BRPI0614943A2 - combinação de um agente hipnótico e composto de bisarila e heteroarila substituìdo e aplicação terapêutica da mesma - Google Patents

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BRPI0614943A2
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Gary T Emmons
Sathapana Kongsamut
Craig N Karson
Corinne M Legoff
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Abstract

COMBINAçãO DE UM AGENTE HIPNóTICO E COMPOSTO DE BISARILA E HETEROARILA SUBSTITUìDO E APLICAçãO TERAPêUTICA DA MESMA. A presente invenção refere-se à combinação de um agente hipnótico de curta ação e um composto de fórmula (I): em que X, Y, Z, A, B, D, Ar, R~1~ e R~2~ são conforme definido aqui. A combinação da presente invenção é útil no tratamento de uma variedade de distúrbios do sono.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMBINA-ÇÃO DE UM AGENTE HIPNÓTICO E COMPOSTO DE BISARILA E HE-TEROARILA SUBSTITUÍDO E APLICAÇÃO TERAPÊUTICA DA MESMA".
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
Campo da Invenção
A presente invenção refere-se a uma combinação de pelo me-nos um agente hipnótico com pelo menos um composto de bisarila e hetero-arila substituído. Mais especificamente, a presente invenção refere-se a umacombinação contendo pelo menos um agente hipnótico com pelo menos umcomposto selecionado de uma série de derivados de bisarila e heteroariladialquilamino, piperidinila ou piperazinila substituídos os quais são antago-nistas seletivos de serotonina, 5ΗΤ2α· A combinação da presente invenção éútil no tratamento de uma variedade de distúrbios do sono.
Descrição da Técnica
Estima-se que insônia crônica entre adultos nos Estados Unidosesteja presente em dez por cento da população de adultos e o custo anualpara seu tratamento é estimado em $ 10,9 bilhões. JAMA 1997; 278: 2170-2177 em 2170. Pessoas com insônia crônica reportam níveis elevados deestresse, ansiedade, depressão e enfermidades médicas. A classe mais co-mum de medicamentos para tratamento de insônia são as benzodiazepinas,mas o perfil de efeito adverso das benzodiazepinas inclui sedação durante odia, coordenação motora diminuída e danos cognitivos. Além disso, a Natio-nal Institutes of Health Consensus Conference on Sleeping Pills and Insom-nia em 1984 desenvolveu diretrizes desencorajando o uso de tais hipnóticos-sedativos além de 4-6 semanas em virtude de preocupações surgidas sobremá utilização do fármaco, dependência, abstinência e insônia de rebote.JAMA 1997; 278: 2170-2177 em 2170. Portanto, é desejável ter um agentefarmacológico para o tratamento de insônia o qual é mais eficaz e/ou temmenos efeitos colaterais do que aqueles atualmente usados.
Estima-se que a prevalência de apnéia do sono obstrutiva sejade aproximadamente 1-10% na população de adultos, mas pode ser maiorem indivíduos idosos; Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders4- ed., American Psychiatric Association, Washington D.C. (1994). Evidênciapreliminar sugere que ter apnéia do sono obstrutiva pode contribuir para asuscetibilidade aumentada a complicações cardiovasculares, tais como hi-pertensão, arritmias cardíacas, derrame e enfarte do miocárdio. Sonolênciaexcessiva durante o dia é também uma grande complicação.
Atualmente, as terapias usadas para tratar apnéia do sono obs-trutiva incluem perda de peso para o paciente obeso, Pressão das Vias Aé-reas Positiva Nasal-Continua (uma máscara facial usada a noite a qual pro-duz uma pressão positiva dentro das vias aéreas superiores), cirurgia farin-geal e a administração de uma variedade de agentes farmacológicos osquais não foi provado obter sucesso totalmente. Chest 109 (5): 1346-1358(Maio de 1996) intitulado "Treatment of Obstructive Sleep Apnea", uma Re-visão, incorporado aqui por referência. Esses agentes incluem cetazolamida,medroxiprogesterona, antagonistas de opióide, nicotina, inibidores da enzi-ma de conversão de angiotensina e agentes psicotrópicos (incluindo aquelesque impedem a recaptação de aminas biogênicas, tais como norepinefrina,dopamina e serotonina). Id. em 1353. Muitos desses agentes farmacológicosusados também têm uma ação depressora de ventilação (tal como benzodi-azepinas) ou outros efeitos colaterais, tais como indecisão urinária e/ou im-potência em homens (protriptilina), de modo que um novo agente com me-nos efeitos colaterais é necessário para o tratamento de apnéia do sono obs-trutiva. Mesmo embora a serotonina seja um agente para indução do sono epossa ser um estimulante ventilatório (Id. em 1354), descobriu-se que anta-gonistas do receptor 5HT2a são úteis no tratamento de apnéia do sono obs-trutiva. Vide também Am. J. Respir Crit Care Med (153) páginas 776-786(1996), onde antagonistas de serotonina exacerbaram a apnéia do sonoproduzida em bulldogs Ingleses. Mas compare com Journal of Physiology(466) páginas 367-382 (1993), onde é postulado que um excesso de seroto-nina em virtude de disfunção dos mecanismos de biossíntese de serotoninapoderia levar à condições as quais favorecem apnéias obstrutivas; EuropeanJournal of Pharmacology (259): 71-74 (1994) ainda trabalha sobre um mode-lo em ratos com antagonista de 5HT2.A EP 1 262 197 descreve um método de tratamento de distúr-bios do sono, incluindo apnéia do sono, através de administração, a um pa-ciente que precisa de tal tratamento, de um antagonista de 5HT1A ou anta-gonista alfa-2-adrenérgico em combinação com um antidepressivo, tal comoum inibidor da recaptação de serotonina (SRI). Tal combinação exibe umaperfeiçoamento na eficácia.
A Patente U.S. 6.143.792 descreve que um antagonista especí-fico do receptor 5HT2a é útil no tratamento da síndrome de apnéia do sono.Similarmente, a Patente U.S. 6.576.670 descreve que um antagonista espe-cífico do receptor 5HT2a e 5HT2A/c é útil no tratamento de roncos e síndromede alta resistência das vias aéreas superiores.
A Patente U.S. 6.277.864 descreve que um antagonista especí-fico do receptor 5HT2a é útil no tratamento de uma variedade de distúrbios dosono.
Um determinado número de agentes hipnóticos, tendo váriosmodos e duração de ação, também foi desenvolvido ao longo dos anos. Porexemplo, uma classe de agentes hipnóticos foi desenvolvida a qual são a-queles de longa ação. Também, uma classe de agentes hipnóticos de curtaação foi desenvolvida. Em geral, um agente hipnótico de curta ação atuaprincipalmente como um indutor do sono, isto é, o momento de entrada nafase de sono.
Um exemplo de um agente hipnótico de curta ação inclui, semqualquer limitação, zolpidem, o qual atua como um modulador dos recepto-res de GABA-A. O zolpidem pertence à classe das imidazopiridinas e é ad-ministrado oralmente na forma de um comprimido com liberação imediata ouem uma forma galênica, permitindo uma liberação retardada. O zolpidematua rapidamente e é bem-absorvido com uma biodisponibilidade de 70%. Adosagem média, entre 5 e 10 mg em uma formulação convencional, induz auma concentração máxima no plasma a qual é atingida entre 0,5 e 3 horasde administração, a meia-vida é curta, com um valor médio de cerca de 2,4horas e um tempo de atuação de até 6 horas.
Outros exemplos de um agente hipnótico de curta ação inclui,sem qualquer limitação, zaleplon, o qual pertence à classe das pirazolopiri-midinas, zopiclona, eszopiclona, os quais pertencem à classe das ciclopirro-lonas, bem como seus derivados. Vários outros agentes hipnóticos de curtaação também foram desenvolvidos, incluindo fenotiazinas e benzodiazepi-nas. Compostos específicos pertencendo a essas classes terapêuticas in-cluem, por exemplo, triazolam, brotizolam ou alimemazina.
Agentes hipnóticos de longa ação e/ou auxiliares do sono tam-bém foram desenvolvidos. A seguir, deve ser compreendido que um agentehipnótico de longa ação refere-se a um composto ou agente que é princi-palmente um indutor do sono, mas também pode ser capaz de melhorar aqualidade e/ou manutenção do sono em um paciente. O "auxiliar do sono" éum composto ou agente que é principalmente usado para melhorar a quali-dade e/ou manutenção do sono em um paciente, em particular das fasesprofundas do sono. Um exemplo de tais auxiliares do sono é um inibidor dosreceptores 5HT2A que atua sem bloqueio da dopamina, tal como compostosda fórmula (I) conforme descrito aqui.
Outros agentes hipnóticos de longa ação são, por exemplo, te-mazepam, clonazepam, gaboxadol e pregabalina, um modulador de íons decálcio, bem como seus derivados.
Os agentes hipnóticos e/ou os auxiliares do sono descritos aci-ma melhoram distúrbios do sono, em particular insônia. Contudo, enquantoos agentes hipnóticos de curta ação atuam principalmente sobre a fase deentrada no sono, os agentes hipnóticos de longa ação atuam principalmentena fase de entrada no sono, mas também podem ter um componente demanutenção do sono e auxiliares do sono atuam sobre a fase profunda dosono, assim, ajudando a melhorar a qualidade global do sono em um pacien-te.
Particularmente, agonistas GABAérgicos de curta ação, tais co-mo zopiclona e eszopiclona, proporcionam benefícios sobre o início do sonoe manutenção do sono. Contudo, efeitos ótimos de manutenção do sonopodem ser observados apenas em doses que criam um risco para disfunçãono dia seguinte e os quais podem dar origem a riscos desnecessários dememória e danos na marcha e de disfunção respiratória. Portanto, um agen-te tal como inibidores de receptores 5HT2A que proporcionam efeitos adicio-nais de manutenção do sono, que operam através de um mecanismo com-plementar, seria desejado.
Além disso, embora zopiclona/eszopiclona não tenham efeitosnegativos sobre o sono no estágio 3/4 (Sono de Onda Lenta; SWS) obser-vados com benzodiazepinas, eles não parecem intensificar significativamen-te o SWS. Esses estágios foram associados à atividade restauradora do so-no e, conseqüentemente, intensificação desses estágios, os quais são redu-zidos em pacientes com insônia de manutenção do sono (pelo menos quan-do comparado com voluntários jovens saudáveis) pode proporcionar melhorada função durante o dia e possivelmente se dirigir a outros distúrbios associ-ados ao envelhecimento e privação do sono (incluindo adiposidade aumen-tada, massa corporal magra diminuída e risco aumentado de diabetes melli-tus) (Van Cauter et al., JAMA, 2000; 284: 861 -868).
O mecanismo de antagonismo de serotonina 2A (5HT2A) tam-bém pode facilitar entrada circadiana, um problema em indivíduos mais ve-lhos que tendem a ter avanço de fase e (especialmente em populações de-mentes) uma ruptura de ritmicidade de processos circadianos.
Deve também ser notado que o sono de onda lenta (SWS) estáassociado a um risco reduzido de despertar e acordar (Salzarulo et al., SleepResearch Online, 1999; 2: 73-77). Isso pode ser particularmente verdadeiroem indivíduos mais velhos (Boselli et al., Sleep, 1998; 21: 361-367). Alémdisso, em pacientes adultos mais velhos com insônia, SWS diminuído foiassociado a danos cognitivos (Crenshaw & Edinger, Physiol. Behav., 1999;66: 485-492). Descobriu-se que um composto de fórmula (I), conforme des-crito aqui, aumenta o SWS e diminui o despertar e desvios em estágios dosono até o acordar em pacientes com insônia de manutenção do sono.
Conseqüentemente, é um objetivo da presente invenção propor-cionar uma combinação a qual permite combinação das ações dos auxiliaresdo sono e/ou agentes hipnóticos de longa e curta ação através de melhorada qualidade do sono e dos respectivos efeitos dos agentes hipnóticos decurta e longa ação e/ou auxiliares do sono, sem o efeito negativo sobre asfases em que o paciente está acordado.
Outros objetivos e escopo adicional de aplicabilidade da presente invençãose tornarão evidentes a partir da descrição detalhada que segue.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
Assim, de acordo com a presente invenção, é proporcionadauma combinação de um ou mais agentes hipnóticos e um ou mais auxiliaresdo sono. A combinação da invenção compreende pelo menos um agentehipnótico de curta ação e/ou um agente hipnótico de longa ação e um auxili-ar do sono. De acordo com esse aspecto da invenção, os agentes hipnóticosde curta e longa ação estão presentes em uma formulação galênica adapta-da a uma liberação imediata ou retardada e o auxiliar do sono está presentena forma de uma formulação galênica adaptada a uma liberação imediata.
Mais particularmente, a presente invenção proporciona umacombinação de pelo menos um agente hipnótico de curta ação com umcomposto, incluindo enantiômeros, estereoisômeros e tautômeros do referi-do composto e sais, solvatos ou derivados farmaceuticamente aceitáveis dosmesmos, com o referido composto tendo a estrutura geral mostrada na fór-mula I:
<formula>formula see original document page 7</formula>
em que:
Χ-—Ύ denota uma ligação simples ou dupla entre XeY;
X é CR, CHR, CO, Ν, O ou S;
Y é CR, CHR, CO, S(O)2, N ou NR;
Z é NR, CO-NR, S(O)2-NR;
A, B e E são os mesmos ou diferentes e são, independentemen-te uns dos outros, CR ou N;
D é CH2 ou CO;
Ar é arila ou heteroarila substituída ou não substituída;
cada R é independentemente escolhido de hidrogênio, halogê-nio, CN1 C(O)NR3FL1, Ci-4alquila, Ci-4alcóxi, Ci-4alquenila, arila, heteroarila,arilC1-4alquila) heteroarilCi-4alquila, fluoroalquila ou fluoroalcóxi da fórmulaCnHxFy ou OCnHxFy em que η é um número inteiro de 1 a 4, χ é um númerointeiro de O a 8, y é um número inteiro de 1 a 9 e a soma de χ e y é 2n+1; emque:
R3 e R4 são hidrogênio ou C-|.4alquila; ouR3 e R4, tomados junto com o átomo de nitrogênio ao quai elesestão presos, formam um heterociclo não substituído ou pelo menos monos-substituído;
R1 e R2 são os mesmos ou diferentes e selecionados indepen-dentemente um do outro de arila substituída ou não substituída, heteroarila,ariloíla, heteroariloíla, aril-sulfonila, heteroaril-sulfonila, arilCi-4alquila, hete-roarilCi-4alquila, aminoCi-4alquila, Ci-4alquilaminoCi-4alquila, C3-e cicloalqui-laminoCi-4alquila, diC3-8cicloalquilaminoCi-4alquila, C3-8CicloalquilCi-4 alqui-laminoCi-4alquila, diCi-4alquilaminoalquila, heterociclo, heterocicloCi-4alquila,Ci-4alquileterocicloCi-4alquila; ou
R1 e R2, tomados junto com o átomo de nitrogênio ao qual elesestão presos, formam um heterociclo não substituído ou pelo menos monos-substituído; e em que:
os substituintes são selecionados do grupo consistindo em arilasubstituída ou não substituída, heteroarila, arilCi-4alquila, heteroarilCi-4alqui-la, heterociclo, C3.8cicl0alquila, C1^alquila, C1^alcoxi, Ci.4alquenila, fluoroal-quila ou fluoroalcóxi da fórmula CnHxFy ou OCnHxFy em que η é um númerointeiro de 1 a 4, χ é um número inteiro de O a 8, y é um número inteiro de 1 a9 e a soma de χ e y é 2n+1, -NO2, -NH2, -NH(Ci-4alquila), -N(Ci-4 alquil)2,-CN, -C(O)R5, -NHC(0)(Ci.4alquila), -SO2CI, -S02(Ci-4alquila), halogênio ehidróxi; em que:
R5 é hidróxi, Cr3alcóxi, -O-fenila, -NH2, -NH(Cr3alquila), -N(Cr3alquila)2 ou fenila;
heteroarila é um heterociclo mono- ou bicíclico aromático de 5 a10 elementos contendo um ou mais heteroátomos selecionados do grupoconsistindo em Ν, O e S;arila é um anel mono- ou bicíclico aromático de 6 a 10 elementos; e
heterociclo é um heterociclo mono- ou bicíclico não aromático de3 a 10 elementos contendo um ou mais heteroátomos selecionados do grupoconsistindo em Ν, O e S.
A combinação de um agente hipnótico de curta e longa açãocom um auxiliar do sono permite obter efeitos benéficos sobre o sono dopaciente e esse efeito era maior do que quando cada um desses dois agen-tes hipnóticos e/ou auxiliares do sono são tomados separadamente.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
Os termos conforme usado aqui têm os seguintes significados:
Conforme usado aqui, a expressão "Ci-6alquila" inclui gruposmetila e etila e grupos propila, butila, pentila e hexila de cadeia reta ou rami-ficada. Grupos alquila em particular são metila, etila, n-propila, isopropila eterc-butila. Expressões derivadas, tais como "Ci-4alcóxi", "Ci-4tioalquila","C1.4alcóxiC1.4alquila"I "hidróxiCi-4alquila", "Ci-4alquilcarbonila", "Ci-4 alcoxi-carbonilCi-4alquila", "Ci.4alcoxicarbonila", "aminoCi-4alquila", "Ci-4 alquilami-no","Ci-4alquilcarbamoilCi.6alquila", "C^dialquilcarbamoilCi^alquila", "mono-ou di-Ci.4alquilaminoCi-4alquila", "aminoCi-4alquilcarbonila" "difenilCi-4 alqui-la", "fenilCi-4alquila", "fenilcarbonilCi-4alquila" e "fenóxiCi.4alquila" devem serconstruídos correspondentemente.
Conforme usado aqui, a expressão "C2-6alquenila" inclui etenilaou grupos propenila, butenila, pentenila e hexenila de cadeia reta ou ramifi-cada. Similarmente, a expressão "C2-6alquinila" inclui etinila e propinila egrupos butinila, pentinila e hexinila de cadeia reta ou ramificada.
Conforme usado aqui, a expressão "Ci-4acila" terá o mesmo sig-nificado conforme "Ci-6alcanoíla", a qual também pode ser representada es-truturalmente como "R-CO-," onde R é uma Ci-3alquila conforme definidoaqui. Adicionalmente, "Ci-3alquilcarbonila" significará o mesmo que C1^acila.Especificamente, "Ci.4acila" significará formila, acetila ou etanoíla, propanoí-Ia, n-butanoíla, etc. Expressões derivadas, tais como "C1^aciloxi" e "C-|.4aci-loxialquila", devem ser construídas correspondentemente.
Conforme usado aqui, a expressão "C^ perfluoroalquila" signifi-ca que todos os átomos de hidrogênio no referido grupo alquila são substitu-ídos por átomos de flúor. Exemplos ilustrativos incluem trifluorometila e pen-tafluoroetila e grupos heptafluoropropila, nonafluorobutila, undecafluoropenti-Ia e tridecafluorohexila de cadeia reta ou ramificada. Expressão derivada,"C-i-6 perfluoroalcóxi", deve ser construída correspondentemente.
Conforme usado aqui, a expressão "arila" significa fenila ou nafti-Ia substituída ou não substituída. Exemplos específicos de fenila ou naftilasubstituída incluem o-, p-, m-tolila, 1,2-, 1,3-, 1,4-xilila, 1-metilnaftila, 2-metilnaftila, etc. "Fenila substituída" ou "naftila substituída" também incluemqualquer um dos possíveis substituintes conforme ainda definido aqui ouconhecido na técnica. Expressão derivada, "aril-sulfonila," deve ser construí-da correspondentemente. Exemplos específicos de aril-sulfonila incluembenzeno-sulfonila, p-tolueno-sulfonila e similares.
Conforme usado aqui, a expressão "C6-i2arilCi-4alquila" significaque a C6-i2arila, conforme definido aqui, é ainda presa à Ci-4alquila conformedefinido aqui. Exemplos representativos incluem benzila, feniletila, 2-fenil-propila, 1-naftilmetila, 2-naftilmetila e similares.
Conforme usado aqui, a expressão "heteroarila" inclui todos osradicais contendo heteroátomos conhecidos. Radicais heteroarila de 5 ele-mentos representativos incluem furanila, tienila ou tiofenila, pirrolila, isopirro-lila, pirazolila, imidazolila, oxazolila, tiazolila, isotiazolila e similares. Radicaisheteroarila de 6 elementos representativos incluem piridinila, piridazinila, pi-rimidinila, pirazinila, triazinila e radicais similares. Exemplos representativosde radicais heteroarila bicíclicos incluem benzofuranila, benzotiofenila, indoli-Ia, quinolinila, isoquinolinila, benzimidazolila, indazolila, piridofuranila, pirido-tienila e radicais similares.
Similarmente, a expressão "heteroarilCi-4alquila" significa que aheteroarila, conforme definido aqui, é ainda presa à Ci-4alquila conforme de-finido aqui. Exemplos representativos incluem furanilmetila, tieniletila, 2-(tiofenil)propila, pirrolilmetila, isopirroliletila, pirazolilmetila, imidazolilmetila esimilares.
Conforme usado aqui, a expressão "heterociclo" inclui todos osradicais cíclicos contendo heteroátomo reduzido conhecidos. Radicais hete-rociclo de 5 elementos representativos incluem tetrahidrofuranila, tetrahidro-tiofenila, pirrolidinila, 2-tiazolinila, tetrahidrotiazolila, tetrahidrooxazolila e si-milares. Radicais heterociclo de 6 elementos representativos incluem piperi-dinila, piperazinila, morfolinila, tiomorfolinila e similares. Vários outros radi-cais heterociclo incluem, sem limitação, aziridinila, azepanila, diazepanila,diazabiciclo[2.2.1]hept-2-ila e triazocanila e similares. Expressão derivada"heterocicloC1-4alquila" deve ser construída correspondentemente. Exemplosespecíficos de heterocicloC1-4alquila incluem, sem qualquer limitação, o se-guinte: N-pirrolidinilmetila, N-pirrolidiniletila, pirrolidinil-2-metila, 2-pirrolidinil-2-etila e similares. Similarmente, a expressão "C1-4alquileterocicloCi-4alquila"deverá ser construída correspondentemente. Exemplos representativos in-cluem, sem qualquer limitação, o seguinte: N-etilpirrolidinil-N'-metila, 2-etil-N-pirrolidiniletila, N-etil-pirrolidinil-2-metila, 2-pirrolidiniletil-2-etila e similares."Halogênio" ou "halo" significa cloro, flúor, bromo, e iodo.
Conforme usado aqui, "paciente" significa um animal de sanguequente tal como, por exemplo, rato, camundongo, cães, gatos, porcos-da-índia e primatas, tais como seres humanos.
Conforme usado aqui, a expressão "veículo farmaceuticamenteaceitável" significa um solvente, dispersante, excipiente, adjuvante ou outromaterial não tóxico o qual é misturado com o composto da presente inven-ção de forma a permitir a formação de uma composição farmacêutica, isto é,uma forma de dosagem capaz de administração ao paciente. Um exemplode tal veículo é um óleo farmaceuticamente aceitável tipicamente usado paraadministração parenteral.
O termo "sais farmaceuticamente aceitáveis", conforme usadoaqui, significa que os sais dos compostos da presente invenção podem serusados em preparados medicinais. Outros sais podem, contudo, ser úteis nopreparo dos compostos de acordo com a invenção ou de seus sais farma-ceuticamente aceitáveis. Sais farmaceuticamente aceitáveis adequados doscompostos da presente invenção incluem sais de adição de ácido os quaispodem ser, por exemplo, formados através de mistura de uma solução docomposto de acordo com a invenção com uma solução de um ácido farma-ceuticamente aceitável, tal como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácidosulfúrico, ácido metano-sulfônico, ácido 2-hidroxietano-sulfônico, ácido p-tolueno-sulfônico, ácido fumárico, ácido maléico, ácido hidroximaléico, ácidomálico, ácido ascórbico, ácido succínico, ácido glutárico, ácido acético, ácidosalicílico, ácido cinâmico, ácido 2-fenoxibenzóico, ácido hidroxibenzóico, á-cido fenilacético, ácido benzóico, ácido oxálico, ácido cítrico, ácido tartárico,ácido glicólico, ácido láctico, ácido pirúvico, ácido malônico, ácido carbônicoou ácido fosfórico. Os sais de metal de ácido, tais como ortofosfato de mo·1G nohidrogênio de sódio e sulfato de hidrogênio de potássio, também podemser formados. Também, os sais assim formados podem se apresentar comosais de mono- ou diácido e podem existir substancialmente anídricos ou po-dem ser hidratados. Além disso, onde os compostos da invenção trazemuma porção ácida, sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos podemincluir sais de metal alcalino, por exemplo, sais de sódio e potássio; sais demetal alcalino-terroso, por exemplo, sais de cálcio ou magnésio, e sais for-mados com Iigantes orgânicos adequados, por exemplo, sais de amônioquaternário.
Conforme usado aqui, o termo "pró-fármaco" terá o significadogeral aceito na técnica. Uma de tais definições inclui uma entidade químicafarmacologicamente inativa que, quando metabolizada ou quimicamentetransformada por um sistema biológico, tal como um sistema de mamífero, éconvertido em uma substância farmacologicamente ativa.
A expressão "estereoisômeros" é um termo geral usado paratodos os isômeros das moléculas individuais que diferem apenas quanto àorientação de seus átomos no espaço. Tipicamente, eles incluem isômerosde imagem de espelho que são usualmente formados em virtude de pelomenos um centro assimétrico (enantiômeros). Onde os compostos de acordocom a invenção possuem dois ou mais centros assimétricos, eles podem,adicionalmente, existir como diastereoisômeros, também determinadas mo-léculas individuais podem existir como isômeros geométricos (cis/trans). Si-milarmente, determinados compostos da presente invenção podem existirem uma mistura de duas ou mais formas estruturalmente distintas que estãoem rápido equilíbrio, comumente conhecidas como tautômeros. Exemplosrepresentativos de tautômeros incluem tautômeros de ceto-enol, tautômerosde fenol-ceto, tautômeros de nitroso-oxima, tautômeros de imina-enamina,etc. Deve ser compreendido que todos de tais isômeros e misturas dosmesmos, em qualquer proporção, são abrangidos dentro do escopo da pre-sente invenção.
O termo "solvato", conforme usado aqui, significa um agregadoque consiste em um íon ou molécula de soluto com uma ou mais moléculasde solvente. Similarmente, um "hidrato" significa um íon ou molécula de solu-to com uma ou mais moléculas de água.
Em um sentido amplo, o termo "substituído" é considerado comoincluindo todos os substituintes permissíveis de compostos orgânicos. Emalgumas modalidades específicas conforme descrito aqui, o termo "substitu-ido" significa substituído por um ou mais substituintes independentementeselecionados do grupo consistindo em C1-6alquila, C2-6alquenila, C1-6 perfluo-roalquila, fenila, hidróxi, -CO2H, um éster, uma amida, C1-C6alcóxi, C1-C6tioalquila, C1-C6perfluoroalcóxi, -NH2, Cl, Br, I, F, -NH-alquila inferior e-N(alquila inferior)2. Contudo, qualquer um dos outros substituintes adequa-dos conhecidos por aqueles versados na técnica pode também ser usadonessas modalidades.
"Quantidade terapeuticamente eficaz" significa uma quantidadeda combinação ou composição a qual é eficaz no tratamento da doença, dis-túrbio ou condição mencionada.
"Administração" compreende administração através de qualquervia apropriada, tal como oral, sublingual, bucal, transdérmica, inalação, retalou injeção (incluindo intramuscular, intravenosa, subcutânea, etc.) ou qual-quer outro método apropriado de proporcionar a combinação ou a composi-ção ao paciente.
O termo "tratamento" refere-se a:
(i) impedir que uma doença, distúrbio ou condição ocorra èm umpaciente que pode estar pré-disposto à doença, distúrbio e/ou condição, masainda não foi diagnosticado como tendo a mesma;
(ii) inibição da doença, distúrbio ou condição, isto é, interrupçãode seu desenvolvimento; e
(iii) alívio da doença, distúrbio ou condição, isto é, causar re-gressão da doença, distúrbio e/ou condição.
O termo "agente hipnótico de curta ação" refere-se a um com-posto e/ou agente que é capaz de induzir ao sono, isto é, o momento de en-trada na fase de sono.
O termo "agente hipnótico de longa ação" refere-se a um com-posto ou agente que é principalmente um indutor do sono, mas também po-de ser capaz de melhorar a qualidade e/ou manutenção do sono em um pa-ciente.
O termo "auxiliar do sono" refere-se a um composto ou agenteque é principalmente usado para melhorar a qualidade do sono e/ou manu-tenção do sono em um paciente, em particular as fases profundas do sono.
O termo "sono restaurador" significa sono o qual produz um es-tado de repouso quando de despertar.
O termo "distúrbio do sono", conforme usado aqui, significará adescrição conforme delineado em Diagnostic and Statistical Manual of Men-tal Disorders, 4- Edição (1994), aqui depois referido como DSM-IV, publica-do pela American Psychiatric Association. Distúrbios específicos do sonoque podem ser tratados de acordo com a presente invenção incluem, semqualquer limitação, insônia, insônia primária, insônia de manutenção do so-no, insônia relacionada a outro distúrbio mental, insônia induzida por subs-tância e apnéia do sono obstrutiva. Descrição e discussão adicionais de dis-túrbios do sono são encontradas em International Classification of Sleep Di-sorders: Diagnostic and Coding Manual (1990), publicado pela American S-leep Disorders Association.
O termo "insônia", conforme usado aqui, inclui todos os distúr-bios do sono os quais não são causados em virtude de outros fatores, taiscomo distúrbios mentais, outras condições médicas e distúrbios do sono in-duzidos por substância. Insônia, conforme usado aqui, também significarádistúrbios primários do sono conforme definido no DSM-IV, o qual inclui duassubcategorias, isto é, dissônias e parassônias.
O termo "insônia primária" significará todas as definições pro-porcionadas no DSM-IV. Além disso, "insônia primária", conforme usado a-5 qui, também inclui "insônia de manutenção do sono". O DSM-IV lista os crité-rios diagnósticos para insônia primária, como segue:
A. A queixa predominante é dificuldade de iniciar ou manter osono ou sono não restaurador, durante pelo menos um mês.
Β. A perturbação do sono (ou fadiga durante o dia associada)causa dificuldade ou dano clinicamente significativa nas áreas social, ocupa-cional ou outras importantes de funcionamento.
C. A perturbação do sono não ocorre exclusivamente durante ocurso de narcolepsia, distúrbio do sono relacionado à respiração, distúrbiodo sono do ritmo circadiano ou uma parassônia.
D. A perturbação não ocorre exclusivamente durante o curso deoutro distúrbio mental (por exemplo, um grande distúrbio depressivo, distúr-bio de ansiedade generalizado, um delírio).
Ε. A perturbação não é em virtude dos efeitos fisiológicos diretosde uma substância (por exemplo, uma droga ilegal, um medicamento) ouuma condição médica geral.
O termo "distúrbio do sono relacionado a outro distúrbio mental",conforme usado aqui, inclui insônia e hiperinsônia relacionada a outro distúr-bio mental. O DSM-IV lista os critérios diagnósticos para insônia relacionadaa outro distúrbio mental, como segue:
A. A queixa predominante é dificuldade em iniciar ou manter osono ou sono não restaurador durante pelo menos um mês que está associ-ada à fadiga durante o dia ou funcionamento prejudicado durante o dia.
Β. A perturbação do sono (ou seqüelas durante o dia) causa difi-culdade ou dano em áreas social, ocupacional ou outras importantes de fun-cionamento.
C. A insônia é julgada como estando relacionada a outro distúr-bio do eixo I ou eixo Il (por exemplo, grande distúrbio depressivo, distúrbiode ansiedade generalizado, distúrbio de ajuste com ansiedade, esquizofreni-a, etc.), mas é suficientemente grave para requerer atenção clínica indepen-dente.
D. A perturbação não é melhor levada em conta para outro dis-túrbio do sono (por exemplo, narcolepsia, distúrbio do sono relacionado àrespiração, uma parassônia).
Ε. A perturbação não é em virtude dos efeitos fisiológicos diretosde uma substância (por exemplo, uma droga ilegal, um medicamento) ouuma condição médica geral.
Similarmente, o DSM-IV lista os critérios diagnósticos para hi-persônia relacionada a outro distúrbio mental, como segue:
A. A queixa predominante é sonolência excessiva durante pelomenos um mês, conforme evidenciado por episódios prolongados de sonoou episódios de sono durante o dia que ocorrem quase diariamente.
Β. A sonolência excessiva causa dificuldade ou perturbação cli-nicamente significativa em áreas social, ocupacional ou outras importantesde funcionamento.
C. A hiperssônia é julgada como estando relacionada a outrodistúrbio do eixo I ou eixo Il (por exemplo, grande distúrbio depressivo, dis-túrbio distímico, esquizofrenia, etc.), mas é suficientemente grave para re-querer atenção clínica independente.
D. A perturbação não é melhor levada em conta para outro dis-túrbio do sono (por exemplo, narcolepsia, distúrbio do sono relacionado àrespiração, uma parassônia) ou por uma quantidade inadequada de sono.
Ε. A perturbação não é em virtude dos efeitos fisiológicos diretosde uma substância (por exemplo, um fármaco ilegal, um medicamento) ouuma condição médica geral.
O termo "distúrbio do sono induzido por substância", conformeusado aqui, significa uma perturbação proeminente no sono que é suficien-temente grave para requerer atenção clínica independente e é julgado emvirtude dos efeitos fisiológicos diretos de uma substância (isto é, uma drogailegal, um medicamento ou exposição à toxina). Exemplos específicos dedroga ilegal, um medicamento ou exposição à toxina, conforme mencionadoaqui incluem, sem quaisquer limitações, cafeína, álcool, anfetamina, opiói-des, sedativos, hipnóticos, anxiolíticos e similares. O DSM-IV lista os crité-rios diagnósticos para distúrbio do sono induzido por substância como segue:
A. Uma perturbação proeminente no sono que é suficientementegrave para requerer atenção clínica independente.
B. Há evidência, a partir da história, exame físico ou achadoslaboratoriais, de (1) ou (2): (1) os sintomas no critério A desenvolvidos du-rante ou dentro de um mês de intoxicação ou abstinência de uma substân-cia; (2) uso de medicamento é etiologicamente relacionado à perturbação dosono.
C. A perturbação não é melhor levada em conta para um distúr-bio do sono que não é induzido por substância. Evidência de que os sinto-mas são melhor levados em conta para um distúrbio do sono que não é in-duzido por substância poderia incluir o seguinte: os sintomas precedem oinício de uso da substância (ou uso de medicamento); os sintomas persistemdurante um período substancial de tempo (por exemplo, cerca de um mês)após cessar a abstinência aguda ou intoxicação grave ou são substancial-mente excessivos com relação aquilo que seria esperado dado o tipo ouquantidade de substância usada ou a duração de uso; ou há evidência quesugere a existência de um distúrbio do sono não induzido por substânciaindependente (por exemplo, uma história de episódios não relacionados àsubstância recorrentes).
D. A perturbação não ocorre exclusivamente durante o curso deum delírio.
Ε. A perturbação do sono causa dificuldade ou dano clinicamen-te significativo em áreas social, ocupacional ou outras importantes de fun-cionamento.
Conforme usado aqui, "abstinência" refere-se a uma síndromecaracterizada por alterações físicas desagradáveis que ocorrem após cessarou reduzir o uso de uma substância ou administração de um antagonistafarmacológico (ou medicamento).
O termo "apnéia do sono obstrutiva", conforme usado aqui, é umdistúrbio do sono relacionado à respiração conforme definido no DSM-IV. Elatambém é referida como síndrome de resistência das vias aéreas superiorese em geral envolve episódios repetidos de obstrução das vias aéreas duran-te o sono e normalmente é caracterizada por roncos ruidosos ou engasgosrápidos que se alternam com episódios de silêncio. O DSM-IV lista os crité-rios para distúrbio do sono relacionado à respiração, como segue:
A. Ruptura do sono, levando a uma sonolência ou insônia ex-cessiva, que é julgada como sendo em virtude de uma condição respiratóriarelacionada ao sono (por exemplo, sono obstrutivo ou síndrome de apnéiado sono central ou síndrome de hipoventilação alveolar central).
Β. A perturbação não é melhor levada em conta para outro dis-túrbio mental e não é em virtude dos efeitos fisiológicos diretos de uma subs-tância (por exemplo, uma droga ilegal, um medicamento) ou outra condiçãomédica geral (outra que não um distúrbio relacionado à respiração).
Determinações Subjetivas e Objetivas de Distúrbios do Sono: háuma série de formas para determinar se o início, duração ou qualidade dosono (por exemplo, sono não restaurador ou restaurador) está prejudicadaou melhorada. Um método é uma determinação subjetiva do paciente, porexemplo, se ele se sente sonolento ou descansado quando desperta. Outrosmétodos envolvem a observação do paciente por outro durante o sono, porexemplo, quanto tempo leva para o paciente cair no sono, quantas vezes opaciente desperta durante a noite, quão inquieto fica o paciente durante osono, etc. Outro método é medir objetivamente os estágios do sono.
Polissonografia é o monitoramento de múltiplos parâmetros ele-trofisiológicos durante o sono e geralmente inclui medição da atividade deEEG, atividade eletroculográfica e atividade eletromiográfica, bem como ou-tras medições. Esses resultados, junto com observações, podem medir nãoapenas a latência do sono (a quantidade de tempo requerida para cair nosono), mas também a continuidade do sono (equilíbrio global de sono e vigí-lia), a qual pode ser uma indicação da qualidade do sono.Existem cinco estágios distintos do sono os quais podem sermedidos através de polissonografia: sono com movimento rápido dos olhos(REM) e quatro estágios de sono sem movimento rápido dos olhos (NREM)(estágios 1, 2, 3 e 4). O sono NREM do estágio 1 é uma transição do estadode vigília para sono e ocupa cerca de 5% do tempo gasto dormindo em adul-tos saudáveis. O sono NREM do estágio 2, o qual é caracterizado por for-mas de onda de EEG específicas (fusos de sono e complexos K) ocupa cer-ca de 50% do tempo consumido dormindo. Sono NREM dos estágios 3 e 4(também conhecido coletivamente como sono de onda lenta) são os níveismais profundos e ocupam cerca de 10-20% do tempo dormindo. Sono REM,durante o qual a maioria dos sonhos típicos ocorrem, ocupa cerca de 20-25% do sono total.
Esses estágios do sono têm uma organização temporal caracte-rística ao longo da noite. Os estágios 3 e 4 do NREM tendem a ocorrer noprimeiro um terço a metade da noite e aumentam de duração em resposta àprivação do sono. Sono REM ocorre ciclicamente através da noite, alternan-do com o sono NREM, cerca de a cada 80-100 minutos. Os períodos de so-no REM aumentam de duração próximo da manhã. O sono humano tambémvaria caracteristicamente através da expectativa de vida. Após estabilidaderelativa com grandes quantidades de sono de onda lenta na infância e inícioda adolescência, a continuidade e profundidade do sono deterioram atravésda faixa da idade adulta. Essa deterioração é refletida por vigília e sono deestágio 1 aumentados e sono de estágios 3 e 4 diminuído.
Assim, de acordo com a presente invenção, é proporcionadauma combinação de dois agentes hipnóticos ou pelo menos um agente hip-nótico e pelo menos um auxiliar de sono. A combinação da invenção com-preende pelo menos um agente hipnótico de curta ou longa ação e um auxi-liar do sono. De acordo com esse aspecto da invenção, o agente hipnóticode curta ou longa ação está presente em uma formulação galênica adaptadapara liberação imediata ou retardada e o auxiliar do sono está presente naforma de uma formulação galênica adaptada a uma liberação imediata.
Mais particularmente, a presente invenção proporciona umacombinação de pelo menos um agente hipnótico de curta ação com umcomposto de fórmula I conforme descrito aqui abaixo. O composto de fórmu-la I é também descrito no Pedido de Patente Provisório U.S. No. 60/651.911,o qual é aqui incorporado por referência.
O composto, incluindo seus enantiômeros, estereoisômeros etautômeros e sais, solvatos ou derivados farmaceuticamente aceitáveis dosmesmos, pode ser usado com a combinação da presente invenção; com oreferido composto tendo a estrutura geral mostrada na fórmula I:
<formula>formula see original document page 20</formula>
em que:
X===Y denota uma ligação simples ou dupla entre XeY;
X é CR, CHR1CO, N, O ou S;
Y é CR, CHR, CO, S(O)2, N ou NR;
Z é NR1 CO-NR, S(O)2-NR;
A, B e E são os mesmos ou diferentes e são, independentemen-te uns dos outros, CR ou N;
D é CH2 ou CO;
Ar é arila ou heteroarila substituída ou não substituída;
cada R é independentemente escolhido de hidrogênio, halogê-nio, CN1 C(O)NR3R4, C1-4alquila, C1-4alcóxi, C1-4alquenila, arila, heteroarila,arilC1-4alquila, heteroarilC1-4alquila, fluoroalquila ou fluoroalcóxi da fórmulaCnHxFy ou OCnHxFy em que η é um número inteiro de 1 a 4, χ é um númerointeiro de O a 8, y é um número inteiro de 1 a 9 e a soma de χ e y e 2n+1; emque
R3 e R4 são hidrogênio ou C1-4alquila; ou
R3 e R4, tomados junto com o átomo de nitrogênio ao qual elesestão presos, formam um heterociclo não substituído ou pelo menos monos-substituído;
R1 e R2 são os mesmos ou diferentes e selecionados indepen-dentemente um do outro de arila substituída ou não substituída, heteroarila,ariloíla, heteroariloíla, aril-sulfonila, heteroaril-sulfonila, arilC1-4alquila, hete-roarilC1-4alquila, aminoC1-4alquila, C1-4alquilaminoC1-4alquila, C3-8 cicloalqui-laminoC1-4alquila, diC3-8CicloalquilaminoCi.4alquila, C3-8CicloalquilCi-4 alqui-laminoC^alquila, diC1-4alquilaminoalquila, heterociclo, heterocicloC1-4alquila,C1-4alquileterocicloC1-4alquila; ou
R1 e R2, tomados junto com o átomo de nitrogênio ao qual elesestão presos, formam um heterociclo não substituído ou pelo menos monos-substituído; e em que
os substituintes são selecionados do grupo consistindo em arilasubstituída ou não substituída, heteroarila, arilC1-4alquila, heteroarilC1-4alquila, heterociclo, C3-8Cicloalquila, C1-4alquila, C1-4alcóxi, C1-4alquenila,fluoroalquila ou fluoroalcóxi da fórmula CnHxFy ou OCnHxFy em que n é umnúmero inteiro de 1 a 4, χ é um número inteiro de 0 a 8, y é um número intei-ro de 1 a 9 e a soma de χ e y é 2n+1, -NO2, -NH2, -NH(C1-4alquila), -N(C1-4alquila)2, -CN1 -C(O)R5, -NHC(O)(C1-4aIquiIa)1 -SO2Cl, -S02(C1-4alquila), ha-logênio e hidróxi; em que
R5 é hidróxi, C1-3alcóxi, -O-fenila, -NH2, -NH(Cr3alquila), -N(C1-3alquila)2 ou fenila;
heteroarila é um heterociclo aromático de 5 a 10 elementos,mono- ou bicíclico contendo um ou mais heteroátomos selecionados do gru-po consistindo em Ν, O e S;
arila é um anel aromático de 6 a 10 elementos, mono- ou bicícli-co; e
heterociclo é um heterociclo não aromático de 3 a 10 elementos,mono- ou bicíclico contendo um ou mais heteroátomos selecionados do gru-po consistindo em Ν, O e S.
Em um aspecto da presente invenção, os compostos de fórmula(I) tendo os seguintes substituintes são preferidos:D é CH2;
Ar é fenila, piridinila, pirazinila, furanila ou tiofenila substituída ounão substituída; em que os substituintes são selecionados do grupo consis-tindo em flúor, cloro, C1-4alquila, C1-4alcóxi e -CF3;cada R é independentemente escolhido de hidrogênio, CN ouCi-4alquila;
Ri e R2 são os mesmos ou diferentes e selecionados indepen-dentemente um do outro de benzoíla, tiofenilcarbonila, piridinilcarbonila, pi-razinilcarbonila, pirimidinilcarbonila, piridazinilcarbonila, dihidro-benzo[1,4]dioxinilcarbonila, benzo[1,3]dioxolilcarbonila, fenilC0-4alquila, tiofenilCi-4 alqui-la, aza-biciclo[2.2.2]octilC0-4alquila, aza-biciclo[3.2.1]octilC0-4alquila, piperidi-nilC0-4alquila, pirrolidinilC0-4alquila, Ci.4alquilaminoCi.4alquila e diC-i-4 alqui-IaminoCi^aIquiIa substituída ou não substituída; em que as porções substitu-idas podem ser substituídas por um ou mais substituintes selecionados dogrupo consistindo em flúor, cloro, Ci-4alquila, C3.8Cicloalquila, Ci-4alcóxi,OCF3 e CF3; ou
Ri e R2, tomados junto com o átomo de nitrogênio ao qual elesestão presos, formam um heterociclo não substituído ou pelo menos monos-substituído selecionados do grupo consistindo em piperazina e diazepano;em que os substituintes são selecionados do grupo consistindo em fenila,fluorofenila, trifluorometilfenila, piridinila, tiofenila, furanila e Ci-4alquila.
Em um outro aspecto da presente invenção, os compostos defórmula (I) com os seguintes substituintes são preferidos:
XzzrY denota uma ligação dupla entre XeY;
X é CR;Y é CR;Zé NR;
A, B e E são os mesmos ou diferentes e são, independentemen-te uns dos outros, CH ou N;
Ar é fenila, fluorofenila, clorofenila, piridinila, pirazinila, furanilaou tiofenila;
cada R é independentemente escolhido de hidrogênio, CN, meti-la, etila, metóxi, flúor, CF3 ou OCF3;
R1 e R2 são os mesmos ou diferentes e selecionados indepen-dentemente um do outro de benzila, fluorobenzila, fluorobenzoíla, cloroben-zoíla, isopropoxibenzoíla, trifluorometilbenzoíla, flúor-trifluorometilbenzoíla,trifluorometoxibenzoíla, tiofenilcarbonila, piridinilcarbonila, pirazinilcarbonila,pirimidinilcarbonila, piridazinilcarbonila, dihidro-benzo[1,4]dioxinilcarbonila,benzo[1,3]dioxolilcarbonila, aza-biciclo[2.2.2]octila, aza-biciclo[2.2.2] octilme-tila, N-metil-piperidinila, pirrolidinilmetila, pirrolidiniletila, pirrolidinilpropila edimetilaminoetila;
ou
Ri e R2, tomados junto com o átomo de nitrogênio ao qual elesestão presos, formam um heterociclo não substituído ou pelo menos monos-substituído selecionado do grupo consistindo em piperazina e diazepano; emque os substituintes são selecionados do grupo consistindo em fenila, fluoro-fenila, trifluorometilfenila, piridinila, tiofenila, furanila e metila.
Exemplos de compostos abrangidos dentro da modalidade aci-ma sem quaisquer limitações incluem os seguintes:
N-benzil-N-[3-(1 H-indol-5-il)-benzil]-N\N'-dimetil-etano-1,2-diamina;
4-flúor-N-[2-flúor-5-(1 H-indol-5-il)-benzil]-N-(2-pirrolidin-1 -il-etil)-benzamida;
N-(2-dimetilamino-etil)-4-flúor-N-[2-flúor-5-(2-metil-1H-indol-5-il)-benzil]-benzamida;
N-(2-dimetilamino-etil)-4-flúor-N-[2-flúor-5-(1H-indol-5-il)-benzil]-benzamida;
4-flúor-N-[3-(1 H-indol-5-il)-benzil]-N-(1 -metil-piperidin-4-il)-benzamida;
[3-(1H-indol-5-il)-benzil]-(1-metil-piperidin-4-il)-amida de ácido ti-ofeno-2-carboxílico;
[2-flúor-5-(1 H-indol-5-il)-benzil]-(1 -metil-piperidin-4-il)-amida deácido tiofeno-2-carboxílico;
(2-dimetilamino-etil)-[2-flúor-5-(1 H-indol-5-il)-benzil]-amida de á-cido tiofeno-2-carboxílico;
4-flúor-N-[2-flúor-5-(1 H-indol-5-il)-benzil]-N-(1 -metil-piperidin-4-il)-benzamida;
triflúor-acetato de N-(1 -aza-biciclo[2.2.2]oct-4-ilmetil)-4-flúor-N-[2-flúor-5-(1H-indol-5-il)-benzil]-benzamida;
4-f!úor-N-[5-(1 H-indol-5-il)-piridin-3-ilmetil]-N-(2-pirrolidin-1 -il-etil)-benzamida;
4-flúor-N-[4-flúor-3-(1H-indol-5-il)-benzil]-N-(1-metil-piperidin-4-il)-benzamida;
acetato de 4-flúor-N-[4-(1 H-indol-5-il)-tiofen-2-ilmetil]-N-(2-pirrolidin-1 -H-etil)-benzamida;
(4-flúor-benzil)-[2-flúor-5-(1 H-indol-5-il)-benzil]-(1 -metil-piperidin-4-il)-amina;
N-(4-flúor-benzil)-N-[2-flúor-5-(1 H-indol-5-il)-benzil]-N\N'-dimetil-etano-1,2-diamina;
acetato de (1 -aza-biciclo[2.2.2]oct-4-ilmetil)-(4-flúor-benzil)-[2-flúor-5-(1H-indol-5-il)-benzil]-amina;
triflúor-acetato de N-(2-dimetilamino-etil)-4-flúor-N-[5-(1 H-indol-5-il)-piridin-3-ilmetil]-benzamida;
4-flúor-N-[5-(1 H-indol-5-il)-tiofen-2-ilmetil]-N-(2-pirrolidin-1 -il-etil)-benzamida;
4-flúor-N-[4-(1 H-indol-5-il)-furan-2-ilmetil]-N-(1-metil-piperidin-4-il)-benzamida;
N-(1-aza-biciclo[2.2.2]oct-3f?-il)-4-flúor-N-[2-flúor-5-(1 H-indol-6-il)-benzil]-benzamida;
[2-flúor-5-(1 H-indol-5-il)-benzil]-(1 -metil-piperidin-4-il)-amida deácido pirimidina-4-carboxílico;
[2-flúor-5-(1 H-indol-5-il)-benzil]-(1 -metil-piperidin-4-il)-amida deácido pirimidina-2-carboxílico;
[2-flúor-5-(1 H-indol-5-il)-benzil]-(1 -metil-piperidin-4-il)-amida deácido piridazina-3-carboxílico;
[2-flúor-5-(1 H-indol-5-il)-benzil]-(1 -metil-piperidin-4-il)-amida deácido piridazina-4-carboxílico;
[2-flúor-5-(1 H-indol-5-il)-benzil]-(1 -metil-piperidin-4-il)-amida deácido 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxina-6-carboxílico;
N-[2-flúor-5-(1 H-indol-5-il)-benzil]-4-isopropóxi-N-(1 -metil-piperidin-4-il)-benzamida;
N-[2-flúor-5-(1 H-indol-5-il)-benzil]-3-isopropóxi-N-(1 -metil-piperidin-4-il)-benzamida;
N-[2-flúor-5-(1H-indol-5-il)-benzil]-N-(1-metil-piperidin-4-il)-4-trifluorometóxi-benzamida;
4-cloro-N-[2-flúor-5-(1 H-indol-5-il)-benzil]-N-(1 -metil-piperidin-4-il)-benzamida;
[2-flúor-5-(1 H-indol-5-il)-benzil]-(1 -metil-piperidin-4-il)-amida deácido benzo[1,3]dioxola-5-carboxílico;
N-[2-flúor-5-(1 H-indol-5-il)-benzil]-N-(1 -metil-piperidin-4-il)-4-trifluorometil-benzamida;
4-flúor-N-[2-flúor-5-(1 H-indol-5-il)-benzil]-N-(1 -metil-piperidin-4-il)-3-trifluorometil-benzamida;
N-[2-flúor-5-(1 H-indol-5-il)-benzil]-N-(1-metil-piperidin-4-il)-isonicotinamida;
N-[3-(1 H-indol-5-il)-benzil]-N-(1 -metil-piperidin-4-il)-4-trifluorometil-benzamida;
4-flúor-N-[4-flúor-3-(1 H-indol-5-il)-benzil]-N-(2-pirrolidin-1 -il-etil)-benzamida;
N-[2-flúor-5-(1 H-indol-5-il)-benzil]-N-(2-pirrolidin-1 -il-etil)-4-trifluorometil-benzamida;
4-flúor-N-[3-flúor-5-(1 H-indol-5-il)-benzil]-N-(2-pirrolidin-1 -íl-etil>-benzamida;
N-[3-(1H-indol-5-il)-benzil]-N-(2-pirrolidin-1-il-etil)-4-trifluorometil-benzamida;
N-[3-(1 H-indol-5-il)-benzil]-N-(2-pirrolidin-1 -il-etil)-isonicotinamida;
N-[4-flúor-3-(1H-indol-5-il)-benzil]-N-(2-pirrolidin-1-il-etil)-4-trifluorometil-benzamida;
N-[3-(1 H-indol-5-il)-benzil]-N-(3-pirrolidin-1 -il-propil)-isonicotinamida;
N-[4-flúor-3-(1 H-indol-5-il)-benzil]-N-(3-pirrolidin-1 -il-propil)-isonicotinamida;
[3-(1 H-indol-5-il)-benzil]-(3-pirrolidin-1 -il-propil)-amida de ácidopiridina-2-carboxílico;
N-[3-(1 H-indol-5-il)-benzil]-N-(3-pirrolidin-1-il-propil)-4-trifluorometil-benzamida;
[4-flúor-3-(1 H-indol-5-il)-benzil]-(3-pirrolidin-1 -il-propil)-amida deácido piridina-2-carboxílico;
[4-(1 H-indol-5-il)-tiofen-2-ilmetil]-(3-pirrolidin-1 -il-propil)-amida deácido piridina-2-carboxílico;
N-[4-(1 H-indol-5-il)-tiofen-2-ilmetil]-N-(3-pirrolidin-1 -il-propil)-4-trifluorometil-benzamida;
N-[4-(1 H-indol-5-il)-tiofen-2-ilmetil]-N-(2-pirrolidin-1 -il-etil)-isonicotinamida;
[4-(1 H-indol-5-il)-tiofen-2-ilmetil]-(2-pirrolidin-1 -il-etil)-amida deácido piridina-2-carboxílico;
N-[4-(1 H-indoi-5-il)-tiofen-2-ilmetil]-N-(2-pirrolidin-1-il-etil)-4-trifluorometil-benzamida;
[4-(1 H-indol-5-il)-furan-2-iimetil]-(3-pirrolidin-1 -il-propii)-amida deácido piridina-2-carboxílico;
N-[4-(1 H-indol-5-il)-furan-2-ilmetil]-N-(3-pirrolidin-1 -il-propil)-4-trifluorometil-benzamida;
N-[4-(1 H-indol-5-il)-furan-2-ilmetil]-N-(2-pirrolidin-1 -il-etil)-isonicotinamida;
[4-(1H-indol-5-il)-furan-2-ilmetil]-(2-pirrolidin-1-il-etil)-amida deácido piridina-2-carboxílico;
N-[4-(1H-indol-5-il)-furan-2-ilmetil]-N-(2-pirrolidin-1-il-etil)-4-trifluorometil-benzamida;
N-[4-(1 H-indol-5-il)-tiofen-2-ilmetil]-N-(3-pirrolidin-1 -il-propil)-isonicotinamida;
N-[4-(1 H-indol-5-il)-furan-2-ilmetil]-N-(3-pirrolidin-1 -il-propil)-isonicotinamida;
N-[2-cioro-5-(1H-indol-5-il)-benzil]-N-(1-metil-piperidin-4-il)-isonicotinamida;
[2-flúor-5-(1 H-indol-5-il)-benzil]-(1 -metil-piperidin-4-il)-amida deácido piridina-2-carboxílico;
N-[2-flúor-5-(1 H-indol-5-il)-benzil]-N-(1 -metil-piperidin-4-il)-nicotinamida;
N-[2-flúor-5-(1 H-indol-5-il)-benzil]-N-(1 -metil-piperidin-4-il)-3-trifluorometóxi-benzamida;
N-[2-flúor-5-(1H-indol-5-il)-benzil]-N-(2-pirrolidin-1-il-etil)-isonicotinamida;
N-[4-flúor-3-(1 H-indol-5-il)-benzil]-N-(2-pirrolidin-1 -il-etil)-isonicotinamida;
acetato de N-[4-flúor-3-(1 H-indol-5-il)-benzil]-N-(2-pirrolidin-1 -il-etil)-4-trifluorometóxi-benzamida;
N-[3-(1 H-indol-5-il)-benzil]-N-(1 -metil-piperidin-4-il)-isonicotinamida;
[2-flúor-5-(1 H-indol-5-il)-benzil]-(1 -metil-piperidin-4-il)-amida deácido pirazina-2-carboxílico;
acetato de 5-[4-flúor-3-(4-metil-2-piridin-3-il-piperazin-1 -ilmetil)-fenil]-1 H-indol;
5-{4-flúor-3-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1 -ilmetil]-fenil}-1 H-indol;
acetato de 5-[4-flúor-3-(4-metil-2-piridin-2-il-piperazin-1 -ilmetil)-fenil]-1 H-indol;
acetato de 5-{5-[2S-(4-flúor-fenil)-4-metil-piperazin-1 -ilmetil]-piridin-3-il}-1 H-indol;
5-{4-flúor-3-[2S-(4-flúor-fenil)-4-metil-piperazin-1-ilmetil]-fenil}-1H-indol;
5-[4-flúor-3-(2-furan-2-il-4-metil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-1H-indol;
triflúor-acetato de 5-{5-[2S-(4-flúor-fenil)-4-metil-piperazin-1-ilmetil]-furan-3-il}-1 H-indol;
acetato de 5-{5-[2S-(4-flúor-fenil)-piperazin-1 -ilmetil]-piridin-3-il}-1 H-indol;
5-{5-[2S-(4-flúor-fenil)-piperazin-1 -ilmetil]-furan-3-il}-1 H-indol;
5-[3-(4-metil-piperazin-1 -ilmetil)-fenil]-1 H-indol;
5-[4-flúor-3-(4-metil-2-piridin-4-il-piperazin-1 -ilmetil)-fenil]-1 H-indol;
5-{3-[2S-(4-flúor-fenil)-4-metil-piperazin-1-ilmetil]-fenil}-1 H-indol;
acetato de 5-{6-[2S-(4-flúor-fenil)-4-metil-piperazin-1 -ilmetil]-pirazin-2-il}-1 H-indol;
acetato de 5-{4-flúor-3-[2S-(4-flúor-fenil)-piperazin-1 -ilmetil]-fenil}-1 H-indol;
5-{4-flúor-3-[2S-(4-flúor-fenil)-4-metil-piperazin-1-ilmetil]-fenil}-1 H-indol-3-carbonitrila;
5-[3-(4-metil-[1,4]diazepan-1 -ilmetil)-fenil]-1 H-indol;
5-{4-flúor-3-[2S-(4-flúor-fenil)-4-metil-piperazin-1-ilmetil]-fenil}-3-metil-1 H-indol;
N-[5-(3-ciano-1H-indol-5-il)-2-flúor-benzil]-N-(2-dimetilamino-etil)-4-flúor-benzamida;
5-{4-flúor-3-[2S-(4-flúor-fenil)-piperazin-1-ilmetil]-fenil}-1H-indol-3-carbonitrila;
triflúor-acetato de 5-(3-{[(2-dimetilamino-etil)-(4-flúor-benzil)-amino]-metil}-4-flúor-fenil)-1 H-indol-3-carbonitrila;
4-flúor-N-[2-flúor-5-(1 H-pirrolo[3,2-b]piridin-5-il)-benzil]-N-(2-pirrolidin-1-il-etil)-benzamida;
5-{4-flúor-3-[2-(4-flúor-fenil)-4-metil-piperazin-1 -ilmetil]-fenil}-1 H-pirrolo[3,2-b]piridina; e
4-flúor-N-[2-flúor-5-(1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-5-il)-benzil]-N-(2-pirrolidin-1 -il-etil)-benzamida;
ou um sal farmaceuticamente aceitável ou um estereoisômero óptico dosmesmos.
Em ainda outra modalidade da presente invenção, os compostosde fórmula (I) tendo os seguintes substituintes são também preferidos:
<formula>formula see original document page 28</formula>
denota uma ligação dupla entre X e Y;X é CR;
YéN;
Z é NR;
A1BeE são CH;
Ar é fenila, fluorofenila, clorofenila, piridinila, pirazinila, furanilaou tiofenila;
cada R é independentemente escolhido de hidrogênio, metila,etila, metóxi, flúor, CF3 ou OCF3;
R1 e R2 são os mesmos ou diferentes e selecionados indepen-dentemente um do outro de benzila, fluorobenzila, fluorobenzoíla, cloroben-zoíla, isopropoxibenzoíla, trifluorometilbenzoíla, flúor-trifluorometilbenzoíla,trifluorometoxibenzoíla, tiofenilcarbonila, piridinilcarbonila, pirazinilcarbonila,pirimidinilcarbonila, piridazinilcarbonila, dihidro-benzo[1,4]dioxinilcarbonila,benzo[1,3]dioxolilcarbonila, N-metil-aza-biciclo[2.2.2]octila, aza-biciclo[2.2.2]octila, aza-biciclo[2.2.2]octilmetila, N-metil-piperidinila, piperidinila, N-metil-pirrolidinila, pirrolidinilmetila, pirrolidiniletila, pirrolidinilpropila, metilaminoetilae dimetilaminoetila;
ou
R1 e R2, tomados junto com o átomo de nitrogênio ao qual elesestão presos, formam um heterociclo não substituído ou pelo menos monos-substituído selecionados do grupo consistindo em piperazina e diazepano;em que os substituintes são selecionados do grupo consistindo em fenila,fluorofenila, trifluorometilfenila, piridinila, tiofenila, furanila e metila.
Exemplos de compostos dentro do escopo dessa modalidadesem quaisquer limitações podem ser enumerados como segue:
Cloridrato de N-benzil-N-[3-(1H-indazol-5-il)-benzil]-N',N'-dimetil-etano-1,2-diamina;
acetato de N-(4-flúor-benzil)-N-[5-(1H-indazol-5-il)-piridin-3-ilmetil]-N',N'-dimetil-etano-1,2-diamina;
(4-flúor-benzil)-[2-flúor-5-(1 H-indazol-5-il)-benzil]-pirrolidin-2S-ilmetil-amina;
(4-flúor-benzil)-[2-flúor-5-(1H-indazol-5-il)-benzil]-piperidin-4-il-amina;
N-(4-flúor-benzil)-N-[2-flúor-5-(1H-indazol-5-il)-benzil]-N'-metil-etano-1,2-diamina;
(4-flúor-benzil)-[2-flúor-5-(1H-indazol-5-il)-benzil]-(1-metil-piperidin-4-il)-amina;
(4-flúor-benzil)-[4-(1H-indazol-5-il)-furan-2-ilmetil]-(1-metil-piperidin-4-il)-amina;
4-flúor-N-[2-flúor-5-(1H-indazol-5-il)-benzil]-N-(2-pirrolidin-1-il-etil)-benzamida;
4-flúor-N-[2-flúor-5-(1 H-indazol-5-il)-benzil]-N-(exo-8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-benzamida;
4-flúor-N-[2-flúor-5-(1H-indazol-5-il)-benzil]-N-(endo-8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1 ]oct-3-il)-benzamida;
4-flúor-N-[2-flúor-5-(1 H-indazol-5-il)-benzil]-N-(1 -metil-piperidin-3-il)-benzamida;
triflúor-acetato de 4-flúor-N-[2-flúor-5-(1 H-indazol-5-il)-benzil]-N-(1 -metil-piperidin-3S-il)-benzamida;
triflúor-acetato de 4-flúor-N-[2-flúor-5-(1 H-indazol-5-il)-benzil]-N-(1 -metil-pirrolidin-Sfí-iO-benzamida;
triflúor-acetato de 4-flúor-N-[2-flúor-5-(1 H-indazol-5-il)-benzil]-N-(1 -metil-pirrolidin-3S-il)-benzamida;
4-flúor-N-[2-flúor-5-(1 H-iridazol-5-il)-benzil]-N-(3-pirrolidin-1 -il-propil)-benzamida;
4-flúor-N-[2-flúor-5-(1 H-indazol-5-il)-benzil]-N-(1 -metil-piperidin-4-il)-benzamida;
N-(1-aza-biciclo[2.2.2]oct-3fí-il)-4-flúor-N-[2-flúor-5-(1H-indazol-5-il)-benzil]-benzamida;
N-[2-flúor-5-(1H-indazol-5-il)-benzil]-N-(1-metil-pirrolidin-3fí-il)-4-trifluorometil-benzamida quiral;
4-flúor-N-[4-(1 H-indazol-5-il)-furan-2-ilmetil]-N-(1 -metil-piperidin-4-il)-benzamida;
5-{4-flúor-3-[2-(4-flúor-fenil)-piperazin-1-ilmetil]-fenil}-1H-indazol;acetato de 5-[4-fiúor-3-(2S-tiofen-2-il-piperazin-1 -ilmetil)-fenil]-1H-indazol;
5-[4-flúor-3-(2-tiofen-2-il^iperazin-1-ilmetil)-fenil]-1H-indazol;acetato de 5-[4-flúor-3-(2-tiofen-2-il-piperazin-1 -ilmetil)-fenil]-1 H-indazol quiral;
5-{4-flúor-3-[2S-(4-flúor-fenil)-4-metil-piperazin-1-ilmetil]-fenil}-1H-indazol;
5-{5-[2S-(4-flúor-fenil)-4-metil-piperazin-1 -ilmetil]-piridin-3-il}-1 H-indazol;
5-{5-[2S-(4-flúor-fenil)-piperazin-1 -ilmetil]-piridin-3-il}-1 H-indazol;
5-{5-[2S-(4-flúor-fenil)-piperazin-1-ilmetil]-furan-3-il}-1H-indazol;acetato de 5-[4-flúor-3-(4-metil-2fl-tiofen-2-il-piperazin-1 -ilmetil)-fenil]-1 H-indazol;
acetato de 5-[4-flúor-3-(4-metil-2S-tiofen-2-il-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-1 H-indazol; e
5-{5-[2S-(4-flúor-fenil)-4-metil-piperazin-1 -ilmetil]-furan-3-il}-1 H-indazol;
ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos ou um estereoisômeroóptico dos mesmos.
Em outra modalidade da presente invenção, compostos de fór-mula (I) tendo os seguintes substituintes são preferidos:
XlirY denota uma ligação dupla entre XeY;
X é N;
Y é CR;
Zé NR;
A, B e E são CH;
Ar é fenila, fluorofenila, clorofenila, piridinila, pirazinila, furanilaou tiofenila;
cada R é independentemente escolhido de hidrogênio, metila,etila, metóxi, CF3 ou OCF3;
R1 e R2 são os mesmos ou diferentes e selecionados indepen-dentemente um do outro de benzila, fluorobenzila, fluorobenzoíla, cloroben-zoíla, isopropoxibenzoíla, trifluorometilbenzoíla, flúor-trifluorometilbenzoíla,trifluorometoxibenzoíla, tiofenilcarbonila, piridinilcarbonila, pirazinilcarbonila,pirimidinilcarbonila, piridazinilcarbonila, dihidro-benzo[1,4]dioxinilcarbonila,benzo[1,3]dioxolilcarbonila, N-metil-aza-biciclo[2.2.2]octila, aza-biciclo[2.2.2]octila, aza-biciclo[2.2.2]octilmetila, N-metil-piperidinila, piperidinila, N-metil-pirrolidinila, pirrolidinilmetila, pirrolidiniletila, pirrolidinilpropila, metilaminoetila,dimetilaminoetila e dimetilaminopropila;
ou
R1 e R2, tomados junto com o átomo de nitrogênio ao qual elesestão presos, formam um heterociclo não substituído ou pelo menos monos-substituído selecionado do grupo consistindo em piperazina e diazepano; emque os substituintes são selecionados do grupo consistindo em fenila, fluoro-fenila, trifluorometilfenila, piridinila, tiofenila, furanila e metila.
Exemplos específicos de compostos dentro do escopo dessamodalidade sem quaisquer limitações são listados como segue:
Cloridrato de N-[3-(1 H-benzoimidazol-5-il)-benzil]-N-benzil-N',N'-dimetil-etano-1,2-diamina; e
Cloridrato de N-[3-(1 Η^βηζοΪΓΤ^βζοΙ-δ-ίΟ^βηζ^-Ν^βηζΝ-Ν',Ν'-dimetil-propano-1,3-diamina;
ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos ou um es-tereoisômero óptico dos mesmos.
Em outra modalidade da presente invenção, o composto de fór-mula (I) tem os seguintes substituintes:
X--Y denota uma ligação dupla entre XeY;
X é N;
Y é N;
Z é NR;
A, B e E são CH;
Ar é fenila, fluorofenila, clorofenila, piridinila, pirazinila, furanilaou tiofenila;
R é hidrogênio, metila ou etila;
R1 e R2 são os mesmos ou diferentes e selecionados indepen-dentemente um do outro de benzila, fluorobenzila, fluorobenzoíla, difluoro-benzoíla, clorobenzoíla, isopropoxibenzoíla, trifluorometilbenzoíla, flúor-trifluorometilbenzoíla, trifluorometoxibenzoíla, tiofenilcarbonila, piridinilcarbo-nila, pirazinilcarbonila, pirimidinilcarbonila, piridazinilcarbonila, dihidro-benzo[1,4]dioxinilcarbonila, benzo[1,3]dioxolilcarbonila, tiofenilmetila, N-metil-aza-biciclo[2.2.2]octila, aza-biciclo[2.2.2]octila, aza-biciclo[2.2.2] octil-metila, N-metil-piperidinila, N-isopropil-piperidinila, N-ciclopropil-piperidinila,piperidinila, N-metil-pirrolidinila, N-etil-pirrolidinilmetila, pirrolidinilmetila, pirro-lidiniletila, pirrolidinilpropila, metilaminoetila, dimetilaminoetila e dimetilami-nopropila;
ou
R1 e R2, tomados junto com o átomo de nitrogênio ao qual elesestão presos, formam um heterociclo não substituído ou pelo menos monos-substituído selecionado do grupo consistindo em piperazina e diazepano; emque os substituintes são selecionados do grupo consistindo em fenila, fluoro-fenila, trifluorometilfenila, piridinila, tiofenila, furanila e metila.
Exemplos de compostos de fórmula (I) que caem dentro do es-copo da modalidade mencionada acima incluem, sem quaisquer limitações,os seguintes:
N-[3-(1 H-benzotriazol-5-il)-benzil]-N-benzil-N',N'-dimetil-propano-1,3-diamina;
Tricloridrato de [5-(1 H-benzotriazol-5-il)-2-flúor-benzil]-(4-flúor-benzil)-pirrolidin-2fl-ilmetil-amina;
[5-(1H-benzotriazol-5-il)-2-flúor-benzil]-piperidin-4-il-tiofen-2-ilmetil-amina;
[5-(1H-benzotriazol-5-il)-2-flúor-benzil]-(4-flúor-benzil)-piperidin-4-il-amina;
N-[5-(1 H-benzotriazol-5-il)-2-flúor-benzil]-N-(4-flúor-benzil)-N'-metil-etano-1,2-diamina;
Cloridrato de [5-(1H-benzotriazol-5-il)-2-flúor-benzil]-(1 -etil-pirrolidin-2S-ilmetil)-(4-flúor-benzil)-amina;
Cloridrato de [5-(1H-benzotriazol-5-il)-2-flúor-benzil]-(4-flúor-benzil)-(1-metil-piperidin-4-il)-amina;
Cloridrato de N-[3-(1 H-benzotriazol-õ-iO-benzilj-N-benzil-Nr.N'-dimetil-etano-1,2-diamina;
N-[5-(1H-benzotriazol-5-il)-2-flúor-benzil]-N-(1-etil-pirrolidin-2S-ilmetil)-4-flúor-benzamida;
Cloridrato de N-[3-(1 H-benzotriazol-5-il)-benzil]-4-flúor-N-(2-pirrolidin-1 -il-etil)-benzamida;
Cloridrato de [5-(1 H-benzotriazol-5-il)-2-flúor-benzil]-(2-pirrolidin-1-il-etil)-amida de ácido tiofeno-2-carboxílico;
Cloridrato de N-[5-(1 H-benzotriazol-5-il)-2-flúor-benzil]-2,4-diflúor-N-(2-pirrolidin-1 -il-etil)-benzamida;
N-[5-(1 H-benzotriazol-5-il)-2-flúor-benzil]-4-flúor-N-(2-pirrolidin-1 -il-etil)-benzamida;
N-[5-(1H-benzotriazol-5-il)-2-flúor-benzil]-4-flúor-N-piperidin-4-il-benzamida;
N-[5-(1H-benzotriazol-5-il)-2-flúor-benzil]-4-flúor-N-(1-isopropil-piperidin-4-il)-benzamida;
N-[5-(1 H-benzotriazol-5-il)-2-flúor-benzil]-N-(1 -ciclopropil-piperidin-4-il)-4-flúor-benzamida;
N-[5-(1 H-benzotriazol-5-il)-2-flúor-benzil]-N-(1 -metil-piperidin-4-il)-4-flúor-benzamida;
5-[3-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-1 H-benzotriazol;
5-[4-flúor-3-(4-metil-piperazin-1 -ilmetil)-fenil]-1 H-benzotriazol; e
5-{4-flúor-3-[2S-(4-flúor-fenil)-piperazin-1 -ilmetil]-fenil}-1 H-benzotriazol;
ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos ou um es-tereoisômero óptico dos mesmos.
Em ainda outra modalidade da presente invenção, o composto
de fórmula (I) tem os seguintes substituintes:
<formula>formula see original document page 34</formula>Zé NR;
A, B e E são CH;
Ar é fenila, fluorofenila, clorofenila, piridinila, pirazinila, furanilaou tiofenila;
cada R é independentemente escolhido de hidrogênio, metila, e-tila ou CF3;
R1 e R2 são os mesmos ou diferentes e selecionados indepen-dentemente um do outro de benzila, fluorobenzila, fluorobenzoíla, difluoro-benzoíla, clorobenzoíla, isopropoxibenzoíla, trifluorometilbenzoíla, flúor-trifluorometilbenzoíla, trifluorometoxibenzoíla, tiofenilcarbonila, piridinilcarbo-nila, pirazinilcarbonila, pirimidinilcarbonila, piridazinilcarbonila, dihidro-benzo[1,4]dioxinilcarbonila, benzo[1,3]dioxolilcarbonila, tiofenilmetila, N-metil-aza-biciclo[2.2.2]octila, aza-biciclo[2.2.2]octila, aza-biciclo[2.2.2] octil-metila, N-metil-piperidinila, N-isopropil-piperidinila, N-ciclopropil-piperidinila,piperidinila, N-metil-pirrolidinila, N-etil-pirrolidinilmetila, pirrolidinilmetila, pirro-lidiniletila, pirrolidinilpropila, metilaminoetila, dimetilaminoetila e dimetilami-nopropila;
ou
R1 e R2, tomados junto com o átomo de nitrogênio ao qual elesestão presos, formam um heterociclo não substituído ou pelo menos monos-substituído selecionados do grupo consistindo em piperazina e diazepano;em que os substituintes são selecionados do grupo consistindo em fenila,fluorofenila, trifluorometilfenila, piridinila, tiofenila, furanila e metila.
Um exemplo de um composto de fórmula (I) que cai dentro doescopo da modalidade mencionada acima inclui, sem quaisquer limitações, oseguinte:
N-[5-(2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-2-flúor-benzil]-N-(2-dimetilamino-etil)-4-flúor-benzamida;
ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos ou um es-tereoisômero óptico dos mesmos.
Em ainda outra modalidade da presente invenção, o compostode fórmula (I) tem os seguintes substituintes:V=V denota uma ligação simples entre XeY;
X é O1 Sou NR;
Y é CO;
Zé NR;
A, B e E são CH;
Ar é fenila, fluorofenila, clorofenila, piridinila, pirazinila, furanilaou tiofenila;
cada R é independentemente escolhido de hidrogênio, metila ouetila;
R1 e R2 são os mesmos ou diferentes e selecionados indepen-dentemente um do outro de benzila, fluorobenzila, benzoíla, fluorobenzoíla,difluorobenzoíla, clorobenzoíla, isopropoxibenzoíla, trifluorometilbenzoíla,flúor-trifluorometilbenzoíla, trifluorometoxibenzoíla, tiofenilcarbonila, piridinil-carbonila, pirazinilcarbonila, pirimidinilcarbonila, piridazinilcarbonila, dihidro-benzo[1,4]dioxinilcarbonila, benzo[1,3]dioxolilcarbonila, tiofenilmetila, N-metil-aza-biciclo[2.2.2]octila, aza-biciclo[2.2.2]octila, aza-biciclo[2.2.2] octil-metila, N-metil-piperidinila, N-isopropil-piperidinila, N-ciclopropil-piperidinila,piperidinila, N-metil-pirrolidinila, N-etil-pirrolidinilmetila, pirrolidinilmetila, pirro-lidiniletila, pirrolidinilpropila, metilaminoetila, dimetilaminoetila e dimetilami-nopropila;
ou
R1 e R2, tomados junto com o átomo de nitrogênio ao qual elesestão presos, formam um heterociclo não substituído ou pelo menos monos-substituído selecionado do grupo consistindo em piperazina e diazepano; emque os substituintes são selecionados do grupo consistindo em fenila, fluoro-fenila, trifluorometilfenila, piridinila, tiofenila, furanila e metila.
Exemplos de compostos de fórmula (I) que caem dentro do es-copo da modalidade mencionada acima incluem, sem quaisquer limitações,os seguintes:
Cloridrato de 6-(3-{[benzil-(2-dimetilamino-etil)-amino]-metil}-fenil)-3H-benzotiazol-2-ona;
Cloridrato de N-(2-dimetilamino-etil)-N-[3-(2-oxo-2,3-dihidro-benzotiazol-6-il)-benzil]-benzamida;
Cloridrato de 4-cloro-N-(2-dimetilamino-etil)-N-[3-(2-oxo-2,3-dihidro-benzotiazol-6-il)-benzil]-benzamida;
Cloridrato de N-(3-dimetilamino-propil)-N-[3-(2-oxo-2,3-dihidro-benzotiazol-6-il)-benzil]-benzamida;
Cloridrato de 6-(3-{[benzil-(2-dimetilamino-etil)-amino]-metil}-fenil)-3H-benzooxazol-2-ona;
6-(5-{[(2-dimetilamino-etil)-(4-flúor-benzil)-amino]-metil}-piridin-3-il)-3H-benzooxazol-2-ona;
6-(5-{[(2-dimetilamino-etil)-(4-flúor-benzil)-amino]-metil}-furan-3-il)-3H-benzoòxazol-2-ona;
triflúor-acetato de 6-(3-{[(1 -etil-pirrolidin-2fl-ilmetil)-(4-flúor-benzil)-amino]-metil}-4-flúor-fenil)-3H-benzooxazol-2-ona;
6-(4-flúor-3-{[(4-flúor-benzil)-(1-metil-piperidin-4-il)-amino]-metil}-fenil)-3H-benzooxazol-2-ona;
6-(5-{[(4-flúor-benzil)-(1-metil-piperidin-4-il)-amino]-metil}-furan-3-il)-3H-benzooxazol-2-ona;
4-flúor-N-[2-flúor-5-(2-oxo-2,3-dihidro-benzooxazol-6-il)-benzil]-N-(2-pirrolidin-1-il-etil)-benzamida;
cloridrato de N-(2-dimetilamino-etil)-N-[3-(2-oxo-2,3-dihidro-benzooxazol-6-il)-benzil]-benzamida;
N-(1-etil-pirrolidin-2-ilmetil)-4-flúor-N-[2-flúor-5-(2-oxo-2,3-dihidro-benzooxazol-6-il)-benzil]-benzamida;
Cloridrato de 4-cloro-N-(2-dimetilamino-etil)-N-[3-(2-oxo-2,3-dihidro-benzooxazol-6-il)-benzil]-benzamida;
Triflúor-acetato de N-(1-etil-pirrolidin-2fí-ilmetil)-4-flúor-N-[2-flúor-5-(2-oxo-2,3-dihidro-benzooxazol-6-il)-benzil]-benzamida;
4-flúor-N-[2-flúor-5-(2-oxo-2,3-dihidro-benzooxazol-6-il)-benzil]-N-(1-metil-piperidin-4-il)-benzamida;
cloridrato de N-(1-aza-biciclo[2.2.2]oct-3S-il)-4-flúor-N-[2-flúor-5-(2-oxo-2,3-dihidro-benzooxazol-6-il)-benzil]-benzamida;
cloridrato de N-(1 -aza-biciclo[2.2.2]oct-3fí-il)-4-flúor-N-[2-flúor-5-(2-oxo-2,3-dihidro-benzooxazol-6-il)-benzil]-benzamida;
N-(2-dimetilamino-etil)-4-flúor-N-[2-flúor-5-(2-oxo-2,3-dihidro-benzooxazol-6-il)-benzil]-benzamida;
6-[3-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-3H-benzooxazol-2-ona;
6-{5-[2fí-(4-flúor-fenil)-4-metil-piperazin-1-ilmetil]-furan-3-il}-3H-benzooxazol-2-ona;
6-{5-[2S-(4-flúor-fenil)-4-metil-piperazin-1-ilmetil]-furan-2-il}-3H-benzooxazol-2-ona;
6-{5-[2S-(4-flúor-fenil)-4-metil-piperazin-1-ilmetil]-tiofen-3-il}-3H-benzooxazol-2-ona;
6-[4-flúor-3-(2-tiofen-2-il-piperazin-1 -ilmetil)-fenil]-3H-benzooxazol-2-ona;
6-{5-[2S-(4-fluorofenil)-4-metilpiperazina-1-ilmetil]-furan-3-il}-3H-benzoxazol-2-ona;
acetato de 6-{5-[2S-(4-flúor-fenil)-piperazin-1-ilmetil]-furan-3-il}-3H-benzooxazol-2-ona;
644-flúor-3-[2S-(4-flúor-fenil)-4-metil-piperazin-1-ilmetil]-fenil}-3H-benzooxazol-2-ona;
acetato de 6-{5-[2S-(4-flúor-fenil)-4-metil-piperazin-1 -ilmetil]-piridin-3-il}-3H-benzooxazol-2-ona; e
cloridrato de 5-(3-{[benzil-(2-dimetilamino-etil)-amino]-metil}-fenil)-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona;
ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos ou um estereoisômeroóptico dos mesmos.
Em ainda outra modalidade da presente invenção, o compostode fórmula (I) tem os seguintes substituintes:
X=Y denota uma ligação simples entre XeY;
X é O ou CO;
Y é CHR ou NR;
Zé CONR;
A, B e E são os mesmos ou diferentes e são, independentemen-te uns dos outros, CH ou N;Ar é fenila, fluorofenila, clorofenila, piridinila, pirazinila, furanilaou tiofenila;
cada R é independentemente escolhido de hidrogênio, metila ouetila;
R1 e R2 são os mesmos ou diferentes e selecionados indepen-dentemente um do outro de benzila, fluorobenzila, benzoíla, fluorobenzoíla,difluorobenzoíla, clorobenzoíla, isopropoxibenzoíla, trifluorometilbenzoíla,flúor-trifluorometilbenzoíla, trifluorometoxibenzoíla, tiofenilcarbonila, piridinil-carbonila, pirazinilcarbonila, pirimidinilcarbonila, piridazinilcarbonila, dihidro-benzo[1,4]dioxinilcarbonila, benzo[1,3]dioxolilcarbonila, tiofenilmetila, N-metil-aza-biciclo[2.2.2]octila, aza-biciclo[2.2.2]octila, aza-biciclo[2.2.2] octil-metila, N-metil-piperidinila, N-isopropil-piperidinila, N-ciclopropil-piperidinila,piperidinila, N-metil-pirrolidinila, N-etil-pirrolidinilmetila, pirrolidinilmetila, pirro-lidiniletila, pirrolidinilpropila, metilaminoetila, dimetilaminoetila e dimetilami-nopropila;
ou
R1 e R2, tomados junto com o átomo de nitrogênio ao qual elesestão presos, formam um heterociclo não substituído ou pelo menos monos-substituído selecionados do grupo consistindo em piperazina e diazepano;em que os substituintes são selecionados do grupo consistindo em fenila,fluorofenila, trifluorometilfenila, piridinila, tiofenila, furanila e metila.
Exemplos de compostos de fórmula (I) que caem dentro do es-copo da modalidade mencionada acima incluem, sem quaisquer limitações,os seguintes:
Cloridrato de 6-(3-{[benzil-(2-dimetilamino-etil)-amino]-metil}-fenil)-3-metil-1 H-quinazolina-2,4-diona; e
Cloridrato de 7-(3-{[benzil-(2-dimetilamino-etil)-amino]-metil}-fenil)-4H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-3-ona;
ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos ou um estereoisômeroóptico dos mesmos.
Em ainda outra modalidade da presente invenção, o compostode fórmula (I) tem os seguintes substituintes:X=V denota uma ligação dupla entre XeY;
X é CR;
Y é CR;
Zé NR;
A, B e E são os mesmos ou diferentes e são, independentemen-te uns dos outros, CH ou N;
D é CO;
Ar é fenila, fluorofenila, clorofenila, piridinila, pirazinila, furanilaou tiofenila;
cada R é independentemente escolhido de hidrogênio, metila, e-tila, metóxi, flúor, CF3 ou OCF3;
R1 e R2 são os mesmos ou diferentes e selecionados indepen-dentemente um do outro de benzila, fluorobenzila, benzoíla, fluorobenzoíla,difluorobenzoíla, clorobenzoíla, isopropoxibenzoíla, trifluorometilbenzoíla,flúor-trifluorometilbenzoíla, trifluorometoxibenzoíla, tiofenilcarbonila, piridinil-carbonila, pirazinilcarbonila, pirimidinilcarbonila, piridazinilcarbonila, dihidro-benzo[1,4]dioxinilcarbonila, benzo[1,3]dioxolilcarbonila, tiofenilmetila, N-metil-aza-biciclo[2.2.2]octila, aza-biciclo[2.2.2]octila, aza-biciclo[2.2.2] octil-metila, N-metil-piperidinila, N-isopropil-piperidinila, N-ciclopropil-piperidinila,piperidinila, N-metil-pirrolidinila, N-etil-pirrolidinilmetila, pirrolidinilmetila, pirro-lidiniletila, pirrolidinilpropila, metilaminoetila, dimetilaminoetila e dimetilami-nopropila;
ou
R1 e R2, tomados junto com o átomo de nitrogênio ao qual elesestão presos, formam um heterociclo não substituído ou pelo menos monos-substituído selecionados do grupo consistindo em piperazina e diazepano;em que os substituintes são selecionados do grupo consistindo em fenila,fluorofenila, trifluorometilfenila, piridinila, tiofenila, furanila e metila.
Um exemplo de um composto de fórmula (I) que cai dentro doescopo da modalidade mencionada acima inclui, sem quaisquer limitações, oseguinte:
[2-flúor-5-(1H-indol-5-il)-fenil]-[2S-(4-flúor-fenil)-4-metil-piperazin-1-il]-metanona;
ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos ou um estereoisômeroóptico dos mesmos.
Os compostos da presente invenção podem ser sintetizados a-través de qualquer um dos procedimentos conhecidos por aqueles versadosna técnica. Especificamente, vários dos materiais de iniciação usados nopreparo dos compostos da presente invenção são conhecidos ou estão, emsi, comercialmente disponíveis. Os compostos da presente invenção e váriosdos compostos precursores também podem ser preparados através de mé-todos usados para preparar compostos similares, conforme reportado naliteratura e conforme ainda descrito aqui.
Mais especificamente, os compostos descritos aqui podem sersintetizados de acordo com os procedimentos a seguir dos Esquemas 1-10,em que Χ, Υ, Ζ, A, B, D, E, Ar, R1 e R2 são conforme definido para a FórmulaI, a menos que de outro modo indicado.
Os Esquemas 1 e 2 ilustram a síntese de um intermediário-chave Il usado no preparo de compostos de fórmula I. Contudo, o aldeídointermediário Il pode ser sintetizado através de qualquer um dos métodosconhecidos na técnica.
Esquema 1
<formula>formula see original document page 41</formula>
Conforme mostrado no Esquema 1, o aldeído II é preparado co-meçando a partir de um composto da fórmula III, em que W é halogênio outrifluorometano-sulfonato (triflato). Conforme ilustrado, III é reagido com áci-do borônico ou éster da fórmula IV (em que R é hidrogênio, C-Malquila oudois R's tomados junto com os átomos de oxigênio ao qual eles estão pre-sos, formam um anel de cinco ou seis elementos) para obter o aldeído in-termediário II. Essa reação pode ser realizada através de qualquer um dosmétodos conhecidos na técnica. Por exemplo, tais reações de adição sãorealizadas na presença de um catalisador adequado, tais como compostosde paládio. Exemplos de compostos de paládio adequados para tais reaçõesde acoplamento incluem cloreto de tetraquis(trifenilfosfina)paládio ou Pd-Cl2(dppf) (dppf = 1,1' bis(difenilfosfino)ferroceno) e similares. A reação étambém geralmente realizada na presença de uma base adequada tal como,por exemplo, carbonato de césio e similares. Ainda, outros grupos que po-dem interferir com essa reação de adição podem precisar ser protegidos.Por exemplo, quando Z = NH, o nitrogênio pode ser adequadamente prote-gido antes de realização dessa reação de acoplamento. Qualquer um dosgrupos de proteção de nitrogênio conhecidos pode ser empregado, na medi-da em que tais grupos de proteção não interfiram com essa reação. Taisgrupos de proteção são descritos em T. W. Greene, Protective Groups inOrganic Synthesis, J. Wiley-Interscience Publication (1999). A reação podeainda ser realizada em um solvente adequado, de preferência um solventeorgânico, tal como dioxano, sulfóxido de dimetila, dimetilformamida ou simi-lar e em condições de temperatura subambiente a superambiente. Normal-mente, a reação é realizada em temperaturas elevadas, por exemplo, natemperatura de refluxo do solvente e, de preferência, em uma atmosfera i-nerte. A mistura de reação pode ser aquecida usando métodos convencio-nais ou, alternativamente, usando irradiação com microondas. Contudo, con-forme mencionado acima, qualquer um dos outros métodos conhecidos tam-bém pode ser usado para realizar essa reação de acoplamento para formaro aldeído II.
Alternativamente, o aldeído Il também pode ser preparado usan-do um ácido borônico ou éster de fórmula V e um aldeído aromático de fór-mula VI, conforme ilustrado no Esquema 2. Essa reação de acoplamentopode ser essencialmente realizada sob condições similares, conforme des-crito acima, de forma a obter o aldeído II.Esquema 2
<formula>formula see original document page 43</formula>
0 Esquema 3 ilustra o preparo de uma série de compostos defórmula I em que D é CH2 e R2 é Ar1CH2 ou Ar1CO e em que Ar1 é arila ouheteroarila, conforme descrito aqui.
No Esquema 3, o aldeído intermediário Il é reagido com umaamina desejável sob condições de alquilação redutiva para formar um com-posto de fórmula VIII. Essa reação de acoplamento de amina pode ser reali-zada usando qualquer um dos métodos conhecidos na técnica. Geralmente,tal aminação redutiva pode ser realizada usando um agente de redução, talcomo cianoborohidreto de sódio ou triacetoxiborohidreto de sódio,(NaB(O2CCH3)3H) e similares em um meio de reação adequado, tal comotetrahidrofurano ou dicloroetano. Alternativamente, a reação do aldeído eamina pode ser realizada na presença de um agente de desidratação talcomo, por exemplo, peneiras moleculares, em um solvente orgânico, tal co-mo metanol, seguido pela adição de um agente de redução, tal como boro-hidreto de sódio.
Esquema 3
<formula>formula see original document page 43</formula>
(I); D = CH2 e R2 = Ar1CO
(I); D = CH2 e R2 = Ar1CH2
O composto de amino intermediário Vlll assim formado é, então,submetido à outra reação de alquilação redutiva usando um aldeído aromáti-co adequado para formar compostos de fórmula I em que D = CH2 e R2 =Ar1CH2. Essa reação de alquilação também pode ser realizada sob condi-ções essencialmente similares conforme descrito acima. Isto é, o compostode fórmula Vlll é reagido com Ar1CHO na presença de um agente de condu-ção adequado, tal como triacetoxiborohidreto de sódio (NaB(O2CCH3)3H)para formar o composto correspondente de fórmula I. O composto de fórmu-la Vlll pode ser reagido com um ácido carboxílico aromático adequado defórmula Ar1CO2H ou cloreto de ácido carboxílico para formar um compostode fórmula I em que D = CH2 e R2 = Ar1CO. Essa reação pode novamenteser realizada sem usar qualquer um dos métodos conhecidos na técnica. Porexemplo, tais reações de acilação com cloretos de ácido carboxílico são rea-lizadas na presença de uma base adequada, tal como trietilamina ou diiso-propiletilamina em um solvente orgânico, tal como diclorometano. Alternati-vãmente, a reação do composto de fórmula Vlll com um ácido carboxílico eum reagente de acoplamento de amina tal como, por exemplo, hexafluoro-fosfato de 0-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N1N11N^tetrametiIuronio (HATU) napresença de uma base, tal como diisopropiletilamina, também proporcionacompostos de fórmula 1.
Esquema 4
<formula>formula see original document page 44</formula>
(I); D = CH2 e R2 = Ar'CH2 (I); D = CH2 e R2 = Ar'CO
<formula>formula see original document page 44</formula>
Alternativamente, compostos de fórmula I dos tipos mostradosno Esquema 3 também pode ser preparados começando a partir do aldeídoII e um composto de amino IX ou X adequado, conforme ilustrado no Es-quema 4. O composto de fórmula Il também pode ser reagido com aminascíclicas, tais como derivados de piperidina mostrados, para formar os com-postos de fórmula I correspondentes. Novamente, essa reação de aminaçãopode ser realizada sob condições similares, conforme descrito acima. Isto é,o aldeído Il é reagido com um derivado de amina ou piperidina IX adequadona presença de um agente de redução adequado, tal como triacetoxiborohi-dreto de sódio (NaB(O2CCH3)3H) para formar os compostos corresponden-tes de fórmula I.
O Esquema 5 ilustra outra variação de um método sintético parao preparo de compostos de fórmula I. Nessa abordagem, o aldeído halo-aromático de fórmula Vl é primeiro reagido com uma amina para formar ocomposto de fórmula XI, o qual é reagido com haleto de aralquila ou ácidocarboxílico aromático para formar compostos correspondentes de fórmula Xlle XIII. Os últimos compostos são, finalmente, reagidos com ácidos ou éste-res borônicos de fórmula V para formar os compostos correspondentes defórmula I em que D = CH2 e R2 é Ar1CH2 ou Ar1CO.
Esquema 5
<formula>formula see original document page 45</formula>Condições de reação similares podem ser empregadas para vá-rias etapas apresentadas no Esquema 5, conforme descrito acima. Por e-xemplo, a reação de aminação redutiva do aldeído halo-aromático Vl com aamina é realizada sob condições de redução na presença de um agente deredução, tal como triacetoxiborohidreto de sódio, conforme discutido acima,para reações de aminação redutiva similares. O composto de amino Xl as-sim formado é, então, submetido à arilação ou aroilação através de reação,respectivamente, com haleto de aralquila, tal como haleto de arilmetila defórmula Ar1CH2-IiaIo ou um ácido carboxílico aromático, tal como Ar1CO2Hsob condições conforme descrito no Esquema 4 para obter os compostoscorrespondentes de fórmula Xll e XIII. Finalmente, cada um dos quais é rea-gido com o composto de boro V para formar o composto correspondente de
fórmula I.
Os compostos de fórmula I também podem ser preparados con-forme esboçado no Esquema 6, usando os métodos descritos acima. Porexemplo, a reação de alquilação redutiva do boranil aldeído-aromático XVcom uma amina é realizada sob condições redutivas na presença de um a-gente de redução, tal como triacetoxiborohidreto de sódio, conforme discuti-do acima, para reações de alquilação redutiva similares. Tratamento adicio-nal da amina obtida com um aldeído sob condições similares, então, propor-ciona a boranil-amina XVI. Esse ácido ou éster borônico pode ser, então,acoplado a um haleto de arila ou heteroarila ou trifluorometano-sulfonato, napresença de um agente de acoplamento organometálico conforme descritoanteriormente para proporcionar compostos de fórmula I.Esquema 6
<formula>formula see original document page 47</formula>
De um modo similar, conforme mostrado no Esquema 7, a bora-nil-amina XVII pode ser preparada através de tratamento de um haleto outriflato de arila substituído por amino com um agente de borilação tal comobis(pinacolato)diboro na presença de um agente de acoplamento organome-tálico, tal como Pd(dppf). DCM em um solvente orgânico, tal como dioxano,sulfóxido de dimetila ou dimetilformamida em temperatura ambiente. Esseácido ou éster borônico pode, então, ser acoplado a um haleto de arila outrifluorometano-sulfonato sob as condições descritas acima ou, por exemplo,usando fibreCat 1001 na presença de um catalisador de transferência defase, tal como brometo de tetrabutilamônio, uma base, tal como carbonatode césio em uma mistura de um solvente orgânico, tal como dioxano e águaem temperaturas elevadas.
Esquema 7
<formula>formula see original document page 47</formula>
Compostos de fórmula I também podem ser preparados confor-me esboçado no Esquema 8. Ácidos carboxílicos ou ésteres podem ser pre-parados conforme descrito para aldeídos nos Esquema 1 e 2. Redução dosácidos ou ésteres aos álcoois XIX pode ser realizada através de qualquernúmero de métodos conhecidos na técnica, incluindo o uso, por exemplo, deagentes de redução de hidreto, tal como hidreto de lítio alumínio, em um sol-vente apropriado, tal como dietil éter ou THF. Os álcoois assim preparadospodem ser ativados através de transformação em um haleto, um mesilato,triflato ou nosilato. Por exemplo, mesilatos podem ser preparados através detratamento dos álcoois com cloreto de metano-sulfonila ou anidrido de meta-no-sulfonila na presença de uma base, tal como trietil amina ou diisopropileti-lamina em um solvente apropriado, tal como DCM ou DCE. Compostos XXpodem, então, ser transformados aos alvos de fórmula I através de trata-mento com uma amina apropriada.
Esquema 8
<formula>formula see original document page 48</formula>
Compostos de fórmula I nos quais D = CO podem ser prepara-dos através de métodos similares àqueles descritos acima, substituindo umaalquilação redutiva por uma reação de formação de amida. Por exemplo(Esquema 9) em um método relacionado àquele descrito no Esquema 5, a-midação de um ácido carboxílico ou derivado de ácido carboxílico pode serrealizada através de muitos métodos conhecidos. Por exemplo, amidas XXIIpodem ser obtidas através de tratamento de ácidos carboxílicos XXI (R" = H)quando de tratamento com uma amina na presença de um agente de aco-plamento, tal como HOBT, HOAT ou HATU, com uma base, tal como trieti-lamina ou diisopropilamina em um solvente apropriado, por exemplo, dimetil-formamida ou diclorometano. Subseqüente acoplamento organometálico,conforme descrito acima, proporciona compostos de fórmula I (D = CO).Esquema 9
<formula>formula see original document page 49</formula>
Em uma abordagem alternativa ao preparo dos compostos dapresente invenção, o anel heterocíclico formado por X, Y e Z pode ser prepa-rado através de qualquer um de uma variedade de métodos conhecidos natécnica. Por exemplo, conforme mostrado no Esquema 10, uma indol podeser preparada a partir de uma biarila ou heteroarila adequadamente substitu-ída (preparada através dos métodos descritos acima). Tratamento do com-posto de nitro XXIII com dimetilacetal de dimetilformamida em um solventeadequado, tal como dimetilformamida, seguido por hidrogenação usando umcatalisador de Pd ou PT (por exemplo, Pd a 10% suportado sobre carbono)proporciona um composto de fórmula 1 onde X, Y e Z são C=C-N e são par-te de um indol.
Esquema 10
<formula>formula see original document page 49</formula>
Os agentes hipnóticos de curta ação, conforme descrito aqui,também podem ser preparados através de vários procedimentos conhecidosna técnica. Por exemplo, preparo de zolpidem é descrito na Patente U.S. No.4.382.938, a qual é incorporada aqui por referência.
A combinação de um agente hipnótico de curta e/ou longa açãocom um auxiliar do sono permite obter efeitos benéficos sobre o sono dopaciente e esse efeito é maior do que aquele quando cada um desses doisagentes hipnóticos são tomados separadamente.
De acordo com o primeiro aspecto da invenção, o agente hipnó-tico de curta ação e composto de fórmula (I) são liberados imediatamente.Os dois agentes, então, aparecem no plasma de acordo com suas respecti-vas características farmacocinéticas. Geralmente, o agente hipnótico de cur-ta ação aparece no plasma antes do agente hipnótico de longa ação. Ainda,nesse aspecto da invenção, cada agente desenvolve seu mecanismo de a-ção independentemente um do outro, proporcionando um efeito sinergísticoentre os dois agentes.
Em ainda outro aspecto da invenção, o agente hipnótico de curtaação é liberado com um retardo e o auxiliar do sono, tal como composto defórmula (I), são liberados imediatamente. De acordo com esse aspecto dainvenção, a ação do agente hipnótico de curta ação é aumentado com umtempo de residência crescente no plasma. Assim, os dois agentes podematuar ao mesmo tempo, também com um efeito sinergístico.
Exemplos de agentes hipnóticos de curta ação utilizáveis dentroda estrutura da invenção são, em particular, os moduladores dos receptoresde GABA-A, as benzodiazepinas, os derivados de melatonina, os agonistasdos receptores de melatonina. Por exemplo, o agente hipnótico de curta a-ção pode ser escolhido dentre, em particular, zolpidem, zopiclona, eszopi-clona, zaleplon, melatonina, ramelteon, triazolam, etizolam, brotizolam e in-diplon, bem como derivados e/ou misturas dos mesmos.
Exemplos de agentes hipnóticos de longa ação e/ou auxiliaresdo sono utilizáveis dentro da estrutura da invenção são, em particular, osantagonistas dos receptores 5HT2A, os moduladores dos receptores deGABA-A, benzodiazepinas e os moduladores de íons de cálcio. Por exem-pio, o agente hipnótico de longa ação e/ou os auxiliares de sono podem serescolhidos dentre, em particular, o composto de fórmula (I), temazepam,clonazepam, gaboxadol, pregabalina, bem como derivados e/ou misturasdos mesmos.
Os agentes hipnóticos de curta ou longa ação e/ou os auxiliaresdo sono descritos acima podem compreender um ou mais átomos de carbo-no assimétricos. Eles podem, assim, existir na forma de enantiômeros oudiastereoisômeros. Esses enantiômeros ou diastereoisômeros, bem comomisturas dos mesmos, incluindo as misturas racêmicas, são parte da invenção.
Os agentes hipnóticos de curta ou longa ação e/ou auxiliares dosono descritos acima também podem existir na forma de bases ou ácidoslivres, bem como seus sais farmaceuticamente aceitáveis. Tais sais tambémsão parte da invenção. Esses sais podem ser preparados com ácidos oubases farmaceuticamente aceitáveis seguindo procedimentos bem-conhe-cidos na técnica.
Os agentes hipnóticos de curta ou longa ação e/ou auxiliares dosono descritos acima também podem existir na forma de hidratos ou solva-tos, isto é, em uma forma de associações ou combinações com uma ou maismoléculas de água ou um solvente. Tais hidratos e solvatos são tambémparte da invenção.
De acordo com uma modalidade da invenção, a combinaçãocompreende hemitartarato de zolpidem como agente hipnótico de curta açãoe o composto de fórmula (I) como um auxiliar do sono.
De acordo com outro aspecto, a invenção refere-se à composi-ções farmacêuticas compreendendo, como princípio ativo, pelo menos umagente hipnótico de curta ação e pelo menos um agente hipnótico de longaação e/ou um auxiliar do sono. As composições farmacêuticas da invençãocompreendem uma dose eficaz de pelo menos um agente hipnótico de curtaação e pelo menos um agente hipnótico de longa ação e/ou um auxiliar desono ou um sal farmaceuticamente aceitável desses agentes, um hidrato ousolvato dos referidos agentes, bem como pelo menos um excipiente farma-ceuticamente aceitável.
Os excipientes são escolhidos de acordo com a forma farmacêu-tica desejada e modo de administração, dentre os excipientes usuais conhe-cidos por aqueles versados na técnica. Os agentes hipnóticos de curta oulonga ação e os auxiliares de sono podem ser escolhidos dentre aquelesdescritos acima.
As embalagens com dose unitária de administração apropriadacompreendem as formas: administração por via oral, tais como comprimidos,particularmente comprimidos com múltiplas camadas, comprimidos revesti-dos, comprimidos com um núcleo, cápsulas duras ou mois, pós, grânulos esoluções ou suspensões orais, formas de administração sublinguais ou atra-vés da boca.
Em outra modalidade da presente invenção, o agente hipnóticode longa ação e/ou o auxiliar do sono e os agentes hipnóticos de curta açãopresentes na composição de acordo com a invenção são liberados imedia-tamente.
Em ainda outra modalidade da presente invenção, o agente hip-nótico de longa ação e/ou o auxiliar do sono presentes na composição deacordo com a invenção são liberados imediatamente e o agente hipnótico decurta ação é liberado com um retardo.
A entidade com liberação imediata pode ser uma unidade comliberação imediata de um produto farmacêutico tal como, por exemplo, umcomprimido ou uma cápsula com liberação imediata ou várias dessas unida-des na forma de um comprimido formulado em uma cápsula; o sistema comliberação imediata de um comprimido; uma camada de liberação imediataincorporado em um comprimido com múltiplas camadas; uma ou mais ca-madas de revestimento em um comprimido ou pélete.
A entidade com liberação retardada pode ser uma unidade comliberação retardada de um produto farmacêutico tal como, por exemplo, umcomprimido ou cápsula com liberação retardada; ou várias dessas unidadesformuladas em uma cápsula; uma camada com liberação retardada incorpo-rada em um comprimido com múltiplas camadas; um núcleo com liberaçãoretardada ou uma camada de revestimento incorporada em um comprimidocom vários revestimentos; péletes de liberação retardada dentro de umcomprimido de desintegração.
O agente hipnótico de longa ação e/ou o auxiliar do sono e oagente hipnótico de curta ação podem ser formulados de acordo com a in-venção em uma única composição farmacêutica ou, alternativamente, emcomposições farmacêuticas distintas para administração simultânea, sepa-rada ou seqüencial.Oralmente, a dose de princípio ativo presente em uma composi-ção de acordo com a invenção varia de cerca de 0,1 a cerca de 30 mg doagente hipnótico de longa ação ou de cerca de 0,1 a cerca de 30 mg de a-gente hipnótico de longa ação ou de cerca de 0,1 a cerca de 30 mg de auxi-liar do sono como um composto de fórmula (I) e cerca de 0,1 a cerca de 30mg de agente hipnótico de curta ação.
Por exemplo, uma composição de acordo com a invenção con-tém cerca de 0,2 a cerca de 15 mg, em particular de 1 a 10 mg de compostode fórmula (I) e cerca de 0,2 a cerca de 20 mg, em particular de 1 a 10 mgde zolpidem na forma de base.
Casos particulares podem existir onde dosagens maiores oumenores são apropriadas; tais dosagens não estão fora do escopo da inven-ção. De acordo com a prática usual, a dosagem apropriada para cada paci-ente é determinada pelo médico, dependendo do modo de administração, dopeso e da resposta do referido paciente.
Em uma modalidade, as composições de acordo com a invençãoconsistem em uma cápsula compreendendo um ou mais comprimidos deliberação imediata contendo o agente hipnótico de curta ação e um ou maiscomprimidos de liberação imediata contendo o agente hipnótico de longaação e/ou o auxiliar do sono.
Em outra modalidade, as composições de acordo com a inven-ção consistem em uma cápsula compreendendo um ou mais comprimidosde liberação retardada contendo o agente hipnótico de curta ação e um oumais comprimidos de liberação imediata contendo o agente hipnótico de Ion-ga ação e/ou o auxiliar do sono.
Outra modalidade das composições de acordo com a invençãoconsistem em uma cápsula compreendendo uma mistura de péletes de libe-ração imediata do agente hipnótico de curta ação e de péletes de liberaçãoimediata do agente hipnótico de longa ação e/ou o auxiliar do sono.
Ainda outra modalidade, as composições de acordo com a in-venção consistem em uma cápsula compreendendo uma mistura de péletesde liberação imediata do agente hipnótico de curta ação e de péletes de Iibe-ração imediata do agente hipnótico de longa ação e/ou o auxiliar do sono.
Em uma outra modalidade, as composições de acordo com ainvenção consistem em um comprimido compreendendo péletes de libera-ção imediata do agente hipnótico de curta ação e do agente hipnótico delonga ação e/ou o auxiliar do sono.
Ainda outra modalidade das composições de acordo com a in-venção consiste em um comprimido compreendendo péletes de liberaçãoretardada do agente hipnótico de curta ação e de péletes de liberação ime-diata do agente hipnótico de longa ação e/ou o auxiliar do sono.
Outra modalidade das composições de acordo com a invençãoconsiste em um comprimido com liberação retardada revestido entéricocompreendendo péletes de liberação imediata do agente hipnótico de longaação e/ou o auxiliar do sono e de péletes de liberação imediata do agentehipnótico de curta ação.
Outra modalidade das composições de acordo com a invençãoconsiste em um comprimido revestido seco caracterizado pelo fato de queele compreende um núcleo interno de liberação retardada contendo o agentehipnótico de longa ação e/ou o auxiliar do sono e pelo fato de que a camadade revestimento de liberação imediata contém o agente hipnótico de longaação e/ou o auxiliar do sono.
Em outro aspecto da presente invenção, uma doença específica,um distúrbio ou uma condição que pode ser tratado com a combinação e/oua composição farmacêutica compreendendo a combinação da presente in-venção incluem, sem qualquer limitação, uma ampla variedade de distúrbiosdo sono. Conforme já mencionado aqui acima, distúrbios do sono específi-cos que podem ser tratados com a presente invenção incluem, sem qualquerlimitação, insônia, insônia primária, insônia de manutenção do sono, insôniarelacionada a outro distúrbio do sono, insônia induzida por substância e ap-néia do sono obstrutiva.
As composições de acordo com a invenção podem ser prepara-das de acordo com os métodos conhecidos por aqueles versados na técnica.
Assim, as cápsulas contendo um ou mais comprimidos de Iibe-ração imediata com tamanho reduzido contendo o agente hipnótico de longaação e/ou o auxiliar do sono e um ou mais comprimidos de liberação imedia-ta com tamanho reduzido contendo o agente hipnótico de curta ação podemser preparados como segue.
Os comprimidos de liberação imediata podem ser preparadoscom compressão direta de misturas do princípio ativo na forma de base ousais com diluentes, tais como celulose microcristalina, manitol, sorbitol, Iac-tose. Outros excipientes, tais como desintegrantes ou lubrificantes, podemser adicionados. A escolha entre esses excipientes funcionais, bem comoesses diluentes, é bem-conhecida por aqueles versados na técnica.
De acordo com outra modalidade, comprimidos podem ser pre-parados através de granulação com água ou solventes de uma mistura deum ou mais dos princípios ativos misturados com diluentes, agentes de de-sintegração e polímeros apropriados, então, calibração e secagem da péleteobtida, adição de agente de lubrificação, seguido por uma compressão comuma máquina de compressão. Vários métodos de fabricação de comprimidosão geralmente descritos na literatura tais como, por exemplo, Β. B. Sheth,F. J. Bandelin, R. JF. Shangraw, Compressed tablets, in Pharmaceutical do-sage forms: Tablets, Vol 1, publicado por H. A. Lieberman e L Lachman,DekkerN1Y. (1980).
Cápsulas contendo um ou mais comprimidos de liberação imedi-ata com tamanho reduzido contendo o agente hipnótico de longa ação e/ouo auxiliar do sono e um ou mais comprimidos de liberação retardada comtamanho reduzido contendo o agente hipnótico de curta ação podem serpreparadas seguindo os procedimentos conhecidos na técnica.
Comprimidos de liberação retardada contendo o agente hipnóti-co de curta ação podem ser preparados através de revestimento dos com-primidos de liberação imediata, tal como descrito acima, com um revestimen-to polimérico tendo uma difusão imediata. Tais polímeros podem ser esco-lhidos dentre copolímeros de etilcelulose, bem como polímeros de metacrila-to de metila, tais como produtos comercializados denominados Eudragit TMRS®, Eudragit TM RL®, Eudragit TM NE®, todos os quais estão comercial-mente disponíveis da Rohm Pharma.
Métodos de revestimento podem consistir em pulverização deuma solução polimérica sobre os comprimidos, em uma máquina de reves-timento ou um dispositivo de leito fluidizado. O solvente que pode ser em-pregado é orgânico ou aquoso, dependendo da natureza do polímero usado.Métodos de revestimento são descritos, em particular em J. M. Bakan, Mi-croencapsulation, in L. Lachman, H. Lieberman and J. L. Kanig (Eds), TheTheory and Practice of Industrial Pharmacy, Lea & Febinger, Filadélfia, EUA,1986; J. M. Mc Ginity, Aqueous Polymer Coatings for Pharmaceutical Dosa-ge Forms, Dekker NY, 1989.
Comprimidos de liberação retardada também podem ser prepa-rados com a incorporação de excipientes que formam a matriz na formula-ção, sem nenhum agente de desintegração. Exemplos de excipientes queformam a matriz são os polímeros hidrofílicos, em particular hidroxipropilme-tilcelulose, hidroximetilcelulose, hidroxietilcelulose, os quais expandemquando em contato com líquidos aquosos e os quais podem controlar a libe-ração do princípio ativo através da rede polimérica expandida. Tais excipien-tes são usados em uma quantidade em um percentual em peso de cerca de10% a cerca de 40% do peso total do comprimido.
Comprimidos de liberação retardada também podem ser formu-lados, no caso de princípios ativos básicos, com um ácido orgânico farma-ceuticamente aceitável, escolhido dentre aqueles indicados aqui depois, deforma a manter sua dissolução nas condições de pH neutro no intestino del-gado. Exemplos de ácidos orgânicos utilizáveis estão dentre ácido maléico,tartárico, málico, fumárico, láctico, cítrico, adípico e succínico.
Cápsulas contendo uma mistura de péletes de liberação imedia-ta dos agentes hipnóticos de longa e curta ação e/ou um auxiliar do sonopodem ser preparadas como segue. Péletes de liberação imediata dos agen-tes hipnóticos de longa e curta ação e/ou um auxiliar do sono podem serpreparados através de precipitação do princípio ativo em suspensão em á-gua, por exemplo, com hidroxipropilmetilcelulose ou em um solvente orgâni-co, tal como etanol ou outro polímero apropriado que atua como um agluti-nante sobre um grânulo esférico. Um dispositivo de revestimento com leitofluidizado é geralmente usado. Partículas podem ser aglomeradas de modoa formar grânulos ou péletes esféricos, em um misturador-granulador de altavelocidade ou sobre um aglomerador giratório com leito fluidizado. Tais mé-todos são descritos em K. W. Olson, A. M. Mehta1 Int. J. Phar. Tech & Prod.Mfr. 6 18-24, 1985. Péletes podem, em geral, ser preparados através de ex-trusão de massa ou através de fusão, seguido por esferonização, conformedescrito, por exemplo, em C. Vervaet, L. Baert & J. P. Remon, Int. J. Pharm.116(1995) 131-146.
Os excipientes usados, são, tipicamente, aqueles tendo boasqualidades plásticas, tal como celulose microcristalina, manitol. Pequenasquantidades de aglutinante são, em geral, adicionadas. Agentes tensoativos,tal como dodecil sulfato de sódio, também podem ser incorporados de formaa facilitar a extrusão.
Cápsulas contendo uma mistura de péletes de liberação imedia-ta do agente hipnótico de longa ação e/ou um auxiliar do sono e péletes deliberação retardada de agente hipnótico de curta ação podem ser prepara-das como segue. Péletes de liberação imediata podem ser preparados con-forme descrito acima. Péletes de liberação retardada podem conter, no casode princípios ativos básicos, um ácido orgânico ou um sal de ácido de talácido orgânico farmaceuticamente aceitável, para manutenção do pH localdentro do pélete durante sua dissolução sob pH neutro no intestino delgado.
Alternativamente, péletes podem ser revestidos com uma mem-brana sensível ao pH, contendo um polímero solúvel sob pH neutro e im-permeável a um pH ácido tal como, por exemplo, o produto Eudragit TM S®,o qual permite uma permeação do princípio ativo em um pH maior do quecerca de 5, para compensação da solubilidade reduzida do princípio ativoem baixos níveis de pH.
Comprimidos contendo vários péletes de liberação imediata deagente hipnótico de longa ação e/ou um auxiliar do sono e agente hipnóticode curta ação podem ser preparados como segue. Os diferentes péletes po-dem ser imersos em uma matriz onde a matriz em si pode conter um dosagentes hipnóticos. Então, comprimidos desintegram quando eles estão emcontato com um fluido, liberando rapidamente o princípio ativo ou péletes deliberação imediata ou do revestimento de péletes de liberação imediata.
Comprimidos contendo um ou vários péletes de liberação imedi-ata de agente hipnótico de longa ação e/ou um auxiliar do sono e um ou vá-rios péletes de liberação retardada de agente hipnótico de curta ação podemser preparados como segue.
1) O comprimido pode consistir em uma mistura de péletes deliberação imediata e péletes de liberação retardada contendo o princípio ati-vo, imersos em uma matriz a qual não contém um princípio ativo.
2) Alternativamente, péletes contendo os dois agentes hipnóti-cos e/ou auxiliares do sono podem ser imersos em uma matriz contendo, emsi, um dos dois agentes terapêuticos.
De acordo com outra modalidade da presente invenção, péletesde liberação retardada podem ser revestidos com uma camada contendo oprincípio ativo e excipientes, permitindo uma liberação imediata dessa ca-mada de revestimento, imersa em uma matriz sem princípio ativo. A matrizque circunda os péletes é formulada de modo que a compressão em com-primidos não interfira com a integridade da membrana que circunda os péle-tes. O comprimido desintegra quando está em contato com um fluido, libe-rando rapidamente o agente hipnótico de longa ação e/ou um auxiliar do so-no da matriz ou péletes de liberação imediata ou dos revestimentos de péle-tes de liberação imediata e através de liberação, então, do agente hipnóticode curta ação dos péletes de liberação retardada.
A composição farmacêutica da invenção também pode ser en-contrada na forma de um comprimido com múltiplas camadas. Tal comprimi-do com múltiplas camadas compreende:
- uma ou várias camadas com liberação imediata, cada umacontendo uma dose de agente hipnótico de longa ação e/ou um auxiliar dosono e eventualmente uma dose de agente hipnótico de curta ação;
- uma ou mais camadas com liberação retardada, cada uma con-tendo uma dose de agente hipnótico de curta ação; e- eventualmente uma camada suplementar a qual não contémqualquer princípio ativo, mas contém polímeros hidrofílicos, tal como o deri-vado de celulose, por exemplo, hidroxipropilcelulose, hidroxietilcelulose, hi-droximetilcelulose ou diluentes solúveis tais como lactose, sorbitol, manitol,um ou mais de outros polímeros hidrofílicos e/ou um ou mais de outros exci-pientes solúveis, essa camada modulando a liberação do princípio ativo dacamada com liberação retarda. Cada camada contém eventualmente outrosexcipientes de forma a permitir uma boa compressão, lubrificação e agluti-nação do comprimido.
Outra modalidade da presente invenção consiste em um núcleocontendo o agente hipnótico de curta ação, eventualmente com um ácidoorgânico farmaceuticamente aceitável. O núcleo é revestido com uma cama-da polimérica contendo o agente hipnótico de longa ação e/ou um auxiliar dosono que é rápida ou imediatamente liberado em contato com fluidos, en-quanto que o agente hipnótico de curta ação é liberado do núcleo. Eventu-almente, o núcleo e a camada de revestimento podem ser formulados demodo a permitir uma liberação no cólon. Cada constituinte do comprimidorevestido múltiplo pode conter outros excipientes, para permitir uma boacompressão, lubrificação e aglutinação. Processos de preparo de comprimi-dos com múltiplas camadas e comprimidos com múltiplos revestimentos sãodescritos, em particular, em W. C. Gunsel, Compression coated and Iayertablets in pharmaceutical dosage forms: tablets, Vol 1, publicado por H. A.Lieberman e L. Lachman, Dekker Ν. Y. (1980).
A presente invenção é ainda ilustrada pelos exemplos a seguiros quais são proporcionados para fins de ilustração e não como forma delimitação do escopo da presente invenção.
Exemplos (Geral)
Os Exemplos 1 a 4 mostram o preparo de alguns dos compostosespecíficos de fórmula (I)'. O Exemplo 5 mostra como usar a combinação dapresente invenção e os Exemplos 6 a 16 proporcionam métodos para o pre-paro das composições farmacêuticas da combinação da invenção com umcomposto de fórmula (I) e um agente hipnótico de curta ação.As reações são, em geral, realizadas sob uma atmosfera inerte.Todos os produtos químicos e solventes comerciais são de grau reagente eforam usados sem outra purificação, a menos que de outro modo especifica-do. Todas as reações, exceto aquelas em solução aquosa ou de outro modomencionado, foram realizadas com o uso de técnicas padrões para a exclu-são de umidade. Cromatografia instantânea foi realizada usando sílica-gel60 (35-70 um) de acordo com o procedimento da literatura (Still1 W.C.; Kahn,M; Mitra, A. J. Org. Chem. 1978 43, 2923) ou uma variação desse métodousando cartuchos de sílica-gel comercialmente disponíveis (por exemplo,Isco Redi Sep). Reações usando irradiação com microondas focalizada ouno modo simples foram realizadas sobre instrumentos da CEM Corporationou Personal Chemistry. Os espectros de 1H RMN são feitos a 300 MHz ou400 MHz sobre um espectrômetro Gemini 300, Varian VXR 300 ou Varianlnova-400 e são determinados em um solvente deuterado, tal como DMSO-D6 ou CDCI3, a menos que de outro modo observado. Valores de desvioquímico são indicados em partes por milhão (ppm) com referência ao trime-til-silano (TMS) como o padrão interno. Cromatografia de líquido com análiseespectral de massa (LC/MS) é registrada sobre um Espectrômetro de MassaPlatform LC com fonte de eletropulverização operando no modo de íons po-sitivo e negativo e um HP1100 com detecção inline HP1100 DAD e detecçãoSEDEX ELS usando uma coluna Waters XTerra MS C18 3,5 μηι de 4,6 χ 30mm ou uma Fenomenex Luna C18(2) 30 χ 4,6 mm eluindo com ácido fórmi-co a 0,1% em água/acetonitrilo (LC/MS curto) ou um Espectrômetro de Mas-sa Finnigan TSQ700 com fonte de eletropulverização operando no modo deíons positivo e um sistema HP1050 com detector de UV de comprimento deonda simples HP1050 inline a 254 nm usando uma coluna Higgins ClipeusC18 5um 100 χ 3,0 mm eluindo com ácido fórmico a 0,1% em á-gua/acetonitrilo (LC/MS longa), ou um Espectrômetro de Massa MicromassLCTAPI LC-TOF (tempo de escape) e Sistema de Dados Masslynx. Modo deionização = valores de eletropulverização (esi) são determinados para osíons moleculares protonados (M+ + 1) usando uma coluna Synergi 2U Hl-DRO-RP 20 χ 4 mm, eluindo com ácido trifluoroacético a 0,1% (TFA) em á-gua/acetonitrilo (método 3).
Conforme usado nos exemplos e preparados que seguem, ostermos usados aqui terão os significados indicados: "kg" refere-se a quilo-gramas, "g" refere-se a gramas, "mg" refere-se a miligramas, >g" refere-sea microgramas, "pg" refere-se a picogramas, "Ib" refere-se a libras, "oz" refe-re-se a onças, "mol" refere-se a mois, "mmol" refere-se a milimols, "μητιοΐβ"refere-se a micromols, "nmole" refere-se a nanomols, "L" refere-se a litros,"mL" ou "ml" refere-se a mililitros, "μΙ_" refere-se a microlitros, "gal" refere-sea galões, "°C" refere-se a graus Celsius, "Rf" refere-se a fator de retenção,"mp" ou "m.p." refere-se a ponto de fusão, "dec" refere-se à decomposição,"bp" ou "b.p." refere-se a ponto de ebulição, "mm de Hg" refere-se à pressãoem milímetros de mercúrio, "cm" refere-se a centímetros, "nm" refere-se ananômetros, "abs." refere-se a absoluto, "conc." refere-se a concentrado, "c"refere-se à concentração em g/mL, "dppf" refere-se a 1,1' bis(difenilfosfino)ferroceno, "THF" refere-se a tetrahidrofurano, "DMF" refere-se a dimetilfor-mamida, "DMAP" refere-se a dimetilaminopiridina; "DMSO" refere-se a sulfó-xido de dimetila; "NMP" refere-se a 1-metil-2-pirrolidinona, "DCM" refere-se adiclorometano, "DCE" refere-se a dicloroetano, "EtOAc" refere-se a acetatode etila, "MeOH" refere-se a metanol, "HOAc" ou "AcOH" refere-se a ácidoacético, "H2O" refere-se à água; "NaOH" refere-se a hidróxido de sódio, "H-Cl" refere-se a ácido clorídrico, "Cs2CO3" refere-se a carbonato de césio,"MgS04"refere-se a sulfato de magnésio, "Na2SO4" refere-se a sulfato desódio, "salmoura" refere-se a uma solução saturada aquosa de cloreto desódio, "HATU" refere-se a hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametilurônio, "M" refere-se a molar, "mM" refere-se a milimolar,"μΜ" refere-se a micromolar, "nM" refere-se a nanomolar, "N" refere-se anormal, "TLC" refere-se à cromatografia em camada fina, "HPLC" refere-se àcromatografia de líquido de alto desempenho, "HRMS" refere-se a espectrode massa de alta resolução, "L.O.D." refere-se à perda quando de secagem,"μΟ\" refere-se a microcuries, "i.p." refere-se a intraperitonealmente, "i.v."refere-se a intravenosamente, anid = anídrico; aq = aquoso; min = minuto; hr= hora; d = dia; sat. = saturado; s = simples, d = duplo; t = triplo; q = quarte-to; m = múltiplo; dd = dupla de duplas; br = amplo; LC = cromatografia delíquido; MS = espectrografia de massa; ESI/MS = ionização por eletropulve-rização/espectrografia de massa; RT = tempo de retenção; M = íon molecu-lar.
Exemplo 1
N-Benzil-N-r3-(1H-indol-5-il)-benzill-N',N'-dimetil-etano-1.2-diamina
<formula>formula see original document page 62</formula>
Etapa 1: 3-(1H-lndol-5-il)-benzaldeído: Uma mistura de 5-bromo-indol (8,7 g, 44,4 mmols), ácido 3-formilbenzenoborônico (10 g, 66,7 mmols),carbonato de césio em água (2M, 88,8 mL, 178 mmols) em 450 ml_ de dio-xano foi desgasseificada (evacuar in vácuo e pressurizar com nitrogênio, 3vezes) PdCI2(dppf).DCM (1,1 g, 1,3 mmol) foi adicionado e a mistura des-gasseificada mais uma vez, conforme descrito acima. A mistura resultante foiaquecida a 100°C durante 3 h, então, foi deixada esfriar para a temperaturaambiente e dividida entre dietil éter e água. A fase aquosa foi extraída comdietil éter e as fases orgânicas combinadas foram lavadas com água, sal-moura, secas sobre MgSO4, filtradas e evaporadas para proporcionar o pro-duto bruto. Cromatografia sobre sílica-gel (eluição com acetato de eti-la/heptano) proporcionou 5,6 g de produto.
Etapa 2: N-Benzil-N-[3-(1 H-indol-5-il)-benzil]-N',N'-dimetil-etano-1,2-diamina: Triacetoxiborohidreto de sódio (480 mg, 2,3 mmols) foi adicio-nado a uma solução de 3-(1H-indol-5-il)-benzaldeído (250 mg, 1,1 mmol) eN'-benzil-N,N-dimetil-etano-1,2-diamina (600 mg, 3,4 mmols) e ácido acético(204 mg, 3,4 mmols) em 8 mL de tetrahidrofurano. A mistura foi agitada emtemperatura ambiente durante a noite e, então, diluída com acetato de etila eneutralizada com a adição cuidadosa de solução saturada de bicarbonato desódio. As camadas foram separadas e a fase orgânica foi tratada com resinade isocianato suportada sobre poliestireno (1,49 mmol/g, 1,7 g) durante 2 h.A mistura foi filtrada e o filtrado foi lavado com solução de carbonato de só-dio a 1 Μ. A fase aquosa foi extraída em acetato de etila e as fases orgânicascombinadas foram secas sobre sulfato de magnésio, filtradas e concentra-das para deixar 290 mg do composto do titulo. LC/MS (método curto): tempode retenção, 2,61 min; (M+H) = 384,50.
1H RMN (400 MHz1 clorofórmio-D) δ ppm: 2,20 (s, 6 H) 2,49-2,55(m, 2 H), 2,65- 2,68 (m, 2 H) 3,66 (s, 2 H) 3,69 (s, 2 H) 6,61 (br s, 1 H) 7,21-7,26 (m, 3 H) 7,28 - 7,34 (m, 3 H) 7,35 - 7,41 (m, 3 H) 7,45 (s, 2 H) 7,52 (d, 1H, J= 7,6 Hz), 7,64 (s, 1 H) 7,85 (s, 1 H) 8,26 (s, 1 H).
Exemplo 2
5-(4-Flúor-3-[2S-(4-flúor-fenil)-piperazin-1-ilmetil]-fenil}1H-indazol
<formula>formula see original document page 63</formula>
Etapa 1: 2S-(4-Fiuorofenil)-piperazina: Uma solução de etilenodiamina (7,4 g, 123,5 mmols) em etanol (100 mL) foi adicionada gota a gotadurante 15 minutos a uma solução agitada de 4-fluoroglioxal (21,0 g, 123,5mmols) em etanol (300 mL) e a reação foi deixada durante 4 horas. Borohi-dreto de sódio (23,5 g, 622 mmols) foi adicionado e a mistura foi agitada du-rante a noite em temperatura ambiente. Água (200 mL) foi adicionada e amistura foi agitada durante 1 hora, após o que a maioria do etanol foi remo-vida in vácuo. A solução concentrada foi extraída com DCM (4 χ 100 mL) eos extratos combinados foram combinados, lavados com salmoura e secossobre Na2S04- O solvente foi removido in vácuo para proporcionar um sólidoamarelo claro (19,0 g, 86%). 8,8 g desse material foi dissolvido em metanol(60 mL) e adicionados a uma solução de /V-acetil-L-leucina (16,5 g, 95,2mmols) em metanol (100 mL). Acetato de etila (550 mL) foi adicionado e amistura foi deixada em temperatura ambiente durante a noite. O precipitadofoi filtrado e seco para proporcionar um sólido (9,0 g), o qual foi captado emNaOH aq. a 4M (100 mL) e extraído com DCM (4 χ 100 mL). Os extratoscombinados foram combinados, lavados com salmoura e o solvente foi re-movido in vácuo para proporcionar um sólido (3,1 g). Esse sólido foi re-cristalizado a partir de EtOAc a fim de proporcionar 2,23 g do S enantiômero(o composto do título). O excesso enantiomérico foi determinado através decromatografia quiral empregando as seguintes condições de cromatografiaquiral: Coluna: Fenomenex Chirex (S)-ICR 250 χ 4,6 mm; solvente: n-heptano:etanol [80:20] + TFA a 0,3%; L = 254 nm, taxa de fluxo = 1 mL/min,sensibilidade por UV = 0,1 AUF; ~1 mg de composto em 1 mL de n-heptano:etanol [75:25] usando compostos quirais autênticos e racemato co-mo referência.
Etapa 2: Terc-butil éster de ácido 3S-(4-Fluorofenil)-piperazina-1-carboxílico: 2S-(4-Fluorofenil)-piperazina (3,75 g, 20,83 mmols) foi dissol-vida em diclorometano e esfriada para O0C. Uma solução de di-íerc-butil-dicarbonato (4,77 g, 21,87 mmols) em 10 mL de diclorometano foi adiciona-da e a reação foi deixada a O0C durante uma hora. O solvente foi removidoin vácuo para proporcionar um sólido branco cristalino (5,85 g).
Etapa 3: terc-butil éster de ácido 5-Bromo-indazol-1-carboxílico:Di-terc-butildicarbonato (11,4 g, 52,21 mmols), trietilamina (6,27 g, 62,16mmols) e 4-(N,N-dimetilaminopiridina (304 mg, 2,49 mmols) foram adiciona-dos seqüencialmente a uma solução de 5-bromoindazola (9,8 g, 49,73mmols) em tetrahidrofurano em temperatura ambiente. A mistura foi agitadaem temperatura ambiente durante 71,5 h e, então, foi aquecida em refluxodurante 16 h. Os voláteis foram removidos in vácuo e o resíduo foi dissolvidoem diclorometano e lavado com salmoura, seco sobre sulfato de magnésio,filtrado e concentrado para deixar o produto bruto. Cromatografia (eluiçãocom dietil éter/heptano) proporcionou 13,98 g do composto do título. LC:Tempo de retenção, 3,93 min.
Etapa 4: Terc-butil éster de ácido 5-(4-Flúor-3-formilfenil)-inda-zol-1-carboxílico: uma mistura de terc-butil éster de ácido 5-bromo-indazol-1-carboxílico (3,37 mmols), 2-flúor-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3]dioxolan-2-il)-ben-zaldeído (1,01 g, 4,04 mmols)) PdCI2(dppf).DCM (27 mg, 0,03 mmol) em 16mL de dioxano foi desgasseifiçada (evacuar in vácuo e pressurizar com ar-gônio, três vezes); carbonato de césio em água (2M, 6,73 mL, 13,46 mmols)foi adicionado e a mistura desgasseificada mais três vezes conforme descri-to acima. A mistura resultante foi aquecida a 85°C durante 6 h, então, deixa-da esfriar para a temperatura ambiente e deixada durante a noite. A misturafoi diluída com diclorometano e lavada com salmoura. A fase aquosa foi ex-traída com diclorometano e as fases orgânicas combinadas foram lavadascom salmoura, secas sobre MgSO4, filtradas e evaporadas para proporcio-nar o produto bruto. Cromatografia sobre sílica-gel (eluição com dietil é-ter/heptano) proporcionou 820 mg do composto do título.
Etapa 5: 5-{4-Flúor-3-[2S-(4-flúor-fenil)-piperazin-1-ilmetil]-fenil}-1H-indazol: terc-butil éster de ácido 3S-(4-Fluorofenil)-piperazina-1-carbo-xílico (150 mg, 0,54 mmol) e terc-butil éster de ácido 5-(4-flúor-3-formilfenil)-indazol-1-carboxílico (210 mg, 0,62 mmol) foram dissolvidos em DCE (5 mL)e ácido acético glacial foi adicionado (32 mg, 0,54 mmol), seguido por tris-acetoxiborohidreto de sódio (341 mg, 1,6 mmol). A reação foi agitada duran-te a noite em temperatura ambiente. Diclorometano foi adicionado e a mistu-ra foi lavada com água e salmoura e seca sobre NaaSO4. O solvente foi re-movido in vácuo para proporcionar o produto bruto. Cromatografia (eluiçãocom metanol/diclorometano) proporcionou 200 mg de produto. Isso foi trata-do com 15 mL de TFA aquoso a 95% durante 1,5 h. Os voláteis foram remo-vidos in vácuo e o resíduo triturado com dietil éter (3x), deixando 70 mg deproduto. LC/MS (operação longa): tempo de retenção, 6,14 min; (M+H) =405.
1H RMN (400 MHz, metanol-D4) δ ppm: 2,57 (td, J=12,64, 2,64Hz, 1 H) 3,09 - 3,36 (m, 5 H) 3,41 (d, J = 13,6 Hz, 1 H) 3,67 (dd, J=11,43,3,08 Hz, 1 H) 3,77 (d, J=13,6 Hz, 1 H) 7,10 - 7,21 (m, 3 H) 7,53 - 7,62 (m, 6H) 7,94 (t, J=1,32 Hz, 1 H) 8,11 (s, 1 H).
Exemplo 3
N-[5-(1H-Benzotriazol-5-il)-2-flúor-benzil1-N-(1-etil-pirrolidin-2S-ilmetil)-4-flúor-benzamida<formula>formula see original document page 66</formula>
Etapa 1: (1 -Etil-pirrolidin-2S-ilmetil)-[2-flúor-5-(1 -tritil-1 H-benzo-triazol-5-il)-benzil]-amina: uma mistura de 2-flúor-5-(1-tritil-1 H-benzotriazol-5-il)-benzaldeído (368 mg, 0,76 mmol), (S)-(+)-1-etil-2-aminometilpirrolidina(120 mg, 0,83 mmol) e peneiras moleculares em 10mL de metanol foi agita-da em temperatura ambiente durante 3h. A mistura foi esfriada para -78°C eborohidreto de sódio (72 mg, 1,9 mmol) foi adicionado e a mistura foi deixa-da aquecer para a temperatura ambiente e agitada durante a noite. Os volá-teis foram removidos in vácuo e o resíduo foi diluído com diclorometano elavado com água. A fase aquosa extraída com diclorometano e as fases or-gânicas combinadas foram lavadas com salmoura, seca sobre sulfato demagnésio, filtrada e concentrada para deixar o produto bruto. Cromatografia(eluição com metanol/diclorometano) proporcionou 255 mg de produto.
Etapa 2: N-(1 -Etil-pirrolidin-2S-ilmetil)-4-flúor-N-[2-flúor-5-(1 -tritil-1H-benzotriazol-5-il)-benzil]-benzamida. HATU (122mg, 0,32 mmol) foi adi-cionado a uma solução de (1-etil-pirrolidin-2-ilmetil)-[2-flúor-5-(1-tritil-1 H-benzotriazol-5-il)-benzil]-amina (127 mg, 0,21 mmol), ácido 4-fluorobenzóico(45 mg, 0,32 mmol) e diisopropiletilamina (82 mg, 0,64 mmol) em 1 mL dedimetilformamida e a mistura resultante agitada em temperatura ambientedurante a noite. A mistura foi diluída com diclorometano e lavada com solu-ção saturada de bicarbonato de sódio e salmoura, seca sobre sulfato demagnésio, filtrada e concentrada para deixar o produto bruto. Cromatografia(eluição com metanol/diclorometano) proporcionou 98 mg de produto.
LC/MS: Tempo de retenção, 3,39 min; (M+H) = 718,57.
Etapa 3: N-[5-(1 H-Benzotriazol-5-il)-2-flúor-benzil]-N-(1 -etil-pirro-lidin-2S-ilmetil)-4-flúor-benzamida: N-(1 -Etil-pirrolidin-2-ilmetil)-4-flúor-N-[2-flúor-5-(1 -tritil-1 H-benzotriazol-5-il)-benzil]-benzamida (143 mg, 0,2 mmol)em 4 mL de metanol e 2 mL de HCI a 4M em dioxano foram agitados emtemperatura ambiente durante 24 h. O solvente foi removido in vácuo e oresíduo purificado através de HPLC. O material obtido foi tratado com ácidoclorídrico para deixar 100 mg do composto do título. LC/MS (operação lon-ga): Tempo de retenção, 5,64 min; (M+H) = 476.
1H RMN (400 MHz, metanol-D4) δ ppm: 1,29 - 1,46 (m, 3 H) 1,86- 1,99 (m, 1 H) 2,04 - 2,19 (m, 2 H) 2,31 (ddd, J=13,19, 7,03 Hz, 1 H) 3,08 -3,28 (m, 2 H) 3,48 (br s, 1 H) 3,68 - 3,78 (m, 2 H) 3,85 (dd, J=14,73, 5,49 Hz,1 H) 4,02 (dd, J=14,73, 5,49 Hz 1 H) 4,76 - 4,95 (m, 2 H) 7,18 - 7,32 (m, 3 H)7,51 - 7,64 (m, 3 H) 7,71 - 7,79 (m, 2 H) 7,98 (d, J=8,57 Hz, 1 H) 8,06 (s, 1H).
Exemplo 4
6-{5-f2S-(4-Fluorofenil)-4-metilpiperazina-1-ilmetin-furan-3-il)-3H-benzoxazol-2-ona
<formula>formula see original document page 67</formula>
Etapa 1: 6-Bromo-3H-benzoxazol-2-ona: a uma mistura de 3H-benzooxazol-2-ona (20 g, 0,15 mois) em DCM (500 mL) foi adicionado bro-mo (8,34 mL, 0,16 mois). Após agitação em temperatura ambiente durante19,5 h, o precipitado laranja que se formou foi filtrado e lavado com DCM atéque a cor laranja fosse lavada. O filtrado foi concentrado até aproximada-mente 33% de seu volume original e filtrado e lavado conforme antes. Ossólidos combinados pesavam 28,36 g. 1H RMN indicou que o produto erapuro, embora contivesse aproximadamente 8-9% de material de partida, sig-nificando que o rendimento verdadeiro do produto era de 26,72 g, 84%.
Etapa 2: 6-Bromo-3-tritil-benzoxazol-2-ona: a uma solução de 6-bromo-3H-benzoxazol-2-ona (15 g; aproximadamente 0,07 mol, contendo 8-9% de 3H-benzooxazol-2-ona) e trietilamina (11,1 mL, 0,08 mois) em DCM(250 mL) foi adicionado cloreto de tritila (21,5 g, 0,08 mois). A solução foiagitada em temperatura ambiente durante 18 h e foi, então, lavada com á-gua destilada (3 χ 250 mL), salmoura (250 mL) e seca (MgSO4), filtrada eevaporada para proporcionar um sólido de cor acinzentada. O produto foidissolvido em EtOAc em refluxo, então, deixado esfriar para a temperaturaambiente com agitação constante durante várias horas. Os sólidos foramcoletados (21,16 g) e o filtrado foi concentrado até que precipitação ocorres-se, reaquecido (refluxo) durante várias horas e deixado esfriar, com agita-ção, para encorajar uma segunda cristalização (7,88 g). RMN e HPLC indi-caram que o produto (29,04 g, 91%) era muito puro.
Etapa 3: 6-(4,4,5,5-Tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-3-tritil-3H-benzooxazol-2-ona: uma mistura de 6-bromo-3-tritil-benzoxazol-2-ona (2,5 g,5,48 mmols), bis(pinacolato)diboro (1,53 g, 6,03 mmols), acetato de potássio(2,15 g, 21,91 mmols) e PdCI2(dppf).DCM (447 mg, 0,55 mmol) em DMSOdesgasseificado anídrico foi evacuada e, então, repressurizada com nitrogê-nio. Esse processo foi repetido várias vezes para minimizar a quantidade deoxigênio na mistura de reação. A mistura foi aquecida a 85°C (temperaturado banho de óleo) sob uma atmosfera de nitrogênio durante 2,5 h. A reaçãofoi diluída com DCM (700 mL) e lavada duas vezes com água destilada (300mL cada), salmoura (300 mL), seca (MgSO4), filtrada e evaporada para pro-porcionar um xarope marrom escuro.
A reação foi repetida e o produto foi combinado com aquele pre-parado acima e cromatografado sobre uma coluna de sílica-gel, eluindo comEt2O a 20% em heptano, proporcionando o produto desejado como um póbranco (3,76 g, 68%). Espectroscopia por 1H RMN indicou que o produto erapuro, além de algum material pinacol-relacionado restante. Algum materialmenos puro (0,5 g) foi também recuperado e armazenado para ser purificadoem preparados posteriores.
Etapa 4: Terc-butil éster de ácido 4-(4-Bromofuran-2-ilmetil)-3S-(4-fluorofenil)-piperazina-1-carboxílico: Terc-butil éster de ácido 3S-(4-fluo-rofenil)-piperazina-1-carboxílico (1,0 g, 3,57 mmols) e 4-bromo-2-furaldeído(0,63 g, 3,6 mmols) foi dissolvido em DCE (15 mL) e ácido acético glacial foiadicionado (0,23 mL, 3,55 mmols), seguido por tris-acetoxiborohidreto desódio (2,30 g, 10,85 mmols). A reação foi agitada durante a noite em tempe-ratura ambiente. DCM (50 mL) foi adicionado e a mistura foi lavada com á-gua (1 χ 50 mL) e salmoura (1 χ 50 mL) e seca sobre Na2SO4. O solvente foiremovido in vácuo para proporcionar um óleo, o qual se solidificou quandode descanso (1,6 g, rendimento bruto quantitativo). LC/MS: Tempo de reten-ção, 4,32 min; (M+H) = 439.
Etapa 5: Triflúor-acetato de 1-(4-bromofuran-2-ilmetil)-2S-(4-fluorofenil)-piperazina: terc-butil éster de ácido 4-(4-Bromofuran-2-ilmetil)-3S-(4-fluorofenil)-piperazina-1-carboxílico (0,68 g, 1,55 mmol) foi captado emuma mistura de TFA aq. a 95% e DCM [70:30] e foi agitada durante 30 mins.O solvente foi removido in vácuo para render uma goma (0,90 g, rendimentobruto quantitativo). LCMS: Tempo de retenção, 2,33 min; (M+H) = 339,23.
Etapa 6: 1-(4-Bromofuran-2-ilmetil)-2S-(4-fluorofenil)-4-metilpi-perazina: uma solução de di-triflúor-acetato de 1 -(4-bromofuran-2-ilmetil)-2S-(4-fluorofenil)-piperazina (0,60 g, 1,06 mmol) em metanol (15 mL) foi tratadacom formaldeído aquoso a 37% (2,5 mL, -30 mmols), seguido por tris-acetoxiborohidreto de sódio (1,25 g, 5,5 mmols). A reação foi agitada emtemperatura ambiente durante a noite, após o que o solvente foi removido invácuo para proporcionar uma goma. Água (20 mL) foi adicionada e ajustadapara um pH de 11 com NaOH aq. a 10M. A mistura foi extraída com DCM (4χ 20 mL) e as camadas combinadas de DCM foram lavadas com salmoura esecas sobre Na2SO4. Remoção do solvente in vácuo proporcionou um óleomarrom viscoso (0,35 g, 94%). Esse composto foi purificado por meio decromatografia instantânea em sílica-gel usando DCM:MeOH:AcOH:água(240:15:3:2) como eluente. LC/MS: Tempo de retenção, 2,28 min; (M+H) = 353.
Etapa 7: 6-{5-[2S-(4-Fluorofenil)-4-metilpiperazina-1 -ilmetil]furan-3-il}-3-tritil-3H-benzoxazol-2-ona: 1-(4-Bromofuran-2-ilmetil)-2S-(4-fluorofe-nil)-4-metilpiperazina (0,164 g, 0,33 mmol) e 6-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2] dio-xaborolan-2-il)-3-tritil-3H-benzooxazol-2-ona (0,105 g, 0,30 mmol) foram dis-solvidos em dioxano (8 mL) e Cs2CO3 aq. a 2M (0,65 mL, 1,3 mmol) foi adi-cionado. A mistura foi desgasseificada e nitrogênio foi introduzido (três ve-zes), quando PdCI2(dppf).DCM (0,027 g, 0,03 mmol) foi adicionado. Apósuma outra desgasseificação, a reação foi aquecida a 10O0C durante 4 horasquando a reação estava completa, conforme monitorado por T.L.C. DCM (20mL) foi adicionado à mistura e foi lavado com água (3 χ 20 mL) e salmoura(1 χ 20 mL). A camada orgânica foi seca sobre MgSO4 e o solvente removidoin vácuo. Cromatografia usando DCM:MeOH:AcOH:água (240:15:3:2) comoeluente proporcionou 0,11 g do produto (68%). LC/MS: Tempo de retenção,3,13 min; (M+H) = 650.
Etapa 8: 6-{5-[2S-(4-Fluorofenil)-4-metilpiperazina-1 -ilmetil]-furan-3-il}-3H-benzoxazol-2-ona: 6-{5-[2S-(4-Fluorofenil)-4-metilpiperazina-1-ilmetil]-furan-3-il}-3-tritil-3H-benzoxazol-2-ona (0,33 g, 0,51 mmol) foi captadaem TFA aq. a 90% (20 mL) e agitada em temperatura ambiente durante 2horas. O solvente foi removido in vácuo e co-evaporação do TFA residual foiobtida usando água (3 χ ~2 mL) para proporcionar um sólido marrom. Cro-matografia usando DCM:MeOH:AcOH:água (180:20:3:2) como eluente pro-porcionou 0,15 g do produto (73%). LC/MS (operação longa): Tempo de re-tenção, 4,39 min; (M+H) = 408.
1H RMN (400 MHz, metanol-D4) δ ppm: 2,73 (td, J=12,58, 2,75Hz, 1 H) 2,83 (s, 3 H) 3,04 (t, J=11,76 Hz, 1 H) 3,16 - 3,26 (m, 2 H) 3,33 -3,42 (m, 2 H) 3,50 (dd, J=12,09, 1,98 Hz, 1 H) 3,65 - 3,71 (m, 2 H) 6,54 (s, 1H) 7,07 (d, J=8,13 Hz, 1 H) 7,20 (t, J=8,79 Hz, 2 H) 7,33 (dd, J=8,13, 1,54Hz, 1 H) 7,39 (d, J=1,54 Hz, 1 H) 7,56 (dd, J=8,46, 5,39 Hz, 2 H) 7,83 (d,J=0,88 Hz, 1 H).
Exemplo 5
Estudo dos efeitos de uma combinação de um antaqonista dos receptoresde GABA e um inibidor dos receptores 5HT2A no aperfeiçoamento da quali-dade do sono
Para esse estudo, quatro grupos de ratos Sprague-Dawley ma-chos são usados, cada grupo compreendendo 5 a 9 ratos.
O Grupo A recebe 0,3 mg/kg i.p. de Exemplo 4 (intraperitoneal-mente)
O Grupo B recebe 3 mg/kg p.o. de zolpidem (oralmente, hemitar-tarato)O Grupo C recebe a combinação - 0,3 mg/kg i.p. de Exemplo 4 e3 mg/kg p.o. de hemitartarato de zolpidem, os dois compostos são adminis-trados em intervalos de 5-minutos oralmente.
Finalmente, o grupo D recebe 10 mg/kg p.o. de zolpidem (oral-mente, hemitartarato). Os dados são registrados no dia 0 (data de referên-cia) quando os animais receberam apenas um veículo (água destilada e me-tilcelulose) e no dia 1, quando os animais receberam o princípio ativo. Osdados são registrados durante 6 horas a cada dia, os princípios ativos sãoadministrados 15 minutos após o início do registro.
Os efeitos sinergísticos da combinação é medida através da di-minuição no tempo desperto (tempo desperto total durante as 6 horas deregistro), aumento na duração de movimento não rápido dos olhos (NREM)(duração total do sono NREM durante as 6 horas de registro) e diminuiçãogeral no número de períodos de sono NREM. Assim, a combinação da in-venção intensifica a qualidade do sono em um paciente.
Exemplo 6
Preparo de uma cápsula contendo Exemplo 4 e zolpidem
Uma cápsula é preparada contendo, na forma de um tamanhode pequeno tamanho, 1,18 mg de Exemplo 4 como auxiliar do sono e 6,22mg de hemitartarato de zolpidem como um agente hipnótico de curta ação.
O comprimido contém os ingredientes conforme listado na Tabela I abaixo.
Tabela I
<table>table see original document page 71</column></row><table>
1 Pharmatose DMV
2 Starch 1500
25 3 Ac-di-sol (FMC).Primeiro, a mistura do Exemplo 4, Iactose monohidratada, amidogelatinizado, croscarmelose de sódio e estearato de magnésio é preparada.A mistura é, então, colocada em um misturador bicônico durante trinta minu-tos. A mistura homogênea é, então, comprimida, usando uma máquina decompressão giratória normal, na forma de um comprimido de 50 mg.
O comprimido de hemitartarato de zolpidem é preparado usandoos ingredientes mostrados na Tabela Il abaixo.
Tabela Il
<table>table see original document page 72</column></row><table>
4 : Avicel (FMC)
5 : Pharmacoat 606 (Shin-Etsu).
O hemitartarato de zolpidem, lactose, celulose microcristalina ecarboximetilcelulose de sódio são misturados juntos e, então, são granula-dos com água. O granulado é, então, seco e calibrado. O granulado é, en-tão, misturado com o estearato de magnésio e comprimido em uma massade 60 mg por comprimido, usando uma máquina de comprimir giratória.
Então, comprimidos com uma dose de 1 mg de Exemplo 4 e6,42 mg de hemitartarato de zolpidem são introduzidos em uma cápsula degelatina dura.
Os perfis de dissolução da cápsula podem ser medidos usandoum dispositivo Il da U.S. Pharmacopoeia, com dois meios de dissolução:
- 900 ml de ácido clorídrico a 0,01 M e
- 900 ml de tampão de fosfato de potássio, 0,05 M, em um pH de6,8, mantido a 37 +/- 0,5°C, com agitação (50 t.p. min.).Exemplo 7
Preparo de uma cápsula contendo um comprimido de Exemplo 4 com libera-ção imediata e um comprimido de zolpidem com liberação retardada
Os comprimidos de Exemplo 4 com liberação imediata são pre-parados de acordo com o processo descrito no Exemplo 6 acima.
O comprimido de hemitartarato de zolpidem de liberação retar-dada é preparado de acordo com o método descrito no Exemplo 6 acima deforma a obter um comprimido tendo a composição indicada na Tabela Ill a-baixo.
Tabela III
<table>table see original document page 73</column></row><table>
6 Pharmatose (DMV)
7 Metolose 90SH4000 (Shin-Etsu)
8 Avicel PH 102 (FMC).
Os mesmos métodos de granulação e compressão a úmido sãousados, tais como aqueles descritos para o hemitartarato de zolpidem noExemplo 6 acima. Cápsulas são preparadas contendo um ou mais dos com-primidos com liberação retardada de 50 mg contendo 5 mg de base de zol-pidem (correspondendo a 6,22 mg de hemitartarato de zolpidem) e um oumais dos comprimidos de 50 mg de liberação imediata contendo 1 mg deExemplo 4.
Os perfis de dissolução in vitro das cápsulas preparadas dessemodo podem ser estabelecidos usando o método descrito no Exemplo 6 a-cima.
Exemplo 8
Preparo de uma cápsula compreendendo uma mistura de péletes do Exem-plo 4 com liberação imediata e de péletes de zolpidem com liberação imediata
Uma suspensão de 50 g de Exemplo 4 e de 100 g de povidona(Pladone K29/32, BASF) em 670 g de etanol é preparada. 750 g dessa sus-pensão são, então, pulverizados sobre 1060 g de microgrânulos com tama-nho de malha 16-18, utilizando um secador com leito fluidizado. Então, umasuspensão de 62,2 g de tartrato de zolpidem (correspondendo a 50 g de ba-se de zolpidem) e de 100 g de povidona (Pladone K29/32, BASF) em 670 gde etanol é preparada. 750 g dessa suspensão são, então, pulverizados so-bre 1060 g de microgrânulos com tamanho de malha 16-18, usando um se-cador com leito fluidizado. Uma mistura dos dois péletes é preparada, comuma proporção de 1 parte em peso de Exemplo 4 para 5 partes de tartratode zolpidem. Essa mistura é colocada em uma cápsula de gelatina dura ten-do uma quantidade total de 1 mg de Exemplo 4 e 5 mg de zolpidem na formade base (correspondendo a 6,22 mg de tartrato de zolpidem). A quantidadede cada um dos péletes pode ser modificada de forma a ajustar a dose.
Os perfis de dissolução in vitro das cápsulas preparadas desse modo podemser estabelecidos usando o método descrito no Exemplo 6 acima.
Exemplo 9
Preparo de uma cápsula compreendendo uma mistura de péletes de Exem-plo 4 com liberação imediata e péletes de zolpidem de liberação retardada
Os péletes de Exemplo 4 de liberação imediata são preparadosde acordo com o método descrito no Exemplo 8 acima. Similarmente, péle-tes de hemitartarato de zolpidem são preparados, tal como descrito acima noExemplo 6.
Uma solução compreendendo 25 g de copolímero de metacrilato(Eudragit TM RL 100, Rohm Pharma), 143 g de copolímero de metacrilato(Eudragit TM RS 100, Rohm Pharma) e 18,7 g de citrato de etila (EudrafexTM, Rohm Pharma) é preparada em 1180 g de uma mistura de isopropa-nol/acetona a 60:40 (peso/peso). Os péletes de hemitartarato de zolpidemsão revestidos com essa mistura de polímeros, através de pulverização emum secador com leito fluidizado, a quantidade final de revestimento repre-senta 20% em peso da massa de pélete não revestida. Após saturação dospéletes a 35°C durante 24 horas, uma mistura de péletes revestidas de he-mitartarato de zolpidem e péletes de Exemplo 4 é preparada, na proporçãode 1:2 (Exemplo 4/zolpidem) e essa mistura é colocada em cápsulas de ge-latina de modo a proporcionar uma quantidade, por cápsula, correspondendoa 5 mg de Exemplo 4 e 10 mg de base de zolpidem.
Os perfis de dissolução in vitro das cápsulas preparadas dessaforma podem ser estabelecidos usando o método descrito no Exemplo 6 a-cima.
Exemplo 10
Preparo de um comprimido compreendendo péletes de Exemplo 4 de Iibera-cão imediata e péletes de zolpidem de liberação imediata
Péletes de Exemplo 4 e hemitartarato de zolpidem são prepara-dos de acordo com o método descrito no Exemplo 8 acima.
Uma mistura em peso dos dois péletes é preparada em umaproporção de 1 parte de Exemplo 4 para 2 partes de hemitartarato de zolpi-dem e 0,1% de estearato de magnésio é adicionado. A mistura é, então, co-locada em um misturador bicônico durante 30 minutos.
A mistura homogênea é, então, comprimida usando uma máqui-na de compressão giratória convencional de forma a proporcionar um com-primido tendo 5 mg de Exemplo 4 e 12,44 mg de hemitartarato de zolpidem(correspondendo a 10 g de zolpidem na forma de base). Os perfis de disso-lução in vitro das cápsulas preparadas dessa forma podem ser estabelecidosusando o método descrito no Exemplo 6 acima.
Exemplo 11
Preparo de um comprimido compreendendo péletes de Exemplo 4 com Iibe-ração imediata e péletes de zolpidem com liberação retardada
Os péletes de Exemplo 4 com liberação imediata são prepara-dos de acordo com o método descrito no Exemplo 8 e os péletes de hemitar-tarato de zolpidem com liberação retardada de acordo com o método descri-to no Exemplo 9.
Uma mistura dos dois péletes é preparada em uma proporção de2 partes de Exemplo 4 e 6 partes de hemitartarato de zolpidem e 0,2% deestearil fumarato de magnésio são adicionados. A mistura é, então, transfe-rida para um misturador bicônico durante 30 minutos. A mistura homogêneaé, então, comprimida em uma máquina de compressão giratória convencio-nal, de forma a proporcionar uma quantidade total de 4 mg de Exemplo 4 e14,93 mg de hemitartarato de zolpidem (correspondendo a 12 g de base dezolpidem). Os perfis de dissolução in vitro das cápsulas preparadas dessaforma podem ser estabelecidos usando o método descrito no Exemplo 6 acima.
Exemplo 12
Preparo de um comprimido entérico com liberação retardada compreenden-do péletes de Exemplo 4 com liberação imediata e péletes do zolpidem comliberação imediata
Comprimidos são preparados compreendendo Exemplo 4 e he-mitartarato de zolpidem de acordo com o processo descrito no Exemplo 10.Comprimidos são, então, revestidos de acordo com o processo conhecidopor aqueles versados na técnica e descrito aqui depois.
Uma solução de 46 g de copolímero de metacrilato (Eudragit TMRL100, Rohm Pharma), 295 g de copolímero de metacrilato (Eudragit TMRS100, Rohm Pharma) e 40 g de citrato de etila (Eudrafex TM, Rohm Phar-ma) em 2280 g de uma mistura de isopropanol/acetona a 65:35 (peso/peso)é preparada.
Os comprimidos compreendendo 3,2 mg de Exemplo 4 e 12,44mg de hemitartarato de zolpidem são revestidos com uma mistura poliméri-ca, através de pulverização em uma panela de revestimento, a quantidadefinal do revestimento representando 5 a 10% em peso da massa da péletesem revestimento.
Exemplo 13
Preparo de um comprimido com bicamada compreendendo uma camada deExemplo 4 de liberação imediata e uma camada de zolpidem de liberaçãoimediata
Granulados A são preparados através de mistura a seco e gra-nulados B através de mistura a úmido de acordo com o Exemplo 6 usandoas composições conforme listado na Tabela IV abaixo.
Tabela IV
<table>table see original document page 77</column></row><table>
9: Pharmatose (DMV)
10 : Starch 1500 (CoIorcon)
11 : Ac-di-sol (FMC)
12 : Blanose (AquaIon)
13: Brentag AG
14 : Avicel PH 102 (FMC)
15 : Pharmacoat 606 (Shin-Etsu).
As misturas são, então, comprimidas em um comprimido combicamada usando uma máquina de compressão alternativa, a primeira ca-mada com liberação imediata com uma massa de 200 mg de granulado Acompreendendo 5 mg de Exemplo 4 e a segunda camada com liberaçãoimediata com uma massa de 200 mg de granulado B compreendendo 12,44mg de hemitartarato de zolpidem (correspondendo a 10 mg de base de zol-pidem).
Os perfis de dissolução in vitro das cápsulas preparadas dessa forma podemser estabelecidos através de uso do método descrito no Exemplo 6 acima.
Exemplo 14
Preparo de um comprimido com bicamada compreendendo uma camada deExemplo 4 com liberação imediata e uma camada de zolpidem de liberaçãoretardada
Granulados C são preparados através de mistura a seco e gra-nulados D através de mistura a úmido de acordo com o Exemplo 6 usandoas composições conforme listado na Tabela V abaixo.
Tabela V
<table>table see original document page 78</column></row><table>
16: Pharmatose (DMV)
17 : Starch 1500 (CoIorcon)
18 : Ac-di-sol (FMC)
19: Blanose (AquaIon)20: Brentag AG
21 : Avicel PH 102 (FMC)
22 : Metolose 90SH4000 (Shin-Etsu)
23: Brentag AG.
As misturas são, então, comprimidas em um comprimido combicamada usando uma máquina de compressão alternativa, a primeira ca-mada com liberação imediata com uma massa de 150 mg de granulado Ccompreendendo 3,75 mg de Exemplo 4 e a segunda camada com liberaçãoretardada com uma massa de 200 mg de granulado D compreendendo15,50 mg de hemitartarato de zolpidem (correspondendo a 12,45 mg de ba-se de zolpidem).
Os perfis de dissolução in vitro das cápsulas preparadas dessaforma podem ser estabelecidos usando o método descrito no Exemplo 5 a-cirna.
Exemplo 15
Preparo de um comprimido com três camadas compreendendo uma camadacom liberação imediata de Exemplo 4. uma camada inativa e uma terceiracamada com liberação retardada de zolpidem
Granulados EeF são preparados através de mistura e granula-dos G através de mistura a úmido de acordo com o Exemplo 6 e usando ascomposições listadas na Tabela Vl abaixo.
Tabela Vl
<table>table see original document page 79</column></row><table><table>table see original document page 80</column></row><table>
24: Pharmatose (DMV)
25 : Starch 1500 (CoIorcon)
26 : Ac-di-sol (FMC)
27: Blanose (AquaIon)
28 : Brentag AG
29 : Avicel PH 102 (FMC)
30: Brentag AG
31 : Pharmacoat (Shin-Etsu).
As misturas são comprimidas, de acordo com o Exemplo 13, emum comprimido com três camadas, uma camada com massa externa de 125mg do granulado E compreendendo 2,5 mg de Exemplo 4, uma camada in-termediária de 125 mg de granulado F e uma terceira camada com massade 300 mg de granulado G compreendendo 15 mg de hemitartarato de zol-pidem (correspondendo a 12,06 mg de base de zolpidem).
Exemplo 16
Preparo de um comprimido revestido seco compreendendo um núcleo inter-no de zolpidem e um revestimento externo de Exemplo 4.
Granulados são preparados de acordo com o Exemplo 6 e ba-seado nas composições listadas na Tabela Vll abaixo.Tabela VII
<table>table see original document page 81</column></row><table>
32: Pharmatose (DMV)
33: Avicel PH 102 (FMC)
34: Metolose 90SH4000 (Shin-Etsu)
35: Brentag AG
36: Blanose (AquaIon)
O granulado que forma o núcleo interno é comprimido, atravésde uso de uma máquina de compressão alternativa, em pequenos comprimi-dos, antes de realizar a operação de revestimento a seco com a segundacamada. A operação produz 80 mg de comprimidos com liberação retarda-da, contendo 12,44 mg de hemitartarato de zolpidem (correspondendo a 10mg de base de zolpidem).
O granulado que forma a camada de revestimento externa écomprimido, através de uso de uma máquina de compressão alternativa quepermite os pequenos comprimidos com núcleo interno. A camada externatem uma massa de 301 mg e contém 5 mg de Exemplo 4.
De acordo com outro de seus aspectos, o objetivo da invenção éusar pelo menos um agente hipnótico de longa ação e/ou um auxiliar do so-no em combinação com pelo menos um agente hipnótico de curta ação, parao preparo de um medicamento objetivado a prevenir e/ou tratar distúrbios dosono.
Embora a invenção tenha sido ilustrada através de alguns dosexemplos precedentes, ela não deve ser construída como estando limitadaaos mesmos; mas antes, a invenção abrange a área genérica conforme aquiantes descrita. Várias modificações e modalidades podem ser feitas sem sedesviar do espírito e escopo da mesma.

Claims (30)

1. Combinação compreendendo pelo menos um agente hipnóti-co de curta ação e um composto, incluindo enantiômeros, estereoisômeros etautômeros do referido composto e sais, solvatos ou derivados farmaceuti-camente aceitáveis dos mesmos, o referido composto tendo a estrutura geralmostrada na fórmula I: <formula>formula see original document page 83</formula> em que:X-—Y denota uma ligação simples ou dupla entre XeY;X é CR, CHR, CO, N, Oou S;Y é CR, CHR, CO, S(O)2, N ou NR;Z é NR, CO-NR, S(O)2-NR;A, B e E são os mesmos ou diferentes e são, independentemen-te uns dos outros, CR ou N;D é CH2 ou CO;Ar é arila ou heteroarila substituída ou não substituída;cada R é independentemente escolhido de hidrogênio, halogê-nio, CN, C(O)NR3R4, Ci-4alquila, Ci^alcóxi, C-Malquenila, arila, heteroarila,arilCi-4alquila, heteroarilCi-4alquila, fluoroalquila ou fluoroalcóxi da fórmulaCnHxFy ou OCnHxFy em que η é um número inteiro de 1 a 4, χ é um númerointeiro de O a 8, y é um número inteiro de 1 a 9 e a soma de χ e y é 2n+1; emque:R3 e R4 são hidrogênio ou Ci-4alquila; ouR3 e R4, tomados junto com o átomo de nitrogênio ao qual elesestão presos, formam um heterociclo não substituído ou pelo menos monos-substituído;R1 e R2 são os mesmos ou diferentes e selecionados indepen-dentemente um do outro de arila substituída ou não substituída, heteroarila,ariloíla, heteroariloíla, aril-sulfonila, heteroaril-sulfonila, arilCi-4alquila, hete-roarilCi-4alquila, aminoCi-4alquila, Ci-4alquilaminoCi.4alquila, C3.8 cicloalquil-aminoC1-4alquila, diC3-8CicloalquilaminoC1-4alquila, C3-8CicloalquilC1-4 alquila-minoC1-4alquila, diC1-4alquilaminoalquila, heterociclo, heterocicloC1-4alquila,C1-4alquileterocicloC1-4alquila; ouR1 e R2, tomados junto com o átomo de nitrogênio ao qual elesestão presos, formam um heterociclo não substituído ou pelo menos monos-substituído; e em queos substituintes são selecionados do grupo consistindo em arilasubstituída ou não substituída, heteroarila, arilCi-4alquNa, heteroarilC1-4alqui-la, heterociclo, C3-8Cicloalquila, C1-4alquila, C1-4alcóxi, C1-4alquenila, fluoroal-quila ou fluoroalcóxi da fórmula CnHxFy ou OCnHxFy em que η é um númerointeiro de 1 a 4, χ é um número inteiro de 0 a 8, y é um número inteiro de 1 a 9 e a soma de χ e y é 2n+1, -NO2, -NH2, -NH(Ci-4alquila), -N(C1^aIquiIa)2, -CN, -C(O)R5, -NHC(0)(C1-4alquila), -SO2CI1 -SO2(C1-4alquila)1 halogênio ehidróxi; em que:R5 é hidróxi, C1-3alcóxi, -O-fenila, -NH2, -NH(C1-3alquila), -N(C1-3alquila)2 ou fenila;heteroarila é um heterociclo mono- ou bicíclico aromático de 5 a 10 elementos contendo um ou mais heteroátomos selecionados do grupoconsistindo em Ν, O e S;arila é um anel mono- ou bicíclico aromático de 6 a 10 elemen-tos; eheterociclo é um heterociclo mono- ou bicíclico não aromático de 3 a 10 elementos contendo um ou mais heteroátomos selecionados do grupoconsistindo em Ν, O e S.
2. Combinação de acordo com a reivindicação 1, em que o a-gente hipnótico de curta ação está presente em uma forma galênica adapta-da para uma liberação imediata ou retardada e o composto de fórmula (I)está presente em uma forma galênica adaptada para uma liberação imediata.
3. Combinação de acordo com a reivindicação 1, em que o a-gente hipnótico de curta ação é um modulador de receptores de GABA-A,benzodiazepina, um derivado de melatonina ou um agonista de receptoresde melatonina.
4. Combinação de acordo com a reivindicação 1, em que o a-gente hipnótico de curta ação é selecionado do grupo consistindo em zolpi-dem, zopiclona, eszopiclona, zaleplon, melatonina, ramelteon, triazolam, eti-zolam, brotizolam e indiplon ou um derivado ou uma mistura em qualquercombinação dos mesmos.
5. Combinação de acordo com a reivindicação 1, em que o a-gente hipnótico de curta ação é zolpidem ou um sal farmaceuticamente acei-tável do mesmo o qual está em combinação com um composto de fórmula(I).
6. Composição farmacêutica compreendendo pelo menos umagente hipnótico de curta ação e um composto, incluindo enantiômeros, es-tereoisômeros e tautômeros do referido composto e sais, solvatos ou deriva-dos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, com o referido compostotendo a estrutura geral mostrada na fórmula I:R1<formula>formula see original document page 85</formula>em que:X=Y denota uma ligação simples ou dupla entre XeY;X é CR, CHR, CO, N, O ou S;Y é CR, CHR, CO, S(O)2, N ou NR;Z é NR, CO-NR, S(O)2-NR;A, B e E são os mesmos ou diferentes e são, independentemen-te uns dos outros, CR ou N;D é CH2 ou CO;Ar é arila ou heteroarila substituída ou não substituída;cada R é independentemente escolhido de hidrogênio, halogê-nio, CN, C(O)NR3R4, C1-4alquila, C1-4alcóxi, C1-4alquenila, arila, heteroarila,arilC1-4alquila, heteroarilC1-4alquila, fluoroalquila ou fluoroalcóxi da fórmulaCnHxFy ou OCnHxFy em que n é um número inteiro de 1 a 4, χ é um númerointeiro de O a 8, y é um número inteiro de 1 a 9 e a soma de χ e y é 2n+1; emqueR3 e R4 são hidrogênio ou Ci.4alquila; ouR3 e R4, tomados junto com o átomo de nitrogênio ao qual elesestão presos, formam um heterociclo não substituído ou pelo menos monos-substituído;R1 e R2 são os mesmos ou diferentes e selecionados indepen-dentemente um do outro de arila substituída ou não substituída, heteroarila,ariloíla, heteroariloíla, aril-sulfonila, heteroaril-sulfonila, arilCi-4alquila, hete-roarilCi-4alquila, aminoCi-4alquila, Ci-4alquilaminoCi-4alquila, C3.8 cicloalqui-laminoCi-4alquila, diC3-8cicloalquilaminoCi.4alquila, C3.8cicloalquilCi-4 alqui-laminoCi-4alquila, diCi-4alquilaminoalquila, heterociclo, heterocicloCi-4alquila,Ci-4alquileterocicloCi.4alquila; ouR1 e R2, tomados junto com o átomo de nitrogênio ao qual elesestão presos, formam um heterociclo não substituído ou pelo menos monos-substituído; e em que os substituintes são selecionados do grupo consistindoem arila substituída ou não substituída, heteroarila, arilCi-4alquila, heteroa-rilC-i.4alquila, heterociclo, C3-8Cicloalquila, Ci-4alquila, Ci-4alcóxi, C-|.4 alqueni-la, fluoroalquila ou fluoroalcóxi da fórmula CnHxFy ou OCnHxFy em que η éum número inteiro de 1 a 4, χ é um número inteiro de 0 a 8, y é um númerointeiro de 1 a 9 e a soma de χ e y é 2n+1, -NO2, -NH2, -NH(C1^aIquiIa), -N(Ci-4alquil)2, -CN, -C(O)R5, -NHC(O)(Ci^aIquiIa), -SO2CI, -S02(Ci-4alquila),halogênio e hidróxi; em queR5 é hidróxi, Cr3alcóxi, -O-fenila, -NH2, -NH(Cr3alquila), -N(Cr3alquil)2 ou fenila;heteroarila é um heterociclo aromático de 5 a 10 elementos,mono- ou bicíclico contendo um ou mais heteroátomos selecionados do gru-po consistindo em Ν, O e S;arila é um anel aromático de 6 a 10 elementos, mono- ou bicíclico; eheterociclo é um heterociclo não aromático de 3 a 10 elementos,mono- ou bicíclico contendo um ou mais heteroátomos selecionados do gru-po consistindo em Ν, O e S; em combinação com um ou mais diluentes, ex-cipientes ou veículos farmaceuticamente aceitáveis.
7. Composição de acordo com a reivindicação 6, em que o a-gente hipnótico de curta ação está presente em uma forma galênica adapta-da para uma liberação imediata ou retardada e o composto de fórmula (I)está presente em uma forma galênica adaptada para uma liberação imedia-ta.
8. Composição de acordo com a reivindicação 6, em que o a-gente hipnótico de curta ação é um modulador de receptores de GABA-A,benzodiazepina, um derivado de melatonina ou um agonista de receptoresde melatonina.
9. Composição de acordo com a reivindicação 6, em que o a -gente hipnótico de curta ação é selecionado do grupo consistindo em zolpi-dem, zopiclona, eszopiclona, zaleplon, melatonina, ramelteon, triazolam, eti-zolam, brotizolam e indiplon ou um derivado ou uma mistura em qualquercombinação dos mesmos.
10. Composição de acordo com a reivindicação 6, em que o a-gente hipnótico de curta ação é zolpidem ou um sal farmaceuticamente acei-tável do mesmo o qual está em combinação com composto de fórmula (I).
11. Composição de acordo com a reivindicação 6, em que o a-gente hipnótico de curta ação e o composto de fórmula (I) são liberados i-mediatamente.
12. Composição de acordo com a reivindicação 6, em que o a-gente hipnótico de curta ação tem uma liberação retardada e o composto defórmula (I) é liberado imediatamente.
13. Composição de acordo com a reivindicação 6, a qual consis-te em uma cápsula compreendendo um ou mais comprimidos de liberaçãoimediata contendo o agente hipnótico de curta ação e um ou mais comprimi-dos de liberação imediata contendo o composto de fórmula (I).
14. Composição de acordo com a reivindicação 6, a qual consis-te em uma cápsula compreendendo um ou mais comprimidos de liberaçãoretardada contendo o agente hipnótico de curta ação e um ou mais compri-midos de liberação imediata contendo o composto de fórmula (I).
15. Composição de acordo com a reivindicação 6, a qual consis-te em uma cápsula compreendendo uma mistura de péletes de liberaçãoimediata com o agente hipnótico de curta ação e péletes de liberação imedi-ata com composto de fórmula (I).
16. Composição de acordo com a reivindicação 6, a qual consis-te em uma cápsula compreendendo uma mistura de péletes de liberaçãoretardada com o agente hipnótico de curta ação e péletes de liberação ime-diata com composto de fórmula (I).
17. Composição de acordo com a reivindicação 6, a qúal consis-te em um comprimido contendo péletes de liberação imediata do agente hip-nótico de curta ação e composto de fórmula (I).
18. Composição de acordo com a reivindicação 6, a qual consis-te em um comprimido contendo péletes de liberação retardada do agentehipnótico de curta ação e péletes de liberação imediata de composto de fórmula (I).
19. Composição de acordo com a reivindicação 6, a qual consis-te em um comprimido revestido entérico de liberação retardada compreen-dendo péletes de liberação imediata de composto de fórmula (I) e péletes deliberação imediata do agente hipnótico de curta ação.
20. Composição de acordo com a reivindicação 6, a qual consis-te em um comprimido com múltiplas camadas compreendendo:(a) uma ou mais camadas de liberação imediata, cada uma con-tendo uma dose de composto de fórmula (I) e opcionalmente uma dose deagente hipnótico de curta ação,(b) uma ou mais camadas de liberação retardada, cada umacontendo uma dose de agente hipnótico de curta ação e opcionalmentecomposto de fórmula (I) e(c) uma camada inativa.
21. Composição de acordo com a reivindicação 6, a qual consis-te em um comprimido revestido seco, compreendendo um núcleo interno deliberação retardada contendo composto de fórmula (I) e em que a camadade revestimento de liberação imediata contém o agente hipnótico de curtaação.
22. Uso da combinação compreendendo pelo menos um agentehipnótico de curta ação e um composto, incluindo enantiômeros, estereoi-sômeros e tautômeros do referido composto e sais, solvatos ou derivadosfarmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, para preparo de um medica-mento destinado ao tratamento de um distúrbio do sono, com o referidocomposto tendo a estrutura geral mostrada na fórmula I:<formula>formula see original document page 89</formula>em que:X=Y denota uma ligação simples ou dupla entre XeY;X é CR, CHR, CO, Ν, O ou S;Y é CR, CHR, CO, S(O)2, N ou NR;Z é NR, CO-NR1 S(O)2-NR;A, B e E são os mesmos ou diferentes e são, independentemen-te uns dos outros, CR ou N; D é CH2 ou CO;Ar é arila ou heteroarila substituída ou não substituída;cada R é independentemente escolhido de hidrogênio, halogê-nio, CN, C(O)NR3R4, Ci.4alquila, Ci-4alcóxi, Ci-4alquenila, arila, heteroarila,arilCi.4alquila, heteroarilCi-4alquila, fluoroalquila ou fluoroalcóxi da fórmulaCnHxFy ou OCnHxFy em que η é um número inteiro de 1 a 4, χ é um númerointeiro de O a 8, y é um número inteiro de 1 a 9 e a soma de χ e y é 2n+1; emqueR3 e R4 são hidrogênio ou Ci-4alquila; ouR3 e R4, tomados junto com o átomo de nitrogênio ao qual elesestão presos, formam um heterociclo não substituído ou pelo menos monos-substituído;Ri e R2 são os mesmos ou diferentes e selecionados indepen-dentemente um do outro de arila substituída ou não substituída, heteroarila,ariloíla, heteroariloíla, aril-sulfonila, heteroaril-sulfonila, arilCi-4alquila, hete-roarilCi-4alquila, aminoCi-4alquila, Ci^alquilaminoCi^alquila, C3-8 cicloalqui-laminoCi.4alquila, diC3-8cicloalquilaminoCi-4alquila, Ca-sCidoalquilC^ alqui-laminoCi-4alquila, diCi-4alquilanriinoalquila, heterociclo, heterocicloCi^alquila,Ci.4alquileterocicloCi.4alquila; ouR1 e R2, tomados junto com o átomo de nitrogênio ao qual elesestão presos, formam um heterociclo não substituído ou pelo menos monos-substituído; e em queos substituintes são selecionados do grupo consistindo em arilasubstituída ou não substituída, heteroarila, arilCi-4alquila, heteroarilCi-4alqui-Ia, heterociclo, C3.8cicloalquila, Ci-4alquila, Ci-4alcóxi, Ci-4alquenila, fluoroal-quila ou fluoroalcóxi da fórmula CnHxFy ou OCnHxFy em que η é um númerointeiro de 1 a 4, χ é um número inteiro de O a 8, y é um número inteiro de 1 a-9 e a soma de χ e y é 2n+1, -NO2, -NH2, -NH(Ci-4alquila), -N(Ci-4alquila)2,-CN, -C(O)R5, -NHC(O)(Ci^aIquiIa), -SO2CI, -SO2(Ci^aIquiIa), halogênio ehidróxi; em queR5 é hidróxi, Cr3alcóxi, -O-fenila, -NH2, -NH(Ci-3alquila), -N(Cr3alquil)2 ou fenila;heteroarila é um heterociclo aromático de 5 a 10 elementos,mono- ou bicíclico contendo um ou mais heteroátomos selecionados do gru-po consistindo em Ν, O e S;arila é um anel aromático de 6 a 10 elementos, mono- ou bicíclico; eheterociclo é um heterociclo não aromático de 3 a 10 elementos,mono- ou bicíclico contendo um ou mais heteroátomos selecionados do gru-po consistindo em N1Oe S.
23. Uso de acordo com a reivindicação 22, em que o distúrbiodo sono é insônia.
24. Uso de acordo com a reivindicação 22, em que o distúrbiodo sono é insônia primária.
25. Uso de acordo com a reivindicação 22, em que o distúrbiodo sono é insônia de manutenção do sono.
26. Uso de acordo com a reivindicação 22, em que o distúrbiodo sono é insônia relacionada a outro distúrbio metal.
27. Uso de acordo com a reivindicação 22, em que o distúrbiodo sono é insônia induzida por substância.
28. Uso de acordo com a reivindicação 22, em que o distúrbiodo sono é insônia por apnéia do sono obstrutiva.
29. Uso de acordo com a reivindicação 22, em que o agentehipnótico de curta ação é selecionado do grupo consistindo em zolpidem,zopiclona, eszopiclona, zaleplon, melatonina, ramelteon, triazolam, etizolam,brotizolam e indiplon ou um derivado ou uma mistura em qualquer combina-ção dos mesmos.
30. Uso de acordo com a reivindicação 22, em que a combina-ção é um composto de fórmula (I) e zolpidem ou um sal farmaceuticamenteaceitável do mesmo.
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