BRPI0609535A2 - uso de oxaprozina na preparação de um medicamento para o tratamento de eczemas - Google Patents

Abstract

USO DE OXAPROZINA NA PREPARAçãO DE UM MEDICAMENTO PARA O TRATAMENTO DE ECZEMAS. A presente invenção refere-se a um novo princípio de tratar doenças dermatológicas compreendendo inibir várias etapas cruciais na cascata inflamatória incluindo pelo menos a inibição de uma ou mais das enzimas Proteína tirosina cinase Syk, proteína tirosina cinase ZAP-70 e fosfodiesterase IV (PDE-IV). A invenção fornece medicamentos e métodos para o tratamento de doenças inflamtórias dermatológicas, particularmente eczemas, compreendendo Oxaprozina ou um composto intimamente relacionado ou um sal do mesmo.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "TRATAMENTO DE ECZEMAS".

CAMPO DA INVENÇÃO

A presente invenção se refere a uma invenção farmacológica. Ainvenção fornece métodos e medicamentos para o tratamento de uma doen-ça dermatológica, particularmente eczema, tal como dermatite de contato,dermatite atópica e eczema das mãos, inibindo-se múltiplas enzimas, parti-cularmente uma ou mais das enzimas, Proteína tirosina cinase Syk, Proteínatirosina cinase ZAP-70 e fosfodiesterase IV (PDE-IV).

ANTECEDENTE DA INVENÇÃO

Atualmente, fármacos eficazes e seguras para o tratamento dedermatite de contato, dermatite atópica e eczemas relacionados não estãodisponíveis. Até mesmo o uso de esteróides fortes não alivia eficazmenteprurido associado com tal doença nem reduz a inflamação subjacente duran-te períodos prolongados. Para controlar a coceira, muitos dermatologistasdão aos pacientes um anti-histamínico, que infelizmente também manifestamefeitos sedativos. Além disso, em alguns tipos de dermatite atópica, dermati-te de contato e outros eczemas, o prurido não é histamina intermediada enão responde bem ao bloqueio da histamina. Desde então não há nenhumtratamento eficaz para a maioria dos sofredores de dermatite de contato,dermatite atópica e eczemas relacionados, em particular, com respeito aotratamento de prurido, há uma grande necessidade não atendida nessasindicações.

Foi agora descrito que Oxaprozina, que até agora foi reconhecida como um fármaco antiinflamatório não esteróide (NSAID), eficazmenteinibe as enzimas proteína tirosina cinase Syk, proteína tirosina cinase ZAP-70 e fosfodiesterase IV (PDE-IV) em doses farmacologicamente pertinentese eficazmente reduz os sintomas e inflamação em um modelo animal dedermatite de contato.

É geralmente reconhecido que o termo "fármacos antiinflamató-rios não esteróides" é empregado para descrever compostos com uma fór-mula molecular baseada em um anel de benzeno ou fenol substituído e queações farmacológicas principalmente são relacionadas à inibição da enzimaciclooxigenase-1 (Cox-1) e até certo ponto também à inibição de ciclooxige-nase-2 (Cox-2) (veja Greaves MW. Pharmacology and significance of nons-teroidal anti-inflammatory drugs in the treatment of skin disease. J Am AcadDermatol Abril de 1987;16(4):751-64). Considerando que prostaglandinasderivadas de Cox-1 não são produzidas na pele, a enzima Cox-2 produzprostaglandinas em sítios de inflamação por qual razão o objetivo de terapiaantiinflamatória farmacológica no passado foi inibir prostaglandinas deriva-das de Cox-2.

Porém, como descrito pelo presente inventor, Oxaprozina temum perfil farmaco-dinâmico e seguro bastante diferente em comparação aoutros NSAIDs conhecidos.

As atividades enzimáticas de cada das enzimas; proteína tirosi-na cinase Syk, proteína tirosina cinase ZAP-70 e fosfodiesterase IV (PDE-IV)são etapas cruciais no processo inflamatório e operam em níveis hierárqui-cos muitos mais altos que a trilha de ciclo-oxigenase. Portanto, Oxaprozinainterfere com trilhas cruciais múltiplas na cascata inflamatória que torna estefármaco muito mais promissor como um candidato antiinflamatório, em parti-cular com respeito ao tratamento de doenças dermatológicas inflamatorias,tais como eczemas, do que previamente suposto.

Proteína tirosina cinases Syk e ZAP-70 são uma classe de en-zimas que catalisam a transferência de um grupo fosfato de ATP para umresíduo de tirosina localizado em um substrato de proteína. Eles mediam aresposta de sinalização detectável primeiro do processo de inflamação naativação de mastócitos, células T e células B que levam às cascatas múlti-plas de reações pró-inflamatórias. Proteína tirosina cinase Syk está envolvi-da nas respostas celulares para desgranulação, síntese mediadora de lipidioe produção de citocina em células inflamatorias, e supõe-se que a proteínatirosina cinase Syk tome parte em reações alérgicas ou inflamatorias atravésdo controle das funções de mastócito, basófilos, e eosinófilos. A proteínatirosina cinase ZAP-70 é requerida para desenvolvimento de célula T e fun-ção de receptor de antígeno de célula T.As enzimas PDE-IV pertencem à família de fosfodiesterases(PDEs) que são responsáveis pela hidrólise de monofosfato de adenosina eguanosina cíclicas intracelular (cAMP e cGMP, respectivamente). A fosfodi-esterase tipo IV é uma enzima específica de cAMP localizada em células domúsculo liso-via aérea bem como em células imunes e inflamatórias. A en-zima tipo IV é uma enzima fundamental na hidrólise de cAMP em mastóci-tos, basófilos, eosinófilos, monócitos e linfócitos.

Além disso, além dos sistemas de enzima reconhecidos pelopresente inventor, Oxaprozina inibe igualmente anandamida hidrolase (umaamida hidrolase de ácido graxo) em neurônios e ativação de NF-kappaB emcélulas inflamatórias. Oxaprozina da mesma forma induz apoptose de monó-citos ativados de uma maneira dependente de dose {Dallegri, Franco. A re-view of the emerging profile of the anti-inflammatory drug oxaprpzin. ExpertOpin Pharmacother Maio de 2005; 6(5):777-85).

Obviamente, o presente inventor reconheceu o potencial farma-cológico muito grande de Oxaprozina, pelo menos com respeito ao tratamen-to de doenças dermatológicas, visto que este único composto é capaz demodificar várias trilhas cruciais e principais da resposta imunológica in vivo,que normalmente exige a administração de vários compostos para obter omesmo efeito.

Enquanto Oxaprozina e NSAIDs foram por muito tempo empre-gados no tratamento de doenças inflamatórias sistêmicas, como osteoartritee artrite reumatóide, a utilidade de Oxaprozina no tratamento de doençasdermatológicas inflamatórias, tais como eczemas, não foi enfatizada ou de-monstrada previamente.

Alguns NSAIDs foram sugeridos e desenvolvidos para o trata-mento de doenças dermatológicas específicas. A ser mencionados são ácidoacetilsalicílico, indometacina e parfenac (comercializado como bufexamac®)que foram por muito tempo empregados no tratamento de doenças dermato-lógicas. Ácido acetilsalicílico foi empregado no tratamento de prurido em ec-zema atópico; indometacina foi empregado no tratamento de pele queimadapelo sol; e parfenac foi empregado no tratamento de eczema, dermatite eprurido perianal {Greaves MW. Pharmacology and significance of nonsteroi-dal anti-inflammatory drugs in the treatment of skin diseases, J Am AcadDermatol Abril de 1987;16(4):751-64).

Ácido salicílico foi empregado no tratamento de psoríase (GoingSM, Guyer BM, Jarvie DR, Hunter JA. Salicylic acid gel for scalp psoriasis.Clin Exp Dermatol Maio de 1986;11(3):260-2) e no tratamento de prurido{Thomsen JS, Simonsen L, Benfeldt E, Jensen SB, Serup J. The effect oftopically applied salicylic compounds on serotonin-induced scratching beha-viour in hairless rats. Exp Dermatol Agosto de 2002; 11(4):370-S).

Indometacina topicamente aplicada foi mostrado responder emum modelo animal de dermatite de contato (Lowe NJ, Vírgadamo F, Stough-ton RB. Anti-inflammatory properties of a prostaglandin antagonist, a corti-costeroid and indomethacin in experimental contact dermatitis. Br J DermatolAbril de 1977; 96(4):433-8) e tratamento tópico com flubiprofeno reduz a in-flamação da pele humana {Black AK, Hensby CN, Greaves MW. The effectof topical flurbiprofen on human skin inflammation [proceedings]. Br J ClinPharmacol Janeiro de 1980; 9(1): 125P).

Entretanto, alguns NSAIDS, não mostraram qualquer capacida-de nítida de tratar a inflamação de certas doenças de pele. Por exemplo, umestudo demonstra que indometacina topicamente aplicada tem efeito inferiorno alívio do eritema e edema na inflamação moderada a severa depois dotratamento com crioterapia. Em comparação, a aplicação tópica do esterói-de, propionato de clobetasol, provou ter efeito {Humphreys F, Spiro J. Theeffects of topical indomethacin and clobetasol propionate on post-cryotherapy inflammation. Br J Dermatol Maio de 1995;132(5):762-5). Greene Shuster demonstram que indometacina a 1% tópica não teve nenhum efei-to sobre psoríase de placa estável crônica em estudos humanos {Green CA,Shuster S. Lack of effect of topical indomethacin on psoriasis. Br J ClinPharmacol Setembro de 1987;24(3):381-4).

Infelizmente, o uso tópico de vários NSAIDs está associado comefeitos colaterais cutâneos significantes. Por exemplo, Bufexamac é comer-cializado para o tratamento de prurido e alergia de contato, mas o própriocomposto é informado causar alergia de contato. Além disso, é informadoque aspirina e indometacina podem induzir reações urticárias, considerandoque piroxicam pode levar à dermatite fotoalérgica ou fototóxica. Cetoprofenoe Bufexamac são reconhecidos como alergênios de contato principais (Ge-bhardt M e Wollina U. Cutaneous side-effects of nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAID) in Z Rheumatol Novembro de 1995; 54(6):405-12). Diclofenaco é outro NSAID que está associado com efeitos colateraiscutâneos quando topicamente aplicado pelo fato de que dermatite de contatotipo irritante pode desenvolver-se (fíivers JK e McLean Dl. An open study toassess the efficacy and safety of topical 3% diclofenac in a 2.5% hyaluronicacid gel for the treatment of actinic keratoses. Arch Dermatol Outubro de1997; 133(10):1239-42).

Desse modo, as descobertas do presente inventor são bastantesurpreendentes porque ao contrário de outros NSAIDs empregados, Oxa- prozina é constatada ser muito eficaz e segura no tratamento de doençasdermatológicas. Considerando a presente invenção e o tratamento de tecidoinflamado da pele, Oxaprozina não deve mais ser considerada como umNSAID típico, porque suas propriedades farmaco-dinâmicas principais perti-nentes à pele inflamada não incluem inibição de ciclooxigenase (Cox-1/Cox-2). Na realidade, Oxaprozina é um dos NSAIDs com atividade inibidora deCox-2 mais inferior e seletividade para inibição de Cox-2 (Kàwai S. Cyclo-oxygenase selectivity and the risk of gastrointestinal complications of variousnon-steroidal anti-inflammatory drugs. A clinicai consideration. In Inflamma.Fies. Supplement 2 (1998) S102-S106). Desse modo, o presente inventoracredita que Oxaprozina não pertence ao grupo de inibidores de Cox-2.

Os pedidos de patente, US2005014729 e WO05009342 (ambosde Pharmacia Corporation) se referem aos métodos para tratar doençasdermatológicas, preferivelmente acne, administrando-se um inibidor de Cox-2. O ensino técnico constatado aqui envolve o tratamento de doenças depele administrando-se um inibidor de Cox-2. É também ensinado que qual-quer composto tendo inibição de Cox-2 pode ser empregado e que tais com-postos preferivelmente são inibidores de Cox-2 seletivos, mas que NSAIDspodem da mesma forma ser aplicados. Uma lista exaustiva de NSAIDs émencionada em US2005014729 e WO05009342 e inclui Oxaprozina. Entre-tanto, as descrições em US2005014729 e WO05009342 são obscuras eambíguas na natureza e os pedidos não ensinaram a utilidade específica deOxaprozina para o tratamento de doenças de pele. Além disso, a invençãocomo definida em US2005014729 e WO05009342 é muito amplamente defi-nida e é mais conceituai que significativo, visto que todas as substânciascom inibição de Cox-2 são reivindicadas ser eficazes no tratamento de todasas doenças de pele apesar do fato que algumas delas já são comercializa-das para o tratamento de uma doença dermatológica e outras não tem mos-trado efeito no tratamento de doenças dermatológicas.

Os pedidos de patente seguintes da mesma forma se referem aotratamento de doenças dermatológicas administrando-se várias NSAIDs,mas todos eles falham diretamente e não ambiguamente ao descrever a uti-lidade de Oxaprozina para esse propósito.

O pedido de patente, JP7316075A2 (POLA CHEM IND INC)descreve formulações dermatológica contendo uma fármaco sedativa anti-flogística e 10-20% de um agente de retenção de água. As formulações sãodestinadas para o tratamento de pele seca ou para o tratamento de pele se-ca associado com uma doença de pele, tal como dermatite atópica. Váriasfármacos são sugeridos agir como o fármaco sedativo antiflogístico, isto é,NSAIDs incluindo Oxaprozina, mas particularmente parfenac (bufexamac),indometacina, ibuprofeno e tenoxicam; esteróides, tais como dexametasona,clobetasona, prednisolona e hidrocortisona; e derivados de vitamina A, talcomo tocoretinato. Desse modo, muitos fármacos sedativos antif logísticossão sugeridos a despeito de que suas propriedades farmacológicas são mui-to diferentes e não relacionadas na natureza.

US2005232957A1 de Katz K (publicado em 20-10-2005) se refe-re às composições farmacêuticas para o tratamento de pele seca, tal comoem um indivíduo sofrendo de dermatite atópica e dermatite de contato. Ascomposições compreendem inibidores de Cox específicos (tal como rofeco-xib) ou não específicos (uma lista exaustiva de inibidores de Cox incluindoOxaprozina é mencionada). O princípio farmacológico da invenção é basea-do na expectativa que inibidores de Cox realçam a concentração de cloretode sódio no suor e/ou a capacidade de ligação em água de queratinas naepiderme e desse modo umedece a pele.

W09735573A2 (THE BOOTS COMPANY PLC) se refere ao tra-tamento de prurido administrando-se um ou mais NSAIDs selecionados debendazac, benzidamina, diclofenaco, fembufeno, indometacina, cetoprofeno,naproxeno, piroxicam e sulindac.

W09511017A1 (THE BOOTS COMPANY PLC) se refere ao tra-tamento de prurido administrando-se ibuprofeno ou flurbiprofeno.

WO02074290 (AGIS INDUSTRIES (1983) LTD) se refere a ummétodo de tratar a doença de pele, rosácea, por administração tópica de umNSAID.

Desse modo, a presente invenção fornece urri tratamento eficaz e seguro de eczemas. Isto é bastante surpreendente porque muitas tentati-vas foram feitas com o passar do tempo para aplicar NSAIDs no tratamentode doenças dermatológica, mas o sucesso foi limitado até agora por causado efeito muito baixo e irritação de pele significante.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

Surpreendentemente, o presente inventor constatou que Oxa-prozina, ao contrário de outros NSAIDs possui um potencial terapêutico forteno controle de doenças dermatológicas onde a inibição de pelo menos umadas enzimas Proteína tirosina cinase Syk; Proteína tirosina cinase ZAP-70; efosfodiesterase IV (PDE-IV) na pele levará ao alívio, supressão ou remoçãoda inflamação de uma doença dermatológica. Tais doenças dermatológicassão em particular pensadas incluir várias formas de eczemas, tais comodermatite de contato, dermatite atópica e eczema das mãos. Além disso, talinibição da mesma forma removerá, aliviará ou reduzirá o sintoma predomi-nante destas doenças, isto é prurido, e outros sintomas tais como eritema e edema.

Dados experimentais mostrados aqui verificam claramente o alí-vio imediato e completo significante dos sintomas característicos de inflama-ção associada com várias formas de eczemas (Veja exemplos 2 (dermatitede contato irritante e dermatite atópica), 3 (inflamação de mordida de inseto),4 (psoríase) e 5 (dermatite de contato induzida por oxazolona em camun-dongos). Os dados humanos mostrados aqui demonstram claramente o alí-vio imediato e completo significante de prurido em pacientes que sofrem dedermatite de contato, dermatite atópica e psoríase. Além disso, eritema eesfoliação da pele foram da mesma forma melhorados durante as primeiras1-2 semanas de tratamento indicando um efeito terapêutico na doença sub-jacente que causa o prurido. Oxaprozina exibiu, em doses clinicamente per-tinentes, um efeito inibidor forte pelo menos comparável àquele obtido com oesteróide forte 17-valerato de betametasona.

O presente inventor levanta a hipótese de que o efeito convin-cente observado com Oxaprozina está associado com as propriedades far-macológicas excelentes de Oxaprozina, isto é, a inibição, em concentrações micromolares de uma ou mais dentre as enzimas; enzima Proteína tirosinacinases Syk, Proteína tirosina cinases ZAP-70 e PDE-IV. Tais concentraçõesmicromolares de Oxaprozina são supostas estar presentes em células depele que seguem administração tópica mas doses farmacologicamente ati-vas são da mesma forma supostas estar presentes depois da administraçãosistêmica.

Ao contrário de agentes terapêuticos existentes empregadospara tratar doenças dermatológicas inflamatórias, tais como eczemas, ostratamentos de acordo com a presente invenção têm a vantagem de não serprováveis de estar associados com qualquer efeito colateral sério, visto queOxaprozina mostrou ser segura e bem tolerada pelo organismo em dosesfarmacologicamente pertinentes. Por exemplo, Oxaprozina (na forma de seusal de monoetanolamina) não produz nenhum efeito colateral cutâneo naforma de sensibilização, reação fototóxica ou irritação dérmica aguda.

Adequadamente, um primeiro aspecto da invenção se refere aotratamento da inflamação de uma doença dermatológica. A invenção forneceum método para tratar uma doença dermatológica inflamatória em um indiví-duo, em particularmente eczemas, compreendendo topicamente administrarà pele do indivíduo ou sistemicamente administrar ao indivíduo uma quanti-dade terapeuticamente eficaz de Oxaprozina ou um composto intimamenterelacionado ou um sal deste.

Um segundo aspecto se refere ao uso de Oxaprozina ou umcomposto intimamente relacionado ou um sal deste para a preparação deum medicamento formulado para administração tópica à pele ou para admi-nistração sistêmica para o tratamento de uma doença dermatológica inflama-tória de um indivíduo, tal como para o tratamento da inflamação de uma do-ença dermatológica, em particular para o tratamento de eczemas.

De acordo com a presente invenção, a doença dermatológicainflamatória a ser tratada abrange aquelas onde pelo menos uma das enzi-mas proteína tirosina cinase Syk, proteína tirosina cinase ZAP-70 e PDE-IVdesempenham um papel na mediação da doença dermatológica inflamatória.É geralmente suposto que tais doenças dermatológica inflamatórias sejamcausadas por uma reação de hipersensibilidade inicial na pele, tal como rea-ções de alergia tipo-l ou tipo-IV na pele.

Portanto, ainda um outro aspecto da invenção se refere a ummétodo para a inibição de uma ou mais dentre as enzimas selecionadas deproteína tirosina cinase Syk; proteína tirosina cinase ZAP-70 e/ou PDE-IVem um indivíduo diagnosticado com ou tendo uma doença dermatológicainflamatória. O método compreende topicamente administrar à pele do refe-rido indivíduo ou sistemicamente administrar ao referido indivíduo uma quan-tidade terapeuticamente eficaz de Oxaprozina ou um composto intimamenterelacionado ou um sal deste.

Ainda um outro aspecto da invenção se refere ao uso de Oxa-prozina ou um composto intimamente relacionado ou um sal deste para apreparação de um medicamento formulado para administração tópica à peleou para administração sistêmica para a inibição de uma ou mais dentre asenzimas selecionada de proteína tirosina cinase Syk; proteína tirosina cinaseZAP-70 e/ou PDE-IV em um indivíduo diagnosticado com ou tendo uma do-ença dermatológica inflamatória.

De acordo com o princípio farmacológico subjacente da inven-ção, a administração sistêmica ou administração tópica de Oxaprozina ouum composto intimamente relacionado ou um sal deste eficazmente alivia,remove ou previne sintomas específicos causados pela inflamação ou pelareação de hipersensibilidade em um indivíduo diagnosticado ou sofrendo deuma doença dermatológica inflamatória. Por exemplo, prurido é um sintomapredominante e altamente desagradável de muitas doenças inflamatórias.

Portanto, um aspecto importante da invenção se refere ao trata-mento ou prevenção de prurido e opcionalmente outros sintomas significan-tes associados com uma doença dermatológica inflamatória, tal como parti-cularmente edema, eritema e esfoliação. Adequadamente, a invenção forne-ce um método para o alívio, remoção ou prevenção de um ou mais dos sin-tomas na pele selecionados de prurido; eritema; edema; e/ou esfoliação emum indivíduo tendo uma doença dermatológica inflamatória, tal como particu-larmente um indivíduo tendo eczema. O método compreende topicamente administrar à pele de um indivíduo ou sistemicamente administrar a um indi-víduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de Oxaprozina ou um com-posto intimamente relacionado ou um sal deste.

Ainda um outro aspecto da invenção se refere ao uso de Oxa-prozina ou um composto intimamente relacionado ou um sal deste para apreparação de um medicamento formulado para administração sistêmica oupara administração tópica à pele para o alívio, remoção ou prevenção de umou mais dos sintomas na pele selecionados de prurido; eritema; edema; e/ouesfoliação em um indivíduo tendo uma doença dermatológica inflamatória,tal como particularmente um indivíduo tendo eczema.

O efeito técnico alcançado por Oxaprozina pode da mesma for-ma ser alcançado administrando-se os agentes de fármaco que, como Oxa-prozina, inibem pelo menos duas das enzimas supracitadas ou todas as trêsdas enzimas supracitadas. Tais agentes de fármaco são pelo menos pensa-dos abranger compostos com uma estrutura molecular intimamente relacio-nada á Oxaprozina. Adicionalmente, outros agentes de fármaco que compar-tilham o mesmo perfil farmacodinâmico, ou como um único agente de fárma-co ou em combinação de dois ou três agentes de fármaco, podem fornecer omesmo efeito como Oxaprozina com respeito ao tratamento de doençasdermatológicas.

Portanto, ainda outro aspecto da invenção se refere a um méto-do para o tratamento de uma doença dermatológica inflamatória onde pelo menos duas ou três das enzimas proteína tirosina cinase Syk, proteína tiro-sina cinase ZAP-70 e PDE-IV desempenham um papel na mediação da do-ença. O método compreende sistemicamente administrar ou topicamenteadministrarm à pele a um indivíduo em necessidade deste uma quantidadeeficaz de pelo menos dois inibidores selecionados a partir do grupo que con-siste em um inibidor da enzima proteína tirosina cinase Syk; proteína tirosinacinase ZAP-70; e PDE-IV para o tratamento de uma doença dermatológicainflamatória. A inibição pode ser realizada por um único agente de fármacoou por uma combinação de dois ou três agentes de fármaco que agem emcomum.

Ainda um outro aspecto da invenção se refere ao uso de pelomenos dois inibidores selecionado a partir do grupo que consiste em um ini-bidor de proteína tirosina cinase Syk; proteína tirosina cinase ZAP-70; e en-zima PDE-IV para a preparação de um medicamento para o tratamento deuma doença dermatológica inflamatória em um indivíduo. A inibição pode serrealizada por um único agente de fármaco ou por uma combinação de doisou três agentes de fármaco que agem em combinação.

Nos vários aspectos da invenção, o tratamento ou prevenção deuma doença dermatológica inflamatória abrange:1) o tratamento de eczemas;

2) o tratamento de reações de hipersensibilidade na pele;

3) o tratamento de alergias tipo-IV na pele;

4) o tratamento de alergias tipo-l na pele;

5) o tratamento ou prevenção de dermatite de contato;

6) o tratamento ou prevenção de dermatite de contato alérgica;

7) o tratamento ou prevenção de dermatite de contato irritante;

8) o tratamento de dermatite atópica;

9) o tratamento de eczema das mãos;10) o alívio, remoção ou prevenção de um ou mais dos seguin-tes sintomas de pele selecionados do grupo que consiste em prurido; ede-ma; eritema; e esfoliação em um indivíduo com doença dermatológica infla-matória.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

É fornecido um tratamento seguro e eficaz de doenças inflamtó-rias dermatológicas, particularmente eczemas, selecionando os agentes defármaco ou opcionalmente combinações de agentes de fármaco, que inibemvários sistemas de enzima importantes envolvidos na cascata inflamatóriaem células de pele. Um agente de fármaco específico constatou possuir taispropriedades vantajosas. Portanto, em um primeiro aspecto a invenção for-nece o uso de Oxaprozina ou um composto intimamente relacionado ou umsal farmaceuticamente aceitável deste para a preparação de um medica-mento formulado para administração tópica à pele para o tratamento de umadoença dermatológica inflamatória em um indivíduo, em que o compostointimamente relacionado é definido como apresentado abaixo. De acordocom um aspecto alternativo, Oxaprozina ou o composto intimamente relacio-nado ou um sal farmaceuticamente aceitável deste pode ser sistemicamenteadministrado ao indivíduo.

Devido ao princípio farmacológico da invenção, outro aspecto serefere ao uso de Oxaprozina ou um composto intimamente relacionado ouum sal farmaceuticamente aceitável deste para a preparação de um medi-camento formulado para administração tópica à pele ou administração sis-têmica para a inibição de pelo menos duas das enzimas selecionadas a par-tir do grupo que consiste em um inibidor de enzima Proteína tirosina cinaseSyk; Proteína tirosina cinase ZAP-70; e PDE-IV em um indivíduo com umadoença dermatológica inflamatória. Deve-se entender que a inibição das re-feridas enzimas ocorre nas células de pele.

Desse modo, a invenção da mesma forma incorpora;

- um método para tratar uma doença dermatológica inflamatóriaem um indivíduo compreendendo topicamente administrar à pele de um indi-víduo ou administração sistêmica a um indivíduo de uma quantidade tera-peuticamente eficaz de Oxaprozina ou um composto intimamente relaciona-do ou um sal farmaceuticamente aceitável deste e

- um método para a inibição de pelo menos duas das enzimasselecionadas a partir do grupo que consiste em um inibidor de enzima Prote-ína tirosina cinase Syk; Proteína tirosina cinase ZAP-70; e PDE-IV em umindivíduo com uma doença dermatológica inflamatória, compreendendo topi-camente administrar à pele ou administração sistêmica ao indivíduo de umaquantidade terapeuticamente eficaz de Oxaprozina ou um composto intima-mente relacionado ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.

De acordo com um aspecto mais amplo da invenção, o efeito deOxaprozina pode ser alcançado administrando-se um agente de fármacocom propriedades farmacodinâmicas similares para Oxaprozina ou umacombinação de dois ou três agentes de fármaco que em comum têm propri-edades farmacodinâmicas similares para Oxaprozina. Portanto, a invenção da mesma forma se refere ao uso de pelo menos dois inibidores seleciona-dos a partir do grupo que consiste em um inibidor de proteína tirosina cinaseSyk; proteína tirosina cinase ZAP-70; e enzima PDE-IV para a preparaçãode um medicamento para o tratamento de uma doença dermatológica infla-matória em um indivíduo.

Em outras palavras, a invenção incorpora um método para trataruma doença dermatológica inflamatória em um indivíduo administração sis-têmica a um indivíduo ou topicamente administrar à pele de um indivíduouma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos dois inibidores sele-cionados a partir do grupo que consiste em um inibidor de enzima Proteínatirosina cinase Syk; Proteína tirosina cinase ZAP-70; e PDE-IV.

Isto é, os seguintes inibidores podem alcançar o efeito desejado:

1) um inibidor de Proteína tirosina cinase Syk e Proteína tirosinacinase ZAP-70;

2) um inibidor de Proteína tirosina cinase Syk e enzima de PDE-IV;

3) um inibidor de Proteína tirosina cinase ZAP-70 e enzima dePDE-IV; ou4) um inibidor de Proteína tirosina cinase Syk e Proteína tirosinacinase ZAP-70 e enzima PDE-IV onde um único agente de fármaco ou umacombinação de dois ou três agentes de fármaco diferentes podem agir comoos inibidores supracitados.

As definições seguintes são empregadas aqui:

A frase "composto intimamente relacionado" é significado paradefinir compostos que se assemelham a Oxaprozina em sua estrutura mole-cular e que também estão definidos abaixo.

O termo "um inibidor de Proteína tirosina cinase Syk" se refere aqualquer agente que inibe a atividade cataiítica de Proteína tirosina cinaseSyk in vitro. Tais ensaios in vitro são descritos em Shichijo M, Yamamoto N,Tsujishita H, Kimata M, Nagai H, Kokubo T. Inhibition of syk activity and de-granulation of human mast cells by flavonoids. Biol Pharm Buli Dezembro de2003; 26(12): 1685-90 e em Zhang J, Berenstein E, Siraganian RP. Phos-phorylation of Tyr342 in the linker region of Syk is criticai for Fc epsilon RIsignalling in mast cells. Mol Cell Biol Dezembro de 2002; 22(23):8144-54. Aatividade de inibidora de Proteína tirosina cinase SYK pode ser determinadoem MDS Pharma Service empregando o método de teste número 155761.

Exemplos sobre inibidores de Syk incluem, sem limitação, NVP-QAB205 (Novartis); derivados de purine-2-benzamina tais como aquelesdescritos na Patente U.S. No. 6.589.950; derivados de pirimidina-5-carboxamida tais como aqueles descritos na Publicação PCT No. WO99/31073; derivados de 1,6-naftiridina tais como aqueles descritos na Publi-cação de Patente U.S. No. 2003/0229090; BAY 61-3606 (Bayer); piceatanol;oxalato 3,4-dimetil-10-(3 aminopropil)-9-acridona ); e combinações destes.

O termo "um inibidor de Proteína tirosina cinase ZAP-70" se re-fere a qualquer agente que inibe a atividade catalítica da Proteína tirosinacinase ZAP-70 in vitro como pode ser determinado empregando um métododescrito em Huckle WR, Dy RC, Earp HS. Calcium-dependent increase intyrosine kinase activity stimulated by angiotensin II. Proc Natl Acad Sei U SA, 15 de Setembro de 1992; 89(18):8837-41 e em Isakov N, Wange RL,Watts JD, Aebersold R, Samelson LE. Purification and characterization ofhuman ZAP-70 protein-tyrosine kinase from a baculovirus expression sys-tem. J Biol Chem, 28 de Junho de 1996; 271(26): 15753-61. A atividade ini-bidora de Proteína tirosina cinase ZAP pode ser determinada em MDSPharma Service empregando método de teste número 155987.

O termo "um inibidor de enzima PDE-IV" se refere a qualqueragente que inibe a atividade cataiítica da enzima PDE-IV in vitro como de-terminado por um método teste descrito em Nicholson CD, Challiss RA, eShahid M. Differential modulation of tissue function and therapeutic potentialóf selective inhibitors of cyclic nucleotide phosphodiesterase isoenzymes.

Trends Pharmacol Sei, Janeiro de 1991; 12(1):19-27 e em Cortijo J, Bou J,Beleta J, Cardelus I, Llenas J, Morcillo E e outros, Investigation into the roleof phosphodiesterase IV in bronchorelaxation, including studies with humanbronchus. Br J Pharmacol, Fevereiro de 1993; 108(2):562-8. A atividade ini-bidora de Fosfodiesterase PDE IV pode ser determinada em MDS Pharma

Service empregando o método de teste número 154000.

Exemplos de inibidores de PDE-IV que são conhecido sob seusnomes INN são; Anagrelide; Amrinone (também nomeado inamrinona); Arof-ylline; Atizoram; Benafentrine; Cilomast; Cilostazol; Cipamfylline; Denbufylli-ne; Dipamfylline; Enprofylline; Filaminast; hidroxipumafentrina (Altana); Indo-lidan; Ibudilast; Lixazinone; Lirimilast; Mesopram; Mopidamol; Motapizone;Nitraquazone; Olprinone; Oxagrelate; Piclamilast; Pimobendan; Propentoph-ylline; Pumafentrine; Tibenelast; Tolafentrine; Trequinsine; Roflumilast; e Ro-lipram.

De acordo com a presente invenção, os inibidores são significa- dos abranger moléculas orgânicas pequenas, tal como tipicamente com umpeso molecular até 800 Daltons.

O termo "agente de fármaco" é significado para definir moléculasorgânicas pequenas, tipicamente tendo um peso molecular até 800 Daltonsque têm uma atividade farmacologicamente, particularmente agindo comoum inibidor de uma ou mais das proteína cinases Syk e Za-70 e a enzimaPDE-IV.

Os termos "inibição" e "inibe" são termos alternáveis que sãopretendidos definir que a atividade de enzima in vitro da Proteína tirosinacinase Syk; Proteína tirosina cinase ZAP-70 e/ou a enzima PDE-IV é reduzi-da por pelo menos 30%, tal como pelo menos 40% adicionando-se Oxapro-zina ou outro inibidor em uma concentração molar de não mais que 500 uM.

Preferivelmente, a concentração de Oxaprozina ou outro inibidor que fornece50% de inibição (IC50%) não é maior que 500 uM, preferivelmente não mai-or que 300 uM, tal como não maior que 250 uM, 200 uM, 150 uM, 100 uM ouuM.

No contexto da presente invenção, o termo "uma doença derma-tológica inflamatória" é referida para definir uma doença dermatológica, ondepelo menos uma das enzimas selecionadas a partir do grupo que consisteem enzima Proteína tirosina cinase Syk; Proteína tirosina cinase ZAP-70 ePDE-IV desempenha um papel na mediação da doença dermatológica.

A frase "onde pelo menos uma das enzimas selecionadas a par-tir do grupo que consiste em enzima Proteína tirosina cinase Syk; Proteínatirosina cinase ZAP-70 e PDE-IV desempenha um papel na mediação dadoença dermatológica" é referida para definir várias doenças dermatológicasonde quantidades excessivas ou super-expressão destas enzimas desem-penham um papel. As seguintes doenças dermatológicas são referidas comoexemplos não limitantes de tais doenças dermatológicas: acne vulgar, ec-zema de adulto, alopecia, dermatite de contato alérgica, dermatite alérgica,eczema de contato alérgico, eczema asteatótico, eczema atópico, eczemadas mãos, dermatite atópica, eczema de infância, dermatite crônica de mãosou pés, dermatite de contato, eczema de contato, eczema discóide, reaçõesde pele induzidas por fármaco, dermatite herpetiforme, lúpus eritematosodiscóide, epidermólise bulhosa, eritroderma, eritema nodoso, eritema multi-forme, eczema das mãos, dermatite de mão e pé, ictiose vulgar, eczema dolatente, inflamação de mordida de inseto, ceratocone, ceratose pilosa, líquensimples crônico, líquen plano, dermatite numular, melanomas, dermatite portratamento prolongado, pênfigo, penfigóide, fotodermatoses, pitiríase rósea,pioderma gangrenosa, ponfólige, psoríase, prurigo nodular, rosácea, sarna,dermatite seborréica, seborréia, escleroderma, Doença de Sjogren, dermati-te de estase, lúpus eritematoso cutâneo subagudo, queimadura de sol, lúpuseritematoso sistêmico, vitiligo e urticária.

A frase "tratando a inflamação de uma doença dermatológica" éreferida para definir que o tratamento como descrito aqui reduz, remove eprevine a inflamação associada com uma doença dermatológica. Sinais ca-racterísticos de inflamação em uma doença dermatológica são edema, eri-tema e esfoliação que esta invenção reduz, remove ou previne.

A frase "formulado para administração tópica à pele" e adminis-tração tópica é referida para definir termos alternáveis que abrangem a for-mulação do ingrediente ativo desta invenção (Oxaprozina ou um compostointimamente relacionado) em uma forma de dosagem que pode ser aplicadaà pele de um indivíduo e que resulta na presença local do ingrediente ativona pele. A frase "presença local do ingrediente ativo na pele" é referida paraincluir administração tópica do ingrediente ativo à pele com a presunção quecaptação sistêmica do ingrediente ativo é limitada ou nula. Desse modo, pre-tende-se que menos que 25% em peso, tal como menos que 20% em peso,tal como menos que 15% em peso, tal como menos que 10%, 8%, 5% e 3%em peso, do ingrediente ativo topicamente administrado entra na correntesangüínea ou é recuperado na urina e fezes. Formas de dosagem para apli-cação tópica à pele tipicamente abrange emulsões (cremes), ungüentos,géis, linimentos, pós e soluções.

A frase "formulada para administração sistêmica" é referida paradefinir a formulação do ingrediente ativo desta invenção (Oxaprozina ou umcomposto intimamente relacionado) em uma forma de dosagem que quandoadministrada a um indivíduo resultada na captação sistêmica do ingredienteativo no sangue. A frase "captação sistêmica do ingrediente ativo" ou "admi-nistração sistêmica" é termo alternável e é pretendido incluir qualquer formade administração do ingrediente ativo que resulta na entrada do ingredienteativo na corrente sangüínea. Portanto, o ingrediente ativo pode ser adminis-trado pela rotina per-oral, transdérmica, transmucosal ou parenteral, preferi-velmente pela rotina oral.

O termo "células da pele" é pretendido abranger células presen-tes no estrato córneo, derme e epiderme. Ao considerar doenças dermatoló-gicas inflamatórias, tais células podem incluir células que constituem a infla-mação na pele, tais como células T, macrófagos, mastócitos, células deLangerhans e neutrófilos.

O termo "pele" é pretendido incluir pele do corpo inteiro incluindoo couro cabeludo, a testa, a cabeça, braços, pernas, mama e assim sucessi-vamente. O termo "pele" é da mesma forma pretendido incluir várias cama-das da pele, tais como estrato córneo, epiderme e derme.

O termo "indivíduo" para propósitos de tratamento inclui qual-quer indivíduo, mas é preferivelmente um indivíduo que está em necessida-de de tratamento de uma doença dermatológica inflamatoria. Para propósi-tos de prevenção, o indivíduo é qualquer indivíduo, e preferivelmente umindivíduo que está em risco, ou está predisposto a, contrair uma doençadermatológica inflamatoria. O indivíduo é tipicamente um animal, e aindamais tipicamente é um mamífero. "Mamífero", quando aqui empregado, serefere a qualquer animal classificado como um mamífero, incluindo huma-nos, animais doméstico e de fazenda, de jardim zoológico, de esporte ouanimais de estimação, tais como cachorros, cavalos, gatos, gado, etc. Prefe-rivelmente, o mamífero é um humano. Tipicamente, um indivíduo é um hu-mano diagnosticado ou que sofre de várias formas de eczemas, tais comodermatite de contato, dermatite atópica e eczemas das mãos. Em modalida-des preferidas, o indivíduo é um humano, um cachorro, um gato ou um cava-lo.

Os termos " tratar", "tratando" e "tratamento" quando aqui em-pregados são pretendidos incluir o alívio ou extermínio de uma doença der-matológica inflamatoria ou seus sintomas auxiliares e aliviar ou erradicar acausa da própria doença.

Os termos "previnir", "prevenindo" e "prevenção", quando aquiempregados, se referem a um método de retardar ou impedir o começo de sintomas de uma doença dermatológica inflamatoria, tal como prevenir a re-ocorrência de inflamação ou prurido.

O termo "quantidade terapeuticamente eficaz" se refere à quan-tidade de Oxaprozina ou um composto relacionado que eliciará a respostabiológica ou médica de um tecido, sistema, animal ou humano que estãosendo procurada pelo investigador, veterinário, doutor médico ou outro clíni-co. O termo "quantidade terapeuticamente eficaz" inclui aquela quantidadede um composto que, quando administrado, é suficiente para prevenir o de-senvolvimento de, ou aliviar até certo ponto, prurido a ser tratado. A quanti-dade terapeuticamente eficaz variará, dependendo do composto, da doençae de sua gravidade e da idade, peso, etc, do mamífero a ser tratado. Comrespeito à administração tópica de uma quantidade eficaz de Oxaprozina ouum composto intimamente relacionado ou um sal deste à pele, é considera-do aplicar uma formulação dermatológica que compreende entre 0,1% a10% em peso de Oxaprozina ou um composto intimamente relacionado ouum sal deste às áreas da pele afetadas 1 a 4 vezes diariamente. Em méto-dos ou usos da invenção onde Oxaprozina ou um derivado desta é adminis-trado sistemicamente, um nível de dose diária de 1-200 mg/(kg do peso cor-poral) é aplicado dependendo da duração do tratamento, da condição a sertratada, da formulação e da biodisponibilidade. Em uma modalidade preferi-da da invenção, o nível de dose diária é 5-100 mg/(kg do peso corporal). Emuma modalidade ainda mais preferida da invenção o nível de dose diária é10-50 mg/(kg do peso corporal).

Em modalidades presentemente interessantes da invenção, otratamento ou prevenção de uma doença dermatológica inflamatória com-preende inibição de uma ou mais das enzimas Proteína tirosina cinase Syk;

Proteína tirosina cinase ZAP-70 e/ou PDE-IV no indivíduo, tais como nascélulas de pele do referido indivíduo. Como reconhecido pelo presente in-ventor, o tratamento de uma doença dermatológica inflamatória é melhoradoinibindo-se múltiplos alvos no lugar de um alvo, por qual razão uma modali-dade melhorada da invenção preferivelmente compreende inibição de pelomenos duas das enzimas supracitadas, tal como a Proteína tirosina cinaseSyk e a Proteína tirosina cinase ZAP-70, a enzima Proteína tirosina cinaseSyk e a PDE-IV; a enzima Proteína tirosina cinase ZAP-70 e a PDE-IV.

Para fornecer um princípio de tratamento geral para doençasdermatológicas, tais como eczemas, pode ser vantajoso inibir todas as trêsenzimas supracitadas.

Em modalidades atualmente interessantes da invenção, o trata-mento de uma doença dermatológica inflamatória abrange aquelas doençasonde reações de hipersensibilidade fazem parte da patologia, tal como parti-cularmente reações de alergia tipo-l ou tipo-IV. Exemplos atualmente inte-ressantes de tais doenças dermatológicas são eczemas incluindo dermatite,tais como dermatite de contato, dermatite atópica e eczema das mãos.

O significado da palavra "eczema" está "circulando acima" quedescreve algumas das mudanças inflamatórias anteriores. A palavra eczemaé referida para incluir dermatite e os dois termos são empregados algumasvezes alternadamente porque em ambas as condições inflamatórias simila-res ocorrem na pele.

Eczema geralmente se refere a várias condições que comparti-lham um padrão de alterações na superfície da pele. Eczema aparece comoum episódio de inflamação de pele que pode apresentar coçeira, esfoliaçãoe eritema da pele. Quando desenvolve-se em uma condição a longo prazo(eczema crônico), conduz a engrossamento de pele, esfoliação, escama-mento, secura e alterações de cor. Há muitos tipos de eczemas, dependen-do da causa, forma e local da erupção cutânea. A maioria dos eczemas éestão relacionados a alergias ou ao contato com substâncias químicas irri-tantes. O termo "dermatite" é pretendido definir inflamação que afeta a epi-derme e a derme superficial e é caracterizada pelo aspecto da pele vermelhae quente. Às vezes, a dermatite também caracteriza vesículas intradérmicasprodutoras de edema; vertimento de fluido sobre a superfície, encrostação,esfoliação e fissuramento.

Eczemas são divididos em eczemas endógenos e eczemas exó-genos. Eczemas endógenos abrangem pelo menos dermatite atópica queinclui várias formas destas; eczema do latente, eczema de infância, eczemade adulto, ceratose pilosa, ictiose vulgar, ponfólige, eczema discóide e ec-zema numular. Eczemas exógenos abrangem pelo menos dermatite de con-tato alérgica, dermatite de contato irritante e eczema das mãos.Em modalidades atuais da invenção, a invenção abrange o tra-tamento ou prevenção de doenças dermatológicas inflamatórias que estãoassociadas com ou causadas por alergias tipo IV na pele, tal como tipica-mente dermatite de contato. Dermatite de contato é uma inflamação da pelecausada por contato direto com uma substância irritante ou de causa alergia(irritante ou alergênio) no mesmo indivíduo por tempo prolongado e é pre-tendida incluir dermatite de contato irritante, dermatite de contato alérgica edermatite por tratamento prolongado.

Dermatite de contato irritante é o tipo mais comum de dermatitede contato e envolve inflamação que é o resultado de contato com ácidos,materiais alcalinos tais como sabões e detergentes, solventes, ou outrassubstâncias químicas. A reação normalmente se assemelha a uma queima-dura.

Dermatite de contato alérgica é causada por exposição a ummaterial ao qual a pessoa ficou hipersensível ou alérgica, tal como ao níquel,plantas, medicamentos, borracha, detergentes de lavanderia, óleos de rhus,cosméticos, tecidos e roupas, solventes, adesivos, fragrâncias, perfumes esubstâncias químicas. A inflamação de pele em dermatite de contato variade irritação moderada e eritema a feridas abertas, dependendo do tipo de irritante, da parte dó corpo afetada, e da sensibilidade do indivíduo.

Dermatite por tratamento prolongado é uma forma de dermatitede contato que ocorre quando o tratamento para outra doença de pele causairritação.

A pele que sofre de dermatite de contato exibe os seguintes sin-tomas característicos; Coçeira (prurido) da pele em áreas expostas; eritemade pele ou inflamação na área exposta; suavidade da pele na área exposta;inchação localizado da pele; ardor da área exposta (pode acontecer); lesãode pele ou erupção cutânea no local de exposição; lesões de qualquer tipo:eritema, erupção cutânea, pápula (similar a espinha), vesículas e vesículas (bolhas).

Desse modo, a frase médica "tratamento ou prevenção de der-matite de contato" se refere ao tratamento ou prevenção de sintomas carac-terísticos de dermatite de contato, tais como prurido, eritema de pele; infla-mação de pele, inchação localizada da pele, erupção cutânea de pele, pápu-las, vesículas e bolhas e para o tratamento ou prevenção de vários tipos dedermatite de contato, tais como dermatite irritante, dermatite de contato alér- gica e dermatite por tratamento prolongado.

Em outra modalidade interessante, usos e métodos abrangem otratamento ou prevenção de dermatite atópica (isto é, eczema) que é umacondição de pele pruriginosa crônica que normalmente começa na infância.O sintoma predominante é prurido intenso. Dermatite atópica também é umadoença de pele alérgica de cachorros que é causada por hipersensibilidadeimunológica a substâncias comuns no ambiente, tais como ácaros de poeiracaseira. Dermatite atópica pode ocorrer como eczema do latente, eczema deinfância e eczema de adulto.

A pele em dermatite atópica pode mostrar vários sinais caracte-rísticos de acordo com o estágio da doença. Doença aguda é caracterizadapor erosões com exsudato soroso ou pápulas intensamente sarnentas e ve-sículas sobre uma base eritematosa. O estágio subagudo é caracterizadopor esfoliação, pápulas escoriadas ou placas sobre a pele eritematosa. Afase crônica é caracterizada pela presença de liquenificaçao e alterações pigmentares (aumentadas ou diminuídas) com pápulas escoriadas e nódu-los. Lesões podem tornar-se secundariamente infetadas por causa de esco-riação.

Outra manifestação de dermatite atópica é Ictiose vulgar, que éobservada em um terço ou mais dos pacientes com dermatite atópica. As-pectos caracterizantes são solas e palmas hiperlineares e escamas similaresa de peixe poligonais, especialmente na parte inferior das pernas.

Todavia outra manifestação é ceratose pilosa que é caracteriza-da por pápulas de foliculares córneas assintomáticas nas superfícies exten-soras das partes superiores dos braços, nádegas e parte anterior das coxas.

Todavia outra manifestação de dermatite atópica é dermatite demão e pé, que pode ser a única manifestação nos adultos e adolescentes.Fissura das palmas, solas e dedos freqüentemente ocorre.Todavia outra manifestação de dermatite atópica é ceratocone,que é observado em casos severos. Uma córnea em forma de cone (reque-rendo transplante córneo) pode desenvolver na segunda ou terceira décadada vida de um indivíduo.

Dermatite atópica pode ser associada com os seguintes aspec-tos; eritema facial, palidez perioral, prega infraorbital (isto é, linha de Dennie-Morgan), pele seca, marcas lineares palmares aumentadas, pitiríase alba(áreas assintomáticas hipopigmentadas sobre a face e ombros) e pilosa.

Desse modo, a frase médica "tratamento ou prevenção de der-matite atópica" é pretendida definir o tratamento ou prevenção de sintomascaracterísticos dos vários estágios de dermatite atópica como acima men-cionado, tais como prurido, pápulas sarnentas em uma pele eritematosa,esfoliação de pele eritematosa, liquenificação, alterações pigmentares compápulas e nódulos e para o tratamento de manifestações associadas, taiscomo Ictiose vulgar, ceratose pilosa, ceratocone e dermatite de mão e pé.

Desse modo, o tratamento ou prevenção de dermatite atópica épretendido abranger o tratamento ou prevenção de eczema do latente, ec-zema de infância, eczema de adulto, ictiose vulgar, ceratose pilosa, cerato-cone e dermatite de mão e pé.

Todavia outra modalidade interessante da invenção abrange otratamento ou prevenção de eczema das mãos. Limitado às mãos, este tipode eczema pode estar relacionado ao eczema atópico ou pode ocorrer porcausa de repetida lavagem de mão ou exposição a detergentes fortes. Des-se modo, eczema de mão também pode estar relacionado a dermatite decontato irritante. Ocasionalmente, eczema de mão é causado por uma aler-gia, tal como alergia ao látex.

Todavia outra modalidade interessante se refere ao tratamentode eczema numular que se refere a eczema com apresentação de placascom tamanho de moeda de pele irritada, tipicamente sobre as pernas, bra-ços ou tórax. Normalmente ocorre em adultos. Pode estar relacionado adermatite atópica e, menos freqüentemente, dermatite de contato alérgica.Em alguns casos, representa uma reação alérgica a uma infecção fúngica talcomo pé de atleta. Neste caso, eczema numular ainda aparece tipicamentesobre os braços, pernas ou tórax, até mesmo se a infecção fúngica está emoutro lugar no corpo.

Todavia outras modalidades se referem ao tratamento ou pre-venção de eczemas, que tipicamente não envolvem uma reação de hiper-sensibilidade, tal como eczema asteatótico, dermatite de estase, líquen sim-ples crônico, prurigo modular, psoríase, dermatite seborréica e seborréia.

Desse modo, em modalidades atualmente interessantes da in-venção, a doença dermatológica se refere a vários tipos de eczemas quepelo menos abrangem as seguintes condições: dermatite atópica, eczemadas mãos, eczema do latente, eczema da infância, eczema de adulto, cera-tose pilosa, ictiose vulgar, dermatite de mão e pé, ceratocone, ponfólige, ec-zema discóide, eczema numular, dermatite de contato alérgica, dermatite decontato irritante, dermatite por tratamento prolongado, eczema asteatótico,dermatite de estase, líquen simples crônico, prurigo nodular, dermatite se-borréica, seborréia e psoríase.

Em modalidades mais preferidas da invenção, a doença derma-tológica se refere a dermatite atópica, eczema das mãos, eczema do latente,eczema da infância, eczema de adulto, ceratose pilosa, ictiose vulgar, der-matite de mão e pé, ceratocone, ponfólige, eczema discóide, eczema numu-lar, dermatite de contato alérgica, dermatite de contato irritante, dermatitepor tratamento prolongado e eczema das mãos.

De acordo com o princípio farmacológico subjacente desta in-venção, métodos e usos da invenção compreendem inibição de uma ou maisdas enzimas selecionadas a partir do grupo que consiste em enzimas Prote-ína tirosina cinase Syk; Proteína tirosina cinase ZAP-70 e PDE-IV em célulasde pele inflamada de um indivíduo diagnosticadas com, ou sofrendo de ouno risco de contrair uma doença dermatológica inflamatória.

Um sintoma predominante dos eczemas supracitados é prurido(coçeira de pele) e o presente inventor demonstrou alívio completo destesintoma em indivíduos que sofrem de vários tipos de eczemas aqui mencio-nados, particularmente dermatite de contato e dermatite atópica. Além disso,foi constatado que outros sintomas foram aliviados, o que significa que osusos e métodos aqui se referem a alívio, remoção ou prevenção de um oumais sintomas selecionados a partir do grupo que consiste em prurido, eri-tema, esfoliação e edema em um indivíduo tendo uma doença dermatológicainflamatória, tal como eczema.

Portanto, um outro aspecto da invenção se refere ao tratamentoou prevenção de um ou mais sintomas selecionados a partir do grupo queconsiste em prurido, eritema, esfoliação e edema em um indivíduo que sofrede eczemas ou tem eczema, tal como preferivelmente eczemas seleciona-dos a partir de dermatite atópica, eczema das mãos, eczema do latente, ec-zema da infância, eczema de adulto, ceratose pilosa, ictiose vulgar, dermati-te de mão e pé, ceratocone, ponfólige, eczema discóide, eczema numular,dermatite de contato alérgica, dermatite de contato irritante, dermatite portratamento prolongado e/ou eczema das mãos.

Em outras modalidades, o tratamento de prurido está em umindivíduo que tem eczema asteatótico, dermatite de estase, líquen simplescrônico, prurigo nodular, dermatite seborréica, seborréia ou psoríase.

O termo "prurido" é alternável com o termo "coceira" e define umestado sensório bem conhecido associado com o desejo de cocar. O estadosensório associado com prurido é diferente daquele de dor, embora prurido edor possam ser produzidos por uma variedade de estímulos químicos, me-cânicos, térmicos ou elétricos. Coceira e dor diferem pelo fato de que (1)coceira, ao contrário da dor, pode apenas ser evocada das camadas superfi-ciais da pele, mucosa e conjuntiva, e (2) coceira e dor normalmente não o-correm simultaneamente a partir da mesma região da pele. Por exemplo, aaplicação de histamina à pele produz coceira mas não dor. Além disso, co-ceira e dor são tratadas por princípios farmacologicamente diferentes vistoque coceira parece ser insensível ao tratamento por opiáceo e fármaco anti-inflamatório não esteróide (NSAID), ambos os quais são eficazes no trata-mento da dor. Finalmente, coceira só ocorre na pele; dor origina-se igual-mente de estruturas mais profundas. Prurido pode ser localizado em váriasáreas bem definidas da pele, tal como pele do tornozelo, wrest, lábios, mãos,tórax e similares, ou poderia ser prurido geral não localizado em uma parteparticular da pele.

Deve ser entendido que causas dermatológicas de prurido fre-qüentemente se referes a reações alérgicas, tal como alergias tipo I ou tipo IV na pele. Todavia outras modalidades podem se referir ao tratamento ouprevenção de eczemas que não envolvem tipicamente uma reação de hiper-sensibilidade, tal como eczema asteatótico que inclui prurido senil, dermatitede estase, líquen simples crônico, prurigo nodular, psoríase, dermatite se-borréica e seborréia.

Todavia outro aspecto da invenção se refere a um método paradetectar agentes de fármaco que são útiis no tratamento de uma doençadermatológica inflamatória, tais como particularmente eczemas, o métodocompreende i) avaliar os agentes de fármaco quanto sua atividade inibidoracom respeito a pelo menos duas ou três das enzimas Proteína tirosina cina- se Syk, proteína tirosina cinase ZAP-70 e PDE-IV; e administrar a um indiví-duo em necessidade deste, um único agente de fármaco ou uma combina-ção de agentes de fármaco que agem como

1) um inibidor de Proteína tirosina cinase Syk e Proteína tirosinacinase ZAP-70;

2) um inibidor de enzima Proteína tirosina cinase Syk e PDE-IV;

3) um inibidor de enzima Proteína tirosina cinase ZAP-70 e PDE-IV; ou

4) um inibidor de enzima Proteína tirosina cinase Syk e Proteínatirosina cinase ZAP-70 e PDE-IV.

Oxaprozina e compostos intimamenterelacionados

Como mencionado, em modalidades atualmente de interesse dainvenção, o inibidor da Proteína Cinase SYK e da Proteína Cinase ZAP-70e/ou enzima PDE-IV é Oxaprozina ou um sal desta.

Oxaprozina é designada quimicamente ácido 4,5-difenil-2-oxazol-propiônico, e tem a seguinte estrutura química:<formula>formula see original document page 28</formula>

Deve ser entendido que em uma modalidade preferida da inven-ção, Oxaprozina é aplicada em uma forma não derivada ou como um salfarmaceuticamente aceitável desta ou como um éster hidrolisável ou amida.

É antecipado que o novo efeito farmaco-dinâmico de Oxaprozinatambém é exibido por compostos estruturalmente intimamente relacionadose bioisósteres de Oxaprozina. Vários dos tais compostos com efeito antiin-flamatório foram descritos na literatura patente. Derivados gerais bem comoa fabricação destes são descritos em US 3.578.671. Derivados específicos ea fabricação destes são descritos em US 5.380.738 (4-fluorofenila e 4-metilsulfonilfenila), US 4.659.728 (derivados substituídos por hidróxi), US6.090.834 (derivados de sulfonila), US 3.506679 (derivados de 4,5-diariltiazol).

Portanto, quando aqui empregado, o termo "composto intima-mente relacionado" inclui compostos com a fórmula geral I:

<formula>formula see original document page 28</formula>

e bioisósteres destes.

Derivados de Oxaprozina incluem vários comprimentos da ca-deia de carbono R, insinuando que o ácido propiônico da molécula de Oxa-prozina seja substituído com ácido acético ou ácido butírico. O grupo ácidopode ser derivado em amidas e ésteres, preferivelmente em ésteres e ami-das hidrolisáveis, que na administração a um humano ou animal, é capaz defornecer (diretamente ou indiretamente) Oxaprozina ou um metabólito ativoou resíduo deste ou um derivado de Oxaprozina como aqui definido. Alémdisso, a cadeia R e os dois anéis de fenila podem estar sujeitos a substitui-ção substituindo-se um ou mais hidrogênio(s) com substituintes aqui defini-dos. Finalmente, o termo "derivados destes" incluem bioisósteres onde ooxigênio do anel de oxazol é substituído com enxofre (S) para fornecer umanel de tiazol. Um bioisóster também pode ser fornecido substituindo-se ogrupo ácido carboxílico com um tioácido, opcionalmente na forma de um tio-éster selecionando-se corretamente R5.

Quando aqui empregado, o grupo R principalmente define ca-deia de carbono alifática de cadeia linear ou ramificada, saturada ou insatu-rada que contém 2 átomos de carbono conectados em uma extremidade àposição 2 do anel de oxazol e na outra extremidade a COR5. Desse modo, acadeia R em combinação com o grupo COR5 forma ácidos n-propiônicos,iso-propiônicos e propionênicos, ésteres e amidas destes. Em modalidadesintimamente relacionadas, o grupo R define um radical alifático de cadeialinear ou ramificada, saturado ou insaturado que contém 1 ou 3 átomos decarbono. Desse modo, ácidos acéticos, acrílicos e butíricos, ésteres e ami-das destes são também antecipados.

Desse modo, R pode ser selecionado a partir de Ci-3-alquila, C2.3-alquenila, e C2-3-alquinila. Os grupos Ci-3-alquila, C2.3-alquenila e C2.3-alquinila podem ser opcionalmente derivados por substituição de um átomode hidrogênio com ciano (CN), halogênio (Br, Cl, F, I), hidróxi (OH), amino(NH2) ou nitro (N02).

Em modalidades preferidas, junto com o COR5, o grupo R cons-titui uma cadeia lateral de ácido livre (onde R5 é hidróxi (OH) ou sulfidrila(SH) tal como na forma de ácido acético, ácido acrílico, ácido propiônico,ácido butírico que inclui insaturado, geométrico e estereoisômeros destes.

Entretanto, em outras modalidades, o ácido livre (R5 é OH ou SH) é conver-tido em ésteres adequados (R5 é OR6 ou SR6) ou amidas (R5 é amino (NH2),amino primário (NHR') ou amino secundário (NR'R")).Desse modo, R5 pode ser selecionado a partir de OH, OR6, NH2,NHR', NR'R", SH ou SR+.

R6 designa um radical selecionado a partir de Ci-6-alquila, C2.6-alquenila e arila.

R' e R" definem o mesmo ou um grupo diferente selecionado deetila Ci-6-alquila e C2-6-alquenila.

O termo "arila" significa fenila, fenila mono ou di-substituída emque um ou dois hidrogênios foi(ram) substituído(s) por substituintes selecio-nados a partir de Ci.6-alquila, C2-6-alquenila, C2-6-alquinila, Ci-6-alcoxila, car- bóxi (CO), derivado de carbóxi (COR), carboxialdeído (CHO), ácido carboxí-lico (COOH), derivado de carboxila (COOR) ciano (CN), halogênio (Br, Cl, F,I), hidróxi (OH), amino (NH2), amino primário (NHR), amino secundário(NR'R") e nitro (N02). Preferivelmente, o termo "arila" significa fenila ou fenilamono-substituída em que um hidrogênio foi substituído por substituintes se-lecionados a partir de Ci.6-alquila, C2.6-alquenila, Ci-6-alcoxila, CO, CHO,CN, halogênio, OH, NH2e N02.

Os termos "R1, R2, R3 e R4" são pretendidos definir substituintesdos anéis de fenila de fórmula I para definir anéis de fenila não substituídos,mono-substituídos ou di-substituídos, em que R1, R2, R3 e R4 podem ser osmesmos ou diferentes. A frase "radicais de fenila mono e di-substituídos"designa a substituição de um ou dois hidrogênio(s) em cada anel de fenilacom R1 e/ou R3 em um anel e independentemente deste com R2 e/ou R4 nosegundo anel de fenila.

R1 e R2 independentemente designam radicais selecionados apartir de hidrido, Ci-6-alquila, C2-6-alquenila, C2-6-alquinila, Ci-6-alcoxila, car-bóxi (CO), carboxialdeído (CHO), ácido carboxílico (COOH) e um derivadodeste (CO-Me, CO-Et), ciano (CN), halogênio (Br, Cl, F, I), hidróxi (OH), de-rivado de hidróxi (OR'), amino (NH2), amino primário (NHR1), amino secundá-rio (NR'R"), nitro (N02), sulfonila (HS02) e derivado de sulfonila (R7-S02)),em que R5, R6, R' e R" são como acima definido. R7 designa um substituinteselecionado a partir de Ci.6-alquila, arila, NH2, NHR', NR'R", em que arila eR' e R" são como acima definido.R3 e R4 independentemente designam radicais selecionados apartir de hidrido, Ci.6-alquila, C2-6-alquenila, C2.6-alquinila, Ci-6-alcoxila, CO,CHO, CO-Me, CO-Et, CN, COR5, halogênio, OH, OR', NH2> NHR', NR'R" eN02, em que R5, R6, R1 e R" são como acima definido. Em uma modalidadepreferida, R3 e R4 independentemente designam radicais selecionados apartir de hidrido, Ci-6-alquila e C2-6-alquenila. Em uma modalidade aindamais preferida, R3 e R4 cada qual designa hidrido.

No presente contexto, Ci-3-alquila é designada definir uma ca-deia de carbono de cadeia linear ou ramificada que tem de 1 a 3 átomos decarbono e em que a cadeia de carbono está situada entre o anel de oxazol eo grupo COOR5, tais como CH2-, - CH2CH2- e -CH2CH2CH2-, incluindo isô-meros destes. Igualmente, C2-3-alquenila e C2-3-alquinila significa uma cadeiade carbono alifática insaturada que contém 2 ou 3 átomos de carbono, taiscomo -CHCH -, -CC-, -CHCHCH2-, -CCCH2-, incluindo isômeros destes.

C1-6-alquila é pretendido definir radicais de alquila de cadeia li-near ou ramificada, saturada que contêm o número de átomos de carbonoindicados, por exemplo "1-6" significa todos os radicais de alquila de metilaaté hexila incluindo todos os isômeros destes, por exemplo, iso-butenila.Onde aplicável, a alquila pode estar em forma cíclica, tal como cicloexano.

C2-6-alquenila define radicais de alquileno de cadeia linear ouramificada, insaturada que contêm o número de átomos de carbono indica-dos, por exemplo 1 ou 2-propenila, 1-, 2- ou 3-butenila e similares e isôme-ros destes.

C2-3-alquinila define radicais de alquinila de cadeia linear ou ra-mifiçada, insaturada que contêm o número de átomos de carbono indicado,por exemplo etinila, 1 ou 2-propinila e isômeros destes.

C1-6-alcoxila significa radicais de alquóxi que contêm até 6, pre-ferivelmente até 4 átomos de carbono, por exemplo metóxi, etóxi, propóxi,etc.

Os grupos, Ci-6-alquila e C2.6-alquenila, podem ser opcionalmen-te mono-substituídos com CN, CO, CHO, COR5, halogênio, OH, OR1 NH2,NHR', NR'R" e nitro, em que R5, R6, R' e R" são como acima definido.O termo halogênio define bromo, cloro, flúor e iodo. O termo "hi-drido" designa um único átomo de hidrogênio (H).

Os derivados de Oxaprozina da presente invenção podem conterátomos de carbono assimétricos, e, portanto, a presente invenção tambémpode incluir os diastereômeros individuais e enantiômeros que podem serpreparados ou isolados por métodos conhecidos por aqueles versados natécnica.

Quando mencionado, em modalidades atuais de interesse dainvenção, Oxaprozina ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, é o in-grediente terapeuticamente ativo.

Em outras modalidades de interesse, o ingrediente terapeutica-mente ativo é um composto intimamente relacionado de acordo com a fór-mula I. Em um grupo de modalidades designado A, R é -CH2-. Em outro gru-po de modalidades designado B, R é selecionado a partir de C2-alquila, C2-alquenila e C2-alquinila, tais como -CH2CH2-, -CHCH-, -CC-. Em ainda outrogrupo de modalidades (designado C), R é selecionado a partir de C3-alquila,C3-alquenila e C3-alquinila, tais como -GH2CH2CH2-, -CHCHCH2-, -CCCH2- egeométrico e estereoisômeros destes. Em todas as tais modalidades (A, B eC), R pode ser substituído visto que um átomo de hidrogênio é substituídocom CN, halogênio, OH, NH2, N02, preferivelmente com OH. Além disso, emtais modalidades, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R' e R" são como acima defini-do.

Em modalidades de mais interesse de A, B e C (designadas AA,BA, CA), R2 e R4 independentemente designam radicais selecionados a par-tir de hidrido, Ci-6-alquila, halogênio, OH e OR' e R1, R3, R5, R6, R7, R' e R"são como acima definido.

Em outras modalidades de mais interesse de A, B e C (designa-das AB, BB e CB), R2 e R4 são hidridos e R1, R3, R5, R6, R7, R' e R" são co-mo acima definido.

Em modalidades de mais interesse de A, AA, AB, B, BA, BB, C,CA e CB, os grupos R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R' e R" são como definido sobos respectivos grupos de modalidades, porém o termo "arila" é pretendidodesignar fenila ou fenila monossubstituída, em que um hidrogênio foi substi-tuído por substituintes selecionados a partir de Ci-6-alquila, C2.6-alquenila,C2-6-alquinila, Ci-6-alcoxila, CN, CO, CHO, COOH, halogênio, OH, NH2, N-HR', NR'R" e N02.

Em modalidades ainda de mais interesse de A, AA, AB, B, BA,BB, C, CA e CB, os grupos R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R' e R" são como defi-nido sob os respectivos grupos de modalidades, porém o termo "arila" é pre-tendido designar fenila ou fenila monossubstituída, em que um hidrogênio foisubstituído por substituintes selecionados a partir de C-i-6-alquila, C1-6-alcoxila, CN, CHO, COOH, halogênio, OH, NH2, e N02.

Em modalidades ainda de mais interesse de A, AA, AB, B, BA,BB, C, CA e CB, os grupos R2 e R4 independentemente designam radicaisselecionados a partir de hidrido, C^e-alquila, d-e-alcoxila, CN, COOH, halo-gênio, OH, NH2, NHR, NR'R", N02, HS02, R7-S02 e R1, R3, R5, R6, R7 R' eR" são como definido sob as respectivas modalidades. Em tais modalidades,o termo "arila" é pretendido designar fenila ou fenila monossubstituída, emque um hidrogênio foi substituído por substituintes selecionados a partir deCi-e-alquila, Ci-6-alcoxila, CN, CHO, COOH, halogênio, OH, NH2 e N02.

Em modalidades ainda de mais interesse de A, AA, AB, B, BA,BB, C, CA e CB, os grupos, Ci-6-alquila, Ci-g-alquila, C2.6-alquenila, C2.9-alquenila, C2.6-alquinila e C2.9-alquinila podem ser opcionalmente mono-substituídos com CN, halogênio, OH, OR' NH2, NHR', NR'R" e nitro e R1, R2,R3, R4, R5, R6, R7 R' e R" são como definido sob as respectivas modalidades.

Em tais modalidades, o termo "arila" é pretendido designar fenilaou fenila monossubstituída, em que um átomo de hidrogênio foi substituídopor substituintes selecionados a partir de Ci-6-alquila, Ci-e-alcoxila, CN,CHO, COOH, halogênio, OH, NH2, e N02.

Deve ser entendido que em modalidades ainda de mais interes-se de todas aquelas acima mencionadas, R é -CH2- ou C2-alquila ou C2-

alquenila.

Exemplos típicos de compostos intimamente relacionados são:ácido 4,5-difeniltiazol-2-il-propiônico, opcionalmente na forma de seu ésterde etila ou metila;ácido 4,5-difeniloxazol-2-il-acrílico;ácido 4,5-difeniloxazol-2-il-acético;ácido 4,5-di-(4'-clorofenil)-oxazol-2-il-propiônico;

4,5-difeniloxazol-2-il)-propionamida;

éster de etila de ácido 4,5-difeniloxazol-2-il)-acrílico;

ácido 4-(4'-bromofenil)-5-feniloxazol-2-il-propiônico, opcionalmente na formade seu éster de metila;

ácido 4-(4-hidroxifenil-5-fenil-2-oxazol propanóico, opcionalmente na forma de seu éster de etila ou metila;

ácido 4-(4-fluorofenil)-5-[4-(metilsulfonil)fenil]-2-oxazolpropiônico, opcional-mente na forma de seu éster de metila;

ácido 4-(4-fluorofenil)-5-[4-(metilsulfonil)-fenil]-2-oxazolacético, opcionalmen-te na forma de seu éster de etila;

ácido 4-(4-fluorofenil)-5-[4-(metilsulfonil)fenil]-2-oxazolbutanóico, opcional-mente na forma de seu éster de metila;

amida 4-(4-fluorofenil)-5-(4-(metilsulfonil)fenil)-2-oxazolpropiônica;

ácido [4-(4-aminossulfonilfenil)-5-(3,4-diclorofenil)]-2-oxazolacético, opcio-nalmente na forma de seu éster de etila ou metila;

ácido [4-(4-aminossulfonilfenil)-5-(3-cloro-4-fluorofenil)]-2-oxazolacético, op-cionalmente na forma de seu éster de etila ou metila;

ácido [4-(4-aminossulfonilfenil)-5-(3-fluoro-4-metoxifenil)]-2-oxazolacético,opcionalmente na forma de seu éster de etila ou metila;

ácido [4-(4-aminossulfonilfenil)-5-(4-clorofenil)]-2-oxazolacético, opcional-mente na forma de seu éster de etila ou metila;

ácido [4-(4-aminossulfonilfenil)-5-fenil]-2-oxazolbutanóico, opcionalmente naforma de seu éster de etila ou metila;

ácido [4-(4-aminossulfonilfenil)-5-fenil]-2-oxazolpropanóico, opcionalmentena forma de seu éster de etila ou metila;

ácido [4-(4-aminossulfonilfenil-5-(3,4-difluorofenil)]-2-oxazolacético, opcio-nalmente na forma de seu éster de etila ou metila;

ácido [4-(4-metilsulfonilfenil)-5-fenil]-2-oxazolacético, opcionalmente na for-ma de seu éster de etila ou metila;

ácido [4-(4-metilsulfonilfenil)-5-fenil]-2-oxazolbutanóico, opcionalmente naforma de seu éster de etila ou metila;

ácido [4-(4-metilsulfonilfenil)-5-fenil]-2-oxazolpropanóico, opcionalmente naforma de seu éster de etila ou metila;

ácido 4-[4-aminossulfonilfenil)-5-(3-fluoro-4-metoxifenil)-2-oxazolil].alfa.-bromoacético, opcionalmente na forma de seu éster de etila ou metila;

ácido 5-(4-nitrofenil-4-fenil-2-oxazol-2-ilpropiônico, opcionalmente na formade seu éster de etila ou metila;

ácido 5-(4'-fluorofenil)-4-feniloxazol-2-il-propiônico, opcionalmente na formade seu éster de metila;

ácido 5-(4-hidroxifenil-4-fenil-2-oxazolpropanóico, opcionalmente na formade seu éster de etila ou metila;

ácido 5-(4-fluorofenil)-4-[4-(metilsulfonil)fenil]-2-oxazolpropiônico, opcional- mente na forma de seu éster de etila ou metila;

ácido [5-(4-aminossulfonilfenil)-4-(4-clorofenil)]-2-oxazolacético, opcional-mente na forma de seu éster de etila ou metila;

ácido [5-(4-aminossulfonilfenil)-4-fenil]-2-oxazolacético, opcionalmente naforma de seu éster de etila ou metila;

ácido [5-(4-aminossulfonilfenil)-4-fenil]-2-oxazolbutanóico, opcionalmente naforma de seu éster de etila ou metila;

ácido [5-(4-aminossulfonilfenil)-4-fenil]-2-oxazolpropanóico, opcionalmentena forma de seu éster de etila ou metila;

ácido [5-(4-aminossulfonilfenil)-4-fenil]-2-oxazolpropiônico, opcionalmente naforma de seu éster de etila ou metila;

[4-(4-aminossulfonilfenil)-5-(3-fluoro-4-métoxifenil)]-2-oxazolacetato de etila;

[4-(4-aminossulfonilfenil)-5-fenil]-2-oxazolacetato de etila;

[4-(4-aminossulfonilfenil)-5-fenil]-2-oxazolbutanoato de etila;

[4-(4-aminossulfonilfenil)-5-fenil]-2-oxazolpropanoato de etila; [4-(4-metilsulfonilfenil)-5-fenil]-2-oxazolacetato de etila;

[4-(4-metilsulfonilfenil)-5-fenil]-2-oxazolbutanoato de etila;

[4-(4-metilsulfonilfenil)-5-fenil]-2-oxazolpropanoato de etila;ácido [5-(4-clorofenil)-4-feniltiazol]-2-ilpropiônico de etila;[5-(4-aminossulfonilfenil)-4-fenil]-2-oxazolacetato de etila;[5-(4-aminossulfonilfenil)-4-fenil]-2-oxazolbutanoato de etila;[5-(4-aminossulfonilfenil)-4-fenil]-2-oxazolpropanoato de etila;[4-(4-aminossulfonilfenil)-5-fenil]-2-oxazolacetato de metila;[4-(4-aminossulfonilfenil)-5-fenil]-2-oxazolbutanoato de metila;[4-(4-aminossulfonilfenil)-5-fenil]-2-oxazolpropanoato de metila;[4-(4-metilsulfonilfenil)-5-fenil]-2-oxazolacetato de metila;[4-(4-metilsulfonilfenil)-5-fenil]-2-oxazolbutanoato de metila;[4-(4-metilsulfonilfenil)-5-fenil]-2-oxazolpropanoato de metila;[5-(4-aminossulfonilfenil)-4-fenil]-2-oxazolacetato de metila;[5-(4-aminossulfonilfenil)-4-fenil]-2-oxazolbutanoato de metila;[5-(4-aminosulfonilfenil)-4-fenil]-2-oxazolpropanoato de metila.

Em resumo, Oxaprozina ou um composto intimamente relacio-nado é pretendido incluir derivados de acordo com a fórmula I, que incluemmetabólitos de Oxaprozina e pró-fármacos adequados destes, bioisósteresdestes e sais farmaceuticamente aceitáveis destes incuindo um solvato dosal. Exemplos típicos de ésteres adequados são formiato, acetato, propiona-to, ascorbila e benzoilato. Exemplos de metabólitos de Oxaprozina são Oxa-prozina substituída por hidróxi, isto é, ácido 5-(4-hidroxifenil)-4-fenil-2-oxazolepropanpoico, ácido 4-(4-hidroxifenil)-5-fenil-2-oxazolpropanóico eácido 4-(4-hidroxifenil)-5-(4-hidroxifenil)-2-oxazolpropanóico como descritoem US 4.659.728.

Considerando-se fornecer formulações dermatológicas compre-endendo quantidades altas de Oxaprozina completamente dissolvida ou umcomposto intimamente relacionado, a solubilidade dos ativos necessita sermelhorada. Um meio para esse efeito é melhorar a solubilidade de Oxapro-zina formando-se um sal solúvel em água de Oxaprozina ou um compostointimamente relacionado definido aqui. Portanto, em algumas modalidadesda invenção, opcionalmente onde R5 é hidróxi (OH), a Oxaprozina propria-mente dita ou um composto intimamente relacionado pode ser fornecido co-mo um sal solúvel em água farmaceuticamente aceitável.O termo "solúvel em água" é pretendido definir Oxaprozina ouum derivado desta modificado de uma maneira resultando em solubilidadeem água muito mais alta do que a Oxaprozina propriamente dita, tal como 5,10, 20, 25, 40, 50, 75, 100, 200, 250, 400, 500, 750 e 1000 vezes mais alta.A solubilidade de Oxaprozina em água a 259C é cerca de 1,7 mg/ml. Portan-to, uma modificação solúvel em água de Oxaprozina ou um derivado desta épretendida denotar uma modificação resultando em uma solubilidade da O-xaprozina modificada ou composto relacionado em água a 25QC de pelo me-nos 10, 20, 25, 30, 40 e 50 mg/ml, preferivelmente pelo menos 75, 100, 150,200, 250 ou ainda pelo menos 300 mg/ml.

O termo "composto intimamente relacionado" é da mesma formapretendido definir um sal farmaceuticamente aceitável de Oxaprozina ou docomposto relacionado. Desse modo, Oxaprozina e o composto intimamenterelacionado onde R5 é hidroxi (OH) podem ser fornecidos na forma de umúnico sal, como um sal de adição de base ou como um sal de adição de áci-do, ou na forma de um sal duplo no evento onde tanto os ácido carboxílicoslivres quanto o nitrogênio do anel de oxazol formam um sal.

No presente contexto, a frase "sal farmaceuticamente aceitável"abrange um sal de adição de base derivado da reação da entidade de ácidopropiônico livre com bases inorgânicas (hidróxidos) ou bases orgânicas e/ouum sal de adição de ácido derivado da reação do nitrogênio de anel de oxa-zol básico com ácidos farmaceuticamente aceitáveis. Desse modo, pode serentendido que a Oxaprozina pode ser fornecida na forma de um sal de adi-ção de ácido ou um sal de adição de base ou na forma de um sal duplo deadição de ácido misturado e sal de adição de base.

Exemplos de sais de adição de base abrangem sais de Na, K,Ca, Mg, Cu, Zn e Mn. Bases tipicamente orgânicas para uso na preparaçãode um sal de adição de base são aminas primárias, secundárias ou terciária-rias incluindo alquilfenilamina, amônia, 2-aminoetanol, aminopirimidina, ami-nopiridina, arginina, benetamina, benzatina, betaína, cafeína, colina, deanol,dietanolamina, dietilamina, 2-dietilaminoetanol, 2-dimetilaminoetanol, etile-nodiamina, N-etilmorfolina, N-etilpiperidina, glicamina, glicosamina, glicinol,hidrabamina, imidazol, isopropilamina, meglumina, metilglucamina, morfoli-na, piperazina, piperidina, procaína, purina, pirrolidina, teobromina, tiamina,trietanolamina, trietilamina, trimetilamina, tripropilamina, trometamina, es-permidina, e similares). Além disso, sais de adição de base podem ser deri-vados a partir da reação com aminoácidos naturais tal como com glicina,alanina, valina, leucina, isoleucina, norleucina, tirosina, cistina, cisteína, me-tionina, prolina, hidróxi prolina, histidina, omitina, lisina, arginina, serina, tre-onina, e fenilalanina e com aminoácidos não naturais tais como D-isômerossubstituintes são selecionados a partir de nitro, amino, a.lquila, alquenila, al-quinila, amônio ou sais de amônio substituídos e sais de alumínio.

Exemplos de sais de adição de ácido incluem aqueles derivadosde ácidos inorgânicos semelhantes a ácidos hidroclóricos, hidrobrômicos,nítricos, carbônicos, monoidrogenocarbônicos, fosfóricos, monoidrogenofos- fóricos, diidrogenofosfóricos, sulfúricos, monoidrogenossulfúricos, hidriódicosou de fósforo e similares, bem como os sais derivados de ácidos orgânicosrelativamente não-tóxicos semelhantes a acético, propiônico, isobutírico, ma-léico, malônico, benzóico, sucínico, subérico, fumárico, mandélico, ftálico,benzenossulfônico, p-tolilsulfônico, cítrico, tartárico, metanossulfônico, e si-milares. Da mesma forma incluídos são sais de aminoácidos tais como argi-nato e similares, e sais de ácidos orgânicos semelhantes a ácidos glicurôni-cos ou galacturônicos e similares.

Onde Oxaprozina ou um composto intimamente relacionado éfornecida na forma de um sal é pretendido incluir um solvato farmaceutica-mente aceitável, que pode ser um hidrato (compreendendo de meio a ummol de H20 até cerca de 10 rnols de H20 por mol de sal) ou pode compre-ender outros solventes de cristalização tais como álcoois.

Como mencionado, o ingrediente ativo da invenção pode seradministrado a um indivíduo através de qualquer rotina de administração queresulta na presença local do agonista na pele ou captação sistêmica.

Em modalidades atualmente interessantes da invenção, a Oxa-prozina ou um composto intimamente relacionado é administrado topicamen-te à pele de um indivíduo. Isto é, Oxaprozina ou um medicamento desta épreferivelmente formulado para aplicação tópica à pele, tal como formuladona forma líquida ou semi-sólida (incluindo, por exemplo, ungüento, emulsãoincluindo microemulsões e lipossomas, gel, linimento, pó ou spray) ou podeser fornecido em combinação com um portador "finito", por exemplo, um ma-terial de não-propagação que mantém sua forma, incluindo, por exemplo, umemplastro, bioadesivo, curativo ou bandãgem. A Oxaprozina ou um compos-to intimamente relacionado pode ser formulado na forma aquosa ou não-aquosa, tal como uma solução, emulsão, dispersão, suspensão ou ungüento.

A administração tópica se refere à aplicação de uma composiçãodermatológica compreendendo Oxaprozina ou um composto intimamenterelacionado em uma concentração de 0,01 - 50,0% (p/p). A quantidade dacomposição dermatológica aplicada depende da duração do tratamento, dacondição a ser tratada e da formulação. Em uma modalidade preferida dainvenção a concentração de Oxaprozina ou um composto intimamente rela-cionado na composição dermatológica é 0,1 - 20,0% (p/p). Em uma modali-dade ainda mais preferida da invenção a concentração na formulação é 0,5 -10,0% (p/p).

Considerando-se aplicar quantidades mais eficazes dos compos-tos ativos da invenção, um medicamento, tal como uma formulação dermato-lógica, e métodos de administração tópica de uma quantidade terapeutica-mente eficaz deve compreender Oxaprozina ou um composto intimamenterelacionado em uma quantidade de pelo menos 0,5% em peso, mais preferi-velmente de pelo menos 1% em peso, ainda mais preferivelmente de pelomenos 1,5% em peso, ainda mais preferivelmente de pelo menos 2% empeso, tal como cerca de 2,5% em peso, cerca de 3% em peso, cerca de3,5% em peso, cerca de 4% em peso, cerca de 4,5% em peso, cerca de 5%em peso, cerca de 5,5% em peso, cerca de 6% em peso ou cerca de 7% empeso.

Embora Oxaprozina ou um composto intimamente relacionadoseja bem tolerado na pele, pode ser considerado aplicar quantidades dosativos que garantem tratamento seguro. Portanto, um medicamento, tal co-mo uma formulação dermatológica, e métodos de administração tópica deuma quantidade terapeuticamente eficaz deve compreender Oxaprozina ouum composto intimamente relacionado em uma quantidade menor do que7% em peso, mais preferivelmente menor do que 6,5% em peso, ainda maispreferivelmente menor do que 6% em peso, ainda mais preferivelmente me-nor do que 5,5% em peso, todavia ainda mais preferivelmente menor do que5% em peso, tal como menor do que 4,5% em peso, tal como menor do que4% em peso, ou tal como menor do que 3,5% em peso.

Desta maneira, em modalidades preferidas da invenção, ummedicamento, tal como uma formulação dermatológica, e métodos de admi-nistração tópica de uma quantidade terapeuticamente eficaz deve compre-ender Oxaprozina ou um composto intimamente relacionado ou um sal desteem uma quantidade variando dentre 0,5 e 10% em peso, tal como entre 0,5e 8% em peso, preferivelmente entre 0,5 e 7% em peso, tal como entre 0,5 e6% em peso, entre 0,5 e 5,5% em peso, entre 0,5 e 5% em peso, entre 0,5 e4,5% em peso, entre 0,5 e 4% em peso, entre 0,5 e 3,5% em peso, tal comoentre 0,5 e 3% em peso. Em modalidades ainda mais preferidas da inven-ção, um medicamento, tal como uma formulação dermatológica, e métodosde administração tópica de uma quantidade terapeuticamente eficaz devecompreender Oxaprozina ou um composto intimamente relacionado ou umsal deste em uma quantidade variando entre 1 e 7% em peso, preferivelmen-te entre 1 e 6,5% em peso, tal como entre 1 e 6% em peso, entre 1 e 5,5%em peso, entre 1 e 5% em peso, entre 1 e 4,5% em peso, entre 1 e 4% empeso, entre 1 e 3,5% em peso, tal como entre 1 e 3% em peso. Em modali-dades ainda mais preferidas da invenção, um medicamento, tal como umaformulação dermatológica, e métodos de administração tópica uma quanti-dade terapeuticamente eficaz deve compreender Oxaprozina ou um com-posto intimamente relacionado ou um sal deste em uma quantidade variandoentre 1,5 e 7% em peso, preferivelmente entre 1,5 e 6,5% em peso, tal comoentre 1,5 e 6% em peso, 1,5 e 5,5% em peso, 1,5 e 5% em peso, 1,5 e 4,5%em peso, 1,5 e 4% em peso, 1,5 e 3,5% em peso, tal como 1,5 e 3% em pe-so.

Em modalidades atualmente interessantes da invenção, um me-dicamento, tal como uma formulação dermatológica, e métodos de adminis-tração tópica de uma quantidade terapeuticamente eficaz deve compreenderOxaprozina ou um composto intimamente relacionado em uma quantidadede cerca de 1%, de cerca de 1,5%, de cerca de 2%, de cerca dé 2,5%, decerca de 3%, de cerca de 3,5%, de cerca de 4% em peso, de cerca de 4,5%peso, de cerca de 5% em peso ou de cerca de 6% em peso, preferivelmente2,5%; 3%, 3,5% ou 4% em peso.

Deve ser entendido, que em usos preferidos e métodos da in-venção, Oxaprozina ou o composto intimamente relacionado é o único in-grediente terapeuticamente ativo.

Entretanto, em outros usos e métodos, Oxaprozina ou um com-posto intimamente relacionado ou um sal deste é administrado junto com um agente de tratamento dermatológico. Este pode ser um tratamento eficazpara doença dermatológica e em modalidades preferidas o uso dos dois a-gentes em combinação é superior aos resultados que seriam esperados combase no uso de apenas qualquer dos dois. Por exemplo, a terapia de combi-nação é eficaz para diminuir as dosagens de agentes dermatológicos con-vencionais que são normalmente prescritos como uma mono-terapia. A ad-ministração de dosagens mais baixas de agentes de tratamento convencio-nais fornece uma redução nos efeitos colaterais que correspondem a taisagentes convencionais.

Portanto, usos e métodos da invenção também compreendem a administração de um agente de tratamento dermatológico.

Exemplos típicos de agentes de tratamento dermatológicos sãoanti-histamínicos, agentes anti-bacterianos, agentes anti-fúngicos, agentesanti-prurido, agentes anti-viróticos, agentes para combater parasitas, agen-tes anti-inflamatórios esteróides, agentes inflamatórios não-esteróides, agen-tes anestésicos, agentes ceratolíticos, agentes para combater radicais livres,agentes de quelação de metal, agentes anti-caspa, agentes anti-acne vulgar,antagonistas de bradicinina ou substância P ou inibidores de NO-sintase.A invenção é também descrita pelos exemplos.O Exemplo 1 descreve uma formulação típica de uma composi-ção dermatológica de Oxaprozina na forma de seu sal solúvel em água (salde mono-etanolamina) e a formação do sal solúvel em água de Oxaprozina.

Os Exemplos 2, 3 e 4 demonstram o efeito benéfico de aplicaçãotópica de Oxaprozina (como um sal solúvel em água) no tratamento de pru-rido associado com dermatite de contato, dermatite atópica, inflamação demordida de inseto e psoríase, respectivamente.

O Exemplo 5 demonstra as novas propriedades farmacológicasde Oxaprozina, que não podem ser demonstradas para Bufexamac que a-penas inibe a enzima PDE-IV.

O Exemplo 6 demonstra o efeito significante de Oxaprozina naprevenção e tratamento de dermatite de contato experimental de uma ma-neira relacionada à dose e com efeito mais forte do que observado com 17-valerato de betametasona.

O Exemplo 7 demonstra que Oxaprozina é capaz de inibir a for-mação de edema na orelha em um modelo de dermatite de contato experi-mental, mas que nenhum efeito pode ser observado para Bufexamac.

O Exemplo 8 demonstra que Oxaprozina é segura quando apli-cada topicamente à pele e não causa reações de sensibilização, foto toxici-dade ou irritação dérmica aguda mesmo quando aplicada em dose alta.

O Exemplo 9 demonstra que uma emulsão de Oxaprozina (E-xemplo 1) tem boa tolerância cutânea mesmo quando aplicada consecuti-vamente em uma concentração de 5% durante 28 dias.

Os Exemplos 10 e 11 se referem à avaliação clínica do efeito deOxaprozina no tratamento de eczema das mãos e dermatite de contato, res-pectivamente.

EXEMPLOS

Exemplo 1

Uma composição farmacêutica tópica de acordo com a invençãofoi preparada dissolvendo-se 2,5% ou 5,0% do sal de monoetanolamina deOxaprozina na fase de água da emulsão tópica com a seguinte composição(P/P):

Fase HidrofóbicaTween 80™ (Monooleato de sorbitan de polioxietileno) 1%Span 60™ (emulsificador do tipo éster de sorbitan) 2%Triglicerídeos de cadeia média (MCT) 20%Petrolato, branco 10%Parafina, leve 10%Cetanol 4%

Fase Hidrofílica

Sal de Monoetanolamina de Oxaprozina 2,5%Água 42,5%Goma Xantana 0,5%Glicerol 2%Propilenoglicol 2%Álcool Benzílico 0,5%

A emulsão foi preparada primeiro aquecendo-se a fase lipofílicae alguma de fase hidrofílica (goma xantana e água) a 70 graus Célsius, emisturando-as. A fase hidrofílica restante é aquecida a 50eC e adicionadasubseqüentemente resfriando-as sob agitação.

O sal de monoetanolamina foi preparado de acordo com o seguinte método vantajoso:

10,0 g Oxaprozina foram dissolvidos em 230 ml de acetato deetilo sob aquecimento suave.

2,3 g de monoetanolamina foram dissolvidos em 30 ml de aceta- to de etila e adicionados à solução de Oxaprozina sob agitação. Depois dealguns segundos uma precipitação significante pode ser observada. A solu-ção foi permitida resfriar durante 60 minutos e o sal foi coletado por filtração e secado.

Exemplo 2

Um indivíduo do sexo masculino de 71 anos de idade sofreu dedermatite de contato irritante durante mais que 5 anos. A dermatite ficounormalmente situada nas pernas. Os sintomas da dermatite foram eritema,esfoliação e prurido significantes.

Durante os últimos 5 anos, o indivíduo foi regularmente tratadocom esteróides tópicos fortes com um efeito terapêutico relativamente bomno eritema, porém sem efeito à curto prazo no prurido. Durante um agrava-mento da dermatite associada com uma coceira forte, o indivíduo iniciou umtratamento com a emulsão de acordo com o exemplo 1 contendo 5,0% dosal de monoetanolamina de Oxaprozina. O indivíduo experimentou um alívioimediato e completo do prurido 20 minutos depois da aplicação da emulsãodo exemplo 1. Para manter este nível de eficácia, o indivíduo teve que rea-plicar a emulsão diariamente três vezes no primeiro dia e duas vezes diaria-mente durante as próximas duas semanas, onde o eritema e esfoliação fo-ram gradualmente reduzidos. Depois de 14 dias de tratamento, o eritemadesapareceu completamente e o tratamento foi interrompido. Duas semanasdepois o eritema ainda não tinha reaparecido. Isto indica um efeito terapêuti-co surpreendentemente bom não apenas no prurido, mas da mesma formana doença subjacente.

Uma menina de 31/2 anos de idade sofreu de dermatite atópicadurante pelo menos 2 anos. A dermatite estava presente na face e em maisdo que 30% do corpo e foi caracterizada por eritema e prurido extenso. Oindivíduo foi periodicamente tratado com ungüento de hidrocortisona oucreme de pimecrolimus com algum efeito sobre o eritema, porém sem efeitoà curto prazo no prurido.

Durante um agravamento da dermatite com prurido extenso, oindivíduo foi tratado com a emulsão de acordo com o exemplo 1 contendo2,5% do sal de monoetanolamina de Oxaprozina. 15 minutos depois da apli-cação da emulsão, o indivíduo experimentou um alívio completo do prurido,que durou 8 horas. Durante a semana seguinte, o tratamento foi repetidoquando necessário, 1 - 3 vezes diariamente e toda vez que uma recupera-ção completa de prurido fosse observada. Durante a semana de tratamentouma melhoria significante de eritema foi observada indicando um efeito tera-pêutico surpreendentemente bom não apenas no prurido, porém da mesmaforma na doença subjacente.Exemplo 3

Uma mulher de 37 anos de idade, que previamente experimen-tou inflamação de mordida de inseto na pele com prurido e edema como sin-tomas predominantes, foi tratada com a emulsão de acordo com o exemplo1 contendo 2,5% do sal de monoetanolamina de Oxaprozina seguindo umamordida de inseto por um mosquito. Este tratamento aliviou completamenteo prurido depois de 20 minutos de aplicação da emulsão e o edema desapa-receu durante a noite. Contrariamente, o tratamento de ataques dè mosquitoprévio com ungüento de hidrocortisona não reduziu satisfatoriamente o pru-rido e edema.

Exemplo 4

Um indivíduo do sexo masculino de 32 anos de idade sofreu depsoríase de placa durante mais do que dois anos. A doença foi visível noscotovelos com eritema, esfoliação e prurido significantes. Durante um agra-vamento dos sintomas o indivíduo iniciou uma semana de tratamento duasvezes diariamente com a emulsão de acordo com a reivindicação 1 contendo5,0% do sal de monoetanolamina da Oxaprozina. O indivíduo experimentouum alívio imediato e significante de prurido depois do primeiro tratamento.Este nível de eficácia foi mantido durante a semana inteira de tratamento.

Além disso, uma redução significante de eritema e esfoliação foi observada.Novamente, isto indicou um efeito terapêutico surpreendentemente bom nãoapenas no prurido, mas da mesma forma na doença subjacente.

Exemplo 5

O potencial anti-inflamatório de Oxaprozina foi determinado ava-liando-se a atividade inibidora de Oxaprozina contra as enzimas Fosfodieste-rase PDEIV, Proteína Tirosina Cinase SYKe Proteína Tirosina Cinase ZA70(ZAP-70). Os ensaios de enzima foram conduzidos por MSD Pharma Services.

A seguinte concentração de Oxaprozina (como o sal de monoe-tanolamina) resultou em 50% de inibição das seguintes enzimas (IC50);

Enzima MDS Pharma Service Ne: IC50

Fosfodiesterase PDEIV 154000 22 uMProteína Tirosina Cinase, SYK,

Proteína Tirosina Cinase, ZA70 (ZAP-70)

Enzima

MDS Pharma Service NQ: IC5o

155761 28 uM

155987 38 uM

Em comparação, Bufexamac apenas exibe efeito inibidor sobre aenzima PDE-IV.

Exemplo 6

A avaliação quanto ao Efeito Anti-inflamatório na Oxazolona in-duziu Ensaio de Edema na Orelha do Camundongo.

A atividade anti-inflamatória de Oxaprozina foi avaliada por ad-ministração tópica de Oxaprozina a oxazolona induziu inflamação na orelhaem camundongos. Este método de avaliação é geralmente empregado paraavaliação e estimativa de fármacos anti-inflamatórios, em particular, comrespeito a inflamação vista na dermatite de contato. 17-Valerato de Betame-tasona foi empregado como o controle positivo.

A Oxaprozina na forma do sal de monoetanolamina foi adminis-trada topicamente como uma diluição em acetona em uma quantidade de250-1000 ^g/orelha. Betametasona foi administrada topicamente em quanti-dades de 20 u.g/orelha. Betametasona foi aplicada na forma comercial vale-rato de Celeston ® 0,1%.

Procedimento Teste

Dia 0

Todos os grupos foram imunizados com 20 jllI de oxazolona,1,6% em etanol 96% (p/v) na a orelha esquerda e na direita.

Dia 7

As espessuras da orelha de todos os camundongos em ambosos lados esquerdo e direito foram medidas com um padrão de medida ele-trônico. Todos os grupos foram desafiados com 20 uJ de oxazolona (1,6%em etanol 96% (p/v)) na orelha esquerda e na orelha direita. O veículo (ace-tona) ou soluções de artigo teste foram administrados 20 minutos antes e 20minutos depois do desafio de oxazolona.

Dia 8

24 horas depois do desafio de oxazolona a espessura da orelhade todos os camundongos foi medida com um padrão de medida eletrônico.

Os grupos, doses e números de animais serão como segue:

<table>table see original document page 47</column></row><table>

As espessuras médias das orelhas e desvios padrões foramcalculados. O inchaço da orelha foi calculado como a diferença entre asespessuras da orelha dia 7 e dia 8. A inibição percentual do inchaço daorelha foi avaliada como a diferença entre o inchaço de orelha médio dogrupo 1 e o inchaço de orelha médio de grupos 2 a 5 expressos em per-centual.

Estatísticas

Diferenças no inchaço de orelha entre o grupo tratado com veí-culo e os outros grupos foram testados quanto à significância empregandoum método estatístico não-paramétrico de análise, o teste U de Mann-Whitney. O nível requerido de significância foi p < 0,05.

Resultados

O desafio de oxazolona causou uma inflamação nas orelhas,que foi significante no grupo tratado com veículo depois de 24 horas umavez que as orelhas estavam inchadas e vermelhas claras. Os artigos testeaté certo ponto preveniram a reação. Nenhuma reação adversa a quaisquerdos artigos teste foi observada.

Inchaço de Orelha

As várias concentrações dos artigos teste inibiram o inchaço naorelha como mostrado na tabela abaixo:<table>table see original document page 48</column></row><table>

Conclusão

O sal de monoetanolamina de Oxaprozina da invenção exibiuuma inibição altamente significante e dependente de dose de inchaço naorelha. A inibição observada com a dose mais alta foi significativamentemais forte do que a inibição obtida com 17-valerato de Betametasona emseu nível de dose clinicamente empregado.

Os dados indicam que o sal de monoetanolamina de Oxaprozinada invenção tem um efeito supressor forte sobre dermatite de contato.

Exemplo 7

A comparação de Oxaprozina e Bufexamac na Oxazolona indu-ziu Ensaio de Edema de Orelha de Camundongo.

A atividade anti-inflamatória de Oxaprozina em comparação aBufexamac foi avaliada empregando o mesmo método de teste como descri-to no Exemplo 6. Ambos os artigos teste foram aplicados em uma dose de500 ug/orelha e dissolvidos em etanol a 96%. Betametasona, como o contro-le positivo foi administrado topicamente em quantidades de 20 fig/orelha.

Resultados:

Oxaprozina mostrou uma inibição estatisticamente significanteda formação de edema de orelha, porém Bufexamac não inibiu de modo al-gum a formação de edema na orelha.

Exemplo 8

Irritação Dérmica Aguda

Uma amostra de oxaprozina como o sal de monoetanolamina foipreparada em duas concentrações (2,5% e 5% em peso) por diluição comágua e testada quanto a irritação dérmica aguda.

Procedimento:

A amostra foi aplicada em uma dose de 0,5 ml_, em uma área dapele não danificada do flanco direito de cada animal. O emplastro foi postona posição com uma tira de fita adesiva cirúrgica.

No flanco esquerdo, uma área não tratada serviu como o controle.

As reações de pele foram avaliadas depois de 1 hora e em se-guida depois de 24, 48 e 72 horas seguindo a remoção do emplastro de a-cordo com a seguinte escala de classificação:

Escalas de Classificação:

Eritema (0: Nenhum eritema, 1: Eritema leve (pouco perceptível),

2: Eritema definido, 3: Eritema moderado a severo, 4: Eritema Severo (roxo)com formação de escaras (lesões profundas) impedindo eritema de ser clas-sificado).

Edema (0: Nenhum edema, 1: Edema muito leve (pouco percep-tível), 2: Edema leve (contorno claramente definido), 3: Edema moderado(espessura), 4: Edema severo (espessura maior do que 1 mm, superfíciemaior do que zona de aplicação)

Resultados:

Com respeito à Oxaprozina (2,5% em peso), nenhuma reaçãocutânea (eritema e edema) foi observada independente do tempo de exame.

Com respeito à Oxaprozina (5% em peso), apenas um eritemaleve sobre a área tratada no tempo de leitura de 1 hora foi observado. Estareação foi totalmente reversível entre o 2- e 39 dias do teste.

Fototoxicidade:

Teste para fototoxicidade é realizado para avaliar o risco de rea-ções cutâneas na cobaia seguindo exposição à radiação ultravioleta.

Procedimento:

Oxaprozina (fornecida como seu sal de monoetanolamina) foidiluída em água para produzir soluções contendo 2,5% ou 5% em peso dosal de Oxaprozina. A solução foi aplicada em uma dose de 0,5 ml_ sobre oflanco da mão direita inteiro de cada cobaia. Trinta minutos depois do trata-mento, os animais foram submetidos à radiações ultravioleta (UV-B primeiroe em seguida UV-A).

Os animais foram irradiados com a fonte de irradiação VLX 3W(Biotronic, Vilbert Lourmat) na Dose Eritematosa Não Máxima (M.N.E.D)7000 J/cm2 para UV-A e 150mJ/cm2 para UV-B.

Resultados:

Uma avaliação macroscópica das reações cutâneas (eritema eedema) foi conduzida 24 e 48 horas depois da irradiação. Nenhuma reaçãocutânea macroscópica foi atribuível à foto irritação quando comparado comas reações notadas nos sítios de referência (8-Metoxipsoralen: referênciapositiva e produto apenas: referência negativa). Desse modo, Oxaprozinanão é fototóxica.

Sensibilização da Pele

O teste quanto a sensibilização da pele é realizado de acordocom o método de Magnusson e Kligman (J. Invest. Dermatol. 1969. 52, 268-276) e de acordo com O.E.C.D. Norma N° 406 de 17 de julho de 1992, e ométodo teste B.6 da Diretiva E.E.C 96/54.

Procedimento:

Oxaprozina (fornecida como seu sal de monoetanolamina) foidiluída em água para produzir soluções contendo 2,5% em peso do sal deOxaprozina.

As cobaias albinas da cepa Dunkin-Hartley foram expostas aoitem teste depois de um período de aclimatização de pelo menos cinco dias.

A Concentração Não Necrotizante Máxima (M.N.N.C.) foi deter-minada através de injeção por rotina transdérmica pelas seguintes concen-trações: 2,5%, 1,25%, 0,625%, 0,3125%, 0,1562% e 0,078% diluídas emsolução salina fisiológica.

A Concentração Não Irritante Pré-Máxima (pré-M.N.I.C.) foi de-terminada por aplicação do item teste sob um curativo oclusivo durante 24horas, nas seguintes concentrações: 2,5%, 1,25%, 0,625%, 0,3125% diluí-das em solução salina fisiológica.

A Concentração Não Irritante Máxima (M.N.I.C.) foi determinadainicialmente estabelecendo-se uma fase de indução por injeção intradérmicacom uma solução salina fisiológica e por aplicação tópica de água destiladaseguido por uma fase restante de 18 dias. Na fase de desafio onde o itempermanece sob curativo oclusivo durante 24 horas, o item teste foi aplicadoà pele da cobaia Albina nas seguintes concentrações: 2,5%, 1,25%, 0,625%,0,3125% diluídas em solução salina fisiológica.

Resultados:

Nenhuma reação cutânea macroscópica atribuível à alergia foiregistrada durante o exame seguindo a remoção do curativo oclusivo (fasede desafio) dos animais do grupo tratado. Nenhuma reação de intolerânciacutânea foi registrada em animais do grupo de controle negativo/Desse mo-do, sal de monoetanolamina de Oxaprozina é constatado não causar rea-ções de sensibilização.

Exemplo 9

A tolerância cutânea de uma emulsão (Exemplo 1) contendoOxaprozina (como o sal de monoetanolamina) 2,5% e 5% em peso, respec-tivamente, foi testada quanto à aplicação diária em uma dose de 2 ml poranimal por dia durante 28 dias consecutivos sobre a pele não danificada decoelhos.

Exames cutâneos macroscópicos foram realizados diariamentedurante os 28 dias justamente antes da aplicação diária da emulsão. Eritemade pele, edema, secura, elasticidade e espessura da dobra da pele foramavaliados.

Os resultados obtidos mostraram eritema leve e edema depoisde alguns dias de tratamento porém foram totalmente invertidos antes do 19ee 102 dias, respectivamente. A secura foi muito notada no princípio do trata-mento e foi da mesma forma observado leve engrossamento da dobra dapele. O investigador concluiu que a emulsão, igualmente em 2,5% e 5% deconcentração, apresentou boa tolerância cutânea dérmica depois da aplica-ção repetida durante 28 dias.Exemplo 10

A eficácia de Oxaprozina ou um composto relacionado para tratar e prevenir eczema das mãos pode ser testada em um tratamento cego com a preparação de estudo ou veículo duas vezes diariamente durante 4 semanas em 2 grupos de tratamento com dermatite das mãos crônica. A metade dos pacientes será tratada com uma formulação em creme de Oxaprozina, por exemplo, sal de monoetanolamina de Oxaprozina em uma concentração de 2,5% e a segunda metade com o veículo em creme. A avaliação clínica será realizada no dia 1 antes do primeiro tratamento (linha de referência) e depois de 1, 2, 3 e 4 semanas de tratamento. Adicionalmente os pacientes responderão um questionário para determinação do índice de Qualidade de Vida de Dermatologia, uma avaliação global de pacientes será realizada. A dosagem a ser aplicada é aproximadamente 25 mg por dia e as quantidades de dosagem totais em aproximadamente 700 mg.

A avaliação clínica pode ser feita de acordo com o sistema de classificação de HECSI que é uma avaliação objetiva e precisa da severidade do eczema das mãos. Isto incorpora igualmente a extensão e a intensidade da doença. Cada das mãos é dividida em cinco áreas (pontas do dedo, dedos (menos as pontas), palmas, atrás da mão e pulsos). Para cada uma destas áreas a intensidade de cada dentre sinais clínicos, eritema, indura-ção/papulação, vesículas, fissura, esfoliação e edema são classificados na seguinte escala de quatro pontos: 0 = nenhuma mudança de pele, 1 = doença suave, 2 = moderada, 3 = severa.

Para cada local (total de ambas as mãos) um escore de 0 a 4 é determinado quanto à extensão de sintomas clínicos com respeito ao percentual da área afetada: 0 = 0%, 1=1- 25%, 2 = 26 - 50%, 3 = 51 - 75%, 4 = 76- 100%.

Finalmente o escore determinado quanto à extensão em cada local é multiplicado pela soma da intensidade de cada característica clínica (Eritema (E), Infiltração/papulação (I), Vesículas (V), Fissuras (F), Esfoliação (S), Edema (O). Exemplo 11A eficácia de Oxaprozina ou um composto relacionado para tratar e prevenir dermatite de contato pode ser avaliada clinicamente em humanos em um estudo duplo cego controlado aleatorizado empregando as pessoas teste com alergia a níquel conhecida e com pele saudável na área teste. De acordo com um procedimento padrão, pelo menos três campos teste de pele saudável localizados na parte de trás são nomeados a cada pessoa teste, em que a alergia de campos é provocada por aplicação de vaselina de sulfato de níquel II e o medicamento teste é aplicado para testar a eficácia. O medicamento teste pode ser uma formulação de creme de Oxaprozina, por exemplo, sal de monoetanolamina de Oxaprozina em uma concentração de 2,5% ou 5% onde a dose diária aplicada no campo teste é aproximadamente 15 mg e 40 mg, respectivamente. Como controle positivo pode ser empregado Creme de 17 - valerato de Betametasona 0,1 %, onde a dose diária aplicada é aproximadamente 0,6 mg de betametasona/dia. Além disso, o veículo livre de ingrediente ativo é da mesma forma testado. No dia 1, medicamento de estudo, controle positivo e veículo é aplicado para testar os campos (= pré-tratamento) em que aproximadamente 200 \i\ de cada preparação de estudo será aplicado aos campos teste respectivos, por exemplo empregando-se câmaras teste especiais (Finn Chambers®, Epitest Ltd. Oy, Finland, 18 mm de diâmetro interno.

No dia consecutivo, os campos testes pré-tratados serão tratados com duas concentrações de vaselina de sulfato de níquel II para induzir uma reação alérgica ou com vaselina durante 1 hora. O tratamento com as concentrações diferentes de vaselina de sulfato de níquel II será realizado em uma área menor no meio dos campos testes pré-tratados definidos empregando câmaras de teste menores, por exemplo, Finn Chambers®, Epitest Ltd. Oy, Finland, 12 mm de diâmetro interno. Aproximadamente 30 \ú de vaselina de sulfato de níquel II ou vaselina serão empregados. Depois desta indução a eficácia do tratamento preventivo com as preparações de estudo será avaliada. Nos dias de estudo 4 a 7 os campos testes serão tratados como descrito durante dia 1 com as preparações de estudo uma vez por dia para avaliar a eficácia no tratamento de dermatite de contato. A extensão doprejuízo de barreira epidérmica medida por TEWL, vermelhidão da pele medida por cromametria e condição de pele clínica avaliadas por classificação será determinada. Além disso, a fotodocumentação será realizada. A avaliação clínica será realizada de acordo com a seguinte contagem: 0 = nenhuma reação, 1 = eritema, porém nenhuma induração, 2 = eritema, induração, possíveis pápulas discretas, 3 = eritema, induração, pápulas, vesícula, 4 = eritema, induração, vesícula de confluência.

A perda de água transepidérmica (evaporimetria) é um método de não-invasivo amplamente empregado para avaliação de prejuízo da pele.

A epiderme de pele intacta saudável representa uma barreira que minimiza a perda de água externa. Qualquer prejuízo desta barreira resulta em um aumento da permeabilidade a água com um aumento correspondente de TEWL. Valores de TEWL aumentados serão esperados nos campos teste lesi-onais em indivíduos com reações alérgicas induzidas pelo tratamento com vaselina de sulfato de níquel II.

Claims (54)

1. Uso de Oxaprozina ou um composto intimamente relacionado ou um sal farmaceuticamente aceitável deste para a preparação de um medicamento formulado para administração tópica à pele para o tratamento de uma doença dermatológica inflamatória em um indivíduo, em que o composto intimamente relacionado é definido pela fórmula geral I:<formula>formula see original document page 55</formula>R é selecionado a partir de Ci-3-alquila, C2.3-alquenila e C2.3-alquinila e R é opcionalmente derivado por substituição de um átomo de hidrogênio com CN, halogênio OH, NH2 e N02;R1 e R2 independentemente designam radicais selecionados a partir de hidrido, d-e-alquila, C2-6-alquenila, C2-6-alquinila, Ci-6-alcoxila, CO, CHO, CO-Me, CO-Et, CN, halogênio, OH, OR', NH2, NHR', NR'R", N02, HS02 e R7-S02;R3 e R4 independentemente designam radicais selecionados a partir de hidrido, C^-alquila e C2-6-alquenila;R5 designam radicais selecionados a partir de OH, OR6, NH2, NHR', NR'R", SH e SR6; R6 designam radicais selecionados a partir de Ci-6-alquila, C2.6-alquenila e arila;R7 designam radicais selecionados a partir de Ci-e-alquila, arila, NH2, NHR' e NR'R";R' e R" designam o mesmo ou diferente grupo selecionado a partir de Ci-6-alquila e C2.6-alquenila; e"arila" significa fenila ou fenila mono-substituída em que um hidrogênio foi substituído por substituintes selecionados a partir de Ci.6-alquila, C2-6-alquenila, Ci-6-alcoxila, CO, CHO, CN, halogênio, OH, NH2 e N02;e em que o oxigênio do anel de oxazol é opcionalmente substitu-ído com enxofre (S) para fornecer um anel de tiazol.

2. Uso de Oxaprozina ou um composto intimamente relacionado ou um sal farmaceuticamente aceitável deste para a preparação de um medicamento formulado para administração sistêmica para o tratamento de uma doença dermatológica inflamatória em um indivíduo, em que o composto intimamente relacionado é definido pela fórmula geral I de acordo com a reivindicação 1 e em que R, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R', R", arila e bioisós-tere são como definido na reivindicação 1.

3. Uso de Oxaprozina ou um composto intimamente relacionado ou um sal farmaceuticamente aceitável deste para a preparação de um medicamento formulado para administração tópica à pele para a inibição de pelo menos duas das enzimas selecionadas a partir do grupo que consiste em um inibidor de Proteína tirosina cinase Syk; Proteína tirosina cinase ZAP-70; e enzima PDE-IV em um indivíduo com uma doença dermatológica inflamatória, em que o composto intimamente relacionado é definido pela fórmula geral I de acordo com a reivindicação 1 e em que R, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R', R", arila e bioisóstere são como definido na reivindicação 1.

4. Uso de Oxaprozina ou um composto intimamente relacionado ou um sal farmaceuticamente aceitável deste para a preparação de um medicamento formulado para administração sistêmica à pele para a inibição de pelo menos duas das enzimas selecionadas a partir do grupo que consiste em um inibidor de Proteína tirosina cinase Syk; Proteína tirosina cinase ZAP-70; e enzima PDE-IV em um indivíduo com uma doença dermatológica inflamatória, em que o composto intimamente relacionado é definido pela fórmula geral I de acordo com a reivindicação 1 e em que R, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R\ R", arila e bioisóstere são como definido na reivindicação 1.

5. Uso de pelo menos dois inibidores selecionados a partir dogrupo que consiste em um inibidor de Proteína tirosina cinase Syk; Proteína tirosina cinase ZAP-70; e enzima PDE-IV para a preparação de um medicamento formulado para administração tópica à pele para o tratamento de uma doença dermatológica inflamatória em um indivíduo, em que o composto intimamente relacionado é definido pela fórmula geral I de acordo com a reivindicação 1 e em que R, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 R\ R", arila e bioisóstere são como definido na reivindicação 1.

6. Uso de pelo menos dois inibidores selecionados a partir do grupo que consiste em um inibidor de Proteína tirosina cinase Syk; Proteína tirosina cinase ZAP-70; e enzima PDE-IV para a preparação de um medicamento formulado para administração sistêmica à pele para o tratamento de uma doença dermatológica inflamatória em um indivíduo, em que o composto intimamente relacionado é definido pela fórmula geral I de acordo com a reivindicação 1 e em que R, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 R', R", arila e bioisóstere são como definido na reivindicação 1.

7. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 ou 2, em que o tratamento da doença dermatológica inflamatória compreende ini-bição de uma ou mais das enzimas Proteína tirosina cinase Syk; Proteína tirosina cinase ZAP-70 e fosfodiesterase PDE-IV.

8. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6,em que a doença dermatológica inflamatória é caracterizada por estar associada com uma reação de hipersensibilidade na pele.

9. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, em que a doença dermatológica inflamatória é caracterizada por estar associada com uma reação de alergia tipo IV na pele.

10. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, em que a doença dermatológica inflamatória é caracterizada por estar associada com um reação de alergia tipo I na pele.

11. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, em que a doença dermatológica inflamatória é eczema.

12. Uso de acordo com a reivindicação 11, em que o eczema é selecionado a partir do grupo que consiste em dermatite atópica, eczemadas mãos, eczema do latente, eczema da infância, eczema de adulto, cera-tose pilosa, ictiose vulgar, dermatite de mão e pé, ceratocone, ponfólige, eczema discóide, eczema numular, dermatite de contato alérgica, dermatite de contato irritante, dermatite por tratamento prolongado e eczema das mãos.

13. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, em que a doença dermatológica inflamatória é selecionada a partir do grupo que consiste em eczema asteatótico, dermatite de estase, líquen simples crônico, dermatite seborréica, seborréia e psoríase.

14. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, em que a doença dermatológica inflamatória é dermatite de contato.

15. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, em que a doença dermatológica inflamatória é dermatite de contato alérgica.

16. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, em que a doença dermatológica inflamatória é dermatite de contato irritante.

17. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações Ia 6, em que a doença dermatológica inflamatória é eczema das mãos.

18. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, em que a doença dermatológica inflamatória é dermatite atópica.

19. Uso de Oxaprozina ou um composto intimamente relacionado ou um sal farmaceuticamente aceitável deste para a preparação de um medicamento formulado para administração tópica à pele para o alívio, remoção ou prevenção de um ou mais sintomas selecionados a partir do grupo que consiste em prurido, eritema, esfoliaçao e edema em um indivíduo tendo eczema, em que o composto intimamente relacionado é definido pela fórmula geral I de acordo com a reivindicação 1 e em que R, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R', R", arila e bioisóstere são como definido na reivindicação 1.

20. Uso de Oxaprozina ou um composto intimamente relacionado ou um sal farmaceuticamente aceitável deste para a preparação de um medicamento formulado para administração sistêmica para o alívio, remoçãoou prevenção de um ou mais sintomas selecionados a partir do grupo que consiste em prurido, eritema, esfoliaçao e edema em um indivíduo tendo eczema, em que o composto intimamente relacionado é definido pela fórmu-Ia geral I de acordo com a reivindicação 1 e em que R, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R', R", arila e bioisóstere são como definido na reivindicação 1.

21. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 19 ou 20, em que eczema é selecionado a partir do grupo que consiste em dermatite atópica, eczema das mãos, eczema do latente, eczema da infância, eczema de adulto, ceratose pilosa, ictiose vulgar, dermatite de mão e pé, cera-tocone, ponfólige, eczema discóide, eczema numular, dermatite de contato alérgica, dermatite de contato irritante e dermatite por tratamento prolongado.

22. Uso de acordo com quaisquer das reivindicações anteriores, em que o medicamento formulado para administração tópica à pele compreende uma quantidade de Oxaprozina ou do composto intimamente relacionado ou um sal deste que varia entre 0,5% e 10% em peso.

23. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 21, em que o medicamento compreende uma quantidade da Oxaprozina ou do composto intimamente relacionado ou um sal deste de cerca de 2,5% em peso.

24. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 21, em que o medicamento compreende uma quantidade da Oxaprozina ou do composto intimamente relacionado ou um sal deste de cerca de 5% em peso.

25. Uso de acordo com quaisquer das reivindicações anteriores, em que a Oxaprozina ou um composto intimamente relacionado é fornecido na forma de um sal solúvel em água.

26. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, em que o composto intimamente relacionado é selecionado a partir do grupo que consiste em ácido 4,5-difeniltiazol-2-il-propiônico, opcionalmente na forma de seu éster de etila ou metila; ácido 4,5-difeniloxazol-2-il-acrílico; ácido 4,5-difeniloxazol-2-il-acético; ácido 4,5-di-(4'-clorofenil)-oxazol-2-il-propiônico;-4,5-difeniloxazol-2-il)-propionamida;éster de etila de ácido 4,5-difeniloxazol-2-il)-acrílico;ácido 4-(4'-bromofenil)-5-feniloxazol-2-il-propiônico, opcionalmente na forma de seu éster de metila; ácido 4-(4-hidroxifenil-5-fenil-2-oxazol propanóico, opcionalmente na forma de seu éster de etila ou metila;ácido 4-(4-fluorofenil)-5-[4-(metilsulfonil)fenil]-2-oxazolpropiônico, opcionalmente na forma de seu éster de metila;ácido 4-(4-fluorofenil)-5-[4-(metilsulfonil)-fenil]-2-oxazolacético, opcionalmente na forma de seu éster de etila;ácido 4-(4-fluorofenil)-5-[4-(metilsulfonil)fenil]-2-oxazolbutanóicò, opcionalmente na forma de seu éster de metila;amida 4-(4-fluorofenil)-5-(4-(metilsulfonil)fenil)-2-oxazolpropiônica;ácido [4-(4-aminossulfonilfenil)-5-(3,4-diclorofenil)]-2-oxazolacético, opcionalmente na forma de seu éster de etila ou metila;ácido [4-(4-aminossulfonilfenil)-5-(3-cloro-4-fluorofenil)]-2-oxazolacético, opcionalmente na forma de seu éster de etila ou metila; ácido [4-(4-aminossulfonilfenil)-5-(3-fluoro-4-metoxifenil)]-2-oxazolacético, opcionalmente na forma de seu éster de etila ou metila;ácido [4-(4-aminossulfonilfenil)-5-(4-clorofenil)]-2-oxazolacético, opcionalmente na forma de seu éster de etila ou metila;ácido [4-(4-aminossulfonilfenil)-5-fénil]-2-oxazolbutanóico, opcionalmente na forma de seu éster de etila ou metila;ácido [4-(4-aminossulfonilfenil)-5-fenil]-2-oxazolpropanóico, opcionalmente na forma de seu éster de etila ou metila;ácido [4-(4-aminossulfonilfenil-5-(3,4-difluorofenil)]-2-oxazolacético, opcionalmente na forma de seu éster de etila ou metila;ácido [4-(4-metilsulfonilfenil)-5-fenil]-2-oxazolacético, opcionalmente na forma de seu éster de etila ou metila; ácido [4-(4-metilsulfonilfenil)-5-fenil]-2-oxazolbutanóico, opcionalmente na forma de seu éster de etila ou metila;ácido [4-(4-metilsulfonilfenil)-5-fenil]-2-oxazolpropanóico, opcionalmente naforma de seu éster de etila ou metila;ácido 4-[4-aminossulfonilfenil)-5-(3-fluoro-4-metoxifenil)-2-oxazolil].alfa.-bromoacético, opcionalmente na forma de seu éster de etila ou metila; ácido 5-(4-nitrofenil-4-fenil-2-oxazol-2-ilpropiônico, opcionalmente na forma de seu éster de etila ou metila;ácido 5-(4'-fluorofenil)-4-feniloxazol-2-il-propiônico, opcionalmente na forma de seu éster de metila;ácido 5-(4-hidroxifenil-4-fenil-2-oxazolpropanóico, opcionalmente na forma de seu éster de etila ou metila;ácido 5-(4-fluorofenil)-4-[4-(metilsulfonil)fenil]-2-oxazolpropiônico, opcionalmente na forma de seu éster de etila ou metila;ácido [5-(4-aminossulfonilfenil)-4-(4-clorofenil)]-2-oxazolacético, opcionalmente na forma de seu éster de etila ou metila;ácido [5-(4-aminossulfonilfenil)-4-fenil]-2-oxazolacético, opcionalmente na forma de seu éster de etila ou metila;ácido [5-(4-aminossulfonilfenil)-4-fenil]-2-oxazolbutanóico, opcionalmente na forma de seu éster de etila ou metila;ácido [5-(4-aminossulfonilfenil)-4-fenil]-2-oxazolpropanóico, opcionalmente na forma de seu éster de etila ou metila; ácido [5-(4-aminossulfonilfenil)-4-fenil]-2-oxazolpropiônico, opcionalmente na forma de seu éster de etila ou metila;[4-(4-aminossulfonilfenil)-5-(3-fluoro-4-metoxifenil)]-2-oxazolacetato de etila;[4-(4-aminossulfonilfenil)-5-fenil]-2-oxazolacetato de etila;[4-(4-aminossulfonilfenil)-5-fenil]-2-oxazolbutanoato de etila; [4-(4-aminossulfonilfenil)-5-fenil]-2-oxazolpropanoato de etila;[4-(4-metilsulfonilfenil)-5-fenil]-2-oxazolacetato de etila;[4-(4-metilsulfonilfenil)-5-fenil]-2-oxazolbutanoato de etila;[4-(4-metilsulfonilfenil)-5-fenil]-2-oxazolpropanoato de etila;ácido [5-(4-clorofenil)-4-feniltiazol]-2-ilpropiônico de etila;[5-(4-aminossulfonilfenil)-4-fenil]-2-oxazolacetato de etila;[5-(4-aminossulfonilfenil)-4-fenil]-2-oxazolbutanoato de etila;[5-(4-aminossulfonilfenil)-4-fenil]-2-oxazolpropanoato de etila;[4-(4-aminossulfonilfenil)-5-fenil]-2-oxazolacetato de metila; [4-(4-aminossulfonilfenil)-5-fenil]-2-oxazolbutanoato de metila; [4-(4-aminossulfonilfenil)-5-fenil]-2-oxazolpropanoato de metila; [4-(4-metilsulfonilfenil)-5-fenil]-2-oxazolacetato de metila; [4-(4-metilsulfonilfenil)-5-fenil]-2-oxazolbutanoato de metila; [4-(4-metilsulfonilfenil)-5-fenil]-2-oxazolpropanoato de metila; [5-(4-aminossulfonilfenil)-4-fenil]-2-oxazolacetato de metila; [5-(4-aminossulfonilfenil)-4-fenil]-2-oxazolbutanoato de metila; [5-(4-aminossulfonilfenil)-4-fenil]-2-oxazolpropanoato de metila.

27. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, em que o indivíduo é um humano, um cachorro, um gato ou um cavalo.

28. Método para tratar uma doença dermatológica inflamatória em um indivíduo que compreende topicamente administrar à pele do indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de Oxaprozina ou um composto intimamente relacionado ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em que o composto intimamente relacionado é definido pela fórmula geral I: <formula>formula see original document page 62</formula>e em queR é selecionado a partir de Ci-3-alquila, C2-3-alquenila e C2.3-alquinila e R é opcionalmente derivado por substituição de um átomo de hidrogênio com CN, halogênio OH, NH2 e NO2;R1 e R2 independentemente designam radicais selecionados a partir de hidrido, Ci-6-alquila, C2-6-alquenila, C2-6-alquinila, Ci-6-alcoxila, CO, CHO, CO-Me, CO-Et, CN, halogênio, OH, OR', NH2, NHR", NR'R", N02, 25 HS02eR7-S02;R3 e R4 independentemente designam radicais selecionados a partir de hidrido, Ci.6-alquila e C2-6-alquenila;R5 designam radicais selecionados a partir de OH, OR6, NH2, NHR', NR'R", SH e SR6; R6 designam radicais selecionados a partir de Ci-6-alquila, C2-6-alquenila e arila;R7 designam radicais selecionados a partir de Ci-6-alquila, arila, NH2) NHR' e NR'R";R' e R" designam o mesmo ou diferente grupo selecionado a partir de d-e-alquila e C2-6-alquenila; e"arila" significa fenila ou fenila mono-substituída em que um hidrogênio foi substituído por substituintes selecionados a partir de d-e-alquila, C2.6-alquenila, Ci-6-alcoxila, CO, CHO, CN, halogênio, OH, NH2 e N02;e em que o oxigênio do anel de oxazol é opcionalmente substituído com enxofre (S) para fornecer um anel de tiazol.

29. Método para tratar uma doença dermatológica inflamatória em um indivíduo que compreende administração sistêmica a um indivíduo, uma quantidade terapeuticamente eficaz de Oxaprozina ou um composto intimamente relacionado ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em que o composto intimamente relacionado é definido pela fórmula geral I de acordo com a reivindicação 28 e em que R, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R', R", arila e bioisóstere são como definido na reivindicação 28,

30. Método para a inibição de pelo menos duas das enzimas 25 selecionadas a partir do grupo que consiste em um inibidor de Proteína tirosina cinase Syk; Proteína tirosina cinase ZAP-70; e enzima PDE-IV em um indivíduo com uma doença dermatológica inflamatória, compreendendo topi-camente administrar ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de Oxaprozina ou um composto intimamente relacionado ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em que o composto intimamente relacionado é definido pela fórmula geral I de acordo com a reivindicação 28 e em que R, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R', R", arila e bioisóstere são como definido nareivindicação 28.

31. Método para a inibição de pelo menos duas das enzimas selecionadas a partir do grupo que consiste em um inibidor de Proteína tirosina cinase Syk; Proteína tirosina cinase ZAP-70; e enzima PDE-IV em um indivíduo com uma doença dermatológica inflamatória, compreendendo administração sistêmica ao indivíduo de uma quantidade terapeuticamente eficaz de Oxaprozina ou um composto intimamente relacionado ou um sal far-maceuticamente aceitável deste, em que o composto intimamente relacionado é definido pela fórmula geral I de acordo com a reivindicação 28 e em que R, R\ R2, R3, R4, R5, R6, R7, R", R", arila e bioisóstere são como definido na reivindicação 28.

32. Método para tratar uma doença dermatológica inflamatória em um indivíduo compreendendo topicamente administrar à pele do indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos dois inibidores selecionados a partir do grupo que consiste em um inibidor de Proteína tirosina cinase Syk; Proteína tirosina cinase ZAP-70; e enzima PDE-IV, em que o composto intimamente relacionado é definido pela fórmula geral I de acordo com a reivindicação 28 e em que R, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R\ R", arila e bioisóstere são como definido na reivindicação 28.

33. Método para tratar uma doença dermatológica inflamatória em um indivíduo compreendendo administração sistêmica ao indivíduo de uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos dois inibidores selecionados a partir do grupo que consiste em um inibidor de Proteína tirosina cinase Syk; Proteína tirosina cinase ZAP-70; e enzima PDE-IV, em que ocomposto intimamente relacionado é definido pela fórmula geral I de acordo com a reivindicação 28 e em que R, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R1, R", arila e bioisóstere são como definido na reivindicação 28.

34. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 28 ou 29, em que o tratamento da doença dermatológica inflamatória compreende inibição de uma ou mais das enzimas Proteína tirosina cinase Syk; Proteína tirosina cinase ZAP-70 e fosfodiesterase PDE-IV.

35. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações.28ou 29, em que a doença dermatológica inflamatoria é caracterizada por estar associada com uma reação de hipersensibilidade na pele.

36. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 28 ou 29, em que a doença dermatológica inflamatoria é caracterizada por estar associada com um reação de alergia tipo IV na pele.

37. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 28 ou 29, em que a doença dermatológica inflamatoria é caracterizada por estar associada com uma reação de alergia tipo I na pele.

38. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 28 ou 29, em que a doença dermatológica inflamatoria é eczema.

39. Método de acordo com a reivindicação 38, em que o eczema é selecionado a partir do grupo que consiste em dermatite atópica, eczema das mãos, eczema do latente, eczema da infância, eczema de adulto, cera-tose pilosa, ictiose vulgar, dermatite de mão e pé, ceratocone, ponfólige, eczema discóide, eczema numular, dermatite de contato alérgica, dermatite de contato irritante, dermatite por tratamento prolongado e eczema das mãos.

40. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 28 ou 29, em que a doença dermatológica inflamatoria é selecionada a partir do grupo que consiste em eczema asteatótica, dermatite de estase, líquen simpies crônico, dermatite seborréica, seborréia e psoríase.

41. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 28 ou 29, em que a doença dermatológica inflamatoria é dermatite de contato.

42. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 28 ou 29, em que a doença dermatológica inflamatoria é dermatite de contato alérgica.

43. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 28 ou 29, em que a doença dermatológica inflamatoria é dermatite de contato irritante.

44. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 28 ou 29, em que a doença dermatológica inflamatoria é eczema das mãos.

45. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 28 ou 29, em que a doença dermatológica inflamatoria é dermatite atópica.

46. Método para o alívio, remoção ou prevenção de um ou mais sintomas selecionados a partir do grupo que consiste em prurido, eritema, esfoliação e edema em um indivíduo tendo eczema que compreende topi-camente administrar Oxaprozina ou um composto intimamente relacionado ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em que o composto intimamente relacionado é definido pela fórmula geral I de acordo com a reivindicação 28 e em que R, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R', R", arila e bíoisóstere são como definido na reivindicação 28.

47. Método para o alívio, remoção ou prevenção de um ou mais sintomas selecionados a partir do grupo que consiste em prurido, eritema, esfoliação e edema em um indivíduo tendo eczema que compreende administração sistêmica de Oxaprozina ou um composto intimamente relacionado ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em que o composto intimamente relacionado é definido pela fórmula geral I de acordo com a reivindi-15 cação 28 e em que R, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R', R", arila e bioisóstere são como definido na reivindicação 28.

48. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 46 ou 47, em que eczema é selecionado a partir do grupo que consiste em dermatite atópica, eczema das mãos, eczema do latente, eczema da infância, eczema de adulto, ceratose pilosa, ictiose vulgar, dermatite de mão e pé, ceratocone, ponfólige, eczema discóide, eczema numular, dermatite de contato alérgica, dermatite de contato irritante e dermatite por tratamento prolongado.

49. Método de acordo com quaisquer das reivindicações 28, 29, 46 ou 47, em que a administração tópica à pele compreende uma quantidade de Oxaprozina ou do composto intimamente relacionado ou um sal deste que varia entre 0,5% e 10% em peso.

50. Método de acordo com quaisquer das reivindicações 28, 29, 46 ou 47, em que a administração tópica à pele compreende uma quantidade da Oxaprozina ou do composto intimamente relacionado ou um sal deste de cerca de 2,5% em peso.

51. Método de acordo com quaisquer das reivindicações 28, 29,-46 ou 47, em que a administração tópica à pele compreende uma quantidade da Oxaprozina ou do composto intimamente relacionado ou um sal deste de cerca de 5% em peso.

52. Método de acordo com quaisquer das reivindicações 28, 29, 46 ou 47, em que a Oxaprozina ou o composto intimamente relacionado é fornecido na forma de um sal solúvel em água.

53. Método de acordo com quaisquer das reivindicações 28, 29, 46 ou 47, em que o composto intimamente relacionado é selecionado a partir do grupo que consiste em ácido 4,5-difeniltiazol-2-il-propiônico, opcionalmente na forma de seu ésterde etila ou metila;ácido 4,5-difeniloxazol-2-il-acrílico;ácido 4,5-difeniloxazol-2-il-acético;ácido 4,5-di-(4'-clorofenil)-oxazol-2-il-propiônico;-4,5-difeniloxazol-2-il)-propionamida;Éster de etila de ácido 4,5-difeniloxazol-2-il)-acrílico;ácido 4-(4'-bromofenil)-5-feniloxazol-2-il-propiônico, opcionalmente na forma de seu éster de metila;ácido 4-(4-hidroxifenil-5-fenil-2-oxazol, opcionalmente na forma de seu éster de etila ou metila;ácido 4-(4-fluorofenil)-5-[4-(metilsulfonil)fenil]-2-oxazolpropiônico, opcionalmente na forma de seu éster de metila;ácido 4-(4-fluorofenil)-5-[4-(metilsulfonil)-fenil]-2-oxazolacético, opcionalmente na forma de seu éster de etila; ácido 4-(4-fluorofenil)-5-[4-(metilsulfonil)fenil]-2-oxazolbutanóico, opcionalmente na forma de seu éster de metila;amida 4-(4-fluorofenil)-5-(4-(metilsulfonil)fenil)-2-oxazolpropiônica; ácido [4-(4-aminossulfonilfenil)-5-(3,4-diclorofenil)]-2-oxazolacético, opcionalmente na forma de seu éster de etila ou metila; ácido [4-(4-aminossulfonilfenil)-5-(3-cloro-4-fluorofenil)]-2-oxazolacético, opcionalmente na forma de seu éster de etila ou metila; ácido [4-(4-aminossulfonilfenil)-5-(3-fluoro-4-metoxifenil)]-2-oxazolacético,opcionalmente na forma de seu éster de etila ou metila; ácido [4-(4-aminossulfonilfenil)-5-(4-clorofenil)]-2-oxazolacético, opcionalmente na forma de seu éster de etila ou metila;ácido [4-(4-aminossulfonilfenil)-5-fenil]-2-oxazolbutanóico ácido, opcionalmente na forma de seu éster de etila ou metila;ácido [4-(4-aminossulfonilfenil)-5-fenil]-2-oxazolpropanóico, opcionalmente na forma de seu éster de etila ou metila;ácido [4-(4-aminossulfonilfenil-5-(3,4-difluorofenil)]-2-oxazolacético, opcionalmente na forma de seu éster de etila ou metila; ácido [4-(4-metilsulfonilfenil)-5-fenil]-2-oxazolacético, opcionalmente na forma de seu éster de etila ou metila;ácido [4-(4-metilsulfonilfenil)-5-fenil]-2-oxazolbutanóico, opcionalmente na forma de seu éster de etila ou metila;ácido [4-(4-metilsulfonilfenil)-5-fenil]-2-oxazolpropanóieo, opcionalmente na forma de seu éster de etila ou metila;ácido 4-[4-aminossulfonilfenil)-5-(3-fluoro-4-metoxifenil)-2-oxazolil].alfa.-bromoacético, opcionalmente na forma de seu éster de etila ou metila;ácido 5-(4-nitrofenil-4-fenil-2-oxazol-2-ilpropiônico, opcionalmente na formade seu éster de etila ou metila; ácido 5-(4'-fluorofenil)-4-feniloxazol-2-il-propiônico, opcionalmente na formade seu éster de metila;ácido 5-(4-hidroxifenil-4-fenil-2-oxazolpropanóico, opcionalmente na forma de seu éster de etila ou metila;ácido 5-(4-fluorofenil)-4-[4-(metilsulfonil)fenil]-2-oxazolpropiônico, opcionalmente na forma de seu éster de etila ou metila;ácido [5-(4-aminossulfonilfenil)-4-(4-clorofenil)]-2-oxazolacético, opcionalmente na forma de seu éster de etila ou metila;ácido [5-(4-aminossulfoniífenil)-4-fenil]-2-oxazolacético, opcionalmente na forma de seu éster de etila ou metila; ácido [5-(4-aminossulfonilfenil)-4-fenil]-2-oxazolbutanóico, opcionalmente na forma de seu éster de etila ou metila;ácido [5-(4-aminossulfonilfenil)-4-fenil]-2-oxazolpropanóico, opcionalmentena forma de seu éster de etila ou metila;ácido [5-(4-aminossulfonilfenil)-4-fenil]-2-oxazolpropiônico, opcionalmente na forma de seu éster de etila ou metila;[4-(4-aminossulfonilfenil)-5-(3-fluoro-4-metoxifenil)]-2-oxazolacetato de etila;[4-(4-aminossulfonilfenil)-5-fenil]-2-oxazolacetato de etila;[4-(4-aminossulfonilfenil)-5-fenil]-2-oxazolbutanoato de etila;[4-(4-aminossulfonilfenil)-5-fenil]-2-oxazolpropanoato de etila;[4-(4-metilsulfonilfenil)-5-fenil]-2-oxazolacetato de etila;[4-(4-metilsulfonilfenil)-5-fenil]-2-oxazolbutanoato de etila;[4-(4-metilsulfonilfenil)-5-fenil]-2-oxazolpropanoato de etila;ácido [5-(4-clorofenil). 4-feniltiazol]-2-ilpropiônico de etila;[5-(4-aminossulfonilfenil)-4-fenil]-2-oxazolacetato de etila;[5-(4-aminossulfonilfenil)-4-fenil]-2-oxazolbutanoato de etila;[5-(4-aminossulfonilfenil)-4-fenil]-2-oxazolpropanoato de etila;[4-(4-aminossulfonilfenil)-5-fenil]-2-oxazolacetato de metila;[4-(4-aminossulfonilfenil)-5-fenil]-2-oxazolbutanoato de metila;[4-(4-aminossulfonilfenil)-5-fenil]-2-oxazolpropanoato de metila;[4-(4-metilsulfonilfenil)-5-fenil]-2-oxazolacetato de metila;[4-(4-metilsulfonilfenil)-5-fenil]-2-oxazolbutanoato de metila;[4-(4-metilsulfonilfenil)-5-fenil]-2-oxazolpropanoato de metila;[5-(4-aminossulfonilfenil)-4-fenil]-2-oxazolacetato de metila;[5-(4-aminossulfonilfenil)-4-fenil]-2-oxazolbutanoato de metila;[5-(4-aminossulfonilfenil)-4-fenil]-2-oxazolpropanoato de metila.

54. Método de acordo com quaisquer das reivindicações 28, 29, 46 ou 47, em que o indivíduo é um humano, um cachorro, um gato ou um cavalo.