BRPI0501093B1 - Processo para a síntese de (7-metóxi-3,4-diidro-1- naftalenil)acetonitrila, tal composto e processo para a síntese de agomelatina - Google Patents
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Abstract
"processo para a síntese de (7-metóxi-3,4-diidro-1-naftalenil)acetonitrila e sua aplicação na síntese de agomelatina". processo para a síntese industrial do composto de fórmula (1) aplicação na síntese de agomelatina.
Description
(54) Título: PROCESSO PARA A SÍNTESE DE (7-METÓXI-3,4-DIIDRO-l- NAFTALENIL) ACETONITRILA, TAL COMPOSTO E PROCESSO PARA A SÍNTESE DE AGOMELATINA (51) Int.CI.: C07C 253/30; C07C 255/37; C07C 231/06; C07C 235/34; A61P 3/00; A61P 25/00 (30) Prioridade Unionista: 13/02/2004 FR 04 01436 (73) Titular(es): LES LABORATOIRES SERVIER (72) Inventor(es): JEAN-CLAUDE SOUVIE; ISAAC GONZALEZ BLANCO
1/8
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para PROCESSO PARA A SÍNTESE DE (7-METÓXI-3,4-DIIDRO-1-NAFTALENIL) ACETONITRILA, TAL COMPOSTO E PROCESSO PARA A SÍNTESE DE AGOMELATINA.
[001] A presente invenção refere-se a um processo para a síntese industrial de (7-metóxi-3,4-diidro-1-naftalenil)acetonitrila, e a sua aplicação na produção industrial de agomelatina, ou /V-[2-(7-metóxi-1-naftil)etil]-acetamida.
[002] Mais especificamente, a presente invenção refere-se a um processo para a síntese industrial do composto de fórmula (I):
[003] O composto de fórmula (I) obtido de acordo com o processo da invenção é útil na síntese de agomelatina, ou /V-[2-(7-metóxi-1-naftil)etil]acetamina, de fórmula (II):
(II).
[004] A agomelatina, ou /V-[2-(7-metóxi-1-naftil)etil]acetamida, tem propriedades farmacológicas valiosas.
[005] Realmente ela tem característica dupla de ser, por um lado, um agonista de receptores de sistema melatoninérgico e, por outro lado, um antagonista do receptor 5-HT2C. Aquelas propriedades conferem atividade no sistema nervoso central e, mais especialmente, no tratamento de depressão grave, distúrbios afetivos sazonais, distúrbios do sono, patologias cardiovasculares, patologias do sistema digestivo, insônia e
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2/8 fadiga resultante de desequilíbrio do ritmo circadiano, distúrbios do apetite e obesidade.
[006] A agomelatina, sua preparação e seu uso terapêutico foi descrito no relatório descritivo da Patente Européia EP 0 447 285.
[007] Em vista do valor farmacêutico deste composto, foi importante possibilitar obtê-lo por um processo de síntese industrial eficaz que é facilmente mudado para uma escala industrial e que resulta em agomelatina em uma boa produção e com excelente pureza.
[008] O relatório descritivo da Patente EP 0.447.285 descreve a preparação de agomelatina em oito etapas, iniciando de 7-metóxi-1-tetralona, fornecendo uma produção média de menos do que 30%.
[009] Aquele processo envolve a ação de bromoacetato de etila, seguido por aromatização e saponificação para produzir o ácido correspondente, que é então convertido em acetamida e subseqüentemente desidratado para produzir (7-metóxi-1-naftil)acetonitrila, isto sendo seguido por redução, e em seguida condensação do cloreto de acetila. [0010] A mudança para uma escala industrial rapidamente demonstrou as dificuldades de realização do processo, esta sendo causada principalmente por problemas de reproducibilidade da primeira etapa, que constitui a ação de bromoacetato de etila em 7-metóxi-1-tetralona de acordo com a reação de Réformatsky resultando em 7-metóxi-3,4diidro-1(2H)-naftalenilideno)etanoato de etila.
[0011] Além disso, a etapa subseqüente de aromatização de (7-metóxi-3,4-diidro-1(2H)-naftalenilideno)etanoato de etila tem sido freqüentemente incompleta e resultou, após saponificação, em uma mistura de produtos que é difícil de purificar.
[0012] A requerente atualmente desenvolveu um novo processo de síntese industrial que resulta, de uma maneira reproduzível e sem a necessidade de purificação laboriosa, em agomelatina de uma pureza compatível com seu uso como um ingrediente ativo farmacêutico.
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3/8 [0013] Uma alternativa para as dificuldades encontradas com o processo descrito no relatório descritivo da Patente EP 0 447 285 foi obtida por condensação direta de um composto de ciano com 7-metóxi-1-tetralona. Foi também necessário que o composto de condensação obtido pudesse facilmente ser submetido à aromatização para produzir (7-metóxi-1 -nafti l)acetonitrila.
[0014] É evidente que (7-metóxi-3,4-diidro-1-naftalenil)acetonitrila constituiría um intermediário de síntese ideal que atende aos requisitos para síntese direta de 7-metóxi-1-tetralona, e seria um excelente substrato para a etapa de aromatização.
[0015] Reações para a condensação direta de tetralonas com acetonitrila ou compostos de acetonitrila são descritas na literatura. Em particular, o relatório descritivo de Patente US 3 992 403 descreve a condensação de fosfonato de cianometila com 6-flúor-1-tetralona, e o relatório descritivo da Patente US 3 931 188 descreve a condensação de acetonitrila com tetralona induzindo a um intermediário de ciano que é diretamente comprometida na reação subseqüente. Aplicada à 7-metóxi-1-tetralona, a condensação de acetonitrila produz uma mistura de isômeros na qual exo constitui uma porção maior e endo a menor porção, de acordo com a Figura 1:
Figura 1
[0016] obtendo uma tal mistura requerendo subseqüentes condições de aromatização drásticas que não são compatíveis com os requisitos industriais para o propósito de realizar a síntese de agomelatina.
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4/8 [0017] A Requerente desenvolveu atualmente um novo processo de síntese industrial que permite (7-metóxi-3,4-diidro-1-naftalenil)acetonitrila ser obtida de uma maneira reproduzível e sem a necessidade de purificação laboriosa, especialmente livre da impureza exo de fórmula (III):
(III), [0018] cuja impureza não pode ser submetida à aromatização subseqüente sob condições de operação que são compatíveis com os requisitos industriais para o propósito de realizar a síntese de agomelatina.
[0019] Mais especificamente, a presente invenção refere-se a um processo para a síntese industrial do composto de fórmula (I):
que é caracterizada pelo fato de que 7-metóxi-1-tetralona de fórmula (IV):
é reagida com ácido cianoacético de fórmula (V):
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5/8 em condições nas quais a água formada é removida, na presença de uma quantidade catalítica de um composto de fórmula (VI) :
+
[0020] na qual R e R', que podem ser iguais ou diferentes, cada qual representa um grupo (C3-C1ü)alquila linear ou ramificado, um grupo arila não-substituído ou substituído, ou um grupo aril(Ci-Cs)alquila linear ou ramificado, não-substituído ou substituído, [0021] para produzir o composto de fórmula (I) após a filtração e lavagem com uma solução de hidróxido de sódio, cujo composto de fórmula (I) é isolado na forma de um sólido após recristalização onde :
- arila significa um grupo fenila, naftila ou bifenila,
- o termo substituído governando os termos arila e arilalquila denota que a porção aromática daqueles grupos pode ser substituída por de 1 a 3 grupos idênticos ou diferentes selecionados de (CiCe)alquila linear ou ramificada, hidróxi e (Ci-Ce)alcóxi linear ou ramificado.
[0022] Mais especialmente, a água formada durante a reação é removida por destilação. É preferivelmente empregado um solvente de reação que tem uma temperatura de ebulição mais elevada do que ou igual àquela da água, e ainda mais preferivelmente que forme um azeótropo com água, tal como, por exemplo, xileno, tolueno, anisol, etilbenzeno, tetracloroetileno, ciclohexeno ou mesitileno.
[0023] Preferivelmente, a reação é realizada com refluxo de tolueno ou xileno e, mais especialmente, com refluxo de tolueno.
[0024] Vantajosamente um dos grupos R ou R' do catalisador empregado representa um grupo (C3-Cw)alquila linear ou ramificado e o outro representa um grupo arila ou arilalquila. Mais especialmente, um
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6/8 catalisador preferido é aquele de fórmula (VIa) :
[0025] na qual R'a representa um grupo fenila substituído ou nãosubstituído por um ou mais grupos (C1-C6)alquila linear ou ramificado, e Ra representa um grupo (C3-Cw)alquila linear.
[0026] Vantajosamente, R'a representa um grupo fenila substituído ou não-substituído, mais especialmente um grupo fenila não-substituído.
[0027] O grupo Ra preferido é o grupo hexila.
[0028] Vantajosamente, n é 1.
[0029] O catalisador preferido empregado no processo de acordo com a invenção é o heptanoato de benzilamônio de fórmula (VII) :
[0030] Vantajosamente, o composto de fórmula (VI) é obtido após filtração e lavagem com uma solução básica orgânica ou mineral, tal como NaOH, KOH, Ca(OH)2, Sr(OH)2 ou NH4OH, e mais especialmente com uma solução de hidróxido de sódio.
[0031] Este processo é de particular interesse pelas seguintes razões :
- ele permite que o composto endo, exclusivamente, seja obtido sobre uma escala industrial. Este resultado é no geral surpreendente considerando a literatura referente àquele tipo de reação, que mais freqüentemente reporta a obtenção de misturas exo / endo (Tetrahedron, 1966, 22, 3021 - 3026). O resultado é devido ao uso de um composto de fórmula (VI) como catalisador de reação ao invés dos acetatos de amônio atualmente empregados em tais reações (Bull. Soc.
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Chim. Fr., 1949, 884-890).
- a taxa de conversão obtida é muito elevada, excedendo 97%, ao contrário daquela que poderia ser observada empregando-se o ácido acético, para o qual a taxa não excede a 75%.
[0032] O composto de fórmula (I) desse modo obtido é novo e é útil como um intermediário na síntese de agomelatina, na qual ele é submetido à aromatização seguida por redução e então acoplamento com anidrido acético.
[0033] Os exemplos abaixo ilustram a invenção, porém não estão limitando-a de modo algum.
Exemplo 1 : (7-Metóxi-3,4-diidro-1-naftalenil)acetonitrila.
[0034] São introduzidos em um reator de 670 litros 85,0 Kg de 7metóxi-1-tetralona, 60,3 kg de ácido cianoacético e 15,6 kg de ácido heptanóico em tolueno na presença de 12,7 kg de benzilamina. A mistura é aquecida ao refluxo. Quando todo o substrato de partida desapareceu, a solução foi resfriada e filtrada. O precipitado obtido é lavado com tolueno e em seguida o filtrado obtido é lavado com uma solução de hidróxido de sódio de 2N e subseqüentemente com água até tornarse neutro. Após remoção do solvente por evaporação, o sólido resultante é recristalizado de uma mistura de etanol/água (80/20) para fornecer o produto do título em uma produção de 90% e com uma pureza química excedendo as 99%.
Ponto de Fusão: 48 a 50°C.
Exemplo 2 : (7-Metóxi-3,4-diidro-1-naftalenil)acetonitrila.
[0035] São introduzidos em um reator de 670 litros 85,0 Kg de 7-metóxi-1-tetralona, 60,3 kg de ácido cianoacético e 15,6 kg de ácido heptanóico em tolueno na presença de 11,0 kg de anilina. A mistura é aquecida ao refluxo. Quando todo o substrato de partida desaparecer, a solução será resfriada e filtrada. O precipitado obtido é lavado com tolueno e em seguida o filtrado obtido é lavado com uma solução de
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8/8 hidróxido de sódio de 2N e subseqüentemente com água até tornar-se neutro. Após remoção do solvente por evaporação, o sólido resultante é recristalizado de uma mistura de etanol/água (80/20) para fornecer o produto do título em uma produção de 87% e com uma pureza química excedendo a 99%.
Ponto de Fusão: 48 a 50°C.
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Claims (8)
- REIVINDICAÇÕES1. Processo para a síntese industrial do composto de fórmula (I) caracterizado pelo fato de que 7-metóxi-1-tetralona de fórmula (IV):é reagida com ácido cianoacético de fórmula (V):o em condições onde a água formada é removida, na presença de uma quantidade catalítica de um composto de fórmula (VI):R!-NH,O na qual R e R', que podem ser iguais ou diferentes, cada qual representa um grupo (C3-Cio)alquila linear ou ramificado, um grupo arila substituído ou não-substituído, ou um grupo aril(Ci-Cs)alquila linear ou ramificado substituído ou não-substituído, para produzir o composto de fórmula (I) após filtração e lavagem com uma solução de hidróxido de sódio, cujo composto de fórmula (I) é isolado na forma de um sólido após recristalização, onde :Petição 870180046609, de 30/05/2018, pág. 12/19
- 2/3- arila significa um grupo fenila, naftila ou bifenila,- o termo substituído governando os termos arila e arilalquila denota que a porção aromática daqueles grupos pode ser substituída por de 1 a 3 grupos idênticos ou diferentes selecionados de (C1C6)alquila linear ou ramificada, hidróxi e (C1-C6)alcóxi linear ou ramificado.2. Processo para a síntese do composto de fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a reação é realizada com refluxo de tolueno.
- 3. Processo para síntese do composto de fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o catalisador empregado é aquele de fórmula (VIa) :+ ona qual Ra' representa um grupo fenila não-substituído ou substituído por um ou mais grupos (C1-C6)alquila linear ou ramificado, n é 0 ou 1, e Ra representa um grupo (C3-Cw)alquila linear.
- 4. Processo para a síntese do composto de fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R representa um grupo hexila.
- 5. Processo para a síntese do composto de fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R' representa um grupo benzila.
- 6. Processo para a síntese do composto de fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o catalisador empregado é heptanoato de benzilamônio de fórmula (VII) :Petição 870180046609, de 30/05/2018, pág. 13/193/3
- 7. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula (I) a saber, (7-metóxi-3,4-diidro-1-naftalenil)-acetonitrila, para uso como um intermediário na síntese de agomelatina.
- 8. Processo para a síntese de agomelatina, caracterizado pelo fato de se partir do composto de fórmula (I) em que o composto de fórmula (I) é obtido pelo processo de síntese como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 6 e é submetido a aromatização seguida por redução e em seguida a acoplamento com anidrido acético.Petição 870180046609, de 30/05/2018, pág. 14/19
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