BRPI0620425A2 - composition suitable for parenteral nutrition, methods for preparing it and providing parenteral nutrition, and - Google Patents

Abstract

COMPOSIçãO ADEQUADA PARA NUTRIçãO PARENTERAL, MéTODOS PARA PREPARAR A MESMA E PARA PROPORCIONAR NUTRIçãO PARENTERAL, E, KIT. São proporcionadas composições nutricionais parenterais contendo ferro biodisponível que são físico-quimicamente estáveis. Ferro está presente na forma de pirofosfato férrico solúvel. São proporcionados métodos de preparação e uso das composições, bem como kits.SUITABLE COMPOSITION FOR PARENTAL NUTRITION, METHODS FOR PREPARING THEREOF AND FOR PROVIDING PARENTERAL NUTRITION, AND, KIT. Bioavailable iron-containing parenteral nutritional compositions which are physically chemically stable are provided. Iron is present in the form of soluble ferric pyrophosphate. Methods of preparing and using the compositions as well as kits are provided.

Description

"COMPOSIÇÃO ADEQUADA PARA NUTRIÇÃO PARENTERAL, MÉTODOS PARA PREPARAR A MESMA E PARA PROPORCIONAR NUTRIÇÃO PARENTERAL, E, KIT" Referência cruzada ao pedido relacionado"SUITABLE COMPOSITION FOR PARENTAL NUTRITION, METHODS FOR PREPARING THE SAME AND FOR PROVIDING PARENTAL NUTRITION, AND, KIT"

Este pedido reivindica o benefício sob 35 U.S.C. 119(e) do Pedido de Patente U.S. Provisório 60/753.815, depositado aos 23 de dezembro de 2005, cuja descrição inteira é aqui incorporada como referência.This application claims benefit under 35 U.S. 119 (e) of Provisional U.S. Patent Application 60 / 753,815, filed December 23, 2005, the entire disclosure of which is incorporated herein by reference.

Campo da invençãoField of the invention

A invenção refere-se a uma composição contendo ferro biodisponível para nutrição parenteral.The invention relates to a bioavailable iron-containing composition for parenteral nutrition.

Fundamentos da invençãoFundamentals of the invention

Nutrição parenteral (PN), também conhecida como hiperalimentação parenteral, é um tratamento médico que fornece intravenosamente composições mantenedoras de nutrição, e é indicada para uma variedade de distúrbios de mamífero, tais como câncer, doenças gastrointestinais, queimaduras maiores do corpo, ferimentos extensivos, e AIDS. Nutrição parenteral parcial fornece apenas parte dos requerimentos nutricionais diários, suplementando a ingestão oral. Muitos pacientes hospitalizados recebem soluções de dextrose ou de aminoácido por este método. O tratamento de nutrição parenteral total (TPN) fornece todos os requerimentos nutricionais diários, se desviando do intestino. TPN pode ser empregado após cirurgia, quando alimentação pela boca ou uso do intestino não é possível, quando o sistema digestivo do paciente não pode absorver nutrientes devido à doença crônica, ou, se nutrição não puder ser atendida por suplementação e alimentação enterais. Bebês prematuros e crianças doentes muitas vezes requerem períodos extensos de TPN.Parenteral nutrition (PN), also known as parenteral overfeeding, is a medical treatment that provides intravenously sustaining nutrition compositions, and is indicated for a variety of mammalian disorders such as cancer, gastrointestinal disorders, major body burns, extensive injuries, and AIDS. Partial parenteral nutrition provides only part of the daily nutritional requirements supplementing oral intake. Many hospitalized patients receive dextrose or amino acid solutions by this method. Total parenteral nutrition (TPN) treatment provides all the daily nutritional requirements, deviating from the intestines. NPT may be employed after surgery, when mouth feeding or bowel use is not possible, when the patient's digestive system cannot absorb nutrients due to chronic illness, or if nutrition cannot be met by supplemental feeding and enteral feeding. Premature babies and sick children often require extended periods of TPN.

Composições para nutrição parenteral geralmente contêm pelo menos água, glicose, aminoácidos, e opcionalmente gorduras emulsificadas. Podem ser assepticamente compostas de soluções de aminoácido, soluções de dextrose, e/ou emulsões de lipídeo. Composições PN podem adicionalmente conter vitaminas, eletrólitos e elementos traço essenciais.Parenteral nutrition compositions generally contain at least water, glucose, amino acids, and optionally emulsified fats. They may be aseptically composed of amino acid solutions, dextrose solutions, and / or lipid emulsions. PN compositions may additionally contain vitamins, electrolytes and essential trace elements.

Composições PN geralmente contêm apenas quantidades desprezíveis de ferro. Por causa das preocupações relacionadas com incompatibilidade e toxicidade, ferro não é rotineiramente adicionado em misturas PN.PN compositions generally contain only negligible amounts of iron. Because of concerns regarding incompatibility and toxicity, iron is not routinely added in PN mixtures.

Pacientes que requerem TPN podem desenvolver anemia por deficiência de ferro a despeito da administração de nutrientes hematopoiéticos (e.g., folato, vitamina B12, piridoxina, ácido ascórbico, cobre, zinco, e aminoácidos). Deficiência de ferro é uma causa primária de anemia em pacientes recebendo TPN e reflete uma incapacidade do paciente para compensar as perdas de sangue associadas com doença subjacente, múltiplas cirurgias, ou flebotomias freqüentes.Patients requiring TPN may develop iron deficiency anemia despite administration of hematopoietic nutrients (e.g., folate, vitamin B12, pyridoxine, ascorbic acid, copper, zinc, and amino acids). Iron deficiency is a primary cause of anemia in patients receiving NPT and reflects a patient's inability to compensate for blood loss associated with underlying disease, multiple surgeries, or frequent phlebotomies.

Deficiência de ferro é corrigida pela administração de compostos contendo ferro. Em geral, indivíduos saudáveis que sofrem de deficiência de ferro ingerem preparações orais contendo sais de ferro como um meio efetivo, seguro e barato de reposição dos estoques de ferro.Iron deficiency is corrected by the administration of iron containing compounds. In general, healthy iron-deficient individuals ingest oral preparations containing iron salts as an effective, safe and inexpensive means of replenishing iron stores.

Pacientes, contudo, freqüentemente não aceitam suplementos orais de ferro devido aos efeitos colaterais gastrointestinais associados, e.g., náusea, vômito, inchamento, desconforto, indigestão, azia, e constipação. Em pacientes recebendo TPN, administração de ferro oral quer pode não ser factível por causa de fatores mecânicos que impedem o uso de nutrição enteral e também impedem o uso de ferro oral e/ou enteral, quer os pacientes podem não ser capazes de absorverem ferro oral, tais como pacientes com má absorção de ferro. Ademais, administração de ferro oral está comumente associada com efeitos colaterais gastrointestinais desagradáveis e/ou prejudiciais resultando deste modo em aceitação insatisfatória.Patients, however, often do not accept oral iron supplements due to associated gastrointestinal side effects, e.g., nausea, vomiting, swelling, discomfort, indigestion, heartburn, and constipation. In patients receiving NPT, oral iron administration may not be feasible because of mechanical factors that prevent the use of enteral nutrition and also prevent oral and / or enteral iron use, and patients may not be able to absorb oral iron. such as patients with iron malabsorption. In addition, oral iron administration is commonly associated with unpleasant and / or harmful gastrointestinal side effects thus resulting in unsatisfactory acceptance.

Várias formas de ferro têm sido sugeridas para administração intravenosa, incluindo, por meio de exemplo, compostos de ferro de peso molecular baixo, tais como citrato ferroso ou gliconato ferroso, e ferro ligado em materiais poliméricos, tal como ferro-dextrano e sacaratos de ferro. Formulações contendo sais de ferro simples, tais como cloreto de ferro, sulfato de ferro ou ascorbato de ferro, são consideradas muito tóxicas para administração parenteral, porque a transferência destes sais de ferro ao sangue de paciente libera ferro, i.e., ferro que não está ligado em um ligante natural ou sintético, tal como transferrina, ou ferritina. Ferro livre, seja em seu estado de oxidação +2 (ferroso) ou +3 (férrico), é um elemento de transição capaz de catalisar geração de radicais livres e peroxidação de lipídeo. O íon ferroso (Fe(II)) é reativo, e por uma série de reações redox cíclicas, leva à produção de radicais hidroxila elevadamente reativos pela reação de Fenton, ou radicais alcoxila e peroxila da degradação de peróxidos de lipídeo. Igualmente, o íon férrico (Fe(III)) aquoso elevadamente carregado tenderá a precipitar em pH fisiológico devido a reações de hidrólise para formar hidróxidos insolúveis, e suas interações com proteínas de plasma podem resultar em sua desnaturação e precipitação parcial. Todas estas ações são toxicidades com sérios efeitos adversos e têm prevenido o uso clínico de sais de ferro ferroso ou férrico convencionais em formulações que são administradas intravenosamente.Various forms of iron have been suggested for intravenous administration, including, by way of example, low molecular weight iron compounds such as ferrous citrate or ferrous glyconate, and iron bound in polymeric materials such as ferro dextran and iron saccharates. . Formulations containing simple iron salts, such as iron chloride, iron sulfate or iron ascorbate, are considered very toxic for parenteral administration because transferring these iron salts to the patient's blood releases iron, ie, unbound iron. in a natural or synthetic binder such as transferrin or ferritin. Free iron, either in its +2 (ferrous) or +3 (ferric) oxidation state, is a transition element capable of catalyzing free radical generation and lipid peroxidation. Ferrous ion (Fe (II)) is reactive, and by a series of cyclic redox reactions, leads to the production of highly reactive hydroxyl radicals by the Fenton reaction, or alkoxyl and peroxyl radicals from lipid peroxide degradation. Likewise, the highly charged aqueous ferric ion (Fe (III)) will tend to precipitate at physiological pH due to hydrolysis reactions to form insoluble hydroxides, and their interactions with plasma proteins may result in their denaturation and partial precipitation. All of these actions are toxicities with serious adverse effects and have prevented the clinical use of conventional ferrous or ferric iron salts in formulations that are administered intravenously.

Compostos de ferro coloidal que são complexos de ferro- carboidrato são correntemente formulados para administração parenteral de ferro. Nos Estados Unidos, compostos de ferro coloidal aprovados pela U.S. Food and Drug Administration para administração i.v. incluem ferro-dextrano (INFeD®, Watson Pharma, Inc.; Dexferrum®, American Regent, Inc.), gliconato de ferro (Ferrlecit®, Watson Pharma, Inn.), ou ferro-sacarose (Venofer®, American Regent, Inc.). Administração intravenosa de compostos de ferro coloidais tais como estes é conhecidamente causadora de sérios efeitos colaterais, incluindo dor, reações anafiláticas ameaçadoras da vida, toxicidade para órgão, liberação de ferro cataliticamente ativo que está associada com risco mais alto de ou exacerbação de infecção e possivelmente câncer, e estresse oxidativo e inflamação crônica que está causativamente associada com aterosclerose, doença de artéria coronária, e derrames cerebrais (Physicians' Desk Reference, 58th Ed., páginas 568-570, 3319-3322 (2004)). Ademias, formulações parenterais contendo preparações de ferro coloidal convencionais possuem potenciais citotóxicos potentes, mas elevadamente variáveis (Zager et al., 2004, Kidney Intl. 66: 144-156). Zager et al, concluíram que formulações parenterais de complexos de ferro coloidal possuem potenciais citotóxicos potentes que podem ser exibidos em concentrações de ferro clinicamente relevantes. A persistência dos complexos de ferro poliméricos na circulação por vários dias após a infusão i.v. pode permitir absorção por microorganismos e deste modo promover o crescimento microbiano. Estudos recentes também têm mostrado que administração i.v. de compostos de ferro coloidal pode estar associada com uma morbidez e uma mortalidade aumentadas a partir das infecções (Collins et al., 1998, J. Am. Soe. Nephrol. 9: 205A). Portanto, o uso de ferro coloidal i.v. requer monitoração rigorosa para respostas adversas do paciente com cada administração.Colloidal iron compounds that are iron-carbohydrate complexes are currently formulated for parenteral iron administration. In the United States, colloidal iron compounds approved by the US Food and Drug Administration for iv administration include iron dextran (INFeD®, Watson Pharma, Inc.; Dexferrum®, American Regent, Inc.), iron glyconate (Ferrlecit®, Watson Pharma, Inn.), Or ferro sucrose (Venofer®, American Regent, Inc.). Intravenous administration of colloidal iron compounds such as these is known to cause serious side effects, including pain, life-threatening anaphylactic reactions, organ toxicity, catalytically active iron release that is associated with a higher risk of or exacerbation of infection and possibly cancer, and oxidative stress and chronic inflammation that is causally associated with atherosclerosis, coronary artery disease, and stroke (Physicians' Desk Reference, 58th Ed., pages 568-570, 3319-3322 (2004)). Also, parenteral formulations containing conventional colloidal iron preparations have potent but highly variable cytotoxic potentials (Zager et al., 2004, Kidney Intl. 66: 144-156). Zager et al, concluded that parenteral formulations of colloidal iron complexes have potent cytotoxic potentials that can be exhibited at clinically relevant iron concentrations. Persistence of polymeric iron complexes in circulation for several days after i.v. infusion may allow absorption by microorganisms and thereby promote microbial growth. Recent studies have also shown that i.v. administration of colloidal iron compounds may be associated with increased morbidity and mortality from infections (Collins et al., 1998, J. Am. Soc. Nephrol. 9: 205A). Therefore, the use of colloidal iron i.v. requires close monitoring for adverse patient responses with each administration.

Tem sido proposto que em nutrição parenteral de manutenção os pacientes recebem suplementos de ferro poliméricos intravenosamente. Um estudo prospectivo para avaliar a dosagem de ferro-dextrano intravenoso (Imferon®, Merrill National Laboratories, Cincinnati, Ohio, US) necessária para restaurar os níveis de ferro séricos em pacientes recebendo TPN mostrou que 87,5-175 mg/semana de ferro eficazmente elevou os níveis de ferro sérico durante um período de 3 semanas (Norton et al.,1983, Journal of Parenteral and Enteral Nutrition 7:457-461). Para facilidade de administração ferro- dextrano polimérico tem sido administrado como um aditivo em misturas de nutrição parenteral (Porter et al., 1988, Journal of American College of Nutrition 7(2):107-110).It has been proposed that in maintenance parenteral nutrition patients receive intravenous polymeric iron supplements. A prospective study to evaluate the intravenous iron dextran dosage (Imferon®, Merrill National Laboratories, Cincinnati, Ohio, US) required to restore serum iron levels in patients receiving NPT showed that 87.5-175 mg / week iron effectively elevated serum iron levels over a 3 week period (Norton et al., 1983, Journal of Parenteral and Enteral Nutrition 7: 457-461). For ease of administration polymeric iron dextran has been administered as an additive in parenteral nutrition mixtures (Porter et al., 1988, Journal of American College of Nutrition 7 (2): 107-110).

A compatibilidade do ferro com as misturas de nutrição parenteral, contudo, não tem sido claramente estabelecida. Um estudo tem mostrado compatibilidade de 1 dia de citrato ferroso, um sal ferroso monomérico, com uma solução de aminoácido, de único componente de nutrição parenteral (Sayers et al., 1983, J. Parenter, Enteral Nutr. 7(2): 117- 120). Um segundo estudo tem mostrado compatibilidade de ferro-dextrano com misturas parenterais de aminoácido-dextrose (Wan et. al., 1980, Am. J. Hosp. Pharm. 37: 206-210.) Em contraste, vários estudos verificaram que ferro-dextrano adicionado em formulação TPN causou degradação de mistura, coalescência de gotículas de lipídeo, e craqueamento e transformação do componente lipídico em creme (Driscoll et al., 1995, Am. J. Health-Syst. Pharm. 52:623-634; Vaughan et at, 1990, Am. J. Hosp. Pharm. 47:1745- 1748). O efeito de dextrano-ferro coloidal sobre a estabilidade de emulsões nutricionais parenterais (PN) tem sido analisado (Driscoll el at, 1995, supra). Driscoll at al. (1995, supra) determinaram que o conteúdo de cátion trivalente derivado de dextrano-ferro coloidal foi a única variável que afetou a estabilidade de emulsões nutricionais, totalizando aproximadamente 60% de um aumento potencialmente perigoso em tamanhos de partícula observados. Em adição, uma percentagem de partículas de gordura grandes (i.e., partículas de gordura maiores do que 5 μηι em diâmetro, PFAT5) que foi maior do que 0,4% foi observada associada com emulsões PN instáveis e rompimento de sua integridade.The compatibility of iron with parenteral nutrition mixtures, however, has not been clearly established. One study has shown 1-day compatibility of ferrous citrate, a monomeric ferrous salt, with an amino acid solution, single parenteral nutrition component (Sayers et al., 1983, J. Parenter, Enteral Nutr. 7 (2): 117 - 120). A second study has shown compatibility of ferro-dextran with parenteral amino acid-dextrose mixtures (Wan et. Al., 1980, Am. J. Hosp. Pharm. 37: 206-210.) In contrast, several studies have found that ferro- Dextran added in TPN formulation caused mixture degradation, coalescence of lipid droplets, and cracking and transformation of the lipid component into cream (Driscoll et al., 1995, Am. J. Health-Syst. Pharm. 52: 623-634; Vaughan et al., 1990, Am. J. Hosp. Pharm. 47: 1745-1748). The effect of colloidal iron dextran on the stability of parenteral nutritional emulsions (PN) has been analyzed (Driscoll et al, 1995, supra). Driscoll at al. (1995, supra) determined that the trivalent cation content derived from colloidal dextran-iron was the only variable that affected the stability of nutritional emulsions, accounting for approximately 60% of a potentially hazardous increase in observed particle sizes. In addition, a percentage of large fat particles (i.e. fat particles greater than 5 μηι in diameter, PFAT5) that was greater than 0.4% was observed associated with unstable PN emulsions and disruption of their integrity.

Rótulo de produto para cada uma das formulações contendo ferro coloidal convencional adverte especificamente que a formulação não é para ser adicionada em soluções de nutrição parenteral para administração intravenosa (Physicians' Desk Reference, 58th Ed., páginas 568-570, 3319- 3322 (2004)). Também há uma preocupação de que administração de ferro prolongada em nutrição parenteral pode ter efeitos adversos indesejáveis. Sobrecarga de ferro tem sido relatada em crianças recebendo suplementação de ferro prolongada em TPN (Ben Hariz et al. 1993, J. Pediatr. 123: 238- 241).Product labeling for each of the conventional colloidal iron-containing formulations specifically warns that the formulation is not to be added to parenteral nutrition solutions for intravenous administration (Physicians' Desk Reference, 58th Ed., Pages 568-570, 3319- 3322 (2004). )). There is also a concern that prolonged iron administration in parenteral nutrition may have undesirable adverse effects. Iron overload has been reported in children receiving prolonged iron supplementation in TPN (Ben Hariz et al. 1993, J. Pediatr. 123: 238-241).

Conseqüentemente, há uma necessidade de um método alternativo e mais fisiológico de administração de ferro biodisponível intravenosamente como um componente de uma composição de nutrição parenteral. A presente invenção atende a esta necessidade.Accordingly, there is a need for an alternative and more physiological method of intravenously bioavailable iron administration as a component of a parenteral nutrition composition. The present invention meets this need.

SUMÁRIO DA INVENÇÃOSUMMARY OF THE INVENTION

A invenção proporciona uma composição compreendendo ferro biodisponível adequada para nutrição parenteral. Em uma modalidade, a composição compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de piro fosfato férrico solúvel; aminoácidos; carboidratos; e um veículo farmaceuticamente aceitável. Em outra modalidade, a composição adicionalmente compreende lipídeo. A composição é caracterizada por estabilidade físico-química. Em uma modalidade, a composição é físico- quimicamente estável por pelo menos cerca de 24 horas após a preparação, quando a composição é mantida em uma temperatura de cerca de 25°C.The invention provides a composition comprising bioavailable iron suitable for parenteral nutrition. In one embodiment, the composition comprises a therapeutically effective amount of soluble ferric pyrophosphate; amino acids; carbohydrates; and a pharmaceutically acceptable carrier. In another embodiment, the composition further comprises lipid. The composition is characterized by physical and chemical stability. In one embodiment, the composition is physically chemically stable for at least about 24 hours after preparation when the composition is maintained at a temperature of about 25 ° C.

Em uma modalidade da invenção, o tamanho de gotícula médio da composição é menor do que cerca de 500 nanômetros por pelo menos cerca de 30 horas após a preparação, quando a composição é mantida em uma temperatura de cerca de 25°C. Em outra modalidade, o tamanho de gotícula médio da composição é menor do que cerca de 285 nanômetros por pelo menos cerca de 30 horas após a preparação, quando a composição é mantida em uma temperatura de cerca de 25°C.In one embodiment of the invention, the average droplet size of the composition is less than about 500 nanometers for at least about 30 hours after preparation when the composition is maintained at a temperature of about 25 ° C. In another embodiment, the average droplet size of the composition is less than about 285 nanometers for at least about 30 hours after preparation, when the composition is maintained at a temperature of about 25 ° C.

Em outra modalidade, a distribuição de tamanhos de glóbulo da composição, expressada como a percentagem ponderai em volume de gordura maior do que 5 μm na composição, é menor do que cerca de 0,05% a cerca de 30 horas após a preparação, quando a composição é mantida em uma temperatura de cerca de 25°C. Em ainda outra modalidade, a distribuição de tamanhos de glóbulo da composição, expressada como a percentagem ponderai em volume de gordura maior do que 5 μιη na composição, é menor do que cerca de 0,03% a cerca de 30 horas após a preparação, quando a composição é mantida a cerca de 25°C.In another embodiment, the blood cell size distribution of the composition, expressed as weight percent fat volume greater than 5 μm in the composition, is less than about 0.05% at about 30 hours after preparation when The composition is maintained at a temperature of about 25 ° C. In still another embodiment, the blood cell size distribution of the composition, expressed as the weight percent fat volume greater than 5 μιη in the composition, is less than about 0.03% at about 30 hours after preparation, when the composition is kept at about 25 ° C.

Em uma modalidade da invenção, o pirofosfato férrico solúvel é adicionado na composição de tal modo que o conteúdo de ferro presente na composição esteja dentro da faixa de cerca de 1 mg/L a cerca de 150 mg/L.In one embodiment of the invention, soluble ferric pyrophosphate is added to the composition such that the iron content present in the composition is within the range of about 1 mg / L to about 150 mg / L.

Em certas modalidades da composição da invenção, aminoácidos estão presentes na faixa de cerca de 2,5% a cerca de 7% (p/v), e carboidrato está presente dentro da faixa de cerca de 5% a cerca de 20% (p/v).In certain embodiments of the composition of the invention, amino acids are present in the range from about 2.5% to about 7% (w / v), and carbohydrate is present within the range of about 5% to about 20% (w / w). / v).

Em algumas modalidades da invenção, o carboidrato compreende dextrose.In some embodiments of the invention, the carbohydrate comprises dextrose.

Em certas modalidades da invenção onde a composição compreende lipídeo, o lipídeo está presente dentro da faixa de cerca de 2% a cerca de 5% (p/v).In certain embodiments of the invention where the composition comprises lipid, the lipid is present within the range of from about 2% to about 5% (w / v).

Um método para preparação de uma composição adequada para nutrição parenteral é proporcionado, compreendendo combinar assepticamente pirofosfato férrico solúvel, aminoácidos, carboidrato e um veículo farmaceuticamente aceitável, e opcionalmente, lipídeo.A method for preparing a composition suitable for parenteral nutrition is provided, comprising aseptically combining soluble ferric pyrophosphate, amino acids, carbohydrate and a pharmaceutically acceptable, and optionally, lipid carrier.

Um método de provisão de nutrição parenteral compreendendo ferro biodisponível também é proporcionado, por administração a um indivíduo, de uma composição de acordo com a invenção.A method of providing parenteral nutrition comprising bioavailable iron is also provided by administering to a subject a composition according to the invention.

Um outro método para a provisão de nutrição parenteral compreendendo ferro biodisponível a um indivíduo é proporcionado. O método compreende administrar intravenosamente uma primeira composição compreendendo aminoácidos, carboidratos e um veículo farmaceuticamente aceitável, e administrar intravenosamente uma segunda composição compreendendo lipídeo. Pelo menos uma das primeira e segunda composições contém FePPi solúvel.Another method for providing parenteral nutrition comprising bioavailable iron to an individual is provided. The method comprises intravenously administering a first composition comprising amino acids, carbohydrates and a pharmaceutically acceptable carrier, and intravenously administering a second composition comprising lipid. At least one of the first and second compositions contains soluble FePPi.

Um kit é proporcionado para provisão de nutrição parenteral compreendendo um primeiro recipiente contendo uma primeira composição compreendendo aminoácidos, carboidratos e um veículo farmaceuticamente aceitável, um segundo recipiente contendo uma segunda composição compreendendo lipídeo. Pelo menos uma das primeira e segunda composições contém FePPi solúvel, ou citado FePPi solúvel está contido no kit em um terceiro recipiente.A kit is provided for providing parenteral nutrition comprising a first container containing a first composition comprising amino acids, carbohydrates and a pharmaceutically acceptable carrier, a second container containing a second composition comprising lipid. At least one of the first and second compositions contains soluble FePPi, or said soluble FePPi is contained in the kit in a third container.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃODETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION

DefiniçõesDefinitions

Como aqui usadas, as formas singulares "a", "uma", "o" e "a" incluem o plural, a não ser que o contexto dite claramente de outro modo.As used herein, the singular forms "a", "uma", "o" and "a" include the plural unless the context clearly dictates otherwise.

O termo "indivíduo" (como o indivíduo de um tratamento) significa tanto mamíferos quanto não-mamíferos. Mamíferos incluem, por exemplo, humanos e primatas não-humanos, gado bovino, cavalos, ovelhas, porcos e cabras.The term "individual" (as the subject of a treatment) means both mammals and non-mammals. Mammals include, for example, humans and nonhuman primates, cattle, horses, sheep, pigs, and goats.

Como aqui usado, "ferro biodisponível" refere-se ao ferro em uma forma química e física que permite que seja absorvido pelo corpo de um organismo.As used herein, "bioavailable iron" refers to iron in a chemical and physical form that allows it to be absorbed into the body of an organism.

Como aqui usado, um "material de instrução" inclui uma publicação, uma gravação, um diagrama, ou qualquer outro meio de expressão que pode ser usado para comunicar a utilidade do kit para seu uso designado na prática do método da invenção. O material de instrução do kit da invenção pode, por exemplo, ser afixado em um recipiente que contém a composição ou ser enviado com junto com um outro recipiente que contém a composição. Alternativamente, o material de instrução pode ser enviado separadamente do recipiente com a intenção de que o material de instrução e a composição sejam usados cooperativamente pelo indivíduo recipiente.As used herein, an "instructional material" includes a publication, a recording, a diagram, or any other means of expression that may be used to communicate the usefulness of the kit for its intended use in practicing the method of the invention. The instructional material of the kit of the invention may, for example, be affixed to a container containing the composition or shipped together with another container containing the composition. Alternatively, the instructional material may be shipped separately from the recipient with the intention that the instructional material and composition be used cooperatively by the recipient individual.

Os termos "estéril" e "esterilizado" como aqui usados possuem seus significados convencionais como entendidos pelos técnicos experientes quando se referirem à esterilidade requerida farmaceuticamente para preparações intravenosas. Esterilização é realizada convencionalmente, quer pela aplicação de calor (e.g., esterilização com vapor de alta pressão ou esterilização com vapor de tempo curto de temperatura alta) quer por meio do uso de filtros possuindo uma tamanho de poro suficientemente pequeno para excluir patógenos.The terms "sterile" and "sterile" as used herein have their conventional meanings as understood by those skilled in the art when referring to the sterility required pharmaceutically for intravenous preparations. Sterilization is conventionally performed either by heat application (e.g., high pressure steam sterilization or high temperature short time steam sterilization) or by the use of filters having a pore size sufficiently small to exclude pathogens.

O termo "adequado para injeção intravenosa" como aqui usado tem seu significado convencional como entendido pelos técnicos experientes quando se referindo a uma composição que atende aos requerimentos gerais para soluções para injeção como apresentado no General Chapter da U.S. Pharmacopoeia intitulado "Injections" (U.S. Pharmacopoeia, U.S. Pharmacopeias Convention, Inc., Rockville, MD, 2004.)The term "suitable for intravenous injection" as used herein has its conventional meaning as understood by those skilled in the art when referring to a composition that meets the general requirements for injection solutions as set forth in the US Pharmacopoeia General Chapter entitled "Injections" (US Pharmacopoeia). , US Pharmacopeias Convention, Inc., Rockville, MD, 2004.)

Os termos "tratar" e "tratamento" e semelhante são aqui usados para geralmente significarem obtenção de um efeito farmacológico e fisiológico desejado. O evento pode ser profilático em termos de prevenção ou prevenção parcial de uma doença, sintoma ou condição da mesma e/ou pode ser terapêutico em termos de uma cura parcial ou completa de uma doença, condição, sintoma ou efeito adverso atribuído à doença. O termo "tratamento" como aqui usado inclui qualquer tratamento de uma doença em um mamífero, particularmente um humano e inclui: (a) prevenção da ocorrência da doença em um indivíduo que pode estar predisposto à doença mas ainda não tem sido diagnosticado como tendo-a; (b) inibição da doença ou interrupção de seu desenvolvimento; (c) alívio da doença, causando regressão da doença e/ou de seus sintomas ou condições, ou (d) retorno de um valor clínico para a faixa de concentração normalmente encontrada em um indivíduo.The terms "treat" and "treatment" and the like are used herein to generally mean obtaining a desired pharmacological and physiological effect. The event may be prophylactic in terms of prevention or partial prevention of a disease, symptom or condition thereof and / or may be therapeutic in terms of a partial or complete cure of a disease, condition, symptom or adverse effect attributed to the disease. The term "treatment" as used herein includes any treatment of a disease in a mammal, particularly a human, and includes: (a) preventing the occurrence of the disease in an individual who may be predisposed to the disease but has not yet been diagnosed as having The; (b) inhibition of the disease or interruption of its development; (c) disease relief, causing regression of the disease and / or its symptoms or conditions; or (d) return of a clinical value to the concentration range normally found in an individual.

A frase "terapeuticamente eficaz" é intencionada para qualificar a quantidade de pirofosfato férrico solúvel para uso na terapia intravenosamente administrada que alcançará o objetivo de proporcionar uma concentração biologicamente disponível (i.e. biodisponível) de ferro férrico para efetuar diminuição, mitigação, redução, ou prevenção, por exemplo, de um distúrbio de deficiência de ferro, ao mesmo tempo evitando efeitos adversos associados com preparações de sacarato de ferro poliméricas ou de sais de ferro de peso molecular baixo convencionais.The phrase "therapeutically effective" is intended to describe the amount of soluble ferric pyrophosphate for use in intravenously administered therapy that will achieve the objective of providing a biologically available (ie bioavailable) concentration of ferric iron to effect reduction, mitigation, reduction, or prevention, for example from an iron deficiency disorder while avoiding adverse effects associated with conventional polymeric iron saccharate preparations or low molecular weight iron salts.

O termo "composição de nutrição parenteral" significa uma composição de hiperalimentação para administração intravenosa compreendendo um ou mais componentes selecionados do grupo consistindo de uma solução de carboidrato, uma solução de aminoácidos, e lipídeo.The term "parenteral nutrition composition" means a hyperalimentation composition for intravenous administration comprising one or more components selected from the group consisting of a carbohydrate solution, an amino acid solution, and lipid.

O termo "físico-quimicamente compatível" com respeito a um componente de uma composição de nutrição parenteral dignifica que não é observada um rompimento da composição, conforme determinado pela observação de separação de fases, formação de creme, formação de particulado, um aumento na percentagem de glóbulos de lipídeo possuindo um diâmetro maior do que 5 μιη conforme medido por espalhamento de líquido convencional, obscurecimento de luz, ou técnicas de dimensionamento de partícula, ou semelhante.The term "physically chemically compatible" with respect to a component of a parenteral nutrition composition means that no breakdown of the composition is observed, as determined by observing phase separation, cream formation, particulate formation, an increase in percentage. of lipid globules having a diameter greater than 5 μιη as measured by conventional liquid scattering, light obscuration, or particle sizing techniques, or the like.

E entendido que qualquer um e todos os números inteiros integrais ou parciais entre quaisquer faixas aqui citadas são aqui incluídos.It is understood that any and all integral or partial integers between any ranges cited herein are included herein.

Composição de nutrição parenteralParenteral Nutrition Composition

O inventor tem descoberto, de modo surpreendente e único, que composições de nutrição parenteral e pirofosfato férrico solúvel são físico-quimicamente compatíveis. Especificamente, as composições contendo pirofosfato férrico solúvel da presente invenção são físico-quimicamente estáveis e não sofrem degradação, aumentos em tamanho de glóbulos de gordura, formação de creme, ou separação de fases durante pelo menos cerca de 30 horas na temperatura ambiente (cerca de 25°C). Em contraste, complexos de ferro poliméricos convencionais, quando assepticamente compostos com misturas PN contendo lipídeo, causam degradação e decomposição da mistura PN resultante, aumentos no tamanho de glóbulos de gordura, formação de creme, ou separação de fases dentro de poucas horas. (Driscoll et al., 1995, supra).The inventor has surprisingly and only discovered that parenteral nutrition and soluble ferric pyrophosphate compositions are physically chemically compatible. Specifically, the soluble ferric pyrophosphate-containing compositions of the present invention are physically chemically stable and do not undergo degradation, increases in fat globules, cream formation, or phase separation for at least about 30 hours at room temperature (ca. 25 ° C). In contrast, conventional polymeric iron complexes, when aseptically compounded with lipid-containing PN mixtures, cause degradation and decomposition of the resulting PN mixture, increases in fat globule size, cream formation, or phase separation within a few hours. (Driscoll et al., 1995, supra).

Conseqüentemente, a invenção proporciona uma composição contendo ferro que é útil para nutrição parenteral e para terapias de nutrição parenteral total. Em uma modalidade, a composição compreende pirofosfato férrico solúvel, aminoácidos, e carboidrato. Em uma modalidade, a composição adicionalmente compreende lipídeo. Em uma modalidade preferida, o carboidrato é dextrose. Os componentes da composição estão presentes em quantidades nutricionalmente eficazes, como exemplificados aqui adiante.Accordingly, the invention provides an iron-containing composition which is useful for parenteral nutrition and total parenteral nutrition therapies. In one embodiment, the composition comprises soluble ferric pyrophosphate, amino acids, and carbohydrate. In one embodiment, the composition further comprises lipid. In a preferred embodiment, the carbohydrate is dextrose. The components of the composition are present in nutritionally effective amounts as exemplified hereinbelow.

Terapia parenteral de ferro em dose baixa, como proporcionada pela administração de mistura de nutrição parenteral contendo pirofosfato férrico solúvel da presente invenção, proporciona numerosos benefícios ao indivíduo recipiente. A mistura de nutrição parenteral contendo pirofosfato férrico solúvel proporciona uma transferência contínua, lenta de ferro biocompatível ao paciente durante infusão. A quantidade de ferro na mistura pode ser pronta e repetidamente ajustada de acordo com a necessidade do paciente. Uma vez alcançado um estado de equilíbrio, os pacientes provavelmente necessitam de monitoração menos intensiva de estoques de ferro do que os pacientes recebendo terapia de ferro coloidal oral ou i.v. convencional.Low dose parenteral iron therapy, as provided by administering the soluble ferric pyrophosphate-containing parenteral nutrition mixture of the present invention, provides numerous benefits to the recipient individual. The parenteral nutrition mixture containing soluble ferric pyrophosphate provides continuous, slow transfer of biocompatible iron to the patient during infusion. The amount of iron in the mixture can be promptly and repeatedly adjusted according to the patient's need. Once a steady state is reached, patients are likely to require less intensive monitoring of iron stores than patients receiving conventional or i.v. colloidal iron therapy.

Após sua administração intravenosa, os compostos de ferro coloidal convencionais da arte anterior (e.g., ferro-dextrano, ferro-sacarose e gliconato de ferro (Mr 45 -350 kDa)) têm que ser processados no sistema reticuloendotelial do indivíduo recipiente antes de o ferro ser liberado para transferrina. Em geral, apenas cerca de 50 - 85% do ferro liberado intravenosamente como um complexo de ferro coloidal é biodisponível e utilizado para geração de hemoglobina (Gupta et al., 2000, J. Lab. Clin. Med. 136: 371-378). Em contraste, as composições contendo pirofosfato férrico solúvel da presente invenção são eliminadas da circulação mais rapidamente, porque o pirofosfato férrico liga-se diretamente na transferrina. Quando pirofosfato férrico solúvel é administrado a pacientes via uma mistura de nutrição parenteral de acordo com a presente invenção, administração lenta de ferro é facilitada, e estado de ferro é mais fácil de monitorar. Além disso, composições de nutrição parenteral da invenção são facilmente administradas ao paciente em casa. Em pacientes recebendo TPN, administração de ferro oral pode não ser factível quer por causa de fatores mecânicos que impedem o uso de nutrição enteral também impedem o uso de ferro oral e/ou enteral, quer pacientes podem não ser capazes de absorverem ferro oral, tais como pacientes com síndrome de má absorção. Ademais, administração de ferro oral está comumente associada com efeitos colaterais gastrointestinais desagradáveis e/ou prejudiciais resultando deste modo em aceitação insatisfatória. Pela eliminação ou redução da necessidade de suplementação de ferro oral e deste modo da carga de pílula, a composição de nutrição parenteral da presente invenção provavelmente melhorará a qualidade de vida e aumentará a aceitação de outras medicações.Following their intravenous administration, conventional prior art colloidal iron compounds (eg, iron dextran, iron sucrose, and iron glyconate (Mr 45 -350 kDa)) must be processed in the reticuloendothelial system of the recipient individual prior to iron. be released for transferrin. In general, only about 50 - 85% of the iron intravenously released as a colloidal iron complex is bioavailable and used for hemoglobin generation (Gupta et al., 2000, J. Lab. Clin. Med. 136: 371-378) . In contrast, the soluble ferric pyrophosphate-containing compositions of the present invention are eliminated from circulation more rapidly because ferric pyrophosphate binds directly to transferrin. When soluble ferric pyrophosphate is administered to patients via a parenteral nutrition mixture according to the present invention, slow administration of iron is facilitated, and iron status is easier to monitor. In addition, parenteral nutrition compositions of the invention are easily administered to the patient at home. In patients receiving NPT, oral iron administration may not be feasible either because mechanical factors that prevent the use of enteral nutrition also prevent the use of oral and / or enteral iron, and patients may not be able to absorb oral iron such as as patients with malabsorption syndrome. In addition, oral iron administration is commonly associated with unpleasant and / or harmful gastrointestinal side effects thus resulting in unsatisfactory acceptance. By eliminating or reducing the need for oral iron supplementation and thus pill loading, the parenteral nutrition composition of the present invention is likely to improve the quality of life and increase the acceptance of other medications.

A composição da invenção em uma modalidade é uma mistura de pirofosfato férrico solúvel e uma preparação de nutrição parenteral convencional. Preparações de nutrição parenteral convencionais podem conter uma variedade de componentes nutricionais, que são variados baseados nas necessidades particulares do indivíduo recipiente. Como é sabido pelo técnico experiente, fatores específicos de paciente devem ser considerados quando se seleciona uma formulação parenteral apropriada. Variáveis de paciente incluem mas não são limitadas a: requerimentos e estado nutricionais, balanço de eletrólitos, capacidade digestiva e absortiva, estado doentio, função renal, e terapia médica ou de droga. Uma pessoa experiente na arte está familiarizada com a determinação da formulação parenteral apropriada para uma pessoa em necessidade de nutrição parenteral e tal tarefa é rotineira na arte.The composition of the invention in one embodiment is a mixture of soluble ferric pyrophosphate and a conventional parenteral nutrition preparation. Conventional parenteral nutrition preparations may contain a variety of nutritional components, which are varied based upon the particular needs of the recipient individual. As is known to the skilled artisan, patient-specific factors should be considered when selecting an appropriate parenteral formulation. Patient variables include but are not limited to: nutritional requirements and condition, electrolyte balance, digestive and absorptive capacity, unhealthy state, renal function, and medical or drug therapy. A person skilled in the art is familiar with determining the appropriate parenteral formulation for a person in need of parenteral nutrition and such a task is routine in the art.

Preparações de nutrição parenteral convencionais úteis na preparação de composições contendo ferro da invenção geralmente proporcionam as seguintes quantidades de componentes em uma base diária: água a cerca de 30 a cerca de 40 mililitros por quilograma de peso corporal (ml/kg); energia a cerca de 20 a cerca de 60 quilocalorias por quilograma de peso corporal (kcal/kg), dependendo do consumo de energia do paciente; e aminoácidos a cerca de 0,8 a cerca de 3,0 gramas por quilograma de peso corporal (g/kg), dependendo do grau de catabolismo do paciente. Energia é proporcionado primariamente pelos componentes carboidrato, e quando presente, lipídeo da composição de nutrição parenteral. Componentes opcionais incluem vitaminas, minerais e eletrólitos.Conventional parenteral nutrition preparations useful in preparing iron-containing compositions of the invention generally provide the following amounts of components on a daily basis: water at about 30 to about 40 milliliters per kilogram body weight (ml / kg); energy at about 20 to about 60 kilocalories per kilogram body weight (kcal / kg), depending on the patient's energy consumption; and amino acids at about 0.8 to about 3.0 grams per kilogram body weight (g / kg), depending on the patient's degree of catabolism. Energy is provided primarily by the carbohydrate, and when present, lipid components of the parenteral nutrition composition. Optional components include vitamins, minerals and electrolytes.

Conseqüentemente, preparações de nutrição parenteral clinicamente úteis na preparação de uma composição da invenção podem ser assepticamente compostas para conterem aminoácidos (faixa, 2,5-7% (p/v)) e carboidrato, tal como glicose ou dextrose hidratada (faixa, 5-20% (p/v)). Lipídeo está opcionalmente ou preferivelmente presente na forma de uma emulsão (faixa, 2-5% (p/v)). Aditivos, tais como soluções de elementos traço e soluções de multi-vitaminas não contendo ferro, são opcionalmente incluídos. A composição da invenção adicionalmente compreende pirofosfato férrico solúvel em uma quantidade terapeuticamente eficaz.Accordingly, parenteral nutrition preparations clinically useful in preparing a composition of the invention may be aseptically composed to contain amino acids (range, 2.5-7% (w / v)) and carbohydrate, such as glucose or hydrated dextrose (range, 5). -20% (w / v)). Lipid is optionally or preferably present as an emulsion (range, 2-5% (w / v)). Additives such as trace element solutions and non-iron containing multi-vitamin solutions are optionally included. The composition of the invention further comprises soluble ferric pyrophosphate in a therapeutically effective amount.

Cerca de 15-20% dos pacientes com pancreatite aguda desenvolvem hipertrigliceridemia. Alguns destes pacientes com pancreatite fulminante ou aguda protraída não podem ser alimentados oralmente por períodos prolongados e requerem nutrição parenteral. Administração de lipídeos, como um componente de mistura de nutrição parenteral, seria contra-indicada em tais pacientes. Para pacientes para os quais a administração de lipídeo é contra-indicada, preparações de nutrição parenteral úteis na preparação de uma composição da presente invenção são assepticamente compostas para conterem aminoácidos (faixa, 2,5-7% (p/v) e carboidrato, tal como glicose ou dextrose hidratada, (faixa, 5-20% (p/v)); mas são faltantes de lipídeo. Aditivos, tais como soluções de elementos traço e soluções de multi-vitaminas não contendo ferro, são opcionalmente incluídas. A composição da invenção adicionalmente compreende pirofosfato férrico solúvel em uma quantidade terapeuticamente eficaz.About 15-20% of patients with acute pancreatitis develop hypertriglyceridemia. Some of these patients with fulminant or acute protruding pancreatitis cannot be orally fed for extended periods and require parenteral nutrition. Lipid administration, as a parenteral nutrition mixture component, would be contraindicated in such patients. For patients for whom lipid administration is contraindicated, parenteral nutrition preparations useful in preparing a composition of the present invention are aseptically composed to contain amino acids (range, 2.5-7% (w / v) and carbohydrate, such as glucose or hydrated dextrose (range, 5-20% (w / v)), but are lacking in lipid. Additives such as trace element solutions and non-iron containing multi-vitamin solutions are optionally included. The composition of the invention further comprises soluble ferric pyrophosphate in a therapeutically effective amount.

Pirofosfato férrico solúvelSoluble Ferric Pyrophosphate

Pirofosfato férrico é um composto de ferro monomérico que está disponível em duas formas diferentes. Pirofosfato iônico puro ("FePiP") é um pó castanho amarelado possuindo a fórmula molecular Fe4(P2O7)3, um peso molecular (MW) de 745,2, e um CAS Reg. No. 10058-44-3. FePiP é insolúvel em água. A segunda forma, pirofosfato férrico solúvel ("FePPi solúvel") é um pó verde a amarelo-esverdeado, possui uma composição molecular de (Citrato)4 · 2 Fe · (P2O7) · χ Na, CAS Reg. No. 1332-96-3, e um peso molecular aproximado de cerca de 1.000 - 1.500. FePPi solúvel é um quelato no qual o íon férrico está quelado por pirofosfato e citrato; o quelato é tornado solúvel em água pela presença de citrato. A solubilidade do FePPi solúvel em água é maior do que 1.000 mg/ml, e assim ultrapassa a solubilidade necessária para a reposição de ferro em dose baixa via administração de nutrição. Assim, FePPi solúvel difere de FePiP em sua composição, cor, peso molecular, e solubilidade em água.Ferric pyrophosphate is a monomeric iron compound that is available in two different forms. Pure ionic pyrophosphate ("FePiP") is a yellowish brown powder having the molecular formula Fe4 (P2O7) 3, a molecular weight (MW) of 745.2, and a CAS Reg. No. 10058-44-3. FePiP is insoluble in water. The second form, soluble ferric pyrophosphate ("soluble FePPi") is a green to yellow-green powder, has a molecular composition of (Citrate) 4 · 2 Fe · (P2O7) · χ Na, CAS Reg. No. 1332-96 -3, and an approximate molecular weight of about 1,000 - 1,500. Soluble FePPi is a chelate in which the ferric ion is chelated by pyrophosphate and citrate; Chelate is made water soluble by the presence of citrate. The solubility of water-soluble FePPi is greater than 1,000 mg / ml, and thus exceeds the solubility required for low dose iron replacement via nutrition administration. Thus, soluble FePPi differs from FePiP in its composition, color, molecular weight, and water solubility.

FePPi solúvel ocorre em pó ou grânulo ou pérolas, ou escamas transparentes, verdes claras, finas. FePPi solúvel pode ser preparado por numerosos modos conhecidos na arte, incluindo tratamento de citrato férrico com pirofosfato de sódio em solução (Ferri Pyrophosphas Solubilis, em United States Pharmacopeia, vol. 8, New York, 1907, p. 161) ou por reação química de FePiP com ácido cítrico e hidróxido de sódio. FePPi solúvel está comercialmente disponível como um composto químico de grau alimentar (Dr. Paul Lohmann Chemische Fabrik GmbH, Emmerthal, Alemanha).Soluble FePPi occurs in powder or granules or pearls, or transparent, light green, thin scales. Soluble FePPi can be prepared by numerous methods known in the art, including treatment of ferric citrate with sodium pyrophosphate solution (Ferri Pyrophosphas Solubilis, United States Pharmacopeia, vol. 8, New York, 1907, p. 161). FePiP with citric acid and sodium hydroxide. Soluble FePPi is commercially available as a food grade chemical compound (Dr. Paul Lohmann Chemische Fabrik GmbH, Emmerthal, Germany).

FePPi solúvel possui um peso molecular variável e contém uma quantidade variável de ferro, variando de 10,5 a 12,5% (p/w). Devido à variabilidade na percentagem de conteúdo de ferro é prática rotineira na arte referir ao conteúdo de ferro elementar em vez à quantidade correspondente de complexo ou quelato de ferro porque é a quantidade de ferro que é clinicamente relevante. Portanto, neste pedido, a não ser que seja enunciado de outro modo, a quantidade de pirofosfato férrico solúvel refere-se à quantidade de ferro elementar proporcionada pelo quelato, e não a quantidade do próprio quelato. A concentração de FePPi solúvel na composição nutrição parenteral da invenção dependerá das necessidades do indivíduo recipiente. O cálculo de ferro necessário é bem conhecido por aquelas pessoas experientes na arte. Geralmente, a concentração de ferro elementar (como pirofosfato iônico solúvel) na composição de nutrição parenteral da invenção está preferivelmente dentro da faixa de cerca de 1 a cerca de 150 mg/L (correspondendo a cerca de 0,0001% a cerca de 0,015% (p/v)), e preferivelmente de cerca de 1 a cerca de 50 mg/L, ou como necessitado pelo indivíduo recipiente. O técnico experiente está familiarizado com a avaliação da deficiência de ferro e a determinação da quantidade necessária para repor os estoques de ferro em pacientes deficientes em ferro e manter os estoques de ferro naqueles com perdas de ferro contínuas que não podem ser atendidos por formulações nutricionais ou dietéticas (Norton et al., 1983, Journal of Parenteral and Enteral Nutrition 7:457-461). Na modalidade mais preferida apenas cerca de 5-25 mg de ferro é infundida por dia. O ferro pode ser administrado diariamente com a mistura de nutrição parenteral quando um paciente for deficiente em ferro. Por outro lado, quando o objetivo for manter o paciente no estado repleto de ferro, ferro pode ser adicionado na PN em dias alternativos ou tão não freqüentemente quanto uma vez por semana ou até mesmo uma vez a cada 2 semanas. Métodos convencionais de avaliação do estado de ferro incluem medição de ferritina, capacidade de ligação de ferro total, saturação de transferência, índices de hemoglobina e de célula vermelha do sangue. Como com qualquer componente da composição da invenção, reavaliação periódica da necessidade do paciente para suplementação de ferro é preferível. LipídeoSoluble FePPi has a variable molecular weight and contains a variable amount of iron, ranging from 10.5 to 12.5% (w / w). Due to the variability in percent iron content it is routine practice in the art to refer to the elemental iron content rather than the corresponding amount of iron chelate or complex because it is the amount of iron that is clinically relevant. Therefore, in this application, unless otherwise stated, the amount of soluble ferric pyrophosphate refers to the amount of elemental iron provided by the chelate, not the amount of the chelate itself. The concentration of soluble FePPi in the parenteral nutrition composition of the invention will depend on the needs of the recipient individual. The necessary iron calculation is well known to those skilled in the art. Generally, the concentration of elemental iron (as soluble ionic pyrophosphate) in the parenteral nutrition composition of the invention is preferably within the range of about 1 to about 150 mg / L (corresponding to about 0.0001% to about 0.015%). (w / v)), and preferably from about 1 to about 50 mg / l, or as required by the recipient subject. The experienced technician is familiar with assessing iron deficiency and determining the amount required to replenish iron stores in iron-deficient patients and maintain iron stores in those with continuous iron losses that cannot be met by nutritional or dietary formulations. (Norton et al., 1983, Journal of Parenteral and Enteral Nutrition 7: 457-461). In the most preferred embodiment only about 5-25 mg of iron is infused per day. Iron may be administered daily with the parenteral nutrition mixture when a patient is iron deficient. On the other hand, when the goal is to keep the patient in an iron-filled state, iron may be added to PN on alternate days or as infrequently as once a week or even once every 2 weeks. Conventional methods of iron status assessment include ferritin measurement, total iron binding capacity, transfer saturation, hemoglobin and red blood cell indices. As with any component of the composition of the invention, periodic reevaluation of the patient's need for iron supplementation is preferable. Lipid

Lipídeo na composição de nutrição parenteral da invenção, quando presente, é geralmente proporcionado na forma de uma emulsão de lipídeo que compreende óleo animal e/ou vegetal e um agente emulsificador.Lipid in the parenteral nutrition composition of the invention, when present, is generally provided in the form of a lipid emulsion comprising animal and / or vegetable oil and an emulsifying agent.

O óleo vantajosamente compreende uma fonte de ácidos graxos essenciais (ácido linoleico e ácido linolênico).The oil advantageously comprises a source of essential fatty acids (linoleic acid and linolenic acid).

Óleos úteis para a preparação de uma emulsão de lipídeo adequada como o componente lipídeo na composição de nutrição parenteral da invenção incluem, mas não são limitados a, óleo de semente de algodão, óleo de gergelim, óleo de amendoim, azeite de oliva, óleo de açafroa, óleo de feijão-soja, óleo de peixe, e triglicerídeos de cadeia média. Métodos de extração e refino de óleos animais ou vegetais são bem conhecidos na arte. Por exemplo, Pedido de Patente Internacional de No. PCT/CA00/00028 descreve um método de refino de óleos animais ou vegetais usando calor baixo. O uso de métodos de temperatura baixa minimiza a quantidade de ácidos graxos trans e oxidados prejudiciais que estão presentes no óleo purificado. Outros métodos estão disponíveis na arte e são bem conhecidos por uma pessoa experiente na arte.Oils useful for the preparation of a suitable lipid emulsion as the lipid component in the parenteral nutrition composition of the invention include, but are not limited to, cottonseed oil, sesame oil, peanut oil, olive oil, safflower, soybean oil, fish oil, and medium chain triglycerides. Methods of extracting and refining animal or vegetable oils are well known in the art. For example, International Patent Application No. PCT / CA00 / 00028 describes a method of refining animal or vegetable oils using low heat. The use of low temperature methods minimizes the amount of harmful trans and oxidized fatty acids that are present in the purified oil. Other methods are available in the art and are well known to a person skilled in the art.

Agentes emulsificadores úteis para preparar uma emulsão de parenteral da invenção são preferivelmente fosfolipídeos de origem natural, sintética ou semi-sintética. Exemplos de tais fosfolipídeos incluem, mas não são limitados a, fosfatidilcolina de ovo, lecitina de ovo, lecitina de soja, L-a- dipalmitoil-fosfatidilcolina (DPPC), DL-a-dipalmitoil-fosfatidil-etanol-amina (DPPE), e dioleoil-fosfatidilcolina (DOPC).Emulsifying agents useful for preparing a parenteral emulsion of the invention are preferably phospholipids of natural, synthetic or semi-synthetic origin. Examples of such phospholipids include, but are not limited to, egg phosphatidylcholine, egg lecithin, soybean lecithin, Lidipalmitoyl phosphatidylcholine (DPPC), DL-α-dipalmitoyl phosphatidyl ethanolamine (DPPE), and dioleoyl. phosphatidylcholine (DOPC).

Métodos de preparo de emulsões de lipídeo usando o óleo purificado também são bem conhecidos na arte. Veja por exemplo a Publicação de Patente U.S. de No. 20060127491. Em geral, o lipídeo núcleo é primeiro misturado com um emulsificador e, opcionalmente, um antioxidante. A emulsão é então preparada por adição lenta desta fase oleosa em água com agitação constante. Se um modificador de osmolalidade estiver sendo usado, ele é adicionado na água antes de misturar com a fase oleosa. O pH pode ser ajustado neste estágio, se necessário, e o volume final é ajustado com água, se requerido.Methods of preparing lipid emulsions using purified oil are also well known in the art. See for example U.S. Patent Publication No. 20060127491. In general, the core lipid is first mixed with an emulsifier and optionally an antioxidant. The emulsion is then prepared by slowly adding this oil phase to water with constant stirring. If an osmolality modifier is being used, it is added to the water before mixing with the oil phase. The pH can be adjusted at this stage if required and the final volume is adjusted with water if required.

Emulsões de lipídeo comercialmente disponíveis úteis na preparação da nutrição parenteral da invenção incluem, mas não são limitadas a, INTRALIPID e STRUCTOLIPID (Fresenius, Alemanha), LIPOSYN, LIPOSYN II e LIPOSYN III (Hospira Inc.), TRAVAMUL SION (Baxter), SOYACAL (Alpha Therapeutics) e LIPOFUNDIN (B. Braun Medicai Inc.). Estas emulsões de lipídeo são compostas de um óleo vegetal, tal como óleo de feijão-soja ou óleo de açafroa, um agente emulsificador, tal como fosfolipídeos de ovo, glicerol, e água. OMEGAVEN (Fresenius, Alemanha) é uma emulsão de óleo de peixe a 10% com uma percentagem alta de ácidos graxos ômega-3, ácido eicosapentaenóico (EPA) e ácido docosapentaenóico (DHA). Emulsões de lipídeo comercialmente disponíveis são tipicamente proporcionadas em concentrações de 10%, 20% e 30% (p/v). Uma emulsão de lipídeo a 10% possui cerca de 1,1 kcal por mililitro (kcal/ml). Uma emulsão de lipídeo a 20%» lipídeo possui cerca de 2.0 kcal/ml e uma emulsão de lipídeo a 30% possui cerca de 2,9 kcal/ml.Commercially available lipid emulsions useful in preparing the parenteral nutrition of the invention include, but are not limited to, INTRALIPID and STRUCTOLIPID (Fresenius, Germany), LIPOSYN, LIPOSYN II and LIPOSYN III (Hospira Inc.), TRAVAMUL SION (Baxter), SOYACAL (Alpha Therapeutics) and LIPOFUNDIN (B. Braun Medical Inc.). These lipid emulsions are composed of a vegetable oil such as soybean oil or safflower oil, an emulsifying agent such as egg phospholipids, glycerol, and water. OMEGAVEN (Fresenius, Germany) is a 10% fish oil emulsion with a high percentage of omega-3 fatty acids, eicosapentaenoic acid (EPA) and docosapentaenoic acid (DHA). Commercially available lipid emulsions are typically provided at concentrations of 10%, 20% and 30% (w / v). A 10% lipid emulsion is about 1.1 kcal per milliliter (kcal / ml). A 20% lipid emulsion is about 2.0 kcal / ml and a 30% lipid emulsion is about 2.9 kcal / ml.

As diretrizes nacionais correntes recomendam ingestão de gordura limitada para menos do que 30% de quilocalorias totais diárias. Composições de nutrição parenterais da invenção preferivelmente compreendem entre cerca de 2% a cerca de 5% (p/v) lipídeo. Esta faixa corresponde a cerca de 0,2 kcal/ml a cerca de 0,55 kcal/ml, que é geralmente suficiente para satisfazer o requerimento diário para quilocalorias derivadas de lipídeo de um paciente. CarboidratoCurrent national guidelines recommend limited fat intake to less than 30% of total daily kilocalories. Parenteral nutrition compositions of the invention preferably comprise from about 2% to about 5% (w / v) lipid. This range corresponds to about 0.2 kcal / ml to about 0.55 kcal / ml, which is generally sufficient to meet a patient's daily requirement for lipid-derived kilocalories. Carbohydrate

Carboidratos são a fonte mais importante de energia na nutrição parenteral. Qualquer carboidrato (CHO) que é metabolizado e utilizado como uma fonte de calorias in vivo pode ser usado na composição da invenção. O carboidrato pode ser simples monossacarídeos, dissacarídeos, oligossacarídeos, ou carboidratos complexos. Fontes de carboidrato que podem ser utilizadas na formulação da invenção incluem amidos hidrolisados ou não-hidrolisados. Exemplos de carboidratos úteis na composição da invenção incluem, mas não são limitados a, glicose, particularmente D-glicose (dextrose); frutose; maltodextrina; xarope de milho; amido de milho; e xilitol. Em uma modalidade, o carboidrato compreende D-glicose. Em outra modalidade, o carboidrato compreende D-glicose hidratada.Carbohydrates are the most important source of energy in parenteral nutrition. Any carbohydrate (CHO) that is metabolized and used as an in vivo calorie source may be used in the composition of the invention. The carbohydrate may be simple monosaccharides, disaccharides, oligosaccharides, or complex carbohydrates. Carbohydrate sources that may be used in the formulation of the invention include hydrolyzed or unhydrolyzed starches. Examples of carbohydrates useful in the composition of the invention include, but are not limited to, glucose, particularly D-glucose (dextrose); fructose; maltodextrin; corn syrup; maize starch; and xylitol. In one embodiment, the carbohydrate comprises D-glucose. In another embodiment, the carbohydrate comprises hydrated D-glucose.

A composição de nutrição parenteral da invenção preferivelmente compreende cerca de 5% a cerca de 20% (p/v) de carboidrato. Esta faixa é geralmente suficiente para proporcionar o requerimento diário para kcals derivadas de carboidrato de um paciente. Dependendo das necessidades do indivíduo recipiente, carboidrato pode proporcionar, por exemplo, entre cerca de 10% a cerca de 80% de kcal diária total, e preferivelmente cerca de 15% a cerca de 60%. Dextrose para uso i.v. proporciona 3,4 kcal/grama. Valores calóricos de outros carboidratos são conhecidos na arte ou são prontamente determinados usando métodos convencionais na arte. Fontes de dextrose comercialmente disponíveis adequadas para uso nas composições de nutrição parenteral da invenção tipicamente variam de cerca de 10% a cerca de 70% (p/v) de dextrose em solução aquosa estéril, não-pirogênica, hipertônica.The parenteral nutrition composition of the invention preferably comprises from about 5% to about 20% (w / v) carbohydrate. This range is usually sufficient to provide the daily requirement for a patient's carbohydrate-derived kcal. Depending on the needs of the recipient individual, carbohydrate may provide, for example, from about 10% to about 80% total daily kcal, and preferably about 15% to about 60%. Dextrose for i.v. use provides 3.4 kcal / gram. Caloric values of other carbohydrates are known in the art or are readily determined using conventional methods in the art. Commercially available dextrose sources suitable for use in the parenteral nutrition compositions of the invention typically range from about 10% to about 70% (w / v) dextrose in sterile, non-pyrogenic, hypertonic aqueous solution.

AminoácidosAmino acids

L-Aminoácidos proporcionam uma fonte biologicamente disponível de nitrogênio. Preferivelmente, o componente aminoácido da composição de nutrição parenteral da invenção compreende os aminoácidos, particularmente os L-aminoácidos, que não podem ser produzidos pelo corpo. Estes nove aminoácidos essenciais são isoleucina, leucina, lisina, metionina, fenilalanina, treonina, triptofano, histidina e valina. Aminoácidos não essenciais também podem ser incluídos, tais como alanina, glicina, arginina, prolina, tirosina, ácido glutâmico, ácido aspártico e serina. Glutamina é importante em metabolismo de estresse, tal como pode ocorrer devido à doença severa, e portanto é útil nas composições de nutrição parenteral em algumas modalidades. Os aminoácidos contidos no componente aminoácido podem estar na forma livre ou em uma forma de um sal. Assim, como aqui usado, "aminoácido" inclui a forma livre e a forma de sal. Um exemplo do sal de um aminoácido é um seu sal com um ácido orgânico tal como ácido málico, ácido oleico, ácido acético, ácido glutâmico ou ácido clorídrico.L-Amino Acids provide a biologically available source of nitrogen. Preferably, the amino acid component of the parenteral nutrition composition of the invention comprises amino acids, particularly L-amino acids, which cannot be produced by the body. These nine essential amino acids are isoleucine, leucine, lysine, methionine, phenylalanine, threonine, tryptophan, histidine and valine. Nonessential amino acids can also be included such as alanine, glycine, arginine, proline, tyrosine, glutamic acid, aspartic acid and serine. Glutamine is important in stress metabolism, as it can occur due to severe illness, and is therefore useful in parenteral nutrition compositions in some embodiments. The amino acids contained in the amino acid component may be in free form or in a salt form. Thus, as used herein, "amino acid" includes the free form and the salt form. An example of an amino acid salt is a salt thereof with an organic acid such as malic acid, oleic acid, acetic acid, glutamic acid or hydrochloric acid.

A razão de aminoácidos individuais na composição da invenção não é particularmente limitada e pode ser determinada de acordo com qualquer índice conhecido na arte. índices exemplares são descritos, por exemplo, em Patente U.S. de No. 5.767.123.The ratio of individual amino acids in the composition of the invention is not particularly limited and can be determined according to any index known in the art. Exemplary indexes are described, for example, in U.S. Patent No. 5,767,123.

Aminoácidos estão presentes na composição da invenção na faixa, por exemplo, de cerca de 2,5% a cerca de 7% (p/v). Soluções de aminoácido comercialmente disponíveis úteis na composição da invenção incluem soluções de aminoácido especiais AMINOSYN, AMINOSYN II e AMINOSYN (Hospira Inc.), FREAMINE II (B. Braun Medicai), AMINVEN (Fresenius Kabi, lemanha) e PRIMENE e SYNTHAMIN (Baxter Clintec).Amino acids are present in the composition of the invention in the range, for example, from about 2.5% to about 7% (w / v). Commercially available amino acid solutions useful in the composition of the invention include special amino acid solutions AMINOSYN, AMINOSYN II and AMINOSYN (Hospira Inc.), FREAMINE II (B. Braun Medical), AMINVEN (Fresenius Kabi, Germany) and PRIMENE and SYNTHAMIN (Baxter Clintec). ).

Componentes adicionaisAdditional Components

A composição da invenção pode adicionalmente compreender componentes adicionais incluindo, mas não limitados a, vitaminas, eletrólitos, minerais traço e medicamentos, tais como heparina, insulina e antagonistas H2.The composition of the invention may further comprise additional components including, but not limited to, vitamins, electrolytes, trace minerals and medicaments such as heparin, insulin and H2 antagonists.

Vitaminas úteis na composição parenteral da invenção incluem ambas as vitaminas solúveis em gordura e as vitaminas solúveis em água. As vitaminas solúveis em gordura incluem retinol (vitamina A), 25-hidróxi- colecalciferol (vitamina D), alfa- e/ou gama-tocoferol (vitamina E), e filoquinona (vitamina Κ). As vitaminas solúveis em água incluem tiamina (vitamina BI), riboflavina (vitamina B2), piridoxina (vitamina 86), niacina (vitamina 83), ácido fólico, cobalamina (vitamina B12), biotina, ácido pantotênico (vitamina 85), e ácido ascórbico (vitamina C). Vitaminas podem ser proporcionadas em quantidades diárias consistentes com as Permissões Recomendadas pela FDA para vitaminas intravenosas, como mostrado em Tabela 1, ou conforme a necessidade.Vitamins useful in the parenteral composition of the invention include both fat soluble vitamins and water soluble vitamins. Fat-soluble vitamins include retinol (vitamin A), 25-hydroxy-cholecalciferol (vitamin D), alpha- and / or gamma-tocopherol (vitamin E), and phylloquinone (vitamin Κ). Water-soluble vitamins include thiamine (vitamin BI), riboflavin (vitamin B2), pyridoxine (vitamin 86), niacin (vitamin 83), folic acid, cobalamin (vitamin B12), biotin, pantothenic acid (vitamin 85), and acid. ascorbic acid (vitamin C). Vitamins may be provided in daily quantities consistent with FDA Recommended Permissions for intravenous vitamins, as shown in Table 1, or as needed.

Tabela 1Table 1

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Eletrólitos úteis em uma composição parenteral da invenção incluem, por exemplo, cálcio, cloreto, magnésio, fosfato, potássio, acetato, gliconato e sódio. Diretrizes para requerimentos diários de eletrólitos são proporcionadas em Tabela 2. Acetato é proporcionado conforme a necessidade para manter o equilíbrio ácido-base. Compostos apropriados para proporcionar qualquer eletrólito particular são bem conhecidos na arte.Electrolytes useful in a parenteral composition of the invention include, for example, calcium, chloride, magnesium, phosphate, potassium, acetate, glyconate and sodium. Guidelines for daily electrolyte requirements are provided in Table 2. Acetate is provided as needed to maintain acid-base balance. Suitable compounds for providing any particular electrolyte are well known in the art.

Tabela 2Table 2

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Em uma modalidade, a composição compreende cátions monovalentes (e.g., sódio e potássio) dentro da faixa de cerca de 0 a cerca de 150 mEq/L e cátions divalentes (e.g., cálcio e magnésio) dentro da faixa de cerca de 4 a cerca de 20 mEq/L.In one embodiment, the composition comprises monovalent cations (eg, sodium and potassium) within the range of about 0 to about 150 mEq / L and divalent cations (eg, calcium and magnesium) within the range of about 4 to about 20 mEq / L.

Minerais traço úteis em uma composição parenteral da invenção incluem, por exemplo, cromo, cobre, manganês, selênio, iodo, molibdênio e zinco. Minerais traço são proporcionados em quantidades diárias consistentes com as Permissões Recomendadas pela FDA ou conforme a necessidade. A quantidade diária recomendada de mineral traço intravenoso para os minerais traço mais comuns adicionados nas composições parenterais para um adulto é mostrada em Tabela 3.Useful trace minerals in a parenteral composition of the invention include, for example, chromium, copper, manganese, selenium, iodine, molybdenum and zinc. Trace minerals are provided in daily quantities consistent with FDA Recommended Permissions or as needed. The recommended daily amount of intravenous trace mineral for the most common trace minerals added in parenteral compositions for an adult is shown in Table 3.

Tabela 3Table 3

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Outros componentes opcionais que podem ser adicionados na composição da invenção incluem, mas não são limitados a, nucleotídeos, beta-caroteno, carnitina, taurina, e medicamento, tais como insulina, heparina e antagonistas H2 (e.g., cloridrato de ranitidina). Preparação de composição de nutrição parenteralOther optional components which may be added in the composition of the invention include, but are not limited to, nucleotides, beta-carotene, carnitine, taurine, and medicament, such as insulin, heparin and H2 antagonists (e.g., ranitidine hydrochloride). Preparation of parenteral nutrition composition

A preparação da composição de nutrição parenteral da invenção segue métodos convencionais para preparar composições assépticas adequadas para administração intravenosa. Em uma modalidade, quantidades apropriadas de soluções concentradas estéreis, separadas de FePPi solúvel, aminoácidos, carboidrato, um veículo farmaceuticamente aceitável, e opcionalmente lipídeo, são assepticamente misturadas para preparar a composição de nutrição parenteral com a quantidade desejada de cada componente. Em outra modalidade, FePPi solúvel é assepticamente adicionado em uma formulação de nutrição parenteral convencional já misturada. Em um aspecto da modalidade pré-misturada, a formulação de nutrição parenteral misturada compreende aminoácidos e carboidrato, e é suplementada com ambos FePPi solúvel e lipídeo para preparar a composição de nutrição parenteral da invenção. Em outro aspecto, a formulação de nutrição parenteral pré-misturada compreende lipídeo, aminoácidos e carboidrato, e é suplementada com FePPi solúvel para preparar uma composição da invenção contendo FePPi solúvel. Componentes opcionais, tais como vitaminas, minerais traço diferentes de ferro e eletrólitos, também são assepticamente adicionados.The preparation of the parenteral nutrition composition of the invention follows conventional methods for preparing aseptic compositions suitable for intravenous administration. In one embodiment, appropriate amounts of sterile concentrated solutions, separated from soluble FePPi, amino acids, carbohydrate, a pharmaceutically acceptable carrier, and optionally lipid, are aseptically mixed to prepare the parenteral nutrition composition with the desired amount of each component. In another embodiment, soluble FePPi is aseptically added in an already mixed conventional parenteral nutrition formulation. In one aspect of the premixed embodiment, the mixed parenteral nutrition formulation comprises amino acids and carbohydrate, and is supplemented with both soluble FePPi and lipid to prepare the parenteral nutrition composition of the invention. In another aspect, the premixed parenteral nutrition formulation comprises lipid, amino acids and carbohydrate, and is supplemented with soluble FePPi to prepare a composition of the invention containing soluble FePPi. Optional components, such as vitamins, trace minerals other than iron and electrolytes, are also aseptically added.

Como aqui mostrado, as composições de nutrição parenteral da invenção contendo FePPi-solúvel misturado são estáveis por pelo menos cerca de 30 horas na temperatura ambiente (cerca de 25°C.). Assim, as composições podem ser preparadas vários horas antes da administração. Por exemplo, se a composição for planejada para uma infusão de 24 horas, a composição pode ser preparada cerca de 6 horas antes do início da infusão. Alternativamente, a composição é preparada imediatamente antes do uso. Por exemplo, o piro fosfato férrico solúvel pode ser adicionado na composição de nutrição parenteral compreendendo lipídeo, aminoácidos e carboidrato em um veículo farmaceuticamente aceitável imediatamente antes da administração, por exemplo, ao lado da cama do paciente. Vantajosamente, uma composição de nutrição parenteral da invenção contendo FePPi solúvel é estável e pode ser seguramente administrada durante uma infusão de 24 horas.As shown herein, the parenteral nutrition compositions of the invention containing mixed soluble FePPi are stable for at least about 30 hours at room temperature (about 25 ° C). Thus, the compositions may be prepared several hours before administration. For example, if the composition is intended for a 24 hour infusion, the composition may be prepared about 6 hours before the infusion begins. Alternatively, the composition is prepared immediately prior to use. For example, soluble ferric pyrophosphate may be added to the parenteral nutrition composition comprising lipid, amino acids and carbohydrate in a pharmaceutically acceptable carrier immediately prior to administration, for example, beside the patient's bed. Advantageously, a parenteral nutrition composition of the invention containing soluble FePPi is stable and can be safely administered during a 24 hour infusion.

As composições desta invenção podem ser formuladas em formas de dosagem adequadas para qualquer modo de administração intravenosa usando considerações convencionais de farmácia (Gennaro AR, Ed. Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20a Edição, Baltimore: Lippincott, Williams & Williams, 2000). Formulações usadas para administração parenteral podem ser soluções, preferivelmente soluções aquosas, emulsões ou implantes.The compositions of this invention may be formulated in dosage forms suitable for any mode of intravenous administration using conventional pharmacy considerations (Gennaro AR, Ed. Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition, Baltimore: Lippincott, Williams & Williams, 2000 ). Formulations used for parenteral administration may be solutions, preferably aqueous solutions, emulsions or implants.

O FePPi solúvel pode ser adicionado na composição de nutrição parenteral ou um seu componente como uma solução aquosa estéril concentrada. Preferivelmente a solução de FePPi solúvel é não-pirogênica. Uma solução estéril de pirofosfato férrico solúvel é preparada pela adição de pirofosfato férrico solúvel em um veículo farmaceuticamente aceitável com agitação e esterilização da solução resultante. O veículo farmacêutico é preferivelmente água, preferivelmente água esterilizada e não-pirogênica. Outros veículos farmaceuticamente aceitáveis compatíveis com composição de ferro também podem ser empregados, opcionalmente, a água contém um tampão para manter o valor de pH dentro da faixa de cerca de cerca de 5 a cerca de 8. Opcionalmente, o pH da solução de FePPi solúvel resultante é ajustado com uma solução aquosa de hidróxido de metal alcalino para qualquer valor de pH dentro da faixa de cerca de 5,0 a cerca de 8.0, e preferivelmente cerca de 7,0. O hidróxido de metal alcalino é, por exemplo, hidróxido de potássio ou hidróxido de sódio, preferivelmente hidróxido de sódio.Soluble FePPi may be added to the parenteral nutrition composition or a component thereof as a concentrated sterile aqueous solution. Preferably the soluble FePPi solution is non-pyrogenic. A sterile soluble ferric pyrophosphate solution is prepared by the addition of soluble ferric pyrophosphate in a pharmaceutically acceptable carrier with stirring and sterilization of the resulting solution. The pharmaceutical carrier is preferably water, preferably sterile, non-pyrogenic water. Other pharmaceutically acceptable carriers compatible with iron composition may also be employed, optionally, the water contains a buffer to maintain the pH value within the range from about 5 to about 8. Optionally, the pH of the soluble FePPi solution. The resulting solution is adjusted with an aqueous alkali metal hydroxide solution to any pH value within the range of about 5.0 to about 8.0, and preferably about 7.0. Alkali metal hydroxide is, for example, potassium hydroxide or sodium hydroxide, preferably sodium hydroxide.

Em algumas modalidades da solução de FePPi solúvel, o veículo farmacêutico é uma solução aquosa contendo água para injeção e um ou mais excipientes e auxiliares farmacêuticos que são adicionados para propósitos farmacêuticos convencionais, tais como aumentar a osmolalidade, atuar como antioxidantes e semelhante. A concentração de ferro elementar (como pirofosfato férrico solúvel) no veículo farmacêutico está geralmente dentro da faixa de cerca de 0,1 a cerca de 50 mg/ml. Opcionalmente, durante a manufatura, o veículo farmacêutico e aspergido com um gás inerte, tal como nitrogênio ou argônio, para reduzir a concentração de oxigênio no veículo farmacêutico e na solução de FePPi solúvel resultante. Opcionalmente, a exposição da solução resultante à luz é limitada durante a manufatura e a armazenagem. A solução de FePPi solúvel resultante é esterilizada usando métodos convencionais conhecidos por aquelas pessoas experientes na arte farmacêutica. Soluções esterilizadas são embaladas e armazenadas em recipientes tais como ampolas, seringas, frascos, garrafas de infusão, recipientes flexíveis, etc. Estas condições de manufatura podem ser aumentadas em escala por uma pessoa experiente na arte usando considerações totalmente convencionais para preparar volumes pequenos e grandes.In some embodiments of the soluble FePPi solution, the pharmaceutical carrier is an aqueous solution containing water for injection and one or more pharmaceutical excipients and auxiliaries which are added for conventional pharmaceutical purposes, such as increasing osmolality, acting as antioxidants and the like. The concentration of elemental iron (such as soluble ferric pyrophosphate) in the pharmaceutical carrier is generally within the range of from about 0.1 to about 50 mg / ml. Optionally, during manufacture, the pharmaceutical carrier is sprayed with an inert gas such as nitrogen or argon to reduce the oxygen concentration in the pharmaceutical carrier and the resulting soluble FePPi solution. Optionally, exposure of the resulting solution to light is limited during manufacture and storage. The resulting soluble FePPi solution is sterilized using conventional methods known to those skilled in the pharmaceutical art. Sterile solutions are packaged and stored in containers such as ampoules, syringes, vials, infusion bottles, flexible containers, etc. These manufacturing conditions can be scaled up by one skilled in the art using fully conventional considerations to prepare small and large volumes.

Um saco de múltiplas-câmaras pode ser usado para facilitar a composição asséptica de FePPi solúvel e de outras soluções para preparar as composições de nutrição parenteral da invenção. Tais recipientes de múltiplas-câmaras são bem conhecidos na arte e são vantajosos na redução de risco de contaminação e de erros de misturação, enquanto que oferecem preparação rápida e acurada de misturas. As câmaras de saco são separadas, por exemplo, por septos, por bastões de separação, válvulas frágeis ou outras vedações que podem ser abertas. Para misturar as soluções, as vedações são abertas, e os conteúdos das câmaras são misturados. Por exemplo, um saco de três câmaras contendo uma solução estéril de FePPi em uma câmara, uma solução estéril de carboidrato em uma segunda câmara e uma solução estéril de aminoácido em uma terceira câmara é contemplado. É proporcionado espaço suficiente para permitir a adição opcional de lipídeos. Também é contemplado um método de saco de três câmaras, no qual uma câmara contém lipídeo, uma segunda câmara contém uma solução estéril de carboidrato, e uma terceira câmara contêm uma solução estéril de aminoácido, e um recipiente separado compreende FePPi solúvel. O FePPi solúvel pode ser uma solução estéril, ou em outra modalidade, está em uma forma sólida que pode ser assepticamente solubilizada com um excipiente farmaceuticamente aceitável para adição na composição de nutrição parenteral. Similarmente, um saco de quatro câmaras e contemplado, onde uma câmara contém uma solução estéril de FePPi solúvel, uma segunda câmara contém uma solução estéril de carboidrato, uma terceira câmara contém uma solução estéril de aminoácido e uma quarta câmara contém lipídeo. Outros componentes podem ser adicionados subseqüentemente à misturação ou podem ser adicionados em uma solução, por exemplo, na solução de carboidrato, antes da misturação.A multi-chamber bag may be used to facilitate the aseptic composition of soluble FePPi and other solutions for preparing the parenteral nutrition compositions of the invention. Such multi-chamber containers are well known in the art and are advantageous in reducing the risk of contamination and mixing errors, while offering fast and accurate mix preparation. The bag chambers are separated, for example, by septa, separation rods, fragile valves or other openable seals. To mix the solutions, the seals are opened, and the contents of the chambers are mixed. For example, a three-chamber bag containing a sterile FePPi solution in one chamber, a sterile carbohydrate solution in a second chamber, and a sterile amino acid solution in a third chamber is contemplated. Sufficient space is provided to allow optional addition of lipids. Also contemplated is a three-chamber bag method, in which one chamber contains lipid, a second chamber contains a sterile carbohydrate solution, and a third chamber contains a sterile amino acid solution, and a separate container comprises soluble FePPi. Soluble FePPi may be a sterile solution, or in another embodiment, is in a solid form which may be aseptically solubilized with a pharmaceutically acceptable excipient for addition to the parenteral nutrition composition. Similarly, a contemplated four-chamber bag, where one chamber contains a sterile soluble FePPi solution, a second chamber contains a sterile carbohydrate solution, a third chamber contains a sterile amino acid solution, and a fourth chamber contains lipid. Other components may be added subsequently to the mixture or may be added in a solution, for example in the carbohydrate solution, prior to mixing.

A invenção adicionalmente proporciona kits para a prática da presente invenção. Em uma modalidade, a kit é proporcionado compreendendo um primeiro recipiente contendo uma primeira composição compreendendo aminoácidos, carboidratos e um veículo farmaceuticamente aceitável, e um segundo recipiente contendo uma segunda composição compreendendo lipídeo. Pelo menos uma das primeira e segunda composições contém FePPi solúvel, ou FePPi solúvel está contido em um recipiente separado para adição em qualquer um dos primeiro ou segundo recipientes. A quantidade combinada de FePPi solúvel nos primeiro e segundo recipientes proporciona uma quantidade terapeuticamente eficaz de ferro ao indivíduo, na forma de FePPi solúvel. O kit está adaptado para infusão intravenosa separada das primeira e segunda composições, quando o FePPi solúvel estiver contido em pelo menos um deles. Instruções para uso, para provisão de nutrição parenteral a um indivíduo, são opcionalmente proporcionadas no kit.The invention further provides kits for practicing the present invention. In one embodiment, the kit is provided comprising a first container containing a first composition comprising amino acids, carbohydrates and a pharmaceutically acceptable carrier, and a second container containing a second composition comprising lipid. At least one of the first and second compositions contains soluble FePPi, or soluble FePPi is contained in a separate container for addition to either first or second container. The combined amount of soluble FePPi in the first and second containers provides a therapeutically effective amount of iron to the individual as soluble FePPi. The kit is adapted for separate intravenous infusion of the first and second compositions when soluble FePPi is contained in at least one of them. Instructions for use to provide parenteral nutrition to an individual are optionally provided in the kit.

Em outra modalidade da invenção, um kit compreende um único recipiente compreendendo pirofosfato férrico solúvel, aminoácidos, carboidrato, lipídeo, um veículo farmaceuticamente aceitável, e instruções opcionais para uso para provisão de nutrição parenteral a um indivíduo através de administração da composição Em outra modalidade, um kit compreende pelo menos FePPi solúvel em um primeiro recipiente e lipídeo em um segundo recipiente. O kit também compreende material de instrução relacionado à preparação da composição de nutrição parenteral compreendendo FePPi solúvel e lipídeo presente no kit e aminoácidos e carboidrato exogenamente proporcionados. Esta modalidade do kit é portanto útil com sacos de duas câmaras, nos quais uma câmara compreende uma solução estéril de aminoácido e a segunda câmara compreende uma solução estéril de carboidrato. Tais sacos de duas câmaras estão comercialmente disponíveis. Em outra modalidade, o kit adicionalmente compreende uma ou mais de uma solução estéril de aminoácidos e uma solução estéril de carboidrato. Em uma modalidade, um kit compreende recipientes estéreis separados de FePPi solúvel, lipídeo, aminoácidos e carboidrato, e material de instrução descrevendo a preparação da composição de nutrição parenteral usando os componentes proporcionados no kit.In another embodiment of the invention, a kit comprises a single container comprising soluble ferric pyrophosphate, amino acids, carbohydrate, lipid, a pharmaceutically acceptable carrier, and optional instructions for use to provide parenteral nutrition to an individual by administering the composition. In another embodiment, A kit comprises at least FePPi soluble in a first container and lipid in a second container. The kit also comprises instructional material related to the preparation of the parenteral nutrition composition comprising soluble FePPi and lipid present in the kit and exogenously provided amino acids and carbohydrates. This embodiment of the kit is therefore useful with two-chamber bags, in which one chamber comprises a sterile amino acid solution and the second chamber comprises a sterile carbohydrate solution. Such two chamber bags are commercially available. In another embodiment, the kit additionally comprises one or more of a sterile amino acid solution and a sterile carbohydrate solution. In one embodiment, a kit comprises separate sterile containers of soluble FePPi, lipid, amino acids and carbohydrate, and instructional material describing the preparation of the parenteral nutrition composition using the components provided in the kit.

O FePPi solúvel nos kits da invenção pode estar presente no kit como uma solução estéril em um excipiente farmaceuticamente aceitável ou na forma sólida que pode ser assepticamente solubilizada com um excipiente farmaceuticamente aceitável antes da misturação para preparar a composição de nutrição parenteral da invenção. Um recipiente de um excipiente farmaceuticamente aceitável é opcionalmente proporcionado no kit com o FePPi solúvel na forma sólida. Lipídeo em um kit da invenção está preferivelmente na forma de uma solução de lipídeo. O carboidrato em um kit da invenção é preferivelmente dextrose.Soluble FePPi in the kits of the invention may be present in the kit as a sterile solution in a pharmaceutically acceptable excipient or in solid form which may be aseptically solubilized with a pharmaceutically acceptable excipient prior to mixing to prepare the parenteral nutrition composition of the invention. A container of a pharmaceutically acceptable excipient is optionally provided in the kit with soluble FePPi in solid form. Lipid in a kit of the invention is preferably in the form of a lipid solution. The carbohydrate in a kit of the invention is preferably dextrose.

Estabilidade físico-químicaPhysicochemical stability

A composição da invenção é físico-quimicamente estável por pelo menos cerca de 24 horas, preferivelmente pelo menos cerca de 30 horas, após a preparação, quando mantida a cerca de 25°C. Estabilidade físico- química pode ser avaliada, por exemplo, pela avaliação de uma distribuição de tamanhos de glóbulo e integridade de emulsão da composição, incluindo exame da composição para craqueamento e formação de creme do componente lipídeo e separação de fases (Driscoll et al., 1995, A. J. Health- Syst. Pharm. 52:623-634; Vaughan et al., 1990, Am. J. Hosp. Pharm. 47:1745-1748).The composition of the invention is physically chemically stable for at least about 24 hours, preferably at least about 30 hours after preparation, when kept at about 25 ° C. Physicochemical stability can be assessed, for example, by evaluating a blood cell size distribution and emulsion integrity of the composition, including examining the composition for cracking and cream formation of the lipid component and phase separation (Driscoll et al. 1995, AJ Health-Syst. Pharm. 52: 623-634; Vaughan et al., 1990, Am. J. Hosp. Pharm. 47: 1745-1748).

Dois critérios têm sido propostos pela U.S. Pharmacopeiea ("USP") para verificar a estabilidade de emulsões de lipídeo ("Globule Size Distribution in Lipid Injectable Emulsions" (Capítulo <729>, Capítulo proposto, em processo de revisão, Pharm. Forum 31:1448-1453). O primeiro critério é o tamanho de gotícula médio intensidade-ponderal (MDS), que is expressado nanômetros (nm) e é medido usando espalhamento de luz dinâmica. MDS é uma medição qualitativa importante da extensão de homogeneização de uma emulsão de lipídeo. A segunda medição, a cauda de diâmetro grande da distribuição de tamanhos de glóbulo (GSD), é expressada como a percentagem ponderai em volume de gordura maior do que 5 μm ("PFAT5") e é determinada usando extinção de luz empregando uma técnica sensora óptica de partícula única. Dados de tamanho de glóbulo são normalizados para relatarem a percentagem de gordura nos artigos de teste que está presente como partículas maiores do que 5 μm em diâmetro. Uma dimensão de 5-μm foi escolhida como a determinante de estabilidade de emulsão no teste das composições da invenção. Cinco μm representa o tamanho mínimo capaz de obstruir os capilares pulmonares menores, que possuem um diâmetro interno de 4-9 μm, e causam uma síndrome embólica.Two criteria have been proposed by the US Pharmacopeia ("USP") for checking the stability of "Globule Size Distribution in Lipid Injectable Emulsions" (Chapter <729>, Proposed Chapter, under review, Pharm. Forum 31: 1448-1453) .The first criterion is the mean intensity-weight droplet size (MDS), which is expressed nanometers (nm) and is measured using dynamic light scattering. MDS is an important qualitative measurement of the homogenization extent of an emulsion. The second measurement, the large diameter tail of the globule size distribution (GSD), is expressed as the weight percent fat volume greater than 5 μm ("PFAT5") and is determined using light extinction employing a single particle optical sensing technique. Blood cell size data are normalized to report the percentage of fat in test articles that is present as particles larger than 5 μm in diameter A size of 5 μm was chosen as the determinant of emulsion stability in testing the compositions of the invention. Five μm represents the minimum size capable of obstructing the smaller pulmonary capillaries, which have an internal diameter of 4-9 μm, and cause an embolic syndrome.

Para emulsões de lipídeo injetáveis adequadas para aplicações farmacêuticas, o limite superior USP para MDS é 500 nm e para PFAT5 é 0,05%. O critério de PFAT5 é uma medição reprodutível da população estranha de glóbulos extremos da distribuição de tamanhos de glóbulo e reflete mudanças no comprimento de cauda de diâmetro grande antes de as mudanças em MDS serem mensuráveis. Ademais, a população destes glóbulos de gordura de diâmetro grande (i.e., maior do que 5 μm) em emulsões de lipídeo estáveis tem sido relatada em ser uniformemente menos do que 0,05%, e quando a população de PFAT5 aumenta para 0,4%, é muitas vezes detectada evidência visual de instabilidade (i.e., separação de fases).For injectable lipid emulsions suitable for pharmaceutical applications, the upper limit USP for MDS is 500 nm and for PFAT5 is 0.05%. The PFAT5 criterion is a reproducible measurement of extraneous globule population of the globule size distribution and reflects changes in large diameter tail length before changes in MDS are measurable. In addition, the population of these large diameter fat globules (ie, greater than 5 μm) in stable lipid emulsions has been reported to be uniformly less than 0.05%, and when the population of PFAT5 increases to 0.4. %, visual evidence of instability (ie phase separation) is often detected.

Conseqüentemente, o critério de PFAT5 proporciona uma medição quantitativa de distribuição de tamanhos de glóbulo e é a medição indicadora de estabilidade indicada em <729> para emulsões de lipídeo injetáveis.Accordingly, the PFAT5 criterion provides a quantitative measurement of blood cell size distribution and is the stability indicator measurement indicated in <729> for injectable lipid emulsions.

As composições da invenção são caracterizadas por um MDS intensidade-ponderal menor do que cerca de 500 nm, preferivelmente menor do que cerca de 300 nm, quando a composição é mantida em uma temperatura de cerca de 25°C. As composições da invenção também são caracterizadas por uma cauda de diâmetro grande de GSD, expressada como o PFAT5, de menor do que cerca de 0,05%, preferivelmente menor do que cerca de 0,03%, quando a composição é mantida em uma temperatura de cerca de 25°C.The compositions of the invention are characterized by an intensity-weight MDS of less than about 500 nm, preferably less than about 300 nm, when the composition is maintained at a temperature of about 25 ° C. The compositions of the invention are also characterized by a large diameter GSD tail, expressed as PFAT5, of less than about 0.05%, preferably less than about 0.03%, when the composition is maintained at a minimum. temperature about 25 ° C.

Método de uso da composiçãoMethod of use of composition

As composições da invenção podem ser administradas para proporcionarem nutrição parenteral compreendendo ferro biodisponível a um indivíduo. Em uma modalidade da invenção, o indivíduo requer ferro biodisponível para manter um estado nutricional aceitável. Em outra modalidade, o indivíduo requer ferro biodisponível para tratar um distúrbio de deficiência de ferro.The compositions of the invention may be administered to provide parenteral nutrition comprising bioavailable iron to an individual. In one embodiment of the invention, the subject requires bioavailable iron to maintain an acceptable nutritional state. In another embodiment, the individual requires bioavailable iron to treat an iron deficiency disorder.

As composições da invenção podem ser administradas a animais, particularmente a um animal de sangue quente. Preferivelmente, o indivíduo é um primata. Mais preferivelmente, o indivíduo é um humano.The compositions of the invention may be administered to animals, particularly to a warm-blooded animal. Preferably, the individual is a primate. More preferably, the individual is a human.

Candidatos para nutrição parenteral compreendendo ferro biodisponível incluem, por exemplo, pacientes sofrendo de doença de Crohn, doença intestinal isquêmica, distúrbios de motilidade gastrointestinal, defeito intestinal congênito, hiperêmese da gravidez, pancreatite crônica, enterite de radiação, obstruções adesivas crônicas, fibrose cística, câncer, e AIDS. Pacientes com doenças críticas tais como queimaduras, trauma ou cirurgia abdominal, e sepsia também são candidatos para terapia de nutrição parenteral compreendendo ferro biodisponível.Candidates for parenteral nutrition comprising bioavailable iron include, for example, patients suffering from Crohn's disease, ischemic bowel disease, gastrointestinal motility disorders, congenital intestinal defect, pregnancy hyperemesis, chronic pancreatitis, radiation enteritis, chronic adhesive obstructions, cystic fibrosis, cancer, and AIDS. Patients with critical illnesses such as burns, trauma or abdominal surgery, and sepsis are also candidates for parenteral nutrition therapy comprising bioavailable iron.

As composições de nutrição parenteral da presente invenção contendo ferro são administradas parenteralmente, principalmente intravenosamente. Geralmente, detalhes de administração, tais como taxa de administração, volume total a ser administrado, freqüência de administração e duração de administração, são determinados por considerações que são convencionais para composições de nutrição parenteral e o tratamento de deficiência de ferro e são conhecidos pelo técnico experiente. Os componentes das composições de nutrição parenteral da invenção podem ser misturados como uma composição única. Também é contemplado que os componentes podem ser administrados separadamente, em infusões separadas, embora isto possa ser menos conveniente.The parenteral nutrition compositions of the present invention containing iron are administered parenterally, principally intravenously. Generally, administration details such as administration rate, total volume to be administered, frequency of administration and duration of administration are determined by considerations that are conventional for parenteral nutrition compositions and iron deficiency treatment and are known to the skilled artisan. Experient. The components of the parenteral nutrition compositions of the invention may be mixed as a single composition. It is also contemplated that the components may be administered separately, in separate infusions, although this may be less convenient.

De acordo com uma modalidade de infusões separadas, o método de nutrição parenteral compreende administrar uma primeira composição compreendendo aminoácidos, carboidratos e um veículo farmaceuticamente aceitável, e administrar uma segunda composição compreendendo lipídeo. Pelo menos uma das primeira e segunda composições contém uma quantidade terapeuticamente eficaz de FePPi solúvel. As composições separadas podem ser proporcionadas na forma de kit, como descrito acima.According to a separate infusion embodiment, the parenteral nutrition method comprises administering a first composition comprising amino acids, carbohydrates and a pharmaceutically acceptable carrier, and administering a second composition comprising lipid. At least one of the first and second compositions contains a therapeutically effective amount of soluble FePPi. Separate compositions may be provided in kit form as described above.

A dose particular para cada paciente específico depende de diversos fatores, incluindo, por exemplo, a idade, o peso corporal, o estado de saúde geral, o sexo, e a dieta do paciente; do tempo e da rota de administração; da velocidade de perda de ferro; da combinação de medicações sendo tomadas pelo paciente; e da severidade do distúrbio particular para o qual terapia está sendo dada, e.g., o nível de hemoglobina do paciente, nível de saturação de transferrina sérica, concentração de ferritina, etc. O técnico experiente está familiarizado com as diretrizes para a quantidade, freqüência e duração de terapia de ferro para manutenção de nutrição ou para tratamento de um distúrbio de deficiência de ferro. Em geral, pacientes anêmicos receberão uma dose maior de ferro, que pode ser administrada mais freqüentemente e por uma duração de tratamento mais longa. Dosagens adequadas por qualquer método de administração podem ser convencionalmente determinadas de acordo com experimentos rotineiros, testes clínicos e/ou procedimentos convencionais em consideração dos níveis de ferro desejados a serem alcançados, e.g., na prevenção ou no tratamento de deficiência de ferro ou de anemia de deficiência de ferro. Geralmente, dosagem de ferro diária de cerca de 1-1.000 mg é adequada. Esta faixa de dosagem é intencionada para ser não limitante, em todos os casos, quantidades menores ou maiores podem ser administradas quando apropriadas.The particular dose for each specific patient depends on a number of factors, including, for example, the patient's age, body weight, general health, gender, and diet; of time and route of administration; the rate of iron loss; the combination of medications being taken by the patient; and the severity of the particular disorder for which therapy is being given, e.g., the patient's hemoglobin level, serum transferrin saturation level, ferritin concentration, etc. The experienced technician is familiar with the guidelines for the amount, frequency and duration of iron therapy for maintaining nutrition or for treating an iron deficiency disorder. In general, anemic patients will receive a higher dose of iron, which may be administered more often and for a longer treatment duration. Suitable dosages by any method of administration may be conventionally determined according to routine experiments, clinical tests and / or conventional procedures in consideration of the desired iron levels to be achieved, eg, in the prevention or treatment of iron deficiency or anemia. iron deficiency. Generally, daily iron dosage of about 1-1,000 mg is adequate. This dosage range is intended to be non-limiting, in all cases smaller or larger amounts may be administered when appropriate.

Embora não haja o desejo de se basear em qualquer teoria ou raciocínio particular, acredita-se que as composições da presente invenção contendo ferro exibem biodisponibilidade e ausência de toxicidades, após sua administração intravenosa a um indivíduo, porque fornecem ferro diretamente para a transferrina circulante em uma maneira fisiológica que previne um aumento na concentração de ferro livre na circulação sistêmica. Isto é contrastante com os compostos de ferro coloidal convencionais, que, após administração intravenosa, têm que ser processado no sistema reticuloendotelial do indivíduo recipiente antes de o ferro der liberado para transferrina. Pacientes com estados inflamatórios, tais como insuficiência renal, HIV, doença intestinal inflamatória, câncer ou infecções crônicas, muitas vezes possuem bloqueio reticuloendotelial e não liberam eficientemente o ferro dos estoques reticuloendoteliais. Portanto, administração de ferro na composição de nutrição parenteral como descrito na presente invenção acredita-se em beneficiar tais pacientes por promoção direta de ligação de ferro em transferrina, suplantando deste modo o bloqueio reticuloendotelial. Acredita-se que as composições de nutrição parenteral da presente invenção contendo FePPi solúvel não causam ou contribuem para hipocalcemia. Outro complexo de pirofosfato de metal, pirofosfato estanoso, tem sido relatado em causar hipocalcemia e efeitos tóxicos imediatos. Visto que íon férrico forma um complexo mais forte com pirofosfato do que íon estanoso ou íon cálcio, não é esperado que hipocalcemia seja um efeito colateral da administração de pirofosfato férrico solúvel. De fato, FePPi solúvel pode inibir a calcificação pela provisão de pirofosfato, um inibidor muito potente de calcificação vascular e de tecido mole. A prática da invenção é ilustrada pelos seguintes exemplos não limitantes.While there is no desire to be based on any particular theory or reasoning, it is believed that the iron-containing compositions of the present invention exhibit bioavailability and absence of toxicities upon intravenous administration to an individual because they supply iron directly to circulating transferrin in a physiological way that prevents an increase in free iron concentration in the systemic circulation. This is in contrast to conventional colloidal iron compounds, which, after intravenous administration, have to be processed in the recipient's reticuloendothelial system before the iron is released for transferrin. Patients with inflammatory conditions, such as renal failure, HIV, inflammatory bowel disease, cancer, or chronic infections, often have reticuloendothelial block and do not efficiently release iron from reticuloendothelial stores. Therefore, administration of iron in the parenteral nutrition composition as described in the present invention is believed to benefit such patients by direct promotion of transferrin iron binding, thereby overcoming reticuloendothelial block. It is believed that parenteral nutrition compositions of the present invention containing soluble FePPi do not cause or contribute to hypocalcemia. Another metal pyrophosphate complex, stannous pyrophosphate, has been reported to cause hypocalcemia and immediate toxic effects. Since ferric ion forms a stronger complex with pyrophosphate than stannous ion or calcium ion, hypocalcemia is not expected to be a side effect of the administration of soluble ferric pyrophosphate. In fact, soluble FePPi can inhibit calcification by providing pyrophosphate, a very potent inhibitor of vascular and soft tissue calcification. The practice of the invention is illustrated by the following non-limiting examples.

EXEMPLOSEXAMPLES

Exemplo 1: Preparação de uma solução de FePPi solúvel adequada para misturação com uma composição de nutrição parenteralExample 1: Preparation of a Soluble FePPi Solution Suitable for Mixing with a Parenteral Nutrition Composition

Uma formulação de FePPi solúvel em água estéril é preparada na seguinte maneira. Duzentos (200) gramas de pirofosfatq férrico solúvel (equivalente a ~ 20 gramas de ferro elementar) são adicionados em um vaso revestido internamente de vidro contendo 4 litros de água purificada que tem sido aspergida com nitrogênio USP por trinta minutos para reduzir o conteúdo de oxigênio. Sobrepressão de nitrogênio é mantida durante a manufatura. Quando dissolução está completa, a solução verde é passada através de um filtro de náilon possuindo um tamanho de poro de 0,22 μπι (um filtro de esterilização) e coletada em um vaso estéril revestido internamente com vidro. Frascos âmbar são cheios com alíquotas da formulação estéril e são fechados com tampas revestidas com PTFE e as tampas são crimpadas com vedações de alumínio. Frascos contendo solução de pirofosfato férrico solúvel a 50 mg/ml (cerca de 5 mg de ferro elementar/ml) são assim obtidos.A sterile water soluble FePPi formulation is prepared in the following manner. Two hundred (200) grams of soluble ferric pyrophosphate (equivalent to ~ 20 grams of elemental iron) is added to an internally glass lined vessel containing 4 liters of purified water that has been sprayed with USP nitrogen for thirty minutes to reduce oxygen content. . Nitrogen overpressure is maintained during manufacture. When dissolution is complete, the green solution is passed through a nylon filter having a pore size of 0.22 μπι (a sterilization filter) and collected in a sterile glass-lined vessel. Amber vials are filled with aliquots of the sterile formulation and are sealed with PTFE coated caps and the caps are crimped with aluminum seals. Vials containing 50 mg / ml soluble ferric pyrophosphate solution (about 5 mg elemental iron / ml) are thus obtained.

Exemplo 2: Composição de nutrição parenteral compreendendo FePPi solúvel e lipideoExample 2: Parenteral nutrition composition comprising soluble FePPi and lipid

Para estudar o efeito de FePPi solúvel sobre emulsões nutricionais durante a armazenagem sob condições típicas, os estudos de Driscoll et al. (1995), supra, foram duplicados, usando FePPi solúvel em vez de dextrano-ferro coloidal.To study the effect of soluble FePPi on nutritional emulsions during storage under typical conditions, the studies by Driscoll et al. (1995), supra, were duplicated using soluble FePPi instead of colloidal iron dextran.

Quarenta e cinco (45) formulações nutricionais intravenosas, clinicamente relevantes foram preparadas (Tabela 4). As formulações continham o seguinte: (1) aminoácidos (faixa, 2,5-7% (p/v)); (2) glicose hidratada (faixa, 5-20% (p/v)); (3) emulsão de lipídeo (faixa, 2-5% (p/v)); (4) cátions monovalentes (sódio e potássio, faixa, 0-150 mEq/1); (5) cátions divalentes (cálcio e magnésio, faixa, 4-20 mEq/1) e (6) ferro (0-10 mg de ferro elementar/l) fornecido como FePPi solúvel. As faixas de concentrações selecionadas representam quantidades freqüentemente usadas em pacientes recebendo terapia de nutriente parenteral.Forty-five (45) clinically relevant intravenous nutritional formulations were prepared (Table 4). The formulations contained the following: (1) amino acids (range, 2.5-7% (w / v)); (2) hydrated glucose (range, 5-20% (w / v)); (3) lipid emulsion (range, 2-5% (w / v)); (4) monovalent cations (sodium and potassium, range, 0-150 mEq / 1); (5) divalent cations (calcium and magnesium, range, 4-20 mEq / 1) and (6) iron (0-10 mg elemental iron / l) provided as soluble FePPi. Selected concentration ranges represent amounts frequently used in patients receiving parenteral nutrient therapy.

Cada formulação, sem FePPi solúvel, foi assepticamente preparada como uma preparação de 1,5-L em sacos de infusão de etileno- acetato de vinila sob condições estéreis em uma capela de fluxo de ar laminar de Classe 100 pelo uso de um manipulador-compositor automático. Formulações foram preparadas em triplicata. - Uma solução FePPi solúvel em água foi preparada pela dissolução de 100 mg de FePPi solúvel em 5 ml de água estéril. Um volume apropriado de uma solução de FePPi solúvel em água foi então adicionado manualmente na mistura final para obter a concentração desejada de ferro como FePPi solúvel na preparação de teste PN (última coluna da Tabela 4). Após composição, as formulações foram imediatamente transferidas para o laboratório para análise em Tempo 0, e então foram deixadas em uma câmara de temperatura controlada ajustada a 25 ± 2°C durante cada investigação de 30 horas.Each formulation, without soluble FePPi, was aseptically prepared as a 1.5-L preparation in ethylene-vinyl acetate infusion bags under sterile conditions in a Class 100 laminar airflow hood by the use of a compositor manipulator. automatic. Formulations were prepared in triplicate. - A water soluble FePPi solution was prepared by dissolving 100 mg of soluble FePPi in 5 ml of sterile water. An appropriate volume of a water soluble FePPi solution was then manually added to the final mixture to obtain the desired concentration of iron as soluble FePPi in the PN test preparation (last column of Table 4). After composition, the formulations were immediately transferred to the laboratory for Time 0 analysis, and then left in a temperature controlled chamber set at 25 ± 2 ° C during each 30 hour investigation.

Tabela 4 Composição de preparações de teste de nutrição parenteralTable 4 Composition of parenteral nutrition test preparations

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Avaliações físicas das formulações incluíram espalhamento de luz dinâmica (DLS) para a população submicrométrica de gotículas para MDS da fase de lipídeo dispersada, e pH no início e no final do estudo. Glóbulos de gordura grandes (5 μm), indicativos da estabilidade da mistura, foram medidos usando um método de extinção ou obscurecimento de luz, empregando uma técnica sensora óptica de partícula única (LE/SPOS). Os dados de diâmetro grande foram expressados como a percentagem ponderada em volume de gordura maior do que o diâmetro de cinco micrômetros (PFAT5). Estas medições foram realizadas em Tempo 0 (imediatamente após a preparação das formulações), e então em Tempo 6, 24 e 30 horas de armazenagem a 25°C ± 2°C.Physical evaluations of the formulations included dynamic light scattering (DLS) for the submicrometer droplet population for dispersed lipid phase MDS, and pH at baseline and end of study. Large fat globules (5 μm), indicative of mixture stability, were measured using a light extinction or obscuration method employing a single particle optical sensing (LE / SPOS) technique. Large diameter data were expressed as the weighted percentage of fat volume greater than the five micrometer diameter (PFAT5). These measurements were performed at Time 0 (immediately after preparation of the formulations), and then at Time 6, 24 and 30 hours storage at 25 ° C ± 2 ° C.

Variáveis contínuas foram expressadas como média S.D. e testadas por análise paramétrica apropriada. Variáveis dicotômicas foram comparadas por análise de qui-quadrado. Os dados de obscurecimento de luz foram analisados por análise de regressão de múltiplas etapas. Para auxiliar na identificação e no agrupamento de emulsões de teste instáveis versus estáveis, análises de sensibilidade e de especificidade e análise de qui-quadrado foram realizadas para rejeitar o número de lote ou a fonte de emulsão de gordura intravenosa como um fator influenciador de estabilidade de emulsão. A percentagem de partículas de gordura maiores do que 5 μπι em diâmetro presentes em cada intervalo foi dependente da variável afetada pelos seis fatores que são variáveis independentes. Dados obtidos de espalhamento de luz dinâmica e avaliações físicas foram analisados por qualquer um dos testes t não pareados de grupos independentes quando emulsões são separáveis em grupos estáveis versus instáveis. Análise de qui-quadrado também foi usada para avaliar a influência da expressão baseada na regra de Schultze-Hardy, chamada de número de agregação crítica, na predição de estabilidade. O nível a priori de significância foi 0,05. Programa de computador de análise estatística comercial foi usado para análise estatística. Os resultados são sumariados em Tabela 5.Continuous variables were expressed as mean S.D. and tested by appropriate parametric analysis. Dichotomous variables were compared by chi-square analysis. Light obscuration data were analyzed by multistep regression analysis. To aid in the identification and grouping of unstable versus stable test emulsions, sensitivity and specificity analyzes and chi-square analysis were performed to reject the lot number or source of intravenous fat emulsion as an influencing factor of stability. emulsion. The percentage of fat particles larger than 5 μπι in diameter present in each interval was dependent on the variable affected by the six independent independent variables. Data obtained from dynamic light scattering and physical evaluations were analyzed by any of the unpaired independent group t tests when emulsions are separable into stable versus unstable groups. Chi-square analysis was also used to evaluate the influence of expression based on the Schultze-Hardy rule, called the critical aggregation number, on stability prediction. The a priori level of significance was 0.05. Computer program of commercial statistical analysis was used for statistical analysis. Results are summarized in Table 5.

Tabela 5 Estabilidade de misturas de nutrição parenteral contendo FePPi solúvelTable 5 Stability of parenteral nutrition mixtures containing soluble FePPi

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Nota 1: A composição de cada formulação é proporcionada em Tabela 4.Note 1: The composition of each formulation is provided in Table 4.

Um planejamento fatorial fracionário balanceado foi usado para estudar a influência de seus fatores independentes sobre a estabilidade de 45 formulações nutricionais intravenosas, clinicamente relevantes durante armazenagem sob condições típicas. Os dados indicam que FePPi solúvel não altera significativamente a estabilidade de emulsões nutricionais ou rompe sua integridade. Não foram observados aumentos em tamanhos de gotícula médios (MDS). Não foram observados aumentos em percentagens de partículas de gordura > 5 μπι em diâmetro (PFAT5). Surpreendentemente, durante o período de teste de 30 horas, não foram observadas emulsões instáveis. Notavelmente, não houve rompimentos de integridade de emulsão, tais como formação de creme, separação de fases, ou formação de glóbulo de gordura visível.A balanced fractional factorial design was used to study the influence of their independent factors on the stability of 45 clinically relevant intravenous nutritional formulations during storage under typical conditions. Data indicate that soluble FePPi does not significantly alter the stability of nutritional emulsions or disrupt their integrity. No increases in mean droplet sizes (MDS) were observed. No increases in percentages of fat particles> 5 μπι in diameter (PFAT5) were observed. Surprisingly, during the 30 hour test period, no unstable emulsions were observed. Notably, there were no breakdowns of emulsion integrity, such as cream formation, phase separation, or visible fat globule formation.

Este experimento portanto demonstra que formulações que são compostas assepticamente a partir de FePPi solúvel e composições nutrientes parenterais são estáveis. Este resultado está em forte contraste com o que é observado com composições de nutrição parenteral contendo compostos de ferro coloidal convencionais (Driscoll et at., 1995, supra). Exemplo 3: Administração clínica de composição de nutrição parenteral com FePPi solúvel a indivíduos anêmicosThis experiment therefore demonstrates that formulations that are aseptically composed from soluble FePPi and parenteral nutrient compositions are stable. This result is in stark contrast to what is observed with parenteral nutrition compositions containing conventional colloidal iron compounds (Driscoll et al., 1995, supra). Example 3: Clinical Administration of Soluble FePPi Parenteral Nutrition Composition to Anemic Individuals

Um paciente com uma história de resseção intestinal, secundária a uma doença intestinal inflamatória está correntemente recebendo terapia TPN em casa. O paciente desenvolve anemia por deficiência de ferro, diarréia sanguinolenta contínua secundária e má absorção de ferro. Terapia com eritropoietina não é eficaz, porque o paciente tem deficiência de ferro.A patient with a history of bowel resection secondary to inflammatory bowel disease is currently receiving TPN therapy at home. The patient develops iron deficiency anemia, secondary continuous bloody diarrhea and iron malabsorption. Erythropoietin therapy is not effective because the patient has iron deficiency.

Adição asséptica de 15 mg de FePPi solúvel em uma composição de nutrição parenteral convencional proporciona uma mistura de nutrição parenteral repleta de ferro que é administrada ao paciente intravenosamente durante 6 horas diariamente. Tratamento nesta maneira eficazmente corrige a anemia por deficiência de ferro durante um período de 3 meses. Subseqüentemente, a dose de FePPi solúvel é reduzida para 20 mg por litro de composição de nutrição parenteral administrada 3 vezes por semana.Aseptic addition of 15 mg of soluble FePPi in a conventional parenteral nutrition composition provides an iron-filled parenteral nutrition mixture that is administered to the patient intravenously for 6 hours daily. Treatment in this manner effectively corrects iron deficiency anemia over a period of 3 months. Subsequently, the dose of soluble FePPi is reduced to 20 mg per liter parenteral nutrition composition administered 3 times per week.

Todas as referências aqui discutidas são incorporadas como referência. Uma pessoa experiente na arte prontamente reconhecerá que a presente invenção está bem adaptada para realizar os objetivos e obter as finalidades e vantagens mencionadas, bem como outras aqui inerentes. A presente invenção pode ser representada por modalidades em outras formas específicas sem se desviarem do espírito ou dos atributos essenciais da mesma e, conseqüentemente, referência deve ser feita às reivindicações anexadas, em vez de ao relatório descritivo precedente, como indicando o escopo da invenção.All references discussed herein are incorporated by reference. One of ordinary skill in the art will readily recognize that the present invention is well suited to accomplish the purposes and attain the purposes and advantages mentioned, as well as others inherent herein. The present invention may be represented by embodiments in other specific forms without departing from the spirit or essential attributes thereof and, consequently, reference should be made to the appended claims rather than to the foregoing descriptive report as indicating the scope of the invention.

Claims (30)

1. Composição adequada para nutrição parenteral, caracterizada pelo fato de compreender: uma quantidade terapeuticamente eficaz de pirofosfato férrico solúvel; aminoácidos; carboidrato e um veículo farmaceuticamente aceitável.Composition suitable for parenteral nutrition, comprising: a therapeutically effective amount of soluble ferric pyrophosphate; amino acids; carbohydrate and a pharmaceutically acceptable carrier. 2. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de adicionalmente compreender lipídeo.Composition according to Claim 1, characterized in that it further comprises lipid. 3. Composição de acordo com a reivindicação 2, caracterizada pelo fato de que a composição é físico-quimicamente estável por pelo menos cerca de 24 horas após a preparação, quando a composição é mantida a cerca de 25°C.Composition according to Claim 2, characterized in that the composition is physically chemically stable for at least about 24 hours after preparation when the composition is maintained at about 25 ° C. 4. Composição de acordo com a reivindicação 2, caracterizada pelo fato de que o tamanho médio de gotícula da composição é menor do que cerca de 500 nanômetros por pelo menos cerca de 30 horas após a preparação, quando a composição é mantida a cerca de 25°C.Composition according to Claim 2, characterized in that the average droplet size of the composition is less than about 500 nanometers for at least about 30 hours after preparation, when the composition is maintained at about 25 ° C. ° C. 5. Composição de acordo com a reivindicação 2, caracterizada pelo fato de que a distribuição de tamanho de glóbulos da composição, expressada como a percentagem ponderada em volume de gordura maior do que 5 μm na composição, é menor do que cerca de 0,05% a cerca de 30 horas após a preparação, quando a composição é mantida a cerca de 25°C.Composition according to Claim 2, characterized in that the blood cell size distribution of the composition, expressed as the percentage by weight of fat greater than 5 μm in the composition, is less than about 0.05 % at about 30 hours after preparation when the composition is kept at about 25 ° C. 6. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que ferro elementar como pirofosfato férrico solúvel está presente dentro da faixa de cerca de 1 mg/L a cerca de 150 mg/L.Composition according to Claim 1, characterized in that the elemental iron as soluble ferric pyrophosphate is present within the range of from about 1 mg / L to about 150 mg / L. 7. Composição de acordo com a reivindicação 6, caracterizada pelo fato de que ferro elementar como pirofosfato férrico solúvel está presente dentro da faixa de cerca de 1 mg/L a cerca de 50 mg/L.Composition according to Claim 6, characterized in that the elemental iron as soluble ferric pyrophosphate is present within the range of from about 1 mg / L to about 50 mg / L. 8. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que os aminoácidos estão presentes dentro da faixa de 2,5% a cerca de 7% (p/v).Composition according to Claim 1, characterized in that the amino acids are present within the range of 2.5% to about 7% (w / v). 9. Composição de acordo com a reivindicação 2, caracterizada pelo fato de que o lipídeo está presente dentro da faixa de cerca de 2% a cerca de 5% (p/v).Composition according to Claim 2, characterized in that the lipid is present within the range of from about 2% to about 5% (w / v). 10. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o carboidrato está presente dentro da faixa de cerca de 5% a cerca de 20% (p/v).Composition according to Claim 1, characterized in that the carbohydrate is present within the range of from about 5% to about 20% (w / v). 11. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o carboidrato compreende dextrose.Composition according to Claim 1, characterized in that the carbohydrate comprises dextrose. 12. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de adicionalmente compreender um ou mais componentes adicionais selecionados do grupo consistindo de eletrólitos, medicamentos, vitaminas e minerais traço não contendo ferro.Composition according to Claim 1, characterized in that it further comprises one or more additional components selected from the group consisting of trace electrolytes, medicaments, vitamins and minerals without iron. 13. Método para preparar a composição adequada para nutrição parenteral, caracterizado pelo fato de compreender combinar assepticamente pirofosfato férrico solúvel, aminoácidos, carboidrato e um veículo farmaceuticamente aceitável.A method for preparing the composition suitable for parenteral nutrition, which comprises aseptically combining soluble ferric pyrophosphate, amino acids, carbohydrate and a pharmaceutically acceptable carrier. 14. Método de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de adicionalmente compreender combinar lipídeo na composição.A method according to claim 13, further comprising combining lipid in the composition. 15. Método de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de compreender primeiro formar uma composição compreendendo aminoácidos, carboidrato e um veículo farmaceuticamente aceitável e misturá-la com pirofosfato férrico solúvel e lipídeo.A method according to claim 14, characterized in that it first comprises forming a composition comprising amino acids, carbohydrate and a pharmaceutically acceptable carrier and mixing it with soluble ferric pyrophosphate and lipid. 16. Método de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de compreender combinar pirofosfato férrico solúvel com a composição compreendendo lipídeo, aminoácidos, carboidrato e um veículo farmaceuticamente aceitável.A method according to claim 14, comprising combining soluble ferric pyrophosphate with the composition comprising lipid, amino acids, carbohydrate and a pharmaceutically acceptable carrier. 17. Método de acordo com a reivindicação 14, caracterizada pelo fato de que ferro elementar, como o pirofosfato férrico solúvel, está presente na composição dentro da faixa de cerca de 1 mg/L a cerca de 150 mg/L.A method according to claim 14, characterized in that elemental iron, such as soluble ferric pyrophosphate, is present in the composition within the range of about 1 mg / L to about 150 mg / L. 18. Método de acordo com a reivindicação 17, caracterizada pelo fato de que ferro elementar, como o pirofosfato férrico solúvel, está presente na composição dentro da faixa de cerca de 1 mg/L a cerca de 50 mg/L.A method according to claim 17, characterized in that elemental iron, such as soluble ferric pyrophosphate, is present in the composition within the range of about 1 mg / L to about 50 mg / L. 19. Método de acordo com a reivindicação 14, caracterizada pelo fato de que a composição é físico-quimicamente estável por pelo menos cerca de 24 horas após a preparação, quando a composição é mantida a cerca de 25°C.The method according to claim 14, characterized in that the composition is physically chemically stable for at least about 24 hours after preparation when the composition is maintained at about 25 ° C. 20. Método de acordo com a reivindicação 14, caracterizada pelo fato de que o tamanho médio de gotícula da composição é menor do que cerca de 500 nanômetros por pelo menos cerca de 30 horas após a preparação, quando a composição é mantida a cerca de 25°C.The method of claim 14, wherein the average droplet size of the composition is less than about 500 nanometers for at least about 30 hours after preparation when the composition is maintained at about 25 ° C. ° C. 21. Método de acordo com a reivindicação 14, caracterizada pelo fato de que a distribuição de tamanho de glóbulos da composição, expressada como a percentagem ponderada em volume de gordura maior do que 5 μm na composição, é menor do que cerca de 0,05% a cerca de 30 horas após a preparação, quando a composição é mantida a cerca de 25°C.The method according to claim 14, characterized in that the blood cell size distribution of the composition, expressed as the weight-weighted percentage of fat greater than 5 μm in the composition, is less than about 0.05 % at about 30 hours after preparation when the composition is kept at about 25 ° C. 22. Método de acordo com a reivindicação 14, caracterizada pelo fato de que o citado carboidrato compreende dextrose.A method according to claim 14, characterized in that said carbohydrate comprises dextrose. 23. Método para proporcionar nutrição parenteral compreendendo ferro biodisponível a um indivíduo, caracterizado pelo fato de compreender administrar intravenosamente uma composição como definida na reivindicação 1.A method for providing parenteral nutrition comprising bioavailable iron to an individual, which comprises intravenously administering a composition as defined in claim 1. 24. Método para proporcionar nutrição parenteral compreendendo ferro biodisponível a um indivíduo, caracterizado pelo fato de compreender administrar intravenosamente uma composição como definida na reivindicação 2.A method for providing parenteral nutrition comprising bioavailable iron to an individual comprising intravenously administering a composition as defined in claim 2. 25. Método de acordo com a reivindicação 23, caracterizado pelo fato de que ferro elementar, como pirofosfato férrico solúvel, está presente na composição administrada dentro da faixa de cerca de 1 mg/L a cerca de 150 mg/L.A method according to claim 23, characterized in that elemental iron such as soluble ferric pyrophosphate is present in the composition administered within the range of from about 1 mg / L to about 150 mg / L. 26. Método de acordo com a reivindicação 24, caracterizado pelo fato de que a composição é físico-quimicamente estável por pelo menos cerca de 24 horas após a preparação, quando a composição é mantida a cerca de 25°C.The method according to claim 24, characterized in that the composition is physically chemically stable for at least about 24 hours after preparation when the composition is maintained at about 25 ° C. 27. Método de acordo com a reivindicação 24, caracterizado pelo fato de que o tamanho médio de gotícula da composição é menor do que cerca de 500 nanômetros por pelo menos cerca de 30 horas após a preparação, quando a composição é mantida a cerca de 25°C.A method according to claim 24, characterized in that the average droplet size of the composition is less than about 500 nanometers for at least about 30 hours after preparation when the composition is maintained at about 25 ° C. ° C. 28. Método de acordo com a reivindicação 24, caracterizado pelo fato de que a distribuição de tamanho de glóbulos da composição, expressada como a percentagem ponderada em volume de gordura maior do que 5 μm na composição, é menor do que cerca de 0,05% a cerca de 30 horas após a preparação, quando a composição é mantida a cerca de 25°C.The method according to claim 24, characterized in that the blood cell size distribution of the composition, expressed as the weight-weighted percentage of fat greater than 5 μm in the composition, is less than about 0.05 % at about 30 hours after preparation when the composition is kept at about 25 ° C. 29. Método para proporcionar nutrição parenteral compreendendo ferro biodisponível a um indivíduo, caracterizado pelo fato de compreender administrar intravenosamente uma primeira composição compreendendo aminoácidos, carboidratos e um veículo farmaceuticamente aceitável, e administrar intravenosamente uma segunda composição compreendendo lipídeo, pelo menos uma dentre as primeira e segunda composições contendo FePPi solúvel.A method for providing parenteral nutrition comprising bioavailable iron to an individual, comprising intravenously administering a first composition comprising amino acids, carbohydrates and a pharmaceutically acceptable carrier, and intravenously administering a second composition comprising lipid, at least one of the first and second compositions containing soluble FePPi. 30. Kit para proporcionar nutrição parenteral, caracterizado pelo fato de compreender um primeiro recipiente contendo uma primeira composição compreendendo a aminoácidos, carboidratos e um veículo farmaceuticamente aceitável, um segundo recipiente contendo uma segunda composição, no qual pelo menos uma dentre as primeira e segunda composições contém FePPi solúvel, ou o citado FePPi solúvel está contido no kit em um terceiro recipiente.A parenteral nutrition kit comprising a first container containing a first composition comprising amino acids, carbohydrates and a pharmaceutically acceptable carrier, a second container containing a second composition, wherein at least one of the first and second compositions contains soluble FePPi, or said soluble FePPi is contained in the kit in a third container.