A-D compreendemuma camada de suporte diferente do que faz as formulações SR4 e SR12. Acamada de suporte para as formulações AS-D foi preparada por extrusãofundida e aplicada ao reservatório de droga usando-se um adesivo. As di-mensões e área superficial das doses também diferem (Exemplo 9).

O perfil de liberação in vivo das Formulações A-D foi avaliadopela administração de cada laminado da mucosa bucal de indivíduos diferen-tes. Um estudo in vivo foi um estudo cruzado de 4 modos, de centro simples,em 12, de outro modo, machos hipogonodais saudáveis. Cada indivíduo re-cebeu uma dose unitária de 4 formulações de filme bucal de testosterona (A,B, C & D). Cada dose foi separada das outras por pelo menos 72 horas paralavagem. Os dados farmacocinéticos são apresentados nas tabelas seguintes.

<table>table see original document page 30</column></row><table>

AUC(o-24) Comparações de Tratamento & 95% de Intervalo de Confidencia(Linha Base Ajustada)

<table>table see original document page 30</column></row><table>Cmax Resumo Farmacocinético (Linha Base Ajustada, ng h/dL)

<table>table see original document page 31</column></row><table>

Cmax Comparações de Tratamento & 95% de Intervalo de Confidência (Li-nha Base Ajustada)

<table>table see original document page 31</column></row><table>

A Figura 8 representa o perfil de plasma quando as Formula-ções de laminados foram administradas bucalmente. As Formulações A, B eD proporcionam um perfil de concentração de plasma bucal (bifásica), aconcentração de plasma de testosterona duas vezes de pico: 1) A Formula-ção A exibiu um primeiro pico de concentração de plasma de 1200-1300ng/dL em 2-4 horas após administração, e um segundo pico de concentra-ção de plasma de 600-800 ng/dL em 8-12 horas após administração; 2) AFormulação C exibiu um primeiro pico de concentração de plasma de 1200-1300 ng/dL em 3-5 horas após administração, e um segundo pico de con-centração de plasma de 600-800 ng/dL em 6-10 horas após administração; e3) A Formulação D exibiu um primeiro pico de concentração de plasma de800-1000 ng/dL em 2-6 horas após administração, e um segundo pico deconcentração de plasma de 1000-1100 ng/dL em 8-12 horas após adminis-tração. Por outro lado, a Formulação B proporcionou um perfil de concentra-ção de plasma mono-modal (monofásico) tendo uma concentração de plas-ma de pico de 900-1100 ng de testosterona/dL a cerca de 4-8 horas apósadministração.

A diferença chave entre as Formulações A-D, versus os lamina-dos SR4 e SR12, são: As Formulações A-D compreendem dois a três grausdiferentes de PEO (Óxido de Polietileno); elas excluem policarbofil; e asFormulações A-D são processadas em temperaturas muito mais altas. A do-se para todas as formulações foi 20 mg, exceto para formulação D, que foi15 mg. As dimensões, área superficial e espessura variam conforme descritoacima.

As Formulações de laminado E-J são preparadas de acordocom o Exemplo 3, e o desempenho in vitro (Figura 9) e in vivo (Figura 10)destas é avaliado conforme descrito aqui. Os laminados proporcionam umaliberação estendida de testosterona, no qual a quantidade total de tempodurante o qual testosterona é liberada pode ser variada de acordo com acomposição da camada de reservatório. Os laminados, Fórmulas E-J, Iibe-ram testosterona sobre um período total de cerca de 12 horas a 24 horasapós exposição inicial a um ambiente aquoso. As Formulações E-J diferementre elas na quantidade de cada grau de EPO incluída, na dose de testoste-rona e nas dimensões do filme (comprimento, largura, área superficial, e es-pessura), conforme descrito abaixo.

As Formulações E-J diferem das Formulações A-D na quantida-de de cada grau de EPO incluída, e na presença de Carbopol em cada umadas Formulações E-J. Além disso, as Formulações E-J são extrudadas emtemperaturas mais altas do que as Formulações A-D. Também, as Formula-ções E-J compreendem uma camada de suporte diferente do que as formu-lações SR4 e SR12 e as Formulações A-D. O filme de suporte foi modificadousando-se Eudragit RS PO no lugar de Eudragit E PO, para reduzir permea-bilidade, e proporcionar uma barreira aperfeiçoada. Este filme de suporte foiaplicado ao reservatório de droga usando-se um adesivo. Em outras pala-vras, cada laminado libera testosterona substancialmente continuamentesobre um período estendido de cerca de 24 horas uma vez que o laminadotenha sido colocado no meio de ensaio aquoso. O desempenho in vivo (Fi-gura 10) das Formulações E-J foi avaliado por administração de cada Iami-nado à mucosa bucal de indivíduos diferentes, conforme descrito acima.

As Formulações E-J podem proporcionar uma Cmax de menosdo que 900 ng/dL, com uma Tmax a cerca de 4 a 8 horas após administra-ção bucal. Estas formulações podem também proporcionar um nível deplasma de testosterona entre cerca de 300 e cerca de 900 ng/dL através detodo o período de cerca de 1 a 15 horas, ou cerca de 1 a 12 horas, apósadministração bucal a um indivíduo.

A Figura 10 representa o perfil de plasma obtido quando asFormulações de laminados E-J foram administradas bucalmente. Cada for-mulação proporciona um perfil de concentração de plasma bimodal para tes-tosterona. Nestas formulações particulares, a concentração de plasma detestosterona alcança pico duas vezes: 1) A Formulação E exibiu um primeiropico de concentração de plasma de 700-900 ng/dL em 2-6 horas após admi-nistração, e um segundo pico de concentração de plasma de 700-900 ng/dLem 6-10 horas após administração; 2) A Formulação F exibiu um primeiropico de concentração de plasma de 600-800 ng/dL em 2-5 horas após admi-nistração, e um segundo pico de concentração de plasma de 500-700 ng/dLem 8-12 horas após administração; e 3) A Formulação G exibiu um primeiropico de concentração de plasma de 600-800 ng/dL em 2-6 horas após admi-nistração, e um segundo pico de concentração de plasma de 500-700 ng/dLem 6-10 horas após administração; 4) A Formulação H exibiu um primeiropico de concentração de plasma de 800-1000 ng/dL em 2-4 horas após ad-ministração, e um segundo pico de concentração de plasma de 800-1000ng/dL em 6-11 horas após administração; 5) A Formulação I exibiu um pri-meiro pico de concentração de plasma de 900-1000 ng/dL em 2-6 horas a-pós administração, e um segundo pico de concentração de plasma de 700-900 ng/dL em 6-11 horas após administração; e 6) A Formulação J exibiu umprimeiro pico de concentração de plasma de 900-1100 ng/dL em 2-6 horasapós administração, e um segundo pico de concentração de plasma de 900-1100 ng/dL em 6-10 horas após administração.

A Formulação K pode proporcionar uma Cmax de menos do que900 ng/dL, com uma Tmax a cerca de 3 a 9 horas após administração bucal.Esta formulação pode também proporcionar um nível de plasma de testoste-rona entre cerca de 300 e cerca de 900 ng/dL através de todo o período decerca de 0,5 a 15 horas, ou cerca de 1 a 12 horas, após administração bucala um indivíduo.

As Formulações de laminado L-P foram preparadas de acordocom o Exemplo 11, e seus desempenhos in vitro (Figura 11) e in vivo (Figura12) foram avaliados conforme descrito aqui. Os laminados de bi-camadacompreendem uma camada de reservatório de droga fundida a quente euma camada de suporte inerte extrudada fundida a quente. O laminado pro-porciona uma liberação estendida de testosterona. A Figura 11 representa operfil de liberação in vivo para as Formulações de laminado L-P, que liberamtestosterona sobre um período total de cerca de 18 horas a 24 horas apósexposição inicial a um ambiente aquoso. As Formulações L-P diferem dasFormulações de SR4 e SR12 na quantidade de cada grau de EPO incluída,na presença de poloxamer nas Formulações L-P, e na presença de Carbopol(5% por peso) nas Formulações L-P1 conforme oposto a presença de poli-carbofil (2% por peso, Formulações SR4 e SR12). Além disso, as Formula-ções L-P são extrudadas em temperaturas mais altas do que as Formula-ções de SR4 e SR12. Também, as Formulações L-P compreendem umacamada de suporte diferente do que as formulações SR4 e SR12.

As Formulações L-P diferem das Formulações A-D na quantida-de de cada grau de EPO incluída, na presença de poloxamer nas Formula-ções L-P, conforme oposto a sua ausência nas Formulações A-D, e na pre-sença de Carbopol (5% por peso), conforme oposto a sua ausência (Formu-lação A-D). Também, as Formulações L-P compreendem uma camada desuporte diferente do que as Formulações A-D. As Formulações L-P forampreparadas usando-se um método de coextrusão no qual a camada de re-servatório de droga e a camada de suporte foram preparadas simultanea-mente em dois extrusores diferentes, e trazidas juntas em um molde comum(um molde de filme de gabarito duplo) fundindo-se, desse modo, as duascamadas juntas antes da saída do molde. Em outras palavras, cada lamina-do libera testosterona substancialmente continuamente sobre um períodoestendido de cerca de 24 horas uma vez que o laminado tenha sido coloca-do no meio de ensaio aquoso.

O desempenho in vivo das Formulações L-P foi avaliado poradministração do laminado à mucosa bucal de indivíduos diferentes. Os indi-víduos receberam uma dose de Formulações L-P por sete dias consecuti-vos. Os dados farmacocinéticos são apresentados nas tabelas seguintes.

Dia 1 AUC(o-24) Resumo Farmacocinético (n^mt)

<table>table see original document page 35</column></row><table>

Dia 1 Linha Base Ajustada AUC(0-24) Resumo Farmacocinético (nsh/dL)

<table>table see original document page 35</column></row><table>

Dia 7 AUC(o-24) Resumo Farmacocinético (ng-mL)

<table>table see original document page 35</column></row><table>

Dia 7 Linha de Base Ajustada AUC(0-24) Resumo Farmacocinético (ng h/dL)

<table>table see original document page 35</column></row><table>Dia 7 Linha de Base Ajustada AUC(o-24) Comparações de Tratamento & 95%de Intervalos de Confidência

<table>table see original document page 36</column></row><table>

Dia 1 Cmax (ng/dL) Resumo Farmacocinético

<table>table see original document page 36</column></row><table>

Dia 1 Linha de Base Ajustada Cmax (ng/dL) Resumo Farmacocinético

<table>table see original document page 36</column></row><table>

Dia 7 Cmax (n9/dL) Resumo Farmacocinético

<table>table see original document page 36</column></row><table>Dia 7 Linha de Base Ajustada Cmax (ng /dL) Resumo Farmacocinético

<table>table see original document page 37</column></row><table>

Dia 7 Linha de Base Ajustada Cmax Comparações de Tratamento & 95% deIntervalos de Confidência

<table>table see original document page 37</column></row><table>

Dia 7 Tmax (hora) Resumo Farmacocinético

<table>table see original document page 37</column></row><table>

As Formulações M & N proporcionam um Cmax de menos doque 900 ng/dL com um

As Formulações E-J podem proporcionar uma Cmax de menosdo que 900 ng/dL, com uma Tmax a cerca de 3 a 12 horas após administra-ção bucal. Estas formulações também proporcionam um nível de plasma detestosterona entre cerca de 300 e cerca de 900 ng/dL através de todo o pe-ríodo de cerca de 0,5 a 15 horas, ou cerca de 1 a 12 horas, após administra-ção bucal a um indivíduo. Estas formulações também proporcionam um nívelde plasma de testosterona entre cerca de 600 e cerca de 900 ng/dL atravésde todo o período de cerca de 2 a 14-15 horas após administração bucal aum indivíduo. As Formulações L & P proporcionam uma Cmax de mais doque 900 ng/dL a cerca de 1200 ng/dL, com uma Tmax a cerca de 7-9 horasapós administração bucal. Estas formulações também proporcionam um ní-vel de plasma de testosterona entre cerca de 300-1200 ng/dL através detodo o período de cerca de 1 a 12 horas após administração bucal a um indi-víduo.

Duas formulações foram preparadas usando-se cargas de Car-bopol diferentes em que a espessura de filme alvo foi 1,50 mm. Estas formu-lações foram preparadas por técnica de granulação úmida hidroalcoólica emque a Vitamina E e Vitamina E Succinato foram emulsificadas com o Polo-xamer. Os perfis de dissolução in vitro são apresentados nas Figuras 13a e13b. As formulações diferem na quantidade de polímero CARBOPOL pre-sente: 12,5% (Figura 13a); 15% (Figura 13b). Pode ser concluído que au-mentando-se a espessura da dose e o teor de Carbopol na formulação, re-tarda-se a taxa de dissolução in vitro. A espessura da camada de reservató-rio pode variar de cerca de 0,01 a cerca de 20 mm, ou, de outro modo, serámanufaturada em qualquer tamanho adaptado para uma proposta particular.

O laminado da invenção proporciona um perfil de plasma repro-duzível durante administração diária simples e múltipla. A Figura 14a repre-senta a concentração de plasma média para testosterona no terceiro dia deadministração de um ciclo de treze dias em indivíduos humanos aos quaisuma forma de dosagem de liberação estendida da invenção foi administrada.

O laminado foi administrado duas vezes ao dia. A Figura 14b representa aconcentração de plasma média para testosterona durante o primeiro dia deadministração de um ciclo de onze dias em indivíduos humanos aos quaisuma forma de dosagem de liberação estendida da invenção foi administrada.

O laminado foi administrado duas vezes por dia.

Para os laminados das Figuras 14a e 14b, o perfil de concentra-ção de plasma diário total foi bimodal devido a administração duas vezes aodia do laminado. Em outras palavras, o laminado individual proporciona umperfil de plasma monomodal quando administrado uma única vez (uma vezpor dia), e proporciona um perfil de plasma bimodal (bifásico) quando admi-nistrado duas vezes ao dia.

Polímeros POLYOX (PEO) contêm sais de cálcio residuais docatalisador durante síntese. Um componente acídico, ou agente de acidifica-ção, pode ser adicionado ao polímero EPO para neutralizar estes materiaisalcalinos antes ou durante extrusão fundida a quente. Em um exemplo, ocomponente acídico foi adicionado na forma líquida à massa de granulação,ou ao meio líquido de granulação. O componente acídico total está presenteem uma quantidade suficiente para neutralizar espécies alcalinas presentesna matriz. Em outras palavras, a concentração molar total de componenteacídico (ou de grupos acídicos totais) excede a concentração molar de gru-pos alclinos totais presentes na composição. Um componente acídico podeter 1,2 ou mais moles de grupos acídicos por mole de componente acídico.

Opcionalmente, nenhuma granulação úmida é requerida. Nestaconcretização, todos os materiais a serem adicionados a uma formulaçãosão misturados e, em seguida, extrudados fundidos a quente. Este processo,contudo, é somente adequado quando componentes acídicos solúveis emágua são usados, como componentes acídicos não-solúveis em água, talcomo CARBOPOL® não estabilizam o filme também neste tipo de processo.

Isto porque CARBOPOL® requer água para hidratação de modo a exercersua propriedade acídica. Um modo de superar esta desvantagem é umede-cer o componente acídico não solúvel em água antes da granulação com opolímero termoplástico alcalino bioadesivo, e estendendo-se o tempo degranulação suficientemente para permitir interação do componente acídiconão-solúvel em água com o polímero termoplástico alcalino bioadesivo paraformar uma mistura excipiente neutra ou moderadamente acídica.

Conforme aqui usado, o termo "componente acídico" ou "agentede acidificação" significa um ou mais polímeros acídicos (por exemplo, Car-bopol®, Policarbofil, ácido poliacrílico), um ou mais ácidos inorgânicos (porexemplo, ácido mineral, (ácido fosfórico, ácido bórico, ácido hidroclórico, á-cido nítrico, ácido sulfúrico, ácido hidrobrômico), um ou mais ácidos orgâni-cos (ácido carboxílico não-polimérico, tais como ácido acético, ácido cítrico,ácido tartárico, ácido fumárico, ácido succínico, amino ácido, ácido alfa-hidroxil, ácido ascórbico, ou ácido adípico), ou uma combinação destes. Umcomponente acídico também inclui a forma de sal ou tampão de um ácido,no qual os sais tem pH de solução de menos do que 7, ou menos do que 6,quando dissolvidos em água. Os componentes acídicos acima listados sãomeramente ilustrativos e não-limitativos. Qualquer componente acídico tendoum pKa de menos do que 7, ou menos do que 6, seria adequado para usona presente invenção. Concretizações específicas incluem aquelas no qual ocomponente acídico é selecionado a partir do grupo consistindo de: ácidohidroclórico, ácido fosfórico, ácido cítrico, e uma combinação destes. Umcomponente acídico pode ser uma combinação de um polímero acídico e umácido orgânico, um polímero acídico e um ácido inorgânico, ou um ácido i-norgânico e um ácido orgânico. Um componente acídico pode também seruma combinação de dois ou mais polímeros acídicos, dois ou mais ácidosinorgânicos, ou dois ou mais ácidos orgânicos. Formulações exemplarescontendo um componente acídico na camada de reservatório são detalhadasabaixo.

As formulações de dosagem sólida da invenção podem assumirqualquer forma ou conformação conhecida na técnica de ciências farmacêu-ticas. A forma de dosagem pode ser uma esfera, tablete, barra, placa, para-bolóide de revolução, elipsóide de revolução, ou outra uma conhecida dotécnico no assunto. A forma de dosagem sólida pode também incluir marca-dores de superfície, cortes, ranhuras, letras e/ou numerais para a propostade decoração, identificação e/ou outras propostas.

A matriz e/ou os excipientes funcionais adicionais podem serformulados de modo a proporcionar um perfil de liberação aproximado pre-determinado sob condições predeterminadas. A droga pode ser liberada deacordo com o perfil de liberação de droga sustentada, controlada, lenta, pul-sativa ou estendida.

A composição farmacêutica pode distribuir um ou mais agentesativos em uma maneira de liberação estendida, e mecanismos empregadospara tal distribuição podem incluir liberação de agente ativo que é indepen-dente do pH; difusão ou dissolução controlada; erosão controlada; liberaçãode ordem pseudo-zero (se aproxima da liberação de ordem zero), liberaçãode ordem zero, liberação de pseudo-primeira ordem (se aproxima da libera-ção de primeira ordem), ou liberação de primeira ordem; ou liberação lenta,ou liberação sustentada ou, de outro modo, liberação controlada. O perfil deliberação in vitro para o agente ativo pode ser sigmoidal na forma, no qual operfil de liberação compreende uma taxa de liberação lenta inicial, seguidapor uma taxa de liberação mais rápida média, e uma taxa de liberação lentafinal de agente ativo.

Conforme aqui usado, o termo perfil de "liberação estendida"assume a definição conforme amplamente reconhecida na técnica de ciên-cias farmacêuticas. Uma forma de dosagem de liberação estendida liberarádroga em taxa substancialmente constante sobre um período estendido detempo, ou uma quantidade substancialmente constante de droga será libe-rada incrementadamente sobre um período estendido de tempo. Um tabletede liberação estendida geralmente efetua pelo menos uma redução duasvezes na freqüência de dosagem conforme comparada à droga apresentadaem uma forma de dosagem convencional (por exemplo, uma solução ouformas de dosagem sólida convencionais de liberação rápida).

Por "liberação controlada" é significativo uma liberação de umagente ativo a um ambiente sobre um período de cerca de oito horas atécerca de 12 horas, 16 horas, 18 horas, 20 horas, um dia, mais do que umdia. Por "liberação sustentada" é significativo uma liberação estendida de umagente ativo para manter um nível de droga constante no sangue ou tecidoalvo de um indivíduo ao qual o dispositivo é administrado. O termo "liberaçãocontrolada", conforme se relaciona a liberação de droga, inclui os termos"liberação estendida", "liberação prolongada", "liberação sustentada", ou "li-beração lenta", conforme estes termos são usados nas ciências farmacêuti-cas. Uma liberação controlada pode começar dentro de uns poucos minutosapós administração, ou após expiração de um período de retardo (tempo deretardo) após administração.

Uma forma de dosagem de liberação lenta é uma que propor-ciona uma taxa lenta de liberação de droga de modo que a droga é liberadalentamente e aproximadamente continuamente sobre um período de 3 ho-ras, 6 horas, 12 horas, 18 horas, um dia, 2 ou mais dias, um semana, ou 2ou mais semanas, por exemplo.

Um perfil de liberação de peseudo-primeira ordem é um que seaproxima de um perfil de liberação de primeira ordem. Um perfil de liberaçãode primeira ordem caracteriza o perfil de liberação de uma forma de dosa-gem que libera uma percentagem constante de uma carga de droga inicialpor unidade de tempo.

Um perfil de liberação de peseudo-ordem zero um que se apro-xima de um perfil de liberação de ordem zero. Um perfil de liberação de or-dem zero caracteriza o perfil de liberação de uma forma de dosagem quelibera uma quantidade constante de droga por unidade de tempo.

Materiais adequados que podem ser usados na preparação deuma matriz termoplástica da camada de suporte incluem, por meio de exem-pio e sem limitação, EUDRAGIT, etilcelulose, polietileno, celulose acetatobutirato, celulose acetato ftalato, cera, polivinil álcool, polivinil acetato ftalato,poliéster, goma-laca, outros materiais reconhecidos nas técnicas químicascomo tendo propriedades físicas similares, ou uma combinação destes. Acamada de suporte pode ser extrudada conforme descrito aqui. Em umaconcretização, a camada de suporte é impermeável a meio aquoso e droga.Materiais exemplares não-limitativos adequados para este tipo de camadade suporte incluem etilcelulose, EUDRAGIT RS, cera, outros materiais reco-nhecidos nas técnicas químicas como tendo propriedades físicas similares,ou uma combinação destes. Em outra concretização, ela é impermeável,significando que ela é impermeável a droga e ao meio aquoso. Materiais e-xemplares não-limitativos adequados para este tipo de camada de suporteincluem PEO e etilcelulose, PEO e EUDRAGIT RS, acetato de celulose eseus derivados, outros materiais reconhecidos nas técnicas químicas comotendo propriedades físicas similares, ou uma combinação destes. Em aindaoutra concretização, ela é permeável ao meio aquoso e a droga. Materiaisexemplares não-limitativos adequados para este tipo de camada de suporteincluem PEO e EUDRAGIT E, outros materiais reconhecidos nas técnicasquímicas como tendo propriedades físicas similares, ou uma combinaçãodestes.

As camadas de suporte exemplares foram produzidas de acordocom os exemplos abaixo. Em uma concretização, a composição hidrofóbicada camada de suporte é extrudada separadamente a partir da composiçãohidrofílica da camada de reservatório. Em uma concretização, a composiçãohidrofóbica da camada de suporte é co-extrudada com a composição hidrofí-lica da camada de suporte. Em uma concretização, a camada de suporte ecamadas de reservatório são extrudadas individualmente e curtamente emseguida laminadas por calor, laminadas por solventes ou laminadas por ade-sivo juntas durante manufatura. Em outra concretização, uma camada é ex-trudada na outra camada que foi pré-formada, tal como por extrusão ou mol-dagem. Em outra concretização, a camada de suporte e a camada de reser-vatório são extrudadas separadamente e subseqüentemente laminadas porcalor, laminadas por solventes, ou laminadas por adesivo, juntas.

A etapa de laminação catalisada por calor, é conduzida pelapassagem da camada de suporte e camada de reservatório em contato umcom a outra, simultaneamente, através de um Iaminador que aplica pressãoe opcionalmente calor às camadas opostas. Se as camadas estão suficien-temente quentes antes da laminação, elas não necessitam serem aquecidasnovamente quando colocadas no laminador. Se as camadas não estão sufi-cientemente quentes antes da laminação para permitir laminação adequada,então elas são aquecidas imediatamente antes da e/ou durante a laminação.

A fonte de calor pode estar localizada dentro ou externa ao laminador. Ascamadas geralmente serão aquecidas a cerca de 100-170°C ou pelo menoscerca de 60°C antes de e/ou durante laminação. A temperatura de lamina-ção será abaixo da temperatura na qual uma camada se degrada.

A laminação de solvente pode ser efetuada sem calor pela apli-cação de uma mistura fina de água, ou outro solvente adequado, ou plastifi-cantes, duas ou ambas das camadas opostas imediatamente antes paracombinação sob pressão. Este processo de laminação de solventes é ade-quado quando a camada de reservatório e a camada de suporte, caóa uma,compreendem um material ativado por solvente ou adesivo ativado por plas-tificante, tal como PEO.

O laminador pode ser um conjunto de rolos opostos acionadospor um ou dois motores. O Iaminador aplicará pressão a ambas as camadasdurante a etapa de laminação. A pressão de contato geralmente será de pe-lo menos 40 libras por polegada linear, ou na faixa de cerca de 40-600 libraspor polegada linear. Os rolos do Iaminador serão suficientemente rígidospara suportar as forças exercidas. Os rolos podem ser ocos e internamenteprovidos com chicanas para permitir o uso de um fluido de transferência decalor. Os rolos podem ser compreendidos de metais múltiplos e/ou ligas queproporcionam dureza adequada, e podem conter revestimentos adequadospara proporcionar liberação adequada do polímero aquecido. Tais revesti-mentos para os rolos incluem, por exemplo, Teflon®, Nitreto de Titânio,Cromo, e outro (s) material (s) usado (s) na indústria de polímero para reves-timento de Iaminadores de calor.

Embora a invenção inclua um processo e laminado no qual acamada de reservatório e camada de suporte sejam laminadas por meio delaminação catalisada por calor ou por extrusão, um adesivo pode ser colo-cado entre as camadas antes da laminação por calor. O adesivo é um mate-rial conhecido no campo de polímeros como adequado para aderir às duascamadas juntas. O adesivo específico variará de acordo com a composiçãoquímica, propriedades químicas e propriedades físicas da camada de reser-vatório e da camada de suporte. Um adesivo exemplar não-limitativo com-preende KLICEL e EUDRAGIT E100. Por exemplo, uma camada de reserva-tório bioadesiva compreendendo uma matriz de HME hidrofóbica por aplica-ção de um material adesivo na interface entre as duas camadas e subse-qüentemente pressionando as duas camadas juntas. O peso ou pressão po-dem ser aplicados nas camadas opcionalmente, seguindo por secagem pararemover solvente, se presente, do adesivo.

A razão da espessara da camada de reservatório para a espes-sara da camada de suporte pode ser variada conforme necessário, depen-dendo do desempenho desejado do laminado. Em uma concretização, a ra-zão varia de cerca de 0,05: 1 a cerca de 5:1, ou de cerca de 2:1 a 4:1, oucerca de 3:1.

Quando a camada de suporte e camada de reservatório são la-minadas juntas por laminação ou coextrusão, elas terão pelo menos um po-límero em comum, por exemplo, se a camada de reservatório contém PEO,então a camada de suporte pode conter PEO como o polímero em comum.A camada de suporte e camada de reservatório podem ter um, dois, ou maispolímeros em comum. Em assim se fazendo, a resistência de adesão deintercamada entre a camada de suporte e a camada de reservatório é au-mentada conforme comparada a um laminado relacionado no qual as cama-das não tem um polímero em comum. Quanto maior a quantidade de políme-ro que as camadas têm em comum, maior a resistência de adesão de inter-camada. Do mesmo modo, quanto maior o número de polímeros que as ca-madas têm em comum, maior a resistência de adesão de intercamada.

Em algumas concretizações, a camada de suporte e a camadade reservatório, cada uma compreende pelo menos 10% por peso, ou pelomenos 95% por peso do (s) polímero (s) que elas têm em comum. Por e-xemplo, se a camada de reservatório compreende 50% de peso por PEO, ea camada de suporte compreende 20% de peso por PEO, então as cama-das, cada uma, compreendem pelo menos 20% por peso de PEO em co-mum.

Em algumas concretizações, a camada de reservatório e a ca-mada de suporte compreendem não mais do que 55% por peso, ou nãomais do que 10% por peso de polímero em comum. Desse modo, a camadade reservatório mantém sua bioadesividade, e a camada de suporte mantémsua hidrofobicidade e pobre permeabilidade.

A seleção do polímero para uso nas camadas individuais do la-minado, bem como para uso como o pelo menos um polímero em comumpode ser feita pela determinação do parâmetro de solubilidade dos compo-nentes individuais das composições usadas para produzir as camadas. Osparâmetros de solubilidade (δ) podem ser usados para prognosticar a misci-bilidade de drogas com excipiente e polímeros em uma dispersão sólida, talcomo a camada de reservatório do presente laminado. O método de Gree-nhalgh et al. (Journal of Pharmaceutical Sciences, (1999), 88(11): o. 1182-1190.), pode ser usado para estimar as interações entre grupos de ligaçãopolar (δρ) e de hidrogênio (õh) que afetam significantemente a solubilidadedos compostos. Podem ser empregados na estimativa dos parâmetros desolubilidade de Hilderbrand, que levam em conta as forças dispersivas (õd)somente, dos materiais na formulação. O método de Hoftyzer e van Krevelen(propriedades de polímeros: sua correlação com estrutura química, sua es-timativa numérica e prognóstico de contribuições de grupo aditivo. Terceiraedição, 1900 Amesterdam: Elsevier. 875), pode ser usado para estimar oparâmetro de solubilidade de Hansen usando os valores (õt) conforme des-crito na equação abaixo.

<formula>formula see original document page 46</formula>

Os compostos com valores similares para δ são do mesmo mo-do para serem miscíveis porque a energia de mistura das interações intra-moleculares está equilibrada com a energia de mistura de interações inter-moleculares. A diferença entre os parâmetros de solubilidade (Δδ) de doismateriais dá uma estimativa da probabilidade que ele serão miscíveis. Gree-nhalgh et al demonstraram que os compostos com Δδ( < 7 Mpa172 eram domesmo modo para serem miscíveis, e os compostos com Aõt > 10 Mpa1/2eram, do mesmo modo, para serem imiscíveis.

A tabela mostra os parâmetros de solubilidade calculados paraguaifenesin, ketoprofen e óxido de polietileno.

<table>table see original document page 46</column></row><table>

O valor de Aõt para guaifenesin e PEO é 7,5 (GFN - PEO) = a7, 5, e para ketoprofen e PEO é 0,2 (KTP - PEO). Nesta base seria espera-do que o Ketoprofen fosse prontamente solúvel em PEO; portanto, PEO se-ria um polímero adequado para uso em uma camada de reservatório con-tendo Ketoprofen. O mesmo tipo de cálculo pode ser conduzido com outropolímero e droga ou combinações de polímero e excipiente, para facilitar naseleção de materiais adequados para formulação da camada de reservatório.

Os parâmetros de solubilidade podem ser determinados parapolímeros individuais em cada camada, e, de acordo com os princípios aci-ma, podem ser usados para desenvolver formulações tendo as propriedadesdesejadas.

Os polímeros e mistura de polímeros são selecionados basea-dos na sua probabilidade prognosticada de miscibilidade. A miscibilidade dopolímero promove a adesão durante laminação e coextrusão por uniões dacadeia de polímeros entre as camadas.

Em algumas concretizações, a camada de reservatório e a ca-mada de suporte têm PEO como o pelo menos um polímero em comum. OPEO pode estar presente como um grau simples de polímero, ou como umacombinação de dois, três graus diferentes de polímeros. Em algumas con-cretizações, a camada de reservatório tem dois polímeros em comum: inclu-indo Hidroxipropil celulose, etil celulose, hidroxipropil metil celulose, gantrez,e outros conhecidos a um técnico no assunto.

A resistência de adesão de intercamada será suficientemente al-ta tal que a camada de reservatório e a camada de suporte não possam serpuxadas pela mão. A adesão entre as duas camadas pode ser medida u-sando-se um instron (ASTM Method D882-02). Esta técnica garras são apli-cadas a cada camada, e a força requerida para causar uma ruptura é deter-minada.

Quando a camada de suporte e a camada de reservatório nãotêm uma quantidade suficiente de polímero em comum, ou miscibilidade su-ficiente, a resistência de adesão de intercamada será inaceitavelmente bai-xa, e as camadas, em sua totalidade ou porções significantes destas, podemser puxadas pela mão.

Geralmente, a camada de reservatório e a camada de suportepossuem índices de fluxo de fundido que não são muito dissimilares se ascamadas são para serem coextrudadas. Isto é particularmente verdadeiroquando um conjunto de molde de bloco de alimentação é usado. Isto nãopode ser necessariamente requerido se um molde de extrusão de gabaritoduplo é usado para coextrudar à camada. Para coextrusão, seus índices defluxo de fundido, geralmente cairão dentro de faixas pré-definidas individu-ais, e que estas faixas sobrepõem pelo menos a alguma extensão pré-definida. Por exemplo, o índice de fluxo de fundido da camada de reservató-rio pode estar dentro de não mais do que 75%, ou dentro de não mais doque 50% do índice do fluxo de fundido da camada de suporte. Conforme a-qui usado, o termo de fluxo de fundido é tomado para significar a quantidadeem gramas, de uma resina que pode ser forçada através de um plastômetroou reômetro (conforme definido na ASTM D1238) em dez minutos a umadada temperatura e força.

Geralmente, o índice de fluxo de fundido da composição de ca-mada de reservatório estará dentro da faixa de 0,1-80, ou pelo menos 0,5e/ou não mais do que 200, ou cerca de 2 a cerca de 20. O índice de fluxo defundido da composição da camada de suporte estará dentro da faixa de, pre-ferivelmente, 10:1, ou mais preferivelmente, 5:1, ou mais preferivelmente1:1, em relação à camada de reservatório. Como um resultado de se mantero índice de fluxo de fundido das camadas individuais dentro de uma certapercentagem, o laminado possuirá uma seção transversal transversa unifor-me e/ou uma seção transversal longitudinal uniforme.

O índice de fluxo de fundido de uma camada pode ser ajustadopelo aumento ou diminuição da quantidade de um ou mais materiais dentrode uma camada. O índice de fluxo de fundido pode ser diminuído pela inclu-são de uma quantidade mais alta (ou uma percentagem relativa mais alta)de um polímero de alta viscosidade em uma camada. Um polímero de altopeso molecular geralmente possui uma viscosidade mais alta do que umpolímero de baixo peso molecular; portanto, aumentando-se a quantidade(ou percentagem relativa) do polímero de alto peso molecular na camada, seaumentará seu índice de fluxo de fundido. Por exemplo, aumentando-se aquantidade de PEO grau 3 em uma camada, se aumentará o índice de fluxode fundido da camada. Inversamente, o aumento da quantidade (ou percen-tagem relativa) de polímero de peso molecular mais alto, causará uma dimi-nuição no índice de fluxo de fundido de uma camada. Do mesmo modo, oaumento da quantidade de um sólido disperso em uma camada, aumentaráo índice de fluxo de fundido.

Desde que alguns polímeros tenham uma viscosidade muito al-ta, eles são usados em combinação com plastificante para produzir o polí-mero extrudável fundido a quente. Conseqüentemente, o índice de fluxo defundido de uma camada pode ser também aumentado pela diminuição daquantidade (ou percentagem relativa) de plastificante na camada. Inversa-mente, o índice de fluxo de fundido de uma camada pode ser diminuído peloaumento da quantidade (ou percentagem relativa) de plastificante na camada.

O processo de extrusão de fundido a quente da invenção podeser conduzido com muitos tipos diferentes de moldes de extrusão e conjun-tos. A Figura 15 representa uma vista em corte transversal parcial de umconjunto de molde de filme (ou chapa) de coextrusão de gabarito duplo (mul-ti-gabarito)(80). O conjunto compreende dois orifícios de alimentação (81 e82) por meio dos quais material de alimentação fundido (composição de dro-ga fundida e composição de camada de suporte) é forçado no conjunto nadireção das setas (A e B, respectivamente). À medida que o material fundidoatravessa o conjunto, cada composição é individualmente formada em umacamada fundida, a espessara da qual é controlada com respectivas barrasde choque ajustáveis (83 e 84). Enquanto no estado fundido, as camadasentão contactam uma a outra em um conduto comum no qual elas são for-çadas juntas antes de saírem do conjunto de extrusão, via o orifício de mol-de (85) na direção da seta (D). O parafuso de ajuste (86) serve para contro-lar a espessara final do laminado pelo controle da posição da borda do mol-de (87). A composição fundida no tambor do molde é representada comouma composição de bi-camada, visto que o gabarito recebe a composiçãode droga via orifício (81), e composição de suporte, via orifício (82).A Figura 16 representa uma vista em seção transversal de umconjunto de extrusão tipo bloco de alimentação (90) compreendendo um blo-co de alimentação (91) e um molde de extrusão (92). O bloco de alimenta-ção recebe composição fundida (na direção das setas Α-C), via dois ou maisorifícios. Enquanto no estado fundido e antes de ser moldada pelo molde, ascomposições fundidas são forçadas juntas para formarem um laminado fun-dido que é forçado através do molde a sair, via orifício de molde (93) na di-reção da seta (D). A composição fundida no tambor do molde é representa-da como uma composição de bi-camada, visto que o bloco de alimentaçãorecebe composição de droga, via orifício A, e a composição de suporte, viaorifício B.

O laminado da invenção possui tipicamente uma uniformidadede conteúdo, com relação a um agente ativo, suficientemente alta para tor-ná-la adequada para uso farmacêutico. A uniformidade de conteúdo de Iami-nado é determinada por HPLC. Um laminado da invenção possui tipicamenteuma unidade de conteúdo de não menos do que 100± 15% de reivindicaçãode etiqueta. O alto grau de uniformidade de conteúdo pode ou não pode serdependente do tamanho da dose unitária; contudo, a invenção contemplaque uma dose unitária do laminado será suficientemente maior para permitirmanipulação manual e administração por um indivíduo, e suficientementepequena para permitir administração transdermal à superfície pretendida deum indivíduo.

Quando um laminado da invenção tem uma seção transversaltransversa uniforme e/ou uma seção transversal longitudinal uniforme, elepode ser dividido em doses unitárias igualmente dimensionadas, tendo umalto grau de uniformidade de conteúdo. A Figura 6 representa um laminadoem forma de chapa (70) tendo uma seção transversal transversa uniforme euma seção transversal longitudinal uniforme. O laminado é cortado em do-ses unitárias igualmente dimensionadas, conforme indicado, quando o Iami-nado tem uma seção transversal transversa uniforme, o conteúdo de doseda dose unitária (73) será aproximadamente igual ao conteúdo de dose dadose unitária (76). Quando o laminado tem uma seção transversal Iongitudi-nal uniforme, o conteúdo de dose da dose unitária (73) será aproximada-mente igual ao conteúdo de dose da dose unitária (72). Quando o laminadotem uma seção transversal transversa uniforme, e uma seção transversallongitudinal uniforme, o conteúdo de dose da dose unitária (72-77) distribuí-do através de todo laminado, será substancialmente igual; portanto, o lami-nado terá um alto grau de uniformidade de conteúdo. Por "alto grau de uni-formidade de conteúdo" é significativo que a dose de agente ativo em dosesunitárias individuais obtida a partir do mesmo laminado, não variará mais doque mais ou menos 15% da quantidade média de agente ativo presente pordose unitária.

Uma dose unitária pode ser cortada de uma forma predetermi-nada com dimensões que proporcionam uma dose efetiva sendo distribuída,boa adesão e conforto durante distribuição. Em algumas concretizações adose unitária tem uma área superficial média e exposta entre 32 e 250 mm2,tal como 32-137 (ou 30-140) mm2 para doses de 5 mg, 40-55 mm2 para do-ses de 7,5 mg, 130-145 mm2 para doses de 10 mg, 99-121 (ou 95 a 125)mm2 para doses de 12,5 mg, 91-142 (ou 9-145) mm2 para doses de 15 mg, e107-241 (ou 105-245) mm2 para doses de 20 mg. Em outras concretizações,a dose unitária tem uma razão de área superficial para dose de 5 a 35HimaYng de testosterona baseado na superfície de reservatório exposta, talcomo 6-35 (ou 5 a 35) mm2/mg para doses de 5 mg, 6-8 (ou 5 a 10) mm2/mgpara doses de 7,5 mg, 13-15 (ou 10 a 15) mm2/mg para doses de 10 mg, 8-10 (ou 5 a 10) mm2/mg para doses de 12,5 mg, 6-10 (ou 5 a 10) mm2/mgpara doses de 15 mg, e 7-12 (ou 5 a 15) mm2/mg para doses de 20 mg.

Em algumas concretizações do laminado a dose unitária propor-ciona um ritmo tipo circadian de perfil de plasma para o (s) agente (s) ativo(s) incluído dentro do laminado. O perfil de plasma de ritmo tipo circadian édefinido como uma dose unitária que proporciona um perfil de liberaçãosubstancialmente similar para cada período de 24 horas. Em algumas con-cretizações o perfil de ritmo circadian é caracterizado por duas fases, umafase elevada na qual a concentração de plasma de agente ativo é mantidaem ou acima de uma concentração de plasma predeterminada, e uma fasereduzida na qual a concentração de plasma de agente ativo é mantida em ouabaixo de uma concentração de plasma predeterminada. Por exemplo, olaminado pode proporcionar um perfil de plasma bifásico, tendo uma primei-ra fase elevada em ou acima de uma concentração de plasma predetermi-nada de agente ativo por um período predeterminado em seguida a adminis-tração a um indivíduo, e uma fase reduzida subseqüente em ou abaixo deuma concentração de plasma predeterminada de agente ativo por um perío-do predeterminado em seguida a administração a um indivíduo. Nas concre-tizações exemplares, a fase elevada pode ser mantida entre cerca de 8 e 15horas, tal como cerca de 12 horas, no qual o restante do perfil de liberação,cerca de 16 a 9 horas, respectivamente, é mantida na fase reduzida em umperíodo de 24 horas.

Por exemplo, uma dose unitária compreendendo testosteronapode proporcionar um perfil de plasma bifásico tendo uma primeira fase ele-vada acima de 500 mg/dL para o período de 0,5 a 4 horas após a adminis-tração, e uma fase reduzida subseqüente de 500 ng/dL ou abaixo por umperíodo de 20 a 23,5 horas, respectivamente, após a administração em umperíodo de 24 horas. Tal laminado pode ser adequado para administraçãodiária de até 6 vezes. Em algumas concretizações, o laminado proporcionaum perfil de plasma bifásico tendo uma primeira fase elevada acima de 500ng/dL para o período de 0,5 a 12 horas após a administração, e uma fasereduzida subseqüente de 500 ng/dL ou abaixo por um período de 12 a 23,5horas, respectivamente, após a administração em um período de 24 horas.Tal laminado pode ser adequado para administração diária de até 2 vezes.

Em algumas concretizações, o laminado proporciona um perfil de plasmabifásico tendo uma primeira fase elevada acima de 500 ng/dL para o períodode 1 a 15 horas após a administração, e uma fase reduzida subseqüente de500 ng/dL ou abaixo por um período de 9 a 23 horas, respectivamente, apósa administração em um período de 24 horas. Tal laminado pode ser adequa-do para administração diária de até 2 vezes. Em algumas concretizações olaminado proporciona um perfil de plasma bifásico tendo uma primeira faseelevada acima de 500 ng/dL para o período de 2 a 12 horas após a adminis-tração, e uma fase reduzida subseqüente de 500 ng/dL ou abaixo por umperíodo de 12 a 22 horas, respectivamente, após a administração em umperíodo de 24 horas. Tal laminado pode ser adequado para administraçãodiária de até 2 vezes. Em algumas concretizações o laminado proporcionaum perfil de plasma bifásico tendo uma primeira fase elevada acima de 500ng/dL para o período de 1 a 15 horas após a administração, e uma fase re-duzida subseqüente de 500 ng/dL ou abaixo por um período de 9 a 23 horas,respectivamente, após a administração em um período de 24 horas. Tal la-minado pode ser adequado para administração diária de até 2 vezes. Emalgumas concretizações o laminado proporciona um perfil de plasma bifásicotendo uma primeira fase elevada acima de 350 ng/dL para o período de 0,5a 12 horas após a administração, e uma fase reduzida subseqüente de 350ng/dL ou abaixo por um período de 12 a 23,5 horas, respectivamente, após aadministração em um período de 24 horas. Tal laminado pode ser adequadopara administração diária de até 2 vezes.

Concretizações exemplares incluem aquelas nas quais uma do-se unitária do laminado proporciona uma concentração de plasma de sanguede testosterona na faixa de cerca de 300-1000 ng/dl para um período de pe-lo menos 6 horas, tal como pelo menos 8 horas, ou pelo menos 8 horas apósa aplicação bucal mucosal a um indivíduo. Em algumas concretizações adose unitária do filme proporciona uma concentração de plasma de sanguede testosterona na faixa de cerca de 300-1000 ng/dl por um período de cer-ca 30 horas, tal como cerca de 24 horas após a aplicação bucal mucosal aum indivíduo. A dose unitária de filme pode ser administrada diariamente,uma vez, e é mantida em contato com a mucosa bucal por pelo menos 6horas, tal como pelo menos 8 horas, ou pelo menos 12 horas, ou por 24 ho-ras. Algumas concretizações na invenção incluem uma dose unitária queproporciona um perfil de concentração de plasma de testosterona monomo-dal ou bimodal in vivo em seguida a administração transdermal.

Em algumas concretizações, uma dose unitária do laminado po-de compreender 0,1 a 20 mg de testosterona, tal como entre 1 e 30% porpeso da camada de reservatório, tal como entre 10 e 20% por peso <por e-xemplo, cerca de 15% por peso).

Quando uma camada linear de liberação está presente, ela ade-re temporariamente à camada bioadesiva durante armazenamento da com-posição de HME, e ela é removível pela mão antes da administração dacomposição de HME a um indivíduo. A camada de liberação pode ou nãopode ser coextrudada com as outras duas camadas. A camada linear de li-beração é removivelmente fixada à camada de reservatório e/ou camada desuporte. Qualquer camada linear de liberação que pode aderir temporaria-mente à camada de reservatório será adequada para uso de acordo com ainvenção. Camadas de liberação adequadas não-limitativas exemplares ob-tidas de fontes comerciais incluem DOW SARANEX®, BLF1 3M Co Tran eSCOTCHPAK, Delstar Stratex e Delnet. A camada de liberação é fixada àface da camada de reservatória que é oposta à camada de suporte tal que acamada de liberação e a camada de suporte se opõem uma a outra. Em ou-tras palavras a camada de reservatório esta entre a camada de liberação e acamada de suporte. A área de superfície de contato da camada de liberaçãopode ser a mesma dimensão ou maior do que a superfície de contato cor-respondente da camada de reservatório.

O laminado pode também conter vários excipientes funcionaistais como: polímero hidrofílico, antioxidante, super-desintegrante, tenso-ativoincluindo moléculas anfifílicas, agentes de umedecimento, agentes de esta-bilização, retardador, lubrificante térmico, corante, solubilizador, agente dequelatação, excipiente funcional similar, ou combinação destes, e plastifican-tes incluindo ésteres de citrato, polietileno glicóis, PG triacetin, dietil fita lato,óleo de rícino e outros conhecidos àqueles técnicos no assunto. O laminadopode também incluir um agente de acidificação, adsorvente, agente de alca-linização, agente de tamponamento, corante, aromatizante, agente de ado-çamento, diluente, agente de opacidade, agente de complexação, fragrância,preservativo, ou uma combinação destes.

Conforme aqui usado, o termo "adsorvente" é pretendido parasignificar um agente capaz de reter outras moléculas em sua superfície pormeios físicos ou químicos (quimiosorção).Tais compostos incluem, por meiode exemplo e sem limitação, carvão em pó e ativado, e outros materiais co-nhecidos a um técnico no assunto.

Um agente de tamponamento é usado para resistir à mudançano pH após diluição ou adição de ácido ou álcali. Tais compostos incluem,por meio de exemplo e sem limitação, metafosfato de potássio, fosfato depotássio, acetato de sódio monobásico, e citrato de sódio anidro e dihidrata-do, sais de ácidos inorgânicos ou orgânicos, sais de bases inorgânicas ouorgânicas, e outros conhecidos àqueles técnicos no assunto.

Conforme aqui usado, o termo "agente de alcalinização" é pre-tendido para significar um composto usado para proporcionar meio alcalinopara estabilidade do produto. Tais compostos incluem, por meio de exemploe sem limitação, solução de amônia, carbonato de amônia, dietanolamina,monoetanolamina, hidróxido de potássio, borato de sódio, carbonato de só-dio, bicarbonato de sódio, hidróxido de sódio, trietano lamina, etrolamina, eoutros conhecidos àqueles técnicos no assunto.

Conforme aqui usado, o termo "corante" é pretendido para signi-ficar um composto usado para conceder cor às preparações farmacêuticassólidas (por exemplo, tabletes). Tais compostos incluem, por meio de exem-plo e sem limitação, FD&C Red No. 3, FD&C Red No. 20, FD&C Red No.8,caramelo, e óxido de ferro vermelho, outros corantes F.D.&C, e agentes co-Iorantes naturais, tais como extrato de casca de uva, pó vermelho de beter-raba, beta-caroteno, anato, carnina, açofroeira, páprica, e outros materiaisconhecidos àqueles técnicos no assunto. A quantidade de agente de colora-ção usada variará conforme desejado.

Agentes de quelatação exemplares incluem EDTA, ácidos poli-carboxílicos, poliaminas, derivados destes, e outros conhecidos àqueles téc-nicos no assunto.

Polímeros hidrofílicos exemplares que podem ser um transpor-tador polimérico primário ou secundário, que podem ser incluídos na compo-sição incluem poli (vinil álcool) (PVA), polietileno-polipropileno glicol (por e-xemplo, poloxâmero), carbômero, policarbofil, ou chitosan. Os "polímeroshidrofílicos" da presente-invenção incluem um ou mais de hidroxipropil metil-celulose, carboximetilcelulose, hidroxipropil celulose, hidroxietil celulose, me-tilcelulose, gomas naturais, tais como goma guar, goma acácia, goma traga-canto, ou goma xanthan e povidona. Os "polímeros hidrofílicos" também in-cluem óxido de polietileno, sódio, carboximetilcelulose, hidroxietil metil celu-lose, gelatina, polivinil álcool, polivinilpirrolidonas, poliacrilamidas, polimeta-crilamidas, polifosfazinas, polioxazolidinas, poli (ácidos hidroxialquilcarboxíli-co), carrageenato alginatos, carbômero, alginato de amônia, alginato de só-dio, ou mistura destes.

Polímeros hidrofóbicos exemplares incluem alquilceluloses, etilcelulose, Eudragite RS, ceras, poliésteres, e outros conhecidos àqueles téc-nicos no assunto. Os lubrificantes térmicos incluem gliceril mono estearato,vitamina E succinato, glicerol monooleato, e outros conhecidos àqueles téc-nicos no assunto.

Os solubilizadores incluem ciclodextrins, povidona, combinaçõesdestes e outros conhecidos àqueles técnicos no assunto.

Conforme aqui usado, o termo "antioxidante" é pretendido parasignificar um agente que inibe oxidação e, desse modo, é usado para preve-nir a deterioração de preparações por oxidação devido à presença de radi-cais livres de oxigênio, ou metais livres na composição.Tais compostos in-cluem, por meio de exemplo e sem limitação, ácido ascórbico, ascorbil pal-mitato, hidroxianisoli butilatado, hidroxitolueno butilatado (BHT), ácido hipo-fosforoso, monotioglicerol, ascorbato de sódio, sódio, formaldeído, sulfoxila-to, e sódio metabisulfeto, e outros conhecidos àqueles técnicos no assunto.Outros antioxidantes adequados incluem, por exemplo, vitamina C, BHT,BHA, bissulfeto de sódio, vitamina E e seus derivados, propilgalato, ou umderivado de sulfeto.

Conforme aqui usado, o termo "desintegrante", é pretendido pa-ra significar um composto usado em formas de dosagem sólidas para pro-mover o rompimento de uma massa sólida (camada) em partículas menoresque são mais prontamente dispersas ou dissolvidas. Dispersantes exempla-res incluem, por meio de exemplo e sem limitação, amidos tais como amidode milho, amido de batata, amidos pré-gelatinizados e modificados destes,adoçantes, argilas, bentonita, celulose microcristalina (por exemplo, Avicel®),carboximetilcelulose, cálcio, croscarmelose sódio, ácido algínico, alginato desódio, celulose poliacrilin potássio (por exemplo, Amberlite®), alginatos, só-dio amido gliconato, gomas, agar, guar, caiara, pectin, tragacanto, crospovi-dona, e outros materiais conhecidos àqueles técnicos no assunto. Um su-perdesintegrante é um desintegrante que age rapidamente. Superdesinte-grantes exemplares incluem crospovidona e HPC baixa substituída.

Tenso-ativos adequados incluem Polisorbato 80, sorbitan mo-nooleato, sódio Iauril sulfato, ou outros. Sabões e detergentes sintéticos po-dem ser empregado como tenso-ativos. Sabores adequado incluem ácidograxo dimetil alcalino, amônio, e sais de trietanolamina. Detergentes ade-quados incluem detergentes catiônicos, por exemplo dimetil dialquil amônioaletos, alquil piridinium aletos, e alquilamina acetatos; detergentes aniônicos,por exemplo, alquil, aril e sulfonatos de olefina, alquil, olefina, éter e sulfatosde monogliceridas, e sulfosuccinatos; detergentes não-iônicos, por exemploóxido de amina graxos, ácido graxo alcanolamidas, e copolímeros de poli(oxietileno)-bloco-poli (oxipropileno); e detergentes anfotéricos, por exemplo,alquiip-aminopropionatos, e 2-alquilemidazolina sais de amônia quaternária,e misturas destes.

O agente de umedecimento é um agente que diminui a tensãosuperficial de um líquido. Os agentes de umedecimento incluiriam álcoois,glicerina, proteínas, solventes miscíveis em água, peptídeos, tais como gli-cóis, polímeros hidrofílicos, Polisorbato 80, sorbitam monooleato, sódio Iaurilsulfato, metal alcalino de ácido graxo, amônio, e sais de trietanolamina, di-metil dialquil amônio aletos, alquilpiridinium haletos, e acetatos de alquilami-na; detergentes aniônicos, por exemplo, alquil, aril e sulfonatos de olefina,alquil, olefina, éter e sulfatos de monogliceride, e sulfosuccinatos; detergen-tes não-iônicos, por exemplo óxido de amina graxos, ácido graxo alcanola-midas, e copolímeros de poli (oxietileno)-bloco-poli (oxipropileno); e deter-gentes anfotéricos, por exemplo, alquilp-aminopropionatos, e 2-alquilemida-zolina sais de amônia quaternária, e misturas destes.

Os retardantes são agentes que são polímeros insolúveis-ou Ie-vemente solúveis com uma Tg acima de 45°C, acima de 50°C antes de se-rem plastificados por outros agentes na formulação incluindo outros políme-ros e outros excipientes necessários para processamento. Os excipientesincluem ceras, acrílicos, celulósicos, lipídeos, proteínas, glicóis, e similares.

Um dessecante pode ser usado para auxiliar no armazenamentode uma formulação de acordo com a invenção. Dessecantes adequados in-cluem sulfato de sódio, sulfato de cálcio, sulfato de magnésio, hidróxido desódio, bicarbonato de sódio, argila, vermiculite, papel, alumina ativada, zeóli-to, cloreto de cálcio, peneira molecular, ou químicos anidros. Em alguns ca-sos, um dessecante é necessário se os materiais de matriz ou a droga sãohigroscópicos, visto que a umidade pode afetar a estabilidade da composi-ção de HME, e/ou droga nesta. Conforme aqui usado, o termo "opacidade" épretendido para significar um composto usado para tornar uma composiçãoopaca. Ele pode ser usado sozinho ou em combinação com o corante. Taiscompostos incluem, por meio de exemplo e significação, dióxido de titânio, eoutros matérias conhecidos àqueles técnicos no assunto.

Alguns dos materiais listados aqui podem ser muito brilhantes,ou podem ter valores de Tg que são geralmente muito altos, tornando-osmuito difíceis de extrudar. A temperatura de transição do vidro é reduzidapela adição de um plastificante. Conforme aqui usado, a temperatura detransição do vidro é tomada para significar a temperatura na qual um materi-al sólido amolece ou derrete (ou a temperatura de transição do vidro Tg é atemperatura na qual um polímero muda durante o círculo térmico de umasubstância brilhante (vidro) para uma massa emborrachada). Tais materiaispodem ser combinados com um ou mais plastificantes para torná-los termo-formáveis. Plastificantes, tais como PEG de baixo peso molecular geralmen-te ampliam o peso molecular médio de um polímero no qual eles são incluí-dos, abaixando desse modo, sua temperatura de transição do vidro, ou pon-to de amolecimento. Os plastificantes também geralmente reduzem a visco-sidade de um polímero. É possível que o plastificante conceda algumas pro-priedades físicas particularmente vantajosas ao filme da invenção.

Plastificantes úteis na invenção podem- incluir, por meio de e-xemplo e sem limitação, polímeros de baixo peso molecular, oligômeros,copolímeros, óleos, moléculas orgânicas pequenas, polióis de baixo pesomolecular tendo hidroxis alifáticos, plastificantes tipo éster, éteres glicol, poli(propileno glicol) polímeros de bloco múltiplos, polímeros de blocos simples,poli (etileno glicol) de baixo peso molecular, plastificante tipo éster citrato,triacetin, propileno glicol e glicerina. Tais plastificantes podem também incluiretileno glicol, 1,2-butileno glicol, 2,3-butileno glicol, estireno glicol, dietilenoglicol, trietileno glicol, tetraetileno glicol, e outros compostos de poli (etilenoglicol), monopropileno glicol monoisopropil éter propileno glicol monoetil éteretileno glicol monoetil éter, dietileno glicol monoetiléter sorbitõl lactato, etillactato, butil lactato, etil glicolato, dibutil cebacato, acetiltributilcitrato, trietilcitrato, acetil trietil citrato, tributil citrato e alquil glicolato. Todos tais plastifi-cantes são comercialmente disponíveis de fontes tais como Aldrich ou SigmaChemical Co. É também contemplado e dentro do escopo da invenção queuma combinação de plastificantes pode ser usada na presente formulação.

Os plastificantes baseados em PEG são comercialmente disponíveis, ou po-dem ser produzidos por uma variedade de métodos, tal como revelado emPoly(ethylene glycol) Chemistry: Biotechinical and Biomedical Applications(J.M. Harris, Ed.; Plenum Press, NY), a revelação da qual sendo aqui incor-porada por referência.

Os preservativos incluem compostos usados para impedir ocrescimento de micro-organismos. Os preservativos adequado incluem, pormeio de exemplo e sem limitação, cloreto de benzalcônio, cloreto de benze-tônio, benzil álcool, cloreto de cetilpiridinium, cloro butanol, fenol, feniletil ál-cool, nitrato fenilmercúrico e timerosal, e outros conhecidos àqueles técnicosno assunto.

Conforme aqui usado, o termo "aromatizante" é pretendido parasignificar um composto usado para conceder um aroma agradável e odorfreqüente a uma preparação farmacêutica. Agentes de aromatização ou a-romatizantes exemplares incluem óleos de aromas sintéticos e óleos natu-rais e/ou aromáticos aromatizantes, extratos de plantas, folhas, flores, frutos,e assim por diante, e combinações destes. Estes podem também incluir óleode canela, óleo de gaultéria, óleos de hortelã-pimenta, óleo de cravo, óleo deerva-doce, eucalipto, óleo de tomilho, óleo de folha de cedro, óleo de noz-moscada, óleo de amêndoas amargas e óleo de cássia. Outros aromatizan-tes úteis incluem baunilha, óleo de cítricos, incluindo limão, laranja, uva, limae taranja, e essência de frutas incluindo maçã, pêra, pêssego, moran-go.framboesa, cereja, ameixa, abacaxi, abricó e assim por diante. Os aroma-tizantes que verificaram-se serem particularmente úteis, incluem laranja, u-va, cereja e aromatizantes de goma de mascar comercialmente disponíveis,em misturas destes. A quantidade de aromatizante pode depender de umnúmero de fatores, incluindo o efeito organoléptico desejado. Os aromatizan-tes estarão presentes em qualquer quantidade por àqueles técnicos no as-sunto. Os aromatizantes particulares são os aromatizantes de uva e cereja,e aromatizantes cítricos, tal como laranja.

Deve ser compreendido que os compostos usados na técnica deformulação farmacêutica, geralmente servem a uma variedade de funçõesou propostas. Desse modo, se um composto aqui denominado é menciona-do somente uma vez, ou é usado para definir mais do que um termo aqui,sua proposta ou função não deve ser construída como somente limitada à-quela (s) proposta (s) ou função (ões) denominada (s).

A composição extrudada fundida a quente da invenção incluirá,pelo menos, uma quantidade efetiva de testosterona. Pelo termo "quantida-de efetiva", é compreendido que, com relação à, por exemplo, farmacêuti-cos, uma quantidade terapeuticamente efetiva é contemplada. Uma quanti-dade terapeuticamente efetiva é a quantidade de droga que é suficiente parainduzir a resposta terapêutica requerida ou desejada, ou, em outras palavrasa quantidade que é suficiente para induzir uma resposta biológica apreciávelquando administrada a um paciente.

Onde possível, quaisquer dos materiais aqui empregados po-dem estar presentes em sua forma de ácido livre, base livre, ou sal farma-ceuticamente aceitável. Conforme aqui usado, "sais farmaceuticamente acei-táveis" referem-se a derivados dos compostos revelados no qual o compostoé modificado pela produção de sais ácido ou de base destes. tExemplos desais farmaceuticamente aceitáveis incluem, mas não estão limitados a, saisde ácido mineral ou orgânico da droga. Os sais farmaceuticamente aceitá-veis incluem os sais não tóxicos convencionais, por exemplo, de ácidos inor-gânicos ou orgânicos não tóxicos. Por exemplo, tais sais não tóxicos con-vencionais incluem aqueles derivados de ácidos inorgânicos tais como hi-droclórico, hidrobrômico, sulfúrico, sulfônico, sulfâmico, fosfórico, nítrico, esimilares; e os sais preparados de ácidos orgânicos, tais como amino ácidos,acético, propiônico, succínico, glicólico, esteárico, láctico, málico, tartárico,cítrico, ascórbico, pamóico, maleico, hidroximaleico, fenilacético, glutâmico,benzóico, salicílico, sulfanílico,2-acetóxibenzóico, fumárico, tolueno sulfôni-co, metano sulfônico, etano dissulfônico, oxálico, isetiônico, e outros conhe-cidos àqueles técnicos conhecidos no assunto na ciência farmacêutica. Lis-tas de sais adequados sãos encontradas em textos tais como Remington1SPharmaceutical Sciences, 18th Ed. (Alfonso R. Gennaro, ed.; Mack Publi-shing Company, Easton, PA, 1990); Remington: the Science and Pratice orpharmacy, 19th Ed. (Lippincott, Williams & Wilkins, 1995); Handbook ofPharmaceutical Exeipients, 3rd Ed. (Arthur H Kibge, ed.; Amer. Pharmaceuti-cal Assoc., 1999); e Pharmacetical Codex: Principies and Practice of Phar-maeeuties 12,h Ed. (Walter Lund ed.; Pharmaceutical Press, London, 1994);e The United States Pharmacopeia: The National Formulary (United StatesPharmacopeial Convention); e Goodman and Gilman's: the PharmacologicalBasis of Therapeuties (Louis S. Goodman and Lee E. Limbird, eds.; McGrawHill, 1992), as revelações das quais são, desse modo, incorporadas por refe-rência.

A frase "farmaceuticamente aceitável" é empregada aqui parase referir àqueles compostos materiais composições, e/ou forma de dosa-gem que estão dentro do escopo do julgamento médico, adequados parauso em contato com os tecidos de seres humanos e animais sem toxicidadeexcessiva, irritação, resposta alérgica, ou outro problema ou complicação,comensurável com uma razão benefício/riseo razoável.

Conforme aqui usado, o termo testosterona significa todas asformas disponíveis do composto, incluindo formas cristalinas, semi-cris-talinas, amorfas, hidratos, anidras, diastereoméricas e enantioméricas. Otermo "testosterona" também inclui derivados destes, tais como C17- ésteresdestes. A testosterona (17p-hidroxiandrost-4-en-3-ona), é comercialmentedisponível de várias fontes comerciais incluindo: Pharmacia & Upjohn (Ka-lamazoo, Ml, 40001); e Diosinth B.V. (a Division of Akzo Nobel) (The Nether-lands).

A testosterona e quaisquer outros materiais incluídos no lamina-do podem estar presentes em qualquer tamanho de partícula adequado paraextrusão fundida a quente. Tamanhos de partículas finas e tamanho de par-tículas maiores podem ser usados. Eles podem ser adicionados como umaforma líquida, sólida, emulsão, ou qualquer outra forma adequada. Antes dainclusão na camada de reservatório, a testosterona API pode ter um tama-nho de partícula médio de menos do que o que 250μ e, após inclusão, a tes-tosterona pode ser homogeneamente dispersa através de toda a camada dereservatório. Homogeneamente dispersa é definida para significar uniforme-mente distribuída e misturada na estrutura ou composição através de toda amatriz.

Existem vários métodos bem conhecidos na literatura farmacêu-tica para produção de partículas de drogas finas na faixa de tamanho microou nanométrica. Estes métodos podem ser divididos em três categorias prin-cipais: técnicas de (1) micronização mecânica, (2) separação de fase basea-da em solução, e (3) congelamento rápido. As partículas de droga produzi-das de acordo com quaisquer destas técnicas serão adequadas para uso napresente composição farmacêutica.

Tais processo incluem moagem mecânica por moinho de esfera,moinho de jato ou outro processo de trituração similar; técnicas de separa-ção de fase baseadas em solução, tais como secagem por pulverização,emulsificação/evaporação, e emulsificação/extração de solvente, coaserva-ção de complexo, precipitação de antisolvente de gás (GAS), precipitaçãocom o antisolvente comprimido (PCA), sistema de extração de solvente deaerosol (ASES), precipitação evaporativa em solução aquosa (EPAS), anti-solvente super crítico (EAS), dispersão intensificada de solução por fluidosuper críticos (SEDS), expansão rápida de soluções super críticas a aquo-sas (RASAS), separação de fase induzida por pressão (PIPS); ou técnicasde congelamento tais como congelamento por pulverização em líquido (S-FL), e congelamento ultra-rápido (URF). Descrições detalhadas destes mé-todos são incluídas nas referências aqui citadas, as revelações totais daquais sendo, desse modo incorporadas por referência.

A micronização mecânica é mais comumente feitas por técnicasde moagem que podem produzir partículas na faixa de 1 a 20 mícrons. Osprocessos mais comuns utilizados para este tipo de redução de tamanho departícula mecânica são moagem por esfera e a jato.

Existem muitos processos de separação de fase baseada emsolução documentados na literatura farmacêutica para produção de partícu-las de droga micro e nano traço dimensionadas. Alguns dos processos maiscomumente conhecidos são secagem por pulverização, emulsificação/ eva-poração, emulsificação/extração de solvente, e coacervação de complexo.Alguns dos processos menos conhecidos são, para a proposta de brevidade,listados abaixo com suas respectivas referências ilustrativas: a) precipitaçãode antisolvente de gás (GAS)-W09003782, EP0437451, DK59091; b) preci-pitação com um antisolvente comprimido (PCA)-US 5.874.029; c) sistema deextração de solvente de aerosol (ASES); d) precipitação evaporativa em so-lução aquosa (EPAS)-pedido de Patente U.S. 20040067251; e) antisolventesuper crítico (SAS); f) dispersão intensificada por solução por fluidos supercríticos (SEDS); e g) expansão rápida de soluções super críticas a aquosas(RESAS).

A técnicas de congelamento para produção de partículas dedroga micro ou nano-dimensionadas estão listadas abaixo junto com suasrespectivas referências ilustrativas: a) congelamento por pulverização emlíquido (SFL)-W002060411, pedido dos Estados Unidos número2003054042, e número 2003024424; e b) congelamento ultra rápido (URF).

As partículas contendo drogas podem ou não podem suportaragregação ou aglomeração substanciais durante extrusão fundida a quentee o serão desagregadas a- partículas essencialmente primárias durante ex-trusão de fundido a quente devido à mistura e agitação intensas que ocor-rem durante o processo. Em alguns casos, o extrudado pode necessitar serprocessado mais do que uma vez através do extrusor de modo a proporcio-nal o grau desejado de desagregação. Conforme aqui usado, o termo "desa-gregado", conforme usado na referência às partículas contendo drogas signi-fica reduzir um aglomerado frouxamente ligado às suas partículas constituin-tes essencialmente primárias. Conforme aqui usado, o termo "para aglome-rar", ou "aglomeração", conforme usado na referência às partículas contendodroga, significa forma de partículas individual de uma partícula maior.

Conforme aqui usado, os termos "composto terapêutico", "agen-te terapêutico", "agente ativo" e "drogas" são usados permutavelmente, amenos que de outro modo especificado.O processo da invenção pode serusado para preparar composição e forma de dosagem compreendendo es-sencialmente qualquer um ou mais agentes ativos. Os agentes ativos inclu-em substâncias fisiológicas ou substâncias ativas farmacológicas que produ-zem um efeito sistêmico ou localizado, ou efeitos nos animais e seres humanos.

Os agentes ativos incluem pesticidas, herbicidas, inseticidas,antioxidantes, instigadores de crescimento de plantas, agentes de esteriliza-ção, catalizadores, reagentes químicos, produtos alimentícios, nutrientes,cosméticos, vitaminas, minerais, suplementos dietéticos, inibidores de esteri-lidades, instigadores de fertilidade, microorganismos, agentes aromatizantes,adoçantes, agentes de limpeza e outros tais compostos para aplicações far-macêuticas, veterinárias, horticultuais, domésticas, alimentação, culinárias,agrícolas, cosméticas, industriais, de limpeza, e aromatizantes. O agenteativo pode estar presente em sua forma neutra, tônica, de sal, básica, acídi-ca, natural, sintética, diastereomérica, isomérica, enantioméricamente puro,racêmica, hidrato, quelato, derivado, análogo, ou outra forma comum.

O laminado da invenção pode incluir uma ou mais outras drogasconhecidas como sendo úteis para coadministração com testosterona. Dro-gas esteroidais representativas são prednizona, prednizolona, cortizona, cor-tizol e-triancinolona; esteróides androgênicos tais como metiltestosterona,testosterona, e fluoxmesterona; esteróides estrogênicos, tais como 17β-estradiol, α-estradiol, estriol, a-estradiol3 benzoato, e 17-etinil estradiol-3-metil éter; esteróides progestacionais, tais como progesterona, 19-nor-pregn-4-ene-3,20-diona, 17-hidroxi-19-nor-17- a-pregn-5 (10)-ene-20-yn-3-ona, 17a-etinil-17-hidroxi-5 (10)-estren-3-ona, e 9β, 10 a-pregna-4,6-dieno-3,20-diona.

Drogas antagonistas-agonísticas de estrogênio representativassão clomifeno citrato e raloxfeno HCI.

Compostos terapêudicos adicionais que podem ser formuladosna presente composição também incluem substâncias antibacteriais, antihis-tamina (inibidor de receptor de estamina), descongestionante, agente anti-inflamatório, agente antiparasítico, agente antiviral, anestésico local, agenteantifungal, agente amoebicidal, agente tricomonocidal, agente analgésico,agente antiartrítico, agente antiasmático, agente anticoagulante, agente anti-convulsivo, agente antidepressivo, agente antidiabético, agente antineoplas-to, agente antipsicótico, agente neuroléptico, agente antihipertensivo, rela-xante muscular, agente depressivo, agente hipnótico, agente sedativo, ener-gizador psíquico, tranqüilizante, agente antiparkinson, agente microbial, a-gente antimalarial, agente hormonal, agente contraceptivo, agente simpato-mimético, agente diurético, agente hipoglicêmico, agente oftálmico, agenteanti-hipercolesterolemia, agente anti-hipocolesterolemia, eletrólito, agentediagnóstico, droga cardiovascular, vitamina, nutriente, outro tipo de compos-to terapêutico conhecido àqueles técnicos no assunto nas ciências farma-cêuticas e combinações destes.

Compostos terapêuticos representativos incluem nutrientes eagentes nutricionais, agentes hematológicos, agentes endócrinos e matabó-licos, agentes cardiovasculares, agentes renais e genitourinários, agentesrespiratórios, agentes do sistema nervoso central, agentes gastrointestinais,agentes antiinfectivos, agentes biológicos e imunológicos, agentes dermato-lógicos, agentes oftálmicos, agentes neoplásticos e agentes de diagnósticos.Nutrientes e agentes nutricionais exemplares incluem com minerais, elemen-tos de traço, aminoácidos, agentes lipotrópicos, enzimas e agentes quelatan-tes. Agentes hematológicos exemplares incluem agentes hematopoiéticos,agentes anti-plaquetas, anticoagulantes, derivados de coumarin e indandio-na, coagulantes, agentes trambóticos, agentes hemorreológicos, agentesanti-hemofílicos, hemostáticos, expansores de plasma e hemin. Agentes en-dócrinos e matabólicos exemplares incluem hormônio do sexo, agentes ati-vos do útero, bisfosfonatos, agentes antidiabéticos, agentes de elevação deglicose, esteróides, adrenocorticais, hormônio para tireóide, drogas de tireói-de, hormônio de crescimento, hormônios ptuitários posteriores, octreotideacetato, imiglucerase, calcitonin-salmon, sódio fenilbutirato, betaína anidra,sisteamina, bitartrato, benzoato de sódio e fenilacetato de sódio, bronocripti-na mezilato, cabergolina, agentes para gotas, agente anti-senil.

Agentes cardiovasculares incluem agentes nootrópicos, agentesantitraço arrítmicos, agentes de bloqueio do canal de cálcio, vasodilatadores,antiadrenérgicos/simpatolíticos antagonistas de sistema angiotensin de rim,combinações antihipertensivas, agentes para feocromocitoma, agentes paraemergências hipertensivas, agentes antihiperlipidêmicos, produtos de com-binação antihiperlipidêmico, vasopressores usados em choque, resinas deremoção de potássio edetato de sódio, soluções cardioplégicas, agentespara artéria de pacientes, e agentes de esclerose. Agentes genitourinários erenais, exemplares incluem agentes de sistite intersticial, celulose sódio fos-fato, agentes anti-impotência, ácido acetohidroxâmico (aha), irrigadores gê-nitourinários, agentes de depleção de sisteína, alcalinizadores urinários, aci-dificadores urinários, anticolinérgicos, colinérgicos urinários, Iigantes polimé-ricos de fosfato, preparações de vagina, e diuréticos. Agentes respiratóriosexemplares incluem broncodilatadores, antagonistas de receptor de Ieucotri-êno, inibidores de formação de licotriênios, descongestionantes nasais, en-zimas respiratórias, antihistaminas, e expectorante. Agentes do sistema ner-voso central exemplares incluem estimulantes de CNS, analgésicos agonís-ticos narcóticos, analgésicos, agonísticos-antagonísticas narcóticos, analgé-sicos centrais, acetaminofen, salicilatos, analgésicos não-narcóticos, agen-tes anti-inflamatórios não esteroidais, agentes para enxaqueca, agentes an-tiemético/antivertigo, agentes anti-ansiedade, antidepressivos, agentes an-tipsicóticos, inibidores de colinesterase, sedativos não-barbituratos e hipnóti-cos, auxiliadores de sono de não-prescrição, sedativos de barbituratos ehipnóticos, anestésicos gerais, anticonvulsivos, relaxantes musculares, a-gentes antiparkison, adenosina fosfato, estimulantes musculares colinérgi-cos, dissulfuram, redutor do fumo, riluzole derivados de ácido hialunônico, etoxinas botulinum, agentes gastrointestinais exemplares incluindo agentesde H pylori, antagonistas de estamina H2, inibidores de bomba de próton,sucralfat, prostaglandinas, antiácidos, anticolinérgicos gastrointestinais/ anti-espasmódicos, mesalamina, olsalazina sódio, balsalazida de sódio, sulfasa-lazina, celecoxib, infiiximab, esomeprazole, famotidina, lamsoprazole, orne-prazole, pantoprazole, rabeprazole, tegaserod maleato, laxativos, antidiarréi-cos, anti-flatulência, inibidores de lípase, estimulantes de Gl, enzimas diges-tivas, acidificadores grásticos, hidrocoleréticos, agentes de solubilização decálculo biliar, produtos de boca e garganta, deodorizadores sistêmicos, epreparações anusretais. Agentes antiinfectivos exemplares incluindo penici-linas, tais como amoxicilin, cefalosporins e antibióticos relacionados, carba-penem, monobactams, cloranfenicol, quinolonas, fluorquinolonas, tretracicli-nas, macrolídes, tais como azitromicin, claritromicin, e similares, spectinomi-cim, streptogramins, vancomicin, oxalodinonas, lincosamidas, aminoglicosí-deos orais e parenterais, colistimetado sódio, polimixin B sulfato, bacitracin,metronidazole, sulfonamidas, nitrofuranos, metenaminas, antagonistas defolato, agentes antifungais, tais como fluconazole, voriconazole, e similares,preparações antimalariais, agentes antituberculose, amebicidas, agentesantivirais, agentes antiretrovirais, leprostáticos, antiprotozoários, antihelmín-ticos e agente antiinfectivos CDC. Agentes biológios e imunológicos exem-plares incluindo globulinas imunes, agentes de anticorpo monoclonal, agen-tes para imunização ativa, extratos alergênicos, agentes imonológicos, e a-gentes antireumáticos. Agentes antinoplásticos incluem agentes de alquila-ção antimetabólicos, agentes antimitóticos, epípodofilotoxinas, antibióticos,hormônios, enzimas, radiofarmacêuticos, complexo de coordenação de pla-tina, antracenediona, uréias substituídas, derivados de hidrazina, derivadosde nidazotetrazina, agentes citoprotetores, inibidores de topoisomerase deDNA1 modifiçadores de respostas biológicas, retinóides, rexinóides, anticor-pos monoclonais, inibidores de proteína tirosina, kinase, porfimer sódio, mi-totâno (ο,ρ'-ddd), e trióxido de arsênico. Agentes de diagnósticos exempla-res incluem auxiliadores de diagnóstico in vivo, biológicos in vivo, e agenterádioopacos.

Substâncias antibacteriais representativas são antibióticos beta-lactam, tretraciclinas, cloranfenicol, neomicim, gramicidim, bacitracim, sulfo-namidas, antibióticos aminoglicosídeos, dobramicim, nitrofurazona, ácidonalidíxico, penicilina, tetraciclina, oxitetraciclina, clorotetraciclina, eritromicim,cefalosporins e análogos, e a combinação antimicrobial de fludalanina/ pen-tizidona. Outros agentes antibacteriais representativos incluem do tipo pirri-dona-ácido carboxílico, pobremente solúvel em água, tais como benofloxa-cim, ácido nalidíxico, enoxacin, ofloxacin, flumequina, tosfloxacin, ácido pi-romídico, ácido pipemídico, miloxacin, ácido oxolínico, cinoxacin, norfloxacin,ciprofloxacin, pefloxacin, lomefloxacin, enrofloxacin, danofloxacin, binfloxa-cin, sarafloxacin, ibafloxacin, difloxacin, e sais destes.

Compostos antiparasíticos representativos são ivermectin, befe-nium, hidroxinaftoato, brasiquantel, nifortimox, benznidasol, diclorofen e dap-zona. Compostos antimalariais representativos são 4-aminoquinolinas, 8-aminoquinolinas, e pirimetalina.

Compostos antivirais representativos são inibidores de protease,inibidores de neuramidinase, compostos comercialmente disponíveis acyclo-vir e interferon.

Drogas antiinflamatórias representativas incluem inibidores dereceptor de COX-2 específicos ou seletivos, rofecoxib, selecoxib, etodolac,flurbiflofen, iboprofen, cetoprofen, cetolorac, nabumetona, piroxicam, supro-fem, tolmetin, zileuton, esteróides, inibidores de ciclooxigenase, cortisona,hidrocortisona, betametasona, dexametasona, fluocortolona, prednisolona,fenilbutasona, triancinolona, sulindac, indometacin, salicilamida, naproxin,colchicina, fenopren, diclofenac, indoprofen, dexametasona, allopurinol, oxi-fembutasona, probenecid e sódio salicilamida.

Drogas analgésicas representativas são diflonisal, aspirina, ibu-profen, compostos tipo profen, morfina, codeína, levorpranol, hidromorfona,oximorfona, oxicodona, hidrocodona, lanoxeno, levalorfan, etorfina, fentanil,bremazocina, meperidina, nalorfina, tramadol, e acetominofen.

Antihistaminas e descongestionantes representativos são acri-vastina, astemizole, norastemizol, bronfeniramina, cetirizina, clemastina, di-fenidramina, ebastina, famotidina, fexofenadina, meclisina, nisatidina, peri-lamina, prometazina, ranitidina, terfenadina, clorfeniramina, cimetidina, tre-trahidrozolina, tripolidina, loratadina, desloratadina, antazolina, epseudoefe-drina.

Drogas antiasmas representativas são teofilina, efedrina, beclo-metazona, dipropionato e epinefrina.

Anticoagulantes representativos são heparina, bishidroxicoma-rim, e warfarin.

Energizadores psíquicos representativos são isocoboxazide,nialamida, feneuzina, imipramina, tramicipromina, eparglieme.

Anticonvulsivos representativos são clonazepam, fenobarbital,mefobarbital, primidona, enitabas, difenilidantion, ethltion, feneturide, etosu-ximide, diasepam, fenition, carbamazepina, lamotrigina, lorazepam, Ievitira-cetam, oxcarbazepina, topiramato, ácido valpróico, clorazepato, gabapentin,felbamato, tiagabina e zonisamida.

Antidepressivos representativos são amitriptilina, clordiazepóxi-do perfenazina, protriptilina, imipramina, doxepin, venlafaxina, o-desmetilvenlafaxina, citalopram, escitolopram, bulpropiom, clomipramina, desiprami-na, nefazodona, fluxetina, fluvoxamina, maprotilina, mirtazapina, nortriptilina,paroxetina, fenelzina, tranilcipromina, certralina, trazodone, trimipramina, eamoxapina.

Antidiabéticos representativos são sulfoniluréias, tais como to-boltamida, clorpropamida, tolazamida, acetoexamida, glibenclamida, ginca-zida, 1-butil-3-metaniluréia, carbutamida, glibonurida, glipizida, gliburida, gli-quidona, glisoxepid, glibutiazole, glibuzole, gliexamida, glimidina, glipinami-da, fembutamida e tolciclamida; tiazolidinedionas (glitazonas) tais como rosi--glitazonas, pioglitazonas, etroglitazonas; biguanidinas, tais como metformina;e outros agentes antidiabéticos, tais como nateglinida, repaglinida, insulina,somatostatin e seus análogos, clorpropamida, isofano insulina, suspensãode insulina de protamina de zinco, insulina de globin de zinco, e suspensãode zinco de insulina estendida.

Antineoplásticos representativos são clorambusil, ciclofosfami-da, trietilenomelamina, tiotépa, exametil-melamina, busulfan, carmustina,lomustina, dacarbazina, arabinozide citosina, mercaptopurina, azatripina,vincristina, vinblastina, taxsol, etoposide, actinomicin D, daunorubicin, doxo-rubicin, bleomicin, mitomicin; cisplatin; hidroxiuréia, procarbazina, aminoglu-tetimida, tamoxifen, adriamicin, fluorouracil, metotrexaío, mecloretamina, u-racil mustard, 5-fluorouracil, 6-6-tioguanina e procarbazina asparaginase.

Drogas esteroidais representativas, são prednizona, prednizolo-na, cortisona, cortisol, e triancinolona; esteróides androgênicos tais comometiltesterona, testosterona, e fluoximesterona; esteróides estrogênicos taiscomo 17p-estradiol, α-estradiol, estriol, a-estradiol3 benzoato, e 17-etinil es-tradiol-3-metil éter; esteróides progestacionais, tais como progesterona, 19-nor-pregn-4-ene-3,20-diona, 17-hidroxi-19-nor-17- a-pregn-5 (10)-ene-20-yn-3-ona, 17 a-etinil-17-hidroxi-5 (10)-estren-3-ona, e 9β, 10 a-pregna-4,6-dieno-3,20-diona.

Drogas antagonistas-agonísticas de estrogênio representativassão clomifeno citrato e raloxfeno HCI.

Antipsicóticos representativos são proclorperazina, carbonato delítio, citrato de lítio, tioridazina, molindona, flufenazina, trifluoperazina, perfe-nazina, amitriptilina, trifluopromazina, clorpromazina, clozapina, halopelidol,loxapina, mesoridazina, olanzapina, quetiapina, ziprasidona, risrelidona, pi-mozide, mesoridazina bezilato, clorprotixeno e tioxeno.

Hipnóticos e sedativos representativos são pentobarbital sódio,fenobarbital, secobarbital, tiopental, hipnóticos heterocíclicos, dióxo piperidi-nas, imidazopiridinas, tais como zolpidem tartrato, glutaramidas, dietil, isova-leramida, α-bromoisovaleril uréia, uretanos, disulfanos.

Antihipertensivos representativos são nifedipina, veparamil, dilti-azem, felodipina, amlodipina, isradipina, nicardipina, nisoldipina; nimodipina,bepridil, enalapril, captopril, lisinopril, benazepril, enalaprilat, espirapril, fosi-nopril, moexipril, quinapril, ramipril, perindopril, azozemida, piretamida, tri-pamida, hidroclorotiazida, clortalidona, indapamida, metazolona, ciclopentia-zida, xipamida, nefrusida, dorzolamida, acetazolamida, metazolamida, etoxi-zolamida, ciclotiazida, clopamida, diclorfenamida, hidroflumetiazida, ticlorme-tiazida, politiazida, benzotiazida, expirolactona, metildopa, hidralazina, clo-midina, clorotiazida, deserpidina, timolol, propanolol, metoprolol, pendolol,acebutolol, prasozin hidrocloreto, metildopa (L-3-3,4-diidróxÍfenilanina), piva-loxietil, éster de α-metildopa hidrocloreto dihidrato, candesartan cilexetil, e-prosartan mezilato, Iosartan potássio, oumersartan medoxomil, telmisartan,valsartan, e reserpina.

Agentes antiincontinência representativos inclui oxibutinin, dari-fenacin, e tolterodina.

Tranqüilizantes representativos são clolopromazina, promazina,flufenazina, reserpina, deserpidina, meprobamato, e benesodiazepinas (an-siolíticos, sedativos e hipnóticos) tais como alprozolam, clordiazepóxido, dia-zepam, Iorazepam, oxazepam, temazepam, e triazolam.

Antiespasmódicos representativos e constritores muscularessão atropina, escopolamina, metiscopolamina, oxifenonium, e prostaglandi-nas tais como PGF1 α PGF2a e PGA.

Anestésicos locais representativos são benzocaina, procaína, Ii-docaína, maepaína, piperocaína, tetracaína e dibucaína.

Relaxantes muscilares representativos são alcuronium, alose-tron, aminofilina, baclofen, carisoprodol, clorfenesin, clorfenesin carbamato,clorsoxazona, clormezanona, dantrolene, decametonium, difilina, eperiziona,etaverina, galamina trietiodeto, exafluorerium, mataxalona,, metocurina iode-to, orfenadrina, pancuronium, papaverina, pipecuronium, teofilina, tizanidina,tolperizona, tubocuranina, vecuranium, hidrocelamida, ligustilida, cnidilida,cenkyunolida, succinil colina-cloreto, dambrolene, ciclobenzaprina, metocar-bamol, diasepam, mefenesin, metocarbomal, trieczilfenidil, pridnol (pridino-lum), e biperidem.

Agentes antiparkison representativos são carbidopa, levodopa,ropiniroli, pergolide mezilato, rasagilina, pramipexole, entacaponi, benzacida,bromocriptina, celegilina, amantadina, triexilfenidil, piperiden, pridinol mesila-to e tolcapone.

Agentes de doença antidemência e anti-Alzheimer são meman-tina, donepexil, galantamina, rivastigmina, e tacrina.

Drogas simpatomiméticas representativas são albuterol, epine-frina, anfetamina efedrina, e norepenefrina.

Drogas cardiovasculares representativas são procainamida,procainamida hidrocloreto, amilnitreto, nitroglicerina, dipiredamole, nitrato desódio e nitrato de manitol.

Diuréticos representativos são, clorotiazida, acetazolamida, rrie-tazolamida, trianterene, furosemida, indapamida, eflumetiazida.

β-bloqueadores representativos são caravedilol, pindolol, pro-panolol, practolol, metropolol, esmolol, oxprenolol, timolol, atenolol, aprenolole acebutolol.

Inibidores de fosfodiesterase representativos são vardenafil HCIe sildenafil citrato.

Agentes antilipérmicos representativos são atorvastatin, cerivas-tatin, clofibrato, fluvastatin, genfibrosil, lovastatin, ácido mevinolínico, niacin,pravastatin e sinvastatin.

Drogas antigotas representativas são colchicina, allopurinol,probenecid, sulfimpirazona, e benzbromadona.

Agentes nutricionais representativos são ácido ascórbico, niacin,nicotinamida, ácido fólico, colina biotin, ácido pantotênico, vitamina B12, a-minoácidos essenciais; gorduras essenciais.

Eletrólitos representativos são gluconato de cálcio, lactato decálcio, cloreto de potássio, sulfato de potássio, cloreto de sódio, fluoreto depotássio, lactato ferroso, gluconato ferroso, sulfato ferroso, e lactato de sódio.

Drogas representativas que agem nos receptores a-adrenér-gicos são clonidina, hidrocloreto, prazosin, tansulosin, terazosin, e doxazo-sin.Os estimulantes do CSN representativos são cafeína, modafinil,e metilfenidato hidrocloreto.

Os agentes ativos (drogas) aqui listados não devem ser consi-derados exaustivos e é meramente exemplar das muitas concretizaçõesconsideradas dentro do escopo da invenção. Muitos outros agentes ativospodem ser administrados com a formulação da presente invenção. Drogasadequadas são selecionadas a partir da lista de drogas incluídas aqui, bemcomo de quaisquer outras drogas aceitas pelo U.S.F.D.A., ou outra autorida-de similarmente reconhecida no Canadá (Health Canadá), México (MéxicoDepartment of Health), Europa (European Medicines Agency (EMEA)), Amé-rica do Sul (em particular na Argentina (Administración Nacional de Medica-mentos, Alimentos y Tecnologia Médica (ANMAT), e Brasil (Ministério daSaúde)), Austrália (Department of Health and Ageing), África (em particularna África do Sul (Department of Health), e Zimbawe (Ministry of Health sndChild Welfare),) ou Ásia (em particular Japão (Ministry of Health, Labour andWelfare), Taiwan (Executive Yuans Department of Health), e China (Ministryof Health PeopIe1S Republic of China)), como sendo adequados para admi-nistração a humanos e animais. Algumas concretizações da invenção inclu-em aquelas no qual a substância ativa é farmacologicamente ou biologica-mente ativa, ou no qual o ambiente de uso é o trato Gl de um mamífero.

A quantidade de composto terapêutico em cada forma de dosa-gem será pelo menos uma ou mais doses unitárias, e podem ser seleciona-das de acordo com os princípios conhecidos de farmácia. Uma quantidadeefetiva de composto terapêutico é especificamente contemplada. Pelo termo"quantidade efetiva" é compreendido que com relação a, por exemplo, far-macêuticos, uma quantidade farmaceuticamente efetiva é contemplada.

Uma quantidade farmaceuticamente efetiva é a quantidade de uma droga ouuma substância farmaceuticamente ativa, que é suficiente para induzir aresposta terapêutica requerida ou desejada, ou, em outras palavras, a quan-tidade que é suficiente para induzir uma resposta biológica apreciável quan-do administrada a um paciente. A resposta biológica apreciável pode ocorrercomo um cesultado de administração de doses unitárias simples ou múltiplasde uma substância ativa. A dose unitária do laminado pode compreendercerca de 0,1-30 de testosterona.

O termo "dose unitária" é usado aqui para significar uma formade dosagem contendo uma quantidade do composto terapêutico, referidaquantidade sendo tal que uma ou mais unidades pré-determinadas podemser providas como uma administração terapêutica simples.

As dimensões físicas de uma dose unitária do laminado variaráde acordo com as dimensões físicas das camadas de reservatório e de su-porte individuais, bem como de acordo com a concentração e quantidade detestosterona presente na camada de reservatório. Em geral, e, em particular,para administração transdermal o laminado pode ser formado como quadra-do, retângulo ou oval, e a área superficial da superfície de contato da cama-da de reservatório em uma dose unitária estará dentro da faixa de 0,1-3 cm2.A espessura,(altura) do laminado será menor do que ou igual à cerca de 2,0 mm.

A quantidade total de testosterona em uma dose unitária podeestar dentro da faixa de cerca de 0,1-20 mg, ou 0,1-30 mg. Portanto, a con-centração de testosterona na camada de reservatório estaria dentro da faixade 6-33mm2/mg.

Uma forma de dosagem de acordo com a invenção que com-preende dois ou mais agentes ativos, pode incluir quantidades de subtera-pêuticas de um ou mais daqueles agentes ativos, tal que um benefício clíni-co aditivo ou sinergístico aperfeiçoado é provido pela forma de dosagem.

Por "quantidade subterapêutica" é significativo uma quantidade menor doque aquela tipicamente reconhecida como sendo terapêutica em si próprio,em um indivíduo ao qual a forma de dosagem é administrada. Portanto, umaforma de dosagem pode compreender uma quantidade subterapêutica deuma primeira droga e uma quantidade terapêutica de uma segunda droga.

Alternativamente, uma forma de dosagem pode compreender um quantidadesubterapêutica de uma primeira droga e uma quantidade subterapêutica deuma segunda droga.

O laminado é administrado transdermalmente pela colocação deum tamanho de dose unitária do laminado com uma superfície dermal, talcomo a pele ou uma superfície mucosal. Deve ser suficiente a quantidade deumidade na superfície dermal para umedecer a superfície de contato do la-minado, iniciando, desse modo, a bioadesão do laminado na superfície der-mal. Quando administrado bucalmente, o laminado pode ser administrado talque a superfície de contato bioadesiva está em contato direto em qualquerlugar dentro da cavidade bucal. Por exemplo, a mucosa pode ser a partir dabochecha interna, lábio interno ou superfícies mucosais sublinguais. A ca-mada de suporte opcionalmente inerte (significando que ela pode ou nãopode ser inerte) pode ser não-bioadesiva, eliminado desse modo, adesãoindesejável às superfícies mucosais opostas. Por exemplo, um laminado co-locado na superfície distai da goma não aderirá também simultaneamente àbochecha interna ou superfícieis Iabiais internas. A camada de suporte podeser substancialmente impermeável à difusão de testosterona, significandoque menos do que 10% ou menos do que 5% da carga de testosterona nacamada de reservatório é liberada através da camada de suporte.

Em vista da discrição acima e dos exemplos abaixo, um técnicono assunto será capaz de praticar a invenção conforme reivindicada semexperimentação indevida. O precedente será melhor compreendido com re-ferência aos exemplos seguintes que detalham certos procedimentos para apreparação de formulações de acordo com a presente invenção. Todas asreferências feitas a estes exemplos são para proposta de ilustração. Os e-xemplos seguintes não devem ser considerados exaustivos, mas meramenteilustrativo de apenas umas poucas das muitas concretizações contempladaspela presente invenção.

EXEMPLO 1

Preparação de um laminado de bi-camada por extrusão fundidaa quente de ambas as camadas.

Os ingredientes da camada de reservatório de droga são extru-dados fundidos a quente conforme descrito aqui. Os ingredientes da camadade suporte são extrudados fundidos a quente em uma maneira substancial-mente similar ao procedimento usado no reservatório de camada. As duascamadas são, em seguida, laminadas a uma outra por laminação catalisadapor calor, em que as duas camadas são prensadas juntas enquanto aqueci-das.

Os ingredientes para a camada de reservatório de droga extru-dada fundida a quente são conforme segue:

<table>table see original document page 76</column></row><table>

A camada de suporte extrudada fundida a quente compreendepelo menos um polímero termoplástico e pelo menos um polímero hidrofóbi-co. Um ou mais polímeros termoplástico são opcionalmente incluídos nacamada de suporte. Um ou mais plastificantes são opcionalmente incluídosna camada de suporte. Um ou mais polímeros hidrofóbicos são opcional-mente incluídos na camada de suporte. Um ou mais polímeros hidrofílicossão opcionalmente incluídos na camada de suporte. Um ou mais opaguantssão incluídos na camada de suporte. Um ou mais lubrificantes térmicos sãoopcionalmente incluídos na camada de suporte. Um ou mais antioxidantessão opcionalmente incluídos na camada de suporte. Um ou mais outros ex-cipientes são opcionalmente incluídos na camada de suporte. Faixas ade-quadas para as quantidades de cada ingrediente são detalhadas abaixo.<table>table see original document page 77</column></row><table>

EXEMPLO 2

O seguinte processo foi usado para preparar uma composiçãoextrudada fundida a quente de acordo com a invenção. Os seguintes ingre-dientes nas quantidades indicadas foram usados na preparação de compo-sições de controle e de amostra extrudadas fundidas a quente contendo tes-tosterona (Ts) como o agente ativo.

Método A. Extrusão fundida a quente de camada de reservatório.

Um extrusor de fusão a quente Randcastle Taskmaster, equipa-do com um molde plano de 6 polegadas (chapa ou filme), foi operado a 60-90 RPM, 6-9 Drive Amps com uma Temperatura de Extrusão de cerca de65-135°C para preparar a composição. Todos os pós foram misturados emum misturador de invólucro em ν antes da extrusão. As zonas de temperatu-ra foram ajustadas conforme segue: zona 1: 65°C, zona 2: 120°C; zona 3:125°C; zona 4: 135°C, temperatura de molde 135°C. A mistura de pó foi co-locada em um funil de alimentação que está localizado na cabeça de umparafuso horizontal, tal que o material é alimentado por um controlador defluxo de massa operado a 1,5 kg/hora. O tempo de residência do material noextrusor foi aproximadamente três a cinco minutos. O extrudado foi cortadoem aproximadamente seções de um pé após saída do molde e colocado emchapas de alumínio e permitido arrefecer em condições ambientais. Em umaconcretização, a massa úmida granulada foi colocada no funil de alimentação.Os esquemas de temperatura de processamento alternados in-cluem:

<table>table see original document page 78</column></row><table>

Método B. Extrusão fundida a quente de camada de suporte.

Um extrusor de fusão a quente Randcastle Taskmaster1 equipa-do com um molde plano de 6 polegadas (uma montagem de extrusão degabarito duplo tipo chapa), foi operado a 60-90 RPM, 6-9 Drive Amps comuma Temperatura de Extrusão de cerca de 65-135°C para preparar a com-posição. Todos os pós foram misturados em um misturador de invólucro emν antes da extrusão. As zonas de temperatura foram ajustadas conformesegue: zona 1: 65°C, zona 2: 120°C; zona 3: 130°C; zona 4: 135°C, adapta-dor 135°C, tubo de transferência: 135°C, temperatura de molde 140°C. Amistura de pó foi colocada em um funil de alimentação que está localizadona cabeça de um parafuso horizontal, tal que o material é alimentado por umcontrolador de fluxo de massa operado a 0,5 kg/hora. O tempo de residênciado material no extrusor foi aproximadamente cinco minutos. O extrudado foicortado em aproximadamente seções de um pé após saída do molde e colo-cado em chapas de alumínio e permitido arrefecer em condições ambientais.

EXEMPLO 3

Formulações exemplares para uso como a composição de re-servatório usada para formar o laminado.

Os ingredientes nas quantidades indicadas foram usados napreparação de composições de amostra extrudadas fundidas a quente con-tendo testosterona (Ts) como i agente ativo.

Formulação I.

<table>table see original document page 79</column></row><table>Formulação iii.

<table>table see original document page 80</column></row><table>

Formulação iv

<table>table see original document page 80</column></row><table>

Formulação ν

<table>table see original document page 80</column></row><table>Formulação vi.

<table>table see original document page 81</column></row><table>

Formulação SR4.

<table>table see original document page 81</column></row><table>

Formulação SR12.

<table>table see original document page 81</column></row><table>Formulações A-D.

<table>table see original document page 82</column></row><table>

Formulações E-J.

<table>table see original document page 82</column></row><table>

Formulação K.

<table>table see original document page 82</column></row><table><table>table see original document page 83</column></row><table>

EXEMPLO 4

Determinação de liberação de droga.

As amostras do começo, meio e fim de uma porção de laminadoextrudado (camada de reservatório contendo testosterona e camada de su-porte excluindo droga foram amostradas, e estudos de dissolução foramconduzidos em 1000 mL de Fluido de Saliva Simulado (0,1% de Iauril sulfatoem pH 6,75) a 100 rpm usando as pás. As amostras foram retiradas em 1, 2,4, 6, 8, 12 e 24 horas, e ensaiadas para teor de testosterona por HPLC. Ométodo de HPLC empregado variará de acordo com a droga incluída nacomposição de HME. Tais métodos são encontrados em HPLC in the Phar-maceutical Industrv (editado por Godwin W. Fong. Stanley K. Lam, NewYork: M. Dekker. 1991), ou HPLC Methods for Pharmaceutical Analvsis (porGeorge Lunn and Norman R. Schumuff. New York: John Wiley & Sons, 1997).

As doses foram testadas in vitro usando-se fluido de saliva si-mulado (0,10% de Iauril sódio sulfato ajustado para pH 6,75±0,05 com ácidofosfórico) a 37,0±0,5°C usando-se o Método Paddle (100 rpm) com Discosde Ungüento cobertos com uma tela de Teflon de malha 17. A altura da páfoi ajustada 2,5 cm acima do topo dos discos de ungüento. As amostras (3mL) foram retiradas, e o meio substituído de cada vaso em 1, 2, 4, 6, 8 e 12horas, e filtradas através de um filtro de dissolução de fluxo livre de polietile-no de 10 pm em um tubo de teste etiquetado. As amostras resultantes foramanalisadas para teor de testosterona por um método de HPLC gradiente u-sando-se uma coluna Prodigy® ODS-2,5 μιτι, 150À, 4,6 χ 250 mm em com-primento de onda de 243 de detecção. A fase móvel A foi 55/45 Meta-nol/Água, v/v, e Fase Móvel B foi 100% de Metanol. A taxa de fluxo foi 1,0mL/min, a temperatura da coluna foi 40°C, o volume de injeção foi 25 pL, e otempo de curso foi 25 minutos.EXEMPLO 5

Preparação de um filme de suporte.

Método A

Um filme de suporte exemplar foi preparado por extrusão de fu-são a quente de uma composição hidrofóbica contendo os seguintes ingre-dientes nas quantidade especificadas.

<table>table see original document page 84</column></row><table>

Método B

Outro filme de suporte exemplar foi preparado por extrusão defusão a quente de uma composição hidrofóbica contendo os seguintes in-gredientes nas quantidade especificadas.

<table>table see original document page 84</column></row><table>EXEMPLO 6

Preparação de um laminado de bi-camada por coextrusão.

Um laminado de bi-camada exemplar compreendendo uma ca-mada de suporte e uma camada de reservatório foi preparado por coextru-são fundida a quente de uma composição hidrofóbica (conforme descrito noExemplo 5) e uma composição hidrofílica, respectivamente, contendo os se-guinte ingredientes nas quantidades especificadas.Camada de Reservatório (Composição hidrofílica)

<table>table see original document page 85</column></row><table>

Os filmes foram extrudados com a formulação de filme de supor-te acidificado conforme descrito acima. A espessura da droga era 1,10 mm ea espessura do filme de suporte era 0,40 mm. Asdoses foram cortadas paraproporcionar uma dose de 15 mg de Testosterona.EXEMPLO 7

Preparação de um Iaminadode bi-camada por coextrusão.Uma formulação clínica foi modificada para alcançar um perfil de

dissolução mais lento. A concentração de testosterona foi abaixada de 15%a 8,18%, e a concentração de carbopol foi aumentada de 10% para 15%. Abatelada foi preparada usando-se testosterona de fonte Disoynth por acidifi-cação de granulação úmida com 5%, 50 mM de ácido hidroclórico e 5% deetanol. A granulação foi coextrudada com o filme de suporte acidificado. Es-tas misturas foram coextrudadas como um laminado de bi-camada a umarazão de camada de droga para camada de suporte de 2,75:1, e uma es-pessura alvo total de 1,50 mm usando-se a linha de coextrusão de Randcas-tle a temperatura de processamento máxima de 135°C. O teor de umidadeda mistura antes da extrusão foi 2,0%.

EXEMPLO 8

Preparação de um laminado de bi-camada por coextrusão.

Os métodos do Exemplo 2 foram seguidos para preparar umlaminado de bi-camada compreendendo os seguintes ingredientes nas quan-tidades especificadas.

Camada de reservatório

<table>table see original document page 86</column></row><table>

Camada de suporte

<table>table see original document page 86</column></row><table>EXEMPLO 9

Preparação de um laminado de bi-camada por coextrusão.

Os métodos do Exemplo 2 foram seguidos para preparar umlaminado de bi-camada compreendendo os seguintes ingredientes nas quan-tidades especificadas. A formulação da camada de suporte foi conformedescrito no Exemplo 5.

Camada de reservatório

<table>table see original document page 87</column></row><table>

A viscosidade de fusão da formulação foi significantemente au-mentada conforme comparado a outra formulação contendo menos Carbo-pol. As condições de processo foram modificadas para evitar sobre-pressurização do extrusor. A velocidade do parafuso foi aumentada por 22%e a taxa de alimentação foi diminuída por 46% para alcançar pressão aceitá-vel no adaptador.

EXEMPLO 9

Preparação de doses unitárias múltiplas de um laminado de bi-camada coex-trudado fundido a quente.

O laminado foi cortado em sub-comprimentos controláveis apóscoextrusão. Cada sub-comprimento foi, em seguida, cortado (dividido) emporções de dose unitária. Alternativamente, o laminado foi cortado direta-mente em doses unitárias em seguida a Iam inação. Em algumas concretiza-ções, o agente ativo na dose unitária é testosterona. Doses unitárias exem-plares foram produzidas conforme segue:Método A: dose unitária de testosterona de resistência de 20 mg.

<table>table see original document page 88</column></row><table>

Método B: Ouras doses unitárias de testosterona

<table>table see original document page 88</column></row><table>

EXEMPLO 10

Preparação de um laminado de bi-camada por coextrusão fundida a quente.

Os ingredientes em pó nas tabelas seguintes foram misturadospara formar suas respectivas composições e, em seguida, coextrudadosfundidos a quente em um laminado de bi-camada de acordo com as condi-ções abaixo detalhadas.

Formulações de camada de reservatório

<table>table see original document page 89</column></row><table>

Formulações de Camada de Suporte Pobremente Permeáveis

<table>table see original document page 89</column></row><table>

Parâmetros de Processamento Fundido a quente

<table>table see original document page 89</column></row><table><table>table see original document page 90</column></row><table>

<table>table see original document page 90</column></row><table>

Os laminados de bi-camadas resultantes foram cortados em do-ses unitárias exibindo liberação de droga unidirecional conforme representa-do nos perfis de liberação in vitro (Figura 11) e perfis de liberação in vivo(Figura 12). O tamanho da dose unitária e resistências de dose obtidas sãodetalhados abaixo.

<table>table see original document page 90</column></row><table>EXEMPLO 11

Formulações exemplares para uma composição estabilizadaácida em uma camada de reservatório do laminado da invenção.

Método A

<table>table see original document page 91</column></row><table>

Método B

<table>table see original document page 91</column></row><table>Método C

<table>table see original document page 92</column></row><table>

Método D

<table>table see original document page 92</column></row><table>Método E

<table>table see original document page 93</column></row><table>

Nos perfis de liberação in vitro para alguns laminados exempla-res produzidos de acordo com este exemplo são representados nas Figuras13a e 13b.

EXEMPLO 12

Formulações exemplares para uma camada de suporte extruda-da fundida a quente em um laminado da invenção.

Método A

<table>table see original document page 93</column></row><table><table>table see original document page 94</column></row><table>

Método Β.

<table>table see original document page 94</column></row><table>

Método C.

<table>table see original document page 94</column></row><table>Método D.

<table>table see original document page 95</column></row><table>

EXEMPLO 13

O Método ASTM D1238 foi usado para determinar o índice defluxo de fundido da composição de agente ativo (hidrofílica) e composição desuporte (hidrofóbica).

O acima é uma descrição detalhada de concretizações particula-res da invenção. Será bem apreciado que embora concretizações específi-cas da invenção tenham sido descritas aqui para proposta de ilustração, vá-rias modificações podem ser feitas sem fugir do espírito e escopo da inven-ção. Conseqüentemente, a invenção não é limitada pelas reivindicações emanexo. Todas as concretizações reveladas e aqui reivindicadas podem serproduzidas e executadas sem experimentação indevida à luz da presenterevelação.

Claims (73)

1. Processo para preparação de um laminado extrudado fundidoa quente bioadesivo compreendendo:uma camada de reservatório hidrofílica bioadesiva e uma cama-da de suporte de baixa permeabilidade hidrofóbica, o processo compreen-dendo:a) provisão de uma primeira composição hidrofílica termoplásti-ca compreendendo poli(óxido de etileno), um agente ativo, e opcionalmenteum ou mais antioxidantes, um ou mais lubrificantes, um ou mais polímeroshidrofóbicos, um ou mais excipientes, ou uma combinação destes;b) provisão de uma segunda composição hidrofóbica termoplás-tica compreendendo pelo menos um polímero hidrofóbico, um plastificador, eopcionalmente um ou mais polímeros hidrofílicos, um ou mais excipientes,ou uma combinação destes; ec) coextrusão da primeira composição e da segunda composi-ção formando, desse modo, um laminado coextrudado fundido a quente decamada dupla bioadesivo, no quald) as primeira e segunda composições compreendem pelo me-nos um polímero em comum.

2. Processo de acordo com a reivindicação 1, no qual as primei-ra e segunda composições compreendem de um a três polímeros em co-mum.

3. Processo de acordo com a reivindicação 2, no qual o lamina-do tem uma seção transversal transversa uniforme através de toda umamaioria de seu comprimento ao longo de seu eixo linear.

4. Processo de acordo com a reivindicação 3, no qual o lamina-do tem uma seção transversal longitudinal uniforme através de toda umamaioria de sua largura transversal.

5. Processo de acordo com a reivindicação 1, no qual a primeiracomposição compreende dois ou mais polímeros bioadesivos termoplásticosintumescíveis em água, solúveis em água, ou erosíveis em água.

6. Processo de acordo com a reivindicação 5, no qual a segundacomposição compreende dois ou mais polímeros hidrofóbicos.

7. Processo de acordo com a reivindicação 1, no qual o índicede fluxo de fundido da primeira composição está dentro de 50% do índice defluxo de fundido da segunda composição.

8. Processo de acordo com a reivindicação 1, no qual o índicede fluxo de fundido da segunda composição está dentro de 50% do índice defluxo de fundido da primeira composição.

9. Processo de acordo com a reivindicação 1, no qual o índicede fluxo de fundido da primeira composição se aproxima do índice de fluxode fundido da segunda composição.

10. Processo de acordo com a reivindicação 1, no qual cadauma da primeira composição e da segunda composição compreende PEO.

11. Processo de acordo com a reivindicação 10, no qual o PEOcompreende uma combinação de pelo menos dois graus diferentes de PEO.

12. Processo de acordo com a reivindicação 11, no qual PEO éselecionado a partir do grupo consistindo em PEO grau 1, PEO grau 2 ePEO grau 3.

13. Processo de acordo com a reivindicação 1, no qualPEO Grau 1 é óxido de polietileno com uma viscosidade de so-lução na faixa de 12-8800 mPa.s a 25°C em solução 5%, ou faixa de pesomolecular aproximada de 100.000-600.000;PEO Grau 2 é óxido de polietileno com uma viscosidade de so-lução na faixa de 8800 mPa.s a 25°C em 5% de solução, a 4000 mPa.s a- 25°C em uma solução 2% ou faixa de peso molecular aproximada de- 900.000-2000.000; ePEO Grau 3 é óxido de polietileno com uma viscosidade de so-lução na faixa de 1650-15000 mPa.s a 25°C em solução 1%, ou faixa de pe-so molecular aproximada de 4.000.000-8.000.000.

14. Processo de acordo com a reivindicação 12, no qual PEOGrau 3 tem uma viscosidade mais alta do que PEO Grau 2, que tem umaviscosidade mais alta do que PEO Grau 1.

15. Processo de acordo com a reivindicação 1, no qual a etapade laminação é laminação catalisada por calor.

16. Processo de acordo com a reivindicação 15, no qual a etapade laminação compreende adicionalmente a etapa de colocar água entre acamada de reservatório e uma etapa de suporte, seguida por prensagemjunta das duas camadas.

17. Processo de acordo com a reivindicação 1, no qual um oumais polímeros hidrofílicos é independentemente selecionado em cada ocor-rência a partir do grupo consistindo em: um ou mais polímeros bioadesivos,um ou mais polímeros termoplásticos, e uma combinação destes.

18. Processo de acordo com a reivindicação 1, compreendendoadicionalmente dividir o laminado em doses unitárias.

19. Processo de acordo com a reivindicação 18, no qual as do-ses unitárias têm uma uniformidade de teor de 85%-115% de reivindicaçãode etiqueta para o agente ativo.

20. Processo de acordo com a reivindicação 18, no qual a doseunitária compreende uma camada de reservatório compreendendo uma áreasuperficial exposta média entre 90 e 250 mm2.

21. Processo de acordo com a reivindicação 20, no qual a doseunitária compreende uma razão de área superficial para dose de 5 a 35mm2/mg de agente ativo baseada na superfície exposta da camada de re-servatório.

22. Processo de acordo com a reivindicação 18, compreenden-do adicionalmente uma camada de revestimento de liberação para o lamina-do antes ou após a etapa de divisão do laminado em doses unitárias.

23. Processo de acordo com a reivindicação 1, no qual a cama-da de reservatório compreende 40 a 90% por peso do laminado.

24. Laminado de acordo com a reivindicação 1, no qual a cama-da de suporte compreende 10 a 60% por peso do laminado.

25. Processo para preparação de um laminado extrudado fundi-do a quente bioadesivo compreendendo:uma camada de reservatório hidrofílica bioadesiva e uma cama-da de suporte de baixa permeabilidade hidrofóbica, o processo compreen-dendo:a) provisão de uma primeira composição hidrofílica termoplásti-ca compreendendo óxido de polietileno, um agente ativo, e opcionalmenteum ou mais antioxidantes, um ou mais lubrificantes, um ou mais polímeroshidrofóbicos, um ou mais excipientes, um ou mais polímeros hidrofílicos, umou mais polímeros bioadesivos, ou uma combinação destes;b) provisão de uma segunda composição hidrofóbica termoplás-tica compreendendo pelo menos um polímero hidrofóbico, um plastificador, eopcionalmente um ou mais polímeros hidrofílicos, um ou mais excipientes,ou uma combinação destes;c) coextrusão da primeira composição e da segunda composi-ção para formar uma camada de reservatório hidrofílica bioadesiva e umacamada de suporte hidrofóbica, respectivamente; ed) laminação da camada de reservatório e camada de suportepara formar um laminado coextrudado fundido a quente de camada duplabioadesivo, no quale) as primeira e segunda composições compreendem pelo me-nos um polímero em comum; ef) o laminado tem uma seção transversal transversa uniforme a-través de toda uma maioria de seu comprimento ao longo de seu eixo linear.

26. Processo de acordo com a reivindicação 25, no qual o lami-nado tem uma seção transversal longitudinal uniforme através de toda umamaioria de sua largura transversal.

27. Processo de acordo com a reivindicação 25, no qual as pri-meira e segunda composições compreendem de um a três polímeros emcomum.

28. Processo de acordo com a reivindicação 25, no qual a pri-meira composição compreende dois ou mais polímeros bioadesivos termo-plásticos.

29. Processo de acordo com a reivindicação 28, no qual a se-gunda composição compreende dois ou mais polímeros hidrofóbicos.

30. Processo de acordo com a reivindicação 25, no qual o índicede fluxo de fundido da primeira composição está dentro de 50% do índice defluxo de fundido da segunda composição.

31. Processo de acordo com a reivindicação 25, no qual o índicede fluxo de fundido da segunda composição está dentro de 50% do índice defluxo de fundido da primeira composição.

32. Processo de acordo com a reivindicação 25, no qual o índicede fluxo de fundido da primeira composição varia de 0,1 a 80.000, e o índicede fluxo de fundido da segunda composição varia de 1 a 30.000.

33. Processo de acordo com a reivindicação 25, no qual o índicede fluxo de fundido da primeira composição se aproxima do índice de fluxode fundido da segunda composição.

34. Processo de acordo com a reivindicação 25, no qual a pri-meira composição hidrofílica termoplástica compreende adicionalmente umpolímero bioadesivo selecionado a partir do grupo consistindo em oxido depolietileno, oxido de polipropileno, polímero celulósico, hidroxipropil celulose,hidroxipropil metilcelulose, e uma combinação destes.

35. Processo de acordo com a reivindicação 34, no qual o polí-mero hidrofílico na segunda composição é selecionado a partir do grupoconsistindo em óxido de polietileno, oxido de polipropileno, polímero celuló-sico, hidroxipropil celulose, hidroxipropil metilcelulose, e uma combinaçãodestes.

36. Processo de acordo com a reivindicação 25, no qual a com-posição extrudada fundida a quente é uma composição terapêutica de libe-ração controlada, sustentada, lenta, estendida ou alvo.

37. Processo de acordo com a reivindicação 25, no qual a com-posição extrudada fundida a quente é uma forma de dosagem adaptada pa-ra distribuição de droga transdermal, transmucosal, retal, pulmonar, nasal,vaginal, ocular ou ótica.

38. Processo de acordo com a reivindicação 25, no qual a se-gunda composição hidrofóbica termoplástica compreende PEO e o pelo me-nos um polímero em comum é PEO.

39. Processo de acordo com a reivindicação 38, no qual o PEOé selecionado a partir do grupo consistindo em PEO grau 1, PEO grau 2 ePEO grau 3.

40. Processo de acordo com a reivindicação 39, no qual:PEO Grau 1 é oxido de polietileno com uma viscosidade de so-lução na faixa de 12-8800 mPa.s a 25°C em solução 5%, ou faixa de pesomolecular aproximada de 100.000-600.000;PEO Grau 2 é oxido de polietileno com uma viscosidade de so-lução na faixa de 8800 mPa.s a 25°C em 5% de solução, a 4000 mPa.s a-25°C em uma solução 2% ou faixa de peso molecular aproximada de-900.000-2000.000; ePEO Grau 3 é óxido de polietileno com uma viscosidade de so-lução na faixa de 1650-15000 mPa.s a 25°C em solução 1%, ou faixa de pe-so molecular aproximada de 4.000.000-8.000.000.

41. Processo de acordo com a reivindicação 39, no qual PEOGrau 3 tem uma viscosidade mais alta do que PEO Grau 2, que tem umaviscosidade mais alta do que PEO Grau 1.

42. Processo de acordo com a reivindicação 25, no qual a etapade laminação é laminação catalisada por calor.

43. Processo de acordo com a reivindicação 25, compreenden-do adicionalmente dividir o laminado em doses unitárias.

44. Processo de acordo com a reivindicação 43, no qual as do-ses unitárias têm uma uniformidade de teor de 85%-115% de reivindicaçãode etiqueta para o agente ativo.

45. Processo de acordo com a reivindicação 43, compreenden-do adicionalmente aplicar uma camada de liberação ao laminado antes ouapós a etapa de divisão do laminado em doses unitárias.

46. Processo de acordo com a reivindicação 25,' no qual a ca-mada de reservatório compreende 40 a 90% por peso do laminado.

47. Laminado de acordo com a reivindicação 25, no qual a ca-mada de suporte compreende 10 a 60% por peso do laminado.

48. Processo de acordo com a reivindicação 1 ou reivindicação-25, no qual o agente ativo é selecionado a partir do grupo consistindo emtestosterona, oxibutinin, morfina, fentanil, aspirina, lansoprazole, omeprazo-le, pantoprazole, rebeprazole e naltrexona.

49. Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 25, no qual:a primeira composição hidrofílica termoplástica opcionalmentecompreende Hidroxipropil Celulose; ecompreendendo adicionalmente pelo menos um dos seguintes:um polímero hidrofílico selecionado a partir do grupo consistindoem poloxâmero, óxido de polietileno, poli(vinil álcool), carbômero, policarbo-fil, chitosan, hidroxipropil metilcelulose, carboximetilcelulose, sódio carboxi-metilcelulose, hidroxipropil celulose, hidroxietil celulose, hidroxietil metil celu-lose, hidroximetil celulose, metilcelulose, povidona (polivinilpirrolidonas), car-boxipolimetileno, polietileno glicol, ácido algínico, poliacrilamida, polimetacri-lamida, polifosfazina, polioxazolidina, poli(ácido hidroxialquilcarboxílico), car-rageenato alginato, carbômero, alginato de amônio, alginato de sódio, gomanatural, goma guar, goma acácia, goma tragacanto, goma xanthan, gelatina,e combinação destes;um polímero hidrofóbico selecionado a partir do grupo consistin-do em GANTREZ, polímero poliacrilato, alquilcelulose, etilcelulose, cera, po-liéster, e uma combinação destes;um polímero bioadesivo selecionado a partir do grupo consistin-do em Óxido de Polietileno, Carbômero, Policarbofil, Copolímero de MetilVinil Éter e Ácido ou Anidrido Malêico, Sódio Carboximetilcelulose, um oumais polímeros acrílicos, um ou mais ácidos poliacrílicos, copolímeros des-tes polímeros, e uma combinação destes;um material de formação de matriz selecionado a partir do grupoconsistindo em óxido de polietileno, óxido de polipropileno, polivinilpirrolido-na, polivinilpirrolidona-co-vinilacetato, PLA, PLGA, copolímero de acrilato emetacrilato, polietileno, policaprolactona, polietileno-co-polipropileno, alquil-celulose, metilcelulose, hidroxialquilcelulose, hidroximetilcelulose, hidroxietil-celulose, hidroxipropilcelulose, hidroxibutilcelulose, hidroxialquil alquilcelulo-se, hidroxietil metilcelulose, hidroxipropil metilcelulose, amido, pectin, polis-sacarídeo, teagacanto, goma arábica, goma guar, estearato de sucrose, go-ma xanthan, lipídeo, cera, mono-glicerídeo, di-glicerídeo, e tri-glicerídeos,cetil álcool, esteril álcool, cera de parafina, óleo vegetal hidrogenado, óleo derícino, glicerol monoestearato, poliol, xilitol, manitol, sorbitol, polímero entéri-co, acetato de celulose ftalato, AS, goma-laca, e uma combinação destes;um plastificador selecionado a partir do grupo consistindo emglicol, propileno glicol, polietileno glicol, álcool polihídrico, glicerina, sorbitol,glicerol éster, glicerol triacetato, ácido graxo triglicerídeo, óleo mineral, dietilftalato, tributil citrato, trietil citrato, dibutil sebacato, óleo vegetal, óleo de ríci-no, e uma combinação destes;um antioxidante selecionado a partir do grupo consistindo em Vi-tamina E, Vitamina E succinato, Vitamina E TPGS, ácido ascórbico, ascorbilpalmitato, hidroxianisole butilatado, hidroxitolueno butilatado, ácido hipofosfo-roso, monotioglicerol, propil gaiato, bisulfito de sódio, ascorbato de sódio, só-dio formaldeído sulfoxilato, metabisulfito de sódio, e uma combinação destes;um formador de opacidade selecionado a partir do grupo consis-tindo em dióxido de titânio, talco, carbonato de cálcio, e uma combinaçãodestes; eum lubrificante térmico selecionado a partir do grupo consistindoem ésteres graxos, gliceril monooleato, gliceril monoestearato, cera, cera decarnaúba, cera de abelha, vitamina E succinato, e uma combinação destes.

50. Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 25, compre-endendo adicionalmente granular ou misturar uniformemente a primeiracomposição antes de extrudá-la.

51. Processo de acordo com a reivindicação 50, compreenden-do adicionalmente granular ou misturar uniformemente a segunda composi-ção antes de extrudá-la.

52. Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 25, compre-endendo adicionalmente granular ou misturar uniformemente a segundacomposição antes de extrudá-la.

53. Processo para a manufatura de doses unitárias plurais deum laminado de camada múltipla bioadesivo adaptado para distribuiçãotransdermal de um ou mais agentes ativos, o processo compreendendo:a) provisão de uma composição inerte compreendendo um po-límero hidrofóbico;b) provisão de uma composição contendo agente ativo compre-endendo agente ativo disperso dentro de uma composição bioadesiva ter-moplástica;c) extrusão de fusão a quente da composição inerte para formaruma camada de suporte;d) extrusão de fusão a quente da composição contendo agenteativo para formar uma camada de reservatório de agente ativo;e) laminação da camada de suporte e da camada de reservató-rio de agente ativo juntas formando, desse modo, o laminado de camadamúltipla; ef) divisão do laminado em doses unitárias plurais; no qualg) a composição inerte e a composição contendo agente ativocompreendem pelo menos dois polímeros em comum;h) o índice de fluxo de fundido da composição inerte está dentrode 50% do índice de fluxo de fundido da composição contendo agente ativo;i) o laminado tem uma seção transversal transversa uniforme aolongo de uma porção maior de seu comprimento;j) as doses unitárias têm uma uniformidade de teor de 85%-115% de reivindicação de etiqueta para o agente ativo; ek) laminação é conduzida por coextrusão de fusão a quente dacomposição inerte e da composição contendo agente ativo, ou por lamina-ção a quente da camada de suporte e da camada de reservatório de agenteativo após extrusão.

54. Processo de acordo com a reivindicação 53, compreenden-do adicionalmente aplicar uma camada de revestimento de liberação ao la-minado antes ou após a etapa de divisão do laminado em doses unitárias.

55. Processo de acordo com a reivindicação 53, no qual o Iami-nado tem uma seção transversal longitudinal através de sua largura trans-versa, e ao longo de uma porção maior de seu comprimento.

56. Processo de acordo com a reivindicações-1, 25 e ou 53, noqual a composição inerte e a composição contendo agente ativo compreen-de pelo menos 5% por peso no total de pelo menos um polímero em comum.

57. Laminado produzido de acordo com o processo de acordocom qualquer uma das reivindicações 1 -55 ou 56.

58. Laminado coextrudado fundido a quente de camada duplabioadesivo compreendendo uma camada de reservatório bioadesiva e umacamada de suporte, no quala) no qual as camadas compreendem de um a três polímerosem comum;b) o laminado tem uma seção transversal transversa uniforme a-través de toda uma maioria de seu comprimento ao longo de seu eixo linear;c) o índice de fluxo de fundido da camada de reservatório estádentro de 50% do índice de fluxo de fundido da camada de suporte; e

59. Laminado de acordo com a reivindicação 58, no qual o Iami-nado tem uma seção transversal longitudinal uniforme através de toda umamaioria de sua largura transversa.

60. Laminado de acordo com a reivindicação 58, no qual a ca-mada de reservatório compreende dois ou mais polímeros bioadesivos termo-plásticos intumescíveis em água, solúveis em água, ou erosíveis em água.

61. Laminado de acordo com a reivindicação 60, no qual a ca-mada de suporte compreende dois ou mais polímeros hidrofóbicos.

62. Laminado de acordo com a reivindicação 58, no qual o índi-ce de fluxo de fundido da camada de reservatório se aproxima do índice defluxo de fundido da camada de suporte.

63. Laminado de acordo com a reivindicação 58, no qual cadauma da camada de reservatório e da camada de suporte compreende PEO.

64. Laminado de acordo com a reivindicação 63, no qual o PEOcompreende uma combinação de pelo menos dois graus diferentes de PEOindependentemente em cada ocorrência.

65. Laminado de acordo com a reivindicação 64, no qual PEO éselecionado a partir do grupo consistindo em PEO grau 1, PEO grau 2 ePEO grau 3.

66. Laminado de acordo com a reivindicação 65, no qualPEO Grau 1 é oxido de polietileno com uma viscosidade de so-lução na faixa de 12-8800 mPa.s a 25°C em solução 5%, ou faixa de pesomolecular aproximada de 100.000-600.000;PEO Grau 2 é óxido de polietileno com uma viscosidade de so-lução na faixa de 8800 mPa.s a 25°C em 5% de solução, a 4000 mPa.s a-25°C em uma solução 2% ou faixa de peso molecular aproximada de-900,000-2000.000; ePEO Grau 3 é óxido de polietileno com uma viscosidade de so-lução na faixa de 1650-15000 mPa.s a 25°C em solução 1%, ou faixa de pe-so molecular aproximada de 4.000.000-8.000.000.

67. Laminado de acordo com a reivindicação 65, no qual PEOGrau 3 tem uma viscosidade mais alta do que PEO Grau 2, que tem umaviscosidade mais alta do que PEO Grau 1.

68. Laminado de acordo com a reivindicação 59, compreenden-do adicionalmente uma camada de revestimento de liberação removivelmen-te fixada à camada de reservatório.

69. Laminado de acordo com a reivindicação 58, no qual a ca-mada de reservatório compreende 40 a 90% por peso do laminado.

70. Laminado de acordo com a reivindicação 58, no qual a ca-mada de suporte compreende 10 a 60% por peso do laminado.

71. Dose unitária compreendendo um laminado de acordo comqualquer uma das reivindicações 58 a 69 ou 70, compreendendo:a) uma camada de reservatório compreendendo uma área su-perficial exposta média entre 90 e 250 mm2.

72. Dose unitária de acordo com a reivindicação 71, compreen-dendo uma razão de área superficial para dose de 5 a 35 mm2/mg de agenteativo baseada na superfície exposta da camada de reservatório.

73. Doses unitárias plurais, cada uma compreendendo uma do-se unitária de acordo com a reivindicação 71, no qual as doses unitárias plu-rais têm uma uniformidade de teor de 85%-115% de reivindicação de etique-ta para o agente ativo.