BR122020002199B1 - formulações de moxidectina injetável de ação prolongada e novas formas de cristal de moxidectina - Google Patents

Abstract

FORMULAÇÕES DE MOXIDECTINA INJETÁVEL DE AÇÃO PROLONGADA E NOVAS FORMAS DE CRISTAL DE MOXIDECTINA. Esta invenção fornece novas formas antiparasitárias e pesticidas de moxidectina, incluindo um implante de polímero de longa ação. Os compostos resultantes podem ser utilizados em composições veterinárias, que são utilizadas no tratamento, controle e prevenção de infecções por endoparasitas e ectoparasitas em animais.

Description

REFERÊNCIA CRUZADA A PEDIDOS RELACIONADOS

[0001] “Dividido do pedido de patente BR 11 2014 013371 9 depositado em 30/11/2012”

[0002] Este pedido reivindica o benefício do Pedido de Patente Provisório Norte-Americano No. 61/566.336, depositado em 2 de dezembro de 2011, e incorporado aqui por referência.

CAMPO DA INVENÇÃO

[0003] Esta invenção refere-se a novos polimorfos antiparasitários e solvatos (pseudopolimorfos) de moxidectina, bem como a processos para a produção dos mesmos. As novas formas de moxidectina podem ser utilizadas em formulações veterinárias orais, parentais ou tópicas para o tratamento, controle e prevenção de infecções / infestações por endoparasitas e ectoparasitas em mamíferos, aves ou peixes, tais como cavalos e animais de estimação domésticos. A invenção refere-se ainda à utilização destas formas em novas formulações parasiticidas poliméricas de moxidectina, que podem ser administradas a animais, incluindo cães e gatos, para o controle de ação prolongada de endoparasitas, incluindo vermes. A presente invenção também se refere a processos de liberação controlada de um agente benéfico a partir de uma formulação, e a processos de utilização da formulação para administrar um agente benéfico a um animal.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

[0004] Os animais e os seres humanos sofrem de infecções endoparasíticas incluindo, por exemplo, a helmintíase, que é mais frequentemente causada por um grupo de vermes parasitas descritos como nematódeos ou lombrigas. Estes parasitas causam graves perdas econômicas em porcos, carneiros, cavalos e gado, bem como em aves domésticas. Outros parasitas que ocorrem no trato gastrointestinal de animais e seres humanos incluem Ancylostoma, Necator, Ascaris, Strongyloides, Trichinella, Capillaria, Toxocara, Toxascaris, Trichuris, Enterobius e parasitas que são encontrados no sangue ou em outros tecidos e órgãos, tais como vermes filariais e os estágios extra intestinais de Strongyloides, Toxocara e Trichinella.

[0005] Devido a preocupações convencionais com biodisponibilidade, eficácia, ou dosagem, muitos agentes benéficos são preferivelmente administrados parentéricamente. Uma vez que um recipiente pode receber várias formas de dosagem durante um tempo de vida, é essencial que a forma de dosagem deixe pouco ou nenhum resíduo indesejável. As formas de dosagem poliméricas biodegradáveis são idealmente adequadas para essas aplicações, e fornecem a vantagem adicional de que a entrega da droga a partir de uma única forma de dosagem pode efetivamente tratar o estado de doença por um período prolongado.

[0006] Os dispositivos de liberação controlada de poliméricos biodegradáveis conhecidos podem ser geralmente classificados como dispositivos encapsulados ou dispositivos matrizes. Nos dispositivos encapsulados, o agente benéfico (por exemplo, droga) está rodeado por uma camada de polímero que controla a liberação do agente benéfico. O agente benéfico em um dispositivo de matriz, contudo, é dissolvido ou suspenso na matriz de polímero e difunde-se através da matriz, ou é liberado em conjunção com a dissolução, desintegração, decomposição, ou erosão da matriz.

[0007] Com os dispositivos matrizes, os agentes benéficos podem ser incorporados na matriz por retenção física ou ser quimicamente ligados à matriz. Quando exposta a um meio ambiente biológico de utilização, a matriz polimérica dissolve-se, desintegra-se, decompõe-se, ou sofre erosão (isto é, degrada-se) para libertar o agente benéfico. Um esforço experimental significativo é necessário para "afinar" a formulação de polímero / agente benéfico, para permitir que esta seja estável e para liberar na proporção desejada.

[0008] No que se refere ao tratamento e prevenção de infestações parasitárias, uma classe particularmente importante de agentes benéficos é a lactona macrocíclica, que pode ser utilizada para o tratamento de infecções por endoparasitas e ectoparasitas em mamíferos e aves. Os compostos que pertencem a esta classe incluem as avermectinas e milbemicinas. Estes compostos são agentes antiparasíticos potentes contra uma vasta gama de parasitas internos e externos. As avermectinas e milbemicinas compartilham o mesmo anel comum de lactona macrocíclica de 16 membros; contudo, as milbemicinas não possuem o substituinte dissacarídeo na posição 13 do anel de lactona. Além de tratar os insetos parasitas, as avermectinas e as milbemicinas são utilizadas para tratar endoparasitas, por exemplo, infecções por lombrigas, em animais de sangue quente.

[0009] As avermectinas podem ser isoladas a partir do caldo de fermentação de uma cepa produtora de avermectina de Streptomyces avermitilis e derivados da mesma. A produção, o isolamento e a determinação estrutural das avermectinas estão documentados em Albers-Schonberg et. Al., J. Am. Chem. Chem. Soc. 1981, 103, 4216-4221 e referências citadas no mesmo. A descrição das características morfológicas da cultura é descrita na Patente Norte-Americana No. 4.310.519, que é aqui incorporada por referência.

[0010] As milbemicinas são os derivados de aglicona de avermectinas, tais como as descritas, por exemplo, nas Patentes Norte-Americanas Nos. 4.144.352; 4.791.134; e 6.653.342. Um anti-helmíntico especialmente importante desta família inclui moxidectina, tal como descrito, por exemplo, nas Patentes Norte-Americanas Nos. 7.348.417; US 4900753; US 4988824; US 5106994; US 7645863; e 4.916.154 (e as referências citadas nas mesmas). Para milbemicinas, pode ser feita referência, inter alia, a Vercruysse, J. e Rew, R.S., editores, Macrocyclic Lactones em Antiparasitic Therapy, CABI Internacional de 2002; Campbell, William C., editor, Ivermectin and Abamectin, Springer-Verlag, 1989; Davies H.G. et al., 1986, "Avermectins and Milbemycins", Nat. Prod. Rep., 3, 87-121, Mrozik H. et al., 1983, Synthesis of Milbemycins from Avermectins, Tetrahedron Lett., 24, 5333-5336, Patente Norte-Americana No. 4.134.973 e EP 0 677 054. Como evidenciado pelas numerosas referências, a moxidectina amorfa é bem conhecida na técnica, mas outras formas sólidas, incluindo polimorfos cristalinos e solvatos / hidratos (pseudopolimorfos) não foram descritas.

[0011] US 6.162.820 (Merial) divulgou combinações de ação prolongada de fipronil e ivermectina (uma avermectina).

[0012] US 6.733.767 (Merck) divulgou uma composição polimérica líquida para a liberação controlada de eprinomectina, que consiste, essencialmente, do ingrediente ativo, PLGA, e mistura de solventes. A composição forma um depósito após a injeção no animal.

[0013] US 6.797.701 (Pfizer) divulgou formulações de 13-monossacarídeo 5-oxima de avermectina, que consiste essencialmente de ingrediente ativo e glicol éter.

[0014] US 7.326.428 (Universidade Rutgers) divulgou (em sua seção de antecedentes) microesferas de ivermectina encapsulada em PLGA (50:50). A liberação por impulsos subsequente deste agente, in vivo, mostrou-se dependente da taxa de degradação da matriz de polímero.

[0015] US 2004/0241204 (Martinod et al.) divulgou que mini implantes, ou pellets de liberação sustentada em combinação, podem fornecer um nível de ivermectina ativo preferivelmente de 1 a 4 semanas no sangue. Uma lista de possíveis polímeros foi divulgada, incluindo PLGA, ácidos poli-amino, PGS e Biopol.

[0016] A ivermectina também foi combinada com êxito com PLGA para produzir uma matriz de distribuição de fármacos biodegradáveis para utilização em cães (Clark et al., AJVR 2004).

[0017] O ProHeart 6 (produto de liberação prolongada de moxidectina da Pfizer) fornece microesferas estéreis de moxidectina, no entanto, o produto foi recolhido em 03 de setembro de 2004, devido a eventos adversos, incluindo morte, ilustrando assim o desafio significativo na produção de formulações capazes de transportar com segurança os agentes benéficos, particularmente moxidectina, durante longos períodos de tempo.

[0018] Em vista das referências acima, existem vários exemplos de formulações em "microesferas" de lactonas macrocíclicas, bem como formulações de "polímero líquido do tipo depot", mas os inventores não estão cientes de quaisquer formas de dosagem de implantes sólidos de moxidectina polimérica, a partir do depósito dessa divulgação.

[0019] Todos estes documentos e referências aqui citados, tal como as referências aqui citadas, são expressamente incorporadas por referência.

[0020] Não obstante ao excelente progresso na pesquisa antiparasitária, preocupações persistem no que diz respeito aos relatórios cada vez mais comuns de resistência entre os parasitas veterinários (Parasitology 2005,131, S179-190). Outras preocupações relacionadas com potenciais efeitos adversos sobre insetos que habitam esterco, essenciais para a degradação esterco foram levantadas com respeito aos endectocidas. Assim, permanece uma necessidade contínua de novos endectocidas e tratamentos anti- helmínticos na medicina veterinária. Fornecer novos endectocidas e compostos e formulações anti-helmínticas são um objetivo da presente invenção, bem como os processos de tratamento utilizando tais compostos. A maneira a qual a invenção realiza o exposto, tal como aqui descrita, é surpreendente, inesperado e não óbvia.

[0021] Todos os documentos citados ou mencionados neste documento ("documentos aqui citados"), e todos os documentos citados ou referenciados nos documentos citados, juntamente com as instruções de qualquer fabricante, descrições, especificações de produtos e panfletos de produtos para todos os produtos mencionados neste documento ou em qualquer documento incorporado pelas referências feitas, são aqui incorporadas por referência, e podem ser empregues na prática da invenção.

[0022] A citação ou identificação de qualquer documento neste pedido de patente, não constitui uma admissão de que tal documento está disponível na técnica anterior a presente invenção.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

[0023] A presente invenção fornece, inter alia, novas formas cristalinas de moxidectina, as quais são eficazes contra endoparasitas e ectoparasitas que infestam animais de sangue quente, incluindo os seres humanos. Assim, é um objetivo da invenção descrever tais novas formas sólidas.

[0024] Em outro aspecto, a invenção refere-se a composições farmacêuticas e/ou veterinárias e a processos para produzir e utilizar as formas alternativas de moxidectina. Em um aspecto, o polimorfo de moxidectina possui um ponto de fusão de cerca de 210 °C.

[0025] Adicionalmente, em outro aspecto, a invenção também fornece processos para a produção de solvatos de [moxidectina»butanoln], [moxidectina»IPAn], e [moxidectina^etanoln] a partir de moxidectina amorfa. Em outro aspecto, a invenção refere-se a processos para a preparação do polimorfo de moxidectina que compreende as etapas gerais de, por exemplo, mas não exclusivamente, A) dessolvatação rápida de solvatos de [moxidectina»1,5 butanol], ou B) aquecimento de moxidectina amorfa sob condições específicas de temperatura e tempo.

[0026] Um segundo objetivo da presente invenção é fornecer formulações poliméricas contendo moxidectina de ação prolongada, que são eficazes na prevenção da infestação de animais por endoparasitas, incluindo vermes, durante pelo menos vários meses, e até pelo tempo de seis meses, ou mais. Também são revelados os processos para a produção das formulações poliméricas de ação prolongada. Em uma modalidade, uma solução de moxidectina, opcionalmente antioxidantes, incluindo o BHT, e poli d lactídeo - glicolídeo (a partir de cerca L:G 75:25 a cerca de L:G 25:75) é produzido em um solvente adequado, por exemplo cloreto de metileno, e seca por pulverização, seguido de extrusão de cerca de 118 °C. Em uma modalidade, pellets implantáveis são cortados a partir dos filamentos de polímero resultantes.

[0027] Um terceiro objetivo da presente invenção é o de fornecer processos de tratamento de infecções parasitárias de animais, os quais compreendem o tratamento do animal infectado com uma quantidade eficaz anti- helmíntica e antiparasitária das formas recentemente descritas de moxidectina ou das formulações poliméricas de ação prolongada, ou combinações das mesmas.

[0028] Nota-se que a invenção não possui a intenção de englobar, no âmbito da presente invenção, qualquer composto, produto, processo de fabricação do produto ou processo de utilização do produto divulgado anteriormente, o que satisfaz os requisitos de habilitação e de descrição escrita da USPTO (35 U.S.C. 112, primeiro parágrafo) ou a EPO (artigo 83 da EPC), de tal forma que o(s) requerente(s) se reserva(m) ao direito de, por este meio, divulgar um aviso de qualquer produto descrito anteriormente, processo de fabricação do produto ou processo de utilização do produto. Portanto, a invenção não possui a intenção de explicitamente cobrir compostos, produtos, processos de fabricação de produtos ou compostos, ou os processos de utilização dos produtos ou compostos que são explicitamente descritos na técnica anterior, ou cuja novidade é destruída pela técnica anterior, incluindo, sem limitação, qualquer técnica anterior aqui mencionada; e o(s) requerente(s) se reserva(m) explicitamente ao direito de introduzir em qualquer reivindicação, um aviso para qualquer composto, produto, processo de fabricação do produto ou processo de utilização do produto divulgado anteriormente. Especificamente, os compostos da invenção não possuem a intenção de abranger avermectina / milbemicina ou derivados anteriormente divulgado de avermectina / milbemicina.

[0029] Estas e outras modalidades são divulgadas, ou são óbvias e englobadas pela seguinte descrição detalhada.

BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS

[0030] A seguinte descrição detalhada, dada por meio de exemplos, mas não se destinando a limitar a invenção apenas às modalidades específicas descritas, pode ser melhor entendida em conjunto com os desenhos que a acompanham, em que:

[0031] A Figura 1 retrata um diagrama de fluxo que resume as formas cristalinas de moxidectina divulgadas e as transformações para, e a partir destas;

[0032] A Figura 2A retrata uma DSC de moxidectina (lote S090601, forma amorfa);

[0033] A Figura 2B retrata uma DSC de moxidectina (lote S080701, forma amorfa);

[0034] A Figura 3 retrata uma PRXD de moxidectina (lote S090601, forma amorfa);

[0035] A Figura 4 retrata um ciclo de DSC de aquecimento-refrigeração-aquecimento (20-193-20-250 °C) de moxidectina (lote S090601);

[0036] A Figura 5 retrata um ciclo de DSC de aquecimento-refrigeração-aquecimento (20-198-20-250 °C) de moxidectina (lote S090601);

[0037] A Figura 6 retrata um ciclo de DSC de aquecimento-refrigeração-aquecimento (20-220-20-250 °C) de moxidectina (lote S090601);

[0038] A Figura 7 retrata uma curva de MDSC de moxidectina (lote S090601);

[0039] A Figura 8 retrata um padrão de Difração de Raios X de Pós (PXRD) de moxidectina (agora na Forma A) após o aquecimento a 190 °C (lote S090601);

[0040] A Figura 9 retrata os espectros IR de moxidectina (superior: moxidectina amorfa, lote S090601; inferior: moxidectina cristalina transformada termicamente, Forma A);

[0041] A Figura 10 retrata os espectros Raman para moxidectina (preto: moxidectina amorfa, lote S090601; cinza: moxidectina cristalina transformada termicamente);

[0042] A Figura 11 retrata imagens microscópicas de moxidectina em estágio aquecido (lote S090601);

[0043] A Figura 12 é uma imagem do cristal de moxidectina recristalizado a partir de MeOH (moxidectina^(MeOH)x);

[0044] A Figura 13 apresenta a PXRD de cristais de moxidectina/MeOH secos ao ar (moxidectina^(MeOH)x);

[0045] A Figura 14 é uma TGA de cristais de moxidectina/MeOH secos ao ar;

[0046] A Figura 15 é uma DSC de cristais de moxidectina/MeOH secos ao ar;

[0047] A Figura 16 apresenta uma imagem de cristal de Moxidectina resultante da recristalização (lote S090601) a partir de EtOH (forma amorfa);

[0048] A Figura 17 apresenta a PXRD de cristais de moxidectina/EtOH secos ao ar (de moxidectina^(EtOH)x);

[0049] A Figura 18 apresenta a TGA dos cristais de moxidectina/EtOH secos ao ar;

[0050] A Figura 19 apresenta a DSC dos cristais de moxidectina/EtOH secos ao ar;

[0051] A Figura 20 apresenta a DSC de cristais de moxidectina/EtOH secos à vácuo;

[0052] A Figura 21 apresenta a PXRD de cristais de moxidectina/EtOH após secagem à vácuo a 95 °C;

[0053] A Figura 22 apresenta a estrutura molecular de moxidectina/EtOH mostrando a sua ligação de pontes de hidrogênio;

[0054] A Figura 23 apresenta um diagrama de embalagem mostrando seus canais porosos ao longo [100] da direção;

[0055] A Figura 24 apresenta uma imagem de cristais de Moxidectina resultantes da recristalização (Lote S090601) (amorfa) a partir de IPA (moxidectina^(iPrOH)x);

[0056] A Figura 25 apresenta a PXRD de cristais de moxidectina/IPA secos ao ar (moxidectina^(iPrOH)x);

[0057] A Figura 26 apresenta uma imagem do cristal de Moxidectina recristalizado a partir de IPA (lote 070201);

[0058] A Figura 27 apresenta a TGA de cristais de moxidectina/IPA secos ao ar;

[0059] A Figura 28 apresenta a DSC de cristais de moxidectina/IPA secos ao ar;

[0060] A Figura 29 apresenta a DSC de cristais de moxidectina/IPA secos a vácuo;

[0061] A Figura 30 apresenta uma imagem do cristal de Moxidectina recristalizado a partir de n-Butanol (moxidectina^(n-BuOH)x);

[0062] A Figura 31 apresenta a PXRD de cristais de moxidectina/n-butanol secos ao ar (moxidectina^(n-BuOH)x);

[0063] A Figura 32 apresenta a TGA de cristais de moxidectina/n-butanol secos ao ar;

[0064] A Figura 33 apresenta a DSC de cristais de moxidectina/n-butanol secos ao ar;

[0065] A Figura 34 apresenta a DSC de cristais de moxidectina/n-butanol secos a vácuo a 60 °C;

[0066] A Figura 35 apresenta a PXRD de cristais de moxidectina/n-butanol após secagem a vácuo a 65 °C;

[0067] A Figura 36 apresenta a DSC de cristais de moxidectina/n-butanol secos a vácuo à RT (moxidectina’fn- BuOH)x);

[0068] A Figura 37 presentes uma imagem do cristal de moxidectina recristalizado a partir de metilciclohexano (moxidectina»(MCH)x);

[0069] A Figura 38 apresenta a PXRD de cristais de moxidectina/MCH secos ao ar (moxidectina^(MCH)x);

[0070] A Figura 39 apresenta a TGA de cristais de moxidectina/MCH secos ao ar;

[0071] A Figura 40 apresenta a DSC de cristais de moxidectina/MCH secos ao ar;

[0072] A Figura 41 apresenta uma sobreposição da PXRD de moxidectina/MCH, moxidectina/MeOH secas ao ar e moxidectina termicamente transformada;

[0073] A Figura 42 retrata implantes poliméricos de acordo com a presente invenção;

[0074] A Figura 43 retrata o fluxo de calor da DSC para 2 implantes poliméricos diferentes;

[0075] A Figura 44 apresenta a liberação in vitro para uma formulação de ação prolongada (Lote 438-148) contendo moxidectina amorfa, 75:25 DLG, 0,4 iv;

[0076] A Figura 45 apresenta a liberação in vitro para uma formulação de ação prolongada (Lote 588-17) contendo moxidectina cristalina (Forma A), 75:25 DLG, 0,4 iv;

[0077] A Figura 46 apresenta os níveis plasmáticos de moxidectina para caninos implantados com a formulação de ação prolongada de moxidectina amorfa.

DESCRIÇÃO DETALHADA

[0078] As formas cristalinas de moxidectina da invenção e as composições compreendendo as formas são altamente eficazes para o tratamento ou profilaxia de parasitas no interior ou sobre mamíferos, peixes e aves, e em particular, gatos, cães, cavalos, galinhas, porcos, carneiros e gado, com o objetivo de livrar esses hospedeiros de todos os parasitas mais comuns encontrados em mamíferos, peixes e aves.

[0079] Os compostos e composições da invenção também são ativos contra as pragas que danificam materiais agrícolas, e podem ser eficazmente utilizados para tratar e proteger as plantas, as colheitas, o material de propagação vegetal, propriedades contendo madeira ou derivados de madeira contra pragas nocivas.

[0080] Consequentemente, a presente invenção fornece processos para a prevenção e tratamento de parasitas no interior ou sobre animais, que compreende a administração de uma quantidade parasiticidamente efetiva de uma nova forma de moxidectina ao animal. A invenção também fornece um processo para combater ou controlar pragas e para proteger culturas, crescimento de plantas, material de propagação vegetal, e materiais contendo madeira, ou material derivado de madeira, contra a infestação por pragas, que compreende contatar os parasitas, as plantas, o material de propagação vegetal, no solo ou água na qual as plantas crescem, ou o material contendo madeira ou materiais derivados de madeira, com uma quantidade de pesticidamente eficaz das novas formas de moxidectina.

[0081] Tal como aqui utilizado, os seguintes termos possuem os significados a eles atribuídos, salvo especificação contrária. Nesta divulgação e nas reivindicações, termos tais como "compreende", "compreendendo", "contendo", "tendo" e similares podem ter o significado que lhes é atribuído na lei de Patentes dos E.U.A. e podem significar "inclui", "incluindo", e semelhantes; "consistindo essencialmente em" ou "consiste essencialmente" também possuem o significado atribuído na lei de Patentes dos E.U.A. e o termo é aberto-finalizado, permitindo a presença de mais do que é recitado, desde que as características básicas ou novas do que é recitado não sejam alteradas pela presença de mais do que aquilo que é recitado, mas exclui modalidades da técnica anterior.

[0082] A menos que de outra forma especificamente indicado ou evidente pelo contexto, "agente ativo" ou "ingrediente ativo" ou "agente terapêutico", tal como utilizado neste relatório descritivo, significa moxidectina, incluindo, mas não limitado a, formas de solvato/hidrato amorfas, cristalinas.

[0083] Uma modalidade do segundo objetivo da invenção fornece uma composição útil para o tratamento ou prevenção de uma infecção parasítica em um animal que compreende um veículo inerte e uma quantidade eficaz de uma forma de moxidectina.

[0084] A invenção também fornece composições úteis para combater ou controlar pragas e para proteger as culturas, plantas, material de propagação vegetal, e material contendo madeira, ou material derivado de madeira contra a infestação por pragas, que compreende uma quantidade pesticidamente eficaz de uma forma de moxidectina, em combinação com um veículo agricolamente aceitável.

[0085] Uma modalidade do terceiro objetivo da invenção fornece um processo para o tratamento ou prevenção de infecções / infestações parasitárias de animais, que compreende a administração de uma quantidade eficaz de um composto de fórmula (I), ao animal em necessidade desse tratamento.

[0086] Em ainda outra modalidade da invenção, é fornecido um processo para o tratamento ou prevenção de uma infestação parasítica em um local, que compreende a administração ou aplicação de uma quantidade parasiticidamente eficaz de moxidectina, ou sais farmaceuticamente aceitáveis da mesma, para o local. No que diz respeito às aplicações aos animais saudáveis, "local" possui a intenção de significar um habitat, área de acasalamento, área, material ou ambiente no qual um parasita está crescendo ou pode crescer, incluindo o interior ou sobre um animal.

[0087] Adicionalmente outras modalidades dos objetivos da invenção serão evidentes, tal como aqui descrito.

[0088] As formas e solvatos de fórmula (I) são preparados pela aplicação ou adaptação de processos conhecidos (isto é, processos até agora utilizados ou descritos na literatura química); ou processos descritos em uma ou mais das Patentes Norte-Americanas 4.199.569; 4.310.519; 4.423.209; 4.427.663; 4.457.920, 4.806.527; 4.831.016; 4.855.317; 4.859.657; 4.871.719; 4.873.224; 4.874.749; 4.895.837; 4.906.619, 4.920.148; 4.963.582; 4.973.711; 4.978.677; 5.015.630, 5.023.241, 5.030.622; 5.055.454; 5.055.596; 5.057.499; 5.077.308; 5.089.490; 5.162.363; 5.169.839; 5.208.222; 5.244.879; 5.262.400; 5.830.875; 7.250.402; e EP 0 214 731, as quais são aqui incorporadas por referência na sua totalidade. Será apreciado pelos técnicos no assunto que a ordem das transformações sintéticas empregada pode variar, e irá depender de fatores, tais como a natureza de outros grupos funcionais presentes em um substrato particular, a disponibilidade de intermediários chave, e a estratégia do grupo protetor a ser adotada.

[0089] Em uma modalidade da invenção, as formas de moxidectina podem ser produzidas de acordo com os procedimentos resumidos na Figura 1.

[0090] Em outra modalidade da invenção, a moxidectina amorfa é convertida para a nova forma cristalina por imersão da moxidectina em um banho de óleo a 190 °C durante cerca de 2 minutos a cerca de 10 minutos, seguido de arrefecimento. A moxidectina amorfa pode ser distinguida da nova moxidectina cristalina (Polimorfo A), por exemplo, por cristalografia de raios X (Figura 2A).

[0091] Em uma modalidade, com o aumento da temperatura, a moxidectina amorfa exibe uma transição vítrea a 115 °C, cristaliza-se a 175 °C ao Polimorfo A, funde-se a 206 °C, e, finalmente, decompõe-se a 230 °C. A moxidectina derretida torna-se amorfa sobre refrigeração. A moxidectina (lote 090601) cristalizou-se a 175 °C, e a moxidectina (lote 080701) não se cristalizou.

[0092] Os termos aqui utilizados terão seus significados usuais na técnica, a menos que especificado de outra forma. Os grupos orgânicos mencionados nas definições das variáveis da fórmula (I) são - como o termo halogênio - termos coletivos para listas individuais dos membros do grupo. O prefixo Cn-Cm indica, em cada caso, o número possível de átomos de carbono no grupo.

[0093] O termo "animal" é aqui utilizado para incluir todos os mamíferos, aves e peixes, e também incluem todos os animais vertebrados, incluindo os seres humanos. Inclui também um animal individual em todos os estágios de desenvolvimento, incluindo estágios embrionários e fetais.

[0094] O termo "material de propagação vegetal" refere-se a todas as partes de uma planta que são propagáveis. Em geral, um material de propagação vegetal inclui o produto do óvulo amadurecido de plantas gimnospermas e angiospermas que ocorre após a fertilização e algum crescimento dentro da planta-mãe e inclui sementes, frutas, frutos espúrios, infructescences e também rizomas (porta-enxertos), rebentos, tubérculos, bulbos e mudas.

[0095] O termo "material de propagação vegetal" deve ser entendido para designar todas as partes generativas da planta, tais como sementes e material vegetativo de planta tais como cortes e tubérculos (por exemplo, batatas), que podem ser utilizados para a multiplicação da planta. Isto inclui sementes, raízes, frutas, tubérculos, bulbos, rizomas, ramos, brotos e outras partes de plantas. As plântulas e plantas jovens que são transplantadas após a germinação, ou após a emergência a partir do solo, também podem ser incluídos. Estes materiais de propagação vegetais podem ser tratados profilaticamente com um composto de proteção vegetal, antes ou durante o plantio ou transplante.

[0096] Um veículo farmaceuticamente aceitável é selecionado em função da forma da composição, que pode incluir formulações orais, iscas, de suplementos dietéticos, pós, xampus, pastas, soluções concentradas, suspensões, microemulsões e emulsões. As composições destinadas para utilização farmacêutica podem ser preparadas de acordo com qualquer processo conhecido na técnica para a fabricação de composições farmacêuticas. Remington - The Science and Practice of Pharmacy (21a Edição) (2005), Goodman & Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics (11a Edição) (2005) e Ansel’s Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (8a Edição), editado por Allen et al., Lippincott Williams & Wilkins, (2005).

[0097] A composição da invenção pode estar em uma variedade de formas, que incluem, mas não estão limitadas a, formulações orais, formulações injetáveis e formulações tópicas, dérmicas ou subcutâneas.

[0098] A composição da invenção pode estar em uma forma adequada para utilização oral, por exemplo, como iscas (ver, por exemplo, Patente Norte-Americana No. 4.564.631 aqui incorporada por referência), suplementos alimentares, trociscos, pastilhas, comprimidos mastigáveis, cápsulas duras ou macias, emulsões, suspensões aquosas ou oleosas, soluções aquosas ou oleosas, formulações de poções orais, pós ou grânulos dispersíveis, xaropes ou elixires, formulações entéricas ou pastas. As composições destinadas para utilização oral podem ser preparadas de acordo com qualquer processo conhecido na técnica para a fabricação de composições farmacêuticas e tais composições podem conter um ou mais agentes selecionados a partir do grupo que é compreendido de agentes adoçantes, agentes de amargor, agentes aromatizantes, agentes corantes e agentes conservantes com o intuito de fornecer preparações farmaceuticamente elegantes e saborosas.

[0099] Os comprimidos podem conter o ingrediente ativo em mistura com excipientes farmaceuticamente aceitáveis não tóxicos que são adequados para a fabricação de comprimidos. Estes excipientes podem ser, por exemplo, diluentes inertes, tais como carbonato de cálcio, carbonato de sódio, lactose, fosfato de cálcio ou fosfato de sódio; agentes de granulação e de desintegração, como por exemplo, amido de milho, ou ácido algínico; agentes de ligação, como por exemplo, amido, gelatina ou acácia, e agentes lubrificantes, como por exemplo, estearato de magnésio, ácido esteárico ou talco, os comprimidos podem ser não revestidos ou podem ser revestidos por técnicas conhecidas para retardar a desintegração e absorção no trato gastrointestinal e assim fornecer uma ação sustentada durante um período mais longo. Por exemplo, um material de retardamento temporal, tal como monoestearato de glicerila ou diestearato de glicerila também podem ser empregados. Estes também podem ser revestidos pela técnica descrita nas Patentes Norte-Americanas Nos. 4.256.108.; 4.166.452; e 4.265.874, todas as quais são aqui incorporadas por referência, para formar comprimidos terapêuticos osmóticos para liberação controlada.

[0100] As formulações para uso oral podem ser cápsulas de gelatina dura, em que o ingrediente ativo é misturado com um diluente sólido inerte, como por exemplo, carbonato de cálcio, fosfato de cálcio ou caulino. As cápsulas podem também ser cápsulas de gelatina mole, em que o ingrediente ativo é misturado com água ou solventes miscíveis, tais como propileno glicol, PEGs e etanol, ou um meio oleoso, como, por exemplo, óleo de amendoim, parafina líquida, ou azeite de oliva.

[0101] As composições da invenção podem também estar na forma de emulsões de óleo-em-água ou água-em-óleo. A fase oleosa pode ser um óleo vegetal, como por exemplo, azeite ou óleo de amendoim, ou um óleo mineral, como por exemplo, parafina líquida ou misturas dos mesmos. Os agentes emulsionantes apropriados podem ser fosfatídeos que ocorrem naturalmente, como por exemplo, feijão de soja, lecitina, e ésteres ou ésteres parciais derivados de ácidos graxos e anidridos de hexitol, como por exemplo, monoleato de sorbitano, e produtos de condensação dos referidos ésteres parciais com óxido de etileno, como por exemplo, monooleato de polioxietileno sorbitano. As emulsões também podem conter agentes edulcorantes, agentes aromatizantes, agentes de amargor, e/ou conservantes.

[0102] Os pós dispersíveis e grânulos adequados para preparação de uma suspensão aquosa pela adição de água proporcionam o ingrediente ativo em mistura com um agente dispersante ou umidificante, agente de suspensão e um ou mais conservantes. Os agentes dispersantes ou umidificantes e os agentes de suspensão adequados são exemplificados por aqueles já mencionados acima. Os excipientes adicionais, como por exemplo, agentes edulcorantes, de amargor, aromatizantes e corantes, também podem estar presentes.

[0103] Os xaropes e elixires podem ser formulados com agentes edulcorantes, como por exemplo, glicerol, propileno glicol, sorbitol ou sacarose. Tais formulações também podem conter um demulcente, um conservante, agente(s) aromatizante(s) e/ou agente(s) corante(s).

[0104] Em outra modalidade da invenção, a composição pode estar na forma de pasta. Exemplos de modalidades de uma forma de pasta incluem, mas não se limitam aos descritos nas Patentes Norte-Americanas Nos. 6.787.342 e 7.001.889, ambas as quais são aqui incorporadas por referência. Além do agente ativo da invenção, a pasta pode também conter sílica pirogenada; um modificador de viscosidade; um veículo; opcionalmente, um absorvente; e, opcionalmente, um corante, um estabilizador, um agente tensioativo, ou conservantes.

[0105] O processo para a preparação de uma formulação de pasta compreende tipicamente as etapas de: (a) dissolver ou dispersar o agente ativo no veículo através de mistura; (b) adicionar a sílica pirogenada ao veículo contendo o composto do agente ativo dissolvido e misturar até a sílica ser dispersa no veículo; (c) permitir que o intermediário formado em (b) se assente durante um tempo suficiente de modo a permitir que o ar retido durante a etapa (b) escape; e (d) adicionar o modificador de viscosidade ao intermediário, com mistura, para produzir uma pasta uniforme.

[0106] As etapas acima são ilustrativas, mas não limitantes. Por exemplo, a etapa (a) pode ser a última etapa.

[0107] Em uma modalidade da formulação, a formulação é uma pasta que contém o composto do agente ativo, a sílica pirogenada, um modificador de viscosidade, um absorvente, um corante; e um veículo hidrofílico que é uma triacetina, um monoglicérideo, um diglicérideo, ou um triglicérideo.

[0108] A pasta pode também incluir um modificador de viscosidade, incluindo, mas não limitados a, polietileno glicóis (PEG), tais como PEG 200, PEG 300, PEG 400, PEG 600, monoetanolamina, trietanolamina, glicerol, propileno glicol, polioxietileno (20) sorbitano mono-oleato (polisorbato 80 ou TWEEN 80), e polioxameros (por exemplo, PLURONIC L 81); um absorvente selecionado a partir do grupo constituído por carbonato de magnésio, carbonato de cálcio, amido, celulose e seus derivados.

[0109] Os corantes podem ser adicionados às formulações da invenção. Os corantes contemplados pela presente invenção são aqueles normalmente conhecidos na técnica. Os corantes específicos incluem, por exemplo, corantes, FD&C Blue #1 Aluminum Lake, caramelo, corante baseado em óxido de ferro ou uma mistura de qualquer um dos precedentes. Especialmente preferenciais são os corantes orgânicos e dióxido de titânio. As faixas preferenciais incluem de cerca de 0,5% a cerca de 25%.

[0110] Como veículo ou diluente, pode ser feita menção aos óleos vegetais, tais como, mas não limitados a, óleo de soja, óleo de amendoim, óleo de rícino, óleo de milho, óleo de algodão, óleo de oliva, óleo de semente de uva, óleo de girassol, etc; óleos minerais, tais como, mas não limitados a, vaselina, parafina, silicone, etc; hidrocarbonetos alifáticos ou cíclicos ou, alternativamente, por exemplo, de cadeia média (tais como C8 a C12) de triglicérideos.

[0111] Em outra modalidade da invenção, será adicionado um agente formador de película e/ou de espalhamento e/ou emoliente. Uma modalidade do agente formador de película e/ou de espalhamento e/ou emoliente são os agentes selecionados a partir do grupo que consiste em: (e) polivinilpirrolidona, álcoois polivinílicos, copolímeros de acetato de vinila e vinilpirrolidona, polietileno-glicóis, álcool benzílico, manitol, glicerol, sorbitol, ésteres de sorbitano polioxietilenados; lecitina, carboximetilcelulose de sódio, óleos de silicone, óleos polidiorganossiloxano (tal como óleos de polidimetilsiloxano (PDMS)), por exemplo aqueles que contêm funcionalidades de silanol, ou um óleo 45V2, (f) agentes tensoativos aniônicos, tais como os estearatos alcalinos, de sódio, de potássio ou de amônio; estearato de cálcio, estearato de trietanolamina; abietato de sódio; sulfatos de alquila (por exemplo, lauril sulfato de sódio e sulfato de cetil sódico); dodecilbenzenossulfonato de sódio, dioctilsulfossuccinato de sódio; ácidos graxos (por exemplo, os derivados de óleo de côco), (g) agentes tensoativos catiônicos, tais como sais de amônio quaternário solúveis em água de fórmula N+R'R''R'''R''''Y-, em que os radicais R são opcionalmente radicais de hidrocarbonetos hidroxilados e Y- representa um ãnion de um ácido forte, tal como ãnions de halogeneto, de sulfato e de sulfonato; brometo de cetiltrimetilamônio está entre os agentes tensoativos catiônicos que podem ser utilizados, (h) sais de amina de fórmula N+R'R''R''', em que os radicais R são opcionalmente radicais de hidrocarbonetos hidroxilado; hidrocloridrato de octadecilamina está entre os agentes tensoativos catiônicos que podem ser utilizados, (i) tensoativos não iônicos, tais como ésteres de sorbitano, que são opcionalmente polioxietilenados (por exemplo, polissorbato 80), éteres de alquil polioxietilenados; álcoois graxos polioxipropilados, tais como éter polioxipropileno-estireno; estearato de polietilenoglicol, derivados polioxietilenados de óleo de rícino, ésteres de poliglicerol, álcoois graxos polioxietilenados, ácidos graxos polioxietilenados, copolímeros de óxido de etileno e óxido de propileno, (j) agentes tensoativos anfotéricos, tais como os compostos de lauril substituídos de betaína, e (k) uma mistura de pelo menos dois destes agentes.

[0112] O solvente será utilizado em proporção com a concentração do composto de agente ativo e com a sua solubilidade neste solvente. Tipicamente, ele será procurado para possuir o menor volume possível. O veículo torna-se a diferença para 100%.

[0113] Em uma modalidade da quantidade de emoliente, o emoliente pode ser utilizado em uma proporção de cerca de 0,1% a cerca de 10%, e cerca de 0,25% a cerca de 5%, em volume.

[0114] A formulação também pode compreender um agente antioxidante destinado a inibir a oxidação no ar, este agente tipicamente estará presente em uma proporção de cerca de 0,005% a cerca de 1% (p/v), e cerca de 0,01% a cerca de 0,05% (p/v) sendo especialmente preferencial.

[0115] Em uma modalidade dos agentes antioxidantes, os agentes são aqueles convencionais na técnica e incluem, mas não estão limitados a, hidroxianisol butilado, hidroxitolueno butilado, ácido ascórbico, metabissulfito de sódio, galato de propila, tiossulfato de sódio ou de uma mistura de não mais do que dois deles.

[0116] Os adjuvantes da formulação são bem conhecidos pelo técnico no assunto e podem ser obtidos comercialmente ou através de técnicas conhecidas. Essas composições concentradas são geralmente preparadas por simples mistura dos componentes, tal como definido acima. Vantajosamente, o ponto de partida é a mistura do material ativo no solvente principal e, em seguida, são adicionados os outros ingredientes ou adjuvantes.

[0117] Além disso, as formulações inventivas podem conter outros ingredientes inertes, tais como antioxidantes, conservantes ou estabilizantes de pH. Estes compostos são bem conhecidos na técnica da formulação. Os antioxidante, tais como alfa-tocoferol, ácido ascórbico, palmitato de ascorbila, ácido fumárico, ácido málico, ascorbato de sódio, metabissulfato de sódio, galato de n- propila, BHA (hidroxianisol butilado), BHT (hidroxitolueno butilado), monotioglicerol e semelhantes, podem ser adicionados à presente formulação. Os antioxidantes são geralmente adicionados à formulação em quantidades de cerca de 0,01% a cerca de 2,0%, com base no peso total da formulação, com cerca de 0,05% a cerca de 1,0% sendo especialmente preferencial. Os conservantes, tais como parabenos (metilparabeno e/ou propilparabeno) são adequadamente utilizados na formulação em quantidades variando de cerca de 0,01% a cerca de 2,0%, com cerca de 0,05% a cerca de 1,0% sendo especialmente preferencial. Outros conservantes incluem cloreto de benzalcônio, cloreto de benzetônio, ácido benzóico, álcool benzílico, bronopol, butilparabeno, cetrimida, clorexidina, clorobutanol, clorocresol, cresol, etilparabeno, imidureia, metilparabeno, fenol, fenoxietanol, álcool feniletílico, acetato fenilmercúrico, borato fenilmercúrico, nitrato fenilmercúrico, sorbato de potássio, benzoato de sódio, propionato de sódio, ácido sórbico, timerosal, e semelhantes. As faixas preferenciais para estes compostos incluem desde cerca de 0,01% a cerca de 5%.

[0118] Os compostos que estabilizam o pH da formulação também são contemplados. Novamente, tais compostos são bem conhecidos por um técnico no assunto, assim como a forma de utilizar estes compostos. Os sistemas tamponantes incluem, por exemplo, os sistemas selecionados a partir do grupo que consiste em ácido acético / acetato, ácido málico / malato, ácido cítrico / citrato, ácido tartárico / tartarato, ácido láctico / lactato, ácido fosfórico / fosfato, glicina / glicimato, ácido tris glutâmico / glutamatos e carbonato de sódio. As faixas preferidas para o pH incluem desde cerca de 4 até cerca de 6,5.

[0119] Em uma modalidade da invenção, o agente ativo está presente na formulação em uma concentração de cerca de 0,05% a cerca de 60% (p/v). Em outra modalidade da invenção, o agente ativo está presente na formulação como uma concentração de cerca de 1% a cerca de 50% ou cerca de 35% a cerca de 50% (p/v). Ainda em outra modalidade da invenção, o agente ativo está presente na formulação como uma concentração de cerca de 50% (p/v). Em outra modalidade da invenção, o agente ativo está presente na fórmulação como uma concentração de cerca de 35% (p/v), cerca de 45% (p/v) ou cerca de 50% (p/v).

[0120] Em uma modalidade da invenção, o agente ativo está presente na formulação em uma concentração de cerca de 0,05% a 10% em peso/volume. Em outra modalidade da invenção, o agente ativo está presente na formulação como uma concentração de cerca de 0,1% a 2% em peso/volume. Ainda em outra modalidade da invenção, o agente ativo está presente na formulação como uma concentração de cerca de 0,25% a cerca de 1,5% em peso/volume. Ainda em outra modalidade da invenção, o agente ativo está presente na formulação como uma concentração de cerca de 1% em peso/volume.

[0121] A composição que contém o agente ativo da invenção pode ser administrada de maneira contínua, para o tratamento ou profilaxia, através de processos conhecidos. Geralmente, uma dose de cerca de 0,001 mg por kg a cerca de 100 mg por kg de peso corporal, administrada em dose única ou em doses divididas, durante um período de dias, semanas ou meses, embora as faixas de dosagem superiores ou inferiores sejam indicadas, e tais estão dentro do âmbito da presente invenção. Está dentro da capacidade de rotina do técnico no assunto, determinar um regime de dosagem específico para um determinado hospedeiro e parasita.

[0122] Em uma modalidade, o tratamento é realizado de forma a administrar ao animal, de uma só vez, uma dose contendo entre cerca de 0,001 mg/kg e cerca de 100 mg/kg de agente ativo.

[0123] Em outra modalidade, o tratamento é ministrado por meio de uma administração tópica direta, tal como tipo de formulação em pasta, pour-on, pronto para utilização (ready-to-use), spot-on, etc. Quantidades mais elevadas podem ser fornecidas para uma liberação muito prolongada dentro ou sobre o corpo do animal. Em outra modalidade, a quantidade do ingrediente ativo para as aves e animais de tamanho pequeno é maior do que cerca de 0,01 mg/kg, e em outra modalidade para o tratamento de aves e animais de tamanho pequeno, a quantidade do agente ativo situa-se entre cerca de 1 mg/kg e cerca de 100 mg/kg do peso do animal.

[0124] Outras vias de administração incluem pasta, para mastigar, e as formulações em gel.

[0125] As formas sólidas da invenção podem ser formuladas em várias formas, dependendo dos parâmetros biológicos e/ou físico-químicas prevalentes. Os exemplos de formulações possíveis são: pós molháveis (WP), pós solúveis em água (SP), concentrados solúveis em água, concentrados emulsionáveis (EC), emulsões (EW) tais como emulsões óleo- em-água e água-em-óleo, concentrados em suspensão (SC), dispersões em um óleo ou baseado em água, suspensões em cápsulas (CS), poeiras (DP), produtos de revestimento de sementes, granulados para a difusão e aplicação no solo, grânulos (GR) na forma de microgrânulos, grânulos de pulverização, grânulos revestidos e grânulos de adsorção, grânulos dispersáveis em água (WG), grânulos solúveis em água (SG), formulações ULV, microcápsulas e ceras.

[0126] Estes tipos de formulação individuais são conhecidos em princípio e estão descritos, por exemplo, em: Winnacker-Küchler, "Chemische Technologie" [Chemical Technology], Volume 7, C. Hauser Verlag, Munique, 4a Edição 1986; Wade van Valkenburg, "Pesticide Formulations", Marcel Dekker, Nova Iorque, 1973; K. Martens, "Spray Drying Handbook", 3a ed. 1979 G. Goodwin Ltd. Londres.

[0127] Os auxiliares necessários de formulação, tais como materiais inertes, agentes tensoativos, solventes e outros aditivos também são conhecidos e descritos, por exemplo, em: Watkins, "Handbook of Insecticide Dust Diluents and Carriers", 2a Ed., Darland Books, Caldwell N.J.; H.v. Olphen, "Introduction to Clay Colloid Chemistry", 2a Ed., J. Wiley & Sons, Nova Iorque; C. Marsden, "Solvents Guide", 2a Ed., Interscience, Nova Iorque 1963; "Detergents and Emulsifiers Annual" de McCutcheon, MC Publ. Corp, Ridgewood Nova Jersey; Sisley e Madeira, "Encyclopedia of Surface Active Agents", Chem. Publ. Co. Inc., Nova Iorque, 1964; Schonfeldt, "Grenzflachenaktive Athylenoxidaddukte" [Surface-active ethylene oxide adducts], Wiss. Verlagsgesell, Stuttgart 1976; Winnacker-Küchler, "Chemische Technologie" [Chemical Technology], Volume 7, C. Hauser Verlag, Munique, 4a Ed. 1986.

[0128] Os agentes ativos farmacêuticos adicionais podem ser utilizados nas composições da invenção. Os agentes ativos incluem ingredientes pesticidamente ou veterinariamente ativos, que incluem, mas não estão limitados a, acaricidas, anti-helmínticos, antiparasitários e insecticidas, também podem ser adicionados às composições da invenção. Os agentes antiparasitários podem incluir ambos os agentes ectoparasiticidas e endoparasiticidas.

[0129] Outros agentes ativos que são bem conhecidos na técnica podem ser utilizados nas composições da presente invenção (ver, por exemplo, a Plumb’ Veterinary Drug Handbook, 5a Edição, ed. Donald C. Plumb, Blackwell  Publishing, (2005) ou The Merck Veterinary Manual, 9a Edição, (Janeiro 2005)) incluindo, mas não estão limitados a acarbose, maleato de acepromazina, acetaminofeno, acetazolamida, acetazolamida de sódio, ácido acético, ácido aceto-hidroxâmico, acetilcisteína, acitretina, aciclovir, albendazol, albuterol, alfentanil, alopurinol, alprazolam, altrenogest, amantadina, amicacina, ácido aminocapróico, hidrogenossulfato de aminopentamida, aminofilina / teofilina, amiodarona, amitraz, amitriptilina, besilato de amlodipina, cloreto de amônio, molibdato de amônio, amoxicilina, clavulanato de potássio, desoxicolato de anfotericina B, anfotericina B à base de lipídio, ampicilina, amprólio, antiácidos (por via oral), antivenina, apomorfina, sulfato de apramicina, ácido ascórbico, asparaginase, aspirina, atenolol, atipamezol, besilato de atracúrio, sulfato de atropina, auranofina, aurotioglicose, azaperona, azatioprina, azitromicina, baclofeno, barbitúricos, benazepril, betametasona, cloreto de betanecol, bisacodil, subsalicilato de bismuto, bleomicina, undecilenato de boldenona, brometos, mesilato de bromocriptina, budesonida, buprenorfina, buspirona, bussulfano, tartarato de butorfanol, cabergolina, calcitonina de salmão, calcitrol, sais de cálcio, captopril, carbenicilina indanil sódica, carbimazol, carboplatina, carnitina, carprofeno, carvedilol, cefadroxil, cefazolina de sódio, cefixima, cefoperazona de sódio, cefotaxima de sódio, cefotetan dissódico, cefoxitina de sódio, cefpodoxima proxetil, ceftazidima, ceftiofur sódico, ceftiofur, ceftiaxono sódio, cefalexina,  cefalosporinas, cefapirina, carvão (ativado), clorambucil, cloranfenicol, clorodiazepóxido, clordiazepóxido +/- brometo de clidínio, clorotiazida, maleato de clorfeniramina, clorpromazina, clorpropamida, clortetraciclina, gonadotrofina coriônica (hCG), cromo, cimetidina, ciprofloxacina, cisaprida, cisplatina, sais de citrato, claritromicina, fumarato de clemastina, clenbuterol, clindamicina, clofazimina, clomipramina, clonazepam, clonidina, cloprostenol de sódio, clorazepato dipotássico, clorsulon, cloxacilina, fosfato de codeína, colchicina, corticotrofina (ACTH), cosintropina, ciclofosfamida, ciclosporina, ciproheptadina, citarabina, dacarbazina, dactinomicina / actinomicina D, dalteparina de sódio, danazol, dantroleno sódico, dapsona, decoquinato, mesilato de deferoxamina, deracoxib, acetato de deslorelina, acetato de desmopressina, desoxicorticosterona pivalato, detomidina, dexametasona, dexpantenol, dexraazoxane, dextrano, diazepam, diazóxido (oral), diclorfenamida, diclorvos, diclofenaco sódico, dicloxacilina, citrato de dietilcarbamazina, dietilestilbestrol (DES), difloxacina, digoxina, diidrotaquisterol (DHT), diltiazem, dimenidrinato, dimercaprol / BAL, dimetilsulfóxido, dinoprost trometamina, difenil hidramina, fosfato de disopiramida, dobutamina, docusato / DSS, mesilato de dolasetron, domperidona, dopamina, doramectina, doxapram, doxepina, doxorrubicina, doxiciclina, edetato de cálcio dissódico. EDTA de cálcio, cloreto de edrofônio, enalapril / enalaprilato, enoxaparina sódica, enrofloxacina, sulfato de efedrina, epinefrina, epoetina / eritropoietina, eprinomectina, epsiprantel, eritromicina, esmolol, cipionato de estradiol, ácido etacrínico / etacrinato de sódio, etanol (álcool), etidronato de sódio, etodolac, etomidato, agentes de eutanásia com pentobarbital, famotidina, ácidos graxos (essenciais / ômega), felbamato, fenbendazol, fentanil, sulfato ferroso, filgrastim, finasterida, fipronil, florfenicol, fluconazol, flucitosina, acetato de fludrocortisona, flumazenil, flumetasona, flunixina meglumina, fluorouracila (5-FU), fluoxetina, propionato de fluticasona, maleato de fluvoxamina, fomepizol (4-MP), furazolidona, furosemida, gabapentina, gemcitabina, sulfato de gentamicina, glimepirida, glipizida, glucagon, agentes glicocorticóides, sulfato de glucosamina / condroitina, glutamina, glibenclamida, glicerina (oral), glicopirrolato, gonadorelina, grisseofulvina, guaifenesina, halotano, hemoglobina glutamer-200 (OXYGLOBIN®), heparina, heta- amido, hialuronato de sódio, hidrazalina, hidroclorotiazida, bitartarato de hidrocodona, hidrocortisona, hidromorfona, hidroxiureia, hidroxizina, ifosfamida, imidacloprid, dipropinato de imidocarb, imipenem + cilastatina sódica, imipramina, lactato de inamrinona, insulina, interferon alfa-2a (recombinante humano), iodeto de (sódio / potássio), ipecac (xarope), ipodato de sódio, ferro dextrano, isoflurano, isoproterenol, isotretinoína, isoxsuprina HCl, itraconazol, ivermectina, caulim / pectina, cetamina, cetoconazol, cetoprofeno, trometamina de cetorolaco, lactulose, leuprolida, levamisol, levetiracetam, levotiroxina sódica,  lidocaína, lincomicina, liotironina de sódio, lisinopril, lomustina (CCNU), lufenuron, lisina, magnésio, manitol, marbofloxacina, mecloretamina, meclizina, ácido meclofenâmico, medetomidina, triglicerídeos de cadeia média, acetato de medroxiprogesterona, acetato de megestrol, melarsomina, melatonina, meloxican, melfalano, meperidina, mercaptopurina, meropenem, metformina, metadona, metazolamida, mandelato de metenamina / hipurato, metimazol, metionina, metocarbamol, meto-hexital de sódio, metotrexato, metoxiflurano, azul de metileno, metilfenidato, metilprednisolona, metoclopramida, metoprolol, metronidaxol, mexiletina, mibolerlona, midazolam milbemicina oxima, óleo mineral, minociclina, misoprostol, mitotan, HCl mitoxantrona, tartarato de morantel, sulfato de morfina, moxidectina, naloxona, decanoato de mandrolona, naproxeno, narcóticos (opiáceos) analgésicos agonistas, sulfato de neomicina, neostigmina, niacinamida, nitazoxanida, nitenpiram, nitrofurantoína, nitroglicerina, nitroprussiato de sódio, nizatidina, novobiocina de sódio, nistatina, acetato de octreotida, olsalazina de sódio, omeprozol, ondansetrona, antidiarréicos opiáceos, orbifloxacina, oxacilina de sódio, oxazepam, oxfendazol, cloreto de oxibutinina, oximorfona, oxitretraciclina, oxitocina, pamidronato dissódico, pancreplipase, brometo de pancurônio, sulfato de paromomicina, parozetina, pencilamina, penicilinas de informação geral, penicilina G, penicilina V potássica, pentazocina, pentobarbital de sódio, pentosano polissulfato de sódio, pentoxifilina, mesilato de pergolida,  fenobarbital, fenoxibenzamina, phenilbutazona, fenilefrina, fenilpropanolamina, fenitoína de sódio, feromônios, fosfato parenteral, fitonadiona / vitamina K-1, pimobendano, piperazina, pirlimicina, piroxicam, glicosaminoglicano polissulfatado, ponazuril, cloreto de potássio, cloreto de pralidoxima, injeção de praziquantel, prazosina, prednisolona / prednisona, primidona, procainamida, procarbazina, proclorperazina, brometo de propantelina, injeção de Propionibacterium acnes, propofol, propranolol, sulfato de protamina, pseudoefedrina, mucilóide hidrófilo de Psyllium, pamoato de pirantel, brometo de piridostigmina, maleato de pirilamina, pirimetamina, quinacrina, quinidina, ranitidina, rifampicina, s-adenosil- metionina (SAMe), solução salina / laxante hiperosmótico, selamectina, selegilina / l-deprenila, sertralina, sevelamer, sevoflurano, silimarina / cardo-leiteiro, bicarbonato de sódio, poliestireno sulfonato de sódio, estibogliconato de sódio, sulfato de sódio, tiossulfato de sódio, somatotropina, sotalol, espectinomicina, espironolactona, estanozolol, estreptoquinase, estreptozocina, succímero, cloreto de succinilcolina, sucralfato, citrato de sufentanila, sulfaclorpiridazina de sódio, sulfadiazina / sulfametoxazol, sulfametoxazol / trimetoprima, sulfadimentoxina, sulfadimetoxina / ormetoprima, sulfassalazina, taurina, tepoxalina, terbinaflina, sulfato de terbutalina, testosterona, tetraciclina, tiabendazol, tiacetarsamida de sódio, tiamina, tioguanina, tiopental de sódio, tiotepa, tirotropina, tiamulina, ticarcilina dissódica, tiletamina /   zolazepam, tilmocsina, tiopronina, sulfato de tobramicina, tocainida, tolazolina, ácido telfenâmico, topiramato, tramadol, trimcinolona acetonida, trientina, trilostano, tartarato de trimepraxina com prednisolona, tripelenamina, tilosina, urdosiol, ácido valpróico, vanádio, vancomicina, vasopressina, brometo de vecurônio, verapamil, sulfato de vinblastina, sulfato de vincristina, vitamina E / selênio, warfarina de sódio, xilazina, ioimbina, zafirlukast, zidovudina (AZT), acetato de zinco / sulfato de zinco, zonisamida e suas misturas.

[0130] Em uma modalidade da invenção, os compostos de arilpirazol, tais como fenilpirazóis, por exemplo, fipronil, são conhecidos na técnica e são adequados para combinação com os compostos da invenção. Exemplos de tais compostos de arilpirazol incluem, mas não se limitam aos descritos nas Patentes Norte-Americanas Nos. 6.001.384; 6.010.710; 6.083.519; 6.096.329; 6.174.540; 6.685.954 e 6.998.131 (cada uma atribuída à Merial, Ltd., Duluth, GA).

[0131] Em outra modalidade da invenção, um ou mais lactona(s) macrocíclica(s) (além da moxidectina) que são descritas acima, as quais atuam como um acaricida, agente anti-helmíntico e insecticida, podem ser adicionadas às composições da invenção. As lactonas macrocíclicas incluem, mas não estão limitadas a avermectinas, tais como abamectina, dimadectina, doramectina, emamectina, eprinomectina, ivermectina, latidectina, lepimectina, selamectina, ML-1.694.554 e milbemicinas, tais como milbemectina, milbemicina D e nemadectina. Também estão incluídos os derivados 5-oxo e 5-oxima das referidas avermectinas e milbemicinas. Exemplos de combinações de compostos de arilpirazol com lactonas macrocíclicas incluem, mas não se limitam aos descritos nas Patentes Norte-Americanas Nos. 6.426.333; 6.482.425; 6.962.713 e 6.998.131 (aqui incorporadas por referência - cada uma atribuída à Merial, Ltd., Duluth, GA).

[0132] Em outra modalidade da invenção, a classe de insecticidas ou acaricidas conhecidos como reguladores de crescimento de insectos (IGRs) também podem ser adicionadas às composições da invenção. Os compostos pertencentes a este grupo são bem conhecidos pelo técnico no assunto e representam uma vasta faixa de diferentes classes químicas. Todos estes compostos atuam por interferência com o desenvolvimento ou crescimento das pestes de insetos. Os reguladores de crescimento de insetos são descritos, por exemplo, nas Patentes Norte-Americanas Nos. 3.748.356, 3.818.047, 4.225.598, 4.798.837, 4.751.225, EP 0 179 022 ou UK 2 140 010, bem como nas Patentes Norte-Americanas Nos. 6.096.329 e 6.685.954 (aqui incorporadas como referência, ambas atribuídas à Merial Ltd., Duluth, GA). Exemplos de IGRs adequados para utilização incluem, mas não se limitam a metopreno, piriproxifeno, hidropreno, ciromazina, fluazuron, lufenuron, novaluron, piretroides, formamidinas e 1-(2,6-difluorobenzoil)-3-(2-fluoro-4-(trifluorometil) fenilureia.

[0133] Ainda em outra modalidade da invenção, os insecticidas e acaricidas adulticidas também podem ser adicionados à composição da invenção. Estes incluem piretrinas (que incluem cinerina I, cinerina II, jasmolina I, jasmolina II, piretrina I, piretrina II, e misturas dos mesmos) e piretróides, e carbamatos (que incluem, mas não estão limitados a benomil, carbanolato, carbaril, carbofurano, metiocarb, metolcarb, promacil, propoxur, aldicarb, butocarboxim, oxamil, tiocarboxima e tiofanox).

[0134] Em algumas modalidades, as composições da invenção podem incluir um ou mais agentes antinematódeos incluindo, mas não limitados a agentes ativos em benzimidazóis, imidazotiazóis, tetrahidropirimidinas, classe de compostos de organofosfatos. Em algumas modalidades, os benzimidazóis incluindo, mas não se limitando a tiabendazol, cambendazol, parbendazol, oxibendazol, mebendazol, flubendazol, fenbendazol, oxfendazol, albendazol, ciclobendazol, febantel, tiofanato e seu análogo de o,o-dimetil podem ser incluídos nas composições.

[0135] Em outras modalidades, as composições podem incluir os compostos de imidazotiazol, incluindo, mas não limitados a tetramisol, levamisol e butamisol. Adicionalmente em outras modalidades, as composições da invenção podem incluir agentes ativos de tetrahidropirimidina, incluindo, mas não limitados a pirantel, oxantel e morantel. Os agentes ativos organofosforados adequados incluem, mas não estão limitados a coumafos, triclorfon, haloxon, naftalofos e diclorvos, heptenofos, mevinfos, monocrotofos, TEPP, e tetraclorvinfos.

[0136] Em outras modalidades, as composições podem incluir os agentes antinematódeos de fenotiazina, piperazina como o composto neutro e, em várias formas de sal, dietilcarbamazina, fenóis, tais como disofenol, arsênicos tal como arsenamida, etanolaminas tais como befênio, closilato de tênio e meperidina; corantes de cianina incluindo cloreto de pirvínio, pamoato de pirvínio e iodeto de ditiazanina; isotiocianatos incluindo bitoscanato, suramina de sódio, ftalofina e vários produtos naturais incluindo, mas não limitado a higromicina B, a- santonina e ácido caínico.

[0137] Em outras modalidades, as composições da invenção podem incluir agentes anti-trematódeos. Os agentes anti-trematódeos adequados incluem, mas não estão limitados a miracis, tais como miracil D e mirasan; praziquantel, clonazepam e seus derivados de 3-metila, oltipraz, lucantona, hicantona, oxamniquina, amoscanato, niridazol, nitroxinil, vários compostos de bisfenol conhecidos na técnica, incluindo hexaclorofeno, bitionol, sulfóxido de bitionol e meniclofolan; vários compostos de salicilanilida incluindo tribromsalan, oxiclozanida, clioxanida, rafoxanida, brotianida, bromoxanida e closantel; triclabendazol, diamfenetida, clorsulon, hetolina e emetina.

[0138] Compostos de anticestodal podem também ser vantajosamente utilizados nas composições da presente invenção incluindo, mas não limitado a arecolina, em várias formas de sal, bunamidina, niclosamida, nitroscanato, paromomicina e paromomicina II.

[0139] Em ainda outras modalidades, as composições da invenção podem incluir outros agentes ativos que são eficazes contra os parasitas artrópodes. Os agentes ativos adequados incluem, mas não estão limitados a bromocicleno, clordano, DDT, endosulfano, lindano, metoxicloro, toxafeno, bromofos, bromofos-etil, carbofenotiona, clorfenvinfos, clorpirifos, crotoxifos, citioato, diazinona, diclorentiona, diemtoato, dioxationa, etiona, famfur, fenitrotiona, fentiona, fospirato, iodofenfos, malationa, naled, fosalona, fosmet, foxima, propetamfos, ronnel, stirofos, aletrina, cialotrina, cipermetrina, deltametrina, fenvalerato, flucitrinato, permetrina, fenotrina, piretrinas, resmetrina, benzoato de benzila, dissulfeto de carbono, crotamitona, diflubenzurona, difenilamina, dissulfiram, tiocianato acetato de isobornila, metropreno, monosulfiram, pirenonilbutóxido, rotenona, acetato de trifenil estanho, hidróxido de trifenilestanho, DEET, ftalato de dimetila, e os compostos 1,5a,6,9,9a,9b-hexa- hidro-4a(4H)-dibenzofurancarboxaldeído (MGK-11), 2-(2-etil- hexil)-3a,4,7,7a-tetrahidro-4,7-metano-1H-isoindol- 1,3(2H)diona (MGK-264), dipropil-2,5-piridinodicarboxilato (MGK-326) e 2-(octiltio)etanol (MGK-874).

[0140] Um agente antiparasitário, que pode ser combinado com o composto da invenção para formar uma composição, pode ser um péptideo ou proteína biologicamente ativa, incluindo, mas não limitado a, depsipeptídeos, que atuam na junção neuromuscular por estimulação dos receptores pré-sinápticos que pertencem à família de receptores de secretina resultando na paralisia e morte dos parasitas. Em uma modalidade do depsipeptídeo, o depsipeptídeo é emodepside (ver Willson et al., Parasitology, Janeiro de 2003, 126 (Pt 1):79-86).

[0141] Um agente insecticida que podem ser combinado com o composto da invenção, para formar uma composição pode ser uma espinosina (por exemplo, espinosad) ou um composto derivado de piridilmetil substituído, tal como imidacloprid. Os agentes desta classe são descritos acima, e, por exemplo, na Patente Norte-Americana No. 4.742.060 ou no EP 0 892 060, ambas são aqui incorporadas por referência. Estará dentro do nível de aptidão do praticionista decidir se o composto individual pode ser utilizado na formulação inventiva para tratar uma infecção particular de um inseto.

[0142] Em certas modalidades, um agente inseticida que pode ser combinado com as composições da invenção é uma semicarbazona, tal como metaflumizona.

[0143] Em outra modalidade, as composições da invenção podem vantajosamente incluir um ou mais compostos da classe de compostos de isoxazolina. Estes agentes ativos são descritos em WO 2007/079162, WO 2007/075459 e US 2009/0133319, WO 2007/070606 e US 2009/0143410, WO 2009/003075, WO 2009/002809, WO 2009/024541, WO 2005/085216 e US 2007/0066617 e WO 2008/122375, todos sendo aqui incorporados por referência na sua totalidade.

[0144] Em outra modalidade da invenção, o ácido nodulispórico e seus derivados (uma classe de agentes conhecidos inseticidas acaricidas, anti-helmínticos e antiparasitários) podem ser adicionados às composições da invenção. Estes compostos são utilizados para tratar ou prevenir infecções em humanos e animais, e são descritos, por exemplo, nas Patentes Norte-Americanas Nos. 5.399.582, 5.962.499, 6.221.894 e 6.399.786, todas são aqui incorporadas por referência na sua totalidade. As composições podem incluir um ou mais dos derivados de ácido nodulispórico conhecidos na técnica, incluindo todos os estereoisômeros, tais como os descritos na literatura citada acima.

[0145] Em outra modalidade, os compostos anti- helmínticos de classe amino acetonitrila (AAD) de compostos, tais como monepantel (ZOLVIX) e semelhantes podem ser adicionados às composições da invenção. Estes compostos são descritos, por exemplo, em WO 2004/024704; Sager et al., Veterinary Parasitology, 2009, 159, 49-54; Kaminsky et al., Nature vol. 452, 13 de março de 2008, 176181. As composições da invenção podem também incluir compostos de cianoetilamino ariloazol-2-il, tais como aqueles descritos em US 2008/0312272 para Soll et al., o qual é aqui incorporado na sua totalidade, e derivados de tioamida destes compostos, tal como descrito no Pedido de Patente Norte-Americano 12/582,486, depositado em 20 de outubro de 2009, o qual é aqui incorporado por referência.

[0146] As composições da invenção também podem ser combinadas com compostos de paraherquamida e derivados destes compostos, incluindo derquantel (ver Ostlind et al. Research in Veterinary Science, 1990, 48, 260-61; e Ostlind et al., Medical and Veterinary Entology, 1997, 11, 407408). A família paraherquamida de compostos são da classe de compostos conhecidos que incluem um núcleo de indol spirodioxepino com atividade contra determinados parasitas (ver Tet. Lett. 1981, 22, 135; J. Antibiotics 1990, 43, 1380, e J. Antibiotics 1991, 44, 492). Adicionalmente, a família marcfortina estruturalmente relatada dos compostos, tais como marcfortinas A-C, também são conhecidos e podem ser combinadas com as formulações da invenção (ver J. Chem. Soc. - Chem. Comm. 1980, 601 e Tet. Lett. 1981, 22, 1977). Outras referências dos derivados de paraherquamidas podem ser encontradas, por exemplo, em WO 91/09961, WO 92/22555, WO 97/03988, WO 01/076370, WO 09/004432 e Patentes Norte- Americanas Nos. 5.703.078 e 5.750.695, todas são aqui incorporadas por referência na sua totalidade.

[0147] Em outro aspecto, a invenção refere-se a um processo de tratamento de animais para evitar ou reduzir o nível de infecção por endoparasitas e/ou ectoparasitas, que pode compreender a administração de uma formulação antiparasitária ao gado, tal como aqui descrito.

[0148] Quando um agente anti-helmíntico é adicionado à composição da invenção, a composição também pode ser utilizada para tratamento contra endoparasitas, tais como aquelas helmintos selecionados a partir do grupo que consiste em Anaplocephala, Ancylostoma, Anecator, Ascaris, Capillaria, Cooperia, Dipylidium, Dirofilaria, Echinococcus, Enterobius, Fasciola, Haemonchus, Oesophagostumum, Ostertagia, Toxocara, Strongyloides, Toxascaris, Trichinella, Trichuris, e Trichostrongylus.

[0149] Em outra modalidade da invenção, os compostos e composições da invenção são adequaoas para o controle de pestes, tais como os insetos selecionados a partir do grupo consistindo de Blattella germânica, Heliothis virescens, Leptinotarsa decemlineata, Tetramorium caespitum e combinações dos mesmos.

[0150] Os nemátodes fitoparasitas incluem, por exemplo, Anguina spp., Aphelenchoides spp., Belonolaimus spp., Bursaphelenchus spp., Ditylenchus similis, Rotylenchus spp., Trichodorus spp.,Tylenchorhynchus spp., Tylenchulus spp., Tylenchulus semipenetrans, Xiphinema spp.

[0151] Adicionalmente, com ou sem outros agentes pesticidas adicionados à composição, a invenção também pode ser utilizada para tratar outras pragas, que incluem mas não estão limitadas a pragas: (1) da ordem Isopoda, como por exemplo, Oniscus asellus, vulgare Armadillidium e Porcellio scaber; (2) da ordem dos Diplopoda, por exemplo, Blaniulus guttulatus; (3) da ordem dos Chilopoda, como por exemplo, Geophilus carpophagus e Scutigera spp.; (4) da ordem dos Symphyla, como por exemplo, Imaculada Scutigerella; (5) da ordem dos Thysanura, como por exemplo, Lepisma saccharina; (6) da ordem dos Collembola, como por exemplo, Onychiurus armatus; (7) da ordem dos Blattaria, como por exemplo, orientalis Blatta, Periplaneta americana, Leucophaea maderae e Blattella germanica; (8) da ordem dos Hymenoptera, como por exemplo, Diprion spp., Hoplocampa spp., Lasius spp., Monomorium pharaonis e Vespa spp.; (9) da ordem dos Siphonaptera, como por exemplo, Xenopsylla cheopis e Ceratophyllus spp.; (10) da ordem dos Anoplura (Phthiraptera), como por exemplo, Damalinia spp., Haematopinus spp., Linognathus spp., Pediculus spp., Trichodectes spp.; (11) da classe dos Arachnida, como por exemplo, Acarus siro, Aceria sheldoni, Aculops spp., Aculus spp., Amblyomma spp., Argas spp., Boophilus spp., Brevipalpus spp., Bryobia praetiosa, Chorioptes spp., Dermanyssus gallinae, Eotetranychus spp., Epitrimerus pyri, Eutetranychus spp., Eriophyes spp., Hemitarsonemus spp., Hyalomma spp., Ixodes spp., Latrodectus mactans, Metatetranychus spp., Oligonychus spp., Ornithodoros spp., Panonychus spp., Phyllocoptruta oleivora, Polyphagotarsonemus latus, Psoroptes spp., Rhipicephalus spp., Rhizoglyphus spp., Sarcoptes spp., Scorpio maurus, Steneotarsonemus spp., Tarsonemus spp., Tetranychus spp., Vasates lycopersici.; (12) da classe dos Bivalva, por exemplo, Dreissena spp.; (13) da ordem dos Coleoptera, como por exemplo, Acanthoscelides obtectus, Adoretus spp., Agelastica alni, Agriotes spp., Amphimallon solstitialis, Anobium punctatum, Anoplophora spp., Anthonomus spp., Anthrenus spp., Apogonia spp., Atomaria spp., Attagenus spp., Bruchidius obtectus, Bruchus spp., Ceutorhynchus spp., Cleonus mendicus, Conoderus spp., Cosmopolites spp., Costelytra zealandica, Curculio spp., Cryptorhynchus lapathi, Dermestes spp., Diabrotica spp., Epilachna spp., Faustinus cubae, Gibbium psylloides, Heteronychus arator, Hylamorpha elegans, Hylotrupes bajulus, Hypera postica, Hypothenemus spp., Lachnosterna consanguinea, Leptinotarsa decemlineata, Lissorhoptrus oryzophilus, Lixus spp., Lyctus spp., Meligethes aeneus, Melolontha melolontha, Migdolus spp., Monochamus spp., Naupactus xanthographus, Niptus hololeucus, Oryctes rhinoceros, Oryzaephilus surinamensis, Otiorrhynchus sulcatus, Oxycetonia jucunda, Phaedon cochleariae, Phyllophaga spp., Popillia japonica, Premnotrypes spp., Psylliodes chrysocephala, Ptinus spp., Rhizobius ventralis, Rhizopertha dominica, Sitophilus spp., Sphenophorus spp., Sternechus spp., Symphyletes spp., Tenebrio molitor, Tribolium spp., Trogoderma spp., Tychius spp., Xylotrechus spp., Zabrus spp.; (14) da ordem dos Diptera, como por exemplo, Aedes spp., Anopheles spp., Bibio hortulanus, Calliphora erythrocephala, Ceratitis capitata, Chrysomyia spp., Cochliomyia spp., Cordylobia anthropophaga, Culex spp., Cuterebra spp., Dacus oleae, Dermatobia hominis, Drosophila spp., Fannia spp., Gastrophilus spp., Hylemyia spp., Hyppobosca spp., Hypoderma spp., Liriomyza spp., Lucilia spp., Musca spp., Nezara spp., Oestrus spp., Oscinella frit, Pegomyia hyoscyami, Phorbia spp., Stomoxys spp., Tabanus spp., Tannia spp., Tipula paludosa, Wohlfahrtia spp.; (15) da classe dos Gastropoda, como por exemplo, Arion spp., Biomphalaria spp., Bulinus spp., Deroceras spp., Galba spp., Lymnaea spp., Oncomelania spp., Succinea spp.; (16) da classe dos helmintos, como por exemplo, Ancylostoma duodenale, Ancylostoma ceylanicum, Ancylostoma braziliensis, Ancylostoma spp., Ascaris lubricoides, Ascaris spp., Brugia malayi, Brugia timori, Bunostomum spp., Chabertia spp., Clonorchis spp., Cooperia spp., Dicrocoelium spp, Dictyocaulus filaria, Diphyllobothrium latum, Dracunculus medinensis, Echinococcus granulosus, Echinococcus multilocularis, Enterobius vermicularis, Faciola spp., Haemonchus spp., Heterakis spp., Hymenolepis nana, Hyostrongulus spp., Loa Loa, Nematodirus spp., Oesophagostomum spp., Opisthorchis spp., Onchocerca volvulus, Ostertagia spp., Paragonimus spp., Schistosomen spp., Strongyloides fuelleborni, Strongyloides stercoralis, Stronyloides spp., Taenia saginata, Taenia solium, Trichinella spiralis, Trichinella nativa, Trichinella britovi, Trichinella nelsoni, Trichinella pseudopsiralis, Trichostrongulus spp., Trichuris trichuria, Wuchereria bancrofti; (17) da ordem dos Heteroptera, como por exemplo, Anasa tristis, Antestiopsis spp., Blissus spp., Calocoris spp., Campylomma livida, Cavelerius spp., Cimex spp., Creontiades dilutus, Dasynus piperis, Dichelops furcatus, Diconocoris hewetti, Dysdercus spp., Euschistus spp., Eurygaster spp., Heliopeltis spp., Horcias nobilellus, Leptocorisa spp., Leptoglossus phyllopus, Lygus spp., Macropes excavatus, Miridae, Nezara spp., Oebalus spp., Pentomidae, Piesma quadrata, Piezodorus spp., Psallus seriatus, Pseudacysta persea, Rhodnius spp., Sahlbergella singularis, Scotinophora spp., Stephanitis nashi, Tibraca spp., Triatoma spp.; (18) da ordem dos Homoptera, como por exemplo, Acyrthosiphon spp., Aeneolamia spp., Agonoscena spp., Aleurodes spp., Aleurolobus barodensis, Aleurothrixus spp., Amrasca spp., Anuraphis cardui, Aonidiella spp., Aphanostigma piri, Aphis spp., Arboridia apicalis, Aspidiella spp., Aspidiotus spp., Atanus spp., Aulacorthum solani, Bemisia spp., Brachycaudus helichrysii, Brachycolus spp., Brevicoryne brassicae, Calligypona marginata, Carneocephala fulgida, Ceratovacuna lanigera, Cercopidae, Ceroplastes spp., Chaetosiphon fragaefolii, Chionaspis tegalensis, Chlorita onukii, Chromaphis juglandicola, Chrysomphalus ficus, Cicadulina mbila, Coccomytilus halli, Coccus spp., Cryptomyzus ribis, Dalbulus spp., Dialeurodes spp., Diaphorina spp., Diaspis spp., Dorsalis spp., Drosicha spp., Dysaphis spp., Dysmicoccus spp., Empoasca spp., Eriosoma spp., Erythroneura spp., Euscelis bilobatus, Geococcus coffeae, Homalodisca coagulata, Hyalopterus arundinis, Icerya spp., Idiocerus spp., Idioscopus spp., Laodelphax striatellus, Lecanium spp., Lepidosaphes spp., Lipaphis erysimi, Macrosiphum spp., Mahanarva fimbriolata, Melanaphis sacchari, Metcalfiella spp., Metopolophium dirhodum, Monellia costalis, Monelliopsis pecanis, Myzus spp., Nasonovia ribisnigri, Nephotettix spp., Nilaparvata lugens, Oncometopia spp., Orthezia praelonga, Parabemisia myricae, Paratrioza spp., Parlatoria spp., Pemphigus spp., Peregrinus maidis, Phenacoccus spp., Phloeomyzus passerinii, Phorodon humuli, Phylloxera spp., Pinnaspis aspidistrae, Planococcus spp., Protopulvinaria pyriformis, Pseudaulacaspis pentagona, Pseudococcus spp., Psylla spp., Pteromalus spp., Pyrilla spp., Quadraspidiotus spp., Quesada gigas, Rastrococcus spp., Rhopalosiphum spp., Saissetia spp., Scaphoides titanus, Schizaphis graminum, Selenaspidus articulatus, Sogata spp., Sogatella furcifera, Sogatodes spp., Stictocephala festina, Tenalaphara malayensis, Tinocallis caryaefoliae, Tomaspis spp., Toxoptera spp., Trialeurodes vaporariorum, Trioza spp., Typhlocyba spp., Unaspis spp., Viteus vitifolii.; (19) da ordem dos Isoptera, como por exemplo, Reticulitermes spp., Odontotermes spp.; (20) da ordem dos Lepidoptera, como por exemplo, Acronicta major, Aedia leucomelas, Agrotis spp., Alabama argillacea, Anticarsia spp., Barathra brassicae, Bucculatrix thurberiella, Bupalus piniarius, Cacoecia podana, Capua reticulana, Carpocapsa pomonella, Cheimatobia brumata, Chilo spp., Choristoneura fumiferana, Clysia ambiguella, Cnaphalocerus spp., Earias insulana, Ephestia kuehniella, Euproctis chrysorrhoea, Euxoa spp., Feltia spp., Galleria mellonella, Helicoverpa spp., Heliothis spp., Hofmannophila pseudospretella, Homona magnanima, Hyponomeuta padella, Laphygma spp., Lithocolletis blancardella, Lithophane antennata, Loxagrotis albicosta, Lymantria spp., Malacosoma neustria, Mamestra brassicae, Mocis repanda, Mythimna separata, Oria spp., Oulema oryzae, Panolis flammea, Pectinophora gossypiella, Phyllocnistis citrella, Pieris spp., Plutella xylostella, Prodenia spp., Pseudaletia spp., Pseudoplusia includens, Pyrausta nubilalis, Spodoptera spp., Thermesia gemmatalis, Tinea pellionella, Tineola bisselliella, Tortrix viridana, Trichoplusia spp.; (21) da ordem dos Orthoptera, como por exemplo, Acheta domesticus, Acheta domesticus, Blatta orientalis, Blattella germanica, Gryllotalpa spp., Leucophaea maderae, Locusta spp., Melanoplus spp., Periplaneta americana, Schistocerca gregaria.; (22) da ordem dos Thysanoptera, como por exemplo, Baliothrips biformis, Enneothrips flavens, Frankliniella spp., Heliothrips spp., Hercinothrips femoralis, Kakothrips spp., Rhipiphorothrips cruentatus, Scirtothrips spp., Taeniothrips cardamoni, Thrips spp.; (23) da classe dos Protozoa, como por exemplo, Eimeria spp.

[0152] Em cada aspecto da invenção, os compostos e composições da invenção podem ser aplicados contra uma única praga ou combinações da mesma.

[0153] A descrição acima da invenção destina-se a ser ilustrativa e não limitativa. Várias alterações ou modificações nas modalidades descritas podem ocorrer aos técnicos no assunto. Estas podem ser realizadas sem se afastar do âmbito ou espírito da invenção.

[0154] A invenção é ainda descrita, por exemplo, nos seguintes exemplos não limitativos. Uma melhor compreensão da presente invenção e das suas muitas vantagens será obtida a partir dos seguintes exemplos não limitativos, dado através de ilustrações. Será evidente para os técnicos no assunto que estes exemplos não são limitativos, e que os processos semelhantes para alcançar as seguintes transformações são possíveis.

[0155] Os exemplos que se seguem descrevem a preparação de diversos processos. Exemplo 1 - Produção e Análise de Formas Cristalinas de Moxidectina

Métodos.

[0156] Calorimetria de Varredura Diferencial (DSC). As amostras foram submetidas a três modos de testes com Instrumentos TA Q100 para determinar as possibilidades térmicas. 1. Processo convencional de DSC foi utilizado envolvendo-se as seguintes etapas: a) Equilibrar a 20°C durante 3 minutos. b) Rampa de 10°C por minuto até 250°C [AQUECIMENTO] 2. DSC Modulada com a seguinte sequência de etapas: a) Equilibrar a 200°C. b) Modular ± 1°C a cada 60 segundos. c) Isotérmico por 5 minutos. d) Rampa de 50°C por minuto até 200°C. 3. Processo de Aquecimento-Arrefecimento-Aquecimento a uma variação de temperatura mais elevada: a) Equilibrar a 20°C durante 3 minutos. b) Rampa de 10°C por minuto até 200°C [AQUECIMENTO] c) Rampa de 10°C por minuto até 20°C [ARREFECIMENTO] d) Rampa de 10°C por minuto até 250°C [AQUECIMENTO]

[0157] Análise Térmica Gravimétrica (TGA). A TGA foi realizada em um instrumento de TGA Perkin Elmer Pyris 1. As amostras foram equilibradas a 22°C durante 1 minuto, em seguida, o calor foi aplicado por rampa de 10°C por minuto até 300 °C.

[0158] Difração de Raios X de Pós (XRPD). Os padrões foram obtidos à temperatura ambiente em um XRD-6000 da Shimadzu. As condições de medição isotérmicas eram como se segue:

[0159] Alvo: Cu

[0160] Voltagem: 40 kV

[0161] Corrente: 40 mA

[0162] Fenda de divergência: 1,0 mm

[0163] Fenda anti-dispersão: 1,0 mm

[0164] Fenda de recepção: 0,15 mm

[0165] Monocromador: Nenhum

[0166] Fenda de detecção: 0,15 mm

[0167] Faixa de varredura: 2 graus a 40 graus

[0168] Velocidade de varredura: 1 grau por minuto

[0169] Tamanho da etapa: 0,02 graus

[0170] Tempo pré-definido: 1,20 segundo

[0171] Os difratogramas de XRPD das amostras foram comparados no que diz respeito à posição do pico e intensidade relativa, pico de deslocamento, bem como a presença ou a ausência de picos em certas regiões angulares.

[0172] Microscopia Ótica. As microfotografias óticas foram obtidas à temperatura ambiente em um microscópio Axioskop 40 de luz polarizada da Zeiss. Sob luz refletida e iluminação de pastagem [grazing illumination], as imagens em ampliação 5X foram capturadas através de uma câmera de dispositivo de carga acoplado (CCD), e foram processadas e aumentadas utilizando-se a versão 4.3 do software Axiovision.

[0173] Espectroscopia no Infravermelho por Refletância Total Atenuada (ATR-IR). Um acessório de ATR de diamante (Smart Orbit) e um Nicolet 6700 FTIR da ThermoFisher foram utilizados com as seguintes condições de instrução: 1) Faixa de varredura: de 4.000 cm-1 a 650 cm-1; 2) 32 varreduras; e 3) resolução de 4 cm-1.

[0174] Espectroscopia Raman. Um microscópio Raman DXR da ThermoFisher foi utilizado com as seguintes condições de instrução: 1) tempo de exposição = 20 segundos; 2) 32 varreduras; 3) 24 amostras analisadas; e 4) 32 análises de segundo plano.

[0175] Análise de Sorção Gravimétrica de Umidade (SGA). Utilizando-se um SGA100 dinâmico de VTI, perfis de adsorção e dessorção foram obtidos nas seguintes condições: 1) isotermia a 25°C; 2) Tempo máximo de equilíbrio de 10 minutos; 3) 0,0010% em peso em 5 minutos; e 4) % de Etapas RH (umidade relativa) de 5 a 95, e incrementos de 95% a 5%.

[0176] Análise Térmica de Moxidectina Comercial (Lote #S090601). A DSC convencional do lote S090601 está representada na Figura 2A. Esta mostra um acontecimento endotérmico a 114°C, o que é atribuído à transição vítrea de moxidectina. A partir de 174°C, esta apresenta uma ampla exotermia centrada em 186°C, o que é presumivelmente a cristalização da moxidectina elástica. Imediatamente após a cristalização, uma endotermia acentuada ocorre a 206°C, o que demonstra o ponto de fusão da moxidectina cristalina de Forma A. A moxidectina começa a decompor-se acima de 230°C. A PXRD confirma que a moxidectina inicial (lote S090601) é amorfa, como mostrado na Figura 3.

[0177] Para entender melhor o seu comportamento térmico, vários experimentos cíclicos de aquecimento- arrefecimento-aquecimento foram realizados. No primeiro experimento, a moxidectina foi arrefecida até 193°C, o que está um pouco acima da temperatura de cristalização, tal como mostrado na Figura 4. O experimento de reaquecimento demonstra que a amostra ainda continha certa quantidade de material amorfo, devido à presença da transição vítrea a 105°C. Em contraste, o segundo ciclo de aquecimento exibiu uma endotermia de fusão sem evidência de cristalização. Isto indica que a cristalização da moxidectina estava completa durante o ciclo térmico inicial. Depois de arrefecer a amostra a partir de 198°C para uma temperatura abaixo da temperatura de cristalização anteriormente observada, (Figura 5), o reaquecimento não mostrou nenhuma evidência de transição vítrea previamente observada, sugerindo que toda a moxidectina cristalizou-se durante o primeiro ciclo de aquecimento. Isto ainda é suportado pela observação do ponto de fusão, embora nenhuma transição de cristalização fosse observada durante o segundo ciclo de aquecimento. Após arrefecimento da amostra a partir de 220°C (Figura 6), o que foi mais elevado do que o ponto de fusão, mas abaixo da temperatura de decomposição, o segundo ciclo de aquecimento mostrou apenas a transição vítrea, indicando que a amostra tornou-se amorfa por arrefecimento do material fundido.

[0178] A DSC modulada é mostrada na Figura 7. Este resultado é consistente com os resultados obtidos na DSC convencional. Uma transição vítrea apareceu na experiência de fluxo de calor reversível, enquanto que a entalpia de relaxamento, a cristalização e a decomposição foram observadas sob condições de fluxo de calor irreversível. A fusão ocorreu em ambos os modos de fluxo de calor, reversíveis e irreversíveis.

[0179] Moxidectina termicamente transformada. Aproximadamente 1 grama de moxidectina (lote S090601) foi colocada em um frasco de vidro, o qual foi então colocado em banho de óleo quente a ~190°C e mantido a essa temperatura durante cerca de 5 minutos. Depois de se arrefecer, o material estava ligeiramente amarelado. O sólido amarelado foi recolhido e depositado em um almofariz e pilão. Para avaliar a pureza da moxidectina que tinha sido submetida a estas condições, HPLC e LC-MS foram realizadas. O pó foi analisado por espectroscopia de difração de raios X de pós (PXRD). O padrão de PXRD mostra significativos picos de difração, um indicativo da presença de uma quantidade considerável de material cristalino, embora certa quantidade de material amorfo ainda permanecesse como evidenciado pelo halo envelope no padrão de difração. Isto indica que a moxidectina amorfa cristaliza-se após aquecimento a 190°C (Figura 8).

[0180] Os espectros IR e Raman das moxidectina amorfas e cristalinas modificadas são mostrados na Figura 9 e na Figura 10. Em comparação com a moxidectina amorfa, a moxidectina cristalina mostra dois picos agudos, 3.471 cm-1 e 3.541 cm-1 sobrepostos no pico largo por volta de 3.500 cm-1. A vibração de alongamento da carbonila da moxidectina cristalina mostra um ligeiro desvio para o vermelho, de 1.707 cm-1 para 1.712 cm-1. Isto demonstra que estes picos no IR podem ser utilizados para distinguir esta forma cristalina em comparação com a moxidectina amorfa.

[0181] Uma imagem microscópica de fase quente (Figura 11) desta transição térmica foi realizada. Em sua grande maioria, a moxidectina amorfa demonstrou um fenômeno de umidade em torno de 120°C. A umidade aumentou significativamente com o aumento da temperatura e a amostra parece fluir, o que indica que a amostra passou por uma transição vítrea. Isto se apresenta de forma paralela com a observação da DSC. Entre 120°C e 170°C, a amostra manteve- se neste estado semelhante à borracha. Por volta dos 185°C, manchas brancas começaram a aparecer e uma grande mancha de "cristais prismáticos" apareceu a 190°C. Mais cristais desenvolveram-se com o aumento da temperatura para 205°C. Acima de 210°C, os cristais começaram a fundir-se com conclusão a 218°C. O composto se decompôs com cerca de 230°C. O experimento microscópico de fase quente verificou o resultado da DSC, confirmando a transformação da moxidectina de estado amorfo através de transição vítrea para um estado de borracha seguido de cristalização e fusão e subsequente decomposição.

[0182] Preparação e caracterização da Moxidectina/MeOH. Para 0,5 ml de metanol, moxidectina amorfa (lote #S090601) com temperatura entre 50°C a 60°C foi adicionada, gradualmente, até que a solução estivesse saturada. A mistura resultante foi arrefecida até à temperatura ambiente e cristais em forma de haste formaram- se após um curto período de tempo. O sólido foi filtrado e a imagem dos cristais é apresentada na Figura 12. Os cristais sofreram birrefringência, indicativo de cristalinidade. Os cristais de Moxidectina/MeOH foram secos ao ar durante 1 hora. A difração de raios X de pó confirmou o seu elevado grau de cristalinidade (Figura 13).

[0183] A análise térmica dos cristais de Moxdectina.MeOH secos ao ar demonstrou uma perda de peso de 0,98% entre 50°C e 150°C (Figura 14). O composto se decompôs acima de 250°C.

[0184] A DSC não mostrou a correspondente perda de solvente devido ao seu baixo teor. Esta exibiu uma pequena exotermia por volta de 150°C, que em seguida, fundiu-se a 214°C (Figura 15). O pequeno pico a 150°C resulta da evaporação do solvente ou de qualquer transição de fase. O ponto de fusão é muito próximo do obtido a partir da moxidectina amorfa, sugerindo que estas podem estar na mesma forma.

[0185] Preparação e caracterização de Moxidectina.EtOH. Para 1 ml de etanol, moxidectina amorfa (lote #S090601) com temperatura entre 50°C e 60°C foi adicionado, gradualmente, até que a solução estivesse saturada. A mistura resultante foi deixada à temperatura ambiente e rapidamente grandes cristais de dimensão aproximada de cerca de 2mm x 2mm x 0,5mm foram formados. Um cristal representativo foi esmagado e uma imagem deste cristal foi feita, a qual está representada na Figura 16.

[0186] Os cristais de Moxidectina.EtOH foram separados e secos ao ar durante 2 horas. Os cristais foram triturados com um almofariz e pilão e analisados por difração de raios X de pó e análise térmica. A PXRD mostra um forte padrão de difração (Figura 17), o qual é diferente do padrão observado na moxidectina.MeOH, indicando que estas possuem diferentes formas cristalinas.

[0187] A análise térmica gravimétrica da moxidectina.EtOH seca ao ar demonstrara uma perda de peso de 11,87% sob aquecimento de 25°C a 200°C (Figura 18). Esta perda de peso corresponde aproximadamente a dois mol de etanol por mol de moxidectina. O cálculo teórico baseado em moxidectina: etanol igual a 1:2 resulta em 12,57% de teor em peso de etanol, que é consistente com o valor experimental. O composto decompõe-se acima de 250°C.

[0188] A DSC deste material exibe uma endotermia acentuada com um ressalto a 90°C, o que provavelmente corresponde à perda de etanol, tal como mostrado na Figura 19.

[0189] Os cristais de Moxidectina.EtOH foram secos sob vácuo a 100°C durante 4 horas. A DSC mostra que a moxidectina seca sob vácuo tornou-se amorfa (Figura 20). Isso é adicionalmente confirmado pela difração de raios X de pó. Apenas alguns pequenos picos dispersos aparecem na PXRD (Figura 21), devido provavelmente ao colapso da estrutura incompleta após a remoção do solvente.

[0190] A estrutura única do cristal de Moxidectina.EtOH cristalizada foi determinada, demonstrando um grupo espacial monoclínico P21 com o parâmetro de célula a = 11,2731(15) Â, b = 8,9286(12) Â, c = 21,955(3) Â, β = 93, 623(2), V = 2.205, 4(5) Â3, Z = 2.

[0191] Existem uma molécula de moxidectina e duas moléculas de etanol por unidade assimétrica, tal como representado na Figura 22. Isto é consistente com o resultado de TGA. Um etanol é ligado ao hidrogênio com um grupo hidroxil de moxidectina como um doador, e o outro etanol é ligado ao hidrogênio a outro grupo hidroxil de moxidectina como um receptor. As moléculas de moxidectina são ligadas entre si por ligações de hidrogênio, formando um canal ao longo da direção α da cristalográfica, no qual as moléculas de etanol são acomodadas (Figura 23).

[0192] Preparação e caracterização de Moxidectina.IPA. Para 1 ml de solução de isopropanol, moxidectina amorfa (lote #S090601) com temperatura entre 50°C e 60°C foi adicionada, gradualmente, até que a solução estivesse saturada. A solução resultante foi arrefecida e mantida à temperatura ambiente, resultando na rápida formação de grandes cristais prismáticos. Foi feita uma imagem dos cristais e ilustrada na Figura 24. Os cristais de moxidectina.IPA foram isolados e secos ao ar durante 2 horas. A difração de raios X de pó mostra que estes cristais são altamente cristalinos (Figura 25). Quando a moxidectina (lote #070201, que não contém BHT) foi utilizada para a cristalização, os cristais também se formaram, tal como mostrado na Figura 26. A análise térmica dos cristais de moxidectina.IPA secos ao ar exibem uma única perda de peso de 14,87% entre 25oC e 200oC (Figura 27). Esta perda de peso corresponde a aproximadamente dois moles de IPA por moxidectina. O cálculo teórico baseado em moxidectina:IPA igual a 1:2 resulta em 15,78% de teor em peso de IPA, o que está em boa concordância com os dados experimentais. O composto decompõe-se acima de 250°C.

[0193] A DSC deste material demonstrou uma endotermia acentuada com um ressalto a 90°C (Figura 28), o que provavelmente corresponde à perda de solvente de IPA. O pequeno pico em 130°C resulta da evaporação do solvente ou da transição de fase, e precisa ser investigado.

[0194] Os cristais de Moxdectin.IPA foram secos sob vácuo a 100°C durante 30 minutos. A DSC mostra que moxidectina seca sob vácuo, torna-se amorfa (Figura 29).

[0195] Preparação e caracterização de Moxidectina.n-Butanol. Para 0,5 ml de n-butanol, moxidectina amorfa (lote # S090601) foi adicionada, gradualmente, até que a solução estivesse saturada (mantendo-se a temperatura entre 50°C e 60°C). A mistura foi então transferida para -10°C durante a noite, durante este tempo, cristais tinham se formado (Figura 30). Os cristais de Moxidectina/n-butanol foram separados e secos ao ar durante 2 horas. A difração de raios-X de pó mostra que estes cristais são altamente cristalinos (Figura 31).

[0196] A análise térmica de Moxidectina.n-butanol seca ao ar exibe uma perda de peso de 14,94% após aquecimento de 25°C a 150°C (Figura 32). Esta perda de peso corresponde a 1,5 mol de n-butanol por mole de moxidectina. O cálculo teórico baseado em moxidectina:n-butanol igual a 1:1,5 resulta em 14,78% de conteúdo de peso de n-butanol. O composto decompõe-se acima de 250°C.

[0197] A DSC exibe uma endotermia acentuada em 65°C (Figura 33), o que provavelmente corresponde à perda de n- butanol. A moxidectina dessolvatada funde-se a 215°C, o que corresponde ao ponto de fusão do Polimorfo A. A temperatura de dessolvatação é relativamente baixa em comparação com a moxidectina.EtOH e com a moxidectina.IPA, sugerindo que o n-butanol é fracamente ligado à molécula de moxidectina.

[0198] Para confirmar que o processo de dessolvatação de moxidectina.n-butanol, os cristais foram secos sob vácuo a 60°C durante 2 horas. DSC e PXRD mostram que a moxidectina seca sob vácuo torna-se amorfa após secagem (Figura 34 e Figura 35). As condições de secagem menos rigorosas não desolvataram o material com êxito (Figura 36).

[0199] Preparação e caracterização de Moxidectina.MCH. Para 1 ml de solução de metilciclohexano (HCM), cerca de 500 mg de moxidectina amorfa (lote #S090601) com temperatura entre 50°C e 60°C foi adicionada, e a mistura foi concentrada por evaporação. Após arrefecimento até à temperatura ambiente, hexano foi adicionado e um precipitado sólido se formou. O sólido foi lavado com hexano e seco à temperatura ambiente durante um curto período de tempo (imagem, Figura 37). A difração de raios X de pó demonstrou sua cristalinidade (Figura 38).

[0200] Análise térmica de cristais de Moxdectina.MCH secos ao ar demonstraram uma perda de peso de 1,68% por aquecimento de 50oC a 150oC (Figura 39). O composto decompõe-se acima de 250°C. A DSC demonstrou um ponto de fusão aparente de 211°C (Figura 40). Esta temperatura de fusão está de acordo com o sólido termicamente transformado e com a Moxidectina.MeOH, implicando que estas se encontram na mesma forma cristalina. Além disso, os padrões de PXRD dos cristais de moxidectina obtidos a partir de metanol e MCH são idênticos (Figura 13 para MeOH contra Figura 41 para MCH), confirmando ainda a semelhança das formas cristalinas a partir dos dois sistemas de solventes.

[0201] Conclusões. Uma série de formas de moxidectina cristalina foi obtida a partir de solventes alcoólicos, incluindo metanol, etanol, IPA e butanol, etc. Aqueles preparados a partir de metanol e metilciclohexano possuem essencialmente o mesmo padrão de PXRD, tal como aquela transformada termicamente, indicando que estas possuem a formas de cristais semelhantes. A recristalização de moxidectina a partir de etanol, IPA e n-butanol produzem os seus respectivos solvatos. Os solvatos de moxidectina.EtOH e de moxidectina.IPA tornaram-se amorfos após a perda de solventes, enquanto que, surpreendentemente e inesperadamente, enquanto que, surpreendentemente e inesperadamente a moxidectina.n-butanol permanece cristalina após a remoção rápida do solvente. A moxidectina cristalina é praticamente não-higroscópica, enquanto que a moxidectina amorfa é ligeiramente higroscópica. Exemplo 2 - Preparação de implantes poliméricos de liberação lenta compreendendo moxidectina, e perfis de liberação in vitro.

[0202] Resumo. As propriedades da forma cristalina da moxidectina API estão representadas nas Figuras de 2 a 8 e de 10 a 12: incluindo temperatura de transição vítrea, cristalização e fusão de cristais. Os implantes poliméricos contendo moxidectina amorfa ou cristalina foram preparados. Para os implantes de moxidectina amorfa, a temperatura do processo foi mantida entre cerca de 120°C e 170°C. Os requerentes preveem que qualquer temperatura acima de 120°C (mas abaixo da temperatura de decomposição da moxidectina) seria aceitável, uma vez que a moxidectina fluiria acima da sua temperatura de transição vítrea e seria mais facilmente extrudida com o aumento da temperatura (isto é, de 120°C a 170°C). Os requerentes encontraram surpreendentemente e inesperadamente que a moxidectina cristaliza-se com temperatura acima de 170°C. Assim, existe uma faixa estreita de temperatura que é ótima para a preparação dos implantes da invenção, e o processamento a uma temperatura mais elevada do que a temperatura de recristalização, embora contra as expectativas, não é desejável para a produção de implantes contendo moxidectina amorfa. Quando processada à temperatura entre 180°C e 210°C, a moxidectina amorfa cristaliza-se, e esta transição possui o efeito de alterar o perfil de liberação de todos os implantes poliméricos produzidos.

[0203] Implantes poliméricos. Uma solução de moxidectina (40% w/w), BHT (1,4%) e poli d lactídeo- glicolídeo (75:25 L:G; 0,4 i.v.) foi preparada em cloreto de metileno e seca por pulverização em um secador por pulverização Buchi. O pó seco por pulverização foi colocado no plastômetro Tenius Olsen e extrudido a 118°C. O polímero resultante com ~0,8mm de diâmetro e foi cortado em pequenos pellets de ~2 mm de comprimento. Cinco pellets foram colocados em um frasco de cintilação contendo 10 ml de 2% de SDS em PBS, pH 7. Frascos em triplicado foram preparados e colocados em um banho de água com agitação a 37°C (120 rpm). A solução foi removida em cada ponto de amostragem, substituída com frescos de 2% de SDS em PBS e ensaiadas por HPLC. Os resultados são mostrados na Figura 44. O perfil de liberação in vitro é fornecido na Figura 44. Adicionalmente, as amostras foram ensaiadas por DSC (Figura 43). A moxidectina foi amorfa nas amostras de pellets.

[0204] Em um lote alternativo, uma solução de moxidectina (40% w/w), BHT (1,4%), e poli d lactídeo- glicolídeo (75:25 L:G; 0,4 i.v.) foi preparada em cloreto de metileno e seca por pulverização em um secador por pulverização Buchi. O pó seco por pulverização foi colocado em extrusora de parafuso único 3/8" (0,75 mm de matriz de largura pequena), parafuso de alongamento de mistura, micro alimentador K-Tron ajustado para 24 g/hora) e extrudido a 130°C. O polímero resultante com ~0,8mm de diâmetro e foi cortado em pequenos pellets de ~2 mm de comprimento. Cinco pellets foram colocados em um frasco de cintilação contendo 10 ml de 2% SDS em PBS, pH 7. Frascos em triplicado foram preparados e colocados em um banho de água com agitação a 37°C (120 rpm). A solução foi removida em cada ponto de amostragem, substituída com frescos de 2% de SDS em PBS e ensaiados por HPLC. Os dados de dissolução in vitro são mostrados na Figura 45. Exemplo 3 - perfil de plasma de Moxidectina em cães injetados com implantes poliméricos.

[0205] No Dia 0, cinco animais caninos foram administrados com uma injeção por via subcutânea de quatro implantes (contendo 2.000 mcg de moxidectina amorfa, 75:25 DLG (0,4 i.v.), preparado tal como o lote #438-148 acima), uma agulha de implante separada contendo o número apropriado de implantes foi utilizada para cada animal tratado. As amostras de sangue (aproximadamente de 5 mL a 7 mL) foram colhidas em tubos heparinizados marcados individualmente. O plasma foi recuperado e armazenado de forma congelada em alíquotas, até serem necessárias para o ensaio. Os resultados dos dados caninos estudados são mostrados na Figura 46. Além disso, as amostras de implantes também foram ensaiadas por DSC e IV, que determinaram que a Moxidectina no implante era amorfa.

[0206] Tendo assim descrito em detalhe as modalidades preferenciais da presente invenção, deve ser entendido que a descrição acima da invenção destina-se a ser ilustrativa e não limitativa no que tange os detalhes particulares estabelecidos na descrição anterior, e diversas variações das mesmas são possíveis. Várias alterações ou modificações na modalidade descrita podem ocorrer aos técnicos no assunto. Estas variações, alterações e modificações podem ser feitas sem se afastar do âmbito ou espírito da invenção.

Claims (6)

1. Processo para fabricar a forma A de moxidectina cristalina caracterizado pelo fato de que a referida moxidectina possui um ponto de fusão de 206 °C a 218 °C, em que o referido processo compreende as etapas de aquecer a moxidectina amorfa em um banho de óleo sob temperatura de 175 °C a 206 °C por um período de 2 a 10 minutos, seguido de resfriar.

2. Processo para fabricar a forma A de moxidectina cristalina caracterizado pelo fato de que a referida moxidectina possui um ponto de fusão de 206 °C a 218 °C, o referido processo compreendendo a etapa de dissolver rapidamente solvato de [Moxidectina»1,5BuOH].

3. Processo, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que solvato de [Moxidectina»1,5BuOH] é preparado pelas etapas de adicionar moxidectina amorfa em n-butanol gradualmente até saturação enquanto mantém a temperatura de 50°C a 60 °C, seguido de transferir a -10°C de um dia para o outro.

4. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que ponto de fusão é 210 °C.

5. Processo, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que ponto de fusão é 210 °C.

6. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a etapa de aquecer a moxidectina amorfa em um banho de óleo é realizada sob temperatura de 190 °C.

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