BR112021009123A2

BR112021009123A2 - processo para a preparação de 5-bromo-1,3-dicloro-2-fluoro-benzeno e processo para a preparação de composto de fórmula v

Info

Publication number: BR112021009123A2
Application number: BR112021009123-8A
Authority: BR
Inventors: Karsten Koerber; Michael Rack; Pascal Bindschaedler; Martin John MCLAUGHLIN; Birgit Gockel; Devendra Vyas; Sebastian Soergel
Original assignee: Basf Se
Priority date: 2018-12-04
Filing date: 2019-11-25
Publication date: 2021-08-10
Also published as: US20220017439A1; CN113166004A; MX2021006661A; WO2020114813A1; EP3891113B1; KR20210100149A; CA3120221A1; AU2019391253A1; US11440861B2; IL283448A; EP3891113A1

Abstract

PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE 5-BROMO-1,3-DICLORO-2-FLUORO-BENZENO E PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE COMPOSTO DE FÓRMULA V. A invenção se refere a um processo para a preparação de 5-bromo-1,3-dicloro-2-fluoro-benzeno por diazotização e redução de 6-bromo-2,4-dicloro-3-fluoro-anilina, que é obtido por bromação de 2,4-dicloro-3-fluoro-anilina, que é obtido por redução de 1,3-dicloro-2-fluoro-4-nitro-benzeno, e um processo para preparar compostos ativos de fórmula V, em que as variáveis são definidas no relatório descritivo por transformação adicional de 5-bromo-1,3-dicloro-2-fluoro-benzeno obtido a partir de 2,4-dicloro-3-fluoro-anilina pelo processo de acordo com a invenção.

Description

“PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE 5-BROMO-1,3-DICLORO-2- FLUORO-BENZENO E PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE COMPOSTO DE FÓRMULA V”

DESCRIÇÃO DA INVENÇÃO

[001] A invenção se refere a um processo para a preparação de 5-bromo-1,3-dicloro-2-fluoro-benzeno de fórmula I por diazotização e redução de 6-bromo-2,4-dicloro-3-fluoro-anilina de fórmula II, 6-bromo-2,4-dicloro-3-fluoro-anilina de fórmula II é obtido por bromação de 2,4-dicloro-3-fluoro-anilina de fórmula III.

2,4-dicloro-3-fluoro-anilina de fórmula III é obtido por redução de 1,3-dicloro-2-fluoro-4-nitro-benzeno de fórmula IV.

[002] O composto de fórmula I é um intermediário valioso para a preparação de compostos ativos de fórmula V em que

X é CH, O ou S,

U é CH ou N;

G1, G2 são, cada um, CR3 ou juntos formam um átomo de enxofre;

e cada R3 é, de forma independente, H, halogênio, CN, N3, NO2,

SCN, SF5, C1-C6-alquila, C3-C8-cicloalquila, C2-C6-alquenila, C2-C6-alquinila,

cujos grupos são não substituídos, parcialmente ou totalmente halogenados e/ou substituídos com um ou mais, igual ou diferente, R8,

Si(R12)3, OR9, S(O)nR9, NR10aR10b,

fenila que é não substituída ou parcialmente ou totalmente substituída com R11, e um anel com 3- a 10- membros, saturado, parcialmente ou totalmente não saturado, heteromonocíclico ou heterobicíclico contendo 1,

2, 3 ou 4 heteroátomos N, O, e/ou S como membros do anel, cujo anel é não substituído ou substituído com um ou mais, igual ou diferente, R11, de preferência o HET não substituído ou substituído;

n é 0, 1 ou 2;

ou dois R3 ligados aos átomos de carbono adjacentes pode formar um anel com 5- ou 6- membros, saturado, parcialmente ou totalmente não saturado, carbocíclico ou um dihidrofurano, ou

R3 ligado ao átomo de carbono na posição G 1 forma uma ligação com a cadeia *-Q-Z- no grupo A2; A é um grupo A1, A2, A3 ou A4; em que

A1 é C(=W)Y;

W é O ou S;

Y é N(R5)R6 ou OR9;

A2 é em que # indica a ligação do grupo A, e % indica a ligação a G1;

Q-Z é %-CH2-O-*, ‘%-CH2-S(O)n-* ou %-C(=O)-O-*, em que %

marca a ligação de Q para fenila, e * a ligação de Z para azetidina; e

RA4 é H ou C(=O)R4A, em que R4A é H, C1-C6-alquila, C1-C6-haloalquila, C2-C6-alquenila, C2-C6-

haloalquenila, C2-C6-alquinila, C2-C6-haloalquinila, C1-C4-alquilcarbonila, cujos grupos alifáticos são não substituídos ou substituídos com um ou mais radicais

R41; C3-C6-cicloalquila, C3-C6-halocicloalquila, cujos grupos cíclicos são não substituídos ou substituídos com um ou mais R42; C(=O)N(R43)R44, N(R43)R45,

CH=NOR46; fenila, HET heterociclo ou hetarila, cujos anéis são não substituídos ou parcialmente ou totalmente substituídos com RA;

R41 é, de forma independente, OH, CN, C1-C6-alcoxi, C1-C6-

haloalcoxi, S(O)n-C1-C6-alquila, S(O)n-C1-C6-haloalquila, C(=O)N(R43)R44, C3-

C6-cicloalquila ou C3-C6-halocicloalquila, cujos ciclos são não substituídos ou substituídos com um ou mais R411; ou fenila, HET heterociclo ou hetarila, cujos anéis são não substituídos ou parcialmente ou totalmente substituídos com R A;

R411 é, de forma independente, OH, CN, C1-C2-alquila ou C1-C2-

haloalquila;

R43 é H ou C1-C6-alquila,

R44 é H, C1-C6-alquila, C1-C6-haloalquila, C2-C6-alquenila, C2-C6-

haloalquenila, C2-C6-alquinila, C2-C6-haloalquinila ou C3-C6-cicloalquila, C3-C6- halocicloalquila, C3-C6-cicloalquilmetila ou C3-C6-halocicloalquilmetila, cujos anéis são não substituídos ou substituídos com um ciano;

R45 H, C1-C6-alquila, C1-C6-haloalquila, C2-C4-alquenila, C2-C4-

alquinila, CH2-CN, C3-C6-cicloalquila, C3-C6-halocicloalquila, C3-C6-

cicloalquilmetila, C3-C6-halocicloalquilmetila, fenila e hetarila HET, cujos anéis aromáticos são não substituídos ou parcialmente ou totalmente substituídos com RA;

R42 C1-C6-alquila, C1-C6-haloalquila ou um grupo conforme definido para R41;

R46 é, de forma independente, H, C1-C6-alquila ou C1-C6-

haloalquila;

RA é, de forma independente, selecionado a partir de halogênio,

CN, NO2, C1-C4-alquila, C1-C4-haloalquila, C2-C4-alquenila, C2-C4-haloalquenila,

C2-C4-alquinila, C2-C4-haloalquinila, C3-C6-cicloalquila, C3-C6-halocicloalquila,

C1-C4-alcoxi, C1-C4-haloalcoxi, S(O)n-C1-C4-alquila, S(O)n-C1-C4-haloalquila, C1-

C4-alquilcarbonila, C1-C4-haloalquilcarbonila, C(=O)N(R43)R44; ou dois RA presentes no mesmo átomo de carbono de um anel saturado ou parcialmente saturado pode formar juntos =O ou =S; ou dois RA presentes no mesmo membro do anel S ou SO de um anel heterocíclico podem juntos formar um grupo =N(C1-C6-alquila), =NO(C1-

C6-alquila), =NN(H)(C1-C6-alquila) ou =NN(C1-C6-alquila)2;

A3 é CH2-NR5C(=W)R6;

A4 é ciano;

R5 é, de forma independente, selecionado a partir dos significados mencionados para R2;

R6 é H, CN, C1-C10-alquila, C3-C8-cicloalquila, C2-C10-alquenila,

C2-C10-alquinila, cujos grupos são não substituídos, parcialmente ou totalmente halogenados e/ou substituídos com um ou mais, igual ou diferente, R 8; ou S(O)nR9 ou C(=O)R8; um anel heterocíclico com 3- a 8- membros, saturado,

parcialmente ou totalmente não saturado, cujo anel pode conter 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos O, S, N, C=O e/ou C=S como membros do anel, cujo anel heterocíclico é não substituído ou parcialmente ou totalmente substituído com,

igual ou diferente, halogênio, CN, C1-C6-alquila, C1-C6-haloalquila, C1-C6-alcoxi,

C1-C6-haloalcoxi, C1-C6-alquiltio, C1-C6-haloalquiltio, C3-C8-cicloalquila, C3-C8-

halocicloalquila, C2-C6-alquenila, C2-C6-haloalquenila, C2-C6-alquinila, C2-C6-

haloalquinila, cujos grupos são não substituídos ou parcialmente ou totalmente substituídos com, igual ou diferente, R8 ou fenila que pode ser parcialmente ou totalmente substituída com R11;

ou R5 e R6, em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, formam um anel heterocíclico com 3- a 8- membros, saturado,

halocicloalquila, C2-C6-alquenila, C2-C6-haloalquenila, C2-C6-alquinila, C2-C6-

ou R5 e R6 juntos formam um grupo =C(R8)2, =S(O)m(R9)2, =NR10a ou =NOR9;

R7a, R7b são cada um, de forma independente, H, halogênio, CN,

C1-C6-alquila, C3-C8-cicloalquila, C2-C6-alquenila ou C2-C6-alquinila, cujos grupos são não substituídos, parcialmente ou totalmente halogenados e/ou substituídos com, igual ou diferente, R8;

cada R8 é, de forma independente, CN, N3, NO2, SCN, SF5, C3- C8-cicloalquila, C3-C8-halocicloalquila, em que as cadeias de carbono podem ser substituídas com um ou mais R13;

Si(R12)3, OR9, OSO2R9, S(O)nR9, N(R10a)R10b, C(=O)N(R10a)R10b,

C(=S)N(R10a)R10b, C(=O)OR9, CH=NOR9,

fenila, que é não substituída ou parcialmente ou totalmente substituída com, igual ou diferente, R16, ou um anel heterocíclico com 3-, 4-, 5-, 6- ou 7- membros saturado,

parcialmente ou totalmente não saturado compreendendo 1, 2 ou 3 heteroátomos N, O, e/ou S como membros do anel, cujo anel é não substituído ou parcialmente ou totalmente substituído com, igual ou diferente, R16 ou dois R8 presentes no mesmo átomo de carbono de um grupo alquila, alquenila, alquinila ou cicloalquila juntos formam um grupo =O,

=C(R13)2; =S; =S(O)m(R15)2, =S(O)mR15N(R14a)R14b, =NR10a, =NOR9; ou

=NN(R10a)R10b; ou dois radicais R8, em conjunto com os átomos de carbono do grupo alquila, alquenila, alquinila ou cicloalquila ao qual estes estão ligados, formam um anel carbocíclico ou heterocíclico com 3-, 4-, 5-, 6-, 7- ou 8- membros saturado ou parcialmente não saturado, cujo anel heterocíclico compreende 1,

2, 3 ou 4 heteroátomos N, O, e/ou S como membros do anel, e cujo anel é não substituído ou parcialmente ou totalmente substituído com, igual ou diferente,

R16; e

R8 como um substituinte em um anel cicloalquila pode adicionalmente ser C1-C6-alquila, C1-C6-haloalquila, C2-C6-alquenila, C2-C6-

haloalquenila, C2-C6-alquinila, e C2-C6-haloalquinila, cujos grupos são não substituídos ou parcialmente ou totalmente substituídos com, igual ou diferente,

R13; e

R8 nos grupos C(=O)R8 e =C(R8)2 pode adicionalmente ser H,

halogênio, C1-C6-alquila, C1-C6-haloalquila, C2-C6-alquenila, C2-C6- haloalquenila, C2-C6-alquinila ou C2-C6-haloalquinila, cujos grupos são não substituídos ou parcialmente ou totalmente substituídos com, igual ou diferente,

R13;

cada R9 é, de forma independente, H, CN, C1-C6-alquila, C1-C6-

haloalquila, C3-C8-cicloalquila, C3-C8-cicloalquila-C1-C4-alquila-, C3-C8-

halocicloalquila, C2-C6-alquenila, C2-C6-haloalquenila, C2-C6-alquinila ou C2-C6-

haloalquinila, cujos grupos são não substituídos ou parcialmente ou totalmente substituídos com, igual ou diferente, R13, ou

C1-C6-alquila-C(=O)OR15, C1-C6-alquila-C(=O)N(R14a)R14b, C1-C6-

alquila-C(=S)N(R14a)R14b, C1-C6-alquila-C(=NR14)N(R14a)R14b, Si(R12)3,

S(O)nR15, S(O)nN(R14a)R14b, N(R10a)R10b, N=C(R13)2, C(=O)R13,

C(=O)N(R14a)R14b, C(=S)N(R14a)R14b, C(=O)OR15, ou fenila, que é não substituída ou parcialmente ou totalmente substituída com R16; e um anel heterocíclico com 3- a 7- membros saturado,

parcialmente ou totalmente não saturado compreendendo 1, 2 ou 3 heteroátomos N, O, e/ou S como membros do anel, cujo anel é não substituído ou parcialmente ou totalmente substituído com, igual ou diferente, R16; e

R9 nos grupos S(O)nR9 e OSO2R9 pode adicionalmente ser C1-C6-

alcoxi ou C1-C6-haloalcoxi;

R10a, R10b são, de forma independente um do outro, H, C1-C6-

alquila, C1-C6-haloalquila, C3-C8-cicloalquila, C3-C8-halocicloalquila, C2-C6-

alquenila, C2-C6-haloalquenila, C2-C6-alquinila, C2-C6-haloalquinila, cujos grupos são não substituídos ou parcialmente ou totalmente substituídos com,

igual ou diferente, R13; C1-C6-alquila-C(=O)OR15, C1-C6-alquila-

C(=O)N(R14a)R14b, C1-C6-alquila-C(=S)N(R14a)R14b, C1-C6-alquila-

C(=NR14)N(R14a)R14b, C1-C6-alcoxi, C1-C6-haloalcoxi, C1-C6-alquiltio, C1-C6-

haloalquiltio, S(O)nR15, S(O)nN(R14a)R14b, C(=O)R13, C(=O)OR15, C(=O)N(R14a)R14b, C(=S)R13, C(=S)SR15, C(=S)N(R14a)R14b, C(=NR14)R13;

fenila, que é não substituída ou parcialmente ou totalmente substituída com, igual ou diferente, R16; e um anel heterocíclico com 3-, 4-, 5-, 6- ou 7- membros saturado,

parcialmente ou totalmente não saturado compreendendo 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos N, O, e/ou S como membros do anel, cujo anel é não substituído ou parcialmente ou totalmente substituído com, igual ou diferente, R16, de preferência HET não substituído ou substituído; ou

R10a e R10b em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados para formam um anel heterocíclico com 3- a 8- membros,

saturado, parcialmente ou totalmente não saturado, cujo anel pode adicionalmente conter um ou dois heteroátomos N, O, e/ou S como membros do anel, cujo anel é não substituído ou parcialmente ou totalmente substituído com, igual ou diferente, halogênio, C1-C6-alquila, C1-C6-haloalquila, C1-C6-

alcoxi, C1-C6-haloalcoxi, C1-C6-alquiltio, C1-C6-haloalquiltio, C3-C8-cicloalquila,

C3-C8-halocicloalquila, C2-C6-alquenila, C2-C6-haloalquenila, C2-C6-alquinila, C2-

C6-haloalquinila, fenila que pode ser parcialmente ou totalmente substituída com R16, e um anel heterocíclico com 3-, 4-, 5-, 6,- ou 7- membros saturado,

parcialmente ou totalmente não saturado compreendendo 1, 2 ou 3 heteroátomos N, O, e/ou S como membros do anel, cujo anel é não substituído ou parcialmente ou totalmente substituído com, igual ou diferente, R 16; ou

R10a e R10b juntos formam um grupo =C(R13)2, =S(O)m(R15)2,

=S(O)mR15N(R14a)R14b, =NR14 ou =NOR15;

R11 é halogênio, CN, N3, NO2, SCN, SF5, C1-C10-alquila, C3-C8-

cicloalquila, C2-C10-alquenila, C2-C10-alquinila, cujos grupos são não substituídos, parcialmente ou totalmente halogenado, e/ou podem ser substituídos com, igual ou diferente, R8, ou

OR9, NR10aR10b, S(O)nR9, Si(R12)3; fenila, que é não substituída ou parcialmente ou totalmente substituída com, igual ou diferente, R16; e um anel heterocíclico aromático com 3- a 7- membros saturado,

parcialmente ou totalmente não saturado compreendendo 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos N, O, e/ou S como membros do anel, cujo anel é não substituído ou parcialmente ou totalmente substituído com, igual ou diferente, R 16; ou dois R11 presentes no mesmo anel de átomo de carbono de um anel heterocíclico não saturado ou parcialmente não saturado podem juntos formar um grupo =O, =C(R13)2, =S, =S(O)m(R15)2, =S(O)mR15N(R14a)R14b,

=NR14, =NOR15 ou =NN(R14a)R14b;

ou dois R11 ligados em átomos adjacentes do anel formam em conjunto com os átomos do anel ao qual estão ligados um anel saturado com

3- a 9- membros, cujo anel pode conter 1 ou 2 heteroátomos O, S, N, e/ou

NR14, e/ou 1 ou 2 grupos C=O, C=S, C=NR 14 como membros do anel, e cujo anel é não substituído ou parcialmente ou totalmente substituído com, igual ou diferente, halogênio, C1-C6-alquila, C1-C6-haloalquila, C1-C6-alcoxi, C1-C6-

haloalcoxi, C1-C6-alquiltio, C1-C6-haloalquiltio, C3-C8-cicloalquila, C3-C8-

halocicloalquila, C2-C6-alquenila, C2-C6-haloalquenila, C2-C6-alquinila, C2-C6-

haloalquinila, fenila que pode ser parcialmente ou totalmente substituída com,

igual ou diferente, R16, e um anel heterocíclico com 3- a 7- membros saturado,

parcialmente ou totalmente não saturado contendo 1, 2 ou 3 heteroátomos N,

O, e/ou S como membros do anel, cujo anel é não substituído ou parcialmente ou totalmente substituído com, igual ou diferente, R16;

cada R12 é, de forma independente, C1-C4-alquila e fenila, que é não substituída ou parcialmente ou totalmente substituída com, igual ou diferente, C1-C4-alquila;

cada R13 é, de forma independente, CN, NO2, OH, SH, SCN, SF5,

C1-C6-alcoxi, C1-C6-haloalcoxi, SOn-C1-C6-alquila, SOn-C1-C6-haloalquila, Si(R12)3, -C(=O)N(R14a)R14b,

C3-C8-cicloalquila que é não substituída, parcialmente ou totalmente halogenada ou substituída com 1 ou 2, igual ou diferente, C 1-C4-

alquila, C3-C4-cicloalquila, C1-C4-alcoxi, C1-C4-haloalcoxi e/ou oxo; fenila,

benzila, fenoxi, em que a porção fenila pode ser substituída com um ou mais,

igual ou diferente, R16; e um anel heterocíclico com 3- a 7- membros saturado,

parcialmente ou totalmente não saturado contendo 1, 2 ou 3 heteroátomos N,

O, e/ou S, como membros do anel, cujo anel é não substituído ou parcialmente ou totalmente substituído com, igual ou diferente, R16; ou dois R13 presentes no mesmo átomo de carbono de um grupo alquila, alquenila, alquinila ou cicloalquila podem em conjunto ser =O, =CH(C 1-

C4-alquila), =C(C1-C4-alquila)C1-C4-alquila, =N(C1-C6-alquila) ou =NO(C1-C6-

alquila); e

R13 como um substituinte de um anel cicloalquila pode adicionalmente ser C1-C6-alquila, C2-C6-alquenila ou C2-C6-alquinila, cujos grupos são não substituídos, parcialmente ou totalmente halogenado ou substituídos com 1 ou 2 CN, C3-C4-cicloalquila, C1-C4-alcoxi, C1-C4-haloalcoxi,

e oxo; e

R13 em grupos =C(R13)2, N=C(R13)2, C(=O)R13, C(=S)R13, e

C(=NR14)R13 pode adicionalmente ser H, halogênio, C1-C6-alquila, C2-C6-

alquenila ou C2-C6-alquinila, cujos grupos são não substituídos, parcialmente ou totalmente halogenado ou substituídos com 1 ou 2 CN, C 3-C4-cicloalquila,

C1-C4-alcoxi, C1-C4-haloalcoxi, e oxo;

cada R14 é, de forma independente, H, CN, C1-C6-alcoxi, C1-C6-

haloalcoxi, SOn-C1-C6-alquila, SOn-C1-C6-haloalquila, Si(R12)3;

C1-C6-alquila, C2-C6-alquenila, C2-C6-alquinila, cujos grupos são não substituídos, parcialmente ou totalmente halogenado ou substituídos com 1 ou 2 CN, C1-C4-alcoxi, C1-C4-haloalcoxi, SOn-C1-C4-alquila, C3-C6-cicloalquila que é não substituída ou substituída com 1 ou 2 substituintes halogênio e CN; e oxo;

C3-C8-cicloalquila que é não substituída ou parcialmente ou totalmente halogenado ou substituídos com 1 ou 2 CN, C1-C4-alquila, C1-C4-

alcoxi, C1-C4-haloalcoxi, SOn-C1-C6-alquila, C3-C4-cicloalquila, C3-C4-

cicloalquila-C1-C4-alquila-, cujos grupos são não substituídos ou substituídos com 1 ou 2 substituintes selecionado a partir de halogênio e CN;

fenila, benzila, piridila, fenoxi, cujas porções cíclicas são não substituídas ou substituídas com um ou mais, igual ou diferente, halogênio, CN,

NO2, C1-C6-alquila, C1-C6-haloalquila, C1-C6-alcoxi, C1-C6-haloalcoxi, C1-C6-

alquiltio, C1-C6-haloalquiltio, C2-C4-alquenila, C2-C4-haloalquenila, C2-C4-

alquinila, C2-C4-haloalquinila, C3-C6-cicloalquila, C3-C6-halocicloalquila, e C1-C6-

alcoxicarbonila; e um anel heterocíclico com 3-, 4-, 5- ou 6- membros saturado,

parcialmente ou totalmente não saturado compreendendo 1, 2 ou 3 heteroátomos N, O, e/ou S como membros do anel, cujo anel é não substituído ou parcialmente ou totalmente substituído com, igual ou diferente, R16;

R14a e R14b, de forma independente um do outro, possui um dos significados dados para R14; ou

R14a e R14b, em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, formam um anel heterocíclico com 3- a 7- membros, saturado,

parcialmente ou totalmente não saturado, em que o anel pode adicionalmente conter 1 ou 2 heteroátomos N, O, e/ou S como membros do anel, cujo anel é não substituído ou parcialmente ou totalmente substituído com, igual ou diferente, halogênio, C1-C4-alquila, C1-C4-haloalquila, C1-C4-alcoxi ou C1-C4-

haloalcoxi; ou

R14a e R14 ou R14b e R14, em conjunto com os átomos de nitrogênio aos quais estão ligados no grupo C(=NR14)N(R14a)R14b, formam um anel heterocíclico com 3- a 7- membros, parcialmente ou totalmente não saturado, em que o anel pode adicionalmente conter 1 ou 2 heteroátomos N, O,

e/ou S como membros do anel, cujo anel é não substituído ou parcialmente ou totalmente substituído com, igual ou diferente, halogênio, C 1-C4-haloalquila, C1-

C4-alcoxi ou C1-C4-haloalcoxi;

cada R15 é, de forma independente, H, CN, Si(R12)3

C1-C6-alquila, C2-C6-alquenila, C2-C6-alquinila, cujos grupos são não substituídos, parcialmente ou totalmente halogenado ou substituídos com 1 ou 2 radicais C3-C4-cicloalquila, C1-C4-alcoxi, C1-C4-haloalcoxi, SOn-C1-C6-

alquila ou oxo;

C3-C8-cicloalquila que é não substituída, parcialmente ou totalmente halogenada ou substituída com 1 ou 2 radicais C 1-C4-alquila, C3-C4-

cicloalquila, C1-C4-alcoxi, C1-C4-haloalcoxi, SOn-C1-C6-alquila ou oxo;

fenila, benzila, piridila, e fenoxi, cujos anéis são não substituídos,

parcialmente ou totalmente halogenado ou substituídos com 1, 2 ou 3 substituintes C1-C6-alquila, C1-C6-haloalquila, C1-C6-alcoxi, C1-C6-haloalcoxi ou

(C1-C6-alcoxi)carbonila;

cada R16 é, de forma independente, halogênio, NO2, CN, OH, SH,

C1-C6-alcoxi, C1-C6-haloalcoxi, SOn-C1-C6-alquila, SOn-C1-C6-haloalquila, C1-

C4-alquilcarbonila, C1-C4-haloalquilcarbonila, C1-C4-alcoxicarbonila, C1-C4-

haloalcoxicarbonila, aminocarbonila, C1-C4-alquilaminocarbonila, di-(C1-C4-

alquila)-aminocarbonila, Si(R12)3;

C1-C6-alquila, C2-C6-alquenila, C2-C6-alquinila, cujos grupos são não substituídos, parcialmente ou totalmente halogenado ou substituídos com 1 ou 2 radicais CN, C3-C4-cicloalquila, C1-C4-alcoxi, C1-C4-haloalcoxi ou oxo;

C3-C8-cicloalquila que é não substituída, parcialmente ou totalmente halogenada ou substituída com 1 ou 2 radicais CN, C 1-C4-alquila,

C3-C4-cicloalquila, C1-C4-alcoxi, C1-C4-haloalcoxi ou oxo;

fenila, benzila, piridila e fenoxi, cujos anéis são não substituídos, parcialmente ou totalmente halogenado ou substituídos com 1, 2 ou 3 substituintes C1-C6-alquila, C1-C6-haloalquila, C1-C6-alcoxi, C1-C6-haloalcoxi ou

(C1-C6-alcoxi)carbonila; ou dois R16 presentes juntos no mesmo átomo de um anel não saturado ou parcialmente não saturado pode ser =O, =S, =N(C 1-C6-alquila), =NO-C1-C6-alquila, =CH(C1-C4-alquila) ou =C(C1-C4-alquila)2; ou dois R16 em dois átomos de carbono adjacentes formam em conjunto com os átomos de carbono ao qual eles estão ligados um anel com 4- a 8- membros, saturado, parcialmente ou totalmente não saturado, em que o anel pode conter 1 ou 2 heteroátomos N, O, e/ou S como membros do anel, cujo anel é não substituído ou parcialmente ou totalmente substituído com, igual ou diferente, halogênio, C1-C4-alquila, C1-C4-haloalquila, C1-C4-alcoxi ou C1-C4-haloalcoxi; cada m é, de forma independente, 0 ou 1.

[003] Os compostos V são conhecidos de WO 2013/026929, WO 2012/163959, WO 2012/007426, WO 2011/067272, WO 2010/149506, WO 2010/020522, WO 2009/080250, WO 2016/102482 e EP-A- 1731512 para ter atividade pesticida.

[004] O documento CN 103664511 divulga um método para a preparação do composto I pela reação de Sandmeyer com flúor começando a partir de 3,5-dicloro-4-fluoro-anilina VI. No entanto, o composto VI do processo acima é formado por uma reação de nitração de diclorofluorobenzeno em uma reação de nitração não seletiva, que tem baixo rendimento e dá uma mistura de nitroisômeros. Após separação e isolamento do isômero desejado e redução do grupo nitro, o composto de anilina VI pode ser obtido.

[005] O documento WO 2016/058895 divulga a desprotonação de 1-bromo-4-fluoro-benzeno com uma base amida de magnésio e reação com um agente de halogenação para produzir o composto I. No entanto, a base empregada envolve sais de lítio que são caros em grande escala. Os catalisadores descritos incluem ácido fosfórico hexametila triamida, que é altamente cancerígeno. A seletividade da cloração, conforme descrito no protocolo fornecido, é de até 12: 1 e requer medidas de purificação por cromatografia em gel de sílica. Essa purificação é difícil de ser realizada em grande escala. Portanto, este processo não é aplicável à fabricação em escala industrial.

[006] A tarefa objetiva da invenção é fornecer um processo de fabricação econômico e industrialmente aplicável para a síntese de 5-bromo- 1,3-dicloro-2-fluoro-benzeno. Consequentemente, o processo definido acima foi encontrado.

[007] No processo inventivo 5-bromo-1,3-dicloro-2-fluoro- benzeno, 6-bromo-2,4-dicloro-3-fluoro-anilina é diazotado sob condições ácidas para o sal de fórmula IIa, em que X- é um contra-ânion do ácido, de preferência um ânion cloreto, cujo sal é então reduzido a 5-bromo-1,3-dicloro-2-fluoro- benzeno .

[008] A diazotização é de forma geral realizada a temperaturas de -20 ºC a + 20 ºC, de preferência de -10 ºC a + 10 ºC, em um solvente inerte, na presença de nitritos de metais alcalinos e alcalino-terrosos ou nitritos orgânicos, tais como nitrito de metila, nitrito de etila, nitrito de n-propila, nitrito de isopropila, nitrito de n-butila, nitrito de sec-butila, nitrito de isobutila, nitrito de terc-butila, nitrito de isoamila, nitrito de tert-amila e um ácido, de preferência HCl [ver Organic Syntheses, 31, 96-101; 1951].

[009] Os solventes adequados são água, álcoois, tais como metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol e terc-butanol, além de dimetilsulfóxido (DMSO), dimetilformamida (DMF) e dimetilacetamida (DMA),

de preferência água e metanol ou etanol, particularmente preferido é a água.

Também é possível usar misturas dos solventes mencionados.

[010] Ácidos adequados e catalisadores ácidos são em geral ácidos inorgânicos, tais como ácido fluorídrico (HF), ácido clorídrico (HCl), ácido bromídrico (HBr), ácido sulfúrico (H2SO4), ácido tetra-fluoro bórico (HBF4) e ácido perclórico (HClO4). Os ácidos são de forma geral empregados em quantidades estequiométricas; no entanto, também podem ser usados em quantidades equimolares, em excesso ou, se apropriado, como solvente.

[011] O nitrito de metal alcalino ou alcalino-terroso é de forma preferencial NaNO2, KNO2 ou Ca(NO2)2. Os nitritos orgânicos são de preferência nitrito de metila, nitrito de etila, nitrito de n-propila, nitrito de isopropila, nitrito de n-butila, nitrito de sec-butila, nitrito de isobutila, nitrito de terc-butila, nitrito de isoamila, nitrito de terc-amila.

[012] Os materiais de partida de forma geral reagem uns com os outros em quantidades equimolares. Em termos de rendimento, pode ser vantajoso empregar um excesso de nitrito de metal alcalino ou alcalino-terroso ou nitritos orgânicos, com base em II.

[013] A redução de IIa para produzir I é normalmente realizada a temperaturas de + 20 ºC a + 100 ºC, de forma preferencial de 50 ºC a 95 ºC, em um solvente inerte, na presença de um agente redutor [ver Tetrahedron Letters, 41 (29), 5567-5569; 2000].

[014] Os solventes adequados são álcoois, tais como metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol e terc-butanol, além disso DMSO, DMF e DMA e água; de forma preferencial DMF e água. Também é possível usar misturas dos solventes mencionados.

[015] Os agentes redutores adequados são compostos tais como ácido hipofosforoso ou sulfato de ferro (II).

[016] Os agentes redutores são de forma geral empregados em quantidades estequiométricas; no entanto, também podem ser usados em excesso ou, se apropriado, como solvente.

[017] Os materiais de partida de forma geral reagem uns com os outros em quantidades equimolares. Em termos de rendimento, pode ser vantajoso empregar um excesso do agente redutor à base de Ila.

[018] 6-bromo-2,4-dicloro-3-fluoro-anilina da fórmula II é obtido por bromação de 2,4-dicloro-3-fluoro-anilina da fórmula III,

[019] As condições de reação adequadas são descritas na literatura (ver US 2010/196321). Os agentes de bromação adequados são bromo, N-bromossuccinimida (“NBS”), dimetila dibromo hidantoína (DBDMH), ácido dibromoisocianúrico (DBI), tribrometo de feniltrimetilamônio, brometo de cobre (II). O agente de bromação é de forma preferencial selecionado a partir de bromo, DBDMH e NBS. Opcionalmente, um ácido pode ser empregado na reação, como um ácido de Brønsted, como ácido acético, HBr, HCl, H2SO4, oleum com diferentes conteúdos de SO3, ácido toluenossulfônico (TsOH), ácido metanossulfônico ou ácidos de Lewis, como AlCl3.AlBr3, AlCF3, pó de Fe, FeCl3 e FeBr3. Os solventes adequados são hidrocarbonetos halogenados, tais como diclorometano, clorofórmio, 1,2-dicloroetano ou éteres, tais como tetrahidrofurano (THF), éter dietílico, éter terc-butilmetílico (TBME), 1,4-dioxano ou álcoois tal como metanol, etanol e semelhantes, ou acetato de etila, acetato de butila, ácido acético, além de dimetilsulfóxido (DMSO), dimetilformamida (DMF), N-metilpirolidona NMP, dimetilpirolidinadiona DMI e dimetilacetamida (DMA), acetonitrila (AN) ou água, ou misturas dos mesmos.

[020] Esta transformação é normalmente realizada a temperaturas de 0 ºC a + 110 ºC, de preferência de 10 ºC a + 50 ºC, em um solvente inerte, na presença de peróxido de hidrogênio [ver CN 103224452].

[021] Os solventes adequados são água, hidrocarbonetos alifáticos, tais como pentano, hexano, ciclohexano e éter de petróleo, hidrocarbonetos aromáticos, como tolueno, o-, m- e p-xileno, hidrocarbonetos halogenados, tais como cloreto de metileno, clorofórmio e clorobenzeno, éteres tais como éter dietílico, diisopropiléter, TBME, dioxano, anisol e THF, nitrilas tais como acetonitrila e propionitrila, álcoois como metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol e terc-butanol, além de DMSO, DMF, ácido acético e DMA, de forma preferencial água e ácido acético. Também é possível usar misturas dos solventes mencionados.

[022] Os ácidos e catalisadores ácidos adequados são, em geral, ácidos orgânicos, tais como ácido fórmico, ácido acético, ácido propiônico, ácido oxálico, TsOH, ácido benzeno sulfônico, ácido canforossulfônico, ácido cítrico e ácido trifluoroacético (TFA). Os ácidos são de forma geral empregados em quantidades catalíticas; no entanto, também podem ser usados em quantidades equimolares, em excesso ou, se apropriado, como solvente.

[023] Os materiais de partida de forma geral reagem uns com os outros em quantidades equimolares.

[024] 2,4-dicloro-3-fluoro-anilina de fórmula III é obtido por redução de 1,3-dicloro-2-fluoro-4-nitro-benzeno de fórmula IV.

[025] Esta transformação é de forma geral realizada a temperaturas de 0 ºC a +120 ºC, de preferência de 10 ºC a 70 ºC, de forma mais preferencial de 10 ºC a 40 ºC, em um solvente inerte na presença de hidrogênio e um catalisador [ver Topics in Catalysis, 55 (7-10), 505-511; 2012].

[026] Os solventes adequados são água, hidrocarbonetos alifáticos, como pentano, hexano, ciclohexano, cicloheptano e éter de petróleo, hidrocarbonetos aromáticos, como tolueno, o-, m- e p-xileno, mesitileno, hidrocarbonetos halogenados, como cloreto de metileno, clorofórmio, e clorobenzeno, diclorobenzenos, benzotrifluoreto, éteres, tais como éter dietílico, éter diisopropílico, éter terc-butilmetílico, dioxano, anisol e THF, metiltetrahidrofurano, ciclopentilmetiléter, ésteres, tais como acetato de metila, acetato de etila, acetato de butila, propionato de etila, carbonato de etileno, carbonato de propileno e semelhantes, nitrilas, tais como acetonitrila e propionitrila, cetonas, tais como acetona, metila etila cetona, dietila cetona e terc-butil metila cetona, metila isopropil cetona, acetofenona, álcoois, tais como metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol e terc-butanol, além disso DMSO, sulfolano, DMF, dietilformamida, NMP, DMI, DMPU e DMA, de preferência água, metanol, etanol, acetato de etila ou tolueno. Também é possível usar misturas dos solventes mencionados.

[027] Bases adequadas são, em geral, compostos inorgânicos, tais como hidróxidos de metal alcalino e metal alcalino-terroso, tais como LiOH, NaOH, KOH e Ca(OH)2, óxidos de metal alcalino e metal alcalino-terroso, tais como Li2O, Na2O, CaO, e MgO, hidretos de metal alcalino e de metal alcalino- terroso, tais como LiH, NaH, KH, e CaH2, carbonatos de metal alcalino e de metal alcalino-terroso, tais como Li2CO3, Na2CO3, K2CO3 e CaCO3, e também bicarbonatos de metal alcalino, tal como NaHCO3, além de bases orgânicas, por exemplo, aminas terciárias tais como trimetilamina, trietilamina, diisopropiletilamina e N-metilpiperidina, piridina, piridinas substituídas como colidina, lutidina e 4-dimetilaminopiridina, e também aminas bicíclicas

[028] Exemplos de agentes redutores e condições adequadas são conhecidos da literatura e podem ser encontrados inter alia em Advanced Organic Chemistry (ed. J. March), 4ª edição, Wiley-Interscience, NY 1992, p.

1216 ff; ou Organikum, 22ª edição, Wiley-VCH, Weinheim 2004, p. 626 ff.

[029] Os exemplos preferidos são agentes redutores como hidrogênio molecular, hidrazina, borano ou borohidretos em combinação com catalisadores homogêneos ou heterogêneos de sais de metal de níquel, paládio, platina, cobalto, ródio ou irídio e cobre. Os exemplos específicos incluem paládio sobre carvão, paládio sobre alumina, platina sobre carvão, óxido de platina (IV), níquel de Raney, ródio sobre alumina.

[030] Os catalisadores adequados são platina, paládio; níquel e molibdênio.

[031] As bases são geralmente utilizadas em quantidades catalíticas; no entanto, também podem ser usadas em quantidades equimolares, em excesso ou, se apropriado, como solvente.

[032] Ácidos adequados e catalisadores ácidos são em geral ácidos inorgânicos, como HF, HCl, HBr, H2SO4 e HClO4,, ácidos de Lewis, como BF3, AlCl3, FeCl3, SnCl4, TiCl4 e ZkCl2, além de ácidos orgânicos, como ácido fórmico, ácido acético, ácido propiônico, ácido oxálico, TsOH, ácido benzeno sulfônico, ácido canforossulfônico, ácido cítrico e TFA.

[033] Os ácidos são de forma geral empregados em quantidades catalíticas; no entanto, também podem ser usados em quantidades equimolares, em excesso ou, se apropriado, como solvente.

[034] Os materiais de partida geralmente reagem uns com os outros em quantidades equimolares. Em termos de rendimento, pode ser vantajoso empregar um excesso de II, com base em III.

[035] O material de partida 1,3-dicloro-2-fluoro-4-nitro-benzeno está disponível comercialmente ou é conhecido da literatura [ver Journal of the American Chemical Society (1959), 81, 94-101] ou pode ser preparado de acordo com a literatura citada. 6-bromo-2,4-dicloro-3-fluoro-anilina é conhecido no estado da técnica (CAS 1360438-57-8).

[036] A transformação do composto I em compostos ativos de fórmula V é conhecida no estado da técnica.

[037] A reação I -> VI é normalmente realizada a temperaturas de -10 ºC a 110 ºC, de preferência de 0 ºC a 60 ºC, em um solvente inerte, na presença de um reagente de Grignard [ver WO 2010/125130]. A reação VI -> VII é normalmente realizada a temperaturas de 20 ºC a 130 ºC, de forma preferencial de 50 ºC a 110 ºC, em um solvente inerte, na presença de uma base [ver WO 2009/126668].

[038] Os compostos VII são formados como misturas de isômeros E e Z, de forma geral com a parte predominante do isômero E. Por razões de clareza, a fórmula VII é mostrada como isômero Z apenas.

[039] A reação VII -> V é normalmente realizada a temperaturas de -20 ºC a + 20 ºC, de preferência de -10 ºC a + 5 ºC, em um solvente inerte, na presença de uma base e um catalisador [ver WO 2011/067272].

[040] As misturas de reação são processadas de forma habitual, por exemplo por mistura com água, separação das fases e, se apropriado, purificação cromatográfica dos produtos brutos. Alguns dos intermediários e produtos finais são obtidos na forma de óleos viscosos incolores ou ligeiramente acastanhados que são purificados ou libertados de componentes voláteis sob pressão reduzida e a temperatura moderadamente elevada. Se os produtos intermediários e finais forem obtidos como sólidos, a purificação também pode ser realizada por recristalização ou digestão.

[041] As porções orgânicas mencionadas nas definições das variáveis acima são – como o termo halogênio – termos coletivos para listagens individuais dos membros individuais do grupo. O prefixo C n-Cm indica em cada caso o número possível de átomos de carbono no grupo.

[042] O termo “halogênio” denota em cada caso flúor, bromo, cloro ou iodo, em particular flúor, cloro ou bromo.

[043] O termo “alquila”, tal como aqui utilizado e nas porções alquila de alcoxi, alquiltio, alquilsulfinila, alquilsulfonil, alquilcarbonila, alcoxicarbonila e semelhantes, refere-se a radicais de hidrocarboneto saturado de cadeia linear ou ramificada tendo 1 a 2 (“C1-C2-alquila”), 1 a 3 (“C1-C3- alquila”),1 a 4 (“C1-C4-alquila”) ou 1 a 6 (“C1-C6-alquila”). C1-C4-Alquila é metila (Me), etila (Et), propila, isopropila, butila, 1-metilpropila (sec-butila), 2- metilpropila (isobutila) ou 1,1-dimetiletila (terc-butila, tBu).

[044] O termo “haloalquila”, tal como aqui utilizado, que também é expresso como “alquila que é parcial ou totalmente halogenada”, refere-se a grupos alquila de cadeia linear ou ramificada tendo 1 a 4 (“C1-C4-haloalquila”), átomos de carbono (como mencionado acima), em que alguns ou todos os átomos de hidrogênio nestes grupos são substituídos por átomos de halogênio como mencionado acima: em particular C1-C2-haloalquila.

[045] “Halometila” é metila em que 1, 2 ou 3 dos átomos de hidrogênio são substituídos por átomos de halogênio. Exemplos são bromometila, clorometila, fluorometila, diclorometila, triclorometila, difluorometila, trifluorometila, clorofluorometila, diclorofluorometila, clorodifluorometila e semelhantes.

[046] O termo “alquenila”, tal como aqui utilizado, refere-se a radicais hidrocarboneto monoinsaturados de cadeia linear ou ramificada tendo 2 a 3 (“C2-C3-alquenila”), 2 a 4 (“C2-C4-alquenila”), átomos de carbono e uma dupla ligação em qualquer posição.

[047] O termo “alquinila”, tal como aqui utilizado, refere-se a grupos de hidrocarbonetos de cadeia linear ou ramificada com 2 a 3 (“C2-C3- alquinila”), 2 a 4 (“C2-C4-alquinila”) átomos de carbono e uma ou duas tripla ligações em qualquer posição, por exemplo C2-C4-alquinila, tal como etinila, 1-

propinila, 2-propinila, 1-butinila, 2-butinila, 3-butinila, 1-metila-2-propinila e semelhantes. O termo “cicloalquila”, tal como aqui utilizado, refere-se a radicais de hidrocarbonetos saturados mono- ou bi- ou policíclicos tendo 3 a 8 (“C3-C8- cicloalquila”), em particular 3 a 6 (“C3-C6-cicloalquila”) ou 3 a 5 (“C3-C5- cicloalquila”) átomos de carbono. Exemplos de radicais monocíclicos com 3 a 6 átomos de carbono compreendem ciclopropila (c-C3H5), ciclobutila (c-C4H7), ciclopentila (c-C5H9) e ciclohexila (c-C6H11). Exemplos de radicais bicíclicos com 7 ou 8 átomos de carbono compreendem biciclo[2.2.1]heptila, biciclo[3.1.1]heptila, biciclo[2.2.2]octila e biciclo[3.2.1]octila. De preferência, o termo cicloalquila denota um radical hidrocarboneto saturado monocíclico.

[048] O termo “cicloalquila-C1-C4-alquila” refere-se a um grupo C3-C8-cicloalquila (“C3-C8-cicloalquila-C1-C4-alquila”), de preferência um grupo C3-C6-cicloalquila (“C3-C6-cicloalquila-C1-C4-alquila”), de forma mais preferencial um grupo C3-C4-cicloalquila (“C3-C4-cicloalquila-C1-C4-alquila”) conforme definido acima (de forma preferencial um grupo cicloalquila monocíclica) que está ligado ao restante da molécula por meio de um grupo C1- C4-alquila, conforme definido acima.

[049] O termo “C1-C2-alcoxi” é um grupo C1-C2-alquila, conforme definido acima, ligado por meio de um átomo de oxigênio. O termo “C1-C2- alquila” é um grupo C1-C4-alquila, conforme definido acima, ligado por meio de um átomo oxigênio. O termo “C1-C6-alcoxi” é um grupo C1-C6-alquila, conforme definido acima, ligado por meio de um átomo de oxigênio. O termo “C1-C10- alcoxi” é um grupo C1-C10-alquila, como definido acima, ligado por meio de um átomo de oxigênio.

[050] O termo “C1-C4-alcoxi-metila” tal como aqui utilizado, refere-se a metila em que um átomo de hidrogênio é substituído por um grupo C1-C4-alcoxi, conforme definido acima. O termo “C1-C6-alcoxi-metila”, tal como aqui utilizado, refere-se a metila em que um átomo de hidrogênio é substituído por um grupo C1-C6-alcoxi, conforme definido acima.

[051] O termo “SOn-C1-C6-alquila” é um grupo C1-C6-alquila, conforme definido acima, ligado por meio de um átomo de enxofre, no caso de n ser 0 (também referido como grupo alquiltio). Se n for 1, o termo refere-se a um grupo C1-C6-alquila ligado por meio de um grupo sulfinila (também referido como grupo alquilsulfinila). Se n for 2, o termo refere-se a um grupo C1-C6- alquila ligado por meio de um grupo sulfonila (também referido como grupo alquil-sulfonila).

[052] O substituinte “oxo” substitui um grupo CH2 por um grupo C(=O).

[053] O termo “alquilcarbonila” é um grupo C1-C6-alquila (“C1-C6- alquilcarbonila”), de preferência um grupo C1-C4-alquila (“C1-C4-alquilcarbonila”) conforme definido acima, ligado por meio de um grupo carbonila [C(=O)]. Os exemplos são acetila (metilcarbonila), propionila (etilcarbonila), propilcarbonila, isopropilcarbonila, n-butilcarbonila e semelhantes. O termo “haloalquilcarbonila” é um grupo C1-C6-haloalquila (“C1-C6-haloalquilcarbonila”), de preferência um grupo C1-C4-haloalquila (“C1-C4-haloalquilcarbonila”), conforme definido acima, ligado por meio de um grupo carbonila [C(=O)].

[054] O termo “alcoxicarbonila” é um grupo C1-C6-alcoxi (“C1-C6- alcoxicarbonila”), de preferência um grupo C1-C4-alcoxi (“C1-C4- alcoxicarbonila”), conforme definido acima, ligado através de um grupo carbonila [C(=O)]. O termo “C1-C4-alquilamino” é um grupo -N(H)C1-C4-alquila.

[055] O termo “C1-C4-alquilaminocarbonila” é um grupo - C(O)N(H)C1-C4-alquila.

[056] O termo “anel heterocíclico saturado, parcialmente ou totalmente insaturado de 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 membros contendo 1, 2 ou 3 (ou 4) heteroátomos N, O, e/ou S, como membros do anel” denota um anel heteromonocíclico saturado de 3, 4, 5, 6, 7 ou 8 membros, parcialmente não saturado ou totalmente não saturado ou um anel heteromonocíclico de 8, 9 ou 10 membros saturado, parcialmente ou totalmente não saturado contendo 1, 2 ou 3 (ou 4) heteroátomos que são selecionados a partir de N, O e S como membros do anel. Os anéis insaturados contêm pelo menos uma ligação dupla C-C e/ou C-N e/ou N-N. Os anéis totalmente insaturados contêm tantas ligações duplas C-C e/ou C-N e/ou N-N conjugadas quanto permitido pelo tamanho do anel. Totalmente insaturado inclui anéis heterocíclicos aromáticos.

O anel heterocíclico pode ser ligado ao restante da molécula por meio de um membro do anel de carbono ou via um membro do anel de nitrogênio.

Obviamente, o anel heterocíclico contém pelo menos um átomo de carbono no anel. Se o anel contém mais de um átomo do anel O, eles não são adjacentes.

Os átomos de anel N e S podem estar oxidados, se não for mencionado de outra forma. Os átomos do anel oxidado constituem um N-óxido, Sulfóxido (SO) e uma sulfona (SO2), respectivamente, em que o único átomo N ou S é um membro do anel.

[057] Um grupo de heterociclos preferidos é o seguinte: 2-piridila (E-1), 3-piridila (E-2), 4-piridila (E-3), 3-piridazinila (E-4), 4-pirimidinila (E-5), 2- pirazinila (E-6), 2-pirimidinila (E-7), tiofen-2-il (E-8), tiofen-3-il (E-9), furan-2-il (E-10), e furan-3-il (E-11); heterociclos E-1, E-2, e E-7 são particularmente preferidos, cujos anéis E-1 a E-11 são não substituídos ou substituídos por até 3 substituintes iguais ou diferentes.

[058] Outro heterociclo particularmente preferido é 1,2,4-triazol-1- ila.

[059] Os anéis heterocíclicos preferidos de 3, 4, 5, 6 ou 7 membros saturados, parcialmente ou totalmente insaturados compreendendo 1, 2 ou 3 heteroátomos N, O e/ou S como membros do anel (HET) estão em quaisquer posições de fórmula I, o seguinte: azetidina-3-ila (H-1), dioxin-6-ila (H-2), 1,3-dioxolan-2-ila (H-3), 1,1-dioxotetrahidrotiofen-3-ila (H-4), 1,1-

dioxotietan-2-ila (H-5), 1,1-dioxotietan-3-ila (H-6), imidazol-2-ila (H-7), imidazol- 4-ila (H-8), imidazol-5-ila (H-9), isotiazol-3-ila (H-10), isotiazol-4-ila (H-11), isotiazol-5-ila (H-12), isoxazol-3-ila (H-13), isoxazol-4-ila (H-14), isoxazol-5-ila (H-15), isoxazolidin-4-ila (H-16), oxazol-2-ila (H-17), oxazol-4-ila (H-18), oxazol- 5-ila (H-19), oxetan-3-ila (H-20), 3-oxoisoxazolidin-4-ila (H-21), 2-oxopirrolidin- 3-ila (H-22), 2-oxotetrahidrofuran-3-ila (H-23), [1,3,4]-tiadiazol-2-ila (H-24), [1,2,3]-tiadiazol-4-ila (H-25), [1,2,3]-tiadiazol-5-ila (H-26), tiazol-2-ila (H-27), tiazol-4-ila (H-28), tiazol-5-ila (H-29), tien-2-ila (H-30), tien-3-ila (H-31), tietan-2- ila (H-32), tietan-3-ila (H-33), 1-oxotietan-2-ila (H-34), 1-oxotietan-3-ila (H-35), 1-oxotetrahidrotiofen-3-ila (H-36), tetrahidrofuran-2-ila (H-37), tetrahidrofuran-3- ila (H-38), tetrahidrotiofen-3-ila (H-39), pirazin-2-ila (E-6), pirazol-3-ila (H-40), 2- piridila (E-1), 3-piridila (E-2), 4-piridila (E-3), piridazin-3-ila (E-4), piridazin-4-ila (H-41), 2-pirimidinila (E-7), 4-pirimidinila (E-5), 5-pirimidinila (H-42), e pirrolidin- 3-ila (H-43). Os anéis HET mais preferidos são os seguintes: E-1, E-7 e H-6, H- 21, H-33 e H-35. Os anéis E-2 e E-7 são particularmente preferidos.

[060] Em uma forma de realização particular, as variáveis dos compostos da fórmula V têm os seguintes significados, esses significados, tanto por si próprios quanto em combinação uns com os outros, sendo formas de realização particulares do processo da invenção.

[061] O processo é particularmente adequado para compostos V em que A é selecionado a partir de A1, A2 e A3.

[062] Nos compostos do processo da invenção, R1 é de preferência fluorometila, em particular CF3.

[063] R3 é de preferência H, halogênio, ou CH3.

[064] Em uma forma de realização preferida, G1 e G2 representam cada um CR3, particularmente G1 é CH e G2 é C-Cl ou C-CH3.

[065] Em outra forma de realização, G1 e G2 representam cada um CR3, caracterizado pelos dois R3 formam um anel carbocíclico saturado com cinco ou seis membros, ou um dihidrofurano.

[066] Em outra forma de realização, G1 e G2 juntos formam um átomo de enxofre.

[067] Uma forma de realização preferida refere-se ao processo de obtenção dos compostos I em que A é A1.

[068] Os processos para a obtenção de compostos V em que A é A1 começam de forma preferencial a partir de compostos de fórmula II em que A é C(=O)Y, e Y é OR9, de preferência OH ou C1-C4-alcoxi ou NR5R6, em que R5 e R6 são H ou C1-C4-alquila, de preferência Y é NHCH3. O grupo A particularmente preferido nos compostos I e seus intermediários é um C1-C4- alquilester, tal como C(=O)OCH3.

[069] Em A1, as variáveis R5 e R6 têm de forma preferencial os seguintes significados: R5 é de preferência H, C1-C4-alquila; R6 é de preferência H, C1-C6-alquila, C2-C6-alquenila, cujos grupos são substituídos com um ou mais, igual ou diferente, R8, em que R8 é de preferência C3-C8-cicloalquila, C3-C8-halocicloalquila, em que as cadeias de carbono podem ser substituídas com um ou mais R 13; S(O)nR9, N(R10a)R10b, C(=O)N(R10a)R10b, C(=S)N(R10a)R10b, C(=O)OR9, CH=NOR9, fenila, que é não substituída ou parcialmente ou totalmente substituída com, igual ou diferente, R16, ou um anel heterocíclico com 3-, 4-, 5-, 6- ou 7- membros saturado, parcialmente ou totalmente não saturado compreendendo 1, 2 ou 3 heteroátomos N, O, e/ou S como membros do anel, cujo anel é não substituído ou parcialmente ou totalmente substituído com, igual ou diferente, R 16, ou um anel heteromonocíclico com 5- membros, saturado, contendo 1 ou 2 heteroátomos N, O, e/ou S como membros do anel, cujo anel é não substituído ou substituído com um ou mais, igual ou diferente, R 11, de preferência o HET não substituído ou substituído; dois R8 presentes no mesmo átomo de carbono de um grupo alquila, alquenila, alquinila ou cicloalquila juntos formam um grupo =O, =C(R13)2; =S; =S(O)m(R15)2, =S(O)mR15N(R14a)R14b, =NR10a, =NOR9; ou =NN(R10a)R10b; R9 é de preferência H, CN, C1-C6-alquila, C1-C6-haloalquila; R11 C1-C10-alquila, que é não substituída, parcialmente ou totalmente halogenada, e/ou pode ser substituídos com, igual ou diferente, R 8, ou OR9, NR10aR10b, S(O)nR9; dois R11 presentes no mesmo anel de átomo de carbono de um anel heterocíclico não saturado ou parcialmente não saturado podem juntos formar um grupo =O, =C(R13)2, =S, =S(O)m(R15)2, =S(O)mR15N(R14a)R14b, =NR14, =NOR15 ou =NN(R14a)R14b.

[070] Outra forma de realização se refere ao processo de obtenção de compostos V em que A é A2, de preferência em que Q-Z é %-CH2- O-*, e R4 é C1-C4-alquilcarbonila em que o átomo C terminal da alquila é substituído com S(O)n-C1-C4-alquila.

[071] Outra forma de realização se refere ao processo de obtenção de compostos V em que A é A3, de preferência CH2-NR5C(=O)R6, em que R5 é H ou CH3, e R6 é H, C1-C6-alquila, C2-C6-alquenila, cujos grupos são substituídos com um ou mais, igual ou diferente, R8, em que R8 é conforme definido e preferido acima.

[072] Os compostos V e suas sub-fórmulas em que A é A4 são intermediários no processo da invenção.

[073] O processo é particularmente adequado para a síntese dos seguintes compostos ativos de fórmula V, que correspondem às fórmulas V.A e

V.B, em que as variáveis são conforme definidas e preferidas acima: em que W é CH ou O; e em que p é 1 ou 2; R x5 é H ou CH 3, e Rx6 é C1-C6-alquila, C 1- C4-haloalquila, C 3-C6-alquenila, C 3-C6-alquinila, cujos grupos podem ser substituídos com C(=O)OR a1, C(=O)N(R a2)Ra3, CH=NOR a1, e fenila, benzila, cujos anéis são não substituídos ou substituídos com halogênio, C1-C4-alquila ou C 1-C4-haloalquila; em que R a1 é C1-C6-alquila, R a2 e Ra3 são, cada um, H ou C 1-C6-alquila, C1-C6-haloalquila, C 2-C4-alquenila, C 2- C4-alquinila.

[074] De preferência Rx6 é CH 3, C2 H5 , CH 2(CH 3)2, CH2CH=CH2, CH 2CF 3, CH 2CH2CF3, CH2C6H5 ou CH2C(=O)OCH3.

[075] De preferência G 1, e G2 são, cada um, CR 3; em que cada R 3 é H, halogênio ou C 1-C6-alquila, de forma particular G 1, é CH, e G 2 é CR3; em que R3 é halogênio ou C 1-C2-alquila.

[076] O processo é, além disso, particularmente adequado para a síntese dos seguintes compostos ativos V.1 e V.2 de fórmula V que são conhecidos no estado da técnica (ver: WO 2011/067272; WO 2012/120399):

Isocicloseram

[077] Consequentemente, o processo é, além disso, particularmente adequado para a síntese de compostos de fórmula V, em que R1 é CF3; R2a é F, Cl, Br, CF3 ou OCF3; R2b e R2c são, de forma independente um do outro, H, F, Cl, Br, CF3 ou OCF3; A é A1, A2 ou A3; em que A1 é C(=O)N(R5)R6, C(=O)OR9, em que A2 é em que # indica a ligação do grupo A, e % indica a ligação a G 1; Q-Z é %-CH2-O-*, em que % marca a ligação de Q para fenila, e * a ligação de Z para azetidina; e RA4 é H ou C(=O)R4A, em que R4A é H, C1-C4-alquilcarbonila, que é não substituída ou substituída com S(O)n-C1-C6-alquila; A3 é CH2-NR5C(=O)R6; G1, e G2 são, cada um, CR3 ou juntos formam um átomo de enxofre; R3 é H ou C1-C4-alquila ou dois R3 ligados aos átomos de carbono adjacentes pode formar um anel carbocíclico aromático com 5- ou 6- membros, saturado ou um dihidrofurano ou R3 ligado a um átomo de carbono na posição G1 forma uma ligação com a cadeia *-Q-Z- no grupo A2; R5 é H; R6 é H ou C1-C6-alquila que é não substituída ou substituídas com um ou dois R8; ou R5 e R6, em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, formam um 5- ou 6- membros saturado, anel heterocíclico, cujo anel conter 1 ou 2 grupos selecionado a partir de O, S, N, e C=O como membros do anel, cujo anel heterocíclico é não substituído ou parcialmente substituídos com, igual ou diferente, C1-C6-alquila, C1-C6-haloalquila, C1-C6-alcoxi, C1-C6- haloalcoxi, C1-C6-alquiltio, C1-C6-haloalquiltio, C3-C8-cicloalquila, C3-C8- halocicloalquila, C2-C6-alquenila, C2-C6-haloalquenila, C2-C6-alquinila, C2-C6- haloalquinila; cada R8 é C(=O)N(R10a)R10b ou dois R8 presentes no mesmo átomo de carbono de um grupo alquila juntos formam =NOR9; R9 sendo C1-C4-alquila; R10a, R10b são, de forma independente um do outro, H, C1-C6- alquila, C1-C6-haloalquila, C2-C6-alquenila, C2-C6-haloalquenila, C2-C6-alquinila, C2-C6-haloalquinila.

[078] Esses compostos representam a fórmula Va.

[079] Os exemplos a seguir ilustram a invenção.

EXEMPLOS A. EXEMPLOS DE PREPARAÇÃO

[080] Com a modificação apropriada dos materiais de partida, os procedimentos dados na descrição da síntese foram usados para obter outros compostos I. Os compostos obtidos desta maneira estão listados na tabela que se segue, juntamente com os dados físicos.

[081] Os produtos apresentados a seguir foram caracterizados pela determinação do ponto de fusão, por espectroscopia de RMN ou pelas massas ([m/z]) ou tempo de retenção (RT; [min.]) determinado por HPLC-MS ou espectrometria de HPLC.

[082] HPLC-MS = espectrometria de massa acoplada a cromatografia líquida de alta eficiência.

[083] Método de HPLC A: HPLC Phenomenex Kinetex 1,7 µm XB-C18 100A, 50 x 2,1 mm”, Fase móvel: A: água + 0,1% TFA; B: CAN; Temperatura: 60 ºC; Gradiente: 5% de B a 100% de B em 1,50 min; 100% de B 0,25 min; Fluxo: 0,8 ml/min a 1,0 ml/min em 1,51 min; Método MS: ESI positivo; Faixa de massa (m/z): 100-700”.

[084] Método de HPLC B: Método de HPLC: Phenomenex Kinetex 1,7 µm XB-C18 100A; 50 x 2,1 mm; fase móvel: A: água + 0,1% de ácido trifluoroacético (TFA); B: acetonitrila; gradiente: 5 a 100% de B em 1,50 minutos; 100% de B, 0,25 min; fluxo: 0,8 a 1,0 ml/min em 1,51 minutos a 60 ºC.

MS: ESI positivo, m/z 100-1400.

EXEMPLO 1: PREPARAÇÃO DE 2,4-DICLORO-3-FLUORO-ANILINA

[085] Uma mistura de 1,3-dicloro-2-fluoro-4-nitro-benzeno (24,9 g, 0,119 mol, 1,00 equiv.), Pt/C 5%/V 2,5% (2,00 g) e metanol (250 mL) foi carregado em um aparelho de hidrogenação e lavado com gás hidrogênio.

Uma pressão constante de 0,1 bar de hidrogênio foi mantida ao longo da reação e a mistura foi agitada a 2.000 rpm mantendo a temperatura entre 24 e 27 ºC por resfriamento. Após 0,5 h, a reação foi completada, e o catalisador foi removido por filtração usando um tampão de celite. O filtrado foi concentrado em vácuo para produzir o composto do título (21,1 g, pureza 93%, rendimento 92%).

[086] 1H NMR: (400 MHz, CDCl3): δ 4.09 (br. s, 2H), 6.60 (m, 1H), 7.06 (m, 1H) ppm.

EXEMPLO 2: PREPARAÇÃO DE 6-BROMO-2,4-DICLORO-3-FLUORO-ANILINA

[087] A uma mistura de 2,4-dicloro-3-fluoro-anilina (20,9 g, 0,110 mmol, 1,00 equiv.) e ácido acético glacial (92,7 g, 1,54 mol, 14 equiv.) Foi adicionado bromo (10,58 g, 0,066 mol, 0,600 equiv.) a 20-22 ºC em 25 min.

Após 5 min, solução de peróxido de hidrogênio (50% em água, 4,502 g, 0,066 mol, 0,600 equiv.) foi adicionada e a temperatura foi mantida entre 20-22 ºC.

Após 15 min, a reação foi completada e vertida em água gelada (300 mL). O excesso de bromo foi extinto pela adição de solução aquosa de sulfito de sódio.

Os sólidos resultantes foram recolhidos por filtração e lavados com água. A secagem em vácuo a 40 ºC rendeu o composto do título (29,60 g, pureza 95%, rendimento 99%)

[088] 1H NMR: (400 MHz, CDCl3): δ 4.61 (br. s, 2H), 7.40 (m, 1H) ppm.

EXEMPLO 3: PREPARAÇÃO DE 5-BROMO-1,3-DICLORO-2-FLUORO-BENZENO

[089] Uma mistura de 6-bromo-2,4-dicloro-3-fluoro-anilina (29,5 g, 0,108 mmol, 1,00 equiv.) e ácido clorídrico concentrado (32% em água, 117 mL. 1,19 mol, 11 equiv.) foi mantida a 50 ºC durante 10 min e foi adicionada água. A suspensão resultante foi resfriada a 0 ºC e uma solução aquosa de nitrito de sódio (40,62 g, 25%, 0,147 mol, 1,40 equiv.) foi adicionada em 30 min, mantendo a temperatura entre 0-2 ºC por 1 h.

[090] Em um segundo frasco, uma solução aquosa de ácido hipofosfórico (528 g, 50%, 4,01 mol, 37 equiv.) foi aquecida a 90 ºC e a solução de diazônio acima foi adicionada em 10 min. Após mais 20 min a 85-90 ºC, a reação estava completa. A mistura foi arrefecida e extraída com cloreto de metileno, as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água e secas sobre sulfato de magnésio anidro. Após filtração, o líquido-mãe foi concentrado em vácuo para produzir o composto do título (23,5 g, pureza 93%, rendimento 83%).

[091] 1H NMR: (400 MHz, CDCl3): δ 7.46 (m, 1H) ppm.

Claims

REIVINDICAÇÕES

1. PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE 5-BROMO-1,3- DICLORO-2-FLUORO-BENZENO, cujo processo é caracterizado por compreender diazotização de 6-bromo-2,4-dicloro-3-fluoro-anilina e redução do sal de diazônio resultante para render 5-bromo-1,3-dicloro-2-fluoro-benzeno.

2. PROCESSO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por 6-bromo-2,4-dicloro-3-fluoro-anilina ser obtido por bromação de 2,4-dicloro-3-fluoro-anilina.

3. PROCESSO, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por 2,4-dicloro-3-fluoro-anilina ser obtido por redução de 1,3- dicloro-2-fluoro-4-nitro-benzeno.

4. PROCESSO, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pela redução ser conduzida com hidrogênio no catalisador Pd/C.

5. PROCESSO, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pela bromação ser conduzida com bromina e um agente de oxidação.

6. PROCESSO, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo agente de oxidação ser H2O2.

7. PROCESSO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pela diazotização ser conduzida com NaNO2.

8. PROCESSO, de acordo com a reivindicação 1 e 7, caracterizado pela redução do sal de diazônio ser realizado com ácido hipofosfórico.

9. COMPOSTO, caracterizado pelo fato de ser 6-bromo-2,4- dicloro-3-fluoro-anilina.

10. PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE COMPOSTO DE

FÓRMULA V

V em que

X é CH, O ou S,

U é CH ou N; cada R2 é, de forma independente, H, halogênio,

CN, N3, NO2, SCN, SF5, C1-C6-alquila, C3-C8-cicloalquila, C2-C6-alquenila, C2-

C6-alquinila, cujos grupos são não substituídos, parcialmente ou totalmente halogenados e/ou substituídos com um ou mais, igual ou diferente, R8,

Si(R12)3, OR9, S(O)nR9, NR10aR10b,

2, 3 ou 4 heteroátomos N, O, e/ou S como membros do anel, cujo anel é não substituído ou substituído com um ou mais, igual ou diferente, R 11, de preferência o HET não substituído ou substituído;

n é 0, 1 ou 2;

G1, G2 são, cada um, CR3 ou juntos formam um átomo de enxofre;

cada R3 é, de forma independente, selecionado a partir dos significados mencionados para R2,

A1 é C(=W)Y;

W é O ou S;

Y é N(R5)R6 ou OR9;

A2 é em que # indica a ligação do grupo A, e % indica a ligação a G 1;

Q-Z é %-CH2-O-*, ‘%-CH2-S(O)n-* ou %-C(=O)-O-*, em que %

marca a ligação de Q para fenila, e * a ligação de Z para azetidina; e

R41 é, de forma independente, OH, CN, C1-C6-alcoxi, C1-C6-

haloalcoxi, S(O)n-C1-C6-alquila, S(O)n-C1-C6-haloalquila, C(=O)N(R43)R44, C3-

R411 é, de forma independente, OH, CN, C1-C2-alquila ou C1-C2-

haloalquila;

R43 é H ou C1-C6-alquila,

R44 é H, C1-C6-alquila, C1-C6-haloalquila, C2-C6-alquenila, C2-C6-

R45 H, C1-C6-alquila, C1-C6-haloalquila, C2-C4-alquenila, C2-C4-

alquinila, CH2-CN, C3-C6-cicloalquila, C3-C6-halocicloalquila, C3-C6-

R42 C1-C6-alquila, C1-C6-haloalquila ou um grupo conforme definido para R41;

R46 é, de forma independente, H, C1-C6-alquila ou C1-C6-

haloalquila;

RA é, de forma independente, selecionado a partir de halogênio,

C6-alquila), =NN(H)(C1-C6-alquila) ou =NN(C1-C6-alquila)2;

A3 é CH2-NR5C(=W)R6;

A4 é ciano;

R6 é H, CN, C1-C10-alquila, C3-C8-cicloalquila, C2-C10-alquenila,

halocicloalquila, C2-C6-alquenila, C2-C6-haloalquenila, C2-C6-alquinila, C2-C6-

ou R5 e R6 juntos formam um grupo =C(R8)2, =S(O)m(R9)2, =NR10a ou =NOR9;

R7a, R7b são cada um, de forma independente, H, halogênio, CN,

Si(R12)3, OR9, OSO2R9, S(O)nR9, N(R10a)R10b, C(=O)N(R10a)R10b,

C(=S)N(R10a)R10b, C(=O)OR9, CH=NOR9,

parcialmente ou totalmente não saturado compreendendo 1, 2 ou 3 heteroátomos N, O, e/ou S como membros do anel, cujo anel é não substituído ou parcialmente ou totalmente substituído com, igual ou diferente, R 16 ou dois R8 presentes no mesmo átomo de carbono de um grupo alquila, alquenila, alquinila ou cicloalquila juntos formam um grupo =O,

=C(R13)2; =S; =S(O)m(R15)2, =S(O)mR15N(R14a)R14b, =NR10a, =NOR9; ou

R16; e

R13; e

R8 nos grupos C(=O)R8 e =C(R8)2 pode adicionalmente ser H,

R13;

cada R9 é, de forma independente, H, CN, C1-C6-alquila, C1-C6-

haloalquila, C3-C8-cicloalquila, C3-C8-cicloalquila-C1-C4-alquila-, C3-C8-

C1-C6-alquila-C(=O)OR15, C1-C6-alquila-C(=O)N(R14a)R14b, C1-C6-

alquila-C(=S)N(R14a)R14b, C1-C6-alquila-C(=NR14)N(R14a)R14b, Si(R12)3,

S(O)nR15, S(O)nN(R14a)R14b, N(R10a)R10b, N=C(R13)2, C(=O)R13,

parcialmente ou totalmente não saturado compreendendo 1, 2 ou 3 heteroátomos N, O, e/ou S como membros do anel, cujo anel é não substituído ou parcialmente ou totalmente substituído com, igual ou diferente, R 16; e

R9 nos grupos S(O)nR9 e OSO2R9 pode adicionalmente ser C1-C6-

alcoxi ou C1-C6-haloalcoxi;

R10a, R10b são, de forma independente um do outro, H, C1-C6-

alquila, C1-C6-haloalquila, C3-C8-cicloalquila, C3-C8-halocicloalquila, C2-C6-

igual ou diferente, R13; C1-C6-alquila-C(=O)OR15, C1-C6-alquila-

C(=O)N(R14a)R14b, C1-C6-alquila-C(=S)N(R14a)R14b, C1-C6-alquila-

C(=NR14)N(R14a)R14b, C1-C6-alcoxi, C1-C6-haloalcoxi, C1-C6-alquiltio, C1-C6-

parcialmente ou totalmente não saturado compreendendo 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos N, O, e/ou S como membros do anel, cujo anel é não substituído ou parcialmente ou totalmente substituído com, igual ou diferente, R 16, de preferência HET não substituído ou substituído; ou

R10a e R10b juntos formam um grupo =C(R13)2, =S(O)m(R15)2,

=S(O)mR15N(R14a)R14b, =NR14 ou =NOR15;

R11 é halogênio, CN, N3, NO2, SCN, SF5, C1-C10-alquila, C3-C8-

=NR14, =NOR15 ou =NN(R14a)R14b;

3- a 9- membros, cujo anel pode conter 1 ou 2 heteroátomos O, S, N, e/ou

haloalcoxi, C1-C6-alquiltio, C1-C6-haloalquiltio, C3-C8-cicloalquila, C3-C8-

halocicloalquila, C2-C6-alquenila, C2-C6-haloalquenila, C2-C6-alquinila, C2-C6-

haloalquinila, fenila que pode ser parcialmente ou totalmente substituída com,

igual ou diferente, R16, e um anel heterocíclico com 3- a 7- membros saturado,

parcialmente ou totalmente não saturado contendo 1, 2 ou 3 heteroátomos N,

cada R13 é, de forma independente, CN, NO2, OH, SH, SCN, SF5,

alquila, C3-C4-cicloalquila, C1-C4-alcoxi, C1-C4-haloalcoxi e/ou oxo; fenila,

benzila, fenoxi, em que a porção fenila pode ser substituída com um ou mais,

igual ou diferente, R16; e um anel heterocíclico com 3- a 7- membros saturado,

parcialmente ou totalmente não saturado contendo 1, 2 ou 3 heteroátomos N,

C4-alquila), =C(C1-C4-alquila)C1-C4-alquila, =N(C1-C6-alquila) ou =NO(C1-C6-

alquila); e

e oxo; e

R13 em grupos =C(R13)2, N=C(R13)2, C(=O)R13, C(=S)R13, e

C(=NR14)R13 pode adicionalmente ser H, halogênio, C1-C6-alquila, C2-C6-

alquenila ou C2-C6-alquinila, cujos grupos são não substituídos, parcialmente ou totalmente halogenado ou substituídos com 1 ou 2 CN, C3-C4-cicloalquila,

C1-C4-alcoxi, C1-C4-haloalcoxi, e oxo;

cada R14 é, de forma independente, H, CN, C1-C6-alcoxi, C1-C6-

haloalcoxi, SOn-C1-C6-alquila, SOn-C1-C6-haloalquila, Si(R12)3;

alcoxi, C1-C4-haloalcoxi, SOn-C1-C6-alquila, C3-C4-cicloalquila, C3-C4-

NO2, C1-C6-alquila, C1-C6-haloalquila, C1-C6-alcoxi, C1-C6-haloalcoxi, C1-C6-

alquiltio, C1-C6-haloalquiltio, C2-C4-alquenila, C2-C4-haloalquenila, C2-C4-

haloalcoxi; ou

C4-alcoxi ou C1-C4-haloalcoxi;

cada R15 é, de forma independente, H, CN, Si(R12)3

alquila ou oxo;

cicloalquila, C1-C4-alcoxi, C1-C4-haloalcoxi, SOn-C1-C6-alquila ou oxo;

fenila, benzila, piridila, e fenoxi, cujos anéis são não substituídos,

(C1-C6-alcoxi)carbonila;

cada R16 é, de forma independente, halogênio, NO2, CN, OH, SH,

C1-C6-alcoxi, C1-C6-haloalcoxi, SOn-C1-C6-alquila, SOn-C1-C6-haloalquila, C1-

C4-alquilcarbonila, C1-C4-haloalquilcarbonila, C1-C4-alcoxicarbonila, C1-C4-

haloalcoxicarbonila, aminocarbonila, C1-C4-alquilaminocarbonila, di-(C1-C4-

alquila)-aminocarbonila, Si(R12)3;

C1-C6-alquila, C2-C6-alquenila, C 2-C6-alquinila, cujos grupos são não substituídos, parcialmente ou totalmente halogenado ou substituídos com 1 ou 2 radicais CN, C 3-C4-cicloalquila, C 1-C4-alcoxi, C1-

C4-haloalcoxi ou oxo;

C3-C8-cicloalquila que é não substituída, parcialmente ou totalmente halogenada ou substituída com 1 ou 2 radicais CN, C 1-C4-

alquila, C 3-C4-cicloalquila, C 1-C4-alcoxi, C 1-C4-haloalcoxi ou oxo; fenila, benzila, piridila e fenoxi, cujos anéis são não substituídos,

parcialmente ou totalmente halogenado ou substituídos com 1, 2 ou 3 substituintes C1-C6-alquila, C1-C6-haloalquila, C1-C6-alcoxi, C1-C6-haloalcoxi ou (C1-C6-alcoxi)carbonila; ou dois R 16 presentes juntos no mesmo átomo de um anel não saturado ou parcialmente não saturado pode ser =O, =S, =N(C 1-C6-alquila), =NO-C1-C6-alquila, =CH(C 1-C4-alquila) ou =C(C 1-C4-alquila) 2; ou dois R 16 em dois átomos de carbono adjacentes formam em conjunto com os átomos de carbono ao qual eles estão ligados um anel com 4- a 8- membros, saturado, parcialmente ou totalmente não saturado, em que o anel pode conter 1 ou 2 heteroátomos N, O, e/ou S como membros do anel, cujo anel é não substituído ou parcialmente ou totalmente substituído com, igual ou diferente, halogênio, C 1-C4-alquila, C1- C4-haloalquila, C 1-C4-alcoxi ou C 1-C4-haloalcoxi; cada m é, de forma independente, 0 ou 1; caracterizado por compreender a preparação de 5-bromo-1,3- dicloro-2-fluoro-benzeno, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 9, posteriormente transformando-o em VI,

VI reagindo VI a VII,

VII e ciclização de VIII para render V.

11. PROCESSO, de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pela fórmula V corresponder a fórmula V.A

V.A em que W é CH ou O, R5 é H ou CH3, e R6 é H, C1-C6-alquila ou C2-C6-alquenila.

12. PROCESSO, de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pela fórmula V corresponder a fórmula V.B p V.B em que G1 é CH, e G2 é CR3; em que R3 é halogênio ou C1-C2- alquila; p é 1 ou 2; Rx5 é H ou CH3, e Rx6 é CH3, C2H5, CH2(CH3)2, CH2CH=CH2, CH2CF3, CH2CH2CF3, CH2C6H5 ou CH2C(=O)OCH3.