BRPI0619516B1 - composto de piridazina e uso do mesmo, bem como agente e método de controle de doença de planta - Google Patents

composto de piridazina e uso do mesmo, bem como agente e método de controle de doença de planta Download PDF

Info

Publication number
BRPI0619516B1
BRPI0619516B1 BRPI0619516A BRPI0619516A BRPI0619516B1 BR PI0619516 B1 BRPI0619516 B1 BR PI0619516B1 BR PI0619516 A BRPI0619516 A BR PI0619516A BR PI0619516 A BRPI0619516 A BR PI0619516A BR PI0619516 B1 BRPI0619516 B1 BR PI0619516B1
Authority
BR
Brazil
Prior art keywords
group
optionally substituted
formula
halogen atom
compound
Prior art date
Application number
BRPI0619516A
Other languages
English (en)
Inventor
Akio Manabe
Original Assignee
Sumitomo Chemical Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sumitomo Chemical Co filed Critical Sumitomo Chemical Co
Publication of BRPI0619516A2 publication Critical patent/BRPI0619516A2/pt
Publication of BRPI0619516B1 publication Critical patent/BRPI0619516B1/pt

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/48—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • A01N43/58—1,2-Diazines; Hydrogenated 1,2-diazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Abstract

composto de piridazina e uso do mesmo, bem como agente e método de controle de doença de planta. um composto de piridazina da fórmula: tem um excelente efeito de controle de doença de planta.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPOSTO
DE PIRIDAZINA E USO DO MESMO, BEM COMO AGENTE E MÉTODO DE CONTROLE DE DOENÇA DE PLANTA".
Campo Técnico A presente invenção refere-se a um composto de piridazina, seu uso e seu intermediário de produção. Técnica Antecedente Convencionalmente, fungicidas agrícolas foram desenvolvidos, e muitos compostos tendo uma atividade fungicida foram descobertos. Entre- tanto, estes compostos não necessariamente têm um efeito de controle de doença de planta suficiente em alguns casos, e novos compostos tendo um efeito de controle de doença de planta estão sendo pesquisados.
DESCRIÇÃO DA INVENÇÃO
Os presentes inventores têm intensivamente estudado para descobrir um composto tendo uma excelente atividade de controle em do- enças de planta, e resultantemente descobrir que um composto de piridazina da seguinte fórmula (1) tem uma excelente atividade de controle de doença de planta, levando à conclusão da presente invenção.
Isto é, a presente invenção é como descrita nos seguintes [1] a [11]· [1] um composto de piridazina da fórmula (1): (em que, R1 representa um átomo de cloro, um átomo de bromo, grupo C1-C4 alquila ou grupo C1-C4 alcóxi, R2 representa um grupo C1-C4 alquila, R3 representa um átomo de halogênio, um grupo nitro, um grupo ciano, grupo C1-C4 alquila opcionalmente substituído por pelo menos um átomo de halogênio, grupo C1-C4 alcóxi opcionalmente substituído por pelo menos um átomo de halogênio ou grupo C1-C4 alquiltio opcionalmente substituído por pelo menos um átomo de halogênio, m representa um número inteiro de 0 a 5, e quando m é um nú- mero inteiro de 2 ou mais, R3s são mutuamente iguais ou diferentes, Q representa um grupo heterocíclico aromático de 6 membros tendo pelo menos um átomo de nitrogênio como um átomo constituinte de anel, e o grupo heterocíclico aromático é opcionalmente substituído por pelo menos um substituinte selecionado do grupo consistindo em átomos de halogênio, um grupo nitro, um grupo ciano, grupos C1-C4 alquila opcionalmente substituídos por pelo menos um átomo de halogênio e grupos C1-C4 alcóxi opcionalmente substituídos por pelo menos um átomo de halogênio). (a seguir, descrito como composto da presente invenção). [2] O composto de piridazina de acordo com [1], em que na fór- mula (1), Q é um grupo heterocíclico aromático selecionado do grupo consis- tindo em um grupo piridila, grupo piridazinila, grupo pirimidinila e grupo pira- zinila, e o grupo heterocíclico aromático é opcionalmente substituído por pelo menos um substituinte selecionado do grupo consistindo em átomos de ha- logênio, um grupo nitro, um grupo ciano, grupos C1-C4 alquila opcionalmente substituídos por pelo menos um átomo de halogênio e grupos C1-C4 alcóxi opcionalmente substituídos por pelo menos um átomo de halogênio. [3] O composto de piridazina de acordo com [1], em que na fór- mula (1), Q é um grupo heterocíclico aromático selecionado do grupo consis- tindo em um grupo 2-piridila, grupo 3-piridazinila, grupo 2-pirimidinila, grupo 4-pirimidinila e grupo 2-pirazinila, e o grupo heterocíclico aromático é opcio- nalmente substituído por pelo menos um substituinte selecionado do grupo consistindo em átomos de halogênio, um grupo nitro, um grupo ciano, grupos C1-C4 alquila opcionalmente substituídos por pelo menos um átomo de ha- logênio e grupos C1-C4 alcóxi opcionalmente substituídos por pelo menos um átomo de halogênio. [4] O composto de piridazina de acordo com [1], em que na fór- mula (1), Q é um grupo heterocíclico aromático selecionado do grupo consis- tindo em um grupo 2-piridila, grupo 2-pirimidinila e grupo 4-pirimidinila, e o grupo heterocíclico aromático é opcionalmente substituído por pelo menos um substituinte selecionado do grupo consistindo em átomos de halogênio, um grupo nitro, um grupo ciano, grupos C1-C4 alquila opcionalmente substituídos por pelo menos um átomo de halogênio e grupos C1-C4 alcóxi opcionalmente substituídos por pelo menos um átomo de halogênio. [5] O composto de piridazina de acordo com [1], em que na fór- mula (1), Q é um grupo 2-piridila, e o grupo piridila é opcionalmente substituído por pelo menos um substituinte selecionado do grupo consistindo em átomos de halogênio, um grupo nitro, um grupo ciano, grupos C1-C4 alquila opcio- nalmente substituídos por pelo menos um átomo de halogênio e grupos C1-C4 alcóxi opcionalmente substituídos por pelo menos um átomo de halogênio. [6] O composto de piridazina de acordo com qualquer um de [1] a [5] , em que na fórmula (1), m é 1 ou 2. [7] O composto de piridazina de acordo com qualquer um de [1] a [6] , em que na fórmula (1), R1 é um átomo de cloro, um átomo de bromo ou grupo metila e R2 é um grupo metila. [8] Um agente de controle de doença de planta compreendendo o composto de piridazina como descrito em qualquer um de [1] a [7] como um ingrediente ativo. [9] Um método de controle de doença de planta compreendendo uma etapa de aplicação de uma quantidade eficaz do composto de piridazina como descrito em qualquer um dentre [1] a [7] às plantas ou solos em que se desenvolve uma planta. [10] Uso do composto de piridazina como descrito em qualquer um de [1] a [7] para controle de doenças de planta. [11] Um composto da fórmula (2): (em que, R2 representa um grupo C1-C4 alquila, R3 representa um átomo de halogênio, um grupo nitro, um grupo ciano, grupo C1-C4 alquila opcionalmente substituído por pelo menos um átomo de halogênio, grupo C1-C4 alcóxi opcionalmente substituído por pelo menos um átomo de halogênio ou grupo C1-C4 alquiltio opcionalmente substituído por pelo menos um átomo de halogênio, m representa um número inteiro de 0 a 5, e quando m é um nú- mero inteiro de 2 ou mais, R3s são mutuamente iguais ou diferentes, Q representa um grupo heterocíclico aromático de 6 membros tendo pelo menos um átomo de nitrogênio como um átomo constituinte de anel, e o grupo heterocíclico aromático é opcionalmente substituído por pelo menos um substituinte selecionado do grupo consistindo em átomos de halogênio, um grupo nitro, um grupo ciano, grupos C1-C4 alquila opcionalmente substituídos por pelo menos um átomo de halogênio e grupos C1-C4 alcóxi opcionalmente substituídos por pelo menos um átomo de halogênio). A seguir, os substituintes nos compostos da presente invenção serão descritos.
Na presente invenção, como R1, R2, R3 e Q, os seguintes grupos são mencionados.
Exemplos do grupo C1-C4 alcóxi representado por R1 incluem um grupo metóxi e grupo etóxi.
Exemplos do grupo C1-C4 alquila representado por R2 incluem um grupo metila e grupo etila.
Exemplos do grupo C1-C4 alquila opcionalmente substituído por pelo menos um átomo de halogênio representado por R3 incluem um grupo metila, grupo etila, grupo isopropila, grupo terc-butila, grupo trifluorometila, grupo difluorometila e grupo fluorometila.
Exemplos do grupo C1-C4 alcóxi opcionalmente substituído por pelo menos um átomo de halogênio representado por R3 incluem um grupo metóxi, grupo etóxi, grupo isopropóxi, grupo trifluorometóxi, grupo difluoro- metóxi, grupo fluorometóxi, grupo clorodifluorometóxi, grupo bromodifluoro- metóxi, grupo 1,1,2,2-tetrafluoroetóxi e grupo 2,2,2-trifluoroetóxi.
Exemplos do grupo C1-C4 alquiltio opcionalmente substituído por pelo menos um átomo de halogênio representado por R3 incluem um grupo metiltio, grupo etiltio, grupo trifluorometiltio e grupo 1,1,2,2-tetrafluoroetiltio. O átomo de halogênio representado por R3 inclui um átomo de flúor, átomo de cloro, um átomo de bromo e átomo de iodo.
Exemplos do grupo heterocíclico aromático de 6 membros tendo pelo menos um átomo de nitrogênio como um átomo constituinte de anel incluem um grupo piridila, grupo piridazinila, grupo pirimidinila e grupo pirazi- nila. Como o composto da presente invenção, uma modalidade é exemplifi- cada em que um átomo adjacente a um átomo de nitrogênio como um átomo constituinte de anel de um grupo heterocíclico aromático de 6 membros re- presentado por Q e um átomo de carbono de um anel de piridazina na fórmula (1) são conectados. Exemplos do grupo heterocíclico aromático de 6 membros tendo pelo menos um átomo de nitrogênio como um átomo constituinte de anel representado por Q nesta modalidade incluem um grupo 2-piridila, grupo 3-piridazinila, grupo 2-pirimidinila, grupo 4-pirimidinila e grupo 2-pirazinila. O grupo heterocíclico aromático de 6 membros tendo pelo menos um átomo de nitrogênio como um átomo constituinte de anel representado por Q é opcionalmente substituído por pelo menos um substituinte selecionado do grupo consistindo em átomos de halogênio (átomo de flúor, átomo de cloro, um átomo de bromo e átomo de iodo), um grupo nitro, um grupo ciano, grupos C1-C4 alquila opcionalmente substituídos por pelo menos um átomo de ha- logênio (por exemplo, grupo metila, grupo etila, grupo trifluorometila, grupo difluorometila e grupo fluorometil) e grupos C1-C4 alcóxi opcionalmente substituídos por pelo menos um átomo de halogênio (por exemplo, grupo metóxi, grupo etóxi, grupo trifluorometóxi, grupo difluorometóxi e grupo fluo- rometóxi). Um tal grupo heterocíclico aromático de 6 membros tendo pelo menos um átomo de nitrogênio como um átomo constituinte de anel, por exemplo, os seguintes grupos são mencionados.
Grupos 2-piridila opcionalmente substituídos por pelo menos um substituinte selecionado do grupo consistindo em átomos de halogênio, um grupo nitro, um grupo ciano, grupos C1-C4 alquila opcionalmente substituídos por pelo menos um átomo de halogênio e grupos C1-C4 alcóxi opcionalmente substituídos por pelo menos um átomo de halogênio, tais como um grupo 2- piridila, grupo 3-metil-2-piridila, grupo 3-cloro-2-piridila, grupo 3- flúor-2-piridila, grupo 3-trifluorometil-2-piridila, grupo 3-metóxi-2-piridila, grupo 3-nitro-2-piridila, grupo 3-ciano-2-piridila, grupo 5-metil-2-piridila, grupo 5-cloro-2-piridila, grupo 5-flúor-2-piridila, grupo 5-trifluorometil-2-piridila, grupo 5- metóxi-2-piridila, grupo 4-metil-2-piridila, grupo 4-cloro-2-piridila, grupo 4- flúor-2-piridila, grupo 4-trifluorometil-2-piridila, grupo 4-metóxi-2-piridila, grupo 6-metil-2-piridila, grupo 6-cloro-2-piridila, grupo 6-flúor-2-piridila, grupo 6- trifluorometil-2-piridila, grupo 6-metóxi-2-piridila, grupo 3,5-dimetil-2-piridila, grupo 3,5-dicloro-2-piridila, grupo 3,5-diflúor-2-piridila, grupo 3, 6-dimetil-2-piridila, grupo 3,6-dicloro-2-piridila, grupo 3,6-diflúor-2-piridila, grupo 6-cloro-3-trifluorometil-2-piridila, grupo 6-cloro-5-trifluorometil-2-piridila, grupo 3-cloro-5-trifluorometil-2-piridila, grupo 3-cloro-5-metóxi-2-piridila, grupo 3-nitro-5-metóxi-2-piridila, grupo 3-ciano-5-metóxi-2-piridila, grupo 5- metóxi-3-metil-2-piridila, grupo 3-cloro-5-nitro-2-piridila, grupo 3,5,6-tricloro-2-piridila, grupo 3,5,6-trifluoro-2-piridila e similares; grupos 3-piridazinila opcionalmente substituídos por pelo menos um substituinte selecionado do grupo consistindo em átomos de halogênio, um grupo nitro, um grupo ciano, grupos C1-C4 alquila opcionalmente substituídos por pelo menos um átomo de halogênio e grupos C1-C4 alcóxi opcionalmente substituídos por pelo menos um átomo de halogênio, tais como um grupo 3- piridazinila, grupo 4-metil-3-piridazinila, grupo 4-trifluorometil-3-piridazinila, grupo 4-ciano-3-piridazinila, grupo 4-nitro-3-piridazinila, grupo 4- metóxi-3-piridazinila, grupo 4-cloro-3-piridazinila e similares; grupos 2-pirimidinila opcionalmente substituídos por pelo menos um substituinte selecionado do grupo consistindo em átomos de halogênio, um grupo nitro, um grupo ciano, grupos C1-C4 alquila opcionalmente substituídos por pelo menos um átomo de halogênio e grupos C1-C4 alcóxi opcionalmente substituídos por pelo menos um átomo de halogênio, tais como um grupo 2-pirimidinila, grupo 5-metil-2-pirimidinila, grupo 5-metóxi-2-pirimidinila, grupo 5-cloro-2-pirimidinila, grupo 5-flúor-2-pirimidinila, grupo 5-nitro-2-pirimidinila, grupo 5-ciano-2-pirimidinila, grupo 5-trifluorometil-2-pirimidinila, grupo 4.6- dimetil-2-pirimidinila, grupo 4,6-dimetóxi-2-pirimidinila, grupo 4.6- bis(trifluorometil)-2-pirimidinila, grupo 4-metóxi-6-metil-2-pirimidinila, grupo 4-metil-2-pirimidinila, grupo 4-metóxi-2-pirimidinila, grupo 4-cloro-2-pirimidinila, grupo 4-flúor-2-pirimidinila e similares; grupos 4-pirimidinila opcionalmente substituídos por pelo menos um substituinte selecionado do grupo consistindo em átomos de halogênio, um grupo nitro, um grupo ciano, grupos C1-C4 alquila opcionalmente substituídos por pelo menos um átomo de halogênio e grupos C1-C4 alcóxi opcionalmente substituídos por pelo menos um átomo de halogênio, tais como um grupo 4- pirimidinila, grupo 5-metil-4-pirimidinila, grupo 5-metóxi-4-pirimidinila, grupo 5- nitro-4-pirimidinila, grupo 5-ciano-4-pirimidinila, grupo 5-trifluorometil-4-pirimidinila, grupo 5-cloro-4-pirimidinila, grupo 5-flúor-4-pirimidinila, grupo 2,5-dimetil-4-pirimidinila, grupo 2-metil-4-pirimidinila, grupo 2-metóxi-4-pirimidinila, grupo 2-cloro-4-pirimidinila, grupo 5-cloro-6-metil-4-pirimidinila, grupo 5-cloro-2-metil-4-pirimidinila, grupo 5-flúor-6-metil-4-pirimidinila, grupo 5-flúor-2-metil-4-pirimidinila, grupo 2-cloro-6-metil-4-pirimidinila e similares; grupos 2-pirazinila opcionalmente substituídos por pelo menos um substituinte selecionado do grupo consistindo em átomos de halogênio, um grupo nitro, um grupo ciano, grupos C1-C4 alquila opcionalmente substituídos por pelo menos um átomo de halogênio e grupos C1-C4 alcóxi opcionalmente substituídos por pelo menos um átomo de halogênio, tais como um grupo 2- pirazinila, grupo 3-metil-2-pirazinila, grupo 3-metóxi-2-pirazinila, grupo 3- trifluorometilmetil-2-pirazinila, grupo 3-ciano-2-pirazinila, grupo 3- nitro-2-pirazinila, grupo 3-cloro-2-pirazinila e similares.
Exemplos do grupo fenila substituído por (R3)m incluem um grupo fenila; grupo 4-metilfenila, grupo 3-metilfenila, grupo 2-metilfenila, grupo 4- etilfenila, grupo 4-isopropilfenila, grupo 4-terc-butilfenila, grupo 4-(trif!uorometil)fenila, grupo 3-(trifluorometil)fenila, grupo 4-clorofenila, grupo 3-clorofenila, grupo 2-clorofenila, grupo 4-fluorofenila, grupo 3-fluorofenila, grupo 2-fluorofenila, grupo 4-metoxifenila, grupo 3-metoxifenila, grupo 4-etoxifenila, grupo 4-(trifluorometoxi)fenila, grupo 4-nitrofenila, grupo 4-cianofenila, grupo 4-(metiltio)fenila e grupo 4-(trifluorometiltio)fenila em que m é 1; e grupo 2,4-dimetilfenila, grupo 2,5-dimetilfenila, grupo 3,4-dimetilfenila, grupo 2,4-diclorofenila, grupo 2,5-diclorofenila, grupo 3,4-diclorofenila, grupo 2.3- difluorofenila, grupo 2,4-difluorofenila, grupo 2,5-difluorofenila, grupo 3.4- difluorofenila, grupo 3,5-difluorofenila, grupo 4-cloro-2-fluorofenila, grupo 2.4- dimetoxifenila e grupo 3,4-dimetoxifenila em que m é 2.
Como modalidades do composto da presente invenção, por e- xemplo, os seguintes compostos de piridazina são mencionados entre os compostos da presente invenção.
Compostos de piridazina em que R1 é um átomo de cloro ou um átomo de bromo, na fórmula (1);
Compostos de piridazina em que R1 é um grupo C1-C4 alquila, na fórmula (1);
Compostos de piridazina em que R1 é um grupo C1-C4 alcóxi, na fórmula (1);
Compostos de piridazina em que R1 é um átomo de cloro e R2 é um grupo metila, na fórmula (1);
Compostos de piridazina em que R1 é um grupo metóxi e R2 é um grupo metila, na fórmula (1);
Compostos de piridazina em que R1 é um grupo metila e R2 é um grupo metila, na fórmula (1);
Compostos de piridazina em que R3 é um grupo C1-C4 alquila opcionalmente substituído por pelo menos um átomo de halogênio, grupo C1-C4 alcóxi opcionalmente substituído por pelo menos um átomo de halo- gênio, ou átomo de halogênio, na fórmula (1);
Compostos de piridazina em que R3 é um grupo C1-C4 alquila ou átomo de halogênio, na fórmula (1);
Compostos de piridazina em que R3 é um grupo metila, grupo trifluorometila, átomo de cloro, átomo de flúor ou grupo metóxi, na fórmula (1);
Compostos de piridazina em que R3 é um grupo metila, átomo de cloro ou átomo de flúor, na fórmula (1);
Compostos de piridazina em que m é 1 ou 2, na fórmula (1);
Compostos de piridazina em que m é 1, na fórmula (1);
Compostos de piridazina em que m é 2, na fórmula (1);
Compostos de piridazina em que m é 1 e R3 é um substituinte na posição 4 de um anel de benzeno, na fórmula (1);
Compostos de piridazina em que m é 1, R3 é um átomo de ha- logênio, grupo C1-C4 alquila opcionalmente substituído por um átomo de halogênio, ou grupo C1-C4 alcóxi opcionalmente substituído por pelo menos um átomo de halogênio, e R3 é um substituinte na posição 4 de um anel de benzeno, na fórmula (1);
Compostos de piridazina em que m é 1, R3 é um átomo de ha- logênio ou grupo C1-C4 alquila opcionalmente substituído por pelo menos um átomo de halogênio, e R3 é um substituinte na posição 4 de um anel de benzeno, na fórmula (1);
Compostos de piridazina em que m é 1, R3 é um átomo de ha- logênio ou grupo C1-C4 alquila, e R3 é um substituinte na posição 4 de um anel de benzeno, na fórmula (1);
Compostos de piridazina em que m é 1, R3 é um grupo metila, grupo trifluorometila, átomo de cloro, átomo de flúor ou grupo metóxi, e R3 é um substituinte na posição 4 de um anel de benzeno, na fórmula (1);
Compostos de piridazina em que m é 1, R3 é um grupo metila, átomo de cloro ou átomo de flúor, e R3 é um substituinte na posição 4 de um anel de benzeno, na fórmula (1);
Compostos de piridazina em que Q é um grupo heterocíclico aromático selecionado do grupo consistindo em um grupo piridila, grupo pi- ridazinila, grupo pirimidinila e grupo pirazinila, e o grupo heterocíclico aromá- tico é opcionalmente substituído por pelo menos um substituinte selecionado do grupo consistindo em átomos de halogênio, um grupo nitro, um grupo ciano, grupos C1-C4 alquila opcionalmente substituídos por pelo menos um átomo de halogênio e grupos C1-C4 alcóxi opcionalmente substituídos por pelo menos um átomo de halogênio, na fórmula (1);
Compostos de piridazina em que Q é um grupo heterocíclico aromático selecionado do grupo consistindo em um grupo 2-piridila, grupo 3-piridazinila, grupo 2-pirimidinila, grupo 4-pirimidinila e grupo 2-pirazinila, e o grupo heterocíclico aromático é opcionalmente substituído por pelo menos um substituinte selecionado do grupo consistindo em átomos de halogênio, um grupo nitro, um grupo ciano, grupos C1-C4 alquila opcionalmente substituídos por pelo menos um átomo de halogênio e grupos C1-C4 alcóxi opcionalmente substituídos por pelo menos um átomo de halogênio, na fórmula (1);
Compostos de piridazina em que Q é um grupo heterocíclico aromático selecionado do grupo consistindo em um grupo 2-piridila, grupo 2-pirimidinila e grupo 4-pirimidinila, e o grupo heterocíclico aromático é op- cionalmente substituído por pelo menos um substituinte selecionado do grupo consistindo em átomos de halogênio, um grupo nitro, um grupo ciano, grupos C1-C4 alquila opcionalmente substituídos por pelo menos um átomo de ha- logênio e grupos C1-C4 alcóxi opcionalmente substituídos por pelo menos um átomo de halogênio, na fórmula (1);
Compostos de piridazina em que Q é um grupo 2-piridila, e o grupo 2-piridila é opcionalmente substituído por pelo menos um substituinte sele- cionado do grupo consistindo em átomos de halogênio, um grupo nitro, um grupo ciano, grupos C1-C4 alquila opcionalmente substituídos por pelo menos um átomo de halogênio e grupos C1-C4 alcóxi opcionalmente substituídos por pelo menos um átomo de halogênio, na fórmula (1);
Compostos de piridazina em que Q é um grupo 2-piridila, e a posição 3 do grupo 2-piridila é substituída por um átomo de halogênio, um grupo nitro, um grupo ciano, grupo C1-C4 alquila opcionalmente substituído por pelo menos um átomo de halogênio ou grupo C1-C4 alcóxi opcionalmente substituído por pelo menos um átomo de halogênio, na fórmula (1);
Compostos de piridazina em que Q é um grupo 2-piridila, e a posição 3 do grupo 2-piridila é substituída por um átomo de halogênio ou grupo C1-C4 alquila opcionalmente substituído por pelo menos um átomo de halo- gênio, na fórmula (1);
Compostos de piridazina em que Q é um grupo 2-piridila, a po- sição 3 do grupo 2-piridila é substituída por um átomo de halogênio, um grupo nitro, um grupo ciano, grupo metila, grupo trifluorometila ou grupo metóxi, e outras posições do grupo 2-piridila são opcionalmente substituídas por pelo menos um substituinte selecionado do grupo consistindo em átomos de ha- logênio, um grupo nitro, um grupo ciano, grupo metila, grupo trifluorometila e grupo metóxi, na fórmula (1);
Compostos de piridazina em que Q é um grupo 2-piridila, a po- sição 3 do grupo 2-piridila é substituída por um átomo de halogênio ou grupo metila, e outras posições do grupo 2-piridila são opcionalmente substituídas por pelo menos um substituinte selecionado do grupo consistindo em átomos de halogênio, um grupo nitro, um grupo ciano, grupo metila, grupo trifluoro- metila e grupo metóxi, na fórmula (1);
Compostos de piridazina em que Q é um grupo 2-pirimidinila, e o grupo 2-pirimidinila é opcionalmente substituído por pelo menos um substi- tuinte selecionado do grupo consistindo em átomos de halogênio, um grupo nitro, um grupo ciano, grupos C1-C4 alquila opcionalmente substituídos por pelo menos um átomo de halogênio e grupos C1-C4 alcóxi opcionalmente substituídos por pelo menos um átomo de halogênio, na fórmula (1);
Compostos de piridazina em que Q é um grupo 4-pirimidinila, e o grupo 4-pirimidinila é opcionalmente substituído por pelo menos um substi- tuinte selecionado do grupo consistindo em átomos de halogênio, um grupo nitro, um grupo ciano, grupos C1-C4 alquila opcionalmente substituídos por pelo menos um átomo de halogênio e grupos C1-C4 alcóxi opcionalmente substituídos por pelo menos um átomo de halogênio, na fórmula (1);
Compostos de piridazina em que Q é um grupo 4-pirimidinila, e a posição 5 do grupo 4-pirimidinila é substituída por um átomo de halogênio, um grupo nitro, um grupo ciano, grupo C1-C4 alquila opcionalmente substituído por pelo menos um átomo de halogênio ou grupos C1-C4 alcóxi opcional- mente substituídos por pelo menos um átomo de halogênio, na fórmula (1);
Compostos de piridazina em que Q é um grupo 4-pirimidinila, e a posição 5 do grupo 4-pirimidinila é substituída por um átomo de halogênio ou grupo C1-C4 alquila opcionalmente substituído por pelo menos um átomo de halogênio, na fórmula (1);
Compostos de piridazina em que Q é um grupo 4-pirimidinila, a posição 5 do grupo 4-pirimidinila é substituída por um átomo de halogênio, um grupo nitro, um grupo ciano, grupo metila, grupo trifluorometila ou grupo metóxi, e outras posições do grupo 4-pirimidinila são opcionalmente substi- tuídas por pelo menos um substituinte selecionado do grupo consistindo em átomos de halogênio, um grupo nitro, um grupo ciano, grupo metila, grupo trifluorometila e grupo metóxi, na fórmula (1);
Compostos de piridazina em que Q é um grupo 4-pirimidinila, a posição 5 do grupo 4-pirimidinila é substituída por um átomo de halogênio ou grupo metila, e outras posições do grupo 4-pirimidinila são opcionalmente substituídas por pelo menos um substituinte selecionado do grupo consistindo em átomos de halogênio, um grupo nitro, um grupo ciano, grupo metila, grupo trifluorometila e grupo metóxi, na fórmula (1). A seguir, o método de produção de um composto da presente invenção será descrito. O composto da presente invenção pode ser produzido, por e- xemplo, pelo seguinte (Método de Produção 1), (Método de Produção 2), (Método de Produção 3) ou (Método de Produção 4). (Método de Produção 1) Compostos da fórmula (1 -1) em que R1 é um átomo de cloro ou um átomo de bromo, entre os compostos da presente invenção, podem ser pro- duzidos por reação de um composto da fórmula (2) com um agente de halo- genação. em que, R2 representa um grupo C1-C4 alquila, R3 representa um átomo de halogênio, um grupo nitro, um grupo ciano, grupo C1-C4 alquila opcionalmente substituído por pelo menos um átomo de halogênio, grupo C1-C4 alcóxi opcionalmente substituído por pelo menos um átomo de halogênio ou grupo C1-C4 alquiltio opcionalmente substituído por pelo menos um átomo de halogênio, m representa um número inteiro de 0 a 5, e quando m é um nú- mero inteiro de 2 ou mais, R3s são mutuamente iguais ou diferentes, Q representa um grupo heterocíclico aromático de 6 membros tendo pelo menos um átomo de nitrogênio como um átomo constituinte de anel, e o grupo heterocíclico aromático é opcionalmente substituído por pelo menos um substituinte selecionado do grupo consistindo em átomos de halogênio, um grupo nitro, um grupo ciano, grupos C1-C4 alquila opcionalmente substituídos por pelo menos um átomo de halogênio e grupos C1-C4 alcóxi opcionalmente substituídos por pelo menos um átomo de halogênio. R11 representa um átomo de cloro ou um átomo de bromo). A reação é realizada na ausência ou presença de um solvente.
Exemplos do solvente a serem utilizados na reação incluem hi- drocarbonetos tais como tolueno, xileno e similares, hidrocarbonetos halo- genados tais como clorobenzeno, diclorobenzeno e similares, e misturas destes.
Exemplos do agente de halogenação a serem utilizados na reação incluem agentes de cloração tais como oxicloreto fosforoso, pentacloreto fosforoso e similares, e agentes de brominação tais como oxibrometo fosfo- roso, pentabrometo fosforoso e similares. Misturas de agentes de cloração ou agentes de brominação são também utilizados. A quantidade do agente de halogenação a ser utilizada na reação é geralmente uma proporção de 1 para 100 rnols com respeito a 1 mol de um composto da fórmula (2). A a temperatura de reação está geralmente na faixa de 20 a 120°C, e o tempo de reação está geralmente na faixa de 0,1 a 24 horas.
Após conclusão da reação, por exemplo, a mistura reacional é concentrada, ao resíduo resultante é adicionada água ou água de bicarbonato de sódio antes da extração com um solvente orgânico, e a camada orgânica é submetida às operações pós-tratamento tais como secagem, concentração e similares, desse modo, um composto da fórmula (1-1) pode ser isolado. O composto isolado da fórmula (1-1) pode também ser ainda purificado por cromatografia, recristalização e similares. (Método de Produção 2) Compostos da fórmula (1-2) em que R1 é um grupo C1-C4 alcóxi, entre os compostos da presente invenção, podem ser produzidos, por e- xemplo, por reação de um composto da fórmula (1-1) com um composto de alcoolato da fórmula: NaR12 (em que, R12 representa um grupo C1-C4 alcóxi) (em que, R11, R2, R3, m, Q e R12 representam os mesmos significados como descrito acima). A reação é geralmente realizada em um solvente. O solvente a ser utilizado na reação inclui álcoois representados por R12H, éteres tais como tetraidrofurano, 1,2-dimetoxietano e similares, e misturas destes. A quantidade do composto de alcoolato a ser utilizada na reação é geralmente uma proporção de 1 para 20 rnols com respeito a 1 mol de um composto da fórmula (1-1). A a temperatura de reação está geralmente na faixa de 0 a 120°C, e o tempo de reação está geralmente na faixa de 1 a 72 horas.
Após conclusão da reação, por exemplo, água é adicionada à mistura reacional antes da extração com um solvente orgânico, e a camada orgânica é submetida às operações pós-tratamento tais como secagem, concentração e similares, desse modo, um composto da fórmula (1-2) pode ser isolado. O composto isolado da fórmula (1-2) pode também ser ainda purificado por cromatografia, recristalização e similares. (Método de Produção 3) Compostos da fórmula (1-3) em que R1 é um grupo C1-C4 alquila, dentre os compostos da presente invenção, podem ser produzidos pela se- guinte rotina. (em que, R2, R3, m e Q representam os mesmos significados como descrito acima, e R13 representa um grupo C1-C4 alquil). O processo (l-a) será descrito.
Um composto da fórmula (4) pode ser produzido por reação de um composto da fórmula (3) com hidrazina. A reação é geralmente realizada em um solvente.
Exemplos do solvente a serem utilizados na reação incluem ál- coois tais como metanol, etanol, propanol, isopropanol e similares, éteres tais como tetraidrofurano, 1,2-dimetoxietano e similares, e misturas destes. A quantidade de hidrazina a ser utilizada na reação é geralmente uma proporção de 1 para 5 molss com respeito a 1 mol de um composto da fórmula (3). A hidrazina a ser utilizada na reação pode também ser seu hidrato. A a temperatura de reação está geralmente na faixa de 0 a 80°C, e o tempo de reação está geralmente na faixa de 1 a 24 horas.
Após conclusão da reação, a mistura reacional é submetida às operações pós-tratamento tais como concentração e similares, desse modo, um composto da fórmula (4) pode ser isolado. A mistura reacional pode também ser utilizada no estado em que se encontra no processo (l-b).
Submetida às operações pós-tratamento tais como concentração e similares, desse modo, um composto da fórmula (4) pode ser isolado. A mistura reacional pode também ser utilizada no estado em que se encontra no processo (l-b). O processo (l-b) será descrito.
Um composto da presente invenção pode ser produzido por re- ação de um composto da fórmula (4) com um agente oxidante. A reação é geralmente realizada em um solvente.
Exemplos do agente oxidante a serem utilizados na reação in- cluem óxido de platina (Pt02) e dióxido de chumbo (Pb02).
Exemplos do solvente a serem utilizados na reação incluem ál- coois tais como metanol, etanol, propanol, isopropanol e similares,éteres tais como tetraidrofurano, 1,2-dimetoxietano e similares, água, e misturas destes. A quantidade do agente oxidante a ser utilizada na reação é ge- ralmente uma proporção de 1 para 5 molss com respeito a 1 mol de um com- posto da fórmula (4). A temperatura de reação da reação é geralmente na faixa de 40 a 80°C, e o tempo de reação está geralmente na faixa de 1 a 48 horas.
Após conclusão da reação, por exemplo, a mistura reacional é filtrada, e o filtrado resultante é submetido às operações pós-tratamento tais como concentração e similares, desse modo, um composto da presente in- venção pode ser isolado. O composto isolado da presente invenção pode também ser ainda purificado por operações tais como cromatografia, recris- talização e similares. (Método de Produção 4) Compostos da fórmula (1-3) em que R1 é um grupo C1-C4 alquila, dentre os compostos da presente invenção, podem ser produzidos por reação de um composto da fórmula (5) com uma base. (em que, R13, R2, R3, m e Q representam os mesmos significados como des- crito acima). A reação é geralmente realizada em um solvente.
Exemplos do solvente a serem utilizados na reação incluem ál- coois tais como metanol, etanol, propanol, isopropanol, terc-butanol e simi- lares, éteres tais como tetraidrofurano, 1,2-dimetoxietano e similares, e mis- turas destes.
Exemplos da base a serem utilizados na reação incluem hidró- xidos de metal de álcali tais como hidróxido de potássio, hidróxido de sódio e similares. A quantidade da base a ser utilizada na reação é geralmente uma proporção de 1 para 2 rnols com respeito a 1 mol de um composto da fórmula (5). A a temperatura de reação está geralmente na faixa de 0 a 100°C, e o tempo de reação está geralmente na faixa de 0,1 a 8 horas.
Após conclusão da reação, por exemplo, a mistura reacional é misturada com água, extração com um solvente orgânico é realizada, e a camada orgânica é submetida às operações pós-tratamento tais como se- cagem, concentração e similares, desse modo, um composto da presente invenção pode ser isolado. O composto isolado da presente invenção pode também ser ainda purificado por cromatografia, recristalização e similares. A seguir, o método de produção de um intermediário de um composto da presente invenção será mostrado como uma referência ao método de Produção. (Método de Produção de Referência 1) Um composto da fórmula (2) pode ser produzido, por exemplo, por reação de um composto da fórmula (13) com hidrazina. (em que, R2, R3, m e Q representam os mesmos significados como descrito acima). A reação é geralmente realizada em um solvente.
Exemplos do solvente a serem utilizados na reação incluem ál- coois tais como metanol, etanol, propanol, isopropanol, butanol e similares, éteres tais como tetraidrofurano, 1,2-dimetoxietano e similares, e misturas destes. A quantidade de hidrazina a ser utilizada na reação é geralmente uma proporção de 1 para 5 molss com respeito a 1 mol de um composto da fórmula (13). A hidrazina a ser utilizada na reação pode também ser seu hi- drato. A a temperatura de reação está geralmente na faixa de 0 a 120°C, e o tempo de reação está geralmente na faixa de 0,2 a 24 horas.
Após conclusão da reação, operações pós-tratamento são reali- zadas, tais como resfriamento da mistura reacional para fornecer sólido de- positado que é em seguida filtrado, ou concentração da mistura reacional, e similares, desse modo, um composto da fórmula (2) pode ser isolado. O composto isolado da fórmula (2) pode também ser ainda purificado por cro- matografia, recristalização e similares. (Método de Produção de Referência 2) Um composto da fórmula (13) pode ser produzido, por exemplo, de acordo com o seguinte esquema. (em que, R2, R3, m e Q representam os mesmos significados como descrito acima). O método de produção como representado no esquema acima descrito é composto de um processo (ii-a), um processo (ii-b) e um processo (ii-c). A reação do processo (ii-a) é realizada, por exemplo, misturan- do-se um composto da fórmula (14); um composto da fórmula (15) ou seu sal (por exemplo, cloridrato e similares); um composto de amina terciária não cíclica tal como trietilamina, diisopropiletilamina e similares; e um solvente.
Exemplos do solvente a serem utilizados na reação incluem ni- trilas tais como acetonitrila, propionitrila e similares, éteres tais como tetrai- drofurano, 1,2-dimetoxietano e similares, amidas tais como Ν,Ν-dimetilformamida (DMF) e similares, hidrocarbonetos aromáticos tais como tolueno, xileno e similares, e misturas destes.
As quantidades do composto da fórmula (15) e a amina terciária não cíclica a serem utilizadas na reação são geralmente uma proporção de 0,8 para 3 mois com respeito a 1 mol de um composto da fórmula (14). A a temperatura de reação está geralmente na faixa de 0 a 50°C, e o tempo de reação está geralmente na faixa de 1 a 48 horas.
Após conclusão da reação, por exemplo, a mistura reacional é misturada com água, extração com um solvente orgânico é realizada, e a camada orgânica é submetida às operações pós-tratamento tais como se- cagem, concentração e similares, desse modo, um composto de éster da fórmula (16) pode ser isolado. Após conclusão da reação, a mistura reacional pode também ser utilizada no estado em que se encontra no processo (ii-b). A reação do processo (ii-b) pode ser realizada, por exemplo, misturando-se um composto da fórmula (16); pelo menos um composto de amina cíclica selecionado do grupo consistindo em 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (DBU), 1,5-diazabiciclo[4,3,0]non-5-eno (DBN) e 1,4-diazabiciclo[2,2,2]octano; e, se necessário, um solvente.
Exemplos do solvente a serem utilizados na reação incluem ni- trilas tais como acetonitrila, propionitrila e similares, éteres tais como tetrai- drofurano, 1,2-dimetoxietano e similares, amidas tais como Ν,Ν-dimetilformamida (DMF) e similares, hidrocarbonetos aromáticos tais como tolueno, xileno e similares, e misturas destes. A quantidade do composto de amina cíclica a ser utilizada na invenção é geralmente uma proporção de 1 para 5 mois com respeito a 1 mol de um composto da fórmula (16). A a temperatura de reação está geralmente na faixa de 0 a 50°C, e o tempo de reação está geralmente na faixa de 1 a 8 horas.
Após conclusão da reação, por exemplo, a mistura reacional é misturada com água, extração com um solvente orgânico é realizada, e a camada orgânica é submetida às operações pós-tratamento tais como se- cagem, concentração e similares, desse modo, um composto da fórmula (17) pode ser isolado. Além disso, após conclusão da reação, a mistura reacional pode também ser utilizada no estado em que se encontra no processo (ii-c). A reação do processo (ii-c) pode ser realizada, por exemplo, permitindo que um composto da fórmula (17) e oxigênio contactem-se. A reação é geralmente realizada em um solvente.
Exemplos do solvente a serem utilizados na reação incluem ni- trilas tais como acetonitrila, propionitrila e similares, éteres tais como tetrai- drofurano, 1,2-dimetoxietano e similares, amidas tais como Ν,Ν-dimetilformamida (DMF) e similares, hidrocarbonetos aromáticos tais como tolueno, xileno e similares, e misturas destes. O oxigênio a ser utilizado na reação pode ser oxigênio propria- mente dito, ou um gás contendo oxigênio tal como ar e similares.
Contato de um composto da fórmula (17) e oxigênio é realizado, por exemplo, por golpe de oxigênio em uma solução de um composto da fórmula (17), ou agitação vigorosamente de uma solução de um composto da fórmula (17) sob uma atmosfera de oxigênio. A a temperatura de reação está geralmente na faixa de 0 a 150°C, e o tempo de reação está geralmente na faixa de 1 a 24 horas.
Após conclusão da reação, a mistura reacional é misturada com ácido clorídrico diluído, extração com um solvente orgânico é realizada, e a camada orgânica é submetida às operações pós-tratamento tais como se- cagem, concentração e similares, desse modo, um composto da fórmula (13) pode ser isolado. O composto isolado da fórmula (13) pode também ser ainda purificado por cromatografia, recristalização e similares. (Método de Produção de Referência 3) Um composto da fórmula (14) pode ser produzido, por exemplo, por reação de um composto da fórmula (18) com bromo. (em que, R2, R3 e m representam os mesmos significados como descrito acima). A reação é geralmente realizada em um solvente.
Exemplos do solvente a serem utilizados na reação incluem ácido acético. A quantidade de bromo a ser utilizada na invenção é geralmente uma proporção de 0,8 para 1,3 rnols com respeito a 1 mol de um composto da fórmula (18). A a temperatura de reação está geralmente na faixa de -10 a 40°C, e o tempo de reação está geralmente na faixa de 0,1 a 24 horas. A reação pode também ser realizada, por exemplo, na presença de uma quantidade catalítica de ácido hidrobrômico.
Após conclusão da reação, por exemplo, a mistura reacional é concentrada ou água é adicionada à mistura reacional e extração com um solvente orgânico é realizada, e a camada orgânica é lavada com uma solução aquosa de carbonato de hidrogênio de sódio e água, e submetida às opera- ções pós-tratamento tais como secagem, concentração e similares, desse modo, um composto da fórmula (14) pode ser isolado. O composto isolado da fórmula (14) pode também ser ainda purificado por cromatografia, recristali- zação e similares. (Método de Produção de Referência 4) Um composto da fórmula (3) pode ser produzido, por exemplo, de um composto da fórmula (22) e um composto da fórmula (23), de acordo com o seguinte esquema. (em que, R13, R2, R3, m, R5 e n representam os mesmos significados como descrito acima).
Processo (iv-a) Um composto da fórmula (21) pode ser produzido por reação de um composto da fórmula (23) e um composto da fórmula (22). A reação é realizada na presença ou ausência de um solvente. O solvente a ser utilizado na reação inclui hidrocarbonetos tais como tolueno, xileno e similares. A quantidade de um composto da fórmula (23) a ser utilizada na invenção é geralmente uma proporção de 0,8 para 1,3 rnols com respeito a 1 mol de um composto da fórmula (22). A a temperatura de reação está geralmente na faixa de 0 a 50°C, e o tempo de reação está geralmente na faixa de 1 a 48 horas.
Após conclusão da reação, geralmente, a mistura reacional é concentrada, e geralmente, o resíduo é utilizado no estado em que se encontra na reação do processo (iv-b).
Processo (iv-b) Um composto da fórmula (3) pode ser produzido por reação de um composto da fórmula (21) com um ácido. A reação é geralmente realizada na presença de água e solvente.
Exemplos do solvente a serem utilizados na reação incluem ál- coois tais como metanol, etanol e similares, éteres tais como tetraidrofurano, 1,4-dioxano e similares, e misturas destes. A reação é geralmente realizada em um pH em tomo de 2. E- xemplos do ácido a serem utilizados incluem ácido clorídrico. A a temperatura de reação está geralmente na faixa de 0 a 30°C, e o tempo de reação está geralmente na faixa de 1 a 48 horas.
Após conclusão da reação, por exemplo, a solução aquosa de carbonato de hidrogênio de sódio é adicionada à mistura reacional, extração com um solvente orgânico é realizada, e a camada orgânica é concentrada, desse modo, um composto da fórmula (3) pode ser isolado. O composto i- solado da fórmula (3) pode também ser ainda purificado por recristalização, cromatografia e similares.
Um composto da fórmula (22) pode ser produzido, por exemplo, de acordo com um método descrito em J. Org. Chem., 32, pp. 213-214 (1967).
Um composto da fórmula (23) pode ser produzido, por exemplo, de acordo com um método descrito em J. Med. Chem., 29, pp. 924-939 (1986). (Método de Produção de Referência 5) Um composto da fórmula (5) pode ser produzido por reação de um composto da fórmula (24) e um composto da fórmula (25) na presença de um ácido. (em que, R13, R2, R3, m e Q representam os mesmos significados como des- crito acima). A reação é geralmente realizada na presença de um solvente.
Exemplos do solvente a serem utilizados na reação incluem hi- drocarbonetos aromáticos tais como tolueno, xileno e similares.
Exemplos do ácido a serem utilizados na reação incluem ácidos sulfônicos orgânicos tal como ácido p-toluenossulfônico e similares. A quantidade de um composto da fórmula (25) a ser utilizada na reação é geralmente uma proporção de 0,8 para 1,3 rnols com respeito a 1 mol de um composto da fórmula (24). A quantidade do ácido a ser utilizada na reação é geralmente uma proporção de 0,001 para 0,05 rnols com respeito a 1 mol de um composto da fórmula (24). A a temperatura de reação está geralmente na faixa de 20 a 120°C, e o tempo de reação está geralmente na faixa de 1 a 8 horas. A reação é realizada geralmente ao mesmo tempo que desidra- tando empregando-se uma armadilha Dean-Stark.
Após conclusão da reação, por exemplo, (1) a mistura reacional é concentrada no estado em que se encontra, ou (2) a mistura reacional é misturada com a solução aquosa de carbonato de hidrogênio de sódio, ex- tração com um solvente orgânico é realizada, e a camada orgânica é sub- metida às operações pós-tratamento tais como secagem, concentração e similares, desse modo, um composto da fórmula (5) pode ser isolado. O composto isolado da fórmula (5) pode também ser ainda purificado por ope- rações tais como cromatografia, recristalização e similares. (Método de Produção de Referência 6) Um composto da fórmula (24) pode ser produzido por reação de um composto da fórmula (26) com hidrazina. (em que, R2, R3 e m representam os mesmos significados como descrito acima). A reação é realizada na presença de um solvente.
Exemplos do solvente a serem utilizados na reação incluem ál- coois tais como etanol e similares. A quantidade de hidrazina a ser utilizada na reação é geralmente uma proporção de 0,8 para 1,3 mois com respeito a 1 mol de um composto da fórmula (26). A hidrazina a ser utilizada na reação pode também ser seu hi- drato. A a temperatura de reação está geralmente na faixa de 0 a 80°C, e o tempo de reação está geralmente na faixa de 1 a 48 horas.
Após conclusão da reação, a mistura reacional é submetida às operações pós-tratamento tais como concentração e similares, desse modo, um composto da fórmula (24) pode ser isolado. O composto isolado da fórmula (24) pode também ser ainda purificado por cromatografia, recristalização e similares.
Como o composto da fórmula (26), compostos comercialmente disponíveis podem ser usados, ou compostos produzidos de acordo com, por exemplo, um método descrito em J. Org. Chem., 43, pp. 2933-2935 (1978) ou Synthesis, pp. 403-404, (1977) podem ser usados. Como o composto da fórmula (25), compostos produzidos de acordo com, por exemplo, métodos descritos em J. Med. Chem., 29, pp. 924-939 (1986); J. Med. Chem., 6, pp. 205-207 (1963) ;J. Org. Chem., 43, pp. 2286-2288 (1978) podem ser usados. (Método de Produção de Referência 7) Um composto da fórmula (2) pode também ser produzido, por exemplo, por reação de um composto da fórmula (27) e um composto da fórmula (24). (em que, R2, R3, m e Q representam os mesmos significados como descrito acima, R representa um grupo metila ou grupo etil). A reação é realizada geralmente em um solvente na presença de uma base.
Exemplos do solvente a serem utilizados na reação incluem éteres tais como metanol, etanol, terc-butanol, tetraidrofurano, 1,2-dimetoxietano, 1,4-dioxano e similares, hidrocarbonetos aromáticos tais como tolueno, xileno e similares, amidas tais como N,N-dimetilformamida(DMF) e similares, nitrilas tais como acetonitrila, propionitrila e similares, e misturas destes.
Exemplos da base a serem utilizados na reação incluem metóxido de sódio, etóxido de sódio, terc-butóxido de potássio, hidreto de sódio, 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (DBU), 1,5-diazabiciclo[4,3,0]non-5-eno (DBN), 1,4-diazabiciclo[2,2,2]octano e similares.
As quantidades do composto da fórmula (24) e da base a serem utilizadas na reação são geralmente uma proporção de 0,8 para 2 mois com respeito a 1 mol de um composto da fórmula (27). A a temperatura de reação está geralmente na faixa de 20 a 120°C, e o tempo de reação está geralmente na faixa de 1 a 24 horas.
Após conclusão da reação, (1) água é adicionada à mistura rea- cional, e se necessário, um ácido é adicionado a esta, em seguida, a mistura é resfriada para fornecer o sólido depositado que é em seguida filtrado, ou (2) a mistura reacional é extraída com um solvente orgânico, e a camada orgânica é submetida às operações tais como concentração e similares, desse modo, um composto da fórmula (2) pode ser isolado. O composto isolado da fórmula (2) pode também ser ainda purificado por cromatografia, recristalização e simi- lares. A seguir, exemplos específicos do composto da presente invenção serão mostrados.
Composto de piridazina da fórmula (1-a): Composto de piridazina da fórmula (1-b): Composto de piridazina da fórmula (1-c): Na fórmula (1-a), fórmula (1-b) ou fórmula (1-c), (R3)m e Q re- presentam uma das combinações de substituintes mostradas nas (Tabela 1) a (Tabela 4). (contanto que, na coluna de (R3)m nas tabelas, uma descrição de apenas signifique que m é 0).
Exemplos específicos de intermediário de produções de com- postos da presente invenção são mostrados abaixo.
Composto da seguinte fórmula (2-a) Composto da seguinte fórmula (13-a) Composto da seguinte fórmula (16-a) Composto da seguinte fórmula (17-a) Composto da seguinte fórmula (3-a) Composto da seguinte fórmula (4-a) Composto da seguinte fórmula (5-a) Composto da seguinte fórmula (21-a) Na fórmula (2-a), fórmula (13-a), fórmula (16-a), fórmula (17-a), fórmula (3-a), fórmula (4-a), fórmula (5-a) e fórmula (21-a), (R3)m e Q repre- sentam uma das combinações de substituintes mostradas nas (Tabela 5) a (Tabela 8). (contanto que, na coluna de (R3)m nas tabelas, uma descrição de apenas signifique que m é 0). [Tabela 5] [Tabela 8] Composto da seguinte fórmula (15-a); (15-a) Composto da seguinte fórmula (27-a); (27-a) Composto da seguinte fórmula (27-b); (27-b) Composto da seguinte fórmula (23-a); (23-a) Composto da seguinte fórmula (25-a);
Na fórmula (15-a), fórmula (27-a), fórmula (27-b), fórmula (23-a) e fórmula (25-a), Q representa um dos substituintes mostrados nas (Tabela 9) a (Tabela 11). [Tabela 9] Exemplos de doenças de planta nas quais o composto da pre- sente invenção manifesta um efeito de controle incluem as seguintes doenças.
Planta de arroz: Magnaporthe grisea, Cochliobolus miyabeanus, Rhizoctonia solanr, Trigo: Erysiphe graminis, Fusarium graminaarum, F. avenacerum, F. Culmorum, Puccinia striiformis, P. graminis, P recôndita, P hordei, Typhula sp., Micronectriella nivalis, Ustiiago tritici, U. Nuda, Tilletia caries, Pseudo- cercosporella herpotrichoides, Rhynchosporium secalis, Septoria tritici', Lep- tosphaeria nodorum\ Cítrico: Diaporthe citri, Elsinoe fawcetti, Penicillium digitatum, P.
Italicum;
Maçã: Monilinia mali, Valsa ceratosperma, Podosphaera leuco- tricha, Alternaria alternata apple pathotype, Venturia inaequalis', Pêra: Venturia nashicola, V. Pirina, Alternaria alternata Japanese pear pathotype, Gymnosporangium haraeanum\ Pêssego: Monilinia fructicola, Cladosporium carpophilum, Pho- mopsis sp.;
Uva: Elsinoe ampelina), Glomerella cingulata, Uncinula necator, Phakopsora ampelopsidis, Guignardia bidwellii, Plasmopara viticola] Caqui: Gloeosporium kaki, Cercospora kaki, Mycosphaerella nawae\ Curcúbita: Colletotrichum lagenarium, Sphaerotheca fuliginea, Mycosphaerella melonis, Fusarium oxisporum, Pseudoperonospora cubensis, Phytophthora sp.; Pythium sp.;
Tomate: Alternaria solani, Cladosporium fulvum, Phytophthora infestans;
Berinjela: Phomopsis vexans, Erysiphe cichoracearum: Vegetais crucíferos: Alternaria japonica, Cercosporella brassicae] Cebola verde: Puccinia allir, Soja: Cercospora kikuchii, Elsinoe glycines, Diaporthe phaseolorum var. sojae, Phakopsora pachyrhizl·, Feijão comum: Colletotrichu mlindemthianum;
Amendoim: Cercospora personata, Cercospora arachidicola-, Ervilha: Erysiphe pisi;
Batata: Alternaria solani, Phytophthora infestans;
Morango: Sphaerotheca humulr, Chá: Exobasidium reticulatum, Elsinoe leucospila;
Tabaco: Alternaria longipes, Erysiphe cichoracearum, Colletotrichum tabacum, Peronospora tabacina; Phytophthora nicotianae;
Beterraba: Cercospora beticoia\ Rosa: Diplocarpon rosae, Sphaerotheca pannosa\ Crisântemo: Septoria chrysanthemi-indici; Puccinia horiana; Várias colheitas: Botrytis cinerea, Sclerotinia scierotiorum\ Rabanete: Alternaria brassicicola-, Gramado: Sclerotinia homeocarpa, Rhizoctonia solani.
Aplicando-se um composto da presente invenção no estado em que se encontra a uma planta ou solo, um efeito fungicida é manifestado.
Geralmente, entretanto, uma composição contendo um composto da presente invenção e um veículo é usada. Isto é, para obter o fungicida da presente invenção, um composto da presente invenção e um veículo sólido e/ou veículo líquido são misturados, e se necessário, um tensoativo e outras substâncias auxiliares para formulação são adicionados, e a mistura é formulada em um concentrado emulsificável, pó umectável, grânulo dispersível em água, agente fluível, pó, grânulo e similares.
Estas formulações contêm um composto da presente invenção em uma quantidade de geralmente 0,1 a 90 % em peso.
Exemplos do veículo sólido a serem utilizados na formulação incluem materiais granulares ou em pó fino compostos de minerais tais como argila de caulim, argila de atapulgita, bentonita, montmorillonita, argila ácida, pirofilita, talco, terra diatomácea, calcita e similares, materiais orgânicos na- turais tais como pó de espiga de milho, pó de casca de noz e similares, ma- teriais orgânicos sintéticos tais como uréia e similares, sais tais como car- bonato de cálcio, sulfato de amônio e similares, materiais inorgânicos sinté- ticos tais como sílica hidratada sintética e similares, e exemplos do veículo líquido incluem hidrocarbonetos aromáticos tais como xileno, alquilbenzeno, metilnaftaleno e similares, álcoois tais como 2-propanol, etileno glicol, propi- leno glicol, cellosolve e similares, cetonas tais como acetona, cicloexanona, isoforona e similares, óleos vegetais tais como óleo de soja , óleo de semente de algodão e similares, hidrocarbonetos alifáticos, ésteres, sulfóxido de di- metila, acetonitrila, e água.
Exemplos do tensoativo incluem tensoativos aniônicos tais como sais de sulfato de alquila, sais de ácido alquilarilsulfonônicos, sais de ácido dialquilsulfossuccínicos, sais de fosfato de polioxietileno alquil aril éter, sais de ácido ligninsulfônico, policondensado de sulfonato de naftaleno formaldeído e similares, e tensoativos não iônicos tais como polioxietileno alquil aril éteres, copolímeros em bloco de polioxietileno alquil polióxipropileno, ésteres graxos de sorbitano, e similares.
Exemplos de outras substâncias auxiliares para formulação in- cluem polímeros solúveis em água tais como álcool polivinílico, polivinila pir- rolidona e similares, goma arábica, ácido algínico e sais destes, polissacarí- deos tais como CMC (carboximetilcelulose), goma xantana e simila- res,substâncias inorgânicas tais como silicato de magnésio e alumínio, so- lução de alumina e similares, conservantes, agentes de coloração e, estabi- lizantes tais como PAP (fosfato de isopropila acídico), BHT e similares.
Tratando-se um corpo da planta com o fungicida da presente invenção, a planta pode ser protegida de doenças de planta. Tratando-se o solo com o fungicida da presente invenção, uma planta em desenvolvimento no solo pode ser protegida de doenças de planta. Isto é, o fungicida da pre- sente invenção é utilizado em um método de controle de doença de planta tendo um processo de aplicação geralmente de uma quantidade eficaz de um fungicida da presente invenção a uma planta ou solo no qual uma planta é desenvolvida.
Quando o fungicida da presente invenção é utilizado para tratar um corpo de planta ou quando o fungicida da presente invenção é utilizado para tratar o solo, a quantidade de tratamento deste pode variar dependendo do tipo de uma colheita como uma planta submetida a controle, o tipo de uma doença submetida a controle, a extensão de geração de uma doença sub- metida a controle, forma de formulação, período de tratamento, condições de tempo e similares, e é geralmente 1 a 5000 g, preferivelmente 5 a 1000 g em termos de um composto da presente invenção por 10000 m2.
Um concentrado emulsificável, pó umectável, agente fluível e similares são geralmente diluídos com água e vaporizados para tratamento.
Neste caso, a concentração de um composto da presente invenção é geral- mente na faixa de 0,0001 a 3% em peso, preferivelmente 0,0005 a 1 % em peso. Um pó, grânulo e similares são geralmente usados para tratamento sem diluição. O fungicida da presente invenção pode também ser utilizado para esterilização de sementes. O método de esterilização inclui, por exemplo, um método em que sementes de planta são imersas em um fungicida da presente invenção em que a concentração de um composto da presente invenção é regulada em 1 a 1000 ppm, um método no qual um fungicida da presente invenção em que a concentração de um composto da presente invenção é regulada em 1 a 1000 ppm é vaporizado ou pintado em sementes de planta, e um método onde um fungicida da presente invenção formulado em um pó é revestido em sementes de planta. O método de controle de doença de planta da presente invenção é geralmente realizadao por tratamento de uma planta ou solo no qual uma planta é desenvolvida no qual a geração de uma doença é prospectada, com uma quantidade eficaz de um fungicida da presente invenção. O fungicida da presente invenção é utilizado geralmente como um fungicida para agricultura e horticultura, a saber, como um fungicida para controle de doenças de planta em campo arado, campo alagado, pomar, campo de chá, pasto, terra gramada e similares. O fungicida da presente invenção pode também ser utilizado jun- tamente com outro fungicida, inseticidas, acaricida, nematicida, herbicida, regulador de crescimento de planta e/ou fertilizante.
Exemplos de ingredientes ativos de tais fungicidas incluem com- postos fungicidas tipo azol tais como propiconazol, protioconazol, triadimenol, procloraz, penconazol, tebuconazol, flusilazol, diniconazol, bromuconazol, epoxiconazol, difenoconazol, ciproconazol, metconazol, triflumizol, tetraco- nazol, miclobutanila, fenbuconazol, hexaconazol, fluquinconazol, triticonazol, bitertanol, imazalila e flutriafol e similares; compostos fungicidas tipo amina cíclica tais como fenpropimorf, tridemorf, fempropidin e similares; compostos fungicidas tipo benzimidazol tais como carbendazim, benomila, tiabendazol, tiofanato-metila e similares; procimidona; ciprodinila; pirimetanila; dietofen- carb; tiuram; fluazinam; mancozeb; iprodiona; vinclozolin; clorotalonila; cap- tan; mepanipirim; fenpiclonila; fludioxonila; diclofluanid; folpet; kreso- xim-metila; azoxistrobin; trifloxistrobin; picoxistrobin; piraclostrobin; N-metil-a-metoximino-2-((2,5-dimetilfenóxi)metil)fenilacetamida; espiroxami- na; quinoxifen ; fenexamida; famoxadona; fenamidona; iprovalicarb; bentia- valicarb; ciazofamid; boscalid; metrafenona e ciflufenamida. A presente invenção será descrita também em detalhes para exemplos de produção, exemplos de formulação e exemplos de teste e si- milares abaixo, porém a presente invenção não está limitada àqueles exem- plos.
Primeiro, exemplos de produção de compostos da presente in- venção são mostrados.
Exemplo de Produção 1 0,24 g de 5-(4-clorofenil)-6-metil-4-(2-piridil)-2H-piridazin-3-ona e 3 g de oxicloreto fosforoso foram misturados. A mistura foi agitada durante 1 hora em um banho de óleo de 110°C. A mistura reacional foi deixada resfriar até a temperatura ambiente, em seguida, concentrada sob pressão reduzida.
Ao resíduo resultante foram adicionados acetato de etila e água de bicarbo- nato de sódio gelada. A mistura foi agitada durante cerca de 5 minutos em temperatura ambiente, em seguida, separada por líquido. A camada orgânica foi lavada com salmoura, e seca sobre sulfato de magnésio anidro, em seguida, concentrada sob pressão reduzida para obter 0,25 g de 3-cloro-5-(4-clorofenil)-6-metil-4-(2-piridil)piridazina (a seguir, descrito como composto (1) da presente invenção).
Composto (1) da presente invenção 1H-RMN (CDCIs, TMS) δ (ppm): 2,55 (3 H, s), 7,00 (2 H, d, J = 8,6 Hz), 7,06 (1 H, d, J = 7,8 Hz), 7,25 (2 H, d, J = 8,6 Hz), 7,17 - 7,25 (1 H, m), 7,61 (1 H, dt, J = 1,8, 7,8 Hz), 8,56 (1 H, d, J = 4,2 Hz) Exemplo de Produção 2 0,34 g de 5-(4-clorofenil)-6-metil-4-(3-metil-2-piridil)-2H-piridazin-3-ona e 3,6 g de oxi- cloreto fosforoso foram misturados. A mistura foi agitada durante 2 horas em um banho de óleo de 120°C. A mistura reacional foi deixada resfriar até a temperatura ambiente, em seguida, concentrada sob pressão reduzida. Ao resíduo resultante foram adicionados acetato de etila e água de bicarbonato de sódio gelada. A mistura foi agitada durante cerca de 5 minutos em tem- peratura ambiente, em seguida, separada por líquido. A camada orgânica foi lavada com salmoura, e seca sobre sulfato de magnésio anidro, em seguida, concentrada sob pressão reduzida. 0,33 g do resíduo resultante foi submetido à cromatografia de coluna de sílica-gel, para obter 0,21 g de 3-cloro-5-(4-clorofenil)-6-metil-4-(3-metil-2-piridil)piridazina (a seguir, descrito como composto (2) da presente invenção).
Composto (2) da presente invenção 1H-RMN (CDCI3, TMS) δ (ppm): 1,98 (3 H, s), 2,56 (3 H, s), 7,04 (2 H, br d, J = 8,8 Hz), 7,15 (1 H, m), 7,23 (2 H, d, J = 8,8 Hz), 7,43 (1 H, d, J = 7,8z), 8,42 (1 H, d, J = 3,6 Hz) Exemplo de Produção 3 0,20 g de 5-(4-clorofenil)-6-metil-4-(5-metil-2-piridil)- 2H-piridazin-3-ona e 3,2 g de oxicloreto fosforoso foram misturados. A mistura foi agitada durante 2 horas em um banho de óleo of 120°C. A mistura reacional foi deixada resfriar até a temperatura ambiente, em seguida, concentrada sob pressão reduzida. Ao resíduo resultante foram adicionados acetato de etila e água de bicarbonato de sódio gelada. A mistura foi agitada durante cerca de 5 minutos em temperatura ambiente, em seguida, separada por líquido. A ca- mada orgânica foi lavada com salmoura, e seca sobre sulfato de magnésio anidro, em seguida, concentrada sob pressão reduzida. 0,20 g do resíduo resultante foi submetido à cromatografiafia de coluna de sílica-gel, para obter 0,18 g de 3-cloro-5-(4-clorofenil) -6-metil-4-(5-metil-2-piridil) piridazina (a se- guir, descrito como composto (3) da presente invenção).
Composto (3) da presente invenção 1H-RMN (CDCI3, TMS) δ (ppm): 2,32 (3 H, s), 2,53 (3 H, s), 6,94 (1 H, d, J = 7,8z), 7,00 (2 H, d, J = 8,4 Hz), 7,25 (2 H, d, J = 8,4 Hz), 7,40 (1 H, d, J = 7,8z), 8,38(1 H, s) Exemplo de Produção 4 6 mg de 5-(4-clorofenil)-6-metil-4-(6-metil-2-piri- dil)-2H-piridazin-3-ona e 2 g de oxicloreto fosforoso foram misturados. A mistura foi agitada durante 4 horas em um banho de óleo de 130°C. A mistura reacional foi deixada resfriar até a temperatura ambiente, em seguida, con- centrada sob pressão reduzida. Ao resíduo resultante foi adicionado acetato de etila e água de bicarbonato de sódio gelada. A mistura foi agitada durante cerca de 5 minutos em temperatura ambiente, em seguida, separada por líquido. A camada orgânica foi lavada com salmoura, e seca sobre sulfato de magnésio anidro, em seguida, concentrada sob pressão reduzida, para obter 4 mg de 3-cloro-5-(4-clorofenil)-6-metil-4- (6-metil-2-piridil)piridazina (a seguir, descrito como composto (4) da presente invenção).
Composto (4) da presente invenção 1H-RMN (CDCIs, TMS) δ (ppm): 2,47 (3 H, s), 2,53 (3 H, s), 6,89 (1 H, d, J = 7,8 Hz), 7,01 (2 H, d, J = 8,4 Hz), 7,05 (1 H, d, J = 7,8 Hz), 7,25 (2 H, d, J = 8,4 Hz), 7,50 (1 H, t, J = 7,8 Hz) Exemplo de Produção 5 0,64 g de 5-(4-clorofenil)-4-(3-cloro-2-piridil)-6- me- til-2H-piridazin-3-ona e 15 g de oxicloreto fosforoso foram misturados. A mistura foi agitada durante 6 horas sob refluxo com aquecimento. A mistura reacional foi deixada resfriar até a temperatura ambiente, em seguida, con- centrada sob pressão reduzida. Ao resíduo resultante foi adicionado acetato de etila e água de bicarbonato de sódio gelada. A mistura foi agitada durante cerca de 5 minutos em temperatura ambiente, em seguida, separada por líquido. A camada orgânica foi lavada com salmoura, e seca sobre sulfato de magnésio anidro, em seguida, concentrada sob pressão reduzida. 0,67 g do resíduo resultante foi submetido à cromatografiafia de coluna de sílica-gel, para obter 0,50 g de 3-cloro-5-(4-clorofenil)-4- (3-cloro-2- piri- dil)-6-metilpiridazina (a seguir, descrito como composto (5) da presente in- venção).
Composto (5) da presente invenção 1H-RMN (CDCIs, TMS) δ (ppm): 2,56 (3 H, s), 7,08 (2 H, d, J = 8,8 Hz), 7,20 - 7,25 (3 H), 7,66 (1 H, dd, J = 8,3, 1,5 Hz), 8,47 (1 H, dd, J = 4,6,1,5 Hz) Exemplo de Produção 6 0,64 g de 5-(4-clorofenil)-6-metil-4- (2-pirimidinil)-2H-piridazin-3-ona e 10,4 g de oxicloreto fosforoso foram mis- turados. A mistura foi agitada durante 2 horas sob refluxo com aquecimento. A mistura reacional foi deixada resfriar até a temperatura ambiente, em seguida, concentrada sob pressão reduzida. Ao resíduo resultante foi adicionado a- cetato de etila e água de bicarbonato de sódio gelada foi adicionada. A mistura foi agitada durante cerca de 5 minutos em temperatura ambiente, em seguida, separada por líquido. A camada orgânica foi lavada com salmoura, e seca sobre sulfato de magnésio anidro, em seguida, concentrada sob pressão reduzida. 0,56 g do resíduo resultante foi submetido à cromatografiafia de coluna de sílica-gel, para obter 0,49 g de 3-cloro-5-(4-cloro- fe- ni!)-6-meti!-4-(2-pirimidinil)piridazina (a seguir, descrito como composto (6) da presente invenção(6)).
Composto (6) da presente invenção 1H-RMN (CDCI3, TMS) δ (ppm): 2,57 (3 H, s), 7,06 (2 H, d, J = 8,8 Hz), 7,21 (1 H, t, J = 4,9 Hz), 7,26 (2H, d, J = 8,8 Hz), 8,70 (1 H, d, J = 4,9 Hz) Exemplo de Produção 7 0,69 g de 5-(4-clorofenil)-6-metil-4-(3-trifluorometil-2-piri- dil)-2H-piridazin-3-ona e 6,3 g de oxicloreto fosforoso foram misturados. A mistura foi agitada durante 2 horas sob refluxo com aquecimento. A mistura reacional foi deixada resfriar até a temperatura ambiente, em seguida, con- centrada sob pressão reduzida. Ao resíduo resultante foram adicionados a- cetato de etila e água de bicarbonato de sódio gelada. A mistura foi agitada durante cerca de 5 minutos em temperatura ambiente, em seguida, separada por líquido. A camada orgânica foi lavada com salmoura, e seca sobre sulfato de magnésio anidro, em seguida, concentrada sob pressão reduzida. 0,50 g do resíduo resultante foi submetido à cromatografiafia de coluna de sílica-gel, para obter 0,11 g de 3-cloro-5-(4-clorofenil)-6-metil-4- (3-trifluorome- til-2-piridil)piridazina (a seguir, descrito como composto (7) da presente in- venção).
Composto (7) da presente invenção 1H-RMN (CDCI3, TMS) δ (ppm): 2,55 (3 H, s), 7,05 (2 H, d, J = 8,6 Hz), 7,22 (2 H, br), 7,41 - 7,44 (1 H, m), 7,93 (1 H, dd, J = 8,3, 1,0 Hz), 8,80 (1 H, dd, J = 4,9,1,0 Hz) Exemplo de Produção 8 0,35 g do composto (5) da presente invenção, 1,92 g de metóxido de sódio (28% de solução de metanol) e 6 ml de metanol anidro foram mis- turados, em seguida, a mistura foi agitada durante 2 horas sob refluxo com aquecimento. A mistura reacional foi deixada resfriar até a temperatura am- biente, em seguida, água gelada foi adicionada, e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura duas vezes, e seca sobre sulfato de magnésio anidro, em seguida, concentrada sob pressão reduzida, para obter 0,34 g de 5-(4-clorofenil)-4- (3-cloro-2-piridil)- 3-metóxi-6-metilpiridazina (a seguir, descrito como composto (8) da presente invenção).
Composto (8) da presente invenção 1H-RMN (CDCI3, TMS) δ (ppm): 2,46 (3 H, s), 4,10 (3 H, s), 7,08 (2 H), 7,1 - 7,3 (3 H), 7,62 (1 H), 8,42 (1 H) Exemplo de Produção 9 0,48 g de hidreto de sódio (55% de dispersão de óleo) foi adi- cionado a 5 ml de Ν,Ν-dimetilformamida. Nesta, 1,76 g de malonato de dietila foi adicionado gota a gota sob uma atmosfera de nitrogênio, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos. A esta foi adicionado 1,05 g do composto (5) da presente invenção, e a mistura foi agitada a 100°C durante 16 horas, e a 120°C durante 9,5 horas. A mistura reacional foi deixada resfriar até a temperatura ambiente, em seguida, água gelada foi adicionada, e extraída com acetato de etila. Acamada orgânica foi lavada com salmoura três vezes, e seca sobre sulfato de magnésio anidro, em seguida, concentrada sob pressão reduzida. 1,45 g do resíduo resultante foi submetido à cromatografia de coluna de sílica-gel para obter 0,23 g de sólido. Este sólido foi submetido à cromatografia de sílica-gel de camada fina preparativa para obter 0,15 g de um intermediário. O intermediário resultante e 3 ml de ácido clorídrico concentrado foram misturados. A mistura foi agitada durante 30 minutos em um banho de óleo de100°C. A mistura reacional foi deixada resfriar até a temperatura am- biente, em seguida, adicionada a uma mistura de gelo e 10% de solução aquosa de hidróxido de sódio, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura duas vezes, e seca sobre sulfato de magnésio anidro, em seguida, concentrada sob pressão reduzida. 0,07 g do resíduo resultante foi submetido à cromatografia de coluna de sílica-gel, para obter 0,05 g de 5-(4-clorofenil)-4-(3-cloro-2-piridil)-3,6-dimetilpiridazina (a seguir, descrito como composto (9) da presente invenção).
Composto (9) da presente invenção 1H-RMN (CDCIs, TMS) δ (ppm): 2,44 (3 H, s), 2,54 (3 H, s), 7,05 (2 H, br), 7,15 - 7,3 (3 H), 7,63 (1 H, dd, J = 8,0, 1,5 Hz), 8,47 (1 H, dd, J = 4,6, 1,5 Hz) Exemplo de Produção 10 0,24 g de 5-(4-clorofenil)-4- (3-cloro-5-metóxi-2-piridil)-6-metil-2H- piridazin-3-ona e 6 g de oxicloreto fosforoso foram misturados. A mistura foi agitada durante 2 horas em um banho de óleo de 110°C. A mistura reacional foi deixada resfriar até a temperatura ambiente, em seguida, concentrada sob pressão reduzida. Ao resíduo resultante foram adicionados acetato de etila e água de bicarbonato de sódio gelada. A mistura foi agitada durante cerca de 5 minutos em temperatura ambiente, em seguida, separada por líquido. A ca- mada orgânica foi lavada com salmoura, e seca sobre sulfato de magnésio anidro, em seguida, concentrada sob pressão reduzida. 0,12 g do resíduo resultante foi submetido à cromatografia de coluna de sílica-gel, para obter 0,07 g de 3-cloro-5-(4-clorofenil)-4-(3'doro-5-metóxi-2- piri- dil)-6-metilpiridazina (a seguir, descrito como composto (10) da presente in- venção).
Composto (10) da presente invenção 1H-RMN (CDCI3, TMS) δ (ppm): 2,55 (3 H, s), 3,86 (3 H, s), 7,07 (2 H, d, J = 8,8 Hz), 7,15 (1 H, d, J = 2,7 Hz), 7,27 (2 H, d, J = 8,8 Hz), 8,15 (1 H, d, J = 2,7 Hz) Exemplo de Produção 11 0,66 g de 5-(4-clorofenil)-4-(3,5-dicloro-2-piridil)-6-metil-2H-piridazin-3-ona e 6 g de oxicloreto fosforoso foram misturados. A mistura foi agitada durante 2 horas em um banho de óleo de 110°C. A mistura reacional foi deixada resfriar até a temperatura ambiente, em seguida, concentrada sob pressão reduzida. Ao resíduo resultante foram adicionados acetato de etila e água de bicarbonato de sódio gelada. A mistura foi agitada durante cerca de 5 minutos em tem- peratura ambiente, em seguida, separada por líquido. A camada orgânica foi lavada com salmoura, e seca sobre sulfato de magnésio anidro, em seguida, concentrada sob pressão reduzida. 0,67 g do resíduo resultante foi submetido à cromatografia de coluna de sílica-gel, para obter 0,47 g de 3-cloro-5-(4-clorofenil)-4-(3,5-dicloro-2-piridil)-6-metilpiridazina (a seguir, descrito como composto (11) da presente invenção).
Composto (11) da presente invenção 1H-RMN (CDCI3, TMS) δ (ppm): 2,56 (3 H, s), 7,06 (2 H, d, J = 7,8 Hz), 7,29 (2 H, d, J = 7,8 Hz), 7,69 (1 H, s), 8,42 (1 H, s) Exemplo de Produção 12 0,57 g de 5-(4-clorofenil)-4-(3-cloro-2-pirazinil)-6-metil-2H- piri- dazin-3-ona e 6 g de oxicloreto fosforoso foram misturados. A mistura foi a- gitada durante 2 horas em um banho de óleo de 110°C. A mistura reacional foi deixada resfriar até a temperatura ambiente, em seguida, concentrada sob pressão reduzida. Ao resíduo resultante foram adicionados acetato de etila e água de bicarbonato de sódio gelada. A mistura foi agitada durante cerca de 5 minutos em temperatura ambiente, em seguida, separada por líquido. A ca- mada orgânica foi lavada com salmoura, e seca sobre sulfato de magnésio anidro, em seguida, concentrada sob pressão reduzida. 0,60 g do resíduo resultante foi submetido à cromatografia de coluna de sílica-gel, para obter 0,49 g de 3-cloro-5-(4-clorofenil)-4-(3-cloro-2-pirazinil)-6-metilpiridazina (a seguir, descrito como composto (12) da presente invenção).
Composto (12) da presente invenção 1H-RMN (CDCIs, TMS) δ (ppm): 2,58 (3 H, s), 7,08 (2 H, br), 7,29 (2 H, d, J = 8,6 Hz), 8,34 (1 H, d, J = 2,4 Hz), 8,48 (1 H, d, J = 2,4 Hz) Exemplo de Produção 13 0,30 g de 5-(4-clorofenil)-4-(6-cloro-4-metil-3-piridazi- nil)-6-metil-2H-piridazin-3-ona e 5 g de oxicloreto fosforoso foram misturados.
A mistura foi agitada durante 1,5 hora em um banho de óleo de 110°C. A mistura reacional foi deixada resfriar até a temperatura ambiente, em seguida, concentrada sob pressão reduzida. Ao resíduo resultante foram adicionados acetato de etila e água de bicarbonato de sódio gelada. A mistura foi agitada durante cerca de 5 minutos em temperatura ambiente, em seguida, separada por líquido. A camada orgânica foi lavada com salmoura, e seca sobre sulfato de magnésio anidro, em seguida, concentrada sob pressão reduzida. 0,31 g do resíduo resultante foi submetido à cromatografiafia de coluna de sílica-gel, para obter 0,26 g de 3-cloro-5-(4-clorofenil)-4-(6-cloro-4-metil-3-piridazinil)- 6-metilpiridazina (a seguir, descrito como composto (13) da presente inven- ção(13)).
Composto (13) da presente invenção 1H-RMN (CDCIs, TMS) δ (ppm): 2,04 (3 H, s), 2,59 (3 H, s), 6,9 - 7,2 (2 H, br), 7,25 - 7,35 (3 H) Exemplo de Produção 14 0,3 g de 5-(4-clorofenil)-4-(5-cloro-3-flúor-2-piridil)-6-metil-2H-piridazin-3-ona e 10 g de oxicloreto fosforoso foram misturados. A mistura foi agitada durante 1,5 hora em um banho de óleo de 110°C. A mistura reacional foi deixada resfriar até a temperatura ambiente, em seguida, concentrada sob pressão reduzida. Ao resíduo resultante foram adicionados acetato de etila e água de bicarbonato de sódio gelada. A mistura foi agitada durante cerca de 5 minutos em tem- peratura ambiente, em seguida, separada por líquido. A camada orgânica foi lavada com salmoura, e seca sobre sulfato de magnésio anidro, em seguida, concentrada sob pressão reduzida. 0,3 g do resíduo resultante foi submetido à cromatografia de coluna de sílica-gel, para obter 0,22 g de 3-cloro-5-(4-clorofenil)-4-(5-cloro-3-flúor-2-piridil)-6-metilpiridazina (a seguir, descrito como composto (14) da presente invenção).
Composto (14) da presente invenção 1H-RMN (CDCI3, TMS) δ (ppm): 2,56 (3 H, s), 7,03 (2 H, d, J = 8,5 Hz), 7,29 (2 H, d, J = 8,5 Hz), 7,41 (1 H, dd, J = 8,5, 2,0 Hz), 8,37 (1 H, dd, J = 2,0,1,0 Hz) Exemplo de Produção 15 0,14 g de 5-(4-clorofenil)-4-(3,5-diflúor-2-piridil)- 6-metil-2H-piridazin-3-ona e 5 g de oxicloreto fosforoso foram misturados. A mistura foi agitada durante 1,5 hora em um banho de óleo de 120°C. A mistura reacional foi deixada resfriar até a temperatura ambiente, em seguida, con- centrada sob pressão reduzida. Ao resíduo resultante foram adicionados a- cetato de etila e água de bicarbonato de sódio gelada. A mistura foi agitada durante cerca de 5 minutos em temperatura ambiente, em seguida, separada por líquido. Acamada orgânica foi lavada com salmoura, e seca sobre sulfato de magnésio anidro, em seguida, concentrada sob pressão reduzida. 0,14 g do resíduo resultante foi submetido à cromatografia de coluna de sílica-gel, para obter 0,08 g de 3-cloro-5-(4-clorofenil)-4-(3,5-diflúor-2-piridil)-6- metilpi- ridazina (a seguir, descrito como composto (15) da presente invenção).
Composto (15) da presente invenção 1H-RMN (CDCI3, TMS) δ (ppm): 2,56 (3 H, s), 7,02 (2 H, d, J = 8,8 Hz), 7,16 (1 H, m), 7,29 (2 H, d, J = 8,8 Hz), 8,31 (1 H, d, J = 2,2 Hz) Exemplo de Produção 16 0,63 g de 5-(4-clorofenil)-4-(3-flúor-2-piridil)-6-metil- 2H-piridazin-3-ona e 7,2 g de oxicloreto fosforoso foram misturados. A mistura foi agitada durante 1,5 hora em um banho de óleo de 120°C. A mistura rea- cional foi deixada resfriar até a temperatura ambiente, em seguida, concen- trada sob pressão reduzida. Ao resíduo resultante foram adicionados acetato de etila e água de bicarbonato de sódio gelada. A mistura foi agitada durante cerca de 5 minutos em temperatura ambiente, em seguida, separada por líquido. Acamada orgânica foi lavada com solução salina, e seca sobre sulfato de magnésio anidro, em seguida, concentrada sob pressão reduzida. 0,64 g do resíduo resultante foi submetido à cromatografia de coluna de sílica-gel, para obter 0,51 g de 3-cloro-5-(4-clorofenil)-4-(3-flúor-2-piridil)- 6-metilpiridazina (a seguir, descrito como composto (16) da presente inven- ção).
Composto (16) da presente invenção 1H-RMN (CDCIs, TMS) δ (ppm): 2,56 (3 H, s), 7,04 (2 H, d, J = 8,8 Hz), 7,2 - 7,4 (4 H), 8,39 (1 H, m), A seguir, exemplos para produção de um intermediário de um composto da presente invenção são mostrados como exemplos de produção de referência.
Exemplo de Produção de Referência 1 Uma mistura de 10,12 g de 4-cloropropiofenona, 0,1 ml de ácido bromídrico (48% de solução aquosa) e 60 ml de ácido acético foi resfriada para 0°C sob uma atmosfera de nitrogênio. 3,1 ml de bromo foram adicionados gota a gota na mistura, em seguida, a mistura foi deixada aquecer até a tempe- ratura ambiente e agitada durante 1 hora. A mistura reacional foi concentrado sob pressão reduzida para obter 14,34 g de 2-bromo-4'-cloropropiofenona. 1H-RMN (CDCI3, TMS) δ (ppm): 1,90 (3 H, d, J = 6,5 Hz), 5,22 (1 H, q, J = 6,5 Hz), 7,46 (2 H, d, J = 8,7 Hz), 7,97 (2 H, d, J = 8,7 Hz) Exemplo de Produção de Referência 2 A uma mistura de 1,05 g de 2-bromo-4'-cloropropiofenona, 0,74 g de cloridrato de ácido 2-piridilacético e 20 ml de acetonitrila foi adicionado 1,07 g de trietilamina. A mistura foi agitada durante a noite em temperatura ambi- ente. A seguir, a mistura foi resfriada para 0°C, e nesta foram adicionados gota a gota 2,58 g de DBU, e a mistura foi agitada durante 2 horas na mesma temperatura. Em seguida, a mistura foi agitada durante 5 horas em tempe- ratura ambiente ao mesmo tempo que golpeando-se ar na mistura reacional. À mistura reacional foram adicionados 8 ml de 1,2 mols/L de ácido clorídrico, e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada duas vezes, e seca sobre sulfato de magnésio anidro, em seguida, concentrada sob pressão reduzida. 1,14 g do resíduo resultante foi submetido à coluna de sílica-gel, para obter 0,79 g de 4-(4-clorofenil)-5- hidró- xi-5-metil-3-(2-piridil)-2(5H)-furanona. 1H-RMN (CDCI3, TMS) õ(ppm): 1,68 (3 H, s), 5,52 (1 H, br), 7,28 (2 H, d, J = 8,8 Hz), 7,25 - 7,31 (1 H, m), 7,41 (2 H, d, J = 8,8 Hz), 7,55 (1 H, d, J = 7,8 Hz), 7,75 (1 H, dt, J = 1,7, 7,8 Hz), 8,51 (1 H, d, J = 3,9 Hz) Exemplo de Produção de Referência 3 Uma mistura de 0,67 g de 4-(4-clorofenil)-5-hidroxi-5-metil-3- (2-piridil)-2(5H)-furanona, 0,25 g de monoidrato de hidrazina e 8 ml de 1-butanol foi agitada durante 5 horas em um banho de óleo de 110°C. A mistura reacional foi resfriada para 0°C. O sólido depositado foi coletado por filtração. O sólido resultante foi lavado com um solvente misto de hexano e t-butil metil éter, e seco sob pressão reduzida, para obter 0,32 g de 5-(4-clorofenil)-6-metil-4-(2-piridil)-2H-piridazin-3-ona. 1H-RMN (CDCI3 + DMSO-de, TMS) õ(ppm): 2,11 (3 H, s), 7,01 (2 H, d, J = 8,3 Hz), 7,08 - 7,13 (1 H, m), 7,22 (2 H, d, J = 8,3 Hz), 7,2 - 7,25 (1 H, m), 7,57 (1 H, dt, J = 1,7, 7,7 Hz), 8,45 (1 H, d, J = 4,9 Hz) Exemplo de Produção de Referência 4 21,90 g de um composto da fórmula (26-i) foram dissolvidos em 100 ml de etanol, e uma solução preparada dissolvendo-se 6,00 g de mo- noidrato de hidrazina em 20 ml de etanol foi adicionada gota a gota nesta sob uma atmosfera de nitrogênio ao mesmo tempo que resfriamento com gelo. A mistura foi agitada durante 1 hora na mesma temperatura, e agitada durante 2 horas em temperatura ambiente, em seguida, deixada descansar durante a noite. À mistura reacional foram adicionados 80 ml de clorofórmio, a mistura foi filtrada, e o filtrado resultante foi concentrada sob pressão reduzida, para obter 23,52 g de um composto da fórmula (24-i). 1H-RMN (CDCI3, TMS) δ (ppm): 2,05 (3 H, s), 6,09 (2 H, br s), 7,38 (2 H, d, J = 8 Hz), 7,81 (2 H, d, J = 8 Hz) Exemplo de Produção de Referência 5 A uma mistura de 10,72 g de 2,3-lutidina e 150 ml de tetraidro- furano foram adicionados 63 ml de n-butil-lítio (1,6 mol/L de solução de he- xano) em temperatura ambiente. Na mistura, uma mistura de 11,81 g de carbonato de dietila e 50 ml de tetraidrofurano anidro foi adicionada a -70°C. A mistura foi aquecida até a temperatura ambiente. A mistura reacional foi adi- cionado à solução aquosa de cloreto de amônio gelada, e extraída com terc-butil metil éter. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, e seca sobre anidro. em seguida, concentrada sob pressão reduzida. 16,16 g do resíduo resultante foi submetido à cromatografia de coluna de sílica-gel, para obter 6,31 g de (3-metil-2-piridil) acetato de etila. 1H-RMN (CDCI3, TMS) δ (ppm): 1,25 (3 H, t, J = 7,2 Hz), 2,31(3 H, s), 3,87 (2 H, s), 4,18(2 H, q, J = 7,2 Hz), 7,10 (1 H, m), 7,47 (1 H, dd, J = 1,2, 7,7 Hz), 8,39 (1 H, dd, J = 1,2, 4,9 Hz) Os seguintes compostos foram produzidos de acordo com 0 Exemplo de Produção de Referência 5. (5-Metil-2-piridil) acetato de etila 1H-RMN (CDCI3i TMS) δ (ppm): 1,26 (3 H, t, J = 7,2 Hz), 2,32 (3 H, s), 3,80 (2 H, s), 4,18 (2 H, q, J = 7,2 Hz), 7,19 (1 H, d, J = 7,8 Hz), 7,46 (1 H, dd, J = 2,2, 7,8 Hz), 8,38 (1 H, d, J = 2,2 Hz) (6-Metil-2-piridil) acetato de etila 1H-RMN (CDCI3, TMS) δ (ppm): 1,26 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 2,54 (3 H, s), 3,81 (2 H, s), 4,18 (2 H, q, J = 7,3 Hz), 7,04 (1 H, d, J = 7,8 Hz), 7,09 (1 H, d, J = 7,8 Hz), 7,54(1 H, t, J = 7,8 Hz) Exemplo de Produção de Referência 6 1,97 g de um composto da fórmula (24-i), 1,65 g de 2-piridil acetato de etila, 3,40 g de etóxido de sódio (20% de solução de etanol) e 35 ml de etanol foram misturados. A mistura foi agitada durante 5 horas sob refluxo com aquecimento. A mistura reacional foi deixada resfriar até a temperatura am- biente, em seguida, à mistura reacional foram adicionados gelo e 8,3 ml de 1,2 mols/L de ácido clorídrico sequencialmente, e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, e seca sobre sulfato de magnésio anidro, em seguida, concentrada sob pressão reduzida. 2,52 g do resíduo resultante foi submetido à cromatografiafia de coluna de sílica-gel, para obter 0,70 g de 5-(4-clorofenil)-6-metil-4-(2-piridil)-2H-piridazin-3-ona.
Os seguintes compostos foram produzidos de acordo com o Exemplo de Produção de Referência 6. 5-(4-clorofenil)-6-metil-4-(3-metil-2-piridil)-2H-piridazin-3-ona 1H-RMN (CDCIs, TMS) δ (ppm): 2,12 (3 H, s), 2,13 (3 H, s), 7,06 (1 H, m), 7,1 - 7,3(4H, m), 7,39(1 H,d,J = 7,8 Hz), 8,34(1 H, d, J = 3,7 Hz), 11,61 (1 H, brs) 5-(4-clorofenil)-6-metil-4-(5-metil-2-piridil)-2H-piridazin-3-ona 1H-RMN (CDCIs, TMS) δ (ppm): 2,10 (3 H, s), 2,26 (3 H, s), 7,0 - 7,05 (2 H, m), 7,13 (2 H, d, J = 7,2 Hz), 7,20 - 7,25 (2 H, m), 7,38 (1 H, d, J = 7,2 Hz), 8,29 (1 H, s) 5-(4-clorofenil)-6-metil-4-(6-metil-2-piridil)-2H-piridazin-3-ona 1H-RMN (CDCIs, TMS) δ (ppm): 2,11 (3 H, s), 2,36 (3 H, s), 6,96 (1 H, d, J = 7,8 Hz), 7,03 (2 H, d, J = 8,3 Hz), 7,10 (1 H, d, J = 7,8 Hz), 7,23 (2 H, d, J = 8,3 Hz), 7,48 (1 H, t, J = 7,8 Hz) Exemplo de Produção de Referência 7 8,73 g de hidreto de sódio (55% de dispersão de óleo) foram suspensos em 100 ml de 1,4-dioxano. Nesta, 32,03 g de malonato de dietila foram adicionados gota a gota em um período de cerca de 1 hora a 60°C sob uma atmosfera de nitrogênio. A mistura foi agitada na mesma temperatura durante mais 0,5 hora, em seguida, à mistura foram adicionados 8,26 g de cloreto de cobre (I). A seguir, na mistura, uma solução preparada dissolven- do-se 12,23 g de 2,3-dicloropiridina em 50 ml de 1,4-dioxano foi adicionada gota a gota a 80°C. A mistura foi agitada durante 22,5 horas sob refluxo com aquecimento. A mistura reacional foi deixada resfriar até a temperatura am- biente, e à mistura reacional foram adicionados 15 ml de ácido clorídrico concentrado. À mistura foram adicionados água e acetato de etila, e a mistura foi filtrada através de celite. O filtrado foi separado por líquido. A camada or- gânica foi lavada com salmoura saturada, e seca sobre sulfato de magnésio anidro, e concentrada sob pressão reduzida. 46,65 g do resíduo resultante foi submetido à cromatografiafia de coluna de sílica-gel, para obter 3,90 g de (3-cloro-2-piridil) malonato de dietila. 1H-RMN (CDCIs, TMS) δ (ppm): 1,29 (6 H, t, J = 7,1 Hz), 4,29 (4 H, q, J = 7,1 Hz), 5,22 (1 H, s), 7,23 (1 H, dd, J = 8,1,4,6 Hz), 7,71 (1 H, dd, J = 4,6, 1,5 Hz), 8,49(1 H, dd, J = 4,6, 1,5 Hz) Exemplo de Produção de Referência 8 3,70 g de (3-cloro-2-piridil) malonato de dietila e 15 ml de sulfóxido de dimetila foram misturados. À mistura foram adicionados 0,95 g de cloreto de sódio e 0,49 g de água. A mistura foi agitada durante cerca de 20 minutos em uma temperatura interna de 135 a 150°C. A mistura reacional foi deixada resfriar até a temperatura ambiente, em seguida, água foi adicionada à mistura reacional, e extraída com acetato de etila. Após separação líquida, a camada orgânica foi lavada com salmoura saturada duas vezes, e seca sobre sulfato de magnésio anidro, em seguida, concentrada sob pressão reduzida para obter 2,57 g de (3-cloro-2-piridil) acetato de etila. 1H-RMN (CDCI3, TMS) δ (ppm): 1,27 (3 H, t, J = 7,1 Hz), 4,02 (2 H, s), 4,21 (2 H, q, J = 7,1 Hz), 7,19 (1 H, dd, J = 8,0, 4,6 Hz), 7,69 (1 H, d, J = 8,0 Hz), 8,47 (1 H, d, J = 4,6 Hz) Exemplo de Produção de Referência 9 1,97 g de um composto da fórmula (24-i), 2,22 g de (3-cloro-2-piridil) acetato de etila, 4,08 g de etóxido de sódio (20% de solução de etanol) e 35 ml de etanol foram misturados. A mistura foi agitada durante 2 horas sob refluxo com aquecimento. A mistura reacional foi deixada resfriar até a temperatura ambiente, em seguida, à mistura reacional foram adicionados gelo e 6 ml de 1,71 mol/L de ácido clorídrico sequencialmente. O sólido re- sultante foi coletado por filtração. O sólido foi lavado com água (quatro vezes), etanol resfriado (duas vezes) e terc-butil metil éter resfriado (uma vez) se- quencialmente, em seguida, seco, para obter 1,48 g de 5-(4-clorofenil)-4-(3-cloro-2-piridil)-6-metil-2H-piridazin-3-ona. 1H-RMN (CDCI3, TMS) δ (ppm): 2,13 (3 H, s), 7,10 (2 H, br), 7,14 (1 H, dd, J = 8,0, 4,6 Hz), 7,23 (2 H, d, J = 8,8 Hz), 7,61 (1 H, dd, J = 8,0,1,5 Hz), 8,41 (1 H, dd, J =4,6, 1,5 Hz) Exemplo de Produção de Referência 10 4,80 g de hidreto de sódio (55% de dispersão de óleo) foram suspensos em 50 ml de Ν,Ν-dimetilformamida. Nesta, 17,60 g de malonato de dietila foram adicionados gota a gota em um período de cerca de 0,5 hora em temperatura ambiente sob uma atmosfera de nitrogênio. A mistura foi agitada durante mais 0,5 hora na mesma temperatura, em seguida, à mistura foram adicionados 5,73 g de 2-cloropirimidina. A mistura foi agitada durante 3 horas a 100°C. A mistura reacional foi deixada resfriar até a temperatura ambiente. À mistura reacional foi adicionada água gelada, e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada três vezes, seca sobre sulfato de magnésio anidro, e concentrada sob pressão reduzida. 18,84 g do resíduo resultante foi submetido à cromatografiafia de coluna de sílica-gel, para obter 5,09 g de (2-pirimidinil) malonato de dietila. 1H-RMN (CDCI3, TMS) δ (ppm): 1,29 (6 H, t, J = 7,1 Hz), 4,29 (4 H, q, J = 7,1 Hz), 5,11 (1 H, s), 7,26 (1 H, t, J = 5,1 Hz), 8,75 (1 H, d, J = 5,1 Hz) Exemplo de Produção de Referência 11 4,76 g de (2-pirimidinil) malonato de dietila e 20 ml de sulfóxido de dimetila foram misturados. À mistura foram adicionados 1,40 g de cloreto de sódio e 0,72 g de água. A mistura foi agitada durante cerca de 20 minutos em uma temperatura interna de 140 a 145°C, e durante cerca de 20 minutos em uma temperatura interna de 145 a 148°C. A mistura foi deixada resfriar até a temperatura ambiente, em seguida, à mistura reacional foi adicionada água, e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada duas vezes, e seca sobre sulfato de magnésio anidro, em seguida, concentrada sob pressão reduzida para obter 2,12 g de (2-pirimidinil) acetato de etila. 1H-RMN (CDCI3, TMS) δ (ppm): 1,27 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 4,04 (2 H, s), 4,22 (2 H, q, J = 7,3 Hz), 7,21 (1 H, t, J = 5,1 Hz), 8,72 (2 H, d, J = 5,1 Hz) Exemplo de Produção de Referência 12 1,97 g de um composto da fórmula (24-i), 1,84 g de (2-pirimidinil) acetato de etila, 4,08 g de etóxido de sódio (20% de solução de etanol) e 35 ml de etanol foram misturados. A mistura foi agitada durante 6 horas sob refluxo com aquecimento. A mistura reacional foi deixada resfriar até a temperatura ambiente, em seguida, à mistura reacional foram adicionados gelo e 6 ml de I, 71 mol/L de ácido clorídrico sequencialmente, e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, seca sobre sulfato de magnésio anidro, em seguida, principalmente concentrada sob pressão re- duzida. O sólido resultante foi coletado por filtração, e o sólido foi seco sob pressão reduzida, para obter 1,63 g de 5-(4-clorofenil)- 6-metil-4-(2-pirimidinil)-2H-piridazin-3-ona. 1H-RMN (CDCI3 + DMSO-de, TMS) δ (ppm): 2,13 (3 H, s), 7,07 (2 H, d, J = 8,8 Hz), 7,13 (1 H, t, J = 5,1 Hz), 7,23 (2 H, d, J = 8,8 Hz), 8,66 (2 H, d, J = 5,1 Hz), 12,00(1 H, br s) Exemplo de Produção de Referência 13 8,73 g de hidreto de sódio (55% de dispersão de óleo) foram suspensos em 100 ml de 1,4-dioxano. Nesta, 32,03 g de malonato de dietila foram adicionados gota a gota em um período de cerca de 1 hora a 60°C sob uma atmosfera de nitrogênio. A mistura foi agitada durante mais 0,5 hora na mesma temperatura, em seguida, 8,26 g de cloreto de cobre (I) foram adi- cionados à mistura. A seguir, na mistura, uma solução preparada dissolven- do-se 15,00 g de 2-cloro-3-(trifluorometil)piridina em 50 ml de 1,4-dioxano a 80°C foi gotejada. A mistura foi agitada durante 16 horas sob refluxo com aquecimento. A mistura reacional foi deixada resfriar até a temperatura am- biente, e à mistura reacional foi adicionado 15 ml de ácido clorídrico concen- trado. À mistura foram adicionados água e acetato de etila, e a mistura foi filtrada através de celite. O filtrado foi separado por líquido. Acamada orgânica foi lavada com salmoura saturada, seca sobre sulfato de magnésio anidro, e concentrada sob pressão reduzida. 51,14 g do resíduo resultante foi subme- tido à cromatografiafia de coluna de sílica-gel, para obter 6,90 g de (3-trifluorometil-2-piridil) malonato de dietila. 1H-RMN (CDCI3, TMS) δ (ppm): 1,27 (6 H, t, J = 7,1 Hz), 4,27 (4 H, q, J = 7,1 Hz), 5,21 (1 H, s), 7,40 (1 H, dd, J = 8,0, 4,9 Hz), 7,99 (1 H, d, J = 8,0 Hz), 8,80 (1 H, d, J = 4,9 Hz) Exemplo de Produção de Referência 14 6,10 g de (3-trifluorometil-2-piridil) malonato de dietila e 20 ml de sulfóxido de dimetila foram misturados. À mistura foram adicionados 1,40 g de cloreto de sódio e 0,72 g de água. A mistura foi agitada durante cerca de 20 minutos em uma temperatura interna de 132 a 145°C. A mistura reacional foi deixada resfriar até a temperatura ambiente, em seguida, à mistura reacional foi adicionada água, e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada duas vezes, e seca sobre sulfato de magnésio anidro, em seguida, concentrada sob pressão reduzida, para obter 4,64 g de (3-trifluorometil-2-piridil) acetato de etila. 1H-RMN (CDCI3, TMS) δ (ppm): 1,25 (3 H, t, J = 7,1 Hz), 4,06 (2 H, s), 4,20 (2 H, q, J = 7,1 Hz), 7,35 (1 H, dd, J = 8,0, 4,9 Hz), 7,97 (1 H, d, J = 8,0 Hz), 8,75 (1 H, d, J = 4,9 Hz) Exemplo de Produção de Referência 15 1,97 g de um composto da fórmula (24-i), 2,33 g de (3-trifluorometil-2-piridil) acetato de etila, 3,40 g de etóxido de sódio (20% de solução de etanol) e 35 ml de etanol foram misturados. A mistura foi agitada durante 5 horas sob refluxo com aquecimento. A mistura reacional foi deixada resfriar até a temperatura ambiente, em seguida, à mistura reacional foram adicionados gelo e 8,3 ml de 1,2 mols/L de ácido clorídrico sequencialmente, e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, e seca sobre sulfato de magnésio anidro, em seguida, concentrada sob pressão reduzida. 2,93 g do resíduo resultante foi submetido à cromato- grafiafia de coluna de sílica-gel, para obter 0,92 g de 5-(4-clorofenil)-6-metil-4-(3-trifluorometil-2-piridil)-2H-piridazin-3-ona. 1H-RMN (uma gota de CDCI3 + DMSO-d6, TMS) δ (ppm): 2,13 (3 H, s), 7,06 (2 H, amplo), 7,20 (2 H, d amplo), 7,30 - 7,35 (1 H), 7,87 (1 H, d), 8,75 (1 H, d) Exemplo de Produção de Referência 16 Uma mistura de 4,56 g de 2,3,5-tricloropiridina, 8,80 g de malonato de dietila, 30 ml de sulfóxido de dimetila e 17,9 g de carbonato de césio foi agitada durante 8 horas a 110°C sob uma atmosfera de nitrogênio. A mistura reacional foi deixada resfriar até a temperatura ambiente, em seguida, a esta foi adicionada água gelada, e extraída com acetato de etila. A camada orgâ- nica foi lavada com salmoura saturada duas vezes, e seca sobre sulfato de magnésio anidro, em seguida, concentrada sob pressão reduzida. 7,45 g do resíduo resultante foi submetido à cromatografiafia de coluna de sílica-gel, para obter 7,08 g de (3,5-dicloro-2-piridil) malonato de dietila. 1H-RMN (CDCI3, TMS) δ (ppm): 1,28 (6 H, t, J = 7,1 Hz), 4,28 (4 H, q, J = 7,1 Hz), 5,16 (1 H, s), 7,74 (1 H, d, J = 2,2 Hz), 8,45 (1 H, d, J = 2,2 Hz) Exemplo de Produção de Referência 17 6,75 g de (3,5-dicloro-2-piridil) malonato de dietila e 20 ml de sulfóxido de dimetila foram misturados. À mistura foram adicionados 1,57 g de cloreto de sódio e 0,79 g de água. A mistura foi agitada durante cerca de 40 minutos em uma temperatura interna de 135 a 150°C. A mistura foi deixada resfriar até a temperatura ambiente, em seguida, água foi adicionada à mistura reacional, e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada duas vezes, e seca sobre sulfato de magnésio anidro, em seguida, concentrada sob pressão reduzida, para obter 4,76 g de (3,5-dicloro-2-piridil) acetato de etila. 1H-RMN (CDCI3, TMS) δ (ppm): 1,25 (3 H, t, J = 7,1 Hz), 3,98 (2 H, s), 4,18 (2 H, q, J = 7,1 Hz), 7,72 (1 H, d, J = 2,2 Hz), 8,42 (1 H, d, J = 2,2 Hz) Exemplo de Produção de Referência 18 3,74 g de um composto da fórmula (24-i), 4,47 g de (3,5-dicloro-2-piridil) acetato de etila, 6,46 g de etóxido de sódio (20% de solução de etanol) e 50 ml de etanol foram misturados. A mistura foi agitada durante 2 horas sob refluxo com aquecimento. A mistura reacional foi deixada resfriar até a temperatura ambiente, em seguida, à mistura reacional foram adicionados gelo e 10 ml de 1,71 mol/Lde ácido clorídrico sequencialmente. O sólido gerado foi coletado por filtração. O sólido foi lavado com água (quatro vezes), etanol resfriado (duas vezes) e terc-butil metil éter resfriado (uma vez) sequencialmente, em seguida, seco para obter 3,51 g de sólido. A este sólido foram adicionados 50 ml de butanol, e a mistura foi agitada durante 20 minutos em um banho de óleo de 120°C, em seguida, resfriada. O sólido gerado foi coletado por filtração, e lavado com um solvente misto de terc-butil metil éter e hexano, para obter 2,71 g de 5-(4-clorofenil)-4-(3,5-dicloro-2-piridil)-6-metil-2H-piridazin-3-ona. 1H-RMN (uma gota de CDCI3 + DMSO-d6, TMS) δ (ppm): 2,12 (3 H, s), 7,08 (2 H, br), 7,26 (2 H, d, J = 8,8 Hz), 7,64 (1 H, d, J = 2,0 Hz), 8,37 (1 H, d, J = 2,0 Hz), 12,18(1 H, brs), Exemplo de Produção de Referência 19 Uma mistura de 3,73 g de 2,3-dicloropirazina, 8,80 g de malonato de dietila, 30 ml de sulfóxido de dimetila e 17,9 g de carbonato de césio foi agitada durante 8 horas a 110°C sob uma atmosfera de nitrogênio. A mistura reacional foi deixada resfriar até a temperatura ambiente, em seguida, a esta foi adicionada água gelada e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada duas vezes, e seca sobre sulfato de magnésio anidro, em seguida, concentrada sob pressão reduzida. 3,67 g do resíduo resultante foi submetido à cromatografiafia de coluna de sílica-gel, para obter 2,69 g de (3-cloro-2-pirazinil) malonato de dietila. 1H-RMN (CDCI3i TMS) δ (ppm): 1,27 (6 H, t, J = 7,2 Hz), 4,30 (4 H, q, J = 7,2 Hz), 5,20 (1 H, s), 8,36 (1 H, d, J = 2,6 Hz), 8,50 (1 H, d, J = 2,6 Hz) Exemplo de Produção de Referência 20 2,42 g de (3-cloro-2-pirazinil) malonato de dietila e 15 ml de sul- fóxido de dimetila foram misturados. À mistura foram adicionados 0,62 g de cloreto de sódio e 0,32 g de água. A mistura foi agitada durante cerca de 35 minutos em uma temperatura interna de 127 a 153°C. A mistura reacional foi deixada resfriar até a temperatura ambiente, em seguida, à mistura reacional foi adicionada água, e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada duas vezes, e seca sobre sulfato de magnésio anidro, em seguida, concentrada sob pressão reduzida, para obter 1,53 g de (3-cloro-2-pirazinil) acetato de etila. 1H-RMN (CDCI3, TMS) δ (ppm): 1,27 (3 H, t, J = 7,1 Hz), 4,09 (2 H, s), 4,22 (2 H, q, J = 7,1 Hz), 8,31 (1 H, d, J = 2,4 Hz), 8,47 (1 H, d, J = 2,4 Hz) Exemplo de Produção de Referência 21 1,32 g de um composto da fórmula (24-i), 1,35 g de (3-cloro-2-pirazil) acetato de etila, 2,29 g de etóxido de sódio (20% de solução de etanol) e 20 ml de etanol foram misturados. A mistura foi agitada durante 2 horas sob refluxo com aquecimento. A mistura reacional foi deixada resfriar até a temperatura ambiente, em seguida, à mistura reacional foram adicionados gelo e 3,5 ml de 1,71 mol/L de ácido clorídrico sequencialmente. O sólido gerado foi coletado porfiltração. O sólido foi lavado com água (quatro vezes), etanol resfriado (duas vezes) e terc-butil metil éter resfriado (uma vez) se- quencialmente, em seguida, seco para obter 1,18 g de 5-(4-clorofe- nil)-4-(3-cloro-2-pirazil)-6-metil-2H-piridazin-3-ona. 1H-RMN (CDCI3, TMS) δ (ppm): 2,15 (3 H, s), 7,08 (2 H, br d, J = 8,2 Hz), 7,26 (2 H, d, J = 8,2 Hz), 8,26 (1 H, d, J = 2,4 Hz), 8,42 (1 H, d, J = 2,4 Hz) Exemplo de Produção de Referência 22 Uma mistura de 4,29 g de 3,6-dicloro-4-metilpiridazina, 8,80 g de malonato de dietila, 25 ml de sulfóxido de dimetila e 17,9 g de carbonato de césio foi agitada durante 4 horas a 110°C sob uma atmosfera de nitrogênio. A mistura reacional foi deixada resfriar até a temperatura ambiente, em seguida, a esta foi adicionada água gelada e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada duas vezes, e seca sobre sulfato de magnésio anidro, em seguida, concentrada sob pressão reduzida. 7,08 g do resíduo resultante foi submetido à cromatografiafia de coluna de sílica-gel, para obter 1,95 g de (6-cloro-4-metil-3-piridazinil) malonato de dietila. 1H-RMN (CDCI3, TMS) δ (ppm): 1,30 (6 H, t, J = 7,2 Hz), 2,32 (3 H, s), 4,28 (4 H, q, J = 7,2 Hz), 5,17 (1 H, s), 7,36 (1 H, s) Exemplo de Produção de Referência 23 1,81 g de (6-cloro-4-metil-3-piridazinil) malonato de dietila e 15 ml de sulfóxido de dimetila foram misturados. À mistura foram adicionados 0,45 g de cloreto de sódio e 0,23 g de água. A mistura foi agitada durante cerca de 40 minutos em uma temperatura interna de 125 a 150°C. A mistura reacional foi deixada resfriar até a temperatura ambiente, em seguida, à mistura reacional foi adicionada água, e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada duas vezes, e seca sobre sulfato de magnésio anidro, em seguida, concentrada sob pressão reduzida. 1,05 g do resíduo resultante foi submetido à cromatografia de coluna de sílica-gel, para obter 0,91 g de (6-cloro-4-metil-3-piridazinil) acetato de etila. 1H-RMN (CDCI3, TMS) δ (ppm): 1,27 (3 H, t, J = 7,2 Hz), 2,34 (3 H, s), 4,07 (2 H, s), 4,20 (2 H, q, J = 7,2 Hz), 7,33 (1 H, s) Exemplo de Produção de Referência 24 0,69 g de um composto da fórmula (24-i), 0,75 g de (6-cloro-4-metil-3-piridazinil) acetato de etila, 1,19 g de etóxido de sódio (20% de solução de etanol) e 10 ml de etanol foram misturados. A mistura foi agitada durante 2 horas sob refluxo com aquecimento. A mistura reacional foi deixada resfriar até a temperatura ambiente, em seguida, gelo e 2,4 ml de 1,2 mols/L de ácido clorídrico e água foram adicionados sequencialmente. À mistura rea- cional foi adicionada água, e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, e seca sobre sulfato de magnésio anidro, em seguida, concentrada sob pressão reduzida. 1,06 g do resíduo resultante foi submetido à cromatografia de coluna de sílica-gel, para obter 0,37 g de 5-(4-clorofenil)-4-(6-cloro-4-metil-3-piridazinil)-6-metil-2H-piridazin-3-ona. 1H-RMN (CDCI3, TMS) δ (ppm): 2,15 (3 H, s), 2,22 (3 H, s), 6,75 - 6,9 (2 H, br), 7,28 (1 H, s), 7,2 - 7,4 (2 H, br), 11,63 (1 H, br s) Exemplo de Produção de Referência 25 Uma mistura de 3,85 g de 5-cloro-2,3-difluoropiridina, 8,80 g de malonato de dietila, 25 ml de sulfóxido de dimetila e 17,9 g de carbonato de césio foi agitada durante 4,5 horas a 110°C sob uma atmosfera de nitrogênio. A mistura reacional foi deixada resfriar até a temperatura ambiente, em se- guida, a esta foi adicionada água gelada, e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada duas vezes, e seca sobre sulfato de magnésio anidro, em seguida, concentrada sob pressão reduzida, para obter 5,83 g de (5-cloro-3-flúor-2-piridil) malonato de dietila. 1H-RMN (CDCI3, TMS) δ (ppm): 1,29 (6 H, t, J = 7,1 Hz), 4,28 (4 H, q, J = 7,1 Hz), 5,03 (1 H, s), 7,49 (1 H, dd, J = 9,0, 2,0 Hz), 8,39 (1 H, d, J = 2,0 Hz) Exemplo de Produção de Referência 26 5,83 g de (5-cloro-3-flúor-2-piridil) malonato de dietila e 25 ml de sulfóxido de dimetila foram misturados. À mistura foram adicionados 1,29 g de cloreto de sódio e 0,72 g de água. A mistura foi agitada durante cerca de 40 minutos em uma temperatura interna de 135 a 142°C. A mistura reacional foi deixada resfriar até a temperatura ambiente, em seguida, à mistura reacional foi adicionada água, e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada duas vezes, e seca sobre sulfato de magnésio anidro, em seguida, concentrada sob pressão reduzida. 4,03 g do resíduo resultante foi submetido à cromatografiafia de coluna de sílica-gel, para obter 3,16 g de (5-cloro-3-flúor-2-piridil) acetato de etila. 1H-RMN (CDCI3, TMS) δ (ppm): 1,26 (3 H, t, J = 7,1 Hz), 3,92 (2 H, s), 4,21 (2 H, q, J = 7,1 Hz), 7,46 (1 H, dd, J = 8,8, 2,0 Hz), 8,36 (1 H, d, J = 2,0 Hz) Exemplo de Produção de Referência 27 0,88 g de um composto da fórmula (24-i), 1,24 g de (5-cloro-3-flúor-2-piridil) acetato de etila, 1,71 g de etóxido de sódio (20% de solução de etanol) e 15 ml de etanol foram misturados. A mistura foi agitada durante 2 horas sob refluxo com aquecimento. A mistura reacional foi deixada resfriar até a temperatura ambiente, em seguida, à mistura reacional foram adicionados gelo e 1,7 mol/L de ácido clorídrico e água sequencialmente, e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, e seca sobre sulfato de magnésio anidro, em seguida, concentrada sob pressão reduzida. 1,43 g do resíduo resultante foi submetido à cromato- grafia de coluna de sílica-gel, para obter 0,40 g de 5-(4-clorofenil)-4- (5-cloro-3-flúor-2-piridil)-6-metil-2H-piridazin-3-ona. 1H-RMN (CDCI3, TMS) δ (ppm): 2,13 (3 H, s), 6,95 - 7,15 (2 H, br), 7,28 (2 H, d, J = 8,8 Hz), 7,35 (1 H, dd, J = 8,6, 2,0 Hz), 8,33 (1 H) Exemplo de Produção de Referência 28 0,36 g de um composto da fórmula (24-i), 0,37 g de (3,5-diflúor-2-piridil) acetato de etila, 0,63 g de etóxido de sódio (20% de so- lução de etanol) e 10 ml de etanol foram misturados. A mistura foi agitada durante 2 horas sob refluxo com aquecimento. A mistura reacional foi deixada resfriar até a temperatura ambiente, em seguida, à mistura reacional foram adicionados gelo e 1,0 ml de 1,2 mols/L de ácido clorídrico sequencialmente, e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, e seca sobre sulfato de magnésio anidro, em seguida, concentrada sob pressão reduzida. 0,54 g do resíduo resultante foi submetido à cromato- grafia de coluna de sílica-gel (gradiente de hexano-acetato de etil), para obter 0,14 g de 5-(4-clorofenil)-4-(3,5-diflúor-2-piridil)-6-metil-2H-piridazin-3-ona. 1H-RMN (CDCIs, TMS) δ (ppm): 2,13 (3 H, s), 6,95 - 7,15 (2 H, br), 7,10 (2 H, d, J = 7,8 Hz), 8,26 (1 H, d, J = 2,4 Hz), 10,94 (1 H, br) Exemplo de Produção de Referência 29 Uma mistura de 3,95 g de 2,3-difluoropiridina, 13,2 g de malonato de dietila, 38 ml de sulfóxido de dimetila e 26,85 g de carbonato de césio foi agitada durante 3 horas a 100°C sob uma atmosfera de nitrogênio. A mistura reacional foi deixada resfriar até a temperatura ambiente, em seguida, a esta foi adicionada água gelada e extraída com acetato de etila. Acamada orgânica foi lavada com salmoura saturada duas vezes, e seca sobre sulfato de magnésio anidro, em seguida, concentrada sob pressão reduzida. 12,18 g do resíduo resultante foi submetido à cromatografiafia de coluna de sílica-gel, para obter 6,38 g de (3-flúor-2-piridil) malonato de dietila. 1H-RMN (CDCIs, TMS) δ (ppm): 1,28 (6 H, t, J = 7,2 Hz), 4,28 (4 H, q, J = 7,2 Hz), 5,08 (1 H, s), 7,30 (1 H, m), 7,43 (1 H, m), 8,41 (1 H) Exemplo de Produção de Referência 30 5,10 g de (3-flúor-2-piridil) malonato de dietila e 25 ml de sulfóxido de dimetila foram misturados. À mistura foram adicionados 1,29 g de cloreto de sódio e 0,72 g de água. A mistura foi agitada durante cerca de 40 minutos em uma temperatura interna de 145 a 152°C. A mistura reacional foi deixada resfriar até a temperatura ambiente, em seguida, à mistura reacional foi adi- cionada água, e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada duas vezes, e seca sobre sulfato de magnésio anidro, em seguida, concentrada sob pressão reduzida, para obter 2,99 g de (3-flúor-2-piridil) acetato de etila. 1H-RMN (CDCI3, TMS) δ (ppm): 1,26 (3 H, t, J = 7,2 Hz), 3,92 (2 H, s), 4,19 (2 H, q, J = 7,2 Hz), 7,23 (1 H, m), 7,39 (1 H, m), 8,38 (1 H, m) Exemplo de Produção de Referência 31 1,97 g de um composto da fórmula (24-i), 1,83 g de (3-flúor-2-piridil) acetato de etila, 4,08 g de etóxido de sódio (20% de solução de etanol) e 25 ml de etanol foram misturados. A mistura foi agitada durante 2 horas sob refluxo com aquecimento. A mistura reacional foi deixada resfriar até a temperatura ambiente, em seguida, à mistura reacional foram adicionados gelo e 8 ml de 1,2 mols/Lde ácido clorídrico sequencialmente, e extraída com acetato de etila. Acamada orgânica foi lavada com salmoura saturada, e seca sobre sulfato de magnésio anidro, em seguida, concentrada sob pressão reduzida. 2,62 g do resíduo resultante foi submetido à cromatografiafia de coluna de sílica-gel, para obter 1,32 g de 5-(4-clorofenil)-4-(3-flúor-2- piri- dil)-6-metil-2H-piridazin-3-ona. 1H-RMN (CDCI3, TMS) δ (ppm): 2,13 (3 H, s), 6,95 - 7,15 (2 H, br), 7,15 - 7,35 (4 H), 8,34 (1 H, m), 10,91 (1 H, s amplo) A seguir, exemplos de formulação são mostrados. Aqui, partes são por peso.
Exemplo de formulação 1 Cada 50 partes dos compostos (1) a (16) da presente invenção, 3 partes de ligninsulfonato de cálcio, 2 partes de laurilsulfonato de magnésio e 45 partes de sílica hidratada sintética são pulverizadas e misturadas cuida- dosamente para obter pós umectáveis.
Exemplo de formulação 2 Cada 20 partes dos compostos (1) a (16) da presente invenção e 1,5 parte de trioleato de sorbitano são misturados com 28,5 partes de uma solução aquosa contendo 2 partes de álcool polivinílico e finamente pulveri- zadas a úmido, em seguida, nestas foram adicionadas 40 partes de uma so- lução aquosa contendo 0,05 parte de goma xantam e 0,1 parte de silicato de magnésio e alumínio, e em seguida, 10 partes de propileno glicol foram adi- cionadas e misturadas ao mesmo tempo que agitando para obter formulações fluíveis.
Exemplo de formulação 3 Cada 2 partes dos compostos (1) a (16) da presente invenção, 88 partes de argila de caulim e 10 partes de talco são pulverizadas e misturadas cuidadosamente para obter pós.
Exemplo de formulação 4 Cada 5 partes dos compostos (1) a (16) da presente invenção, 14 partes de polioxietileno estiril fenil éter, 6 partes de dodecilbenzenossulfonato de cálcio e 75 partes de xileno foram misturadas cuidadosamente para obter concentrados emulsificáveis.
Exemplo de formulação 5 Cada 2 partes dos compostos (1) a (16) da presente invenção, 1 parte de sílica hidratada sintética, 2 partes de ligninsulfonato de cálcio, 30 partes de bentonita e 65 partes de argila de caulim são pulverizadas e mis- turadas cuidadosamente, em seguida, água foi adicionada e amassadas cuidadosamente, e granuladas e secas, para obter grânulos.
Exemplo de formulação 6 Cada 10 partes dos compostos (1) a (16) da presente invenção, 35 partes de carbono branco contendo 50 % em peso de sal de amônio de sulfato de polioxietileno alquil éter e 55 partes de água são misturadas, e finamente pulverizadas a úmido, para obter formulações. A seguir, a eficácia do composto da presente invenção no controle de doenças de planta será mostrada pelos exemplos de teste.
Exemplo de teste 1 Um pote de plástico foi carregado com barro arenoso, rabanete japonês (cultivar: WASE 40 dias) foi plantado e desenvolvido em uma estufa durante 5 dias. As formulações dos compostos (1) a (3), (5), (6), (9) a (12) e (14) a (16) da presente invenção obtidas de acordo com o Exemplo de For- mulação 6 foram diluídas com água para fornecer uma concentração de 500 ppm. Os líquidos diluídos resultantes foram vaporizados no caule e folhas a fim de que eles suficientemente sejam aderidos à superfície da folha do caule acima descrito. Após pulverização, a planta foi seca a ar, e esporos de Al- ternaria brassicicola foram inoculadas. Em seguida, o caule foi deixado du- rante a noite a 23°C sob condição úmida, em seguida, deixada descansar durante 3 dias em uma estufa, em seguida, o efeito de controle foi checado.
Como um resultado, as áreas de lesão no caule tratado com os compostos (1) a (3), (5), (6), (9) a (12) e (14) a (16) da presente invenção foram 30% ou menos com respeito à área de lesão nas regiões não tratadas.
Exemplo de teste 2 Um pote de plástico foi carregado com barro arenoso, pepino (cultivar: SAGAMI HANJIRO) foi plantado e desenvolvido em uma estufa durante 10 dias. As formulações dos compostos (1) a (3) e (5) a (16) da presente invenção obtidas de acordo com o Exemplo de Formulação 6 foram diluídas com água para fornecer uma concentração de 500 ppm. Os líquidos diluídos resultantes foram pulverizados no caule e folhas a fim de que eles suficientemente sejam aderidos à superfície da folha do pepino acima descrito.
Após pulverização, a planta foi seca a ar, e um meio de PDA contendo os poros de Botrytis cinerea foi colocado na superfície de folha seminal de pepino. Em seguida, o pepino foi deixado durante 5 dias a 12°C sob condição úmida, em seguida, a área de lesão da planta foi visualmente observada. Como um re- sultado, as áreas de lesão no pepino tratado com os compostos (1) a (3) e (5) a (16) da presente invenção foram 50% ou menos com respeito à área da lesão nas regiões não tratadas.
Exemplo de teste 3 Um pote de plástico foi carregado com barro arenoso, alagado (cultivar: NIHONBARE) foi plantado e desenvolvido em uma estufa durante 20 dias. As formulações dos compostos (1) a (3) e (5) a (16) da presente invenção obtidas de acordo com o Exemplo de Formulação 6 foram diluídas com água para fornecer uma concentração de 200 ppm. Os líquidos diluídos resultantes foram vaporizados no caule e folhas a fim de que eles fosse suficientemente aderidos à superfície da folha do alagado acima descrito. Após pulverização, a planta foi seca a ar. Micélios de Rhizoctonia solani cultivados por farelo foram colocados em torno da base do tronco alagado, e deixados durante 6 dias a 28°C sob condição úmida. A seguir, o efeito de controle foi checado. Como um resultado, as áreas de lesão no alagado tratado com os compostos (1) a (3) e (5) a (16) da presente invenção foram 50% ou menos com respeito à área de lesão nas regiões não tratadas.
Exemplo de teste 4 Um pote de plástico foi carregado com barro arenoso, pepino (cultivar: SAGAMI HANJIRO) foi plantado e desenvolvido em uma estufa durante 12 dias. As formulações dos compostos (1) a (3), (5) a (7), (9) a (12) e (14) a (16) da presente invenção obtidas de acordo com o Exemplo de For- mulação 6 foram diluídas com água para fornecer uma concentração de 200 ppm. Os líquidos diluídos resultantes foram vaporizados no caule e folhas a fim de que eles suficientemente sejam aderidos à superfície da folha do pepino acima descrito. Após pulverização, a planta foi seca a ar, e poros de Sphae- rotheca fuliginea foram inoculados. Em seguida, o pepino foi deixado durante 12 dias a 23°C, em seguida, o efeito de controle foi checado. Como um re- sultado, as áreas de lesão no pepino tratado com os compostos (1) a (3), (5) a (7), (9) a (12) e (14) a (16) da presente invenção foram 10% ou menos com respeito à área de lesão nas regiões não tratadas.
APLICABILIDADE INDUSTRIAL
Pelo uso do composto da presente invenção, doenças de planta podem ser controladas.

Claims (11)

1. Composto de piridazina caracterizado pelo fato de que a- presenta a fórmula (1): na qual R1 representa um átomo de cloro, um átomo de bromo, grupo C1-C4 alquila ou grupo C1-C4 alcóxi, R2 representa um grupo C1-C4 alquila, R3 representa um átomo de halogênio, um grupo nitro, um grupo ciano, grupo C1-C4 alquila opcionalmente substituído por pelo menos um átomo de halogênio, grupo C1-C4 alcóxi opcionalmente substituído por pelo menos um átomo de halogênio ou grupo C1-C4 alquiltio opcionalmente substituído por pelo menos um átomo de halogênio, m representa um número inteiro de 0 a 5, e quando m é um nú- mero inteiro de 2 ou mais, R3s são mutuamente iguais ou diferentes, Q representa um grupo heterocíclico aromático de 6 membros tendo pelo menos um átomo de nitrogênio como um átomo constituinte de anel, e o grupo heterocíclico aromático é opcionalmente substituído por pelo menos um substituinte selecionado do grupo consistindo em átomos de halogênio, um grupo nitro, um grupo ciano, grupos C1-C4 alquila opcionalmente substituídos por pelo menos um átomo de halogênio e grupos C1-C4 alcóxi opcionalmente substituídos por pelo menos um átomo de halogênio).
2. Composto de piridazina de acordo com a reivindicação 1, ca- racterizado pelo fato de que na fórmula (1), Q é um grupo heterocíclico aro- mático selecionado do grupo consistindo em um grupo piridila, grupo pirida- zinila, grupo pirimidinila e grupo pirazinila, e o grupo heterocíclico aromático é opcionalmente substituído por pelo menos um substituinte selecionado do grupo consistindo em átomos de halogênio, um grupo nitro, um grupo ciano, grupos C1-C4 alquila opcionalmente substituídos por pelo menos um átomo de halogênio e grupos C1-C4 alcóxi opcionalmente substituídos por pelo menos um átomo de halogênio.
3. Composto de piridazina de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que na fórmula (1), Q é um grupo heterocíclico aromático selecionado do grupo consistindo em um grupo 2-piridila, grupo 3-piridazinila, grupo 2-pirimidinila, grupo 4-pirimidinila e grupo 2-pirazinila, e o grupo heterocíclico aromático é opcionalmente substituído por pelo menos um substituinte selecionado do grupo consistindo em átomos de halogênio, um grupo nitro, um grupo ciano, grupos C1-C4 alquila opcionalmente substituídos por pelo menos um átomo de halogênio e grupos C1-C4 alcóxi opcionalmente substituídos por pelo menos um átomo de halogênio.
4. Composto de piridazina de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que na fórmula (1), Q é um grupo heterocíclico aromático selecionado do grupo consistindo em um grupo 2-piridila, grupo 2-pirimidinila e grupo 4-pirimidinila, e o grupo heterocíclico aromático é op- cionalmente substituído por pelo menos um substituinte selecionado do grupo consistindo em átomos de halogênio, um grupo nitro, um grupo ciano, grupos C1-C4 alquila opcionalmente substituídos por pelo menos um átomo de ha- logênio e grupos C1-C4 alcóxi opcionalmente substituídos por pelo menos um átomo de halogênio.
5. Composto de piridazina de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que na fórmula (1), Q é um grupo 2-piridila, e o grupo piridila é opcionalmente substituído por pelo menos um substituinte selecionado do grupo consistindo em átomos de halogênio, um grupo nitro, um grupo ciano, grupos C1-C4 alquila opcionalmente substituídos por pelo menos um átomo de halogênio e grupos C1-C4 alcóxi opcionalmente substituídos por pelo menos um átomo de halogênio.
6. Composto de piridazina de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que na fórmula (1), m é 1 ou 2.
7. Composto de piridazina de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que na fórmula (1), R1 é um átomo de cloro, um átomo de bromo ou grupo metila e R2 é um grupo metila.
8. Agente de controle de doença de planta caracterizado pelo fato de que compreende o composto de piridazina, como definido na reivin- dicação 1 como um ingrediente ativo.
9. Método de controle de doença de planta caracterizado pelo fato de que compreende uma etapa de aplicação de uma quantidade eficaz do composto de piridazina, como definido na reivindicação 1 para plantas ou solos desenvolvendo uma planta.
10. Uso do composto de piridazina, como definido na reivindica- ção 1, para controle de doenças de planta.
11. Composto caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula (2): na qual R2 representa um grupo C1-C4 alquila, R3 representa um átomo de halogênio, um grupo nitro, um grupo ciano, grupo C1-C4 alquila opcionalmente substituído por pelo menos um átomo de halogênio, grupo C1-C4 alcóxi opcionalmente substituído por pelo menos um átomo de halogênio ou grupo C1-C4 alquiltio opcionalmente substituído por pelo menos um átomo de halogênio, m representa um número inteiro de 0 a 5, e quando m é um nú- mero inteiro de 2 ou mais, R3s são mutuamente iguais ou diferentes, Q representa um grupo heterocíclico aromático de 6 membros tendo pelo menos um átomo de nitrogênio como um átomo constituinte de anel, e o grupo heterocíclico aromático é opcionalmente substituído por pelo menos um substituinte selecionado do grupo consistindo em átomos de halogênio, um grupo nitro, um grupo ciano, grupos C1-C4 alquila opcionalmente substituídos por pelo menos um átomo de halogênio e grupos C1-C4 alcóxi opcionalmente substituídos por pelo menos um átomo de halogênio).
BRPI0619516A 2005-12-07 2006-11-28 composto de piridazina e uso do mesmo, bem como agente e método de controle de doença de planta BRPI0619516B1 (pt)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2005353177 2005-12-07
JP2005-353177 2005-12-07
JP2006-044993 2006-02-22
JP2006044993 2006-02-22
PCT/JP2006/324132 WO2007066601A1 (ja) 2005-12-07 2006-11-28 ピリダジン化合物及びその用途

Publications (2)

Publication Number Publication Date
BRPI0619516A2 BRPI0619516A2 (pt) 2011-10-04
BRPI0619516B1 true BRPI0619516B1 (pt) 2015-09-15

Family

ID=38122747

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BRPI0619516A BRPI0619516B1 (pt) 2005-12-07 2006-11-28 composto de piridazina e uso do mesmo, bem como agente e método de controle de doença de planta

Country Status (10)

Country Link
US (2) US8258136B2 (pt)
EP (1) EP1958946B1 (pt)
KR (1) KR20080081914A (pt)
AU (1) AU2006322707B2 (pt)
BR (1) BRPI0619516B1 (pt)
DE (1) DE602006020330D1 (pt)
EG (1) EG25585A (pt)
IL (1) IL191872A (pt)
RU (1) RU2416609C2 (pt)
WO (1) WO2007066601A1 (pt)

Families Citing this family (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0614153D0 (en) * 2006-07-17 2006-08-23 Syngenta Participations Ag Novel pyridazine derivatives
WO2008009405A2 (en) 2006-07-17 2008-01-24 Syngenta Participations Ag Novel pyridazine derivatives
KR20090073252A (ko) 2006-10-25 2009-07-02 신젠타 파티서페이션즈 아게 신규한 피리다진 유도체
EP1974608A1 (de) * 2007-03-30 2008-10-01 Bayer CropScience AG Arylpyridazine als Fungizide
EP2042491A1 (de) * 2007-09-14 2009-04-01 Bayer CropScience AG Pyridazine als Fungizide
EP2053046A1 (en) 2007-10-26 2009-04-29 Syngeta Participations AG Novel imidazole derivatives
EP2053045A1 (en) 2007-10-26 2009-04-29 Syngenta Participations AG Novel imidazole derivatives
EP2053044A1 (en) 2007-10-26 2009-04-29 Syngenta Participations AG Novel imidazole derivatives
GB0800762D0 (en) 2008-01-16 2008-02-27 Syngenta Participations Ag Novel pyridazine derivatives
WO2009131958A2 (en) * 2008-04-21 2009-10-29 Institute For Oneworld Health Compounds, compositions and methods comprising triazine derivatives
WO2009131947A2 (en) * 2008-04-21 2009-10-29 Institute For Oneworld Health Compounds, compositions and methods comprising pyridazine derivatives
US20100267706A1 (en) * 2009-04-20 2010-10-21 Institute For Oneworld Health Compounds, Compositions and Methods Comprising Pyridazine Derivatives
AR077428A1 (es) 2009-07-29 2011-08-24 Sanofi Aventis (aza) indolizinacarboxamidas ciclicas su preparacion y su uso como agentes farmaceuticos
GB0922376D0 (en) 2009-12-22 2010-02-03 Syngenta Participations Ag Novel compounds
WO2011095459A1 (en) 2010-02-04 2011-08-11 Syngenta Participations Ag Pyridazine derivatives, process for their preparation and their use as fungicides
IN2012DN06292A (pt) 2010-02-04 2015-09-25 Syngenta Participations Ag
EP2536283B8 (en) * 2010-02-18 2015-11-04 vTv Therapeutics LLC Phenyl-heteroaryl derivatives and methods of use thereof
JP2012036144A (ja) * 2010-08-10 2012-02-23 Sumitomo Chemical Co Ltd 植物病害防除組成物およびその用途
JP2012036143A (ja) * 2010-08-10 2012-02-23 Sumitomo Chemical Co Ltd 植物病害防除組成物およびその用途
JP2012056942A (ja) * 2010-08-10 2012-03-22 Sumitomo Chemical Co Ltd 植物病害防除組成物およびその用途
JP2012056940A (ja) * 2010-08-10 2012-03-22 Sumitomo Chemical Co Ltd 植物病害防除組成物およびその用途
WO2012161133A1 (ja) * 2011-05-20 2012-11-29 日産化学工業株式会社 置換ピリダジン化合物及び農園芸用殺菌剤
CN106132202B (zh) 2014-03-20 2021-12-31 三井化学Agro株式会社 植物病害防除组合物及应用该组合物以防除植物病害的方法
EP3575286B1 (en) 2017-01-26 2022-05-11 Mitsui Chemicals Agro, Inc. Pyridone compound and bactericide for agricultural and horticultural use, which uses said compound as active ingredient
JP7168556B2 (ja) 2017-04-10 2022-11-09 三井化学アグロ株式会社 ピリドン化合物およびそれを有効成分とする農園芸用殺菌剤
JP7134946B2 (ja) 2017-04-10 2022-09-12 三井化学アグロ株式会社 ピリドン化合物およびそれを有効成分とする農園芸用殺菌剤
RU2765748C2 (ru) 2017-04-11 2022-02-02 Мицуи Кемикалз Агро, Инк. Пиридоны и содержащие их сельскохозяйственные и садовые фунгициды в качестве активных ингредиентов
US11117863B2 (en) 2017-06-08 2021-09-14 Mitsui Chemicals Agro, Inc. Pyridone compounds and agricultural and horticultural fungicides containing the same as active ingredients
EP3828177B1 (en) 2018-07-25 2023-11-29 Mitsui Chemicals Crop & Life Solutions, Inc. Pyridone compound and agricultural and horticultural fungicide having this as active component

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2663326B2 (fr) * 1989-11-17 1992-10-16 Sanofi Sa Derives de la pyridazine, procede de preparation et compositions pharmaceutiques en contenant.
EP1007515A1 (en) 1997-08-22 2000-06-14 Abbott Laboratories Arylpyridazinones as prostaglandin endoperoxide h synthase biosynthesis inhibitors
AU2001290229B2 (en) * 2000-09-18 2006-12-07 Eisai R&D Management Co., Ltd. Pyridazinones and triazinones and medicinal use thereof
WO2004014865A1 (en) * 2002-08-13 2004-02-19 Merck Sharp & Dohme Limited Phenylpyridazine derivatives as ligands for gaba receptors
CA2550375A1 (en) 2003-12-19 2005-07-14 Bristol-Myers Squibb Company Azabicyclic heterocycles as cannabinoid receptor modulators
CN1942465A (zh) * 2004-04-09 2007-04-04 默克公司 Akt活性抑制剂
WO2005121104A1 (ja) 2004-06-09 2005-12-22 Sumitomo Chemical Company, Limited ピリダジン化合物及びその用途
JP4792816B2 (ja) 2004-06-09 2011-10-12 住友化学株式会社 ピリダジン化合物ならびにその用途
JP4747680B2 (ja) * 2004-06-28 2011-08-17 住友化学株式会社 ピリダジン化合物及びその用途
PL1775290T3 (pl) 2004-06-28 2011-04-29 Sumitomo Chemical Co Związek pirydazynowy i jego zastosowanie
US7629342B2 (en) * 2005-06-17 2009-12-08 Bristol-Myers Squibb Company Azabicyclic heterocycles as cannabinoid receptor modulators
CN1887875B (zh) * 2005-06-30 2011-04-06 深圳市东阳光实业发展有限公司 哒嗪胺衍生物及其用于制备小rna病毒抑制剂的用途
GB0614153D0 (en) 2006-07-17 2006-08-23 Syngenta Participations Ag Novel pyridazine derivatives
EP2328586A2 (en) * 2008-05-20 2011-06-08 Cephalon, Inc. Substituted pyridazinone derivatives as histamine-3 (h3) receptor ligands

Also Published As

Publication number Publication date
US8258136B2 (en) 2012-09-04
EP1958946A1 (en) 2008-08-20
DE602006020330D1 (de) 2011-04-07
EG25585A (en) 2012-03-12
AU2006322707A1 (en) 2007-06-14
EP1958946B1 (en) 2011-02-23
US20090275589A1 (en) 2009-11-05
RU2008127337A (ru) 2010-01-20
AU2006322707B2 (en) 2011-09-15
IL191872A (en) 2012-09-24
KR20080081914A (ko) 2008-09-10
IL191872A0 (en) 2008-12-29
WO2007066601A1 (ja) 2007-06-14
US8598176B2 (en) 2013-12-03
EP1958946A4 (en) 2010-04-21
US20120083605A1 (en) 2012-04-05
RU2416609C2 (ru) 2011-04-20
BRPI0619516A2 (pt) 2011-10-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1958946B1 (en) Pyridazine compound and use thereof
EP1767529B1 (en) Pyridazine compound and use thereof
ES2354219T3 (es) Compuesto de piridazina y utilización del mismo.
JP4792816B2 (ja) ピリダジン化合物ならびにその用途
CN102548969A (zh) 杀真菌的二苯基取代哒嗪
US20090156608A1 (en) Pyridazine Compound and Use Thereof
JP4747680B2 (ja) ピリダジン化合物及びその用途
JP5040275B2 (ja) ピリダジン化合物及びそれを有効成分として含有する植物病害防除剤
TWI386394B (zh) 甲醯胺化合物及其用途
ES2360304T3 (es) Compuesto de piridazina y su uso.
EP0535980B1 (en) 2-Pyridone derivatives, a process for their preparation and their use as fungicides
JP4661163B2 (ja) ６−アリールピリミジノン化合物及びその用途
WO2000018727A1 (fr) Intermediaires dans la production de composes d'oxime-ether
CN109574990B (zh) 杀真菌剂肟基-四唑衍生物
JP2005330258A (ja) チアゾリン化合物とその植物病害防除用途
JP2005314318A (ja) ４−アミノ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン化合物の用途

Legal Events

Date Code Title Description
B09A Decision: intention to grant [chapter 9.1 patent gazette]
B16A Patent or certificate of addition of invention granted [chapter 16.1 patent gazette]

Free format text: PRAZO DE VALIDADE: 20 (VINTE) ANOS CONTADOS A PARTIR DE 28/11/2006, OBSERVADAS AS CONDICOES LEGAIS.

B21F Lapse acc. art. 78, item iv - on non-payment of the annual fees in time

Free format text: REFERENTE A 16A ANUIDADE.

B24J Lapse because of non-payment of annual fees (definitively: art 78 iv lpi, resolution 113/2013 art. 12)

Free format text: EM VIRTUDE DA EXTINCAO PUBLICADA NA RPI 2698 DE 20-09-2022 E CONSIDERANDO AUSENCIA DE MANIFESTACAO DENTRO DOS PRAZOS LEGAIS, INFORMO QUE CABE SER MANTIDA A EXTINCAO DA PATENTE E SEUS CERTIFICADOS, CONFORME O DISPOSTO NO ARTIGO 12, DA RESOLUCAO 113/2013.