BR112021010930A2 - Inibidores da tirosina quinase, composições e seus procedimentos - Google Patents

Abstract

A presente invenção refere-se a compostos da Fórmula I, seus métodos de uso como inibidores de TRK, bem como as composições farmacêuticas que compreendem esses compostos. Os compostos auxiliam no tratamento, prevenção ou amenização de doenças ou disfunções, como o câncer e as infecções. Fórmula I

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "INIBIDO- RES DA TIROSINA QUINASE, COMPOSIÇÕES E SEUS PROCEDI- MENTOS".

CAMPO DA INVENÇÃO

[0001] A presente invenção refere-se aos compostos farmaceuti- camente ativos. A disponibilização fornece os compostos, bem como suas composições e modos de uso. Os compostos inibem a tropomio- sina relacionada à quinase (TRKs) e auxiliam no tratamento de diver- sas doenças, como as doenças infecciosas e o câncer.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

[0002] A Tropomiosina relacionada à quinase (TRKs) faz parte de uma classe de recetores de tirosina quinases, que são controlados por neurotrofinas e possuem 3 tipos de proteínas (TRKA, TRKB e TRKC) que são codificadas respetivamente pelos genes NTRK1, NTRK2 e NTRK3. Várias funções celulares, como a proliferação, diferenciação, crescimento, e apoptose celular são mediadas pela fosforilação e re- gulação de suas proteínas derivadas sintomáticas. As fusões gênicas, que envolvem os genes NTRK ativam e estimulam constantemente essas quinases, aumentando o risco de génese tumoral.

[0003] A TRK desempenha um papel fisiológico fundamental no desenvolvimento do sistema nervoso, que inclui o crescimento e a fi- nalidade da função dos axónios neuronais, o desenvolvimento da me- mória, bem como a proteção dos neurônios contra lesões, etc. Ade- mais, comprovou-se que há a presença de TRK incomumente nos te- cidos normais ou no câncer, visto que a fusão se manifesta e provoca a ativação anormalmente alta do domínio quinase TRK. As fusões TRK estão presentes em diversas histologias de câncer com baixa fre- quência de fusão, como o câncer da tiroide, câncer do pulmão, câncer do cólon e a melanoma. Estima-se que há anualmente, cerca de 1.500 a 5.000 pacientes com câncers positivos à fusão TRK nos Estados

Unidos.

[0004] Nos últimos anos, o câncer perseguiu a proteína de fusão TRK, no entanto, há um inibidor molecular pequeno de TRK que apre- senta um desenvolvimento mais rápido chamado Larotrectinibe, o qual foi desenvolvido pela Loxo Oncology e é altamente eficaz contra o TRK e em termos de evolução clínica. A aplicação anterior, WO2010048314, WO2011006074, WO2016097869 e WO2018077246 disponibilizou uma série de inibidores de TRK. Deste modo, ainda há uma grande demanda por inibidores de TRK que oferecem uma ação mais potente e melhor estabilidade metabólica dos microssomas hepá- ticos. Ademais, tendo em vista a importância das funções fisiológicas de TRK, há uma forte procura por seus inibidores, que podem inibir os TRKs A, Be C e as formas mutadas dos TRKs A, B e C, como G595R, G667C, AG6O8D, F589L, G623R, os quais são relatados por pacientes que recebem os inibidores da quinase TRK de primeira geração. Nesta invenção, o candidato identificou pequenas moléculas potentes que podem agir como inibidores de TRK e, consequentemente, auxiliar na administração terapêutica contra o câncer e/ou doenças infecciosas. Acredita-se que essas pequenas moléculas sejam eficazes nos produ- tos farmacêuticos que apresentam desejável estabilidade, solubilidade, biodisponibilidade, índice terapêutico e valores de toxicidade, os quais são fatores cruciais para se tornar medicamentos com eficácia e pro- mover a saúde humana.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

[0005] A presente invenção mostra os compostos que são utiliza- dos como inibidores de TRK. Esses inibidores de TRK auxiliam no tra- tamento de câncers e doenças infecciosas.

[0006] Os compostos aplicados na invenção possuem estruturas gerais, como a Fórmula |. O composto da Fórmula | é um isoméride, um estereoisômero, tautômero, sal farmacêutico, profármaco, quelato,

complexo não covalente ou sua solvatação, Ns, “O ” » Ie o) ge Fórmula | na qual, o anel A é o anel heterocíclico Cs5-6, cujo o anel heterocíclico Cs-5 compreende por opção 1, 2 ou 3 heteroátomos, que são selecio- nados de forma independente de N, S, ou O;

[0007] O anel B é heterocíclico aromático de 5 membros;

[0008] XeZ são selecionados separadamente de C, N, O, ou S;

[0009] YéCouN;

[0010] R1 é nulo, H, ou alquila -C1-8;

[0011] R2 é H, alquila-Cos-COOR10, alquila-Co-4-NH-COOR 10, al- quila-Co-4-O(COJR10, alquila-Co-2-O(CO)-alquila-C1-4-NHCO-R10, alqui- la-C1-4-NH>, alquila-Co1-OH, alquila-C1-4, anel carbocíclico-C3-10, ou al- quila-Co.4, anel heterocíclico-C3-10, alquila-Cox4, anel arila-Ce-10, ou alqui- la-Co-4, anel heteroarila-Cs-10, em que alquila-Co-2-COOR 10, alquila-Co-s- NH-COOR+10, alquila-Cos-O(COJR10, alquila-Cos-O(CO), alquila-C1-4- NHCO-R10, alquila-C1-14-NH>2, alquila-Co1-OH, alquila-Co4, anel carbocí- Clico -C3-10, alquila-Co.4, anel heterocíclico-C3-10, alquila-Cos, anel arila- Cçe-10, ou alquila-Co, anel heteroarila-Cs5-10 é opcionalmente substituído por alquila-C1-8, alquenila-C2.8, haloalquila-C1-8, alquila-C1-8-OH, halo- gênio, OH, CN, NH;>, alquila-Cos-COOR 10, anel arila-Ce-10, anel arila-O- Cçe-10 substituiu ou não o anel carbocíclico-C3-109, ou substituiu ou não o anel heterocíclico-C3-10;

[0012] R3 é nulo, anel heterocíclico C3-10; ou

[0013] R2 e R; em conjunto com os átomos que estão na mesma relação formam um anel carbocíclico de 5 a 6 membros, anel heterocí- clico, anel arila ou heteroarílico, cujo o anel carbocíclico de 5 a 6 membros, anel heterocíclico, anel arila ou anel heteroarílico é opcio- nalmente substituído por halogéno, OH, CN, NH2, -CONHOH, -CONH,>, alquila-Cos-COOR 10, alquila-Co-s-O(CO)OR10, alcóxi-C1i-8, haloalcóxi- C1-8, alcóxi-C1-8, alquitio-C1-8, haloalquitio-C1-8, alquila-C1-8, haloalquila- C1-8, alquila-Co.1-OH, -O-CH2-CN, alquila-Co.4-O, anel heterocíclico-C3. Substituiu ou não o anel carbocíclico-C3-10, ou substituiu ou não o anel heterocíclico-C3-10, ou o anel carbocíclico de 5 a 6 membros, anel heterocíclico, anel arila, ou anel heteroarílico forma uma estrutura de anéis com outro anel carbocíclico substituível ou não-substituível, anel heterocíclico substituível ou não-substituível, anel arila substituível ou não-substituível, ou anel heteroarílico substituível ou não-substituível;

[0014] Ra é (i) fenila opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados de forma independente do halogênio, alqui- la-C14, haloalquila-C1-4, alcoxil C1-4, ou (ii) um anel heteroarílico C5-6 que possui um anel heteroatómico selecionado de N, S, ou O, cujo o anel heteroarílico Cs. é opcionalmente substituído por um ou mais átomos halogênios;

[0015] Rio é H ou alquila-C1-8;

[0016] Cujo os anéis heterocíclicos ou heteroarílicos possuem op- cionalmente 1, 2 ou 3 heteroátomos selecionados de forma indepen- dente de N, S, O ou B.

[0017] Em algumas representações da Fórmula |, o anel A é

AB KR, TE ou À,

[0018] Em algumas representações da Fórmula |, X é selecionado separadamente de O, S ou N.

[0019] Em algumas representações da Fórmula |, Y é C.

[0020] Em algumas representações da Fórmula |, Zé N.

«Fr

[0021] Em algumas representações da Fórmula |, Ra é Pp

[0022] Em algumas representações da Fórmula |, o composto cor- responde à Fórmula Il ou é um isoméride, um estereoisômero, tautô- mero, sal farmacêutico, profármaco, quelato, complexo não covalente ou sua solvatação; A ;RAR

CW AE A, Fórmula || na qual,

[0023] O anel A é o anel heterocíclico Cs.6, cujo anel heterocíclico Cs-6 opcionalmente compreende 1, 2 ou 3 heteroátomos selecionados de forma independente de N, S, ou O;

[0024] R1 é H ou alquila-C1-6;

[0025] R2 é H, alquila-Cos-COOR10, alquila-Co-4-NH-COOR 10, al- quila-Co-4-O(COJR10, alquila-Co.4-O(CO), alquila-C1-4-NHCO-Ri10, alqui- la-C1-4 -NH>, alquila-Co-1-OH, alquila-C1-4, anel carbocíclico-C3-10, ou al- quila-Co.4, anel heterocíclico-C3-10, alquila-Cox4, anel arila-Ce-10, ou alqui- la-Co-4, anel heteroarila-Cs-10, em que alquila-Co-2-COOR 10, alquila-Co-s- NH-COOR+10, alquila-Cos-O(COJR10, alquila-Cos-O(CO), alquila-C1-4- NHCO-R10, alquila-C1-4-NH>2, alquila- Co1-OH, alquila-C144, anel carbo- Cíclico-C3-10, alquila-Co.4, anel heterocíclico-C3-10, alquila-Co-4, anel arila- Cçe-10, ou alquila-Co, anel heteroarila-Cs5-10 é opcionalmente substituído por alquila-C1-8, alqguenila-C2.8, haloalquila-C1-8, alquila-C1-8 -OH, halo- gênio, OH, CN, NH, alquila-Co1-COOR 10, anel arila-Ce-109, anel arila-O- Ce-10, substituiu ou não o anel carbocíclico-C3-16 ou substituiu ou não o anel heterocíclico-C3-10;

[0026] Ra é (i) fenila opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados de forma independente do halogênio, alqui- la -C1-4, haloalquila -C1-4, alcóxi C1-4, ou (ii) um anel heteroarila Cs.5 que possui um anel heteroátomo selecionado de N, S, ou O, cujo anel he- teroarila Cs.6 É opcionalmente substituído por um ou mais átomos aló- genos;

[0027] Rio é H ou alquila -C1-8;

[0028] Onde os anéis heterocíclico ou heteroarila possuem opcio- nalmente 1, 2 ou 3 heteroátomos selecionados de forma independente de N, S, O ou B.

[0029] Em algumas representações da Fórmula |l, o anel A é

VE Es , = , OU * .

[0030] Em algumas representações da Fórmula Il, R: é seleciona- do de forma independente de H ou CH. ss F |

[0031] Em algumas representações da Fórmula Il, Ré

[0032] Em algumas representações da Fórmula Il, R2 é seleciona- * x Á OH FX OH Ps + AX NH do de forma independente de Yr ; Rr , Ho, HO , e T ; oH Dá o Ho VÇOH AZOH No É ant se o LO, MF N Y NT E 2

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[0033] Em algumas representações da Fórmula Il, Ro é 1

[0034] Em algumas representações da Fórmula |, o composto cor- responde à Fórmula Ill ou é um isoméride, um estereoisômero, tautô- mero, sal farmacêutico, profármaco, quelato, complexo não covalente ou sua solvatação:

CD “OS. IX Ri Or Rs Fórmula Ill na qual,

[0035] o anel A é o anel heterocíclico Cs.6, cujo anel heterocíclico Cs-6 opcionalmente compreende 1, 2 ou 3 heteroátomos selecionados de forma independente de N, S, ou O;

[0036] o anel C é um anel carbocíclico de 5 a 6 membros, anel he- terocíclico, anel arila, ou anel heteroarila;

[0037] XeZ são selecionados separadamente de C, N, O, ou S;

[0038] YéCouN;

[0039] R1 é nulo, H ou alquila -C1-8;

[0040] Ra é (i) fenila opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados de forma independente do halogênio, alqui- la -C14, haloalquila -C1-4, alcóxi C1-4, ou (ii) de um anel heteroarila Cs-6 que possui um anel heteroátomo selecionado de N, S, ou O, cujo anel heteroarila Cs.6 é opcionalmente substituído por um ou mais átomos alógenos;

[0041] R5 e Re: são selecionados separadamente de H, OH, NH>, CN, -COOH, -CONHOH, -CONH>, halogênio, alquila-C1-8, alquila-Co-s- COOR310, alquila-Co-1-O(CO)OR 10, alcóxi-C1-8, haloalcóxi-C1-8, alcóxi-C1- 8, alcóxi-C1-8, alquiotio-C1-8, haloalquiotio-C1-8, alquila-C1-8, haloalquila- C1-8, alquila-Co.1-OH, -O-CH2-CN, alquila-Co.4-O, anel heterocíclico-C3. Substituível ou não-substituível, anel carbocíclico-C3-10, ou o anel he- terocíclico-C3-10 substituível ou não-substituível;

[0042] ou Rs e Rg em conjunto com os átomos que estão na mes- ma relação formam um anel carbocíclico de 5 a 12 membros, anel he- terocíclico, anel arila ou heteroarílico, cujo anel carbocíclico de 5 a 12 membros, anel heterocíclico, anel arila ou anel heteroarílico é opcio- nalmente substituído por halogéno;

[0043] Rio é H ou alquila -C1-8;

[0044] Cujos anéis heterocíclico ou heteroarila possuem opcional- mente 1, 2 ou 3 heteroátomos selecionados de forma independente de N,S,ouO.

[0045] Em algumas representações da Fórmula Ill, o anel A é

XE KR, TE ou A,

[0046] Em algumas representações da Fórmula Ill, o anel Cé o anel aromático de 6 membros.

[0047] Em algumas representações da Fórmula Ill, o anel C é fe- nila, piridina, piridazina ou pirimidina.

[0048] Em algumas representações da Fórmula Ill, o anel C é fe- nila.

[0049] Em algumas representações da Fórmula Ill, X é seleciona- do de O, S, ou N.

[0050] Em algumas representações da Fórmula Ill, Xé N.

[0051] Em algumas representações da Fórmula Ill, Yé C.

[0052] Em algumas representações da Fórmula Ill, Z é N.

[0053] Em algumas representações da Fórmula Ill, R: é nulo, H, ou CH;. " F

[0054] Em algumas representações da Fórmula Ill, Ré Fr

[0055] Em algumas representações da Fórmula Ill, Rs e Rs são selecionados independentemente de H, OH, NH>z, E, CI, Br -ON, -CF3, - o OCF3, CH3, -O-CH3, -S-CH3, -CH20H, -COOH, EN, or, “on, o — " ; N No “o F Á-on as DR ss RP LF o 2 Yr ; SO, o, A“, à, oo, Ksk! ão O, ou*o” .

[0056] Em algumas representações da Fórmula Ill, Rse Rg são -O- CHs.

[0057] Em algumas representações da Fórmula Ill, Rs e R; em : = = Nà o conjunto com os átomos que estão na mesma relação de 0/, , ão ho aà EN vo C 2? . ÔÕ So mod, EF, ou

[0058] Em algumas representações da Fórmula |, o composto cor- responde à Fórmula IV ou é um isoméride, um estereoisômero, tautô- mero, sal farmacêutico, profármaco, quelato, complexo não covalente ou sua solvatação,

RL NOS — o (Is Fórmula IV na qual,

[0059] o anel A é o anel heterocíclico Cs.6, cujo anel heterocíclico Cs-6 opcionalmente compreende 1, 2 ou 3 heteroátomos selecionados de forma independente de N, S, ou O;

[0060] Ra é (i) fenila opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados de forma independente do halogênio, alqui- la -C14, haloalquila -C1-4, alcóxi C1-4, ou (ii) de um anel heteroarila Cs-6 que possui um anel heteroátomo selecionado de N, S, ou O, cujo anel heteroarila Cs.6 é opcionalmente substituído por um ou mais átomos alógenos;

[0061] R é H, NH, ou alquila -C14;

[0062] O anel B' é um anel heterocíclico aromático de 5 membros que opcionalmente compreende 1, 2 ou 3 heteroátomos selecionados de forma independente de N, S, ou O;

[0063] Ring C' é um fenila, anel heterocíclico de 6 membros ou um anel heteroarila de 6 membros;

[0064] X e Z são selecionados separadamente de C, N, O, ou S;

[0065] YéCouN;

[0066] R' é alquila -C(O)-C14, alquila -SO-C14, alquila -SO2-C144, - NR7(CH2)mNRgRg9, heterocíclico -(CH2)mC4-10; ou NH2, -C(O)JOH, - C(O)NH;>, alquila -C14, alcóxi -C1-4, alquila -C(O0)-C1-4, alquila -C(0)O- C14, alquila -OC(0)O-C14, alquila -S-C14, alquila -SO-C14, alquila - SO2-C1-4, heterocíclico -OCa46, -NR7(CH2)mNRgRo9, heterocíclico - (CH2)mC4-10 opcionalmente substituível por um ou mais substituintes selecionados independentemente de OH, CN, NH>2, -C(O0)OH, halogê-

nio, alquila -C14 ou alcóxi -C1-4; ou

[0067] qualquer R" em conjunto com os átomos que estão na rela- ção formam um anel de 5 a 12 membros;

[0068] R7, Rg e Ro são selecionados separadamente de H, ou al- quila -C1-4;

[0069] m e n são selecionados separadamente de O, 1,2, 3 ou 4.

[0070] Em algumas representações da Fórmula IV, o anel A é

CX A.

[0071] Em algumas representações da Fórmula IV, R é seleciona- do de H. + F

[0072] Em algumas representações da Fórmula IV, Ra é P » F Q o ou F.

[0073] Em algumas representações da Fórmula IV, o anel B é se- lecionado de imidazol, oxazol, tiazol, triazol ou pirrol.

[0074] Em algumas representações da Fórmula IV, o anel B' é se- XE MAO, lecionadode “A, eo A Sou

[0075] Em algumas representações da Fórmula IV, o anel Ring C' é selecionado de fenila, piridina, pirazina, pirimidina, piridazina, piperi- dina ou tetra-hidropirano.

[0076] Em algumas representações da Fórmula IV, o anel C' é se- do NS vv es MT * ; lecionado de NX (Ro, AN, WA , Rh, NO ;

se 1 + sx | de ANA XxX N NA É NUAS > ) CG. o 3 For 7 (Ron (Rd, à 2 (Rh, (Rn, “o” “ou À :

[0077] Em algumas representações da Fórmula IV, R é selecio- , E SN SS FCO o o N E To oa EE Dra nado de oH, or, A ÇÕ, ; n , o. s à 2 COooH Vo É NO Ç = 2 A o N ' i N % DAR OND * , D , NC , Os NS , / , Co. Ao, : mm : s à Sr o —N o 8 on WA Y 1 Oo, DA ou co,

[0078] Em algumas representações da Fórmula IV, dois R" com os

QE AX “o SS Re t, À P ã ã F o átomos que estão na mesma relação formam Fo, ,; >) x A e o e 1 o Pr ; NH AÇÃO E s Goa A N. ) É o Fo AÁ SS » NI AS, 6 SN ou? ; 2 OS, ; ; H , OU H

[0079] Em algumas representações da Fórmula |, cujo composto é da Fórmula V, um isoméride ou sal farmacêutico derivado, LF —N TN Rn

RL SNS ND x” zº

E We (SP Fórmula V na qual,

[0080] o anel A é o anel heterocíclico Cs.6, cujo anel heterocíclico Cs-6 opcionalmente compreende 1, 2 ou 3 heteroátomos selecionados de forma independente de N, S, ou O;

[0081] Ra é (i) fenila opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados de forma independente do halogênio, alqui- la -C1-4, haloalquila -C1-4, alcóxi -C1-4, ou (ii) de um anel heteroarila Cs-6 que possui um anel heteroátomo selecionado de N, S, ou O, cujo anel heteroarila Cs.6 é opcionalmente substituído por um ou mais átomos alógenos;

[0082] R11 é H, NH2 ou alquila -C1-4;

[0083] O anel B" é um anel heterocíclico aromático de 5 membros que opcionalmente compreende 1, 2 ou 3 heteroátomos selecionados de forma independente de N, S, ou O;

[0084] O anel C” é fenila, anel heterocíclico de 6 membros, ou anel heteroarila de 6 membros;

[0085] X'eZ são selecionados separadamente de C, N, O, ou S;

[0086] YéCouN;

[0087] R12 é selecionado de H, OH, CN, NH>2, -C(O0)OH, -C(O)NH>, halogênio, alquila -C144, alcóxi -C14, alquila -C(O0)-C1-4, alguila -C(0)O- C1-4, alquila -OC(0)O-C14, alquila -S-C14, alquila -SO-C14, alquila - SO2-C1.4, heterocíclico -OC4a.6, -NR7(CH2o)mNRg8 Ro, heterocíclico - (CH2)mC4-10; onde NH2, -C(O0)OH, -C(O)NH>2, halogênio, alquila -C14, alcóxi -C1-4, alquila -C(O)-C1-4, alquila -C(0)O-C1-4, alquila -OC(0)O-C1- 4, alquila -S-C1-4, alquila -SO-C1-4, alquila -SO2-C1-4, heterocíclico -OCa- 6, -NR7 (CH2)mNRg Ro, heterocíclico -(CH2)mCa4-10 opcionalmente substi- tuído por um ou mais substituintes independentemente selecionados de OH, CN, NH>2, -C(O)OH, halogênio, alquila -C1-4 ou alcóxi -C1-4; ou

[0088] qualquer R12 em conjunto com os átomos que estão na mesma relação formam um anel de 5 a 12 membros;

[0089] R7, Rg e Ro são selecionados separadamente de H, ou do alquila -C1-4;

[0090] m e n são selecionados separadamente de O, 1,2, 3 ou 4.

[0091] Em algumas representações da Fórmula V, em que o Anel Sá Aé “.

[0092] Em algumas representações da Fórmula V, em que Ru é selecionada de H, NH2 ou CHsz.

[0093] Em algumas representações da Fórmula V, em que Ra é x F : Baer NA ( | FE O, ou F.

[0094] Em algumas representações da Fórmula V, em que o Anel B” é selecionado de imidazol, oxazol, tiazol, triazol ou pirrol.

[0095] Em algumas representações da Fórmula V, em que o Anel é no dn ARO Sa PED E A O x . o Ss Neo A, A. B' é selecionado de É”, 4 ; << ; Ee “out”.

[0096] Em algumas representações da Fórmula V, em que o Anel C” é selecionado de fenila, piridina, pirazina, pirimidina, piridazina, pi- peridina ou tetra-hidropirano.

[0097] Em algumas representações da Fórmula V, em que o Anel do MM som x do SARA TARA É) à Ti en 5 E SE C é selecionado de RR, AV NA, (Rod, ae MM kw sm o “A Av N s NS s a N x AA (Ro) NO NR So Ea e "NE O) SW NS Ro NEN (Rn, N , (Ron, (Ren, “O , ou FA Ro (Ro)

N H .

[0098] Em algumas representações da Fórmula V, em que R12 é

PS So selecionado de H, -OH, F, CI, Br, -CH3,-NH>o, -COOH, -CN, N ;

Td Ve o woH ALF o NH, À, sã, FROOH, r ; Aron, —er, tO-CFs, SE, : rs s Fo o NO O o AVEC a F, OH, N, on, A Toto AXO ro o COOoH & SS 4% “N s ss € to É Nº 3 A Dr O O UN so É me Ae ND NS, ox os oAN NÃ Ca. ME mo o O “OH,

[0099] Em algumas representações da Fórmula V, em que dois “o < R12 junto aos átomos que estão na relação formam F E | | Ao a e ss o RR Ás AS O Bs FF / É NH s Fo Na aà To CS Cos Po OS AS, TAS ; ; H ou ow

S o ” HH.

[00100] A presente invenção fornece algumas soluções técnicas complementares preferíveis em relação ao composto da Fórmula |, Fórmula Il, Fórmula Ill, Fórmula IV ou Fórmula V, de um isoméride, sal farmacêutico ou de sua solvatação, onde o composto é: 1) (R)-4-(4-(5-(5-(2-(2,5-difluorofenil) pirrolidina-1-il) pi- razol [1,5-a] pirimidina -3-i1)-4H-1,2,4-triazol-3-il) fenil) morfolina; 2) (R)-1-(4-(5-(5-(2-(2,5-difluorofenil) pirrolidina-1-il) pi-

razol [1,5-a] pirimidina -3-i1)-4H- 1,2,4-triazol-3-il) piridina -2-il) piperidi- na-4-ol;

3) 5-((R)-2-(2,5- — difluorofenil) pirrolidina-1-11)-3-(5- (tetra-hidrofurano-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il) pirazol [1,5-a] pirimidina;

4) (S)-1-(5-(5-((R)-2-(2,5-difluorofenil) pirrolidina-1-il) pirazol [1,5-a] pirimidina-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il) etano-1-ol;

5) (18,48)-4-(5-(5-((R)-2-(2,5- difluorofenil) pirrolidina- 1-il) pirazol [1,5-a] pirimidina-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il) cicloexano-1-ol;

6) (R)-4-(4-(5-(5-(2-(2,5-difluorofenil) pirrolidina-1-il) pi- razol [1,5-a] pirimidina-3-il) -AH-1,2,4-triazol-3-il) piridina -2-i1) morfolina;

7) (R)-2-(5-(5-(2-(2,5-difluorofenil) pirrolidina-1-il) pira- zol [1,5-a] pirimidina-3-i1)-4H-1,2,4-triazol-3-il) propano-2-ol;

8) (R)-5-(2-(2,5-difluorofenil) pirrolidina-1-i1)-3-(5- (piridina-4-i1)-4H-1,2,4-triazol-3-il) pirazol [1,5-a] pirimidina;

9) (R)-4-(5-(5-(2-(2,5-difluorofenil) pirrolidina-1-il) pira- zol [1,5-a] pirimidina-3-i1)-4H-1,2,4-triazol-3-il) fenol;

10) (R)-5-(2-(2,5-difluorofenil) pirrolidina-1-i1)-3-(5- (pirazina-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il) pirazol [1,5-a] pirimidina;

11) (S)-1-(5-(5-((R)-2-(2,5-difluorofenil) pirrolidina-1-il) pirazol [1,5-a] pirimidina-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il) etano-1-amina;

12) metil ((S)-1-(5-(5-((R)-2-(2,5-difluorofenil) pirrolidina- 1-il) pirazol [1,5-a] pirimidina-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il) etil) carbamato;

13) (R)-3-(5-(5-(2-(2,5-difluorofenil) pirrolidina-1-il) pira- zol [1,5-a] pirimidina-3-i1)-4H-1,2,4-triazol-3-il) benzonitrila;

14) (R)-5-(2-(2,5-difluorofenil) pirrolidina-1-i1)-3-(5-(6- (trifluorometil) piridina-3-i1)-4H-1,2,4-triazol-3-il) pirazol [1,5-a] pirimidi- na;

15) 3-(5-(azetidina-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-5-((R)-2- (2,5-difluorofenil) pirrolidina-1-il) pirazol [1,5-a] pirimidina;

16) etil (R)-5-(5-(2-(2,5-difluorofenil) pirrolidina-1-il) pira-

zol [1,5-a] pirimidina-3-i1)-4H-1,2,4-triazol-3-carboxilato;

17) (R)-5-(5-(2-(2,5-difluorofenil) pirrolidina-1-il) pirazol [1,5-a] pirimidina-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-ácido carboxílico;

18) (3S)-3-(5-(5-((R)-2-(2,5-difluorofenil) pirrolidina-1-il) pirazol [1,5-a] pirimidina-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il) cicloexano-1-ol;

19) (3S)-3-(5-(5-((R)-2-(2,5-difluorofenil) pirrolidina-1-il) pirazol [1,5-a] pirimidina-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il) ciclopentano-1-ol;

20) terc-butanol 2-(5-(5-((R)-2-(2,5-difluorofenil) pirroli- dina-1-il) pirazol [1,5-a] pirimidina-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il) azetidina-1- carboxilato;

21) (R)-1-(4-(5-(5-(2-(2,5-difluorofenil) pirrolidina-1-il) pi- razol [1,5-a] pirimidina-3-il)-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il) piridina-2-il) piperidina-4-ol;

22) (R)-5-(2-(2,5-difluorofenil) pirrolidina-1-i1)-3-(5- (piperidina-4-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il) pirazol [1,5-a] pirimidina;

23) (R)-1-(5-(5-(2-(2,5-difluorofenil) pirrolidina-1-il) pira- zol [1,5-a] pirimidina -3-i1)-4H-1,2,4-triazol-3-il) ciclobutano-1-ol;

24) (R)-1-(5-(5-(2-(2,5-difluorofenil) pirrolidina-1-il) pira- zol [1,5-a] pirimidina -3-i1)-4H-1,2,4-triazol-3-il) ciclobutano -1-amina;

25) (S)-2-(5-(5-((R)-2-(2,5-difluorofenil) — pirrolidina-1-il) pirazol [1,5-a] pirimidina -3-i1)-4H-1,2,4-triazol-3-i1)-1,1,1- trifluoropropanol-2-ol;

26) (R)-2-(5-(5-((R)-2-(2,5-difluorofenil) pirrolidina-1-il) pirazol [1,5-a] pirimidina -3-i1)-4H-1,2,4-triazol-3-i1)-1,1,1- trifluoropropanol-2-ol;

27) (R)-2-(5-(5-(2-(2,5-difluorofenil) pirrolidina-1-il) pira- zol [1,5-a] pirimidina-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-i1)-1,1,1,3,3,3- hexafluo- roisopropanol-2-ol;

28) 2-(5-(5-((R)-2-(2,5-difluorofenil) pirrolidina-1-il) pira- zol [1,5-a] pirimidina-3-i1)-4H-1,2,4-triazol-3-i1)-1,1,1- trifluorobutano-2-

ol;

29) 3-(5-(5-((R)-2-(2,5-difluorofenil) pirrolidina-1-il) pira- zol [1,5-a] pirimidina-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1,1,1-trifluoro-2- metilpropano-2-ol;

30) (R)-1-(5-(5-(2-(2,5-difluorofenil) pirrolidina-1-il) pira- zol [1,5-a] pirimidina-3-i1)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-metilpropano-2-ol;

31) (R)-3-(5-(5-(2-(2,5-difluorofenil) pirrolidina-1-il) pira- zol [1,5-a] pirimidina-3-i1)-4H-1,2,4-triazol-3-il) ciclobutano-1-ol;

32) (R)-5-(2-(2,5-difluorofenil) pirrolidina-1-i1)-3-(5-(tetra- hidro-2H-pirano-4-i1)-4H-1,2,4-triazol-3-il) pirazol [1,5-a] pirimidina;

33) (R)-2-(5-(5-(2-(2,5-difluorofenil) pirrolidina-1-il) pira- zol [1,5-a] pirimidina-3-i1)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-metilpropano-1-ol;

34) (R)-1-(5-(5-((R)-2-(2,5-difluorofenil) pirrolidina-1-il) pirazol [1,5-a] pirimidina-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il) etano-1-ol;

35) 2-(5-(5-((R)-2-(2,5-difluorofenil) pirrolidina-1-il) pira- zol [1,5-a] pirimidina-3-i1)-4H-1,2,4-triazol-3-il) piperidina-4-ol;

36) (R)-6-(5-(5-(2-(2,5-difluorofenil) pirrolidina-1-il) pira- zol [1,5-a] pirimidina-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-i1)-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolina;

37) (1R,3r)-3-(5-(5-((R)-2-(2,5-difluorofenil) pirrolidina-1- il) pirazol [1,5-a] pirimidina-3-i1)-4H-1,2,4-triazol-3-il) adamantano-1-ol;

38) (R)-5-(2-(2,5-difluorofenil) pirrolidina-1-i1)-3-(5-(1- metilpiperidina-4-i1)-4H-1,2,4-triazol-3-il) pirazol [1,5-a] pirimidina;

39) (R)-2-(5-(5-((R)-2-(2,5-difluorofenil) pirrolidina-1-il) pirazol [1,5-a] pirimidina-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il) propano-1-ol;

40) (R)-5-(2-(2,5-difluorofenil) pirrolidina-1-i1)-3-(5-(4- (piperazina-1-il) fenil)-4H-1,2,4-triazol-3-il) pirazol [1,5-a] pirimidina;

41) (R)-3-(5-(4,4-difluorocicloexil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)- 5-(2-(2,5-difluorofenil) pirrolidina-1-il) pirazol [1,5-a] pirimidina;

42) (R)-(5-(5-((R)-2-(2,5-difluorofenil) pirrolidina-1-il) pi-

razol[1,5-a] pirimidina-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il) (fenil) metanol;

43) (R)-(3-(5-(5-(2-(2,5-difluorofenil) pirrolidina-1-il) pira- zol [1,5-a] pirimidina-3-i1)-4H-1,2,4-triazol-3-il) bicíclico [1.1.1] pentano- 1-il) metanol;

44) (R)-3-(5-(5-(2-(2,5-difluorofenil) pirrolidina-1-il) pira- zol [1,5-a] pirimidina-3-i1)-4H-1,2,4-triazol-3-il) bicíclico [1.1.1] pentano- 1-amina;

45) (R)-6-(5-(5-(2-(2,5-difluorofenil) pirrolidina-1-il) pira- zol [1,5-a] pirimidina-3-i1)-4H-1,2,4-triazol-3-il) benzo [c][1,2] oxaborol- 1(3H)-ol;

46) 1-(5-(5-((R)-2-(2,5-difluorofenil) pirrolidina-1-il) pira- zol [1,5-a] pirimidina-3-i1)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1,1-difluorobutano-2-ol;

47) 1-(5-(5-((R)-2-(2,5-difluorofenil) pirrolidina-1-il) pira- zol [1,5-a] pirimidina-3-i1)-4H-1,2,4-triazol-3-i1)-2,2,2-trifluoroetanol|-1-ol;

48) 1-(5-(5-((R)-2-(2,5-difluorofenil) pirrolidina-1-il) pira- zol [1,5-a] pirimidina-3-i1)-4H-1,2,4-triazol-3-il) prop-2-yn-1-ol;

49) 3-(5-(5-((R)-2-(2,5-difluorofenil) pirrolidina-1-il) pira- zol [1,5-a] pirimidina-3-i1)-4H-1,2,4-triazol-3-il) morfolina;

50) (R)-3-(5-(1H-indol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-i1)-5-(2- (2,5-difluorofenil) pirrolidina-1-il) pirazol [1,5-a] pirimidina;

51) (S)-1-(5-(5-((R)-2-(2,5-difluorofenil) pirrolidina-1-il) pirazol [1,5-a] pirimidina-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il) L-cloridrato de etil - leucina;

52) 2-(5-(5-((R)-2-(2,5-difluorofenil) pirrolidina-1-il) pira- zol [1,5-a] pirimidina-3-i1)-4H-1,2,4-triazol-3-i1)-2-fluoroetanol|-1-ol;

53) (R)-1-(5-(5-(2-(2,5-difluorofenil) pirrolidina-1-il) pira- zol [1,5-a] pirimidina-3-i1)-4H-1,2,4-triazol-3-il) ciclopropano-1-ol;

54) (R)-5-(2-(2,5-difluorofenil) pirrolidina-1-i1)-3-(5-(6-(4- metilpiperazina-1-il) piridina-3-i1)-4H-1,2,4-triazol-3-il) pirazol [1,5-a] pirimidina;

55) (S)-1-(5-(5-((R)-2-(2,5-difluorofenil) pirrolidina-1-il) pirazol [1,5-a] pirimidina-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il) L-cloridrato etil valil- valinate;

56) (R)-6-(5-(5-(2-(2,5-difluorofenil) pirrolidina-1-il) pira- zol [1,5-a] pirimidina-3-i1)-4H-1,2,4-triazol-3-il) quinolina;

57) (R)-3-(5-(1H-benzo[d]imidazol|-6-il)-4H-1,2 4-triazol- 3-11)-5-(2-(2,5-difluorofenil) pirrolidina-1-il) pirazol[1,5-a] pirimidina;

58) (R)-5-(2-(2,5-difluorofenil) pirrolidina-1-i1)-3-(5-(4- fenoxifenil)-4H-1,2,4-triazol-3-il) pirazol [1,5-a] pirimidina;

59) (R)-3-(5-(1H-indazol-6-i1)-4H-1,2,4-triazol-3-11)-5-(2- (2,5-difluorofenil) pirrolidina-1-il) pirazol [1,5-a] pirimidina;

60) (1R,28,3R,5S)-5-(5-(5-((R)-2-(2,5-difluorofenil) pirro- lidina-1-il) pirazol [1,5-a] pirimidina-3-i1)-4H-1,2,4-triazol-3-il) cicloexa- no-1,2,3,5-tetraol;

61) (R)-5-(2-(2,5-difluorofenil) pirrolidina-1-11)-3-(5-(2,3- di-hidrobenzofurano-6-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il) pirazol [1,5-a] pirimidina;

62) 5-((R)-2-(2,5-difluorofenil) pirrolidina-1-i1)-3-(6-((R)- exaidropirrol [1,2-a] pirazina -2(1H)-il)-1H-benzo [d] imidazol-2-il) pira- zol [1,5-a] pirimidina;

63) 2-(5-((R)-2-(2,5-difluorofenil) pirrolidina-1-il) pirazol [1,5-a] pirimidina-3-il)-6-((R)- exaidropirrol [1,2-a] pirazina -2(1H)-il) benzo [d] tiazol;

64) (R)-4-(2-(5-(2-(2,5-difluorofenil) pirrolidina-1-il) pira- zol [1,5-a] pirimidina-3-il)-1H-imidazol [4,5-c] piridina-6-il) morfolina;

65) (R)-2-(5-(2-(2,5-difluorofenil) pirrolidina-1-il) pirazol [1,5-a] pirimidina-3-il)-1H-imidazol [4,5-c] piridina;

66) 1-(2-(5-((R)-2-(2,5-difluorofenil) pirrolidina-1-il) pira- zol [1,5-a] pirimidina-3-il)-5-metóxi-1H-benzo[d] imidazol-6-il) etano-1- ol;

67) (R)-(2-(5-(2-(2,5-difluorofenil) pirrolidina-1-il) pirazol

[1,5-a] pirimidina-3-il)-5-metóxi-1H-benzo[d] imidazol-6-il) metanol;

68) 1-(2-(5-((R)-2-(2,5-difluorofenil) pirrolidina-1-il) pira- zol [1,5-a] pirimidina-3-il) benzo [d]oxazol-6-il) etano-1-ol;

69) (R)-(2-(5-(2-(2,5-difluorofenil) pirrolidina-1-il) pirazol [1,5-a] pirimidina-3-il) benzo [d]oxazol-6-il) metanol;

70) 1-(2-(5-((R)-2-(2,5-difluorofenil) pirrolidina-1-il) pira- zol [1,5-a] pirimidina-3-il)-3H-imidazol [4,5-c] piridina-6-il) etano-1-ol;

71) (R)-5-(2-(2,5-difluorofenil) pirrolidina-1-i1)-3-(5- (trifluorometóxi)-1H-benzo [d] imidazol-2-il) pirazol [1,5-a] pirimidina;

72) (R)-2-(5-(2-(2,5-difluorofenil) pirrolidina-1-il) pirazol [1,5-a] pirimidina-3-il)-6-(trifluorometil)-3H-imidazol [4,5-c] piridina;

73) (R)-2-(5-(2-(2,5-difluorofenil) pirrolidina-1-il) pirazol [1,5-a] pirimidina-3-il) oxazol [4,5-c] piridina;

74) (R)-5-(2-(2,5-difluorofenil) pirrolidina-1-i1)-3-(6-fluoro- 1H-benzo[d]imidazol|-2-il) pirazol [1,5-a] pirimidina;

75) (R)-2-(5-(2-(2,5-difluorofenil) pirrolidina-1-il) pirazol [1,5-a] pirimidina-3-il) tiazol [4,5-c] piridina;

76) (R)-2-(5-(2-(2,5-difluorofenil) pirrolidina-1-il) pirazol [1,5-a] pirimidina-3-il)-1H-imidazol [4,5-d] piridazina;

77) (R)-5-(2-(2,5-difluorofenil) pirrolidina-1-i1)-3-(6- metóxi-1H-benzo[d]imidazol|-2-il) pirazol [1,5-a] pirimidina;

78) (R)-5-(2-(2,5-difluorofenil) pirrolidina-1-11)-3-(5,6- dimetóxi-1H-benzo [d] imidazol-2-il) pirazol [1,5-a] pirimidina;

79) (R)-6-(5-(2-(2,5-difluorofenil) pirrolidina-1-il) pirazol [1,5-a] pirimidina-3-il)-2,2-difluoro-5H-[1,3] dioxol [4',5":4,5] benzo [1,2- d] imidazol;

80) (R)-2-(5-(2-(2,5-difluorofenil) pirrolidina-1-il) pirazol [1,5-a] pirimidina-3-il)-6-(trifluorometóxi) benzo [d] oxazol;

81) (R)-3-(6-(difluorometano)-1H-benzo[d]imidazol|-2-il)- 5-(2-(2,5-difluorofenil) pirrolidina-1-il) pirazol [1,5-a] pirimidina;

82) (R)-2-(5-(2-(2,5-difluorofenil) pirrolidina-1-il) pira- zol[1,5-a] pirimidina-3-i1)-6,7,9,10,12,13-hexa-hidro-1H-[1,4,7,10] tetra- oxaciclododecina [2',3':4,5] benzo [1,2-d] imidazol;

83) (R)-2-(5-(2-(2,5-difluorofenil) pirrolidina-1-il) pirazol [1,5-a] pirimidina-3-il)-1-metil-6,7-di-hidro-1H-[1,4] dioxina [2',3':4,5] benzo [1,2-d] imidazol;

84) (R)-2-(5-(2-(2,5-difluorofenil) pirrolidina-1-il) pirazol [1,5-a] pirimidina-3-il)-5-metóxi-3H-imidazol[4,5-b] piridina;

85) (R)-2-(5-(2-(2,5-difluorofenil) pirrolidina-1-il) pirazol [1,5-a] pirimidina-3-il)-6-metóxi-1H-imidazol [4,5-c] piridina;

86) (R)-2-(5-(2-(2,5-difluorofenil) pirrolidina-1-il) pira- zol[1,5-a] pirimidina-3-il)-6-metil-1H-imidazol [4,5-c] piridina;

87) (R)-8-(5-(2-(2,5-difluorofenil) pirrolidina-1-il) pirazol [1,5-a] pirimidina-3-il)-7zH-purina-6-amina;

88) (R)-8-(5-(2-(2,5-difluorofenil) pirrolidina-1-il) pirazol [1,5-a] pirimidina-3-il)-7H- purina -6-ol;

89) (R)-2-(5-(2-(2,5-difluorofenil) pirrolidina-1-il) pirazol [1,5-a] pirimidina-3-il)-N-hidroxila-5-metóxi-1H-benzo[d]imidazol|-6- carboxamida;

90) (R)-2-(5-(2-(2,5-difluorofenil) pirrolidina-1-il) pirazol [1,5-a] pirimidina-3-il)-5-metóxi-1H-benzo[d] imidazol-6-ácido carboxí- lico;

91) (R)-2-(5-(2-(2,5-difluorofenil) pirrolidina-1-il) pirazol [1,5-a] pirimidina-3-il)-5-metóxi-1H-benzo[d]imidazol-6-carboxamida;

92) (R)-3-(5-cloro-6-(trifluorometóxi)-1H- benzo[d]imidazol|-2-i1)-5-(2-(2,5-difluorofenil) pirrolidina-1-il) pirazol [1,5- a] pirimidina;

93) 1-(2-(5-((R)-2-(2,5-difluorofenil) pirrolidina-1-il) pira- zol [1,5-a] pirimidina-3-il)-6-fluorobenzo[d] oxazol-5-il) etano-1-ol;

94) (R)-(2-(5-(2-(2,5-difluorofenil) pirrolidina-1-il) pirazol

[1,5-a] pirimidina-3-il)-6-fluorobenzo[d]oxazol-5-il) metanol;

95) (R)-(2-(5-(2-(2,5-difluorofenil) pirrolidina-1-il) pira- zol[1,5-a] pirimidina-3-il)-3H-imidazol[4,5-c] piridina-6-il) metanol;

96) (R)-2-(5-(2-(2,5-difluorofenil) pirrolidina-1-il) pira- zol[1,5-a] pirimidina-3-il)-6,7-di-hidro-1H-[1,4] dioxina [2',3':4,5]benzo[1,2-d]imidazol;

97) (R)-3-(7-cloro-1H-benzo[d]imidazo|-2-i1)-5-(2-(2,5- difluorofenil) pirrolidina-1-il) pirazol [1,5-a] pirimidina;

98) (R)-3-(7-cloro-5-fluoro-1H-benzo[d]imidazo|-2-i1)-5- (2-(2,5-difluorofenil) pirrolidina-1-il) pirazol [1,5-a] pirimidina;

99) (R)-2-(5-(2-(2,5-difluorofenil) pirrolidina-1-il) pirazol [1,5-a] pirimidina-3-il)-7-metil-1H-imidazol[4,5-c] piridina;

100) (R)-2-(5-(2-(2,5-difluorofenil) pirrolidina-1-il) pira- zol[1,5-a] pirimidina-3-il)-4-metoxibenzeno[d]oxazol;

101) (R)-3-(5,6-bis(2-metoxietóxi)-1H-benzo[d]imidazo|-2- i1)-5-(2-(2,5-difluorofenil) pirrolidina-1-il) pirazol [1,5-a] pirimidina;

102) (R)-6,7-dicloro-2-(5-(2-(2,5-difluorofenil) pirrolidina- 1-il) pirazol [1,5-a] pirimidina-3-il)-1H-imidazol [4,5-b] piridina;

103) (R)-2-(5-(2-(2,5-difluorofenil) pirrolidina-1-il) pirazol [1,5-a] pirimidina-3-il)-4-metil-3H-imidazol [4,5-c] piridina;

104) (R)-3-(4,7-dicloro-1H-benzo[d]imidazo|-2-i1)-5-(2- (2,5-difluorofenil) pirrolidina-1-il) pirazol [1,5-a] pirimidina;

105) (R)-3-(5,6-dicloro-1H-benzo[d]imidazo|-2-i1)-5-(2- (2,5-difluorofenil) pirrolidina-1-il) pirazol [1,5-a] pirimidina;

106) (R)-2-(5-(2-(2,5-difluorofenil) pirrolidina-1-il) pirazol [1,5-a] pirimidina-3-il)-5-metil-3H-imidazol [4,5-b] piridina;

107) (R)2-(5-(2-(2,5-difluorofenil) pirrolidina-1-il) pirazol [1,5-a] pirimidina-3-il)-1H-benzo [d] imidazol-6-carbonitrila;

108) (R)-2-(5-(2-(2,5-difluorofenil) pirrolidina-1-il) pirazol [1,5-a] pirimidina-3-il)-5-fluoro-3H-imidazol [4,5-b] piridina;

109) (R)-3-(5,6-bis(difluorometano)-1H-benzo[d]imidazol- 2-11)-5-(2-(2,5-difluorofenil) pirrolidina-1-il) pirazol [1,5-a] pirimidina;

110) (R)-2-(5-(2-(2,5-difluorofenil) pirrolidina-1-il) pirazol [1,5-a] pirimidina-3-il)-6-(trifluorometil)-1H-imidazol [4,5-b] piridina;

111) (R)-2-(5-(2-(2,5-difluorofenil) pirrolidina-1-il) pirazol [1,5-a] pirimidina-3-il)-5,7-difluorobenzeno[d] oxazol;

112) (R)-3-(5-cloro-6-metóxi-1H-benzo[d]imidazo|-2-il)-5- (2-(2,5-difluorofenil) pirrolidina-1-il) pirazol [1,5-a] pirimidina;

113) (R)-5-(2-(2,5-difluorofenil) pirrolidina-1-i1)-3-(7- (trifluorometóxi)-1H-benzo[d]imidazol|-2-il) pirazol [1,5-a] pirimidina;

114) (R)2-(5-(2-(2,5-difluorofenil) pirrolidina-1-il) pirazol [1,5-a] pirimidina-3-il)-5-(trifluorometil)-3H-imidazol [4,5-b] piridina;

115) (R)-2-(5-(2-(2,5-difluorofenil) pirrolidina-1-il) pirazol [1,5-a] pirimidina-3-il)-1H-benzo [d] imidazol-5,6-dildimetil bis(carbonato);

116) (R)-5-(2-(2,5-difluorofenil) pirrolidina-1-i1)-3-(6- ((trifluorometil)thio)-1H-benzo[d]imidazo|-2-il) pirazol [1,5-a] pirimidina;

117) (R)-2-(5-(2-(2,5-difluorofenil) pirrolidina-1-il) pirazol [1,5-a] pirimidina-3-il)-1H-benzo [d] imidazol-5,6-diol;

118) —5-((R)-2-(2,5-difluorofenil) pirrolidina-1-i1)-3-(5-(((R)- tetra-hidrofurano-3-il) Óxi)-6-(((S)-tetra-hidrofurano-3-il) óxi)-1H- benzo[d]imidazol-2-il) pirazol [1,5-a] pirimidina;

119) (R)-2,2'-((2-(5-(2-(2,5-difluorofenil) pirrolidina-1-il) pi- razol [1,5-a] pirimidina-3-il)-1H-benzo[d]imidazol|-5,6-dil) bis(óxi)) diace- tonitrila;

120) (R)-2-(5-(2-(2,5-difluorofenil) pirrolidina-1-il) pirazol [1,5-a] pirimidina-3-il)-5,6- dimetoxibenzoico [d]oxazo]l;

121) (R)-2-(5-(2-(2,5-difluorofenil) pirrolidina-1-il) pirazol [1,5-a] pirimidina-3-il)-1H-imidazol[4,5-b] quinoxalina;

122) (R)-2-(5-(2-(2,5-difluorofenil) pirrolidina-1-il) pirazol

[1,5-a] pirimidina-3-il)-7-metil-3H-imidazol [4,5-b] piridina;

123) (R)2-(5-(2-(2,5-difluorofenil) pirrolidina-1-il) pirazol [1,5-a] pirimidina-3-il)-5-fluoro-1H-benzo [d] imidazol-6-carbonitrila;

124) (R)-2-(5-(2-(2,5-difluorofenil) pirrolidina-1-il) pirazol [1,5-a] pirimidina-3-il)-1-metil-1H-imidazol [4,5-c] piridina;

125) (R)-2-(5-(2-(2,5-difluorofenil) pirrolidina-1-il) pira- zol[1,5-a] pirimidina-3-il)-5-metóxi-1H-benzo [d] imidazol-6-carbonitrila;

126) (R)2-(5-(2-(2,5-difluorofenil) pirrolidina-1-il) pirazol [1,5-a] pirimidina-3-il)-5-(metiltio)-1H-benzo [d] imidazol-6-carbonitrila;

127) (R)-5-(2-(2,5-difluorofenil) pirrolidina-1-i1)-3-(7-fluoro- 6-metóxi-1H-benzo [d] imidazol-2-il) pirazol [1,5-a] pirimidina;

128) (R)-2-(5-(2-(2,5-difluorofenil) pirrolidina-1-il) pirazol [1,5-a] pirimidina-3-il)-1H-imidazol [4,5-b] pirazina;

129) (R)-6-bromo-2-(5-(2-(2,5-difluorofenil) pirrolidina-1-il) pirazol [1,5-a] pirimidina-3-il)-1H-imidazol [4,5-b] pirazina;

130) (R)-2-(5-(2-(2,5-difluorofenil) pirrolidina-1-il) pirazol [1,5-a] pirimidina-3-il)-1H-imidazol [4,5-b] fenazina;

131) — (R)-6-(5-(2-(2,5-difluorofenil) pirrolidina-1-il) pira- zol[1,5-a] pirimidina-3-il)-[1,3] dioxina [4',5':4,5]benzo[1,2-d] oxazol;

132) 2-(5-((R)-2-(2,5-difluorofenil) pirrolidina-1-il) pira- zol[1,5-a] pirimidina-3-i1)-5,6,7,8-tetra-hidro-[1,2,4] triazol [1,5-a] piridi- na-6-ol;

133) (R)2-(5-(2-(2,5-difluorofenil) pirrolidina-1-il) pirazol [1,5-a] pirimidina-3-il)-1H-indol-5-carbonitrila;

134) (R)2-(5-(2-(2,5-difluorofenil) pirrolidina-1-il) pirazol [1,5-a] pirimidina-3-il)-7,8-di-hidro-1H,6H-[1,4] dioxepi- no[2',3':4,5]benzo[1,2-d]imidazol;

135) (R)-(2-(5-(2-(2,5-difluorofenil) pirrolidina-1-il) pirazol [1,5-a] pirimidina-3-il)-3H-imidazol[4,5-c] piridina-6-il) metanol;

136) (R)-3-(5,6-difluoro-1H-benzo[d]limidazo|-2-i1)-5-(2-

(2,5-difluorofenil) pirrolidina-1-il) pirazol [1,5-a] pirimidina;

137) — metil (R)-2-(5-(2-(2,5-difluorofenil) pirrolidina-1-il) pi- razol [1,5-a] pirimidina-3-il)-4,5-difluoro-1H-benzo[d]imidazol-6- carboxilato;

138) (R)2-(5-(2-(2,5-difluorofenil) pirrolidina-1-il) pirazol [1,5-a] pirimidina-3-il)-4,5-difluoro-1H-benzo[d]imidazol|-6-ácido carbo- xílico;

139) (R)-5-(2-(2,5-difluorofenil) pirrolidina-1-11)-3-(5-fluoro- 6-(trifluorometil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il) pirazol [1,5-a] pirimidina;

140) (R)-2-(5-(2-(2,5-difluorofenil) pirrolidina-1-il) pirazol [1,5-a] pirimidina-3-il)-6-etóxi-1H-benzo[d]imidazo|-5-carbonitrila;

141) (R)-2-(5-(2-(2,5-difluorofenil) pirrolidina-1-il) pirazol [1,5-a] pirimidina-3-il)-6-fluoro-1H-benzo[d]imidazol|-5-ácido carboxílico;

142) (R)-2-(5-(2-(2,5-difluorofenil) pirrolidina-1-il) pirazol [1,5-a] pirimidina-3-il)-6-(metilamina)-1H-benzo[d]imidazol|-5- carbonitrila;

143) (R)-2-(5-(2-(2,5-difluorofenil) pirrolidina-1-il) pirazol [1,5-a] pirimidina-3-il)-6-morfolina-1H-benzo[d]imidazol-5-carbonitrila;

144) (R)-2-(5-(2-(2,5-difluorofenil) pirrolidina-1-il) pirazol [1,5-a] pirimidina-3-il)-6-(dimetilamina)-1H-benzo[d]imidazo|-5- carbonitrila;

145) (R)-2-(5-(2-(2,5-difluorofenil) pirrolidina-1-il) pirazol [1,5-a] pirimidina-3-il)-6-(3-hidroxiazetidina-1-i1)-1H-benzo[d]imidazo|-5- carbonitrila;

146) (R)-2-(5-(2-(2,5-difluorofenil) pirrolidina-1-il) pira- zol[1,5-a] pirimidina-3-i1)-5,6,7,8-tetra-hidroimidazol [4',5:4,5] ben- zo[1,2-e][1 ,4]Jdiazepina-9(3H)-um;

147) (R)-2-(5-(2-(2,5-difluorofenil) pirrolidina-1-il) pirazol [1,5-a] pirimidina-3-il)-7,8-di-hidro-3H-imidazol [4',5:4,5] benzo [1,2- fI[1,A4Joxazepina-9(6H)-um;

148) (R)-2-(5-(2-(2,5-difluorofenil) pirrolidina-1-il) pirazol [1,5-a] pirimidina-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-5,6-dicarbonitrila;

149) (R)-2-(5-(2-(2,5-difluorofenil) pirrolidina-1-il) pirazol [1,5-a] pirimidina-3-il)-6-hidróxi-1H-benzo[d]imidazol-5-carbonitrila;

150) (R)-2-(5-(2-(2,5-difluorofenil) pirrolidina-1-il) pirazol [1,5-a] pirimidina-3-il)-6-(2-hidroxietóxi)-1H-benzo[d]imidazol-5- carbonitrila;

151) (R)-6-bromo-2-(5-(2-(2,5-difluorofenil) pirrolidina-1-il) pirazol [1,5-a] pirimidina-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-5-carbonitrila;

152) metil (R)-5-ciano-2-(5-(2-(2,5-difluorofenil) pirrolidi- na-1-il) pirazol [1,5-a] pirimidina-3-il)-1H-benzo[d]imidazol|-6-carboxilato;

153) (R)-5-ciano-2-(5-(2-(2,5-difluorofenil) pirrolidina-1-il) pirazol [1,5-a] pirimidina-3-il)- 1H-benzo[d]imidazol-6-ácido carboxílico;

154) (R)-5-ciano-2-(5-(2-(2,5-difluorofenil) pirrolidina-1-il) pirazol [1,5-a] pirimidina-3-il)- 1H-benzo[d]imidazol-6-carboxamida;

155) —metil (R)-2-(5-(2-(2,5-difluorofenil) pirrolidina-1-il) pi- razol [1,5-a] pirimidina-3-il)-6-metóxi-1H-benzo[d]imidazol|-5-carboxilato;

156) (R)-6-(difluorometano)-2-(5-(2-(2,5-difluorofenil) pir- rolidina-1-il) pirazol [1,5-a] pirimidina-3-il)-1H-benzo[d]imidazo|-5- carbonitrila;

157) (R)2-(5-(2-(2,5-difluorofenil) pirrolidina-1-il) pirazol [1,5-a] pirimidina-3-il)-S-(trifluorometil)- 1H-benzo[d]imidazo|-6- carbonitrila;

158) —metil (R)-2-(5-(2-(2,5-difluorofenil) pirrolidina-1-il) pi- razol [1,5-a] pirimidina-3-il)-6-fluoro-1H-benzo[d]imidazol|-7-carboxilato;

159) (R)-2-(5-(2-(2,5-difluorofenil) pirrolidina-1-il) pirazol [1,5-a] pirimidina-3-il)-6-metil-1 H-benzo[d]imidazo|-5-carbonitrila;

160) (R)-2-(5-(2-(2,5-difluorofenil) pirrolidina-1-il) pirazol [1,5-a] pirimidina-3-il)-6-metóxi-N-metil-1H-benzo[d]imidazo|-5- carboxamida;

161) (R)-2-(5-(2-(2,5-difluorofenil) pirrolidina-1-il) pirazol [1,5-a] pirimidina-3-il)-6G-metóxi-N, — N-dimetil-1H-benzo[d]imidazol|-5- carboxamida;

162) (R)-4-((2-(5-(2-(2,5-difluorofenil) pirrolidina-1-il) pira- zol [1,5-a] pirimidina-3-il)-1H-benzo[d]imidazo|-5-il) metil) morfolina;

163) (R)-2-(5-(2-(2,5-difluorofenil) pirrolidina-1-il) pirazol [1,5-a] pirimidina-3-il)-6-(4-metilpiperazina-1-i1)-1H-benzo[d]imidazo|-5- carbonitrila;

164) 2-(5-((R)-2-(2,5-difluorofenil) pirrolidina-1-il) pira- zol[1,5-a] pirimidina-3-il)-6-((S)-3-hidroxipirrolidina-1-i1)-1H- benzo[d]imidazol-5-carbonitrila;

165) 6-((S)-2-cianopirrolidina-1-i1)-2-(5-((R)-2-(2,5- difluorofenil)pirrolidina-1-il)pirazol[1,5-a]pirimidina-3-i1)-1H- benzo[d]imidazol-5-carbonitrila;

166) “metil (5-ciano-2-(5-((R)-2-(2,5-difluorofenil) pirrolidi- na-1-il) pirazol [1,5-a] pirimidina-3-il)-1H-benzo[d]imidazo|-6-il)-L- prolinato;

167) (5-ciano-2-(5-((R)-2-(2,5-difluorofenil) pirrolidina-1-il) pirazol [1,5-a] pirimidina-3-il)-1H-benzo[d]imidazo|-6-il)-L-prolina;

168) (R)-2-(5-(2-(2,5-difluorofenil) pirrolidina-1-il) pirazol [1,5-a]] pirimidina-3-i1)-6-((2-(dimetilamina) —etil) (metil)amina)-1H- benzo[d]imidazol-5-carbonitrila;

169) (R)-2-(5-(2-(2,5-difluorofenil) pirrolidina-1-il) pirazol [1,5-a] pirimidina-3-il)-6-(2-metoxietóxi)-1H-benzo[d]imidazol-5- carbonitrila;

170) (R)-5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidina-1-i1)-3-(6- (metilsulfonil)-1H-benzo[d]imidazol|-2-il )pirazol[1,5-a]pirimidina;

171) 2-(5-((R)-2-(2,5-difluorofenil)pirrolidina-1- il)pirazol[1,5-a]pirimidina-3-i1)-5-(metilsulfonil)-1H-benzo[d]imidazol|-6- carbonitrila;

172) (R)-2-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidina-1- il)pirazol[1,5-a]pirimidina-3-i1)-5-(metilsulfonil)-1H-benzo[d]imidazol|-6- carbonitrila;

173) (R)-2-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidina-1- il)pirazol[1,5-a]pirimidina-3-i1)-5-(metilsulfonil)-1H-benzo[d]imidazol|-6- carboxamida;

174) (R)-2-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidina-1- il)pirazol[1,5-a]pirimidina-3-il)-6-metoxibenzo[d]oxazol-5-carbonitrila;

175) —metil (R)-2-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidina-1- il)pirazol[1,5-a]pirimidina-3-il)-4-fluorobenzo[d]oxazol-7-carboxilato;

176) (R)-2-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidina-1- il)pirazol[1,5-a]pirimidina-3-il)-6-(trifluoromeóxi)benzo[d]oxazol-5- carbonitrila;

177) (R)-2-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidina-1- il)pirazol[1,5-a]pirimidina-3-il)-6-hidroxibenzeno[d]oxazol-5-carbonitrila;

178) metil (R)-2-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidina-1- il)pirazol[1,5-a]pirimidina-3-il)-5-metoxibenzo[d]oxazol-6-carboxilato;

179) (R)-6-(difluorometano)-2-(5-(2-(2,5- difluorofenil)pirrolidina-1-il)pirazol[1,5-a]pirimidina-3-il)-5- metilbenzo[d]oxazol;

180) ((2-(5-((R)-2-(2,5-difluorofenil)pirrolidina-1- il)pirazol[1,5-a]pirimidina-3-il)-6-metoxibenzo[d]oxazol-5-il)]metil)-L- prolina;

181) (R)-2-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidina-1- il)pirazol[1,5-a]pirimidina-3-i1)-5,8-dimetóxi-[1,2,4]triazol[1,5-c]pirimidina; 182) (R)-2-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidina-1- il)pirazol[1,5-a]pirimidina-3-i1)-6,7-dimetóxi-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridina;

183) (R)-5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidina-1-i1)-3-(6-fluoro- 1H-indolina-2-il)pirazol[1,5-a]pirimidina;

184) meti (R)-2-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidina-1-

il)pirazol[1,5-a]pirimidina-3-i1)-1H-indolina-S-carboxilato;

185) (R)-2-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidina-1- il)pirazol[1,5-a]pirimidina-3-il)-1H-indolina-5-ácido carboxílico;

186) (R)-2-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidina-1- il)pirazol[1,5-a]pirimidina-3-i1)-1H-indolina-6-ol;

187) (S)-2-(5-((R)-2-(2,5-difluorofenil)pirrolidina-1- il)pirazol[1,5-a]pirimidina-3-i1)-5,6,7,8-tetra-hidro-[1,2,4]triazol[1,5- alpiridina-7-ol;

188) (R)-2-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidina-1- il)pirazol[1,5-a]pirimidina-3-i1)-3,4,6,7-tetra-hidropirano[3,4-d]imidazol;

189) (R)-2-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidina-1- il)pirazol[1,5-a]pirimidina-3-i1)-4,5,6,7-tetra-hidrotiazol [4,5-c]piridina;

190) (R)-2-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidina-1- il)pirazol[1,5-a]pirimidina-3-il)-4,5,6,7-tetra-hidrotiazol[5,4-c]piridina;

191) (R)-2-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidina-1- il)pirazol[1,5-a]pirimidina-3-i1)-6,7-di-hidrotiazol[5,4-c]piridina-5(4H)- carboxamida;

192) (R)-2-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidina-1- il)pirazol[1,5-a]pirimidina-3-i1)-6,7-di-hidro-4H-pirano[4,3-d]tiazol;

193) (R)-5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidina-1-11)-3-(5,6- dimetóxi-1H-benzo[d]imidazol|-2-il)pirazol[1,5-a]pirimidina-2-amina;

194) (R)-2-(2-amina-5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidina-1- il)pirazol[1,5-a]pirimidina-3-il)-5-metóxi-1H-benzo[d]imidazol-6- carbonitrila;

195) (R)-2-(5-(2-(2-fluorofenil)pirrolidina-1-il)pirazol[1,5- alpirimidina-3-il)-6-metóxi-1H-benzo[d]imidazol-5-carbonitrila;

196) (R)-2-(5-(2-(3-fluorofenil)pirrolidina-1-il)pirazol[1,5- alpirimidina-3-il)-6-metóxi-1H-benzo[d]imidazol-5-carbonitrila;

197) (S)-2-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidina-1- il)pirazol[1,5-a]pirimidina-3-il)-6-metóxi-1H-benzo[d]imidazol-5-

carbonitrila; 198) (R)-2-(5-(2-(4-fluorofenil)pirrolidina-1-il)pirazol[1,5- alpirimidina-3-il)-6-metóxi-1H-benzo[d]imidazol-5-carbonitrila; 199) (R)-5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidina-1-i1)-3-(6,7- dimetóxi- imidazol [1,2-a]piridina-2-il )pirazol[1,5-a]pirimidina; ou 200) (R)-3-(5-(2-(2,5-difluorofenil) pirrolidina-1-il) pirazol [1,5-a] pirimidina-3-il)-5,6-di-hidro-8H-[1,2,4] triazol [3,4-c][1 4]oxazina.

[00118] A presente invenção também possui uma composição far- macêutica, que compreende um composto qualquer ou um sal farma- cêutico, seu estereoisômero, e, pelo menos, um veículo ou excipiente aceitável farmaceuticamente.

[00119] A presente invenção forneceu também um método de inibir o TRK, que inclui os tipos selvagens TRKA, TRKB e TRKC, TRKA G595R, TRKA G667C, TRKA A608D, TRKA F589L e TRKC G623R, em que um paciente administra qualquer um de seus compostos, um sal aceitável farmaceuticamente ou seu isoméride.

[00120] Ademais, essa invenção fornece mais um método de trata- mento de uma doença associada à inibição de TRK, que inclui os tipos selvagens TRKA, TRKB e TRKC, o TRKA G595R, o TRKA G667C, o TRKA A608D, o TRKA F589L e o TRKC G623R, em que um paciente precisa administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto qualquer dessa invenção, de um sal aceitável farmaceuti- camente ou de seu isoméride, onde a doença se trata de um carcino- ma secretor de análogo mamário (MASC) das glândulas salivares, um fibrossarcoma infantil, tumores spitz, câncer de cólon, câncer gástrico, câncer da tiroide (como o câncer papilar de tiroide), câncer de pulmão, leucemia, câncer do pâncreas, melanoma (melanoma múltipla), câncer cerebral (glioma pontino), câncer renal (nefroma mesoblástico congé- nito), câncer de próstata, câncer de ovário ou câncer de mama (carci- noma secretor de mamas).

[00121] A presente invenção forneceu um método de inibir o TRK em um paciente que precisava administrar uma quantidade terapeuti- camente eficaz de um de seus compostos, de um sal aceitável farma- ceuticamente ou de seu isômero.

[00122] A presente invenção refere-se também a um uso do pre- sente composto ou sua composição farmacêutica para a preparação de um medicamento.

[00123] Em algumas situações, em que o medicamento é usado para tratamento ou para prevenir o câncer.

[00124] Em algumas modalidades em que a doença trata-se de um carcinoma secretor de análogo mamário (MASC) das glândulas saliva- res, a fibrossarcoma infantil, tumores spitz, câncer de cólon, câncer gástrico, câncer da tiroide (câncer papilar da tiroide), câncer do pulmão, leucemia, câncer do pâncreas, melanoma (melanoma múltipla), o cân- cer cerebral (glioma pontino), o câncer renal (nefroma mesoblástico congênito), câncer de próstata, câncer de ovário ou câncer de mamas (carcinoma secretor de mamas).

[00125] Em algumas modalidades, em que o medicamento é usado como inibidor de TRK.

[00126] Em algumas modalidades, em que o TRK é do tipo selva- gem, como TRKA, TRKB, TRKC, TRKA G595R, TRKA G667C, TRKA A6O08D, TRKA F589L ou TRKC G623R.

[00127] A presente invenção também oferece um método para in- tensificar, estimular e/ou aumentar a resposta imune em um paciente que precisa administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um de seus compostos, de um sal aceitável farmaceuticamente acei- tável ou de seu isoméride.

[00128] Os termos químicos gerais usados na referida fórmula pos- suem seus significados tradicionais, como o "halogénio", mencionado neste documento, contanto que seja indicado de outra forma, trata-se de flúor, cloro, bromo ou iodo. Os grupos de halogénio favoritos inclu- em F, Cl e Br.

[00129] “Conforme usado aqui, contanto que seja indicado de outra forma, a alquila inclui radicais de hidrocarboneto monovalente satura- do que possui porções lineares, ramificadas ou cíclicas. Ou seja, os radicais alquila podem ser metila, etila, propila, isopropila, ciclopropila, n-butila, isobutila, sec-butila, t-butila, ciclobutila, n-pentila, butil-3 (2- metil), pentil-2, metilbutil-2, neopentila, ciclcopentila, n-hexila, hexil-2, metilpentil-2 e ciclohexila. Contudo, C1-8, de acordo com o alquila 1-8, determina-se identificar o grupo que possui 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8 áto- mos de carbono em uma cadeia linear ou ramificada.

[00130] Os grupos alquenila e alquinila possuem alcenos e alcinos lineares com cadeia ramificada ou cíclica. Do mesmo modo, o "alquenil C2-8" e o "alquinil C2-8" são radicais alquenilas ou alquinilas que pos- suem 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8 átomos de carbono em uma cadeia ramifica- da ou linear.

[00131] Os radicais alcóxis são éteres de oxigênio formados em grupos alquilas cíclicos ou em cadeia linear, de acordo com a menção anterior.

[00132] O termo "arila", conforme já mencionado, contanto que seja indicado de outra forma, é um sistema de anel mono ou policíclico substituível ou não-substituível que possui átomos de carbono no anel. Os arilas preferidos são sistemas de anéis aromáticos monocíclicos ou bicíclicos de 6 a 10 membros. Fenila e naftil são os arilas preferidos. O arila favorito é o fenila.

[00133] O termo "heterociclila", conforme mencionado, contanto que seja indicado de outra forma, é um sistema de anel saturado monocií- clico, que compreende de três a oito membros estáveis substituíveis ou não-substituíveis, são átomos de carbono que possuem três hete- roátomos selecionados de N, O ou S, e onde os heteroátomos de ni-

trogênio ou enxofre são opcionalmente oxidados e o heteroátomo de nitrogênio é opcionalmente quaternizado. O grupo heterociclico pode ter relação com qualquer heteroátomo ou átomo de carbono, gerando, por fim, uma estrutura estável. Esses grupos heterocíclicos incluem, mas não se limitam: a azetidinila, pirrolidina, piperidina, piperazina, oxopiperazina, oxopiperidina, oxazepina, azepina, tetra-hidrofurano, dioxolano, tetra-hidroimidazol, tetra-hidrotiazol, tetra-hidroxazol, tetra- hidropirano, morfolina, tiomorfolina, tiamorfolinilsulfóxido, tiamorfoli- nilsulfona e oxadiazolila.

[00134] O termo "heteroarila", conforme mencionado, contanto que seja indicado de outra forma, é um sistema de anel aromático monocí- clico de cinco ou seis membros estáveis substituíveis ou não- substituíveis, um sistema de anel heteroaromático benzo-fundido de nove ou dez membros substituíveis ou não-substituíveis ou um siste- ma de anel heteroaromático bicíclico que são átomos de carbono e compreende de um a quatro heteroátomos selecionados de N, O ou S, cujos heteroátomos de nitrogênio ou enxofre podem ser opcionalmente oxidados, enquanto o heteroátomo de nitrogênio pode ser opcional- mente quaternizado. O grupo de heteroarilas pode ter relação com qualquer heteroátomo ou átomo de carbono, gerando, por fim, uma estrutura estável. Esses grupos de heteroarilas incluem, mas não se limitam a tienila, furanila, imidazolila, isoxazolila, oxazolila, pirazolila, pirrolila, tiazolila, tiadiazolila, triazolila, piridila, piridazinila, indolila, azaindolila, indazolila, benzimidazolila, benzofuranila, benzotienila, benzisoxazolila, benzoxazolila, benzopirazolila, benzotiazolila, benzoti- adiazolila, benzotriazolil adeninila, quinolinila ou isoquinolinila. O termo "alquenilóxi" refere-se ao grupo alquenil-O, onde o referido é mencio- nado acima.

[00135] O termo "alquinilóxi" refere-se ao grupo alquinila-O, cujo o referido é mencionado acima.

[00136] O termo "cicloalquila" em uma cadeira alquila saturada cí- clica, que possui de 3 a 12 átomos de carbono, como o ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila ou ciclohexila.

[00137] O termo "substituível" refere-se a um grupo em que um ou mais átomos de hidrogêneo são substituídos separadamente e de mo- do independente pelos mesmos ou por diferentes substituintes. Os substituintes típicos incluem, mas não são limitados ao halogênio (F, Cl, Br ou |), alquila C1-8, cicloalquila C3-12, -ORI, SR!, =O, =S, -C(OJ)R', -C(S)R', =NR', -C(0)OR!, -C(S)JOR!, -NRIR?, -C(O)NR'R?, ciano, nitro, -S(O)2R!, -OS(O2) ORI, -OS(O)2R', -OP(O)(OR!)(OR?); onde R' e R? são selecionados de forma independente de -H, alquila inferior, haloal- quila inferior. Em algumas representações, os substituintes são seleci- onados de forma independente do grupo que consiste em -F, -Cl, -Br, - |, -OH, triflurometóxi, etóxi, propilaxi, iso-propilaxi, n-butilaxi, isobutilóxi, t-butilóxi, -SCH3, -SCaHs, grupo formaldeído, -C(OCH;3), ciano, nitro, CF3, -OCF3, amina, dimetilamina, metil-tio, sulfonila e acetila.

[00138] O termo "composição", conforme já mencionado, tem por fim englobar um produto que possui os ingredientes especificados nas quantidades indicadas, bem como qualquer produto que resulte, direta ou indiretamente, das combinações dos ingredientes especificados nas quantidades indicadas. Deste modo, as composições farmacêuti- cas que contém os compostos dessa invenção, como o ingrediente ativo, bem como os métodos de preparo desses compostos também fazem parte dessa experiência. Ademais, algumas das formas cristali- nas dos compostos se destacam como polimorfos e, dessa forma, ten- dem a ser incluídos nessa invenção. Aliás, alguns compostos podem formar solvatos com água, ou seja, hidratos ou solventes orgânicos comuns, sendo que esses solvatos também fazem parte dessa inven- ção.

[00139] Exemplos de grupos alquila substituíveis incluem, mas não se limitam a aminaetil-2, hidroxietil-2, pentacloroetila, trifluorometila, metoximetila, pentafluoroetila e piperazinilmetila.

[00140] “Exemplos de grupos alcóxi substituíveis incluem, mas não se limitam a aminametóxi, trifluorometóxi, dietilaminaetóxi-2, etoxicar- boniletóxi-2, hidroxipropóxi-3.

[00141] Os compostos dessa invenção também podem estar pre- sentes na forma de sais aceitos farmaceuticamente. Para o uso em medicamentos, os sais dos compostos dessa invenção referem-se a "sais não tóxicos e aceitos farmaceuticamente". As formas do sal acei- tável farmaceuticamente possuem sais ácidos/aniônicos ou bási- cos/catiônicos farmaceuticamente aceitos. O sal ácido/aniônico farma- ceuticamente aceitável geralmente tem uma forma em que o nitrogênio básico é protonado com um ácido inorgânico ou orgânico. Os ácidos orgânicos ou inorgânicos são clorídrico, bromídrico, iodídrico, perclóri- co, sulfúrico, nítrico, fosfórico, acético, propiônico, glicólico, lático, suc- cinato, maleico, fumárico, málico, tartárico, cítrico, benzoico, mandélico, metanossulfônico, hidroxietanossulfônico, benzenossulfônico, benze- nossulfônico oxálico, pamoico, naftaleno-2-sulfônico, p-toluenossulfô- nico, ciclohexanossulfâmico, salicílico, sacarínico ou trifluoroacético. Os sais básicos/catiônicos aceitos farmaceuticamente incluem, e se se limitam a, alumínio, cálcio, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etile- nodiamina, lítio, magnésio, potássio, sódio e zinco.

[00142] A presente invenção inclui em sua ação os profármacos dos compostos concernentes. Em suma, esses profármacos vão ser derivados funcionais dos compostos que são prontamente convertidos in vivo no composto necessário. Consequentemente, nos métodos de tratamento, o termo "administração" vai incluir o tratamento de diver- sos distúrbios descritos com o composto especificamente informado ou com um composto que pode não ser especificamente disponibiliza- do, mas que se converte àquele especificado em vivo após o paciente administrá-lo. Os procedimentos convencionais que selecionam e pre- param os derivados dos profármacos adequados estão descritos, co- mo em "Design of Prodrugs" (Modalidades de profármacos), ed. H. Bundgaard, Elsevier, de 1985.

[00143] Qualquer substituinte ou variável em uma localização parti- cular de uma molécula tende a ser definida e ser independente em su- as demais partes. Entende-se que os substituintes e os padrões de substituição dos compostos nessa invenção podem ser selecionados por uma das técnicas comuns, de forma a fornecer os compostos que são quimicamente estáveis e que podem ser prontamente sintetizados por meios conhecidos, bem como os métodos estabelecidos ao longo desse documento.

[00144] A presente invenção inclui os compostos já mencionados que podem conter um ou mais centros assimétricos e podem, assim, dar origem a diastereómeros e isômeros ópticos. Ela possui todos es- ses diastereómeros possíveis, bem como suas misturas racémicas, seus enantiómeros dissolvidos substancialmente puros, todos os isô- meros geométricos possíveis e seus sais farmaceuticamente aceitos.

[00145] Em algumas posições, a Fórmula | acima não apresenta uma estereoquímica definitiva. A presente invenção inclui todos os es- tereoisômeros da Fórmula | e seus sais farmaceuticamente aceitos. Ademais, também inclui as misturas de estereoisômeros, bem como os estereoisômeros específicos isolados. Durante os procedimentos sintéticos, que são usados para preparar esses compostos, ou ao usar os procedimentos de racemização ou epimerização conhecidos por sua eficácia, os produtos utilizados nesses procedimentos podem ser uma mistura de estereoisômeros.

[00146] Quando há um tautômero do composto da Fórmula |, essa invenção vai inclui quaisquer tautômeros, seus sais farmaceuticamente aceitos e suas misturas, com excessão se for especificamente indica-

do de outra forma.

[00147] A presente invenção inclui todos os isomérides da Fórmula Il e da Fórmula IV, bem como seus sais farmaceuticamente aceitos. Ademais, também estão incluídas as misturas de isomérides, como os isomérides específicos isolados. Durante os procedimentos sintéticos conhecidos por versados que fazem da técnica o preparo dessa inven- ção, é possível obter dois isomérides através das reações quando o anel se fecha. Tendo em vista que o carboxil do Composto 7-4 reage com um dos dois grupos amina do Composto 163-3, pode produzir dois isomérides que são o Composto 163, bem como a sua mistura que também pode ser disponibilizada, em que o isoméride pode ser um estereoisômero ou um tautômero.

[00148] “Quando há o composto da Fórmula | e de seus sais farma- ceuticamente aceitos na forma de solvatos ou em formas polimórficas, essa invenção inclui quaisquer solvatos e formas polimórficas possí- veis. Um tipo de solvente que forma o solvato não é particularmente limitado, desde que o solvente seja farmacologicamente aceitável, co- mo a água, o etanol, o propanol, a acetona ou semelhantes que pos- sam ser usados.

[00149] O termo "sais farmaceuticamente aceitos" refere-se aos sais preparados por bases ou ácidos não tóxicos, que são farmaceuti- camente aceitos. Quando o composto da invenção for ácido, seu sal pode vir a ser preparado por bases não tóxicas farmaceuticamente aceitas, incluindo as bases inorgânicas e as bases orgânicas. Os sais derivados dessas bases inorgânicas são alumínio, amónia, cálcio, co- bre (ic e ous), férrico, ferroso, lítio, magnésio, manganês (ic e ous), potássio, sódio, zinco e sais semelhantes. Os sais particularmente pre- feridos são de amónia, cálcio, magnésio, potássio e sódio. Sais deri- vados de bases não tóxicas orgânicas farmaceuticamente aceitos são sais de aminas primárias, secundárias e terciárias, bem como as ami-

nas cíclicas e substituíveis, como as aminas substituíveis de ocorrên- cia natural e sintetizadas. Outras bases não tóxicas orgânicas farma- ceuticamente aceitas em que os sais podem ser formados são resinas de troca iônica, como arginina, betaína, cafeína, colina, N', N'- dibenziletilenodiamina, dietilamina, dietiletanolamina-2, dimetilaminae- tanol-2, etanolamina, etilenodiamina, N-etilmorfolina, N-etilpiperidina, glucamina, glucosamina, histidina, hidrabamina, isopropilamina, lisina, metilglucamina, morfolina, piperazina, piperidina, resinas de poliamina, procaína, purinas, teobromina, trietilamina, trimetilamina, tripropilamina e a trometamina.

[00150] Quando o composto for básico, seu sal correspondente po- de ser praticamente preparado de ácidos não tóxicos farmaceutica- mente aceitos, que inclui os ácidos inorgânicos e orgânicos. Esses ácidos podem ser acético, benzeno-sulfônico, benzoico, canforsulfôni- co, cítrico, etanossulfônico, fórmico, fumárico, glucônico, glutâmico, hidrobromídrico, hidroclórico, isetiônico, láctico, maleico, málico, man- délico, metanossulfônico, muco, nítrico, pamoico, pantotênico, fosfóri- co, succinato, sulfúrico, tartárico, p-toluenossulfônico e semelhantes. Os ácidos preferidos são cítrico, hidrobromídrico, fórmico, hidroclórico, maleico, fosfórico, sulfúrico e tartárico, e os favoritos são os ácidos fórmico e hidroclórico. Quando os compostos da Fórmula | destinam- se ao uso farmacêutico, eles são preferencialmente fornecidos na for- ma substancialmente pura, ou seja, pelo menos, 60% puro, mais ade- quadamente pelo menos 75% puro, especialmente em pelo menos 98% puro (% classifica-se um peso por peso base).

[00151] As composições farmacêuticas dessa invenção possuem um composto que é representado pela Fórmula | (ou um sal farmaceu- ticamente aceitável semelhante), como o ingrediente ativo, um veículo farmaceuticamente aceitável e, opcionalmente, inclui outros ingredien- tes terapêuticos ou auxiliaries. Essas composições são indicadas para administração oral, retal, tópica e parenteral (incluindo as administra- ções subcutânea, intramuscular e intravenosa), embora o meio mais adequado, independentemente do caso, dependa do hospedeiro parti- cular e da natureza e gravidade das condições, cujo ingrediente ativo está a ser administrado. As composições farmacêuticas podem ser praticamente apresentadas por dose única e preparadas por qualquer um dos métodos bem conhecidos no seguimento farmacêutico.

[00152] Na prática, os compostos representados pela Fórmula |, por um profármaco, metabólito ou por seus sais farmaceuticamente acei- tos, podem apresentam uma combinação, como o ingrediente ativo a ser misturado com um veículo farmacêutico, conforme as técnicas da composição farmacêutica convencional. O veículo pode assumir uma ampla variedade de formas de acordo com o modo de preparo deseja- do para administração nas formas oral ou parenteral, que inclui a op- ção intravenosa. Assim, as composições farmacêuticas dessa inven- ção podem ser apresentadas como unidades discretas adequadas pa- ra administração oral, sendo elas: cápsulas, hóstias ou comprimidos, visto que cada um contém uma quantidade predefinida do ingrediente ativo. Além disso, as composições podem ser apresentadas em pó, como os grânulos, apresentadas como solução, como suspensão em líquido aquoso, como líquido não aquoso, que é a emulsão do óleo em água ou como uma emulsão líquida de água em óleo. Além das for- mas de dosagem comuns informadas acima, o composto representado pela Fórmula |, por um sal farmaceuticamente aceitável, pode ser tam- bém administrado por meio da liberação controlada e/ou através de dispositivos aplicáveis. As composições podem ser preparadas por qualquer um dos métodos farmacêuticos. De modo geral, esses méto- dos incluem uma etapa associada ao ingrediente ativo com o veículo que constitui um ou mais elementos necessários. Em suma, as com- posições são preparadas por meio de uma mistura uniforme que al-

cança o ingrediente ativo com os veículos líquidos ou com os veículos sólidos delicadamente divididos, ou ambos. Dessa forma, o produto vai ser praticamente moldado à apresentação desejada.

[00153] “Consequentemente, as composições farmacêuticas desta invenção podem incluir um veículo farmaceuticamente aceitável e um composto, ou um sal farmaceuticamente aceitável da Fórmula |. Os compostos da Fórmula |, ou seus sais farmaceuticamente aceitos tam- bém podem ser incluídos em composições farmacêuticas que combi- nam com um ou mais compostos terapeuticamente ativos.

[00154] O veículo farmacêutico usado pode ser sólido, líquido ou gasoso. Exemplos de veículos sólidos são lactose, terra alba, sacaro- se, talco, gelatina, ágar, pectina, acácia, estearato de magnésio e áci- do esteárico. Já os veículos líquidos são xarope de açúcar, óleo de amendoim, azeite e água. Os veículos gasosos são dióxido de carbo- no e nitrogênio. Ao preparar as composições para o modo de dosagem oral, é possível usar qualquer meio farmacêutico adequado, como água, glicóis, óleos, álcoois, agentes aromatizantes, conservantes, co- rantes, além de semelhantes que podem ser usados para formar os preparos líquidos orais, como suspensões, elixires e soluções; já os veículos podem ser amidos, açúcares, celulose microcristalina, diluen- tes, agentes de granulação, lubrificantes, aglutinantes, desintegrantes e semelhantes, que podem ser usados para formar os preparos sóli- dos orais, como o pó, as cápsulas e os comprimidos. Visto que a ad- ministração é simples, os comprimidos e as cápsulas são as unidades de dosagem oral preferidas, que são veículos farmacêuticos sólidos. Como opção, os comprimidos podem ser revestidos por técnicas pa- drão aquosas ou não aquosas.

[00155] “Um comprimido que contém a composição dessa invenção pode ser preparado por compressão ou moldagem, e como opção, com um ou mais ingredientes complementar ou auxiliar. Os comprimi-

dos podem ser preparados por compressão, em um equipamento apropriado, o ingrediente ativo na forma de proveniente livre, como o pó ou os grânulos, que por opção podem ser misturados a um agluti- nante, lubrificante, diluente inerte, agente tensioactivo ou dispersante. Os comprimidos em moldes podem ser feitos por moldagem em um equipamento apropriado, por meio de uma mistura do composto em pó humidificado com um diluente líquido inerte. Cada comprimido, invólu- cro ou capsula contém, de preferência, cerca de 0,05 mg a aproxima- damente 5 g do ingrediente ativo. Pode-se afirmar que uma fórmula destinada à administração oral humana pode conter cerca de 0,5 mg a praticamente 5 g de agente ativo, composto por uma quantidade apro- priada e propícia de material veículo que pode variar cerca de 5 a aproximadamente 95 por cento da composição quantidade. As formas de dosagem unitária geralmente vão ter cerca de 1 mg a praticamente 2 g do ingrediente ativo, e normalmente é 25 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg, 300 mg, 400 mg, 500 mg, 600 mg, 800 mg ou 1.000 mg.

[00156] As composições farmacêuticas adequadas para a adminis- tração parenteral podem ser preparadas como soluções ou como sus- pensões dos compostos ativos em água. Pode-se incluir um surfactan- te adequado, como a hidroxipropilcelulose. As dispersões também po- dem ser preparadas em glicerol, polietilenoglicóis líquidos e suas mis- turas em óleos. Além disso, pode-se incluir um conservante para evitar o crescimento prejudicial dos microorganismos.

[00157] As composições farmacêuticas adequadas para uso injetá- vel são as soluções ou as dispersões aquosas estéreis. Além disso, as composições podem estar na forma de pós estéreis para a preparação extemporânea ou dispersões injetáveis estéreis. Em todos os casos, a forma injetável final deve ser estérila e estar efetivamente líquida para a aplicação por seringa. As composições farmacêuticas devem encon- trar-se em condições originais e de armazenamento; desse modo, e de preferência, preserve-as contra a contaminação de microrganismos, como bactérias e fungos. O veículo pode ser um solvente ou um meio de dispersão que contenha água, etanol, poliol, glicerol, propilenoglicol, polietilenoglico! líquido, óleos vegetais e suas misturas apropriadas.

[00158] As composições farmacêuticas dessa invenção podem es- tar na forma adequada de uso tópico, como um aerossol, creme, po- mada, loção, pó para polvilhar ou semelhantes. Ademais, as composi- ções podem na forma apropriada para uso em dispositivos transdérmi- cos. Estas fórmulas podem ser preparadas por meio de um composto representado pela Fórmula | dessa invenção, ou por meio de seu sal farmaceuticamente aceitável, bem como por métodos de processa- mento convencionais. Alguns deles podem ser o creme ou a pomade, que são preparados pela mistura do material hidrofílico com a água, e inclui cerca de 5% em peso a praticamente 10% em peso do composto produzindo, por fim, um creme ou uma pomada com a consistência desejada.

[00159] As composições farmacêuticas dessa invenção podem en- contrar-se na forma apropriada para a administração retal, em que o veículo é um sólido. É preferível que a mistura forme supositórios de dose unitária. Os veículos adequados são a manteiga de cacau e ou- tros materiais que são normalmente usados nesse método. Os suposi- tórios podem ser oportunamente formados ao misturar primeiramente a composição com o(s) veículo(es) amolecido(s) ou fundido(s) prece- dido de resfriamento e moldagem por moldes.

[00160] Além dos ingredientes veículos acima mencionados, as fórmulas farmacêuticas descritas acima podem incluir, conforme ne- cessário, um ou mais ingredientes veículos complementares, como diluentes, tampões, agentes aromatizantes, aglutinantes, agentes ten- sioactivos, espessantes, lubrificantes, conservantes, que incluem anti- oxidantes e semelhantes. Além disso, pode-se incluir outros auxiliares para tornar a formulação isotônica com o sangue do receptor pretendi- do. As composições que contém o composto descrito pela Fórmula |, Ou seus sais farmaceuticamente aceitos, também podem ser prepara- das na forma de pó ou em concentrado líquido.

[00161] Geralmente, os níveis de dosagem da ordem em cerca de 0,01 mg/kg a aproximadamente 150 mg/kg diária de peso corpóreo são úteis para tratar as condições acima indicadas, ou alternativamen- te cerca de 0,5 mg a praticamente 7 g diárias por paciente. Ou seja, o câncer de cólon, o câncer retal, linfoma de células do manto, mieloma múltiplo, câncer de mama, câncer de próstata, glioblastoma, câncer das células escamosas do esôfago, lipossarcoma, linfoma de células T, melanoma, câncer do pâncreas ou câncer do pulmão, podem ser efeti- vamente tratados ao administrar cerca de 0,01 a 50 mg ao dia do composto por quilagrama de peso corpóreo, ou alternativamente cerca de 0,5 mg a aproximadamente 3,5 g ao dia por paciente.

[00162] Entende-se, entretanto, que podem ser necessárias doses menores ou maiores do que as demais informadas acima. O nível de dose específico e os regimes de tratamento para qualquer pessoa em especial, depende de uma série de fatores, que incluem a atividade do composto específico usado, a idade, o peso corpóreo, a saúde geral, sexo, dieta, tempo de administração, meios de administração, taxa de excreção, combinação dos fármacos, a gravidade e o avanço da do- ença em tratamento, a disposição da pessoa quanto à doença e o jul- gamento do médico encarregado do tratamento.

[00163] Estes e outros aspectos são comprovados na seguinte in- venção especificada.

[00164] Os exemplos a seguir ilustram-a melhor. Todas as partes e percentagens são em peso e todas as temperaturas são em graus Celsius, contanto que seja explicitamente indicado de outra forma.

[00165] A invenção encontra-se detalhada nos exemplos especifi-

cos. Os seguintes exemplos são para fins ilustrativos e não se desti- nam a limitá-la de nenhuma maneira. Métodos competentes tecnologi- camente vão reconhecer prontamente diversos parâmetros não críti- cos que podem ser alterados ou modificados para produzir essencial- mente os mesmos resultados. Identificou-se os compostos dos Exem- plos como inibidores de TRK, consoante, pelo menos, de um ensaio já descrito.

EXEMPLOS

[00166] Veja abaixo os procedimentos experimentais dos compos- tos incluídos na invenção. As seguintes siglas foram usadas nos exemplos: AcCOH: Ácido acético; DCM: Diclorometano; DIBAL-H: Hidreto de diisobutil-alumínio; DIEA: N, N - Diisopropiletilamina; DMF: Dimetilformamida; DMAP: 4-Dimetilaminapiridina; DMSO: Dimetilsulfóxido; EA: Acetato de etila; EDTA: Ácido etilanodiamínico tetra-acético; HATU: Azabenzotriazol tetrametiluronio hexafluorofosfato; HEPES: 4-(hidroxietil-2)-1- ácido piperazina-etano-sulfônico; LCMS: Cromatografia líquida acoplada à espectrometria de massas; h ou hrs: hora ou horas; PE: Éter de petróleo; MeOH: Metanol; min: minuto; NCS: N-Clorossuccinimida;rt ou R.T: temperatura ambiente; TFA: Ácido trifluoroacético; THF: Tetra-hidrofurano;

TLC: Cromatografia de preparo da camada fina; 1N: 1mol.L”, (2N: 2mol.L”, etc.). Exemplo 7 Síntese do Composto 7 (R)-2-(5-(5-(2-(2, 5-difluorofenil) pirrolidina-1-il) pirazol [1,5-a] pirimidi- na-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il) propano-2-ol Etapa 1: Preparo de etil (R)-5-(2-(2-cloro-5-fluorofenil) pirrolidina-1-il) pirazol [1,5-a] pirimidina-3-carboxilato

F F PDS O.$º DE rasa Q Ss PY St Fl TA 72 73

[00167] Para a solução de cloridrato de pilarridina (R)-2-(2,5- difluorofenil) (76 g) em 1-BuOH (1 L) foi adicionado 89 g de DIEA e 78 g de carboxilato-3 de etil 5-cloropirazol [1,5-a] pirimidina. A mistura foi aquecida à temperatura de 120ºC durante 14 horas e monitorada por LCMS até concluir a reação.

[00168] A mistura foi concentrada sob uma pressão reduzida para remover 1-BuOH, o resíduo foi despejado em água gelada e extraído 3 vezes em 300 ml de EA, as camadas orgânicas combinadas foram la- vadas com salmoura e secas em Na2SO.a. Concentrou-se no vácuo e o resíduo foi lavado em 600 ml de hexano para transformar 122 g (95%) do produto desejado etil (R) -5- (2- (2-cloro-5-fluorofenil) pirrolidina-1-il) pirazol [1,5- a] pirimidina-3-carboxilato em um sólido branco. Etapa 2: Preparo de (R)-5-(2-(2,5-difluorofenil) pirrolidina-1-il) pirazol [1,5-a] pirimidina-3-ácido carboxílico o O Te TA

[00169] Para uma solução de 122 g de etil (R) -5- (2- (2-cloro-5- fluorofenil) pirrolidina-1-il) pirazol [1,5-a] pirimidina-3-carboxilato em 1 L de EtOH, foi adicionada 1m, 11 da solução aquosa de LiOH. A mistura da reação foi aquecida à temperatura de 80ºC durante 8 horas e moni- torada por LCMS até a reação ser concluída.

[00170] A mistura foi concentrada no vácuo para remover EtOH, no resíduo foi adicionado 1L de água e acidificado 1M de HCI para resul- tar o Ph em 4 a 5, foi filtrada e o sólido foi lavado com água, seco no vácuo para transformar 110 g (98%) do produto desejado ácido (R) -5- (2- (2,5-difluorofenil) pirrolidina-1-il) pirazol [1,5-a] pirimidina-3- carboxílico em um sólido branco. Etapa 3: Preparo de (R)-5-(2-(2,5-difluorofenil) pirrolidina-1-il) pirazol [1,5-a] pirimidina-3-carboxamida ss Ne o) ” OO 74 75

[00171] Para uma solução de 110 g de ácido (R) -5- (2- (2,5- difluorofenil) pirrolidina-1-il) pirazol [1,5-a] pirimidina-3-carboxílico em 1 L de DMF, foi adicionado 146 g de HATU, 82 g de DIEA e 85 g de NHA4CI. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 8 horas e monitorada por LCMS até a reação ser concluída.

[00172] A mistura de reação foi despejada em 3 L de água e extraí- da 5 vezes em 1L de EA, as camadas orgânicas foram combinadas, lavadas 3 vezes em 1L de salmoura e secas em Na2SO2.. A mistura foi concentrada sob uma pressão reduzida para transformer 105 g (96%) do produto desejado (R) -5- (2- (2,5-difluorofenil) pirrolidina-1-il) pirazol [1,5-a] pirimidina-3-carboxamida em um sólido amarelo. Etapa 4: Preparo de (R)-5-(2-(2,5-difluorofenil) pirrolidina-1-il) pirazol [1,5-a] pirimidina-3-carbotioamido NA pm Ns

ATESAÇÕO a PO 75 )

[00173] Para uma solução de 105 g de (R) -5- (2- (2,5-difluorofenil) pirrolidina-1-il) pirazol [1,5-a] pirimidina-3-carboxamido em 1L de dioxano, foi adicionado 210 g do Reagente de Lawesson, a mistura foi aquecida à temperatura de 100ºC durante 3 horas e monitorada por LCMS até a reação ser concluída.

[00174] A mistura da reação foi resfriada à temperatura ambiente e filtrada, o sólido foi lavado com dioxano, o filtrado foi concentrado e o resíduo foi purificado por CombiFlash (DCM: MeOH = 100%: 0% a 95%: 5%) para transformer 85 g (78%) do produto desejado (R) -5- (2- (2,5-difluorofenil) pirrolidina-1-il) pirazol [1,5-a] pirimidina-3-carbotioa- mida em um sólido amarelo. Etapa 5: Preparo de metil (R)-5-(2-(2, 5-difluorofenil) pirrolidina-1-il) pi- razol [1,5-a] pirimidina-3-carbimidotioto F f da 1 CH, Meo F f dd oe H

F O F O 7-6 77

[00175] Para uma solução de 78 g de (R) -5- (2- (2,5-difluorofenil) pirrolidina-1-il) pirazol [1,5-a] pirimidina-3-carbotiocamida em 800 ml de MeOH, foi adicionado 46 g de CH3lI, a mistura foi aquecida à tempera- tura de 80ºC durante 2 horas e monitorada por LCMS até a reação ser concluída.

[00176] A mistura da reação foi concentrada no vácuo e o resíduo foi filtrado por CombiFlash (DCM: MeOH = 100%: 0% a 90%: 10%) para transformar 90g (83%) do produto desejado metil (R) -5- (2- (2,5 - difluorofenil) pirrolidina-1-il) pirazol [1,5-a] pirimidina-3-carbimidotioato em um sólido amarelo. Etapa 6: Preparo de (R)-2-(5-(5-(2-(2,5-difluorofenil) pirrolidina-1-il) pi- razol [1,5-a] pirimidina-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il) propano-2-0l (Com- posto 7)

Ne e  " Sos e ANDO os POÇA, 77 composto 7

[00177] Para uma solução de metila de 2,37 g e de 5 g de hidroio- deto de (R) -5- (2- (2,5-difluorofenil) pirrolidina-1-il) pirazol [1,5-a] piri- midina-3-carbimidotioato em 50 ml de piridina, foi adicionado 2,37 g de 2-hidróxi-2-metilpropano-hidrazida e a mistura foi aquecida em uma noite à temperatura de 110ºC e monitorada por LCMS até a reação ser concluída.

[00178] A mistura da reação foi concentrada sob uma pressão re- duzida para remover a piridina. O resíduo foi filtrado por CombiFlash (DCM: MeOH = 100%: 0% a 90%: 10%) para transformar 3,48 g (rendi- mento de 61%) do composto designado. MS(ES*): m/z = 426.2(M+H)*

[00179] H RMN (500 MHz, CD3;OD) 5 8,62-8,30 (m, 2H), 7,19 (s, 1H), 7,13-6,88 (m, 2H), 6,65 e 6,11 (1H, s+s), 5,70 e 5,35 (1H, sis), 4,27-3,71 (m, 2H), 2,57 (s, 1H), 2,31-1,95 (m, 3H), 1,63 (s, 6H). Exemplo 42 Síntese do Composto 42 (S)-(5-(5-((R)-2-(2, 5-difluorofenil) pirrolidina-1-il) pirazol [1,5-a] pirimidi- na-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il) (fenil) metanol Etapa 1: Preparo de (S)-2-hidróxi-2-fenilacetohidrazida OH É Meoh OH ç 42-1 423

[00180] Para uma solução de 166 g de metil (S) -2-hidróxi-2-fenila- cetato em 10 ml de MeOH, foi adicionado 200 mg de hidrato de hidra- zina e a mistura foi aquecida à temperatura de 80ºC, agitada durante a noite e monitorada por LCMS até a reação ser concluída.

[00181] A mistura da reação foi concentrada no vácuo para trans- former 100 mg (60%) do produto desejado (S) -2-hidróxi-2-fenilaceto-

hidrazida em um óleo amarelo. Etapa 2: Preparo de (S)-(5-(5-((R)-2-(2, 5-difluorofenil) pirrolidina-1-il) pirazol [1,5-a] pirimidina-3-il)- 4H-1,2,4-triazol-3-il) (fenil) metanol r os Ó No 21 Composto 42

[00182] Para uma solução (100 mg) de (S) -2-hidróxi-2-fenilaceto- hidrazida em (10 ml) de piridina, foi adicionado 100 mg do metil (R) -5- (2- (2,5-difluorofenil) pirrolidina-1-il) pirazol [1,5-a] pirimidina-3- carbimidotioato e a mistura foi aquecida em uma noite à temperatura de 110ºC e monitorada por LCMS até a reação ser concluída.

[00183] A mistura da reação foi concentrada no vácuo e o resíduo foi filtrado por CombiFlash (DCM: MeOH = 100%: 0% a 90%: 10%) para transformar 60 mg (rendimento de 44,7%) do composto designa- do. MS(ES*): m/z = 474,5(M+H)*

[00184] 1H RMN (500 MHz, CD3OD) 3 8,65-8,32 (m, 2H), 7,38-7,18 (m, 6H), 7,12-6,83 (m, 2H), 6,63 e 6,11 (1H, s+s), 5,86 (s, 1H), 5,71 e 5,33 (1H, s+s), 4,27-3,71 (m, 2H), 2,57 (s, 1H), 2,30-1,93 (m, 3H). Exemplo 45 Síntese do Composto 45 (R)-6-(5-(5-(2-(2, 5-difluorofenil) pirrolidina-1-il) pirazol [1,5-a] pirimidi- na-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il) benzo [c][1,2] oxaborol-1(3H)-ol Etapa 1: Preparo de terc-butanol2-(1-hidróxi-1,3-di-hidrobenzo[c][1,2] oxaborol-6-carbonila) hidrazina-1-carboxilato Ho o Han NHBoc Ho o

SAT TE EO so HATU, DIEA, DMF =

[00185] Para uma solução de 178 g de 1-hidróxi-1,3-di-hidrobenzo

[0] [1,2] oxaborol-6-ácido carboxílico em 10 ml de DMF, foi adicionado 572 mg de HATU, 259 mg de DIEA e 158 mg de terc-butanolhidra-

zinacarboxilato, a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante a noite e monitorada por LCMS até a reação ser concluída.

[00186] A mistura da reação foi despejada em 50 ml de água e ex- traída 3 vezes em 30 ml de EA, combinou-se as camadas orgânicas, as quais foram lavadas com salmoura e secas em Na2SO2.. A A mistu- ra foi concentrada no vácuo e o resíduo foi filtrado por CombiFlash (PE: EA = 100%: 0% a 50%: 50%) para transformar 120 mg (41%) de terc- butanol2-(1-hidróxi-1,3-di-hidrobenzo [c] [1,2] oxaborol-6-carbonil) hi- drazina-1-carboxilato em um sólido branco. Etapa 2: Preparo de 1-hidróxi-1,3-di-hidrobenzo[c][1,2] oxaborol-6- carbohidrazida cloridrato Ho o Ho o AS WE SAT W" He!

415.3 45-4

[00187] Para120 mg de terc-butil 2- (1-hidróxi-1,3-di-hidrobenzo [c] [1,2] oxaborol-6-carbonila) hidrazina-1-carboxilato, foi adicionado HCI em 4M de dioxano e a mistura foi agitada durante 2 horas e monitora- da por LCMS até a reação ser concluída.

[00188] A mistura de reação foi concentrada no vácuo para produzir 90 mg (97%) do produto desejado 1-hidróxi-1,3-di-hidrobenzo [c] [1,2] oxaborol-6-carbohidrazida cloridrato em um sólido amarelo.

[00189] Etapa 3: Preparo de (R)-6-(5-(5-(2-(2,5-difluorofenil) pirroli- dina-1-il) pirazol [1,5-a] pirimidina-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il) benzo [c][1,2] oxaborol-1(3H)-ol (Composto 45) À Ox NS os ss piidina, 110% O Composto! 45

[00190] Para uma solução de 90 mg de 1-hidróxi-1,3-di-hidrobenzo [c][1 ,2]Joxaborol-6-carbohidrazida cloridrato em 10 ml de piridina, foi adicionado 100 mg de metil (R)-5-(2-(2,5-difluorofenil) pirrolidina-1-il) pirazol [1,5-a] pirimidina-3-carbimidotioate e a mistura foi aquecida em uma noite à temperatura de 110ºC e monitorada por LCMS até conclu- ir a reação.

[00191] A mistura da reação foi concentrada no vácuo e o resíduo foi filtrado por CombiFlash (DCM: MeOH = 100%: 0% a 90%: 10%) para gerar 40 mg (rendimento de 2%) do composto designado. MS(ES*): m/z = 500,3 (M+H)*.

[00192] H RMN (500 MHz, CD3OD) 5 8,71-8,42 (m, 3H), 7,70 (s, 1H), 7,47 (d, J=8,1Hz, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,12-6,85 (m, 2H), 6,61 e 6,10 (1H, s+s), 5,71 e 5,37 (1H, s+s), 5,12 (s, 2H), 4,29-3,74 (m, 2H), 2,56(s, 1H), 2,33-1,92 (m, 3H).

[00193] Preparação dos exemplos a seguir (ilustrados na Tabela 1) basicamente de acordo com a descrição do Exemplo 45 e use os ma- teriais iniciais necessários. Ou seja, prepare o Exemplo 1 a seguir (ilustrado na Tabela 1) seguindo basicamente o Exemplo 45 e o x. H no o (O) Pa Ho use” no lugar de AI além dos demais materiais iniciais que são disponibilizados comercialmente, realizados por pro- cedimentos conhecidos na literatura relatada ou conforme a ilustração. Tabela 1 e ee nan Ex No. Estrutura (MS) (M+H)*

F (R)-4-(4-(5-(5-(2-(2,5- [o PN difluorofenil) — pirrolidina-1-il) CA? 1 pirazol [1,5-a] pirimidina-3-il)- NA 529,6 4H-1,2,4-triazol-3-il) fenil) “o morfolina = o

E

Nome Químico Dados físicos Ex No. Estrutura (MS) (M+H)* (R)-1-(4-(5-(5-(2-(2,5- -

Y difluorofenil) pirrolidina-1-il) O es

OX Y 2 pirazol[1,5-a] pirimidina-s-il)- | Co “ 544,6 — p A on 4H-1,2,4-triazol-3-il) piridina- AA 2-il) piperidina-4-ol = B5-((R)-2-(2,5-difluorofenil) N= pirrolidina-1-il)-3-(5-(tetra- F PSAAAS 3 hidrofurano-3-iI)-4H-1,2,4- O CX NA 438,5 triazol-3-l) pirazol[1,5-a] piri- “es riazol-3-il) pirazol[1,5-a] piri- Ú O midina (S)-1-(5-(5-((R)-2-(2,5- OS difluorofenil) pirrolidina-1-il) N a 4 pirazol [1,5-a] pirimidina-3-i1)- NWA QN 412,4 4H-1,2,4-triazol-3-I) etano-1- o! ol F (18,485)-4-(5-(5-((R)-2-(2,5- OS difluorofenil) pirrolidina-1-il) N asd [ F pirazol[1,5-a] pirimidina-3-il)- Á NH 466,5 ; PA AA 4H-1,2,4-triazol-3-il) cicloexa- O, no-1-ol F oH (R)-4-(4-(5-(5-(2-(2,5- OS difluorofenil) pirrolidina-1-il) CO OS

P pirazol[1,5-a] pirimidina-3-il)- ANO 530,6 NR Fr 4H-1,2,4-triazol-3-il) piridina- É Ss 2-il) morfolina (R)-2-(5-(5-(2-(2,5- OS difluorofenil) pirrolidina-1-il) N O 7 pirazol [1,5-a] pirimidina-3-il)- K K NH 426,2 4H-1,2,4-triazol-3-il) propano- NON 2-01 F (R)-5-(2-(2,5-difluorofenil) OS pirrolidina-1-i1)-3-(5-(piridina- Y o ; ; o NON 445,2 4-11)-4H-1,2,4-triazol-3-il) pira- NA zol[1,5-a] pirimidina / Non

+|

(R)-4-(5-(5-(2-(2,5- OS difluorofenil) — pirrolidina-1-il) ix 160,2 pirazol [1,5-a] pirimidina-3-il)- “mm ' 4H-1,2,4-triazol-3-il) fenil É oH (R)-5-(2-(2,5-difluorofenil) SOS pirrolidina-1-il)-3-(5-(pirazina- v O

10 . . o NNH 446,2 2-i1)-4H-1,2,4-triazol-3-il) pira- V NAN, Zol[1,5-a] pirimidina ê + (S)-1-(5-(5-((R)-2-(2,5- ES difluorofenil) pirrolidina-1-il) N a

E pirazol [1,5-a] pirimidina-3-il)- k Á NH 411,2 4H-1,2,4-triazol-3iI) etano-1- NA amina F metil ((S)-1-(5-(5-((R)-2-(2,5- O difluorofenil) pirrolidina-1-il) N al

12 pirazol [1,5-a] pirimidina-3-il)- Y NON H 469,2 4H-1,2,4-triazol-3-il) etil) car- Ao bamato F 9 (R)-3-(5-(5-(2-(2,5- ANN difluorofenil) pirrolidina-1-il) EE

13 pirazol [1,5-a] pirimidina-3-il)- K K NH 469,2 4H-1,2,4-triazol-3-il) benzoni- “o trila F É (R)-5-(2-(2,5-difluorofenil) OS pirrolidina-1-i1)-3-(5-(6- x

14 (trifluorometil) piridina-3-il)- “eo 513,2 4H-1,2,4-triazol-3-il) — pirazol É | ces [1,5-a] pirimidina 3-(5-(azetidina-2-il)-4H-1,2,4- OS triazol-3-i1)-5-((R)-2-(2,5- se:

: : Aa do ONA 423,2 difluorofenil) pirrolidina-1-il) Ne pirazol [1,5-a] pirimidina É

Nome Químico Dados físicos Ex No. Estrutura (MS) (M+H)* + etil (R)-5-(5-(2-(2,5- o NI N : : A: ; NONO A difluorofenil) pirrolidina-1-il) o 16 n NH 440,2 pirazol [1,5-a] pirimidina-3-i)- Não 4H-1,2 ,4-triazol-3-carboxilato Ê o 7 (R)-5-(5-(2-(2,5-difluorofenil) O NEN irrolidina-1-il) pirazol[1,5-a] | (ON o ” pi ) —pirazol[1,5-a] É QN 4121 pirimidina-3-i1)-4H-1,2,4- Nà or triazol-3-ácido carboxílico É o (38)-3-(5-(5-((R)-2-(2,5- OS difluorofenil) pirrolidina-1-il) N VS 18 pirazol [1,5-a] pirimidina-3-il)- NW Dy 466,2 4H-1,2,4-triazol-3-il) cicloexa- N O no-1-ol F (3S)-3-(5-(5-((R)-2-(2,5- OS difluorofenil) pirrolidina-1-il) N a 19 pirazol [1,5-a] pirimidina-3-il)- n 3 452,2 4H-1,2,4-triazol-3-il) ciclopen- N “D-or tano-1-ol F tert-butanol 2-(5-(5-((R)-2- OS

S (2,5-difluorofenil) pirrolidina-1- N il) pirazol [1,5-a] pirimidina -3- K UNHA Boc 523,2 i1)-4H-1,2,4-triazol-3-il) azeti- e dina-1-carboxilato F (R)-1-(4-(5-(5-(2-(2,5- - difluorofenil) — pirrolidina-1-i1) | > O 1X Y 21 pirazol [1,5-a] pirimidina-3-il)- CO at 558,3 » > por 4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il) “AO a piridina-2-il) piperidina-4-ol ” (R)-5-(2-(2,5-difluorofenil) OS

S pirrolidina-1-i1)-3-(5- n O 22 (piperidina-4-il)-4H-1,2,4- QN o 451,2 triazol-3il) — pirazol — [1,5-a] N O ido NF pirimidina F

Nome Químico Dados físicos Ex No. Estrutura (MS) (M+H)* (R)-1-(5-(5-(2-(2,5- OS y difluorofenil) pirrolidina-1-il) N a 23 pirazol [1,5-a] pirimidina-3-il)- k K Nou 438,2 4H-1,2,4-triazol-3-il) ciclobu- O tano-1-ol F (R)-1-(5-(5-(2-(2,5- ANN

Y difluorofenil) pirrolidina-1-il) ER 24 pirazol [1,5-a] pirimidina -3-il)- L K NHyjgo 437,2 4H-1,2,4-triazol-3-il) ciclobu- o tano-1-amina F (8)-2-(5-(5-((R)-2-(2,5- S difluorofenil) pirrolidina-1-il) Fa OS pirazol [1,5-a] pirimidina-3-il)- CO N 480,2 ; : NH 4H-1,2,4-triazol-3-i1)-1,1,1- “AÇO! trifluoropropano-2-ol FC (R)-2-(5-(5-((R)-2-(2,5- Oo i difluorofenil) pirrolidina-1-il) 8 OS 26 pirazol [1,5-a] pirimidina-3-i1)- CO SS 480,2

NH 4H-1,2,4-triazol-3-11)-1,1,1- N NAN 2o trifluoropropano-2-ol FC” (R)-2-(5-(5-(2-(2,5- F difluorofenil) * pirrolidina-1-il) o / ANN pirazol [1,5-a] pirimidina-3-i)- | F se = 27 CO N 534,1 4H-1,2,4-triazol-3il)- QN 1,1,1,3,3,3- NA or DCF; hexafluoroisopropanol-2-ol FRES 2-(5-(5-((R)-2-(2,5- SS difluorofenil) pirrolidina-1-il) aa Is 28 pirazol [1,5-a] pirimidina-3-il)- CO N 494,2 ; ; / NH 4H-1,2,4-triazol-3-i1)-1,1,1- No trifluorobutano-2-ol FC 3-(5-(5-((R)-2-(2,5- F difluorofenil) pirrolidina-1-il) Oo OS 29 pirazol [1,5-a] pirimidina-3-il)- F C O 494,2 4H-1,2,4-triazol-3-i1)-1,1,1- N ANE trifluoro-2-metilpropano-2-ol SN CFs

Ex N Nome Químico Estrut Dados físicos x No. strutura (MS) (M+H)*

F (R)-1-(5-(5-(2-(2,5- Oo difluorofenil) pirrolidina-1-il) | E É OS pirazol [1,5-a] pirimidina-3-i)- CI NO " 440,2 4H-1,2,4-triazol-3-11)-2- SA metilpropano-2-ol NR

HO (R)-3-(5-(5-(2-(2,5- o difluorofenil) — pirrolidina-1-l) | -/= OS 31 pirazo! [1,5-a] pirimidina-8-il)- || (OW ad 438,2

NH ; o Nú 4H-1,2,4-triazol-3-il) ciclobu- ES tano-1-ol A Xou (R)-5-(2-(2,5-difluorofenil) F pirrolidina-1-il)-3-(5-(tetra- O OS 32 hidro-2H-pirano-4-il)-4H- CO SO 452,2

JTNH : ao 1,2,4-triazol-3-il) pirazol [1,5- A a] pirimidina Ló (R)-2-(5-(5-(2-(2,5- O : difluorofenil) — pirrolidina-1-iI) | = OS 33 pirazol [1,5-a] pirimidina-3-11)- Cs O 440,2

NH 4H-1,2,4-triazol-3-i1)-2- SAL " TE ) metilpropano-1-ol no” (R)-1-(5-(5-((R)-2-(2,5- OS difluorofenil) pirrolidina-1-il) N a 34 pirazol [1,5-a] pirimidina-3-il)- K Ná À 412,4 4H-1,2,4-triazol-3iI) etano-1- NONO! ol F 2-(5-(5-((R)-2-(2,5- OS difluorofenil) pirrolidina-1-il) N o pirazol [1,5-a] pirimidina-3-i1)- NA NS 467,5 4H-1,2,4-triazol-3-il) piperidi- “O na-4-ol . OH (R)-6-(5-(5-(2-(2,5- Fo difluorofenil) pirrolidina-1-il) N Ss 36 pirazol [1,5-a] pirimidina-3-il)- À KW NH 499,5 4H-1,2,4-triazol-3-11)-1,2,3,4- “co = tetra-hidroisoquinolina . mm

Nome Químico Dados físicos Ex No. Estrutura (MS) (M+H)* (1R,3r)-3-(5-(5-((R)-2-(2,5- OS difluorofenil) pirrolidina-1-il) N os / 37 pirazol [1,5-a] pirimidina-3il)- NO 518,6 4H-1,2,4-triazol-3-l) adaman- oH tano-1-ol i (R)-5-(2-(2,5-difluorofenil) OS

S pirrolidina-1-i1)-3-(5-(1- N a 38 metilpiperidina-4-il)-4H-1,2,4- k ONA 465,5 triazol-3-il) pirazol — [1,5-a] Do pirimidina F NS (R)-2-(5-(5-((R)-2-(2,5- o S difluorofenil) — pirrolidina-1-il) | = SOS 39 pirazol [1,5-a] pirimidina-3-il)- CO O 426,2

Z NH 4H-1,2,4-triazol-3-il) propano- Nie 1-ol Ho (R)-5-(2-(2,5-difluorofenil) O pirrolidina-1-i1)-3-(5-(4- a LEO pN 40 (piperazin-1-il) fenil)-4H-1,2,4- CG O 528,2 La triazol-31) pirazol [1,5 O riazol-3-il) — pirazol — [1,5-a] A pirimidina QN

F (R)-3-(5-(4,4- Oo Os difluorociclohexil)-4H-1,2,4- FS n SO 41 triazol-3-11)-5-(2-(2,5- Q No 486,5 difluorofenil) pirrolidina-1-il) AR pirazol [1,5-a] pirimidina E

F (R)-(5-(5-((R)-2-(2,5- O . : 1 a , ANN difluorofenil) pirrolidina-1-il) | E É E : iodo : NON 42 pirazol [1,5-a] pirimidina-3-il)- O / NE 474,5 4H-1,2,4-triazol-3il) — (fenil) LO metanol Ho

Nome Químico Dados físicos Ex No. Estrutura (MS) (M+H)* (R)-(3-(5-(5-(2-(2,5- LOS difluorofenil) pirrolidina-1-il) N SS / 43 pirazol [1,5-a] pirimidina-3il)- “a 464,5 4H-1,2,4-triazol-3-il) bicíclico / oH [1,1,1] pentano-1-il) metanol (R)-3-(5-(5-(2-(2,5- OS difluorofenil) pirrolidina-1-il) N aa 44 pirazol [1,5-a] pirimidina-3-il)- k W NH 485,9 4H-1,2,4-triazol-3-il) bicíclico AA [1,1,1] pentano-1-amina F NH2 R)-6-(5-(5-(2-(2,5- (R)-6-(5-(5-(2-(2, Ss difluorofenil) pirrolidina-1-il) O OS 45 pirazol [1,5-a] pirimidina-3-il)- CO o 500,3 - NF - -triazol-3-i Na Fa 4H-1,2,4-triazol-3-il) — benzo NÃ [c][1,2] oxaborol-1(3H)-ol DANA 1-(5-(5-((R)-2-(2,5- OS difluorofenil) pirrolidina-1-il) N ad

F 46 pirazol [1,5-a] pirimidina-3-il)- nT NH or 476,4 : | SA 4H-1,2,4-triazol-3-i1)-1,1- Ft difluorobutano-2-ol F 1-(5-(5-((R)-2-(2,5- OS difluorofenil) pirrolidina-1-il) N o 47 pirazol [1,5-a] pirimidina-3-il)- L nÓ NE 466,4 4H-1,2,4-triazol-3-11)-2,2,2- Nor F.C trifluoroetano-1-ol F : 1-(5-(5-((R)-2-(2,5- OS difluorofenil) pirrolidina-1-il) N O : iodo : F 48 pirazol [1,5-a] pirimidina-3-il)- NH 422,4 ; 1 NA AZ 4H-1,2,4-triazol-3-il) — prop-2- Y Ho yn-1-ol F 3-(5-(5-((R)-2-(2,5- QL NEN difluorofenil) — pirrolidina-1-il) N Sd 49 : iodo : NNE 453,5 pirazol [1,5-a] pirimidina-3-il)- o 4H-1,2,4-triazol-3-il) morfolina É »

Nome Químico Dados físicos Ex No. Estrutura (MS) (M+H)* -N, (R)-3-(5-(1H-indol-5-il)-4H- OS 1,2,4-triazol-3-i1)-5-(2-(2,5- TR 50 " NNE 483,5 difluorofenil) pirrolidina-1-il) “o pirazol [1,5-a] pirimidina É AN

H (S)-1-(5-(5-((R)-2-(2,5- PN difluorofenil) pirrolidina-1-il) AS. He F /-NH NH2 51 pirazol [1,5-a] pirimidina-3-i1)- ss AA 562,0

RW 4H-1,2,4-triazol-3-il) L- Y o cloridrato etil leucinato 2-(5-(5-((R)-2-(2,5- OS difluorofenil) pirrolidina-1-il) N a: : iodo : F 52 pirazol [1,5-a] pirimidina-3-il)- MN au 430,4 4H-1,2,4-triazol-3-i1)-2- NV fluoroetano-1-ol F OH (R)-1-(5-(5-(2-(2,5- OS difluorofenil) pirrolidina-1-il) N ad : iodo : F 53 pirazol [1,5-a] pirimidina-3-il)- a 424,4 4H-1,2,4-triazol-3-i) ciclopro- e pano-1-ol F (R)-5-(2-(2,5-difluorofenil) OS pirrolidina-1-11)-3-(5-(6-(4- Cr a

NH 54 metilpiperazina-1-il) piridina- O AA, 543,6 ; ; io FP FA 3-i)-4H-1,2,4-triazol-3-il) pira- É AN zol [1,5-a] pirimidina AN (S)-1-(5-(5-((R)-2-(2,5-

F difluorofenil) pirrolidina-1-il) GS En d Ss 55 pirazol [1,5-a] pirimidina-3-i1)- | * Cm SA 647,1 AEK gua 4H-1,2,4-triazol-3-il) L- clori- “ Tv Eye

À drato etil valilvalinate (R)-6-(5-(5-(2-(2,5- OS difluorofenil) — pirrolidina-1-i) | <C ? O 56 : a NEN 495,5 pirazol [1,5-a] pirimidina-3-il)- NE RR

EFEXR 4H-1,2,4-triazol-3-il) quinoline F A

Nome Químico Dados físicos Ex No. Estrutura (MS) (M+H)* (R)-3-(5-(1H- O benzol[d]imidazol|-6-i1)-4H- N a 57 1,2,4-triazol-3-1)-5-(2-(2,5- L NH 484,5 difluorofenil) pirrolidina-1-il) “os pirazol [1,5-a] pirimidina F N (R)-5-(2-(2,5-difluorofenil) OS pirrolidina-1-i1)-3-(5-(4- Cx W . 58 o , DA, 536,6 fenoxifenil)-4H-1,2,4-triazol-3- = A Ps il) pirazol [1,5-a] pirimidina É AA (R)-3-(5-(1H-indazol-6-il)-4H- C NEN 1,2,4-triazol-3-i)-5-(2-(2,5- N Sl 59 : : Ain A NA 484,5 difluorofenil) pirrolidina-1-il) SAN pirazol [1,5-a] pirimidina f DA (1R,28,3R,58)-5-(5-(5-((R)-2- OS (2,5-difluorofenil) pirrolidina-1- N O 7 il) pirazol [1,5-a] pirimidina-3- Kaon ou | 5145 i1)-4H-1,2,4-triazol-3-il) cicloe- Oy F — “OH xano-1,2,3,5-tetraol nô (R)-5-(2-(2,5-difluorofenil) ANN v pirrolidina-1-i1)-3-(5-(2,3-di- ER 61 hidrobenzofurano-6-il)-4H- L W NH 486,5 1,2,4-triazol-3-il) pirazol [1,5- “os a] pirimidina F Exemplo 94 Síntese do Composto 94 (R)-(2-(5-(2-(2, 5-difluorofenil) pirrolidina-1-il) pirazol [1,5-a] pirimidina- 3-iI)-6-fluorobenzo [djoxazol-5-il) metanol

CNA

S E é "O F ó Ç —oOH

F Etapa 1: Preparo de (R)-metil 2-(5-(2-(2, 5-difluorofenil) pirrolidina-1-il) pirazol [1,5-a] pirimidina-3-il)-6-fluorobenzo [d] oxazol-5-carboxilato

SW o ANN o POC o

A 74 942 TA

[00194] Para uma solução de 365,8 mg de (R)-5-(2-(2,5-difluorofenil) pirrolidina-1-il) pirazol [1,5-a] pirimidina-3-ácido carboxílico em 5 ml de POCI3, foi adicionado 203,6 mg de metil 5-amina-2-fluoro-4- hidroxi- benzoato à temperatura de100ºC durante 3 horas. A reação foi detec- tada por TLC e LOCMS. Após, a mistura foi concentrada no vácuo e o resíduo foi definido para o Ph 8 e filtrado por CombiFlash (DCM: MeOH = 100%: 0% a 93%: 7%) para transformar 193,6 mg (37%) do produto bruto (R) -metil 2 - (5- (2- (2,5-difluorofenil) pirrolidina-1-il) pi- razol [1,5-a] pirimidina-3-il) -6-fluorobenzo [d] oxazol-5-carboxilato em um sólido amarelo. Etapa 2: Preparo de (R)-(2-(5-(2-(2,5-difluorofenil) pirrolidina-1-il) pira- zol [1,5-a] pirimidina-3-il)-6-fluorobenzo[d]oxazol-5-il) metanol

ANN ANN o THF o A. As 042 | à Compouadoa F

[00195] Para uma solução de 193,6 mg de (R) -metil 2- (5- (2- (2,5- difluorofenil) pirrolidina-1-il) pirazol [1,5-a]] pirimidina-3-il) -6- fluorobenzo [d] oxazol-5-carboxilato em 3 ml de THF, foi adicionado 1 ml de DIBAL-H à temperatura de 0ºC durante 1 hora. A reação foi de- tectada por TLC e LCMS e na mistura foi adicionada 3 ml da solução saturada de NH4CI e de éter acético, que foi extraída 3 vezes de 15 ml de éter acético, a camada orgânica foi seca em Na2SO, e, em seguida, a mistura foi concentrada no vácuo e o resíduo foi filtrado por Combi- Flash (DCM: MeOH = 100%: 0% a 95%: 5%) para produzir 56,3 mg

(rendimento de 31%) do composto designado. MS (ES +): m/z = 466,4 (M+H)

[00196] H RMN (500 MHz, CD3;OD) 5 8,61-8,28 (m, 2H), 7,74 (s, 1H), 7,19 (s, 1H), 7,16-6,90 (m, 3H), 6,60 e 6,12 (1H, s+s), 5,73 e 5,36 (1H, s+s), 4,61 (s, 2H), 4,30-3,68 (m, 2H), 2,57 (s, 1H), 2,31-1,95 (m, 3H).

[00197] Prepare os exemplos a seguir (ilustrado na Tabela 2) basi- camente de acordo com o Exemplo 94 e use os materiais iniciais ne- cessários.

Tabela 2 Dados feios (NS IAH

GS 1-(2-(5-((R)-2-(2,5-difluorofenil) pirrolidina-1-il) — pirazol | CV mo 462 5

N [1,5-a] pirimidina-3-il) benzo [d]oxazol-6-il) etano-1-ol q. F oH 6 (R)-(2-(5-(2-(2,5-difluorofenil) pirrolidina-1-il) pirazol [1,5-a] N o. 448,4 pirimidina-3-il) benzo [d] oxazol-6-il) metanol A F oH R o 8 73 (R)-2-(5-(2-(2,5-difluorofenil) pirrolidina-1-il) pirazol [1,5-a] | 5 4191

NON pirimidina-3-il) oxazol [4,5-c] piridina O Ss : So

F

SD (R)-2-(5-(2-(2,5-difluorofenil) pirrolidina-1-il) pirazol [1,5-a] | = E 5024

Y DD À pirimidina -3-il)-6-(trifluorometóxi) benzo [d] oxazol É Ss Sor,

GS 1-(2-(5-((R)-2-(2,5-difluorofenil) pirrolidina-1-il) — pirazol N a 93 [1,5-a] pirimidina-3-il)-6-fluorobenzo[d]oxazol-5-il) etano-1- % COM 480,5 ol É PD.

F Ex

N VS 94 (R)-(2-(5-(2-(2,5-difluorofenil) pirrolidina-1-il) pirazol [1,5-a] % SN 4664 pirimidina-3-il)-6-fluorobenzo [d] oxazol-5-il) metanol ? Qu.

É

CS S R)-2-(5-(2-(2,5-difluorofenil) pirrolidina-1-il) pirazol [1,5-a N x a 1000 [R26RR feril) p prazo 5a CS 1485 8 pirimidina-3-il)-4-metoxibenzo[d] oxazol O

F

CS R)-2-(5-(2-(2,5-difluorofenil) pirrolidina-1-il) pirazol [1,5-a N a 111 (R)-2-(5-(2-( ) p )p [ ] F SEN 454,4 pirimidina-3-il)-5,7-difluorobenzo[d] oxazol x e F

Ê£S 120 (R)-2-(5-(2-(2,5-difluorofenil) pirrolidina-1-il) pirazol [1,5-a] | (À) . 47855 pirimidina -3-il)-5,6-dimetoxibenzo [d] oxazol q : F o —Oo [es 131 (R)-6-(5-(2-(2,5-difluorofenil) pirrolidina-1-il) pirazol [1,5-a] N + 4624 pirimidina-3-il)-[1,3] dioxol [4',5":4,5] benzo [1,2-d] oxazol q F o LE 8 174 (R)-2-(5-(2-(2,5-difluorofenil) pirrolidina-1-il) pirazol [1,5-a] | < À e 4726 Z pirimidina -3-il)-6-metoxibenzo [d] oxazol-5-carbonitrila o F fo

NC metil (R)-2-(5-(2-(2,5-difluorofenil) pirrolidina -1-il) pirazol E

N N 175 [1,5-a]] pirimidina -3-il)-4-fluorobenzo —[d] oxazol-r- % Neo 493,5 carboxilato / LÃ

LO (R)-2-(5-(2-(2,5-difluorofenil) pirrolidina-1-il) pirazol [1,5-a] | ( X ma Oo 176 pirimidina-3-il)-6-(trifluorometóxi) benzo [d] oxazol-5- q 526,5 carbonitrila F des

F Dr

LS R)-2-(5-(2-(2,5-difluorofenil) pirrolidina-1-il) pirazol [1,5-a] | <( À ad 1775 | (REa-5-ta ) Pp ) pirazol [1,5-a] dd — Las8s pirimidina -3-il)-6-hidroxibenzo [d] oxazol-5-carbonitrila O F nó CN o FAN = metil (R)-2-(5-(2-(2,5-difluorofenil) pirrolidina -1-il) pirazol RA g

F 178 [1,5-a] pirimidina -3-il)-5-metoxibenzo [d] oxazol-6- VE 505,6 ; FPF UU o. carboxilato : XY es N a (R)-6-(difluorometóxi) -2-(5-(2-(2,5-difluorofenil) pirrolidina S» 179 PF 497,6 -1-il) pirazol [1,5-a] pirimidina -3-il)-5-metilbenzo [d] oxazol É

AF

EN ((2-(5-((R)-2-(2,5-difluorofenil) pirrolidina-1-il) pirazol [1,5- ER — N 180 a] pirimidina -3-il)-6-metoxibenzo [d] oxazol-5-il) metil)-L- Ú %y 574,7 PSA | prolina F EX O oH

PA NEN (R)-2-(5-(2-(2,5-difluorofenil) pirrolidina -1-il) pirazol [1,5-a] A 181 pirimidina -3-il)-5,8-dimetóxi-[1,2,4] triazol [1,5-c] pirimidi- R No, [478,6 Nº na A

FO R)-2-(5-(2-(2,5-difluorofenil) pirrolidina-1-il) pirazol [1,5-a 182 (R-a-(S P ) Pp S )P o 1 477,6 3 pirimidina -3-il)-6,7-dimetóxi-[1,2,4] triazol [1,5-a] piridina a

O

Exemplo 101 Síntese do Composto 101 (R)-3-(5,6-bis(2-metoxietóxi)-1H-benzo[dlimidazol-2-i1)-5-(2-(2, 5- difluorofenil) pirrolidina-1-il) pirazol [1,5-a] pirimidina Etapa 1: Preparo de 4,5-bis (2-metoxietóxi)-2-ácido nitrobenzoico o no o NO “O KOH MeOH,HZO “O. e e

[00198] Para uma solução de 986,5 mg de metil 4,5-bis de (2- metoxietóxi) -2-nitrobenzoato em 15 ml de MeOH à temperatura ambi- ente, foi adicionado 3 ml de H20 e 526,7 mg de KOH durante 6 horas. A reação foi detectada por TLC e LCMS. Após, a mistura foi concen- trada no vácuo e o resíduo foi definido para o Ph 6, que foi filtrado por CombiFlash (DCM: MeOH = 100%: 0% a 93%: 7%) para transformar 726,5 mg (77%) do produto bruto de 4,5-bis de (2 -metoxietóxi) -2- ácido nitrobenzoico em um sólido amarelo. Etapa 2: Preparo de terc-butílico (4,5-bis (2-metoxietóxi) -2-nitrofenil) carbamato O NO NO? “O, ()OPPAELNTHE “O BHBIOR o O.

VA AR 1012 013

[00199] Para uma solução de 722,8 mg de 4,5-bis de (2-metoxietóxi) -2-ácido nitrobenzoico em 15 ml de THF, foi adicionado 687,3 mg de et3N e 628,1 mg de DPPA à temperatura ambiente durante 12 horas. A reação foi detectada por TLC e LCMS. Após, a mistura foi concen- trada no vácuo e no restante foi incluido 10 ml de t-BuOH à temperatu- ra de 80ºC durante 6 horas. A reação foi detectada por TLC e LCMS. Após, a mistura foi concentrada no vácuo e o resíduo foi filtrado por CombiFlash (PE: EA = 100%: 0% a 66%: 34%) para transformar 586,2 mg (73%) do produto bruto de 4,5-bis de (2-metoxietóxi) -2-nitrofenil) carbamato em um sólido amarelo. Etapa 3: Preparo de 4,5-bis (2-metoxietóxi) -2-nitroanilina BocHN XY HJN. x pe HClHdioxane O, No A 101-3 ! 101

[00200] Para uma solução de 580,2 mg de 4,5-bis de (2-metoxietóxi) -2-nitrofenil) carbamato em 2 ml de dioxano, foi adicionado HCl em 8 ml de dioxano e a reação foi agitada à temperatura ambiente durante 13 horas. A reação foi detectada por TLC e LCMS. Após, a mistura foi concentrada no vácuo, o resíduo foi definido para o Ph 8 e 381,7 mg (89%) do produto bruto de 4,5-bis de (2-metoxietóxi) -2-nitroanilina era um sólido amarelo. Etapa 4: Preparo de 4,5-bis (2-metoxietóxi) benzeno-1, 2-diamina " NO? tm NH O, lisonDeM O,

VA A Í | 101-4 101-5

[00201] Para uma solução 380,2 mg de 4,5-bis de (2-metoxietóxi) - 2-nitroanilina em 6 ml de MeOH, foi adicionado 418,7 mg de Zn em pó, 406,2 mg de NHA4CI, 2 ml! de H20 e 4 ml de DCM, que foi operada à temperatura ambiente durante 6 horas. A reação foi detectada por TLC e LCMS. Após, a mistura foi concentrada no vácuo e o restante foi fil- trado por CombiFlash (DCM: MeOH = 100%: 0% a 93%: 7%) para transformar 257,6 mg (76%) do produto bruto de 4,5-bis de benzeno-1 (2-metoxietóxi), 2-diamina em um sólido amarelo.

[00202] Etapa 5: Preparo de (R)-3-(5,6-bis (2-metoxietóxi) -1H-benzo [a] imidazol-2-i1)-5-(2-(2,5-difluorofenil) pirrolidina-1-il) pirazol [1,5-a] pirimidina (Composto 101)

" q du = VE e comes À à

[00203] Para uma solução de 4,5-bis de benzeno-1 (2-metoxietóxi) e 85,9 mg de diamina-2 em 3 ml de POCI3, foi adicionado 112,6 mg de (R) -5- (2- (2,5-difluorofenil) pirrolidina -1-il) pirazol [1,5-a] pirimidina-3- ácido carboxílico e a mistura foi agitada à temperatura de 100ºC du- rante 6 horas. A reação foi detectada por TLC e LCMS. Após, a mistu- ra foi concentrada no vácuo e o resíduo foi definido para o Ph 8, que foi filtrado por CombiFlash (DCM: MeOH = 100%: 0% a 93%: 7%) para produzir 22,6 mg (rendimento de 12%) do composto designado. MS (ES+): m/z = 565,6 (M+H)+.

[00204] H RMN (500 MHz, CD3;OD) 5 8,56-8,24 (m, 2H), 7,15 (s, 1H), 7,12-6,87 (m, 4H), 6,63 e 6,12 (1H, s+s), 5,62 e 5,27 (1H, s+s), 4,27-3,71 (m, 6H), 4,87-3,81 (m, 4H), 3,30 (s, 6H), 2,56 (s, 1H), 2,30- 1,94 (m, 3H).

[00205] Prepare os exemplos a seguir (ilustrados na Tabela 3) basi- camente de acordo com a descrição do Exemplo 101 usando os mate- riais iniciais correspondentes. Ou seja, prepare o Exemplo 62 a seguir (ilustrado na Tabela 3) seguindo basicamente a descrição do Exemplo Co v 101 usando O, no lugar de ? eosdemais materiais iniciais, que são comercialmente fornecidos, executados por procedimentos conhecidos na literatura relatada ou conforme a ilustração.

Tabela 3 Dados feios (NS IAH 5-((R)-2-(2,5-difluorofenil) — pirrolidina-1-i1)-3-(6-((R)- | « PA o o ; A HA 62 hexa-hidropirrol[1,2-a] pirazina-2(1H)-il)- 1H-benzo [d] To 541,6

N imidazol-2-il) pirazol [1,5-a] pirimidina Ê 7 (R)-4-(2-(5-(2-(2,5-difluorofenil) pirrolidina-1-il) pirazol | [= OO 64 [1,5-a] pirimidina-3-il) -AH-imidazol [4,5-c] piridina-6- O Dol 503,5 il) morfolina E ” N) oa , AA OS º (R)-2-(5-(2-(2,5-difluorofenil) pirrolidina-1-il) pirazol | = (OS 65 1 , o Ne F CO “. 418,2 [1,5-a] pirimidina-3-il)-1H-imidazol [4,5-c] piridina NO

A

ÇS 1-(2-(5-((R)-2-(2,5-difluorofenil) pirrolidina-1-il) pirazol N al [| F [1,5-a] pirimidina-3-il) -5-metóxi-1H-benzo [d] imi- % NX 491,5

RW dazol-6-il) etano-1-ol É o O,

NX

Dados ficas INST INAT

GS (R)-(2-(5-(2-(2,5-difluorofenil) pirrolidina-1-il) pira- N Os

Í F 67 zol[1,5-a] pirimidina-3-il) -5-metóxi-1H-benzo [d] imi- Y à 477,5 dazol-6-il) metano! É Y om

O

NX 1-(2-(5-((R)-2-(2,5-difluorofenil) pirrolidina-1-il) pirazo! E 70 [1,5-a] pirimidina-3-il)-3H-imidazol [4,5-c] piridina-6-il) O Ss 462,5 etano-1-ol F XY or a NEN = (R)-5-(2-(2,5-difluorofenil) pirrolidina-1-i1)-3-(5- E = 71 (triluorometóxi)-1H-benzo[d] imidazol-2-il) pirazol % ON 501,4 [1,5-a] pirimidina É O F;CÔ (R)-2-(5-(2-(2,5-difluorofenil) pirrolidina-1-il) pirazol EE 72 [1,5-a] pirimidina-3-il)-6-(trifluorometil) -3H-imidazol Ú O 486,4 [4,5-c] piridina e

Dados ficas INST INAT R)-5-(2-(2,5-difluorofenil) pirrolidina-1-i1)-3-(6-fluoro- | EX OB 74 | (RSS aimuorofenh Pp o SER. 435,2 1H-benzo[d] imidazol-2-il) pirazol [1,5-a] pirimidina A À, Oq R)-2-(5-(2-(2,5-difluorofenil irrolidina-1-il irazol | EX É 76 (R)-2-( K e ! S ) p 7) Pi EE. 4194 [1,5-a] pirimidina-3-il)-1H-imidazol [4,5-d] piridazina ' SA

SA Ss R 7 (R)-5-(2-(2,5-difluorofenil) pirrolidina-1-i1)-3-(6-metóxi- CC e R 1475 = 1H-benzo [d] imidazol-2-il) pirazol [1,5-a] pirimidina DK a ' º? (R)-5-(2-(2,5-difluorofenil) pirrolidina-1-i1)-3-(5,6- a 78 dimetóxi-1H-benzo[d] imidazol-2-il) pirazol [1,5-a] pi-| & e 477,5 rimidina Y (R)-6-(5-(2-(2,5-difluorofenil) pirrolidina-1-il) pirazol Oo Oo

A LO 79 [1,5-a] pirimidina-3-i1)-2,2-difluoro-5H- [1,3] dioxol CG de 497,4 [4',5":4,5] benzo [1,2-d] imidazo| Do

Dados ficas INST INAT

F (R)-3-(6-(difluorometóxi)-1H-benzo [d] imidazol-2-il)- SO E eds 81 5-(2-(2,5-difluorofenil) pirrolidina-1-il) pirazol [1,5-a] OC “ ANA 483,4 pirimidina q F

A

F -N, (R)-2-(5-(2-(2,5-difluorofenil) pirrolidina-1-il) pirazol E od: , , NE NE 82 [1,5-a] pirimidina-3-i1)-6,7,9,10,12,13-hexa-hidro-1H- NÃ 563,6 * [1,4,7,10] tetra-oxaciclododecina [2',34,5] benzo Y XY, on à = oe oa [1,2-d] imidazo! o SS Ss ex (R)-2-(5-(2-(2,5-difluorofenil) pirrolidina-1-il) pirazol N a 83 [1,5-a] pirimidina-3-il)-1-metil-6,7-di-hidro-1H- [1,4] Ns : 489,5 dioxina [2',3':4,5] benzo [1,2-d] imidazol| É o SN) -N (R)-2-(5-(2-(2,5-difluorofenil) pirrolidina-1-il) pirazol A

N 84 [1,5-a] pirimidina-3-il)-5-metóxi-3H-imidazol [4,5-b] À “Jd 448,4 en piridina Ao

F

Dados ficas INST INAT (R)-2-(5-(2-(2,5-difluorofenil) pirrolidina-1-il) pirazol as 1a , ALI x 85 [1,5-a] pirimidina-3-il)-6G-metóxi-1H-imidazol [4,5-c] Ás Ss 448,4 piridina Y São (R)-2-(5-(2-(2,5-difluorofenil) pirrolidina-1-il) pirazol SE

N [1,5-a] pirimidina-3-il)-6-metil-1H-imidazol [4,5-c] piri- AA OX 432,4 dina É SA Ox ss 87 (R)-8-(5-(2-(2,5-difluorofenil) pirrolidina-1-il) pirazol cr 4344 2 [1,5-a] pirimidina-3-il)-7H-purina-6-amina D Er" E

É

OS 88 (R)-8-(5-(2-(2,5-difluorofenil) pirrolidina-1-il) pira- Cr 435,4 zol[1,5-a] pirimidina-3-il)-7H-purina-6-ol O CY" É ss

E (R)-2-(5-(2-(2,5-difluorofenil) pirrolidina-1-il) pirazol ER [1,5-a] pirimidina-3-il)- N-hidróxi-5-metóxi-1H-benzo[d] Pe) es 506,5 ) WA imidazol-6-carboxamida : ve “ow

Dados ficas INST INAT £s (R)-2-(5-(2-(2,5-difluorofenil) pirrolidina-1-il) pira- N O | F zol[1,5-a] pirimidina-3-il)-S-metóxi-1H-benzo [d] imi- % NS 491,5 dazol-6-ácido carboxílico É .” A Ho

LS (R)-2-(5-(2-(2,5-difluorofenil) pirrolidina-1-il) pirazol Cx ad

A F 91 [1,5-a] pirimidina-3-il)-5-metóxi-1H-benzo [d] imi- Y NX 490,5 X & dazol-6-carboxamida Y Yo —O HN 3 SS º (R)-3-(5-cloro-6-(trifluorometóxi)-1H-benzo [d] imi- N o n 92 dazol-2-i1)-5-(2-(2,5-difluorofenil) pirrolidina-1-il) pira- % NE 535,9 zol [1,5-a] pirimidina É Pe. Ex (R)-(2-(5-(2-(2,5-difluorofenil) pirrolidina-1-il) pirazol AOS. " 95 [1,5-a] pirimidina-3-il)-3H-imidazol[4,5-c] piridina-6-il) % RX 448,4 7 methanol PS

OH

Dados ficas INST INAT

F (R)-2-(5-(2-(2,5-difluorofenil) pirrolidina-1-il) pirazol SO e. [1,5-a] pirimidina-3-i1)-6,7-di-hidro-1H-[1,4] dioxina Cs " QN 475,5 [2',3':4,5] benzo [1,2-d] imidazol| el

SI

O (R)-3-(7-cloro-1H-benzo [d] imidazol-2-i1)-5-(2-(2,5- N a 97 ; A: do a: NA 451,9 difluorofenil) pirrolidina-1-il) pirazol [1,5-a] pirimidina O a ; =

E O (R)-3-(7-cloro-5-flúor-1H-benzo [d] imidazol|-2-i1)-5-(2- SI OS , AA: do iu: NONO (2,5-difluorofenil) pirrolidina-1-il) pirazol [1,5-a] pirimi- CG us 469,9 dina Ao

V

É (R)-2-(5-(2-(2,5-difluorofenil) pirrolidina-1-i) pirazol| LL -. [1,5-a] pirimidina-3-il)-7-metil-1H-imidazol[4,5-c] piri- A =N 432.5 dina Z 2

Dados ficas INST A

GS (R)-3-(5,6-bis (2-metoxietóxi)-1H-benzo[d] imidazol- | CX er 101 2-i1)-5-(2-(2,5-difluorofenil) pirrolidina-1-il) — pirazol q 565,6 [1,5-a] pirimidina S e » o NX / -N (R)-6,7-dicloro-2-(5-(2-(2,5-difluorofenil) pirrolidina-1-| À mn 102 il) pirazol [1,5-a] pirimidina-3-il)-1H-imidazol [4,5-b] % NE 487,3 = Ao = piridina py a a . , as . , ANN (R)-2-(5-(2-(2,5-difluorofenil) pirrolidina-1-il) pirazol FS. Nº N 103 [1,5-a] pirimidina-3-il)-4-metil-3H-imidazol [4,5-c] piri- X SO 432,5 dina PÉ NAS

F -N (R)-3-(4,7-dicloro-1H-benzo [d] imidazol-2-i1)-5-(2- EA 104 (2,5-difluorofenil) pirrolidina-1-il) pirazol [1,5-a] pirimi- NX NH 486,3 Cl dina R LO

Dados ficas INST INAT DD” NAN (R)-3-(5,6-dicloro-1H-benzo [d] imidazol-2-i1)-5-(2- AR [ F 105 (2,5-difluorofenil) pirrolidina-1-il) pirazol [1,5-a] pirimi- X ROM 486,3 dina É P. -N (R)-2-(5-(2-(2,5-difluorofenil) pirrolidina-1-il) pirazol é =

N N 106 [1,5-a] pirimidina-3-il)-5-metil-3H-imidazol [4,5-b] piri- % AX 432,5 dina Y Ss co

F Q ; ; as , , OS Z (R)-2-(5-(2-(2,5-difluorofenil) pirrolidina-1-il) pirazol v 107 [1,5-a]] pirimidina-3-il)-1H-benzo — [d] imidazol-6- R nONH 442,5 carbonitrila e)

F CN -N, (R)-2-(5-(2-(2,5-difluorofenil) pirrolidina-1-il) pirazol LC =

NON 108 [1,5-a] pirimidina-3-il)-5-flúor-3H-imidazol [4,5-b] piri- % AX 436,4

ÂN : [ 1) dina í SA

Dados ficas INST A

SS (R)-3-(5,6-bis (difluorometóxi)-1H-benzo [d] imidazol- N .

N 109 2-i1)-5-(2-(2,5-difluorofenil) — pirrolidina-1-il) — pirazol Ou 549,5 [1,5-a] pirimidina FR F

Y

CS (R)-2-(5-(2-(2,5-difluorofenil) pirrolidina-1-il) pirazol N ad =N 110 [1,5-]] — pirimidina-3-il)-6-(trifluorometil)-1H-imidazol Ne A 486,4 co [4,5-b] piridina 2 XY 2 FE aÂÁ

É O rea (R)-3-(5-cloro-6-metóxi-1H-benzo [d] imidazol-2-i1)-5- N na

F 112 (2-(2,5-difluorofenil) pirrolidina-1-il) pirazol [1,5-a] pi- Y NO" 481,9 rimidina É a. cl -N (R)-5-(2-(2,5-difluorofenil) pirrolidina-1-i1)-3-(7- E 113 (triluorometóxi)-1H-benzo [d] imidazol-2-il) pirazol % NT NH 501,4 O. [1,5-a] pirimidina & cr;

F

Dados ficas INST INAT -N (R)-2-(5-(2-(2,5-difluorofenil) pirrolidina-1-il) pirazol ER 114 [1,5-]] — pirimidina-3-il)-5-(trifluorometil)-3H-imidazol Y NA 486,4 [4,5-b] piridina C F CF; £S (R)-2-(5-(2-(2,5-difluorofenil) pirrolidina-1-il) pirazol N a / NH 115 [1,5-a] pirimidina-3-il)- 1H-benzo [d] imidazol-5,6-bis- XV q o 565,5 dil dimetil (carbonato) F %o o co o nm FAN oa (R)-5-(2-(2,5-difluorofenil) pirrolidina-1-i1)-3-(6- AR º 116 ((triluorometil) tio)-1H-benzo [d] imidazol-2-il) pirazol % NONE 517,5 [1,5-a] pirimidina h -. kk

CS R)-2-(5-(2-(2,5-difluorofenil) pirrolidina-1-il) pirazol | <Q o 117 | (Ra5-t2 . . É dm 149.4 [1,5-a] pirimidina-3-il)-1H-benzo [d] imidazol-5,6-diol q F no oH

Dados ficas INST INAT 5-((R)-2-(2,5-difluorofenil) pirrolidina-1-i1)-3-(5-(((R)- SA

NON tetra-hidrofurano-3-il) óxi)-6-(((S)-tetra-hidrofurano-3- E ZONE 118 NS 589,6 il) óxi)-1H-benzo [d] imidazol-2-il) pirazol [1,5-a] piri- GS os F o midina Fº

CO (R)-2,2'-((2-(5-(2-(2,5-difluorofenil) pirrolidina-1-il) pi- N O

L F 119 razol [1,5-a] pirimidina-3-il)-1H-benzo[d] imidazol-5,6- % NO" 527,5 dil) bis(óxi)) diacetonitrila É e . & ro = oa SO . OE. A . . ss 14 s N a. 121 (R)-2-(5 e 25 difiuorofenil) pirrolidina-1 7 pirazol O 469,5 [1,5-a] pirimidina-3-il)-1H-imidazol [4,5-b] quinoxalina “

É (R)-2-(5-(2-(2,5-difluorofenil) pirrolidina-1-i) pirazol| & R 122 [1,5-a] pirimidina-3-il)-7-metil-3H-imidazol [4,5-b] piri- Y NÕNHA 432,5 dina d 2X

Dados ficas INST INAT

CS (R)-2-(5-(2-(2,5-difluorofenil) pirrolidina-1-il) pirazol n ad

É 123 [1,5-a] pirimidina-3-il)-5-flúor-1H-benzo [d] imidazol- Y NA 460,4 6-carbonitrila q

F É CN -N (R)-2-(5-(2-(2,5-difluorofenil) pirrolidina-1-il) pira- A 124 zol[1,5-a] pirimidina-3-il)-1-metil-1H-imidazol [4,5-c] XV 432,5 iici S piridina d Y 2 SE 8 (R)-2-(5-(2-(2,5-difluorofenil) pirrolidina-1-il) pirazol N o o

E 125 [1,5-a] pirimidina-3-il)-5-metóxi-1H-benzo [d] imi- % Ne 472,16 dazol-6-carbonitrila É RD.

N ʣS (R)-2-(5-(2-(2,5-difluorofenil) pirrolidina-1-il) pirazol vn a

R 126 [1,5-a] pirimidina-3-i1)-5-(metiltio) -1H-benzo [d] imi- X ND 488,5 dazol-6-carbonitrila F n.

N

Dados ficas INST INAT

FA NN (R)-5-(2-(2,5-difluorofenil) pirrolidina-1-i1)-3-(7-flúor-6- AR 127 metóxi-1H-benzo [d] imidazol-2-il) pirazol [1,5-a] pi- Y nONH 465,5

F rimidina Ox F o”

CS (R)-2-(5-(2-(2,5-difluorofenil) pirrolidina-1-il) pirazol N SS 128 N 419,4 [1,5-a] pirimidina-3-il)-1H-imidazol [4,5-b] pirazina í 3 úÕ F & -N = (R)-6-bromo-2-(5-(2-(2,5-difluorofenil) pirrolidina-1-il) É e =

N 129 pirazol [1,5-a] pirimidina-3-il)-1H-imidazol [4,5-b] pi- K XX 498,3 razina Nel É Br

EE NON = R)-2-(5-(2-(2,5-difluorofenil) pirrolidina-1-il) pirazol NA N 130 RA Á “ AA ) ) ' NBS 519,5 [1,5-a] pirimidina-3-il)-1H-imidazol [4,5-b] fenazina VY Sã

F NA SJ

Dados ficas INST A ; ; As ; ; en (R)-2-(5-(2-(2,5-difluorofenil) pirrolidina-1-il) pirazol ES N - 134 [1,5-a] pirimidina-3-il)-7,8-di-hidro-1H,6H-[1,4] dioxe- % Ss 488,6 pino [2',3':4,5] benzo [1,2-d] imidazo!| F %W

N ; ; A: ; ; CNA (R)-(2-(5-(2-(2,5-difluorofenil) pirrolidina-1-il) pirazol AO 135 [1,5-a] pirimidina-3-il)-3H-imidazol [4,5-c] piridina-6-il) NÃ 447,5

SP MR metanol F L oH FAN N & es S (R)-3-(5,6-difluoro-1H-benzo [d] imidazol-2-i1)-5-(2- N a E 136 (2,5-difluorofenil) pirrolidina-1-il) pirazol [1,5-a] pirimi- KONA 452,5 dina e F dr

CS metil (R)-2-(5-(2-(2,5-difluorofenil) pirrolidina-1-il) pi- N O 7 137 razol [1,5-a] pirimidina-3-il)-4,5-difluoro-1H-benzo [d] % NON 510,5 imidazol-6-carboxilato dr o. F o >

Dados ficas INST INAT

OS (R)-2-(5-(2-(2,5-difluorofenil) pirrolidina-1-il) pirazol nv vs [| F 138 [1,5-a] pirimidina-3-il)-4,5-difluoro-1H-benzo [d] imi- Y ON 496,5 PP 1 dazol-6-ácido carboxílico É o Oo 2 nN (R)-5-(2-(2,5-difluorofenil) pirrolidina-1-i1)-3-(5-fluoro- EE. 139 6-(trifluorometil)- !H-benzo [d] imidazol-2-il) pirazol Ne " 502,5 [1,5-a] pirimidina / O, Es CF; = OO . (R)-2-(5-(2-(2,5-difluorofenil) pirrolidina-1-il) pirazol CO x.

À N 140 [1,5-a] pirimidina-3-il)-6-etóxi-1H-benzo [d] imidazol- VOS 485,6 Fr B5-carbonitrila .

CE (R)-2-(5-(2-(2,5-difluorofenil) pirrolidina-1-il) pirazol N a

E 141 [1,5-a] pirimidina-3-il)-6-flúor-1H-benzo [d] imidazol- o. — 478,5 5-ácido carboxílico q F É CcooH

Dados ficas INST INAT : : od : , OS (R)-2-(5-(2-(2,5-difluorofenil) pirrolidina-1-il) pira- N ad 142 zol[1,5-a] pirimidina-3-il)-6-(metilamina)-1H-benzo [d] % NS 470,6 imidazol-5-carbonitrila É .

NC H

BS (R)-2-(5-(2-(2,5-difluorofenil) pirrolidina-1-il) pira- OS 143 zol[1,5-a] pirimidina-3-il)-6-morfolina-1H-benzo [d] VS 526,6 1 imidazol-5-carbonitrila F Z o co Cê oo PFN oa (R)-2-(5-(2-(2,5-difluorofenil) pirrolidina-1-il) pirazol o. n Ô A É > 144 [1,5-a] pirimidina-3-il)-6-(dimetilamina)-1H-benzo [d] Ô NÃ 484,6 imidazol-5-carbonitrila F Fe

E (R)-2-(5-(2-(2,5-difluorofenil) pirrolidina-1-il) pirazol N O

NH 145 [1,5-a]] pirimidina-3-i1)-6-(3-hidroxiazetidina-1-i1)-1H- % Mn 512,6 benzo [d] imidazol-5-carbonitrila F N

NC LL oH

Dados ficas INST INAT ns (R)-2-(5-(2-(2,5-difluorofenil) pirrolidina-1-il) pirazol GA NON New 146 [1,5-a] pirimidina-3-i1)-5,6,7,8-tetra-hidroimidazo! CASO 500,6 1 y == / "NH [4',5':4,5] benzo [1,2-e][1,4] diazepina-9(3H)-um x X)

HK nºs (R)-2-(5-(2-(2,5-difluorofenil) pirrolidina-1-il) pirazol Qw " " 147 [1,5-a] pirimidina-3-il)-7,8-di-hidro-3H-imidazo]l 5 PCA 501,6 = o [4',5':4,5] benzo [1,2-f][1,4Joxazepina-9(6H)-um É KO &

H FA = (R)-2-(5-(2-(2,5-difluorofenil) pirrolidina-1-il) pirazol ER ? 148 [1,5-a] pirimidina-3-il)- 1H-benzo [d] imidazol-5,6- V NON 466,5 dicarbonitrila É q né CN

SS (R)-2-(5-(2-(2,5-difluorofenil) pirrolidina-1-il) pirazol N ad

F 149 [1,5-a] pirimidina-3-il)-6-hidróxi-1H-benzo [d] imi- Es ne 457,5 dazol-5-carbonitrila É A.

Dados feios (NS) (HAY

ANN (R)-2-(5-(2-(2,5-difluorofenil) pirrolidina-1-il) pirazol ER

ES 150 [1,5-a] pirimidina-3-il)-6-(2-hidroxietóxi)-1H-benzo [d] BB NX 501,6 o ao TU imidazol-5-carbonitrila PR? Nor (R)-6-bromo-2-(5-(2-(2,5-difluorofenil). pirrolidina-1-i)| — OS : Cr 151 pirazol [1,5-a] pirimidina-3-il)-1H-benzo [d] imidazol- VV N 520,4 5-carbonitrila É q. NC o o FRA = metil (R)-5-ciano-2-(5-(2-(2,5-difluorofenil) pirrolidina- ES E [ F 152 1-il) pirazol [1,5-a] pirimidina-3-il)-1H-benzo [d] imi- % QN 499,6 dazol-6-carboxilato F O: NC o

LS (R)-5-ciano-2-(5-(2-(2,5-difluorofenil) pirrolidina-1-il) N ad

E 153 pirazol [1,5-a] pirimidina-3-il)-1H-benzo [d] imidazol- Y RO 485,5 6-ácido carboxílico É De

NC ÔÕ

(R)-5-ciano-2-(5-(2-(2,5-difluorofenil) pirrolidina-1-il) E x 154 pirazol [1,5-a] pirimidina-3-il)-1H-benzo [d] imidazol- O 4X 484,6 6-carboxamida F LY"

FS metil (R)-2-(5-(2-(2,5-difluorofenil) pirrolidina-1-il) pi- E. 155 razol [1,5-a] pirimidina-3-il)-6-metóxi-1H-benzo [d] e à 504,6 imidazol -5-carboxilato ASS momento. 156 lidina-1-il) pirazol [1,5-a] pirimidina-3-il)- 1H-benzo [d] BB <X 507,5 o imidazol-5-carbonitrila r FA, (R)-2-(5-(2-(2,5-difluorofenil) pirrolidina-1-il) pirazol ES imidazol-6-carbonitrila oe metil (R)-2-(5-(2-(2,5-difluorofenil) pirrolidina-1-il) pi- - ER dazol-7-carboxilato PFOMAS paios fisicos (MS) (NH

SS (R)-2-(5-(2-(2,5-difluorofenil) pirrolidina-1-il) pira- N O [| F 159 zol[1,5-a] pirimidina-3-il)-6-metil-AH-benzo [d] imi- NV x 455,6 dazol-5-carbonitrila É q

NC

PFN (R)-2-(5-(2-(2,5-difluorofenil) pirrolidina-1-il) pirazol E N L /TNH 160 [1,5-a] pirimidina-3-il)-6-metóxi-N-metil-1H-benzo [d] O W 503,6

TAL imidazol-5-carboxamida o o ' Mm (R)-2-(5-(2-(2,5-difluorofenil) pirrolidina-1-il) — pira- E Z A E dm 161 zol[1,5-a] pirimidina-3-il)-6G-metóxi-N, N-dimetil-1H- Pe A 517,6 rr O benzo [d] imidazol-5-carboxamida ' A?

FAN (R)-4-((2-(5-(2-(2,5-difluorofenil) pirrolidina-1-il) pira- XE AX Qu 162 zol [1,5-a] pirimidina-3-il)- 1H-benzo [d] imidazol-5-il) JJ O 515,7 metil) morfolina Se o *Anotações: Se existir um isoméride, como o tautômero dos compostos acima, essa invenção vai incluir seu isoméride, como o tautômero e sua mistura.

Exemplo 125 Síntese do Composto 125 e/ou seu isoméride (R)-2-(5-(2-(2, 5-difluorofenil) pirrolidina-1-il) pirazol [1,5-a] pirimidina-3- il)-5-metóxi-1H-benzo [ad] imidazol-6-carbonitrila

LS à Ada

N F q.

N Composto 125 (R)-2-(5-(2-(2, 5-difluorofenil) pirrolidina-1-il) pirazol [1,5-a] pirimidina-3- il)-6-metóxi-1H-benzo [ad] imidazol-5-carbonitrila N=

F AA

O CÇ A mm. N o

EO Isoméride do composto 125 Etapa 1: Preparo de 4-amina-2-metóxi-5-nitrobenzonitrila

ON ON F fo 125-1 125-2

[00206] Para uma solução de CH3ONa (14,6 gd) em MeOH (300 ml), foi adicionado 4-amina-2-fluoro-S5-nitrobenzonitrila (9,8 g) à temperatu- ra inferior a 15ºC. Após, a solução foi aquecida à temperatura ambien- te e agitada durante 8 horas. Por meio do LCMS pode-se observar que a reação foi concluída e concentrada sob pressão reduzida para remo- ver MeOH, no resíduo foi adicionado 1 | de água e o Ph foi definido para 4-5 com a solução aquosa de HCI 2N. Em seguida, foi filtrado e o sólido foi lavado com água e seco sob a pressão reduzida de 50ºC du- rante 10 horas para transformar do produto 4-amina-2-metóxi-5-

nitrobenzonitrila (9,6 g) como um sólido amarelo.

[00207] Etapa 2: Preparo de 4,5-diamina-2-metoxibenzonitrila O2N HoN HoN Cn Zn NH Hon CN DCM,MeOH o o 125-2 125-3

[00208] Para uma solução de 4-amina-2-metóxi-S5-nitrobenzonitrila (9,6 gd) em DCM/MeOH (1:1, 60 ml), foi adicionado NH.CI saturado (aq) (60 ml). Pó de zinco (32,5 g) à mistura, após, foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. Por meio do LCMS pode-se observar que a reação foi concluída. A mistura da reação foi filtrada e extraída em 3 vezes de 100 ml de DCM, as camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura e concentradas sob uma pressão reduzida on- de o resíduo foi filtrado por CombiFlash (PE: EA = 50%: 50%) para transformar 7,3 g do produto 4,5-diamina-2-metoxibenzonitrila em um sólido vermelho.

[00209] Etapa 3: síntese de (R)-2-(5-(2-(2,5-difluorofenil) pirrolidina- 1-il) pirazol [1,5-a] pirimidina-3-il)-5-metóxi-1H-benzo [d] imidazol-6- carbonitrila e/ou seu isoméride " no r PDA Ê

CEP PA ROS SS E 125:3 09— n, N o O POC F ” É "” Composto 125 74 e/ou Ns, E No A x" =N HN—

SAX

DO Isoméride do composto 125

[00210] Para uma solução de 3,44 g de ácido (R) -5- (2- (2,5- difluorofenil) pirrolidina-1-il) pirazol [1,5-a] pirimidina-3-carboxílico em ml de POCI3, foi adicionado 1,96 g de 4,5-diamina-2-metoxibenzo- nitrila. A mistura foi aquecida à temperatura de 90ºC e agitada durante

3 horas. Por meio da LOCMS, pode-se observar que a reação foi con- cluída. Ela foi resfriada à temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida para remover POCI3, o resíduo foi despejado em 300 ml de água e acelerado, a aceleração foi filtrada e o sólido foi adi- cionado à solução aquosa de NaOH 1N e agitado durante a noite, pos- teriormente, foi filtrado e lavado com água, e o bolo de filtração foi se- co no vácuo à temperatura de 60ºC durante 10 horas para transformar 3,98 g do produto final (Composto 125 e/ou isoméride de Composto 125) em um sólido amarelo. MS: [M+H]*: 472,16.

[00211] 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 10,53-11,44 (m, 1H), 8,63 e 8,78 (br+br, 1H), 8,37 e 8,46 (s+s, 1H), 7,56 e 7,87 e 7,90 (s+sts, 1H), 6,97 e 7,21-7,36 (m+m, 4H), 6,09 e 6,63 (br+br, 1H), 5,37 e 5,66 (br+br, 1H), 3,72 e 4,25 (br+br, 1H), 3,94-4,00(m, 4H), 2,57 (br, 1H), 1,98- 2,15(m, 3H). Exemplo 156 Síntese do Composto 156 e/ou seu isoméride (R)-6-(difluorometóxi)-2-(5-(2-(2, 5-difluorofenil) pirrolidina-1-il) pirazol [1,5-a] pirimidina-3-il)- 1H-benzo [d] imidazol-5-carbonitrila

O

SDS À Se

N q : E o. Composto 156

[00212] (R)-5-(difluorometóxi)-2-(5-(2-(2, 5-difluorofenil) pirrolidina-1- il) pirazol [1,5-a] pirimidina-3-i)- 1H-benzo [fd] imidazol-6-carbonitrila

LS

HN q : F o No F

[00213] Isoméride do Composto 156 Etapa 1: Síntese da 4-amina-2-hidróxi-5-nitrobenzonitrila

ON ON a o E aa

F OH 125-1 156-2

[00214] Para uma solução de 8,8 g de NaOH em 100 ml de água, foi adicionado 10 g de 4-amina-2-flúor-5-nitrobenzonitrila a uma tempe- ratura inferior a 15ºC e a mistura foi agitada à 80ºC durante 8 horas. À reação foi monitorada por LCMS. Após o produto 4-amina-2-fluoro-5- nitrobenzonitrila ter sido consumido completamente, o Ph da mistura da reação foi ajustado para 6-7 por meio do HCI 6 N abaixo de 20ºC. À mistura foi filtrada e o bolo de filtração foi lavado com água e seco sob uma pressão reduzida à temperatura de 50ºC durante 10 horas a fim de transformar 9,0 g de 4-amina-2-hidróxi-5-nitrobenzonitrila em um sólido amarelo. Etapa 2: Síntese do terc-butílico (4-ciano-5-hidróxi-2-nitrofenil) carba- mato

ON ON Ao BO sn po DMAP, THF 1562 OH 156.3 OH

[00215] Para uma solução de 500 mg de 4-amina-2-hidróxi-5- nitrobenzonitrila em 15 ml de THF, foi adicionado 670 mg de Boc20 e 34 mg de DMAP. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 4 horas por meio da TLC e pode-se observar que a mistura 4-amina-2- hidróxi-5-nitrobenzonitrila foi concluída. A mistura evaporou no vácuo e o resíduo foi diluído por EA. A fase orgânica foi lavada com 0,5 N HCI, água, salmoura e foi seca em Na2SO2.. O solvente evaporou no vácuo e o resíduo foi filtrado pela coluna cromatográfica da sílica gel (EA/PE: O a 20% durante 30 min.) para transformar 646 mg do produto deseja-

do em um sólido amarelo. Etapa 3: Síntese do terc-butílico (4-ciano-5-(difluorometóxi)-2-nitrofenil) carbamato

ON ON CICFXCOONa BocHN- CN ————— > BocHN CN & CsCOz, DMF/HÃO & F 1563 or 1664.

[00216] Para uma mistura de 100 mg de carbamato terc-butílico (4- ciano-5-hidróxi-2-nitrofenil), 109 mg de CICF2COONa e 140 mg de Cs2CO3, foi adicionado 3 ml de DMF e 0,3 ml de água. A mistura foi agitada à temperatura de 90ºC durante 2 horas. Por meio da TLC, concluiu-se que o carbamato terc-butílico (4-ciano-5- (difluorometóxi) - 2-nitrofenil) foi consumido completamente e a mistura da reação foi diluída por EA. A fase orgânica foi lavada com água, salmoura e seca em Na>2SO2.. O solvente evaporou no vácuo e o resíduo foi filtrado pela coluna cromatográfica de sílica gel (EA/PE: O a 20% durante 30 min) para transformar 77 mg do produto desejado em um sólido amarelo. Etapa 4: terc-butílico (2-amina-4-ciano-5-(difluorometóxi) fenil) carba- mato O2N HoN Zn, NH,CI BocHN- CON — ——* BocHN CN & F EtoH Q E

A OA

F F 1564 156-5

[00217] Para uma mistura de 77 mg de carbamato terc-butílico (4- ciano-5-(difluorometóxi)-2-nitrofenil), 91 mg de pó de zinco e 126 mg de NHACI, foi adicionado 3 ml de EtOH e 1 ml de água. A mistura foi agitada à temperatura de 80ºC durante 12 horas. Por meio da TLC e da LCMS concluiu-se que o carbamato terc-butílico (4-ciano-5- (difluo- rometóxi) -2-nitrofenil) foi consumido completamente, a mistura da re- ação foi filtrada e posteriormente concentrada no vácuo, sendo o res- tante diluído com água. A fase aquosa foi extraída por meio do DCM, e as fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas em Na2SO., e concentradas no vácuo para produzir o produto bruto filtrado pela coluna cromatográfica de sílica gel (MeOH/DCM: 0 a 5% em 30 min) a fim de transformar 56 mg do produto desejado em um sólido amarelo. Etapa 5: 4, 5-diamina-2-(difluorometóxi) benzonitrila

HN HAN 4 MHCI BocHN CN ioxano” sa o « Ioxano o 156-5 156-6

[00218] Para56 mg de terc-butil (2-amina-4-ciano-5- (difluorometóxi) fenil) carbamato, foi adicionado HCI 4M em 4ml de dioxano. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 4 horas. Após o LCMS mostrar que a benzonitrila 4, 5-diamina-2- (difluorometóxi) foi consu- mida completamente, a mistura da reação foi concentrada no vácuo e o resíduo foi diluído em NaHCO3 de forma aquosa e extraído com DCM, enquanto as fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas em Na2SO., e concentradas no vácuo para transfor- mar 37 mg do produto desejado, que foi usado diretamente na próxima Etapa. Etapa 6: Síntese de (R)-6-(difluorometóxi)-2-(5-(2-(2,5-difluorofenil) pirrolidina-1-il) pirazol [1,5-a] pirimidina-3-il)-1H-benzo [d] imidazol-5- carbonitrila e/ou seu isoméride HAN OD. F Tex = Fo NV Tcoo Co MN Xen Os. E We O RR A O. K í O A ses | F DD TA Composto 156 e/ou F F P do vv HO "en A

F D F Isoméride do composto 156

[00219] Para uma solução de 64 mg de ácido ácido (R) -5- (2- (2,5-

difluorofenil) pirrolidina-1-il) pirazol [1,5-a] pirimidina-3 carboxílico-3- carboxílico em 2 ml de CH3CN, foi adicionado POCI3 (54 uL, 0,561 mmol) e 37 mg de benzonitrila de 4,5-diamina-2- (difluorometóxi). À mistura foi agitada à temperatura de 90ºC durante 3 horas. Após o LCMS mostrar que a benzonitrila de 4,5-diamina-2- (difluorometóxi) foi consumida completamente, a mistura da reação foi concentrada no vácuo e o restante foi diluído por EA. A parte orgânica foi lavada com água, salmoura e seca em Na2SO2.. O solvente evaporou-se no vácuo e o restante foi filtrado pela coluna cromatográfica de sílica gel (MeOH/DCM: 0 a 8% em 30 min) para transformar o produto desejado (Composto 156 e/ou o isoméride do Composto 156) em 18 mg de sóli- do amarelo. MS: [M+H] + 508,18. Exemplo 163 Síntese do Composto 163 e/ou seu isoméride (R)-2-(5-(2-(2, 5-difluorofenil) pirrolidina-1-il) pirazol [1,5-a] pirimidina-3- i1)-6-(4-metilpiperazina-1-i)-1H-benzo [d] imidazol-5-carbonitrila

LE o

NC NA Composto 163

[00220] (R)-2-(5-(2-(2,5-difluorofenil) pirrolidina-1-il) pirazol [1,5-a] pirimidina-3-il)-5-(4-metilpiperazina-1-i)-1H-benzo — [dl imidazol-6- carbonitrila es ses q

Ê NC NA Isoméride do Composto 163

Etapa 1: síntese de 4-amino-2-(4-metilpiperazina-1-il)-S5-nitrobenzo- nitrila Nº NE en EO on (Ó Or DIEA, THF A 1254 nos 163-2

[00221] Para uma solução de 18,1 g de 4-amina-2-flúor-5-nitroben- zonitrila em 300 ml de THF, foi adicionado 12,1 g de 1-metilpiperazina e 25,8 g de DIEA a uma temperatura abaixo de 15ºC. Após, a solução foi aquecida à temperatura ambiente e agitada durante 3 horas. Por meio do LCMS pode-se observar que a reação foi concluída. A mistura da reação foi despejada em água gelada e extraída em 3 vezes de 100 ml de EA, as camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura e secas em Na2SO., sendo concentradas para transformar 21,5 g de 4-amina-2- (4-metilpiperazina-1-il) -5-nitrobenzonitrila em um sólido marrom. Etapa 2: síntese de 4,5-diamino-2-(4-metilpiperazin-1-il) benzonitrila ra q Zn, NHCI Pao ON No No EDNA O, ux e W — DCOMMeOH ny DD

[00222] Para uma solução de 13,1 g de 4-amina-2- (4-metilpipera- zina-1-il) -5-nitrobenzonitrila em DCM/MeOH (1: 1, 60 ml), foi adiciona- do 60 ml de NH4CI/H20. A mistura foi estimulada e foi adicionado 32,8 g de Zn. Após, a solução foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas e por meio do LCMS pode-se observar que a reação foi concluí- da. A mistura da reação foi filtrada e extraída em 3 vezes de 100 ml de DCM, as camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmou- ra e concentradas sob pressão reduzida, e o resíduo foi filtrado por CombiFlash (PE: EA = 50%: 50%) para transformar 8,7 g de 4,5- diamina-2- (4-metilpiperazina-1-il) benzonitrila em um sólido marrom. Etapa 3: síntese de (R)-2-(5-(2-(2,5-difluorofenil) pirrolidina-1-il) pirazol

[1,5-a] pirimidina-3-il)-6-(4-metilpiperazina-1-il)- 1TH-benzo [d] imidazol- S-carbonitrila e/ou seu isoméride Ha, O Ç 1688 O. CS OQ. OO > OO Ss 74 Composto 163 > r AAA onto do Composto os Sã

[00223] Para uma solução de 3,44 g de ácido (R) -5- (2- (2,5- difluorofenil) pirrolidina-1-il) pirazol [1,5-a] pirimidina-3 carboxílico em ml de POCI3, foi adicionado 2,77 g de 4,5-diamina-2- (4-metilpipe- razina-1-il) benzonitrila. A mistura foi aquecida à temperatura de 90ºC e agitada durante 3 horas. Por meio do LCMS pode-se observar que a reação foi concluída. Ela foi arrefecida à temperatura ambiente e con- centrada sob pressão reduzida para remover POCI3, o resíduo foi despejado em 300 ml de água e filtrado, o sólido foi lavado com água e com a solução saturada de NaHCO3, sendo seco sob uma pressão inferior de 60ºC durante 10 horas para transformar 3,58 g do produto desejado (Composto 163 e/ou o isoméride do Composto 163) em um sólido amarelo. MS: 540,81 [M+H]*

[00224] Prepare os seguintes exemplos (ilustrados na Tabela 4) ba- sicamente conforme a descrição do Exemplo 163 usando os materiais iniciais concernentes. Ou seja, prepare o Exemplo 164 a seguir (ilus- trado na Tabela 4) seguindo basicamente o Exemplo 163 usan- no e HN CN Ss e do e Cro, no lugar de nN Ok além dos demais materiais iniciais que são comercialmente disponibilizados, conhecidos por mei- os literários relatados ou conforme a ilustração.

Tabela 4 EX Nome químico Estrutura Dados físicos No. (MS) (M+H)* 164 | 2-(5-((R)-2-(2,5-difluorofenil) pirrolidina-1il) pirazol [1,52] pirmidina-3-11)-6-((8)-3- OS 526,6 hidroxipirrolidina-1-il)- 1H-benzo [d] imidazol-5-carbonitrila Cl Pas DÁ, É

OW

A S Ne TOD=or 165 6-((S)-2-cianopirrolidina-1-i1)-2-(5-((R)-2-(2,5-difluorofenil) pirrolidina-1-il) pirazol [1,5-a] piri- JS 514,6 midina-3-il)-1H-benzo [d] imidazol-5-carbonitrila Dm

COS 7 So = so rr o E NE Mm = 166 metil (5-ciano-2-(5-((R)-2-(2,5-difluorofenil) pirrolidina-1-il) pirazol [1,5-a] pirimidina-3-i1)-1H- OO 568,7 g benzo [d] imidazol-6-il)-L-prolinato C v" Y Se

CS Y OQ

PO 167 (5-ciano-2-(5-((R)-2-(2,5-difluorofenil) pirrolidina-1-il) pirazol [1,5-a] pirimidina-3-i1)-1H-benzo OS 554,7 [d] imidazol-6-il)-L-prolina N OS

IT NH A, N LD PA EO

EX Nome químico Estrutura Dados físicos No. (MS) (M+H)* 168 (R)-2-(5-(2-(2,5-difluorofenil) pirrolidina-1-il) pirazol [1,5-a] pirimidina-3-il)-6-((2-(dimetilamina) OS 541,7 etil) (metil) amina)-1H-benzo [d] imidazol-5-carbonitrila N ad

K NTNH F ' WO ne

A x 169 (R)-2-(5-(2-(2,5-difluorofenil) pirrolidina-1-il) pirazol[1,5-a] pirimidina-3-i1)-6-(2-metoxietóxi) - OS 515,6 1H-benzo [d] imidazol-5-carbonitrila N ad

F TNH = N o % :

Z = a

F i

À *Anotações: Se existir um isoméride nos compostos acima, essa invenção vai incluir seu isoméride e mistura.

Exemplo 170 Síntese do Composto 170 e/ou seu isoméride (R)-5-(2-(2, 5-difluorofenil) pirrolidina-1-il)-3-(6-(metil-sulfonil)- 1TH-benzo [a] imidazol-2-il) pirazol [1,5-a] pirimidina

LEO SR, As % SA / % N NH Pr A. "as Composto 170 (R)-5-(2-(2, 5-difluorofenil) pirrolidina-1-il)-3-(5-(metil-sulfonil)- 1TH-benzo [a] imidazol-2-il) pirazol [1,5-a] pirimidina

LS NR, =, N an Rem

O Isoméride do Composto 170

FA NAN o os N= o Cx o ó oem a S ÊF 1 17 AN. POCI: Y SO o F OD . E 74 Composto 170

FA NN

LO r F de

F FP Isoméride do Composto 170

[00225] Para uma solução de 344 mg de ácido (R) -5- (2- (2,5-diflu- orofenil) pirrolidina-1-il) pirazol [1,5-a] pirimidina-3 carboxílico em 5 ml de POCI3, foi adicionado 223 mg de 4- (metil-sulfonil) benzeno-1,2-

diamina. A mistura foi aquecida à temperatura de 90ºC e agitada du- rante 3 horas. Por meio do LCMS pode-se observar que a reação foi concluída. Ela foi arrefecida à temperatura ambiente e concentrada sob uma pressão reduzida para remover POCI3, o resíduo foi despe- jado em 300 ml de água e filtrado, o sólido foi lavado com água e com a solução saturada de NaHCO3, sendo seco sob uma pressão inferior de 60ºC durante 10 horas para transformar 397 mg do produto deseja- do (Composto 170 e/ou isoméride do Composto 170) em um sólido amarelo. LC-MS: 495,66 [M+H]*.

[00226] Prepare as seguintes tabelas (ilustradas na Tabela 5) basi- camente conforme a descrição do Exemplo 170 usando os materiais iniciais concernentes. Ou seja, prepare o Exemplo 171 a seguir (ilus- trado na Tabela 5) seguindo basicamente a descrição do Exemplo 170

HAN NH Hon. e e. oe o HoN É : ii usando | , no lugar de O 'eosdemais materiais iniciais que são disponibilizados comercialmente, reconhecidos por procedi- mentos de meios literários relatados ou conforme a ilustração. Tabela 5 EX No. Nome químico Estrutura Dados físi- cos (MS) (M+H)* 171 2-(5-((R)-2-(2,5-difluorofenil) pirroli- OS 503,6 dina-1-il) pirazol [1,5-a] pirimidina-3- N a il)-5-(metil-sulfonil)-1H- L ONA benzo[d]imidazol-6-carbonitrila q F o=& CN i 172 (R)-2-(5-(2-(2,5-difluorofenil) pirroli- OS 519,6 dina-1-il) pirazol [1,5-a] pirimidina-3- N a

W il)-5-(metil-sulfonil)-1H-benzo[d] ONA imidazol-6-carbonitrila e F od eo

Ô

EX No. Nome químico Estrutura Dados físi- cos (MS) (M+H)* 173 (R)-2-(5-(2-(2,5-difluorofenil) pirroli- OS 538,1 dina-1-il) pirazol [1,5-a] pirimidina-3- N a il)-5-(metil-sulfonil)-1H-benzo[d] NON imidazol-6-carboxamida ss F NH2 Fê o *Anotações: Se existir um isoméride nos compostos acima, essa in- venção vai incluir seu isoméride e mistura. Exemplo 63 Síntese do Composto 63 2-(5-((R)-2-(2, 5-difluorofenil) pirrolidina-1-il) pirazol [1,5-a] pirimidina-3- i1)-6-((R)-hexa-hidropirrol[1,2-a] pirazina-2(1H)-il) benzo [d]tiazo]l No F f “A Or O fm. N DD &

N Etapa 1: síntese de (R)-5-(hexa-hidropirrol[1,2-a] pirazina-2(1H)-il)-2- nitrobenzenotiol

HNO PE SH OJN, Ls ON. ÃO) — 2, E DIEA, THF O

F LON 63-1 63-3

[00227] Para uma solução de 1,73 g de 5-flúor-2-nitrobenzenotiol em 300 ml de THF, foi adicionado 1,51 g de (R) -octa-hidropirrol [1,2-a] pirazina e 2,58 g de DIEA a uma temperatura inferior a 15ºC. Após, a solução foi aquecida à temperatura ambiente e agitada durante 3 ho- ras. Por meio do LCMS, pode-se observar que a reação foi concluída. A mistura da reação foi despejada em água gelada e extraída 3 vezes em 100 ml de EA, as camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com com salmoura, secas em Na2SO. e concentradas para transfor-

mar 2,13 g do produto desejado (R) -5- (hexa-hidropirrol [1,2-a] pirazi- na-2 (1H) -il) -2-nitrobenzenotiol (2,13 g) em um sólido marrom.

[00228] Etapa 2: síntese de (R)-2-amina-5-(hexa-hidropirrol[1,2-a] pirazina-2(1H)-il) benzenotiol sH sH O Zn, NHCI “O. NOPS —Pemmeon” TO 63-3 CO 63-4 NS

[00229] Para uma solução de 2,13 g de (R) -5- (hexa-hidropirrol [1,2-a] pirazina-2 (1H) -il) -2-nitrobenzenotiol em DCM/MeOH (1: 1, 30 ml), foi adicionado 30 ml de NH4CI/H20. A mistura foi agitada e nela foi adicionada 4,9 g de Zinco. Após, a solução foi agitada à temperatu- ra ambiente durante 2 horas. Por meio do LCMS, pode-se observar que a reação foi concluída. A mistura da reação foi filtrada, e o resíduo purificado e extraído em 3 vezes de 100 ml de DCM. As camadas or- gânicas foram combinadas, lavadas com salmoura, concentradas sob pressão reduzida e o restante foi filtrado por CombiFlash (PE: EA = 50%: 50%) para transformar 1,37 g do produto desejado (R) -2-amina- 5- (hexa-hidropirrol [1,2-a] pirazina-2 (1H) -il) benzenotiol em um sólido marrom.

[00230] Etapa 3: síntese de 2-(5-((R)-2-(2,5-difluorofenil) pirrolidina- 1-il) pirazol [1,5-a] pirimidina-3-il)-6-((R)-hexa-hidropirrol[1,2-a] pirazi- na-2(1H)-il) benzo [d] tiazol N= No ! e + o toluene y “o > 7-4 63-4 Compound 63 N

[00231] Em uma solução de 3,44 g de ácido (R) -5- (2- (2,5-difluoro- fenil) pirrolidina-1-il) pirazol [1,5-a] pirimidina-3-carboxílico, foi adicio- nado tolueno e 2,38 g de SOCI2. Após, a mistura foi agitada à tempe- ratura de 80ºC durante 2 horas, o excesso de SOCI2 foi removido por meio da destilação e o resíduo foi dissolvido em 30 ml de tolueno, adi- cionando-se posteriormente 2,49 g de (R) -2-amina-5- (hexa-hidropirrol [1,2-a] pirazina-2 (1H) -il) benzenotiol (249 g) à temperatura de 0ºC, que foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora.

[00232] Por meio do LCMS, pode-se observar que a reação foi con- cluída. A mistura foi diluída em 10 ml de EtOAc e em 5 ml de solução saturada e aquosa NaHCO3. A camada orgânica foi separada e a ca- mada aquosa foi extraída em 3 vezes de 5 ml de EA. Os extratos combinados de EtOAc foram lavados 3 vezes com 5 ml de H2O, secos em Na>2SO,, concentrados sob pressão reduzida e o resíduo foi filtrado por CombiFlash (DCM: MeOH = 95%: 5%) para transformar 2,43 g do produto desejado de 2- (5 - ((R) -2- (2,5-difluorofenil) pirrolidina-1-il) pirazol [1,5-a] pirimidina-3-il) -6 - ((R) -hexa-hidropirrol [1,2 -a] pirazina- 2 (1H) il) benzo [d] tiazol em um sólido amarelo. MS: 558,81 [M+H]*.

[00233] Prepare o Exemplo 75 a seguir (ilustrado na Tabela 6) basi- nm So camente conforme a descrição do Exemplo 63 usando Q. no lugar sn Ho de ro os demais materiais iniciais são disponibilizados co- mercialmente, reconhecidos por procedimentos de meios literários re- latados ou conforme a ilustração. Tabela 6 (MS) (M+H)

F (R)-2-(5-(2-(2,5-difluorofenil) pirroli- O OS 75 dina-1-il) pirazol [1,5-a] pirimidina-3- CO o 435,1 il) tiazol [4,5-c] piridina N A o

Exemplo 132 Síntese do Composto 132 2-(5-((R)-2-(2, 5-difluorofenil) pirrolidina-1-il) pirazol [1,5-a] pirimidina-3- i1)-5,6, 7, 8-tetra-hidro-[1,2,4] triazol [1,5-a] piridina-6-ol

SS

N O es

N PO

HO Etapa 1: Preparo de metassulfonato de (5-oxotetra-hidrofurano-3-il) metila o o Lo MsCI,EtsN LD

DCM os 1322

[00234] Para uma solução de 236,5 mg de 4- (hidroximetil) di- hidrofurano-2 (3H) -um em 5 ml de DCM, foi adicionado 658,7 mg de Et3N e 392,6 mg de MsCI à temperatura de 0ºC durante 1 hora. A rea- ção foi detectada por meio da TLC e LOCMS. Na mistura foi adicionada a solução saturada de 3 ml de NH4CI e DCM, a qual foi extraída em 3 vezes de 15 ml de DCM. A camada orgânica foi seca em Na2SO;,, a mistura foi concentrada no vácuo e o resíduo foi filtrado por Combi- Flash (DCM: MeOH = 100%: 0% a 95%: 5 %) para transformar 228,7 mg (58%) de metil metanossulfonato (5-oxotetra-hidrofuran-3-il) em um líquido amarelo. Etapa 2: Preparo de uma 1-amina-S5-hidroxipiperidina-2- o Lo EO SÉ A Ho 132.3 Ne

[00235] “Para uma solução de 226,7 mg de metassulfonato de metila (5-oxotetra-hidrofurano-3-il) em 5 ml de EtOH, foi adicionado 52,8 mg de N2H4H2O à temperatura de 80ºC durante 6 horas. A reação foi de-

tectada por TLC e LCMS. A mistura foi concentrada no vácuo e o resí- duo foi filtrado por CombiFlash (DCM: MeOH = 100%: 0% a 95%: 5%) para transformar 56,3 mg (90%) do produto 1-amina-5-hidroxipiperidi- na-2-um em um sólido amarelo.

[00236] Etapa 3: Preparo de 2-(5-((R)-2-(2,5-difluorofenil) pirrolidi- na-1-il) pirazol [1,5-a] pirimidina-3-il)-5,6,7,8-tetra-hidro-[1,2,4] triazol [1,5-a] piridina-6-ol

ANN E. LO ce Régccos no "a e a. D O ms compor Composto 132

[00237] Para uma solução de 56,3 mg de 1-amina-S5-hidroxipiperi- dina-2-um- em piridina, foi adicionado 148,7 mg de (R) -metil 5- (2- (2,5-difluorofenil) pirrolidina-1-il) pirazol [1, 5-a] pirimidina-3-carbimido- tioato à temperatura de 110ºC durante 12 horas. A reação foi detecta- da por TLC e LCMS. A mistura foi concentrada no vácuo e o resíduo foi filtrado por CombiFlash (DCM: MeOH = 100%: 0% a 95%: 5%) para transformar 37,5 mg (rendimento de 20%) do composto designado. MS(ES*): m/z = 438,5 (M+H)*

[00238] 1H RMN (500 MHz, CD;OD) 5 8,52-8,20 (m, 2H), 7,16 (s, 1H), 7,11-6,86 (m, 2H), 6,62 e 6,08 (1H, s+s), 5,65 e 5,30(1H, s+s), 4,25-3,69 (m, 4H), 3,16 (s, 1H), 2,67-2,62 (m, 2H), 2,28-1,92 (m, 4H), 1,63-1,59 (m, 2H).

[00239] Prepare o Exemplo 187 a seguir (ilustrado na Tabela 7) ba- HAN q

N sicamente conforme a descrição do Exemplo 132 usando . no o lugar de Dom os demais materiais iniciantes são disponibilizados comercialmente, reconhecidos por procedimentos de meios literários relatados ou conforme a ilustração.

Tabela 7 Dados físi- EX No. Nome químico Estrutura cos (MS) (M+H)*

CA NN (S)-2-(5-((R)-2-(2,5-difluorofenil) sí de pirrolidina-1-il) pirazol [1,5-a] N N N 187 pirimidina-3-il)-5,6,7,8-tetra- Ná | 437,6 hidro-[1,2,4] triazol [1,5-a] piridi- | na-7-ol FE OH Example 133 Síntese do Composto 133 (R)-2-(5-(2-(2, 5-difluorofenil) pirrolidina-1-il) pirazol [1,5-a] pirimidina-3- il)- TH-indol-5-carbonitrila

LE à e

NON F = Vo

F CN Etapa 1: Preparo de (R)-metil 2-(5-(2-(2, 5-difluorofenil) pirrolidina-1-il) pirazol [1,5-a] pirimidina-3-il)-6-fluorobenzo [d] oxazol-5-carboxilato Her ANN n-BuOH,DIEA FS / Y 1331 133.2

[00240] Para uma solução de 2,2 g de (R) -2- (2,5-difluorofenil) clo- ridrato de pirrolidina (2,2 g) em 30 ml de n-BuOH, foi adicionado 4,82 g de DIEA e 2,61 g de 3-bromo-5-cloropirazol [1,5 -a] pirimidina à tempe- ratura de 100ºC durante 3 horas. A reação foi detectada por TLC e LCMS. Em seguida, a mistura foi concentrada no vácuo e extraída em 3 vezes de 100 ml do éter acético e a camada orgânica foi seca em Na2SOa.. Após, a mistura foi concentrada no vácuo e o resíduo trans- formou o produto de 3,5 g (92%) de pirimidina ((R) -3- bromo-5- (2-

(2,5-difluorofenil) pirrolidina-1-il) pirazol [1,5-a] em um sólido amarelo.

[00241] Etapa 2: Preparo de (R)-terc-butílico 5-ciano-2-(5-(2-(2,5- difluorofenil) pirrolidina-1-il) pirazol [1,5-a] pirimidina-3-il)-1H-indole-1- carboxilato Ae e OO E o E eo: Ê nº » Ro Pd(dpph)Clz,CsKCOs, NS dioxane, dioxano F F 1332 133.3 Nº

[00242] Para uma solução de 162,8 mg de pirimidina ((R) -3-bromo- 5- (2- (2,5-difluorofenil) pirrolidina-1-il) pirazol [1,5-a] em 5 ml de dioxa- no, foi adicionado junto ao N2: 418,3 mg de Cs2CO3, 1 ml de H20O, 62,5 mg de Pd (dppf) CI2 e 192,7 mg de ácido borônico (1- (terc- butoxicarbonil) -5-ciano-1H-indol-2-il) à temperatura de 80ºC. A reação foi detectada por TLC e LCMS. Em seguida, a mistura foi concentrada no vácuo e extraída em 3 vezes de 50 ml de éter acético, a camada orgânica foi seca em Na2SO;, a mistura foi concentrada no vácuo e o resíduo foi filtrado por CombiFlash (PE: EA = 100%: 0% a 50%: 50%) para transformar 106,3 mg (46%) do produto bruto ((R) -terc-butílico 5- ciano-2- (5- (2- (2,5-difluorofenil) pirrolidina-1-il) pirazol [1,5-a] pirimidi- na-3-il) -1AH-indol-1-carboxilato em um sólido amarelo.

[00243] Etapa 3: Preparo de (R)-2-(5-(2-(2,5-difluorofenil) pirrolidi- na-1-il) pirazol [1,5-a] pirimidina-3-il)-1H-indol-5-carbonitrila (Composto 133)

ANN ANN e = e D ( E nº LF Q (1)TFA,DCM HN (2)sat NaHCO3

F F CN

NC 133-3 Compoud Composto 133

[00244] Para uma solução de 102,8 mg de ((R) -terc-butílico 5- ciano-2- (5- (2- (2,5-difluorofenil) pirrolidina-1-il) pirazol [1,5-a] pirimidi- na-3-il)-1H-indol-1-carboxilato em 2 ml de DCM, foi adicionado 2 ml de

TFA à temperatura ambiente durante 12 horas. A reação foi detectada por TLC e LCMS. Em seguida, a mistura foi concentrada no vácuo e o Ph do resíduo foi definido para 8, o resíduo foi filtrado por CombiFlash (DCM: MeOH = 100%: 0% a 93%: 7%) para transformar 36,9 mg (ren- dimento de 45%) do composto designado. MS(ES*): m/z = 441,5 (M+H)*.

[00245] 1H RMN (500 MHz, CD3;OD) 5 8,60-8,78 (m, 2H), 7,52-7,77 (m, 3H),7,18 (s, 1H), 7,10-6,85 (m, 3H), 6,61 e 6,07 (1H, s+s), 5,66 e 5,31 (1H, s+s), 4,22-3,66 (m, 2H), 2,53 (s, 1H), 2,29-1,93 (m, 3H).

[00246] Prepare os seguintes exemplos (ilustrados na Tabela 8) ba- sicamente conforme a descrição do Exemplo 133 usando os materiais iniciais concernentes. Ou seja, prepare o Exemplo 183 (ilustrado na tabela 8) seguindo basicamente a descrição do Exemplo 133 usan- nro. o! HoBoH eo q nãos

JJ do r ,nolugarde NC , Os demais materiais iniciais são dis- ponibilizados comercialmente, reconhecidos por procedimentos de meios literários relatados ou conforme a ilustração. Tabela 8 EX Nome químico Estrutura Dados físicos No. (MS) (M+H)* 183 (R)-5-(2-(2,5-difluorofenil) pirroli- ES 433,5 dina-1-11)-3-(6-flúor-1H-indol-2-il) NONO pirazol [1,5-a] pirimidina e =

É

É 184 metil (R)-2-(5-(2-(2,5- OS 473,6 difluorofenil) pirrolidina-1-il) pira- NON = zol [1,5-a] pirimidina-3-i1)-1H- í nn” indol-S-carboxilato É o %n

EX Nome químico Estrutura Dados físicos No. (MS) (M+H)* 185 (R)-2-(5-(2-(2,5-difluorofenil) OS 459,6 pirrolidina-1-il) pirazol [1,5-a] N a = pirimidina-3-il)-1H-indol-5-ácido HNCO carboxílico F o

HO 186 (R)-2-(5-(2-(2,5-difluorofenil) OS 431,6 pirrolidina-1-il) pirazol [1,5-a] NONO pirimidina-3-il)- 1H-indol-6-ol É AJ NH F oH Exemplo 188 Síntese do Composto 188 (R)-2-(5-(2-(2, 5-difluorofenil) pirrolidina-1-il) pirazol [1,5-a] pirimidina-3- 11)-3,4,6, 7-tetra-hidropirano[3,4-d] imidazol

F

O OS F 3 S/A

SL =N o Etapa 1: síntese de (R)-5-(2-(2,5-difluorofenil) pirrolidina-1-il) pirazol [1,5-a] pirimidina-3-carbonitrila N=— E ANN ; He! LO E No

AN DIEA, EtoH 7

F O Í O 71 1881

[00247] Para uma solução de 17,8 g de 3-carbonitrila etílica 5- cloropirazol [1,5-a] pirimidina em 400 ml de EtOH, foi adicionado 26,2 g de cloridrato de pirrolidina (R) -2- (2,5-difluorofenil) e 25,8 g de DIEA. A mistura foi aquecida à temperatura de 90ºC durante 2 horas. Por meio da TLC, pode-se observar que a reação foi concluída e concen-

trada sob pressão reduzida para remover o EtOH, no entanto, o resí- duo foi despejado em água arrefecida e filtrado e o sólido foi lavado com água e HCl IN e seco sob pressão reduzida a uma temperatura de 60ºC durante 10 horas para transformar 29,9 g (92%) do produto desejado (R) -5- (2- (2,5-difluorofenil) pirrolidina-1-il) pirazol [1,5-a] pi- rimidina-3-carbonitrila em um sólido branco. Etapa 2: síntese de (R)-5-(2-(2,5-difluorofenil) pirrolidina-1-il)-N-hidro- xipirazol[1,5-a] pirimidina-3-carboximidamida N= Nº Hd EF a FO “Ad dor O CÇ NH2OH-HCI O Ç NH mm 2 N mm. N f O DIEA, THF í » 188-1 188-2

[00248] “Uma mistura de 16,2 g de (R) -5- (2- (2,5-difluorofenil) pirro- lidina-1-il) pirazol [1,5-a] pirimidina-3-carbonitrila, 4,17 g de NH2OH - HCI e 19,3 g de DIEA em 200 ml de THF foi agitada durante a noite à tem- peratura de 70ºC. Após ser arrefecida à temperatura ambiente, a mis- tura foi concentrada sob uma pressão reduzida. O resíduo foi ocupado em água e o Ph foi ajustado para 2-3 com 1 m aquoso de HCl. Após a mistura ser lavada em 3 vezes de 40 ml de EA, o Ph da camada aquo- sa foi definida para 8-9 com 2 M aquoso de NaOH, que foi extraído em 3 vezes de 30 ml de EA. As camadas orgânicas combinadas foram secas em Na2SO., e concentradas sob uma pressão reduzida para transformar 5,1 g do produto (R) -5- (2- (2,5-difluorofenil) pirrolidina-1-il) -N-hidroxipirazol [1,5-a] pirimidina -3-carboximidamido em um sólido branco. Etapa 3: síntese de (R)-5-(2-(2,5-difluorofenil) pirrolidina-1-il) pirazol [1,5-a] pirimidina-3-carboximidamida

Ns Hà N= F f NA or F f NA Ne - Ç NH H7,Pd/C, MeOH O Cx NH mn, o N nm o N F O F ” 188-2 188-3

[00249] “Um frasco de fundo redondo que continha uma solução de 5,0 g de (R) -5- (2- (2,5-difluorofenil) pirrolidina-1-il) -N-hidroxipirazol [1,5-a] pirimidina-3-carboximidamida em 150 ml de metanol foi purga- do com nitrogênio gasoso. Na solução foi adicionado 1 g de Pd/C (10 a 60% de água) e o frasco foi purgado com nitrogênio gasoso. A atmos- fera foi alterada para hidrogênio e a mistura foi agitada em um balão durante a noite à temperatura de 25ºC. Após a purgação com nitrogê- nio realizada por meio da filtração, removeu-se os sólidos e o resíduo filtrado foi concentrado sob uma pressão reduzida para transformar 2,9 g do produto desejado (R) -5- (2- (2,5-difluorofenil) pirrolidina-1-il) pira- zol [1, 5-a] pirimidina-3-carboximidamida em um sólido marrom.

Etapa 4: síntese de (R)-2-(5-(2-(2,5-difluorofenil) pirrolidina-1-il) pirazol [1,5-a] pirimidina-3-il)-3,4,6, 7-tetra-hidropirano [3,4-d] imidazol N= N= O A NH o O É O í O K2COz, ACN, 80ºC í O 188-3 Composto 188

[00250] Uma mistura de 685 mg de (R) -5- (2- (2,5-difluorofenil) pir- rolidina-1-il) pirazol [1,5-a] pirimidina-3-carboximidamida, 358 mg de 3- bromodi-hidro-2H-pirano -4 (3H) -um e 552 mg de carbonato de potás- sio em 15 ml de CH3CN foi agitada no nitrogêneo durante a noite à temperatura de 80ºC. Após arrefecê-la à temperatura ambiente, essa mistura da reação foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em 50 ml de EA e lavada 2 vezes com 10 ml de H2O. A fase orgânica foi seca em Na2SO, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi filtrado por meio de uma coluna cromatográfica de sílica gel, eluido com 1/3 de EA/PE para transformar 295 mg do produto deseja- do (R) -2- (5- (2- (2,5-difluorofenil) pirrolidina-1-il) pirazol [1,5-a] pirimi- dina-3-il) -3,4,6,7-tetra-hidropirano [3,4-d] imidazol em um sólido bran- co. LC-MS: 423,72 [M+H]*. Exemplo 189 Síntese do Composto 189 (R)-2-(5-(2-(2, 5-difluorofenil) pirrolidina-1-il) pirazol [1,5-a] pirimidina-3- i1)-4,5,6, 7-tetra-hidrotiazol [4,5-c] piridina

QE N OX A

ENZ dot

H Etapa 1: síntese de terc-butil 3-(5-((R)-2-(2, 5-difluorofenil) pirrolidina-1- il) pirazol [1,5-a] pirimidina-3-carboxamida)-4-hidroxipiperidina-1-carbo- xilato = HoN B: N F Ge : IX ” F f AÇO =N Ho” O, N 1.80CLb C. õ to É O 2.EtN, DOM í O 7-4 189-1

[00251] Foi tratado 3,44 g de ácido (R) -5- (2- (2,5-difluorofenil) pir- rolidina-1-il) pirazol [1,5-a] pirimidina-3-carboxílico com 2,38 g de SOCI2 à temperatura de 80ºC durante 2 horas, até uma alíquota do arrefecimento com algumas gotas de MeOH revelar o consumo com- pleto do ácido e o aparecimento de uma nova mancha no TLC. Por meio da destilação, removeu-se o excesso de SOCI2 e o resíduo foi dissolvido em 30 ml de DCM, sendo posteriormente concluido com 2,16 g de 3-amina-4-hidroxipiperidina-1-carboxilato terc-butílico, e 2,02 g de Et3N, que foi adicionado à temperatura de 0ºC e foi agitado du-

rante 1 hora.

[00252] 100 ml de acetoacetato de etila foram adicionados à mistu- ra, que posteriormente foi lavada com água. Uma camada orgânica foi seca no sulfato de magnésio anidro, que foi filtrada e destilada sob pressão reduzida, o resíduo foi filtrado por CombiFlash para transfor- mar 2,77 g (51%) de terc-butílico 3- (5 - ((R) -2- (2,5-difluorofenil) pirro- lidina-1-il) pirazol [ 1,5-a] pirimidina-3-carboxamido) -4-hidroxipiperi- dina-1-carboxilato em um sólido amarelo. Etapa 2: síntese de terc-butil 3-(5-((R)-2-(2, 5-difluorofenil) pirrolidina-1- il) pirazol[1,5-a] pirimidina-3-carboxamido)-4-oxopiperidina-1-carboxi- lato O ÇA Ô 4o Dess-Martin O ÇA O mn, N. DCM 2.

F O F Õ 189-1 1892

[00253] 2,17 gde T-butil 4-hidróxi-3 - ([4- (trifluorometil) benzoíla] amina) piperidina-1-carboxilato foi dissolvido em 30 ml de DCM, e foi adicionado 2,5 g em gotas de periodinano de Dess-Martin. Após agitar por 5 horas, adicionou-se 50 ml em gotas de acetoacetato de etila e a solução resultante foi lavada com água. Uma camada orgânica foi se- ca no sulfato de magnésio anidro. Por meio da filtração, a solução da reação foi removida e destilada sob uma pressão reduzida. Após, o resíduo foi filtrado por CombiFlash (DCM: MeOH = 95%: 5%) para transformar 1,6 (76%) do produto desejado de terc-butílico 3- (5 - ((R) - 2 - (2,5-difluorofenil) pirrolidina-1-il) pirazol [1,5-a] pirimidina-3- carboxamido) -4-oxopiperidina-1-carboxilato em um sólido amarelo. Etapa 3: síntese de terc-butil (R)-2-(5-(2-(2, 5-difluorofenil) pirrolidina-1- il) pirazol [1,5-a] pirimidina-3-il)-6,7-di-hidrotiazol[4,5-c] piridina-5(4H)- carboxilato

N F í NA a de Laewsson í CO O - O ao Q. O A eos

[00254] Para uma solução de 540 mg de terc-butílico 3- (5 - ((R) -2- (2,5-difluorofenil) pirrolidina-1-il) pirazol [1,5-a] pirimidina-3-carboxami- do) -4-oxopiperidina -1-carboxilato em tolueno foi adicionado 485 mg do reagente de Lawesson e a solução resultante foi agitada sob reflu- xo por 4 horas. Por meio da LCMS, pode-se observar que a reação foi concluída e destilada sob pressão reduzida para remover o tolueno. O resíduo foi filtrado por CombiFlash (DCM: MeOH = 95%: 5%) para transformar 242 mg do produto terc-butílico (R)-2-(5-(2-(2,5-difluoro- fenil) pirrolidina-1-il) pirazol [1,5-a] pirimidina-3-il)-6,7-di-hidrotiazol [4,5-c] piridina-5(4H)-carboxilato (242 mg) em um sólido marrom.

[00255] Etapa 4: síntese de (R)-2-(5-(2-(2,5-difluorofenil) pirrolidina- 1-il) pirazol [1,5-a] pirimidina-3-il)-4,5,6, 7-tetra-hidrotiazol [4,5-c] clori- drato de piridina Ns F No

OO FD 1893 Composto 189

[00256] Para uma solução de 240 mg de terc-butil (R) -2- (5- (2- (2,5-difluorofenil) pirrolidina-1-il) pirazol [1,5-a] pirimidina-3-il) -6,7 -di- hidrotiazol [4,5-c] piridina-5 (4H) -carboxilato em 10 ml de DCM, foi adicionado 4 ml de HCI AN/Dioxano. A mistura foi agitada durante 3h. Por meio da LCMS, pode-se observar que a reação foi concluída e concentrada sob pressão reduzida para remover o DCM e o Dioxano a fim de transformar 148 mg do produto (R) -2- (5- (2- (2,5-difluorofenil) pirrolidina-1-il) pirazol [1,5-a] pirimidina-3- il) -4,5,6,7-tetra-hidrotiazol

[4,5-c] cloridrato de piridina em um sólido marrom. MS: 439,78 [M+H]*.

[00257] Prepare os seguintes exemplos (ilustrados na Tabela 9) ba- sicamente conforme a descrição do Exemplo 189 usando os materiais iniciais concernentes. Tabela 9 EX No. | Nome químico Estrutura Dados físicos (MS) (M+H)* 190 (R)-2-(5-(2-(2,5-difluorofenil) pirroli- F 438,6 dina-1-il) pirazol [1,5-a] pirimidina- Oo ANN 3-i1)-4,5,6,7-tetra-hidrotiazol [5,4-c] | F v & s piridina CG =N 's

N

H 191 (R)-2-(5-(2-(2,5-difluorofenil) pirroli- F 481,6 dina-1-il) pirazol [1,5-a] pirimidina- Oo CS 3-i1)-6,7-di-hidrotiazol[5,4-c] — piridi- | " Cs O na-5(4H)-carboxamida Ss No

NH 192 (R)-2-(5-(2-(2,5-difluorofenil) pirroli- F 439,6 dina-1-il) pirazol [1,5-a] pirimidina- O ANN 3-i1)-6,7-di-hidro-4H-pirano = [4,3-d] | FÉ À ES. tiazol CC! o o Exemplo 193 Síntese do Composto 193 (R)-5-(2-(2, 5-difluorofenil) pirrolidina-1-il)-3-(5,6-dimetóxi-1H-benzo[d] imidazol-2-il) pirazol [1,5-a] pirimidina-2-amina -N Goo S&S, Às Wo % Ná NH F ) o a / Etapa 1: síntese de etil (R)-2-amina-5-(2-(2,5-difluorofenil) pirrolidina-1-

il) pirazol [1,5-a] pirimidina-3-carboxilato -N Frei LA LI TI 1921 COOFt nos COOEt DIEA, EtOH F

FE 71 193-2

[00258] Para uma solução de 1,00 g de cloridrato de (R) -2- (2,5- difluorofenil) pirrolidina (1,00 g) em 150 ml de EtOH, foi adicionado 1,93 de DIEA e 1,13 g de etil 2-amina-5-cloropirazol [1,5- a] pirimidina- 3-carboxilato à temperatura ambiente, que foi aquecida à temperatura de 80ºC durante 3 horas. A reação foi detectada por TLC e LOCMS, res- friada à temperatura ambiente e a mistura foi concentrada no vácuo. Nela foi adicionada água arrefecida e, posteriormente, agitada. Em se- guida, foi filtrada e o resíduo sólido foi agitado na solução de HCI IN, e a mistura foi filtrada para produzir o produto bruto e secar à temperatu- ra de 50ºC durante 16 horas a fim de transformar 1,51 g de etil (R) -2- amina-5- (2- (2, 5-difluorofenil) pirrolidina-1-il) pirazol [1,5-a] pirimidina- 3-carboxilato em um sólido amarelo claro.

[00259] Etapa 2: síntese de (R)-2-amina-S5-(2-(2,5-difluorofenil) pir- rolidina-1-il) pirazol [1,5-a] pirimidina-3-ácido carboxílico

OS NH LI Ç NaOH XV COoH COOEt ————— F F EtoH, HO

E F 193-2 193-3

[00260] Para uma solução de 1,50 g de etil (R) -2-amina-5- (2- (2,5- difluorofenil) pirrolidina-1-il) pirazol [1,5-a] pirimidina-3-carboxilato em 150 ml de EtOH e em 150 ml de H2O, foi adicionado 467,9 mg de Na- OH à temperatura de 80ºC durante 6 horas. A reação foi detectada por TLC e LOCMS. A mistura foi concentrada no vácuo e o resíduo foi des- pejado na solução 1N HCI. A mistura foi filtrada e seca à temperatura de 50ºC durante 16 horas para transformar 1,30 g (93%) do produto bruto (R) -2-amina-5- (2- (2,5-difluorofenil) pirrolidina-1-il) pirazol [1,5-a] pirimidina -3-ácido carboxílico em um sólido esbranquiçado.

[00261] Etapa 3: síntese de (R)-5-(2-(2, 5-difluorofenil) pirrolidina-1- 11)-3-(5, 6-dimetóxi-1H-benzo[a]limidazol-2-il) pirazol [1,5-a] pirimidina-2- amina HoN -N Lim E. L& E NSNOS bl NON

F COOH — T-NH FE — = N XV POCIs, ACN à 1933 F o” o Composto 193

[00262] Para uma solução de 1,30 g de (R) -2-amino-5- (2- (2,5- difluorofenil) pirrolidina-1-il) pirazol [1,5-a] pirimidina-3-ácido carboxí- lico em 150 ml de MeCN, foi adicionado 669 mg de 4,5-dimetoxiben- zeno-1,2-diamina e 1,66 g de POCI3 à temperatura de 100ºC durante 16 horas. A reação foi detectada por TLC e LCMS. Na mistura foi adi- cionada 150 ml de MeCN e, posteriormente, filtrada, o Ph do bolo de filtração foi definido para 8 pela solução 0,5N de NaOH, em seguida, a mistura foi filtrada para gerar o produto bruto e o bolo de filtração foi seco à temperatura de 50ºC durante 16 horas para transformar 1,2 g do produto (R) -5- (2- (2,5-difluorofenil) pirrolidina-1-il) -3- (5,6-dime- tóxi-1H-benzo [d] imidazol-2-il) pirazol [1,5- a] pirimidina-2-amina em um sólido esbranquiçado. MS: [M+H]* 492,81.

[00263] Prepare o seguinte Exemplo 194 (ilustrado na Tabela 10) Ho NH basicamente conforme a descrição do Exemplo 193 usando“ is

DA S. no lugar de º /e os demais materiais iniciais que são disponibiliza- dos comercialmente ou reconhecidos por procedimentos de meios lite-

rários relatados ou conforme a ilustração. Tabela 10 EX No. | Nome químico Estrutura Dados físicos (MS) (M+H)* 194 (R)2-(2-amina-5-(2-(2,5- | OS nHo 486,6 difluorofenil) pirrolidina-1-il) NON = pirazol [1,5-a] pirimidina-3-i1)-5- k nó NH metóxi-1H-benzo [d] imidazol- 6-carbonitrila F CN

X * Anotações: Se existir um isoméride nos compostos acima, essa in- venção vai incluir seu isoméride e sua mistura. Exemplo 195 Síntese do Composto 195 e/ou seu isoméride (R)-2-(5-(2-(2-fluorofenil) pirrolidina-1-il) pirazol [1,5-a] pirimidina-3-il)- 6-metóxi-1H-benzo[dlimidazol-5-carbonitrila

LE às Je n o 7

X N NH º Lo

NC Composto 195 (R)-2-(5-(2-(2-fluorofenil) pirrolidina-1-il) pirazol [1,5-a] pirimidina-3-il)- 5-metóxi-1H-benzo [ad] imidazol-6-carbonitrila

LO & a n O º Lo

NC Isoméride do Composto 195

HJN. ANN LE Ee Í COoH 1253 — A VN XY POCIs, ACN % q 1951 né oO Composto 195 e/ou

ANN "à NC o Isoméride do Composto 195

[00264] Para uma solução de 13,0 g de (R) -5- (2- (2-fluorofenil) pir- rolidina-1-il) pirazol [1,5-a] pirimidina-3-ácido carboxílico em 150 ml de MEeCN, foi adicionado 7,15 g de 4,5-diamina-2-metoxibenzonitrila e 18,34 g de POCI3 à temperatura de 100ºC durante 16 horas. A reação foi detectada por TLC e LCMS. Na mistura foi adicionada 150 ml de MEeCN, que em seguida, foi filtrada. O Ph do bolo de filtração foi defini- do para 8 com a solução de 0,5N de NaOH, a mistura foi filtrada para produzir o produto bruto e o bolo de filtração foi seco para transformar 13,9 g do produto (Composto 195 e/ou o isoméride do Composto 195) em um sólido esbranquiçado. LC-MS: [M+H]* 454,78. Exemplo 196 Síntese do Composto 196 e/ou seu isoméride (R)-2-(5-(2-(3-fluorofenil) pirrolidina-1-il) pirazol [1,5-a] pirimidina-3-il)- 6-metóxi-1H-benzo[dlimidazol-5-carbonitrila QoS N al

DE Po

NC Composto 196 (R)-2-(5-(2-(3-fluorofenil) pirrolidina-1-il) pirazol [1,5-a] pirimidina-3-il)-

5-metóxi-1H-benzo [ad] imidazol-6-carbonitrila

LS & de N o HN = F o

NC Isoméride do Composto 196 Etapa 1: Síntese de (R)-2-(5-(2-(3-fluorofenil) pirrolidina-1-il) pirazol [1,5-a] pirimidina-3-il)-6-metóxi-1H-benzo[alimidazol-5-carbonitrila e/ou de seu isoméride & vs Ben AA LC PS CX N ld C NON VA do o A EX º ——-— > OQ Ne) MeCN,POCI;z = SE ] É F Por 1961 ne Composto 196 e/ou

SO

COS F o”

NC Isoméride do Composto 196

[00265] Para uma solução de 13,0 g de (R) -5- (2- (3-fluorofenil) pir- rolidina-1-il) pirazol [1,5-a] pirimidina-3-ácido carboxílico em 150 ml de MEeCN, foi adicionado 7,15 g de 4,5-diamina-2-metoxibenzonitrila e 18,34 g de POCI3 à temperatura de 100ºC durante 16 horas. A reação foi detectada por TLC e LCMS. Na mistura foi adicionada 150 ml de MEeCN, que posteriormente foi filtrada. O bolo de filtração foi seco para transformar 13,6 g do produto desejado (Composto 196 e/ou o isomé- ride do Composto 196) em um sólido esbranquiçado. MS: [M+H]* 454,78. Exemplo 197 Síntese do Composto 197 (S)-2-(5-(2-(2, 5-difluorofenil) pirrolidina-1-il) pirazol [1,5-a] pirimidina-3-

il)-6-metóxi-1H-benzo[d]Jimidazol-5-carbonitrila

LO & es

XX 7

D NH F ) o”

NC Composto 197 (S)-2-(5-(2-(2, 5-difluorofenil) pirrolidina-1-il) pirazol [1,5-a] pirimidin-3- il)-5-metóxi-1H-benzo[d]Jimidazol-6-carbonitrila

LO IS. Q" =N F [o

NC Isoméride do Composto 197 Etapa 1: síntese de etil (S)-5-(2-(2, 5-difluorofenil) pirrolidina-1-il) pirazol [1,5-a] pirimidina-3-carboxilato

ANN ANN FHci LO é =

H NON LX, 7-1 CooF Cr CooEt DIEA, EtoH LO

F 1971 197-2

[00266] Para uma solução de 10,00 g de cloridrato de (S) -2- (2,4- difluorofenil) pirrolidina em 150 ml de EtOH, foi adicionado 17,62 g de DIEA e 9,76 de etil 5-cloropirazol [1,5-a] pirimidina- 3-carboxilato à temperatura ambiente, que, em seguida, foi aquecido à temperatura de 80ºC durante 3 horas. A reação foi detectada por LCMS. A reação foi resfriada à temperatura ambiente, e a mistura foi concentrada no vá- cuo. Na mistura da reação, foi adicionada água arrefecida, sendo pos- teriormente agitada. A mistura foi filtrada e o sólido do resíduo foi agi- tado na solução 1N HCl, sem seguida, a mistura foi filtrada para produzir o produto bruto e secar à temperatura de 50ºC durante 16 horas a fim de transformar 15,20 g de etil (S) -5- (2- (2,5-difluorofenil) pirrolidina-1-il) pi- razol [1,5-a] pirimidina-3-carboxilato em um sólido amarelo claro. Etapa 2: síntese de (S)-5-(2-(2,5-difluorofenil) pirrolidina-1-il) pirazol [1,5-a] pirimidina-3-ácido carboxílico -N So EX O oa NO, CO oa LO EtoH, HO LO F

F F 197-2 197-3

[00267] Para uma solução de 15,2 g de etil (S) -5- (2- (2,5-difluoro- fenil) pirrolidina-1-il) pirazol [1,5-a] pirimidina-3-carboxilato em 150 ml de EtOH e em 150 ml de H2O, foi adicionado 4,90 g de NaOH à tempe- ratura de 80ºC durante 6 horas. A reação foi detectada por TLC e LCMS. A mistura foi concentrada no vácuo e o resíduo foi despejado na solução 1N HCl, sendo filtrado e seco a fim de transformar 13,0 g do produto (S) -5- (2- (2,5-difluorofenil) pirrolidina-1-il) pirazol [1,5-a] pirimidina-3-ácido carboxílico em um sólido esbranquiçado.

[00268] Etapa 3: síntese de (S)-2-(5-(2-(2,5-difluorofenil) pirrolidina- 1-i) pirazol [1,5-a] pirimidina-3-il)-6-metóxi-1H-benzo[d]limidazol-5- carbonitrila e/ou seu isoméride ANN HeN, ANN AO alo es À + — JF HA, 2 1253 O “ Á os E POCI3, ACN UU) S 197-3 ? Yo

NC Composto 197 17

SS OX DA NY AA

NC Isoméride do Composto 197

[00269] Para uma solução de 13,0 g de (S) -5- (2- (2,5-difluorofenil) pirrolidina-1-il) pirazol [1,5-a] pirimidina-3-ácido carboxílico em 150 ml de MeCN, foi adicionado 6,77 g de 4,5-diamina-2-metoxibenzonitrila e 17,37 g de POCI3 à temperatura de 100ºC durante 16 horas. A reação foi detectada por TLC e LCMS. Na mistura foi adicionada 150 ml de MEeCN, que posteriormente foi filtrada. O Ph do bolo de filtração foi de- finido para 8 com a solução de 0,5 N de NaOH, essa mistura foi filtrada a fim de produzir o produto bruto e o bolo de filtração foi seco para transformar 13,5 g do produto desejado (Composto 197 e/ou o isomé- ride de Composto 197) em um sólido esbranquiçado. MS: 472,81 [M+H]*. Exemplo 198 Síntese do Composto 198 e/ou seu isoméride (R)-2-(5-(2-(4-fluorofenil) pirrolidina-1-il) pirazol [1,5-a] pirimidina-3-il)- 6-metóxi-1H-benzo [d] imidazol-5-carbonitrila

LO N Na úÁ QNA

S NC o Composto 198 (R)-2-(5-(2-(4-fluorofenil) pirrolidina-1-il) pirazol [1,5-a] pirimidina-3-il)- 5-metóxi-1H-benzo[d]limidazol-6-carbonitrila

LO

N WS A a

AS NC o Isoméride do Composto 198 Etapa 1: síntese do (R)-etil 5-(2-(4-fluorofenil) pirrolidina-1-il) pirazol [1,5-a] pirimidina-3-carboxilato

LOS JS O no - se E oem “o Õ 7.2 COOEt O —N DIEA, EtoH mm N 198-1 O 198.2

[00270] Para uma solução de 10,00 g de (R) -2- (4-fluorofenil) clori- drato de pirrolidina em 150 ml de EtOH, foi adicionado 19,25 g de DI- EA e 10,62 g de etila de 5-cloropirazol [1,5-a] pirimidina-3- carboxilato à temperatura ambiente, que foi aquecida à temperatura de 80ºC du- rante 3 horas. A reação foi detectada por TLC e LCMS e resfriada à temperatura ambiente. A mistura foi concentrada no vácuo e nela foi adicionada água arrefecida, sendo agitada e filtrada. O sólido do resí- duo foi agitado na solução de 1N HCI e, em seguida, a mistura foi fil- trada para produzir o produto bruto e secar à temperatura de 50ºC du- rante 16 horas para transformar 15,20 g de (R) -etil 5- (2- (4-fluorofenil) pirrolidina- 1-il) pirazol [1,5-a] pirimidina-3-carboxilato em um sólido amarelo claro.

Etapa 2: síntese de (R)-5-(2-(4-fluorofenil) pirrolidina-1-il) pirazol [1,5-a] pirimidina-3-ácido carboxílico Nx N= F Ge F Ge O = NaOH, H,O,EtoH O =N | 7 ' “2 N O 198-2 O 198-3

[00271] Para uma solução de 15,2 g de (R) -etil 5- (2- (4-fluorofenil) pirrolidina-1-il) pirazol [1,5-a] pirimidina-3-carboxilato em 150 ml de EtOH e em 150 ml de H2O, foi adicionado 5,15 g de NaOH à tempera- tura de 80ºC durante 6 horas. A reação foi detectada por TLC e LOCMS. A mistura foi concentrada no vácuo e o resíduo foi despejado na solu- ção IN HCl. A mistura foi filtrada e aquecida à temperatura de 50ºC durante 16 horas para transformar 13,0 g do produto bruto (R) -5- (2- (4-fluorofenil) pirrolidina-1-il) pirazol [1,5-a] pirimidina-3-ácido carboxí-

lico em um sólido esbranquiçado. Etapa 3: síntese de (R)-2-(5-(2-(4-fluorofenil) pirrolidina-1-il) pirazol [1,5-a] pirimidina-3-il)-6-metóxi-1H-benzo[alimidazol-5-carbonitrila e/ou seu isoméride ANN EN 2N ANN Ca a ES, F FS o 1983 ne Composto 198

ANN

E Ne v Isoméride do Composto 198

[00272] Para uma solução de 13,0 g de (R) -5- (2- (4-fluorofenil) pir- rolidina-1-il) pirazol [1,5-a] pirimidina-3-ácido carboxílico em 150 ml de MEeCN, foi adicionado 7,15 g de 4,5-diamina-2-metoxibenzonitrila e 18,34 g de POCI3 à temperatura de 100ºC durante 16 horas. A reação foi detectada por TLC e LCMS e na mistura foi adicionada 150 ml de MEeCN. Logo após, o Ph do bolo de filtração foi definido para 8 com a solução de 0,5N de NaOH. Em seguida, a mistura foi filtrada para pro- duzir o produto bruto e o bolo de filtração foi aquecido à temperatura de 50ºC durante 16 horas para transformar 13 g do produto desejado (Composto 198 e/ou o isoméride do Composto 198) em um sólido es- branquiçado. MS: [M+H]* 454,81. Exemplo 199 Síntese do Composto 199 (R)-5-(2-(2, 5-difluorofenil) pirrolidina-1-il)-3-(6, 7-dimetoxiimidazol [1,2-a] piridina-2-il) pirazol [1,5-a] pirimidina

LO N Y“ F == % NO)

Y F o o 7 Etapa 1: síntese de (R)-5-(2-(2,5-difluorofenil) pirrolidina-1-il) pirazol [1,5-a] pirimidina-3-carbohidrazida -N F LL > No O mei DN F CO H o “2 N =N O F O DIEA, EtoH x 71 F 199-1

[00273] Em uma solução de 1,00 g de (R) -2- (4-fluorofenil) cloridra- to de pirrolidina em 15 ml de EtOH, foi adicionado 1,93 g de DIEA e 923,5 mg de etano -1- (5-cloropirazol [1,5-a] pirimidina- 3-il) à tempera- tura ambiente e foi aquecida à temperatura de 80ºC durante 3 horas. À reação foi detectada por TLC e LCMS e resíriada à temperatura ambi- ente. A mistura foi concentrada no vácuo e nela foi adicionada água arrefecida, agitada e filtrada. O sólido do resíduo foi agitado na solu- ção de IN HCl e, em seguida, filtrado para produzir o produto bruto e secar à temperatura de 50ºC durante 16 horas a fim de transformar 1,56 g de (R) -1- (5- (2- (2,5- difluorofenil) pirrolidina-1-il) pirazol [1,5-a] pirimidina-3-il) etanona (1,56 g) em um sólido amarelo claro. Etapa 2: síntese de (R)-2-cloro-1-(5-(2-(2, 5-difluorofenil) pirrolidina-1-il) pirazol [1,5-a] pirimidina-3-il) etanona N= N= CCO Co O FAN NCSMeCN O =N O tn 2 N. >= 17 2 N. Í O pTSOH í O 1991 199.2

[00274] Em uma solução de 1,50 g de (R) -1- (5- (2- (2,5-difluorofe- nil) pirrolidina-1-il) pirazol [1,5-a] pirimidina-3-il) etanona em 15 ml de

MEeCN, foi adicionado 1,17 g de NCS e 151,5 mg de p-TsOH à tempe- ratura de 90ºC durante 6 horas. A reação foi detectada por TLC e LCMS, a mistura foi concentrada no vácuo e o resíduo foi filtrado por CombiFlash (PE: EA = 50%: 50%) a fim de produzir 906 mg de (R) -2- cloro-1- (5- (2- (2,5-difluorofenil) pirrolidina- 1-il) pirazol [1,5-a] pirimidi- na-3-il) etanona em um sólido amarelo claro. Etapa 3: síntese de (R)-5-(2-(2,5-difluorofenil) pirrolidina-1-i)-3-(6,7- dimetoxiimidazol[1,2-a] piridina-2-il) pirazol [1,5-a] pirimidina Ne NH Nº o . a A F O, n-BuoH F e Y Composto 199

[00275] Em uma solução de 900,00 mg de etanona (R)-2-cloro-1-(5- (2-(2,5-difluorofenil) pirrolidina-1-il) pirazol [1,5-a] pirimidina-3-il) em 10 ml de n-BuOH, foi adicionado 1,11 g de 4,5-dimetoxipiridina-2-amina à temperatura de 130ºC durante 6 horas. A reação foi detectada por TLC e LCMS, a mistura foi concentrada no vácuo e o resíduo foi filtrado por CombiFlash (DCM: MeOH= 95%: 5%) para transformar 906 mg de (R)- 5-(2-(2,5-difluorofenil) pirrolidina-1-i1)-3-(6,7-dimetoxiimidazol|[1,2-a] piridina-2-il) pirazol [1,5-a] pirimidina em um sólido amarelo claro. MS: [M+H]* 477,53. Exemplo 200 Síntese do Composto 200 (R)-3-(5-(2-(2, 5-difluorofenil) pirrolidina-1-il) pirazol [1,5-a] pirimidina-3- i1)-5, 6-di-hidro-8H-[1,2,4] triazol [3,4-c][1, 4Joxazina fes

N O 7

F Etapa 1: síntese de (R)-5-(2-(2,5-difluorofenil) pirrolidina-1-il) pirazol

[1,5-a] pirimidina-3-carbohidrazida N=

QE

DO OO 73 200-1

[00276] Em uma solução de 1,00 g de etil (R)-5-(2-(2,5-difluorofenil) pirrolidina-1-il) pirazol [1,5-a] pirimidina-3-carboxilato em 10 ml de EtOH, foi adicionado 437 mg de N2H4H2O à temperatura ambiente e a mistura foi aquecida à temperatura de 80ºC durante 3 horas. A reação foi detectada por LCMS, resfriada à temperatura ambiente, concentra- da no vácuo e o resíduo foi filtrado por CombiFlash (PE: EA=50%: 50%) para transformar 1,01 g de (R)-5-(2-(2,5-difluorofenil) pirrolidina- 1-il) pirazol [1,5-a] pirimidina-3-carbohidrazida em um sólido amarelo claro. Etapa 2: síntese de (R)-3-(5-(2-(2, 5-difluorofenil) pirrolidina-1-il) pirazol [1,5-a] pirimidina-3-il)-5, 6-di-hidro-8H-[1,2,4] triazol [3,4-c][1, 4Joxazina Não o N= EO meses TO 2001 Composto 200

[00277] Em uma solução de 1,00 g de (R)-5-(2-(2,5-difluorofenil) pirrolidina-1-il) pirazol [1,5-a] pirimidina-3-carbohidrazida em 10 ml de THF, foi adicionado 3,39 g do reagente de Lawesson e 459,8 mg de morfolina-3-um à temperatura de 70ºC durante 6 horas. A reação foi detectada por TLC e LCMS, a mistura foi concentrada no vácuo e o resíduo foi despejado na solução IN HCI. Na mistura, foi adicionado ml de t-BuOH à temperatura de 130ºC durante 6 horas. A reação foi resfriada à temperatura ambiente, concentrada no vácuo e o resíduo foi filtrado por CombiFlash (DCM: MeOH= 5%: 95%) para transformar 906 mg de (R)-3-(5-(2-(2,5-difluorofenil) pirrolidina-1-il) pirazol [1,5-a] pirimidina-3-il)-5,6-di-hidro-8H-[1,2,4] triazol [3,4-c][1,4] oxazina em um sólido amarelo claro. MS: [M+H]* 424,48. Composto comparativo A 5-[2-(2,5-Difluorofenil) pirrolidina-1-i1]-3- (5-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il) pirazol [1,5-a] pirimidina

[00278] Prepare o seguinte composto comparativo A seguindo o Exemplo 43 em WO2016097869.

FNN "O (Composto comparativo A) Exemplo 201 Teste da Quinase TRKA

[00279] O testeda mudança de mobilidade foi usado para determi- nar a atividade inibidora de compostos contra a quinase TRKA. Os procedimentos de teste são:

1. Tampão da reação: 1 tampão base da quinase (50 Mm HEPES, Ph 7,5; 0,0015% Brij-35) Tampão de parada (100 mM HEPES, Ph 7,5; 0,015% Brij-35; 0,2% Reagente do revestimento f3; 50 mM EDTA)

2. Prepare os compostos: 1) Dilua o composto 50 vezes à concentração final do inibi- dor mais alto desejado na reação em 100% de DMSO. Transfira 100 ul desta diluição para uma placa de 96 poços.

2) Quanto aos compostos, transfira o composto em tubos para um poço na placa de armazenamento de 96 poços e dilua-os em série transferindo de 30 ul a 60 ul em 100% de DMSO no próximo po- ço e prossiga a fim de obter o quantidade de 10 concentrações.

3) Adicione 100 ul em 100% de DMSO em dois poços vazi- os para o controle de nenhum composto e para o controle de nenhuma enzima na mesma placa de 96 poços. Marque a placa como placa de origem.

4) Prepare a placa mediana

[00280] Transfira 10 ul do composto da placa de origem para uma nova placa de 96 poços como placa intermediária.

[00281] — Adicione 90 ul de 1 tampão de quinase para cada poço da placa intermediária.

[00282] Use o agitador para misturar os compostos na placa inter- mediária durante 10 minutos.

3. Prepare a placa de teste 1) Transfira 5 ul de cada poço da placa intermediária de 96 poços para uma placa de 384 poços em duplicidade. Ou seja, A1 da placa de 96 poços é transferido para A1 e A2 da placa de 384 poços. A2 da placa de 96 poços é transferido para A3 e A4 da placa de 384 poços, e assim por diante.

4. Reação da quinase 1) Prepare 2,5 vezes a solução de enzima

[00435] — Adicione a quinase em 1 tampão base de quinase.

2) Prepare 2,5 vezes a solução de peptídeo

[00436] Adicione o peptídio com adesivo e ATP em 1 tampão base de quinase.

3) A placa de teste já contém 5 ul do composto em 10% de DMSO.

4) Transfira 2,5 vezes a solução de enzima para a placa de teste

[00437] — Adicione 2,5 vezes a quantidade de10 ul da solução de en- zima para cada poço da placa de teste de 384 poços.

5) Realize a incubação em temperatura ambiente durante minutos.

6) Transfira 2,5 vezes a solução de peptídeo para a placa de teste

[00438] Adicione 2,5 vezes a quantidade de 10 ul à solução de pep-

tídeo em cada poço da placa de teste de 384 poços.

[00439] As condições reacionais da quinase aparecem na Tabela 11: Tabela 11 (nM) peptídeo (uM) 7) Reação de quinase e parada

[00440] Realize a incubação à temperatura de 28ºC durante o perí- odo especificado.

[00441] — Adicione 25 ul no tampão de parada para interromper a re- ação.

5. Leitura do calibrador

[00442] Colete os dados do Calibrador.

6. Ajuste da curva 1) Copie os dados de conversão do programa do Calibrador.

2) Converta os valores de conversão em valores de inibição.

[00443] Percentual de inibição = (conversão máxima)/(máx-min) - 100 vezes.

"máx" permanece no controle DMSO; "mín" permanece no controle baixo.

3) Ajuste os dados na versão embutida do Excel XLFit 5,4,0,8 para obter os valores ICso.

[00444] A equação usada é: Y= Parte inferior + (máx inferior)/(1+(ICso/X) * HillSlope)

[00445] O resultado apresenta-se com IC50, conforme a ilustração da tabela 11. Os compostos fornecidos, conforme as descrições exemplificadas nos Exemplos, mostrou valores de IC50 nas seguintes faixas: "" encontra-se em "lICsos10NM"; "*** encontra-se em "10ONM<ICso£50nM"; "***" encontra-se em "ICso>50nM.

Tabela 12 ICso(nm) ICso(nm) ICso(nm) Fo EE Foo EE For E E ES Fo ER EE Fo EE Fo E Fe EE Fo EE Fo EE Fo EE Fo E E Ec E

FE EEE FE AEE

FE FE E For EE Fo EEE Fo EE

FI EE Fo EEE

EF EEE EE ER E E ——— FE e e e FF e e e —

FE EEE Eos EE

EEE Fo EE

FE EE Fo EEE Fo E E Fc EE

ICso(nm) ICso(nm) ICso(nm) FER E Re mr ——

FERE E E E

EE E EEE For EE Fo EEE

EB EEE FREI E E EB E E EE E ER E EEE FE E E E

FE EEEF Foro For

ER EEE Fo EE Fo EEE E

FE EEE For E EEE Fo EE Fo EEE E Fo EEE

FE EEE Fo EEE

EEE EEE EE

FE EEE Fo EEE E Fome EEE Fo EEE For Exemplo 202 Ba/F3-TPM3-NTRK1 e teste de proliferação celular Ba/F3- ETV6-NTRK3

1. Cultura celular

Linha celular: Células Ba/F3 com gene mutável de fusão TPM3- NTRK1 ou ETV6-NTRK3 superexpressas de forma estável denomina- das Ba/F3-TPM3-NTRK1 e Ba/F3- ETV6-NTRK3. A. Meio de cultura RPMI 1640 e 10% de FBS e 1% de PS e 2 ug/ml de puro- micina.

B. Recuperação de células a) O meio foi pré-aquecido com antecedência em banho- maria à temperatura de 37ºC.

b) Remova os frascos criogénicos do reservatório de nitro- gênio líquido, coloque-os rapidamente em banho-maria à temperatura de 37ºC, que vai derretê-los completamente em 1 minuto.

c) Transfira a suspensão de células para um centrífugo de ml que contenha uma média de 8 ml a fim de centrifugar 1000 rpm em 5 minutos.

d) Descarte o sobrenadante, ressuspenda as células em uma média de 1 ml, transfira-as para um recipiente de 75 cm? que con- tenha uma média de 15 ml e cultive as células em uma incubadora à temperatura de 37ºC com 5% de CO?2.

C. Passagem das células a) A mistura média foi previamente pré-aquecida em banho- maria à temperatura de 37ºC.

b) Colete as células em um centrífugo de 15 ml a fim de centrifugar 1000 rpm durante 5 min. Descarte o sobrenadante, realize a contagem e a densidade celular em células/ml de 1,49 x 104 e, em seguida, transfira-as para uma incubadora com 5% de CO?2 à tempera- tura de 37ºC.

2. Preparo do composto a) O composto de teste (solução de estoque de 20 mm) foi diluído a 60 UM com 100% de DMSO como concentração inicial e,

posterirmemente, diluído em 3 séries com concentrações de "9+0" em uma placa de diluição de 96 poços (Thermo, Cat. No. 249944); b) A solução do composto acima foi diluída 1:20 vezes com meio de cultivo para preparar uma solução operacional de 10 vezes;

3. Banho de células a) Reserve as células em crescimento de fase logarítmica, centrifugue-as a 1000 rpm durante 5 min, ressuspenda-as pelo meio de cultivo e realize sua contagem; b) As células foram semeadas em placas de cultivo celular de 96 poços com a densidade de 2,000 células/poço;

4. Tratamento do composto a) Os compostos preparados na Etapa 2 foram adicionados à placa celular com 15 ul por poço, as concentrações finais foram 300, 100, 33,33, 11,11, 3,70, 1,23, 0,41, 0,14, 0,05 e O NM, e a concentra- ção final de DMSO foi de 0,5 %. O poço de controle vazio era um meio de cultura (0,5% de DMSO); c) As células foram incubadas na incubadora por mais de 72 horas.

5. Detecção a) Remova a placa de cultura celular de 96 poços e adicio- ne 50 ul do reagente CTG (kit CellTiter Glo, promega, Cat tt G7573).

b) A placa foi agitada por 2 min e, em seguida, esfriou por min à temperatura ambiente.

c) O valor do sinal de luminescência foi lido por meio de um leitor PerkinElmer. Análise dos dados experimentais

[00446] Os dados foram analisados por meio do software GraphPad Prism 6,0 para obter uma curva ajustada da atividade do composto.

[00447] Ajuste do Composto IC50 na equação de regressão não linear:

Y= Parte inferior + (Máx-Parte inferior)/(1+10"((LoglC50- X)xHillSlope));

X: registo da concentração do composto Y: Valor de lumi- nescência.

Tabela 13

1Cso (nM) BRR Am [ars [ame as [amo ar ns [ame Ts o [ame re Rg [amem as [aee rm ms [mts To Rg [amet rr os [amet Tor gg [ser o [mt rs [asa Re [eres Tag = [Somos TR [ones Rr [mr Rr [ma Tr [rr rr gs st a Ae [ara rr Ag pas rr Ag [pt rr a [ra Br As

Ex No. TPM3-NTRK1 IC5so (nM) | ETV6-NTRK3 IC5so (nM) 1Cso (nM) [gs RR e [set Rr Tm [sei E e gs BR e Esse E E e Nota: "-" indica "não testado". Exemplo 203 Teste de estabilidade metabólica dos microssomas hepáticos

[00448] Os microssomas humano hepáticos combinados (Cat. 452117) foram adquiridos de Corning. Os microssomas hepáticos de ratos machos agrupados (Cat. R1000) e os microssomas hepáticos de ratos machos agrupados (Cat. M1000) foram adquiridos da XENO- TECH. Os microssomas foram armazenados à temperatura de -80ºC.

1) Faça uma solução master que contenha um tampão de fosfato, H2O ultra-puro e a solução de MgCI2 em conformidade com a Tabela 14.

Tabela 14 Preparo da solução master Concentração Concentração Tampão Volume de estoque final Tampão de fosfato | 200 mM 200 ul 100 mM 2) Foram realizados dois experimentos e isolados da se- guinte maneira: a) Com NADPH: 10 uL de 20 mg/ml de microssomas he- páticos e 40 ul de NADPH 10 mM foram adicionados às incubações. As concentrações finais de microssomas e de NADPH foram 0,5 mg/ml e 1 mM, respetivamente.

b) Sem NADPH: 10 uL de 20 mg/ml de microssomas he- páticos e 40 ul de H2O ultra-puro foram adicionados às incubações. À concentração final de microssomas foi de 0,5 mg/ml.

3) A reação foi iniciada com a adição de 4 ul de soluções de compostos de teste ou de solução de composto de controle (vera- pamil) na concentração final de 2 uM e realizada à temperatura de 37ºC.

4) Alíquotas de 50 uL foram retiradas da solução da rea- ção de 0,15, 30, 45 e 60 minutos. As soluções da reação foram inter- rompidas durante a adição de 4 volumes de acetonitrila fria com IS (100 nM de alprazolam, 200 nM de cafeína, 200 nM de labetalol e 2 UM de cetoprofeno). As amostras foram centrifugadas a 3,220 g duran- te 40 minutos. Uma alíquota de 100 uL do sobrenadante foi misturada com 100 uL de H2O ultra-puro e foi usada para análise de LC-MS/MS. Todos os experimentos foram realizados duas vezes.

[00447] O valor do declive "k" foi determinado por regressão linear do logaritmo natural da porcentagem restante do fármaco original con- tra a curva do tempo de incubação.

[00448] A vida média in vitro (in vitro t12) foi definida pelo valor de declive:

[00449] in vitro ta — —(0,693/k)

[00450] A conversão do t1/2 in vitro (em minutos) na remoção in- trínseca in vitro (CLint in vitro em uL/mín/mg de proteínas) foi realizada por meio da seguinte equação (média de determinações em duplicidade): 1,693 volume da incubação (uL.

in vitro CLy = te x mando de proreaS TAS)

[00451]

[00452] O composto controlado (verapamil) foi incluido no teste.

Qualquer valor dos compostos que não correspondem aos limites es- pecificados vai ser rejeitado e o experimento vai ser feito novamente.

[00453] Os resultados da estabilidade metabólica em diferentes es- pécies de microssomas hepáticos aparecem na Tabela 15. Tabela 15 CL (BLmin'mg proteinas) C t omPoso — [Humano | Ratos | Camundongos | Humano | Ratos. Camundongos | Composto 107,97 |7848 | 214,08 1284 [17,66 | 647 comparativo À 1114 |25,26 | 19,38 12443 | 54,86 | 71,52 Composto 76 | 21,20 22,20 | 15,60 65,37 —|6243 | 88,84 Composto 36 19,20 315,00 |72,19 | 301,30 Composto 71 | 17,00 12,20 | 10,80 81,53 |11361 | 128,33 Composto 40 12,40 433,13 | 301,30 | 111,77 Composto 26 |2303 40,53 | 25,91 60,17 Composto 65 | 1260 |17,20 | 24,00- 110,00 | 80,58 | 57,75 Composto 17 [027 [000 [2283 = Joamel=e Composto 112 | 16,80 27,40 82,50 |40,77 | 50,58 Composto 96 | 37,00 29,40 | 32,00 37,46 4714 |4331 Composto 92 | 20,40 | 10,20 67,94 —| 135,88 | 247,50 Composto 90 247,50 | 990,00 | 1732,50 Composto 80 577,50 | 198,00 | 165,00 Composto 79 | 10,20 | 10,80 | 10,00 135,88 | 128,33 | 138,60 29,31 67,941 [47,29 [14378 Composto 11 61,91 Fo EE Composto 23 48,59 148,09 | 27,72 | 28,52 Composto 30 |1677 [696 |35,64 82,65 Composto 31 |16,38 |69,07 8462 |20,07 Composto 39 80,58 [17,28 [3347 Composto 101 105,4 | 102,8 2805 1315 |1348 Composto 125 80,58 4,51 Composto 123 | 94,09 39,05 14,73 Composto 126 3284 [66 [4148 Composto 148 165 [386 fo Composto 160 104,8 24,66 13,225 Composto 169 102,4 2484 |17,68 | 13,53 Composto 171 30,52 2381 | 19,46 Composto 172 3331 3094 | 4277 Composto 173 20,742 [30,66 Nota: "-" indica "não testado".

[00454] “Como resultado, confirmou-se que os compostos incluídos nesta invenção melhoraram drasticamente a estabilidade metabólica dos microssomas hepáticos de humanos/ratos/camundongos ao com- parar com o composto comparativo A. Esta estabilidade aprimorada indicou propriedades farmacocinéticas avançadas e melhor produção clínica em humanos.

[00455] Exemplo 204 Medidas de aglutinação da proteínas plasmáticas

[00456] A aglutinação das proteínas plasmáticas foi medida por meio do seguinte procedimento: 1) Preparo de 100 mM fosfato de sódio e 150 mM do tam- pão NaCl (PBS)

[00457] Foi preparada uma solução básica ao dissolver 14,2 g/l de Na2HPO4 e 8,77 g/l de NaCl em água desionizada, a qual foi conser- vada durante 7 dias à temperatura de 4ºC. Foi preparada uma solução ácida ao dissolver 12,0 g/l de NaH2PO4 e 8,779/l de NaCl em água desionizada, a qual foi conservada durante 7 dias à temperatura de 4ºC. A solução básica foi titulada com a solução ácida para o pH de 7,4 e conservada durante 7 dias à temperatura de 4ºC. No dia do ex- perimento, o Ph foi analisado e ajustado a diferentes especificações de 7,4 +0,1.

2) Preparo do plasma

[00458] O plasma congelado foi descongelado imediatamente à temperatura ambiente.

[00459] O plasma foi centrifugado durante 10 minutos a 3,220 g pa- ra remover os coágulos e o sobrenadante foi coletado com um tubo novo. O pH do plasma foi analisado e registrado.

[00460] Nota: a) Use apenas o plasma que foi descongelado por até duas vezes desde a chegada. b). Use apenas o plasma que se enqua- dra entre o pl 7 e o pH8.

3) Preparo das soluções operacionais

[00461] As soluções operacionais dos compostos de teste e do composto de controle de cetoconazol foram preparadas em DMSO à concentração de 200 uM. Após, 3 ul da solução operacional foram removidos para misturar com 597 ul de plasma humano, de rato ou camundongo a fim de obter uma concentração final de 1 uM (0,5% de DMSO). As amostras plasmáticas foram absorvidas por completo.

4) Preparo das membranas diáliticas

[00462] As membranas diáliticas foram banhadas com água ultrapu- ra durante 60 minutos para separar as tiras, após banharam-se em 20% de etanol durante 20 minutos e, por fim, ficaram no tampão de diálise durante 20 minutos.

5) Procedimento da diálise em equilíbrio

[00463] O aparelho de diálise foi instalado em conformidade com as instruções de fábrica. Cada célula foi preenchida com 120 uL de amos- tra plasmática e dialisada contra um volume igual do tampão de diálise (PBS). O teste foi realizado duas vezes. A placa de diálise foi selada e incubada em uma incubadora à temperatura de 37ºC com 5% de CO, a 100 rpm durante 6 horas. Ao fim da incubação, o selo foi removido e 50 uL das amostras das câmaras do tampão e do plasma foi transferi- do para os poços de uma placa com 96 poços.

6) Procedimento da análise de amostra

[00464] — Foi adicionado 50 ul de plasma neutro em cada amostra de tampão, e acrescentou-se um volume igual de PBS à amostra plasmá- tica coletada. Foi adicionado 300 uL de solução irrigada da temperatu- ra ambiente (acetonitrila que contém padrões internos (IS, 100 nM de Alprazolam, 500 nM de Labetalol e 2 uM de cetoprofeno) para acelerar a proteína. As amostras da placa foram agitadas durante 5 minutos e centrifugadas a 3,220 g por 30 minutos à temperatura de 4ºC. Após, 100 uL do sobrenadante foi transferido para uma nova placa com 96 poços contendo 100 uL ou 200 uL de água (de acordo com a resposta do sinal LC-MS e o formato do pico) para análise de LC-MS/MS.

[00465] Calcule as percentagens do composto de teste e do com- posto de controle ligado da seguinte maneira:

[00466] % livre = (Proporção da área de pico câmara do tam-

pão/Proporção da área de pico câmara do tampão) *100

[00467] %delimite=100 - % livre

[00468] % de recuperação = (Proporção da área de pico câmara do tam- pão/Proporção da área de pico camara do plasma)/Proporção da área de pico quantidade da amostra” 100

[00469] — Proporção da área de pico câmara do tampão indica a concentra- ção fracional disponível

[00470] Proporção da área de pico câmara do plasma indica a concentra- ção da fração disponível e da fração limite

[00471] — Proporção da área de pico quantidade da amostra indica a concen- tração da amostra inicial antes da incubação

[00472] Os resultados de glutinação da proteína plasmática do composto controlado e dos Compostos de teste em diferentes espé- cies aparecem na Tabela 16. Tabela 16 Indica % de limite Indica % de recuperação Composto Composto com- 96,77 92,71 |95,12 93,81 93,78 | 89,38 parativo À Composto 31 86,90 — [90,02 96,84 98,92 Composto 34 — | 91,32 89,11 |90,82 98,60 Composto 39 — | 88,90 93,24 89,69 [91,34 Nota: "-" indica "não testado".

[00473] Geralmente, apenas a fração não glutinada pode ter um efeito biológico ou ser metabolizada. Portanto, o grau de glutinação das proteínas plasmáticas influencia significativamente nas proprieda- des farmacocinéticas e farmacodinâmicas de um medicamento.

[00474] Conforme ilustrado na Tabela 16, o composto comparativo

A apresentou alto grau de glutinação de proteínas plasmáticas, portan- to, sua eficácia pode reduzir. De forma inesperada, os compostos apresentados nessa invenção possuem um grau menor de glutinação das proteínas plasmáticas se comparados com o composto comparati- vo A. Sendo assim, essa invenção apresentou propriedades farmaco- cinéticas e farmacodinâmicas avançadas em humanos. Exemplo 205 Medidas do citocromo P450

[00475] O citocromo P450 foi medido por meio do seguinte proce- dimento: 1) Foi realizada uma solução master que continha o tampão de fosfato, H2O ultra-puro, a solução de MgClI2 e os micros- somas hepáticos humanos, conforme a Tabela 17 e, posteriormente, foi adicionado nessa solução master 11ulL de 2 mM da solução do com- posto ou 1 ul de DMSO (sem controle do inibidor). A concentração final dos compostos de teste ou dos compostos controlados foi de 10 UM.

Tabela 17 [so Aga 2) Para inibir CYP1A2, foi adicionado 1 ul de substrato do medicamento específico (8 mM de Fenacetina) à concentração final de 40 UM da solução acima.

3) Para inibir CYP2C8, foi adicionado 1 ul de substrato da droga específica (1 mM de Paclitaxel) à concentração final de 5 uM da solução acima.

4) Para inibir CYP2C9, foi adicionado 1 ul de substrato da droga específica (40 mM de tolbutamida) à concentração final de 200

UM da solução acima.

5) Para inibir CYP2C19, foi adicionado 1 ul de substrato(s) específico(s) da droga -(10 mM de Mefenitoína) à concentração final de 50 uM na solução acima.

6) Para inibir CYP3AA, foi adicionado 1 ul de substrato da droga específica (1 MM de midazolam) à concentração final de 5 uM da solução acima.

7) Para inibir CYP3AA, foi adicionado 1 uL de substrato da droga específica (10 mM de testosterona) à concentração final de 50 UM da solução acima.

8) A mistura foi pré-aquecida durante 5 minutos à tempera- tura de 37ºC. A reação iniciou-se ao adicionar 20 ul da solução de 10 mM NADPH na concentração final de 1 mM e foi realizada à tempera- tura de 37ºC.

9) A reação foi interrompida ao adicionar 300 uL da solu- ção de têmpera fria (metanol que contém os padrões internos (IS, La- betalol - 500 nM, Alprazolam - 100 nM e cetoprofeno - 2 UM) nos pon- tos de tempo designados (Fenacetina: 20 minutos; Paclitaxel: 10 minu- tos; Tolbutamida: 20 minutos; (s) -Mefenitoína: 20 minutos; Midazolam: minutos; Testosterona: 10 minutos). As amostras foram agitadas du- rante 5 minutos e centrifugadas a 3,220 g durante 40 minutos à tempe- ratura de 4ºC. Após, transferiu-se 100 ul do sobrenadante para uma nova placa com 96 poços contendo 100 ul ou 200 ul de água (de acordo com a resposta do sinal LC-MS e formato do pico) para análise de LC-MS/MS.

[00476] Todos os experimentos foram realizados duas vezes.

[00477] — Percentagens de inibição de compostos contra CYP1A?2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 e CYP3AA4, os quais são ilustrados na Tabela 18 (a unidade é %).

Tabela 18 CYP1A2 CYP2C8 CYP2C9 CYP2C19 CYP3A4 CYP3A4 Composto (Fenacetina) | (Paclitaxel) | (Tolbutamida) | ((s)-Mefenitoína) | (Midazolam) | (Testosterona) Composto — com- 28,99 19,34 25,39 12,98 70,08 38,29 parativo A Composto 47 32,82 50,37 20,34 29,53 Nota: "-" indica "não testado”. 8

[00478] “Como resultado, confirmou-se que os compostos experimentados nessa invenção possuem baixa inibição Z à CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 e CYP3A4. Especialmente o CYP3A4, que é uma isoforma principal para o metabolismo de drogas, no entanto, os compostos experimentados possuem uma inibição muito menor se compará-la às do composto comparativo A.

REINVINDICAÇÕES

1. Composto caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula | ou é um isoméride asiático, um estereoisômero, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, profármaco, quelato, complexo não covalente ou sua solvatação,

OS AS SO

JP Fórmula | na qual, o anel A é o anel heterocíclico A Cs.6, em que opcionalmen- te compreende 1, 2 ou 3 heteroátomos, que são selecionados de for- ma independente de N, S, ou O; ane B é um heterocíclico aromático de 5 membros; X e Z são selecionados de forma independente de C, N, O, ou S; YéCouN; R1 é nulo, H, ou alquila -C1-8; R2 é H, alquila-Cos -COOR10, alquila-Co-s -NH-COOR 105, al- quila-Co-s4 -O(COJR10, alquila-Co-s -O(CO), alquila-C1-4 -NHCO-R10, al- quila-C1-4 -NH>, alquila-Co.s -OH, alquila-C14, anel carbocíclico C3-10, ou alquila-Co.4s, anel heterocíclico-C3-10, alquila-Cos, anel arila-Ce-10, ou al- quila-Co, anel heteroarila-Cs-10, em que o alquila -Co.s -COOR 10, alqui- la-Co-4 -NH-COOR 10, alquila-Co.s -O(COJR10, alquila-Co.s -O(CO), alqui- la-C1-4 -NHCO-Ri10, alquila-C1-4 -NH>z, alquila-Co-s -OH, alquila-C14, anel carbocíclico C3-10, alquila-Co-4, anel heterocíclico C3-10, alquila-Co-4, anel arila-Ce-10, ou alquila-Co.4, anel heteroarila- Cs-10 é opcionalmente subs- tituído por alquila -C1-8, alquinila -C2.8, haloalquila-C1-8,alquila-C1-8 -OH, halogênio, OH, CN, NH>, alquila-Cos -COOR10, anel arila-Ce-10, anel arila-O-Ce-10, substituível ou não-substituível anel carbocíclico-C3-10,

ou anel heterocíclico substituível ou não-substituível; R3 é nulo, anel heterocíclico C3-10; ou R2 e R3 em conjunto com os átomos, os quais fazem parte da relação para formar um anel carbocíclico de 5 a 6 membros, anel heterocíclico, anel arila, ou anel heteroarila, cujo o anel carbocíclico de a 6 membros, anel heterocíclico, anel arila ou anel heteroarila é op- cionalmente substituído pelo halogênio, OH, CN, NH2, -CONHOH, - CONH;>, alquila-Co4s -COOR 10, alquila-Co-s -O(CO)OR 10, alcóxi-C1-8, ha- loalcóxi-C1-8, alcóxi-C1-8, alquiltio-C1-8, haloalquiltio-C1-8, alquila-C1-s, haloalquila-C1-80, alquila-Co-s -OH, -O-CH2-CN, alquila-Cox4, anel hete- rocíclico O-C3-10, substituiu ou não substituiu o anel carbocíclico -C3-10 ou substituiu ou não substituiu o anel heterocíclico -C3-10, ou o anel carbocíclico de 5 a 6 membros, anel heterocíclico, anel arila, ou anel heteroarila forma uma estrutura de anéis com outro anel carbocíclico substituível ou não-substituível, anel heterocíclico substituível ou não- substituível, anel arila substituível ou não-substituível ou o anel hete- roarila substituível ou não-substituível; Ra é (i) fenila opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados de forma independente de halogênios, al- quila-C14, haloalquila-C1-4, alcóxi-C1-4, ou (ii) um anel heteroarila Cs-6 que possui um heteroátomo anelar selecionado de N, S, ou O, cujo o anel heteroarila Cs.5 é opcionalmente substituído por um ou mais áto- mos halogênios; R1o é H ou alquila -C1-8; onde o anel heterocíclico ou o anel heteroarila possui opci- onalmente 1, 2 ou 3 heteroátomos selecionados de forma independen- te de N, S, O ou B.

2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracteriza- CO as CC do pelo fato de que o anel A é K ; “ , ou * .

3. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2, carac- terizado pelo fato de que X é selecionado de forma independente de O, S ou N.

4. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 3, caracterizado pelo fato de que Yé C.

5. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 4, caracterizado pelo fato de que Z é N.

6. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica- uv F ções 1 a 5, caracterizado pelo fato de que Ra é r .

7. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracteriza- do pelo fato de que o composto corresponde à fórmula |l ou é um este- reoisômero, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, profármaco, quelato, complexo não covalente ou sua solvatação, o Fórmula || na qual, o anel A é o anel heterocíclico Cs.6, em que opcionalmente compreende 1, 2 ou 3 heteroátomos selecionados de forma indepen- dente de N, S, ou O; R1: é H ou alquila -C1-8; R2 é H, alquila-Cos -COOR10, alquila-Co-s -NH-COOR 105, al- quila-Co-s4 -O(COJR10, alquila-Co-s -O(CO), alquila-C1-4 -NHCO-R10, al- quila-C1-4 -NH>, alquila-Co.s -OH, alquila-C14, anel carbocíclico C3-10, ou alquila-Co.4s, anel heterocíclico-C3-10, alquila-Cos, anel arila-Ce-10, ou al- quila-Co, anel heteroarila-Cs-10, em que o alquila -Co.s -COOR 10, alqui- la-Co-4 -NH-COOR 10, alquila-Co.s -O(COJR10, alquila-Co.s -O(CO), alqui- la-C1-4 -NHCO-Ri10, alquila-C1-4 -NH>z, alquila-Co-s -OH, alquila-C14, anel carbocíclico C3-10, alquila-Co-4, anel heterocíclico C3-10, alquila-Co-4, anel arila-Ce-10, ou alquila-Co.4, anel heteroarila- Cs-10 é opcionalmente subs- tituído por alquila -C1-8, alquinila -C2.8, haloalquila-C1-8,alquila-C1-8 -OH, halogênio, OH, CN, NH>, alquila-Cos -COOR10, anel arila-Ce-10, anel arila-O-Ce-10, substituível ou não-substituível anel carbocíclico-C3-10, ou anel heterocíclico substituível ou não-substituível; Ra é (i) fenila opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados de forma independente de halogênios, al- quila-C14, haloalquila-C1-4, alcóxi-C1-4, ou (ii) um anel heteroarila Cs-6 que possui um heteroátomo anelar selecionado de N, S, ou O, cujo anel heteroarila Cs.5 é opcionalmente substituído por um ou mais áto- mos halogênios; R1o é H ou alquila -C1-8; onde o anel heterocíclico ou o anel heteroarila possui opci- onalmente 1, 2 ou 3 heteroátomos selecionados de forma independen- te de N, S, O ou B.

8. Composto de acordo com a reivindicação 7, caracteriza-

CC E CS do pelo fato de que o anel A é K ; “ , ou *.

9. Composto de acordo com a reivindicação 7 ou 8, carac- terizado pelo fato de que R: é selecionado de forma independente de H ou CH.

10. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica- v FE

O ções 7 a 9, caracterizado pelo fato de que Ra é - .

11. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 7 a 10, caracterizado pelo fato de que R2 é selecionado de forma do vma À EO a A independente de Aos 7 ; Ê, Ho , HO ; qe. ex ;

Tr > PENSO, o 2 oH seo AE a, DE EX E, a HCl A NHo É . RÉ od . vc x Boc — OH 4 NH2 Ro ; VR Wow Mono VON É EO ae ca RU BE, s O v é vs ” x FI Q AERON Co Não 7 NH De Ao, fon, MV, 8 Oo [OS No x

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OH E É ÁRro É Qd. q v N TO, O O No, q O,

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12. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica-

A OH ções 7 a 11, caracterizado pelo fato de que R2 é Rr.

13. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracteri- zado pelo fato de que o composto corresponde à fórmula Ill ou é um isoméride, estereoisômero, tautômero, sal farmaceuticamente aceitá- vel, profármaco, quelato, complexo não covalente ou sua solvatação:

PN

S sas? E fot ta

SO Fórmula Ill na qual,

o anel A é o anel heterocíclico Cs.6, em que opcionalmente compreende 1, 2 ou 3 heteroátomos selecionados de forma indepen- dente de N, S, ou O;

o anel C é carbocíclico, arila ou heteroarila de 5 a 6 mem- bros;

X e Z são selecionados de forma independente de C, N, O, ou S;

YéCouN;

Ri is nulo, H, ou alquila -C1-8;

Ra é (i) fenila opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados de forma independente de halogênios, al- quila-C14, haloalquila-C1-4, alcóxi-C1-4, ou (ii) um anel heteroarila Cs-6 que possui um heteroátomo anelar selecionado de N, S, ou O, cujo anel heteroarila Cs.5 é opcionalmente substituído por um ou mais áto- mos halogênios;

R5 and Rg são selecionados de forma independente de H, OH, NH2, CN, -COOH, -CONHOH, -CONH>, halogênio, alquila-C1-8, alquila-Cos -COOR 10, alquila-Co-s -O(CO)OR 10, alcóxi-C1-8, haloalcóxi- C1-8, alcóxi-C1-8, alquiltio-C1-8, haloalquiltio-C1-8, alquila-C1-8, haloalqui- la-C1-8, alquila-Cos -OH, -O-CH2-CN, alquila-Co-4-O, anel heterocíclico C3-10 Substituível ou não-substituível, anel carbocíclico -C3-16 Substituí- vel ou não-substituível ou anel heterocíclico -C3-10 substituível ou não- substituível;

Ou Rs e Rs em conjunto com os átomos, os quais fazem parte da relação para formar um anel carbocíclico de 5 a 12 membros, anel heterocíclico, anel arila, ou anel heteroarila, cujo anel carbocíclico de 5 a 12 membros, anel heterocíclico, anel arila ou anel heteroarila é opcionalmente substituído pelo halogênio;

Ra1o é H, ou alquila -C1-8;

cujo o anel heterocíclico ou o anel heteroarila possuem op-

cionalmente 1, 2 ou 3 heteroátomos selecionados de forma indepen- dente de N, S, ou O.

14. Composto de acordo com a reivindicação 13, caracteri- es CP É zado pelo fato de que o anel A é MK ; “ , ou * .

15. Composto de acordo com a reivindicação 13 ou 14, ca- racterizado pelo fato de que o anel C é aromático de 6 membros.

16. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 13 a 15, caracterizado pelo fato de que o anel C é fenila, piridila, piridazinila ou pirimidinila.

17. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 13 a 16, caracterizado pelo fato de que anel C é fenila.

18. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 13 a 17, caracterizado pelo fato de que X é selecionado de O, S, ou N.

19. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 13 a 18, caracterizado pelo fato de que X é N.

20. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 13 a 19, caracterizado pelo fato de que Yé C.

21. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 13 a 20, caracterizado pelo fato de que Z é N.

22. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 13 a 21, caracterizado pelo fato de que R: é nulo, H ou CHsz.

23. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica-

E K ções 13 a 22, caracterizado pelo fato de que Ra é Pp

24. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 13 a 23, caracterizado pelo fato de que Rse Re: são selecionados de forma independente de H, OH, NH>, F, CI, Br, -CN, -CF3, -OCF3,

o Rá x X- or CHs, -O-CHs, -S-CH3,-CH2OH, -COOH, Haw Pon, Sos, 1, “à À » FF “x o F o o SN 2) x A. “od. “x. O ou Sol.

25. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 13 a 24, caracterizado pelo fato de que Rs e Rs são -O-CH;.

26. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 13 a 25, caracterizado pelo fato de que Rs e Rs em conjunto com 4 A TT x, AÃ os átomos fazem parte de &, o ; Ss. e. O. ou o

27. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracteri- zado pelo fato de que o composto corresponde à Fórmula IV ou é um isoméride, um estereoisômero, tautômero, sal farmaceuticamente acei- tável, profármaco, quelato, complexo não covalente ou sua solvatação, o Ns de (E, Fórmula IV na qual, O anel A é heterocíclico Cs. e opcionalmente compreende 1, 2 ou 3 heteroátomos selecionados de forma independente de N, S, ou O; Ra é (i) fenila opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados de forma independente de halogênios, al- quila-C14, haloalquila-C144, alcóxi-C14, ou (ii) de um anel heteroarila Cs.

6 que possui um heteroátomo anelar selecionado de N, S, ou O, onde o anel heteroarila Cs.5 é opcionalmente substituído por um ou mais átomos halogênios; R é H, NH2 ou alquila -C1-4; O anel B' é um anel heterocíclico aromático de 5 membros que opcionalmente compreende 1, 2 ou 3 heteroátomos selecionados de forma independente de N, S, ou O; O anel C' é fenila e heterocíclico de 6 membros ou é um anel heteroarila de 6 membros; X' e Z são selecionados de forma independente de C, N, O, ou S; YéCouN; R' é alquila-C(O)-C14, alquila-SO-C1.4, alquila-SO2-C144, - NR7(CH2)mNRgR9, heterocíclico-(CH2)mC410 ou NH2, -C(O)JOH, - C(O)NH;>, alquila-C14, alcóxi-C1-4, alquila-C(O)-C1-4, alquila-C(0)O-C1-4, alquila-OC(0)O-C1-4, alquila-S-C14, alquila-SO-C1.4, alquila-SO2-C14, heterocíclico-OCa-6, -NR7(CH2)mNRgRs, heterocíclico-(CH2)mCa-10 opci- onalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de forma independente de OH, CN, NH>2, -C(O)OH, halogênio, alquila-C14 ou alcóxi-C1-1; ou qualquer um dos dois R" em conjunto com os átomos, os quais fazem parte da relação, formam um anel de 5 a 12 membros; R7, Ra and R9 são selecionados de forma independente de H, ou alquila -C1-1; m e n são selecionados de forma independente de 0, 1,2,3 ou 4.

28. Composto de acordo com a reivindicação 27, caracteri- Oh zado pelo fato de que o anel AÉ A.

29. Composto de acordo com a reivindicação 27 ou 28, ca- racterizado pelo fato de que R' é selecionado de H.

30. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica- x É

VX ções 27 a 29, caracterizado pelo fato de que Ra é F (6)

A ou DP

31. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 27 a 30, caracterizado pelo fato de que anel B' é selecionado de imidazol, oxazol, tiazol, triazol ou pirrol.

32. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 27 a 31, caracterizado pelo fato de que o anel B' é selecionado so o do nm CT A, O de Mm “o soa MM our To

33. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 27 a 32, caracterizado pelo fato de que anel C' é selecionado do fenila, piridina, pirazina, pirimidina, piridazina, piperidina ou do tetra- hidropirano.

34. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 27 a 33, caracterizado pelo fato de que anel C' é selecionado de ve o A Ea É nt É e Cs S o eU AZ2>,Rn Ne) RI (Ron, ANNA, (Rh, NEN , (Ro, ; x “No x y e “NR W O o to So 2 (Rh, Ro, o Fon ou N :

35. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 27 a 34, caracterizado pelo fato de que anel R' é selecionado de

; WoE ú 5, as N . . COoH o *o o AO à e O Ton, Nor, À, IA, A, DD O É à To dy NO Ç nO o Do x Ne " NO NO N Os O , Ne, o NS NS e, ou, P ; MárS o ra VN o, DA ,ou oo.

36. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 27 a 34, caracterizado pelo fato de que os dois R' em conjunto “o

AX com os átomos que fazem parte da relação formam F FR ah >. ; o 1 2ÉN Su o Bs RÁ FE Toa KA T NO É NH C o O q o ) IS NU SN o/ ON de x o ” ou HO

37. Composto de acordo com a reivindicação 1, ou um iso- méride, sal farmaceuticamente aceitável ou sua solvatação, caracteri- zado pelo fato de que o composto é: 1) (R)-4-(4-(5-(5-(2-(2,5-difluorofenil) pirrolidina-1-il) pira- zol [1,5-a] pirimidina-3-i1)-4H-1,2,4-triazol-3-il) fenil) morfolina; 2) (R)-1-(4-(5-(5-(2-(2,5-difluorofenil) pirrolidina-1-il) pira- zol [1,5-a] pirimidina-3-i1)-4H-1,2,4-triazol-3-il) piridina-2-il) piperidina-4- ol; 3) 5-((R)-2-(2,5-difluorofenil) pirrolidina-1-i1)-3-(5-(tetra- hidrofurano-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il) pirazol [1,5-a] pirimidina; 4) (S)-1-(5-(5-((R)-2-(2,5-difluorofenil) pirrolidina-1-il) pira-

zol [1,5-a] pirimidina-3-i1)-4H-1,2,4-triazol-3-il) etano-1-ol;

5) (18,48)-4-(5-(5-((R)-2-(2,5-difluorofenil) pirrolidina-1-il) pirazol [1,5-a] pirimidina-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il) ciclohexano-1-ol;

6) (R)-4-(4-(5-(5-(2-(2,5-difluorofenil) pirrolidina-1-il) pirazol [1,5-a] pirimidina-3-i1)-4H-1,2,4-triazol-3-il) piridina-2-il) morfolina;

7) (R)-2-(5-(5-(2-(2,5-difluorofenil) pirrolidina-1-il) pirazol [1,5-a] pirimidina-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il) propano-2-ol;

8) (R)-5-(2-(2,5-difluorofenil) pirrolidina-1-i1)-3-(5-(piridina- 4-i1)-4H-1,2,4-triazol-3-il) pirazol [1,5-a] pirimidina;

9) (R)4-(5-(5-(2-(2,5-difluorofenil) pirrolidina-1-il) pirazol [1,5-a] pirimidina-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il) fenol;

10) (R)-5-(2-(2,5-difluorofenil) pirrolidina-1-i1)-3-(5-(pirazina- 2-11)-4H-1,2,4-triazol-3-il) pirazol [1,5-a] pirimidina;

11) (S)-1-(5-(5-((R)-2-(2,5-difluorofenil) pirrolidina-1-il) pira- zol [1,5-a] pirimidina-3-i1)-4H-1,2,4-triazol-3-il) etano-1-amina;

12) metil ((S)-1-(5-(5-((R)-2-(2,5-difluorofenil) pirrolidina-1-il) pirazol[1,5-a] pirimidina-3-i1)-4H-1,2,4-triazol-3-il) etil) carbamato;

13) (R)-3-(5-(5-(2-(2,5-difluorofenil) pirrolidina-1-il) pirazol [1,5-a] pirimidina-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il) benzonitrila;

14) (R)-5-(2-(2,5-difluorofenil) pirrolidina-1-i1)-3-(5-(6- (trifluorometil) piridina-3-i1)-4H-1,2,4-triazol-3-il) pirazol [1,5-a] pirimidi- na;

15) 3-(5-(azetidina-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-5-((R)-2-(2,5- difluorofenil) pirrolidina-1-il) pirazol [1,5-a] pirimidina;

16) etil (R)-5-(5-(2-(2,5-difluorofenil) pirrolidina-1-il) pirazol [1,5-a] pirimidina-3-i1)-4H-1,2,4-triazol-3-carboxilato;

17) (R)-5-(5-(2-(2,5-difluorofenil) pirrolidina-1-il) pirazol [1,5- a] pirimidina-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-ácido carboxílico;

18) (38S)-3-(5-(5-((R)-2-(2,5-difluorofenil) pirrolidina-1-il) pira- zol [1,5-a] pirimidina-3-i1)-4H-1,2,4-triazol-3-il) ciclohexano-1-ol;

19) (38)-3-(5-(5-((R)-2-(2,5-difluorofenil) pirrolidina-1-il) pira- zol [1,5-a] pirimidina-3-i1)-4H-1,2,4-triazol-3-il) ciclopentano-1-ol;

20) terc-butil 2-(5-(5-((R)-2-(2,5-difluorofenil) pirrolidina-1-il) pirazol [1,5-a] pirimidina-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il) — azetidina-1- carboxilato;

21) (R)-1-(4-(5-(5-(2-(2,5-difluorofenil) pirrolidina-1-il) pirazol [1,5-a] pirimidina-3-il)-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il) piridina-2-il) piperidi- na-4-ol;

22) (R)-5-(2-(2,5-difluorofenil) pirrolidina-1-i1)-3-(5- (piperidina-4-il)-4H-1,2 ,4-triazol-3-il) pirazol [1,5-a] pirimidina;

23) (R)-1-(5-(5-(2-(2,5-difluorofenil) pirrolidina-1-il) pirazol [1,5-a] pirimidina-3-i1)-4H-1,2,4-triazol-3-il) ciclobutano-1-ol;

24) (R)-1-(5-(5-(2-(2,5-difluorofenil) pirrolidina-1-il) pirazol [1,5-a] pirimidina-3-i1)-4H-1,2,4-triazol-3-il) ciclobutano-1-amina;

25) (S)-2-(5-(5-((R)-2-(2,5-difluorofenil) pirrolidina-1-il) pira- zol [1,5-a] pirimidina-3-i1)-4H-1,2,4-triazol-3-i1)-1,1,1-trifluoropropano-2- ol;

26) (R)-2-(5-(5-((R)-2-(2,5-difluorofenil) pirrolidina-1-il) pira- zol [1,5-a] pirimidina-3-i1)-4H-1,2,4-triazol-3-i1)-1,1,1-trifluoropropano-2- ol;

27) (R)-2-(5-(5-(2-(2,5-difluorofenil) pirrolidina-1-il) pirazol [1,5-a] pirimidina-3-i1)-4H-1,2,4-triazol-3-i1)-1,1,1,3,3,3- hexafluoropropano-2-ol;

28) 2-(5-(5-((R)-2-(2,5-difluorofenil) pirrolidina-1-il) pirazol [1,5-a] pirimidina-3-i1)-4H-1,2,4-triazol-3-i1)-1,1,1-trifluorobutano-2-ol;

29) 3-(5-(5-((R)-2-(2,5-difluorofenil) pirrolidina-1-il) pirazol [1,5-a] pirimidina-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1,1,1-trifluoro-2- metilpropano-2-ol;

30) (R)-1-(5-(5-(2-(2,5-difluorofenil) pirrolidina-1-il) pirazol [1,5-a] pirimidina-3-i1)-4H-1,2,4-triazol-3-i1)-2-metilpropano-2-ol;

31) (R)-3-(5-(5-(2-(2,5-difluorofenil) pirrolidina-1-il) pirazol [1,5-a] pirimidina-3-i1)-4H-1,2,4-triazol-3-il) ciclobutano-1-ol;

32) (R)-5-(2-(2,5-difluorofenil) pirrolidina-1-i1)-3-(5-(tetra- hidro-2H-pirano-4-i1)-4H-1,2,4-triazol-3-il) pirazol [1,5-a] pirimidina;

33) (R)-2-(5-(5-(2-(2,5-difluorofenil) pirrolidina-1-il) pirazol [1,5-a] pirimidina-3-i1)-4H-1,2,4-triazol-3-i1)-2-metilpropano-1-ol;

34) (R)-1-(5-(5-((R)-2-(2,5-difluorofenil) pirrolidina-1-il) pira- zol [1,5-a] pirimidina-3-i1)-4H-1,2,4-triazol-3-il) etano-1-ol;

35) 2-(5-(5-((R)-2-(2,5-difluorofenil) pirrolidina-1-il) pirazol [1,5-a] pirimidina-3-i1)-4H-1,2,4-triazol-3-il) piperidina-4-0l;

36) (R)-6-(5-(5-(2-(2,5-difluorofenil) pirrolidina-1-il) pirazol [1,5-a] pirimidina-3-i1)-4H-1,2,4-triazol-3-i1)-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolina;

37) (1R,3r)-3-(5-(5-((R)-2-(2,5-difluorofenil) — pirrolidina-1-il) pirazol [1,5-a] pirimidina-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il) adamantano-1-ol;

38) (R)-5-(2-(2,5-difluorofenil) pirrolidina-1-i1)-3-(5-(1- metilpiperidina-4-i1)-4H-1,2,4-triazol-3-il) pirazol [1,5-a] pirimidina;

39) (R)-2-(5-(5-((R)-2-(2,5-difluorofenil) pirrolidina-1-il) pira- zol [1,5-a] pirimidina-3-i1)-4H-1,2,4-triazol-3-il) propano-1-ol;

40) (R)-5-(2-(2,5-difluorofenil) pirrolidina-1-i1)-3-(5-(4- (piperazina-1-il) fenil)-4H-1,2,4-triazol-3-il) pirazol [1,5-a] pirimidina;

41) (R)-3-(5-(4,4-difluorociclohexil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-5- (2-(2,5-difluorofenil) pirrolidina-1-il) pirazol [1,5-a] pirimidina;

42) (R)-(5-(5-((R)-2-(2,5-difluorofenil) pirrolidina-1-il) pirazol [1,5-a] pirimidina-3-i1)-4H-1,2,4-triazol-3-il) (fenil) metanol;

43) (R)-(3-(5-(5-(2-(2,5-difluorofenil) pirrolidina-1-il) pira- zol[1,5-a] pirimidina-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il) bicíclico [1,1,1] pentano- 1-il) metanol;

44) (R)-3-(5-(5-(2-(2,5-difluorofenil) pirrolidina-1-il) pirazol [1,5-a] pirimidina-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il) bicíclico [1,1,1] pentano-1-

amina;

45) (R)-6-(5-(5-(2-(2,5-difluorofenil) pirrolidina-1-il) pirazol [1,5-a] pirimidina-3-i1)-4H-1,2,4-triazol-3-il) benzo [c][1,2] oxaborol- 1(3H)-ol;

46) 1-(5-(5-((R)-2-(2,5-difluorofenil) pirrolidina-1-il) pirazol [1,5-a] pirimidina-3-i1)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1,1-difluorobutano-2-ol;

47) 1-(5-(5-((R)-2-(2,5-difluorofenil) pirrolidina-1-il) pirazol [1,5-a] pirimidina-3-i1)-4H-1,2,4-triazol-3-i1)-2,2,2-trifluoroetano-1-ol;

48) 1-(5-(5-((R)-2-(2,5-difluorofenil) pirrolidina-1-il) pirazol [1,5-a] pirimidina-3-i1)-4H-1,2,4-triazol-3-il) prop-2-yn-1-ol;

49) 3-(5-(5-((R)-2-(2,5-difluorofenil) pirrolidina-1-il) pirazol [1,5-a] pirimidina-3-i1)-4H-1,2,4-triazol-3-il) morfolina;

50) (R)-3-(5-(1H-indol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-i1)-5-(2-(2,5- difluorofenil) pirrolidina-1-il) pirazol [1,5-a] pirimidina;

51) (S)-1-(5-(5-((R)-2-(2,5-difluorofenil) pirrolidina-1-il) pira- zol [1,5-a] pirimidina-3-i1)-4H-1,2,4-triazol-3-il) etil L- cloridrato de leuci- nato;

52) 2-(5-(5-((R)-2-(2,5-difluorofenil) pirrolidina-1-il) pirazol [1,5-a] pirimidina-3-i1)-4H-1,2,4-triazol-3-i1)-2-fluoroetano-1-ol;

53) (R)-1-(5-(5-(2-(2,5-difluorofenil) pirrolidina-1-il) pirazol [1,5-a] pirimidina-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il) ciclopropano-1-ol;

54) (R)-5-(2-(2,5-difluorofenil) pirrolidina-1-il) — -3-(5-(6-(4- metilpiperazina-1-il) piridina-3-i1)-4H-1,2,4-triazol-3-il) pirazol [1,5-a] pirimidina;

55) (S)-1-(5-(5-((R)-2-(2,5-difluorofenil) pirrolidina-1-il) pira- zol [1,5-a] pirimidina-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il) etil L- cloridrato de valil- valinato;

56) (R)-6-(5-(5-(2-(2,5-difluorofenil) pirrolidina-1-il) pirazol [1,5-a] pirimidina-3-i1)-4H-1,2,4-triazol-3-il) quinolina;

57) (R)-3-(5-(1H-benzo[d]imidazo|-6-il)-4H-1,2 4-triazol-3-il)-

5-(2-(2,5-difluorofenil) pirrolidina-1-il) pirazol [1,5-a] pirimidina;

58) (R)-5-(2-(2,5-difluorofenil) pirrolidina-1-i1)-3-(5-(4- fenoxifenil)-4H-1,2,4-triazol-3-il) pirazol [1,5-a] pirimidina;

59) (R)-3-(5-(1H-indazol-6-i1)-4H-1,2,4-triazol-3-11)-5-(2-(2,5- difluorofenil) pirrolidina-1-il) pirazol [1,5-a] pirimidina;

60) (1R,28,3R,5S)-5-(5-(5-((R)-2-(2,5-difluorofenil) pirrolidi- na-1-il) pirazol [1,5-a] pirimidina-3-i1)-4H-1,2,4-triazol-3-il) ciclohexano- 1,2,3,5-tetraol;

61) (R)-5-(2-(2,5-difluorofenil) — pirrolidina-1-11)-3-(5-(2,3-di- hidrobenzofurano-6-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il) pirazol [1,5-a] pirimidina;

62) 5-((R)-2-(2,5-difluorofenil) pirrolidina-1-11)-3-(6-((R)-hexa- hidropirrol|[1,2-a] — pirazina-2(1H)-il)-1H-benzo[d]imidazol|-2-il) pirazol [1,5-a] pirimidina;

63) 2-(5-((R)-2-(2,5-difluorofenil) pirrolidina-1-il) pirazol [1,5- a] pirimidina-3-il)-6-((R)-hexa-hidropirrol[1,2-a] pirazina-2(1H)-il) benzo [d]tiazo]l;

64) (R)-4-(2-(5-(2-(2,5-difluorofenil) pirrolidina-1-il) pirazol [1,5-a] pirimidina-3-il)-1H-imidazol [4,5-c] piridina-6-il) morfolina;

65) (R)-2-(5-(2-(2,5-difluorofenil) pirrolidina-1-il) pirazol [1,5- a] pirimidina-3-il)-1H-imidazol[4,5-c] piridina;

66) 1-(2-(5-((R)-2-(2,5-difluorofenil) pirrolidina-1-il) pirazol [1,5-a] pirimidina-3-il)-5-metóxi-1H-benzo[d]imidazo|-6-il) etano-1-ol;

67) (R)-(2-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidina-1-il)pirazol[1,5- alpirimidina-3-il)-5-metóxi-1H-benzo[d]imidazol-6-il) metanol;

68) 1-(2-(5-((R)-2-(2,5-difluorofenil)pirrolidina-1-il )pirazol[1,5- alpirimidina-3-il)benzo[d]oxazol-6-il)etano-1-ol;

69) (R)-(2-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidina-1-il)pirazol[1,5- alpirimidina-3-il)benzo[d]oxazol-6-il) metanol;

70) 1-(2-(5-((R)-2-(2,5-difluorofenil)pirrolidina-1-il )pirazol[1,5- alpirimidina-3-il)-3H-imidazol[4,5-c]piridina-6-il )etano-1-ol;

71) (R)-5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidina-1-i1)-3-(5- (trifluorometóxi)-1H-benzo[d]imidazol|-2-il )pirazol[1,5-a]pirimidina;

72) (R)-2-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidina-1-il )pirazol[1,5- alpirimidina-3-il)-6-(trifluorometil)-3H-imidazol[4,5-c]piridina;

73) (R)-2-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidina-1-il )pirazol[1,5- alpirimidina-3-il)oxazol[4,5-c]piridina;

74) (R)-5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidina-1-i1)-3-(6-flúor-1H- benzo[d]imidazol-2-il)pirazol[1,5-a]pirimidina;

75) (R)-2-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidina-1-il )pirazol[1,5- alpirimidina-3-il)tiazol[4,5-c]piridina;

76) (R)-2-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidina-1-il )pirazol[1,5- alpirimidina-3-il)-1H-imidazol[4,5-d]piridazina;

77) (R)-5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidina-1-i1)-3-(6-metóxi-1H- benzo[d]imidazol-2-il)pirazol[1,5-a]pirimidina;

78) (R)-5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidina-1-i1)-3-(5,6-dimetóxi- 1H-benzo[d]imidazol|-2-il)pirazol[1,5-a]pirimidina;

79) (R)-6-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidina-1-il )pirazol[1,5- alpirimidina-3-il)-2,2-difluoro-5H-[1,3]dioxol[4',5':4,5]benzo[1,2- dlimidazol;

80) QO(R)-2-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidina-1- il)pirazol[1,5-a]pirimidina-3-il)-6-(trifluorometóxi)benzo[d]oxazol;

81) (R)-3-(6-(difluorometóxi)-1H-benzo[d]imidazo|-2-i1)-5-(2- (2,5-difluorofenil) pirrolidina-1-il)pirazol[1,5-a]pirimidina;

82) (R)-2-(5-(2-(2,5-difluorofenil) pirrolidina-1-il) pirazol[1,5- alpirimidina-3-il)-6,7,9,10,12,13-hexahidro-1H-[1,4,7,10]tetra- oxaciclododecina[2',3':4,5]benzo[1,2-d]imidazol;

83) (R)-2-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidina-1-il )pirazol[1,5- alpirimidina-3-il)-1-metil-6,7-di-hidro-1H-

[1 A]dioxina[2',3':4,5]benzo[1,2-d]Jimidazol; 84) (R)-2-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidina-1-il )pirazol[1,5-

a]pirimidina-3-il)-5-metóxi-3H-imidazol[4,5-b]piridina;

85) (R)-2-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidina-1-il )pirazol[1,5- alpirimidina-3-il)-6-metóxi-1H-imidazol[4,5-c]piridina;

86) (R)-2-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidina-1-il )pirazol[1,5- alpirimidina-3-il)-6-metil-1H-imidazol[4,5-c]piridina;

87) (R)-8-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidina-1-il )pirazol[1,5- alpirimidina-3-il)-7 H-purina-6-amina;

88) (R)-8-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidina-1-il )pirazol[1,5- alpirimidina-3-il)-7 H-purina-6-ol;

89) (R)-2-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidina-1-il )pirazol[1,5- a]lpirimidina-3-il)- N-hidróxi-5-metóxi-1H-benzo[d]imidazol|-6- carboxamida;

90) (R)-2-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidina-1-il )pirazol[1,5- alpirimidina-3-il)-5-metóxi-1H-benzo[d]imidazol-6-ácido carboxílico;

91) (R)-2-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidina-1-il )pirazol[1,5- alpirimidina-3-il)-5-metóxi-1H-benzo[d]imidazol-6-carboxamida;

92) (R)-3-(5-cloro-6-(trifluorometóxi)-1H-benzo[d]imidazo|-2- i1)-5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidina-1-il)pirazol[1,5-a]pirimidina;

93) 1-(2-(5-((R)-2-(2,5-difluorofenil)pirrolidina-1-il )pirazol[1,5- alpirimidina-3-il)-6-fluorobenzo[d]oxazol-5-il )etano-1-ol;

94) (R)-(2-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidina-1-il)pirazol[1,5- a]pirimidina-3-il)-6-fluorobenzo[d]oxazol-5-il)| metanol;

95) (R)-(2-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidina-1-il)pirazol[1,5- alpirimidina-3-il)-3H-imidazol[4,5-c]piridina-6-il)| metanol;

96) (R)-2-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidina-1-il )pirazol[1,5- alpirimidina-3-il)-6,7-di-hidro-1H-[1,4]dioxina[2',3':4,5]benzo[1,2- dlimidazol;

97) (R)-3-(7-cloro-1H-benzo[d]imidazo|-2-i1)-5-(2-(2,5- difluorofenil)pirrolidina-1-il)pirazol[1,5-a]pirimidina;

98) (R)-3-(7-cloro-5-flúor-1H-benzo[d]imidazo|-2-i1)-5-(2-

(2,5-difluorofenil)pirrolidina-1-il)pirazol[1,5-a]pirimidina;

99) (R)-2-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidina-1-il )pirazol[1,5- alpirimidina-3-il)-7-metil-1H-imidazol[4,5-c]piridina;

100) (R)-2-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidina-1-il)pirazol[1,5- alpirimidina-3-il)-4-metoxibenzo[d]oxazol;

101) (R)-3-(5,6-bis(2-metoxietóxi)-1H-benzo[d]limidazo|-2- i1)-5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidina-1-il)pirazol[1,5-a]pirimidina;

102) (R)-6,7-dicloro-2-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidina-1- il)pirazol[1,5-a]pirimidina-3-il)-1H-imidazol[4,5-b]piridina;

103) (R)-2-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidina-1-il)pirazol[1,5- alpirimidina-3-il)-4-metil-3H-imidazol[4,5-c]piridina;

104) (R)-3-(4,7-dicloro-1H-benzo[d]imidazo|-2-i1)-5-(2-(2,5- difluorofenil)pirrolidina-1-il)pirazol[1,5-a]pirimidina;

105) (R)-3-(5,6-dicloro-1H-benzo[d]imidazo|-2-i1)-5-(2-(2,5- difluorofenil)pirrolidina-1-il)pirazol[1,5-a]pirimidina;

106) (R)-2-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidina-1-il)pirazol[1,5- alpirimidina-3-il)-5-metil-3H-imidazol[4,5-b]piridina;

107) (R)-2-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidina-1-il)pirazol[1,5- a]pirimidina-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-6-carbonitrila;

108) (R)-2-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidina-1-il)pirazol[1,5- a]pirimidina-3-il)-5-fluoro-3H-imidazol[4,5-b]piridina;

109) (R)-3-(5,6-bis(difluorometóxi)-1H-benzo[d]imidazo|-2- i1)-5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidina-1-il)pirazol[1,5-a]pirimidina;

110) (R)-2-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidina-1-il)pirazol[1,5- alpirimidina-3-il)-6-(trifluorometil)-1H-imidazol[4,5-b]piridina;

111) (R)-2-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidina-1-il)pirazol[1,5- alpirimidina-3-il)-5,7-difluorobenzo[d]oxazol;

112) (R)-3-(5-cloro-6-metóxi-1H-benzo[d]imidazo|-2-i1)-5- (2-(2,5-difluorofenil)pirrolidina-1-il)pirazol[1,5-a]pirimidina;

113) (R)-5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidina-1-i1)-3-(7-

(trifluorometóxi)-1H-benzo[d]imidazol|-2-il )pirazol[1,5-a]pirimidina;

114) (R)-2-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidina-1-il)pirazol[1,5- alpirimidina-3-il)-S5-(trifluorometil)-3H-imidazol[4,5-b]piridina;

115) (R)-2-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidina-1-il)pirazol[1,5- alpirimidina-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-5,6-dil dimetil bis(carbonato);

116) (R)-5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidina-1-i1)-3-(6- ((trifluorometil)tio)- 1 H-benzo[d]imidazo|-2-il )pirazol[1,5-a]pirimidina;

117) (R)-2-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidina-1-il)pirazol[1,5- alpirimidina-3-il)-1H-benzo[d]imidazo|-5,6-diol;

118) 5-((R)-2-(2,5-difluorofenil)pirrolidina-1-i1)-3-(5-(((R)- tetra-hidrofurano-3-il)óxi)-6-(((S)-tetra-hidrofurano-3-il)óxi)-1H- benzo[d]imidazol-2-il)pirazol[1,5-a]pirimidina;

119) (R)-2,2-((2-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidina-1- il)pirazol[1,5-a]pirimidina-3-il)-1H-benzo[d]imidazo|-5,6- dil)bis(óxi))diacetonitrila;

120) (R)-2-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidina-1-il)pirazol[1,5- alpirimidina-3-il)-5,6-dimetoxibenzo[d]oxazol;

121) (R)-2-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidina-1-il)pirazol[1,5- a]pirimidina-3-il)-1H-imidazol[4,5-b]quinoxalina;

122) (R)-2-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidina-1-il)pirazol[1,5- alpirimidina-3-il)-7-metil-3H-imidazol[4,5-b]piridina;

123) (R)-2-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidina-1-il)pirazol[1,5- alpirimidina-3-il)-5-fluoro-1H-benzo[d]imidazol-6-carbonitrila;

124) (R)-2-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidina-1-il)pirazol[1,5- alpirimidina-3-il)-1-metil-1H-imidazol[4,5-c]piridina;

125) (R)-2-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidina-1-il)pirazol[1,5- alpirimidina-3-il)-5-metóxi-1H-benzo[d]imidazol-6-carbonitrila;

126) (R)-2-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidina-1-il)pirazol[1,5- alpirimidina-3-il)-5-(metiltio)- 1 H-benzo[d]imidazol-6-carbonitrila;

127) (R)-5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidina-1-i1)-3-(7-fluoro-6-

metóxi-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirazol[1,5-a]pirimidina;

128) (R)-2-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidina-1-il)pirazol[1,5- alpirimidina-3-il)-1H-imidazol[4,5-b]pirazina;

129) (R)-6-bromo-2-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidina-1- il)pirazol[1,5-a]pirimidina-3-il)-1H-imidazol[4,5-b]pirazina;

130) (R)-2-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidina-1-il)pirazol[1,5- alpirimidina-3-il)-1H-imidazol[4,5-b]fenazina;

131) (R)-6-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidina-1- il)pirazol[1,5-a]pirimidina-3-il)-[1,3]dioxol[4',5':4,5]benzo[1,2-dJoxazol;

132) 2-(5-((R)-2-(2,5-difluorofenil)pirrolidina-1-il)pirazol[1,5- alpirimidina-3-il)-5,6,7,8-tetra-hidro-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridina-6-ol ;

133) (R)-2-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidina-1-il)pirazol[1,5- alpirimidina-3-il)-1H-indol-5-carbonitrila;

134) (R)-2-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidina-1-il)pirazol[1,5- alpirimidina-3-il)-7,8-di-hidro-1H,6H-[1,4Jdioxepina[2',3':4,5]benzo[1,2- dlimidazol;

135) (R)-(2-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidina-1- il)pirazol[1,5-a]pirimidina-3-il)- 8H-imidazol[4,5-c]piridina-6-il) metanol;

136) (R)-3-(5,6-difluoro-1H-benzo[d]imidazo|-2-i1)-5-(2-(2,5- difluorofenil) pirrolidina-1-il)pirazol[1,5-a]pirimidina;

137) metil (R)-2-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidina-1- il)pirazol[1,5-a]pirimidina-3-il)-4,5-difluoro-1H-benzo[d]imidazo|-6- carboxilato;

138) (R)-2-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidina-1-il)pirazol[1,5- alpirimidina-3-il)-4,5-difluoro-1H-benzo[d]imidazol-6-ácido carboxílico;

139) (R)-5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidina-1-i1)-3-(5-fluoro-6- (trifluorometil)- 1 H-benzo[d]imidazol-2-il )pirazol[1,5-a]pirimidina;

140) (R)-2-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidina-1-il)pirazol[1,5- alpirimidina-3-il)-6-etóxi-1H-benzo[d]imidazol|-5-carbonitrila;

141) (R)-2-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidina-1-il)pirazol[1,5-

a]pirimidina-3-il)-6-fluoro-1H-benzo[d]imidazol|-5-ácido carboxílico;

142) (R)-2-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidina-1-il)pirazol[1,5- a]lpirimidina-3-il)-6-(metilamina)-1H-benzo[d]imidazol-5-carbonitrila;

143) (R)-2-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidina-1-il)pirazol[1,5- a]pirimidina-3-il)-6-morpholino-1H-benzo[d]imidazol-5-carbonitrila;

144) (R)-2-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidina-1-il)pirazol[1,5- a]pirimidina-3-il)-6-(dimetilamina)-1H-benzo[d]imidazol-5-carbonitrila;

145) (R)-2-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidina-1-il)pirazol[1,5- alpirimidina-3-il)-6-(3-hidroxiazetidina-1-i1)-1H-benzo[d]imidazo|-5- carbonitrila;

146) (R)-2-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidina-1-il)pirazol[1,5- alpirimidina-3-il)-5,6,7,8-tetra-hidroimidazol[4',5':4,5]benzo[1,2-

e][1 A]Jdiazepina-9(3H)-um;

147) (R)-2-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidina-1-il)pirazol[1,5- alpirimidina-3-il)-7,8-di-hidro-3H-imidazol[4',5':4,5]benzo[1,2- fI[1,A4Joxazepina-9(6H)-um;

148) (R)-2-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidina-1-il)pirazol[1,5- alpirimidina-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-5,6-dicarbonitrila;

149) (R)-2-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidina-1-il)pirazol[1,5- alpirimidina-3-il)-6-hidróxi-1H-benzo[d]imidazol-5-carbonitrila;

150) (R)-2-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidina-1-il)pirazol[1,5- alpirimidina-3-il)-6-(2-hidroxietóxi)-1H-benzo[d]imidazol-5-carbonitrila;

151) (R)-6-bromo-2-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidina-1- il)pirazol[1,5-a]pirimidina-3-il)- 1 H-benzo[d]imidazol|-5-carbonitrila;

152) metil (R)-5-ciano-2-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidina- 1-il)pirazol[1,5-a]pirimidina-3-il)-1H-benzo[d]imidazol|-6-carboxilato;

153) (R)-5-ciano-2-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidina-1- il)pirazol[1,5-a]pirimidina-3-il)- 1H-benzo[d]imidazol-6-ácido carboxílico;

154) (R)-5-ciano-2-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidina-1- il)pirazol[1,5-a]pirimidina-3-il)-1H-benzo[d]imidazol|-6-carboxamida;

155) metil (R)-2-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidina-1- il)pirazol[1,5-a]pirimidina-3-il)-6-metóxi-1H-benzo[d]imidazol-5- carboxilato;

156) (R)-6-(difluorometóxi)-2-(5-(2-(2,5- difluorofenil)pirrolidina-1-il)pirazol[1,5-a]pirimidina-3-i1)-1H- benzo[d]imidazol-5-carbonitrila;

157) (R)-2-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidina-1-il)pirazol[1,5- alpirimidina-3-il)-S-(trifluorometil)- 1H-benzo[d]imidazol-6-carbonitrila;

158) metil (R)-2-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidina-1- il)pirazol[1,5-a]pirimidina-3-il)-6-fluoro-1H-benzo[d]imidazo|-7- carboxilato;

159) (R)-2-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidina-1-il)pirazol[1,5- alpirimidina-3-il)-6-metil-1H-benzo[d]imidazol|-5-carbonitrila;

160) (R)-2-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidina-1-il)pirazol[1,5- a]pirimidina-3-il)-6-metóxi-N-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-carboxamida;

161) (R)-2-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidina-1-il)pirazol[1,5- alpirimidina-3-il)-6-metóxi-N, N-dimetil-1 H-benzo[d]imidazol-5- carboxamida;

162) (R)4-((2-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidina-1- il)pirazol[1,5-a]pirimidina-3-i1)-1H-benzo[d]imidazo|-5-il)metil )|morfolina;

163) (R)-2-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidina-1-il)pirazol[1,5- alpirimidina-3-il)-6-(4-metilpiperazina-1-il)-1H-benzo[d]imidazo|-5- carbonitrila;

164) 2-(5-((R)-2-(2,5-difluorofenil)pirrolidina-1-il)pirazol[1,5- a]pirimidina-3-il)-6-((S)-3-hidroxipirrolidina-1-i1)- 1H-benzo[d]imidazo|-5- carbonitrila;

165) 6-((S)-2-cianopirrolidina-1-1)-2-(5-((R)-2-(2,5- difluorofenil)pirrolidina-1-il)pirazol[1,5-a]pirimidina-3-i1)-1H- benzo[d]imidazol-5-carbonitrila;

166) metil (5-ciano-2-(5-((R)-2-(2,5-difluorofenil)pirrolidina-

1-il)pirazol[1,5-a]pirimidina-3-il)-1H-benzo[d]imidazol|-6-il)-L-prolinato;

167) (5-ciano-2-(5-((R)-2-(2,5-difluorofenil)pirrolidina-1- il)pirazol[1,5-a]pirimidina-3-il)- 1 H-benzo[d]imidazo|-6-il)-L-prolina;

168) (R)-2-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidina-1-il)pirazol[1,5- alpirimidina-3-il)-6-((2-(dimetilamina)etil)(metil)amina)-1H- benzo[d]imidazol-5-carbonitrila;

169) (R)-2-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidina-1-il)pirazol[1,5- alpirimidina-3-il)-6-(2-metoxietóxi)-1H-benzo[d]imidazol-5-carbonitrila;

170) (R)-5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidina-1-i1)-3-(6-(metil- sulfonil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirazol[1,5-a]pirimidina;

171) 2-(5-((R)-2-(2,5-difluorofenil)pirrolidina-1-il)pirazol[1,5- alpirimidina-3-il)-5-(metil-sulfonil)-1H-benzo[d]imidazol-6-carbonitrila;

172) (R)-2-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidina-1-il)pirazol[1,5- alpirimidina-3-il)-5-(metil-sulfonil)-1H-benzo[d]imidazol-6-carbonitrila;

173) (R)-2-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidina-1-il)pirazol[1,5- a]pirimidina-3-il)-5-(metil-sulfonil)- 1H-benzo[d]imidazol|-6-carboxamida;

174) (R)-2-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidina-1-il)pirazol[1,5- a]pirimidina-3-il)-6-metoxibenzo[d]oxazol-5-carbonitrila;

175) metil (R)-2-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidina-1- il)pirazol[1,5-a]pirimidina-3-il)-4-fluorobenzo[d]oxazol-7-carboxilato;

176) (R)-2-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidina-1-il)pirazol[1,5- alpirimidina-3-il)-6-(trifluorometóxi)benzo[d]oxazol-5-carbonitrila;

177) (R)-2-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidina-1-il)pirazol[1,5- a]pirimidina-3-il)-6-hidroxibenzo[d]oxazol-5-carbonitrila;

178) metil (R)-2-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidina-1- il)pirazol[1,5-a]pirimidina-3-il)-5-metoxibenzo[d]oxazol-6-carboxilato;

179) (R)-6-(difluorometóxi)-2-(5-(2-(2,5- difluorofenil)pirrolidina-1-il)pirazol[1,5-a]pirimidina-3-il)-5- metilbenzo[d]oxazol;

180) ((2-(5-((R)-2-(2,5-difluorofenil)pirrolidina-1-

il)pirazol[1,5-a]pirimidina-3-il)-6-metoxibenzo[d]oxazol-5-il)]metil)-L- prolina;

181) (R)-2-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidina-1-il)pirazol[1,5- alpirimidina-3-il)-5,8-dimetóxi-[1,2,4]triazol[1,5-c]pirimidina;

182) (R)-2-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidina-1-il)pirazol[1,5- alpirimidina-3-il)-6,7-dimetóxi-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridina;

183) (R)-5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidina-1-i1)-3-(6-fluoro- 1H-indol-2-il)pirazol[1,5-a]pirimidina;

184) metil (R)-2-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidina-1- il)pirazol[1,5-a]pirimidina-3-il)-1H-indol-5-carboxilato;

185) (R)-2-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidina-1-il)pirazol[1,5- alpirimidina-3-il)-1H-indol-5-ácido carboxílico;

186) (R)-2-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidina-1-il)pirazol[1,5- alpirimidina-3-il)-1H-indol-6-ol;

187) (S)-2-(5-((R)-2-(2,5-difluorofenil)pirrolidina-1- il)pirazol[1,5-a]pirimidina-3-i1)-5,6,7,8-tetra-hidro-[1,2,4]triazol[1,5- alpiridina-7-ol;

188) (R)-2-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidina-1-il)pirazol[1,5- alpirimidina-3-il)-3,4,6,7-tetra-hidropirano[3,4-d]imidazol;

189) (R)-2-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidina-1-il)pirazol[1,5- alpirimidina-3-il)-4,5,6,7-tetra-hidrotiazol[4,5-c]piridina;

190) (R)-2-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidina-1-il)pirazol[1,5- alpirimidina-3-il)-4,5,6,7-tetra-hidrotiazol[5,4-c]piridina;

191) (R)-2-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidina-1-il)pirazol[1,5- alpirimidina-3-il)-6,7-di-hidrotiazol[5,4-c]piridina-5(4H)-carboxamida;

192) (R)-2-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidina-1-il)pirazol[1,5- alpirimidina-3-il)-6,7-di-hidro-4H-pirano[4,3-d]tiazol;

193) (R)-5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidina-1-11)-3-(5,6- dimetóxi-1H-benzo[d]imidazol|-2-il)pirazol[1,5-a]pirimidina-2-amina;

194) (R)-2-(2-amina-5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidina-1-

Claims (1)

1. il)pirazol[1,5-a]pirimidina-3-il)-5-metóxi-1H-benzo[d]imidazol-6- carbonitrila; 195) (R)-2-(5-(2-(2-fluorofenil)pirrolidina-1-il)pirazol[1,5- alpirimidina-3-il)-6-metóxi-1H-benzo[d]imidazol-5-carbonitrila; 196) (R)-2-(5-(2-(3-fluorofenil)pirrolidina-1-il)pirazol[1,5- alpirimidina-3-il)-6-metóxi-1H-benzo[d]imidazol-5-carbonitrila; 197) (S)-2-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidina-1-il)pirazol[1,5- alpirimidina-3-il)-6-metóxi-1H-benzo[d]imidazol-5-carbonitrila; 198) (R)-2-(5-(2-(4-fluorofenil)pirrolidina-1-il)pirazol[1,5- alpirimidina-3-il)-6-metóxi-1H-benzo[d]imidazol-5-carbonitrila; 199) (R)-5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidina-1-11)-3-(6,7- dimetoxiimidazo[1,2-a]piridina-2-il)pirazol[1,5-a]pirimidina; ou 200) (R)-3-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidina-1-il)pirazol[1,5- alpirimidina-3-il)-5,6-di-hidro-8H-[1,2,4]triazol[3,4-c][1,4]oxazina.

   38. Composição farmacêutica caracterizada pelo fato de que compreende um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 37, ou de um isoméride, um sal farmaceuticamente aceitável ou de seu estereoisômero, e pelo menos, um veículo ou ex- cipiente farmaceuticamente aceitável.

   39. Método para inibir diversas formas diferentes de TRK, caracterizado pelo fato de qe inclui os tipos selvagens TRKA, TRKB e TRKC, TRKA G595R, TRKA G667C, TRKA A608D, TRKA F589L e TRKC G623R, o referido método envolve um paciente que administra um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 37, de um sal farmaceuticamente aceitável ou de seu isoméride.

   40. Método de tratamento de uma doença associada ao ini- bidor de TRK, caracterizado pelo fato de que inclui os tipos selvagens TRKA, TRKB e TRKC, TRKA G595R, TRKA G667C, TRKA A608D, TRKA F589L e TRKC G623R, o referido método envolve um paciente que precisa administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 37, ou de um sal farmaceuticamente aceitável ou de seu isoméride.

   41. Método de acordo com a reivindicação 40, caracteriza- do pelo fato de que a doença é carcinoma secretor de análogo mamá- rio (MASC) das glândulas salivares, fibrossarcoma infantil, tumores spitzoides, câncer do cólon, câncer gástrico, câncer da tiroide, câncer do pulmão, leucemia, câncer pancreático, melanoma, câncer cerebral, câncer renal, câncer da próstata, câncer de ovário ou câncer das ma- mas.

   42. Método de acordo com a reivindicação 41, caracteriza- do pelo fato de que o câncer da tiroide e o câncer tiroidano papilar, o câncer cerebral é glioma pontino, o câncer renal é nefroma mesoblás- tico congênito e o câncer de mamas é carcinoma secretor mamário.

   43. Uso da composição farmacêutica como definida na rei- vindicação 38, ou composto como definido em qualquer uma das rei- vindicações 1 a 37 caracterizado pelo fato de que é para a preparação de um medicamento.

   44. Uso de acordo com a reivindicação 43, caracterizado pelo fato de que o medicamento é usado para tratar ou prevenir o cân- cer.

   45. Uso de acordo com a reivindicação 44, caracterizado pelo fato de que câncer é o carcinoma secretor de análogo mamário (MASC) das glândulas salivares, fibrossarcoma infantil, tumores spitzoides, câncer do cólon, câncer gástrico, câncer da tiroide, câncer do pulmão, leucemia, câncer pancreático, melanoma, câncer cerebral, câncer renal, câncer da próstata, câncer de ovário ou câncer de ma- mas.

   46. Uso de acordo com a reivindicação 45, caracterizado pelo fato de que o câncer da tiroide e o câncer tiroidano papilar, o cân- cer cerebral é glioma pontino, o câncer renal é nefroma mesoblástico congênito e o câncer de mamas é carcinoma secretor mamário.

   47. Uso de acordo com a reivindicação 43, caracterizado pelo fato de que o medicamento é usado como um inibidor de TRK.

   48. Uso de acordo com a reivindicação 47, caracterizado pelo fato de que TRK é dos tipos selvagens TRKA, TRKB, TRKC, ou TRKA G595R, TRKA G667C, TRKA A608D, TRKA F589 ou TRKC G623R.

   49. Método para reforçar, estimular e/ou aumentar a res- posta imune em um paciente, caracterizado pelo fato de que envolve um paciente que precisa administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto como definido em qualquer uma das reivindi- cações 1 a 37, de um sal farmaceuticamente aceitável ou seu isoméri- de.