BRPI0614589A2 - derivados de amida - Google Patents

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BRPI0614589A2
BRPI0614589A2 BRPI0614589-2A BRPI0614589A BRPI0614589A2 BR PI0614589 A2 BRPI0614589 A2 BR PI0614589A2 BR PI0614589 A BRPI0614589 A BR PI0614589A BR PI0614589 A2 BRPI0614589 A2 BR PI0614589A2
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BR
Brazil
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methyl
alkyl
oxoquinazolin
amino
ethoxy
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BRPI0614589-2A
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Steve Swallow
Dearg Sutherland Brown
Ian Alun Nash
Original Assignee
Astrazeneca Ab
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Abstract

DERIVADOS DE AMIDA A presente invenção proporciona um composto de fórmula (1) em que m é 1-2 e cada R^1^é um grupo, tal como, dano, halogênio trifluorometila, heterociclila e heterociclilóxi; R^2^ é trifluorometila ou (C~1~-C~6~)alquila; R^3^ é hidrogênio e e (C~1~-C~6~) alquila ou (C~1~-C~6~) alcóxi; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; processos para preparação de tal composto, composições farmacêuticas contendo o mesmo e o seu uso no tratamento de doenças ou condicionamentos médicos mediados por citocinas.

Description

"DERIVADOS DE AMIDA"
A presente invenção se refere a derivados deamida ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, quesão de utilidade como inibidores de doenças mediadas pelacitocina. A invenção também se refere a processos parafabricação dos ditos derivados de amida e ao uso dos mesmosem métodos terapêuticos, em virtude, por exemplo, dainibição de doenças mediadas pela citocina.
Os derivados de amida divulgados na presenteinvenção são inibidores da produção de citocinas, taiscomo, o Fator de Necrose de Tumor (daqui em diante,referido como TNF), por exemplo, TNFa, e diversos membrosda família dá inter leucina (daqui, em diante, referida comoIL), por exemploy IL-1, IL-6 e IL-8. Portanto, os derivadosde amida da presente invenção serão de utilidade notratamento de doenças òu condicionamentos médicos, em queocorre uma excessiva produçãode citocinas, por exemplo, umaexecessiva produção de TNFa ou IL-I. É conhecido que ascitocinas são produzidas por meio de uma ampla variedade decélulas, tais como, os monócitos e macrófagos e queproporcionam o surgimento de uma variedade de efeitosfisiológicos, que são acreditados como sendo importantes emdoenças ou condicionamentos médicos, tais como, inflamaçãoe imunorregulação. Por exemplo, o TNFa e a IL-I têm sidoimplicados na cascata de sinalização celular que éacreditada de contribuir para a patologia de estadosdoentios, tais como, doenças inflamatórias e alérgicas etoxicidade induzida pela citocina. É também sabido que emdeterminados sistemas celulares, a produção de TNFa precedee media a produção de outras citocinas, como a IL-I.
Niveis anormais de citocinas também têm sidoimplicados, por exemplo, na produção de eicosanóidesfisilogicamente ativos, tais - como, prostaglandinas eleucotrienos, na estimulação de enzimas proteoliticas, talcomo, a colagenase, na- ativação do sistema imune, porexemplo, através da estimulação. das células auxiliares T,.na ativação da atividade do :osteoclasto, ocasionando areabsorção de cálcio, na. estimulação da liberação deproteoglicanos, por exemplo, a cartilagem, na estimulaçãoda proliferação.celular e na angiogênese.
As citocinas são também acreditadas .de. seremimplicadas na. produção e \ .desenvolvimento de estadosdoentios, ..tais como,. 'do,enç,aá'; inflamatórias -e alérgicas, por-exemplo, inflamação das juntas (especificamente, artritereumatóide, osteoartrite e gota),. inflamação do. tratogastrintestinal (especificamente, doença inflamatória dointestino, colite ulcerativa, doença de Crohn e gastrite),doenças da pele (especificamente, psoriase, eczema edermatite) e doenças respiratórias (especificamente, asma,bronquite, rinite alérgica, doença pulmonar obstrutivacrônica e sindrome da aflição respiratória adulta) e naprodução e desenvolvimento de diversos distúrbioscardiovasculares e cerebrovasculares, tais como,deficiência congestiva do coração, deficiência aguda docoração, infarto do miocárdio, formação de placasarterioescleróticas, hipertensão, agregação de plaquetas,angina, derrame, danos causados por reperfusão, danosvasculares, incluindo restenose e doença vascularperiférica e, por exemplo, diversos distúrbios dometabolismo ósseo, tais como, osteoporose (incluindoosteoporose senil e pós-menopausa), doença de Paget,metástases ósseas, hipercalcemia, hiperparatiroidismo,osteosclerose, osteoporose e periodontite, e mudançasanormais no metabolismo ósseo que podem acompanhar aartrite reumatóide e a osteoartrite. A execessiva produçãode citocinas tem também sido implicada na mediação dedeterminadas complicações de infecções bacterianas, defungos e/ou virais, tais como, choque endotóxico, choqueséptico e sindrome do choque tóxico, e na mediação dedeterminadas complicações, de cirugias ócorridas no SistemaNervoso Central (GNS) ou de danos- causados ao mesmo, taisComo, neurotrauma e derrame isquêmico. A excessiva produçãode citocinas tem sido também implicada na mediação ouexarcebação do desenvolvimento de doenças que envolvem areabsorção de cartilagem ou de músculo, na fibrosepulmonar, cirrose, fibrose renal, na caquexia encontrada emcertas doenças crônicas, tais como, doença maligna esindrome da imunodeficiência adquirida (AIDS), doençapulmonar obstrutiva crônica, invasão tumoral e metástase detumor e esclerose múltipla. A excessiva produção decitocinas tem sido também implicada na sensação da dor.
A evidência do papel central desempenhado peloTNFa na cascata de sinalização celular, o que proporciona osurgimento de artrite reumatóide, é provida pela eficáciaem estudos clínicos de anticorpos do TNFa (The Lancet,1994, 344, 1125 e British Journal of Rheumatology, 1995,34, 334).
Portanto, as citocinas, tais como, TNFa e IL-Isão acreditadas como sendo importantes mediadores de umaconsiderável faixa de doenças e condicionamentos médicos.
Assim, é esperado que a inibição da produção de e/ou- dosefeitos dessas citocinas, seja benéfica na profilaxia,controle ou tratamento de tais doenças e condicionamentosmédicos.
Sem que seja desejado que os derivados de amidadivulgados da presente invenção possuam atividadefarmacológica apenas por causa de um efeito em um. únicoprocesso biológico, é acreditado que os derivados de amidainibem os- efeitos-das citocinas, em virtude da inibição daenzima p38 cinase. A p38 cinase, conhecida de outra formacomo proteína de ligação supressora de citocina (daqui emdiante, referida como CSBP) e cinase de reativação (daquiem diante, referida como RK), é um membro da família deenzimas cinase de proteína ativada por mitógeno (daqui emdiante, referido como MAP), que é conhecida como sendoativada por esforço fisiológico, tal como aquele induzidopor radiação por ionização, agentes citotóxicos e toxinas,por exemplo, endotoxinas, tais como, lipopolissacarídeobacteriano, e por uma variedade de agentes, tais como, ascitocinas, por exemplo, TNFa e IL-I. É conhecido que a p38cinase fosforila determinadas proteínas intracelulares queestão envolvidas na cascata de etapas enzimáticas, o queproporciona a biossíntese e excreção de citocinas, taiscomo, TNFa e IL-I. Inibidores conhecidos da p38 cinaseforam analisados por G. J. Hanson, no artigo ExpertOpinions on Therapeutic Patents, 1997, 7, 729-733. A p38cinase é conhecida como existindo em isoformasidentificadas como p38a e p38p.
Os derivados de amida divulgados na presenteinvenção são inibidores da produção de citocinas, como aTNF, particularmente, da TNFa, e de diversas interleucinas,particularmente, a IL-I.
É conhecido dos Pedidos de PatentesInternacionais WO 2005/061465 e WO 00/55153, que certosderivados de amida são inibidores da produção de citocinas,como a TNF, e de diversas interleucinas..
Nestes documentos não existe nenhuma divulgaçãode um derivado de amida que contenha um substituinte dealquil ou alcóxi-aminocarbonila na posição 3 do núcleocentral do anel de 6-metilfenil. Os presentes inventoresdescobriram agora que esses compostos possuem atividadeinibitória da citocina e apresentam desejáveis perfis deatividade farmacológica.
De acordo com um primeiro aspecto da presenteinvenção, é proporcionado um composto de fórmula (I):em que:
- m é 0, 1 ou 2;
R1 é halogênio, hidróxi, ciano, trifluorometila,trif luorometóxi, (Ci-C6) alquila, (C3-C6) cicloalquila, (C1-C6) alcóxi, (C2-C6) alquenila, (C2-C6) alquinila, (C2-C6) alcanoila, (C1-C6) alquiltio, (C1-C6) alquilssulfinila, (C1-C6) alquilssulfonila, hidróxi- (C2-C6) alcóxi, amino-(C2-C6) alcóxi, ciano-(C2-C6) alcóxi, (C1-C6) alquilamino-(C2-C6) alcóxi, di-[ (C1-C6) alquil] amino-(C2-C6) alcóxi, (C1-C6) alcóxi- (C2-C6) alcóxi, carbamoil- (C1-C6) alcóxi,N- (C1-C6) aIquilcarbamoil- (C1-C6) alcóxi, amino- (C1-C6) alquila,(C1-C6) alquilamino-(C1-C6) alquila, di [ (C1-C6) alquil] amino-(C1-C6) alquila, carbamoil-(C1-C6) alquila, N-(C1-C6) alquilcarbamoila-(C1-C6) alquila, hidróxi-(C2-C6)-alquil amino, ciano-(C2-C6) alquilamino, halogênio-(C2-C6) alquilamino, amino- (C2-C6) alquilamino, (C1-C6) alcóxi-(C2-C6) alquilamino, (C1-C6) alquilamino- (C2-C6) alquilamino,di- [ (C1-C6) alquil] amino- (C2-C6) alquilamino, heteroarila,
heteroaril-(C1-C6)alquila, heteroarilóxi, heteroaril-(C1-C6)alcóxi, heteroarilamino, heterociclila, heterociclil-(C1-C6)alquila, heterociclilóxi, heterociclil-(C1-C6)alcóxi eheterociclilamino,
e em que qualquer grupo arila, heteroarila ouheterociclila em um substituinte de R1 pode opcionalmenteconter 1 ou 2 substituintes selecionados de hidróxi,halogênio, (C1-C6) alquila, (C2-C6) alquenila, (C2-
C6) alquinila, (C3-C6) cicloalquil-(C1-C6) alquila, (C3-
C6) cicloalquila-(C1-C6) alcóxi, (C1-C6) alcóxi, carbóxi, (C1-C6) alcoxicarbonila, (C1-C6) alcoxicarbonil- (C1-C6) alquila, N-(C1-C6) -alquil-carbamoí la, N,N-di- [ (C1-C6) alquil] carbamoíla,(C2-C6) alcanoíla, amino, (Ci-C6) alquilamino, di-[(C1-C6) alquil}amino, halogênio-(C1-C6) alquila, hidróxi-(C1-C6) alquila, (C1-C6) alcóxi-(C1-C6) alquila, ciano-(C1-C6) alquila, carbóxi-(C1-C6) alquila, amino-(C1-C6) alquila,= (C1-C6) alquilamino- (C1-C6) alquila e di-[ (C1-C6) alquil] amino-(C1-C6) alquila,
e em que quaisquer dos substituintes de R1 definidosanteriormente que compreendem, um grupo CH2 fixado a 2átomos de carbono ou um grupo CH3 fixado a um átomo decarbono ou nitrogênio, podem, opcionalmente, conter nosditos grupos . CH2 ou CH3, um. ou mais substituintesselecionados ,de .halogênio, hidróxi, amino, ciano.,trifluorometila, trifluorometóxi, oxo, carbóxi, carbamoila,acetamido, (C1-C6) alquila, (C2-C6) alquenila, (C2-C6) alquinila, (C3-C6) cicloalquila, hidróxi-(C1-C6) alquila,(C1-C6) alcóxi- (C1-C6)alquila, halogênio-(C1-C6) alquila, (C1-C6) alcóxi-(C2-C6) alcóxi, (C1-C6) alcoxicarbonila, carbamoila,N-(C1-C6Jalquilcarbamoila, N,N-di-[ (C1-C6) alquil] carbamoila,(C1-C6)Sulfonila, (C1-C6) sulfamoila, heteroarila,heteroaril-(C1-C6) alquila, heterociclila e heterociclilóxi,e em que qualquer grupo heterociclila em um substituinte deR1 pode, opcionalmente, conter 1 ou 2 substituintes oxo outioxo;
- R2 é halogênio, trifluorometila ou (C1-C6)alquila;
- R3 é hidrogênio, halogênio ou (Ci-C6)alquila; e- R4 é hidróxi, (C1-C6) alquila ou (Ci-C6) alcóxi e qualquerátomo de carbono dentro de R4 pode ser opcionalmentesubstituído por um ou mais halogênios;ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
No presente relatório descritivo, o termo (Ci-C6)alquila inclui grupos alquila de cadeia reta e cadeiaramificada, tais como, etila, propila, isopropila e terc-butila. As referências a grupos alquila individuais, como,"propila", são específicas apenas para a versão de cadeiareta, e as referências a grupos alquila individuais decadeia ramificada, como "isopropila", são específicasapenas para a versão de cadeia ramificada. No presenterelatório descritovo, o termo (C3-C6) cicloalquila incluiciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclopentenila, ecicloexila. As referências a grupos cicloalquilaindividuais, tal como, "ciclopentila", são específicassomente para aquele anel de 5 membros.
Deverá ser entendido que, apesar de certoscompostos de fórmula (I) definidos acima possam existir nasformas oticamente ativa ou racêmica, em virtude de de um oumais átomos de carbono assimétricos, a invenção inclui nasua definição, qualquer forma oticamente ativa ou racêmicaque possuaa propriedade de inibir as citocinas, emparticular, o TNF. A síntese das formasoticamente ativaspode ser realizada por meio de procedimentos padrões dequímica orgânica, os quais são bem conhecidos no segmentoda técnica, por exemplo, mediante síntese de materiais departida oticamente ativos ou através de decomposição daforma racêmica. De modo similar, as propriedadesinibitórias contra o TNF podem ser avaliadas usandotécnicas de laboratório padrões, as quais serão referidasadiante.
Significados adequados para os radicais genéricosreferidos acima incluem aqueles estabelecidos a seguir.
Um adequado significado para R1 quando o mesmofor arila, é, por exemplo, fenila, indenila, indanila,naftila, tetraidronaftila ou fluorenila, preferivelmente,fenila.
Um adequado significado para Rl quando o mesmofor heteroarila, é, por exemplo, um anel monociclicoaromático de 5 ou 6 membros, um anel biciclico de 9 ou 10membros, ou um anel triciclico de 13 ou 14 membros, cadaqual com até cinco heteroátomos de anel, selecionados deoxigênio, nitrogênio e enxofre, por exemplo furila,pirrolila, tienila, oxazolila, isoxazolila, imidazolila,pirazolila, tiazolila, isotiazolila, oxadiazolila,tiadiazolila, triazolila, tetrazolila, piridila,piridazinila, pirimidinila, pirazinila, 1,3,5-triazenila,benzofuranila, indolila, benzotienila, benzoxazolila,benzimidazolila, benzotiazolila, indazolila,benzofurazanila, quinolila, isoquinolila, quinazolinila,quinoxalinila, cinolinila, naftiridinila, carbazolila,dibenzofuranila, dibenzotiofenila, S,S-dioxodibenzotiofenila, xantenila, dibenzo-1,4-dioxinila,fenoxatiinila, fenoxazinila, dibenzotiinila, fenotiazinila,tiantrenila, benzofuropiridila, piridoindolila, acridinilaOU fenantridinila, preferivelmente, furila, tienila,oxazolila, isoxazolila, imidazolila, pirazolila, tiazolila,isotiazolila, piridila, piridazinila, pirimidinila,pirazinila, benzofuranila, indolila, benzotienila,benzoxazolila, benzimidazolila, benzotiazolila, indazolila,benzofurazanila, quinolila, isoquinolila, quinazolinila,quinoxalinila, naftiridinila, carbazolila, dibenzofuranila,dibenzotiofenila ou xantenila, mais preferivelmente,furila, tienila, isoxazolila, tiazolila, piridila,benzotienila, benzofurazanila, quinolila, carbazolila,dibenzofuranila ou dibenzotiofenila.
Um adequado significado para R1 quando o mesmofor heterociclila, é, por exemplo, um anel monociclico oubiciclico não-aromático, saturado ou parcialmente saturado,de 3 a 10 membros ou um anel monociclico de 5 a 7 membros,cada qual com até cinco heteroátomos selecionados deoxigênio, nitrogênio e enxofre, por exemplo, oxiranila,oxetanila, azetidinila, tetraidrofuranila,tetraidropiranila, pirrolinila, pirrolidinila,imidazolinila, imidazolidinila, pirazolinila,pirazolidinila, 1,1-dióxido-isotiazolidinila, morfolinila,tiomorfolinila, tetraidro-1,4-tiazinila,1,1-dioxo-tetraidro-l,4-tiazinila, piperidinila,homopiperidinila, piperazinila, homopiperazinila,diidropiridinila, tetraidropiridinila, diidropirimidinilaou tetraidropirimidinila ou benzo derivados dos mesmos,tais como, 2,3-diidrobenzofuranila, 2,3-diidrobenzotienila,indolinila, isoindolinila, cromanila e isocromanila,preferivelmente, azetidin-l-ila, 3-pirrolin-l-ila,pirrolidin-l-ila, pirrolidin-2-ila, 1,1-dióxido-isotiazolidin-2-ila, morfolino, 1,l-dioxo-tetraidro-4H-l,A-tiazin-4-ila, piperidin-3-ila, piperidin-4-ila,homopiperidin-l-ila, piperidino, dióxido-tiomorfolinila,piperazin-l-ila ou homopiperazin-l-ila. Um adequadosignificado para um grupo que contém 1 ou 2 substituinte.soxo ou tioxo é, por exemplo,2-oxo-pirrolidinila, 2-tioxo-pirrolidinila, 2-oxo-imidazolidinila, 2-tioxo-imidazolidinila,2-oxo-piperidinila, 2,5-dioxo-pirrolidinila, 2,5-dioxo-imidazolidinila, oxo-piperazinila ou2,6-dioxo-piperidinila.
Um adequado significado para um grupo (C3-C6)cicloalquila é, por exemplo, um anel monociclicosaturado de 3 a 6 membros de carbono, tal como,ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila ou cicloexila,preferivelmente, ciclopropila, ciclopentila ou ciclobutila,mais preferivelmente, ciclopropila.
Um adequado significado para um grupo (C3-C6) cicloalquila-(C1-C6) alquila é, por exemplo,ciclopropilmetila, ciclobutilmetila, ciclopentilmetila,cicloexilmetiIa, ciclopropiletila, preferivelmente,ciclopropilmetiIa ou ciclopropiletila, maispreferivelmente, ciclopropilmetila.
Adequados significados para os diversos gruposR1, R2 ou R3, ou para os diversos substituintes de R1 ou R4ou de um grupo arila, heteroarila ou heterociclila dentrode R1, includem:
- para halogênio: flúor, cloro, bromo e iodo;
- para (Ci-C6)alquila: metila, etila, propila, isopropilae terc-butila;
- para (C2-C6) alquenila: vinila e allila;
- para (C2-C6) alquinila: etinila e 2-propinila;
- para (Ci-C6) alcóxi: metóxi, etóxi, propóxi, isopropóxi ebutóxi;
- para (Ci-C6) alquiltio: metiltio, etiltio e propiltio;para (Ci-C6)alquilssulfinila: metilssulfinila,
etilssulfinila e propilssulfinila;para (Ci-C6)alquilssulfonila: metilssulfonila,
etils.sulfonila e propilssulfonila;
- para hidróxi-(C2-C6) alcóxi: 2-hidroxietoxi, 3-hidroxipropoxi, 2-hidróxi-l-metiletóxi, 2-hidróxi-2-propóxie 4-hidroxibutoxi;
- para ciano- (Ci-C6) alcóxi: cianometoxi, 2-cianetóxi e 3-cianopropoxi;
- para (Ci-C6) alcóxi-(C2-C6) alcóxi: 2-metoxietoxi, 2-etoxietoxi, 3-metoxipropoxi, 2-metóxi-l-metilstóxi e 4-etoxibutoxi;
para carbamoil-(Ci-C6) alcóxi: carbamoilmetoxi e 2-carbamoiletoxi;
- para N- (Ci-C6) -alquilcarbamoil- (Ci-C6) alcóxi : N-metilcarbamoiImetoxi, 2-(N-etilcarbamoil)etóxi e 3-(N-metilcarbamoil)propóxi;para (C3-C6) cicloalquil-(Ci-C6) alquila : (C3-C6)cicloalquiletila;
para (Ci-C6)alquilamino: metilamino, etilamino epropilamino;
- para di-[(Ci-C6)alquil]amino: dimetilamino, dietilamino eN-etil-N-metilamino;
para (Ci-C6)alcoxicarbonila: metoxicarbonila,etoxicarbonila, proporxicarbonila e terc-butoxicarbonila;
para N- (Ci-C6) alquilcarbamoila : N-metilcarbamoila, N-etilcarbaraoila e N-propilcarbamoila;
para N,N-di-[ (C1-C6) alquil] carbamoila : NiN-dimetilcarbamoila, N-etil-N-metilcarbamoila e NfN-dietilcarbamoila;
- para (C2-C6) alcanoila: acetila e propionila;
- para halogênio-(C1-C6)alquila: fluorometila, clorometila,bromometila, difluorometila, diclorometila, dibromometila,-2-fluoroetila, 2-cloroetila e 2-bromoetila;
para hidróxi-(C1-C6) alquila: hidroximetila, 2-hidroxietila, 1-hidroxietila e 3-hidroxipropila;
- para carbamoil- (C1-C6) alquila: carbamoilmetila, 1-carbamoiletila, 2-carbamoiletila e 3 carbamoilpropila;
para N- (C1-C6) alquilcarbamoil-(Ci-C6) alquila : N-metilcarbamoiImetila, N-etilcarbamoilmetila, N-propilcarbamoiImetila, 1-(N-metilcarbamoil)etila, 1-(N-etilcarbamoil)etila, 2-(N-metilcarbamoil)etila, 2-(N-
etilcarbamoil)etila e 3-(N-metilcarbamoil)propila;para (C1-C6) alcóxi-(C1-C6) alquila : metoximetilaetoximetila, 1-metoxietila, 2-metoxietila, 2-etoxietila3-metoxipropila;
- para amino (C1-C6) alquila: aminometila, 2-aminoetila, 1aminoetila e 3-aminopropila;
para carbóxi-(C1-C6)alquila: carboximetila, 1carboxietila, 2-carboxietila, 3-carboxipropila e 4carboxibutila;
- para ciano-(C1-C6) alquila: cianometila, 2-cianoetila, 1cianoetila e 3-cianopropila;
- para (C1-C6) alquilamino- (C1-C6) alquila: metilaminometilaetilaminometila, 1-metilaminoetila, 2-metilaminoetila, 2etilaminoetila e 3-metilaminopropila;
para di- [ (C1-C6) alquil] amino- (C1-C6) alquiladimetilaminoetila, dietilaminometila, 1-dimetilaminoetila2-dimetilaminoetiIa e 3-dimetilâminopropila;
para amino(C2-C6)alcóxi: 2-aminoetoxi, 2-amino-lmetiletoxi, 3-aminopropoxi, 2-amino-2-metilpropoxi e 4aminobutoxi;
- para (C1-C6) alquilamino- (C2-C6) alcóxi: 2-metilaminoetoxi2-metilamino-1-metiletoxi e 3-etilaminopropoxi;
para di-[ (C1-C6) alquil] amino- (C2-C6) alcóxi : 2dimetilaminoetoxi, 2-dietilaminoetoxi, 2dimetilaminoproporxi, 2-dimetilamino-2-metiletoxi, 3dimetilaminopropoxi e 4-dimetilaminobutoxi; 2-(N-metil-Nisopropilamino)etoxi e 2-(N-etil-N-isopropilamino)etoxi;para amino-(C2-C6) alquilamino: 2-aminoetilamino, 3
aminopropilamino, 2-amino-2-metilpropilamino e 4aminobutilamino;
- para halogênio-(C2-C6)alquilamino: 2-fluoroetilamino, 2cloroetilamino, 2-bromoetilamino, 3-fluoropropilamino e 3cloropropilamino;
- para hidróxi-(C2-C6) alquilamino: 2-hidroxietilamino, 3hidroxipropilamino, 2-hidróxi-2-metilpropilamino e 4hidroxibutilamino;
- para ciano-(Ci-C6) alquilamino: cianometilamino, 2cianoetilamino e 3-cianopropilamino;
- para (Ci-C6) alcóxi-(C2-C6) alquilamino: 2-metoxietilamino2-etoxietilamino, 3-metoxipropilamino e 3-etoxipropilamino;para (Ci-C6) alquilamino (C2-C6) alquilamino : 2metilaminoetilamino, 2-etilaminoetilamino, 2
propilaminoetilamino, 3-metilaminopropilamino, 3etilaminopropilamino, 2-metilaminoi-2-metilpropilamino e 4metilaminobutilamino;
para di [ (Ci-C6) alquil ] amino-(C2-C6) alquilamino : 2
dimetilaminoetilamino, 2-(N-etil-N-metilamino)etilamino, 2
dietilaminoetilamino, 2-dipropilaminoetilamino, 3
dimetilaminopropilamino, 3-dietilaminopropilamino, 2dimetilamino-2-metilpropilamino e 4-dimetilaminobutilamino.
Adequados significados para R1 e adequadosignificados para um substituinte de R1 incluem:
para aril (Ci-C6) alquila: benzila, 2-feniletila, 2fenilpropila e 3-fenilpropila;
- para arilóxi: fenóxi e 2-feniletóxi;- para arilamino: anilino;
para heteroaril-(C1-C6)alquila: heteroarilmetila,heteroariletila, 2-heteroariletila, 2-heteroarilpropila e3-heteroarilpropila;
- para heteroaril-(C1-C6)alcóxi: heteroarilmetoxi e 2-heteroariletoxi ;
- para heterociclil-(C1-C6) alquila: heterociclilmetila, 2-heterocicliletila, 2-heterociclilpropila e 3-heterociclilpropila;
- para heterociclil-(C1-C6) alcóxi: heterociclilmetoxi e 2-heterocicliletoxi;
- para (C2-C6)-alcanoilóxi: acetóxi e propionilóxi;para (C1-C6) -alcanoilamino: formamido, acetamido epropionamido;
- para (Ci-C6)-alcoxicarbonil-(C1-C6) alquila: metoxi-carbonilmetila, etoxicarbonilmetila, terc-butoxicarbonilmetila, 1-metoxicarboniletila, 1-etoxicarboniletila, 2-metoxicarboniletila, 2-etoxicarboniletila, 3-metoxicarbonilpropila e 3-etoxicarbonilpropila.
Um adequado sal farmaceuticamente aceitável de umcomposto de fórmula (I), por exemplo, um sal de adição deácido com um ácido inorgânico ou orgânico, tal como, ácidoclorídrico, ácido bromidrico, ácido sulfúrico, ácidofosfórico, ácido trifluoroacético, ácido citrico, ácidomaléico, ácido tartárico, ácido fumárico, ácidohemifumárico, ácido succinico, ácido hemisuccinico, ácidomandélico, ácido metanossulfônico, ácidodimetanossulfônico, ácido etano-1,2-sulfônico, ácidobenzenossulfônico, ácido salicilico ou ácido 4-toluenossulfônico.
Outros significados de m, R1, R2, R3 e R4 sãoapresentados a seguir. Tais significados podem ser usadosquando apropriado com quaisquer das definições,reivindicações ou modalidades definidas anteriormente ouadiante.
- m é 0, 1 ou 2.
- m é 1 ou 2.
- m é 1.
- m é 2.
R1 é halogênio, hidróxi, ciano, trifluorometila,trifluorometóxi, (Ci-C6) alquila, (Ci-C6) alcóxi, (C2-C6) alquenila, (C2-C6) alquinila, (C2-C6) alcanoila, (C1-C6) alquiltio, (C1-C6)alquilssulfonila, hidróxi-(C2-C6) alcóxi,amino-(C2-C6) alcóxi, ciano-(C2-C6) alcóxi, (C1-C6) alquilamino-(C2-C6) alcóxi, di-[ (C1-C6) alquil] amino-(C2-C6) alcóxi, (C1-C6) alcóxi- (C2-C6) alcóxi, di [ (C1-C6) alquil] amino- (C1-C6) alquila, carbamoil-(C1-C6) alquila, heteroaril-(C1-C6)alquila, heteroaril-(C1-C6)alcóxi, heterociclila,heterociclil-(C1-C6)alquila, heterociclilóxi e heterociclil-(C1-C6) alcóxi,
e em que qualquer grupo heteroarila ou heterociclila emum substituinte de R1 pode opcionalmente conter 1 ou 2substituintes selecionados de hidróxi, halogênio, (C1-C6) alquila, (C3-C6) cicloalquil-(C1-C6) alquila, (C3-C6) cicloalquil-(C1-C6) alcóxi, (C1-C6) alcóxi, (C1-C6Jalcoxicarbonila, (Ci-C6) alcoxicarbonil- (Ci-C6) alquila, N-(Ci-C6) -alquil-carbamoila, N,N-di- [ (C1-C6) alquil] carbamoila,(C2-C6)aIcanoila, amino, (C1-C6) alquilamino, di-[(C1-C6)alquil]amino, halogênio-(C1-C6)alquila, hidróxi-(C1-C6) alquila, (C1-C6) alcóxi-(C1-C6) alquila, ciano-(C1-C6) alquila,
e em que quaisquer dos substituintes de R1 definidosanteriormente que compreendem um grupo CH2 fixado a 2átomos de carbono ou um grupo CH3 fixado a um átomo decarbono ou nitrogênio, podem, opcionalmente, conter nosditos grupos CH2 ou CH3 um ou mais substituintesselecionados de halogênio, hidróxi, trifluorometila, ciano,oxo (C1-C6) alquila, (C2-C6) alquenila, (C2-C6) alquinila, (C3-C6) cicloalquila, (C1-C6) alcóxi, (C1-C6) alquilamino, di [ (C1-C6) alquil] amino, hidróxi-(C1-C6) alquila, (C1-C6) alcóxi-(C1-C6) alquila, halogênio-(C1-C6) alquila, (C1-C6Jalcoxicarbonila,heteroarila, heteroaril-(C1-C6)alquila, heterociclila eheterociclilóxi,
e em que qualquer grupo heterociclila em um substituinte deR1 pode, opcionalmente, conter 1 ou 2 substituintes oxo outioxo.
R1 é halogênio, hidróxi, (C1-C6) alcóxi, (C2-C6) alquenila, (C2-C6) alquinila, (C2-C6) alcanoila, (C1-C6)alquiltio, (C1-C6Jalquilssulfonila, amino-(C2-C6) alcóxi,(C1-C6) alquilamino-(C2-C6) alcóxi, di-[ (C1-C6) alquil] amino-(C2-C6) alcóxi, di [ (C1-C6) alquil] amino- (C1-C6) alquila,carbamoil- (C1-C6) alquila, heteroaril- (C1-C6) alquila,heterociclila, heterociclilóxi e heterociclil-(C1-C6)alcóxi,e em que qualquer grupo heteroarila ou heterociclila emum substituinte de R1 pode opcionalmente conter 1 ou 2substituintes selecionados de hidróxi, halogênio, (C1-C6) alquila, (C3-C6) cicloalquil-(Ci-C6) alquila, (C3-C6) cicloalquil-(C1-C6) alcóxi, (C1-C6) alcóxi, (C1-C6) alcoxicarbonil- (C1-C6) alquila, N- (C1-C6) -alquil-carbamoila, N,N-di-[ (C1-C6) alquil] carbamoila, halogênio-,(C1-C6) alquila, hidróxi-(C1-C6) alquila, (C1-C6) alcóxi-(C1-C6) alquila, ciano- (C1-C6) alquila,
e em que quaisquer dos substituintes de R1 definidosanteriormente que compreendem um grupo CH2 fixado a 2átomos de carbono ou um grupo CH3 fixado a um átomo decarbono ou nitrogênio, podem, opcionalmente, conter nosditos grupos CH2 ou CH3, um ou mais substituintesselecionados de halogênio, hidróxi, ciano, trifluorometila,(C1-C6) alquila, (C3-C6) cicloalquila, (C1-C6) alcóxi, di[(C1-C6) alquil] amino, (C1-C6) alcóxi-(C1-C6) alquila, (C1-C6)alcoxicarbonila, heteroaril-(C1-C6)alquila, heterociclilae heterociclilóxi.
R1 é halogênio, hidróxi, (C1-C6) alcóxi, (C2-C6) alquenila, (C2-C6) alquinila, (C2-C6) alcanoila, (C1-C6) alquiltio, (C1-C6)alquilssulfonila, amino-(C2-C6) alcóxi,(C1-C6) alquilamino- (C2-C6) alcóxi, di- [(C1-C6) alquil] amino-(C2-C6) alcóxi, di [ (C1-C6) alquil] amino- (C1-C6) alquila,carbamoil-(C1-C6) alquila, heteroaril-(C1-C6) alquila,heterociclila, heterociclilóxi e heterociclil-(C1-C6)alcóxi,e em que qualquer grupo heteroarila ou heterociclila emum substituinte de R1 pode opcionalmente conter 1 ou 2substituintes selecionados de hidróxi, halogênio, (C1-C6) alquila, (C3-C6) cicloalquil-(Ci-C6) alquila, (C3-C6) cicloalquil-(C1-C6) alcóxi, (Ci-C6) alcóxi, (C1-C6) alcoxicarbonil- (C1-C6) alquila, N- (C1-C6) -alquil-carbamoila, N,N-di-[(C1-C6)alquil]carbamoila, halogênio-(C1-C6) alquila, hidróxi-(C1-C6) alquila, (C1-C6) alcóxi-(C1-C6) alquila, ciano- (C1-C6) alquila,
e em que quaisquer dos substituintes de R1 definidosanteriormente que compreendem um .grupo CH2 fixado a 2átomos de carbono ou um grupo CH3 fixado a um átomo decarbono ou nitrogênio, podem, opcionalmente, conter nosditos grupos CH2 ou CH3, um ou mais substituintesselecionados de halogênio, hidróxi, ciano, trifluorometila,(C1-C6) alquila, (C3-C6) cicloalquila, (C1-C6Jalcoxi, di [ (C1-C6) alquil] amino, (C1-C6) alcóxi-(C1-C6) alquila, (C1-C6)alcoxicarbonila, heteroaril-(C1-C6)alquila, heterociclilae heterociclilóxi.
R1 é flúor, cloro, bromo, iodo, hidróxi, metóxi,etóxi, propóxi, acetila, metiltio, etiltio,metilssulfonila, etilssulfonila, 2-aminoetoxi, 2-amino-l-metiletóxi, 3-aminopropoxi, 2-amino-2-metilpropoxi, 2-metilaminoetoxi, 2-metilamino-l-metiletóxi, 3-etilaminopropoxi, 2-dimetilaminoetoxi,2-dietilaminoetoxi, 2-dimetilaminopropoxi, 2-dimetilamino-2-metiletóxi, 3-dimetilaminopropoxi, dimetilaminometila,dietilaminometila, 1-dimetilaminoetila, 2-dimetilaminoetila, 3-dimetilâminopropila, carbamoilmetila,1-carbamoiletila, 2-carbamoiletila, 3-carbamoilpropila,heteroarilmetila, heteroariletila, heterociclila,hetero-ciclilóxi, heterociclilmetóxi e 2-heterocicliletóxi,e em que qualquer grupo heteroarila ou heterociclila em umsubstituinte de R1 pode, opcionalmente, conter 1 ou 2substituintes selecionados de hidróxi, flúor, cloro, bromo,iodo, metila, etila, propila, isopropila, ciclobutilmetila,ciclopropilmetila, ciclobutilmetoxi, ciclopropilmetoxi,acetila, metóxi, etóxi, propóxi, metoxicarbonilmetila,etoxicarbonilmetiIa, terc-butoxicarbonilmetila, 1-metoxicarboniletila, 1-etoxicarboniletila,2-metoxicarboniIetiIa, 2-etoxicarboniletila, 3-metoxicarbonilpropiIa, 3-etoxicarbonilpropila, N-metilcarbamoila, N-etilcarbamoila, N-prop.ilcarbamoila,N,N-dimetilcarbamoila, N-etil-N-metilcarbamoila, N,N-dietilcarbamoila, fluorometila, clorometila, bromometila,difluorometila, diclorometila, dibromometila, 2-fluoroetila, 2-cloroetila, 2-bromoetila, hidroximetila, 2-hidroxietila, 1-hidroxietila, 3-hidroxipropila,metoximetila, etoximetila, 1-metoxietila, 2-metoxietila, 2-etoxietila e 3 metoxipropila, cianometila, 2-cianoetila, 1-cianoetila, 3-cianopropila,
e em que quaisquer dos substituintes de R1 definidosanteriormente e adiante que compreendem um grupo CH2 fixadoa 2 átomos de carbono ou um grupo CH3 fixado a um átomo decarbono ou nitrogênio, podem, opcionalmente, conter nosditos grupos CH2 ou CH3, um ou mais substituintesselecionados de flúor, cloro, bromo, iodo, hidróxi, ciano,trifluorometila, metila, etila, propila, isopropil, terc-butila, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, metóxi,etóxi, propóxi, isopropóxi, terc-butóxi, dimetilamino,dietilamino, N-etil-N-metilamino, metoximetila,etoximetila, 1-metoxietila, 2-metoxietila, 2-etoxietila, 3-metoxipropila, metoxicarbonila, etoxicarbonila,propoxicarbonila, terc-butoxicarbonila, heteroarilmetila,heteroariletila, heterociclila e heterociclilóxi.
R1 é flúor, cloro, bromo, iodo, hidróxi, metóxi,etóxi, propóxi, acetila, metiltio, etiltio,metilssulfonila, etilssulfonila, 2-aminoetoxi, 2-amino-l-metiletóxi, 3-aminopropoxi, 2-amino-2-metilpropoxi, 2-metilaminoetoxi, 2-metilamino-l-metiletóxi, 3-etilaminopropoxi, 2-dimetilaminoetoxi,2-dietilaminoetoxi, 2-dimetilaminopropoxi, 2-dimetilamino-2-metiletóxi, 3-dimetilaminopropoxi, dimetilaminometila,dietilaminometila, 1-dimetilaminoetila, 2-dimetilaminoetila, 3-dimetilaminopropila, carbamoilmetila,1-carbamoiletila, 2-carbamoiletila, 3-carbamoilpropila,piperidinilmetila, piperidiniletila, homopiperidinila,piperazinila, homopiperazinila, morfolinila,diidropiridinila, tetraidropiridinila, diidropirimidinilaou tetraidropirimidinila, piperidinilóxi, pirrolodinilóxi,morfoliniletoxi, pirrolidiniletoxi, piperidiniletoxi,azetidiniletoxi,
e em que and qualquer grupo heteroarila ou heterociclila emum substituinte de R1 pode, opcionalmente, conter 1 ou 2substituintes selecionados de hidróxi, flúor, cloro, bromo,iodo, metila, etila, propila, isopropila, ciclobutilmetila,ciclopropilmetiIa, ciclobutilmetoxi, ciclopropilmetoxi,acetila, metóxi, etóxi, propóxi, metoxicarbonilmetila,etoxicarbonilmetila, terc-butoxicarbonilmetila, 1-metoxicarboniletila, 1-etoxicarboniletila,2-metoxicarboniletila, 2-etoxicarboniletila, 3-metoxicarbonilpropila, 3-etoxicarbonilpropila, N-metilcarbamoila, N-etilcarbamoila, N-propilcarbamoila,N,N-dimetilcarbamoila, N-etil-N-metilcarbamoila, N,N-dietiIcarbamoila, fluorometila, clorometila, bromometila,difluorometila, diclorometila, dibromometila, 2-fluoroetila, 2-cloroetila, 2-bromoetila, hidroximetila, 2-hidroxietila, 1-hidroximetila, 3-hidroxipropila,metoximetila, etoximetila, 1-metoxietila, 2-metoxietila, 2-etoxietila e 3 metoxipropila, cianometila, 2-cianoetila, 1-cianoetila, 3-cianopropila,
e em que quaisquer dos substituintes de R1 definidosanteriormente e adiante que compreendem um grupo CH2 fixadoa 2 átomos de carbono ou um grupo CH3 fixado a um átomo decarbono ou nitrogênio, podem, opcionalmente, conter nosditos grupos CH2 ou CH3, um ou mais substituintesselecionados de flúor, cloro, bromo, iodo, hidróxi,trifluorometila, metila, etila, propila, isopropila, terc-butila, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, metóxi,etóxi, propóxi, isopropóxi, terc-butóxi, dimetilamino,dietilamino, N-etil-N-metilamino, metoximetila,etoximetila, 1-metoxietila, 2-metoxietila, 2-etoxietila, 3-metoxipropila, metoxicarbonila, etoxicarbonila,propoxicarbonila, terc-butoxicarbonila, piperidinilmetila,piperidiniletila, homopiperidinila, piperazinila,homopiperazinila, morfolinila, diidropiridinila,tetraidropiridinila, diidropirimidinila, tetraidro-pirimidinila, piperidinilóxi, e pirrolodinilóxi.
R1 é amino-(C2-C6) alcóxi, (C1-C6) alquilamino- (C2-C6) alcóxi, di-[ (C1-C6) alquil] amino-(C2-C6) alcóxi, amino-(C2-C6) alquilamino, (C1-C6) alquilamino-(C2-C6) alquilamino, di-[ (C1-C6) alquil] amino-(C2-C6) alquilamino, arila, aril-(C1-C6)alquila, aril-(C1-C6)alcóxi, arilóxi, arilamino,heteroarila, heteroaril-(C1-C6) alquila, heteroarilóxi,heteroaril-(C1-C6)alcóxi, heteroarilamino, heterociclila,heterociclil-(C1-C6)alquila, heterociclilóxi, heterociclil-(C1-C6) alcóxi ou heterociclilamino;
e em que qualquer grupo arila, heteroarila ou heterociclilaem um substituinte de R1 pode, opcionalmente, conter 1 ou 2substituintes selecionados de hidróxi, halogênio, (C1-C6) alquila, (C2-C6) alquenila, (C2-C6) alquinila, (C3-C6) cicloalquila, (C3-C6) cicloalquil-(Ci-C6) alquila, (C3-C6) cicloalquil-(C1-C6) alcóxi, (C1-C6) alcóxi, carbóxi, (C1-C6) alcoxicarbonila, (C1-C6) alcoxicarbonil-(C1-C6) alquila, N-(C1-C6) -aIquilcarbamoila, N,N-di- [ (C1-C6) alquil] carbamoila,(C2-C6) alcanoila, amino, (C1-C6) alquilamino, di-[ (C1-C6)alquil]amino, halogênio-(C1-C6) alquila, hidróxi-(C1-C6) alquila, (C1-C6) alcóxi-(C1-C6) alquila, ciano-(C1-C6) alquila, carbóxi-(C1-C6) alquila, amino- (C1-C6) alquila,(C1-C6) alquilamino-(C1-C6) alquila e di-[ (C1-C6) alquil] amino-(C1-C6) alquila,e em que quaisquer dos substituintes de R1 definidosanteriormente que compreendem um grupo CH2 fixado a 2átomos de carbono ou um grupo CH3 fixado a um átomo decarbono, podem, opcionalmente, conter nos ditos grupos CH2ou CH3, um ou mais substituintes selecionados de hidróxi,ciano, amino, (Ci-C6) alquila, (C2-C6) alquenila, (C2-C6) alquinila, (Ci-C6) alcóxi, (C1-C6) alquilamino e di-[(Ci-C6)alquil]amino,
e em que qualquer grupo heterociclila em um substituinte deR1 pode, opcionalmente, conter 1 ou 2 substituintes oxo outioxo.
R1 é arila, aril-(C1-C6) alquila, aril-(C1-C6)alcóxi, arilóxi, arilamino, heteroarila, heteroaril-(C1-C6)alquila, heteroarilóxi, heteroaril-(C1-C6)alcóxi,heteroarilamino, heterociclila, heterociclil-(C1-C6)alquila,heterociclilóxi, heterociclil-(C1-C6)alcóxi ouheterociclilamino,
e em que qualquer grupo arila, heteroarila ou heterociclilaem um substituinte de R1 pode, opcionalmente, conter 1 ou 2substituintes selecionados de hidróxi, halogênio, (C1-C6) alquila, (C2-C6) alquenila, (C2-C6) alquinila, (C3-C6) cicloalquila, (C3-C6) cicloalquil-(C1-C6) alquila, (C3-C6) cicloalquil- (C1-C6) alcóxi, (C1-C6) alcóxi, carbóxi, (C1-C6) alcoxicarbonila, (C1-C6) alcoxicarbonil-(C1-C6) alquila, N-(C1-C6) -alquilcarbamoila, N,N-di-[ (C1-C6) alquil] carbamoila,(C2-C6) alcanoila, amino, (C1-C6) alquilamino, di-[(Ci-
C6)alquil]amino, halogênio-(C1-C6)alquila, hidróxi-(C1-C6) alquila, (Ci-C6) alcóxi-(C1-C6) alquila, ciano-(C1-C6)- alquila, carbóxi-(C1-C6) alquila, amino-(Ci-C6) alquila,(Ci-C6) alquilamino-(Ci-C6) alquila e di-[ (C1-C6) alquil] amino-(Ci-C6) alquila,
e em que quaisquer dos substituintes de R1 definidosanteriormente que compreendem um grupo CH2 fixado a 2átomos de carbono ou um grupo CH3 fixado a um átomo decarbono, podem, opcionalmente, conter nos ditos grupos CH2ou CH3, um ou mais substituintes selecionados de hidróxi,ciano, amino, (Ci-C6) alquila, (C2-C6) alquenila, (C2-C6) alquinila, (C1-C6) alcóxi, (C1-C6) alquilamino e di-[(C1-C6) alquil] amino,
e em que qualquer grupo heterociclila em um substituinte deR1 pode, opcionalmente, conter 1 ou 2 substituintes oxo outioxo.
R1 é amino-(C2-C6) alcóxi, (C1-C6) alquilamino-(C2-C6) alcóxi, di-[ (C1-C6) alquil] amino-(C2-C6) alcóxi, amino-(C2-C6) alquilamino, (C1-C6) alquilamino-(C2-C6) alquilamino oudi- [ (C1-C6) alquil] amino- (C2-C6) alquilamino,e em que quaisquer dos substituintes de R1 definidosanteriormente que compreendem um grupo CH2 fixado a 2átomos de carbono ou um grupo CH3 fixado a um átomo decarbono, podem, opcionalmente, conter em cada dos ditosgrupos CH2 ou CH3, um ou mais substituintes selecionados dehidróxi, amino, (C1-C6) alquila, (C2-C6) alquenila, (C2-C6) alquinila, (C1-C6) alcóxi, (C1-C6) alquilamino e di-[(Ci-C6}alquil]amino.R1 é heterociclila, heterociclil-(Ci-C6)alquila,heterociclilóxi, heterociclil-(Ci-C6)alcóxi ouheterociclilamino,
e em que qualquer grupo heterociclila em um substituinte deR1 pode, opcionalmente, conter 1 ou 2 substituintesselecionados de hidróxi, halogênio, (C1-C6Jalquila, (C2-C6) alquenila, (C2-C6) alquinila, (C3-C6) cicloalquila, (C3-C6) cicloalquil- (C1-C6) alquila, (C3-C6) cicloalquil- (C1-C6) alcóxi, (C1-C6) alcóxi, carbóxi, (C1-C6) alcoxicarbonila,(C1-C6) alcoxicarbonil-(C1-C6) alquila, N-(C1-C6)-aIquilcarbamoila, N,N-di-[ (C1-C6) alquil] carbamoila, (C2-C6)alcanoila, amino, (C1-C6) alquilamino, di-[(C1-C6) alquil]amino, halogênio-(C1-C6) alquila, hidróxi-(C1-C6) alquila, (C1-C6) alcóxi-(C1-C6) alquila, ciano-(Ci-C6) alquila, carbóxi-(C1-C6) alquila, amino-(C1-C6) alquila,(C1-C6) alquilamino-(C1-C6) alquila e di-[ (C1-C6) alquil] amino-(C1-C6) alquila,
e em que quaisquer dos substituintes de R1 definidosanteriormente que compreendem um grupo CH2 fixado a 2átomos de carbono ou um grupo CH3 fixado a um átomo decarbono, podem, opcionalmente, conter nos ditos grupos CH2ou CH3, um ou mais substituintes selecionados de hidróxi,amino, (C1-C6) alquila, (C2-C6) alquenila, (C2-C6) alquinila,(C1-C6) alcóxi, (C1-C6) alquilamino e di-[ (C1-C6) alquil ] amino .
R1 é heterociclila, heterociclilóxi ouheterociclil (C1-C6) alcóxi,
e em que qualquer grupo heterociclila em um substituinte deR1 pode, opcionalmente, conter 1 ou 2 substituintesselecionados de hidróxi, halogênio, (Ci-C6)alquila, (C2-C6) alquenila, (C2-C6) alquinila, (C3-C6) cicloalquila, (C3-C6) cicloalquil- (Ci-C6) alquila, (C3-C6) cicloalquil- (C1-C6) alcóxi, (C1-C6) alcóxi, carbóxi, (C1-C6) alcoxicarbonila,(C1-C6) alcoxicarbonil-(C1-C6) alquila, N-(C1-C6)-aIquilcarbamoila, N,N-di-[(C1-C6) alquil]carbamoila, (C2-C6) alcanoila, amino, (C1-C6) alquilamino, di-[(Ci-C6) alquil] amino, halogênio-(C1-C6) alquila, hidróxi-(C1-C6) alquila, (Ci-C6) alcóxi-(Cx-C6) alquila, ciano-(Ci-C6) alquila, carbóxi-(C1-C6) alquila, amino-(C1-C6) alquila,(Ci-C6) alquilamino-(Ci-C6) alquila e di-[ (Ci-C6) alquil] amino-(C1-C6) alquila,
e em que quaisquer dos substituintes de R1 definidosanteriormente que compreendem um grupo CH2 fixado a 2átomos de carbono ou um grupo CH3 fixado a um átomo decarbono, podem, opcionalmente, conter nos ditos grupos CH2ou CH3, um ou mais substituintes selecionados de hidróxi,amino, (C1-C6) alquila, (C2-C6) alquenila, (C2-C6) alquinila,(C1-C6) alcóxi, (C1-C6) alquilamino e di-[ (C1-C6) alquil] amino.
R1 é heterociclila ou heterociclilóxi,e em que qualquer grupo heterociclila em um substituinte deR1 pode, opcionalmente, conter 1 ou 2 substituintesselecionados de hidróxi, halogênio, (C1-C6) alquila, (C2-C6) alquenila, (C2-C6) alquinila, (C3-C6) cicloalquila, (C3-C6) cicloalquil-(Ci-C6) alquila, (C3-C6) cicloalquil-(Ci-C6) alcóxi, (C1-C6) alcóxi, carbóxi, (Ci-C6) alcoxicarbonila,(C1-C6) alcoxicarbonil- (Ci-C6) alquila, N- (Ci-C6) -alquil-carbamoila, N,N-di-[(Ci-C6) alquil]carbamoila, (C2-C6)alcanoila, amino, (Ci-C6) alquilamino, di-[(C1-C6)alquil]amino, halogênio-(Ci-C6)alquila, hidróxi-(C1-C6) alquila, (C1-C6) alcóxi-(C1-C6) alquila, ciano-(Ci-C6) alquila, carbóxi- (Ci-C6) alquila, amino- (Ci-C6) alquila,(C1-C6) alquilamino-(C1-C6) alquila e di-[ (C1-C6) alquil ] amino-(C1-C6) alquila,
e em que quaisquer dos substituintes de R1 definidosanteriormente que compreendem um grupo CH2 fixado a 2átomos de carbono ou um grupo CH3 fixado a um átomo decarbono, podem, opcionalmente, conter nos ditos grupos CH2ou CH3, um ou mais substituintes selecionados de hidróxi,amino, (C1-C6) alquila, (C2-C6) alquenila, (C2-C6) alquinila,(C1-C6) alcóxi, (C1-C6) alquilamino e di-[ (C1-C6) alquil] amino.
Rl é um anel monociclico ou biciclicoparcialmente saturado de 3 a 10 membros ou um anelmonociclico de 5 a 7 membros, cada qual com até cincoheteroátomos selecionados de oxigênio, nitrogênio eenxofre,
e em que qualquer grupo em um susbstituinte de R1 pode,opcionalmente, conter 1 ou 2 substituintes selecionados dehidróxi, halogênio, (C1-C6) alquila, (C2-C6) alquenila, (C2-C6) alquinila, (C3-C6) cicloalquila, (C3-C6) cicloalquil-(C1-C6) alquila, (C3-C6) cicloalquil-(C1-C6) alcóxi, (Ci-C6) alcóxi,carbóxi, (C1-C6) alcoxicarbonila, (C1-C6) alcoxicarbonil-(C1-C6)-alquila, N-(C1-C6)-alquilcarbamoila, N,N-di-[(Ci-C6)alquil]carbamoila, (C2-C6)alcanoila, amino, (C1-C6)alquilamino, di-[(C1-C6)alquil]amino, halogênio-(C1-C6) alquila, hidróxi-(C1-C6) alquila, (C1-C6) alcóxi-(C1-C6) alquila, ciano- (Ci-C6) alquila, carbóxi-(C1-C6) alquila,amino-(Ci-C6) alquila, (Ci-C6) alquilamino- (C1-C6) alquila e di-[(Ci-C6) alquil] amino- (Ci-C6) alquila,
e em que quaisquer dos substituintes de R1 definidosanteriormente que compreendem um grupo CH2 fixado a 2átomos de carbono ou um grupo CH3 fixado a um átomo decarbono, podem, opcionalmente, conter nos ditos gxupos CH2ou CH3, um ou mais substituintes selecionados de hidróxi,amino, (Ci-C6) alquila, (C2-C6) alquenila, (C2-C6) alquinila,(Ci-C6) alcóxi, (Ci-C6) alquilamino e di-[ (Ci-C6) alquil] amino.
R1 é heterociclila ou heterociclilóxi,e em que qualquer grupo heterociclila em um substituinte deR1 pode, opcionalmente, conter 1 ou 2 substituintesselecionados de (Ci-C6) alquila, (C3-C6) cicloalquil-(Ci-C6) alquila, (C1-C6) alcoxicarbonila, (Ci-C6) alcoxicarbonil-(Ci-C6) alquila e hidróxi-(Ci-C6) alquila.
R1 é morfolinila, tiomorfolinila, piperidinila,piperidinilóxi, homopiperidinila, piperazinila ouhomopiperazinila,
e em que qualquer grupo em um substituinte de R1 pode,opcionalmente, conter 1 ou 2 substituintes selecionados dehidróxi, halogênio, (Ci-C6) alquila, (C2-C6) alquenila, (C2-C6) alquinila, (C3-C6) cicloalquila, (C3-C6) cicloalquil-(Ci-C6) alquila, (C3-C6) cicloalquil-(C1-C6) alcóxi, (C1-C6) alcóxi,carbóxi, (Ci-C6) alcoxicarbonila, (C1-C6) alcoxicarbonil-(C1-C6) alquila, N- (C1-C6) -alquilcarbamoila, N, N-di-[ (Ci-C6)alquil] carbamoila, (C2-C6) alcanoila, amino, (C1-C6) alquilamino, di- [ (Ci-C6) alquil] amino, halogênio-(Ci-C6) alquila, hidróxi-(C1-C6) alquila, (C1-C6) alcóxi-(C1-C6) alquila, ciano-(C1-C6) alquila, carbóxi-(C1-C6) alquila,amino-(C1-C6) alquila, (C1-C6) alquilamino-(C1-C6) alquila e di-[(C1-C6) alquil] amino- (C1-C6) alquila,e em que quaisquer dos substituintes de R1 definidosanteriormente que compreendem um grupo CH2 fixado a 2átomos de carbono ou um grupo CH3 fixado a um átomo decarbono, podem, opcionalmente, conter nos ditos grupos CH2ou CH3, um ou mais substituintes selecionados de hidróxi,amino, (C1-C6) alquila, (C2-C6) alquenila, (C2-C6) alquinila,(C1-C6) alcóxi, (C1-C6) alquilamino e di-[ (C1-C6) alquil ] amino.
R1 é morfolinila, tiomorfolinila, piperidinila,piperidinilóxi, homopiperidinila, piperazinila ouhomopiperazinila,
e em que qualquer grupo heterociclila em um substituinte deR1 pode, opcionalmente, conter 1 ou 2 substituintesselecionados de (C1-C6Jalquila, (C3-C6) cicloalquil-(C1-C6) alquila, (C1-C6) alcoxicarbonila, (C1-C6Jalcoxicarbonil-(C1-C6) alquila e hidróxi-(C1-C6) alquila .
R1 é piperidinila, piperidinilóxi,homopiperidinila, piperazinila ou homopiperazinila,e em que qualquer grupo em um substituinte de R1 pode,opcionalmente, conter 1 ou 2 substituintes selecionados demetila, etila, propila, isopropila, ciclopropilmetila,terc-butoxicarbonila, terc-butoxicarbonilmetila e 2-hidroxietila.
R1 é 4-metilpiperazin-l-ila.
R1 é 2-(morfolin-4-il)etóxi.R2 é halogênio, trifluorometila ou (Ci-C6)alquila.R2 é trifluorometila ou (C1-C6Jalquila.R2 é (C1-C6) alquila.R2 é trifluorometila ou metila.R2 é metila.R3 é hidrogênio, halogênio ou (C1-C6)alquila.R3 é hidrogênio ou halogênio.R3 é hidrogênio ou cloro.R3 é cloro.R3 é hidrogênio.R4 é hidróxi, (C1-C6) alquila ou (C1-C6Jalcoxi e
qualquer átomo de carbono dentro de R4 pode seropcionalmente substituído por ume ou mais halogênios.
R4 é hidróxi, metila, etila, propila, isopropila,metóxi ou etóxi e qualquer átomo de carbono dentro de R4pode ser opcionalmente substituído por um ou mais de flúorou cloro.
R4 é metila, etila, propila, isopropila, metóxiou etóxi e qualquer átomo de carbono dentro de R4 pode seropcionalmente substituído por um ou mais de flúor ou cloro.
R4 é metila, etila, metóxi ou etóxi e qualquerátomo de carbono dentro de R4 pode ser opcionalmentesubstituído por um ou mais de flúor ou cloro.
R4 é metila, etila, metóxi ou etóxi.
R4 é metila, etila ou metóxi e qualquer átomo decarbono dentro de R4 pode ser opcionalmente substituído porum ou mais de flúor ou cloro.R4 é etila ou metóxi e qualquer átomo de carbonodentro de R4 pode ser opcionalmente, substituído por um oumais de flúor ou cloro.
R4 é etila ou metóxi.
Particulares novos compostos da invenção incluem,por exemplo, os derivados de amida de fórmula (I) ou ossais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos,, em que:(a) m é 1;
R1 é heterociclila, heterociclil-(Ci-C6)alquila,heterociclilóxi, heterociclil-(Ci-C6)alcóxi ouheterociclilamino,
e em que qualquer grupo heterociclila em um substituinte deR1 pode, opcionalmente, conter 1 ou 2 substituintesselecionados de hidróxi, halogênio, (Ci-C6) alquila, (C2-C6) alquenila, (C2-C6) alquinila, (C3-C6) cicloalquila, (C3-C6) cicloalquil- (Ci-C6) alquila, (C3-C6) cicloalquil- (C1-C6) alcóxi, (C1-C6) alcóxi, carbóxi, (Ci-C6) alcoxicarbonila,(C1-C6) alcoxicarbonil- (C1-C6) alquila, N- (Ci-C6) -alquilcarbamoila, N, N-di-[ (C1-C6) alquil ] carbamoila, (C2-C6) alcanoíla, amino, (C1-C6Jalquilamino, di-[(Ci-C6) alquil] amino, halogênio-(C1-C6) alquila, hidróxi-(C1-C6) alquila, (C1-C6) alcóxi-(C1-C6) alquila, ciano-(Ci-C6) alquila, carbóxi-(C1-C6) alquila, amino-(C1-C6) alquila,(C1-C6) alquilamino- (C1-C6) alquila e di-[ (C1-C6) alquil] amino-(C1-C6) alquila,
e em que quaisquer dos substituintes de R1 definidosanteriormente que compreendem um grupo CH2 fixado a 2átomos de carbono ou um grupo CH3 fixado a um átomo decarbono, podem, opcionalmente, conter nos ditos grupos CH2ou CH3, um ou mais substituintes selecionados de hidróxi,amino, (C1-C6)alquila, (C2-C6) alquenila, (C2-C6) alquinila,(C1-C6) alcóxi, (Ci-C6) alquilamino e di-[ (Ci-C6) alquil] amino .
R2 é trifluorometila ou metila;
R3 é hidrogênio ou cloro; e
R4 é etila ou metóxi.(b) m é 1;
R1 é heterociclila ou heterociclilóxi,e em que qualquer grupo heterociclila em um substituinte deR1 pode, opcionalmente, conter 1 ou 2 substituintesselecionados de hidróxi, halogênio, (Ci-C6) alquila, (C2-C6) alquenila, (C2-C6) alquinila, (C3-C6) cicloalquila, (C3-C6) cicloalquil- (C1-C6) alquila, (C3-C6) cicloalquil- (C1-
C6) alcóxi, (C1-C6) alcóxi, carbóxi, (C1-C6Jalcoxicarbonila,(C1-C6) alcoxicarbonil-(C1-C6) alquila, N-(C1-C6)-alquilcarbamoila, N,N-di-[ (C1-C6) alquil] carbamoila, (C2-C6) alcanoila, amino, (C1-C6) alquilamino, di-[(Ci-C6)alquil]amino, halogênio-(C1-C6)alquila, hidróxi-(C1-C6) alquila, (C1-C6) alcóxi-(C1-C6) alquila, ciano-(C1-C6) alquila, carbóxi-(C1-C6) alquila, amino-(C1-C6) alquila,(C1-C6) alquilamino-(C1-C6) alquila e di-[ (C1-C6) alquil] amino-(C1-C6) alquila,
e em que quaisquer dos substituintes de R1 definidosanteriormente que compreendem um grupo CH2 fixado a 2átomos de carbono ou um grupo CH3 fixado a um átomo decarbono, podem, opcionalmente, conter nos ditos grupos CH2ou CH3, um ou mais substituintes selecionados de hidróxi,amino, (Ci-C6) alquila, (C2-C6) alquenila, (C2-C6) alquinila,(Ci-C6) alcóxi, (Ci-C6) alquilamino e di-[ (Ci-C6) alquil] amino.R2 é metila;
R3 é hidrogênio; e
R4 é etila ou metóxi.
(c) m é 1;
R1 é heterociolila ou heterociclilóxi,e em que qualquer grupo heterociolila em um substituinte deR1 pode, opcionalmente, conter 1 ou 2 substituintesselecionados de (Ci-C6) alquila, (C3-C6) cicloalquila-(Ci-C6) alquila, (C1-C6) alcóxicarbonila, (C1-C6) alcoxicarbonil-(C1-C6) alquila e hidróxi-(Ci-C6) alquila;
R2 é metila;
R3 é hidrogênio; e
R4 é etila ou metóxi.
(d) m é 1;
R1 é morfolinila, tiomorfolinila, piperidinila,piperidinilóxi, homopiperidinila, piperazinila ouhomopiperazinila,
E em que qualquer grupo heterociclila em um substituinte deR1 pode, opcionalmente, conter 1 ou 2 substituintesselecionados de (C1-C6) alquila, (C3-C6) cicloalquil-(Ci-C6) alquila, (C1-C6) alcóxicarbonila, (Ci-C6)alcoxicarbonil-(Ci-C6) alquila e hidróxi-(Ci-C6) alquila.
R2 é metila;
R3 é hidrogênio; eR4 é etila ou metóxi.
(e) m é 1;R1 é 2-(morfolin-4-il}etóxi;
R2 é metila;
R3 é hidrogênio; e
R4 é etila ou metóxi.
Um particular composto preferido da invenção, porexemplo, é:
N-etil-4-metil-3- [6- (4-metilpiperazin-l-il) -4-oxo- -quinazolin-3 (4H) -iljbenzamida;
N-etil-4-metil-3-[6-(4-isopropilpiperazin-l-il)-4-oxo-quinazolin-3 (AH) -il]benzamida;
N-etil-4-met il-3- [6- (morfolin-4-ilmetil) -4-oxoquinazolin-3(4H)-il]benzamida;
N-metóxi-3-[6-(4-metilpiperazin-l-il)-4-oxoquinazolin-3(4H) -il]benzamida;
N-etóxi-3-[6-(4-metilpiperazin-l-il)-4-oxoquinazolin-3(AH) -il]benzamida;
N-etil-4-metil-3-[6-[(4-metilapiperazin-l-il)metil]-A-oxoquinazolin-3(AH)-il]benzamida;
N-etil-4-metil-3-[4-oxo-6-(piperidin-l-ilmetil)-quinazolin-3 (AH) -il ] benzamida ;
N-etil-4-metil-3-[6-{[metil(propil)amino]metil}-4-oxo-quinazolin-3(AH)-il]benzamida;
3-[6-{[butil(metil)amino]metil}-4-oxoquinazolin-3(AH)-il]-W-etil-4-meti!benzamida;
N-etil-3-[6-{[isobutil(metil)amino]metil}-4-oxo-quinazolin-3(AH)-il]-4-metilbenzamida;
N-etil-3-[6-{ [isopropil (metil) amino]metil} -4-oxo-quinazolin-3(AH)-il]-A-metilbenzamida;_ 3-[6-{[[2-(dimetilamino)-2-oxoetil](metil)amino]metil}-Aoxoquinazolin-3 (4H) il] -N-etil-4-metilbenzamida;
N-etil-3-[6-{[etil(metil)amino]metil}-4-oxoquinazolin3(4H)-il]-4-metilbenzamida;
3-[6-[(dietilamino)metil]-4-oxoquinazolin-3( 4H) - il ] -N-etil-4-metilbenzamida;
3-[6-{[terc-butil(metil)amino]metil}-4-oxoquinazolin3(AH)-il]-N-eti1-4-metilbenzamida;
N-etil-3-[6-{ [(3R) -3-fluoropirrolidin-l-il]metil}-4oxoquinazolin-3(4H) -il]-4-metilbenzamida;
N-etil-3-[6-[(4-fluoropiperidin-l-il)metil]-4-oxoquinazolin-3(4H) -il]-4-metilbenzamida;
N-etil-4-metil-3-[6-({metil[2-(metilssulfonil) -etil]aminoJmetil)-4-oxoquinazolin-3(AH) -il]benzamida;
3-[6-[(1,l-dióxido-tiomorfolin-4-il)metil]-4-oxoquinazolin-3(AH) -il]-N-etil-4-metilbenzamida;
3-[6-{[(2S,5R)-2,5-dimetilapiperazin-l-il]metil}-4oxoquinazolin-3(AH) -il]-N-etil-4-metilbenzamida;
N-etil-3-[6-{[(3S)-3-fluoropirrolidin-l-il]metil}-4oxoquinazolin-3 (AH) -il]-4-metilbenzamida;
N-metóxi-4-metil-3-[6-[(4-metilpiperazin-l-il)metil]-Aoxoquinazolin-3(AH) -il]benzamida;
N-metóxi-4-metil-3-[4-oxo-6-(piperidin-l-ilmetila)quinazolin-3(AH) -il]benzamida;
- 3-[6-[ (2, 6-dimetilpiperidin-l-il)metil]-4-oxoquinazolin3(AH)-il]-N-metóxi-4-metilbenzamida;
3-[6-[(dimetilamino)metil]-4-oxoquinazolin-3(AH)-il]-N-metóxi-4-metilbenzamida;3-[6—{[isopropil(metila)amino]metila}-4-oxoquinazolin-3(4 Η)-il]-N-metóxi-4-metilbenzamida;
N-metóxi-4-metil-3-[6-(morfolin-4-ilmetila)-4-oxo-quinazolin-3(4H) -il]benzamida;
N-metóxi-4-metil-3-[6-[(4-metilpiperidin-l-il)metil]-4-oxoquinazolin-3(4H) -il]benzamida;
_ 3- [6-{ [etil(metil)amino]metil}-4-oxoquinazolin-3(4H) -il] -N-metóxi-4-metilbenzamida;
3-[6-{[terc-butil(metil)amino]metil}-4-oxoquinazolin-3 (4H) -il] -W-metóxi-4-metilbenzamida;
3-[6-[(4-acetilpiperazin-l-il)metil]-4-oxoquinazolin-3 ( 4H) -il] -Z\7-metóxi-4-metilbenzamida;
- N-metóxi-4-meti1-3-[4-oxo-6-[(3-oxopiperazin-l-il)metil]-quinazolin-3(4H) -il]benzamida;
3-[6-[(1,1-dióxido-tiomorfolin-4-il)metil]-4-oxo-quinazolin-3(4H) -il]-W-metóxi-4-metilbenzamida;
3-[6-{[(3R)-3-fluoropirrolidin-l-il]metil}-4-oxo-quinazolin-3(4H)-il]-W-metóxi-4-metilbenzamida;
3-[6-[(4-fluoropiperidin-l-il)metil]-4-oxoquinazolin-3 (4H) -il] -N-metóxi-4-metilbenzamida;
W-metóxi-4-metil-3-[6-[(4-metil-3-oxopiperazin-l-il)-metil] -4-oxoquinazolin-3 (4íf) -il] benzamida;
3-[6-{[(3S)-3-fluoropirrolidin-l-il]metil}-4-oxo-quinazolin-3 (4H) -il] -Λί-metóxi-4-metilbenzamida;
N-etóxi-3-[6-{[isopropil(metil)amino]metil}-4-oxo-quinazolin-3(4H)-il]-4-metilbenzamida;
N-etóxi-4-metil-3-[6-(morfolin-4-ilmetil]-4-oxo-quinazolin-3(4H) -il]benzamida;N-etóxi-4-metil-3-[6-{ [4 -(metilssulfonil)piperazin-1il]metil}-4-oxoquinazolin-3(4H) -il]benzamida;
3-[6-[(1,l-dióxido-tiomorfolin-4-il)metil]-4-oxoquinazolin-3(4 H)-il]-N-etóxi-4-metilbenzamida;
N-etóxi-4-metil-3-[6-[(4-metilpiperazin-l-il)metil]-4oxoquinazolin-3(4H) -il]benzamida;
N-etóxi-4-metil-3-[4-OXO-6-(piperidin-l-ilmetil)quinazolin-3{AH) -il]benzamida;
3-[6-[(dimetilamino)metil]-4-oxoquinazolin-3(4H)-il]-Ν-etóxi-4-metilbenzamida;
N-etóxi-4-metil-3-[6-[(4-metilpiperidin-l-il)metil]-4oxoquinazolin-3(4H) -il]benzamida;
N-etóxi-3- [ 6- { [etil (metil) amino] metil} -4-oxoquinazolin3{AH)-il]-4-metilbenzamida;
3-[6-[(4-acetilpiperazin-l-il)metil]-4-oxoquinazolin3(AH)-il]-W-etóxi-4-metilbenzamida;
N-etóxi-3-[6-{[(3R)-3-fluoropirrolidin-l-il]metil}-Aoxoquinazolin-3{AH) -il]-4-metilbenzamida;
N-etóxi-3-[6-{[(3S)-3-fluoropirrolidin-l-il]metil}-Aoxoquinazolin-3{AH) -il]-4-metilbenzamida;
N-etóxi-3-[6-[(4-fluoropiperidin-l-il)metil]-4-oxoquinazolin-3{AH) -il]-4-metilbenzamida;
N-etóxi-4-metil-3-[6-[(4-metil-3-oxopiperazin-l-il)metil]-4-oxoquinazolin-3{AH)-il]benzamida;
N-etil-4-metil-3-[6-[2-(4-metilpiperazin-l-il)etóxi]-Aoxoquinazolin-3{AH) -il]benzamida;
N-etil-4-metil-3- [4-OXO-6- (2-piperidin-l-iletóxi)quinazolin-3{AH) -il]benzamida;W-etil-4-metil-3-[4-οχο-6-[2-(5-oxo-l,4-diazepan-lil)etóxi]quinazolin-3(AH) -il]benzamida;
- W-etil-4-metil-3-[4-oxo-6-[2-(3-oxopiperazin-l-il)etóxi]quinazolin-3(4H) -il]benzamida;
N-etil-4-metil-3-[6-[2-(4-metil-3-oxopiperazin-l-il)etóxi]-4-oxoquinazolin-3(4H) -il]benzamida;
3— [6—{2— [ (2S/5f?)-2, 5-dimetilpiperazin-l-il ] etóxi } - 4oxoquinazolin-3(4H) -il]-W-etil-4-metilbenzamida;
W-etil-4-metil-3-[6-{2-[metil(propil)amino]etóxi}-4oxoquinazolin-3(4H) -il]benzamida;
N-etil-3-[6-{2-[isobutil(metil)amino]etóxi}-4-oxoquinazolin-3(4H) -il]-4-metilbenzamida;
N-etil-3-[6-{2-[isopropil(metil)amino]etóxi}-4-oxoquinazolin-3(4H) -il]-4-metilbenzamida;
w-etil-4-metil-3-[4-oxo-6-(2-pirrolidin-l-iletóxi)quinazolin-3(AH) -il]benzamida;
iV-etil-4-metil-3-[6-(2-morfolin-4-iletóxi)-4-oxoquinazolin-3(AH) -il]benzamida;
- N-etil-3-[6-{2-[etil(metil)amino]etóxi}-4-oxoquinazolin3(AH)-il]-4-metilbenzamida;
3-[6-[2-(dietilamino)etóxi]-4-oxoquinazolin-3(AH)-il]-Netil-4-metilbenzamida;
3-[6-{2-[terc-butil(metil)amino]etóxi}-4-oxoquinazolin3(AH)-il]-N-etil-4-metilbenzamida;
W-etil-3-[6—{2 —[(2-metoxietil) (metil)amino]etóxi}-4oxoquinazolin-3(4H)-il]-4-metilbenzamida;
M-etil-3-[6-{2-[(3R)-3-fluoropirrolidin-l-il]etóxi}-Aoxoquinazolin-3 (AH) -il]-4-metilbenzamida;N-etil-3-[6-{2-[(3S)-3-fluoropirrolidin-1-il]etóxi}-4-oxoquinazolin-3(4H) -il]-4-metilbenzamida;
3-[6-[2-(1,1-dióxido-tiomorfolin-4-il)etóxi]-4-oxo-quinazolin-3(4H) -il]-N-etil-4-metilbenzamida;
- 3-[6-(2-azetidin-l-iletóxi)-4-oxoquinazolin-3(AH)-il]-N-etil-4-metilbenzamida;
- 3-[6-[2-(dimetilamino)etóxi]-4-oxoquinazolin-3(AH) -il] -N-etil-4-metilbenzamida;
3-[6-{2-[(2-cianoetila)(metil)amino]etóxi}-A-oxo-quinazolin-3(4H) -il]-N-etil-4-metilbenzamida;
- N-metóxi-4-metila-3-[6-[2-(4-metilpiperazin-l-il)etóxi]-4-oxoquinazolin-3(AH) -il]benzamida;
N-metóxi-A-meti1-3-[6-(2-morfolin-4-iletóxi)-4-oxo-quinazolin-3(AH)-il]benzamida;
3-[6-{2-[isopropil(metil)amino]etóxi}-4-oxoquinazolin-3(AH)-il]-N-metóxi-4-metilbenzamida;
N-metóxi-4-metil-3-[4-oxo-6-(2-pirrolidin-l-iletóxi)-quinazolin-3(AH)-il]benzamida;
3-[6-{2-[etil(metil)amino]etóxi}-4-oxoquinazolin-3(AH)-il}-N-metóxi-4-metilbenzamida;
3-[6-{2-[terc-butil(metil)amino]etóxi}-4-oxoquinazolin-3(AH)-il]-N-metóxi-4-metilbenzamida;
N-metóxi-4-metil-3-[4-ΟΧΟ-6-[2-(3-oxopiperazin-l-il)etóxi]quinazolin-3(AH) -il]benzamida;
3-[6-[2-(1,1-dióxido-tiomorfolin-4-il)etóxi]-4-oxo-quinazolin-3(AH) -il]-N-metóxi-4-metilbenzamida;
- 3-[6-[2-(dimetilamino)etóxi]-4-oxoquinazolin-3(AH)-il]-N-metóxi-4-metilbenzamida;3—[6—{2—[(2-cianoetila)(metila)amino]etóxi}-4-oxo-quinazolin-3(4H)-il]-N-metóxi-4-metilbenzamida;
N-etóxi-3-[6-{2-[isopropil(metil)amino]etóxi}-4-oxo-quinazolin-3(4H) -il]-4-metilbenzamida;
3- [6-[2-(1,1-dióxido-tiomorfolin-4-il)etóxi]-4-oxo-quinazolin-3(4H)-il] -N-etóxi-4-metilbenzamida;
N-etóxi-3-[6-{2-[etil(metil)amino]etóxi}-4-oxoquinazolin-3(AH) -il]-4-metilbenzamida;
3-[6-{2-[terc-butil(metil)amino]etóxi}-4-oxoquinazolin-3(AH) -il]-N-etóxi-4-metilbenzamida;
N-etóxi-4-metil-3-[6-[2-(4-metilpiperazin-l-il)etóxi]-4-oxoquinazolin-3(AH)-il]benzamida;
- 3-[6-[2-(dimetilamino)etóxi]-4-oxoquinazolin-3(4H)-il]-N-etóxi-4-metilbenzamida;
- N-etóxi-4-metil-3-[6-(2-morfolin-4-iletóxi)-4-oxo-quinazolin-3(AH) -il]benzamida;
ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
Os compostos de fórmula (I) ou os saisfarmaceuticamente aceitáveis dos mesmos podem serpreparados por quaisquer processos conhecidos, aplicados napreparação de compostos qumicamente correlacionados.Adequados processos são ilustrados, por exemplo, nosdocumentos de patentes WO 2005/061465 e WO 00/55153. Essesprocessos, quando usados para preparar um novo composto defórmula (I) são providos como uma adicional característicada invenção e são ilustrados pelas seguintas alternativasde processo representativas, nas quais, a menos queindicado em contrário, R1, R2, R3 e R4 apresentam quaisquerdos significados definidos anteriormente. Os materiais departida necessários podem ser obtidos por meio deprocedimentos padrões de química orgânica. A preparação detais materiais de partida é descrita em conjunto comseguintes alternativas de processos representativas edentro dos Exemplos anexos. Alternativamente, os materiaisde partida necessários podem ser obtidos por meio deprocedimentos análogos aos diversos procedimentosilustrados, os quais são compatíveis com o conhecimentocomum de um químico orgânico.
(a) Um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamenteaceitável do mesmo pode ser preparado mediante reação de umcomposto de N-fenil-2-aminobenzamida de Fórmula (II):
<formula>formula see original document page 44</formula>
com um ácido carboxílico de Fórmula (III), ou um derivadoreativo do mesmo:
<formula>formula see original document page 44</formula>
em que grupos variáveis são como definido anteriormente eonde qualquer grupo funcional é protegido, se necessário,e:
(i) remoção de quaisquer grupos de proteção; e(ii) opcionalmente, formando um sal farmaceuticamenteaceitável do mesmo.
Um adequado derivado reativo de um ácidocarboxilico de Fórmula (III) é, por exemplo, um halogenetode acila, por exemplo, um cloreto de acila, formado pelareação do ácido e um cloreto de ácido inorgânico, porexemplo, cloreto de tionila; um anidrido misto, porexemplo, um anidrido formado pela reação do ácido e umcloroformiato, tal como, cloformiato de isobutila; um ésterativo, por exemplo, um éster formado pela reação do ácidocom um fenol, tal como, pentafluorofenol, com um éster, talcomo, trifluoroacetato de pentafluorofenila ou com umálcool, tal como, N-hidroxibenzotriazol; uma acil-azida,por exemplo, uma azida formada pela reação do ácido com umaazida, tal como, difenilfosforil-azida; um cianeto deacila, por exemplo, um cianeto formado pela reação de umácido com um cianeto, tal como, cianeto de dietilfosforila;ou o produto da reação do ácido e uma carbodiimida, talcomo, dicicloexilcarbodiimida. Um derivado reativopreferido de um ácido carboxilico de Fórmula (III) é, porexemplo, um éster do correspondente orto-ácido do ácidocarboxilico de Fórmula (III), por exemplo, um éstertrialquilico, tal como, um éster trimetilico ou trietilico.Para um ácido carboxilico de Fórmula (III), em que R3 -éhidrogênio, um adequado éster de orto-ácido é ortoformiatode trietila e para um ácido carboxilico de Fórmula (III),onde R3 é metila, um adequado éster de orto-ácido éortoacetato de trietila.A reação pode ser convenientemente realizada napresença de uma base adequada, tal como, por exemplo, umcarbonato de metal alcalino ou metal alcalino terroso,alcóxido, hidróxido ou hidreto, por exemplo, carbonato desódio, carbonato de potássio, etóxido de sódio, butóxido depotássio, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio,hidreto de sódio ou hidreto de potássio ou uma baseorganometálica, tal como, de alquil-lítio, por exemplo, n-butil-lítio, ou de dialquilamino-litio, por exemplo, di-isopropilamida de litio ou, por exemplo, uma base de aminaorgânica, tal como, por exemplo, piridina, 2,6-lutidina,colidina, 4-dimetilaminopiridina, trietilamina, morfolinaou diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno.
A reação pode também convenientemente serrealizada na presença de um adequado ácido, por exemplo, umácido inorgânico ou orgânico, tal como, ácido clorídrico,ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido trifluoroacético,ácido cítrico ou ácido maléico.
A reação é também preferivelmente realizada em umadequado solvente ou diluente inerte, por exemplo, metanol,etanol, tetraidrofurano, cloreto de metileno,1,2-dimetoxietano, N,N-dimetilformamida, N-dimetil-acetamida, N-metilpirrolidin-2-ona, sulfóxido de dimetilaou acetona, e sob uma temperatura na faixa, por exemplo, de0 a 150°C, convenientemente, na temperatura de 75°C oupróximo da mesma.
Os grupos de proteção, em geral, podem serescolhidos de quaisquer dos grupos descritos na literaturaou conhecidos dos químicos especialistas como apropriadospara proteção do grupo em questão e podem ser introduzidospor métodos convencionais. Os grupos de proteção podem serremovidos por qualquer método conveniente conforme descritona literatura ou conhecidos dos químicos especialistas comoapropriados para remoção dos grupos de proteção em questão,tais métodos sendo escolhidos de modo a efetivar a remoçãodo grupo de proteção com o mínimo dano causado aos gruposem qualquer local da molécula.
Exemplos específicos de grupos de proteção sãodados abaixo por mera conveniência, em que "inferior",como, por exemplo, em alquila inferior, significa que ogrupo ao qual o mesmo é aplicado, preferivelmente, possuide 1-4 átomos de carbono. Deverá ser entendido que estesexemplos não são exaustivos. Conquanto que exemplosespecíficos de métodos para remoção de grupos de proteçãosejam fornecidos abaixo, também, de modo similar, não sãoexaustivos. O uso de grupos de proteção e métodos deproteção não especificamente mencionados, logicamente, estádentro do escopo da presente invenção.
Um grupo de proteção carbóxi pode ser o resíduo deum álcool alifático ou arilalifático formador de éster oude um silanol formador de éster (o dito álcool ou silanol,preferivelmente, contendo de 1-20 átomos de carbono).Exemplos de grupos de proteção carbóxi incluem os grupos(C1-C12) alquila de cadeia reta ou ramificada (por exemplo,isopropila, terc-butila); grupos alquila inferiores dealcóxi inferior (por exemplo, metoximetila, etoximetila,isobutoximetila); grupos alquil inferiores de acilóxialifático inferior (por exemplo, acetoximetila,propioniloximetila, butiriloximetila, pivaloiloximetila) ;grupos alquil inferiores de alcoxicarboniloxi inferior (porexemplo, 1-metoxicarboniloxietila, 1-etoxicarboniloxietila); grupos alquil inferior de arila(por exemplo, benzila, p-metoxibenzila,o-nitrobenzila, p-nitrobenzila, benzidrila e ftalidila); grupostri(alquilsilil) inferiores (por exemplo, trimetilsilila eterc-butildimetilsilila); grupos alquil inferior detri(alquilsilil)inferior (por exemplo, trimetilsililetila) ,e grupos (C2-C6)alquenila (por exemplo, alila e viniletila).Métodos particularmente apropriados para a remoção degrupos de proteção carboxila incluem, por exemplo, ahidrólise catalisada por ácido, base, metal ou enzima.
Exemplos de grupo de proteção hidróxi incluem osgrupos alquil inferior (por exemplo, terc-butila); gruposalquenil inferior (por exemplo, alila); grupos alcanoilinferior (por exemplo, acetila); grupos alcoxicarbonilinferior (por exemplo, terc-butoxicarbonila); gruposalqueniloxicarbonil inferior (por exemplo,aliloxicarbonila); grupos alcoxicarbonil inferior de arila(por exemplo, benzoiloxicarbonila, p-metoxibenζiloxicarboniIa, o-nitrobenziloxicarbonila, p-nitrobenζiloxicarboniIa); grupos tri-alquilsilil inferior(por exemplo, trimetilsilila, terc-butildimetilsilila) ealquil inferior de arila (por exemplo, benzila).Exemplos de grupos de proteção amino incluem osgrupos formila, aralquila (por exemplo, benzila e benzilasubstituído, p-metoxibenzila, nitrobenzila e 2,4-dimetoxibenzila e trifenilmetila); grupos de di-p-anisilmetila e furilmetila; alcoxicarbonil inferior (porexemplo, terc-butoxicarbonila); alqueniloxicarbonilinferior (por exemplo, aliloxicarbinila); gruposalcoxicarbonil inferior de arila (por exemplo,benziloxicarbonila, p-metoxibenziloxicarbonila, ο-nitrobenζiloxicarbonila, p-nitrobenziloxicarbonila; tri-alquilsilil (por exemplo, trimetilsilila e terc-butildimetilsilila)); alquilideno (por exemplo,metilideno); grupos benzilideno e benzilideno substituído.
Métodos apropriados para remoção de grupos deproteção hidróxi e amino incluem, por exemplo, a hidrólisecatalisada por ácido, base, metal ou enzima, para grupos,tais como, p-nitrobenziloxicarbonila, hidrogenação paragrupos, tais como, benzila e fotoliticamente, para grupos,tais como, o-nitrobenziloxicarbonila.
O leitor deve consultar a publicação "AdvancedOrganic Chemistry", 4a. Edição, de Jerry March, publicadapor John Wiley & Sons, 1992, para orientação geral sobrecondições de reação e reagentes. O leitor deve consultar apublicação "Protective Groups in Organic Synthesis, 2a.Edição, de Green et al., publicada por John Wiley & Sons,para uma orientação geral sobre grupos de proteção.O composto de N-fenil-2-aminobenzamida de Fórmula(II) pode ser preparado mediante redução do correspondentecomposto nitro de Fórmula (IV):
<formula>formula see original document page 50</formula>
As condições típicas de reação incluem o uso deformiato de amônio ou gás hidrogênio, na presença de umcatalisador, por exemplo, um catalisador metálico, talcomo, paládio sobre carbono. Alternativamente, pode serrealizada uma dissolução do metal de redução, por exemplo,usando ferro na presença de um ácido, por exemplo, um ácidoinorgânico ou orgânico, tal como, ácido clorídrico, ácidobromídrico, ácido sulfúrico ou ácido acético. A reação éconvenientemente realizada na presença de um solventeorgânico (preferivelmente, um solvente polar prótico) e,preferivelmente, mediante aquecimento, por exemplo, a umatemperatura de cerca de 60°C. Quaisquer grupos funcionaissão protegidos e desprotegidos, se necessário.
O nitrobenzeno de Fórmula (IV) pode ser preparadomediante reação do ácido de Fórmula (V) , ou um derivadoreativo do mesmo, conforme definido anteriormente,<formula>formula see original document page 51</formula>
com uma amina de Fórmula (VI):
<formula>formula see original document page 51</formula>
sob condições de formação de ligação de amida padrão, emque os grupos variáveis são como definido anteriormente eem que quaisquer grupos funcionais são protegidos, senecessário.
As condições típicas incluem a ativação do grupocarbóxi do composto de Fórmula (V), por exemplo, mediantetratamento com um reagente contendo halogênio (por exemplo,cloreto de oxalila), de modo a formar um halogeneto deacila em um solvente orgânico à temperatura ambiente e,depois, reagindo o composto ativado com a amina de Fórmula(VI). Quaisquer grupos funcionais são protegidos edesprotegidos, se necessário. De forma conveniente, umreagente de acoplamento de carbodiimida é usado na presençade um solvente orgânico (preferivelmente, um solventeorgânico anidro polar aprótico), a uma temperatura nãomuito alta, por exemplo, na faixa de -IO0C a 40°C,tipicamente, à temperatura ambiente, isto é, umatemperatura de cerca de 20°C.Um ácido de Fórmula (V) pode ser preparadomediante reação de um ácido benzóico de Fórmula (VII) ou umderivado ativado do mesmo, conforme definido anteriormente,
<formula>formula see original document page 52</formula>
com uma anilina de Fórmula (VIII):
<formula>formula see original document page 52</formula>
em que os grupos variáveis são como definido anteriormentee em que o grupo carbóxi é protegido, se necessário, e:
(i) remoção de quaisquer grupos de proteção;sob adequadas condições de formação de ligação de amida,conforme definido anteriormente.
O composto de nitrobenzeno de Fórmula (IV) podetambém ser preparado mediante reação de um ácido benzóicode Fórmula (VII) ou um derivado ativado do mesmo, comodefinido anteriormente, com uma anilina de Fórmula (IX):
<formula>formula see original document page 52</formula>sob adequadas condições de formação de ligação de amida,conforme definido anteriormente.
(b) Um composto de Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamenteaceitável do mesmo, pode ser preparado mediante reação deum ácido carboxilico de Fórmula (X) ou um derivado reativodo mesmo, como definido anteriormente,
<formula>formula see original document page 53</formula>
com uma amina de Fórmula (VI),
<formula>formula see original document page 53</formula>
sob adequadas condições de formação de ligação de amida,conforme definido anteriormente, em que os grupos variáveissão como- definido anteriormente e em que qualquer grupofuncional é protegido, se necessário, e:
(i) remoção de quaisquer grupos de proteção; e
(ii) opcionalmente, formação de um salfarmaceuticamente aceitável.
A reação, preferivelmente, é realizada napresença de uma adequada base, como definido anteriormente.
A reação, preferivelmente, é realizada em um adequadosolvente ou diluente inerte, por exemplo, tetraidrofurano,cloreto de metileno, 1,2-dimetoxietano, Nf N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N-metilpirolidin-2-ona, sulfóxido de dimetila ou acetona, sob uma temperaturana faixa, por exemplo, de -78 a 150°C, convenientemente, àtemperatura ambiente ou próximo da mesma.
Tipicamente, um reagente de acoplamento decarbodiimida é usado na presença de um solvente orgânico (preferivelmente, um solvente orgânico anidro polaraprótico), sob uma temperatura não muito alta, por exemplo,na faixa de -10 a 40°C, tipicamente, à temperatura ambientede cerca de 20°C. Outras condições típicas incluem aativação do grupo carbóxi do composto de Fórmula (V) , porexemplo, mediante tratamento com um reagente contendohalogênio (por exemplo, cloreto de oxalila ou cloreto detionila) , de modo a formar um halogeneto de acila em umsolvente orgânico à temperatura ambiente e, depois,reagindo o composto ativado com a amina de Fórmula (VI).
Um ácido carboxíIico de Fórmula (X) pode serpreparado mediante desproteção sob condições padrão, comodefinido anteriormente, do correspondente composto decarbóxi protegido de Fórmula (XI), onde P é um grupo deproteção carbóxi (tal como, um éster), como definidoanteriormente. Tipicamente, essa transformação é obtidausando uma solução aquosa de hidróxido de sódio ou metóxidoanidro de sódio em um meio alcoólico, tal como, metanol, nafaixa de temperatura de 40 a 65°C, para proporcionar o salde carboxilato. 0 desejado ácido carboxíIico X é recuperadomediante adição de um ácido aquoso, tipicamente, ácidoclorídrico diluído;<formula>formula see original document page 55</formula>
O composto de carbóxi protegido de Fórmula (XI)pode ser preparado mediante reação de um composto de N-fenil-2-aminobenzamida de Fórmula (XII):
<formula>formula see original document page 55</formula>
com um ácido carboxilico de Fórmula (III), ou um derivadoreativo do mesmo,
<formula>formula see original document page 55</formula>
onde os grupos variáveis são como definido anteriormente equalquer grupo funcional é protegido, se necessário.
O composto de carbóxi protegido de Fórmula (XI)pode também ser preparado mediante reação de um brometo dearila de Fórmula (XIII):<formula>formula see original document page 56</formula>
com uma (R1) m-arnina, sob condições de formação de aminaçãopadrão, onde os grupos variáveis são como definidoanteriormente e qualquer grupo funcional é protegido, senecessário.
As condições típicas incluem o uso de um adequadoprecursor de catalisador de metal de transição, tal como,acetato de paládio, na presença de um ligando quelante debidentato fosfina, tal como, BINAP, com uma baseinorgânica, tal como, carbonato de césio. De modoconveniente, solventes aromáticos, como tolueno, são usadosnessa transformação, sob uma temperatura, por exemplo, nafaixa de 80 a 110°C, tipicamente, sob uma temperatura decerca de 100°C. A transformação pode também ser efetuadausando versões de iodetos de arila ou triflato de arila, deum composto de Fórmula (XIII).
0 composto de brometo de arila de Fórmula (XII)pode ser preparado mediante reação de um disponívelderivado de ácido antranilico substituído de Fórmula (XIV),onde R é hidrogênio ou (Ci-C6)alquila,
<formula>formula see original document page 56</formula>com uma anilina de Fórmula (VIII):
<formula>formula see original document page 57</formula>
e reagindo o composto resultante com um ácido carboxilicode Fórmula (IX) ou um derivado reativo do mesmo,
<formula>formula see original document page 57</formula>
em que quaisquer grupos variáveis são como definidoanteriormente e em que qualquer grupo funcional éprotegido, se necessário, e:
(i) remoção de quaisuqer grupos d eproteção; e
(ii) opcionalmente, formação de um sal farmaceuticamenteaceitável.
Um adequado derivado reativo de um ácidocarboxilico de Fórmula (IX), por exemplo, é um halogenetode acila, por exemplo, um cloreto de acila formado pelareação do ácido e um cloreto de ácido inorgânico, porexemplo, cloreto de tionila; um anidrido misto, porexemplo, um anidrido formado pela reação do ácido e umcloroformiato, tal como, cloformiato de isobutila; um ésterativa, por exemplo, um éster formado pela reação do ácidocom um fenol, tal como, pentafluorofenol, com um éster, talcomo, trifluoroacetato de pentafluorofenila ou com umálcool, tal como, N-hidroxibenzotriazol; uma acil-azida,por exemplo, uma azida formada pela reação do ácido com umaazida, tal como, difenilfosforil-azida; um cianeto deacila, por exemplo, um cianeto formado pela reação de umácido com um cianeto, tal como, cianeto de dietilfosforila;ou o produto da reação do ácido e uma carbodiimida, talcomo, dicicloexilcarbodiimida. Um derivado reativopreferido de um ácido carboxílico de Fórmula (IX) é, porexemplo, um éster do correspondente orto-ácido do ácidocarboxílico de Fórmula (IX), por exemplo, um éstertrialquílico, tal como, um éster trimetílico ou trietílico.
Para um ácido carboxílico de Fórmula (IX), em que R3 éhidrogênio, um adequado éster de orto-ácido é ortoformiatode trietila e para um ácido carboxílico de Fórmula (IX),onde R3 é metila, um adequado éster de orto-ácido éortoacetato de trietila.
A reação requer um catalisador ácido, tal como,ácido sulfúrico, p-toluenossulfônico, fórmico, benzóico,acético e trifluoroacético.
A reação é também preferivelmente realizada em umadequado solvente inerte, por exemplo, etanol, n-butanol,2-metil-butan-2-ol (álcool terc-amílico), cicloexanol,acetato de n-butila, propionitrila, 4-metil-2-pentanona(MIBK), N-metilpirrolidinona, ácido acético, anisol etolueno, sob uma temperatura na faixa, por exemplo, de 78 a120°C, convenientemente a uma temperatura de IOO0C oupróximo da mesma.(c) A composto de Fórmula (I), em que um substituinte deR1 ou R4 é (C1-C6)Slcoxi ou (C1-C6) alcóxi substituído, (C1-C6)alquilamino ou di-[ (C1-C6) alquil] amino, pode serpreparado mediante alquilação, convenientemente, napresença de uma adequada base, como definido anteriormente,de um composto de Fórmula (I), em que um substituinte em R1ou R4 é hidróxi ou amino, conforme apropriado.
A reação é preferivelmente realizada na presençade um adequado solvente ou diluente inerte, por exemplo, umsolvente halogenado, tal como, cloreto de metileno,clorofórmio ou tetracloreto de carbono, um éter, tal como,tetraidrofurano ou 1,4-dioxano, um solvente aromático, talcomo, tolueno ou um solvente dipolar aprótico, tal como,N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N-metiIpirrolidin-2-ona ou sulfóxido de dimetila. A reação éconvenientemente realizada a uma temperatura na faixa, porexemplo, de 10 a 150°C, pref erivelmente, na faixa de 20 a80°C.
Um adequado agente de alquilação, por exemplo, équalquer agente conhecido na técnica para alquilação dehidróxi em alcóxi ou alcóxi substituído ou para alquilaçãode amino em alquilamino ou alquilamino substituído, porexemplo, um halogeneto de alquila ou halogeneto de alquilasubstituído, por exemplo, um cloreto, brometo ou iodeto de(C1-C6) alquila ou um cloreto, brometo ou iodeto de (C1-C6)alquila substituído, na presença de uma adequada base,como definido anteriormente, em um solvente ou diluenteinerte, como definido anteriormente e numa faixa detemperatura, por exemplo, de 10 a 140°C, convenientemente,à temperatura ambiente ou uma temperatura próximo da mesma.
(d) Um composto de Fórmula (I), em que um substituinte deR1 ou R4 é amino, (Ci-C6) alquilamino ou di-[(Ci-C6)alquil]amino pode ser preparado mediante uma reação,convenientemente, na presença de uma adequada base, comodefinido anteriormente, de um composto de Fórmula I, em queum substituinte de R1 ou R4 é um adequado grupo de saida,com uma apropriada amina.
Um adequado grupo de saida, por exemplo, é um grupohalogênio, tal como, flúor, cloro ou bromo, um grupo (Ci-C6)alcanossulfonilóxi, tal como, matanossulfonilóxi ou umgrupo arilssulfonilóxi, tal como 4-toluenossulfonilóxi.
A reação é convenientemente realizada na presençade um adequado diluente ou veiculo inerte, como definidoanteriormente, sob uma temperatura na faixa, por exemplo,de 20 a 200°C, convenientemente, na faixa de 75 a 150°C.
Os seguiintes ensaios biológicos e Exemplosservem para ilustrar a presente invenção.
Ensaios Biológicos
Os seguintes ensaios podem ser usados para mediros efeitos inibidores da p38 cinase, do TNF e os efeitosanti-artriticos dos compostos de Fórmula (I).
Ensaio da Enzima in vitro
A capacidade dos compostos de teste em inibir aenzima enzima p38a cinase foi examinada usando uma proteínabásica de mielina, ou proteína de cinase 2 ativada porproteína cinase ativada por mitógeno (MAPKAP cinase 2,MAPKAP-K2 ou MK2) como substratos. A atividade doscompostos de teste contra a isoforma da enzima ρ38β podetambém ser determinada.
A proteína MKK6 recombinante humana (Número deAcesso ao GenBank, G1209672) foi isolada do clone Image45578 (Genomics, 1996, 33, 151) e utilizada para produzir aproteína na forma de uma proteína de fusão GST, em um vetorpGEX, usando procedimentos análogos aos divulgados por J.Han e outros, Journal of Biological Chemistry, 1996, 271,2886-2891. A P38a (Número de Acesso ao GenBank, G529039)foi isolada por meio de amplificação de PCR de cDNAlinfoblastóide humano (Número de Acesso ao GenBank, GM1416)usando oligonucleotídeos designados para os terminais 5' e3' do gene humano p38a, usando procedimentos análogos aosdescritos por J.Han e outros, Biochimica et BiophysicaActa, 1995, 1265, 224-227 e Y. Jiang e outros, Journal ofBiological Chemistry, 1996, 271, 17920-17926.
A proteína P38a foi expressa na E.coli, em umvetor de PET. A p38a recombinante humana foi produzida comouma proteína rotulada de 6His, 5' c-myc. Ambas as proteínasMKK6 e p38a foram purificadas usando protocolos padrões: aMKK6 GST foi purificada usando uma coluna de sefaroseglutationa e a proteína p38a usando uma coluna de quelatode níquel.
As enzimas p38 foram ativadas antes de utilizaçãomediante incubação com MKK6. A MKK6 expressa em E. coliinativada, reteve suficiente atividade para ativartotalmente ambas as isoformas da p38. Em resumo, a MKK6(5μΙ, de 12mg/mL) foram incubados com ρ38α (50μΕ de lOmg/mL)por 3 horas à temperatura de 30 0C em um "tampão Cinase"[550 μΐι; pH 7,4, o tampão compreendendo Tris HCl (50 mM) ,EGTA (0,ImM), ortovanadato de sódio (0,lmM) e β-mercaptoetanol (0,1%)], Mg [75 μΐ, de 100 mM Mg(OCOCH3)2] eATP (75 μ de ImM). 0 material incubado ativo da enzima p38foi similar ao descrito acima, exceto por conter a enzimaρ38β (82 μΐϋ de 3,05 mg/mL) e 518 μL do "tampão Cinase". 0material incubado ativo de p38a e ρ38β foi usado fresco ouem forma de frações e armazenado à temperatura de -80°C.
(i) Ensaio in vitro das Enzimas p38a e ρ38β, usandoProteína Básica de Mielina como Substrato
0 composto de teste foi solubilizado em DMSO (10mM), e diluições em série (1:3) em DMSO, foram realizadasem placas de polipropileno (Costar 3365). As diluições docomposto foram depois diluídas (1:10) no "tampão Cinase" e10 μΐ, foram transferidos para uma placa de ensaio demicrotitulação (Costar 3596). Poços de controle continham10 μΐ; (diluição de 1:10 no tampão Cinase) de DMSO. A"Mistura de Ensaio Cinase" [30 μΐ,; compreendendo ProteínaBásica de Mielina (Sigma M-1891; 0,5 mL de uma solução de6,66 mg/mL em um "tampão Cinase"), enzima p38a ativada (3,8μΙ4 e "tampão Cinase" (2,55 mL)] foi depois adicionada. Ospoços de controle em cada placa continham a "Mistura deEnsaio de Cinase" acima (6 repetições) ou continham a"Mistura de Ensaio de Cinase" em que a enzima p38 ativadafoi substituída pelo tampão Cinase (6 repetições). Emseguida, foi adicionado "ATP Rotulado" em todos os poços[10 μL; compreendendo ATP 50 μΜ, 33PATP 5μC (AmershamInternational, Cátalogo No. AH9968) e Mg(OCOCH3)2 50mM].Para a ρ38β, 7,6 μl, da enzima ρ38β ativada foram incluídosna "Mistura de Ensaio Cinase". A concentração final docomposto de teste foi de 2,4 μΜ - 0,001 μΜ (2 repetições).As placas de microtitulação foram incubadas à temperaturaambiente (com suave agitação) por 60 minutos e a reação foiinterrompida mediante adição de ácido trifluoroacético(TCA) a 20% (50 μΐ,) . A proteína precipitada foi recolhidasobre placas de filtração (Perkin Elmer 6005174), usando umcoletor da Packard Filtermate (lavagem com TCA a 0,2%), asquais foram secas durante a noite e 25 μΐ; de MICROSCINT O(Packard 06013611) foram adicionados a cada poço. As placasforam contadas em um contador de cintilação modelo TopCount. As curvas de resposta à dosagem foram geradas usandoum pacote de interno automatizado de análise de dados e umpacote de adaptação de curva de origem.
(ii) Ensaio in vitro da Enzima p38a, usando MAPKAP-K2 comoSubstrato
A proteína p38a duplamente fosforilada foipurificada em uma coluna Resource Q (GE Healthcare, 17-1179-01), após a ativação de MKK6.
O composto de teste foi solubilizado em DMSO (10mM), e diluições em série (1:3) em DMSO, foram realizadasem placas de polipropileno (Greiner 781270). As diluiçõesdo composto foram depois diluídas (1:20) no "Tampão deEnsaio" [MOPS 50 mM, MgCl2 10 mM, ditiotreitol 1 mM (DTT) eTween-20 0.001%] e 5 μί foram transferidos para uma placade ensaio de microtitulação (Greiner 781280). Poços decontrole continham 5 μΐ, (diluição de 1:20 no tampão deensaio) de DMSO. Em seguida, 5 μΐ, do tampão de ensaio foramadicionados a todos os poços. 10 )iL do tampão de ensaiocontendo p38a ativada (0,75 nM) e MAPKAP-K2 rotulada de GST(2.5 nM) foram adicionados. A concentração final do compostode teste foi de 30 μΜ a 0, 00003 μΜ (2 repetições). Apósincubação por 30 minutos à temperatura ambiente, 5 μL deATP ΙΟΟμΜ foram adicionados e as placas foram incubadaspor mais 60 minutos. A reação da enzima foi interrompidamediante de 25 μΐ, de EDTA 40mM. Os níveis de proteínaMAPKAP-K2 fosforilada em cada poço foram determinados porensaio ELISA, usando um anticorpo de revestimento (AbCam6613) de anti-Glutationa S-transferase (GST), e anti-fosfoMAPKAP-K2 (Thr222)(Cell Signalling 3044), e anticorpos deIgG de coelho conjugado a HRP (Cell Signalling 7074).
Ensaios in vitro baseados na Célula(i) PBMC (Células Mononucleares do Sangue Periférico)
A capacidade de um composto de teste em inibir aprodução de TNFa foi examinada através do uso de célulasmononucleares do sangue periférico humano, que sintetizam esecretam o TNFa, quando estimuladas com lipopolissacarídeo(LPS).
As células mononucleares do sangue periférico(PBMC) foram isoladas de sangue humano heparinizado(10 unidades/mL de heparina), mediante centrifugação pordensidade (Lymfoprep™; Axis Shield 1114545). As célulasmononucleares foram novamente suspensas no "Meio deCultura" [meio RPMI 1640 (Sigma R0883), contendo 50unidades/mL de penicilina, 50μ9/ιηΙ1 de estreptomicina (SigmaP4458) e 2mM de glutamina (Sigma G7513)], suplementado com1% de soro AB humano inativado por calor (Sigma H-1513)].
Os compostos foram solubilizados em DMSO (Sigma D2650) auma concentração de 20mM, diluídos ,(1:100) no "meio decultura" e diluições em série foram realizadas no meio decultura contendo DMSO a 1%. As PBMCs (2,2 χ IO5 células em160 μΐϋ do meio de cultura) foram incubadas com 20 μΐ, deconcentrações variáveis do composto de teste (culturaduplicada) ou 20 μΐ- do meio de cultura contendo DMSO a 1%(poços de controle) por 30 minutos à temperatura de 37°C emuma incubadora umidif içada (5% de C02/95% de ar) (Corning3595; placas de cultura de tecidos, de base plana, de 96poços). Em seguida, 20 μΐ, de lipopolissacarideo [LPS deE. Coli, 0111': B4 (Sigma L-2630), de concentração final de0,1 μg/mL] solubilizados no "Meio de Cultura" foramadicionados a poços apropriados. Depois, 20 μΙ, do Meio deCultura foram adicionados aos poços de controle contendo o"meio isolado". Seis "LPS isolados" e seis controles de"meios isolados" foram incluídos em cada placa de 96 poços.
0 composto de teste foi testado quanto àatividade inibidora de TNFa, numa dose de concentraçãofinal variando de 20 μΜ - 0.0001 μΜ. Cada teste incluiu uminibidor de TNFa conhecido, isto é, o inibidor de p38 MAPK,SB20358 0 (Lee, J.C., e outros (1994), Nature, 372 páginas739-746). As placas foram incubadas por 24 horas àtemperatura de 37°C (incubadora umidifiçada) , após o que100 μΐ, do sobrenadante foram removidos de cada poço earmazenados à temperatura de -80°C (placas de 96 poços debase redonda; Corning 3799) . Os níveis de TNFa foramdeterminados em cada amostra usando um procedimento ELISAde TNFa humano (usando anticorpos casados da R&D Systems,Catálogos Nos. MAB610 e BAF210).
% inibição = (LPS isolado - meio isolado) - (concentraçãode teste - meio isolado) χ 100(LPS isolado - meio isolado)
(ii) Sangue Integral Humano
A capacidade de um composto de teste em inibir aprodução do TNFa foi também examinada em um ensaio desangue integral. 0 sangue integral humano secreta o TNFaquando estimulado com LPS.
Sangue humano heparinizado (10 unidades/mL) foiobtido de voluntários saudáveis. Em seguida, 160 μΐ desangue integral foram adicionados a placas de 96 poços, debase redonda (Corning 3799). Os compostos de teste foramsolubilizados em DMSO, numa concentração final de IOmM,diluído (1:100) no "meio de cultura" [meio RPMI 1640,(Sigma), contendo 50 unidades/mL de penicilina, 50 μg/mL deestreptomicina e 2mM de glutamina] e seguintes diluições emsérie foram feitas no meio de cultura contendo DMSO a 1%.
Em seguida, 20 μL de cada concentração de teste foramadicionados a poços apropriados (culturas em triplicata)(concentração final de dosagem variando de 10 μΜ - 0,0001μΜ). Depois, 20 μL do meio de cultura RPMI contendo DMSO a1% foram adicionados aos poços de controle.
As placas foram incubadas por 30 minutos àtemperatura de 37°C (incubadora umidificada) , antes daadição de 20 μl de LPS (concentração final de 10 μς/mL) . Omeio de cultura foi adicionado aos poços de controle. Seis"LPS isolados" e seis controles de "meio isolado" foramincluídos em cada placa. Um inibidor conhecido ,- desintese/secreção de TNFa foi incluído em cada teste. Asplacas foram incubadas por 6 horas à temperatura de 37°C(incubadora umidificada). As placas foram centrifugadas(2000 rpm por 10 minutos) e 80 μΐ. de plasma foram removidose armazenados à temperatura de -80°C (placas Corning 3799).Os níveis de TNFa foram medidos por meio de procedimentoELISA, usando anticorpos casados da R&D Systems (CatálogosNos. MAB610 e BAF210).
Exame in vivo
A capacidade de um composto de teste em inibir asíntese do TNFa in vivo foi examinada em um modelo deataque de lipopolissacarídeo (LPS) de rato. Em resumo, ocomposto foi dosado oralmente (
(30 - 0,1 mg/kg em DMSO 20% (Sigma D-2650)/60% PEG 400(Fisher Scientific P/3676/08)/ 20% de água esterilizadadesionizada; 5 animais por grupo) em ratos fêmeas daespécie Wistar (Alderley Park) pesando 100 - 150 g, emapropriados instantes de tempo antes do ataque com o LPS.Os animais de controle (10 por grupo) foram dosados somentecom o componente veiculo. 0 LPS (LPS de E.Coli 0111:B4;Sigma L-2630) foi administrado pela via intravenosa (30 μςem 0,2 mL de uma solução fisiológica salina esterilizada(Phoenix Pharma Ltd) . Um grupo de controle foi atacado com0,2 mL da solução fisiológica salina esterilizada (PhoenixPharma Ltd). 0 sangue foi obtido 60 minutos depois dosanimais serem anestesiados e o soro foi isolado após 2horas de incubação à temperatura ambiente (separador desoro Sarstedt, microtubos de 1 mL, ref. 41.1500.005) ecentrifugação. As amostras de soro foram armazenadas àtemperatura de -20 °C, antes da determinação do teor deTN Fa, por meio do procedimento ELISA (R&D Systems;anticorpos casados conforme os Catálogos Nos. MAB510 eBAF510). O % de inibição de TNFa foi calculado como:
100 - (composto tratado/LPS de controle) χ 100]
Teste como Agente Anti-artritico
0 composto foi testado guanto à atividade em umrato com um modelo de artrite induzida por parede de célulaestreptococal (SCW) (para maiores detalhes, consultar aspublicações de Carlson R. P. e Jacobsen P.B. (1999),"Comparison of adjuvant and streptococcal cell-wall-inducedarthritis in the rat"; e a publicação "In Vivo Models ofIn fl aramation", editores Morgan D.W. e Marshall L.A.,Birkhauser Verlag, Basel, Suiça].
Resumidamente, ratos fêmeas da espécie Lewis(pesando 160-180 g) foram sensibilizados mediante injeçãointraarticular de 5 ^ig de parede celular estreptococal (LeeLabs, PG-PS 100P) em 20 μL de uma solução fisiológicasalina esterilizada, no tornozelo esquerdo. A resposta foiexaminada 3 dias depois e os animais foram distribuídos demodo aleatório. A artrite foi induzida 21 dias após asensibilização (designado como dia 0) por meio de injeçãointravenosa de ΙΟΟμς de SCW (em 500 μΙ, de uma soluçãofisiológica salina esterilizada). O composto foi dosadooralmente (50 - 1 mg/kg uma vez ao,- dia) (4 mL/kg) , tantoantes (dia 1) como após o início da doença (dia + 1) (10animais por grupo de teste; o veículo sendo HPMC a 0,5%(peso/volume) e polissorbato 80 a 0,1% (peso/volume). Osanimais de controle (n=10) receberam apenas o veículo. Osanimais de controle "não-induzidos" que foram dosados com oveículo foram também incluídos (5 animais por grupo). Osanimais foram pesados diariamente a partir do dia 1 e osdiâmetros dos tornozelos medidos com compassos Vernierdiariamente a partir do dia 1. No término do dia 6, osmembros traseiros esquerdos foram removidos e fixados emformol a 10% para realização de exame histológico.
De acordo com um adicional aspecto da invenção, éproporcionada uma composição farmacêutica para uso notratamento de doenças mediadas por citocinas, compreendendoum composto de Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamenteaceitável do mesmo, em associação com um diluente ouveículo farmaceuticamente aceitáveis.
De acordo com um adicional aspecto da invenção, éproporcionada uma composição farmacêutica, compreendendo umcomposto de Fórmula (!) ou um sal farmaceuticamenteaceitável do mesmo, em associação com um diluente ouveiculo farmaceuticamente aceitáveis.
De acordo com outro aspecto da invenção, éproporcionada uma composição farmacêutica para uso notratamento de doenças mediadas por citocinas, compreendendoum composto de Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamenteaceitável do mesmo, em associação com um diluente ouveiculo farmaceuticamente aceitáveis.
As composições da invenção podem se apresentar emuma forma adequada para uso oral (por exemplo, comocomprimidos, pastilhas, cápsulas duras ou macias,suspensões aquosas ou oleosas, emulsões, pós ou grânulosque podem ser dispersos, xaropes ou elixires), para usotópico (por exemplo, como cremes, pomadas, géis ou soluçõesou suspensões aquosas ou oleosas), para administração porinalação (por exemplo, como um pó finamente dividido ou umaerossol liquido), para administração por insuflação (porexemplo, como um pó finamente dividido) ou paraadministração parenteral (por exemplo, como uma soluçãoestéril aquosa ou oleosa, para dosagem intravenosa,subcutânea ou intramuscular ou como um supositório paradosagem retal).
A composição da invenção pode ser obtidamediante procedimentos convencionais, usando excipientesfarmacêuticos convencionais, bem conhecidos no segmento datécnica. Assim, as composições para uso oral podem conter,por exemplo, um ou mais agentes de coloração, agentesadoçantes, aromatizantes e/ou conservantes.A quantidade de ingrediente ativo que é misturadacom um ou mais excipientes para produzir uma forma dedosagem única irá, necessariamente, variar, dependendo dopaciente a ser tratado e da particular rota deadministração. Por exemplo, uma formulação idealizada paraadministração oral a seres humanos irá, geralmente, conter,por exemplo, de 0,5 mg a 0,5 g de agente ativo nacomposição, com uma apropriada e conveniente quantidade deexcipientes, os quais podem variar de cerca de 5 a cerca de98% em peso da composição total.
O tamanho da dosagem para fins terapêuticos eprofiláticos de um composto de Fórmula (I) da invenção,naturalmente, irá variar, de acordo com a natureza egravidade dos condicionamentos, da idade e sexo do animalou paciente e da rota de administração, de acordo comprincípios bem conhecidos da medicina.
Ao se usar um composto de Fórmula (I) para finsterapêuticos ou profiláticos, o mesmo será geralmenteadministrado de modo a que uma dosagem diária na faixa, porexemplo, de 0,5 mg a 75 mg por kg de peso do corpo sejarecebida, administrada, se necessário, em doses divididas.
Em geral, doses inferiores serão administradas quando seutiliza uma rota parenteral. Assim, por exemplo, paraadministração intravenosa, uma dose na faixa, por exemplo,de 0,5 mg a 30 mg por kg de peso do corpo, será geralmenteusada. De modo similar, para administração por inalação,uma dose na faixa, por exemplo, de 0,5 mg a 25 mg por kg depeso do corpo, será usada. Entretanto, a administração oralé preferida, particularmente, na forma de comprimidos.Tipicamente, as formas de dosagem unitárias contêm cerca de1 mg a 500 mg de um composto da presente invenção.
De acordo com um adicional aspecto da invenção, éproporcionado um composto de Fórmula (I) ou um salfarmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso em um métodode tratamento do corpo de um ser humano ou um animal,através de terapia.
De acordo com outro aspecto da invenção, éproporcionado o uso de um composto de Fórmula (I) ou um salfarmaceuticamente aceitável do mesmo, na fabricação de ummedicamento.
De acordo com outro aspecto da invenção, éproporcionado o uso de um composto de Fórmula (I) ou um salfarmaceuticamente aceitável do mesmo, na fabricação de ummedicamento para uso no tratamento de condicionamentosmédicos mediados por citocinas.
Em um adicional aspecto, a presente invençãoproporciona um método de tratamento de doenças oucondicionamentos médicos mediados por citocinas, cujométodo compreende a administração a um animal de sanguequente de uma quantidade efetiva de um composto de Fórmula(I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Em outro aspecto, a presente invenção proporcionaum método de tratamento de uma doença ou condicionamentomédico mediados por citocinas, cujo método compreende aadministração a um animal de sangue quente em necessidadede tal tratamento, de uma quantidade inibidora de citocinade um composto de Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamenteaceitável do mesmo.
Em ainda outro aspecto, a presente invençãoproporciona um método de tratamento de uma doença oucondicionamento médico mediados pela produção ou efeito decitocinas, cujo método compreende a administração a umanimal de sangue quente em necessidade de tal tratamento,de uma quantidade inibidora de citocina de um composto deFórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Em um adicional aspecto da invenção, éproporcionado um método de inibição da produção ou efeitode uma citocina em um animal de sangue quente comnecessidade de tal inibição, de uma quantidade inibidora dep38 cinase de um composto de Fórmula (I) ou um salfarmaceuticamente aceitável do mesmo.
Em um adicional aspecto, a presente invençãoproporciona o uso de um composto de Fórmula (I) ou um salfarmaceuticamente aceitável do mesmo, na fabricação de ummedicamento para uso no tratamento de doenças oucondicionamentos médicos mediados pelo TNF, IL-1, IL-6 ou IL-8.
Em outro aspecto, a presente invenção proporcionaum método de tratamento de doenças ou condicionamentosmédicos mediados pelo TNF, IL-If IL-6 ou IL-8, cujo métodocompreende a administração a um animal de sangue quente deuma quantidade efetiva de um composto de Fórmula (I) ou umsal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Em um adicional aspecto, a presente invençãoproporciona o uso de um composto de Fórmula (I) ou um salfarmaceuticamente aceitável do mesmo, na fabricação de ummedicamento para uso no tratamento de doenças oucondicionamentos médicos mediados pelo TNF.
Em outro aspecto, a presente invenção proporcionaum método de tratamento de doenças ou condicionamentosmédicos mediados pelo TNF, cujo método, compreende aadministração a um animal de sangue quente de umaquantidade efetiva de um composto de Fórmula (I) ou um salfarmaceuticamente aceitável do mesmo.
Em um adicional aspecto, a presente invençãoproporciona o uso de um composto de Fórmula (I) ou um salfarmaceuticamente aceitável do mesmo na fabricação de ummedicamento para uso na inibição de TNF, IL-I, IL-6 ou IL-8.
Em outro aspecto, a presente invenção proporcionaum método de inibição de TNF, IL-1, IL-6 ou IL-8, cujométodo compreende a administração a um animal de sanguequente de uma quantidade efetiva de um composto de Fórmula(I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Em um adicional aspecto, a presente invençãoproporciona o uso de um composto de Fórmula (I) ou um salfarmaceuticamente aceitável do mesmo na fabricação de ummedicamento para uso na inibição de TNF.
Em outro aspecto, a presente invenção proporcionaum método de inibição de TNF, cujo método compreende aadministração a um animal de sangue quente de umaquantidade efetiva de um composto de Fórmula (I) ou um salfarmaceuticamente aceitável do mesmo.
Em outro aspecto, a presente invenção proporcionaum composto de Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamenteaceitável do mesmo, para fabricação de um medicamento parauso no tratamento de doenças ou condicionamentos médicosmediados pela p38 cinase.
Em um adicional aspecto, a presente invençãoproporciona um método de tratamento de doenças oucondicionamentos médicos mediados pela p38 cinase, cujométodo compreende a administração a um animal de sanguequente de uma quantidade efetiva de um composto de Fórmula(I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Em um adicional aspecto, a presente invençãoproporciona o uso de um composto de Fórmula (I) ou um salfarmaceuticamente aceitável do mesmo, para a fabricação deum medicamento para uso na produção de um efeito inibidorda p38 cinase.
Em outro aspecto, a presente invenção proporcionaum método de provisão de um efeito inibidor da p38 cinase,cujo método compreende a administração a um animal desangue quente de uma quantidade efetiva de um composto deFórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Em um adicional aspecto, a presente invençãoproporciona o uso de um composto de Fórmula (I) ou um salfarmaceuticamente aceitável do mesmo, na fabricação de ummedicamento para uso no tratamento de artrite reumatóide,asma, doença pulmonar obstrutiva crônica, doençainflamatória do intestino, esclerose múltipla, AIDS, choqueséptico, deficiência cardíaca congestiva, doença cardíacaisquêmica ou psoríase.
Em outro aspecto, a presente invenção proporcionaum método de tratamento de artrite reumatóide, asma, doençapulmonar obstrutiva crônica, doença inflamatória dointestino, esclerose múltipla, AIDS, choque séptico,deficiência cardíaca congestiva, doença cardíaca isquêmicaou psoríase, cujo método compreende a administração a umanimal de sangue quente de uma quantidade efetiva de umcomposto de Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamenteaceitável do mesmo.
Um composto de Fórmula (I) pode ser usado emmistura com outras drogas e as terapias podem ser usadas notratamento dos estados doentios que poderiam se beneficiarda inibição das citocinas, em particular, do TNF e IL-I.
Por exemplo, um composto de Fórmula (I) pode ser usado emmistura com drogas e em terapias utilizadas no tratamentode artrite reumatóide, asma, doença pulmonar obstrutivacrônica, doença inflamatória do intestino, esclerosemúltipla, AIDS, choque séptico, deficiência cardíacacongestiva, doença cardíaca isquêmica, psoríase e outrosestados doentios mencionados anteriormente no presenterelatório descritivo.
Por exemplo, devido à capacidade de inibição decitocinas, um composto de Fórmula (I) é valioso notratamento de certas doenças inflamatórias e não-inflamatórias, que são atualmente tratadas com drogas não-esteróides antiinflamatórias inibidoras de ciclooxigenase(NSAIDs), tais como, indometacin, cetorolac, ácido acetil-salicilico, ibuprofeno, sulindac, tolmetina e piroxicam. Aco-administração de um composto de Fórmula (I) da presenteinvenção com uma droga NSAID pode resultar em uma reduçãoda quantidade deste último agente, necessária para produzirum efeito terapêutico. Dessa forma, a probabilidade deocorrência de efeitos colaterais adversos pelo uso dasdrogas do tipo NSAID, tais como, efeitos gastrintestinais,é reduzida. Assim, de acordo com uma adicionalcaracterística da invenção, é proporcionada uma composiçãofarmacêutica que compreende um composto de Fórmula (I) ouum sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em conjuntocom um agente não-esteróide antiinflamatório inibidor deciclooxigenase e um diluente ou veículo farmaceuticamenteaceitáveis.
Um composto de Fórmula (I) pode também ser usadocom agentes antiinflamatórios, tais como, um inibidor daenzima 5-lipoxigenase.
Um composto de Fórmula (I) pode também ser usadono tratamento de condicionamentos médicos, tais como,artrite reumatóide, em mistura com agentes anti-artríticos,tais como, ouro, metotrexato, esteróides e penicilinamina eem condicionamentos, tais como, osteoartrite, em misturacom esteróides.
Um composto de Fórmula (I) pode também seradministrado em doenças degenerativas, por exemplo,osteoartrite, com agentes condro-protetores, anti-degenerativos e/ou reparadores, tais como, Diacerein,formulações de ácido hialurônico, tais como, Hyalan,Rumalon, Arteparon e sais de glicosamina, como Antril.Um composto de Fórmula (I) pode ser usado notratamento de asma em combinação com agentes antiasmáticos,tais como, esteróides, broncodilatadores e antagonistas deleucotrieno.
Em particular, para o tratamento de doençasinflamatórias, artrite reumatóide, psoriase, doençainflamatória do intestino, doença pulmonar obstrutivacrônica, asma e rinite alérgica, um composto da presenteinvenção pode ser combinado com agentes, tais como,inibidores de TNF-α, tais como, os anticorpos monoclonaisanti-TNF (por exemplo, Remicade, CDP-870 e D.sub2.E.sub7) eas moléculas de imunoglobulina do receptor de TNF (talcomo, Enbrel®) ; com os inibidores não-seletivos C0X-1/C0X-2(tais como, piroxicam, diclofenac; ácidos propiônicos, taiscomo, naproxeno, flubiprofeno, fenoprofeno, cetoprofeno eibuprofeno; fenamatos, tais como, ácido mefenâmico,indometacina, sulindac, apazona; pirazolonas, tais como,fenilbutazona; salicilatos, como aspirina); com osinibidores de COX-2 (tais como, meloxicam, celecoxib,rofecoxib, valdecoxib e etoricoxib); metotrexato de baixaconcentração de dose, lefunomida, ciclesonida,hidroxicloroquina, penicilamina-d, auranofina ou outraspreparações de ouro parenteral ou oral.
A presente invenção refere-se ainda à combinaçãode um composto de Fórmula (I) com um inibidor debiossintese de leucotrieno, um inibidor de 5-lipoxigenase(5-LO) ou antagonista da proteína de ativação de 5-lipoxigenase (FLAP), tais como: zileuton; ABT-761;fenleuton; tepoxalin; Abbott-79175; Abbott-85761; tiofeno-2-alquilsulfonamidas N-(5-substituidas); 2,6-di-terc-butilfenol hidrazonas; metoxitetraidropiranos, tal como,Zeneca ZD-2138; o composto SB-210661; compostos de 2-cianonaftaleno substituídos por piridinila, tal como, L-739.010; compostos de 2-cianoquinolina, tal como, L-746.530; compostos de indol e quinolina, tais como, MK-591,MK-886 e BAY x-1005.
A presente invenção refere-se ainda à combinaçãode um composto de Fórmula (I) com um antagonista dereceptor para leucotrienos (LTB.sub4, LTC.sub4, LTD.sub4 eLTE.sub4), selecionado do grupo que consiste de fenotiazin-3-onas, tal como, L-651.392; compostos de amidino, talcomo, CGS-25019c; benzoxalaminas, como ontazolast;benzenocarboximidamidas, tal como, BIIL 284/260; ecompostos, tais como, zafirlukast, ablukast, montelukast,pranlukast, verlukast (MK-679), RG-12525, Ro-245913,iralukast (CGP 45715A) e BAY x-7195.
A presente invenção refere-se ainda à combinaçãode um composto de Fórmula (I) com um inibidor de PDE4,incluindo os inibidores da isoforma PDE4D.
A presente invenção refere-se ainda à combinaçãode um composto de Fórmula (I) com antagonistas do receptorH.subi antiistamínico, tais como, cetirizina, loratadina,desloratadina, fexofenadina, astemizol, azelastina eclorfeniramina.
A presente invenção refere-se ainda à combinaçãode um composto de Fórmula (I) com um antagonista doreceptor H.sub2 gastroprotetor.
A presente invenção refere-se ainda à combinaçãode um composto de Fórmula (I) com um agente simpatomiméticovasoconstritor agonista dos adrenoceptores a. subi e cc.sub2,tais como, propilexedrina, fenilefrina, fenilpropanolamina,pseudoefedrina, cloridrato de nafazolina, cloridrato deoximetazolina, cloridrato de tetraidrozolina, cloridrato dexilometazolina e cloridrato de etilnorepinefrina.
A presente invenção refere-se ainda à combinaçãode um composto de Fórmula (I) com agentes anticolinérgicos,tais como, brometo de ipratropium, brometo de tiotropium;brometo de oxitropium; pirenzepina e telenzepina.
A presente invenção refere-se ainda à combinaçãode um composto de Fórmula (I) com agonistas dosadrenoceptores β.subi a p.sub4, tais como, metaproterenol,isoproterenol, isoprenalina, albuterol, salbutamol,formoterol, salmeterol, terbutalina, orciprenalina,mesilato de bitolterol e pirbuterol, ou metilxantaninas,incluindo teofilina e aminofilina, cromoglicato de sódio ouo antagonista do receptor muscarinico (Ml, M2 e M3).
A presente invenção refere-se ainda à combinaçãode um composto de Fórmula (I) com um agente imitador dofator de crescimento tipo insulina do tipo I (IGF-I).
A presente invenção refere-se ainda à combinaçãode um composto de Fórmula (I) com um agente glicocorticóideinalado, com reduzidos efeitos sistêmicos colaterais, taiscomo, prednisona, prednisolona, flunisolida, triamcinolonaacetonida, dipropionato de beclometasona, budesonida,propionato de fluticasona e furoato de mometasona.
A presente invenção refere-se ainda à combinaçãode um composto de Fórmula (I) com um inibidor demetaloproteases matrizes (MMPs), isto é, as estromelisinas,as colagenases e as gelatinases; assim como, agrecanase,especialmente a colagenase 1 (MMP-I), colagenase 2 (MMP-8),colagenase 3 (MMP-13), estromelisina 1 (MMP-3),estromelisina 2 (MMP-10) e estromelisina 3 (MMP-Il) e MMP-12.
A presente invenção refere-se ainda à combinaçãode um composto de Fórmula (I) com outros moduladores dafunção de receptor de quimocina, tais como, CCR1, CCR2,CCR2A, CCR2B, CCR3, CCR4, CCR5, CCR6, CCR7, CCR8, CCR9,CCRlO e CCRll (para a família C-C); CXCRl, CXCR2, CXCR3,CXCR4 e CXCR5 (para a família C-X-C) e CX3CRl (para afamília C-X3-C).
A presente invenção refere-se ainda à combinaçãode um composto de Fórmula (I) com agentes antivirais, taiscomo, Viracept, AZT, aciclovir e famciclovir e compostosanti-sepse, como Valant.
A presente invenção refere-se ainda à combinaçãode um composto de Fórmula (I) com agentes cardiovasculares,tais como, bloqueadores do canal de cálcio, agentesredutores do índice de lipídios, como as estatinas efibratos, bloqueadores beta, inibidores de Ace,antagonistas do receptor de angiotensina-2 e inibidores deagregação de plaquetas.
A presente invenção refere-se ainda à combinaçãode um composto de Fórmula (I) com agentes do sistemanervoso central (CNS), tais como, agentes antidepressivos(como a sertralina), drogas anti-Parkinsonianas (tais como,deprenil, L-dopa, Requip, Mirapex, inibidores de MAOB, taiscomo, selegina e rasagilina, inibidores de comP, tais como,Tasmar, inibidores de A-2, inibidores de reabsorção dedopamina, antagonistas de NMDA, agonistas de nicotina,agonistas de dopamina e inibidores de sintase de óxidonitrico neuronal) e drogas anti-Alzheimer, tais como,donepezil, tacrina, inibidores de COX-2, propentofilina oumetrifonato.
A presente invenção refere-se ainda à combinaçãode um composto de Fórmula (I) com (i) inibidores detriptase; (ii) antagonistas do fator de ativação deplaquetas (PAF); (iii) inibidores de enzima conversora deinterleucina (ICE); (iv) inibidores de IMPDH; (v)inibidores de molécula de aderência, incluindo antagonistasde VLA-4; (vi) catepsinas; (vii) inibidores de cinase MAP;(viii) inibidores de glicose-6-fosfato desidrogenase; (ix)antagonistas dos receptores cinin-B.subl e cinin-B.sub2;(x) agentes anti-gota, por exemplo, colchicina; (xi)inibidores de xantina oxidase, por exemplo, alopurinol;(xii) agentes uricosúricos, por exemplo, probenecid,sulfinpirazona e benzbromarona; (xiii) secretagogos dohormônio do crescimento; (xiv) fator transformador decrescimento (TGFP) ; (xv) fator de crescimento derivado deplaqueta (PDGF); (xvi) fator de crescimento de fibroblasto,por exemplo, fator de crescimento de fibroblasto básico(bFGF); (xvii) fator de estimulação de colônia de macrófagogranulócito (GM-CSF); (xviii) creme capsaicin; (xix)antagonistas de receptores Taquicinin NK.subi e NK.sub3selecionados do grupo que consiste de NKP-608C; SB-233412(talnetant); e D-4418; (xx) inibidores de elastase,selecionados do grupo que consiste de UT-77 e ZD-0892;
(xxi) inibidores de enzima conversora de TNFa (TACE);
(xxii) inibidores de sintase induzida por óxido nitrico(iNOS); ou (xxiii) molécula homóloga ao receptorquimioatrativo expressa em células TH2 (antagonistas deCRTH2).
Um composto de Fórmula (I) pode também ser usadoem combinação com agentes anti-osteoporose, tais como,raloxifene, droloxifene ou fosomax e agentesimunossupressores, tais 'como, FK-506, rapamicina,ciclosporina, azatioprina e metotrexato.
Um composto de Fórmula (I) pode também ser usadoem combinação com agentes terapêuticos existentes para otratamento de osteoartrite. Adequados agentes a seremusados em tal combinação incluem os agentes padrõesantiinflamatórios não-esteróides (referidos a seguir comoNSAIDs), tais como, piroxicam, diclofenac; ácidospropiônicos, tais como, naproxeno, flubiprofeno,fenoprofeno, cetoprofeno e ibuprofeno; fenamatos, taiscomo, ácido mafenâmico, indometacina, sulindac, apazona;pirazolonas, como fenilbutazona; salicilatos, comoaspirina; inibidores de COX-2, tais como, celecoxib,valdecoxib, rofecoxib e etoricoxib; analgésicos e terapiasintraarticulares, tais como, corticosteróides e ácidoshialurônicos, como hialgan e sinvisc e antagonistas doreceptor P2X7.
Um composto de Fórmula (I) pode também ser usadoem combinação com agentes terapêuticos existentes para otratamento de câncer. Adequados agentes a serem usados emtal combinação incluem:
(i) drogas antiproliferativas/antineoplásticas emisturas das mesmas, conforme usado na oncologia médica,tais como, agentes de alquilação (por exemplo, cis-platina,carboplatina, ciclofosfamida, nitrogênio mustarda,melfalano, clorambucil, bussulfano e nitrosouréias) ;antimetabólitos (por exemplo, antifolatos, como asfluoropirimidinas, por exemplo, 5-fluorouracil e tegafur,raltitrexed, metotrexato, citosina arabinoside,hidroxiuréia, gencitabina e paclitaxel (Taxol®) ;antibióticos antitumor (por exemplo, antraciclinas, taiscomo, adriamicina, bleomicina, doxorrubicina, daunomicina,epirrubicina, idarrubicina, mitomicina-C, dactinomicina emitramicina); agentes antimitóticos (por exemplo, vinca-alcalóides, como vincristina, vinblastina, vindesina evinorrelbina e taxóides, como taxol e taxotere) ; einibidores de topoisomerase (por exemplo,epipodofilotoxinas, como etoposideo e teniposideo,ansacrina, topotecano e camptotecina);
(ii) agentes citostáticos, tais como, antiestrogênios(por exemplo, tamoxifeno, toremifeno, raloxifeno,droloxifeno e iodoxifeno), infra-reguladores do receptor deestrogênio (por exemplo, fulvestrant), antiandrogênios (porexemplo, bicalutamida, flutamida, nilutamida e acetato deciproterona), antagonistas de LHRH ou agonistas de LHRH(por exemplo, gosserelina, leuprorelina e busserelina),progestogênios (por exemplo, acetato de megestrol,inibidores de aromatase (por exemplo, anastrozol, letrozol,vorazol e exemestano) e inibidores de 5a-reductase, talcomo, finasterida;
(iii) agentes que inibem a invasão de célula de câncer(por exemplo, inibidores de metaloproteinase, comomarimastat e inibidores da função do receptor ativador deurocinase plasminogênio) ;
(iv) inibidores da função do fator de crescimento, porexemplo, inibidores que incluem anticorpos de fator decrescimento, anticorpos de receptor de fator de crescimento(por exemplo, o anticorpo anti-erbb2 trastuzumab[Herceptin™] e o anticorpo anti-erbbl cetuximab [C225]),inibidores de farnesil transferase, inibidores de tirosinacinase e inibidores de serina/treonina cinase, por exemplo,inibidores da família do fator de crescimento epidermal(por exemplo, família EGFR), inibidores de tirosina cinase,tais como, N-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-metóxi-6-(3-morfolinopropóxi)quinazolin-4-amina (gefitinib, AZD1839),N-(3-etinilfenil)-6,7-bis(2-metóxi-etóxi)quinazolin-4-amina(erlotinib, OSI-774) e 6-acrilamido-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-(3-morfolino-propóxi)quinazolin-4-amina (Cl1033)), por exemplo, inibidores da família do fator decrescimento derivado de plaquetas e, por exemplo,inibidores da família do fator de crescimento dehepatócitos;
(v) agentes antiangioênicos, tais como, aqueles queinibem os efeitos do fator de crescimento endotelialvascular (por exemplo, o anticorpo do fator de crescimentocelular endotelial anti-vascular, bevacizumab [Avastin™] ,os compostos divulgados nos Pedidos de PatentesInternacionais WO 97/22596, WO 97/30035, WO 97/32856 e WO98/13354) e os compostos que funcionam através de outrosmecanismos (por exemplo, linomide, inibidores de função deintegrina ανβ3 e angiostatina);
(vi) agentes causadores de danos vasculares, taiscomo, combretastatina A4 e os compostos divulgados nosPedidos de Patentes Internacionais WO 99/02166, WO00/40529, WO 00/41669, WO 01/92224, WO 02/04434 e WO02/08213;
(vii) tratamento de terapias anti-sentido, porexemplo, aquelas que são dirigidas aos alvos listadosacima, tal como, ISIS 2503, um anti-sentido anti-ras;
(viii) abordagens de terapia de gene, incluindo, porexemplo, abordagens de substituição de genes anômalos, taiscomo, o gene anômalo p53 ou os anômalos BRCAl ou BRCA2,abordagens de GDEPT (terapia de pró-droga de enzimadirigida a gene), como aquelas que utilizam citosinadeaminase, timidina cinase ou uma enzima bacteriana denitroredutase e abordagens para aumentar a tolerância dopaciente à quimioterapia ou radioterapia, tal como, terapiade gene resistente a múltiplas drogas; e
ix) abordagens de imunoterapia, incluindo, porexemplo, abordagens ex-vivo e in-vivo para aumentar aimunogenicidade de células de tumor do paciente, tal como,transfecção com citocinas, tais como, interleucina 2,interleucina 4 ou o fator de estimulação de colônia demacrófago-granulócito; abordagens para diminuir a anergiada célula Τ; abordagens usando células imunestrarrsfectadas, tais como, células dendriticas transfectadascom citocina; abordagens usando linhas celulares de tumortransfectadas com citocina e abordagens usando anticorposanti-idiotipicos.
Se formulados como uma dose fixa, tais produtosde combinação empregam um composto de Fórmula (I) dentro dafaixa de dosagem aqui descrita e os outros agentesfarmaceuticamente ativos dentro de sua aprovada faixa dedosagem. O uso seqüencial é contemplado quando umaformulação da combinação é inadequada.
Embora um composto de Fórmula (I) sejaprincipalmente valioso como agente terapêutico para uso emanimais de sangue quente (incluindo o homem), o mesmo étambém de utilidade, sempre que requerido para inibir osefeitos das citocinas. Assim, é de utilidade como padrãofarmacológico para uso no desenvolvimento de novos testesbiológicos e na pesquisa de novos agentes farmacológicos.
A invenção será agora ilustrada pelos seguintesExemplos não-limitativos, nos quais, a menos que indicadoem contrário:
(i) as operações foram realizadas à temperaturaambiente, isto é, na faixa de 17 a 25°C e sob uma atmosferade gás inerte, tal como, argônio, a menos que indicado emcontrário;
(ii) as evaporações foram realizadas medianteprocedimentos de evaporação rotativa a vácuo e osprocedimentos de processamento foram realizados após aremoção de sólidos residuais através de filtração;(iii) os procedimentos de cromatografia de coluna(pelo método flash) e cromatografia liquida de médiapressão (MPLC), a menos que indicado em contrário, foramexecutados em silica gel da Merck (Art. 9385) ou em silicade fase reversa Lichroprep RP-18 Merck (Art. 9303), obtidasda E. Merck, Darmstadt, Alemanha ou o procedimento decromatografia liquida de alta pressão (HPLC) foi executadoem coluna C18 de silica de fase reversa, por exemplo, umacoluna preparatória de fase reversa, da Dynamax, C-18, 60Á,eluindo com um gradiente de acetonitrila/água contendomodificadores de ácido fórmico ou amônia;
(iv) os rendimentos são fornecidos apenas a titulo deilustração, não sendo, necessariamente, os máximos quepodem ser obtidos;
(v) a estrutura de um composto de Fórmula (I) dainvenção foi confirmada por meio de técnicas de ressonânciamagnética nuclear (NMR) e espectro de massa; os dados deespectro de massa por bombardeio rápido de átomos (FAB)foram obtidos usando um espectrômetro Platform, e quandoapropriado, foram coletados dados de ion positivo ou dadosde Ion negativo; os valores de desvio químico de NMR forammedidos na escala delta [os espectros de ressonânciamagnética de próton foram determinados usando umespectrômetro Varian Gemini 2000, operando em umaintensidade de campo de 300 MHz ou um espectrômetro BrukerAM250, operando em uma intensidade de campo de 250 MHz]; asabreviações seguintes foram usadas: s: singleto; d:dubleto; t: tripleto; q: quarteto; m: multipleto; br:amplo;(vi) os pontos de fusão não são exatos e foramdeterminados usando um aparelho automático medidor de pontode fusão, Mettler SP62, ou um dispositivo de banho em óleo;e
(vii) as seguintes abreviações foram usadas:DMA: N, N-dimetilacetamida;
DMF: N, i\7-dimetilforrnamida;DMSO: sulfóxido de dimetila;THF: tetraidrofurano;
HATU: hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-l-il)-N, N7N', N'-tetrametilurônio.
Exemplo 1
N-Etil-4-metil-3-[6-(4-metilpiperazin-l-il)-4-xoquinazolin-3 (4ff) -il]benzamida
Oxicloreto de fósforo (0,11 ml) foi adicionado auma mistura de ácido 4-metil-3-[6-(4-metilpiperazin-l-il)-4-oxoquinazolin-3(4H) -il]benzóico (0,30 g) , etilamina (0,13mL) e piridina (5 mL) e a mistura resultante foi aquecida àtemperatura de 120°C por 5 minutos em um microondas(Personal Chemistry Emrys Optimizer, com 300W magnétrons).A mistura foi evaporada. 0 resíduo foi fracionado emacetato de etila e solução saturada de NaHCO3. A faseorgânica foi seca (sulfato de magnésio), evaporada e oresíduo purificado por cromatografia de coluna em umacoluna de sílica, usando, inicialmente, cloreto de metilenoe, depois, uma mistura (9:1) de cloreto de metileno emetanol como eluentes. Assim, foi obtido o composto dotítulo (0,07 g).Espectro de NMR: (DMSOd6) 1,13 (t, 3H) , 2,14 (s, 3H) , 2,24(s, 3H), 2,49 (m, AH), 3,28 (m, 6H), 7,48 (d, 1H), 7,54 (d,1H) , 7,64 (m, 2H) , 7,85 (d, 1H) , 7,92 (m, 1H) , 8,09 (s,1H), 8,47 (t, 1H);
Espectro de massa: M+H+ 4 06.
O ácido 4-metil-3-[6-(4-metilpiperazin-l-il)-A-oxoquinazolin-3(AH)-il]benzóico usado como material departida foi preparado como segue.
A uma solução agitada de metil 5-bromo-2-aminobenzoato (10,0 g) e metil 3-amino-4-metilbenzoato(7,90 g) em tolueno (100 ml) à temperatura de 50°C, foramadicionados trietilortoformiato (8,12 mL) e ácido acéticoglacial (2,50 mL) . A mistura foi aquecida sob refluxo por16 horas. Os subprodutos de álcool foram destilados usandoas condições de Dean-Stark e a reação foi resfriada para atemperatura ambiente. O sólido resultante foi coletado pormeio de filtração, lavado com tolueno (2 χ 20 mL) e seco avácuo à temperatura de 40°C, proporcionando o composto dotitulo na forma de um sólido branco (13,1 g).
Espectro de NMR: (DMSOd6) 2,16 (s, 3H) , 3,85 (s, 3H) , 7,60(d, 1H), 7,71 (d, 1H), 8,01 (m, 3H), 8,26 (s, 1H), 8,34 (s,1H)· ;
Espectro de massa: M+H+ 373.
A uma suspensão agitada de metil 3-(6-bromo-4-oxoquinazolin-3(4H)-il)-4-metilbenzoato (15,0 g) , CS2CO3(26,2 g), 2, 2' -bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftil racêmico(1,88 g) e acetato de paládio (0,46 g) em tolueno anidro(150 mL) à temperatura ambiente, foi adicionado W-metilpiperazina (5,99 mL) . A mistura foi aquecida para IOO0C eagitada por 16 horas. Os sólidos inorgânicos foramremovidos através de filtração a quente e o materialfiltrado foi deixado resfriar para a temperatura ambientesob agitação, de modo a cristalizar o produto. A misturafoi agitada por 16 horas e o sólido isolado por meio defiltração, lavado com tolueno (3 χ 10 ml) e seco a vácuosob a temperatura de 40°C, proporcionando o composto demetil 4-metil-3-[6-(4-metilpiperazin-l-il)-4-oxoquinazolin-3(4H)-il]benzoato na forma de um sólido amarelo (8,44 g) .Espectro de NMR: (DMSOd6): 2,15 (s, 3H) , 2,23 (s, 3H), 2,48(m, 4H), 3,29 (m, 4H), 3,85 (s, 3H) , 7,46 (m, 1H), 7,58 (m,3H), 7,98 (m, 2H), 8,07 (s, 1H);
Espectro de massa: M+H+ 393.
A uma suspensão agitada de metil 4-metil-3-[6-(4-metilpiperazin-l-il)-4-oxoquinazolin-3(4H)-iljbenzoato (0, 5g) em metanol (5 mL) à temperatura de 65°C foi adicionadoNaOH IN (1,6 mL) e a mistura foi agitada à temperatura de65°C por 30 minutos. A mistura foi acidificada medianteadição de HCl IN (1,6 mL) durante 5 minutos e a misturareacional resfriada para a temperatura ambiente durante 1hora e agitada por mais 30 minutos. 0 sólido resultantefoi isolado por meio de filtração, lavado com água (2 mL) ,metanol/água (1:1, 2 mL) , metanol (2x2 mL) e seco avácuo, sob uma temperatura de 40°C, proporcionando ocomposto do titulo na forma de um sólido esbranquiçado (0,4 g).
Espectro de NMR: (DMSOd6) 2,14 (s, 3H) , 2,78 (s, 3H) , 3,25(m, 8H), 7,57 (m, 2H), 7,68 (s, 2H), 7,91 (m, 1H), 7,98 (m,1H), 8,12 (s, 1H);
Espectro de massa: M+H+ 379.
Exemplo 2
Usando um procedimento análogo ao descrito noExemplo 1, o ácido 4-metil-3-[6-(4-metilpiperazin-l-il)-4-oxoquinazolin-3(AH) -il]benzóico foi reagido com aapropriada amina para proporcionar os compostos descritosna Tabela 2:
Tabela 2
<table>table see original document page 92</column></row><table>
Notas
a) Espectro de NMR: (DMSOd6) 2,14 (s, 3H) , 2,24 (s,3H) , 2,48 (m, 4H), 3,28 (m, 4H), 3,72 (s, 3H), 7,48(s, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,64 (m, 2H) , 7,75 (d, 1H) ,7,83 (m, 1Η), 8,08 (s, 1Η), 11,78 (s, 1Η); Espectrode massa: Μ+Η+ 408.b) Espectro de NMR: (DMSOd6) 1,21 (t, 3H) , 2,14 (s,3H), 2,24 (s, 3H), 2,48 (m, 4H), 3,28 (m, 4H), 3,94(m, 2H) , 7,48 (s, 1H) , 7,55 (d, 1H) , 7,64 (m, 2H) ,7,76 (d, 1H), 7,83 (m, 1H), 8,08 (s, 1H), 11,65 (s,1H); Espectro de massa: M+H+ 422.
Exemplo 3
N-Eti1-4 -meti1-3-[6-(4-isopropilpiperazin-l-il)-4-oxoquinazolin-3(4H) -il]benzamida
Oxicloreto de fósforo (0,11 ml) foi adicionado auma mistura de ácido 4-metil-3-[6-(4-isopropilpiperazin-l-il )-4-oxoquinazolin-3(4H) -il]benzóico (0,30 g), etilamina(0,13 g) e piridina (5 mL) e a mistura resultante foiaquecida à temperatura de 120°C por 5 minutos em ummicroondas (Personal Chemistry Emrys Optimizer, com 300Wmagnétrons). A mistura foi evaporada. 0 resíduo foifracionado em acetato de etila e solução saturada deNaHCO3. A fase orgânica foi seca (sulfato de magnésio),evaporada e o resíduo purificado por cromatografia decoluna em uma coluna de sílica, usando, inicialmente,cloreto de metileno e, depois, uma mistura (9:1) de cloretode metileno e metanol como eluentes. Assim, foi obtido ocomposto do título (0,09 g).
Espectro de NMR: (CDCl3) 1,06 (d, 6H) , 1,25 (t, 3H) , 2,20(s, 3H), 2,72 (m, 5H), 3,35 (m, 4H), 3,45 (m, 2H), 6,35 (m,1H), 7,43 (m, 2H), 7,67 (m, 3H), 7,79 (m, 2H);Espectro de massa: M+H+ 434.
0 ácido 4-metil-3-[6-(4-isopropilpiperazin-l-il)-4-oxoquinazolin-3(4H)-il]benzóico, usado como material departida, foi preparado como segue.
Ácido 5-fluoro-2-nitrobenzóico (22,2 g) foisuspenso em cloreto de metileno (200 mL) e resfriado em umbanho de gelo. Em seguida, foi adicionado cloreto deoxalila (21 mL) , seguido de uma gota de DMF e a misturareacional foi agitada à temperatura ambiente por 4 horas.
O solvente foi evaporado e o resíduo novamente suspenso emcloreto de metileno (200 mL). A solução foi resfriada em umbanho de gelo e foi adicionado o composto de metil-3-amino-4-metilbenzoato (16,52 g) em porções, seguido de N,N-diisopropiletilamina (42 mL) e a reação foi agitada àtemperatura ambiente por 18 horas. 0 solvente foi evaporadoe o resíduo fracionado em HCl e acetato de etila e lavadocom acetato de etila (2 vezes). As fases orgânicasagrupadas foram lavadas com HCl 2N (3 vezes), soluçãosaturada de NaHCC>3 (3 vezes), salmoura (3 vezes), secas(sulfato de magnésio) e evaporadas para proporcionar umsólido. O sólido foi dissolvido em cloreto de metileno ederramado em isoexano. 0 sólido resultante foi coletado pormeio de filtração, lavado com isoexano e ar seco,proporcionando o composto de metil 3-[ (5-fluoro-2-nitrobenzoil)amino]-4-metilbenzoato na forma de um sólidocreme (18,12 g).Espectro de NMR: (DMSOd6) 2,32 (s, 3H) , 3,92 (s, 3H) , 7,42(d, 1H), 7,60 (m, 1H), 7,77 (m, 1H), 7,83 (m, 1H), 8,16 (d,1H), 8,28 (m, 1H), 10,26 (br s, 1H);
Espectro de massa: M+H+ 333.
A uma solução agitada de metil 3-[(5-fluoro-2-nitrobenzoil)amino]-4-metilbenzoato (8 g) em DMSO (24 mL)foi adicionado AT-isopropilpiper.azina (3,4 mL) e NfN-diisopropiletilamina (4,7 mL) e a solução foi agitada àtemperatura ambiente por 6 horas. A mistura reacional foiderramada em água, o sólido foi coletado por meio defiltração, lavado com água (2 vezes) e seco a vácuo àtemperatura de 40°C durante 16 horas, proporcionando ocomposto de 4-metil-3-{[5-(4-isopropilpiperazin-l-il)-2-nitrobenzoil]amino}benzoato na forma de um sólido amarelo(10,7 g).
Espectro de NMR: (DMSOd6) 0,99 (d, 6H) , 2,34 (s, 3H) , 2,55(m, 4H), 2,71 (m, 1H), 3,50 (m, 4H), 3,85 (s, 3H), 7,07 (m,2H) , 7,39 (d, 1H) , 7,71 (m, 1H) , 8,06 (d, 1H) , 8,20 (m,1H), 9,96 (s, 1H) ;
Espectro de massa: M+H+ 441.
Uma suspensão de 4-metil-3-{ [5-(4-isopropil-piperazin-l-il)-2-nitrobenzoil]amino}benzoato na forma deum sólido amarelo (10,7 g) e paládio 10% sobre carbono (0,3g) em etanol (2 00 mL) foi agitada sob uma atmosfera dehidrogênio por 4 horas. A mistura reacional foi filtradaatravés de terra diatomácea (Celite®) e concentrada para umvolume de aproximadamente 100 mL. A esta solução foiadicionado trietilortoformiato (4 ml) e ácido acético (0,35mL) e a solução resultante foi aquecida sob refluxo por 18horas. O solvente foi evaporado e o resíduo dissolvido emacetato de etila, lavado com uma solução saturada deNaHCO3, seco (sulfato de magnésio) e evaporado paraproporcionar o composto de metil 4-metil-3-[6-(4-isopropilpiperazin-l-il) -4-oxoquinazolin-3,( AH) - il] benzoatona forma de um sólido cinza (7,56 g).
Espectro de NMR: (DMSOd6) 1,00 (d, 6H) , 2,15 (s, 3H), 2,59(m , 4H) , 2,68 (m , 1H) , 3,24 (m , 4H) , 3,85 (s, 3H) , 7,45(d, 1H), 7,60 (m , 3H), 7,95 (m , 1H), 8,00 (m , 1H), 8,05(d, 1H);
Espectro de massa: M+H+ 421.
0 composto de metil 4-metil-3-[6-(4-isopropil-piperazin-l-il)-4-oxoquinazolin-3{AH)-il]benzoato (7,56 g)foi dissolvido em uma mistura of metanol (135 mL) e água(45 mL). Em seguida, foi adicionado NaOH 2N (36 mL) e amistura foi agitada à temperatura ambiente por 1 hora. 0 pHfoi ajustado para 2-3 usando HCl 2N e o solvente evaporadoa vácuo. O óleo foi triturado com a mistura de acetato deetila (100 mL) e isoexano (100 mL) e o sólido foi coletadopor meio de filtração e seco a vácuo, a uma temperatura de40°C durante 16 horas, proporcionando o composto do título(9,9 g).
Espectro de NMR: (DMSOd6) 1,33 (d, 6H) , 2,14 (s, 3H) , 3,15(m, 2H), 3,46 (m, 5H), 3,98 (m, 2H), 7,55 (m, 2H), 7,68 (m,2H) , 7,89 (m, 1H), 7,98 (m, 1H) , 8,18 (t, 1H), 11,56 (s, IH);Espectro de massa: M+H+ 407.
Exemplo 4
N-Etil-4-metil-3-[6-(morfolin-4-ilmetil)-4-oxoquinazolin-3 (4H) -il]benzamida
A uma solução do ácido 4-metil-3-[6-(morfolin-4-ilmetil)-4-oxoquinazolin-3(4H)-il]benzóico em. cloreto demetileno (20 mL) à temperatura de 0°C e sob uma atmosferade argônio, foi adicionado cloreto de oxalila (0,136 mL) e,depois, 4 gotas de DMF. A mistura reacional foi deixadaaquecer à temperatura ambiente e foi agitada por 4 horas.Tolueno (2 mL) foi adicionado e evaporado. 0 resíduo foinovamente suspenso em cloreto de metileno (20 mL) ,etilamina (1,19 mL) foi adicionado e a reação foi agitada àtemperatura ambiente por 18 horas A mistura reacional foifracionada em uma solução saturada de NaHCC>3 e cloreto demetileno. A camada orgânica foi seca (sulfato de magnésio)e evaporada, proporcionando um óleo que foi purificado porcromatografia de coluna em uma coluna de silica, usando,inicialmente, cloreto de metileno e, depois, uma mistura decloreto de metileno e metanol (19:1) como eluentes,proporcionando o composto do título na forma de um sólidoamarelo (86 mg).
Espectro de NMR: (DMSOd6) 1,13 (t, 3H) , 2,16 (s, 3H) , 2,41(m, 4H) , 3,30 (m, 2H) , 3,60 (t, 4H) , 3,64 (s, 2H) , 7,55 (d,1H), 7,76 (d, 1H), 7,86 (m, 2H) , 7,93 (m, 1H) , 8,14 (d,1H), 8,30 (s, 1H), 8,46 (t, 1H);
Espectro de massa: M+H+ 407.O ácido 4-metil-3-[6-(morfolin-4-ilmetil)-4-oxoquinazolin-3(4H)-iljbenzóico usado como material departida foi preparado como segue.
A uma solução do composto de metil 3-(6-bromo-4-oxoquinazolin-3(4H)-il)-4-metilbenzoato (5,00g), bis-(dibenzilidenoacetona)paládio (0,19 g) e 1,2,3,4,5-pentafenil-1-(di-terc-butilfosfino)ferroceno (0,47 g) emDMF anidro (30 mL) sob uma atmosfera de argônio, foiadicionado acrilato de terc-butila (4,3 mL) , seguido detrietilamina (4,5 mL). A mistura reacional foi agitada àtemperatura ambiente por 72 horas, depois, aquecida àtemperatura de 100°C por 5 horas e derramada em salmoura. Amistura resultante foi extraída com acetato de etila e ascamadas orgânicas combinadas foram lavadas com água, secas(sulfato de magnésio) e concentradas, proporcionando ocomposto de metil 3-[6-[(1E)-3-terc-butóxi-3-oxoprop-l-en-1-il]-4-oxoquinazolin-3(4H) -il]-4-metilbenzoato na forma deum sólido (5,83 g).
Espectro de NMR: (DMSOd6) 1,51 (s, 9H) , 2,20 (s, 3H), 3,88(s, 3H) , 6,67 (d, 1H), 7,63 (d, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,77 (d,1H), 8,04 (m, 2H), 8,28 (m, 1H) , 8,34 (s, 1H) , 8,40 (d,1H) ;
Espectro de massa: M+H+ 421.
A uma mistura de metil 3-[6-[(1E)-3-terc-butóxi-3-oxoprop-l-en-l-il]-4-oxoquinazolin-3(4H)-il]-4-metilbenzoato (1,11 g) e periodato de sódio (1,24 g) em THF(20 mL) e água (6 mL), foi adicionada uma solução a 2,5% empeso de tetróxido de ósmio em terc-butanol (0,34 mL). Areação foi agitada à temperatura ambiente por 72 horas,diluída com THF (30 mL) e o precipitado removido por meiode filtração. A solução resultante foi concentrada e oresíduo dissolvido em acetato de etila, lavado com umamistura de água/salmourasolução aquosa a 10% de tiossulfatode sódio (2 vezes) e salmoura. As camadas orgânicas foramconcentradas, proporcionando um sólido que foi trituradocom isoexano e coletado por meio de filtração, de modo aproporcionar o composto de metil 3-(6-formil-4-oxoquinazolin-3(AH) -il)-4-metilbenzoato na forma de umsólido (0,54 g).
Espectro de NMR: (DMSOd6) 2,21 (s, 3H) , 3,88 (s, 3H), 7,64(d, 1H), 7,93 (d, 1H), 8,05 (m, 1H), 8,11 (d, 1H), 8,32 (m,1H), 8,48 (s, 1H), 8,77 (d, 1H), 10,19 (s, 1H);
Espectro de massa: M+H+ 323.
A uma solução do composto de metil 3-(6-formil-4-oxoquinazolin-3{AH) -il)-4-metilbenzoato (0,60 g) eisopropóxido de titânio (1,10 mL) em cloreto de metileno(15 mL) foi adicionado morfolina (0,33 mL) . A reação foiagitada à temperatura ambiente por 1 hora, depois, foiadicionado triacetoxiboroidreto de sódio (0,80 g) e amistura foi agitada por mais 16 horas. A mistura reacionalfoi diluída com água/cloreto de metileno (1:1) e filtradaatravés de terra diatomácea (Celite®) . As camadas foramseparadas e a camada aquosa foi extraída com cloreto demetileno. Os extratos orgânicos combinados foram secos(sulfato de magnésio) e concentrados, proporcionando umsólido. 0 sólido foi purificado por cromatografia de colunaem uma coluna de silica, usando, inicialmente, cloreto demetileno e, depois, uma mistura de cloreto de metileno emetanol (19:1) como eluentes, proporcionando o composto demetil 4-metil-3-[6-(morfolin-4-ilmetil)-4-oxoquinazolin-3 (4H)-il] benzoato na forma de um sólido (0,62 g).
Espectro de NMR: (DMSOd6) 2,18 (s, 3H) , 2,40 (m, 4H), 3,59(m, 4H), 3,63 (s, 2H), 3,87 (s, 3H), 7,62 (d, 1H), 7,75 (d,1H), 7,85 (m, 1H) , 8,03 (m, 2H) , 8,12 (d, 1H) , 8,28 (s,1H);
Espectro de massa: M+H+ 394.
A uma solução do composto de metil 4-metil-3-[6-(morfolin-4-ilmetil)-4-oxoquinazolin-3(4H) -il]benzoato(0,62 g) em metanol (10 mL) e água (4 mL) foi adicionadoNaOH 2N (2,35 mL) e a mistura foi agitada à temperaturaambiente por 4 horas. Em seguida, foi adicionado HCl IN e areação foi deixada repousar por 16 horas e depoisconcentrada. O resíduo foi dissolvido em metanol (40 mL) eos extratos inorgânicos foram removidos por meio defiltração. 0 filtrado foi concentrado, proporcionando oácido 4-metil-3-[6-(morfolin-4-ilmetil)-4-oxoquinazolin-3(AH)-il]benzóico na forma de um sólido (0,60 g).
Espectro de massa: M+H+ 380.
Exemplo 5
N-Etil-4-metil-3-[6-[(4-metilpiperazin-l-il)metil]-4-oxoquinazolin-3(4H) -il]benzamidaUma solução de N-etil-3- (6-formil-4-oxoquinazolin-3(4H)-il)-4-metilbenzamida (0,1 g) , iso-propóxido de titânio (0,176 ml) e N-metilpiperazina (0,066mL) em diclorometano (4 ml) foi deixada agitar àtemperatura ambiente por 90 minutos, antes da adição detriacetoxiboroidreto de sódio (0,126 g) . A misturareacional foi deixada agitar à temperatura ambiente durantea noite. A adição de água proporcionou o surgimento degrandes quantidades de um precipitado sólido floculentobranco. Esta solução foi filtrada através de Celite® e ofiltrado transparente resultante foi evaporado a vácuo,proporcionando uma goma transparente. Esta foi purificadapor meio de HPLC preparatória (HCO2H) , as fraçõespurificadas sendo combinadas e evaporadas a vácuo,proporcionando uma goma transparente. Esta foi dissolvidaem diclorometano (15 mL)/MeOH (algumas gotas), antes daadição de carbonato de sódio, sendo permitida uma agitaçãopor 5 minutos. A solução foi filtrada e o filtradotransparente foi evaporado a vácuo. Assim, foi obtido ocomposto de N-etil-4-metil-3-[6-[(4-metilpiperazin-l-il)metil]-4-oxoquinazolin-3(4H)-il]benzamida (34 mg) naforma de uma espuma branca.
Espectro de NMR: (CDCl3) 1,24 (t, 3H), 2,24 (s, 3H), 2,29(s, 3H) , 2, 46 - 2, 52 (m, 8H, 3, 46 - 3, 53 (m, 2H), 3,66 (s,2H), 6,06 (s, 1H), 7,46 (d, 1H), 7,67 (d, 1H), 7,74 - 7,81(m, 2H) , 7, 84 - 7, 87 (m, 1H) , 7,95 (s, 1H), 8,26 (d, 1H);
Espectro de massa: M+H+ 420,7.O composto de N-etil-3- (6-formil-4-oxoquinazolin-3(4H) -il)-4-metilbenzamida usado como material de partidafoi preparado como segue.
A uma solução do composto de metil 3-[6-[(1E)-3-terc-butóxi-3-oxoprop-l-en-l-il]-A-oxoquinazolin-3(AH)-il]-4-metilbenzoato (31,8 g) em metanol (450 mL) foi adicionadohidróxido de sódio 2N (90 mL) e a reação foi aquecida atemperatura de 65°C por 2 horas e deixada agitar durante anoite à temperatura ambiente. A reação foi neutralizada comácido clorídrico 2M (~pH 3) e o metanol foi removido porevaporação. O precipitado resultante foi coletado por meiode filtração, lavado com éter, metanol a 10%/acetato deetila, e seco ao ar, proporcionando o ácido 3-[6-[(E)-2-carboxivinil]-4-oxoquinazolin-3(AH)-H]-4-metilbenzóico naforma de um sólido amarelo claro (21,55 g).
Espectro de NMR: (DMSOd6) 1,99 (s, 3H) , 6,68 (d, 1H) , 7,52(d, 1H), 7,74 (d, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,98 (d,1H), 8,25 (d, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,39 (s, 1H);
Espectro de massa: M+H+ 351.
Hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-l-il)-N, NrNf,N'-tetrametilurônio (19,1 g) foi adicionado a umasolução de diisopropiletilamina (18,88 mL) e ácido 3— [ 6 —[(E)-2-carboxivinil]-4-oxoquinazolin-3(AH) -il]-4-metil-benzóico (8 g) em DMF (85 mL) e a mistura foi deixadaagitar por uma hora e meia à temperatura ambiente. Emseguida, etilamina (25 mL de uma solução 2M em THF) foiadicionada e a reação foi deixada agitar durante a noite atemperatura ambiente. A mistura reacional foi diluída comacetato de etila e lavada com água (6 vezes), salmoura,seca (sulfato de magnésio) e concentrada, proporcionando ocomposto de W-etil-3-[6-[(1E)-3-(etilamino)-3-oxoprop-l-en-1-il]-4-oxoquinazolin-3(4H)-il]-4-metilbenzamida na formade um sólido de cor laranja (5,54 g).
Espectro de NMR: (DMSOd6) 1,13 - l·, 20 (m, 6H) , 2,22 (s,3H) , 3,25 - 3, 37 (m, 4H) , 6,84 (d, 1H), 7,62 (m, 2H), 7,86(d, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,98 (d, 1H), 8,13 (d, 1H) , 8,18 (t,1H), 8,39 (s, 1H), 8,42 (d, 1H), 8,51 (t, 1H);
Espectro de massa: M+H+ 4 05.
A uma solução de N-etil-3-[6- [(1E)-3-(etilamino)-3-oxoprop-l-en-l-il]-4-oxoquinazolin-3(4H)-il]-A-metilbenzamida (5,54 g), periodato de sódio (6,45 g) em THF(100 mL) e água (30 mL) foi adicionado tetróxido de ósmio(1,76 mL de uma solução de t-butanol a 2,5% em peso). Areação foi agitada à temperatura ambiente durante a noite.
O sólido foi removido por meio de filtração e lavado comTHF e o filtrado foi concentrado a vácuo. 0 resíduo foidissolvido em acetato de etila e lavado com água, salmoura,seco (sulfato de magnésio) e concentrado, proporcionando umsólido marrom. O sólido foi triturado com acetato de etila,filtrado e seco ao ar, proporcionando o composto de AZ-etil-3-(6-formil-4-oxoquinazolin-3{AH) -il)-4-metil-benzamida naforma de um sólido castanho-amarelado (2,95 g).
Espectro de NMR: (DMSOd6) 1,13 (t, 3H) , 2,19 (s, 3H) , 3,30(m, 2H) , 7,56 (d, 1H) , 7, 93 - 7, 95 (m, 3H) , 8,33 (m, 1H),8,47 (t, 1Η) , 8,49 (s, 1Η) , 8,79 (s, 1Η) , 10,19 (s, 1Η) ;Espectro de massa: Μ+Η+ 336.
Exemplo 6
Usando um procedimento análogo ao descrito noExemplo 5, o composto de N-etil-3-(6-formil-4-oxoquinazolin-3(4H) -il)-4-metilbenzamida reagiu com aapropriada amina para proporcionar os compostos descritosna Tabela 3.
<table>table see original document page 104</column></row><table><table>table see original document page 105</column></row><table><table>table see original document page 106</column></row><table><table>table see original document page 107</column></row><table>Exemplo 7
<table>table see original document page 108</column></row><table>Uma solução de 3-(6-formil-4-oxoquinazolin-3(4H)-il)-N-metoxi-4-metilbenzamida (0,10 g), isopropóxido detitânio (0,176 ml) e N-metilpiperazina (0,066 mL) emdiclorometano (4 ml) foi deixada agitar à temperaturaambiente por 90 minutos, antes da adição detriacetoxiboroidreto de sódio (0,126 g). A misturareacional foi deixada agitar à temperatura ambiente durantea noite. A adição de água proporcionou o surgimento degrandes quantidades de um precipitado sólido floculentobranco. Esta solução foi filtrada através de Celite® e ofiltrado transparente resultante foi evaporado a vácuo,proporcionando uma goma transparente. Esta foi purificadapor meio de HPLC preparatória (HCO2H), as fraçõespurificadas sendo combinadas e evaporadas a vácuo,proporcionando uma goma transparente. Esta foi dissolvidaem diclorometano (15 mL)/MeOH (algumas gotas), antes daadição de carbonato de sódio, sendo permitida uma agitaçãopor 5 minutos. A solução foi filtrada e o filtradotransparente foi evaporado a vácuo. Assim, foi obtido ocomposto de A7-metóxi-4-metil-3-[ 6- [ ( 4-metilpiperazin-l-il)metil]-4-oxoquinazolin-3(4H)-il]benzamida (13 mg) naforma de uma espuma branca.
Espectro de NMR: (CDCl3) 2,24 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,46 -2,52 (m, 8H) , 3,66 (s, 2H) , 3,88 (s, 3H), 7,46 (d, 1H),7,67 (d, 1H), 7, 74 - 7,78 (m, 2H) , 7, 84 - 7, 87 (m, 1H),7,93 (s, 1H), 8,25 (d, 1H) 8,78 (bs, 1H);
Espectro de massa: M+H+ 422,52.O composto de 3-(6-formil-4-oxoquinazolin-3(4H)-il)-N-metóxi-4-metilbenzamida usado como material departida foi preparado como segue.
A uma solução de metil 3-(6-formil-4-oxoquinazolin-3(4H)-il)-4-metilbenzoato (24,45 g) emmetanol anidro (150 mL) , foram adicionados trimetil-ortoformiato (16,6 mL). e ácido p-toluenossulfônico (0,1 g).
A reação foi agitada à temperatura ambiente por 24 horas. Amistura reacional foi concentrada antes de ser diluída comcloreto de metileno e lavada com uma solução aquosasaturada de NaHCO3 e água. A camada orgânica foi seca(sulfato de magnésio) e concentrada, proporcionando ocomposto de metil 3-[6-(dimetoximetil)-4-oxoquinazolin-3(4H)-il]-4-metilbenzoato na forma de um sólido marromescuro (24, 38 g).
Espectro de NMR: (DMSOd6) 2,19 (s, 3H) , 3,30 (s, 6H), 3,87(s, 3H), 5,59 (s, 1H), 7,63 (d, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,89 (m,1H), 8,04 (m, 2H), 8,22 (d, 1H), 8,33 (s, 1H);
Espectro de massa: M+H+ 369.
A uma solução agitada de metil 3 —[6 —(dimetoximetil)-4-oxoquinazolin-3{AH) -il]-4-metilbenzoato(24,38 g) em metanol (280 ml) foi adicionado hidróxido desódio 2N (79 mL). A mistura reacional foi agitada àtemperatura ambiente durante a noite e depois acidificadapara um pH 5-6 usando ácido clorídrico 2M, antes do metanolser evaporado a vácuo. O precipitado de cor castanho-amarelado foi isolado por meio de filtração, lavado comágua e éter e seco a vácuo, proporcionando o ácido 3— f 6 —(dimetoximetil)-4-oxoquinazolin-3 (AH) -il]-4-metilbenzóico(15,83 g) na forma de um sólido de cor castanho-amarelado.Espectro de NMR: (DMSOd6) 2,22 (s, 3H) , 3,36 (s, 6H) , 5,63(s, 1H), 7,63 (d, 1H), 7,84 (d, 1H), 7,94 (m, 1H), 8,02 (d,1H), 8,05 (m, 1H), 8,28 (d, 1H), 8,37 (s, 1H);
Espectro de massa: M+H+ 355.
A uma solução agitada do ácido 3-[6-(dimetoximetil)-4-oxoquinazolin-3(AH) -il]-4-metilbenzóico(8 g) em cloreto de metileno (4 60 mL) foi adicionado N,N-diisopropiletilamina (7,5 mL) e HATU (9,4 g) à temperaturade 0°C. A mistura reacional foi agitada à temperaturaambiente por uma hora e meia antes de ser adicionadocloridrato de metoxiamina (2,1 g) . A mistura reacional foiagitada à temperatura ambiente durante a noite e, depois,concentrada. 0 resíduo foi diluído com acetato de etila elavado com água (2 vezes), solução aquosa saturada deNaHCO3 (2 vezes), salmoura, seco (sulfato de magnésio) econcentrado para proporcionar o composto de 3-[6-(dimetoximetil) -4-oxoquinazolin-3 (AH) -il] -Af-metóxi-4-metilbenzamida na forma de uma espuma branca (6,25 g).
Espectro de NMR: (DMSOd6) 2,17 (s, 3H), 3,28 (s, 6H), 3,72(s, 3H), 5,59 (s, 1H), 7,57 (d, 1H), 7,82 (m, 3H), 7,90 (m,1H), 8,23 (d, 1H), 8,32 (s, 1H), 11,77 (s, 1H);
Espectro de massa: M+H+ 384.A uma solução agitada de 3-[6-(dimetoximetil)-4-oxoquinazolin-3 (AH) -il]-Af-metóxi-4-metilbenzamida (6,2 g)em acetona (21 mL) foi adicionado ácido clorídrico IN (10,5mL). A mistura reacional foi agitada à temperatura ambientepor uma hora e meia e o sólido resultante foi isolado pormeio de filtração, lavado com água e seco, proporcionando ocomposto, de 3-(6-formil-4-oxoquinazolin-3(4H)-il)-N-metóxi-4-metilbenzamida na forma de um sólido branco (4,74 g).
Espectro de NMR: (DMSOd6) 2,24 (s, 3H) , 3,78 (s, 3H) , 7,63(d, 1H), 7,90 (m, 2H), 7,99 (d, 1H), 8,38 (m, 1H), 8,52 (s,1H), 8,83 (d, 1H), 10,24 (s, 1H), 11,84 (s, 1H);
Espectro de massa: M+H+ 338.
Exemplo 8
Usando um procedimento análogo ao descrito noExemplo 7, o composto de 3-(6-formil-4-oxoquinazolin-3(4H)-il)-N-metóxi-4-metilbenzamida reagiu com a amina apropriadapara proporcionar os compostos descritos na Tabela 4.
Tabela 4
<table>table see original document page 112</column></row><table><table>table see original document page 113</column></row><table><table>table see original document page 114</column></row><table><table>table see original document page 115</column></row><table><table>table see original document page 112</column></row><table>
Exemplo 9
N-Etóxi-3-[6-{[isopropil(metil)amino]metil}-4-oxo-quinazolin-3 (4ií) -il] -4-metilbenzamida
0 composto de isopropilmetilamina (0,06 mL) foiadicionado a uma solução de W-etóxi-3-(6-formil-4-oxoquinazolin-3 (4Η)-il)-4-metilbenzamida (0,1 g) eisopropóxido de titânio (0,169 mL) em cloreto de metileno(2,5 mL) e a mistura foi deixada agitar à temperaturaambiente por 1 hora. Em seguida, foi adicionadoacetoxiboroidreto de sódio (0,121 g) e a reação foi agitadaà temperatura ambiente durante a noite. A reação foirapidamente resfriada com água e filtrada através de umfiltro de fibra de vidro e lavada com cloreto de metileno.0 filtrado foi concentrado e purificado por meio de HPLC(NH3), proporcionando o composto de N-etóxi-3-[6-{ [isopropil(metil)amino]metil}-4-oxoquinazolin-3(4H)-il]-4-metilbenzamida na forma de um sólido branco (0,041 g).
Espectro de NMR: (DMSOd6) 1,05 (d, 6H) , 1,22 (t, 3H) , 2,10(s, 3H), 2,16 (s, 3H), 2,89 (m, 1H), 3,65 (s, 2H), 3,94 (q,2H) , 7,56 (d, 1H) , 7,74 (d, 1H) , 7,79 (s, 1H) , 7,82 - 7,87(m, 2H), 8,13 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 11,63 (s, 1H);
Espectro de massa: M+H+ 409.
0 composto de N-etóxi-3-(6-formil-4-oxoquinazolin-3(AH) -il)-4-metilbenzamida usado paramaterial de partida foi preparado como segue.
A uma solução agitada de ácido 3-[6-(dimetoximetil)-4-oxoquinazolin-3(AH) -il]-4-metilbenzóico(0,6 g) em cloreto de metileno (35 mL) foi adicionado NfN-diisopropiletilamina (0,56 mL) e HATU (0,773 g) àtemperatura ambiente. A mistura reacional foi agitada àtemperatura ambiente por 30 minutos, antes da adição decloridrato de O-etilidroxilamina (0,199 g). A misturareacional foi agitada à temperatura ambiente durante anoite e depois concentrada. O resíduo foi diluído comacetato de etila e lavado com água (3 vezes), salmoura,seco (sulfato de magnésio) e concentrado, proporcionando ocomposto de 3-[6-(dimetoximetil)-4-oxoquinazolin-3[4H)-il]-N-etóxi-4-metilbenzamida na forma de uma espuma marromclaro (0,554 g). :
Espectro de NMR: (DMSOd6) 1,27 (t, 3H) , 2,21 (s, 3H) , 3,36(s, 6H), 3,99 (q, 2H) , 5,64 (s, 1H) , 7,61 (d, 1H) , 7,85 -7,90 (m, 3H) , 7,95 (d, 1H) , 8,28 (s, 1H) , 8,37 (s, 1H) ,11.70 (s, 1H);
Espectro de massa: M-t-H+ 398.
A uma solução agitada do composto de 3 —[6—(dimetoximetil)-4-oxoquinazolin-3{AH)-il]-N-etóxi-4-metilbenzamida (0,554 g) em acetona (2 mL) foi adicionadoácido clorídrico IN (0,9 mL). A mistura reacional foiagitada à temperatura ambiente por uma hora e meia e osólido resultante foi isolado por meio de filtração, lavadocom água e seco, proporcionando o composto de N-etóxi-3-(6-formil-4-oxoquinazolin-3(4H) -il)-4-metilbenzamida na formade um sólido branco (0,395 g).
Espectro de NMR: (DMSOd6) 1,27 (t, 3H) , 2,23 (s, 3H), 3,99(m, 2H) , 7,62 (d, 1H) , 7,88 - 7,91 (m, 2H) , 7,98 (d, 1H) ,8,38 (m, 1H) , 8,52 (s, 1H) , 8,83 (d, 1H) , 10,24 (s, 1H) ,11.71 (s, 1H);
Espectro de massa: M+H+ 352.Exemplo 10
Usando um procedimento análogo ao descrito noExemplo 9, o composto de N-etóxi-3-(6-formil-4-oxoquinazolin-3(AH) -il)-4-metilbenzamida reagiu com a aminaapropriada para proporcionar os compostos descritos naTabela 5.
Tabela 5
<table>table see original document page 119</column></row><table><table>table see original document page 120</column></row><table><table>table see original document page 121</column></row><table><table>table see original document page 122</column></row><table>Exemplo 11
N-Etil-4-metil-3-[6-[2-(4-metilpiperazin-l-il)etoxi]-4-oxoquinazolin-3(4H) -il]benzamida
Uma solução de 3-[6-(2-cloroetoxi)-A-oxoquinazolin-3 {AH) -il]-A/-etil-4-metilbenzamida (0,154 g) ,W-metilpiperazina (0, 267 mL) , iodeto de potássio (0,133 g)e N, N-diisopropiletilamina (0,697 mL) em DMA foi deixadaagitar no microondas por 1 hora à temperatura de 150°C. Àmistura reacional foram adicionadas algumas gotas deNH3(aquso), antes de filtração e purificação através deHPLC preparatória (NH3) . As frações purificadas foramevaporadas a vácuo. Assim, foi obtido o composto de N-etil-4-metil-3-[6-[2-(4-metilpiperazin-l-il)etóxi]-4-oxo-quinazolin-3{AH) -il]benzamida (0,13 g) na forma de umsólido branco.
Espectro de NMR: (DMS0-d6) 1,12 (t, 3H), 2,15 (s, 6H) , 2,32(s, 2H) , 2,73 (t, 2H) , 3,28 (q, 2H) , 4, 20 - 4,24 (m, 2H) ,7,51 - 7,56 (m, 2H) , 7, 60 - 7, 60 (m, 1H) , 7,73 (d, 1H) ,7,87 (s, 1H) , 7,91 - 7,94 (m, 1H) , 8,21 (s, 1H) , 8,51 (t,1H). Mais um adicional sinal de 2,52 (m, 6H), subjacente aosinal de DMSO-d6.
Espectro de massa: M+H+ 4 50,39.
O composto de 3-[6-(2-cloroetoxi)-4-oxoquinazolin-3 (AH) -il] -I\7-etil-4-metilbenzamida usado comomaterial de partida foi preparado como segue.
Uma solução de Aí-ciclopropil-3-(6-hidróxi-4-oxoquinazolin-3(AH)-il)-4-metilbenzamida (12 χ 2 g) foiagitada em ácido bromidrico aquoso a 48% (12 χ 10 mL) eaquecida sob irradiação de microondas (Personal ChemistryEmrys Optimizer, com 300W magnétrons) por 2 horas àtemperatura de 150°C. A mistura reacional foi combinada e osólido foi coletado por meio de filtração, lavado com águae acetato de etila e depois seco sob vácuo, proporcionandoentão o ácido 3-(6-hidróxi-4-oxoquinazolin-3(AH)-il)-A-metilbenzóico na forma de um sólido marrom claro (20,74 g).
Espectro de NMR: (DMSOd6) 2,16 (s, 3H) , 7,36 (m, 1H) , 7,50(d, 1H) , 7,59 (d, 1H) , 7,66 (d, 1H) , 7,95 (d, 1H) , 8,00 (m,1H), 8,23 (s, 1H);
Espectro de massa: M+H+ 2 97.
A uma solução agitada do ácido 3-(6-hidróxi-4-oxoquinazolin-3(AH)-il)-4-metilbenzóico (31,3 g) em DMA(625 mL) foi adicionado l-bromo-2-cloroetano (52,8 mL) ,seguido de carbonato de potássio (145,8 g). A misturareacional foi agitada à temperatura de 50°C por 5 horas. Emseguida, hidróxido de sódio IN (200 mL) foi adicionado e amistura reacional foi agitada à temperatura de 40 0C por 24horas. A mistura reacional foi lavada com acetato de etila(2 vezes) e a camada aquosa foi acidificada para o pH 1usando ácido clorídrico IN. 0 sólido esbranquiçadoresultante foi isolado por meio de filtração e seco,proporcionando o ácido 3-[6-(2-cloroetoxi)-4-oxoquinazolin-3{4H)-il]-4-metilbenzóico (27,13 g).Espectro de NMR: (DMSOd6) 2,17 (s, 3H) , 4,01 (t, 2H) , 4,42(m, 2H), 7,57 (m, 3H) , 7,75 (d, 1H), 7,96 (d, 1H), 8,01 (m,1H), 8,23 (s, 1H), 13,14 (s, 1H);
Espectro de massa: M+H+ 359.
Uma suspensão do ácido 3-[ 6-(2-cloroetoxi)-4-oxoquinazolin-3(4H)-il]-4-metilbenzóico (7,75 g) em cloretode metileno (160 ml) foi resfriada para 0°C e cloreto deoxalila (2,77 ml) foi adicionado. Após a adição, DMF (0,17mL) foi adicionado e a mistura reacional foi deixada agitarà temperatura ambiente por 3 horas. Depois, etilamina (43,2mL de uma solução 2M em THF) e N,N- diisopropiletilamina(15,1 mL) foram adicionados à temperatura de 0°C e amistura reacional amarelo/laranja foi deixada agitar àtemperatura ambiente por uma hora e meia e, depois, foiconcentrada. O resíduo foi diluído com acetato de etila elavado com água, salmoura, seco (sulfato de magnésio) econcentrado, produzindo um sólido vermelho. Um procedimentode trituração com metanol produziu o composto de 3 —[6—(2 —cloroetoxi) -4-oxoquinazolin-3 (4H) -il] -N-etil-4-metilbenzamida (5,34 g) na forma de um sólido amarelo claro.
Espectro de NMR: (DMSOd6) 1,12 (t, 3H) , 2,15 (s, 3H) , 3,30(m, 2H), 4,01 (t, 2H), 4,43 (m, 2H), 7,56 (m, 2H), 7,61 (d,1H), 7,76 (d, 1H), 7,88 (d, 1H) , 7,93 (m, 1H) , 8,23 (s,1H), 8,51 (t, 1H);
Espectro de massa: M+H+ 386.Exemplo 12
Usando um procedimento análogo ao descrito noExemplo 11, o composto de 3-[6-(2-cloroetoxi)-4-oxoquinazolin-3(AH)-il]-N-etil-4-metilbenzamida reagiu coma amina apropriada para proporcionar os compostos descritosna Tabela 6.
Tabela 6
<table>table see original document page 126</column></row><table><table>table see original document page 127</column></row><table><table>table see original document page 128</column></row><table><table>table see original document page 129</column></row><table><table>table see original document page 130</column></row><table><table>table see original document page 131</column></row><table>
Nota (a): Reação aquecida à temperatura de 200°C;Nota (b): Composto preparado usando K2CO3 como base, naausência de Kl, à temperatura de 1200C sob condições demicroondas.
Exemplo 13
N-Metóxi-4-metil-3- [6- [2- (4-metilpiperazin-l-il) etóxi] -4-oxoquinazolin-3(4H) -il]benzamida
Uma solução de 3-[6-(2-cloroetoxi)-4-oxo-quinazolin-3(4H) -11]-N-metóxi-4-metilbenzamida (0,156 g),iodeto de potássio (0,133 g) e N-metilpiperazina (0,267 mL)em DMA (3 mL) foi deixada agitar no microondas àtemperatura de 120°C por 1 hora. Água (1,5 mL)/ácidofórmico (0,3 mL) foram adicionados à mistura reacional,proporcionando uma solução transparente. Esta solução foifiltrada antes de ser purificada por meio de HPLCpreparatória (HCO2H) . As frações purificadas foramcombinadas e evaporadas a vácuo, proporcionando uma goma.
Espectro de NMR: (CDCl3) 2,20 (s, 3H) , 2,29 (s, 3H) , 2,47(s, 4 H) , 2,64 (s, 4H) , 2,87 (t, 2H) , 3,84 (s, 3H, 4,21 (t,2Ή), 7, 40 - 7, 43 (m, 2H) , 7,69 (m, 3H) , 7,75 - 7, 77 (m,1H), 7,84 (s, 1H) 9,1 (bs 1H);
Espectro de massa: M+H+ 452,59.
O composto de 3-[6-(2-cloroetoxi)-4-oxoquinazolin-3(4H)-il]-N-metoxi-4-metilbenzamida usadocomo material de partida foi preparado como segue.
Uma suspensão do ácido 3-[ 6-(2-cloroetoxi)-4-oxoquinazolin-3(AH)-il]-4-metilbenzóico (5 g) em cloreto demetileno (105 mL) foi resfriada para 0°C e cloreto deoxalila (1,8 mL) foi adicionado. Após a adição, DMF (0,1mL) foi adicionado e a mistura reacional foi deixada agitarà temperatura ambiente por 1 hora. Em seguida, foramadicionados cloridrato de metoxiamina (4,7 g) e N,N-diisopropi Ieti lamina (9,7 mL) à temperatura de 0°C e amistura reacional vermelha foi deixada agitar à temperaturaambiente por uma hora e meia e, depois, foi concentrada. Oresíduo foi diluído com acetato de etila e lavado com água,salmoura, seco (sulfato de magnésio) e concentrado,proporcionando o composto de 3-[6-(2-cloroetoxi)-4-oxoquinazolin-3(4H)-il]-N-metóxi-4-metilbenzamida (4,49 g)ma forma de um sólido amarelo claro.
Espectro de NMR: (DMSOd6) 2,15 (s, 3H) , 3, 71 (s, 3H), 4,01(t, 2H), 4,42 (m, 2H), 7,56 (m, 2H), 7,61 (d, 1H), 7,76 (d,1H), 7,79 (d, 1H), 7,83 (m, 1H) , 8,22 (s, 1H) , 11,83 (s, IH);
Espectro de massa: M+H+ 388.
Exemplo 14
Usando um procedimento análogo ao descrito noExemplo 13, o composto de 3-[6-(2-cloroetoxi)-A-oxoquinazolin-3(AH) -il]-W-metóxi-4-metilbenzamida reagiucom a amina apropriada para proporcionar os compostosdescritos na Tabela 7.Tabela 7
<table>table see original document page 134</column></row><table><table>table see original document page 135</column></row><table><table>table see original document page 136</column></row><table>
Nota (a): Composto preparado usando K2CO3 como base, naausência de Kl, à temperatura de 120°C sob condições demicroondas.
Exemplo 15
N- Etóxi-3-[6-{2-[isopropil(metil)amino]etóxi}-4-oxo-quinazolin-3(4H) -il]-4-metilbenzamida
Uma mistura de 3-[ 6-(2-cloroetoxi)-4-oxoquinazolin-3(4H)-il]-N-etóxi-4-metilbenzamida (0,12 g) ,iodeto de potássio (0,1 g) e N-metilisopropilamina (0,187mL) foi agitada em DMA (2,4 mL) e aquecida sob irradiaçãopor microondas (Personal Chemistry Emrys Optimizer, com300W magnétrons), à temperatura de 150°C por 1 hora. 0procedimento de purificação por HPLC (NH3) produziu ocomposto de N-etóxi-3-[6-{2-[isopropil(metil)amino]etóxi}-4-oxoquinazolin-3(4H)-il]-4-metilbenzamida (0,075 g) naforma de uma espuma marrom.
Espectro de NMR: (CDCl3) 0,99 (d, 6H) , 1,21 (t, 3H) , 2,10(s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,78 (t, 2H), 2,85 (m, 1H), 3,40 (s,1Η), 3,95 (m, 2Η) , 4,07 (t, 2Η) , 7,33 (m, 2Η) , 7,56 (m,2Η) , 7,62 (d, 1Η), 7,68 (m, 1Η), 7,77 (s, 1Η);
Espectro de massa: M+H+ 439.
0 composto de 3-[ 6-(2-cloroetoxi)-4-oxoquinazolin-3(AH) -il]-N-etóxi-4-metilbenzamida usado comomaterial de partida foi preparado como segue.
Uma suspensão do ácido 3-[ 6-(2-cloroetoxi)-4-oxoquinazolin-3(AH) -il]-4-metilbenzóico (1 g) em cloreto demetileno (20 mL) foi resfriada para a temperatura de 0°C ecloreto de oxalila (0,365 mL) foi adicionado. Após aadição, DMF (0,02 mL) foi adicionado e a mistura reacionalfoi deixada agitar à temperatura ambiente por 1 hora. Emseguida, foram adicionados cloridrato de etilidroxilamina(1,1 g) e N,iV-diisopropile ti lamina (1,9 mL) à temperaturade 0°C e a mistura reacional vermelha foi deixada agitar àtemperatura ambiente por uma hora e meia e, depois,concentrada. O resíduo foi diluído com acetato de etila elavado com água, salmoura, seco (sulfato de magnésio) econcentrado, proporcionando o composto de 3-[6-(2-cloroetoxi)-4-oxoquinazolin-3(4H) -il]-N-etóxi-4-metilbenzamida (0,948 g) na forma de um sólido amareloclaro.
Espectro de NMR: (DMSOd6) 1,21 (t, 3H) , 2,15 (s, 3H) , 3,93(m, 2Ή), 4,01 (t, 2H) , 4,42 (m, 2H) , 7,56 (m, 2H) , 7,61 (d,1H), 7,76 (d, 1H), 7,79 (d, 1H) , 7,84 (m, 1H) , 8,22 (s,1H), 11,71 (s, 1H);
Espectro de massa: M+H+ 402.Exemplo 16
Usando um procedimento análogo ao descrito noExemplo 15, o composto de 3-[6-(2-cloroetoxi)-A-oxoquinazolin-3(AH)-il]-N-etóxi-4-metilbenzamida reagiu coma amina apropriada para proporcionar os compostos descritosna Tabela 8.
Tabela 8
<table>table see original document page 138</column></row><table><table>table see original document page 139</column></row><table>

Claims (17)

1. Composto de Fórmula (I): <formula>formula see original document page 140</formula> caracterizado pelo fato de que:- m é 0, 1 ou 2;- R1 é halogênio, hidróxi, ciano, trifluorometila,trifluorometóxi, (Ci-C6) alquila, (C3-C6) cicloalquila, (C1-C6) alcóxi, (C2-C6) alquenila, (C2-C6) alquinila, (C2-C6) alcanoíla, (Ci-C6) alquiltio, (C1-C6) alquilssulf inila, (C1-C6) alquilssulfonila, hidróxi-(C2-C6) alcóxi, amino-(C2-C6) alcóxi, ciano-(C2-C6) alcóxi, (C1-C6) alquilamino-(C2-C6) alcóxi, di-[ (C1-C6) alquil] amino-(C2-C6) alcóxi, (C1-C6) alcóxi- (C2-C6) alcóxi, carbamoil- (C1-C6) alcóxi,N- (C1-C6) aIquilcarbamoil- (C1-C6) alcóxi, amino- (C1-C6) alquila,(C1-C6) alquilamino- (C1-C6) alquila, di [ (C1-C6) alquil] amino-(C1-C6) alquila, carbamoil-(C1-C6) alquila, N-(C1-C6) alquilcarbamoila- (C1-C6) alquila, hidróxi- (C2-C6) -alquilamino, ciano-(C2-C6)alquilamino, halogênio-(C2-C6) alquilamino, amino-(C2-C6) alquilamino, (C1-C6) alcóxi-(C2-C6) alquilamino, (C1-C6) alquilamino- (C2-C6) alquilamino,di- [ (C1-C6) alquil] amino- (C2-C6) alquilamino, heteroarila,heteroaril-(C1-C6) alquila, heteroarilóxi, heteroaril-(C1-C6)alcóxi, heteroarilamino, heterociclila, heterociclil-(C1-C6)alquila, heterociclilóxi, heterociclil-(Ci-C6)alcóxi eheterociclilamino,e em que qualquer grupo arila, heteroarila ouheterociclila em um substituinte de R1 pode opcionalmenteconter 1 ou 2 substituintes selecionados de hidróxi,halogênio, (C1-C6) alquila, (C2-C6) alquenila, (C2-C6)-alquinila, (C3-C6) cicloalquil-(C1-C6) alquila, (C3-C6)-cicloalquila-(C1-C6) alcóxi, (C1-C6) alcóxi, carbóxi, (C1-C6)-alcoxicarbonila, (C1-C6) alcoxicarbonil-(C1-C6) alquila, N- (C1-C6)-alquil-carbamoila, N,N-di-[(C1-C6)alquil]carbamoila,(C2-C6) alcanoila, amino, (C1-C6)alquilamino, di-[(Ci-C6) alquil] amino, halogênio-(C1-C6) alquila, hidróxi-(C1-C6) alquila, (C1-C6) alcóxi-(C1-C6) alquila, ciano- (C1-C6) alquila, carbóxi-(C1-C6) alquila, amino-(C1-C6) alquila,(C1-C6) alquilamino-(C1-C6) alquila e di-[ (C1-C6) alquil] amino-(C1-C6) alquila,e em que quaisquer dos substituintes de R1 definidosanteriormente que compreendem um grupo CH2 fixado a 2átomos de carbono ou um grupo CH3 fixado a um átomo decarbono ou nitrogênio, podem, opcionalmente, conter nosditos grupos CH2 ou CH3, um ou mais substituintesselecionados de halogênio, hidróxi, amino, ciano,trifluorometila, trifluorometóxi, oxo, carbóxi, carbamoila,acetamido, (C1-C6) alquila, (C2-C6) alquenila, (C2-C6) alquinila, (C3-C6) cicloalquila, hidróxi-(C1-C6) alquila,(C1-C6) alcóxi- (C1-C6) alquila, halogênio-(C1-C6) alquila, (C1-C6) alcóxi-(C2-C6) alcóxi, (C1-C6Jalcoxicarbonila, carbamoila,N- (C1-C6) alquilcarbamoila, N,N-di- [(C1-C6) alquil] carbamoila,(C1-C6)Sulfonila, (C1-C6)Sulfamoila, heteroarila,heteroaril-(C1-C6) alquila, heterociclila e heterociclilóxi,e em que qualquer grupo heterociclila em um substituinte deR1 pode, opcionalmente, conter 1 ou 2 substituintes oxo outioxo;-R2 é halogênio, trifluorometila ou (Ci-C6)alquila;- R3 é hidrogênio, halogênio ou (Ci-C6) alquila; e- R4 é hidróxi, (Ci-C6) alquila ou (C1-C6) alcóxi e qualquerátomo de carbono dentro de R4 pode ser opcionalmentesubstituído por um ou mais halogênios;ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
2. Composto de Fórmula (I), de acordo com areivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R1 éheterociclila, heterociclilóxi . ou heterociclil-(C1-C6) alcóxi,e em que qualquer grupo heterociclila em um substituintede R1 pode opcionalmente conter 1 ou 2 substituintesselecionados de hidróxi, halogênio, (Ci-Ce)alquila, (C2-C6) alquenila, (C2-C6) alquinila, (C3-C6) cicloalquila, (C3-C6) cicloalquil-(Ci-C6) alquila, (C3-C6)cicloalquil-(C1-C6) alcóxi, (C1-C6) alcóxi, carbóxi, (Ci-C6Jalcoxicarbonila,(C1-C6) alcoxicarbonil- (C1-C6) alquila, N- (C1-C6) -alquilcarbamoiIa, N, N-di- [ (C1-C6) alquil] carbamoíla, (C2-C6) alcanoíla, amino, (C1-C6) alquilamino, di-[(Cx-C6) alquil] amino, halogênio-(C1-C6) alquila, hidróxi-(C1-C6) alquila, (C1-C6) alcóxi-(C1-C6) alquila, ciano- (C1-C6) alquila, carbóxi-(C1-C6) alquila, amino-(C1-C6) alquila,(C1-C6)aIquilamino-(C1-C6)aIquila e di-[ (C1-C6) alquil] amino-(C1-C6) alquila,e em que quaisquer dos substituintes de R1 definidosanteriormente que compreendem um grupo CH2 fixado a 2átomos de carbono ou um grupo CH3 fixado a um átomo decarbono, podem, opcionalmente, conter nos ditos grupos CH2ou CH3, um ou mais substituintes selecionados de hidróxi,amino, (C1-C6) alquila, (C2-C6) alquenila, (C2-C6) alquinila,(Ci-C6) alcóxi, (C1-C6)aIquilamino e di- [ (C1-C6) alquil] amino;ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
3. Composto de Fórmula (I), de acordo com asreivindicações 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que m é-1; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
4. Composto de Fórmula (I), de acordo comquaisquer reivindicações anteriores, caracterizado pelofato de que R2 é trifluorometila ou (C1-C6) alquila; ou umsal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
5. Composto de Fórmula (I), de acordo comquaisquer reivindicações anteriores, caracterizado pelofato de que R4 é hidróxi, (C1-C6) alquila ou (C1-C6) alcóxi equalquer átomo de carbono dentro de R4 pode seropcionalmente substituído por um ou mais halogênios; ou umsal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
6. Composto de Fórmula (I), de acordo com areivindicação 1, caracterizado pelo fato de que m é 1; R1 éheterociclila, heterociclil-(C1-C6)alquila, heterociclilóxi,heterociclil-(C1-C6)alcóxi ou heterociclilamino,e em que qualquer grupo heterociclila em um substituintede R1 pode opcionalmente conter 1 ou 2 substituintesselecionados de hidróxi, halogênio, (C1-C6)alquila, (C2-C6) alquenila, (C2-C6) alquinila, (C3-C6) cicloalquila, (C3-C6) cicloalquil-(C1-C6) alquila, (C3-C6) cicloalquil-(C1-C6) alcóxi, (C1-C6) alcóxi, carbóxi, (C1-C6) alcoxicarbonila,(C1-C6) alcoxicarbonil- (Ci-C6) alquila, N- (C1-C6) -alquil-carbamoila, N,N-di-[(Ci-C6)alquil]carbamoila, (C2-C6) alcanoila, amino, (Ci-C6) alquilamino, di-[(Ci-C6) alquil] amino, halogênio-(C1-C6) alquila, hidróxi-(C1-C6) alquila, (C1-C6) alcóxi-(C1-C6) alquila, ciano-(C1-C6) alquila, carbóxi-(C1-C6) alquila, amino-(Ci-C6) alquila,(C1-C6) alquilamino-(C1-C6) alquila e di-[ (C1-C6) alquil] amino-(C1-C6) alquila,e em que quaisquer dos substituintes de R1 definidosanteriormente que compreendem um grupo CH2 fixado a 2átomos de carbono ou um grupo CH3 fixado a um átomo decarbono, podem, opcionalmente, conter nos ditos grupos CH2ou CH3, um ou mais substituintes selecionados de hidróxi,amino, (C1-C6) alquila, (C2-C6) alquenila, (C2-C6) alquinila,(C1-C6) alcóxi, (C1-C6) alquilamino e di-[ (C1-C6) alquil] amino;- R2 é trifluorometila ou metila;- R3 é hidrogênio ou cloro; e- R4 é etila ou metóxi; ou um sal farmaceuticamenteaceitável do mesmo.
7. Composto de Fórmula (I), de acordo com areivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o ditocomposto é selecionado de:N-etil-4-metil-3-[6-(4-metilpiperazin-l-il)-4-oxo-quinazolin-3(AH)-il]benzamida;W-etil-4-metil-3-[6-(4-isopropilpiperazin-l-il)-4-oxoquinazolin-3(AH) -il]benzamida;- N-etil-4-metil-3-[6-(morfolin-4-ilmetil)-4-oxoquinazolin-3(AH) -il]benzamida;W-metóxi-3-[6-(4-metilpiperazin-l-il)-4-oxoquinazolin-3 (AH) -il]benzamida;W-etóxi-3-[6-(4-metilpiperazin-l-il)-4-oxoquinazolin-3 (AH) -il] benzamida;N-eti1-4-met i1-3-[6-[(4-metilapiperazin-l-il)metil]-A-oxoquinazolin-3(AH)-il]benzamida;JV-etil-4-metil-3-[4-oxo-6-(piperidin-l-ilmetil)quinazolin-3(AH) -il]benzamida;N-etil-4-metil-3-[6-{[metil(propil)amino]metil}-A-oxoquinazolin-3(4H) -il]benzamida;-3-[6-{[butil(metil)amino]metil}-4-oxoquinazolin-3(AH)il]-W-etil-4-metilbenzamida;W-etil-3-[6-{[isobutil(metil)amino]metil}-4-oxo-quinazolin-3(AH)-il]-4-metilbenzamida;W-etil-3-[6-{[isopropil(metil)amino]metil}-4-oxoquinazolin-3(AH)-il]-4-metilbenzamida;- 3-[6-{[[2-(dimetilamino)-2-oxoetil](metil)amino]metil}-Aoxoquinazolin-3(AH) il]-W-etil-4-metilbenzamida;W-etil-3-[6-{[etil(metil)amino]metil}-4-oxoquinazolin=3(AH) -il]-4-metilbenzamida;-3-[6-[(dietilamino)metil]-4-oxoquinazolin-3(AH)-il] -Netil-4-metilbenzamida;-3-[6-{[terc-butil(metil)amino]metil}-4-oxoquinazolin-3(4H)-il}-N-etil-4-metilbenzamida;W-etil-3-[6-{[(3R)-3-fluoropirrolidin-l-il]metil}-4oxoquinazolin-3(4H) -il]-4-metilbenzamida;-W-etil-3-[6-[(4-fluoropiperidin-l-il)metil]-4-oxo-quinazolin-3(4H) -il]-4-metilbenzamida;N-etil-4-metil-3-[6-({metil[2-(metilssulfonil)-etil]amino}metil)-4-oxoquinazolin-3(AH)-il]benzamida;-3-[6-[(1,1-dióxido-tiomorfolin-4-il)metil]-4-oxoquinazolin-3(AH) -il]-N-etil-4-metilbenzamida;-3-[6-{[(2S,5R)-2,5-dimetilapiperazin-l-il]metil}-4oxoquinazolin-3(AH) -il]-W-etil-4-metilbenzamida;W-etil-3-[6-{[(3S)-3-fluoropirrolidin-l-il]metil}-Aoxoquinazolin-3(AH)-il]-4-metilbenzamida;-W-metóxi-4-metil-3-[6-[(4-metilpiperazin-l-il)metil]-4oxoquinazolin-3(AH) -il]benzamida;W-metóxi-4-metil-3-[4-OXO-6-(piperidin-l-ilmetila)quinazolin-3(AH) -il]benzamida;-3_[g-[(2,6-dimetilpiperidin-l-il)metil]-4-oxoquinazolin-3(AH)-il]-W-metóxi-4-metilbenzamida;-3-[6-[(dimetilamino)metil]-4-oxoquinazolin-3(AH)-il]-N-metóxi-4-metilbenzamida;-3—[6—{[isopropil(metila)amino]metila}-4-oxoquinazolin-3 (AH) -il] -Α/-ιώθ tóxi-4-me ti lbenzamida ;N-metóxi-4-metil-3-[6-(morfolin-4-ilmetila)-4-oxoquinazolin-3(AH) -il]benzamida;N-metóxi-4-metil-3-[6-[(4-metilpiperidin-l-il)metil]-4oxoquinazolin-3(AH) -il]benzamida;_ 3-[6-{[etil(metil)amino]metil}-4-oxoquinazolin-3(AH)-il]N-metóxi-4-metilbenzamida;- 3-[6-{[terc-butil(metil)amino]metil}-4-oxoquinazolin- 3(AH) -il]-N-metóxi-4-metilbenzamida;- 3-[6-[(4-acetilpiperazin-l-il)metil]-4-oxoquinazolin- 3 (AH) -il] -Aí-me tóxi-4-me ti lbenzamida ;- W-metóxi-4-metil-3-[4-oxo-6-[(3-oxopiperazin-l-il)metil]quinazolin-3(AH) -il]benzamida;- 3-[6-[ (1,1-dióxido-tiomorfolin-4-il)metil]-4-oxoquinazolin-3(AH) -il]-N-metóxi-4-metilbenzamida;- 3-[6-{[(3R)-3-fluoropirrolidin-1-il]metil}-A-oxoquinazolin-3(AH) -il]-N-metóxi-4-metilbenzamida;- 3-[6-[(4-fluoropiperidin-l-il)metil]-4-oxoquinazolin- 3 (AH) -il] -N-metóxi-4-metilbenzamida;- N-metóxx-4-metil-3-[6-[(4-metil-3-oxopiperazin-lil)metil]-4-oxoquinazolin-3(AH) -il]benzamida;- 3-[6-{[(3S)-3-fluoropirrolidin-l-il]metil}-4-oxoquinazolin-3(AH)-il]-W-metóxi-4-metilbenzamida;M-etóxi-3-[6-{[isopropil(metil)amino]metil}-4-oxoquinazolin-3(AH) -il]-4-metilbenzamida;N-etóxi-4-metil-3- [6- (morfolin-4-ilmetil] -4-oxoquinazolin-3(AH) -il]benzamida;N-etóxi-4-metil-3-[6-{[4-(metilssulfonil)piperazin-1il]metil}-4-oxoquinazolin-3(AH) -il]benzamida;- 3-[6-[(1,1-dióxido-tiomorfolin-4-il)metil]-4-oxoquinazolin-3 (AH) -il] -iV-etóxi-4-metilbenzamida;N-etóxi-4-metil-3 - [ 6- [ (4-metilpiperazin-l-il) metil]-Aoxoquinazolin-3(AH) -il]benzamida;N-etóxi-4-metil-3-[4-oxo-6-(piperidin-l-ilmetil)quinazolin-3(AH)-il]benzamida;- 3-[6—[(dimetilamino)metil]-4-oxoquinazolin-3(AH) -il]-Netóxi-4-metilbenzamida;- N-etóxi-4-metil-3-[6-[(4-metilpiperidin-l-il)metil]-4oxoquinazolin-3(AH) -il]benzamida;N-etóxi-3-[6-{[etil(metil)amino]metil}-4-oxoquinazolin- 3 (4H) -il]-4-metilbenzamida;- 3-[6-[(4-acetilpiperazin-l-il)metil]-4-oxoquinazolin- 3 (AH) -il] -N-etóxi-4-metilbenzamida;N-etóxi-3-[6-{[(3R)-3-fluoropirrolidin-l-il]metil}-4oxoquinazolin-3(AH) -il]-4-metilbenzamida;N-etóxi-3-[6-{[(3S)-3-fluoropirrolidin-l-il]metil}-4oxoquinazolin-3(AH)-il]-4-metilbenzamida;- N-etóxi-3-[6-[(4-fluoropiperidin-l-il)metil]-4-oxoquinazolin-3(AH) -il]-4-metilbenzamida;N-etóxi-4-metil-3-[6-[(4-metil-3-oxopiperazin-l-il)metil]-4-oxoquinazolin-3(AH) -il]benzamida;N-etil-4-metil-3-[6-[2-(4-metilpiperazin-l-il)etóxi]-Aoxoquinazolin-3(AH)-il]benzamida;N-etil-4-metil-3-[4-oxo-6-(2-piperidin-l-iletóxi)quinazolin-3(AH) -il]benzamida;N-etil-4-metil-3-[4-oxo-6-[2-(5-oxo-l,4-diazepan-lil)etóxi]quinazolin-3(AH) -il]benzamida;- N-etil-4-metil-3-[4-oxo-6-[2-(3-oxopiperazin-l-il)etóxi]quinazolin-3(AH) - il]benzamida;N-etil-4-metil-3-[6-[2-(4-metil-3-oxopiperazin-l-il)etóxi]-4-oxoquinazolin-3(AH) -il]benzamida;-3-[6-{2-[(2 Sf5R)-2,5-dimetilpiperazin-l-il]etóxi}-A-oxoquinazolin-3(AH) -il]-N-etil-4-metilbenzamida;N-etil-4-metil-3-[6-{2-[metil(propil)amino]etóxi}-4-oxoquinazolin-3(AH) -il]benzamida;W-etil-3-[6-{2-[isobutil(metil)amino]etóxi}-4-oxo-quinazolin-3(AH) -il]-4-metilbenzamida;W-etil-3-[6-{2-[isopropil(metil)amino]etóxi}-4-oxo-quinazolin-3(AH) -il]-4-metilbenzamida;W-etil-4-metil-3-[4-oxo-6-(2-pirrolidin-l-iletóxi)-quinazolin-3(AH) -il]benzamida;W-etil-4-metil-3-[6-(2-morfolin-4-iletóxi)-4-oxo-quinazolin-3(AH) -il]benzamida;N-etil-3-[6-{2-[etil(metil)amino]etóxi}-4-oxoquinazolin--3(AH)-il]-4-metilbenzamida;- 3-[6-[2-(dietilamino)etóxi]-4-oxoquinazolin-3(AH)-il]-N-etil-4-metilbenzamida;-3-[6-{2-[terc-butil(metil)amino]etóxi}-4-oxoquinazolin--3(AH)-il]-N-etil-4-metilbenzamida;N-etil-3-[6-{2-[(2-metoxietil)(metil)amino]etóxi}-A--oxoquinazolin-3(AH) -il]-4-metilbenzamida;W-etil-3-[6-{2-[(3R)-3-fluoropirrolidin-l-il]etóxi}-A-oxoquinazolin-3(AH) -il]-4-metilbenzamida;AJ-etil-3 - [ 6 -{ 2- [ (3S) -3-f luoropirrolidin-l-il] etóxi }-A-oxoquinazolin-3(AH) -il]-4-metilbenzamida;-3-[6-[2-(1,1-dióxido-tiomorfolin-4-il)etóxi]-4-oxo-quinazolin-3 (AH) -il] -AJ-etil-4-metilbenzamida;-3-[6-(2-azetidin-l-iletóxi)-4-oxoquinazolin-3(AH)-il]-N-etil-4-metilbenzamida;- 3-[β-[2-(dimetilamino)etóxi]-4-oxoquinazolin-3(AH)-il]-N-etil-4-metilbenzamida;-3-[6-{2-[(2-cianoetila)(metil)amino]etóxi}-4-oxo--quinazolin-3(4H) -il]-W-etil-4-metilbenzamida;-- N-metóxi-4-metila-3-[6-[2-(4-metilpiperazin-l-il)etóxi]--4-oxoquinazolin-3(AH) -il]benzamida;N-metóxi-4-metil-3-[6-(2-morfolin-4-iletóxi)-4-oxo-quinazolin-3(4H)-il]benzamida;-3-[6-{2-[isopropil(metil)amino]etóxi}-4-oxoquinazolin--3 (4H) -il] -AMnetóxi-4-metilbenzamida;AMnetóxi-4-metil-3-[4-oxo-6-(2-pirrolidin-l-iletóxi) -quinazolin-3(4H)-il]benzamida;-3-[6-{2-[etil(metil)amino]etóxi}-4-oxoquinazolin-3(4H) -il]- AMnetóxi-4-metilbenzamida;- 3_[6-{2-[terc-butil(metil)amino]etóxi}-4-oxoquinazolin--3(4H)-il] -ARmetóxi-4-metilbenzamida;N-metóxi-4-meti1-3-[4-oxo-6-[2-(3-oxopiperazin-l-il)-etóxi]quinazolin-3(4H) -il]benzamida;=3-[6-[2-(1,l-dióxido-tiomorfolin-4-il)etóxi]-4-oxo-quinazolin-3(4H)-il]-AMnetóxi-4-metilbenzamida;- 3- [6- [2- (dimetilamino) etóxi] -4-oxoquinazolin-3 (4JÍ) -il] -N-metóxi-4-metilbenzamida;-3-[6-{2-[(2-cianoetila)(metila)amino]etóxi}-4-oxo-quinazolin-3(4H)-il]-N-metóxi-4-metilbenzamida;-N-etóxi-3-[6—{2 —[isopropil(metil)amino]etóxi}-4-oxo-quinazolin-3(4H) -il]-4-metilbenzamida;-3-[6-[2-(1,1-dióxido-tiomorfolin-4-il)etóxi]-4-oxo-quinazolin-3(4H) -il]-N-etóxi-4-metilbenzamida;- W-etóxi-3-[6-{2-[etil(metil)amino]etóxi}-4-oxoquinazolin-- 3 (4H) -il]-4-metilbenzamida;- 3 -[6-{2-[terc-butil(metil)amino]etóxi}-4-oxoquinazolin-- 3(4H) -il] -N-etóxi-4-metilbenzamida;- N-etóxi-4-metil-3-[6-[2-(4-metilpiperazin-l-il)etóxi]-4-oxoquinazolin-3(4H) -il]benzamida;- 3-[6-[2-(dimetilamino)etóxi]-4-oxoquinazolin-3(4 tf)-il]-N-etóxi-4-metilbenzamida;N-etóxi-4-metil-3-[6-(2-morfolin-4-iletóxi)-4-oxo-quinazolin-3(4H) -il]benzamida;ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
8. Processo para preparação de um composto deFórmula (I), de acordo com a reivindicação 1, ou um salfarmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelofato de compreender:a) reagir um composto de N-fenil-2-aminobenzamida deFórmula (II):<formula>formula see original document page 151</formula>com um ácido carboxilico de Fórmula (III), ou um derivadoreativo do mesmo:<formula>formula see original document page 151</formula>em que m, R1, R2, R3 e R4 são como definido na reivindicação-1 e em que qualquer grupo funcional é protegido, senecessário, ou,b) reagir um ácido carboxilico de Fórmula (X) ou umderivado reativo do mesmo, <formula>formula see original document page 152</formula> com uma amina de Fórmula (VI), <formula>formula see original document page 152</formula> sob adequadas condições de formação de ligação de amida, emque m, R1, R2, R3 e R4 são como definido na reivindicação 1e em que qualquer grupo funcional é protegido, senecessário, e,(i) remover quaisquer grupos de proteção; e(ii) opcionalmente, formar um sal farmaceuticamenteaceitável.
9. Composição farmacêutica para uso no tratamentode doenças mediadas por citocinas, caracterizada pelo fatode compreender um composto de Fórmula (I), conformereivindicado em quaisquer das reivindicações 1 a 7, ou umsal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em associação comum diluente ou veiculo farmaceuticamente aceitáveis.
10. Composto de Fórmula (I), conformereivindicado em quaisquer das reivindicações 1 a 7, ou umsal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizadopelo fato de que o dito composto é para uso em um método detratamento do corpo de um ser humano ou de um animal,mediante terapia.
11. Método de tratamento de doenças oucondicionamentos médicos mediados por citocinas,caracterizado pelo fato de que o,, dito método compreende aadministração a um animal de sangue quente de umaquantidade efetiva de um composto de Fórmula (I), conformereivindicado em quaisquer das reivindicações 1 a 7, ou umsal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
12. Método de tratamento de uma doença ou umcondicionamento médico mediado por citocinas, caracterizadopelo fato de que o dito método compreende a administração aum animal de sangue quente com tal necessidade de umaquantidade inibidora de citocina de um composto de Fórmula(I), conforme reivindicado em quaisquer das reivindicações 1 a 7, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
13. Método de tratamento de uma doença ou umcondicionamento médico mediado pela produção ou efeito decitocinas, caracterizado pelo fato de que o dito métodocompreende a administração a um animal de sangue quente comtal necessidade de uma quantidade inibidora de citocina deum composto de Fórmula (I), conforme reivindicado emquaisquer das reivindicações 1 a 7, ou um salfarmaceuticamente aceitável do mesmo.
14. Método de tratamento de artrite reumatóide,asma, doença pulmonar obstrutiva crônica, doençainflamatória do intestino, esclerose múltipla, AIDS, choqueséptico, deficiência cardíaca congestiva, doença cardíacaisquêmica ou psoríase, caracterizado pelo fato de que odito método compreende a administração a um animal desangue quente de uma quantidade efetiva de um composto deFórmula (I), conforme reivindicado em quaisquer dasreivindicações 1 a 7, ou um sal farmaceuticamente aceitáveldo mesmo.
15. Uso de um composto de Fórmula (I), conformereivindicado em quaisquer das reivindicações 1 a 7, ou umsal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizadopelo fato de que o dito uso se destina à fabricação de ummedicamento.
16. Uso de um composto de Fórmula (I), conformereivindicado em quaisquer das reivindicações 1 a 7, ou umsal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizadopelo fato de que o dito uso se destina à fabricação de ummedicamento para ser usado no tratamento decondicionamentos médicos mediados por citocinas.
17. Uso de um composto de Fórmula (I), conformereivindicado em quaisquer das reivindicações 1 a 7, ou umsal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizadopelo fato de que o dito uso se destina à fabricação de ummedicamento para ser usado no tratamento de artritereumatóide, asma, doença pulmonar obstrutiva crônica,doença inflamatória do intestino, esclerose múltipla, AIDS,choque séptico, deficiência cardíaca congestiva, doençacardíaca isquêmica ou psoríase.
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