BR122023020015A2 - Compostos antagonistas do receptor de adenosina - Google Patents

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BR122023020015A2
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Sung-Wook Kwon
Kyung-Sun Kim
Jeong-Geunn Kim
Jeong-Ah Kim
An-Na Moon
Sun-Young Park
Jun-Su Ban
Dong-Keun Song
Ju-Young Jung
Soo-Jin Lee
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Abstract

A presente divulgação fornece compostos antagonistas do receptor de adenosina (por exemplo, receptor A2A e/ou A1) e composições incluindo os referidos compostos. A presente divulgação também fornece métodos de uso dos referidos compostos e composições para modular (por exemplo, inibir ou antagonizar) o receptor A2A e/ou A1 em um sistema biológico. Os compostos e composições encontram uso em várias aplicações terapêuticas, incluindo o tratamento de câncer e em imuno- oncologia. Os compostos e composições encontram uso em várias aplicações terapêuticas, incluindo o tratamento do sistema nervoso central ou doenças neurodegenerativas, como a doença de Parkinson.

Description

REFERÊNCIAS CRUZADAS RELACIONADAS AO PRESENTE PEDEDIDO DE PATENTE
[001] Este pedido de patente reivindica o benefício do Pedido Coreano Número 10-2019-0149117, depositado em 19 de novembro de 2019, cujo pedido é aqui incorporado por referência em sua totalidade.
INTRODUÇÃO
[002] A adenosina realiza muitas funções biológicas através de receptores celulares específicos e está associada a uma variedade de atividades biológicas, incluindo funções imunológicas e inflamação.
[003] Existem quatro tipos de receptores de adenosina (Al, A2A, A2B e A3) e estão ligados à proteína G heteromérica. Cada um dos receptores A2A e A2B está conectado ao subtipo Gs de proteínas Gα. Quando esses receptores são estimulados, o formato do receptor muda, e tal mudança induz a descarga da subunidade Gs ativada pelo dímero Gβ p, e então a hidrólise do trifosfato de adenosina (ATP) na célula para produzir monofosfato de adenosina cíclico (cAMP). A síntese de cAMP ativa a proteína quinase A (PKA) e a fosforilação de outras proteínas. Na célula T, principalmente a isoforma de PKA tipo I existe ao redor do receptor de células T (TCR), e se a ativação da PKA aumenta devido ao aumento de cAMP níveis, o processo de transmissão do sinal TCR é inibido, contribuindo assim para a ocorrência de várias doenças.
[004] As células cancerosas produzem significativamente mais adenosina do que as células normais. Nas células cancerosas, a adenosina de alta densidade induz a ativação do receptor A2A para inibir o sistema imunológico e proteger as células. No microambiente de um tumor, a concentração de adenosina pode ser de 50 μM, um aumento em relação às células normais, e levar à imunossupressão da função e ativação das células T. Um antagonista do receptor A2A pode ser usado para ajustar a inibição do sistema imunológico da célula cancerosa para induzir efeitos anticancerígenos.
[005] Antagonistas do receptor A2A estão em desenvolvimento para terapias imuno-oncológicas. Antagonistas do receptor A2A podem aumentar a imunidade antitumoral. O receptor A2A é amplamente produzido nos glóbulos brancos. Quando o receptor A2A de uma célula T é ativado, a citotoxicidade mediada por TCR e a produção de citocinas diminuem, a proliferação de células T é inibida e a expansão de células Treg é induzida. Em imuno-oncologia, os inibidores de checkpoint de imunidade de PD-1 ou PD-L1 (por exemplo, inibidores de anticorpos) são amplamente utilizados. No entanto, estatisticamente, apenas 20% a 30% dos pacientes produzem PD-1/PD-L1 e, portanto, há muitos pacientes que não se beneficiam da eficácia de tais inibidores. Tratamentos envolvendo inibidores de checkpoint de imunidade em combinação com antagonistas do receptor A2A são de interesse.
[006] O controle dos receptores de adenosina é de interesse para o tratamento de várias indicações. A atividade de modulação do receptor de adenosina A1 é de interesse para o tratamento de distúrbios do sistema nervoso, asma, insuficiência cardíaca, insuficiência renal e semelhantes; antagonizar o receptor de adenosina A2A é de interesse para o tratamento da doença de Parkinson e semelhantes; a atividade de modulação do receptor de adenosina A2B é de interesse para o tratamento de doenças pulmonares crónicas tais como asma, cancro, em imuno-oncologia e semelhantes; e modular o receptor de adenosina A3 é de interesse para o tratamento de asma e distúrbios pulmonares obstrutivos crônicos, glaucoma, câncer, apoplexia cerebral e semelhantes.
RESUMO DA INVENÇÃO
[007] A presente divulgação fornece compostos antagonistas do receptor de adenosina (por exemplo, receptor A2A e/ou A1) e composições incluindo os referidos compostos. A presente divulgação também fornece métodos de uso dos referidos compostos e composições para modular (por exemplo, inibir ou antagonizar) o receptor A2A e/ou A1 em um sistema biológico. Os compostos e composições encontram uso em várias aplicações terapêuticas, incluindo o tratamento de câncer e em imuno-oncologia. Os compostos e composições encontram uso em várias aplicações terapêuticas, incluindo o tratamento do sistema nervoso central ou doenças neurodegenerativas, como a doença de Parkinson.
[008] Em um primeiro aspecto, a presente divulgação fornece um composto antagonista A2A e/ou A1 de fórmula (I): (I) em que: Z1 e Z2 são independentemente selecionados de CR e N, em que pelo menos um de Z1 e Z2 é N; R é H, (C1-C3)alquil, ou (C1-C3)alquil substituído; Y1 a Y4 são independentemente selecionados de CR10 e N, em que pelo menos dois de Y1 a Y4 são independentemente CR10; cada R10 é independentemente selecionado de H, (C1-C8)alquil, (C1-C8)alquil substituído, (C2-C8)alquenil, (C2-C8)alquenil substituído, (C2- C8)alquinil, substituído (C2-C8)alquinil, (C1-C3)haloalquil, (C1-C8)alcoxi, (C1- C8)alcoxi substituído, —CONH2, amido substituído, —NH2, amino substituído, —CO2H, ciano, halogênio, hidroxil, —NO2, — SO3H, — SO2NH2, sulfonamida substituída e tiol; Ra e Rbsão, cada um, independentemente selecionados dentre H, F, (C1-C3)alquil e (C1-C3)alquil substituído, ou Ra e Rbestão ciclicamente ligados e, juntamente com o átomo de carbono ao qual estão ligados, formam um ciclopropil ou ciclopropilo substituído; e A é fenilo, fenilo substituído, piridilo ou piridilo substituído; ou um solvato, um hidrato, uma pró-droga e/ou um estereoisômero do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[009] Em um segundo aspecto, a presente divulgação fornece uma composição farmacêutica compreendendo um composto, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, conforme descrito neste documento (por exemplo, um composto de fórmula (I)-(XVIb)) e um excipiente farmaceuticamente aceitável.
[0010] Em um terceiro aspecto, a presente divulgação fornece métodos para modular (por exemplo, inibir ou antagonizar) um receptor de adenosina A2A e/ou A1, compreendendo o contato de uma amostra ou célula ou sistema biológico com uma quantidade eficaz de um composto conforme descrito neste documento (por exemplo, um composto de fórmula (I)-(XVIb) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo).
[0011] Também são fornecidos métodos de tratamento de câncer que incluem a administração a um sujeito com câncer de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto antagonista do receptor A2A e/ou A1 (por exemplo, conforme descrito neste documento). Em algumas modalidades, o método inclui ainda coadministrar ao sujeito um agente ativo adicional, tal como um inibidor de checkpoint de imunidade. Também são fornecidos métodos de tratamento de um sistema nervoso central ou doença neurodegenerativa que inclui administrar a um sujeito com ou em risco de um sistema nervoso central ou doença neurodegenerativa uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto antagonista do receptor A2A e/ou A1 (por exemplo, um composto de fórmula (I)-(XVIb) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, conforme descrito neste documento).
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO Compostos Antagonistas do Receptor de Adenosina
[0012] Conforme resumido acima, a presente divulgação fornece compostos e composições antagonistas do receptor A2A e/ou A1. Os compostos podem modular o receptor de adenosina A2A e/ou A1 em células e sistemas biológicos de interesse. Os compostos encontram uso em uma variedade de aplicações terapêuticas, incluindo tratamento de câncer e em imuno-oncologia e no tratamento de doenças do sistema nervoso central ou neurodegenerativas, como a doença de Parkinson.
[0013] Os compostos desta divulgação podem ser descritos como compostos de pirimidina fundida substituídos por ciano que incluem uma estrutura central com um anel de 2-amino-pirimidina fundido a um anel heterociclo de cinco membros. A própria estrutura do núcleo pode ser substituída por um substituinte benzonitrila (por exemplo, um 3-ciano-fenil) ou um derivado do mesmo (por exemplo, um substituinte ciano-piridil). O anel heterociclo de cinco membros fundido pode ser ainda substituído por um grupo benzil opcionalmente substituído. Em alguns casos, os compostos têm uma estrutura central de 9H-purin-2-amina ou lH- pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-amina que é ainda substituída conforme descrito neste documento.
[0014] Em algumas configurações, o composto é um composto de pirimidina fundida substituído por benzonitrila, por exemplo, da fórmula: ou um derivado do mesmo (por exemplo, um composto derivado onde o grupo 3-benzonitrila é substituído por um grupo ciano-piridil), onde Cy é um anel heterociclo de cinco membros fundido (por exemplo, anel heteroaril ou heterocicloalquil) que contém pelo menos um heteroátomo selecionado de nitrogênio, oxigênio e enxofre; R é um grupo fenilo opcionalmente substituído; e R10é um ou mais substituintes opcionais. Em algumas modalidades, R é um fenil substituído por grupos R11, R12 e/ou R13, cada um independentemente selecionado de halogênio, grupo hidroxil, grupo tiol, grupo carbonil, grupo amida, grupo nitro, grupo amino, substituído ou não substituído (C1-C5 ) grupo alquil, grupo (C2-C5)alquenil substituído ou não substituído, grupo (C2-C5)alquinil substituído ou não substituído, grupo haloalquil (C1-C3) substituído ou não substituído e grupo (C1-C3)aminoalquil substituído ou não substituído ou substituído ou grupo (C1-C5)alcóxi não substituído, e R10é um ou mais grupos independentemente selecionados dentre hidrogênio, halogênio, grupo hidroxil, grupo tiol, grupo (C1-C5)alquil substituído ou não substituído, grupo (C2-C5)alquenil substituído ou não substituído , grupo alquinil (C2C5) substituído ou não substituído, grupo haloalquil (C1-C3) substituído ou não substituído, grupo alcoxi (C1-C5) substituído ou não substituído ou grupo ciano.
[0015] Em algumas modalidades, os R11 e R13 acima mencionados são cada um independentemente hidrogênio, halogênio, grupo (C1-C5)alquil ou grupo (C1-C3)haloalquil, o R12 acima mencionado é hidrogênio ou grupo amino, e cada R10 acima mencionado é independentemente hidrogênio, halogênio , grupo (C1-C5)alquil, ou grupo ciano. Outras modalidades da fórmula acima são descritas neste documento.
[0016] Aspectos da presente divulgação incluem compostos antagonistas do receptor A2A e/ou A1 de fórmula (I): (I) em que Z1 e Z2 são independentemente selecionados de CR e N, em que pelo menos um de Z1 e Z2 é N; R é H, (C1-C3)alquil, ou (C1-C3)alquil substituído; Y1 a Y4 são independentemente selecionados de CR10 e N, em que pelo menos dois de Y1 a Y4 são independentemente CR10; cada R10 é independentemente selecionado de H, (C1-C8)alquil, (C1-C8)alquil substituído, (C2-C8)alquenil, (C2-C8)alquenil substituído, (C2- C8)alquinil, substituído (C2-C8)alquinil, (C1-C3)haloalquil, (C1-C8)alcoxi, (C1- C8)alcoxi substituído, —CONH2, amido substituído, —NH2, amino substituído, —CO2H, ciano, halogênio, hidroxil, —NO2, —SO3H, — SO2NH2, sulfonamida substituída e tiol; Ra e Rb são, cada um, independentemente selecionados dentre H, F, (C1-C3)alquil e (C1-C3)alquil substituído, ou Ra e Rb estão ciclicamente ligados e, juntamente com o átomo de carbono ao qual estão ligados, formam um ciclopropil ou ciclopropilo substituído; e A é fenilo, fenilo substituído, piridilo ou piridilo substituído; ou um solvato, um hidrato, uma pró-droga e/ou um estereoisômero do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0017] Em algumas modalidades da fórmula (I), Y1 a Y4são independentemente selecionados de CR10 e N, em que pelo menos três de Y1 a Y4são independentemente CR10.
[0018] Em algumas modalidades da fórmula (I), Z1é CR e Z2é N tal que o composto é de fórmula (la): (Ia) ou um solvato, um hidrato, uma pró-droga e/ou um estereoisômero do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0019] Em algumas modalidades da fórmula (la), R é (C1-C3)alquil. Em algumas modalidades da fórmula (la), R é H.
[0020] Em algumas modalidades da fórmula (I), Z1 é N e Z2 é CR, de modo que o composto tenha a fórmula (lb): (Ib) ou um solvato, um hidrato, uma pró-droga e/ou um estereoisômero do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0021] Em algumas modalidades da fórmula (lb), R é (C1-C3)alquil. Em algumas modalidades da fórmula (lb), R é H
[0022] Em algumas modalidades da fórmula (I)-(Ib), A é fenil. Em algumas modalidades da fórmula (I)-(Ib), A é fenil substituído. Em algumas modalidades da fórmula (I)-(Ib), A é fenil ou fenil substituído com um, dois ou três grupos R20, cada R20é independentemente selecionado dentre (C1- C8)alquil, (C1-C8)alquil substituído, (C2-C8)alquenil, (C2-C8)alquenil substituído, (C2-C8)alquinil, (C2-C8)alquinil substituído, (C1-C3)haloalquil, (C1-C8)alcoxi, (C1-C8)alcoxi substituído , —CONH2, amido substituído, — NH2, amino substituído, —CO2H, ciano, halogênio, hidroxila, —NO2, — SO3H, —SO2NH2, sulfonamida substituída e tiol.
[0023] Em algumas modalidades da fórmula (I)-(Ib), A é piridil. Em algumas modalidades da fórmula (I)-(Ib), A é piridil substituído. A pode ser um piridil opcionalmente substituído que é um 2-piridil, 3-piridil ou 4-piridil. Em algumas modalidades da fórmula (I)-(Ib), A é piridil ou piridil substituído com um, dois ou três grupos R20, cada R20é independentemente selecionado dentre (C1-C8)alquil, (C1-C8)alquil substituído, (C2-C8)alquenil, (C2-C8)alquenil substituído, (C2-C8)alquinil, (C2-C8)alquinil substituído, (C1- C3)haloalquil, (C1-C8)alcoxi, (C1-C8)alcoxi substituído , —CONH2, amido substituído, —NH2, amino substituído, CO2H, ciano, halogênio, hidroxil, — NO2, SO3H, —SO2NH2, sulfonamida substituída e tiol.
[0024] Em algumas modalidades da fórmula (I)-(Ib), Ra e Rbsão cada um H.
[0025] Em algumas modalidades da fórmula (la)-(Ib), Y1 a Y4são independentemente selecionados de CR10 e N, em que pelo menos três de Y1 a Y4são independentemente CR10.
[0026] Em algumas modalidades da fórmula (la)-(Ib), o composto é da fórmula (Ha) ou (lib): em que R1 a R9são independentemente selecionados de H, (C1- C8)alquil, (C1-C8)alquil substituído, (C2-C8)alquenil, (C2-C8)alquenil substituído, (C2-C8)alquinil, substituído (C2-C8)alquinil, (C1-C3)haloalquil, (C1-C8)alcoxi, (C1-C8)alcoxi substituído, —CONH2, amido substituído, — NH2, amino substituído, —CO2H, ciano, halogênio, hidroxil, —NO2, — SO3H, —SO2NH2, sulfonamida substituída e tiol; ou um solvato, um hidrato, uma pró-droga e/ou um estereoisômero do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0027] Em algumas modalidades da fórmula (Ila)-(IIb), R1 a R9são independentemente selecionados de H, (C1-C5)alquil, (C1-C5)alquil substituído, (C1-C3)haloalquil, (C1-C5)alcoxi , (C1-C5)alcoxi substituído, - NH2, amino substituído, halogênio e hidroxil. Em algumas modalidades da fórmula (Ila)-(IIb), R1 a R9são independentemente selecionados de H, NH2, F, CH3 e CF3.
[0028] Em algumas modalidades da fórmula (Ila)-(IIb), o composto é da fórmula (Ilia) ou (IHb): em que R21 e R22são independentemente selecionados de H, (C1- C8)alquil, (C1-C8)alquil substituído, SO2R30 e COR30, em que R30é (C1- C8)alquil ou (C1-C8)alquil substituído; ou um solvato, um hidrato, uma pró-droga e/ou um estereoisômero do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0029] Em algumas modalidades da fórmula (Illa)-(IIIb), R21 e R22são cada um H.
[0030] Em algumas modalidades da fórmula (Illa)-(IIIb), R5, R6, R8 e R9 são independentemente selecionados de H, (C1-C5)alquil, (C1-C5)alquil substituído, (C1-C3)haloalquil, (C1-C5)alcoxi, (C1-C5)alcoxi substituído, halogênio e hidroxil. Em algumas modalidades da fórmula (IIIa)-(IIIb), R5, R6, R8 e R9são independentemente selecionados de H, F, CH3 e CF3. Em algumas modalidades da fórmula (IIIa)-(IIIb), R5, R6, R8 e R9são cada um H.
[0031] Em algumas modalidades da fórmula (Illa)-(IIIb), R2 a R4são cada um H, e R1é selecionado de H, (C1-C5)alquil, (C1-C5)alquil substituído, (C1-C3)haloalquil, (C1-C5)alcoxi, (C1-C5)alcoxi substituído, halogênio e hidroxil. Em algumas modalidades da fórmula (Illa)-(IIIb), R1é selecionado de H, F, CH3 e CF3.
[0032] Em algumas modalidades da fórmula (Illa)-(IIIb), o composto é selecionado dentre: ou um solvato, um hidrato, uma pró-droga e/ou um estereoisômero do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0033] Em algumas modalidades da fórmula (Illa)-(IIIb), o composto é da fórmula (IVa) ou (IVb): ou um solvato, um hidrato, uma pró-droga e/ou um estereoisômero do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0034] Em algumas modalidades da fórmula (IVa)-(IVb), R6é selecionado dentre (C1-C5)alquil, (C1-C5)alquil substituído, (C1- C3)haloalquil, (C1-C5)alcoxi, substituído (C1-C5)alcóxi, halogênio e hidroxil. Em algumas modalidades da fórmula (IVa)-(IVb), R6é selecionado dentre (C1-C5)alquil, (C1-C5)alquil substituído e (C1-C3)haloalquil. Em algumas modalidades da fórmula (IVa)-(IVb), R6é CH3 ou CF3.
[0035] Em algumas modalidades da fórmula (IVa)-(IVb), R2 a R4são cada um H, e R1é selecionado de H, (C1-C5)alquil, (C1-C5)alquil substituído, (C1-C3)haloalquil, (C1-C5)alcoxi, (C1-C5)alcoxi substituído, halogênio e hidroxil. Em algumas modalidades da fórmula (IVa)-(IVb), R1 é selecionado de H, F, CH3 e CF3.
[0036] AEm algumas modalidades da fórmula (IVa)-(IVb), o composto é selecionado dentre: ou um solvato, um hidrato, uma pró-droga e/ou um estereoisômero do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0037] Em algumas modalidades da fórmula (Illa)-(IIIb), o composto é da fórmula (Va) ou (Vb):ou um solvato, um hidrato, uma pró-droga e/ou um estereoisômero do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0038] Em algumas modalidades da fórmula (Va)-(Vb), R5 e R9são independentemente selecionados de H, (C1-C5)alquil, (C1-C5)alquil substituído, (C1-C3)haloalquil, (C1-C5)alcoxi , (C1-C5)alcoxi substituído, halogênio e hidroxil. Em algumas modalidades da fórmula (Va)-(Vb), R5 e R9são independentemente selecionados de H e halogênio. Em algumas modalidades da fórmula (Va)-(Vb), R5é F. Em algumas modalidades da fórmula (Va)-(Vb), R9é F. Em algumas modalidades da fórmula (Va)-(Vb), R5 e R9são cada F. Em algumas modalidades da fórmula (Va)-(Vb), R5é H e R9é F.
[0039] Em algumas modalidades da fórmula (Va)-(Vb), o composto é selecionado dentre: ou um solvato, um hidrato, uma pró-droga e/ou um estereoisômero do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0040] Em algumas modalidades da fórmula (Ila)-(IIb), o composto é da fórmula (VIa) ou (VIb): ou um solvato, um hidrato, uma pró-droga e/ou um estereoisômero do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0041] Em algumas modalidades da fórmula (Vla)-(VIb), R5, R6 e R9são independentemente selecionados de H, (C1-C5)alquil, (C1-C5)alquil substituído, (C1-C3)haloalquil, (C1-C5)alcoxi, (C1-C5)alcoxi substituído, - NH2, amino substituído, halogênio e hidroxil. Em algumas modalidades da fórmula (Vla)-(VIb), R6é selecionado de H, (C1-C5)alquil, (C1-C5)alquil substituído e (C1-C3)haloalquil. Em algumas modalidades da fórmula (Vla)- (VIb), R6é CH3 ou CF3. Em algumas modalidades da fórmula (Vla)-(VIb), R6é H.
[0042] Em algumas modalidades da fórmula (Vla)-(VIb), R5 e R9são independentemente selecionados de H e halogênio. Em algumas modalidades da fórmula (Vla)-(VIb), R5é F. Em algumas modalidades da fórmula (Vla)-(VIb), R9é F. Em algumas modalidades da fórmula (Vla)- (VIb), R5 e R9são cada F. Em algumas modalidades da fórmula (Vla)-(VIb), R5é H e R9é F.
[0043] Em algumas modalidades da fórmula (Vla)-(VIb), o composto é selecionado dentre: 'r e' ou um solvato, um hidrato, uma pró-droga e/ou um estereoisômero do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0044] Em algumas modalidades da fórmula (Ila)-(VIb), R1 a R4 são independentemente selecionados de H, (C1-C5)alquil, (C1-C5)alquil substituído, (C1-C3)haloalquil, (C1-C5)alcoxi , (C1-C5)alcoxi substituído, - NH2, amino substituído, halogênio e hidroxil. Em algumas modalidades da fórmula (Ila)-(VIb), R1 a R4 são independentemente selecionados de H, (C1-C5)alquil, (C1-C5)alquil substituído, (C1-C3)haloalquil e halogênio.
[0045] Em algumas modalidades da fórmula (Ila)-(VIb), R1 é H. Em algumas modalidades da fórmula (Ila)-(VIb), R1 é selecionado de (C1- C5)alquil, (C1-C5)alquil substituído, (C1-C3)haloalquil e halogênio. Em algumas modalidades da fórmula (Ila)-(VIb), R1 é F, CH3 ou CF3. Em algumas modalidades da fórmula (Ila)-(VIb), R2, R3 ou R4 é selecionado de (C1-C5)alquil, (C1-C5)alquil substituído, (C1-C3)haloalquil e halogênio. Em algumas modalidades da fórmula (Ila)-(VIb), R2, R3 e R4são cada um H.
[0046] Em algumas modalidades da fórmula (la)-(Ib), o composto é da fórmula (VIla) ou (Vllb):em que Y1 a Y4são independentemente selecionados de CR10 e N, em que pelo menos três de Y1 a Y4são independentemente CR1. R5 a R9 e cada R10são independentemente selecionados dentre H, (C1-C8)alquil, (C1-C8)alquil substituído, (C2-C8)alquenil, (C2-C8)alquenil substituído, (C2-C8)alquinil, substituído (C2-C8)alquinil, (C1-C3)haloalquil, (C1-C8)alcoxi, (C1-C8)alcoxi substituído, —CONH2, amido substituído, — NH2, amino substituído, CO2H, ciano, halogênio, hidroxil, —NO2, —SO3H, —SO2NH2, sulfonamida substituída e tiol; ou um solvato, um hidrato, uma pró-droga e/ou um estereoisômero do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0047] Em algumas modalidades da fórmula (Vlla)-(VIIb), um de Y1 a Y4 é N.
[0048] Em algumas modalidades da fórmula (Vlla)-(VIIb), R5 a R9 e cada R10são independentemente selecionados de H, (C1-C5)alquil, (C1-C5)alquil substituído, (C1-C3)haloalquil, (C1-C5)alcóxi, (C1-C5)alcóxi substituído, - NH2, amino substituído, halogênio e hidroxil. Em algumas modalidades da fórmula (Vlla)-(VIIb), R5 a R9 e cada R10 são selecionados independentemente de H, NH2, F, CH3 e CF3.
[0049] Em algumas modalidades da fórmula (Vlla)-(VIIb), o composto é da fórmula (VIlla) ou (VIIIb): em que um de Y1 a Y4é N; e R21 e R22são independentemente selecionados de H, (C1- C8)alquil, (C1-C8)alquil substituído, SO2R30 e COR30, em que R30é (C1- C8)alquil ou (C1-C8)alquil substituído; ou um solvato, um hidrato, uma pró-droga e/ou um estereoisômero do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0050] Em algumas modalidades da fórmula (VIIIa)-(VIIIb), R21 e R22 são cada um H.
[0051] Em algumas modalidades da fórmula (VIIIa)-(VIIIb), R5, R6, R8 e R9são independentemente selecionados de H, (C1-C5)alquil, (C1-C5)alquil substituído, (C1-C3)haloalquil, (C1-C3)alcoxi, (C1-C5)alcoxi substituído, halogênio e hidroxil. Em algumas modalidades da fórmula (VIIIa)-(VIIIb), R5, R6, R8 e R9são independentemente selecionados de H, F, CH3 e CF3. Em algumas modalidades da fórmula (VIIIa)-(VIIIb), R5, R6, R8 e R9são cada um H.
[0052] Em algumas modalidades da fórmula (VIIIa)-(VIIIb), o composto é selecionado dentre: ou um solvato, um hidrato, uma pró-droga e/ou um estereoisômero do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0053] Em algumas modalidades da fórmula (VIIIa)-(VIIIb), o composto é da fórmula (IXa) ou (IXb): mesmo.
[0054] Em algumas modalidades da fórmula (IXa)-(IXb), R6é selecionado dentre (C1-C5)alquil, (C1-C5)alquil substituído, (C1- C3)haloalquil, (C1-C5)alcoxi, substituído (C1-C5)alcóxi, halogênio e hidroxil. Em algumas modalidades da fórmula (IXa)-(IXb), R6 é selecionado de (C1- C5)alquil, (C1-C5)alquil substituído e (C1-C3)haloalquil. Em algumas modalidades da fórmula (IXa)-(IXb), R6é CH3 ou CF3.
[0055] Em algumas modalidades da fórmula (IXa)-(IXb), o composto é selecionado dentre: ou um solvato, um hidrato, uma pró-droga e/ou um estereoisômero do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0056] Em algumas modalidades da fórmula (VIIIa)-(VIIIb), é da fórmula (Xa) ou (Xb):ou um solvato, um hidrato, uma pró-droga e/ou um estereoisômero do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0057] Em algumas modalidades da fórmula (Xa)-(Xb), R5 e R9são independentemente selecionados de H, (C1-C5)alquil, (C1-C5)alquil substituído, (C1-C3)haloalquil, (C1-C5)alcoxi , (C1-C5)alcoxi substituído, halogênio e hidroxil. Em algumas modalidades da fórmula (Xa)-(Xb), R5 e R9são independentemente selecionados de H e halogênio. Em algumas modalidades da fórmula (Xa)-(Xb), R5é F. Em algumas modalidades da fórmula (Xa)-(Xb), R9é F. Em algumas modalidades da fórmula (Xa)-(Xb), R5 e R9são cada F. Em algumas modalidades da fórmula (Xa)-(Xb), R5é H e R9é F.
[0058] Em algumas modalidades da fórmula (Xa)-(Xb), o composto é selecionado dentre: A ou um solvato, um hidrato, uma pró-droga e/ou um estereoisômero do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0059] Em algumas modalidades da fórmula (Vlla)-(VIIb), o composto é da fórmula (XIa) ou (Xlb):ou um solvato, um hidrato, uma pró-droga e/ou um estereoisômero do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0060] Em algumas modalidades da fórmula (Xla)-(XIb), R5, R6 e R9 são independentemente selecionados de H, (C1-C5)alquil, (C1-C5)alquil substituído, (C1-C3)haloalquil, (C1-C5)alcoxi, (C1-C5)alcoxi substituído, - NH2, amino substituído, halogênio e hidroxil. Em algumas modalidades da fórmula (Xla)-(XIb), R6 é selecionado de H, (C1-C5)alquil, (C1-C5)alquil substituído e (C1-C3)haloalquil. Em algumas modalidades da fórmula (Xla)- (XIb), R6é CH3 ou CF3. Em algumas modalidades da fórmula (Xla)-(XIb), R6é H.
[0061] Em algumas modalidades da fórmula (Xla)-(XIb), R5 e R9são independentemente selecionados de H e halogênio. Em algumas modalidades da fórmula (Xla)-(XIb), R5é F. Em algumas modalidades da fórmula (Xla)-(XIb), R9é F. Em algumas modalidades da fórmula (Xla)- (XIb), R5 e R9são cada F. Em algumas modalidades da fórmula (Xla)-(XIb), R5é F e R9é H.
[0062] Em algumas modalidades da fórmula (Xla)-(XIb), o composto é selecionado dentre: ou um solvato, um hidrato, uma pró-droga e/ou um estereoisômero do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0063] Em algumas modalidades da fórmula (Vlla)-(VIIb), o composto é da fórmula (XIVa) ou (XIVb): em que Y4 é CR4 ou N; R1 a R4são independentemente selecionados de H, (C1- C8)alquil, (C1-C8)alquil substituído, (C2-C8)alquenil, (C2-C8)alquenil substituído, (C2-C8)alquinil, substituído (C2-C8)alquinil, (C1-C3)haloalquil, (C1-C8)alcoxi, (C1-C8)alcoxi substituído, —CONH2, amido substituído, — NH2, amino substituído, —CO2H, ciano, halogênio, hidroxil, —NO2, — SO3H, —SO2NH2, sulfonamida substituída e tiol; e R21 e R22são independentemente selecionados de H, (C1- C8)alquil, (C1-C8)alquil substituído, SO2R30 e COR30, em que R30é (C1- C8)alquil ou (C1-C8)alquil substituído ou um solvato, um hidrato, uma pró- droga e/ou um estereoisômero do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0064] Em algumas modalidades da fórmula (XIVa)-(XIVb), R5, R6, R8 e R9são independentemente selecionados de H, (C1-C5)alquil, (C1-C5)alquil substituído, (C1-C3)haloalquil, (C1-C5)alcoxi, (C1-C5)alcoxi substituído, halogênio e hidroxil.
[0065] Em algumas modalidades da fórmula (XIVa)-(XIVb), R21 e R22 são cada um H.
[0066] Em algumas modalidades da fórmula (XIVa)-(XIVb), R2 a R4são cada um H; e R1é selecionado de H, (C1-C5)alquil, (C1-C5)alquil substituído, (C1-C3)haloalquil, (C1-C5)alcoxi, (C1-C5)alcoxi substituído, halogênio e hidroxil. Em algumas modalidades da fórmula (XIYa)-(XIVb), R1é selecionado de H, F, CH3 e CF3.
[0067] Em algumas modalidades da fórmula (XIVa)-(XIVb), o composto é da fórmula (XVa) ou (XVb): ou um solvato, um hidrato, uma pró-droga e/ou um estereoisômero do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0068] Em algumas modalidades da fórmula (XVa)-(XVb), R5 e R9são independentemente selecionados de H, (C1-C5)alquil, (C1-C5)alquil substituído, (C1-C3)haloalquil, (C1-C5)alcoxi , (C1-C5)alcoxi substituído, halogênio e hidroxil. Em algumas modalidades da fórmula (XVa)-(XVb), R5 e R9são independentemente selecionados de H e halogênio. Em algumas modalidades da fórmula (XVa)-(XVb), R5é F. Em algumas modalidades da fórmula (XVa)-(XVb), R9é F. Em algumas modalidades da fórmula (XVa)-(XVb), R5 e R9são cada F. Em algumas modalidades da fórmula (XVa)-(XVb), R5é H e R9é F.
[0069] Em algumas modalidades da fórmula (XVa)-(XVb), R1é selecionado dentre H, (C1-C5)alquil, (C1-C5)alquil substituído, (C1- C3)haloalquil, (C1-C5)alcóxi, substituído (C1-C5)alcoxi, halogênio e hidroxil. Em algumas modalidades da fórmula (XVa)-(XVb), R1é selecionado de H, F, CH3 e CF3.
[0070] Em algumas modalidades da fórmula (XVa)-(XVb), Y4é CH. Em algumas modalidades da fórmula (XVa)-(XVb), Y4é N.
[0071] Em algumas modalidades da fórmula (XVIa)-(XVIb), o composto é selecionado dentre: ou um solvato, um hidrato, uma pró-droga e/ou um estereoisômero do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0072] Em algumas modalidades da fórmula (XIVa)-(XIVb), o composto é da fórmula (XVIa) ou (XVIb): ou um solvato, um hidrato, uma pró-droga e/ou um estereoisômero do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0073] Em algumas modalidades da fórmula (XVIa)-(XVIb), R6é selecionado dentre (C1-C5)alquil, (C1-C5)alquil substituído, (C1- C3)haloalquil, (C1-C5)alcoxi, substituído (C1-C5)alcóxi, halogênio e hidroxil. Em algumas modalidades da fórmula (XVIa)-(XVIb), R6é selecionado dentre (C1-C5)alquil, (C1-C5)alquil substituído e (C1-C3)haloalquil. Em algumas modalidades da fórmula (XVIa)-(XVIb), R6é CH3 ou CF3.
[0074] Em algumas modalidades da fórmula (XVIa)-(XVIb), R1é selecionado de H, (C1-C5)alquil, (C1-C5)alquil substituído, (C1- C3)haloalquil, (C1-C5)alcóxi, substituído (C1-C5)alcoxi, halogênio e hidroxil. Em algumas modalidades da fórmula (XVIa)-(XVIb), R1é selecionado de H, F, CH3 e CF3.
[0075] Em algumas modalidades da fórmula (XVIa)-(XVIb), Y4 é CH. Em algumas modalidades da fórmula
[0076] ou um solvato, um hidrato, uma pró-droga e/ou um estereoisômero do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0077] Em algumas modalidades da fórmula (I)-(Ib), o composto é da fórmula (XIla) ou (XlIb): em que Y5 a Y7são cada um independentemente CR20 ou N, em que um de Y5 a Y7é N; e R1 a R4, R8, R9 e cada R20são independentemente selecionados dentre H, (C1-C8)alquil, (C1-C8)alquil substituído, (C2-C8)alquenil, (C2- C8)alquenil substituído, (C2-C8)alquinil, (C2-C8)alquinil substituído, (C1- C3)haloalquil, (C1-C8)alcoxi, (C1-C8)alcoxi substituído, —CONH2, amido substituído, —NH2, amino substituído, —CO2H, ciano, halogênio, hidroxila, —NO2, —SO3H, —SO2NH2, sulfonamida substituída e tiol.
[0078] Em algumas modalidades da fórmula (Xlla)-(XIIb), Y5é N. Em algumas modalidades da fórmula (Xlla)-(XIIb), Y6é N. Em algumas modalidades da fórmula (Xlla)-(XIIb), Y7é N.
[0079] Em algumas modalidades da fórmula (Xlla)-(XIIb), R8, R9 e cada R20são independentemente selecionados de H, (C1-C5)alquil, (C1-C5)alquil substituído, (C1-C3)haloalquil, (C1-C5)alcoxi, (C1-C5)alcoxi substituído, - NH2, amino substituído, halogênio e hidroxil.
[0080] Em algumas modalidades da fórmula (Xlla)-(XIIb), R8, R9 e cada R20 são independentemente selecionados de H, NH2, F, CH3 e CF3.
[0081] Em algumas modalidades da fórmula (Xlla)-(XIIb), R1 a R4são independentemente selecionados de H, (C1-C5)alquil, (C1-C5)alquil substituído, (C1-C3)haloalquil, (C1-C5)alcoxi , (C1-C5)alcoxi substituído, - NH2, amino substituído, halogênio e hidroxil. Em algumas modalidades da fórmula (Xlla)-(XIIb), R1 a R4são independentemente selecionados de H, (C1-C5)alquil, (C1-C5)alquil substituído, (C1-C3)haloalquil e halogênio.
[0082] Em algumas modalidades da fórmula (I)-(Ib), o composto é da fórmula (XIIIa) ou (XIIIb):em que Y5 a Y7são cada um independentemente CR20 ou N, em que um de Y5 a Y7é N; e R8, R9, cada R10 e cada R20são independentemente selecionados dentre H, (C1-C8)alquil, (C1-C8)alquil substituído, (C2- C8)alquenil, (C2-C8)alquenil substituído, (C2-C8)alquinil, (C2-C8)alquinil substituído, (C1-C3)haloalquil, (C1-C8)alcoxi, (C1-C8)alcoxi substituído, — CONH2, amido substituído, —NH2, amino substituído, —CO2H, ciano, halogênio, hidroxila, —NO2, —SO3H, —SO2NH2, sulfonamida substituída e tiol.
[0083] Em algumas modalidades da fórmula (Xllla)-(XIIIb), Y5é N. Em algumas modalidades da fórmula (Xllla)-(XIIIb), Y6é N. Em algumas modalidades da fórmula (Xllla)-(XIIIb), Y7é N.
[0084] Em algumas modalidades da fórmula (Xllla)-(XIIIb), R8, R9 e cada R20são independentemente selecionados de H, (C1-C5)alquil, (C1-C5)alquil substituído, (C1-C3)haloalquil, (C1-C5)alcoxi, (C1-C5)alcoxi substituído, - NH2, amino substituído, halogênio e hidroxil. Em algumas modalidades da fórmula (Xllla)-(XIIIb), R8, R9 e cada R20são selecionados independentemente de H, NH2, F, CH3 e CF=. Em algumas modalidades da fórmula (Xllla)-(XIIIb), cada R10é independentemente selecionado dentre H, (C1-C5)alquil, (C1-C5)alquil substituído, (C1-C3)haloalquil, (C1- C5)alcoxi, (C1-C5)alcóxi substituído, -NH2, amino substituído, halogênio e hidroxil.
[0085] Em algumas modalidades da fórmula (Xllla)-(XIIIb), Y1é CR10.
[0086] Em algumas modalidades da fórmula (Xllla)-(XIIIb), R10é H. Em algumas modalidades da fórmula (Xllla)-(XIIIb), R10é selecionado de (C1- C5)alquil, (C1-C5)alquil substituído, (C1-C3)haloalquil e halogênio. Em algumas modalidades da fórmula (Xllla)-(XIIIb), R10é F, CH3 ou CF3.
[0087] Em algumas modalidades da fórmula (Xllla)-(XIIIb), Y1 a Y4são cada CR10.
[0088] Em algumas modalidades da fórmula (Xllla)-(XIIIb), cada R10é independentemente selecionado dentre (C1-C5)alquil, (C1-C5)alquil substituído, (C1-C3)haloalquil e halogênio.
[0089] Em algumas modalidades da fórmula (Xllla)-(XIIIb), Y1 a Y4são cada um CH. Em algumas modalidades da fórmula (Xllla)-(XIIIb), um e apenas um de Y1 a Y4é N. Em algumas modalidades da fórmula (Xllla)- (XIIIb), Y1é N. Em algumas modalidades da fórmula (XIIIa)- (XIIIb), Y2é N. Em algumas modalidades da fórmula (Xllla)-(XIIIb), Y3é N. Em algumas modalidades da fórmula (Xllla)-(XIIIb), Y4é N.
[0090] Em algumas modalidades das modalidades descritas acima, o composto é aquele que é de Fórmula (la) a (XVIa) (por exemplo, um composto de purina) ou um sal (por exemplo, um sal farmaceuticamente aceitável) do mesmo. Em algumas modalidades das modalidades descritas acima, o composto é de Fórmula (lb) a (XVIb) (por exemplo, um composto de pirazolo-pirimidina) ou um sal (por exemplo, um sal farmaceuticamente aceitável) do mesmo.
[0091] Em algumas modalidades da fórmula (I), o composto é selecionado dentre: 3-(6-amino-1-(4-aminobenzil)-1H-pirazolo-[3,4-d]-pirimidina-4-il)- benzonitrila; 3-(6-amino-1-(4-aminobenzil)-1H-pirazolo-[3,4-d]-pirimidina-4-il)-2- metilbenzonitrila; 3-(6-amino-1-(4-aminobenzil)-1H-pirazolo-[3,4-d]-pirimidina-4-il)-2- fluorobenzonitrila; 3-(2-amino-9-(4-aminobenzil)-9H-purin-6-il)-benzonitrila; 3-(2-amino-9-(4-aminobenzil)-9H-purin-6-il)-2-fluorobenzonitrila; 3-(2-amino-9-(4-aminobenzil)-9H-purin-6-il)-2-metilbenzonitrila; 3-(2-amino-9-(4-amino-2,6-difluorobenzil)-9H-purin-6-il)-benzonitrila; 3-(2-amino-9-(4-amino-2,6-difluorobenzil)-9H-purin-6-il)-2- fluorobenzonitrila; 3-(2-amino-9-(4-amino-2-fluorobenzil)-9H-purin-6-il)benzonitrila; 3-(2-amino-9-(4-amino-2-fluorobenzil)-9H-purin-6-il)-2-fluorobenzonitrila; 3-(2-amino-9-(4-amino-3-metilbenzil)-9H-purin-6-il)benzonitrila; 3-(2-amino-9-(4-amino-3-metilbenzil)-9H-purin-6-il)-2-fluorobenzonitrila; 3-(2-amino-9-(2,6-difluorobenzil)-9H-purin-6-il)benzonitrila; 3-(2-amino-9-(2,6-difluorobenzil)-9H-purin-6-il)-2-fluorobenzonitrila; e 3-(2-amino-9-(2,6-difluorobenzil)-9H-purin-6-il)-2-metilbenzonitrila.
[0092] Entende-se que todas as variações de sais e/ou solvatos, hidratos, pró-drogas e/ou estereoisômeros dos compostos descritos neste documento, por exemplo, de fórmula (I)-(XVIb), ou mostrados na Tabela 1, devem ser englobados pelo presente divulgação. Consequentemente, qualquer um dos compostos descritos neste documento também pode ser referido como um composto de fórmula (I)-(XVIb) ou um solvato, um hidrato, uma pró-droga e/ou um estereoisômero do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0093] Em algumas modalidades, o composto é representado pela estrutura de um dos compostos na Tabela 1, ou um solvato, um hidrato, uma pró-droga e/ou um estereoisômero do mesmo, ou um sal (por exemplo, um sal farmaceuticamente aceitável) do mesmo. Em algumas modalidades, o composto é representado pela estrutura de um dos compostos na Tabela 1 que é de Fórmula (la) (por exemplo, um composto de purina) ou um sal (por exemplo, um sal farmaceuticamente aceitável) do mesmo. Em algumas modalidades, o composto é representado pela estrutura de um dos compostos na Tabela 1 que é de Fórmula (lb) (por exemplo, um composto de pirazolo-pirimidina) ou um sal (por exemplo, um sal farmaceuticamente aceitável) do mesmo. A presente divulgação destina-se a abranger um composto de qualquer um da Tabela 1, ou um sal do mesmo, e/ou um solvato, um hidrato, uma pró-droga do mesmo, um único estereoisômero, uma mistura de estereoisômeros e/ou uma forma marcada isotopicamente do mesmo. Por exemplo, sais de uma forma de solvato, hidrato, pró-droga e/ou estereoisômero de qualquer um dos compostos descritos neste documento (por exemplo, de fórmula (I)- (XVIb)), ou mostrados na Tabela 1, devem ser abrangidos pela presente divulgação.
Análogos rotulados isotopicamente
[0094] A presente divulgação também abrange compostos marcados isotopicamente que são idênticos aos compostos aqui descritos, exceto que um ou mais átomos são substituídos por um átomo com uma massa atômica ou número de massa diferente da massa atômica ou número de massa normalmente encontrados na natureza (“isotopólogos”). Os compostos da presente divulgação também podem conter proporções não naturais de isótopos atômicos em um ou mais átomos que constituíam tais compostos. Exemplos de isótopos que podem ser incorporados em compostos descritos neste documento incluem isótopos de hidrogênio, carbono, nitrogênio, oxigênio, fósforo, flúor e cloro, tais como 2H ("D"), 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F e 36Cl, respectivamente. Por exemplo, um composto aqui descrito pode ter um ou mais átomos de H substituídos por deutério.
[0095] Geralmente, a referência ou a representação de um determinado elemento, como hidrogênio ou H, deve incluir todos os isótopos desse elemento. Por exemplo, se um grupo R for definido para incluir hidrogênio ou H, também inclui deutério e trítio. Os compostos compreendendo radioisótopos tais como trítio, 14C, 32P e 35S estão assim dentro do âmbito da presente tecnologia. Os procedimentos para inserir tais marcadores nos compostos da presente tecnologia serão prontamente evidentes para os especialistas na técnica com base na divulgação aqui. Geralmente, a referência ou a representação de um determinado elemento, como hidrogênio ou H, deve incluir todos os isótopos desse elemento. Por exemplo, se um grupo R for definido para incluir hidrogênio ou H, também inclui deutério e trítio. Os compostos compreendendo radioisótopos tais como trítio, 14C, 32P e 35S estão assim dentro do âmbito da presente tecnologia. Os procedimentos para inserir tais marcadores nos compostos da presente tecnologia serão prontamente evidentes para os especialistas na técnica com base na divulgação aqui.
[0096] Salvo indicação em contrário, os compostos aqui descritos pretendem incluir compostos que diferem apenas na presença de um ou mais átomos enriquecidos isotopicamente. Por exemplo, compostos com as presentes estruturas, exceto a substituição de um hidrogênio por um deutério ou trítio, ou a substituição de um carbono por carbono enriquecido com 13C ou 14C estão dentro do escopo da presente divulgação.
[0097] Em algumas modalidades, certos compostos marcados isotopicamente, como aqueles marcados com 3H e 14C, podem ser úteis em ensaios de distribuição de tecido de composto e/ou substrato. Os isótopos de trítio (3H) e carbono-14 (14C) podem ser particularmente preferidos pela sua facilidade de preparação e detectabilidade. Além disso, a substituição por isótopos mais pesados, como deutério, pode proporcionar certas vantagens terapêuticas resultantes de maior estabilidade metabólica, como aumento da meia-vida in vivo ou requisitos de dosagem reduzidos e, portanto, pode ser preferido em algumas circunstâncias. Os compostos marcados isotopicamente podem geralmente ser preparados seguindo procedimentos análogos aos aqui divulgados, por exemplo, na seção de Exemplos, substituindo um reagente marcado isotopicamente por um reagente não marcado isotopicamente.
[0098] Em algumas modalidades, os compostos divulgados na presente divulgação são análogos deuterados de qualquer um dos compostos, ou um sal do mesmo, conforme descrito neste documento. Um análogo deuterado de um composto de fórmula (I)-(XVIb) é um composto em que um ou mais átomos de hidrogênio são substituídos por um deutério. Em algumas modalidades, o análogo deuterado é um composto de fórmula (I) que inclui um grupo deuterado R, Ra, Rb ou R1 a R20.
[0099] Os compostos substituídos com deutério são sintetizados usando vários métodos, como descrito em: Dean, Dennis C.; Editor. Avanços recentes na síntese e aplicações de compostos radiomarcados para descoberta e desenvolvimento de drogas. [In: Curr., Farmácia. Des., 2000; 6(10)] 2000, 110 pp; Jorge W.; Varma, Rajender S. A síntese de Compostos Radiomarcados via Intermediários Organometálicos, Tetrahedron, 1989, 45(21), 6601-21; e Evans, E. Anthony. Síntese de compostos radiomarcados, J. Radioanal. Chem., 1981, 64(1-2), 9-32.
[00100] Os materiais de partida deuterados estão prontamente disponíveis e são submetidos aos métodos sintéticos descritos neste documento para fornecer a síntese de compostos contendo deutério. Um grande número de reagentes e blocos de construção contendo deutério estão disponíveis comercialmente em fornecedores de produtos químicos, como Aldrich Chemical Co.
Análogos fluorados
[00101] Em algumas modalidades, os compostos divulgados na presente divulgação são análogos fluorados de qualquer um dos compostos, ou um sal do mesmo, conforme descrito neste documento. Um análogo fluorado de um composto de fórmula (I)-(XVIb) é um composto em que um ou mais átomos de hidrogênio ou substituintes são substituídos por um átomo de flúor. Em algumas modalidades, o análogo fluorado é um composto de fórmula (I) que inclui um grupo fluorado R, Ra, Rb ou R1 a R20. Em algumas modalidades de um análogo fluorado de um composto de fórmula (I), o átomo de hidrogênio de uma ligação C-H alifática ou aromática é substituído por um átomo de flúor. Em algumas modalidades de um análogo fluorado de um composto de fórmula (I), pelo menos um hidrogênio de um aril opcionalmente substituído (por exemplo, fenil) ou um heteroaril opcionalmente substituído (por exemplo, piridil) é substituído por um átomo de flúor. Em algumas modalidades de um análogo fluorado de um composto de fórmula (I), um substituinte hidroxil (-OH) ou um substituinte amino (-NH2) é substituído por um átomo de flúor. Em algumas modalidades de um análogo fluorado de um composto, o composto inclui um ou mais substituintes selecionados independentemente de -F, -CF3, - CF2CF3, -CHF2, -OCF3, -OCHF2 e -OCF2CF3.
Análogos fluorados
[00102] O termo "composto", como usado neste documento, pretende incluir todos os estereoisômeros, isômeros geométricos, tautômeros e isótopos das estruturas representadas.
[00103] Os compostos aqui descritos podem ter centros assimétricos, centros geométricos (por exemplo, ligação dupla) ou ambos. Todas as formas quirais, diastereoméricas, racêmicas e todas as formas geométricas isoméricas de uma estrutura são pretendidas, a menos que a estereoquímica específica ou a forma isomérica seja especificamente indicada. Em algumas modalidades, os compostos descritos neste documento têm um ou mais centros quirais. Entende-se que se uma estereoquímica absoluta não for expressamente indicada, então cada centro quiral pode ser independentemente da configuração R ou da configuração S ou uma mistura destes. Assim, os compostos descritos neste documento incluem isômeros ópticos enriquecidos ou resolvidos em qualquer ou em todos os átomos assimétricos como são aparentes nas representações. Misturas racêmicas de enantiômeros R e enantiômeros S e misturas estereoisoméricas enriquecidas com enantiômeros compreendendo enantiômeros R e S, bem como os isômeros ópticos individuais podem ser isolados ou sintetizados de modo a serem substancialmente livres de seus parceiros enantioméricos ou diastereoméricos, e esses estereoisômeros estão todos dentro do escopo da presente tecnologia.
[00104] Os compostos da presente divulgação contendo um átomo substituído assimetricamente podem ser isolados em formas opticamente ativas ou racêmicas. É bem conhecido na técnica como preparar formas opticamente ativas, tais como por resolução de formas racémicas, por síntese a partir de materiais de partida opticamente ativos, ou através da utilização de auxiliares quirais.
[00105] Isômeros geométricos, resultantes do arranjo de substituintes em torno de uma ligação dupla carbono-carbono ou arranjo de substituintes em torno de um anel cicloalquil ou heterocíclico, também podem existir nos compostos da presente divulgação. Isômeros geométricos de olefinas, ligações duplas C=N ou outros tipos de ligações duplas podem estar presentes nos compostos descritos neste documento, e todos esses isômeros estáveis estão incluídos na presente divulgação. Especificamente, os isômeros geométricos cis e trans dos compostos da presente divulgação também podem existir e podem ser isolados como uma mistura de isômeros ou como formas isoméricas separadas.
[00106] Os compostos da presente divulgação também incluem formas tautoméricas. As formas tautoméricas resultam da troca de uma ligação simples por uma ligação dupla adjacente e da migração concomitante de um próton. As formas tautoméricas incluem tautômeros prototrópicos que são estados de protonação isoméricos com a mesma fórmula empírica e carga total. Exemplos de tautômeros prototrópicos incluem pares cetona - enol, pares amida - ácido imídico, pares lactama - lactim, pares amida - ácido imídico, pares enamina - imina e formas anulares em que um próton pode ocupar duas ou mais posições de um sistema heterocíclico, como, 1H- e 3H-imidazol, 1H-, 2H- e 4H- 1,2,4-triazol, 1H- e 2H-isoindol e 1H- e 2H-pirazol. As formas tautoméricas podem estar em equilíbrio ou bloqueadas estericamente em uma forma por substituição apropriada.
Sais e outras formas
[00107] Em algumas modalidades, os compostos descritos neste documento estão presentes na forma de sal. Em algumas modalidades, os compostos são fornecidos na forma de sais farmaceuticamente aceitáveis.
[00108] Os compostos incluídos nas presentes composições que são de natureza básica são capazes de formar uma ampla variedade de sais com vários ácidos inorgânicos e orgânicos. Os ácidos que podem ser usados para preparar sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis de tais compostos básicos são aqueles que formam sais de adição de ácido não tóxicos, isto é, sais contendo ânions farmacologicamente aceitáveis, incluindo, mas não se limitando a, cloreto.
[00109] Os compostos contendo um grupo funcional amina ou um grupo heteroaril contendo nitrogênio podem ser de natureza básica e podem reagir com uma variedade de ácidos inorgânicos e orgânicos para formar os sais correspondentes. Os compostos podem ser usados na forma de um sal farmaceuticamente aceitável derivado de ácido inorgânico ou ácido orgânico. Em algumas modalidades, o sal farmaceuticamente aceitável pode ser um sal derivado de ácido clorídrico (ou seja, um sal cloridrato de um composto como descrito neste documento) ou semelhantes.
[00110] Os sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos desta divulgação podem ser produzidos dissolvendo o composto em um solvente orgânico miscível em água, tal como acetona, metanol, etanol ou acetonitrila, e assim por diante, e adicionando uma quantidade excessiva de ácido orgânico ou ácido inorgânico. solução aquosa e precipitação ou cristalização. Então, é possível obter sal adicional evaporando o solvente ou ácido excessivo desta mistura e depois secando-o ou produzindo sal por filtração do sal extraído.
[00111] Outros exemplos de sais incluem ânions dos compostos da presente divulgação compostos com um cátion adequado. Para uso terapêutico, os sais dos compostos da presente divulgação podem ser farmaceuticamente aceitáveis. No entanto, sais de ácidos e bases que não são farmaceuticamente aceitáveis também podem encontrar uso, por exemplo, na preparação ou purificação de um composto farmaceuticamente aceitável.
[00112] Os compostos incluídos nas presentes composições que são de natureza ácida são capazes de formar sais básicos com vários cátions farmacologicamente aceitáveis. Exemplos de tais sais incluem sais de metal alcalino ou de metal alcalino-terroso.
[00113] Os compostos que incluem uma fração básica ou ácida também podem formar sais farmaceuticamente aceitáveis com vários aminoácidos. Os compostos da divulgação podem conter grupos ácidos e básicos; por exemplo, um grupo amino e um grupo ácido carboxílico. Nesse caso, o composto pode existir como um sal de adição de ácido, um zwitterion ou um sal de base.
[00114] Os compostos aqui descritos podem estar presentes em várias formas, incluindo formas cristalinas, em pó e amorfas desses compostos, sais farmaceuticamente aceitáveis, incluindo, por exemplo, polimorfos, pseudopolimorfos, solvatos, hidratos, polimorfos não solvatados (incluindo anidros), polimorfos conformacionais e amorfos formas dos compostos, bem como suas misturas. Entende-se que uma forma de sal de qualquer um dos compostos em questão pode estar presente em uma forma cristalina, em pó ou amorfa.
[00115] Os compostos descritos neste documento podem existir como solvatos, especialmente hidratos e, a menos que especificado de outra forma, todos esses solvatos e hidratos são pretendidos. O termo "solvato" pode se referir ao composto da presente divulgação contendo um solvente estequiométrico ou não estequiométrico combinado por força intermolecular não covalente ou seu sal. Hidratos podem se formar durante a fabricação dos compostos ou composições que compreendem os compostos, ou hidratos podem se formar ao longo do tempo devido à natureza higroscópica dos compostos. Os compostos da presente tecnologia também podem existir como solvatos orgânicos, incluindo dimetilformamida (DMF), éter e solvatos de álcool, entre outros. A identificação e preparação de qualquer solvato particular está dentro da habilidade do técnico comum de química orgânica ou medicinal sintética.
[00116] Em algumas modalidades, os compostos descritos neste documento estão presentes na forma de solvato. Em algumas modalidades, os compostos descritos neste documento estão presentes na forma de hidrato quando o componente solvente do solvato é água.
Pró-drogas
[00117] Em algumas modalidades, os compostos descritos neste documento estão presentes em uma forma de pró-droga. Quaisquer formas de pró-drogas convenientes dos compostos em questão podem ser preparadas, por exemplo, de acordo com as estratégias e métodos descritos por Rautio et al. (“Prodrugs: design and clinical applications”, Nature Reviews Drug Discovery 7, 255-270 (February 2008)).
Síntese composta
[00118] Os compostos da presente divulgação podem ser sintetizados de acordo com métodos padrão conhecidos na técnica [ver, por exemplo, Morrison e Boyd em “Organic Chemistry”, 6a edição, Prentice Hall (1992)]. Alguns compostos e/ou intermediários da presente divulgação podem estar comercialmente disponíveis, conhecidos na literatura, ou prontamente obtidos por aqueles versados na técnica usando procedimentos padrão. Alguns compostos da presente divulgação podem ser sintetizados usando esquemas, exemplos ou intermediários descritos neste documento. Quando a síntese de um composto, intermediário ou variante do mesmo não é totalmente descrita, os versados na técnica podem reconhecer que o tempo de reação, número de equivalentes de reagentes e/ou temperatura podem ser modificados a partir de reações aqui descritas para preparar compostos apresentados ou intermediários ou variantes dos mesmos e que diferentes técnicas de processamento e/ou purificação podem ser necessárias ou desejáveis para preparar tais compostos, intermediários ou variantes.
[00119] Os compostos sintetizados podem ser validados quanto à estrutura adequada por métodos conhecidos dos versados na técnica, por exemplo, por espectroscopia de ressonância magnética nuclear (RMN) e/ou espectrometria de massa.
Composições Farmacêuticas
[00120] Os compostos da presente divulgação podem ser formulados em composições farmacêuticas. A composição farmacêutica pode incluir um ou mais desses compostos antagonistas do receptor A2A e/ou Al (por exemplo, conforme descrito neste documento) e pelo menos um excipiente (por exemplo, um excipiente farmaceuticamente aceitável).
[00121] Os compostos descritos neste documento podem encontrar uso em composições farmacêuticas para administração a um sujeito em necessidade em uma variedade de aplicações terapêuticas onde a inibição ou antagonismo da atividade do receptor A2A e/ou Al é desejável.
[00122] Consequentemente, em um segundo aspecto, a presente divulgação fornece composições farmacêuticas compreendendo pelo menos um composto aqui descrito, um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma pró-droga do mesmo, e pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável. A frase "excipiente farmaceuticamente aceitável"refere-se a qualquer ingrediente diferente dos compostos inventivos descritos neste documento (por exemplo, um veículo capaz de suspender ou dissolver o composto ativo, ou quaisquer outros transportadores, excipientes ou aditivos farmaceuticamente aceitáveis convenientes) e tendo as propriedades de sendo substancialmente não tóxico e não inflamatório em um paciente. Os excipientes podem incluir, por exemplo: antiaderentes, antioxidantes, aglutinantes, revestimentos, auxiliares de compressão, desintegrantes, corantes (cores), emolientes, emulsificantes, enchimentos (diluentes), formadores de filme ou revestimentos, aromas, fragrâncias, deslizantes (melhoradores de fluxo), lubrificantes, conservantes, tintas de impressão, solventes, agentes dispensadores ou dispersantes, adoçantes e águas de hidratação. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende um composto como descrito neste documento, um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou uma pró-droga do mesmo em uma quantidade terapeuticamente eficaz.
[00123] A composição farmacêutica pode ser formulada de acordo com quaisquer métodos convenientes e pode ser preparada em várias formas para administração oral, como comprimidos, pílulas, pós, nanopartículas, cápsulas, xaropes, suspensões, emulsões e microemulsões, ou em formas para administração não oral tais como preparações para administração intramuscular, intravenosa ou subcutânea.
[00124] Em um exemplo específico, a composição farmacêutica pode conter um carreador, excipiente ou aditivo farmaceuticamente permitido. A composição farmacêutica pode ser produzida como medicamento no método convencional e pode ser produzida como vários medicamentos orais, como comprimido, pílula, pó, cápsula, xarope, emulsão, microemulsão e assim por diante, ou pode ser produzida como não medicamento oral, como injeção muscular, injeção vascular ou injeção subcutânea.
[00125] Se a composição farmacêutica for produzida na forma de um medicamento oral, exemplos do aditivo ou carreador usado podem incluir celulose, cálcio silícico, amido de milho, lactose, sacarose, dextrose, ácido fosfórico cálcio, ácido esteárico, ácido esteárico, magnésio, ácido esteárico. cálcio, gelatina, talco, surfactante, suspensão, agente emulsificante, agente diluente e assim por diante. Se a composição farmacêutica desta divulgação for produzida na forma de uma injeção, os aditivos ou carreadores podem incluir água, água salina, solução aquosa de glicose, solução solúvel em açúcar semelhante, álcool, glicol, éter (por exemplo, polietileno glicol 400), óleo, ácido graxo, éster de ácido graxo, glicerídeo, surfactante, suspensão, agente emulsificante e assim por diante.
[00126] Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas são formuladas para administração parenteral a um sujeito em necessidade. Em algumas modalidades parenterais, as composições farmacêuticas são formuladas para administração intravenosa a um sujeito em necessidade. Em algumas modalidades parenterais, as composições farmacêuticas são formuladas para administração subcutânea a um sujeito em necessidade.
Métodos de Modulação do Receptor A2A e/ou A1
[00127] Aspectos da presente divulgação incluem métodos de modulação da atividade do receptor A2A e/ou A1 em um sistema biológico ou amostra. Em algumas modalidades, modular a atividade do receptor A2A e/ou A1 refere-se à inibição de um receptor A2A e/ou A1 em uma amostra. Em algumas modalidades, modular a atividade do receptor A2A e/ou A1 refere-se a antagonizar a atividade de um receptor A2A e/ou A1 em uma célula ou sistema biológico.
[00128] Em algumas modalidades, o método inclui o contato de uma amostra com um composto desta divulgação que pode modular a atividade do receptor A2A e/ou A1. Em algumas modalidades, o método inclui o contato de uma célula ou sistema biológico com um composto desta divulgação que pode modular a atividade do receptor A2A e/ou A1
[00129] A presente divulgação fornece compostos com atividade moduladora do receptor A2A e/ou A1, por exemplo, inibição e/ou atividade antagonista do receptor A2A e/ou A1. Em algumas modalidades, o composto tem inibição do receptor A2A e/ou atividade antagonista. Em algumas modalidades, o composto tem inibição do receptor A2A e A1 e/ou atividade antagonista. Em algumas modalidades, o composto tem inibição do receptor A1 e/ou atividade antagonista. A capacidade dos compostos para modular a atividade do receptor A2A e/ou A1 pode ser caracterizada usando uma variedade de ensaios, por exemplo, por um ensaio de ligação ao receptor A2A e/ou A1 e/ou um ensaio funcional do receptor A2A. Por exemplo, a seção experimental descreve ensaios de ligação ao receptor A2A. Os compostos exemplares desta divulgação foram avaliados e os valores de Ki determinados, para mostrar que os compostos desta divulgação podem fornecer ligação específica ao receptor A2A humano em um sistema de ensaio. Além disso, a seção experimental descreve ensaios funcionais A2A envolvendo o monitoramento de sinais de cAMP produzidos em uma linha celular estável de receptor A2A recombinante humano. Compostos exemplares desta divulgação foram avaliados e valores de ICso obtidos, indicando que os compostos podem antagonizar o receptor A2A humano em um sistema de ensaio.
[00130] Aspectos da presente divulgação incluem métodos de modulação (por exemplo, inibição ou antagonização) do receptor A2A e/ou A1 usando um composto descrito neste documento. Tais métodos podem incluir métodos de modulação do receptor A2A e/ou A1 em sistemas biológicos por contato desses sistemas com compostos (por exemplo, compostos com estruturas de acordo com a Fórmula (I)-(XVIb) ou os compostos da Tabela 1). Os sistemas biológicos podem incluir, mas não estão limitados a células, tecidos, órgãos, fluidos corporais, organismos, indivíduos não mamíferos e indivíduos mamíferos (por exemplo, humanos). Os sistemas biológicos podem incluir sujeitos (por exemplo, sujeitos humanos).
[00131] Em algumas modalidades, o método de inibição ou antagonização do receptor A2A e/ou A1 compreende o contato de um sistema biológico ou amostra compreendendo o receptor A2A e/ou A1 com uma quantidade eficaz de qualquer um dos compostos ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, conforme descrito neste documento, ou uma composição farmacêutica como aqui descrito para inibir ou antagonizar o receptor A2A e/ou A1. Em certas modalidades, o sistema biológico ou amostra é in vitro. Em outra modalidade, o sistema biológico ou amostra é in vivo. Em algumas modalidades, a amostra é uma amostra de célula. Em algumas modalidades, o receptor A2A e/ou A1 está ligado à membrana celular.
[00132] Os compostos desta divulgação podem antagonizar um receptor A2A, por exemplo, conforme avaliado por um ensaio funcional A2A humano, por exemplo, conforme descrito no Exemplo 3. Os compostos antagonistas do receptor A2A de acordo com tais métodos podem ter valores de IC50 (por exemplo, conforme avaliado pelo Ensaio de cAMP do Exemplo 3) de 10 μM ou menos, tal como 2μM ou menos, 1μM ou menos, 500 nM ou menos, 300 nM ou menos, 100nM ou menos, 30 nM ou menos, ou 10 nM ou menos. Os sistemas biológicos podem incluir sujeitos (por exemplo, sujeitos humanos). Os compostos antagonistas do receptor A2A de acordo com tais métodos podem ter valores Ki (por exemplo, conforme avaliado pelo ensaio de ligação do Exemplo 2) de 1μM ou menos, tal como 500 nM ou menos, 300 nM ou menos, 100nM ou menos, 30 nM ou menos, 10 nM ou menos, 3 nM ou menos, ou 1 nM ou menos.
[00133] Em algumas modalidades, o composto é um antagonista do receptor A2A que exibe um nível desejável de atividade de inibição no receptor A1. Em algumas modalidades, o composto é um antagonista duplo do receptor A2A e do receptor A1. Em algumas modalidades, um nível desejável de atividade de inibição do receptor A1 refere-se ao composto com um valor Ki em um receptor A1 humano em um modelo de célula (por exemplo, conforme avaliado no Exemplo 4.1) que é 1 mM ou inferior, tal como 300 μM ou inferior, 100 μM ou inferior, 30 μM ou inferior, 10 μM ou inferior, 3 μM ou inferior, ou 1 μM ou inferior. Em algumas modalidades, o composto desta divulgação exibe atividade de inibição para o receptor A2A e o receptor A1. O Exemplo 4, Tabela 5, da seção experimental, fornece dados de inibição do receptor A2A e A1 que indicam que os compostos desta divulgação podem ter atividade potente como antagonistas duplos. Nesses casos, os compostos podem ser usados no tratamento de doenças do SNC e neurodegenerativas (por exemplo, um composto de fórmula (lb) a (XVIb)).
Indicações Terapêuticas
[00134] Aspectos da presente divulgação incluem métodos de tratamento de um sujeito para uma indicação terapêutica de interesse usando compostos e/ou composições aqui divulgadas. O termo "indicação terapêutica" refere-se a qualquer sintoma, condição, distúrbio ou doença que possa ser aliviada, estabilizada, melhorada, curada ou abordada de outra forma em um sujeito por alguma forma de tratamento ou outra intervenção terapêutica (por exemplo, através de A2A e/ ou administração de antagonista do receptor A1). As indicações terapêuticas associadas à modulação da atividade biológica e/ou disfunção do receptor A2A e/ou A1 são aqui referidas como "indicações relacionadas ao receptor de adenosina". Em algumas modalidades, os métodos da presente divulgação podem incluir o tratamento de indicações relacionadas ao receptor de adenosina pela administração de uma quantidade eficaz de compostos e/ou composições aqui divulgadas (por exemplo, compostos antagonistas do receptor A2A e/ou A1) a um sujeito.
[00135] O termo "para tratar" ou "tratamento" refere-se a inibir uma doença, por exemplo, inibir uma doença, condição ou deficiência em um sujeito que experimenta a patologia ou os sintomas da doença, condição ou distúrbio, ou seja, prevenir a ocorrência adicional de patologia e/ou sintomas, ou melhorar a doença, por exemplo, melhorar a doença, condição ou distúrbio no sujeito que experimenta ou exibe a patologia ou sintomas da doença, condição ou distúrbio, ou seja, revertendo a patologia e/ou sintomas, por exemplo reduzindo a gravidade da doença. No contexto da presente divulgação, na medida em que se refere a qualquer uma das outras condições citadas abaixo, os termos "tratar", "tratamento" e semelhantes significam aliviar ou aliviar pelo menos um sintoma associado a tal condição, ou para retardar ou reverter a progressão ou progressão antecipada de tal condição.
[00136] O termo "para prevenção"ou "prevenção"refere-se à prevenção de uma doença, por exemplo, prevenção de uma doença, condição ou distúrbio em uma entidade que não experimentou ou exibiu a patologia ou sintomas da doença, embora a entidade possa ter uma tendência para a doença, condição ou distúrbio.
[00137] Os termos “indivíduo”, “paciente”, “sujeito” e “entidade” são usados de forma intercambiável e referem-se a uma pessoa humana ou animal não humano que requer tratamento de uma doença. Mais especificamente, o que é referido é um mamífero tal como um humano, primata não humano, ratinho, cão, gato, cavalo, vaca, coelho, rato ou outro mamífero.
Câncer e Imuno-Oncologia
[00138] A presente divulgação fornece um método de tratamento ou prevenção de câncer em um sujeito usando os compostos em questão como agentes terapêuticos e composições incluindo os compostos. Qualquer câncer para o qual um antagonista do receptor A2A é considerado útil pelos versados na técnica é contemplado como câncer tratável por esta modalidade, como monoterapia ou em combinação com outros agentes terapêuticos discutidos abaixo.
[00139] A doença sujeita a prevenção ou tratamento pela composição farmacêutica acima mencionada, que é "câncer", refere-se coletivamente à doença causada por células em que as células têm características agressivas, como divisão e crescimento, ignorando o limite de crescimento normal, características invasivas pelas quais as células invadem o ambiente circundante tecidos e características metastáticas pelas quais as células se espalham para outras áreas do corpo. Em algumas modalidades, o câncer é um câncer de tumor sólido. Os cânceres que são objeto de prevenção ou terapia usando os compostos e composições farmacêuticas desta divulgação incluem, mas não estão limitados a, câncer de pulmão, câncer de mama, câncer de próstata, câncer de ovário, solenoma, câncer cervical, câncer de bexiga, câncer de cabeça e pescoço, carcinoma de células renais, câncer de esôfago, câncer de pâncreas, câncer de cérebro, câncer de fígado, leucemia, linfoma, melanoma, mieloma múltiplo, sarcoma de Ewing, osteossarcoma, neoplasia colorretal, colangiocarcinoma, coriocarcinoma, câncer de boca, neuroblastoma, câncer de pele, câncer de testículo , tumor estromal, tumor de células germinativas e câncer de tireóide.
[00140] Em algumas modalidades, o câncer é câncer de rim, mama, pulmão ou fígado. Em algumas modalidades, o câncer é um câncer de tumor sólido. Em algumas modalidades, o câncer de fígado é carcinoma hepatocelular (HCC). Em algumas modalidades, o câncer de pulmão é carcinoma de pulmão de células não pequenas (NSCLC). Em algumas modalidades, o câncer é um câncer de tumor sólido.
[00141] Em algumas modalidades, o método compreende ainda a identificação de um sujeito que sofre ou tem câncer.
[00142] Os compostos desta divulgação podem ser administrados sozinhos ou em combinação com um ou mais agentes adicionais descritos neste documento. Por conseguinte, aspectos dos métodos incluem coadministrar ao sujeito uma quantidade eficaz de um composto ou composição desta divulgação e uma quantidade eficaz de um agente ativo adicional. O composto e o agente ativo adicional podem ser administrados concomitantemente ou sequencialmente.
[00143] Em algumas modalidades dos métodos, o agente ativo adicional é um agente anticancerígeno selecionado a partir de agente antiangiogênese, agente anti-inflamatório, inibidor de checkpoint imunológico, inibidor de poli ADP ribose polimerase (PARP), agente quimioterapêutico e agente anticancerígeno de imunidade.
[00144] Dado o papel imunossupressor da adenosina, a administração de um antagonista do receptor A2A desta divulgação (por exemplo, compostos de fórmula (la) a (XVIa)) pode aumentar a eficácia de uma imunoterapia, tal como uma terapia de inibidor de checkpoint imunológico. Em algumas modalidades, o agente ativo adicional é um inibidor de checkpoint imunológico selecionado de inibidor de CTLA-4, inibidores de PD-1 e inibidor de PD-Ll.
[00145] Em algumas modalidades, o inibidor do checkpoint imunológico é um anticorpo ou fragmento de anticorpo. Em algumas modalidades, o agente terapêutico adicional é um anticorpo anti-PD-1. Em outra modalidade, o agente terapêutico adicional é um anticorpo anti-PD-Ll. Em algumas modalidades, o agente terapêutico adicional é selecionado de pembrolizumab, nivolumab, atezolizumab, durvalumab e avelumab.
Doença Inflamatória
[00146] A presente divulgação fornece um método de tratamento ou prevenção de uma doença inflamatória em um sujeito usando os compostos em questão como agentes terapêuticos e composições incluindo os compostos. Quaisquer doenças inflamatórias para as quais um antagonista do receptor A2A é considerado útil por aqueles versados na técnica são contempladas como doenças tratáveis usando compostos desta divulgação, seja como monoterapia ou em combinação com outros agentes terapêuticos (por exemplo, conforme descrito neste documento).
[00147] Em algumas modalidades, o método inclui administrar a um sujeito com uma doença inflamatória uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto antagonista do receptor A2A e/ou A1 (por exemplo, conforme descrito neste documento). Em algumas modalidades, a doença inflamatória é uma doença inflamatória crônica, como artrite reumatóide (RA). Em algumas modalidades, a doença inflamatória é uma doença inflamatória aguda.
[00148] Em algumas modalidades, o método compreende ainda a identificação de um sujeito que sofre ou está em risco de uma doença inflamatória.
[00149] Em algumas modalidades, o método compreende ainda a identificação de uma doença ou condição subjacente associada à doença inflamatória.
SNC e Doenças Neurodegenerativas
[00150] A presente divulgação fornece um método de tratamento ou prevenção do sistema nervoso central (SNC ou CNS) ou doenças ou distúrbios neurodegenerativos em um sujeito usando os compostos desta divulgação como agentes terapêuticos ou composições farmacêuticas incluindo os compostos. Em algumas modalidades, a doença do SNC é referida como uma doença neurodegenerativa ou distúrbio do SNC. SNC e doenças neurodegenerativas, que são objeto de prevenção ou terapia usando os compostos e composições farmacêuticas desta divulgação, são doenças que incluem, mas não estão limitadas a, doença de Parkinson (DP ou PD), doença de Alzheimer (DA ou AD), esclerose lateral amiotrófica (ELA ou ALS), esclerose múltipla, doença de Huntington (DH ou HD), depressão, esquizofrenia e epilepsia.
[00151] Em algumas modalidades, o método é um método de tratamento ou prevenção da doença de Parkinson e inclui a administração a um sujeito com ou em risco de doença de Parkinson de uma quantidade eficaz de um composto desta divulgação. Em alguns casos, o composto é aquele que possui atividade de inibição dupla tanto no receptor A2A quanto no receptor A1 (por exemplo, um composto de fórmula (lb a XVIb).
[00152] Em algumas modalidades, o método compreende ainda a identificação de um sujeito que sofre ou está em risco de uma doença do SNC ou neurodegenerativa.
[00153] Em algumas modalidades, o método compreende ainda a identificação de uma doença ou condição subjacente associada ao SNC ou doença neurodegenerativa.
[00154] A quantidade da composição farmacêutica acima mencionada administrada é a quantidade eficaz para tratar ou prevenir doenças para uma entidade ou paciente, e pode ser administrada oralmente ou não oralmente de acordo com a finalidade. Quando administrado por via oral, a quantidade administrada com base no componente ativo é de 0,01 a 1.000 mg por 1kg de peso corporal, mais especificamente 0,1 a 300mg por 1kg. Quando administrado não por via oral, 0,01 a 100 mg com base no componente ativo são administrados por 1 kg de peso corporal por dia e, mais especificamente, 0,1 a 50 mg são administrados uma ou várias vezes. A quantidade administrada para uma entidade ou paciente específica pode ser determinada com base em muitos fatores relacionados, incluindo peso, idade, sexo, estado de saúde, dieta, hora da administração, método de administração, gravidade da doença e assim por diante, deve ser entendido como capaz de ser aumentado ou diminuído adequadamente pelo especialista, e a quantidade de administração acima mencionada não limita o escopo da presente divulgação de forma alguma. Um médico ou veterinário com nível normal de conhecimento no campo tecnológico relacionado pode determinar e prescrever a quantidade efetiva da composição farmacêutica. Por exemplo, um médico ou veterinário pode começar com a quantidade do composto sob a presente divulgação usada em uma composição farmacêutica que é inferior à quantidade necessária para alcançar o efeito de tratamento desejado e pode aumentar a quantidade administrada gradualmente até o efeito desejado é alcançado.
[00155] Os compostos e composições desta divulgação podem ser administrados sozinhos, em combinação com um composto de acordo com outro exemplo da presente divulgação, ou em administração concomitante simultânea, separada ou sequencial com pelo menos um outro agente terapêutico, por exemplo, com outros ingredientes ativos farmacêuticos aqui descrito.
[00156] Em um exemplo específico, uma composição farmacêutica desta divulgação inclui dentro de seu escopo pelo menos um dos compostos de acordo com um exemplo específico da quantidade de tratamento eficaz como componente eficaz ou uma composição farmacêutica que está contida em combinação com um carreador farmacêutico. Arbitrariamente, o composto de acordo com uma modalidade da presente divulgação pode ser administrado independentemente, em combinação com um composto de acordo com outro exemplo específico, ou simultaneamente com um ou mais outros medicamentos de tratamento, por exemplo, simultaneamente com um medicamento anticâncer (por exemplo, conforme descrito neste documento) ou com um material farmacêutico ativo, separadamente ou consecutivamente em conjunto.
Definições
[00157] A menos que definido de outra forma, todos os termos técnicos e científicos usados neste documento têm o mesmo significado comumente entendido por um versado na técnica a que esta divulgação se refere.
[00158] Entende-se que as definições fornecidas neste documento não se destinam a ser mutuamente exclusivas. Consequentemente, algumas porções químicas podem se enquadrar na definição de mais de um termo.
[00159] O termo "Cx-Cy" quando usado em conjunto com uma fração química, tal como alquil, alquenil ou alquinil deve incluir grupos que contêm de x a y carbonos na cadeia. Por exemplo, o termo "C1-C6 alquil" refere-se a grupos de hidrocarbonetos saturados substituídos ou não substituídos, incluindo grupos alquil de cadeia linear e alquil de cadeia ramificada que contêm de 1 a 6 carbonos. Em algumas modalidades, o termo "(Cx- Cy)alquileno" refere-se a uma cadeia de alquileno substituída ou não substituída com de x a y carbonos na cadeia de alquileno. Por exemplo "(Cx-Cy)alquileno pode ser selecionado de metileno, etileno, propileno, butileno, pentileno e hexileno, qualquer um dos quais é opcionalmente substituído.
[00160] O termo "alquil" refere-se a uma cadeia de hidrocarboneto saturada não ramificada ou ramificada. Em algumas modalidades, alquil como usado neste documento tem 1 a 20 átomos de carbono ((C1- C20)alquil), 1 a 10 átomos de carbono ((C1-C10)alquil), 1 a 8 átomos de carbono ((C1-C8)alquil), 1 a 6 átomos de carbono ((C1-C6)alquil), 1 a 5 átomos de carbono ((C1-C5)alquil) ou 1 a 3 átomos de carbono ((C1- C3)alquil). Exemplos incluem, mas não estão limitados a metil, etil, n- propil, isopropil, n-butil, sec-butil, terc-butil, n-pentil, 2-pentil, isopentil, neopentil, n-hexil, 2-hexil, 3-hexil e 3-metil pentil. Quando um resíduo de alquil tendo um número específico de carbonos é nomeado, todos os isômeros geométricos com esse número de carbonos podem ser englobados. Por exemplo, "butil" pode incluir n-butil, sec-butil, isobutil e t- butil, e "propil" pode incluir n -propilo e isopropilo A menos que indicado de outra forma especificamente no relatório descritivo, uma cadeia alquila é opcionalmente substituída por um ou mais substituintes, tais como os substituintes descritos neste documento.
[00161] O termo "alcóxi"refere-se a um grupo alquil não ramificado ou ramificado ligado a um átomo de oxigênio (alquil-O-). Em algumas modalidades, alcoxi como aqui utilizado tem 1 a 20 átomos de carbono ((C1-C20)alcoxi), 1 a 10 átomos de carbono ((C1-C10)alcoxi), 1 a 8 átomos de carbono ((C1-C8)alcoxi) , 1 a 6 átomos de carbono ((C1-C6)alcoxi), 1 a 5 átomos de carbono ((C1-C5)alcoxi) ou 1 a 3 átomos de carbono ((C1- C3)alcoxi). Exemplos incluem, mas não estão limitados a metoxi, etoxi, n- propoxi e butoxi. Quando um resíduo alcoxi com um número específico de carbonos é nomeado, todos os isômeros geométricos com esse número de carbonos podem ser englobados, como isopropoxi, isobutoxi e t-butoxi. Salvo indicação em contrário especificamente no relatório descritivo, uma cadeia alcoxi é opcionalmente substituída por um ou mais substituintes, tais como os substituintes descritos neste documento.
[00162] O termo "alquileno" refere-se a uma cadeia de hidrocarboneto divalente linear que liga o resto da molécula a um grupo radical, consistindo apenas de carbono e hidrogênio, não contendo insaturação e preferencialmente tendo de 1 a 20 átomos de carbono ((C1-C20)alquileno ), 1 a 10 átomos de carbono ((C1-C10)alquileno), 1 a 6 átomos de carbono ((C1-C6)alquileno), ou 1 a 5 átomos de carbono ((C1-C5)alquileno). Exemplos incluem, mas não estão limitados a metileno, etileno, propileno, butileno e semelhantes. A cadeia alquileno está ligada ao resto da molécula através de uma ligação simples e ao grupo radical através de uma ligação simples. Os pontos de ligação da cadeia alquileno ao resto da molécula e ao grupo radical são através dos carbonos terminais, respectivamente. Salvo indicação em contrário especificamente no relatório descritivo, uma cadeia de alquileno é opcionalmente substituída por um ou mais substituintes, tais como os substituintes descritos neste documento. Exemplos incluem, metileno (—CH2—), etileno (—CH2CH2— ), propileno (—CH2CH2CH2—), 2-metilpropileno (—CH2-CH(CH3)-CH2—), hexileno (— (CH2)6—) e semelhantes.
[00163] O termo "alquenil" refere-se a um grupo hidrocarboneto alifático contendo pelo menos uma ligação dupla carbono-carbono incluindo grupos alquenil de cadeia linear, ramificada e cíclica. Em algumas modalidades, o grupo alquenil tem 2-10 átomos de carbono (um C2-10 alquenil). Em outra modalidade, o grupo alquenil tem 2-4 átomos de carbono na cadeia (um C2-4 alquenil). Grupos alquenil exemplares incluem, mas não estão limitados a, etenil, propenil, n-butenil, i-butenil, 3-metilbut- 2-enil, 3-metilbut-l-enil, n-pentenil, heptenil, octenil, ciclo-hexil-butenil , decenil e semelhantes, e seus isômeros. Um alquilalquenil é um grupo alquil como aqui definido ligado a um grupo alquenil como aqui definido. O grupo alquenil pode ser não substituído ou substituído através de átomos de carbono disponíveis com um ou mais grupos definidos acima para alquil.
[00164] O termo "alquinil" refere-se a grupos hidrocarbil monovalentes lineares ou ramificados tendo de 2 a 6 átomos de carbono e preferencialmente 2 a 3 átomos de carbono e tendo pelo menos 1 e preferencialmente de 1 a 2 sítios de insaturação acetilênica (C=C—). Exemplos de tais grupos alquinil incluem, mas não estão limitados a acetilenil (C^CH), propargil (CH2C=CH), 1-propinil, 1-butinil e 1-pentinil.
[00165] O termo "amino-alquil" refere-se a um grupo formado pela combinação de um grupo alquil e amino. Exemplos incluem —NHCH3, — NHCH2CH3-NHCH(CH3)2, —N(CH3)2, —NCH3(CH2CH3)-NCH3(CH(CH3)2) e grupos semelhantes, mas não estão restritos a estes.
[00166] O termo "aril" refere-se a um grupo monocíclico ou policíclico com pelo menos um anel aromático de hidrocarboneto, em que todos os átomos do anel de pelo menos um anel aromático de hidrocarboneto são carbono. Aril pode incluir grupos com um único anel aromático (por exemplo, fenil) e múltiplos anéis aromáticos fundidos (por exemplo, naftil, antrila). Aril pode ainda incluir grupos com um ou mais anéis de hidrocarbonetos aromáticos fundidos com um ou mais anéis de hidrocarbonetos não aromáticos (por exemplo, fluorenil; 2,3-di-hidro-lH- indeno; 1,2,3,4-tetrahidronaftaleno). Em certas modalidades, aril inclui grupos com um anel de hidrocarboneto aromático fundido a um anel não aromático, em que o anel não aromático compreende pelo menos um heteroátomo de anel selecionado independentemente do grupo que consiste em N, O e S. Por exemplo, em algumas modalidades, aril inclui grupos com um anel fenil fundido a um anel não aromático, em que o anel não aromático compreende pelo menos um heteroátomo de anel selecionado independentemente do grupo que consiste em N, O e S (por exemplo, cromano; tiocromano; 2,3-di-hidrobenzofurano; indolina). Em algumas modalidades, aril como usado neste documento tem de 6 a 14 átomos de carbono ((C6-C14)aril), ou 6 a 10 átomos de carbono ((C6- C10)aril). Quando o aril inclui anéis fundidos, o aril pode se conectar a um ou mais substituintes ou frações das fórmulas descritas neste documento através de qualquer átomo do anel fundido para o qual a valência permite.
[00167] O termo "cicloalquil" refere-se a um hidrocarboneto saturado monocíclico ou policíclico. Em algumas modalidades, cicloalquil tem 3 a 20 átomos de carbono ((C3-C20)cicloalquil), 3 a 8 átomos de carbono ((C3- C8)cicloalquil), 3 a 6 átomos de carbono ((C3-C6)cicloalquil), ou 3 a 5 átomos de carbono ((C3-C5)cicloalquil). Em algumas modalidades, o cicloalquil tem de 3 a 8 átomos de carbono com anéis cíclicos simples ou múltiplos, incluindo sistemas de anéis fundidos, em ponte e espiro. Exemplos de grupos cicloalquil adequados incluem, mas não estão limitados a, adamantil, ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciclooctil, octahidropentalenil, octahidro-1H-indeno, decahidronaftaleno, cubano, biciclo[3.1.0]hexano e biciclo[1.1.1] pentano e similares.
[00168] O termo "carbociclo" refere-se a um sistema de anel saturado, insaturado ou aromático no qual cada átomo do sistema de anel é carbono. Carbociclo inclui anéis monocíclicos de 3 a 10 membros, anéis bicíclicos de 6 a 12 membros e anéis em ponte de 6 a 12 membros. Cada anel de um carbociclo bicíclico pode ser selecionado de anéis saturados, insaturados e aromáticos. Em uma modalidade exemplar, um anel aromático, por exemplo, fenil, pode ser fundido a um anel saturado ou insaturado, por exemplo, ciclohexano, ciclopentano ou ciclohexeno. Um carbociclo bicíclico inclui qualquer combinação de anéis bicíclicos saturados, insaturados e aromáticos, conforme a valência permitir. Um carbociclo bicíclico inclui qualquer combinação de tamanhos de anel, como 4-5 sistemas de anéis fundidos, 5-5 sistemas de anéis fundidos, 5-6 sistemas de anéis fundidos, 6-6 sistemas de anéis fundidos, 5-7 sistemas de anéis fundidos, 6-7 sistemas de anéis fundidos sistemas de anéis, sistemas de anéis fundidos 5-8 e sistemas de anéis fundidos 6-8. Carbociclos exemplares incluem ciclopentil, ciclo-hexil, ciclo-hexenil, adamantil, fenil, indanil e naftil.
[00169] O termo "haloalquil" refere-se a um grupo mono haloalquil ou polihaloalquil que pode ser ainda substituído ou não substituído. Os termos halogênio e alquil são como aqui declarados.
[00170] O termo "heterociclo" refere-se a um anel saturado, insaturado ou aromático compreendendo um ou mais heteroátomos. Heteroátomos exemplares incluem átomos de N, O, Si, P, B e S. Os heterociclos incluem anéis monocíclicos de 3 a 10 membros, anéis bicíclicos de 6 a 12 membros e anéis em ponte de 6 a 12 membros. Um heterociclo bicíclico inclui qualquer combinação de anéis bicíclicos saturados, insaturados e aromáticos, conforme a valência permitir. Em uma modalidade exemplar, um anel aromático, por exemplo, piridil, pode ser fundido a um anel saturado ou insaturado, por exemplo, ciclohexano, ciclopentano, morfolina, piperidina ou ciclohexeno. Um heterociclo bicíclico inclui qualquer combinação de tamanhos de anel, como 4-5 sistemas de anéis fundidos, 5-5 sistemas de anéis fundidos, 5-6 sistemas de anéis fundidos, 6-6 sistemas de anéis fundidos, 5-7 sistemas de anéis fundidos, 6-7 sistemas de anéis fundidos sistemas de anéis, sistemas de anéis fundidos 5-8 e sistemas de anéis fundidos 6-8.
[00171] O termo "heteroaril" refere-se a um grupo aromático monocíclico ou bicíclico ou superior que pode ser substituído ou não substituído contendo pelo menos um heteroátomo (por exemplo, um heteroátomo selecionado de B, N, O, S, P(=O), Si , e P. Em algumas modalidades, o termo refere-se a um grupo aromático de 4 a 10 átomos de carbono e 1 a 4 heteroátomos selecionados do grupo que consiste em oxigênio, nitrogênio e enxofre dentro do anel. Tais grupos heteroaril podem ter um único anel (isto é, piridinil ou furil) ou múltiplos anéis condensados (isto é, indolizinil ou benzotienil) em que os anéis condensados podem ou não ser aromáticos e/ou conter um heteroátomo desde que o ponto de ligação seja através de um átomo do grupo heteroaril aromático. Em uma modalidade, o nitrogênio e/ou o(s) átomo(s) do anel de enxofre do grupo heteroaril são opcionalmente oxidados para fornecer as frações N óxido (N^O), sulfmil ou sulfonil. Exemplos de heteroaril monocíclico incluem pirazolil, pirrolil , tiazolil, oxazolil, tiofenil , furanil, imidazolil, isoxazolil, triazolil, tiadiazolil, tetrazolil, oxadiazolil, piridinil, piridazinil, pirimidinil, pirazinil, tiazolil e grupos semelhantes, mas não estão limitados aos acima mencionados. Exemplos de heteroaril bicíclico incluem indolil, benzotiofenil, benzofuranil, benzimidazolil, benzoxazolil, benzisoxazolil, benzotiazolil, benzotiadiazol, benzotriazolil, quinolinil, isoquinolinil, purinil, furopiridinil, oxocromen, dioxoisoindolin, pirazolopiridinil, pirazolo [1, 5-a] piridinil, e pirazolo [1, 5-a] piridinil, mas não se restringem aos citados. Os heteroarilos preferidos incluem heteroarilos de 5 ou 6 membros, tais como piridinilo, pirrolilo, indolilo, tiofenilo e furanilo.
[00172] O termo "heterocicloalquil" refere-se a alquil monocíclico substituído ou não substituído contendo um ou mais heteroátomos selecionados de B, N, O, S, P(=O), Si e P. Exemplos incluem piperidinil, piperazinil, morfolinil, pirrolidinil, tiomorfolinil, imidazolidinil, tetra- hidrofurfuril e grupos semelhantes, mas não estão restritos aos mencionados acima.
[00173] O termo "heteroalquil" refere-se a um substituinte de alquil em que um ou mais dos átomos de carbono e quaisquer átomos de hidrogênio ligados são substituídos independentemente pelo mesmo grupo heteroatômico ou diferente. Por exemplo, 1, 2 ou 3 átomos de carbono podem ser substituídos independentemente pelo mesmo ou diferente substituinte heteroatômico.
[00174] O termo "substituído"refere-se a frações com substituintes substituindo um hidrogênio em um ou mais carbonos ou heteroátomos substituíveis, por exemplo, NH ou NH2, de um composto. Será entendido que "substituição"ou "substituído por" inclui a condição implícita de que tal substituição está de acordo com a valência permitida do átomo substituído e do substituinte, e que a substituição resulta em um composto estável. Por exemplo, compostos estáveis incluem, mas não estão limitados a, compostos que não sofrem transformação espontaneamente, como por rearranjo, ciclização, eliminação etc. Em certas modalidades, substituído refere-se a frações com substituintes substituindo dois átomos de hidrogênio no mesmo átomo de carbono, tal como a substituição dos dois átomos de hidrogênio em um único carbono por um grupo oxo, imino ou tioxo. O termo "substituído" é contemplado para incluir todos os substituintes permitidos de compostos orgânicos. Em um aspecto amplo, os substituintes permitidos incluem substituintes acíclicos e cíclicos, ramificados e não ramificados, carbocíclicos e heterocíclicos, aromáticos e não aromáticos de compostos orgânicos. Os substituintes permitidos podem ser um ou mais e iguais ou diferentes para compostos orgânicos apropriados.
[00175] Será entendido pelos especialistas na técnica que os próprios substituintes podem ser substituídos, se apropriado. A menos que especificamente indicado como "não substituído", as referências a frações químicas neste documento são entendidas como incluindo variantes substituídas e variantes não substituídas. Por exemplo, a referência a um grupo ou fração "heteroaril" inclui implicitamente variantes substituídas e não substituídas, a menos que especificado de outra forma.
[00176] Ao se referir a características do composto, a frase "opcionalmente substituído"pode ser usada de forma intercambiável com a frase "não substituído ou substituído" e refere-se a quando um substituinte não hidrogênio pode ou não estar presente em um determinado átomo ou grupo e, assim, o a descrição inclui estruturas onde está presente um substituinte não hidrogénio e estruturas onde não está presente um substituinte não hidrogénio. Por exemplo, "alquil opcionalmente substituído"abrange tanto "alquil" quanto "alquil substituído", conforme definido neste documento. Será entendido pelos versados na técnica, com relação a qualquer grupo contendo um ou mais substituintes, que tais grupos não se destinam a introduzir quaisquer padrões de substituição ou substituição que sejam estericamente impraticáveis, sinteticamente não viáveis e/ou inerentemente instáveis.
[00177] Também será entendido por aqueles versados na técnica que quando "opcionalmente substituído" é usado, qualquer parte do termo a seguir pode ser substituído.
[00178] Os termos "ligante", "ligação"e "grupo de ligação" são usados de forma intercambiável e referem-se a uma fração de ligação que conecta covalentemente dois ou mais substituintes. Uma fração de ligação pode conectar dois grupos em que o ligante pode ser linear, ramificado, cíclico ou um único átomo. Em algumas modalidades, o ligante é bivalente. Em algumas modalidades, o ligante é um ligante ramificado. Em algumas modalidades, os dois ou mais substituintes que são conectados covalentemente pela fração de ligação são grupos alquil ou alcoxi opcionalmente substituídos. Em algumas modalidades, os ligantes são selecionados de -CO2-, -O-, -OCO-, -CONH-, -NHCO- e -NH-.
[00179] Em algumas modalidades, os substituintes podem incluir quaisquer substituintes descritos neste documento, por exemplo: halogênio, hidroxi, oxo (=O), tioxo (=S), ciano (-CN), nitro (-NO2), imino (=N-H), oximo (=N-OH), hidrazino (=N-NH2), -Rb-ORa, -Rb-OC(O)-Ra, -Rb- OC(O)-ORa, -Rb-OC(O)-N(Ra)2, -Rb-N(Ra)2, -Rb-C(O)Ra, -Rb-C(O)ORa, -Rb- C(O)N(Ra)2, -Rb-O-Rc -C(O)N(Ra)2, -Rb-N(Ra)C(O)ORa, -Rb-N(Ra)C(O)Ra, - RbN (Ra)S(O)tRa (onde t é 1 ou 2), -Rb-S(O)tRa (onde t é 1 ou 2), -Rb- S(O)tORa (onde t é 1 ou 2), e -Rb-S(O)tN(Ra)2 (onde t é 1 ou 2). Em outra modalidade exemplar, os substituintes incluem alquil, alquenil, alquinil, aril, aralquil, aralquenil, aralquinil, cicloalquil, cicloalquilalquil, heterocicloalquil, heterocicloalquilalquil, heteroaril e heteroarilalquil, qualquer um dos quais pode ser opcionalmente substituído por alquil, alquenil, alquinil, halogênio, haloalquil, haloalquenil, haloalquinil, oxo, tioxo, ciano, nitro, imino, oximo, hidrazina, -RbORa, -Rb-OC(O)-Ra, -Rb-OC(O)-ORa, -Rb-OC(O) -N(Ra)2, -Rb- N(Ra)2, -Rb-C(O)Ra, -Rb-C(O)ORa, -Rb-C(O)N(Ra)2, -Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2, - Rb-N(Ra)C(O)ORa, -Rb-N(Ra)C(O)Ra, -Rb-N (Ra)S(O)tRa (onde t é 1 ou 2), - Rb-S(O)tRa (onde t é 1 ou 2), -Rb-S(O)tORa (onde t é 1 ou 2) e -Rb-S( O)tN(Ra)2 (onde t é 1 ou 2); e em que cada Ra, Rb e Rcsão selecionados independentemente de hidrogênio, alquil, cicloalquil, cicloalquilalquil, aril, aralquil, heterocicloalquil, heterocicloalquilalquil, heteroaril e heteroarilalquil; e em que cada Ra, Rb e Rc, permitindo a valência, pode ser opcionalmente substituído por alquil, alquenil, alquinil, halogênio, haloalquil, haloalquenil, haloalquinil, oxo,tioxo, ciano, nitro, imino, oximo, hidrazina, -RbORa, -Rb-OC(O)-Ra, -Rb-OC(O)-ORa, -Rb-OC(O)-N(Ra)2, -Rb- N(Ra)2, -Rb-C(O)Ra, -Rb-C(O)ORa, -Rb-C(O)N(Ra)2, -Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2, - Rb-N(Ra)C(O)ORa, -Rb-N(Ra)C(O)Ra, -Rb-N(Ra)S(O)tRa (onde t é 1 ou 2), - Rb-S(O)tRa (onde t é 1 ou 2), -Rb-S(O)tORa (onde t é 1 ou 2) e -Rb- S(O)tN(Ra)2 (onde t é 1 ou 2).
[00180] O termo "isômeros"ou "isômeros tridimensionais" refere-se a dois ou mais compostos compreendendo os mesmos números e tipos de átomos, grupos ou componentes, mas com diferentes arranjos estruturais e conectividade dos átomos. O termo pode se referir a compostos que são idênticos em termos de equação química ou equação molecular, mas são diferentes opticamente ou tridimensionalmente, ou seus sais, e especificamente podem ser isômeros parcialmente tridimensionais, enantiômeros, isômeros geométricos ou isômeros de forma.
[00181] O termo "tautômero"refere-se a um de dois ou mais isômeros estruturais que convertem prontamente de uma forma isomérica para outra e que existem em equilíbrio.
[00182] Um "estereoisômero"refere-se a um composto formado pelos mesmos átomos ligados pelas mesmas ligações, mas com diferentes estruturas tridimensionais, que não são intercambiáveis. A presente divulgação contempla vários estereoisômeros e suas misturas e inclui "enantiômeros", que se refere a dois estereoisômeros cujas moléculas são imagens espelhadas não sobreponíveis uma da outra.
[00183] Os enantiômeros e diastereômeros individuais dos compostos da presente divulgação podem ser preparados sinteticamente a partir de materiais de partida comercialmente disponíveis que contêm centros assimétricos ou estereogênicos, ou pela preparação de misturas racêmicas seguidas por métodos de resolução bem conhecidos dos versados na técnica. Esses métodos de resolução são exemplificados por (1) fixação de uma mistura de enantiômeros a um auxiliar quiral, separação da mistura resultante de diastereômeros por recristalização ou cromatografia e liberação do produto opticamente puro do auxiliar, (2) formação de sal empregando um agente de resolução opticamente ativo, (3) separação direta da mistura de enantiômeros ópticos em colunas cromatográficas líquidas quirais, ou (4) resolução cinética usando reagentes químicos ou enzimáticos estereosseletivos. As misturas racêmicas também podem ser resolvidas em seus respectivos enantiômeros por métodos bem conhecidos, como cromatografia gasosa em fase quiral ou cristalização do composto em um solvente quiral. Sínteses estereosseletivas, uma reação química ou enzimática na qual um único reagente forma uma mistura desigual de estereoisômeros durante a criação de um novo estereocentro ou durante a transformação de um pré- existente, são bem conhecidas na técnica. As sínteses estereosseletivas abrangem transformações enantio- e diastereosseletivas. Ver, por exemplo, Carreira e Kvaemo, Classics in Stereosselective Synthesis, Wiley-VCH: Weinheim, 2009.
[00184] O símbolo = denota uma ligação que pode ser uma ligação simples, dupla ou tripla, conforme descrito neste documento. Os substituintes em torno de uma ligação dupla carbono-carbono são designados como sendo na configuração “Z” ou “E”, onde os termos “Z” e “E” são usados de acordo com os padrões lUPAC. A menos que especificado de outra forma, as estruturas que representam ligações duplas abrangem os isômeros “E” e “Z”.
[00185] Substituintes em torno de uma ligação dupla carbono-carbono alternativamente podem ser referidos como "cis" ou "trans", onde "cis" representa substituintes no mesmo lado da ligação dupla e "trans" representa substituinte em lados opostos da ligação dupla. O arranjo de substituintes em torno de um anel carbocíclico também pode ser designado como "cis" ou "trans". O termo "cis" representa substituintes no mesmo lado do plano do anel e o termo "trans" representa substituintes em lados opostos do plano do anel. As misturas de compostos em que os substituintes estão dispostos tanto no mesmo lado quanto nos lados opostos do plano do anel são designadas "cis/trans".
[00186] Artigos singulares como "um", "uma" e "o" e referentes semelhantes no contexto da descrição dos elementos devem ser interpretados para abranger tanto o singular quanto o plural, a menos que indicado de outra forma neste documento ou claramente contrariado pelo contexto. A recitação das faixas de valores aqui contidas destina-se apenas a servir como um método abreviado de se referir individualmente a cada valor separado que cai dentro da faixa, incluindo os limites superior e inferior da faixa, a menos que indicado de outra forma aqui, e cada valor separado é incorporado à especificação como se fosse recitada individualmente neste documento. Todos os métodos descritos neste documento podem ser realizados em qualquer ordem adequada, a menos que indicado de outra forma neste documento ou de outra forma claramente contrariado pelo contexto. O uso de todo e qualquer exemplo, ou linguagem exemplar (ou seja, "tal como") aqui fornecido, destina-se apenas a esclarecer melhor as modalidades e não representa uma limitação no escopo das reivindicações, salvo indicação em contrário.
[00187] Em algumas modalidades, onde o uso do termo "cerca de"é antes de um valor quantitativo, a presente divulgação também inclui o próprio valor quantitativo específico, salvo indicação específica em contrário. Conforme usado neste documento, o termo "cerca de" refere-se a uma variação de ± 10% do valor nominal, a menos que indicado ou inferido de outra forma. Quando uma porcentagem é fornecida em relação a uma quantidade de um componente ou material em uma composição, a porcentagem deve ser entendida como uma porcentagem baseada no peso, a menos que indicado de outra forma ou entendido a partir do contexto.
[00188] Quando um peso molecular é fornecido e não um valor absoluto, por exemplo, de um polímero, então o peso molecular deve ser entendido como um peso molecular médio, salvo indicação em contrário ou entendido a partir do contexto.
[00189] Deve ser entendido que a ordem das etapas ou ordem para executar certas ações é irrelevante, desde que a presente divulgação permaneça operável. Além disso, duas ou mais etapas ou ações podem ser realizadas simultaneamente.
[00190] Um símbolo de traço “-" ou “—" que não está entre duas letras ou símbolos refere-se a um ponto de ligação ou ligação para um substituinte. Por exemplo, -NH2 é ligado através do átomo de nitrogênio.
[00191] O termo "sal farmaceuticamente aceitável"refere-se a um sal que é aceitável para administração a um sujeito. Entende-se que tais sais, com contra-íons, terão segurança aceitável em mamíferos para um determinado regime de dosagem. Tais sais também podem ser derivados de bases inorgânicas ou orgânicas farmaceuticamente aceitáveis e de ácidos inorgânicos ou orgânicos farmaceuticamente aceitáveis, e podem compreender contra-íons orgânicos e inorgânicos. As formas neutras dos compostos descritos neste documento podem ser convertidas nas formas de sal correspondentes por contato do composto com uma base ou ácido e isolando os sais resultantes.
[00192] Os termos "excipiente farmaceuticamente aceitável", "diluente farmaceuticamente aceitável", "transportador farmaceuticamente aceitável"e "adjuvante farmaceuticamente aceitável" são usados alternadamente e referem-se a um excipiente, diluente, transportador ou adjuvante que é útil na preparação de uma composição farmacêutica que são geralmente seguros, não tóxicos e nem biologicamente nem indesejáveis, e incluem um excipiente, diluente, transportador e adjuvante que são aceitáveis para uso veterinário, bem como para uso farmacêutico humano. A frase "excipiente farmaceuticamente aceitável"inclui um e mais de um tal excipiente, diluente, carreador e/ou adjuvante.
[00193] O termo "composição farmacêutica"pretende abranger uma composição adequada para administração a um sujeito, como um mamífero, especialmente um humano. Em geral, uma "composição farmacêutica" é estéril e, de preferência, livre de contaminantes que são capazes de provocar uma resposta indesejável no sujeito (por exemplo, o(s) composto(s) na composição farmacêutica é de grau farmacêutico). As composições farmacêuticas podem ser projetadas para administração a indivíduos ou pacientes em necessidade através de várias vias de administração diferentes, incluindo oral, bucal, retal, parenteral, intraperitoneal, intradérmica, intratraqueal, intramuscular, subcutânea e semelhantes.
EXEMPLOS DE CONFIGURAÇÕES
[00194] Conforme descrito neste documento, o texto refere-se a várias modalidades dos presentes compostos, composições e métodos. As várias modalidades descritas destinam-se a fornecer uma variedade de exemplos ilustrativos e não devem ser interpretadas como descrições de espécies alternativas. Em vez disso, deve-se notar que as descrições de várias modalidades fornecidas neste documento podem ser de escopo sobreposto. As modalidades discutidas neste documento são meramente ilustrativas e não se destinam a limitar o escopo da presente tecnologia.
[00195] Não obstante as reivindicações anexas, os aspectos da presente divulgação são ilustrados pelas seguintes cláusulas.
[00196] Cláusula 1. Um composto de fórmula (la) ou (lb): em que R é H, (C1-C3)alquil, ou (C1-C3)alquil substituído; Y1 a Y4são independentemente selecionados de CR10 e N, em que pelo menos dois de Y1 a Y4são independentemente CR10; cada R10é independentemente selecionado de H, (C1-C8)alquil, (C1-C8)alquil substituído, (C2-C8)alquenil, (C2-C8)alquenil substituído, (C2- C8)alquinil, substituído (C2-C8)alquinil, (C1-C3)haloalquil, (C1-C8)alcoxi, (C1- C8)alcoxi substituído, —CONH2, amido substituído, —NH2, amino substituído, —CO2H, ciano, halogênio, hidroxil, —NO2, — SO3H, — SO2NH2, sulfonamida substituída e tiol; Ra e R- são, cada um, independentemente selecionados dentre H, F, (C1-C3)alquil e (C1-C3)alquil substituído, ou Ra e Rbestão ciclicamente ligados e, juntamente com o átomo de carbono ao qual estão ligados, formam um ciclopropil ou ciclopropil substituído ; e A é fenilo, fenilo substituído, piridilo ou piridilo substituído; ou um solvato, um hidrato, uma pró-droga e/ou um estereoisômero do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00197] Cláusula 2. O composto da cláusula 1, em que A é fenil ou fenil substituído com um, dois ou três grupos R20, cada R20é independentemente selecionado dentre (C1-C8)alquil, (C1-C8)alquil substituído, (C2-C8)alquenil, (C2-C8)alquenil substituído, (C2-C8)alquinil, (C2-C8)alquinil substituído, (C1-C3)haloalquil, (C1-C8)alcoxi, (C1-C8)alcoxi substituído, —CONH2 , ami do substituído, —NH2, amino substituído, — CO2H, ciano, halogênio, hidroxil, —NO2, —SO3H, —SO2NH2, sulfonamida substituída e tiol.
[00198] Cláusula 3. O composto da cláusula 1, em que A é piridil ou piridil substituído por um, dois ou três grupos R20, cada R20é independentemente selecionado dentre (C1-C8)alquil, (C1-C8)alquil substituído, (C2-C8)alquenil, (C2-C8)alquenil substituído, (C2-C8)alquinil, (C2-C8)alquinil substituído, (C1- C3)haloalquil, (C1-C8)alcoxi, (C1-C8)alcoxi substituído, —CONH2, ami substituído do, —NH2, amino substituído, —CO2H, ciano, halogênio, hidroxil, —NO2, —SO3H, —SO2NH2, sulfonamida substituída e tiol.
[00199] Cláusula 4. O composto de qualquer uma das cláusulas 1-3, em que R é H.
[00200] Cláusula 5. O composto de qualquer uma das cláusulas 1-4, em que Ra e Rbsão cada um H.
[00201] Cláusula 6. O composto da cláusula 2, em que o composto é de fórmula (IIa) ou (IIb): (Ha) (lib) em que R1 a R9são independentemente selecionados de H, (C1- C8)alquil, (C1-C8)alquil substituído, (C2-C8)alquenil, (C2-C8)alquenil substituído, (C2-C8)alquinil, substituído (C2-C8)alquinil, (C1-C3)haloalquil, (C1-C8)alcoxi, (C1-C8)alcoxi substituído, —CONH2, amido substituído, — NH2, amino substituído, —CO2H, ciano, halogênio, hidroxil, —NO2, — SO3H, —SO2NH2, sulfonamida substituída e tiol.
[00202] Cláusula 7. O composto da cláusula 6, em que R1 a R9 são independentemente selecionados dentre H, (C1-C5)alquil, (C1-C5)alquil substituído, (C1-C3)haloalquil, (C1-C5)alcóxi, substituído (C1-C5)alcoxi, - NH2, amino substituído, halogênio e hidroxil.
[00203] Cláusula 8. O composto da cláusula 7, em que R1 a R9são selecionados independentemente dentre H, NH2, F, CH3 e CF3.
[00204] Cláusula 9. O composto da cláusula 6, em que o composto é de fórmula (IIIa) ou (IIIb): (Illa) (Illb) em que R21 e R22são independentemente selecionados de H, (C1- C8)alquil, (C1-C8)alquil substituído, SO2R30 e COR30, em que R30é (C1- C8)alquil ou (C1-C8)alquil substituído.
[00205] Cláusula 10. O composto da cláusula 9, em que R21 e R22são cada um H.
[00206] Cláusula 11. O composto da cláusula 9 ou 10, em que R5, R6, R8 e R9são independentemente selecionados dentre H, (C1-C5)alquil, (C1- C5)alquil substituído, (C1-C3)haloalquil, (C1-C5)alcoxi, (C1-C5)alcoxi substituído, halogênio e hidroxil.
[00207] Cláusula 12. O composto da cláusula 11, em que R5, R6, R8 e R9 são independentemente selecionados de H, F, CH3 e CF3.
[00208] Cláusula 13. O composto da cláusula 12, em que R5, R6, R8 e R9 são cada um H.
[00209] Cláusula 14. O composto de qualquer uma das cláusulas 9 a 13, em que: R2 a R4são cada um H; e R1é selecionado de H, (C1-C5)alquil, (C1-C5)alquil substituído, (C1-C3)haloalquil, (C1-C5)alcoxi, (C1-C5)alcoxi substituído, halogênio e hidroxil.
[00210] Cláusula 15. O composto da cláusula 14, em que R1é selecionado de H, F, CH3 e CF3.
[00211] Cláusula 16. O composto da cláusula 15, em que o composto é selecionado dentre:
[00212] Cláusula 17. O composto da cláusula 9, em que o composto é de fórmula (IVa) ou (IVb):
[00213] Cláusula 18. O composto da cláusula 17, em que R6é selecionado dentre (C1-C5)alquil, (C1-C5)alquil substituído, (C1- C3)haloalquil, (C1-C5)alcóxi, (C1-C5)alcóxi substituído, halogênio e hidroxila.
[00214] Cláusula 19. O composto da cláusula 18, em que R6é selecionado de (C1-C5)alquil, (C1-C5)alquil substituído e (C1-C3)haloalquil.
[00215] Cláusula 20. O composto da cláusula 19, em que R6é CH3 ou CF3.
[00216] Cláusula 21. O composto de qualquer uma das cláusulas 17 a 20, em que R2 a R4são cada H; e R1é selecionado de H, (C1-C5)alquil, (C1-C5)alquil substituído, (C1-C3)haloalquil, (C1-C5)alcoxi, (C1-C5)alcoxi substituído, halogênio e hidroxil.
[00217] Cláusula 22. O composto da cláusula 21, em que R1é selecionado de H, F, CH3 e CF3.
[00218] Cláusula 23. O composto de qualquer uma das cláusulas 17 a 22, em que o composto é selecionado dentre:
[00219] Cláusula 24. O composto da cláusula 9, em que o composto é de fórmula (Va) ou (Vb):
[00220] Cláusula 25. O composto da cláusula 24, em que R5 e R9são independentemente selecionados dentre H, (C1-C5)alquil, (C1-C5)alquil substituído, (C1-C3)haloalquil, (C1-C5)alcóxi, substituído (C1-C5)alcoxi, halogênio e hidroxil.
[00221] Cláusula 26. O composto da cláusula 25, em que R5 e R9são independentemente selecionados de H e halogênio.
[00222] Cláusula 27. O composto da cláusula 26, em que R5é F.
[00223] Cláusula 28. O composto da cláusula 26 ou 27, em que R9 é F.
[00224] Cláusula 29. O composto da cláusula 26, em que o composto é selecionado dentre:
[00225] Cláusula 30. O composto da cláusula 6, em que o composto é de fórmula (VIa) ou (VIb):
[00226] Cláusula 31. O composto da cláusula 30, em que R5, R6 e R9são independentemente selecionados dentre H, (C1-C5)alquil, (C1-C5)alquil substituído, (C1-C3)haloalquil, (C1-C5)alcóxi, (C1-C5)alcóxi substituído, - NH2, amino substituído, halogênio e hidroxil.
[00227] Cláusula 32. O composto da cláusula 30 ou 31, em que R6é selecionado de H, (C1-C5)alquil, (C1-C5)alquil substituído e (C1- C3)haloalquil.
[00228] Cláusula 33. O composto da cláusula 32, em que R6é CH3 ou CF3.
[00229] Cláusula 34. O composto da cláusula 32, em que R6é H.
[00230] Cláusula 35. o composto de qualquer uma das cláusulas 30 a 34, em que R5 e R9 são independentemente selecionados de H e halogênio.
[00231] Cláusula 36. O composto da cláusula 35, em que R5é F.
[00232] Cláusula 37. O composto da cláusula 35 ou 36, em que R9é F.
[00233] Cláusula 38. O composto da cláusula 35, em que o composto é selecionado dentre:
[00234] Cláusula 39. O composto de qualquer uma das cláusulas 1-38, em que cada R10 ou R1 a R4são independentemente selecionados dentre H, (C1-C5)alquil, (C1-C5)alquil substituído, (C1-C3)haloalquil, (C1-C5)alcoxi, (C1-C5)alcoxi substituído, -NH2, amino substituído, halogênio e hidroxil.
[00235] Cláusula 40. O composto da cláusula 39, em que cada R10 ou R1 a R4são independentemente selecionados dentre H, (C1-C5)alquil, (C1- C5)alquil substituído, (C1-C3)haloalquil e halogênio.
[00236] Cláusula 41. O composto de qualquer uma das cláusulas 6-40, em que R1é H.
[00237] Cláusula 42. O composto de qualquer uma das cláusulas 6-40, em que R1 é selecionado dentre (C1-C5)alquil, (C1-C5)alquil substituído, (C1-C3)haloalquil e halogênio
[00238] Cláusula 43. O composto da cláusula 42, em que R1é F, CH3 ou CF3.
[00239] Cláusula 44. O composto de qualquer uma das cláusulas 6-43, em que R2 a R4são cada um H.
[00240] Cláusula 45. O composto da cláusula 1 ou 2, em que o composto é de fórmula (VIIa) ou (Vllb): em que R5 a R9 e cada R10são independentemente selecionados de H, (C1-C8)alquil, (C1-C8)alquil substituído, (C2-C8)alquenil, (C2-C8)alquenil substituído, (C2-C8)alquinil, substituído (C2-C8)alquinil, (C1-C3)haloalquil, (C1-C8)alcoxi, (C1-C8)alcoxi substituído, —CONH2, amido substituído, — NH2, amino substituído, —CO2H, ciano, halogênio, hidroxil, —NO2, — SO3H, —SO2NH2, sulfonamida substituída e tiol.
[00241] Cláusula 46. O composto da cláusula 45, em que um de Y1 a Y4 é N.
[00242] Cláusula 47. O composto da cláusula 46, em que R5 a R9 e cada R10são independentemente selecionados dentre H, (C1-C5)alquil, (C1- C5)alquil substituído, (C1-C3)haloalquil, (C1-C5)alcoxi, substituído (C1- C5)alcoxi, -NH2, amino substituído, halogênio e hidroxil.
[00243] Cláusula 48. O composto da cláusula 47, em que R5 a R9 e cada R10são selecionados independentemente dentre H, NH2, F, CH3 e CF3.
[00244] Cláusula 49. O composto da cláusula 46, em que o composto é de fórmula (VIIIa) ou (VIIIb): (Villa) (VlIIb) em que R21 e R22são independentemente selecionados de H, (C1- C8)alquil, (C1-C8)alquil substituído, SO2R30 e COR30, em que R30é (C1- C8)alquil ou (C1-C8)alquil substituído.
[00245] Cláusula 50. O composto da cláusula 49, em que R21 e R22são cada um H.
[00246] Cláusula 51. O composto da cláusula 49 ou 50, em que R5, R6, R8 e R9são independentemente selecionados de H, (C1-C5)alquil, (C1- C5)alquil substituído, (C1-C3)haloalquil, (C1-C5)alcoxi , (C1-C5)alcoxi substituído, halogênio e hidroxil.
[00247] Cláusula 52. O composto da cláusula 51, em que R5, R6, R8 e R9 são independentemente selecionados dentre H, F, CH3 e CF3.
[00248] Cláusula 53. O composto da cláusula 52, em que R5, R6, R8 e R9 são cada um H.
[00249] Cláusula 54. O composto da cláusula 53, em que o composto é selecionado dentre:
[00250] Cláusula 55. O composto da cláusula 49, em que o composto é de fórmula (IXa) ou (IXb):
[00251] Cláusula 56. O composto da cláusula 55, em que R6é selecionado dentre (C1-C5)alquil, (C1-C5)alquil substituído, (C1- C3)haloalquil, (C1-C5)alcoxi, (C1-C5)alcoxi substituído, halogênio, e hidroxila.
[00252] Cláusula 57. O composto da cláusula 56, em que R6é selecionado de (C1-C5)alquil, (C1-C5)alquil substituído e (C1-C3)haloalquil.
[00253] Cláusula 58. O composto da cláusula 57, em que R6é CH3 ou CF3.
[00254] Cláusula 59. O composto da cláusula 58, em que o composto é selecionado dentre:
[00255] Cláusula 60. O composto da cláusula 49, em que o composto é de fórmula (Xa) ou (Xb):
[00256] Cláusula 61. O composto da cláusula 60, em que R5 e R9são independentemente selecionados dentre H, (C1-C5)alquil, (C1-C5)alquil substituído, (C1-C3)haloalquil, (C1-C5)alcoxi, substituído (C1-C5)alcoxi, halogênio e hidroxil.
[00257] Cláusula 62. O composto da cláusula 61, em que R5 e R9são independentemente selecionados de H e halogênio.
[00258] Cláusula 63. O composto da cláusula 62, em que R5 é F.
[00259] Cláusula 64. O composto da cláusula 62 ou 63, em que R9 é F.
[00260] Cláusula 65. O composto da cláusula 62, em que o composto é selecionado dentre:
[00261] Cláusula 66. O composto da cláusula 46, em que o composto é de fórmula (XIa) ou (Xlb):
[00262] Cláusula 67. O composto da cláusula 66, em que R5, R6 e R9são independentemente selecionados dentre H, (C1-C5)alquil, (C1-C5)alquil substituído, (C1-C3)haloalquil, (C1-C5)alcoxi, (C1-C5)alcoxi substituído, - Ntb, amino substituído, halogênio e hidroxil.
[00263] Cláusula 68. O composto da cláusula 66 ou 67, em que R6é selecionado de H, (C1-C5)alquil, (C1-C5)alquil substituído e (C1- C3)haloalquil.
[00264] Cláusula 69. O composto da cláusula 68, em que R6é CH3 ou CF3.
[00265] Cláusula 70. o composto da cláusula 68, em que R6é H.
[00266] Cláusula 71. O composto de qualquer uma das cláusulas 66 a 70, em que R5 e R9são independentemente selecionados de H e halogênio.
[00267] Cláusula 72. O composto da cláusula 71, em que R5é F.
[00268] Cláusula 73. O composto da cláusula 71 ou 72, em que R9é F.
[00269] Cláusula 74. O composto da cláusula 71, em que o composto é selecionado dentre:
[00270] Cláusula 75. O composto da cláusula 45, em que o composto é de fórmula (XIVa) ou (XIVb): em que Y4é CR4 ou N; R1 a R4são independentemente selecionados de H, (C1- C8)alquil, (C1-C8)alquil substituído, (C2-C8)alquenil, (C2-C8)alquenil substituído, (C2-C8)alquinil, substituído (C2-C8)alquinil, (C1-C3)haloalquil, (C1-C8)alcoxi, (C1-C8)alcoxi substituído, —CONH2, amido substituído, — NH2, amino substituído, —CO2H, ciano, halogênio, hidroxil, —NO2, — SO3H, —SO2NH2, sulfonamida substituída e tiol; e R21 e R22são independentemente selecionados de H, (C1- C8)alquil, (C1-C8)alquil substituído, SO2R30 e COR30, em que R30é (C1- C8)alquil e (C1-C8)alquil substituído.
[00271] Cláusula 76. O composto da cláusula 75, em que R5, R6, R8 e R9 são independentemente selecionados dentre H, (C1-C5)alquil, (C1-C5)alquil substituído, (C1-C3)haloalquil, (C1-C5)alcoxi, substituído (C1-C5)alcoxi, halogênio e hidroxil.
[00272] Cláusula 77. O composto da cláusula 75 ou 76, em que R21 e R22 são cada um H.
[00273] Cláusula 78. O composto de qualquer uma das cláusulas 75 a 77, em que R2 a R4são cada H; e R1é selecionado de H, (C1-C5)alquil, (C1-C5)alquil substituído, (C1-C3)haloalquil, (C1-C5)alcoxi, (C1-C5)alcoxi substituído, halogênio e hidroxil.
[00274] Cláusula 79. O composto da cláusula 78, em que R1é selecionado de H, F, CH3 e CF3.
[00275] Cláusula 80. O composto da cláusula 75, em que o composto é de fórmula (XVa) ou (XVb): H2N H2N (XVa) (XVb).
[00276] Cláusula 81. O composto da cláusula 80, em que R5 e R9 são independentemente selecionados dentre H, (C1-C5)alquil, (C1-C5)alquil substituído, (C1-C3)haloalquil, (C1-C5)alcóxi, substituído (C1-C5)alcoxi, halogênio e hidroxil.
[00277] Cláusula 82. O composto da cláusula 81, em que R5 e R9 são independentemente selecionados de H e halogênio.
[00278] Cláusula 83. o composto da cláusula 82, em que R5 é F.
[00279] Cláusula 84. o composto da cláusula 82 ou 83, em que R9 é F.
[00280] Cláusula 85. O composto da cláusula 75, em que o composto é de fórmula (XVIa) ou (XVIb):
[00281] Cláusula 86. O composto da cláusula 85, em que R6é selecionado dentre (C1-C5)alquil, (C1-C5)alquil substituído, (C1- C3)haloalquil, (C1-C5)alcóxi, (C1-C5)alcóxi substituído, halogênio e hidroxila.
[00282] Cláusula 87. O composto da cláusula 86, em que R6é selecionado de (C1-C5)alquil, (C1-C5)alquil substituído e (C1-C3)haloalquil.
[00283] Cláusula 88. O composto da cláusula 87, em que R6é CH3 ou CF3.
[00284] Cláusula 89. O composto de qualquer uma das cláusulas 80 a 88, em que R1é selecionado dentre H, (C1-C5)alquil, (C1-C5)alquil substituído, (C1-C3)haloalquil, (C1-C5)alcóxi, substituído (C1-C5)alcoxi, halogênio e hidroxil.
[00285] Cláusula 90. O composto da cláusula 89, em que R1é selecionado de H, F, CH3 e CF3.
[00286] Cláusula 91. O composto de qualquer uma das cláusulas 75 a 90, em que Y4é CH.
[00287] Cláusula 92. O composto de qualquer uma das cláusulas 75 a 90, em que Y4é N.
[00288] Cláusula 93. O composto da cláusula 75, 80 ou 85, em que o composto é selecionado dentre:
[00289] Cláusula 94. O composto da cláusula 1, em que o composto é um composto da Tabela 1, ou um solvato, um hidrato, uma pró-droga e/ou um estereoisômero do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00290] Cláusula 95. Uma composição farmacêutica compreendendo um composto ou um solvato, um hidrato, uma pró-droga e/ou um estereoisômero do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das cláusulas 1-94; e um excipiente farmaceuticamente aceitável.
[00291] Cláusula 96. Um composto para uso na inibição ou antagonização de um receptor de adenosina A2A e/ou A1, em que o composto é um composto ou um solvato, um hidrato, uma pró-droga e/ou um estereoisômero do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a qualquer uma das cláusulas 1-94.
[00292] Cláusula 97. Uma composição farmacêutica para uso na inibição ou antagonização de um receptor de adenosina A2A e/ou A1, em que a composição farmacêutica está de acordo com a cláusula 95.
[00293] Cláusula 98. Um método para inibir um receptor de adenosina A2A e/ou A1, o método compreendendo: contatar uma amostra compreendendo o receptor de adenosina A2A e/ou A1 com uma quantidade eficaz de um composto ou um solvato, um hidrato, uma pró- droga e /ou um estereoisômero do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com qualquer uma das cláusulas 1-94 para inibir o receptor de adenosina A2A e/ou A1.
[00294] Cláusula 99. O método da cláusula 98, em que a amostra é in vitro.
[00295] Cláusula 100. Um método para antagonizar um receptor de adenosina A2A e/ou A1, o método compreendendo: contatar uma célula compreendendo o receptor de adenosina A2A e/ou A1 com uma quantidade eficaz de um composto ou um solvato, um hidrato, uma pró- droga e /ou um estereoisômero do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com qualquer uma das cláusulas 1-94 para antagonizar o receptor de adenosina A2A e/ou A1.
[00296] Cláusula 101. O método da cláusula 100, em que a célula está compreendida em uma amostra celular in vitro.
[00297] Cláusula 102. O método da cláusula 100, em que a célula está compreendida em um sistema biológico in vivo.
[00298] Cláusula 103. Método de tratamento de câncer, caracterizado pelo fato de que compreende administrar a um sujeito com câncer uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto antagonista do receptor A2A e/ou A1 ou um solvato, um hidrato, uma pró-droga e/ou um estereoisômero do mesmo, ou um sal aceitável do mesmo de acordo com qualquer uma das cláusulas 1 a 94.
[00299] Cláusula 104. O método da cláusula 103, em que o câncer é um câncer de tumor sólido.
[00300] Cláusula 105. O método da cláusula 103, em que o câncer é selecionado de câncer de pulmão, câncer de mama, câncer de próstata, câncer de ovário, solenoma, câncer cervical, câncer de bexiga, câncer de cabeça e pescoço, carcinoma de células renais, câncer de esôfago, câncer de pâncreas câncer, câncer de cérebro, câncer de fígado, leucemia, linfoma, melanoma, mieloma múltiplo, sarcoma de Ewing, osteossarcoma, neoplasia colorretal, colangiocarcinoma, coriocarcinoma, câncer de boca, neuroblastoma, câncer de pele, câncer testicular, tumor estromal, tumor de células germinativas e câncer de tireóide.
[00301] Cláusula 106. O método da cláusula 105, em que o câncer é câncer de fígado que é carcinoma hepatocelular (HCC).
[00302] Cláusula 107. O método da cláusula 105, em que o câncer é câncer de pulmão que é carcinoma de pulmão de células não pequenas (NSCLC).
[00303] Cláusula 108. O método de qualquer uma das cláusulas 103 a 107, compreendendo ainda coadministrar ao sujeito um agente ativo adicional.
[00304] Cláusula 109. O método da cláusula 108, em que o agente ativo adicional é selecionado a partir de agente antiangiogênese, agente anti- inflamatório, inibidor de checkpoint imunológico, inibidor de PARP, agente quimioterápico e agente anticancerígeno de imunidade.
[00305] Cláusula 110. O método da cláusula 109, em que o agente ativo adicional é um inibidor de checkpointimunológico selecionado de inibidor de CTLA-4, inibidores de PD-1 e inibidor de PD-L1.
[00306] Cláusula 111. O método da cláusula 110, em que o inibidor do checkpoint imunológico é um anticorpo ou fragmento de anticorpo.
[00307] Cláusula 112. Método de tratamento de uma doença inflamatória, caracterizado pelo fato de que compreende a administração a um sujeito com uma doença inflamatória de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto antagonista do receptor A2A e/ou A1 ou um solvato, um hidrato, uma pró-droga e/ou um estereoisômero do mesmo. , ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com qualquer uma das cláusulas 1 a 94.
[00308] Cláusula 113. O método da cláusula 112, em que a doença inflamatória é uma doença inflamatória crônica.
[00309] Cláusula 114. O método da cláusula 112, em que a doença inflamatória é uma doença inflamatória aguda.
[00310] Cláusula 115. Método de tratamento de uma doença do sistema nervoso central, caracterizado pelo fato de que compreende administrar a um sujeito com ou em risco de uma doença do sistema nervoso central uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto antagonista do receptor A2A e/ou A1 ou um solvato, um hidrato, um pró-droga e/ou um estereoisômero do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das cláusulas 1 a 94.
[00311] Cláusula 116. O método da cláusula 115, em que a doença do sistema nervoso central é selecionada de doença de Parkinson, doença de Alzheimer, esclerose lateral amiotrófica, esclerose múltipla, doença de Huntington, depressão, esquizofrenia e epilepsia.
[00312] Cláusula 117. O método da cláusula 116, em que a doença do sistema nervoso central é a doença de Parkinson.
[00313] Cláusula 118. Um composto ou composição farmacêutica para uso no tratamento de uma doença selecionada de câncer, doença inflamatória e doença do sistema nervoso central, em que o composto está de acordo com qualquer uma das cláusulas 1-94 e a composição farmacêutica está de acordo com a cláusula 95.
[00314] Cláusula 119. Uso de um composto de acordo com qualquer uma das cláusulas 1-94, ou composição farmacêutica de acordo com a cláusula 95 na fabricação de um medicamento para o tratamento de uma doença selecionada de câncer, doença inflamatória e doença do sistema nervoso central.
[00315] Cláusula 120. Um composto da fórmula: ou um solvato, um isômero tridimensional ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: Cy é um anel heterociclo de cinco membros fundido (por exemplo, anel heteroaril ou heterocicloalquil) que contém pelo menos um heteroátomo selecionado de nitrogênio, oxigênio e enxofre, R é o grupo fenil substituído por R11, R12 e/ou R13, R11, R12 e/ou R13são cada um independentemente halogênio, grupo hidroxil, grupo tiol, grupo carbonil, grupo amida, grupo nitro, grupo amino, grupo (C1-C5)alquil substituído ou não substituído, substituído ou não substituído (C2-C5) grupo alquenil, substituído ou grupo alquinil (C2C5) não substituído, grupo haloalquil (C1-C3) substituído ou não substituído e grupo aminoalquil (C1-C3) substituído ou não substituído ou grupo alcoxi (C1-C5) substituído ou não substituído, e R10é um ou mais grupos independentemente selecionados dentre hidrogênio, halogênio, grupo hidroxil, grupo tiol, grupo (C1-C5)alquil substituído ou não substituído, grupo (C2-C5)alquinil substituído ou substituído ou não substituído, (C2-C5)alquenil não substituído grupo, grupo haloalquil (C1-C3) substituído ou não substituído, grupo alcoxi (C1C5) substituído ou não substituído, ou ciano.
[00316] Cláusula 121. O composto da cláusula 120 ou um solvato, um isômero tridimensional ou sal farmaceuticamente aceitável, em que: Cy contém pelo menos um heteroátomo selecionado de nitrogênio, oxigênio e enxofre e forma um anel heteroaril de cinco membros fundido com os átomos no anel de pirimidina e R é um grupo fenil substituído por R11, R12 e/ou R13 que são, cada um, independentemente selecionados dentre hidrogênio, halogênio, grupo amino, grupo hidroxil, grupo tiol, grupo (C1- C5)alquil, grupo (C2-C5)alquenil, grupo (C2-C5)alquinil, grupo (C1- C3)haloalquil, grupo (C1-C3)aminoalquil ou grupo (C1-C5)alcoxi, e cada R10 é independentemente selecionado dentre hidrogênio, halogênio, grupo hidroxil, grupo tiol, grupo (C1-C5)alquil, grupo (C2-C5)alquenil, grupo (C2- C5)alquinil, grupo (C1-C3)haloalquil, grupo (C1-C5)alcoxi e ciano.
[00317] Cláusula 122. O composto da cláusula 120 ou um solvato, um isômero tridimensional ou sal farmaceuticamente aceitável, em que: Cy contém pelo menos um átomo de nitrogênio e forma um anel heteroaril de cinco membros fundido com os átomos do anel de pirimidina, R é da estrutura e está ligado a um átomo de nitrogênio do anel Cy, e R11, R12 e/ou R13são, cada um, independentemente selecionados dentre hidrogênio, halogênio, grupo amino, grupo (C1-C5)alquil, grupo (C2-C5)alquenil, grupo (C1- C5)alquil, grupo (C2-C5)alquenil, grupo (C2-C5)alquinil, grupo (C1- C3)haloalquil, grupo (C1-C5)alcoxi e ciano.
[00318] Cláusula 123. O composto da cláusula 120 ou um solvato, um isômero tridimensional ou sal farmaceuticamente aceitável, em que: Cy contém pelo menos um átomo de nitrogênio e forma um anel heteroaril de cinco membros com os átomos do anel pirimidina, R é e está ligado a um átomo de nitrogênio do anel Cy, R11 e R13são cada um independentemente hidrogênio, halogênio, grupo (C1-C5)alquil, grupo (C2-C5)alquenil, grupo (C2- C5)alquinil, grupo (C1-C3)haloalquil ou grupo (C1-C5)alcoxi , R12é hidrogênio ou grupo amino, e cada R10é independentemente selecionado dentre hidrogênio, halogênio, grupo (C1-C5)alquil, grupo (C2-C5)alquenil, grupo (C2-C5)alquinil, grupo (C1-C3)haloalquil , grupo (C1-C5)alcóxi e ciano.
[00319] Cláusula 124. O composto da cláusula 123 ou um solvato, um isômero tridimensional ou sal farmaceuticamente aceitável, em que: R11 e R13são cada um independentemente hidrogênio, halogênio, grupo (C1- C5)alquil, grupo (C2-C5)alquenil, grupo (C2-C5)alquinil, grupo (C1- C3)haloalquil, ou grupo (C1-C5)alcoxi, R12é hidrogênio ou grupo amino, e R10é hidrogênio, halogênio, grupo (C1-C5)alquil, grupo (C2-C5)alquenil, grupo (C2-C5)alquinil, grupo (C1-C3)haloalquil, ou grupo (C1-C5)alcoxi, ou ciano.
[00320] Cláusula 125. O composto da cláusula 124 ou um solvato, um isômero tridimensional ou sal farmaceuticamente aceitável, em que: R11 e R13são cada um hidrogênio, halogênio, grupo C1-C5 alquil ou grupo C1-C3 haloalquil, R12é hidrogênio ou grupo amino e R10é hidrogênio, halogênio, grupo C1-C5 alquil ou grupo ciano.
[00321] Cláusula 126. O composto da cláusula 120 ou um solvato, um isômero tridimensional ou sal farmaceuticamente aceitável, em que: Cy forma pirazolopirimidina ou purina com as cadeias de pirimidina combinadas com Cy, R é , e combina com os átomos de nitrogênio de Cy, R11 e R13são cada um hidrogênio, halogênio, grupo C1-C5 alquil, grupo C2-C5 alquenil, grupo C2-C5 alquinil, grupo C1-C3 haloalquil ou grupo C1-C5 alcoxi, R2é hidrogênio ou grupo amino, e R10é hidrogênio, halogênio, grupo C1-C5 alquil, grupo C2-C5 alquenil, grupo C2-C5 alquinil, grupo C1-C3 haloalquil, grupo C1-C5 alcoxi ou grupo ciano.
[00322] Cláusula 127. O composto da cláusula 126 ou um solvato, um isômero tridimensional ou sal farmaceuticamente aceitável, em que: R11 e R13são cada um hidrogênio, halogênio, grupo C1-C5 alquil, grupo C2-C5 alquenil, grupo C2-C5 alquinil, grupo C1-C3 haloalquil ou grupo C1-C5 alcoxi, R2 é hidrogênio ou grupo amino, e R10 é hidrogênio, halogênio, grupo C1-C5 alquil, C2-C5 alquenil, C2-C5 alquinil, grupo C1-C3 haloalquil, C1-C5 alcoxi ou ciano.
[00323] Cláusula 128. O composto da cláusula 120, ou um solvato, um isômero tridimensional ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que o composto é selecionado do grupo que consiste em: 3-(6-amino-1-(4-aminobenzil)-1H-pirazolo-[3,4-d]-pirimidina-4-il)- benzonitrila; 3-(6-amino-1-(4-aminobenzil)-1H-pirazolo-[3,4-d]-pirimidina-4-il)-2- metilbenzonitrila; 3-(6-amino-1-(4-aminobenzil)-1H-pirazolo-[3,4-d]-pirimidina-4-il)-2- fluorobenzonitrila; 3-(2-amino-9-(4-aminobenzil)-9H-purin-6-il)-benzonitrila; 3-(2-amino-9-(4-aminobenzil)-9H-purin-6-il)-2-fluorobenzonitrila; 3-(2-amino-9-(4-aminobenzil)-9H-purin-6-il)-2-metilbenzonitrila; 3-(2-amino-9-(4-amino-2,6-difluorobenzil)-9H-purin-6-il)-benzonitrila; 3-(2-amino-9-(4-amino-2,6-difluorobenzil)-9H-purin-6-il)-2- fluorobenzonitrila; 3-(2-amino-9-(4-amino-2-fluorobenzil)-9H-purin-6-il)benzonitrila; 3-(2-amino-9-(4-amino-2-fluorobenzil)-9H-purin-6-il)-2-fluorobenzonitrila; 3-(2-amino-9-(4-amino-3-metilbenzil)-9H-purin-6-il)benzonitrila; 3-(2-amino-9-(4-amino-3-metilbenzil)-9H-purin-6-il)-2-fluorobenzonitrila; 3-(2-amino-9-(2,6-difluorobenzil)-9H-purin-6-il)benzonitrila; 3-(2-amino-9-(2,6-difluorobenzil)-9H-purin-6-il)-2-fluorobenzonitrila; e 3-(2-amino-9-(2,6-difluorobenzil)-9H-purin-6-il)-2-metilbenzonitrila.
[00324] Cláusula 129. Uma composição farmacêutica para prevenir ou tratar câncer compreendendo uma quantidade eficaz de um composto de qualquer uma das cláusulas 119 a 127, ou um solvato, um isômero tridimensional ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00325] Cláusula 130. A composição farmacêutica de acordo com a cláusula 129, em que a composição tem efeitos antagônicos no receptor A2A de adenosina.
[00326] Cláusula 131. A composição farmacêutica de acordo com a cláusula 129, em que o câncer é câncer de pulmão, câncer de mama, câncer de próstata, câncer de ovário, solenoma, câncer cervical, câncer de bexiga, câncer de cabeça e pescoço, carcinoma de células renais, câncer de esôfago, câncer de pâncreas câncer, câncer de cérebro, câncer de fígado, leucemia, linfoma, melanoma, mieloma múltiplo, sarcoma de Ewing, osteossarcoma, neoplasia colorretal, colangiocarcinoma, coriocarcinoma, câncer de boca, neuroblastoma, câncer de pele, câncer testicular, tumor estromal, tumor de células germinativas ou câncer de tireóide.
[00327] Cláusula 132. A composição farmacêutica de acordo com a cláusula 129, em que a composição é administrada simultaneamente, separadamente ou consecutivamente com outro medicamento anticâncer.
[00328] Cláusula 133. A composição farmacêutica de acordo com a cláusula 129, em que a composição é produzida em uma forma farmaceuticamente permitida que é comprimido, pílula, pó, cápsula, xarope, emulsão ou microemulsão.
EXEMPLOS
[00329] Os exemplos a seguir são oferecidos para ilustrar a presente divulgação e não devem ser interpretados de forma alguma como limitando o escopo da presente tecnologia. Quaisquer métodos que sejam funcionalmente equivalentes estão dentro do escopo da presente tecnologia. Várias modificações da presente tecnologia, além daquelas descritas neste documento, se tornarão evidentes para aqueles versados na técnica a partir da descrição anterior. Tais modificações estão dentro do escopo das reivindicações anexas.
[00330] Salvo indicação em contrário, todas as temperaturas estão em graus Celsius. Esforços foram feitos para garantir a precisão em relação aos números usados (por exemplo, quantidades, temperaturas, etc.), mas alguns erros experimentais e desvios devem ser permitidos.
[00331] Se uma abreviação não for definida, ela terá seu significado geralmente aceito.
Métodos Sintéticos Gerais
[00332] Os compostos finais foram confirmados por análise de cromatografia líquida de alta eficiência/espectrometria de massa (HPLC/MS) e determinados como sendo >90% puros em peso. Os espectros de ressonância magnética nuclear (RMN) 1H foram registrados em CDCl3 (padrão interno residual CHCl3 = δ 7,26), dimetilsulfóxido (DMSO)-d6 (padrão interno residual CD3SOCD2H = δ 2,50), metanol-d4 (padrão interno residual CD2HOD = δ 3.30), ou acetona-de (padrão interno residual CD3COCD2H = δ 2,05). Os desvios químicos (δ) relatados são dados em partes por milhão (ppm) e as constantes de acoplamento (J) são em Hertz (Hz). As multiplicidades de spin são relatadas como s = singleto, bs = singleto amplo, bm = multipleto amplo, d = dupleto, t = tripleto, q = quarteto, p = pentupleto, dd = dupleto de duplo, ddd = dupleto de dupleto de duplo, dt = dupleto de tripleto, td = tripleto de dupleto, tt = tripleto de tripleto e m = multipleto.
[00333] A análise HPLC-MS foi realizada com eluição em gradiente. A cromatografia líquida de média pressão (MPLC) foi realizada com colunas de sílica gel na fase normal e na fase reversa.
Exemplo 1: Preparação de compostos
[00334] Os compostos desta divulgação são produzidos adaptando conversões químicas bem conhecidas de acordo com o método ilustrado pelo Esquema 1 ou 2 abaixo. A síntese de vários compostos exemplares da Tabela 1 é descrita abaixo nos exemplos 1.1 a 1.69. Vários outros compostos da Tabela 1 foram preparados adaptando os métodos descritos neste documento e avaliados de acordo com os ensaios biológicos descritos nos Exemplos 2-4.
[00335] Esquema Geral 1. Métodos sintéticos exemplares para o Esquema 1 são descritos em detalhes abaixo.
[00336] Para descrever com mais detalhes, referindo-se ao regime acima mencionado 1, é possível produzir o composto indicado pelo regime acima mencionado 1 através de uma série de processos que inclui a primeira etapa em que o composto A-2 é dissolvido num solvente de tetra- hidrofurano e EBO, e em que o composto do regime A-3 é produzido submetendo a solução para a reação corrente com mono-hidrato de hidrazina durante 24 horas a 25 °C a 60 °C, a segunda etapa em que o composto A-3 é dissolvido em O solvente N, N-dimetilformamida, e depois submetendo a solução para a reação de substituição nucleofílica com o composto de esquema A-4 durante 24 horas a 25 °C a 60 °C sob a condição em que é fornecido carbonato de potássio ou carbonato de potássio para produzir o composto do esquema A-5; e a terceira fase em que o composto A-5 é dissolvido em 1,4-dioxano e água destilada, e em que a solução está sujeita à reação de acoplamento de Suzuki com o composto de esquema A-6 durante duas horas a 24 horas a 24 horas 100 °C a 115 °C para produzir o composto de um composto sob a condição em que 3- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano-2-il) benzonitrila e seu derivado e tetrakis (trifenilfosfina) de paládio e carbonato de sódio são fornecidos, ou em que a solução está sujeita à reação de acoplamento de Suzuki sob as mesmas condições e na qual a solução é dissolvida no solvente de etanol, e em que a solução está sujeita a reação de redução nas condições de (II) di-hidratado de cloreto e ácido. Aqui, o Ra1, Ra2, Ra3, Ra4 e Ra5 do esquema acima mencionado, pode corresponder aos substituintes da fórmula aqui descrita, por exemplo, R1 a R9 e grupo ciano da fórmula (IIb).
[00337] Esquema geral 2. Métodos sintéticos exemplares para o Esquema 2 são descritos em detalhes abaixo.
[00338] É possível produzir compostos de acordo com os esquemas acima por meio de uma série de processos que inclui a primeira fase em que o composto B-1 é dissolvido em solvente N,N-dimetilformamida, e em que o composto B-2 é produzido submetendo a solução para a reação de substituição nucleofílica com o composto de esquema A-4 por 24 h a 25 °C a 60 °C sob a condição em que é fornecido carbonato de potássio ou a segunda fase em que O composto B-2 é dissolvido um solvente de 1,4- dioxano e água destilada, e em que a solução está sujeita à reação de acoplamento de Suzuki com o composto de esquema A-6 durante duas horas a 24 horas a 100 °C a 115 °C Para produzir o composto B sob a condição em que 3- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano-2-il) benzonitrila e a sua derivada, tetrakis (trifenilfosfina) paládio e carbonato de sódio são fornecidos, ou em que a solução está sujeita à reação de acoplamento Suzuki sob as mesmas condições e em que a solução é dissolvida no solvente de etanol e na qual a solução está sujeita a reação de redução nas condições de di-hidrato de cloreto de estanho (II) e ácido. Aqui, o Ra1, Ra2, Ra3, Ra4 e Ra5 acima mencionado, pode corresponder aos substituintes da fórmula aqui descrita, por exemplo, R1 a R9 e grupos ciano da fórmula (IIa).
[00339] Exemplo 1.1: Produção de 3- (6-amino-1-(4-aminobenzil)-1H- pirazolo [3,4-d] pirimidina-4-il) benzonitrila (composto 201)
[00340] 1.1.1. Produção de 4-cloro-(4-nitrobenzil)-1H-pirazolo [3,4-d] Dpirimidina-6-amina S1 S2 θ∑M S3 Reagentes e condições: (a) Hidrazina, TEA, THFiHiO (3:1), r.t. to 50 °C, 3 h, quant; (b) 4--nitrobenzil, K2CO3, DMF, 0 °C a r.t., 12 h, 58%.
[00341] Estágio 1: Produção de 4-cloro-1H- pirazolo [3,4-d] pirimidina-6- amina
[00342] 2-amino-4,6-dicloropirimidina-5-carbaldeido (S1, 4g, 20,83 mmol) foi derretido num solvente de tetra-hidrofurano (THF) e H2O, e a este monohidrato de hidrazina (0,78 ml, 24,99 mmol) e trietilamina (TEA, 3,51ml, 24.99mmol) foram adicionados. Posteriormente, a mistura reacional acima mencionada foi aquecida a 50 °C e agitada durante 3 horas e concentrada. Em seguida, o concentrado acima mencionado foi limpo e destilado com água destilada para obter um composto intermediário (S2, 3,45g, 100%). 1H-RMN (DMSO-d6, 400MHz): δ 13,25 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,14 (s, 2H).
[00343] Estágio 2: Produção de 4-cloro-L-(4-nitrobenzil)-1H-pirazolo [3,4-d] pirimidina-6-amina
[00344] O composto intermediário produzido na fase acima mencionado 1 (S2, 3,0g, 18,12 mmol) foi dissolvido em dimetilformamida (DMF) e brometo de 4-nitro benzil (3,92 g, 18,12 mmol) e carbonato de potássio (K2CO3, 3,75g, 27.,8 mmol) foi adicionado a este. Então, isso foi agitado em temperatura ambiente durante 12 horas. A mistura reacional acima mencionada foi diluída com acetato de etilo (EA ou AE) e foi limpa com destilada. Então, foi seco com sulfato de magnésio e depois filtrado e concentrado. Então, o concentrado acima mencionado foi refinado com a cromatografia em sílica para obter o composto desejado (S3, 3,2g, 58%) 1H-RMN (DMSO-d6, 400MHz): δ 8,19 (d, 2H), 8,09 (s, 1H), 7,40-7,38 (m, 4H), 5,56 (s, 2H).
[00345] 1.1.2. Produção de 3-(6-amino-1-(4-aminobenzil)-1H-pirazolo [3,4-d] pirimidina-4-il) benzonitrila (composto 201). Reagentes e condições: (c) 3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il) benzonitrila, Pd(PPh3)4, NA2CO3, dioxano: H2O (8:1), r.t. a 105 °C, 12h, 70%; (d) SnCL22H2O, conc. HCl, EtOH, r.t. a 50 °C, 3h, 45%.
[00346] Estágio 1: Produção de 3-(6-amino-1-(4-nitrobenzil)-1H-pirazolo [3.4-d] pirimidina-4-il) benzonitrila
[00347] O composto do Exemplo 1-1 (S3, 1,0g, 3,28 mmol) foi dissolvido no solvente de 1,4-dioxano e H2O, e 3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il) benzonitrila (1,12g, 4,92 mmol), tetrakis (trifenilfosfina) paládio ((0) Pd(PPh3)4, 758mg, 0,65 mmol) e carbonato de sódio (Na2CO3, 695 mg, 6,56mmol) foram adicionados a este. Depois, a mistura reacional acima mencionada foi agitada durante 12 horas a 105 °C usando um tubo selado, e depois foi diluído com diclorometano (DCM), e então este foi limpo com água destilada. Depois, isso foi seco com sulfato de magnésio e, em seguida, filtrado e concentrado, e o concentrado acima mencionado foi limpo com acetato de etilo / hexano (EA / Hex) para obter um composto intermediário (S4, 852mg, 70%) 1H-RMN (DMSO-d6, 400MHz): δ 8,54 (s, 1H), 8,51-8,49 (m, 2H), 8,08 (dd, 1H), 7,80 (t, 1H), 7,42 (d, 2H), 7,15 (s, 2H), 5,62 (s, 2H).
[00348] Estágio 2: Produção de 3-(6-amino-1-(4-aminobenzil)-1H- pirazolo [3,4-d] pirimidina-4-il) benzonitrila
[00349] O composto intermediário produzido na fase acima mencionado 1 (S4, 400 mg, 1,07mmol) foi dissolvido em etanol (EtOH) e, em seguida, di-hidratado de cloreto de estanho (II) (SnCL2 2H2O, 730mg, 3,23 mmol) e conc. HCl (aq) (1,8ml, 21,54 mmol) foram adicionados a este. Posteriormente, a mistura reacional acima mencionada foi agitada durante 3 horas a 50 °C e depois foi diluída com diclorometano (DCM) e foi limpo com água destilada. Posteriormente, este foi seco com sulfato de magnésio e depois seco, filtrado e concentrado. Então, o concentrado acima mencionado foi refinado com a cromatografia em sílica para obter o composto desejado (201, 161mg, 45%). 1H-RMN (DMSO-d6, 400MHz): δ 8,50 (s, 1H), 8,48-8,45 (m, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,07-8,04 (m, 1H), 7,79 (t, 1H) 7,07 (s, 2H), 6,95 (s, 2H), 6,47 (d, 2H), 5,23 (s, 2H), 5,04 (s, 2H).
[00350] Exemplo 1.2: Produção de 3-(6-amino-1-(4-aminobenzil)-1H- pirazolo [3,4-d] pirimidina-4-il)-2-metilbenzonitrila (composto 205) Reagentes e condições: (a) 2-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il) benzonitrila, Pd(PPd3)4, Na2CO3, dioxano: H2O (8:1), r.t. a 105 °C, 12h, 81%; (b) SNCl2 2H2O, conc. HCl, EtOH, r.t. a 50 °C, 3h, 74%.
[00351] Estágio 1: Produção de 3-(6-amino-1-(4-nitrobenzil)-1H-pirazolo [3.4-d] pirimidina-4-il)-2-metilbenzonitrila
[00352] No Estágio 1 do Exemplo acima mencionado 1.1.2, exceto para usar 2-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxiborolan-2-il) benzonitrila (120mg, 0,49mmol) em vez de 3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano-2- il) benzonitrila (1.12g, 4.92mmol), o mesmo processo que o estágio 1 do Exemplo acima mencionado 1.1.2 foi realizado para obter um composto intermediário (S5, 103mg, 81%). 1H-RMN (DMSO-d6, 400MHz): δ 8,21 (d, 2H), 7,97 (d, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,56 (t, 1H), 7,46 (d , 2H), 7,13 (s, 2H), 5,59 (s, 2H), 2,52 (s, 3H).
[00353] Estágio 2: Produção de 3-(6-amino-1-(4-aminobenzil)-1H- p1razolo [3.4-d] pirimidina 4-il)-2-methvlbenzonitrila
[00354] No Estágio 2 do Exemplo acima mencionado 1.1.2, exceto para alterar a quantidade de di-hidrato de cloreto de estanho (II) (SnCl2.2H2O, 180mg, 0,80mmol) e conc. HCl (aqQ (0.45ml, 5,34mmol), o mesmo processo que o estágio 2 do Exemplo acima mencionado 1.1.2 foi realizado no composto intermediário da fase 1 (S5, 103mg, 0,26 mmol), para obter um composto desejado (205,71mg, 74%). 1H-RMN (DMSO-d6, 400MHz): δ 7,95 (d, 1H), 7,79 (d, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,54 (t, 1H), 7,05 (s, 2H), 6,98 (d, 2H), 6,48 (d, 2H), 5,21 (s, 2H), 5,04 (s, 2H), 2,49 (s, 3H).
[00355] Exemplo 1.3: Produção de 3-(6-amino-1-(4-aminobenzil)-1H- pirazolo [3,4-d] pirimidina-4-il) -2-fluorobenzonitrila (composto 202) Reagentes e condições: (a) 2-fluoro-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il) benzonitrila, Pd PPh3)4, Na2CO3, dioxane: H2O (8:1), r.t. a 105 °C, 12h, 90%; (b) SnCl2 2H2O, conc. HCl, EtOH, r.t. a 50 °C, 3h, 92%.
[00356] Etapa 1: Produção de 3-(6-amino-l-(4-nitrobenzil)-1H-pirazol [3,4-d) pirimidina-4-il)-2-fluorobenzonitrila
[00357] O mesmo processo do estágio 2 do exemplo 1.1.2 mencionado acima foi realizado para o composto intermediário do estágio 1 acima mencionado (S6, 144mg, 0,37mmol), exceto que a quantidade de dihidrato de cloreto de estanho (II) (SnCl2.2H2O, 250mg, 1.11mmol) conc. HCl (aq) (0,62 mL, 7,40 mmol) no estágio 2 do exemplo 1.1.2 acima mencionado foi alterado para obter o composto desejado (202, 131 mg, 92%). 1H-RMN (DMSO-d6, 400MHz): δ 8,14 (t, 2H) 7,96 (d, 1H), 7,11 (s, 2H), 6,96 (d, 2H), 6,48 (d, 2H), 5,22 (s, 2H), 5,04 (s, 2H).
[00358] Etapa 2: Produção de 3-(6-amino-1-4(4-aminobenzil)-1H- pirazolo [3,4-d] pirimidina-4-il)-2-fluorobenzonitrila
[00359] O mesmo processo do estágio 2 do exemplo 1.1.2 mencionado acima foi realizado para o composto intermediário do estágio 1 acima mencionado (S6, 144mg, 0,37mmol), exceto que a quantidade de dihidrato de cloreto de estanho (II) (SnCl2.2H2O, 250mg, 1,11mmol) conc. HCl (aq) (0,62 mL, 7,40 mmol) no estágio 2 do exemplo 1.1.2 acima mencionado foi alterado para obter o composto desejado (202, 131 mg, 92%). 1H-RMN (DMSO-d6, 400MHz): δ 8,14 (t, 2H) 7,96 (d, 1H), 7,11 (s, 2H), 6,96 (d, 2H), 6,48 (d, 2H), 5,22 (s, 2H), 5,04 (s, 2H).
[00360] Exemplo 1.4: Produção de 3-(2-amino-9-(4-aminobenzil)-9H- purin-6-il)benzonitrila (composto 101)
[00361] 1.4.1. Produção de 6-cloro-9 (4-nitrobenzil)-9H-purin-2- aminaReagente e condição: (a) brometo de 4-nitrobenzil, K2CO3, DMF, rt.
[00362] 6-cloro-9H-purin-2-amina (S12, 3g, 18,12mmol) foi dissolvido em N,N-dimetilformamida (DMF) e brometo de 4-nitro benzil (4,1g, 19,30mmol) e carbonato de potássio (K2CO3, 3,76 g, 27,18 mmol). Em seguida, a mistura foi agitada em temperatura ambiente. Em seguida, a mistura de reação acima mencionada foi diluída em diclorometano (DCM), e foi limpa com água destilada. Em seguida, este foi seco com sulfato de magnésio, filtrado e concentrado, e o concentrado acima mencionado foi refinado com cromatografia em sílica gel para obter um composto intermediário (S8, 395 mg, 42%). 1H-RMN (DMSO-d6, 400MHz): δ 8,27 (s, 1H), 8,22-8,20 (m, 2H), 7,47-7,45 (m, 2H), 6,96 (s, 2H), 5,46 (s, 2H) .
[00363] 1.4.2. Produção de 3-(2-amino-9-(4-aminobenzil)-9H-purin-6- il)benzonitrila Reagentes e condições: (a) Pd(PPh3)4, Na2CO3 em H2O, 1,4-dioxano, micro-ondas, 105°C, 30 min; (b) SnCl2. 2H2O, conc. HCl (aq), EtOH, 55°C, 4h.
[00364] Etapa 1: Produção de 3-(2-amino-9-(4-nitrobenzil)-9H-purin-6-il) benzonitrila
[00365] Um composto intermediário (S8, 200 mg, 0,652 mmol) foi dissolvido em 1,4-dioxano,3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano-2-il) benzonitrila (224 mg, 0,978 mmol) e tetrakis (trifenilfosfina) paládio (0) ((Pd(PPh3)4, 151mg, 0,131 mmol) e carbonato de sódio (Na2CO3, 139mg, 1,304mmol) foram adicionados e, em seguida, a solução foi aquecida a 105°C usando um dispositivo de micro-ondas e agitado por 30 minutos. Em seguida, a mistura de reação acima mencionada foi diluída com diclorometano (DCM) e limpa com água destilada. Em seguida, esta foi seca com sulfato de magnésio, filtrada e concentrada, e o referido concentrado foi refinado com sílica cromatografia em gel para obter um composto intermediário (S9, 395 mg, 54%). 1H-RMN (DMSO-d6, 400MHz): δ 9,10-9,08 (m, 1H), 9,05-9,02 (m, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,22 (d, 2H), 8,038,01 (m, 1H), 7,80 (t, 1H), 7,51-7,49 (m, 2H), 6,73 (s, 2H), 5,53 (s, 2H).
[00366] Etapa 2: Produção de 3-(2-amino-9-(4-aminobenzil)-9H-purin-6- il)benzonitrila
[00367] O composto intermediário produzido na etapa 1 acima mencionada (S9, 244mg, 0,624mmol) foi dissolvido em etanol (EtOH), dihidrato de cloreto de estanho (II) (SnCl2.2H2O, 423mg, 1,872mmol) e Cone. HC1 (aq) (1,1mL, 12,48 mmol) foram adicionados e a solução foi agitada durante 4h a 55°C. Em seguida, a mistura de reação acima mencionada foi diluída com diclorometano (DCM) e, em seguida, foi limpa com água destilada. Em seguida, a solução foi seca com sulfato de magnésio, filtrada e concentrada, e o referido concentrado foi refinado com cromatografia em sílica gel para obter o composto desejado (101, 41mg, 38%) 1H-RMN (DMSO-d6, 400MHz): δ 9,07 (s, 1H), 9,02 (d, 1H), 8,24 (s, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,78 (t, 1H), 7,05-7,03 (m, 2H), 6,69 (h, 2H), 6,52-6,50 (m, 2H), 5,11 (d, 4H).
[00368] Exemplo 1.5: Produção de 3-(2-amino-9-(4-aminobenzil)-9H- purin-6-il)-2-fluorobenzonitrila (composto 102) Reagentes e condições: (a) Pd(PPh3)4, Na2CO3 em H2O, 1,4-dioxano, micro-ondas, 105°C, 1h; (b) SnCl2.2H2O, conc. HCl (aq), EtOH, 55°C, 4h.
[00369] Etapa 1: Produção de 3-(2-amino-9-(4-nitrobenzil)-9H-purin-6-il)- 2-fluorobenzonitrila
[00370] O mesmo processo do estágio 1 do exemplo 1.1 mencionado acima foi realizado, exceto que 2-fluoro-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il) benzonitrila (224 mg, 0,978 mmol ) em vez de 3-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il) benzonitrila (224mg, 0,978mmol) no estágio 1 do exemplo 1.1 acima mencionado foi usado, para obter um intermediário composto (S10, 395mg, 54%). 1H-RMN (DMSO-d6, 400MHz): δ 8,29 (s, 1H), 8,27-8,17 (m, 2H), 8,13-8,07 (m, 1H), 7,65-7,50 (m, 4H), 6,78 (d, 2H), 5,51 (d, 2H).
[00371] Etapa 2: Produção de 3-(2-amino-9-(4-aminobenzil)-9H-purina- 6-il)-2-fluorobenzonitrila
[00372] O mesmo processo da etapa 2 do exemplo 1.1 supracitado foi realizado para o composto intermediário da etapa 1 supracitada (S10, 244mg, 0,624mmol), para obter o composto desejado (102, 52mg, 48%). 1H-RMN (DMSO-d6, 400MHz): δ 8,22-8,13 (m, 2H), 8,13-8,07 (m, 1H), 7,57 (t, 1H), 7,05 (d, 2H), 6,73 (s, 2H), 6,51 (d, 2H), 5,11 (d, 4H).
[00373] Exemplo 1.6: Produção de 3-(2-amino-9-(4-aminobenzil)-9H- purin-6-il)-2-metilbenzonitrila (composto 105) Reagentes e condições: (a) Pd(PPh3)4, Na2CO3 em H2O, 1,4-dioxano, micro-ondas, seleção T=105°C, 1h; (b) SnCl2.2H2O, conc. HCl (aq), EtOH, 55°C, 4h.
[00374] Etapa 1: Produção de 3-(2-amino-9-(4-nitrobenzil)-9H-purin-6-il)- 2-metilbenzonitrila
[00375] O mesmo processo da etapa 1 do exemplo 1.1 mencionado acima foi realizado, exceto que 2-metil-3-(4,4,5,5,-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il) benzonitrila (224 mg, 0,978 mmol) foi usado em vez de 3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il) benzonitrila (224 mg, 0,978 mmol) na etapa 1 do exemplo 1.1 acima mencionado, para obter um composto intermediário (S11, 395mg, 54%). 1H-RMN (DMSO-d6, 400MHz): δ 8,27-8,22 (m, 2H), 7,83 (d, IH), 7,88 (d, IH), 7,65-7,52 (m, 4H), 6,71 (s, 2H), 5,50 (s, 2H).
[00376] Etapa 2: Produção de 3-(2-amino-9-(4-aminobenzil)-9H-purina- 6-il)-2-metilbenzonitrila
[00377] O mesmo processo da etapa 2 do exemplo 1.1 supracitado foi realizado para o composto intermediário da etapa 1 supracitada (S11, 244mg, 0,624mmol), para obter o composto desejado (105, 52mg, 48%). 1H-RMN (DMSO-d6, 400MHz): δ 8,10 (d, 1H), 7,91 (d, 1H), 7,83 (d, 1H), 7,51 (t, 1H), 7,06 (d, 2H), 6,66 (s, 2H), 6,55-6,46 (m, 2H), 5,10 (d, 4H), 3,32 (s, 3H).
[00378] Exemplo 1.7: Produção de 3-(2-amino-9-(4-amino-2,6- difluorobenzil)-9H-purin-6-il)benzonitrila (composto 107) Reagentes e condições: (a) 2-(bromometil)-1,3-difluoro-5-nitrobenzeno, K2CO3, DMF, rt, durante a noite; (b) Pd(PPh3)4, K2CO3, 1,4-dioxano, H2O, 115°C, 4h; (c) SnCl2.2H2O, conc. HCl(aq), EtOH, 55°C, 4h.
[00379] Etapa 1: Produção de 6-cloro-9-(2,6-difluoro-4-nitrobenzil)-9H- purina-2-amina
[00380] 6-cloro-9H-purin-2-amina (S12, 500 mg, 2,95 mmol) foi dissolvido em dimetilformamida (DMF) e 2-(bromometil)-1,3-difluoro-5- nitrobenzeno (817,4 mg, 3,24 mmol) e carbonato de potássio (K2CO3, 611,6 mg, 4,43 mmol) foi adicionado e a solução foi agitada à temperatura ambiente durante 1 dia. Em seguida, a mistura de reação acima mencionada foi diluída com diclorometano (DCM) e depois limpa com água destilada, e foi seca com sulfato de magnésio, filtrada e concentrada, e o referido concentrado foi refinado com cromatografia de sílica gel para obter um composto intermediário (S13, 300mg, 33%). 1H-RMN (DMSO-d6, 400MHz): δ 8,68 (s, 1H), 7,55 (d, 2H), 6,93 (s, 2H), 4,99 (s, 2H).
[00381] Etapa 2: Produção de 3-(2-amino-9-(2,6-difluoro-4-nitrobenzil)- 9H-purin-6-il)benzonitrila
[00382] O composto intermediário produzido no estágio 1 acima mencionado (S13, 150mg, 0,44mmol) foi dissolvido em 1,4-dioxano, 3- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzonitrila (151mg, 0,66mmol), tetrakis (trifenilfosfina) paládio (0) (Pd(PPh3)4, 25,4mg, 0,022mmol) e carbonato de potássio (K2CO3, 121,6mg, 0,88mmol) foram adicionados e a saudação foi aquecido a 115°C e agitado por 4h. Em seguida, a mistura de reação acima mencionada foi diluída com diclorometano (DCM), e depois limpa com água destilada, e foi seca com sulfato de magnésio, filtrada e concentrada, e o referido concentrado foi refinado por cromatografia em sílica gel para obter um composto intermediário (S14 , 95,5 mg, 53,3%). 1H-RMN (metanol-d4, 400MHz): δ 8,98 (s, 1H), 8,93 (dd, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,01-7,96 (m, 2H), 7,86 (dd, 1H), 7,70 (t, 1H), 5,56 (s, 2H).
[00383] Etapa 3: Produção de 3-(2-amino-9-(4-amino-2,6-difluorobenzil)- 9H-purin-6-il)benzonitrila
[00384] O composto intermediário produzido no estágio 2 acima mencionado (S14, 95,1 mg, 0,23 mmol) foi dissolvido em etanol (EtOH), e di-hidrato de cloreto de estanho (II) (SnCl2.2H2O, 263,4 mg, 1,17 mmol) foi adicionado a este, e a solução foi agitada durante 4h a 55°C. Em seguida, a mistura de reação acima mencionada foi diluída com diclorometano (DCM), e depois foi limpa com água destilada, e depois foi seca com sulfato de magnésio, filtrada e concentrada, e o concentrado acima mencionado foi refinado por cromatografia em sílica gel para obter o composto desejado (107, 38,7mg, 44,6%). 1H-RMN (DMSO-d6, 400MHz): δ 9,06 (s, 1H), 8,99 (dd, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,98 (dd, 1H), 7,78 (t, 1H), 6,67 (s , 2H), 6,25-6,18 (m, 2H), 5,89 (s, 2H), 5,17 (s, 2H).
[00385] Exemplo 1.8: Produção de 3-(2-amino-9-(4-amino-2,6- difluorobenzil)-9H-purin-6-il)-2-fluorobenzonitrila (composto 108) Reagentes e condições: (a) Pd(PPh3)4, K2CO3 1,4-dioxano, H2O, 115°C, durante a noite; (b) SnCl2.2H2O, conc. HCl (aq), EtOH, 55°C, 3h.
[00386] Etapa 1: Produção de 3-(2-amino-9-(2,6-difluoro-4-nitrobenzil)- 9H-purin-6-il)-2-fluorobenzonitrila
[00387] O mesmo processo da etapa 2 do exemplo 1.4 acima mencionado foi realizado, exceto que 2-fluoro-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)benzonitrila (130,5 mg, 0,53 mmol) foi usado em vez de 3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il) benzonitrila (151 mg, 0,66 mmol) no estágio 2 do exemplo 1.4 acima mencionado e um intermediário composto (S15, 100mg, 53,4%) foi obtido. 1H-RMN (CDCl3, 400MHz): δ 8,15-8,13 (m, 1H), 7,90-7,87 (m, 3H), 7,75-7,74 (m, 1H), 7,40 (t, 1H), 5,54 (s, 2H) , 5,12 (s, 2H).
[00388] Etapa 2: Produção de 3-(2-amino-9-(4-amino-2,6-difluorobenzil)- 9H-purin-6-il)-2-fluorobenzonitrila
[00389] O composto intermediário produzido no estágio 1 acima mencionado (S15, 100mg, 0,24mmol) foi dissolvido em etanol (EtOH), e di-hidrato de cloreto de estanho (II) (SnCl2.2H2O, 265mg, 1.18mmol) foi adicionado à solução e a solução foi agitada durante 3h a 50°C. Em seguida, a mistura de reação acima mencionada foi diluída com diclorometano (DCM) e depois limpa com água destilada, e depois foi seca com sulfato de magnésio, filtrada e concentrada, e o concentrado acima mencionado foi refinado com cromatografia em sílica gel para obter o composto desejado (108 , 32,9 mg, 34,7%). 1H-RMN (metanol-d4, 400MHz): δ 8,12-8,08 (m, 1H), 7,96-7,91 (m, 2H), 7,53 (t, 1H), 6,26 (d, 2H), 5,29 (s, 2H).
[00390] Exemplo 1.9: Produção de 3-(2-amino-9-(4-amino-2- fluorobenzil)-9H-purin-6-il)benzonitrila (composto 109) Reagentes e condições: (a) 1-(bromometil)-2-fluoro-4-nitrobenzeno, K2CO3, DMF, rt, durante a noite; (b) Pd(PPh3)4, K2CO3,1,4-dioxano, H2O, 115°C, 5h; (c) SnCl2.2H2O, EtOH, 50°C, 1h.
[00391] Etapa 1: Produção do 6-cloro-9-(2-fluoro-4-nitrobenzil)-9H-purin- 2-amina
[00392] 6-cloro-9H-purin-2-amina (S12, 500mg, 2,95mmol) foi fundido em dimetilformamida (DMF), e 1-(bromometil)-2-fluoro-4-nitrobenzeno (758,2mg, 3,24mmol) e potássio carbonato (K2CO3, 611,6 mg, 4,43 mmol) foi adicionado à solução e a solução foi agitada durante 1 dia. Em seguida, a mistura de reação acima mencionada foi diluída com diclorometano (DCM) e depois limpa com água destilada, e foi seca com sulfato de magnésio, seca, filtrada e concentrada, e o concentrado acima mencionado foi refinado com cromatografia em sílica gel para obter um composto intermediário (S16, 742mg, 77%). 1H-RMN (DMSO-d6, 400MHz): δ 8,23 (s, 1H), 8,18 (dd, 1H), 8,03 (dd, 1H), 7,30 (t, 1H), 6,97 (s, 2H), 5,49 (s , 2H).
[00393] Etapa 2: Produção de 3-(2-amino-9-(2-fluoro-4-nitrobenzil)-9H- purin-6-il)-benzonitrila
[00394] O composto intermediário produzido na etapa 1 acima mencionada (S16, 300mg, 0,93mmol) foi fundido em um solvente de 1,4- dioxano e H2O, 3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-benzonitrila (318,4 mg, 1,39 mmol) e tetrakis (trifenilfosfina) paládio ((0) Pd(PPh3)4, (53,7 mg, O.OSmmol) e carbonato de potássio (K2CO3, 257 mg, 1,86 mmol) foram adicionados à solução, e a solução foi aquecida a 115°C e agitada durante 5h. Em seguida, a mistura de reação acima mencionada foi diluída com diclorometano (DCM), foi limpa com água destilada e, em seguida, foi seca com sulfato de magnésio, filtrada e concentrada, e o referido concentrado foi refinado por cromatografia em sílica gel para obter um composto intermediário (S17 , 162mg, 44,8%). 1H-RMN (DMSO-d6, 400MHz): δ 9,09 (s, 1H), 9,02 (dd, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,19 (dd, 1H), 8,068,01 (m, 2H), 7,81 (t, 1H), 7,31 (t, 1H), 6,75 (s, 2H), 5,55 (s, 2H).
[00395] Etapa 3: Produção de 3-(2-amino-9-(4-amino-2-fluorobenzil)-9H- purin-6-il)benzonitrila
[00396] O composto intermediário produzido no estágio 2 mencionado acima (S17, 89mg, 0,23mmol) foi dissolvido em etanol (EtOH) e, em seguida, di-hidrato de cloreto de estanho (II) (SnCl2.2H2O, 257mg, 1.14mmol) foi adicionado à solução e a solução foi agitada durante 1h a 50°C. Em seguida, a mistura de reação acima mencionada foi diluída com diclorometano (DCM) e, em seguida, foi limpa com água destilada, seca com sulfato de magnésio, filtrada e concentrada, e o referido concentrado foi refinado com cromatografia em sílica gel para obter o composto desejado (109, 19mg, 23%). 1H-RMN (DMSO-d6, 400MHz): δ 9,06 (s, 1H), 9,01 (d, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,79 (t, 1H), 6,98 (t , 1H), 6,69 (s, 2H), 6,32 (d, 2H), 5,48 (s, 2H), 5,16 (s, 2H).
[00397] Exemplo 1.10: Produção de 3-(2-amino-9-(4-amino-2- fluorobenzil)-9H-purin-6-il)-2-fluorobenzonitrila (composto 103) Reagentes e condições: (a) Pd(PPh3)4, K2CO3 1,4-dioxano, H2O, 115°C, durante a noite; (b) SnCl2.2H2O, EtOH, 50°C, 3h.
[00398] Etapa 1: Produção de 3-(2-amino-9-(2-fluoro-4-nitrobenzil)-9H- purin-6-il)-2-fluorobenzonitrila
[00399] O mesmo processo da etapa 2 do exemplo 1.6 acima mencionado foi realizado, exceto que 2-fluoro-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il) benzonitrila (138 mg, 0,56 mmol) foi usado em vez de 3- (4,4,5,5-terametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il) benzonitrila (318 mg, 1,39 mmol) na etapa 2 do exemplo 1.6 acima mencionado para obter um composto intermediário (S18, 80mg, 42,7%). 1H-RMN (metanol-d4, 400MHz): δ 8,21 (s, 1H), 8,15-8,07 (m, 3H), 7,98-7,93 (m, 1H), 7,59-7,52 (m, 2H), 5,60 (s, 2H).
[00400] Etapa 2: Produção de 3-(2-amino-9-(4-amino-2-fluorobenzil)-9H- purin-6-il)-2-fluorobenzonitrila
[00401] Na etapa 3 do exemplo 1.6 acima mencionado, apenas a quantidade de dihidrato de cloreto de estanho (II) (SnCl2.2H2O, 180mg, 0.80mmol) foi alterada e o mesmo processo da etapa 3 do exemplo 1.6 acima mencionado foi realizado para o composto intermediário da etapa 1 acima mencionada (S18, 65mg, 0,16mmol) para obter o composto desejado (103, 14,4mg, 24%). 1H-RMN (DMSO-d6, 400MHz): δ 8,17 (t, 1H), 8,10 (t, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,58 (t, 1H), 7,01 (t, 1H), 6,74 (s, 2H), 6,366,32 (m, 2H), 5,50 (s, 2H), 5,15 (s, 2H).
[00402] Exemplo 1.11: Produção de 3-(2-amino-9-(4-amino-3- metilbenzil)-9H-purin-6-il)benzonitrila (composto 104) Reagente e condição: (a) 4-(bromometil)-2-metil-1-nitrobenzeno, K2CO3, DMF, rt, durante a noite; (b) Pd(PPh3)4, K2CO3, 1,4-dioxano, H2O, 115°C, 2h; (c) SnCl2.2H2O, EtOH, 55°C, durante a noite.
[00403] Etapa 1: Produção de 6-cloro-9-(3-metil-4-nitrobenzil)-9H-purin- 2-amina
[00404] 6-cloro-9H-purin-2-amina (S12, 846mg, 4,99mmol) foi dissolvido em N,N-dimetilformamida (DMF), 4-(bromometil)-2-metil-l-nitrobenzeno (1,263g, 5,49mmol) e carbonato de potássio (K2CO3, 1,03g, 7,49 mmol) foi adicionado à solução, e então a solução foi agitada por 1 dia à temperatura ambiente. Em seguida, a mistura de reação foi diluída com diclorometano (DCM), e foi limpa com água destilada e, em seguida, foi seca com sulfato de magnésio, filtrada e concentrada, e o concentrado acima mencionado foi refinado com cromatografia em sílica gel para obter um composto intermediário (S19, 1,28 g, 80,5%). 1H-RMN (CDCl3, 400MHz): δ 7,97 (d, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,22-7,18 (m, 2H), 5,30 (s, 2H), 2,59 (s, 3H).
[00405] Etapa 2: Produção de 3-(2-amino-9-(3-metil-4-nitrobenzil)-9H- purin-6-il)benzonitrila
[00406] O composto intermediário produzido na etapa 1 acima mencionada (S19, 278mg,0,87mmol) foi dissolvido em um solvente de 1,4- dioxano e H2O, e 3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2 -dioxaborolan-2-il)-benzonitrila (300 mg, 1,31 mmol) e tetrakis (trifenilfosfina) paládio (0) ((Pd(PPh3)4, 50,3 mg, 0,043 mmol) e carbonato de potássio (K2CO3, 240,4 mg, 1,74 mmol) foram adicionados à solução e a solução foi aquecida a 105°C e agitada por 2h. Em seguida, a mistura de reação acima mencionada foi diluída com diclorometano (DCM), e foi limpa com água destilada e depois foi seca com sulfato de magnésio , filtrado e concentrado, e o concentrado acima mencionado foi refinado com cromatografia em gel de sílica para obter um composto intermediário (S20, 143 mg, 42,7%). 1H-RMN (CDCl3, 400MHz): δ 9,07 (s, 1H), 9,02 (d, 1H), 7,98 (d, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,597,51 (m, 1H), 7,50-7,44 (m, 2H), 5,36 (s, 2H), 5,08 (s, 2H), 2,59 (s, 3H).
[00407] Etapa 3: Produção de 3-(2-amino-9-(4-amino-3-metilbenzil)-9H- purin-6-il)benzonitrila
[00408] O composto intermediário produzido no estágio 2 acima mencionado (S20, 143mg, 0,37mmol) foi dissolvido com etanol (EtOH), e dihidrato de cloreto de estanho (II) (SnCl2.2H2O, 418,6mg, 1,86mmol) foi adicionado e a solução foi agitado a 55°C durante 1 dia. Em seguida, a mistura de reação acima mencionada foi diluída com diclorometano (DCM) e foi limpa com água diluída e, em seguida, foi seca com sulfato de magnésio, filtrada e concentrada, e o concentrado acima mencionado foi refinado com cromatografia em sílica gel para obter o composto desejado (104, 23,6 mg, 18%). 1H-RMN (DMSO-d6, 400MHz): δ 9,08 (s, 1H), 9,02 (d, 1H), 8,23 (s, 1H), 7,99 (d, 1H), 7,79 (t, 1H), 6,96 (s, 1H), 6,91 (d, 1H), 6,86 (s, 2H), 6,55 (d, 1H), 5,11 (s, 2H), 4,87 (s, 2H), 2,01 (s, 3H).
[00409] Exemplo 1.12: Produção de 3-(2-amino-9-(4-amino-3- metilbenzil)-9H-purin-6-il)-2-fluorobenzonitrila (composto 106) Reagente e condição: (a) Pd(PPh3)4, K2CO3, 1,4-dioxano, H2O, 115°C, 2h; (c) SnCl2.2H2O, EtOH, 55°C, durante a noite.
[00410] Etapa 1: Produção de 3-(2-amino-9-(3-metil-4-nitrobenzil)-9H- purin-6-il)-2-fluorobenzonitrila
[00411] O composto intermediário (S19, 300mg, 0,94mmol) foi dissolvido em um solvente de 1,4-dioxano e H2O e, em seguida, 2-fluoro-3-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolran-2-il) benzonitrila (349 mg, 1,41 mmol) e tetrakis (trifenilfosfina) paládio (0) ((Pd(PPh3)4, 54,3 mg, 0,05 mmol) e carbonato de potássio (K2CO3, 260 mg, 1,88 mmol) foram adicionados à solução, e a solução foi aquecida a 115°C e agitada por 2h. Em seguida, a mistura de reação acima mencionada foi diluída com diclorometano (DCM), e foi limpa com água destilada e, em seguida, foi seca com sulfato de magnésio, filtrada e concentrado e o concentrado acima mencionado foi refinado com cromatografia em gel de sílica para obter um composto intermediário (S21, 298,2 mg, 78,6%). 1H-RMN (CDCl3, 400MHz): δ 8,22-8,16 (m, 1H), 7,99 (d, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,79 (t, 1H), 7,70-7,64 (m, 1H), 7,43 (t, 1H), 7,25 (s, 1H), 5,13 (s, 2H), 2,60 (s, 3H).
[00412] Etapa 2: Produção de 3-(2-amino-9-(4-amino-3-metilbenzil)-9H- purin-6-il)-2-fluorobenzonitrila
[00413] O composto intermediário produzido no estágio 1 acima mencionado (S21, 298,2 mg, 0,74 mmol) foi dissolvido em etanol (EtOH) e, em seguida, di-hidrato de cloreto de estanho (II) (SnCl2.2H2O, 835 mg, 3,7 mmol) foi adicionado à solução, e a solução foi agitada durante 1 dia a 55°C. Em seguida, a mistura de reação acima mencionada foi diluída com diclorometano (DCM), e foi limpa com água destilada e, em seguida, foi seca com sulfato de magnésio, filtrada e concentrada, e o concentrado acima mencionado foi refinado com cromatografia em sílica gel para obter o composto desejado (106, 98mg, 35,5%). 1H-RNM (DMSO-d6, 400MHz): δ 8,19-8,14 (m, 2H), 8,10-8,07 (m, 1H), 7,57 (t, 1H), 6,97 (s, 1H), 6,92 (d, 1H), 6,73 (s, 2H), 6,55 (d, 1H), 5,09 (s, 2H), 4,88 (s, 2H), 2,01 (s, 3H).
[00414] Exemplo 1.13: Produção de 3-(2-amino-9-(2,6- difluorobenzil)-9H-purin-6-il)benzonitrila (composto 112) S12 S22 112 Reagente e condição: (a) brometo de 2,6-difluorobenzilo, K2CO3, DMF, rt, 4h; (b) Pd(PPh3)4, K2CO3, 1,4-dioxano, H2O, 115°C, durante a noite.
[00415] Etapa 1: Produção de 6-cloro-9-(2,6-difluorobenzil)-9H-purin-2- amina
[00416] 6-cloro-9H-purin-2-amina (S12, 800 mg, 4,72 mmol) foi dissolvido em dimetilformamida (DMF) e brometo de 2,6-difluorobenzil (1,46 g, 7,08 mmol) e carbonato de potássio (K2CO3, 1,95 g, 14,16 mmol) foram adicionados à solução e a solução foi agitada durante 4h à temperatura ambiente. Em seguida, a mistura de reação acima mencionada foi filtrada com uma almofada de celite e o líquido restante foi diluído com acetato de etila (AE). Em seguida, a solução foi limpa com água diluída e, em seguida, foi seca com sulfato de sódio, filtrada e concentrada, e o referido concentrado foi refinado com cromatografia em sílica gel para obter um composto intermediário (S22, 850mg, 58%). 1H- RMN (DMSO-d6, 400MHz): δ 8,10 (s, 1H), 7,49-7,46 (m, 1H), 7,15 (t, 2H), 6,68(s, 2H), 5,35(s, 2H).
[00417] Etapa 2: Produção de 3-(2-amino-9-(2,6-difluorobenzil)-9H- purin-6-il)benzonitrila
[00418] O composto intermediário produzido na etapa 1 acima mencionada (S22, 100mg, 0,31mmol) foi dissolvido em um solvente de 1,4-dioxano e H2O, e 3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxabororan-2-il) benzonitrila (85,2mg, 0,37mmol) e tetrakis (trifenilfosfina) paládio (0) ((Pd(PPh3)4,18mg, 0,02mmol) e carbonato de potássio (K2CO3, 85,7mg, 0,62mmol) foram adicionados à solução, e a solução foi aquecida a 115°C e agitada durante 1 dia. Em seguida, a mistura de reação acima mencionada foi diluída com diquiorometano (DCM) e limpa com água destilada e, em seguida, foi seca com sulfato de magnésio, filtrada, e concentrado, e o concentrado acima mencionado foi refinado com cromatografia em gel de sílica para obter o composto desejado (112, 81mg, 89%). 1H-RMN (CDCl3, 400MHz): δ 9,02 (s, 1H), 8,98 (dd, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,75 (dd, 1H), 7,61 (t, 1H), 7,39-7,32 (m, 1H), 6,97 (t, 2H), 5,39 (s, 2H), 5,07 (s, 2H).
[00419] Exemplo 1.14: Produção de 3-(2-amino-9-(2,6- difluorobenzil)-9H-purin-6-il)-2-fluorobenzonitrila (composto 113) Reagente e condição: (a) Pd(PPh3)4, K2CO3, 1,4-dioxano, H2O, 115°C, durante a noite.
[00420] O composto intermediário produzido na etapa 1 do exemplo acima mencionado 1.10 (S22, 50mg, 0,17mmol) foi dissolvido em um solvente de 1,4-dioxano e H2O e 2-fluoro-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il) benzonitrila (49,4 mg, 0,20 mmol), tetrakis (trifenilfosfina) paládio (0) ((Pd(PPh3)4, 8,7 mg, 0.008mmol) e carbonato de potássio (K2CO3, 47mg, 0,34mmol) foram adicionados à solução e a solução foi aquecida a 115°C e agitada por 1 dia. Em seguida, a mistura de reação acima mencionada foi diluída com diclorometano (DCM) e foi limpa com água diluída, e depois foi seco com sulfato de magnésio, filtrado e concentrado, e o concentrado acima mencionado foi refinado com cromatografia em gel de sílica para obter o composto desejado (113, 45 mg, 70%). 1H-RMN (DMSO-d6, 400MHz): δ 8,18 -8,11 (m, 1H), 8,10-8,08 (m, 2H), 7,57 (t, 1H), 7,51-7,46 (m, 1H), 7,16 (t, 2H), 6,73 (s, 2H), 5,39 (s, 2H).
[00421] Exemplo 1.15: Produção de 3-(2-amino-9-(2,6- difluorobenzil)-9H-purin-6-il)-2-metilbenzonitrila (composto 114) S22 114 Reagente e condição: (a) Pd(PPh3)4, K2CO3, 1,4-dioxano, H2O, 115°C, 4h.
[00422] O composto intermediário produzido na etapa 1 do exemplo 1.10 acima mencionado (S22, 50mg, 0,17mmol) foi dissolvido em um solvente de 1,4-dioxano e H2O e 2-metil-3-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)benzonitrila (48,6 mg, 0,20 mmol) e tetrakis (trifenilfosfina) paládio (0) ((Pd(PPh3)4, 8,7 mg, 0.008mmol) e carbonato de potássio (K2CO3, 47mg, 0,34mmol) foram adicionados e a solução foi aquecida a 115°C e agitada por 4h. Em seguida, a mistura de reação foi diluída com diclorometano (DCM), e foi limpa com água destilada e depois foi seca com sulfato de magnésio, filtrado e concentrado, e o concentrado acima mencionado foi refinado com cromatografia em gel de sílica para obter o composto desejado (114, 47,6 mg, 74%). 1H-RMN (Metanol-d4, 400MHz): δ 8,07 (s, 1H), 7,83 (dd, 1H), 7,77 (dd, 1H), 7,54-7,46 (m, 2H), 7,07 (t, 2H), 5,50 (s, 2H), 2,51 (s, 3H).
[00423] Exemplo 1.16: Produção de 3-[2-amino-9-[[4-amino-3- (trifluorometil)fenil]metil]purin-6-il]benzonitrila (composto 110) Reagentes e condições: (a) K2CO3, DMAc, 25°C, 3h; (b) Pd(dppf)Cl2, K2CO3, dioxano/H2O, 110°C, 15h; (c) Fe, NH4Cl, EtOH/H2O, 80°C, 2h.
[00424] Etapa 1 Produção de 6-cloro-9-[[4-nitro-3- (trifluorometil)fenil]metil]purin-2-amina.
[00425] À solução de 4-(bromometil)-1-nitro-2-(trifluorometil)benzeno (3 g, 10,56 mmol) em DMAc (50 mL) foram adicionados intermediários S12, 6-cloro-9H-purin-2-amina (1,79 g, 10,56 mmol) e K2CO3 (2,92 g, 21,12 mmol). Em seguida, a mistura foi agitada a 25°C durante 3 h. Depois disso, a mistura foi adicionada água (80 mL) e extraída com acetato de etil (80 mL x 3). Combinou-se a fase orgânica para lavar com salmoura (150 mL x 2), secar sobre sulfato de sódio anidro, filtrar e concentrar em vácuo para dar um resíduo. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em sílica gel (80 g SepaFlash® Silica Flash Column, Eluente de 20-100% de gradiente de acetato de etila/éter de petróleo @ 60 mL/min). Composto S23, 6-cloro-9-[[4-nitro-3-(trifluorometil)fenil]metil]purin-2-amina (2,5 g, 6,62 mmol, 63% de rendimento, 98,7% de pureza) foi obtido como um sólido amarelo . 1HRMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,27 (s, 1H), 8,12 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,67 (dd, J = 8,3 Hz, 1H), 6,97 (s, 2H), 5,50 (s, 2H). MS: m/z = 373,0 (M+1, ESI+).
[00426] Etapa 2: Produção de 3-[2-amino-9-[[4-nitro-3- (trifluorometil)fenil]metil]purin-6-il]benzonitrila
[00427] Para a solução do composto S23, 6-cloro-9-[[4-nitro-3- (trifluorometil)fenil]metil]purin-2-amina (2,5 g, 6,71 mmol, 1 eq) em dioxano (40 mL) e água (10 mL) foram adicionados ácido (3-cianofenil)borônico (1,97 g, 13,42 mmol, 2 eq), Pd(dppf)Cl2 (490 mg, 670,80 μmol, 0,1 eq) e K2CO3 (1,85 g, 13,42 mmol, 2 eq). Em seguida, a mistura foi agitada a 110°C durante 15h. A mistura foi concentrada em vácuo para dar um resíduo. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em sílica gel (40 g SepaFlash® Silica Flash Column, Eluente de 20-60% de gradiente de acetato de etila/éter de Petróleo @ 50 mL/min). Composto S24, 3-[2- amino-9-[[4-nitro-3-(trifluorometil)fenil]metil]purin-6-il]benzonitrila (2,3 g, 4,56 mmol, 68% de rendimento, 87% de pureza) foi obtido como um sólido amarelo. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 9,08 (t, J= 1,5 Hz, 1H), 9,02 (td, J= 1,4, 8,0 Hz, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,13 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,08 (d, J= 1,2 Hz, 1H), 8,01 (td, J = 1,3, 7,8 Hz, 1H), 7,79 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,71 (dd, J= 1,5, 8,4 Hz, 1H), 6,73 (s, 2H), 5,56 (s, 2H). MS: m/z = 440,0 (M+1, ES1+).
[00428] Etapa 3: Produção de 3-[2-amino-9-[[4-amino-3-(trifluorometil) fenil]metil]purin-6-il]benzonitrila
[00429] Para a solução de 3-[2-amino-9-[[4-nitro-3-(trifluorometil)fenil] metil]purin-6-il]benzonitrila (2,3 g, 4,55 mmol, 87% de pureza, 1 eq) em etanol (30 mL) e água (6 mL) foram adicionados pó de ferro (1,27 g, 22,77 mmol, 5 eq) e NH4CI (1,95 g, 36,44 mmol, 8 eq). Em seguida, a mistura foi agitada a 80°C durante 2h. A mistura reacional foi filtrada e o filtrado foi concentrado em vácuo. À mistura foi adicionada água (80 mL) e extraída com acetato de etil (80 mL x 3). Combinou a fase orgânica para filtrar e concentrar em vácuo para dar um resíduo. O resíduo foi purificado por Prep-HPLC (coluna: Welch Ultimate XB-CN 250*70* 10um; fase móvel: [Hexano-EtOH (0,1% hidróxido de amônia)];B%: 30%-70%,15min) para dar um produto. O produto foi purificado por recristalização de THF (20 mL) a 70°C para dar o produto bruto. O produto bruto foi purificado por Prep-HPLC (coluna: Welch Ultimate XB-SiOH 250*50*10um; fase móvel: [Hexano-EtOH (hidróxido de amônia a 0,1%)];B%: 5%-45%,15min). Composto 110 ou 3-[2-amino-9-[[4-amino-3-(trifluorometil)fenil]metil]purin- 6-il]benzonitrila (602,34 mg, 1,44 mmol, 32% de rendimento, 97,62% de pureza) foi obtido como um sólido amarelo. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9,07 (s, 1H), 9,01 (br d, J = 7,9 Hz, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,00 (br d, J = 7,7 Hz, 1H ), 7,78 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,29 (br d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,79 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,71 (s, 2H), 5,65 (s, 2H), 5,19 (s, 2H). HRMS- TOF: 410.1347.
[00430] Exemplo 1.17: Produção de 3-[2-amino-9-[[4-amino-3- (trifluorometil)fenil]metil]purin-6-il]2-fluorobenzonitrila (composto 111)Reagentes e condições: (a) Pd(PPh3)4, K2CO3, dioxano/H2O, 110°C, 15h; (b) Fe, NH4Cl, EtOH/H2O, 60°C, 1h.
[00431] Etapa 1: Produção de 3-[2-amino-9-[[4-nitro-3- (trifluorometil)fenil]metil]purin-6-il]-2-fluorobenzonitrila
[00432] Uma mistura de ácido (3-ciano-2-fluorofenil)borônico (265 mg, 1,61 mmol, 1,5 eq), composto intermediário S23 ou 6-cloro-9-[[4-nitro-3- (trifluorometil)fenil]metil] purin-2-amina (400 mg, 1,07 mmol), Pd(PPh3)4 (124 mg, 107,00 μmol) e K2CO3 (296 mg, 2,14 mmol) em dioxano (10 mL) e água (1 mL) foi desgaseificada e purgada com nitrogênio por três vezes e, em seguida, a mistura foi agitada a 100°C por 15h sob atmosfera de nitrogênio. A mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida para remover dioxano e água para dar um resíduo. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em sílica gel (ISCO®; 12 g SepaFlash® Silica Flash Column, Eluente de 0~100% de gradiente de acetato de etila/éter de petróleo @35 mL/min). O composto intermediário 3-[2-amino-9-[[4-nitro-3- (trifluorometil)fenil]metil]purin-6-il]-2-fluorobenzonitrila (200 mg, 437,31 μmol, 41% de rendimento) foi obtido como um sólido amarelo. MS: m/z = 440,3 (M+1, ESI+).
[00433] Etapa 2: Produção de 3-[2-amino-9-[[4-amino-3- (trifluorometil)fenil]metil]purin-6-il]2-fluorobenzonitrila
[00434] A uma solução de 3-[2-amino-9-[[4-nitro-3 (trifluorometil)fenil]metil]purin-6-il]-2-fluorobenzonitrila (300 mg, 655,97 μmol, 1 eq) em etanol (15 mL) e água (5 mL) foi adicionado NH4Cl (292 mg, 5,25 mmol, 8 eq) e pó de ferro (183 mg, 3,28 mmol, 5 eq). A mistura foi agitada a 60°C durante 1h. A mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida para remover o etanol para dar um resíduo. O resíduo foi purificado por Prep-HPLC (coluna: Phenomenex luna CIS 150*25mm* 10pm; fase móvel: [água(0,225%FA)-ACN];B%: 40%-70%,10min). Composto 111 ou 3-[2-amino-9-[[4-amino-3-(trifluorometil)fenil]metil]purin- 6-il]benzonitrila (75,32 mg, 175,81 μmol, 27% de rendimento, 99,75% de pureza) foi obtido como um sólido branco. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,21 (s, 1H), 8,17 (t, 1H), 8,09 (t, 1H), 7,57 (t, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,30 (br d, 1H), 6,80 (d, 1H), 6,75 (s, 2H), 5,65 (s, 2H), 5,17 (s, 2H). HRMS-TOF: 428.1244.
[00435] Exemplo 1.18: Produção de 6-[2-amino-9-[(4- aminofenil)metil]purin-6-il]piridina-2-carbonitrila (composto 115) Reagentes e condições: (a) XPhos-Pd-G3, THF, 90°C, 15h; (b) Fe, NH4Cl, THF/H2O, 80°C, 2h.
[00436] Etapa 1: Produção de 6-[2-amino-9-[(4-nitrofenil)metil]purin-6- il]piridina-2-carbonitrila
[00437] À solução do composto intermediário S8, 6-cloro-9-[(4- nitrofenil)metil]purin-2-amina (800 mg, 2,63 mmol, 1 eq) em THF (20 mL) foram adicionados 6-tributilstanilpiridina-2 -carbonitrila (2,06 g, 5,25 mmol, 2 eq) e XPhos-Pd-G3 (222 mg, 262,56 μmol, 0.1 eq). Em seguida, a mistura foi agitada a 90°C durante 15h. À mistura foi adicionada água (30 mL) e extraída com acetato de etil (30 mL x 3). Combinou-se a fase orgânica para secar sobre sulfato de sódio anidro, filtrar e concentrar em vácuo para dar um resíduo. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em sílica gel (12 g Sepa Flash® Silica Flash Column, Eluente de 0~100% de gradiente de acetato de etila/éter de petróleo @35 mL/min). Composto 6-[2-amino-9-[(4-nitrofenil)metil]purin-6-il]piridina-2-carbonitrila (167 mg, 372,27 μmol, 14% de rendimento, 83% de pureza) foi obtido como um sólido amarelo . 1H-RMN (400 MHz, DMSO-de): δ 8,91 (dd, J= 0,9, 8,1 Hz, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,31 - 8,25 (m, 1H), 8,22 (d, J= 8,7 Hz, 2H), 8,18 (dd, J= 0,9, 7,6 Hz, 1H), 7,50 (d, J= 8,7 Hz, 2H), 6,85 (br s, 1H), 5,53 (s, 2H). MS: m/z = 373,1 (M+1, ESI+).
[00438] Etapa 2: Produção de 6-[2-amino-9-[(4-aminofenil)metil]purina- 6-il] piridina-2-carbonitrila
[00439] À solução de 6-[2-amino-9-[(4-nitrofenil)metil]purin-6-il]piridina- 2-carbonitrila (160 mg, 429,72 μmol, 1 eq) em água (3 mL) e THF ( 9 mL) foram adicionados NH4Cl (184 mg, 3,44 mmol, 8 eq) e pó de ferro (120 mg, 2,15 mmol, 5 eq). Em seguida, a mistura foi agitada a 80°C durante 2h. A mistura reacional foi filtrada e ao filtrado foi adicionada solução saturada de NaHCO3 (30 mL) e extraída com acetato de etilo (80 mL x 3). Combinou-se a fase orgânica para secar sobre sulfato de sódio anidro, filtrar e concentrar em vácuo para dar um resíduo. O resíduo foi purificado por Prep-HPLC (coluna: Waters Xbridge Cl8 150*50mm* 10pm; fase móvel: [água(10mM NH4HCO3)-ACN];B%: 5%-41%,10min). Composto 115 ou 6-[2-amino-9-[(4-aminofenil)metil]purin-6-il]piridina-2-carbonitrila (18,59 mg, 53,55 μmol, 12% de rendimento, 95,94% de pureza) foi obtido como um amarelo sólido. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8,92 (br d, J = 7,9 Hz, 1H), 8,34 - 8,22 (m, 2H), 8,16 (br d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,05 (br d, J= 8,0 Hz, 2H), 6,81 (br s, 2H), 6,52 (br d, J= 8,0 Hz, 2H), 5,13 (br d, J = 13 Hz, 4H). HRMS-TOF: 343.1415.
[00440] Exemplo 1.19: Produção de 6-[2-amino-9-[(4-amino-2- fluorofenil)metil]purin-6-il]piridina-2-carbonitrila (composto 119) Reagentes e condições: (a) XPhos-Pd-G3, THF, 90°C, 15h; (b) Fe, NH4Cl, THF/H2O, 80°C, 1,5h.
[00441] Etapa 1: Produção de 6-[2-amino-9-[(2-fluoro-4- nitrofenil)metil]purin-6-il]piridina-2-carbonitrila.
[00442] A uma mistura do composto intermediário S16 ou 6-cloro-9-[(2- fluoro-4-nitro-fenil)metil]purin-2-amina (0,8 g, 2,48 mmol, 1 eq) em THF (10 mL) foram adicionado 6-tributilstanilpiridina-2-carbonitrila (1,8 g, 4,58 mmol, 1,85 eq) e XPhos-Pd-G3 (210 mg, 247,92 μmol, 0,1 eq). Em seguida, a mistura foi agitada a 90°C durante 15h. À mistura foi adicionada solução aquosa saturada de fluoreto de potássio (30 mL) e extraída com acetato de etil (30 mL x 3). A fase orgânica foi combinada e concentrada em vácuo para dar um resíduo. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em sílica gel (25 g Sepa Flash® Silica Flash Column, Eluente de 0100% de gradiente de acetato de etila/éter de petróleo 50 mL/min). Composto 6-[2-amino-9-[(2-fluoro-4-nitro-fenil)metil]purin-6-il]piridina-2- carbonitrila (260 mg, 652,78 μmol, 26% de rendimento, 98,0% de pureza) foi obtido como um sólido amarelo. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8,90 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,28 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 8,21 - 8,15 (m, 2H), 8,05 (dd, J= 1,8, 8,5 Hz, 1H), 7,33 (t, J= 8,1 Hz, 1H), 6,84 (br s, 2H), 5,55 (s, 2H). MS: m/z = 391,0 (M+1, ESI+).
[00443] Etapa 2: Produção de 6-[2-amino-9-[(4-amino-2- fluorofenil)metil]purin-6-il]piridina-2-carbonitrila
[00444] À solução de 6-[2-amino-9-[(2-fluoro-4-nitro-fenil)metil]purin-6- il]piridina-2-carbonitrila (150 mg, 384,29 μmol, 1 eq) em água (1,5 mL) e THF (6 mL) foram adicionados pó de ferro (107 mg, 1,92 mmol, 5 eq) e NH4Cl (164 mg, 3,07 mmol, 8 eq). Em seguida, a mistura foi agitada a 80°C durante 1,5 h. A mistura reacional foi filtrada. Ao filtrado foi adicionada solução saturada de NaHCO3 (30 mL) e extraída com acetato de etil (30 mL x 2). A fase orgânica combinada foi seca sobre NaSO3 anidro, filtrada e concentrada em vácuo para dar um resíduo. O resíduo foi purificado por Prep-HPLC (coluna: Phenomenex Gemini NX-C18(75*30mm*3μm); fase móvel: [água (0,05% hidróxido de amônia v/v)-ACN];B%: 13 %-40%, 7min). Composto 119 ou 6-[2-amino-9-[(4-amino-2-fluoro-fenil)metil]purin- 6-il]piridina-2-carbonitrila (21,61 mg, 58,63 μmol, 15% de rendimento, 98,70% pureza) foi obtido como um sólido amarelo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,91 (dd, J= 1,0, 8,0 Hz, 1H), 8,30 - 8,24 (m, 1H), 8,16 (d, J= 7,8 Hz, 1H), 8,14 (s, 1H), 6,99 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 6,81 (s, 2H), 6,41 - 6,28 (m, 2H), 5,49 (br s, 2H), 5,18 (s, 2H). HRMS-TOF: 361.1321.
[00445] Exemplo 1.20: Produção de 6-[2-amino-9-[(4-amino-2,6- difluoro-fenil)metil]purin-6-il]piridina-2-carbonitrila (composto 123) Reagentes e condições: (a) XPhos-Pd-G3, THF, 90°C, 15h; (b) Fe, NH4Cl, THF/H2O, 80°C, 1,5h.
[00446] Etapa 1: Produção de 6-[2-amino-9-[(2,6-difluoro-4-nitro- fenil)metil]purin-6-il]piridina-2-carbonitrila
[00447] Uma mistura do composto intermediário S13 ou 6-cloro-9-[(2,6- difluoro-4-nitro-fenil)metil]purin-2-amina (1 g, 2,94 mmol, 1 eq), 6- tributilstanilpiridina-2 -carbonitrila (2,31 g, 5,87 mmol, 2 eq) e XPhos-Pd- G3 (250 mg, 293,54 μmol, 0,1 eq) em THF (15 mL) foi desgaseificado por nitrogênio e depois aquecido a 90°C por 15 h. À mistura foi adicionada água (30 mL) e extraída com acetato de etil (30 mL x 3). A fase orgânica combinada foi seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada em vácuo para dar um resíduo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (SiO2, éter de petróleo/acetato de etila = 50/l a 0/1). Composto 6-[2-amino-9-[(2,6-difluoro-4-nitro-fenil)metil]purin-6-il]piridina-2- carbonitrila (500 mg, 1,05 mmol, 36% de rendimento, 85% pureza) foi obtido como um sólido amarelo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8,86 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,31 - 8,23 (m, 2H), 8,15 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,09 (d, J = 1A Hz, 2H), 6,76 (br s, 2H), 5,52 (s, 2H) MS: m/z = 409,1 (M+1, ESI+).
[00448] Etapa 2: Produção de 6-[2-amino-9-[(4-amino-2,6-difluoro- fenilmetil]purin-6-il]piridina-2-carbonitrila
[00449] Para a solução de 6-[2-amino-9-[(2,6-difluoro-4-nitro- fenil)metil]purin-6-il]piridina-2-carbonitrila (200 mg, 489,81 μmol, 1 eq) em THF (8 mL) e água (2 mL) foram adicionados pó de ferro (137 mg, 2,45 mmol, 5 eq) e NH4Cl (210 mg, 3,92 mmol, 8 eq). Em seguida, a mistura foi agitada a 80°C durante 1,5h. A mistura de reação foi filtrada e ao filtrado foi adicionada solução aquosa saturada de NaHCO3 (30 mL) e extraída com acetato de etila (80 mL x 3). Combinou-se a fase orgânica para secar sobre sulfato de sódio anidro, filtrar e concentrar em vácuo para dar um resíduo. O resíduo foi purificado por Prep-HPLC (coluna: Waters Xbridge 150*25mm* 5pm; fase móvel: [água(10 mM NH4HCO3)-ACN]; B%: 18%- 38%,9min). Composto 123 ou 6-[2-amino-9-[(4-amino-2,6-difluoro- fenil)metil]purin-6-il]piridina-2-carbonitrila (31,07 mg, 79,80 μmol, 16% de rendimento, 99,33% de pureza) foi obtido como um sólido branco. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8,88 (dd, J= 1,1, 8,1 Hz, 1H), 8,29 - 8,22 (m, 1H), 8,15 (dd, J= 1,0, 7,8 Hz, 1H), 8,03 (s, 1H), 6,77 (s, 2H), 6,22 (d, J = 10,5 Hz, 2H), 5,88 (s, 2H), 5,17 (s, 2H). HRMS-TOF: 379.1235.
[00450] Exemplo 1.21: Produção de 6-[2-amino-9-[(2,6- difluorofenil)metil]purin-6-il]piridina-2-carbonitrila (composto 131) Reagentes e condições: (a) XPhos-Pd-G3, THF, 90°C, 15h.
[00451] À solução do composto intermediário S22 ou 6-cloro-9-[(2,6- difluorofenil)metil]purin-2-amina (200 mg, 676,42 μmol, 1 eq) e 6- tributilstanilpiridina-2-carbonitrila (266 mg , 676,42 μmol, 1 eq) em THF (10 mL) foi adicionado XPhos-Pd-G3 (57,26 mg, 67,64 μmol, 0,1 eq). Em seguida, a mistura foi agitada a 90°C durante 15h. À mistura foi adicionada solução aquosa de fluoreto de potássio (30 mL) e extraída com acetato de etila (30 mL x 3). A fase orgânica combinada foi seca sobre Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada em vácuo para dar um resíduo. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em sílica gel (12 g Sepa Flash® Silica Flash Column, Eluente de 0-100% de gradiente de acetato de etila/éter de petróleo @35 mL/min). Composto 133 ou 6-[2-amino-9-[(2,6- difluorofenil)metil]purin-6-il]piridina-2-carbonitrila (40,26 mg, 110,81 μmol, 16% de rendimento, 96,84% de pureza) foi obtido como um sólido amarelo. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8,87 (dd,J= 1,0, 8,1 Hz, 1H), 8,29 - 8,22 (m, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,15 (dd, J 1,0, 7,7 Hz, 1H), 7,58 - 7,39 (m, 1H), 7,16 (t, J = 8,1 Hz, 2H), 6,77 (s, 2H), 5,42 (s, 2H). HRMS-TOF: 364.1121.
[00452] Exemplo 1.22: Produção de 6-[2-amino-9-[(4-amino-3-metil- fenil)metil]purin-6-il]piridina-2-carbonitrila (composto 127) Reagentes e condições: (a) XPhos-Pd-G3, THF, 90°C, 15h; (b) Fe, NH4Cl, THF/H2O, 80°C, 1h.
[00453] Etapa 1: Produção de 6-[2-amino-9-[(3-metil-4-nitro- fenil)metil]purin-6-il]piridina-2-carbonitrila
[00454] Uma mistura de composto intermediário S19 ou 6-cloro-9-[(3- metil-4-nitro-fenil)metil]purin-2-amina (0,8 g, 2,51 mmol, 1 eq), 6- tributilstanilpiridina-2-carbonitrila (1,80 g, 4,58 mmol, 1,82 eq) e XPhos-Pd- G3 (212 mg, 251,01 μmol, 0,1 eq) em THF (10 mL) foi desgaseificado e depois aquecido a 90°C durante 15h sob nitrogênio. À mistura foi adicionada solução aquosa saturada de fluoreto de potássio (30 mL) e extraída com acetato de etil (30 mL x 2). A fase orgânica combinada foi seca sobre Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada em vácuo para dar um resíduo. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em sílica gel (25 g Sepa Flash® Silica Flash Column, Eluente de 0~100% de gradiente de acetato de etila/éter de petróleo @ 50 mL/min). Composto 6-[2-amino-9- [(3-metil-4-nitro-fenil)metil]purin-6-il]piridina-2-carbonitrila (350 mg, 900,89 μmol, 35% de rendimento, 99,45% de pureza) foi obtido como um sólido amarelo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) δ = 8,91 (dd, J = 0,8, 8,0 Hz, IH), 8,36 (s, IH), 8,32 - 8,24 (m, IH), 8,17 (dd, J = 0,9, 7,7 Hz, IH), 7,98 (d, J= 8,4 Hz, IH), 7,41 (s, IH), 7,28 (br d, J= 8,4 Hz, IH), 6,83 (s, 2H), 5,45 (s, 2H). MS: m/z = 387,1 (M+1, ESI+).
[00455] Etapa 2: Produção de 6-[2-amino-9-[(4-amino-3-metil- fenil)metil]purin-6-il]piridina-2-carbonitrila
[00456] À solução de 6-[2-amino-9-[(3-metil-4-nitro-fenil)metil]purin-6- il]piridina-2-carbonitrila (150 mg, 388,23 μmol, 1 eq) em água (1 mL) e THF (4 mL) foram adicionados pó de ferro (108 mg, 1,94 mmol, 5 eq) e NH4Cl (166 mg, 3,11 mmol, 8 eq). Em seguida, a mistura foi agitada a 80°C durante 1 h. A mistura reacional foi filtrada. Ao filtrado foi adicionada solução saturada de NaH4Cl (80 mL) e extraída com acetato de etil (80 mL x 3). A fase orgânica combinada foi seca sobre Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada em vácuo para dar um resíduo. O resíduo foi purificado por Prep-HPLC (coluna: Phenomenex Gemini NX-C18(75*30mm*3pm); fase móvel: [água(10mM NH4HC03)-ACN];B%: 10%-40%,8min). Composto 127 ou 6-[2-amino-9-[(4-amino-3-metil-fenil)metil]purin-6-il]piridina-2- carbonitrila (37,55 mg, 101,86 μmol, 26% de rendimento, >99 % de pureza) foi obtido como um sólido amarelo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8,90 (dd, J= 1,0, 8,1 Hz, 1H), 8,28 - 8,23 (m, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,15 (dd, J= 1,1, 7,7 Hz, 1H), 6,95 (s, 1H), 6,91 (dd, J Hz, 1H), 6,79 (s, 2H), 6,55 (d, J= 8,1 Hz, 1H), 5,11 (s, 2H), 4,89 - 4,83 (m, 2H), 2,01 (s, 3H). HRMS-TOF: 357.1571.
[00457] Exemplo 1.23: Produção de 2-[2-amino-9-[(4- aminofenil)metil]purin-6-il]piridina-4-carbonitrila (composto 116) Reagentes e condições: (a) CuI, DMSO, 110°C, 15h; (b) NaOMe, MeOH, 25°C, 0,5h; (c) Pd(OAc)2, Cy3P, K2CO3, Dioxano, 130°C, 10h, MW; (d) Fe, NH4Cl, EtOH/H2O, 60°C, 1h.
[00458] Etapa 1: Produção de metil 3-((4-cianopiridin-2-il)sulfonil) propanoato
[00459] Uma mistura de 2-bromopiridina-4-carbonitrila (4,4 g, 24,04 mmol, 1 eq), sódio 3-metoxi-3-oxo-propano-l-sulfmato (5,02 g, 28,85 mmol, 1,2 eq), Cul (5,49 g, 28,85 mmol, 1,2 eq) em DMSO (50 mL) foi desgaseificado e purgado com nitrogênio por três vezes e, em seguida, a mistura foi agitada a 110°C por 15h sob atmosfera de nitrogênio. A mistura foi então arrefecida até à temperatura ambiente, diluída com acetato de etilo (50 mL) e filtrada através de uma almofada de sílica. O filtrado foi lavado com água (2 x 20 mL), salmoura (20 mL), seco sobre sulfato de sódio anidro, filtrado através de uma almofada de sílica e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em sílica gel (ISCO®; 20 g Sepa Flash® Silica Flash Column, Eluente de 0-100% de gradiente de acetato de etila/éter de petróleo @35 mL/min). O composto metil 3-[(4-ciano-2-piridil)sulfonil]propanoato (3 g, 11,80 mmol, 49% de rendimento) foi obtido como um sólido branco. MS: m/z = 254,9 (M+1, ESI+).
[00460] Etapa 2: Produção de (4-ciano-2-piridil)sulfiniloxisodio
[00461] A uma solução de metil 3-[(4-ciano-2-piridil)sulfonil]propanoato (1,1 g, 4,33 mmol, 1 eq) em metanol (10 mL) foi adicionado metóxido de sódio (233 mg, 4,33 mmol, 1 eq) . A mistura foi agitada a 25°C durante 0,5h. A mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida para remover o metanol para dar um resíduo. O produto bruto do composto intermediário S25 ou (4-ciano-2-piridil)sulfiniloxissódio (700 mg, bruto) foi obtido como um sólido amarelo e usado na próxima etapa sem purificação adicional. MS: m/z = 167,0 (M+1, ESI+).
[00462] Etapa 3: Produção de 2-[2-amino-9-r(4-nitrofenil)metil]lpurin-6- il]piridina-4-carbonitrila
[00463] Uma mistura do composto intermediário S25 ou (4-ciano-2- piridil)sulfiniloxi sódio (374 mg, 1,97 mmol, 1,2 eq), composto intermediário S8 ou 6-cloro-9-[(4-nitrofenil)metil]purina-2-amina (500 mg, 1,64 mmol, 1 eq), triciclohexilfosfina (92 mg, 328,20 μmol, 0,2 eq), K2CO3 (453 mg, 3,28 mmol, 2 eq) e Pd(OAc)2 (36 mg, 164,10 μmol, 0,1 eq) foram recolhidos em um tubo de micro-ondas em dioxano (2 mL). O tubo selado foi aquecido a 130°C por 10h sob micro-ondas. A mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida para remover o dioxano para dar um resíduo. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em sílica gel (ISCO®; 20 g Sepa Flash® Silica Flash Column, Eluente de 0-100% de gradiente de acetato de etila/éter de petróleo @ 40 mL/min). O composto 2-[2-amino-9-[(4- nitrofenil)metil]purin-6-il]piridina-4-carbonitrila (360 mg, 734,81 μmol, 45% de rendimento, 76% de pureza) foi obtido como um sólido amarelo . MS: m/z = 373,1 (M+1, ESI+).
[00464] Etapa 4: Produção de 2-[2-amino-9-[(4-aminofenil)methil]purin- 6-il]piridina-4-carbonitrila
[00465] A uma solução do composto intermediário S26 ou 2-[2-amino-9- [(4-nitrofenil)metil]purin-6-il]piridina-4-carbonitrila (150 mg, 402,86 μmol, 1 eq) e NH4CI (172 mg, 3,22 mmol, 8 eq) em etanol (9 mL) e água (3 mL) foi adicionado pó de ferro (112 mg, 2,01 mmol, 5 eq). A mistura foi agitada a 60°C durante 1h. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover etanol e água para dar um resíduo. O resíduo foi purificado por Prep-HPLC (coluna: henomenex luna C18 150*25mm* 10μm; fase móvel: [água(0,225%FA)-ACN];B%: 5%-25%,10min). Composto 116 ou 2-[2-amino-9-[(4-aminofenil)metil]purin-6-il]piridina-4- carbonitrila (22,85 mg, 64,35 μmol, 16% de rendimento, 96,90% de pureza, 0,2 FA) foi obtido como um sólido amarelo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) δ = 9,01 (dd, 1H), 8,94 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 7,98 (dd, 1H), 7,04 (d, 2H), 6,74 (s, 2H), 6,51 (d, 2H), 5,13 (s. 4H). HRMS-TOF: 343.1415.
[00466] Exemplo 1.24: Produção de 2-[2-amino-9-[(4-amino-2-fluoro- fenil)metil]purin-6-il]piridina-4-carbonitrila (composto 120) Reagentes e condições: (a) Pd(OAc)2, Cy3P, K2CO3, dioxano, 130°C, 10b, MW; (b) Fe, NH4Cl, EtOH/H2O, 60°C, 1h.
[00467] Etapa 1: Produção de 2-[2-amino-9-[(2-fluoro-4-nitro- fenil]metil]purin-6-il]piridina-4-carbonitrila.
[00468] Uma mistura do composto intermediário S25 ou (4-ciano-2- piridil)sulfiniloxi sódio (424 mg, 2,23 mmol, 1,2 eq), composto intermediário S16 ou 6-cloro-9-[(2-fluoro-4-nitro-fenil )metil]purin-2-amina (600 mg, 1,86 mmol, 1 eq), triciclohexilfosfina (104 mg, 371,88 μmol, 0,2 eq), K2CO3 (513 mg, 3,72 mmol, 2 eq) e acetato de paládio (42 mg, 185,94 μmol, 0,1 eq) foram recolhidos em um tubo de micro-ondas em dioxano (4 mL). O tubo selado foi aquecido a 130°C por 10h sob micro-ondas. A mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida para remover o dioxano para dar um resíduo. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em sílica gel (ISCO®; 20 g Sepa Flash® Silica Flash Column, Eluente de 0~100% de gradiente de acetato de etila/éter de petróleo @35 mL/min). O composto 2-[2-amino-9-[(2-fluoro-4-nitro-fenil)metil]purin-6-il]piridina-4- carbonitrila (300 mg, 768,58 μmol, 41% de rendimento) foi obtido como um sólido branco. MS: m/z = 391,1 (M+1, ESI+).
[00469] Etapa 2: Produção de 2-[2-amino-9-[(4-amino-2-fluoro- fenil]metil]purin-6-il]piridina-4-carbonitrila
[00470] A uma solução de 2-[2-amino-9-[(2-fluoro-4-nitro- fenil)metil]purin-6-il]piridina-4-carbonitrila (150 mg, 230,57 μmol, 1 eq) e NH4Cl (98 mg, 1,84 mmol, 8 eq) em etanol (15 mL) e água (5 mL) foi adicionado pó de ferro (64 mg, 1,15 mmol, 5 eq). A mistura foi agitada a 60°C durante 1h. A mistura reacional foi filtrada e concentrada sob pressão reduzida para dar um resíduo. O resíduo foi purificado por prep-HPLC (coluna: Waters Xbridge 150*25mm* 5pm; fase móvel: [água(10mM NH4HCO3)-ACN]; B%: 10%-40%,9min) para dar o produto com 87% pureza. Em seguida, foi purificado por Prep-HPLC (coluna: Waters Xbridge C18 150*50mm* 10pm; fase móvel: [água(10mM NH4HCO3)-ACN];B%: 8%-38%,10min) novamente. Finalmente, o composto 120 ou 2-[2-amino- 9-[(4-amino-2-fluoro-fenil)metil]purin-6-il]piridina-4-carbonitrila (9,83 mg, 26,40 μmol, 11% de rendimento, 97,25% de pureza) foi obtido como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9,02 (d, 1H), 8,89 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,99 (d, 1H), 6,98 (t, 1H), 6,75 (s, 2H), 6,33 (d, 2H), 5,48 (s, 2H), 5,17 (s, 2H). HRMS-TOF: 361.1319.
[00471] Exemplo 1.25: Produção -[2-amino-9-[(4-amino-2,6-difluoro- fenil)metil]purin-6-il]piridina-4-carbonitrila (composto 124) Reagentes e condições: (a) Pd(OAc)2, Cy3P, K2CO3, dioxano, 130°C, 10h, MW; (b) Fe, NH4Cl, EtOH/H20, 60°C, 1h.
[00472] Etapa 1: 2-[2-amino-9-[(2,6-difluoro-4-nitro-fenil)metil]purin-6- il]piridina-4-carbonitrila
[00473] (4-ciano-2-piridil)sulfiniloxissódio (419 mg, 2,20 mmol, 1,5 eq), 6- cloro-9-[(2,6-difluoro-4-nitro-henil)metil]purin-2-amina (500 mg, 1,47 mmol, 1 eq), triciclohexilfosfina (123 mg, 440,31 μmol, 0,3 eq), K2CO3 (405 mg, 2,94 mmol, 2 eq) e acetato de paládio (50 mg, 223,09 μmol, 0,15 eq) foram recolhidos em um tubo de micro-ondas em dioxano (10 mL). O tubo selado foi aquecido a 130°C por 10h sob micro-ondas. A mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida para remover o dioxano para dar um resíduo. O resíduo foi purificado por prep-HPLC (coluna: Phenomenex Luna C18 150*25mm*10μm; fase móvel: [água(0,225% FA)-ACN]; B%: 23%-53%, 10 min). Composto 2-[2-amino-9-[(2, 6-difluoro-4-nitro- fenil)metil]purin-6-il]piridina-4-carbonitrila (120 mg, 293,89 μmol, 20% de rendimento) foi obtido como um sólido branco. 1H-RMN (400 MHz, DMSO- d6) δ = 9,02 (d, 1H), 8,85 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 8,11 - 8,07 (m, 2H), 7,99 (d, 1H), 6,72 (s, 2H), 5,52 (s, 2H). MS: m/z = 409,1 (M+1, ESI+)
[00474] Etapa 2: 2-[2-aiiiino-9-[(4-aiiiino-2,6-difluoro-fenil)metil]purin-6- il]piridina-4-carbonitrila
[00475] A uma solução de 2-[2-amino-9-[(2,6-difluoro-4-nitro- fenil)metil]purin-6-il]piridina-4-carbonitrila (100 mg, 244,91 μmol, 1 eq) e NH4Cl (104 mg, 1,96 mmol, 8 eq) em etanol (9 mL) e água (3 mL) foi adicionado pó de ferro (68 mg, 1,22 mmol, 5 eq). A mistura foi agitada a 60°C durante 1h. A mistura reacional foi filtrada e concentrada sob pressão reduzida para dar um resíduo. O resíduo foi purificado por prep-HPLC (coluna: Phenomenex lunaCIS 150*25mm* 10μm; fase móvel: [água (0,225% FA)-ACN]; B%: 13%-43%, 10 min) para gerar o produto com 90% de pureza. Foi purificado por segunda Prep-HPLC (coluna: Waters Abridge 150*25mm*5pm; fase móvel: [água (10 mM NH4HCO3)-ACN]; B%: 22%- 52%, 9 min). Composto 2-[2-amino-9-[(4-amino-2,6-difluoro- fenil)metil]purin-6-il]piridina-4-carbonitrila (34,57 mg, 89,87 μmol, 37% de rendimento, 97,96% pureza) foi obtido como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9,01 (dd, 1H), 8,87 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,99 (dd, 1H), 6,72 (s, 2H), 6,22 (d, 2H), 5,88 (s, 2H), 5,17 (s, 2H). HRMS (TOF): 379.1229.
[00476] Exemplo 1.26: Produção de 2-[2-amino-9-[(4-amino-2,6-difluoro- fenil)metil]purin-6-il]piridina-4-carbonitrila (composto 132) Reagentes e condições: (a) Pd(OAc)2, Cy3P, K2CO3, dioxano, 130°C, 10h, MW.
[00477] Uma mistura do composto intermediário S25 ou (4-ciano-2- piridil)sulfiniloxi sódio (231 mg, 1,22 mmol, 1,2 eq), composto intermediário S22 ou 6-cloro-9-[(2,6-difluorofenil) metil]purina-2-amina (300 mg, 1,01 mmol, 1 eq), acetato de paládio (22 mg, 101,46 μmol, 0,1 eq), triciclohexilfosfina (56 mg, 202,93 μmol, 0,2 eq) e K2CO3 (280 mg, 2,03 mmol, 2 eq) em dioxano (6 mL) foi desgaseificado e purgado com nitrogênio por três vezes e, em seguida, a mistura foi agitada a 130°C por 10h sob condição de micro-ondas. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida para remover o dioxano para dar um resíduo. O resíduo foi purificado por prep-HPLC (coluna: Phenomenex Gemini-NX C18 75*30mm*3pm; fase móvel: [água (0,05% hidróxido de amônia v/v)- ACN];B%: 15%-45%,7min). Composto 132 ou 2-[2-amino-9-[(2,6- difluorofenil)metil]purin-6-il]piridina-4-carbonitrila (49,39 mg, 130,41 μmol, 13% de rendimento, 93,37% de pureza) foi obtido como um sólido amarelo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9,01 (dd, 1H), 8,87 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,99 (dd, 1H), 7,54 - 7,43 (m, 1H), 7,21 - 7,12 (m, 2H), 6,73 (s, 2H), 5,41 (s, 2H). HRMS-TOF: 364.1121.
[00478] Exemplo 1.27: Produção de 2-[2-amino-9-[(4-amino-3-metil- fenil)metil]purin-6-il]piridina-4-carbonitrila (composto 128) Reagentes e condições: (a) Pd(OAc)2, Cy3P, K2CO3, dioxano, 130°C, 10h, MW; (b) Fe, NH4Cl, EtOH/H2O, 60°C, 1h.
[00479] Etapa 1: Produção de 2-[2-amino-9-[(3-metil-4-nitro- fenil)metil]purin-6-il]piridina-4-carbonitrila
[00480] Uma mistura do composto intermediário S25 ou 4-cianopiridina- 2-sulfinato de sódio (357 mg, 1,88 mmol, 1,2 eq), composto intermediário S19 ou 6-cloro-9-[(3-metil-4-nitro-fenil)metil] purina -2-amina (500 mg, 1,57 mmol, 1 eq), acetato de paládio (35 mg, 157,00 μmol, 0,1 eq), triciclohexilfosfina (87 mg, 314,00 μmol, 0,2 eq) e K2CO3 (433 mg, 3,14 mmol, 2 eq) em dioxano (2 mL) foi desgaseificado e purgado com nitrogênio por três vezes e, em seguida, a mistura foi agitada a 130°C por 10h sob condição de micro-ondas. A mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida para remover o dioxano para dar um resíduo. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em sílica gel (ISCO®; 20 g Sepa Flash® Silica Flash Column, Eluente de 0~10% de gradiente de acetato de etila/éter de petróleo @ 30 mL/min). Composto 2-[2-amino-9-[(3-metil- 4-nitro-fenil)metil]purin-6-il]piridina-4-carbonitrila (300 mg, 535,76 μmol, 34% de rendimento, 69% de pureza) foi obtido como um sólido amarelo. MS: m/z = 387,3 (M+1, ESI+).
[00481] Etapa 2: Produção de 2-[2-amino-9-[(4-amino-3-metil- fenil)metil]purin-6-il]piridina-4-carbonitrila
[00482] A uma solução de 2-[2-amino-9-[(3-metil-4-nitro-fenil)metil]purin- 6-il]piridina-4-carbonitrila (150 mg, 388,23 μmol, 1 eq) e NH4CI (7 M, 444 μL, 8 eq) em água (5 mL) e etanol (15 mL) foi adicionado pó de ferro (108 mg, 1,94 mmol, 5 eq). A mistura foi agitada a 60°C durante 1 h. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover etanol e água para dar um resíduo. O resíduo foi purificado por prep-HPLC (coluna: Phenomenex luna C18 150*25mm* 10pm; fase móvel: [água(0,225%FA)- ACN];B%: 8%-28%,9min). Composto 128 ou 2-[2-amino-9-[(4-amino-3- metil-fenil)metil]purin-6-il]piridina-4-carbonitrila (21,82 mg, 58,15 μmol, 15% de rendimento, 96,70% pureza) foi obtido como um sólido amarelo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9,02 (d, 1H), 8,90 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 7,99 (d, 1H), 6,95 (s, 1H), 6,93 - 6,90 (m, 1H), 6,75 (s, 2H), 6,55 (d, 1H), 5,12 (s, 2H), 4,87 (s, 2H), 2,06 (s, 3H). HRMS-TOF: 357.1569.
[00483] Exemplo 1.28: Produção de 2-[2-amino-9-[[4-amino-3- (trifluorometil)fenil]metil]purin-6-il]piridina-4-carbonitrila (composto 135) Reagentes e condições: (a) Pd(OAc)2, Cy3P, K2CO3, dioxano, 130°C, 10h, MW; (b) Fe, NH4Cl, EtOH/H2O, 60°C, 1h.
[00484] Etapa 1: Produção de 2-[2-amino-9-[[4-nitro-3- (trifluorometil)fenil]methil]purin-6-il]piridina-4-carbonitrila.
[00485] Uma mistura do composto intermediário S25 ou 4-cianopiridina- 2-sulfinato de sódio (230 mg, 1,21 mmol, 1,5 eq), composto intermediário S23 ou 6-cloro-9-[[4-nitro-3-(trifluorometil)fenil]methil]purin-2-il]piridina-2- amina (300 mg, 804,96 μmol, 1 eq), carbonato de potássio (222 mg, 1,61 mmol, 2 eq) e Cy3P-Pd-GS (52 mg, 80,50 μmol, 0,1 eq) em dioxano (5 mL) foi desgaseificado e purgado com nitrogênio para três vezes e, em seguida, a mistura foi agitada a 120°C durante 16h sob atmosfera de nitrogênio. A mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida para remover o dioxano para dar um resíduo. O resíduo foi purificado por Prep- HPLC (coluna: Shim-pack C18 150*25*10μm; fase móvel: [água(0,225%FA)-ACN];B%: 34%-54%, 10 min). Composto 135 ou 2-[2- amino-9-[[4-nitro-3-(trifluorometil)fenil]metil]purin-6-il]piridina-4-carbonitrila (300 mg, 647,23 μmol, 80% de rendimento, 95% de pureza) foi obtido como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9,04 (dd, J = 0,7, 4,9 Hz, 1H), 8,90 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 8,01 (dd, J = 1,5, 5,0 Hz, 1H), 7,71 (dd, J = 1,2, 8,4 Hz, 1H), 6,80 (s, 2H), 5,57 (s, 2H).
[00486] Fase 2: Produção de 2-[2-amino-9-[[4-amino-3- (tritluorometil)fenil]metil]purina-6-il]piridina-4-carbonitrilo.
[00487] A uma solução de 2-[2-amino-9-[[4-nitro-3- (trifluorometil)fenil]metil]purin-6-il]piridina-4-carbonitrila (300 mg, 681,29 μmol, 1 eq) em etanol (15 mL) e água (5 mL) foram adicionados pó de ferro (190 mg, 3,41 mmol, 5 eq) e NH4Cl (292 mg, 5,45 mmol, 8 eq). A mistura foi agitada a 60°C durante 1h. A mistura reacional foi filtrada e concentrada sob pressão reduzida para dar um resíduo. O resíduo foi purificado por Prep-HPLC (coluna: Shim-pack C18 150*25*10μm; fase móvel: [água(0,225% FA)-ACN];B%: 17%-47%, 10 min). Composto 135 ou 2-[2- amino-9-[[4-amino-3-(trifluorometil)fenil]metil]purin-6-il]piridina-4- carbonitrila (40,01 mg, 96,51 μmol, 14% de rendimento, 98,98 % de pureza) foi obtido como um sólido amarelo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) δ = 9,02 (d, 1H), 8,89 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,99 (dd, 1H), 7,40 (d, 1H), 7,29 (dd, 1H), 6,82-6,74 (m, 3H), 5,64 (s, 2H), 5,20 (s, 2H) HRMS-TOF: 411,1281.
[00488] Exemplo 1.29: Produção de 5-[2-amino-9-[(4- aminofenil)metil]purin-6-il]piridina-3-carbonitrila (composto 117) Reagentes e condições: (a) Pd(dppf)Cl2, K2CO3, dioxano/H2O, 110°C, 15h; (b) Fe, NH4Cl, EtOH/H2O, 80°C, 1h.
[00489] Etapa 1: Produção de 5-[2-amino-9-[(4-nitrofenil]metil)purin-6- il]piridina-3-carbonitrila.
[00490] Uma mistura do composto intermediário S8 ou 6-cloro-9-[(4- nitrofenil)metil]purin-2-amina (200 mg, 656,40 μmol, 1 eq), 5-(4,4,5,5- tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina-3-carbonitrila (181 mg, 787,68 μmol, 1,2 eq), Pd(dppf)Cl2 (48 mg, 65,64 μmol, 0,1 eq) e K2CO3 (181 mg, 1,31 mmol, 2 eq) em dioxano (10 mL) e água (0,5 mL) foi desgaseificado e depois aquecido a 110°C durante 15h sob nitrogênio. À mistura foi adicionada água (130 mL) e extraída com acetato de etil (130 mL x 2). A fase orgânica combinada foi seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada em vácuo para dar um resíduo. O resíduo foi purificado por prep-TLC (SiO2, PE:EA=1:1). O composto 5-[2-amino-9-[(4- nitrofenil)metil]purin-6-il]piridina-3-carbonitrila (150 mg, 330,34 μmol, 50% de rendimento, 82% de pureza) foi obtido como um sólido amarelo. MS: m/z = 373 (M+1, ESI+).
[00491] Etapa 2: Produção de 5-[2-amino-9-[(4-aminofenil)methil]purin- 6-il]piridina-3-carbonitrila
[00492] À solução de 5-[2-amino-9-[(4-nitrofenil)metil]purin-6-il]piridina- 3-carbonitrila (150 mg, 330,34 μmol, 1 eq) em etanol (9 mL) e água (3 mL) foram adicionados pó de ferro (92 mg, 1,65 mmol, 5 eq) e NH4Cl (141 mg, 2,64 mmol, 8 eq). Em seguida, a mistura foi agitada a 80°C durante 1h. A mistura reacional foi filtrada e o filtrado foi concentrado em vácuo. Em seguida, à mistura foi adicionada água (50 mL) e extraída com acetato de etil (80 mL x 3). Combinou-se as fases orgânicas para secar sobre sulfato de sódio anidro, filtrar e concentrar em vácuo para dar um resíduo. O resíduo foi purificado por prep-HPLC (coluna: Waters Xbridge 150*25mm* 5μm; fase móvel: [água (0,05% hidróxido de amônia v/v)-ACN]; B%: 14%- 44%, 10 min). Composto 117 ou 5-[2-amino-9-[(4-aminofenil)metil]purin-6- il]piridina-3-carbonitrila (20,59 mg, 58,88 μmol, 18% de rendimento, 98,45% de pureza) foi obtido como um sólido amarelo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10,01 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 9,30 (s, 1H), 9,16 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,05 (br d, J= 8,3 Hz, 2H), 6,77 (s, 2H), 6,52 (d, J= 8,3 Hz, 2H), 5,14 (s, 2H), 5,11 (s, 2H). HRMS-TOF: 343.1410.
[00493] Exemplo 1.30: Produção de 5-[2-amino-9-[(4-amino-2-fluoro- fenil)metil]purin-6-il]piridina-3-carbonitrila (composto 121)O2N S16 121 Reagentes e condições: (a) Pd(dppf)Cl2, K2CO3, dioxano/H2O, 110°C, 15h; (b) Fe, NH4Cl, EtOH/H2O, 80°C, 1h.
[00494] Etapa 1: Produção de 5-[2-amino-9-[(2-fluoro-4-nitro- fenil]metil]purin-6-il]lpiridina-3-carbonitrila.
[00495] Uma mistura do composto intermediário S16 ou 6-cloro-9-[(2- fluoro-4-nitro-fenil)metil]purin-2-amina (300 mg, 929,71 μmol, 1 eq), 5-(4,4, 5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina-3-carbonitrila (320 mg, 1,39 mmol, 1,5 eq), K2CO3 (257 mg, 1,86 mmol, 2 eq) e Pd(dppf) Cl2 (68 mg, 92,97 μmol, 0,1 eq) em dioxano (10 mL) e água (0,5 mL) foi desgaseificado e depois aquecido a 110°C durante 15h sob nitrogênio. À mistura foi adicionada água (30 mL) e depois extraída com acetato de etil (30 mL x 3). Combinou-se a fase orgânica para lavar com salmoura (50 mL x 2), secar sobre Na2SO4 anidro, filtrar e concentrar em vácuo para dar um resíduo. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em sílica gel (20 g Sepa Flash® Silica Flash Column, Eluente de 0~80% de gradiente de acetato de etila/éter de petróleo @ 35 mL/min). Composto 121 ou 5-[2- amino-9-[(2-fluoro-4-nitro-fenil)metil]purin-6-il]piridina-3-carbonitrila (200 mg, 502,14 μmol, 54% de rendimento, 98% pureza) foi obtido como um sólido amarelo. MS: m/z = 391,2 (M+1, ESI+).
[00496] Etapa 2: Produção de 5-[2-amino-9-[(4-amino-2-fluoro- fenil]metil]purin-6-il)piridina-3-carbonitrila.
[00497] À solução de 5-[2-amino-9-[(2-fluoro-4-nitro-fenil)metil]purin-6- il]piridina-3-carbonitrila (200 mg, 512,39 μmol, 1 eq) e NH4CI ( 220 mg, 4,10 mmol, 8 eq) em etanol (9 mL) e água (3 mL) foi adicionado pó de ferro (143 mg, 2,56 mmol, 5 eq). Em seguida, a mistura foi agitada a 80°C durante 1h. A mistura foi concentrada em vácuo para dar um resíduo. Ao resíduo foi adicionada água (30 mL) e extraída com acetato de etil (30 mL x 3). Combinou-se a fase orgânica e secou-se sobre Na2SO4 anidro, filtrou- se e concentrou-se em vácuo para dar um resíduo. O produto bruto foi triturado com metanol (10 mL) e THF (1 mL) a 60°C durante 30 min. Composto 121 ou 5-[2-amino-9-[(4-amino-2-fluoro-fenil)metil]purin-6- il]piridina-3-carbonitrila (60 mg, 166,51 μmol, 32% de rendimento, 95,08% pureza) foi obtido como um sólido amarelo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10,01 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 9,30 (t, J=2,1 Hz, 1H), 9,17 (d, J=2,0Hz, 1H), 8,20 (s, 1H), 6,99 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 6,79 (s, 2H), 6,44 - 6,28 (m, 2H), 5,50 (s, 2H), 5,18 (s, 2H). HRMS-TOF: 361.1319.
[00498] Exemplo 1.31: Produção de 5-[2-amino-9-[(4-amino-2,6- difluoro-fenil)metil]purin-6-il]piridina-3-carbonitrila (composto 125) Reagentes e condições: (a) Pd(dppf)Cl2, K2CO3, dioxano/H2O, 110°C, 2h; (b) Fe, NH4Cl, EtOH/H2O, 80°C, 1h.
[00499] Etapa 1: Produção de 5-[2-amino-9-[(2,6-difluoro-4-nitro- fenil)metil]purin-6-il]piridina-3-carbonitrila.
[00500] Uma mistura do composto intermediário S13 ou 6-cloro-9-[(2,6- difluoro-4-nitro-fenil)metil]purin-2-amina (200 mg, 587,07 μmol, 1 eq), 5-(4, 4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina-3-carbonitrila (270 mg, 1,17 mmol, 2 eq), Pd(dppf)Cl2 (43 mg, 58,71 μmol, 0,1 eq ) e K2CO3 (162 mg, 1,17 mmol, 2 eq) foram recolhidos em um tubo de micro-ondas em dioxano (10 mL) e água (2 mL). O tubo selado foi aquecido a 110°C por 2h em condições de micro-ondas. Depois disso, adicionou-se água (130 mL) à mistura e extraiu-se com acetato de etilo (130 mL x 2). Combinou- se as fases orgânicas para secar sobre Na2SO4 anidro, filtrar e concentrar em vácuo para dar um resíduo. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em sílica gel (ISCO®; 20 g de Sepa Flash® Silica Flash Column, Eluente de 0~100% de gradiente de acetato de etila/éter de petróleo @ 40 mL/min). Composto 125 ou 5-[2-amino-9-[(2,6-difluoro-4-nitro- fenil)metil]purin-6-il]piridina-3-carbonitrila (200 mg, 426,14 μmol, 72% de rendimento, 87% de pureza) foi obtido como um sólido amarelo. MS: m/z = 408,9 (M+1, ESI+).
[00501] Etapa 2: Produção de 5-[2-amino-9-[(4-amino-2,6-difluoro- fenil)metil]purin-6-piridina-3-carbonitrila
[00502] Para a solução de 5-[2-amino-9-[(2,6-difluoro-4-nitro- fenil)metil]purin-6-il]piridina-3-carbonitrila (200 mg, 489,81 μmol, 1 eq) em etanol (8 mL) e água (2 mL) foram adicionados pó de ferro (137 mg, 2,45 mmol, 5 eq) e NH4Cl (210 mg, 3,92 mmol, 8 eq). Em seguida, a mistura foi agitada a 80°C durante 1h. Depois disso, a mistura de reação foi filtrada e o filtrado foi concentrado em vácuo, em seguida, o resíduo foi adicionado água (50 mL) e extraído com acetato de etil (50 mL x 3). Combinou-se as fases orgânicas para secar sobre Na2SO4 anidro, filtrar e concentrar em vácuo para dar um resíduo. O resíduo foi purificado por prep-HPLC (coluna: Waters Vinridis Silica 2-EP OBD 50*150mm*5jjm; fase móvel: [Heptano-EtOH (0,1% NH3*H2O)];B%: 5%-45%, 10min ). Composto 125 ou 5-[2-amino-9-[(4-amino-2,6-difluoro-fenil)metil]purin-6-il]piridina-3- carbonitrila (16,22 mg, 40,31 μmol, 8% de rendimento, 96,64% de pureza) foi obtido como um sólido amarelo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9,99 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 9,28 (t, J = 2,1 Hz, 1H), 9,15 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,09 (s, 1H), 6,74 (s, 2H), 6,22 (d, J = 10,4 Hz, 2H), 5,88 (s, 2H), 5,17 (s, 2H). HRMS-TOF: 379.1229.
[00503] Exemplo 1.32: Produção de 5-[2-amino-9-[(2,6- difluorofenil)metil]purin-6-il]piridina-3-carbonitrila (composto 133) Reagentes e condições: (a) Pd(dppf)Cl2, K2CO3, dioxano/H2O, 110°C, 15h.
[00504] Uma mistura do composto intermediário S22 ou 6-cloro-9-[(2,6- difluorofenil)metil]purin-2-amina (150 mg, 507,31 μmol, 1 eq), 5-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina-3-carbonitrila (140 mg, 608,78 μmol, 1,2 eq), Pd(dppf)Cl2 (37 mg, 50,73 μmol, 0,1 eq) e K2CO3 (140 mg , 1,01 mmol, 2 eq) em dioxano (10 mL) e água (1 mL) foi desgaseificado e depois aquecido a 110°C durante 15h sob nitrogênio. A mistura foi concentrada em vácuo para dar um resíduo. O resíduo foi purificado por prep-HPLC (coluna: Xtimate C18 150*40mm*10μm; fase móvel: [água (0,05% hidróxido de amônia v/v)-ACN];B%: 30%-60%,10min). Composto 133 ou 5-[2-amino-9-[(2,6-difluorofenil)metil]purin-6-il]piridina-3- carbonitrila (60,03 mg, 161,42 μmol, 32% de rendimento, 96,75% de pureza) foi obtido como um sólido amarelo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9,98 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 9,27 (s, 1H), 9,16 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 8,24 (s, 1H), 7,55 - 7,42 (m, 1H), 7,16 (t, J = 8,1 Hz, 2H), 6,74 (s, 2H), 5,42 (s, 2H). HRMS-TOF: 364.1121.
[00505] Exemplo 1.33: Produção de 5-[2-amino-9-[(4-amino-3-metil- fenil)metil]purin-6-il]piridina-3-carbonitrila (composto 129) Reagentes e condições: (a) Pd(dppf)Cl2, K2CO3, dioxano/H2O, 110°C, 15h. (b) Fe, NH4Cl, EtOH/H2O, 80°C, 1h.
[00506] Etapa 1: Produção de 5-[2-amino-9-[(3-metil-4-nitro- fenil)metil]purin-6-il]piridina-3-carbonitrila
[00507] Uma mistura do composto intermediário S19 ou 6-cloro-9-[(3- metil-4-nitro-fenil)metil]purin-2-amina (300 mg, 941,27 μmol, 1 eq), 5-(4,4, 5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina-3-carbonitrila (325 mg, 1,41 mmol, 1,5 eq), Pd(dppf)Cl2 (69 mg, 94,13 μmol, 0,1 eq) e K2CO3 (260 mg, 1,88 mmol, 2 eq) em dioxano (10 mL) e água (0,5 mL) foi desgaseificado e depois aquecido a 110°C durante 15 h sob nitrogênio. Depois disso, a mistura foi adicionada água (80 mL) e extraída com acetato de etil (80 mL x 3). Combinou-se a fase orgânica para secar sobre Na2SO4 anidro, filtrar e concentrar em vácuo para dar um resíduo. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em sílica gel (12 g Sepa Flash® Silica Flash Column, Eluente de 0-80% de gradiente de acetato de etil/éter de petróleo @ 30 mL/min). Composto 5-[2-amino-9-[(3-metil-4-nitro-fenil)metil]purin-6- il]piridina-3-carbonitrila (300 mg, 750,84 μmol, 79% de rendimento, 96,7% de pureza) foi obtido como um sólido amarelo. 1H RMN (400 MHz, DMSO- d6) δ = 10,02 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 9,31 (t, J = 2,1 Hz, 1H), 9,17 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,41 (s, 1H), 7,97 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,28 (dd, J= 1,5, 8,4 Hz, 1H), 6,80 (s, 2H), 5,45 (s, 2H), 2,49 (br s, 3H). MS: m/z = 387 (M+1, ESI+).
[00508] Etapa 2: Produção de 5-[2-amino-9-[(4-amino-3-metil- fenil)metil]purina-6-il]piridina-3-carbonitrila
[00509] À solução de 5-[2-amino-9-[(3-metil-4-nitro-fenil)metil]purin-6- il]piridina-3-carbonitrila (300 mg, 722,1 μmol, 1 eq) em etanol (9 mL) e água (3 mL) foram adicionados pó de ferro (202 mg, 3,61 mmol, 5 eq) e NH4Cl (310 mg, 5,78 mmol, 8 eq). Em seguida, a mistura foi agitada a 80°C durante 1h. A mistura reacional foi filtrada e o filtrado foi concentrado em vácuo. Em seguida, adicionou-se água ao resíduo (50 mL) e extraiu-se com acetato de etilo (50 mL x 3). A fase orgânica combinada foi seca sobre Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada em vácuo para dar um resíduo. O produto bruto foi triturado com metanol (8 mL) a 25°C durante 30 min, depois filtrado e o sólido foi seco sob pressão reduzida. Composto 129 ou 5-[2-amino-9-[(4-amino-3-metil-fenil)metil]purin-6-il]piridina-3-carbonitrila (36,5 mg, 99,14 μmol, 13% de rendimento, 96,26% pureza) foi obtido como um sólido amarelo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) δ = 10,01 (d, 0,7 = 2,0 Hz, 1H), 9,29 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 9,15 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,28 (s, 1H), 6,96 (s, 1H), 6,92 (dd, J= 1,7, 8,1 Hz, 1H), 6,76 (s, 2H), 6,56 (d,J= 8,1 Hz, 1H), 5,12 (s, 2H), 2,01 (s, 3H). HRMS-TOF: 357.1555.
[00510] Exemplo 1.34: Produção de 4-[2-amino-9-[(4- aminofenil)metil]purin-6-il]piridina-2-carbonitrila (composto 118) Reagentes e condições: (a) Pd(dppf)Cl2, K2CO3, dioxano/H2O, 110°C, 2h, MW. (b) Fe, NH4Cl, EtOH/H2O, 80°C, 1 h.
[00511] Etapa 1: Produção de 4-[2-amino-9-[(4-nitrofenil)metil]purin-6- il]piridina-2-carbonitrila.
[00512] Uma mistura de composto intermediário S8 ou 6-cloro-9-[(4- nitrofenil)metil]purin-2-amina (200 mg, 656,40 μmol, 1 eq), 4-(4,4,5,5- tetrametil- l,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina-2-carbonitrila (755 mg, 3,28 mmol, 5 eq), K2CO3 (181 mg, 1,31 mmol, 2 eq) e Pd(dppf)Cl2 (48 mg, 65,64 μmol, 0,1 eq) foram recolhidos em um tubo de micro-ondas em dioxano (10 mL) e água (2 mL). O tubo selado foi aquecido a 110°C por 2 h em condições de micro-ondas. Depois disso, à mistura foi adicionada água (130 mL) e extraída com acetato de etila (130 mL x 3). A fase orgânica combinada foi seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada em vácuo para dar um resíduo. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em sílica gel (12 g Sepa Flash® Silica Flash Column, Eluente de 0~80% de gradiente de acetato de etila/éter de petróleo @35 mL/min). O composto 4-[2-amino-9-[(4-nitrofenil)metil]purin-6-il]piridina-2-carbonitrila (200 mg, 504,92 μmol, 77% de rendimento, 94% de pureza) foi obtido como um sólido amarelo. MS: m/z = 373,1 (M+1, ESI+).
[00513] Etapa 2: Produção de 4-r2-amino-9-r(4-aminofenil)methil]purin- 6-il]piridine-2-carbonitrila
[00514] À solução de 4-[2-amino-9-[(4-nitrofenil)metil]purin-6-il]piridina- 2-carbonitrila (200 mg, 537,14 μmol, 1 eq) e NH4Cl (230 mg, 4,30 mmol, 8 eq) em etanol (8 mL) e água (2 mL) foi adicionado pó de ferro (150 mg, 2,69 mmol, 5 eq). Em seguida, a mistura foi agitada a 80°C durante 1h. A mistura de reação foi filtrada e o filtrado foi concentrado em vácuo, então o resíduo foi adicionado água (50 mL) e extraído com acetato de etila (50 mL x 3). Combinou as fases orgânicas para concentrar em vácuo para dar um resíduo. O resíduo foi purificado por prep-HPLC (coluna: Waters Vinridis Silica 2-EP OBD 50*150mm*5μm; fase móvel: [Heptano- EtOH(0,1%NH3H2O)];B%: 5%-45%,10min). Composto 118 ou 4-[2-amino- 9-[(4-aminofenil)metil]purin-6-il]piridina-2-carbonitrila (38,42 mg, 107,37 μmol, 20% de rendimento, 92,28% de pureza) foi obtido como um sólido amarelo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9,05 (s, 1H), 8,98 (d, J= 5,3 Hz, 1H), 8,89 (dd, J= 1,4, 5,2 Hz, 1H), 8,33 (s, 1H), 7,05 (br d, J= 8,3 Hz, 2H), 6,82 (s, 2H), 6,52 (d, J= 8,4 Hz, 2H), 5,14 (s, 2H), 5,11 (s, 2H). HRMS- TOF: 343.1413.
[00515] Exemplo 1.35: Produção de 4-[2-amino-9-[(4-amino-2-fluoro- fenil)metil]purin-6-il]piridina-2-carbonitrila (composto 122) O2N S16 122 Reagentes e condições: (a) Pd(dppf)Cl2, K2CO3, dioxano/H2O, 110°C, 2h, MW. (b) Fe, NH4Cl, THF/H2O, 80°C, 1 h.
[00516] Etapa 1: Produção de 4-[2-amino-9-[(2-fluoro-4-nitro- fenil)metil]purina-6-il]piridina-2-carbonitrila
[00517] Uma mistura do composto intermediário S16 ou 6-cloro-9-[(2- fluoro-4-nitro-fenil)metil]purin-2-amina (300 mg, 929,71 μmol, 1 eq), 4-(4,4, 5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina-2-carbonitrila (428 mg, 1,86 mmol, 2 eq), K2CO3 (257 mg, 1,86 mmol, 2 eq) e Pd(dppf)Cl2 (68 mg, 92,97 μmol, 0,1 eq) foram recolhidos em um tubo de micro-ondas em dioxano (8 mL) e água (2 mL). O tubo selado foi aquecido a 110°C por 2 h em condições de micro-ondas. A mistura foi concentrada em vácuo para dar um resíduo. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em sílica gel (12 g Sepa Flash® Silica Flash Column, Eluente de 0~50% de gradiente de acetato de etila/éter de petróleo @ 60 mL/min). Composto 4-[2-amino- 9-[(2-fluoro-4-nitro-fenil)metil]purin-6-il]piridina-2-carbonitrila (200 mg, 478,83 μmol, 52% de rendimento, 93,45% de pureza) foi obtido como um sólido amarelo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9,04 (s, 1H), 8,99 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 8,88 (dd, J = 1,5, 5,1 Hz, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,18 (dd, J= 2,1, 9,9 Hz, 1H), 8,04 (dd, J = 1,9, 8,6 Hz, 1H), 7,35 (t, J= 8,0 Hz, 1H), 6,86 (s, 2H), 5,56 (s, 2H). MS: m/z = 391,1 (M+1, ESI+).
[00518] Etapa 2: Produção de 4-[2-amino-9-[(4-amino-2-fluoro- fenil)metil]purin-6-il]piridina-2-carbonitrila
[00519] À solução de 4-[2-amino-9-[(2-fluoro-4-nitro-fenil)metil]purin-6- il]piridina-2-carbonitrila (200 mg, 512,39 μmol, 1 eq) em etanol (9 mL) e água (3 mL) foram adicionados pó de ferro (143 mg, 2,56 mmol, 5 eq) e NH4Cl (219 mg, 4,10 mmol, 8 eq). Em seguida, a mistura foi agitada a 80°C durante 1 h. A mistura reacional foi filtrada e o filtrado foi concentrado em vácuo. Ao resíduo foi adicionada água (80 mL) e extraída com acetato de etil (80 mL x 3). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (100 mL x 2), seca sobre Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada em vácuo para dar um resíduo. O resíduo foi purificado por prep-HPLC (coluna: Phenomenex Gemini NX-C18(75:|:30mm*3μm); fase móvel:[água(10mM NH4HCO3)-ACN];B%: 18%-48%,8min) . Composto 122 ou 4-[2-amino-9- [(4-amino-2-fluoro-fenil)metil]purin-6-il]piridina-2-carbonitrila (20,14 mg, 54,73 μmol, 11% de rendimento, 98,80% pureza) foi obtido como um sólido amarelo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9,04 (s, 1H), 8,97 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,87 (dd, J = 1,5, 5,1 Hz, 1H), 8,22 (s, 1H), 6,99 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 6,81 (s, 2H), 6,34 (s, 1H), 6,32 (br d, J = 1,2 Hz, 1H), 5,48 (s, 2H), 5,18 ( s, 2H). HRMS-TOF: 361.1317.
[00520] Exemplo 1.36: Produção de 4-[2-amino-9-[(4-amino-2,6- difluoro-fenil)metil]purin-6-il]piridina-2-carbonitrila (composto 126) Reagentes e condições: (a) Pd(dppf)Cl2, K2CO3, dioxano/H2O, 110°C, 2h. (b) Fe, NH4Cl, THF/H2O, 80°C, 0,5 h.
[00521] Etapa 1: Produção de 4-[2-amino-9-[(2,6-difluoro-4-nitro- fenil)metil]purina-6-il]piridina-2-carbonitrila
[00522] A uma solução do composto intermediário S13 ou 6-cloro-9- [(2,6-difluoro-4-nitro-fenil)metil]purin-2-amina (160 mg, 469,66 μmol, 1 eq), 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il) piridina-2-carbonitrila (540 mg, 2,35 mmol, 5 eq) em dioxano (14 mL) e água (1,4 mL) foram adicionados K2CO3 (130 mg, 939,32 μmol, 2 eq) e Pd(dppf)Ch (34 mg, 46,97 μmol, 0,1 eq). A mistura foi agitada a 110°C durante 2 h. À mistura foi adicionada água (30 mL) e extraída por acetato de etil (30 mL x 3), a fase orgânica combinada foi seca sobre Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada em vácuo para dar um resíduo. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em sílica gel (ISCO®; 12 g Sepa Flash® Silica Flash Column, Eluente de 0-42% de gradiente de acetato de etila/éter de petróleo @ 40 mL/min). Composto 4-[2-amino-9-[(2,6-difluoro-4-nitro- fenil)metil]purin-6-il]piridina-2-carbonitrila (75 mg, 174,50 μmol, 37% de rendimento, 95% pureza) foi obtido como um sólido amarelo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9,02 - 9,00 (m, 1H), 8,97 (dd, 0,7 = 0,6, 5,1 Hz, 1H), 8,85 (dd, J = 1,6, 5,1 Hz, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,10 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 6,79 (s, 2H), 5,53 (s, 2H). MS: m/z = 409,1 (M+1, ESI+).
[00523] Etapa 2: Produção de 4-[2-amino-9-[(4-amino-2,6-difluoro- fenil)metil]purin-6-il]piridina-2-carbonitrila
[00524] A uma solução de 4-[2-amino-9-[(2,6-difluoro-4-nitro- fenil)metil]purin-6-il]piridina-2-carbonitrila (92 mg, 225,31 μmol, 1 eq) em etanol (8 mL) e água (2 mL) foram adicionados pó de ferro (63 mg, 1,13 mmol, 5 eq) e NH4Cl (96 mg, 1,80 mmol, 8 eq). A mistura foi agitada a 80°C durante 0,5 h. A mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado em vácuo para dar um resíduo. Ao resíduo foi adicionada água (40 mL) e extraída com acetato de etil (30 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram concentradas sob pressão reduzida para dar um resíduo. O resíduo foi purificado por prep-HPLC (coluna: Welch Ultimate XB-CN 250*25* 10μm; fase móvel: [Heptano-EtOH (0,1%NH3*H2O)];B%: 25%-65%,15min). Composto 126 ou 4-[2-amino-9-[(4-amino-2,6-difluoro- fenil)metil]purin-6-il]piridina-2-carbonitrila (38 mg, 99,43 μmol, 44% de rendimento, 97,67% de pureza) foi obtido como um sólido amarelo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9,03 (dd, J = 0,8, 1,6 Hz, 1H), 8,97 (dd, 0,7 = 0,9, 5,1 Hz, 1H), 8,86 (dd, J = 1,6, 5,1 Hz, 1H), 8,13 (s, 1H), 6,79 (s, 2H), 6,21 (d, J = 10,5 Hz, 2H), 5,88 (s, 2H), 5,18 (s, 2H). HRMS-TOF: 379.1231.
[00525] Exemplo 1.37: Produção de 4-[2-amino-9-[(2,6- difluorofenil)metil]purin-6-il]piridina-2-carbonitrila (composto 134)Reagentes e condições: (a) Pd(dppf)Cl2, K2CO3, dioxano/H2O, 110°C, 15h.
[00526] Uma mistura do composto intermediário S22 ou 6-cloro-9-[(2,6- ifluorofenil)metil]purin-2-amina (100 mg, 338,21 μmol, 1 eq), 4-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina-2-carbonitrila (117 mg, 507,31 μmol, 1,5 eq), K2CO3 (94 mg, 676,42 μmol, 2 eq) e Pd(dppf)Cl2 (25 mg , 33,82 μmol, 0,1 eq) em dioxano (5 mL) e água (0,5 mL) foi desgaseificada e depois aquecida a 110°C durante 15 h sob nitrogênio. À mistura foi adicionada água (20 mL) e extraída com acetato de etila (30 mL x 3). A fase orgânica combinada foi seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada em vácuo para dar um resíduo. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em sílica gel (4 g SepaFlash® Silica Flash Column, Eluente de 0~100% de gradiente de acetato de etila/éter de petróleo @ 30 mL/min) para dar o produto impuro. O produto impuro foi purificado por prep-HPLC (coluna: XtimateCIS 150*40mm*10μm; fase móvel: [água (0,05% hidróxido de amônia v/v)-ACN]; B%: 30%-60%, 10min). Composto 134 ou 4-[2-amino-9-[(2,6-difluorofenil)metil]purin-6-il]piridina-2- carbonitrila (18,9 mg, 50,98 μmol, 15% de rendimento, 98,03% de pureza) foi obtido como um sólido amarelo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9,03 (s, 1H), 8,98 (dd, J = 0,6, 5,1 Hz, 1H), 8,86 (dd, J = 1,6, 5,1 Hz, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,54 - 7,43 (m, 1H), 7,17 (t, J = 8,1 Hz, 2H), 6,80 (s, 2H), 5,44 (s, 2H). HRMS-TOF: 364.1120.
[00527] Exemplo 1.38: Produção de 4-[2-amino-9-[(4-amino-3-metil- fenil)metil]purin-6-il]piridina-2-carbonitrila (composto 130) Reagentes e condições: (a) Pd(dppf)Cl2, K2CO3, dioxano/H2O, 110°C, 2h, MW. (b) Fe, NH4Cl, THF/H2O, 80°C, 1 h.
[00528] Etapa 1: Produção de 4-[2-amino-9-[(3-metil-4-nitro- fenil)metil]purina-6-il]piridina-2-carbonitrila
[00529] Uma mistura do composto intermediário S19 ou 6-cloro-9-[(3- metil-4-nitro-fenil)metil]purin-2-amina (100 mg, 313,76 μmol, 1 eq), 4-(4,4, 5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina-2-carbonitrila (144 mg, 627,51 μmol, 2 eq), Pd(dppf)Cl2 (23 mg, 31,38 μmol, 0,1 eq) e K2CO3 (87 mg, 627,51 μmol, 2 eq) em dioxano (3 mL) e água (0,3 mL) foi desgaseificado e purgado com nitrogênio por três vezes e, em seguida, a mistura foi agitada sob irradiação de micro-ondas a 110°C por 2 h. A mistura foi adicionada água (30 mL) e extraída com acetato de etil (30 mL x 3). A fase orgânica combinada foi seca sobre Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada em vácuo para dar um resíduo. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em sílica gel (ISCO®; 12 g Sepa Flash® Silica Flash Column, Eluente de 0~80% de gradiente de acetato de etila/éter de petróleo @35 mL/min). Composto 4-[2-amino-9-[(3-metil-4-nitro- fenil)metil]purin-6-il]piridina-2-carbonitrila (104 mg, 242,26 μmol, 77% de rendimento, 90% de pureza) foi obtido como um sólido amarelo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9,05 (s, 1H), 8,99 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,89 (dd, J = 1,6, 5,1 Hz, 1H), 8,44 (s, 1H) ), 7,97 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,28 (dd, J= 1,4, 8,5 Hz, 1H), 6,85 (s, 2H), 5,45 (s, 2H), 2,51 (s, 3H). MS: m/z = 387,1 (M+1, ESI+)
[00530] Etapa 2: Produção de 4-[2-amino-9-[(4-amino-3-metil- fenil)metil]purina-6-il]piridina-2-carbonitrila
[00531] A uma solução de 4-[2-amino-9-[(3-metil-4-nitro-fenil)metil]purin- 6-il]piridina-2-carbonitrila (200 mg, 517,64 μmol, 1 eq) em etanol (6 mL) e água (2 mL) foram adicionados pó de ferro (145 mg, 2,59 mmol, 5 eq) e NH4Cl (221 mg, 4,14 mmol, 8 eq). A mistura foi agitada a 80°C durante 1 h. A mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado em vácuo para dar um resíduo. Ao resíduo foi adicionada água (40 mL) e extraída com acetato de etil (30 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram concentradas sob pressão reduzida para dar um resíduo. O produto bruto foi triturado com THF a 70°C durante 30 min. Composto 130 ou 4-[2-amino-9-[(4- amino-3-metil-fenil) metil]purin-6-il]piridina-2-carbonitrila (62 mg, 167,01 μmol, 32% de rendimento, 96,73% pureza) foi obtido como um sólido amarelo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9,04 (s, 1H), 8,97 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,87 (dd, J = 1,5, 5,1 Hz, 1H), 8,32 (s, 1H), 6,99 - 6,88 (m, 2H), 6,85 (s, 2H), 6,54 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,12 (s, 2H), 4,87 (s, 2H), 2,00 (s, 3H). HRMS-TOF: 357.1568.
[00532] Exemplo 1.39: Produção de 4-[2-amino-9-[[4-amino-3- (trifluorometil)fenil]metil]purin-6-il]piridina-2-carbonitrila (composto 136)
[00533] Etapa 1: Produção de 4-[2-amino-9-[[4-nitro-3- (trifluorometil)fenil]metil]purina-6-il]piridina-2-carbonitrila
[00534] Uma mistura do composto intermediário S23 ou 6-cloro-9-[[4- nitro-3-(trifluorometil)fenil]metil]purin-2-amina (50 mg, 134,16 μmol, 1 eq), 4-(4,4 ,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina-2-carbonitrila (34 mg, 147,58 μmol, 1,1 eq), K3PO4 (solução aquosa 1,5 M, 90 pL, 1 eq) e Aphos -Pd-G3 (8,52 mg, 13,42 μmol, 0,1 eq) em DMAc (2 mL) foi desgaseificado e purgado com nitrogênio por três vezes e, em seguida, a mistura foi agitada a 60°C por 16 h sob atmosfera de nitrogênio. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. O resíduo foi purificado por prep-TLC (SiO2, acetato de etila/éter de petróleo = 1:1). O composto 4-[2-amino-9-[[4-nitro-3-(trifluorometil)fenil]metil]purin-6- il]piridina-2-carbonitrila (40 mg, 90,84 μmol, 68% de rendimento) foi obtido como um óleo amarelo. MS: m/z = 441,1 (M+1, ESI+).
[00535] Etapa 2: Produção de 4-[2-amino-9-[[4-amino-3- (trifluorometil)fenil]metil]purina-6-il]piridina-2-carbonitrila
[00536] A uma solução de 4-[2-amino-9-[[4-nitro-3- trifluorometil)fenil]metil]purin-6-il]piridina-2-carbonitrila (40 mg, 90,84 μmol, 1 eq) em etanol (15 mL) e água (5 mL) foram adicionados pó de ferro (25 mg, 454,2 μmol, 5 eq) e NH4Cl (39 mg, 726,72 μmol, 8 eq). A mistura foi agitada a 60°C durante 1 h. A mistura reacional foi filtrada e concentrada sob pressão reduzida para dar um resíduo. O resíduo foi purificado por prep-HPLC (coluna: Welch LTltimate XB-SiOH 250*50* 10pm; fase móvel: [Hexano-EtOH (hidróxido de amônia a 0,1%)]; B%: 10%-50%, 15 min). Composto 136 ou 4-[2-amino-9-[[4-amino-3-(trifluorometil)fenil]metil]purin- 6-il]piridina-2-carbonitrila (8,9 mg, 20,71 μmol, 23% de rendimento, 95,51 % de pureza) foi obtido como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO- d6) δ = 9,03 (s, 1H), 8,97 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,87 (dd, J = 1,3, 5,1 Hz, 1H), 8,38 (s, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,29 (br d, J= 8,4 Hz, 1H), 6,84 (s, 2H), 6,79 (d, J= 8,5 Hz, 1H), 5,66 (s, 2H), 5,20 (s, 2H). HRMS-TOF: 411.1305.
[00537] Exemplo 1.40: Produção de 3-(6-amino-1-(4-amino-3- metilbenzil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina-4-il)benzonitrila (composto 204)
[00538] 1.40.1. Produção de 3-(6-amino-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina-4- il)benzonitrila (composto intermediário SI07) Reagentes e Condições: (a) Pd(PPh3)4, Na2CO3, dioxano/H2O, 100°C, 16 h. 32 3107
[00539] Uma mistura de 4-cloro-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-amina (500 mg, 1 eq), ácido (3-cianofenil)borônico (519 mg, 1,2 eq), Pd(PPh3)4 (340 mg, 0,1 eq) e Na2CO3 (625 mg, 2 eq) em dioxano (20 mL) foi desgaseificado e purgado com nitrogênio por três vezes e, em seguida, a mistura foi agitada a 100°C por 16 horas sob atmosfera de nitrogênio. A mistura de reação foi dividida entre acetato de etil (100 mL) e água (30 mL). A fase orgânica foi separada, lavada com salmoura (20 mL), seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para dar um resíduo. O produto bruto 3-(6-amino-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4- il)benzonitrila (500 mg, bruto) foi obtido como um sólido amarelo e usado na próxima etapa sem purificação adicional. MS: m/z = 237,1 (M+1, ESI+).
[00540] 1.40.2. Produção de 3-(6-amino-1-(4-amino-3-metilbenzil)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)benzonitrila (composto 204). Reagentes e Condições: (a) K2CO3, DMF, 80°C, 16h; (b) Fe, NH4Cl, EtOH/H2O, 60°C, 1h.
[00541] Etapa 1: Produção de 3-[6-amino-1-[(3-metil-4-nitro- fenil)metil]pirazolo[3,4-d]pirimidina-4-il]benzonitrila
[00542] A uma solução de 4-(clorometil)-2-metil-1-nitro-benzeno (500 mg, 1,27 eq) e composto intermediário S107 ou 3-(6-amino-lH- pirazolo[3,4-d]pirimidina- 4-il)benzonitrila (500 mg, 1 eq) em DMF (10 mL) foi adicionado K2CO3 (585 mg, 2 eq). A mistura foi agitada a 80°C durante 16 horas. A mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida para dar um resíduo. O resíduo foi purificado por prep-HPLC (coluna: Phenomenex Luna C18 150*25mm*10μm; fase móvel: [água(0,225%FA)- ACN];B%: 40%-70%,10min). O composto 3-[6-amino-l-[(3-metil-4-nitro- fenil)metil]pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il]benzonitrila (200 mg, 24% de rendimento) foi obtido como um sólido amarelo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8,56 - 8,42 (m, 3H), 8,10 - 8,06 (m, 1H), 8,00 - 7,92 (m, 1H), 7,86 - 7,76 (m, 1H), 7,40 - 7,30 (m, 1H), 7,24 - 7,08 (m, 3H), 5,65 - 5,43 (m, 2H), 2,49 (s, 3H). MS: m/z = 386,0 (M+1, ESI+).
[00543] Etapa 2: Produção de 3-(6-amino-1-(4-amino-3-metilbenzil)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidina-4-il)benzonitrila (composto 204)
[00544] A uma solução de 3-[6-amino-l-[(3-metil-4-nitro- fenil)metil]pirazolo [3,4-d]pirimidin-4-il]benzonitrila (150 mg, 1 eq) em etanol (12 mL) e água (4 mL) foram adicionados pó de ferro (108 mg, 1,95 mmol, 5 eq) e NH4Cl (166 mg, 8 eq). A mistura foi agitada a 60°C durante 1 h. A mistura reacional foi filtrada e concentrada sob pressão reduzida para dar um resíduo. O resíduo foi purificado por prep-HPLC (coluna: Phenomenex LunaCIS 150*25mm*10pm; fase móvel: [água(0,225% FA)- ACN];B%: 23% - 53%,10min). Composto 204 ou 3-[6-amino-l-[(4-amino-3- metil-fenil)metil]pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il]benzonitrila (54,26 mg, 38% de rendimento, 98,27 % de pureza) foi obtido como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8,54 - 8,49 (m, 1H), 8,49 - 8,45 (m, 1H), 8,37 - 8,31 (m, 1H), 8,09 - 8,01 (m, 1H), 7,84 - 7,70 (m, 1H), 7,16 - 6,99 (m, 2H), 6,91 - 6,86 (m, 1H), 6,86 - 6,80 (m, 1H), 6,58 - 6,45 (m, 1H), 5,33 - 5,14 (m, 2H) ), 4,98 - 4,57 (m, 2H), 2,02 - 1,96 (m, 3H).
[00545] Exemplo 1.41: Produção de 3-(6-amino-1-(4-amino-3- metilbenzil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina-4-il)-2-fluorobenzonitrila (composto 206)
[00546] 1.41.1. Produção de 4-cloro-1-(3-metil-4-nitrobenzil)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidina-6-amina (composto intermediário S108) Reagentes e Condições: (a) K2CO3, DMAc, 80°C, 16 h. S2 S1Ü8
[00547] A uma solução de 4-cloro-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina-6-amina (0,8 g, 1 eq) e 4-(clorometil)-2-metil-1-nitro-benzeno (720 mg, 0,8) em DMAc (50 mL) foi adicionado K2CO3 (1,30 g, 2 eq). A mistura foi agitada a 80°C durante 16 horas. A mistura reacional foi filtrada e concentrada sob pressão reduzida para dar um resíduo. O produto bruto 4-cloro-l-[(3-metil- 4-nitro-fenil)metil]pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-amina (800 mg, bruto) foi obtido como um sólido amarelo e usado para a próxima etapa sem purificação adicional. MS: m/z = 354,9 (M+1, ESI+).
[00548] 1.41.2. Produção de 3-(6-amino-1-(4-amino-3-metilbenzil)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)-2-fluorobenzonitrila (composto 206) Reagentes e condições: (a) Pd(PPh3)4, K2CO3, dioxano/H2O, 100°C, 16h; (b) Fe, NH4Cl, EtOH/H2O, 60°C, 1 h.
[00549] Etapa 1: Produção de 3-(6-amino-1-(3-metil-4-nitrobenzil)-1 H- pirazolo[3,4-d]pirimidina-4-il)-2-fluorobenzonitrila
[00550] Uma mistura de ácido (3-ciano-2-fluoro-fenil)borônico (434 mg, 1,2 eq), composto intermediário S108 ou 4-cloro-1-[(3-metil-4-nitro- fenil)metil]pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-amina (700 mg, 1 eq), Pd(PPh3)4 (253 mg, 219,63 μmol, 0,1 eq) e Na2CO3 (465 mg, 2 eq) em dioxano (10 mL) e água (2 mL) foi desgaseificado e purgado com nitrogênio por três vezes e, em seguida, a mistura foi agitada a 110°C por 16 horas sob atmosfera de nitrogênio. A mistura reacional foi filtrada e concentrada sob pressão reduzida para dar um resíduo. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em sílica gel (ISCO®; 40 g SepaFlash® Silica Flash Column, Eluente de 0-80% de gradiente de acetato de etila/éter de petróleo @ 40 mL/min). Composto 3-[6-amino-1-[(3-metil-4-nitro-fenil)metil]pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-il]-2-fluoro-benzonitrila (800 mg, 90 % de rendimento) foi obtido como um sólido amarelo. MS: m/z = 386,0 (M+1, ESI+).
[00551] Etapa 2: Produção de 3-(6-amino-1-(4-amino-3-metilbenzil)-1 H- pirazolo[3,4=d]pirimidina-4-il)-2-fluorobenzonitrila (composto 206)
[00552] A uma solução de 3-[6-amino-1-[(3-metil-4-nitro- fenil)metil]pirazolo [3,4-d]pirimidin-4-il]-2-fluoro-benzonitrila (200 mg , 1 eq) em água (4 mL) e etanol (12 mL) foram adicionados pó de ferro (138 mg, 5 eq) e NH4Cl (212 mg, 8 eq). A mistura foi agitada a 60°C durante 1 h. A mistura reacional foi filtrada e concentrada sob pressão reduzida para dar um resíduo. O resíduo foi purificado por prep-HPLC (coluna: Phenomenex Synergi C18 150*25mm* 10pm; fase móvel: [água(0,225%FA)-ACN];B%: 16%-46%,1 1min), a 89% composto de pureza foi obtido após a primeira purificação. O resíduo foi purificado por prep-HPLC (coluna: Phenomenex Luna C18 150*25mm*10gm; fase móvel: [água(0,225%FA)-ACN];B%: 18%-48%, 10min). Composto 206 ou 3-[6-amino-l-[(4-amino-3-metil- fenil)metil]pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il]-2-fluoro-benzonitrila (111,35 mg, 59% de rendimento, 97,78% de pureza) foi obtido como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8,21 - 8,10 (m, 2H), 8,00 - 7,94 (m, 1H), 7,66 - 7,52 (m, 1H), 7,16 - 7,07 (m, 2H), 6,92 - 6,80 (m, 2H), 6,56 - 6,46 (m, 1H), 5,34 - 5,15 (m, 2H), 4,93 - 4,67 (m, 2H), 2,06 - 1,88 (m, 3H).
[00553] Exemplo 1.42: Produção de 3-(6-amino-1-(4-amino-3- (trifluorometil)benzil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)benzonitrila (composto 210)
[00554] 1.42.1. Produção de 4-cloro-1-(4-nitro-3-(trifluorometil)benzil)- 1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-amina (composto intermediário SI09) S2 S109 Reagentes e Condições: (a) K2CO3, DMAc, 80°C, 16 h.
[00555] A uma solução de 4-(clorometil)-1-nitro-2-(trifluorometil)benzeno (3,39 g, 1,2 eq) e 4-cloro-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-amina (2 g, 1 eq) em DMF (20 mL) foi adicionado K2CO3 (3,26 g, 2 eq). A mistura foi agitada a 80°C durante 16 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover DMF para dar um resíduo. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em sílica gel (ISCO®; 40 g SepaFlash® Silica Flash Column, Eluente de 0~100% de gradiente de acetato de etila/éter de petróleo @ 45 mL/min). O composto 4-cloro-1-[[4-nitro-3- (trifluorometil)fenil]metil]pirazolo[3,4-]pirimidin-6-amina (2 g, 45% de rendimento) foi obtido como um sólido amarelo. MS: m/z = 373,3 (M+1, ESI+).
[00556] 1.42.2. Produção de 3-(6-amino-1-(4-amino-3- (trifluorometil)benzil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)benzonitrila (composto 210) Reagentes e condições: (a) Pd(PPh3)4, K2CO3, dioxano/H2O, 100°C, 15h; (b) Fe, NH4Cl, EtOH/H2O, 60°C, 2 h.
[00557] Etapa 1: Produção de 3-(6-amino-1-(4-nitro-3- (trifluorometil)benzil)-1H-pirazolo[3.4-d]pirimidina-4-il)benzonitrila
[00558] Uma mistura de ácido (3-cianofenil)borônico (236 mg, 1,5 eq), composto intermediário S109 ou 4-cloro-l-[[4-nitro-3- (trifluorometil)fenil]metil]pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-amina (400 mg, 1 eq), Pd(PPh3)4 (124 mg, 0,1 eq), K2CO3 (296 mg, 2 eq) em dioxano (10 mL) e água (1 mL) foi desgaseificado e purgada com nitrogênio por três vezes e, em seguida, a mistura foi agitada a 100°C por 15 h sob atmosfera de nitrogênio. A mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida para remover dioxano e água para dar um resíduo. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em sílica gel (ISCO®; 12 g SepaFlash® Silica Flash Column, Eluente de 0-100% de gradiente de acetato de etila/éter de petróleo @35 mL/min). Composto 3-[6-amino-1-[[4-nitro-3- (trifluorometil)fenil]metil]pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il]benzonitrila (300 mg, 63% de rendimento) foi obtido como um óleo amarelo. MS: m/z = 440,1 (M+1, ES1+).
[00559] Etapa 2: Produção de 3-(6-amino-1-(4-amino-3- (trifluorometil]benzil)-1H-pirazolo[3.4-d]pirimidina-4-il)benzonitrila (composto 210)
[00560] A uma solução de 3-[6-amino-l-[[4-nitro-3- (trifluorometil)fenil]metil]pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il]benzonitrila (290 mg, 1 eq) em água (5 mL) e etanol (15 mL) foi adicionado pó de ferro (190 mg, 5 eq) e NH4Cl (292 mg, 8 eq). A mistura foi agitada a 60°C durante 2 horas. A mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida para remover o etanol para dar um resíduo. O resíduo foi purificado por prep-HPLC (coluna: Unisil 3-100 C18 Ultra 150*50mm*3 pm; fase móvel: [água(0,225%FA)-ACN];B%: 43%-63%,1Omin). Composto 210 ou 3-[6- amino-1-[[4-amino-3-(trifluorometil)fenil]metil]pirazolo[3,4-d]pirimidin-4- il]benzonitrila (59,98 mg, 21% de rendimento, 99,14% de pureza) foi obtido como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8,52 (s, 1H), 8,47 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,06 (d, J = 7,7 Hz, 1H) ), 7,79 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,23 - 7,17 (m, 1H), 7,10 (s, 2H), 6,78 (d, J = 8,4 Hz , 1H), 5,59 (s, 2H), 5,30 (s, 2H).
[00561] Exemplo 1.43: Produção de 3-(6-amino-l-(4-amino-3- (trifluorometil)benzil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)-2- fluorobenzonitrila (composto 211) Reagentes e condições: (a) Pd(PPh3)4, K2CO3, dioxano/H2O, 100°C, 15h; (b) Fe, NH4Cl, EtOH/H2O, 60°C, 2 h.
[00562] Etapa 1: Produção de 3-(6-amino-1-(4-nitro-3- (trifluorometilibenzil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina-4-il)-2-fluorobenzonitrila
[00563] Uma mistura de ácido (3-ciano-2-fluoro-fenil)borônico (265 mg, 1,5 eq), composto intermediário S109 ou 4-cloro-1-[[4-nitro-3- (trifluorometil)fenil]metil]pirazolo [3,4-d]pirimidin-6-amina (400 mg, 1 eq), Pd(PPh3)4 (124 mg, 0,1 eq), K2CO3 (296 mg, 2 eq) em dioxano (10 mL) e água (1 mL) foi desgaseificado e purgado com nitrogênio por três vezes e, em seguida, a mistura foi agitada a 100°C por 15 h sob atmosfera de nitrogênio. A mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida para remover dioxano e água para dar um resíduo. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em sílica gel (ISCO®; 12 g Sepa Flash® Silica Flash Column, Eluente de 0~100% de gradiente de acetato de etila/éter de petróleo @ 35 mL/min). Composto 3-[6-amino-1-[[4-nitro-3- trifluorometil)fenil]metil]pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il]-2-fluoro-benzonitrila (350 mg, 71% rendimento) foi obtido como um óleo amarelo. MS: m/z = 458,3 (M+1, ESI+).
[00564] Etapa 2: Produção de 3-(6-amino-1-(4-aniino-3- (trifluorometil)benzil)-1H-pirazolo[3.4-d]pirimidina-4-il)-2-fluorobenzonitrila (composto 211)
[00565] A uma solução de 3-[6-amino-1-[[4-nitro-3- (trifluorometil)fenil]metil]pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il]-2-fluoro-benzonitrila (300 mg, 1 eq) em etanol (15 mL) e água (5 mL) foi adicionado pó de ferro (183 mg, 5 eq) e NH4Cl (280 mg, 8 eq). A mistura foi agitada a 60°C durante 2 horas. A mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida para remover o etanol para dar um resíduo. O resíduo foi purificado por prep-HPLC (coluna: Unisil 3-100 C18 Ultra 150*50mm*3 pm; fase móvel: [água(0,225%FA)-ACN];B%: 43%-63%,10min). Composto 211 ou 3-[6- amino-1-[[4-amino-3-(trifluorometil)fenil]metil]pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il]- 2-fluoro-benzonitrila (41,58 mg , 15% de rendimento, 98,23% de pureza) foi obtido como um sólido esbranquiçado. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8,20 - 8,11 (m, 2H), 8,00 (d, J= 3,5 Hz, 1H), 7,60 (t, J= 7,8 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,23 - 7,17 (m, 1H), 7,15 (s, 2H), 6,78 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 5,60 (s, 2H), 5,29 (s, 2H).
[00566] Exemplo 1.44: Produção de 3-(6-amino-1-(2,6- difluorobenzil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina-4-il)-2-fluorobenzonitrila (composto 213) Reagentes e Condições: (a) K2CO3, DMAc, 80°C, 16 h; (b) Pd(PPh3)4, K2CO3, dioxano/H2O, 80°C, 16 h.
[00567] Etapa 1: Produção de 4-cloro-1-[(2,6- difluorofenil)metil]pirazolo[3.4-d]pirimidina-6-amina (composto intermediário S110)
[00568] A uma solução de 4-cloro-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-amina (8 g, 47,18 mmol, 1 eq) e 2-(bromometil)-1,3-difluoro-benzeno (11,72 g , 56,61 mmol, 1,2 eq) em DMAc (100 mL) foi adicionado K2CO3 (13,04 g, 94,36 mmol, 2 eq). A mistura foi agitada a 80°C durante 16 horas. A mistura reacional foi filtrada e concentrada sob pressão reduzida para dar um resíduo. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em sílica gel (ISCO®; 80 g Sepa Flash® Silica Flash Column, Eluente de 0~100% de gradiente de acetato de etila/éter de petróleo @ 60 mL/min). Composto intermediário S110 ou 4-cloro-1-[(2,6-difluorofenil)metil]pirazolo[3,4- d]pirimidin-6-amina (4 g, 13,53 mmol, 29% de rendimento) foi obtido como um branco sólido. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8,35 - 7,77 (m, 1H), 7,53 - 7,41 (m, 1H), 7,40 - 7,31 (m, 2H), 7,19 - 6,98 (m, 2H), 5,60 - 5,20 (m, 2H).
[00569] Etapa 2: Produção de 3-(6-amino-1-(2,6-difluorobenzil)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidina-4-il)-2-fluorobenzonitrila (composto 213)
[00570] Uma mistura de ácido (3-ciano-2-fluoro-fenil)borônico (251 mg, 1,5 eq), composto intermediário S110 ou 4-cloro-1-[(2,6-difluorofenil) metil]pirazolo[3,4 -d]pirimidin-6-amina (300 mg, 1 eq), Pd(PPh3)4 (117 mg, 0,1 eq), K2CO3 (280 mg, 2 eq) em dioxano (10 mL) e água (2 mL) foi desgaseificada e purgada com nitrogênio por três vezes, e então a mistura foi agitada a 80°C por 16 horas sob atmosfera de nitrogênio. A mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida para dar um resíduo. O resíduo foi purificado por prep-HPLC (coluna: Unisil 3-100 C18 Ultra 150*50mm*3 pm; fase móvel: [água(0,225%FA)-ACN];B%: 45%-65%, 10min). Composto 213 ou 3-[6-amino-1-[(2,6- difluorofenil)metil]pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il]-2-fluoro-benzonitrila (118,51 mg, 30% de rendimento, 98,93% de pureza) foi obtido como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8,22 - 8,09 (m, 2H), 7,95 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 7,60 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,52 - 7,39 (m, 1H), 7,19 (s, 2H), 7,13 (t, J= 8,0 Hz, 2H), 5,45 (s, 2H).
[00571] Exemplo 1.45: Produção de 3-(6-amino-1-(4-amino-2- fluorobenzil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina-4-il)benzonitrila (composto 209)
[00572] Etapa 1: Produção de 4-cloro-1-(2-fluoro-4-nitrobenzil)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidina-6-amina (composto intermediário S111)
[00573] A uma solução de 4-cloro-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina-6-amina (5,1 g, 1 eq) e 1-(bromometil)-2-fluoro-4-nitro-benzeno (7 g, 1 eq) em DMF (20 mL) foi adicionado K2CO3 (8,3 g, 2 eq). A mistura foi agitada a 60°C durante 16 horas. A mistura reacional foi filtrada e concentrada sob pressão reduzida para dar um resíduo. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em sílica gel (ISCO®; 40 g SepaFlash® Silica Flash Column, Eluente de 0~100% de gradiente de acetato de etila/éter de petróleo @ 40 mL/min). Composto intermediário S111 ou 4-cloro-1-[(2- fluoro-4-nitro-fenil)metil]pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-amina (5 g, 52% de rendimento) foi obtido como um amarelo sólido. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8,15 - 8,11 (m, 1H), 8,08 - 8,06 (m, 1H), 8,05 - 8,01 (m, 1H), 7,47 - 7,38 (m, 2H), 7,33 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 5,57 (s, 2H). MS: m/z = 323,3 (M+1, ESI+).
[00574] Etapa 2: Produção de 3-(6-amino-1-(2-fluoro-4-nitrobenzil)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidina-4-il)benzonitrila
[00575] Uma mistura de ácido (3-cianofenil)borônico (341 mg, 1,5 eq), composto intermediário S111 ou 4-cloro-1-[(2-fluoro-4-nitro- fenil)metil]pirazolo[3,4-d] pirimidin-6-amina (500 mg, 1 eq), Pd(PPh3)4 (179 mg, 0,1 eq), K2CO3 (428 mg, 2 eq) em dioxano (10 mL) e água (2 mL) foi desgaseificada e purgada com nitrogênio por três vezes, e então a mistura foi agitada a 100°C por 16 horas sob atmosfera de nitrogênio. A mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida para remover o dioxano para dar um resíduo. O resíduo foi purificado por prep-HPLC (coluna: Unisil 3-100 C18 Ultra 150*50mm*3pm; fase móvel: [água(0,225%FA)- ACN];B%: 45%-65%,10min). Composto 3-[6-amino-1-[(2-fluoro-4-nitro- fenil)metil]pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il]benzonitrila (200 mg, 33% de rendimento, 99% de pureza ) foi obtido como um sólido amarelo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8,55 - 8,51 (m, 1H), 8,49 - 8,46 (m, 1H), 8,31 - 8,26 (m, 1H), 8,18 - 8,01 (m, 4H), 7,38 - 7,28 (m, 1H), 7,22 - 7,05 (m, 2H), 5,62 (s, 2H). MS: m/z = 389,9 (M+1, ESI+).
[00576] Etapa 3: Produção de 3-(6-amino-1-(4-amino-2-fluorobenzil)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidina-4-il)benzonitrila (composto 209)
[00577] A uma solução de 3-[6-amino-1-[(2-fluoro-4-nitro- fenil)metil]pirazolo [3,4-d]pirimidin-4-il]benzonitrila (200 mg, 513,69 μmol, 1 eq) em etanol (15 mL) e água (5 mL) foram adicionados pó de ferro (143 mg, 5 eq) e NH4Cl (219 mg, 8 eq). A mistura foi agitada a 80°C durante 3 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover etanol e água para dar um resíduo. O resíduo foi purificado por prep-HPLC (coluna: Unisil 3-100 C18 Ultra 150*50mm*3 pm; fase móvel: [água(0,225%FA)-ACN];B%: 30%-50%,10min). Composto 209 ou 3-[6- amino-1-[(4-amino-2-fluoro-fenil)metil]pirazolo[3,4-d]pirimidin-4- il]benzonitrila (36,42 mg, 19% de rendimento, 97,66 % de pureza) foi obtido como um sólido esbranquiçado. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8,51 (s, 1H), 8,49 - 8,44 (m, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,08 - 8,01 (m, 1H), 7,79 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,07 (s, 2H), 6,88 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 6,36 - 6,22 (m, 2H), 5,40 (s, 2H), 5,28 (s, 2H).
[00578] Exemplo 1.46: Produção de 3-(6-amino-1-(4-amino-2,6- difluorobenzil(1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina-4-il)benzonitrila (composto 207) Reagentes e Condições: (al) NBS, AIBN, CCl4, 90°C, 15h; (a2) K2CO3, DMAc, 80°C, 3 h; (b) Pd(dppf)Cl2, K2CO3, dioxano/H2O, 110°C, 2 h, PM; (c) Fe, NH4Cl, EtOH/H2O, 80°C, 1h.
[00579] Etapa 1: Produção de 4-cloro-1-[(2,6-difluoro-4-nitro- fenil)metil]pirazolo[3,4-d]pirimidina-6-amina (composto intermediário S112)
[00580] À solução de 1,3-difluoro-2-metil-5-nitro-benzeno (2 g, 11,55 mmol, 1 eq) em tetraclorometano (50 mL) foram adicionados NBS (3,08 g, 17,33 mmol, 1,5 eq) e AIBN (190 mg, 1,16 mmol, 0,1 eq). Em seguida, a mistura foi agitada a 90°C durante 15 h. A mistura reacional foi concentrada em vácuo para dar um resíduo. Ao resíduo foi adicionado DMAc (50 mL), 4-cloro-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-amina (1,96 g, 11,55 mmol, 1 eq) e K2CO3 (3,19 g, 23,11 mmol, 2 eq). Em seguida, a mistura foi agitada a 80°C durante 3 h. À mistura foi adicionada água (130 mL) e acetato de etila (130 mL), e as camadas foram separadas. O aquoso foi extraído com acetato de etil (130 mL x 2). Combinou-se a fase orgânica para lavar com salmoura (150 mL x 2), secar sobre sulfato de sódio anidro, filtrar e o filtrado foi concentrado em vácuo para dar um resíduo. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em sílica gel (40 g SepaFlash® Silica Flash Column, Eluente de 0~30% de gradiente de acetato de etila/éter de petróleo @ 60 mL/min). Composto intermediário S112 ou 4-cloro-1-[(2,6- difluoro-4-nitro-fenil)metil]pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-amina (1,5 g, 4,26 mmol, 37% de rendimento , 96,7% de pureza) foi obtido como um sólido amarelo.
[00581] Etapa 2: Produção de 3-[6-amino-1-[(2,6-difluoro-4-nitro- fenil)metil]pirazolo[3,4-d]pirimidina-4-il]benzonitrila
[00582] Composto intermediário SI 12 ou 4-cloro-1-[(2,6-difluoro-4-nitro- fenil)metil]pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-amina (500 mg, 1,47 mmol, 1 eq) , ácido (3-cianofenil)borônico (323 mg, 2,20 mmol, 1,5 eq), K2CO3 (405 mg, 2,94 mmol, 2 eq) e Pd(dppf)Ch (107 mg, 146,77 μmol, 0,1 eq) foram absorvidos em um tubo de microondas em dioxano (6 mL) e água (2 mL). O tubo selado foi aquecido a 110°C por 2 h sob micro-ondas. Depois disso, a mistura foi adicionada água (80 mL) e acetato de etila (80 mL), e as camadas foram separadas. O aquoso foi extraído com acetato de etil (80 mL x 3). Combinou-se a fase orgânica para secar sobre sulfato de sódio anidro, filtrar e o filtrado foi concentrado em vácuo para dar um resíduo. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em sílica gel (20 g SepaFlash® Silica Flash Column, Eluente de 0~100% de gradiente de acetato de etila/éter de petróleo @ 50 mL/min). Composto 3-[6-amino-1- [(2,6-difluoro-4-nitro-fenil)metil]pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il]benzonitrila (200 mg, 441,90 μmol, 30% rendimento, 90% de pureza) foi obtido como um sólido amarelo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8,49 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 8,47 - 8,41 (m, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,16 - 8,07 (m, 2H), 8,06 (td, J = 1,3, 7,8 Hz, 1H), 7,79 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,16 (s, 2H), 5,55 (s, 2H). MS: m/z = 408,0 (M+1, ESI+).
[00583] Etapa 3: Produção de 3-[6-amino-1-[(4-amino-2,6-difluoro- fenil)metil]pirazolo[3,4-d]pirimidina-4-il]benzonitrila (composto 207)
[00584] À solução de 3-[6-amino-1-[(2,6-difluoro-4-nitro- fenil)metil]pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il]benzonitrila (200 mg, 491,00 μmol, 1 eq) em etanol (8 mL) e água (2 mL) foram adicionados pó de ferro (137 mg, 2,45 mmol, 5 eq) e NH4Cl (210 mg, 3,93 mmol, 8 eq). Em seguida, a mistura foi agitada a 80°C durante 1 h. A mistura reacional foi filtrada e o filtrado foi concentrado em vácuo. Depois disso, à mistura foi adicionada água (30 mL) e depois extraída com acetato de etila (30 mL x 3). Combinou-se a fase orgânica para secar sobre sulfato de sódio anidro, filtrar e o filtrado foi concentrado em vácuo para dar um resíduo. O resíduo foi purificado por prep-HPLC (coluna: Welch Ultimate XB-CN 250*70*10pm; fase móvel: [Hexano-EtOH (0,1% hidróxido de amônia)];B%: 30%-70%,15min). Composto 207 ou 3-[6-amino-1-[(4- amino-2,6-difluoro-fenil)metil]pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il]benzonitrila (62,95 mg, 163,33 μmol, 33% de rendimento, 97,91% de pureza) foi obtido como um sólido amarelo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8,49 (t, J = 1,4 Hz, 1H), 8,45 (td, J = 1,4, 7,9 Hz, 1H), 8,29 (s, 1H), 8,05 (td, J = 1,3, 7,7 Hz, 1H), 7,79 (t, J= 7,8 Hz, 1H), 7,07 (s, 2H), 6,30 - 6,06 (m, 2H), 5,80 (s, 2H), 5,25 (s, 2H).
[00585] Exemplo 1.47: Produção de 3-(6-amino-1-(4-amino-2- fluorobenzil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)-2-fluorobenzonitrila (composto 203) Reagentes e condições: (a) Pd(dppf)Cl2, K2CO3, dioxano/H2O, 110°C, 16h; (b) Fe, NH4Cl, EtOH/H2O, 80°C, 3h.
[00586] Etapa 1: Produção de 3-(6-amino-1-(2-fluoro-4-nitrobenzil)-1H- pvrazolo[3,4-d]pirimidina-4-il)-2-fluorobenzonitrila
[00587] Uma mistura de ácido (3-ciano-2-fluoro-fenil)borônico (383 mg, 2,33 mmol, 1,5 eq), composto intermediário Sill ou 4-cloro-l-[(2-fluoro-4- nitro-fenil)metil ]pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-amina (500 mg, 1 eq), Pd(PPh3)4 (179 mg, 0,1 eq), K2CO3 (428 mg, 2 eq) em dioxano (10 mL) e água (2 mL) foi desgaseificada e purgada com nitrogênio por três vezes e, em seguida, a mistura foi agitada a 100°C por 16 horas sob atmosfera de nitrogênio. A mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida para remover o dioxano para dar um resíduo. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em sílica gel (ISCO®; 12 g Sepa Flash® Silica Flash Column, Eluente de 0-80% de gradiente de acetato de etila/éter de petróleo @ 30 mL/min). Composto 3-[6-amino-l-[(2-fluoro-4-nitro- fenil)metil]pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il]-2-fluoro-benzonitrila (300 mg, 48% rendimento) foi obtido como um sólido amarelo. MS: m/z = 407,9 (M+1, ESI+).
[00588] Etapa 2: Produção de 3-(6-amino-1-(4-amino-2-fluorobenzil)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidins-4-il)-2-fluorobenzonitrila (composto 203)
[00589] A uma solução de 3-[6-amino-1-[(2-fluoro-4-nitro- fenil)metil]pirazolo [3,4-d]pirimidin-4-il]-2-fluoro-benzonitrila (209 mg , 1 eq) em etanol (15 mL) e água (5 mL) foi adicionado pó de ferro (143 mg, 5 eq) e NH4Cl (219 mg, 8 eq). A mistura foi agitada a 80°C durante 3 horas. A mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida para remover o etanol para dar um resíduo. O resíduo foi purificado por prep-HPLC (coluna: Unisil 3-100 C18 EQtra 150*50mm*3 pm; fase móvel: [água(0,225%FA)-ACN];B%: 33%-53%,1Omin), Obteve-se o composto desejado com 80% de pureza, depois o resíduo foi purificado por segunda prep-HPLC (coluna: Phenomenex Gemini-NX C18 75*30mm*3gm; fase móvel: [água(0,225%FA)-ACN];B%: 22 %-52%, 7min). Composto 203 ou 3-[6-amino-1-[(4-amino-2-fluoro-fenil)metil]pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il]-2- fluoro-benzonitrila (62,37 mg, 31% de rendimento, 97,40% de pureza) foi obtido como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ (m, 2H), 7,98 (d, J= 3,7 Hz, 1H), 7,61 (t, J= 7,8 Hz, 1H), 7,14 (s, 2H), 6,97 - 6,84 (m, 1H), 6,32 (s, 1H), 6,31 - 6,28 (m, 1H), 5,42 (s, 2H), 5,27 (s, 2H).
[00590] Exemplo 1.48: Produção de 3-(6-amino-1-(4-amino-2,6- difluorobenzil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina-4-il)-2-fluorobenzonitrila (composto 208) Reagentes e condições: (a) Pd(dppf)Cl4, K2CO3, dioxano/H2O, 110°C, 15h; (b) Fe, NH4Cl, EtOH/H2O, 80°C, 1h.
[00591] Etapa 1: Produção de 3-[6-amino-1-[(2,6-difluoro-4-nitro- fenil)metil]pirazolo[3.4-d]pirimidina-4-il]-2-fluoro-benzonitrila
[00592] À solução do composto intermediário S112 ou 4-cloro-1-[(2,6- difluoro-4-nitro-fenil)metil]pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-amina (400 mg, 1,17 mmol , 1 eq) em água (2 mL) e dioxano (8 mL) foram adicionados ácido (3-ciano-2-fluoro-fenil)borônico (300 mg, 1,82 mmol, 1,55 eq), Pd(dppf)Cl2 (86 mg , 117,41 μmol, 0,1 eq) e K2CO3 (325 mg, 2,35 mmol, 2 eq). Em seguida, a mistura foi agitada a 110°C durante 15 h. Depois disso, a mistura foi concentrada em vácuo para dar um resíduo e foi purificada por cromatografia flash em sílica gel (12 g SepaFlash® Silica Flash Column, Eluente de 20-100% de gradiente de acetato de etila/éter de petróleo @ 50 mL/min). Composto 3-[6-amino-1-[(2,6-difluoro-4-nitro- fenil)metil]pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il]-2-fluoro-benzonitrila (140 mg, 322,25 μmol, 27% de rendimento, 97,9% de pureza) foi obtido como um sólido amarelo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8,20 - 8,12 (m, 2H), 8,12 - 8,05 (m, 2H), 7,99 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 7,60 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,22 (s, 2H), 5,54 (s, 2H). MS: m/z = 426,1 (M+1, ESI+).
[00593] Etapa 2: Produção de 3-(6-amino-1-(4-amino-2,6-difluorobenzil)- l1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina-4-il)-2-fluorobenzonitrila (composto 208)
[00594] À solução de 3-[6-amino-1-[(2,6-difluoro-4-nitro- fenil)metil]pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il]-2-fluoro-benzonitrila (140 mg, 329,16 μmol, 1 eq) em etanol (8 mL) e água (2 mL) foram adicionados pó de ferro (92 mg, 1,65 mmol, 5 eq) e NH4CI (140 mg, 2,63 mmol, 8 eq). Em seguida, a mistura foi agitada a 80°C durante 1 h. A mistura reacional foi filtrada e o filtrado foi concentrado em vácuo. À mistura foi adicionada água (50 mL) e depois extraída com acetato de etil (30 mL x 3). Combinou-se a fase orgânica para secar sobre sulfato de sódio anidro, filtrar e concentrar em vácuo para dar um resíduo. O resíduo foi purificado por prep-HPLC (coluna: Welch Ultimate XB-CN 250*70* 10pm; fase móvel: [Hexano-EtOH (0,1% NH3-H20)];B%: 35%-75%,15min). Composto 208 ou 3-[6-amino-1- [(4-amino-2,6-difluoro-fenil)metil]pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il]-2-fluoro- benzonitrila (44,01 mg, 109,41 μmol, 33% de rendimento, 98,28% de pureza) foi obtido como um sólido amarelo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8,14 (dd, J = 6,7, 7,7 Hz, 2H), 7,93 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 7,60 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,13 (s, 2H), 6,27 - 6,07 (m, 2H), 5,80 (s, 2H), 5,24 (s, 2H).
[00595] Exemplo 1.49: Produção de 4-[6-amino-1-[(2,6- difluorofenil)metil]pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il]piridina-2-carbonitrila (composto 234) Reagentes e condições: (a) Pd(dppf)Cl2, K2CO3, dioxano/H2O, 80°C, 16h.
[00596] Uma mistura do composto intermediário SI 10 ou 4-cloro-1-[(2,6- difluorofenil)metil]pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-amina (300 mg, 1 eq), 4-(4, 4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina-2-carbonitrila (279 mg, 1,2 eq), K2CO3 (279 mg, 2 eq), Pd(dppf)Cl2 (74 mg , 0,1 eq) em dioxano (10 mL) e água (2 mL) foi desgaseificada e purgada com nitrogênio por três vezes e, em seguida, a mistura foi agitada a 80°C por 16 horas sob atmosfera de nitrogênio. A mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida para remover o dioxano para dar um resíduo. O resíduo foi purificado por prep-HPLC (coluna: Unisil 3-100 C18 Ultra 150*50mm*3 pm; fase móvel: [água(0,225% FA)-ACN];B%: 38%-58%,10min). Composto 234 ou 4-[6-amino-1-[(2,6-difluorofenil)metil]pirazolo[3,4-d]pirimidin-4- il]piridina-2-carbonitrila (124,39 mg, 34% de rendimento, 99,96 % de pureza) foi obtido como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8,96 (d, 0,7 = 5,1 Hz, 1H), 8,58 (d, J = 0,6 Hz, 1H), 8,41 - 8,39 (m, 1H), 8,39 - 8,36 (m, 1H), 7,51 - 7,41 (m, 1H), 7,25 (s, 2H), 7,17 - 7,08 (m, 2H), 5,47 (s, 2H).
[00597] Exemplo 1.50: Produção de 4-(6-amino-1-(4-amino-2,6- difluorobenzil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)picolinonitrila (composto 226) Reagentes e condições: (a) Pd(dppf)Cl2, K2CO3, dioxano/H2O, 80°C, 16h; (b) Fe, NH4Cl, EtOH/H2O, 80°C, 2h.
[00598] Etapa 1: Produção de 4-r6-amino-1-[(2,6-difluoro-4-nitro- fenil)metil]pirazolo[3.4-d]pirimidina-4-il]piridina-2-carbonitrila
[00599] À solução do composto intermediário S112 ou 4-cloro-1-[(2,6- difluoro-4-nitro-fenil)metil]pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-amina (400 mg, 1,17 mmol , 1 eq) em dioxano (10 mL) e água (2 mL) foram adicionados 4- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il) piridina-2-carbonitrila (540 mg, 2,35 mmol, 2 eq), Pd(dppf)Cl2 (86 mg, 117,41 μmol, 0,1 eq) e K2CO3 (325 mg, 2,35 mmol, 2 eq). Em seguida, a mistura foi agitada a 100°C durante 15 h. A mistura foi concentrada em vácuo para dar um resíduo. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em sílica gel (20 g SepaFlash® Silica Flash Column, Eluente de 0~60% de gradiente de acetato de etila/éter de petróleo @ 50 mL/min). Composto 4-[6-amino-1-[(2,6-difluoro-4-nitro- fenil)metil]pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il]piridina-2-carbonitrila (300 mg, 625,68 μmol, 53% de rendimento, 85% de pureza) foi obtido como um sólido amarelo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8,96 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,43 (s, 1H), 8,38 (dd, J = 1,7, 5,1 Hz, 1H), 8,09 (br d, J = 7,1 Hz, 2H), 7,28 (br s, 2H), 5,56 (s, 2H). MS: m/z = 409,1 (M+1, ESI+).
[00600] Etapa 2: Produção de 4-[6-amino-1-[(4-amino-2,6-difluoro-fenil) metil]pirazolo[3.4-d]pirimidina-4-il]piridina-2-carbonitrila (composto 226)
[00601] À mistura de 4-[6-amino-1-[(2,6-difluoro-4-nitro- fenil)metil]pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il]piridina-2-carbonitrila (300 mg, 734,72 μmol, 1 eq) em água (3 mL) e etanol (9 mL) foram adicionados pó de ferro (205 mg, 3,67 mmol, 5 eq) e NH4CI (314 mg, 5,88 mmol, 8 eq). Em seguida, a mistura foi agitada a 80°C durante 2 h. A mistura reacional foi filtrada e o filtrado foi concentrado em vácuo. À mistura foi adicionada água (30 mL) e extraída com acetato de etil (30 mL x 3). Combinou-se a fase orgânica para secar sobre sulfato de sódio anidro, filtrar e o filtrado foi concentrado em vácuo para dar um resíduo. O resíduo foi purificado por prep-HPLC (coluna: Welch Ultimate XB-CN 250*70* 10 pm; fase móvel: [Hexano-etanol (0,1% NH3-H2O)];B%: 30%-70%,15min) . Composto 226 ou 4-[6-amino-1-[(4-amino-2,6-difluoro- fenil)metil]pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il]piridina-2-carbonitrila (70,80 mg , 178,73 μmol, 24% de rendimento, 95,51% de pureza) foi obtido como um sólido amarelo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8,96 (dd, J = 0,8, 5,1 Hz, 1H), 8,58 (dd, J = 0,8, 1,6 Hz, 1H), 8,46 - 8,24 (m, 2H), 7,19 (s, 2H), 6,29 - 6,08 (m, 2H), 5,80 (s, 2H), 5,26 (s, 2H).
[00602] Exemplo 1.51: Produção de 4-(6-amino-1-(4-amino-3- metilbenzil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)picolinonitrila (composto 230) S108 230 Reagentes e condições: (a) Pd(dppf)Cl2, K2CO3, dioxano/H2O, 110°C, 16h; (b) Fe, NH4Cl, EtOH/H2O, 60°C, 3h.
[00603] Etapa 1: Produção de 4-(6-amino-1-(3-metil-4-nitrobenzil)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidina-4-il)picolinonitrila
[00604] Uma mistura do composto intermediário S108 ou 4-cloro-1-[(3- metil-4-nitro-fenil)metil]pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-amina (500 mg, 1 eq), 4- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina-2-carbonitrila (541 mg, 1,5 eq), K2CO3 (433 mg, 2 eq), Pd(dppf)Cl2 (114 mg, 0,1 eq) em dioxano (10 mL) e água (2 mL) foi desgaseificada e purgada com N2 por três vezes e, em seguida, a mistura foi agitada a 110°C durante 16 horas sob atmosfera de N2. A mistura reacional foi filtrada e concentrada sob pressão reduzida para dar um resíduo. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em sílica gel (ISCO®; 12 g SepaFlash® Silica Flash Column, Eluente de 0~100% de gradiente de acetato de etila/éter de petróleo @ 30 mL/min). Composto 4-[6-amino-l-[(3-metil-4-nitro-fenil)metil] pirazolo[3,4-d]pirimidin- 4-il]piridina-2-carbonitrila (500 mg, 82,49% de rendimento ) foi obtido como um sólido amarelo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8,99 (dd, J= 0,7, 5,1 Hz, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,43 (dd, J= 1,7, 5,1 Hz, 1H), 7,98 - 7,91 (m, 1H), 7,39 - 7,31 (m, 1H), 7,30 - 7,07 (m, 3H), 5,68 - 5,49 (m, 2H), 2,49 - 2,47 (m, 3H). MS: m/z = 387,1 (M+1, ESI+).
[00605] Etapa 2: Produção de 4-(6-amino-1-(4-amino-3-metvlbenzil)-1H- pirazolo[3.4-d]pirimidina-4-il)picolinonitrila (composto 230)
[00606] A uma solução de 4-[6-amino-1-[(3-metil-4-nitro- fenil)metil]pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il]piridina-2-carbonitrila (400 mg, 1 eq) em etanol (15 mL) e água (5 mL) foram adicionados pó de ferro (289 mg, 5 eq) e NH4Cl (443 mg, 8 eq). A mistura foi agitada a 60°C durante 3 h. A mistura reacional foi filtrada e concentrada sob pressão reduzida para dar um resíduo. O resíduo foi purificado por prep-HPLC (coluna: Phenomenex Gemini-NX C18 75*30mm*3pm; fase móvel: [água (0,05% hidróxido de amônia v/v)-ACN]; B%: 15%-45%, 11,5 min). Composto 230 ou 4-[6- amino-1-[(4-amino-3-metil-fenil)metil]pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il]piridina- 2-carbonitrila (41,4 mg, 7 % de rendimento, 95,38% de pureza) foi obtido como um sólido amarelo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8,97 (dd, J = 0,6, 5,1 Hz, 1H), 8,60 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,40 (dd, J = 1,7, 5,1 Hz, 1H), 7,17 (s, 2H), 6,93 - 6,79 (m, 2H), 6,52 (d, J= 8,1 Hz, 1H), 5,24 (s, 2H), 4,81 (s, 2H), 1,99 (s, 3H).
[00607] Exemplo 1.52: Produção de 6-(6-amino-1-(4-aminobenzil)- 1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)picolinonitrila (composto 215) Reagentes e condições: (a) NaOMe, MeOH, 25°C, 0,5 h; (b) Pd(OAc)2, K2CO3, Cy3P, dioxano, 120°C, 16h; (c) Fe, NH4Cl, EtOH/H2O, 60°C, 3h.
[00608] Etapa 1: Produção de (6-ciano-2-piridil)sulfiniloxisódio (composto intermediário S113)
[00609] A uma solução de metóxido de sódio (212 mg, 1 eq) em metanol (10 mL) foi adicionado metil 3-[(6-ciano-2-piridil)sulfonil]propanoato (1 g, 1 eq). A mistura foi agitada a 25°C durante 0,5 h. A mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida para remover o metanol para dar um resíduo. O produto bruto do composto intermediário SI 13 ou (6-ciano-2- piridil)sulfiniloxisódio (1 g, bruto) foi obtido como um sólido amarelo e usado na próxima etapa sem purificação adicional. MS: m/z = 167,0 (M+1, ESI+).
[00610] Etapa 2j Produçãode6-[6-amino-1-[(4- nitrofenil)metil]pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il]piridina-2-carbonitrila
[00611] Uma mistura do composto intermediário SI 13 ou 4-cloro-1-[(4- nitrofenil) metil]pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-amina (500 mg, 1 eq), (6-ciano-2- piridil)sulfiniloxi de sódio (374 mg, 1,2 eq), acetato de paládio (36 mg, 0,1 eq), Cy3P (92 mg, 32 0,2 eq) e K2CO3 (453 mg, 2 eq) em dioxano (5 mL) foi desgaseificado e purgado com nitrogênio por três vezes, e então a mistura foi agitada a 120°C por 16 horas sob atmosfera de nitrogênio. A mistura reacional foi filtrada e concentrada sob pressão reduzida para dar um resíduo. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em sílica gel (ISCO®; 12 g SepaFlash® Silica Flash Column, Eluente de 70-100% de gradiente de acetato de etila/éter de petróleo @ 35 mL/min). Composto 6- [6-amino-1-[(4-nitrofenil)metil]pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il]piridina-2- carbonitrila (200 mg, 504,92 μmol, 31% de rendimento, 94% pureza) foi obtido como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8,66 (dd, J = 1,3, 8,0 Hz, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,35 - 8,30 (m, 1H), 8,28 - 8,24 (m, 1H), 8,20 (d, J= 8,9 Hz, 2H), 7,41 (d, J= 8,9 Hz, 2H), 7,20 (s, 2H), 5,64 (s, 2H). MS: m/z = 373,1 (M+1, ESI+).
[00612] Etapa 3: Produção de 6-(6-amino-1-(4-aminobenzil)-1H- pirazolo[3.4-d]pirimidina-4-il)picolinonitrila (composto 215)
[00613] A uma solução de 6-[6-amino-1-[(4-nitrofenil)metil]pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-il]piridina-2-carbonitrila (200 mg, 1 eq) em água ( 5 mL) e etanol (15 mL) foi adicionado pó de ferro (150 mg, 5 eq) e NH4Cl (230 mg, 8 eq). A mistura foi agitada a 60°C durante 3 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover etanol e água para dar um resíduo. O resíduo foi purificado por prep-HPLC (coluna: Phenomenex Gemini-NX C18 75*30mm*3pm; fase móvel: [água (0,05% hidróxido de amônia v/v)-ACN]; B%: 10%-40%, 11,5 min), o composto desejado com 89% de pureza foi obtido, o resíduo foi re-purificado por prep-HPLC (coluna: Welch Ultimate XB-CN 250:1:50:1:10gm; fase móvel: [Hexano- EtOH (0,1% NH3-H2O)];B%: 20%-60%,15min), foi obtido o composto desejado com 91% de pureza. Em seguida, o resíduo foi purificado por prep-HPLC (coluna: Phenomenex Luna C18 150*25mm* 10pm; fase móvel: [água(0,225%FA)-ACN];B%: 16%-46%,10min). Composto 215 ou 6-[6-amino-1-[(4-aminofenil)metil]pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il]piridina-2- carbonitrila (21,55 mg, 11% de rendimento, 98,25% de pureza ) foi obtido como um sólido amarelo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8,65 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,35 - 8,27 (m, 1H), 8,26 - 8,22 (m, 1H), 7,12 (s, 2H), 6,94 (br d, J= 8,3 Hz, 2H), 6,48 (br d, J= 8,3 Hz, 2H), 5,25 (s, 2H), 5,03 (s, 2H).
[00614] Exemplo 1.53: Produção de 6-[6-amino-1-[(4-amino-2-fluoro- fenil)metil]pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il]piridina-2-carbonitrila (composto 219) Reagentes e condições: (a) Pd(OAc)2, K2CO3, Cy3P, dioxano, 120°C, 16h; (c) Fe, NH4Cl, THF/H2O, 80°C, 4h.
[00615] Etapa 1: Produção de 6-[6-amino-1-[(2-fluoro-4-nitro- fenil)metil]pvirazolo[3.4-d]pirimidina-4-il]piridina-2-carbonitrila
[00616] Uma mistura do composto intermediário S113 ou (6-ciano-2- piridil)sulfiniloxi de sódio (495,01 mg, 2,60 mmol, 1,2 eq), composto intermediário S111 ou 4-cloro-1-[(2-fluoro-4-nitro-fenil)metil]pirazolo[3,4- d]pirimidin-6-amina (700 mg, 2,17 mmol, 1 eq), acetato de paládio (48,70 mg, 216,93 μmol, 0,1 eq), CysP (121,67 mg, 433,86 μmol, 140,66 pL, 0,2 eq) e K2CO3 (599,64 mg, 4,34 mmol, 2 eq) em dioxano (5 mL) foi desgaseificado e purgado com nitrogênio por três vezes e, em seguida, a mistura foi agitada a 120°C por 16 horas sob atmosfera de nitrogênio. A mistura foi concentrada em vácuo para dar um resíduo. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em sílica gel (12 g SepaFlash® Silica Flash Column, Eluente de 10-50% de gradiente de acetato de etila/éter de petróleo @ 40 mL/min). Composto 6-[6-amino-1-[(2-fluoro-4-nitro- fenil)metil]pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il]piridina-2-carbonitrila (220 mg, 503,88 μmol, 26% de rendimento, 89,4% de pureza) foi obtido como um sólido amarelo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8,66 (dd, J = 1,1, 7,9 Hz, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,36 - 8,29 (m, 1H), 8,28 - 8,23 (m, 1H) , 8,16 (dd, J=2,3, 9,8 Hz, 1H), 8,04 (dd, J = 1,8, 8,6 Hz, 1H), 7,29 (t, J= 8,0 Hz, 1H), 7,22 (s, 2H), 5,64 ( s, 2H).
[00617] Etapa 2: Produção de 6-r6-amino-1-[(4-amino-2-fluoro- fenil)metil]pirazolo[3.4-d]pirimidina-4-il]piridina-2-carbonitrila (composto 219)
[00618] À mistura de 6-[6-amino-1-[(2-fluoro-4-nitro- fenil)metil]pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il]piridina-2-carbonitrila (200 mg, 512,39 μmol, 1 eq) em THF (10 mL) e água (2 mL) foi adicionado pó de ferro (143 mg, 2,56 mmol, 5 eq) e NH4CI (219,27 mg, 4,10 mmol, 8 eq). Em seguida, a mistura foi agitada a 80°C durante 4 h. A mistura de reação foi filtrada e o filtrado foi adicionado 50 mL de solução aquosa saturada de NH4Cl e extraído com acetato de etila (50 mL x 3). Combinou as camadas orgânicas para secar sobre sulfato de sódio anidro. filtrar e concentrar em vácuo para dar um resíduo. O resíduo foi purificado por prep-HPLC (coluna: Welch Ultimate XB-CN 250*70* 10pm; fase móvel: [Hexano-EtOH (0,1% NH3-H20)];B%: 35%-75%, 15min). Composto 219 ou 6-[6-amino-1- [(4-amino-2-fluoro-fenil)metil]pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il]piridina-2- carbonitrila (56,69 mg, 151,63 μmol, 30% de rendimento, 96,38% de pureza) foi obtido como um sólido amarelo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8,65 (dd, J = 1,2, 8,0 Hz, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,34 - 8,29 (m, 1H), 8,26 - 8,22 (m, 1H), 7,13 (s, 2H), 6,95 - 6,79 (m, 1H), 6,31 (dd, J = 1,8, 5,4 Hz, 1H), 6,28 (s, 1H), 5,40 (s, 2H), 5,29 (s, 2H).
[00619] Exemplo 1.54: Produção de 6-[6-amino-1-[(4-amino-2,6- difluoro-fenil)metil]pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il]piridina-2-arbonitrila (composto 223). Reagentes e condições: (a) Pd(OAc)2, K2CO3, Cy3P, dioxano, 120°C, 16h; (c) Fe, NH4Cl, THF/H2O, 80°C, 5h.
[00620] Etapa 1: Produção de 6-[6-amino-1-[(2,6-difluoro-4-nitro- fenil)metil]pirazolo[3,4-]pirimidinas-4-il]piridina-2-carbonitrila
[00621] Uma mistura do composto intermediário S113 ou 6- cianopiridina-2-sulfato de sódio (530 mg, 2,79 mmol, 2 eq), composto intermediário S112 ou 4-cloro-1-[(2,6-difluoro-4-nitro- fenil)metil]pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-amina (470 mg, 1,38 mmol, 0,99 eq), acetato de paládio (31 mg, 139,36 μmol, 0,1 eq), CysP (78 mg, 278,72 μmol, 0,2 eq) e K2CO3 (385 mg, 2,79 mmol, 2 eq) em dioxano (15 mL) foi desgaseificado e purgado com nitrogênio por três vezes e, em seguida, a mistura foi agitada a 120°C por 16 horas sob atmosfera de nitrogênio. A mistura foi concentrada em vácuo para dar um resíduo. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em sílica gel (20 g SepaFlash® Silica Flash Column, Eluente de 30-60% de gradiente de acetato de etila/éter de petróleo @ 50 mL/min). Composto 6-[6-amino-1-[(2,6-difluoro-4-nitro- fenil)metil]pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il]piridina-2-carbonitrila (180 mg, 290,95 μmol, 21% de rendimento, 66% de pureza) foi obtido como um sólido amarelo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8,65 (dd, J = 1,1, 8,0 Hz, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,35 - 8,33 (m, 1H), 8,26 - 8,21 (m, 1H), 8,12 - 8,06 (m, 2H), 7,22 (s, 2H), 5,57 (s, 2H). MS: m/z = 409,0 (M+1, ESI+).
[00622] Etapa 2: Produção de 6-[6-amino-1-[(4-amino-2,6-difluoro- fenil)metil]pirazolo[3,4-d]pirimidina-4-il]piridina-2-carbonitrila (composto 223)
[00623] À mistura de 6-[6-amino-1-[(2,6-difluoro-4-nitro- fenil)metil]pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il]piridina-2-carbonitrila (180 mg, 290,95 μmol, 66% de pureza, 1 eq) em THF (10 mL) e água (3 mL) foi adicionado pó de ferro (81 mg, 1,45 mmol, 5 eq) e NH4CI (124 mg, 2,33 mmol, 8 eq) . Em seguida, a mistura foi agitada a 80°C durante 5 horas. A mistura de reação foi filtrada e o filtrado foi adicionado solução aquosa saturada de NaHCO3 (50 mL) e extraído com acetato de etil (80 mL x 3). Combinou-se a fase orgânica para secar sobre sulfato de sódio anidro, filtrar e concentrar em vácuo para dar um resíduo. O resíduo foi purificado por prep-HPLC (coluna: Welch Ultimate XB-CN 250*70* 10pm; fase móvel: [Hexano-EtOH (hidróxido de amônia a 0,1%)];B%: 40%-80%,10min). Composto 223 ou 6-[6-amino-1-[(4-amino-2,6-difluoro- fenil)metil]pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il]piridina-2-carbonitrila (24,24 mg , 60,94 μmol, 21% de rendimento, 95,11% de pureza) foi obtido como um sólido amarelo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8,65 (dd, J = 0,9, 8,0 Hz, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,34 - 8,29 (m, 1H), 8,27 - 8,21 (m, 1H), 7,13 (s, 2H), 6,18 (d, J = 10,3 Hz, 2H), 5,80 (s, 2H), 5,27 (s, 2H).
[00624] Exemplo 1.55: Produção de 6-(6-amino-1-(2,6- difluorobenzil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)picolinonitrila (composto 231) Reagentes e condições: (a) Pd(OAc)2, K2CO3, Cy3P, dioxano, 120°C, 10h, MW.
[00625] Uma mistura de (6-ciano-2-piridil)sulfiniloxissódio (231 mg, 1,2 eq), composto intermediário SI 10 ou 4-cloro-1-[(2,6-difluorofenil) metil]pirazolo[3,4-d] pirimidin-6-amina (300 mg, 1 eq), acetato de paládio (23 mg, 0,1 eq), Cy3P (57 mg, 0,2 eq) e K2CO3 (280 mg, 2 eq) em dioxano (2 mL) foi desgaseificado e purgado com nitrogênio por três vezes e, em seguida, a mistura foi agitada a 120°C por 10 h sob condições de microondas. A mistura reacional foi filtrada e concentrada sob pressão reduzida para dar um resíduo. O resíduo foi purificado por prep-HPLC (coluna: Phenomenex Luna C18 150*25mm* 10pm; fase móvel: [água(0,225%FA)- ACN];B%: 37%-67%, 11min). Composto 231 ou 6-[6-amino-1-[(2,6- difluorofenil)metil]pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il]piridina-2-carbonitrila (70,52 mg, 18% de rendimento, 95,65 % de pureza) foi obtido como um sólido amarelo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8,65 (dd,J = 1,0, 8,0 Hz, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,33 - 8,27 (m, 1H), 8,26 - 8,20 (m, 1H) , 7,51-7,41 (m, 1H), 7,18 (s, 2H), 7,12 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 5,48 (s, 2H).
[00626] Exemplo 1.56: Produção de 6-(6-amino-1-(4-amino-3- metilbenzil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)picolinonitrila (composto 227) Reagentes e condições: (a) Pd(OAc)2, K2CO3, Cy3P, dioxano, 120°C, 16h; (b) Fe, NH4Cl, EtOH/H20, 60°C, 2h.
[00627] Etapa 1: Produção de 6-[6-amino-1-[(3-metil-4-nitro- fenil)metil]pirazolo[3,4-d]pirimidina-4-il]piridina-2-carbonitrila
[00628] Uma mistura de composto intermediário S113 ou (6-ciano-2- piridil)sulfmiloxi sódio (356 mg, 1,2 eq), composto intermediário S108 ou 4-cloro-1-[(3-metil-4-nitro-fenil)metil]pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-amina (500 mg, 1 eq), acetato de paládio (35 mg, 0,1 eq), Cy3P (88 mg, 0,2 eq) e K2CO3 (433 mg, 2 eq) em dioxano (5 mL) foi desgaseificado e purgado com nitrogênio por três vezes, e então a mistura foi agitada a 120°C por 16 horas sob atmosfera de nitrogênio. A mistura reacional foi filtrada e concentrada sob pressão reduzida para dar um resíduo. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em sílica gel (ISCO®; 24 g Sepa Flash® Silica Flash Column, Eluente de 50-80% de gradiente de acetato de etila/éter de petróleo @35 mL/min). Composto 6-[6-amino-1-[(3-metil-4- nitro-fenil)metil]pirazolo[3,4-d]pirimidina-4-il]piridina-2-carbonitrila (300 mg, 40% de rendimento , 81% de pureza) foi obtido como um sólido amarelo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8,66 (dd, J = 1,1, 7,9 Hz, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,37 - 8,29 (m, 1H), 8,28 - 8,22 (m, 1H), 7,95 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,24 - 7,14 (m, 3H), 5,55 (s, 2H), 2,47 (s, 3H). MS: m/z = 387,1 (M+1, ESI+).
[00629] Etapa 2: Produção de 6-(6-amino-1-(4-amino-3-metilbenzil)-1H- pirazolo[3.4-d]pirimidina-4-il]picolinonitrila (composto 227)
[00630] A uma solução de 6-[6-amino-1-[(3-metil-4-nitro- fenil)metil]pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il]piridina-2-carbonitrila (311 mg, 1 eq) em água (5 mL) e etanol (15 mL) foram adicionados pó de ferro (225 mg, 5 eq) e NH4Cl (344 mg, 8 eq). A mistura foi agitada a 60°C durante 2 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover etanol e água para dar um resíduo. O resíduo foi purificado por prep-HPLC (coluna: Phenomenex Gemini-NX CIS 75*30mm*3pm; fase móvel: [água (0,05% hidróxido de amônia v/v)-ACN]; B%: 10%-40%, 11,5 min), o composto desejado com 88% de pureza foi obtido, o resíduo foi repurificado por prep-HPLC (coluna: Welch Ultimate XB-SiOH 250*50* 10pm; fase móvel: [Hexano-EtOH (0,1% NH3-H20) ];B%: 15%-55%,15min), foi obtido o composto desejado com 90% de pureza. Em seguida, o resíduo foi purificado por prep-HPLC (coluna: Welch Ultimate XB-SiOH 250*50* 10pm; fase móvel: [Hexano-EtOH (0,1% NH3-H20)];B%: 15%- 55%,15min) , obteve-se o composto desejado com 91% de pureza. Finalmente, o resíduo foi purificado por prep-HPLC (coluna: Phenomenex Luna C18 150*25mm* 10pm; fase móvel: [água(0,225%FA)-ACN];B%: 21%-51%,10min). Composto 227 ou 6-[6-amino-1-[(4-amino-3-metil- fenil)metil]pirazolo[3,4-d]pirimidina-4-il]piridina-2-carbonitrila (30,69 mg, 10 % de rendimento, 98,87% de pureza) foi obtido como um sólido amarelo. LH RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8,65 (dd, J= 1,1, 8,0 Hz, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,34 - 8,27 (m, 1H), 8,26 - 8,20 (m, 1H) , 7,11 (s, 2H), 6,86 (s, 1H), 6,82 (dd, J= 1,9, 8,1 Hz, 1H), 6,52 (d,J= 8,0 Hz, 1H), 5,24 (s, 2H), 4,80 ( s, 2H), 1,99 (s, 3H).
[00631] Exemplo 1.57: Produção de 2-(6-amino-1-(4-aminobenzil)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)isonicotinonitrila (composto 216) Reagentes e condições: (a) Pd(OAc)2, K2CO3, Cy3P, dioxano, 120°C, 16h; (b) Fe, NH4Cl, EtOH/H20, 60°C, 2h.
[00632] Etapa 1: Produção de 2-(6-amino-1-(4-nitrobenzil)-1H- pirazolo[3.4-d]pirimidina-4-il)isonicotinonitrila
[00633] Uma mistura de 4-cianopiridina-2-sulfinato de sódio (298 mg, 1,2 eq), composto intermediário S3 ou 4-cloro-1-[(4-nitrofenil)metil] pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-amina (400 mg, 1 eq), acetato de paládio (29 mg, 0,1 eq), Cy3P (73 mg, 0,2 eq) e K2CO3 (362 mg, 2 eq) em dioxano (5 mL) foi desgaseificado e purgado com nitrogênio por três vezes , e então a mistura foi agitada a 120°C durante 16 horas sob atmosfera de nitrogênio. A mistura reacional foi filtrada e concentrada sob pressão reduzida para dar um resíduo. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em sílica gel (ISCO®; 12 g SepaFlash® Silica Flash Column, Eluente de 70-90% de gradiente de acetato de etila/éter de petróleo @ 30 mL/min). O composto 2-[6-amino-1-[(4-nitrofenil)metil]pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il]piridina-4- carbonitrila (300 mg, 55% de rendimento, 89% de pureza) foi obtido como um sólido amarelo. MS: m/z = 373,1 (M+1, ESI+).
[00634] Etapa 2: Produção de 2-(6-amino-1-(4-aminobenzil)-1H- pirazolo[3.4-d]pirimidina-4-il]isonicotinonitrila (composto 216)
[00635] A uma solução de 2-[6-amino-l-[(4-nitrofenil)metil]pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-il]piridina-4-carbonitrila (300 mg, 1 eq) em água ( 5 mL) e etanol (15 mL) foi adicionado pó de ferro (225 mg, 5 eq) e NH4Cl (345 mg, 8 eq). A mistura foi agitada a 60°C durante 2 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover etanol e água para dar um resíduo. O resíduo foi purificado por prep-HPLC (coluna: Phenomenex Gemini-NX C18 75*30mm*3pm; fase móvel: [água(10mM NH4HC03)- ACN];B%: 18%-48%,8min), 80% de pureza o composto desejado foi obtido. Em seguida, o resíduo foi purificado pela segunda HPLC prep (coluna: Welch Ultimate XB-SiOH 250*50* 10pm; fase móvel: [Hexano- EtOH (0,1% NH3-H20)];B%: 15%-55%, 15 min), foi obtido o composto desejado com 80% de pureza. Finalmente, o resíduo foi purificado pela 3a prep-HPLC (coluna: Phenomenex Luna C18 150*25mm* 10pm; fase móvel: [água(0,225%FA)-ACN];B%: 17%-47%,10min). Composto 216 ou 2-[6-amino-1-[(4-aminofenil)metil]pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il]piridina-4- carbonitrila (23,18 mg, 8% de rendimento, 95,02% de pureza) foi obtido como um sólido amarelo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9,54 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 9,22 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,92 (t, J = 2,1 Hz, 1H), 8,45 (s, 1H), 7,13 (s, 2H), 6,96 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,63 - 6,37 (m, 2H), 5,25 (s, 2H), 5,04 (s, 2H). HRMS-TOF: 343.1408.
[00636] Exemplo 1.58: Produção de 2-(6-amino-1-(4-amino-2- fluorobenzil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)isonicotinonitrila (composto 220) Reagentes e condições: (a) Pd(OAc)2, K2CO3, Cy3P, dioxano, 120°C, 16h; (b) Fe, NH4Cl, EtOH/H20, 60°C, 1h.
[00637] Etapa 1: Produção de 2-(6-amino-1-(2-fluoro-4-nitrobenzil)-1H- pirazolo[3.4-d]pirimidina-4-il)isonicotinonitrila
[00638] Uma mistura de 4-cianopiridina-2-sulfinato de sódio (424 mg, 1,2 eq), composto intermediário Sill ou 4-cloro-1-[(2-fluoro-4-nitro- fenil)metil]pirazolo[3,4-d ]pirimidin-6-amina (600 mg, 1 eq), acetato de paládio (41 mg, 0,1 eq), Cy3P (104 mg, 0,2 eq) e K2CO3 (513 mg, 2 eq) em dioxano (5 mL) foi desgaseificado e purgada com nitrogênio por três vezes e, em seguida, a mistura foi agitada a 120°C por 16 horas sob atmosfera de nitrogênio. A mistura reacional foi filtrada e concentrada sob pressão reduzida para dar um resíduo. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em sílica gel (ISCO®; 12 g de coluna flash SepaFlash® Silica, eluente de 70-90% de gradiente de acetato de etil/éter de petróleo @ 30 mL/min). Composto 2-[6-amino-1-[(2-fluoro-4-nitro-fenil)metil]pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-il]piridina-4-carbonitrila (300 mg, 41% de rendimento , 99% de pureza) foi obtido como um sólido amarelo. 1H RMN (400 MHz, DMSO- d6) δ = 9,13 - 9,06 (m, IH), 8,68 (dd, J = 0,9, 1,5 Hz, IH), 8,55 (s, IH), 8,16 (dd, J = 2,3, 9,9 Hz, IH), 8,09 (dd, J= 1,6, 4,9 Hz, IH), 8,03 (dd, J= 2,1, 8,5 Hz, IH), 7,30 (t, J= 8,0 Hz, IH), 7,21 (s, 2H), 5,63 (s, 2H).
[00639] Etapa 2: Produção de 2-(6-amino-1-(4-amino-2-fluorobenzil)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidina-4-il)isonicotinonitrila (composto 220)
[00640] A uma solução de 2-[6-amino-1-[(2-fluoro-4-nitro- fenil)metil]pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il]piridina-4-carbonitrila (300 mg, 1 eq) em água (5 mL) e etanol (15 mL) foi adicionado pó de ferro (214 mg, 5 eq) e NH4Cl (328 mg, 8 eq). A mistura foi agitada a 60°C durante 1 h. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover etanol e água para dar um resíduo. O resíduo foi purificado por prep-HPLC (coluna: Welch Ultimate XB-CN 250:1:70:1:10gm; fase móvel: [coluna Hexano- EtOH: Welch Ultimate 220 XB-SiOH 250*50* 10pm; fase móvel: [Hexano- EtOH (0,1% NH3-H20)];B%: 15%-55%, 15 min (0,1% NH3-H20)];B%: 30%- 70%, 15 min), 90% de pureza desejada o composto foi obtido após prep- HPLC, o resíduo foi purificado por 2a prep-HPLC (coluna: Welch Ultimate XB-CN 250*70* 10pm; fase móvel: [Hexano-EtOH (0,1% hidróxido de amônia)];B%: 30 %-70%, 15 min). Composto 220 ou 2-[6-amino-1-[(4- amino-2-fluoro-fenil)metil]pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il]piridina-4-carbonitrila (33,67 mg, 89,81 μmol, 96,12% de pureza) foi obtido como um sólido amarelo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9,08 (dd, J = 0,7, 5,0 Hz, 1H), 8,68 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,08 (dd, J = 1,6, 5,0 Hz, 1H), 7,13 (s, 2H), 6,88 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 6,33 - 6,30 (m, 1H), 6,29 (s, 1H), 5,40 (s, 2H), 5,29 (s, 2H).
[00641] Exemplo 1.59: Produção de 2-[6-amino-1-[(4-amino-2,6- difluoro-fenil)metil]pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il]piridina-4-carbonitrila (composto 224)Reagentes e condições: (a) Fe, NH4Cl, EtOH/H2O, 80°C, 3h; (b) Pd(OAc)2, K2CO3, PCy3,dioxano, 120°C, 16h.
[00642] Etapa 1: Produção de 1-(4-amino-2,6-difluorobenzil)-4-cloro-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-amina (composto intermediário S114)
[00643] À mistura do composto intermediário S112 ou 4-cloro-1-[(2,6- difluoro-4-nitro-fenil)metil]pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-amina (700 mg, 1,38 mmol , 67% de pureza, 1 eq) em água (3 mL) e etanol (10 mL) foram adicionados pó de ferro (385 mg, 6,88 mmol, 5 eq) e NH4CI (590 mg, 11,01 mmol, 8 eq). Em seguida, a mistura foi agitada a 80°C durante 3 h. A mistura reacional foi filtrada e o filtrado foi concentrado em vácuo. A mistura foi adicionada água (30 mL) e extraída com acetato de etil (30 mL x 3). Combinou-se as camadas orgânicas para secar sobre sulfato de sódio anidro, filtrar e concentrar em vácuo. O resíduo foi purificado por prep-HPLC (coluna: Welch Ultimate XB-CN 250*70* 10pm; fase móvel: [Hexano-EtOH (0,1% NH3-H20)]; B%: 20%-60%,15min). O composto intermediário S114 ou 1-(4-amino-2,6-difluorobenzil)4-cloro-1H- pvrazolo[3,4-d]pirimidina-6-amina (400 mg, 1,03 mmol, 75% de rendimento, 88% de pureza) foi obtido como um sólido amarelo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7,92 (s, 1H), 7,32 (s, 2H), 6,25 - 6,09 (m, 2H), 5,80 (s, 2H), 5,18 (s, 2H).
[00644] Estágio 2: Produção de 2-[6-amino-1-[(4-amino-2,6-difluoro- fenil)metil)pirazolo[3,4-d]pirimidina-4-il]piridine-4-carbonitrila (composto 224)
[00645] Uma mistura de (4-ciano-2-piridil)sulfiniloxi sódio (550 mg, 2,89 mmol, 2,55 eq), compostos intermediários S114 ou 1-[(4-amino-2,6- difluoro-fenil)metil]-4 -cloro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-amina (400 mg, 1,13 mmol, 88% de pureza, 1 eq), acetato de paládio (25 mg, 113,30 μmol, 0,1 eq), CysP (63 mg, 226,59 μmol, 73,46 pL, 0,2 eq) e K2CO3 (313 mg, 2,27 mmol, 2 eq) em dioxano (10 mL) foi desgaseificado e purgado com nitrogênio por três vezes e, em seguida, a mistura foi agitada a 120°C por 16 horas sob nitrogênio atmosfera. A mistura reacional foi filtrada e o filtrado foi concentrado em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em sílica gel (20 g Sepa Flash® Silica Flash Column, Eluente de 20-40% de gradiente de acetato de etila/éter de petróleo @ 40 mL/min). Composto 224 ou 2-[6-amino-1-[(4-amino-2,6-difluoro- fenil)metil]pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il]piridina-4-carbonitrila (70 mg , 181,87 μmol, 16% de rendimento, 98,30% de pureza) foi obtido como um sólido amarelo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9,07 (dd, 0,7 = 0,8, 5,0 Hz, 1H), 8,67 (dd, J = 0,9, 1,5 Hz, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,06 (dd, J = 1,7, 5,0 Hz, 1H), 7,11 (s, 2H), 6,27 - 6,11 (m, 2H), 5,79 (s, 2H), 5,26 (s, 2H).
[00646] Exemplo 1.60: Produção de 2-(6-amino-1-(2,6-difluorobenzil)- 1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina-4-il)isonicotinonitrila (composto 232)
[00647] Reagentes e condições: (a) Pd(OAc)2, K2CO3, Cy3P, dioxano, 120°C, 16h.
[00648] Uma mistura de (4-ciano-2-piridil)sulfiniloxi de sódio (232 mg, 1,2 eq), composto intermediário S110 ou 4-cloro-1-[(2,6-difluorofenil) metil]pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-amina (300 mg, 1 eq), acetato de paládio (23 mg, 0,1 eq), Cy3P (57 mg, 0,2 eq) e K2CO3 (281 mg, 2 eq) em dioxano (5 mL) foi desgaseificado e purgada com nitrogênio por três vezes e, em seguida, a mistura foi agitada a 120°C por 16 horas sob atmosfera de nitrogênio. A mistura reacional foi filtrada e concentrada sob pressão reduzida para dar um resíduo. O resíduo foi purificado por prep-HPLC (coluna: Unisil 3-100 C18 Ultra 150*50mm:|:3 pm; fase móvel: [água(0,225% FA)-ACN];B%: 43%-63%,10min ). Composto 232 ou 2-[6- amino-1-[(2,6-difluorofenil)metil]pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il]piridina-4- carbonitrila (66,33 mg, 18% de rendimento, 99,34 % de pureza) foi obtido como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9,06 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 8,67 (s, 1H), 8,44 - 8,38 (m, 1H), 8,09 - 8,03 (m, 1H), 7,51 - 7,39 (m, 1H), 7,22 - 7,15 (m, 2H), 7,14 - 7,09 (m, 2H), 5,47 (s, 2H).
[00649] Exemplo 1.61: 2-(6-amino-1-(4-amino-3-metilbenzil)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)isonicotinonitrila (composto 228) Reagentes e condições: (a) Pd(OAc)2, K2CO3, Cy3P, dioxano, 120°C, 16h; (b) Fe, NH4Cl, EtOH/H20, 60°C, 2h.
[00650] Etapa 1: Produção de 2-(6-amino-1-(3-metil-4-nitrobenzil)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidina-4-il)isonicotinonitrila
[00651] Uma mistura de (4-ciano-2-piridil)sulfiniloxi de sódio (215 mg, 1,2 eq), composto intermediário S108 ou 4-cloro-1-[(3-metil-4-nitro- fenil)metil]pirazolo[3, 4-d]pirimidin-6-amina (300 mg, 1 eq), acetato de paládio (21 mg, 0,1 eq), Cy3P (52 mg, 0,2 eq) e K2CO3 (260 mg, 2 eq) em dioxano (5 mL) foi desgaseificada e purgada com nitrogênio por três vezes, e então a mistura foi agitada a 120°C por 16 horas sob atmosfera de nitrogênio. A mistura reacional foi filtrada e concentrada sob pressão reduzida para dar um resíduo. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em sílica gel (ISCO®; 24 g SepaFlash® Silica Flash Column, Eluente de 50-80% de gradiente de acetato de etila/éter de petróleo @35 mL/min). Composto 2-[6-amino-1-[(3-metil-4-nitro-fenil)metil]pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-il]piridina-4-carbonitrila (200 mg, 55% de rendimento ) foi obtido como um sólido amarelo. MS: m/z = 387,1 (M+1, ESI+).
[00652] Etapa 2: Produção de 2-(6-amino-1-(4-amino-3-metilbenzil)-1H- pirazolo[3.4-d]pirimidina-4-il)isonicotinonitrila (composto 228)
[00653] A uma solução de 2-[6-amino-l-[(3-metil-4-nitro- fenil)metil]pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il]piridina-4-carbonitrila (200 mg, 1 eq) em etanol (15 mL) e água (5 mL) foi adicionado pó de ferro (145 mg, 5 eq) e NH4Cl (221 mg, 8 eq). A mistura foi agitada a 60°C durante 2 horas. A mistura reacional foi filtrada e concentrada sob pressão reduzida para dar um resíduo. O resíduo foi purificado por prep-HPLC (coluna: Phenomenex Gemini-NX C18 75*30mm*3pm; fase móvel: [água(10 mM NH4HCO3)- ACN];B%: 20%-50%,8min), 80% de pureza o composto desejado foi obtido após prep-HPLC, o resíduo foi purificado por 2a prep-HPLC (coluna: Shimpack C18 150*25*10|j.m; fase móvel: [água(0,225%FA)-ACN];B%: 16%- 46%,1Omin). Composto 228 ou 2-[6-amino-1-[(4-amino-3-metil- fenil)metil]pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il]piridina-4-carbonitrila (19,65 mg, 10 % de rendimento, 96,15% de pureza) foi obtido como um sólido amarelo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9,08 (dd, J= 0,8, 4,9 Hz, 1H), 8,67 (dd, J= 0,9, 1,6 Hz, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,07 (dd , J= 1,6, 5,0 Hz, 1H), 7,10 (s, 2H), 6,86 (s, 1H), 6,82 (dd, J= 1,9, 8,1 Hz, 1H), 6,51 (d, J= 8,0 Hz, 1H) , 5,23 (s, 2H), 4,80 (s, 2H), 1,98 (s, 3H).
[00654] Exemplo 1.62: Produção de 5-(6-amino-1-(4-aminobenzil)- 1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)nicotinonitrila (composto 217) Reagentes e condições: (a) Pd(dppf)Cl2, K2CO3, dioxano/H2O, 110°C, 16h; (b) Fe, NH4Cl, THF/H2O, 60°C, 3h.
[00655] Etapa 1: Produção de 5-(6-amino-1-(4-nitrobenzil)-1H- pvrazolo[3,4-d]pirimidina-4-il)nicotinonitrila
[00656] Uma mistura de ácido (5-ciano-3-piridil)borônico (583 mg, 1,5 eq), composto intermediário S3 ou 4-cloro-1-[(4- nitrofenil)metil]pirazolo[3,4-d]pirimidina- 6-amina (800 mg, 1 eq), K2CO3 (726 mg, 2 eq), Pd(dppf)Cl2 (192 mg, 0,1 eq) em dioxano (10 mL) e água (2 mL) foi desgaseificada e purgada com nitrogênio por três vezes, e então a mistura foi agitada a 110°C durante 16 horas sob atmosfera de nitrogênio. A mistura reacional foi filtrada e concentrada sob pressão reduzida para dar um resíduo. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em sílica gel (ISCO®; 24 g Sepa Flash® Silica Flash Column, Eluente de 0~100% de gradiente de acetato de etila/éter de petróleo @ 30 mL/min). O composto 5-[6-amino-1-[(4-nitrofenil)metil]pirazolo[3,4-d]pirimidina-4- il]piridina-3-carbonitrila (800 mg, 82% de rendimento) foi obtido como um amarelo sólido. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9,63 - 9,52 (m, 1H), 9,37 - 9,31 (m, 2H), 9,25 - 9,23 (m, 1H), 9,15-9,12 (m, 2H), 7,46 - 7,42 (m, 2H), 5,65 - 5,60 (m, 2H). MS: m/z = 373,1 (M+1, ESI+).
[00657] Etapa 2: Produção de 5-(6-amino-1-(4-aminobenzil)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidina-4-il)nicotinonitrila (composto 217)
[00658] A uma solução de 5-[6-amino-1-[(4-nitrofenil)metil]pirazolo[3,4- d]pirimidina-4-il]piridina-3-carbonitrila (300 mg, 1 eq) em THF (15 mL) e água (5 mL) foi adicionado pó de ferro (224 mg, 5 eq) e NH4Cl (344 mg, 8 eq). A mistura foi agitada a 60°C durante 3 horas. A mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida para remover THF e água para dar um resíduo. O resíduo foi purificado por prep-HPLC (coluna: Phenomenex Gemini-NX Cl 875*30mm*3pm; fase móvel: [água (0,05% hidróxido de amônia v/v)-ACN];B%: 10%-40%, 11,5 min). Composto 217 ou 5-[6-amino- 1-[(4-aminofenil)metil]pirazolo[3,4-d]pirimidina-4-il]piridina-3-carbonitrila (27,63 mg, 7% de rendimento, 98,17% de pureza ) foi obtido como um sólido amarelo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9,54 (d, J= 2,1 Hz, 1H), 9,22 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,92 (t, J= 2,1 Hz, 1H), 8,45 (s, 1H), 7,13 (s, 2H), 6,96 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,63 - 6,37 (m, 2H), 5,25 (s, 2H), 5,04 (s, 2H).
[00659] Exemplo 1.63: Produção de 5-[6-amino-1-[(4-amino-2-fluoro- fenil)metil]pirazolo[3,4-d]pirimidina-4-il]piridina-3-carbonitrila (composto 221) Reagentes e condições: (a) Pd(dppf)Cl2, K2CO3, dioxano/H2O, 110°C, 16h; (b) Fe, NH4Cl, EtOH/H2O, 60°C, 2h.
[00660] Etapa 1: Produção de 5-(6-amino-1-(2-fluoro-4-nitrobenzil)-1H- pirazolo [3,4-d]pirimidina-4-il)nicotinonitrila
[00661] Uma mistura de ácido (5-ciano-3-piridil)borônico (343 mg, 1,5 eq), composto intermediário S111 ou 4-cloro-1-[(2-fluoro-4-nitro- fenil)metil]pirazolo[3, 4-d]pirimidina-6-amina (500 mg, 1 eq), K2CO3 (428 mg, 2 eq), Pd(dppf)Cl2 (113 mg, 0,1 eq) em dioxano (10 mL) e água (2 mL) foi desgaseificada e purgada com nitrogênio por três vezes e, em seguida, a mistura foi agitada a 110°C por 16 horas sob atmosfera de nitrogênio. A mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida para remover o dioxano para dar um resíduo. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em sílica gel (ISCO®; 12 g SepaFlash® Silica Flash Column, Eluente de 0~80% de gradiente de acetato de etila/éter de petróleo @ 30 mL/min). Composto 5-[6-amino-1-[(2-fluoro-4-nitro-fenil)metil]pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-il]piridina-3-carbonitrila (300 mg, 50% de rendimento ) foi obtido como um sólido amarelo. MS: m/z = 390,9 (M+1, ESI+).
[00662] Etapa 2: Produção de 5-(6-amino-1-(4-amino-2-fluorobenzil)-1H- pirazolo [3,4-d]pirimidina-4-il)nicotinonitrila (composto 221)
[00663] A uma solução de 5-[6-amino-1-[(2-fluoro-4-nitro- fenil)metil]pirazolo[3,4-d]pirimidina-4-il]piridina-3-carbonitrila (300 mg, 1 eq) em etanol (15 mL) e água (5 mL) foi adicionado pó de ferro (214 mg, 5 eq) e NH4Cl (328 mg, 8 eq). A mistura foi agitada a 60°C durante 2 horas. A mistura reacional foi filtrada e concentrada sob pressão reduzida para dar um resíduo. O resíduo foi purificado por prep-HPLC (coluna: Phenomenex Gemini-NX C18 75*30mm*3pm; fase móvel: [água (0,05% hidróxido de amônia v/v)-ACN];B%: 13%-43%, 11,5 min). Composto 221 ou 5-[6-amino-1-[(4-amino-2-fluoro-fenil)metil]pirazolo[3,4-d]pirimidina-4- il]piridina-3-carbonitrila (37,61 mg, 13 % de rendimento, 94,57% de pureza) foi obtido como um sólido amarelo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9,54 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 9,23 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,91 (t, 7 = 2,0 Hz, 1H), 8,45 (s, 1H), 7,14 (s, 2H), 6,90 (t, J= 8,4 Hz, 1H), 6,31 (d, J= 10,8 Hz, 2H), 5,41 (s, 2H), 5,29 (s, 2H).
[00664] Exemplo 1.64: Produção de 5-[6-amino-l-[(4-amino-2,6- difluoro-fenil)metil]pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il]piridina-3-carbonitrila (composto 225) Reagentes e condições: (a) Pd(dppf)Cl2, K2CO3, dioxano/H2O, 100°C, 15h; (b) Fe, NH4Cl, EtOH/H2O, 80°C, 2h.
[00665] Etapa 1: Produção de 5-[6-amino-1-[(2,6-difluoro-4-nitro- fenil)metil]pirazolo[3,4-d]pirimidina-4-il]piridina-3-carbonitrila
[00666] À solução do composto intermediário S112 ou 4-cloro-1-[(2,6- difluoro-4-nitro-fenil)metil]pirazolo [3,4-d]pirimidina-6-amina (400 mg, 1,17 mmol , 1 eq) em dioxano (10 mL) e água (2 mL) foram adicionados ácido (5-ciano-3-piridil)borônico (346 mg, 2,34 mmol, 2 eq), Pd(dppf)Cl2 (86 mg, 117,00 μmol, 0,1 eq) e K2CO3 (323 mg, 2,34 mmol, 2 eq). Em seguida, a mistura foi agitada a 100°C durante 15 h. A mistura foi concentrada em vácuo para dar um resíduo. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em sílica gel (20 g Sepa Flash® Silica Flash Column, Eluente de 0~60% de gradiente de acetato de etila/éter de petróleo @ 50 mL/min). Composto 5-[6-amino-1-[(2,6-difluoro-4-nitro-fenil)metil]pirazolo[3,4-d]pirimidina-4- il]piridina-3-carbonitrila (400 mg, 852,27 μmol, 73% de rendimento, 87% de pureza) foi obtido como um sólido amarelo. 1H RMN (400 MHz, DMSO- d6) δ = 9,51 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 9,21 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,89 (t, J = 2,1 Hz, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,09 (d, J = 13 Hz, 2H), 7,23 (s. 2H), 5,55 (s, 2H). MS: m/z = 409,0 (M+1, ESI+).
[00667] Etapa 2: Produção de 5-[6-amino-1-[(4-amino-2,6-difluoro- fenil)metil]pirazolo[3,4-d]pirimidina-4-il]piridina-3-carbonitrila (composto 225)
[00668] À mistura de 5-[6-amino-1-[(2,6-difluoro-4-nitro- fenil)metil]pirazolo[3,4-d]pirimidina-4-il]piridina-3-carbonitrila (400 mg, 979,62 μmol, 1 eq) em água (3 mL) e etanol (9 mL) foram adicionados pó de ferro (274 mg, 4,90 mmol, 5 eq) e NH4CI (420 mg, 7,84 mmol, 8 eq). Em seguida, a mistura foi agitada a 80°C durante 2 h. A mistura reacional foi filtrada e o filtrado foi concentrado em vácuo. Em seguida, a mistura foi adicionada água (30 mL) e depois extraída com acetato de etil (30 mL x 3). Combinou-se a fase orgânica para secar sobre sulfato de sódio anidro, filtrar e concentrar em vácuo para dar um resíduo. O resíduo foi purificado por prep-HPLC (coluna: Welch Ultimate XB-CN 250*70*10gm; fase móvel: [Hexano-EtOH (0,1% NH3-H2O)];B%: 30%-70%,15min) para dar um produto impuro. O produto impuro foi repurificado por prep-HPLC (coluna: Welch Ultimate XB-CN 250*50* 10pm; fase móvel: [Hexano-EtOH (0,1% NH3-H2O)];B%: 25%-65%, 15min). Composto 225 ou 5-[6-amino-1-[(4- amino-2,6-difluoro-fenil)metil]pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il]piridina-3- carbonitrila (113,05 mg , 297,07 μmol, 30% de rendimento, 99,42% de pureza) foi obtido como um sólido amarelo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9,52 (d, ,7=2,1 Hz, 1H), 9,21 (d, J= 1,8 Hz, 1H), 8,89 (t, ,7=2,1 Hz, 1H), 8,38 (s, 1H), 7,13 (s, 2H), 6,18 (d, J = 10,1 Hz, 2H), 5,25 (s, 2H).
[00669] Exemplo 1.65: Produção de 5-(6-amino-1-(2,6- difluorobenzil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina-4-il)nicotinonitrila (composto 233) Reagentes e condições: (a) Pd(dppf)Cl2, K2CO3, dioxano/H20, 110°C, 16h.
[00670] Uma mistura do composto intermediário S110 ou 4-cloro-1-[(2,6- difluorofenil)metil]pirazolo[3,4-d]pirimidina-6-amina (400 mg, 1 eq), (5- ciano- ácido 3-piridil)borônico (300 mg, 1,5 eq), K2CO3 (373 mg, 2 eq), Pd(dppf)Cl2 (99 mg, 0,1 eq) em dioxano (10 mL) e água (2 mL) foi desgaseificado e purgada com nitrogênio por três vezes e, em seguida, a mistura foi agitada a 110°C por 16 horas sob atmosfera de nitrogênio. A mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida para remover o dioxano para dar um resíduo. O resíduo foi purificado por prep-HPLC (coluna: Unisil 3-100 CIS Ultra 150*50mm*3pm; fase móvel: [água(0,225%FA)-ACN];B%: 45%-65%,10min), 80 % de pureza do composto desejado foi obtido e, em seguida, foi purificado por segunda prep-HPLC (coluna: Phenomenex Luna CIS 150*25mm* 10pm; fase móvel: [água(0,225%FA)-ACN];B%: 31%-61% ,10min). Composto 233 ou 5-[6-amino-1-[(2,6-difluorofenil)metil]pirazolo[3,4-d]pirimidina-4-il]piridina- 3-carbonitrila (69,15 mg, 14% de rendimento, 97,76 % de pureza) foi obtido como um sólido amarelo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8,96 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,58 (d, J = 0,6 Hz, 1H), 8,41 - 8,39 (m, 1H), 8,39 - 8,36 (m, 1H), 7,51 - 7,41 (m, 1H), 7,25 (s, 2H), 7,17 - 7,08 (m, 2H), 5,47 (s, 2H).
[00671] Exemplo 1.66: Produção de 5-(6-amino-1-(4-amino-3- metilbenzil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)nicotinonitrila (composto 229) Reagentes e condições: (a) Pd(dppf)Cl2, K2CO3, dioxano, 110°C, 16h; (b) Fe, NH4CI, EtOH/H2O, 60°C, 2h
[00672] Etapa 1: Produção de 5-(6-amino-1-(3-metil-4-nitrobenzil)-1H- pirazolo [3,4-d]pirimidina-4-il)nicotinonitrila
[00673] Uma mistura de ácido (5-ciano-3-piridil)borônico (208 mg, 1,5 eq), composto intermediário S108 ou 4-cloro-1-[(3-metil-4-nitro- fenil)metil]pirazolo[3, 4-d]pirimidin-6-amina (300 mg, 1 eq), K2CO3 (260 mg, 2 eq), Pd(dppf)Cl2 (68,87 mg, 0,1 eq) em dioxano (10 mL) foi desgaseificado e purgado com nitrogênio por três vezes, e então a mistura foi agitada a 110°C durante 16 horas sob atmosfera de nitrogênio. A mistura reacional foi filtrada e concentrada sob pressão reduzida para dar um resíduo. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em sílica gel (ISCO®; 24 g SepaFlash® Silica Flash Column, Eluente de 0-100% de gradiente de acetato de etila/éter de petróleo @35 mL/min). Composto 5- [6-amino-1-[(3-metil-4-nitro-fenil)metil]pirazolo[3,4-d]pirimidina-4- il]piridina-3-carbonitrila (300 mg, 82% de rendimento ) foi obtido como um sólido amarelo. MS: m/z = 386,9 (M+1, ESI+).
[00674] Etapa 2: Produção de 5-(6-amino-1-(4-amino-3-metilbenzil)-1H- pirazolo [3,4-d]pirimidina-4-il)nicotinonitrila (composto 229)
[00675] A uma solução de 5-[6-amino-1-[(3-metil-4-nitro- fenil)metil]pirazolo[3,4-d]pirimidina-4-il]piridina-3-carbonitrila (400 mg, 1 eq) em etanol (15 mL) e água (5 mL) foi adicionado pó de ferro (289 mg, 5 eq) e NH4Cl (443 mg, 8 eq). A mistura foi agitada a 60°C durante 2 horas. A mistura reacional foi filtrada e concentrada sob pressão reduzida para dar um resíduo. O resíduo foi purificado por prep-HPLC (coluna: Shimpack C18 150*25*10pm; fase móvel: [água(0,225%FA)-ACN];B%: 12%- 42%,10min), 92% de pureza o composto desejado foi obtido, então a mistura foi purificada por 2a preparação de HPLC (coluna: Phenomenex Gemini-NX C18 75*30mm*3gm; fase móvel: [água (0,05% hidróxido de amônia v/v)-ACN];B%: 14%-44%, 11.5min). Composto 229 ou 5-[6-amino- 1-[(4-amino-3-metil-fenil)metil]pirazolo[3,4-d]pirimidina-4-il]piridina-3- carbonitrila (58,12 mg, 15 % de rendimento, 97,57% de pureza) foi obtido como um sólido amarelo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9,53 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 9,22 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,91 (t, J = 2,1 Hz, 1H), 8,43 (s, 1H), 7,12 (s, 2H), 6,91 - 6,77 (m, 2H), 6,52 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 5,23 (s, 2H), 4,80 (s, 2H), 1,99 (s, 3H).
[00676] Exemplo 1.67: Produção de 4-(6-amino-1-(4-aminobenzil)- 1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina-4-il)picolinonitrila (composto 218) Reagentes e condições: (a) Pd(dppf)Cl2, K2CO3, dioxano/H2O, 110°C, 16h; (b) Fe, NH4Cl, EtOH/H2O, 60°C, 2h.
[00677] Etapa 1: Produção de 4-(6-amino-1-(4-nitrobenzil)-1H- pirazolo[3.4-d]pirimidina-4-il)picolinonitrila
[00678] Uma mistura de composto intermediário S3 ou 4-cloro-1-[(4- nitrofenil)metil]pirazolo[3,4-d]pirimidina-6-amina (800 mg, 1 eq), 4-(4,4,5 ,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina-2-carbonitrila (906 mg, 1,5 eq), K2CO3 (725 mg, 2 eq), Pd(dppf)Cl2 (192 mg, 0,1 eq ) em dioxano (10 mL) e água (2 mL) foi desgaseificada e purgada com nitrogênio por três vezes e, em seguida, a mistura foi agitada a 110°C por 16 horas sob atmosfera de nitrogênio. A mistura reacional foi filtrada e concentrada sob pressão reduzida para dar um resíduo. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em sílica gel (ISCO®; 12 g Sepa Flash® Silica Flash Column, Eluente de 30-80% de gradiente de acetato de etila/éter de petróleo @ 35 mL/min). Composto 4-[6-amino-1-[(4- nitrofenil)metil]pirazolo[3,4-d]pirimidina-4-il]piridina-2-carbonitrila (500 mg, 51% de rendimento) foi obtido como um amarelo sólido. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9,05 - 8,94 (m, 1H), 8,84 - 8,71 (m, 2H), 8,58 (s, 1H), 8,43 (dd, J = 1,8, 5,1 Hz, 1H), 8,09 - 8,07 (m, 1H), 7,46 - 7,41 (m, 2H), 7,31 - 7,24 (m, 2H), 5,67 - 5,61 (m, 2H). MS: m/z = 372,9 (M+1, ESI+).
[00679] Etapa 2: Produção de 4-(6-amino-1-(4-aminobenzil)-1H- pirazolo[3.4-d]pirimidina-4-il]picolinonitrila (composto 218)
[00680] A uma solução de 4-[6-amino-1-[(4-nitrofenil)metil]pirazolo[3,4- d]pirimidina-4-il]piridina-2-carbonitrila (300 mg, 1 eq) em água ( 5 mL) e etanol (15 mL) foi adicionado pó de ferro (224 mg, 5 eq) e NH4Cl (344 mg, 8 eq). A mistura foi agitada a 60°C durante 2 horas. Depois disso, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover etanol e água para dar um resíduo. O resíduo foi purificado por prep-HPLC (coluna: Phenomenex Gemini-NX CIS 75*30mm*3pm; fase móvel: [água (0,05% hidróxido de amônia v/v)-ACN]; B%: 12%-42%, 11,5 min), o composto desejado com 80% de pureza foi obtido, então o resíduo foi purificado pela 2a preparação de HPLC (coluna: Phenomenex Gemini-NX C18 75*30mm*3pm; fase móvel: [água(10mM NH4HC03)-ACN];B %: 16%- 46%, 8min). Composto 218 ou 4-[6-amino-1-[(4- aminofenil)metil]pirazolo[3,4-d]pirimidina-4-il]piridina-2-carbonitrila (52,04 mg, 18% de rendimento, 95,28% de pureza ) foi obtido como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8,97 (d, J= 5,1 Hz, 1H), 8,60 (d, J= 0,7 Hz, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,40 (dd, J= 1,6, 5,1 Hz, 1H), 7,18 (s, 2H), 6,96 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 6,48 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 5,25 (s, 2H), 5,04 (s, 2H).
[00681] Exemplo 1.68: Produção de 4-(6-amino-1-(4-amino-2- fluorobenzil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina-4-il)picolinonitrila (composto 222)
[00682] Reagentes e condições: (a) Pd(dppf)Cl2, K2CO3, dioxano/H2O, 110°C, 16h; (b) Fe, NH4Cl, EtOH/H2O, 60°C, 2h.
[00683] Etapa 1: Produção de 4-(6-amino-1-(2-fluoro-4-nitrobenzil)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidina-4-il)picolinonitrila
[00684] Uma mistura do composto intermediário S111 ou 4-cloro-l-[(2- fluoro-4-nitro-fenil)metil]pirazolo [3,4-d]pirimidin-6-amina (1g, 1 eq), 4- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina-2-carbonitrila (784 mg, 1,1 eq), K2CO3 (856 mg, 2 eq), Pd(dppf)Cl2 (226 mg, 0,1 eq) em dioxano (10 mL) e água (2 mL) foi desgaseificada e purgada com nitrogênio por três vezes e, em seguida, a mistura foi agitada a 110°C por 16 horas sob atmosfera de nitrogênio. A mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida para remover o dioxano para dar um resíduo. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em sílica gel (ISCO®; 12 g SepaFlash® Silica Flash Column, Eluente de 0~80% de gradiente de acetato de etila/éter de petróleo @35 mL/min). Composto 4-[6-amino-1-[(2-fluoro-4- nitro-fenil)metil]pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il]piridina-2-carbonitrila (1 g, 83% de rendimento ) foi obtido como um sólido amarelo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8,98 (dd, J = 0,7, 5,1 Hz, 1H), 8,65 - 8,59 (m, 2H), 8,56 (s, 1H), 8,41 (dd, J = 1,7, 5,1 Hz, 1H), 7,61 - 7,54 (m, 1H), 7,34 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,31 - 7,23 (m, 2H), 5,63 (s, 2H). MS: m/z = 391,1 (M+1, ESI+).
[00685] Etapa 2: Produção de 4-(6-amino-l-(4-amino-2-fluorobenzvO-lH- pvrazolo [3,4-dlpvrimidina-4-vOpicolinonitrila (composto 222)
[00686] A uma solução de 4-[6-amino-1-[(2-fluoro-4-nitro- fenil)metil]pirazolo [3,4-d]pirimidina-4-il]piridina-2-carbonitrila (500 mg, 1 eq) em etanol (15 mL) e água (5 mL) foi adicionado pó de ferro (357 mg, 5 eq) e NH4Cl (548 mg, 8 eq). A mistura foi agitada a 60°C durante 2 horas. A mistura reacional foi filtrada e concentrada sob pressão reduzida para dar um resíduo. O resíduo foi purificado por prep-HPLC (coluna: Phenomenex Gemini-NX C18 75*30mm*3pm; fase móvel: [água (0,05% hidróxido de amônia v/v)-ACN]; B%: 15%-45%, 11,5 min), 79% de pureza do composto desejado obtido, o resíduo foi purificado pela 2a preparação de HPLC (coluna: Phenomenex Gemini-NX C18 75*30mm*3pm;fase móvel: [água(10mM NH4HCO3)-ACN] ;B%: 18%-48%,8min), 81% de pureza do composto desejado obtido. Finalmente, o resíduo foi purificado pela 3a prep-HPLC (coluna: Phenomenex Gemini-NX CIS 75*30mm*3pm; fase móvel: [água (0,05% hidróxido de amônia v/v)-ACN];B%: 16%-46 %, 11,5 min). Composto 222 ou 4-[6-amino-l-[(4-amino-2-fluoro- fenil)metil]pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il]piridina-2-carbonitrila (31,41 mg, 95,76 % de pureza) foi obtido como um sólido amarelo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8,97 (dd, J = 0,8, 5,1 Hz, 1H), 8,60 (dd, J = 0,8, 1,7 Hz, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,40 (dd, J= 1,8, 5,1 Hz, 1H), 7,19 (s, 2H), 6,89 (t, J= 8,4 Hz, 1H), 6,37 - 6,24 (m, 2H), 5,46 - 5,37 (m, 2H), 5,32 - 5,22 (m, 2H).
[00687] Exemplo 1.69: Produção de 2-[6-amino-1-[[4-amino-3- (trifluorometil)fenil]metil]pirazolo[3,4-d]pirimidina-4-il]piridina-4- carbonitrila (composto 235 ) Reagentes e condições: (a) Pd(OAc)2, Cy3P, K2CO3, dioxano, 120°C, 16h; (b) Fe, NH4Cl, EtOH/H2O, 60°C, 8h.
[00688] Etapa 1: Produção de 2-[6-amino-1-[[4-nitro-3- (trifluorometil)fenil]metil]lpirazolo[3.4-d]pirimidina-4-il]piridina-4- carbonitrila
[00689] Uma mistura de 4-cianopiridina-2-sulfinato de sódio (420 mg, 2,21 mmol, 2 eq), composto intermediário S109 ou 4-cloro-1-[[4-nitro-3- (trifluorometil)fenil]metil]pirazolo[3,4-d]pirimidina-6-amina (435 mg, 1,10 mmol, 94,74% de pureza, 1 eq), acetato de paládio (25 mg, 110,49 μmol, 0,1 eq), CysP (62 mg, 220,98 μmol, 71,64 μL, 0,2 eq) e K2CO3 (305 mg, 2,21 mmol, 2 eq) em dioxano (10 mL) foi desgaseificado e purgado com nitrogênio por três vezes e, em seguida, a mistura foi agitada a 120°C por 16 horas sob atmosfera de nitrogênio. A mistura foi concentrada em vácuo para dar um resíduo. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em sílica gel (12 g SepaFlash® Silica Flash Column, Eluente de 30-60% de gradiente de acetato de etila/éter de petróleo @ 40 mL/min). Composto 2- [6-amino-1-[[4-nitro-3-(trifluorometil)fenil]metil]pirazolo[3,4-d]pirimidina-4- il]piridina-4-carbonitrila (160 mg, 354,13 μmol , 32% de rendimento, 97,46% de pureza) foi obtido como um sólido amarelo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9,09 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 8,68 (s, 1H), 8,57 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 8,17-8,04 (m, 2H), 7,96 (s, 1H), 7,60 (dd,J= 1,2, 8,4 Hz, 1H), 7,20 (s, 2H), 5,69 (s, 2H). MS: m/z = 441,1 (M+1, ESI+).
[00690] Etapa 2: Produção de 2-[6-amino-1-[[4-amino-3- (trifluorometil)fenill]metil]pirazolo[3.4-d]pirimidina-4-il]piridina-4- carbonitrila (composto 235)
[00691] À solução de 2-[6-amino-1-[[4-nitro-3- (trifluorometil)fenil]metil]pirazolo[3,4-d]pirimidina-4-il]piridina-4-carbonitrila (150 mg , 340,65 μmol, 1 eq) em etanol (10 mL) e água (3 mL) foi adicionado pó de ferro (95 mg, 1,70 mmol, 5 eq) e NH4Cl (146 mg, 2,73 mmol, 8 eq). Em seguida, a mistura foi agitada a 60°C durante 8 h. A mistura de reação foi filtrada, ao filtrado foi adicionado NaHCO3 saturado, solução (50 mL) e extraída com acetato de etila (80 mL x 3). Combinou-se a fase orgânica para secar sobre sulfato de sódio anidro, filtrar e concentrar em vácuo para dar um resíduo. O resíduo foi purificado por prep-HPLC (coluna: Welch Ultimate XB-CN 250*70* 10pm; fase móvel: [Hexano-etanol (hidróxido de amônia a 0,1%)];B%: 20%-60%,15min). Composto 235 ou 2-[6-amino-1-[[4-amino-3- (trifluorometil)fenil]metil]pirazolo[3,4-d]pirimidina-4-il]piridina-4-carbonitrila (76,29 mg, 180,52 μmol, 53% de rendimento, 97,10% de pureza) foi obtido como um sólido amarelo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9,08 (dd, J = 0,7, 5,0 Hz, 1H), 8,67 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 8,47 (s, 1H), 8,07 (dd, J = 1,6, 5,0 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,18 (dd, J= 1,3, 8,6 Hz, 1H), 7,14 (s, 2H), 6,77 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 5,59 (s, 2H), 5,31 (s, 2H).
Exemplo 2: Avaliação de compostos de purina 2.1 Receptor A2A (A2AR1) ensaio de ligação SPA
[00692] Método Geral
[00693] O composto de teste é pesado, depois dissolvido em DMSO a 100% para preparar a solução estoque 20 mM. Dilua a solução estoque com DMSO na concentração final de 100X e, em seguida, use esta solução de DMSO para realizar a diluição em série de 3 vezes para 12 concentrações totalmente com DMSO. diluindo 10 vezes as diluições em série com tampão de ensaio para as concentrações de trabalho. Os valores do composto IC50 são determinados em um ensaio de ligação SPA (ensaio de proximidade de cintilação) A2AR (receptor de adenosina A2A recombinante humano de células HKE293) com [3H] SCH58261 como o radioligando. O tampão de ensaio é preparado com DPBS contendo 10 mM de MgCh 5 μL de soluções de trabalho compostas (um total de 12 concentrações a partir de 1 ou 3 μM, diluição de 1/3) são transferidos para os poços pela pipeta de 12 canais. A membrana A2AR é pré-incubada com adenosina desaminase por 15 min à temperatura ambiente. Em seguida, as esferas SPA são adicionadas e a mistura de suspensão de esferas de membrana é incubada por 30 min à temperatura ambiente com o misturador rotativo. A reação é iniciada pela adição a cada poço de 25 μL de suspensão de esferas de membrana contendo 0,04 mg/mL de membrana A2aR, 0,024 mg/mL de adenosina desaminase e 4 mg/mL de esferas SPA e 20 μL de 7,5 nM [3H] Solução de radioligando SCH58261. A concentração final de DMSO no ensaio de ligação A2AR SPA é de 1%. Selar as placas e incubar por 1 hora a 27°C com mistura vigorosa em um agitador de placas. Após 1 h, centrifugue a placa (1000rpm, 1 min) e descanse a placa por 5 min antes da contagem. O sinal de radiação é medido pelo Microbeta2. A leitura do sinal é usada para calcular os valores compostos de IC50. A ligação não específica refere-se aos poços contendo sistema de reação com a presença de 100 μM de SCH58261. A curva de dose-resposta é ajustada com GraphPad Prism 5 e os valores de IC50 são calculados por log(inibidor) vs. resposta - Programa de inclinação variável com a seguinte fórmula: Y = Inferior + (Topo-Inferior)/(1+10A((LogIC50-X)*Inclinação da curva)) Ki= IC50/(1+concentração de ligante de rádio usado no ensaio/ligante de rádio Kd)
[00694] A afinidade de ligação de compostos selecionados contra o receptor A2A foi avaliada usando o ensaio de ligação SPA descrito acima. A afinidade de ligação dos compostos de referência Taminadenant (CAS No. 1337962-47-6) e AZD4635 (CAS No. 1321514-06-0) também foi medida neste ensaio.
[00695] Tabela 2: Afinidade de ligação de compostos exemplares contra o receptor A2A humano
[00696] A: Ki < 10nM
[00697] B: 10nM < Ki < 100 nM
[00698] C: 100nM < Ki < 500nM
[00699] D: Ki > 500nM
[00700] Vários compostos testados se ligaram com alta afinidade ao receptor A2A humano e foram superiores ao Taminadenant
2.2 Ensaio de ligação ao receptor A1 de adenosina humana
[00701] Método Geral
[00702] O composto de teste é pesado, dissolvido em DMSO para fazer uma solução estoque de 10 mM, diluído com DMSO para preparar soluções de trabalho, depois diluído 100 vezes até as concentrações indicadas. Receptores de adenosina Ai recombinantes humanos expressos em células CHO-K1 foram usados para preparar membranas em tampão de incubação (20 mM HEPES (ácido 4-(2-hidroxietil)-1- piperazinaetanossulfônico) pH 7,4, 10 mM MgCl2, 100 mM NaCl). O composto de teste ou veículo (2,2 μL) foi adicionado em 200 μL de membranas e incubado com 20 μL de 1 nM [3H] DPCPX (8-ciclopentil-1,3- dipropilxantina) por 90 minutos a 25°C. A ligação não específica foi estimada na presença de 100 μM de R(-)-PIA ((R)-A-(1-metil-2- feniletil)adenosina). A incubação foi interrompida por filtração a vácuo em filtros GF/B pré-embebidos em 0,3% de PEI (polietilenimina) usando um coletor seguido por quatro lavagens com Tris-HCl 50 mM gelado, pH 7,4, e a radioatividade em tapetes de filtro GF/B contados em um contador de cintilação (PerkinElmer Topcount™) para determinar [3H] DPCPX especificamente ligado. A concentração final do veículo DMSO é de 1%. Os dados são ajustados usando as rotinas de ajuste de curva não linear no software Meth-IQ (ID Business Solutions Ltd., Reino Unido). IC50 é convertido em Ki pela equação de Cheng-Prusoff:
[00703] Ki = IC50 / (1+ [L] / Kd) em que [L] é a concentração do ligante radiomarcado usado no ensaio.
[00704] A afinidade de ligação de compostos selecionados contra o receptor A1 foi avaliada usando o ensaio de ligação descrito acima.
[00705] Tabela 3: Afinidade de ligação de compostos exemplares contra o receptor A1 humano A: Ki > 1000nM B: 300nM < Ki < 1000nM C: Ki < 300nM
[00706] Vários compostos testados se ligaram com baixa afinidade ao receptor A1 humano. Este resultado indica que alguns compostos desta divulgação exibem seletividade para o receptor A2A sobre o receptor A1 humano.
Exemplo 3: Avaliação de compostos de purina usando um ensaio funcional A2A humano
[00707] Método Geral
[00708] O ensaio de cAMP foi realizado em linha celular estável A2AR recombinante humana (HEK293). As células foram cultivadas a 37°C e 5% de CO2 com meio de cultura (90% DMEM+10% FBS+500pg/mL G418). Os compostos e o composto de referência ZM241385 foram diluídos em 3 vezes a partir de alta concentração. Em seguida, 100 nL de compostos foram transferidos pela máquina Echo com 12 doses respectivamente. As células foram coletadas com tampão de estimulação (1 xHBSS com 5 mM HEPES + 0,05 mM IBMX + 0,1% BSA) e plaqueadas as células na densidade de 5.000 células/poço, centrifugadas a 600 rpm por 3 min e depois incubadas com compostos à temperatura ambiente por 60 min. Depois disso, 5 pL de solução traçadora 5μL 4X de Eu-cAMP de solução de 5μL 4X ULight™-anti-cAMP foram adicionados às células, centrifugados a 600 rpm por 3 min e incubados por 60 min. O sinal de cAMP foi detectado com o Envision. GraphPad Prism (versão 6.0) foi utilizado para a análise dos dados.
[00709] A atividade antagonista do receptor A2A de compostos selecionados foi avaliada usando o ensaio de cAMP descrito acima. A atividade antagonista dos compostos de referência Taminadenant (CAS No. 1337962-47-6) e AZD4635 (CAS No. 1321514-06-0) também foi medida neste ensaio.
[00710] Tabela 4: Atividade antagonista do receptor A2A de compostos exemplares em um ensaio funcional de hA2A. A: IC50 < 300nM B: 300nM < IC50 < 1000nM C: IC50 > 1000nM
[00711] Vários compostos desta divulgação mostraram forte atividade antagônica contra o receptor A2A humano e foram superiores ao Taminadenant
Exemplo 4: Avaliação da atividade de compostos de pirazolo- pirimidina 4.1 Ensaio de ligação ao receptor A1 de adenosina humana
[00712] Método Geral
[00713] O composto de teste é pesado, dissolvido em DMSO para fazer uma solução estoque de 10 mM, diluído com DMSO para preparar soluções de trabalho, depois diluído 100 vezes até as concentrações indicadas. Receptores de adenosina Ai recombinantes humanos expressos em células CHO-K1 foram usados para preparar membranas em tampão de incubação (20 mM HEPES (ácido 4-(2-hidroxietil)-1- piperazinaetanossulfônico) pH 7,4, 10 mM MgCl2, 100 mM NaCl). O composto de teste ou veículo (2,2 μL) foi adicionado em 200 μL de membranas e incubado com 20 μL de 1 nM [3H] DPCPX (8-ciclopentil-1,3- dipropilxantina) por 90 minutos a 25°C. A ligação não específica foi estimada na presença de 100 μM de R(-)-PIA ((R)-N-(1-metil-2- feniletil)adenosina). A incubação foi interrompida por filtração a vácuo em filtros GF/B pré-embebidos em 0,3% de PEI (polietilenimina) usando um coletor seguido por quatro lavagens com Tris-HCl 50 mM gelado, pH 7,4, e a radioatividade em tapetes de filtro GF/B contados em um contador de cintilação (PerkinElmer Topcount™) para determinar [3H] DPCPX especificamente ligado. A concentração final do veículo DMSO é de 1%.
[00714] Os dados são ajustados usando as rotinas de ajuste de curva não linear no software Meth-IQ (ID Business Solutions Ltd., Reino Unido). IC50 é convertido em Ki pela equação de Cheng-Prusoff:
[00715] Ki = IC50 / (1+ [L] / Kd) em que [L] é a concentração do ligante radiomarcado usado no ensaio.
4.2 Ensaio de ligação ao receptor A2A de adenosina humana
[00716] Método Geral
[00717] O composto de teste é pesado, dissolvido em DMSO para fazer uma solução estoque de 10 mM, diluído com DMSO para preparar soluções de trabalho, depois diluído 100 vezes até as concentrações indicadas. Receptores de adenosina A2.4 recombinantes humanos expressos em células HEK-293 foram usados para preparar membranas em tampão de incubação (Tris-HCl 50 mM, pH 7,4, MgCl2 10 mM, EDTA 1 mM, Adenosina Desaminase 2 U/ml). O composto de teste ou veículo (2,2 μL) foi adicionado em 200 μL de membranas e incubado com 20 μL de 50 nM [3H] CGS-21680 por 90 minutos a 25°C. A ligação não específica foi estimada na presença de 50 μM de NECA (5'-A- etilcarboxamidoadenosina). A incubação foi interrompida por filtração a vácuo em filtros GF/B pré-embebidos em 0,3% de PEI (polietilenimina) usando um coletor seguido por quatro lavagens com Tris-HCl 50 mM gelado, pH 7,4, e a radioatividade em tapetes de filtro GF/B contados em um contador de cintilação (PerkinElmer Topcount™) para determinar [3H] CGS-21680 especificamente ligado. A concentração final do veículo DMSO é de 1%.
[00718] Os dados são ajustados usando as rotinas de ajuste de curva não linear no software Meth-IQ (ID Business Solutions Ltd., Reino Unido). IC50 é convertido em Ki pela equação de Cheng-Prusoff:
[00719] Ki = IC50 / (1+ [L] / Kd) em que [L] é a concentração do ligante radiomarcado usado no ensaio.
4.3 Resultados
[00720] A atividade de inibição do receptor A2A e A1 de compostos selecionados foi avaliada usando o ensaio de ligação descrito acima nos Exemplos 4.1 e 4.2. A atividade do receptor de adenosina de referência um composto antagonista Istradefilina (CAS No. 155270-99-8) foi também medida neste ensaio.
[00721] Tabela 5: Atividade de inibição do receptor A2A e A1 de compostos exemplares.
[00722] Para inibição do receptor A2A: A: Ki < 20 nM, B: 20 nM < Ki < 200 nM, C: 200 nM < Ki < 1000nM, D: 1000 nM < Ki < 5000nM.
[00723] Para inibição do receptor A1: A: Ki < 0.1 μM, B: 0.1 μM<Ki< 1 μM, C: 1 μM<Ki< 10 μM, D: Ki > 10 μM.
[00724] Os resultados do ensaio de ligação ao receptor A2A da Tabela 5 indicam que os compostos desta divulgação podem atuar como antagonistas do receptor A2A. Vários compostos exibiram atividade potente como antagonistas duplos dos receptores A2A e A1. Veja, por exemplo, compostos 203, 206, 207, 208, 211 e 213 na Tabela 5.
EQUIVALENTES E INCORPORAÇÃO POR REFERÊNCIA
[00725] Embora a invenção tenha sido particularmente mostrada e descrita com referência a uma modalidade preferida e várias modalidades alternativas, será entendido pelos versados na técnica que várias mudanças na forma e detalhes podem ser feitas nela sem se afastar do espírito e escopo da a invenção. Portanto, deve-se entender que as modalidades descritas acima são para fins ilustrativos e não limitam a presente invenção
[00726] Todas as referências, patentes emitidas e pedidos de patente citados no corpo do presente relatório descritivo são aqui incorporados por referência em sua totalidade para todos os fins.

Claims (118)

1. Um composto caracterizadopelo fato de que é de fórmula (I): em que Z1 e Z2 são selecionados independentemente de CR e N, em que pelo menos um de Z1 e Z2 é N; R é H, (C1-C3)alquil, ou (C1-C3)alquil substituído; Y1 a Y4 são independentemente selecionados de CR10 e N, em que pelo menos dois de Y1 a Y4 são independentemente CR10; cada R10 é independentemente selecionado de H, (C1-C8)alquil, (C1-C8)alquil substituído, (C2-C8)alquenil, (C2-C8)alquenil substituído, (C2- C8)alquinil, substituído (C2-C8)alquinil, (C1-C3)haloalquil, (C1-C8)alcoxi, (C1- C8)alcoxi substituído, —CONH2, amido substituído, —NH2, amino substituído, —CO2H, ciano, halogênio, hidroxil, —NO2, —SO3H, — SO2NH2, sulfonamida substituída e tiol; Ra e Rb são, cada um, independentemente selecionados dentre H, F, (C1-C3)alquil e (C1-C3)alquil substituído, ou Ra e Rb estão ciclicamente ligados e, juntamente com o átomo de carbono ao qual estão ligados, formam um ciclopropil ou ciclopropilo substituído; e A é fenilo, fenilo substituído, piridilo ou piridilo substituído; ou um solvato, um hidrato, uma pró-droga e/ou um estereoisômero do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que: i) A é fenil ou fenil substituído com um, dois ou três grupos R20, cada R20 é independentemente selecionado de (C1-C8)alquil, (C1-C8)alquil substituído, (C2-C8)alquenil, (C2-C8)alquenil substituído , (C2-C8)alquinil, (C2-C8)alquinil substituído, (C1-C3)haloalquil, (C1-C8)alcoxi, (C1-C8)alcoxi substituído, —CONH2, amido substituído, —NH2, amino substituído, — CO2H, ciano, halogênio, hidroxila, —NO2, —SO3H, —SO2NH2, sulfonamida substituída e tiol; ou ii) A é piridil ou piridil substituído com um, dois ou três grupos R20, cada R20 é independentemente selecionado dentre (C1-C8)alquil, (C1- C8)alquil substituído, (C2-C8)alquenil, substituído (C2-C8)alquenil, (C2- C8)alquinil, (C2-C8)alquinil substituído, (C1-C3)haloalquil, (C1-C8)alcoxi, (C1- C8)alcoxi substituído, —CONH2, amido substituído, —NH2, substituído amino, —CO2H, ciano, halogênio, hidroxila, —NO2, —SO3H, —SO2NH2, sulfonamida substituída e tiol.
3. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-2, caracterizadopelo fato de que: i) Z1 é N e Z2 é CR; ou ii) Z1 é CR e Z2 é N.
4. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-3, caracterizadopelo fato de que R é H.
5. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-4, caracterizadopelo fato de que Ra e Rb são cada um H.
6. Composto, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que o composto é de fórmula (IIa) ou (lIb):em que: R1 a R9 são independentemente selecionados de H, (C1- C8)alquil, (C1-C8)alquil substituído, (C2-C8)alquenil, (C2-C8)alquenil substituído, (C2-C8)alquinil, (C2-C8)alquinil substituído, (C1- C3)haloalquil, (C1-C8)alcoxi, (C1-C8)alcoxi substituído, —CONH2, amido substituído, — NH2, amino substituído, —CO2H, ciano, halogênio, hidroxila, —NO2, — SO3H, —SO2NH2, sulfonamida substituída e tiol.
7. Composto, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que R1 a R9 são independentemente selecionados dentre H, (C1-C5)alquil, (C1-C5)alquil substituído, (C1-C3)haloalquil, (C1-C5)alcoxi, substituído (C1-C5)alcoxi, -NH2, amino substituído, halogênio e hidroxil.
8. Composto, de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que R1 a R9 são selecionados independentemente dentre H, NH2, F, CH3 e CF3.
9. Composto, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que o composto é de fórmula (IIIa) ou (IIIb): em que: R21 e R22são independentemente selecionados de H, (C1- C8)alquil, (C1-C8)alquil substituído, SO2R30 e COR30, em que R30é (C1- C8)alquil ou (C1-C8)alquil substituído.
11. Composto, de acordo com a reivindicação 9 ou 10, caracterizadopelo fato de que R5, R6, R8 e R9 são independentemente selecionados dentre H, (C1-C5)alquil, (C1-C5)alquil substituído, (C1- C3)haloalquil, (C1-C5)alcoxi , (C1-C5)alcoxi substituído, halogênio e hidroxil.
12. Composto, de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que R5, R6, R8 e R9 são selecionados independentemente dentre H, F, CH3 e CF3.
13. Composto, de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que R5, R6, R8 e R9 são cada um H.
14. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 9 a 13, caracterizadopelo fato de que: R2 a R4 são cada um H; e R1 é selecionado de H, (C1-C5)alquil, (C1-C5)alquil substituído, (C1-C3)haloalquil, (C1-C5)alcoxi, (C1-C5)alcoxi substituído, halogênio e hidroxil.
15. Composto, de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de que R1 é selecionado de H, F, CH3 e CF3.
16. Composto, de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo fato de que o composto é selecionado dentre:
17. Composto, de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que o composto é de fórmula (IVa) ou (IVb):
18. Composto, de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelo fato de que R6 é selecionado de (C1-C5)alquil, substituído (C1- C5)alquil, (C1-C3)haloalquil, (C1-C5)alcoxi, (C1-C5)alcoxi substituído, halogênio e hidroxila.
19. Composto, de acordo com a reivindicação 18, caracterizado pelo fato de que R6 é selecionado de (C1-C5)alquil, (C1-C5)alquil substituído e (C1-C3)haloalquil.
20. Composto, de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo fato de que R6 é CH3 ou CF3.
21. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 17 a 20, caracterizadopelo fato de que: R- a R4 são cada um H; e R1 é selecionado de H, (C1-C5)alquil, (C1-C5)alquil substituído, (C1-C3)haloalquil, (C1-C5)alcoxi, (C1-C5)alcoxi substituído, halogênio e hidroxil.
22. Composto, de acordo com a reivindicação 21, caracterizado pelo fato de que R1 é selecionado de H, F, CH3 e CF3.
23. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 17 a 22, caracterizadopelo fato de que o composto é selecionado dentre:
24. Composto, de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que o composto é de fórmula (Va) ou (Vb):
25. Composto, de acordo com a reivindicação 24, caracterizado pelo fato de que R5 e R9 são independentemente selecionados dentre H, (C1-C5)alquil, (C1-C5)alquil substituído, (C1-C3)haloalquil, (C1-C5)alcoxi, substituído (C1-C5)alcoxi, halogênio e hidroxil.
26. Composto, de acordo com a reivindicação 25, caracterizado pelo fato de que R5 e R9 são independentemente selecionados de H e halogênio.
27. Composto, de acordo com a reivindicação 26, caracterizado pelo fato de que R5 é F.
28. Composto, de acordo com a reivindicação 26 ou 27, caracterizadopelo fato de que R9 é F.
29. Composto, de acordo com a reivindicação 26, caracterizado pelo fato de que o composto é selecionado dentre:
30. Composto, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que o composto é de fórmula (Via) ou (VIb):
31. Composto, de acordo com a reivindicação 30, caracterizado pelo fato de que R5, R6 e R9 são independentemente selecionados dentre H, (C1-C5)alquil, (C1-C5)alquil substituído, (C1-C5)haloalquil, (C1-C5)alcoxi, substituído (C1-C5)alcóxi, -NTH2, amino substituído, halogênio e hidroxil.
32. Composto, de acordo com a reivindicação 30 ou 31, caracterizadopelo fato de que R6 é selecionado de H, (C1-C5)alquil, (CI- C5)alquil substituído e (C1-C3)haloalquil.
33. Composto, de acordo com a reivindicação 32, caracterizado pelo fato de que R6 é CH3 ou CF3.
34. Composto, de acordo com a reivindicação 32, caracterizado pelo fato de que R6 é H.
35. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 30 a 34, caracterizadopelo fato de que R5 e R9 são independentemente selecionados de H e halogênio.
36. Composto, de acordo com a reivindicação 35, caracterizado pelo fato de que R5 é F.
37. Composto, de acordo com a reivindicação 35 ou 36, caracterizadopelo fato de que R9 é F.
38. Composto, de acordo com a reivindicação 35, caracterizado pelo fato de que o composto é selecionado dentre:
39. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-38, caracterizadopelo fato de que cada R10 ou R1a R4 são independentemente selecionados dentre H, (C1-C5)alquil, (C1-C5)alquil substituído, (C1-C3)haloalquil, (C1-C5)alcoxi, (C1-C5)alcoxi substituído, - NH2, amino substituído, halogênio e hidroxil.
40. Composto, de acordo com a reivindicação 39, caracterizado pelo fato de que cada R10 ou R1 a R4 são independentemente selecionados dentre H, (C1-C5)alquil, (C1-C5)alquil substituído, (C1-C3)haloalquil e halogênio.
41. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 6-40, caracterizadopelo fato de que R1 é H.
42. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 6-40, caracterizadopelo fato de que R1 é selecionado dentre (CI- C5)alquil, (C1-C5)alquil substituído, (C1-C3)haloalquil e halogênio.
43. Composto, de acordo com a reivindicação 42, caracterizado pelo fato de que R1 é F, CH3 ou CF3.
44. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 6-43, caracterizadopelo fato de que R2 a R4 são cada um H.
45. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizadopelo fato de que o composto é de fórmula (VIIa) ou (VIIb):em que: R5 a R9 e cada R10são independentemente selecionados dentre H, (C1-C8)alquil, (C1-C8)alquil substituído, (C2-C8)alquenil, (C2-C8)alquenil substituído, (C2-C8)alquinil, substituído (C2-C8)alquinil, (C1-C3)haloalquil, (C1-C8)alcoxi, (C1-C8)alcoxi substituído, —CONH2, amido substituído, — NH2, amino substituído, —CO2H, ciano, halogênio, hidroxil, —NO2, SO3H, —SO2NH2, sulfonamida substituída e tiol.
46. Composto, de acordo com a reivindicação 45, caracterizado pelo fato de que um de Y1 a Y4 é N.
47. Composto, de acordo com a reivindicação 46, caracterizado pelo fato de que R5 a R9 e cada R10 são independentemente selecionados dentre H, (C1-C5)alquil, (C1-C5)alquil substituído, (C1-C3)haloalquil, (C1- C5)alcoxi, substituído (C1-C5)alcoxi, -NH2, amino substituído, halogênio e hidroxil.
48. Composto, de acordo com a reivindicação 47, caracterizado pelo fato de que R5 a R9 e cada R10 são selecionados independentemente dentre H, NH2, F, CH3 e CF3.
49. Composto, de acordo com a reivindicação 46, caracterizado pelo fato de que o composto é de fórmula (VIIIa) ou (VIIIb):em que: R21 e R22 são independentemente selecionados de H, (C1- C8)alquil, (C1-C8)alquil substituído, SO2R30 e COR30, em que R30é (C1- C8)alquil ou (C1-C8)alquil substituído.
50. Composto da reivindicação 49, caracterizadopelo fato de que R21 e R22 são cada H.
51. Composto, de acordo com a reivindicação 49 ou 50, caracterizadopelo fato de que R5, R6, R8 e R9 são independentemente selecionados dentre H, (C1-C5)alquil, (C1-C5)alquil substituído, (C1- C5)haloalquil, (C1-C5)alcoxi , (C1-C5)alcoxi substituído, halogênio e hidroxil.
52. Composto, de acordo com a reivindicação 51, caracterizado pelo fato de que R5, R6, R8 e R9 são selecionados independentemente dentre H, F, CH3 e CF3.
53. Composto da reivindicação 52, caracterizadopelo fato de que R5, R6, R8 e R9 são cada H.
54. Composto da reivindicação 53, caracterizadopelo fato de que o composto é selecionado de:
55. Composto, de acordo com a reivindicação 49, caracterizado pelo fato de que o composto é de fórmula (IXa) ou (IXb):
56. Composto, de acordo com a reivindicação 55, caracterizado pelo fato de que R6 é selecionado dentre (C1-C5)alquil, (C1-C5)alquil substituído, (C1-C3)haloalquil, (C1-C5)alcoxi, (C1-C5)alcoxi substituído, halogênio, e hidroxila.
57. Composto, de acordo com a reivindicação 56, caracterizado pelo fato de que R6 é selecionado dentre (C1-C5)alquil, (C1-C5)alquil substituído e (C1-C3)haloalquil.
58. Composto da reivindicação 57, caracterizadopelo fato de que R6 é CH3 ou CF3.
59. Composto, de acordo com a reivindicação 58, caracterizado pelo fato de que o composto é selecionado dentre:
60. Composto, de acordo com a reivindicação 49, caracterizado pelo fato de que o composto é de fórmula (Xa) ou (Xb):
61. Composto, de acordo com a reivindicação 60, caracterizado pelo fato de que R5 e R9 são independentemente selecionados dentre H, (C1-C5)alquil, (C1-C5)alquil substituído, (C1-C3)haloalquil, (C1-C5)alcoxi, substituído (C1-C5)alcoxi, halogênio e hidroxil.
62. Composto, de acordo com a reivindicação 61, caracterizado pelo fato de que R5 e R9 são independentemente selecionados de H e halogênio.
63. Composto, de acordo com a reivindicação 62, caracterizado pelo fato de que R5 é F.
64. Composto, de acordo com a reivindicação 62 ou 63, caracterizadopelo fato de que R9 é F.
65. Composto, de acordo com a reivindicação 62, caracterizado pelo fato de que o composto é selecionado dentre:
66. Composto, de acordo com a reivindicação 46, caracterizado pelo fato de que o composto é de fórmula (XIa) ou (Xlb):
67. Composto, de acordo com a reivindicação 66, caracterizado pelo fato de que R5, R6 e R9 são independentemente selecionados dentre H, (C1-C5)alquil, (C1-C5)alquil substituído, (C1-C3)haloalquil, (C1-C5)alcoxi, substituído (C1-C5)alcoxi, -NH2, amino substituído, halogênio e hidroxil.
68. Composto da reivindicação 66 ou 67, caracterizadopelo fato de que R6 é selecionado de H, (C1-C5) alquilo, alquilo substitução (C1C5), e haloalquilo (C1-C3).
69. Composto de acordo com a reivindicação 68, caracterizado pelo fato de que R6 é CH3 ou CF3.
70. Composto da reivindicação 68, em que R6 é H.
71. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 66 a 70, caracterizadopelo fato de que R5 e R9 são independentemente selecionados de H e halogênio.
72. Composto, de acordo com a reivindicação 71, caracterizado pelo fato de que R5 é F.
73. Composto, de acordo com a reivindicação 71 ou 72, caracterizadopelo fato de que R9 é F.
74. Composto, de acordo com a reivindicação 71, caracterizado pelo fato de que o composto é selecionado dentre:
75. Composto, de acordo com a reivindicação 45, caracterizado pelo fato de que o composto é de fórmula (XIVa) ou (XIVb): em que: Y4 é CR4 ou N; R1 a R4 são independentemente selecionados de H, (C1- C8)alquil, (C1-C8)alquil substituído, (C2-C8)alquenil, (C2-C8)alquenil substituído, (C2-C8)alquinil, substituído (C2-C8)alquinil, (C1-C3)haloalquil, (C1-C8)alcoxi, (C1-C8)alcoxi substituído, —CONH2, amido substituído, — NH2, amino substituído, —CO2H, ciano, halogênio, hidroxil, —NO2, — SO3H, —SO2NH2, sulfonamida substituída e tiol; e R21 e R22 são independentemente selecionados de H, (C1- C8)alquil, (C1-C8)alquil substituído, SO2R30 e COR30, em que R30 é (C1- C8)alquil e (C1-C8)alquil substituído.
76. Composto, de acordo com a reivindicação 75, caracterizado pelo fato de que R5, R6, R8 e R9 são independentemente selecionados dentre H, (C1-C5)alquil, (C1-C5)alquil substituído, (C1-C3)haloalquil, (C1- C5)alcoxi, substituído (C1-C5)alcoxi, halogênio e hidroxil.
77. Composto, de acordo com a reivindicação 75 ou 76, caracterizadopelo fato de que R21 e R22 são cada um H.
78. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 75 a 77, caracterizadopelo fato de que: R2 a R4 são cada um H; e R1 é selecionado de H, (C1-C5)alquil, (C1-C5)alquil substituído, (C1-C3)haloalquil, (C1-C5)alcoxi, (C1-C5)alcoxi substituído, halogênio e hidroxil.
79. Composto, de acordo com a reivindicação 78, caracterizado pelo fato de que R1 é selecionado de H, F, CH3 e CF3.
80. Composto, de acordo com a reivindicação 75, caracterizado pelo fato de que o composto é de fórmula (XVa) ou (XVb):
81. Composto, de acordo com a reivindicação 80, caracterizado pelo fato de que R5 e R9 são independentemente selecionados dentre H, (C1-C5)alquil, (C1-C5)alquil substituído, (C1-C3)haloalquil, (C1-C5)alcoxi, substituído (C1-C5)alcoxi, halogênio e hidroxil.
82. Composto, de acordo com a reivindicação 81, caracterizado pelo fato de que R5 e R9 são independentemente selecionados de H e halogênio.
83. Composto, de acordo com a reivindicação 82, caracterizado pelo fato de que R5 é F.
84. Composto, de acordo com a reivindicação 82 ou 83, caracterizadopelo fato de que R9 é F.
85. Composto da reivindicação 75, caracterizadopelo fato de que o composto é de fórmula (XVIa) ou (XVIb):
86. Composto, de acordo com a reivindicação 85, caracterizado pelo fato de que R6 é selecionado dentre (C1-C5)alquil, (C1-C5)alquil substituído, (C1-C3)haloalquil, (C1-C5)alcoxi, (C1-C5)alcoxi substituído, halogênio, e hidroxila.
87. Composto, de acordo com a reivindicação 86, caracterizado pelo fato de que R6 é selecionado dentre (C1-C5)alquil, (C1-C5)alquil substituído e (C1-C3)haloalquil.
88. Composto, de acordo com a reivindicação 87, caracterizado pelo fato de que R6 é CH3 ou CF3.
89. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 80 a 88, caracterizadopelo fato de que R1 é selecionado dentre H, (CI- C5)alquil, (C1-C5)alquil substituído, (C1-C3)haloalquil, (C1-C5)alcoxi, substituído (C1-C5)alcoxi, halogênio e hidroxil.
90. Composto, de acordo com a reivindicação 89, caracterizado pelo fato de que R1 é selecionado dentre H, F, CH3 e CF3.
91. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 75 a 90, caracterizadopelo fato de que Y4 é CH.
92. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 75 a 90, caracterizadopelo fato de que Y4 é N.
93. Composto, de acordo com a reivindicação 75, 80 ou 85, caracterizadopelo fato de que o composto é selecionado dentre:
94. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto é um composto da Tabela 1, ou um solvato, um hidrato, uma pró-droga e/ou um estereoisômero do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
95. Composição farmacêutica, caracterizadapelo fato de que compreende: um composto ou um solvato, um hidrato, uma pró-droga e/ou um estereoisômero do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-94; e um excipiente farmaceuticamente aceitável.
96. Um composto para uso na inibição ou antagonização de um receptor de adenosina A2A e/ou A1, caracterizadopelo fato de que o composto é um composto ou um solvato, um hidrato, uma pró-droga e/ou um estereoisômero do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com qualquer um das reivindicações 1-94.
97. Composição farmacêutica para uso na inibição ou antagonização de um receptor de adenosina A2A e/ou A1, caracterizado pelo fato de que a composição farmacêutica está de acordo com a reivindicação 95.
98. Método de inibição de um receptor de adenosina A2A e/ou A1, o método caracterizadopelo fato de que compreende: contatar uma amostra compreendendo o receptor de adenosina A2A e/ou A1 com uma quantidade eficaz de um composto ou um solvato, um hidrato, uma pró-droga e/ou um estereoisômero do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1- 94 para inibir o receptor de adenosina A2A e/ou A1.
99. Método, de acordo com a reivindicação 98, caracterizado pelo fato de que a amostra é in vitro.
100. Um método de antagonizar um receptor de adenosina A2A e/ou A1, caracterizadopelo fato de que o método compreendendo: entrar em contato com uma célula compreendendo o receptor de adenosina A2A e/ou A1 com uma quantidade eficaz de um composto ou um solvato, um hidrato, uma pró-droga e/ou um estereoisômero do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1- 94 para antagonizar o receptor de adenosina A2A e/ou A1.
101. Método, de acordo com a reivindicação 100, caracterizado pelo fato de que a célula está compreendida em uma amostra celular in vitro.
102. Método, de acordo com a reivindicação 100, caracterizado pelo fato de que a célula está compreendida em um sistema biológico in vivo.
103. Método de tratamento de câncer, caracterizadopelo fato de que compreende a administração a um sujeito com câncer de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto antagonista do receptor A2A e/ou A1 ou um solvato, um hidrato, uma pró-droga e/ou um estereoisômero do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 94.
104. Método, de acordo com a reivindicação 103, caracterizado pelo fato de que o câncer é um câncer de tumor sólido.
105. Método, de acordo com a reivindicação 103, caracterizado pelo fato de que o câncer é selecionado de câncer de pulmão, câncer de mama, câncer de próstata, câncer de ovário, solenoma, câncer de colo do útero, câncer de bexiga, câncer de cabeça e pescoço, carcinoma de células renais, câncer de esôfago, câncer de pâncreas, câncer de cérebro, câncer de fígado, leucemia, linfoma, melanoma, mieloma múltiplo, sarcoma de Ewing, osteossarcoma, neoplasia colorretal, colangiocarcinoma, coriocarcinoma, câncer de boca, neuroblastoma, câncer de pele, câncer testicular, tumor estromal, tumor de células germinativas e câncer de tireoide.
106. Método, de acordo com a reivindicação 105, caracterizado pelo fato de que o câncer é câncer de fígado que é carcinoma hepatocelular (HCC).
107. Método, de acordo com a reivindicação 105, caracterizado pelo fato de que o câncer é câncer de pulmão que é carcinoma de pulmão de células não pequenas (NSCLC).
108. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 103 a 107, caracterizadopelo fato de que compreende ainda a coadministração ao sujeito de um agente ativo adicional.
109. Método, de acordo com a reivindicação 108, caracterizado pelo fato de que o agente ativo adicional é selecionado a partir de agente antiangiogênese, agente anti-inflamatório, inibidor de checkpoint imunológico, inibidor de PARE, agente quimioterapêutico e agente anticancerígeno de imunidade.
110. Método, de acordo com a reivindicação 109, caracterizado pelo fato de que o agente ativo adicional é um inibidor de checkpoint imunológico selecionado de inibidor de CTLA-4, inibidores de PD-1 e inibidor de PD-L1.
111. Método, de acordo com a reivindicação 110, caracterizado pelo fato de que o inibidor de checkpoint imunológico é um anticorpo ou fragmento de anticorpo.
112. Um método de tratamento de uma doença inflamatória, caracterizadopelo fato de que compreendendo a administração a um sujeito com uma doença inflamatória de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto antagonista do receptor A2A e/ou A1 ou um solvato, um hidrato, uma pró-droga e/ou um estereoisômero do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 94.
113. Método, de acordo com a reivindicação 112, caracterizado pelo fato de que a doença inflamatória é uma doença inflamatória crônica.
114. Método, de acordo com a reivindicação 112, caracterizado pelo fato de que a doença inflamatória é uma doença inflamatória aguda.
115. Método de tratamento de uma doença do sistema nervoso central, caracterizadopelo fato de que compreende administrar a um sujeito com ou em risco de uma doença do sistema nervoso central uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto antagonista do receptor A2A e/ou A1 ou um solvato, um hidrato, uma pró-droga e /ou um estereoisômero do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 94.
116. Método, de acordo com a reivindicação 115, caracterizado pelo fato de que a doença do sistema nervoso central é selecionada de doença de Parkinson, doença de Alzheimer, esclerose lateral amiotrófica, esclerose múltipla, doença de Huntington, depressão, chizofrenia e epilepsia.
117. Método, de acordo com a reivindicação 116, caracterizado pelo fato de que a doença do sistema nervoso central é a doença de Parkinson.
118. Composto ou composição farmacêutica para uso no tratamento de uma doença selecionada de câncer, doença inflamatória e doença do sistema nervoso central, caracterizadopelo fato de que o composto está de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-94 e a composição farmacêutica está de acordo com a reivindicação 95.
119. Uso de um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-94, ou composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 95, caracterizadopelo fato de que é para a fabricação de um medicamento para o tratamento de uma doença selecionada de câncer, doença inflamatória e doença do sistema nervoso central.
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