BR112021013099A2

BR112021013099A2 - Composto de benzotiofeno substituído contendo flúor, e composição farmacêutica e aplicação dos mesmos

Info

Publication number: BR112021013099A2
Application number: BR112021013099-3A
Authority: BR
Inventors: Ao Zhang; Meiyu Geng; Chunyong Ding; Zuoquan Xie; Jian Ding; Yan Zhang; Ancheng Shen; Xiyuan Wang
Original assignee: Shanghai Institute Of Materia Medica,Chinese Academy Of Sciences
Priority date: 2019-01-02
Filing date: 2019-12-31
Publication date: 2021-09-21
Also published as: JP2022516922A; US20220089561A1; AU2019419663A1; CN111393405B; CN111393405A; JP7329052B2; TWI794576B; WO2020140894A1; EP3907221A4; KR20210123314A; TW202039457A; CA3125505C; AU2019419663B2; KR102606167B1; CA3125505A1; EP3907221A1

Abstract

composto de benzotiofeno substituído contendo flúor, e composição farmacêutica e aplicação dos mesmos. a presente invenção se refere a composto de benzotiofeno substituído contendo flúor, e a uma composição farmacêutica e a uma aplicação dos mesmos. especificamente, o composto da presente invenção tem a estrutura conforme mostrada na fórmula i, em que as definições de cada grupo e substituinte são conforme descritas no relatório descritivo. a presente invenção revela adicionalmente um método de preparação do composto e uma aplicação antitumoral do mesmo.

Description

“COMPOSTO DE BENZOTIOFENO SUBSTITUÍDO CONTENDO FLÚOR, E COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA E APLICAÇÃO DOS MESMOS” CAMPO TÉCNICO

[0001] A presente invenção se refere ao campo da medicina e, mais particularmente, a um tipo de composto de benzotiofeno substituído contendo flúor e a uma composição farmacêutica e aplicação dos mesmos.

FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO

[0002] Como um regulador das vias de sinalização das citocinas, a proteína estimulante de gene de interferon está intimamente relacionada à patologia e aos sintomas clínicos de uma série de doenças, incluindo doenças infecciosas, câncer e doenças autoimunes. A proteína é uma proteína transmembranar, que geralmente se conecta para formar um dímero no domínio de dimerização 152-173 e está em um estado de autoinibição. Quando estimulada por ligantes parciais, como dinucleotídeos cíclicos, a configuração molecular muda e é ativada, recrutando a quinase de ligação a TANK 1 (TBK1) no citoplasma e mediando o fosfato da TBK1 para IRF3, o que leva à formação de interferon (IFN)-β e muitas outras citocinas e, por meio de uma série de reações em cascata, o sistema imunológico adaptativo foi ativado para ativar as células T. Em circunstâncias normais, a atividade normal de gene de interferon que estimula a proteína mantém a função normal do sistema imunológico, a falta de sua atividade leva à deficiência imunológica e a superativação pode levar à hiperatividade imunológica.

[0003] A sinalização imunológica inata do microambiente tumoral (TME) é uma etapa fundamental na ativação de células T específicas do tumor e na infiltração de linfócitos infiltrados no tumor (TIL). Entre eles, o IFN tipo I desempenha um papel fundamental na ativação de células T ativadas por tumores. O agonista STING não apenas induz a expressão de genes interferon tipo I, mas também desempenha um papel importante nas vias naturais de sinalização imunológica. Ele também pode ativar as células de estimulação imunológica, incluindo as células dendríticas, alterar o microambiente do tumor e induzir a produção de células T específicas do tumor, assim matando as células tumorais.

[0004] A ativação normal da via de sinalização da guanilato-

adenilato-sintase cíclica (CGAs)/STING pode não apenas induzir a produção de citocinas e ativar as células T de direcionamento tumoral, mas também desencadear a resposta imunológica do corpo às células tumorais, assim aumentando o efeito curativo da radioterapia tumoral. Por exemplo, a cGAs pode detectar o DNA liberado por células tumorais mortas para ativar o STING na indução das células dendríticas para produzir o interferon tipo I, o que, por sua vez, ativa a potencial resposta imunológica antitumoral e aumenta a eficácia da radioterapia.

[0005] Os agonistas da proteína estimulante de gene de interferon mostram certo potencial em combinação com outros inibidores do checkpoint imunológico. Embora dois fármacos de anticorpo monoclonal tenham sido comercializados com sucesso para PD-1/PD-L1 do checkpoint imunológico, a eficiência geral desses fármacos é relativamente baixa, apenas cerca de 20 a 30%. Os inibidores da PD-1/L1 podem aliviar a inibição da ativação das células T, mas se não houver células T dentro/perto do tumor, é difícil para esses fármacos exercer eficácia, o que faz parte do motivo para a baixa eficiência geral desses fármacos. Assim, os pacientes precisam ter uma resposta imunológica antes de usar esse tipo de fármaco, para que a supressão do checkpoint possa funcionar. O sistema imunológico inerente é capaz de concluir essa tarefa. Assim, as proteínas estimulantes de gene de interferon ativado podem fornecer uma base para a ativação e a proliferação de células T, e, então, um inibidor de checkpoint pode ser usado para fazer com que as células T tenham capacidade suficiente para remover as células tumorais in vivo.

[0006] Em resumo, a proteína estimulante de gene de interferon ativado que induz a produção de interferon tipo I tornou-se uma direção de pesquisa promissora no campo da imunidade antitumoral. Os agonistas da proteína estimulante de gene de interferon que foram reportados como sendo eficazes contra fontes humanas e murinas são principalmente compostos dinucleotídeos cíclicos (CDN), como ADU-S100, MK-1454, etc., que entraram em estudos clínicos da fase I, mas estes compostos são de estrutura complexa e difíceis de sintetizar. Mais importante ainda, eles têm desvantagens, como metabolismo instável e alta taxa de reação adversa. Como resultado, o método atual de administração de fármacos é principalmente a injeção intratumoral, o que limita muito a sua aplicação clínica.

[0007] Portanto, adicionalmente é necessário desenvolver novas moléculas pequenas com estrutura simples, síntese conveniente, metabolismo estável e alta segurança para ativar a proteína estimulante de gene de interferon e induzir a produção do interferon tipo I IFN-β.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

[0008] O objetivo da presente invenção é fornecer um composto representado pela Fórmula I, um método de preparação do mesmo e seu uso em antitumoral.

[0009] No primeiro aspecto da invenção, é fornecido um composto de fórmula I, ou seu isômero, pró-fármaco, solvato, hidrato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo,

O X1 Y R1 S n X3 R2 F X2 Fórmula I em que, R1 e R2 são independentemente selecionados a partir do grupo substituído ou não substituído que consiste em H, halogênio, amino, hidroxila, carboxila, C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C3-C8 cicloalquila, C1-C6 alcóxi, C3-C8 cicloalcóxi, heterocicloalquila de 3-8 membros contendo 1 a 3 heteroátomos selecionados a partir de N, O ou S, heterocicloalcóxi de 3-8 membros contendo 1 a 3 heteroátomos selecionados a partir de N, O ou S, C6-C10 arila e heteroarila de 3-10 membros contendo 1 a 3 heteroátomos selecionados a partir de N, O ou S; ou R1 e R2, juntamente com os átomos de carbono aos quais estão ligados, formam um grupo heterocíclico de 5-14 membros; o substituído em R1 e R2 se refere a ser independentemente substituído por um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio, amino, hidróxi, carbóxi, C1-C6 alquila, C3-C8 cicloalquila, C1-C6 alcóxi, C3-C8 cicloalcóxi, grupo heterocíclico de 3-8 membros contendo 1 a 3 heteroátomos selecionados a partir de N, O ou S, C6-C10 arila e heteroarila de 3-10 membros contendo 1 a 3 heteroátomos selecionados a partir de N, O ou S; X1 e X2 são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em H, D, halogênio, C1-C6 alquila não substituída ou substituída por halogênio, C1-C6 alcóxi não substituído ou substituído por halogênio, e ciano; X3 é selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, hidróxi, C1-C3 alquila, C1-C3 alcóxi; n é um número inteiro selecionado a partir de 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8; Y é selecionado a partir do grupo que consiste em -OR3 e - N(X4R4)R5 , em que, X4 é selecionado a partir do grupo que consiste em O, S e NH; R3 é selecionado a partir do grupo substituído ou não substituído que consiste em H, carbóxi, grupo de ácido sulfônico, grupo fosforila, C1-C6 alquila, C3-C8 cicloalquila, C6-C10 arila, heteroarila de 3-10 membros contendo 1 a 3 heteroátomos selecionados a partir de N, O ou S, e heterocicloalquila de 3-8 membros contendo 1 a 3 heteroátomos selecionados a partir de N, O ou S; R4 e R5 são independentemente selecionados a partir do grupo substituído ou não substituído que consiste em H, carbóxi, grupo de ácido sulfônico, grupo fosforila, C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C3-C8 cicloalquila, C1-C6 alcóxi, C3-C8 cicloalcóxi, C6-C10 arilóxi, C6-C10 arila, heterocicloalquila de 3-8 membros contendo 1 a 3 heteroátomos selecionados a partir de N, O ou S, e heteroarila de 3-10 membros contendo 1 a 3 heteroátomos selecionados a partir de N, O ou S; o substituído em R3, R4 e R5 se refere a ser independentemente substituído por um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio, hidroxila, amino, carboxila, C1-C6 alquila, C3-C8 cicloalquila, C1-C6 alcóxi, C3-C8 cicloalcóxi, grupo heterocíclico de 3-8 membros contendo 1 a 3 heteroátomos selecionados a partir de N, O ou S,

C6-C10 arila e heteroarila de 3-10 membros contendo 1 a 3 heteroátomos selecionados a partir de N, O ou S.

[0010] Em outra forma de realização preferida, quando R1 e R2, juntamente com os átomos de carbono aos quais estão ligados, formam um grupo heterocíclico de 5-14 membros, o grupo heterocíclico de 5-14 membros é um grupo heterocíclico contendo 1-4 O, preferencialmente um grupo heterocíclico contendo 2 O.

[0011] Em outra forma de realização preferida, o grupo heterocíclico de 5-14 membros é um cicloalcóxi contendo 2 O.

[0012] Em outra forma de realização preferida, X3 é halogênio.

[0013] Em outra forma de realização preferida, X3 é flúor.

[0014] Em outra forma de realização preferida, X2 é hidrogênio ou flúor.

[0015] Em outra forma de realização preferida, n é um número inteiro selecionado a partir de 0, 1 ou 2.

[0016] Em outra forma de realização preferida, Y é selecionado a partir do grupo que consiste em -OR3 e -N (X4R4) R5, em que, X4 é selecionado a partir do grupo que consiste em: O e NH; R3 é selecionado a partir do grupo substituído ou não substituído que consiste em H, carbóxi, grupo de ácido sulfônico, grupo fosforila, C1-C6 alquila, C3-C8 cicloalquila, C6-C10 arila, heteroarila de 3-10 membros contendo 1 a 3 heteroátomos selecionados a partir de N, O ou S, e heterocicloalquila de 3-8 membros contendo 1 a 3 heteroátomos selecionados a partir de N, O ou S; R4 e R5 são independentemente selecionados a partir do grupo substituído ou não substituído que consiste em H, carbóxi, grupo de ácido sulfônico, grupo fosforila, C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C3-C8 cicloalquila, C1-C6 alcóxi, C3-C8 cicloalcóxi, C6-C10 arilóxi, C6-C10 arila, heterocicloalquila de 3-8 membros contendo 1 a 3 heteroátomos selecionados a partir de N, O ou S, e heteroarila de 3-10 membros contendo 1 a 3 heteroátomos selecionados a partir de N, O ou S; o substituído em R3, R4 e R5 se refere a ser independentemente substituído por um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio, hidroxila, amino, carboxila, C1-C6 alquila, C3-C8 cicloalquila, C1-C6 alcóxi, C3-C8 cicloalcóxi, grupo heterocíclico de 3-8 membros contendo 1 a 3 heteroátomos selecionados a partir de N, O ou S, C6-C10 arila e heteroarila de 3-10 membros contendo 1 a 3 heteroátomos selecionados a partir de N, O ou S.

[0017] Em outra forma de realização preferida, o composto é selecionado a partir dos compostos listados na Tabela 1.

[0018] No segundo aspecto da invenção, é fornecido um método para preparar o composto, ou seu isômero, pró-fármaco, solvato, hidrato, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com o primeiro aspecto da presente invenção, o referido método é selecionado a partir do grupo que consiste em: Método 1: O X1 O X1

Y Y R1 S R1 S n DAST n X3

O F R2 R2 X2 X2

A B um composto de fórmula A é reagido com DAST para obter B; em que R1, R2, X1, X2, n, Y e X3 são conforme definidos no primeiro aspecto da invenção; Método 2: X4 R4 X1 O X1 O OR3 N R1 S X4R4 R1 S n n R5 + HN X3 X3 R2 F R5 R2 F X2 X2

C D E um composto de fórmula C é reagido com um composto de fórmula D ou um cloridrato do mesmo para obter E, em que R1, R2, X1, X2, X3, n, R3, X4, R4 e R5 são conforme definidos no primeiro aspecto da invenção.

[0019] Em outra forma de realização preferida, no Método 1, o composto da Fórmula A é submetido ao tratamento de redução antes da reação com DAST.

[0020] Em outra forma de realização preferida, o tratamento de redução se refere ao grupo carbonila que está ligado à estrutura do benzotiofeno e é reduzido em hidroxila no composto da Fórmula A.

[0021] No terceiro aspecto da invenção, é fornecida uma composição farmacêutica compreendendo: (i) uma ou mais quantidades terapeuticamente eficazes do composto, ou isômero, pró-fármaco, solvato, hidrato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com o primeiro aspecto da invenção; e (ii) um carreador farmaceuticamente aceitável.

[0022] Em outra forma de realização preferida, a composição farmacêutica é uma injeção, cápsula, comprimido, pílula, pó ou grânulo.

[0023] Em outra forma de realização preferida, a composição farmacêutica compreende adicionalmente um ou mais segundos agentes terapêuticos, o segundo agente terapêutico é um fármaco para prevenir e/ou tratar o câncer.

[0024] Em outra forma de realização preferida, o segundo agente terapêutico é um fármaco convencional de quimioterapia citotóxica ou outro fármaco imunológico antitumoral.

[0025] No quarto aspecto da invenção, é fornecido um uso do composto, ou isômero, pró-fármaco, solvato, hidrato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com o primeiro aspecto da invenção ou a composição farmacêutica de acordo com o terceiro aspecto da invenção, para preparar preparações para prevenir e/ou tratar doenças relacionadas a interferon tipo I.

[0026] Em outra forma de realização preferida, o interferon tipo I é o IFN- β.

[0027] Em outra forma de realização preferida, a doença relacionada ao interferon tipo I é selecionada a partir do grupo que consiste em doença infecciosa, câncer e doença autoimune.

[0028] Em outra forma de realização preferida, o câncer é selecionado a partir do grupo que consiste em câncer de mama, câncer de ovário, câncer de fígado, melanoma, câncer de próstata, câncer de cólon,

câncer gástrico.

[0029] No quinto aspecto da invenção, é fornecido um agonista de proteína estimulante de gene de interferon que compreende um ou mais dentre o composto, ou isômero, pró-fármaco, solvato, hidrato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com o primeiro aspecto da presente invenção.

[0030] No sexto aspecto da invenção, é fornecido um método para prevenir e/ou tratar uma doença relacionada ao interferon tipo I, e o método compreende a etapa de: administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um ou mais dentre o composto, ou isômero, pró- fármaco, solvato, hidrato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com o primeiro aspecto da invenção ou a composição farmacêutica de acordo com o terceiro aspecto da invenção a um indivíduo em necessidade do mesmo.

[0031] Deve ser entendido que, na presente invenção, qualquer um dos recursos técnicos especificamente descritos acima e abaixo (como nos Exemplos) pode ser combinado entre si, o que não será descrito de forma redundante um por um neste documento.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

[0032] Por meio de pesquisas longas e intensivas, os inventores prepararam inesperadamente um composto mostrado na Fórmula I com estrutura simples, síntese conveniente, metabolismo estável e alta segurança. O composto tem um excelente desempenho de ativação sobre a proteína estimulante de gene de interferon, assim ativando as células T e promovendo significativamente a expressão do fator interferon IFN-β, assim alcançando um tratamento eficaz dos tumores e suas complicações. Dessa forma, os inventores concluíram a presente invenção. Termos

[0033] Na presente invenção, a menos que especificamente indicado, os termos usados têm o significado geral bem conhecido para aqueles com qualificação na arte.

[0034] Na presente invenção, o termo “halogênio” se refere a F, Cl, Br ou I.

[0035] Na presente invenção, “C1-C6 alquila” se refere a um alquila reto ou ramificado, incluindo de 1 a 6 átomos de carbono, como grupos metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, sec-butila, terc- butila, pentila, neopentila, terc-pentila, hexila ou semelhantes.

[0036] Na presente invenção, o termo “C3-C8 cicloalquila” se refere a um alquila cíclico tendo de 3 a 8 átomos de carbono no anel, e inclui, mas não se limita a, ciclopilopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila, cicloeptila, ciclo-octila, etc.

[0037] Na presente invenção, o termo “anel aromático” ou “arila” tem o mesmo significado, de preferência, “C6-C10 arila”. O termo “C6-C10 arila” se refere a um grupo de anéis aromáticos tendo de 6 a 10 átomos de carbono no anel que não contém heteroátomos, como fenila, naftila, etc.

[0038] Na presente invenção, o termo “arila heterocíclico” ou “heteroarila” tem o mesmo significado, se refere a um heteroarila contendo um ou mais heteroátomos. Por exemplo, “C3-C10 heteroarila” significa um heterociclo aromático contendo 1 a 4 heteroátomos selecionados a partir do grupo que consiste em oxigênio, enxofre e nitrogênio e 3 a 10 átomos de carbono. Exemplos não limitantes incluem: furila, tienila, piridila, pirazolila, pirrolila, N-alquilpirrolila, pirimidinila, pirazinila, imidazolila, tetrazolila, etc. O anel heteroarila pode ser fundido a um anel arila, heterocíclico ou cicloalquila, em que o anel conectado à estrutura original é um anel heteroarila. Grupos heteroarila podem ser opcionalmente substituídos ou não substituídos.

[0039] Na presente invenção, o termo “halogenado” significa substituído por halogênio.

[0040] Na presente invenção, o termo “C2-C6 alquenila” se refere a um grupo alquenila de cadeia reta ou ramificada tendo de 2 a 6 átomos de carbono contendo uma ligação dupla, incluindo, mas não se limitando a, vinila, propenila, butenila, isobutenila, pentenila e hexenila, etc.

[0041] Na presente invenção, o termo “C2-C6 alquinila” se refere a um alquinil de cadeia reta ou ramificada com 2 a 6 átomos de carbono contendo uma ligação tripla, incluindo, mas não se limitando a, etinila, propinila, butinila, isobutinila, pentinila e hexinila, etc.

[0042] Na presente invenção, o termo “C1-C6 alcóxi” se refere a um alcóxi linear ou ramificado tendo de 1 a 6 átomos de carbono, incluindo,

mas não se limitando a, metóxi, etóxi, propóxi, isopropóxi, butóxi, etc. Preferencialmente, é um C1-C4 alcóxi.

[0043] Na presente invenção, o termo “substituído” significa que um ou mais átomos de hidrogênio em um grupo específico são substituídos por um substituinte específico. Os substituintes específicos são os substituintes descritos de forma correspondente no conteúdo acima, ou os substituintes que aparecem nos respectivos exemplos. Salvo especificação em contrário, um grupo substituído pode ter um substituinte selecionado a partir de um grupo específico em qualquer posição substituível do grupo, e o substituinte pode ser o mesmo ou diferente em cada posição. Aqueles com qualificação na arte compreenderão que as combinações de substituintes contempladas pela presente invenção são aquelas que são estáveis ou quimicamente alcançáveis. Os substituintes são, por exemplo (mas não se limitam a): halogênio, hidroxila, carboxila (-COOH), C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C3-C8 cicloalquila, grupo heterocíclico de 3-12 membros, arila, heteroarila, grupo C1-C8 aldeído, C2-C10 acila, grupo C2- C10 éster, amino, C1-C6 alcóxi, grupo C1-C10 sulfonila, etc.

[0044] Na presente invenção, o termo “grupo de ácido sulfônico”

O

HO S tem a seguinte estrutura: O .

[0045] Na presente invenção, o termo “grupo fosforila” tem a

O

HO P seguinte estrutura: OH .

[0046] Composto

[0047] A presente invenção fornece um composto de Fórmula I, ou o seu isômero, pró-fármaco, solvato, hidrato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo,

O X1 Y R1 S n X3 R2 F X2 Fórmula I em que R1, R2, X1, X2, X3, n e Y são conforme definidos acima.

[0048] Em outra forma de realização preferida, no composto, qualquer um dentre R1, R2, X1, X2, X3, n e Y é o grupo correspondente no composto específico descrito na Tabela 1.

[0049] Em outra forma de realização preferida, o composto é preferencialmente um composto preparado nos Exemplos.

[0050] Em outra forma de realização preferida, o composto é selecionado a partir dos compostos listados na Tabela 1. Tabela 1 Número Estrutura Número Estrutura de de composto composto

O O O OH

O S1 S S2 O S

F F O F O F O O O NH

O S3 O S S4 S NH2

F F O F O F O O NH N

O O S5 S OH S6 S OH

F F O F O F F O F O

N N S7 O S OH S8 O S OH

F F O F O F OH O OH O N

N OH S9 O S OH S10 O S

F F O F O F O OH O OH

N N S11 O S S12 O S

F F F F O F O F O OH O OH

N N S13 O S

N S14 O S

F F O F O F O OH O

N O O S O S15 S16

O NH OH S O S F F

O F O F O O O O Ph

NH NH

NH S17 O S S18 O S

F F O F F O F O O OH NH

O S O S OH S19 F S20 F

O F O F F F O OH O OH N N

O S O S21 S22

S F F O F O F F F O O OH

OH N S23 O S S24 O S

O F O F O OH OH O N

N OH S25 O S Ph S26 O S

F O F O F O O

OH OH S27 O S S28 O S

F F O F Br F

O O

OH O S29 O S S30 O S

F F F O F O O OH

O N S31 O S

O OH S32 O S

O F F O F O F OH OH O O

NH S33 O S

F

O F Tipo de Sal

[0051] Conforme aqui utilizado, o termo “sal farmaceuticamente aceitável” se refere a um sal formado por um composto da presente invenção e um ácido ou base adequada para uso como medicamento. Os sais farmaceuticamente aceitáveis incluem sais inorgânicos e sais orgânicos.

Uma classe preferida de sais são os sais dos compostos da invenção formada com ácidos. Os ácidos adequados para a formação de sais incluem, mas não se limitam a, ácidos inorgânicos, como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido fluorídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico e ácido fosfórico, etc.; ácidos orgânicos, como ácido fórmico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido propiônico, ácido oxálico, ácido malônico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido láctico, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido pícrico, ácido benzoico, ácido metilsulfônico, ácido etanossulfônico, ácido p-toluenossulfônico, ácido benzenossulfônico e ácido naftalenossulfônico, etc.; e aminoácidos como prolina, fenilalanina, ácido aspártico e ácido glutâmico, etc.

[0052] Outra classe preferida de sais são os sais dos compostos da invenção formados com bases, como o sal de metal alcalino (por exemplo, sal de sódio ou de potássio), sal de metal alcalino-terroso (por exemplo, sal de magnésio ou de cálcio), e sal de amônio (como o sal de alcanol amônio inferior e outro sal de amina farmaceuticamente aceitável), como sal de metilamina, sal de etilamina, sal de propilamina, sal de dimetilamina, sal de trimetilamina, sal de dietilamina, sal de trietilamina, sal de terc-butilamina, sal de etilenodiamina, sal de hidroxietilamina, sal de di- hidroxietilamina, sal de tris-hidroxietilamina e um sal de amina formado a partir de morfolina, piperazina e lisina, respectivamente.

[0053] O termo “solvato” se refere a um complexo no qual o composto da presente invenção se coordena com moléculas de solvente em uma razão específica. “Hidrato” se refere a um complexo formado pela coordenação do composto da invenção com água.

[0054] O termo “pró-fármaco” inclui compostos que são eles próprios biologicamente ativos ou inativos, quando administrados de forma adequada, que são metabolizados ou reagidos quimicamente no corpo humano para formar um composto da Fórmula I, ou sal ou solução constituída pelo composto da Fórmula I. O pró-fármaco inclui, mas não se limita a, um éster carboxílico, um carbonato, um fosfato, um nitrato, um sulfato, um éster sulfona, um éster sulfóxido, um composto amino, um carbamato, um composto azo, fosforamida, glucosídeo, éter, acetal, etc. do composto.

Método de Preparação

[0055] O método de preparação do composto da Fórmula I de acordo com a presente invenção é descrito mais especificamente a seguir, mas estes métodos específicos não constituem qualquer limitação. O composto da presente invenção também pode ser convenientemente preparado pela combinação opcional de vários métodos sintéticos descritos no relatório descritivo ou conhecidos na arte, e essas combinações são facilmente produzidas por aqueles com qualidade na arte a que pertence a presente invenção.

[0056] Normalmente, o processo de preparação do composto da presente invenção é o seguinte, em que os materiais de partida e os reagentes usados estão disponíveis comercialmente, a menos que especificado de outra forma.

[0057] De forma ilustrativa, o método de preparação do composto é selecionado a partir do grupo que consiste em: Método 1:

[0058] O benzotiofeno é reagido com anidrido cíclico para obter o ácido A, depois submetido à esterificação com metila para obter B, então a carbonila é vulcanizada para obter C, reagida adicionalmente sob a condição do reagente de difluoretação para obter D, éster metílico é hidrolisado para obter E, e finalmente condensado com HY para obter F; em que R1, R2, X1, X2, n e Y são conforme definidos acima.

Método 2:

[0059] B é reagido com Selectfluor, um reagente de flúor seletivo, para obter G, depois reagido com o reagente de Lawson para obter H, depois reagido adicionalmente com DAST para obter I, hidrolisado para obter J, e finalmente condensado com HY para obter K; em que X2 = H, R1, R2, X1 , n, Y são conforme definidos acima. Método 3:

O O O X1 X1 OMe X1 OMe OMe R1 R1 S R1 S Pd/C S n DAST n n OH R2 F R2 O R2 X2 X2 X2 (B) (L) (M)

O O X1 OH X1 Y LiOH R1 S R1 S n n R2 F R2 F X2 (N) X2 (O)

[0060] B é hidrogenado sob condições de Pd/C para obter L, então reagido com DAST para obter M, hidrolisado adicionalmente para obter N, e finalmente condensado com HY para obter O; em que R1, R2, X1, X2, n e Y são conforme definidos acima.

[0061] Composição Farmacêutica e Método para Administração

[0062] A presente invenção também fornece uma composição farmacêutica compreendendo: (i) uma ou mais quantidades terapeuticamente eficazes do composto, ou de seu isômero, pró-fármaco, solvato, hidrato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; e

(ii) um carreador farmaceuticamente aceitável.

[0063] Uma vez que o composto da presente invenção tem uma excelente atividade antitumoral, o composto da presente invenção e as suas várias formas de cristal, sais farmaceuticamente aceitáveis inorgânicos ou orgânicos, hidratos ou solvatos, e composições farmaceuticamente aceitáveis contendo o composto da presente invenção como o principal ingrediente ativo podem ser usados para tratar, prevenir e aliviar doenças relacionadas a tumores.

[0064] A composição farmacêutica da presente invenção compreende uma quantidade segura e eficaz de um composto da presente invenção ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo, e um excipiente ou carreador farmacologicamente aceitável. Na qual, “quantidade segura e eficaz” significa que a quantidade do composto é suficiente para melhorar significativamente a condição sem causar sérios efeitos colaterais. A quantidade terapeuticamente eficaz é determinada de acordo com a idade, a condição e o curso de tratamento do indivíduo. Geralmente, a composição farmacêutica contém de 1 a 2000 mg do composto da presente invenção/dose, mais preferencialmente, de 10 a 1000 mg do composto da presente invenção/dose. De preferência, a “uma dose” é uma cápsula ou comprimido.

[0065] O “carreador farmaceuticamente aceitável” se refere a: um ou mais sólidos compatíveis ou enchimentos líquidos ou materiais em gel, que são adequados para uso humano, e devem ter pureza suficiente e baixa toxicidade. “Compatibilidade” significa que cada componente na composição pode ser misturado com os compostos da presente invenção e entre si sem reduzir significativamente a eficácia dos compostos. Alguns exemplos de carreadores farmaceuticamente aceitáveis incluem açúcar (como glicose, sacarose, lactose, etc.), amido (como amido de milho, amido de batata, etc.), celulose e derivados (como carboximetilcelulose de sódio, etilcelulose de sódio, acetato de celulose, etc.), gelatina, talco, lubrificantes sólidos (como ácido esteárico, estearato de magnésio), sulfato de cálcio, óleos vegetais (como óleo de soja, óleo de gergelim, óleo de amendoim, óleo de oliva, etc.), polióis (como propileno glicol, glicerol, manitol, sorbitol, etc.), emulsificantes (como Tween), agente umectante (como dodecil sulfato de sódio), agentes corantes, agentes aromatizantes, estabilizantes, antioxidantes, conservantes, água sem pirogênio, etc.

[0066] O modo de administração do composto ou composição farmacêutica da presente invenção não é particularmente limitado, e os modos de administração representativos incluem, mas não se limitam a, administração oral, intratumoral, retal, parenteral (intravenosa, intramuscular ou subcutânea) e tópica.

[0067] As formas de dosagem sólida para administração oral incluem cápsulas, comprimidos, pílulas, pós e grânulos. Nestas formas de dosagem sólida, o ingrediente ativo é misturado com pelo menos um excipiente inerte convencional (ou carreador), como citrato de sódio ou fosfato dicálcico, ou misturado com qualquer um dos componentes a seguir: (a) enchimentos ou compatibilizantes, como amido, lactose, sacarose, glicose, manitol e ácido silícico; (b) aglutinantes, como hidroximetil celulose, alginato, gelatina, polivinilpirrolidona, sacarose e goma arábica; (c) umectantes, como glicerol; (d) agentes desintegrantes, como ágar, carbonato de cálcio, amido de batata ou amido de tapioca, ácido algínico, determinados silicatos compósitos e carbonato de sódio; (e) agentes de retardo da dissolução, como parafina; (f) aceleradores de absorção, como compostos de amônio quaternário; (g) agentes umectantes, como álcool cetílico e monoestearato de glicerila; (h) adsorventes, como caulim; e (i) lubrificantes, como talco, estearato de cálcio, estearato de magnésio, polietilenoglicol sólido, lauril sulfato de sódio, ou a mistura dos mesmos. Em cápsulas, comprimidos e pílulas, as formas de dosagem também podem conter agentes de tamponamento.

[0068] Formas de dosagem sólidas, como comprimidos, drágeas, cápsulas, pílulas e grânulos, podem ser preparadas com revestimentos e invólucros, como revestimentos entéricos e outros materiais conhecidos na arte. Eles podem conter agentes opacificantes e a liberação do composto ou composto ativo nessas composições pode ser feita em uma parte do trato digestivo de forma retardada. Exemplos de componentes de incorporação que podem ser empregados são materiais poliméricos e materiais cerosos. Se necessário, o composto ativo pode também estar em uma forma microencapsulada com um ou mais excipientes acima mencionados.

[0069] As formas de dosagem líquidas para administração oral incluem emulsões, soluções, suspensões, xaropes ou tinturas farmaceuticamente aceitáveis. Além do composto ativo, a forma de dosagem líquida pode conter diluentes inertes convencionalmente usados na arte, como água ou outros solventes, solubilizantes e emulsificantes, como etanol, isopropanol, carbonato de etila, acetato de etila, propilenoglicol, 1,3- butanodiol, dimetilformamida e óleos, especialmente óleo de algodão, óleo de amendoim, óleo de gérmen de milho, óleo de oliva, óleo de rícino e óleo de gergelim ou misturas dessas substâncias.

[0070] Além desses diluentes inertes, as composições podem conter adjuvantes, como agentes umectantes, agentes emulsificantes e agentes de suspensão, agentes edulcorantes, agentes aromatizantes e especiarias.

[0071] Além do composto ativo, a suspensão pode conter agente de suspensão, como iso-octadecanol etoxilado, sorbitol polioxietileno e éster de sorbitano desidratado, celulose microcristalina, metóxido de alumínio e ágar, ou a mistura dos mesmos, etc.

[0072] As composições para a injeção parenteral podem incluir soluções estéreis aquosas ou anidras fisiologicamente aceitáveis, dispersões, suspensões ou emulsões e pós estéreis que podem ser dissolvidos novamente em soluções injetáveis estéreis ou dispersões. Carreadores aquosos e não aquosos adequados, diluentes, solventes ou excipientes incluem água, etanol, polióis e quaisquer misturas dos mesmos adequadas.

[0073] As formas de dosagem para os compostos da invenção para administração tópica incluem pomadas, pós, emplastros, sprays e inalantes. O ingrediente ativo é misturado em condições estéreis com um carreador fisiologicamente aceitável e quaisquer conservantes, tampões ou propelentes que possam ser exigidos, se necessário.

[0074] O derivado do benzotiofeno representado pela Fórmula geral I acima e seu sal farmaceuticamente aceitável na presente invenção podem ser administrados isoladamente ou em combinação com outros agentes terapêuticos farmaceuticamente aceitáveis, especialmente em combinação com os tradicionais fármacos citotóxicos quimioterápicos e os inibidores do checkpoint imunológico tumoral. O agente terapêutico farmaceuticamente aceitável inclui, mas não se limita a, outros agentes terapêuticos aceitáveis que são utilizados em combinação com o derivado do benzotiofeno representado pela Fórmula geral I, como os fármacos de anticorpos monoclonais de inibidores do checkpoint imunológico Opdivo e Keytruda, que atuam diretamente sobre a proteína PD-1 na superfície das células T, interrompendo a interação de PD-1/PD-L1; e fármacos tradicionais de pequenas moléculas de quimioterapia citotóxica, como os fármacos antitumorais que afetam o metotrexato (MTX) da síntese de ácido nucleico, 5-fluorouracila (5FU), etc., fármacos antitumorais que afetam a transcrição de ácidos nucleicos, como adriamicina, epirubicina, aclaritromicina e mitramicina, e fármacos antitumorais que atuam sobre a síntese da tubulina, como paclitaxel e vinorelbina, etc. inibidores da aromatase, como aminoglutetimida, inibidores da via de sinalização celular, como inibidores do receptor do fator de crescimento epidérmico imatinibe, gefitinibe, erlotinibe, lapatinibe, etc. Os componentes da combinação podem ser administrados simultaneamente ou sequencialmente, na forma de uma única formulação ou na forma de diferentes formulações. A combinação inclui não apenas a combinação do composto da presente invenção e outro agente ativo, mas também a combinação do composto da presente invenção e dois ou mais outros agentes ativos.

[0075] O método de tratamento da presente invenção pode ser administrado isoladamente ou em combinação com outros meios de tratamento ou fármacos terapêuticos.

[0076] Quando se usa a composição farmacêutica, aplica-se uma quantidade segura e eficaz do composto da presente invenção a um mamífero em necessidade de tratamento (como um ser humano), em que a dosagem no momento da administração é a dosagem farmaceuticamente eficaz, para pessoas com um peso corporal de 60 kg, a dose diária é geralmente de 1 ~ 2.000 mg, preferencialmente 50 ~ 1.000 mg. É claro que doses específicas também devem considerar fatores como a via de administração, a saúde do paciente, etc., que estão dentro da habilidade do médico qualificado.

[0077] Em comparação com a técnica anterior, a presente invenção tem as seguintes vantagens principais: (1) o composto tem as características de estrutura simples, síntese fácil, metabolismo estável, alta segurança e vários modos de administração; (2) o composto tem excelente desempenho de ativação para a proteína estimulante de gene de interferon, assim ativando as células T e promovendo de forma significativa a expressão do fator de interferon IFN-β, assim realizando um tratamento eficaz dos tumores e das suas complicações; (3) em comparação com o Composto 1a revelado no Documento TW201817723A (US20180093964), o composto tem atividade agonística significativamente melhorada sobre as proteínas estimulantes de gene de interferon, com aumento de cerca de 2 a 2,5 vezes. Além disso, o composto S2 da presente patente também é significativamente superior ao composto 1a revelado no Documento TW201817723A (US20180093964) em termos de propriedades farmacocinéticas, especialmente a exposição plasmática durante a injeção intravenosa, que é cerca de 4,4 vezes a de 1a.

[0078] A presente invenção será adicionalmente descrita mais adiante em conjunto com exemplos específicos, mas esses exemplos não limitam o escopo da presente invenção.

[0079] Para os exemplos a seguir, podem ser usadas operações e métodos de purificação convencionais conhecidos por aqueles com qualificação na arte. A menos que especificado de outra forma, as matérias- primas geralmente estão disponíveis a partir de fontes comercialmente disponíveis, como a Aldrich Chemicals Co. e a Acros Organics. Os solventes e os reagentes comercialmente disponíveis são geralmente usados sem purificação adicional, os solventes anidros são todos processados por métodos convencionais e outros reagentes com pureza analítica estão comercialmente disponíveis. Salvo especificação em contrário, todas as temperaturas são expressas em ºC (graus Celsius) e a temperatura ambiente ou temperatura do ambiente se refere a 20-25 ºC A estrutura do composto é determinada pelo espectro de ressonância magnética nuclear (RMN). O deslocamento do espectro de ressonância magnética nuclear (δ) é dado em unidades de um milhão (ppm). O espectro da ressonância magnética nuclear é medido com um instrumento de ressonância magnética nuclear de mercúrio-300MHz, com clorofórmio deuterado (CDCl3) e metanol deuterado (CD3OD) como solventes e tetrametilsilano (TMS) como padrão interno.

[0080] A coluna de cromatografia utiliza, em geral, sílica gel de malha 200-300 como o carreador.

[0081] Na discussão acima e nos exemplos a seguir, as abreviações que seguem têm os seguintes significados. Se uma abreviação não for definida, ela terá o significado geralmente aceito.

[0082] RT é a temperatura ambiente; DIPEA é N,N-di-isopropiletilamina; THF é tetraidrofurano; TBTU é ácido tetrafluorobórico de O-benzotriazol-N,N,N’,N’- tetrametilurea; Selectfluor é o sal de 1-clorometil-4-fluoro-1,4-diazobiciclo 2.2.2 octano bis(tetrafluoroborato); DAST é o trifluoreto de dietilaminoenxofre.

[0083] I. Exemplos de Preparação de Compostos

[0084] Os exemplos de preparação a seguir preparam de modo exemplificativo parte dos compostos da Fórmula I da presente invenção, e cada composto é representado por S1 a S33.

[0085] 1. Síntese do Composto S1 CO2H

O O O O S AlCl3 S + O O CH2Cl2 O 1a O MeOH SOCl2 CO2Me CO2Me

O S DAST O S F DCM , 45 oC O

O F O S1 1b

[0086] Etapa 1: anidrido succínico (1,55 g; 15,44 mmol) e tricloreto de alumínio (2,75 g; 20,6 mmol) foram pesados e dissolvidos em 10 mL de 1,2-dicloroetano e agitados a -10 ºC; 5,6-dimetoxibenzo[b]tiofeno

(2,0 g; 10,30 mmol) foi dissolvido em 40 mL de 1,2-dicloretano e, em seguida, gotejados na solução reacional acima por 30 minutos; após o gotejamento foi continuada a agitação por 10 minutos e, em seguida, transferiu-se para um banho de óleo a 45 ºC para reação de um dia para o outro. A TLC foi usada para monitorar a conclusão da reação, então a solução reacional foi vertida em água gelada, 60 mL de solução de ácido clorídrico a 15% foram adicionados, agitados para precipitar o produto e filtrados com sucção para obter o produto bruto. O produto puro 1a (2,35 g; rendimento de 77,6%) foi obtido após a recristalização do diclorometano. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12,18 (s, 1H); 8,19 (s, 1H); 7,58 (s, 1H); 7,46 (s, 1H); 3,85 (s, 3H); 3,82 (s, 3H); 3,25 (t; t, J = 6,4 Hz; 2H); 2,58 (t; J = 6,4 Hz; 2H).

[0087] Etapa 2: O composto 1a (1 eq) foi dissolvido em metanol, e sulfóxido clorado (5 eq) foi adicionado gota a gota a 0 ºC e, em seguida, levado à temperatura ambiente para reagir por 4 horas. Após a conclusão da reação, o solvente foi seco por centrifugação, e uma pequena quantidade de água foi adicionada e o pH foi ajustado para cerca de 8 com solução saturada de bicarbonato de sódio, extraída com acetato de etila, e a fase orgânica foi coletada e purificada por coluna para obter o composto 1b.

[0088] Etapa 3: o composto 1b (1 eq) foi dissolvido em diclorometano, e o DAST (5 eq) foi adicionado em banho de gelo, após cerca de 10 minutos, a temperatura foi aquecida a 45 ºC, reagiu por duas horas, depois, a solução reacional foi resfriada à temperatura ambiente, arrefecida com solução saturada de bicarbonato de sódio em banho de gelo, extraída com acetato de etila, separada e purificada por coluna para obtenção do composto S1. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7,34 (s, 1H); 7,25 (s, 1H); 7,20 (s, 1H); 3,95 (s, 3H); 3,94 (s, 3H); 3,67 (s, 3H); 2,72 – 2,61 (m, 2H); 2,61 – 2,55 (m, 2H); MS (EI):330,0.

[0089] 2. Síntese do Composto S2 CO2Me CO2H

O S O S LiOH H2O F THF/H2O (1:1) F

O F O F S1 S2

[0090] O composto S1 (1 eq) foi dissolvido em um solvente misto de tetraidrofurano: água (1: 1) e, então, hidróxido de lítio monoidratado (3 eq) foi adicionado, reagiu por meia hora à temperatura ambiente, e o pH foi ajustado para 5 - 6 com ácido clorídrico a 1N, extraído com clorofórmio, e coletada a fase orgânica, purificada por coluna para obtenção do composto S2. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,35 (s, 1H); 7,25 (s, 1H); 7,20 (s, 1H); 3,96 (s, 3H); 3,94 (s, 3H); 2,70 – 2,58 (m, 4H); MS (EI):316.

[0091] 3. Síntese do Composto S3

[0092] O composto S2 (1 eq) foi dissolvido em isopropanol e, em seguida, sulfóxido clorado (5 eq) foi adicionado em gotas a 0 ºC e, em seguida, levado à temperatura ambiente para reagir por 4 horas. Após a conclusão da reação, o solvente foi seco por centrifugação, e uma pequena quantidade de água foi adicionada e o pH foi ajustado por cerca de 8 com solução saturada de bicarbonato de sódio, extraída com acetato de etila, e a fase orgânica foi coletada e purificada por coluna para obtenção do composto S3. 1H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7,85 (s, 1H); 7,22 (s, 1H); 7,19 (s, 1H); 3,97 (s, 3H); 3,94 (s, 3H); 3,68 (m, 1H); 3,31 (t; 2H; J = 6,8 Hz); 2,78 (t; 2H; J = 6,8 Hz); 1,13 (d; 6H; J = 4,0 Hz); MS (EI):358.

[0093] 4. Síntese do Composto S4 HCl NH2 CO2H NH2 O H 2N , TBTU , DIPEA NH

O S O S F DMF , RT

O F F S2 O F S4

[0094] O composto S2 (1 eq) foi dissolvido em N,N- dimetilformamida e, em seguida, cloridrato de hidrazina (1,0 eq), TBTU (3 eq) e N,N-di-isopropilamina (5 eq) foram adicionados sequencialmente e reagiram durante a noite em temperatura ambiente. Após a conclusão da reação, a solução reacional foi vertida em água gelada, extraída com acetato de etila, e a fase orgânica foi coletada e purificada por coluna para obtenção do composto S4. H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ9,82 (s, 1H); 8,10 (s, 1H); 7,53 (s, 1H); 7,44 (s, 1H); 3,89 (s, 3H); 3,86 (s, 3H); 2,62 – 2,53 (m, 4H); MS

(EI):330.

[0095] 5. Síntese do Composto S5 HCl O OH CO2H OH NH H 2N , TBTU , DIPEA

O S O S F DMF , RT F

O F O F S2 S5

[0096] O composto S2 (1 eq) foi dissolvido em N,N- dimetilformamida e, em seguida, cloridrato de hidroxilamina (1,0 eq), agente de condensação TBTU (3 eq) e N,N-di-isopropilamina (5 eq) foram adicionados sequencialmente e reagiram de um dia para o outro à temperatura ambiente. Após a conclusão da reação, a solução reacional foi vertida em água gelada, extraída com acetato de etila, e a fase orgânica foi coletada e purificada por coluna para obtenção do composto S5. 1H NMR (400 MHz, CDCl3+CD3OD) δ 7,39 (s, 1H); 7,26 (s, 1H); 7,21 (s, 1H); 3,95 (s, 3H); 3,93 (s, 3H); 2,59 – 2,50 (m, 4H); MS (EI):331.

[0097] 6. Síntese do Composto S6 HCl O OH CO2H OH N HN , TBTU , DIPEA

O S O S F DMF , RT F

O F O F S2 S6

[0098] O composto S2 (1 eq) foi dissolvido em N,N- dimetilformamida e, em seguida, cloridrato de N-metil-hidroxilamina (1,5 eq), TBTU (3 eq) e N,N-di-isopropilamina (5 eq) foram adicionados sequencialmente e reagiram de um dia para o outro à temperatura ambiente. Após a conclusão da reação, a solução reacional foi vertida em água gelada, extraída com acetato de etila, e a fase orgânica foi coletada e purificada por coluna para obtenção do composto S6. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7,79 (s, 1H); 7,26 (s, 1H); 7,24 (s, 1H); 3,97 (s, 3H); 3,95 (s, 3H); 3,28 (s, 3H); 2,67 – 2,53 (m, 4H); MS (EI):345.

[0099] 7. Síntese do Composto S7

OH

HN O OH CO2H O , TBTU , DIPEA N

S F F O F S F F O F DMF , RT F

O F S2 S7

[0100] O composto S2 (1 eq) foi dissolvido em N,N-

dimetilformamida e, em seguida, N-difluorometil hidroxilamina (1,0 eq), agente de condensação TBTU (3 eq) e N,N-di-isopropil etilamina (5 eq) foram adicionados sequencialmente e reagiram de um dia para o outro à temperatura ambiente. Após a conclusão da reação, a solução reacional foi vertida em água gelada, extraída com acetato de etila, e a fase orgânica foi coletada e purificada por coluna para obtenção do composto S7. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,94 (s, 1H); 7,25 (s, 1H); 7,24 (s, 1H); 7,20 (m, 1H); 3,95 (s, 3H); 3,93 (s, 3H); 3,38 (t; 2H; J = 8,0 Hz); 2,97 (t; 2H; J = 8,0 Hz); MS (EI):381.

[0101] 8. Síntese do Composto S8 HCl

OH HN

O OH CO2H , TBTU , DIPEA N

O S O S F DMF , RT F

O F O F S2 S8

[0102] O composto S2 (1 eq) foi dissolvido em N,N- dimetilformamida e cloridrato de N-alil-hidroxilamina (1,5 eq), TBTU (3 eq) e N,N-di-isopropiletil amina (5 eq) foram adicionados sequencialmente e reagiram de um dia para o outro à temperatura ambiente. Após a conclusão da reação, a solução reacional foi vertida em água gelada, extraída com acetato de etila, e a fase orgânica foi coletada e purificada por coluna para obtenção do composto S8. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ8,10 (brs, 1H); 7,72 (s, 1H); 7,35 (s, 1H); 7,13 (s, 1H); 5,61 (m, 1H); 5,33 (m, 2H); 3,96 (s, 3H); 3,92 (s, 3H); 3,70 (d, 2H, J = 6,2 Hz); 2,65 – 2,54 (m, 4H); MS (EI): 371.

[0103] 9. Síntese do Composto S9

[0104] O composto S8 (1 eq) foi dissolvido em 1,4-dioxano, seguido pela adição do reagente de mistura di-hidróxi AD-Mix-β (1,5 eq) para reagir de um dia para o outro à temperatura ambiente. Após a conclusão da reação, a solução reacional foi vertida em água gelada, extraída com diclorometano, e a fase orgânica foi coletada e purificada por coluna para obtenção do composto S9. 1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ8,30 (brs, 1H); 7,99 (s, 1H); 7,37 (s, 1H); 7,22 (s, 1H); 4,01 (m, 1H); 3,96 (s, 3H); 3,94 (s, 3H); 3,84 (m, 2H); 3,65 (m, 2H); 2,62 – 2,55 (m, 4H); MS (EI): 405.

[0105] 10. Síntese do Composto S10 HCl

OH

HN O OH CO2H , TBTU , DIPEA N

O S O S F DMF , RT F

O F O F S2 S10

[0106] O composto S2 (1 eq) foi dissolvido em N,N- dimetilformamida e, em seguida, cloridrato de N-isopropil-hidroxilamina (1,5 eq), TBTU (3 eq) e N,N-di-isopropiletil amina (5 eq) foram adicionados sequencialmente e reagiram de um dia para o outro à temperatura ambiente. Após a conclusão da reação, a solução reacional foi vertida em água gelada, extraída com acetato de etila, e a fase orgânica foi coletada e purificada por coluna para obtenção do composto S10. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7,85 (s, 1H); 7,8 (brs, 1H); 7,23 (s, 1H); 7,20 (s, 1H); 3,99 (s, 3H); 3,97 (s, 3H); 3,23 (m, 1H); 2,65 – 2,60 (m, 4H); 1,10 (d, 6H, J = 4,0 Hz); MS (EI): 373.

[0107] 11. Síntese do Composto S11

OH

HN O OH CO2H HCl , TBTU , DIPEA

N O S Ph O S F DMF , RT F

O F O F S2 S11

[0108] O composto S2 (1 eq) foi dissolvido em N,N- dimetilformamida e, em seguida, cloridrato de N-benzil-hidroxilamina (1,5eq), TBTU (3 eq) e N,N-di-isopropietilamina (5 eq) foram adicionados sequencialmente e reagiram de um dia para o outro à temperatura ambiente. Após a conclusão da reação, a solução reacional foi vertida em água gelada, extraída com acetato de etila, e a fase orgânica foi coletada e purificada por coluna para obtenção do composto S11. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,82 (s, 1H); 7,73 (brs, 1H); 7,37-7,3 (m, 5H); 7,23 (s, 1H); 7,20 (s, 1H); 4,14 (s, 2H); 3,99 (s, 3H); 3,97 (s, 3H); 2,59 – 2,53 (m, 4H), MS (EI): 421.

[0109] 12. Síntese do Composto S12

HCl

OH

HN O OH CO2H F , TBTU , DIPEA N O S Ph F O S F F DMF , RT F F

O F O F S2 S12

[0110] O composto S2 (1 eq) foi dissolvido em N,N- dimetilformamida e, em seguida, cloridrato de N-difluorobenzil-hidroxilamina (1,5 eq), TBTU (3 eq) e N,N-di-isopropil etilamina (5 eq) foram adicionados sequencialmente e reagiram de um dia para o outro à temperatura ambiente. Após a conclusão da reação, a solução reacional foi vertida em água gelada, extraída com acetato de etila, e a fase orgânica foi coletada e purificada por coluna para obtenção do composto S12. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,90 (s, 1H); 7,76 (brs, 1H); 7,59-7,52 (m, 5H); 7,38 (s, 1H); 7,29 (s, 1H); 3,95 (s, 3H); 3,93 (s, 3H); 2,68 – 2,62 (m, 4H), MS (EI): 457.

[0111] 13. Síntese do Composto S13 HCl OH

OH HN

N O OH CO2H N

N O , TBTU , DIPEA S O S

F N DMF , RT F O F O F S13 S2

[0112] O composto S2 (1 eq) foi dissolvido em N,N- dimetilformamida e, em seguida, cloridrato de N-piridinemetileno hidroxilamina (1,5 eq), TBTU (3 eq) e N,N-di-isopropil amina (5 eq) foram adicionados sequencialmente e reagiram de um dia para o outro à temperatura ambiente. Após a conclusão da reação, a solução reacional foi vertida em água gelada, extraída com acetato de etila, e a fase orgânica foi coletada e purificada por coluna para obtenção do composto S13. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,45 (s, 1H); 8,17 (d, 1H, J = 7,5 Hz); 7,82 (s, 1H); 7,79 (d, 1H, J = 7,5 Hz); 7,70 (brs, 1H); 7,28 (m, 1H); 7,25 (s, 1H); 7,20 (s, 1H); 4,21 (s, 2H); 3,97 (s, 3H); 3,95 (s, 3H); 2,66 – 2,59 (m, 4H), MS (EI): 422.

[0113] 14. Síntese do Composto S14 HCl

OH OH HN

O OH CO2H N

N O , TBTU , DIPEA S O S F DMF , RT F

O F O F S2 S14

[0114] O composto S2 (1 eq) foi dissolvido em N,N- dimetilformamida e, em seguida, cloridrato de N-benzil-hidroxilamina (1,5 eq), TBTU (3 eq) e N,N-di-isopropietilamina (5 eq) foram adicionados sequencialmente e reagiram de um dia para o outro à temperatura ambiente. Após a conclusão da reação, a solução reacional foi vertida em água gelada, extraída com acetato de etila, e a fase orgânica foi coletada e purificada por coluna para obtenção do composto S14. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,00 (s, 1H); 7,79 (brs, 1H); 7,50-7,42 (m, 5H); 7,29 (s, 1H); 7,22 (s, 1H); 3,99 (s, 3H); 3,97 (s, 3H); 2,62 – 2,54 (m, 4H); MS (EI): 407.

[0115] 15. Síntese do Composto S15 HCl

OH

HN O OH CO2H , TBTU , DIPEA N

O S O S F DMF , RT F

O F O F S2 S15

[0116] O composto S2 (1 eq) foi dissolvido em N,N- dimetilformamida e, em seguida, cloridrato de N-ciclopropil-hidroxilamina (1,0 eq), agente de condensação TBTU (3 eq) e N,N-di-isopropilamina (5 eq) foram adicionados sequencialmente e reagiram de um dia para o outro è temperatura ambiente. Após a conclusão da reação, a solução reacional foi vertida em água gelada, extraída com acetato de etila, e a fase orgânica foi coletada e purificada por coluna para obtenção do composto S15. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,94 (s, 1H); 7,28 (s, 1H); 7,24 (s, 1H); 3,96 (s, 3H); 3,95 (s, 3H); 3,28 (m, 1H); 2,61 – 2,52 (m, 4H); 0,94 (m, 4H); MS (EI): 371.

[0117] 16. Síntese do Composto S16

O

O S OH OH HCl O O S CO2H O H2N , TBTU , DIPEA NH O O

O S O S F DMF , RT F

O F O F S2 S16

[0118] O composto S2 (1 eq) foi dissolvido em N,N- dimetilformamida e, em seguida, cloridrato de sulfonato de hidroxilamina (1,0 eq), agente de condensação TBTU (3 eq) e N,N-di-isopropietilamina (5 eq) foram adicionados sequencialmente e reagiram de um dia para o outro à temperatura ambiente. Após a conclusão da reação, a solução reacional foi vertida em água gelada, extraída com acetato de etila, e a fase orgânica foi coletada e purificada por coluna para obtenção do composto S16. 1H NMR (400 MHz, CDCl3+CD3OD) δ 11,89 (brs, 1H,); 7,40 (s, 1H); 7,24 (s, 1H); 7.19 (s, 1H); 3,97 (s, 3H); 3,96 (s, 3H); 2,67 – 2,58 (m, 4H); MS (EI): 411.

[0119] 17. Síntese do Composto S17 HCl O O CO2H O H2N , TBTU , DIPEA NH

O S O S F DMF , RT F

O F O F S2 S17

[0120] O composto S2 (1 eq) foi dissolvido em N,N- dimetilformamida e, em seguida, cloridrato de metoxiamina (1,5 eq), TBTU (3 eq) e N,N-di-isopropilamina (5 eq) foram adicionados sequencialmente, e reagiram durante a noite à temperatura ambiente. Após a conclusão da reação, a solução reacional foi vertida em água gelada, extraída com acetato de etila, e a fase orgânica foi coletada e purificada por coluna para obtenção do composto S17. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,54 (brs 1H); 7,87 (s, 1H); 7,20 (s, 2H); 3,97 (s, 3H); 3,96 (s, 3H); 3,79 (s, 3H); 2,69 – 2,60 (m, 4H); MS (EI): 345.

[0121] 18. Síntese do Composto S18 HCl O O CO2H O H 2N , TBTU , DIPEA NH

NH

O S O S F DMF , RT O F O F S18 S2 F

[0122] O composto S2 (1 eq) foi dissolvido em N,N- dimetilformamida e, em seguida, cloridrato de O-fenil-hidroxilamina (1,5 eq), TBTU (3 eq) e N,N-di-isopropilamina (5 eq) foram adicionados sequencialmente, e reagiram durante a noite à temperatura ambiente. Após a conclusão da reação, a solução reacional foi vertida em água gelada, extraída com acetato de etila, e a fase orgânica foi coletada e purificada por coluna para obtenção do composto S18. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,33 (s, 1H); 7,65 (s, 1H); 7,24 – 6,95 (m, 6H); 3,96 (s, 3H); 3,95 (s, 3H); 2,67 – 2,59 (m, 4H); MS (EI): 407.

[0123] 19. Síntese do Composto S19

CO2 Me CO2 Me

O S O S Selectfluor O O rt CH3CN, rt O O 1b F 19a 19a

F

DAST o DCM/45 o C

H CO2H Me CO 2Me O S LiOH LiOH O S F O, rt MeOH/H 2O, F

O F O F F S19 F 19b 19b

[0124] Etapa 1: o composto 1b (1 eq) foi dissolvido em acetonitrila, e o reagente de fluoreto seletivo Selectfluor foi adicionado à temperatura ambiente, e reagiu durante a noite. Após a conclusão da reação, arrefecida com solução saturada de bicarbonato de sódio, extraído com acetato de etila e, então, a fase orgânica foi coletada e purificada por coluna para obtenção do composto 19a.

[0125] Etapa 2: o composto 19a (1 eq) foi dissolvido em diclorometano, e DAST (5 eq) foi adicionado em banho de gelo, após cerca de 10 minutos, a temperatura foi aquecida a 45 ºC, reagiu por duas horas, depois, a solução reacional foi resfriada à temperatura ambiente, arrefecida com solução saturada de bicarbonato de sódio em banho de gelo, extraída com acetato de etila, separada e purificada por coluna para obtenção do composto 19b.

[0126] Etapa 3: o composto 19b (1 eq) foi dissolvido em diclorometano, e o DAST (5 eq) foi adicionado em banho de gelo, após cerca de 10 minutos, a temperatura foi aquecida a 45 ºC, reagiu por duas horas, depois, a solução reacional foi resfriada à temperatura ambiente, arrefecida com solução saturada de bicarbonato de sódio em banho de gelo, extraída com acetato de etila, separada e purificada por coluna para obtenção do intermediário difluoreto. O intermediário diflúor foi dissolvido em 1,4-dioxano, seguido por uma quantidade apropriada de ácido clorídrico a 6N, refluxado durante a noite. Após a conclusão da reação, a solução reacional foi resfriada à temperatura ambiente, o solvente foi seco por centrifugação e recristalizado com etanol para obtenção do composto S19. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 12,09 (s, 1H); 8,12 (s, 1H); 7,48 (s, 1H); 3,94 (s, 3H); 3,89 (s,

3H); 2,90 – 2,58 (m, 4H); MS(EI):334.

[0127] 20. Síntese do Composto S20 HCl O OH CO2H OH NH H2N , TBTU , DIPEA

O S O S F DMF , RT F

O F O F F S19 F S20

[0128] O composto S19 (1 eq) foi dissolvido em N,N- dimetilformamida e, em seguida, cloridrato de hidroxilamina (1,0 eq), agente de condensação TBTU (3 eq) e N,N-di-isopropilamina (5 eq) foram adicionados sequencialmente e reagiram de um dia para o outro à temperatura ambiente. Após a conclusão da reação, a solução reacional foi vertida em água gelada, extraída com acetato de etila, e a fase orgânica foi coletada e purificada por coluna para obtenção do composto S20. 1H NMR (400 MHz, CDCl3+CD3OD) δ 8,19 (s, 1H); 7,58 (s, 1H); 3,98 (s, 3H); 3,93 (s, 3H); 2,88 - 2,62 (m, 4H); MS(EI):349.

[0129] 21. Síntese do Composto S20

O OH CO2H OH N

O S N O H HCl , TBTU , DIPEA S F DMF , RT F

O F O F F S19 F S21

[0130] O composto S19 (1 eq) foi dissolvido em N,N- dimetilformamida e, em seguida, cloridrato de N-isopropil-hidroxilamina (1,5 eq), TBTU (3 eq) e N,N-di-isopropietilamina (5 eq) foram adicionados sequencialmente e reagiram durante a noite à temperatura ambiente. Após a conclusão da reação, a solução reacional foi vertida em água gelada, extraída com acetato de etila, e a fase orgânica foi coletada e purificada por coluna para obtenção do composto S21. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ71H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,25 (s, 1H); 7,61 (s, 1H); 3,99 (s, 3H); 3,97 (s, 3H); 3,34 (m, 1H); 2,93 – 2,89 (m, 4H); 1,13 (d, J = 4,0 Hz, 6H); MS (EI):391.

[0131] 22. Síntese do Composto S22

O OH CO2H OH N O S Ph N O H HCl , TBTU , DIPEA S Ph F DMF , RT F

O F O F F S19 S22

F

[0132] O composto S19 (1 eq) foi dissolvido em N,N-

dimetilformamida e, em seguida, cloridrato de N-benzil-hidroxilamina (1,5eq), TBTU (3 eq) e N,N-di-isopropietilamina (5 eq) foram adicionados sequencialmente e reagiram de um dia para o outro à temperatura ambiente. Após a conclusão da reação, a solução reacional foi vertida em água gelada, extraída com acetato de etila, e a fase orgânica foi coletada e purificada por coluna para obtenção do composto S22. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,25 (s, 1H); 7,61 (s, 1H); 3,99 (s, 3H); 3,97 (s, 3H); 2,78 (m, 4H); MS (EI):439.

[0133] 23. Síntese do Composto S23

O O OMe OMe O (1.1 atm) O S S Pd(OH)2/C , H2 O O THF , RT O OH 1b 23a

DAST 1,4-dioxane 1,4-dioxano

O O OMe OH LiOH H2O O S O S THF/H2O

O F (1:1) O F 23b S23

[0134] Etapa 1: o composto 1b (1 eq) foi suspenso em metanol, seguido de hidróxido de paládio / carbono (20%), e reagiu por 6 horas em ambiente de hidrogênio a 1,1 atm à temperatura ambiente. Após a conclusão da reação, a solução reacional foi filtrada com diatomita, seca por centrifugação e purificada por coluna para obtenção do composto 23a.

[0135] Etapa 2: O composto 23a (1 eq) foi dissolvido em diclorometano, foi adicionado DAST (5 eq) em banho de gelo, após cerca de 10 minutos, aquecido à temperatura ambiente e reagiu por duas horas, após a conclusão da reação, arrefecida com solução saturada de bicarbonato de sódio em banho de gelo, extraído com acetato de etila, separado e purificado por coluna para obtenção do composto 23b. 1H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7,23 (s, 1H); 7,14 (s, 1H); 7,08 (s, 1H); 5,06 (t, J = 6,7 Hz, 1H); 3,96 (s, 3H); 3,94 (s, 3H); 3,80 (s, 3H); 2,55 (s, 2H); 2,21 (d, J = 6,5 Hz, 2H).

[0136] Etapa 3: o composto 23b (1 eq) foi dissolvido em um solvente misto de tetraidrofurano: água (1: 1) e, então, hidróxido de lítio monoidratado (3 eq) foi adicionado e reagiu por meia hora à temperatura ambiente, o pH foi ajustado para 5-6 com ácido clorídrico a 1N, extraído com clorofórmio, a fase orgânica foi coletada e purificada por coluna para obtenção do composto S23. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,75 (s, 1H); 7,31 (s, 1H); 7,16 (s, 1H); 5,16 (m, 1H); 3,99 (s, 3H); 3,96 (s, 3H); 2,55 (brs, 2H); 2,23 (d, J = 6,5 Hz, 2H); MS (EI): 298

[0137] 24. Síntese do Composto S24 O HCl O OH

OH OH OH N O N , TBTU , DIPEA O S H S RT DMF , RT

O F O F S23 S24

[0138] O composto S23 (1 eq) foi dissolvido em N,N- dimetilformamida e, em seguida, cloridrato de N-isopropil-hidroxilamina (1,5 eq), TBTU (3 eq) e N,N-di-isopropietil amina (5 eq) foram adicionados sequencialmente, reagiram durante a noite à temperatura ambiente. Após a conclusão da reação, a solução reacional foi vertida em água gelada, extraída com acetato de etila, e a fase orgânica foi coletada e purificada por coluna para obtenção do composto S24. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7,72 (s, 1H); 7,30 (brs, 1H); 7,21 (s, 1H); 7,18 (s, 1H); 5,24 (m, 1H); 3,98 (s, 3H); 3,96 (s, 3H); 3,23 (m, 1H); 2,57 (brs, 2H); 2,29 (d, J = 6,5 Hz, 2H); 1,08 (d, 6H, J = 4,0 Hz). MS (EI): 355.

[0139] 25. Síntese do Composto S25 O HCl O OH

OH OH OH N O N , TBTU , DIPEA O S H S RT DMF , RT

O F O F S23 S25

[0140] O composto S23 (1 eq) foi dissolvido em N,N- dimetilformamida e, em seguida, cloridrato de N-benzil-hidroxilamina (1,5 eq), TBTU (3 eq) e N,N-di-isopropietilamina (5 eq) foram adicionados sequencialmente e reagiram de um dia para o outro à temperatura ambiente. Após a conclusão da reação, a solução reacional foi vertida em água gelada, extraída com acetato de etila, e a fase orgânica foi coletada e purificada por coluna para obtenção do composto S25. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,23 (s, 1H); 7,62-7,53 (m, 5H); 7,35 (s, 1H); 7,31 (s, 1H); 5,31 (m, 1H); 3,98 (s, 3H); 3,97 (s, 3H); 2,49 (brs, 2H); 2,35 (d, J = 6,5 Hz, 2H); MS (EI): 389.

[0141] 26. Síntese do Composto S26

CO2H

O O O O S AlCl3 S + O O CH2Cl2 O O 26a MeOH SOCl2 CO2Me CO2Me

O S DAST O S F o DCM , 45 C O

O F O 26c 26b LiOH CO2H

O S F S26

O F

[0142] Etapa 1: anidrido succínico (1 eq) e tricloreto de alumínio (1,5 eq) foram pesados e dissolvidos em 1,2-dicloroetano, agitados a －10 ºC; metilenodioxibenzo[b]tiofeno (1,1 eq) foi dissolvido em 1,2-dicloroetano, que foi vertido na solução reacional acima gota a gota por 30 min. Após o gotejamento, a agitação continuou por 10 min e, em seguida, transferido para um banho de óleo a 45 ºC e reagiu durante a noite. A TLC foi usada para monitorar a conclusão da reação, então a solução reacional foi vertida em água gelada, solução de ácido clorídrico a 15% foi adicionada, agitada para precipitar o produto e filtrada com sucção para obter o produto bruto. Após a recristalização do diclorometano, foi obtido o produto puro 26a. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11,98 (s, 1H); 8,04 (s, 1H); 7,43 (s, 1H); 7,36 (s, 1H); 5,95 (s, 2H); 3,23 (t, t, J = 6,4 Hz, 2H); 2,51 (t, J = 6,4 Hz, 2H).

[0143] Etapa 2: o composto 26a (1 eq) foi dissolvido em metanol, e sulfóxido clorado (5 eq) foi adicionado gota a gota a 0 ºC e, em seguida, levado à temperatura ambiente para reagir por 4 horas. Após a conclusão da reação, o solvente foi seco por centrifugação, e uma pequena quantidade de água foi adicionada e o pH foi ajustado para cerca de 8 com solução saturada de bicarbonato de sódio, extraída com acetato de etila, e a fase orgânica foi coletada e purificada por coluna para obtenção do composto 26b.

[0144] Etapa 3: o composto 26b (1 eq) foi dissolvido em diclorometano, e o DAST (5 eq) foi adicionado em banho de gelo, após cerca de 10 minutos, a temperatura foi aquecida a 45 ºC, reagiu por duas horas,

depois, a solução reacional foi resfriada à temperatura ambiente, arrefecida com solução saturada de bicarbonato de sódio em banho de gelo, extraída com acetato de etila, separada e purificada por coluna para obtenção do composto 26c. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,32 (s, 1H); 7,21 (s, 1H); 7,14 (s, 1H); 5,87 (s, 2H); 3,64 (s, 3H); 2,64-2,57 (m, 4H); MS (EI):314.

[0145] Etapa 4: O composto 26c (1 eq) foi dissolvido em um solvente misto de tetraidrofurano : água (1: 1) e, então, hidróxido de lítio monoidratado (3 eq) foi adicionado e reagiu por meia hora à temperatura ambiente, e o pH foi ajustado para ser 5 - 6 com ácido clorídrico a 1N, extraído com clorofórmio, e a fase orgânica foi coletada e purificada por coluna para obtenção do composto S26. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,31 (s, 1H); 7,22 (s, 1H); 7,18 (s, 1H); 5,83 (s, 2H); 2,72 – 263 (m, 4H); MS (EI):300.

[0146] 27. Síntese do Composto S27 HO S BBr3 O S HO CH2Cl2 27a O Br Br CO2H

O O S O S O AlCl3 + O CH2Cl2 O O O 27c 27b MeOH SOCl2 CO2Me O CO2Me

S DAST O S F DCM , 45 oC

O F

O O 27e 27d LiOH CO2H

O S S27

F O F

[0147] Etapa 1: o composto 5,6-dimetoxibenzeno [b] tiofeno (1 eq) foi dissolvido em diclorometano, uma solução de tribrometo de boro a 1,0 M em diclorometano (6 eq) a -78 ºC foi adicionada lentamente e reagiu durante meia hora a -78 ºC, depois foi levada à temperatura ambiente e reagiu durante cerca de meia hora. Após a conclusão da reação, água foi lentamente adicionada gota a gota para arrefecer sob banho de gelo, depois extraída com diclorometano e purificada por coluna para obter o intermediário 27a. O 27a (1 eq) foi dissolvido em N,N-dimetilformamida, e 1,2-dibromoetano (1 eq) e carbonato de potássio (4,5 eq) foram adicionados sequencialmente e reagiram durante a noite a 90 ºC. Após o resfriamento à temperatura ambiente, vertido em água gelada, extraído com acetato de etila e purificado por coluna para obter o composto 27b.

[0148] Etapa 2: anidrido succínico (1 eq) e tricloreto de alumínio (1,5 eq) foram pesados e dissolvidos em 1,2-dicloroetano, agitados a -10 ºC; o 27b (1,1 eq) foi dissolvido em 1,2-dicloroetano, que foi adicionado à solução reacional acima gota a gota por 30 minutos. Após o gotejamento, continuou a agitação por 10 minutos e, depois, transferido para um banho de óleo a 45 ºC e reagiu durante a noite. A TLC foi usada para monitorar a conclusão da reação, então a solução reacional foi vertida em água gelada, solução de ácido clorídrico a 15% foi adicionada, agitada para precipitar o produto e filtrada com sucção para obter o produto bruto. O produto puro 27c foi obtido após a recristalização do diclorometano.

[0149] Etapa 3: o composto 27c (1 eq) foi dissolvido em metanol, e o sulfóxido clorado (5 eq) foi adicionado gota a gota a 0 ºC e, em seguida, levado à temperatura ambiente, reagiu por 4 horas. Após a conclusão da reação, o solvente foi seco por centrifugação, e uma pequena quantidade de água foi adicionada e o pH foi ajustado para cerca de 8 com solução saturada de bicarbonato de sódio, extraída com acetato de etila, e a fase orgânica foi coletada e purificada por coluna para obtenção do composto 27d.

[0150] Etapa 4: o composto 27d (1 eq) foi dissolvido em diclorometano, e o DAST (5 eq) foi adicionado em um banho de gelo, após cerca de 10 minutos, a temperatura foi aquecida a 45 ºC, e reagiu por duas horas, após a reação, a solução foi resfriada à temperatura ambiente, arrefecida com solução saturada de bicarbonato de sódio em banho de gelo, extraída com acetato de etila, separada e purificada por coluna para obtenção do composto 27e. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,35 (s, 1H), 7,23 (s, 1H); 7,17 (s, 1H); 4,32 (m, 4H); 3,64 (s, 3H); 2,63 – 2,57 (m, 4H); MS (EI):328.

[0151] Etapa 5: o composto 27e (1 eq) foi dissolvido em um solvente misto de tetraidrofurano: água (1: 1) e, então, hidróxido de lítio monoidratado (3 eq) foi adicionado, reagiu por meia hora à temperatura ambiente, e o pH foi ajustado para 5 - 6 com ácido clorídrico a 1N, extraído com clorofórmio, a fase orgânica foi coletada e purificada por coluna para obtenção do composto S27. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,38 (s, 1H); 7,28 (s, 1H); 7,20 (s, 1H); 4,36 (m, 4H); 2,61 – 2,56 (m, 4H); MS (EI):314.

[0152] 28. Síntese do Composto S28

O S

NBS CO2H

O O O O S AlCl3 S + O Br CH2Cl2 Br O 28b 28a MeOH SOCl2 CO2Me O CO2Me

S DAST O S F o DCM , 45 C Br F Br O 28d 28c LiOH CO2H

O S S28

F Br F

[0153] Etapa 1: 6-metoxibenzotiofeno (1 eq) foi dissolvido em diclorometano, e NBS (1,1 eq) foi adicionado, e a mistura reacional foi agitada por 6 horas. A TLC foi usada para monitorar a conclusão da reação, então, o solvente foi centrifugado e purificado por coluna para obter o composto 28a.

[0154] Etapa 2: anidrido succínico (1 eq) e tricloreto de alumínio (1,5 eq) foram pesados e dissolvidos em 1,2-dicloroetano, e agitados a －10 ºC. O 28a (1,1 eq) foi dissolvido em 1,2-dicloroetano, que foi vertido na solução reacional acima gota a gota por 30 min. Após o gotejamento, continuou a agitação por 10 min e, então, transferiu-se para um banho de óleo a 45 ºC, e reagiu durante a noite. A TLC foi usada para monitorar a conclusão da reação, então, a solução reacional foi vertida em água gelada, solução de ácido clorídrico a 15% foi adicionada, agitada para precipitar o produto e filtrada com sucção para obter o produto bruto. O produto puro 28b foi obtido após a recristalização do diclorometano.

[0155] Etapa 3: o composto 28b (1 eq) foi dissolvido em metanol, e o sulfóxido clorado (5 eq) foi adicionado gota a gota a 0 ºC e, em seguida, levado à temperatura ambiente, e reagiu por 4 horas. Após a conclusão da reação, o solvente foi seco por centrifugação, e uma pequena quantidade de água foi adicionada e o pH foi ajustado para cerca de 8 com solução saturada de bicarbonato de sódio, extraído com acetato de etila, e a fase orgânica foi coletada e purificada por coluna para obtenção do composto 28c.

[0156] Etapa 4: o composto 28c (1 eq) foi dissolvido em diclorometano, e o DAST (5 eq) foi adicionado em um banho de gelo, após cerca de 10 minutos, a temperatura foi aquecida a 45 ºC, e reagiu por duas horas, depois, a solução reacional foi resfriada à temperatura ambiente, arrefecida com solução saturada de bicarbonato de sódio em banho de gelo, extraída com acetato de etila, separada e purificada por coluna para obtenção do composto 28d. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,81 (s, 1H); 7,36 (s, 1H); 7,22 (s, 1H); 3,94 (s, 3H); 3,64 (s, 3H); 2,61 – 2,54 (m, 4H).

[0157] Etapa 5: o composto 28d (1 eq) foi dissolvido em um solvente misto de tetraidrofurano : água (1: 1) e, então, hidróxido de lítio monoidratado (3 eq) foi adicionado e reagiu por meia hora à temperatura ambiente, e o pH foi ajustado para ser 5 - 6 com ácido clorídrico a 1N, extraído com clorofórmio, e a fase orgânica foi coletada e purificada por coluna para obtenção do composto S28. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,83 (s, 1H); 7,38 (s, 1H); 7,22 (s, 1H); 3,99 (s, 3H); 2,62 – 2,53 (m, 4H); MS (EI):363.

[0158] 29. Síntese do Composto S29 CO2Me O CO2Me CO2H

O S O S O S O B LiOH

F F F Br F F F 28d Pd2(dba)3/X- 29a S29 Phos/Cs2CO3

[0159] Etapa 1: o 28d (1 eq), borato de alquenila (1,1 eq), catalisador Pd2(dba)3 (0,05 eq), ligante X-Phos (0,05 eq) e CS2CO3 (1 eq) foram dissolvidos em tolueno seco e reagiram por 12 horas a 110 ºC. A TLC foi usada para monitorar a conclusão da reação, depois diluída em acetato de etila, lavada com salmoura saturada, a fase orgânica foi seca sobre

Na2SO4 anidro, concentrada sob pressão reduzida e purificada por coluna para obtenção do composto 29a. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,56 (s, 1H); 7,30 (s, 1H); 7,18 (s, 1H); 6,52 (m, 1H); 5,30-5,48 (m, 2H); 3,96 (s, 3H); 3,61 (s, 3H); 2,65 – 2,58 (m, 4H).

[0160] Etapa 2: o composto 29a (1 eq) foi dissolvido em um solvente misto de tetraidrofurano : água (1: 1) e, então, hidróxido de lítio monoidratado (3 eq) foi adicionado, e reagiu por meia hora à temperatura ambiente, e o pH foi ajustado para 5 - 6 com ácido clorídrico a 1N, extraído com clorofórmio, a fase orgânica foi coletada e purificada por coluna para obtenção do composto S29. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,55 (s, 1H); 7,32 (s, 1H); 7,20 (s, 1H); 6,49 (m, 1H); 5,25-5,43 (m, 2H); 3,95 (s, 3H); 2,60 – 2,54 (m, 4H); MS (EI): 312.

[0161] 30. Síntese do Composto S30

O CO2H O

O S O S SOCl2

F F O F Phenol Fenol O F S2 S30

[0162] O composto S2 (1 eq) foi dissolvido em 1,4-dioxano e, então, sulfóxido clorado (5 eq) foi adicionado gota a gota a 0 ºC e, então, fenol (1,1 eq) foi adicionado, após a conclusão da reação, levado à temperatura ambiente para reagir por 4 horas. Após a conclusão da reação, o solvente foi seco por centrifugação, e uma pequena quantidade de água foi adicionada e o pH foi ajustado por cerca de 8 com solução saturada de bicarbonato de sódio, extraída com acetato de etila, e a fase orgânica foi coletada e purificada por coluna para obtenção do composto S30. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,82 (s, 1H); 7,19 (s, 1H); 7,430-7,39 (m, 5H); 7,19 (s, 1H); 3,97 (s, 3H); 3,94 (s, 3H); 2,79 - 2,68 (m, 4H); MS (EI):358.

[0163] 31. Síntese do Composto S31

O CO2H O

O S O Et3N S OH

F O

O F O F S2 O F S31 Cl O

[0164] O composto S2 (1 eq) foi dissolvido em 1,4-dioxano, e cloroformiato de metila (3 eq) foi adicionado gota a gota a 0 oC e, então, Et3N (1,1 eq) foi adicionado, após a conclusão da reação, levado à temperatura ambiente para reagir por 12 horas. Após a conclusão da reação, o solvente foi seco por centrifugação, e uma pequena quantidade de água foi adicionada, extraída com acetato de etila, a fase orgânica foi coletada e purificada por coluna para obtenção do composto S31. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,18 (brs, 1H); 7,39 (s, 1H); 7,28 (s, 1H); 7,22 (s, 1H); 3,96 (s, 3H); 3,94 (s, 3H); 2,70 – 2,58 (m, 4H); MS (EI):360.

[0165] 32. Síntese do Composto S32

O O OH OH N

O H S MeO2C N O S OH LiOH

F O

O F F TBTU,DIPEA, DMF, RT O F OH S2 S32

[0166] O composto S2 (1 eq) foi dissolvido em N,N- dimetilformamida e, em seguida, N-metil acetato cloridrato de hidroxilamina (1,5 eq), TBTU (3 eq) e N,N-di-isopropiletilamina (5 eq) foram adicionados sequencialmente e reagiram durante a noite à temperatura ambiente. Após a conclusão da reação, a solução reacional foi vertida em água gelada, extraída com acetato de etila, a fase orgânica foi coletada e purificada por coluna para obtenção de um intermediário; o intermediário (1 eq) foi dissolvido em um solvente misto de tetraidrofurano: água (1:1) e, então, hidróxido de lítio monoidratado (3 eq) foi adicionado, reagiu à temperatura ambiente por meia hora, o pH foi ajustado para ser 5-6 com ácido clorídrico a 1N, extraído com clorofórmio e, coletada a fase orgânica, purificado por coluna para obtenção do composto S32. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,40 (s, 1H); 7,29 (s, 1H); 7,22 (s, 1H); 4,13 (s, 2H); 3,99 (s, 3H); 3,97 (s, 3H); 2,72 – 2,65 (m, 4H); MS (EI):389.

[0167] 33. Síntese do Composto S33

OH

O O CO2H

O S NH TBTU , DIPEA, DMF, RT O S F HCl

O F F

HN OH O F S2 O S33

[0168] O composto S2 (1 eq) foi dissolvido em N,N- dimetilformamida e, em seguida, cloridrato de O-hidroxietil-hidroxilamina

(1,5 eq), TBTU (3 eq) e N,N-di-isopropilamina (5 eq) foram adicionados sequencialmente, e reagiram durante a noite à temperatura ambiente. Após a conclusão da reação, a solução reacional foi vertida em água gelada, extraída com acetato de etila, e a fase orgânica foi coletada e purificada por coluna para obtenção do composto S33. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,88 (s, 1H); 7,32 (s, 1H); 7,28 (s, 1H); 3,97 (s, 3H); 3,96 (s, 3H); 3,72 (t, 2H, J = 8,4 Hz ); 3,54 (t, 2H, J = 8,0 Hz ); 2,84-2,65 (m, 4H). MS (EI): 375

[0169] II. Experimento de Triagem de Células para que o Composto Ative a Proteína Estimulante de gene de Interferon e Promova a Expressão do IFN-β

[0170] Método e princípio de detecção: células THP1-Blue-ISG derivadas de seres humanos foram transferidas com um sistema repórter contendo IFN-β, o que pôde induzir a expressão da fosfatase alcalina a jusante. Quando a fosfatase alcalina foi secretada extracelularmente, o OD650 foi medido por reação de cor para refletir o conteúdo. Quando o composto foi adicionado à célula, se a proteína estimulante de gene de interferon foi ativada, então a expressão de IFN-β pôde ser promovida, assim, a secreção de fosforilação alcalina a jusante e a absorção da reação de cor puderam ser aumentadas.

[0171] Método de Experimento:

[0172] 1. Adição de composto: 20 μL de composto diluído com solução salina foram adicionadas a cada poço de placa de cultura de células de 96 poços.

[0173] A concentração do composto foi de 100 μM, foram definidos 2 orifícios duplicados. O composto de controle positivo foi o ADU- S100, com a concentração de 100 μM. O grupo de controle não tratado recebeu 20 µL de solução salina normal contendo DMSO a 1%.

[0174] 2. Adição de células: as células THP1-Blue-ISG foram contadas, a concentração celular ajustada para ser de 5 x 105 /mL, e 180 μl de células foram adicionados a cada poço para incubação. Portanto, cada orifício de teste teve um volume final de 200 μL, e o teor de DMSO foi de 0,1%, e a concentração de teste do composto foi de 10 μM. A concentração final do composto de controle positivo ADU-S100 foi de 10 μM, incubado por 24 horas para detecção. O grupo de controle nulo foi adicionado com uma solução média de 180 μL.

[0175] 3. Detecção da reação de cor: Após 24 horas, 20 μL de solução de meio foram tirados de cada poço para uma nova placa de 96 poços, 200 μL de solução de desenvolvimento de cor Quanti-Blue foram adicionados, colocados em uma incubadora a 37 ºC, e o valor OD650 foi medido após 0,5 a 2 horas.

[0176] 4. Triagem da concentração do composto: 10 μM.

[0177] 5. Análise de resultados: Alteração da Dobra onde o Compound OD650 é um valor OD650 do composto da presente invenção, BLANK OD650 é o valor OD650 do meio, e Control OD650 é um valor OD650 do grupo controle sem o composto (somente células e DMSO a 0,1%).

[0178] 6. Avaliação do resultado: quando a alteração da Dobra ≥ 2, ele é eficaz.

[0179] Resultados Experimentais:

[0180] Tabela 2. Capacidade de Alguns Compostos de Ativar a Proteína Estimulante de gene de Interferon Derivado de Seres Humanos nas Células THP1 a uma Concentração de 10 μM para Promover a Expressão do Interferon tipo I. Alteração da dobra (razão relativa ao Composto experimento de controle) Avaliação (10 μM) Primeiro Segundo Terceiro experimento experimento experimento S1 24,20 33,38 28,79 eficaz S2 23,95 25,94 24,95 eficaz S3 24,31 33,69 29,00 eficaz S6 15,82 26,22 21,02 eficaz S7 23,95 29,94 26,95 eficaz S10 25,41 34,36 29,89 eficaz S11 20,44 30,93 25,69 eficaz

S12 22,38 31,54 26,96 eficaz S15 26,23 35,12 30,68 eficaz S18 17,62 28,34 22,98 eficaz S19 25,73 31,81 28,77 eficaz S21 27,51 32,63 30,07 eficaz S24 15,53 24,54 20,04 eficaz S26 16,24 25,03 20,62 eficaz S28 23,75 33,73 28,74 eficaz S29 25,26 34,05 29,66 eficaz 1a 13,80 10,52 12,16 eficaz ADU-S100 21,52 31,47 26,50 eficaz CON 1,00 1,00 1,00 * Entre eles, CON representa um controle sem o composto (ou seja, apenas células e DMSO a 0,1%).

[0181] Os resultados acima mostraram que, a uma concentração de 10 uM, os compostos testados podem ativar significativamente a proteína estimulante de gene de interferon e promover a expressão do fator interferon IFN-β. Entre eles, a atividade agonística da maioria dos compostos é comparável ou ainda melhor do que o composto dinucleosídeo cíclico clínico de fase I ADU-S100, e tem outras perspectivas de aplicação.

[0182] Além disso, em comparação ao composto 1a (ou seja, o composto 16 na patente publicada) revelado no Documento TW201817723A (US20180093964), os compostos S1-3, S7, S10, S11-12, S15, S19, S21, S28-29 têm de 2 a 2,5 vezes mais atividade agonística.

[0183] III. Estudo sobre as Propriedades do Metabolismo do Fármaco do Composto S2

[0184] Tabela 3. Comparação das Propriedades Farmacocinéticas dos Compostos S2 e 1a em Ratos Modo de Número T1/2 Cmáx AUC CL MRT administração de (h) (ng/mL) (h*ng/mL) (mL/min/kg) (h) composto Oral (3 1a 0,656 5171 3424 - 0,854 mg/kg) S2 0,740 6906 5818 - 1,15

Intravenoso 1a 0,471 - 1649 10,3 0,510 (1 mg/kg) S2 0,669 - 7180 2,33 0,853

[0185] Os dados acima mostraram que se o composto representativo S2 descrito nesta patente foi administrado por via oral ou intravenosa, sua meia-vida (T1/2), solubilidade plasmática máxima (Cmax), exposição plasmática (AUC) e o tempo de residência médio (MRT) e outros indicadores foram significativamente melhores do que o composto 1a (ou seja, o composto 16 na patente publicada) revelado no Documento TW201817723A (US20180093964), especialmente a AUC da injeção intravenosa, que foi cerca de 4,4 vezes a do composto 1a, o que foi significativamente melhor.

[0186] Todas as literaturas mencionadas na presente invenção são aqui incorporadas por referência, como se fossem individualmente incorporadas por referência. Além disso, deve será entendido que, após a leitura dos ensinamentos acima, muitas variações e modificações podem ser feitas pelos especialistas na arte, e esses equivalentes também são abrangidos pelo escopo definido pelas reivindicações anexas.

Claims

REIVINDICAÇÕES

1. Composto de fórmula I, ou seu isômero, pró-fármaco, solvato, hidrato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo,

O X1 Y R1 S n X3 R2 F X2 Fórmula I CARACTERIZADO pelo fato de que, R1 e R2 são independentemente selecionados a partir do grupo substituído ou não substituído que consiste em H, halogênio, amino, hidroxila, carboxila, C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C3-C8 cicloalquila, C1-C6 alcóxi, C3-C8 cicloalcóxi, heterocicloalquila de 3-8 membros contendo 1 a 3 heteroátomos selecionados a partir de N, O ou S, heterocicloalcóxi de 3-8 membros contendo 1 a 3 heteroátomos selecionados a partir de N, O ou S, C6-C10 arila, e heteroarila de 3-10 membros contendo 1 a 3 heteroátomos selecionados a partir de N, O ou S; ou R1 e R2, juntamente com os átomos de carbono aos quais estão ligados, formam um grupo heterocíclico de 5-14 membros; o substituído em R1 e R2 se refere a ser independentemente substituído por um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio, amino, hidróxi, carbóxi, C1-C6 alquila, C3-C8 cicloalquila, C1-C6 alcóxi, C3-C8 cicloalcóxi, grupo heterocíclico de 3-8 membros contendo 1 a 3 heteroátomos selecionados a partir de N, O ou S, C6-C10 arila, e heteroarila de 3-10 membros contendo 1 a 3 heteroátomos selecionados a partir de N, O ou S; X1 e X2 são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em H, D, halogênio, C1-C6 alquila não substituída ou substituída por halogênio, C1-C6 alcóxi não substituído ou substituído por halogênio, e ciano; X3 é selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, hidróxi, C1-C3 alquila, C1-C3 alcóxi; n é um número inteiro selecionado a partir de 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8; Y é selecionado a partir do grupo que consiste em -OR3, e -N(X4R4)R5,

em que, X4 é selecionado a partir do grupo que consiste em O, S, e NH; R3 é selecionado a partir do grupo substituído ou não substituído que consiste em H, carbóxi, grupo de ácido sulfônico, grupo fosforila, C1-C6 alquila, C3-C8 cicloalquila, C6-C10 arila, heteroarila de 3-10 membros contendo 1 a 3 heteroátomos selecionados a partir de N, O ou S, e heterocicloalquila de 3-8 membros contendo 1 a 3 heteroátomos selecionados a partir de N, O ou S; R4 e R5 são independentemente selecionados a partir do grupo substituído ou não substituído que consiste em H, carbóxi, grupo de ácido sulfônico, grupo fosforila, C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C3- C8 cicloalquila, C1-C6 alcóxi, C3-C8 cicloalcóxi, C6-C10 arilóxi, C6-C10 arila, heterocicloalquila de 3-8 membros contendo 1 a 3 heteroátomos selecionados a partir de N, O ou S, e heteroarila de 3-10 membros contendo 1 a 3 heteroátomos selecionados a partir de N, O ou S; o substituído em R3, R4 e R5 se refere a ser independentemente substituído por um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio, hidroxila, amino, carboxila, C1-C6 alquila, C3-C8 cicloalquila, C1-C6 alcóxi, C3-C8 cicloalcóxi, grupo heterocíclico de 3-8 membros contendo 1 a 3 heteroátomos selecionados a partir de N, O ou S, C6-C10 arila, e heteroarila de 3-10 membros contendo 1 a 3 heteroátomos selecionados a partir de N, O ou S.

2. Composto, ou seu isômero, pró-fármaco, solvato, hidrato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que X3 é halogênio.

3. Composto, ou seu isômero, pró-fármaco, solvato, hidrato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 2, CARACTERIZADO pelo fato de que X2 é hidrogênio ou flúor.

4. Composto, ou seu isômero, pró-fármaco, solvato, hidrato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que n é um número inteiro selecionado a partir de 0, 1 ou 2.

5. Composto, ou seu isômero, pró-fármaco, solvato, hidrato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que Y é selecionado a partir do grupo que consiste em -OR3, e -N(X4R4)R5, em que, X4 é selecionado a partir do grupo que consiste em: O, e NH; R3 é selecionado a partir do grupo substituído ou não substituído que consiste em H, carbóxi, grupo de ácido sulfônico, grupo fosforila, C1-C6 alquila, C3-C8 ciclalquila, C6-C10 arila, heteroarila de 3-10 membros contendo 1 a 3 heteroátomos selecionados a partir de N, O ou S, e heterocicloalquila de 3-8 membros contendo 1 a 3 heteroátomos selecionados a partir de N, O ou S; R4 e R5 são independentemente selecionados a partir do grupo substituído ou não substituído que consiste em H, carbóxi, grupo de ácido sulfônico, grupo fosforila, C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C3- C8 cicloalquila, C1-C6 alcóxi, C3-C8 cicloalcóxi, C6-C10 arilóxi, C6-C10 arila, heterocicloalquila de 3-8 membros contendo 1 a 3 heteroátomos selecionados a partir de N, O ou S, e heteroarila de 3-10 membros contendo 1 a 3 heteroátomos selecionados a partir de N, O ou S; o substituído em R3, R4 e R5 se refere a ser independentemente substituído por um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio, hidroxila, amino, carboxila, C1-C6 alquila, C3-C8 cicloalquila, C1-C6 alcóxi, C3-C8 cicloalcóxi, grupo heterocíclico de 3-8 membros contendo 1 a 3 heteroátomos selecionados a partir de N, O ou S, C6-C10 arila, e heteroarila de 3-10 membros contendo 1 a 3 heteroátomos selecionados a partir de N, O ou S.

6. Composto, ou seu isômero, pró-fármaco, solvato, hidrato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto é selecionado a partir do grupo que consiste em: Número Estrutura Número Estrutura de de composto composto

O O

O OH

O S1 S S2 O S

F F

O F O F

O O

O NH

O S3 O S S4 S NH2

F F

O F O F

O O

NH N

O O S5 S OH S6 S OH

F F

O F O F

F

O F O

N N S7 O S OH S8 O S OH

F F

O F O F

OH O OH

O

N

N OH S9 O S OH S10 O S

F

O F O F

O OH O OH

N N S11 O S S12 O S

F F

O F O F

O OH O OH

N N S13 O S

N S14 O S

F F

O F O F

O OH O

N O O S O S15 S16

O NH OH

S O S

F F

O F O F Ph

O O O

O

NH

NH S17 O S S18 O S

F

O F F

F

O F

O O

OH NH

O S O S OH S19 F S20 F

O F O F

F F

O OH O OH

N N

O S O S21 S22

S

F F

O F O F

F

O O OH

OH N S23 O S S24 O S

O F O F

O OH

OH O

N

N OH S25 O S Ph S26 O S

F F

O O F

O O

OH OH

O S27 S S28 O S

F F O F Br F

O O

OH O

O S29 S S30 O S

F F

F O F

O OH

O

O N

O S31 O S

O

OH S32 S

F O

O F F

O F OH

OH

O O

NH S33 O S

F

O F

7. Método para preparar o composto, ou seu isômero, pró- fármaco, solvato, hidrato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, conforme definido na reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que o método é selecionado a partir do grupo que consiste em: Método 1: O X1 O X1

Y Y R1 S R1 S n DAST n X3

O F R2 R2 X2 X2

A B um composto de fórmula A é reagido com DAST para obter B; em que R1, R2, X1, X2, n, Y, e X3 são conforme definidos na reivindicação 1; Método 2: X4 R4 X1 O X1 O OR3 N R1 S X4R4 R1 S n n R5 + HN X3 X3 R2 F R5 R2 F X2 X2

C D E um composto de fórmula C é reagido com um composto de fórmula D ou um cloridrato do mesmo para obter E, em que R1, R2, X1, X2, X3, n, R3, X4, R4, e R5 são conforme definidos na reivindicação 1.

8. Composição farmacêutica, CARACTERIZADA pelo fato de que compreende: (i) uma ou mais quantidades terapeuticamente eficazes do composto, ou de seu isômero, pró-fármaco, solvato, hidrato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo conforme definido na reivindicação 1; e (ii) um carreador farmaceuticamente aceitável.

9. Uso do composto, ou de seu isômero, pró-fármaco, solvato, hidrato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, conforme definido na reivindicação 1, ou da composição farmacêutica conforme definida na reivindicação 8, CARACTERIZADO pelo fato de ser para preparar preparações para prevenir e/ou tratar doenças relacionadas a interferon tipo I.

10. Agonista de proteína estimulante de gene de interferon, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende um ou mais dentre o composto, ou seu isômero, pró-fármaco, solvato, hidrato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo conforme definido na reivindicação

1.