BRPI0707544A2 - método para preparar compostos - Google Patents

Abstract

METODO PARA PREPARAR COMPOSTOS A presente invenção é direcionada a um processo para preparar compostos de fórmula (1): na qual A, R^1^-R^3^, X, s, t, u, m e Z são como aqui definidos, compreendendo a etapa de reagir um reagente de fórmula (II): na presença de metal Pd (O) com um composto de fórmula ou seus sais. Outro aspecto destas invenção é um método para preparar compostos de fórmula (VI).

Description

"MÉTODO PARA PREPARAR COMPOSTOS"

Este pedido reivindica o benefício do Pedido Provisório dePatente U.S. de No. 60/771,903, depositado aos 8 de fevereiro de 2006, cujadescrição é aqui incorporada como referência.

FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO

Campo da invenção

Esta invenção refere-se a uma nova abordagem de síntese paraa preparação de 7-alquenil-3-quinolina-carbonitrilas e 2-alquenil-5-tieno-piridina-carbonitrilas usando uma reação de copulação mediada por paládio.

Arte Anterior Relacionada

Os compostos sintetizados pelo método da presente invençãosão conhecidos como inibidores de proteína quinases requeridas paradiferenciação e crescimento celulares. Estes compostos são úteis para otratamento de certas doenças em mamíferos, por exemplo, cânceres,osteoporose e doença de rim policístico. Patentes U.S. de Nos. 6.521.618 e6.689.772 descrevem compostos de 3-ciano-quinolina que exibem talatividade.

Publicação Internacional de No. WO 2004/048286 descrevecompostos de tieno[3,2-b]piridina-carbonitrila que também possuem atividadeinibitória de proteína quinase útil no tratamento de cânceres em mamíferos.

As referências anteriores apenas descrevem métodos não-estereosseletivos de síntese destes tipos de compostos. A presente invenção,contudo, envolve a síntese destes compostos usando copulaçãoestereosseletiva mediada por paládio, que proporciona o E-isômero desejadocom rendimentos excelentes, e portanto é superior à anterior metodologiadescrita.

BREVE DESCRIÇÃO DA INVENÇÃO

Um processo para preparar compostos de fórmula (I):<formula>formula see original document page 3</formula>

na qual R1 é independentemente selecionado de H, alquila de 1a 6 átomos de carbono, CrCi2 alcoxila, F, Cl e CF3, R2 é selecionado dogrupo H, alquila de 1 a 6 átomos de carbono, OH, Cl, F, acetila, -OSO2-C6-Ci2, OSO-CrCi2 alquila e -NR19R20, onde R19 e R20 podem serindependentemente H e alquila de 1 a 6 átomos de carbono, ou R19 e R20tomados juntos formam um heterociclo de 3 a 8 membros contendo 1-3heteroátomos selecionados de O, S e N, e onde R19 e R20 podem estarsubstituídos com grupos selecionados de CrC6 alquil-amino, C2-Ci2 dialquil-amino, e um heterociclo de 3-8 membros contendo 1-3 heteroátomosselecionados de O, S e Ν, A é arila de 6 a 12 átomos de carbonoopcionalmente substituída com 1 a 4 substituintes que são independentementeselecionados de H, J, NO2, NH2, OH, SH, CN, COOH, CONH2, NHC(O)NH2,C(O)H, CF3, OCF3, R5, OR5, NHR5, Q, S(O)mR5, NHSO2R5, R6OH, R6OR5,R6NH2, R6NHR5, R6Q, R6SH, R6S(O)mR5, NHR7OH5 NHR7OR5, N(R5)R7OH,N(R5)R7OR5, NHR7NH2, NHR7NHR5, NHR7Q, N(R5)R7NH2, N(R5)R7NHR5,N(R5)R7Q, OR7OH, OR7OR5, OR7NH2, OR7NHR5, OR7Q, OC(O)R5,NHC(O)R5, NHC(O)NHR5, OR6C(O)R5, NHR6C(O)R5, C(0)R5, C(O)OR5,C(O)NHR5, C(O)Q, R6C(O)H, R6C(O)R5, R6C(O)OH, R6C(O)OR5,R6C(O)NH2, R6C(O)NHR5, R6C(O)Q, R6OC(O)R5, R6OC(O)NH2,R6OC(O)NHR5, R6OC(O)Q e YR8, na qual Y é independentementeselecionado de C(O), C(O)O, OC(O), C(O)NH, NHC(O), NHSO2, SO2NH,C(OH)H, O(C(R9)2)q, S(O)m (C(R9)2)q, NH(C(R9)2)q, NR10(C(R9)2)q, (C(R9)2)q,(C(R9)2)qO, (C(R9)2)qS(O)m, (C(R9)2)qNH, (C(R9)2)qNRlO, CEC, eis e transCH=CH e ciclo-alquila de 3 a 10 átomos de carbono, ou A é um anelheteroarila possuindo 5 ou 6 átomos contendo 1 a 4 heteroátomos, que podemser iguais ou diferentes, selecionados de N, O e S na qual o anel heteroarilapode estar opcionalmente substituído com 1 a 4 substituintes que podem seriguais ou diferentes selecionados de H5 J, NO2, NH2, OH5 SH, CN, COOH,CONH2, NHC(O)NH2, C(O)H, CF3, OCF3, R5, OR5, NHR5, Q, S(O)mR5,NHSO2R5, R6OH, R6OR5, R6NH2, R6NHR5, R6Q, R6SH, R6S(O)mR5,NHR7OH, NHR7OR5, N(R5)R7OH, N(R5)R7OR5, NHR7NH2, NHR7NHR5,NHR7Q, N(R5)R7NH2, N(R5)R7NHR5, N(R5)R7Q, OR7OH, R7OR5, OR7NH2,OR7NHR5, OR7Q, OC(O)R5, NHC(O)R5, NHC(O)NHR5, R6C(O)R5,NHR6C(O)R5, C(O)R5, C(O)OR5, C(O)NHR5, C(O)Q, R6C(O)H, R6C(O)R5,R6C(O)OH, R6C(O)OR5, R6C(O)NH2, R6C(O)NHR5, R6C(O)Q, R6OC(O)R5,R6OC(O)NH2, R6OC(O)NHR5, R6OC(O)Q e YR8, na qual Y éindependentemente selecionado de C(O), C(O)O, OC(O), C(O)NH, NHC(O),NHSO2, SO2NH, C(OH)H, O(C(R9)2)q, S(O)m (C(R9)2)q, NH(C(R9)2)q,NR10(C(R9)2)q, (C(R9)2)qO, (C(R9)2)qS(O)m, (C(R9)2)qNH, (C(R9)2)qNR10,ΟΞΟ, eis e trans CH=CH e ciclo-alquila de 3 a 10 átomos de carbono, ou A éum sistema de anel heteroarila bicíclico possuindo 8 a 20 átomos contendo 1 a4 heteroátomos que podem ser iguais ou diferentes selecionados de N, O e Sna qual o sistema de anel heteroarila bicíclico pode estar opcionalmentesubstituído com 1 a 4 substituintes que podem ser iguais ou diferentesselecionados de H, J, NO2, NH2, OH, SH, CN, COOH, CONH2, NHC(O)NH2,C(O)H, CF3, OCF3, R5, OR5, NHR5, Q, S(O)mR5, NHSO2R5, R6OH, R6OR5,R6NH2, R6NHR5, R6Q, R6SH, R6S(O)mR5, NHR7OH, NHR7OR5, N(R5)R7OH,N(R5)R7OR5, NHR7NH2, NHR7NHR5, NHR7Q, N(R5)R7NH2, N(R5)R7NHR5,N(R5)R7Q, OR7OH, OR7OR5, OR7NH2, OR7NHR5, OR7Q, OC(O)R5,NHC(O)R5, NHC(O)NHR5, OR6C(O)R5, NHR6C(O)R5, C(O)R5, C(O)OR5,C(O)NHR5, C(O)Q, R6C(O)H, R6C(O)R5, R6C(O)OH, R6C(O)OR5,R6C(O)NH2, R6C(O)NHR5, R6C(O)Q, R6OC(O)R5, R6OC(O)NH2,R6OC(O)NHR5, R6OC(O)Q e YR8, na qual Y é independentementeselecionado de C(O), C(O)O, OC(O), C(O)NH, NHC(O), NHSO2, SO2NH,C(OH)H5 O(C(R9)2)q, S(O)m (C(R9)2)q, NH(C(R9)2)q, NR10(C(R9)2)q, (C(R9)2)q,(C(R9)2)qO, (C(R9)2)qS(O)m, (C(R9)2)qNH, (C(R9)2)qNR10, CEC, eis e transCH=CH e ciclo-alquila de 3 a 10 átomos de carbono, ou A e -YR8 podem sertomados juntos para formarem um sistema de anel tricíclico, J é selecionadode F e Cl, m é O, 1 ou 2, q é O, 1, 2, 3, 4 ou 5, s é O, 1, 2 ou 3, t é 1, 2, 3, 4, 5,6, 7, 8, 9, 10, 11, ou 12, R5 é um grupo monovalente no qual cada R5 éindependentemente selecionado de alquila de 1-6 carbonos, alquenila de 2-6átomos de carbono, ou alquinila de 2-6 átomos de carbono, ou quando dois R5estão presentes em um átomo de nitrogênio eles juntos podem formar um anelheterocíclico, R6 é um grupo divalente selecionado de alquila de 1-6carbonos, alquenila de 2-6 átomos de carbono, ou alquinila de 2-6 átomos decarbono, R7 é um grupo alquila divalente de 2-6 átomos de carbono, R é umanel ciclo-alquila de 3-7 carbonos que pode estar opcionalmente substituídocom um ou mais grupos alquila de 1 a 6 carbonos, ou R8 é um anel fenila ouheteroarila, que pode estar fusionado em um anel fenila ou heteroarila, noqual heteroarila é como previamente definida, e pode estar opcionalmentesubstituído com 1 a 4 substituintes selecionados do grupo consistindo de -Ph,-CH2Ph, -NHPh, OPh,S(O)mPh, J, -NO2, -NH2, -OH, -SH, -CN, -COOH,-CONH2, -NHC(O)NH2, C(O)H, -CF3, -OCF3, -R5, -OR5, -NHR5, -NR5R5,S(O)mR5, -NHSO2R5, -R11, -OR11, -NHR11, -R6OH, -R6OR5, -R6NH2,-R6NHR5, -R6NR5R5, -R6SH, -R6S(O)mR5, -NHR7OH, -NHR7OR5,-N(R5)R7OH, -N(R5)R7OR5, -NHR7NH2, -NHR7NHR5, -NHR7NR5R5,-N(R5)R7NH2, -N(R5)R7NHR5, -N(R5)R7NHR5R5, -OR7OH, -OR7OR5,-OR7NH2, -OR7NHR5, -OR7NR5R5, -OC(O)R5, -NHC(O)R5, -NHC(O)NHR5,-OR6C(O)R5, -NHR6C(O)R5, C(O)R55C(O)OR5, C(O)NHR5, C(O)NR5R5,-R6C(O)H, -R6C(O)R5, -R6C(O)OH, -R6C(O)OR5,-R6C(O)NH2i-R6C(O)NHR5, -R6C(O)NR5R5, -R6OC(O)R5, -R6OC(O)NH2,-R6OC(O)NHR5 e -R6OC(O)NR5R5, R9 é independentemente H, F ou R5, R10é uma alquila de 1-6 átomos de carbono, R15 é independentementeselecionado de um grupo consistindo de H, -R5, -R11, (CR92)qPh,(CR92)q-C2-C9 heteroarila, (CR92)q-C2-C9 heterociclo, (CR92)qOH5(CR92)qOR10, (CR92)qNH2, (CR92)qNHR10, (CR92)qR10, (CR92)qS(O)mR10,(CR92)qCO2R10, (CR92)qCONHR, (CR92)qCONROR10, (CR92)qCOR10,(CR92)qCO2H, e (CR92)qCONH2, e Q é NR5R5 e adicionalmenteproporcionado que quando cada R5 é independentemente selecionado de CrCi2 alquila e C2-C6 alquenila, cada R5 pode opcionalmente ser tomado juntocom o átomo de nitrogênio no qual estão ligados para formar um anelheterocíclico de 3 a 8 átomos, opcionalmente contendo 1 ou 2 heteroátomosadicionais que podem ser iguais ou diferentes selecionados de Ν, O e S,compreendendo a etapa de reagir um reagente de fórmula (II):

<formula>formula see original document page 6</formula>

na presença de metal Pd (O) com um composto de fórmula

<formula>formula see original document page 6</formula>

na qual X é selecionado de O-triflato, Br, I e Cl, M é Sn ou B,Zé uma ligação, ou um átomo de oxigênio, com a condição de que Z podeapenas ser uma ligação quando M é Sn e Z pode apenas ser um átomo deoxigênio quando M é B, u é l,2ou3,eR3é independentemente selecionadode H e alquila de 1 a 12 átomos de carbono, ou dois grupos R3 tomados juntoscom ZeM podem formar um anel de 3 a 8 membros, no qual os átomos doanel podem ser selecionados de carbono, nitrogênio, oxigênio e enxofre,qualquer um dos substituintes aqui citados podem estar adicionalmentesubstituídos com grupos selecionados de CrCi2 alquila, F, Cl, CrCi2 fluoro-alquila, CrCi2 cloro-alquila, nitro, amino, hidroxila, ciano, CrC8 alquil-amino, C2-Ci6 dialquil-amino, CrCi2 alcoxila, CrCi2 fluoro-alcoxila, CrC 2cloro-alcoxila, -S-CrCi2alquila, -SHj -S-CrCi2 fluoro-alquila, -S-CrCi2-alquila, cloro C6-Cj2 arila, C6-Ci2 ariloxila, -S-C6-Ci2 arila, C2-C9 heteroarila,C2-C9 heteroariloxila, -S-C2-C9 heteroarila e CrC8 acila, ou seus sais.

A presente invenção também é direcionada a um método parapreparar compostos de fórmula (IV):

<formula>formula see original document page 7</formula>na qual A é selecionado de fenila e C2-C9 heteroarila, qualquerum dos quais pode estar substituídos com substituintes selecionados de H, F,Cl, alcoxila de 1 a 4 átomos de carbono, alquila de 1 a 4 átomos de carbono,hidroxila, fluoro-alquila de 1 a 4 átomos de carbono, cloro-alquila de 1 a 4átomos de carbono, C6-Cj2 ariloxila, C2-C9 heteroariloxila, -S-alquenila de 1 a4 átomos de carbono, -S-C6-Ci2 arila, e -S-C2-C9 heteroarila, Ra, Rb e Rc sãoindependentemente selecionados de H, alquila de 1 a 4 átomos de carbono,alcoxila de 1 a 4 átomos de carbono, F, Cl e CF3, t é 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou10, e R2 is selecionados de OH, CrC4 alquil C(O)O-, alquil-amino de 1 a 4átomos de carbono, dialquil-amino de 2 a 8 carbonos, C6-Ci2 arila, ciclo-alquila de 3 a 8 átomos de carbono, C2-C9 heterociclo-alquila e (alquil)3Si-0-contendo 3 a 12 átomos de carbono, compreendendo a etapa de reagir umreagente de fórmula (II):

<formula>formula see original document page 7</formula>

na presença de uma fonte de metal Pd (0) com um compostode fórmula (V):<formula>formula see original document page 8</formula>

na qual, X é selecionado de O-triflato, Br, I e Cl, M é Sn ou B,Z é uma ligação ou um átomo de oxigênio, com a condição de que Z é umaligação quando M é Sn e Z é oxigênio quando M é B, u é 1, 2 ou 3, e R eindependentemente selecionado de H e alquila de 1 a 12 átomos de carbono,ou dois grupos R3 tomados juntos com Z e M podem formar um anel de 3 a 8membros, no qual os átomos do anel são selecionados de carbono, nitrogênio,oxigênio e enxofre, ou seus sais.

Outro aspecto desta invenção é um método para prepararcompostos de fórmula (VI):

<formula>formula see original document page 8</formula>

na qual A é selecionado de fenila e C2-C9 heteroarila, qualquerum dos quais pode estar substituídos com substituintes selecionados de H, F,Cl, alcoxila de 1 a 4 átomos de carbono, alquila de 1 a 4 átomos de carbono,hidroxila, fluoro-alquila de 1 a 4 átomos de carbono, cloro-alquila de 1 a 4átomos de carbono, C6-C12 ariloxila, C2-C9 heteroariloxila, -S-alquenila de 1 a4 átomos de carbono, -S-C6-C12 arila, e -S-C2-C9 heteroarila, R8 é selecionadode H, F, Cl, alquila de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxila de 1 a 4 átomos decarbono, fluoro-alquila de 1 a 4 átomos de carbono, cloro-alquila de 1 a 4átomos de carbono, OH, SH e -S-alquila de 1 a 4 átomos de carbono, t é 1 ou2, R2 é selecionado de OH, C1-C4 alquil C(O)O-, alquil-amino de 1 a 4 átomosde carbono, dialquil-amino de 2 a 8 carbonos, C6-C12 arila, ciclo-alquila de 3 a8 átomos de carbono, CrC9 heterociclo-alquila e (alquil)3Si-O- contendo 3 a12 átomos de carbono, compreendendo a etapa de reagir um reagente defórmula (II):

<formula>formula see original document page 9</formula>

na presença de uma fonte de metal Pd (O) com um compostode fórmula (VII):

<formula>formula see original document page 9</formula>

na qual X é selecionado de O-triflato, Br, I ou Cl, M é Sn ouΒ, Z é uma ligação ou um átomo de oxigênio, com a condição de que Z é umaligação quando M é Sn e Z é oxigênio quando M é B, u é 1, 2 ou 3, e R éindependentemente selecionado de H e alquila de 1 a 12 átomos de carbono,ou dois grupos R3 tomados juntos com ZeM podem formar um anelheterocíclico de 3 a 8 membros, ou seus sais.

DESCRIÇÃO DETALHADA

A presente invenção é direcionada aos métodos de síntese decompostos de fórmulas (I), (IV) e (VI) pela reação de um composto de (III),(V) e (VII), respectivamente, com um éster vinil-borônico, ou ácido, ou umvinil-estanano, de fórmula (II), na presença de uma quantidade catalítica demetal paládio.

Uma das características importantes desta invenção é que acopulação de um éster vinil-borônico ou de um vinil-estanano com umcomposto de fórmula (III), (V) ou (VII) ocorre estereosseletivamente, na qualo E-isômero é o produto predominante.

Para os propósitos desta invenção o termo "alquila" incluigrupos alquila lineares ou ramificados. O comprimento de um grupo alquilalinear pode variar de 1 a 12 átomos de carbono, mas é preferivelmente de 1 a8 átomos de carbono, e mais preferivelmente de 1 a 4 átomos de carbono.Grupos alquila ramificados podem conter 3 a 12 átomos de carbono. Estesgrupos alquila podem estar substituídos ou não substituídos. O termo"alquenila" refere-se a um hidrocarboneto alifático radical substituído ou nãosubstituído contendo uma ligação dupla e inclui grupos alquenila tantolineares, preferivelmente de 2 a 6 átomos de carbono quando ramificados,preferivelmente de 2 a 6 átomos de carbono. Tais grupos alquenila podemexistir nas configurações E ou Z; os compostos desta invenção incluem ambasas configurações. O termo "alquinila" inclui grupos alquinila substituídos enão substituídos tanto de cadeia linear contendo 2 a 6 átomos de carbonoquando de cadeia ramificada contendo 2 a 6 átomos de carbono possuindopelo menos uma ligação tripla. O termo "ciclo-alquila" refere-se aos gruposhidrocarboneto alicíclicos substituídos ou não substituídos possuindo 3 a 12átomos de carbono e inclui mas não é limitado a: ciclo-propila, ciclo-butila,ciclo-pentila, ciclo-hexila, ciclo-heptila, norbornila, ou adamantila. Maispreferivelmente o grupo ciclo-alquila contém 3 a 6 átomos de carbono.

Para os propósitos desta invenção o termo "arila" é definidocomo um grupo hidrocarboneto e pode estar substituído ou não substituído.Uma arila pode ser selecionada de mas não é limitada ao, grupo consistindode: grupos fenila, a-naftila, β-naftila, bifenila, antrila, tetra-hidro-naflila,fenantrila, fluorenila, indanila, bifenilenila, acenaftenila, acenaftilenila, oufenantrenila. Preferivelmente um grupo arila contém 6 a 12 átomos decarbono.

Para os propósitos desta invenção o termo "heteroarila" édefinido como um sistema de anel heterocíclico (monocíclico ou bicíclico) epode estar substituído ou não substituído onde os grupos heteroarila são anéisde cinco ou seus membros contendo 1 a 4 heteroátomos selecionados dogrupo consistindo de S, N, e O, e incluem mas não são limitados a: (1) fiirano,tiofeno, indol, azaindol, oxazol, tiazol, isoxazol, isotiazol, imidazol, N-metil-imidazol, piridina, pirimidina, pirazina, pirrol, N-metil-pirrol, pirazol, N-metil-pirazol, 1,3,4-oxadiazol, 1,2,4-triazol, l-metil-l,2,4-triazol, lH-tetrazol,1-metil-tetrazol, benzoxazol, benzotiazol, benzofurano, benzisoxazol,benzimidazol, N-metil-benzimidazol, azabenzimidazol, indazol, quinazolina,quinolina, pirrolidinil; (2) um heterociclo aromático bicíclico onde um anelfenila, piridina, pirimidina ou piridizina está: (i) fusionado em um anelheterocíclico (insaturado) aromático de 6 membros possuindo um átomo denitrogênio; (ii) fusionado em um anel heterocíclico (insaturado) aromático deou 6 membros possuindo dois átomos de nitrogênio; (iii) fusionado em umanel heterocíclico (insaturado) aromático de 5 membros possuindo um átomode nitrogênio juntamente quer com um átomo de oxigênio quer com umátomo de enxofre; ou (iv) fusionado em um anel heterocíclico (insaturado)aromático de 5 membros possuindo um heteroátomo selecionado de O, N ouS. Preferivelmente um grupo heteroarila contém 2 a 9 átomos de carbono, emais preferivelmente contém um total de 5 ou 6 átomos.

Para os propósitos desta invenção o termo "heterociclo-alquila" refere-se a um sistema de anel alicíclico (monocíclico ou bicíclico)substituído ou não substituído no qual os grupos heterociclo-alquila são anéisde 3 a 12 membros contendo 1 a 6 heteroátomos selecionados do grupoconsistindo de S, N, e O. Exemplos incluem, mas não são limitados a, 1,3-dioxolano, pirrolina, pirrolidina, imidazolina, imidazolidina, pirazolina,pirazolidina, piperidina, 1,4-dioxano, morfolina, tiomorfolina, e piperazina.Tipicamente, tais grupos contêm 1 a 9 átomos de carbono.

Para os propósitos desta invenção o termo "heterociclo" édefinido como sendo quer uma a heteroarila quer uma heterociclo-alquila,como aqui definida.

Para os propósitos desta invenção o termo "alcoxila" édefinido como alquila-O-; o termo "ariloxila" é definido como arila-O-; otermo "heteroariloxila" é definido como heteroarila-O-; na qual alquila, arila,e heteroarila são como definidos acima.

Os termos "alquil-amino" e "dialquil-amino" referem-se aosgrupos com um ou dois grupos alquila, respectivamente, na qual a cadeiaalquila é 1 a 8 carbonos, mais preferivelmente 1 a 4 átomos de carbono, e osgrupos podem ser iguais ou diferentes. Os termos alquil-aminoalquila edialquil-amino-alquila referem-se, respectivamente, aos grupos alquil-amino edialquil-amino com um ou dois grupos alquila (iguais ou diferentes) ligadosno átomo de nitrogênio, que é ligado em um grupo alquila de 1 a 8 átomos decarbono.

"Acila" é um radical de fórmula (C=0)-alquila, (C=0)-arila,ou (C=0)perfluoro-alquila na qual o radical alquila ou radical perfluoro-alquila é 1 a 8 átomos de carbono e o radical arila é é como aqui definido;exemplos preferidos incluem mas não são limitados a, acetila, propionila,butirila, trifluoroacetila.

Os termos "fluoro-alquila" e "cloro-alquila" referem-se a umradical alquila que está adicionalmente substituído com pelo menos um átomode flúor ou de cloro, respectivamente, e pode estar totalmente substituído, porexemplo, -CF3. Os termos "fluoroalcoxila" e "cloroalcoxila" referem-se a umradical alcoxila que está adicionalmente substituído com pelo menos umátomo de flúor ou de cloro, respectivamente, e pode estar totalmentesubstituído, por exemplo, -OCF3.

O termo "substituinte" é aqui usado para se referir a um radicalde átomo, um radical de grupo funcional ou um grupo radical que substituium radical hidrogênio em uma molécula. A não ser se for expressamenteenunciado de outro modo, deve ser assumido que qualquer um dossubstituintes pode estar opcionalmente substituído com um ou mais gruposselecionados de: alquila, F, Cl, fluoro-alquila, cloro-alquila, nitro, amino,hidroxila, ciano, alquil-amino, dialquil-amino, alcoxila, fluoro-alcoxila, cloro-alcoxila, -S-alquila, -SH, -S-fluoro-alquila, -S-cloro-alquila, arila, ariloxila, -S-arila, heteroarila, heteroariloxila, -S-heteroarila ou acila.

Para os propósitos desta invenção o termo "substituído" refere-se a um radical hidrogênio em uma molécula que tem sido substituído poroutro radical de átomo, um radical de grupo funcional ou um radical de grupo;estes radicais sendo geralmente chamados de "substituintes".

Compostos preparado pelo método da presente invençãopodem conter um átomo de carbono assimétrico e alguns dos compostos destainvenção podem conter um ou mais centros assimétricos e assim podem darestereoisômeros, tais como enantiômeros e diastereômeros. Embora nãomostrado com respeito à estereoquímica em Fórmulas (I), (IY) e (VI), apresente invenção inclui a síntese de todos os possíveis estereoisômerosindividuais; bem como das misturas racêmicas e de outras misturas deestereoisômeros ReS (misturas escalêmicas que são misturas de quantidadesdiferentes de enantiômeros) e seus sais. Deve ser notado que estereoisômerosda invenção possuindo a mesma configuração relativa em um centro quiralpodem contudo possuir designações ReS diferentes dependendo dasubstituição no centro quiral indicado.

Para compostos feitos pelo método da presente invençãocontendo dois centros quirais, são possíveis quatro estereoisômeros; estesquatro estereoisômeros são classificados como dois pares racêmicos dediastereômeros. Estes compostos podem estar presentes como diastereômerosracêmicos que seriam designados seguindo a convenção descrita em 1997Chemical Abstracts Index Guide, Appendix IV (Columbus, OH) enquantoque o primeiro átomo quiral citado é designado R* e o seguinte átomo quiralcitado é designado R* se ele possui a mesma quiralidade da do primeiroestereocentro citado ou S* se ele possui quiralidade oposta a do primeiroestereocentro citado. Alternativamente, estes compostos da invenção podemestar presentes como misturas não racêmicas de dois diastereômeros devido àexistência de um estereocentro predefinido. Nestas situações, o estereocentropré-definido é designado baseado no Sistema de Cahn-Ingold-Prelog e oestereocentro não definido é designado R* para denotar uma mistura deambos estereoisômeros ReS neste centro.

Compostos feitos pelo método da presente invenção sãoalquenos e portanto podem ser designado usando o sistema (E) (Z). Umapessoa experiente na arte estará familiarizada com este sistema denomenclatura. Onde os compostos alqueno são descritos semestereoespecificidade é intencionado que ambos os estereoisômeros sãoincluídos pela descrição.

Compostos preparado pelo método da presente invençãopodem ser formados como sais a partir de sais de adição de ácidosinorgânicos e orgânicos. Por exemplo sais podem ser formados da adição deácidos, incluindo mas não limitados a, ácidos acético, propiônico, lático,cítrico, tartárico, succínico, fumárico, maleico, malônico, mandélico, málico,itálico, clorídrico, bromídrico, fosfórico, nítrico, sulfurico, metano-sulfônico,naftaleno-sulfônico, benzeno-sulfônico, tolueno-sulfônico, canforo-sulfônico,e ácidos aceitáveis similarmente conhecidos.

ROTAS DE SÍNTESE GERAIS:

Esquema I

<formula>formula see original document page 14</formula>Esquema II

<formula>formula see original document page 15</formula>

Esquema III

<formula>formula see original document page 15</formula>

Esquema IV

<formula>formula see original document page 15</formula>

Esquema V

<formula>formula see original document page 15</formula>

Esquema I ilustra a rota de síntese geral para compostos defórmula (I) partindo de 3-quinolina-carbonitrilas de fórmula (III). A 3-quinolina-carbonitrila inicial é copilada com um estanano ou éster vinil-borônico de fórmula (II) na presença de metal paládio em quantidadescatalíticas, por exemplo, Pd (PPh3)4. Onde A, R1-R35 X, s, t, u, m e Z sãocomo aqui definidos.

Copulações mediadas por paládio de haletos de arila com alqu-1-enil-boranos são conhecidas por aquelas pessoas experientes na arte. Taiscopulações foram descritas em Suzuki et al., J.C.S. Chem. Comm., 1979, No.19, ρρ. 866-867, que é por meio desta aqui incorporado como referência.

Estas reações de copulação são normalmente aquecidas acimada temperatura ambiente, tipicamente dentro da faixa de cerca de 60°C a cercade 120°C, mas preferivelmente cerca de 80°C a cerca de 120°C.

Preferivelmente a temperatura é elevada para pelo menos cerca de 90°C, emais preferivelmente para pelo menos cerca de 105°C. Contudo a reaçãotambém pode ser realizada em temperaturas tão altas quanto cerca de 120°C.

Ácidos ou ésteres vinil-borônicos podem ser formados porhidroboração do alquino correspondente usando 4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2] dioxaborolano e uma quantidade catalítica de hidrato de cloreto debis(ciclo-pentadienil)zircônio. Este método de preparação foi descrito emPereira e Siebnik, Organicmetallics 1995, 14, pp. 3127-3128, que é por meiodesta aqui incorporado como referência.

Vinil-estananos podem ser preparados a partir do alquinocorrespondente pela reação do alquino com (alquil)3Sn, por exemplo, tributil-estanano, e uma quantidade catalítica de AIBN. Este método de preparação devinil-estananos foi descrito em Jung et aL, Tetrahedron Letters, Vol. 23 (38),pp. 3851-3854, 1982, que é por meio desta aqui incorporado como referência.

Esta reação pode ser realizada em uma variedade de solventes.Uma pessoa experiente na arte estaria familiarizada com os solventesadequados ou misturas de solventes apropriadas para esta reação. Solventespreferidos incluem N-metil-2-pirrolidona (NMP), tolueno, benzeno,tolueno/etanol/água( 10:1:1), DMF, THF e DMF/THF (50:50).

Em uma modalidade da presente invenção A é fenila ou fenilasubstituída nos compostos de fórmulas (I) e (III).

Em outra modalidade da presente invenção R1 é selecionadode H, F, Cl e CH3O nos compostos de fórmulas (I) e (III).

Em ainda outra modalidade da presente invenção R eselecionado de morfolinila, OH, CH3C(O)O-, pirrolidinila, piperidinila, n-metil-piperazinila, netil-piperazinila, 4-(N-pirrolidinil)-piperidinila, 2-tetra-hidro-piranoxila, (CH3)3CSi(CH3)2O- e -NR19R20. Uma modalidade maispreferida é onde R2 é -NR19R20.

Outra modalidade da presente invenção é onde M é Sn e Z éuma ligação, ou alternativamente, onde M é B e Z é O.

Esquema II mostra o método de síntese mais específico desintetizar os compostos de fórmula (IV) pela reação de 3-quinolina-carbonitrila de fórmula (V) inicial com um éster vinil-borônico na presença deuma quantidade catalítica de metal paládio. O solvente preferido para estareação é a mistura de tolueno, etanol e água (10:1:1). Condições de reaçãomais específicas são descritas sob Método I na seção de Métodos Gerais destepedido.

Esquema III mostra o método de síntese mais específico paraos compostos de fórmula (IV) pela reação de 3-quinolina-carbonitrila defórmula (V) inicial com um vinil-estanano na presença de uma quantidadecatalítica de metal paládio. O solvente mais preferido para esta reação é NMP.

Condições de reação mais específicas são descritas sob Método II aqui naseção de Métodos Gerais.

Em uma modalidade da presente invenção A é fenila, que podeestar substituída, em compostos de formulas (IV) e (V). Também é preferívelque A esteja substituído com H, Cl, OCH3 ou -S-heteroarila.

Em outra modalidade da presente invenção Ra e Rc são H emcompostos de fórmulas (IV) e (V).

Outra modalidade da presente invenção é onde R2 é dialquil-amino em compostos de fórmula (IV).

Em ainda outra modalidade da presente invenção M é Sn e Z éuma ligação, ou alternativamente, M é B e Z é oxigênio.

Esquema IV mostra o método geral da presente invenção parasintetizar 2-alquenil-5-tieno-piridina-carbonitrilas de fórmula (VI) pelacopulação da 5-tieno-piridina-carbonitrila de fórmula (VII) inicial com uméster vinil-borônico, ou ácido, na presença de uma quantidade catalítica demetal paládio. O solvente mais preferido para esta reação é a mistura detolueno, etanol e água(l0:1:1). Este método é análogo ao descrito sobEsquema II e portanto condições mais específicas podem ser aqui encontradassob Método I da seção de Métodos Gerais.

Esquema V mostra o método geral para sintetizar compostosde fórmula (VI) pela reação de 5-tieno-piriolina-carbonitrila de fórmula (VII)inicial com um vinil-estanano na presença de uma quantidade catalítica demetal paládio. Um solvente preferido para esta reação é NMP. O método éanálogo ao descrito sob Esquema III e portanto são aplicáveis as mesmascondições descritas sob Método II da seção de Métodos Gerais.

Em uma modalidade da presente invenção A é fenila, que podeestar substituída, em compostos de fórmulas (VI) e (VII). Também épreferível que A esteja substituído com H, Cl, OCH3 ou -S-heteroarila.

Em outra modalidade da presente invenção R e H emcompostos de fórmulas (VI) e (VII).

Outra modalidade da presente invenção é onde R2 é dialquil-amino em compostos de fórmula (VI).

Em ainda outra modalidade da presente invenção M é Sn e Z éuma ligação, ou alternativamente, M é B e Z é oxigênio.

Similarmente, as copulações ilustradas em Esquemas II-V sãonormalmente realizadas em uma temperatura acima da temperatura ambiente,tipicamente dentro da faixa de cerca de 60°C a cerca de 120°C, maspreferivelmente de a cerca de 80°C a cerca de 120°C. Preferivelmente atemperatura é elevada para pelo menos cerca de 90°C e mais preferivelmentepara pelo menos cerca de 105°C. Contudo as reações também podem serrealizadas em temperaturas tão altas quanto cerca de 120°C.

MÉTODOS GERAIS:Método I

4- [(2,4-Dicloro-5 -metóxi-fenila)-amino]-6-metóxi-7- [(1 E)-4-(4-metil-piperazin-1 -il)-but-1 -enil] -quinolina-3 -carbonitrila

Em uma mistura de l-but-3-inil-4-metil-piperazina (1,85 g,14,4 mmol) (cujo método de preparação foi descrito no Pedido Internacionalde No. WO 2002/002558) e 4,4,5,5-tetrametil-[l,3,2]dioxaborolano (1,46 g,9,6 mmol) foi adicionado hidreto de cloreto de bis (ciclo-pentadienil)-zircônio(124 mg, 0,48 mmol). A mistura resultante foi agitada na temperaturaambiente por 24 horas e foi diluída com tolueno/etanol/água(80 mL/8 mL/8mL). Trifluorometano-sulfonato de 3-ciano-4-(2,4-dicloro-5-rnetóxi-anilino)-6-metóxi-7-quinolinila (2,50 g, 4,70 mmol) e Pd(PPH3)4 (285 mg, 0,238mmol) foram adicionados. A mistura reacional foi aquecida a 90°C por 4horas e particionada entre NaHCO3 aquoso saturado e CH2Cl2. As fasesorgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4, concentradas e purificadaspor cromatografia flash em gel de sílica (10:1 CH2Cl2-MeOH) para dar 1,92 gde sólido quase branco, p.f. 142-143°C, MS (ESI) m/z 526,1.

Método II

4-( { 3 -Cloro-4- [(1 -metil-1 H-imidazol-2-il)-tio] fenil} -amino)-7-[(1 E)-5-(dietil-amino)-pent-1 -enil]-quinolina-3-carbonitrila

Uma mistura de 7-bromo-4-{3-cloro-4-[(1-metil-lH-imidazol-2-il)-sulfanil]-anilino}-3-quinolina-carbonitrila (377 mg, 0,80 mmol), (0,50 g,1,12 mmol), dietil-[E-5-(tributil-estanil)-4-penten-l-il]-amina (0,48 g, 1,12mmol) (cuja preparação foi descrita na Publicação Internacional de No. WO2004/033419) e NMP (4,0 mL) foi tratada sob nitrogênio com Pd(PPH3)4 (92mg, 0,08 mmol) e agitada a 105°C por 3 h. A mistura esfriada foi particionadacom CH2Cl2 e NaHCO3 aquoso. A camada orgânica foi lavada com H2O, secae concentrada. O resíduo foi triturado com 1:1 hexano-Et20 para removerNMP e então cromatografada sobre gel de sílica com 10:1 CH2Ci2MeOH paradar um sólido quase branco, p.f. 220-225°C (dec). MS (ES+) m/z 533,1(Μ+Η)+1.

Método III

Acetato de (2E)-3-[4-({3-cloro-4-[(l-metil-lH-imidazol-2-il)-tio]-fenil}-amino)-3-ciano-quinolin-7-il]-prop-2-enila

Uma solução de 4-({3-cloro-4-[(l-metil-lH-imidazol-2-il)-tio]-fenil}-amino)74( 1 E)-3-hidróxi-prop-1-enil]-quinolina-3-carbonitrila(1,87 g, 3,2 mmol) (Exemplo 4), 24 ml de AC2O, e 24 ml de HOAc foiagitada a 50°C por 19 h, concentrada na presença de tolueno, e agitada emNaHCO3 aquoso. O sólido resultante foi dissolvido em EtOAc-HOAc 60:30:1e filtrado através de uma camada de gel de sílica. O resíduo obtido porevaporação foi agitado em McOH-H2O contendo NaHCO3, filtrado, lavadocom H2O, e seco para dar um sólido amarelo claro, p.f. 181-193°C (dec.); m/z492,1 (M+H)+1

Método IV

4-( { 3-cloro-4-[(1 -metil-1 H-imidazol-2-il)-tio] -fenil} -amino)-7-[(lE)-3 (dietil-amino)-prop-l-enil]-quinolina-3-carbonitrila

Uma mistura de acetato de (2E)-3-[4-( {3-cloro-4-[(1-metil-1 H-imidazol-2il)-tio]-fenil} -amino)-3 -ciano-quinolin-7-il]-prop-2-enila (196mg, 0,40 mmol), dietil-amina (165 pL, 1,6 mmol), e 0,80 ml de NMP sobnitrogênio foi tratada com Pd(PPH3)4 (46 mg, 0,04 mmol) e agitada a 25°Cpor 1 h. A mistura foi agitada com NaHCO3 aquoso e hexano-EtOAc 4:1 efiltrada. O produto sólido foi dissolvido em CH2Cl2-MeOH 10:1 e passadoatravés de uma coluna curta de gel de sílica. As lavagens que continham oproduto foram evaporadas para dar 93 mg de sólido quase branco, p.f. 223-228°C; MS (ES+) m/z 505,0 (M+H)+l.

Método V

4-[(2,4-Dicloro-5-metóxi-fenil)-amino]-7-[(lE)-4-(4-etil-piperazin-1 -il)-but-1 -enil]-6-metóxi-quinolina-3-carbonitrila

Em uma mistura de 4-[(2,4-dicloro-5-metóxi-fenil)-amino]-7-[(lE)-4hidróxi-but-l-enil]-6-metóxi-quinolina-3-carbonitrila (150 mg, 0-351mmol) e Et3N(l 78 mg, 1,76 mmol) em DMF/THF (2 mL/2 mL) foiadicionado cloreto de metano-sulfonila (121 mg, 1,05 mmol) em THF (1 mL).A mistura resultante foi agitada na temperatura ambiente durante a noite e foientão tratada com N-etil-piperazina (200 mg, 1,76 mmol) a 75°C por 48 h. Amistura reacional esfriada foi particionada entre água e CH2Cl2. As fasesorgânicas combinadas foram secas, concentradas e purificadas porcromatografia flash em gel de sílica para dar 95 mg de sólido quase branco,p.f. 129-1310C; MS (ESI) m/z 540,1.

Método VI

N-[E-4-(tributil-estanil)-3-buten-1 -il]-pirrolidina

Em uma solução agitada de tosilato de E-4-(tributil-estanil)-3-buten-l-ila (1,55 g, 3,0 mmol) (cuja preparação estava descrita emHeterocyclos (1997), 46, 523 e é por meio desta aqui incorporada comoreferência) em 3,0 mL de THF a 25°C foi adicionada pirrolidina (1,0 ml, 12mmol). Após 18 h os materiais voláteis foram evaporados sob vácuo, e oresíduo foi particionado com NaHCO3 aquoso e Iiexano-Et2O 1:1. A camadaorgânica foi lavada com H2O, seca e evaporada para dar um óleo; 1H NMR(CDCl3) δ 5,95-(m, 2H, vinil), 2,53 (m, 8H), 2,37 (m, 4H), 1,78 (m, 6H1), 1-49 (m, 6H), 1,30 (m, 6H), 0,89 (t, J=7,3 Hz, 9H).

EXEMPLOS:

Exemplo 1

4- { (2,4-dicloro-fenil)-amino] -7- [(1 E)-5 -morfolin-4-il-pent-1 -enil]-quinolina-3-carbonitrila

O composto título é preparado usando um procedimentoanálogo ao Método II a partir de 7-bromo-4-(2,4-dicloro-fenil-amino)-quinolina-3-carbonitrila e 4-[(E)-5-(tributil-estanil)-4-pentenil]-morfolina, p.f.142-144°C; MS (ESI) m/z 467,1.

Exemplo 24-[(2,4-dicloro-fenil)-amino]-7- {(1 E)-6-morfolin-4-il-hex-1 -enil]-quinolina-3-carbonitrila

O composto título é preparado usando um procedimentoanálogo ao Método II a partir de 7-bromo-4-(2,4-dicloro-fenil-amino)-quinolina-3-carbonitrila e 4-{(5E)-6-(tributil-estanil)-hex-5-enil]-morfolina,p.f. 139-140°C; MS (ESI) m/z 481,2.Exemplo 3

4-[(2,4-dicloro-5-metóxi-fenil)-amino]-6-metóxi-7-[(lE)-5-morfolin-4-il-pent-1 -enil]-quinolina-3-carbonitrila

O composto título é preparado usando um procedimentoanálogo ao Método II a partir de trifluorometano-sulfonato de 3-ciano-4-(2,4-dicloro-5-metóxi-anilino)-6-metóxi-7-quinolinila e 4-[(E)-5-(tributil-estanil)-4-pentenil]-morfolina, p.f. 110-112°C; MS (ESI) m/z 527,2.

Exemplo 4

4-( {3-cloro-4-[(1 -metil-1 H-imidazol-2-il)-tio]-fenil} -amino)-7-[( 1 E)-3 -hidróxi-prop-1 -enil]-quinolina-3-carbonitrila

O composto título é preparado usando um procedimentoanálogo ao Método II a partir de 7-bromo-4-{3-cloro-4-[(1-metil-IH-imidazol-2-il)-sulfanil]-anilino}-3quinolina-carbonitrila e 3 (E)-tributil-estanil-prop-2-en-1 -ol, p.f. 220-240°C; MS (ESI) m/z 448.

Exemplo 5

4-( { 3 -cloro-4- [(1 -metil-1 H-imidazol-2-il)-tio] -fenil} -amino)-7- [(1 E)-4-hidróxi-but-1 -enil] -quinolina-3 -carbonitrila

O composto título é preparado usando um procedimentoanálogo ao Método II a partir de 7-bromo-4-{3-cloro-4-[(1-metil-1H-imidazol-2-il)-sulfanil]-anilino}-3quinolina-carbonitrila e 4-(E)-tributil-

estanil-but-3-en-1 -ol, p.f. 205-210°C; MS (ESI) m/z 462,2.

Exemplo 6

acetato de (2E)-3-[4-( {3-cloro-4-[(1-metil-lH-imidazol-2-il)-tio]-fenil}-amino)-3-ciano-quinolin-7-il]-prop-2-enila

O composto título é preparado como descrito em Método III apartir de 4-( {3 cloro-4- [(1 -metil-1 H-imidazol-2-il)-tio] -fenil} -amino)-7- [(1E)-3hidróxi-prop-1 -enil]-quinolina-3-carbonitrila, 181-193°C; MS (ESI) m/z490,1.

Exemplo 7

4-( {3 -cloro-4- [(1 -metil-1 H-imidazol-2-il)-tio] -fenil} -amino)-7-[(lE)-3morfolin-4-ilprop-1 -enil]-quinolina-3-carbonitrila

O composto título é preparado usando um procedimentoanálogo ao Método IV a partir de acetato de (2E)-3-[4-({ 3-cloro-4-[(1-metil-lH-imidazol-2il)-tio]-fenil}-amino)-3-ciano-quinolin-7-il]-prop-2-enila e

morfolina, p.f. 235-240°C; MS (ESI) m/z 517,1.Exemplo 8

4-({3-cloro-4-[( 1 -metil-1 H-imidazol-2-il)-tio]-fenil} -amino)-7- [(1 E)-4-(dietil-amino)-but-1 -enil] -quinolina-3 -carbonitrila

O composto título é preparado usando um procedimentoanálogo ao Método II a partir de 7-bromo-4-{3-cloro-4-[(1-metil-IH-imidazoI-2-il)-sulfanil]-anilino}-3quinolina-carbonitrila e N,N-dietil-N-[(3E)-4-(tributil-estanil)-but-3-enil]amina, p.f. 200-210°C; MS (ESI) m/z 517.1.Exemplo 9

4-( { 3 -cloro-4- [(1 -metil-1 H-imidazol-2-il)-tio] -fenil} -amino)-7-[( 1 E)-4-(dimetil-amino)-but-1 -enil]-quinolina-3-carbonitrila

O composto título é preparado usando um procedimentoanálogo ao Método VI a partir de 4-{4-[3-cloro-4-(l-metil-lH-imidazol-2-il-sulfanil)-fenil-amino]-3 -ciano-quinolin-7-il} -but-3 -enil-éster de ácidotolueno-4-sulfônico e dimetil-amina, p.f. 191-198°C; MS (ESI) m/z 489.

4.{4_[3_cloro-4-(l-metil-lH-imidazol-2-il-sulfanil)fenil-amino]-3-ciano-quinolin-7il}-but-3-enil-éster de ácido tolueno-4-sulfônico foipreparado usando um procedimento análogo ao Método II a partir de 7-bromo-4-{3-cloro-4-[(l-metil-lH-imidazol-2-il)-sulfanil]-anilino}-3-quinolina-carbonitrila e tosilato de E-4-(tributil-estanil)-3-buten-l-ila.

Tosilato de E-4-(tributil-estanil)-3-buten-l-ila:

Em uma solução agitada E (4-hidróxi-buten-l-il)-tributil-estanano (5,42 g, 15 mmol, cuja preparação foi descrita em J. Org. Chem.1998, 63, pp. 7811) em 30 mL de 2,6-lutidina foi adicionado cloreto de tosila(8,58 g, 45 mmol) a 25°C. Após 20 h a mistura foi tratada com 30 mL de H2Oe 5 ml de piridina com esfriamento. Após 15 minutos a 25°C a mistura foiparticionada com DCM e NaHCO3 aquoso. A camada orgânica foi lavadacom H2O, seca e concentrada para dar um óleo; 1H NMR (DMSO-d6) δ 7,76(d, J=8,0 Hz, 2H), 7,48 (d, J=8,0 Hz, 2H).

Exemplo 10

4-( {3 -cloro-4- [(1 -metil-1 H-imidazol-2il)-tio] -fenil} -amino)-7-[(1 E)-4morfolin-4-il-but-1 -enil]-quinolina-3 -carbonitrila

O composto título foi preparado usando um procedimentoanálogo ao Método II a partir de 7-bromo-4-{3-cloro-4-[(1-metil-IH-imidazol-2-il)-sulfanil]-anilino}-3quinolina-carbonitrila e 4-[(E)-5-(tributil-estanil)-4-pentenil]-morfolina, p.f. 232-23 8°C; MS (ESI) m/z 531.

Exemplo 11

4-( {3 -cloro-4- [(1 -metil-1 H-imidazol-2-il)-tio] -fenil} -amino)-7- [(1 E)-3 (dietil-amino)-prop-1 -enil] -quinolina-3 -carbonitrila

O composto título é preparado usando um procedimentoanálogo ao Método IV a partir de acetato de (2E)-3-[4-({ 3-cloro-4-[(1-metil-1 H-imidazol-2-il)-tio] -fenil} -amino)-3 -ciano-quinolin-7-il] -prop-2-enila edietil-amina, p.f. 223-228°C; MS (ESI) m/z 503.

Exemplo 12

4-( {3 -cloro-4- [(1 -metil-1 H-imidazol-2-il)-tio] -fenil} -amino)-7- {(1 E)-4pirrolidin-1 -il-but-1 -enil] -quinolina-3 -carbonitrila

O composto título é preparado usando um procedimentoanálogo ao Método VI a partir de 4-{4-[3-cloro-4-(l-metil-lH-imidazol-2-il-sulfanil)-fenil-amino] -3 -ciano-quinolin-7-il} -but-3 -enil-éster de ácidotolueno-4-sulfônico e pirrolidina, p.f. 185-191°C; MS (ESI) m/z 515,1.

Exemplo 13

4-( {3 -cloro-4- [(1 -metil-1 H-imidazol-2-il)-tio] -fenil} -amino)-7- [(1 E)-3 -dimetil-amino)-prop-1 -enil] -quinolina-3 -carbonitrila

O composto título é preparado usando um procedimentoanálogo ao Método IV a partir de acetato de (2E)-3-[4-({3-cloro-4-[(l-metil-lH-imidazol-2-il)-tio]-fenil}-amino)-3-ciano-quinolin-7-il]-prop-2-enila edimetil-amina, p.f. 157-165°C; MS (ESI) m/z 475.

Exemplo 14

4-({ 3 -cloro-4- [(1 -metil-1 H-imidazol-2-il)-tio] -fenil} -amino)-7- [(1 E)-4-piperidin-1 -il-but-1 -enil] -quinolina-3 -carbonitrila

O composto título é preparado usando um procedimentoanálogo ao Método VI a partir de 4-{4-[3-cloro-4-(l-metil-lH-imidazol-2-ilsulfanil)-fenil-amino] -3 -ciano-quinolin-7-il} -but-3 -enil-éster de ácidotolueno-4-sulfônico e piperidina, p.f. 205-2IO0C; MS (ESI) m/z 529.

Exemplo 15

4-( { 3 -cloro-4- {(1 -metil-1 H-imidazol-2-il)-tio] -fenil} -amino)-7- [(1 E)-3 -pirrolidin-1 -il-prop-1 -enil] -quinolina-3 -carbonitrila

O composto título é preparado usando um procedimentoanálogo ao Método IV a partir de acetato de (2E)-3-[4-( {3-cloro-4-[(1-metil-lH-imidazol-2-il)-tio]-fenil}-amino)-3-ciano-quinolin-7-il]-prop-2-enila epirrolidina, p.f. 182-190°C; MS (ESI) m/z 501,1.

Exemplo 16

4-( { 3 -cloro-4- [(1 -metil-1 H-imidazol-2-il)-tio] -fenil} -amino)-7-[(lE)-4-hidróxi-but-l-enil]-6-metóxi-quinolina-3-carbonitrila

O composto título é preparado usando um procedimentoanálogo ao Método II a partir de trifluorometano-sulfonato de 4-({3-cloro-4-[(l-metil-lH-imidazol-2-il)4io]-fenil}-amino)-3-ciano-6-metóxi-quinolin-ila e 4-(E)-tributil-estanil-but-3-en-l-ol, p.f. 273-278°C; MS (ESI) m/z 492.

Exemplo 17

4-( {3 -cloro-4- [(1 -metil-1 H-imidazol-2-il)-tio] -fenil} -amino)-7-[( 1 E)-5-pirrolidin-1 -il-pent-1 -enil] -quinolina-3 -carbonitrila

O composto título é preparado usando um procedimentoanálogo ao Método VI a partir de 4-{4-[3-cloro-4-(l-metil-lH-imidazol-2-il-sulfanil)-fenil-amino] -3 -ciano-quinolin-7-il} -pent-3 -enil-éster de ácidotolueno-4-sulfônico e pirrolidina, p.f. 217-222°C; MS (ESI) m/z 529,2.

4- {4-[3-Cloro-4-( 1 -metil-1 H-imidazol-2-il-sulfanil)-fenil-amino]-3-ciano-quinolin-7-il}-pent-3-enil-éster de ácido tolueno-4-sulfônicofoi preparado usando um procedimento análogo ao Método II a partir de 7-bromo-4-{ 3-cloro-4-[(1-metil-lH-imidazol-2-il)-sulfanil]-anilino}-3-quinolina-carbonitrila e tosilato de E-4-(tributil-estanil)-3-pent-l-ila.

Exemplo 18

4-( { 3 -cloro-4- [(1 -metil-1 H-imidazol-2-il)-tio] -fenil} -amino)-7- [(1 E)-4-(dietil-amino)-but-1 -enil] -6-metóxi-quinolina-3 -carbonitrila

O composto título é preparado usando um procedimentoanálogo ao Método VI a partir de4-{4-[3-cloro-4-(l-metil-lH-imidazol-2-ilsulfanil)-fenil-amino]-6-metóxi-3-ciano-quinolin-7-il}-but-3-enil-éster deácido tolueno-4-sulfônico e dietil-amina, p.f. 194-202°C; MS (ESI) m/z 547,2.

Exemplo 19

4-( {3-cloro-4-[( 1 -metil-1 H-imidazol-2-il)-tio]-fenil} amino)-6-metóxi-7-[( 1 E)-4-pirrolidin-1 -il-but-1 -enil]-quinolina-3-carbonitrila

O composto título é preparado usando um procedimentoanálogo ao Método II a partir de trifluorometano-sulfonato de 4-({3-cloro-4-[(1 -metil-1 H-imidazol-2-il)-tio-fenil} -amino)-3 -ciano-6-metóxi-quinolin-7-ilae l-metil-4-(4-tributil-estanil-but-3-enil)-piperazina, p.f. 230-234°C; MS(ESI) m/z 545,1.Exemplo 20

4-( {3 -cloro-4- [(1 -metil-1 H-imidazol-2-il)-tio]-fenil} -amino)-7- [(1 E)-4-(4-metil-piperazin-1 -il)-but-1 -enil] -quinolina-3 -carbonitrila

O composto título foi preparado usando um procedimentoanálogo ao Método II a partir de 7-bromo-4-{3-cloro-4-[(1-metil-IH-imidazol-2-il)-sulfanil] -anilino} -3 quinolina-carbonitrila e 1 -metil-4-(E)-(4-tributil-estanil-but-3-enil)-piperazina, p.f. 225-235°C; MS (ESI) m/z 544,2.

Exemplo 21

4-( { 3-cloro4-[( 1 -metil-1 H-imidazol-2-il)-tio] -fenil} -amino)-6-metóxi-7-[( 1 E)-4-(4-metil-piperazin-1 -il)-but-1 -enil]-quinolina-3-carbonitrila

O composto título é preparado usando um procedimentoanálogo ao Método II a partir de trifluorometano-sulfonato de 4-({3-cloro-4-[(1 -metil-1 H-imidazo-2-il)-tio] -fenil} -amino)-3 -ciano-6-metóxi-quinolin-7-ilae 1 -metil-4-(E)-(4-tributil-estanil-but-3-enil)-piperazina, p.f. 223-203°C; MS(ESI) m/z 574,2.

Exemplo 22

4-( { 3 -cloro-4- [(1 -metil-1 H-imidazol-2-il)-tio] -fenil} -amino)-7-[(lE)-4-(dimetil-amino)-but-l-enil]-6-metóxi-quinolina-3-carbonitrila

O composto título é preparado usando um procedimentoanálogo ao Método II a partir de trifluorometano-sulfonato de 4-({3-cloro-4-[(1 -metil-1 H-imidazol-2-il)-tio] -fenil} -amino)-3-ciano-6-metóxi-quinolin-7-ila e dimetil-4-(E)-(tributil-estanil-but-3-enil)-amina, p.f. 215-225°C.

Exemplo 23

4-[(2,4-dicloro-5-metóxi-fenil)-amino]-7-[(lE)-4-morfolin-4-il-but-1 -enil]-quinolina-3-carbonitrila

O composto título é preparado usando um procedimentoanálogo ao Método II a partir de 7-bromo-4-(2,4-dicloro-5-metóxi-anilino)-3-quinolina-carbonitrila e 4-[(E)-5-(tributil-estanil)-4-butenil]-morfolina, p.f.88-89°C; MS (ESI) m/z 483,1.Exemplo 24

4-[(254-dicloro-5-metóxi-fenil)-amino]-6-metóxi-7-[(lE)-4-morfolin-4-il-but-1 -enil]-quinolina-3-carbonitrila

O composto título é preparado usando um procedimentoanálogo ao Método II a partir de trifluorometano-sulfonato de 3-ciano-4-(2,4-dicloro-5-metóxi-anilino)-6-metóxi-7-quinolinila e 4- {(E)-5-(tributil-estanil)-4-butenil]-morfolina, p.f. 141-143°C; MS (ESI) m/z 513,1.

Exemplo 25

4-( {3 -cloro-4- [(1 -metil-1 H-imidazol-2il)-tio]-fenil} -amino)-7-[(1 E)-5-(dietil-amino)-pent-1 -enil]-quinolina-3-carbonitrila

O composto título foi preparado usando um procedimentoanálogo ao Método II a partir de 7-bromo-4-{3-cloro-4-[(1-metil-IH-imidazol-2-il)-sulfanil]-anilino}-3quinolina-carbonitrila e dietil-(E)-(5-tributil-estanil-pent-4-enil)-amina, p.f. 220-225°C; MS (ESI) m/z 531,1.

Exemplo 26

4-( {3 -cloro-4- [(1 -metil-1 H-imidazol-2-il)-tio] -fenil} -amino)-7-[(lE)-5-(dietil-amino)-pent-l-enil]-6-metóxi-quinolina-3-carbonitrila

O composto título é preparado usando um procedimentoanálogo ao Método II a partir de trifluorometano-sulfonato de 4-({3-cloro-4-{ (1 -metil-1 H-imidazol-2-il)-tio] -fenil} -amino)-3 -ciano-6-metóxi-quinolin-7-ila e dietil-(E)-5-tributil-estanil-pent-4-enil)-amina, p.f. 229-233°C; MS (ESI)m/z 561,1.

Exemplo 27

4-( { 3 -cloro-4- [(1 -metil-1 H-imidazol-2-il)-tio] -fenil} -amino)-7- [(1 E)-5-(4-metil-piperazin-1 -il)-pent-1 -enil] -quinolina-3 -carbonitrila

O composto título foi preparado usando um procedimentoanálogo ao Método II a partir de 7-bromo-4-{3-cloro-4-[(1-metil-IH-imidazol-2-il)-sulfanil]-anilino}-3quinolina-carbonitrila e l-metil-4-(E)-(5-tributil-estanil-pent-4-enil)-piperazina, p.f. 219-227°C; MS (ESI) m/z 558,1.Exemplo 28

4-( { 3 -cloro-4- [(1 -metil-1 H-imidazol-2-il)-tio] -fenil} -amino)-6-metóxi-7- [(1 E)-5 -(4-metil-piperazin-1 -il)-pent-1 -enil]-quinolina-3-carbonitrila

O composto título é preparado usando um procedimento

análogo ao Método II a partir de trifluorometano-sulfonato de 4-({3-cloro-4-[(1 -metil-1 H-imidazol-2-il)-tio]-fenil} -amino)-3-ciano-6-metóxi-quinolin-7-ila e l-metil-4-(E)-(5-tributil-estanil-pent-4-enil)-piperazina, p.f. 215-221°C;MS (ESI) m/z 588,1.Exemplo 29

4-[(2,4-dicloro-5-metóxi-fenil)-amino]-6-metóxi-7-[(lE)-4-(4-metil-piperazin-1 -il)-but-1 -en il]-quinolina-3-carbonitrila

O composto título foi preparado como descrito em Método I apartir de trifluorometano-sulfonato de 3-ciano4-(2,4-dicloro-5-metóxi-anilino)-6-metóxi-7-quinolinila, l-but-3-inil-4-metil-piperazina e 4,4,5,5-tetrametil-[l,3,2]dioxaborolano ou usando um procedimento análogo aoMétodo II a partir de trifluorometano-sulfonato de 3-ciano-4-(2,4-dicloro-5-metóxi-anilino)-6-metóxi-7-quinolinila e 1 -metil-4-(E)-(4-tributil-estanil-but-3-enil)-piperazina, p.f. 142-143°C; MS (ESI) m/z 526,1. Exemplo 30

4-[(2,4-di cloro-5-metóxi-fenil)-amino]-7-[(lE)-4-hidróxi-but-l-enil]-6-metóxi-quinolina-3-carbonitrila

O composto título foi preparado usando um procedimentoanálogo ao Método I a partir de trifluorometano-sulfonato de 3-ciano-4-(2,4-dicloro- 5 -metóxi-anilino)-6-metóxi-7-quinolinila, terc-butil-but-3-inil-óxi-dimetil-silano e 4,4,5,5-tetrametil-[l,3,2]dioxaborolano seguido por hidróliseácida, p.f. 186-188°C; MS (ESI) m/z 444,1.

Exemplo 31

7- { (1 E)-4-morfolin-4-il-but-1 -enil] -4-[(3,4,5 -trimetóxi-fenil)-amino] -quinolina-3 -carbonitrila

O composto título foi preparado usando um procedimentoanálogo ao Método II a partir de 7-bromo-4-(3,4,5-trimetóxi-anilino)-3-quinolina-carbonitrila e 4-[(E)5-(tributil-estanil)-4-pentenil]-morfolina, p.f.128-130°C; MS (ESI) m/z 475,2.

Exemplo 32

4-[(2,4-dicloro-5-metóxi-fenil)-amino]-6-metóxi-7-[(lE)-3-morfolin-4-il-prop-1 -enil] -quinolina-3 -carbonitrila

O composto título foi preparado como descrito em Método II apartir de trifluorometano-sulfonato de 3-ciano-4-(2,4-dicloro-5-metóxi-anilino)-6-metóxi-7-quinolinila e 4-[(E)-5-(tributil-estanil)-4-propenil]-morfolina, p.f. 105-106°C; MS (ESI) m/z 499,1.

Exemplo 33

6-metóxi-7-[(1 E)-4-(4-metil-piperazin-1 -il)-but-1 -en-1 -il]-4-[(3,4,5-trimetóxi-fenil)-amino]-quinolina-3-carbonitrila

O composto título foi preparado como descrito em Método I apartir de trifluorometano-sulfonato de 3-ciano-6-metóxi-4-[(3,4,5-trimetóxi-fenil)-amino]-quinolin-7-ila, l-but-3-inil-4-metil-piperazina e 4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolano, p.f. 122-124°C; MS (ESI) m/z 518,2.

Exemplo 34 4-[(2,4-dicloro-5-metóxi-fenil)-amino]-6-metóxi-7-[( 1 E)-4-piperidin-1 -il-but-1 -enil]-quinolina-3-carbonitrila

O composto título é preparado usando um procedimentoanálogo ao Método V a partir de 4-[(2,4-dicloro-5-metóxi-fenil)-amino]-7-[(1 E)-4-hidróxi-but-1 -enil]-6-metóxi-quinolina-3 -carbonitrila e piperidina,p.f. 140-142°C; MS (ESI) m/z 511,1.

Exemplo 35

4-[(2,4-dicloro-fenil)-amino]-7-[( lE)-4-morfolin-4-il-but-1 -enil]-quinolina-3-carbonitrila

O composto título é preparado usando um procedimentoanálogo ao Método II a partir de 7-bromo-4-(2,4-dicloro-fenil-amino)-quinolina-3-carbonitrila e 4-[(5E)-6 (tríbutil-estanil)-but-5-enil]-morfolina,p.f. 129-1310C; MS (ESI) m/z 453,1Exemplo 36

4- [(2,4-dicloro-fenil)-amino] -7- [(1 E)-3 -morfolin-4-il-prop-1 -enil]-quinolina3-carbonitrila

O composto título é preparado usando um procedimentoanálogo ao Método II a partir de 7-bromo-4-(2,4-dicloro-fenil-amino)-quinolina-3-carbonitrila e 4-[(5E)-6 (tributil-estanil)-prop-5-enil]-morfolina,p.f. 175-176°C; MS (ESI) m/z 439,1.

Exemplo 37

4-( {3-cloro-4-[(1 -metil-1 H-imidazol-2-il)-tio] -fenil} -amino)-7-[( 1 E)-3 (4-metil-piperazin-1 -il)-prop-1 -enil]-quinolina-3-carbonitrila

O composto título é preparado usando um procedimentoanálogo ao Método IV a partir de acetato de (2E)-3-[4-( {3-cloro-4-[(1-metil-lH-imidazol-2-il)-tio]-fenil}-amino)-3-ciano-quinolin-7-il]-prop-2-enila e N-metil-piperazina, MS (ESI) m/z 530.Exemplo 38

4-[(2,4-dicloro-5-metóxi-fenil)-amino]-6-metóxi-7-[(lE)-6-morfolin-4-il-hex-1 -enil]-quinolina-3-carbonitrila

O composto título é preparado usando um procedimentoanálogo ao Método II a partir de 7-bromo-4-(2,4-dicloro-fenil-amino)-quinolina-3-carbonitrila e 4-[(5E)-6 (tributil-estanil)-hex-5-enil]-morfolina,p.f. 99-IOO0C; MS (ES!) m/z 541,1.Exemplo 39

4- [(2,4-dicloro-fenil)-amino} 7- [(1E)-11 -morfolin-4-il-undec-l-enil]-quinolina-3-carbonitrila

O composto título é preparado usando um procedimentoanálogo ao Método II a partir de 7-bromo-4-(2,4-dicloro-fenil-amino)-quinolina-3-carbonitrila e 4-[(5E)-6-(tributil-estanil)-undec-5-enil]-morfolina,p.f. 105-106°C; MS (ESI) m/z 551,2.

Exemplo 40

4- [(2,4-dicloro-5-metóxi-fenil)-amino]-6-metóxi-7-[(IE)-11-morfolin-4-il-undec-1 -enil]-quinolina-3-carbonitrila

O composto título é preparado usando um procedimentoanálogo ao Método II a partir de trifluorometano-sulfonato de 3-ciano-4-(2,4-dicloro-5-metóxi-anilino)-6-metóxi-7-quinolinila e 4-[(5E)-6 (tributil-estanil)-undec-5-enil]-morfolina, p.f. 98-99°C; MS (ESI) m/z 611,3;

Exemplo 41

4-( { 3 -cloro-4- [(1 -metil-1 H-imidazol-2il)-tio] -fenil} -amino)-7-[(1 E)-3 -piperidin-1 -il-prop-1 -enil] -quinolina-3 -carbonitrila

O composto título é preparado usando um procedimentoanálogo ao Método IV a partir de acetato de (2E)-3-[4-( {3-cloro-4-[(1-metil-lH-imidazol-2-il)-tio]-fenil}-amino)-3-ciano-quinolin-7-il]-prop-2-enila epiperidina, MS (ESI) m/z 515,1.

Exemplo 42

4-( { 3 -cloro-4- [(1 -metil-1 H-imidazol-2-il)-tio] -fenil} -amino)-7- [(1 E)-3-(4-pirrolidin-1 -il-piperidin-1 -il)-prop-1 -enil]-quinolina-3 -carbonitrila

O composto título é preparado usando um procedimentoanálogo ao Método IV a partir de acetato de (2E)-3-[4-({ 3-cloro-4-[(1-metil-1 H-imidazol-2-il)-tio]-fenil} -amino)-3 -ciano-quinolin-7-il]-prop-2-enila e 4-pirrolidin-1 -il-piperidina, MS (ESI) m/z 584,1.

Exemplo 43

4-( { 3 -cloro-4- [(1 -metil-1 H-imidazol-2-il)-tio] -fenil} -amino)-7- [(1 E)-3 (4-etil piperazin-1 -il)-prop-1 -enil] -quinolina-3 -carbonitrila

O composto título é preparado usando um procedimentoanálogo ao Método IV a partir de acetato de (2E)-3-[4-({3-cloro-4-[(l-metil-lH-imidazol-2-il)-tio]-fenil}-amino)-3-ciano-quinolin-7-il]-prop-2-enila e N-etil-piperazina, p.f. 232-236°C; MS (ESI) m/z 544,1.

Exemplo 44

4-({3-cloro-4-[(1 -metil-1 H-imidazol-2-il)-tio] -fenil} -amino)-7- [(1 E)-4-(4-etil-piperazin-1 -il)-but-1 -enil] -quinolina-3 -carbonitrila

O composto título foi preparado usando um procedimentoanálogo ao Método I a partir de 7-bromo-4-{ 3-cloro-4-[(1-metil-lH-imidazol-2-il)-sulfanil]-anilino}-3quinolina-carbonitrila, l-but-3-inil-4-metil-piperazinae 4,4,5,5-tetrametil[l,3,2]dioxaborolano, p.f. 194-204°C; MS (ESE) m/z558,1.

Exemplo 45

4-( { 3 -cloro-4- [(1 -metil-1 H-imidazol-2-il)-tio] -fenil} -amino)-7-[(lE)-4-(tetra-hidro-2H-piran-2-il-óxi)-but-l-enil]-quinolina-3-carbonitrila

O composto título foi preparado usando um procedimentoanálogo ao Método I a partir de 7-bromo-4- { 3 -cloro-4- [(1 -metil-1 H-imidazol-2-il)-sulfanil]-anilino}-3-quinolina-carbonitrila e 2-{[(3E)-4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)-but-3-enil]-óxi}-tetra-hidro-2H-pirano, p.f.217-220°C; MS (ESI) m/z 546,1.

Exemplo 46

7-(( 1E)-4- {[terc-butil (dimetil)-silil]-óxi)-but-1 -enil)-4- [(2,4-dicloro-5-metóxi-fenil)-amino]-6-metóxi-quinolina-3-carbonitrila

O composto título foi preparado usando um procedimentoanálogo ao Método I a partir de trifluorometano-sulfonato de 3-ciano-4-(2,4-dicloro-5-metóxi-anilino)-6-metóxi-7-quinolinila, (3-butinil-óxi)-(l,l-dimetil-etil)dimetil-silano e 4,4,5,5-tetrametil-[l,3,2]dioxaborolano, p.f. 97-99°C; MS(ESI+) m/z 558,1.

Exemplo 47

4-( {3 -cloro-4- [(1 -metil-1 H-imidazol-2-il)-tio] -fenil} -amino)-7-[( 1 E)-4-(4-pirrolidin-1 -il-piperidin-1 -il)-but-1 -enil]-quinolina-3-carbonitrilaO composto título foi preparado usando um procedimentoanálogo ao Método I a partir de 7-bromo-4-{3-cloro-4-[(l-metil-lH-imidazol-2-il)-sulfanil]-anilino}-3-quinolina-carbonitrila, l-but-3-inil-4-pirrolidin-l-il-piperidina e 4,4,5,5-tetrametil-[l,3,2]dioxaborolano, p.f. 214-216°C; MS(ESI+) m/z 598,2.

Exemplo 48

4-[(2,4-dicloro-5-metóxi-fenil)-amino]-7-[(lE)-4-(4-metil-piperazin-1 -il)-but-1 -enil]-quinolina-3-carbonitrila

O composto título é preparado usando um procedimentoanálogo ao Método II a partir de 7-bromo-4-(2,4-dicloro-5-metóxi-fenil-amino)-quinolina-3-carbonitrila e 1 -metil-4-{(3E)-4-(tributil-estanil)-but-3-enil]-piperazina, p.f. 152-154°C; MS (ESI+) m/z 496,1.

Exemplo 49

4-( {3 -cloro-4- [(1 -metil-1 H-imidazol-2-yI)-tio] -fenil} -amino)-6-fluoro-7- [(1 E)-4-(4-metil-piperazin-1 -il)-but-1 -enil] -quinolina-3 -carbonitrila

O composto título é preparado usando um procedimentoanálogo ao Método II a partir de trifluorometano-sulfonato de 4-({3-cloro-4-[(l-metil-lH-imidazol-2-il)-tio]-fenil}-amino)-3-ciano-6-fluoroquinolin-7-ilae l-metil-4-(E)-(4-tributil-estanil-but-3-enil)-piperazina, p.f. 188-194°C; MS(ESI+) m/z 562,1.

Exemplo 50

4-[(2,4-dicloro-5-metóxi-fenil)-amino]-7-[(lE)-4-(dimetil-amino)-but-1 -enil]-6-metóxi-quinolina-3-carbonitrila O composto título é preparado usando um procedimento

análogo ao Método V a partir de 4-[(2,4-dicloro-5-metóxi-fenil)-amino]-7-[(1 E)-4-hidróxi-but-1 -enil]-6-metóxi-quinolina-3 -carbonitrila e dimetil-amina, p.f. 119-1210C; MS (ESI) m/z 471,1.

Exemplo 514- [(2,4-dicloro-5 -metóxi-fenil)-amino] -7- { (1 E)-4-(4-etil-piperazin-1 -il)-but-1 -enil]-6-metóxi-quinolina-3-carbonitrila

O composto título é preparado usando um procedimentoanálogo ao Método V a partir de 4-[(2,4-dicloro-5-metóxi-fenil)-amino]-7-[(lE)-4-hidróxi-but-1 -enil]-6-metóxi-quinolina-3-carbonitrila e N-etil-piperazina, p.f. 129-131°C; MS (ESI) m/z 540,1.

Exemplo 52

7- [(1 E)-4-hidróxi-but-1 -en-1 -il]-6-metóxi-4-[(3,4,5 -trimetóxi-fenil) amino]-quinolina-3-carbonitrila

O composto título foi preparado usando um procedimentoanálogo ao Método I a partir de 4-[(3,4-5-trimetóxi-fenil)-amino]-7-[(lE)-4-hidróxi-but-1 -enil]-6-metóxi-quinolina-3-carbonitrila, terc-butil-but-3-inil-óxi-dimetil-silano e 4,4,5,5-tetrametil-[l,3,2]dioxaborolano seguido porhidrólise ácida, p.f. 184-185°C; MS (ESI) m/z 436,1.

Exemplo 53

4-[(2,4-dicloro-5-metóxi-fenil)-amino]-6-metóxi-7-[(lE)-4-pirrolidin-1 -il-but-1 -en-1 -il]-quinolina-3 -carbonitrila

O composto título é preparado usando um procedimentoanálogo ao Método V a partir de 4-[(2,4-dicloro-5-metóxi-fenil)-amino]-7-[(1 E)-4-hidróxi-but-1 -enil]-6-metóxi-quinolina-3-carbonitrila e pirrolidina,p.f. 158-159°C; MS (ESI) m/z 497,1.

Exemplo 54

7-({3-cloro-4-[( 1 -metil-1 H-imidazol-2-il)-tio]-fenil} -amino)2-[(1 E)-4-pirrolidin-1 -il-but-1 -enil]-tieno[3,2-b]piridina-6-carbonitrila

O composto título foi preparado usando um procedimentoanálogo ao Método I a partir de 7-({3-cloro-4-[(l-metil-lH-imidazol-2-il)-tio]-fenil}-amino)-2-iodo-tieno[3,2-b]piridina-6-carbonitrila, l-but-3-inil-pirrolidina e 4,4,5,5-tetrametil-[l,3,2]dioxaborolano; MS (ESI+) ni/z 521,1.

Exemplo 557-( {3 -cloro-4- [(1 -metil-1 H-imidazol-2-il)-tio] -fenil} -amino)2-[(1 E)-4-(4-pirrolidin-1 -il-piperídin-1 -il)-but-1 -enil]tieno[3,2-b]piridina-6-carbonitrila

O composto título foi preparado usando um procedimentoanálogo ao Método I a partir de 7-({ 3-cloro-4-[(1-metil-1 H-imidazol-2-il)-tio]-fenil}-amino)-2-iodo-tieno[3,2-b]piridina-6-carbonitrila, l-but-3-inil-4-pirrolidin-1 -il-piperidina e 4,4,5,5-tetrametil-[l,3,2]dioxaborolano, p.f. 213-216°C; MS (ESI+) m/z 604,2.

Exemplo 56

7-( { 3 -cloro-4- [(1 -metil-1 H-imidazol-2-il)-tio] -fenil} -amino)2-[(1 E)-4-(4-etil-piperazin-1 -il)-but-1 -enil]-tieno[3,2-b]piridina-6-carbonitrila

O composto título foi preparado usando um procedimentoanálogo ao Método I a partir de 7-({3-cloro-4-((l-metil-lH-imidazol-2-il)-tio]-fenil}-amino)-2-iodo-tieno[3,2-b]piridina-6-carbonitrila, l-but-3-inil-4-etil-piperazina e 4,4,5,5-tetrametil-[l,3,2]dioxaborolano, p.f. 179-182°C(dec.); MS (ESI+) m/z 564,1.

Exemplo 57

7-( { 3 -cloro-4- [(1 -metil-1 H-imidazol-2-il)-tio] -fenil} -amino)2-[(ι E)-4-(4-metil-piperazin-1 -il)-but-1 -en-1 -il]-tieno[3,2-13] piridina-6-carbonitrila

O composto título foi preparado usando um procedimentoanálogo ao Método I a partir de 7-({ 3-cloro-4-[(1-metil-lH-imidazol-2-il)-tio]-fenil} -amino)-2-iodo-tieno [3,2-b]piridina-6-carbonitrila, 1 -but-3-inil-4-metil-piperazina e 4,4,5,5-tetrametil-[l,3,2]dioxaborolano, p.f. 160-163°C(dec.); MS (ESI+) m/z 550,1.

Exemplo 58

7-({ 3-cloro-4-[(1-metil-lH-imidazol-2-il)-tio]-fenil}-amino)-2- [(1 E)-3 (dimetil-amino)-prop-1 -en-1 -il] -tieno [3,2-b]piridina-6-carbonitrila

O composto título foi preparado usando um procedimentoanálogo ao Método I a partir de 7-({3-cloro-4-[(l-metil-lH-imidazol-2-il)-tio]-fenil}-amino)-2-iodo-tieno[3,2-b]piridina-6-carbonitrila, but-3-inil-

dimetil-amina e 4,4,5,5-tetrametil-[l,3,2]dioxaborolano, p.f. 208-210°C(dec.); MS (ESI) m/z 481,1.

Exemplo 59 4-[(2,4-dicloro-5-metóxi-fenil)-amino]8-[(lE)-4-

morfolin-4-il-but-1 -enil]-quinolina-3-carbonitrila

O composto título foi preparado usando um procedimentoanálogo ao Método II a partir de 8-bromo-4-(2,4-dicloro-5-metóxi-fenil-amino)-quinolina-3 -carbonitrila e 4-[(E)-5-(tributil-estanil)-4-butenil]-morfolina, p.f. 176-179°C; MS (ESI) m/z 483,1.

Exemplo 60

4-[(2,4-dicloro-fenil)-amino]-6-[(lE)-4-morfolin-4-il-but-l-enil]-quinolina-3-carbonitrila

O composto título foi preparado usando um procedimentoanálogo ao Método II a partir de 6-bromo-4-(2,4-dicloro-fenil-amino)-quinolina-3-carbonitrila e 4-[(E)-5-(tributil-estanil)-4-butenil]-morfolina, p.f.115-116°C; MS (ESI) m/z 453,1.Exemplo 61

4-[(2,4-dicloro-5-metóxi-fenil)-amino]-6-[(lE)-4-morfolin-4-il-but-1 -enil]-quinolina-3-carbonitrila

O composto título foi preparado usando um procedimentoanálogo ao Método II a partir de 6-bromo-4-(2,4-dicloro-5-metóxi-fenil-amino)-quinolina-3 -carbonitrila e 4- [(E)-5 -(tributil-estanil)-4-butenil] -morfolina, p.f. 95-96°C; MS (ESI) m/z 483,1. Exemplo 62

4-[(2,4-dicloro-fenil)-amino]-6-[( 1 E)-4-(4-metil-piperazin-1 -il)-but-lenil]-quinolina-3-carbonitrila

O composto título foi preparado usando um procedimentoanálogo ao Método II a partir de 6-bromo-4-(2,4-dicloro-fenil-amino)-quinolina-3-carbonitrila e 1 -metil-4-(E)-(4-tributil-estanil-but-3-enil)-piperazina, p.f. 97-98°C; MS (ESI) m/z 466,1.

Exemplo 63

6-[(1 E)-4-morfolin-4-il-but-1 -enil]-4-[(3,4, 5-tri metóxi-fenil)-amino]-quinolina-3-carbonitrila

O composto título foi preparado usando um procedimentoanálogo ao Método II a partir de 6-bromo-4-(3,4,5-trimetóxi-fenil-amino)-quinolina-3-carbonitrila e 4-[(E)-5-(tributil-estanil)-4-butenil]-morfolina, p.f.86-87°C; MS (ESI) m/z 475,2

Claims (29)

1. Método para preparar compostos de fórmula (I): <formula>formula see original document page 39</formula> na qual:R1 é independentemente selecionado de H, alquila de 1 a 6átomos de carbono, CrCi2 alcoxila, F, Cl e CF3;R2 é selecionado do grupo H, alquila de 1 a 6 átomos decarbono, OH, Cl, F, acetila, -OSO2-C6-Ci2 arila, -OSO2-CrCi2 alquil e-NR19R20, onde R19 e R20 podem ser independentemente H e alquila de 1 a 6átomos de carbono, ou R19 e R20 tomados juntos formam um heterociclo de 3a 8 membros contendo 1-3 heteroátomos selecionados de O, S ou N, e ondeR19 e R20 podem estar substituídos com grupos selecionados de CrC6 alquil-amino, C2-Ci2 dialquil-amino, e um heterociclo de 3-8 membros contendo 1-3heteroátomos selecionados de O, S, ou N;A é arila de 6 a 12 átomos de carbono opcionalmentesubstituída com 1 a 4 substituintes que são independentemente selecionadosde H, J, NO2, NH2, OHj SH, CN, COOH, CONH2, NHC(O)NH2, C(0)-h, CF3,OCF3, R5, OR5, NHR5, Q, S(O)mR5, NHSO2R5, R6OH, R6OR5, R6NH2,R6NHR5, R6Q, R6SH, R6S(O)mR5, NHR7OH, NHR7OR5, N(R5)R7OH,N(R5)R7OR5, NHR7NH2, NHR7NHR5, NHR7Q, N(R5)R7NH2, N(R5)R7NHR5,N(R5)R7Q, OR7OH, OR7OR5, OR7NH2, OR7NHR5, OR7Q, OC(O)R5,NHC(O)R5, NHC(O)NHR5, OR6C(O)R5, NHR6C(O)R5, C(O)R5, C(O)OR5,C(O)NHR5, C(O)Q, R6C(O)H, R6C(O)R5, R6C(O)OH, R6C(O)OR5,R6C(O)NH2, R6C(O)NHR5, R6C(O)q, R6OC(O)R5, R6OC(O)NH2,R6OC(O)NHR5, R6OC(O)Q e YR8, na qual Y é independentementeselecionado de C(O), C(O)O5 OC(O)5 C(O)NH5 NHC(O)5 NHSO25 SO2NH5C(OH)-h, 0(C(R9)-2)q, S(O)m (C(R9)-2)q, NH(C(R9)2)q5 NR10(C(R9)2)q5(C(R9)2)q5 (C(R9)2)qO5 (C(R9)2)qS(O)m5 (C(R9)2)qNH5 (C(R9)2)qNR105 CEC5 eise trans CH=CH e ciclo-alquila de 3 a 10 átomos de carbono; ouA é um anel heteroarila possuindo 5 ou 6 átomos contendo 1 a-4 heteroátomos ou particularmente 1 ou 2 heteroátomos que podem ser iguaisou diferentes, selecionados de N5 O e S na qual o anel heteroarila pode estaropcionalmente substituído com 1 a 4 substituintes que podem ser iguais oudiferentes selecionados de H, J5 NO2, NH2, OH5 SH5 CN5 COOH5 CONH2,NHC(O)NH2, C(O)H, CF3, OCF3, R55 OR55 NHR55 Q5 S(O)mR5, NHSO2R55R6OH5 R6OR55 R6NH25 R6NHR55 R6Q5 R6SH5 R6S(O)mR55 NHR7OH5NHR7OR55 N(R5)R7OH, N(R5)R7OR5, NHR7NH2, NHR7NHR55 NHR7Q5N(R5)R7NH25 N(R5)R7NHR55 N(R5)R7Q5 OR7OH5 R7OR55 OR7NH2,OR7NHR5, OR7Q, OC(O)R5, NHC(O)R55 NHC(O)NHR55 R6C(O)R55NHR6C(O)R55 C(O)R55 C(O)OR55 C(O)NHR55 C(O)q5 R6C(0)-h5 R6C(O)R55R6C(O)OH5 R6C(O)OR55 R6C(O)NH2, R6C(O)NHR5, R6C(O)q, R6OC(O)R5,R6OC(O)NH2, R6OC(O)NHR55 R6OC(O)q e YR85 na qual Y éindependentemente selecionado de C(O)5 C(O)O5 OC(O)5 C(O)NH5 NHC(O)5NHSO25 SO2NH5 C(OH)-h5 O(C(R9)2)q5 S(O)m (C(R9)2)q5 NH(C(R9)2)q5NR10(C(R9)2)q, (C(R9)2)qO, (C(R9)2)qS(O)m5 (C(R9)2)qNH5 (C(R9)2)qNR105C=C5 eis e trans CH=CH e ciclo-alquila de 3 a 10 átomos de carbono; ouA é um sistema de anel heteroarila bicíclico possuindo 8 a 20átomos contendo 1 a 4 heteroátomos que podem ser iguais ou diferentesselecionados de N5 O e S na qual o sistema de anel heteroarila bicíclico podeestar opcionalmente substituído com 1 a 4 substituintes que podem ser iguaisou diferentes selecionados de H5 J5 NO25 NH2, OH5 SH5 CN, COOH, CONH2,NHC(O)NH2, C(O)H5 CF3, OCF35 R55 OR55 NHR55 Q5 S(O)mR55 NHSO2R55R6OH5 R6OR55 R6NH25 R6NHR55 R6Q5 R6SH5 R6S(O)mR55 NHR7OH5NHR7OR55 N(R5)R7OH5 N(R5)R7OR55 NHR7NH2, NHR7NHR5, NHR7Q5N(R5)R7NH2, N(R5)R7NHR5, N(R5)R7Q, OR7OH, OR7OR5, OR7NH2,OR7NHR5, OR7Q, OC(O)R5, NHC(O)R5, NHC(O)NHR5, OR6C(O)R5,NHR6C(O)R5, C(O)R5, C(O)OR5, C(O)NHR5, C(O)q, R6C(0)-h, R6C(O)R5,R6C(O)OH, R6C(O)OR5, R6C(O)NH2, R6C(O)NHR5, R6C(O)q, R6OC(O)R5,R6OC(O)NH2, R6OC(O)NHR5, R6OC(O)q e YR8, na qual Y éindependentemente selecionado de C(O), C(O)O, OC(O), C(O)NH, NHC(O),NHSO2, SO2NH, C(OH)-h, O(C(R9)2)q, S(O)m (C(R9)2)q, NH(C(R9)2)q,NR10(C(R9)2)q, (C(R9)2)q, (C(R9)2)qO, (C(R9)2)qS(O)m, (C(R9)2)qNH,(C(R9)2)qNR10, CEC, eis e trans CH=CH e ciclo-alquila de 3 a 10 átomos decarbono; ouA e -YR8 podem ser tomados juntos para formarem umsistema de anel tricíclico; J é selecionado de F e Cl;m é O, 1 ou 2;qéO, 1,2,3,4 ou 5;sé O, 1,2 ou 3;t é 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8,9, 10, 11, ou 12;R5 é um grupo monovalente no qual cada R5 éindependentemente selecionado de alquila de 1-6 carbonos, alquenila de 2-6átomos de carbono, ou alquinila de 2-6 átomos de carbono, ou quando dois R5estão presentes em um átomo de nitrogênio eles juntos podem formar um anelheterocíclico;R6 é um grupo divalente selecionado de alquila de 1-6carbonos, alquenila de 2-6 átomos de carbono, ou alquinila de 2-6 átomos decarbono;R7 é um grupo alquila divalente de 2-6 átomos de carbono;R8 é um anel ciclo-alquila de 3-7 carbonos que pode estaropcionalmente substituído com um ou mais grupos alquila de 1 a 6 carbonos;ouR8 é um anel fenila ou heteroarila, que pode estar fusionadoem um anel fenila ou heteroarila, no qual heteroarila é como previamentedefinida, e pode estar opcionalmente substituído com 1 a 4 substituintesselecionados do grupo consistindo de -Ph, -CH2Ph, -NHPh, OPh, S(O)mPh, J,-NO2, -NH2, -OH, -SH, -CN, -COOH, -CONH2, -NHC(O)NH2, C(O)H, -CF3,-OCF3, -R5, -OR5, -NHR5, -NR5R5, S(O)mR5, -NHSO2R5, -R11, -OR11,-NHR11, -R6OH5 -R6OR5, -R6NH2, -R6NHR5, -R6NR5R5, -R6SH,-R6S(O)mR5, -NHR7OH, NHR7OR5, -N(R5)R7OH, -N(R5)R7OR5, -NHR7NH2,-NHR7NHR5, -NHR7NR5R5, -N(R5)R7NH2, -N(R5)R7NHR5,N(R5)R7NHR5R5, -OR7OH, OR7OR5, -OR7NH2, -OR7NHR5, -OR7NR5R5, -OC(O)R5, -NHC(O)R5, -NHC(O)NHR5, -OR6C(O)R5, -NHR6C(O)R5,C(O)R5, C(O)ORs, C(O)NHR5, C(O)NR5R5, -R6C(0)-h, -R6C(O)R5, -R6C(O)OH, -R6C(O)OR5, -R6C(O)NH2, -R6C(O)NHR5, -R6C(O)NR5R5, -R6OC(O)R5, -R6OC(O)NH2, -R6OC(O)NHR5 e -R6OC(O)NR5R5;R9 é independentemente H, F ou R5;R10 é uma alquila de 1 -6 átomos de carbono;R15 é independentemente selecionado de um grupo consistindode H, -R5, -R11, (CR92)qPh, (CR92)q-C2-C9 heteroarila, (CR92)q C2-C9heterociclo, (CR92)qOH, (CR92)qOR10, (CR92)qNH2, (CR92)qNHR10, (CR92)qR10,(CR92)qS(O)mR10, -(CR92)qCO2R10, -(CR92)qCONHR10, -(CR92)qCONR10R10,(CR92)qCOR10, (CR92)qCO2H, e (CR92)qCONH2Q é NR5R5 e adicionalmente proporcionado que quando cadaR5 é independentemente selecionado de C1-C12 alquila e C2-C6 alquenila, cadaR5 pode opcionalmente ser tomado junto com o átomo de nitrogênio no qualestão ligados para formar um anel heterocíclico de 3 a 8 átomos,opcionalmente contendo 1 ou 2 heteroátomos adicionais que podem ser iguaisou diferentes selecionados de Ν, O e S;caracterizado pelo fato de compreender a etapa de reagir umreagente de fórmula (II):<formula>formula see original document page 43</formula>na presença de metal Pd (O) com um composto de fórmula(III)<formula>formula see original document page 43</formula>na qual:X é selecionado de O-triflato, Br, I e Cl;M é Sn ou B;Z é uma ligação, ou um átomo de oxigênio, com a condição deque Z pode apenas ser uma ligação quando M é Sn e Z pode apenas ser umátomo de oxigênio quando M é B;u é 1, 2 ou 3; eR3 é independentemente selecionado de H, alquila de 1 a 12átomos de carbono, ou dois grupos R3 tomados juntos com ZeM podemformar um anel de 3 a 8 membros, no qual os átomos do anel podem serselecionados de carbono, nitrogênio, oxigênio e enxofre;qualquer um dos substituintes aqui citados pode estaradicionalmente substituído com grupos selecionados de CrCi2 alquila, F, Cl,CrCi2 fluoro-alquila, CrC 12 cloro-alquila, nitro, amino, hidroxila, ciano,CrC8 alquil-amino, C2-Ci6dialquil-amino, CrC2 alcoxila, CrCi2 fluoro-alcoxila, CrCj2 cloro-alcoxila, -S-CrCi2 alquila, -SH, -S-CrCi2 fluoro-alquila, -S-CrCi2 cloro-alquila, C6-Ci2 arila, C6"Ci2 ariloxila, -S-C6-Ci6 arila,C2-C9 heteroarila, C2.C9 heteroariloxila, -S-C2-C9 heteroarila e CrC8 acila;ou seus sais.

2. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelofato de que A é fenila ou fenila substituída.

3. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelofato de que R1 é selecionado de H, F, Cl e -OCH3.

4. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelofato de que R2 é selecionado de morfolinila, OH5 CH3C(O)O-, pirrolidinila,piperidinila, n-metil-piperazinila, n-etil-piperazinila, 4-(N-pirrolidinil)-piperidinila, 2-tetra-hidro-piranoxila, (CH3)3CSi(CH3)-20- e -NR19R20.

5. Método de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelofato de que R2 é-NR19R20.

6. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelofato de que M é Sn e Z é uma ligação.

7. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelofato de que M é B e Z é O.

8. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelofato de que a fonte de metal Pd (O) é Pd(PPH3)4.

9. Método para preparar compostos de fórmula (IV):na qual:A é selecionado de fenila e C2-C9 heteroarila, qualquer um dosquais pode estar substituído com substituintes selecionados de H, F, Cl,alcoxila de 1 a 4 átomos de carbono, alquila de 1 to 4 átomos de carbono,hidroxila, fluoro-alquila de 1 a 4 átomos de carbono, cloro-alquila de 1 a 4átomos de carbono, C6-C12 ariloxila, C2-C9 heteroariloxila, -S-alquenila de 1 a-4 átomos de carbono, -S-C6-C12 arila, e -S-C2-C9 heteroarila;Ra, Rb e Rc são independentemente selecionados de H, alquilade 1 a 4 átomos de carbono, alcoxila de 1 a 4 átomos de carbono, F, Cl e CF3;té 1,2, 3, 4, 5,6, 7, 8, 9 ou 10;R2 é selecionado de OH, C1-C4 alquil C(O)O-, alquil-amino de- 1 a 4 átomos de carbono, dialquil-amino de 2 a 8 carbonos, C6-C12 arila, ciclo-alquila de 3 a 8 átomos de carbono, C1-C9 heterociclo-alquila e (alquil)3Si-0-contendo 3 a 12 átomos de carbono;caracterizado pelo fato de compreender a etapa de reagir umreagente de fórmula (II):<formula>formula see original document page 45</formula>na presença de uma fonte de metal Pd (O) com um compostode fórmula (V):<formula>formula see original document page 45</formula>que Z é uma ligação quando M é Sn e Z é oxigênio quando M é B;na qual:X é selecionado de O-triflato, Br, I e Cl;M é Sn ou B;Z é uma ligação ou um átomo de oxigênio, com a condição deu é 1, 2 ou 3; eR3 é independentemente selecionado de H e alquila de 1 a 12átomos de carbono, ou dois grupos R3 tomados juntos com ZeM podemformar um anel de 3 a 8 membros, no qual os átomos do anel são selecionadosde carbono, nitrogênio, oxigênio e enxofre;ou seus sais.

10. Método de acordo com a reivindicação 9, caracterizadopelo fato de que A é fenila, que pode estar substituída.

11. Método de acordo com a reivindicação 10, caracterizadopelo fato de que Ra e Rc são H.

12. Método de acordo com a reivindicação 11, caracterizadopelo fato de que A está substituído com H, Cl, OCH3 ou -S-heteroarila

13. Método de acordo com a reivindicação 9, caracterizadopelo fato de que R2 é dialquil-amino.

14. Método de acordo com a reivindicação 9, caracterizadopelo fato de que M é Sn e Z é uma ligação.

15. Método de acordo com a reivindicação 9, caracterizadopelo fato de que M é B e Z é oxigênio.

16. Método de acordo com a reivindicação 9, caracterizadopelo fato de que a fonte de Pd (0) é Pd(PPH3)4.

17. Método para preparar compostos de fórmula (VI): na qual:A é selecionado de fenila e C2-C9 heteroarila, qualquer um dosquais pode estar substituídos com substituintes selecionados de H, F, Cl,alcoxila de 1 a 4 átomos de carbono, alquila de 1 a 4 átomos de carbono,hidroxila, fluoro-alquila de 1 a 4 átomos de carbono, cloro-alquila de 1 a 4átomos de carbono, C6-C12 ariloxila, C2-C9 heteroariloxila, -S-alquenila de 1 a-4 átomos de carbono, -S-C6-Ci2 arila, e -S-C2-C9 heteroarila;Rb é selecionado de H, F, Cl, alquila de 1 a 4 átomos decarbono, alcoxila de 1 a 4 átomos de carbono, fluoro-alquila de 1 a 4 átomosde carbono, cloro-alquila de 1 a 4 átomos de carbono, OH, SH e -S-alquila de-1 a 4 átomos de carbono;t é 1 ou 2;R2 é selecionado de OH, CrC4 alquil C(O)O-, alquil-amino de-1 a 4 átomos de carbono, dialquil-amino de 2 a 8 carbonos, arila, ciclo-alquilade 3 a 8 átomos de carbono, CrC9 heterociclo-alquila e (alquil)3Si-0-contendo 3 a 12 átomos de carbono;caracterizado pelo fato de compreender a etapa de reagir umreagente de fórmula (II): <formula>formula see original document page 47</formula> na presença de uma fonte de metal Pd (O) com um composto de fórmula (VII): <formula>formula see original document page 47</formula> na qual:X é selecionado de O-triflato, Br, I e Cl;M é Sn ou B;Z é uma ligação ou um átomo de oxigênio, com a condição deque Z é uma ligação quando M é Sn e Z é oxigênio quando M é B;u é 1, 2 ou 3; eR3 é independentemente selecionado de H e alquila de 1 a 12átomos de carbono, ou dois grupos R3 tomados juntos com ZeM podemformar um anel heterocíclico de 3 a 8 membros; ou seus sais.

18. Método de acordo com a reivindicação 17, caracterizadopelo fato de que A é fenila, que pode estar substituída.

19. Método de acordo com a reivindicação 17, caracterizadopelo fato de que R é H.

20. Método de acordo com a reivindicação 18, caracterizadopelo fato de que A está substituída com H, Cl, OCH3 ou -S-heteroarila.

21. Método de acordo com a reivindicação 17, caracterizadopelo fato de que M é Sn e Z é uma ligação.

22. Método de acordo com a reivindicação 17, caracterizadopelo fato de que M é B e Z é oxigênio.

23. Método de acordo com a reivindicação 17, caracterizadopelo fato de que a fonte de Pd (0) é Pd(PPH3)4-

24. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1,-9 ou 17, adicionalmente caracterizado pelo fato de compreender usar umsolvente selecionado do grupo consistindo de NMP, tolueno, benzeno,tolueno/etanol/água( 10:1:1), DMF, THF, e DMF/THF (1:1)

25. Método de acordo com a reivindicação 24, caracterizadopelo fato de que o solvente é tolueno/etanol/água (10:1:1).

26. Método de acordo com a reivindicação 24, caracterizadopelo fato de que o solvente é NMP.

27. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1,-9 ou 17, adicionalmente caracterizado pelo fato de compreender a etapa deaquecer a reação para uma temperatura dentro da faixa de cerca de 8 O0C acerca de 120°C.

28. Método de acordo com a reivindicação 27, caracterizadopelo fato de que a temperatura é de pelo menos 90°C.

29. Método de acordo com a reivindicação 27, caracterizadopelo fato de que a temperatura é de pelo menos 105°C.