BRPI0619583A2 - n-sulfamoyl piperidinamides for the prophylaxis or treatment of obesity and related conditions - Google Patents

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BRPI0619583A2
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Uwe Schoen
Harald Waldeck
Michael Wurl
Michael Firnges
Dania Reiche
Peter-Colin Gregory
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Solvay Pharm Gmbh
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Abstract

N-SULFAMOIL-PIPERIDINAMIDAS PARA A PROFILAXIA OU TRATAMENTO DE OBESIDADE E PATOLOGIAS RELACIONADAS. A presente invenção refere-se a N-sulfamoil-piperidinamidas de fórmula geral (I) e aos seus sais de adição de ácido fisiologicamente aceitáveis, a composições farmacêuticas compreendendo os mesmos, a processos para a sua preparação e à sua utilização para o tratamento de obesidade e suas doenças concom itantes e/ou secundárias e/ou patologias relacionadas.N-SULFAMOIL-PIPERIDINAMIDES FOR THE PROPHYLAXIS OR TREATMENT OF OBESITY AND RELATED PATHOLOGIES. The present invention relates to N-sulfamoyl-piperidinamides of general formula (I) and to their physiologically acceptable acid addition salts, to pharmaceutical compositions comprising them, to processes for their preparation and to their use for the treatment of obesity and its concomitant and / or secondary diseases and / or related pathologies.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "N-SULFA- MOIL-PIPERIDINAMIDAS PARA A PROFILAXIA OU TRATAMENTO DE OBESIDADE E PATOLOGIAS RELACIONADAS".Report of the Invention Patent for "N-Sulfamoyl-Pipereridinamides for Prophylaxis or Treatment of Obesity and Related Pathologies".

A presente invenção refere-se a novas N-sulfamoil- piperidinamidas e aos seus sais de adição de ácido fisiologicamente aceitáveis, a composições farmacêuticas compreendendo os mesmos, a processos para a sua preparação e à sua utilização para o tratamento de obesidade e patologias relacionadas.The present invention relates to novel N-sulfamoyl piperidinamides and their physiologically acceptable acid addition salts, pharmaceutical compositions comprising them, processes for their preparation and their use for the treatment of obesity and related conditions.

O documento WO 03/088908 descreve N-sulfamoil- piperidinamidas com um padrão de substituição específico no anel de piperidina. Os compostos do documento W003/088908 são supostamente úteis para tratar arritmia, patologias associadas à lKUr, distúrbios gastrointestinais, diabetes, distúrbios cognitivos e patologias relacionadas.WO 03/088908 describes N-sulfamoyl piperidinamides with a specific substitution pattern on the piperidine ring. The compounds of W003 / 088908 are reportedly useful for treating arrhythmia, lKUr-associated disorders, gastrointestinal disorders, diabetes, cognitive disorders, and related disorders.

O documento US2004/0167185 descreve várias N-sulfamoil- piperidinamidas no campo do tratamento ou prevenção do câncer.US2004 / 0167185 describes various N-sulfamoyl piperidinamides in the field of cancer treatment or prevention.

Um método para verificação de compostos adequados para o tratamento e/ou profilaxia da obesidade através da inibição da lipogênese via inibição de anidrases carbônicas em mamíferos e seres humanos é conhecido do documento WO 02/07821.A method for screening suitable compounds for the treatment and / or prophylaxis of obesity by inhibiting lipogenesis via inhibition of carbonic anhydrases in mammals and humans is known from WO 02/07821.

Foi um objetivo da presente invenção proporcionar novos medicamentos para o tratamento e/ou profilaxia de obesidade e suas doenças ou patologias concomitantes e/ou secundárias, os quais são muito eficazes e podem ser obtidos de um modo simples.It was an object of the present invention to provide novel medicaments for the treatment and / or prophylaxis of obesity and its concomitant and / or secondary diseases or conditions which are very effective and can be obtained simply.

Constatou-se agora surpreendentemente que determinadas no- vas N-sulfamoil-piperidinamidas e os seus sais de adição de ácido fisiologi- camente aceitáveis são adequados para o tratamento e/ou profilaxia de obesidade e das suas doenças ou patologias concomitantes e/ou secundárias.It has now surprisingly been found that certain new N-sulfamoyl piperidinamides and their physiologically acceptable acid addition salts are suitable for the treatment and / or prophylaxis of obesity and its concomitant and / or secondary diseases or conditions.

A invenção é dirigida para compostos de Fórmula geral I, <formula>formula see original document page 3</formula>The invention is directed to compounds of Formula I, <formula> formula see original document page 3 </formula>

em queon what

R1 é selecionado do grupo consistindo em: H; alquila; cicloalquila; alquilenoalcóxi; alquilenoacloalquila; arila não substituída ou substituída por uma ou mais alquila, alcóxi, halogênio, CF3, CN; alquilenoarilenoxialquila; alquilenoarilenodialquilamina; heteroarila; alquileno- heteroarila não substituída ou substituída por alquila, alcóxi, halogênio, CN, CF3; em queR1 is selected from the group consisting of: H; alkyl; cycloalkyl; alkylenealkoxy; alkylene acloalkyl; aryl unsubstituted or substituted by one or more alkyl, alkoxy, halogen, CF3, CN; alkylenearylenoxyalkyl; alkylene arylenedialkylamine; heteroaryl; alkylene heteroaryl unsubstituted or substituted by alkyl, alkoxy, halogen, CN, CF3; on what

R2 e selecionado do grupo consistindo em: cicloalquila; arila nao substituída ou substituída por alquila, alcóxi, halogênio, CN1 CF3; alquilenoarila, não substituída ou substituída, mas não substituída por furano ou furanila; alquilenoalcóxi; alquilenoacloalquila; heteroarila; CO-alquila; CO- cicloalquila; CO-arila substituído por alquila, alcóxi, halogênio, CF3, CN; CO- alquilenoarila não substituído ou substituído por alquila, alcóxi, halogênio, CF3, CN; CO-heteroarila não substituído ou substituído por alquila, alcóxi, halogênio, CF3, CN; CO-O-alquila; CO-O-cicloalquila; CO-O-arila substituído por alquila, alcóxi, halogênio, CN, CF3; CO-O-alquilenoarila não substituída ou substituída por alquila, alcóxi, halogênio, CN, CF3; CO-O-heteroarila; CO- NH-alquila; CO-NH-cicloalquila; CO-NH-arila substituída por alquila, alcóxi, halogênio, CN, CF3; CO-NH-alquilenoarila não substituída ou substituída por alquila, alcóxi, halogênio, CN, CF3; CO-NH-heteroarila; SO2-NH2; SO2- alquila; S02-arila não substituída ou substituída por alquila, alcóxi, halogênio, CF3, CN;R2 is selected from the group consisting of: cycloalkyl; aryl unsubstituted or substituted by alkyl, alkoxy, halogen, CN1 CF3; alkylene aryl, unsubstituted or substituted but not substituted by furan or furanyl; alkylenealkoxy; alkylene acloalkyl; heteroaryl; CO-alkyl; CO-cycloalkyl; CO-aryl substituted by alkyl, alkoxy, halogen, CF3, CN; CO-alkylene aryl unsubstituted or substituted by alkyl, alkoxy, halogen, CF3, CN; CO-heteroaryl unsubstituted or substituted by alkyl, alkoxy, halogen, CF3, CN; CO-O-alkyl; CO-O-cycloalkyl; CO-O-aryl substituted by alkyl, alkoxy, halogen, CN, CF3; CO-O-alkylene aryl unsubstituted or substituted by alkyl, alkoxy, halogen, CN, CF3; CO-O-heteroaryl; CO-NH-alkyl; CO-NH-cycloalkyl; CO-NH-aryl substituted by alkyl, alkoxy, halogen, CN, CF3; CO-NH-alkylenearyl unsubstituted or substituted by alkyl, alkoxy, halogen, CN, CF3; CO-NH-heteroaryl; SO2-NH2; SO2-alkyl; SO2-aryl unsubstituted or substituted by alkyl, alkoxy, halogen, CF3, CN;

ou; em que R1 e R2 formam, em conjunto, um anel de 5 ou 6 membros, o qual pode conter, opcionalmente, desde 1 a 2 heteroátomos adicionais independentemente selecionados do grupo consistindo em: nitrogênio, oxigênio e/ou enxofre; e o qual pode suportar, opcionalmente, 1 ou 2 ligações duplas; e o qual também pode estar substituída por alquila, halogenoalquila, arila não substituída ou substituída por alquila, alcóxi, hidróxi, halogênio, CN1 CF3 e/ou heteroarila; e o qual também pode conter um grupo carbonila; e o qual também pode estar fundido com arila; em queor; wherein R1 and R2 together form a 5- or 6-membered ring which may optionally contain from 1 to 2 additional heteroatoms independently selected from the group consisting of: nitrogen, oxygen and / or sulfur; and which may optionally support 1 or 2 double bonds; and which may also be substituted by alkyl, haloalkyl, unsubstituted aryl or substituted by alkyl, alkoxy, hydroxy, halogen, CN1 CF3 and / or heteroaryl; and which may also contain a carbonyl group; and which may also be fused with aryl; on what

R3 e R4 são, independentemente, selecionados do grupo consistindo em: H, alquila, cicloalquila, cicloalquila contendo 1 ou mais heteroátomos selecionados de nitrogênio e/ou oxigênio; cicloalquila contendo 1 ou mais heteroátomos selecionados de nitrogênio e/ou oxigênio e, opcionalmente, substituídas por alquila, alcóxi, halogênio, GF3, CN; arila; arila substituída por alquila, alcóxi, halogênio, CF3, CN; heteroarila não substituída ou substituída por alquila, alcóxi, halogênio, CF3, CN; alquilenoarila; ou em que R3 e R4 formam, em conjunto, um anel de 5 ou 6 membros, o qual pode conter, opcionalmente, desde 1 a 2 heteroátomos independentemente selecionados do grupo consistindo em átomos de nitrogênio e/ou oxigênio e o qual também pode estar substituída por arila ou arila substituída por alquila, alcóxi, halogênio, CF3 e CN; e os seus sais de adição de ácido fisiologicamente aceitáveis.R3 and R4 are independently selected from the group consisting of: H, alkyl, cycloalkyl, cycloalkyl containing 1 or more heteroatoms selected from nitrogen and / or oxygen; cycloalkyl containing 1 or more heteroatoms selected from nitrogen and / or oxygen and optionally substituted by alkyl, alkoxy, halogen, GF3, CN; arila; alkyl substituted aryl, alkoxy, halogen, CF3, CN; unsubstituted or substituted alkyl, alkoxy, halogen, CF3, CN heteroaryl; alkylene aryl; or wherein R3 and R4 together form a 5- or 6-membered ring which may optionally contain from 1 to 2 heteroatoms independently selected from the group consisting of nitrogen and / or oxygen atoms and which may also be substituted by aryl or aryl substituted by alkyl, alkoxy, halogen, CF3 and CN; and their physiologically acceptable acid addition salts.

Os compostos de Fórmula geral I são adequados para o tratamento e/ou profilaxia de glaucoma, epilepsia, distúrbios bipolares, enxaqueca, dor neuropática, obesidade, diabetes tipo II, síndrome metabólica, dependência de álcool e/ou câncer e suas doenças ou patologias concomitantes e/ou secundárias em mamíferos e seres humanos.The compounds of Formula I are suitable for the treatment and / or prophylaxis of glaucoma, epilepsy, bipolar disorder, migraine, neuropathic pain, obesity, type II diabetes, metabolic syndrome, alcohol and / or cancer dependence and their concomitant diseases or conditions. and / or secondary in mammals and humans.

Mais especificamente, nos compostos de Fórmula geral I, R1 é selecionado do grupo consistindo em: H; alquila; cicloalquila; alquilenoalcóxi; alquilenoacloalquila; arila; alquilenoarila; heteroarila; alquileno-heteroarila não substituída ou substituída por halogênio; R2 é selecionado do grupo consistindo em: cicloalquila; arila substituída por alquila, alcóxi, halogênio, CN, CF3; alquilenoarila, não substituída ou substituída, mas não substituída por furano ou furanila; alquilenoalcóxi; alquilenoacloalquila; CO-alquila; CO- cicloalquila; CO-alquilenoarila; CO-heteroarila; CO-O-alquila; CO-O- cicloalquila; CO-O-arila substituída por alquila, alcóxi, halogênio, CN1 CF3; CO-O-alquilenoarila não substituída ou substituída por alquila, alcóxi, halogênio, CN, CF3; CO-O-heteroarila; CO-NH-arila substituída por alquila, alcóxi, halogênio, CN, CF3; CO-NH-alquilenoarila não substituída ou substituída por alquila, alcóxi, halogênio, CN, CF3; CO-NH-heteroarila; SO2- NH2; ou; R1 e R2 formam, em conjunto, um anel de 5 ou 6 membros, o qual pode conter, opcionalmente, desde 1 a 2 heteroátomos independentemente selecionados do grupo consistindo em: nitrogênio, oxigênio e/ou enxofre; e o qual pode suportar, opcionalmente, 1 ou 2 ligações duplas; e o qual também pode estar substituída por alquila, halogenoalquila, arila não substituída ou substituída por alquila, alcóxi, hidróxi, halogênio, CN, CF3 e/ou heteroarila; e o qual também pode conter um grupo carbonila; e o qual também pode estar fundido com arila; R3 e R4 são, independentemente, selecionados do grupo consistindo em: H, alquila, cicloalquila; ou R3 e R4 formam, em conjunto, um anel de 5 ou 6 membros, o qual pode conter, opcionalmente, desde 1 a 2 heteroátomos independentemente selecionados do grupo consistindo em átomos de nitrogênio e/ou oxigênio e o qual também pode estar substituído por arila.More specifically, in the compounds of Formula I, R 1 is selected from the group consisting of: H; alkyl; cycloalkyl; alkylenealkoxy; alkylene acloalkyl; arila; alkylene aryl; heteroaryl; unsubstituted or halogen substituted alkylene heteroaryl; R2 is selected from the group consisting of: cycloalkyl; aryl substituted by alkyl, alkoxy, halogen, CN, CF3; alkylene aryl, unsubstituted or substituted but not substituted by furan or furanyl; alkylenealkoxy; alkylene acloalkyl; CO-alkyl; CO-cycloalkyl; CO-alkylenearyl; CO-heteroaryl; CO-O-alkyl; CO-O-cycloalkyl; CO-O-aryl substituted by alkyl, alkoxy, halogen, CN1 CF3; CO-O-alkylene aryl unsubstituted or substituted by alkyl, alkoxy, halogen, CN, CF3; CO-O-heteroaryl; CO-NH-aryl substituted by alkyl, alkoxy, halogen, CN, CF3; CO-NH-alkylenearyl unsubstituted or substituted by alkyl, alkoxy, halogen, CN, CF3; CO-NH-heteroaryl; SO 2 -NH 2; or; R 1 and R 2 together form a 5 or 6 membered ring which may optionally contain from 1 to 2 heteroatoms independently selected from the group consisting of: nitrogen, oxygen and / or sulfur; and which may optionally support 1 or 2 double bonds; and which may also be substituted with alkyl, haloalkyl, unsubstituted or substituted alkyl, alkoxy, hydroxy, halogen, CN, CF3 and / or heteroaryl; and which may also contain a carbonyl group; and which may also be fused with aryl; R3 and R4 are independently selected from the group consisting of: H, alkyl, cycloalkyl; or R 3 and R 4 together form a 5- or 6-membered ring which may optionally contain from 1 to 2 heteroatoms independently selected from the group consisting of nitrogen and / or oxygen atoms and which may also be substituted by arila.

Ainda mais especificamente, nos compostos de Fórmula geral I, R1 é selecionado do grupo consistindo em: H, alquila; cicloalquila; alquilenoalcóxi; alquilenoacloalquila; arila; alquilenoarila; heteroarila; alquileno-heteroarila substituída por halogênio; R2 é selecionado do grupo consistindo em: alquilenoalcóxi; alquilenoacloalquila; CO-alquila; CO-cicloalquila; CO-alquilenoarila; CO-heteroarila; CO-NH-alquilenoarila; CO-NH-arila substituída por alquila, alcóxi, halogênio, CN, CF3; CO-NH- alquilenoarila substituída por alquila, alcóxi, halogênio, CN, CF3; CO-NH- heteroarila; SO2-NH2; ou; R1 e R2 formam, em conjunto, um anel de 5 ou 6 membros, o qual pode conter, opcionalmente, desde 1 a 2 heteroátomos independentemente selecionados do grupo consistindo em: nitrogênio, oxigênio e/ou enxofre; e o qual pode suportar, opcionalmente, 1 ou 2 ligações duplas; e o qual também pode estar substituída por alquila, halogenoalquila, arila não substituída ou substituída por alquila, alcóxi, hidróxi, halogênio, CN, CF3 e/ou heteroarila; e o qual também pode conter um grupo carbonila; e o qual também pode estar fundido com arila; R3 e R4 são, independentemente, selecionados do grupo consistindo em: H, alquila, cicloalquila; ou R3 e R4 formam, em conjunto, um anel selecionado do grupo consistindo em: pirrolidinilo, piperidinil-p-fenila, piperazinil-p-fenila e morfolino.Even more specifically, in the compounds of Formula I, R 1 is selected from the group consisting of: H, alkyl; cycloalkyl; alkylenealkoxy; alkylene acloalkyl; arila; alkylene aryl; heteroaryl; halogen substituted alkylene heteroaryl; R2 is selected from the group consisting of: alkylenealkoxy; alkylene acloalkyl; CO-alkyl; CO-cycloalkyl; CO-alkylenearyl; CO-heteroaryl; CO-NH-alkylenearyl; CO-NH-aryl substituted by alkyl, alkoxy, halogen, CN, CF3; CO-NH-alkylene aryl substituted by alkyl, alkoxy, halogen, CN, CF3; CO-NH-heteroaryl; SO2-NH2; or; R 1 and R 2 together form a 5 or 6 membered ring which may optionally contain from 1 to 2 heteroatoms independently selected from the group consisting of: nitrogen, oxygen and / or sulfur; and which may optionally support 1 or 2 double bonds; and which may also be substituted with alkyl, haloalkyl, unsubstituted or substituted alkyl, alkoxy, hydroxy, halogen, CN, CF3 and / or heteroaryl; and which may also contain a carbonyl group; and which may also be fused with aryl; R3 and R4 are independently selected from the group consisting of: H, alkyl, cycloalkyl; or R 3 and R 4 together form a ring selected from the group consisting of: pyrrolidinyl, piperidinyl-p-phenyl, piperazinyl-p-phenyl and morpholino.

Em uma modalidade particularmente preferida da presente invenção, R1 é apenas H se R2 não possuir um grupo CO.In a particularly preferred embodiment of the present invention, R1 is only H if R2 does not have a CO group.

Em outra modalidade particularmente preferida da presente invenção, R3 e R4 são ambos H.In another particularly preferred embodiment of the present invention, R 3 and R 4 are both H.

Quando nos compostos de Fórmula I ou em outros compostos descritos dentro do âmbito da presente invenção, os substituintes são ou contêm alquila, cicloalquila, alquileno, alcóxi, estes podem ser, cada um, de cadeia linear ou ramificada e possuem 1 a 8, de um modo preferido 1 até 6 e de um modo mais preferido 1 a 4 átomos de carbono. São adequados o metila, etila, propila, iso-propila, butila, isobutila, terc-butila, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, metileno, etileno, propileno, iso- propileno, butilenos, iso-butileno, terc-butileno, metóxi, etóxi, propóxi, isso-propóxi, butóxi, iso-butóxi e terc-butóxi.Where in the compounds of Formula I or in other compounds described within the scope of the present invention, the substituents are or contain alkyl, cycloalkyl, alkylene, alkoxy, they may each be straight chain or branched and have from 1 to 8 of the following: preferably 1 to 6 and more preferably 1 to 4 carbon atoms. Methyl, ethyl, propyl, iso-propyl, butyl, isobutyl, tert-butyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, methylene, ethylene, propylene, isopropylene, butylenes, iso-butylene, tert-butylene are suitable. methoxy, ethoxy, propoxy, iso-propoxy, butoxy, iso-butoxy and tert-butoxy.

Quando os substituintes nos compostos de Fórmula I significam halogênio são adequados o flúor, cloro, bromo ou iodo. São preferidos o cloro e o bromo.Where substituents on the compounds of Formula I mean halogen, fluorine, chlorine, bromine or iodine are suitable. Chlorine and bromine are preferred.

Quando os substituintes nos compostos de Fórmula I significam arila, pretende-se referir os sistemas cíclicos aromáticos simples com um número adequado de átomos de hidrogênio dependendo do padrão de substituição. No entanto, nesta definição também estão incluídos os sistemas fundidos e espiro. Os substituintes arila adequados são fenila, 1H- indeno, 9H-fluoreno, naftaleno, antraceno e fenantreno. Quando os substituintes nos compostos de Fórmula I significam heteroarila, pretende-se referir os sistemas cíclicos arila em que um ou mais átomos de carbono do sistema cíclico aromático estão substituídos por um heteroátomo selecionado de oxigênio e/ou nitrogênio e/ou enxofre. As heteroarilas adequadas são pirrol, furano, tiofeno, indolizina, índole, isoindol, cumarona, tionafteno, pirozol, imidozol, oxazol, isooxazol, tiazol, isotiazol, triazol, tetrazol, tiadiazol, piridina, pirano, tiopirano, quinolina, isoquinolina, piridazina, pirimidina, pirazina e triazina.When substituents on the compounds of Formula I mean aryl, it is intended to refer to simple aromatic cyclic systems having an appropriate number of hydrogen atoms depending on the substitution pattern. However, this definition also includes fused and spiro systems. Suitable aryl substituents are phenyl, 1H-indene, 9H-fluorene, naphthalene, anthracene and phenanthrene. When the substituents on the compounds of Formula I mean heteroaryl, it is meant aryl cyclic systems wherein one or more carbon atoms of the aromatic cyclic system are substituted by a heteroatom selected from oxygen and / or nitrogen and / or sulfur. Suitable heteroaryls are pyrrol, furan, thiophene, indolizine, indole, isoindole, coumarone, thionaphthen, pyrozole, imidozole, oxazole, isooxazole, thiazole, isothiazole, triazole, tetrazol, thiadiazole, pyridine, pyran, thiopyran, quinoline, isoline pyrimidine, pyrazine and triazine.

Os sais de adição de ácido fisiologicamente aceitáveis dos com- postos de Fórmula geral I são os seus sais convencionais com ácidos inor- gânicos, por exemplo, ácido sulfúrico, ácidos fosfóricos ou hidrácidos de ha- logênio, de um modo preferido ácido clorídrico, ou com ácidos orgânicos, por exemplo, ácidos alifáticos inferiores monocarboxílicos, dicarboxílicos ou tri- carboxílicos tais como ácido maléico, ácido fumárico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido cítrico, ou com ácidos sulfónicos, por exemplo, ácidos alca- nossulfonicos inferiores tal como ácido metanossulfonico ou ácido trifluoro- metanossulfonico, ou ácidos benzenossulfonicos opcionalmente substituídos no anel de benzeno com halogênio ou alquila inferior, tal como ácido p-toluenossulfônico. São preferidos os sais de ácido clorídrico dos compos- tos de Fórmula geral I.Physiologically acceptable acid addition salts of the compounds of Formula I are their conventional salts with inorganic acids, for example sulfuric acid, phosphoric acids or hydrogen acids, preferably hydrochloric acid, or with organic acids, for example monocarboxylic, dicarboxylic or tricarboxylic lower aliphatic acids such as maleic acid, fumaric acid, lactic acid, tartaric acid, citric acid, or with sulfonic acids, for example lower alkanesulfonic acids such as methanesulfonic acid or trifluoromethanesulfonic acid, or benzenesulfonic acids optionally substituted on the benzene ring with halogen or lower alkyl, such as p-toluenesulfonic acid. Hydrochloric acid salts of the compounds of Formula I are preferred.

Os compostos de Fórmula I, em que R3 e R4 são ambos diferentes de H e os seus sais de adição de ácido fisiologicamente aceitáveis podem ser preparados fazendo reagir um composto de Fórmula IIThe compounds of Formula I, wherein R3 and R4 are both different from H and their physiologically acceptable acid addition salts may be prepared by reacting a Formula II compound.

<formula>formula see original document page 7</formula><formula> formula see original document page 7 </formula>

com um cloreto de sulfamoíla de Fórmula III,with a sulfamoyl chloride of Formula III,

<formula>formula see original document page 7</formula><formula> formula see original document page 7 </formula>

para dar o composto de Fórmula IV <formula>formula see original document page 8</formula>to give the formula IV compound <formula> formula see original document page 8 </formula>

Os compostos de Fórmula IV são, depois, feitos reagir com uma amina H2NR1 para dar compostos de Fórmula VThe compounds of Formula IV are then reacted with an amine H2NR1 to give compounds of Formula V.

<formula>formula see original document page 8</formula><formula> formula see original document page 8 </formula>

Os compostos de Fórmula V são, ainda, feitos reagir com R2X em que X é selecionado do grupo consistindo em Cl, Br e I, para dar compostos de Fórmula IThe compounds of Formula V are further reacted with R2X wherein X is selected from the group consisting of Cl, Br and I to give compounds of Formula I.

<formula>formula see original document page 8</formula><formula> formula see original document page 8 </formula>

Alternativamente, os compostos de Fórmula I, em que R3 e R4 são ambos diferentes de H, podem ser preparados fazendo reagir compostos de Fórmula IV com uma amina HNR1R2 para dar compostos de Fórmula I <formula>formula see original document page 9</formula>Alternatively, the compounds of Formula I, wherein R3 and R4 are both different from H, may be prepared by reacting Formula IV compounds with an amine HNR1R2 to give Formula I compounds. >

Os compostos de Fórmula I em que R3 e R4 são ambos H, podem ser preparados fazendo reagir um composto de Fórmula IlThe compounds of Formula I wherein R3 and R4 are both H may be prepared by reacting a compound of Formula II.

<formula>formula see original document page 9</formula><formula> formula see original document page 9 </formula>

com cloreto de sulfamoíla, o qual está protegido com um grupo de proteção PG, de um modo preferido, terc-butilaxicarbonila ou benzila, de Fórmula Vla,with sulfamoyl chloride which is protected with a protecting group PG, preferably tert-butyloxycarbonyl or benzyl of Formula V1a;

<formula>formula see original document page 9</formula><formula> formula see original document page 9 </formula>

ou com o reagente de Fórmula Vlb,or with the Formula Vlb reagent,

<formula>formula see original document page 9</formula><formula> formula see original document page 9 </formula>

para dar um composto de fórmula Vllto give a compound of formula Vll

<formula>formula see original document page 9</formula><formula> formula see original document page 9 </formula>

Os compostos de Fórmula Vll são, depois, feitos reagir com uma amina H2NRI para dar compostos de Fórmula Vlll <formula>formula see original document page 10</formula>Formula V11 compounds are then reacted with an H2NRI amine to give Formula V11 compounds <formula> formula see original document page 10 </formula>

Os compostos de Fórmula VIII são, ainda, feitos reagir com R2X, em que X é selecionado do grupo consistindo em Cl, Br e I, para dar compostos de Fórmula IXThe compounds of Formula VIII are further reacted with R2X, wherein X is selected from the group consisting of Cl, Br and I to give compounds of Formula IX.

<formula>formula see original document page 10</formula><formula> formula see original document page 10 </formula>

e a dissociação subseqüente, sob patologias adequadas, do grupo de proteção PG dos produtos intermediários obtidos, conduz, em seguida, a compostos de Fórmula I em que R3 e R4 são ambos H. Se o grupo de proteção é terc-butilaxicarbonila, então a remoção do PG pode ser conseguida em condições ácidas, de um modo preferido, na presença de cloreto de hidrogênio. Se o grupo de proteção é benzila, então, a remoção do PG pode ser conseguida por hidrogenação, de um modo preferido, na presença de hidrogênio e um catalisador, tal como Pd.and subsequent dissociation, under appropriate pathologies, of the protecting group PG from the intermediate products obtained, then leads to compounds of Formula I wherein R3 and R4 are both H. If the protecting group is tert-butyloxycarbonyl then PG removal can be accomplished under acidic conditions, preferably in the presence of hydrogen chloride. If the protecting group is benzyl, then removal of PG may be accomplished by hydrogenation, preferably in the presence of hydrogen and a catalyst such as Pd.

são ambos H, podem ser preparados fazendo reagir um composto de Fórmula VII com uma amina HNR1R2 para dar compostos de Fórmula IXare both H, may be prepared by reacting a Formula VII compound with an amine HNR1R2 to give compounds of Formula IX

<formula>formula see original document page 10</formula><formula> formula see original document page 10 </formula>

Alternativamente, os compostos de Fórmula I em que R3 e R4 <formula>formula see original document page 11</formula>Alternatively, compounds of Formula I wherein R3 and R4 <formula> formula see original document page 11 </formula>

e a dissociação subseqüente, sob condições adequadas, do grupo de proteção PG dos produtos intermediários obtidos, conduz, em seguida, a compostos de Fórmula I em que R3 e R4 são ambos H. Se o grupo de proteção é terc-butilaxicarbonila, então a remoção do PG pode ser conseguida em condições ácidas, de um modo preferido, na presença de cloreto de hidrogênio. Se o grupo de proteção é benzila, então, a remoção do PG pode ser conseguida por hidrogenação, de um modo preferido, na presença de hidrogênio e um catalisador, tal como Pd.and subsequent dissociation, under appropriate conditions, of the protecting group PG from the obtained intermediate products, then leads to compounds of Formula I wherein R3 and R4 are both H. If the protecting group is tert-butyloxycarbonyl then PG removal can be accomplished under acidic conditions, preferably in the presence of hydrogen chloride. If the protecting group is benzyl, then removal of PG may be accomplished by hydrogenation, preferably in the presence of hydrogen and a catalyst such as Pd.

Os compostos de Fórmula I em que R2 contém um espaçador metileno, CH2, podem ser preparados fazendo reagir um composto de Fórmula XCompounds of Formula I wherein R2 contains a methylene spacer, CH2, may be prepared by reacting a compound of Formula X

<formula>formula see original document page 11</formula><formula> formula see original document page 11 </formula>

com um agente de proteção PG, para dar um composto de fórmula Xlwith a PG protective agent to give a compound of formula Xl

<formula>formula see original document page 11</formula><formula> formula see original document page 11 </formula>

Os compostos de Fórmula Xl são, depois, feitos reagir com um aldeído R2'-CH0, para dar compostos de Fórmula XII, <formula>formula see original document page 12</formula>The compounds of Formula X1 are then reacted with an aldehyde R2'-CH0 to give compounds of Formula XII, <formula> formula see original document page 12 </formula>

em que R2' é selecionado do grupo consistindo em: alquila; cicloalquila; alquilenoarila, não substituída ou substituída, mas não substituída por furano ou furanila; alquilenoalcóxi; e alquilenoacloalquila;wherein R2 'is selected from the group consisting of: alkyl; cycloalkyl; alkylene aryl, unsubstituted or substituted but not substituted by furan or furanyl; alkylenealkoxy; and alkylene acloalkyl;

Em seguida, o grupo de proteção PG dos compostos de Fórmula Xll é dissociado sob condições adequadas e o composto desprotegido é, em seguida, feito reagir com cloreto de sulfamoíla CISO2-NH2, para dar compostos de Fórmula I. Se o grupo de proteção é terc-butilaxicarbonila, então, a remoção do PG pode ser conseguida em condições ácidas, de um modo preferido, na presença de cloreto de hidrogênio. Se o grupo de proteção é benzila, então a remoção do PG pode ser conseguida por hidrogenação, de um modo preferido, na presença de hidrogênio e um catalisador, tal como Pd.Then the PG protecting group of the compounds of Formula X11 is dissociated under appropriate conditions and the unprotected compound is then reacted with CISO2-NH2 sulfamoyl chloride to give compounds of the formula I. If the protecting group is tert-butyloxycarbonyl, then PG removal can be accomplished under acidic conditions, preferably in the presence of hydrogen chloride. If the protecting group is benzyl, then removal of PG may be accomplished by hydrogenation, preferably in the presence of hydrogen and a catalyst such as Pd.

Alternativamente, os compostos de Fórmula I em que R2 contém um espaçador metileno, CH2, podem ser preparados dissociando o grupo de proteção PG dos compostos de Fórmula Xll sob condições adequadas e o composto desprotegido é, em seguida, feito reagir com cloreto de sulfamoíla, o qual está protegido com um grupo de proteção PG, de um modo preferido terc-butilaxicarbonila ou benzila, de Fórmula Via, ou com o reagente de Fórmula Vlb,Alternatively, compounds of Formula I wherein R2 contains a methylene spacer, CH2, may be prepared by dissociating the protecting group PG from compounds of Formula X11 under suitable conditions and the deprotected compound is then reacted with sulfamoyl chloride, which is protected with a PG, preferably tert-butyloxycarbonyl or benzyl protecting group of Formula Via, or with the reagent of Formula Vlb,

<formula>formula see original document page 12</formula><formula> formula see original document page 12 </formula>

para dar um composto de fórmula Xlll <formula>formula see original document page 13</formula>to give a compound of formula Xlll <formula> formula see original document page 13 </formula>

e a dissociação subseqüente, sob condições adequadas, do grupo de proteção PG do produto intermediário obtido, conduz, em seguida, a compostos de Fórmula I em que R3 e R4 são ambos H. Se o grupo de proteção é terc-butilaxicarbonila, então a remoção do PG pode ser conseguida em condições ácidas, de um modo preferido, na presença de cloreto de hidrogênio. Se o grupo de proteção é benzila, então a remoção do PG pode ser conseguida por hidrogenação, de um modo preferido, na presença de hidrogênio e um catalisador, tal como Pd.and subsequent dissociation, under appropriate conditions, of the protecting group PG from the obtained intermediate product, then leads to compounds of Formula I wherein R3 and R4 are both H. If the protecting group is tert-butyloxycarbonyl then PG removal can be accomplished under acidic conditions, preferably in the presence of hydrogen chloride. If the protecting group is benzyl, then removal of PG may be accomplished by hydrogenation, preferably in the presence of hydrogen and a catalyst such as Pd.

Em outra alternativa, os compostos de Fórmula I, em que R2 contém um espaçador metileno, CH2, podem ser preparados fazendo reagir um composto de Fórmula XAlternatively, compounds of Formula I, wherein R2 contains a methylene spacer, CH2, may be prepared by reacting a compound of Formula X.

<formula>formula see original document page 13</formula><formula> formula see original document page 13 </formula>

com um agente de proteção PG, para dar um composto de fórmula Xlwith a PG protective agent to give a compound of formula Xl

<formula>formula see original document page 13</formula><formula> formula see original document page 13 </formula>

Os compostos de Fórmula Xl são, depois, feitos reagir com uma cetona R2'-C0R1', para dar compostos de Fórmula XIV, <formula>formula see original document page 14</formula>The compounds of Formula X1 are then reacted with a ketone R2'-COR1 'to give compounds of Formula XIV, <formula> formula see original document page 14 </formula>

em que R1' é selecionado do grupo consistindo em: alquila; alquilenoalcóxi; alquilenoacloalquila; alquilenoarila; alquilenoarilenoalquila; alquilenoarileno- halogênio; alquilenoarilenoxialquila, alquilenoarilenodialquilamina; e alquileno-heteroarila não substituído ou substituído por alquila, alcóxi, halogênio, CN, CF3;wherein R1 'is selected from the group consisting of: alkyl; alkylenealkoxy; alkylene acloalkyl; alkylene aryl; alkylene arylene alkyl; alkylene arylene halogen; alkylene arylenoxyalkyl, alkylene arylenedialkylamine; and alkylene heteroaryl unsubstituted or substituted by alkyl, alkoxy, halogen, CN, CF3;

em que R2' é selecionado do grupo consistindo em: alquila; cicloalquila; alquilenoarila, não substituído ou substituído, mas não substituído por furano ou furanila; alquilenoalcóxi; e alquilenoacloalquila;wherein R2 'is selected from the group consisting of: alkyl; cycloalkyl; alkylene aryl, unsubstituted or substituted but not substituted by furan or furanyl; alkylenealkoxy; and alkylene acloalkyl;

O grupo de proteção PG dos compostos de Fórmula XIV é, depois, dissociado sob condições adequadas e o composto desprotegido é, em seguida, feito reagir com cloreto de sulfamoíla, o qual está protegido com um grupo de proteção PG, de um modo preferido terc-butilaxicarbonila ou benzila, de Fórmula Via, ou com o reagente de Fórmula Vlb,The PG protecting group of the compounds of Formula XIV is then dissociated under suitable conditions and the unprotected compound is then reacted with sulfamoyl chloride which is protected with a PG protecting group, preferably tertiary. -butylaxicarbonyl or benzyl of Formula Via or with the reagent of Formula Vlb,

<formula>formula see original document page 14</formula><formula> formula see original document page 14 </formula>

para dar um composto de fórmula XVto give a compound of formula XV

<formula>formula see original document page 14</formula><formula> formula see original document page 14 </formula>

e a dissociação subseqüente, sob condições adequadas, do grupo de proteção PG do produto intermediário obtido, conduz, em seguida, a compostos de Fórmula I em que R3 e R4 são ambos H. Se o grupo de proteção é terc-butilaxicarbonila, então a remoção do PG pode ser conseguida em condições ácidas, de um modo preferido, na presença de cloreto de hidrogênio. Se o grupo de proteção é benzila, então a remoção do PG pode ser conseguida por hidrogenação, de um modo preferido na presença de hidrogênio e um catalisador, tal como Pd.and subsequent dissociation, under appropriate conditions, of the protecting group PG from the obtained intermediate product, then leads to compounds of Formula I wherein R3 and R4 are both H. If the protecting group is tert-butyloxycarbonyl then PG removal can be accomplished under acidic conditions, preferably in the presence of hydrogen chloride. If the protecting group is benzyl, then removal of PG may be accomplished by hydrogenation, preferably in the presence of hydrogen and a catalyst such as Pd.

Os compostos de Fórmula I também podem ser preparados fazendo reagir um composto de Fórmula IIThe compounds of Formula I may also be prepared by reacting a compound of Formula II.

<formula>formula see original document page 15</formula><formula> formula see original document page 15 </formula>

com um agente de proteção PG para dar um composto de fórmula XVIIwith a PG protective agent to give a compound of formula XVII

<formula>formula see original document page 15</formula><formula> formula see original document page 15 </formula>

Os compostos de Fórmula XVII são, depois, feitos reagir com uma amina NHR1R2 para dar compostos de Fórmula XVIII,The compounds of Formula XVII are then reacted with an amine NHR1R2 to give compounds of Formula XVIII,

<formula>formula see original document page 15</formula><formula> formula see original document page 15 </formula>

O grupo de proteção PG dos compostos de Fórmula XVIII é, em seguida, dissociado em condições adequadas e o composto desprotegido é, em seguida, feito reagir com sulfamida para dar compostos de Fórmula I ou com um composto de fórmula III para dar compostos de Fórmula I ou com um composto de fórmulas Vla ou Vlb para dar um composto de fórmula XIX <formula>formula see original document page 16</formula>The PG protecting group of the compounds of Formula XVIII is then dissociated under suitable conditions and the deprotected compound is then reacted with sulfamide to give compounds of Formula I or with a compound of Formula III to give compounds of Formula III. I or with a compound of formula Vla or Vlb to give a compound of formula XIX <formula> formula see original document page 16 </formula>

e a dissociação subseqüente, sob condições adequadas, do grupo de proteção PG do produto intermediário obtido, conduz, em seguida, a compostos de Fórmula I. Se o grupo de proteção é terc-butilaxicarbonila, então a remoção do PG pode ser conseguida em condições ácidas, de um modo preferido, na presença de cloreto de hidrogênio. Se o grupo de proteção é benzila, então a remoção do PG pode ser conseguida por hidrogenação, de um modo preferido, na presença de hidrogênio e um catalisador, tal como Pd.and subsequent dissociation, under appropriate conditions, of the protecting group PG from the obtained intermediate product, then leads to compounds of Formula I. If the protecting group is tert-butyloxycarbonyl, then removal of the PG may be accomplished under conditions. preferably in the presence of hydrogen chloride. If the protecting group is benzyl, then removal of PG may be accomplished by hydrogenation, preferably in the presence of hydrogen and a catalyst such as Pd.

Em outra modalidade os compostos de Fórmula I são preparados fazendo reagir um composto de Fórmula VXIIIa em que R1 é HIn another embodiment the compounds of Formula I are prepared by reacting a compound of Formula VXIIIa wherein R1 is H

<formula>formula see original document page 16</formula><formula> formula see original document page 16 </formula>

com um composto de fórmula XXwith a compound of formula XX

R5-N=C=0 XXR5 -N = C = 0 XX

em que R5 é selecionado do grupo consistindo em: alquila; cicloalquila; arila substituída por alquila, alcóxi, halogênio, CN, CF3; alquilenoarila não substituída ou substituída por alquila, alcóxi, halogênio, CN, CF3; e heteroarila; para dar um composto de fórmula XXI <formula>formula see original document page 17</formula>wherein R5 is selected from the group consisting of: alkyl; cycloalkyl; aryl substituted by alkyl, alkoxy, halogen, CN, CF3; alkylene aryl unsubstituted or substituted by alkyl, alkoxy, halogen, CN, CF3; and heteroaryl; to give a compound of formula XXI <formula> formula see original document page 17 </formula>

O grupo de proteção PG dos compostos de Fórmula XXI é, depois, dissociado sob condições adequadas e, em que o composto desprotegido é, em seguida, feito reagir com sulfamida para dar compostos de Fórmula I ou com um composto de fórmula III para dar compostos de Fórmula I ou com um composto de fórmulas Vla ou Vlb para dar um composto de fórmula XXIIThe protecting group PG of the compounds of Formula XXI is then dissociated under suitable conditions and wherein the deprotected compound is then reacted with sulfamide to give compounds of Formula I or with a compound of Formula III to give compounds. of Formula I or with a compound of formula Vla or Vlb to give a compound of formula XXII

<formula>formula see original document page 17</formula><formula> formula see original document page 17 </formula>

e a dissociação subseqüente, sob condições adequadas, do grupo de proteção PG do produto intermediário obtido, conduz, em seguida, a compostos de Fórmula I. Se o grupo de proteção é terc-butilaxicarbonila, então a remoção do PG pode ser conseguida em condições ácidas, de um modo preferido, na presença de cloreto de hidrogênio. Se o grupo de proteção é benzila, então a remoção do PG pode ser conseguida por hidrogenação, de um modo preferido, na presença de hidrogênio e um catalisador, tal como Pd.and subsequent dissociation, under appropriate conditions, of the protecting group PG from the obtained intermediate product, then leads to compounds of Formula I. If the protecting group is tert-butyloxycarbonyl, then removal of the PG may be accomplished under conditions. preferably in the presence of hydrogen chloride. If the protecting group is benzyl, then removal of PG may be accomplished by hydrogenation, preferably in the presence of hydrogen and a catalyst such as Pd.

Os compostos de Fórmula I também podem ser alternativamente preparados fazendo reagir um composto de Fórmula XVIIIa em que R1 é H <formula>formula see original document page 18</formula>The compounds of Formula I may also alternatively be prepared by reacting a compound of Formula XVIIIa wherein R1 is H <formula> formula see original document page 18 </formula>

com um composto de fórmula XXIIIwith a compound of formula XXIII

<formula>formula see original document page 18</formula><formula> formula see original document page 18 </formula>

em que R6 é selecionado do grupo consistindo em: alquila; arila não substituída ou substituída por alquila, alcóxi, halogênio, CF3, CN; para dar um composto de fórmula XXIVwherein R6 is selected from the group consisting of: alkyl; aryl unsubstituted or substituted by alkyl, alkoxy, halogen, CF3, CN; to give a compound of formula XXIV

<formula>formula see original document page 18</formula><formula> formula see original document page 18 </formula>

O grupo de proteção PG dos compostos de Fórmula XXIV é, em seguida, dissociado sob condições adequadas e em que o composto desprotegido é, em seguida, feito reagir com sulfamida para dar compostos de Fórmula I ou com um composto de fórmula III para dar compostos de Fórmula I ou com um composto de fórmulas Vla ou Vlb para dar um composto de fórmula XXVThe protecting group PG of the compounds of Formula XXIV is then dissociated under suitable conditions and wherein the deprotected compound is then reacted with sulfamide to give compounds of Formula I or with a compound of Formula III to give compounds. of Formula I or with a compound of formula Vla or Vlb to give a compound of formula XXV

<formula>formula see original document page 18</formula> e dissociando subseqüentemente, sob condições adequadas, o grupo de proteção PG do produto intermediário obtido, para dar compostos de fórmula I. Se o grupo de proteção é terc-butilaxicarbonila, então a remoção do PG pode ser conseguida em condições ácidas, de um modo preferido, na presença de cloreto de hidrogênio. Se o grupo de proteção é benzila, então a remoção do PG pode ser conseguida por hidrogenação, de um modo preferido na presença de hidrogênio e um catalisador, tal como Pd.<formula> formula see original document page 18 </formula> and subsequently dissociating, under appropriate conditions, the protecting group PG from the intermediate product obtained to give compounds of formula I. If the protecting group is tert-butyloxycarbonyl then PG removal can be accomplished under acidic conditions, preferably in the presence of hydrogen chloride. If the protecting group is benzyl, then removal of PG may be accomplished by hydrogenation, preferably in the presence of hydrogen and a catalyst such as Pd.

Em outra modalidade da presente invenção, os compostos deIn another embodiment of the present invention, the compounds of

Fórmula I podem ser preparados fazendo reagir um composto de Fórmula XIFormula I may be prepared by reacting a compound of Formula XI

<formula>formula see original document page 19</formula><formula> formula see original document page 19 </formula>

com um composto de fórmula XXIII para dar compostos de Fórmula XXVIwith a compound of formula XXIII to give compounds of formula XXVI

<formula>formula see original document page 19</formula><formula> formula see original document page 19 </formula>

O grupo de proteção PG dos compostos de Fórmula XXVI é, depois, dissociado sob condições adequadas e em que o composto desprotegido é, em seguida, feito reagir com sulfamida para dar compostos de Fórmula I ou com um composto de fórmula III para dar compostos de Fórmula I ou com um composto de fórmulas Vla ou VIb para dar um com posto de f ó rm u Ia XXV11 <formula>formula see original document page 20</formula>The PG protecting group of the compounds of Formula XXVI is then dissociated under suitable conditions and wherein the deprotected compound is then reacted with sulfamide to give compounds of Formula I or with a compound of Formula III to give compounds of formula III. Formula I or a compound of formula Vla or VIb to give a formula XXV11 <formula> formula see original document page 20 </formula>

e dissociando subseqüentemente, sob condições adequadas, o grupo de proteção PG do produto intermediário obtido, para dar compostos de fórmula I. Se o grupo de proteção é terc-butilaxicarbonila, então a remoção do PG pode ser conseguida em condições ácidas, de um modo preferido, na presença de cloreto de hidrogênio. Se o grupo de proteção é benzila, então a remoção do PG pode ser conseguida por hidrogenação, de um modo preferido na presença de hidrogênio e um catalisador, tal como Pd.and subsequently dissociating, under suitable conditions, the protecting group PG from the obtained intermediate to give compounds of formula I. If the protecting group is tert-butyloxycarbonyl, then removal of the PG may be accomplished under acidic conditions, in a manner such as preferably in the presence of hydrogen chloride. If the protecting group is benzyl, then removal of PG may be accomplished by hydrogenation, preferably in the presence of hydrogen and a catalyst such as Pd.

Fórmula I podem ser preparados fazendo reagir um composto de FórmulaFormula I may be prepared by reacting a compound of Formula

Em outra modalidade da presente invenção, os compostos deIn another embodiment of the present invention, the compounds of

<formula>formula see original document page 20</formula><formula> formula see original document page 20 </formula>

com compostos de fórmula XXwith compounds of formula XX

R5-N=C=0 XX para dar compostos de Fórmula XXVIII <formula>formula see original document page 21</formula>R5-N = C = 0 XX to give compounds of Formula XXVIII <formula> formula see original document page 21 </formula>

O grupo de proteção PG dos compostos de Fórmula XXVIII é, em seguida, dissociado sob condições adequadas para dar compostos de Fórmula I. Se o grupo de proteção é terc-butilaxicarbonila, então a remoção do PG pode ser conseguida em condições ácidas, de um modo preferido na presença de cloreto de hidrogênio. Se o grupo de proteção é benzila, então a remoção do PG pode ser conseguida por hidrogenação, de um modo preferido, na presença de hidrogênio e um catalisador, tal como Pd.The PG protecting group of compounds of Formula XXVIII is then dissociated under conditions suitable to give compounds of Formula I. If the protecting group is tert-butyloxycarbonyl, then removal of PG may be accomplished under acidic conditions from a preferably in the presence of hydrogen chloride. If the protecting group is benzyl, then removal of PG may be accomplished by hydrogenation, preferably in the presence of hydrogen and a catalyst such as Pd.

Em outra modalidade da presente invenção, os compostos de Fórmula I podem ser preparados fazendo reagir um composto de Fórmula XlIn another embodiment of the present invention, the compounds of Formula I may be prepared by reacting a compound of Formula X1.

<formula>formula see original document page 21</formula><formula> formula see original document page 21 </formula>

com compostos de fórmula XXIXwith compounds of formula XXIX

<formula>formula see original document page 21</formula><formula> formula see original document page 21 </formula>

para dar compostos de Fórmula XXXto give compounds of Formula XXX

<formula>formula see original document page 21</formula><formula> formula see original document page 21 </formula>

O grupo de proteção PG dos compostos de Fórmula XXX é, depois, dissociado sob condições adequadas para dar compostos de Fórmula XXXIThe PG protecting group of the compounds of Formula XXX is then dissociated under conditions suitable to give compounds of Formula XXXI.

<formula>formula see original document page 22</formula><formula> formula see original document page 22 </formula>

Além disso, o composto de Fórmula XXXI é, em seguida, feito reagir com cloreto de sulfamoíla de Fórmula Ill para dar compostos de Fórmula I, ou o composto de Fórmula XXXI é, em seguida, feito reagir com um composto de Fórmulas Vla ou Vlb para dar um composto de Fórmula XXXIIIn addition, the Formula XXXI compound is then reacted with Formula III sulfamoyl chloride to give Formula I compounds, or the Formula XXXI compound is then reacted with a Formula Vla or Vlb compound. to give a compound of Formula XXXII

<formula>formula see original document page 22</formula><formula> formula see original document page 22 </formula>

O grupo de proteção PG dos compostos de Fórmula XXXII é, depois, dissociado sob condições adequadas para dar compostos de Fórmula I. Se o grupo de proteção é terc-butilaxicarbonila, então a remoção do PG pode ser conseguida em condições ácidas, de um modo preferido, na presença de cloreto de hidrogênio. Se o grupo de proteção é benzila, então a remoção do PG pode ser conseguida por hidrogenação, de um modo preferido, na presença de hidrogênio e um catalisador, tal como Pd.The PG protecting group of the compounds of Formula XXXII is then dissociated under conditions suitable to give compounds of Formula I. If the protecting group is tert-butyloxycarbonyl, then removal of the PG may be accomplished under acidic conditions, in a manner such as preferably in the presence of hydrogen chloride. If the protecting group is benzyl, then removal of PG may be accomplished by hydrogenation, preferably in the presence of hydrogen and a catalyst such as Pd.

Se desejado, as bases livres resultantes dos compostos de Fórmula I, independentemente do seu padrão de substituição em R3 e R4, podem ser convertidas nos seus sais de adição de ácido fisiologicamente aceitáveis, ou os sais de adição de ácido resultantes dos compostos de Fórmula I, independentemente do seu padrão de substituição em R3 e R4, podem ser convertidos nas bases livres de Fórmula I.If desired, the resulting free bases of the compounds of Formula I, regardless of their substitution pattern in R3 and R4, may be converted to their physiologically acceptable acid addition salts, or the acid addition salts of the compounds of Formula I. regardless of their substitution pattern at R3 and R4, can be converted to the free bases of Formula I.

Ainda em outro aspecto, a presente invenção também refere-se a um método de tratamento ou prevenção de glaucoma, epilepsia, distúrbios bipolares, enxaqueca, dor neuropática, obesidade, diabetes tipo II, síndrome metabólica, dependência de álcool e/ou câncer e as suas doenças ou patologias concomitantes e/ou secundárias em mamíferos e seres humanos, compreendendo administrar a um indivíduo necessitado daquele uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula geral I ou seus sais de adição de ácido fisiologicamente compatíveis.In yet another aspect, the present invention also relates to a method of treating or preventing glaucoma, epilepsy, bipolar disorder, migraine, neuropathic pain, obesity, type II diabetes, metabolic syndrome, alcohol and / or cancer dependence and their concomitant and / or secondary diseases or conditions in mammals and humans, comprising administering to a subject in need thereof a therapeutically effective amount of a compound of Formula I or physiologically compatible acid addition salts thereof.

Obesidade, de acordo com a presente invenção, destina-se a compreender qualquer aumento na gordura corporal que resulte em um peso corporal aumentado, compreendendo como uma alternativa preferida, mas não limitativa, a definição médica de obesidade. Assim, a invenção também refere-se à perda de peso não médica, tal como a perda de peso cosmética e inclui o melhoramento geral da aparência corporal. Além disso, o termo obesidade também pretende compreender a obesidade induzida por fárma- cos e/ou a obesidade juvenil.Obesity according to the present invention is intended to comprise any increase in body fat that results in increased body weight, comprising as a preferred but not limiting alternative the medical definition of obesity. Thus, the invention also relates to non-medical weight loss, such as cosmetic weight loss and includes the general improvement of body appearance. In addition, the term obesity is also intended to include drug-induced obesity and / or juvenile obesity.

As doenças concomitantes de obesidade e as suas doenças ou patologias concomitantes e/ou secundárias em mamíferos e seres humanos, de acordo com a invenção, incluem, em particular, a síndrome metabólica e/ou síndrome X e doenças cardiovasculares.Concomitant obesity diseases and their concomitant and / or secondary diseases or conditions in mammals and humans according to the invention include in particular metabolic syndrome and / or syndrome X and cardiovascular disease.

O termo "síndrome metabólica", como utilizado neste pedido destina-se a abranger um complexo de quadros clínicos o qual - além da obesidade central - compreende principalmente a hipertensão, em particular hipertensão arterial; resistência à insulina, em particular, diabetes mellitus tipo II; intolerância à glicose; dislipoproteinemia, em particular, como hipertri- gliceridemia, acompanhada de dislipoproteinemia ocorrendo com colesterol HDL reduzido e também hiperuricemia, que pode conduzir à gota. Segundo informação da Associação Americana Cardíaca, a síndrome metabólica está intimamente ligada à resistência à insulina. Algumas pessoas estão geneti- camente predispostas à resistência à insulina. Fatores adquiridos, tais como gordura corporal em excesso e inatividade física, podem fazer surgir a resis- tência à insulina e a síndrome metabólica nestas pessoas. A maior parte das pessoas com resistência à insulina têm obesidade central. Os mecanismos biológicos ao nível molecular entre a resistência à insulina e os fatores de risco metabólico não são totalmente compreendidos e parecem ser comple- xos. Um grupo de pessoas em risco de desenvolver síndrome metabólica são aquelas com diabetes que têm uma deficiência na ação de insulina e não podem manter um nível apropriado de glicose no seu sangue. Um outro é o das pessoas, principalmente aquelas com tensão arterial elevada, que são não diabéticas e insulino-resistentes, mas que compensam através da segregação de grandes quantidades de insulina. Esta patologia é conhecida como hiperinsulinemia. Um terceiro grupo é o dos sobreviventes de ataque cardíaco os quais, contrariamente aos hipertensos, têm hiperinsulinemia sem ter níveis anormais de glicose. A síndrome metabólica tem-se tornado cada vez mais freqüente em países mais desenvolvidos como os Estados Unidos, onde se estima que cerca de 20-25 por cento dos adultos dos EUA sofram da mesma. Não existem critérios bem aceitos para diagnosticar a síndrome metabólica.The term "metabolic syndrome" as used in this application is intended to encompass a complex clinical picture which - in addition to central obesity - includes mainly hypertension, in particular arterial hypertension; insulin resistance, in particular type II diabetes mellitus; glucose intolerance; dyslipoproteinemia, in particular as hypertriglyceridemia, accompanied by dyslipoproteinemia occurring with reduced HDL cholesterol and also hyperuricemia, which can lead to gout. According to the American Heart Association, metabolic syndrome is closely linked to insulin resistance. Some people are genetically predisposed to insulin resistance. Acquired factors, such as excess body fat and physical inactivity, may lead to insulin resistance and metabolic syndrome in these people. Most people with insulin resistance have central obesity. The molecular mechanisms at the molecular level between insulin resistance and metabolic risk factors are not fully understood and appear to be complex. A group of people at risk of developing metabolic syndrome are those with diabetes who have a deficiency in insulin action and cannot maintain an appropriate level of glucose in their blood. Another is people, especially those with high blood pressure, who are non-diabetic and insulin resistant, but who compensate by secreting large amounts of insulin. This condition is known as hyperinsulinemia. A third group is heart attack survivors who, unlike hypertensive patients, have hyperinsulinemia without abnormal glucose levels. Metabolic syndrome has become increasingly common in more developed countries such as the United States, where it is estimated that about 20-25 percent of US adults suffer from it. There are no well-accepted criteria for diagnosing metabolic syndrome.

Os critérios propostos pelo Terceiro Relatório do Painel de Peri- tos do Programa Nacional de Educação sobre o Colesterol (NCEP) em rela- ção à Detecção, Avaliação e Tratamento de Níveis Elevados de Colesterol em Adultos (Painel de Tratamento de Adultos III) são os mais correntes e largamente utilizados. De acordo com os critérios do ATP III, a síndrome me- tabólica é identificada pela presença de três ou mais destes componentes:The criteria proposed by the Third Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel Report on the Detection, Evaluation and Treatment of High Cholesterol Levels in Adults (Adult Treatment Panel III) are: more current and widely used. According to ATP III criteria, metabolic syndrome is identified by the presence of three or more of these components:

Obesidade central como medida pelo perímetro da cintura (Homens - Maior do que 100 cm (40 polegadas); Mulheres - Maior do que 87,4 cm (35 polegadas).Central obesity as measured by waist circumference (Men - Greater than 100 cm (40 inches); Women - Greater than 87.4 cm (35 inches).

• Triglicéridos no sangue em jejum maior do que ou igual a 150 mg/dL• Fasting blood triglycerides greater than or equal to 150 mg / dL

• Colesterol HDL no sangue (Homens - Menos do que 40 mg/dL; Mulhe- res - Menos do que 50 mg/dL)• HDL Blood Cholesterol (Men - Less than 40 mg / dL; Women - Less than 50 mg / dL)

• Tensão arterial maior ou igual a 130/85 mmHg.• Blood pressure greater than or equal to 130/85 mmHg.

• Glicose em jejum maior ou igual a 110 mg/dL. O termo "síndrome X" está intimamente relacionado com o termo "síndrome metabólica" e é habitualmente suposto denominar a doença ou patologia idêntica. No entanto, de acordo com informação da Associação Americana Cardíaca, o termo "Síndrome X" refere-se adicionalmente a uma patologia cardíaca em que estão presentes dor no peito e alterações electro- cardiográficas que sugerem doença cardíaca isquémica, mas onde não es- tão presentes nenhumas observações angiográficas de doença coronária. Os doentes com síndrome cardíaca X também têm por vezes anormalidades nos lípidos.• Fasting glucose greater than or equal to 110 mg / dL. The term "syndrome X" is closely related to the term "metabolic syndrome" and is commonly supposed to denote the identical disease or condition. However, according to information from the American Heart Association, the term "Syndrome X" additionally refers to a cardiac pathology in which chest pain and electrocardiographic changes suggest ischemic heart disease are present, but are not. no angiographic observations of coronary disease were present. Patients with heart syndrome X also sometimes have lipid abnormalities.

O termo "doenças cardiovasculares" em conjunto com obesida- de é geralmente compreendido como significando doença cardíaca coroná- ria, a qual pode levar a insuficiência cardíaca, doenças cerebrovasculares, as quais podem ser acompanhadas, por exemplo, de um risco acrescido de acidentes vasculares cerebrais e doença arterial oclusiva periférica.The term "cardiovascular disease" in conjunction with obesity is generally understood to mean coronary heart disease, which may lead to heart failure, cerebrovascular disease, which may be accompanied, for example, by an increased risk of stroke. and peripheral occlusive arterial disease.

Devido às suas propriedades inerentes é, também, esperado que os compostos de Fórmula geral I ou os seus sais de adição de ácido fisiologicamente aceitáveis sejam úteis no tratamento de patologias ou do- enças diabéticas que não estão relacionadas com a obesidade. Estas pato- logias ou doenças diabéticas compreendem por exemplo diabetes mellitus tipo II, neuropatia diabética, retinopatia diabética, nefropatia diabética, mi- croangiopatia diabética ou macroangiopatia diabética.Due to their inherent properties, it is also expected that the compounds of Formula I or their physiologically acceptable acid addition salts will be useful in the treatment of non-obesity related pathologies or diabetic diseases. Such diabetic pathologies or diseases include, for example, type II diabetes mellitus, diabetic neuropathy, diabetic retinopathy, diabetic nephropathy, diabetic microangiopathy or diabetic macroangiopathy.

Outras doenças concomitantes e/ou secundárias à obesidade podem ser doenças da vesícula biliar, tal como formação de cálculos bilia- res, síndrome da apnéia do sono, complicações ortopédicas, tal como oste- oartrite, e distúrbios psicossociais.Other concomitant and / or secondary obesity diseases may be gallbladder diseases such as gallstone formation, sleep apnea syndrome, orthopedic complications such as osteoarthritis, and psychosocial disorders.

Os compostos de Fórmula geral I são, ainda, considerados úteis como anticonvulsivos, para a profilaxia ou tratamento de epilepsia em mamí- feros e seres humanos.The compounds of Formula I are further considered useful as anticonvulsants for the prophylaxis or treatment of epilepsy in mammals and humans.

Os compostos de Fórmula geral I de acordo com a invenção são inibidores de anidrases carbônicas de mamíferos, em particular das isoenzi- mas de anidrase carbônica humana de subtipos II e/ou V (= hCA II e/ou hCA V). Métodos de Ensaio FarmacológicosThe compounds of Formula I according to the invention are inhibitors of mammalian carbonic anhydrases, in particular of subtype II and / or V human carbonic anhydrase isoenzymes (= hCA II and / or hCA V). Pharmacological Test Methods

Os números dos exemplos citados nos métodos de ensaio far- macológicos referem-se aos exemplos de preparação descritos mais à fren- te.The example numbers cited in the pharmacological test methods refer to the preparation examples described below.

1. Inibicão in vitro da isoenzima II da anidrase carbônica humana (hCA II) Os compostos de ensaio de Fórmula geral I em microplacas de 96 cavidades, foram diluídos com água bidestilada utilizando uma pipeta au- tomática (CyBiWelI®). Das várias placas de diluição foram transferidas alí- quotas de 20 pL para placas de ensaio pretas de 96 cavidades com uma estação de pipetagem (Tecan Genesis®). Em um segundo etapa foram adi- cionados 148 μL de tampão de fosfato de potássio (20 mM, pH 7,4) e, como, uma terceira etapa foram incubados 20 μL de solução de enzima (isoenzima II de anidrase carbônica humana de eritrócitos 1 μΜ (Sigma-AIdrich), dissol- vida em tampão de fosfato de potássio), durante 60 min à temperatura ambi- ente e o sinal de fluorescência (leitor de fluorescência Tecan Ultra®; compri- mento de onda de excitação: 280 nm; comprimento de onda de emissão: 465 nm) lido no final do período de pré-incubação (FLU-1). Após o período de pré-incubação foram adicionados 20 μL de solução aquosa de dansilami- da (dansilamida I mM (Sigma-Aldrich), dissolvida em ácido clorídrico) e o sinal de fluorescência foi lido a cada 10 min, durante um período de 60 min, a 37°C. Para o cálculo foram utilizados os dados de fluorescência do tempo 60 min (FLU-2). O volume total da mistura de ensaio foi de 208 μL. A con- centração final de anidrase carbônica Il foi de 10"7 M/L, de dansilamida 2,25x10"6 e de compostos desde 10"8 M/L a 10"5 M/L. A concentração final de DMSO, como solvente do composto, foi de 0,1 mM. Cada microplaca tam- bém continha brancos sem composto e enzima, controles sem composto e etoxzolamida (concentração final 5x10'8 M/L). Todos os dados refletem me- dições simples. Os dados foram expressados como % de inibição após cál- culo pela fórmula:1. In vitro inhibition of human carbonic anhydrase isoenzyme II (hCA II) Test compounds of General Formula I in 96-well microplates were diluted with bidistilled water using an automated pipette (CyBiWelI®). From the various dilution plates 20 µL aliquots were transferred to 96-well black assay plates with a pipetting station (Tecan Genesis®). In a second step, 148 μL of potassium phosphate buffer (20 mM, pH 7.4) was added and, as a third step, 20 μL of enzyme solution (human carbonic anhydrase isoenzyme II was incubated 1). μΜ (Sigma-AIdrich), dissolved in potassium phosphate buffer) for 60 min at room temperature and the fluorescence signal (Tecan Ultra® fluorescence reader; excitation wavelength: 280 nm; emission wavelength: 465 nm) read at the end of the preincubation period (FLU-1). After the preincubation period, 20 μL of aqueous dansylamide solution (1 mM dansylamide (Sigma-Aldrich) dissolved in hydrochloric acid) was added and the fluorescence signal was read every 10 min for a period of 60 minutes. min at 37 ° C. For the calculation, the 60 min time fluorescence data (FLU-2) was used. The total volume of the assay mixture was 208 μL. The final concentration of carbonic anhydrase II was 10 7 M / L, 2.25x10 6 Dansilamide and compounds from 10 8 M / L to 10 5 M / L. The final concentration of DMSO as solvent of the compound was 0.1 mM. Each microplate also contained blanks without compound and enzyme, controls without compound and ethoxzolamide (final concentration 5x10'8 M / L). All data reflect simple measurements. Data were expressed as% inhibition after calculation by the formula:

% inibição= 100((1-(FLU-2 comp"FLU-2branco"FLU-1 Comp+FLU-1 branco)/(FLU- 2controlo"FLU-2branco"FLU-1 controlo'FLU-1 branco))% inhibition = 100 ((1- (FLU-2 comp "FLU-2white" FLU-1 Comp + FLU-1 white) / (FLU-2control "FLU-2white" FLU-1 control'FLU-1 white))

Os dados de % de inibição para cada composto e as respectivas concentrações finais foram utilizados para o cálculo das IC50 utilizando o software Prism 4. Os valores da ação de concentração foram calculados a- plicando o algoritmo Prism para regressão não linear (ajuste de curva): dose- resposta sigmóide com declive variável e as restrições: máximo: 100 e mí- nimo 0.% Inhibition data for each compound and respective final concentrations were used to calculate IC50 using Prism 4 software. Concentration action values were calculated by applying the Prism algorithm for nonlinear regression (curve fitting) : sigmoid dose-response with variable slope and restrictions: maximum: 100 and minimum 0.

Neste modelo de ensaio, as substâncias de ensaio de Fórmula geral I listadas no Quadro 1 exibiram os valores de IC50 dados abaixo: Quadro 1: efeito de inibição da hCA II pelas substâncias de ensaio in vitroIn this test model, the Formula I test substances listed in Table 1 exhibited the IC50 values given below: Table 1: Inhibitory effect of hCA II by in vitro test substances

<table>table see original document page 27</column></row><table><table> table see original document page 27 </column> </row> <table>

2. Ensaio de ingestão aguda de alimentos in vivo em ratinhos2. Acute in vivo food intake test in mice

Os estudos foram realizados em ratinhos C57BI/6 macho ou fê- mea (n=8-12 por grupo). Os ratinhos foram mantidos em um ciclo de 12/12 h de iluminação/escuridão invertido (luzes ligadas as 22:00). Foram-Ihes for- necidos alimento (dieta de elevado valor calórico) e água ad libitum. A inges- tão de comida e o consumo de água foram medidos diariamente. O compos- to de ensaio de Fórmula geral I foi suspenso em metilcelulose a 1% em água e 2% (v/v) de Poloxâmero 188 (Lutrol F68®) e administrado por sonda esofá- gica oral a uma dose de 100 mg/kg/dia. Metade da dose foi administrada às 7,00-9,00 h; a metade remanescente da dose foi administrada entre as 15,00-15,30 h.Studies were performed in male or female C57BI / 6 mice (n = 8-12 per group). Mice were maintained on a 12/12 hr inverted light / dark cycle (lights on at 22:00). They were provided with food (high calorie diet) and water ad libitum. Food intake and water consumption were measured daily. The test compound of Formula I was suspended in 1% methylcellulose in water and 2% (v / v) Poloxamer 188 (Lutrol F68®) and administered by oral gavage at a dose of 100 mg / kg / day. Half of the dose was administered at 7.00-9.00 h; the remaining half of the dose was administered between 15.00-15.30 h.

No modelo de ensaio descrito acima, as substâncias de ensaio provocaram uma diminuição na ingestão de alimentos pelo animal em 24 h relativamente às percentagens de ingestão de alimentos quando compara- das com o controle como indicado no Quadro 2 a seguir. Quadro 2: influência das substâncias de ensaio na ingestão de alimentosIn the test model described above, the test substances caused a 24-hour decrease in feed intake by the animal relative to the feed intake percentages when compared to the control as shown in Table 2 below. Table 2: influence of test substances on food intake

<table>table see original document page 28</column></row><table><table> table see original document page 28 </column> </row> <table>

A presente invenção proporciona ainda uma composição farma- cêutica ou medicamento compreendendo uma quantidade farmacologica- mente eficaz de um composto de Fórmula geral I ou dos seus sais de adição de ácido fisiologicamente compatíveis e compreendendo ainda auxiliares e/ou veículos farmaceuticamente aceitáveis convencionais.The present invention further provides a pharmaceutical composition or medicament comprising a pharmacologically effective amount of a compound of Formula I or its physiologically compatible acid addition salts and further comprising conventional pharmaceutically acceptable auxiliaries and / or vehicles.

Os auxiliares e/ou veículos farmaceuticamente adequados são bem conhecidos na técnica e incluem amido, manitol, lactose, estearato de magnésio, sacarina de sódio, talco, celulose, glicose, sacarose (ou outro a- çúcar), carbonato de magnésio, gelatina, óleo, álcool, detergentes, emulsifi- cantes ou água (de um modo preferido, estéril) de pureza farmacêutica. A composição pode ser uma preparação misturada de uma composição ou pode ser uma preparação de associação para utilização (incluindo adminis- tração) simultânea, separada ou seqüencial. Os compostos de acordo com a invenção ou os seus sais de adição de ácido fisiologicamente compatíveis para utilização nas indicações supramencionadas podem ser administrados por qualquer método conveniente, por exemplo, por administração oral (in- cluindo por inalação), parentérica, via mucosa (por exemplo bucal, sublin- gual, nasal), retal ou transdérmica e as composições adaptadas de modo adequado. Para administração oral, os compostos podem ser formulados com líquidos ou sólidos, por exemplo, soluções, xaropes, suspensões ou emulsões, comprimidos, cápsulas e péletes. Uma formulação líquida consis- tirá geralmente em umaa suspensão ou solução do composto ou de um sal fisiologicamente aceitável em um veículo(s) líquido aquoso ou não aquoso adequado por exemplo, água, etanol, glicerina, polietilenoglicol ou um óleo.Suitable pharmaceutical aids and / or carriers are well known in the art and include starch, mannitol, lactose, magnesium stearate, sodium saccharin, talc, cellulose, glucose, sucrose (or other sugar), magnesium carbonate, gelatin, oil, alcohol, detergents, emulsifiers or (preferably sterile) water of pharmaceutical purity. The composition may be a mixed preparation of a composition or may be a combination preparation for simultaneous, separate or sequential use (including administration). The compounds according to the invention or their physiologically compatible acid addition salts for use in the above indications may be administered by any convenient method, for example by oral (including inhalation), parenteral, mucosal (via buccal, sublingual, nasal), rectal or transdermal and compositions adapted accordingly. For oral administration, the compounds may be formulated with liquids or solids, for example solutions, syrups, suspensions or emulsions, tablets, capsules and pellets. A liquid formulation will generally consist of a suspension or solution of the compound or a physiologically acceptable salt in a suitable aqueous or non-aqueous liquid carrier (s) for example water, ethanol, glycerine, polyethylene glycol or an oil.

A formulação também pode conter um agente de suspensão, conservante, aromatizante ou corante. A composição na forma de um com- primido pode ser preparada utilizando quaisquer veículo(s) farmacêutico(s) adequado(s) rotineiramente utilizados para preparar formulações sólidas. Exemplos de tais veículos incluem estearato de magnésio, amido, lactose, sacarose e celulose microcristalina. A composição na forma de uma cápsula pode ser preparada utilizando processos de encapsulação de rotina. Por e- xemplo podem ser preparados pós, granulados ou péletes contendo o ingre- diente ativo, utilizando veículos correntes e, depois, introduzidos em uma cápsula de gelatina dura; alternativamente pode ser preparada uma disper- são ou suspensão utilizando quaisquer veículo(s) farmacêutico(s) adequa- do(s), por exemplo gomas aquosas, celuloses, silicatos ou óleos e a disper- são ou suspensão depois introduzida em uma cápsula de gelatina mole. As composições para administração oral podem ser concebidas para proteger o ingrediente ativo contra a degradação à medida que ele passa através do aparelho digestivo, por exemplo por um revestimento exterior da formulação em um comprimido ou cápsula. As composições parentéricas típicas consis- tem de uma solução ou suspensão do composto ou dos sais de adição de ácido fisiologicamente compatíveis em um veículo aquoso ou não aquoso estéril ou em um óleo parentericamente aceitável, por exemplo, polietileno- glicol, polivinilpirrolidona, lecitina, óleo de amendoim ou óleo de sésamo.The formulation may also contain a suspending, preservative, flavoring or coloring agent. The composition in the form of a tablet may be prepared using any suitable pharmaceutical carrier (s) routinely used to prepare solid formulations. Examples of such carriers include magnesium stearate, starch, lactose, sucrose and microcrystalline cellulose. The composition in the form of a capsule may be prepared using routine encapsulation procedures. For example, powders, granules or pellets containing the active ingredient may be prepared using standard carriers and then filled into a hard gelatin capsule; alternatively a dispersion or suspension may be prepared using any suitable pharmaceutical carrier (s), for example aqueous gums, celluloses, silicates or oils and the dispersion or suspension then introduced into a capsule. soft gelatin. Compositions for oral administration may be designed to protect the active ingredient against degradation as it passes through the digestive tract, for example by an outer coating of the formulation in a tablet or capsule. Typical parenteral compositions consist of a solution or suspension of the physiologically compatible compound or acid addition salts in a sterile aqueous or non-aqueous vehicle or in a parenterally acceptable oil, for example polyethylene glycol, polyvinylpyrrolidone, lecithin, of peanuts or sesame oil.

Alternativamente, a solução pode ser Iiofilizada e depois reconstituída com um solvente adequado imediatamente antes da administração. As composi- ções para administração nasal ou oral podem ser convenientemente formu- ladas como aerossóis, gotas, géis e pós.Alternatively, the solution may be lyophilized and then reconstituted with a suitable solvent immediately prior to administration. Compositions for nasal or oral administration may conveniently be formulated as aerosols, drops, gels and powders.

As formulações de aerossol compreendem tipicamente uma so- lução ou suspensão fina da substância ativa em um solvente aquoso ou não aquoso fisiologicamente aceitável e são geralmente apresentadas em quan- tidades únicas ou de dose múltipla na forma estéril em um recipiente selado, o qual pode tomar a forma de um cartucho ou recarga para utilização com um dispositivo atomizador. Alternativamente, o recipiente selado pode ser um dispositivo de distribuição unitária, tais como um inalador nasal de dose única ou um distribuidor de aerossol munido com uma válvula doseadora que se destina a destruição uma vez consumido o conteúdo do recipiente. Quando a forma de dosagem compreende um distribuidor de aerossol, este conterá um propulsor farmaceuticamente aceitável. As formas de dosagem de aerossol também podem tomar a forma de um atomizador de bomba. As composições adequadas para administração bucal ou sublingual incluem comprimidos, rebuçados e péletes, em que o ingrediente ativo é formulado com um veículo, tais como açúcar e goma arábica, tragacanto ou gelatina e glicerina. As composições para administração retal ou vaginal estão conve- nientemente na forma de supositórios (contendo uma base convencional para supositórios, tal como manteiga de cacau), pessários, comprimidos va- ginais, espumas ou enemas. As composições adequadas para administra- ção transdérmica incluem pomadas, géis, adesivos e injeções incluindo inje- ções em pó. Convenientemente, a composição está na forma de dose unitá- ria tal como um comprimido, cápsula ou ampola. As composições farmacêu- ticas de acordo com a invenção são úteis na prevenção e/ou tratamento de obesidade, doenças concomitantes e/ou secundárias da obesidade; outra perda de peso médica e perda de peso não médica relacionada; e/ou pato- logias ou doenças diabéticas.Aerosol formulations typically comprise a fine solution or suspension of the active substance in a physiologically acceptable aqueous or non-aqueous solvent and are generally presented in single or multi-dose sterile form in a sealed container which may be in the form of a cartridge or refill for use with an atomizer device. Alternatively, the sealed container may be a unitary dispensing device, such as a single dose nasal inhaler or an aerosol dispenser provided with a metering valve for destruction once the contents of the container are consumed. When the dosage form comprises an aerosol dispenser, it will contain a pharmaceutically acceptable propellant. Aerosol dosage forms may also take the form of a pump atomizer. Compositions suitable for buccal or sublingual administration include tablets, candies and pellets, wherein the active ingredient is formulated with a carrier, such as sugar and gum arabic, tragacanth or gelatin and glycerin. Compositions for rectal or vaginal administration are conveniently in the form of suppositories (containing a conventional suppository base such as cocoa butter), pessaries, vaginal tablets, foams or enemas. Compositions suitable for transdermal administration include ointments, gels, adhesives and injections including powder injections. Conveniently, the composition is in unit dose form such as a tablet, capsule or ampoule. The pharmaceutical compositions according to the invention are useful in preventing and / or treating obesity, concomitant and / or secondary obesity diseases; other medical weight loss and related non-medical weight loss; and / or pathologies or diabetic diseases.

Os compostos da presente invenção e os seus sais de adição de ácido fisiologicamente compatíveis são geralmente administrados como composições farmacêuticas, as quais são formas de realização importantes e novas da invenção devido à presença dos compostos aqui descritos. Em formas de realização da invenção é proporcionada uma embalagem ou kit farmacêutico compreendendo um ou mais recipiente(s) cheios com um ou mais dos ingredientes de uma composição farmacêutica da invenção. Po- dem estar associados a tais recipiente(s) vários materiais escritos, tais como instruções de utilização, ou uma nota na forma prescrita por uma entidade governamental que regula a fabricação, utilização ou venda de produtos farmacêuticos, nota essa que reflete a aprovação pela entidade da fabrica- ção, utilização ou venda para administração humana ou veterinária.The compounds of the present invention and their physiologically compatible acid addition salts are generally administered as pharmaceutical compositions, which are important and novel embodiments of the invention due to the presence of the compounds described herein. In embodiments of the invention there is provided a pharmaceutical package or kit comprising one or more container (s) filled with one or more of the ingredients of a pharmaceutical composition of the invention. There may be associated with such container (s) various written materials, such as instructions for use, or a note in the form prescribed by a government entity that regulates the manufacture, use, or sale of pharmaceutical products, which reflects the approval by entity of manufacture, use or sale for human or veterinary administration.

Ainda um outro aspecto da invenção proporciona um processo para a fabricação de uma composição farmacêutica como descrita acima. A fabricação pode ser realizado por técnicas correntes bem conhecidas na técnica e envolve a combinação de um composto de acordo com a invenção e de auxiliares e/ou veículos farmaceuticamente aceitáveis. A composição pode estar em qualquer forma incluindo um comprimido, um líquido, uma cápsula, e um pó ou na forma de um produto alimentar, por exemplo um ali- mento funcional. No último caso o próprio produto alimentar pode atuar co- mo o veículo farmaceuticamente aceitável.Yet another aspect of the invention provides a process for the manufacture of a pharmaceutical composition as described above. The manufacture may be carried out by standard techniques well known in the art and involves the combination of a compound according to the invention and pharmaceutically acceptable auxiliaries and / or vehicles. The composition may be in any form including a tablet, a liquid, a capsule, and a powder or in the form of a food product, for example a functional foodstuff. In the latter case the food product itself may act as the pharmaceutically acceptable carrier.

O composto ou composição é, de um modo preferido, adminis- trado a um doente necessitado daquele e em uma quantidade suficiente pa- ra prevenir e/ou tratar os sintomas da patologia, distúrbio ou doença. Para todos os aspectos da invenção, em particular para os clínicos, a administra- ção de um composto ou composição tem um regime de dosagem que será determinado, em última análise, pelo médico assistente e que terá em consi- deração fatores, tais como o composto a ser utilizado, o tipo de animal, ida- de, peso, gravidade dos sintomas, método de administração, reações adver- sas e/ou outras contra-indicações. As faixas de dosagem específicas defini- das podem ser determinadas por ensaios clínicos de concepção corrente com monitorização completa da evolução e recuperação do doente. Tais ensaios podem utilizar uma concepção de dose incrementai, utilizando uma pequena percentagem da dose máxima tolerada em animais como a dose inicial em seres humanos. Os compostos fisiologicamente aceitáveis da in- venção serão normalmente administrados em um regime de dose diária (pa- ra um doente adulto) de, por exemplo, uma dose oral entre 1 mg e 2000 mg, de um modo preferido, entre 30 mg e 1000 mg, por exemplo entre 10 e 250 mg ou uma dose intravenosa, subcutânea ou intramuscular entre 0,1 mg e 100 mg, de um modo preferido entre 0,1 mg e 50 mg, por exemplo entre 1 e 25 mg do composto da Fórmula geral I ou de um seu sal fisiologicamente aceitável calculado como a base livre, sendo o composto administrado 1 a 4 vezes por dia. O composto utilizado de acordo com a invenção também pode ser administrado a crianças ou jovens, embora nestes casos os regimes de dosagem individuais terão de ser cuidadosamente ajustados pelo médico e compreenderão, geralmente, doses menores do que as administradas a a- d u Itos.The compound or composition is preferably administered to a patient in need thereof and in an amount sufficient to prevent and / or treat the symptoms of the condition, disorder or disease. For all aspects of the invention, particularly for clinicians, the administration of a compound or composition has a dosage regimen that will ultimately be determined by the attending physician and will take into account factors such as compound to be used, type of animal, age, weight, severity of symptoms, method of administration, adverse reactions and / or other contraindications. Specific dosage ranges can be determined by standard clinical trials with complete monitoring of patient progress and recovery. Such trials may utilize an incremental dose design, using a small percentage of the maximum tolerated dose in animals as the starting dose in humans. Physiologically acceptable compounds of the invention will normally be administered on a daily dose schedule (for an adult patient) of, for example, an oral dose between 1 mg and 2000 mg, preferably between 30 mg and 1000 mg. mg, for example between 10 and 250 mg or an intravenous, subcutaneous or intramuscular dose between 0.1 mg and 100 mg, preferably between 0.1 mg and 50 mg, for example between 1 and 25 mg of the compound of Formula I or a physiologically acceptable salt thereof calculated as the free base, the compound being administered 1 to 4 times per day. The compound used according to the invention may also be administered to children or young people, although in such cases individual dosage regimens will need to be carefully adjusted by the physician and will generally comprise lower doses than those administered thereto.

De modo adequado os compostos serão administrados, durante um período de terapia contínua, por exemplo, durante, pelo menos, uma semana, mas geralmente, durante um período mais prolongado de várias semanas até vários meses. A invenção também proporciona um método cosmético (não terapêutico) para manter um dado peso ou para a perda de peso cosmética, em que o método compreende a administração de um com- posto de acordo com os outros aspectos da invenção, de um modo preferi- do, em combinação com um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitá- vel.Suitably the compounds will be administered for a period of continuous therapy, for example for at least one week, but generally for a longer period of several weeks to several months. The invention also provides a cosmetic (non-therapeutic) method for maintaining a given weight or for cosmetic weight loss, wherein the method comprises administering a compound according to the other aspects of the invention, preferably in combination with a pharmaceutically acceptable carrier or diluent.

O composto ou composição é de um modo preferido administra- do a um indivíduo necessitado ou em desiderato daquele e em uma quanti- dade suficiente para manter um dado peso ou para perda de peso cosméti- ca.The compound or composition is preferably administered to an individual in need or desiderate thereof and in an amount sufficient to maintain a given weight or for cosmetic weight loss.

Ainda em um outro aspecto, os compostos de Fórmula geral I e os seus sais de adição de ácido fisiologicamente compatíveis podem ser favoravelmente administrados em combinação com um ou mais agentes ati- vos (como uma composição farmacêutica de associação) selecionados de antidiabéticos; agentes antiobesidade ou reguladores do apetite; agentes ativos cardiovasculares, em particular anti-hipertensivos; diuréticos; agentes ativos que alteram os níveis de lípidos, em particular agentes de redução de lípidos; e ingredientes ativos para o tratamento e/ou prevenção de complica- ções provocadas pela diabetes ou associadas à diabetes.In yet another aspect, the compounds of Formula I and their physiologically compatible acid addition salts may be favorably administered in combination with one or more active agents (such as a pharmaceutical composition) selected from antidiabetics; anti-obesity or appetite regulating agents; cardiovascular active agents, in particular antihypertensive agents; diuretics; active agents that alter lipid levels, in particular lipid lowering agents; and active ingredients for the treatment and / or prevention of complications caused by diabetes or associated with diabetes.

Os antidiabéticos adequados compreendem por exemplo insuli- nas, amilina, derivados de GLP-1 e GLP-2 tal como, por exemplo, os descri- tos no documento WO 98/08871 e ingredientes ativos hipoglicêmicos oral- mente ativos. Os ingredientes ativos hipoglicêmicos oralmente ativos com- preendem, de um modo preferido, sulfoniluréias, por exemplo tolbutamida, glibenclamida, glimepirida, glipizida, gliquidona, glisoxepida, glibomurida ou gliclazida; biguanidas, por exemplo metformina; meglitinidas, por exemplo repaglinida; agonistas adrenérgicos beta3; oxadiazolidinodionas; inibidores da glicosidase por exemplo inibidores da alfa-glicosidase tais como miglitol ou acarbose; antagonistas do receptor de glucagon, agonistas de GLP-1, abridores de canal de potássio como diazóxido ou os descritos nos docu- mentos WO 97/26265 ou WO 99/03861; antagonistas/agonistas inversos de CB-1 (receptor de canabinóide-1); sensibilizadores de insulina como tiazoli- dinodionas, por exemplo troglitazona, ciglitazona, pioglitazona, rosiglitazona ou os compostos descritos no documento WO 97/41097, em particular 5-[[4- [(3,4-diidro-3-metil-4-oxo-2-quinazolinilmetóxi]fenil]metil]-2,4-tiazolidinodiona; ativadores da cinase do receptor de insulina; inibidores das enzimas do fíga- do envolvidas na estimulação da glucogénese e/ou glicogenólise, por exem- plo, inibidores da glicogênio-fosforilase; e moduladores da captação de gli- cose e excreção de glicose.Suitable antidiabetics include for example insulin, amylin, GLP-1 and GLP-2 derivatives such as, for example, those described in WO 98/08871 and orally active hypoglycemic active ingredients. The orally active hypoglycemic active ingredients preferably comprise sulfonylureas, for example tolbutamide, glibenclamide, glimepiride, glipizide, gliquidone, glisoxepide, glibomuride or gliclazide; biguanides, for example metformin; meglitinides, for example repaglinide; beta3 adrenergic agonists; oxadiazolidinediones; glycosidase inhibitors for example alpha glycosidase inhibitors such as miglitol or acarbose; glucagon receptor antagonists, GLP-1 agonists, potassium channel openers such as diazoxide or those described in WO 97/26265 or WO 99/03861; CB-1 (cannabinoid-1 receptor) antagonists / inverse agonists; insulin sensitizers such as thiazolidinediones, for example troglitazone, ciglitazone, pioglitazone, rosiglitazone or the compounds described in WO 97/41097, in particular 5 - [[4 - [(3,4-dihydro-3-methyl-4- oxo-2-quinazolinylmethoxy] phenyl] methyl] -2,4-thiazolidinedione; insulin receptor kinase activators; liver enzyme inhibitors involved in the stimulation of glucogenesis and / or glycogenolysis, eg glycogen inhibitors phosphorylase and modulators of glucose uptake and glucose excretion.

Os agentes antiobesidade ou reguladores do apetite adequados compreendem um ou mais de um inibidor do transportador de 5-HT (seroto- nina), um inibidor do transportador de NE (norepinefrina), um antagonis- ta/agonista inverso de CB-1 (receptor de canabinóide-1), um anticorpo de grelina, um antagonista de grelina, um antagonista/agonista inverso de H3 (histamina H3), um antagonista de MCH1R (hormônio de concentração de melanina 1R), um agonista/antagonista de MCH2R (hormônio de concentra- ção de melanina 2R), um antagonista de NPY1 (neuropeptídeo Y Y1), um agonista de NPY2 (neuropeptídeo Y Y2), um antagonista de NPY5 (neuro- peptídeo Y Y5), leptina, um derivado de leptina, um antagonista de opiáceos, um antagonista de orexina, um agonista de BRS3 (receptor de bombesina de subtipo 3), um agonista de CCK-A (colecistocinina-A), um CNTF (fator ciliar neurotrófico), um derivado de CNTF, um agonista de GHS (receptor de secretagogos do hormônio de crescimento), um agonista de SHT2c (receptor de serotonina 2c), um agonista de Mc3r (receptor de melanocortina 3), um agonista de Mc4r (receptor de melanocortina 4), um inibidor de recaptação de monoamina, um inibidor de recaptação de serotonina, um agonista de GLP-1 (peptídeo 1 de tipo glucagon), topiramato, composto 57 da phyto- pharm, um inibidor de ACC2 (acetil-CoA carboxilase-2), um agonista adre- nérgico beta3, um inibidor de DGAT1 (diacilglicerol-aciltransferase 1), um inibidor de DGAT2 (diacilglicerol-aciltransferase 2), um inibidor de FAS (áci- do graxo-sintase), um inibidor de PDE (fosfodiesterase), um agonista do hormônio tiroideia B, um ativador de UCP-1 (proteína 1 não combinante), 2 ou 3, um acil-estrogênio, um antagonista de glicocorticóides, um inibidor de 11 HSD-1 (11-beta-hidroxiesteróide-desidrogenase de tipo 1), um inibidor de SCD-1 (estearoil-CoA-dessaturase-1), um inibidor de dipeptidil-peptidase IV (DP-IV), um inibidor de lipase, um inibidor do transportador de ácidos graxos, um inibidor do transportador de dicarboxilato, um inibidor do transportador de glicose, um inibidor do transportador de fosfato e os seus sais e ésteres far- maceuticamente aceitáveis.Suitable antiobesity agents or appetite regulators comprise one or more of a 5-HT transporter inhibitor (serotonin), an NE transporter inhibitor (norepinephrine), a CB-1 antagonist / inverse agonist (receptor cannabinoid-1), a ghrelin antibody, a ghrelin antagonist, an H3 antagonist / inverse agonist (H3 histamine), a MCH1R antagonist (1R melanin concentration hormone), an MCH2R agonist / antagonist melanin 2R), an NPY1 antagonist (neuropeptide Y Y1), an NPY2 agonist (neuropeptide Y Y2), an NPY5 antagonist (neuropeptide Y Y5), leptin, a leptin derivative, a opioids, an orexin antagonist, a BRS3 (subtype 3 bombesin receptor) agonist, a CCK-A (cholecystokinin-A) agonist, a CNTF (neurotrophic ciliary factor), a CNTF derivative, a GHS agonist ( growth hormone secretagogue receptor), a SHT2 agonist c (serotonin 2c receptor), a Mc3r agonist (melanocortin 3 receptor), a Mc4r agonist (melanocortin 4 receptor), a monoamine reuptake inhibitor, a serotonin reuptake inhibitor, a GLP-1 agonist (glucagon-like peptide 1), topiramate, phyto-pharm compound 57, an ACC2 (acetyl-CoA carboxylase-2) inhibitor, an adrenergic beta3 agonist, a DGAT1 (diacylglycerol acyltransferase 1) inhibitor, a DGAT2 (diacylglycerol acyltransferase 2), a FAS (fatty acid synthase) inhibitor, a PDE (phosphodiesterase) inhibitor, a thyroid hormone B agonist, a UCP-1 activator (non-combining protein 1), 2 or 3, an acyl estrogen, a glucocorticoid antagonist, an 11 HSD-1 (11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1) inhibitor, an SCD-1 (stearoyl-CoA desaturase-1) inhibitor, a dipeptidyl peptidase IV (DP-IV) inhibitor, a lipase inhibitor, a fatty acid transporter inhibitor, a a dicarboxylate transporter inhibitor, a glucose transporter inhibitor, a phosphate transporter inhibitor and their pharmaceutically acceptable salts and esters.

Os agentes reguladores do apetite adequados (supressores de apetite) compreendem sibutramina ou os metabolitos ativos mono- e bis- desmetilados da sibutramina; fenfluramina ou dexfenfluramina; mazindol, dietilpropion ou fentermina; Ieptina ou Ieptina modificada; dexanfetamina e anfetamina.Suitable appetite regulating agents (appetite suppressants) comprise sibutramine or sibutramine mono- and bis-demethylated active metabolites; fenfluramine or dexfenfluramine; mazindol, diethylpropion or phentermine; Ieptin or modified Ieptin; dexamphetamine and amphetamine.

Os inibidores de lipase adequados compreendem orlistato, pan- clicinas, inibidores de lipase isolados de microorganismos tais como Iipesta- tina (de Streptomyces toxitricini), ebelactona B (de Streptomyces aburavien- sis), derivados sintéticos destes compostos; derivados de 2-óxi-4H-3,1- benzoxazin-4-ona como ATL-962 de Alizyme ou compostos estruturalmente relacionados; derivados de 2-amino-4H-3,1-benzoxazin-4-ona ou extratos vegetais que se sabe possuírem atividade inibidora de lipase, por exemplo extratos de Alpinia officinarum ou compostos isolados de tais extratos como o éter 3-metílico de galangina (de A. officinarum)·,Suitable lipase inhibitors include orlistat, pancyclines, lipase inhibitors isolated from microorganisms such as lipostatin (from Streptomyces toxitricini), ebelactone B (from Streptomyces aburavensis), synthetic derivatives of these compounds; 2-oxy-4H-3,1-benzoxazin-4-one derivatives such as Alizyme's ATL-962 or structurally related compounds; 2-amino-4H-3,1-benzoxazin-4-one derivatives or plant extracts known to have lipase inhibiting activity, for example Alpinia officinarum extracts or compounds isolated from such extracts as galangin 3-methyl ether ( officinarum) ·,

Os antagonistas de canabinóides CB1 adequados incluem rimo- nabante, SLV319, SR147778 e CP-945598.Suitable CB1 cannabinoid antagonists include rhinoabant, SLV319, SR147778 and CP-945598.

Os agentes ativos cardiovasculares adequados compreendem antagonistas do receptor de angiotensina II, por exemplo abitesartan, benzil- losartan, candesartan, elisartan, embusartan, enoltasosartan, eprosartan, fonsartan, forasartan, glicil-losartan, irbesartan, isoteolina, losartan, milfasar- tan, olmesartan, opomisartan, pratosartan, ripisartan, saprisartan, saralasina, sarmesina, tasosartan, telmisartan, valsartan, zolasartan; Kissei KRH-94, Lusofarmaco LR-B/057, Lusofarmaco LR-B/081, Lusofarmaco LR B/087, Se- arle SC-52458, Sankyo CS-866, Takeda TAK-536, Uriach UR-7247, A- 81282, A-81988, BIBR-363, BIBS39, BIBS-222, BMS-180560, BMS-184698, CGP-38560A, CGP-48369, CGP-49870, CGP-63170, CI-996, CV-11194, DA-2079, DE-3489, DMP-811, DuP-167, DuP-532, GA-0056, E-4177, EMD- 66397, EMD-73495, EXP-063, EXP-929, EXP-3174, EXP-6155, EXP-6803, EXP-7711, EXP-9270, FK-739, HN-65021, HR-720, ICI-D6888, ICI-D7155, ICI-D8731, KRi-1177, KT3-671, KW-3433, L-158809, L-158978, L-159282, L- 159689, L-159874, L-161177, L-162154, L-162234, L-162441, L-163007, L- 163017, LY-235656, LY-285434, LY-301875, LY-302289, LY-315995, ME- 3221, PD-123177, PD-123319, PD-150304, RG-13647, RWJ-38970, RWJ- 46458, S-8307, S-8308, SL-91.0102, U-96849, U-97018, UP-269-6, UP-275- 22, WA'Y-126227, WK-1492.2K, WK-1360, X-6803, XH-148, XR-510, YM- 358, YM-31472, ZD-6888, ZD-7155 e ZD-8731 ou quaisquer sais, solvatos, pró-fármacos ou ésteres fisiologicamente compatíveis destes; daglutril; anta- gonistas não seletivos do receptor alfa-adrenérgico, por exemplo tolazolina ou fenoxibenzamina; antagonistas seletivos do receptor alfa-adrenérgico, por exemplo doxazosina, prazosina, terazosina ou urapidil; antagonistas do re- ceptor beta-adrenérgico, por exemplo acebutolol, alprenolol, atenolol, beta- xolol, bisoprolol, bupranolol, carazolol, carteolol, celiprolol, mepindolol, meti- pranolol, metoprolol, nadolol, oxprenolol, penbutolol, pindolol, propranolol, sotalol e timolol; antagonistas mistos dos receptores alfa- e be- ta-adrenérgicos, por exemplo carvedilol ou labetolol; bloqueadores de gân- glios, por exemplo reserpina ou guanetidina; agonistas do receptor alfa2- adrenérgico (incluindo agonistas do receptor alfa2-adrenérgico de atuação central), por exemplo clonidina, guanfacina, guanabenzo, metildopa e moxo- nidina; inibidores de renina, por exemplo aliscireno; inibidores de ACE, por exemplo benazepril, captopril, cilazapril, enalapril, fosinopril, imidapril, Iisino- pril, moexipril, quinapril, perindopril, ramipril, espirapril ou trandolapril; anta- gonistas mistos ou seletivos do receptor de endotelina por exemplo atrasen- tano, bosentano, clazosentano, darusentano, sitaxsentano, tezosentano, BMS-193884 ou J-104132; vasodilatadores diretos, por exemplo diazóxido, dihidralazina, hidralazina ou minoxidil; inibidores mistos de ACE/NEP, por exemplo omapatrilato; inibidores de ECE, por exemplo FR-901533; PD- 069185; CGS-26303; CGS-34043; CGS-35066; CGS-30084; CGS-35066; SM-19712; Ro0677447; inibidores seletivos de NEP; antagonistas de vaso- pressina, antagonistas do receptor de aldosterona, por exemplo eplerenona ou espironolactona; vacina de angiotensina; e antagonistas do receptor de urotensina II.Suitable cardiovascular active agents include angiotensin II receptor antagonists, for example abitesartan, benzyl-losartan, candesartan, elisartan, embusartan, enoltasosartan, eprosartan, fonsartan, forasartan, glycyl-losartan, irbesartan, isoteoline, losartan, milfasartan, olmesartan , opomisartan, dishesartan, ripisartan, saprisartan, saralasine, sarmesine, tasosartan, telmisartan, valsartan, zolasartan; Kissei KRH-94, Lusopharmaco LR-B / 057, Lusopharmaco LR-B / 081, Lusopharmaco LR B / 087, Series SC-52458, Sankyo CS-866, Takeda TAK-536, Uriach UR-7247, A-81282 , A-81988, BIBR-363, BIBS39, BIBS-222, BMS-180560, BMS-184698, CGP-38560A, CGP-48369, CGP-49870, CGP-63170, CI-996, CV-11194, DA-2079 , DE-3489, DMP-811, DuP-167, DuP-532, GA-0056, E-4177, EMD-66397, EMD-73495, EXP-063, EXP-929, EXP-3174, EXP-6155, EXP -6803, EXP-7711, EXP-9270, FK-739, HN-65021, HR-720, ICI-D6888, ICI-D7155, ICI-D8731, KRi-1177, KT3-671, KW-3433, L-158809 , L-158978, L-159282, L-159689, L-159874, L-161177, L-162154, L-162234, L-162441, L-163007, L-163017, LY-235656, LY-285434, LY -301875, LY-302289, LY-315995, ME-3221, PD-123177, PD-123319, PD-150304, RG-13647, RWJ-38970, RWJ-46458, S-8307, S-8308, SL-91.0102 , U-96849, U-97018, UP-269-6, UP-275-22, WA'Y-126227, WK-1492.2K, WK-1360, X-6803, XH-148, XR-510, YM- 358, YM-31472, ZD-6888, ZD-7155 and ZD-8731 or any physical salts, solvates, prodrugs or esters compatible with them; daglutril; non-selective alpha adrenergic receptor antagonists, for example tolazoline or phenoxybenzamine; selective alpha-adrenergic receptor antagonists, for example doxazosin, Prazosine, terazosin or Urapidil; beta-adrenergic receptor antagonists, for example acebutolol, alprenolol, atenolol, beta-xolol, bisoprolol, bupranolol, carazolol, carteolol, celiprolol, mepindolol, metprololol, nadolol, oxprenolol, penbutolol, pindolol, propololol and timolol; mixed alpha- and beta-adrenergic receptor antagonists, for example carvedilol or labetolol; ganglion blockers, for example reserpine or guanethidine; alpha2-adrenergic receptor agonists (including centrally acting alpha2-adrenergic receptor agonists), for example clonidine, guanfacine, guanabenzo, methyldopa and moxonidine; renin inhibitors, for example aliskiren; ACE inhibitors, for example benazepril, captopril, cilazapril, enalapril, fosinopril, imidapril, isinopril, moexipril, quinapril, perindopril, ramipril, spirapril or trandolapril; mixed or selective endothelin receptor antagonists for example tardane, bosentane, clazosentane, darusentane, sitaxsentane, tezosentane, BMS-193884 or J-104132; direct vasodilators, for example diazoxide, dihydralazine, hydralazine or minoxidil; mixed ACE / NEP inhibitors, for example omapatrilate; ECE inhibitors, for example FR-901533; PD-069185; CGS-26303; CGS-34043; CGS-35066; CGS-30084; CGS-35066; SM-19712; Ro0677447; selective NEP inhibitors; vasopressin antagonists; aldosterone receptor antagonists, for example eplerenone or spironolactone; angiotensin vaccine; and urotensin II receptor antagonists.

Os diuréticos adequados compreendem diuréticos de tiazida, por exemplo altiazida, bemetizida, bendroflumetiazida, benzil-hidroclorotiazida, benzotiazida, butiazida, clorotiazida, ciclotiazida, hidroclorotiazida, hidroflu- metiazida, meticlotiazida, paraflutizida, politiazida, teclotiazida, triclormetiazi- da; diuréticos análogos de tiazida, por exemplo cloraminofenamida, clortali- dona, clofenamida, clopamida, clorexolona, fenquizona, indapamida, mefru- sida, metolazona, quinetazona, tripamida, xipamida; diuréticos de loop, por exemplo azosemida, bumetanida, furosemida, piretanida, torsemida; diuréti- cos poupadores de potássio, por exemplo amilorida, canrenoato de potássio, espironolactona, triamtereno ou quaisquer tautômeros, sais, solvatos, pró- fármacos ou ésteres fisiologicamente compatíveis de qualquer diurético su- pramencionado.Suitable diuretics include thiazide diuretics, for example altiazide, bemetizide, bendroflumetiazide, benzylhydrochlorothiazide, benzothiazide, butiazide, chlorothiazide, cyclothiazide, hydrochlorothiazide, hydrofluoromethiazide, methyclothiazide, paraflutizide, thiazothiazide, thiazothiazide; thiazide analogous diuretics, for example chloraminophenamide, chlorthalidone, clofenamide, clopamide, chlorhexolone, fenquizone, indapamide, mefruside, metolazone, quinetazone, tripamide, xipamide; loop diuretics, for example azosemide, bumetanide, furosemide, pyretanide, torsemide; potassium-sparing diuretics, for example amiloride, potassium canrenoate, spironolactone, triamterene or any physiologically compatible tautomers, salts, solvates, prodrugs or esters of any of the above-mentioned diuretics.

Os agentes ativos adequados que alteram os níveis de lípidos compreendem compostos que alteram o metabolismo de lípidos, tais como ingredientes ativos anti-hiperlipidémicos e ingrediente ativos antilipidémicos como os inibidores da HMGCoA-redutase, por exemplo atorvastatina, beri- vastatina, cerivastatina, crilvastatina, fluvastatina, glenvastatina, lovastatina, mevastatina, pitavastatina, pravastatina, rosuvastatina, simvastatina ou quaisquer sais, solvatos, pró-fármacos ou os seus ésteres fisiologicamente compatíveis; inibidores do transporte de colesterol/captação de colesterol; inibidores da reabsorção de ácidos biliares ou inibidores da proteína de transferência de triglicéridos microssomais (MTP); compostos que reduzem a ingestão de alimentos, agonistas de PPAR (= receptores ativados por proli- feradores de peroxissomas) e RXR e agentes ativos que atuam no canal de potássio dependente de ATP das células beta; ácidos fíbricos, por exemplo bezafibrato, ciprofibrato, clofibrato, fenofibrato ou gemfibrozil; colestiramina, colestipol, probucol, ezetimibe e dextrotiroxina; inibidor da HMGCoA-sintase, um inibidor da absorção de colesterol, um inibidor da acil coenzima A- colesterol acil-transferase (ACAT), um inibidor da proteína de transferência do éster de colesterilo (CETP), um inibidor da esqualeno-sintetase, um anti- oxidante, um agonista de PPAR a, um modulador do receptor de FXR1 um agonista do receptor de LXR, um inibidor da síntese de lipoproteína, um ini- bidor do sistema de renina-angiotensina, um inibidor do transporte de trigli- céridos microssomais, um inibidor da reabsorção de ácidos biliares, um ago- nista de PEAR8, üm inibidor da síntese de triglicéridos, um modulador da transcrição, um inibidor da esqualeno-epoxidase, um indutor do receptor de lipoproteína de baixa densidade, um inibidor da agregação de plaquetas, um inibidor de 5-LO ou FLAP, um agonista parcial de PPAR 8 e niacina ou um agonista do receptor de niacina e os seus sais e ésteres farmaceuticamente aceitáveis.Suitable lipid altering active agents include lipid metabolism altering compounds such as antihyperlipidemic active ingredients and antilipidemic active ingredients such as HMGCoA reductase inhibitors, for example atorvastatin, berivastatin, cerivastatin, crilvastatin, fluvastatin, glenvastatin, lovastatin, mevastatin, pitavastatin, pravastatin, rosuvastatin, simvastatin or any physiologically compatible salts, solvates, prodrugs or their esters; cholesterol transport / cholesterol uptake inhibitors; bile acid resorption inhibitors or inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein (MTP); food-reducing compounds, PPAR agonists (= peroxisome proliferator-activated receptors) and RXR; and active agents acting on the beta-cell ATP-dependent potassium channel; fibric acids, for example bezafibrate, ciprofibrate, clofibrate, fenofibrate or gemfibrozil; cholestyramine, colestipol, probucol, ezetimibe and dextrothyroxine; HMGCoA synthase inhibitor, a cholesterol absorption inhibitor, an acyl coenzyme A-cholesterol acyl transferase (ACAT) inhibitor, a cholesteryl ester transfer protein (CETP) inhibitor, a squalene synthase inhibitor, a anti-oxidant, a PPAR α agonist, an FXR1 receptor modulator, an LXR receptor agonist, a lipoprotein synthesis inhibitor, a renin-angiotensin system inhibitor, a microsomal triglyceride transport inhibitor , a bile acid resorption inhibitor, a PEAR8 agonist, a triglyceride synthesis inhibitor, a transcriptional modulator, a squalene epoxidase inhibitor, a low density lipoprotein receptor inducer, a platelets, a 5-LO or FLAP inhibitor, a PPAR 8 and niacin partial agonist or a niacin receptor agonist and their pharmaceutically acceptable salts and esters.

Outros agentes ativos que podem ser adequados para utilização em combinação com o composto de Fórmula geral I, de acordo com a pre- sente invenção, podem ser selecionados do grupo consistindo em agonistas de CART1 antagonistas de H3, agonistas de TNF, agonistas de CRF, anta- gonistas de CRF BP1 agonistas de urocortina, agonistas de beta 3, agonistas de MSH (hormônio estimulador de melanócitos), inibidores da recaptação de serotonina, inibidores mistos da recaptação de serotonina e noradrenalina, moduladores de 5HT, inibidores de ΜΑΟ, antagonistas de galanina, hormô- nio de crescimento, compostos de libertação do hormônio de crescimento, agonistas de TRH, moduladores das proteínas 2 ou 3 não combinantes, a- gonistas de leptina, agonistas de dopamina (bromocriptina, doprexina), mo- duladores de RXR, agonistas de hCNTF e agonistas de TR-beta.Other active agents which may be suitable for use in combination with the compound of Formula I according to the present invention may be selected from the group consisting of H3 antagonist CART1 agonists, TNF agonists, CRF agonists, CRF BP1 antagonists urocortin agonists, beta 3 agonists, MSH (melanocyte stimulating hormone) agonists, serotonin reuptake inhibitors, mixed serotonin and noradrenaline reuptake inhibitors, 5HT modulators, ΜΑΟ inhibitors galanin, growth hormone, growth hormone releasing compounds, HRT agonists, non-combining protein 2 or 3 modulators, leptin agonists, dopamine agonists (bromocriptine, doprexine), RXR modulators, hCNTF agonists and TR-beta agonists.

As composições farmacêuticas de associação preferidas, de a- cordo com a invenção compreendem associações de, pelo menos, um com- posto de Fórmula geral I e, pelo menos, uma biguanida; pelo menos, um composto de Fórmula geral I e, pelo menos, um ácido fíbrico; pelo menos, um composto de Fórmula geral I e, pelo menos, um inibidor da HMGCoA- redutase; e pelo menos um composto de Fórmula geral I e, pelo menos, um sensibilizador de insulina.Preferred pharmaceutical combination compositions according to the invention comprise combinations of at least one compound of Formula I and at least one biguanide; at least one compound of general formula I and at least one fibric acid; at least one compound of Formula I and at least one HMGCoA reductase inhibitor; and at least one compound of Formula I and at least one insulin sensitizer.

Os compostos de Fórmula geral I preferidos para combinação com um ou mais dos agentes ativos supramencionados são amida do ácido 4-fenil-piperazina-1-sulfônico; amida do ácido 4-(2-cloro-fenil)-piperazina-1 - sulfônico; amida do ácido 4-(2-metóxi-fenil)-piperazina-1-sulfônico; amida do ácido 4-piridin-4-il-piperazina-1-sulfônico; amida do ácido 4-pirimidin-2-il- piperazina-1 -sulfônico; amida do ácido 4-(4-flúor-fenil)-piperazina-1- sulfônico; amida do ácido 4-(4-cloro-3-trifluorometil-fenil)-piperazina-1- sulfônico e/ou amida do ácido 4-(3-cloro-5-trifluorometil-piridin-2-il)- piperazina-1-sulfônico.Preferred compounds of Formula I for combination with one or more of the above-mentioned active agents are 4-phenylpiperazine-1-sulfonic acid amide; 4- (2-chloro-phenyl) -piperazine-1-sulfonic acid amide; 4- (2-Methoxy-phenyl) -piperazine-1-sulfonic acid amide; 4-pyridin-4-yl-piperazine-1-sulfonic acid amide; 4-pyrimidin-2-yl-piperazine-1-sulfonic acid amide; 4- (4-Fluorophenyl) piperazine-1-sulfonic acid amide; 4- (4-chloro-3-trifluoromethyl-phenyl) -piperazine-1-sulfonic acid amide and / or 4- (3-chloro-5-trifluoromethyl-pyridin-2-yl) -piperazine-1-amide sulfonic.

A metformina é a biguanida preferida para combinação com, pe- lo menos, um composto de Fórmula geral I.Metformin is the preferred biguanide for combination with at least one compound of Formula I.

Os ácidos fíbricos preferidos para combinação com pelo menos um composto de Fórmula geral I são bezafibrato, ciprofibrato, clofibrato, fe- nofibrato e/ou gemfibrozil. O fenofibrato é muito preferido.Preferred fibric acids for combination with at least one compound of Formula I are bezafibrate, ciprofibrate, clofibrate, fenofibrate and / or gemfibrozil. Fenofibrate is most preferred.

Os inibidores da HMGCoA-redutase preferidos para combinação com pelo menos um composto de Fórmula geral I são atorvastatina, berivas- tatina, cerivastatina, crilvastatina, fluvastatina, glenvastatina, lovastatina, mevastatina, pitavastatina, pravastatina, rosuvastatina e/ou simvastatina ou quaisquer sais, solvatos, pró-fármacos ou ésteres fisiologicamente compatí- veis destes. Os muito preferidos são simvastatina, lovastatina e/ou pravasta- tina.Preferred HMGCoA reductase inhibitors for combination with at least one compound of general Formula I are atorvastatin, berivasatine, cerivastatin, crilvastatin, fluvastatin, glenvastatin, lovastatin, mevastatin, pitavastatin, pravastatin, and / or simvastatin or any salts, physiologically compatible solvates, prodrugs or esters thereof. Most preferred are simvastatin, lovastatin and / or pravastatin.

Os sensibilizadores de insulina preferidos para combinação com, pelo menos, um composto de Fórmula geral I são as tiazolidinodionas, em particular troglitazona, ciglitazona, pioglitazona e/ou rosiglitazona. As rosigli- tazona e pioglitazona são muito preferidas.Preferred insulin sensitizers for combination with at least one compound of Formula I are thiazolidinediones, in particular troglitazone, ciglitazone, pioglitazone and / or rosiglitazone. Rosiglitazone and pioglitazone are most preferred.

As associações mais preferidas de acordo com a invenção são as associações de amida do ácido 4-fenil-piperazina-1-sulfônico com met- formina; amida do ácido 4-fenil-piperazina-1-sulfônico com fenofibrato; amida do ácido 4-fenil-piperazina-1 -sulfônico com simvastatina e amida do ácido 4- fenil-piperazina-1-sulfônico com rosiglitazona.The most preferred combinations according to the invention are 4-phenylpiperazine-1-sulfonic acid amide combinations with metformin; 4-phenylpiperazine-1-sulfonic acid amide with fenofibrate; 4-phenylpiperazine-1-sulfonic acid amide with simvastatin and 4-phenylpiperazine-1-sulfonic acid amide with rosiglitazone.

Em uma modalidade das composições farmacêuticas de associ- ação como descritas acima e de acordo com a invenção, os compostos de Fórmula geral I podem ser obtidos e administrados em conjunto com os dife- rentes agentes ativos, por exemplo em uma forma de dosagem unitária de associação como em um comprimido ou cápsula, i. e. em uma associação física. Em uma tal forma de dosagem unitária associada, o composto de Fórmula geral I e os diferentes agentes ativos podem estar segregados uns dos outros, por exemplo por meio de camadas diferentes no referido com- primido, por exemplo através da utilização de camadas intermédias inertes conhecidas na técnica; ou por meio de compartimentos diferentes na referida cápsula. Os agentes ativos correspondentes ou os seus sais farmaceutica- mente aceitáveis também podem ser utilizados na forma dos seus hidratos ou incluir outros solventes utilizados para cristalização. Uma forma de dosa- gem unitária pode ser uma associação fixa. Uma forma de dosagem unitária, em particular uma associação fixa do composto de Fórmula geral I e um ou mais dos diferentes agentes ativos é uma alternativa preferida desta modali- dade.In one embodiment of the pharmaceutical combination compositions as described above and according to the invention, the compounds of Formula I may be obtained and administered in conjunction with the different active agents, for example in a unit dosage form of combination as in a tablet or capsule, i. and. in a physical association. In such an associated unit dosage form, the compound of Formula I and the different active agents may be secreted from each other, for example by different layers in said tablet, for example by use of known inert intermediate layers. in technique; or by different compartments in said capsule. Corresponding active agents or pharmaceutically acceptable salts thereof may also be used in the form of their hydrates or include other solvents used for crystallization. One unit dosage form may be a fixed association. A unit dosage form, in particular a fixed combination of the compound of Formula I and one or more of the different active agents is a preferred alternative of this embodiment.

Em outra modalidade os compostos de Fórmula geral I e os dife- rentes agentes ativos podem ser obtidos e administrados em duas ou mais formas de dosagem unitárias separadas, por exemplo em dois ou mais com- primidos ou cápsulas, estando os comprimidos ou cápsulas fisicamente se- gregados uns dos outros. As duas ou mais formas de dosagem unitárias se- paradas podem ser administradas simultaneamente ou por etapas (separa- damente), por exemplo seqüencialmente uma depois da outra por qualquer ordem. Deste modo, os compostos de Fórmula geral I e os diferentes agen- tes ativos podem ser administrados por qualquer ordem ao mesmo tempo ou em alturas diferentes distribuídas ao longo do dia, sendo o regime de dosa- gem otimizado geralmente determinado por prescrição de um médico.In another embodiment the compounds of Formula I and the different active agents may be obtained and administered in two or more separate unit dosage forms, for example in two or more tablets or capsules, the tablets or capsules being physically present. - gregarious of each other. The two or more separate unit dosage forms may be administered simultaneously or in steps (separately), for example sequentially one after the other in any order. Thus, the compounds of Formula I and the different active agents may be administered in any order at the same time or at different times distributed throughout the day, and the optimum dosing regimen is generally determined by a physician's prescription. .

Os exemplos seguintes destinam-se a explicar melhor a inven- ção, sem limitar o seu âmbito. Exemplo 1:The following examples are intended to further explain the invention without limiting its scope. Example 1:

Análogos de uréia (R1 = H,R2 = CO-NH-C6H4F; boc = terc-butilaxicarbonila)Urea analogs (R1 = H, R2 = CO-NH-C6H4F; boc = tert-butyloxycarbonyl)

<formula>formula see original document page 40</formula><formula> formula see original document page 40 </formula>

1.1 A uma solução gelada de 0,7 g de 1-flúor-4-isocianatobenzeno em 25 mL de diclorometano foi adicionada, gota a gota, uma solução de 1,0 g de 4-aminopiperidina-1-carboxilato de terc-butila em 25 mL de diclorometano sob uma atmosfera de nitrogênio. Esta mistura foi agitada 10 min a 0°C e, depois, 16 h, à temperatura ambiente. A mistura reacional foi diluída com água e, em seguida, lavada com uma solução saturada de NaCI em água. Após separação, a camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio e evaporada sob pressão reduzida, produzindo 1,6 g de 4-{[[(4-fluorofenil)-amino]-carbonil]amino}-piperidina-1 -carboxilato de terc- butila.1.1 To a cold solution of 0.7 g of 1-fluoro-4-isocyanatobenzene in 25 mL of dichloromethane was added dropwise a solution of 1.0 g of tert-butyl 4-aminopiperidine-1-carboxylate in 25 mL of dichloromethane under a nitrogen atmosphere. This mixture was stirred 10 min at 0 ° C and then 16 h at room temperature. The reaction mixture was diluted with water and then washed with saturated NaCl solution in water. After separation, the organic layer was dried over sodium sulfate and evaporated under reduced pressure to yield 1.6 g of tert-4 - {[[((4-fluorophenyl) amino] carbonyl] amino} piperidine-1-carboxylate - butyl.

1H RMN (δ ppm, 400 MHz): 7,37 [2H], 7,04 [2H], 8,34 [1H, NH], 6,13 [1H, NH], 1,40 [9H].1H NMR (δ ppm, 400 MHz): 7.37 [2H], 7.04 [2H], 8.34 [1H, NH], 6.13 [1H, NH], 1.40 [9H].

1.2 Foram dissolvidos 1,6 g de 4-{[[(4-fluorofenil)amino]- carbonil]amino}piperidina-1 -carboxilato de terc-butila em 50 mL de diclorometano. Esta solução foi arrefecida até O0C e foram, depois, adicionados 2,3 mL de ácido trifluoroacético. Depois de agitar, durante 40 h, à temperatura ambiente a mistura reacional foi evaporada sob pressão reduzida e tratada duas vezes com tolueno. Depois de secar a vácuo, foram obtidos 2,4 g de 1-(4-fluorofenil)-3-piperidina-4-il-uréia na forma de sal de ácido trifluoroacético.1.2 1.6 g of tert-Butyl 4 - {[[(4-fluorophenyl) amino] carbonyl] amino} piperidine-1-carboxylate was dissolved in 50 mL of dichloromethane. This solution was cooled to 0 ° C and then 2.3 mL of trifluoroacetic acid was added. After stirring for 40 h at room temperature the reaction mixture was evaporated under reduced pressure and treated twice with toluene. After vacuum drying 2.4 g of 1- (4-fluorophenyl) -3-piperidin-4-yl urea were obtained as the trifluoroacetic acid salt.

1H RMN (δ ppm, 400 MHz): 7,39 [2H], 7,05 [2H], 8,51 [1H, NH], 6,56 [1H, NH]. 1.3 Foram dissolvidos 2,4 g de sal de ácido trifluoroacético da 1-(4- fluorofenil)-3-piperidina-4-il-uréia, 7 mL de trietilamina e 1,17 g de sulfamida em 70 mL de dioxano e foram aquecidos a refluxo (130°C), durante 5 h.1H NMR (δ ppm, 400 MHz): 7.39 [2H], 7.05 [2H], 8.51 [1H, NH], 6.56 [1H, NH]. 1.3 2.4 g of 1- (4-fluorophenyl) -3-piperidin-4-yl urea trifluoroacetic acid salt, 7 mL of triethylamine and 1.17 g of sulfamide were dissolved in 70 mL of dioxane and heated. at reflux (130 ° C) for 5 h.

Após remoção do solvente sob pressão reduzida o produto bruto foi purificado por cromatografia instantâneamente utilizando uma mistura 9:1 de diclorometano/metanol como eluente. Foi obtido 1,0 g de 4-{[[(4- fluorofenil)amino]-carbonil]amino}piperidina-1-sulfonamida, ponto de fusão 219,6 - 221,2°C.After removal of the solvent under reduced pressure the crude product was purified by flash chromatography using a 9: 1 dichloromethane / methanol mixture as eluent. 1.0 g of 4 - {[[(4-fluorophenyl) amino] carbonyl] amino} piperidine-1-sulfonamide, mp 219.6 - 221.2 ° C was obtained.

Exemplo 2:Example 2:

Análogos de uréia (R1 = CHpCfiH*, R2 = CO-NH-CfiHs: boc = terc- butilaxicarbonila)Urea analogs (R 1 = CH 3 Cl 3 *, R 2 = CO-NH-C 10 Hs: boc = tert-butyloxycarbonyl)

2.1 Foram combinados 2,6 g de acetato de sódio, 5,0 g de 4-aminopiperidina-1-carboxilato de terc-butila, 2,0 mL de ácido acético e 2,1 mL de benzaldeído em 200 mL de THF e agitados, durante 4 h, à temperatura ambiente. Após adição de 8,8 g de tris-acetóxi-boro-hidreto de sódio, a mistura foi agitada, durante 20 h. O solvente foi, em seguida, eliminado sob pressão reduzida e o resíduo foi dissolvido em uma mistura de éter metil terc-butílico e água. A camada aquosa foi tornada alcalina com NaOH e extraída duas vezes com éter metil-terc-butílico. As camadas orgânicas reunidas foram lavadas três vezes com 30 mL de HCI 0,1 N e 5 vezes com 50 mL de HCI 0,1 N. Em seguida, as camadas aquosas foram combinadas e tornadas básicas com NaOH1 seguida de duas extrações com éter metil-terc-butílico. As camadas orgânicas foram lavadas com água e uma solução saturada de NaCI em água, secas sobre sulfato de sódio e depois evaporadas a vácuo. Foram obtidos 4,9 g de 4-(benzilamino)piperidina-1-carboxilato de terc-butila como um produto oleoso.2.1 2.6 g of sodium acetate, 5.0 g of tert-butyl 4-aminopiperidine-1-carboxylate, 2.0 mL of acetic acid and 2.1 mL of benzaldehyde in 200 mL of THF were combined and stirred. for 4 h at room temperature. After adding 8.8 g of sodium tris-acetoxy borohydride, the mixture was stirred for 20 h. The solvent was then removed under reduced pressure and the residue was dissolved in a mixture of tert-butyl methyl ether and water. The aqueous layer was made alkaline with NaOH and extracted twice with methyl tert-butyl ether. The combined organic layers were washed three times with 30 mL 0.1 N HCl and 5 times with 50 mL 0.1 N HCl. Then the aqueous layers were combined and made basic with NaOH 1 followed by two extractions with methyl ether. -tert-butyl. The organic layers were washed with water and saturated NaCl solution in water, dried over sodium sulfate and then evaporated in vacuo. 4.9 g of tert-Butyl 4- (benzylamino) piperidine-1-carboxylate were obtained as an oily product.

1H RMN (δ ppm, 400 MHz): 3,82 [s, 2H], 4,01 [2H], 2,81 [2H], 2,67 [1H], 1,86 [2H], 1,30 [2H], 1,45 [s, 9H].1H NMR (δ ppm, 400 MHz): 3.82 [s, 2H], 4.01 [2H], 2.81 [2H], 2.67 [1H], 1.86 [2H], 1.30 [2H], 1.45 [s, 9H].

2.2 A uma solução de 0,187 mL de fenilissocianato em 25 ml_ de diclorometano foi adicionada, gota a gota, sob arrefecimento com gelo uma solução de 0,5 g de 4-(benzilamino)piperidina-1-carboxilato de terc-butila em 20 mL de diclorometano. Depois de agitar 5 h, à temperatura ambiente, a mistura reacional foi lavada 3 vezes com água e com uma solução saturada de NaCI em água. A camada orgânica foi separada, seca sobre sulfato de sódio e evaporada a vácuo. O produto bruto foi cristalizado de acetato de etila/n-hexano no frigorífico, produzindo 0,55 g de 4-[(anilinocar- bonil)(benzil)amino]piperidina-1-carboxilato de terc-butila. 1H RMN (δ ppm, 400 MHz): 4,61 [1H], 4,46 [s, 2H], 4,21 [2H], 2,83 [2H], 2,67 [1H], 1,83 [2H], 1,56 [2H], 1,44 [s,9H],2.2 To a solution of 0.187 mL of phenylisocyanate in 25 mL of dichloromethane was added dropwise under ice cooling a solution of tert-butyl 4- (benzylamino) piperidine-1-carboxylate (0.5 g) in 20 mL of dichloromethane. After stirring 5 h at room temperature, the reaction mixture was washed 3 times with water and saturated NaCl solution in water. The organic layer was separated, dried over sodium sulfate and evaporated in vacuo. The crude product was crystallized from ethyl acetate / n-hexane in the refrigerator, yielding 0.55 g of tert-butyl 4 - [(anilinocarbonyl) (benzyl) amino] piperidine-1-carboxylate. 1H NMR (δ ppm, 400 MHz): 4.61 [1H], 4.46 [s, 2H], 4.21 [2H], 2.83 [2H], 2.67 [1H], 1.83 [2H], 1.56 [2H], 1.44 [s, 9H],

2.3 Sob arrefecimento em gelo foram adicionados 0,94 mL de ácido trifluoroacético a uma solução de 0,5 g de 4-[(anilino-carbonil)(ben- zil)amino]piperidina-1-carboxilato de terc-butila em 50 mL de diclorometano. Depois de agitar, durante 16 h, à temperatura ambiente, a mistura reacional foi evaporada sob pressão reduzida e o resíduo foi refeito em uma mistura de éter metil-terc-butílico e água. A camada aquosa foi tornada básica pela adição de solução de NaOH e extraída 3 vezes com éter metil-terc-butílico. As camadas de éter metil-terc-butílico reunidas foram lavadas com uma solução saturada de NaCI em água, secas sobre sulfato de sódio e depois evaporadas a vácuo, produzindo 0,23 g de 1-benzil-3-fenil-1-piperidin-4-il- uréia.2.3 Under cooling on ice 0.94 mL of trifluoroacetic acid was added to a solution of tert-butyl 4 - [(anilino-carbonyl) (benzyl) amino] piperidine-1-carboxylate (0.5 g) in 50 mL of dichloromethane. After stirring for 16 h at room temperature, the reaction mixture was evaporated under reduced pressure and the residue was taken up in a mixture of methyl tert-butyl ether and water. The aqueous layer was made basic by the addition of NaOH solution and extracted 3 times with methyl tert-butyl ether. The combined methyl tert-butyl ether layers were washed with a saturated NaCl solution in water, dried over sodium sulfate and then evaporated in vacuo, yielding 0.23 g of 1-benzyl-3-phenyl-1-piperidin-2-one. 4-urea.

1H RMN (δ ppm, 400 MHz): 4,52 [1H], 4,52 [s, 2H], 3,13 [2H], 2,75 [2H], 1,84 [2H], 1,59 [2H].1H NMR (δ ppm, 400 MHz): 4.52 [1H], 4.52 [s, 2H], 3.13 [2H], 2.75 [2H], 1.84 [2H], 1.59 [2H]

2.4 Foram dissolvidos 0,2 g de 1-benzil-3-fenil-1-piperidin-4il-uréia e 0,075 g de sulfamida em 50 mL de dioxano e foram aquecidos a refluxo, durante 5 h. A mistura reacional foi depois concentrada a vácuo e o resíduo dissolvido em água. Depois de agitar, durante 3 horas, o resíduo foi separado por filtração e agitado com éter metil-terc-butílico. A filtração e secagem a vácuo produziu 0,23 g de produto bruto, o qual foi purificado por cromatografia instantâneamente utilizando diclorometano/metanol (19:1) como eluente. Foram isolados 50 mg de 4-[(anilinocarbonil)- (benzil)amino]piperidina-1 -sulfonamida pura (ponto de fusão: 188 -189°C). Exemplo 3:2.4 0.2 g of 1-benzyl-3-phenyl-1-piperidin-4yl urea and 0.075 g of sulfamide were dissolved in 50 mL of dioxane and heated at reflux for 5 h. The reaction mixture was then concentrated in vacuo and the residue dissolved in water. After stirring for 3 hours, the residue was filtered off and stirred with methyl tert-butyl ether. Filtration and vacuum drying afforded 0.23 g of crude product, which was purified by flash chromatography using dichloromethane / methanol (19: 1) as eluent. 50 mg of pure 4 - [(anilinocarbonyl) - (benzyl) amino] piperidine-1-sulfonamide (melting point: 188-189 ° C) was isolated. Example 3:

Amidas substituídas (R1 = CH3: R2 = CgHr^boc = terc-butilaxicarbonila)Substituted amides (R1 = CH3: R2 = CgHr4 boc = tert-butyloxycarbonyl)

<formula>formula see original document page 43</formula><formula> formula see original document page 43 </formula>

3.1 Foram dissolvidos 2,0 g de 4-oxopiperidina-1-carboxilato de terc- butila, 1,23 g de acetato de sódio, 0,98 mL de ácido acético e 1,56 mL de N- metilciclo-hexanamina em 100 mL de THF e agitados, durante uma hora, à temperatura ambiente. Em seguida, foram adicionados 4,25 g de tris-acetóxi- boro-hidreto de sódio e a mistura reacional foi agitada, durante 18 horas à temperatura ambiente. A mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi refeito em uma mistura de água e éter metil-terc- butílico. A camada aquosa foi tornada alcalina e extraída duas vezes com éter metil-terc-butílico. Finalmente, a camada orgânica foi lavada 2 vezes com HCI 0,1 N, as camadas aquosas foram combinadas e tornadas alcalinas (pH 10) pela adição de solução de NaOH. Após extração (2 vezes) com éter metil-terc-butílico a camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio e evaporada a vácuo. Foram isolados 1,3 g de 4-[ciclo-hexil- (metil)amino]piperidina-1-carboxiíato de terc-butila oleoso e utilizados sem purificação adicional.3.1 2.0 g of tert-butyl 4-oxopiperidine-1-carboxylate, 1.23 g of sodium acetate, 0.98 mL of acetic acid and 1.56 mL of N-methylcyclohexanamine were dissolved in 100 mL. THF and stirred for one hour at room temperature. Then 4.25 g of sodium tris-acetoxyborohydride were added and the reaction mixture was stirred for 18 hours at room temperature. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure and the residue was taken up in a mixture of water and methyl tert-butyl ether. The aqueous layer was made alkaline and extracted twice with methyl tert-butyl ether. Finally, the organic layer was washed 2 times with 0.1 N HCl, the aqueous layers were combined and made alkaline (pH 10) by the addition of NaOH solution. After extraction (2 times) with methyl tert-butyl ether the organic layer was dried over sodium sulfate and evaporated in vacuo. 1.3 g of oily tert-butyl 4- [cyclohexyl (methyl) amino] piperidine-1-carboxylate were isolated and used without further purification.

1H RMN (δ ppm, 400 MHz): 4,12 [2H], 2,69 [2H], 2,63 [1H], 2,50 [1H], 2,23 [s, 3H], 1,45 [S, 9H].1H NMR (δ ppm, 400 MHz): 4.12 [2H], 2.69 [2H], 2.63 [1H], 2.50 [1H], 2.23 [s, 3H], 1.45 [S, 9H]

3.2 Foram dissolvidos 1,25 g de 4-[ciclo-hexil(metil)amino]piperidina- 1-carboxilato de terc-butila em 100 mL de diclorometano, tratados com 3,0 mL de ácido trifluoroacético e mantidos, durante 2 dias, à temperatura ambiente. Em seguida, a mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi refeito em uma mistura de água e éter metil-terc- butílico. A camada aquosa foi saturada com cloreto de sódio e extraída 3 vezes com éter metil-terc-butílico. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio e o solvente eliminado a vácuo, produzindo 0,8 g de N-ciclo-hexil- N-metilpiperidin-4-amina, a qual foi utilizada sem purificação adicional. 1H RMN (δ ppm, 400 MHz): 3,12 [2H], 2,60 [1H], 2,59 [2H], 2,53 [1H], 2,26 [s, 3H].3.2 1.25 g of tert-butyl 4- [cyclohexyl (methyl) amino] piperidine-1-carboxylate was dissolved in 100 mL dichloromethane, treated with 3.0 mL trifluoroacetic acid and kept for 2 days. at room temperature. Then the reaction mixture was concentrated under reduced pressure and the residue was taken up in a mixture of water and methyl tert-butyl ether. The aqueous layer was saturated with sodium chloride and extracted 3 times with methyl tert-butyl ether. The organic layer was dried over sodium sulfate and the solvent removed in vacuo affording 0.8 g of N-cyclohexyl-N-methylpiperidin-4-amine which was used without further purification. 1H NMR (δ ppm, 400 MHz): 3.12 [2H], 2.60 [1H], 2.59 [2H], 2.53 [1H], 2.26 [s, 3H].

3.3 Foram dissolvidos 0,8 g de N-ciclo-hexil-N-metilpiperidin-4-amina e 0,47 g de sulfamida em 70 mL de dioxano e foram aquecidos a refluxo, durante 3 horas. Em seguida, a mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi refeito em uma mistura de água e éter metil- terc-butílico. A camada orgânica foi lavada com água e com uma solução saturada de NaCl em água, seca sobre sulfato de sódio e, depois, evaporada a vácuo, produzindo 0,7 g de 4-[ciclo-hexil(metil)amino]piperidina- 1-sulfonamida.3.3 0.8 g of N-cyclohexyl-N-methylpiperidin-4-amine and 0.47 g of sulfamide were dissolved in 70 mL of dioxane and heated at reflux for 3 hours. Then, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure and the residue was taken up in a mixture of water and methyl tert-butyl ether. The organic layer was washed with water and saturated NaCl solution in water, dried over sodium sulfate and then evaporated in vacuo, yielding 0.7 g of 4- [cyclohexyl (methyl) amino] piperidine-1. -sulfonamide.

1H RMN (δ ppm, 400 MHz): 6,66 [s, 2H], 3,44 [2H], 2,52 [2H], 2,48 [1H], 2,48 [1H], 2,15 [s, 3H],1H NMR (δ ppm, 400 MHz): 6.66 [s, 2H], 3.44 [2H], 2.52 [2H], 2.48 [1H], 2.48 [1H], 2.15 [s, 3H],

O sal de ácido clorídrico foi preparado tratando a amina com HCl em isopropanol e evaporando subseqüentemente o solvente. O ponto de fusão foi determinado como sendo de 240 - 242°C. 1H RMN (δ ppm, 400 MHz): 6,86 [2H], 3,34 [2H], 3,32 [s, 3H].The hydrochloric acid salt was prepared by treating the amine with HCl in isopropanol and subsequently evaporating the solvent. The melting point was determined to be 240 - 242 ° C. 1H NMR (δ ppm, 400 MHz): 6.86 [2H], 3.34 [2H], 3.32 [s, 3H].

Exemplo 4:Example 4:

Amidas substituídas (R1 = H: R2 = CfiHii;boc = terc-butilaxicarbonila) <formula>formula see original document page 45</formula>Substituted amides (R1 = H: R2 = C11 Hii; boc = tert-butyloxycarbonyl) <formula> formula see original document page 45 </formula>

4.1 Foram combinados 1,23 g de acetato de sódio, 2,4 g de 4- aminopiperidina-1-carboxilato de terc-butila, 1,0 mL de ácido acético e 1,0 g de ciclo-hexanona em 150 mL de THF e agitados, durante 3 h, à temperatura ambiente. Em seguida, foram adicionados 4,25 g de tris-acetóxi- boro-hidreto de sódio e a mistura reacional foi agitada, durante 16 h à temperatura ambiente. Depois de concentrar a mistura reacional sob pressão reduzida, o resíduo foi refeito em uma mistura de éter metil-terc- butílico e água, a qual foi tornada alcalina com carbonato de sódio até pH 9.4.1 1.23 g of sodium acetate, 2.4 g of tert-butyl 4-aminopiperidine-1-carboxylate, 1.0 mL of acetic acid and 1.0 g of cyclohexanone in 150 mL of THF were combined. and stirred for 3 h at room temperature. Then 4.25 g of sodium tris-acetoxyborohydride were added and the reaction mixture was stirred for 16 h at room temperature. After concentrating the reaction mixture under reduced pressure, the residue was taken up in a mixture of methyl tert-butyl ether and water, which was made alkaline with sodium carbonate to pH 9.

A camada orgânica foi lavada 4 vezes com HCI 0,1 N. Em seguida, a camada aquosa foi tornada alcalina com NaOH e extraída duas vezes com éter metil-terc-butílico. As camadas orgânicas reunidas foram lavadas com água e com uma solução saturada de NaCI em água, secas sobre sulfato de sódio e, depois, evaporadas sob pressão reduzida, produzindo 2,4 g de 4-(ciclo-hexilamino)piperidina-1 -carboxilato de terc-butila oleoso.The organic layer was washed 4 times with 0.1 N HCl. Then the aqueous layer was made alkaline with NaOH and extracted twice with methyl tert-butyl ether. The combined organic layers were washed with water and saturated NaCl solution in water, dried over sodium sulfate and then evaporated under reduced pressure, yielding 2.4 g of 4- (cyclohexylamino) piperidine-1-carboxylate of oily tert-butyl.

1H RMN (δ ppm, 400 MHz): 4,03 [2H], 2,78 [2Η], 2,74 [1H], 2,56 [1H], 1,83 [4H], 1,73 [2H], 1,45 [9H],1H NMR (δ ppm, 400 MHz): 4.03 [2H], 2.78 [2Η], 2.74 [1H], 2.56 [1H], 1.83 [4H], 1.73 [2H ], 1.45 [9H],

4.2 Foram dissolvidos 2,3 g de 4-(ciclo-hexilamino)piperidina-1- carboxilato de terc-butila em 100 mL de diclorometano e tratados com 6,3 mL de ácido trifluorõacético sob arrefecimento em gelo. Depois de agitar, durante 16 h, à temperatura ambiente a mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi refeito em uma mistura de água e éter metil-terc-butílico. A camada aquosa foi tornada básica com hidróxido de sódio e extraída 5 vezes com éter metil-terc-butílico. Em seguida, a camada orgânica foi lavada com água e com uma solução saturada de NaCI em água, seca sobre sulfato de sódio e o solvente foi eliminado a vácuo. Foram isolados 1,15 g de N-ciclo-hexil-piperidin-4-amina oleosa e utilizados sem purificação adicional.4.2 2.3 g of tert-Butyl 4- (cyclohexylamino) piperidine-1-carboxylate were dissolved in 100 mL of dichloromethane and treated with 6.3 mL of trifluoroacetic acid under ice cooling. After stirring for 16 h at room temperature the reaction mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was taken up in a mixture of water and methyl tert-butyl ether. The aqueous layer was made basic with sodium hydroxide and extracted 5 times with methyl tert-butyl ether. Then the organic layer was washed with water and saturated NaCl solution in water, dried over sodium sulfate and the solvent was removed in vacuo. 1.15 g of oily N-cyclohexylpiperidin-4-amine were isolated and used without further purification.

1H RMN (δ ppm, 400 MHz): 3,08 [2H], 2,68 [1H], 2,60 [2H], 2,58 [1H], 1,85 [4H], 1,72 [2H].1H NMR (δ ppm, 400 MHz): 3.08 [2H], 2.68 [1H], 2.60 [2H], 2.58 [1H], 1.85 [4H], 1.72 [2H ].

4.3 Foram dissolvidos 1,1 g de N-ciclo-hexil-piperidin-4-amina e 0,7 g de sulfamida em 100 ml_ de dioxano e foram aquecidos a refluxo, durante 5 horas. O solvente foi, então, eliminado sob pressão reduzida e o resíduo remanescente foi refeito em uma mistura de água e diclorometano. A camada orgânica foi lavada com água e com uma solução saturada de NaCI em água, seca sobre sulfato de sódio e, em seguida, evaporada a vácuo, produzindo 0,8 g de 4-(ciclo-hexilamino)piperidina-1-sulfonamida. 1H RMN (δ ppm, 400 MHz): 6,83 [2H], 3,36 [2H], 2,59 [1H], 2,57 [2H], 2,48 [1H], 1,79 [4H].4.3 1.1 g N-cyclohexyl piperidin-4-amine and 0.7 g sulfamide were dissolved in 100 ml dioxane and heated at reflux for 5 hours. The solvent was then removed under reduced pressure and the remaining residue was taken up in a mixture of water and dichloromethane. The organic layer was washed with water and saturated NaCl solution in water, dried over sodium sulfate and then evaporated in vacuo, yielding 0.8 g of 4- (cyclohexylamino) piperidine-1-sulfonamide. 1H NMR (δ ppm, 400 MHz): 6.83 [2H], 3.36 [2H], 2.59 [1H], 2.57 [2H], 2.48 [1H], 1.79 [4H ].

O sal de ácido clorídrico foi preparado tratando a amina com HCI em isopropanol e evaporando, subseqüentemente, o solvente. O ponto de fusão foi determinado como sendo superior a 240°C.The hydrochloric acid salt was prepared by treating the amine with HCl in isopropanol and subsequently evaporating the solvent. The melting point was determined to be greater than 240 ° C.

1H RMN (δ ppm, 400 MHz): 6,83 [2H], 3,53 [2H], 3,25 [1H], 3,08 [1H], 2,56 [2H], 2,10 [2H].1H NMR (δ ppm, 400 MHz): 6.83 [2H], 3.53 [2H], 3.25 [1H], 3.08 [1H], 2.56 [2H], 2.10 [2H ].

Exemplo 5:Example 5:

Sulfonamidas (R1 = CHpCgHg; R2 = SOpCeH4CHs- boc = terc-butilaxicarbo- nila)Sulfonamides (R1 = CHpCgHg; R2 = SOpCeH4CHs-boc = tert-butyloxycarbonyl)

<formula>formula see original document page 46</formula> 5.1 Foram dissolvidos 1,5 g de 4-aminopiperidina-1-carboxilato de terc-butila e 1,13 mL de trietilamina em 20 mL de diclorometano. A esta mistura foi adicionada, sob uma atmosfera de nitrogênio, uma solução de 1,57 g de cloreto de p-toluenossulfonilo em 15 mL de diclorometano sob arrefecimento com gelo. A mistura reacional foi depois agitada, durante 2 dias, à temperatura ambiente. Depois de lavar com água, solução de hidrogenocarbonato de sódio, água e com uma solução saturada de NaCI em água a camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio e evaporada a vácuo para produzir, depois de secar a vácuo, 2,6 g de 4-{[(4- metilfenil)sulfonil]amino}piperidina-1-carboxilato de terc-butila.<formula> formula see original document page 46 </formula> 5.1 1.5 g of tert-butyl 4-aminopiperidine-1-carboxylate and 1.13 ml of triethylamine were dissolved in 20 ml of dichloromethane. To this mixture was added under a nitrogen atmosphere a solution of 1.57 g of p-toluenesulfonyl chloride in 15 mL of dichloromethane under ice cooling. The reaction mixture was then stirred for 2 days at room temperature. After washing with water, sodium hydrogen carbonate solution, water and saturated NaCl solution in water, the organic layer was dried over sodium sulfate and evaporated in vacuo to yield, after vacuum drying, 2.6 g of 4 g. - tert-Butyl {[(4-methylphenyl) sulfonyl] amino} piperidine-1-carboxylate.

1H RMN (δ ppm, 400 MHz): 7,70 [2H], 7,67 [d, 1H], 7,39 [2H], 3,70 [2H], 3,13 [1H], 2,75 [1H], 2,39 [s, 3H], 1,36 [s, 9H].1H NMR (δ ppm, 400 MHz): 7.70 [2H], 7.67 [d, 1H], 7.39 [2H], 3.70 [2H], 3.13 [1H], 2.75 [1H], 2.39 [s, 3H], 1.36 [s, 9H].

5.2 A uma solução de 1,3 g de 4-{[(4-metilfenil)sulfonil]ami- no}piperidina-1-carboxilato de terc-butila em 40 mL de DMF foram adicionados, sob arrefecimento com gelo e uma atmosfera de nitrogênio, 0,62 g de terc-butilato de potássio. Após 30 min, foram adicionados, gota a gota, 0,69 g de brometo de benzila em 5 mL de DMF. Esta mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 20 horas. Para processamento, o solvente foi eliminado sob pressão reduzida e o resíduo foi refeito em éter metil-terc-butílico. Esta solução foi lavada com água e com uma solução saturada de NaCI em água, seca sobre sulfato de sódio e finalmente concentrada a vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia instantâneamente, utilizando uma mistura de n-hexano e acetato de etila (9:1) como eluente. Além da recuperação de 0,69 g de material de partida, foram isolados 0,51 g de 4-{benzil[(4-metilfenil)sulfonil]amino}piperidina-1- carboxilato de terc-butila.5.2 To a solution of tert-butyl 4 - {[(4-methylphenyl) sulfonyl] amino} piperidine-1-carboxylate (1.3 g) in 40 mL DMF was added under ice cooling and an atmosphere of nitrogen, 0.62 g of potassium tert-butylate. After 30 min, 0.69 g of benzyl bromide in 5 mL of DMF was added dropwise. This mixture was stirred at room temperature for 20 hours. For work up, the solvent was removed under reduced pressure and the residue was taken up in methyl tert-butyl ether. This solution was washed with water and saturated NaCl solution in water, dried over sodium sulfate and finally concentrated in vacuo. The crude product was purified by flash chromatography using a mixture of n-hexane and ethyl acetate (9: 1) as eluent. In addition to recovery of 0.69 g of starting material, 0.51 g of tert-butyl 4- {benzyl [(4-methylphenyl) sulfonyl] amino} piperidine-1-carboxylate was isolated.

1H RMN (δ ppm, 400 MHz): 7,76 [2H], 7,41 [2H], 7,38 [2H], 7,33 [2H], 7,25 [1H], 4,39 [s, 2H], 3,86 [1H], 3,80 [2H], 2,63 [2H], 2,41 [s, 3H], 1,31 [s, 9H],1H NMR (δ ppm, 400 MHz): 7.76 [2H], 7.41 [2H], 7.38 [2H], 7.33 [2H], 7.25 [1H], 4.39 [s , 2H], 3.86 [1H], 3.80 [2H], 2.63 [2H], 2.41 [s, 3H], 1.31 [s, 9H],

5.3 Foram dissolvidos 0,5 g de 4-{benzil[(4-metilfenil)sulfo- nil]amino}piperidina-1-carboxilato de terc-butila e 0,86 mL de ácido trifluoroacético em 15 mL de diclorometano e agitados, durante 60 horas, à temperatura ambiente. A mistura foi diluída com diclorometano e agitado com solução de hidróxido de sódio a 0,1 N. Em seguida, a camada orgânica foi separada, lavada com uma solução saturada de NaCI em água, seca sobre sulfato de sódio e evaporada a vácuo, produzindo 0,36 g de /V-benzil- 4-metil-A/-piperidin-4-ilbenzenossulfonamida.5.3 0.5 g of tert-Butyl 4- {benzyl [(4-methylphenyl) sulfonyl] amino} piperidine-1-carboxylate and 0.86 mL of trifluoroacetic acid were dissolved in 15 mL of dichloromethane and stirred for 15 minutes. 60 hours at room temperature. The mixture was diluted with dichloromethane and stirred with 0.1 N sodium hydroxide solution. Then the organic layer was separated, washed with saturated NaCl solution in water, dried over sodium sulfate and evaporated in vacuo, yielding 0.36 g of N -benzyl-4-methyl-N-piperidin-4-ylbenzenesulfonamide.

1H RMN (δ ppm, 400 MHz): 7,74 [2H], 7,40 [2H], 7,39 [2H], 7,34 [2H], 7,25 [1H], 4,40 [S, 2H], 3,69 [1H], 2,77 [2H], 2,40 [s, 3H], 2,31 [2H].1H NMR (δ ppm, 400 MHz): 7.74 [2H], 7.40 [2H], 7.39 [2H], 7.34 [2H], 7.25 [1H], 4.40 [S , 2H], 3.69 [1H], 2.77 [2H], 2.40 [s, 3H], 2.31 [2H].

5.4 Foram aquecidos 0,36 g de /V-benzil-4-metil-A/-piperidin-4- ilbenzenossulfonamida e 0,12 g de sulfamida a refluxo em 5 mL de díoxano, durante 8 horas. A mistura reacional foi concentrada a vácuo e o resíduo foi refeito em éter metil-terc-butílico, em seguida, lavado com água, solução de carbonato de sódio, água e com uma solução saturada de NaCI em água. Depois de secar sobre sulfato de sódio a camada orgânica foi evaporada a vácuo para produzir 0,4 g de 4-{benzil[(4-metilfenil)sulfonil]amino}piperidina- 1-sulfonamida.5.4 0.36 g of N -benzyl-4-methyl-N-piperidin-4-ylbenzenesulfonamide and 0.12 g of refluxing sulfamide in 5 mL of dioxoxane were heated for 8 hours. The reaction mixture was concentrated in vacuo and the residue was taken up in methyl tert-butyl ether, then washed with water, sodium carbonate solution, water and saturated NaCl solution in water. After drying over sodium sulfate the organic layer was evaporated in vacuo to yield 0.4 g of 4- {benzyl [(4-methylphenyl) sulfonyl] amino} piperidine-1-sulfonamide.

1H RMN (δ ppm, 400 MHz): 7,78 [2H], 7,41 [2H], 7,40 [2H], 7,35 [2H], 7,27 [1H], 6,67 [s, 2H], 4,42 [s, 2H], 3,70 [1H], 3,35 [2H], 2,43 [2H], 2,41 [s, 3H],1H NMR (δ ppm, 400 MHz): 7.78 [2H], 7.41 [2H], 7.40 [2H], 7.35 [2H], 7.27 [1H], 6.67 [s , 2H], 4.42 [s, 2H], 3.70 [1H], 3.35 [2H], 2.43 [2H], 2.41 [s, 3H],

Exemplo 6:Example 6:

Sulfonamidas (R1 e R2 formam um sistema de piperazina substituído por fenila; boc = terc-butilaxicarbonila)Sulfonamides (R 1 and R 2 form a phenyl-substituted piperazine system; boc = tert-butyloxycarbonyl)

<formula>formula see original document page 48</formula><formula> formula see original document page 48 </formula>

6.1 Foram combinados 2,0 g de 4-oxopiperidina-1-carboxilato de terc-butila, 1,23 g de acetato de sódio, 0,98 mL de ácido acético e 1,83 mL de 1-fenilpiperazina em 150 mL de THF e agitados, durante 2 horas, à temperatura ambiente. Em seguida, foram adicionados 4,25 g de tris-acetóxi- boro-hidreto de sódio e agitados, durante mais 16 horas. Para processamento, a mistura reacional foi concentrada a vácuo e o resíduo foi refeito em éter metil-terc-butílico e água. Esta mistura foi tornada alcalina pela adição de uma solução de carbonato de sódio (pH = 10). A camada orgânica foi depois lavada 6 vezes com HCl a 0,1 Nea camada aquosa (fracções 3, 4 e 5 combinadas) foi tornada alcalina pela adição de solução diluída de hidróxido de sódio. Após extração com éter metil-terc-butílico, a camada orgânica foi lavada com água e com uma solução saturada de NaCl em água, seca sobre sulfato de sódio e, depois, concentrada a vácuo. Foram isolados 2,0 g de 4-(4-fenilpiperazin-1-il)piperidina-1-carboxilato de terc- butila.6.1 2.0 g of tert-butyl 4-oxopiperidine-1-carboxylate, 1.23 g of sodium acetate, 0.98 mL of acetic acid and 1.83 mL of 1-phenylpiperazine in 150 mL of THF were combined. and stirred for 2 hours at room temperature. Then 4.25 g of sodium tris-acetoxyborohydride were added and stirred for a further 16 hours. For work up, the reaction mixture was concentrated in vacuo and the residue was taken up in methyl tert-butyl ether and water. This mixture was made alkaline by the addition of sodium carbonate solution (pH = 10). The organic layer was then washed 6 times with 0.1 N HCl and the aqueous layer (combined fractions 3, 4 and 5) was made alkaline by the addition of dilute sodium hydroxide solution. After extraction with methyl tert-butyl ether, the organic layer was washed with water and saturated NaCl solution in water, dried over sodium sulfate and then concentrated in vacuo. 2.0 g of tert-Butyl 4- (4-phenylpiperazin-1-yl) piperidine-1-carboxylate was isolated.

1H RMN (δ ppm, 400 MHz): 7,26 [2H], 6,93 [2H], 6,85 [1H], 4,15 [2H], 3,20 [2H], 2,73 [2H], 2,72 [2H], 2,42 [1H], 1,46 [s,9H],1H NMR (δ ppm, 400 MHz): 7.26 [2H], 6.93 [2H], 6.85 [1H], 4.15 [2H], 3.20 [2H], 2.73 [2H ], 2.72 [2H], 2.42 [1H], 1.46 [s, 9H],

6.2 Foram dissolvidos 1,9 g de 4-(4-fenilpiperazin-1-il)piperidina-1- carboxilato de terc-butila e 4,25 mL de ácido trifluoroacético em 100 mL de diclorometano e agitados, durante 24 horas. A mistura reacional foi concentrada a vácuo e o resíduo remanescente foi refeito em éter metil-terc- butílico e água. Após basificação com solução de hidróxido de sódio, a camada aquosa foi extraída com éter metil-terc-butílico. Em seguida, o precipitado na camada aquosa foi isolado por filtração, lavado com água e seco a vácuo a 50°C, produzindo 0,67 g de 1-fenil-4-piperidin-4-ilpiperazina. 1H RMN (δ ppm, 400 MHz): 7,25 [2H], 6,93 [2H], 6,85 [1H], 3,21 [2H], 3,16 [2H], 2,73 [2H], 2,61 [2H], 2,38 [1H].6.2 1.9 g of tert-Butyl 4- (4-phenylpiperazin-1-yl) piperidine-1-carboxylate and 4.25 mL of trifluoroacetic acid were dissolved in 100 mL of dichloromethane and stirred for 24 hours. The reaction mixture was concentrated in vacuo and the remaining residue was taken up in methyl tert-butyl ether and water. After basification with sodium hydroxide solution, the aqueous layer was extracted with methyl tert-butyl ether. The precipitate in the aqueous layer was then isolated by filtration, washed with water and vacuum dried at 50 ° C, yielding 0.67 g of 1-phenyl-4-piperidin-4-ylpiperazine. 1H NMR (δ ppm, 400 MHz): 7.25 [2H], 6.93 [2H], 6.85 [1H], 3.21 [2H], 3.16 [2H], 2.73 [2H ], 2.61 [2H], 2.38 [1H].

6.3 Foram dissolvidos 0,65 g de 1-fenil-4-piperidin-4-ilpiperazina e 0,30 g de sulfamida em 50 mL de dioxano e foram aquecidos a refluxo, durante 3 horas. A mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida. Quando o resíduo foi refeito com água, começou uma precipitação que foi concluída agitando, durante mais 1 hora. Após filtração, o precipitado foi agitado na presença de diclorometano, durante 1 hora, novamente filtrado e seco a vácuo a 50°C. Foram isolados 0,68 g de 4-(4-fenilpiperazin-1- il)piperidina-1-sulfonamida.6.3 0.65 g of 1-phenyl-4-piperidin-4-ylpiperazine and 0.30 g of sulfamide were dissolved in 50 mL of dioxane and heated at reflux for 3 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure. When the residue was redone with water, precipitation began which was completed by stirring for a further 1 hour. After filtration, the precipitate was stirred in the presence of dichloromethane for 1 hour, filtered again and vacuum dried at 50 ° C. 0.68 g of 4- (4-phenylpiperazin-1-yl) piperidine-1-sulfonamide was isolated.

1H RMN (δ ppm, 400 MHz): 7,20 [2H], 6,92 [2H], 6,76 [1H], 6,69 [s, 2H], 3,50 [2Η], 3,11 [2Η], 2,64 [2Η], 2,54 [2Η], 2,31 [1Η].1H NMR (δ ppm, 400 MHz): 7.20 [2H], 6.92 [2H], 6.76 [1H], 6.69 [s, 2H], 3.50 [2Η], 3.11 [2Η], 2.64 [2Η], 2.54 [2Η], 2.31 [1Η].

Este composto foi transferido para o sal de HCI correspondente por tratamento com uma solução HCI/isopropanol. A recristalização produziu 0,52 g de produto, ponto de fusão 222-227°C.This compound was transferred to the corresponding HCl salt by treatment with an HCl / isopropanol solution. Recrystallization yielded 0.52 g of product, mp 222-227 ° C.

Exemplo 7:Example 7:

Introdução alternativa da função sulfonamidaAlternative introduction of sulfonamide function

<formula>formula see original document page 50</formula><formula> formula see original document page 50 </formula>

7.1 A uma solução gelada de 4,36 mL de isocianato de Clorossulfonila em 50 mL de diclorometano foi adicionada, gota a gota, ao longo de um período de 30 minutos, uma solução de 4,8 mL de terc-butanol em 50 mL de diclorometano. Depois de agitar, durante mais 30 minutos sob arrefecimento, esta mistura foi adicionada, gota a gota, a uma solução de 7,68 g do sal de HCL do hidrato de 4-piperidona e 14,6 mL de trietilamina em 100 mL de diclorometano. Depois de agitar, durante 45 minutos sob arrefecimento, a mistura reacional foi deixada aquecer até à temperatura ambiente e foi agitada, durante 16 horas. A mistura reacional foi diluída com diclorometano, lavada 3 vezes com HCI a 0,1 N (60 mL de cada) e com uma solução saturada de NaCI em água. Depois de secar sobre sulfato de sódio a camada orgânica foi concentrada a vácuo para produzir 7,2 g de produto bruto. A purificação via cromatografia instantâneamente, utilizando uma mistura de diclorometano/metanol (9:1) como eluente deu 6,0 g de [(4- oxopiperidin-1-il)sulfonil]carbamato de terc-butila.7.1 To a cold solution of 4.36 mL of Chlorosulfonyl isocyanate in 50 mL of dichloromethane was added dropwise over a period of 30 minutes a solution of 4.8 mL of tert-butanol in 50 mL of dichloromethane. After stirring for a further 30 minutes under cooling, this mixture was added dropwise to a solution of 7.68 g of 4-piperidone hydrate HCL salt and 14.6 mL of triethylamine in 100 mL of dichloromethane. . After stirring for 45 minutes under cooling, the reaction mixture was allowed to warm to room temperature and was stirred for 16 hours. The reaction mixture was diluted with dichloromethane, washed 3 times with 0.1 N HCl (60 mL each) and saturated NaCl solution in water. After drying over sodium sulfate the organic layer was concentrated in vacuo to yield 7.2 g of crude product. Purification via flash chromatography using a dichloromethane / methanol (9: 1) mixture as eluent gave 6.0 g of tert-butyl [(4-oxopiperidin-1-yl) sulfonyl] carbamate.

1H RMN (δ ppm, 400 MHz, DMSO-d6): 1H RMN: 3,56 [t, 4H], 2,44 [t, 4H], 1,42 [s, 9H]. Outras etapas reacionais como em qualquer dos exemplos 1 até1H NMR (δ ppm, 400 MHz, DMSO-d6): 1H NMR: 3.56 [t, 4H], 2.44 [t, 4H], 1.42 [s, 9H]. Other reaction steps as in any of examples 1 through

6 acima.6 above.

Exemplo 8: Introdução alternativa da função sulfonamidaExample 8: Alternative Introduction of the Sulphonamide Function

<formula>formula see original document page 51</formula><formula> formula see original document page 51 </formula>

A uma solução de 2,6 mL de terc-butanol em 20 mL de diclorometano foram adicionados, gota a gota sob arrefecimento com gelo, 2,4 mL de isocianato de clorossulfonila ao longo de 15 minutos. Depois de agitar, durante 15 minutos, foram adicionados 6,9 g de 4-dimetil- aminopiridina. O arrefecimento foi retirado e a mistura reacional foi agitada, durante 1 hora, à temperatura ambiente, quando se formou um precipitado branco. A mistura foi diluída com 130 mL de diclorometano e lavada quatro vezes com água e finalmente com uma solução saturada de NaCl em água. Depois de secar sobre sulfato de sódio a camada orgânica foi concentrada a vácuo para produzir 6,4 g do reagente cristalino (ferc-butoxicarbonil){[4- (dimetiliminio)piridin-1(4H)-il]sulfonil}azanida.To a solution of 2.6 mL of tert-butanol in 20 mL of dichloromethane was added dropwise under ice cooling 2.4 mL of chlorosulfonyl isocyanate over 15 minutes. After stirring for 15 minutes, 6.9 g of 4-dimethylaminopyridine was added. Cooling was removed and the reaction mixture was stirred for 1 hour at room temperature when a white precipitate formed. The mixture was diluted with 130 mL of dichloromethane and washed four times with water and finally with a saturated NaCl solution in water. After drying over sodium sulfate the organic layer was concentrated in vacuo to yield 6.4 g of crystalline (tert-butoxycarbonyl) {[4- (dimethyliminio) pyridin-1 (4H) -yl] sulfonyl} azanide reagent.

1H RMN (δ ppm, 400 MHz, CDCl3): 8,46 [d, 2H], 6,98 [d, 2H], 3,23 [s, 6H], 1,26 [s, 9H].1H NMR (δ ppm, 400 MHz, CDCl3): 8.46 [d, 2H], 6.98 [d, 2H], 3.23 [s, 6H], 1.26 [s, 9H].

8.2 Foram dissolvidos 0,5 g de (terc-butoxicarbonil){[4- (dimetiliminio)piridin-1(4H)-il]sulfonil}azanida, 0,26 g do sal de HCI do hidrato de 4-piperÍdona e 0,205 g de 4-dimetilaminopiridina em 50 mL de dioxano e aquecidos a 50°C, durante 4 horas. A mistura reacional foi concentrada a vácuo e o resíduo foi refeito em diclorometano. Depois de lavar duas vezes com solução diluída de hidrogenossuIfato de potássio, a camada orgânica foi lavada com uma solução saturada de NaCI em água e seca sobre sulfato de sódio. O solvente foi eliminado sob pressão reduzida, produzindo 0,23 [(4- oxopiperidin-1-il)sulfonil]-carbamato de terc-butila. Foi obtida uma quantidade adicional de 0,07 g de produto extraindo as camadas aquosas reunidas com diclorometano.8.2 0.5 g of tert-Butoxycarbonyl) {[4- (dimethyliminio) pyridin-1 (4H) -yl] sulfonyl} azanide, 0.26 g of 4-piperidone hydrate HCl salt and 0.205 g were dissolved. 4-dimethylaminopyridine in 50 mL dioxane and heated at 50 ° C for 4 hours. The reaction mixture was concentrated in vacuo and the residue was taken up in dichloromethane. After washing twice with dilute potassium hydrogen sulfate solution, the organic layer was washed with saturated NaCl solution in water and dried over sodium sulfate. The solvent was removed under reduced pressure to yield tert-butyl 0.23 [(4-oxopiperidin-1-yl) sulfonyl] carbamate. An additional 0.07 g of product was obtained by extracting the combined aqueous layers with dichloromethane.

1H RMN (δ ppm, 400 MHz, CDCl3): 3,74 [t, 4H], 2,58 [t, 4H], 1,49 [s, 9H],1H NMR (δ ppm, 400 MHz, CDCl3): 3.74 [t, 4H], 2.58 [t, 4H], 1.49 [s, 9H],

Outros etapas reacionais como em qualquer dos exemplos 1 a 6 acima.Other reaction steps as in any of examples 1 to 6 above.

Exemplo 9:Example 9:

Sulfonamidas substituídasSubstituted Sulphonamides

<formula>formula see original document page 52</formula><formula> formula see original document page 52 </formula>

9.1 Foram dissolvidos 10 g (65 mmols) de cloridrato de piperidona e 7,7 mL (1,1 eq, 71,6 mmols) de cloreto de dimetilsulfamoílo em uma mistura de acetona/água (1:1, 400 mL). Foram adicionados 20 mL (2,2 eq, 143 mmols) de trietilamina e a reação foi agitada, à temperatura ambiente, durante 4 dias. O solvente foi depois evaporado e o resíduo dissolvido em acetato de etila. A camada orgânica foi, em seguida, lavada com água, seca sobre sulfato de magnésio e o solvente eliminado a vácuo, para dar a sulfamida requerida como um sólido branco (12,55 g, 95% de rendimento). 1H RMN (δ ppm, 400 MHz, CDCI3): 2,49 (t, 4H, J= 6,24 Hz), 2,79 (s, 6H), 3,53 (t, 4H, J =6,12 Hz). 9.2 Foram dissolvidos 0,35 g (1,7 mmol) da sulfamida da etapa 9.1 em 10 mL de dicloroetano, seguida de 1,05 eq (1,78 mmol) de pentilamina e 1,5 eq (2,55 mmol) de tris-acetóxi-boro-hidreto de sódio. A reação foi agitada, à temperatura ambiente, de um dia para o outro e foi, em seguida, lavada com NaOH a 1 Μ. A camada aquosa foi extraída com éter. As camadas orgânicas reunidas foram lavadas com uma solução saturada de NaCI em água, secas, em seguida, sobre sulfato de magnésio e o solvente foi eliminado a vácuo. O produto bruto foi carregado em 0,5 g de ácido toluenossulfônico suportado em polímero. A resina foi lavada com MeOH, depois com NH3 a 2 M em MeOH para recuperar amina pura.9.1 10 g (65 mmol) of piperidone hydrochloride and 7.7 mL (1.1 eq, 71.6 mmol) of dimethylsulfamoyl chloride were dissolved in an acetone / water mixture (1: 1, 400 mL). 20 mL (2.2 eq, 143 mmol) of triethylamine was added and the reaction was stirred at room temperature for 4 days. The solvent was then evaporated and the residue dissolved in ethyl acetate. The organic layer was then washed with water, dried over magnesium sulfate and the solvent removed in vacuo to give the required sulfamide as a white solid (12.55 g, 95% yield). 1H NMR (δ ppm, 400 MHz, CDCl3): 2.49 (t, 4H, J = 6.24 Hz), 2.79 (s, 6H), 3.53 (t, 4H, J = 6.12 Hz). 9.2 0.35 g (1.7 mmol) of the sulfamide from step 9.1 was dissolved in 10 mL of dichloroethane, followed by 1.05 eq (1.78 mmol) of pentylamine and 1.5 eq (2.55 mmol) of sodium trisacethoxy borohydride. The reaction was stirred at room temperature overnight and was then washed with 1 Na NaOH. The aqueous layer was extracted with ether. The combined organic layers were washed with saturated NaCl solution in water, then dried over magnesium sulfate and the solvent was removed in vacuo. The crude product was charged into 0.5 g of polymer supported toluenesulfonic acid. The resin was washed with MeOH, then 2 M NH 3 in MeOH to recover pure amine.

1H RMN (δ ppm, 400 MHz, CDCI3): 0,69 (t, 3H, J = 7 Hz), 1,20 (m, 9H), 1,72 (m, 2H), 2,38 (m, 1H), 2,42 (t, 2H, J = 7 Hz), 2,60 (s, 6H), 2,65 (td, 2H, J= 2, 13 Hz), 3,43 (2H, td, J= 3, 13 Hz).1H NMR (δ ppm, 400 MHz, CDCl3): 0.69 (t, 3H, J = 7 Hz), 1.20 (m, 9H), 1.72 (m, 2H), 2.38 (m, 1H), 2.42 (t, 2H, J = 7 Hz), 2.60 (s, 6H), 2.65 (td, 2H, J = 2.13 Hz), 3.43 (2H, td, J = 3.13 Hz).

RMN de 13C (δ ppm, 400 MHz, CDCI3): 14,0, 22,6, 29,6, 30,1, 32,3, 38,2, 45,2,46,9,54,3.13 C NMR (δ ppm, 400 MHz, CDCl 3): 14.0, 22.6, 29.6, 30.1, 32.3, 38.2, 45.2,46,9,54,3.

9.3 Foram dissolvidas 0,036 mmol da amina da etapa 9.2 em 1 mL de diclorometano e misturadas com 1,5 eq, 0,054 mmol de cloreto do ácido acético e 0,054 mmol (1,5 eq, 15 mg) de trietilamina suportada em polímero.9.3 0.036 mmol of the amine from step 9.2 was dissolved in 1 mL dichloromethane and mixed with 1.5 eq, 0.054 mmol acetic acid chloride and 0.054 mmol (1.5 eq, 15 mg) of polymer supported triethylamine.

A reação foi agitada, durante 3 dias à temperatura ambiente, após o que foram adicionadas 0,054 mmol (1,5 eq, 26 mg) de poliestireno aminometilado à mistura reacional. Foi, em seguida, agitada, durante mais 1 dia. A resina foi eliminada por filtração, lavada com dicloroetano e o solvente foi evaporado a vácuo para recuperar as sulfamamidas desejadas. Exemplo 10:The reaction was stirred for 3 days at room temperature, after which 0.054 mmol (1.5 eq, 26 mg) of aminomethylated polystyrene was added to the reaction mixture. It was then stirred for a further day. The resin was filtered off, washed with dichloroethane and the solvent was evaporated in vacuo to recover the desired sulfamamides. Example 10:

Sulfonamidas substituídas (boc = terc-butilaxicarbonila)Substituted sulfonamides (boc = tert-butyloxycarbonyl)

<formula>formula see original document page 54</formula><formula> formula see original document page 54 </formula>

10.1 Foram dissolvidos 0,35 g (17,57 mmols) de 4-oxopiperidina-1- carboxilato de terc-butila em 100 mL de dicloroetano, seguida da adição de 1,05 eq (18,44 mmols) da amina e 1,5 eq. (26,36 mmol) de tris-acetóxi-boro- hidreto de sódio. A reação foi agitada, à temperatura ambiente, de um dia para o outro. A mistura reacional foi, em seguida, lavada com NaOH a 1 M e a camada aquosa foi extraída com éter. A camada orgânica reunida foi lavada com uma solução saturada de NaCI em água, seca, em seguida, sobre sulfato de magnésio e o solvente foi eliminado a vácuo para obter a requerida piperidina substituída por amina pura.10.1 0.35 g (17.57 mmol) of tert-butyl 4-oxopiperidine-1-carboxylate was dissolved in 100 mL dichloroethane, followed by the addition of 1.05 eq (18.44 mmol) of the amine and 1, 5 eq. (26.36 mmol) sodium tris-acetoxy borohydride. The reaction was stirred at room temperature overnight. The reaction mixture was then washed with 1 M NaOH and the aqueous layer extracted with ether. The combined organic layer was washed with saturated NaCl solution in water, then dried over magnesium sulfate and the solvent was removed in vacuo to obtain the required pure amine substituted piperidine.

10.2 Foram dissolvidas 18 mmols da piperidina substituída por a amina da etapa 10.1, em 120 mL de diclorometano e misturadas com 19,8 mmols (1,1 eq.) do cloreto ácido e 27 mmols (3,76 mL, 1,5 eq.) de trietilamina. A reação foi agitada, durante 3 dias, à temperatura ambiente. A mistura reacional foi, em seguida, desativada com uma solução saturada de NaCI em água e a camada aquosa foi extraída com diclorometano. A camada orgânica reunida foi seca sobre sulfato de magnésio e o solvente evaporado a vácuo. O composto bruto foi purificado por cromatografia instantâneamente eluindo com 40-50% de acetato de etila/heptano, para dar a piperidina substituída por carbonila desejada.10.2 18 mmols of the amine substituted piperidine from step 10.1 were dissolved in 120 mL dichloromethane and mixed with 19.8 mmols (1.1 eq.) Of acid chloride and 27 mmols (3.76 mL, 1.5 eq). .) of triethylamine. The reaction was stirred for 3 days at room temperature. The reaction mixture was then quenched with saturated NaCl solution in water and the aqueous layer extracted with dichloromethane. The combined organic layer was dried over magnesium sulfate and the solvent evaporated in vacuo. The crude compound was purified by flash chromatography eluting with 40-50% ethyl acetate / heptane to give the desired carbonyl substituted piperidine.

-10.3 Foram dissolvidas 12,21 mmols da piperidina substituída por carbonila da etapa 10.2 em ácido trifluoroacético a 20% em 45 mL de diclorometano. A reação foi agitada, durante 1 h. O solvente foi evaporado a vácuo, para dar a desejada piperidina substituída por carbonila como um sal de ácido trifluoroacético, com rendimento quantitativo. Ò composto não foi adicionalmente purificado e foi utilizado bruto na etapa seguinte.-10.3 12.21 mmol of the carbonyl substituted piperidine from step 10.2 was dissolved in 20% trifluoroacetic acid in 45 mL of dichloromethane. The reaction was stirred for 1 h. The solvent was evaporated in vacuo to give the desired carbonyl substituted piperidine as a trifluoroacetic acid salt in quantitative yield. The compound was not further purified and crude was used in the next step.

-10.4 Foram dissolvidas 0,84 mmol de piperidina substituída por carbonila como um sal de ácido trifluoroacético da etapa 10.3 em 20 mL de dicloroetano e foram adicionadas à mistura 9,51 mmols (3 g) de carbonato de tetraalquilamônio ligado a polímero. A reação foi agitada, durante 1 dia, após o que a resina foi filtrada e lavada com diclorometano. O solvente foi eliminado, para dar a piperidina substituída por carbonila, como uma amina de base livre.-10.4. 0.84 mmol of carbonyl-substituted piperidine was dissolved as a trifluoroacetic acid salt from step 10.3 in 20 mL of dichloroethane and 9.51 mmols (3 g) of polymer-bound tetraalkylammonium carbonate was added to the mixture. The reaction was stirred for 1 day, after which the resin was filtered off and washed with dichloromethane. The solvent was removed to give carbonyl substituted piperidine as a free base amine.

Foram adicionadas lentamente 1,68 mmol (2 eq.) de ferc-butanol a uma solução de 1,68 mmol (2 eq., 0,145 mL) de isocianato de clorossulfonila em 10 mL de diclorometano a 0°C. A reação foi aquecida até à temperatura ambiente, durante 1h, antes de ser arrefecida até 0°C. Foram adicionados 0,47 mL (3,36 mmols; 4 eq.) de trietilamina à reação, seguidos da amina de base livre da etapa 10.4 acima em 5 mL de diclorometano. A reação foi aquecida até à temperatura ambiente e agitada de um dia para o outro. A mistura reacional foi lavada com HCI a 1 N, a camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio e o solvente evaporado a vácuo. O composto bruto foi purificado por cromatografia instantâneamente, eluindo com 50% de acetato de etila/heptano para dar a sulfamamida protegida com boc como um sólido branco (0,185 g, 55% de rendimento).1.68 mmol (2 eq.) Of tert-butanol was slowly added to a solution of 1.68 mmol (2 eq., 0.145 mL) of chlorosulfonyl isocyanate in 10 mL of dichloromethane at 0 ° C. The reaction was warmed to room temperature for 1h before being cooled to 0 ° C. 0.47 mL (3.36 mmol; 4 eq.) Of triethylamine was added to the reaction, followed by the free base amine from step 10.4 above in 5 mL of dichloromethane. The reaction was warmed to room temperature and stirred overnight. The reaction mixture was washed with 1 N HCl, the organic layer was dried over magnesium sulfate and the solvent evaporated in vacuo. The crude compound was purified by flash chromatography, eluting with 50% ethyl acetate / heptane to give the boc protected sulfamamide as a white solid (0.185 g, 55% yield).

-10.5 Foi dissolvido 0,12 mmol da sulfamida protegida com boc da etapa 10.4 em TFA a 20% em 1 mL de diclorometano e a reação foi agitada, durante 2 h. O solvente foi, depois, evaporado a vácuo para dar um sólido branco, o produto final desejado na forma de sal de ácido trifluoroacético com rendimento quantitativo (42 mg). Exemplo 11:-10.5 0.12 mmol of the boc-protected sulfamide from step 10.4 was dissolved in 20% TFA in 1 mL of dichloromethane and the reaction was stirred for 2 h. The solvent was then evaporated in vacuo to give a white solid, the desired end product as a trifluoroacetic acid salt in quantitative yield (42 mg). Example 11:

Sulfonamidas substituídas por heteroarila (boc = terc-butilaxicarbonila)Heteroaryl-substituted sulfonamides (boc = tert-butyloxycarbonyl)

<formula>formula see original document page 56</formula><formula> formula see original document page 56 </formula>

11.1 A uma solução de 26 mL de terc-butanol em 200 mL de diclorometano, foram adicionados, gota a gota, sob arrefecimento com gelo (5°C), 24 mL de isocianato de clorossulfonila ao longo de 90 minutos. Depois de agitar, durante 60 minutos foram adicionados, em porções, 69 g de 4- dimetilaminopiridina. O arrefecimento foi retirado e a mistura reacional foi agitada, durante 1 hora, à temperatura ambiente, quando se formou um precipitado branco. A mistura foi diluída com 200 mL de diclorometano e lavado com 500 mL de água. Foram, em seguida, adicionados 1,1 L de diclorometano e a solução resultante foi lavada quatro vezes com água (0,5 L cada) e finalmente com solução aquosa saturada de cloreto de sódio. Depois de secar sobre sulfato de sódio, a camada orgânica foi concentrada a vácuo para produzir 76,5 g do reagente cristalino (íerc-butoxicarbonil){[4- (dimetiliminio)piridin-1(4H)-il]sulfonil}azanida com um ponto de fusão de 180- 181 °C.11.1 To a solution of 26 mL of tert-butanol in 200 mL of dichloromethane, 24 mL of chlorosulfonyl isocyanate over 90 minutes was added dropwise under ice cooling. After stirring, for 60 minutes, 69 g of 4-dimethylaminopyridine were added portionwise. Cooling was removed and the reaction mixture was stirred for 1 hour at room temperature when a white precipitate formed. The mixture was diluted with 200 mL dichloromethane and washed with 500 mL water. Dichloromethane (1.1 L) was then added and the resulting solution was washed four times with water (0.5 L each) and finally with brine. After drying over sodium sulfate, the organic layer was concentrated in vacuo to yield 76.5 g of crystalline (tert-butoxycarbonyl) {[4- (dimethyliminio) pyridin-1 (4H) -yl] sulfonyl} azanide mp 180-181 ° C.

1H-NMR (δ ppm, 400 MHz1 CDCI3): 8,46 [d, 2], 6,98 [d, 2], 3,23 [s, 6], 1,26 [s, 9]1H-NMR (δ ppm, 400 MHz1 CDCl3): 8.46 [d, 2], 6.98 [d, 2], 3.23 [s, 6], 1.26 [s, 9]

11.2 Foram dissolvidos 50 g de (terc-butoxicarbonil){[4-(dimetilirninio) piridin-1 (4H)-il]sulfonil}azanida, 30,6 g de sal de HCI do hidrato de 4- piperidona e 24,3 g de 4-dimetilaminopiridina em 1,5 L de dioxano e aquecidos a 55°C, durante 16 horas. A mistura reacional foi concentrada a vácuo e o resíduo foi refeito em diclorometano. Depois de lavar três vezes com solução diluída de hidrogenossulfato de potássio, a camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de sódio. O solvente foi eliminado sob pressão reduzida, produzindo 32,8 g de [(4-oxopiperidin-1-il)sulfonil]-carbamato de terc-butila com um ponto de fusão de 107-109°C.11.2 50 g of (tert-Butoxycarbonyl) {[4- (dimethylamininium) pyridin-1 (4H) -yl] sulfonyl} azanide, 30.6 g of 4-piperidone hydrate HCl salt and 24.3 g were dissolved. 4-dimethylaminopyridine in 1.5 L dioxane and heated at 55 ° C for 16 hours. The reaction mixture was concentrated in vacuo and the residue was taken up in dichloromethane. After washing three times with dilute potassium hydrogen sulfate solution, the organic layer was washed with saturated aqueous sodium chloride solution and dried over sodium sulfate. The solvent was removed under reduced pressure affording 32.8 g of tert-butyl [(4-oxopiperidin-1-yl) sulfonyl] carbamate having a melting point of 107-109 ° C.

1H RMN (δ ppm, 400 MHz, CDCI3): 3,74 [t, 4], 2,58 [t, 4], 1,49 [s, 9] 11.3 Foram dissolvidos 14 g de [(4-oxopiperidin-1-il)sulfonil]car- bamato de terc-butila em 600 ml_ de THF e foram adicionados 5,7 g de 3- aminopiridina e 6,2 g de acetato de sódio. A esta mistura foram adicionados 4,9 mL de ácido acético e 7,4 ml_ de ortotitanato de tetraisopropila e a mistura reacional foi, então, agitada, durante 5 horas, à temperatura ambiente. Em seguida, foram adicionados, em porções, 21,3 g de tris- acetóxi-boro-hidreto de sódio e aquela foi agitada, durante 16 horas, à temperatura ambiente. A mistura reacional foi concentrada a vácuo e o resíduo foi refeito em uma mistura de diclorometano e água. A camada aquosa e algum sólido foi separado e agitado com diclorometano. Para uma melhor separação, as camadas orgânicas reunidas foram tratadas em uma centrífuga (4000 rpm). A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de sódio, para produzir após evaporação sob pressão reduzida 20 g de um óleo verde-claro. A recristalização de MTB-E (100 mL) deu 8,34 g de {[4-(piridin-3- ilamino)piperidin-1-il]sulfonil}carbamato de terc-butila puro possuindo um ponto de fusão de 170°C (dec.).1 H NMR (δ ppm, 400 MHz, CDCl 3): 3.74 [t, 4], 2.58 [t, 4], 1.49 [s, 9] 11.3 14 g of [(4-oxopiperidin-1-d) Tert-Butyl 1-yl) sulfonyl] carbamate in 600 ml of THF and 5.7 g of 3-aminopyridine and 6.2 g of sodium acetate were added. To this mixture was added 4.9 mL of acetic acid and 7.4 mL of tetraisopropyl orthotitanate and the reaction mixture was then stirred for 5 hours at room temperature. Then 21.3 g of sodium trisachoxy borohydride were added portionwise and stirred for 16 hours at room temperature. The reaction mixture was concentrated in vacuo and the residue was taken up in a mixture of dichloromethane and water. The aqueous layer and some solid was separated and stirred with dichloromethane. For better separation, the combined organic layers were treated in a centrifuge (4000 rpm). The organic layer was washed with brine and dried over sodium sulfate to yield after evaporation under reduced pressure 20 g of a light green oil. Recrystallization from MTB-E (100 mL) gave 8.34 g of pure tert-butyl {[4- (pyridin-3-ylamino) piperidin-1-yl] sulfonyl} carbamate having a melting point of 170 ° C. (dec.).

1H RMN (δ ppm, 400 MHz, DMSOd6): 10,92 [s, br, 1], 8,00 [d, 1], 7,76 [dd, 1], 7,11 [dd, 1], 7,02 [dd, 1], 3,62 [m, 2], 3,42 [m, 1], 2,99 [m, 2], 1,97 [m, 2], 1,44 [s, 9], 1,38 [m, 2].1H NMR (δ ppm, 400 MHz, DMSOd6): 10.92 [s, br, 1], 8.00 [d, 1], 7.76 [dd, 1], 7.11 [dd, 1], 7.02 [dd, 1], 3.62 [m, 2], 3.42 [m, 1], 2.99 [m, 2], 1.97 [m, 2], 1.44 [s , 9], 1.38 [m, 2].

11.4 Foram quase completamente dissolvidos 28,6 g de {[4-(piridin-3- ilamino)piperidin-1-il]sulfonil}carbamato de terc-butila em 1,5 L de diclorometano e foram, então, adicionados 15 g de isocianato de 4- (trifluorometil)-fenila. Esta mistura reacional foi agitada, durante 24 h a 40°C. A mistura reacional foi filtrada (foi isolado 0,9 g de material de partida) e concentrada a vácuo. O resíduo foi agitado em uma mistura de 500 mL de MTB-E e 500 mL de água, durante 1 hora, altura em que o produto começou a precipitar. O sólido foi separado por filtração, lavado com MTB-E e água e, em seguida, seco a vácuo a 60°C. Foram isolados 41,4 g de {[4-(piridin-3- il{[4-(trifluorometil)fenil]-carbamoil}amino)-piperidin-1 -il]sulfonil}carbamato de terc-butila possuindo um ponto de fusão de 145°C (formação de espuma). 1H RMN (δ ppm, 400 MHz, DMSO-d6): 10,88 [s, br, 1], 8,61 [d, 1], 8,45 [dd, 1], 8,11 [S, 1], 7,70 [dd, 1], 7,61 [d, 2], 7,55 [d, 2], 7,50 [dd, 1], 4,43 [m, 2], 3,67 [m, 1 ], 2,95 [m, 2], 1,92 [m, 2], 1,36 [s, 9], 1,22 [m, 2].11.4 tert-Butyl {[4- (pyridin-3-ylamino) piperidin-1-yl] sulfonyl} carbamate was almost completely dissolved in 1.5 L of dichloromethane and then 15 g of 4- (trifluoromethyl) phenyl isocyanate. This reaction mixture was stirred for 24 h at 40 ° C. The reaction mixture was filtered (0.9 g of starting material was isolated) and concentrated in vacuo. The residue was stirred in a mixture of 500 mL MTB-E and 500 mL water for 1 hour at which time the product began to precipitate. The solid was filtered off, washed with MTB-E and water and then vacuum dried at 60 ° C. 41.4 g of tert-butyl {[4- (pyridin-3-yl {[4- (trifluoromethyl) phenyl] carbamoyl} amino) piperidin-1-yl] sulfonyl} carbamate having a melting point was isolated 145 ° C (foaming). 1H NMR (δ ppm, 400 MHz, DMSO-d6): 10.88 [s, br, 1], 8.61 [d, 1], 8.45 [dd, 1], 8.11 [S, 1 ], 7.70 [dd, 1], 7.61 [d, 2], 7.55 [d, 2], 7.50 [dd, 1], 4.43 [m, 2], 3.67 [m, 1], 2.95 [m, 2], 1.92 [m, 2], 1.36 [s, 9], 1.22 [m, 2].

11.5 A uma solução de 1,3 g de {[4-(piridin-3-il{[4-(trifluorometil)fenil]- carbamoil}amino)-piperidin-1-il]sulfonil}carbamato de terc-butila em 100 mL de diclorometano foram adicionados 1,8 mL de ácido trifluoroacético. Esta mistura foi agitada, durante 30 horas à temperatura ambiente. Em seguida, a mistura reacional foi concentrada a vácuo e o resíduo oleoso resultante foi refeito em MTB-E, onde o produto começou a cristalizar. Após 2 horas, o sólido foi isolado por filtração e subseqüentemente seco sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi agitado com uma mistura de MTB-E e água. Após remoção de algum produto insolúvel (0,13 g), a camada orgânica foi separada, lavada com água e solução de hidrogenocarbonato de sódio, altura em que o produto precipitou. O rendimento do material cristalino, 4-(piridin-3-il{[4-(trifluorometil)fenil]carbamoil}-amino)piperidina-1- sulfonamida, reunido foi de 0,57 g possuindo um ponto de fusão de 188- 191 °C.11.5 To a solution of tert-butyl {[4- (pyridin-3-yl {[4- (trifluoromethyl) phenyl] carbamoyl} amino) -piperidin-1-yl] sulfonyl} carbamate in 1.3 g mL dichloromethane 1.8 mL trifluoroacetic acid was added. This mixture was stirred for 30 hours at room temperature. Then the reaction mixture was concentrated in vacuo and the resulting oily residue was taken up in MTB-E, where the product began to crystallize. After 2 hours, the solid was isolated by filtration and subsequently dried under reduced pressure. The resulting residue was stirred with a mixture of MTB-E and water. After removing some insoluble product (0.13 g), the organic layer was separated, washed with water and sodium hydrogen carbonate solution, at which time the product precipitated. The yield of the crystalline material 4- (pyridin-3-yl {[4- (trifluoromethyl) phenyl] carbamoyl} -amino) piperidine-1-sulfonamide, combined was 0.57 g having a melting point of 188-191 ° C. ° C.

1H RMN (δ ppm, 400 MHz, DMSO-d6): 8,62 [d, 1], 8,47 [dd, 1], 8,14 [s, 1], 7,71 [dd, 1], 7,62 [d, 2], 7,55 [d, 2], 7,52 [dd, 1], 4,36 [m, 2], 3,50 [m, 1], 2,62 [m, 2], 1,93 [m, 2], 1,26 [m, 2].1H NMR (δ ppm, 400 MHz, DMSO-d6): 8.62 [d, 1], 8.47 [dd, 1], 8.14 [s, 1], 7.71 [dd, 1], 7.62 [d, 2], 7.55 [d, 2], 7.52 [dd, 1], 4.36 [m, 2], 3.50 [m, 1], 2.62 [m , 2], 1.93 [m, 2], 1.26 [m, 2].

Os compostos seguintes foram sintetizados com rendimentos excelentes segundo qualquer dos exemplos 1 a 8 acima.The following compounds were synthesized in excellent yields according to any of examples 1 to 8 above.

Quadro 3: Outros compostos de Fórmula geral ITable 3: Other compounds of Formula I

<table>table see original document page 59</column></row><table> <table>table see original document page 60</column></row><table> <table>table see original document page 61</column></row><table> <table>table see original document page 62</column></row><table><table> table see original document page 59 </column> </row> <table> <table> table see original document page 60 </column> </row> <table> <table> table see original document page 61 < / column> </row> <table> <table> table see original document page 62 </column> </row> <table>

Exemplo I:Example I:

Cápsulas contendo o Composto I do exemplo 6Capsules containing Compound I of Example 6

Composto I do exemplo 6 70 mgCompound I of Example 6 70 mg

Amido de milho 60 mg <table>table see original document page 63</column></row><table>Cornstarch 60 mg <table> table see original document page 63 </column> </row> <table>

A substância ativa, o amido de milho e a Iactose são processados em uma mistura pastosa homogênea utilizando AE. A pasta é moída e os grânulos resultantes são colocados em um tabuleiro adequado e secos a 45°C para eliminar o solvente. Os grânulos secos são passados através de um triturador e misturados em uma misturadora com os outros auxiliares seguintes:The active substance, cornstarch and lactose are processed into a homogeneous pasty mixture using EA. The paste is ground and the resulting granules are placed in a suitable tray and dried at 45 ° C to remove the solvent. The dried granules are passed through a shredder and mixed in a blender with the following other auxiliaries:

<table>table see original document page 63</column></row><table><table> table see original document page 63 </column> </row> <table>

e são, depois, vertidos para cápsulas de 400 mg (= cápsula de tamanho 0).and are then poured into 400 mg capsules (= size 0 capsule).

Claims (17)

1. Composto de Fórmula I, <formula>formula see original document page 64</formula> em que R1 é selecionado do grupo consistindo em: H; alquila; cicloalquila; alquilenoalcóxi; alquilenoacloalquila; arila não substituído ou substituído por um ou mais de alquila, alcóxi, halogênio, CF3, CN; alquilenoarila; alquilenoarilenoalquila; alquilenoarileno-halogênio; alquilenoarilenoxialquila; alquilenoarilenodialquilamina; heteroarila; alquileno-heteroarila não substituída ou substituída por alquila, alcóxi, halogênio, CN, CF3; em que R2 é selecionado do grupo consistindo em: cicloalquila; arila não substituída ou substituída por alquila, alcóxi, halogênio, CN, CF3; alquilenoarila, não substituída ou substituída, mas não substituída por furano ou furanila; alquilenoalcóxi; alquilenoacloalquila; heteroarila; CO-alquila; CO- cicloalquila; CO-arila substituído por alquila, alcóxi, halogênio, CF3, CN; CO-alquilenoarila não substituída ou substituída por alquila, alcóxi, halogênio, CF3, CN; CO-heteroarila não substituída ou substituída por alquila, alcóxi, halogênio, CF3, CN; CO-O-alquila; CO-O-cicloalquila; CO-O-arila substituída por alquila, alcóxi, halogênio, CN, CF3; CO-O- alquilenoarila não substituída ou substituída por alquila, alcóxi, halogênio, CN, CF3; CO-O-heteroarila; CO-NH-alquila; CO-NH-cicloalquila; CO-NH-arila substituída por alquila, alcóxi, halogênio, CN, CF3; CO-NH-alquilenoarila não substituída ou substituída por alquila, alcóxi, halogênio, CN, CF3; CO-NH- heteroarila; SO2-NH2; S02-alquila; S02-arila não substituída ou substituída por alquila, alcóxi, halogênio, CF3, CN; ou em que R1 e R2 formam, em conjunto, um anel de 5 ou 6 membros, o qual pode conter, opcionalmente, desde 1 a 2 heteroátomos adicionais independentemente selecionados do grupo consistindo em: nitrogênio, oxigênio e/ou enxofre; e o qual pode suportar, opcionalmente, 1 ou 2 ligações duplas; e o qual também pode estar substituído por alquila, halogenoalquila, arila não substituída ou substituída por alquila, alcóxi, hidróxi, halogênio, CN, CF3 e/ou heteroarila; e o qual também pode conter um grupo carbonila; e o qual também pode estar fundido com arila; em que R3 e R4 são, independentemente, selecionados do grupo consistindo em: H, alquila, cicloalquila, cicloalquila contendo 1 ou mais heteroátomos selecionados de nitrogênio e/ou oxigênio; cicloalquila contendo 1 ou mais heteroátomos selecionados de nitrogênio e/ou oxigênio e, opcionalmente, substituídas por alquila, alcóxi, halogênio, CF3, CN; arila; arila substituído por alquila, alcóxi, halogênio, CF3, CN; heteroarila não substituída ou substituída por alquila, alcóxi, halogênio, CF3, CN; alquilenoarila; ou em que R3 e R4 formam, em conjunto, um anel de 5 ou 6 membros, o qual pode conter, opcionalmente, desde 1 a 2 heteroátomos independentemente selecionados do grupo consistindo em átomos de nitrogênio e/ou oxigênio e o qual também pode estar substituída por arila ou arila substituída por alquila, alcóxi, halogênio, CF3 e CN; e os seus sais de adição de ácido fisiologicamente aceitáveis.1. A compound of Formula I, wherein R1 is selected from the group consisting of: H; alkyl; cycloalkyl; alkylenealkoxy; alkylene acloalkyl; aryl unsubstituted or substituted by one or more alkyl, alkoxy, halogen, CF3, CN; alkylene aryl; alkylene arylene alkyl; alkylene arylene halogen; alkylenearylenoxyalkyl; alkylene arylenedialkylamine; heteroaryl; alkylene heteroaryl unsubstituted or substituted by alkyl, alkoxy, halogen, CN, CF3; wherein R2 is selected from the group consisting of: cycloalkyl; aryl unsubstituted or substituted by alkyl, alkoxy, halogen, CN, CF3; alkylene aryl, unsubstituted or substituted but not substituted by furan or furanyl; alkylenealkoxy; alkylene acloalkyl; heteroaryl; CO-alkyl; CO-cycloalkyl; CO-aryl substituted by alkyl, alkoxy, halogen, CF3, CN; CO-alkylene aryl unsubstituted or substituted by alkyl, alkoxy, halogen, CF3, CN; CO-heteroaryl unsubstituted or substituted by alkyl, alkoxy, halogen, CF3, CN; CO-O-alkyl; CO-O-cycloalkyl; CO-O-aryl substituted by alkyl, alkoxy, halogen, CN, CF3; CO-O-alkylene aryl unsubstituted or substituted by alkyl, alkoxy, halogen, CN, CF3; CO-O-heteroaryl; CO-NH-alkyl; CO-NH-cycloalkyl; CO-NH-aryl substituted by alkyl, alkoxy, halogen, CN, CF3; CO-NH-alkylenearyl unsubstituted or substituted by alkyl, alkoxy, halogen, CN, CF3; CO-NH-heteroaryl; SO2-NH2; SO2-alkyl; SO2-aryl unsubstituted or substituted by alkyl, alkoxy, halogen, CF3, CN; or wherein R1 and R2 together form a 5- or 6-membered ring which may optionally contain from 1 to 2 additional heteroatoms independently selected from the group consisting of: nitrogen, oxygen and / or sulfur; and which may optionally support 1 or 2 double bonds; and which may also be substituted by alkyl, haloalkyl, unsubstituted or substituted by alkyl, alkoxy, hydroxy, halogen, CN, CF3 and / or heteroaryl; and which may also contain a carbonyl group; and which may also be fused with aryl; wherein R3 and R4 are independently selected from the group consisting of: H, alkyl, cycloalkyl, cycloalkyl containing 1 or more heteroatoms selected from nitrogen and / or oxygen; cycloalkyl containing 1 or more heteroatoms selected from nitrogen and / or oxygen and optionally substituted by alkyl, alkoxy, halogen, CF3, CN; arila; aryl substituted by alkyl, alkoxy, halogen, CF3, CN; unsubstituted or substituted alkyl, alkoxy, halogen, CF3, CN heteroaryl; alkylene aryl; or wherein R3 and R4 together form a 5- or 6-membered ring which may optionally contain from 1 to 2 heteroatoms independently selected from the group consisting of nitrogen and / or oxygen atoms and which may also be substituted by aryl or aryl substituted by alkyl, alkoxy, halogen, CF3 and CN; and their physiologically acceptable acid addition salts. 2. Composto de acordo com a reivindicação 1 em que R1 é selecionado do grupo consistindo em: H; alquila; cicloalquila; alquilenoalcóxi; alquilenoacloalquila; arila; alquilenoarila; heteroarila; alquileno-heteroarila não substituída ou substituída por halogênio; em que R2 é selecionado do grupo consistindo em: cicloalquila; arila substituída por alquila, alcóxi, halogênio, CN, CF3; alquilenoarila, não substituída ou substituída, mas não substituída por furano ou furanila; alquilenoalcóxi; alquilenoacloalquila; CO- alquila; CO-cicloalquila; CO-alquilenoarila; CO-heteroarila; CO-O-alquila; CO-O-cicloalquila; CO-O-arila substituída por alquila, alcóxi, halogênio, CN, CF3; CO-O-alquilenoarila não substituída ou substituída por alquila, alcóxi, halogênio, CN, CF3; CO-O-heteroarila; CO-NH-arila substituída por alquila, alcóxi, halogênio, CN, CF3; CO-NH-alquilenoarila não substituída ou substituída por alquila, alcóxi, halogênio, CN, CF3; CO-NH-heteroarila; SO2- NH2; ou; em que R1 e R2 formam, em conjunto, um anel de 5 ou 6 membros, o qual pode conter, opcionalmente, desde 1 a 2 heteroátomos independentemente selecionados do grupo consistindo em: nitrogênio, oxigênio e/ou enxofre; e o qual pode suportar, opcionalmente, 1 ou 2 ligações duplas; e o qual também pode estar substituída por alquila, halogenoalquila, arila não substituída ou substituída por alquila, alcóxi, hidróxi, halogênio, CN, CF3 e/ou heteroarila; e o qual também pode conter um grupo carbonila; e o qual também pode estar fundido com arila; em que R3 e R4 são, independentemente, selecionados do grupo consistindo em: H, alquila, cicloalquila; ou em que R3 e R4 formam, em conjunto, um anel de 5 ou 6 membros, o qual pode conter, opcionalmente, desde 1 a 2 heteroátomos independentemente selecionados do grupo consistindo em átomos de nitrogênio e/ou oxigênio e o qual também pode estar substituída por arila.A compound according to claim 1 wherein R 1 is selected from the group consisting of: H; alkyl; cycloalkyl; alkylenealkoxy; alkylene acloalkyl; arila; alkylene aryl; heteroaryl; unsubstituted or halogen substituted alkylene heteroaryl; wherein R2 is selected from the group consisting of: cycloalkyl; aryl substituted by alkyl, alkoxy, halogen, CN, CF3; alkylene aryl, unsubstituted or substituted but not substituted by furan or furanyl; alkylenealkoxy; alkylene acloalkyl; CO-alkyl; CO-cycloalkyl; CO-alkylenearyl; CO-heteroaryl; CO-O-alkyl; CO-O-cycloalkyl; CO-O-aryl substituted by alkyl, alkoxy, halogen, CN, CF3; CO-O-alkylene aryl unsubstituted or substituted by alkyl, alkoxy, halogen, CN, CF3; CO-O-heteroaryl; CO-NH-aryl substituted by alkyl, alkoxy, halogen, CN, CF3; CO-NH-alkylenearyl unsubstituted or substituted by alkyl, alkoxy, halogen, CN, CF3; CO-NH-heteroaryl; SO 2 -NH 2; or; wherein R1 and R2 together form a 5- or 6-membered ring which may optionally contain from 1 to 2 heteroatoms independently selected from the group consisting of: nitrogen, oxygen and / or sulfur; and which may optionally support 1 or 2 double bonds; and which may also be substituted with alkyl, haloalkyl, unsubstituted or substituted alkyl, alkoxy, hydroxy, halogen, CN, CF3 and / or heteroaryl; and which may also contain a carbonyl group; and which may also be fused with aryl; wherein R3 and R4 are independently selected from the group consisting of: H, alkyl, cycloalkyl; or wherein R3 and R4 together form a 5- or 6-membered ring which may optionally contain from 1 to 2 heteroatoms independently selected from the group consisting of nitrogen and / or oxygen atoms and which may also be replaced by arila. 3. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em que R1 é selecionado do grupo consistindo em: H, alquila; cicloalquila; alquilenoalcóxi; alquilenoacloalquila; arila; alquilenoarila; heteroarila; alquileno-heteroarila substituída por halogênio; em que R2 é selecionado do grupo consistindo em: alquilenoalcóxi; alquilenoacloalquila; CO-alquila; CO-cicloalquila; CO-alquilenoarila; CO-heteroarila; CO-NH-alquilenoarila; CO-NH-arila substituída por alquila, alcóxi, halogênio, CN, CF3; CO-NH-alquilenoarila substituída por alquila, alcóxi, halogênio, CN1 CF3; CO-NH-heteroarila; SO2- NH2; ou; em que R1 e R2 formam, em conjunto, um anel de 5 ou -6 membros, o qual pode conter, opcionalmente, desde 1 a 2 heteroátomos independentemente selecionados do grupo consistindo em: nitrogênio, oxigênio e/ou enxofre; e o qual pode suportar, opcionalmente, 1 ou 2 ligações duplas; e o qual também pode estar substituída por alquila, halogenoalquila, arila não substituída ou substituída por alquila, alcóxi, hidróxi, halogênio, CN, CF3 e/ou heteroarila; e o qual também pode conter um grupo carbonila; e o qual também pode estar fundido com arila; em que R3 e R4 são, independentemente, selecionados do grupo consistindo em: H, alquila, cicloalquila; ou em que R3 e R4 formam, em conjunto, um anel selecionado do grupo consistindo em: pirrolidinilo, piperidinil-p-fenila, piperazinil-p-fenila e morfolino.A compound according to claim 1 or 2, wherein R 1 is selected from the group consisting of: H, alkyl; cycloalkyl; alkylenealkoxy; alkylene acloalkyl; arila; alkylene aryl; heteroaryl; halogen substituted alkylene heteroaryl; wherein R2 is selected from the group consisting of: alkylenealkoxy; alkylene acloalkyl; CO-alkyl; CO-cycloalkyl; CO-alkylenearyl; CO-heteroaryl; CO-NH-alkylenearyl; CO-NH-aryl substituted by alkyl, alkoxy, halogen, CN, CF3; CO-NH-alkylene aryl substituted by alkyl, alkoxy, halogen, CN1 CF3; CO-NH-heteroaryl; SO 2 -NH 2; or; wherein R1 and R2 together form a 5 or -6 membered ring which may optionally contain from 1 to 2 heteroatoms independently selected from the group consisting of: nitrogen, oxygen and / or sulfur; and which may optionally support 1 or 2 double bonds; and which may also be substituted with alkyl, haloalkyl, unsubstituted or substituted alkyl, alkoxy, hydroxy, halogen, CN, CF3 and / or heteroaryl; and which may also contain a carbonyl group; and which may also be fused with aryl; wherein R3 and R4 are independently selected from the group consisting of: H, alkyl, cycloalkyl; or wherein R3 and R4 together form a ring selected from the group consisting of: pyrrolidinyl, piperidinyl-p-phenyl, piperazinyl-p-phenyl and morpholino. 4. Composto de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 3, com a condição de que R1 seja apenas H se R2 não possuir um grupo CO.A compound according to any one of claims 1 to 3, provided that R1 is only H if R2 does not have a CO group. 5. Composto de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 4, em que R3 e R4 são ambos H.A compound according to any one of claims 1 to 4, wherein R 3 and R 4 are both H. 6. Composição farmacêutica compreendendo: (a) uma quantidade farmacologicamente eficaz de um composto de Fórmula I <formula>formula see original document page 67</formula> em que R1 é selecionado do grupo consistindo em: H; alquila; cicloalquila; alquilenoalcóxi; alquilenoacloalquila; arila não substituída ou substituída por um ou mais alquila, alcóxi, halogênio, CF3, CN; alquilenoarila; alquilenoarilenoalquila; alquilenoarileno-halogênio; alquilenoarilenoxialquila, alquilenoarilenodialquilamina; heteroarila; alquileno-heteroarila não substituída ou substituída por alquila, alcóxi, halogênio, CN, CF3; em que R2 é selecionado do grupo consistindo em: cicloalquila; arila não substituída ou substituída por alquila, alcóxi, halogênio, CN, CF3; alquilenoarila, não substituída ou substituída, mas não substituída por furano ou furanila; alquilenoalcóxi; alquilenoacloalquila; heteroarila; CO-alquila; CO-cicloalquila; CO-arila substituída por alquila, alcóxi, halogênio, CF3, CN; CO-alquilenoarila não substituída ou substituída por alquila, alcóxi, halogênio, CF3, CN; CO-heteroarila não substituída ou substituída por alquila, alcóxi, halogênio, CF3, CN; CO-O-alquila; CO-O-cicloalquila; CO-O- arila substituída por alquila, alcóxi, halogênio, CN, CF3; CO-O-alquilenoarila não substituída ou substituída por alquila, alcóxi, halogênio, CN, CF3; CO-O-heteroarila; CO-NH-alquila; CO-NH-cicloalquila; CO-NH-arila substituída por alquila, alcóxi, halogênio, CN1 CF3; CO-NH-alquilenoarila não substituída ou substituída por alquila, alcóxi, halogênio, CN, CF3; CO-NH- heteroarila; SO2-NH2; S02-alquila; S02-arila não substituída ou substituída por alquila, alcóxi, halogênio, CF3, CN; ou; em que R1 e R2 formam, em conjunto, um anel de 5 ou 6 membros, o qual pode conter, opcionalmente, desde I a 2 heteroátomos adicionais independentemente selecionados do grupo consistindo em: nitrogênio, oxigênio e/ou enxofre; e o qual pode suportar, opcionalmente, 1 ou 2 ligações duplas; e o qual também pode estar substituída por alquila, halogenoalquila, arila não substituída ou substituída por alquila, alcóxi, hidróxi, halogênio, CN, CF3 e/ou heteroarila; e o qual também pode conter um grupo carbonila; e o qual também pode estar fundido com arila; em que R3 e R4 são, independentemente, selecionados do grupo consistindo em: H, alquila, cicloalquila, cicloalquila contendo 1 ou mais heteroátomos selecionados de nitrogênio e/ou oxigênio; cicloalquila contendo 1 ou mais heteroátomos selecionados de nitrogênio e/ou oxigênio, e substituída por alquila, alcóxi, halogênio, CF3, CN; arila; arila substituída por alquila, alcóxi, halogênio, CF3, CN; heteroarila; heteroarila substituída por alquila, alcóxi, halogênio, CF3, CN; alquilenoarila; ou em que R3 e R4 formam, em conjunto, um anel de 5 ou 6 membros, o qual pode conter, opcionalmente, desde 1 a 2 heteroátomos independentemente selecionados do grupo consistindo em átomos de nitrogênio e/ou oxigênio e o qual também pode estar substituída por arila ou arila substituída por alquila, alcóxi, halogênio, CF3 e CN; seus sais de adição de ácido fisiologicamente aceitáveis; è (b) auxiliares e/ou veículos farmaceuticamente aceitáveis convencionais.A pharmaceutical composition comprising: (a) a pharmacologically effective amount of a compound of Formula I wherein R 1 is selected from the group consisting of: H; alkyl; cycloalkyl; alkylenealkoxy; alkylene acloalkyl; aryl unsubstituted or substituted by one or more alkyl, alkoxy, halogen, CF3, CN; alkylene aryl; alkylene arylene alkyl; alkylene arylene halogen; alkylene arylenoxyalkyl, alkylene arylenedialkylamine; heteroaryl; alkylene heteroaryl unsubstituted or substituted by alkyl, alkoxy, halogen, CN, CF3; wherein R2 is selected from the group consisting of: cycloalkyl; aryl unsubstituted or substituted by alkyl, alkoxy, halogen, CN, CF3; alkylene aryl, unsubstituted or substituted but not substituted by furan or furanyl; alkylenealkoxy; alkylene acloalkyl; heteroaryl; CO-alkyl; CO-cycloalkyl; CO-aryl substituted by alkyl, alkoxy, halogen, CF3, CN; CO-alkylene aryl unsubstituted or substituted by alkyl, alkoxy, halogen, CF3, CN; CO-heteroaryl unsubstituted or substituted by alkyl, alkoxy, halogen, CF3, CN; CO-O-alkyl; CO-O-cycloalkyl; CO-O-aryl substituted by alkyl, alkoxy, halogen, CN, CF3; CO-O-alkylene aryl unsubstituted or substituted by alkyl, alkoxy, halogen, CN, CF3; CO-O-heteroaryl; CO-NH-alkyl; CO-NH-cycloalkyl; CO-NH-aryl substituted by alkyl, alkoxy, halogen, CN1 CF3; CO-NH-alkylenearyl unsubstituted or substituted by alkyl, alkoxy, halogen, CN, CF3; CO-NH-heteroaryl; SO2-NH2; SO2-alkyl; SO2-aryl unsubstituted or substituted by alkyl, alkoxy, halogen, CF3, CN; or; wherein R1 and R2 together form a 5- or 6-membered ring which may optionally contain from 1 to 2 additional heteroatoms independently selected from the group consisting of: nitrogen, oxygen and / or sulfur; and which may optionally support 1 or 2 double bonds; and which may also be substituted with alkyl, haloalkyl, unsubstituted or substituted alkyl, alkoxy, hydroxy, halogen, CN, CF3 and / or heteroaryl; and which may also contain a carbonyl group; and which may also be fused with aryl; wherein R3 and R4 are independently selected from the group consisting of: H, alkyl, cycloalkyl, cycloalkyl containing 1 or more heteroatoms selected from nitrogen and / or oxygen; cycloalkyl containing 1 or more heteroatoms selected from nitrogen and / or oxygen and substituted by alkyl, alkoxy, halogen, CF3, CN; arila; alkyl substituted aryl, alkoxy, halogen, CF3, CN; heteroaryl; alkyl, alkoxy, halogen, CF3, CN substituted heteroaryl; alkylene aryl; or wherein R3 and R4 together form a 5- or 6-membered ring which may optionally contain from 1 to 2 heteroatoms independently selected from the group consisting of nitrogen and / or oxygen atoms and which may also be substituted by aryl or aryl substituted by alkyl, alkoxy, halogen, CF3 and CN; physiologically acceptable acid addition salts thereof; and (b) conventional pharmaceutically acceptable auxiliaries and / or vehicles. 7. Composição de acordo com a reivindicação 6, em que R1 é selecionado do grupo consistindo em: H; alquila; cicloalquila; alquilenoalcóxi; alquilenoacloalquila; arila; alquilenoarila; heteroarila; alquileno-heteroarila não substituída ou substituída por halogênio; em que R2 é selecionado do grupo consistindo em: cicloalquila; arila substituída por alquila, alcóxi, halogênio, CN, CF3; alquilenoarila, não substituída ou substituída, mas não substituída por furano ou furanila; alquilenoalcóxi; alquilenoacloalquila; CO- alquila; CO-cicloalquila; CO-alquilenoarila; CO-heteroarila; CO-O-alquila; CO-O-cicloalquila; CO-O-arila substituída por alquila, alcóxi, halogênio, CN, CF3; CO-O-alquilenoarila não substituída ou substituída por alquila, alcóxi, halogênio, CN, CF3; CO-O-heteroarila; CO-NH-arila substituída por alquila, alcóxi, halogênio, CN1 CF3; CO-NH-alquilenoarila não substituída ou substituída por alquila, alcóxi, halogênio, CN, CF3; CO-NH-heteroarila; SO2- NH2; ou; em que R1 e R2 formam, em conjunto, um anel de 5 ou 6 membros, o qual pode conter, opcionalmente, desde 1 a 2 heteroátomos independentemente selecionados do grupo consistindo em: nitrogênio, oxigênio e/ou enxofre; e o qual pode suportar, opcionalmente, 1 ou 2 ligações duplas; e o qual também pode estar substituída por alquila, halogenoalquila, arila não substituída ou substituída por alquila, alcóxi, hidróxi, halogênio, CN, CF3 e/ou heteroarila; e o qual também pode conter um grupo carbonila; e o qual também pode estar fundido com arila; em que R3 e R4 são, independentemente, selecionados do grupo consistindo em: H, alquila, cicloalquila; ou em que R3 e R4 formam, em conjunto, um anel de 5 ou 6 membros, o qual pode conter, opcionalmente, desde 1 a 2 heteroátomos independentemente selecionados do grupo consistindo em átomos de nitrogênio e/ou oxigênio e o qual também pode estar substituída por arila.The composition of claim 6, wherein R 1 is selected from the group consisting of: H; alkyl; cycloalkyl; alkylenealkoxy; alkylene acloalkyl; arila; alkylene aryl; heteroaryl; unsubstituted or halogen substituted alkylene heteroaryl; wherein R2 is selected from the group consisting of: cycloalkyl; aryl substituted by alkyl, alkoxy, halogen, CN, CF3; alkylene aryl, unsubstituted or substituted but not substituted by furan or furanyl; alkylenealkoxy; alkylene acloalkyl; CO-alkyl; CO-cycloalkyl; CO-alkylenearyl; CO-heteroaryl; CO-O-alkyl; CO-O-cycloalkyl; CO-O-aryl substituted by alkyl, alkoxy, halogen, CN, CF3; CO-O-alkylene aryl unsubstituted or substituted by alkyl, alkoxy, halogen, CN, CF3; CO-O-heteroaryl; CO-NH-aryl substituted by alkyl, alkoxy, halogen, CN1 CF3; CO-NH-alkylenearyl unsubstituted or substituted by alkyl, alkoxy, halogen, CN, CF3; CO-NH-heteroaryl; SO 2 -NH 2; or; wherein R1 and R2 together form a 5- or 6-membered ring which may optionally contain from 1 to 2 heteroatoms independently selected from the group consisting of: nitrogen, oxygen and / or sulfur; and which may optionally support 1 or 2 double bonds; and which may also be substituted with alkyl, haloalkyl, unsubstituted or substituted alkyl, alkoxy, hydroxy, halogen, CN, CF3 and / or heteroaryl; and which may also contain a carbonyl group; and which may also be fused with aryl; wherein R3 and R4 are independently selected from the group consisting of: H, alkyl, cycloalkyl; or wherein R3 and R4 together form a 5- or 6-membered ring which may optionally contain from 1 to 2 heteroatoms independently selected from the group consisting of nitrogen and / or oxygen atoms and which may also be replaced by arila. 8. Composição de acordo com a reivindicação 6 ou 7, em que R1 é selecionado do grupo consistindo em: alquila; cicloalquila; alquilenoalcóxi; alquilenoacloalquila; arila; alquilenoarila; heteroarila; alquileno-heteroarila substituída por halogênio; em que R2 é selecionado do grupo consistindo em: alquilenoalcóxi; alquilenoacloalquila; CO-alquila; CO- cicloalquila; CO-alquilenoarila; CO-heteroarila; CO-NH-alquilenoarila; CO- NH-arila substituída por alquila, alcóxi, halogênio, CN, CF3; CO-NH- alquilenoarila substituída por alquila, alcóxi, halogênio, CN, CF3; CO-NH- heteroarila; SO2-NH2; ou; em que R1 e R2 formam, em conjunto, um anel de -5 ou 6 membros, o qual pode conter, opcionalmente, desde 1 a -2 heteroátomos independentemente selecionados do grupo consistindo em: nitrogênio, oxigênio e/ou enxofre; e o qual pode suportar, opcionalmente, 1 ou 2 ligações duplas; e o qual também pode estar substituída por alquila, halogenoalquila, arila não substituída ou substituída por alquila, alcóxi, hidróxi, halogênio, CN, CF3 e/ou heteroarila; e o qual também pode conter um grupo carbonila; e o qual também pode estar fundido com arila; em que R3 e R4 são, independentemente, selecionados do grupo consistindo em: H, alquila, cicloalquila; ou em que R3 e R4 formam, em conjunto, um anel selecionado do grupo consistindo em: pirrolidinilo, piperidinil-p-fenila, piperazinil-p-fenila e morfolino.A composition according to claim 6 or 7, wherein R 1 is selected from the group consisting of: alkyl; cycloalkyl; alkylenealkoxy; alkylene acloalkyl; arila; alkylene aryl; heteroaryl; halogen substituted alkylene heteroaryl; wherein R2 is selected from the group consisting of: alkylenealkoxy; alkylene acloalkyl; CO-alkyl; CO-cycloalkyl; CO-alkylenearyl; CO-heteroaryl; CO-NH-alkylenearyl; CO-NH-aryl substituted by alkyl, alkoxy, halogen, CN, CF3; CO-NH-alkylene aryl substituted by alkyl, alkoxy, halogen, CN, CF3; CO-NH-heteroaryl; SO2-NH2; or; wherein R1 and R2 together form a -5 or 6 membered ring which may optionally contain from 1 to -2 heteroatoms independently selected from the group consisting of: nitrogen, oxygen and / or sulfur; and which may optionally support 1 or 2 double bonds; and which may also be substituted with alkyl, haloalkyl, unsubstituted or substituted alkyl, alkoxy, hydroxy, halogen, CN, CF3 and / or heteroaryl; and which may also contain a carbonyl group; and which may also be fused with aryl; wherein R3 and R4 are independently selected from the group consisting of: H, alkyl, cycloalkyl; or wherein R3 and R4 together form a ring selected from the group consisting of: pyrrolidinyl, piperidinyl-p-phenyl, piperazinyl-p-phenyl and morpholino. 9. Composição de acordo com qualquer das reivindicações 6 a -8, com a condição de que R1 seja apenas H se R2 não possuir um grupo CO.A composition according to any one of claims 6 to 8, provided that R1 is only H if R2 does not have a CO group. 10. Composição de acordo com qualquer das reivindicações 6 a -9, em que R3 e R4 são ambos H.A composition according to any one of claims 6 to 9, wherein R 3 and R 4 are both H. 11. Processo de preparação de um composto de Fórmula I, <formula>formula see original document page 70</formula> em que R1 é selecionado do grupo consistindo em: H; alquila; cicloalquila; alquilenoalcóxi; alquilenoacloalquila; arila não substituída ou substituída por um ou mais alquila, alcóxi, halogênio, CF3, CN; alquilenoarila; alquilenoarilenoalquila; alquilenoarileno-halogênio; alquilenoarilenoxialquila, alquilenoarilenodialquilamina; heteroarila; alquileno-heteroarila não substituída ou substituída por alquila, alcóxi, halogênio, CN, CF3; em que R2 é selecionado do grupo consistindo em: cicloalquila; arila não substituída ou substituída por alquila, alcóxi, halogênio, CN, CF3; alquilenoarila, não substituída ou substituída, mas não substituída por furano ou furanila; alquilenoalcóxi; alquilenoacloalquila; heteroarila; CO-alquila; CO- cicloalquila; CO-arila substituída por alquila, alcóxi, halogênio, CF3, CN; CO-alquilenoarila não substituída ou substituída por alquila, alcóxi, halogênio, CF3, CN; CO-heteroarila não substituída ou substituída por alquila, alcóxi, halogênio, CF3, CN; CO-O-alquila; CO-O-cicloalquila; CO-O-arila substituída por alquila, alcóxi, halogênio, CN, CF3; CO-O- alquilenoarila não substituída ou substituída por alquila, alcóxi, halogênio, CN, CF3; CO-O-heteroarila; CO-NH-alquila; CO-NH-cicloalquila; CO-NH-arila substituída por alquila, alcóxi, halogênio, CN, CF3; CO-NH-alquilenoarila não substituída ou substituída por alquila, alcóxi, halogênio, CN, CF3; CO-NH- heteroarila; SO2-NH2; S02-alquila; S02-arila não substituída ou substituída por alquila, alcóxi, halogênio, CF3, CN; ou; em que R1 e R2 formam, em conjunto, um anel de 5 ou 6 membros, o qual pode conter, opcionalmente, desde 1 a 2 heteroátomos adicionais independentemente selecionados do grupo consistindo em: nitrogênio, oxigênio e/ou enxofre; e o qual pode suportar, opcionalmente, 1 ou 2 ligações duplas; e o qual também pode estar substituída por alquila, halogenoalquila, arila não substituída ou substituída por alquila, alcóxi, hidróxi, halogênio, CN, CF3 e/ou heteroarila; e o qual também pode conter um grupo carbonila; e o qual também pode estar fundido com arila; em que R3 e R4 são, independentemente, selecionados do grupo consistindo em: H, alquila, cicloalquila, cicloalquila contendo 1 ou mais heteroátomos selecionados de nitrogênio e/ou oxigênio; cicloalquila contendo 1 ou mais heteroátomos selecionados de nitrogênio e/ou oxigênio, e substituída por alquila, alcóxi, halogênio, CF3, CN; arila; arila substituída por alquila, alcóxi, halogênio, CF3, CN; heteroarila; heteroarila substituída por alquila, alcóxi, halogênio, CF3, CN; alquilenoarila; ou em que R3 e R4 formam, em conjunto, um anel de 5 ou 6 membros, o qual pode conter, opcionalmente, desde 1 a 2 heteroátomos independentemente selecionados do grupo consistindo em átomos de nitrogênio e/ou oxigênio e o qual também pode estar substituída por arila ou arila substituída por alquila, alcóxi, halogênio, CF3 e CN; e seus sais de adição de ácido fisiologicamente aceitáveis caracterizado por os compostos de Fórmula I em que R3 e R4 são ambos diferentes de H, serem preparados fazendo reagir um composto de Fórmula II <formula>formula see original document page 71</formula> com um cloreto de sulfamoíla de Fórmula III, <formula>formula see original document page 72</formula> para dar composto de Fórmula IV <formula>formula see original document page 72</formula> em que os compostos de Fórmula IV são, depois, feitos reagir com uma amina H2NRI para dar compostos de Fórmula V <formula>formula see original document page 72</formula> em que os compostos de Fórmula V são, ainda, feitos reagir com R2X em que X é selecionado do grupo consistindo em Cl, Br e I, para dar compostos de Fórmula I <formula>formula see original document page 72</formula> b) os compostos de Fórmula I em que R3 e R4 são ambos diferentes de H, serem preparados fazendo reagir compostos de Fórmula IV com uma amina HNR1R2 para dar compostos de Fórmula I <formula>formula see original document page 73</formula> os compostos de Fórmula I em que R3 e R4 são ambos H, serem preparados fazendo reagir um composto de Fórmula II <formula>formula see original document page 73</formula> com cloreto de sulfamoíla, o qual está protegido com um grupo de proteção PG, de um modo preferido terc-butilaxicarbonila, de Fórmula Vla ou com o reagente de Fórmula Vlb, <formula>formula see original document page 73</formula> para dar um composto de fórmula Vll <formula>formula see original document page 73</formula> em que os compostos de Fórmula Vll são, depois, feitos reagir com uma amina H2NR1, para dar compostos de Fórmula Vlll <formula>formula see original document page 74</formula> em que compostos de Fórmula Vlll são, ainda, feitos reagir com R2X em que X é selecionado do grupo consistindo em Cl, Br e I, para dar compostos de Fórmula IX <formula>formula see original document page 74</formula> e a dissociação subseqüente do grupo de proteção PG dos produtos intermediários obtidos, conduz, em seguida, a compostos de Fórmula I, em que R3 e R4 são ambos H; os compostos de Fórmula I em que R3 e R4 são ambos H, serem preparados fazendo reagir um composto de Fórmula VII com uma amina HNR1R2 para dar compostos de Fórmula IX <formula>formula see original document page 74</formula> e a dissociação subseqüente do grupo de proteção PG dos produtos intermediários obtidos, conduz, em seguida, a compostos de Fórmula I, em que R3 e R4 são ambos H; os compostos de Fórmula I em que R2 contém um a espaçador metileno, CH2, serem preparados fazendo reagir um composto de Fórmula X <formula>formula see original document page 75</formula> com um agente de proteção PG1 para dar um composto de fórmula Xl <formula>formula see original document page 75</formula> em que os compostos de Fórmula Xl são, depois, feitos reagir com um aldeído R2'-CHO, para dar compostos de Fórmula XII, <formula>formula see original document page 75</formula> em que R21 é selecionado do grupo consistindo em: alquila; cicloalquíla; alquilenoarila, não substituída ou substituída, mas não substituída por furano ou furanila; alquilenoalcóxi; e alquilenoacloalquila; em que o grupo de proteção PG dos compostos de Fórmula Xll é, depois, dissociado e em que o composto desprotegido é, em seguida, feito reagir com cloreto de sulfamoíla CISO2-NH2 para dar compostos de Fórmula I; os compostos de Fórmula I em que R2 contém um espaçador metileno, CH2, serem preparados dissociando o grupo de proteção PG dos compostos de Fórmula Xll e em que o composto desprotegido é, em seguida, feito reagir com cloreto de sulfamoíla, o qual está protegido com um grupo de proteção PG, de um modo preferido terc-butilaxicarbonila, de Fórmula Via, ou com o reagente de Fórmula Vlb, <formula>formula see original document page 76</formula> para dar um composto de fórmula XIII <formula>formula see original document page 76</formula> e a dissociação subseqüente do grupo de proteção PG do produto intermediário obtido, conduz, em seguida, a compostos de Fórmula I, em que R3 e R4 são ambos H; os compostos de Fórmula I em que R2 contém um espaçador metileno, CH2, serem preparados fazendo reagir um composto de Fórmula X <formula>formula see original document page 76</formula> com um agente de proteção PG, para dar um composto de fórmula XI <formula>formula see original document page 76</formula> em que os compostos de Fórmula XI são, depois, feitos reagir com a cetona R2'-C0R1', para dar compostos de Fórmula XIV, <formula>formula see original document page 77</formula> em que R1' é selecionado do grupo consistindo em: alquila; alquilenoalcóxi; alquilenoacloalquila; alquilenoarila; alquilenoarilenoalquila; alquilenoarileno- halogênio; alquilenoarilenoxialquila, alquilenoarilenodialquilamina; e alquileno-heteroarila não substituída ou substituída por alquila, alcóxi, halogênio, CN, CF3; em que R2' é selecionado do grupo consistindo em: alquila; cicloalquila; alquilenoarila, não substituída ou substituída, mas não substituída por furano ou furanila; alquilenoalcóxi; e alquilenoacloalquila; em que o grupo de proteção PG dos compostos de Fórmula XIV é, depois, dissociado e em que o composto desprotegido é, em seguida, feito reagir com cloreto de sulfamoíla, o qual está protegido com um grupo de proteção PG, de um modo preferido, terc-butilaxicarbonila, de Fórmula Via, ou com o reagente de Fórmula Vlb, <formula>formula see original document page 77</formula> para dar um composto de fórmula XV <formula>formula see original document page 77</formula> e a dissociação subseqüente do grupo de proteção PG do produto intermediário obtido, conduz, em seguida, a compostos de Fórmula I em que R3 e R4 ambos H, os compostos de Fórmula I serem preparados fazendo reagir um composto de Fórmula II <formula>formula see original document page 78</formula> com um agente de proteção PG para dar um composto de fórmula XVII <formula>formula see original document page 78</formula> em que os compostos de Fórmula XVII são, depois, feitos reagir com uma amina NHR1R2 para dar compostos de Fórmula XVIII, <formula>formula see original document page 78</formula> em que o grupo de proteção PG dos compostos de Fórmula XVIII é, depois, dissociado e em que o composto desprotegido é, em seguida, feito reagir com sulfamida para dar compostos de Fórmula I ou com um composto de fórmula III para dar compostos de Fórmula I ou com um composto de fórmulas Vla ou Vlb para dar um composto de fórmula XIX <formula>formula see original document page 78</formula> e a dissociação subseqüente do grupo de proteção PG do produto intermediário obtido, conduz, em seguida, a compostos de Fórmula I; os compostos de Fórmula I serem preparados fazendo reagir um composto de Fórmula VXIIIa, em que R1 é H <formula>formula see original document page 79</formula> com um composto de fórmula XX R5-N=C=0 XX em que R5 é selecionado do grupo consistindo em: alquila; cicloalquila; arila substituída por alquila, alcóxi, halogênio, CN, CF3; alquilenoarila não substituída ou substituída por alquila, alcóxi, halogênio, CN, CF3; e heteroarila; para dar um composto de fórmúla XXI <formula>formula see original document page 79</formula> em que o grupo de proteção PG dos compostos de Fórmula XXI é, depois, dissociado e em que o composto desprotegido é, em seguida, feito reagir com sulfamida para dar compostos de Fórmula I ou com um composto de fórmula III para dar compostos de Fórmula I ou com um composto de fórmulas Vla ou Vlb para dar um composto de fórmula XXII <formula>formula see original document page 80</formula> e a dissociação subseqüente do grupo de proteção PG do produto intermediário obtido, conduz, em seguida, a compostos de Fórmula I; os compostos de Fórmula I serem preparados fazendo reagir um composto de Fórmula VXIIIa em que R1 é H <formula>formula see original document page 80</formula> com um composto de fórmula XXIII <formula>formula see original document page 80</formula> em que R6 é selecionado do grupo consistindo em: alquila; arila não substituída ou substituída por alquila, alcóxi, halogênio, CF3, CN; para dar um composto de fórmula XXIV <formula>formula see original document page 80</formula> em que o grupo de proteção PG dos compostos de Fórmula XXIV é, depois, dissociado e em que o composto desprotegido é, em seguida, feito reagir com sulfamida para dar compostos de Fórmula I ou com um composto de fórmula III para dar compostos de Fórmula I ou com um composto de fórmulas VIa ou Vlb para dar um composto de fórmula XXV <formula>formula see original document page 81</formula> e a dissociação subseqüente do grupo de proteção PG do produto intermediário obtido, para dar compostos de fórmula I, os compostos de Fórmula I serem preparados fazendo reagir um composto de Fórmula XI <formula>formula see original document page 81</formula> com um composto de fórmula XXIII para dar compostos de Fórmula XXVI <formula>formula see original document page 81</formula> em que o grupo de proteção PG dos compostos de Fórmula XXVI é, depois, dissociado e em que o composto desprotegido é, em seguida, feito reagir com sulfamida para dar compostos de Fórmula I ou com um composto de fórmula Ill para dar compostos de Fórmula I ou com um composto de fórmulas Vla ou Vlb para dar um composto de fórmula XXVII <formula>formula see original document page 82</formula> e a dissociação subseqüente do grupo de proteção PG do produto intermediário obtido, para dar compostos de fórmula I, os compostos de Fórmula I serem preparados fazendo reagir compostos de Fórmula VIII <formula>formula see original document page 82</formula> com compostos de fórmula XX R5-N=C=O XX para dar compostos de Fórmula XXVIII <formula>formula see original document page 82</formula> em que o grupo de proteção PG dos compostos de Fórmula XXVIII é, depois, dissociado para dar compostos de Fórmula I os compostos de Fórmula I serem preparados fazendo reagir compostos de Fórmula XI <formula>formula see original document page 83</formula> com compostos de fórmula XXIX <formula>formula see original document page 83</formula> XXIX para dar compostos de Fórmula XXX <formula>formula see original document page 83</formula> em que o grupo de proteção PG dos compostos de Fórmula XXX é, depois, dissociado para dar compostos de Fórmula XXXI <formula>formula see original document page 83</formula> e em que o composto de Fórmula XXXI é, em seguida, feito reagir com cloreto de sulfamoíla de Fórmula III para dar compostos de Fórmula I ou com um composto de Fórmulas VIa ou Vlb para dar um composto de Fórmula XXXII <formula>formula see original document page 84</formula> e em que ο grupo de proteção PG dos compostos de Fórmula XXXII é, depois, dissociado para dar compostos de Fórmula I; e, se desejado, converter as bases livres resultantes de Fórmula I nos seus sais de adição de ácido fisiologicamente aceitáveis ou converter os sais de adição de ácido dos compostos de Fórmula I nas bases livres de Fórmula I.A process for preparing a compound of Formula I wherein R1 is selected from the group consisting of: H; alkyl; cycloalkyl; alkylenealkoxy; alkylene acloalkyl; aryl unsubstituted or substituted by one or more alkyl, alkoxy, halogen, CF3, CN; alkylene aryl; alkylene arylene alkyl; alkylene arylene halogen; alkylene arylenoxyalkyl, alkylene arylenedialkylamine; heteroaryl; alkylene heteroaryl unsubstituted or substituted by alkyl, alkoxy, halogen, CN, CF3; wherein R2 is selected from the group consisting of: cycloalkyl; aryl unsubstituted or substituted by alkyl, alkoxy, halogen, CN, CF3; alkylene aryl, unsubstituted or substituted but not substituted by furan or furanyl; alkylenealkoxy; alkylene acloalkyl; heteroaryl; CO-alkyl; CO-cycloalkyl; CO-aryl substituted by alkyl, alkoxy, halogen, CF3, CN; CO-alkylene aryl unsubstituted or substituted by alkyl, alkoxy, halogen, CF3, CN; CO-heteroaryl unsubstituted or substituted by alkyl, alkoxy, halogen, CF3, CN; CO-O-alkyl; CO-O-cycloalkyl; CO-O-aryl substituted by alkyl, alkoxy, halogen, CN, CF3; CO-O-alkylene aryl unsubstituted or substituted by alkyl, alkoxy, halogen, CN, CF3; CO-O-heteroaryl; CO-NH-alkyl; CO-NH-cycloalkyl; CO-NH-aryl substituted by alkyl, alkoxy, halogen, CN, CF3; CO-NH-alkylenearyl unsubstituted or substituted by alkyl, alkoxy, halogen, CN, CF3; CO-NH-heteroaryl; SO2-NH2; SO2-alkyl; SO2-aryl unsubstituted or substituted by alkyl, alkoxy, halogen, CF3, CN; or; wherein R1 and R2 together form a 5- or 6-membered ring which may optionally contain from 1 to 2 additional heteroatoms independently selected from the group consisting of: nitrogen, oxygen and / or sulfur; and which may optionally support 1 or 2 double bonds; and which may also be substituted with alkyl, haloalkyl, unsubstituted or substituted alkyl, alkoxy, hydroxy, halogen, CN, CF3 and / or heteroaryl; and which may also contain a carbonyl group; and which may also be fused with aryl; wherein R3 and R4 are independently selected from the group consisting of: H, alkyl, cycloalkyl, cycloalkyl containing 1 or more heteroatoms selected from nitrogen and / or oxygen; cycloalkyl containing 1 or more heteroatoms selected from nitrogen and / or oxygen and substituted by alkyl, alkoxy, halogen, CF3, CN; arila; alkyl substituted aryl, alkoxy, halogen, CF3, CN; heteroaryl; alkyl, alkoxy, halogen, CF3, CN substituted heteroaryl; alkylene aryl; or wherein R3 and R4 together form a 5- or 6-membered ring which may optionally contain from 1 to 2 heteroatoms independently selected from the group consisting of nitrogen and / or oxygen atoms and which may also be substituted by aryl or aryl substituted by alkyl, alkoxy, halogen, CF3 and CN; and their physiologically acceptable acid addition salts wherein the compounds of Formula I wherein R3 and R4 are both different from H are prepared by reacting a Formula II compound. a sulfamoyl chloride of Formula III, <formula> formula see original document page 72 </formula> to give compound of Formula IV <formula> formula see original document page 72 </formula> wherein the compounds of Formula IV are then , reacted with an H2NRI amine to give compounds of Formula V <formula> formula see original document page 72 </formula> wherein the compounds of Formula V are further reacted with R2X wherein X is selected from the group consisting of Cl, Br and I, to give compounds of Formula I <formula> formula see original document page 72 </formula> b) compounds of Formula I wherein R3 and R4 are both different from H, are prepared by reacting compounds of Formula IV with an amine HNR1R2 to give compounds of Formula I <formula> formula see original document page 73 </formula> compounds of Formula I wherein R3 and R4 are both H are prepared by reacting a Formula II compound <formula> formula see sulfamoyl chloride, which is protected with a PG protecting group, preferably tert-butylaxicarbonyl, of Formula Vla or with the formula Vlb reagent, <formula> formula see original document page 73 </formula> to give a compound of formula Vll <formula> formula see original document page 73 </formula> wherein the compounds of formula Vll are then reacted with an amine H2NR1 to give compounds of formula Vll1 wherein formula V111 compounds are further reacted with R2X wherein X is selected from the group consisting of Cl, Br and I to give compounds of Formula IX. > formula see original docum and the subsequent dissociation of the protecting group PG from the obtained intermediate products then leads to compounds of Formula I, wherein R3 and R4 are both H; Formula I compounds wherein R3 and R4 are both H are prepared by reacting a Formula VII compound with an amine HNR1R2 to give Formula IX compounds <formula> formula see original document page 74 </formula> and subsequent dissociation from the protecting group PG of the obtained intermediate products then leads to compounds of Formula I, wherein R3 and R4 are both H; Formula I compounds wherein R2 contains a methylene spacer, CH2, are prepared by reacting a Formula X compound <formula> formula see original document page 75 </formula> with a protective agent PG1 to give a compound of formula Wherein the compounds of Formula X1 are then reacted with an aldehyde R2'-CHO to give compounds of Formula XII, <formula> formula see original document page Wherein R21 is selected from the group consisting of: alkyl; cycloalkyl; alkylene aryl, unsubstituted or substituted but not substituted by furan or furanyl; alkylenealkoxy; and alkylene acloalkyl; wherein the PG protecting group of compounds of Formula X11 is then dissociated and wherein the deprotected compound is then reacted with CISO2-NH2 sulfamoyl chloride to give compounds of Formula I; Compounds of Formula I wherein R2 contains a methylene spacer, CH2, are prepared by dissociating the protecting group PG from compounds of Formula X11 and wherein the deprotected compound is then reacted with sulfamoyl chloride, which is protected. with a PG protecting group, preferably tert-butyloxycarbonyl of Formula Via, or with the formula VIl reagent, <formula> formula see original document page 76 </formula> to give a compound of formula XIII <formula> formula and the subsequent dissociation of the protecting group PG from the obtained intermediate product then leads to compounds of Formula I, wherein R3 and R4 are both H; Formula I compounds wherein R2 contains a methylene spacer, CH2, are prepared by reacting a Formula X compound <formula> formula see original document page 76 </formula> with a PG protecting agent to give a compound of formula Wherein the compounds of Formula XI are then reacted with ketone R2'-COR1 'to give compounds of Formula XIV, <formula> formula see original document where R1 'is selected from the group consisting of: alkyl; alkylenealkoxy; alkylene acloalkyl; alkylene aryl; alkylene arylene alkyl; alkylene arylene halogen; alkylene arylenoxyalkyl, alkylene arylenedialkylamine; and alkylene heteroaryl unsubstituted or substituted by alkyl, alkoxy, halogen, CN, CF3; wherein R2 'is selected from the group consisting of: alkyl; cycloalkyl; alkylene aryl, unsubstituted or substituted but not substituted by furan or furanyl; alkylenealkoxy; and alkylene acloalkyl; wherein the PG protecting group of the compounds of Formula XIV is then dissociated and wherein the unprotected compound is then reacted with sulfamoyl chloride which is protected with a PG protecting group, preferably , tert-butylaxicarbonyl of Formula Via, or with Formula Vlb reagent, <formula> formula see original document page 77 </formula> to give a compound of formula XV <formula> formula see original document page 77 </formula> and subsequent dissociation of the protecting group PG from the obtained intermediate product then leads to compounds of Formula I wherein R3 and R4 are both H, the compounds of Formula I are prepared by reacting a Formula II compound <formula> formula. see original document page 78 </formula> with a PG protective agent to give a compound of formula XVII <formula> formula see original document page 78 </formula> wherein the compounds of Formula XVII are then reacted with a amine N HR1R2 to give compounds of Formula XVIII, <formula> formula see original document page 78 </formula> wherein the PG protecting group of compounds of Formula XVIII is then dissociated and wherein the unprotected compound is then made reacting with sulfamide to give compounds of Formula I or with a compound of formula III to give compounds of Formula I or with a compound of formula V1a or V1b to give a compound of formula XIX <formula> formula see original document page 78 </ formula > and subsequent dissociation of the protecting group PG from the obtained intermediate product then leads to compounds of Formula I; the compounds of Formula I are prepared by reacting a compound of Formula VXIIIa, wherein R1 is H <formula> formula see original document page 79 </formula> with a compound of formula XX R5-N = C = 0 XX where R5 is selected from the group consisting of: alkyl; cycloalkyl; aryl substituted by alkyl, alkoxy, halogen, CN, CF3; alkylene aryl unsubstituted or substituted by alkyl, alkoxy, halogen, CN, CF3; and heteroaryl; to give a compound of formula XXI <formula> formula see original document page 79 </formula> wherein the PG protecting group of the compounds of Formula XXI is then dissociated and wherein the unprotected compound is then reacted with sulfamide to give compounds of Formula I or with a compound of formula III to give compounds of Formula I or with a compound of formula V1a or V1b to give a compound of formula XXII <formula> formula see original document page 80 </formula> and subsequent dissociation of the protecting group PG from the obtained intermediate product then leads to compounds of Formula I; the compounds of Formula I are prepared by reacting a compound of Formula VXIIIa wherein R1 is H <formula> formula see original document page 80 </formula> with a compound of formula XXIII <formula> formula see original document page 80 </ formula > wherein R6 is selected from the group consisting of: alkyl; aryl unsubstituted or substituted by alkyl, alkoxy, halogen, CF3, CN; to give a compound of formula XXIV <formula> formula see original document page 80 </formula> wherein the PG protecting group of compounds of Formula XXIV is then dissociated and wherein the unprotected compound is then reacted with sulfamide to give compounds of Formula I or with a compound of formula III to give compounds of Formula I or with a compound of formula VIa or Vlb to give a compound of formula XXV <formula> formula see original document page 81 </formula> and subsequent dissociation of the protecting group PG from the obtained intermediate to give compounds of Formula I, compounds of Formula I are prepared by reacting a compound of Formula XI with a compound of formula XXIII to give compounds of Formula XXVI <formula> formula see original document page 81 </formula> wherein the PG protecting group of compounds of Formula XXVI is then dissociated and wherein the co The deprotected compound is then reacted with sulfamide to give compounds of Formula I or with a compound of Formula III to give compounds of Formula I or with a compound of Formula V1a or V1b to give a compound of formula XXVII. </formula> and subsequent dissociation of the protecting group PG from the obtained intermediate to give compounds of formula I, compounds of formula I are prepared by reacting compounds of formula VIII <formula> formula see original document with compounds of formula XX wherein R5-N = C = O XX to give compounds of Formula XXVIII <formula> formula see original document page 82 </formula> wherein the PG protecting group of compounds of Formula XXVIII is then dissociated to give compounds of Formula I compounds of Formula I are prepared by reacting compounds of Formula XI <formula> formula see original document page 83 </formula> with compounds of formula XXIX <formula> formula see original document page 83 </formula> XXIX to give compounds of Formula XXX <formula> formula see original document page 83 </formula> where the PG protecting group of compounds of Formula XXX is then , dissociated to give Formula XXXI compounds <formula> formula see original document page 83 </formula> and wherein the Formula XXXI compound is then reacted with Formula III sulfamoyl chloride to give Formula I compounds or with a compound of Formulas VIa or Vlb to give a compound of Formula XXXII <formula> formula see original document page 84 </formula> and wherein the PG protecting group of compounds of Formula XXXII is then dissociated to give compounds of Formula XXXII. Formula I; and, if desired, converting the resulting free bases of Formula I to their physiologically acceptable acid addition salts or converting the acid addition salts of the compounds of Formula I to the free bases of Formula I. 12. Processo de acordo com a reivindicação 11, em que R1 é selecionado do grupo consistindo em: H; alquila; cicloalquila; alquilenoalcóxi; alquilenoacloalquila; arila; alquilenoarila; heteroarila; alquileno-heteroarila não substituída ou substituída por halogênio; em que R2 é selecionado do grupo consistindo em: cicloalquila; arila substituída por alquila, alcóxi, halogênio, CN, CF3; alquilenoarila, não substituída ou substituída, mas não substituída por furano ou furanila; alquilenoalcóxi; alquilenoacloalquila; CO- alquila; CO-cicloalquila; CO-alquilenoarila; CO-heteroarila; CO-O-alquila; CO-O-cicloalquila; CO-O-arila substituída por alquila, alcóxi, halogênio, CN, CF3; CO-O-alquilenoarila não substituída ou substituída por alquila, alcóxi, halogênio, CN, CF3; CO-O-heteroarila; CO-NH-arila substituída por alquila, alcóxi, halogênio, CN, CF3; CO-NH-alquilenoarila não substituída ou substituída por alquila, alcóxi, halogênio, CN, CF3; CO-NH-heteroarila; SO2- NH2; ou; em que R1 e R2 formam, em conjunto, um anel de 5 ou 6 membros, o qual pode conter, opcionalmente, desde 1 a 2 heteroátomos independentemente selecionados do grupo consistindo em: nitrogênio, oxigênio e/ou enxofre; e o qual pode suportar, opcionalmente, 1 ou 2 ligações duplas; e o qual também pode estar substituída por alquila, halogenoalquila, arila não substituída ou substituída por alquila, alcóxi, hidróxi, halogênio, CN1 CF3 e/ou heteroarila; e o qual também pode conter um grupo carbonila; e o qual também pode estar fundido com arila; em que R3 e R4 são, independentemente, selecionados do grupo consistindo em: H, alquila, cicloalquila; ou em que R3 e R4 formam, em conjunto, um anel de 5 ou 6 membros, o qual pode conter, opcionalmente, desde 1 a 2 heteroátomos independentemente selecionados do grupo consistindo em átomos de nitrogênio e/ou oxigênio e o qual também pode estar substituída por arila.A process according to claim 11 wherein R 1 is selected from the group consisting of: H; alkyl; cycloalkyl; alkylenealkoxy; alkylene acloalkyl; arila; alkylene aryl; heteroaryl; unsubstituted or halogen substituted alkylene heteroaryl; wherein R2 is selected from the group consisting of: cycloalkyl; aryl substituted by alkyl, alkoxy, halogen, CN, CF3; alkylene aryl, unsubstituted or substituted but not substituted by furan or furanyl; alkylenealkoxy; alkylene acloalkyl; CO-alkyl; CO-cycloalkyl; CO-alkylenearyl; CO-heteroaryl; CO-O-alkyl; CO-O-cycloalkyl; CO-O-aryl substituted by alkyl, alkoxy, halogen, CN, CF3; CO-O-alkylene aryl unsubstituted or substituted by alkyl, alkoxy, halogen, CN, CF3; CO-O-heteroaryl; CO-NH-aryl substituted by alkyl, alkoxy, halogen, CN, CF3; CO-NH-alkylenearyl unsubstituted or substituted by alkyl, alkoxy, halogen, CN, CF3; CO-NH-heteroaryl; SO 2 -NH 2; or; wherein R1 and R2 together form a 5- or 6-membered ring which may optionally contain from 1 to 2 heteroatoms independently selected from the group consisting of: nitrogen, oxygen and / or sulfur; and which may optionally support 1 or 2 double bonds; and which may also be substituted by alkyl, haloalkyl, unsubstituted aryl or substituted by alkyl, alkoxy, hydroxy, halogen, CN1 CF3 and / or heteroaryl; and which may also contain a carbonyl group; and which may also be fused with aryl; wherein R3 and R4 are independently selected from the group consisting of: H, alkyl, cycloalkyl; or wherein R3 and R4 together form a 5- or 6-membered ring which may optionally contain from 1 to 2 heteroatoms independently selected from the group consisting of nitrogen and / or oxygen atoms and which may also be replaced by arila. 13. Processo de acordo com a reivindicação 11 ou 12, em que R1 é selecionado do grupo consistindo em: alquila; cicloalquila; alquilenoalcóxi; alquilenoacloalquila; arila; alquilenoarila; heteroarila; alquileno-heteroarila substituída por halogênio; em que R2 é selecionado do grupo consistindo em: alquilenoalcóxi; alquilenoacloalquila; CO-alquila; CO- cicloalquila; CO-alquilenoarila; CO-heteroarila; CO-NH-alquilenoarila; CO- NH-arila substituída por alquila, alcóxi, halogênio, CN, CF3; CO-NH- alquilenoarila substituída por alquila, alcóxi, halogênio, CN1 CF3; CO-NH- heteroarila; SO2-NH2; ou; em que R1 e R2 formam, em conjunto, um anel de ou 6 membros, o qual pode conter, opcionalmente, desde 1 a 2 heteroátomos independentemente selecionados do grupo consistindo em: nitrogênio, oxigênio e/ou enxofre; e o qual pode suportar, opcionalmente, 1 ou 2 ligações duplas; e o qual também pode estar substituída por alquila, halogenoalquila, arila não substituída ou substituída por alquila, alcóxi, hidróxi, halogênio, CN, CF3 e/ou heteroarila; e o qual também pode conter um grupo carbonila; e o qual também pode estar fundido com arila; em que R3 e R4 são, independentemente, selecionados do grupo consistindo em: H, alquila, cicloalquila; ou em que R3 e R4 formam, em conjunto, um anel selecionado do grupo consistindo em: pirrolidinilo, piperidinil-p-fenila, piperazinil-p-fenila e morfolino.A process according to claim 11 or 12, wherein R 1 is selected from the group consisting of: alkyl; cycloalkyl; alkylenealkoxy; alkylene acloalkyl; arila; alkylene aryl; heteroaryl; halogen substituted alkylene heteroaryl; wherein R2 is selected from the group consisting of: alkylenealkoxy; alkylene acloalkyl; CO-alkyl; CO-cycloalkyl; CO-alkylenearyl; CO-heteroaryl; CO-NH-alkylenearyl; CO-NH-aryl substituted by alkyl, alkoxy, halogen, CN, CF3; CO-NH-alkylene aryl substituted by alkyl, alkoxy, halogen, CN1 CF3; CO-NH-heteroaryl; SO2-NH2; or; wherein R1 and R2 together form a 6-membered ring which may optionally contain from 1 to 2 heteroatoms independently selected from the group consisting of: nitrogen, oxygen and / or sulfur; and which may optionally support 1 or 2 double bonds; and which may also be substituted with alkyl, haloalkyl, unsubstituted or substituted alkyl, alkoxy, hydroxy, halogen, CN, CF3 and / or heteroaryl; and which may also contain a carbonyl group; and which may also be fused with aryl; wherein R3 and R4 are independently selected from the group consisting of: H, alkyl, cycloalkyl; or wherein R3 and R4 together form a ring selected from the group consisting of: pyrrolidinyl, piperidinyl-p-phenyl, piperazinyl-p-phenyl and morpholino. 14. Processo de acordo com qualquer das reivindicações 11 a -13, com a condição de que R1 seja apenas H se R2 não possuir um grupo CO.A process according to any one of claims 11 to 13, provided that R1 is only H if R2 does not have a CO group. 15. Processo de acordo com qualquer das reivindicações 11 a -14, em que R3 e R4 são ambos H.A process according to any one of claims 11 to 14, wherein R 3 and R 4 are both H. 16. Uso de um composto de Fórmula I, <formula>formula see original document page 86</formula> em que R1 é selecionado do grupo consistindo em: H; alquila; cicloalquila; alquilenoalcóxi; alquilenoacloalquila; arila não substituída ou substituída por um ou mais alquila, alcóxi, halogênio, CF3, CN; alquilenoarila; alquilenoarilenoalquila; alquilenoarileno-halogênio; alquilenoarilenoxialquila, alquilenoarilenodialquilamina; heteroarila; alquileno-heteroarila não substituída ou substituída por alquila, alcóxi, halogênio, CN, CF3; em que R2 é selecionado do grupo consistindo em: cicloalquila; arila não substituída ou substituída por alquila, alcóxi, halogênio, CN1 CF3; alquilenoarila, não substituída ou substituída, mas não substituída porfurano ou furanila; alquilenoalcóxi; alquilenoacloalquila; heteroarila; CO-alquila; CO- cicloalquila; CO-arila substituída por alquila, alcóxi, halogênio, CF3, CN; CO-alquilenoarila não substituída ou substituída por alquila, alcóxi, halogênio, CF3, CN; CO-heteroarila não substituída ou substituída por alquila, alcóxi, halogênio, CF3, CN; CO-O-alquila; CO-O-cicloalquila; CO-O-arila substituída por alquila, alcóxi, halogênio, CN, CF3; CO-O- alquilenoarila não substituída ou substituída por alquila, alcóxi, halogênio, CN, CF3; CO-O-heteroarila; CO-NH-alquila; CO-NH-cicloalquila; CO-NH-arila substituída por alquila, alcóxi, halogênio, CN, CF3; CO-NH-alquilenoarila não substituída ou substituída por alquila, alcóxi, halogênio, CN, CF3; CO-NH- heteroarila; SO2-NH2; S02-alquila; S02-arila não substituída ou substituída por alquila, alcóxi, halogênio, CF3, CN; ou; em que R1 e R2 formam, em conjunto, um anel de 5 ou 6 membros, o qual pode conter, opcionalmente, desde 1 a 2 heteroátomos adicionais independentemente selecionados do grupo consistindo em: nitrogênio, oxigênio e/ou enxofre; e o qual pode suportar, opcionalmente, 1 ou 2 ligações duplas; e o qual também pode estar substituída por alquila, halogenoalquila, arila não substituída ou substituída por alquila, alcóxi, hidróxi, halogênio, CN, CF3 e/ou heteroarila; e o qual também pode conter um grupo carbonila; e o qual também pode estar fundido com arila; em que R3 e R4 são, independentemente, selecionados do grupo consistindo em: H, alquila, cicloalquila, cicloalquila contendo 1 ou mais heteroátomos selecionados de nitrogênio e/ou oxigênio; cicloalquila contendo 1 ou mais heteroátomos selecionados de nitrogênio e/ou oxigênio, e substituída por alquila, alcóxi, halogênio, CF3, CN; arila; arila substituída por alquila, alcóxi, halogênio, CF3, CN; heteroarila; heteroarila substituída por alquila, alcóxi, halogênio, CF3, CN; alquilenoarila; ou em que R3 e R4 formam, em conjunto, um anel de 5 ou 6 membros, o qual pode conter, opcionalmente, desde 1 a 2 heteroátomos independentemente selecionados do grupo consistindo em átomos de nitrogênio e/ou oxigênio e o qual também pode estar substituída por arila ou arila substituída por alquila, alcóxi, halogênio, CF3 e CN; e os seus sais de adição de ácido fisiologicamente aceitáveis; para a preparação de um medicamento para a profilaxia e/ou tratamento e/ou prevenção de glaucoma, epilepsia, distúrbios bipolares, enxaqueca, dor neuropática, obesidade, diabetes tipo II, síndrome metabólica, dependência de álcool e/ou câncer e as suas doenças ou patologias concomitantes e/ou secundárias em mamíferos e seres humanos. distúrbios bipolares, enxaqueca, dor neuropática, obesidade, diabetes tipo II, síndrome metabólica e/ou câncer e as suas doenças ou patologias concomitantes e/ou secundárias em mamíferos e seres humanos, compreendendo administrar a um indivíduo necessitado daquele uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula I,Use of a compound of Formula I, wherein R1 is selected from the group consisting of: H; alkyl; cycloalkyl; alkylenealkoxy; alkylene acloalkyl; aryl unsubstituted or substituted by one or more alkyl, alkoxy, halogen, CF3, CN; alkylene aryl; alkylene arylene alkyl; alkylene arylene halogen; alkylene arylenoxyalkyl, alkylene arylenedialkylamine; heteroaryl; alkylene heteroaryl unsubstituted or substituted by alkyl, alkoxy, halogen, CN, CF3; wherein R2 is selected from the group consisting of: cycloalkyl; aryl unsubstituted or substituted by alkyl, alkoxy, halogen, CN1 CF3; alkylene aryl, unsubstituted or substituted but not substituted by furan or furanyl; alkylenealkoxy; alkylene acloalkyl; heteroaryl; CO-alkyl; CO-cycloalkyl; CO-aryl substituted by alkyl, alkoxy, halogen, CF3, CN; CO-alkylene aryl unsubstituted or substituted by alkyl, alkoxy, halogen, CF3, CN; CO-heteroaryl unsubstituted or substituted by alkyl, alkoxy, halogen, CF3, CN; CO-O-alkyl; CO-O-cycloalkyl; CO-O-aryl substituted by alkyl, alkoxy, halogen, CN, CF3; CO-O-alkylene aryl unsubstituted or substituted by alkyl, alkoxy, halogen, CN, CF3; CO-O-heteroaryl; CO-NH-alkyl; CO-NH-cycloalkyl; CO-NH-aryl substituted by alkyl, alkoxy, halogen, CN, CF3; CO-NH-alkylenearyl unsubstituted or substituted by alkyl, alkoxy, halogen, CN, CF3; CO-NH-heteroaryl; SO2-NH2; SO2-alkyl; SO2-aryl unsubstituted or substituted by alkyl, alkoxy, halogen, CF3, CN; or; wherein R1 and R2 together form a 5- or 6-membered ring which may optionally contain from 1 to 2 additional heteroatoms independently selected from the group consisting of: nitrogen, oxygen and / or sulfur; and which may optionally support 1 or 2 double bonds; and which may also be substituted with alkyl, haloalkyl, unsubstituted or substituted alkyl, alkoxy, hydroxy, halogen, CN, CF3 and / or heteroaryl; and which may also contain a carbonyl group; and which may also be fused with aryl; wherein R3 and R4 are independently selected from the group consisting of: H, alkyl, cycloalkyl, cycloalkyl containing 1 or more heteroatoms selected from nitrogen and / or oxygen; cycloalkyl containing 1 or more heteroatoms selected from nitrogen and / or oxygen and substituted by alkyl, alkoxy, halogen, CF3, CN; arila; alkyl substituted aryl, alkoxy, halogen, CF3, CN; heteroaryl; alkyl, alkoxy, halogen, CF3, CN substituted heteroaryl; alkylene aryl; or wherein R3 and R4 together form a 5- or 6-membered ring which may optionally contain from 1 to 2 heteroatoms independently selected from the group consisting of nitrogen and / or oxygen atoms and which may also be substituted by aryl or aryl substituted by alkyl, alkoxy, halogen, CF3 and CN; and their physiologically acceptable acid addition salts; for the preparation of a medicament for the prophylaxis and / or treatment and / or prevention of glaucoma, epilepsy, bipolar disorder, migraine, neuropathic pain, obesity, type II diabetes, metabolic syndrome, alcohol and / or cancer dependence and its diseases. or concomitant and / or secondary pathologies in mammals and humans. bipolar disorders, migraine, neuropathic pain, obesity, type II diabetes, metabolic syndrome and / or cancer and their concomitant and / or secondary diseases or conditions in mammals and humans, comprising administering to a subject in need thereof a therapeutically effective amount of a compound of Formula I, 17. Método de tratamento ou prevenção de glaucoma, epilepsia, <formula>formula see original document page 87</formula> em que R1 é selecionado do grupo consistindo em: H; alquila; cicloalquila; alquilenoalcóxi; alquilenoacloalquila; arila não substituída ou substituída por um ou mais alquila, alcóxi, halogênio, CF3, CN; alquilenoarila; alquilenoarilenoalquila; alquilenoarileno-halogênio; alquilenoarilenoxialquila, alquilenoarilenodialquilamina; heteroarila; alquileno-heteroarila não substituída ou substituída por alquila, alcóxi, halogênio, CN, CF3; em que R2 é selecionado do grupo consistindo em: cicloalqüila; arila não substituída ou substituída por alquila, alcóxi, halogênio, CN, CF3; alquilenoarila, não substituída ou substituída, mas não substituída por furano ou furanila; alquilenoalcóxi; alquilenoacloalquila; heteroarila; CO-alquila; CO- cicloalqüila; CO-arila substituída por alquila, alcóxi, halogênio, CF3, CN; CO-alquilenoarila não substituída ou substituída por alquila, alcóxi, halogênio, CF3, CN; CO-heteroarila não substituída ou substituída por alquila, alcóxi, halogênio, CF3, CN; CO-O-alquila; CO-O-cicloalquila; CO-O-arila substituída por alquila, alcóxi, halogênio, CN, CF3; CO-O- alquilenoarila não substituída ou substituída por alquila, alcóxi, halogênio, CN, CF3; CO-O-heteroarila; CO-NH-alquila; CO-NH-cicloalquila; CO-NH-arila substituída por alquila, alcóxi, halogênio, CN, CF3; CO-NH-alquilenoarila não substituída ou substituída por alquila, alcóxi, halogênio, CN, CF3; CO-NH- heteroarila; SO2-NH2; S02-alquila; S02-arila não substituída ou substituída por alquila, alcóxi, halogênio, CF3, CN; ou; em que R1 e R2 formam, em conjunto, um anel de 5 ou 6 membros, o qual pode conter, opcionalmente, desde 1 a 2 heteroátomos adicionais independentemente selecionados do grupo consistindo em: nitrogênio, oxigênio e/ou enxofre; e o qual pode suportar, opcionalmente, 1 ou 2 ligações duplas; e o qual também pode estar substituída por alquila, halogenoalquila, arila não substituída ou substituída por alquila, alcóxi, hidróxi, halogênio, CN, CF3 e/ou heteroarila; e o qual também pode conter um grupo carbonila; e o qual também pode estar fundido com arila; em que R3 e R4 são, independentemente, selecionados do grupo consistindo em: H, alquila, cicloalqüila, cicloalqüila contendo 1 ou mais heteroátomos selecionados de nitrogênio e/ou oxigênio; cicloalqüila contendo 1 ou mais heteroátomos selecionados de nitrogênio e/ou oxigênio, e substituída por alquila, alcóxi, halogênio, CF3, CN; arila; arila substituída por alquila, alcóxi, halogênio, CF3, CN; heteroarila; heteroarila substituída por alquila, alcóxi, halogênio, CF3, CN; alquilenoarila; ou em que R3 e R4 formam, em conjunto, um anel de 5 ou 6 membros, o qual pode conter, opcionalmente, desde 1 a 2 heteroátomos independentemente selecionados do grupo consistindo em átomos de nitrogênio e/ou oxigênio e o qual também pode estar substituída por arila ou arila substituída por alquila, alcóxi, halogênio, CF3 e CN; e e os seus sais de adição de ácido fisiologicamente aceitáveis.Method of treating or preventing glaucoma, epilepsy, wherein R1 is selected from the group consisting of: H; alkyl; cycloalkyl; alkylenealkoxy; alkylene acloalkyl; aryl unsubstituted or substituted by one or more alkyl, alkoxy, halogen, CF3, CN; alkylene aryl; alkylene arylene alkyl; alkylene arylene halogen; alkylene arylenoxyalkyl, alkylene arylenedialkylamine; heteroaryl; alkylene heteroaryl unsubstituted or substituted by alkyl, alkoxy, halogen, CN, CF3; wherein R2 is selected from the group consisting of: cycloalkyl; aryl unsubstituted or substituted by alkyl, alkoxy, halogen, CN, CF3; alkylene aryl, unsubstituted or substituted but not substituted by furan or furanyl; alkylenealkoxy; alkylene acloalkyl; heteroaryl; CO-alkyl; CO- cycloalkyl; CO-aryl substituted by alkyl, alkoxy, halogen, CF3, CN; CO-alkylene aryl unsubstituted or substituted by alkyl, alkoxy, halogen, CF3, CN; CO-heteroaryl unsubstituted or substituted by alkyl, alkoxy, halogen, CF3, CN; CO-O-alkyl; CO-O-cycloalkyl; CO-O-aryl substituted by alkyl, alkoxy, halogen, CN, CF3; CO-O-alkylene aryl unsubstituted or substituted by alkyl, alkoxy, halogen, CN, CF3; CO-O-heteroaryl; CO-NH-alkyl; CO-NH-cycloalkyl; CO-NH-aryl substituted by alkyl, alkoxy, halogen, CN, CF3; CO-NH-alkylenearyl unsubstituted or substituted by alkyl, alkoxy, halogen, CN, CF3; CO-NH-heteroaryl; SO2-NH2; SO2-alkyl; SO2-aryl unsubstituted or substituted by alkyl, alkoxy, halogen, CF3, CN; or; wherein R1 and R2 together form a 5- or 6-membered ring which may optionally contain from 1 to 2 additional heteroatoms independently selected from the group consisting of: nitrogen, oxygen and / or sulfur; and which may optionally support 1 or 2 double bonds; and which may also be substituted with alkyl, haloalkyl, unsubstituted or substituted alkyl, alkoxy, hydroxy, halogen, CN, CF3 and / or heteroaryl; and which may also contain a carbonyl group; and which may also be fused with aryl; wherein R3 and R4 are independently selected from the group consisting of: H, alkyl, cycloalkyl, cycloalkyl containing 1 or more heteroatoms selected from nitrogen and / or oxygen; cycloalkyl containing 1 or more heteroatoms selected from nitrogen and / or oxygen and substituted by alkyl, alkoxy, halogen, CF3, CN; arila; alkyl substituted aryl, alkoxy, halogen, CF3, CN; heteroaryl; alkyl, alkoxy, halogen, CF3, CN substituted heteroaryl; alkylene aryl; or wherein R3 and R4 together form a 5- or 6-membered ring which may optionally contain from 1 to 2 heteroatoms independently selected from the group consisting of nitrogen and / or oxygen atoms and which may also be substituted by aryl or aryl substituted by alkyl, alkoxy, halogen, CF3 and CN; and and their physiologically acceptable acid addition salts.
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