BRPI0109640B1 - Forma farmacêutica multiparticulada adequada para liberação uniforme de um ingrediente farmacêutico ativo no intestino delgado e no intestino grosso, seu processo de produção e seu uso - Google Patents

Forma farmacêutica multiparticulada adequada para liberação uniforme de um ingrediente farmacêutico ativo no intestino delgado e no intestino grosso, seu processo de produção e seu uso Download PDF

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Abstract

"forma de droga multiparticulada compreendendo pelo menos duas formas de pélete diferentemente revestidas". a invenção refere-se a uma forma de droga multiparticulada para liberação uniforme de um ingrediente farmacêutico ativo no intestino delgado e no intestino grosso, compreendendo pelo menos duas formas de péletes a e b que compreendem um ingrediente farmacêutico ativo no núcleo e tem revestimentos de polímero diferentes que determinam a liberação do ingrediente ativo em valores de ph diferentes, caracterizado pelo fato de que a forma de pélete a é suprida de um revestimento de polímero interno, e tem um revestimento entérico externo que rapidamente dissolve acima do ph em torno de 5,5, e a forma de pélete b é suprida de um revestimento de polímero que, no teste de liberação usp, libera menos do que 20% do ingrediente ativo em ph de 6,8 em 6 horas e libera mais do que 50% do ingrediente ativo em ph de 7,2 em 6 horas. a invenção adicionalmente refere-se a um processo para produzir a forma de droga multiparticulada e ao uso de formas de pélete a e b para produzir a forma de droga.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para FORMA FARMACÊUTICA MULTIPARTICULADA ADEQUADA PARA LIBERAÇÃO UNIFORME DE UM INGREDIENTE FARMACÊUTICO ATIVO NO INTESTINO DELGADO E NO INTESTINO GROSSO, SEU PROCESSO DE PRODUÇÃO E SEU USO.
A invenção refere-se a uma forma de droga multiparticulada que compreende pelo menos duas formas de pélete diferentemente revestidas e permite a liberação de ingrediente ativo ser substancialmente uniforme sobre a região intestinal completa. A invenção também refere-se a um processo para produzir a forma de droga multiparticulada e ao uso das formas de pélete A e B para produzir a forma de droga.
Técnica anterior
Formas de droga multiparticuladas obtidas por compressão de um aglutinante com os péletes contendo ingrediente ativo revestidos com copolímeros de (met) acrilato resistente ao suco gástrico são descritos em Beckert e outros. (1996), Compression of enteric-coated pellets to disintegrating tablets International Journal of Pharmaceuticals 143, pp. 13 - 23.
Copolímeros de (met) acrilato que compreendem monômeros com grupos de amônio quaternário, por exemplo cloreto de metacrilato [sic] de trimetilamoniometila, e seu uso para revestimentos de medicamento de liberação lenta foram conhecidos durante um longo tempo (por exemplo de EP-A 181 515 ou de DE-C 1 617 751). O processamento ocorre em solução orgânica ou como dispersão aquosa, por exemplo vaporizando-se em núcleos de medicamento ou outro sem solvente na presença de auxiliares de fluxo aplicando-se na fusão (observe EP-A 0 727 205).
A EP-A n° 629 398 descreve formulações farmacêuticas que tem um núcleo com um ingrediente ativo e um ácido orgânico, onde o núcleo tem um revestimento de duas camadas. O revestimento interno neste caso é formado por um copolímero de (met) acrilato de liberação lenta com grupos de amônio quaternário (EUDRAGIT®RS), ao mesmo tempo que o revestimento externo tem um revestimento entérico, por exemplo um copolímero do tipo EUDRAGIT® L30D-55 (acrilato de etila / ácido metacrílico), 50 : 50). As características de liberação obtidas podem ser descritas por uma rápida liberação de ingrediente ativo após um atraso de tempo em pH elevado.
Petição 870170014571, de 07/03/2017, pág. 6/13
A EP n9 0 704 207 A2 descreve materiais termoplásticos para revestimentos de droga solúveis no suco intestinal. Estes compreendem copolímeros de 16 a 40% em peso de ácido metacrílico ou acrílico, 30 a 80% em peso de acrilato de metila e 0 a 40% em peso de outros ésteres de alquila de ácido acrílico e/ou ácido metacrílico.
EP n9 0 704 208 A2 descreve agentes de revestimento e aglutinantes para revestimentos de droga solúveis no suco intestinal. Estes compreendem copolímeros de 10 a 25% em peso de ácido 70% em peso de acrilato de metila e 20 a 40% em peso metila. A descrição não menciona apenas revestimentos porém também sistemas de revestimento de multicamada. Estes podem consistir em um núcleo que compreende, por exemplo, um ingrediente ativo sensível à água ou um básico, tem uma camada de selagem de outro material de revestimento tal como éter de celulose, éster de celulose ou um polimetacrilato catiônico, por exemplo do tipo EUDRAGIT®, inter alia incluindo EUDRAGIT® RS e RL, e são então adicionalmente supridos do revestimento acima mencionado solúvel no suco intestinal.
metacrílico, 40 a de metacrilato de de monocamada
Formas de droga multiparticulada na forma de cápsulas ou comprimidos foram conhecidas durante algum tempo. É também conhecido introduzir péletes com revestimentos de polímero diferentes em formas de droga multiparticulada em ordem desta maneira para obter perfis de liberação combinados.
Problema e solução , , aExiste uma necessidade para formas de droga que libera ingredientes ativos no trato intestinal e além disso cumpre com perfis de liberação de ingrediente ativo específicos.
A invenção foi para fornecer uma forma de droga que não libere vjrtualmente nenhum ingrediente ativo no estômago e permita liberação de ingrediente ativo que é tão uniforme e de longa duração quanto possível igualmente no intestino delgado e na região do intestino grosso. A forma de droga é entendida ser adequada por exemplo para a terapia de distúrbios de intestino inflamatórios tal como colíte ulcerativa e, em particular, doença de Crohn.
r
O objetivo é obtido por uma forma de droga multiparticuiada adequada para liberação uniforme de um ingrediente farmacêutico ativo no intestino delgado e no intestino grosso, compreendendo pelo menos duas formas de péletes A e B que compreendem um ingrediente farmacêutico ativo no núcleo e tem revestimentos de polímero diferentes que determinam a liberação do ingrediente ativo em valores de pH diferentes, caracterizado pelo fato de que:
a forma de pélete A é suprida de um revestimento de polímero interno que permite liberação contínua do ingrediente ativo, e tem um revestimento entérico externo que rapidamente dissolve acima do pH em torno de 5,5, e a foma de pélete B é suprida de um revestimento de polímero interno que, no teste de liberação USP, libera menos do que 20% do ingrediente ativo em pH de 6,8 em 6 horas e libera mais do que 50% do ingrediente ativo em pH de 7,2 em 6 horas.
A invenção também refere-se a um processo para produzir uma forma de droga multiparticuiada pelas formas de pélete diferentes A e B sendo produzidas revestindo-se núcleos contendo ingrediente ativo, sendo misturados conjuntamente e sendo convertidos em uma forma de droga multiparticuiada introduzindo-se em uma cápsula ou comprimindo-se em uma unidade de comprimido na presença de excipientes.
A invenção também refere-se ao uso das formas de pélete A e B descritas no processo reivindicado para produzir uma forma de droga multiparticulada com liberação uniforme de ingrediente ativo na faixa de pH de
6,8 e [sic] 7,2, correspondendo às condições no intestino delgado e grosso, em particular para o tratamento de doença de Crohn ou colite ulcerativa. Modo de operação da invenção
A forma de droga multiparticuiada pode ser na forma de uma cápsula cheia com péletes, por exemplo uma cápsula de gelatina, ou pode ser um comprimido em que os péletes foram comprimidos juntamente com excipientes convencionais para produzir a unidade de comprimido.
A forma de droga multiparticuiada é adequada para liberação substancialmente uniforme de um ingrediente farmacêutico ativo no intestino delgado e no intestino grosso e compreende pelo menos duas formas de péletes, A e B, que compreende um ingrediente ativo no núcleo, porém tem revestimentos de polímero diferentes que determinam a liberação do ingre5 diente ativo em valores de pH diferentes. In vitro, teste de liberação USP (USP 23, método 2) resulta em pH de 6,8 e em pH de 7,2 em perfis combinados que estão entre as curvas de liberação individuais para as formas de pélete A e B. In vivo, o perfil de liberação de forma de pélete A predomina ' no intestino delgado, e a liberação do ingrediente ativo da forma de pélete B começa ao mesmo tempo que na região do intestino grosso.
Os núcleos de pélete consistem inteiramente ou parcialmente em um ingrediente farmacêutico ativo. Os núcleos são usualmente esféricos ou redondos e têm diâmetros na faixa de cerca de 0,3 a 2 mm. Os revestimentos de polímero estão na faixa de cerca de 2 a 16 mg do polímero por 15 \cm de área de superfície dos núcleos.
Forma de pélete A
A forma de pélete A é suprida com um revestimento de polímero interno e um revestimento de polímero externo.
Revestimento de polímero interno
O revestimento de polímero interno permite substancialmente liberação contínua independente de pH de ingrediente ativo. O objetivo é um perfil de liberação de ingrediente ativo com que, no teste de liberação USP (USP 23, método 2), em pH de 6,8 existe cerca de 40 a 70%, preferivelmente 40 a 60%, de liberação de ingrediente ativo após 2 horas, e 60 a 25 100%, preferivelmente 80 a 100% de liberação após 4 horas. Isto é derivado do tempo de residência médio no intestino delgado, que é aproximadamente 4 horas.
O revestimento de polímero interno de forma de pélete A pode consistir em um copolímero de (met) acrilato, de C1 a C4 alquil ésteres po30 limerizados de radical livre de ácido metacrílico ou acrílico e monômeros de (met) acrilato com um grupo de amônio quaternário no radical de alquila.
Os copolímeros de (met) acrilato apropriados são descritos, por exemplo, em EP-A 181 515 ou DE-C 1 617 751. Eles são polímeros que são solúveis ou independentemente dilatáveis do pH e que são adequados para revestimentos farmacêuticos. Um processo de produção possível a ser mencionado é polimerização de carga na presença de um iniciador de radical livre dissolvido na mistura de monômero. O polímero pode da mesma maneira também ser produzido por uma solução ou polimerização de precipitação. O polímero pode ser obtido desta maneira na forma de um pó fino, que é alcançável no caso de polimerização de carga por moagem, e no caso de solução e polimerização de precipitação por exemplo secagem por atomização por vaporização.
O copolímero de (met) acrilato é composto de 85 a 98% em lí peso de C1 a C4 alquil ésteres polimerizados de radical livre de ácido metacrílico ou acrílico e 15 a 2% em peso de monômeros de (met) acrilato com um grupo de amônio quaternário no radical de alquila.
Alquila ésteres C1 a C4 preferidos de ácido met-acrílico ou acrílico são acrilatos de metila, acrilato de etila, acrilato de butila, metacrilato de butila e metacrilato de metila.
Um monômero de (met) acrilato particularmente preferido com grupos de amônio quaternário é cloreto de metacrilato de metila de 2trimetilamônio. /
Um outro copolímero de (met) acrilato adequado pode ser composto, por exemplo, de 85 a menos do que 93% em peso de C1 a C4 alquil ésteres de ácido metacrílico ou acrílico e mais do que 7 a 15% em peso de monômeros de (met) acrilato com um grupo de amônio quaternário no radical de alquila. Tais monômeros de (met) acrilato são comercialmente disponíveis e foram empregados durante um longo tempo para revestimentos de liberação lenta (tipo (EUDRAGIT® [sic] RL).
Um copolímero especificamente adequado compreende, por exemplo, 60% em peso de metacrilato de metila, 30% em peso de acrilato de etila e 10% em peso de cloreto de metacrilato de 2-trimetil-amoniometila (EUDRAGIT® RL).
As características de liberação desejadas podem ser obtidas por exemplo através da espessura da camada de revestimento dos revestimentos de polímero do tipo EUDRAGIT® RL acima descritos. Isto é obtido por / exemplo com 5 a 15% de revestimento de EUDRAGIT® RL em núcleos contendo ingrediente ativo com um diâmtero de 0,8 a 1,2 mm. As características de liberação requeridas podem também ser obtidas com outras espessuras de camada misturando-se um copolímero composto de 50 a 70% em peso de metacrilato de metila, 20 a 40% em peso de acrilato de etila e 7 a 2% em peso de cloreto de metacrilato 2-trimetilamoniometila (tipo EUDRAGIT® RS). Um polímero especificamente adequado compreende 65% em peso de metacrilato de metila, 30% em peso de acrilato de etila e 5% em peso de cloreto d^metacrilato de 2-trimetilamoniometila sendo composto de [sic] (EUPRAGIT®). Os tipos EUDRAGIT® RL e RS podem ser misturadas por exemplo nas relações 10:1 a 1:10. Proporções mais elevadas do tipo EUDRAGIT® RL são preferidas, por exemplo 60 a 90% em peso na mistura.
Um revestimento de polímero interno pode também consistir em um copolímero de (met) acrilato composto de 20 a 40% em peso de acrilato de etila e 60 a 80% em peso de met-acrilato de metila, acetato de polivinila ou etilcelulose.
Revestimento de polímero externo
O revestimento de polímero externo é um revestimento entérico que rapidamente dissolve somente acima do pH em torno de 5,5. O revestimento é desse modo destinado para prevenir a liberação de ingrediente ativo substancialmente no estômago [sic], isto é, é destinado ser não mais do 25 que 10, preferivelmente apenas 5%, de acordo com USP 23. No trânsito do intestino delgado é pretendido que a camada de polímero externo dissolva rapidamente a fim de que as características de liberação deste tempo ascendente sejam determinadas pelo revestimento de polímero interno. Se o xL... ..... . . -------------- ---------------------......
revestimento de polímero externo é muito fino, bastante ingrediente ativo é 30 liberado no estômago. Se o revestimento de polímero externo é aplicado também densamente, ele previne a liberação direta do ingrediente ativo no intestino delgado. Espessuras de camada adequadas estão, por exemplo, na faixa de 15 a 150 pm, preferivelmente, por exemplo, em 20 a 60 pm. Com base no peso do núcleo suprido do revestimento de polímero interno e tendo um diâmetro de 0,8 a 1,25 mm, é usualmente adequado aplicar o polímero (com base na matéria seca) na faixa de 8 a 40% em peso, preferivelmente de 10 a 25% em peso.
O revestimento de polímero entérico na forma de pélete A pode ser [lacuna] de um copolimero de (met) acrilato que contém grupos acídicos e tem, por exemplo, ácido acrílico, porém preferivelmente ácido metacrílico, resíduos.
O copolimero de (met) acrilato consiste em 40 a 100, preferivelmente 45 a 99, em particular 85 a 95% em peso de C1 a C4 alquil ésteres polimerizados de radical livre de ácido metacrílico ou acrílico e pode compreender de 0 a 60, preferivelmente de 1 a 55, em particular de 5 a 15% em peso de monômeros de (met) acrilato com um grupo aniônico no radical de alquila.
C1 a C4 alquil ésteres de ácido metacrílico ou acrílico são, em particular, metacrilato de metila, metacrilato de etila, metacrilato de butila, acrilato de metila, acrilato de etila e acrilato de butila.
Exemplos adequados são também copolímeros de (met) acrilato neutros de 20 a 40 % em peso de acrilato de etila e 60 a 80% em peso de metacrilato de metila (tipo EUDRAGIT® NE) se eles são empregados em uma mistura com copolímeros de (met) acrilato contendo grupos acídicos.
Copolímeros de (met) acrilato adequados particulares são compostos de 40 a 60% em pe^o de ácido metacrílico e de 60 a 40% em peso de metacrilato de metila ou 60 a 40% em peso de acrilato de etila ( tipos EUDRAGIT® L ou EUDRAGIT® L100-55).
Também adequados em princípio são copolímeros aniônicos de (met) acrilato de 20 a 40% em peso de ácido metacrílico e de 80 a 60% em peso de metacrilato de metila (tipo EUDRAGIT® S).
Também adequados são copolímeros de (met) acrilato consistindo em 10 a 30% em peso de metacrilato de metila, de 50 a 70% em peso de acrilato de metila e de 5 a 15% em peso de ácido metacrílico (tipo EU8
DRAGIT® FS).
O revestimento de polímero entérico de forma de pélete A pode também consistir em goma-laca, HPMCP (ftalato de hidroxipropilmetilcelulose), CAP (ftalato de acetato de celulose), HPMC-AS ( succinato de acetato de hidroxipropilmetilcelulose) ou ftalato [sic] de acetatos de polivinila.
Entretanto, cuidado deve ser tomado em cada caso que o revestimento é ajustado por exemplo em relação a espessura da camada e, onde apropriado, misturando com outros polímeros de uma tal maneira que dissolva rapidamente após o trânsito no intestino delgado.
Forma de pélete B
A forma de pélete B libera, em pH de 6,8 no teste de liberação USP (USP 23, método 2), não mais do que 10%, preferivelmente não mais do que 5% após 2 horas e não mais do que 20, preferivelmente não mais do que 10% do ingrediente ativo após 4 horas. Em pH de 7,2, cerca de 40 a 60% do ingrediente ativo são liberados após 3 horas, e cerca de 80 a 100 [lacuna] são liberados após 60 horas.
O revestimento de polímero para forma de pélete B pode ser um copolímero de (met) acrilato [sic] que é composto de 60 a 95% em peso de C1 a 04 alquil ésteres polimerizados de radical livre de ácido metacrílico ou acrílico e de 5 a 40% em peso de monômeros de (met) acrilato com um grupo acídico no radical de alquila.
Copolímeros de (met) acrilato adequados particulares consistem em 10 a 30% em peso de metacrilato de metila, 50 a 70% em peso de acrilato de metila e 5 a 15% em peso de ácido metacrílico (tipo EUDRAGIT®).
Também adequados são copolímeros de (met) acrilato de 20 a 40% em peso de ácido metacrílico e de 80 a 60% em peso de metacrilato de metila (tipo EUDRAGIT®S).
Forma de pélete B é preferivelmente suprida de apenas um revestimento de polímero porém pode, se o perfil de liberação no intestino grosso e para ser modificado, também, tipo de forma de pélete A, ser adicionalmente suprida de um revestimento de polímero interno resultando em uma liberação contínua substancialmente independente de pH do ingredi ente ativo. Isto pode ser de valor se for necessário estender a liberação do ingrediente ativo no intestino grosso (cólon) para de 6 a 12 ou até 24 horas. Ingredientes ativos
A formulação da invenção é adequada para a administração de um grande número de ingredientes farmacêuticos ativos que são para ser liberados no intestino delgado e no intestino grosso, e em particular aqueles ingredientes ativos que podem vantajosamente ser administrados em uma forma de liberação lenta, tal como antidiabéticos, analgésicos, agentes antiinflamatórios, antireumáticos, agentes antihipotensivos, agentes antihipertensivos, drogas psicoativas, tranquilizantes, antieméticos, relaxantes musculares, glicocorticóides, agentes para tratar colite ulcerativa ou doença de Crohn, antialérgicos, antibióticos, antiepilépticos, anticoagulantes, antimicóticos, antitussivos, remédios de arteriosclerose, diuréticos, proteínas, peptídeos, enzimas, inibidores de enzima, remédios em gotas, hormônios e inibidores destes, glicosídeos cardíacos, agentes imunoterapêuticos e citocinas, laxativos, agentes de baixo lipídeo, remédios para enxaqueca, produtos minerais, otológicos, agentes antiparkinson, agentes terapêuticos de tireóide, espasmolíticos, inibidores de agregação de plaqueta, vitaminas, inibidores de metástase e citoestáticos, fitofarmacêuticos, agentes quimioterapêuticos e aminoácidos.
Exemplos de ingredientes ativos adequados são acarbose, antígenos, bloqueadores beta-receptor, anti-reumatia não esteroidal [sic], glicosídeos cardíacos, ácido acetilssalicílico, virustáticos, aclarubicina, aciclovir, cisplatina, actinomicina, alfa e beta simpatomiméticos [sic], (dimeprazol [sic], alopurinol, alprostadil, prostaglandinas, amantadina, ambroxol, anlodipina, metotrexato, ácido S-aminossalicílico [sic], amitriptilina, amoxicilina, anastrozol, atenolol, azatioprina, balsalazida, beclometasona, betahistidina, bezafibrato, bicalutamida, diazepam e derivados de diazepam, budesonida, bufexamac, buprenorfina, metadona, sais de cálcio, sais de potássio, sais de magnésio, candesartan, carbamazepina, captopril, cefaloesporinas, cetirizina, ácido chenodeoxicólico, ácido ursodeoxicólico, teofilina e derivados de teofilina, tripsinas, cimetidina, claritromicina, ácido clavulânico, clindami10 cina, clobutinol, clonidina, cotrimoxazol, codeína, cafeína, vitamina D e derivados de vitamina D, colestiramina, ácido cromoglícico, cumarina e derivados de cumarina, cisteína, citarabina, ciclofosfamida, ciclosporina, ciproterona, citarabina [sic], dapiprazol, desogestrel, desonida, diidralazina, diltiazem, alcalóides ergot, dimenidrinato, sulfóxido de dimetila, dimeticona, dipiridarnoi [sic], domperidona e derivados de domperidan [sic], dopamina, doxazosina, doxorrubizina [sic], doxilamina, dapiprazol [sic], benzodiazepines, diclofenaco, antibióticos de glicosídeo, desipramina, econazol, inibidores de ACE, enalapril, efedrina, epinefrina, epoetina e derivados de epoetina, morfinas, antagonistas de cálcio, irinotecan, modafinil, orlistat, antibióticos de peptídeo, fenitoína, riluzóis, risedronato, sildenafil, topiramato, antibióticos de macrolida, oestrogênio e derivados de oestrogênio, progestogênio e derivados de progestogênio, testosterona e derivados de testosterona, andrógeno e derivados de andrógeno, etenzamida, etofenamato, etofibrato, fenofibrato, etofilina, etopsida, fanciclovir, famotidina, felodipina, fenofibrato, fentanila, fenticonazol, inibidores de girase, fluconazol, fludarabina, fluarizina, fluorouracila, fluoxetina, flurbiprofeno, ibuprofeno, flutamida, fluvastatina, folitropina, formoterol, fosfomicina, furosemida, ácido fusídico, galopamil, ganciclovir, genfibrozila, gentamicina, ginkgo, erva de Saint John, glibenclamida, derivados de uréia como anti-diabéticos orais, glucagon, glucosamina e derivados de glucosamina, glutationa, glicerol e derivados de glicerol, hormônios de hipotálamo, goserelina, inibidores de girase [sic], guanetidina, halofantrina, haloperidol, heparina e derivados de heparina, ácido hialourônico, hidralazina, hidroclorotiazida e derivados de hidroclorotiazida, salicilatos, hidroxizina, idarubicina, ifosfamida, imipramina, indometacina, indoramina, insulina, interferons, iodo e derivados de iodo, isoconazol, isoprenalina, glucitol e derivados de glucitol, itraconazol, cetoconazol, cetoprofeno, cetotifeno, lacidipina, lansoprazol, levodopa, levometadona, hormônios da tireóide, ácido lipóico, e derivados de ácido lipóico, lisinopril, lisurida, lofepramina, lomustina, loperamida, loratadina, maprotilina, mebendazol, mebeverina, meclozina, ácido mefenâmico, mefloquina, meloxicam, mepindolol, meprobamato, meropenem, mesalazina, mesuximida, metamizol, metformina, metotrexato, metilfenidato, rrietilprednisolona, metixeno, metoclopramide, metoprolol, metronidazol, mianserina, miconazol, minociclina, minoxidil, misoprostol, mitomicina, mizolastina, moexipril, morfina e derivados de morfina, onagra, nalbufina, naloxona, tilidina, naproxeno, narcotina, natamicina, neostigmina, nicergolina, nicetamida, nifedipina, ácido niflumico, nimodipina, nimorazol, nimustina, nisoldipina, adrenalina e derivados de adrenalina, norfloxacina, sulfona de novamina, noscapina, nistatina, ofloxacina, olanzapina, olsalazina, omeprazol, omoconazol, ondansetron, oxaceprol, oxacilina, oxiconazol, oximetazolina, pantoprazol, paracetamol, paroxetina, penciclovir, penicilinas orais, pentazocina, pentifilina, pentoxifilina, perfenazina,petidina, extratos de planta, fenazona, feniramina, derivados de ácido barbitúrico, fenilbutazona, fenitoina, pimozida, pindolol, piperazina, piracetam, pirenzepina, piribedila, piroxicam, pramipexol, pravastatina, prazosina, procaina, promazina, propiverina, propanolol, propifenazona, prostaglandinas [sic], protionamida, proxifilina, quetiapina, quinapril, quinaprilato, ramipril, ranitidina, reproterol, reserpina, ribavirina, rifampicina, risperidona, ritonavir, ropinírol, roxatidina, roxitromicina, ruscogenina, rutosida e derivados de rutosida, sabadila, salbutamol, salmeterol, escopolamina, selegilina, sertaconazol, sertindol, sertralion [sic], silicatos, sildenafil [sic], sinvastatina, sitosterol, sotalol, ácido espaglumico, esparfloxacina, espectinomicina, espiramicina, espirapril, espironolactona, estavudina, estreptomicina, sucralfato, sufentanila, sulbactam, sulfonamidas, sulfasalazina, sulpirida, sultamicilina, sultiam, sumatriptano, cloreto de suxametônio, tacrina, tacrolimus, taliolol, tamoxifeno, taurolidina, tazaroteno, temazepam, teniposida, tenoxicam, terazosina, terbinafina, terbutalina, terfenadina, terlipressina, tertatolol, tetraciclinas, terizolina, teobromina, teofilina, butizina, tiamazol, fenotiazinas, tiotepa, tiagabina, tiaprida, derivados de ácido propiônico, ticlopidina, timolol, tinidazol, tioconazol, tioguanina, tioxolona, tiropramida, tizanidina, tolazolina, tolbutamida, tolcapona, tolnaftato, tolperisona, topotecan, torasemida, antioestrogênios, tramadol, tramazolina, trandolapril, tranilcipromina, trapidil, trazodona, triancinolona e derivados de triancinolona, triantereno, trifluperidol, trifluridina, trimetoprima, trimipramina, tripelenamina, triprolidi na, trifosfamida, tromantadina, trometamol, tropalpina, troxerutina, tulobuterol, tiramina, tirotricina, urapidil, ácido ursodeoxicólico [sic], ácido chenodeoxicólico [sic], valaciclovir, ácido valpróíco, vancomicina, cloreto de vecurônio, Viagra, venlafaxina, verapamil, vidarabina, vígabatrina, viloazina, vimblastina, vincamina, vincristina, vindesina, vinorelbina, vinposetina, viquidil, warfarina, nicotinato de xantinot, xipamida, zafirlucast, zalcitabina, zidovudina, zolmitriptano, zolpidem, zoplicona [sic], zotipina e outros.
Os ingredientes ativos podem, se desejados, da mesma forma serem empregados na forma de seus derivados ou sais farmaceuticamente aceitáveis, e no caso de ingredientes de atividade quiral é possível empregar ambos racematos e isômeros opticamente ativos ou misturas de diastereoisômeros. Se desejado, as composições da invenção podem da mesma forma compreender dois ou mais ingredientes farmacêuticos ativos.
Os ingredientes ativos os quais foram mencionados em particular como adequados para a terapia de colite ulcerativa e doença de Crohn são aqueles que destinam-se a serem liberados tão constantemente quanto possível no intestino, em particular imediatamente antes ou apenas na região do intestino grosso. O ingrediente farmacêutico ativo pode ser um aminossalicilato, uma sulfonamida ou um glicocordicóide e aqueles que seriam particularmente mencionados são ácido 5-aminossalicílico, olsalasina, sulfalasina [sic], prednisona ou budesonida.
A tabela seguinte resume os ingredientes ativos adequados para a terapia de colite ulcerativa e doença de Crohn.
Ingredientes ativos para a terapia de colite ulcerativa : mesalazina sulfasalazina betametasona 21 -diidrogenofosfato hidrocortisona 21-acetato ácido cromoglícico dexametasona Na de olsalazina budesonida bismuítrato, goma karaya
21-hidrogensuccinato de metilprednisolona prednisona mirra, carvão vegetal de café, extrato de flor de camomila
10% de suspensão de placenta humana.
Outros ingredientes ativos adequados :
Balsalazida de peptídeos oralmente administrados (por exemplo RDP 58) interleucina 6 interleucina 12 ilodecacina (interleucina 10) tartrato de nicotina conjugados de 5-ASA (CPR 2015) anticorpos monoclonais contra interleucina 12 dietildiidroxihomospermina (DEHOHO) dietilhomospermina (DEHOP) antagonista (CR 1795) de cholescistocinina (CCK) fragmento de aminoácido 15 de um peptídeo de 40 kd de suco gástrico (BPC 15) análogo glicocorticóide (CBP 1011) natalizumab infliximab (REMICADE) lisoglicosfingolipídeo N-deacetilado (WILD 20) azelastinas tranilast sudismase oligonucleotídeo de anti-senso de fosforotioato (ISIS 2302) tazofelonas ropivacaínas inibidor de 5 lipoxigenase (A 69412) sucralfato t
Formas de administração
A forma de droga (oral) descrita podem ser na forma de um comprimido feito de péletes comprimidas ou na forma de péletes as quais são acondicionadas em uma cápsula, por exemplo composta de derivados 5 de celulose, amido ou gelatina.
Excipientes habituais em farmácia
Os excipientes habituais em farmácia podem ser empregados de uma maneira conhecida per se na produção da forma de droga. Estes excipientes podem estar presentes no núcleo ou no agente de revestimento.
10. Secadores (agentes não aderentes) : Os secadores têm as seguintes propriedades: eles têm grandes áreas de superfície específica, são quimicamente inertes, são de fluxo livre e compreendem finas partículas. Por causa destas propriedades, eles reduzem a aderência de polímeros contendo comonômeros polares como grupos funcionais.
Exemplos de secadores são :
Alumina, óxido de magnésio, caulim, talco, sílica (Aerosi/s), sulfato de bário e celulose.
Agentes de liberação
Os exemplos de agentes de liberação são:
Ésteres de ácidos graxos ou amidas graxos, ácidos carboxílicos de cadeia longa, alifáticos, álcoois graxos e seus ésteres, ceras montan, graxas de parafina e sabões de metal; a menção particular seria feita de mono-estearato de glicerol, álcool de estearila, éster de ácido beênico de glicerol [sic], álcool de cetila, ácido palmitico, graxa de carnaúba [sic], cera de abelha, etc. As quantidades proporcionais usuais estão na faixa de 0,05% em peso a 5, preferivelmente 0,1 a 3, % em peso com base no copolímero.
Outros excipientes habituais em farmácia : A menção seria feita aqui de, por exemplo, estabilizadores, colorantes, antioxidantes, agentes umectantes, pigmentos, agentes abrilhantadores etc. Eles são empregados em particular como auxiliares de processamento e pretende-se que posssam ser [sic] para garantir um processo de produção reproduzível e confiável e boa esta bilidade de armazenagem de longo período. Além disso os excipientes habituais em farmácia podem estar presentes em quantidades de 0,001% em peso a 100% em peso, preferivelmente 0,1 a 10% em peso, com base no revestimento do polímero.
Plasticizante : As substâncias adequadas como plasticizantes geralmente têm um peso molecular entre 100 e 20.000 e compreende um ou mais grupos hidrofílicos na molécula, por exemplo grupos de amino, éster ou hidroxila. Citratos, ftalatos, sebacatos, óleo de rícino são adequados. Os exemplos de plasticizadores adequados são citratos de alquila, ésteres de glicerol, ftalatos de alquila, sebacatos de alquila, ésteres de sacarose, ésteres de sorbitano, sebacato de dibutila e polietileno glicóis 4000 a 20.000. Os plasticizantes preferidos são o citrato de tributila, citrato de trietila, citrato de trietil acetila, sebacato de dibutila e sebacato de dietila. As quantidades empregadas são entre 1 e 35, preferivelmente 2 a 10, % em peso % [sic], com base no copolímero de (met)acrilato.
Péletes contendo ingrediente ativo
Os péletes contendo ingrediente ativo podem ser produzidos aplicando-se o ingrediente ativo por meio de um processo em camadas. Isto é feito homogenizando-se o ingrediente ativo juntamente com outros excipientes (agentes de liberação, onde apropriado plasticizantes) e ou dissolvendo-se ou suspendendo-se em um aglutinante (por exemplo EUDRAGIT L 30 D - 55). O processo de leito fluidizado pode ser empregado para aplicar o líquido aos péletes de placebo ou outros materiais veículos adequados, com a evaporação do solvente ou agente de suspensão (literatura: International Journal of Pharmaceutics 143, pp. 13 - 23). O processo de produção pode ser seguido por uma etapa de secagem. O ingrediente ativo pode ser aplicado em uma pluralidade de camadas. uw Uma possibilidade de alternativa é produzir os péletes contendo ingrediente ativo por um processo de extrusão / esferonização. Isto pode ser realizado por exemplo como segue: lactose (20%) e ingrediente ativo (80%; mesalazina = 5 - ASA) foram misturados em um misturador de alta velocidade (DIOSNA tipo P10, Osnabrück, Alemanha), e uma solução aquosa con16 tendo o excipiente Kollidon 25 foi adicionada em pequenas quantidades até que uma composição homogênea seja obtida. A mistura de um pó úmido foi avaliada. Os péletes foram subseqüentemente moldados disso com o auxílio de um Spheronizer tipo 15 (Caleva, Ascot, UK).
O revestimento com o polímero de FS [sic] ocorreu em um revestidor Glatt (tipo WSG5 ou GPCG1, Glatt GmbH, Binzen/Lõrrach, Alemanha). Uma camada a 20% (com base em peso seco) foi aplicada aos péletes empregando o método top spray de uma maneira convencional perse.
Alguns ingredientes ativos, por exemplo ácido acetilsalicílico, são comercialmente disponíveis na forma de cristais de ingrediente ativo e podem ser empregados desta forma no lugar dos péletes contendo ingrediente ativo.
O revestimento da película de péletes contendo ingrediente ativo são normalmente aplicados em equipamento de leito fluidizado. Os exemplos de formulações são mencionados nesta aplicação. Os formadores de película são normalmente misturados com plasticizantes e agentes de liberação por um processo adequado. Os formadores de película podem neste caso estar na forma de uma solução ou suspensão. Os excipientes para a formação de película podem também ser dissolvidos ou suspensos. Os dispersantes ou solventes orgânicos ou aquosos podem ser empregados. Os estabilizadores podem ser empregados em adição para estabilizar a dispersão ( por exemplo: Tween 80 ou outros estabilizadores ou emulsificadores adequados).
Os exemplos de agentes de liberação são monoestearato de glicerol ou outros derivados de ácidos graxos adequados, talco ou derivados de ácido silícico. Os exemplos de plasticizantes são propileno glicol, ftãlatos, polietileno glicóis, sebacatos ou citrates, e outras substâncias mencionadas na literatura.
As condições gerais para os testes de liberação (por exemplo USP 23) : pH 1,2: fluido gástrico simulado sem pepsina (SGF - sp), pH 6,8 e pH 7,2: tampão de fosfato cumprindo com DAB 10. Mecanismo DT 80 tipo ERWEKA (pá) [sic]; 900 ml de teste médio a 37°C, 100 rpm. Os testes fo17 ram cada qual realizado três vezes.
Produção de formas de droga multiparticuladas
A forma de droga multiparticulada é produzida misturando-se as formas de pélete diferentes A e B, por exemplo na relação 1 : 1 ou outra relação, dependendo da quantidade de ingrediente ativo presente, acondicionando em uma cápsula ou por compressão em uma unidade de comprimido na presença de excipientes na forma de droga multiparticulada.
A produção de formas de droga multiparticuladas por compressão de um aglutinante que esta habitualmente em farmácia com partículas contendo ingrediente ativo é descrito em detalhe por exemplo [lacuna] Beckert e outros (1996) Compression of enteric-Coated pellets to disinte grating tablets, International Journal of Pharmaceutics 143, pp. 13 - 23, e na WO ng 96/01624.
As misturas para produzirem os comprimidos de partículas revestidas são preparadas misturando-se os péletes com aglutinantes adequados para formar os comprimidos, se necessário adicionando-se substâncias de promoção de desintegração e se necessário adicionando-se lubrificantes. A mistura pode ocorrer em máquinas adequadas. Os misturadores inadequados são aqueles os quais induzem ao dano às partículas revestidas, por exemplo misturadores plouhshare.
Uma seqüência especial de adição dos excipientes às partículas revestidas pode ser necessária para obter tempos de desintegração curtos adequados. Pré-misturando com [sic] as partículas revestidas com o lubrificante ou estearato de magnésio de agente de liberação de molde é capaz de tornar sua superfície hidrofóbica e desta maneira evitar a aderência.
As misturas adequadas para formar os comprimidos normalmente compreendem 3 a 15% em peso de um auxiliar de desintegração, por exemplo Kollidon CL, e por exemplo 0,1 a 1% em peso de um lubrificante e agente de liberação de molde tal como estearato de magnésio. O conteúdo de aglutinante é determinado pelo conteúdo requerido de partículas revestidas.
Os aglutinantes típicos são, por exemplo, Cellactose®, celulose microcristalina, fosfatos de cálcio, Ludipress à lactose ou outros açúcares adequados, sulfatos de cálcio ou derivados de amido. As substâncias de baixa densidade de carga são preferidas.
Os auxiliares de desintegração típicos (desintegrantes) são derivados de celulose ou derivados de amido reticulados, e polivinilpirrolidona reticulada. Os derivados de celulose são também adequados. O uso de auxiliares de desintegração podem ser omitidos através da seleção de um aglutinante adequado.
Os lubrificantes típicos e agentes de liberação de molde são estearatos de magnésio ou outros sais adequados de ácidos graxos ou substâncias detalhadas na literatura para este propósito (por exemplo ácido láurico, estearato de cálcio, talco etc.). O uso de um agente de liberação de molde na mistura pode ser omitido se máquinas adequadas (por exemplo prensa de comprimido com lubrificação externa) ou formulações adequadas são empregadas.
A mistura pode onde apropriado ser misturada com um auxiliar para melhorar o fluxo (por exemplo derivados de sílica altamente dispersos, talco etc.).
A tabletagem pode ocorrer em prensas de comprimidos convencionais, prensas de comprimidos rotatórias ou excêntricas, com forças compressivas na faixa de 5 a 40 kN, preferivelmente 10-20 kN. As prensas de comprimidos podem ser equipadas com sistemas para lubrificação externa. Os sistemas especiais para o enchimento de matriz que evitam o enchimento de matriz por meios de pás agitadoras são empregados como apropriado.
A taxa de aplicação significa a proporção de substância seca do polímero de formação de película funcional vaporizado em % em peso. É acima de 15 a 38, particularmente preferivelmente 18 a 36, em particular 20 a 30 % em peso com base no peso da partícula.
O conteúdo de partícula significa o peso das partículas revestidas como uma proporção do peso total da forma de droga, a tabela compressa [sic], em % em peso. O conteúdo de partícula na forma de droga é
U a 90, particuiarmente preferivelmente de 40 a 70% em peso. Os conteúdos de partícula de 70 a 90% em peso podem ser obtidos em particular empregando-se os assim chamados núcleos macios em vez de péletes de açúcar.
EXEMPLOS
Exemplo 1 : Forma de pélete A, revestimento de polímero interno.
Núcleos comercialmente disponíveis compreendendo ácido.5aminossalicílico de ingrediente ativo, com um diâmetro na faixa de 0,8 a 1,25 mm, são revestidos com um revestimento a a 125 de um copolímero de 60% em peso de metacrilato de metila, 30% em peso de acrilato de etiía e em peso de cloreto de metacrilato de 2-trimetilamoniometila (EUDRAGIT® RL).
Para este propósito, 30 g de talco, 12 g de citrato de trietila e 268 g de água são adicionados a 200 g de uma dispersão de resistência a 30% do copolímero (EUDRAGIT RL 30D) (conteúdo de sólidos de 20,4% [sic] ). Os núcleos são revestidos em um mecanismo de leito fluidizado (STREA 1, Aeromatic-Fielder AG, Bubendorf, Switzerland) com uma disposição de bico no modo de spray de base e um diâmetro de bico de 0,8 mm e uma pressão de vaporização de 1,4 a 1,5 bar. 500 g de péletes, temperatura de entrada de ar de 32 - 36°C , temperatura de saída de ar de 25 - 30°C, taxa de vaporização de 2,4 g/min.
Exemplo 2: Forma de pélete A, revestimento de polímero externo
Os núcleos revestidos do Exemplo 1 são [lacuna] com um revestimento de polímero externo de um copolímero de (met) acrilato de 50% em peso de ácido metacrílico e 50% em peso de acrilato de etila (EUDRAGIT® L100-55 ou Dispersion EUDRAGIT® L 30 D-55).
Para este propósito, 25 g de talco, 5 g de citrato de trietila e 204 g de água são adicionados a 166 g de uma dispersão de resistência a 30% do copolímero acima mencionado (EUDRAGIT L30D-55) (conteúdo de sólidos de 20,4% ). Os núcleos são revestidos como indicado no Exemplo 1 no mecanismo de leito fluidizado. Polímero a 20% (substância seca de polímero relativa a pélete revestido) é aplicado por vaporização.
10%
Exemplo 3: Forma de pélete 3
Os péletes contendo ingrediente ativo são revestidos como no Exemplo 1 porém com um copolímero de (met) acrilato consistindo em 25% em peso de metacrilato de metila, 65% em peso de acrilato de metila e 10% em peso de ácido metacrílico (EUDRAGIT® FS).
Para este propósito, 4 g de monoestearato de glicerol, 2 g de polissorbato 80, 2,5 g citrato de trietila e 185 g de água são adicionados a 166 g de uma dispersão de resistência a 30% do copolímero acima mencionado (EUDRAGIT FS 30 D) (conteúdo sólidos da dispersão de spray a 20%). Os núcleos são revestidos como indicado no Exemplo 1 no mecanismo de leito fluidizado. Polímero a 20% (substância seca de polímero relativa a pélete revestido) é aplicado por vaporização.
Exemplo 4: Fórmula para uma forma de droga multiparticulada composta de formas de pélete A e B como nos Exemplos 2 e 3.
Formulação de comprimido
Forma de pélete A Forma de pélete B Ce I lactose
Kollidon CL
250,0 g
250,0 g
417,5 g 80,0 g
Estearato de magnésio 2,5 g
A mistura pode ser compressa em comprimidos diretamente em uma prensa de comprimido adequada empregando, por exemplo, uma força compressiva de 15 kN.

Claims (9)

  1. REINVINDICAÇÕES
    1. Forma farmacêutica multiparticulada, compreendendo pelo menos duas formas de péletes A e B, que compreendem um ingrediente farmacêutico ativo no núcleo e apresentam revestimentos de polímero diferentes, que determinam a liberação do ingrediente ativo em valores de pH diferentes, a referida forma farmacêutica sendo caracterizada pelo fato de que:
    a forma de pélete A é suprida com um revestimento de polímero interno, e apresenta um revestimento entérico externo, o qual dissolve rapidamente em pH acima de 5,5, que consiste em um copolímero de (met) acrilato de 40 a 60% em peso de ácido metacrílico e de 60 a 40% em peso de metacrilato de metila ou 60 a 40% em peso de acrilato de etila ou HPMCP (ftalato de hidroxipropilmetilcelulose), sendo que o dito revestimento de polímero interno em forma de pélete A consiste em um copolímero de (met) acrilato, de C1 a C4 alquil ésteres de ácido metacrílico ou acrílico polimerizados de radical livre e monômeros de (met) acrilato com um grupo de amônio quaternário no radical de alquila, um copolímero de (met) acrilato de 20 a 40% em peso de acrilato de etila e 60 a 80% em peso de metacrilato de metila, acetato de polivinila ou etilcelulose; e a forma de pélete B é suprida com um revestimento de polímero, o qual, no teste de liberação USP, libera menos do que 20% do ingrediente ativo em pH de 6,8 em 6 horas e libera mais do que 50% do ingrediente ativo em pH de 7,2 em 6 horas, sendo que o polímero de revestimento da forma de pélete B é um copolímero de (met) acrilato, que é composto de 60 a 95% em peso de C1-C4 alquil ésteres de ácido acrílico ou metacrílico polimerizados de radical livre e de 5 a 40% em peso de monômeros de (met)acrilato com um grupo acídico no radical de alquila, sendo que a dita forma de pélete B é fornecida com apenas um revestimento de polímero.
  2. 2. Forma farmacêutica multiparticulada, de acordo com a reivin
    Petição 870190006721, de 22/01/2019, pág. 4/10 dicação 1, caracterizada pelo fato de que um copolímero de (met) acrilato de 85% até menos do que 93% em peso de C1 a C4 alquil ésteres de ácido metacrílico ou acrílico e mais do que 7 a 15% em peso de monômeros de (met)acrilato com um grupo de amônio quaternário no radical de alquila é empregada no revestimento do polímero interno em forma de pélete A.
  3. 3. Forma farmacêutica multiparticulada, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que um copolímero de (met)acrilato consistindo em 10 a 30% em peso de metacrilato de metila, de 50 a 70% em peso de acrilato de metila e de 5 a 15% em peso de ácido metacrílico, é empregado no revestimento do polímero em forma de pélete B.
  4. 4. Forma farmacêutica multiparticulada, de acordo com a reivindicação 1 ou 3, caracterizada pelo fato de que a forma de pélete B é adicionalmente suprida com um revestimento de polímero interno, que permite liberação contínua do ingrediente ativo.
  5. 5. Forma farmacêutica multiparticulada, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizada pelo fato de que o ingrediente farmacêutico ativo, que está presente, é um aminossalicilato, uma sulfonamida, um hormônio, um peptídeo, um interferon ou um glicocorticóide.
  6. 6. Forma farmacêutica multiparticulada, de acordo com a reivindicação 5, caracterizada pelo fato de que o ingrediente farmacêutico ativo é ácido 5-aminossalicílico, olsalazina, sulfalazina, prednisona ou budesonida.
  7. 7. Processo para produzir uma forma farmacêutica multiparticulada, como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que as formas de pélete A e B diferentes são produzidas:
    revestindo-se núcleos contendo ingrediente ativo com os revestimentos de polímero, como definidos em qualquer uma das reivindicações 1 a 6, misturando-os conjuntamente, e convertendo-os em uma forma farmacêutica multiparticulada pela introdução em uma cápsula ou pela compressão em uma unidade de comprimido, na presença de excipientes.
  8. 8. Uso de formas de pélete A e B, como definidas em qualquer
    Petição 870190006721, de 22/01/2019, pág. 5/10 uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que é para produção de uma forma farmacêutica multiparticulada.
  9. 9. Uso, de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que a forma farmacêutica multiparticulada é adequada para o tratamento 5 de doença de Crohn ou colite ulcerativa.
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