BRPI0621867A2 - stable formulation consisting of a combination of a moisture sensitive drug and a second drug, and a process for its manufacture - Google Patents

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Abstract

FORMULAçãO ESTáVEL QUE CONSISTE NA COMBINAçãO DE UMA DROGA SENSìVEL à UMIDADE E UMA SEGUNDA DROGA, E PROCESSO PARA A SUA FABRICAçãO. A presente invenção provê composições farmacêuticas estáveis que. consistem em uma combinação de ingredientes farmacêuticos ativos. A composição farmacêutica da presente invenção consiste de uma droga sensível à umidade, especificamente um inibidor da enzima conversora da angiotensina (ECA) tal como Cilazapril, como um ingrediente ativo, um segundo ingrediente farmaceuticamente ativo como, por exemplo, Hidroclorotiazida, e pelo menos um excipiente farmacêutico, e métodos para a preparação das referidas composições farinacêuticas estáveis.STABLE FORMULATION THAT CONSISTS OF THE COMBINATION OF A DRUG SENSITIVE TO MOISTURE AND A SECOND DRUG, AND PROCESS FOR ITS MANUFACTURING. The present invention provides stable pharmaceutical compositions which. consist of a combination of active pharmaceutical ingredients. The pharmaceutical composition of the present invention consists of a moisture sensitive drug, specifically an angiotensin converting enzyme (ACE) inhibitor such as Cilazapril, as an active ingredient, a second pharmaceutically active ingredient such as, for example, Hydrochlorothiazide, and at least one pharmaceutical excipient, and methods for preparing said stable pharmaceutical compositions.

Description

FORMULAÇÃO ESTÁVEL QUE CONSISTE NA COMBINAÇÃO DE UMA DROGA SENSÍVEL À UMIDADE E UMA SEGUNDA DROGA, E PROCESSO PARA A SUA FABRICAÇÃOStable formulation consisting of the combination of a moisture-sensitive drug and a second drug, and the process for its manufacture

Área da InvençaoArea of the Invention

A presente invenção refere-se a composições farmacêuticas estáveis que consistem na combinação de um ingrediente farmacêutico ativò (droga) sensível à umidade, em especial um inibidor dá enzima conversora da angiotensina (ECA) tal como Cilazapril e uma segunda droga tal como. Hidroçlorotiazida, como ingredientes ativos refere-se também aos métódos para a preparação das referidas composições farmacêuticas estáveis.The present invention relates to stable pharmaceutical compositions consisting of the combination of a moisture-sensitive active drug (drug) ingredient, in particular an angiotensin converting enzyme (ACE) inhibitor such as Cilazapril and a second drug such as. Hydrochlorothiazide as active ingredients also refer to the methods for preparing said stable pharmaceutical compositions.

Antecedentes da InvençãoBackground of the Invention

Cilazapril é aparentemente um inibidor da -enzima conversora da angiotensina ("ECA"), cuja enzima inibe a formação de angiotensina II a partir de angiotensina I inibindo a enzima conversora da angiotensina. Quimicamente, Cilazapril é relatado como (1S, 9S)-9-[-(S)-1-Etoxicarbonil- 3-feríilpropilamino]-10-oxoperidropiridazino [1,2- à] [1,2] diazepinò-1—ácido carboxílico e é descrito na Patente U.S. No. 4.512.924. Cilazapril tem a seguinte fórmula geral:Cilazapril is apparently an angiotensin-converting enzyme ("ACE") inhibitor whose enzyme inhibits angiotensin II formation from angiotensin I by inhibiting the angiotensin converting enzyme. Chemically, Cilazapril is reported as (1S, 9S) -9 - [- (S) -1-Ethoxycarbonyl-3-ferrylpropylamino] -10-oxoperhydropyridazine [1,2- a] [1,2] diazepino-1-carboxylic acid and is described in US Patent No. 4,512,924. Cilazapril has the following general formula:

Hidroclorotiazida é aparentemente um diürético e um anti-hipèrtensivo. Quimicamente, hidroclorotiazida, um derivado 3,4-diidro da clorotiazida, é. relatada como 6- cloro-2, 4-diidro-2H-1, 2, 4-benzotiazidina-7-sulfonamida 1,1- dióxido e tem á' seguinte'fórmula geral:Hydrochlorothiazide is apparently a diuretic and an antihypertensive. Chemically, hydrochlorothiazide, a 3,4-dihydro derivative of chlorothiazide, is. reported as 6-chloro-2,4-dihydro-2H-1,2,4-benzothiazidine-7-sulfonamide 1,1-dioxide and has the following general formula:

<formula>formula see original document page 3</formula><formula> formula see original document page 3 </formula>

A hidroclorotiazida é indicada como terapia adjuntiva no edema associado à insuficiência cardíaca congestiva, cirrose hepática e. terapia de corticosteróide e estrogênio. Também foi considerada útil no edema causado por várias formas de disfunção renal, tais como síndrome nefrótica, glomerulpnefrite, e insuficiência renal crônica. Além disso, a hidroclor otiazida é indicada para a admiriistração da hipertensão, tanto como agente terapêutico único, como para aumentar a eficácia de Outrasi drogas anti hipertensivas, nas formas mais graves de hipertensão.Hydrochlorothiazide is indicated as adjunctive therapy in edema associated with congestive heart failure, liver cirrhosis and. corticosteroid and estrogen therapy. It has also been found to be useful in edema caused by various forms of renal dysfunction, such as nephrotic syndrome, glomerulpnephritis, and chronic renal failure. In addition, hydrochlorothiazide is indicated for the administration of hypertension as both a sole therapeutic agent and for increasing the effectiveness of other antihypertensive drugs in the most severe forms of hypertension.

Uma das exigências para uma cpmposiçãO farmacêutica ser aceitável é que ela precisa ser estável. Uma composição farmacêutica estável não apresenta uma decomposição substancial do ingrediente farmacêutico ativo durante o, tempo decorrido entre a fabricação da composição e o seu uso por um paciente. Cilazapril e varias outras drogas apresentam problemas de instabilidade porque o ingrediente farmacêutico ativo se degrada rapidamente na presença de águaumidadeÓs referidos ingredientes farmacêuticos ativos (drogas) podem, portanto, ser caracterizados como drogas sensíveis à umidade.One of the requirements for a pharmaceutical composition to be acceptable is that it must be stable. A stable pharmaceutical composition does not exhibit substantial decomposition of the active pharmaceutical ingredient during the time between the manufacture of the composition and its use by a patient. Cilazapril and several other drugs present instability problems because the active pharmaceutical ingredient rapidly degrades in the presence of water. Such active pharmaceutical ingredients (drugs) can therefore be characterized as moisture sensitive drugs.

Sabe-se que os comprimidos mesclados podem ser misturados a seco, granulados sa seco ou granulados úmidos antes da formação dos comprimidos. A escolha do tipo de processamento, mistura à seco, granulação a seco, granulação úmida, ou outros processos de granulação depende das propriedades da drogá e dos excipientes escolhidos Geralmente, um processo dè -fabricação a seco é considerado preferível para as drogas sensíveis à umidade.It is known that the blended tablets may be dry blended, dry granulates or wet granules prior to tablet formation. The choice of processing type, dry mix, dry granulation, wet granulation, or other granulation processes depends on the drug properties and excipients chosen. Generally, a dry manufacturing process is considered preferable for moisture sensitive drugs. .

Para aprimorar a estabilidade de drogas- sensíveis à umidade, compostos que varrem a água podem ser incorporados em uma matriz de' comprimidos. Um desses compostos. varredores de água é o"ligante Copovidona (Plasdone S 530®), ligante esse que'é especificamente recomendado para drogas sensíveis à umidade. Entretanto, as tentativas de formulação de comprimidos de Cilazapril usando esse material em um processo "de granuláção seca ,tiveram muito pouco sucesso. A degradação do ingrediente, farmacêutico ativo -nesses comprimidos de Cilazápril foi· evidente.To enhance the stability of moisture-sensitive drugs, water-sweeping compounds can be incorporated into a matrix of tablets. One of these compounds. water sweepers is the "Copovidone binder (Plasdone S 530®), which is specifically recommended for moisture sensitive drugs. However, attempts to formulate Cilazapril tablets using this material in a dry granulation" process have had Very little success. The degradation of the active pharmaceutical ingredient in these Cilazápril tablets was evident.

Os - processos de granulação - úmida não têm sido considerados apropriados para drogas sensíveis, à umidade, já que por sua própria natureza -esses processos podem incluir a presença de água/umidadeNo entanto conforme descrição no pedido de Patente cò-pendente. US 11/446336, depositado em 2 de junho de 2005, os melhores resultados de estabilidade podem ser' alcançados com uma composição Ou formulação que consiste Nda droga sensível à umidade e um ligante como a Copovicona, sendo a formulaçã-o/compósiçáo preparada usando-se um processo de ,granulação úmida que consiste, em umedecer e depois secar a composição a uma temperatura elevada.Wet granulation processes have not been found to be suitable for moisture sensitive drugs, as by their very nature these processes may include the presence of water / moisture. However, as described in the pending patent application. US 11/446336, filed June 2, 2005, the best stability results can be achieved with a composition or formulation consisting of a moisture sensitive drug and a binder such as Copovicone, the formulation / composition being prepared using A wet granulation process consists of moistening and then drying the composition at an elevated temperature.

As composições farmacêuticas dos referidos ingredientes farmacêuticos ativos (substâncias/drogas ativas) s.ensíveis à umidade podem conter uma ou mais súbstâncias/drogas adicionais em uma composição farmacêutica combinada. As referidas composições farmacêuticas combinadas poderiam proporcionar uma eficácia maior do tratamento ou proporcionar uin tratamento ao mesmo tempo em que diminuem os efeitos colaterais indesejados de um desses ingredientes farmacêuticos ativos sensívéis à umidade .Porém a combinação de ingredientes farmacêuticos ativos em uma. composição requer, compatibilidade entre-os ingredientes farmacêuticos ativos, em termos de atividade, efeitos colaterais e eficácia, por exemplo. A Hidroçlorotiazida (HCTZ) pode ser usada em combinação com outros anti-hipêrtensivos. Além do mais, as composicões farmacêuticas para uso no tratamento da hipertensão podem consistir de uma combinação de Hidroçlorotiazida e um agente anti-hipertensivo. Mais ainda, a HCTZ é compatível com o ingrediente farmacêutico- ativo sensível à umidade Cilazapril, para inclusão em uma composição farmacêutica combinada. Entretanto, uma composição farmacêutica constituída por uma substância/droga sensível à umidade e uma segunda substáncia-/droga, preparada usando-se um processo simples de granulação úmida dos ingredientes ativos combinados, demonstrou não ser uma composição farmacêutica estável, tendo apresentado degradação do Cilazapril.Pharmaceutical compositions of said moisture-sensitive active pharmaceutical ingredients (active substances / drugs) may contain one or more additional substances / drugs in a combined pharmaceutical composition. Said combined pharmaceutical compositions could provide greater treatment effectiveness or provide treatment while decreasing the unwanted side effects of one of these moisture sensitive active pharmaceutical ingredients. However, the combination of active pharmaceutical ingredients in one. composition requires, compatibility between the active pharmaceutical ingredients, in terms of activity, side effects and effectiveness, for example. Hydrochlorothiazide (HCTZ) may be used in combination with other antihypertensive agents. In addition, the pharmaceutical compositions for use in the treatment of hypertension may consist of a combination of hydrochlorothiazide and an antihypertensive agent. Moreover, HCTZ is compatible with the moisture-sensitive pharmaceutical active ingredient Cilazapril for inclusion in a combined pharmaceutical composition. However, a pharmaceutical composition comprised of a moisture-sensitive substance / drug and a second drug / substance prepared using a simple wet granulation process of the combined active ingredients proved not to be a stable pharmaceutical composition and had degradation of Cilazapril. .

Surpreendentemente, os melhores resultados de estabilidade podem ser alcançados quando o processo de granulação úmida para preparação da composição farmacêutica combinada é dividido em pelo menos duas etapas, sendo a segunda substância/droga preferivelmente Hidroçlorotiazida (HCTZ), adicionada ao granulado úmido após a conclusão da granulação úmida da droga sensível àumidade, preferiveímente Cilazapril.Surprisingly, the best stability results can be achieved when the wet granulation process for preparation of the combined pharmaceutical composition is divided into at least two steps, the second substance / drug being preferably hydrochlorothiazide (HCTZ) added to the wet granulate after the completion of the preparation. wet granulation of the moisture sensitive drug, preferably Cilazapril.

Sumário da InvençãoSummary of the Invention

A presente invençãov provê composições farmacêuticas estáveis de uma combinação de Cilazapril com Hidroçlorotiazida (HCTZ), e métodos para sua preparação.The present invention provides stable pharmaceutical compositions of a combination of Cilazapril with Hydrochlorothiazide (HCTZ), and methods for their preparation.

Sob um aspecto, a presente invenção provê uma composição farmacêutica estável que consiste de:In one aspect, the present invention provides a stable pharmaceutical composition consisting of:

a) um ingrediente farmacêutico ativo sensível à- umidade, e(a) a moisture-sensitive active pharmaceutical ingredient, and

b) um segundo ingrediente farmacêutico ativo, sendo que o ingrediente farmacêutico ativo sensível à umidade é primeiramente submetido à granulação úmida com uma solução de, no mínimo, um excipientè farmacêutico em pelo menos um solvente de processamento, antes da granulação juntamente com o segundo ingrediente farmacêutico ativo. Preferivelmente, pelo menos um excipiente é ura ligante.(b) a second active pharmaceutical ingredient, wherein the moisture-sensitive active pharmaceutical ingredient is first subjected to wet granulation with a solution of at least one pharmaceutical excipient in at least one processing solvent prior to granulation together with the second ingredient. Active pharmacist. Preferably at least one excipient is a binder.

Sob um outro aspecto, a presente invenção prove um método, para a preparação de uma composição granúlada combinada que contém um ingrediente f armacêutico ativo sensível à umidade, submetido à granulação úmida e um segundo ingrediente farmacêutico ativo método esse que consiste das seguintes etapas.In another aspect, the present invention provides a method for the preparation of a combined granular composition containing a moisture sensitive active pharmaceutical ingredient subjected to wet granulation and a second active pharmaceutical ingredient which method comprises the following steps.

a) prover um ingrediente farmacêutico ativo sensível à umidade;(a) provide a moisture-sensitive active pharmaceutical ingredient;

b) misturar o ingrediente farmacêutico ativo sensível à umidade com pelo menos um excipiente farmaceutièamente aceitável que não seja um ligante, formando uma mistura;b) mixing the moisture-sensitive active pharmaceutical ingredient with at least one pharmaceutically acceptable excipient other than a binder, forming a mixture;

c) submeter a mistura à granulação" úmida com uma solução·de um excipiente ligante dissolvido em um ou mais solventes de processamerito, formando um granulado úmido;c) subjecting the mixture to "wet granulation" with a solution of a binder excipient dissolved in one or more processamerite solvents, forming a wet granulate;

d) prover um material que consiste de um segundo ingrediente farmacêutico ativo é, opcionalmente, um ou mais excipientes farmacêuticos, ed) providing a material consisting of a second active pharmaceutical ingredient is optionally one or more pharmaceutical excipients, and

e) adicionar ò material da etapa d) ao granulado úmido da etapa c), formando um granulado combinado, sendo que quarfdo o material da etapa d) consiste de um segundo ingrediente farmacêutico e um ou mais excipientes" farmacêuticos, o material è, opcionalmente, uma mistuía obtida misturando-se o segundo ingrediente farmacêutico com um ou mais excipientes farmacêuticos.e) adding the material of step d) to the wet granulate of step c), forming a combined granulate, wherein the material of step d) consists of a second pharmaceutical ingredient and one or more pharmaceutical excipients, the material is optionally a mixture obtained by mixing the second pharmaceutical ingredient with one or more pharmaceutical excipients.

Em uma outra incorporação da presente invenção. O método consiste adicionalmente das etapas de preparação de um comprimido da Composição farmacêutica da presente invenção sendo as referidas etapas adicionais como segue:In another embodiment of the present invention. The method further comprises the steps of preparing a tablet of the Pharmaceutical Composition of the present invention, said additional steps being as follows:

f) - misturar o granulado combinado com um ou mais éxcipientes, fo-rmandò.%uma mescla final;f) mixing the combined granulate with one or more excipients, forming a final blend;

g) prensar a mescla final na forma de um comprimido,g) pressing the final blend into a tablet,

h) Opcionalmente, revestir o comprimido com um revestimento cosmético.h) Optionally coating the tablet with a cosmetic coating.

A presente invenção provê também um método para o tratamento de um paciente que sofre de uma doença, preferivelmente, hipertensão método esse- que consiste em administrar a um paciente que disso necessita uma quantidade terapeuticamente efetiva de uma composição farmacêutica estável que consiste de um ingrediènte farmacêutico, ativo sensível à umidade, preferivelmènte Cilazapril, um segundo ingrediente ,farmacêutico ativo, preferivelmente Hidroclorotiazida e, no 'mínimo, um excipiente farmacêutico, sendo, que os ingredientes farmacêuticos ativos foram- submetidos à granulação úmida com uma solução de pelo menos um excipiente farmacêutico.The present invention also provides a method for treating a patient suffering from a disease, preferably hypertension, which method comprises administering to a patient in need a therapeutically effective amount of a stable pharmaceutical composition consisting of a pharmaceutical ingredient. , moisture sensitive active, preferably Cilazapril, a second ingredient, active pharmaceutical, preferably hydrochlorothiazide and at least one pharmaceutical excipient, wherein the active pharmaceutical ingredients have been subjected to wet granulation with a solution of at least one pharmaceutical excipient .

Descrição Det-alhada da InvençãoDetailed Description of the Invention

Quando usado no presente documento, o termo "ingrediente farmacêutico ativo sensível à umidade" refere- se a um ingrediente farmacêutico ativo que se degrada rapidamente na· presença de ágüa umidade. Para o entendimento do termo -"ingrediente farmacêutico ativo sensível à umidade vale considerar como.o Gilazapril do exemplo se comporta quando armazenado. Quando comprimidos de Cilazapril disponíveis no mercado (Vascace®) são afmazenados a 55°C e sob umidade relativa de 75% na embalagem em'que são comercializados, "blisters alumínio-, alumínio de forma fria", que são considerados o "padrão de ouro" das embalagens blister no que diz respeito à barragem da umidade, a degradação, conforme demonstra, a formação de Cilazaprilat, é da ordem de um por cento acima do conteúdo inicial de Cilazaprilat, em comparação com õ conteúdo inicialv de Cilazapril, ao longo de um período de armazenamento de sete dias, áo passo que, quando os comprimidos são retirados dessa embalagem e armazenados sob as mesmas condições e, assim, expostos à umidade, por apenas 48 horas, observa-se uma formação de Cilazaprilat acima de cinco vezes maior. Vide Tabela 1 abaixo. É esse tipo de característica que identifica. Cilazapril como um ingrediente farmacêutico ativo sensível à umidade.When used herein, the term "moisture sensitive active pharmaceutical ingredient" refers to an active pharmaceutical ingredient that rapidly degrades in the presence of moisture water. To understand the term - "moisture sensitive active pharmaceutical ingredient, it is worth considering how. The example Gilazapril behaves when stored. When commercially available Cilazapril tablets (Vascace®) are stored at 55 ° C and under 75% relative humidity in the packaging in which "aluminum-, cold-form aluminum blisters" are marketed, which are considered the "gold standard" of blister packs for moisture dam, degradation, as shown, formation of Cilazaprilat is about one percent above the initial content of Cilazaprilat compared to the initial content of Cilazapril over a seven day storage period, whereas when the tablets are unpacked and stored under same conditions and thus exposed to moisture for only 48 hours, a formation of Cilazaprilat above five times higher is observed. See Table 1 below. type of characteristic it identifies. Cilazapril as a moisture sensitive active pharmaceutical ingredient.

Tabela 1Table 1

<table>table see original document page 8</column></row><table><table> table see original document page 8 </column> </row> <table>

Os processos de granulação úmida não têm sido considerados apropriados para drogas sensíveis à umidade, já que por sua própria natureza esses processos podem incluir a presença de água/umidade. No entanto, conforme descrição no pedido de Patente co-pendente US 11-446.336, depositado em 2 de jnanho de 2006, os melhores resultados de estabilidade podem ser conseguidos com üma composição ou formulação consistindo da droga sensível à umidade e um ligante corno a Copovidona, sendo a formulação/comppsição preparada usando-se um processo de granulação úmida que consiste em umedecer e depois secar a composição a uma temperatura elevada.Wet granulation processes have not been considered appropriate for moisture sensitive drugs as by their very nature these processes may include the presence of water / moisture. However, as disclosed in co-pending US patent application 11-446,336, filed January 2, 2006, the best stability results can be achieved with a composition or formulation consisting of the moisture sensitive drug and a binder such as Copovidone. The formulation / composition being prepared using a wet granulation process consisting of moistening and then drying the composition at an elevated temperature.

As composições farmacêuticas dos referidos ingredientes farmacêuticos ativos (substâncias/drogas ãtivas) sensíveis à umidade podem conter uma ou mais substâncias/drogas adicionais, em uma composição farmacêutica combinada. Ás referidas composições farmacêuticas combinadas poderiam proporcionar maior eficácia ao tratamento, ou proporcionar tratamento melhorando, ao mesmo tempo, os efeitos colaterais indesejados de tal ingrediente farmacêutico ativo sensivel à umidade.Entretanto, a combinação de ingredientes farmacêuticos ativos em uma composição exige que as substâncias/drogas sejam compatíveis em termos 1 de atividade, efeitos colaterais é eficácia por exemplo. Uma segunda substância/droga compatível para inclusão em uma composição farmacêutica combinada contendo a substância/droga sensível à umidade Cilãzápril é por exemplo, a Hidroclorotiazida (HGTZ).Pharmaceutical compositions of said moisture sensitive active pharmaceutical ingredients (active substances / drugs) may contain one or more additional substances / drugs in a combined pharmaceutical composition. Said combined pharmaceutical compositions could provide greater efficacy to the treatment, or provide treatment while improving the unwanted side effects of such a moisture sensitive active pharmaceutical ingredient. However, the combination of active pharmaceutical ingredients in one composition requires that the substances / drugs are compatible in terms of activity, side effects is effectiveness for example. A second compatible substance / drug for inclusion in a combined pharmaceutical composition containing the Cilãzápril moisture sensitive substance / drug is for example Hydrochlorothiazide (HGTZ).

Porém uma composição farmacêutica contendo uma súba.tâncía/droga sensível à umidade e uma Segunda súbstância/droga e usando granulação úmida das substâncias/drogas combinadas. mostrou não ser uma composição fàrmacêütica estável. Ém espécial, a composição farmacêutica contendo apenas Cilazapril como seu ingrediente farmacêutico ativo provou ser estável mas mostrou degradar-se inaceitavelmente ém Cilazaprilat quando Cilazapril foi combinado com uma segunda substância/droga. como HCTZ em uma composição èm que uma mistura combinada das drogas foi submetida à granulação úmida.However a pharmaceutical composition containing a moisture sensitive drug / drug and a Second substance / drug and using wet granulation of the combined substances / drugs. It has not been shown to be a stable pharmaceutical composition. Specifically, the pharmaceutical composition containing only Cilazapril as its active pharmaceutical ingredient has proven to be stable but has been shown to unacceptably degrade in Cilazaprilat when Cilazapril has been combined with a second substance / drug. as HCTZ in a composition where a combined drug mixture was subjected to wet granulation.

Surpreendentemente, os melhores resultados de estabilidade podem ser alcançados quahdo o processo de granulação úmida para-preparação dá composição farmacêutica combinadá é dividido em pelo, menos duas etapas, sendo, a o segunda substância/droga, preferivelmente Hidroclbrotiazida (HCTZ), adicionada ao granuladô úmido após a conclusão da granulação úmida da droga sensível à umidade, preferivelmente Cilazapril. HCTZ pode ser adicionada a'or granuladô úmido isoladamente ou juntamente com outros ingredientes e/ou em uma solução de granulação.Surprisingly, the best stability results can be achieved when the wet granulation process for the preparation of the combined pharmaceutical composition is divided into at least two steps, with the second substance / drug being preferably Hydrochlorbrothiazide (HCTZ) added to the wet granulation. upon completion of wet granulation of the moisture sensitive drug, preferably Cilazapril. HCTZ may be added to wet granulation alone or together with other ingredients and / or in a granulation solution.

Em um aspecto, a presente invenção provê uma composição fàrmacêütica que consiste de:In one aspect, the present invention provides a pharmaceutical composition consisting of:

a) um ingrediente farmacêutico ativo sensível àN umidade, preferivelmente Cilazapril, e(a) a moisture-sensitive active pharmaceutical ingredient, preferably Cilazapril, and

b) um segando ingrediente farmacêutico ativo, pref erivelmente Hidroclorotiazida;b) a second active pharmaceutical ingredient, preferably hydrochlorothiazide;

em que o ingrediente farmacêutico ativo sensível à umidade. é primeiramente submetido à granulaçãò úmida com pelo·menos um excipienüe farmacêutico em pelo menos um solvente .de procèssamento, antés da granulaçãò com o segundo ingrediente farmacêutico ativo As composições desse aspecto da invenção são estáveis.wherein the moisture-sensitive active pharmaceutical ingredient. It is first subjected to wet granulation with at least one pharmaceutical excipient in at least one processing solvent, prior to granulation with the second active pharmaceutical ingredient. The compositions of this aspect of the invention are stable.

No contexto da presente invenção, a etapa da primeira granulaçãò úmida não deve, preferivelmente, envolver uma proporção significativa do segundo Irlgredierite farmacêutico ativo e, mais preferivelmente, não contém 1 qualquer quantidade do segundo ingrediente farmacêutico ativo. Preferivelmente, pelo menos um excipiente é um ligante-e a composição farmacêutica contém pelo menos dois excipientes farmacêuticos.In the context of the present invention, the first wet granulation step should preferably not involve a significant proportion of the second active pharmaceutical ingredient and, more preferably, does not contain any amount of the second active pharmaceutical ingredient. Preferably, at least one excipient is a binder and the pharmaceutical composition contains at least two pharmaceutical excipients.

Preferivelmente a quantidade do ingrediente farmacêutico ativo sensível à umidade contida na composição eqüivale a aproximadamente de 0,1% a 25%, mais preferivelmente, a aproximadamente de 0,5% a 15% do peso total da composição. A quantidade mais preferível de ingrediente farmacêutico ativo sensível à umidade contida na composição eqüivale a aproximadamente de 0,6% a 2,7% do peso total da composição. Preferivelmente o ingrediente farmacêutico ativo sénsível à umidadé é o Cilazapril.Preferably the amount of the moisture sensitive active pharmaceutical ingredient contained in the composition is about 0.1% to 25%, more preferably about 0.5% to 15% of the total weight of the composition. The most preferable amount of moisture sensitive active pharmaceutical ingredient contained in the composition is approximately 0.6% to 2.7% of the total weight of the composition. Preferably the moisture-sensitive active pharmaceutical ingredient is Cilazapril.

Preferivelmente, a quantidade do segundo ingrediente farmacêutico ativo contida -na composição eqüivale a aproximadamente de 1% a 25%, mais preferivelmente, a aproximadamente de 3% a 15% do peso total da composição A quántidade mais preferível do segundo ingrediente farmacêutico ativo contida na composição eqüivale a aproximadamente de 5% a 1.0% do peso total da composição Preferivelmente, quando ό ingrediente farmacêutico ativo sensível à umidade é um "Inibidor da ECA", o segundo ingrediente farmacêutico ativo, é, preferivelmente, uma droga diurética. Mais preferivelmente,. um derivado de- tiazida. Mais preferivelmente, Hidroclorotiazida (HCTZ).Preferably, the amount of the second active pharmaceutical ingredient contained in the composition is about 1% to 25%, more preferably about 3 to 15% of the total weight of the composition. Most preferably the amount of the second active pharmaceutical ingredient contained in the composition is composition is approximately 5% to 1.0% of the total weight of the composition. Preferably, when the moisture-sensitive active pharmaceutical ingredient is an "ACE inhibitor", the second active pharmaceutical ingredient is preferably a diuretic drug. More preferably. a thiazide derivative. More preferably, hydrochlorothiazide (HCTZ).

A presente invenção provê também uma composição farmacêutica estável, qúe consiste de um ingrediente farmacêutico ativo sensível à umidade, um segundo ingrediente farmacêutico ativo e pelo menos um excipientè- farmaceuticamente aceitável, sendo que a composição contém no máximo 3% (do peso da quantidade inicial do ingrediente farmacêutico ativo sensível à umidade) do principal produto da degradação após armazenamento em uma embalagem com propriedades de barreira contra umidade, propriedades essas que são, no mínimo, tão eficientes- quanto blisters alumínio-alumínio de forma fria. Preferivelmente, à concentração do principal produto da degradação na composição farmacêutica estável da presente invenção, após armazenamento conforme descrição acima, não passa de 2%. Mais preferivelmente, a concentração dó principal produto de degradação na, composição farmacêutica estável dã presente invenção, após armazenamento conforme descrição acima, não passa de 1%. 0 armazenamento pode consistir em armazenamento a uma temperatura de 55°C por 14 dias e armazenamento a uma temperatura de 40°C e umidade relativa de 75% por três meses. 0 produto da degradação pçdê ser detectado por análise de HPLC, Preferivelmente, o ingrediente farmacêutico, ativo sensível à umidade é- o Cilazapril e o produto da degradação é o seu principal produto de degradação, Cilazaprilat. Preferivelmente, o segundo ingrediente farmacêutico é HCTZ.The present invention also provides a stable pharmaceutical composition which comprises a moisture sensitive active pharmaceutical ingredient, a second active pharmaceutical ingredient and at least one pharmaceutically acceptable excipient, the composition containing at most 3% (by weight of the initial amount). moisture-sensitive active pharmaceutical ingredient) of the main degradation product after storage in a package with moisture barrier properties, which properties are at least as efficient as cold-form aluminum-aluminum blisters. Preferably, the concentration of the major degradation product in the stable pharmaceutical composition of the present invention after storage as described above is no more than 2%. More preferably, the concentration of the major degradation product in the stable pharmaceutical composition of the present invention, upon storage as described above, is no more than 1%. Storage may consist of storage at 55 ° C for 14 days and storage at 40 ° C and 75% relative humidity for three months. The degradation product can be detected by HPLC analysis. Preferably, the moisture-sensitive active pharmaceutical ingredient is Cilazapril and the degradation product is its major degradation product, Cilazaprilat. Preferably, the second pharmaceutical ingredient is HCTZ.

Assim sendo, uma composição farmacêutica estável da - presente invenção provê uma composição farmacêutica de um ingrediente farmacêutico ativo sensível a umidaçle e um segundo ingrediente farmacêutico, preferivelmente Cilazãpril e HCTZ respectivamente,caracterizada por conter não mais que o equivalènte a 3%, preferivelmente não mais que o equivalente a 2% e, mais preferivelmente ainda, não mais que o equivalente a 1% do peso da quantidade total do ingrediente farmacêutico sensível à umidade Cilazaprilde seu principal produto de degradação, Cilazaprilat,mediante armazenamento.Accordingly, a stable pharmaceutical composition of the present invention provides a pharmaceutical composition of a moisture sensitive active pharmaceutical ingredient and a second pharmaceutical ingredient, preferably Cilazpril and HCTZ respectively, characterized in that it contains no more than 3% equivalent, preferably no more. that the equivalent of 2% and more preferably not more than the equivalent of 1% by weight of the total amount of the moisture sensitive pharmaceutical ingredient Cilazaprilde its main degradation product, Cilazaprilat, upon storage.

Fica entendido, que Cilazaprilat tem» a seguinte estrutura:It is understood that Cilazaprilat has the following structure:

<formula>formula see original document page 12</formula><formula> formula see original document page 12 </formula>

Preferivelmente, a composição farmacêutica estável da presente invenção contém um ligante na quantidade equivalente a no mínimo ·4% do peso total da composição. Preferivelmente, a composição farmacêutica contém um ligante na quantidade de cerca de 4% a cerca de 20%, mais preferivelmente de cerca de 5% a cerca de 10% do.peso total da composição.O ligante consiste, por exemplo, de um ou mais dentré um dérivado de celulose, uma polivinil pirrolidonã (PVP)e seus derivados, um polivinil acetato (PVA) óu um álcool polivinílico. Exemplos de derivados de celulose adequados como Ligantes na presente invenção são a Hidroxipropilmetil celulose (HPMC) ou Hidroxipropil celulose (HPC) Mais préferivelmente, o ligante é á Copovidona, exemplificada por Plasdone® S-530 (CopoiVidona) , que é um copòlímero sintético, 60:40, linear, aleatório de N-vinil-2-pirrolidona e vinil acetato, e qüe tem uma Hidrofilicidade reduzida, e uma temperatura de transição vitrea(Tg) redüzida em , comparação com um homopolímero polivinil pirrolidonã (PVP). Na composição farmacêutica estávelpresente invenção, esse ligante é submetido à granulação úrftidã com o ingrediente farmacêutico ativo sensível à umidade e um ou mais excipiehtes farmacêuticos em um solvente de processamento, para formar um granulado úmido antes de se granular o granulado úmido com uma segunda substância/droga.Preferably, the stable pharmaceutical composition of the present invention contains a binder in an amount equivalent to at least 4% of the total weight of the composition. Preferably, the pharmaceutical composition contains a binder in the amount of from about 4% to about 20%, more preferably from about 5% to about 10% of the total weight of the composition. The binder consists, for example, of one or more more, it is a cellulose derivative, a polyvinyl pyrrolidone (PVP) and derivatives thereof, a polyvinyl acetate (PVA) or a polyvinyl alcohol. Examples of suitable cellulose derivatives as Binders in the present invention are Hydroxypropyl Methyl Cellulose (HPMC) or Hydroxypropyl Cellulose (HPC). More preferably, the binder is Copovidone, exemplified by Plasdone® S-530 (CopaiVidone), which is a synthetic copolymer. 60:40, linear, random of N-vinyl-2-pyrrolidone and vinyl acetate, and which has reduced hydrophilicity, and a reduced glass transition temperature (Tg) compared to a polyvinyl pyrrolidone homopolymer (PVP). In the stable pharmaceutical composition of the present invention, this binder is subjected to humid granulation with the moisture-sensitive active pharmaceutical ingredient and one or more pharmaceutical excipients in a processing solvent to form a wet granulate before granulating the wet granulate with a second substance. damn it.

As composições farmacêuticas estáveis que consistem de um ingrediente farmacêutico ativo sensível à umidade e uma segunda substância/dròga da presente invenção também podem conter excipientes, tais como/preenôhedores de comprimidos. e cápsulas e diluentes (tais como celulose microcristálina, lactose, amido % e fosfato de cálcio tribásico) desintegrantes (comò amido, croscarmelose sódiça, crospovidona e glicolato de amido sódico), e sdeslizantes (como dióxido de silicone coíoidal e talco) lubrificantes (como estearato de magnésio, lauril sulfato "de sódio, ácido esteárico e estearil fumarato- de sódio).Stable pharmaceutical compositions consisting of a moisture sensitive active pharmaceutical ingredient and a second substance / drug of the present invention may also contain excipients, such as tablet fillers. and disintegrating capsules and diluents (such as microcrystalline cellulose, lactose, starch% and tribasic calcium phosphate) (such as starch, croscarmellose sodium, crospovidone and sodium starch glycolate), and lubricants (such as colloidal silicone dioxide and talc) magnesium stearate, sodium lauryl sulphate, stearic acid and sodium stearyl fumarate).

Mais especificamente, diluentes e preenchedores adequados para.uso na composição farmacêutica da presente invenção incluem celulose microcrístaliná (por exemplo Avicel®), lactose, amido, amido pré-gelatinizado, carbonato de cálcio, sulfato de cálcio, açúcar, dextrãtos, dextrina, dextrose, fosfato de cálcio, dibásico diidratado, fosfato, de cálcio tribásico, carbonato"de magnésio, óxido de magnésio maltodextrina, manitol, celulose em pó, cloreto de sódio, sorbitol e talco.More specifically, diluents and fillers suitable for use in the pharmaceutical composition of the present invention include microcrystalline cellulose (e.g. Avicel®), lactose, starch, pregelatinized starch, calcium carbonate, calcium sulfate, sugar, dextrates, dextrin, dextrose. , calcium phosphate, dibasic dihydrate, tribasic calcium phosphate, magnesium carbonate, maltodextrin magnesium oxide, mannitol, cellulose powder, sodium chloride, sorbitol and talc.

Preferivelmente,, a composição farmacêutica da presente invenção inclui monoidrato de lactose, mais preferivelmente em uma quantidade equivalente a aproximadamente de 50% a 65% mais preferivelmente equivalente a. aproximadamente de 55% a 60% do peso total da composição.Preferably, the pharmaceutical composition of the present invention includes lactose monohydrate, more preferably in an amount equivalent to about 50% to 65% more preferably equivalent to. approximately 55% to 60% of the total weight of the composition.

Em uma incorporação preferencial alternativa a composição farmacêutica da presente invenção inclui talco, mais preferivelmente em uma quantidade equivalente a aproximadamente de 1% a 2% do peso total da composição.In an alternative preferred embodiment the pharmaceutical composition of the present invention includes talc, more preferably in an amount equivalent to approximately 1% to 2% of the total weight of the composition.

A composição farmacêutica também pode incluir tanto monoidrato de lactose como talco, nas quantidades especificadas acimaThe pharmaceutical composition may also include both lactose monohydrate and talc in the amounts specified above.

As composições farmacêuticas sólidas da presente invenção que são compactadas em uma forma de dosagem, tal como um comprimido, podem incluir ò acréscimo de um desintegránte à composição. Os desintegrantes incluem croscarmelose sódica (por exemplo, Ac Di Sol®, Primellose®) , crospovidona (por exemplo, Kollidon®, Polyplasdone®), celulose microcristalina, polacrilina. potássica,celulose em pó amido pré-gelatinizado, glicol-ato de amido sódico (por exemplo,, Explotab®, Primoljei·®) e amido.The solid pharmaceutical compositions of the present invention which are compacted into a dosage form such as a tablet may include addition of a disintegrant to the composition. Disintegrants include croscarmellose sodium (e.g. Ac Di Sol®, Primellose®), crospovidone (e.g. Kollidon®, Polyplasdone®), microcrystalline cellulose, polacryline. potassium, cellulose powder pregelatinized starch, sodium starch glycolate (eg, Explotab®, Primoljei · ®) and starch.

Preferivelmente, a composição farmacêutica ,da presente invenção inclui amido mais preferivelrnente, era uma quantidade equivalente a aproximadamente de 20% a 30%- e, mais preferivelmente ainda, equivalente a aproximadamente 25% do peso total da composição.Preferably, the pharmaceutical composition of the present invention includes more preferably starch in an amount equivalent to approximately 20% to 30% - and most preferably equivalent to approximately 25% of the total weight of the composition.

Podem-se acrescentar· deslizantes, para melhorar a flüibilidade de uma composição sólida antes da compactação e para aumentar a precisão da dosagem, especialmente durante a compactação e preenchimento de cápsulas. Os excipientes que podem funcionar como deslizantes incluem dióxido de silicone cbloidal, trisilicatõ de magnésio, celulose em pó e talco.Sliders may be added to improve the buoyancy of a solid composition prior to compaction and to increase dosing accuracy especially during compaction and capsule filling. Excipients that may function as glidants include cycloidal silicon dioxide, magnesium trisilicate, powdered cellulose and talc.

Pode-se adicionar um lubrificante à composição, para reduzir a adesão e/ou tornar mais fácil. desprenderr o produto da matriz. Os lubrificantes incluem estearato de magnésio, estearatode cálcio, monoestearato de glicerila, palmitoestearato de glicerila, óleo de riçino hidrogenado, oleo vegetal hidrogenado, óleo mineral, polietileno glicol, laurll sulfato de sódio, 5 estearil fumarato de sódio, ácido esteárico, talco é estearato de zinco. Preferivelmente, a composição farmacêutica da presente invenção inclui estearil fumarato de sódio; mais preferivelmente, em uma quantidade equivalente a aproximadamente de 0,5% a 1,5% e, mais preferivelmente ainda, equivalente a cerca de 1% do peso total da composição.A lubricant may be added to the composition to reduce adhesion and / or make it easier. detach the product from the matrix. Lubricants include magnesium stearate, calcium stearate, glyceryl monostearate, glyceryl palmitoestearate, hydrogenated castor oil, hydrogenated vegetable oil, mineral oil, polyethylene glycol, sodium lauryl sulfate, sodium stearyl fumarate, stearic acid, talc is stearate. Zinc Preferably, the pharmaceutical composition of the present invention includes sodium stearyl fumarate; more preferably in an amount equivalent to about 0.5% to 1.5% and most preferably equivalent to about 1% of the total weight of the composition.

Outros excipientes que podem ser incorporados na formulação incluem preservativos, surfactantes, anti- oxidantes, ou qualquer outro excipiente comumente usado ná indústria farmacêutica.Other excipients that may be incorporated into the formulation include condoms, surfactants, antioxidants, or any other excipient commonly used in the pharmaceutical industry.

Em uma incorporação preferencial da presente invenção, a formulação estável consiste de Cilazapril, HCTZ, copovidona, monoidrato de lactose, glicolato de amido sódico, talco extra fino, e estearil fumarato de sódio. Preferivelmente, a composição farmacêutica consiste de Cilazapril em uma quantidade equivalente a aproximadamente de,0,5% a 15%, mais preferivelmente, de 0,6% a 2,7% do peso total da composição; HCTZ em uma quantidade equivalente a aproximadamente de 3% a 15%, mais preferivelmente de 5% a 10% do peso total da composição; monoidrato de lactose em uma quantidade equivalente a aproximadamente de 50% a 65%, mais preférivelmente de 55% a 60% do peso total da composição; talco em uma quantidade equivalente a aproximadamente de 1% a 2% do peso total da composição; amido em uma quantidade equivalente a. aproximadamente de 20% a 30%, mais preferivelmente de 25% do peso total da composição; um ligante, preferivelmente copovidona, èm uma quantidade equivalente á aproximadamente de 4% á 20%, mais preferivelmente de 5% á 10% do peso total, da composição, e estearil fumàrato de sódio em uma quantidade equivalente a aproximadamente de 0,5% a 1,5%, mais préferivelmente 1% do peso total da composição.In a preferred embodiment of the present invention, the stable formulation consists of Cilazapril, HCTZ, copovidone, lactose monohydrate, sodium starch glycolate, extra fine talc, and sodium stearyl fumarate. Preferably, the pharmaceutical composition consists of Cilazapril in an amount equivalent to approximately 0.5% to 15%, more preferably 0.6% to 2.7% of the total weight of the composition; HCTZ in an amount equivalent to approximately 3% to 15%, more preferably 5% to 10% of the total weight of the composition; lactose monohydrate in an amount equivalent to approximately 50% to 65%, more preferably 55% to 60% of the total weight of the composition; talc in an amount equivalent to approximately 1% to 2% of the total weight of the composition; starch in an amount equivalent to. about 20% to 30%, more preferably 25% of the total weight of the composition; a binder, preferably copovidone, in an amount equivalent to approximately 4% to 20%, more preferably 5% to 10% of the total weight of the composition, and sodium stearyl fumarate in an amount equivalent to approximately 0.5%. 1.5%, more preferably 1% of the total weight of the composition.

As composições sólidas da presente invenção incluem, pós, granulados, agregados e composições compactadas. As- dosagens incluem dosagens adequadas para administração oràl, bucal e retal. Embora a administração mais adequada em qualquer caso dependa da natureza e gravidade da condição que estiver sendo tratada a rota mais preferencial da presente invenção é a rota oral. As dosagens podem ser convenientemente apresentadas em forma de dosagem unitária e preparadas de acordo com qualquer dos métodos bastante conhecidos nas artes farmacêuticas.Solid compositions of the present invention include powders, granulates, aggregates and compacted compositions. Dosages include dosages suitable for oral, buccal and rectal administration. Although the most suitable administration in any case depends on the nature and severity of the condition being treated, the most preferred route of the present invention is the oral route. Dosages may conveniently be presented in unit dosage form and prepared according to any of the methods well known in the pharmaceutical arts.

A composição farmacêutica dá presente invenção pode ser preparada em qualquer forma de dosagem tal como um granulado prensado na forma de um comprimido por exemplo.The pharmaceutical composition of the present invention may be prepared in any dosage form such as a compressed granule in the form of a tablet for example.

Alem disso, granulados não prensados e misturas de pós que são obtidos pelo método da presente invenção nas etapas pré-compressão podem ser fornecidossimplesmente na forma de uma cápsula ou sachê. Portanto, as formas de dosagem da composição farmacêutica da presente invenção incluem formas de dosagem sólidas como comprimidos pós cápsulas, sachês, etc. A forma de dosagem da presente invenção também pode ser uma cápsula contendo a composição, preferivelmente uma composição sólida em pó ou granulada dá invenção, dentro de uma cápsula dura ou mole. A cápsula pode ser feita de gelatina e, opcionalmente, pode conter um agente plastificante como gliceriiia e sorbitol e um agente opacificante ou corante.In addition, non-compressed granulates and powder mixtures which are obtained by the method of the present invention in the pre-compression steps may be provided simply in the form of a capsule or sachet. Therefore, dosage forms of the pharmaceutical composition of the present invention include solid dosage forms such as post capsule tablets, sachets, etc. The dosage form of the present invention may also be a capsule containing the composition, preferably a solid powder or granular composition of the invention, within a hard or soft capsule. The capsule may be made of gelatin and optionally may contain a plasticizing agent such as glycerin and sorbitol and an opacifying or coloring agent.

Depois de uma composição sólida contendo um ingrediente farmacêutico ativo sensível à umidade, pref erivelmente Cilazapril, e uma segunda substância/droga, preferivelmente HCTZ, ter sido preparada de acordo com a presente invenção, ela é preferivelmente formulada em formulações farmacêuticas tais como formas de dosagem convencionais, inclusive comprimidos e cápsulas. Os comprimidos são a forma de dosagem preferencial. Além disso. Os comprimidos podem ser recobertos com um revestimento cosmético opcional para comprimidos. Mais preferi,velmente,esse revestimento cosméticp tem propriedades de "barr.eira contra a umidade". A propriedade de barreira contra a umidade fornece proteção contra a umidade ambiental para núcleos sensíveis, aumenta a estabilidade do produto, e prolonga ã vida de prateleira.After a solid composition containing a moisture sensitive active pharmaceutical ingredient, preferably Cilazapril, and a second substance / drug, preferably HCTZ, has been prepared in accordance with the present invention, it is preferably formulated into pharmaceutical formulations such as dosage forms. including tablets and capsules. Tablets are the preferred dosage form. Besides that. The tablets may be coated with an optional cosmetic tablet coating. Most preferably, such a cosmetic coating has "moisture barrier" properties. The moisture barrier property provides environmental moisture protection for sensitive cores, increases product stability, and extends shelf life.

Preferivelmente, o revestimento cosmético é um revestimento para comprimidos baseado em álcool polivinílico. Mais preferivelmente,o revestimento cosmético consiste de álcool polivinílico, talcç e polietileno glicol (PEG). Mais preferivelmente. ainda, o revestimento cosmético contém ainda um agente Opacificante e/ou um.corante, por exemplo dióxido de titânio e/ou óx-ido de ferrq.Preferably, the cosmetic coating is a polyvinyl alcohol based tablet coating. More preferably, the cosmetic coating consists of polyvinyl alcohol, talc and polyethylene glycol (PEG). More preferably. further, the cosmetic coating further contains an opacifying agent and / or a colorant, for example titanium dioxide and / or ferrous oxide.

As séries de misturas de pós - para o preparo de. suspensões, para revestimento díspóníveis no mercado, vendidas como séries Opadry®II 85F (üm' revestimento com propriedades de barreira contra a umidade), da Coloxcon,- que são baseadas em álcool polivinílico, são exemplòs do referido revestimento cosmético. Além dó álcool polivinílico, essas-séries, de produtos Opadry qontêm talco, PEG 3350, dióxido de titânio e pigmentos. Preferivelmente, os -comprimidos dá presente invenção incluem um revestimento cosmético equivalente a aproximadamente de 2% a 6% do peso do comprimido, mais preferivelmente·dé 2,5% a 4,5% do peso' do comprimido e, mais preferivelmentè ainda, de 3% a 3,5% do peso do comprimido.The series of mixtures of powders - for the preparation of. commercially available suspension coatings sold as Coloxcon's Opadry®II 85F series (üm 'coating with moisture barrier properties) - which are based on polyvinyl alcohol, are exemplary of said cosmetic coating. In addition to polyvinyl alcohol, these series of Opadry products contain talc, PEG 3350, titanium dioxide and pigments. Preferably, the tablets of the present invention include a cosmetic coating equivalent to approximately 2% to 6% of the weight of the tablet, more preferably 2.5% to 4.5% of the weight of the tablet, and most preferably. from 3% to 3.5% of the weight of the tablet.

Em outra incorporação, a presente invenção provê u;m método para a preparação de uma composição farmacêutica que consiste de um ingrediente farmacêutico ativo sensível à umidade e um segundo ingrediente farmacêutico ativo, método esse que consistedas seguintes etapas :In another embodiment, the present invention provides a method for the preparation of a pharmaceutical composition consisting of a moisture-sensitive active pharmaceutical ingredient and a second active pharmaceutical ingredient, which method comprises the following steps:

a) prover um ingrediente farmacêutico ativo sensível á umidade;a) provide a moisture sensitive active pharmaceutical ingredient;

b) misturar o ingrediente, farmacêutico- sensível a umidade cóm pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável., formando uma misturarb) mixing the pharmaceutical-moisture-sensitive ingredient with at least one pharmaceutically acceptable excipient to form a mixture.

c) submeter a mistura à granulação- úmida com urha solução de um excipiente ligante dissolvido em um ou mais solventes-de" processamento, formando um granülado úmidoc) subjecting the mixture to wet granulation with a solution of a binder excipient dissolved in one or more processing solvents, forming a wet granulate

d) prover um material consistindo de um -.seguncjo ingrediente farmacêutico ativo e, opcionalmente, um ou mais ekcipientes farmacêuticos, ed) providing a material consisting of a single active pharmaceutical ingredient and, optionally, one or more pharmaceutical containers, and

e) adicionar o material da etapa d) ao granülado úmido da etapa c) formando um granülado combinado sendo que, quando o material da etapa d) consistir "de um segundo' ingrediente farmacêutico e, um ou mias excipientes farmacêuticos o material é, opcionalmente uma mistura obtida misturandose o segundo ingrediente, farmacêutico com um ou mais excipientés farmacêuticos Preferivelmente, o ingrediente farmacêutico ativo sensível à umidade é Cilazapril -e o segundo ingrediente farmacêutico, ativo é Hidroclorotiazida (HCTZ). Em uma incorporação preferencial, o(s) excipiente(s) farmacêutico(s) empregado(s) na etapa b) não inclui (em) um -ligante.e) adding the material of step d) to the wet granulate of step c) forming a combined granulate where, when the material of step d) consists of "a second" pharmaceutical ingredient and one or more pharmaceutical excipients the material is optionally a mixture obtained by mixing the second pharmaceutical ingredient with one or more pharmaceutical excipients Preferably, the moisture-sensitive active pharmaceutical ingredient is Cilazapril - and the second active pharmaceutical ingredient is hydrochlorothiazide (HCTZ) In one preferred embodiment, the excipient (s) The pharmacist (s) employed in step b) does not include a binder.

Preferivelmente, a quantidade do ingrediente farmacêutico ativo, sensível à umidade é equivalente a aproximadamente de li a 25%, mais preferivelmente de 0,5% a 15% do peso total da composição. Ά quantidade mais preferível do ingrediente farmacêutico ativo sensível à umidade na composição é a quantidade equivalente a aproximadamente, de. 0,6% a 1,7- do, peso total da composição. Preferivelmente, o ingrediente farmàcêutiço ativo; sensível à umidade é CilazaprilPreferably, the amount of the moisture sensitive active pharmaceutical ingredient is equivalent to approximately from 1% to 25%, more preferably from 0.5% to 15% of the total weight of the composition. The most preferable amount of the moisture-sensitive active pharmaceutical ingredient in the composition is the equivalent amount of approximately. 0.6% to 1.7%, total weight of the composition. Preferably, the active pharmaceutical ingredient; moisture sensitive is Cilazapril

Preferivelmente a quantidade do segundo ingredientè farmacêutiço^ativo na composição eqüivale a aproximadamente de 1% a 25%,· mais preferivelmente, sde 3% a 15% do peso totál da composição. A quantidade mais preferencial do segundo ingrediente farmacêutico na composição é a quantidade equivalente a aproximadamente de 5% a 10% do peso total da composição. Preferivelmente, quando o ingrediente f árjnacêutico ativo sensível à umidade é um inibidor da ECA, o segundo ingrediente farmacêutico ativo é a Hidroclorotiazida (HCTZ).Preferably the amount of the second active pharmaceutical ingredient in the composition is from about 1% to 25%, more preferably from 3% to 15% of the total weight of the composition. The most preferred amount of the second pharmaceutical ingredient in the composition is the amount equivalent to approximately 5% to 10% of the total weight of the composition. Preferably, when the moisture sensitive active pharmaceutical ingredient is an ACE inhibitor, the second active pharmaceutical ingredient is Hydrochlorothiazide (HCTZ).

Na preparação de uma composição farmacêutica dá presente·invenção, um processce de granulação típico envolve misturar o ingrediente ativo sensível à umidade- e possivelmente, excipientes, em um misturador. O ligante é dissolvido no solvente de processamento usado para granular embora uma porção adicional do ligante. ou outro ligante possa ser um dos "excipientes acrescentados no estado de mistura seca inicial com a substância/droga sensível à umidade. O solvente, solução ou suspensão de granulação/processamentó é acrescentado aos pós secos no misturador e misturado para formar um granulado úmido. A segunda substância/droga é acrescentada ao granuladó úmido isoladamente ou com um ou mais excipientes opcionalmente em um solvente de processamento, e misturada até apresentar as características desejadas. Isso geralmentè produz um granulado, que apresenta características próprias para a produção de comprimidos com a dureza dissolução uniformidade de conteúdo e outras características físicas adequadas. Após a etapa de granulação úmida o produto é na maioria das vezes secado é então móído após a secagem, para obtenção de uma alta porcentagem do produto dentro da faixa de tamanhos deséjada. Preferivelmente após à granulação úmida o produto é.secado até que a perda por secagèm (LOD, do inglês Loss On Drying) seja no máximo de cerca de 2,5% mais preferivelmente, no máximo cerca de 1,5%.In preparing a pharmaceutical composition of the present invention, a typical granulation process involves mixing the moisture-sensitive active ingredient and possibly excipients in a mixer. The binder is dissolved in the processing solvent used to granulate although an additional portion of the binder. or other binder may be one of the excipients added in the initial dry-mix state with the moisture-sensitive substance / drug. The solvent, solution or granulation / processing suspension is added to the dry powders in the mixer and mixed to form a wet granulate. The second substance / drug is added to the wet granule alone or with one or more excipients optionally in a processing solvent, and mixed to the desired characteristics.This generally produces a granulate which has characteristics suitable for the production of hard tablets. dissolution uniformity of content and other suitable physical characteristics After the wet granulation step the product is most often dried and then milled after drying to obtain a high percentage of the product within the desired size range. the product is dried until the Loss on Drying (LOD) is at most about 2.5% more preferably at most about 1.5%.

Preferivelmente, o produto é moído ou peneirado at-ravés de uma tela com aberturas de 1 mm e, mais preferivelmente, através de uma tela com aberturas de 0,8 mm.Preferably, the product is milled or sieved through a 1 mm apertured mesh and more preferably through a 0.8 mm apertured mesh.

Preferivelmente, a composição farmacêutica estável da presente invenção é preparada por granulação úmida com um solvente/solvente de processamento adequado. Um solvente/solvente de. processamento adequado é capaz de dissolver o ligante sele,cionado. Preferivelmente, ò solvente/solvente de processamento é capaz de dissolver o ligante de modo a alcançar "uma· concentração de, no mínimo, cerca de 10% do peso. Mais preferivelmente o solvente/solvente de processamento é selecionado no grupo que consiste de etanol álcool isopropílico, água é combinações desses. Preferivelmente, a formulação estável preparada por granulação úmida contém, um ligante na quantidade equivalente a pelo menos 4%, preferivelmente de. cerca de 4% a cerca de 20%, mais preferivelmente de cerca de 5% a cerca" de 10%, do pèso da formulação. Ligantes adequados para uso no método da presente invenção incluem derivados de celulose, polivinii pirrolidonas (PVP) e seus derivados, poliv-inil acetatos (-PVA) ou álcoois polivinílicos. Preferivelmente, o ligante consiste no mínimo em Copovidona e mais preferivelmente, o ligante é aplicado como solução em etanol ou água. Uma solução preferencial do ligante em etanol, ou água consiste em ligante, preferivelmente Copôvidona, na quantidade equivalente a aproximadamente de 25% a 55% do peso e mais preferivelmente, aproximadamente de 30% a 50% do peso.Preferably, the stable pharmaceutical composition of the present invention is prepared by wet granulation with a suitable processing solvent / solvent. A solvent / solvent of. Proper processing is capable of dissolving the selected binder. Preferably, the solvent / processing solvent is capable of dissolving the binder to achieve a concentration of at least about 10% by weight. More preferably the solvent / processing solvent is selected from the group consisting of ethanol. isopropyl alcohol, water is combinations thereof Preferably, the stable formulation prepared by wet granulation contains a binder in an amount equivalent to at least 4%, preferably from about 4% to about 20%, more preferably about 5%. about 10% by weight of the formulation. Suitable binders for use in the method of the present invention include cellulose derivatives, polyvinyl pyrrolidones (PVP) and derivatives thereof, polyvinyl acetates (-PVA) or polyvinyl alcohols. Preferably, the binder consists of at least Copovidone and most preferably the binder is applied as a solution in ethanol or water. A preferred solution of the binder in ethanol or water consists of binder, preferably Copovidone, in the amount equivalent to about 25% to 55% by weight and more preferably about 30% to 50% by weight.

Além disso, o pedido cb-pendente x de Patente US 11/446.336, depositado em 2 de junho de 2006 e incorporado ao presente por réferência, descreve ainda a preparação de uma composição farmacêutica estável, que consiste de um ingrediente farmacêutico ativo sensível àumidade, usando granulação úmida Um processo, para à, preparação de um granulado úmido consistindo de um ingrediente farmacêutico ativosensível à umidade e um ligante é. descrito no mesmo pedido.In addition, cb-pending US Patent Application No. 11 / 446,336, filed June 2, 2006 and incorporated herein by reference, further describes the preparation of a stable pharmaceutical composition consisting of a moisture-sensitive active pharmaceutical ingredient, using wet granulation A process for preparing a wet granulate consisting of a moisture-sensitive pharmaceutical ingredient and a binder is. described in the same order.

Ό método da presente invenção pode consistir ainda de etapas para a preparação de um comprimido ou cápsula da composição farmacêutica da presente, inv.enção. Na preparação do referido CompriiTiido o método consiste adicionalménte das seguintes etapas:The method of the present invention may further consist of steps for preparing a tablet or capsule of the pharmaceutical composition of the present invention. In preparing said tablet the method further comprises the following steps:

f) misturar o granulado combinado da etapa e) com um ou mais excipientes, formando uma mescla final;f) mixing the combined granulate of step e) with one or more excipients, forming a final blend;

g)prensar a mescla final em um comprimido;g) pressing the final blend into a tablet;

h) opcionalmente, recobrir o comprimido com um revestimento cosmético.h) optionally coating the tablet with a cosmetic coating.

Preferivelmente, o revestimento cosmético tem propriedades de barreira para contra umidade. Exemplos de- tais revestimentos cosméticos são os revestimentos para comprimidos baseados em álcool polivinilico.Preferably, the cosmetic coating has moisture barrier properties. Examples of such cosmetic coatings are polyvinyl alcohol-based tablet coatings.

O revestimento cosmético opcional do comprimido- consiste preferivelmente na preparação de uma suspensão contendo de cerca d.e 10% á cerca de 25%, preferivelmente de cerca del2i a cerca de -15%, mais preferivelmente de.cerca de 12% a cerca de 13%, de uma mistura em pó para. revestimento cosmético, seguida pela aplicação da·suspensão sobre o.comprimido. A suspensão para revestimento cosmético é, preferivelmente, preparada de tal mòdo que cexca de 2% a cerca de 6% preferivelmente cerca de 2,5% a cerca de 4,5% do comprimido seja constituído por um /revestimento cosmético para comprimido. Preferivelmente, o revestimento cosmético para comprimido, na· "presente invenção, tem propriedades de "barreira cóntra a umidade". As séries de misturas em pó para revestimento em suspensão, disponíveis no mercado, comercializadas ,com o nome de séries 0padry®II 85F pela Colorcon, que são baseadas em álcool polivinílico, são exèmplõs do referido revestimento cosmético com prpprie.da"des de barreira contra umidade.The optional cosmetic coating of the tablet preferably comprises the preparation of a suspension containing from about 10% to about 25%, preferably from about 21 to about -15%, more preferably from about 12% to about 13%. , from a powder mixture to. cosmetic coating, followed by the application of the suspension on the tablet. The cosmetic coating suspension is preferably prepared in such a way that from about 2% to about 6% preferably about 2.5% to about 4.5% of the tablet is comprised of a cosmetic tablet coating. Preferably, the cosmetic tablet coating in the "present invention has" moisture barrier barrier properties. "The commercially available series of suspension coating powder mixtures under the name 0padry®II series 85F by Colorcon, which are based on polyvinyl alcohol, are examples of said cosmetic coating with its own moisture barrier properties.

- Podem ser preparadas cápsulas,consistindo de uma capa dura ou mole e contendo a composição da presente invenção. A capa pode ser feita de gelatina e, opcionalmente, pode conter um agente plastificante como glicerina e sorbitol, e um agente opafcificante ou corante. A cápsula da presente invenção pode ser preenchida com os granuiados que foram descritos com referência aos comprimidos, uma mescla final, de uma composição granülada da presente invenção misturadà com um ou mais excipientes, porém sem serem submetidos à etapa final de formação dós comprimidos. Além disso, as referidas cápsulas podem ser preparadas por quaisquer dos métodos bastante conhecidos nas. artes farmacêuticas.Capsules, consisting of a hard or softcover, and containing the composition of the present invention may be prepared. The cover may be made of gelatin and optionally may contain a plasticizing agent such as glycerin and sorbitol, and an opacifying or coloring agent. The capsule of the present invention may be filled with the granules which have been described with reference to tablets, a final blend of a granular composition of the present invention mixed with one or more excipients, but without undergoing the final tableting step. Furthermore, said capsules may be prepared by any of the methods well known in the art. pharmaceutical arts.

Além disso, em uma incorporação preferencial, a presente invenção provê um mètpdo para a preparação de uma composição farmácêutica que consiste em:Furthermore, in a preferred embodiment, the present invention provides a method for the preparation of a pharmaceutical composition consisting of:

a) misturar cilazapril, lactose, talco e amido;a) mixing cilazapril, lactose, talc and starch;

b) adicionar üma solução de um ligánte, preferivelmente copovidoría, à mistura obtida, na etapa a), para formar um grariuladó úmido;b) adding a solution of a binder, preferably a copolymer, to the mixture obtained in step a) to form a wet grariuladó;

c) opcionalmente, combinar o granulaclo úmido com mais amido e misturar;c) optionally combining the wet granule with more starch and mixing;

d) acrescentar HCTZ aó granulado úmido e misturar;d) adding HCTZ to the wet granules and mixing;

e) secar e então moer o granulado, ee) dry and then grind the granulate, and

f) acrescentar estearil fumarato de sódio ao granulado obtido na etapa e) e misturar para obter uma mescla final.f) adding sodium stearyl fumarate to the granulate obtained in step e) and mixing to obtain a final blend.

As composições da presente invenção são úteis èm teràpia. Especificaménte, às composições da invenção são úteis no tratamento, ida hipertensão.The compositions of the present invention are useful therapeutically. Specifically, the compositions of the invention are useful in treating hypertension.

A presente invenção provê também, um método para tratas um paciente que sofre de uma doença, preferivelmente hipertensão, método esse quê consiste em administrar a μm paciente que disso necessita umá quantidade terapeuticamente efetiva de uma composição farmacêutica estável que consiste de um ingrediente farmacêutico ativo sensível à umidade, preferivelmente Cilazapril, um segundo ingrediente farmacêutico ativo, preferivelmente Hidroclõrotiazida, e pelo menos um excipiente farmacêutico, tendo os- ingredientes, farmacêuticos ativos Sido submetidos à granúlação úmida com · uma solução de pelo menos um éxcipiente farmacêutico.The present invention also provides a method for treating a patient suffering from a disease, preferably hypertension, which method comprises administering to a patient in need a therapeutically effective amount of a stable pharmaceutical composition consisting of a sensitive active pharmaceutical ingredient. moisture, preferably Cilazapril, a second active pharmaceutical ingredient, preferably hydrochlorothiazide, and at least one pharmaceutical excipient, the active pharmaceutical ingredients having been subjected to wet granulation with a solution of at least one pharmaceutical excipient.

Os exemplos seguintes. são apresentados com a finalidade de ilustrar adiçionalmente a invenção.Esses exemplos não devem ser interpretadosde maneira nenhuma comó limites para a invençãoThe following examples. are presented for the purpose of further illustrating the invention. These examples should not be construed in any way as limiting the invention.

ExemplosExamples

Exemplo 1:Example 1:

Granulação Úmida,Hipromelose (HPMG)como Ligante, Granúlação em Uma EtapaWet Granulation, Hypromellose (HPMG) as Binder, One Step Granulation

Eiruum misturador de alto cisalhamento foram misturados por 1 minuto.: 7,8 g de Monoidratò de Çilazapril, 178,8 g de Monoidrato de vLactose, 4,5'g de Talco Extra Fino,18,8 g de Hidrõclordtíazida, e 75,0 g de Amido. Foram acrescentados 60g áe uma solução aquosa de Hipromelose a 20% e a massa foi misturada no misturador de alto cisalhamento,por 4 minutos. Foram acrescentados 6 g dè água e a mescla foi misturada por 1 minuto no misturador de alto cisalhamento.High shear mixer were mixed for 1 minute .: 7.8 g of Cyazapril Monohydrate, 178.8 g of Lactose Monohydrate, 4.5'g of Extra Fine Talc, 18.8 g of Hydrochlorothiazide, and 75, 0 g Starch. 60g of a 20% aqueous solution of Hypromellose was added and the mass was mixed in the high shear mixer for 4 minutes. 6 g of water was added and the mixture was mixed for 1 minute in the high shear mixer.

Ό granulado obtido foi secado usando-se um secador de leito fluidizado e o granulado seco foi moído em um granulador oscilante através de uma tela de 0,8mm. 0 granulado moido foi combinado com Λ2,7' g de Estearil Fumarato de Sódio peneirado, e, foi misturado em um misturador de cone em Y por 5 minutos.The obtained granulate was dried using a fluidized bed dryer and the dried granulate was milled in an oscillating granulator through a 0.8mm screen. The ground granulate was combined with Λ2.7 'g of sieved Sodium Stearyl Fumarate, and was mixed in a Y-cone blender for 5 minutes.

Foram prensados comprimidos da mescla final em uma prensa rotativa para comprimidos. Os comprimidos foram' embalados em blisters de alumínio formados a frio, cobertos com lâmina, de alumínio. Os comprimidos embalados foram armazenados a 55°C.0 principal produto de. degradação,Final blend tablets were pressed into a rotary tablet press. The tablets were packaged in cold-foil aluminum foil blister packs. The packaged tablets were stored at 55 ° C. degradation,

Cilazaprila-t, foi testado usando-se o método HPLC.Cilazaprila-t was tested using the HPLC method.

Exemplo 2Example 2

Granúlação Úmida, Copovidona como Ligante, Granúlação em Uma Etapa Em um misturador de alto cisalhamento foram mistyradòs por 1 'miputo: 5,2 g de Monoidrato de Cilazapril, 115,3 g de Monoidrato.de Lactose, 3,0 g de Talco Extra Fino, 12,5 g de Hidroclorotiazida, e 50,0g de Amido Foram acrescentados 33 g de uma solução aquosa de Copovidona a 36,4% e a,massa foi misturada no misturador de alto- cisalhamento por 3 minutos. O granulado obtido foi secado -usando-se um secador de leito fluidizado e o granulado seco foi moídó ém um grariulador oscilante através de uma tela de 0,8 mm. O granulado moído foi combinado com 1,6 g de Estearil Fumarato de Sódio peneirado, e foi misturado em um misturador de cone em Y por 5 minutos.Wet Granulation, Copovidone as Binder, One-Step Granulation In a high shear mixer, 1'miputo were mixed: 5.2 g Cilazapril Monohydrate, 115.3 g Lactose Monohydrate, 3.0 g Extra Talc Thin 12.5 g Hydrochlorothiazide and 50.0 g Starch 33 g of a 36.4% aqueous Copovidone solution were added and the mass was mixed in the high shear mixer for 3 minutes. The obtained granulate was dried using a fluidized bed dryer and the dried granulate was ground in an oscillating grinder through a 0.8 mm screen. The ground granulate was combined with 1.6 g of sieved Sodium Stearyl Fumarate, and was mixed in a Y-cone blender for 5 minutes.

Foram prensados comprimidos da, mescla final, em uma prensa rotativa para comprimidos. Os comprimidos, foram embalados em blisters cie alumínio formados a frio, cobertos com lâmi.na de alumínio. Os comprimidos embalados foram armazenados a 55°C. O principal produto de degradação, Cilazaprilat, foi testado usando-se o método H-PLC.The final blend tablets were pressed in a rotary tablet press. The tablets were packaged in cold-formed aluminum blisters covered with aluminum lamina. The packaged tablets were stored at 55 ° C. The major degradation product, Cilazaprilat, was tested using the H-PLC method.

Exemplo 3Example 3

Çranuiação Úmida Hipromelose (HPMC) como Ligante Granulaçãp em Duas EtapasHypromellose Wet Solution (HPMC) as a Binder Two-Step Granulation

Emi um misturador de alto cisalhamento foram misturados por 1 minuto: 10,4 g de Monoidratb de Cilazapril, 238,4 g, de Monoidrato de Lactose, 6,0 g de Talco Extra Fino, e 100,0 g de Amido 80 g de uma solução aquosa de Hipromelose a 20% foi acrescentada e a massa, foi misturada no misturador, de alto cisalhamento por 3 minutos. Foram acrescentados 8K,2 g de água e a mescla foi misturada por 1 minuto, no misturador dé alto cisalhámento. Acrescentaram-se 25,0 g de Hidroclorotiazida à mescila úmiida e a massa foi misturada por 2 minutos no misturador de alto cisalhamento.In a high shear mixer were mixed for 1 minute: 10.4 g Cilazapril Monoidratb, 238.4 g Lactose Monohydrate, 6.0 g Extra Fine Talc, and 100.0 g Starch 80 g of A 20% aqueous solution of Hypromellose was added and the mass was mixed in the high shear mixer for 3 minutes. 8K, 2g of water were added and the mixture was mixed for 1 minute in the high shear mixer. 25.0 g of Hydrochlorothiazide was added to the wet mescila and the mass was mixed for 2 minutes in the high shear mixer.

O granulado obtido foi secado usando-se um secador, de leito fluidizado e o granulado seco foi moído em um granulador oscilante.através de uma tela de 0,8 mm. O granulado moído foi combinado com 3,8 g de Estearil Fumarato de Sódió peneirado, e foi misturado em um místurador de cone em Y por 5 minutos.The obtained granulate was dried using a fluidized bed dryer and the dried granulate was milled in an oscillating granulator through a 0.8 mm screen. The ground granulate was combined with 3.8 g of sieved Sodium Stearyl Fumarate, and was mixed in a Y-cone blender for 5 minutes.

Foràm prensados comprimidos da mescla final em uma prensa rotativa para comprimidos. Os comprimidos foram, embalados em blisters de alumínio formados a frio, cobertos com lâmina de alumínio. Os comprimidos embalados foram- armazenados, a 55°C. Q principal próduto de degradação, Cilazaprilat ,foi testado usando-se o método HPLC.Final blend tablets are pressed into a rotary tablet press. The tablets were packed in cold formed aluminum blisters, covered with aluminum foil. The packaged tablets were stored at 55 ° C. The main degradation product, Cilazaprilat, was tested using the HPLC method.

Exemplo 4Granulação Úmida, Copovidona como Ligante, Granulação emExample 4Wet Granulation, Copovidone as Binder, Granulation in

Duas EtapasTwo steps

Em um misturador de alto cisalhamento foram misturados por 1 minuto: 10,4 g de·Monoidrato de Cilazapril, /234,4 g dè Monoidrato de Lactose, 6,0 g de Talco Extra Fino, e IOOv g de .Amido.,Foram acrescentados 66 g de uma solução aquosa de Copovidona a ,36,4,% e .a massa1 foi misturada em um misturador de alto cisalhamento por 10 minutos 25,0 g de Hidroclprotiazida foram acrescentados à mescla úmida e a massa foi misturada por. 2 minutos- no misturador de aLt.o cisalhamento0 granulado obtido foi ,secado; usand-o-se um, secador de leito fluidizado ê o granulado seco foi moído em um granulador oscilante através de uma tela de 0/8 mm. 0 granulado moído foi · combinado com 3,9 g de Estearil Fumarato de Sódio peneirado, e foi /misturado em um misturador de cone em Y por 5 minutos.In a high shear mixer were mixed for 1 minute: 10.4 g of Cilazapril Monohydrate, / 234.4 g of Lactose Monohydrate, 6.0 g of Extra Fine Talc, and 100 g of Amido. 66 g of a 36.4% aqueous solution of Copovidone were added and the mass 1 was mixed in a high shear mixer for 10 minutes. 25.0 g of Hydroclprothiazide was added to the wet mixture and the mass was mixed by. 2 minutes - in the high shear mixer the obtained granulate was dried; using a fluidized bed dryer and the dried granulate was milled in an oscillating granulator through a 0/8 mm screen. The ground granulate was combined with 3.9 g of sieved Sodium Stearyl Fumarate, and was / mixed in a Y-cone blender for 5 minutes.

Foram prensados comprimidos da -mescla, final, em uma prensa rotativa para comprimidos. Os comprimidos foram embalados em blisters de alumínio formados a frio, cobertos com lâmina de alumínio. Os comprimidos embalados foram armazenados a 55°C. 0 principal produto de degradação, Cilazaprilãt, foi testado -usando-se o método HPLC.Final blended tablets were pressed in a rotary tablet press. The tablets were packaged in cold-formed aluminum foil blister packs. The packaged tablets were stored at 55 ° C. The major degradation product, Cilazaprilat, was tested using the HPLC method.

Exemplo 5Example 5

Granulação Úmida, Copovidona como. Ligante, Granulação em Duas Etapas, Amido e parte da Solução de Granulação Acrescentados na Segunda Etapã da GranulaçãoWet Granulation, Copovidone as. Binder, Two Step Granulation, Starch and Part of Granulation Solution Added in Second Granulation Step

Em um misturador dè alto cisalhamento, foram misturados por 1 minuto: 5,2 g de Mortoidrato de Cilazapril, 115,3 g de Mònoidrato de/Lactosé e 3,0/ g de Talco-Extra Fino. Acrescentaram-se 27,5 g ,de uma solução aquosa de Copovidona a 36,4%, e a massa foi misturada no misturador de alto cisalhamento por 1,7 minutos. Foram acrescentados 50,0 g de Amido à mescla úmida-e a massa foi misturada por 2 minutos no misturador de alto cisalhamento 12,5 g dé Hidròclorotiazida foram adicionados à mescla úmida e a massa foi misturada por 20 segundos no misturador dé alto cisalhamento. Foram acrescentados 5,5 g de solução aquoisa de Copovidona a 36,4%, e a massa foi misturada no "misturador de alto cisalhamento por 2 minutos. 0 granulado obtido foi secado usando-se um secador de leito fluidizado e o granulado seco foi moido em um granulador oscilante através de uma tela de. 0,8 mm. 0 granulado moido foi combinado com 1,7 g de Estearil Fumarato de Sódio peneirado, e foi misturado em um misturador de cone em Y por 5 minutos.In a high shear mixer, 5.2 g Cilazapril Hydrochloride, 115.3 g / Lactos Monohydrate and 3.0 g / Talc-Extra Fine were mixed for 1 minute. 27.5 g of a 36.4% aqueous solution of Copovidone were added and the mass was mixed in the high shear mixer for 1.7 minutes. 50.0 g Starch was added to the wet mix and the mass was mixed for 2 minutes in the high shear mixer. 12.5 g of Hydrochlorothiazide was added to the wet mix and the mass was mixed for 20 seconds in the high shear mixer. 5.5 g of 36.4% Copovidone aqueous solution were added, and the mass was mixed in the high shear mixer for 2 minutes. The obtained granulate was dried using a fluidized bed dryer and the dried granulate was dried. milled in an oscillating granulator through a 0.8 mm screen The milled granulate was combined with 1.7 g of sieved Sodium Stearyl Fumarate, and was mixed in a Y-cone mixer for 5 minutes.

Os comprimidos da mescla final foram prensados em -uma prensa rotativa para comprimidos. Os comprimidos foram embalados em blister de alumínio formados a frio e cobertos com lâmina de alumínio. Os comprimidos embalados foram armazenados a 55°C. 0 principal produto da degradação, Cilazaprilat, foi testado, usando-se o método HPLC.The final blend tablets were pressed into a rotary tablet press. The tablets were packaged in cold-formed aluminum blisters and covered with aluminum foil. The packaged tablets were stored at 55 ° C. The major degradation product, Cilazaprilat, was tested using the HPLC method.

Tabela 2Table 2

Exemplos e Exemplos Comparativos de Composições Farmacêuticas qúè Consistem de Cilazapril, Ingrediente Farmacêutico Ativo Sensível à Umidade, e HidroclorotiazidaExamples and Comparative Examples of Pharmaceutical Compositions Consisting of Cilazapril, Moisture Sensitive Active Pharmaceutical Ingredient, and Hydrochlorothiazide

<table>table see original document page 26</column></row><table> <table>table see original document page 27</column></row><table><table> table see original document page 26 </column> </row> <table> <table> table see original document page 27 </column> </row> <table>

Exemplo 6Example 6

Teste de Estabilidade de Composições Farmacêuticas de Cilazapril e HCTZStability Test of Cilazapril and HCTZ Pharmaceutical Compositions

Foram realizados- testes comparativos de estabilidade,. comparando a estabilidade de composições farmacêuticas de Cilazapril ei HCTZ.preparadas em m processo , de' granulaçao úmida, de uma.· mistura de- Cilazapril" e HCTZ ("processo- de granulaçao. úmi.da em uma etapa") com a estabilidade das referidas composições farmacêuticas -preparadas -em um. processo" de granulaçao úmida primeiramente de Cilazapril, formando um granulado úmido ao qual se acrescentou HCTZ ("processo dé granulaçao úmida, em duas. etapas"). A Tabela· 3 mostra os resultados' do armazenamento dessas composições (Exemplos de 1 a 5) -sob condições de estresse,a 55°C por 4 semanas Os resultados, indicados na' tabela mostram que o processo de granulaçao em duas etapas das composições farmacêuticas de Cilazapril e . HCTZ "da presente invenção proporciona uma composição farmacêutica estável em comparação com o processo de granulaçao em; uma etapa.Comparative stability tests were performed. comparing the stability of Cilazapril and HCTZ pharmaceutical compositions prepared in a "wet granulation" process with a mixture of Cilazapril "and HCTZ (" one-step wet granulation process ") with stability of said pharmaceutical compositions -prepared -in a "wet granulation process" primarily of Cilazapril, forming a wet granulate to which was added HCTZ ("two-step wet granulation process"). Table · 3 shows the results of storing these compositions (Examples 1 to 5) under stress conditions at 55 ° C for 4 weeks. The results shown in the table show that the two-step granulation process of the compositions. Cilazapril e. HCTZ "of the present invention provides a stable pharmaceutical composition compared to the one step granulation process.

Tabela 3 Degradação sob Codições de "Estresse" (55°C, Período de Armazenamento de 4 Semanas) de Cllazapr.il e HCTZ, Mostrada comò Função de Diferentes Formulações e Métodos deTable 3 Degradation under Stress Coding (55 ° C, 4 Week Storage Period) of Cllazapr.il and HCTZ, Shown as a Function of Different Formulations and Methods

FabricaçãoFabrication

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Claims (48)

1. UMA COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA ESTÁVEL, caracterizada por: a composição coflsistir de: a) um ingrediente farmacêutico ativo sensivel à umidade, e b) um segundo ingrediente farmacêutico ativo, em que o ingrediente farmacêutico ativo sensivel à umidade é primeiramente granulado úmido com uma solução de pelo menos um excipiente farmacêutico, em pelo menos um solvente de processamento, antes da granulação com o segundo ingrediente farmacêutico ativo.A stable pharmaceutical composition, characterized in that the composition comprises: a) a moisture-sensitive active pharmaceutical ingredient, and b) a second active pharmaceutical ingredient, wherein the moisture-sensitive active pharmaceutical ingredient is primarily wet granulated with a solution of at least one pharmaceutical excipient in at least one processing solvent prior to granulation with the second active pharmaceutical ingredient. 2. A COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA ESTÁVEL de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por: a quantidade do ingrediente farmacêutico ativo sensivel à umidade ser equivalente a aproximadamente de 1% a 25% do peso total da composição.The stable pharmaceutical composition according to claim 1, characterized in that the amount of the moisture-sensitive active pharmaceutical ingredient is equivalent to approximately 1% to 25% of the total weight of the composition. 3. A COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA ESTÁVEL de acordo com a reivindicação 2, caracterizada por: a quantidade do ingrediente farmacêutico ativo sensivel à umidade ser equivalente a aproximadamente de -0,5% a 15% do peso total-da composição.The stable pharmaceutical composition according to claim 2, characterized in that the amount of the moisture-sensitive active pharmaceutical ingredient is equivalent to approximately -0.5% to 15% of the total weight of the composition. 4. A COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA ESTÁVEL de acordo com a reivindicação 3, caracterizada por: a quantidade do ingrediente farmacêutico ativo sensivel à umidade ser equivalente a aproximadamente de -0,6% a 2,7% do peso total da composição.The stable pharmaceutical composition according to claim 3, characterized in that the amount of the moisture-sensitive active pharmaceutical ingredient is about -0.6% to 2.7% of the total weight of the composition. 5. A COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA ESTÁVEL de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por: o ingrediente farmacêutico ativo sensível à umidade ser Cilazapril.The stable pharmaceutical composition according to claim 1, characterized in that the moisture-sensitive active pharmaceutical ingredient is Cilazapril. 6. A COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA ESTÁVEL de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por: a quantidade do segundo ingrediente farmacêutico ativo ser equivalente a aproximadamente de 1% a 25% do peso total da composição.The stable pharmaceutical composition according to claim 1, characterized in that: the amount of the second active pharmaceutical ingredient is equivalent to approximately 1% to 25% of the total weight of the composition. 7. A COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA ESTÁVEL de acordo com a reivindicação 6, caracterizada por: a quantidade do segundo ingrediente farmacêutico ativo ser equivalente a aproximadamente de 5% a 10% do peso total da composição.The stable pharmaceutical composition according to claim 6, characterized in that the amount of the second active pharmaceutical ingredient is equivalent to approximately 5% to 10% of the total weight of the composition. 8. A COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA ESTÁVEL de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por: o segundo ingrediente farmacêutico ativo ser Hidroclorotiazida.The stable pharmaceutical composition according to claim 1, characterized in that the second active pharmaceutical ingredient is hydrochlorothiazide. 9. A COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA ESTÁVEL de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por: pelo menos um excipiente farmacêutico ser um ligante.The stable pharmaceutical composition according to claim 1, characterized in that at least one pharmaceutical excipient is a binder. 10. A COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA ESTÁVEL de acordo com a reivindicação 9, caracterizada por: o ligante ser selecionado no grupo que consiste de derivados de celulose, polivinil pirrolidonas e seus derivados, polivinil acetatos e álcoois polivinilicos.The stable pharmaceutical composition according to claim 9, characterized in that the binder is selected from the group consisting of cellulose derivatives, polyvinyl pyrrolidones and their derivatives, polyvinyl acetates and polyvinyl alcohols. 11. A COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA ESTÁVEL de acordo com a reivindicação 10, caracterizada por: o ligante ser selecionado no grupo que consiste de Copovidona e Hipromelose.The stable pharmaceutical composition according to claim 10, characterized in that the binder is selected from the group consisting of Copovidone and Hypromellose. 12. A COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA ESTÁVEL de acordo com a reivindicação 9, caracterizada por: a quantidade do ligante ser equivalente a pelo menos cerca de 4% do peso total da composição.The stable pharmaceutical composition according to claim 9, characterized in that the amount of the binder is equivalent to at least about 4% of the total weight of the composition. 13. A COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA ESTÁVEL de acordo com a reivindicação 12, caracterizada por: a quantidade do ligante ser de aproximadamente de 4% a -20% do peso total da composição.The stable pharmaceutical composition according to claim 12, characterized in that the amount of the binder is approximately 4% to -20% of the total weight of the composition. 14. A COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA ESTÁVEL de acordo com a reivindicação 13, caracterizada por: a quantidade do ligante ser equivalente a aproximadamente de 5% a 10% do peso total da composição.The stable pharmaceutical composition according to claim 13, characterized in that: the amount of the binder is equivalent to approximately 5% to 10% of the total weight of the composition. 15. A COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA ESTÁVEL de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por: o ingrediente farmacêutico ativo sensível à umidade ter um produto principal de degradação e a composição conter esse produto principal de degradação em uma quantidade equivalente a, no máximo, cerca de 3% do peso total inicial do ingrediente farmacêutico ativo sensível à umidade na composição farmacêutica, após armazenamento.The stable pharmaceutical composition according to claim 1, characterized in that the moisture-sensitive active pharmaceutical ingredient has a major degradation product and the composition contains such a major degradation product in an amount equivalent to at most about 3 % of initial total weight of moisture-sensitive active pharmaceutical ingredient in pharmaceutical composition after storage. 16. A COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA ESTÁVEL de acordo com a reivindicação 15, caracterizada por: a quantidade do principal produto da degradação do ingrediente farmacêutico ativo sensível à umidade na composição farmacêutica ser equivalente a, no máximo, cerca de 2% do peso total inicial do ingrediente farmacêutico ativo sensível à umidade.The stable pharmaceutical composition according to claim 15, characterized in that the amount of the main degradation product of the moisture-sensitive active pharmaceutical ingredient in the pharmaceutical composition is equivalent to at most about 2% of the total initial weight of the ingredient. moisture-sensitive active pharmacist. 17. A COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA ESTÁVEL de acordo com a reivindicação 16, caracterizada por: a quantidade do principal produto da degradação do ingrediente farmacêutico ativo sensível à umidade na composição farmacêutica ser equivalente a, no máximo, cerca de 1% do peso total inicial do ingrediente farmacêutico ativo sensível à umidade.The stable pharmaceutical composition according to claim 16, characterized in that the amount of the main degradation product of the moisture-sensitive active pharmaceutical ingredient in the pharmaceutical composition is equivalent to at most about 1% of the initial total weight of the ingredient. moisture-sensitive active pharmacist. 18. A COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA ESTÁVEL de acordo com a reivindicação 15, caracterizada por: o armazenamento ser em uma embalagem com propriedades de barreira contra a umidade, que são no mínimo tão eficientes quanto as de blisters alumínio-alumínio de forma fria.The stable pharmaceutical composition according to claim 15, characterized in that the storage is in a package with moisture barrier properties, which are at least as efficient as those of cold aluminum-aluminum blisters. 19. A COMPOSIÇÃO "FARMACÊUTICA ESTÁVEL de acordo com a reivindicação 18, caracterizada por: o armazenamento ser à temperatura de 55°C, por quatro semanas.The "stable pharmaceutical composition" according to claim 18, characterized in that the storage is at 55 ° C for four weeks. 20. A COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA ESTÁVEL de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por: a composição ser em uma forma de dosagem sólida.The stable pharmaceutical composition according to claim 1, characterized in that the composition is in a solid dosage form. 21. A COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA ESTÁVEL de acordo com a reivindicação 20, caracterizada por: a forma de dosagem ser selecionada no grupo que consiste de um comprimido e uma cápsula.The stable pharmaceutical composition according to claim 20, characterized in that the dosage form is selected from the group consisting of a tablet and a capsule. 22. A COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA ESTÁVEL de acordo com a reivindicação 21, caracterizada por: a forma de dosagem ser um comprimido.The stable pharmaceutical composition according to claim 21, characterized in that the dosage form is a tablet. 23. A COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA ESTÁVEL de acordo com a reivindicação 22, caracterizada por: o comprimido ter um revestimento cosmético para comprimidos.The stable pharmaceutical composition according to claim 22, characterized in that the tablet has a cosmetic tablet coating. 24. A COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA ESTÁVEL de acordo com a reivindicação 23, caracterizada por: o revestimento cosmético dos comprimidos ter propriedades de barreira contra a umidade.The stable pharmaceutical composition according to claim 23, characterized in that the cosmetic coating of the tablets has moisture barrier properties. 25. A COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA ESTÁVEL de acordo com a reivindicação 24, caracterizada por: o revestimento cosmético de comprimido que tem propriedades de barreira contra a umidade ser selecionado no grupo que consiste das séries Opadry® 85F de revestimentos para comprimidos.The stable pharmaceutical composition according to claim 24, characterized in that the cosmetic tablet coating having moisture barrier properties is selected from the group consisting of the Opadry® 85F series of tablet coatings. 26. A COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA ESTÁVEL de acordo com a reivindicação 23, caracterizada por: o revestimento cosmético do comprimido ser em uma quantidade equivalente a aproximadamente de 2% a 6% do peso do comprimido.The stable pharmaceutical composition according to claim 23, characterized in that the cosmetic coating of the tablet is in an amount equivalent to approximately 2% to 6% of the weight of the tablet. 27. A COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA ESTÁVEL de acordo com a reivindicação 26, caracterizada por: a quantidade do revestimento cosmético do comprimido ser equivalente a aproximadamente de 3% a 3,5% do peso do comprimido.The stable pharmaceutical composition according to claim 26, characterized in that the amount of the cosmetic coating of the tablet is equivalent to approximately 3% to 3.5% of the weight of the tablet. 28. UM MÉTODO PARA A PREPARAÇÃO DE UMA COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA QUE CONSISTE DE UM INGREDIENTE FARMACÊUTICO ATIVO SENSÍVEL À UMIDADE E UM SEGUNDO INGREDIENTE FARMACÊUTICO ATIVO, caracterizado por: o método consistir das seguintes etapas: a) prover um ingrediente farmacêutico ativo sensível à umidade; b) misturar o ingrediente farmacêutico ativo sensível à umidade com pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável, formando uma mistura, e c) submeter a mistura à granulação úmida com uma solução de um excipiente ligante dissolvido em um ou mais solventes de processamento, formando um granulado úmido; d) prover um material que consiste em um segundo ingrediente farmacêutico ativo e, opcionalmente, um ou mais excipientes farmacêuticos, e e) acrescentar o material da etapa d) ao granulado úmido da etapa c) , formando um granulado combinado em que, quando o material da etapa d) consistir em um segundo ingrediente farmacêutico e um ou mais excipientes farmacêuticos, o material será opcionalmente uma mistura obtida misturando-se o segundo ingrediente farmacêutico com um ou mais excipientes farmacêuticos.28. A method for the preparation of a pharmaceutical composition consisting of a moisture-sensitive active pharmaceutical ingredient and a second active pharmaceutical ingredient, characterized in that: the method consists of the following steps: (a) providing a moisture-sensitive active pharmaceutical ingredient; b) mixing the moisture sensitive active pharmaceutical ingredient with at least one pharmaceutically acceptable excipient to form a mixture; and c) subjecting the mixture to wet granulation with a solution of a binder excipient dissolved in one or more processing solvents to form a wet granulate. ; d) providing a material consisting of a second active pharmaceutical ingredient and optionally one or more pharmaceutical excipients; and e) adding the material of step d) to the wet granulate of step c), forming a combined granulate where, when the material of step d) consisting of a second pharmaceutical ingredient and one or more pharmaceutical excipients, the material will optionally be a mixture obtained by mixing the second pharmaceutical ingredient with one or more pharmaceutical excipients. 29. O MÉTODO PARA A PREPARAÇÃO DE UMA COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA de acordo com a reivindicação 28, caracterizado por: a quantidade do ingrediente farmacêutico ativo sensível à umidade ser equivalente a aproximadamente de 0,1% a 25% e a quantidade do segundo ingrediente farmacêutico ativo ser equivalente a aproximadamente de 1% a 25% do peso total da composição.The method for the preparation of a pharmaceutical composition according to claim 28, characterized in that the amount of the moisture-sensitive active pharmaceutical ingredient is approximately 0.1% to 25% and the amount of the second active pharmaceutical ingredient. approximately 1% to 25% of the total weight of the composition. 30. O MÉTODO PARA A .PREPARAÇÃO DE UMA COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA de acordo com a reivindicação 29, caracterizado por: a quantidade do ingrediente farmacêutico ativo sensível à umidade ser equivalente a aproximadamente de -0,6% a 2,7% e a quantidade do segundo ingrediente farmacêutico ativo ser equivalente a aproximadamente de 5% a 10% do peso total da composição.The method for preparing a pharmaceutical composition according to claim 29, wherein: the amount of the moisture-sensitive active pharmaceutical ingredient is approximately -0.6% to 2.7% and the amount of second active pharmaceutical ingredient being equivalent to approximately 5% to 10% of the total weight of the composition. 31. O MÉTODO PARA A PREPARAÇÃO DE UMA COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA de acordo com a reivindicação 28, caracterizado por: o ingrediente farmacêutico ativo sensível à umidade ser Cilazapril e o segundo ingrediente farmacêutico ativo ser Hidroclorotiazida.The method for the preparation of a pharmaceutical composition according to claim 28, characterized in that the moisture-sensitive active pharmaceutical ingredient is Cilazapril and the second active pharmaceutical ingredient is Hydrochlorothiazide. 32. 0 MÉTODO PARA A PREPARAÇÃO DE UMA COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA de acordo com a reivindicação 28, caracterizado por: o ligante ser selecionado no grupo que consiste de derivados de celulose, polivinil pirrolidona e seus derivados, polivinil acetatos e álcoois polivinilicos.Method for the preparation of a pharmaceutical composition according to Claim 28, characterized in that the binder is selected from the group consisting of cellulose derivatives, polyvinyl pyrrolidone and derivatives thereof, polyvinyl acetates and polyvinyl alcohols. 33. 0 MÉTODO PARA A PREPARAÇÃO DE UMA COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA de acordo com a reivindicação 32, caracterizado por: o ligante ser selecionado no grupo que consiste de Copovidona e Hipromelose.A method for the preparation of a pharmaceutical composition according to claim 32, characterized in that: the binder is selected from the group consisting of Copovidone and Hypromellose. 34. O MÉTODO PARA A PREPARAÇÃO DE UMA COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA de acordo com a reivindicação 28, caracterizado por: a quantida.de do ligante ser equivalente a pelo menos cerca de 4% do peso total da composição.The method for the preparation of a pharmaceutical composition according to claim 28, characterized in that the amount of the binder is equivalent to at least about 4% of the total weight of the composition. 35. O MÉTODO PARA- A PREPARAÇÃO DE UMA COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA de acordo com a reivindicação 34, caracterizado por: a quantidade do ligante ser equivalente a aproximadamente de 5% a 10% do peso total da composição.The method for the preparation of a pharmaceutical composition according to claim 34, wherein: the amount of the binder is equivalent to approximately 5% to 10% of the total weight of the composition. 36. 0 MÉTODO PARA A PREPARAÇÃO DE UMA COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA de acordo com a reivindicação 28, caracterizado por: o solvente de processamento ser que consiste de etanol, isopropanol, desses.A method for the preparation of a pharmaceutical composition according to claim 28, characterized in that: the processing solvent consists of ethanol, isopropanol thereof. 37. O MÉTODO PARA A PREPARAÇÃO DE UMA COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA de acordo com a reivindicação 28, caracterizado por: O ligante é aplicado na forma de uma solução em água ou etanol. selecionado no grupo água, e combinaçõesThe method for the preparation of a pharmaceutical composition according to claim 28, characterized in that: The binder is applied as a solution in water or ethanol. selected in the water group, and combinations 38. O MÉTODO PARA A PREPARAÇÃO DE UMA COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA de acordo com a reivindicação 37, caracterizado por: a solução do ligante em água ou etanol consistir em cerca de 25% a cerca de 55% de ligante (por peso).The method for the preparation of a pharmaceutical composition according to claim 37, characterized in that the solution of the binder in water or ethanol consists of about 25% to about 55% binder (by weight). 39. O MÉTODO PARA A PREPARAÇÃO DE UMA COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA de acordo com a reivindicação 37, caracterizado por: a solução do ligante em água ou etanol consistir em cerca de 30% a cerca de 50% de ligante (por peso).The method for the preparation of a pharmaceutical composition according to claim 37, characterized in that the solution of the binder in water or ethanol consists of about 30% to about 50% binder (by weight). 40. O MÉTODO PARA A PREPARAÇÃO DE UMA COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA de acordo com a reivindicação 28, caracterizado por: o método consistir adicionalmente das seguintes etapas: f) misturar o granulado combinado com um ou mais excipientes, formando uma mescla final; g) prensar a mescla final em um comprimido, e h) opcionalmente, recobrir o comprimido com um revestimento cosmético.The method for the preparation of a pharmaceutical composition according to claim 28, characterized in that the method further comprises the following steps: f) mixing the combined granulate with one or more excipients, forming a final blend; g) pressing the final blend into a tablet, and h) optionally coating the tablet with a cosmetic coating. 41. O MÉTODO PARA A PREPARAÇÃO DE UMA COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA de acordo com a reivindicação 40, caracterizado por: a etapa de revestimento do comprimido consistir em preparar uma suspensão consistindo em cerca de 10% a cerca de 15% de uma mistura em pó para revestimento cosmético, e aplicar a suspensão sobre o comprimido.41. The method for preparing a pharmaceutical composition according to claim 40, wherein: the tablet coating step is to prepare a suspension consisting of from about 10% to about 15% of a powder coating mixture. cosmetic, and apply the suspension on the tablet. 42. O MÉTODO PARA A PREPARAÇÃO DE UMA COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA de acordo com a reivindicação 41, caracterizado por: a suspensão consistir em cerca de 12% a cerca de 13% de uma mistura em pó para revestimento cosmético.The method for preparing a pharmaceutical composition according to claim 41, characterized in that the suspension consists of from about 12% to about 13% of a powder coating for cosmetic coating. 43. O MÉTODO PARA A PREPARAÇÃO DE UMA COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA de acordo com a reivindicação 41, caracterizado por: o revestimento cosmético ter propriedades de barreira contra a umidade e a mistura em pó para revestimento cosmético ser selecionada dentre as misturas em pó das séries Opadry® 85F.A method for the preparation of a pharmaceutical composition according to claim 41, characterized in that the cosmetic coating has moisture barrier properties and the powder coating for cosmetic coating is selected from the powder mixtures of the Opadry® series. 85F. 44. O MÉTODO PARA A PREPARAÇÃO DE UMA COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA de acordo com a reivindicação 28, caracterizado por: o método consistir ainda em misturar o granulado com um ou mais excipiente, formarido uma mescla final, e em preencher uma cápsula com a mescla final.The method for preparing a pharmaceutical composition according to claim 28, characterized in that the method further comprises mixing the granulate with one or more excipients, forming a final blend, and filling a capsule with the final blend. 45. UM MÉTODO PARA O TRATAMENTO DE UM PACIENTE QUE SOFRE DE UMA DOENÇA, caracterizado por: o método consistir em administrar a um paciente que disso necessita, uma quantidade terapeuticamente efetiva de uma composição farmacêutica estável que consiste de um ingrediente farmacêutico ativo sensível à umidade, um segundo ingrediente farmacêutico e pelo menos um excipiente farmacêutico, em que os ingredientes farmacêuticos ativos são submetidos à granulação úmida com uma solução de pelo menos um excipiente farmacêutico e em que o ingrediente farmacêutico ativo sensível à umidade é submetido primeiramente à granulação úmida com uma solução de pelo menos um excipiente farmacêutico em um solvente de processamento que não contém o segundo ingrediente farmacêutico ativo, antes da granulação com o segundo ingrediente farmacêutico ativo.45. A method for treating a patient suffering from a disease, characterized in that the method comprises administering to a patient in need a therapeutically effective amount of a stable pharmaceutical composition consisting of a moisture-sensitive active pharmaceutical ingredient. , a second pharmaceutical ingredient and at least one pharmaceutical excipient, wherein the active pharmaceutical ingredients are subjected to wet granulation with a solution of at least one pharmaceutical excipient and wherein the moisture sensitive active pharmaceutical ingredient is first subjected to wet granulation with a solution of at least one pharmaceutical excipient in a processing solvent that does not contain the second active pharmaceutical ingredient prior to granulation with the second active pharmaceutical ingredient. 46. UM MÉTODO PARA O TRATAMENTO DE UM PACIENTE QUE SOFRE DE UMA DOENÇA de acordo com a reivindicação 45, caracterizado por: a doença ser hipertensão.A method for treating a patient suffering from a disease according to claim 45, characterized in that the disease is hypertension. 47. UM MÉTODO PARA O TRATAMENTO DE UM PACIENTE QUE SOFRE DE UMA DOENÇA de acordo com a reivindicação 45, caracterizado por: o ingrediente farmacêutico ativo sensível à umidade ser Cilazapril, o segundo ingrediente farmacêutico ativo ser Hidroclorotiazida e pelo menos um excipiente farmacêutico ser um ligante.47. A method for treating a patient suffering from a disease according to claim 45, wherein: the moisture-sensitive active pharmaceutical ingredient is Cilazapril, the second active pharmaceutical ingredient is hydrochlorothiazide and at least one pharmaceutical excipient is a ligand. 48. UM MÉTODO PARA 0 TRATAMENTO DE UM PACIENTE QUE SOFRE DE UMA DOENÇA de _ acordo com a reivindicação 47, caracterizado por: o ligante ser selecionado no grupo que consiste de Copovidona e Hipromelose.A method for the treatment of a patient suffering from a disease according to claim 47, characterized in that the binder is selected from the group consisting of Copovidone and Hypromellose.
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