BR112021008420A2

BR112021008420A2 - Composição tópica injetável

Info

Publication number: BR112021008420A2
Application number: BR112021008420-7A
Authority: BR
Inventors: Jae Young Kim; Jeong Sun NAM
Original assignee: Jetema Co., Ltd.
Priority date: 2019-02-08
Filing date: 2020-02-06
Publication date: 2021-09-14
Also published as: EP3871661A4; JP7224687B2; CN112955125A; JP2022506578A; CN112955125B; US20210220260A1; KR102064864B1; CO2021004004A2; EP3871661A1; WO2020162685A1

Abstract

composição tópica injetável. a presente invenção se refere a uma formulação de pós secos para injeção de um ingrediente de dca. a presente invenção é uma formulação de pó seco, que tem excelente estabilidade na armazenagem, tem um ph de 8,2 ou menos de modo que, quando dissolvida em água para injeção, a dor é diminuída durante a injeção pela formação de um ambiente de ph mais próximo daquele do corpo humano do que as injeções convencionais e permite que o dca dissolva bem na água para injeção sem precipitação.

Description

“COMPOSIÇÃO TÓPICA INJETÁVEL” CAMPO TÉCNICO REFERÊNCIA CRUZADA AOS PEDIDOS RELACIONADOS

[0001] Este pedido reivindica o benefício da prioridade com base no Pedido de Patente Coreano No. 10-2019-0015232 depositado em 8 de fevereiro de 2019 e todos os conteúdos divulgado nos documentos do pedido de patente coreano são incorporados como parte deste relatório descritivo.

[0002] A presente invenção se refere a uma composição injetável que inclui o ácido desoxicólico. Especificamente, a mesma se refere a uma composição para formulação de pó seco usada nas injeções excelentes para remover não cirurgicamente gordura a partir de uma pessoa com gordura localmente depositada enquanto minimiza a dor, inchaço ou outros efeitos colaterais.

TÉCNICA FUNDAMENTAL Procedimento de Remoção de Gordura

[0003] A gordura localmente depositada sobre o corpo como na face não é boa a partir de um ponto de vista cosmético. Por exemplo, com uma papada dupla ou bochechas profundas, a face pode parecer maior.

[0004] Tais depósitos de gordura localizada ocorrem de acordo com a idade, estilo de vida ou fatores genéticos. Para superar isto, existem vários regimes de exercícios e dietas, mas com eficácia limitada. Assim, isso levou ao advento da terapia cirúrgica para a redução de gordura localizada.

[0005] As terapias cirúrgicas amplamente usadas incluem lipossucção, lipoplastia, incisão com lipossucção e assim por diante. Entretanto, as terapias cirúrgicas têm uma limitação que elas levam semanas para recuperar, um período de restabelecimento mais longo para alguns pacientes, tais como diabéticos e carreiam o risco de efeitos colaterais, incluindo hemorragia excessiva, dano a órgão interno, infecção bacteriana, cicatrização ou dor. Injeção de PPC para Redução de Gordura

[0006] Portanto, injeções para a redução da gordura localizada têm emergido como uma alternativa para a terapia cirúrgica. Elas consistem de ingredientes que decompõem as células de gordura e são usadas pela injeção de fármacos dentro da camada de gordura subcutânea. Lipostavil, uma mistura de PPC e DCA, é um exemplo representativo de injeção redutora de gordura localizada.

[0007] PPC é um fosfolipídeo essencial, um componente principal das membranas celulares. Em 1988, Dr. Sergio Magiori da Itália relatou o uso de PPC para o tratamento de blefaroglobinoma, uma doença envolvida nos depósitos de gordura amarela nas pálpebras. Em meados da década de 90, a Dr. Patricia Rittes publicou o uso de PPC para remover tecido gorduroso infraorbital. Isto iniciou o interesse público muito difundido no uso de PPC para tratamento de lipólise.

[0008] Por outro lado, quando usado como uma injeção, os ingredientes precisam ser dispersos em um tamanho de partícula pequeno. Se os ingredientes propensos à precipitação ao invés de solubilização são injetados, as partículas grandes possivelmente bloqueiam vasos sanguíneos, afetando adversamente o fluxo de sangue de tecidos em tono do vaso bloqueado ou danificando ou irritando o tecido para causar coceira e dor. Ainda, o PPC é uma substância sólida cerosa que é insolúvel em água para injeção.

[0009] Por esta razão, DCA é usado como um agente solubilizante para dispersar o PPC até um tamanho de partícula de 10 nm ou menos. DCA é um dos ácidos biliares. Injeção de DCA para a Redução de Gordura

[0010] No tratamento off-label de Lipostavil, uma mistura de PPC e DCA, para a redução de gordura localizada, existem efeitos colaterais, tais como dor, edema local, eritema, endurecimento, parestesia, coceira e sensação de queimação.

[0011] A Publicação de Patente Coreana No. 1217497 divulga uma injeção de sal de sódio de DCA com o conteúdo de PPC reduzido ou eliminado, alegando que o PPC causa os efeitos colaterais acima e adicionalmente que as gorduras localizadas podem ser emulsificadas unicamente com sais biliares.

[0012] Em abril de 2015, Kisera foi aprovado como uma injeção para a redução de papada dupla pelo U.S. Food and Drug Administration. Aprovado como uma medicação especializada para melhorar a aparência e perfil com uma técnica de injeção não cirúrgica, Kybella é ansiosamente aguardado na indústria da plástica facial, seguindo o Botox, Natrelle e Juvederm. Documentação da Técnica Anterior Documentos Patentários

[0013] Documento Patentário 1: Publicação de Patente Registrada Coreana No. 1217497

[0014] Documento Patentário 2: Publicação de Patente Registrada Coreana No. 1751585

DIVULGAÇÃO DA INVENÇÃO PROBLEMA TÉCNICO

[0015] Kybella, uma injeção removedora de gordura à base de DCA, está em um ambiente alcalino com um valor de pH acima de 8,2. Publicação de Patente Registrada Coreana No. 1751585 atribui o ambiente alcalino do Kybella à precipitação de DCA. Em outras palavras, de acordo com a patente citada, o DCA forma um precipitado em não mais do que quatro semanas na faixa de pH de 7,56 a 8,09, assim o mesmo está indisponível como uma injeção para longa duração e estável apenas no pH 8,21 a 8,55, não produzindo nenhum precipitado.

[0016] É um sentido comum que o pH e a pressão osmótica das injeções diferentes daqueles do corpo humano causam dor. Em outras palavras, o pH do corpo humano está tipicamente entre cerca de 7,4 a 7,5, assim a dor é inevitável quando o pH da injeção está acima de 8,21. A despeito deste fato, entretanto, o pH do Kybella é inevitavelmente ajustado para a faixa causando dor devido à precipitação de DCA.

[0017] Os inventores da presente invenção têm tentado desenvolver uma composição para a injeção de DCA tendo um valor de pH que se aproxime ao pH do corpo humano de modo a reduzir a dor da injeção. É, portanto, um objetivo da presente invenção desenvolver uma composição injetável que contenha DCA suficientemente solubilizado sem precipitação quando injetada, tenha um valor de pH que se aproxime do pH do corpo humano, causando menos dor e exiba disponibilidade para distribuição de longa duração.

SOLUÇÃO TÉCNICA

[0018] A presente invenção pode resolver os problemas descritos acima pelos seguintes meios. Um traço da presente invenção é que DCA ou seu sal é implementado em uma formulação de pó seco, que é uma nova formulação que nunca foi comercializada. (1) Uma formulação de pó seco para injeção contendo DCA ou seu sal. (2) A formulação de pó seco para injeção de acordo com (1), em que o pH é 8,2 ou menos. (3) A formulação de pó seco para injeção de acordo com (1) ou (2), em que o pH é 8,0 ou menos. (4) A formulação de pós secos para injeção de acordo com qualquer um de (1), (2) e (3), em que o pH é 7,4 a 7,9. (5) A formulação de pós secos para injeção de acordo com qualquer um de (1) a (4), em que a formulação de pó seco inclui açúcar ou álcool de açúcar como um excipiente. (6) A formulação de pó seco para injeção de acordo com (5), em que o açúcar ou álcool de açúcar é manitol. (7) A formulação de pó seco para injeção de acordo com qualquer um de (1) a (6), em que a formulação de pó seco para injeção não é requerida conter um preservante. (8) Um uso da formulação de pó seco para injeção de acordo com qualquer um de (1) a (7) na fabricação de uma formulação para indução de lipólise ou tratamento de uma doença de obesidade. (9) Um uso da formulação de pó seco para injeção de acordo com qualquer um de (1) a (7) para a indução de lipólise ou tratamento de uma doença de obesidade. (10) Um método para induzir lipólise ou prevenir ou tratar uma doença de obesidade que inclua administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz da formulação de pó seco para injeção de acordo com qualquer um de (1) a (7) a um mamífero, incluindo um ser humano.

[0019] No método de acordo com qualquer um de (8), (9) e (10), a obesidade pode incluir, mas não é limitada à obesidade localizada.

[0020] No método de acordo com (8), a formulação de pó seco para injeção de acordo com a presente invenção para a fabricação de uma formulação para tratar uma doença de obesidade pode incluir um carreador farmaceuticamente aceitável ou semelhantes e pode incluir adicionalmente outros agentes.

[0021] No método de acordo com (10), o termo “quantidade terapeuticamente eficaz” se refere a uma quantidade de um fármaco eficaz para o tratamento de uma doença de obesidade, por exemplo, uma quantidade de uma formulação de pó seco para injeção administrada a um sujeito biológico individual, incluindo qualquer quantidade da formulação de pó seco para injeção para compor um efeito de prevenir a ocorrência ou reocorrência de uma doença de obesidade, aliviar sintomas, inibir consequências patológicas diretas ou indiretas, prevenir metástase, diminuir a taxa de progressão, aliviar ou temporariamente reduzir a condição ou melhorar o prognóstico. Em outras palavras, a quantidade terapeuticamente eficaz pode ser interpretada como abrangendo todas as doses pelas quais a formulação de pó seco para injeção pode melhorar ou curar os sintomas da doença de obesidade.

[0022] O método para prevenir ou tratar uma doença de obesidade inclui administrar uma formulação de pó seco para injeção não apenas para lidar a doença por si só antes do início dos sintomas da doença, mas também para inibir ou evitar os sintomas da doença. No controle de uma doença, a dose profilática ou terapêutica de um ingrediente ativo específico varia dependendo da natureza e severidade da doença ou condição e da via de administração do ingrediente ativo. A dose e frequência também variam dependendo da idade, peso e resposta do paciente individual. Um regime de dosagem adequado pode ser facilmente selecionado por aqueles versados na técnica levando estes fatores em conta. Além disso, o método de tratamento da presente invenção pode incluir adicionalmente administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um agente ativo adicional usado para o tratamento de uma doença de obesidade junto com a formulação de pó seco para injeção. O agente ativo adicional pode exibir um efeito sinergístico ou aditivo com a formulação de pó seco para injeção.

[0023] O mamífero incluindo um humano pode incluir mamíferos, tais como humanos, macacos, vacas, cavalos, cães, gatos, coelhos e ratos.

EFEITOS DA INVENÇÃO

[0024] A presente invenção é estável por pelo menos 30 meses a partir da data de fabricação e excelente na capacidade de armazenagem mesmo por um período mais longo de tempo. Como a presente invenção tem um valor de pH de 8,2 ou menos quando dissolvido em água para injeção, a mesma causa menos dor do que as formulações convencionais e é claramente dissolvida na água para injeção sem causar precipitação de DCA.

[0025] Além disso, a presente invenção pode ser facilmente dissolvida em água para injeção em alta taxa de dissolução sem nenhum mecanismo de agitação especial, causando pouca inconveniência no uso.

[0026] Além disso, a presente invenção tem uma vantagem de fabricação tal como boa formação de uma torta quando da fabricação de uma formulação de pó seco.

[0027] Além disso, mesmo se não contiver um preservante particularmente nocivo para o corpo humano, a presente invenção não tem nenhum problema em termos de critérios de aceitação para contaminação biológica ou semelhantes. BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS;

[0028] A FIG. 1 apresenta a dissolução de um ingrediente de DCA por si só (esquerda) e da formulação em pó seco de DCA (direita) da presente invenção em água para injeção no pH 7,0, onde as imagens do topo para o fundo mostram antes dissolução, 10 segundos depois da dissolução e 30 segundos depois da dissolução, respectivamente.

[0029] A FIG. 2 apresenta a dissolução de um ingrediente de DCA por si só (esquerda) e da formulação em pó seco de DCA (direita) da presente invenção em água para injeção no pH 7,8, onde as imagens do topo para o fundo mostram antes da dissolução, 10 segundos depois da dissolução e 30 segundos depois da dissolução, respectivamente.

[0030] A FIG. 3 apresenta imagens mostrando a aparência das formulações em pó seco de DCA de acordo com as modalidades da presente invenção, isto é, os Exemplos 1, 2 e 3 da esquerda para a direita.

[0031] A FIG. 4 apresenta a dissolução da formulação em pó seco de DCA da presente invenção em água para injeção, onde as imagens do topo para o fundo mostram antes da dissolução, 10 segundos depois da dissolução, 30 segundos depois da dissolução e 8 horas depois da dissolução, respectivamente.

MELHORES MODOS PARA REALIZAR A INVENÇÃO

[0032] Neste relatório descritivo, o termo “DCA” se refere ao ácido desoxicólico, que é algumas vezes interpretado como incluindo todos os ácidos desoxicólicos ou sais farmacêuticos dos mesmos.

[0033] Neste relatório descritivo, o termo “PPC” significa fosfatidilcolina.

[0034] Neste relatório descritivo, o termo “formulação de pó seco” se refere a uma nova formulação do DCA concebida pelos inventores da presente invenção como uma formulação sólida que é pulverizada até um tamanho adequado para a reconstituição em água para injeção.

[0035] A gordura submentoniana torna difícil ter a face com uma aparência bem equilibrada e harmoniosa, tornando a face com aspecto mais velho e mais gorda do que de fato é. A mesma possivelmente aparece independente do peso do corpo e tem um enorme impacto emocional no sentido negativo visto que a mesma se estabelece por si mesma como um dos fatores que contribui para um complexo de inferioridade conectado com a aparência física. Consequentemente, muitos consumidores têm requerido a melhora do queixo duplo, mas não há nenhuma alternativa de tratamento não cirúrgico apropriada. Em abril de 2015, a KYTHERA Biopharmaceuticals Inc. foi aprovada pela U.S. Food and Drug Administration (FDA) para a venda de Kybella (Codinome ATX-101), uma injeção para o tratamento de pessoas com queixo duplo. A seguir do Botox, Natrel e Jubiderm, Kybella é um medicamento especializado que é capaz de melhorar a beleza apenas pela injeção sem operação cirúrgica e altamente esperado nos campos da cirurgia plástica facial. De acordo com um teste clínico de fase 3 realizado na América do Norte, 68,2% do grupo de teste do ATX-101 concordou que a sua aparência melhorou e 20,5% responderam que o seu impacto psicológico foi reduzido. Foi assim verificado que a administração de ATX-101 melhorou a sensação de felicidade e autoestima dos sujeitos do teste clínico e enormemente aliviou a sensação de parecer velho ou gordo.

[0036] Kybella contém o ácido desoxicólico (DCA) como um ingrediente ativo. DCA é uma forma de bile que destrói as células de gordura no trato digestivo. De fato, o DCA foi um aditivo usado como um agente de solubilização para a fosfatidilcolina insolúvel (PPC) nas injeções de PPC, onde a PPC é um componente lipídico para dissolver gordura. Nos anos 2000, uma injeção utilizada fora das indicações autorizadas de PPC foi usada para reduzir a gordura subcutânea acumulada na área abdominal, sob o queixo, coxas e braços. Mais tarde foi revelado que o que destrói fisicamente a membrana celular dos adipócitos (células de gordura) e induz a adipocitólise não foi a PPC mas o DCA, que foi usado como um agente solubilizante para a injeção de PPC. KYTHERA usou DCA como um ingrediente principal para desenvolver um agente de lise de célula para melhorar a aparência de pessoas com um acúmulo de moderado a severo de gordura formando um perfil convexo ou gorducho sob o queixo.

[0037] Ainda assim, Kybella pode causar dor no local da injeção como um efeito colateral. A razão é que o pH do Kybella é muito alcalino.

[0038] A KYTHERA reconheceu que o DCA com uma concentração de 1% p/v foi estável sem precipitação no pH 8,2 a 8,5, mas precipitou e tornou-se insolúvel em um valor de pH que se aproximasse ao pH do corpo humano. É necessário para a formulação injetável ter todos os ingredientes uniformemente dispersos e solubilizados, porque a precipitação de qualquer ingrediente pode bloquear os vasos sanguíneos causando problemas. Consequentemente, a KYTHERA inevitavelmente fez um ambiente alcalino com pH em torno de 8,2 ou acima de modo a inibir a precipitação de DCA. Como um resultado, o Kybella é uma preparação que inevitavelmente causa dor onde a injeção foi aplicada.

[0039] Os inventores da presente invenção têm considerado um modo para reduzir a dor da injeção, isto é, prover o ambiente com o valor de pH mais baixo e surpreendentemente verificaram através de experimentos que o DCA constituído como uma formulação de pó seco pode ser injetado sem formar um precipitado mesmo em um valor de pH que se aproxime do pH do corpo humano, completando deste modo a presente invenção.

[0040] A presente invenção é distinguida em que a mesma é uma formulação de pó seco, que é uma nova formulação associada com o DCA que até agora não foi comercializada. A formulação de pó seco para injeção de acordo com a presente invenção é preparada na forma de um sólido pulverizado em um tamanho que pode ser geralmente aludido como um tamanho de pó durante a distribuição e dissolvido em água para injeção quando em uso. O tamanho da partícula da presente invenção não é limitado a um tamanho específico e pode ser qualquer tamanho adequado para dissolver rapidamente em água para injeção.

[0041] A formulação de pó seco para injeção de acordo com a presente invenção tem um valor de pH de 8,2 ou menos, preferivelmente 8,0 ou menos, e mais preferivelmente 7,4 a 7,9. Quando dissolvido no geral em água para injeção neutra, a formulação de pó seco para injeção de acordo com a presente invenção similarmente tem um valor de pH de 8,2 ou menos, preferivelmente 8,0 ou menos, e mais preferivelmente 7,4 a 7,9. Visto que a nova formulação de pó seco oferece um ambiente de pH que mais se aproxima do pH do corpo humano do que os produtos convencionais, a mesma causa muito menos dor quando injetada.

[0042] Os inventores da presente invenção também confirmaram o fato de que o DCA forma um precipitado nos valores de pH de 8,2 ou menos. Se uma matéria-prima por si só tem uma propriedade de formar um precipitado, mudar apenas a formulação não faz nenhuma alteração em que a propriedade e o material ainda formarão um precipitado. Tanto quanto é do conhecimento dos inventores da presente invenção, nunca houve uma tentativa para mudar a formulação de DCA na técnica anterior. Particularmente, uma formulação de DCA preparada na forma de pó seco adiciona o incômodo de dissolver em água para injeção quando usada como uma formulação injetável. Portanto não é geral mudar a formulação de DCA em uma forma sólida.

[0043] Embora o princípio exato seja desconhecido, o DCA por si só forma um precipitado instável no pH 8,2 ou menor, mas a formulação de DCA na forma de pó seco não precipita durante a reconstituição em água para injeção. Uma descrição detalhada será dada no seguinte exemplo.

[0044] A formulação de pó seco da presente invenção compreende um componente principal, um excipiente e um ajustador de pH. Naturalmente, outros aditivos também podem ser incluídos dentro de uma faixa que não prejudique os efeitos da presente invenção.

[0045] Na presente invenção, o componente principal pode ser DCA ou seu sal sem limitação. Por exemplo, DCA é usado em uma modalidade da presente invenção.

[0046] A partir do ponto de vista de reconstituição, o componente principal está preferivelmente contido em uma quantidade de 5 a 50 % com respeito ao peso seco total da formulação de pó seco. Mais preferivelmente, o conteúdo do componente principal é 10 a 20 % com respeito ao peso seco total da formulação de pó seco.

[0047] Na presente invenção, o excipiente, se não especificamente limitado, pode ser um açúcar ou um álcool de açúcar em consideração das propriedades que o mesmo pode controlar isotonicidade, garantia de estabilidade na armazenagem de longa duração e dissolver rapidamente em água para injeção durante a reconstituição. Os exemplos do açúcar do álcool de açúcar podem incluir glicose, frutose, sacarose, lactose, trealose, maltose, sorbitol, manitol, xilitol ou eritritol.

[0048] O excipiente está preferivelmente contido em uma quantidade de 40 a 90 % com respeito ao peso seco total da formulação de pó seco de modo a formar uma torta de pó seco adequada. Mais preferivelmente, o conteúdo do excipiente é de 70 a 80 % com respeito ao peso seco total da formulação de pó seco.

[0049] Uma etapa de reconstituição em água para injeção é necessária de modo a usar a formulação de pó seco. Pode ser uma inconveniência considerável colocar a formulação de pó seco em uso prático quando a etapa de reconstituição é complicada e dissolução clara é alcançada apenas pela agitação com um mecanismo de agitação especial por um longo tempo.

[0050] A este respeito, a formulação de pó seco de DCA da presente invenção pode ser facilmente dissolvida em água para injeção sem um mecanismo de agitação especial, não causando nenhum incômodo no uso. Particularmente, usar manitol como um excipiente pode melhorar enormemente a taxa de dissolução e a conveniência de dissolução em água para injeção.

[0051] Ademais, o manitol é mais favorável na formação de uma torta na preparação da formulação de pó seco.

[0052] Na presente invenção, o ajustador de pH não é especificamente limitado contanto que o mesmo seja um componente capaz de ajustar o pH para 8,2 ou menor. Os exemplos do ajustador de pH podem incluir ácido clorídrico, ácido cítrico, ácido láctico, ácido málico, ácido acético, ácido fosfórico, ácido tartárico, carbonato de sódio, bicarbonato de sódio ou hidróxido de sódio. Preferivelmente, o ajustador de pH pode ser uma combinação de hidróxido de sódio e ácido clorídrico.

[0053] O conteúdo do ajustador de pH depende da faixa de pH desejado.

[0054] A presente invenção pode incluir uma quantidade geral de outros aditivos normalmente usados nas formulações de pó seco. Por exemplo, a presente invenção não impede a inclusão de estabilizantes (ou tensoativos), tais como aminoácidos ou agentes queladores ou auxiliares de dissolução, tais como propileno glicol, que são habitualmente usados nas formulações de pó seco para injeção.

[0055] Mesmo se não incluir um estabilizante separado ou um auxiliar de dissolução, a formulação de pó seco da presente invenção permite que o DCA se dissolva claramente sem formar um precipitado. Em outras palavras, a presente invenção permite que um componente principal de DCA para dissolver claramente ao invés de turbidamente na preparação das formulações de pó seco ou na reconstituição das formulações de pó seco em água para injeção mesmo quando as formulações de pós seco não usem nem um estabilizante nem um auxiliar de dissolução.

[0056] A presente invenção é adequada para critérios de aprovação em termos de contaminação biológica mesmo que a mesma não inclua um preservante que seja habitualmente usado nas injeções. Por exemplo, a presente invenção tem uma vantagem de não ter que conter preservantes, enquanto os produtos convencionais necessariamente contenham preservantes. Por referência, é bem conhecido que a dose excessiva de preservantes é nociva para o corpo humano, de modo que é desejável reduzir o uso de preservantes quanto possível.

[0057] A formulação de pó seco que é uma formulação de DCA nova da presente invenção pode ser preparada como segue.

[0058] Primeiramente, um excipiente é dissolvido em água para injeção e DCA é adicionado como um componente principal, formando uma suspensão. Depois, um ajustador de pH básico é lentamente adicionado até que a solução apareça clara. O ajustador de pH pode ser adicionado tanto quanto para tornar o pH em torno de 10 ou acima. Quando o DCA estiver completamente dissolvido, um ajustador de pH ácido é lentamente adicionado à solução do DCA completamente dissolvido para ajustar o pH da solução de DCA para 8,2 ou abaixo. O volume final é marcado e um processamento de pó seco é depois realizado. O processamento de pó seco é conduzido com uma máquina geral de processamento de pó seco de acordo com métodos gerais de processamento de pó seco para preparar um pó seco através da secagem e pulverização.

[0059] A formulação de pó seco tem que ser dissoluta em água para injeção antes do uso como uma injeção. A água para injeção pode ser no geral água estéril neutra para injeção. O pH típico da água para injeção comercialmente disponível pode variar de cerca de 7,0 a cerca de 7,8.

[0060] A este respeito, a quantidade da formulação de pó seco pode ser a mesma como aquela do produto convencional, Kybella. Por exemplo, o ingrediente ativo pode ser formulado em uma concentração de 0,4 % p/v a 2 % p/v, que é relatada ser eficaz na eliminação de um acúmulo de gordura no corpo. Preferivelmente, o ingrediente ativo pode ser formulado em uma concentração de 0,5 % p/v a 1 % p/v.

[0061] Daqui em diante, a presente invenção será descrita em detalhes adicionais com referência aos seguintes exemplos, que não são interpretados como limitando o escopo da presente invenção. Exemplos

[0062] Uma formulação de pó seco foi fabricada de acordo com a composição dada na Tabela 1 abaixo (Exemplo 1). Tabela 1 Ingredientes Conteúdos Ácido Desoxicólico 50,0 mg D-manitol 273,7 mg Hidróxido de Sódio q.s.

Ácido Clorídrico q.s.

1. Depois de dissolver o D-manitol em 70 % do volume final da água para injeção, adicionar o ácido desoxicólico em uma suspensão.

2. Gradualmente adicionar 10 M de hidróxido de sódio até que a solução se torne clara (pelo menos pH 10).

3. À solução do ácido desoxicólico completamente dissolvido, gradualmente adicionar ácido clorídrico 1 M para ajustar o valor do pH para 7,8.

4. Marcar o volume final (5 mL).

5. Secar o produto em pó, onde o Exemplo 1 tem um valor de pH de 7,8. Teste de Precipitação

[0063] O próprio ingrediente de DCA (Exemplo Comparativo) e a formulação de pó seco (Exemplo 1) como uma nova formulação de DCA fabricada de acordo com a presente invenção foram dissolvidos em água para injeção no pH 7,0 e 7,8. A solução foi agitada simplesmente à mão sem um dispositivo separado no mesmo modo que uma formulação de pó seco é geralmente dissolvida em água para injeção antes da administração pela injeção em uma clínica.

[0064] Como um resultado, como mostrado nas FIGS. 1 e 2, o próprio ingrediente de DCA não dissolveu facilmente, mas formou um precipitado, enquanto que a formulação de pó seco de DCA dissolveu suficientemente em 30 segundos e não formou nenhum precipitado. A despeito do ambiente de pH similar, o próprio ingrediente de DCA e a formulação de pó seco da presente invenção foram visivelmente diferentes um do outro no grau de dissolução.

[0065] A FIG. 1 mostra a dissolução em água para injeção no pH 7,0 e a FIG. 2 mostra a dissolução em água para injeção no pH 7,8. Nas FIGS. 1 e 2, as imagens do topo para o fundo mostram antes da dissolução, 10 segundos depois da dissolução e 30 segundos depois da dissolução, respectivamente.

[0066] Particularmente, a formulação de pó seco de DCA teve um valor de pH de cerca de 7,8, assim mesmo se o mesmo fosse dissolvido para reconstituir na água para injeção no pH 7,0 e pH 7,8, o valor de pH foi mantido a 8,2 ou abaixo. Diferente da percepção convencional, a formulação de pó seco de DCA foi rapidamente dissolvida sem precipitação de DCA. Teste de Estabilidade

[0067] A formulação de pó seco (Exemplo 1) como uma nova formulação de DCA fabricada de acordo com a presente invenção foi avaliada com respeito à estabilidade sob as condições como seguem. Tabela 2 Itens Condições Recipiente de armazenagem Frasco: Vidro de borossilicato Rolha de borracha: Clorobutila, médica Condições de armazenagem Condições de armazenagem de longa duração: 25 ± 2 ºC, 60 ± 5 % Condições aceleradas: 40 ± 2 ºC, 75 ± 5 % Período de armazenagem 3 meses

[0068] Como um resultado, o Exemplo 1 de acordo com a presente invenção como segue não teve nenhuma geração de substâncias relacionadas nem variações de pH mesmo sob as condições de armazenagem de longa duração e condições aceleradas. Além disso, não houve nenhuma mudança na aparência ocasionalmente ocorrendo em algumas formulações sólidas.

Tabela 3 Itens Inicial Depois de 3 meses sob Depois de 3 meses condições de armazenagem sob condições de longa duração aceleradas (25 ± 2 ºC, 60 ± 5 %) (40 ± 2 ºC, 75 ± 5 %) Aparência adequada adequada adequada Conteúdo 96,7 % 96,7 % 97,3 % Substância N/D N/D N/D relacionada pH 7,8 7,8 7,8 Taxa de Dissolução e Capacidade de Fabricação

[0069] Uma comparação foi feita com respeito às propriedades de aparência depois da reconstituição e fabricação como uma função do tipo do excipiente.

[0070] Uma formulação de pó seco foi fabricada sob as mesmas condições do Exemplo 1, exceto que o excipiente foi substituído pela lactose (Exemplo 2) ou frutose (Exemplo 3).

[0071] Como um resultado, ambas as formulações de pó seco foram fabricadas de modo que as propriedades de aparência foram mais estáveis particularmente quando do uso de manitol no Exemplo 1 (Reportar-se à FIG. 3). Em outras palavras, como pode ser observado a partir da FIG. 3 na qual as imagens da esquerda para a direita mostram os casos de usar manitol (Exemplo 1), lactose (Exemplo 2) e frutose (Exemplo 3), respectivamente, todos os exemplos tiveram uma formação de torta sem qualquer problema, mas o Exemplo 1 usando manitol foi o melhor no grau de formação de torta, sugerindo que o uso de manitol resultou na capacidade de fabricação mais alta.

[0072] A taxa de dissolução na reconstituição e a precipitação depois da dissolução foram determinadas.

[0073] Água para for injeção foi adicionada a cada um dos Exemplos 1, 2 e 3 e depois de agitação por 5 segundos, os Exemplos 1, 2 e 3 foram medidos com respeito ao grau de dissolução com o tempo e permaneceram na temperatura ambiente por 8 horas para determinar se um precipitado foi formado ou não.

[0074] Como um resultado, todos dos Exemplos 1, 2 e 3 foram completamente dissolvidos em 30 segundos. Particularmente, o Exemplo 1 usando manitol foi mais rapidamente e completamente dissolvido. Adicionalmente, nenhum dos Exemplos 1, 2 e 3 formaram um precipitado durante 8 horas de dissolução (Reportar-se à FIG. 4). Disponibilidade Industrial

[0075] A presente invenção está direcionada a uma formulação de pó seco para injeção que inclui DCA ou seu sal. Especificamente, a mesma se refere a uma composição de uma formulação de pó seco usado em injeções excelentes para a remoção não cirurgicamente de gordura de uma pessoa com gordura localmente depositada enquanto minimiza dor, inchaço ou outros efeitos colaterais.

[0076] A formulação de pó seco para injeção contendo DCA ou seu sal de acordo com a presente invenção é estável durante pelo menos 30 meses a partir da data de fabricação e excelente em estabilidade na armazenagem mesmo durante um período mais longo de tempo.

Como a presente invenção tem um valor de pH de 8,2 ou menos quando dissolvido em água para injeção, a mesma causa menos dor do que as formulações convencionais e é claramente dissolvida na água para injeção sem causar a precipitação de DCA.

Claims

REIVINDICAÇÕES

1. Formulação de pó seco para injeção, caracterizada pelo fato de que compreende DCA ou um sal do mesmo.

2. Formulação de pó seco para injeção de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a formulação de pó seco para injeção tem um valor de pH de 8,2 ou menos.

3. Formulação de pó seco para injeção de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a formulação de pó seco para injeção compreende açúcar ou álcool de açúcar como um excipiente.

4. Formulação de pó seco para injeção de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a formulação de pó seco para injeção não é requerida compreender um preservante.

5. Uso de DCA ou um sal do mesmo caracterizada pelo fato de ser para a preparação de uma formulação de pó seco para induzir a lipólise e/ou tratar uma doença de obesidade.