BR122020008941B1 - Combinações compreendendo moduladores alostéricos positivos ou agonistas ortostéricos do receptor glutamatérgico metabotrópico do subtipo 2, composição farmacêutica, e seus usos - Google Patents

Abstract

A presente invenção refere-se a combinações compreendendo um modulador alostérico positivo ("PAM") do receptor glutamatérgico metabotrópico do subtipo 2 ("mGluR2") ou um seu sal farmaceuticamente aceitável ou solvato, ou um composto agonista ortostérico do receptor glutamatérgico metabotrópico do subtipo 2 ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, e um ligante da proteína de vesícula sináptica 2A ("SV2A").

Description

Dividido do BR112016016390-7, depositado em 20.01.2015. ÁREA DA INVENÇÃO

[001] A presente invenção refere-se a combinações compreen dendo um modulador alostérico positivo ("PAM") do receptor glutama- térgico metabotrópico do subtipo 2 ("mGluR2") ou um seu sal farma- ceuticamente aceitável ou solvato, ou um composto agonista ortostéri- co do receptor glutamatérgico metabotrópico do subtipo 2 ou um seu sal farmaceuticamente aceitável ou solvato, e um ligante da proteína de vesícula sináptica 2A ("SV2A").

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

[002] A epilepsia descreve uma condição na qual uma pessoa tem convulsões recorrentes devido a um processo subjacente, crônico. A epilepsia se refere a um fenômeno crônico ao invés de uma entidade de doença única, uma vez que existem muitas formas e causas da epilepsia. Usando uma definição de epilepsia como duas ou mais convulsões não provocadas, a incidência de epilepsia é estimada a aproximadamente 0,3 a 0,5 por centro em diferentes populações globalmente, com a prevalência da epilepsia estimada a 5 a 10 pessoas por 1000.

[003] Um passo essencial na avaliação e gestão de um paciente com uma convulsão é determinar o tipo de convulsão que ocorreu. A principal característica que distingue as diferentes categorias de convulsões é se a atividade da convulsão é parcial (sinônimo de focal) ou generalizada.

[004] As convulsões parciais são aquelas nas quais a atividade da convulsão está restrita a áreas discretas do córtex cerebral. Se a consciência for totalmente conservada durante a convulsão, as manifestações clínicas são consideradas relativamente simples e a convulsão é denominada uma convulsão simples-parcial. Se a consciência foi afetada, a convulsão é denominada uma convulsão complexa- parcial. Um subgrupo adicional importante compreende aquelas convulsões que começam como convulsões parciais e depois se espalham difusamente ao longo do córtex, que são conhecidas como convulsões parciais com generalização secundária.

[005] As convulsões generalizadas envolvem regiões difusas do cérebro simultaneamente de um modo bilateralmente simétrico. As convulsões de ausência ou tipo pequeno mal são caracterizadas por lapsos breves, súbitos de consciência sem perda de controle da postura. As convulsões de ausência atípicas incluem tipicamente uma duração mais longa no lapso de consciência, início e cessação menos abruptos, e sinais motores mais óbvios que podem incluir características focais ou lateralizantes. As convulsões tônicas-clônicas ou tipo grande mal, o principal tipo de convulsões generalizadas, são caracterizadas por início abrupto, sem aviso. A fase inicial da convulsão é contração usualmente tônica dos músculos, respiração afetada, uma intensificação marcada do tônus simpático levando a frequência cardíaca, pressão sanguínea, e tamanho pupilar aumentados. Após 10-20 s, a fase tônica da convulsão evolui tipicamente para a fase clônica, produzida pela sobreposição de períodos de relaxação muscular na contração dos músculos tônicos. Os períodos de relaxação aumentam progressivamente até o final da fase ictal, que dura usualmente não mais do que 1 min. A fase pós-ictal é caracterizada por apatia, flacidez muscular, e salivação excessiva que pode causar respiração estridulosa e obstrução parcial das vias aéreas. As convulsões atônicas são caracterizadas por perda súbita do tônus muscular postural durante 1-2 s. A consciência é brevemente afetada, mas não existe usualmente confusão pós-ictal. As convulsões mioclônicas são caracterizadas por uma contração muscular súbita e breve que pode envolver uma parte do corpo ou o corpo inteiro.

[006] A proteína de vesícula sináptica 2A ("SV2A") foi identificada como um alvo anticonvulsante de amplo espectro em modelos de epilepsia parcial e generalizada. Estudos realizados em modelos animais e tecido humano sugerem que mudanças na expressão de SV2A estão implicadas na epilepsia (para uma revisão ver por exemplo: (a) Mendoza-Torreblanca et al. "Synaptic vesicle protein 2A: basic facts and role in synaptic function" European Journal of Neuroscience 2013, pp. 1-11; (b) Kaminski RM, et al. "Targeting SV2A for Discovery of Antiepileptic Drugs". Em: Noebels JL, Avoli M, Rogawski MA, et al., editores. Jasper's Basic Mechanisms of the Epilepsies [Internet]. 4a edição. Bethesda (MD): National Center for Biotechnology Information (EUA); 2012. Disponível a partir de:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK98183/).

[007] O papel exato de SV2A permanece confuso mas estudos sugerem que mudanças na expressão de SV2A afetam a função si- náptica (Nowack et al. "Levetiracetam reverses synaptic deficits produced by overexpression of SV2A" PLoS One 2011, Volume 6 (12), e29560). Foi também sugerido que SV2A é um jogador-chave na exo- citose e está envolvida na neutrotransmissão (Crowder et al. "Abnormal neurotransmission in mice lacking synaptic vesicle protein 2A (SV2A)" Proc Nat Acad Sci USA 1999, 96, pp. 15268-15273) e estudos em camundongos nocaute sugerem que a falta de SV2A resulta em um desequilíbrio entre a neurotransmissão glutamatérgica e GABAér- gica (Venkatesan et al. "Altered balance between excitatory and inhibitory inputs onto CA pyramidal neurons from SV2A-deficient but not SV2B-deficient mice" J Neurosci Res 2012, 90, pp. 2317-2327). A ex pressão diminuída de SV2A pode ser uma consequência da atividade da convulsão e pode estar envolvida na progressão da epilepsia (van Vliet et al. "Decreased expression of synaptic vesicle protein 2A, the binding site for levetiracetam, during epileptogenesis and chronic epilepsy" Epilepsia 2009, 50, pp. 422-433; Feng et al. "Down-regulation of synaptic vesicle protein 2A in the anterior temporal neocortex of patients with intractable epilepsy" J Mol Neurosci 2009, 39, pp. 354-359; Toering et al. "Expression patterns of synaptic vesicle protein 2A in focal cortical dysplasia and TSC-cortical tubers" Epilepsia 2009, 50, pp. 1409-1418) e epileptogênese em pacientes com tumores cerebrais (de Groot et al. "Expression of synaptic vesicle protein 2A in epilepsy- associated brain tumors and in the peritumoral cortex" Neuro-Oncology 2010, 12, pp. 265-273).

[008] Os ligantes de SV2A incluem levetiracetam (Lynch et al. "The synaptic vesicle protein SV2A is the binding site for the antiepileptic drug levetiracetam" Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2004, Vol. 101, pp. 9861-9866), brivaracetam e seletracetam (Kaminski RM, et al. "Targeting SV2A for Discovery of Antiepileptic Drugs". Em: Noebels JL, Avoli M, Rogawski MA, et al., editores. Jasper's Basic Mechanisms of the Epilepsies [Internet]. 4a edição. Bethesda (MD): National Center for Biotechnology Information (EUA); 2012. Disponível a partir de: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK98183/; Nowack et al. "Levetiracetam reverses synaptic deficits produced by overexpression of SV2A" PLoSone dezembro 2011, Vol. 6 (12), e29560).

[009] Levetiracetam, acetamida de (-)-(S)-α-etil-2-oxo-1-pirrolidina ou (S)-2-(2-oxopirrolidin-1-il)butanamida,

[0010] é um fármaco antiepiléptico. Não mostrou atividade em mo- delos agudos tradicionais (testes de eletrochoque máximo e convulsão por pentilenotetrazol) mas se descobriu que era potente em modelos de epilepsia crônica e em modelos genéticos de epilepsia generalizada. Tem mostrado uma elevada margem de segurança em comparação com outros fármacos antiepilépticos (Klitgaard "Levetiracetam: the preclinical profile of a new class of antiepileptic drugs" Epilepsia 2001, 42 (Suplemento 4), pp. 13-18). É comercializado sob o nome registrado Keppra®, disponível como comprimidos, como uma solução oral, e como um concentrado constituído em uma solução para infusão. Keppra® foi aprovado na Europa como uma monoterapia em pacientes a partir dos 16 anos de idade com epilepsia recém-diagnosticada, no tratamento de convulsões de início parcial (crises) com ou sem generalização secundária como uma terapia adjuvante para uso com ou-tros fármacos antiepilépticos no tratamento de convulsões de início parcial com ou sem generalização em pacientes a partir de 1 mês de idade; convulsões mioclônicas em pacientes a partir dos 12 anos de idade com epilepsia mioclônica juvenil; e convulsões tônicas-clônicas generalizadas primárias em pacientes a partir dos 12 anos de idade com epilepsia generalizada idiopática (www.ema.europa.eu). Keppra® foi aprovado nos EUA como uma terapia adjuvante para o tratamento de convulsões de início parcial em pacientes a partir de 1 mês de idade; convulsões mioclônicas em pacientes com 12 anos de idade e mais velhos com epilepsia mioclônica juvenil; e convulsões tônicas- clônicas generalizadas primárias em pacientes com 6 anos de idade e mais velhos com epilepsia generalizada idiopática. Keppra XR®, disponível como comprimidos de liberação prolongada, foi aprovado nos EUA para o tratamento adjuvante de convulsões de início parcial em pacientes com 16 anos de idade e mais velhos com epilepsia (http://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/drugsatfda/index.cfm).

[0011] Brivaracetam, o análogo de 4-n-propila de levetiracetam,(2S)-2-[(4R)-oxo-4-propil-pirrolidin-1-il]butanamida,

[0012] está em ensaios clínicos e é investigado como monoterapia em convulsões de início parcial e neuralgia pós-herpética e como terapia adjuvante em convulsões de início parcial refratário, doença de Unverricht-Lundborg em adolescente e adultos e na epilepsia fotos- sensível (www.clinicaltrials.gov).

[0013] Seletracetam, (2S)-2-[(4S)-4-(2,2-difluorovinil)-2-oxo- pirrolidin-1-il]butanamida,foi testado em ensaios clínicos.

[0014] Processos para a preparação dos três compostos são conhecidos na literatura. Por exemplo, processos para preparar Levetiracetam são divulgados, por exemplo, na EP 0 162 036 e em GB 2 225 322. Um processo para a preparação de Brivaracetam é divulgado por exemplo no WO 01/62726. Um processo para a preparação de Sele- tracetam é conhecido por exemplo a partir do WO2005/121082. Processos alternativos para preparação dos três compostos são divulgados na EP1806339.

[0015] Os fármacos antiepilépticos têm encontrado utilidade em distúrbios neurológicos e psiquiátricos, incluindo dor neuropática, enxaqueca, tremor essencial e na ansiedade, esquizofrenia e distúrbio bipolar (Landmarck "Antiepileptic drugs in non-epilepsy disorders. Relations between mechanisms of action and clinical efficacy" CNS Drugs 2008, Vol. 22 (1), pp. 27-47; Calabresi et al. "Antiepileptic drugs in mi- graine: from clinical aspects to cellular mechanisms" Trends in Phar-macological Sciences 2007, Vol. 28(4), pp. 188-195; Rogawski e Lo- scher "The neurobiology of antiepileptic drugs for the treatment of nonepileptic conditions" Nat Med 2004, Vol. 10, pp. 685-692).

[0016] Foi descoberto que levetiracetam era eficaz ou potencialmente eficaz em um amplo espectro de distúrbios neuropsiquiátricos incluindo distúrbios do humor (Muralidharan e Bhagwagar "Potential of levetiracetam in mood disorders: a preliminary review" CNS Drugs 2006, Vol. 20, pp. 969-979; Mula et al. "The role of anticonvulsant drugs in anxiety disorders: a critical review of the evidence" J Clin Pshycopharmacol 2007, Vol. 27, pp. 263-272), distúrbios da ansiedade (Kinrys et al. "Levetiracetam as adjunctive therapy for refractory anxiety disorders" J Clin Psychiatry 2007, Vol. 68, pp. 1010-1013; Zhang et al. "Levetiracetam in social phobia: a placebo controlled pilot study" J Psychopharmacol 2005, Vol. 19, pp. 551-553; Kinrys et al. "Levetiracetam for treatment-refractory posttraumatic stress disorder" J Clin Psychiatry 2006, Vol. 67, pp. 211-214), dor (Enggaard et al. "Specific effect of levetiracetam in experimental human pain models" Eur J Pain 2006, Vol. 10, pp. 193-198; Dunteman "Levetiracetam as an adjunctive analgesic in neoplastic plexopathies: case series and commentary" J Pain Palliative Care Pharmacother 2005, Vol. 19, pp. 35-43; Price "Levetiracetam in the treatment of neuropathic pain: three case studies" Clin J Pain 2004, Vol. 20, pp. 33-36), distúrbios do movimento (Busha- ra et al. "The effect of levetiracetam on essential tremor" Neurology 2005, Vol. 64, pp. 1078-1080; McGavin et al "Levetiracetam as a treatment for tardive dyskinesia: a case report" Neurology 2003, Vol. 61, pp. 419; Woods et al. "Effects of levetiracetam on tardive dyskinesia: a randomized, double-blind, placebo-controlled study" J Clin Psy-chiatry 2008, Vol. 69, pp. 546-554; Zivkovic et al. "Treatment of tardive dyskinesia with levetiracetam in a transplant patient" Acta Neurol Scand 2008, Vol. 117, pp. 351-353; Striano et al. "Dramatic response to levetiracetam in post-ischaemic Holmes' tremor" J Neurol Neurosurg Psychiatry 2007, Vol. 78, pp. 438-439) e se suspeita que mostra efeitos potencialmente benéficos no funcionamento cognitivo (Piazzini et al. "Levetiracetam: An improvement of attention and of oral fluency in patients with partial epilepsy" Epilepsy Research 2006, Vol. 68, pp. 181-188; de Groot et al. "Levetiracetam improves verbal memory in high-grade glioma patients" Neuro-oncology 2013, Vol. 15 (2), pp. 216223; Bakker et al. "Reduction of hippocampal hyperactivity improves cognition in amnestic mild cognitive impairment" Neuron 2012, Vol. 74, pp. 467-474; para uma revisão: Eddy et al. "The cognitive impact of antiepileptic drugs" Ther Adv Neurol Disord 2011, Vol. 4 (6), pp. 385407 e referências citadas aí; Wheless "Levetiracetam in the treatment of childhood epilepsy" Neuropsychiatric Disease and Treatment 2007, Vol. 3(4), pp. 409-421), e sintomas comportamentais na demência (Dolder e Nealy "The efficacy and safety of newer anticonvulsants in patients with dementia" Drugs Aging 2012, Vol. 29 (8), pp. 627-637). Os dados animais e alguns ensaios clínicos preliminares sugerem que levetiracetam pode ter potencial para restrição da epilepsia pós- traumática, tal como aquela causada por estado epiléptico, lesão cerebral traumática e acidente vascular cerebral isquêmico, e parece ter efeitos neuroprotetores. O potencial de levetiracetam no alívio da epi- leptogênese ou disfunção cognitiva permanece por verificar por estudos animais e clínicos conclusivos (para revisões: Loscher e Brandt "Prevention or modification of epileptogenesis after brain insults: experimental approaches and translational research" Pharmacol Rev 2010, Vol. 62, 668-700; Shetty "Prospects of levetiracetam as a neuroprotec- tive drug against status epilepticus, traumatic brain injury and stroke" Front. Neur. 2013, 4: 172. Doi: 10.3389/fneur.2013.00172), pois exibiu atividade antiepileptogênica no modelo de abrasamento em camun- dongos e ratos. Foi também sugerido que levetiracetam inibe a liberação de glutamato (Lee et al. "Levetiracetam inhibits glutamate transmission through presynaptic P/Q-type calcium channels on the granule cells of the dentate gyrus" British Journal of Pharmacology 2009, Vol. 158, pp. 1753-1762).

[0017] Se descobriu que seletracetam e brivaracetam reduzem a gravidade da distonia no modelo de hamster mutante dtsz e podem ser úteis em alguns pacientes sofrendo de distúrbios do movimento disci- néticos e distônicos (Hamann et al. "Brivaracetam and seletracetam, two new SV2A ligands, improve paroxysmal dystonia in the dtsz mutant hamster" European Journal of Pharmacology 2008, Vol. 601, pp. 99102).

[0018] Moduladores alostéricos positivos de mGluR2 têm emergido recentemente como abordagens terapêuticas novas promissoras para o tratamento de vários distúrbios do CNS, incluindo epilepsia, e alguns PAMs de mGluR2 estão correntemente sendo submetidos a ensaios clínicos para o tratamento de esquizofrenia, e depressão ansiosa (www.clinicaltrials.gov, ver por exemplo: JNJ-40411813/ADX71149 por Addex Therapeutics e Janssen Pharmaceuticals, Inc.). A sugestão inicial de que fármacos que amorteçam a transmissão glutamatérgica possam ser eficazes no tratamento da epilepsia veio de estudos não clínicos agudos com agonistas mistos do receptor de mGlu2/3 (Moldrich et al. "Glutamate metabotropic receptors as targets for drug therapy in epilepsy" Eur J Pharmacol. 2003, Vol. 476, pp. 3-16). Se descobriu que LY379268 e LY389795, dois agonistas do receptor de mGlu2/3, eram ineficazes no bloqueio de convulsões MES até doses produzindo afetação motora mas se descobriu que eram eficazes no modelo de 6 Hz de um modo dependente da dose (Barton et al. "Comparison of the effect of glutamate receptor modulators in the 6 Hz and maximal electroshock seizure models" Epilepsy Research 2003, Vol.56, pp. 17-26). A administração continuada de um agonista de mGlu2/3 induziu paradoxalmente atividade da convulsão em estudos de toxicologia a longo prazo (Dunayevich et al. "Efficacy and tolerability of an mGlu2/3 agonist in the treatment of generalized anxiety disorder" Neuropsychopharmacology. 2008, Vol. 33 (7), pp. 1603-10). Este efeito paradoxal pode estar relacionado com mudanças induzidas pelo agonista na sensibilidade do sistema receptor (taquifilaxia), mas não foi, no entanto, relatado em modelos pré-clínicos da epilepsia. Os mo- duladores alostéricos positivos, em contraste, modulam a neurotrans- missão contínua, mas não são diretamente estimuladores, reduzindo deste modo o risco de taquifilaxia.

[0019] Antes da atividade da convulsão, aumentos no glutamate extracelular são medidos no hipocampo humano e o aumento é sustentado durante a atividade epileptogênica (During e Spencer "Extracellular hippocampal glutamate and spontaneous seizure in the conscious human brain" Lancet 1993, Vol. 341 (8861), pp. 1607-10), dando assim apoio à ideia de que uma redução nos níveis de glutamato pode ser benéfica no tratamento da epilepsia. De fato, durante a atividade da convulsão, os níveis de glutamato aumentam até níveis potencialmente neurotóxicos. A atividade da convulsão resulta em dano estrutural progressivo no cérebro humano induzindo adicionalmente anormalidades no metabolismo do glutamato (Petroff et al. "Glutamateglutamine cycling in the epileptic human hippocampus" Epilepsia 2002, Vol. 43 (7), pp. 703-10). Assim se pode esperar que um modulador alostérico positivo de mGluR2 ou um agonista ortostérico de mGluR2 proteja contra dano neuronal induzido por convulsões.

[0020] WO2009/033704 e WO2010/130424 divulgam moduladores alostéricos positivos de mGluR2, seus usos e processos para síntese dos compostos. WO1997/18199 e WO2003/104217 divulgam compostos moduladores de receptores de aminoácidos excitatórios que se mostrou mais tarde que têm atividade agonista ortostérica de mGlu2/3 (ver por exemplo Rorick-Kehn et al. (2007) The Journal of Pharmacology and Experimental therapeutics Vol. 321, No. 1, pp. 308-317), literatura científica e de patentes adicional divulga exemplos adicionais de compostos tendo atividade agonista ortostérica de mGlu2/3, e WO2008/150233 divulga compostos com atividade ativadora alostérica de mGluR2.

[0021] Os fármacos antiepilépticos correntemente disponíveis não afetam meramente a transmissão glutamatérgica. O seu mecanismo de ação é geralmente conceituado como alterando o equilíbrio entre transmissão excitatória (mediada pelo glutamato) e inibidora (mediada por GABA) (Johannessen Landmark "Antiepileptic drugs in nonepilepsy disorders: relations between mechanisms of action and clinical efficacy" CNS Drugs 2008, Vol. 22(1), pp. 27-47).

[0022] Um fator limitante significativo no uso de ligantes de SV2A é a tolerabilidade e perfil de efeitos secundários. Por exemplo, a dose eficaz de levetiracetam para convulsões de início parcial é doseada a 1000 mg, 2000 mg, e 3000 mg, dados duas vezes diariamente. Os efeitos secundários relatados para levetiracetam incluem comportamento agressivo ou zangado, ansiedade, mudança na personalidade, calafrios, tosse ou rouquidão, choro, despersonalização, diarreia, boca seca, euforia, febre, sentimento geral de desconforto ou doença, dor de cabeça, hiperventilação, batimentos cardíacos irregulares, irritabilidade, dor nas articulações, perda de apetite, dor da parte inferior das costas ou lados, depressão mental, aflições e dores musculares, náusea, micção dolorosa ou difícil, paranoia, rápido a reagir ou sobrerrea- gir emocionalmente, humores que mudam rapidamente, inquietação, agitação, tremores, falta de ar, sono ou sonolência incomum, dor de garganta, nariz entupido ou com corrimento, sudorese, dificuldades em dormir, cansaço incomum ou fraqueza e vômitos. Assim existe ainda uma necessidade de proporcionar um tratamento eficaz com uma dose eficaz mais baixa de levetiracetam e um perfil de efeitos secundários mais favoráveis para o tratamento da epilepsia e distúrbios relacionados, não só na população adulta, mas também na pediátrica.

BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS

[0023] Figura 1: Resposta à dose para a determinação de ED50 de 44mA 6 Hz para o Co. No. 2 e LEV sozinhos e em combinação.

[0024] Figura 2: Análise isobolográfica para a combinação de Co. No. 1 com levetiracetam (LEV) no ensaio 6 Hz (44 mA). Os valores de ED50 iniciais (mostrados em baixo) foram determinados tanto para Co. No. 1 como para LEV (pontos de dados nos eixos do x e y; diamantes cheios). A linha teórica de aditividade conecta os valores de ED50 calculados para os dois compostos (linha preta sólida). As ED50 teóricas (+ SEM) para três combinações de dose razão fixas (LEV: Co. No. 1) estão representadas graficamente: 1:3 - quadrados cheios/linha preta sólida, 1:1 - triângulos direitos cheios/linha preta sólida, e 3:1 - triângulos invertidos cheios/linha preta sólida. As doses de tratamento experimentais foram inicialmente derivadas de valores teóricos e ajustadas de acordo com os efeitos observados. Os valores de ED50 experimentalmente determinados (+ SEM) para cada combinação dose- razão fixa são também mostrados: 1:3' - quadrados abertos/linha pon-tilhada, 1:1' - triângulos direitos/linha pontilhada, e 3:1' - triângulos invertidos abertos/linha pontilhada. As comparações entre os valores de ED50 teóricos e experimentalmente determinados foram comparadas usando um teste t (***P<0,001). N = 8 por grupo. Na Figura 2, a razão de LEV em relação a Co. No. 1 está ilustrada como se segue:

[0025] Figura 3: Estudos de Combinação para Co. No. 25-a com levetiracetam (LEV) no Ensaio 6 Hz (44 mA). A uma dose de 10 mg/kg s.c., o Co. No. 25-a aumenta a potência de LEV, levando a um desvio de aproximadamente 70 vezes na ED50. Isto sugere uma relação far- macodinâmica positiva.

[0026] Figura 4: Estudos de Combinação para Co. No. 2-a com levetiracetam (LEV) no Ensaio 6 Hz (44 mA). A uma dose de 10 mg/kg s.c., o Co. No. 2-a aumenta a potência de LEV, levando a um desvio de aproximadamente 35 vezes na ED50. Isto sugere uma relação far- macodinâmica positiva.

[0027] Figura 5: Estudos de Combinação para Co. No. 6-b com levetiracetam (LEV) no Ensaio 6 Hz (44 mA). A uma dose de 10 mg/kg p.o., o Co. No. 6-b aumenta a potência de LEV, levando a um desvio de aproximadamente 100 vezes na ED50. Isto sugere uma relação far- macodinâmica positiva.

[0028] Figura 6: Estudos de Combinação para LY-404039 com levetiracetam (LEV) no Ensaio 6 Hz (44 mA). A uma dose de 5 mg/kg s.c., LY-404039 aumenta a potência de LEV, levando a um desvio de aproximadamente 27 vezes na ED50. Isto sugere uma relação farma- codinâmica positiva.

DESCRIÇÃO DA INVENÇÃO

[0029] A presente invenção se relaciona com uma combinação compreendendo (a) um ligante da proteína de vesícula sináptica 2A ("SV2A"); e (b) um composto modulador alostérico positivo ("PAM") do receptor glutamatérgico metabotrópico do subtipo 2 ("mGluR2") ou um seu sal farmaceuticamente aceitável ou solvato, ou um composto ago- nista ortostérico do receptor glutamatérgico metabotrópico do subtipo 2 ou um seu sal farmaceuticamente aceitável ou solvato.

[0030] Em uma modalidade particular, a invenção como descrita aqui se relaciona com uma combinação farmacêutica, em particular um produto de combinação farmacêutica, compreendendo (a) um ligante da proteína de vesícula sináptica 2A ("SV2A"); e (b) um composto modulador alostérico positivo ("PAM") do receptor glutamatérgico metabotrópico do subtipo 2 ("mGluR2") ou um seu sal farmaceuticamente aceitável ou solvato, ou um composto ago- nista ortostérico do receptor glutamatérgico metabotrópico do subtipo 2 ou um seu sal farmaceuticamente aceitável ou solvato; e (c) pelo menos um transportador farmaceuticamente aceitável.

[0031] Em uma modalidade adicional, a invenção se relaciona com a combinação descrita aqui para uso como um medicamento.

[0032] Uma modalidade adicional desta invenção se relaciona com o uso da combinação descrita aqui para a fabricação de um medicamento ou um produto farmacêutico para o tratamento ou prevenção da epilepsia e distúrbios relacionados; dor neuropática; enxaqueca ou dor de cabeça resistente e distúrbios bipolares e relacionados.

[0033] Uma modalidade adicional desta invenção se relaciona com o uso da combinação descrita aqui para a fabricação de um medicamento ou um produto farmacêutico para neuroproteção.

[0034] Uma modalidade adicional desta invenção se relaciona com o uso da combinação descrita aqui para a fabricação de um medicamento ou um produto farmacêutico para a prevenção da epileptogêne- se.

[0035] Uma modalidade adicional se relaciona com o tratamento ou prevenção da epilepsia e distúrbios relacionados; dor neuropática; enxaqueca ou dor de cabeça resistente; e distúrbios bipolares e relacionados de um indivíduo compreendendo administração simultaneamente ou sequencialmente ao indivíduo com sua necessidade de um ligante da proteína de vesícula sináptica 2A ("SV2A"); e um composto modulador alostérico positivo ("PAM") do receptor glutamatérgico me- tabotrópico do subtipo 2 ("mGluR2") ou um seu sal farmaceuticamente aceitável ou solvato, ou um composto agonista ortostérico do receptor glutamatérgico metabotrópico do subtipo 2 ou um seu sal farmaceuti- camente aceitável ou solvato, em quantidades que seriam terapeuti- camente eficazes quando o ligando da SV2A e o composto de mGluR2 são administrados em conjunto.

[0036] Uma modalidade adicional se relaciona com uma combina ção como descrita aqui para neuroproteção; ou com uma combinação como descrita aqui para uso na neuroproteção.

[0037] Uma modalidade adicional se relaciona com uma combina ção como descrita aqui para a prevenção da epileptogênese; ou com uma combinação como descrita aqui para uso na prevenção da epilep- togênese.

[0038] Em uma modalidade adicional, a invenção se relaciona com um método de tratamento ou prevenção da epilepsia e distúrbios relacionados; dor neuropática; enxaqueca ou dor de cabeça resistente; distúrbios bipolares e relacionados em pacientes compreendendo administração de uma combinação de dose fixa de (a) um ligante da proteína de vesícula sináptica 2A ("SV2A"); e (b) um composto modulador alostérico positivo ("PAM") do receptor glutamatérgico metabotrópico do subtipo 2 ("mGluR2") ou um seu sal farmaceuticamente aceitável ou solvato, ou um composto ago- nista ortostérico do receptor glutamatérgico metabotrópico do subtipo 2 ou um seu sal farmaceuticamente aceitável ou solvato,

[0039] em quantidades que seriam terapeuticamente eficazes quando o ligando da SV2A e o composto de mGluR2 são administrados em conjunto.

[0040] Em uma modalidade adicional, a invenção se relaciona com um método de neuroproteção com uma combinação como definida aqui.

[0041] Em uma modalidade adicional, a invenção se relaciona com um método de antiepileptogênese com uma combinação como definida aqui.

[0042] Uma modalidade adicional se relaciona com um método para o tratamento ou prevenção da epilepsia e distúrbios relacionados; dor neuropática; enxaqueca ou dor de cabeça resistente; distúrbios bipolares e relacionados compreendendo o referido método administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma combinação ou um produto de combinação compreendendo (a) um ligante da proteína de vesícula sináptica 2A ("SV2A"); e (b) um composto modulador alostérico positivo ("PAM") do receptor glutamatérgico metabotrópico do subtipo 2 ("mGluR2") ou um seu sal farmaceuticamente aceitável ou solvato, ou um composto ago- nista ortostérico do receptor glutamatérgico metabotrópico do subtipo 2 ou um seu sal farmaceuticamente aceitável ou solvato,

[0043] a um indivíduo com sua necessidade, tal como um animal de sangue quente, em particular um humano.

[0044] Uma modalidade adicional se relaciona com um método de neuroproteção, compreendendo o referido método administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma combinação ou um produto de combinação compreendendo (a) um ligante da proteína de vesícula sináptica 2A ("SV2A"); e (b) um composto modulador alostérico positivo ("PAM") do receptor glutamatérgico metabotrópico do subtipo 2 ("mGluR2") ou um seu sal farmaceuticamente aceitável ou solvato, ou um composto ago- nista ortostérico do receptor glutamatérgico metabotrópico do subtipo 2 ou um seu sal farmaceuticamente aceitável ou solvato,

[0045] a um indivíduo com sua necessidade, tal como um animal de sangue quente, em particular um humano.

[0046] Uma modalidade adicional se relaciona com um método de antiepileptogênese, compreendendo o referido método administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma combinação ou um produto de combinação compreendendo (a) um ligante da proteína de vesícula sináptica 2A ("SV2A"); e (b) um composto modulador alostérico positivo ("PAM") do receptor glutamatérgico metabotrópico do subtipo 2 ("mGluR2") ou um seu sal farmaceuticamente aceitável ou solvato, ou um composto ago- nista ortostérico do receptor glutamatérgico metabotrópico do subtipo 2 ou um seu sal farmaceuticamente aceitável ou solvato,

[0047] a um indivíduo com sua necessidade, tal como um animal de sangue quente, em particular um humano.

[0048] Em uma modalidade adicional, a presente invenção se re laciona com um produto farmacêutico ou um pacote comercial compreendendo uma combinação de acordo com a invenção como descrita aqui, em particular em conjunto com instruções, para seu uso simultâneo, separado ou sequencial no tratamento ou prevenção da epilepsia e distúrbios relacionados; dor neuropática; enxaqueca ou dor de cabeça resistente; e distúrbios relacionados.

[0049] Em uma modalidade adicional, a presente invenção se relaciona com um produto farmacêutico ou um pacote comercial com- preendendo uma combinação de acordo com a invenção como descrita aqui, em particular em conjunto com instruções, para seu uso simultâneo, separado ou sequencial na neuroproteção.

[0050] Em uma modalidade adicional, a presente invenção se relaciona com um produto farmacêutico ou um pacote comercial compreendendo uma combinação de acordo com a invenção como descrita aqui, em particular em conjunto com instruções, para seu uso simultâneo, separado ou sequencial na antiepileptogênese.

[0051] Em uma modalidade adicional, a invenção se relaciona com uma combinação compreendendo uma quantidade que é conjuntamente terapeuticamente eficaz contra a epilepsia e distúrbios relacionados; dor neuropática; enxaqueca ou dor de cabeça resistente; distúrbios bipolares e relacionados; de (a) um ligante da proteína de vesícula sináptica 2A ("SV2A"); e (b) um composto modulador alostérico positivo ("PAM") do receptor glutamatérgico metabotrópico do subtipo 2 ("mGluR2") ou um seu sal farmaceuticamente aceitável ou solvato, ou um composto ago- nista ortostérico do receptor glutamatérgico metabotrópico do subtipo 2 ou um seu sal farmaceuticamente aceitável ou solvato, e pelo menos um transportador farmaceuticamente aceitável.

[0052] Em uma modalidade adicional, a invenção se relaciona com uma combinação compreendendo uma quantidade que é conjuntamente terapeuticamente eficaz como neuroprotetora, de (a) um ligante da proteína de vesícula sináptica 2A ("SV2A"); e (b) um composto modulador alostérico positivo ("PAM") do receptor glutamatérgico metabotrópico do subtipo 2 ("mGluR2") ou um seu sal farmaceuticamente aceitável ou solvato, ou um composto ago- nista ortostérico do receptor glutamatérgico metabotrópico do subtipo 2 ou um seu sal farmaceuticamente aceitável ou solvato, e pelo menos um transportador farmaceuticamente aceitável.

[0053] Em uma modalidade adicional, a invenção se relaciona com uma combinação compreendendo uma quantidade que é conjuntamente terapeuticamente eficaz na prevenção da epileptogênese, de (a) um ligante da proteína de vesícula sináptica 2A ("SV2A"); e (b) um composto modulador alostérico positivo ("PAM") do receptor glutamatérgico metabotrópico do subtipo 2 ("mGluR2") ou um seu sal farmaceuticamente aceitável ou solvato, ou um composto ago- nista ortostérico do receptor glutamatérgico metabotrópico do subtipo 2 ou um seu sal farmaceuticamente aceitável ou solvato, e pelo menos um transportador farmaceuticamente aceitável.

[0054] Em uma modalidade adicional, a invenção se relaciona com o uso de (a) um ligante da proteína de vesícula sináptica 2A ("SV2A"); e (b) um composto modulador alostérico positivo ("PAM") do receptor glutamatérgico metabotrópico do subtipo 2 ("mGluR2") ou um seu sal farmaceuticamente aceitável ou solvato, ou um composto ago- nista ortostérico do receptor glutamatérgico metabotrópico do subtipo 2 ou um seu sal farmaceuticamente aceitável ou solvato,

[0055] para a preparação de um produto de combinação de acordo com a presente invenção.

[0056] Os componentes (b) da combinação da invenção são em geral referidos aqui como "compostos de mGluR2" ou "compostos PAM/agonistas de mGluR2", ou "composto modulador alostérico positivo de mGluR2/agonista ortostérico de mGluR2" significando que os compostos têm principalmente atividade no receptor glutamatérgico metabotrópico do subtipo 2, e são em particular selecionados de mo- duladores alostéricos positivos (PAMs) do receptor glutamatérgico me- tabotrópico do subtipo 2, e agonistas ortostéricos do receptor glutama- térgico metabotrópico do subtipo 2. Uma pessoa perita estará familiarizada com a grande homologia de mGluR2 e mGluR3, devido à qual alguns agonistas ortostéricos de mGluR2 exibem também atividade como agonistas ortostéricos de mGluR3. Tal é o caso, por exemplo, do ácido (-)-(1R,4S,5S,6S)-4-amino-2-sulfonilbiciclo[3.1.0]-hexano-4,6- dicarboxílico (também conhecido como LY-404,039 [CAS 635318-115]), com uma Ki = 149 nM (receptor de mGlu2) e Ki = 92 nM (receptor de mGlu3), seletividade de 100 vezes quanto a mGlu2 e mGlu3 em relação a mGlu4a, -6, -7a, e -8a, e nenhuma atividade em mGlu1a e mGlu5a (Rorick-Kehn et al. (2007) The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics Vol. 321, No. 1, pp. 308-317). O termo "compostos de mGluR2" ou "compostos PAM/agonista de mGluR2", ou "composto modulador alostérico positivo de mGluR2/agonista ortosté- rico de mGluR2" não exclui, portanto, compostos exibindo alguma outra atividade mínima adicional in vitro ou in vivo.

[0057] Os compostos PAM de mGluR2 da combinação da invenção são em particular selecionados daqueles divulgados no WO2010/130424. Um subgrupo particular dos referidos compostos divulgados no WO2010/130424 pode ser definido pela seguinte Fórmula (I)

[0058] ou uma sua forma estereoisomérica; em que

[0059] R1 é selecionado do grupo consistindo em (cicloalquila C3- 7)alquila C1-3-, mono- or polihaloalquila C1-4, e (alquila C1-4)-O-(alquila C1-4);

[0060] R2 é halo ou polihaloalquila C1-4;

[0061] A é uma ligação covalente ou um -CH2-;

[0062] L é selecionado dos radicais (a), (b) e (c):

[0063] em que

[0064] R3a é selecionado de fenila não substituída ou fenila substi tuída por 1 ou 2 substituintes de halo;

[0065] R4a é selecionado do grupo de hidrogênio, alquila C1-3e ha lo;

[0066] ou R3a-C-R4a representam em conjunto um radical da fór mula (a-1)

[0067] em que R5a é hidrogênio ou halo;

[0068] R3b é selecionado do grupo de fenila substituída por 1 ou 2 substituintes de halo, piridinila substituída por 1 ou 2 substituintes de halo, pirimidinila não substituída e pirimidinila substituída por 1 ou 2 substituintes de alquila C1-3óxi;

[0069] ou um seu sal farmaceuticamente aceitável ou solvato.

[0070] Assim, de acordo com uma modalidade particular da invenção, o composto modulador alostérico positivo ("PAM") do receptor glutamatérgico metabotrópico do subtipo 2 ("mGluR2") é um composto da Fórmula (I) como definido aqui.

[0071] Em uma modalidade particular, os compostos da Fórmula (I) são como definidos aqui em que

[0072] R1 é selecionado do grupo consistindo em ciclopropilmetila-, 2,2,2-trifluoroetila, e CH3-O-CH2-;

[0073] R2 é cloro ou CF3;

[0074] A é uma ligação covalente ou um -CH2-;

[0075] L é selecionado dos radicais (a), (b) e (c):

[0076] em que

[0077] R3a é selecionado de fenila não substituída ou fenila substituída por 1 ou 2 substituintes de flúor;

[0078] R4a é selecionado do grupo de hidrogênio, metila e flúor;

[0079] ou R3a-C-R4a representam em conjunto um radical da fórmula (a-1)

[0080] em que R5a é hidrogênio ou flúor;

[0081] R3b é selecionado do grupo de fenila substituída por 1 ou 2 substituintes de flúor, piridinila substituída por 1 ou 2 substituintes de flúor, pirimidinila não substituída e pirimidinila substituída por 1 ou 2 substituintes de metóxi;

[0082] ou um seu sal farmaceuticamente aceitável ou solvato.

[0083] Em uma modalidade particular, os compostos da Fórmula (1) são como definidos aqui em que (i) quando A é CH2; e R2 é trifluorometila; então

[0084] R1 é ciclopropilmetila-; e

[0085] L é selecionado de (ii) quando A é CH2; e R2 é cloro; então

[0086] R1 é ciclopropilmetila-; e

[0087] L é (iii) quando A é uma ligação covalente; e R2 é trifluorometi- la; então

[0088] R1 é ciclopropilmetila; e

[0089] L é selecionado de (iv) quando A é uma ligação covalente e R2 é Cl; então (iv-a) R1 é ciclopropilmetila e L é

[0090] ou (iv-b) R1 é 2,2,2-trifluoroetila e L é selecionado de (v) quando A é CH2 e R1 é -CH2-O-CH3; então

[0091] R2 é -CF3 e L é

[0092] ou um seu sal farmaceuticamente aceitável ou solvato.

[0093] Os compostos da Fórmula (I) são divulgados no WO2010/130424 e podem ser preparados de acordo com os processos descritos aqui, que são deste modo incorporados por referência na sua totalidade.

[0094] Compostos particulares da Fórmula (I) incluem

[0095] Em uma modalidade da invenção, o composto da Fórmula (I) éCo. No. 1; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, preferencialmente um seu sal de hidrocloreto.

[0096] Em uma modalidade adicional da invenção, o composto daFórmula (I) é Co. No. 2; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, preferencialmente um seu sal de hidrocloreto (.HCl).

[0097] Os compostos PAM de mGluR2 da combinação da inven- ção são também em particular selecionados daqueles divulgados no WO2009/033704. Os referidos compostos divulgados no WO2009/033704 podem ser definidos pela seguinte Fórmula (I-A)

[0098] e pelas suas formas estereoquimicamente isoméricas, em que

[0099] R1 é alquila C1-6; ou alquila C1-3 substituída por cicloalquila C3-7, fenila, ou fenila substituída por halo, trifluorometila ou trifluorome- tóxi;

[00100] R2 é halo, trifluorometila, alquila C1-3 ou ciclopropila;

[00101] R3 é hidrogênio, flúor, hidroxila, hidroxialquila C1-3, hidroxi- alquila C1-3oxi, fluoralquila C1-3, fluoralquila C1-3oxi ou ciano; e

[00102] Ar é fenila não substituída; ou fenila substituída por n radicais R4, em que n é 1, 2 ou 3;

[00103] R4 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, halo,alquila C1-3, hidroxialquila C1-3, polihaloalquila C1-3, ciano, hidroxila, amino, carboxila, alquila C1-3oxialquila C1-3, alquila C1-3óxi, polihaloal- quila C1-3óxi, alquila C1-3carbonila, mono- e di(alquila C1-3)amino, e morfolinila; ou

[00104] dois radicais R4 vicinais tomados em conjunto formam um radical bivalente da fórmula -N=CH-NH- (i), -CH=CH-NH- (ii), ou -O-CH2-CH2-NH- (iii); ou

[00105] R3 e um radical R4 em posição orto tomados em conjunto formam um radical bivalente da fórmula -CH2-O- (iv), ou -O-CH2- (v);

[00106] e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis e solvatos.

[00107] Em uma modalidade particular, os compostos da Fórmula (I-A) são como definidos aqui em que

[00108] R1 é alquila C1-6; ou alquila C1-3 substituída por cicloalquila C3-7, fenila, ou fenila substituída por halo, trifluorometila ou trifluorome- tóxi;

[00109] R2 é halo, trifluorometila, alquila C1-3 ou ciclopropila;

[00110] R3 é hidrogênio, flúor, hidroxila, hidroxialquila C1-3, hidroxi-alquila C1-3oxi, flúoralquila C1-3, flúoralquila C1-3oxi ou ciano; e

[00111] Ar é fenila não substituída, ou fenila substituída por n radicais R4, em que n é 1, 2 ou 3;

[00112] R4 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, halo,alquila C1-3, hidroxialquila C1-3, polihaloalquila C1-3, ciano, hidroxila, amino, carboxila, alquila C1-3oxialquila C1-3, alquila C1-3oxi, polihaloal- quila C1-3óxi; alquila C1-3carbonila, mono- e di(alquila C1-3)amino, e morfolinila; ou

[00113] dois radicais R4 vicinais tomados em conjunto formam um radical bivalente da fórmula -N=CH-NH- (i), -CH=CH-NH- (ii), ou -O-CH2-CH2-NH- (iii);

[00114] e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis e solvatos.

[00115] Em uma modalidade particular, os compostos da Fórmula (I-A) são como definidos aqui em que

[00116] R1 é alquila C1-6; ou alquila C1-3 substituída por cicloalquila C3-7, fenila ou fenila substituída por halo, trifluorometila ou trifluorome- tóxi;

[00117] R2 é halo, trifluorometila, alquila C1-3 ou ciclopropila;

[00118] R3 é hidrogênio, flúor, hidroxila, hidroxialquila C1-3, hidroxi-alquila C1-3oxi, flúoralquila C1-3, flúoralquila C1-3óxi ou ciano; e

[00119] Ar é fenila não substituída;

[00120] e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis e solvatos.

[00121] Em uma modalidade adicional, os compostos da Fórmula (IA) são como definidos aqui em que

[00122] R1 é 1-butila, 2-metil-1-propila, 3-metil-1-butila, (ciclopro-pil)metila ou 2-(ciclopropil)-3-etila;

[00123] R3 é hidrogênio, flúor ou ciano; e

[00124] Ar é fenila não substituída;

[00125] e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis e solvatos.

[00126] Em uma modalidade adicional, os compostos da Fórmula (IA) são como definidos aqui em que

[00127] R1 é 1-butila, 3-metil-1-butila, (ciclopropil)metila ou 2-(ciclopropil)-1-etila;

[00128] R2 é cloro;

[00129] R3 é hidrogênio ou flúor; e

[00130] Ar é fenila não substituída;

[00131] e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis e solvatos.

[00132] Em uma modalidade adicional, os compostos da Fórmula (IA) são como definidos aqui em que

[00133] R1 é alquila C1-6; ou alquila C1-3 substituída por cicloalquila C3-7, fenila, ou fenila substituída por halo, trifluorometila ou trifluorome- tóxi;

[00134] R2 é halo, trifluorometila, alquila C1-3 ou ciclopropila;

[00135] R3 é hidrogênio, flúor, hidroxila, hidroxialquila C1-3, hidroxi-alquila C1-3óxi, fluoralquila C1-3, fluoralquila C1-3óxi ou ciano; e

[00136] Ar é fenila substituída por n radicais R4, em que n é 1, 2, ou 3;

[00137] R4 é selecionado do grupo consistindo em halo, alquila C1-3,hidroxialquila C1-3, alquila C1-3óxi, poli-haloalquila C1-3óxi, alquila C1- 3carbonila, mono- e di(alquila C1-3)amino, e morfolinila; ou

[00138] dois radicais R4 vicinais tomados em conjunto formam um radical bivalente da fórmula -N=CH-NH- (i), -CH=CH-NH- (ii), ou -O-CH2-CH2-NH- (iii); ou

[00139] R3 e um radical R4 em posição orto tomados em conjunto formam um radical bivalente da fórmula -CH2-O- (iv), ou -O-CH2- (v);

[00140] e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis e solvatos.

[00141] Em uma modalidade adicional, os compostos da Fórmula (IA) são como definidos aqui em que

[00142] R1 é 1-butila, 2-metil-1-propila, 3-metil-1-butila, (ciclopro- pil)metila ou 2-(ciclopropil)-1-etila;

[00143] R3 é hidrogênio, flúor ou ciano; e

[00144] Ar é fenila substituída por halo, trifluorometila, morfolinila ou hidroxialquila C1-3;

[00145] e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis e solvatos.

[00146] Em uma modalidade adicional, os compostos da Fórmula (IA) são como definidos aqui em que

[00147] R1 é 1-butila, 3-metil-1-butila, (ciclopropil)metila ou 2- (ciclopropil)-1-etila;

[00148] R2 é cloro;

[00149] R3 é hidrogênio ou flúor; e

[00150] Ar é fenila substituída por pelo menos um grupo halo;

[00151] e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis e solvatos.

[00152] Em uma modalidade adicional, os compostos da Fórmula (I-A) são como definidos aqui em que

[00153] R1 é 1-butila, 3-metil-1-butila, (ciclopropil)metila ou 2- (ciclopropil)-1-etila;

[00154] R2 é cloro;

[00155] R3 é hidrogênio ou flúor; e

[00156] Ar é fenila substituída por pelo menos dois grupos flúor;

[00157] e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis e solvatos.

[00158] Os compostos da Fórmula (I-A) são divulgados no WO2009/033704 e podem ser preparados de acordo com os processos descritos aqui, que são deste modo incorporados por referência na sua totalidade.

[00159] Compostos particulares da Fórmula (I-A) incluem

[00160] e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis e solvatos.

[00161] Em uma modalidade da invenção, o composto da Fórmula (I-A) é

[00162] ou um seu sal farmaceuticamente aceitável ou solvato.

[00163] Os compostos PAM de mGluR2 da combinação da invenção são também em particular selecionados daqueles divulgados no PCT/EP2014/068676. Os referidos compostos divulgados no PCT/EP2014/068676 podem ser definidos pela seguinte Fórmula (I-B)

[00164] e pelas suas formas estereoquimicamente isoméricas, em que

[00165] R1 é selecionado do grupo consistindo em alquila C1-6, (ci- cloalquila C3-8)alquila C1-3, e (alquila C1-3óxi)alquila C1-3;

[00166] cada R2 é independentemente selecionado de F, Cl, alquila C1-3, alquila C1-3oxi, mono- ou polihaloalquila C1-3, e mono- ou polihalo- alquila C1-3óxi;

[00167] n é um número inteiro selecionado de 1, 2, e 3;

[00168] e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis e solvatos.

[00169] Os compostos PAM de mGluR2 da combinação da invenção são em particular selecionados de compostos da Fórmula (I-B) como definidos anteriormente, e suas formas estereoisoméricas, em que R1 é selecionado do grupo consistindo em CH3CH2, CH3CH2CH2, (ciclopropil)metila, (ciclobutil)metila, etiloximetila e metiloximetila; e o resto das variáveis é como definido aqui; e os seus sais farmaceutica- mente aceitáveis e solvatos.

[00170] Em uma modalidade adicional, os compostos PAM de mGluR2 da combinação da invenção são em particular selecionados de compostos da Fórmula (I-B) como definidos anteriormente, e suas formas estereoisoméricas, em que R1 é selecionado do grupo consistindo em CH3CH2, (ciclopropil)metila, (ciclobutil)metila e metiloximetila; e o resto das variáveis é como definido aqui; e os seus sais farmaceu- ticamente aceitáveis e solvatos.

[00171] Em uma modalidade adicional, os compostos PAM de mGluR2 da combinação da invenção são em particular selecionados de compostos da Fórmula (I-B) como definidos anteriormente, e suas formas estereoisoméricas, em que R1 é selecionado do grupo consistindo em CH3CH2, (ciclopropil)metila, (ciclobutil)metila e etiloximetila; e o resto das variáveis é como definido aqui; e os seus sais farmaceuti- camente aceitáveis e solvatos.

[00172] Assim, de acordo com uma modalidade particular da invenção, o composto modulador alostérico positivo ("PAM") do receptor glutamatérgico metabotrópico do subtipo 2 ("mGluR2") é um composto da Fórmula (I-B) como definido aqui.

[00173] Em uma modalidade adicional, os compostos da Fórmula (IB) são como definidos aqui em que

[00174] cada R2 é independentemente selecionado de F, Cl, CH3, CH3O e CF3; e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis e solvatos.

[00175] Em uma modalidade adicional, os compostos da Fórmula (IB) são como definidos aqui tendo a Fórmula (I-Ba)

[00176] em que as variáveis são como definidas na Fórmula (I-B) aqui, e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis e solvatos.

[00177] Em uma modalidade adicional, os compostos da Fórmula (IB) são como definidos aqui tendo a Fórmula (I-Bb)

[00178] em que as variáveis aqui, e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis e solvatos.

[00179] Compostos particulares da fórmula (I-B) incluem 3-(Ciclopropilmetil)-7-[1-(4-fluorofenóxi)etil]-8- (trifluorometil)[1,2,4]triazolo- [4,3-a]piridina; 3-(Ciclopropilmetil)-7-[(1*R)-1-(4-fluorofenóxi)etil]-8- (trifluorometil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina; 3-(Ciclopropilmetil)-7-[(1*S)-1-(4-fluorofenóxi)etil]-8- (trifluorometil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina; 3-(Ciclopropilmetil)-7-[(1S)-1-(2,4-difluorofenóxi)etil]-8- (trifluorometil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina; 3-(Ciclopropilmetil)-7-[(1R)-1-(2,4-difluorofenóxi)etil]-8- (trifluorometil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina; 3-(Ciclopropilmetil)-7-[1-(2,4-difluorofenóxi)etil]-8- (trifluorometil)[1,2,4]triazolo- [4,3-a]piridina; 3-(Ciclopropilmetil)-7-[(1S)-1-(3,5-difluorofenóxi)etil]-8- (trifluorometil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina; 3-(Ciclopropilmetil)-7-[(1S)-1-(3,4-difluorofenóxi)etil]-8- (trifluorometil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina; 3-(Ciclopropilmetil)-7-[(1S)-1-(2,3-difluorofenóxi)etil]-8- (trifluorometil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina; 3-(Ciclopropilmetil)-7-[(1S)-1-(2,5-difluorofenóxi)etil]-8- (trifluorometil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina; 3-(Ciclopropilmetil)-7-[(1S)-1-(2,6-difluorofenóxi)etil]-8- (trifluorometil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina; 3-(Ciclopropilmetil)-7-[(1S)-1-(4-fluoro-2-metoxifenóxi)etil]-8- (trifluorometil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina; 3-(Ciclobutilmetil)-7-[1-(2,4-difluorofenóxi)etil]-8- (trifluorometil)[1,2,4]triazolo- [4,3-a]piridina; 7-[(1S)-1-(2-Cloro-4-metilfenóxi)etil]-3-(ciclopropilmetil)-8- (trifluorometil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina; 3-(Ciclopropilmetil)-7-[(1S)-1-(4-fluoro-2-metilfenóxi)etil]-8- (trifluorometil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina; 3-(Ciclopropilmetil)-8-(trifluorometil)-7-[(1S)-1-(2,4,6- trifluorofenóxi)etil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina; 7-[1-(2,4-Difluorofenóxi)etil]-3-(etoximetil)-8- (trifluorometil)[1,2,4]triazolo- [4,3-a]piridina; 3-Etil-8-(trifluorometil)-7-[1-(2,4,6-trifluorofenóxi)etil][1,2,4]triazolo[4,3- a]piridina; 7-[1-(2,4-Difluorofenóxi)etil]-3-etil-8-(trifluorometil)[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridina; 3-(Ciclobutilmetil)-7-[(1*R)-1-(2,4-difluorofenóxi)etil]-8- (trifluorometil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina; 3-(Ciclobutilmetil)-7-[(1*S)-1-(2,4-difluorofenóxi)etil]-8- (trifluorometil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina; 3-(Etoximetil)-8-(trifluorometil)-7-[(1*R)-1-(2,4,6- trifluorofenóxi)etil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina; 3-(Etoximetil)-8-(trifluorometil)-7-[(1*S)-1-(2,4,6- trifluorofenóxi)etil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina; 7-[(1*S)-1-(2,4-Difluorofenóxi)etil]-3-(etoximetil)-8- (trifluorometil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina; 7-[(1*R)-1-(2,4-Difluorofenóxi)etil]-3-(etoximetil)-8- (trifluorometil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina; 7-[(1*R)-1-(2,4-Difluorofenóxi)etil]-3-etil-8- (trifluorometil)[1,2,4]triazolo- [4,3-a]piridina; 7-[(1*S)-1-(2,4-Difluorofenóxi)etil]-3-etil-8- (trifluorometil)[1,2,4]triazolo- [4,3-a]piridina; 7-[1-(2,4-Difluorofenóxi)etil]-3-propil-8- (trifluorometil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina; 3-Etil-8-(trifluorometil)-7-[(1*R)-1-(2,4,6-trifluorofenóxi)etil]- [1,2,4]triazolo- [4,3-a]piridina; 3-Etil-8-(trifluorometil)-7-[(1*S)-1-(2,4,6-trifluorofenóxi)etil]- [1,2,4]triazolo- [4,3-a]piridina; 7-[(1*R)-(2,4-difluorofenóxi)etil]-3-propil-8-(trifluorometil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina; e 7-[(1*S)-(2,4-difluorofenóxi)etil]-3-propil-8-(trifluorometil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina.

[00180] Estão incluídos dentro do escopo desta lista suas formas estereoisoméricas, sais farmaceuticamente aceitáveis e solvatos.

[00181] Em uma modalidade adicional, o composto pode ser selecionado de sal de hidrocloreto de 3-(Ciclopropilmetil)-7-[(1S)-1-(2,4- difluorofenóxi)etil]-8-(trifluorometil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina.

[00182] Os agonistas ortostéricos de mGluR2/mGluR2/3 da combinação da invenção incluem, mas não estão limitados a, por exemplo, LY-404039; LY-2969822; LY-2934747; LY-379268; DCG-IV; LY- 354740; LY-314582; LY-544344; LY-2140023;

[00183] LY-181837; LY-389795; LY-446433; LY-450477; LY- 395756; LY-566332; LY-541850; LY-2300559; LY-404040; LY-281223; LY-2979165; talaglumetad; MGS008; MGS0022; MGS0028; MGS0039;

[00184] (-)-2-oxa-4-aminobiciclo[3.1.0]hexano-4,6-dicarboxilato; ácido (+)-4-amino-2-sulfonilbiciclo[3.1.0]hexano-4,6-dicarboxílico; ácido (+)-2-amino-4-fluorobiciclo-[3.1.0]hexano-2,6-dicarboxílico; ácido 1S,2R,5S,6S-2-amino-6-fluoro-4-oxobiciclo-[3.1.0]hexano-2,6- dicarboxílico; ácido 1S,2R,4S,5S,6S-2-amino-6-fluoro-4- hidroxibiciclo[3.1.0]hexano-2,6-dicarboxílico; ácido 1S,2R,3R,5S,6S-2- amino-3-fluorobiciclo[3.1.0]hexano-2,6-dicarboxílico; ácido 1S,2R,3S,5S,6S-2-amino-6-fluoro-3-hidroxibiciclo[3.1.0]hexano-2,6- dicarboxílico; ácido (+)-4-amino-2-sulfonilbiciclo-[3.1.0]hexano-4,6- dicarboxílico; ácido (+)-2-amino-4-fluorobiciclo[3.1.0]hexano-2,6- dicarboxílico; ácido 1S,2R,5S,6S-2-amino-6-fluoro-4-oxobiciclo[3.1.0]hexano-2,6-dicarboxílico; ácido 1S,2R,4S,5S,6S-2- amino-6-fluoro-4-hidroxibiciclo[3.1.0]hexano-2,6-dicarboxílico; ácido 1S,2R,3R,5S,6S-2-amino-3-fluorobiciclo[3.1.0]hexano-2,6- dicarboxílico; ou ácido 1S,2R,3S,5S,6S-2-amino-6-fluoro-3- hidroxibiciclo-[3.1.0]hexano-2,6-dicarboxílico.

[00185] Um grupo particular de agonistas de mGluR2 inclui LY- 379268; DCG-IV; LY-354740; LY-404039; LY-2969822; LY-2934747; LY-544344; e LY-2140023.

[00186] Os agonistas ortostéricos do receptor glutamatérgico meta- botrópico do subtipo 2 da combinação da invenção são em particular adicionalmente selecionados daqueles divulgados nos WO1997/18199 e WO2003/104217, incorporadas aqui na sua totalidade. Compostos particulares divulgados aí são ácido (-)-(1R,4S,5S,6S)-4-amino-2- sulfonilbiciclo[3.1.0]-hexano-4,6-dicarboxílico (também conhecido co-mo LY-404039)

[00187] ou um seu sal ou solvato, e 2,2-dióxido do ácido (1R,4S,5S,6S)-4-[[(2S)-2-amino-4-(metiltio)-1-oxobutil]amino]-2-tiabiciclo[3.1.0]hexano-4,6-dicarboxílico (também conhecido como LY- 2140023 [CAS 635318-55-7])

[00188] ou um seu sal ou solvato, por exemplo o seu monoidrato.

[00189] Os nomes dos compostos da presente invenção foram gerados de acordo com as regras de nomenclatura acordadas pelo Chemical Abstracts Service (C.A.S.) usando software da Advanced Chemical Development, Inc. (ACD/Nome versão do produto 10.01.0.14105, outubro 2006). No caso de formas tautoméricas foi gerado o nome da forma tautomérica da estrutura ilustrada. No entanto deve ser claro que a outra forma tautomérica não ilustrada está também incluída dentro do escopo da presente invenção.

[00190] Como usada aqui, a notação "alquila C1-3", "alquila C1-4" ou "alquila C1-6" como um grupo ou parte de um grupo define um radical de hidrocarbonetos, linear ou ramificado, saturado tendo de 1 a 3 ou de 1 a 4 ou de 1 a 6 átomos de carbonos, tal como metila, etila, 1- propila, 1-metiletila, butila, 1-metilpropila, 2-metil-1-propila, 1,1- dimetiletila, 3-metil-1-butila, 1-pentila, 1-hexila e similares.

[00191] A notação "cicloalquila C3-7" ou "cicloalquila C3-8" como um grupo ou parte de um grupo define um radical de hidrocarbonos cíclico, saturado tendo de 3 a 7 ou de 3 a 8 átomos de carbono, tal como ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclohexila, cicloheptila, e ciclo-octila.

[00192] A notação "halo" ou "halogênio" como usada aqui como um gripo ou parte de um grupo se refere a flúor, cloro, bromo ou iodo, com flúor ou cloro sendo preferenciais.

[00193] A notação "mono- e polihaloalquila C1-3" ou "mono- e po- lihaloalquila C1-4" deverá denotar alquila C1-3 ou alquila C1-4, respecti-vamente, como definida antes, substituída por 1, 2, 3 ou onde possível por mais átomos de halo como definido antes.

[00194] Sempre que o termo "substituído" seja usado na presente invenção se pretende, a não ser que seja de outro modo indicado ou seja claro a partir do contexto, indicar que um ou mais hidrogênios, preferencialmente de 1 a 3 hidrogênios, mais preferencialmente de 1 a 2 hidrogênios, mais preferencialmente 1 hidrogênio, no átomo ou radical indicado na expressão usando "substituído" estão substituídos por uma seleção do grupo indicado, contanto que a valência normal não seja excedida, e que a substituição resulte em um composto quimicamente estável, i.e., um composto que é suficientemente robusto para sobreviver ao isolamento até um grau útil de pureza a partir de uma mistura reacional, e formulação em um agente terapêutico.

[00195] Como usado aqui, a não ser que de outro modo notado, o termo "agente antiepiléptico" e a abreviatura "AED" será usada indistintamente com o termo "agente anticonvulsante", e como usado aqui, se refere a um agente capaz de tratar, inibir ou prevenir atividade da convulsão ou ictogênese quando o agente é administrado a um in-divíduo ou paciente.

[00196] Como usado aqui, a não ser que de outro modo notado, o termo "ligando da proteína de vesícula sináptica 2A" e a abreviatura "ligando da SV2A" serão usados indistintamente. Exemplos de ligan- tes da SV2A incluem os, mas não estão limitados aos, compostos incluídos nas publicações GB 1,039,113; GB 1,309,692; EP 1 262 036; EP 1 806 339; WO 2001/062726; US 2002/094787; WO 2004/087658; WO 2005/121082; WO 2005/054188; WO 2006/128692; WO 2006/128693; WO 2007/065595; WO 2008/132139, e WO 2008/132142; WO 2011/047860; WO 2012/143116; e WO 2012/143117. Exemplares particulares adequados de ligantes da SV2A incluem, mas não estão limitados a: levetiracetam, brivaracetam e seletracetam.

[00197] Portanto, em uma modalidade da invenção, o ligando da SV2A é selecionado de levetiracetam, brivaracetam e seletracetam.

[00198] Em uma modalidade particular, o ligando da SV2A é leveti-racetam.

[00199] Em uma modalidade particular, o ligando da SV2A é briva- racetam.

[00200] Processos para a preparação dos ligantes da SV2A acima são conhecidos a partir da literatura e descritos por exemplo na EP 1 806 339; na EP 0 162 036 e na GB 2 225 322 (levetiracetam); no WO 01/62726 (brivaracetam); e no WO 2005/121082 (seletracetam); tais processos são deste modo incorporados por referência na sua totalidade.

[00201] Em uma modalidade adicional, a combinação de acordo com a invenção compreende (a) um ligante da SV2A selecionado de levetiracetam ou brivaracetam; e (b)

[00202] ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, preferencialmente um seu sal de hidrocloreto, ou um seu solvato.

[00203] Em uma modalidade adicional, a composição farmacêutica de acordo com a invenção compreende (a) uma quantidade terapeuti- camente eficaz de levetiracetam ou brivaracetam; e (b) uma quantidade farmaceuticamente eficaz de

[00204] ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, preferencialmente um seu sal de cloridrato, ou um seu solvato

[00205] Em uma modalidade adicional, a combinação de acordo com a invenção compreende (a) uma quantidade terapeuticamente eficaz de levetiracetam ou brivaracetam; e (b) uma quantidade farma- ceuticamente eficaz de

[00206] ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, ou solvato.

[00207] Em uma modalidade adicional, a composição farmacêutica de acordo com a invenção compreende (a) uma quantidade terapeuti- camente eficaz de levetiracetam ou brivaracetam; e (b) uma quantidade farmaceuticamente eficaz de

[00208] ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, ou solvato.

[00209] Em uma modalidade adicional, a combinação de acordo com a invenção compreende (a) uma quantidade terapeuticamente eficaz de levetiracetam ou brivaracetam; e (b) uma quantidade farma- ceuticamente eficaz de

[00210] ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, ou solvato.

[00211] Em uma modalidade adicional, a composição farmacêutica de acordo com a invenção compreende (a) uma quantidade terapeuti- camente eficaz de levetiracetam ou brivaracetam; e (b) uma quantida-de farmaceuticamente eficaz de

[00212] ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, ou solvato.

[00213] Em uma modalidade adicional, a combinação de acordo com a invenção compreende (a) uma quantidade terapeuticamente eficaz de levetiracetam ou brivaracetam; e (b) uma quantidade farma- ceuticamente eficaz de

[00214] ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em particular o seu sal de hidrocloreto, ou um seu solvato.

[00215] Em uma modalidade adicional, a composição farmacêutica de acordo com a invenção compreende (a) uma quantidade terapeuti- camente eficaz de levetiracetam ou brivaracetam; e (b) uma quantidade farmaceuticamente eficaz de

[00216] ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em particular o seu sal de hidrocloreto, ou um seu solvato.

[00217] Em uma modalidade adicional, a combinação de acordo com a invenção compreende (a) uma quantidade terapeuticamente eficaz de levetiracetam ou brivaracetam; e (b) uma quantidade farma- ceuticamente eficaz de LY-404039 ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em particular o seu sal de hidrocloreto, ou um seu solvato.

[00218] Em uma modalidade adicional, a composição farmacêutica de acordo com a invenção compreende (a) uma quantidade terapeuti- camente eficaz de levetiracetam ou brivaracetam; e (b) uma quantidade farmaceuticamente eficaz de LY-404039 ou um seu sal farmaceuti- camente aceitável, em particular o seu sal de hidrocloreto, ou um seu solvato.

[00219] Em uma modalidade adicional, a combinação de acordo com a invenção compreende (a) uma quantidade terapeuticamente eficaz de levetiracetam ou brivaracetam; e (b) uma quantidade farma- ceuticamente eficaz de LY-2140023 ou um seu sal farmaceuticamente aceitável ou solvato, em particular o seu monoidrato.

[00220] Em uma modalidade adicional, a composição farmacêutica de acordo com a invenção compreende (a) uma quantidade terapeuti- camente eficaz de levetiracetam ou brivaracetam; e (b) uma quantidade farmaceuticamente eficaz de LY-2140023 ou um seu sal farmaceu- ticamente aceitável ou solvato, em particular o seu monoidrato.

[00221] O produto de combinação da presente invenção, em particular, a composição farmacêutica de acordo com a invenção, é especialmente apropriado para o tratamento da epilepsia e distúrbios relacionados.

[00222] Será apreciado que alguns dos compostos de mGluR2, em particular os compostos PAM de mGluR2/agonistas da invenção e seus sais de adição farmaceuticamente aceitáveis e solvatos, podem conter um ou mais centros de quiralidade e existir como formas este- reoisoméricas.

[00223] O termo "compostos da invenção", como usado aqui, se destina a incluir os compostos PAM de mGluR2, em particular os compostos da Fórmula (I)/(I-A)/(I-B), e os compostos agonistas de mGluR2 como divulgados aqui, e os seus sais e solvatos.

[00224] Como usada aqui, qualquer fórmula química com ligações mostradas somente como linhas sólidas e não como ligações cunhadas sólidas ou cunhadas picotadas, ou de outro modo indicada como tendo uma configuração particular (p.ex., R, S) em torno de um ou mais átomos, contempla cada estereoisômero possível, ou mistura de dois ou mais estereoisômeros.

[00225] Anteriormente e doravante, os termos "composto de mGluR2" e "composto PAM/agonista de mGluR2" se destina a incluir os seus estereoisômeros e as suas formas tautoméricas. Os termos "estereoisômeros", "formas estereoisoméricas" ou "formas estereo- quimicamente isoméricas" anteriormente ou doravante são usados in-distintamente. A invenção inclui todos os estereoisômeros dos com-postos da invenção tanto como um estereoisômero puro ou como uma mistura de dois ou mais estereoisômeros. Os enantiômeros são este- reoisômeros que são imagens espelhadas não sobreponíveis uma da outra. Uma mistura 1:1 de um par de enantiômeros é um racemato ou mistura racêmica. Os diastereômeros (ou diastereoisômeros) são este- reoisômeros que não são enantiômeros, i.e., não estão relacionados como imagens de espelho. Se um composto contém uma ligação dupla, os substituintes podem estar na configuração E ou Z. Os substi- tuintes em radicais (parcialmente) saturados cíclicos bivalentes podem ter tanto a configuração cis como trans; por exemplo, se um composto conter um grupo cicloalquila dissubstituído, os substituintes podem estar na configuração cis ou trans. Portanto, a invenção inclui enantiôme- ros, diastereoisômeros, racematos, isômeros E, isômeros Z, isômeros cis, isômeros trans e suas misturas, sempre que seja quimicamente possível. O significado de todos estes termos, i.e., enantiômeros, dias- tereoisômeros, racematos, isômeros E, isômeros Z, isômeros cis, isô- meros trans e suas misturas é conhecido da pessoa perita. A configu-ração absoluta é especificada de acordo com o sistema Cahn-Ingold- Prelog. A configuração em um átomo assimétrico é especificada por R ou S. Os estereoisômeros resolvidos cuja configuração absoluta não seja conhecida podem ser designados por (+) ou (-) dependendo da direção na qual rodam luz polarizada plana. Por exemplo, os enantiô- meros resolvidos cuja configuração absoluta não é conhecida podem ser designados por (+) ou (-) dependendo da direção na qual giram luz polarizada plana.

[00226] Quando um estereoisômero específico é identificado, isto significa que o referido estereoisômero está substancialmente isento, i.e. associado a menos do que 50 %, preferencialmente menos do que 20 %, mais preferencialmente menos do que 10 %, ainda mais prefe-rencialmente menos do que 5 %, em particular menos do que 2 % e o mais preferencialmente menos do que 1 % dos outros isômeros. Assim, quando um composto de mGluR2 está por exemplo especificado como (R), isto significa que o composto está substancialmente isento do isômero (S); quando um composto de mGluR2 está por exemplo especificado como E, isto significa que o composto está substancial-mente isento do isômero Z; quando um composto de mGluR2 está por exemplo especificado como cis, isto significa que o composto está substancialmente isento do isômero trans.

[00227] Alguns dos compostos de mGluR2 podem também existir na sua forma tautomérica. Tais formas, na medida em que possam existir, embora não explicitamente indicadas na fórmula acima, se destinam a estar incluídas dentro do escopo da presente invenção.

[00228] Resulta que um único composto pode existir em ambas as formas estereoisomérica e tautomérica.

[00229] Para uso em medicina, os sais dos compostos desta invenção se referem a "sais farmaceuticamente aceitáveis" não tóxicos (sais dos compostos da presente invenção em que o contraíon é far- maceuticamente aceitável). Outros sais podem, no entanto, ser úteis na preparação ou purificação de compostos de acordo com esta invenção ou dos seus farmaceuticamente aceitáveis, e podem englobar ácidos e bases que não são farmaceuticamente aceitáveis. Todos os sais, quer farmaceuticamente aceitáveis ou não, estão incluídos dentro do âmbito da presente invenção.

[00230] Os sais de adição ácidos e básica farmaceuticamente aceitáveis como mencionados anteriormente ou doravante se destinam a compreender as formas de sais de adição ácida e básica não tóxicas terapeuticamente ativas que os compostos da invenção são capazes de formar. Sais farmaceuticamente aceitáveis adequados dos compostos incluem sais de adição ácida que podem, por exemplo, ser formados por mistura de uma solução do compostos com uma solução de um ácido farmaceuticamente aceitável tal como, por exemplo, ácidos inorgânicos tais como ácidos hidrohálicos, p.ex., ácido clorídrico ou bromídrico, ácido sulfúrico, nítrico, fosfórico e similares; ou ácidos orgânicos tais como, por exemplo, ácido acético, propanoico, hidroxiacé- tico, láctico, pirúvico, oxálico (i.e., etanodioico), malônico, succínico (i.e. ácido butanodioico), maleico, fumárico, málico, tartárico, cítrico, metanossulfônico, etanossulfônico, benzenossulfônico, p-toluenossulfônico, ciclâmico, salicílico, p-aminossalicílico, pamoico e similares. Reciprocamente, as referidas formas de sais podem ser convertidas por tratamento com uma base apropriada na forma de base livre. Além do mais, onde os compostos da invenção transportam uma fração ácida, seus sais farmaceuticamente aceitáveis adequados podem incluir bases orgânicas e inorgânicas. Formas de sais de bases apropriadas compreendem, por exemplo, os sais de amônio, os sais de metais alcalinos e alcalinoterrosos, p.ex., os sais de lítio, sódio, po-tássio, magnésio, cálcio e similares, sais com bases orgânicas, p.ex., aminas alifáticas e aromáticas primárias, secundárias e terciárias tais como metilamina, etilamina, propilamina, isopropilamina, os quatro isômeros da butilamina, dimetilamina, dietilamina, dietanolamina, di- propilamina, di-isopropilamina, di-n-butilamina, pirrolidina, piperidina, morfolina, trimetilamina, trietilamina, tripropilamina, quinuclidina, piridi- na, quinolina e isoquinolina; os sais de benzatina, N-metil-D- glucamina, hidrabamina, e sais com aminoácidos tais como, por exemplo, arginina, lisina e similares. Reciprocamente, a forma de sal pode ser convertida por tratamento com um ácido na forma de ácido livre.

[00231] O termo "solvato" compreende as formas de adição de solvente, bem como os seus sais, que os compostos da Fórmula (I) são capazes de formar. Exemplos de tais formas de adição de solvente são, p.ex., hidratos, alcoolatos e similares.

Preparação dos compostos da Fórmula (I-B)

[00232] Os compostos da Fórmula (I-B) de acordo com a invenção podem ser geralmente preparados por uma sucessão de passos, cada um dos quais é conhecida da pessoa perita. Em particular, os compostos podem ser preparados de acordo com os seguintes métodos de síntese.

[00233] Os compostos da Fórmula (I-B) podem ser sintetizados na forma de misturas racêmicas de enantiômeros que podem ser separados uns dos outros seguindo procedimentos de resolução conhecidos na técnica. Os compostos racêmicos da Fórmula (I-B) podem ser convertidos nas correspondentes formas de sais diastereoméricos por reação com um ácido quiral adequado. As referidas formas de sais dias- tereoméricos são subsequentemente separadas, por exemplo, por cristalização seletiva ou fracionada e os enantiômeros são liberados das mesmas por alcalinos. Uma maneira alternativa de separação das formas enantioméricas dos compostos da Fórmula (I-B) envolve cro- matografia líquida ou cromatografia com fluido supercrítico (SFC) usando uma fase estacionária quiral. As referidas formas estereoqui- micamente isoméricas puras podem ser também derivadas das correspondentes formas estereoquimicamente isoméricas puras dos materiais de início apropriados, contanto que a reação ocorra estereoes- pecificamente.

A. Preparação dos compostos finais da Fórmula (I-B)

[00234] Os compostos finais de acordo com a Fórmula (I-B) podem ser preparados por reação de um composto intermediário da Fórmula (11) com um composto da Fórmula (III) de acordo com o esquema de reação (1), uma reação que é realizada sob condições de Mitsunobu clássicas. A reação é preferencialmente conduzida com uma fosfina e um éster azodicarboxílico ou amida em tetra-hidrofurano, 1,4-dioxano, éter de dietila, tolueno, benzeno, diclorometano, ou suas misturas, de - 30 a 150 °C, sob aquecimento térmico ou irradiação de micro-ondas. As fosfinas frequentemente usadas são trifenilfosfina e tributilfosfina que são usualmente combinadas com azodicarboxilato de dimetila, azodicarboxilato de dietila, azodicarboxilato de di-isopropila, azodicar- boxilato de di-(4-clorobenzila), azodicarboxilato de dibenzila, azodicar- boxilato de di-tert-butila, bis(dimetilamida) do ácido azodicarboxílico, dipiperidida do ácido azodicarboxílico, ou dimorfolida do ácido azodi- carboxílico. No esquema de reação (1), todas as variáveis são como definidas na Fórmula (I-B). Esquema de Reação 1

B. Preparação dos intermediários Procedimento experimental 2

[00235] Os compostos intermediários de acordo com a Fórmula (II) podem ser preparados por sujeição de um intermediário da Fórmula (IV) a condições que são conhecidas daqueles peritos na técnica. Isto é ilustrado no esquema de reação (2) em que todas as variáveis são definidas como mencionado anteriormente. Os métodos alcançando estas transformações são bem conhecidos daqueles peritos na técnica. O tratamento do aldeído da fórmula (IV) com um organometálico tal como brometo de lítio de metila ou magnésio de metila dá um composto da fórmula (II). Um solvente adequado para esta reação é um éter tal como tetra-hidrofurano e a reação é usualmente levada a cabo a uma temperatura entre -78 °C e 40 °C. No esquema de reação (2), todas as variáveis são definidas como na Fórmula (I-B).Esquema de Reação 2

Procedimento experimental 3

[00236] Os compostos intermediários de acordo com a Fórmula (IV) podem ser preparados por reação de um intermediário da Fórmula (V) sob condições de di-hidroxilação e clivagem oxidativa que são conhe-cidas daqueles peritos na técnica e podem ser realizadas, por exemplo, com oxona, tetróxido de ósmio. O processo pode ser levado em consideração opcionalmente em um solvente tal como 1,4-dioxano, água e geralmente a temperaturas entre cerca de -100 °C e cerca de 100 °C. Um resumo de tais métodos é encontrado em "Comprehensive Organic Transformations", VCH Publishers (1989), R. C. Larock, pp. 595-596. Isto é ilustrado no esquema de reação (3) em que todas as variáveis são definidas como mencionado anteriormente.Esquema de Reação 3

Procedimento experimental 4

[00237] Os compostos intermediários de acordo com a Fórmula (V) podem ser preparados por reações de acoplamento, tal como reações de Stille ou Suzuki de um intermediário da Fórmula (VI) com um com- posto da Fórmula (VII) sob condições que são conhecidas daqueles peritos na técnica. O processo pode ser levado em consideração opci-onalmente em um solvente tal como 1,4-dioxano, água e geralmente a temperaturas entre cerca da r.t. e cerca de 200 °C na presença de uma base. Isto é ilustrado no esquema de reação (4) em que todas as variáveis são definidas como mencionado anteriormente, em que M é trialquilestanho, ácido borônico ou éster de boronato, e um catalisador de paládio e halo é cloro, bromo ou iodo.Esquema de Reação 4

Procedimento experimental 5

[00238] Os compostos intermediários de acordo com a Fórmula (VI) podem ser preparados de acordo com procedimentos conhecidos na técnica por ciclização de um composto intermediário da Fórmula (VIII) na presença de um agente de halogenação tal como por exemplo oxi- cloreto de fósforo (POCl3) (V) em um solvente adequado tal como, por exemplo, dicloroetano, agitados sob irradiação de micro-ondas, durante um período de tempo adequado que permita a completação da reação, como por exemplo 5 min a uma temperatura entre 140-200 °C. No esquema de reação (5), R1 é definido como na Fórmula (I-B) e halo é cloro, bromo ou iodo.Esquema de Reação 5

Procedimento experimental 6

[00239] Os compostos intermediários de acordo com a Fórmula (VIII) podem ser preparados por processos conhecidos na técnica por reação de um intermediário de hidrazina da Fórmula (IX) com haletos de ácido da Fórmula (X). A reação pode ser levada a cabo usando um solvente inerte, tal como por exemplo DCM, na presença de uma base tal como por exemplo trietilamina, por exemplo à r.t. durante um período de tempo adequado que permita a completação da reação, por exemplo 20 min. No esquema de reação (6), R1 é definido como na Fórmula (I-B).Esquema de Reação 6

Procedimento experimental 7

[00240] Os compostos intermediários de acordo com a Fórmula (IX) podem ser preparados por reação de um composto intermediário da Fórmula (XI) com hidrazina de acordo com o esquema de reação (7), uma reação que é realizada em um solvente inerte adequado à reação, tal como, por exemplo, etanol, THF ou 1,4-dioxano sob condições térmicas tais como, por exemplo, aquecimento da mistura reacional por exemplo a 160°C sob irradiação de micro-ondas durante 30 min ou aquecimento térmico clássico a 70°C durante 16 h. No esquema de reação (7), halo é cloro, bromo ou iodo.Esquema de Reação 7

Procedimento experimental 8

[00241] Os compostos intermediários de acordo com a Fórmula (XI) podem ser preparados por reação de um composto intermediário da Fórmula (XII) com álcool de benzila de acordo com o esquema de reação (8), uma reação que é realizada em um solvente inerte adequado à reação, tal como, por exemplo, N,N-dimetilformamida na presença de uma base adequada, tal como por exemplo hidreto de sódio à r.t. durante um período de tempo adequado que permita a completação da reação, tal como por exemplo 1 h. No esquema de reação (8), halo é cloro, bromo ou iodo.Esquema de Reação 8

Procedimento experimental 9

[00242] Os compostos intermediários de fórmula (XII) podem ser preparados por reação de um intermediário da Fórmula (XIII), com um agente de trifluorometilação adequado, tal como por exemplo éster de metila do ácido fluorosulfonil(difluoro)acético, de acordo com o esque- ma de reação (9). Esta reação é realizada em um solvente inerte ade-quado à reação tal como, por exemplo, N,N-dimetilformamida na pre-sença de um agente de acoplamento adequado tal como, por exemplo, iodeto de cobre (I), sob condições térmicas tais como, por exemplo, aquecimento da mistura reacional por exemplo a 160°C sob irradiação de micro-ondas durante 45 min. No esquema de reação (9), halo é cloro, bromo ou iodo.Esquema de Reação 9

[00243] Os materiais de início de acordo com as Fórmulas (II), (VII) (X) ou (XIII) são compostos que estão comercialmente disponíveis ou podem ser preparados de acordo com procedimentos de reação convencionais geralmente conhecidos daqueles peritos na técnica.

[00244] Como usado aqui, o termo "composição" se destina a englobar um produto compreendendo os ingredientes especificados nas quantidades especificadas, bem como qualquer produto que resulte, diretamente ou indiretamente, de combinações dos ingredientes espe-cificados nas quantidades especificadas.

[00245] Como usado aqui, o termo "indivíduo" se refere a um animal, preferencialmente um mamífero, o mais preferencialmente um adulto, criança ou bebê humano, que é ou que foi o objeto de tratamento, observação ou experiência.

[00246] O termo "quantidade terapeuticamente eficaz" como usado aqui significa aquela quantidade de composto ativo ou agente farmacêutico que provoca a resposta biológica ou medicinal em um sistema de tecido, animal ou humano que está sendo procurada por um investigador, veterinário, médico ou outro clínico, que inclui de um ou mais sintomas da doença ou distúrbio sendo tratado; e/ou redução da gravidade de um ou mais sintomas da doença sendo tratada.

[00247] A combinação de compostos (a) ligando da SV2A e (b) mo- dulador alostérico positivo ("PAM") do receptor glutamatérgico metabo- trópico do subtipo 2 ("mGluR2") ou um seu sal farmaceuticamente aceitável ou solvato, ou agonista ortostérico do receptor glutamatérgi- co metabotrópico do subtipo 2 ou um seu sal farmaceuticamente aceitável ou solvato, quer os compostos (a) e (b) sejam dados simultaneamente, separadamente ou sequencialmente, pode ser benéfica em comparação com o efeito dos compostos (a) ou (b) administrados sozinhos. Em particular pode existir pelo menos um efeito benéfico, p.ex., uma intensificação mútua do efeito dos compostos (a) e (b), um efeito mais do que aditivo, em particular um efeito sinérgico; efeitos vantajosos adicionais incluem, por exemplo, uma dose eficaz significativamente reduzida para a combinação de (a) e (b); um efeito terapêutico adicional para qualquer um dos compostos (a) ou (b) sozinhos, um perfil de efeitos secundários mais benéfico, ou um efeito terapêutico combinado em uma dosagem não eficaz de um ou ambos de (a) e (b).

[00248] Como definido aqui, o termo "razão de dose fixa de (a) ligando da proteína de vesícula sináptica 2A em relação a (b) composto da Fórmula (I) de 1:1, calculada com base nos valores de ED50 dos compostos individuais (a) e (b)" se refere a composições compreendendo os compostos (a) e (b) em uma dose correspondendo a 50 % da respectiva dose ED50 dos compostos individuais (a) e (b) ou um múltiplo desta razão de dose fixa. O termo " razão de dose fixa de (a) ligando da proteína de vesícula sináptica 2A: (b) composto da Fórmula (I) de 3:1, calculada com base nos valores de ED50 dos compostos individuais (a) e (b)" se refere a composições compreendendo (b) o composto da Fórmula (I) em uma dose correspondendo a 75 % da respectiva dose ED50 e composto (a) em uma dose corres-pondendo a 25 % da respectiva dose ED50 do composto (a) ou um múltiplo desta razão de dose fixa, e assim por diante.

[00249] Assim, em outra modalidade da invenção, (a) o ligando da SV2A e (b) o composto da Fórmula (I) estão presentes na composição farmacêutica em uma razão de dose fixa de (a):(b) de cerca de 1:10 a cerca de 10:1, preferencialmente cerca de 1:5 a cerca de 5:1, mais preferencialmente 1:3 a cerca de 3:1, em outra modalidade de cerca de 1:1 a cerca de 3:1; em uma modalidade alternativa de 1:3; ainda em outra modalidade de 1:1; modalidade adicional de 3:1; em que a razão de dose fixa é calculada com base nos valores de ED50 dos compostos individuais (a) e (b).

[00250] Onde a presente invenção está dirigida a coterapia ou terapia de combinação, compreendendo administração de (a) ligando da proteína de vesícula sináptica 2A ("SV2A"); e (b) um composto PAM/agonista de mGluR2, em particular um composto da Fórmula (I)/(I-A)/(I-B) como definido aqui, quantidade farmaceuticamente ou terapeuticamente eficaz deverá significar aquela quantidade da combinação de agentes tomados em conjunto tal que o efeito combinado provoca a resposta biológica ou medicinal desejada. Por exemplo, a quantidade terapeuticamente eficaz de coterapia compreendendo administração de (a) um ligante da SV2A como definido aqui (b) um composto PAM/agonista de mGluR2, em particular um composto da Fórmula (I)/(I-A)/(I-B) como definido aqui seria a quantidade de (a) um ligante da SV2A como definido aqui e quantidade de (b) um composto PAM/agonista de mGluR2, em particular composto da Fórmula (I)/(I- A)/(I-B) que, quando tomadas em conjunto ou sequencialmente têm um efeito combinado que é terapeuticamente eficaz. Adicionalmente será reconhecido por um perito na técnica que no caso de coterapia com uma quantidade terapeuticamente eficaz, como no exemplo aci- ma, a quantidade do composto PAM/agonista de mGluR2, em particular o composto da Fórmula (I)/(I-A)/(I-B), e/ou a quantidade do ligando da SV2A adequado individualmente pode ou não ser terapeuticamente eficaz.

[00251] A presente invenção proporciona métodos de prevenção ou tratamento compreendendo administração a um indivíduo com sua ne-cessidade de coterapia com uma quantidade terapeuticamente eficaz de um ligante da SV2A e uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto PAM/agonista de mGluR2, em particular um composto da fórmula (I)/(I-A)/(I-B), como descrito aqui. De modo a se alcançar este objetivo, os compostos ou composições desta invenção têm de ser usados na quantidade ou dose terapeuticamente eficaz correta, como descrito em baixo.

[00252] As dosagens e programas ótimos a serem administrados podem ser prontamente determinados por aqueles peritos na técnica, e variarão com o composto particular usado, o modo de administração, a força da preparação, o modo de administração, e o avanço da condição da doença. Adicionalmente, os fatores associados ao paciente particular sendo tratado, incluindo idade, peso, regime alimentar do paciente e tempo de administração, resultarão na necessidade de se ajustarem as dosagens.

[00253] Um perito na técnica reconhecerá que uma dosagem eficaz dos compostos da presente invenção pode incluir doses repetidas dentro de um regime de tratamento prolongado que originará resultados clinicamente significativos.

[00254] As quantidades do composto PAM/agonista de mGluR2, em particular do composto da Fórmula (I)/(I-A)/(I-B), nas combinações da invenção que são administradas em uma base diária podem variar de cerca de 0,01 a cerca de 2000 mg. Exemplos de quantidades diárias do composto da Fórmula (I)/(I-A)/(I-B) são 0,01, 0,05, 0,1, 0,5, 1,0, 2,5, 5,0, 10,0, 15,0, 25,0, 50,0, 100, 150, 200, 250, 300, 400, 500, 750 e 1000 miligramas para o ajuste sintomático da dosagem ao paciente a ser tratado. Uma quantidade eficaz do fármaco é ordinariamente fornecida a um nível de dosagem de cerca de 0,01 mg/kg a cerca de 150,0 mg/kg de peso corporal por dia ou qualquer gama aí. Preferencialmente, a gama é de cerca de 0,1 a cerca de 100,0 mg/kg de peso corporal por dia, mais preferencialmente, de cerca de 0,5 mg/kg a cerca de 50 mg/kg, mais preferencialmente, de cerca de 1,0 a cerca de 25,0 mg/kg de peso corporal por dia. Os compostos podem ser administrados em um regime de 1, 2, 3 ou 4 vezes por dia. As quantidades de ligando da SV2A que são administradas em uma base diária podem variar de cerca de 0,01 a cerca de 7000 mg, preferencialmente será entre 250 e 5000 mg e mais preferencialmente será entre 500 e 3000 mg. Exemplos de quantidade diária do ligando da SV2A são 2,5, 5,0, 10,0, 15,0, 25,0, 50,0, 100, 150, 200, 250, 500, 750, 1000, 1500 e 3000 miligramas para o ajuste sintomático da dosagem do paciente a ser tratado. Uma quantidade eficaz do fármaco é ordinariamente fornecida a um nível de dosagem de cerca de 0,01 mg/kg a cerca de 150,0 mg/kg de peso corporal por dia ou qualquer gama aí. Preferencialmente, a gama é de cerca de 0,1 a cerca de 100,0 mg/kg de peso corporal por dia, mais preferencialmente, de cerca de 0,5 mg/kg a cerca de 50 mg/kg, mais preferencialmente, de cerca de 1,0 a cerca de 25,0 mg/kg de peso corporal por dia. Os compostos podem ser administrados em um regime de 1, 2, 3 ou 4 vezes por dia. Todas as quantidades mencionadas em este e nos próximos parágrafos se referem à forma livre (i.e., a forma diferente de sal). Os valores acima representam equivalentes de forma livre, i.e., quantidades se a forma livre fosse administrada. Se forem administrados sais, as quantidades necessitam de ser calculadas em função da razão de pesos moleculares entre o sal e a forma livre.

[00255] As doses diárias acima mencionadas são calculadas para um peso corporal médio de cerca de 70 kg e devem ser recalculadas no caso de aplicações pediátricas, ou quando usadas com pacientes com um peso corporal substancialmente desviado.

[00256] As dosagens podem ser apresentadas como uma, duas, três ou quatro ou mais subdoses administradas em intervalos apropriados ao longo do dia. A dosagem usada corresponde preferencialmente à quantidade diária do composto PAM/agonista de mGluR2, em particular do composto da Fórmula (I)/(I-A)/(I-B), ou do ligando da SV2A, mencionada acima, ou uma sua subdose, tal como 1/2, 1/3, 1/4 da mesma. Uma dosagem pode conter o composto PAM/agonista de mGluR2, em particular o composto (I)/(I-A)/(I-B), ou o ligando da SV2A ou ambos em conjunto, em uma quantidade igual às gamas ou quantidades mencionadas nos parágrafos prévios, por exemplo uma forma de dosagem pode conter 10 mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg, 150 mg, ou 200 mg de composto PAM/agonista de mGluR2, em particular do composto (I)/(I-A)/(I-B), 10 mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg ou 250 mg, de ligando da SV2A, em formulações separadas ou em uma formulação combinada. Em uma modalidade, o composto PAM/agonista de mGluR2, em particular o composto da Fórmula (I)/(I-A)/(I-B), é administrado uma vez diariamente (q.d.), em particular como uma dose por dia, e o ligando da SV2A é administrado uma vez pu duas vezes diariamente (q.d. ou b.i.d.), em particular como uma ou como duas doses por dia. No caso onde ambos os compostos são para serem administrados uma vez diariamente, isto pode ser alcançado por administração de duas doses separadas, uma com o composto PAM/agonista de mGluR2, em particular o composto da Fórmula (I)/(I-A)/(I-B), uma com o ligando da SV2A, ou por administração de uma dose combinada contendo o composto PAM/agonista de mGluR2, em particular o composto da Fórmula (I)/(I-A)/(I-B), e ligando da SV2A.

[00257] As combinações da invenção podem ser administradas uma vez, duas vezes, três, quatro ou, se desejado, múltiplas vezes diariamente. Em uma modalidade, a combinação é administrada uma vez diariamente. Em outra modalidade, a combinação é administrada duas vezes diariamente, ou três vezes por dia. A administração de dosagens pode ser em formas de dosagem separadas, i.e., formas de dosagem contendo somente composto PAM/agonista de mGluR2, em particular composto da Fórmula (I)/(I-A)/(I-B), ou somente ligando da SV2A; ou por formas de dosagem combinadas contendo ingredientes ativos composto PAM/agonista de mGluR2, em particular composto da Fórmula (I)/(I-A)/(I-B), e ligando da SV2A. Igualmente pode ser usada uma mistura de formas de dosagem combinadas e formas de dosagem separadas. As formas de dosagem que podem ser administradas são descritas doravante, sendo preferenciais formas de dosagem oral, em particular comprimidos ou cápsulas.

[00258] Os ingredientes ativos podem ser formulados em composições farmacêuticas ou separadamente ou como uma composição farmacêutica combinada. Em este último caso é proporcionada uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade terapeuti- camente eficaz do composto PAM/agonista de mGluR2, em particular do composto da Fórmula (I)/(I-A)/(I-B), ou um seu sal farmaceutica- mente aceitável, e do ligando da SV2A, sendo os acima mencionados como especificados aqui, e um transportador farmaceuticamente aceitável.

[00259] Em um aspecto adicional, esta invenção se relaciona com um processo para preparação de uma composição farmacêutica como especificada aqui, que compreende mistura íntima de um transportador farmaceuticamente aceitável com uma quantidade terapeuticamen- te eficaz do composto PAM/agonista de mGluR2, em particular do composto da Fórmula (I)/(I-A)/(I-B), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável ou solvato, e uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um ligante da SV2A.

[00260] As combinações proporcionadas aqui podem ser também formuladas como uma preparação combinada para uso simultâneo, separado ou sequencial na prevenção ou tratamento da epilepsia e distúrbios relacionados; dor neuropática; enxaqueca ou dor de cabeça resistente; distúrbios bipolares e relacionados; na neuroproteção; ou na prevenção na epileptogênese. Em um tal caso, o composto PAM/agonista de mGluR2, em particular o composto da Fórmula (I)/(I- A)/(I-B), é formulado em uma composição farmacêutica contendo outros excipientes farmaceuticamente aceitáveis, e o ligando da SV2A é formulado separadamente em uma composição farmacêutica contendo outros excipientes farmaceuticamente aceitáveis. Convenientemente, estas composições farmacêuticas separadas podem ser parte de um estojo para uso simultâneo, separado, ou sequencial.

[00261] Os componentes individuais da combinação da presente invenção podem ser administrados simultaneamente ou separadamente em diferentes momentos durante o decurso da terapia ou simultaneamente em formas de combinação divididas ou únicas.

[00262] Portanto, os compostos PAM/agonista de mGluR2, em particular os compostos da Fórmula (I)/(I-A)/(I-B), e o ligando da SV2A, individualmente ou combinados, podem ser formulados em várias composições farmacêuticas adequadas para propósitos de administração. Em estas, uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto particular, ou de ambos os compostos, é combinada com um transpor-tador farmaceuticamente aceitável, cujo transportador pode tomar uma ampla variedade de formas dependendo da forma de preparação desejada para administração. As composições farmacêuticas podem ser preparadas como medicamentos a serem administrados oralmente, parenteralmente (incluindo subcutaneamente (s.c.), intramuscularmen- te (i.m.), e intravenosamente (i.v.)), retalmente, transdermicamente, bucalmente, ou nasalmente. As composições farmacêuticas podem ser também preparadas para serem administradas diretamente ao sistema nervoso por rotas incluindo, mas se limitando a, rota intracerebral, intraventricular, intracerebroventricular, intratecal, intracisternal, intraespinhal e/ou periespinhal por administração através de agulhas intracranianas ou intravertebrais e/ou catéteres com ou sem dispositivos de bomba. Composições adequadas para administração oral incluem pós, granulados, agregados, comprimidos, pílulas comprimidas ou revestidas, drageias, saquetas, cápsulas duras ou de gelatina, xaropes e suspensões. Composições adequadas para administração parenteral incluem soluções ou emulsões aquosas ou não aquosas, enquanto para administração retal composições adequadas para administração incluem supositórios com um veículo hidrofílico ou hidrofóbi- co. Para administração tópica podem ser usados sistemas de administração transdérmica e para administração nasal podem ser usados sistemas de administração por aerossol adequados.

[00263] Por exemplo, na preparação das composições para administração oral, pode ser empregue qualquer um dos meios farmacêuticos usuais tais como, por exemplo, água, glicóis, óleos, álcoois e similares no caso de composições líquidas orais tais como suspensões, xaropes, elixires, emulsões e soluções; ou transportadores sólidos tais como amidos, açúcares, caulim, lubrificantes, ligantes, agentes desin- tegrantes e similares no caso de composições sólidas. Para composições parenterais, o transportador irá usualmente compreender água estéril, pelo menos em grande parte, embora possam ser adicionados a ele outros ingredientes, tais como solubilizantes, emulsionantes ou auxiliares adicionais. Podem ser preparadas soluções injetáveis nas quais o transportador compreende solução salina, solução de glucose ou uma mistura de ambas. Podem ser também preparadas suspen- sões injetáveis, caso em que podem ser empregues transportadores líquidos, agentes de suspensão e similares apropriados. Estão também incluídas preparações em forma sólida destinadas a serem convertidas, imediatamente antes do uso, em preparações em forma líquida tais como pós para reconstituição. Nas composições adequadas para administração percutânea, o transportador compreende opcionalmente um agente intensificador da penetração na pele e/ou um agente molhante, opcionalmente combinado com aditivos compatíveis com a pele adequados em proporções mínimas. O composto PAM/agonista de mGluR2, em particular o composto da Fórmula (I)/(I- A)/(I-B), ou ligando da SV2A, ou suas combinações, pode ser também administrado através de inalação oral ou insuflação por formulações adequadas para este tipo de administração tais como uma solução, uma suspensão ou um pó seco. Composições farmacêuticas adequadas para administração na forma de aerossóis ou pulverizações são, por exemplo, suspensões do composto PAM/agonista de mGluR2, em particular do composto da Fórmula (I)/(I-A)/(I-B), ou ligando da SV2A, ou ambos, em um transportador líquido farmaceuticamente aceitável, tal como etanol ou água, ou uma sua mistura. Se requerido, a formulação pode também conter adicionalmente outros auxiliares farmacêuticos tais como tensioativos, emulsificantes e estabilizantes bem como um propulsor. Uma tal preparação contém habitualmente o composto ativo em uma concentração de aproximadamente 0,1 a 50%, em particular de aproximadamente 0,3 a 3%, por peso.

[00264] As composições farmacêuticas podem conter o ingrediente ativo composto PAM/agonista de mGluR2, em particular composto da Fórmula (I)/(I-A)/(I-B), ou o ligando da SV2A, ou ambos combinados em uma concentração de cerca de 0,1% a cerca de 50%, ou cerca de 1% a cerca de 30%, ou cerca de 3% a cerca de 20%, ou cerca de 5% a cerca de 20%, sendo todas as percentagens por peso, em que o to tal de todos os componentes nas referidas composições farmacêuticas não excede 100%. Nas composições farmacêuticas contendo ambos os compostos composto PAM/agonista de mGluR2, em particular composto da Fórmula (I)/(I-A)/(I-B), ou o ligando da SV2A, o composto PAM/agonista de mGluR2, em particular o composto da Fórmula (I)/(I- A)/(I-B), está presente em uma concentração de cerca de 0,1% a cerca de 50%, ou cerca de 1% a cerca de 30%, ou cerca de 3% a cerca de 20%, ou cerca de 5% a cerca de 20%; e o ligando da SV2A está presente em uma concentração de cerca de 3% a cerca de 50%, ou cerca de 5% a cerca de 50%, ou cerca de 10% a cerca de 50%, ou cerca de 10% a cerca de 40%, ou cerca de 10% a cerca de 30%, em que o total de todos os componentes nas referidas composições farmacêuticas não excede 100%.

[00265] As composições farmacêuticas podem ser convenientemente apresentadas na forma de dosagem unitária para facilidade de administração e uniformidade de dosagem. Exemplos incluem com-primidos (incluindo comprimidos sulcados ou revestidos), cápsulas, pílulas, supositórios, pacotes de pó, bolachas, soluções ou suspensões injetáveis e similares, e seus múltiplos segregados. São de interesse formas de dosagem sólidas para administração oral tais como comprimidos ou cápsulas.

[00266] As formas de dosagem sólidas na forma de dosagem unitária podem ser empacotadas em qualquer pacote conhecido, sendo preferenciais pacotes de blister, em particular para comprimidos e cápsulas. Onde o composto PAM/agonista de mGluR2, em particular o composto da Fórmula (I)/(I-A)/(I-B), e ligando da SV2A são formulados separadamente podem ser empacotados em blisters separados, mas um blister poderia igualmente compreender formas de dosagem unitária do composto PAM/agonista de mGluR2, em particular do composto da Fórmula (I)/(I-A)/(I-B), e do ligando da SV2A, por exemplo uma fila com unidades de composto PAM/agonista de mGluR2, em particular de composto da Fórmula (I)/(I-A)/(I-B), e outra com ligando da SV2A. Outras possibilidades podem ser também possíveis.

[00267] As combinações desta invenção podem ser usadas para tratar ou prevenir a epilepsia e distúrbios relacionados; dor neuropáti- ca; enxaqueca ou dor de cabeça resistente; e distúrbios bipolares e relacionados; ou podem ser usadas como um neuroprotetor ou para prevenir a epileptogênese.

[00268] Como usado aqui, o termo "tratamento" se destina a se referir a todos os processos, em que possa existir um abrandamento, interrupção, paragem ou terminação da progressão de uma doença ou um alívio dos sintomas, mas não indica necessariamente uma eliminação total de todos os sintomas.

[00269] Como usados aqui, a não ser que de outro modo notado, os termos "epilepsia e distúrbios relacionados" ou "epilepsia ou distúrbio relacionado" deverão significar qualquer distúrbio no qual um indivíduo (preferencialmente um adulto, criança ou bebê humano) ex- periencia uma ou mais convulsões e/ou tremores. Exemplos adequados incluem, mas não estão limitados a, epilepsia (incluindo, mas não se limitando a, epilepsia relacionada com localização, epilepsias generalizadas, epilepsias com convulsões tanto generalizadas como locais, e similares), convulsões de início parcial com ou sem generalização, convulsões mioclônicas, convulsões tônico-clônicas generalizadas primárias em particular em pacientes com epilepsia generalizada idio- pática, convulsões associadas à síndrome de Lennox-Gastaut, convulsões como uma complicação de uma doença ou condição (tais como convulsões associadas à encefalopatia, fenilcetonúria, doença juvenil de Gaucher, epilepsia mioclônica progressiva de Lundborg, acidente vascular cerebral, traumatismo craniano, estresse, mudanças hormonais, uso ou abstinência de drogas, uso ou abstinência de álcool, pri- vação de sono, febre, infeção, e similares), estado epiléptico (convulsivo ou não convulsivo), tremor essencial, síndrome dos membros inquietos, e similares. Preferencialmente, o distúrbio é selecionado de epilepsia (independentemente do tipo, causa subjacente ou origem), tremor essencial ou síndrome dos membros inquietos. Mais preferencialmente, o distúrbio é epilepsia (independentemente do tipo, causa subjacente ou origem) ou tremor essencial. Um exemplo particular de epilepsia é epilepsia refratária, também referida como epilepsia resistente ao tratamento ou terapia. Este termo é frequentemente usado quando os pacientes falharam três ou mais fármacos antiepilépticos (AEDs). A epilepsia refratária inclui também epilepsia refratária parcial e epilepsia refratária generalizada (incluindo idiopática ou sintomática).

[00270] Como usado aqui, o termo "dor neuropática" inclui dor resultando de condições ou distúrbios crônicos ou debilitantes. As condições ou distúrbios crônicos ou debilitantes que podem levar a dor neu- ropática incluem, mas não estão limitados a, neuropatia periférica diabética dolorosa, neuralgia pós-herpética, neuralgia trigeminal, dor pós- acidente vascular cerebral, dor associada à esclerose múltipla, dor associada a neuropatias tais como na neuropatia idiopática ou pós- traumática e mononeurite, dor neuropática associada ao HIV, dor neu- ropática associada ao câncer, dor neuropática associada ao túnel cár- pico, dor associada à lesão da medula espinhal, dor lombar e cervical, distrofia simpática reflexa, síndrome dos membros fantasma e outras síndromes de dor associadas a condições crônicas e debilitantes.

[00271] Como usado aqui, o termo "enxaqueca" deverá significar uma condição crônica, episódica e debilitante que é diagnosticada pela presença de dores de cabeça pulsantes moderadas a graves durante entre 4 e 72 h, que inclui enxaqueca sem aura e enxaqueca com aura. Como usada aqui, "enxaqueca sem aura" deverá significar pelo menos cinco ataques cumprindo os seguintes critérios: (a) o ataque de dor de cabeça dura 4 e 72 horas sem a dor de cabeça tendo pelo menos duas das seguintes características: localização unilateral, qualidade pul- sante, intensidade moderada a grave com influência direta em atividades da vida diária, e agravamento por subida de escadas ou rotinas similares; e (b) durante a dor de cabeça, pelo menos um dos seguintes ocorre: náusea e/ou vômitos, e fotofobia e fonofobia. Como usada aqui, "enxaqueca com aura" deverá significar pelo menos dois ataques acompanhados por pelo menos 3 das seguintes 4 características: (a) um ou mais sintomas de aura totalmente reversíveis: (b) pelo menos um sintoma de aura que se desenvolve gradualmente ao longo de mais do que 4 minutos ou dois ou mais sintomas que ocorrem em sucessão; (c) nenhum sintoma de aura que dure mais do que 60 minutos; (d) uma dor de cabeça ocorre antes da, simultaneamente com a ou após a aura, com um intervalo livre entre aura e dor de cabeça de menos do que cerca de 60 minutos.

[00272] Como usado aqui, o termo "distúrbios bipolares e relacionados" deverá incluir distúrbio bipolar I (p.ex., episódio maníaco único, episódio hipomaníaco mais recente, episódio maníaco mais recente, episódio misto mais recente, episódio depressivo mais recente e episódio não especificado mais recente), distúrbio bipolar II, distúrbio ciclotímico e distúrbio bipolar não especificado de outro modo (como estes termos são definidos pelos seus critérios de diagnóstico, no Diagnostic and Statistical manual of Mental Disorders 4a Edição, Revisão de Texto, American Psychiatric Association, 2000 (DSM-IV-TR) ou na 5a Edição, Revisão de Texto, American Psychiatric Association, 2013 (DSM-5TM)). Preferencialmente, o distúrbio bipolar é caracterizado por fases depressivas e maníacas (ou hipomaníacas), em que as fases entram em ciclo. Preferencialmente, o distúrbio bipolar é distúrbio bipolar I ou distúrbio bipolar II. Como usada aqui, "mania" deverá incluir mania ou uma fase de humor maníaco, independentemente da causa subjacente. Como usado aqui, o termo "mania bipolar" se destina a significar a mania associada a, característica de ou sintomática de um distúrbio bipolar. Assim, métodos de tratamento de mania bipolar da presente invenção estão dirigidos a métodos que tratam a mania e/ou fase maníaca de distúrbios bipolares. Como usado aqui, o termo "depressão bipolar" se destina a significar a depressão associada a, característica de ou sintomática de um distúrbio bipolar. Assim, métodos de tratamento de depressão bipolar da presente invenção estão dirigidos a métodos que tratam a depressão e/ou fase depressiva de distúrbios bipolares. Como usados aqui, a não ser que de outro modo notado, os termos "em ciclo" ou "ciclo bipolar" deverão se referir à alteração de humor entre fases depressivas e maníacas características de distúrbios bipolares. Assim, a presente invenção inclui métodos para a estabilização do referido ciclo, incluindo, mas não se limitando a, diminuição da frequência do ciclo e/ou diminuição da magnitude das fases maníacas e/ou depressivas.

[00273] Assim, em uma modalidade, a composição farmacêutica da presente invenção pode ser usada para estabilização do humor, em particular estabilização do humor para a depressão maníaca.

[00274] Como usado, o termo "epileptogênese" se refere ao processo gradual pelo qual a epilepsia se desenvolve. Este processo pode ocorrer após insultos ao cérebro ou uma variedade de condições, incluindo doenças neurodegenerativas, lesão cerebral traumática, acidente vascular cerebral, tumor cerebral, infeções do sistema nervoso central, e estado epiléptico; ou pode ocorrer após mutações de genes.

[00275] Como usado aqui, o termo "ansiedade" se refere em particular ao distúrbio de ansiedade generalizada.

[00276] Como usado aqui, o termo "cerca de" tem o seu significado convencional. Em modalidades particulares, quando em relação a um valor numérico, pode ser interpretado como significando o valor numé- rico ± 10%, ou ± 5%, ou ± 2%, ou ± 1%, ou ± 0,5%, ou ± 0,1%. Em outras modalidades se pretende o valor preciso, i.e., deixando de lado as palavras "cerca de".

[00277] "E/ou" significa que cada um dos ou ambos os ou todos os componentes ou características de uma lista são variantes possíveis, especialmente dois ou mais dos mesmos de um modo alternativo ou cumulativo.

[00278] Como usados aqui, os termos "um", "uma", "o/a" e termos similares usados no contexto da presente invenção (especialmente no contexto das reivindicações) são para ser interpretados para abranger tanto o singular como o plural a não ser que de outro modo indicado aqui ou claramente contradito pelo contexto.

EXEMPLOS

[00279] Os seguintes Exemplos são apresentados para auxiliar no entendimento da invenção, e não se destinam e não devem ser consi-derados como limitando de qualquer modo a invenção apresentada nas reivindicações que se seguem subsequentemente.

A) COMPOSTOS DA FÓRMULA (I-B) - QUÍMICA E TESTE IN VITRO

[00280] Vários métodos para preparação dos compostos da Fórmula (I-B) desta invenção são ilustrados nos seguintes Exemplos. A não ser que de outro modo notado, todos os materiais de início foram obtidos de fornecedores comerciais e usados sem purificação adicional.

[00281] Doravante, "aq." significa aquoso; "DCE" significa 1,2- dicloroetano, "DCM" significa diclorometano; "DIPE" significa di- isopropiléter; "DIPEA" significa N,N-di-isopropiletilamina; "DMF" significa N,N-dimetilformamida; "ES" significa eletropulverização; "Et3N" significa trietilamina; "Et2O" significa éter de dietila; "EtOAc" significa acetato de etila; "h" significa horas; "HPLC" significa cromatografia líquida de elevado desempenho; "HRMS" significa espectros/espectrometria de massa de elevada resolução; "l" ou "L" significa litro; "LRMS" signi- fica espectrometria/ espectros de massa de baixa resolução; "MeOH" significa metanol; "min" significa minuto(s); "mp" significa ponto de fusão; "Pd(PPh3)4" significa tetraquis(trifenilfosfina)paládio (0); "RP" significa fase inversa; "r.t." significa temperatura ambiente; "s" significa segundos; "sat." significa saturado; "SFC" significa cromatografia com fluido supercrítico; "sol." significa solução; "THF" significa tetra- hidrofurano.

[00282] As reações auxiliadas por micro-ondas foram realizadas em um reator de modo único: Reator de micro-ondas Sixty EXP InitiatorTM (Biotage AB), ou em um reator multimodal: MicroSYNTH Labstation (Milestone, Inc.).

[00283] A cromatografia em camada fina (TLC) foi levada a cabo em placas de sílica-gel 60 F254 (Merck) usando solventes com grau de reagentes. A cromatografia em coluna aberta foi realizada em sílica-gel, tamanho das partículas 60 Á, malha = 230-400 (Merck) usando técnicas-padrão. A cromatografia em coluna rápida automatizada foi realizada usando cartuchos prontos-a-conectar da Merck, em sílica gel irregular, tamanho das partículas 15-40 μm (colunas rápida descartáveis de fase normal) em um sistema SPOT ou LARÁPIDA da Armen Instrument.

[00284] A configuração estereoquímica absoluta para alguns dos compostos foi determinada usando dicroísmo circular vibracional (VCD). Foram medidos em um espectrômetro Bruker Equinox 55 equipado com um PMA 37, em uma célula líquida de KBr usando CD2Cl2 como solvente (PEM: 1350 cm-1, LIA: 1mV, resolução: 4 cm-1). Uma descrição do uso de VCD para a determinação da configuração absoluta pode ser encontrada em Dyatkin A.B. et al., Chirality, 14: 215-219 (2002).

[00285] Sempre que a notação "RS" é indicada aqui denota que o composto é uma mistura racêmica, a não ser que de outro modo indi- cado. A configuração estereoquímica para alguns compostos foi de-signada "R" ou "S" quando a mistura foi separada; para alguns com-postos, a configuração estereoquímica foi designada como "*R" ou "*S" quando a estereoquímica absoluta é indeterminada embora o próprio composto tenha sido isolado como um único estereoisômero e seja enantiomericamente puro. O excesso enantiomérico dos compostos relatados aqui foi determinado por análise da mistura racêmica por cromatografia com fluido supercrítico (SFC), seguida por comparação de SFC do(s) enantiômero(s) separado(s).Preparação de intermediários Descrição 1 - Intermediário 1

[00286] Ácido ciclopropilacético ([CAS 5239-82-7], 50 g, 500 mmol) foi dissolvido em CH2Cl2 (300 mL), depois foi adicionado SOCl2 (100 mL). A mistura reacional foi agitada a 60°C durante 2 h e depois o solvente foi evaporado para originar o intermediário 1 (53 g, 90%), que foi usado sem purificação adicional.Descrição 2 - Intermediário 2

[00287] A uma solução de 2,4-dicloro-3-iodopiridina ([CAS 34378136-2], 290 g, 1058 mmol) em DMF (1,7 L) foi adicionado 2,2-difluoro-2- (fluorossulfonil)acetato de metila ([CAS 680-15-9], 403 g, 2098 mmol) e Cul (403 g, 2,13 mol), a reação foi depois aquecida a 100°C durante 5 h.

[00288] A reação foi resfriada e filtrada. O filtrado foi diluído com H2O e extraído com Et2O e lavado com uma solução de NH3. A camada orgânica foi seca (Na2SO4), filtrada e concentrada in vacuo para originar o intermediário 2 (160 g), que foi usado sem purificação adicional. Descrição 3 - Intermediário 3

[00289] A uma solução de NaH (60% em óleo, 24 g, 600 mmol) em DMF (2 L) a 0°C foi adicionado álcool de benzila (35 g, 325 mmol), depois reação foi agitada durante 2 min. Foi adicionado o Intermediário 2 (160 mg, 741 mmol) em uma porção, e agitado a 0°C durante 1 h. A reação foi diluída pela adição de H2O e extraída com Et2O. A camada orgânica foi seca (Na2SO4), filtrada e concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (eluente: éter de petróleo/EtOAc = 20/1). As frações puras foram coletadas e o solvente foi evaporado, para originar o intermediário 3 (100 g, 38 %).Descrição 4 - Intermediário 4

[00290] A uma solução do Intermediário 3 (100 g, 277 mmol) em 1,4-dioxano (1,5 L) foi adicionado hidrato de NH2NH2 (solução a 85% em água, 300 g, 9,11 mol), a reação foi depois aquecida em tubo selado a 160°C durante 2 h. A mistura foi concentrada in vacuo, dissolvida em DCM, lavada com NaHCO3. A camada orgânica foi seca (Na2SO4), filtrada e concentrada in vacuo para originar o intermediário 4 (90 g, 90 %), que foi usado sem purificação adicional.Descrição 5 - Intermediário 5

[00291] A uma solução do intermediário 4 (90 g, 318 mmol) em CH2Cl2 (1,5 L) foi adicionada trietilamina (64,3 g, 636 mmol), a mistura foi resfriada até 0°C, depois foi adicionada uma solução do Intermediário 1 (53 g, 449 mmol ) em CH2Cl2. A solução foi agitada à RT por 1 h. A mistura reacional foi lavada com uma sol. sat. aq. de NaHCO3, e extraída com CH2Cl2. A camada orgânica foi seca (Na2SO4), filtrada e concentrada in vacuo para originar o intermediário 5 (104,4 g, 90%).

[00292] Os seguintes intermediários foram sintetizados seguindo uma sequência sintética análoga àquela relatada na Descrição 5 (D5).Intermediário Cloreto de ácido Condições Descrição 6 (a) Intermediário 9

[00293] A uma solução de intermediário 5 (101 g, 277 mmol) em CH3CN (1,2 L) foram adicionados oxicloreto de fósforo (V) (84,7 g, 553 mmol) e N,N-di-isopropiletilamina (71,3 g, 553 mmol). A mistura reaci- onal foi agitada a 90°C durante 38 h. A reação foi depois diluída com DCM e lavada com uma solução de Na2CO3. A camada orgânica foi seca (Na2SO4), filtrada e concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (eluente: éter de petró- leo/EtOAc = 4/1). As frações puras foram coletadas e o solvente foi evaporado, para originar o intermediário 9 (31,39 g, 41 %).(b) Intermediário 10

[00294] A reação foi realizada em 4 lotes, depois combinada para processamento e purificação. A uma solução de intermediário 6 (7 g, 20,6 mmol) em DCE (50 mL) foi adicionada N,N-di-isopropiletilamina (3,96 mL, 22,69 mmol) e depois oxicloreto de fósforo (2,12 mL, 22,69 mmol) e a mistura reacional foi aquecida em um micro-ondas a 150°C durante 5 min. Depois foi adicionado DCM e a camada orgânica foi lavada com uma sol. sat. de NaHCO3, seca (Na2SO4), e concentrada in vacuo para originar o composto desejado, que foi purificado por cro- matografia em coluna (gradiente de eluição: DCM a 100% a MeOH.NH3 a 2% em DCM) para originar o intermediário 10 (2,5 g, 49%).

[00295] Os seguintes intermediários foram sintetizados seguindo uma sequência sintética análoga àquela relatada na Descrição 6(a) ou (b).Descrição 7 - Intermediário 13

[00296] (Ph3P)4Pd (2,096 g, 1,81 mmol) foi adicionado a uma solução agitada de intermediário 9 (10 g, 36,28 mmol) e 4,4,5,5-tetrametil- 2-vinil-1,3,2-dioxoborolano ([CAS 75927-49-0], 7,77 mL, 43,53 mmol) em dioxano desoxigenado (30 mL) e uma solução saturada de NaHCO3 desoxigenado (30 mL) sob nitrogênio. A mistura foi agitada a 100°C durante 18 h. A mistura foi diluída com EtOAc/água e filtrada através de uma almofada de terra diatomácea. O filtrado foi tratado com salmoura e extraído com EtOAc. A camada orgânica foi separada, seca (Na2SO4), filtrada e os solventes evaporados in vacuo. O produto em bruto foi purificado por cromatografia rápida em coluna (sílica; EtOAc em CH2Cl2 0/100 a 5/95). As frações desejadas foram coletadas e concentradas in vacuo para originar o intermediário 13 (6,08 g, 63%) como um sólido amarelo.

[00297] Os seguintes intermediários foram sintetizados seguindo uma sequência sintética análoga àquela relatada na Descrição 7. Descrição 8 (a) Intermediário 17

[00298] Tetraóxido de ósmio (2,5% em t-BuOH, 10,103 mL, 0,781 mmol) e, depois, periodato de sódio (12,53 g, 58,58 mmol) em água (48,5 mL) foram adicionados a uma suspensão de Intermediário 13 (6,08 g, 20,02 mmol) em dioxano (192 mL). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h.

[00299] A mistura foi tratada com água e EtOAc e foi separada por filtração através de uma almofada de terra diatomácea. O filtrado foi extraído com EtOAc. A camada orgânica foi separada, seca (Na2SO4), filtrada e os solventes evaporados in vacuo. O produto em bruto foi lavado com Et2O e foi filtrado e seco para originar o intermediário 17 (4,25 g, 79%) como um sólido marrom.(b) Intermediário 18

[00300] Uma suspensão de periodato de sódio (5,04 g, 23,54 mmol) em água destilada (19 mL) foi adicionada a uma solução agitada de tetraóxido de ósmio (2,5% em t-BuOH, 4,06 mL, 0,31 mmol) e intermediário 14 (2,08 g, 7,85 mmol) em dioxano (75 mL). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 150 min, e depois a mistura foi tratada com NaHCO3 sat e salmoura, e extraída com DCM. A camada orgânica foi separada, seca (Na2SO4), filtrada e concentrada in vacuo. O produto foi triturado com Et2O e filtrado in vacuo, e finalmente colocado no exsicador a 50°C durante 18 h, para originar o intermediário 18 (1,6 g, 80%) como um sólido marrom.

[00301] Os seguintes intermediários foram sintetizados seguindo uma sequência sintética análoga àquela relatada na Descrição 8. Descrição 9 (a) Intermediários 21a, 21b e 21c

[00302] Brometo de metilmagnésio (1,4 M em THF, 12,40 mL, 17,37 mmol) foi adicionado gota a gota a uma suspensão agitada do inter-mediário 17 (4,25 g, 15,79 mmol) em THF (281,07 mL) a -20°C sob atmosfera de N2. A mistura foi agitada a -20°C durante 45 minutos. O bruto foi tratado com uma sol. sat. de NH4Cl e extraído com EtOAc. A camada orgânica foi separada, seca (Na2SO4), filtrada e concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia rápida em coluna (sílica; MeOH em DCM 0/100 a 4/96). As frações desejadas foram co-letadas e concentradas in vacuo para originar o intermediário 21a (mis-tura racêmica) (2,96 g, 66%). O Intermediário 21a (1,82 g) foi purificado por SFC quiral: [Fase estacionária: CHIRALPAK AD-H (5 μm 250 x 20 mm), Fase móvel: CO2 a 80%, EtOH a 20%] originando 21b (enan- tiômero R) (0,453 g, 10%) como um sólido cinzento pálido e intermediário 21c (enantiômero S) (0,439 g, 10%).(b) Intermediário 22

[00303] Brometo de metilmagnésio (1,4 M em THF, 3,97 mL, 5,56 mmol) foi adicionado gota a gota a uma suspensão agitada do intermediário 18 (1,23 g, 5,06 mmol) em THF (90 mL) a -20°C sob atmosfera de N2. A mistura foi agitada a -20°C durante 45 minutos. O bruto foi tratado com uma sol. sat. de NH4Cl e extraído com EtOAc. A camada orgânica foi separada, seca (Na2SO4), filtrada e concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia rápida em coluna (sílica; MeOH em DCM 0/100 a 4/96). As frações desejadas foram coletadas e concentradas in vacuo. O resíduo assim obtido foi triturado com Et2O para originar o intermediário 22 (620 mg, 35%) como um sólido amarelo-pálido.

[00304] Os seguintes intermediários foram sintetizados seguindo uma sequência sintética análoga àquela relatada na Descrição 9.

[00305] O Intermediário 24a foi adicionalmente separado no Inter-mediário 24b e no Intermediário 24c:Preparação dos compostos finais da Fórmula (I-B) Exemplo 1 (a) Síntese dos compostos 4-b, 6-b e 5-b

[00306] DIAD (2,07 mL, 10,52 mmol) foi adicionado gota a gota a uma solução agitada do intermediário 21a (2 g, 7,01 mmol), 2,4- difluorofenol (1,00 mL, 10,52 mmol) e trifenilfosfina (2,76 g, 10,52 mmol) em THF (74,18 mL) a 0°C e sob atmosfera de nitrogênio. A mistura foi agitada a 100°C durante 10 minutos sob irradiação de microondas. A mistura foi diluída com EtOAc e lavada com uma sol. sat. de NaHCO3. A camada orgânica foi separada, seca (Na2SO4), filtrada e concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia rápida em coluna (sílica; MeOH em DCM 0/100 a 97/3). As frações desejadas foram coletadas e concentradas in vacuo. O resíduo foi triturado com DIPE para dar o composto 4-b (1,46 g, 52%) como um sólido branco, que foi purificado por SFC quiral [Fase estacionária: Chiralpak AD (5 μm 250 * 30 mm, Fase móvel: CO2 a 85%, iPrOH a 15%)], originando o composto 6-b (0,659 g, 24%) e o composto 5-b (0,693 g, 25%).(b) Síntese alternativa do composto 6-b

[00307] DIAD (31,06 μL, 0,16 mmol) foi adicionado gota a gota a uma solução agitada do intermediário 21b (30 mg, 0,11 mmol), 2,4- difluorofenol (15,07 μL, 0,16 mmol) e trifenilfosfina (41,38 mg, 0,16 mmol) em THF (1,11 mL) a 0°C e sob atmosfera de nitrogênio. A mistura foi agitada a 100°C durante 10 minutos sob irradiação de microondas. A mistura foi diluída com EtOAc e lavada com uma sol. sat. de NaHCO3. A camada orgânica foi separada, seca (Na2SO4), filtrada e concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia rápida em coluna (sílica; MeOH em DCM 0/100 a 97/3). As frações desejadas foram coletadas e concentradas in vacuo. O resíduo foi triturado com DIPE para dar o composto 6-b (40 mg, 96%) como um sólido branco.(c) Síntese do sal de hidrocloreto do composto 6-b (.HCl)

[00308] DIAD (207,06 μL, 1,05 mmol) foi adicionado gota a gota a uma solução agitada do intermediário 21b (200 mg, 0,70 mmol), 2,4- difluorofenol (100,45 μL, 1,05 mmol) e trifenilfosfina (275,84 mg, 1,0516 mmol) em THF (4 mL) a 0°C e sob atmosfera de nitrogênio. A mistura foi agitada a 100°C durante 15 minutos sob irradiação de micro-ondas. A mistura foi diluída com EtOAc e lavada com uma sol. sat. de NaHCO3. A camada orgânica foi separada, seca (Na2SO4), filtrada e concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por RP HPLC (Fase estacionária: C18 XBridge 30 x 100 mm 5 μm, Fase móvel: Gradiente de solução de NH4CO3H/NH4OH a 60% e 0,1% pH 9 em Água, solução de CH3CN a 40% a NH4CO3H/NH4OH a 43% e 0,1% pH 9, CH3CN a 57%), originando um resíduo sólido branco que foi dissolvido em Et2O (8 mL) e 1,4-dioxano (0,5 mL). À solução assim obtida foi adicionado HCl (4 M em dioxano, 200 μL) gota a gota. O precipitado sólido branco foi filtrado, lavado com Et2O, seco (Na2SO4) e evaporado sob vácuo. O resíduo branco assim obtido foi triturado com Et2O para dar o composto 6-b.HCl (110 mg, 36%) como um sólido branco.

[00309] Os seguintes compostos foram sintetizados seguindo uma sequência sintética análoga àquela relatada no Exemplo 1(b), come-çando a partir do intermediário 21b. Exemplo 2 Síntese do composto 7-b

[00310] Procedimento (a): DIAD (31,06 μL, 0,158 mmol) foi adicionado gota a gota a uma solução agitada do intermediário 21b (30 mg, 0,105 mmol), 3,5-difluorofenol (20,52 mg, 0,158 mmol) e trifenilfosfina (41,38 mg, 0,158 mmol) em THF (1,113 mL) a 0°C e sob atmosfera de nitrogênio. A mistura foi agitada a 100°C durante 10 minutos sob irra-diação de micro-ondas. A mistura foi diluída com EtOAc e lavada com uma sol. sat. de NaHCO3. A camada orgânica foi separada, seca (Na2SO4), filtrada e concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia rápida em coluna (sílica; MeOH em DCM 0/100 a 96/4). As frações desejadas foram coletadas e concentradas in vacuo. O resíduo foi triturado com DIPE para dar o composto 7-b (21 mg, 50%) como um sólido branco.

[00311] Procedimento (b): Alternativamente, o composto 7 foi também sintetizado seguindo uma sequência sintética análoga àquela relatada no Exemplo 1(b), começando a partir do intermediário 21b.Exemplo 3 Síntese do composto 8-b

[00312] Procedimento (a): DIAD (31,06 μL, 0,158 mmol) foi adicionado gota a gota a uma solução agitada do intermediário 21b (30 mg, 0,105 mmol), 3,4-difluorofenol (20,52 mg, 0,158 mmol) e trifenilfosfina (41,38 mg, 0,158 mmol) em THF (1,11 mL) a 0°C e sob atmosfera de nitrogênio. A mistura foi agitada a 100°C durante 10 minutos sob irradiação de micro-ondas. A mistura foi diluída com EtOAc e lavada com uma sol. sat. de NaHCO3. A camada orgânica foi separada, seca (Na2SO4), filtrada e concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia rápida em coluna (sílica; MeOH em DCM 0/100 a 96/4). As frações desejadas foram coletadas e concentradas in vacuo. O resíduo foi triturado com DIPE para dar o composto 8-b (10,6 mg, 25%) como um sólido branco.

[00313] Procedimento (b): Alternativamente, o composto 8-b foi também sintetizado seguindo uma sequência sintética análoga àquela relatada no Exemplo 1(b), começando a partir do intermediário 21b. Exemplo 4 Síntese do composto 15-b

[00314] Procedimento (a): DIAD (155,3 μL, 0,789 mmol) foi adicio- nado gota a gota a uma solução agitada do intermediário 21b (150 mg, 0,526 mmol), 2,4,6-trifluorofenol (116,8 mg, 0,789 mol) e trifenilfosfina (206,88 mg, 0,789 mmol) em THF (5,56 mL) a 0°C e sob atmosfera de nitrogênio. A mistura foi agitada a 100°C durante 10 minutos sob micro-ondas. A mistura foi diluída com DCM e lavada com uma sol. sat.de NaHCO3. A camada orgânica foi separada, seca (Na2SO4), filtrada e concentrada in vacuo, depois purificada por cromatografia rápida em coluna (sílica; MeOH/NH3 a 7 N em DCM 0/100 a 90/10). As frações desejadas foram coletadas e concentradas in vacuo. O foi purificado por RP HPLC (Fase estacionária: C18 XBridge 30 x 100 mm 5 μm, Fase móvel: Gradiente de solução de NH4CO3H/NH4OH a 54% e 0,1% pH 9 em Água, solução de CH3CN a 46% a NH4CO3H/NH4OH a 64% e 0,1% pH 9, CH3CN a 36%) originando um óleo incolor que foi cristalizado após repouso (2 dias). O sólido foi triturado com heptano para dar o composto 15-b (129,8 mg, 59%) como um sólido branco.

[00315] Procedimento (b): Alternativamente, o composto 15-b foi também sintetizado seguindo uma sequência sintética análoga àquela relatada no Exemplo 1(b), começando a partir do intermediário 21b.Exemplo 5 Síntese dos compostos 1-b, 2-b e 3-b

[00316] Os compostos 1-b, 2-b e 3-b foram sintetizados seguindo o procedimento descrito no Exemplo 1(a). Assim, a reação de DIAD (500,05 μL, 2,54 mmol), intermediário 21a (483 mg, 1,69 mmol), 4- fluorofenol (227,77 mg, 2,03 mmol) e trifenilfosfina (666,14 mg, 2,54 mmol) em THF (17,91 mL) como descrito no Exemplo 1(a) originou um resíduo que foi purificado por cromatografia rápida em coluna (sílica; EtOAc em DCM 0/100 a 90/10). As frações desejadas foram coletadas e concentradas in vacuo. O resíduo resultante foi triturado com DIPE para originar o composto 1-b (320 mg, 50%) como um sólido branco, que foi purificado por SFC quiral [Fase estacionária: Chiralpak AD (5 μm 250 * 30 mm, Fase móvel: CO2 a 77%, MeOH a 23%)], originando o composto 2-b (131 mg, 20%) e composto 3-b (129 mg, 20%) como sólidos brancos.Exemplo 6 Síntese dos compostos 24-b, 26-b, e 27-b

[00317] Os compostos 24-b, 26-b e 27-b foram sintetizados seguindo o procedimento descrito no Exemplo 1(a). Assim, a reação de DIAD (364,57 μL, 1,85 mmol), intermediário 22 (320 mg, 1,23 mmol), 2,4- difluorofenol (176,86 μL, 1,85 mmol) e trifenilfosfina (485,67 mg, 1,85 mmol) em THF (13,06 mL) como descrito no Exemplo 1(a) originou um resíduo que foi purificado por cromatografia rápida em coluna (sílica; MeOH em DCM 0/100 a 96/4). As frações desejadas foram coletadas e concentradas in vacuo para originar um óleo incolor que cristalizou com DIPE para dar o composto 24 como um sólido branco, que foi purificado por RP HPLC (Fase estacionária: C18 XBridge 30 x 100 mm 5 μm, Fase móvel: Gradiente de solução de NH4CO3H/NH4OH a 54% e 0,1% pH 9 em Água, solução de CH3CN a 46% a NH4CO3H/NH4OH a 64% e 0,1% pH 9, CH3CN a 36%) originando um óleo incolor que foi cristalizado após trituração com heptano para dar 240 mg (52%) de composto 24-b como um sólido branco, que foi depois purificado por SFC quiral (Fase estacionário: CHIRALPAK AD-H 5 μm 250 x 20 mm; fase móvel: CO2 a 85%, iPrOH a 15% (iPrNH2 a 0,3%))], originando o composto 26-b (103 g, 22%) e composto 27-b (107 g, 23%).

[00318] Os seguintes compostos foram obtidos seguindo uma sequência sintética similar àquela relatada no Exemplo 1(a).

[00319] Os seguintes compostos foram sintetizados seguindo uma sequência sintética como relatada no Exemplo 1(b), começando a partir dos intermediários indicados.

[00320] A Tabela A em baixo lista compostos adicionais da Fórmula (I-B) que foram preparados por analogia com os exemplos acima (Exp. no.). Tabela A: Compostos exemplares de acordo com a Fórmula (I-B).# indica que o procedimento experimental é descrito nos exemplos.

Parte analítica Rotações Óticas

[00321] As rotações óticas foram medidas em um polarímetro 341 da PerkinElmer com uma lâmpada de sódio e relatadas como se segue: [α]° (À, c g/100 mL, solvente, T°C).

[00322] [α]xT = (100α) / (l x c) : onde l é o comprimento do percurso em dm e c é a concentração em g/100 mL para uma amostra a uma temperatura T (°C) e um comprimento de onda À (em nm). Se o com-primento de onda da luz usado for 589 nm (a linha D do sódio), então o símbolo D poderia ser ao invés usado. O sinal da rotação (+ ou -) deve ser sempre dado. Quando se usa esta equação, a concentração e solvente são sempre proporcionados entre parênteses após a rotação. A rotação é relatada usando graus e não são dadas nenhumas unidades de concentração (se assume ser g/100 mL).

LCMS

[00323] Para a caracterização por (LC)MS dos compostos da presente invenção foram usados os seguintes métodos.

Procedimento geral

[00324] A medição por Cromatografia Líquida de Elevado Desempenho (HPLC) foi realizada usando uma bomba LC, um arranjo de díodos (DAD) ou um detector de UV e uma coluna como especificado nos respectivos métodos. Se necessário foram incluídos detectores adicionais (ver tabela de métodos em baixo).

[00325] O fluxo da coluna foi conduzido para o Espectrômetro de Massa (MS) que estava configurado com uma fonte de íons à pressão atmosférica. Está dentro do conhecimento da pessoa perita ajustar os parâmetros de ajuste (p.ex., gama de rastreio, tempo de permanência...) de modo a se obterem íons permitindo a identificação do peso molecular (MW) monoisotrópico nominal do composto. A aquisição de dados foi realizada com software apropriado.

[00326] Os compostos são descritos pelos seus tempos de retenção (Rt) experimentais e íons. Se não especificado diferentemente na tabela de dados, o íon molecular relatado corresponde à [M+H]+ (molécula protonada) e/ou [M-H]- (molécula desprotonada). No caso de o composto não ser diretamente ionizável é especificado o tipo de aduc- to (i.e., [M+NH4]+, [M+HCOO]-, etc...). Para moléculas com múltiplos padrões isotópicos (Br, Cl..), o valor relatado é aquele obtido para a massa isotópica mais baixa. Todos os resultados foram obtidos com incertezas experimentais que estão comummente associadas ao método usado.

[00327] Doravante, "SQD" significa Detector de Quadrupolo Único, "RT" temperatura ambiente, "BEH" híbrido de etilsiloxano/sílica em ponte, "HSS" Sílica de Elevada Resistência, "DAD" Detector de Arranjo de Díodos.Tabela B: Códigos dos Métodos de LCMS (Fluxo expresso em mL/min; temperatura da coluna (T) em °C; Tempo de operação em minutos).

Pontos de fusão

[00328] Os valores são valores dos picos, e são obtidos com incertezas experimentais que estão comummente associadas a este método analítico.

Dispositivo Mettler FP 81HT/ FP90

[00329] Para um número de compostos, os pontos de fusão foram determinados em tubos capilares abertos em um dispositivo FP 81HT / FP90 (Mettler-Toledo). Os pontos de fusão foram medidos com um gradiente de temperaturas de 1, 3, 5 ou 10°C/minuto. A temperatura máxima foi 300°C. O ponto de fusão foi lido a partir de um monitor digital.Tabela C: Dados físico-químicos para alguns compostos, tempo de retenção (Rt) em min, pico [M+H]+ (molécula protonada), método LCMS e mp (ponto de fusão em °C). (n.d. = não determinado).

SFC-MS Procedimento geral

[00330] A medição por SFC foi realizada usando um Sistema analítico da Berger Instruments compreendendo um módulo de controle de fluido de bomba dual FCM-1200 para administração de dióxido de carbono (CO2) e modificador, um dispositivo de amostragem automática de líquido da CTC Analytics, um módulo de controle térmico TCM- 20000 para aquecimento da coluna a partir da temperatura ambiente até 80°C. Foi usado um detector de arranjo de fotodíodos UV 1100 da Agilent equipado com uma célula de fluxo de elevada pressão suportando até 400 bars. O fluxo da coluna foi separado para um espectrô- metro de MS. O detector de MS foi configurado com uma fonte de ioni-zação à pressão atmosférica. Os seguintes parâmetros de ionização para o espectrômetro de massa ZQ da Waters são: parte superior da cabeça: 9 μa, temperatura da fonte: 140°C, cone: 30 V, temp da sonda 450°C, extrator 3 V, gás de dessolvatação 400 L/hr, gás no cone 70 L/hr. Foi usado nitrogênio como gás de nebulização. A aquisição dos dados foi realizada com um sistema de dados Waters-Micromass MassLynx-Openlynx.

[00331] Método 1: Adicionalmente ao procedimento geral: A separação quiral analítica em SFC-MS foi levada a cabo em uma coluna CHIRALPAK AD DAICEL (10 μm, 4,6 x 250 mm) a 35°C com um caudal de 3,0 mL/min. A fase móvel é CO2 a 85 %, iPrOH a 15% (+ iPrNH2 a 0,3 %) mantido 7 min em modo isocrático.

[00332] Método 2: Adicionalmente ao procedimento geral: A separação quiral analítica em SFC-MS foi levada a cabo em uma coluna CHIRALPAK AD DAICEL (10 μm, 4,6 x 250 mm) a 35°C com um caudal de 3,0 mL/min. A fase móvel é CO2 a 75%, iPrOH a 15% (+ iPrNH2 a 0,3%) mantido 7 min em modo isocrático.

[00333] Método 3: Adicionalmente ao procedimento geral: A separação quiral analítica em SFC-MS foi levada a cabo em uma coluna CHIRALPAK AD DAICEL (10 μm, 4,6 x 250 mm) a 35°C com um caudal de 3,0 mL/min. A fase móvel é CO2 a 80%, Metanol a 10% + iPrOH a 10% (+ iPrNH2 a 0,3%) mantido 7 min em modo isocrático.Tabela D: Dados analíticos de SFC - Rt significa tempo de retenção (em minutos), [M+H]+ significa a massa protonada do composto, método se refere ao método usado para análise por SFC/MS de compostos enantiomericamente puros. A medição foi comparada contra a mistura. *A significa o primeiro isômero que elui. B significa o segundo isômero que elui.

Ressonância Magnética Nuclear (NMR)

[00334] Para um número de compostos, os espectros de 1H NMR foram registrados tanto em um espectrômetro Bruker DPX-400 como em um Bruker AV-500 com sequências de pulsos padrão, operando a 400 MHz e 500 MHz, respectivamente. Os desvios químicos (δ) são relatados em partes por milhão (ppm) em campo baixo em relação ao tetrametilsilano (TMS), que foi usado como padrão interno. Co. No. 6-b: 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0,30 - 0,38 (m, 2 H), 0,59 - 0,68 (m, 2 H), 1,14 - 1,22 (m, 1 H), 1,72 (d, J=6,5 Hz, 3 H), 3,02 - 3,14 (m, 2 H), 5,84 (q, J=6,3 Hz, 1 H), 6,67 - 6,73 (m, 1 H), 6,80 - 6,89 (m, 2 H), 7,30 (d, J=7,4 Hz, 1 H), 8,11 (d, J=7,4 Hz, 1 H) Co. No. 7-b: 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0,30 - 0,39 (m, 2 H), 0,59 - 0,68 (m, 2 H), 1,11 - 1,23 (m, 1 H), 1,70 (d, J=6,5 Hz, 3 H), 3,01 - 3,14 (m, 2 H), 5,83 (q, J=6,2 Hz, 1 H), 6,35 - 6,45 (m, 3 H), 7,13 (d, J=7,2 Hz, 1 H), 8,08 (d, J=7,4 Hz, 1 H) Co. No. 8-b: 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0,30 - 0,38 (m, 2 H), 0,58 - 0,68 (m, 2 H), 1,11 - 1,22 (m, 1 H), 1,69 (d, J=6,2 Hz, 3 H), 3,01 - 3,13 (m, 2 H), 5,79 (q, J=6,2 Hz, 1 H), 6,53 (dtd, J=9,2, 3,1, 3,1, 1,7 Hz, 1 H), 6,72 (ddd, J=11,6, 6,5, 3,1 Hz, 1 H), 6,95 - 7,04 (m, 1 H), 7,15 (d, J=7,4 Hz, 1 H), 8,07 (d, J=7,4 Hz, 1 H) Co. No. 15-b: 1H RMN (500 MHz, CDCl3) δ ppm 0,30 - 0,41 (m, 2 H), 0,59 - 0,71 (m, 2 H), 1,16 - 1,25 (m, 1 H), 1,70 (d, J=6,4 Hz, 3 H), 3,05 - 3,16 (m, 2 H), 5,80 (q, J=6,4 Hz, 1 H), 6,62 - 6,70 (m, 2 H), 7,45 (d, J=7,5 Hz, 1 H), 8,16 (d, J=7,2 Hz, 1 H) Co. No. 13-b: 1H RMN (500 MHz, CDCl3) δ ppm 0,27 - 0,39 (m, 2 H), 0,58 - 0,67 (m, 2 H), 1,12 - 1,21 (m, 1 H), 1,73 (d, J=6,4 Hz, 3 H), 2,22 (s, 3 H), 3,06 (qd, J=15,4, 6,6 Hz, 2 H), 5,92 (q, J=6,4 Hz, 1 H), 6,71 (d, J=8,4 Hz, 1 H), 6,89 (dd, J=8,4, 1,4 Hz, 1 H), 7,18 (d, J=1,7 Hz, 1 H), 7,32 (d, J=7,2 Hz, 1 H), 8,07 (d, J=7,2 Hz, 1 H) Co. No. 14-b: 1H RMN (500 MHz, CDCl3) δ ppm 0,28 - 0,39 (m, 2 H), 0,57 - 0,69 (m, 2 H), 1,12 - 1,21 (m, 1 H), 1,70 (d, J=6,6 Hz, 3 H), 2,31 (s, 3 H), 3,01 - 3,12 (m, 2 H), 5,79 (q, J=6,6 Hz, 1 H), 6,55 (dd, J=9,0, 4,3 Hz, 1 H), 6,69 (td, J=8,5, 3,0 Hz, 1 H), 6,87 (dd, J=9,0, 2,9 Hz, 1 H), 7,17 (d, J=7,5 Hz, 1 H), 8,06 (d, J=7,2 Hz, 1 H) Co. No. 20-b: 1H RMN (500 MHz, CDCl3) δ ppm 1,22 (t, J=7,1 Hz, 3 H), 1,72 (d, J=6,4 Hz, 3 H), 3,58 (q, J=7,1 Hz, 2 H), 5,03 - 5,10 (m, 2 H), 5,84 (q, J=6,5 Hz, 1 H), 6,67 - 6,74 (m, 1 H), 6,81 - 6,88 (m, 2 H), 7,34 (d, J=7,2 Hz, 1 H), 8,40 (d, J=7,5 Hz, 1 H) Co. No. 22-b: 1H RMN (500 MHz, CDCl3) δ ppm 1,23 (t, J=6,9 Hz, 3 H), 1,70 (d, J=6,4 Hz, 3 H), 3,58 (q, J=7,0 Hz, 2 H), 5,05 - 5,12 (m, 2 H), 5,81 (q, J=6,6 Hz, 1 H), 6,62 - 6,70 (m, 2 H), 7,48 (d, J=7,5 Hz, 1 H), 8,45 (d, J=7,2 Hz, 1 H) Co. No. 31-b 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1,07 (t, J=7,40 Hz, 3 H) 1,72 (d, J=6,24 Hz, 3 H) 1,92 (sxt, J=7,63 Hz, 2 H) 2,98 - 3,14 (m, 2 H) 5,84 (q, J=6,47 Hz, 1 H) 6,65 - 6,74 (m, 1 H) 6,78 - 6,89 (m, 2 H) 7,29 (d, J=7,40 Hz, 1 H) 8,02 (d, J=7,40 Hz, 1 H).

Teste in vitro dos compostos da Fórmula (I-B)

[00335] Os compostos da Fórmula (I-B) proporcionados na presente invenção são moduladores alostéricos positivos de mGluR2. Estes compostos parecem potenciar as respostas do glutamato por ligação a um local alostérico sem ser o local de ligação do glutamato. A resposta de mGluR2 a uma concentração de glutamato é aumentada quando compostos da Fórmula (I-B) estão presentes. Se espera que os com-postos da Fórmula (I-B) tenham o seu efeito substancialmente em mGluR2 em virtude da sua capacidade de intensificarem a função do receptor. Os efeitos de moduladores alostéricos positivos testados em mGluR2 usando o método do ensaio de ligação de [35S]GTPYS descrito em baixo e que é adequado para a identificação de tais compostos, e mais particularmente dos compostos de acordo com a Fórmula (I-B), são mostrados na Tabela E.

Ensaio de ligação de [35S]GTPYS

[00336] O ensaio de ligação de [35S]GTPYS é um ensaio funcional com base em membrana usado para estudar a função do receptor acoplado à proteína G (GPCR) por meio do que a incorporação de uma forma não hidrolisável de GTP, [35S]GTPYS (guanosina 5’- trifosfato, marcado com 35S emissor de gama), é medida. A subunida- de α da proteína G catalisa a troca de guanosina 5’-difosfato (GDP) por guanosina trifosfato (GTP) e, por ativação do GPCR por um ago- nista, [35S]GTPYS, se torna incorporada e não pode ser clivada para continuar o ciclo de troca (Harper (1998) Current Protocols in Pharmacology 2.6.1-10, John Wiley & Sons, Inc.). A quantidade de incorporação de [35S]GTPYS radioativo é uma medida direta da atividade da proteína G consequentemente a atividade do antagonista pode ser determinada. Se mostra que os receptores de mGlu2 se acoplam preferencialmente à proteína Gαi, um acoplamento preferencial para este método, e consequentemente é amplamente usado para estudar a ativa-ção do receptor de receptores de mGlu2 tanto em linhas de células recombinantes como em tecidos. Aqui descrevemos o uso do ensaio de ligação de [35S]GTPYS usando membranas de células transfectadas com o receptor de mGlu2 humano e adaptado de Schaffhauser et al. (Molecular Pharmacology, 2003, 4: 798-810) para a detecção das pro- priedades de modulação alostérica positiva (PAM) dos compostos desta invenção.

Preparação das membranas

[00337] Células de CHO foram cultivadas até à pré-confluência e estimuladas com butirato a 5 mM durante 24 h. As células foram depois coletadas por raspagem em PBS e a suspensão de células foi centrifugada (10 min a 4000 RPM em uma centrífuga de bancada). O sobrenadante foi descartado e o pélete cuidadosamente ressuspenso em Tris-HCl a 50 mM, pH 7,4 por mistura com um vórtex e pipetagem para cima e para baixo. A suspensão foi centrifugada a 16.000 RPM (Sorvall RC-5C mais rotor SS-34) durante 10 minutos e o sobrenadan- te descartado. O pélete foi homogeneizado em Tris-HCl a 5 mM, pH 7,4, usando um homogeneizador ultra-turrax e centrifugado novamente (18.000 RPM, 20 min, 4°C). O pélete final foi ressuspenso em Tris-HCl a 50 mM, pH 7,4 e armazenada a -80°C em alíquotas apropriadas antes do uso. A concentração de proteína foi determinada pelo método Bradford (Bio-Rad, EUA) com albumina de soro bovino como padrão.

Ensaio de ligação de [35S]GTPYS

[00338] A medição da atividade moduladora alostérica positiva de mGluR2 dos compostos de teste foi realizada como se segue. Os compostos de teste e glutamato foram diluídos em tampão de ensaio contendo ácido de HEPES a 10 mM, sal de HEPES a 10 mM, pH 7,4, NaCl a 100 mM, MgCh a 3 mM e GDP a 10 μM. Membranas contendo receptor de mGlu2 humano foram descongeladas em gelo e diluídas em tampão de ensaio suplementado com saponina a 14 μg/mL. As membranas foram pré-incubadas com composto sozinho ou em conjunto com uma concentração pré-definida (-EC20) de glutamato (ensaio PAM) durante 30 min a 30°C. Após adição de [35S]GTPyS (f.c. 0,1 nM), as misturas de ensaio foram agitadas brevemente e adicionalmente incubadas para permitir incorporação de [35S]GTPYS após ati- vação (30 minutos, 30°C). As misturas de ensaio finais continham 7 μg de proteína de membrana em ácido de HEPES a 10 mM, sal de HEPES a 10 mM, pH 7,4, NaCl a 100 mM, MgCl2 a 3 mM, GDP a 10 μM e saponina a 2 μg/mL. O volume total da reação foi 200 μL. As reações foram terminadas por filtração rápida através de placas Unifilter- 96 GF/B (PerkinElmer, Massachusetts, EUA) usando um coletor universal filtermate de 96 poços. Os filtros foram lavados 6 vezes com NaH2PO4 a 10 mM/Na2HPO4 a 10 mM gelado, pH 7,4. Os filtros foram depois secos ao ar, e 40 μL de cocktail de cintilação líquida (Micros- cint-O) foram adicionados a cada poço. A radioatividade ligada à membrana foi contada em um Microplate Scintillation and Luminescence Counter da PerkinElmer.

Análise dos dados

[00339] As curvas de resposta à concentração de compostos repre-sentativos da presente invenção - obtidas na presença de EC20 de agonista de mGluR2 glutamato para se determinar a modulação alos- térica positiva (PAM) - foram geradas usando a interface de software Lexis (desenvolvido na J&J). Os dados foram calculados como % da resposta do glutamato de controle, definida como a resposta máxima que é gerada após adição do glutamato sozinho. As curvas sigmoides de resposta à concentração representando graficamente estas percentagens versus concentração log do composto de teste foram analisadas usando análise de regressão não linear. A concentração produzindo efeito semimáximo é depois calculada como EC50.

[00340] Os valores de PEC50 em baixo foram calculados como o - log EC50, quando a EC50 é expressa em M. Emáx é definido como o efeito máximo relativo (i.e., a % de efeito máximo em relação à resposta do glutamato de controle).

[00341] A Tabela E em baixo mostra os dados farmacológicos obtidos para compostos da Fórmula (I-B) e dados farmacológicos correntes obtidos para compostos das Fórmulas (I) e (I-A). Tabela E: Dados farmacológicos para compostos de acordo com a invenção. n.c. significa que o pEC50 não pôde ser calculado n.t. significa não testado

[00342] Os valores de pEC50 não foram calculados nos casos onde a curva de resposta à concentração não alcançou um nível patamar.

[00343] Todos os compostos foram testados na presença do ago- nista de mGluR2 glutamato a uma concentração de EC20 pré- determinada, para se determinar a modulação alostérica positiva. Os valores de pEC50 foram calculados a partir de uma experiência de resposta à concentração de pelo menos 8 concentrações.

B) ESTUDOS ANTICONVULSANTES COM COMPOSTOS DE mGluR2 (AGONISTA ORTOSTÉRICO E COMPOSTOS DAS FÓRMULAS (I)/(I-A)/(I-B) Geral Preparação de compostos e soluções de teste

[00344] Compostos de teste foram administrados usando uma razão ótima de volume de fluido em relação a fluido corporal. Os compostos de teste foram administrados a camundongos em um volume de 0,01 mL/g de peso corporal (White, H.S., et al., General Principles: Experimental selection, quantification, and evaluation of antiepileptic drugs, em Antiepileptic Drugs, Quarta Edição, R. H. Levy, R. H. Mattson, e B. S. Meldrum, Editores. 1995, Raven Press, Ltd.: Nova Iorque. pp. 99-110). Para administração subcutânea (s.c.), os compostos de teste foram adminis-trados em uma dobra de pele solta ao longo das costas do animal exceto o composto 6-b, que foi administrado oralmente (p.o). Para cada um dos testes realizados nos compostos de teste (exceto no composto 6-b), as concentrações de composto final foram administradas como solução aquosa em Hp-β-CD a 20%. Para o composto 6-b, uma solução de es-toque de Hp-β-CD a 40% foi primeiramente preparada e utilizada para formulação do composto 6-b às concentrações desejadas para teste através da rota oral; as concentrações de composto final foram adminis-tradas como suspensões em Hp-β-CD a 20%. Uma solução de Hp-β-CD a 20 % foi usada para os grupos com veículo.

[00345] Para LY-404039, as concentrações de composto final foram administradas como uma solução salina s.c..

[00346] Para o composto CAS 1092453-15-0, as concentrações de composto final foram administradas em veículo de Hp-β-CD a 10% (+ NaCl) após dissolução.

[00347] As concentrações finais de levetiracetam foram administradas em uma solução aquosa de metilcelulose (MC) a 0,5 $ administra- da por injeção intraperitoneal (i.p.). Reagentes Críticos a) Soluções de Veículo Metilcelulose (MC) a 0,5% Solução de estoque de hidroxipropil-β-ciclodextrina (Hp-β-CD) a 40 % b) Soluções Diversas

[00348] Tetracaína (solução a 0,5% p/v) foi adicionada gota a gota a partir de uma garrafa de plástico conta-gotas aos olhos de todos os animais que receberiam subsequentemente estimulação elétrica através de elétrodos na córnea.

Animais e Criação de Animais

[00349] Camundongos albinos machos adultos CF No 1 (26-35 g) foram obtidos de Charles River, Portage, Michigan. Os animais foram mantidos com um regime alimentar adequado (Prolab RMH 3000) e tiveram acesso livre a comida e água, exceto durante o curto tempo em que foram removidos da sua gaiola para teste. Os animais recém- recebidos no laboratório tiveram tempo suficiente para corrigir a possível restrição de alimentos e água incorrida durante o trânsito antes de serem empregues em teste. Todos os camundongos foram alojados em gaiolas de plástico em câmaras especialmente construídas com umidade controlada, troca de ar e iluminação controlada (12 horas de luz - 12 horas sem luz). Os animais foram alojados, alimentados, e manuseados de um modo consistente com as recomendações no National Council Publication, "Guide for the Care and Use of Laboratory Animals".

Comprometimento Motor Mínimo (MMI)

[00350] MMI agudo foi avaliado por uma combinação de observações diretas do animal quanto a sintomas evidentes da função neurológica ou muscular do animal. Nos camundongos foi usado o procedimento de rotarod para revelar comprometimento muscular ou neurológica mínimo. Quando um camundongo é colocado sobre uma haste que gira a uma velocidade de 6 rpm, o animal pode manter o seu equilíbrio durante longos períodos de tempo. O animal foi considerado tóxico se caiu desta haste rotativa três vezes durante um período de 1 min.

Determinação de Doses Eficazes e Tóxicas Medianas (ED50 e TD50)

[00351] Na determinação de uma ED50 ou TD50 para cada composto de teste, a primeira dose administrada é usualmente a mesma dose como aquela usada em uma determinação bem-sucedida de TPE. Se a dose inicial empregue fosse eficaz ou tóxica em mais do que 50% dos animais, a próxima dose seria metade daquela da dose inicial; se a dose inicial fosse eficaz ou tóxica em menos do que 50% dos animais, a próxima dose seria duas vezes aquela da dose inicial. As terceira e quarta doses foram selecionadas para produzir uma linha de resposta à dose uniformemente espaçada. Deve existir um mínimo de 4 pontos incluindo ou estando entre 0 a 100%.

Determinação de TPE

[00352] A grupos de geralmente quatro animais cada um foram ad-ministrados compostos de teste e cada grupo foi testado em um de cinco pontos temporais: 0,25, 0,5, 1, 2, ou 4 h pós-tratamento (White et al. 1995). O TPE foi determinado usando o ensaio 6 Hz (32 mA). O momento (0,25, 0,5, 1, 2, ou 4 h pós-tratamento) ao qual foi observada proteção máxima foi considerado o Momento do Efeito no Pico (TPE).

[00353] Ao TPE determinado para este estudo, ou determinado previamente, os compostos foram testados no ensaio 6 Hz (32 e/ou 44 mA), ao longo de várias doses e compreendendo doses que provocaram pouca ou nenhuma proteção a proteção completa.

[00354] Uma ED50 e intervalo de confiança (C.I.) de 95% foram calculados usando análise Probit em um programa de computador proporcionado no laboratório (Finney "Probit Analysis" 34a Ed 1971, Londres: Cambridge University Press).

Coleta de Soro para Análise pK/pD

[00355] Em vários testes, os animais foram sacrificados após teste, e o sangue do tronco e/ou tecido cerebral (cérebros inteiros) foi coletado para quantificação dos níveis de fármaco. Imediatamente após teste, os animais foram decapitados e o sangue do tronco foi coletado em um tubo BD Vacutainer® contendo K2EDTA e refrigerados em gelo até à centrifugação. Após a centrifugação (13000 - 18000 rpm, 5-7 min), o plasma foi removido e transferido para um tubo de microcentrí- fuga rotulado e armazenado a -80°C. Para coleta do tecido cerebral, os cérebros foram removidos imediatamente após decapitação e congelados imediatamente. A amostra congelada foi colocada em um tubo de centrífuga rotulado e armazenada a -80°C.

Teste de Convulsões Psicomotoras 6 HZ em Camundongos

[00356] O teste de Convulsões 6 Hz é usado como um modelo de convulsões límbicas resistentes a fármacos. A convulsão 6 Hz exibe uma resistência à fenitoína, carbamazepina, lamotrigina, e topiramato (Barton et al. "Pharmacological characterization of the 6 Hz psychomotor seizure model of partial epilepsy" Epilepsy Research 2001, Vol. 47, pp. 217-222).

Método para Teste de Convulsões Psicomotoras 6 Hz

[00357] As convulsões focais foram induzidas em camundongos através da estimulação da córnea (6 Hz, pulso retangular de 0,2 mseg, duração de 3 seg; Barton et al., 2001). Os camundongos foram testados a 32 mA ou 44 mA. Antes da estimulação, gotas de tetracaína a 0,5% foram aplicadas a cada olho. As convulsões que surgem a partir da estimulação da córnea em este ensaio são caracterizadas por uma fase clônica mínima seguida por comportamentos automatísticos estereotipados incluindo enfezamento, clônus dos membros anteriores, contração das vibrissas, e cauda de Straub. Os animais não exibindo estes comportamentos foram considerados protegidos.

EXEMPLO 1 - ESTUDOS COM COMPOSTOS 1 E 2 1.1. Estudo de Combinação com Co. No. 1, Co. No. 2 e Levetiracetam

[00358] Em primeiro lugar, cada composto foi testado individualmente a uma dose que exibiu atividade mínima no teste 44 mA 6 Hz ao TPE de cada composto. Quando os compostos PAM de mGluR2 e levetiracetam foram administrados em combinação (mesma dose e ponto temporal como os testes individuais) foi observada proteção quase completa no teste 44 mA 6 Hz (Tabela 2). Adicionalmente ao registro dos dados de eficácia e toxicidade para estes compostos sozinhos ou em combinação, amostras tanto do plasma como do cérebro foram coletadas de cada um dos grupos para análise farmacocinética. Não foi observada nenhuma interação farmacocinética com base nos níveis de composto nas amostras de plasma e cérebro (dados não mostrados). Em resumo, os compostos 1 e 2 exibiram interação far- macodinâmica positiva com levetiracetam no modelo de 6 Hz que não parece ser devido à interação farmacocinética, e sem aumento do comprometimento motor (Tabelas 2, 2a, 2b). O efeito de 1 dose do Composto 2 foi também testado na resposta à dose de LEV. Como mostrado na Tabela 3 existiu um desvio de -200 vezes na ED50 de LEV em comparação com quando LEV foi testado sozinho. LEV pareceu aumentar a potência de Co No. 2 ligeiramente (Tabela 3).

1.2. Análise isobolográfica de interações entre Co. No. 1 e Leveti-racetam no modelo de convulsões 6 Hz

[00359] Foram conduzidos estudos isobolográficos para a administração combinada de Co. No. 1 com LEV no ensaio 6 Hz (44 mA). Foram conduzidos estudos de acordo com métodos previamente descritos (Madsen et al. 2011). Os valores de ED50 iniciais foram determinados para Co. No. 1 e LEV e usados para se calcularem valores de ED50 teóricos (+ erro padrão da média, SEM) para três combinações de razão de doses fixas (LEV: Co. No. 1): 1:3, 1:1, e 3:1. As doses usadas eram proporcionadas aos valores de ED50 calculados. Por exemplo, a razão de doses usada para o paradigma 1:1 foi baseada em 0,5 x ED50 para LEV e 0,5 x ED50 para Co. No. 1. Similarmente, o paradigma 1:3 usou 0,25 x ED50 para LEV e 0,75 x ED50 para Co. No. 1. A razão de doses 3:1 usou 0,75 x ED50 para LEV e 0,25 x ED50 para Co. No. 1. As doses de tratamento experimentais (ver Tabela 4) foram baseadas em valores teóricos e ajustadas de acordo com os efeitos observados. Os valores de ED50 experimental determinados (+ SEM) para cada combinação de razão de doses fixa foram comparados com os valores teóricos (teste t) para propósitos estatísticos. A razão de doses foi determinada como sendo supra-aditiva (sinérgica) se o valor de ED50 determinado experimentalmente fosse significativamente mais baixo do que a ED50 teórica. Subsequentemente, as doses combinadas experimentais foram determinadas pra os mesmos paradigmas no teste de convulsões 6 Hz (Tabela 4 em baixo). O estudo isobolográfico com o composto 1 e levetiracetam no modelo de 6 Hz demonstra uma interação farmacodinâmica sinérgica significativa a todas as razões de dose avaliadas e corresponde intimamente aos níveis no plasma do composto 1. Além do mais, não foi observada nenhum comprometimento motor a qualquer uma das razões de dose avaliadas sugerindo que a interação farmacodinâmica sinérgica não produz toxicidade motora aumentada.

1.3. Modelo de Abrasamento da Córnea de Camundongos e estudos com o composto 1

[00360] Os camundongos foram abrasados eletricamente com estímulo de 60 Hz, 3 mA, 3 segundos, duas vezes diariamente usando elétrodos na córnea até um critério de 5 convulsões de Etapa 5 consecutivas como definido por Racine (Racine "Modification of seizure activity by electrical stimulation" II. motor seizure" Electroenceph Clin Neurophysiol 1972, 32, pp. 281-294). Após os camundongos terem alcançado um es-tado abrasado estável, o composto de teste ou veículo foi administrado e, ao TPE previamente determinado, foi dado a cada animal o estímulo elétrico indicado acima. Após estimulação, os animais foram observados quanto à presença ou ausência da atividade da convulsão pontuada na escala de Rancine (0 - 5) com 5 representando o levantar-se e cair de etapa mais elevada. Uma dose de LEV e duas doses de Co. No. 1 foram testadas individualmente e em combinação contra convulsões com abrasamento da córnea. A combinação do composto 1 com levetiracetam em este modelo sugere uma interação farmacodinâmica positiva (Tabela 5 em baixo).

[00361] Um resumo dos dados para os compostos testados sozinhos está apresentado na Tabela 1 e resultados adicionais de estudos realizados de acordo com o exemplo 1 estão listados nas Tabelas 2-5 em baixo.Tabela 1: Resumo dos dados anticonvulsantes agudos no modelo de 6 Hz a 32 mA e 44 mA para os compostos PAM de mGluR2 1, 2, 11, 2-a, 25-a, 6-b e LY-404039 após administração s.c. (exceto o composto 6-b, que foi testado p.o.). TPE significa momento do efeito no pico, CI significa intervalo de confiança, s.c. significa subcutâneo, p.o. significa oralmente, n.t. significa não testado. O TPE foi determinado no teste 6 Hz 32 mA. Os efeitos são geralmente observados a doses que não produzem comprometimento no teste rotarod. Para os compostos 11 e 2-a são proporcionados os valores individuais de experiências repetidas. Para o composto 25a, ambos os pontos temporais 0,25 e 1 h foram usados para estudos 6 Hz (44 mA). Tabela 1a: Resumo da determinação de TPE em 32 mA 6 Hz para Co. No. 1 (número de camundongos protegidos em 6 Hz ou tóxicos em rota- rod/número testado) Tabela 1b: Estudos de resposta à dose para Co. No. 1 O TPE para Co. No. 1 foi previamente determinado como sendo 0,5 h (resultados mostrados acima na tabela 1a). Várias doses de Co. No. 1 foram ad-ministradas a este TPE e testadas no ensaio 6 Hz, usando intensidades de estímulos a 32 e 44 mA. Tabela 2: Resumo da interação de Co. No. 1 e Co. No. 2 com Leve-tiracetam (LEV) no modelo de convulsões 6 Hz, 44 mA de camun-dongos. Os resultados são listados como número de camundongos exibindo proteção total/número total de camundongos testados em cada grupo de dosagem (aos níveis de dosagem de composto de teste ou combinação especificados). Tabela 2a: Níveis no plasma e cérebro Co. No. 1. em estudo de combinação com Levetiracetam (LEV). BQL significa abaixo do limi- te quantificável. O nível médio no plasma mostrado entre parêntesis ( ) é calculado com um valor atípico estatístico* removido. Tabela 2b: Níveis no plasma e cérebro Co. No. 2. em estudo de combinação com Levetiracetam (LEV). AQL significa acima do limite quantificável. NA - amostra não disponível para análise Tabela 3: Determinações de ED50 de modelo de convulsões (44 mA) 6 Hz para No. Co. 2 e levetiracetam (LEV) sozinhos e em combinação. LEV a uma dose de 10 mg/kg aumentou a potência do No. Co. 2 (desvio de ~5 vezes na ED50). Co. No. 2 a uma dose de 3 mg/kg aumentou tanto a eficácia (até 100% de proteção) como a potência de LEV (desvio de ~200 vezes na ED50). A Figura 1 mostra a resposta à dose para as determinações de ED50 de 44 mA 6 Hz para o Co. No. 2 e LEV sozinhos e em combinação. Tabela 4: Resultados de Co. No. 1 e Levetiracetam em Estudo Isobolográfico. A análise isobolográfica (Figura 2) demonstra que a combi- nação de Co. No. 1 e levetiracetam resulta em um efeito sinérgico significativamente positivo. Tabela 5: Resultados de estudo de combinação de Co. No. 1 e Le-vetiracetam no modelo de abrasamento da córnea em camundongos.

EXEMPLO 2 - ESTUDOS COM COMPOSTOS 25-a E 2-a 2.1. Estudo de Combinação com Co. No. 25-a e Levetiracetam

[00362] Estudos de resposta à dose independentes foram realizados no teste 6 Hz 44mA para ambos os compostos para se determinarem valores de ED50 ao TPE de 1 h i.p. para levetiracetam e 1 h s.c. para Co. No. 25-a. O valor de ED50 para Co. No. 25-a foi 25,9 mg/kg e para levetiracetam o valor foi estimado como sendo aproximadamente 345 mg/kg. A resposta à dose para levetiracetam foi repetida com co- administração de 10 mg/kg de Co. No. 25-a (uma dose de Co. No. 25- a que sozinha não protegeu no modelo de 44 mA 6 Hz). A coadminis- tração de 10 mg/kg de Co. No. 25-a produziu uma ED50 na resposta à dose de levetiracetam de 4,9 mg/kg (~70 vezes mais baixa em comparação com levetiracetam sozinho) e importantemente originou proteção completa no modelo de convulsões 44 mA 6 Hz. Estes resultados são sugestivos de uma interação farmacodinâmica positiva no modelo de convulsões 6 Hz entre Co. No. 25-a e levetiracetam. Tabela 6: Determinação do Momento do Efeito no Pico para Co. No. 25-a no Ensaio 6 Hz (32 mA). Duas doses foram usadas em este estudo, 10 e 20 mg/kg, ao longo de vários pontos temporais (0,25 - 4 h). O composto mostrou o maior grau de proteção no ensaio 6 Hz entre 0,25 e 1 h, que foi mais evidente a 20 mg/kg. Os níveis no plasma do composto corresponderam geralmente à proteção de convulsões comportamentais. Um TPE de 0,25 foi usado para estudos 6 Hz (32 mA) ao passo que os pontos temporais 0,25 e 1 h foram usados para estudos 6 Hz (44 mA). s.c. significa subcutâneo O nível médio no plasma mostrado entre parênteses ( ) é calculado com um valor atípico estatístico removido. Tabela 7: Estudos de Resposta à Dose para Co. No. 25-a no Ensaio 6 Hz (32 mAa e 44 mAb) aO momento do efeito no pico no ensaio 32 mA 6 Hz para Co. No. 25-a foi determinado como sendo 0,25 h (ver Tabela 1). bO momento do efeito no pico no ensaio 44 mA 6 Hz para Co. No. 25-a foi similar para 0,25 h e 1 h; os resultados para 1 h con-firmaram a ED50 (CI de 95%) 25,9 (15,5 - 33,7) (ver Tabelas 1 e 6).

[00363] O nível médio no plasma mostrado entre parênteses ( ) é calculado com um valor atípico estatístico removido.Tabela 8: Estudos de Combinação para Co. No. 25-a com Leveti-racetam (LEV) no Ensaio 6 Hz (44 mA). Co. No. 25-a (s.c.) 10 mg/kg testado em combinação com LEV (i.p.) - Co. No. 25-a 10 mg/kg, não ativo quando administrado sozinho.

2.2. Estudo de Combinação com Co. No. 2-a e Levetiracetam

[00364] Estudos de resposta à dose foram realizados nos testes 32 mA e 44 mA 6 Hz (tabela 9 em baixo) e no teste de combinação com levetiracetam (efeito de Co. No. 2-a na resposta à dose de LEV nas tabelas 10a e efeito de LEV na resposta à dose de Co. No. 2-a na tabela 10b em baixo) no mesmo modo como descrito para os estudos com Co. No. 25-a e levetiracetam sozinhos. Tabela 9: Estudos de Resposta à Dose para Co. No. 2-a no Ensaio 6 Hz (32 mA e 44 mA; TPE de 0,5 h). Um momento do efeito no pico de 0,5 h foi determinado no teste 32 mA 6 Hz (s.c.) e usado para os estudos 6 Hz (32 mA e 44 mA). a40 mg/kg - 6 de 16 total (32 mA e 44 mA combinados) com comprometimento. Dose selecionada para estudos de combinação com LEV em 6 Hz (44 mA): Co. No. 2-a 10 mg/kg. Tabela 10a: Estudos de Combinação para Co. No. 2-a com Leveti-racetam (LEV) no Ensaio 6 Hz (44 mA). Combinação de 10 mg/kg de Co. No. 2-a com doses variáveis de levetiracetam. aCo. No. 2-a (s.c.) 10 mg/kg testado em combinação com LEV (i.p.); Co. No. 2-a 10 mg/kg, não ativo quando administrado sozinho.

[00365] Grupos de controle de LEV (baixa dose) adicionais foram testados a 25 e 6,25 mg/kg (1/8 e 0/6 protegidos, respectivamente).

[00366] Os camundongos tratados com veículo (metilcelulose a 0,5% i.p. (1 h) / HPBCD a 20% s.c. (0,5 h)) não mostraram proteção (0/8 protegidos). Tabela 10b: Estudos de Combinação para Co. No. 2-a com Leveti-racetam (LEV) no Ensaio 6 Hz (44 mA). Combinação de 350 mg/kg de levetiracetam com doses variáveis de Co. No. 2-a. ED50 prévia de Co. No. 2-a (CI de 95%): 21,0 mg/kg (17,9 a 27,4) ED50 prévia de combinação de LEV e Co. No. 2-a (CI de 95%): 1,5 mg/kg (0,1 - 2,7) desvio de ~14 vezes na potência aED50 de LEV (apresentado separadamente) previamente determinada em 6 Hz (44 mA): 345 mg/kg. bCo. No. 2-a (s.c.) 10 mg/kg testado em combinação com LEV (i.p.); Co. No. 2-a 10 mg/kg, não ativo quando administrado sozinho.

[00367] Grupos de controle de LEV (baixa dose) adicionais foram testados a 25 e 6,25 mg/kg (1/8 e 0/6 protegidos, respectivamente).Os camundongos tratados com veículo (metilcelulose a 0,5% i.p. (1 h) / HPBCD a 20% s.c. (0,5 h)) não mostraram proteção (0/8 protegidos).

[00368] A uma dose de 10 mg/kg s.c., o Co. No. 2-a aumenta a potência de LEV, levando a um desvio de aproximadamente 35 vezes na ED50. Isto sugere uma relação farmacodinâmica positiva (Tabela 10a). A uma dose de 350 mg/kg i.p., LEV aumenta a potência de Co. No. 2- a, levando a um desvio de aproximadamente 14 vezes na ED50. Isto sugere uma relação farmacodinâmica positiva (Tabela 10b).

EXEMPLO 3 - ESTUDOS COM COMPOSTO 6-b 3.1. Estudo de Combinação com Co. No. 6-b e Levetiracetam

[00369] Estudos de resposta à dose independentes foram realizados no teste 6 Hz 44mA para ambos os compostos para se determinarem valores de ED50 ao TPE de 1 h i.p. para levetiracetam e 0,5 h i.p. para Co. No. 6-b. O valor de ED50 para Co. No. 6-b foi 16,1 mg/kg e para levetiracetam o valor foi estimado como sendo aproximadamente 345 mg/kg. A resposta à dose para levetiracetam foi repetida com co- administração de 10 mg/kg de Co. No. 6-b (uma dose de Co. No. 6-b que sozinha não protegeu no modelo de 44 mA 6 Hz). A coadministra- ção de 10 mg/kg de Co. No. 6-b produziu uma ED50 na resposta à dose de levetiracetam de 2,4 mg/kg (~100 vezes mais baixa em comparação com levetiracetam sozinho) e importantemente originou proteção completa no modelo de convulsões 44 mA 6 Hz. Estes resultados são sugestivos de uma interação farmacodinâmica positiva no modelo de convulsões 6 Hz entre Co. No. 6-b e levetiracetam.

[00370] Os resultados dos estudos realizados com o composto 6-b estão listados nas Tabelas 11-13 em baixo.Tabela 11: Determinação do Momento do Efeito no Pico para Co. TPE determinado como sendo 0,5 h. Tabela 12: Estudo de Resposta à Dose para Co. No. 6-b no Ensaio 6 Hz (32 mA e 44 mA; TPE de 0,5 h). Tabela 13: Estudos de Combinação para Co. No. 6-b com LEV no Ensaio 6 Hz (44 mA). Co. No. 6-b (p.o.) 10 mg/kg testado em combinação com LEV (i.p.) Co. No. 6-b 10 mg/kg, não ativo quando administrado sozinho.

EXEMPLO 4 - ESTUDOS COM COMPOSTO LY-404039 3.1. Estudo de Combinação com LY-404039 e Levetiracetam

[00371] LY-404039 foi testado sozinho e em combinação com leve tiracetam de acordo com os procedimentos já descritos anteriormente. Os resultados dos estudos realizados com LY-404039 estão listados nas tabelas 14-15.Tabela 14: Estudos de Resposta à Dose para LY-404039 no Ensaio 6 Hz (32 mA e 44 mA). Um momento do efeito no pico de 0,5 h foi de-terminado no teste 32 mA 6 Hz (s.c.) e usado para os estudos 6 Hz (32 mA e 44 mA). a40 mg/kg - 3 de 16 total (32 mA e 44 mA combinados) com comprometimento. Nota: nenhuma atividade observada após administração de veículo em 32 ou 44 mA.

[00372] Dose selecionada para estudos de combinação com LEV em 6 Hz (44 mA): LY-404039 5 mg/kg. Tabela 15: Estudos de Combinação para LY-404039 com Levetira-cetam (LEV) no Ensaio 6 Hz (44 mA). aLEV sozinho mostrado previamente, doses de confirmação realizadas em combinação com Co. No. 2-a (ver tabela prévia acima). bLY-404039 (s.c.) 5 mg/kg testado em combinação com LEV (i.p.); LY-404039 5 mg/kg não estaca ativo quando administrado sozinho.

[00373] Grupos de controle de LEV (baixa dose) adicionais foram testados a 25 e 6,25 mg/kg (1/8 e 0/6 protegidos, respectivamente).

[00374] Os camundongos tratados com veículo (água estéril a 10% - BR112016016390-7 Janssen Pharmaceutica NV P221633 proteção ou comprometimento em rotarod.

[00375] A uma dose de 5 mg/kg, LY-404039 aumenta a potência de LEV, levando a um desvio de aproximadamente 27 vezes na ED50. Isto sugere uma relação farmacodinâmica positiva. EXEMPLO 5 - ESTUDOS DE REFERÊNCIA COM COMPOSTO CAS 1092453-15-0 5.1. Estudo de Combinação com 2,3-diidro-7-metil-5-[3-(1- piperazinilmetil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]-2-[[4- (trifluorometóxi)fenil]metil]-1H-isoindol-1-ona [CAS 1092453-15-0] (descrita em WO 2008150233, WO 2011084098) e Levetiracetam

[00376] CAS 1092453-15-0 foi testado sozinho e em combinação com levetiracetam de acordo com os procedimentos já descritos anteriormente. Os resultados do exemplo 5 estão listados nas tabelas 1617.Tabela 16: Estudos de Resposta à Dose para CAS 1092453-15-0 no Ensaio 6 Hz (32 mA).

[00377] Foi observada baixa atividade às doses e pontos temporais testados. Maior atividade a 0,25-1 h nas doses testadas. Foram realizados estudos de combinação usando 20 mg/kg, s.c, TPE de 1 h no ensaio 6 Hz (44 mA).Tabela 17: Estudos de Combinação para CAS 1092453-15-0 com Levetiracetam (LEV) no Ensaio 6 Hz (44 mA). aGrupos de controle de LEV (baixa dose) adicionais foram testados a 25 e 6,25 mg/kg (1/8 e 0/6 protegidos, respectivamente). b[CAS 1092453-15-0] 20 mg/kg (s.c.; TPE de 1 h) testado em combinação com LEV (i.p.; TPE de 1 h); [CAS 1092453-15-0] 20 mg/kg exibiu baixa atividade quando administrado sozinho (6 Hz, 32 mA), e não foi testado em 6 Hz (44 mA). Este composto exibiu uma EC50 in vitro = 562 nM (Emáx = 197%) quando testado do ensaio de GTPYS descrito anteriormente e não foi observada ocupância nas experiências ex vivo em ratos. Nota: Os animais tratados com veículo (HPβCD a 10%- NaCl, s.c., 1 h e MC a 0,5%, i.p., 1 h) não mostraram proteção ou comprometimento em rotarod, N = 8.

[00378] O conjunto de dados correntes indica que as moléculas PAM ou agonistas de mGlu2 têm atividade anticonvulsante no modelo animal 6 Hz. Os PAMs de mGlu2 testados com potências de EC50 <150 nM (como determinado no ensaio de [35S]GTPyS), parâmetros PK e penetração no cérebro, mostraram atividades em ambos os paradigmas de 6 Hz 32 e 44 mA. Além do mais, todas as moléculas tes- tadas mostraram efeitos sinérgicos com LEV. Em contraste, a molécula CAS 1092453-15-0, que foi somente fracamente ativa (EC50 562 nM) in vitro, não mostrou atividade em qualquer um dos testes 6 Hz, e também não exibiu sinergia com LEV.

[00379] Importantemente, os dados indicam que, sob condições de características PK comparáveis e penetração no cérebro adequada, os PAMs de mGlu2 mais potentes, baseados em valores EC50 in vitro, pareceram também o mais potentes in vivo, sugerindo que a potência in vitro e in vivo pode estar ligada. Além do mais, efeitos sinérgicos com LEV foram consistentemente vistos com doses de PAM de mGlu2 similares à ED50 obtida no modelo 32 mA ou pelo menos 2 vezes mais baixos que a ED50 determinada no paradigma de 44 mA (i.e., uma dose inativa no teste de 44 mA quando as moléculas foram testadas sozinhas).

[00380] Também para LY-404039, o agonista de mGlu2/3, foi vista atividade em ambos os testes 6 Hz e foi vista sinergia a uma dose 3 vezes mais baixa do que a ED50 determinada no modelo 44 mA, que estava inativo quando testado sozinho.

[00381] Com base nos dados pré-clínicos disponíveis no modelo de 44 mA 6 Hz parece que a combinação de um ligante da SV2A potente e um PAM de mGlu2 potente leva a uma diminuição na dose eficaz mediana ou ED50 do ligando da SV2A, tal como LEV, entre 35 e 100 vezes.

[00382] Assim, embora não desejando estar limitado pela teoria, se sugere que compostos moduladores alostéricos positivos do receptor glutamatérgico metabotrópico do subtipo 2 (PAM de mGluR2), em par-ticular compostos PAM de mGluR2 tendo uma potência de EC50 de <150 nM (como determinado no ensaio de [35S]GTPyS), em que EC50 é a concentração produzindo efeito semimáximo em uma curva de resposta à dose obtida na presença de EC20 de glutamato, e parâmetros PK apropriados e penetração no cérebro, resultam em uma combinação sinérgica com um ligante da SV2A, em particular levetiracetam, a doses não eficazes de um dos ou ambos os composto (a) e composto (b) da combinação da invenção.

[00383] Assim, em uma modalidade adicional, o composto modula- dor alostérico positivo do receptor glutamatérgico metabotrópico do subtipo 2 (PAM de mGluR2) da combinação da invenção como definida aqui é selecionado de um composto PAM de mGluR2 tendo uma potência de EC50 de <150 nM (como determinado no ensaio de [35S]GTPyS), em que EC50 é a concentração produzindo efeito semi- máximo em uma curva de resposta à dose obtida na presença de EC20 de glutamato.

EXEMPLOS PROFÉTICOS A) RELAÇÕES DOMINANTE-RECESSIVO (DSR) EM ENSAIO IN VIVO DE RATOS

[00384] O ensaio de DSR está dividido em dois modelos: Redução do Modelo de Comportamento Dominante (RDBM) da mania e Redução do Modelo de Comportamento Submissivo (RSBM) da depressão. O RDBM, em que os animais dominantes são tratados com o composto de teste, é preditivo da capacidade do composto de teste de tratar a mania. O RSBM, em que os animais submissivos são tratados com o composto de teste, é preditivo da capacidade do composto de teste de tratar a depressão.

[00385] Ratos Sprague Dawley machos (140 a 160 g) dos Charles River Laboratories Wilmington, MA são usados em este ensaio. As expedições de ratos são recebidas a intervalos de 2 semanas. Cada expedição será submetida a quarentena de cinco dias, período de acli- matização de uma semana e processo de seleção de uma semana, seguido por cinco semanas de tratamento com fármaco ou veículo àqueles pares selecionados.

[00386] Os ratos serão alojados quatro por gaiola. O acesso à comida será restrito a uma hora por dia após teste na segunda-feira até quinta-feira. Após teste na sexta-feira, os ratos terão livre acesso à comida até estarem em jejum novamente no domingo. Os ratos não serão nunca privados de água. Os períodos de privação de água usados terão pouco efeito no ganho de peso pois o peso médio de ratos será cerca de 300 g no final do estudo. Na conclusão da experiência, os ratos serão sacrificados por decapitação, o sangue do tronco e cérebros serão coletados para experiências in vitro e medições da concentração de fármaco.

[00387] O dispositivo de teste básico consistiu em duas câmaras conectadas com um túnel largo somente o suficiente para permitir que um rato atravesse de cada vez. No chão, no ponto médio do túnel, estará um recipiente de leite adoçado. Este dispositivo básico será replicado, tal que um total de quatro pares de ratos possa ser registrado em vídeo simultaneamente. A câmara consegue distinguir os ratos marcados com cores diferentes. Assim, as cabeças dos ratos serão coloridas para o propósito de registro por vídeo, vermelhas em uma gaiola e amarelas na outra gaiola. Somente um animal de cada vez consegue ter acesso ao alimentador, mas ambos os animais podem beber leite durante a sessão diária de cinco minutos. Durante as sessões diárias de cinco minutos, o tempo gasto na zona do alimentador por cada rato será registrado pelo software de registro por vídeo e guardado em um ficheiro de texto.

[00388] O teste começará com uma atribuição aleatória de ratos em pares. Cada membro de um par será colocado em uma câmara oposta do dispositivo de teste. O tempo gasto na zona do alimentador por cada animal será registrado. Durante a primeira semana (cinco dias) de teste, os animais se habituam ao novo ambiente. A dominância será atribuída ao animal com a pontuação mais elevada durante a segunda semana de teste se foram alcançados três critérios. Em primeiro lugar tem de existir uma diferença significativa (teste t de duas caudas, P<0,05) entre as pontuações de bebida diárias médias de ambos os animais. Em segundo lugar, a pontuação do animal dominante tem de ser pelo menos 25% maior do que a pontuação do animal submissivo. Finalmente não podem existir "inversões" durante a semana de seleção dos pares onde o rato submissivo putativo teve melhor pontuação do que o seu parceiro dominante em ocasiões isoladas. Idealmente existirão inversões mínimas durante a semana de aclimatização também. Somente os pares de animais que alcançam estes critérios continuarão no estudo.

[00389] As diferenças significativas entre o tempo gasto no alimen- tador pelos ratos dominantes e submissivos serão determinadas por ANOVA usando software GraphPad Prism (GraphPad Software, Inc. San Diego, CA) seguido por um teste t de duas caudas (P<0,05). Serão feitas comparações entre grupos de tratamento usando valores de níveis de dominância normalizados nos animais emparelhados. O nível de dominância é um valor que mede a relação social entre indivíduos emparelhados. Nível de dominância (DL) = FTD-FTS onde FTD é o tempo no alimentador de ratos dominantes e FTS é o tempo no alimentar de ratos submissivos. A normalização será conduzida de acordo com a fórmula: Nível de Dominância (semana n em %) = (Nível de Dominância (semana n)) / (Nível de Dominância (semana 2))

[00390] A significância estatística da diferença no nível de dominância entre o grupo de controle (os pares de ratos onde ambos os animais dominantes e submissivos serão tratados com veículo) e o grupo de tratamento (os ratos submissivos serão tratados com fárma- co e os ratos dominantes com veículo) será determinada por ANOVA, seguido por um teste t. O valor do tempo de início da atividade a 50% da resposta (AOT-50) e a resposta mínima e máxima ao fármaco serão calculados com base na redução do valor do nível de dominância usando análise de regressão não linear (GraphPad Software, Inc., San Diego, CA). Os valores de DL normalizados serão usados para este cálculo, onde os valores de DL para as semanas de tratamento serão normalizados como uma percentagem do valor da segunda semana (pré-tratamento) desse par de acordo com a fórmula acima. Em estes cenários, o mínimo da resposta (DL) determina a atividade positiva do fármaco, correspondendo à eficácia, uma vez que os valores de DL serão reduzidos se a resposta a um fármaco for positiva. No caso da resposta negativa a um fármaco (agravamento dos sintomas), os valores de DL serão aumentados. Se o fármaco não tiver tal atividade, o máximo da resposta não excederá 100%. Qualquer valor de DL máximo significativamente mais elevado do que o valor de controle (cerca de 100 %) indica a atividade negativo do fármaco.

[00391] Levetiracetam e composto PAM/agonista de mGluR2 (p.ex., compostos 2, 2-a, 25-a, 6-b ou LY-404039) serão avaliados no RDBM de ratos de acordo com o procedimento descrito em mais detalhe em baixo.

[00392] Os grupos de ratos dominantes serão tratados p.o. QD com levetiracetam 10 mg/kg e composto PAM/agonista de mGluR2 a várias concentrações de aproximadamente 0,05 mg/kg (n > 3), a 0,5 mg/kg (n > 3), a 2,5 mg/kg (n > 3), a 5,0 mg/kg (n > 3) e a 50,0 mg/kg (n > 3). Um grupo de controle com veículo de ratos dominantes será tratado com metilcelulose a 0,5% (n > 3) e um segundo grupo de controle de ratos dominantes será tratado i.p. QD com valproato de sódio a 30 mg/kg (n > 6 de 2 estudos de n > 3 cada um).

[00393] Todos os tratamentos serão administrados aproximadamente 1 hora antes do teste. Todos os tratamentos serão começados no Sábado após a segunda semana de teste (semana de seleção). O levetiracetam e composto PAM/agonista de mGluR2 serão administrados oralmente (p.o.).

[00394] Quando os animais dominantes são tratados com levetiracetam 10 mg/kg e composto PAM/agonista de mGluR2, a diferença entre ratos dominantes e submissivos será perdida após a primeira ou segunda semana de tratamento dependendo da dosagem. Similarmente, quando os animais dominantes são tratados com valproato de sódio, a diferença entre ratos dominantes e submissivos será também perdida após a primeira semana de tratamento. Pode ser observado que a permissividade dos ratos dominantes tratados com levetiracetam e composto PAM/agonista de mGluR2 ou valproato de sódio aumenta. Assim, os ratos dominantes tratados permitirão que os seus parceiros submissivos aumentem o seu tempo no alimentador.

[00395] Para se compararem diferentes efeitos de fármaco e dose, os dados serão normalizados em relação aos valores iniciais da semana de controle. O efeito mais forte da combinação de levetiracetam e composto PAM/agonista de mGluR2 será observado onde existir uma diferença significativa nos valores do nível de dominância (DL) entre ratos tratados com veículo e combinação começando na segunda semana e continuando até à duração do tratamento de 5 semanas. Em comparação, os animais (30 mg/kg) que serão tratados com val- proato de sódio mostrarão consistentemente um nível de dominância diminuído após a segunda semana de tratamento com o efeito aumentando nas semanas seguintes.

[00396] Para se estimar o tempo de início de atividade (AOT), os valores médios diários para o tempo no alimentador de pares de animais dominantes e submissivos serão representados graficamente e as diferenças significativas entre estes dois grupos serão calculadas usando o teste t de duas caudas.

[00397] Para se comparar o tempo de início de atividade (AOT) en- tre diferentes tratamentos, o tempo de início de atividade será estimado a partir do ajuste de regressão não linear. O modelo de regressão não linear se ajustará para cada fármaco, combinação e valor de DL diário normalizado em relação à dose.

[00398] Se espera que os efeitos de levetiracetam e composto PAM/agonista de mGluR2 sejam dependentes da dose.

[00399] Em este ensaio se espera que a combinação de levetiracetam e compostos PAM/agonistas de mGlu2 reduza o comportamento dominante indicando que a combinação é ativa como um antimaníaco.

B) COMPRIMIDOS ORAIS

[00400] Como um exemplo específico de uma composição oral, 100 mg de um composto PAM/agonista de mGluR2 são formulados com lactose suficientemente finalmente dividida para proporcionar uma quantidade total de 580 a 590 mg para encher uma cápsula de gel duro com tamanho O.

[00401] Embora a especificação anterior ensine os princípios da presente invenção, com exemplos proporcionados para o propósito de ilustração, será entendido que a prática da invenção engloba todas as variações, adaptações e/ou modificações usuais como estão dentro do escopo das seguintes reivindicações e seus equivalentes.

Claims (21)

1. Combinação, caracterizada pelo fato de que compreende (a) um ligante da proteína de vesícula sináptica 2A ("SV2A") selecionado do grupo consistindo em levetiracetam, brivaracetam e seletracetam; e (b) um agonista ortostérico do composto receptor glutamatérgico metabotrópico do subtipo 2 selecionado entre i) LY-404039 ou um sal do mesmo; e ii) LY-2140023 ou um sal ou um monohidrato do mesmo.

2. Combinação de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o ligante da SV2A é levetiracetam ou brivaracetam.

3. Combinação de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizada pelo fato de que o agonista ortostérico do receptor glutamatérgico metabotrópico do subtipo 2 é LY-404039

4. Combinação de acordo com a reivindicação 2, caracterizada pelo fato de que o agonista ortostérico do receptor glutamatérgico metabotrópico do subtipo 2 é o sal cloridrato de LY- 404039.

5. Combinação de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizada pelo fato de que o agonista ortostérico do receptor glutamatérgico metabotrópico do subtipo 2 é LY-2140023

6. Combinação de acordo com a reivindicação 2, caracterizada pelo fato de ser para uso no tratamento de epilepsia.

7. Combinação de acordo com a reivindicação 2, caracterizada pelo fato de que o agonista ortostérico do receptor glutamatérgico metabotrópico do subtipo 2 é monoidrato de LY- 2140023.

8. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende uma combinação como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 7, e um veículo farmaceuticamente aceitável.

9. Composição de acordo com a reivindicação 8, caracterizada pelo fato de ser para uso no tratamento de distúrbios bipolares.

10. Processo para a preparação da composição farmacêutica como definida na reivindicação 8, caracterizada pelo fato de que a combinação como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 7, é intimamente misturada com um veículo farmaceuticamente aceitável.

11. Produto, caracterizado pelo fato de que compreende a combinação do ligante da SV2A e o agonista ortostérico do receptor glutamatérgico metabotrópico do subtipo 2 como definidos em qualquer uma das reivindicações 1 a 7, que estão presentes em formas de dosagem ou formulações separadas para o tratamento ou prevenção da epilepsia e distúrbios relacionados; dor neuropática; enxaqueca ou dor de cabeça resistente; distúrbios bipolares e relacionados.

12. Combinação de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, ou uma composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 8, caracterizada pelo fato de que é para uso como um medicamento.

13. Combinação de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7 ou composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 8, caracterizada pelo fato de que é para uso no tratamento ou prevenção da epilepsia e distúrbios relacionados; dor neuropática; enxaqueca ou dor de cabeça resistente; e distúrbios bipolares e relacionados.

14. Combinação ou composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 13, caracterizada pelo fato de que é para uso no tratamento ou prevenção da epilepsia e distúrbios relacionados.

15. Combinação ou composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 14, caracterizada pelo fato de que é para uso no tratamento ou prevenção da epilepsia.

16. Combinação ou composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 15, caracterizada pelo fato de que a epilepsia é epilepsia resistente ao tratamento.

17. Combinação ou composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 15, caracterizada pelo fato de que a epilepsia é epilepsia com convulsão parcial com ou sem generalização.

18. Combinação ou composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 15, caracterizada pelo fato de que a epilepsia é epilepsia com convulsões generalizadas.

19. Combinação, de acordo com a reivindicação 15, caracterizada pelo fato de que a epilepsia é epilepsia com convulsões tônico-clônicas generalizadas primárias.

20. Combinação de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, ou uma composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 8, caracterizada pelo fato de que é para uso na prevenção da epileptogênese.

21. Produto farmacêutico de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que compreende instruções.