BR112021015318A2

BR112021015318A2 - Formas cristalinas de um inibidor de jak2

Info

Publication number: BR112021015318A2
Application number: BR112021015318-7A
Authority: BR
Inventors: Benoit ROBERT; Pascal Billot
Original assignee: Impact Biomedicines, Inc.
Priority date: 2019-02-12
Filing date: 2020-02-11
Publication date: 2021-10-05
Also published as: IL285427A; EP3927704A1; AU2020221796A1; CN114026088A; WO2020167844A1; EP3927704A4; EA202192237A1; SG11202108607QA; KR20210148110A; JP2022520083A; MX2021009423A; US20220332706A1; FR3092581A1

Abstract

formas cristalinas de um inibidor de jak2. a presente invenção refere-se a formas cristalinas de um inibidor de jak2, composições do mesmo e métodos de tratamento de um distúrbio mediado por jak2.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "FORMAS CRISTALINAS DE UM INIBIDOR DE JAK2".

REFERÊNCIA CRUZADA A PEDIDOS RELACIONADOS

[001] O presente pedido reivindica prioridade ao pedido francês número FR1902018, depositado em 12 de fevereiro de 2019, a totalidade do qual está incorporado neste documento por referência.

CAMPO DA INVENÇÃO

[002] A presente invenção fornece compostos e composições destes, úteis como inibidores de proteínas quinases.

FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO

[003] A busca por novos agentes terapêuticos tem sido muito auxiliada nos últimos anos por um melhor entendimento da estrutura de enzimas e outras biomoléculas associadas a doenças. Uma importante classe de enzimas que tem sido objeto de extensos estudos são as proteínas quinases.

[004] As proteínas quinases constituem uma grande família de enzimas estruturalmente relacionadas que são responsáveis pelo controle de uma variedade de processos de transdução de sinal dentro da célula. Acredita-se que as proteínas quinases tenham evoluído de um gene ancestral comum devido à conservação de sua estrutura e função catalítica. Quase todas as quinases contêm um domínio catalítico de 250-300 aminoácidos semelhante. As quinases podem ser classificadas em famílias pelos substratos que elas fosforilam (por exemplo, proteína-tirosina, proteína-serina/treonina, lipídios, etc.).

[005] Em geral, as proteínas quinases medeiam a sinalização intracelular ao efetuar uma transferência de fosforil de um trifosfato de nucleosídeo para um aceitador de proteína que está envolvido em uma via de sinalização. Esses eventos de fosforilação agem como interruptores moleculares on/off que podem modular ou regular a função biológica da proteína alvo. Esses eventos de fosforilação são, em última análise, desencadeados em resposta a uma variedade de estímulos extracelulares e outros. Exemplos de tais estímulos incluem sinais de estresse ambiental e químico (por exemplo, choque osmótico, choque térmico, radiação ultravioleta, endotoxina bacteriana e H2O2), citocinas (por exemplo, interleucina-1 (IL-1) e fator de necrose tumoral  (TNF- )) e fatores de crescimento (por exemplo, fator estimulador de colônias de granulócitos macrófagos (GM-CSF) e fator de crescimento de fibroblastos (FGF)). Um estímulo extracelular pode afetar uma ou mais respostas celulares relacionadas ao crescimento celular, migração, diferenciação, secreção de hormônios, ativação de fatores de transcrição, contração muscular, metabolismo da glicose, controle da síntese proteica e regulação do ciclo celular.

[006] Muitas doenças estão associadas a respostas celulares anormais desencadeadas por eventos mediados por proteína quinase, conforme descrito acima. Estas doenças incluem, mas não estão limitadas a, doenças autoimunes, doenças inflamatórias, doenças ósseas, doenças metabólicas, doenças neurológicas e neurodegenerativas, câncer, doenças cardiovasculares, alergias, asma, mal de Alzheimer e doenças relacionadas a hormônios. Em conformidade, permanece a necessidade de encontrar inibidores de proteína quinase úteis como agentes terapêuticos.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

[007] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece uma ou mais formas cristalinas do Composto 1:

[008] Em algumas modalidades, o Composto 1 é útil no tratamento de um distúrbio mieloproliferativo. Em algumas modalidades, um distúr- bio mieloproliferativo é selecionado dentre mielofibrose, policitemia vera e trombocitemia essencial. Em algumas modalidades, a mielofibrose é selecionada dentre mielofibrose primária ou mielofibrose secundária. Em algumas modalidades, a mielofibrose secundária é selecionada dentre pós-policitemia vera e trombocitemia pós-essencial.

[009] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece um método de inibição da atividade de uma JAK2 quinase, ou um mutante desta, em uma amostra biológica que compreende a etapa de contato da referida amostra biológica com o Composto 1 (por exemplo, uma forma anidra cristalina, uma forma de hidrato cristalina, uma forma de solvato cristalina ou uma forma de heterossolvato cristalina), ou uma composição destes.

[0010] De acordo com outra modalidade, a presente invenção se refere a um método de inibição da atividade de uma JAK2 quinase, ou um mutante desta, em um paciente que compreende a etapa de administração ao referido paciente do Composto 1 (por exemplo, uma forma anidra cristalina, uma forma de hidrato cristalina, uma forma de solvato cristalina ou uma forma de heterossolvato cristalina), ou uma composição destes. Em outras modalidades, a presente invenção fornece um método para o tratamento de uma doença ou distúrbio mediado por JAK2, em um paciente em necessidade deste, compreendendo a etapa de administração ao referido paciente do Composto 1 ou uma composição deste. Breve Descrição das Figuras

[0011] A Figura 1 representa o espectro FT-Raman da Forma A do Composto 1.

[0012] A Figura 2 representa o padrão de difração de raios X pelo método do pó (XRPD) da Forma A do Composto 1.

[0013] A Figura 3A representa o padrão de análise termogravimétrica (TGA) da Forma A do Composto 1. A Figura 3B representa o padrão de calorimetria de varredura diferencial (DSC) da Forma A do Composto 1.

[0014] A Figura 4 representa o espectro FT-Raman da Forma B do Composto 1.

[0015] A Figura 5 representa o padrão de XRPD da Forma B do Composto 1.

[0016] A Figura 6A representa o padrão de TGA da Forma B do Composto 1. A Figura 6B representa o padrão de DSC da Forma B do Composto 1.

[0017] A Figura 7 representa o padrão de XRPD da Forma C do Composto 1.

[0018] A Figura 8 representa o padrão de XRPD da Forma D do Composto 1.

[0019] A Figura 9 representa o padrão de XRPD da Forma E do Composto 1.

[0020] A Figura 10 representa o padrão de XRPD da Forma F do Composto 1.

[0021] A Figura 11 representa o padrão TGA da Forma F do Composto 1.

[0022] A Figura 12 representa a isoterma de sorção de vapor dinâmica (DVS) da Forma F do Composto 1.

[0023] A Figura 13 representa o padrão de XRPD da Forma G do Composto 1.

[0024] A Figura 14 representa o padrão de TGA da Forma G do Composto 1.

[0025] A Figura 15 representa a isoterma de DVS da Forma G do Composto 1.

[0026] A Figura 16 representa o padrão de XRPD da Forma H do Composto 1.

[0027] A Figura 17 representa o padrão de TGA da Forma H do Composto 1.

[0028] A Figura 18 representa a isoterma de DVS da Forma H do Composto 1.

[0029] A Figura 19 representa o padrão de XRPD da Forma I do Composto 1.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO Descrição Geral de Certos Aspectos da Invenção

[0030] A patente dos Estados Unidos 7.528.143, emitida em 5 de maio de 2009 ("a patente '143"), cuja totalidade é incorporada neste documento por referência, descreve certos compostos de pirimidina 2,4- dissubstituídos que são úteis no tratamento de distúrbios mieloproliferativos, incluindo policitemia vera, trombocitemia essencial e mielofibrose (por exemplo, mielofibrose primária e mielofibrose secundária, como mielofibrose pós-policitemia vera e mielofibrose pós- trombocitemia essencial). Tais compostos incluem N-terc-butil-3-[(5- metil-2-{[4-(2-pirrolidin-1-iletóxi)fenil]amino}pirimidin-4- il)amino]benzenossulfonamida: .

[0031] N-terc-butil-3-[(5-metil-2-{[4-(2-pirrolidin-1-iletóxi)fenil]amino} pirimidin-4-il)amino]benzenossulfonamida é designado como composto número LVII e a síntese deste é descrita em detalhes no Exemplo 90 da patente '143.

[0032] N-terc-butil-3-[(5-metil-2-{[4-(2-pirrolidin-1-iletóxi)fenil]amino} pirimidin-4-il)amino]benzenossulfonamida é ativo em uma variedade de ensaios e modelos terapêuticos que demonstram inibição de Janus quinase 2 (JAK2). Em conformidade, N-terc-butil-3-[(5-metil-2-{[4-(2- pirrolidin-1-iletóxi)fenil]amino}pirimidin-4-il)amino]benzenossulfonamida e sais, hidratos ou solvatos deste são úteis para tratar um ou mais distúrbios associados com a atividade de JAK2.

[0033] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece uma ou mais formas cristalinas do Composto 1:

[0034] Será apreciado que uma forma cristalina do Composto 1 pode existir em uma forma pura ou não solvatada, uma forma hidratada e/ou uma forma solvatada. Em algumas modalidades, uma forma cristalina do Composto 1 é uma forma de cristal pura ou não solvatada e, portanto, não tem qualquer água ou solvente incorporado na estrutura do cristal. Em algumas modalidades, uma forma cristalina do Composto 1 é uma forma hidratada ou solvatada. Em algumas modalidades, uma forma cristalina do Composto 1 é uma forma de hidrato/solvato (também referida neste documento como um "heterossolvato").

[0035] Em conformidade, em algumas modalidades, a presente invenção fornece uma ou mais formas anidras cristalinas do Composto 1:

[0036] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece uma ou mais formas de hidrato cristalinas do Composto 1:

[0037] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece uma ou mais formas de solvato cristalinas do Composto 1:

[0038] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece uma amostra compreendendo uma forma cristalina do Composto 1, em que a amostra está substancialmente livre de impurezas. Conforme usado neste documento, o termo "substancialmente livre de impurezas" significa que a amostra não contém nenhuma quantidade significativa de matéria estranha. Em algumas modalidades, uma amostra compreendendo uma forma cristalina do Composto 1 está substancialmente livre do Composto 1 amorfo. Em certas modalidades, a amostra compreende pelo menos cerca de 90% em peso de uma forma cristalina do Composto 1. Em certas modalidades, a amostra compreende pelo menos cerca de 91%, pelo menos cerca de 92%, pelo menos cerca de 93%, pelo menos cerca de 94% em peso de uma forma cristalina do Composto 1. Em certas modalidades, a amostra compreende pelo menos cerca de 95% em peso de uma forma cristalina do Composto 1. Em ainda outras modalidades, a amostra compreende pelo menos cerca de 99% em peso de uma forma cristalina do Composto 1.

[0039] De acordo com algumas modalidades, a amostra compreende pelo menos cerca de 95, 97, 97,5, 98,0, 98,5, 99, 99,5, 99,8 por cento em peso (% em peso) de uma forma cristalina do Composto 1, em que as porcentagens são baseadas no peso total da amostra. De acordo com algumas modalidades, uma amostra compreendendo uma forma cristalina do Composto 1 compreende não mais do que cerca de 5,0 por cento do total de impurezas orgânicas. Em algumas modalidades, uma amostra compreendendo uma forma cristalina do Composto 1 compreende não mais do que cerca de 3,0 por cento do total de impurezas orgânicas. Em algumas modalidades, uma amostra compreendendo uma forma cristalina do Composto 1 compreende não mais do que cerca de 1,5 por cento do total de impurezas orgânicas. Em algumas modalidades, uma amostra compreendendo uma forma cristalina do Composto 1 compreende não mais do que cerca de 1,0 por cento do total de impurezas orgânicas. Em algumas modalidades, uma amostra compreendendo uma forma cristalina do Composto 1 compreende não mais do que cerca de 0,6 por cento do total de impurezas orgânicas. Em algumas modalidades, uma amostra compreendendo uma forma cristalina do Composto 1 compreende não mais do que cerca de 0,5 por cento do total de impurezas orgânicas. Em algumas modalidades, a porcentagem do total de impurezas orgânicas é medida por HPLC.

[0040] Verificou-se que o Composto 1 pode existir em pelo menos nove formas de cristal distintas, ou polimorfos.

[0041] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece uma forma de hidrato cristalina do Composto 1. Em algumas dessas modalidades, uma forma de hidrato cristalina do Composto 1 é um monoidrato. Em algumas modalidades, uma forma cristalina monoidratada do Composto 1 é caracterizada por um ou mais picos em seu padrão de difração de raios X pelo método do pó selecionados dentre 4,3, 9,6, 10,0, 12,4, 12,7 e 17,0 ± 0,2 graus 2. Em algumas dessas modalidades, uma forma de monoidrato cristalina do Composto 1 é a Forma A.

[0042] Em algumas modalidades, a Forma A é caracterizada pelos seguintes picos em seu padrão de difração de raios X pelo método do pó: Posição ° 2 d-espaçamento Altura Posição ° 2 ± d-espaçamento Altura ± 0,2 graus [Å] [cts] 0,2 graus [Å] [cts] 4,3 20,776 681 23,6 3,765 2011 9,6 9,220 1040 24,1 3,695 7573 10,0 8,883 692 24,9 3,579 1015 12,4 7,163 825 25,3 3,520 2108 12,7 6,944 1182 25,6 3,484 962 13,5 6,567 2426 26,1 3,410 612 14,2 6,226 1568 26,9 3,317 1246 15,0 5,910 1612 27,2 3,282 1490 16,0 5,531 2875 27,7 3,215 2008 17,0 5,227 7509 30,0 2,979 962 17,6 5,051 2863 30,5 2,934 727 18,0 4,915 5744 31,0 2,888 431 18,6 4,776 1002 31,9 2,803 508 18,9 4,684 472 34,3 2,615 915 21,0 4,229 1594 35,1 2,557 556 21,7 4,089 3006 36,3 2,475 517 22,7 3,912 398

[0043] Em algumas modalidades, a Forma A é caracterizada pelo espectro FT-Raman representado na Figura 1.

[0044] Em algumas modalidades, a Forma A é caracterizada pelo padrão de XRPD representado na Figura 2.

[0045] Em algumas modalidades, a Forma A é caracterizada pelo padrão de TGA representado na Figura 3A. Em algumas modalidades, a Forma A é caracterizada pelo padrão de DSC representado na Figura 3B.

[0046] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece uma forma de tri-hidrato cristalina do Composto 1. Em algumas dessas modalidades, uma forma de tri-hidrato cristalina do Composto 1 é caracterizada por um ou mais picos em seu padrão de difração de raios X pelo método do pó selecionados dentre 5,4, 6,2, 11,6, 13,9, 16,4 e 16,7 ± 0,2 graus 2. Em algumas dessas modalidades, uma forma de tri-hidrato cristalina do Composto 1 é a Forma B.

[0047] Em algumas modalidades, a Forma B é caracterizada pelos seguintes picos em seu padrão de difração de raios X pelo método do pó: Posição ° Posição ° d-espaçamento Altura d-espaçamento Altura 2 ± 0,2 2 ± 0,2 [Å] [cts] [Å] [cts] graus graus 5,4 16,435 988 20,6 4,311 586 6,2 14,334 494 21,0 4,237 325 6,9 12,755 169 21,5 4,131 119 10,4 8,487 191 22,9 3,890 373 11,6 7,640 607 23,2 3,829 387 13,4 6,631 845 24,0 3,704 394 13,9 6,373 1572 24,9 3,583 568 14,5 6,097 635 25,6 3,483 485 14,8 5,997 518 26,2 3,403 533 15,3 5,792 149 26,7 3,338 652 15,8 5,609 484 27,5 3,249 240 16,4 5,391 1340 28,9 3,091 213 16,7 5,299 1418 30,2 2,959 232 18,0 4,940 115 31,5 2,843 250 18,4 4,810 591 33,2 2,702 69 19,8 4,482 944 34,3 2,618 71 20,2 4,406 852 35,5 2,527 90

[0048] Em algumas modalidades, a Forma B é caracterizada pelo espectro FT-Raman representado na Figura 4.

[0049] Em algumas modalidades, a Forma B é caracterizada pelo padrão de XRPD representado na Figura 5.

[0050] Em algumas modalidades, a Forma B é caracterizada pelo padrão de TGA representado na Figura 6A. Em algumas modalidades, a Forma B é caracterizada pelo padrão de DSC representado na Figura 6B.

[0051] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece uma forma anidra cristalina do Composto 1. Em algumas dessas modalidades, uma forma anidra cristalina do Composto 1 é caracterizada por um ou mais picos em seu padrão de difração de raios X pelo método do pó selecionados dentre 4,3, 6,2, 8,6, 9,7, 13,6 e 17,3 ± 0,2 graus 2. Em algumas dessas modalidades, uma forma anidra cristalina do Composto 1 é a Forma C.

[0052] Em algumas modalidades, a Forma C é caracterizada pelos seguintes picos em seu padrão de difração de raios X pelo método do pó: Posição ° 2 ± 0,2 graus Posição ° 2 ± 0,2 graus 4,3 21,8 6,2 22,0 8,6 22,2 9,7 23,7 10,0 24,3 12,3 24,8 13,1 25,4 13,6 25,7 14,0 25,9 15,2 26,1 15,8 26,9 16,4 27,4 17,3 27,7 17,7 28,3 18,0 29,2 18,6 29,5 19,8 35,1 20,7

[0053] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece um método de preparação de uma forma anidra cristalina do Composto 1 compreendendo aquecimento, de cerca de 40C a cerca de 80C, Forma A sob atmosfera inerte. Em conformidade, em algumas modalidades, a presente invenção fornece um método de preparação da Forma C, o método compreendendo:

[0054] fornecer a Forma A; e

[0055] aquecer, de cerca de 40 C a cerca de 80°C, a Forma A sob atmosfera inerte.

[0056] Em algumas modalidades, a Forma C é caracterizada pelo padrão de XRPD representado na Figura 7.

[0057] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece uma forma anidra cristalina do Composto 1 caracterizada por um ou mais picos em seu padrão de difração de raios X pelo método do pó selecionados dentre 12,8, 13,6, 14,9, 16,1 e 17,2 ± 0,2 graus 2. Em algumas dessas modalidades, uma forma anidra cristalina do Composto 1 é a Forma D.

[0058] Em algumas modalidades, a Forma D é caracterizada pelos seguintes picos em seu padrão de difração de raios X pelo método do pó: Posição ° 2 ± 0,2 graus Posição ° 2 ± 0,2 graus 4,3 16,1 6,1 17,2 8,5 17,7 9,8 19,6 12,3 21,8 12,8 21,9 13,6 24,2 13,9 25,3 14,1 25,9 14,9

[0059] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece um método de preparação de uma forma anidra cristalina do Composto 1 compreendendo aquecimento, de cerca de 25C a cerca de 70C, Forma B sob atmosfera inerte. Em conformidade, em algumas modalidades, a presente invenção fornece um método de preparação da Forma D, o método compreendendo:

[0060] fornecer a Forma B; e

[0061] aquecer, de cerca de 25C a cerca de 70°C, a Forma B sob atmosfera inerte.

[0062] Em algumas modalidades, a Forma D é caracterizada pelo padrão de XRPD representado na Figura 8.

[0063] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece uma forma de solvato cristalina do Composto 1. Em algumas dessas modalidades, uma forma de solvato cristalina do Composto 1 é um monossolvato. Em algumas modalidades, uma forma de monossolvato cristalina do Composto 1 é um solvato de monoisopropanol. Em algumas dessas modalidades, uma forma de solvato de monoisopropanol cristalina do Composto 1 é caracterizada por um ou mais picos em seu padrão de difração de raios X pelo método do pó selecionados dentre 7,2, 10,4, 10,8, 13,2 e 17,5 ± 0,2 graus 2. Em algumas dessas modalidades, uma forma de solvato de monoisopropanol cristalina do Composto 1 é a Forma E.

[0064] Em algumas modalidades, a Forma E é caracterizada pelos seguintes picos em seu padrão de difração de raios X pelo método do pó: Posição ° 2 ± 0,2 graus Posição ° 2 ± 0,2 graus 7,2 20,1 10,4 24,7 10,8 26,6 13,2 27,4 17,5

[0065] Em algumas modalidades, a Forma E é caracterizada pelo padrão de XRPD representado na Figura 9.

[0066] Em algumas modalidades, uma forma de solvato cristalina do Composto 1 é um tetrassolvato. Em algumas modalidades, uma forma de tetrassolvato cristalina do Composto 1 é um solvato de tetraisopropanol. Em algumas modalidades, uma forma de solvato de tetraisopropanol cristalina do Composto 1 é caracterizada por um ou mais picos em seu padrão de difração de raios X pelo método do pó selecionados dentre 5,3, 6,4, 8,2, 10,5, 15,3 e 15,7 ± 0,2 graus 2. Em algumas dessas modalidades, uma forma de solvato de tetraisopropanol cristalina do Composto 1 é a Forma F.

[0067] Em algumas modalidades, a Forma F é caracterizada pelos seguintes picos em seu padrão de difração de raios X pelo método do pó: Posição ° 2 ± 0,2 graus Posição ° 2 ± 0,2 graus 5,3 20,4 6,4 21,0 8,2 22,8 10,5 25,6 15,3 25,9 15,7 26,4 17,7 31,0

[0068] Em algumas modalidades, a Forma F é caracterizada pelo padrão de XRPD representado na Figura 10.

[0069] Em algumas modalidades, a Forma F é caracterizada pelo padrão de TGA representado na Figura 11.

[0070] Em algumas modalidades, a Forma F é caracterizada pela isoterma de DVS representada na Figura 12.

[0071] Em algumas modalidades, uma forma de solvato cristalina do Composto 1 é um heterossolvato. Em algumas modalidades, uma forma de heterossolvato cristalina do Composto 1 é um heterossolvato de água-isopropanol. Em algumas modalidades, uma forma de heteros- solvato de água-isopropanol cristalina do Composto 1 é caracterizada por um ou mais picos em seu padrão de difração de raios X pelo método do pó selecionados dentre 7,3, 7,6, 10,4, 10,8 e 17,5 ± 0,2 graus 2. Em algumas dessas modalidades, uma forma de heterossolvato de água- isopropanol cristalina do Composto 1 é a Forma G.

[0072] Em algumas modalidades, a Forma G é caracterizada pelos seguintes picos em seu padrão de difração de raios X pelo método do pó: Posição ° 2 ± 0,2 graus Posição ° 2 ± 0,2 graus 7,3 20,2 7,6 21,3 10,4 24,8 10,8 24,9 13,2 26,6 14,9 27,4 17,5 30,1 18,3

[0073] Em algumas modalidades, a Forma G é caracterizada pelo padrão de XRPD representado na Figura 13.

[0074] Em algumas modalidades, a Forma G é caracterizada pelo padrão de TGA representado na Figura 14.

[0075] Em algumas modalidades, a Forma G é caracterizada pela isoterma de DVS representada na Figura 15.

[0076] Em algumas modalidades, uma forma de solvato cristalina do Composto 1 é um solvato de hexafluoroisopropanol. Em algumas modalidades, uma forma de solvato de hexafluoroisopropanol cristalina do Composto 1 é caracterizada por um ou mais picos em seu padrão de difração de raios X pelo método do pó selecionados dentre 4,3, 6,0, 6,9, 10,9, 11,5, 14,7 e 17,1 ± 0,2 graus 2. Em algumas dessas modalidades, uma forma de solvato de hexafluoroisopropanol cristalina do Composto 1 é a Forma H.

[0077] Em algumas modalidades, a Forma H é caracterizada pelos seguintes picos em seu padrão de difração de raios X pelo método do pó: Posição ° 2 ± 0,2 graus Posição ° 2 ± 0,2 graus 4,3 17,1 6,0 14,6 6,9 20,6 8,6 21,0 10,9 22,5 11,5 24,2 12,0 26,7 14,2 31,7 14,7

[0078] Em algumas modalidades, a Forma H é caracterizada pelo padrão de XRPD representado na Figura 16.

[0079] Em algumas modalidades, a Forma H é caracterizada pelo padrão de TGA representado na Figura 17.

[0080] Em algumas modalidades, a Forma H é caracterizada pela isoterma de DVS representada na Figura 18.

[0081] Em algumas modalidades, uma forma de solvato cristalina do Composto 1 é um solvato de etanol. Em algumas modalidades, uma forma de solvato de etanol cristalina do Composto 1 é caracterizada por um ou mais picos em seu padrão de difração de raios X pelo método do pó selecionados dentre 5,3, 10,6 e 15,9 ± 0,2 graus 2. Em algumas dessas modalidades, uma forma de solvato de etanol cristalina do Composto 1 é a Forma I.

[0082] Em algumas modalidades, a Forma I é caracterizada pelos seguintes picos em seu padrão de difração de raios X pelo método do pó: Posição ° 2 ± 0,2 graus 5,3 10,6 15,9 21,2 26,6

[0083] Em algumas modalidades, a Forma I é caracterizada pelo padrão de XRPD representado na Figura 19.

[0084] Usos, Formulação e Administração

[0085] Composições Farmaceuticamente Aceitáveis

[0086] De acordo com outra modalidade, a presente invenção fornece uma composição que compreende o Composto 1 (por exemplo, uma forma anidra cristalina, uma forma de hidrato cristalina, uma forma de solvato cristalina ou uma forma de heterossolvato cristalina) e um carreador, adjuvante ou veículo farmaceuticamente aceitável. Em certas modalidades, a quantidade de Composto 1 (por exemplo, uma forma anidra cristalina, uma forma de hidrato cristalina, uma forma de solvato cristalina ou uma forma de heterossolvato cristalina) nas composições desta descrição é tal que é eficaz para inibir mensuravelmente JAK2, ou um mutante deste, em uma amostra biológica ou em um paciente. Em certas modalidades, uma composição desta descrição é formulada para administração a um paciente em necessidade dessa composição. Em algumas modalidades, uma composição desta descrição é formulada para administração oral a um paciente.

[0087] Os compostos e composições, de acordo com o método da presente invenção, são administrados usando qualquer quantidade e qualquer via de administração eficaz para tratar ou diminuir a gravidade de um distúrbio fornecido neste documento (isto é, uma doença ou distúrbio mediado por JAK2). A quantidade exata necessária irá variar de sujeito para sujeito, dependendo da espécie, idade, e condição geral do sujeito, da gravidade da infecção, do agente particular, seu modo de administração, e similares. O Composto 1 (por exemplo, uma forma anidra cristalina, uma forma de hidrato cristalina, uma forma de solvato cristalina ou uma forma de heterossolvato cristalina) é preferencialmente formulado na forma de dosagem unitária para facilidade de administração e uniformidade de dosagem.

[0088] Composições da presente invenção podem ser administradas por via oral, por via parentérica, por pulverização de inalação, topicamente, por via retal, via nasal, via bucal, via vaginal, via intraperitoneal via intracisternal ou via um reservatório implantado. Em algumas modalidades, as composições são administradas por via oral, intraperitoneal ou intravenosa.

[0089] Formas estéreis injetáveis das composições desta descrição podem ser suspensão aquosa ou oleaginosa. Estas suspensões podem ser formuladas de acordo com técnicas conhecidas na técnica usando agentes umectantes ou dispersantes apropriados e agentes de suspensão. A preparação injetável estéril também pode ser uma solução ou suspensão injetável estéril em um diluente ou solvente não tóxico aceitável por via parentérica, por exemplo, como uma solução em 1,3-butanodiol. Entre os veículos e solventes aceitáveis que podem ser empregados estão água, solução de Ringer e solução isotônica de cloreto de sódio. Além disso, óleos fixos estéreis são convencionalmente empregados como um solvente ou meio de suspensão.

[0090] Para este efeito, qualquer óleo fixo brando pode ser empregado incluindo mono ou diglicerídeos sintéticos. Ácidos graxos, como o ácido oleico e seus derivados glicerídicos são úteis na preparação de injetáveis, como óleos naturais farmaceuticamente aceitáveis, como o azeite ou óleo de mamona, especialmente em suas versões polioxietiladas. Estas soluções ou suspensões de óleo também podem conter um álcool de cadeia longa, diluente ou dispersante, tais como carboximetilcelulose ou agentes de dispersão semelhantes que são comumente usados na formulação de formas de dosagem farmaceuticamente aceitáveis, incluindo emulsões e suspensões. Outros surfactantes usados normalmente, como Tween, Spans e outros agentes emulsificantes ou potencializadores de biodisponibilidade que são comumente usados na fabricação de formas de dosagem sólidas, líquidas ou outras farmaceuticamente aceitáveis também podem ser utilizadas para efeitos de formulação.

[0091] Formulações injetáveis podem ser esterilizadas, por exemplo, por filtração através de um filtro de retenção de bactérias, ou pela incorporação de agentes esterilizantes na forma das composições sólidas estéreis que podem ser dissolvidas ou dispersas em água estéril ou outros meios injetáveis estéreis antes da utilização.

[0092] A fim de prolongar o efeito do Composto 1 (por exemplo, uma forma anidra cristalina, uma forma de hidrato cristalina, uma forma de solvato cristalina ou uma forma de heterossolvato cristalina), é frequentemente desejável retardar a absorção do composto por injeção subcutânea ou intramuscular. Isso pode ser alcançado pela utilização de uma suspensão líquida de material cristalino ou amorfo com baixa solubilidade em água. A taxa de absorção do Composto 1 (por exemplo, uma forma anidra cristalina, uma forma de hidrato cristalina, uma forma de solvato cristalina ou uma forma de heterossolvato cristalina) então depende de sua taxa de dissolução que, por sua vez, pode depender do tamanho do cristal e da forma cristalina. Alternativamente, a absorção retardada de um Composto 1 administrado por via parentérica (por exemplo, uma forma anidra cristalina, uma forma de hidrato cristalina, uma forma de solvato cristalina ou uma forma de heterossolvato cristalina) é realizada por dissolução ou suspensão do composto em um veículo oleoso. As formas de depot injetáveis são feitas através da formação de matrizes microencapsuladas do composto em polímeros biodegradáveis, tais como polilactídeo-poliglicolídeo. Dependendo da razão de composto para polímero e da natureza do polímero em particular utilizado, a taxa de liberação de composto pode ser controlada. Exemplos de outros polímeros biodegradáveis incluem poli(ortoésteres) e poli(anidridos). As formulações injetáveis de depósito também são preparadas por aprisionamento do Composto 1 (por exemplo, uma forma anidra cristalina, uma forma de hidrato cristalina, uma forma de solvato cristalina ou uma forma de heterossolvato cristalina) em lipossomas ou microemulsões que são compatíveis com os tecidos corporais.

[0093] Em algumas modalidades, as composições farmaceuticamente aceitáveis fornecidas são formuladas para administração oral. Tais formulações podem ser administradas com ou sem alimentos. Em algumas modalidades, as composições farmaceuticamente aceitáveis desta descrição são administradas sem alimentos. Em outras modalidades, as composições farmaceuticamente aceitáveis desta descrição são administradas com alimento.

[0094] As composições farmaceuticamente aceitáveis desta descrição podem ser administradas oralmente em qualquer forma de dosagem oralmente aceitável incluindo, mas não se limitando às cápsulas, comprimidos e suspensões ou soluções aquosas. No caso de comprimidos para uso oral, os carreadores geralmente usados incluem lactose e amido de milho. Agentes lubrificantes, tais como o estearato de magnésio, são também normalmente adicionados. Para administração oral em uma forma de cápsula, os diluentes úteis incluem lactose e amido de milho seco. Quando suspensões aquosas são necessárias para uso oral, o princípio ativo é combinado com agentes emulsificantes e de suspensão. Se desejado, certos agentes edulcorantes, aromatizantes ou corantes também podem ser adicionados.

[0095] As formas de dosagem sólidas para a administração oral incluem cápsulas, comprimidos, pílulas, pós e grânulos. Em tais formas de dosagem sólidas, o Composto 1 (por exemplo, uma forma anidra cristalina, uma forma de hidrato cristalina, uma forma de solvato cristalina ou uma forma de heterossolvato cristalina) é misturado com pelo menos um excipiente ou carreador inerte farmaceuticamente aceitável, como citrato de sódio ou fosfato dicálcico e/ou a) preenchedores ou extensores, como amidos, lactose, sacarose, glicose, manitol, e ácido silícico, b) ligantes tais como, por exemplo, carboximetilcelulose, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidinona, sacarose e acácia, c) umectantes tais como glicerol, d) agentes desintegrantes tais como ágar-ágar, carbonato de cálcio, batata ou tapioca amido, ácido algínico, certos silicatos e carbonato de sódio, e) agentes retardadores de solução, como parafina, f) aceleradores de absorção, como compostos de amônio quaternário, g) agentes umectantes, como, por exemplo, álcool cetílico e monoestearato de glicerol, h) absorventes, tais como caulino e argila bentonita, e i) lubrificantes, tais como talco,

estearato de cálcio, estearato de magnésio, polietilenoglicois sólidos, laurilsulfato de sódio e misturas destes. No caso de cápsulas, comprimidos e pílulas, a forma de dosagem também podem compreender agentes tamponantes.

[0096] Composições sólidas de um tipo semelhante também podem ser empregadas como preenchedores em cápsulas de gelatina de preenchimento mole e duro usando excipientes tais como lactose ou açúcar do leite, bem como polietileno glicóis de alto peso molecular e semelhantes. As formas de dosagem sólidas de comprimidos, drágeas, cápsulas, pílulas e grânulos podem ser preparadas com revestimentos e conchas, tais como revestimentos entéricos e outros revestimentos bem conhecidos na técnica de formulação farmacêutica. Podem conter opcionalmente agentes opacificantes e podem também ter uma composição que libera apenas os ingredientes ativos, ou preferencialmente, em uma determinada parte do trato intestinal, opcionalmente, de forma retardada. Exemplos de composições de incorporação que podem ser usadas incluem ceras e substâncias poliméricas. Composições sólidas de um tipo semelhante também podem ser empregadas como preenchedores em cápsulas de gelatina de preenchimento mole e duro usando excipientes tais como lactose ou açúcar do leite, bem como polietileno glicóis de alto peso molecular e semelhantes.

[0097] O Composto 1 (por exemplo, uma forma anidra cristalina, uma forma de hidrato cristalina, uma forma de solvato cristalina ou uma forma de heterossolvato cristalina) também pode estar na forma microencapsulada com um ou mais excipientes, conforme observado acima. As formas de dosagem sólidas de comprimidos, drágeas, cápsulas, pílulas e grânulos podem ser preparadas com revestimentos e invólucros, tais como revestimentos entéricos, revestimentos de controle de liberação e outros revestimentos bem conhecidos na técnica de formulação farmacêutica. Em tais formas de dosagem sólidas, o Composto 1 (por exemplo, uma forma anidra cristalina, uma forma de hidrato cristalina, uma forma de solvato cristalina ou uma forma de heterossolvato cristalina) pode ser misturado com pelo menos um diluente inerte, como sacarose, lactose ou amido. Tais formas de dosagem também podem compreender, como é prática normal, substâncias adicionais diferentes de diluentes inertes, por exemplo, lubrificantes para a formação de comprimidos e outros adjuvantes na formação de comprimidos, tais como estearato de magnésio e celulose microcristalina. No caso de cápsulas, comprimidos e pílulas, as formas de dosagem também podem incluir agentes tamponantes. Elas podem conter opcionalmente agentes opacificantes e também podem ser de uma composição em que elas liberem os ingredientes ativos apenas ou, preferencialmente, em uma certa parte do trato intestinal, opcionalmente, de uma forma retardada. Exemplos de composições de incorporação que podem ser usadas incluem ceras e substâncias poliméricas.

[0098] Formas de dosagem líquidas para administração oral incluem, mas não estão limitadas a, emulsões, microemulsões, soluções, suspensões, xaropes e elixires farmaceuticamente aceitáveis. Além do Composto 1 (por exemplo, uma forma anidra cristalina, uma forma de hidrato cristalina, uma forma de solvato cristalina ou uma forma de heterossolvato cristalina), as formas de dosagem líquidas podem conter diluentes inertes comumente usados na técnica, como, por exemplo, água ou outros solventes, agentes solubilizantes e emulsionantes, tais como álcool etílico, álcool isopropílico, carbonato de etila, acetato de etila, álcool benzílico, benzoato de benzila, propilenoglicol, 1,3-butilenoglicol, dimetilformamida, óleos (em particular, semente de algodão, amendoim, milho , germe, oliva, rícino e óleos de gergelim), glicerol, álcool tetra-hidrofurfurílico,

polietilenoglicois e ésteres de ácido graxo de sorbitano e misturas destes. Além de diluentes inertes, as composições orais também podem incluir adjuvantes, tais como agentes molhantes, agentes emulsificantes e de suspensão, edulcorantes, aromatizantes e agentes perfumantes.

[0099] Alternativamente, composições farmaceuticamente aceitáveis desta descrição podem ser administradas na forma de supositórios para administração retal. Estes podem ser preparados misturando o Composto 1 (por exemplo, uma forma anidra cristalina, uma forma de hidrato cristalina, uma forma de solvato cristalina ou uma forma de heterossolvato cristalina) com um excipiente não irritável adequado que é sólido em temperatura ambiente, mas líquido em temperatura retal e, portanto, derreterá no reto para liberar a droga. Tais materiais incluem, por exemplo, manteiga de cacau, cera de abelha e polietilenoglicois.

[00100] As composições para administração retal ou vaginal são preferencialmente supositórios que podem ser preparados misturando o Composto 1 (por exemplo, uma forma anidra cristalina, uma forma de hidrato cristalina, uma forma de solvato cristalina ou uma forma de heterossolvato cristalina) com excipientes não irritável adequados ou carreadores tais como manteiga de cacau, polietilenoglicol ou uma cera de supositório que são sólidos em temperatura ambiente, mas líquidos em temperatura corporal e, portanto, derretem no reto ou na cavidade vaginal e liberam o composto ativo.

[00101] As composições farmaceuticamente aceitáveis desta descrição também podem ser administradas topicamente, especialmente quando o alvo do tratamento inclui áreas ou órgãos facilmente acessíveis por aplicação tópica, incluindo doenças do olho, da pele ou do trato intestinal inferior. As formulações tópicas apropriadas são prontamente preparadas para cada uma dessas áreas ou órgãos.

[00102] A aplicação tópica para o trato intestinal inferior pode ser efetuada em uma formulação de supositório retal (ver acima) ou em uma formulação de enema adequada. Adesivos transdérmicos topicamente podem também ser utilizados.

[00103] Para aplicações tópicas, as composições farmaceuticamente aceitáveis fornecidas podem ser formuladas em uma pomada adequada contendo Composto 1 (por exemplo, uma forma anidra cristalina, uma forma de hidrato cristalina, uma forma de solvato cristalina ou uma forma de heterossolvato cristalina) suspensa ou dissolvida em um ou mais carreadores. Os carreadores para administração tópica do Composto 1 (por exemplo, uma forma anidra cristalina, uma forma de hidrato cristalina, uma forma de solvato cristalina ou uma forma de heterossolvato cristalina) incluem, mas não estão limitados a, óleo mineral, vaselina líquida, vaselina branca, propilenoglicol, polioxietileno, composto de polioxipropileno, cera emulsionante e água. Alternativamente, as composições farmaceuticamente aceitáveis fornecidas podem ser formuladas em uma loção ou creme adequado contendo o Composto 1 (por exemplo, uma forma anidra cristalina, uma forma de hidrato cristalina, uma forma de solvato cristalina ou uma forma de heterossolvato cristalina) suspensa ou dissolvida em um ou mais carreadores farmaceuticamente aceitáveis. Carreadores adequados incluem, mas não estão limitados a, óleo mineral, monoestearato de sorbitano, polissorbato 60, cera de ésteres cetílicos, álcool cetearílico, 2-octildodecanol, álcool benzílico e água.

[00104] Para uso oftálmico, as composições farmacêuticas fornecidas podem ser formuladas como suspensões micronizadas em soro fisiológico estéril isotônico com pH ajustado, ou, de preferência, como soluções em solução salina isotônica pH ajustado estéril, com ou sem conservante, como cloreto de benzilalcônio. Alternativamente, para usos oftálmicos, as composições farmaceuticamente aceitáveis podem ser formuladas em uma pomada, como o petrolato.

[00105] As composições farmaceuticamente aceitáveis desta invenção podem também ser administradas por aerossol nasal ou inalação. Tais composições são preparadas de acordo com técnicas conhecidas na técnica da formulação farmacêutica e podem ser preparadas como soluções em solução salina, empregando álcool benzílico ou outros conservantes adequados, promotores de absorção para melhorar a biodisponibilidade, fluorocarbonos e/ou outros agentes convencionais de solubilização ou dispersão.

[00106] As formas de dosagem para administração tópica ou transdérmica do Composto 1 (por exemplo, uma forma anidra cristalina, uma forma de hidrato cristalina, uma forma de solvato cristalina ou uma forma de heterossolvato cristalina) incluem pomadas, pastas, cremes, loções, géis, pós, soluções, sprays, inalantes ou adesivos. O Composto 1 (por exemplo, uma forma anidra cristalina, uma forma de hidrato cristalina, uma forma de solvato cristalina ou uma forma de heterossolvato cristalina) é misturado sob condições estéreis com um carreador farmaceuticamente aceitável e quaisquer conservantes ou tampões necessários conforme possam ser necessários. Formulações oftálmicas, gotas para os ouvidos e colírios também são contemplados como estando dentro do escopo desta invenção. Além disso, a presente invenção contempla o uso de adesivos transdérmicos, que têm a vantagem adicional de fornecer distribuição controlada do Composto 1 (por exemplo, uma forma anidra cristalina, uma forma de hidrato cristalina, uma forma de solvato cristalina ou uma forma de heterossolvato cristalina) para o corpo. Tais formas de dosagem podem ser feitas por dissolução ou dispensação do composto no meio apropriado. Os potencializadores de absorção também podem ser usados para aumentar o fluxo do Composto 1 (por exemplo, uma forma anidra cristalina, uma forma de hidrato cristalina, uma forma de solvato cristalina ou uma forma de heterossolvato cristalina) através da pele. A taxa pode ser controlada fornecendo uma membrana de controle de taxa ou dispersando o Composto 1 (por exemplo, uma forma anidra cristalina, uma forma de hidrato cristalina, uma forma de solvato cristalina ou uma forma de heterossolvato cristalina) em uma matriz de polímero ou gel.

[00107] Em algumas modalidades, as composições descritas neste documento compreendem uma quantidade do Composto 1 (por exemplo, uma forma anidra cristalina, uma forma de hidrato cristalina, uma forma de solvato cristalina ou uma forma de heterossolvato cristalina) que é o equivalente molar ao N-tert-butil-3-[(5-metil-2-{[4-(2- pirrolidin-1-iletóxi)fenil]amino}pirimidin-4-il)amino]benzenossulfonamida de base livre. Por exemplo, uma formulação de 100 mg de N-terc-butil- 3-[(5-metil-2-{[4-(2-pirrolidin-1-iletóxi)fenil]amino}pirimidin-4-il)amino] benzenossulfonamida (por exemplo, o precursor de base livre não solvatado do Composto 1, MW = 524,26) compreende 117,30 mg da Forma A (MW = 614,22).

[00108] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece uma composição que compreende o Composto 1 (por exemplo, uma forma anidra cristalina, uma forma de hidrato cristalina, uma forma de solvato cristalina ou uma forma de heterossolvato cristalina) e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis. Em algumas modalidades, um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis são selecionados dentre um aglutinante e um lubrificante.

[00109] Em algumas modalidades, o aglutinante é uma celulose microcristalina. Em algumas dessas modalidades, a celulose microcristalina é celulose microcristalina silicificada.

[00110] Em algumas modalidades, o aglutinante é estearil fumarato de sódio.

[00111] Em algumas modalidades, a composição compreende: Componente Quantidade Porcentagem N-terc-butil-3-[(5-metil-2-{[4-(2-pirrolidin-1- iletóxi)fenil]amino}pirimidin-4- 100 mg 35,53 il)amino]benzenossulfonamida celulose microcristalina silicificada (alta 178,45 mg 63,404 densidade 90 µm) estearil fumarato de sódio 3,0 mg 1,066 TOTAL 281,45 mg 100

[00112] Em certas modalidades, a composição compreende: Componente Quantidade 117,30 mg (100 mg de base livre Forma A precursora) celulose microcristalina silicificada 178,45 mg (alta densidade 90 µm) estearil fumarato de sódio 3,0 mg TOTAL 298,75 mg Usos de Compostos e Composições Farmaceuticamente Aceitáveis

[00113] Os compostos e composições descritos neste documento são geralmente úteis para a inibição de atividade de quinase de uma ou mais enzimas. Exemplos de quinases que são inibidas pelos compostos e composições descritos neste documento e contra os quais os métodos descritos neste documento são úteis incluem JAK2 ou um mutante deste.

[00114] A atividade do Composto 1 (por exemplo, uma forma anidra cristalina, uma forma de hidrato cristalina, uma forma de solvato cristalina ou uma forma de heterossolvato cristalina) utilizada como um inibidor de uma JAK2 quinase, ou um mutante desta, pode ser avaliada in vitro, em vivo ou em uma linhagem celular. Os ensaios in vitro incluem ensaios que determinam a inibição da atividade de fosforilação e/ou das consequências funcionais subsequentes, ou da atividade ATPase da JAK2 quinase ativada ou de um mutante desta.

[00115] De acordo com uma modalidade, a invenção se refere a um método de inibição da atividade da proteína quinase em uma amostra biológica que compreende a etapa de contato da referida amostra biológica com o Composto 1 (por exemplo, uma forma anidra cristalina, uma forma de hidrato cristalina, uma forma de solvato cristalina ou uma forma de heterossolvato cristalina), ou uma composição deste.

[00116] De acordo com outra modalidade, a invenção se refere a um método de inibição da atividade de uma JAK2 quinase, ou um mutante desta, em uma amostra biológica que compreende a etapa de contato da referida amostra biológica com o Composto 1 (por exemplo, uma forma anidra cristalina, uma forma de hidrato cristalina, uma forma de solvato cristalina ou uma forma de heterossolvato cristalina), ou uma composição destes.

[00117] De acordo com outra modalidade, a invenção se refere a um método de inibição da atividade de uma JAK2 quinase, ou um mutante desta, em um paciente que compreende a etapa de administração ao referido paciente do Composto 1 (por exemplo, uma forma anidra cristalina, uma forma de hidrato cristalina, uma forma de solvato cristalina ou uma forma de heterossolvato cristalina), ou uma composição destes. Em outras modalidades, a presente invenção fornece um método para tratar uma doença ou distúrbio mediado por JAK2, em um paciente em necessidade deste, compreendendo a etapa de administração ao referido paciente do Composto 1 (por exemplo, uma forma anidra cristalina, uma forma de hidrato cristalina, uma forma de solvato cristalina, ou uma forma de heterossolvato cristalina), ou uma composição farmaceuticamente aceitável deste. Esses distúrbios são descritos em detalhes neste documento.

[00118] As formas cristalinas descritas neste documento são úteis no tratamento de uma variedade de distúrbios, incluindo, mas não se limitando a, por exemplo, distúrbios mieloproliferativos, retinopatia diabética proliferativa e outros distúrbios associados a angiogênicos, incluindo tumores sólidos e outros tipos de câncer, doença ocular, inflamação, psoríase e uma infecção viral. Os tipos de câncer que podem ser tratados incluem, mas não estão limitados a, um câncer do trato alimentar/gastrointestinal, câncer de cólon, câncer de fígado, câncer de pele, câncer de mama, câncer de ovário, câncer de próstata, linfoma, leucemia (incluindo leucemia mieloide aguda e leucemia mieloide crônica), câncer de rim, câncer de pulmão, câncer muscular, câncer ósseo, câncer de bexiga ou câncer cerebral.

[00119] Alguns exemplos de doenças e distúrbios que podem ser tratados também incluem neovascularização ocular, hemangiomas infantis; hipóxia de órgãos, hiperplasia vascular, rejeição de transplante de órgãos, lúpus, esclerose múltipla, artrite reumatoide, psoríase, diabetes tipo 1 e complicações da diabetes, doença inflamatória, pancreatite aguda, pancreatite crônica, asma, alergias, síndrome da dificuldade respiratória do adulto, doença cardiovascular, doença hepática, outras doenças sanguíneas, asma, rinite atópica, dermatite, doenças autoimunes da tireoide, colite ulerativa, doença de Crohn, melanoma metastático, sarcoma de Kaposi, mieloma múltiplo, condições associadas a citocinas e outras doenças autoimunes, incluindo glomerulonefrite, esclerodermia, tireoidite crônica, doença de Graves, gastrite autoimune, anemia hemolítica autoimune, neutropenia autoimune, trombocitopenia, atopia (por exemplo, asma alérgica, dermatite atópica ou rinite alérgica), hepatite crônica ativa, miastenia grave, esclerose múltipla, doença inflamatória intestinal, doença do enxerto vs hospedeiro, doenças neurodegenerativas, incluindo doença do neurônio motor, mal de Alzheimer, doença de Parkinson, esclerose lateral amiotrófica, doença de Huntington, isquemia cerebral ou doença neurodegenerativa causada por lesão traumática, ataque, neurotoxicidade de glutamato ou hipóxia; lesão isquêmica/reperfusão em acidente vascular cerebral, isquemia miocárdica, isquemia renal, ataques cardíacos, hipertrofia cardíaca, aterosclerose e arteriosclerose, hipóxia de órgãos e agregação plaquetária.

[00120] Exemplos de algumas doenças e distúrbios adicionais que podem ser tratados também incluem hipersensibilidade mediada por células (dermatite de contato alérgica, pneumonite de hipersensibilidade), doenças reumáticas (por exemplo, lúpus eritematoso sistêmico (LES), artrite juvenil, síndrome de Sjogren, esclerodermia, polimiosite, espondilite anquilosante, artrite psoriática), doenças virais (vírus de Epstein Barr, hepatite B, hepatite C, HIV, HTLVI, vírus Vaicella-Zoster, papilomavírus humano), alergia alimentar, inflamação cutânea e imunossupressão induzida por tumores sólidos.

[00121] Em algumas modalidades, o Composto 1 (por exemplo, uma forma anidra cristalina, uma forma de hidrato cristalina, uma forma de solvato cristalina ou uma forma de heterossolvato cristalina) é útil no tratamento de um distúrbio mieloproliferativo. Em algumas modalidades, o distúrbio mieloproliferativo é selecionado dentre mielofibrose primária, policitemia vera e trombocitemia essencial. Em algumas modalidades, o distúrbio mieloproliferativo é selecionado dentre mielofibrose primária e mielofibrose secundária. Em algumas modalidades, o distúrbio mieloproliferativo é mielofibrose secundária. Em algumas dessas modalidades, a mielofibrose secundária é selecionada dentre mielofibrose pós-policitemia vera e mielofibrose de trombocitemia pós- essencial.

[00122] Em algumas modalidades, um método fornecido compreende a administração do Composto 1 (por exemplo, uma forma anidra cristalina, uma forma de hidrato cristalina, uma forma de solvato cristalina ou uma forma de heterossolvato cristalina) a um paciente anteriormente tratado com um inibidor de JAK2. Em algumas dessas modalidades, um método fornecido compreende a administração do Composto 1 (por exemplo, uma forma anidra cristalina, uma forma de hidrato cristalina, uma forma de solvato cristalina ou uma forma de heterossolvato cristalina) a um paciente anteriormente tratado com ruxolitinibe (JAKAFI®).

[00123] Em algumas modalidades, um método fornecido compreende a administração do Composto 1 (por exemplo, uma forma anidra cristalina, uma forma de hidrato cristalina, uma forma de solvato cristalina ou uma forma de heterossolvato cristalina) a um paciente que sofre ou é diagnosticado com um distúrbio mieloproliferativo que não responde a ruxolitinibe. Em algumas modalidades, o paciente sofre ou foi diagnosticado com um distúrbio mieloproliferativo que é refratário ou resistente a ruxolitinibe.

[00124] Em algumas modalidades, o paciente teve uma recaída durante ou após a terapia com ruxolitinibe.

[00125] Em algumas modalidades, o paciente é intolerante a ruxolitinibe. Em algumas modalidades, a intolerância do paciente a ruxolitinibe é evidenciada por uma toxicidade hematológica (por exemplo, anemia, trombocitopenia, etc.) ou uma toxicidade não hematológica.

[00126] Em algumas modalidades, o paciente teve uma resposta inadequada ou é intolerante a hidroxiureia.

[00127] Em algumas modalidades, o paciente está exibindo ou experimentando, ou exibiu ou experimentou, um ou mais dos seguintes durante o tratamento com ruxolitinibe: falta de resposta, progressão da doença ou perda de resposta a qualquer momento durante o tratamento com ruxolitinibe. Em algumas modalidades, a progressão da doença é evidenciada por um aumento no tamanho do baço durante o tratamento com ruxolitinibe.

[00128] Em algumas modalidades, um paciente tratado anteriormente com ruxolitinib tem uma mutação somática ou marcador clonal associado ou indicativo de um distúrbio mieloproliferativo. Em algumas modalidades, a mutação somática é selecionada dentre uma mutação JAK2, uma mutação CALR ou uma mutação MPL. Em algumas modalidades, a mutação JAK2 é V617F. Em algumas modalidades, a mutação CALR é uma mutação no éxon 9. Em algumas modalidades, a mutação MPL é selecionada dentre W515K e W515L.

[00129] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece um método de tratamento de um distúrbio mieloproliferativo recidivante ou refratário, em que o distúrbio mieloproliferativo é recorrente ou refratário a ruxolitinibe.

[00130] Em algumas modalidades, um distúrbio mieloproliferativo é selecionado dentre mielofibrose de risco intermediário e mielofibrose de alto risco.

[00131] Em algumas modalidades, a mielofibrose de risco intermediário é selecionada dentre mielofibrose primária, mielofibrose pós-policitemia vera (pós-PV) e mielofibrose pós-trombocitemia essencial (pós-ET). Em algumas modalidades, a mielofibrose é de risco intermediário 1 (também referido como risco intermediário 1). Em algumas modalidades, a mielofibrose é de risco intermediário 2 (também referido como risco intermediário 2).

[00132] Em algumas modalidades, a mielofibrose de alto risco é selecionada dentre mielofibrose primária, mielofibrose pós-policitemia vera (pós-PV) e mielofibrose pós-trombocitemia essencial (pós-ET).

[00133] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece um artigo de fabricação que compreende um material de embalagem e uma composição farmacêutica contida no material de embalagem. Em algumas modalidades, o material de embalagem compreende um rótulo que indica que a composição farmacêutica pode ser usada para o tratamento de um ou mais distúrbios identificados acima. Exemplo 1. Avaliação de Solubilidade

[00134] A solubilidade foi avaliada em uma variedade de solventes diversos, a fim de facilitar a seleção de sistemas de solventes e estratégias de dosagem correspondentes para os experimentos de triagem em forma de cristal subsequentes. A solubilidade da Forma A foi estimada visualmente em 12 solventes em RT e, se aplicável, a 40°C por dosagem de pequenas alíquotas do solvente em uma quantidade fixa de API (10,0 mg) até o ponto de dissolução ou um volume máximo de 1,8 mL foi atingido. Conforme mostrado na Tabela 1, a Forma A exibe alta solubilidade (>100 mg/mL) em DMSO, MeOH e água, mas baixa solubilidade (≤5 mg/mL) em todos os outros solventes avaliados. Tabela 1 - Solubilidade Estimada da Forma A em 12 Solventes em RT e 40°C Solubilidade em RT Solubilidade a 40°C # Solvente (v/v) [mg/mL] [mg/mL] 1 DMSO >400 N/A 2 MeOH >400 N/A 3 Água 100-400 N/A 4 IPA:água (9:1) <5 >5 5 IPA <5 <5 6 EtOAc <5 <5 7 IPE <5 <5 8 Tolueno <5 <5 9 THF <5 <5 10 MeCN <5 <5 11 MTBE <5 <5 12 DCM <5 <5 N/A – Não aplicável

Exemplo 2. Triagem de Forma Cristalina

[00135] Espectroscopia FT-Raman. Os espectros Raman foram coletados com um espectrômetro Nicolet NXR9650 ou NXR 960 (Thermo Electron) equipado com laser de excitação Nd: YVO 4 de 1064 nm, InGaAs e detectores de Ge resfriado por N2 líquido e um MicroStage. Todos os espectros foram adquiridos com resolução de 4 cm-1, 64 varreduras, usando a função de apodização Happ-Genzel e preenchimento zero de 2 níveis através de uma tampa de vidro.

[00136] Difração de raios X Pelo Método do Pó (PXRD). Os difratogramas PXRD foram adquiridos no difratômetro PANalytical X'Pert Pro usando radiação de Cu Ka filtrada por Ni (45 kV/40 mA) e um tamanho de etapa de 0,02° 2 e detector X'celeratorTM RTMS (Real Time Multi-Strip). Configuração no lado do feixe incidental: fenda de divergência fixa (0,25°), fendas Soller de 0,04 rad, fenda antidispersão (0,25°) e máscara de feixe de 10 mm. Configuração do lado do feixe difratado: fenda de divergência fixa (0,25°) e fenda Soller de 0,04 rad.

[00137] Calorimetria de varredura diferencial (DSC). O DSC foi conduzido com um calorímetro de varredura diferencial TA Instruments Q100 equipado com um amostrador automático e um sistema de arrefecimento refrigerado com purga de N2 de 40 mL/min. Os termogramas DSC foram obtidos em bandejas de Al crimpado a 15°C/min em bandejas de Al, a menos que indicado de outra forma.

[00138] Análise termogravimétrica (TGA). Os termogramas TGA foram obtidos com um analisador termogravimétrico TA Instruments Q500 sob purga de N2 de 40 mL/min a 15°C/min em recipientes de Al, a menos que indicado de outra forma.

[00139] Análise Termogravimétrica com Detecção de Gas Off-IR (TGA-IR). O TGA-IR foi conduzido com um analisador termogravimétrico TA Instruments Q5000 com interface com um espectrômetro Nicolet 6700 FT-IR (Thermo Electron) equipado com um módulo TGA-IR externo com uma célula de fluxo de gás e detector DTGS. O TGA foi conduzido com fluxo de N2 de 60 mL/min e taxa de aquecimento de 15°C/min em recipientes de Pt ou Al, a menos que indicado de outra forma. Os espectros IR foram coletados com resolução de 4 cm-1 e 32 varreduras em cada ponto de tempo.

[00140] Calorimetria de Varredura Diferencial Modulada (mDSC). O mDSC foi conduzido com um calorímetro de varredura diferencial TA Instruments Q200 equipado com um amostrador automático e um sistema de arrefecimento refrigerado sob purga de N2 de 40 mL/min. Os termogramas mDSC foram obtidos usando modulação +/- 0,32°C a cada 60 segundos e retenção isotérmica por 5,00 min, em seguida, uma rampa de 2,00°C/min a 200°C. A preparação da amostra foi feita em bandejas de Al crimpadas.

[00141] Liofilização: Liofilização foi realizada em um Virtis Lyo- Center Benchtop 3.5DBTZL (número de série: 41712). A unidade foi operada com uma pressão de <10 mtorr e temperatura do condensador de <-100°C.

[00142] Cromatografia de íons (IC). A cromatografia iônica foi realizada em um Dionex ICS-3000. Coluna: Dionex IonPac AS12A 4x200mm; Detecção: Condutividade Suprimida, ASRS 300 com corrente supressora a 22 mA; Eluente (2,7 mM de Na2CO3/0,3 mM de NaHCO3) a 1,5 mL/min.

[00143] Seleção de Solvente. A triagem de forma cristalina envolveu 48 sistemas de solventes. Os solventes foram utilizados como misturas puras e binárias para fornecer um conjunto diversificado de polaridades, constantes dielétricas, momentos de dipolo e atributos doadores/aceitadores de ligações de hidrogênio. Solventes contendo água com uma variedade de atividades aquáticas também foram incluídos.

[00144] Modos de Cristalização. O estudo de triagem de forma cristalina empregou os seguintes modos de cristalização usando material de entrada amorfo:

[00145] Agitar as suspensões durante o ciclo de temperatura entre 45-5°C por três dias (TC, n=48)

[00146] Arrefecer soluções clarificadas de 45°C a 5°C, seguido por uma espera por quatro dias (RC, n=48)

[00147] Evaporação lenta de solventes de soluções em RT ao longo de 7-10 dias (EV, n=48; entrada de Forma A).

[00148] Análise de Produtos de Triagem. A espectroscopia FT- Raman foi escolhida como o método principal para análise e agrupamento de amostras. Amostras representativas dos agrupamentos foram analisadas por PXRD para verificar sua singularidade. Sempre que possível/prático, uma amostra representativa da forma única foi adicionalmente caracterizada por microscopia de luz polarizada, DSC e/ou TGA-IR.

[00149] Resultados da Triagem. A Forma A foi observada como resultado predominante dos experimentos da triagem. A Forma B, uma forma hidratada, foi observada em 15 experimentos de suspensão e evaporativos diferentes. Conforme mostrado na Tabela 2, a triagem de forma cristalina do Composto 1 produzida nas seguintes formas: Tabela 2 - Triagem de Forma Cristalina Preliminar Atividade Solvente TC RC EV em Água Água 1,00 Metanol 2-Metoxietanol 1-Propanol Nitrometano Acetonitrila

Atividade Solvente TC RC EV em Água

Diemetilsulfóxido

Acetona

2-Butanona

Diclorometano FB

Acetato de metila

4-metil-2-pentanona

Clorofórmio

Acetato de etila

Clorobenzeno

Tetra-hidrofurano

1,4-Dioxano

Éter isopropílico

Tolueno

Ciclo-hexano

Heptano

1-butanol FB

2-Propanol sólidos baixos

Trifluoroetanol

Carbonato de dimetila éter t-butil metílico

Acetato de isopropila

Etanol

1-Metóxi-2-propanol sólidos Ciclo-hexanona baixos

N,N-Dimetilformamida

Atividade Solvente TC RC EV em Água

Éter 2-metoxietílico

Metanol:Água (95:5) 0,20

Acetonitrila:Água (95:5) 0,60

Acetona:Água (95:5) FB 0,60

Tetra-hidrofurano:Água (95:5) 0,82

2-Propanol:Água (95:5) 0,55

Metanol:Água (90:10) 0,33

Acetonitrila:Água (90:10) 0,76

Acetona:Água (90:10) 0,70

Tetra-hidrofurano:Água (90:10) 0,83

1,4-Dioxano:Água (90:10) 0,70

2-Propanol:Água (90:10) 0,65

Acetona:Água (80:20) 0,77

Etanol:Água (20:80) 0,93

2-Propanol:Dimetilsulfóxido (80:20)

Acetonitrila:Dimetilsulfóxido (80:20)

N-metil-2-pirrolidona

LEGENDA:

Forma A Forma B amorfa nenhum sólido observado

FB base livre

[00150] Caracterização da Forma A. A Forma A é um pó branco e foi determinada como cristalina por análise Raman (Figura 1) e PXRD (Figura 2). DSC mostra uma endotermia ampla e rasa de 25-150°C seguida por uma endotermia que ocorre com decomposição a 216,4°C (Figura 3B). A análise TGA-IR mostrou liberação de 2,9% de água de 25-150°C (1 eq., Monoidrato) que corresponde à endotérmica DSC ampla (Figura 3A).

[00151] Caracterização da Forma B. A Forma B é uma forma hidratada observada durante a triagem. As análises Raman (Figura 4) e PXRD (Figura 5) indicam que a Forma B é cristalina. DSC mostra uma ampla endotermia de 25-110°C (Figura 6B) que está associada a 9,4% de perda de peso de água (3,4 eq.) por TGA-IR (Figura 6A). A análise de DSC também mostra uma endotérmica pequena e de baixa energia a 147,7°C. A Forma B foi confirmada como um sal di-HCl por IC. Exemplo 3. Estudos de Estabilidade Relativa das Formas A e B

[00152] Os estudos de estabilidade relativa foram conduzidos a 25°C na Forma A monoidratada e na Forma B hidratada para determinar o hidrato estável em vários níveis de atividade em água.

[00153] As suspensões saturadas da Forma A foram preparadas por agitação da Forma A em excesso no sistema de solventes especificado. A suspensão foi agitada durante a noite a 25°C. Uma filtração de clarificação foi realizada e o filtrado foi adicionado a um frasco de 2 mL contendo ~ 10 mg da Forma A e ~ 10 mg da Forma B. As suspensões resultantes foram agitadas a 25°C durante sete dias, isoladas, secas em vácuo durante 45 minutos, e analisado por FT-Raman.

[00154] A Forma A foi obtida após o estudo de amadurecimento. Os resultados resumidos do estudo são mostrados na Tabela 3 e indicam que a Forma A é o hidrato estável a 25°C em todo o intervalo de atividade em água.

Tabela 3 - Resultados do Estudo de Amadurecimento Competitivo Atividade em Água Forma Final Solvente (v/v) Temp (°C) (aw) Observada Etanol 0 25 Forma A Metanol:Água (73:27) 0,5 25 Forma A Acetona:Água (83:17) 0,75 25 Forma A Água 1 25 Forma A Exemplo 4. Triagem de Forma Cristalina Adicional Instrumentação

[00155] Difração de raios X pelo Método do Pó de Alta Resolução (XRPD de alta resolução). Os diagramas de alta resolução são registrados em condições ambientais em um difratômetro de pó Panalytical X'Pert Pro MPD usando a geometria de parafocagem Bragg- Brentano (configuração vertical θ-2θ) acoplada a um detector X'Celerator. Um tubo de raios X de ânodo de cobre selado é usado, operando em níveis de 45 kV e 40 mA. Um monocromador de feixe incidente (tipo Johansson: um cristal de germânio curvado simetricamente cortado (111)) produz radiação Cu Κ α 1 pura (λ = 1,54060 Ǻ). Uma fina camada do produto é depositada sobre uma pastilha de silício monocristalino, recortada de acordo com a orientação cristalográfica de Si (510) que, por extinção sistemática, impede qualquer reflexão de Bragg. A fim de trazer mais cristalitos para a posição de difração e, assim, reduzir a influência das estatísticas de partículas nas medições, um girador de amostra é usado. A velocidade de rotação do spinner é definida em 1 revolução por segundo. O intervalo angular se estende de 2 a 50° em 2θ, com um tamanho de etapa de 0,017° em 2θ. Foi usado um tempo de contagem variável de 500 a 5000 segundos por etapa.

[00156] Difração de raios X pelo Método do Pó (XRPD). As análises de XRPD são realizadas em um difratômetro de pó Siemens- Bruker D5000 Matic usando a geometria de parafocagem Bragg- Brentano (configuração vertical θ-2θ). Um alimentador de amostras permite automatizar o trabalho. Se houver produto suficiente disponível, o pó é carregado no topo em um porta-amostras côncavo de aço inoxidável. Do contrário, uma fina camada do produto é depositada sobre uma pastilha de silício monocristalino, recortada de acordo com a orientação cristalográfica de Si (510) que, por extinção sistemática, impede qualquer reflexão de Bragg. É usado um tubo de raios X de ânodo de cobalto selado operando em níveis de 40 kV e 30 mA. Duas linhas são tipicamente emitidas: CoKα1 (λ = 1,7890 Å) e CoKα2 (λ = 1,7929 Å). Um filtro β de ferro, colocado entre o detector e a amostra, não elimina totalmente a radiação CoKβ (λ = 1,6208 Å), que contribui ainda com cerca de 1% do feixe difratado no detector (dados do fabricante). O feixe primário passa por um colimador de placa paralela (fendas Soller de 0,2 mm) e, em seguida, por uma fenda de divergência (0,2 mm). Um detector linear multicanal Braun de 50 M completa a configuração. Ele tem uma janela de detecção de 8° no ângulo 2θ. Os diagramas devem ser registrados nas seguintes condições: uma varredura de 2 a 50,0° no ângulo 2θ, tempo de contagem de 20 segundos por grau em 2θ e condições ambientais de pressão, temperatura e umidade relativa.

[00157] Difração de raios X pelo Método do Pó de Temperatura e Umidade Relativa. Os testes são realizados com um difratômetro Siemens-Bruker D5000 equipado com a geometria de parafocagem Bragg-Brentano (θ-θ) e uma câmara de temperatura Anton-Paar TTK450. Para certos testes, um nitrogênio seco ou fluxos de RH são usados. O pó é depositado em um porta-amostras côncavo de aço inoxidável. É usado um tubo de raios X de ânodo de cobalto selado operando em níveis de 40 kV e 30 mA. Duas linhas são tipicamente emitidas: CoKα1 (λ = 1,7890 Å) e CoKα2 (λ = 1,7929 Å). Um filtro β de ferro, colocado entre o detector e a amostra, não elimina totalmente a radiação CoKβ (λ = 1,6208 Å), que contribui ainda com cerca de 1% do feixe difratado no detector (dados do fabricante). O feixe é avistado usando fendas Soller, para aprimorar seu paralelismo. As fendas de divergência variável mantêm a área de iluminação da amostra constante. Um colimador de 1 mm limita a difusão entre o tubo e a amostra. Um detector linear multicanal Braun de 50-M completa a configuração. Ele tem uma janela de detecção de 8° no ângulo 2θ. A temperatura pode aumentar a uma taxa de 0,05°C/s. Os diagramas são geralmente registrados nas seguintes condições: uma varredura de 1,5 a 50,0 graus no ângulo 2θ, tempo de contagem de 10 a 15 segundos por grau em 2θ. Os dados são adquiridos em modo isotérmico quando a temperatura solicitada é atingida.

[00158] Espectrômetro FTIR acoplado à Análise Termogravimétrica Simultânea (TGA-FTIR). As análises são realizadas usando um instrumento TG209C Netzsch acoplado a um espectrômetro Tensor 27 Bruker FTIR. Este sistema permite a análise termogravimétrica (TGA) e a identificação química FTIR simultânea dos compostos evoluídos (água e solventes). Os gases evoluídos são carreados para o espectrômetro FTIR através de uma linha de transferência aquecida a 476 K para evitar a condensação dos produtos evoluídos. Uma massa de amostra de 5 a 10 mg é depositada em um cadinho de alumínio. A análise TGA-FTIR é conduzida sob uma corrente de nitrogênio seco a 10 mil/min. Normalmente, a amostra é aquecida de 298 a 520-570 K a uma taxa de 5 K/min. Um domínio espectral de 4000 a 700 cm-1, uma resolução de 4 cm-1 e 20 varreduras/espectro são usados para o registro do espectro FTIR. Para cada solvente a ser analisado pelo FTIR, um intervalo de número de ondas específico relacionado ao tipo de solvente deve ser escolhido.

[00159] Análise Termogravimétrica. As análises são realizadas em analisadores T.A. Instrumentas TGAQ500 ou TGAQ5000. A calibração de massa é realizada com massas certificadas de 10 e 100 mg e o instrumento é calibrado por temperatura com padrões de alúmen e níquel (pontos Curie de 154°C e 354°C, respectivamente). As amostras são expostas a um fluxo constante de nitrogênio de 60 mL/min e a temperatura varia de 20 a 250°C a uma taxa de 5°C/min. A quantidade de produto está entre 2 e 5 mg. O pó é depositado em uma bandeja de amostra de alumínio aberta, que por sua vez é colocada em uma bandeja de platina.

[00160] Calorimetria de Varredura Diferencial (DSC). As análises são realizadas sob uma corrente de nitrogênio com analisadores T.A. Instruments Q1000 (ou Q200). Os calorímetros são calibrados em temperatura com índio e chumbo (temperaturas iniciais de 156,6°C e 327,5°C, respectivamente). A calibração de energia é feita com um calibrador de índio certificado (entalpia de fusão de 28,45 J/g). Um compressor mecânico é usado para obter e equilibrar o programa de temperatura: de 0 a 270°C a uma taxa de 5°C/min sob uma corrente de nitrogênio constante de 55 mL/min (respectivamente 50 mL/min). A quantidade do produto analisado situa-se entre 1 e 5 mg, e é colocado em uma bandeja de amostra frisada ou de alumínio.

[00161] Isotermas de Sorção/dessorção de Umidade. Todos os experimentos foram realizados em um analisador gravimétrico automatizado de sorção de vapor DVS-1 (Surface Measurement Systems Ltd., Londres, Reino Unido). O DVS mede a captação e a perda de vapor gravimetricamente usando uma ultramicrobalança de gravação Cahn D200 com uma resolução de massa de ± 0,1 μg. Uma umidade relativa controlada é gerada pela mistura de diferentes proporções de fluxos de gás carreadores saturados com água e secos (monitorados por controladores de fluxo de massa). A temperatura foi mantida constante, ± 0,1°C, encerrando todo o sistema em uma incubadora com temperatura controlada. Foi usado um tamanho de amostra em torno de 10 mg. Antes de serem expostas a qualquer vapor de água, as amostras foram secas a 0% de umidade relativa (RH) para remover qualquer água superficial presente e estabelecer uma massa de base de referência seca. Em seguida, as amostras foram expostas a um aumento da umidade relativa elevada em uma etapa de 5% de RH de 0% a 95% de RH (ou 90% de RH). Em cada estágio, foi permitido que a massa da amostra atingisse o equilíbrio antes que a umidade relativa fosse aumentada ou diminuída (considerando que o equilíbrio foi estabelecido quando a razão de dm/dt (m = massa; t = tempo) não excedeu o valor de 3,3 10-4 mg/s durante 30 minutos). Se o estado de equilíbrio não foi alcançado, a mudança na umidade relativa ocorreu automaticamente após 600 minutos. Dois ciclos consecutivos foram registrados. A partir do perfil completo de sorção e dessorção de umidade, uma isoterma foi calculada usando o DVS Advanced Analysis Suite v3.6. Todos os experimentos foram realizados a 25,0°C.

[00162] A triagem polimórfica foi realizada variando solventes, supersaturação, temperatura e atividade da água. Geralmente, as condições usadas foram:

[00163] cristalização por evaporação lenta em temperatura ambiente, evaporação em alta temperatura sob pressão atmosférica ou vácuo, dissolução em temperatura de refluxo seguida por arrefecimento lento em temperatura ambiente

[00164] precipitação por adição de não-solventes, transferência de solvente por destilação azeotrópica

[00165] transformar em suspensão uma forma pura ou uma mistura de formas em temperatura ambiente em solventes anidros ou solventes aquosos

[00166] Os polimorfos identificados pelos estudos de cristalização usando resultados de XRPD são fornecidos na Tabela 4:

Tabela 4 - Resultados dos Estudos de Cristalização Solvente ou Mistura de Forma Cristalina Condições Solventes Observada metanol evaporação instantânea amorfa água evaporação lenta Forma B metanol evaporação lenta Forma A etanol evaporação lenta Forma A hexafluoroisopropanol evaporação lenta Forma H acetonitrila evaporação lenta mistura de formas lsopropanol evaporação lenta Forma E n-butanol evaporação lenta Forma A dimetilformamida evaporação lenta Forma A água/butanona destilação Forma A água/metil isobutil cetona destilação Forma A água/tetra-hidrofurano destilação Forma A água/acetonitrila 20/80 cristalização Forma A etanol cristalização Forma I água/acetona 50/50 cristalização Forma A e Forma B água/acetona 20/80 cristalização Forma A água/acetonitrila 50/50 cristalização Forma A isopropanol/água 95/5 cristalização Forma A acetonitrila cristalização por arrefecimento Forma A metanol cristalização por arrefecimento Forma A etanol cristalização por arrefecimento Forma A n-propanol cristalização por arrefecimento Forma A n-butanol cristalização por arrefecimento Forma A lsopropanol cristalização por arrefecimento Forma A heptano (solução em precipitação Forma A metanol) heptano (solução em precipitação Forma A metanol) tetra-hidrofurano (solução precipitação Forma A em água) tetra-hidrofurano (solução precipitação Forma A em água)

Exemplo 5. Análise T-XRPD de temperatura variável da Forma A e da Forma B.

[00167] As formas cristalinas identificadas no Exemplo 4 foram caracterizadas como segue.

[00168] O comportamento estrutural da Forma A sob aquecimento foi estudado in situ por T-XRPD sob uma atmosfera de nitrogênio. A temperatura foi elevada em intervalos de 10°C a partir da temperatura ambiente até 230°C. Modificações estruturais do diagrama de XRPD devido ao calor são observadas (Figura 7). De 40°C a 80°C a emergência da Forma C é registrada, correspondendo à forma de desidratação da Forma A. Em seguida, entre 80°C a 90°C, uma modificação estrutural foi observada. A 90°C, um novo padrão de XRPD aparece, que corresponde a outra fase anidra cristalina. Entre 160°C a 170°C foi observada uma modificação estrutural importante.

[00169] O comportamento estrutural da Forma B sob aquecimento foi estudado in situ por T-XRPD sob uma atmosfera de nitrogênio. A temperatura foi elevada em intervalos de 10°C a partir da temperatura ambiente até 160°C. Uma modificação do diagrama de XRPD devido à perda induzida por calor da molécula de água e dilatação da rede cristalina foi observada a partir da temperatura ambiente a 70°C, resultando na Forma D (Figura 8). Entre 90°C e 120°C nenhuma modificação estrutural foi observada. Finalmente, a 130°C, o diagrama de XRPD é plano e semelhante a um material amorfo. Exemplo 6. Caracterização de Formas Cristalinas

[00170] As formas cristalinas identificadas no Exemplo 4 foram caracterizadas como segue.

[00171] Forma F. O XRPD do solvato de tetraisopropanol é representado na Figura 10.

[00172] DVS do solvato de tetraisopropanol foi realizado a 25°C após pré-tratamento “0% P/P0” a 25°C (Figura 12). Uma vez que a amostra é exposta ao aumento da pressão parcial de isopropanol, uma adsorção muito leve e contínua de isopropanol é medida entre 0 e 45% P/P0 (IPA) (2,1% a 45% P/P0 (IPA)). Entre 50 e 55% P/P0 (IPA) uma importante captação de isopropanol é observada chegando a 25%. Entre 60% P/P0 (IPA) e 90% P/P0 (IPA) uma captação contínua de isopropanol é observada atingindo 3%. Entre 90% P/P0 (IPA) e 40% P/P0 (IPA) uma perda muito leve e contínua de isopropanol é observada atingindo 3%. Em seguida, entre 35% P/P0 (IPA) e 0% P/P0 (IPA) uma perda de isopropanol muito importante é observada chegando a 30%. XRPD da amostra de solvato de tetraisopropanol após DVS revela uma nova forma caracterizada por XRPD como uma Forma E de solvato de monoisopropanol (Figura 9).

[00173] A curva TGA-IR da Forma F é mostrada na Figura 11. Uma primeira perda de peso de 22% correspondente a 3 mols de isopropanol é registrada a partir da temperatura ambiente até cerca de 90°C. Uma segunda perda de peso de 7% correspondente a 1 mol de isopropanol é registrada de 90°C a cerca de 160°C. Após 210°C, a decomposição térmica é observada.

[00174] Forma G. O padrão de XRPD da água:heterossolvato de isopropanol é mostrado na Figura 13.

[00175] A curva TGA-IR da água:heterossolvato de isopropanol é mostrada na Figura 14. Uma primeira perda de peso de 3% correspondente à sorção de água é registrada a partir da temperatura ambiente até cerca de 100°C. Uma segunda perda de peso de 5% correspondente a 0,5 mol de isopropanol é registrada de 100°C a cerca de 160°C. Após 210°C, a decomposição térmica é observada.

[00176] DVS da água: heterossolvato de isopropanol é realizado a 25°C após o pré-tratamento de "0% de RH" a 25°C (uma desidratação parcial e é observada com um pré-tratamento a 25°C) (Figura 15). Após um dia de exposição a 25°C a 0% de RH, observa-se desidratação parcial e dessolvatação da amostra com perda de 7,7% de água e IPA.

Uma vez que a amostra é exposta ao aumento da umidade relativa, uma adsorção de água importante e contínua é medida entre 5 e 65% de RH (7,4% a 65% de RH). Entre 70 e 90% RH uma leve e contínua captação de água é observada atingindo 0,7%. Entre 90% de RH e 10% de RH uma absorção contínua de água é observada atingindo 2,5%. A 10% de RH, uma perda importante de água é medida, atingindo 7,1%. A 0% de RH, uma diferença entre o primeiro e o segundo ciclo é registrada (atingindo 0,6%) que pode corresponder a uma modificação estrutural da fase cristalina.

[00177] Forma H. O padrão de XRPD do solvato de hexafluoroisopropanol é mostrado na Figura 16.

[00178] A curva TGA do solvato de hexafluoroisopropanol é mostrada na Figura 17. Uma primeira perda de peso de 14,8% é registrada de 60°C a cerca de 100°C (provavelmente correspondendo a 0,5 mol de hexafluoroisopropanol, medições de TGA-IR ou TGA-MS não foram realizadas). Uma segunda perda de peso de 8,5% é registrada de 100°C a cerca de 160°C. Após 180°C, a decomposição térmica é observada.

[00179] As curvas DVS são realizadas a 25°C em solvato de hexafluoroisopropanol (Figura 18). Após 6 horas em nitrogênio, uma perda de peso de 5% é registrada (uma dessolvatação parcial é observada com um pré-tratamento a 25°C). Durante o primeiro ciclo de sorção, uma perda de peso importante é registrada entre 0 e 75% de RH (cerca de 30%). Esta perda de peso corresponde à modificação estrutural indicativa de dessolvatação com troca de solventes induzida por vapor de água. A Forma H é confirmada de se transformar na Forma B.

[00180] Forma I. O padrão de XRPD do solvato de etanol é mostrado na Figura 19. A Forma I é um solvato eflorescente em condições ambientais.

Claims

REIVINDICAÇÕES

1. Forma cristalina caracterizada pelo fato de que é do Composto 1: . 1

2. Forma cristalina, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a forma é um hidrato.

3. Forma cristalina, de acordo com a reivindicação 2, caracterizada pelo fato de que a forma é um monoidrato.

4. Forma cristalina, de acordo com a reivindicação 2, caracterizada pelo fato de que o monoidrato é caracterizado por um ou mais picos em seu padrão de difração de raio-X pelo método do pó selecionados dentre 4,3, 9,6, 10,0, 12,4, 12,7 e 17,0 ± 0,2 graus 2.

5. Forma cristalina, de acordo com a reivindicação 2, caracterizada pelo fato de que o monoidrato é caracterizado pelos seguintes picos em seu padrão de difração de raio-X pelo método do pó: Posição ° 2 d-espaçamento Altura Posição ° 2 d-espaçamento Altura ± 0,2 graus [Å] [cts] ± 0,2 graus [Å] [cts] 4,3 20,776 681 23,6 3,765 2011 9,6 9,220 1040 24,1 3,695 7573 10,0 8,883 692 24,9 3,579 1015 12,4 7,163 825 25,3 3,520 2108 12,7 6,944 1182 25,6 3,484 962

Posição ° 2 d-espaçamento Altura Posição ° 2 d-espaçamento Altura ± 0,2 graus [Å] [cts] ± 0,2 graus [Å] [cts] 13,5 6,567 2426 26,1 3,410 612 14,2 6,226 1568 26,9 3,317 1246 15,0 5,910 1612 27,2 3,282 1490 16,0 5,531 2875 27,7 3,215 2008 17,0 5,227 7509 30,0 2,979 962 17,6 5,051 2863 30,5 2,934 727 18,0 4,915 5744 31,0 2,888 431 18,6 4,776 1002 31,9 2,803 508 18,9 4,684 472 34,3 2,615 915 21,0 4,229 1594 35,1 2,557 556 21,7 4,089 3006 36,3 2,475 517 22,7 3,912 398

6. Forma cristalina, de acordo com a reivindicação 2, caracterizada pelo fato de que a forma é um triidrato.

7. Forma cristalina, de acordo com a reivindicação 6, caracterizada pelo fato de que o triidrato é caracterizado por um ou mais picos em seu padrão de difração de raio-X pelo método do pó selecionados dentre 5,4, 6,2, 11,6, 13,9, 16,4 e 16,7 ± 0,2 graus 2.

8. Forma cristalina, de acordo com a reivindicação 6, caracterizada pelo fato de que o triidrato é caracterizado pelos seguintes picos em seu padrão de difração de raio-X pelo método do pó:

Posição ° 2 d-espaçamento Altura Posição ° 2 d-espaçamento Altura ± 0,2 graus [Å] [cts] ± 0,2 graus [Å] [cts] 5,4 16,435 988 20,6 4,311 586 6,2 14,334 494 21,0 4,237 325 6,9 12,755 169 21,5 4,131 119 10,4 8,487 191 22,9 3,890 373 11,6 7,640 607 23,2 3,829 387 13,4 6,631 845 24,0 3,704 394 13,9 6,373 1572 24,9 3,583 568 14,5 6,097 635 25,6 3,483 485 14,8 5,997 518 26,2 3,403 533 15,3 5,792 149 26,7 3,338 652 15,8 5,609 484 27,5 3,249 240 16,4 5,391 1340 28,9 3,091 213 16,7 5,299 1418 30,2 2,959 232 18,0 4,940 115 31,5 2,843 250 18,4 4,810 591 33,2 2,702 69 19,8 4,482 944 34,3 2,618 71 20,2 4,406 852 35,5 2,527 90

9. Forma cristalina, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a forma é anidra.

10. Forma cristalina, de acordo com a reivindicação 9, caracterizada pelo fato de que a forma anidra é caracterizada por um ou mais picos em seu padrão de difração raio-X pelo método do pó selecionados dentre 4,3, 6,2, 8,6, 9,7, 13,6 e 17,3 ± 0,2 graus 2.

11. Forma cristalina, de acordo com a reivindicação 9, caracterizada pelo fato de que a forma anidra é caracterizada pelos seguintes picos em seu padrão de difração de raio-X pelo método do pó:

Posição ° 2 ± 0,2 graus Posição ° 2 ± 0,2 graus 4,3 21,8 6,2 22,0 8,6 22,2 9,7 23,7 10,0 24,3 12,3 24,8 13,1 25,4 13,6 25,7 14,0 25,9 15,2 26,1 15,8 26,9 16,4 27,4 17,3 27,7 17,7 28,3 18,0 29,2 18,6 29,5 19,8 35,1 20,7

12. Forma cristalina, de acordo com a reivindicação 9, caracterizada pelo fato de que a forma anidra é caracterizada por um ou mais picos em seu padrão de difração raio-X pelo método do pó selecionados dentre 12,8, 13,6, 14,9, 16,1 e 17,2 ± 0,2 graus 2.

13. Forma cristalina, de acordo com a reivindicação 9, caracterizada pelo fato de que a forma anidra é caracterizada pelos seguintes picos em seu padrão de difração de raio-X pelo método do pó: Posição ° 2 ± 0,2 graus Posição ° 2 ± 0,2 graus 4,3 16,1 6,1 17,2 8,5 17,7 9,8 19,6 12,3 21,8 12,8 21,9 13,6 24,2 13,9 25,3 14,1 25,9 14,9

14. Forma cristalina, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a forma é um solvato.

15. Forma cristalina, de acordo com a reivindicação 14, caracterizada pelo fato de que a forma é um solvato de monoisopropanol.

16. Forma cristalina, de acordo com a reivindicação 15, caracterizada pelo fato de que o solvato de monoisopropanol é caracterizado por um ou mais picos em seu padrão de difração raio-X pelo método do pó selecionados dentre 7,2, 10,4, 10,8, 13,2 e 17,5 ± 0,2 graus 2.

17. Forma cristalina, de acordo com a reivindicação 15, caracterizada pelo fato de que o solvato de monoisopropanol é caracterizado pelos seguintes picos em seu padrão de difração de raio- X pelo método do pó:

Posição ° 2 ± 0,2 graus Posição ° 2 ± 0,2 graus 7,2 20,1 10,4 24,7 10,8 26,6 13,2 27,4 17,5

18. Forma cristalina, de acordo com a reivindicação 14, caracterizada pelo fato de que a forma é um solvato de tetraisopropanol.

19. Forma cristalina, de acordo com a reivindicação 18, caracterizada pelo fato de que o solvato de tetraisopropanol é caracterizado por um ou mais picos em seu padrão de difração raio-X pelo método do pó selecionados dentre 5,3, 6,4, 8,2, 10,5, 15,3 e 15,7 ± 0,2 graus 2.

20. Forma cristalina, de acordo com a reivindicação 18, caracterizada pelo fato de que o solvato de tetraisopropanol é caracterizado pelos seguintes picos em seu padrão de difração de raio- X pelo método do pó: Posição ° 2 ± 0,2 graus Posição ° 2 ± 0,2 graus 5,3 20,4 6,4 21,0 8,2 22,8 10,5 25,6 15,3 25,9 15,7 26,4 17,7 31,0

21. Forma cristalina, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a forma é um heterossolvato.

22. Forma cristalina, de acordo com a reivindicação 21, caracterizada pelo fato de que a forma é um heterossolvato de água- isopropanol.

23. Forma cristalina, de acordo com a reivindicação 22, caracterizada pelo fato de que o heterossolvato de água-isopropanol é caracterizado por um ou mais picos em seu padrão de difração raio-X pelo método do pó selecionados dentre 7,3, 7,6, 10,4, 10,8 e 17,5 ± 0,2 graus 2.

24. Forma cristalina, de acordo com a reivindicação 22, caracterizada pelo fato de que o heterossolvato de água-isopropanol é caracterizado pelos seguintes picos em seu padrão de difração de raio- X pelo método do pó: Posição ° 2 ± 0,2 graus Posição ° 2 ± 0,2 graus 7,3 20,2 7,6 21,3 10,4 24,8 10,8 24,9 13,2 26,6 14,9 27,4 17,5 30,1 18,3

25. Forma cristalina, de acordo com a reivindicação 14, caracterizada pelo fato de que a forma é um solvato de hexaisopropanol.

26. Forma cristalina, de acordo com a reivindicação 25, caracterizada pelo fato de que o solvato de hexafluoroisopropanol é caracterizado por um ou mais picos em seu padrão de difração de raio- X pelo método do pó selecionados dentre 4,3, 6,0, 6,9, 10,9, 11,5, 14,7 e 17,1 ± 0,2 graus 2.

27. Forma cristalina, de acordo com a reivindicação 25, caracterizada pelo fato de que o solvato de hexafluoroisopropanol é caracterizado pelos seguintes picos em seu padrão de difração de raio- X pelo método do pó: Posição ° 2 ± 0,2 graus Posição ° 2 ± 0,2 graus 4,3 17,1 6,0 14,6 6,9 20,6 8,6 21,0 10,9 22,5 11,5 24,2 12,0 26,7 14,2 31,7 14,7

28. Forma cristalina, de acordo com a reivindicação 14, caracterizada pelo fato de que a forma é um solvato de etanol.

29. Forma cristalina, de acordo com a reivindicação 28, caracterizada pelo fato de que o solvato de etanol é caracterizado por um ou mais picos em seu padrão de difração de raio-X pelo método do pó selecionados dentre 5,3, 10,6 e 15,9 ± 0,2 graus 2.

30. Forma cristalina, de acordo com a reivindicação 28, caracterizada pelo fato de que o solvato de etanol é caracterizado pelos seguintes picos em seu padrão de difração de raio-X pelo método do pó:

Posição ° 2 ± 0,2 graus 5,3 10,6 15,9 21,2 26,6

31. Amostra caracterizada pelo fato de que compreende a forma cristalina conforme qualquer uma das reivindicações 1 a 30, em que a amostra está substancialmente livre de impurezas.

32. Amostra, de acordo com a reivindicação 31, caracterizada pelo fato de que a amostra compreende pelo menos cerca de 90% em peso do Composto 1.

33. Amostra, de acordo com a reivindicação 31, caracterizada pelo fato de que a amostra compreende pelo menos cerca de 95% em peso do Composto 1.

34. Amostra, de acordo com a reivindicação 31, caracterizada pelo fato de que a amostra compreende pelo menos cerca de 99% em peso do Composto 1.

35. Amostra, de acordo com a reivindicação 31, caracterizada pelo fato de que a amostra compreende não mais do que cerca de 5,0 por cento do total de impurezas orgânicas.

36. Amostra, de acordo com a reivindicação 31, caracterizada pelo fato de que a amostra compreende não mais do que cerca de 3,0 por cento do total de impurezas orgânicas.

37. Amostra, de acordo com a reivindicação 31, caracterizada pelo fato de que a amostra compreende não mais do que cerca de 1,5 por cento do total de impurezas orgânicas.

38. Amostra, de acordo com a reivindicação 31, caracterizada pelo fato de que a amostra compreende não mais do que cerca de 1,0 por cento do total de impurezas orgânicas.

39. Amostra, de acordo com a reivindicação 31, caracterizada pelo fato de que a amostra compreende não mais do que cerca de 0,5 por cento do total de impurezas orgânicas.

40. Método de inibição da atividade de uma JAK2 quinase, ou de um mutante desta, em uma amostra biológica caracterizado pelo fato de que compreende a etapa de contato da referida amostra biológica com uma forma cristalina conforme qualquer uma das reivindicações 1-30, ou uma composição desta.

41. Método de inibição da atividade de uma JAK2 quinase, ou um mutante desta, em um paciente caracterizado pelo fato de que compreende a etapa de administração ao referido paciente de uma forma cristalina conforme com qualquer uma das reivindicações 1-30, ou uma composição desta.

42. Método para tratar uma doença ou distúrbio mediado por JAK2, em um paciente em necessidade deste, caracterizado pelo fato de que compreende a etapa de administração ao paciente de uma forma cristalina conforme qualquer uma das reivindicações 1-30, ou uma composição farmaceuticamente aceitável desta.