BR122021017474B1 - Método para radiomarcação de um agente de direcionamento com grupamento funcional de quelato com um radionuclídeo de metal, e kit para radiomarcação - Google Patents
Método para radiomarcação de um agente de direcionamento com grupamento funcional de quelato com um radionuclídeo de metal, e kit para radiomarcação Download PDFInfo
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Abstract
a presente invenção se refere ao uso de inibidor de metal em reações de radiomarcação usando metais radioativos.
Description
[0001] Dividido do BR112017003710-6, depositado em 28.7.2015.
[0002] A presente invenção se refere a um inibidor de metal que melhora as produções e a confiabilidade de radiomarcação.
[0003] Recentemente, foram publicados e apresentados alguns resultados clínicos muito interessantes à base de moléculas radiomar- cadas com gálio-68 para imagiologia in vivo por PET. Estes radiofár- macos geralmente são produzidos por montagem de um agente que- lante com um agente de direcionamento, geralmente agentes de direcionamento com grupamento funcional DOTA, possibilitando, respectivamente, a reação com um radioisótopo metálico ou metal radioativo e a atividade biológica/metabólica do radiofármaco. Este isótopo diagnóstico, isto é, gálio-68, tem obtido muito interesse porque sua substituição com lutécio-177 permite trocar de uma molécula de diagnóstico para um análogo terapêutico prontamente utilizável para radioterapia direcionada. Este campo "teranóstico" (representando diagnóstico e terapêutico) está em crescimento e vai levar a maiores aprimoramentos em assistência médica especialmente em oncologia (J.Nucl.Med. 2011, 52, 841).
[0004] Entre os metais radioativos úteis para diagnóstico ou radioterapia existem: cobre-64, gálio-68, gálio-67, gálio-66, lutécio-177, ítrio-86, ítrio-90, índio-114, índio-111, escândio-47, escândio-44, es- cândio-43, zircônio-89, bismuto-213, bismuto-212, actínio-225, chum- bo-212, rênio-188, rênio-186, rubídio-82 e semelhantes.
[0005] A reação de marcação com estes metais radioativos geral- mente é realizada por quelação do metal radioativo com um agente quelante adequado em um meio de reação adequado, geralmente em um meio tamponado de modo a assegurar um pH ótimo para a reação de quelação.
[0006] No entanto, estes metais radioativos ou seus isótopos pa rentais (parent isotopes) quando emitidos pelos geradores, geralmente são produzidos por irradiação pelo cíclotron de qualquer alvos sólido ou líquidos. Devido a esta via de produção, estes metais radioativos geralmente não são puros e contêm alguns subprodutos metálicos.
[0007] A reação de quelação é dependente de um pH adequado, mas de possível competição das impurezas metálicas mencionadas acima com metais radioativos durante a reação de quelação também. Além disso, geralmente é aceito que o calor pode estimular a reação de quelação para os radiofármacos à base de metais radioativos mais comumente usados.
[0008] No estado da técnica, a presença de íons de metal que competem com metais radioativos geralmente é reduzida por purificação pré-marcação ou fracionamento do radioativo mas estas etapas adicionais representam uma perda de radioatividade resultante, ou do tempo perdido ou do próprio processo. Estas perdas podem atingir 30% da radioatividade total.
[0009] A possibilidade de quelação parcial do metal radioativo re quer, em geral, uma purificação pós-marcação final a qual permite obter um radiofármaco tendo uma pureza radioquímica que satisfaz as especificações farmacêuticas (> 90% de pureza radioquímica). Estas etapas também representam uma perda de atividade adicional que pode aumentar até 10% resultante do tempo perdido ou do próprio processo.
[0010] De acordo com processos conhecidos, ao final da radio- marcação, um agente de sequestração tendo uma afinidade particular pelo metal radioativo não reagido pode ser adicionado para quelar a porção não-reagida do isótopo. Este complexo formado pelo agente de sequestração e o metal radioativo não-reagido é em seguida descartado de modo a obter uma melhor pureza radioquímica depois da radio- marcação.
[0011] Além disso, a necessidade destas etapas de purificação pré- e pós-marcação torna esta síntese de radiofármacos marcados com metais radioativos dependente, em alguma extensão, de automação e do uso de um módulo de síntese. Além deconhecimentos técnicos, isto requer perda de tempo extra desfavorável para a performance global.
[0012] Portanto, é altamente desejável qualquer aprimoramento de modo a obter quelação rápida, direta e de elevada eficiência.
[0013] O manejo de impurezas de metais concorrentes é outro de safio. Na verdade, quaisquer espécies que iriam inibir impurezas de metal evitando ou tendo capacidade limitada para interferir negativamente sobre a reação de quelação do metal radioativo podem agir como uma armadilha para estas impurezas. Em outras palavras, este efeito inibidor traz a aparente concentração de metal concorrente, isto é, a concentração de impurezas metálicas ainda disponíveis para que- lação até um nível o qual permite altas produções e radiomarcação reprodutível. Este agente co-quelante é por definição diferente do agente quelante montado com o agente de direcionamento.
[0014] Neste contexto, é claro que existe uma necessiddade de um processo aprimorado para a preparação de complexo de metal radioativo o qual supere um ou mais dos problemas acima mencionados. Isto envolve a identificação de um meio apropriado para controlar a contaminação metálica, o que evite a necessidade de calor para estimular a reação de quelação e possibilita produções de quelação de metal radioativo superes a 90%. Este aquecimento algumas vezes é prejudicial para a estabilidade global do agente de direcionamento com grupamento funcional de quelato.
[0015] A presente invenção se refere ao uso de inibidores de metal para melhorar as produções e a confiabilidade de radiomarcação da síntese de radiotraçadores à base de metais radioativos, em que a ra- diomarcação é realizada com:
[0016] - Um agente de direcionamento com grupamento funcional de quelato, capaz de quelar o metal radioativo nas condições de radi- omarcação
[0017] - Um inibidor de metal, o qual é um agente co-quelante, ca paz de inativar metais diferentes de metal radioativo sem interferir com a quelação entre o metal radioativo e o referido agente de direcionamento com grupamento funcional de quelato, sob as condições da reação de marcação. Em outras palavras, o referido inibidor de metal é selecionado por sua capacidade para quelar metais contaminantes interferindo e competindo com a quelação do metal radioativo embora sendo na maioria das vezes incapaz de quelar o metal radioativo nas referidas condições da reação de marcação ao contrário do agente de direcionamento com grupamento funcional de quelato;
[0018] - Um metal radioativo; e
[0019] - Opcionalmente um tampão
[0020] A invenção portanto proporciona os seguintes aspectos:
[0021] Aspecto 1. Uso de um inibidor de metal para melhorar as produções e a confiabilidade de radiomarcação da síntese de radiotra- çadores à base de metais radioativos, em que a radiomarcação é realizada com:
[0022] - um agente de direcionamento com grupamento funcional de quelato, capaz de quelar o metal radioativo nas condições de radi- omarcação;
[0023] - um inibidor de metal, o qual é um agente co-quelante, ca paz de inativar metais diferentes de metal radioativo sem interferir com a quelação entre o metal radioativo e o referido agente de direcionamento com grupamento funcional de quelato, sob as condições da reação de marcação;
[0024] - um metal radioativo; e opcionalmente
[0025] - um tampão permitindo manter o pH na faixa de 3 a 8
[0026] Aspecto 2. O método de acordo com aspecto 1, em que o referido agente de direcionamento e o referido inibidor de metal estão presentes em um tampão consistindo de fosfato, nitrato, HEPES, acetato, TRIS, ascorbato, ou, citrato ou uma mistura dos mesmos.
[0027] Aspecto 3. Uso de acordo com aspecto 1 ou 2, em que o metal radioativo é selecionado do grupo compreendendo: cobre-64, gálio-68, gálio-67, gálio-66, lutécio-177, ítrio-86, ítrio-90, índio-114, ín- dio-111, escândio-47, escândio-44, escândio-43, zircônio-89, bismuto- 213, bismuto-212, actínio-225, chumbo-212, rênio-188, rênio-186, e rubídio-82; ou em que o metal radioativo não é gálio-68.
[0028] Aspecto 4. Uso de acordo com qualquer um dos aspectos 1 a 3, em que o metal radioativo é um metal ligado a uma espécie radioativa.
[0029] Aspecto 5. Uso de acordo com qualquer um dos aspectos 1 a 3, em que o metal radioativo é um fluoreto de metal à base de flúor- 18.
[0030] Aspecto 6. Uso de acordo com qualquer um dos aspectos 1 a 5, em que o grupamento funcional de quelato do agente de direcionamento é selecionado do grupo compreendendo: DOTA e seus derivados, tais como, DOTAGA, TRITA, DO3A-Nprop, BisDO3A e Tris- DO3A; DTPA e seus derivados tais como tetra-tBu-DTPA, p-SCN-Bz- DTPA, MX-DTPA e CHX-DTPA; NOTA e seus derivados, tais como TACN, TACN-TM, DTAC, H3NOKA, NODASA, NODAGA, NOTP, NOTPME, PrP9, TRAP, Trappist Pr, NOPO, TETA; quelatos de cadeia aberta tais como HBED, DFO, EDTA, 6SS, B6SS, PLED, TAME, YM103; NTP (PRHP) 3; o H2dedpa e seus derivados tais como H2dedpa-1, 2-H2dedpa, H2dp-bb-NCS, e H2dp-N-NCS; (4,6-MeO2sal) 2-BAPEN; e citrato e derivados dos mesmos.
[0031] Aspecto 7. Uso de acordo com qualquer um dos aspectos 1 a 6, em que o referido inibidor de metal é um açúcar.
[0032] Aspecto 8. Uso de acordo com qualquer um dos aspectos 1 a 7, em que o referido inibidor de metal é selecionado do grupo com-preendendo : monossacarídeos e seus derivados, dissacarídeos e seus derivados, e polissacarídeos e seus derivados e açúcares sulfatados.
[0033] Aspecto 9. Uso de acordo com qualquer um dos aspectos 1 a 8, em que o referido inibidor de metal é selecionado do grupo com-preendendo: Glicose, Frutose, Beta-ciclodextrina, D-Manose, e Açúcares sulfatados.
[0034] Aspecto 10. Uso de acordo com qualquer um dos aspectos 1 a 9, em que o referido inibidor de metal e o agente funcionalizado referido são ligados quimicamente.
[0035] Aspecto 11. Uso de acordo com qualquer um dos aspectos 1 a 10, em que o referido inibidor de metal e o agente funcionalizado referido são ligados quimicamente, através de um ligante que é instável nas condições de radiomarcação.
[0036] Aspecto 12. Uso de acordo com qualquer um dos aspectos 1 a 11, em que a radiomarcação referida é realizada em uma temperatura próxima ou igual à temperatura ambiente.
[0037] Aspecto 13. Um método para a radiomarcação de um agen te de direcionamento com grupamento funcional de quelato com um radionuclídeo de metal, compreendendo as etapas de:
[0038] a) fornecimento de um agente de direcionamento com gru- pamento funcional de quelato, capaz de quelar o metal radioativo nas condições de radiomarcação;
[0039] b) adição de um inibidor de metal ao referido agente de di recionamento de a), o referido inibidor de metal sendo um agente co- quelante, capaz de inativar metais diferentes de metal radioativo sem interferir com a quelação entre o metal radioativo e o referido agente de direcionamento com grupamento funcional de quelato, sob as condições da reação de marcação; e
[0040] c) adição de um metal radioativo à mistura de a) e b).
[0041] Aspecto 14. O método de acordo com aspecto 13, em que o referido agente de direcionamento e o referido inibidor de metal estão presentes em um tampão permitindo manter o pH na faixa de 3 a 8
[0042] Aspecto 15. O método de acordo com aspecto 13 ou 14, em que o referido agente de direcionamento e o referido inibidor de metal estão presentes em um tampão consistindo de fosfato, nitrato, HEPES, acetato, TRIS, ascorbato, citrato ou uma mistura dos mesmos.
[0043] Aspecto 16. O método de acordo com qualquer um dos as pectos 13 a 15, em que a reação de radiomarcação é realizada em uma temperatura de abaixo de 50°C, de modo preferencial em temperatura ambiente (por exemplo, de entre 20 e 30°C).
[0044] Aspecto 17. O método de acordo com qualquer um dos as pectos 13 a 16, em que a radiomarcação é realizada em um pH compreendido entre 3 e 8, de modo preferencial entre 3,5 e 7,5, de modo mais preferencial entre 3,5 e 7.
[0045] Aspecto 18. O método de acordo com qualquer um dos as pectos 13 a 17, em que o metal radioativo é selecionado do grupo compreendendo: cobre-64, gálio-68, gálio-67, gálio-66, lutécio-177, ítrio-86, ítrio-90, índio-114, índio-111, escândio-47, escândio-44, es- cândio-43, zircônio-89, bismuto-213, bismuto-212, actínio-225, chum- bo-212, rênio-188, rênio-186, e rubídio-82; ou em que o metal radioativo não é gálio-68.
[0046] Aspecto 19. O método de acordo com qualquer um dos aspectos 13 a 18, em que o metal radioativo é um metal ligado a uma espécie radioativa.
[0047] Aspecto 20. O método de acordo com qualquer um dos aspectos 13 a 18, em que o metal radioativo é um fluoreto de metal à base de flúor-18.
[0048] Aspecto 21. O método de acordo com qualquer um dos as pectos 13 a 20, em que o grupamento funcional de quelato do agente de direcionamento é selecionado do grupo compreendendo: DOTA e seus derivados, tais como, DOTAGA, TRITA, DO3A-Nprop, BisDO3A e TrisDO3A; DTPA e seus derivados tais como tetra-tBu-DTPA, p- SCN-Bz-DTPA, MX-DTPA e CHX-DTPA; NOTA e seus derivados, tais como TACN, TACN-TM, DTAC, H3NOKA, NODASA, NODAGA, NOTP, NOTPME, PrP9, TRAP, Trappist Pr, NOPO, TETA; quelatos de cadeia aberta tais como HBED, DFO, EDTA, 6SS, B6SS, PLED, TAME, YM103; NTP (PRHP) 3; o H2dedpa e seus derivados tais como H2dedpa-1, 2-H2dedpa, H2dp-bb-NCS, e H2dp-N-NCS; (4,6-MeO2sal) 2-BAPEN; e citrato e derivados dos mesmos.
[0049] Aspecto 22. O método de acordo com qualquer um dos aspectos 13 a 21, em que o referido inibidor de metal é um açúcar.
[0050] Aspecto 23. O método de acordo com qualquer um dos as pectos 13 a 22, em que o referido inibidor de metal é selecionado do grupo compreendendo : monossacarídeos e seus derivados, dissaca- rídeos e seus derivados, e polissacarídeos e seus derivados e açúcares sulfatados.
[0051] Aspecto 24. O método de acordo com qualquer um dos as pectos 13 a 23, em que o referido inibidor de metal é selecionado do grupo compreendendo: Glicose, Frutose, Beta-ciclodextrina, D- Manose, e açúcares sulfatados.
[0052] Aspecto 25. O método de acordo com qualquer um dos as pectos 13 a 24, em que o referido inibidor de metal e o agente funcio- nalizado referido são ligados quimicamente.
[0053] Aspecto 26. O método de acordo com qualquer um dos as pectos 13 a 25, em que o referido inibidor de metal e o agente funcio- nalizado referido são ligados quimicamente, através de um ligante que é instável nas condições de radiomarcação.
[0054] Aspecto 27. Um agente de direcionamento com grupamen to funcional de quelato radiomarcado obtido pelo método de acordo com qualquer um dos aspectos 13 a 26.
[0055] Aspecto 28. Um kit de radiomarcação compreendendo:
[0056] - um agente de direcionamento com grupamento funcional de quelato, capaz de quelar o metal radioativo nas condições de radi- omarcação;
[0057] - um inibidor de metal, o qual é um agente co-quelante, ca paz de inativar metais diferentes de metal radioativo sem interferir com a quelação entre o metal radioativo e o referido agente de direcionamento com grupamento funcional de quelato, sob as condições da reação de marcação;
[0058] - um metal radioativo; e opcionalmente
[0059] - um tampão. permitindo manter o pH na faixa de 3 a 8
[0060] Aspecto 29. O kit de acordo com aspecto 28, em que o re ferido agente de direcionamento e o referido inibidor de metal estão presentes em um tampão consistindo de fosfato, nitrato, HEPES, acetato, TRIS, ascorbato, citrato ou uma mistura dos mesmos.
[0061] Aspecto 30. O kit de acordo com aspecto 28 ou 29, em que o metal radioativo é selecionado do grupo compreendendo: cobre-64, gálio-68, gálio-67, gálio-66, lutécio-177, ítrio-86, ítrio-90, índio-114, ín- dio-111, escândio-47, escândio-44, escândio-43, zircônio-89, bismuto- 213, bismuto-212, actínio-225, chumbo-212, rênio-188, rênio-186, e rubídio-82; ou em que o metal radioativo não é gálio-68.
[0062] Aspecto 31. O kit de acordo com qualquer um dos aspectos 28 a 30, em que o metal radioativo é um metal ligado a uma espécie radioativa.
[0063] Aspecto 32. O kit de acordo com qualquer um dos aspectos 28 a 31, em que o metal radioativo é um fluoreto de metal à base de flúor-18.
[0064] Aspecto 33. O kit de acordo com qualquer um dos aspectos 28 a 32, em que o grupamento funcional de quelato do agente de dire-cionamento é selecionado do grupo compreendendo: DOTA e seus derivados, tais como, DOTAGA, TRITA, DO3A-Nprop, BisDO3A e TrisDO3A; DTPA e seus derivados tais como tetra-tBu-DTPA, p-SCN- Bz-DTPA, MX-DTPA e CHX-DTPA; NOTA e seus derivados, tais como TACN, TACN-TM, DTAC, H3NOKA, NODASA, NODAGA, NOTP, NOTPME, PrP9, TRAP, Trappist Pr, NOPO, TETA; quelatos de cadeia aberta tais como HBED, DFO, EDTA, 6SS, B6SS, PLED, TAME, YM103; NTP (PRHP) 3; o H2dedpa e seus derivados tais como H2dedpa-1, 2-H2dedpa, H2dp-bb-NCS, e H2dp-N-NCS; (4,6-MeO2sal) 2-BAPEN; e citrato e derivados dos mesmos.
[0065] Aspecto 34. O kit de acordo com qualquer um dos aspectos 28 a 33, em que o referido inibidor de metal é um açúcar.
[0066] Aspecto 35. Uso de acordo com qualquer um dos aspectos 28 a 34, em que o referido inibidor de metal é selecionado do grupo compreendendo: monossacarídeos e seus derivados, dissacarídeos e seus derivados, e polissacarídeos e seus derivados e açúcares sulfatados.
[0067] Aspecto 36. Uso de acordo com qualquer um dos aspectos 28 a 35, em que o referido inibidor de metal é selecionado do grupo compreendendo: Glicose, Frutose, Beta-ciclodextrina, D-Manose, e açúcares sulfatados.
[0068] Aspecto 37. O kit de acordo com qualquer um dos aspectos 28 a 36, em que o referido inibidor de metal e o agente funcionalizado referido são ligados quimicamente.
[0069] Aspecto 38. O kit de acordo com qualquer um dos aspectos 28 a 37, em que o referido inibidor de metal e o agente funcionalizado referido são ligados quimicamente, através de um ligante que é instável nas condições de radiomarcação.
[0070] Aspecto 39. O kit de acordo com qualquer um dos aspectos 28 a 38, em que o referido agente de direcionamento com grupamento funcional de quelato e inibidor de metal são liofilizados.
[0071] Conforme usado aqui, neste requerimento de patente, as formas no singular "um", "uma", e "o", "a" incluem tanto referentes no singular quanto no plural a menos que o contexto claramente dite de modo diverso.
[0072] Os termos "compreendendo", "compreende" e "composto de" conforme usado aqui, neste requerimento de patente, são sinônimos com "incluindo", "inclui" ou "contendo", "contém", e são inclusivos ou abertos e não excluem adicionais, membros, elementos ou etapas do método não mencionados. Os termos também englobam "consistindo de" e "consistindo essencialmente de".
[0073] A menção de faixas numéricas por pontos de extremidade inclui todos os números e frações subordinados dentro das respectivas faixas, bem como os pontos de extremidade mencionados.
[0074] O termo "cerca de" conforme usado aqui, neste requeri mento de patente, quando se refere a um valor mensurável tal como um parâmetero, uma quantidade, uma duração temporal, e semelhantes, pretende englobar variações do e a partir do valor especificado, em particular variações de +/-10% ou menos, de modo preferencial de +/-5% ou menos, de modo mais preferencial de +/-1% ou menos, e de modo ainda mais preferencial de +/-0,1% ou menos do e a partir do valor especificado, enquanto as variações referidas são apropriadas para realizar a invenção revelada. Deve ser entendido que o valor ao qual o modificador "cerca de" se refere o próprio também é revelado especificamente, e de modo preferencial.
[0075] Enquanto que o termo "um ou mais", tais como um ou mais membros de um grupo de membros, é claro per se, por meio de exemplificação adicional, o termo engloba entre outros uma referência a qualquer um dos membros referidos, ou a quaisquer dois ou mais dos membros referidos, tal como, por exemplo, quaisquer >3, >4, >5, >6 ou >7 etc. dos membros referidos, e até todos os membros referidos.
[0076] Todos os documentos citados na presente especificação são por este incorporados por meio de referência em sua totalidade.
[0077] A menos que especificado de modo diverso, todos os ter mos usados na revelação da invenção, inclusive termos técnicos e científicos, têm o significado conforme comumente entendido por alguém com conhecimento regular na arte à qual pertence esta invenção. A título de orientação adicional, podem ser incluídas definições de termos para melhor entender o ensinamento da presente invenção.
[0078] Nas passagens que se seguem, diferentes aspectos ou modalidades da invenção são definidos em mais detalhes. Cada aspecto ou modalidade definudi deste modo pode ser combinado com cada um dos outros aspectos ou modalidades a menos que declarado de modo diverso. Em particular, cada característica indicada como sendo preferencial ou vantajosa em uma modalidade pode ser combinada com qualquer outra modalidade ou modalidades indicadas como sendo preferenciais ou vantajosas.
[0079] A presente invenção supera um ou mais dos problemas identificados e observados no estado da arte e permite a radiomarca- ção direta de alguns agentes de direcionamento com grupamento funcional de quelato com metal radioativo.
[0080] A presente invenção se refere ao uso de um inibidor de me tal para melhorar as produções e a confiabilidade de radiomarcação da síntese de radiotraçadores à base de metais radioativos, a radiomar- cação sendo realizada com:
[0081] - Um agente de direcionamento com grupamento funcional de quelato, capaz de quelar o metal radioativo nas condições de radi- omarcação;
[0082] - Um inibidor de metal, o qual é um agente co-quelante, ca paz de inativar metais diferentes de metal radioativo sem interferir com a quelação entre o metal radioativo e o referido agente de direcionamento com grupamento funcional de quelato, sob as condições da reação de marcação. Em outras palavras, o referido inibidor de metal é selecionado por sua capacidade para quelar metais contaminantes interferindo e competindo com a quelação do metal radioativo embora sendo na maioria das vezes incapaz de quelar o metal radioativo nas referidas condições da reação de marcação ao contrário do agente de direcionamento com grupamento funcional de quelato;
[0083] - Um metal radioativo; e
[0084] - Opcionalmente um tampão.
[0085] Além do mais, os presentes inventores verificaram que um inibidor de metal pode ser usado no método de radiomarcação para neutralizar, no mínimo parcialmente, espécies interferentes e permite que o metal radioativo reaja com o agente de direcionamento com grupamento funcional de quelato. Estes inibidores de metal podem remover temporariamente ou permanentemente metais que competem com metal radioativo para a reação com o agente de direcionamento com grupamento funcional de quelato. O inibidor de metal referido é portanto incapaz de quelar o metal radioativo nas referidas condições da reação de marcação, porém quela outros metais que interferem com a quelação de metal radioativo pelo agente de direcionamento com grupamento funcional de quelato. A presença de inibidores de metal durante a reação de radiomarcação proporciona uma alternativa vantajosa para as abordagens correntes para manejar a presença de impurezas metálicas tal como aumentando a quantidade de agente de direcionamento com grupamento funcional de quelato ou o pré- tratamento do elutriado do gerador, uma vez que estas etapas de purificação adicionais consomen tempo (e radioatividade).
[0086] Os aspectos conforme descrito aqui, neste requerimento de patente, vantajosamente permitem obter uma produção de quelação apropriada, particularmente acima de 90 %, e portanto uma pureza radioquímica suficiente sem qualquer purificação preliminar ou final adicional.
[0087] A presença de um agente de direcionamento com grupa mento funcional de quelato, opcionalmente um tampão e um inibidor de metal no meio de marcação vantajosamente permite transferir diretamente o metal radioativo para o agente de direcionamento e realizar a reação de radiomarcação sem a necessidade de qualquer operação ou purificação anterior ou subsequente.
[0088] Além disso, todos os componentes do kit conforme descrito aqui, neste requerimento de patente, podem ser completamente liofili- zados ou congelados o que assegura uma vida útil mais longa.
[0089] Deste modo, as principais vantagens da invenção conforme revelado aqui, neste requerimento de patente, que diferenciam do estado da -técnica são:
[0090] - A possibilidade de radiomarcação sem a necessidade de um sintetizador automatizado;
[0091] - A possibilidade de uma radiomarcação sem a necessida- de de aquecimento;
[0092] - A presença de um inibidor de metal o qual vantajosamente permite o uso de menos agente de direcionamento com grupamento funcional de quelato e permite a implementação de síntese de radio- fármacos de preço mais acessível; e
[0093] - A presença de um inibidor de metal o qual vantajosamente permite aumentar a produção de radiomarcação.
[0094] Os inibidores de metal usados na presente invenção são selecionados por sua capacidade para bloquear os metais concorrentes na reação de radiomarcação sem inibir os íons de metais radioativos em sua reação de quelação com o agente de direcionamento com grupamento funcional de quelato. Na verdade, estes inibidores de metal não devem interferir negativamente sobre a reação de radiomarca- ção principal ou levar à formação de espécies radiomarcadas secundárias. Em outras palavras os inibidores de metal devem ter uma capacidade limitada ou nenhuma capacidade para formar complexo com metal radioativo nas condições usadas para a reação de radiomarca- ção. Limitada significa no mínimo 100 vezes menos do que o agente quelante usado para a radiomarcação do agente de direcionamento com grupamento funcional de quelato.
[0095] É interessante notar que a função dos inibidores de metal na presente invenção é o oposto da função dos agentes de sequestra- ção usados na arte anterior. Na verdade, de acordo com métodos conhecidos, ao final da reação de marcação, um agente de sequestração tendo uma afinidade particular, por exemplo, pelo gálio radioativo pode ser adicionado para quelar a porção não reagida do isótopo, ao passo que, de acordo com a presente invenção um agente capaz de reduzir a competição de impurezas metálicas diferentes do metal radioativo é adicionado no início da reação.
[0096] Conforme usado aqui, neste requerimento de patente, um "inibidor de metal" se refere a qualquer molécula capaz de interagir com, ou metais concorrentes, ou a porção quelante do agente de direcionamento com grupamento funcional de quelato ou com metal radioativo diretamente, para inibir totalmente ou parcialmente a quelação do agente de direcionamento com grupamento funcional de quelato os referidos metais concorrentes e/ou promover a quelação do metal radioativo pelo referido agente de direcionamento.
[0097] Os inibidores de metal de modo preferencial são seleciona dos entre o grupo de açúcares. Açúcares usados como agentes inibidores de metal no kit da invenção podem ser monossacarídeos ou derivados de monossacarídeos tais como tetracetose, pentacetose, he- xacetose, tetrose, pentose, hexose, D-manose, D-frutose, e derivados; e/ou dissacarídeos e seus derivados tais como maltose e seus derivados; e/ou polissacarídeos e seus derivados tais como dextrinas, ciclo- dextrinas, açúcares sulfatados, celulose e derivados da mesma.
[0098] De modo preferencial, o inibidor de metal está presente no kit conforme descrito aqui, neste requerimento de patente, em quantidades micromolares, de modo preferencial em quantidades nanomola- res, de modo preferencial em uma quantidade de menos de 500 nanomolar, de modo ainda mais preferencial em uma quantidade de menos de 100 nanomoles.
[0099] O agente inibitório de metal também pode ser ligado quimi camente ao agente de direcionamento com grupamento funcional de quelato. Esta ligação química pode ser ou não uma ligação lábil sob as condições de radiomarcação com o agente de direcionamento com grupamento funcional de quelato na mesma maneira como nas condições de radiomarcação é formado e liberado in situ o inibidor de metal.
[00100] Conforme usado aqui, neste requerimento de patente, um "agente de direcionamento com grupamento funcional de quelato" se refere a um agente de direcionamento capaz de ser marcado com um radioisótopo tal como por exemplo, metal radioativo, por meio de um agente de quelação ao qual este agente de direcionamento é ligado.
[00101] Agentes de quelação preferenciais para a funcionalização de um agente de direcionamento a ser radiomarcado com metais radioativos são aqueles os quais formam complexos estáveis no mínimo por um tempo suficiente para estudos de diagnóstico usando agentes de direcionamento radiomarcados. Agentes quelantes adequados incluem aminas alifáticas, aminas lineares ou macrocíclicas tais como aminas macrocíclicas com aminas terciárias. Apesar destes exemplos de agentes quelantes adequados não serem limitados, de modo preferencial incluem o DOTA e seus derivados, tais como, DOTAGA, TRITA, DO3A-Nprop, BisDO3A e TrisDO3A; DTPA e seus derivados tais como tetra-tBu-DTPA, p-SCN-Bz-DTPA, MX-DTPA e CHX-DTPA; NOTA e seus derivados, tais como TACN, TACN-TM, DTAC, H3NOKA, NODASA, NODAGA, NOTP, NOTPME, PrP9, TRAP, Trappist Pr, NO- PO, TETA; quelatos de cadeia aberta tais como HBED, DFO, EDTA, 6SS, B6SS, PLED, TAME, YM103; NTP (PRHP) 3; o H2dedpa e seus derivados tais como H2dedpa-1, 2-H2dedpa, H2dp-bb-NCS, e H2dp- N-NCS; (4,6-MeO2sal) 2-BAPEN; e citrato e derivados dos mesmos.
[00102] O agente de direcionamento com grupamento funcional de quelato pode ser um peptídeo, por exemplo, um peptídeo compreendendo 2 a 20 aminoácidos, um polipeptídeo, uma proteína, uma vitamina, um sacarídeo, por exemplo, um monossacarídeo ou um polissa- carídeo, um anticorpo, ácido nucléico, um aptâmero, um oligonucleotí- deo anti-sentido, ou uma molécula orgânica.
[00103] Os agentes de direcionamento com grupamento funcional de quelato conforme descrito aqui, neste requerimento de patente, de modo preferencial têm uma capacidade de direcionamento biológico. Exemplos não-limitantes de agentes de direcionamento adequados incluem moléculas que têm por alvo receptores do VEGF, análogos da bombesina ou moléculas que têm por alvo os receptores da GRP, moléculas que têm por alvo os receptores da somatostatina, RGD peptí- deos ou moléculas que têm por alvo αvβ3 e αvβ5 , anexina V ou moléculas que têm por alvo o processo apoptótico, moléculas que têm por alvo os receptores estrogênicos, biomoléculas que têm por alvo a placa ... Mais geralmente, uma lista de moléculas de direcionamento, orgânicas ou não, funcionalizadas por um agente quelante pode ser encontrada no journal of Velikyan et al., Theranostic 2014, Vol. 4, Issue 1 "Prospective of 68Ga-Radiopharmaceutical Development."
[00104] O termo "metal radioativo" conforme usado aqui, neste requerimento de patente, para marcação radioativa do um ou mais agentes de direcionamento funcionalizados engloba todos os íons de metais radioativos adequados para uso em imagiologia médica ou terapia com radionuclídeos. Os metais radioativos são tipicamente radioisóto- pos ou radionuclídeos tais como: cobre-64, gálio-68, gálio-67, gálio-66, lutécio-177, ítrio-86, ítrio-90, índio-114, índio-111, escândio-47, escân- dio-44, escândio-43, zircônio-89, bismuto-213, bismuto-212, actínio- 225, chumbo-212, rênio-188, rênio-186, rubídio-82 e semelhantes. Muitos destes radionuclídeos são emitidos a partir de subprodutos de reatores nucleares, acelerador de partículas (cyclotron) ou a partir de seu gerador de radionuclídeos específicos. Em uma modalidade, o metal radioativo não é gálio-68.
[00105] O termo "metal radioativo" conforme usado aqui, neste requerimento de patente, para marcação radioativa do um ou mais agentes de direcionamento funcionalizados também engloba metal ligado a uma espécie radioativa tais como por exemplo, fluoretos metálicos à base de Flúor-18.
[00106] Depois da adição da solução de metal radioativo ao inibidor de metal e ao agente de direcionamento com grupamento funcional de quelato, opcionalmente contendo um tampão, a solução obtida é dei- xada para a reação de radiomarcação por um curto período de tempo, em particular entre cerca de 2 minutos e cerca de 60 minutos, de modo preferencial a partir de cerca de 2 minutos até cerca de 30 minutos, por exemplo, por cerca de 15 minutos.
[00107] A invenção também revela um agente de direcionamento radiomarcado com metal radioativo, obtido por um método conforme descrito aqui, neste requerimento de patente.
[00108] Uma solução de 1850 MBGa-68 de 6(Eckert & Ziegler) é elutriada com 5 mL de HCl a 0,1 M (grau Ultrapure) diretamente dentro de um frasco contendo 150 mg de acetato de sódio (grau Ultrapure) liofilizado, 240 μl de HCl 3M (grau Ultrapure), 760 μl de Milli-Q e 50 μg de NODAGA-NOC liofilizado. O frasco foi deixado por 10 min em temperatura ambiente. O produto é obtido com uma pureza radioquímica de 64% de acordo com análise por TLC do meio de reação. De modo similar ao que foi feito no Exemplo 1 diferentes combinações foram testadas e estão resumidas na tabela abaixo:
[00108] O referido agente de direcionamento e o referido inibidor de metal estavam presentes em um tampão consistindo de fosfato, nitrato, HEPES, acetato, TRIS, ascorbato, ou citrato, ou uma mistura dos mesmos.
Claims (16)
1. Método para radiomarcação de um agente de direciona-mento com grupamento funcional de quelato com um radionuclídeo de metal, caracterizado pelo fato de que compreende as etapas de: (a) fornecer um agente de direcionamento com grupamento funcional de quelato, capaz de quelar o metal radioativo nas condições de radiomarcação, sendo que o grupamento funcional de quelato do agente de direcionamento é selecionado do grupo compreendendo: DOTA, NODAGA, NOTP, HBED, DFO, EDTA, 6SS, B6SS, PLED, TAME, YM103 e H2dedpa; (b) adicionar um inibidor de metal ao referido agente de di-recionamento de (a), o referido inibidor de metal sendo um agente co- quelante selecionado do grupo compreendendo: monossacarídeos e beta-ciclodextrina, capaz de inativar metais diferentes de metal radioativo sem interferir com a quelação entre o metal radioativo e o referido agente de direcionamento com grupamento funcional de quelato, sob as condições da reação de marcação, o referido inibidor de metal não estando quimicamente ligado ao referido agente de direcionamento com grupamento funcional de quelato; e (c) adicionar um metal radioativo à mistura de (a) e (b) em um tampão de acetato permitindo manter o pH na faixa de 3 a 7, sendo que o referido agente de direcionamento é selecionado do grupo compreendendo: um polipeptídeo, um anticorpo, um nanocorpo, um diacorpo, um fragmento de anticorpo, um ácido nucléi- co, um aptâmero, um oligonucleotídeo antisenso, e uma molécula orgânica.
2. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o referido inibidor de metal está presente em quanti-dades micromolares, de modo preferencial em quantidades nanomola- res.
3. Método, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracteri-zado pelo fato de que a reação de radiomarcação é realizada em uma temperatura de abaixo de 50°C, de modo preferencial em temperatura ambiente (por exemplo, de entre 20 e 30°C).
4. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que a radiomarcação é realizada em um pH compreendido entre 3 e 8, de modo preferencial entre 3,5 e 7,5, de modo mais preferencial entre 3,5 e 7.
5. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 10 a 4, caracterizado pelo fato de que o metal radioativo é selecionado do grupo compreendendo: cobre-64, gálio-68, gálio-67, gálio-66, luté- cio-177, índio-114, índio-111, escândio-47, escândio-44, escândio-43 e zircônio-89.
6. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que o referido agente alvo é um anticorpo ou fragmento do mesmo.
7. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que o referido quelante é DFO.
8. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que o referido inibidor de metal é se-lecionado do grupo compreendendo: Glicose, Frutose, Beta- ciclodextrina e D-Manose.
9. Método, de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que o referido inibidor de metal é D-manose.
10. Kit para radiomarcação para uso em um método, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado pelo fato de que compreende: - um agente de direcionamento com grupamento funcional de quelato, capaz de quelar o metal radioativo nas condições de radi-omarcação, sendo que o grupamento funcional de quelato do agente de direcionamento é selecionado do grupo compreendendo: DOTA, NOTA, NODAGA, NOTP, HBED, DFO, EDTA, 6SS, B6SS, PLED, TAME, YM103 e H2dedpa; - um inibidor de metal, o qual é um agente co-quelante se-lecionado do grupo compreendendo: monossacarídeos e betaciclodex- trina, capaz de inativar metais diferentes de metal radioativo sem inter-ferir com a quelação entre o metal radioativo e o referido agente de direcionamento com grupamento funcional de quelato, sob as condições da reação de marcação, o referido inibidor de metal não estando quimicamente ligado ao referido agente de direcionamento com gru-pamento funcional de quelato; - um metal radioativo; e - um tampão de acetato permitindo manter o pH na faixa de 3 a 7, sendo que o referido agente de direcionamento é selecionado do grupo compreendendo: um polipeptídeo, um anticorpo, um nanocorpo, um diacorpo, um fragmento de anticorpo, um ácido nucléi- co, um aptâmero, um oligonucleotídeo antisenso, e uma molécula orgânica.
11. Kit, de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que o referido inibidor de metal está presente em quantidades micromolares, de modo preferencial em quantidades nanomolares.
12. Kit, de acordo com a reivindicação 10 ou 11, caracteri-zado pelo fato de que o metal radioativo é selecionado do grupo com-preendendo: cobre-64, gálio-68, gálio-67, gálio-66, lutécio-177, índio- 114, índio-111, escândio-47, escândio-44, escândio-43 e zircônio-89.
13. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 10 a 12, caracterizado pelo fato de que o agente alvo é um anticorpo ou fragmento do mesmo.
14. Método, de acordo com qualquer uma das reivindica ções 10 a 13, caracterizado pelo fato de que o referido quelante é DFO.
15. Kit, de acordo com qualquer uma das reivindicações 20 a 24, caracterizado pelo fato de que o referido inibidor de metal é sele-cionado do grupo compreendendo: Glicose, Frutose, Beta-ciclodextrina e D-Manose.
16. Kit, de acordo com qualquer uma das reivindicações 10 a 15, caracterizado pelo fato de que o referido agente de direcionamento com grupamento funcional de quelato e inibidor de metal são liofilizados.
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