BRPI0616344A2 - mÉtodo para o tratamento de dependÊncia quÍmica e comportamental - Google Patents

Abstract

MÉTODO PARA O TRATAMENTO DE DEPENDÊNCIA QUÍMICA E COMPORTAMENTAL. A presente invenção é direcionada ao uso de ibudilast para o tratamento de dependências, incluindo dependências química e comportamental. Em particular, ibudilast é usado para diminuir a compensação mediada por dopamina associada com dependências e para tratar síndromes de abstinência após a interrupção da dependência química ou comportamental.

Description

MÉTODO PARA O TRATAMENTO DE DEPENDÊNCIA QUÍMICA ECOMPORTAMENTAL

Declaração com relação à pesquisa ou desenvolvimentopatrocinado pelo Governo Federal

Esta invenção foi feita com apoio sob a concessão NIHDA017 67 0 e DA015642, do "National Institute of Drug Abuse".Portanto, o Governo dos Estados unidos pode ter certosdireitos nessa invenção.

Campo da invenção

A presente invenção relaciona-se, de modo geral, ummétodos para o tratamento de dependências a medicamentoscomportamentais. Em particular, a presente invençãopertence um métodos para o tratamento de dependências, comodependência a opiáceos, com ? ibudilast (também aquidenominado AV411) para suprimir a liberação de dopamina nonúcleo acumbens, que está associada à sensação derecompensa que as pessoas experimentam em resposta aocomportamento dependente e medicamentos. Adicionalmente,ibudilast pode ser usado para o tratamento de sindrome deabstinência depois da descontinuidade do uso abusivo demedicamento ou comportamental. Ibudilast aliviaespecificamente os sintomas da abstinência a opiáceos eatenua a ativação de células da glia cerebrais induzida poropiáceos que pode ser ligada à tolerância a opiáceos efenômeno de abstinência.

Fundamento da invenção

A dependência de certas drogas e comportamentoscompulsivos está ligada à excitação de vias dereforço/recompensa mediadas por dopamina no sistema nervosocentral (Abbott (2002) Nature 419:872-874; Montague e cols.(2004) Nature 431:760- 767). Normalmente a dopaminafunciona motivando os mamíferos a terem comportamentosimportantes para sua sobrevivência, como comer e sexo,em indivíduos com dependências, a dopamina induz acomportamento não adaptativo. Indivíduos com dependênciasse sentem compelidos a usar uma substância ou a ter umcomportamento repetidamente a despeito de experimentarefeitos prejudiciais. Virtualmente todas as drogas dedependência e comportamentos compulsivos mostraram aumentaras concentrações extracelulares de dopamina no núcleo

acumbens de mamíferos.

As drogas que causam dependência induzem dependênciamediada por dopamina caracterizada por desejo compulsivopela droga e comportamentos de procura por drogas. AOrganização Mundial da Saúde (OMS) classificou as drogasque causam dependência em nove grupos: 1. álcool, 2.anfetaminas, 3. barbitúricos, 4. maconha, 5. cocaína, 6.alucinógenos, 7. khat, 8. opiáceos, e 9. solventesorgânicos. A desregulação das vias de dopamina está tambémassociada com comportamentos de dependência compulsiva,como consumo de alimentos em excesso, bebida, tabagismo,compras, apostas, sexo, e uso de computador (Comings ecols. (2000) Prog. Brain Res. 126:325-341; Comings e cols.(1997) 2:44-56; Blum e cols. (2000) J. Psychoactive Drugs32 supl: i-iv, 1-112; Potenz.^ (2001) Semin. Clin.Neuropsychiatry 6:217-226; Gianoulakis (1998) AleoholHealth Res. World 22:202-210; Bowirrat e cols. (2005) Am.J". Med. Genet. B Neuropsyehiatr. Genet. 132:29-37; DiChiara (2005) Physiol. Behav. 86:9-10; Franken e cols.(2005) Appetite 45:198-201; Wang e cols. (2004) J. AddietDis. 23:39-53; Aamodt (1998) Nature Med. 4:660; and Koepp ecols. (1998) Nature 393:266-268).

Além disso, dependência física e psicológicaacompanhada por síndrome de abstinência é freqüentementeassociada ao uso de medicamentos que causam dependência ecomportamento compulsivo. A abstinência é definida como osurgimento de sintomas físicos e comportamentais após aredução ou cessação do uso da droga ou do comportamentocompulsivo. A abstinência reflete mudanças que ocorrem nosistema nervoso central em reposta ao uso continuado de umasubstância ou repetição de comportamento dependente que seapropria dos mecanismos normais que medeiam o reforço erecompensa de comportamento para motivar o indivíduodependente a continuar o consumo de uma droga ou a repetirum comportamento compulsivo em face de sérias conseqüênciassociais, legais, físicas e profissionais. Os sintomasfísicos da abstinência podem incluir anseios intensos,irritabilidade, ansiedade, disforia, inquietação, perda daconcentração, delírios, insônia, tremor, apetite aumentadae ganho de peso, bocejos, perspiração, lacrimejamento,rinorréia, pupilas dilatadas, dores nos ossos, no dorso emusculares, piloereção, surtos de calor e frio, náusea,vômitos, diarréia, a perda de peso, febre e pressãoarterial, pulso e taxa de respiração aumentados.

o controle da síndrome de abstinência de opióides foireconhecida há muito tempo como uma necessidade clínica. Ador crônica aflige mais de um em três adultos ao redor domundo. Compostos opióides como morfina, são terápicos deprimeira linha para o controle de dor crônica. Devido aofato de a dor crônica, por definição, persistir por váriosmeses (a até o restante da vida do paciente) , a morfina ecompostos semelhantes podem ser dados cronicamente também.Isso é um problema terrível porque os opióides induzem àdependência com a administração repetida, significando quea administração contínua de opióides é necessária para queos pacientes tenham vida normal. Quando os opióides sãodescontinuados, e também durante o intervalo temporal entredoses sucessivas de opióides, o paciente entra emabstinência.

Porque os opióides exercem ações em uma amplavariedade de tecidos cerebrais, medula espinhal e tecidoscorporais, os efeitos dos opióides, e conseqüentessintomatologias de abstinência são muito diversos. Ossinais da abstinência são geralmente opostos aos efeitosdos opióides. Por exemplo, morfina causa constipação; aabstinência causa diarréia. Morfina diminui a temperaturacentral do corpo, a abstinência a eleva. Morfina causasedação, abstinência causa agitação. Os sinais adicionaisde abstinência incluem dor aumentada, pupilas dilatadas,"goose pimples" (arrepio), bocejos, câimbras, doresmusculares, inquietação, ansiedade extrema, insônia, náuseae vômitos, suores, lacrimejamento, taquicardia e pressãoarterial aumentada.

Perversamente, embora a redução da dor seja a razãopela qual os opióides são administrados, a dor recidivadramaticamente durante a abstinência de modo que a dor nãoé apenas não controlada pelos opióides na área da queixa dador original, mas o corpo inteiro é agora extremamentesensível aos estímulos de toque e temperatura,interpretando de modo incorreto estímulos não dolorososcomuns como dolorosos. o toque leve torna-se doloroso.Calor e frio tornam-se dolorosos. Essa mudança dassensações do dia a dia em dor ameaçadora (junto com outrassintomatologias de abstinência) destrói, diariamente, asvidas de vários milhões nos EsUados Unidos isoladamente.Ela cria grande sofrimento em receptores crônicos deopióides, em pacientes que precisam descontinuar osopióides, em dependentes de drogas em recuperação, cujodesejo de evitar os sintomas da abstinência pode impedirque eles escapem do uso ilícito de drogas.

O problema é complicado pelo fato de que não háatualmente nenhum remédio para abstinência, a não ser umaoutra dose de opióide. Como é do conhecimento dosdependentes, uma outra dose do medicamento não faz nadapara resolver o problema, mas, ao contrário, apenas mascarao problema até que a droga novamente desapareça. Abordagensatuais recuperar pacientes e dependentes da abstinência sãoterríveis, incluindo "retirada abrupta", sedação eanalgesia. A "desintoxicação" é freqüentemente induzida comnaltrexona (um antagonista de receptor de opióide) sobanestesia geral ou sedação com benzodiazepina, em umambiente altamente monitorado como terapia intensiva.

Naltrexona induz a abstinência aguda, com sintomas queduram por cerca de seis dias. Ela é considerada apenas parapacientes com boa saúde. Outros métodos atualmenteempregados para recuperar humano da abstinência incluem aadministração de medicamentos antiinflamatórios nãoesteróides como paracetamol·, anti-eméticos comometoelopramida, antidiarreicos como loperamida, diazepampara reduzir a ansiedade e agitação, e clonidina paradiminuir a ansiedade, sudorese, e mudanças nos batimentoscardíacos e pressão arterial.

No desenvolvimento de um melhor tratamento paraabstinência de opióides é importante considerar que osopióides, incluindo morfina, não afetam apenas osneurônios. Embora neurônios que respondem a opióide emvárias regiões do cérebro e medula espinhal suprimam a dor,diminuam a temperatura corporal central, alterem aliberação hormonal etc. (os efeitos clássicos de opióides),foi descoberto recentemente que os opióides também afetamum tipo de célula não neuronal chamado glia (microglia,astrócitos, oligodendrócitos). Morfina e outros opióidesativam a glia. Essa ativação aumenta com administraçãorepetida de opióides, como evidenciado pela supra-regulaçãode marcadores de ativação específicos para glia. Essa talativação glial que contribui para a tolerância a morfina ésustentada pelo achado de que a co-administração deinibidores da glia junto com morfina interrompem odesenvolvimento de tolerância à morfina. O que se segue éque a redução as ativação glial pode ser útil como umaabordagem terapêutica para interromper o desenvolvimento detolerância à morfina. Watkins, L.R. e cols. (2005) Trendsin Neuroscience 28:661-669; Gul, H. e cols. (2000) Pain89:39-45; Johnston, I.N. e cols. (2004) J. Neurosci.24:7353-65; Raghavendra, V. e cols. (2002) J. Neurosci 22(22) :9980-89; Raghavendra, V. e cols. (2004)

Neuropsychopharmacology 29 (2):327-34; Shavit, Y. e cols.(2005) Pain 115:50-59; Song, P. and Zhao, Z.Q. (2001)

Neurosci. Res. 39:281-86.

Ativação glial progressiva dirigida por opióide faz aglia liberar substâncias neuroexcitatórias, incluindo ascitocinas pró-inflamatórias interleucina-1 (IL-I), fator denecrose tumoral (TNF), e interleucina-6 (IL-6). Essassubstâncias neuroexcitatórias neutralizam as ações dealívio de dor de opióides, como morfina, e conduzem asintomatologia de abstinência, como demonstrado porexperimentos que envolvem a co-administração de substânciaspró- ou antiinflamatórias junto com morfina. Por exemplo, ainjeção de IL-I no líquido cerebrospinal de camundongos emuma dose que não tem efeito comportamental por si bloqueiao efeito analgésico da morfina sistêmica. De modo similar,a liberação espinhal de morfina e de antagonista dereceptor de IL-I (que evita que a IL-I exerça seusefeitos), ou morfina e a citocina antiinflamatória IL-IO(que infra-regula a produção, liberação e eficácia decitocinas pró-inflamatórias), aumenta a magnitude e duraçãoda analgesia por morfina. De fato, se a analgesia pormorfina é estabelecida e então se dissipa, uma analgesiapotente pode ser rapidamente reinstalada por injeção deantagonista de receptor de IL-1, 'sugerindo que a dissipaçãoda analgesia é causada pelas atividades de citocinas pró-inflamatórias que intensificam a dor em vez da dissipaçãodos efeitos analgésicos da morfina.

A atividade de outros opióides também pode ser opostapela ativação da glia. Estudos mostram que a glia ecitocinas pró-inflamatórias comprometem o efeito analgésicoda metadona, pelo menos em parte, via receptores opióidesnão clássicos (Watkins, L.R. e cols. (2005) TrendsNeurosci. 28:661-669). Esses resultados sugerem que a gliae citocinas pró-inflamatórias estarão envolvidas naabstinência ã metadona, e provavelmente na abstinência deoutros opióides também. Esses dados também expandem asimplicações clinicas da ativação glial, uma vez quetolerância cruzada entre opióides pode ser explicada pelaativação do sistema facilitador de dor glial, que minatodas as tentativas para tratar dor crônica com opióides.

Em resumo, opióides excitam a glia, o que, por suavez, libera substâncias neuroexcitatórias (como citocinaspró-inflamatórias) que se opõem :aos efeitos de opióides ecriam sintomas de abstinência com a cessação do tratamentocom opióides. Os compostos que suprimem tal ativação glialsão novos terápicos benéficos para o tratamento de

abstinência aos opióides.

Ainda permanece uma necessidade por compostosaperfeiçoados, composições e métodos de tratamento paradependência a drogas e comportamentais. Em particular, sãonecessários medicamentos que atenuem ou neutralizem a"recompensa" mediada por dopamina associada com o desejo dodependente e que alivie os sintomas das sindromes deabstinência após a interrupção do uso da droga ou docomportamento compulsivo.Sumário da invenção

Em um aspecto, a invenção fornece um método parasupressão da liberação de dopamina no núcleo acumbens de umindivíduo que compreende a administração ao indivíduo deuma quantidade eficaz de ibudilast.

Em certas modalidades, o indivíduo tem umadependência. Em certas modalidades, a dependência é umadependência química, por exemplo, a um opiáceo, cocaína,anfetamina, metanfetamina, canabinóide, álcool, ounicotina. Em outras modalidades, a dependência é umadependência comportamental, por exemplo, de consumo dealimentos, bebida, fumo, compras, apostas, sexo, ou de usode computador.

Em certas modalidades, o indivíduo é um ser humano. Emcertas modalidades, ibudilast é administrado por viasistêmica, por exemplo, via intravenosa, subcutânea, oral,intranasal, sublingual ou outras vias sistêmicas . Emoutras modalidades, ibudilast é administrado por viacentral, por exemplo, intratecal. Em certas modalidades,doses múltiplas terapeuticamente eficazes de ibudilast sãoadministradas ao indivíduo. Em certas modalidades,ibudilast é administrado de acordo com um regime de dosagemdiária. Em certas modalidades ibudilast é administrado duasvezes ao dia. Em certas modalidades, ibudilast éadministrado intermitentemente.

Em um outro aspecto, a invenção fornece um método parao tratamento de uma dependência que compreende aadministração a um indivíduo em necessidade desse aquantidade terapeuticamente eficaz de ibudilast.

Em certas modalidades, a invenção fornece um métodopara diminuir ou eliminar comportamento relacionado comdependência de um indivíduo.

Em certas modalidades, a invenção fornece um métodopara diminuir ou eliminar anseios associados com adependência a uma droga em um indivíduo.

Em certas modalidades, a invenção fornece um métodopara diminuir ou eliminar tolerância a uma droga em um aindivíduo.

Em certas modalidades, a invenção fornece um métodopara diminuir ou eliminar a proeminência de incentivo desinais associados com comportamento dependente oudependente de drogas em um indivíduo.

Em certas modalidades, a invenção fornece um métodopara diminuir ou eliminar sintomas da síndrome deabstinência em um indivíduo.

Em certas modalidades, a invenção fornece um métodopara diminuir ou eliminar a perda de peso em um indivíduo.

Em certas modalidades, a invenção fornece um métodopara diminuir ou eliminar a ativação de células da glia emum indivíduo. Em certas modalidades, a ativação damicroglia é diminuída ou eliminada no indivíduo. Em certasmodalidades, a ativação de astrócito é diminuída oueliminada no indivíduo. Em certas modalidades, aumentosinduzidos por medicamentos de CDllb são reduzidos nocérebro do indivíduo, por exemplo, nas regiões do núcleo dotrigêmeo ou cinzenta periaquedutal do cérebro do indivíduo.

Em certas modalidades, a invenção fornece um métodopara diminuir ou eliminar aumentos induzidos pormedicamentos na expressão de citocina pró-inflamatória emum indivíduo. Em certas modalidades, a citocina pró-inflamatória é interleucina-1. Em certas modalidades, aexpressão da citocina pró-inflamatória é reduzida nocérebro do indivíduo. Em certas modalidades, a expressão deinterleucina-1 é reduzida na região cinzenta periaquedutaldorsal do cérebro do indivíduo.

Em certas modalidades, o indivíduo é um humano. Emcertas modalidades, ibudilast é administrado por viasistêmica, por exemplo, via intravenosa, subcutânea, oral,intranasal, sublingual ou outras vias sistêmicas. Em outrasmodalidades, ibudilast é administrado centralmente, porexemplo, por via intratecal. Em certas modalidades,múltiplas doses terapeuticamente eficazes de ibudilast sãoadministradas ao indivíduo. Em certas modalidades,ibudilast é administrado de acordo com um regime de dosagemdiária. Em certas modalidades ibudilast é administrado duasvezes ao dia. Em certas modalidades, ibudilast éadministrado intermitentemente.

Em certas modalidades, a dependência é uma dependênciaquímica, por exemplo, a um opiáceo, cocaína, anfetamina,metanfetamina, canabinóide, álcool, ou nicotina. Em outrasmodalidades, a dependênciaa é uma dependênciacomportamental, por exemplo, de consumo de alimentos,bebida, fumo, compras, apostas, sexo, ou uso de computador.

Em certas modalidades, ibudilast é usado em terapia decombinação com um ou mais de outros agentes para otratamento de uma dependência. Em algumas modalidades, umou mais agentes são selecionados do grupo que consiste emanalgésicos, medicamentos antiinflamatórios não esteróides(NSAIDs), antieméticos, antidiarreicos, alfa-2-antagonistas, benzodiazepínicos, anticonvulsivantes,antidepressivos, e terápicos para insônia. Em váriasmodalidades, um ou mais agentes são selecionados do grupoque consiste em buprenorfina, náloxona, metadona, acetatode levometadil, L-alfa acetilmetadol (LAAM), hidroxizina,difenoxilato, atropina, clordiazepóxido, carbamazepina,mianserin, benzodiazepina, fenoziazina, disulfiram,acamprosato, topiramato, ondansetron, sertralina,bupropion, amantadina, amilorida, isradipina, tiagabina,baclofen, propranolol, desipramina, carbamazepina,valproato, lamotrigina, doxepin, fluoxetina, imipramina,moclobemida, nortriptilina, "paroxetina, sertralina,triptofano, venlafaxina, trazodona, quetiapina, zolpidem,zopiclona, zaleplon, gabapentina, naltrexona, paracetamol,metoclopramida, loperamida, clonidina, lofexidina, ediazepam.

Em um outro aspecto, a invenção relaciona-se a métodosde tratamento de uma sindrome de abstinência a opióides emum mamífero pela administração de uma ou mais doses deibudilast. Em uma modalidade o indivíduo é um humano.

Em uma outra modalidade o opióide é selecionada dogrupo que consiste em morfina, metadona, e fentanil. Em umamodalidade o opióide é morfina. Em algumas modalidades asindrome de abstinência de opióide é causada por redução oucessação de administração de um opióide em um indivíduo. Emuma outra modalidade a sindrome de abstinência de opióide écausada pela administração de um antagonista de opióide,como naloxona ou naltrexona.

Em uma modalidade, ibudilast é administrado por viasistêmica, por exemplo, via intravenosa, subcutânea, oral,intranasal, sublingual ou outras vias sistêmicas. Em umaoutra modalidade, ibudilast é administrado centralmente,por exemplo por via intratecal.

Em outras modalidades, ibudilast é usado em terapia decombinação com um ou mais outros? agentes para o tratamentode abstinência a opióide. Em algumas modalidades, um oumais agentes são selecionados do grupo que consiste emanalgésicos, NSAIDs, antieméticos, antidiarreicos, alfa-2-antagonistas e benzodiazepínicos. Em várias modalidades, umou mais agentes são selecionados do grupo que consiste emnaltrexona, paracetamol, metoclopramida, loperamida,clonidina, lofexidina e diazepam.

Essas e outras modalidades da atual invenção ocorrerãofacilmente para aqueles de habilidade na técnica em vistadessa revelação.

Breve descrição das figuras

A Figura 1 apresenta farmacocinética e distribuição detecido para ibudilast em ratos.

As Figuras 2A, 2B, 2C e 2D são tempos decorridos (emminutos) de sintomas de abstinência (como medido por umapontuação de abstinência total) para vários protocolos detratamento e controle em um modelo de rato de síndrome deabstinência de morfina.

A Figura 3 mostra os níveis de dopamina (DA) no núcleoacumbens (NAc) de ratos tratados com morfina na presença eausência de ibudilast (AV411).

A Figura 4 compara o comportamento de abstinênciadurante microdiálise de ratos que foram tratados commorfina na presença e ausência de ibudilast (AV411).

Figura 5 compara comportamento de abstinência induzidapor naloxona de ratos tratados com morfina e ibudilast emuma baixa dosagem (2,5 mg/kg), ibudilast em uma altadosagem (7,5 mg/kg), ou veículo (PEG).

Figuras 6A-6C mostram análises imuno-histoquímicas deamostras de cérebro coletadas de ratos. A Figura 6A mostrauma amostra de cérebro de um animal tratado com veículo emorfina. A Figura 6B mostra uma amostra de cérebro de umanimal sem qualquer tratamento, a Figura 6C mostra umaamostra de cérebro de um animal tratado com ibudilast emorfina. Morfina causou significativa ativação da microgliana região cinzenta periaquedutal como indicado porcoloração de CDllb (Figura 6A) . Tratamento com ibudilastreduziu dramaticamente o aumento no marcador CDllb causadopor administração crônica de morfina (Figura 6C).

A Figura 7 mostra uma análise de densitometria domarcador de ativação da microglia CDllb de amostras decérebro. Ibudilast causou uma redução significativa nomarcador de ativação da microglia CDllb em 2 regiões docérebro, a cinzenta periaquedutal e o homólogo cerebral docorno da espinha dorsal, o núcleo do trigêmeo.

A Figura 8 mostra uma comparação da expressão de IL-Iem tecido cerebral coletado de animais tratados comibudilast, ibudilast e morfina, e morfina e veículo (PEG).Morfina aumentou IL-I mRNA na região cinzenta periaquedutaldorsal mas não na região cinzenta periaquedutal ventral docérebro. Ibudilast bloqueou o aumento induzido por morfinaem IL-I mRNA na região cinzenta periaquedutal dorsal.

A Figura 9 mostra a perda de peso atenuada poribudilast em animais que experimentam abstinência a opióideespontânea.

A Figura 10 mostra os níveis de dopamina no núcleoacumbens em animais dependentes de morfina após aadministração de morfina (no momento 0) e durante aabstinência a opióide precipitada por naloxona (10 mg/kg denaloxona foram administrados por via subcutânea por 60minutos) em animais tratados com ibudilast (7,5 mg/kg) ouveículo (PEG).

A Figura 11 mostra os níveis de dopamina no núcleoacumbens em animais dependentes de morfina após aadministração de morfina (no momento 0) em animais tratadoscom ibudilast (7,5 mg/kg), morfina, ou uma combinação deibudilast e morfina.

Descrição detalhada da invenção

A prática da presente invenção empregará, a menos queindicado de outra forma, métodos' convencionais de química,bioquímica, e farmacologia no nível de habilidade datécnica. Tais técnicas são totalmente explicadas naliteratura. Veja, por exemplo, A.L. Lehninger, Biochewistry(Worth Publishers, Inc., current addition); Morrison eBoyd, Organic Chemistry (AlIyn e Bacon, Inc., currentaddition); J. March, Advanced Organic Chemistry (McGrawHill, current addition) ; Remington: The Science andPractice of Pharmacyl A. Gennaro, Ed., 20a Ed.; Goodman &Gilman The Pharmacological Basis of Therapeuticsl J.Griffith Hardman, L. L. Limbird, A. Gilman, 10a Ed.

i. Definições

Na descrição e nas reivindicações da presenteinvenção, a seguinte terminologia será usada de acordo comas definições abaixo descritas.

Deve ser observado que, como usado nessa especificaçãoe nas reivindicações, as formas singulares "um", "uma" e"o/a" incluem referentes no plural, a menos que o contextodite claramente em contrário. Portanto, por exemplo,referência a "um medicamento" inclui um medicamento únicobem como dois ou mais dos mesmos medicamentos ou diferentesmedicamentos, referência a "um excipiente opcional" refere-se a um excipiente opcional único bem como a dois ou maisdos mesmos ou diferentes excipientes opcionais, e outros.

"Excipiente ou veículo farmaceuticamente aceitável"refere-se a um excipiente que pode ser opcionalmenteincluído nas composições da invenção e que não causaquaisquer efeitos toxicológicos adversos significativos aopaciente.

"Sal farmaceuticamente aceitável" inclui, mas não élimitado a, sais de aminoácido, sais preparados com ácidosinorgânicos, como sais de cloreto, sulfato, fosfato,difosfato, hidrobrometo, e nitrato, ou sais preparados comum ácido orgânico, como sais de malato, maleato, fumarato,tartrato, succinato, etilsuccinato, citrato, acetato,lactato, metanossulfonato, benzoato, ascorbato, para-toluenossulfonato, palmoato, salicilato e estearato, bemcomo estolato, gluceptato e lactobionato. De forma similarsais que contêm cátions farmaceuticamente aceitáveisincluem, sem limitação, sódio, potássio, cálcio, alumínio,lítio, e amônio (incluindo amônio substituído).

"Molécula ativa" ou "agente ativo" como aqui descritoinclui qualquer agente, medicamento, composto, composiçãode matéria ou mistura que forneça algum efeitofarmacológico, freqüentemente benéfico, que possa serdemonstrado in-vivo ou in vitro. Esses incluem alimentos,suplementos alimentares, nutrientes, nutracêuticos,medicamentos, vacinas, anticorpos, vitaminas, e outrosagentes benéficos. Como aqui usado, os termos tambémincluem qualquer substância fisiologicamente oufarmacologicamente ativa que produza um efeito localizadoou sistêmico em um paciente.

"Substancialmente" ou "essencialmente" significa quasetotalmente ou completamente, por exemplo, 95% ou mais dealguma quantidade dada.

"Opcional" ou "opcionalmente" significa que acircunstância subseqüentemente descrita pode ou nãoocorrer, de modo que a descrição inclua casos em que acircunstância ocorre e casos em que ela não ocorre.

O termo "sistema nervoso central" ou "SNC" incluitodas as células e tecidos do cérebro e medula espinhal deum vertebrado. Portanto, o termo inclui, sem limitação,células neuronais, células da glia (astrócitos, microglia,oligodendrócitos), fluido cerebrorraquidiano (FCR), espaçosintersticiais e outros.

Os termos "pessoa", "indivíduo" ou "paciente" sãousados de forma intercambiável nessa e se referem a um avertebrado, preferivelmente um mamífero. Mamíferos incluem,sem limitação, murídeos, roedores, símios, humanos, animaisde fazenda, animais de esporte e domésticos.

o termo "cerca de", particularmente em referência auma dada quantidade, deve incluir desvios de mais ou menoscinco por cento.

o termo "dependência" é aqui definido como o usocompulsivo de uma droga ou a exècução de um comportamentorepetidamente que aumenta as concentrações extracelularesde dopamina no núcleo acumbens. Uma dependência pode ser auma droga que inclui, sem limitação, psico-estimulantes,analgésicos narcóticos, álcoois e alcalóides viciantes comonicotina, canabinóides, ou combinações desses. Exemplos depsico-estimulantes incluem, sem limitação, anfetamina,dextroanfetamina, metanfetamina, fenmetrazina,dietilpropiona, metilfenidato, cocaína, fenciclidina,metilenedioximetanfetamina e sais farmaceuticamenteaceitáveis desses. Exemplos de analgésicos narcóticosincluem, sem limitação, alfentanil, alfaprodina,anileridina, bezitramida, codeína, dihidrocodeína,difenoxilato, etilmorfina, fentanil, heroína, hidrocodona,hidromorfona, isometadona, levometorfan, levorfanol,metazocina, metadona, metopon, morfina, extratos do ópio,extratos fluidos do ópio, ópio em pó, ópio granulado, ópiobruto, tintura de ópio, oxicodona, oximorfona, petidina,fenazocina, piminodina, racemetorfan, racemorfan, tebaína esais farmaceuticamente aceitáveis desses. Drogas viciantestambém incluem depressores do sistema nervoso central, comobarbitúricos, clordiazepóxido, 'e álcoois, como etanol,metanol, e álcool isopropílicó. 0 termo dependência tambéminclui dependências comportamentais, por exemplo, consumocompulsivo de alimentos, bebida, fumo, compras, apostas,sexo, e uso de computador.

Um indivíduo que sofre de uma dependência experimentacomportamento relacionado com a dependência, anseio de usaruma substância no caso de uma dependência química oucompulsões devastadoras de repetir um comportamento no casode uma dependência comportamental, a incapacidade deinterromper o uso da droga ou o comportamento compulsivo adespeito de conseqüências indesejáveis (por exemplo,impactos negativos sobre a saúde, relações pessoais, efinanças, desemprego, ou aprisionamento) , efeitos derecompensa/incentivo associados à liberação de dopamina,proeminência de sinais associados a droga ou comportamento,dependência, tolerância, ou qualquer combinação desses.

0 comportamento relacionado com a em referência a umadependência química inclui comportamento que resulta de umuso compulsivo de uma droga caracterizado por dependênciasobre a substância. A sintomática do comportamento é (i)envolvimento devastador com o uso da droga, (ii) asegurança do seu suprimento, e (iii) uma alta probabilidadede recaída após a abstinência.

Os termos "quantidade eficaz" ou "quantidadefarmaceuticamente eficaz" de uma composição ou agente, comoaqui fornecido, refere-se a uma quantidade não tóxica massuficiente da composição para fornecer a resposta desejada,como supressão da liberação de dopamina no núcleo acumbensde um indivíduo ou supressão de ativação glial em umindivíduo, e opcionalmente, um efeito terapêuticocorrespondente. A quantidade exata necessária irá variar deindivíduo para indivíduo, dependendo da espécie, idade, econdição geral do indivíduo, da severidade da condiçãosendo tratada, do medicamento ou medicamentos em particularempregados, da via de administração, e outros. Umaquantidade "eficaz" adequada em qualquer caso individualpode ser determinada por pessoa de habilidade comum natécnica com o uso de experimentação rotineira.

Por "dose ou quantidade terapeuticamente eficaz" deibudilast entende-se uma quantidade que, quando ibudilast éadministrado como aqui descrito, traz uma respostaterapêutica positiva no tratamento de uma dependência adrogas ou comportamental, como diminuição ou eliminação decomportamento relacionado com dependência de um indivíduo,diminuição ou eliminação de anseios associados com adependência a uma droga ou um comportamento em umindivíduo, diminuição ou eliminação de tolerância a umadroga em um indivíduo, diminuição ou eliminação daproeminência de incentivo da droga - ou sinais associadosao comportamento em um indivíduo, e/ou diminuição oueliminação de sintomas de abstinência causados por reduçãoou cessação de uso viciante de drogas ou comportamento porum indivíduo.

II. Modos de realizar a invenção

Antes de descrever a presente invenção em detalhe,deve-se entender que esta invenção não é limitada aformulações particulares ou parâmetros de processo uma vezque tais, de fato, podem variar. Também deve ser entendidoque a terminologia aqui usada é para o objetivo dedescrição de modalidades particulares da invenção apenas,não deve ser limitante.

Embora inúmeros métodos e materiais similares ouequivalentes àqueles aqui descritos possam ser usados naprática da presente invenção, os materiais e métodospreferidos são aqui descritos.

A presente invenção é baseada na descoberta de umanova metodologia terapêutica para tratar de forma segura eeficaz a dependência com ibudilast. Os métodos da invençãoreduzem a liberação de dopamina no núcleo acumbens, que éassociada com anseios e comportamento compulsivo emdependentes. Os métodos da invenção são particularmenteúteis na diminuição ou eliminação de comportamentorelacionado à dependência e alívio de sintomas de síndromesde abstinência em um indivíduo.

Para um entendimento adicional da invenção, umadiscussão mais detalhada é fornecida abaixo em relação aosmétodos de tratamento de dependências com ibudilast.Tratamento de dependências com ibudilast

Acredita-se que a liberação de liberação de dopaminano núcleo medeia a "recompensa" que motiva o uso de drogase comportamento compulsivo associados com dependências. Emum aspecto, a invenção fornece um método para supressão daliberação de dopamina no núcleo acumbens de um indivíduoque compreende a administração ao indivíduo de umacomposição que compreende uma quantidade eficaz de ibudilast.

Ibudilast na presente aplicação suprime a liberação dedopamina no núcleo acumbens. Como mostrado no Exemplo 3,ibudilast suprime a liberação de dopamina no núcleoacumbens em ratos tratados com morfina, como medido pormicrodiálise in vivo. Além disso, ibudilast suprime ossinais de comportamento induzido por naloxona deabstinência ã morfina em ratos.

Portanto, a invenção relaciona-se ao uso de ibudilastpara tratar dependências, e em particular, ao uso deibudilast para atenuar ou abolir a "recompensa" mediada pordopamina associada com dependências, assim diminuindo oueliminando anseios associados com as dependências e ocomportamento relacionado à dependência e síndromesabstinência de um indivíduo que acompanham.

Em certas modalidades, a quantidade terapeuticamenteeficaz de ibudilast pode ser administrada a um indivíduopara tratar a dependência química. 0 indivíduo pode serdependente de uma ou mais drogas:incluindo, sem limitação,psico-estimulantes, analgésicos narcóticos, álcoois ealcalóides viciantes, como nicotina, canabinóides, oucombinações desses. Exemplos de psico-estimulantes incluem,sem limitação, anfetamina, dextroanfetamina, metanfetamina,fenmetrazina, dietilpropiona, metilfenidato, cocaína,fenciclidina, metilenodioximetanfetamina e saisfarmaceuticamente aceitáveis desses. Exemplos deanalgésicos narcóticos incluem, sem limitação, alfentanil,alfaprodina, anileridina, bezitramida, codeína,

dihidrocodeína, difenoxilato, etilmorfina, fentanil,heroína, hidrocodona, hidromorfona, isometadona,

levometorphan, levorfanol, metazocina, metadona, metopon,morfina, extratos de ópio, extratos de fluido de ópio, ópioem pó, ópio granulado, ópio bruto, tintura de ópio,oxicodona, oximorfona, petidina, fenazocina, piminodina,racemetorfan, racemorfan, tebaína e sais farmaceuticamenteaceitáveis desses. Drogas viciantes trambem incluemdepressores do sistema nervoso central, incluindo, semlimitação, barbitúricos, clordiazepóxido, e álcoois, comoetanol, metanol, e álcool isopropíIico.

Em outras modalidades, a quantidade terapeuticamenteeficaz de ibudilast pode ser administrados a um indivíduopara tratar a dependência comportamental. A dependênciacomportamental pode incluir, sem limitação, consumocompulsivo de alimentos, bebidas, fumo, compras, apostas,sexo, e uso de computador.

Em certas modalidades, ibudilast é usado em terapia decombinação com um ou mais outros agentes para o tratamentode uma dependência. Tais agentes incluem, mas não são

limitados a, analgésicos, NSAIDs, antieméticos,antidiarreicos, alfa-2-antagonistas, benzodiazepínicos,anticonvulsivantes, antidepressivos, e terápicos parainsônia. Exemplos de agentes incluem, sem limitação,buprenorfina, naloxona, metadona, acetato de levometadil,L-alfa acetilmetadol (LAAM), hidroxizina, difenoxilato,atropina, clordiazepóxido, carbamazepina, mianserina,benzodiazepina, fenoziazina, disulfiram, acamprosato,topiramato, ondansetron, sertralina, bupropiona,araantadina, amilorida, isradipina, tiagabina, baclofen,propranolol, desipramina, carbamazepina, valproato,lamotrigina, doxepina, fluoxetina, imipramina, raoclobemida,nortriptilina, paroxetina, sertralina, triptofano,venlafaxina, trazodona, quetiapina, zolpidem, zopiclona,zaleplon, gabapentina, naltrexona, paracetamol,metoclopramida, loperamida, clonidina, lofexidina, ediazepam.

Tratamento de abstinência a opiáceos com ibudilast

A presente invenção também relaciona-se a novasabordagens antiinflamatórias para tratar dependência eabstinência de opióides, e especificamente o uso deibudilast como um tratamento terapêutico eficaz paraabstinência a morfina. Acredita-se que as manifestações daabstinência à morfina resultem, em parte, da ativação glialno sistema nervoso central (Narita e cols. (2006) NatureNeuropsychopharmacology 1-13). Ibudilast é um medicamentoantiinflamatório com a capacidade de infra-regular a aativação de células da glia. Mizuno e cols. (2004)Neuropharmacology 46: 404-411; Suzumura e cols. (1999)Brain Res. 837:203-212; Wakita e cols. (2003) Brain Res.992: 53-59. A administração sistêmica (por exemplo oral) oucentral (por exemplo intratecal) de ibudilast fornece umanova abordagem para atenuar abstinência à morfina, assimfornecendo um tratamento efica.z para uma condição compoucas boas opções terapêuticas.

Ibudilast age suprimindo a inflamação via ação sobrecélulas inflamatórias (por exemplo células da glia) queresultam na supressão de liberação de mediador pró-inflamatório e mediador neuroativo. Embora ibudilast(administrado por via sistêmica) tenha sido extensivamenteexplorado em várias outras indicações clínicas, ele não foiproposto previamente para alívio".de abstinência à morfina.

Uma parte crescente da literatura sugere que otratamento repetitivo com morfina pode resultar em ativaçãode células da glia (microglia, astrócitos) , e que talativação pode contribuir para a seqüela de eventosassociados com tolerância e abstinência à morfina.

Vários sinais ativam a glia: desafios imunes, infecçãoe/ou inflamação periférica, substâncias liberadas durantetransmissão neurônio-a-neurônio prolongada (por exemplo,neurotransmissores, óxido nítricô, prostaglandinas,substância P, fractalquina etc.), dano neuronal (porexemplo, fractalquina, proteínas "heat shock" , componentesda parede celular) etc. A função glial é modificadadramaticamente com a ativação, resultando em elevadaliberação de substâncias neuroativas. Tais eventos devemcontribuir para função neurológica alterada commanifestações que variam de neurodegeneração, a facilitaçãoda dor, a sensibilização de dependência à morfina esubseqüente síndrome de abstinência. Watkins e Maier (2002)Physiol. Rev. 82: 981-1011; Watkins e Maier (2004) DrugDisc. Todia: Ther. Strategies 1(1): 83-88, etc.

De acordo com a presente invenção, ibudilast pode serusado para reduzir essa ativação glial indesejada.Ibudilast cruza a barreira., hematencefálica quandoadministrado por via sistêmica (Sugiyama e cols. (1993) NoTo Shinkei 45 (2) :139-42; veja também a FIG. 2 nessa),eliminando a necessidade por métodos mais invasivos deadministração para acessar sítios centrais de inflamaçãoenvolvidos na patogênese de dependência e abstinência àmorfina. Embora certos agentes como minociclina efluorcitrato possam ter alguma atividade evitando aativação glial, eles são inaceitáveis para terapia humana.Fluorcitrato é inaceitável porque ele pode bloquear aabsorção glial de aminoácidos excitatórios (Berg-Johnsen ecols. (1993) Exp. Brain Res. 96 (2) :241-6), uma funçãoessencial da glia na manutenção da homeostase normal doSNC, e doses de duração estendida ou aumentadas defluorcitrato causam convulsões. Willoughby J.O., e cols.(2003) J. Neurosci. Res. 74(1) :160-66; Hornfeldt, C.S. eLarson, A. A. (1990) Eur. J Pharmacol. 179 (3) :307-13 . Emboraminociclina possa ser útil na prevenção de ativação glial,ela não parece ser capaz de reverter situações existentes.Raghavendra e cols. (2003)1 Pharmacol. e Exp. Therapeutics306: 624-30; Ledeboer, A., e cols. (2005) Pain 115:71-83.

Juntos, a glia e seus produtos pró-inflamatórios ouneuromoduladores podem apresentar oportunidades para novasestratégias para controle de abstinência à morfina. Em umamodalidade of a presente invenção, ibudilast é usado parabloquear a liberação de citocinas pró-inflamatórias esubstâncias neuromoduladoras. Ibudilast é um potentesupressor da ativação glial. Mizuno e cols. (2004)Neuropharmacology 46:404-11. em uma maneira dependente dedose, ibudilast suprimiu a produção de oxido nítrico (NO),espécies de oxigênio reativo, interleucina (IL)-Ip, IL-6, efator de necrose tumoral (TNF) 8e aumentou a produção dacitocina inibidora, IL-10, e fatores neurotróficosadicionais, incluindo fator de crescimento de nervos (NGF),fator neurotrófico derivado da glia (GDNF), e neurotrofina(NT)-4 em microglia ativada.

Em uma modalidade da presente invenção, ibudilast éadministrado por via sistêmica ou intratecal em indivíduoshumanos para o tratamento de síndromes de abstinência àmorfina.

Em outras modalidades, ibudilast é administrado porvia sistêmica (por exemplo oral) ou central (por exemplointratecal) para atenuar elementos neuropatológicos da

abstinência à morfina.

Informação adicional é disponível nas seguintespublicações: Obernolte, R., e cols. (1993) Gene 129:239-47;Rile, G., e cols. (2001) Thromb. Res. 102:239-46; Souness,J. E., e cols. (1994) Br. J. Pharmacol. 111:1081-88;Suzumura, A., e cols. (1999) BrainRes. 837:203-12; Takuma,K., e cols. (2001) Br. J. Pharmacol. 133:841-848.

Ibudilast também pode ser administrado em combinaçãocom um ou mais de outros agentes como parte de um protocolode tratamento de abstinência à opióides. Tais agentesincluem, sem limitação, os seguintes agentes:

Naltrexona (17-(ciclopropilmetil)-4,5a-epoxi-3 ,14-

dihidroximorf inan-6 -ona, CAS No. 16676-29-2 (HCl)) tem afórmula molecular C20H23NO4 e um peso molecular de 341,4.

Metoclopramida (4-amino-5-cloro-N-(2-dietilaminoetil) -2 -metoxibenzamida, CAS No. 364-62-5) tem a fórmulamolecular C14H22ClN3O2 e um peso molecular de 299,8.

Loperamida (4 - [4 - (4 -clorofeni1)-4 -hidroxi-1-

piperidil]-N,N-dimetil-2,2-difenil-butanamida, CAS No.53179-11-6) tem a fórmula molecülar C29H33ClN2O2 e um pesomolecular de 477,04.

Diazepam (10-cloro-6-metil-2-fenil-3, 6-diazabiciclo[5.4.0]undeca-2,8,10,12-tetraen-5-ona, CAS No.43 9-14-5) tem a fórmula molecular C16H13ClN2O e um pesomolecular de 284,74.

Clonidina cloridrato de (2- (2,6-dichlorofenilamino)-2-imidazolina, CAS No. 4205-90-7) tem a fórmula molecularC9H9CI2N3HCl e um peso molecular d;e. 266,56.

Paracetemol (N-(4-hidroxifenil)etanamida, CAS No. 103-90-2), também referido como acetaminofen, tem a fórmulamolecular C8H9NO2 e um peso molecular de 151,2.

Composições farmacêuticas para o tratamento de dependênciaIbudilast

Ibudilast é um medicamento de molécula pequena (pesomolecular de 23 0,3) que tem a estrutura mostrada abaixo.

Ibudilast é também encontrado sob ChemBank ID 3227,CAS # 50847-11-5, e Beilstein Haridbook Referência No. 5-24-03-00396. Sua fórmula molecular corresponde a [Ci4Hi8N2O].Ibudilast é também conhecido por vários nomes químicos queincluem 2-metil-l-(2-(1-metiletil)pirazol(1,5-a)piridin-3-il)1-propanono; 3-isobutiril-2-isopropilpirazolo(1, 5-

a)piridina]; e 1-(2-isopropil-pirazol[1,5-a]piridin-3-il)-2-metil-propan-l-ona. Outros sinônimos para ibudilastincluem Ibudilastum (Latin), BRN 0656579, KC-404, e o nomecomercial Ketas®. Ibudilast, como aqui referido, deveincluir quaisquer e todas formas de sal farmaceuticamenteaceitável desse, formas de pró-fármaco (por exemplo, ocetal correspondente) e outros, como adequado pra uso erasua formulação para administração.

Ibudilast é um inibidor não seletivo de nucleotídeofosfodiesterase (PDE) (mais ativo contra PDE-3, PDE-4, PDE-10, e PDE-Il (Gibson e cols. (2006) Eur. J. Pharmacology538:39-42)), e tem atividades antagonistas de LTD4 e PAF.Seu perfil parece ser antiinflamatório eficaz e único emcomparação a outros inibidores de PDE e agentesantiinflamatórios. PDEs catalisam a hidrólise da ligação defosfoéster no 3'-carbono para; gerar o 5'-nucleotídeomonofosfato correspondente. Portanto, eles regulam asconcentrações celulares de nucleotídeos cíclicos. Uma vezque receptores extracelulares para vários hormônios eneurotransmissores utilizam nucleotídeos cíclicos comosegundos mensageiros, os PDEs também regulam as repostascelulares a esses sinais extracelulares. Há 11 famílias dePDEs: PDEs dependentes de Ca2+/calmodulina (PDEl) ; PDEsestimulados por cGMP (PDE2) ; PDEs inibidos por cGMP (PDE3) ;PDEs específicos para cAMP (PDE4) ; PDEs de ligação de cGMP(PDE5); PDEs foto-receptores (PDE6); PDEs específicos paracAMP de alta afinidade (PDE7) ; PDE específico (PDE8) ; PDEsespecíficos para cGMP de alta afinidade (PDE9) ; e PDEsmistos para cAMP e cGMP (PDElO, PDEll).

Como anteriormente determinado, uma referência aqualquer um ou mais dos medicamentos aqui descritos, emparticular ibudilast, deve abranger, quando aplicável,quaisquer e todos enantiômeros, misturas de enantiômerosincluindo misturas racêmicas, pró-fármacos, formas de salfarmaceuticamente aceitável, hidratos (por exemplo,monoidratos, diidratos etc.), diferentes formas físicas(por exemplo, sólidos cristalinos, sólidos araorfos),metabólitos e outros.Componentes da formulaçãoExcipientes/Veículos

Opcionalmente, além de ibudilast, as composições dainvenção também podem compreender um ou mais excipientes ouveículos farmaceuticamente aceitáveis. Exemplos deexcipientes incluem, sem limitação, carboidratos, amidos(por exemplo, amido de milho), sais inorgânicos, agentesantimicrobianos, antioxidantes,: ligantes/preenchedores,tensoativos, lubrificantes (por exemplo, estearato decálcio ou magnésio), deslizante como talco, desintegrantes,diluentes, tampões, ácidos, bases, revestimentos em filme,combinações desses e outros.

Uma composição da invenção pode incluir um ou maiscarboidratos como um açúcar, um açúcar derivado como umalditol, ácido aldônico, um açúcar esterifiçado, e/ou umpolímero de açúcar. Excipientes de carboidrato específicosincluem, por exemplo: monossacarídeos, como frutose,maltose, galactose, glicose, D-manose, sorbose e outros;dissacarídeos, como lactose, sacarose, trehalose,celobiose, e outros; polissacarídeos, como rafinose,melezitose, maltodextrinas, dextranas, amidos, e outros; ealditóis, como manitol, xilitol, maltitol, lactitol,xilitol, sorbitol (glucitol), piranosil sorbitol,mioinositol, e outros.

Também adequados para uso nas composições da invençãosão amidos com base em bata e milho como sódio amidoglicolato e amido modificado diretamente compressível.

Excipientes representativos adicionais incluem salinorgânico ou tampões como ácido cítrico, cloreto de sódio,cloreto de potássio, sulfato de sódio, nitrato de potássio,fosfato monobásico de sódio, fosfato dibásico de sódio, ecombinações desses.

Uma composição que contém ibudilast da invenção tambémpode incluir um agente antimicrobiano, por exemplo, paraprevenção ou deterioração do crescimento microbiano.Exemplos não limitantes de agentes antimicrobianosadequados para a presente invenção incluem cloreto debenzalcônio, cloreto de benzetônio, álcool benzílico,cloreto de cetilpiridxnio, clorobutanol, fenol, feniletilálcool, nitrato fenilmercúrico, timerosol, e combinaçõesdesses.

Uma composição da invenção também pode conter um oumais antioxidantes. Antioxidantes são usados para prevenira oxidação, assim evitando a deterioração dos medicamentosou outros componentes da preparação. Antioxidantesadequados para uso na presente invenção incluem, porexemplo, ascorbil palmitato, hidroxianisol butilado,hidroxitolueno butilado, ácido hipofosforoso,

monotioglicerol, propil gaiato, bissulfito de sódio,formaldeido sulfoxilato de sódio, metabissulfito de sódio e

combinações desses.

Excipientes adicionais incluem tensoativos comopolissorbatos, por exemplo, "Tween 20" e "Tween 80," eplurônicos como F68 e F88 (ambos disponíveis por BASF,Mount Olive, New Jersey) , ésteres de sorbitano, lipxdeos(por exemplo, fosfolipídeos como lecitina e outrasfosfatidilcolinas, e fosfatidiletanolaminas), ácidos graxose ésteres graxos, esteroides como colesterol, e agentesquelantes, como EDTA, zinco e outros cátions adequados.

Além disso, a composição da invenção pode incluiropcionalmente um ou mais ácidos ou bases. Exemplos nãolimitantes de ácidos que podem ser usados incluem aquelesácidos selecionados do grupo que consiste em ácidoclorídrico, ácido acético, ácido acético, ácido fosfórico,ácido cítrico, ácido málico, ácido lático, ácido fórmico,ácido tricloroacético, ácido nítrico, ácido perclórico,ácido fosfórico, ácido sulfúrico, ácido fumárico, ecombinações desses. Exemplos de bases adequadas incluem,sem limitação, bases selecionadas do grupo que consiste emhidróxido de sódio, acetato de sódio, hidróxido de amônio,hidróxido de potássio, acetato de amônio, acetato depotássio, fosfato de sódio, fosfato de potássio, citrato desódio, formato de sódio, sulfato de sódio, sulfato depotássio, fumarato de potássio e combinações desses.

A quantidade de qualquer excipiente individual nacomposição irá variar dependendo do papel do excipiente,das necessidades de dosagem dos componentes do agenteativo, e das necessidades particulares da composição.Tipicamente, a quantidade ótima de qualquer de excipienteindividual é determinada através de experimentaçãorotineira, ou seja, por preparação de composições quecontêm quantidades variáveis do excipiente (variando debaixa a alta), examinando a estabilidade e outrosparâmetros, e então determinando a faixa em que aperformance ótima é atingida com nenhum efeito adverso

significativo.

Geralmente, no entanto, o excipiente estará presentena composição em uma quantidade de cerca de 1% a cerca de99% em peso, preferivelmente de cerca de 5% a cerca de 98%em peso, mais preferivelmente de cerca de 15 a cerca de 95%em peso do excipiente. Em geral, a quantidade de excipientepresente em uma composição de ibudilast da invenção éselecionada das seguintes: pelo menos cerca de 2%, 5%, 10%,15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%,75%, 80%, 85%, 90%, ou ainda 95% em peso.

Esses excipientes farmacêuticos anteriores junto comoutros excipientes são descritos em "Remington: The Science& Practice of Pharmacy" , 19a ed. , Williams & Williams,(1995), o "Physician's Desk Reference", 52a ed. , MedicaiEconomics, Montvale, NJ (1998), e Kibbe, A.H., Handbook ofPharmaceutical Excipients, 3a Edição, American

Pharmaceutical Association, Washington, D.C., 2000.Outros agentes ativos

Uma formulação (ou kit) de acordo com a invenção podeconter, além de ibudilast, um ou mais agentes ativosadicionais eficazes no tratamento de dependência.Preferivelmente, o agente ativo é um que possua ummecanismo de ação diferente daquele de ibudilast. Taisagentes ativos incluem naltrexona, metoclopramida,loperamida, diazepam, clonidina, lofexidina, e paracetemol.Formulações de liberação sustentada

Preferivelmente, as composições são formuladas paramelhorar a estabilidade e estender a meia-vida deibudilast. Por exemplo, ibudilast pode ser liberado emformulações de liberação sustentada. Formulações deliberação sustentada ou controlada são preparadas porincorporação de ibudilast em um transportador ou veículocomo lipossomos, polímeros não reabsorvíveis impermeáveiscomo copolímeros de etilenovinil acetato e copolímeros deHytrel, polímeros com capacidade de expansão comohidrogéis, ou polímeros reabsorvíveis como colágeno ecertos poliácidos ou poliésteres como aqueles usados parafazer suturas reabsorvíveis. Adicionalmente, ibudilast podeser encapsulado, absorvido a, ou associado com, veículosparticulados. Exemplos de veículos particulados incluemaqueles derivados de polímeros de polimetil metacrilato,bem como micropartículas derivadas de poli(lactídeos) epoli(lactídeo-co-glicolídeos), conhecidos como PLG. Veja,por exemplo, Jeffery e cols., Pharm. Res. (1993) 10:362-368; e McGee e cols., J Microencap. (1996).

Formas de liberação

As composições de ibudilast aqui descritas englobamtodos os tipos de formulações, e em particular, aquelas quesão adequadas para administração sistêmica ou intratecal.Formas de dosagem oral incluem comprimidos, losangos,cápsulas, xaropes, suspensões orais, emulsões, grânulos, epéletes. Formulações alternativas incluem aerossóis,emplastros transdérmicos, géis, cremes, pomadas,supôsitórios, pós ou liofilizados que podem serreconstituídos, bem como líquidos. Exemplos de diluentesadequados para reconstituição de composições sólidas, porexemplo, antes da injeção, incluem água bacteriostáticapara injeção, dextrose 5% em água, solução salina tamponadapor fosfato, solução de Ringer, solução salina, águaestéril, água deionizada, e combinações desses com relaçãoa composições farmacêuticas líquidas, soluções e suspensõessão previstos.

Em relação a formulações de liberação oral,comprimidos podem ser feitos por compressão ou moldagem,opcionalmente com um ou mais ingredientes acessórios ouaditivos. Os comprimidos compressos são preparados, porexemplo, por compressão em máquina de formação decomprimidos adequada, os ingredientes ativos em uma formade fluxo livre como um pó ou grânulos, opcionalmentemisturados com um ligante (por exemplo, povidona, gelatina,hidroxipropilmetil celulose), lubrificante, diluenteinerte, conservante, desintegrante (por exemplo, sódioamido glicolato, povidona entrecruzada, carboximetilcelulose de sódio entrecruzada) e/ou agente ativos desuperfície ou de dispersão.

Comprimidos moldados são feitos, por exemplo, pormoldagem em uma máquina de formação de comprimidosadequada, uma mistura de compostos em pó umedecidos com umdiluente líquido inerte. Os comprimidos podem seropcionalmente revestidos ou marcados, e podem serformulados de modo a fornecer liberação lenta ou controladados ingredientes ativos, com o uso, por exemplo, dehidroxipropilmetil celulose em proporções variáveis parafornecer o perfil de liberação desejado. Os comprimidospodem ser opcionalmente fornecidos com um revestimento,como um filme fino, revestimento de açúcar, ou umrevestimento entérico para fornecer liberação em partes dointestino outras que não o estômago. Processos,equipamento, e fabricantes de comprimidos e cápsulas sãobem conhecidos na técnica.

Formulações para administração tópica 1 na boca

incluem losangos que compreendem os ingredientes ativos,geralmente em uma base aromatizada como sacarose e acáciaou tragacanto e pastilhas que compreendem os ingredientesativos em uma base inerte como gelatina e glicerina ousacarose e acácia.

Uma composição farmacêutica para administração tópicatambém pode ser formulada como uma pomada, creme,suspensão, loção, pó, solução, pasta, gel, spray, aerossolou óleo.

Alternativamente, a formulação pode estar na forma deum emplastro (por exemplo, um emplastro transdérmico) ou umcurativo como uma bandagem ou emplastro adesivo impregnadocom ingredientes ativos e opcionalmente um ou maisexcipientes ou diluentes. As formulações típicas podemincluir adicionalmente um composto que aumente a absorçãoou penetração dos ingredientes através da pele ou de outrasáreas afetadas, como dimetilsulfóxido bisabolol, ácidooléico, isopropil miristato, e D-limoneno, para nomearalguns.

Para emulsões, a fase oleosa é constituída deingredientes conhecidos em uma maneira conhecida. Emboraessa fase possa compreender apenas um emulsificante(conhecido como um emulgente), ela desejavelmentecompreende uma mistura de pelo menos um emulsificante comuma gordura e/ou um óleo. Preferivelmente, um emulsificantehidrofílico é incluído junto com um emulsificantelipof íIico que age como um estabilizante. Juntos, osemulsificantes com ou sem estabilizantes constituem achamada cera emulsificante, e a cera junto com o óleo e/ougordura constituem a chamada base de pomada emulsificanteque forma a fase dispersa oleosa de formulações em creme.Emulsificantes de emulgentes e emulsões ilustrativosincluem Tween 60, Span 80, cetoestearil álcool, miristilálcool, gliceril monoestearato e sódio lauril sulfato.

Formulações para administração retal são tipicamentena forma de um supositório com uma base adequada quecompreende, por exemplo, manteiga de cacau ou umsalicilato.

Formulações adequadas para administração vaginalgeralmente têm a forma de um supositório, tampão, creme,gel, pasta, espuma ou spray.

Formulações adequadas para administração nasal, em queo veículo é um sólido, incluem um pó grosseiro que tem umtamanho de partícula, por exemplo, na faixa de cerca de 20a cerca de 500 mícrons. Tal formulação é tipicamenteadministrada por inalação rápida através da via nasal, porexemplo, a partir de um recipiente do pó seguro naproximidade da narina. Alternativamente, a formulação paraliberação nasal pode estar na forma de um líquido, porexemplo, um spray nasal ou gotas nasais.

Formulações que podem estarvem aerossol para inalaçãopodem estar na forma de pó seco (por exemplo, adequadaspara administração por um inalador de pó seco) , ou,alternativamente, podem estar em forma líquida, porexemplo, para uso em um nebulizador. Nebulizadores para

TM

liberação de uma solução em aerossol incluem AERx(Aradigm), Ultravent® (Mallinkrodt), e Acorn II® (MarquestMedicai Products) . A composição da invenção também pode serliberada com o uso de um inalador de dose pressurizada,medida (MDI), por exemplo, o inalador de dose medidaVentolin®, que contém uma solução ou suspensão de umacombinação de medicamentos aqui" descritos em um propelentelíquido farmaceuticamente inerte, por exemplo, umclorofluorcarbono ou fluorcarbono.

Formulações adequadas para administração parenteralincluem soluções estéreis isotônicas aquosas e não aquosasadequadas para injeção, bem como suspensões estéreisaquosas e não aquosas.

Formulações parenterais da invenção são opcionalmentecontidas em recipientes selados, de dose unitária ou demulti-doses, por exemplo, ampolas e frascos, e podem serestocadas em um condição liofilizada que requer apenas aadição do veículo líquido estéril, por exemplo, água parainjeções, imediatamente antes do uso. Soluções e suspensõesde injeção extemporânea podem ser preparadas a partir depós estéreis, grânulos e comprimidos dos tipos previamentedescritos.

Uma formulação da invenção também pode ser umaformulação de liberação sustentada, de modo que cada um doscomponentes do medicamento é liberado ou absorvidolentamente com o tempo, quando comparada e uma formulaçãode liberação não sustentada. Formulações de liberaçãosustentada podem empregar formas de pr'-fármaco do agenteativo, sistemas de liberação de medicamento de liberaçãoretardada como lipossomos ou matrizes de polímero,hidrogéis, ou ligação covalente de um polímero comopolietileno glicol ao agente ativo.

Além dos ingredientes particularmente mencionadosacima, as formulações da invenção podem incluiropcionalmente outros agentes convencionais na técnicafarmacêutica e tipos particulares de formulação sendoempregados, por exemplo, para formas de administração oral,a composição para administração oral também pode incluiragentes adicionais como agentes adoçantes, espessantes ouflavorizantes.

As composições da presente invenção também podem serpreparadas em uma forma adequada para aplicaçõesveterinárias.

Método de administração

Como apresentado acima, métodos preferidos deliberação de formulações terapêuticas baseadas em ibudilastpara o tratamento de dependências incluem liberaçãosistêmica e localizada, ou seja, diretamente no sistemanervoso central. Tais vias de administração incluem, semlimitação, vias oral, intra-arterial, intratecal,intramuscular, intraperitoneal, subcutânea, intravenosa,intranasal, e por inalação.

Mais particularmente, uma formulação que contémibudilast da presente invenção pode ser administrada paraterapia por qualquer via adequada, incluindo, semlimitação, oral, retal, nasal, tópica (incluindotransdérmica, aerossol, bucal e sublingual), vaginal,parenteral (incluindo subcutânea, intramuscular,intravenosa e intradérmica), intratecal, e pulmonar. A viapreferida, de fato, irá variar com a condição e idade doreceptor, da sindrome particular associada à neuralgiasendo tratada, e da combinação especifica de medicamentosempregada.

Um modo preferido de administração para liberação deibudilast é diretamente ao tecido neural como nervosperiféricos, a retina, gânglios de raiz dorsal, junçãoneuromuscular, bem como o SNC, por exemplo, para visar ascélulas da glia da medula espinhal por injeção, porexemplo, na região ventricular, bem como no estriado (porexemplo, o núcleo caudado ou putamen do corpo estriado),medula espinhal e junção neuromuscular, com uma agulha,cateter ou dispositivo relacionado, com o uso de técnicasneurocirúrgicas conhecidas, como por injeção estereotática(veja, por exemplo, Stein e cols., J. Virol. 73:3424-3429,1999; Davidson e cols., PNAS 97:3428-3432, 2000 ; Davidsone cols., Nat.Genet. 3:219-223, 1993; e Alisky e Davidson,Hum. Gene Ther. 11:2315-2329, 2000).

Um método particularmente preferido para visar a gliada medula espinhal é por liberação intratecal, em vez de aotecido da medula em si.

Um outro método preferido para administração decomposições com base em ibudilast da invenção é porliberação aos neurônios dos gânglios da raiz dorsal (DRG),por exemplo, por injeção no espaço epidural com subseqüentedifusão aos DRG. Por exemplo, uma composição com base emibudilast pode ser liberada via cânula intratecal sobcondições em que ibudilast é difundido ao DRG. Veja, porexemplo, Chiang e cols., Acta Anaesthesiol. Sin. (2000)38:31-36; Jain, K.K., Expert Opin. Investig. Drugs (2000)9:2403-2410.

Ainda um outro modo de administração ao SNC usa umsistema de liberação intensificado por condução. Dessaforma, ibudilast pode ser liberado a várias células porgrandes áreas do SNC. Qualquer dispositivo de liberaçãointensificada por condução pode ser adequado para liberaçãode ibudilast. Em uma modalidade preferida, o dispositivo éuma bomba osmótica ou uma bomba de infusão. Tanto a bombaosmótica quanto a de infusão são'comercialmente disponíveispor vários fornecedores, por exemplo Alzet Corporation,Hamilton Corporation, Alza, Inc., Palo Alto, Califórnia).Tipicamente, uma composição com base em ibudilast dainvenção é liberada via dispositivos de CED como se segue.Um cateter, cânula ou outro dispositivo de injeção éinserido no tecido do SNC no indivíduo escolhido. Mapasestereotáticos e dispositivos de posicionamento sãodisponíveis, por exemplo, de ASI Instruments, Warren, MI. 0posicionamento também pode ser conduzido pelo uso de mapasanatômicos obtidos por imagem de TC e/ou RMN para ajudar aguiar o dispositivo de injeção ao local escolhido. Para umadescrição detalhada com relação a liberação por CED, veja aPatente U.S. No. 6.309.634.

Uma composição de ibudilast da invenção, quandocompreende mais de um agente ativo, pode ser administradacomo uma composição de combinação única que compreende umacombinação de ibudilast e pelo menos um agente ativoadicional eficaz no tratamento of dependência. Em termos deconformidade do paciente e facilidade de administração, talabordagem é preferida, uma vez que os pacientes sãofreqüentemente contrários a múltiplas pílulas ou múltiplasformas de dosagem, freqüentemente várias vezes ao dia, peladuração do tratamento. Alternativamente, embora menospreferivelmente, a combinação da invenção é administradacomo formas de dosagem separadas. Em casos em que osmedicamentos que compreendem a composição terapêutica dainvenção são administrados como formas de dosagem separadase co-administração é necessária, ibudilast e cada um dosagentes ativos adicionais pode ser administradosimultaneamente, seqüencialmente em qualquer ordem, ouseparadamente.

Kits

Também é fornecido aqui um kit que contém pelo menosuma composição de combinação da invenção, acompanhado porinstruções para uso.

Por exemplo, em casos em que cada um dos medicamentossão administrados como formas de dosagem individuais ouseparadas, o kit compreende ibudilast em adição a cada umdos medicamentos que constituem a composição da invenção,junto com instruções para uso. Os componentes domedicamento podem ser embalados em qualquer maneiraadequada para administração, desde que a embalagem, quandoconsiderada junto com as instruções para administração,indique claramente a maneira em que cada um dos componentesdeve ser administrado.

Por exemplo, para um kit ilustrativo que compreendeibudilast e naltrexona, o kit pode ser organizado porqualquer periodo de tempo adequado, como por dia. Como umexemplo, para dia 1, um kit representativo pode compreenderdosagens unitárias de cada um de ibudilast e naltrexona. Secada um dos medicamentos deve ser administrado duas vezesao dia, então o kit pode conter, correspondente ao dia 1,duas fileiras de formas de dosagem unitária de cada um deibudilast e naltrexona, junto corm instruções para o tempode administração. Alternativamente, se um ou mais dosmedicamentos difere no momento ou quantidade de forma dedosagem unitária para ser administrado em comparação aosmembros do medicamento da combinação, então isso seriarefletido na embalagem e instruções. Várias modalidades deacordo com o acima podem ser facilmente previstas, e devemdepender da combinação particular de medicamentos, além deibudilast, empregados para o tratamento, suas formas dedosagem correspondentes, dosagens recomendadas, populaçãode pacientes pretendida e outros. A embalagem pode estar emqualquer forma comumente empregada para a embalagem defármacos, e pode utilizar qualquer número decaracterísticas como cores diferentes, invólucros,embalagem resistente ao manuseio, embalagem em blister,dessecantes e outros.

Dosagens

Quantidades terapêuticas podem ser empiricamentedeterminadas e irão variar com a condição particular sendotratada, do indivíduo, e da eficácia e toxicidade de cadaum dos agentes ativos contidos na composição. A dose real aser administrada irá variar dependendo da idade, peso econdição geral do indivíduo bem como da severidade dacondição sendo tratada, do julgamento do profissional desaúde, e da combinação particular sendo administrada.

Quantidades terapeuticamente eficazes podem serdeterminadas por aqueles habilitados na técnica, e serãoajustadas às necessidades de cada caso em particular.Geralmente, a quantidade terapeuticamente eficaz deibudilast irá variar de uma dosagem diária total, porexemplo em humanos, de cerca de 0,1 e 500 mg/dia, maispreferivelmente, em uma quantidade entre 1 e 200 mg/dia, 1e 100 mg/dia, 1 e 40 mg/dia, ou 1 e 20 mg/dia. Aadministração pode ser uma a três vezes ao dia pela duraçãode um dia a vários dias, semanas, meses, e mesmo anos, eainda pode ser por toda a vida do paciente.Na prática, uma dose unitária de qualquer composiçãodada da invenção ou agente ativo pode ser administrada emvários esquemas de dosagem, dependendo do julgamento doprofissional, necessidades do paciente, e assim por diante.o esquema de dosagem específico "iserá conhecido por aquelesde habilidade comum na técnica ou pode ser determinadoexperimentalmente como o uso de métodos rotineiros.Exemplos de esquemas de dosagem incluem, sem limitação,administração cinco vezes ao dia, quatro vezes ao dia, trêsvezes ao dia, duas vezes ao dia, uma vez ao dia, em diasalternados, três vezes por semana, duas vezes por semana,uma vez por semana, duas vezes por mês, uma vez por mês eassim por diante.

III. EXPERIMENTAL

Abaixo estão exemplos de modalidades específicas pararealização da presente invenção, os exemplos são oferecidospara objetivos ilustrativos apenas, e não devem limitar dequalquer modo o escopo da presente invenção.

Foram feitos esforços para assegurar a precisão comrelação aos números usados (por exemplo, quantidades,temperaturas etc. ) , mas algum erro experimental e desviospodem ser permitidos.

EXEMPLO 1

Farmacocinética e distribuição em tecido de ibudilast em rato

A farmacocinética e distribuição de ibudilast emplasma, músculo, cérebro e medula espinhal foram avaliadoscomo se segue.

Procedimentos experimentais

Ibudilast para administração a ratos foi preparado em15% etanol/solução salina. A estabilidade e concentração domedicamento foram validadas por HPLC/MS/MS.

Ratos machos adultos Sprague-Dawley livres de patógeno(280-350 g,- Harlan Labs) foram usados em todos osexperimentos. Ratos foram abrigados em temperatura (23 +/-3 ° C) e luz(12:12 luz:escuridão;luzes ligadas às 7 horas)ambientes controlados com ração padrão de roedor e águadisponível à vontade. 0 teste comportamental foi realizadodurante o ciclo de luz.

Ratos (n=3/grupo) foram administrados com 5 mg/kgibudilast, i.p., e plasma, músculo, cérebro, e medulaespinhal foram coletados em 5, 15, 60, 180, e 420 minutosapós a administração. A concentração de ibudilast emamostras de tecido foi determinada como se segue. Umasolução de ibudilast (Haorui) a 0,5 mg/ml em DMSO foi usadacomo a solução de estoque de referência de trabalho. Ospadrões de calibragem em plasma foram preparados pordiluição de cada estoque de 0,5 mg/ml 1 em 100 em plasma derato a 5.000 ng/ml (5 μΐ + 495 μΐ), e então diluídos a 2,29ng/ml por diluição em série de 3 vezes com plasma. Ospadrões foram usados como amostras de QC baixo, médio ealto, respectivamente.

Os padrões de calibragem, QC e amostras de estudo deplasma foram preparados para injeção de HPLC porprecipitação de plasma com três volumes (75 μΐ) deacetonitrila gelada contendo 50 ng/ml difenidramina e 100ng/ml dextrometorfan como os padrões internos. As amostrasde estudo de tecido foram preparadas para injeção de HPLCpor adição de 1 μΐ de água por mg de tecido mais trêsvolumes (relativos a água) de acetonitrila gelada contendo50 ng/ml difenidramina e 100 ng/ml dextrometorfan como ospadrões internos, então homogeneização com umhomogeneizador elétrico. Após centrifugação a 6.100 g por30 minutos, 4 0 μl de cada sobrenadante foram diluídos com200 μl de 0,2% ácido fórmico em água e analisados sob asseguintes condições de LC/MS/MS:

HPLC: Shimadzu VP System

Fase móvel: 0,2% ácido fórmico em água (A) e em metanol (B)

Coluna: 2 χ 10 mm "Peeke Scientific DuraGel G C18guard cartridge"

Volume deinjeção: 100 μl

Gradiente 5-95% B em 2 minutos depois de uma lavagemde 0,7 5 minuto

Taxa de fluxo: 400 μl/min

Espectrômetro

de massa: Applied Biosystema/MDS SCIEX API 3000

TurbolonSpray (ESI) a 400°C

íon positivo

231,2/161,2 para Ibudilast (IBUDILAST)

Interface: TurbolonSpray (ESI) a 400 °C

Modo deionização: ion positivo

íons Q1/Q3: 231,2 / 161,2 para Ibudilast (IBUDILAST)

Resultados

Como mostrado na Figura 1, a administraçãointraperitoneal de ibudilast gerou boas concentraçõesplasmáticas que declinaram de Cmax em uma maneira bifásica.Ibudilast foi bem distribuído para tecidos periféricos (porexemplo músculos) e centrais (por exemplo cérebro e medulaespinhal). A concentração máxima (Cmax) em plasma e tecidosdo SNC foi ~1 pg/mL após administração i.p. de~5mg/kgibudilast formulado como descrito. a meia-vida deeliminação variou de 100-139 min em todos os compartimentosteciduais.

EXEMPLO 2

Eficácia de ibudilast em um modelo de rato de abstinência àmorfina

Um estudo que durou aproximadamente uma semana foirealizado para avaliar o potencial para co-tratamento deibudilast para reduzir a intensidade e duração decomportamentos de abstinência à morfina.

Procedimentos experimentais

Ibudilast foi obtido como um pó puro de Sigma (St.Louis, MO) ou Haorui Pharma (Edison, NJ) e preparadodiariamente como uma solução para administraçãointraperitoneal (i.p.). estudos prévio de avaliação defaixas de tolerabilidade e eficácia em outros modelosneurológicos indicaram que ibudilast foi bem tolerado porvia intraperitoneal em níveis de dose de até 15 mg/kg duasvezes ao dia (bid) por múltiplos dias. A eficácia deibudilast após a administração intraperitoneal foirepresentativa de outras vias sistêmicas de administraçãocomo tratamento oral. Uma quantidade adequada de ibudilastfoi dissolvida em 100% polietileno (PEG) 400 (Sigma) eentão diluída até uma concentração final de 35% PEG400 emsolução salina estéril (0,9% para injeção).

Ibudilast foi administrado a 2,5 mg/kg (0,9 ml/kg de2,8 mg/ml em 35% PEG/salina) , ou 7,5 mg/kg (2,7 ml/kg de2,8 mg/ml em 35% PEG/salina) a cada manhã (tipicamente 9am) e tarde (tipicamente 4 pm) . A estabilidade econcentração do medicamento foram validadas por HPLC/MS/MS.Ratos machos adultos Sprague-Dawley livres de patógeno(280-350 g; Harlan Labs) foram usados em todos osexperimentos. Ratos foram abrigados em temperatura (23 +/-3°C) e luz(12:12 luz:escuridão;luzes ligadas às 7 horas)ambientes controlados com ração padrão de roedor e águadisponível à vontade. 0 teste comportamental foi realizadodurante o ciclo de luz. A aprovação do "InstitutionalAnimal Care" e "Use Committee" na Universidade do Coloradofoi obtida para todos os procedimentos.

O esquema para tratamento com morfina (via injeçõessubcutâneas) foi com se segue: Dia 1: 5 mg/kg a 1.000 hr, 5mg/kg a 1.3 00 hr, 5 mg/kg a 1.700 hr; Dia 2: 5 mg/kg a1.000 hr, 12,5 mg/kg a 1.700 hr; Dia 3: 15 mg/kg a 1.000hr; Dia 4: 17,5 mg/kg a 1.000 hr; Dia 5: 5 mg/kg a 1.000hr, 17,5 mg/kg a 1.200 hr.

Ratos receberam morfina de acordo com o esquema acima,mais solução salina (n=4), veículo PEG (n=5), 2,5 mg/kg("baixa dose") ibudilast (n=4), ou 7,5 mg/kg ("alta dose")ibudilast (n=5) de acordo com o seguinte esquema: os doisdias antes do início de morfina: diariamente a 1.000 horase 1.700 hr; Dias 1-4 de regime de morfina: diariamente a1.00 0 horas e 1.7 00 hr; Dia 5 de regime de morfina: a 1.000horas e 1.200 hr. Os ratos então receberam 5 mg/kg naloxonaa 1.24 5 horas no Dia 5, 4 5 minutos depois da última dose demorfina e/ou ibudilast, solução salina ou veículo.

Os sinais de abstinência medidos foram: (1) posturaanormal (um animal pressiona seu abdome e mandíbula contrao piso da gaiola); (2) exploração (um animal circula aoredor da gaiola, empurrando sua cabeça em várias direções eexamina suas cercanias); (3) pulando; (4) limpando(varrendo); (5) levantando-se (ura animal se levanta sobresuas patas traseiras com as patas dianteiras fora do solo).A incidência total de todos os cinco comportamentosestereotipados em 10 minutos de observação foi pontuado deacordo com a seguinte escala: 0 = nenhum apresentou; 1 = 1-5 episódios de um comportamento; 2 = 6-10 episódios de umcomportamento; 3 = 11-15 episódios de um comportamento; 4 =16-20 episódios de um comportamento 5 = 21 ou moreepisódios de um comportamento.

As pontuações de abstinência foram mediadas porobservados idôneos em blocos de 10 minutos por 60 minutosimediatamente depois da abstinência precipitada pornaloxona ter se iniciado. As observações foram reunidas de1-10 minutos, 11-20 minutos, 21-30 minutos, 31-40 minutos,41-50 minutos, 51-60 minutos para cada rato individual apósa administração de naloxona, gerando seis pontos de tempo.A pontuação média (para cada ponto de tempo) para todos osanimais em um grupo experimental foi relatada como a"pontuação de abstinência total " nas Figuras 2A-2D.

Resultados

As Figuras 2A-2D demonstram que tratamento comibudilast foi eficaz na redução da magnitude e duração dasmanifestações fisiológicas clássicas de síndrome deabstinência à morfina precipitada por naloxona. Embora oveículo PEG não tenha tido qualquer efeito sobre essescomportamentos, comparado a controles de solução salina(Figura 2A) , ibudilast revelou uma redução dependente dedose desses comportamentos (Figuras 2B-2D). embora a baixadose de ibudilast (2,5 mg/kg) não tivesse efeito comparadocom controles de solução salina (Figura 2C), a alta dose deibudilast (7,5 mg/kg) atenuou consideravelmente os sinaisde abstinência (Figura 2B; apresentados como um gráfico embarra na Figura 2D) .

EXEMPLO 3

Supressão por ibudilast da liberação de dopamina no núcleoacumbens

Procedimentos experimentais

Acredita-se que a liberação de dopamina no núcleoacumbens medeia a "recompensa" associada como drogas devicio. Ibudilast suprimiu a liberação de dopamina no núcleoacumbens, como medido por microdiálise in vivo. Ibudilastsistêmico (7,5 mg/kg b.i.d.) foi co-administrado commorfina sistêmica a ratos (6 ratos/grupo) por 5 dias,usando o regime de morfina descrito no Exemplo 1. Na manhãdo 6 o dia, os ratos receberam ibudilast uma hora antes doinicio de amostragem de base. Depois de 3 amostras de base(20 minutos de intervalo entre as amostras), morfina foiadministrada a todos os ratos. Amostras de diálise foramcoletadas em intervalos de 20 minutos por 180 minutos. Paratestar a abstinência comportamental e reversão da dopaminainduzida por morfina, todos os ratos foram administradoscom o antagonista de opióide naloxona depois do tempo deamostragem de 6 0 minutos estar completo.

Resultados

Como mostrado na Figura 3, ratos tratados comibudilast exibiram indicadores ou mediadoressignificativamente suprimidos de "recompensa" comoevidenciado por liberação suprimida de dopamina no núcleoacumbens em resposta a morfina. Ibudilast não diminuiu osníveis basais de dopamina. O antagonista de opióidenaloxona reverteu a liberação de dopamina induzida pormorfina, que mostra que a liberação de dopamina foi, defato, devida aos efeitos da morfina. Os ratosrepetitivamente co-administrados com ibudilast e morfinamostraram sinais suprimidos de abstinência comportamentalinduzida por naloxona, comparados a ratos repetitivamenteadministrados com veículo de PEG-solução salina e morfina(veja a Figura 4).

Conclusão

Os resultados dos níveis de dopamina de microdiálisede cérebro e concomitantes repostas comportamentais deabstinência a opiáceos indicam que o tratamento comibudilast de ratos reduz significativamente um mediadorneuroquímico (dopamina) de recompensa ou proeminência emanifestações comportamentais de dependência de opiáceos.Tais resultados indicam que ibudilast será útil para otratamento de múltiplas formas de dependência.

EXEMPLO 4

Ibudilast reduz o desenvolvimento de dependência à morfinae ativação de células da glia centralProcedimentos experimentais

Ratos (n=10/grupo) receberam morfina de acordo com oesquema descrito acima no Exemplo 2, mais ou soluçãosalina, ou veículo PEG, ou 2,5 mg/kg ("baixa dose") deibudilast, ou 7,5 mg/kg ("alta dose") de ibudilast deacordo com o seguinte esquema: os dois dias antes do iníciode morfina: diariamente a 1.000 horas e 1.7 00 hr; Dias 1-4de regime de morfina: diariamente a 1.000 horas e 1.700horas; Dia 5 de regime de morfina: a 1.000 horas e 1.2 00horas. Os ratos então receberam 5 mg/kg de naloxona a 1.24 5horas no Dia 5, 45 minutos após a última dose de morfinae/ou ibudilast, solução salina ou veículo.

Após pontuação dos comportamentos de abstinência osanimais receberam uma injeção intraperitoneal de 0,8 ml de50 mg/ml pentobarbital sódico, e uma vez anestesiados, osanimais foram perfundidos por via transcardíaca. Metade decada grupo de tratamento foram perfundidos com soluçãosalina e metade com 4% paraformaldeído. Medula espinhal ecérebros foram coletados (perfusão de solução salina paraquantificação de proteína e mRNA e perfusão comparaformaldeído para imuno-histoquímica). As amostrascoletadas de animais perfundidas com solução salina foramcongeladas em nitrogênio líquido e estocadas a -80°C. Asamostras perfundidas com paraformaldeído foram estocadas em4% paraformaldeído por 48 horas e então transferidas para30% sacarose (0,1 % azida) até a secção do tecido.

Imuno-reatividade para OX-42 (anticorpo que reconhecereceptores de complemento tipo 3, por exemplo, CDllb) e/ouproteína ácida glial fibrilar (GFAP), a ativação demicroglia e marcadores de astrócito, respectivamente, foramavaliadas. As secções (20 μτη) foram tratadas com 0,3% H2O2em solução salina tamponada por Tris (TBS) por 20 minutosem temperatura ambiente para suprimir a atividade endógenade peroxidase. As secções foram então incubadas de um diapara o outro a 4°C em anticorpo^OX-42 monoclonal anti-ratode camundongo (1:100; Pharmingen, San Diego, CA) ou GFAPmonoclonal anti-rato de camundongo (1:200; Chemicon,Temecula, CA) em TBS com 2% de soro normal de cabra e 0,5%Triton-X-100. Subseqüentemente, as secções foram incubadascom os anticorpos secundários biotinilatados adequados(1:400; Jackson ImmunoResearch, West Grove, PA) por 2 horasem temperatura ambiente, incubadas em solução de complexoavidina-biotina (ABC; 1:200;- Vector Laboratories,Burlingame, CA) por 2 horas em temperatura ambiente,seguido por reação com 0,5 mg/ml de tetracloridrato de3,3'-diaminobenzidina (DAB; Sigma). Finalmente, as secçõesforam secas, desidratadas, e cobertas com lâmina Permount.A coloração foi avaliada por microscopia em luz.Densitometria de coloração imuno-histoquímica foisubseqüentemente avaliada com o uso de programa decomputador (imagem NIH).

A amplificação de cDNA foi realizada com o uso do kitQUANTITECT SYBR GREEN PCR (Qiagen, Valencia, CA) em placasde PCr de 96 cavidades ICYCLER IQ (Bio-Rad, Hercules, CA)em um sistema de detecção de PCR de tempo real de cor únicaMYIQ (Bio-Rad) . A mistura de reação (26 μΐ) foi composta deIx "mistura master" QUANTITECT SYBR GREEN PCR (contendo ocorante fluorescente SYBR verde I, 2,5 mM MgCl2, misturadNTP, e HOTSTART Taq DNA polimerase) , 10 nM fluoresceina,500 nM cada de iniciadores adiante e reverso, 25 ng cDNA eH2O livre de nuclease. As reações foram feitas emtriplicata (n=3-6 animais/grupo). As condições da reaçãoforam 15 minutos iniciais a 95°C, seguidos por 40 ciclos desegundos a 94 °C, 30 segundos a 55-60 0C, e 30 segundosa 72 0C. Análise de curva de fusão foram conduzidas paraavaliar a uniformidade da formação do produto, formaçãoiniciador-dimero, e amplificação de produtos nãoespecíficos. A linearidade e eficiência de amplificação porPCR foram avaliadas por curvas padrão geradas porquantidades crescentes de cDNA. Fluorescência de verde 1SYBR (formação de produto de PCR) foi monitorada em temporeal com o uso do sistema de detecção de PCR de tempo realde cor única MYIQ (Bio-Rad) . O limiar para detecção deproduto de PCR foi ajustado - na fase log-linear deamplificação e o ciclo de limiar (CT, o número de ciclospara atingir o limiar de detecção) foi determinado paracada reação, os níveis do mRNAs visados foram quantificadosem relação ao nível do gene housekeeping gliceraldeído-3-fosfato-desidrogenase (GAPDH) com o uso de método de TCcomparativa (ACT) (Livak e Schmittgen7 2001). A expressãodo gene housekeeping não foi significativamente alteradapor tratamento experimental.

Resultados

A. Mudanças de peso

Os animais tratados com ibudilast mostraram reduzidaperda de peso corporal comparados aos animais tratados comveículo durantes os primeiros 2 dias de tratamento (9,3 ±

6.3 g para animais tratados com 7,5 mg/kg ibudilast; 10,4 ±5,6 g para animais tratados com 2,5 mg/kg ibudilast; e 1 ±

4.4 g para animais tratados com veículo). Portanto, osdados foram normalizados para pesos na manhã em que osanimais iniciaram o tratamento com morfina (assim removendoa perda de peso induzida por ibudilast durantes osprimeiros 2 dias) . No dia 7, a perda de peso induzida pormorfina foi 13,3 ± 7,1 g em animais tratados com 7,5 mg/kgibudilast, 16,6 ± 5,7 g em animais tratados com 2,5 mg/kgibudilast, e 18,2 ± 6,6 g em animais tratados com veículo.A perda de peso corporal é um marcador clássico e objetivode abstinência em modelos de opiáceo em rato e a atenuaçãopor alta dose de ibudilast apóia o benefício fisiológicodurante a abstinência a opiáceos.

B. Comportamentos de abstinência

Como mostrado na Figura 5, tratamento com ibudilast emdosagens de 2,5 mg/kg e 7,5 mg/kg resultaram em uma reduçãodramática de comportamentos de abstinência precipitados pornaloxona durante um período de observação de 6 0 minutos.Em uma base comportamental individual, o tratamento comibudilast resultou em reduções em todos os comportamentosexceto por elevação, exploração e sacudidas de "cachorromolhado", enquanto nenhuma mudança foi observada em animaistratados com veículo. Os dados são apresentados na Figura 5como a soma dos comportamentos totais de abstinênciaobservados durante cada bloco de dez minutos para todos osanimais no estudo .(n=1.0/tratamento grupo) .

C. Imuno-histoquímica do cérebro

A análise de imuno-histoquímica foi conduzida emamostras de cérebro coletadas dè ratos após perfusão comparaformaldeído. 0 marcador de ativação da microglia CDllbe marcador de astrócito GFAP foram investigados. Como podeser observado na Figura 6, a administração crônica demorfina causou visível supra-regulação de marcador daativação de microglia CDllb. 0 tratamento com ibudilastreduziu dramaticamente a aumento no marcador CDllb. Aanálise de densitometria (Figura 7) revelou que ibudilastcausou uma redução significativa no marcador de ativação damicroglia CDllb em 2 regiões do cérebro, a cinzentaperiaquedutal e o homólogo do cérebro do corno dorsal damedula espinhal, o núcleo do trigêmeo.

D. Análise de mRNA de núcleo cerebral

mRNA de interleucina-1 de amostras de tecido decérebro foi quantificado. Morfina causou um grande aumentono mRNA de interleucina-1 na região cinzenta periaquedutaldorsal, mas não na região cinzenta periaquedutal ventral(Figura 8). Ibudilast bloqueou completamente o aumentoinduzido por morfina no mRNA de interleucina-1 na regiãocinzenta periaquedutal dorsal.

Conclusão

Ibudilast administração durante tratamento com morfinaresulta em ativação de células da glia e produção decitocinas pró-inflamatórias significativamente reduzidas nocérebro de animais tratados. Com abstinência precipitadapor naloxona, os animais que recebem ibudilast apresentamrespostas comportamentais significativamente reduzidasindicando que tratamento com ibudilast atenua aneuroinflamação e sintomas comportamentais associados com asindrome de abstinência a opiáceos.EXEMPLO 5

Ibudilast reverte dependência .ã morfina e abstinênciaespontânea a opióidesProcedimentos experimentais

Ratos machos adultos livres de patógeno Sprague-Dawleyforam usados em todos os experimentos. Ratos (350-375 g nomomento da chegada; Harlan Labs, Madison, WI) foramabrigados em temperatura (23 ± 3°C) e luz (e luz (12:12luz: escuridão ,-luzes ligadas às 7 horas) ambientescontrolados com ração padrão de roedor e água disponível àvontade. Todos os procedimentos foram aprovados pelo"Institutional Animal Care" e "Use Committee" naUniversidade do Colorado em Boulder. Após a chegada dosratos machos Sprague Dawley (3 00J'4 00g) eles foram abrigadosindividualmente e deixados em aclimatização à sala detelemetria de colônia animal por uma semana. Sessões de 5 χ90 minuto de manuseio por investigadores foram realizadasdurante a semana seguinte.

Os ratos foram anestesiados com isoflurano, eemissores para medir a temperatura corporal central(MiniMitter, Sun River, OR) foram implantados na cavidadeperitoneal. 0 movimento motor grosseiro foi avaliado portelemetria com o uso dos mesmos emissores usando pararegistrar a temperatura corporal central. 0 emissor tinhaque se mover para que a atividade fosse contada; assim,movimento estacionário como asseio não foram contados. Ascontagens de atividade e temperatura corporal central forammedidas a cada minuto e a média de movimento a por 120minutos foi calculada (assim uniformizando os dados). Oregistro de dados de telemetria ocorreu por todo oexperimento. Os períodos de tempo em que osexperimentadores entraram na sala de brigo foram eliminadosdas análises uma vez que esses produziram atividadeaumentada e, portanto, erro. No momento do implante datelemetria, os animais foram implantados com 2 minibombasosmóticas subcutâneas lombares 2ML2 (Alzet, Cupertino, CA) ,cada uma liberando cerca de 5 μΐ por hora por 14 dias(portanto um total combinado de 10 μΐ por hora). Uma bombateve um comprimento de tubo PE6 0 pré-carregado com soluçãosalina para retardar a liberação de morfina por 2 dias.Portanto, as bombas liberaram 6,25 mg de morfina (ousolução salina) por dia nos dias 1 e 2, então 12,5 mg pordia assim por diante. No dia 12, os animais iniciaram umaregime de ibudilast de 7 dia duas vezes ao dia (7,5 mg/kgou 2,5 mg/kg em 35% PEG em volume de dose de solução salinade 2,5 ml/kg) ou veículo (35% PEG em solução salina)(completando com a dose final na tarde do dia 18) . Ainjeção da manhã ocorreu entre 8:45 AM e 9:15 AM, com ainjeção da tarde ocorrendo entre 4:45 PM e 5:15 PM. No dia14, as bombas foram removidas para precipitar abstinênciaespontânea a opióides (em animais que recebem morfina) . Ospesos corporais foram registrados antes de cada sessão dedosagem para permitir um cálculo preciso de dose e pararastrear a perda de peso induzida por opióide (tambémocorreu nos dias quando nenhuma dosagem foi conduzida).

Resultados

Ibudilast protegeu os animais da a perda de induzidapor abstinência espontânea a opióide. Como mostrado naFigura 9, apenas uma tendência para melhor mudança de pesofoi observada na menor dose de ibudilast, mas na maiordose, ibudilast atenuou substancialmente a perda de peso. 0ponto final da atenuação da perda de peso é considerada umaimportante medição objetiva da abstinência reduzida em ratos.

EXEMPLO 6

Microdiálise de dopamina no núcleo acumbens após 2 0 dias detratamento com morfina e ibudilastProcedimentos experimentais

Ratos machos adultos livres de patógeno Sprague-Dawleyforam usados em todos os experimentos. Ratos (350-375 g nomomento da chegada; Harlan Labs, Madison, WI) foramabrigados em temperatura (23 ± 3°C) e luz (e luz (12:12luz:escuridão;luzes ligadas às 7 horas) ambientescontrolados com ração padrão de roedor e água disponível àvontade. Todos os procedimentos foram aprovados pelo"Institutional Animal Care" e "Use Committee" naUniversidade do Colorado em Boulder. Após a chegada dosratos machos Sprague Dawley (3 00-4 00g) eles foram abrigadosindividualmente e deixados em aclimatização à sala detelemetria de colônia animal por uma semana. Sessões de 5 χ90 minuto de manuseio por investigadores e aclimatizaçãodos animais ao ambiente de microdiálise foram realizadasdurante a semana seguinte.

o implante da cânula guia de microdiálise foirealizado sob anestesia com halotano. Cânulas guias CMA 12(CMA Microdiálise) foram dirigida ao núcleo acumbensdireito ou esquerdo (AP=+1,7, LM=±0,8, DV=-6,0) em umamaneira contrabalançada. As coordenadas foram do bregma

usando o atlas de Paxinos e Watson (1998) . As cânulas guiase um parafuso de corrente (CMA Microdiálise) foramancorados ao crânio com três parafusos de joalheiro ecimento dental. Os ratos foram individualmente abrigadosdepois da cirurgia e deixado em recuperação por uma semana.

Os animais então iniciaram um regime de dosagem de 7dias (grupos de 6 animais por vez, η =10 por grupo detratamento) . por todos os 7 dias os animais receberam duasvezes ao dia injeções intraperitoneais de ibudilast (7,5mg/kg ou 2,5 mg/kg em 35% PEG em solução salina volume dedose de 2,5 ml/kg) ou veículo (35% PEG em solução salina).A injeção da manhã ocorreu entre 8:45 AM e 9:15 AM, com ainjeção da tarde ocorrendo entre 4:45 PM e 5:15 PM. No dia3, os animais iniciaram um regime de dependência de morfinaou veículo de 5 dias (solução salina) (injeções subcutâneasde 1 ml/kg). Quando a morfina foi administrados na manhã outarde, ela ocorreu 3 0 minutos após a injeção de ibudilast.O regime de dependência consistiu em dia 3: dose da manhãde 5 mg/kg, dose da tarde de 5 mg/kg, dose da noite 5mg/kg; Dia 4: dose da manhã 7,5 mg/kg, dose da noite 12,5mg/kg; Dia 5 dose da manhã de 15 mg/kg; Dia 6 dose da manhã17,5 mg/kg; e Dia 7 dose da manhã de 22,5 mg/kg. Os pesoscorporais foram registrados antes de cada sessão de dosagempara permitir um cálculo preciso de dose e para rastrear aperda de peso induzida por opióide.

Na tarde antes da microdiálise (dia 6 após aadministração de morfina e ibudilast) os ratos foramtransferidos para a sala de diálise que foi no mesmo ciclode luz-escuridão como da sala de colônia. Sondas demicrodiálise (CMA 12, valor de corte de peso molecular de20.000 Da, 2 mm membrana ativa) foram inseridas nas cânulasguia e os ratos foram colocados em frascos de infusão dePlexiglas separados com alimento e água disponível àvontade. Solução de ringer (14 7 mM NaCl, 2,97 mM CaCl,4,02 mM KCl; Baxter) foi perfundida através das sondas como uso de uma bomba de infusão CMA em uma taxa de fluxo de0,2 μΐ/min de um dia para o outro. A taxa de fluxo foiaumentada para 1,5 μΐ/min na manhã seguinte e, depois de umperíodo de equilíbrio de 1 hora, a dose final de morfinafoi administrada e iniciou a coleta de amostra e osdialisados foram coletados manualmente a cada 20 minutos eimediatamente colocados a -80 0C até a análise. Em umconjunto de animais a abstinência ao opióide foiprecipitada com 10 mg/kg de naloxona subcutânea (dosevolume 1 ml/mg) 6 0 minutos após a administração de morfina.Os tubos de coleta foram preenchidos com 3 μΐ de 0,02% EDTAanti-oxidante) em 1% etanol. Depois da coleta de trêsamostras de base, morfina ou veículo foi administrado namesma maneira como descrito acima. Os dialisados foramanalisados por HPLC em 2 semanas de coleta.

Dopamina nos dialisados foi determinada com o uso deum detector ESA 5600A COULARRAY com uma célula analíticaESA 5014B e uma célula guarda ESA 5020 conectada a umacoluna ESA HR8 0 (Cl8, 3 μτη, 8 0 χ 3 mm) que foi mantida a30°C. A fase móvel foi 150 mM sódio dihidrogênio fosfatomonohidrato, 4,76 mM monohidrato de ácido cítrico, 3 mMsódio dodecil sulfato, 50 μΜ EDTA, 10% metanol, e 15%acetonitrila, pH = 5,6 com ,hidróxido de sódio. Ospotenciais foram ajustados a -75 e +220 mV, e o potencialda célula guarda foi ajustado a +25 0 mV. Injeções foramrealizadas com um "autosampler ESA 542" com o uso de umvolume de injeção de 27 μΐ. Comparações quantitativasforam feiras com padrões externos (Sigma-Aldrich, St Louis,MO) que foram feitos a cada dia.

Para verificar a colocação da sonda, os ratos foramsacrificados com 65 mg/kg i.p. de pentobarbital de sódio.Os cérebros foram removidos, congelados em isopentano frio,e cortados com cryostat (40 μιη) a -20 °C. As secções forammontadas em lâminas tratadas com gelatina, coradas comcresil violeta, e cobertas com lamínula. Apenas os ratoscom sondas colocadas no núcleo acumbens foram incluídos naanálise.

Resultados

Tratamento COM ibudilast resultou em aumentos dedopamina no núcleo acumbens induzidos por morfina muitoreduzidos em animais dependentes de morfina durante aadministração de morfina e durante abstinência a opióideprecipitada por naloxona ou abstinência a opióideespontânea (Figuras 10 e 11) . A Figura 10 mostra níveis dedopamina no núcleo acumbens reduzidos por ibudilast emanimais dependentes de morfina durante abstinência aopióide precipitada por naloxona (10 mg/kg de naloxona foiadministrada por via subcutânea por 6 0 minutos) em animaistratados com 7,5 mg/kg ibudilast. Figura 11 mostra queibudilast também reduziu os níveis de dopamina no núcleoacumbens em animais dependentes de morfina após aadministração de morfina (no tempo 0) durante abstinência aopióide espontânea em animais tratados com ibudilast (7,5mg/kg) ou uma combinação de ibudilast e morfina.Conclusões

O tratamento com ibudilast mostrou reduzirsignificativamente os níveis aumentados de dopaminaobservados no núcleo acumbens do cérebro pós tratamento commorfina em um modelo de trato de dependência à morfina. Umavez que drogas viciantes causam dopamina aumentada nonúcleo acumbens (e esse aumento é o que acredita-se mediara "recompensa" associada com tais drogas), os resultadosindicam que a terapia com ibudilast pode reduzir de modosimilar a dependência e atenuar a abstinência por qualquerdistúrbio de dependência. Portanto, o tratamento comibudilast é indicado não penas para síndromes associadascom opiáceos, mas também para outras classes de drogas,como psico-estimulantes (cocaína, anfetamina,

metanfetamina), canabinóides, e álcool. além disso, otratamento com ibudilast também pode ser estendido paraatenuar potencialmente as "dependências comportamentais"como apostas e consumo exagerado de alimentos.

Embora as modalidades preferidas da atual invençãotenham sido descritas em algum detalhe, entende-se quevariações óbvias podem ser feitas sem fugir do espírito eescopo da invenção como aqui reivindicado.

Claims (59)

1. Método para a supressão da liberação de dopamina nonúcleo acumbens de um indivíduo caracterizado pelo fato deque compreende a administração ao indivíduo de umaquantidade eficaz de ibudilast.

2. Método, de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de que o indivíduo tem umadependência.

3. Método para o tratamento de uma dependênciacaracterizado pelo fato de que compreende a administração aum indivíduo em necessidade desse de uma quantidadeterapeuticamente eficaz de ibudilast.

4. Método, de acordo com a reivindicação 2 ou 3,caracterizado pelo fato de que a dependência é umadependência química.

5. Método, de acordo com a reivindicação 4,caracterizado pelo fato de que a dependência química éselecionada do grupo que consiste em uma dependência aopiáceos, uma dependência à cocaína, uma dependência àanfetamina, uma dependência à metanfetamina, umadependência a canabinóide, uma dependência a álcool e umadependência à nicotina.

6. Método, de acordo com a reivindicação 5,caracterizado pelo fato de que a dependência química é umadependência a um ou mais opiáceos selecionados do grupo queconsiste em morfina, metadona e fentanil.

7. Método, de acordo com a reivindicação 2 ou 3,caracterizado pelo fato de que a dependência é umadependência comportamental.

8. Método, de acordo com a reivindicação 7,caracterizado pelo fato de que a dependência comportamentalé selecionada do grupo que consiste em compulsão porcomida, alcoolismo, tabagismo, compulsão de consumo,compulsão por jogo, compulsão por sexo e compulsão pelo usodo computador.

9. Método, de acordo com a reivindicação 2 ou 3,caracterizado pelo fato de que ibudilast diminui ou eliminao comportamento relacionado à dependência do indivíduo.

10. Método, de acordo com a reivindicação 2 ou 3,caracterizado pelo fato de que ibudilast diminui ou eliminaanseios associados à dependência a um ou mais medicamentosno indivíduo.

11. Método, de acordo com a reivindicação 2 ou 3,caracterizado pelo fato de que ibudilast diminui ou eliminaa tolerância a um ou mais medicamentos no indivíduo.

12. Método, de acordo com a reivindicação 2 ou 3,caracterizado pelo fato de que ibudilast diminui ou eliminasinais de compulsão por dependência química oucomportamental no indivíduo.

13. Método, de acordo com a reivindicação 2 ou 3,caracterizado pelo fato de que ibudilast diminui ou eliminasintomas de síndrome de abstinência no indivíduo.

14. Método, de acordo com a reivindicação 2 ou 3,caracterizado pelo fato de que ibudilast diminui ou eliminaperda de peso no indivíduo.

15. Método, de acordo com a reivindicação 2 ou 3,caracterizado pelo fato de que ibudilast diminui ou eliminaa ativação de células da glia no indivíduo.

16. Método, de acordo com a reivindicação 15,caracterizado pelo fato de que ibudilast diminui ou eliminaa ativação de astrócitos ou microglia no indivíduo.

17. Método, de acordo com a reivindicação 2 ou 3,caracterizado pelo fato de que ibudilast diminui CDllb nocérebro do indivíduo.

18. Método, de acordo com a reivindicação 17,caracterizado pelo fato de que ibudilast diminui CDllb nasregiões cinzentas periaquedutais ou do núcleo do trigêmeodo cérebro do indivíduo.

19. Método, de acordo com a reivindicação 17,caracterizado pelo fato de que ibudilast diminui ou eliminaaumentos induzidos por medicamento na expressão deinterleucina-1 no indivíduo.

20. Método, de acordo com a reivindicação 2 ou 3,caracterizado pelo fato de que o indivíduo é um ser humano.

21. Método, de acordo com a reivindicação 2 ou 3,caracterizado pelo fato de que o ibudilast é administradopor via sistêmica.

22. Método, de acordo com a reivindicação 21,caracterizado pelo fato de que o ibudilast é administradopor via intravenosa, subcutânea, oral, intranasal ousublingual.

23. Método, de acordo com a reivindicação 2 ou 3,caracterizado pelo fato de que o ibudilast é administradocentralmente.

24. Método, de acordo com a reivindicação 23,caracterizado pelo fato de que o ibudilast é administradopor via intratecal.

25. Método, de acordo com a reivindicação 2 ou 3,caracterizado pelo fato de que múltiplas dosesterapeuticamente eficazes de ibudilast são administradas aoindivíduo.

26. Método, de acordo com a reivindicação 25,caracterizado pelo fato de que ibudilast é administrado deacordo com um regime de dosagem diária.

27. Método, de acordo com a reivindicação 26,caracterizado pelo fato de que ibudilast é administradoduas vezes ao dia.

28. Método, de acordo com a reivindicação 25,caracterizado pelo fato de que ibudilast é administradointermitentemente.

29. Método, de acordo com a reivindicação 2 ou 3,caracterizado por também compreender a administração de umou mais outros agentes que não ibudilast para o tratamentode uma dependência.

30. Método, de acordo com a reivindicação 29,caracterizado pelo fato de que um ou mais agentes sãoselecionados do grupo que consiste em analgésicos, NSAIDs,antieméticos, antidiarreicos, alfa-2-antagonistas,benzodiazepínicos, anticonvulsivantes, antidepressivos eterápicos para insônia.

31. Método, de acordo com a reivindicação 30,caracterizado pelo fato de que um ou mais agentes sãoselecionados do grupo que consiste em buprenorfina,naloxona, metadona, acetato de levometadil, L-alfaacetilmetadol (LAAM), hidroxizina, difenoxilato, atropina,clordiazepóxido, carbamazepina, mianserin, benzodiazepina,fenoziazina, dissulfiram, acamprosato, topiramato,ondansetron, sertralina, bupropiona, amantadina, amilorida,isradipina, tiagabina, baclofen, propranolol, desipramina,carbamazepina, valproata, lamotrigina, doxepin, fluoxetina,imipramina, moclobemida, nortriptilina, paroxetina,sertralina, triptofano, venlafaxina, trazodona, quetiapina,zolpidem, zopiclona, zaleplon, gabapentina, naltrexona,paracetamol, metoclopramida, loperamida, clonidina,lofexidina e diazepam.

32. Método para o tratamento de uma sindromeabstinência de opióide em um mamífero caracterizado pelofato de que compreende a administração de uma ou mais dosesde ibudilast.

33. Método, de acordo com a reivindicação 32,caracterizado pelo fato de que o indivíduo é um ser humano.

34. Método, de acordo com a reivindicação 32,caracterizado pelo fato de que a sindrome de abstinência deopióide é causada por redução ou cessação da administraçãode um opióide no indivíduo.

35. Método, de acordo com a reivindicação 34,caracterizado pelo fato de que o opióide é selecionado dogrupo que consiste em morfina, metadona e fentanil.

36. Método, de acordo com a reivindicação 35,caracterizado pelo fato de que o opióide é morfina.

37. Método, de acordo com a reivindicação 35,caracterizado pelo fato de que o opióide é fentanil.

38. Método, de acordo com a reivindicação 32,caracterizado pelo fato de que a sindrome de abstinência deopióide é causada pela administração de um antagonista deopióide.

39. Método, de acordo com a reivindicação 38,caracterizado pelo fato de que o antagonista de opióide énaloxona ou naltrexona.

40. Método, de acordo com a reivindicação 32,caracterizado pelo fato de que o ibudilast é administradopor via sistêmica.

41. Método, de acordo com a reivindicação 40,caracterizado pelo fato de que o ibudilast é administradopor via intravenosa, subcutânea, oral, intranasal ousublingual.

42. Método, de acordo com a reivindicação 32,caracterizado pelo fato de que o ibudilast é administradocentralmente.

43. Método, de acordo com a reivindicação 42,caracterizado pelo fato de que o ibudilast é administradopor via intratecal.

44. Método, de acordo com a reivindicação 32,caracterizado pelo fato de que múltiplas e dosesterapeuticamente eficazes de ibudilast são administradas aoindivíduo.

45. Método, de acordo com a reivindicação 44,caracterizado pelo fato de que o ibudilast é administradode acordo com um regime de dosagem diária.

46. Método, de acordo com a reivindicação 45,caracterizado pelo fato de que ibudilast é administradoduas vezes ao dia.

47. Método, de acordo com a reivindicação 44,caracterizado peló fato de que ibudilast é administradointermitentemente.

48. Método, de acordo com a reivindicação 32,caracterizado por também compreender a administração de umou mais agentes outros que não ibudilast para o tratamentode abstinência de opióide.

49. Método, de acordo com a reivindicação 48,caracterizado pelo fato de que um ou mais agentes sãoselecionados do grupo que consiste em analgésicos, NSAIDs,antieméticos, antidiarreicos, alfa-2-antagonistas ebenzodiazeplnicos.

50. Método, de acordo com a reivindicação 49,caracterizado pelo fato de que um ou mais agentes sãoselecionados do grupo que consiste em naltrexona,paracetamol, metoclopramida, loperamida, clonidina,lofexidina e diazepam.

51. Método, de acordo com a reivindicação 32,caracterizado pelo fato de que ibudilast diminui ou eliminaa perda de peso no indivíduo.

52. Método, de acordo com a reivindicação 32,caracterizado pelo fato de que ibudilast diminui ou eliminaa ativação de células da glia no indivíduo.

53. Método, de acordo com a reivindicação 52,caracterizado pelo fato de que ibudilast diminui ou eliminaativação de astrócitos ou microglia no indivíduo.

54. Método, de acordo com a reivindicação 32,caracterizado pelo fato de que ibudilast diminui CDllb nocérebro do indivíduo.

55. Método, de acordo com a reivindicação 54,caracterizado pelo fato de que ibudilast diminui CDllb nasregiões cinzenta periaquedutal ou do núcleo do trigêmeo docérebro do indivíduo.

56. Método, de acordo com a reivindicação 32,caracterizado pelo fato de que ibudilast diminui ou eliminadiminuições induzidas por medicamento na expressão deinterleucina-1 no indivíduo.

57. Uso de ibudilast caracterizado pelo fato de serpara a fabricação de um medicamento para a supressão daliberação de dopamina no núcleo acumbens de um indivíduo.

58. Uso de ibudilast caracterizado pelo fato de serpara a fabricação de um medicamento para o tratamento deuma dependência.

59. Uso de ibudilast caracterizado pelo fato de serpara a fabricação de um medicamento para o tratamento deuma síndrome de abstinência de opióide.