BR112021006033A2 - USE OF AN INHIBITOR OF A TRANSPORTER OF THE ENT FAMILY IN THE TREATMENT OF CANCER AND COMBINATION OF THE SAME WITH AN ADENOSINE RECEPTOR ANTAGONIST - Google Patents

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Erica Joke Katelijne Heleen Houthuys
Olivier De Henau
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Abstract

uso de um inibidor de um transportador da família ent no tratamento de câncer e combinação do mesmo com um antagonista do receptor de adenosina. a presente invenção se refere ao uso de um inibidor de um transportador da família ent para o tratamento de câncer. a invenção também se refere ao uso combinado de tal inibidor de um transportador da família ent com um antagonista do receptor de adenosina, para o tratamento de câncer. a invenção se refere ainda a uma composição farmacêutica e um kit de partes compreendendo tal combinação.use of an inhibitor of an ent family transporter in the treatment of cancer and combination thereof with an adenosine receptor antagonist. the present invention relates to the use of an inhibitor of an ent family transporter for the treatment of cancer. the invention also relates to the combined use of such an inhibitor of an ent family transporter with an adenosine receptor antagonist, for the treatment of cancer. the invention further relates to a pharmaceutical composition and a kit of parts comprising such a combination.

Description

USO DE UM INIBIDOR DE UM TRANSPORTADOR DA FAMÍLIA ENT NOUSE OF AN INHIBITOR FROM A CARRIER OF THE ENT FAMILY IN TRATAMENTO DE CÂNCER E COMBINAÇÃO DO MESMO COM UMCANCER TREATMENT AND COMBINATION WITH A ANTAGONISTA DO RECEPTOR DE ADENOSINAADENOSINE RECEPTOR ANTAGONIST CAMPO DA INVENÇÃOFIELD OF THE INVENTION

[001] A presente invenção se refere ao uso de um inibidor de um transportador da família ENT para o tratamento de câncer. A invenção também se refere ao uso combinado de tal inibidor de um transportador da família ENT com um antagonista do receptor de adenosina, para o tratamento de câncer. A invenção se refere ainda a uma composição farmacêutica e um kit de partes compreendendo tal combinação.[001] The present invention relates to the use of an inhibitor of an ENT family transporter for the treatment of cancer. The invention also relates to the combined use of such an ENT family transporter inhibitor with an adenosine receptor antagonist, for the treatment of cancer. The invention further relates to a pharmaceutical composition and a kit of parts comprising such a combination.

FUNDAMENTOS DA INVENÇÃOFUNDAMENTALS OF THE INVENTION

[002] A família de transportador de nucleosídeo equilibrado (ENT), também conhecida como SLC29, é um grupo de proteínas de transporte de plasmalemas que transportam substratos de nucleosídeos para as células. Existem quatro ENTs conhecidos, designados ENT1, ENT2, ENT3 e ENT4.[002] The balanced nucleoside transporter (ENT) family, also known as SLC29, is a group of plasmalemma transport proteins that transport nucleoside substrates into cells. There are four known ENTs, designated ENT1, ENT2, ENT3, and ENT4.

[003] Um dos substratos endógenos para os ENTs é a adenosina, um potente regulador fisiológico e farmacológico de inúmeras funções. A sinalização celular pela adenosina ocorre por meio de quatro receptores A1, A2A, A2B e A3 de adenosina acoplados à proteína G conhecidos. Ao influenciar a concentração de adenosina disponível para esses receptores, os ENTs cumprem papéis regulatórios importantes em diferentes processos fisiológicos, como modulação do fluxo sanguíneo coronário, inflamação e neurotransmissão (Griffith DA and Jarvis SM, Biochim Biophys Acta, 1996, 1286, 153- 181; Shryock JC and Belardinelli L, Am J Cardiol, 1997, 79(12A), 2-10; Anderson CM et al., J Neurochem, 1999, 73, 867-873).[003] One of the endogenous substrates for ENTs is adenosine, a potent physiological and pharmacological regulator of numerous functions. Cell signaling by adenosine occurs via four known A1, A2A, A2B, and A3 adenosine G protein-coupled receptors. By influencing the concentration of adenosine available to these receptors, ENTs fulfill important regulatory roles in different physiological processes such as modulation of coronary blood flow, inflammation and neurotransmission (Griffith DA and Jarvis SM, Biochim Biophys Acta, 1996, 1286, 153-181 ; Shryock JC and Belardinelli L, Am J Cardiol, 1997, 79(12A), 2-10; Anderson CM et al., J Neurochem, 1999, 73, 867-873 ).

[004] Uma variedade de drogas como dilazep, dipiridamol e draflazina interagem com os ENTs e alteram os níveis de adenosina, e foram desenvolvidas por seus efeitos cardioprotetores ou vasodilatadores.[004] A variety of drugs such as dilazep, dipyridamole, and draflazine interact with ENTs and alter adenosine levels, and were developed for their cardioprotective or vasodilatory effects.

[005] A adenosina também é um metabólito imunossupressor potente que é frequentemente encontrado elevado no microambiente tumoral extracelular (TME) (Blay J et al., Cancer Res, 1997, 57, 2602-2605). A adenosina extracelular é gerada principalmente pela conversão de ATP pelas ectonucleotidases CD39 e CD73 (Stagg J and Smyth MJ,[005] Adenosine is also a potent immunosuppressive metabolite that is often found elevated in the extracellular tumor microenvironment (TME) (Blay J et al., Cancer Res, 1997, 57, 2602-2605). Extracellular adenosine is generated primarily by the conversion of ATP by the ectonucleotidases CD39 and CD73 (Stagg J and Smyth MJ,

Oncogene, 2010, 2, 5346-5358). A adenosina ativa quatro subtipos de receptores acoplados à proteína G (A1, A2A, A2B e A3). Em particular, acredita-se que a ativação do receptor A2A seja o principal condutor da supressão de células imunes inatas e adaptativas, levando à supressão de respostas imunes antitumorais (Ohta and Sitkovsky, Nature, 2001, 414, 916- 920) (Stagg and Smyth, Oncogene, 2010, 2, 5346-5358) (Antonioli L et al., Nature Reviews Cancer, 2013, 13, 842-857) (Cekic C and Linden J, Nature Reviews, Immunology, 2016, 16, 177-192) (Allard B et al., Curr Op Pharmacol, 2016, 29, 7-16) (Vijayan D et al., Nature Reviews Cancer, 2017, 17, 709-724).Oncogene, 2010, 2, 5346-5358). Adenosine activates four subtypes of G protein-coupled receptors (A1, A2A, A2B and A3). In particular, activation of the A2A receptor is believed to be the main driver of suppression of innate and adaptive immune cells, leading to suppression of antitumor immune responses (Ohta and Sitkovsky, Nature, 2001, 414, 916-920) (Stagg and Smyth, Oncogene, 2010, 2, 5346-5358) (Antonioli L et al., Nature Reviews Cancer, 2013, 13, 842-857) (Cekic C and Linden J, Nature Reviews, Immunology, 2016, 16, 177-192 ) (Allard B et al., Curr Op Pharmacol, 2016, 29, 7-16) (Vijayan D et al., Nature Reviews Cancer, 2017, 17, 709-724).

[006] Para avaliar se a adenosina pode reduzir a vitalidade das células T através da captação intracelular por ENTs, os níveis de expressão de mRNA de transportadores ENT localizados na membrana plasmática (ENT1, ENT2 e ENT4) em linfócitos primários humanos foram verificados em um banco de dados de RNA-seq disponível publicamente (Bonnal RJP et al., Nature, 2015, 2: 150051). Células B, células T CD4+ e CD8+ expressaram ENT1 (SLC29A1), ENT2 (SLC29A2) e ENT4 (SLC29A4) (Figuras 1A, 1B e 1C).[006] To assess whether adenosine can reduce T cell vitality through intracellular uptake by ENTs, mRNA expression levels of ENT transporters located in the plasma membrane (ENT1, ENT2 and ENT4) in human primary lymphocytes were verified in a publicly available RNA-seq database (Bonnal RJP et al., Nature, 2015, 2: 150051). B cells, CD4+ and CD8+ T cells expressed ENT1 (SLC29A1), ENT2 (SLC29A2) and ENT4 (SLC29A4) (Figures 1A, 1B and 1C).

[007] O Requerente aqui mostra que a adenosina, bem como o ATP, suprimem profundamente a proliferação de células T e a secreção de citocinas (IL-2) e reduzem fortemente a viabilidade das células T. A supressão da viabilidade e proliferação de células T mediada por adenosina e ATP foi restaurada com sucesso usando inibidores ENTs.[007] Applicant here shows that adenosine as well as ATP profoundly suppress T cell proliferation and cytokine (IL-2) secretion and strongly reduce T cell viability. Suppression of cell viability and proliferation Adenosine and ATP-mediated T was successfully restored using ENT inhibitors.

[008] Além disso, o uso de um inibidor ENT em combinação com um antagonista do receptor de adenosina permitiu restaurar não apenas a supressão mediada por adenosina e ATP da viabilidade e proliferação de células T, mas também restaurou a secreção de citocinas de células T.[008] Furthermore, the use of an ENT inhibitor in combination with an adenosine receptor antagonist allowed to restore not only adenosine and ATP-mediated suppression of T cell viability and proliferation, but also restored T cell cytokine secretion. .

[009] Portanto, a presente invenção fornece o uso de um inibidor de um transportador da família ENT para o tratamento de câncer. Também fornece o uso combinado de tal inibidor de um transportador da família ENT com um antagonista do receptor de adenosina, para o tratamento de câncer.[009] Therefore, the present invention provides the use of an inhibitor of an ENT family transporter for the treatment of cancer. It also provides for the combined use of such an inhibitor of an ENT family transporter with an adenosine receptor antagonist, for the treatment of cancer.

SUMÁRIOSUMMARY

[0010] Esta invenção, portanto, se refere a um método de tratamento de câncer, compreendendo: administrar, a um sujeito humano em necessidade do mesmo, uma quantidade eficaz de um inibidor de um transportador da família ENT.[0010] This invention, therefore, relates to a method of treating cancer, comprising: administering to a human subject in need thereof, an effective amount of an inhibitor of an ENT family transporter.

[0011] Em uma modalidade, o transportador da família ENT é ENT1 e o inibidor é selecionado do grupo que consiste em uma pequena molécula, um ácido nucleico, um peptídeo e um anticorpo.[0011] In one embodiment, the ENT family transporter is ENT1 and the inhibitor is selected from the group consisting of a small molecule, a nucleic acid, a peptide, and an antibody.

[0012] Em uma modalidade, o sujeito é tratado com um agente terapêutico adicional em combinação com o inibidor do transportador da família ENT, ou recebeu o agente terapêutico adicional dentro de cerca de quatorze dias de administração do inibidor do transportador da família ENT. Em uma modalidade, o agente terapêutico adicional compreende um antagonista do receptor de adenosina.[0012] In one embodiment, the subject is treated with an additional therapeutic agent in combination with the ENT family transporter inhibitor, or received the additional therapeutic agent within about fourteen days of administration of the ENT family transporter inhibitor. In one embodiment, the additional therapeutic agent comprises an adenosine receptor antagonist.

[0013] Em uma modalidade, o sujeito recebeu anteriormente pelo menos um tratamento terapêutico anterior e progrediu subsequentemente até a administração do pelo menos um tratamento terapêutico anterior e antes da administração do inibidor de um transportador da família ENT. Em uma modalidade, o tratamento terapêutico anterior é selecionado do grupo que consiste em quimioterapia, imunoterapia, terapia de radiação, transplante de célula tronco, terapia hormonal e cirurgia.[0013] In one embodiment, the subject has previously received at least one prior therapeutic treatment and has subsequently progressed to administration of the at least one prior therapeutic treatment and prior to administration of the inhibitor of an ENT family transporter. In one embodiment, the foregoing therapeutic treatment is selected from the group consisting of chemotherapy, immunotherapy, radiation therapy, stem cell transplantation, hormone therapy, and surgery.

[0014] A invenção também fornece uma formulação de dosagem, compreendendo: um inibidor do transportador da família ENT em uma quantidade eficaz para tratar o câncer em um sujeito humano.[0014] The invention also provides a dosage formulation, comprising: an ENT family transporter inhibitor in an amount effective to treat cancer in a human subject.

[0015] Em uma modalidade, o inibidor do transportador da família ENT é administrado antes, concomitante ou subsequente à administração do agente terapêutico adicional compreendendo um antagonista do receptor de adenosina.[0015] In one embodiment, the ENT family transporter inhibitor is administered prior to, concomitant with, or subsequent to administration of the additional therapeutic agent comprising an adenosine receptor antagonist.

[0016] A invenção também se refere a um método de tratamento de câncer, compreendendo: administrar, a um paciente em necessidade do mesmo, uma combinação de um antagonista do receptor de adenosina e um inibidor de um transportador da família ENT.[0016] The invention also relates to a method of treating cancer, comprising: administering, to a patient in need thereof, a combination of an adenosine receptor antagonist and an inhibitor of an ENT family transporter.

[0017] Em uma modalidade, o antagonista do receptor de adenosina é um antagonista do receptor A2A ou A2B.[0017] In one embodiment, the adenosine receptor antagonist is an A2A or A2B receptor antagonist.

[0018] Em uma modalidade, o antagonista do receptor de adenosina é selecionado de: 5-bromo-2,6-di-(1H-pirazol-1-il)pirimidin-4-amina; (S)-7-(5-metilfuran-2-il)-3-((6-(([tetra-hidrofuran-3-il]oxi)metil)piridin-2-il)metil)-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-5-amina; 6-(2-cloro-6-metilpiridin-4-il)-5-(4-fluorofenil)-1,2,4-triazin-3-amina;[0018] In one embodiment, the adenosine receptor antagonist is selected from: 5-bromo-2,6-di-(1H-pyrazol-1-yl)pyrimidin-4-amine; (S)-7-(5-methylfuran-2-yl)-3-((6-(([tetrahydrofuran-3-yl]oxy)methyl)pyridin-2-yl)methyl)-3H-[1 ,2,3]triazolo[4,5-d]pyrimidin-5-amine; 6-(2-chloro-6-methylpyridin-4-yl)-5-(4-fluorophenyl)-1,2,4-triazin-3-amine;

3-(2-amino-6-(1-((6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-2-il)metil)-1H-1,2,3-triazol-4- il)pirimidin-4-il)-2-metilbenzonitrila; 2-(2-furanil)-7-(2-(4-(4-(2-metoxietoxi)fenil)-1-piperazinil)etil)-7H-pirazol(4,3- e)(1,2,4)triazolo(1,5-c)pirimidina-5-amina; 3-(4-amino-3-metilbenzil)-7-(2-furil)-3H-(1,2,3)triazolo(4,5-d) pirimidina-5-amina; e 4-hidroxi-N-(4-metoxi-7-morfolinobenzo[d]tiazol-2-il)-4-metilpiperidina-1-carboxamida.3-(2-amino-6-(1-((6-(2-hydroxypropan-2-yl)pyridin-2-yl)methyl)-1H-1,2,3-triazol-4-yl)pyrimidin- 4-yl)-2-methylbenzonitrile; 2-(2-furanyl)-7-(2-(4-(4-(2-methoxyethoxy)phenyl)-1-piperazinyl)ethyl)-7H-pyrazole(4,3-e)(1,2,4 )triazolo(1,5-c)pyrimidine-5-amine; 3-(4-amino-3-methylbenzyl)-7-(2-furyl)-3H-(1,2,3)triazolo(4,5-d)pyrimidine-5-amine; and 4-hydroxy-N-(4-methoxy-7-morpholinobenzo[d]thiazol-2-yl)-4-methylpiperidine-1-carboxamide.

[0019] Em uma modalidade, o antagonista do receptor de adenosina é um composto de Fórmula (I), conforme definido a seguir.[0019] In one embodiment, the adenosine receptor antagonist is a compound of Formula (I) as defined below.

[0020] Em uma modalidade, o membro da família ENT é ENT1.[0020] In one embodiment, the ENT family member is ENT1.

[0021] Em uma modalidade, o antagonista do receptor A2A ou A2B e o inibidor ENT1 são fornecidos na mesma formulação.[0021] In one embodiment, the A2A or A2B receptor antagonist and the ENT1 inhibitor are provided in the same formulation.

[0022] A invenção fornece ainda uma formulação que compreende: uma quantidade eficaz de um antagonista do receptor de adenosina em combinação com uma quantidade eficaz de um inibidor de um membro da família ENT, juntamente com um excipiente farmaceuticamente aceitável.[0022] The invention further provides a formulation comprising: an effective amount of an adenosine receptor antagonist in combination with an effective amount of an inhibitor of an ENT family member, together with a pharmaceutically acceptable excipient.

[0023] Em uma modalidade, na formulação, o antagonista do receptor de adenosina é um antagonista do receptor A2A ou A2B.[0023] In one embodiment, in the formulation, the adenosine receptor antagonist is an A2A or A2B receptor antagonist.

[0024] Em uma modalidade, na formulação, o antagonista do receptor de adenosina é selecionado de: 5-bromo-2,6-di-(1H-pirazol-1-il)pirimidin-4-amina; (S)-7-(5-metilfuran-2-il)-3-((6-(([tetra-hidrofuran-3-il]oxi)metil)piridin-2-il)metil)-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-5-amina; 6-(2-cloro-6-metilpiridin-4-il)-5-(4-fluorofenil)-1,2,4-triazin-3-amina; 3-(2-amino-6-(1-((6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-2-il)metil)-1H-1,2,3-triazol-4- il)pirimidin-4-il)-2-metilbenzonitrila; 2-(2-furanil)-7-(2-(4-(4-(2-metoxietoxi)fenil)-1-piperazinil)etil)-7H-pirazol(4,3- e)(1,2,4)triazolo(1,5-c)pirimidina-5-amina; 3-(4-amino-3-metilbenzil)-7-(2-furil)-3H-(1,2,3)triazolo(4,5-d) pirimidina-5-amina; e 4-hidroxi-N-(4-metoxi-7-morfolinobenzo[d]tiazol-2-il)-4-metilpiperidina-1-carboxamida.[0024] In one embodiment, in the formulation, the adenosine receptor antagonist is selected from: 5-bromo-2,6-di-(1H-pyrazol-1-yl)pyrimidin-4-amine; (S)-7-(5-methylfuran-2-yl)-3-((6-(([tetrahydrofuran-3-yl]oxy)methyl)pyridin-2-yl)methyl)-3H-[1 ,2,3]triazolo[4,5-d]pyrimidin-5-amine; 6-(2-chloro-6-methylpyridin-4-yl)-5-(4-fluorophenyl)-1,2,4-triazin-3-amine; 3-(2-amino-6-(1-((6-(2-hydroxypropan-2-yl)pyridin-2-yl)methyl)-1H-1,2,3-triazol-4-yl)pyrimidin- 4-yl)-2-methylbenzonitrile; 2-(2-furanyl)-7-(2-(4-(4-(2-methoxyethoxy)phenyl)-1-piperazinyl)ethyl)-7H-pyrazole(4,3-e)(1,2,4 )triazolo(1,5-c)pyrimidine-5-amine; 3-(4-amino-3-methylbenzyl)-7-(2-furyl)-3H-(1,2,3)triazolo(4,5-d)pyrimidine-5-amine; and 4-hydroxy-N-(4-methoxy-7-morpholinobenzo[d]thiazol-2-yl)-4-methylpiperidine-1-carboxamide.

[0025] Em uma modalidade, na formulação, o receptor de adenosina é um composto de Fórmula (I) conforme definido a seguir.[0025] In one embodiment, in the formulation, the adenosine receptor is a compound of Formula (I) as defined below.

[0026] Em uma modalidade, na formulação, o inibidor do membro da família ENT é um inibidor ENT1.[0026] In one embodiment, in the formulation, the inhibitor of the ENT family member is an ENT1 inhibitor.

[0027] Em uma modalidade, a formulação compreende ainda um agente terapêutico adicional.[0027] In one embodiment, the formulation further comprises an additional therapeutic agent.

DEFINIÇÕESDEFINITIONS

[0028] Na presente invenção, os seguintes termos têm os seguintes significados:[0028] In the present invention, the following terms have the following meanings:

[0029] O termo "aldeído" refere-se a um grupo –CHO.[0029] The term "aldehyde" refers to a –CHO group.

[0030] O termo "alquenil" refere-se a grupo hidrocarbil insaturado, que pode ser linear ou ramificado, compreendendo uma ou mais ligações duplas carbono-carbono. Os grupos alquenil adequados compreendem entre 2 e 6 átomos de carbono, preferencialmente entre 2 e 4 átomos de carbono, ainda mais preferencialmente entre 2 e 3 átomos de carbono. Exemplos de grupos alquenil são etenil, 2-propenil, 2-butenil, 3-butenil, 2-pentenil e seus isômeros, 2-hexenil e seus isômeros, 2,4-pentadienil e semelhantes.[0030] The term "alkenyl" refers to an unsaturated hydrocarbyl group, which may be straight or branched, comprising one or more carbon-carbon double bonds. Suitable alkenyl groups comprise from 2 to 6 carbon atoms, preferably from 2 to 4 carbon atoms, even more preferably from 2 to 3 carbon atoms. Examples of alkenyl groups are ethenyl, 2-propenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 2-pentenyl and isomers thereof, 2-hexenyl and isomers thereof, 2,4-pentadienyl and the like.

[0031] O termo "alquenilcarbonil" refere-se a um grupo -(C=O)-alquenil em que alquenil é como aqui definido.[0031] The term "alkenylcarbonyl" refers to a -(C=O)-alkenyl group wherein alkenyl is as defined herein.

[0032] O termo "alquenilcarbonilamino" refere-se a um grupo –NH-(C=O)-alquenil em que alquenil é como aqui definido.[0032] The term "alkenylcarbonylamino" refers to a -NH-(C=O)-alkenyl group wherein alkenyl is as defined herein.

[0033] O termo "alcoxi" se refere a um grupo -O-alquil em que alquil é como aqui definido.[0033] The term "alkoxy" refers to an -O-alkyl group in which alkyl is as defined herein.

[0034] O termo "alquil" refere-se a um radical hidrocarbil de fórmula CnH2n+1 em que n é um número maior ou igual a 1. Geralmente, os grupos alquil desta invenção compreendem de 1 a 8 átomos de carbono, mais preferencialmente, os grupos alquil desta invenção compreendem de 1 a 6 átomos de carbono. Os grupos alquil podem ser lineares ou ramificados. Os grupos alquil adequados incluem metil, etil, propil, butil, pentil, hexil, heptil e octil.[0034] The term "alkyl" refers to a hydrocarbyl radical of the formula CnH2n+1 wherein n is a number greater than or equal to 1. Generally, the alkyl groups of this invention comprise from 1 to 8 carbon atoms, more preferably , the alkyl groups of this invention comprise from 1 to 6 carbon atoms. Alkyl groups can be straight or branched. Suitable alkyl groups include methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl, heptyl and octyl.

[0035] O termo "alquilaminoalquil" refere-se a um grupo -alquil-NH-alquil em que alquil é como aqui definido.[0035] The term "alkylaminoalkyl" refers to an -alkyl-NH-alkyl group wherein alkyl is as defined herein.

[0036] O termo "alquilaminoalquilaminocarbonil" refere-se a um grupo -(C=O)-NH- alquil-NH-alquil em que alquil é como aqui definido.[0036] The term "alkylaminoalkylaminocarbonyl" refers to a -(C=O)-NH-alkyl-NH-alkyl group wherein alkyl is as defined herein.

[0037] O termo “(alquilaminoalquil)(alquil)aminocarbonil” refere-se a um grupo –(C=O)- NR1R2 em que R1 é um grupo alquil e R2 é um grupo –alquil-NH-alquil, em que alquil é conforme definido neste documento.[0037] The term "(alkylaminoalkyl)(alkyl)aminocarbonyl" refers to a -(C=O)-NR1R2 group where R1 is an alkyl group and R2 is an -alkyl-NH-alkyl group, where alkyl is as defined in this document.

[0038] O termo "alquilaminoalquilcarbonil" refere-se a um grupo -(C=O)-alquil-NH-alquil em que alquil é como aqui definido.[0038] The term "alkylaminoalkylcarbonyl" refers to a -(C=O)-alkyl-NH-alkyl group wherein alkyl is as defined herein.

[0039] O termo "alquilcarbonil" refere-se a um grupo -(C=O)-alquil em que alquil é como aqui definido.[0039] The term "alkylcarbonyl" refers to a -(C=O)-alkyl group wherein alkyl is as defined herein.

[0040] O termo "alquil-heteroaril" refere-se a qualquer heteroaril substituído por um grupo alquil em que alquil é como aqui definido.[0040] The term "alkyl-heteroaryl" refers to any heteroaryl substituted by an alkyl group wherein alkyl is as defined herein.

[0041] O termo "alquiloxicarbonil" refere-se a um grupo -(C=O)-O-alquil em que alquil é como aqui definido.[0041] The term "alkyloxycarbonyl" refers to a -(C=O)-O-alkyl group wherein alkyl is as defined herein.

[0042] O termo "alquilsulfonil" refere-se a um grupo –SO2-alquil em que alquil é como aqui definido.[0042] The term "alkylsulfonyl" refers to a -SO 2 -alkyl group where alkyl is as defined herein.

[0043] O termo "alquilsulfonealquil" refere-se a um grupo –SO2-alquil em que alquil é como aqui definido.[0043] The term "alkylsulfonealkyl" refers to a -SO 2 -alkyl group in which alkyl is as defined herein.

[0044] O termo "alquilsulfonimidoil" refere-se a um grupo –S(=O)(=NH)-alquil em que alquil é como aqui definido.[0044] The term "alkylsulfonimidoyl" refers to a -S(=O)(=NH)-alkyl group wherein alkyl is as defined herein.

[0045] O termo "alquilsulfóxido" refere-se a um grupo -(S=O)-alquil em que alquil é como aqui definido.[0045] The term "alkylsulfoxide" refers to a -(S=O)-alkyl group wherein alkyl is as defined herein.

[0046] O termo "alquilsulfoxidealquil" refere-se a um grupo -alquil-SO-alquil em que alquil é como aqui definido.[0046] The term "alkylsulfoxydealkyl" refers to an -alkyl-SO-alkyl group wherein alkyl is as defined herein.

[0047] O termo "alquino" se refere a uma classe de grupos hidrocarbil insaturados monovalentes, em que a insaturação surge da presença de uma ou mais ligações triplas carbono-carbono. Os grupos alquinil tipicamente, e preferencialmente, têm o mesmo número de átomos de carbono como descrito acima em relação aos grupos alquil. Exemplos não limitativos de grupos alquinil são etinil, 2-propinil, 2-butinil, 3-butinil, 2- pentinil e seus isômeros, 2-hexinil e seus isômeros e semelhantes.[0047] The term "alkyne" refers to a class of monovalent unsaturated hydrocarbyl groups, in which the unsaturation arises from the presence of one or more carbon-carbon triple bonds. Alkynyl groups typically, and preferably, have the same number of carbon atoms as described above with respect to alkyl groups. Non-limiting examples of alkynyl groups are ethynyl, 2-propynyl, 2-butynyl, 3-butynyl, 2-pentynyl and isomers thereof, 2-hexynyl and isomers thereof, and the like.

[0048] O termo "alquinalquil" refere-se a um grupo -alquil-alquino em que alquil e alquino são como aqui definidos.[0048] The term "alkyalkyl" refers to an -alkyl-alkyne group wherein alkyl and alkyn are as defined herein.

[0049] O termo “amino” refere-se a um grupo –NH2.[0049] The term "amino" refers to an -NH2 group.

[0050] O termo "aminoalquil" refere-se a um grupo –alquil-NH2 em que alquil é como aqui definido.[0050] The term "aminoalkyl" refers to a group -alkyl-NH 2 where alkyl is as defined herein.

[0051] O termo "aminoalquilaminocarbonil" refere-se a um grupo –(C=O)-NH-alquil-NH2 em que alquil é como aqui definido.[0051] The term "aminoalkylaminocarbonyl" refers to a group -(C=O)-NH-alkyl-NH2 where alkyl is as defined herein.

[0052] O termo "aminoalquilcarbonilamino" refere-se a um grupo –NH-(C=O)-alquil-NH2 em que alquil é como aqui definido.[0052] The term "aminoalkylcarbonylamino" refers to a group -NH-(C=O)-alkyl-NH 2 where alkyl is as defined herein.

[0053] O termo "aminocarbonil" refere-se a um grupo –(C=O)-NH2.[0053] The term "aminocarbonyl" refers to a -(C=O)-NH2 group.

[0054] O termo “(aminocarbonilalquil) (alquil) amino” refere-se a um grupo –NR1R2 em que R1 é um grupo alquil e R2 é um grupo –alquil-(C=O)-NH2 , em que alquil é como aqui definido.[0054] The term "(aminocarbonylalkyl)(alkyl)amino" refers to a group -NR1R2 where R1 is an alkyl group and R2 is an -alkyl-(C=O)-NH2 group, where alkyl is as here defined.

[0055] O termo "aminocarbonilalquilamino" refere-se a um grupo –NH-alquil-(C=O)-NH2 em que alquil é como aqui definido.[0055] The term "aminocarbonylalkylamino" refers to a group -NH-alkyl-(C=O)-NH 2 where alkyl is as defined herein.

[0056] O termo "aminossulfonil" refere-se a um grupo –SO2-NH2.[0056] The term "aminosulfonyl" refers to a -SO2-NH2 group.

[0057] O termo "aril" refere-se a um grupo hidrocarbil aromático poli-insaturado com um único anel (isto é, fenil) ou múltiplos anéis aromáticos fundidos (por exemplo, naftil), tipicamente contendo 5 a 12 átomos; de preferência 5 a 10; mais preferencialmente o aril é um aril de 5 ou 6 membros. Exemplos não limitativos de aril compreendem fenil, naftalenil.[0057] The term "aryl" refers to a polyunsaturated aromatic hydrocarbyl group with a single ring (i.e., phenyl) or multiple fused aromatic rings (e.g., naphthyl), typically containing 5 to 12 atoms; preferably 5 to 10; more preferably the aryl is a 5 or 6 membered aryl. Non-limiting examples of aryl comprise phenyl, naphthalenyl.

[0058] O termo "carbonil" refere-se a um grupo –(C=O)–.[0058] The term "carbonyl" refers to a –(C=O)– group.

[0059] O termo "carbonilamino" refere-se a um grupo –NH-(C=O)–.[0059] The term "carbonylamino" refers to a –NH-(C=O)– group.

[0060] O termo "cicloalquil" refere-se a um grupo alquil cíclico, ou seja, um grupo hidrocarbil monovalente, saturado ou insaturado com 1 ou 2 estruturas cíclicas. Cicloalquil inclui grupos hidrocarbil monocíclicos ou bicíclicos. Os grupos cicloalquil podem compreender 3 ou mais átomos de carbono no anel e geralmente, de acordo com esta invenção, compreendem de 3 a 10, mais preferencialmente de 3 a 8 átomos de carbono; ainda mais preferencialmente, mais preferencialmente, o cicloalquil é um cicloalquil de 5 ou 6 membros. Exemplos de grupos cicloalquil incluem, mas não estão limitados a ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciclo-hexil.[0060] The term "cycloalkyl" refers to a cyclic alkyl group, that is, a monovalent, saturated or unsaturated, hydrocarbyl group with 1 or 2 cyclic structures. Cycloalkyl includes monocyclic or bicyclic hydrocarbyl groups. Cycloalkyl groups may comprise 3 or more ring carbon atoms and generally, in accordance with this invention, comprise from 3 to 10, more preferably from 3 to 8 carbon atoms; even more preferably, more preferably, the cycloalkyl is a 5- or 6-membered cycloalkyl. Examples of cycloalkyl groups include, but are not limited to, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl.

[0061] O termo "cicloalquiloxi" refere-se a um grupo –O-cicloalquil em que cicloalquil é como aqui definido.[0061] The term "cycloalkyloxy" refers to an -O-cycloalkyl group in which cycloalkyl is as defined herein.

[0062] O termo "dialquilamino" refere-se a um grupo –NR1R2 em que R1 e R2 são ambos grupos independentemente alquil como aqui definido.[0062] The term "dialkylamino" refers to a -NR1R2 group wherein R1 and R2 are both independently alkyl groups as defined herein.

[0063] O termo "dialquilaminoalquil" refere-se a um grupo –alquil-NR1R2 em que R1 e R2 são ambos grupos independentemente alquil, como aqui definido.[0063] The term "dialkylaminoalkyl" refers to an -alkyl-NR1R2 group wherein R1 and R2 are both independently alkyl groups, as defined herein.

[0064] O termo "dialquilaminoalquilaminocarbonil" refere-se a um grupo –(C=O)-NH- alquil-NR1R2 em que R1 e R2 são ambos grupos alquil, como aqui definido.[0064] The term "dialkylaminoalkylaminocarbonyl" refers to a -(C=O)-NH-alkyl-NR1R2 group wherein R1 and R2 are both alkyl groups, as defined herein.

[0065] O termo "dialquilaminoalquilcarbonil" refere-se a um grupo –(C=O)-alquil-NR1R2 em que R1 e R2 são ambos grupos alquil, como aqui definido.[0065] The term "dialkylaminoalkylcarbonyl" refers to a -(C=O)-alkyl-NR1R2 group wherein R1 and R2 are both alkyl groups, as defined herein.

[0066] O termo "di-hidroxialquil" refere-se a um grupo alquil, conforme definido neste documento, substituído por dois grupos hidroxil (–OH).[0066] The term "dihydroxyalkyl" refers to an alkyl group, as defined herein, substituted by two hydroxyl groups (–OH).

[0067] O termo "halo" ou "halogênio" refere-se a flúor, cloro, bromo ou iodo.[0067] The term "halo" or "halogen" refers to fluorine, chlorine, bromine or iodine.

[0068] O termo "heteroaril" refere-se a um grupo aril conforme definido neste documento, em que pelo menos um átomo de carbono é substituído por um heteroátomo. Em outras palavras, refere-se a anéis simples aromáticos de 5 a 12 átomos de carbono ou sistemas de anéis contendo 2 anéis que são fundidos entre si, tipicamente contendo 5 a 6 átomos; em que um ou mais átomos de carbono são substituídos por átomos de oxigênio, nitrogênio e / ou enxofre, onde os heteroátomos de nitrogênio e enxofre podem ser opcionalmente oxidados e os heteroátomos de nitrogênio podem ser opcionalmente quaternizados. Exemplos não limitativos de tal heteroaril incluem: oxazolil, tiazolil, imidazolil, furanil e pirrolil. De preferência, o heteroaril é um heteroaril de 5 ou 6 membros, mais preferencialmente o heteroaril de 5 ou 6 membros é um furil.[0068] The term "heteroaryl" refers to an aryl group as defined herein, wherein at least one carbon atom is replaced by a heteroatom. In other words, it refers to single aromatic rings of 5 to 12 carbon atoms or ring systems containing 2 rings that are fused together, typically containing 5 to 6 atoms; wherein one or more carbon atoms are replaced by oxygen, nitrogen and/or sulfur atoms, wherein the nitrogen and sulfur heteroatoms can be optionally oxidized and the nitrogen heteroatoms can be optionally quaternized. Non-limiting examples of such heteroaryl include: oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, furanyl and pyrrolyl. Preferably, the heteroaryl is a 5- or 6-membered heteroaryl, more preferably the 5- or 6-membered heteroaryl is a furyl.

[0069] O termo "heterociclil" refere-se a grupos cíclicos não aromáticos, totalmente saturados ou parcialmente insaturados (por exemplo, monocíclicos de 3 a 7 membros, bicíclicos de 7 a 11 membros, ou contendo um total de 3 a 10 átomos no anel) que têm pelo menos um heteroátomo em pelo menos um anel contendo átomo de carbono. De preferência, o heterociclilo é um heterociclilo de 5 ou 6 membros. Cada anel do grupo heterocíclico contendo um heteroátomo pode ter 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos selecionados de átomos de nitrogênio, átomos de oxigênio e / ou átomos de enxofre, onde os heteroátomos de nitrogênio e enxofre podem ser opcionalmente oxidados e os heteroátomos de nitrogênio podem ser opcionalmente quaternizados. O grupo heterocíclico pode ser ligado a qualquer heteroátomo ou átomo de carbono do anel ou sistema de anel, onde a valência permite. Os anéis de heterociclos de múltiplos anéis podem ser fundidos, em ponte e / ou unidos através de um ou mais átomos espiro. Grupos heterocíclicos exemplificativos não limitativos incluem aziridinil, oxiranil, ti-iranil, piperidinil, azetidinil, 2-imidazolinil, pirazolidinil imidazolidinil, isoxazolinil, oxazolidinil, isoxazolidinil, tiazolidinil, isotiazolidinil, piperidinil, succinimidil, 3H-indolil, indolinil, isoindolinil, 2H-pirrolil, 1-[0069] The term "heterocyclyl" refers to non-aromatic, fully saturated or partially unsaturated cyclic groups (e.g. 3- to 7-membered monocyclic, 7- to 11-membered bicyclic, or containing a total of 3 to 10 atoms in the ring) which have at least one heteroatom in at least one carbon-containing ring. Preferably, the heterocyclyl is a 5- or 6-membered heterocyclyl. Each ring of the heterocyclic group containing a heteroatom may have 1, 2, 3 or 4 heteroatoms selected from nitrogen atoms, oxygen atoms and/or sulfur atoms, where the nitrogen and sulfur heteroatoms can be optionally oxidized and the nitrogen heteroatoms can be optionally quaternized. The heterocyclic group may be attached to any heteroatom or carbon atom of the ring or ring system, where valency permits. The rings of multi-ring heterocycles may be fused, bridged, and/or joined through one or more spiro atoms. Exemplary non-limiting heterocyclic groups include aziridinyl, oxiranyl, thiranyl, piperidinyl, azetidinyl, 2-imidazolinyl, pyrazolidinyl imidazolidinyl, isoxazolinyl, oxazolidinyl, isoxazolidinyl, thiazolidinyl, isothiazolidinyl, piperidinyl, succinimidyl, 3H-indolyl, indolinyl, isoindolinyl, , 1-

pirrolinil, 2-pirrolinil, 3-pirrolinil, pirrolidinil, 4H-quinoliperazil, 2-oxopiperazinil, piperazinil, homopiperazinil, 2-pirazolinil, 3-pirazolinil, tetra-hidro-2H-piranil, 2H-piranil, 4H-piranil, 3,4-di-hidro-2H-piranil, oxetanil, tietanil, 3-dioxolanil, 1,4-dioxanil, 2,5- dioximidazolidinil, 2-oxopiperidinil, 2-oxopirrolodinil, indolinil, tetra-hidropiranil, tetra- hidrofuranil, tetra-hidrotiofenil, tetra-hidroquinolinil, tetra-hidroisoquinolin-1-il, tetra- hidroisoquinolin-2-il, tetra-hidroisoquinolin-3-il, tetra-hidroisoquinolin-4-il, tiomorfolin-4- il, 1-oxido-1-tiomorfolin-4-il, 1-dioxido-1-tiomorfolin-4-il, 1,3-dioxolanil, 1,4-oxatianil, 1,4-ditianil, 1,3,5-trioxanil, 1H-pirrolizinil, tetra-hidro-1,1-dioxotiofenil, N- formilpiperazinil e morfolin-4-il.pyrrolinyl, 2-pyrrolinyl, 3-pyrrolinyl, pyrrolidinyl, 4H-quinoliperazyl, 2-oxopiperazinyl, piperazinyl, homopiperazinyl, 2-pyrazolinyl, 3-pyrazolinyl, tetrahydro-2H-pyranyl, 2H-pyranyl, 4H-pyranyl, 3, 4-dihydro-2H-pyranyl, oxetanyl, thietanyl, 3-dioxolanyl, 1,4-dioxanyl, 2,5-dioximidazolidinyl, 2-oxopiperidinyl, 2-oxopyrrolodinyl, indolinyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrofuranyl, tetra- hydrothiophenyl, tetrahydroquinolinyl, tetrahydroisoquinolin-1-yl, tetrahydroisoquinolin-2-yl, tetrahydroisoquinolin-3-yl, tetrahydroisoquinolin-4-yl, thiomorpholin-4-yl, 1-oxido-1- thiomorpholin-4-yl, 1-dioxido-1-thiomorpholin-4-yl, 1,3-dioxolanyl, 1,4-oxathianyl, 1,4-dithianyl, 1,3,5-trioxanyl, 1H-pyrrolizinyl, tetra- hydro-1,1-dioxothiophenyl, N-formylpiperazinyl and morpholin-4-yl.

[0070] O termo "heterociclilalquilaminocarbonil" refere-se a um grupo –(C=O)-NH-alquil- heterociclil, em que alquil e heterociclil são como aqui definidos.[0070] The term "heterocyclylalkylaminocarbonyl" refers to a -(C=O)-NH-alkyl-heterocyclyl group, where alkyl and heterocyclyl are as defined herein.

[0071] O termo “(heterociclil)(alquil)aminoalquil” refere-se a um grupo –alquil-NR1R2 em que R1 é um grupo alquil e R2 é um grupo heterociclil, em que alquil e heterociclil são como aqui definidos.[0071] The term "(heterocyclyl)(alkyl)aminoalkyl" refers to a group -alkyl-NR1R2 wherein R1 is an alkyl group and R2 is a heterocyclyl group, wherein alkyl and heterocyclyl are as defined herein.

[0072] O termo "heterociclilcarbonil" refere-se a um grupo -(C=O)-heterociclil em que heterociclil é como aqui definido.[0072] The term "heterocyclylcarbonyl" refers to a -(C=O)-heterocyclyl group wherein heterocyclyl is as defined herein.

[0073] O termo "heterociclilalquil" refere-se a um grupo -alquil-heterociclil em que alquil e heterociclil são como aqui definidos.[0073] The term "heterocyclylalkyl" refers to an -alkyl-heterocyclyl group wherein alkyl and heterocyclyl are as defined herein.

[0074] O termo "heterocicliloxi" para um grupo –O-heterociclil em que heterociclil é como aqui definido.[0074] The term "heterocyclyloxy" for an -O-heterocyclyl group wherein heterocyclyl is as defined herein.

[0075] O termo "heterociclilsulfonil" refere-se a um grupo – SO2-heterociclil em que heterociclil é como aqui definido.[0075] The term "heterocyclylsulfonyl" refers to a -SO 2 -heterocyclyl group wherein heterocyclyl is as defined herein.

[0076] O termo "hidroxialquil" refere-se a um grupo -alquil-OH em que alquil é como aqui definido.[0076] The term "hydroxyalkyl" refers to an -alkyl-OH group where alkyl is as defined herein.

[0077] O termo "hidroxialquilaminoalquil" refere-se a um grupo -alquil-NH-alquil-OH em que alquil é como aqui definido.[0077] The term "hydroxyalkylaminoalkyl" refers to an -alkyl-NH-alkyl-OH group wherein alkyl is as defined herein.

[0078] O termo "hidroxicarbonil" refere-se a um grupo –C(=O)-OH, em que carbonil é como aqui definido. Em outras palavras, "hidroxicarbonil" corresponde a um grupo de ácido carboxílico.[0078] The term "hydroxycarbonyl" refers to a -C(=O)-OH group, where carbonyl is as defined herein. In other words, "hydroxycarbonyl" corresponds to a carboxylic acid group.

[0079] O termo "oxo" refere-se a um substituinte = O.[0079] The term "oxo" refers to a substituent = O.

[0080] O termo "sulfonilamino" refere-se a um grupo –NH-SO2.[0080] The term "sulfonylamino" refers to a -NH-SO2 group.

[0081] O termo "cerca de", precedendo uma figura, abrange mais ou menos 10%, ou menos, do valor da referida figura. Deve ser entendido que a descrição acima se destina a ser ilustrativa e não restritiva.[0081] The term "about", preceding a figure, encompasses plus or minus 10% or less of the value of that figure. It is to be understood that the above description is intended to be illustrative and not restrictive.

[0082] O termo "administração", ou uma variante do mesmo (por exemplo, "administração"), significa fornecer o agente ativo ou ingrediente ativo, sozinho ou como parte de uma composição farmaceuticamente aceitável, ao paciente em quem / qual a condição, sintoma ou doença deve ser tratada ou evitada.[0082] The term "administration", or a variant thereof (e.g. "administration"), means to provide the active agent or active ingredient, alone or as part of a pharmaceutically acceptable composition, to the patient in whom/which condition , symptom or disease should be treated or avoided.

[0083] O termo "antagonista" refere-se a um composto natural ou sintético que se liga à proteína e bloqueia a ativação biológica da proteína e, portanto, a ação da referida proteína. A proteína pode ser um receptor, ou seja, uma molécula de proteína que recebe sinais químicos de fora da célula. Consequentemente, "um antagonista do receptor de adenosina" inclui qualquer entidade química que, após administração a um paciente, resulta na inibição ou infrarregulação de uma atividade biológica associada à ativação de um receptor de adenosina no paciente, incluindo qualquer um dos efeitos biológicos a jusante de outra forma resultante da ligação a um receptor de adenosina do seu ligando natural. Esses antagonistas do receptor de adenosina incluem qualquer agente que pode bloquear a ativação de um receptor de adenosina ou qualquer um dos efeitos biológicos a jusante de uma ativação do receptor de adenosina.[0083] The term "antagonist" refers to a natural or synthetic compound that binds to the protein and blocks the biological activation of the protein and therefore the action of said protein. The protein can be a receptor, that is, a protein molecule that receives chemical signals from outside the cell. Accordingly, "an adenosine receptor antagonist" includes any chemical entity that, upon administration to a patient, results in the inhibition or downregulation of a biological activity associated with activation of an adenosine receptor in the patient, including any of the downstream biological effects. otherwise resulting from binding to an adenosine receptor of its natural ligand. Such adenosine receptor antagonists include any agent that can block the activation of an adenosine receptor or any of the downstream biological effects of an adenosine receptor activation.

[0084] O termo "inibidor" refere-se a um composto natural ou sintético que tem um efeito biológico para inibir ou reduzir significativamente ou infrarregular a expressão de um gene e / ou uma proteína ou que tem um efeito biológico para inibir ou reduzir significativamente a atividade biológica de uma proteína. Consequentemente, um "inibidor ENT" ou " « inibidor de um transportador da família ENT" refere-se a um composto que tem um efeito biológico para inibir ou reduzir significativamente ou infrarregular a atividade biológica do transportador da família ENT.[0084] The term "inhibitor" refers to a natural or synthetic compound that has a biological effect to inhibit or significantly reduce or down-regulate the expression of a gene and/or a protein or that has a biological effect to inhibit or significantly reduce the biological activity of a protein. Accordingly, an "ENT inhibitor" or "inhibitor of an ENT family transporter" refers to a compound that has a biological effect to inhibit or significantly reduce or down-regulate the biological activity of the ENT family transporter.

[0085] O termo "anticorpo", conforme aqui utilizado, inclui anticorpos monoclonais, anticorpos policlonais, anticorpos multiespecíficos (por exemplo, anticorpos biespecíficos) e fragmentos de anticorpos, desde que exibam a atividade biológica desejada.[0085] The term "antibody" as used herein includes monoclonal antibodies, polyclonal antibodies, multispecific antibodies (e.g. bispecific antibodies) and antibody fragments so long as they exhibit the desired biological activity.

[0086] O termo "quimioterapia" refere-se a um tipo de tratamento de câncer que usa uma ou mais drogas anticâncer (agentes quimioterápicos) como parte de um regime de quimioterapia padronizado. A quimioterapia pode ser administrada com uma intenção curativa ou pode ter como objetivo prolongar a vida ou reduzir os sintomas. Os agentes quimioterápicos são, por exemplo, selecionados de agentes alquilantes anticâncer, antimetabólitos anticâncer, antibióticos anticâncer, agentes anticâncer derivados de plantas, compostos de coordenação de platina anticâncer e qualquer combinação dos mesmos.[0086] The term "chemotherapy" refers to a type of cancer treatment that uses one or more anticancer drugs (chemotherapeutic agents) as part of a standardized chemotherapy regimen. Chemotherapy may be given with a curative intent, or it may aim to prolong life or reduce symptoms. Chemotherapeutic agents are, for example, selected from anticancer alkylating agents, anticancer antimetabolites, anticancer antibiotics, anticancer agents derived from plants, anticancer platinum coordination compounds and any combination thereof.

[0087] O termo "terapia hormonal" refere-se ao uso de hormônios no tratamento médico. Em uma modalidade, a terapia hormonal é a terapia hormonal oncológica.[0087] The term "hormone therapy" refers to the use of hormones in medical treatment. In one modality, hormone therapy is hormone therapy oncology.

[0088] O termo “humano” refere-se a um sujeito de ambos os sexos e em qualquer estágio de desenvolvimento (ou seja, recém-nascido, bebê, juvenil, adolescente, adulto).[0088] The term “human” refers to a subject of either sex and at any stage of development (i.e. newborn, infant, juvenile, adolescent, adult).

[0089] O termo "paciente" refere-se a um mamífero, mais preferencialmente um ser humano, que está aguardando o recebimento de, ou está recebendo cuidados médicos, ou é / será objeto de um procedimento médico.[0089] The term "patient" refers to a mammal, more preferably a human, who is awaiting receipt of, or is receiving, medical care, or is/will be the subject of a medical procedure.

[0090] O termo "imunoterapia" se refere a uma terapia que visa induzir e / ou aumentar uma resposta imune em relação a um alvo específico, por exemplo, em relação às células cancerígenas. A imunoterapia pode envolver o uso de inibidores de ponto de verificação, agonistas de ponto de verificação (também chamados de agonistas de células T), inibidores de IDO, inibidores de PI3K, inibidores de receptor de adenosina, inibidores de enzimas produtoras de adenosina, transferência adotiva, vacinas terapêuticas e combinações dos mesmos.[0090] The term "immunotherapy" refers to a therapy that aims to induce and/or enhance an immune response towards a specific target, for example towards cancer cells. Immunotherapy may involve the use of checkpoint inhibitors, checkpoint agonists (also called T cell agonists), IDO inhibitors, PI3K inhibitors, adenosine receptor inhibitors, adenosine-producing enzyme inhibitors, transfer adoption, therapeutic vaccines and combinations thereof.

[0091] O termo "ácido nucleico" refere-se a um polímero de nucleotídeos covalentemente ligados por ligações fosfodiéster, como ácidos desoxirribonucleicos (DNA) ou ácidos ribonucleicos (RNA), na forma de fita simples ou dupla. A menos que especificamente limitado, o termo abrange ácidos nucleicos contendo análogos conhecidos de nucleotídeos naturais que têm propriedades de ligação semelhantes ao ácido nucleico de referência e são metabolizados de maneira semelhante aos nucleotídeos de ocorrência natural.[0091] The term "nucleic acid" refers to a polymer of nucleotides covalently linked by phosphodiester bonds, such as deoxyribonucleic acids (DNA) or ribonucleic acids (RNA), in single- or double-stranded form. Unless specifically limited, the term encompasses nucleic acids containing known analogues of naturally occurring nucleotides that have binding properties similar to the reference nucleic acid and are metabolized in a similar manner to naturally occurring nucleotides.

[0092] O termo "peptídeo" refere-se a um polímero linear de aminoácidos com menos de 50 aminoácidos ligados entre si por ligações peptídicas.[0092] The term "peptide" refers to a linear polymer of amino acids with less than 50 amino acids linked together by peptide bonds.

[0093] A expressão "farmaceuticamente aceitável" refere-se aos ingredientes de uma composição farmacêutica que são compatíveis uns com os outros e não são deletérios para o sujeito ao qual é administrada.[0093] The term "pharmaceutically acceptable" refers to ingredients of a pharmaceutical composition that are compatible with one another and are not deleterious to the subject to which it is administered.

[0094] A expressão "transportador, diluente, excipiente e / ou adjuvante farmaceuticamente aceitável" refere-se a uma substância que não produz uma reação adversa, alérgica ou outra reação adversa quando administrada a um animal, de preferência um humano. Inclui toda e qualquer substância inativa, como, por exemplo, solventes,[0094] The term "pharmaceutically acceptable carrier, diluent, excipient and/or adjuvant" refers to a substance that does not produce an adverse, allergic or other adverse reaction when administered to an animal, preferably a human. It includes any and all inactive substances, such as solvents,

cossolventes, antioxidantes, tensoativos, agentes estabilizadores, agentes emulsionantes, agentes tamponantes, agentes modificadores de pH, agentes conservantes (ou agentes de conservação), agentes antibacterianos e antifúngicos, isotonificantes, agentes de granulação ou aglutinantes, lubrificantes, desintegrantes, deslizantes, diluentes ou enchimentos, adsorventes, agentes dispersantes, agentes de suspensão, agentes de revestimento, agentes de volume, agentes de liberação, agentes de retardamento da absorção, agentes adoçantes, agentes aromatizantes e semelhantes. Para administração humana, as preparações devem atender aos padrões de esterilidade, pirogenicidade, segurança geral e pureza, conforme exigido pelos órgãos reguladores, como, por exemplo, o FDA Office ou EMA.co-solvents, antioxidants, surfactants, stabilizing agents, emulsifying agents, buffering agents, pH modifying agents, preserving agents (or preserving agents), antibacterial and antifungal agents, isotonizing agents, granulating or binding agents, lubricants, disintegrants, glidants, diluents or fillers, adsorbents, dispersing agents, suspending agents, coating agents, bulking agents, releasing agents, absorption delaying agents, sweetening agents, flavoring agents, and the like. For human administration, preparations must meet standards for sterility, pyrogenicity, general safety and purity as required by regulatory bodies such as the FDA Office or EMA.

[0095] Os termos "prevenir", "prevenindo" e "prevenção", conforme usados neste documento, referem-se a um método de retardar ou impedir o início de uma condição ou doença e / ou seus sintomas associados, impedindo um paciente de adquirir uma condição ou doença, ou reduzindo o risco de um paciente adquirir uma condição ou doença.[0095] The terms "prevent", "preventing" and "prevention" as used herein refer to a method of delaying or preventing the onset of a condition or disease and/or its associated symptoms by preventing a patient from acquiring a condition or disease, or reducing a patient's risk of acquiring a condition or disease.

[0096] O termo "pró-droga", como utilizado neste documento, significa os derivados farmacologicamente aceitáveis de compostos de Fórmula (I), tais como, por exemplo, ésteres ou amidas, cujo produto de biotransformação in vivo gera a droga biologicamente ativa. As pró-drogas são geralmente caracterizadas por uma biodisponibilidade aumentada e são facilmente metabolizadas em compostos biologicamente ativos in vivo.[0096] The term "prodrug", as used herein, means the pharmacologically acceptable derivatives of compounds of Formula (I), such as, for example, esters or amides, whose in vivo biotransformation product generates the biologically active drug . Prodrugs are generally characterized by increased bioavailability and are readily metabolized to biologically active compounds in vivo.

[0097] O termo "terapia de radiação" se refere a um método de tratamento de câncer que emprega várias radiações, como raios-X, raios gama, raios de nêutrons, feixe de elétrons, feixe de prótons e fontes de radiação. É usado como parte do tratamento do câncer para controlar ou matar células malignas. A radioterapia pode ser curativa para vários tipos de câncer, se eles estiverem localizados em uma área do corpo. Também pode ser usado como parte da terapia adjuvante, para prevenir a recorrência do tumor após a cirurgia para remover um tumor maligno primário. As três principais divisões da radioterapia são: radioterapia por feixe externo (EBRT ou XRT); braquiterapia ou radioterapia de fonte selada; e terapia de radioisótopo sistêmico (RIT) ou radioterapia de fonte não selada.[0097] The term "radiation therapy" refers to a method of treating cancer that employs various radiations such as X-rays, gamma rays, neutron rays, electron beam, proton beam, and radiation sources. It is used as part of cancer treatment to control or kill malignant cells. Radiation therapy can be curative for many types of cancer if they are located in one area of the body. It can also be used as part of adjuvant therapy to prevent tumor recurrence after surgery to remove a primary malignant tumor. The three main divisions of radiotherapy are: external beam radiotherapy (EBRT or XRT); brachytherapy or sealed-source radiation therapy; and systemic radioisotope therapy (RIT) or radiotherapy from an unsealed source.

[0098] Os termos "quantidade terapeuticamente eficaz" ou "quantidade eficaz" ou "dose terapeuticamente eficaz" referem-se à quantidade ou dose de ingrediente ativo que se destina a, sem causar efeitos colaterais negativos ou adversos significativos ao sujeito, (1) retardar ou prevenir o aparecimento de um câncer no sujeito; (2) reduzir a gravidade ou incidência de um câncer; (3) desacelerar ou interromper a progressão, agravamento ou deterioração de um ou mais sintomas de um câncer que afeta o sujeito; (4) provocar melhorias nos sintomas de um câncer que afeta o sujeito; ou (5) curar um câncer que afeta o sujeito. Uma quantidade terapeuticamente eficaz pode ser administrada antes do aparecimento de um câncer para uma ação profilática ou preventiva. Alternativamente, ou adicionalmente, uma quantidade terapeuticamente eficaz pode ser administrada após o início de um câncer para uma ação terapêutica.[0098] The terms "therapeutically effective amount" or "effective amount" or "therapeutically effective dose" refer to the amount or dose of active ingredient that is intended to, without causing significant negative or adverse side effects to the subject, (1) delay or prevent the appearance of cancer in the subject; (2) reduce the severity or incidence of a cancer; (3) slowing or halting the progression, worsening, or deterioration of one or more symptoms of a cancer affecting the subject; (4) bring about improvements in the symptoms of a cancer that affects the subject; or (5) cure a cancer affecting the subject. A therapeutically effective amount can be administered before the onset of a cancer for a prophylactic or preventive action. Alternatively, or in addition, a therapeutically effective amount may be administered after the onset of a cancer for therapeutic action.

[0099] Os termos “tratando” ou “tratamento” referem-se a tratamento terapêutico; em que o objetivo é prevenir ou retardar a condição patológica ou doença alvo. Um sujeito ou mamífero é "tratado" com sucesso para uma doença ou afeição ou condição se, após receber o tratamento de acordo com a presente invenção, o sujeito ou mamífero mostra redução observável e / ou mensurável ou ausência de um ou mais dos seguintes: redução do número de células cancerígenas; e / ou alívio até certo ponto, para um ou mais dos sintomas associados à doença ou condição específica; morbidade e mortalidade reduzidas e melhoria em questões de qualidade de vida. Os parâmetros acima para avaliar o sucesso do tratamento e a melhora da doença são facilmente mensuráveis por procedimentos de rotina familiares ao médico.[0099] The terms “treating” or “treatment” refer to therapeutic treatment; where the objective is to prevent or delay the target pathological condition or disease. A subject or mammal is successfully "treated" for a disease or affection or condition if, after receiving treatment in accordance with the present invention, the subject or mammal shows observable and/or measurable reduction or absence of one or more of the following: reduction in the number of cancer cells; and/or relief to some extent, for one or more of the symptoms associated with the specific disease or condition; reduced morbidity and mortality and improved quality of life issues. The above parameters for evaluating treatment success and disease improvement are easily measurable by routine procedures familiar to the physician.

[00100] O termo "transplante de células-tronco" refere-se a um procedimento no qual um paciente recebe células formadoras de sangue saudáveis (células-tronco) para substituir as suas próprias, que foram destruídas por doença ou pela radiação ou altas doses de drogas anticâncer que são administrados como parte do procedimento. As células-tronco saudáveis podem vir do sangue ou da medula óssea do paciente, de um doador ou do sangue do cordão umbilical de um bebê recém-nascido. Um transplante de células-tronco pode ser autólogo (usando células-tronco do próprio paciente que foram coletadas e salvas antes do tratamento), alogênico (usando células-tronco doadas por alguém que não é um gêmeo idêntico) ou singênico (usando células-tronco doadas por um gêmeo idêntico).[00100] The term "stem cell transplantation" refers to a procedure in which a patient is given healthy blood-forming cells (stem cells) to replace their own, which have been destroyed by disease or radiation or high doses of anticancer drugs that are administered as part of the procedure. Healthy stem cells can come from the patient's blood or bone marrow, from a donor, or from the umbilical cord blood of a newborn baby. A stem cell transplant can be autologous (using the patient's own stem cells that were collected and saved before treatment), allogeneic (using stem cells donated by someone who is not an identical twin), or syngeneic (using stem cells donated by an identical twin).

[00101] O termo "sujeito" se refere a um mamífero, de preferência um humano. Em uma modalidade, o sujeito é diagnosticado com câncer. Em uma modalidade, o sujeito é um paciente, de preferência um paciente humano, que está aguardando o recebimento de, ou está recebendo, cuidados médicos ou foi / é / será o sujeito de um procedimento médico ou é monitorado para o desenvolvimento ou progressão de uma doença, como um câncer. Em uma modalidade, o sujeito é um paciente humano que é tratado e / ou monitorado para o desenvolvimento ou progressão de um câncer. Em uma modalidade, o sujeito é um homem. Em outra modalidade, o sujeito é uma mulher. Em uma modalidade, o sujeito é um adulto. Em outra modalidade, o sujeito é uma criança.[00101] The term "subject" refers to a mammal, preferably a human. In one embodiment, the subject is diagnosed with cancer. In one embodiment, the subject is a patient, preferably a human patient, who is awaiting receipt of, or is receiving, medical care or has/is/will be the subject of a medical procedure or is monitored for the development or progression of a disease such as cancer. In one embodiment, the subject is a human patient who is treated and/or monitored for the development or progression of a cancer. In one embodiment, the subject is a man. In another embodiment, the subject is a woman. In one embodiment, the subject is an adult. In another embodiment, the subject is a child.

DESCRIÇÃO DETALHADA Inibidor ENT para uso no tratamento de câncerDETAILED DESCRIPTION ENT Inhibitor for use in the treatment of cancer

[00102] A invenção se refere ao uso de um inibidor do transportador da família ENT para o tratamento do câncer.[00102] The invention relates to the use of an ENT family transporter inhibitor for the treatment of cancer.

[00103] Doravante, os inibidores de um transportador da família ENT também são referidos como inibidores ENT.[00103] Hereinafter, inhibitors of a transporter of the ENT family are also referred to as ENT inhibitors.

[00104] A família de transportador de nucleosídeo equilibrado (ENT), também conhecida como SLC29, é um grupo de proteínas de transporte de plasmalemas que transportam substratos de nucleosídeos como adenosina para as células. Existem quatro ENTs conhecidos, designados ENT1, ENT2, ENT3 e ENT4.[00104] The balanced nucleoside transporter (ENT) family, also known as SLC29, is a group of plasmalemma transport proteins that transport nucleoside substrates such as adenosine into cells. There are four known ENTs, designated ENT1, ENT2, ENT3, and ENT4.

[00105] Em uma modalidade, o inibidor ENT é um inibidor de ENT1.[00105] In one embodiment, the ENT inhibitor is an ENT1 inhibitor.

[00106] Em uma modalidade, o inibidor ENT é um inibidor que é seletivo de ENT1. Em uma modalidade, o inibidor ENT é um inibidor que é seletivo de ENT1 em relação a outros inibidores de ENTs, especialmente em relação a ENT2 e ENT4.[00106] In one embodiment, the ENT inhibitor is an inhibitor that is selective for ENT1. In one embodiment, the ENT inhibitor is an inhibitor that is selective of ENT1 over other ENT inhibitors, especially ENT2 and ENT4.

[00107] Em uma modalidade, o inibidor ENT é selecionado do grupo que consiste em uma pequena molécula, um ácido nucleico, um peptídeo e um anticorpo.[00107] In one embodiment, the ENT inhibitor is selected from the group consisting of a small molecule, a nucleic acid, a peptide, and an antibody.

[00108] Exemplos de inibidores ENT incluem dilazep, dipiridamol, NBMPR (nitrobenziltioinosina), draflazina, STI-571 (Gleevec), ticagrelor, soluflazina, mioflazina, decínio-22, lopinavir, quinidina, 8MDP, TC-T 6000, 5-iodotubercidina, cilostazol, sais dos mesmos e qualquer mistura dos mesmos. Em uma modalidade específica, o inibidor ENT é selecionado de NBMPR, dipiridamol, dilazep, ticagrelor e sais dos mesmos (incluindo cloridrato de dilazep). Em uma modalidade específica, o inibidor ENT é selecionado de dipiridamol, dilazep, ticagrelor e sais dos mesmos (incluindo cloridrato de dilazep). Em uma modalidade, o inibidor ENT é NBMP ou um sal do mesmo. Em uma modalidade, o inibidor ENT é dipiridamol ou um sal do mesmo. Em uma modalidade, o inibidor ENT é dilazep ou um sal do mesmo (incluindo cloridrato de dilazep). Em uma modalidade, o inibidor ENT é ticagrelor ou um sal do mesmo.[00108] Examples of ENT inhibitors include dilazep, dipyridamole, NBMPR (nitrobenzylthioinosine), draflazine, STI-571 (Gleevec), ticagrelor, soluflazine, mioflazine, decinium-22, lopinavir, quinidine, 8MDP, TC-T 6000, 5-iodotubercidin , cilostazol, salts thereof and any mixture thereof. In a specific embodiment, the ENT inhibitor is selected from NBMPR, dipyridamole, dilazep, ticagrelor and salts thereof (including dilazep hydrochloride). In a specific embodiment, the ENT inhibitor is selected from dipyridamole, dilazep, ticagrelor and salts thereof (including dilazep hydrochloride). In one embodiment, the ENT inhibitor is NBMP or a salt thereof. In one embodiment, the ENT inhibitor is dipyridamole or a salt thereof. In one embodiment, the ENT inhibitor is dilazep or a salt thereof (including dilazep hydrochloride). In one embodiment, the ENT inhibitor is ticagrelor or a salt thereof.

[00109] Exemplos de inibidores ENT1 incluem dilazep, dipiridamol, NBMPR (nitrobenziltioinosina), draflazina, STI-571 (Gleevec), ticagrelor, 8MDP, 5- iodotubercidina, cilostazol, sais dos mesmos e qualquer mistura dos mesmos. Exemplos de inibidores ENT1 seletivos incluem NBMPR, STI-571 (Gleevec), ticagrelor, sais dos mesmos e qualquer mistura dos mesmos.[00109] Examples of ENT1 inhibitors include dilazep, dipyridamole, NBMPR (nitrobenzylthioinosine), draflazine, STI-571 (Gleevec), ticagrelor, 8MDP, 5-iodotubercidin, cilostazol, salts thereof, and any mixture thereof. Examples of selective ENT1 inhibitors include NBMPR, STI-571 (Gleevec), ticagrelor, salts thereof, and any mixture thereof.

[00110] A invenção, portanto, se refere a um inibidor de um transportador da família ENT para uso, caracterizado pelo fato de que é no tratamento de câncer em um sujeito humano.[00110] The invention therefore relates to an inhibitor of an ENT family transporter for use, characterized in that it is in the treatment of cancer in a human subject.

[00111] Em uma modalidade, o sujeito é tratado com um agente terapêutico adicional em combinação com o inibidor do transportador da família ENT, ou recebeu o agente terapêutico adicional dentro de cerca de quatorze dias de administração do inibidor do transportador da família ENT. Em uma modalidade, o agente terapêutico adicional compreende um antagonista do receptor de adenosina. Em uma modalidade, o inibidor do transportador da família ENT é administrado antes, concomitante ou subsequente à administração do agente terapêutico adicional compreendendo um antagonista do receptor de adenosina.[00111] In one embodiment, the subject is treated with an additional therapeutic agent in combination with the ENT family transporter inhibitor, or received the additional therapeutic agent within about fourteen days of administration of the ENT family transporter inhibitor. In one embodiment, the additional therapeutic agent comprises an adenosine receptor antagonist. In one embodiment, the ENT family transporter inhibitor is administered prior to, concomitant with, or subsequent to administration of the additional therapeutic agent comprising an adenosine receptor antagonist.

[00112] Em uma modalidade, o sujeito recebeu anteriormente pelo menos um tratamento terapêutico anterior e progrediu subsequentemente até a administração do pelo menos um tratamento terapêutico anterior e antes da administração do inibidor de um transportador da família ENT. Em uma modalidade, o tratamento terapêutico anterior é selecionado do grupo que consiste em quimioterapia, imunoterapia, terapia de radiação, transplante de célula tronco, terapia hormonal e cirurgia.[00112] In one embodiment, the subject has previously received at least one prior therapeutic treatment and has subsequently progressed to administration of the at least one prior therapeutic treatment and prior to administration of the inhibitor of an ENT family transporter. In one embodiment, the foregoing therapeutic treatment is selected from the group consisting of chemotherapy, immunotherapy, radiation therapy, stem cell transplantation, hormone therapy, and surgery.

[00113] A invenção, portanto, se refere a um método de tratamento de câncer, compreendendo: administrar, a um sujeito humano em necessidade do mesmo, uma quantidade eficaz de um inibidor de um transportador da família ENT.[00113] The invention, therefore, relates to a method of treating cancer, comprising: administering to a human subject in need thereof, an effective amount of an inhibitor of an ENT family transporter.

[00114] Em uma modalidade, no método da invenção, o sujeito é tratado com um agente terapêutico adicional em combinação com o inibidor do transportador da família ENT, ou recebeu o agente terapêutico adicional dentro de cerca de quatorze dias de administração do inibidor do transportador da família ENT. Em uma modalidade, no método da invenção, o agente terapêutico adicional compreende um antagonista do receptor de adenosina. Mais detalhes sobre o antagonista do receptor de adenosina são fornecidos abaixo.[00114] In one embodiment, in the method of the invention, the subject is treated with an additional therapeutic agent in combination with the ENT family transporter inhibitor, or received the additional therapeutic agent within about fourteen days of administration of the transporter inhibitor. of the ENT family. In one embodiment, in the method of the invention, the additional therapeutic agent comprises an adenosine receptor antagonist. More details on the adenosine receptor antagonist are provided below.

[00115] Em uma modalidade, no método da invenção, o sujeito recebeu anteriormente pelo menos um tratamento terapêutico anterior e progrediu subsequentemente até a administração do pelo menos um tratamento terapêutico anterior e antes da administração do inibidor de um transportador da família ENT. Em uma modalidade, no método da invenção, o tratamento terapêutico anterior é selecionado do grupo que consiste em quimioterapia, imunoterapia, terapia de radiação, transplante de célula tronco, terapia hormonal e cirurgia.[00115] In one embodiment, in the method of the invention, the subject has previously received at least one prior therapeutic treatment and has subsequently progressed to administration of the at least one prior therapeutic treatment and prior to administration of the inhibitor of an ENT family transporter. In one embodiment, in the method of the invention, the foregoing therapeutic treatment is selected from the group consisting of chemotherapy, immunotherapy, radiation therapy, stem cell transplantation, hormone therapy, and surgery.

[00116] A invenção também se refere a uma formulação de dosagem, compreendendo: um inibidor do transportador da família ENT em uma quantidade eficaz para tratar o câncer em um sujeito humano.[00116] The invention also relates to a dosage formulation, comprising: an ENT family transporter inhibitor in an amount effective to treat cancer in a human subject.

[00117] Em uma modalidade, na formulação da invenção, o inibidor do transportador da família ENT é administrado antes, concomitante ou subsequente à administração do agente terapêutico adicional compreendendo um antagonista do receptor de adenosina. Uso combinado: inibidor ENT com antagonista do receptor de adenosina[00117] In one embodiment, in the formulation of the invention, the ENT family transporter inhibitor is administered before, concomitantly, or subsequent to the administration of the additional therapeutic agent comprising an adenosine receptor antagonist. Combined use: ENT inhibitor with adenosine receptor antagonist

[00118] A invenção também se refere ao uso combinado de um inibidor ENT com um antagonista do receptor de adenosina.[00118] The invention also relates to the combined use of an ENT inhibitor with an adenosine receptor antagonist.

[00119] A invenção, portanto, se refere a uma combinação que compreende: (a) uma quantidade eficaz de um inibidor ENT, e (b) uma quantidade eficaz de um antagonista do receptor de adenosina.[00119] The invention therefore relates to a combination comprising: (a) an effective amount of an ENT inhibitor, and (b) an effective amount of an adenosine receptor antagonist.

[00120] No contexto da presente invenção, o termo "combinação" significa preferencialmente uma ocorrência combinada de um inibidor ENT e de um antagonista A2AR. Portanto, a combinação da invenção pode ocorrer como uma composição, compreendendo todos os componentes em uma e a mesma mistura (por exemplo, uma composição farmacêutica), ou pode ocorrer como um kit de partes, em que os diferentes componentes formam diferentes partes de tal kit de peças. A administração do inibidor ENT e do antagonista A2AR pode ocorrer simultaneamente ou alternadamente em tempo oportuno, com tempos de administração semelhantes ou diferentes (ou seja, números de administração semelhantes ou diferentes de cada componente), no mesmo local de administração ou em locais diferentes de administração, sob forma de dosagem semelhante ou diferente.[00120] In the context of the present invention, the term "combination" preferably means a combined occurrence of an ENT inhibitor and an A2AR antagonist. Therefore, the combination of the invention can occur as a composition, comprising all the components in one and the same mixture (e.g., a pharmaceutical composition), or it can occur as a kit of parts, where the different components form different parts of such a composition. parts kit. Administration of the ENT inhibitor and the A2AR antagonist may occur simultaneously or alternately at an appropriate time, with similar or different administration times (i.e., similar or different administration numbers of each component), at the same or different administration sites. administration, in a similar or different dosage form.

[00121] A invenção também se refere a um método de tratamento de câncer, compreendendo: administrar, a um paciente em necessidade do mesmo, uma combinação de um antagonista do receptor de adenosina e um inibidor ENT.[00121] The invention also relates to a method of treating cancer, comprising: administering to a patient in need thereof a combination of an adenosine receptor antagonist and an ENT inhibitor.

[00122] As modalidades acima em relação aos inibidores ENT também se aplicam à combinação da invenção. Especialmente, em uma modalidade, na combinação da invenção, o inibidor ENT é um inibidor de ENT1.[00122] The above modalities regarding ENT inhibitors also apply to the combination of the invention. Especially, in one embodiment, in the combination of the invention, the ENT inhibitor is an ENT1 inhibitor.

[00123] Como um segundo componente, a combinação da invenção inclui pelo menos um antagonista do receptor de adenosina.[00123] As a second component, the combination of the invention includes at least one adenosine receptor antagonist.

[00124] Conforme definido acima, "antagonista do receptor de adenosina" refere-se a um composto que, após administração a um paciente, resulta na inibição ou infrarregulação de uma atividade biológica associada à ativação de um receptor de adenosina no paciente, incluindo qualquer um dos efeitos biológicos a jusante de outra forma resultante da ligação a um receptor de adenosina do seu ligando natural. Esses antagonistas do receptor de adenosina incluem qualquer agente que pode bloquear a ativação de um receptor de adenosina ou qualquer um dos efeitos biológicos a jusante de uma ativação do receptor de adenosina.[00124] As defined above, "adenosine receptor antagonist" refers to a compound which, upon administration to a patient, results in the inhibition or downregulation of a biological activity associated with activation of an adenosine receptor in the patient, including any one of the downstream biological effects otherwise resulting from binding to an adenosine receptor of its natural ligand. Such adenosine receptor antagonists include any agent that can block the activation of an adenosine receptor or any of the downstream biological effects of an adenosine receptor activation.

[00125] Os receptores de adenosina (ou receptores P1) são uma classe de receptores acoplados à proteína G purinérgica com a adenosina como ligando endógeno. Existem quatro tipos conhecidos de receptores de adenosina em humanos: A1, A2A, A2B e A3; cada um é codificado por um gene diferente (ADOARA1, ADORA2A, ADORA2B e ADORA3, respectivamente).[00125] Adenosine receptors (or P1 receptors) are a class of purinergic G protein-coupled receptors with adenosine as the endogenous ligand. There are four known types of adenosine receptors in humans: A1, A2A, A2B and A3; each is encoded by a different gene (ADOARA1, ADORA2A, ADORA2B, and ADORA3, respectively).

[00126] Em uma modalidade, o antagonista do receptor de adenosina é um antagonista do receptor A1, receptor A2A, receptor A2B, receptor A3 ou de uma combinação dos mesmos.[00126] In one embodiment, the adenosine receptor antagonist is an antagonist of the A1 receptor, A2A receptor, A2B receptor, A3 receptor or a combination thereof.

[00127] Em uma modalidade, o antagonista do receptor de adenosina é um antagonista do receptor A2A, receptor A2B ou de uma combinação dos mesmos. Em uma modalidade, o antagonista do receptor de adenosina é um antagonista do receptor A2A ou A2B.[00127] In one embodiment, the adenosine receptor antagonist is an antagonist of the A2A receptor, A2B receptor, or a combination thereof. In one embodiment, the adenosine receptor antagonist is an A2A or A2B receptor antagonist.

[00128] Em uma modalidade, o antagonista do receptor de adenosina é um antagonista do receptor A2A (antagonista A2AR). Em uma modalidade, o antagonista do receptor de adenosina é um antagonista do receptor A2B (antagonista A2BR).[00128] In one embodiment, the adenosine receptor antagonist is an A2A receptor antagonist (A2AR antagonist). In one embodiment, the adenosine receptor antagonist is an A2B receptor antagonist (A2BR antagonist).

[00129] Em uma modalidade, o antagonista do receptor de adenosina é um antagonista que é seletivo para o receptor A2A em relação a outros receptores de adenosina. Em uma modalidade, o antagonista do receptor de adenosina é um antagonista que é seletivo do receptor A2A em relação ao receptor A2B.[00129] In one embodiment, the adenosine receptor antagonist is an antagonist that is selective for the A2A receptor over other adenosine receptors. In one embodiment, the adenosine receptor antagonist is an antagonist that is selective for the A2A receptor over the A2B receptor.

[00130] Em uma modalidade, o antagonista do receptor de adenosina é um antagonista que é seletivo para o receptor A2B em relação a outros receptores de adenosina. Em uma modalidade, o antagonista do receptor de adenosina é um antagonista que é seletivo do receptor A2B em relação ao receptor A2A.[00130] In one embodiment, the adenosine receptor antagonist is an antagonist that is selective for the A2B receptor over other adenosine receptors. In one embodiment, the adenosine receptor antagonist is an antagonist that is selective for the A2B receptor over the A2A receptor.

[00131] Em uma modalidade específica, a combinação da invenção compreende pelo menos um antagonista do receptor A2A como aqui definido e pelo menos um inibidor ENT como definido acima, tal como, por exemplo, pelo menos um inibidor ENT1. Antagonista do receptor A2A[00131] In a specific embodiment, the combination of the invention comprises at least one A2A receptor antagonist as defined herein and at least one ENT inhibitor as defined above, such as, for example, at least one ENT1 inhibitor. A2A receptor antagonist

[00132] Em uma modalidade, a combinação da invenção inclui pelo menos um antagonista A2AR.[00132] In one embodiment, the combination of the invention includes at least one A2AR antagonist.

[00133] Um "antagonista A2AR" refere-se a um composto que, após administração a um paciente, resulta na inibição ou infrarregulação de uma atividade biológica associada à ativação do receptor A2A no paciente, incluindo qualquer um dos efeitos biológicos a jusante de outra forma resultante da ligação ao receptor A2A do seu ligando natural. Tais antagonistas A2AR incluem qualquer agente que pode bloquear a ativação do receptor A2A ou qualquer um dos efeitos biológicos a jusante da ativação do receptor A2A.[00133] An "A2AR antagonist" refers to a compound that, upon administration to a patient, results in the inhibition or downregulation of a biological activity associated with activation of the A2A receptor in the patient, including any of the downstream biological effects of another. form resulting from binding to the A2A receptor of its natural ligand. Such A2AR antagonists include any agent that can block A2A receptor activation or any of the biological effects downstream of A2A receptor activation.

[00134] Exemplos de antagonistas A2AR incluem: Preladenante (SCH-420.814), Vipadenante (BIIB-014), Tozadenant (SYK-115), ATL-444, Istradefyllina (KW-6002), MSX-3, SCH-58261, SCH-412.348, SCH-442.416, ST-1535, Cafeína, VER-6623, VER- 6947, VER-7835, ZM-241.385, teofilina. Também inclui antagonistas A2AR divulgados em WO2018 / 178338, WO2011 / 121418, WO2009 / 156737, WO2011 / 095626 ou WO2018 / 136700.[00134] Examples of A2AR antagonists include: Preladenant (SCH-420,814), Vipadenant (BIIB-014), Tozadenant (SYK-115), ATL-444, Istradefyllina (KW-6002), MSX-3, SCH-58261, SCH -412,348, SCH-442,416, ST-1535, Caffeine, VER-6623, VER-6947, VER-7835, ZM-241,385, theophylline. It also includes A2AR antagonists disclosed in WO2018/178338, WO2011/121418, WO2009/156737, WO2011/095626 or WO2018/136700.

[00135] Em uma modalidade, o antagonista A2AR é um derivado de tiocarbamato, especialmente um derivado de tiocarbamato como aqueles divulgados em WO2018 /[00135] In one embodiment, the A2AR antagonist is a thiocarbamate derivative, especially a thiocarbamate derivative such as those disclosed in WO2018/

178338. Mais preferencialmente, o antagonista A2AR é um derivado de tiocarbamato de fórmula (I) como descrito abaixo.178338 . More preferably, the A2AR antagonist is a thiocarbamate derivative of formula (I) as described below.

[00136] Assim, em uma modalidade específica, a invenção fornece uma combinação que compreende:[00136] Thus, in a specific embodiment, the invention provides a combination comprising:

(a) um inibidor ENT, e (b) um antagonista A2AR sendo um derivado de tiocarbamato de Fórmula (I) (I) ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R1 e R2 são como definidos abaixo.(a) an ENT inhibitor, and (b) an A2AR antagonist being a thiocarbamate derivative of Formula (I) (I) or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, wherein R1 and R2 are as defined below.

[00137] Em uma modalidade preferida, o antagonista A2AR é um composto de Fórmula (I): (I) ou um sal ou solvato aceitável farmaceuticamente do mesmo, em que: R1 representa heteroaril de 5 ou 6 membros ou aril de 5 ou 6 membros, em que grupos heteroaril ou aril são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes selecionados de C1-C6 alquil (preferencialmente metil) e halo (preferencialmente fluoro ou cloro); preferencialmente R1 representa heteroaril de 5 membros; mais preferencialmente R1 representa furil; R2 representa aril de 6 membros ou heteroaril de 6 membros, em que os grupos heteroaril ou aril são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes selecionados de halo, alquil, heterociclil, alcóxi, cicloalquilóxi, heterociclilóxi, carbonil, alquilcarbonil, aminocarbonil, hidroxicarbonil, heterociclilcarbonil, alquilsulfóxido, alquilsulfonil, aminossulfonilsulfonil, heterociclilsulfonil, aminossulfonimidoil, carbonilamino, sulfonilamino e alquilsulfonoalquil; os referidos substituintes sendo opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes selecionados de oxo, halo, hidróxi, ciano, alquil, alquenil, aldeído, heterociclilalquil, hidroxialquil, di-hidroxialquil, hidroxialquilaminoalquil, aminoalquil, alquilaminoalquil, dialquilaminoalquil, (heterociclil)(alquil)aminoalquil, (heterociclil), heteroaril,[00137] In a preferred embodiment, the A2AR antagonist is a compound of Formula (I): (I) or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, wherein: R1 represents 5- or 6-membered heteroaryl or 5- or 6-membered aryl members, wherein heteroaryl or aryl groups are optionally substituted by one or more substituents selected from C1-C6 alkyl (preferably methyl) and halo (preferably fluoro or chloro); preferably R1 represents 5-membered heteroaryl; more preferably R1 represents furyl; R2 represents 6-membered aryl or 6-membered heteroaryl, wherein the heteroaryl or aryl groups are optionally substituted by one or more substituents selected from halo, alkyl, heterocyclyl, alkoxy, cycloalkyloxy, heterocyclyloxy, carbonyl, alkylcarbonyl, aminocarbonyl, hydroxycarbonyl, heterocyclylcarbonyl , alkylsulfoxide, alkylsulfonyl, aminosulfonylsulfonyl, heterocyclylsulfonyl, aminosulfonimidoyl, carbonylamino, sulfonylamino and alkylsulfonoalkyl; said substituents being optionally substituted by one or more substituents selected from oxo, halo, hydroxy, cyano, alkyl, alkenyl, aldehyde, heterocyclylalkyl, hydroxyalkyl, dihydroxyalkyl, hydroxyalkylaminoalkyl, aminoalkyl, alkylaminoalkyl, dialkylaminoalkyl, (heterocyclyl)(alkyl)aminoalkyl , (heterocyclyl), heteroaryl,

alquilheteroaril, alquino, alcóxi, amino, dialquilamino, aminoalquilcarbonilamino, aminocarbonilalquilamino, (aminocarbonilalquil)(alquil)amino, alquenilcarbonilamino, hidroxicarbonil, alquiloxicarbonil, aminocarbonil, aminoalquilaminocarbonil, alquilaminoalquilaminocarbonil, dialquilaminoalquilaminocarbonil, heterociclilalquilaminocarbonil, (alquilaminoalquil)(alquil)aminocarbonil, alquilaminoalquilcarbonil, dialquilaminoalquilcarbonil, heterociclilcarbonil, alquenilcarbonil, alquinilcarbonil, alquilsulfóxido, alquilsulfoxidealquil alquilsulfonil e alquilssulfonalquil; ou os grupos heteroaril ou aril são opcionalmente substituídos por dois substituintes que formam junto com os átomos aos quais eles estão fixados um anel aril de 5 ou 6 membros, um anel heteroaril de 5 ou 6 membros, um anel cicloalquil de 5 ou 6 membros ou um anel heterociclil de 5 ou 6 membros; opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de oxo, halo, hidróxi, ciano, alquil, alquenil, aldeído, heterociclilalquil, hidroxialquil, di-hidroxialquil, hidroxialquilaminoalquil, aminoalquil, alquilaminoalquil, dialquilaminoalquil, (heterociclilalquil)(alquil)aminoalquil, heterociclil, heteroaril, alquilheteroaril, alquino, alcóxi, amino, dialquilamino, aminoalquilcarbonilamino, aminocarbonilalquilamino, (aminocarbonilalquil)(alquil)amino, alquenilcarbonilamino, hidroxicarbonil, alquiloxicarbonil, aminocarbonil, aminoalquilaminocarbonil, alquilaminoalquilaminocarbonil, dialquilaminoalquilaminocarbonil, heterociclilalquilaminocarbonil, (alquilaminoalquil)(alquil)aminocarbonil, alquilaminoalquilcarbonilo, dialquilaminoalquilcarbonil, heterociclilcarbonil, alquenilcarbonil, alquinilcarbonil, alquilsulfóxido, alquilsulfoxidealquil, alquilsulfonil e alquilssulfonalquil.alkylheteroaryl, alkoxy, alkoxy, amino, dialkylamino, aminoalkylcarbonylamino, aminocarbonylalkylamino, (aminocarbonylalkyl)(alkyl)amino, alkenylcarbonylamino, hydroxycarbonyl, alkyloxycarbonyl, aminocarbonyl, aminoalkylaminocarbonyl, alkylaminoalkylaminocarbonyl, dialkylaminoalkylaminocarbonyl, heterocyclylalkylaminocarbonyl, (alkylaminoalkyl)(alkyl)aminoalkylcarbonyl, alkylaminoalkylcarbonyl,diaminoalkylcarbonyl heterocyclylcarbonyl, alkenylcarbonyl, alkynylcarbonyl, alkylsulfoxide, alkylsulfoxydealkyl alkylsulfonyl and alkylsulfonalkyl; or the heteroaryl or aryl groups are optionally substituted by two substituents which form together with the atoms to which they are attached a 5- or 6-membered aryl ring, a 5- or 6-membered heteroaryl ring, a 5- or 6-membered cycloalkyl ring, or a 5- or 6-membered heterocyclyl ring; optionally substituted with one or more substituents selected from oxo, halo, hydroxy, cyano, alkyl, alkenyl, aldehyde, heterocyclylalkyl, hydroxyalkyl, dihydroxyalkyl, hydroxyalkylaminoalkyl, aminoalkyl, alkylaminoalkyl, dialkylaminoalkyl, (heterocyclylalkyl)(alkyl)aminoalkyl, heterocyclyl, heteroaryl , alkylheteroaryl, alkoxy, alkoxy, amino, dialkylamino, aminoalkylcarbonylamino, aminocarbonylalkylamino, (aminocarbonylalkyl)(alkyl)amino, alkenylcarbonylamino, hydroxycarbonyl, alkyloxycarbonyl, aminocarbonyl, aminoalkylaminocarbonyl, alkylaminoalkylaminocarbonyl, dialkylaminoalkylaminocarbonyl, heterocyclylalkylaminocarbonyl, (alkylaminoalkyl)(alkyl)aminoalkylcarbonyl, dialkylaminoalkylcarbonyl, dialkylaminoalkylcarbonyl , heterocyclylcarbonyl, alkenylcarbonyl, alkynylcarbonyl, alkylsulfoxide, alkylsulfoxidealkyl, alkylsulfonyl and alkylsulfonalkyl.

[00138] Em uma modalidade, os compostos preferidos de Fórmula (I) são de Fórmula (Ia): (Ia) ou um sal ou solvato aceitável farmaceuticamente do mesmo, em que:[00138] In one embodiment, preferred compounds of Formula (I) are of Formula (Ia): (Ia) or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, wherein:

R1 representa heteroaril de 5 ou 6 membros ou aril de 5 ou 6 membros, em que grupos heteroaril ou aril são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes selecionados de C1-C6 alquil (preferencialmente metil) e halo (preferencialmente fluoro ou cloro); preferencialmente R1 representa heteroaril de 5 membros; mais preferencialmente R1 representa furil; X1 e X2 representam cada um independentemente C ou N; R1’ está ausente quando X1 é N; ou quando X1 é C, R1’ representa H, halo, alquil, heterociclil, alcoxi, cicloalquiloxi, heterocicliloxi, carbonil, alquilcarbonil, aminocarbonil, hidroxicarbonil, heterociclilcarbonil, alquilsulfóxido, alquilsulfonil, aminossulfonil, heterociclilsulfonil, alquilsulfonimidoil, carbonilamino, sulfonilamino ou alquilsulfonealquil; os referidos substituintes sendo opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes selecionados de oxo, halo, hidróxi, ciano, alquil, alquenil, aldeído, heterociclilalquil, hidroxialquil, di-hidroxialquil, hidroxialquilaminoalquil, aminoalquil, alquilaminoalquil, dialquilaminoalquil, (heterociclil)(alquil)aminoalquil, (heterociclil), heteroaril, alquilheteroaril, alquino, alcóxi, amino, dialquilamino, aminoalquilcarbonilamino, aminocarbonilalquilamino, (aminocarbonilalquil)(alquil)amino, alquenilcarbonilamino, hidroxicarbonil, alquiloxicarbonil, aminocarbonil, aminoalquilaminocarbonil, alquilaminoalquilaminocarbonil, dialquilaminoalquilaminocarbonil, heterociclilalquilaminocarbonil, (alquilaminoalquil)(alquil)aminocarbonil, alquilaminoalquilcarbonil, dialquilaminoalquilcarbonil, heterociclilcarbonil, alquenilcarbonil, alquinilcarbonil, alquilsulfóxido, alquilsulfoxidealquil alquilsulfonil e alquilssulfonalquil; R2' representa H, halo, alquil, heterociclil, alcoxi, cicloalquiloxi, heterocicliloxi, carbonil, alquilcarbonil, aminocarbonil, hidroxicarbonil, heterociclilcarbonil, alquilsulfóxido, alquilsulfonil, aminossulfonil, heterociclilsulfonil, alquilsulfonimidoil, carbonilamino, sulfonilamino ou alquilsulfonealquil; os referidos substituintes sendo opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes selecionados de oxo, halo, hidróxi, ciano, alquil, alquenil, aldeído, heterociclilalquil, hidroxialquil, di-hidroxialquil, hidroxialquilaminoalquil, aminoalquil, alquilaminoalquil, dialquilaminoalquil, (heterociclil)(alquil)aminoalquil, (heterociclil), heteroaril, alquilheteroaril, alquino, alcóxi, amino, dialquilamino, aminoalquilcarbonilamino,R1 represents 5- or 6-membered heteroaryl or 5- or 6-membered aryl, wherein heteroaryl or aryl groups are optionally substituted by one or more substituents selected from C1-C6 alkyl (preferably methyl) and halo (preferably fluoro or chloro); preferably R1 represents 5-membered heteroaryl; more preferably R1 represents furyl; X1 and X2 each independently represent C or N; R1' is absent when X1 is N; or when X1 is C, R1' represents H, halo, alkyl, heterocyclyl, alkoxy, cycloalkyloxy, heterocyclyloxy, carbonyl, alkylcarbonyl, aminocarbonyl, hydroxycarbonyl, heterocyclylcarbonyl, alkylsulfoxide, alkylsulfonyl, aminosulfonyl, heterocyclylsulfonyl, alkylsulfonimidoyl, carbonylamino, sulfonylamino or alkylsulfonealkyl; said substituents being optionally substituted by one or more substituents selected from oxo, halo, hydroxy, cyano, alkyl, alkenyl, aldehyde, heterocyclylalkyl, hydroxyalkyl, dihydroxyalkyl, hydroxyalkylaminoalkyl, aminoalkyl, alkylaminoalkyl, dialkylaminoalkyl, (heterocyclyl)(alkyl)aminoalkyl , (heterocyclyl), heteroaryl, alkylheteroaryl, alkoxy, alkoxy, amino, dialkylamino, aminoalkylcarbonylamino, aminocarbonylalkylamino, (aminocarbonylalkyl)(alkyl)amino, alkenylcarbonylamino, hydroxycarbonyl, alkyloxycarbonyl, aminocarbonyl, aminoalkylaminocarbonyl, alkylaminoalkylaminocarbonyl, dialkylaminoalkylaminocarbonyl, heterocyclylalkylaminocarbonyl, (alkylaminoalkyl)(alkyl)(alkyl) )aminocarbonyl, alkylaminoalkylcarbonyl, dialkylaminoalkylcarbonyl, heterocyclylcarbonyl, alkenylcarbonyl, alkynylcarbonyl, alkylsulfoxide, alkylsulfoxydealkyl alkylsulfonyl and alkylsulfonalkyl; R2' represents H, halo, alkyl, heterocyclyl, alkoxy, cycloalkyloxy, heterocyclyloxy, carbonyl, alkylcarbonyl, aminocarbonyl, hydroxycarbonyl, heterocyclylcarbonyl, alkylsulfoxide, alkylsulfonyl, aminosulfonyl, heterocyclylsulfonyl, alkylsulfonimidoyl, carbonylamino, sulfonylamino or alkylsulfonealkyl; said substituents being optionally substituted by one or more substituents selected from oxo, halo, hydroxy, cyano, alkyl, alkenyl, aldehyde, heterocyclylalkyl, hydroxyalkyl, dihydroxyalkyl, hydroxyalkylaminoalkyl, aminoalkyl, alkylaminoalkyl, dialkylaminoalkyl, (heterocyclyl)(alkyl)aminoalkyl , (heterocyclyl), heteroaryl, alkylheteroaryl, alkyne, alkoxy, amino, dialkylamino, aminoalkylcarbonylamino,

aminocarbonilalquilamino, (aminocarbonilalquil)(alquil)amino, alquenilcarbonilamino, hidroxicarbonil, alquiloxicarbonil, aminocarbonil, aminoalquilaminocarbonil, alquilaminoalquilaminocarbonil, dialquilaminoalquilaminocarbonil, heterociclilalquilaminocarbonil, (alquilaminoalquil)(alquil)aminocarbonil, alquilaminoalquilcarbonil, dialquilaminoalquilcarbonil, heterociclilcarbonil, alquenilcarbonil, alquinilcarbonil, alquilsulfóxido, alquilsulfoxidealquil alquilsulfonil e alquilssulfonalquil; ou R1’ e R2’ formam junto com os átomos aos quais eles estão fixados um anel aril de 5 ou 6 membros, um anel heteroaril de 5 ou 6 membros, um anel cicloalquil de 5 ou 6 membros ou um anel heterociclil de 5 ou 6 membros; opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de oxo, halo, hidróxi, ciano, alquil, alquenil, aldeído, heterociclilalquil, hidroxialquil, di-hidroxialquil, hidroxialquilaminoalquil, aminoalquil, alquilaminoalquil, dialquilaminoalquil, (heterociclilalquil)(alquil)aminoalquil, heterociclil, heteroaril, alquilheteroaril, alquino, alcóxi, amino, dialquilamino, aminoalquilcarbonilamino, aminocarbonilalquilamino, (aminocarbonilalquil)(alquil)amino, alquenilcarbonilamino, hidroxicarbonil, alquiloxicarbonil, aminocarbonil, aminoalquilaminocarbonil, alquilaminoalquilaminocarbonil, dialquilaminoalquilaminocarbonil, heterociclilalquilaminocarbonil, (alquilaminoalquil)(alquil)aminocarbonil, alquilaminoalquilcarbonilo, dialquilaminoalquilcarbonil, heterociclilcarbonil, alquenilcarbonil, alquinilcarbonil, alquilsulfóxido, alquilsulfoxidealquil, alquilsulfonil e alquilssulfonalquil; R3’ está ausente quando X2 é N; ou quando X2 é C, R3’ representa H ou halo, preferencialmente H ou F; R4' representa H ou halo, preferencialmente H ou F; e R5’ representa H ou halo, de preferência H ou F.aminocarbonilalquilamino, (aminocarbonylalkyl) (alkyl) amino, alquenilcarbonilamino, hydroxycarbonyl, alkyloxycarbonyl, aminocarbonyl, aminoalquilaminocarbonil, alquilaminoalquilaminocarbonil, dialquilaminoalquilaminocarbonil, heterociclilalquilaminocarbonil (alkylaminoalkyl) (alkyl) aminocarbonyl, alquilaminoalquilcarbonil, dialquilaminoalquilcarbonil, heterocyclylcarbonyl, alkenylcarbonyl, alquinilcarbonil, alkylsulfoxide, alkylsulfonyl alquilsulfoxidealquil and alquilssulfonalquil ; or R1' and R2' form together with the atoms to which they are attached a 5 or 6 membered aryl ring, a 5 or 6 membered heteroaryl ring, a 5 or 6 membered cycloalkyl ring or a 5 or 6 membered heterocyclyl ring members; optionally substituted with one or more substituents selected from oxo, halo, hydroxy, cyano, alkyl, alkenyl, aldehyde, heterocyclylalkyl, hydroxyalkyl, dihydroxyalkyl, hydroxyalkylaminoalkyl, aminoalkyl, alkylaminoalkyl, dialkylaminoalkyl, (heterocyclylalkyl)(alkyl)aminoalkyl, heterocyclyl, heteroaryl , alkylheteroaryl, alkoxy, alkoxy, amino, dialkylamino, aminoalkylcarbonylamino, aminocarbonylalkylamino, (aminocarbonylalkyl)(alkyl)amino, alkenylcarbonylamino, hydroxycarbonyl, alkyloxycarbonyl, aminocarbonyl, aminoalkylaminocarbonyl, alkylaminoalkylaminocarbonyl, dialkylaminoalkylaminocarbonyl, heterocyclylalkylaminocarbonyl, (alkylaminoalkyl)(alkyl)aminoalkylcarbonyl, dialkylaminoalkylcarbonyl, dialkylaminoalkylcarbonyl , heterocyclylcarbonyl, alkenylcarbonyl, alkynylcarbonyl, alkylsulfoxide, alkylsulfoxidealkyl, alkylsulfonyl and alkylsulfonalkyl; R3' is absent when X2 is N; or when X2 is C, R3' represents H or halo, preferably H or F; R4' represents H or halo, preferably H or F; and R5' represents H or halo, preferably H or F.

[00139] Em uma modalidade específica da invenção, R1 representa heteroaril de 5 ou 6 membros ou aril de 5 ou 6 membros, em que grupos heteroaril ou aril são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes selecionados de C1-C6 alquil (preferencialmente metil) e halo (preferencialmente fluoro ou cloro). Numa modalidade preferida, R1 representa heteroaril de 5 membros; mais preferencialmente, R1 representa furil.[00139] In a specific embodiment of the invention, R1 represents 5- or 6-membered heteroaryl or 5- or 6-membered aryl, wherein heteroaryl or aryl groups are optionally substituted by one or more substituents selected from C1-C6 alkyl (preferably methyl) and halo (preferably fluoro or chloro). In a preferred embodiment, R1 represents 5-membered heteroaryl; more preferably, R1 represents furyl.

[00140] Em uma modalidade específica da invenção, X1 e X2 representam cada um independentemente C ou N. Em outra modalidade específica, X1 e X2 ambos representam C.[00140] In a specific embodiment of the invention, X1 and X2 each independently represent C or N. In another specific embodiment, X1 and X2 both represent C.

[00141] Em uma modalidade específica da invenção, R1' está ausente quando X1 é N.[00141] In a specific embodiment of the invention, R1' is absent when X1 is N.

[00142] Em outra modalidade específica, quando X1 é C, R1' representa H, halo, alquil, heterociclil, alcoxi, cicloalquiloxi, heterocicliloxi, carbonil, alquilcarbonil, aminocarbonil, hidroxicarbonil, heterociclilcarbonil, alquilsulfóxido, alquilsulfonil, aminossulfonil, heterociclilssulfonil, alquilssulfonimidoil, carbonilamino, sulfonilamino ou alquilsulfonealquil; sendo os referidos substituintes opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes selecionados de oxo, halo, hidroxi, ciano, alquil, alquenil, aldeído, heterociclilalquil, hidroxialquil, di-hidroxialquil, hidroxialquilaminoalquil, aminoalquil, alquilaminoalquil, dialquilaminoalquil, (heterociclil)(alquil)aminoalquil, heterociclil, heteroaril, alquil-heteroaril, alquino, alcoxi, amino, dialquilamino, aminoalquilcarbonilamino, aminocarbonilalquilamino, (aminocarbonilalquil)(alquil) amino, alquenilcarbonilamino, hidroxicarbonil, alquiloxicarbonil, aminocarbonil, aminoalquilaminocarbonil, alquilaminoalquilaminocarbonil, dialquilaminoalquilaminocarbonil, heterociclilalquilaminocarbonil, (alquilaminoalquil)(alquil)aminocarbonil, alquilaminoalquilcarbonil, dialquilaminoalquilcarbonil, heterociclilcarbonil, alquenilcarbonil, alquinilcarbonil, alquilssulfóxido, alquilssulfoxidealquil, alquilssulfonil e alquilssulfonoalquil.[00142] In another specific embodiment, when X1 is C, R1' represents H, halo, alkyl, heterocyclyl, alkoxy, cycloalkyloxy, heterocyclyloxy, carbonyl, alkylcarbonyl, aminocarbonyl, hydroxycarbonyl, heterocyclylcarbonyl, alkylsulfoxide, alkylsulfonyl, aminosulfonyl, heterocyclylsulfonyl, alkylsulfonimidoyl, carbonylamino, sulfonylamino or alkylsulfonealkyl; said substituents being optionally substituted by one or more substituents selected from oxo, halo, hydroxy, cyano, alkyl, alkenyl, aldehyde, heterocyclylalkyl, hydroxyalkyl, dihydroxyalkyl, hydroxyalkylaminoalkyl, aminoalkyl, alkylaminoalkyl, dialkylaminoalkyl, (heterocyclyl)(alkyl)aminoalkyl , heterocyclyl, heteroaryl, alkyl-heteroaryl, alkyn, alkoxy, amino, dialkylamino, aminoalkylcarbonylamino, aminocarbonylalkylamino, (aminocarbonylalkyl)(alkyl)amino, alkenylcarbonylamino, hydroxycarbonyl, alkyloxycarbonyl, aminocarbonyl, aminoalkylaminocarbonyl, alkylaminoalkylaminocarbonyl, dialkylaminoalkylaminocarbonyl, heterocyclylalkylaminocarbonyl,(alkylaminoalkyl)(alkyl) )aminocarbonyl, alkylaminoalkylcarbonyl, dialkylaminoalkylcarbonyl, heterocyclylcarbonyl, alkenylcarbonyl, alkynylcarbonyl, alkylsulfoxide, alkylsulfoxidealkyl, alkylsulfonyl and alkylsulfonoalkyl.

[00143] Em uma modalidade preferida, substituintes R1’ são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes selecionados de halo, hidroxi, alquil, heterociclilalquil, hidroxialquil, hidroxialquilaminoalquil, aminoalquil, alquilaminoalquil, dialquilaminoalquil, (heterociclil)(alquil)aminoalquil, heterociclil, heteroaril, alquil- heteroaril, alcoxi, amino, dialquilamino, aminoalquilcarbonilamino, aminocarbonilalquilamino, heterociclilalquilaminocarbonil, (aminocarbonilalquil)(alquil)amino, hidroxicarbonil, aminocarbonil, aminoalquilaminocarbonil, alquilaminoalquilaminocarbonil, dialquilaminoalquilaminocarbonil, (alquilaminoalquil)(alquil)aminocarbonil, heterociclilcarbonil, alquilssulfóxido e alquilssulfonoalquil.[00143] In a preferred embodiment, R 1' substituents are optionally substituted with one or more substituents selected from halo, hydroxy, alkyl, heterocyclylalkyl, hydroxyalkyl, hydroxyalkylaminoalkyl, aminoalkyl, alkylaminoalkyl, dialkylaminoalkyl, (heterocyclyl)(alkyl)aminoalkyl, heterocyclyl, heteroaryl , alkylheteroaryl, alkoxy, amino, dialkylamino, aminoalkylcarbonylamino, aminocarbonylalkylamino, heterocyclylalkylaminocarbonyl, (aminocarbonylalkyl)(alkyl)amino, hydroxycarbonyl, aminocarbonyl, aminoalkylaminocarbonyl, alkylaminoalkylaminocarbonyl, dialkylaminoalkylaminocarbonyl, (alkylaminoalkyl)(alkyl)aminocarbonyl, heterocyclylcarbonyl, alkylsulfoxide and alkylsulfonoalkyl.

[00144] Em uma modalidade específica da invenção, R2’ representa H, halo, alquil, heterociclil, alcoxi, cicloalquiloxi, heterocicliloxi, carbonil, alquilcarbonil, aminocarbonil,[00144] In a specific embodiment of the invention, R 2' represents H, halo, alkyl, heterocyclyl, alkoxy, cycloalkyloxy, heterocyclyloxy, carbonyl, alkylcarbonyl, aminocarbonyl,

hidroxicarbonil, heterociclilcarbonil, alquilsulfóxido, alquilsulfonil, aminossulfonil, heterociclilssulfonil, alquilssulfonimidoil, carbonilamino, sulfonilamino ou alquilsulfonealquil; sendo os referidos substituintes opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes selecionados de oxo, halo, hidroxi, ciano, alquil, alquenil, aldeído, heterociclilalquil, hidroxialquil, di-hidroxialquil, hidroxialquilaminoalquil, aminoalquil, alquilaminoalquil, dialquilaminoalquil, (heterociclil)(alquil)aminoalquil, heterociclil, heteroaril, alquil-heteroaril, alquino, alcoxi, amino, dialquilamino, aminoalquilcarbonilamino, aminocarbonilalquilamino, (aminocarbonilalquil)(alquil) amino, alquenilcarbonilamino, hidroxicarbonil, alquiloxicarbonil, aminocarbonil, aminoalquilaminocarbonil, alquilaminoalquilaminocarbonil, dialquilaminoalquilaminocarbonil, heterociclilalquilaminocarbonil, (alquilaminoalquil)(alquil)aminocarbonil, alquilaminoalquilcarbonil, dialquilaminoalquilcarbonil, heterociclilcarbonil, alquenilcarbonil, alquinilcarbonil, alquilssulfóxido, alquilssulfoxidealquil, alquilssulfonil e alquilssulfonoalquil.hydroxycarbonyl, heterocyclylcarbonyl, alkylsulfoxide, alkylsulfonyl, aminosulfonyl, heterocyclylsulfonyl, alkylsulfonimidoyl, carbonylamino, sulfonylamino or alkylsulfonealkyl; said substituents being optionally substituted by one or more substituents selected from oxo, halo, hydroxy, cyano, alkyl, alkenyl, aldehyde, heterocyclylalkyl, hydroxyalkyl, dihydroxyalkyl, hydroxyalkylaminoalkyl, aminoalkyl, alkylaminoalkyl, dialkylaminoalkyl, (heterocyclyl)(alkyl)aminoalkyl , heterocyclyl, heteroaryl, alkyl-heteroaryl, alkyn, alkoxy, amino, dialkylamino, aminoalkylcarbonylamino, aminocarbonylalkylamino, (aminocarbonylalkyl)(alkyl)amino, alkenylcarbonylamino, hydroxycarbonyl, alkyloxycarbonyl, aminocarbonyl, aminoalkylaminocarbonyl, alkylaminoalkylaminocarbonyl, dialkylaminoalkylaminocarbonyl, heterocyclylalkylaminocarbonyl,(alkylaminoalkyl)(alkyl) )aminocarbonyl, alkylaminoalkylcarbonyl, dialkylaminoalkylcarbonyl, heterocyclylcarbonyl, alkenylcarbonyl, alkynylcarbonyl, alkylsulfoxide, alkylsulfoxidealkyl, alkylsulfonyl and alkylsulfonoalkyl.

[00145] Numa modalidade preferida, os substituintes R2' são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes selecionados de oxo, halo, hidroxi, ciano, alquil, heterociclilalquil, di-hidroxialquil, dialquilaminoalquil, heteroaril, alquil-heteroaril, hidroxicarbonil, alquiloxicarbonil, aminocarbonil, heterociclilalquilaminocarbonil, alquilaminoalquilcarbonil, dialquilaminoalquilcarbonil, alquilssulfóxido, alquilssulfonoalquil.[00145] In a preferred embodiment, the R 2' substituents are optionally substituted by one or more substituents selected from oxo, halo, hydroxy, cyano, alkyl, heterocyclylalkyl, dihydroxyalkyl, dialkylaminoalkyl, heteroaryl, alkylheteroaryl, hydroxycarbonyl, alkyloxycarbonyl, aminocarbonyl , heterocyclylalkylaminocarbonyl, alkylaminoalkylcarbonyl, dialkylaminoalkylcarbonyl, alkylsulfoxide, alkylsulfonoalkyl.

[00146] Em outra modalidade específica da invenção, R1’ e R2’ formam junto com os átomos aos quais eles estão fixados um anel aril de 5 ou 6 membros, um anel heteroaril de 5 ou 6 membros, um anel cicloalquil de 5 ou 6 membros ou um anel heterociclil de 5 ou 6 membros; opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de oxo, halo, hidróxi, ciano, alquil, alquenil, aldeído, heterociclilalquil, hidroxialquil, di- hidroxialquil, hidroxialquilaminoalquil, aminoalquil, alquilaminoalquil, dialquilaminoalquil, (heterociclilalquil)(alquil)aminoalquil, heterociclil, heteroaril, alquilheteroaril, alquino, alcóxi, amino, dialquilamino, aminoalquilcarbonilamino, aminocarbonilalquilamino, (aminocarbonilalquil)(alquil)amino, alquenilcarbonilamino, hidroxicarbonil, alquiloxicarbonil, aminocarbonil, aminoalquilaminocarbonil, alquilaminoalquilaminocarbonil, dialquilaminoalquilaminocarbonil, heterociclilalquilaminocarbonil, (alquilaminoalquil)(alquil)aminocarbonil,[00146] In another specific embodiment of the invention, R1' and R2' form together with the atoms to which they are attached a 5 or 6 membered aryl ring, a 5 or 6 membered heteroaryl ring, a 5 or 6 membered cycloalkyl ring members or a 5- or 6-membered heterocyclyl ring; optionally substituted with one or more substituents selected from oxo, halo, hydroxy, cyano, alkyl, alkenyl, aldehyde, heterocyclylalkyl, hydroxyalkyl, dihydroxyalkyl, hydroxyalkylaminoalkyl, aminoalkyl, alkylaminoalkyl, dialkylaminoalkyl, (heterocyclylalkyl)(alkyl)aminoalkyl, heterocyclyl, heteroaryl , alkylheteroaryl, alkyne, alkoxy, amino, dialkylamino, aminoalkylcarbonylamino, aminocarbonylalkylamino, (aminocarbonylalkyl)(alkyl)amino, alkenylcarbonylamino, hydroxycarbonyl, alkyloxycarbonyl, aminocarbonyl, aminoalkylaminocarbonyl, alkylaminoalkylaminocarbonyl, dialkylaminoalkylaminocarbonyl, heterocyclylalkylaminocarbonyl, (alkylaminoalkyl)(alkyl)aminocarbonyl,

alquilaminoalquilcarbonilo, dialquilaminoalquilcarbonil, heterociclilcarbonil, alquenilcarbonil, alquinilcarbonil, alquilsulfóxido, alquilsulfoxidealquil, alquilsulfonil e alquilssulfonalquil;alkylaminoalkylcarbonyl, dialkylaminoalkylcarbonyl, heterocyclylcarbonyl, alkenylcarbonyl, alkynylcarbonyl, alkylsulfoxide, alkylsulfoxydealkyl, alkylsulfonyl and alkylsulfonalkyl;

[00147] Em uma modalidade específica da invenção, R3’ está ausente quando X2 é N. Em outra modalidade específica da invenção, quando X2 é C, R3’ representa H ou halo. Em uma modalidade preferida, quando X2 é C, R3’ representa H ou F.[00147] In a specific embodiment of the invention, R3' is absent when X2 is N. In another specific embodiment of the invention, when X2 is C, R3' represents H or halo. In a preferred embodiment, when X2 is C, R3' represents H or F.

[00148] Numa modalidade específica da invenção, R4' representa H ou halo. Em uma modalidade preferida, R4' representa H ou F.[00148] In a specific embodiment of the invention, R4' represents H or halo. In a preferred embodiment, R4' represents H or F.

[00149] Numa modalidade específica da invenção, R5' representa H ou halo. Em uma modalidade preferida, R5' representa H ou F.[00149] In a specific embodiment of the invention, R5' represents H or halo. In a preferred embodiment, R5' represents H or F.

[00150] Em uma modalidade, os compostos preferidos de Fórmula (Ia) são aqueles de Fórmula (Ia-1): (Ia-1) ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R1, R1’, R2’, R3’, R4’ e R5’ são conforme definidos na Fórmula (Ia).[00150] In one embodiment, preferred compounds of Formula (Ia) are those of Formula (Ia-1): (Ia-1) or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, wherein R1, R1', R2', R3', R4' and R5' are as defined in Formula (Ia).

[00151] Em uma modalidade, os compostos preferidos de Fórmula (Ia-1) são aqueles de Fórmula (Ia-1a): (Ia-1a) ou um sal ou solvato aceitável farmaceuticamente do mesmo, em que: R1 e R3’ são conforme definidos na Fórmula (Ia); e R1” representa um grupo alquil ou heterociclil substituído por um ou mais grupos selecionados de oxo, halo, hidróxi, ciano, alquil, alquenil, aldeído, heterociclilalquil, hidroxialquil, di-hidroxialquil, hidroxialquilaminoalquil, aminoalquil, alquilaminoalquil, dialquilaminoalquil, (heterociclil)(alquil)aminoalquil, (heterociclil), heteroaril,[00151] In one embodiment, preferred compounds of Formula (Ia-1) are those of Formula (Ia-1a): (Ia-1a) or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, wherein: R1 and R3' are as defined in Formula (Ia); and R1" represents an alkyl or heterocyclyl group substituted by one or more groups selected from oxo, halo, hydroxy, cyano, alkyl, alkenyl, aldehyde, heterocyclylalkyl, hydroxyalkyl, dihydroxyalkyl, hydroxyalkylaminoalkyl, aminoalkyl, alkylaminoalkyl, dialkylaminoalkyl, (heterocyclyl) (alkyl)aminoalkyl, (heterocyclyl), heteroaryl,

alquilheteroaril, alquino, alcóxi, amino, dialquilamino, aminoalquilcarbonilamino, aminocarbonilalquilamino, (aminocarbonilalquil)(alquil)amino, alquenilcarbonilamino, hidroxicarbonil, alquiloxicarbonil, aminocarbonil, aminoalquilaminocarbonil, alquilaminoalquilaminocarbonil, dialquilaminoalquilaminocarbonil, heterociclilalquilaminocarbonil, (alquilaminoalquil)(alquil)aminocarbonil, alquilaminoalquilcarbonil, dialquilaminoalquilcarbonil, heterociclilcarbonil, alquenilcarbonil, alquinilcarbonil, alquilsulfóxido, alquilsulfoxidealquil alquilsulfonil e alquilssulfonalquil.alkylheteroaryl, alkoxy, alkoxy, amino, dialkylamino, aminoalkylcarbonylamino, aminocarbonylalkylamino, (aminocarbonylalkyl)(alkyl)amino, alkenylcarbonylamino, hydroxycarbonyl, alkyloxycarbonyl, aminocarbonyl, aminoalkylaminocarbonyl, alkylaminoalkylaminocarbonyl, dialkylaminoalkylaminocarbonyl, heterocyclylalkylaminocarbonyl, (alkylaminoalkyl)(alkyl)aminoalkylcarbonyl, alkylaminoalkylcarbonyl,diaminoalkylcarbonyl heterocyclylcarbonyl, alkenylcarbonyl, alkynylcarbonyl, alkylsulfoxide, alkylsulfoxidealkyl alkylsulfonyl and alkylsulfonalkyl.

[00152] Em uma modalidade específica da invenção, R1” representa um grupo alquil ou heterociclil substituído por um ou mais grupos selecionados de oxo, halo, hidróxi, ciano, alquil, alquenil, aldeído, heterociclilalquil, hidroxialquil, di-hidroxialquil, hidroxialquilaminoalquil, aminoalquil, alquilaminoalquil, dialquilaminoalquil, (heterociclil)(alquil)aminoalquil, (heterociclil), heteroaril, alquilheteroaril, alquino, alcóxi, amino, dialquilamino, aminoalquilcarbonilamino, aminocarbonilalquilamino, (aminocarbonilalquil)(alquil)amino, alquenilcarbonilamino, hidroxicarbonil, alquiloxicarbonil, aminocarbonil, aminoalquilaminocarbonil, alquilaminoalquilaminocarbonil, dialquilaminoalquilaminocarbonil, heterociclilalquilaminocarbonil, (alquilaminoalquil)(alquil)aminocarbonil, alquilaminoalquilcarbonil, dialquilaminoalquilcarbonil, heterociclilcarbonil, alquenilcarbonil, alquinilcarbonil, alquilsulfóxido, alquilsulfoxidealquil alquilsulfonil e alquilssulfonalquil.[00152] In a specific embodiment of the invention, R1" represents an alkyl or heterocyclyl group substituted by one or more groups selected from oxo, halo, hydroxy, cyano, alkyl, alkenyl, aldehyde, heterocyclylalkyl, hydroxyalkyl, dihydroxyalkyl, hydroxyalkylaminoalkyl, aminoalkyl, alkylaminoalkyl, dialkylaminoalkyl, (heterocyclyl)(alkyl)aminoalkyl, (heterocyclyl), heteroaryl, alkylheteroaryl, alkoxy, alkoxy, amino, dialkylamino, aminoalkylcarbonylamino, aminocarbonylalkylamino, (aminocarbonylalkyl)(alkyl)amino, alkenylcarbonylamino, hydroxycarbonyl, alkyloxycarbonyl, aminocarbonyl, aminoalkylaminocarbonyl, alkylaminoalkylaminocarbonyl, dialkylaminoalkylaminocarbonyl, heterocyclylalkylaminocarbonyl, (alkylaminoalkyl)(alkyl)aminocarbonyl, alkylaminoalkylcarbonyl, dialkylaminoalkylcarbonyl, heterocyclylcarbonyl, alkenylcarbonyl, alkynylcarbonyl, alkylsulfoxide, alkylsulfoxydealkylsulfonyl and alkylsulfonyl.

[00153] Em uma modalidade preferida, R1" representa um grupo alquil ou heterociclil substituído por um ou mais grupos selecionados de hidróxi, heterociclil, heteroaril, alquil-heteroaril, alquino, alcoxi, amino, dialquilamino, aminoalquilcarbonilamino, aminocarbonilalquilamino, (aminocarbonilalquil)(alquil)amino, hidroxicarbonilalquil), aminocarbonil, aminoalquilaminocarbonil, alquilaminoalquilaminocarbonil, dialquilaminoalquilaminocarbonil, (alquilaminoalquil)(alquil)aminocarbonil, heterociclilcarbonil, alquilsulfóxido, alquilsulfonealquil.[00153] In a preferred embodiment, R1" represents an alkyl or heterocyclyl group substituted by one or more groups selected from hydroxy, heterocyclyl, heteroaryl, alkylheteroaryl, alkyn, alkoxy, amino, dialkylamino, aminoalkylcarbonylamino, aminocarbonylalkylamino, (aminocarbonylalkyl)( alkyl)amino, hydroxycarbonylalkyl), aminocarbonyl, aminoalkylaminocarbonyl, alkylaminoalkylaminocarbonyl, dialkylaminoalkylaminocarbonyl, (alkylaminoalkyl)(alkyl)aminocarbonyl, heterocyclylcarbonyl, alkylsulfoxide, alkylsulfonealkyl.

[00154] Em uma modalidade, os compostos preferidos de Fórmula (Ia-1) são aqueles de Fórmula (Ia-1b):[00154] In one embodiment, preferred compounds of Formula (Ia-1) are those of Formula (Ia-1b):

(Ia-1b) ou um sal ou solvato aceitável farmaceuticamente do mesmo, em que: R1 e R3’ são conforme definidos na Fórmula (Ia); R1' representa H ou halo, preferencialmente H ou F; e R2” representa um grupo alquil ou heterociclil substituído por um ou mais grupos selecionados de oxo, halo, hidróxi, ciano, alquil, alquenil, aldeído, heterociclilalquil, hidroxialquil, di-hidroxialquil, hidroxialquilaminoalquil, aminoalquil, alquilaminoalquil, dialquilaminoalquil, (heterociclil)(alquil)aminoalquil, (heterociclil), heteroaril, alquilheteroaril, alquino, alcóxi, amino, dialquilamino, aminoalquilcarbonilamino, aminocarbonilalquilamino, (aminocarbonilalquil)(alquil)amino, alquenilcarbonilamino, hidroxicarbonil, alquiloxicarbonil, aminocarbonil, aminoalquilaminocarbonil, alquilaminoalquilaminocarbonil, dialquilaminoalquilaminocarbonil, heterociclilalquilaminocarbonil, (alquilaminoalquil)(alquil)aminocarbonil, alquilaminoalquilcarbonil, dialquilaminoalquilcarbonil, heterociclilcarbonil, alquenilcarbonil, alquinilcarbonil, alquilsulfóxido, alquilsulfoxidealquil alquilsulfonil e alquilssulfonalquil.(Ia-1b) or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, wherein: R1 and R3' are as defined in Formula (Ia); R1' represents H or halo, preferably H or F; and R2" represents an alkyl or heterocyclyl group substituted by one or more groups selected from oxo, halo, hydroxy, cyano, alkyl, alkenyl, aldehyde, heterocyclylalkyl, hydroxyalkyl, dihydroxyalkyl, hydroxyalkylaminoalkyl, aminoalkyl, alkylaminoalkyl, dialkylaminoalkyl, (heterocyclyl) (alkyl)aminoalkyl, (heterocyclyl), heteroaryl, alkylheteroaryl, alkoxy, alkoxy, amino, dialkylamino, aminoalkylcarbonylamino, aminocarbonylalkylamino, (aminocarbonylalkyl)(alkyl)amino, alkenylcarbonylamino, hydroxycarbonyl, alkyloxycarbonyl, aminocarbonyl, aminoalkylaminocarbonyl, alkylaminoalkylaminocarbonyl, dialkylaminoalkylaminocarbonyl, heterocyclylalkylaminocarbonyl, ( alkylaminoalkyl)(alkyl)aminocarbonyl, alkylaminoalkylcarbonyl, dialkylaminoalkylcarbonyl, heterocyclylcarbonyl, alkenylcarbonyl, alkynylcarbonyl, alkylsulfoxide, alkylsulfoxidealkylalkylsulfonyl and alkylsulfonalkyl.

[00155] Numa modalidade específica da invenção, R1' representa H ou halo. Em uma modalidade preferida, R1' representa H ou F.[00155] In a specific embodiment of the invention, R1' represents H or halo. In a preferred embodiment, R1' represents H or F.

[00156] Em uma modalidade específica da invenção, R2” representa um grupo alquil ou heterociclil substituído por um ou mais grupos selecionados de oxo, halo, hidróxi, ciano, alquil, alquenil, aldeído, heterociclilalquil, hidroxialquil, di-hidroxialquil, hidroxialquilaminoalquil, aminoalquil, alquilaminoalquil, dialquilaminoalquil, (heterociclil)(alquil)aminoalquil, (heterociclil), heteroaril, alquilheteroaril, alquino, alcóxi, amino, dialquilamino, aminoalquilcarbonilamino, aminocarbonilalquilamino, (aminocarbonilalquil)(alquil)amino, alquenilcarbonilamino, hidroxicarbonil, alquiloxicarbonil, aminocarbonil, aminoalquilaminocarbonil, alquilaminoalquilaminocarbonil, dialquilaminoalquilaminocarbonil, heterociclilalquilaminocarbonil, (alquilaminoalquil)(alquil)aminocarbonil,[00156] In a specific embodiment of the invention, R2" represents an alkyl or heterocyclyl group substituted by one or more groups selected from oxo, halo, hydroxy, cyano, alkyl, alkenyl, aldehyde, heterocyclylalkyl, hydroxyalkyl, dihydroxyalkyl, hydroxyalkylaminoalkyl, aminoalkyl, alkylaminoalkyl, dialkylaminoalkyl, (heterocyclyl)(alkyl)aminoalkyl, (heterocyclyl), heteroaryl, alkylheteroaryl, alkoxy, alkoxy, amino, dialkylamino, aminoalkylcarbonylamino, aminocarbonylalkylamino, (aminocarbonylalkyl)(alkyl)amino, alkenylcarbonylamino, hydroxycarbonyl, alkyloxycarbonyl, aminocarbonyl, aminoalkylaminocarbonyl, alkylaminoalkylaminocarbonyl, dialkylaminoalkylaminocarbonyl, heterocyclylalkylaminocarbonyl, (alkylaminoalkyl)(alkyl)aminocarbonyl,

alquilaminoalquilcarbonil, dialquilaminoalquilcarbonil, heterociclilcarbonil, alquenilcarbonil, alquinilcarbonil, alquilsulfóxido, alquilsulfoxidealquil alquilsulfonil e alquilssulfonalquil.alkylaminoalkylcarbonyl, dialkylaminoalkylcarbonyl, heterocyclylcarbonyl, alkenylcarbonyl, alkynylcarbonyl, alkylsulfoxide, alkylsulfoxidealkylalkylsulfonyl and alkylsulfonalkyl.

[00157] Em uma modalidade preferida, R2" representa um grupo alquil ou heterociclil substituído por um ou mais grupos selecionados de hidroxi, ciano, heteroaril, alquil-heteroaril, alquino, hidroxicarbonil, alquiloxicarbonil, aminocarbonil, alquilaminoalquilcarbonil, dialquilaminoalquilcarbonil, alquilsulfóxido, alquilssulfonoalquil.[00157] In a preferred embodiment, R2" represents an alkyl or heterocyclyl group substituted by one or more groups selected from hydroxy, cyano, heteroaryl, alkylheteroaryl, alkyn, hydroxycarbonyl, alkyloxycarbonyl, aminocarbonyl, alkylaminoalkylcarbonyl, dialkylaminoalkylcarbonyl, alkylsulfoxide, alkylsulfonoalkyl.

[00158] Em uma modalidade, os compostos preferidos de Fórmula (Ia-1) são aqueles de Fórmula (Ia-1c) ou (Ia-1d): (Ia-1c) (Ia-1d) ou um sal ou solvato aceitável farmaceuticamente do mesmo, em que: R1 e R3’ são conforme definidos na Fórmula (Ia); R1' representa H ou halo, preferencialmente H ou F; R2’ representa H ou halo, de preferência H ou F; R1i e R1ii representam cada um, independentemente, hidrogênio, hidroxi, alquil, alquenil, heterociclilalquil, hidroxialquil, di-hidroxialquil, hidroxialquilaminoalquil, aminoalquil, alquilaminoalquil, dialquilaminoalquil, (heterociclil) (alquil)aminoalquil, heterociclil, heteroaril, alquil-heteroaril, alquinalquil, alcoxi, amino, dialquilamino, aminoalquilcarbonilamino, aminocarbonilalquilamino, (aminocarbonilalquil)(alquil)amino, alquenilcarbonilamino, hidroxicarbonil, alquiloxicarbonil, aminocarbonil, aminoalquilaminocarbonil, alquilaminoalquilaminocarbonil, dialquilaminoalquilaminocarbonil, heterociclilalquilaminocarbonil,[00158] In one embodiment, preferred compounds of Formula (Ia-1) are those of Formula (Ia-1c) or (Ia-1d): (Ia-1c) (Ia-1d) or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, wherein: R1 and R3' are as defined in Formula (Ia); R1' represents H or halo, preferably H or F; R2' represents H or halo, preferably H or F; R1i and R1ii each independently represent hydrogen, hydroxy, alkyl, alkenyl, heterocyclylalkyl, hydroxyalkyl, dihydroxyalkyl, hydroxyalkylaminoalkyl, aminoalkyl, alkylaminoalkyl, dialkylaminoalkyl, (heterocyclyl)(alkyl)aminoalkyl, heterocyclyl, heteroaryl, alkylheteroaryl, alkylalkyl , alkoxy, amino, dialkylamino, aminoalkylcarbonylamino, aminocarbonylalkylamino, (aminocarbonylalkyl)(alkyl)amino, alkenylcarbonylamino, hydroxycarbonyl, alkyloxycarbonyl, aminocarbonyl, aminoalkylaminocarbonyl, alkylaminoalkylaminocarbonyl, dialkylaminoalkylaminocarbonyl, heterocyclylalkylaminocarbonyl,

(alquilaminoalquil)(alquil)aminocarbonil, alquilaminoalquilcarbonil, dialquilaminoalquilcarbonil, heterociclilcarbonil, alquenilcarbonil, alquinilcarbonil, alquilsulfóxidoalquil ou alquilssulfonoalquil; e R2i e R2ii representam cada um, independentemente, hidrogênio, hidroxi, alquil, alquenil, heterociclilalquil, hidroxialquil, di-hidroxialquil, hidroxialquilaminoalquil, aminoalquil, alquilaminoalquil, dialquilaminoalquil, (heterociclil)(alquil)aminoalquil, (heterociclil), heteroaril, alquilheteroaril, alquinoalquil, alkoxy, amino, dialquilamino, aminoalquilcarbonilamino, aminocarbonilalquilamino, (aminocarbonilalquil)(alquil)amino, alquenilcarbonilamino, hidroxicarbonil, alquiloxicarbonil, aminocarbonil, aminoalquilaminocarbonil, alquilaminoalquilaminocarbonil, dialquilaminoalquilaminocarbonil, heterociclilalquilaminocarbonil, (alquilaminoalquil)(alquil)aminocarbonil, alquilaminoalquilcarbonil, dialquilaminoalquilcarbonil, heterociclilcarbonil, alquenilcarbonil, alquinilcarbonil, alquilsulfoxidealquil ou alquilssulfonoalquil.(alkylaminoalkyl)(alkyl)aminocarbonyl, alkylaminoalkylcarbonyl, dialkylaminoalkylcarbonyl, heterocyclylcarbonyl, alkenylcarbonyl, alkynylcarbonyl, alkylsulfoxidealkyl or alkylsulfonoalkyl; and R2i and R2ii each independently represent hydrogen, hydroxy, alkyl, alkenyl, heterocyclylalkyl, hydroxyalkyl, dihydroxyalkyl, hydroxyalkylaminoalkyl, aminoalkyl, alkylaminoalkyl, dialkylaminoalkyl, (heterocyclyl)(alkyl)aminoalkyl, (heterocyclyl), heteroaryl, alkylheteroaryl, alkylaminoalkyl, alkoxy, amino, dialkylamino, aminoalkylcarbonylamino, aminocarbonylalkylamino, (aminocarbonylalkyl)(alkyl)amino, alkenylcarbonylamino, hydroxycarbonyl, alkyloxycarbonyl, aminocarbonyl, aminoalkylaminocarbonyl, alkylaminoalkylaminocarbonyl, dialkylaminoalkylaminocarbonyl, heterocyclylalkylaminocarbonyl, (alkylaminoalkyl)(alkyl)aminocarbonyl, alkylaminoalkylcarbonyl, dialkylaminocarbonyl,dialkylaminocarbonyl,dialkylaminocarbonyl alkenylcarbonyl, alkynylcarbonyl, alkylsulfoxydealkyl or alkylsulfonoalkyl.

[00159] Numa modalidade específica da invenção, R1' representa H ou halo. Em uma modalidade preferida, R1' representa H ou F.[00159] In a specific embodiment of the invention, R1' represents H or halo. In a preferred embodiment, R1' represents H or F.

[00160] Numa modalidade específica da invenção, R2' representa H ou halo. Em uma modalidade preferida, R2' representa H ou F.[00160] In a specific embodiment of the invention, R2' represents H or halo. In a preferred embodiment, R2' represents H or F.

[00161] Em uma modalidade específica da invenção, R1i e R1ii representam cada um, independentemente, hidrogênio, hidroxi, alquil, alquenil, heterociclilalquil, hidroxialquil, di-hidroxialquil, hidroxialquilaminoalquil, aminoalquil, alquilaminoalquil, dialquilaminoalquil, (heterociclil)(alquil)aminoalquil, (heterociclil), heteroaril, alquilheteroaril, alquinoalquil, alkoxy, amino, dialquilamino, aminoalquilcarbonilamino, aminocarbonilalquilamino, (aminocarbonilalquil)(alquil)amino, alquenilcarbonilamino, hidroxicarbonil, alquiloxicarbonil, aminocarbonil, aminoalquilaminocarbonil, alquilaminoalquilaminocarbonil, dialquilaminoalquilaminocarbonil, heterociclilalquilaminocarbonil, (alquilaminoalquil)(alquil)aminocarbonil, alquilaminoalquilcarbonil, dialquilaminoalquilcarbonil, heterociclilcarbonil, alquenilcarbonil, alquinilcarbonil, alquilsulfoxidealquil ou alquilssulfonoalquil.[00161] In a specific embodiment of the invention, R1i and R1ii each independently represent hydrogen, hydroxy, alkyl, alkenyl, heterocyclylalkyl, hydroxyalkyl, dihydroxyalkyl, hydroxyalkylaminoalkyl, aminoalkyl, alkylaminoalkyl, dialkylaminoalkyl, (heterocyclyl)(alkyl)aminoalkyl , (heterocyclyl), heteroaryl, alkylheteroaryl, alkyloxycarbonyl, alkoxy, amino, dialkylamino, aminoalkylcarbonylamino, aminocarbonylalkylamino, (aminocarbonylalkyl)(alkyl)amino, alkenylcarbonylamino, hydroxycarbonyl, alkyloxycarbonyl, aminocarbonyl, aminoalkylaminocarbonyl, alkylaminoalkylaminocarbonyl, dialkylaminoalkylaminocarbonyl, heterocyclylalkylaminocarbonyl, (alkylaminoalkyl)(alkylaminoalkyl)heterocyclylalkylaminocarbonyl )aminocarbonyl, alkylaminoalkylcarbonyl, dialkylaminoalkylcarbonyl, heterocyclylcarbonyl, alkenylcarbonyl, alkynylcarbonyl, alkylsulfoxidealkyl or alkylsulfonoalkyl.

[00162] Em uma modalidade preferida, R1i e R1ii representam cada um independentemente hidrogênio, alquil, heterociclilalquil, hidroxialquil,[00162] In a preferred embodiment, R1i and R1ii each independently represent hydrogen, alkyl, heterocyclylalkyl, hydroxyalkyl,

hidroxialquilaminoalquil, aminoalquil, alquilaminoalquil, dialquilaminoalquil, (heterociclil)(alquil)aminoalquil ou heterociclilalquilaminocarbonil.hydroxyalkylaminoalkyl, aminoalkyl, alkylaminoalkyl, dialkylaminoalkyl, (heterocyclyl)(alkyl)aminoalkyl or heterocyclylalkylaminocarbonyl.

[00163] Em uma modalidade específica da invenção, R2i e R2ii representam cada um, independentemente, hidrogênio, hidroxi, alquil, alquenil, heterociclilalquil, hidroxialquil, di-hidroxialquil, hidroxialquilaminoalquil, aminoalquil, alquilaminoalquil, dialquilaminoalquil, (heterociclil)(alquil)aminoalquil, (heterociclil), heteroaril, alquilheteroaril, alquinoalquil, alkoxy, amino, dialquilamino, aminoalquilcarbonilamino, aminocarbonilalquilamino, (aminocarbonilalquil)(alquil)amino, alquenilcarbonilamino, hidroxicarbonil, alquiloxicarbonil, aminocarbonil, aminoalquilaminocarbonil, alquilaminoalquilaminocarbonil, dialquilaminoalquilaminocarbonil, heterociclilalquilaminocarbonil, (alquilaminoalquil)(alquil)aminocarbonil, alquilaminoalquilcarbonil, dialquilaminoalquilcarbonil, heterociclilcarbonil, alquenilcarbonil, alquinilcarbonil, alquilsulfoxidealquil ou alquilssulfonoalquil.[00163] In a specific embodiment of the invention, R2i and R2ii each independently represent hydrogen, hydroxy, alkyl, alkenyl, heterocyclylalkyl, hydroxyalkyl, dihydroxyalkyl, hydroxyalkylaminoalkyl, aminoalkyl, alkylaminoalkyl, dialkylaminoalkyl, (heterocyclyl)(alkyl)aminoalkyl , (heterocyclyl), heteroaryl, alkylheteroaryl, alkyloxycarbonyl, alkoxy, amino, dialkylamino, aminoalkylcarbonylamino, aminocarbonylalkylamino, (aminocarbonylalkyl)(alkyl)amino, alkenylcarbonylamino, hydroxycarbonyl, alkyloxycarbonyl, aminocarbonyl, aminoalkylaminocarbonyl, alkylaminoalkylaminocarbonyl, dialkylaminoalkylaminocarbonyl, heterocyclylalkylaminocarbonyl, (alkylaminoalkyl)(alkylaminoalkyl)heterocyclylalkylaminocarbonyl )aminocarbonyl, alkylaminoalkylcarbonyl, dialkylaminoalkylcarbonyl, heterocyclylcarbonyl, alkenylcarbonyl, alkynylcarbonyl, alkylsulfoxidealkyl or alkylsulfonoalkyl.

[00164] Em uma modalidade preferida, R2i e R2ii representam cada um, independentemente, hidrogênio, alquil, heterociclilalquil, di-hidroxialquil, dialquilaminoalquil ou heterociclilalquilaminocarbonil. Em uma modalidade preferida, R2i e R2ii representam cada um, independentemente, hidrogênio, alquil ou dialquilaminoalquil.[00164] In a preferred embodiment, R2i and R2ii each independently represent hydrogen, alkyl, heterocyclylalkyl, dihydroxyalkyl, dialkylaminoalkyl or heterocyclylalkylaminocarbonyl. In a preferred embodiment, R2i and R2ii each independently represent hydrogen, alkyl or dialkylaminoalkyl.

[00165] Em uma modalidade, os compostos preferidos de Fórmula (Ia) são aqueles de Fórmulas (Ia-2) ou (Ia-3): (Ia-2) (Ia-3) ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R1, R2’, R3’, R4’ e R5’ são conforme definidos na Fórmula (Ia).[00165] In one embodiment, preferred compounds of Formula (Ia) are those of Formulas (Ia-2) or (Ia-3): (Ia-2) (Ia-3) or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof , wherein R1, R2', R3', R4' and R5' are as defined in Formula (Ia).

[00166] Os compostos de Fórmula (I) particularmente preferidos da invenção são aqueles listados na Tabela 1 a seguir. TABELA 1[00166] Particularly preferred compounds of Formula (I) of the invention are those listed in Table 1 below. TABLE 1

C o m Estrutura Nome químico MW pC o m Structure Chemical name MW p

N o 1 3-(2-(4-(4-((1H-1,2,3- 577,60 triazolo-4il)metoxi- 2fluorofenil)piperazina-1- il)etil)-5-amino-(8-(furan-2- il)tiazolo[5,4- e][1,2,4]triazolo[1,5- c]pirimidina-2(3H)-ona 2 5-((4-(4-(2-(5-amino-8- 594,58 (furan-2-il)-2-oxotiazolo [5,4-e][1,2,4]triazolo[1,5- c]pirimidin-3(2H)- il)etil)piperazin-1-il)-3- fluorofenoxi)metil)-1,3,4- oxadiazol-2(3H)-ona 3 5-amino-3-(2-(4-(3- 481,51 fluoropiridin-4-il)piperazin- 1-il)etil)-8-(furan-2- il)tiazolo[5,4- e][1,2,4]triazolo[1,5- c]pirimidin-2(3H)-onaNo. 1 3-(2-(4-(4-((1H-1,2,3-577,60 triazolo-4yl)methoxy-2fluorophenyl)piperazine-1-yl)ethyl)-5-amino-(8 -(furan-2-yl)thiazolo[5,4-e][1,2,4]triazolo[1,5-c]pyrimidine-2(3H)-one 2 5-((4-(4-( 2-(5-amino-8-594.58 (furan-2-yl)-2-oxothiazolo [5,4-e][1,2,4]triazolo[1,5-c]pyrimidin-3(2H )-yl)ethyl)piperazin-1-yl)-3-fluorophenoxy)methyl)-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-one 3 5-amino-3-(2-(4-(3-) 481.51 fluoropyridin-4-yl)piperazin-1-yl)ethyl)-8-(furan-2-yl)thiazolo[5,4-e][1,2,4]triazolo[1,5-c] pyrimidin-2(3H)-one

4 2-(5-(4-(2-(5-amino-8- 571,56 (furan-2-il)-2- oxotiazolo[5,4-e] [1,2,4]triazolo [1,5-c] pirimidin-3(2H)- il)etil)piperazin-1-il)-2,4- difluorofenoxi)acetamida 5 (S)-5-amino-3-(2-(4-(2- 586,66 fluoro-4-(2- (metilssulfinil)etoxi)fenil)pi perazin-1-il)etil)-8-(furan-2- il)tiazolo[5,4- e][1,2,4]triazolo[1,5- c]pirimidin-2(3H)-ona 6 (R)-5-amino-3-(2-(4-(2- 586,66 fluoro-4-(2- (metilssulfinil)etoxi)fenil)- piperazin-1-il)etil)-8-(furan- 2-il)tiazolo[5,4- e][1,2,4]triazolo[1,5- c]pirimidin-2(3H)-ona 7 (R,S)-5-amino-3-(2-(4-(2,4- 604,65 difluoro-5-(2- (metilssulfinil)etoxi)fenil)pi perazin-1-il)etil)-8-(furan-2- il)tiazolo[5,4- e][1,2,4]triazolo[1,5- c]pirimidin-2(3H)-ona 8a (+)-5-amino-3-(2-(4-(2,4- 604,65 difluoro-5-(2- (metilssulfinil)etoxi)fenil)- piperazin-1-il)etil)-8-(furan-4 2-(5-(4-(2-(5-amino-8-571,56(furan-2-yl)-2-oxothiazolo[5,4-e][1,2,4]triazolo[1) ,5-c]pyrimidin-3(2H)-yl)ethyl)piperazin-1-yl)-2,4-difluorophenoxy)acetamide 5(S)-5-amino-3-(2-(4-(2- 586.66 fluoro-4-(2-(methylsulfinyl)ethoxy)phenyl)piperazin-1-yl)ethyl)-8-(furan-2-yl)thiazolo[5,4-e][1,2,4 ]triazolo[1,5-c]pyrimidin-2(3H)-one 6 (R)-5-amino-3-(2-(4-(2-586,66 fluoro-4-(2-(methylsulfinyl)) ethoxy)phenyl)-piperazin-1-yl)ethyl)-8-(furan-2-yl)thiazolo[5,4-e][1,2,4]triazolo[1,5-c]pyrimidin-2( 3H)-one 7(R,S)-5-amino-3-(2-(4-(2,4-604,65 difluoro-5-(2-(methylsulfinyl)ethoxy)phenyl)piperazin-1- yl)ethyl)-8-(furan-2-yl)thiazolo[5,4-e][1,2,4]triazolo[1,5-c]pyrimidin-2(3H)-one 8a (+)- 5-amino-3-(2-(4-(2,4-604,65 difluoro-5-(2-(methylsulfinyl)ethoxy)phenyl)-piperazin-1-yl)ethyl)-8-(furan-

2-il)tiazolo[5,4- e][1,2,4]triazolo[1,5- c]pirimidin-2(3H)-ona 8 (-)-5-amino-3-(2-(4-(2,4- 604,65 b difluoro-5-(2- (metilssulfinil)etoxi)fenil)pi perazin-1-il)etil)-8-(furan-2- il)tiazolo[5,4- e][1,2,4]triazolo[1,5- c]pirimidin-2(3H)-ona 9 5-amino-8-(furan-2-il)-3-(2- 522,58 (4-(4-(2-hidroxietoxi) fenil)piperazin-1- il)etil)tiazolo[5,4- e][1,2,4]triazolo[1,5- c]pirimidin-2(3H)-ona 1 ácido 2-(4-(4-(2-(5-amino- 536,56 0 8-(furan-2-il)-2-oxotiazolo [5,4-e][1,2,4]triazolo[1,5- c]pirimidin-3(2H)- il)etil)piperazin-1- il)fenóxi)acético 1 2-(4-(4-(2-(5-amino-8- 535,58 1 (furan-2-il)-2-oxotiazolo [5,4-e][1,2,4]triazolo[1,5- c]pirimidin-3(2H)- il)etil)piperazin-1- il)fenóxi)acetamida 1 5-amino-3-(2-(4-(4-(2,3-di- 552,61 2 hidroxipropoxi)fenil)piperaz in-1-il)etil)-8-(furan-2- il)tiazolo[5,4-2-yl)thiazolo[5,4-e][1,2,4]triazolo[1,5-c]pyrimidin-2(3H)-one 8(-)-5-amino-3-(2-( 4-(2,4-604.65b difluoro-5-(2-(methylsulfinyl)ethoxy)phenyl)piperazin-1-yl)ethyl)-8-(furan-2-yl)thiazolo[5,4- e][1,2,4]triazolo[1,5-c]pyrimidin-2(3H)-one 9 5-amino-8-(furan-2-yl)-3-(2-522.58 (4 -(4-(2-hydroxyethoxy)phenyl)piperazin-1-yl)ethyl)thiazolo[5,4-e][1,2,4]triazolo[1,5-c]pyrimidin-2(3H)-one 1 2-(4-(4-(2-(5-amino-536.56) 8-(furan-2-yl)-2-oxothiazolo[5,4-e][1,2,4]triazolo acid) [1,5-c]pyrimidin-3(2H)-yl)ethyl)piperazin-1-yl)phenoxy)acetic 1 2-(4-(4-(2-(5-amino-8-535.58 1) (furan-2-yl)-2-oxothiazolo [5,4-e][1,2,4]triazolo[1,5-c]pyrimidin-3(2H)-yl)ethyl)piperazin-1-yl) phenoxy)acetamide 15-amino-3-(2-(4-(4-(2,3-di-hydroxypropoxy)phenyl)piperazin-1-yl)ethyl)-8-(furan-2 -yl)thiazolo[5,4-

e][1,2,4]triazolo[1,5- c]pirimidin-2(3H)-ona 1 5-amino-3-(2-(4-(4-(2- 521,60 3 aminoetoxi)fenil)piperazin- 1-il)etil)-8-(furan-2- il)tiazolo[5,4- e][1,2,4]triazolo[1,5- c]pirimidin-2(3H)-ona 1 4-(4-(2-(5-amino-8-(furan- 505,55 4 2-il)-2-oxotiazolo[5,4-e] [1,2,4]triazolo[1,5- c]pirimidin-3(2H)- il)etil)piperazin-1- il)benzamida 1 4-(4-(2-(5-amino-8-(furan- 519,58 5 2-il)-2-oxotiazolo [5,4- e][1,2,4]triazolo[1,5- c]pirimidin-3(2H)- il)etil)piperazin-1-il)-N- metilbenzamida 1 5-amino-8-(furan-2-il)-3-(2- 591,68 6 (4-(4-(2- morfolinoetoxi)fenil)piperaz in-1-il)etil)tiazolo[5,4- e][1,2,4]triazolo[1,5- c]pirimidin-2(3H)-ona 1 5-amino-3-(2-(4-(4-(2- 549,65 7 (dimetilamino)etoxi)fenil)pi perazin-1-il)etil)-8-(furan-2- il)tiazolo[5,4- e][1,2,4]triazolo[1,5- c]pirimidin-2(3H)-onae][1,2,4]triazolo[1,5-c]pyrimidin-2(3H)-one 1 5-amino-3-(2-(4-(4-(2-521.60 3 aminoethoxy)) phenyl)piperazin-1-yl)ethyl)-8-(furan-2-yl)thiazolo[5,4-e][1,2,4]triazolo[1,5-c]pyrimidin-2(3H)- ona 1 4-(4-(2-(5-amino-8-(furan-505.55 4 2-yl)-2-oxothiazolo[5,4-e][1,2,4]triazolo[1, 5-c]pyrimidin-3(2H)-yl)ethyl)piperazin-1-yl)benzamide 1 4-(4-(2-(5-amino-8-(furan-519.58 5 2-yl)- 2-Oxothiazolo[5,4-e][1,2,4]triazolo[1,5-c]pyrimidin-3(2H)-yl)ethyl)piperazin-1-yl)-N-methylbenzamide 15-amino -8-(furan-2-yl)-3-(2-591.68 6 (4-(4-(2-morpholinoethoxy)phenyl)piperazin-1-yl)ethyl)thiazolo[5,4-e] [1,2,4]triazolo[1,5-c]pyrimidin-2(3H)-one 15-amino-3-(2-(4-(4-(2-549,657)(dimethylamino)ethoxy) )phenyl)piperazin-1-yl)ethyl)-8-(furan-2-yl)thiazolo[5,4-e][1,2,4]triazolo[1,5-c]pyrimidin-2(3H )-one

1 4-(4-(2-(5-amino-8-(furan- 541,61 8 2-il)-2-oxotiazolo [5,4- e][1,2,4]triazolo[1,5- c]pirimidin-3(2H)- il)etil)piperazin-1- il)benzenossulfonamida 1 4-(4-(2-(5-amino-8-(furan- 555,63 9 2-il)-2-oxotiazolo [5,4- e][1,2,4]triazolo[1,5- c]pirimidin-3(2H)- il)etil)piperazin-1-il)-N- metilbenzenossulfonamida 2 5-amino-8-(furan-2-il)-3-(2- 540,62 0 (4-(4- (metilssulfonil)fenil)piperaz in-1-il)etil)tiazolo[5,4- e][1,2,4]triazolo[1,5- c]pirimidin-2(3H)-ona 2 5-amino-8-(furan-2-il)-3-(2- 524,62 1 (4-(4-(metilssulfinil) fenil)piperazin-1- il)etil)tiazolo[5,4- e][1,2,4]triazolo[1,5- c]pirimidin-2(3H)-ona 2 3-(4-(2-(5-amino-8-(furan- 505,55 2 2-il)-2-oxotiazolo[5,4- e][1,2,4]triazolo[1,5- c]pirimidin-3(2H)- il)etil)piperazin-1- il)benzamida1 4-(4-(2-(5-amino-8-(furan-541.61 8 2-yl)-2-oxothiazole [5,4-e][1,2,4]triazolo[1,5 - c]pyrimidin-3(2H)-yl)ethyl)piperazin-1-yl)benzenesulfonamide 1 4-(4-(2-(5-amino-8-(furan-555.639 2-yl)-2) -oxothiazolo[5,4-e][1,2,4]triazolo[1,5-c]pyrimidin-3(2H)-yl)ethyl)piperazin-1-yl)-N-methylbenzenesulfonamide 2 5-amino- 8-(furan-2-yl)-3-(2-540.620 (4-(4-(methylsulfonyl)phenyl)piperazin-1-yl)ethyl)thiazolo[5,4-e][1, 2,4]triazolo[1,5-c]pyrimidin-2(3H)-one 2 5-amino-8-(furan-2-yl)-3-(2-524.62 1 (4-(4- (methylsulfinyl)phenyl)piperazin-1-yl)ethyl)thiazolo[5,4-e][1,2,4]triazolo[1,5-c]pyrimidin-2(3H)-one 2 3-(4- (2-(5-amino-8-(furan-505.55 2 2-yl)-2-oxothiazolo[5,4-e][1,2,4]triazolo[1,5-c]pyrimidin-3 (2H)-yl)ethyl)piperazin-1-yl)benzamide

2 5-amino-8-(furan-2-il)-3-(2- 522,58 3 (4-(3-(2-hidroxietoxi) fenil)piperazin-1- il)etil)tiazolo[5,4- e][1,2,4]triazolo[1,5- c]pirimidin-2(3H)-ona 2 5-amino-3-(2-(4-(2-fluoro- 622,67 4 4-(2-oxo-2-(piperazin-1- il)etoxi)fenil)piperazin-1- il)etil)-8-(furan-2- il)tiazolo[5,4- e][1,2,4]triazolo[1,5- c]pirimidin-2(3H)-ona 2 5-amino-3-(2-(4-(2-fluoro- 593,68 5 4-(piperidin-4-ilmetoxi) fenil)piperazin-1-il)etil)-8- (furan-2-il)tiazolo[5,4- e][1,2,4]triazolo[1,5- c]pirimidin-2(3H)-ona 2 5-amino-3-(2-(4-(2-fluoro- 592,65 6 4-(piperazina-1- carbonil)fenil)piperazin-1- il)etil)-8-(furan-2- il)tiazolo[5,4- e][1,2,4]triazolo[1,5- c]pirimidin-2(3H)-ona 2 5-amino-3-(2-(4-(2-fluoro- 608,69 7 4-(2-(piperazin-1- il)etoxi)fenil)piperazin-1- il)etil)-8-(furan-2- il)tiazolo[5,4- e][1,2,4]triazolo[1,5-2 5-amino-8-(furan-2-yl)-3-(2-522.58 3 (4-(3-(2-hydroxyethoxy)phenyl)piperazin-1-yl)ethyl)thiazolo[5.4 - e][1,2,4]triazolo[1,5-c]pyrimidin-2(3H)-one 2 5-amino-3-(2-(4-(2-fluoro-622.67 4 4-) (2-oxo-2-(piperazin-1-yl)ethoxy)phenyl)piperazin-1-yl)ethyl)-8-(furan-2-yl)thiazolo[5,4-e][1,2,4 ]triazolo[1,5-c]pyrimidin-2(3H)-one 2 5-amino-3-(2-(4-(2-fluoro-593.68 5 4-(piperidin-4-ylmethoxy)phenyl) piperazin-1-yl)ethyl)-8-(furan-2-yl)thiazolo[5,4-e][1,2,4]triazolo[1,5-c]pyrimidin-2(3H)-one 2 5-amino-3-(2-(4-(2-fluoro-592.65 6 4-(piperazine-1-carbonyl)phenyl)piperazin-1-yl)ethyl)-8-(furan-2-yl) thiazolo[5,4-e][1,2,4]triazolo[1,5-c]pyrimidin-2(3H)-one 2 5-amino-3-(2-(4-(2-fluoro-608) .69 7 4-(2-(piperazin-1-yl)ethoxy)phenyl)piperazin-1-yl)ethyl)-8-(furan-2-yl)thiazolo[5,4-e][1,2, 4]triazole[1,5-

c]pirimidin-2(3H)-onac]pyrimidin-2(3H)-one

2 5-amino-3-(2-(4-(2-fluoro- 628,70 8 4-(piperazin-1- ilsulfonil)fenil)piperazin-1- il)etil)-8-(furan-2- il)tiazolo[5,4- e][1,2,4]triazolo[1,5- c]pirimidin-2(3H)-ona 2 5-amino-3-(2-(4-(2-fluoro- 558,61 9 4-(metilssulfonil)fenil) piperazin-1-il)etil)-8-(furan- 2-il)tiazolo[5,4- e][1,2,4]triazolo[1,5- c]pirimidin-2(3H)-ona 3 4-(4-(2-(5-amino-8-(furan- 566,61 0 2-il)-2-oxotiazolo [5,4- e][1,2,4]triazolo[1,5- c]pirimidin-3(2H)- il)etil)piperazin-1-il)-N-(2- aminoetil)-3- fluorobenzamida 3 4-(4-(2-(5-amino-8-(furan- 580,64 1 2-il)-2-oxotiazolo[5,4- e][1,2,4]triazolo[1,5- c]pirimidin-3(2H)- il)etil)piperazin-1-il)-3- fluoro-N-(2- (metilamino)etil) benzamida 3 4-(4-(2-(5-amino-8-(furan- 594,66 2 2-il)-2-oxotiazolo [5,4- e][1,2,4]triazolo[1,5-2 5-amino-3-(2-(4-(2-fluoro-628.70 8 4-(piperazin-1-ylsulfonyl)phenyl)piperazin-1-yl)ethyl)-8-(furan-2-yl) )thiazolo[5,4-e][1,2,4]triazolo[1,5-c]pyrimidin-2(3H)-one 2 5-amino-3-(2-(4-(2-fluoro- 558.61 9 4-(methylsulfonyl)phenyl)piperazin-1-yl)ethyl)-8-(furan-2-yl)thiazolo[5,4-e][1,2,4]triazolo[1,5- c]pyrimidin-2(3H)-one 3 4-(4-(2-(5-amino-8-(furan-566,610 2-yl)-2-oxothiazolo[5,4-e][1] ,2,4]triazolo[1,5-c]pyrimidin-3(2H)-yl)ethyl)piperazin-1-yl)-N-(2-aminoethyl)-3-fluorobenzamide 3 4-(4-(2 -(5-amino-8-(furan-580.64 1 2-yl)-2-oxothiazolo[5,4-e][1,2,4]triazolo[1,5-c]pyrimidin-3(2H )-yl)ethyl)piperazin-1-yl)-3-fluoro-N-(2-(methylamino)ethyl)benzamide 3 4-(4-(2-(5-amino-8-(furan-594.66) 2 2-yl)-2-oxothiazole[5,4-e][1,2,4]triazolo[1,5-

c]pirimidin-3(2H)- il)etil)piperazin-1-il)-N-(2- dimetilamino)etil)-3- fluorobenzamidac]pyrimidin-3(2H)-yl)ethyl)piperazin-1-yl)-N-(2-dimethylamino)ethyl)-3-fluorobenzamide

3 4-(4-(2-(5-amino-8-(furan- 567,60 3 2-il)-2-oxotiazolo[5,4- e][1,2,4]triazolo[1,5- c]pirimidin-3(2H)- il)etil)piperazin-1-il)-3- fluoro-N-(2- hidroxietil)benzamida 3 4-(4-(2-(5-amino-8-(furan- 597,62 4 2-il)-2-oxotiazolo [5,4- e][1,2,4]triazolo[1,5- c]pirimidin-3(2H)- il)etil)piperazin-1-il)-N- (2,3-di-hidroxipropil)-3- fluorobenzamida 3 ácido 2-(4-(4-(2-(5-amino- 554,55 5 8-(furan-2-il)-2- oxotiazolo[5,4- e][1,2,4]triazolo[1,5- c]pirimidin-3(2H)- il)etil)piperazin-1-il)-3- fluorofenóxi)acético 3 ácido 2-(4-(4-(2-(5-amino- 572,54 6 8-(furan-2-il)-2-oxotiazolo [5,4-e][1,2,4]triazolo[1,5- c]pirimidin-3(2H)-il)etil) piperazin-1-il)-3,5- difluorofenóxi) acético 3 ácido 2-(4-(4-(2-(5-amino- 568,58 7 8-(furan-2-il)-2- oxotiazolo[5,4-e] [1,2,4]triazolo[1,5-3 4-(4-(2-(5-amino-8-(furan-567.60 3 2-yl)-2-oxothiazolo[5,4-e][1,2,4]triazolo[1,5 - c]pyrimidin-3(2H)-yl)ethyl)piperazin-1-yl)-3-fluoro-N-(2-hydroxyethyl)benzamide 3 4-(4-(2-(5-amino-8-( furan-597.62 4 2-yl)-2-oxothiazolo [5,4-e][1,2,4]triazolo[1,5-c]pyrimidin-3(2H)-yl)ethyl)piperazin-1 -yl)-N-(2,3-dihydroxypropyl)-3-fluorobenzamide 3-acid 2-(4-(4-(2-(5-amino-554.55 5 8-(furan-2-yl)) -2-oxothiazolo[5,4-e][1,2,4]triazolo[1,5-c]pyrimidin-3(2H)-yl)ethyl)piperazin-1-yl)-3-fluorophenoxy)acetic 3 2-(4-(4-(2-(5-amino-572,54 6 8-(furan-2-yl)-2-oxothiazolo[5,4-e][1,2,4]triazolo[ 1,5-c]pyrimidin-3(2H)-yl)ethyl)piperazin-1-yl)-3,5-difluorophenoxy)acetic acid 3 2-(4-(4-(2-(5-amino-568) .58 7 8-(furan-2-yl)-2-oxothiazolo[5,4-e][1,2,4]triazolo[1,5-

c]pirimidin-3(2H)- il)etil)piperazin-1-il)-3- fluorofenóxi)propanoico 3 ácido (S)-2-(4-(4-(2-(5- 568,58 8 amino-8-(furan-2-il)-2- oxotiazolo[5,4- e][1,2,4]triazolo[1,5- c]pirimidin-3(2H)- il)etil)piperazin-1-il)-3- fluorofenóxi)propanoico 3 ácido 2-(4-(4-(2-(5-amino- 582,61 9 8-(furan-2-il)-2- oxotiazolo[5,4- e][1,2,4]triazolo[1,5- c]pirimidin-3(2H)- il)etil)piperazin-1-il)-3- fluorofenóxi)-2- metilpropanoico 4 3-(4-(4-(2-(5-amino-8- 552,58 0 (furan-2-il)-2- oxotiazolo[5,4- e][1,2,4]triazolo[1,5- c]pirimidin-3(2H)- il)etil)piperazin-1-il)-3- fluorofenil)propanoico 4 ácido 4-(4-(4-(2-(5-amino- 582,61 1 8-(furan-2-il)-2- oxotiazolo[5,4- e][1,2,4]triazolo[1,5- c]pirimidin-3(2H)- il)etil)piperazin-1-il)-3- fluorofenóxi)butanoicoc]pyrimidin-3(2H)-yl)ethyl)piperazin-1-yl)-3-fluorophenoxy)propanoic acid 3 (S)-2-(4-(4-(2-(5-568.58) 8 amino -8-(furan-2-yl)-2-oxothiazolo[5,4-e][1,2,4]triazolo[1,5-c]pyrimidin-3(2H)-yl)ethyl)piperazin-1 -yl)-3-fluorophenoxy)propanoic acid 3 2-(4-(4-(2-(5-amino-582.61 9 8-(furan-2-yl)-2-oxothiazolo[5,4-e) ][1,2,4]triazolo[1,5-c]pyrimidin-3(2H)-yl)ethyl)piperazin-1-yl)-3-fluorophenoxy)-2-methylpropanoic 4 3-(4-(4) -(2-(5-amino-8-552.580 (furan-2-yl)-2-oxothiazolo[5,4-e][1,2,4]triazolo[1,5-c]pyrimidin- 3(2H)-yl)ethyl)piperazin-1-yl)-3-fluorophenyl)propanoic acid 4-(4-(4-(2-(5-amino-582.61 1 8-(furan-2-) yl)-2-oxothiazolo[5,4-e][1,2,4]triazolo[1,5-c]pyrimidin-3(2H)-yl)ethyl)piperazin-1-yl)-3-fluorophenoxy) butanoic

4 ácido 2-(3-(4-(2-(5-amino- 572,54 2 8-(furan-2-il)-2- oxotiazolo[5,4-e] [1,2,4]triazolo[1,5- c]pirimidin-3(2H)-il)etil) piperazin-1-il)-2,6- difluorofenóxi) acético 4 ácido 2-(5-(4-(2-(5-amino- 572,54 3 8-(furan-2-il)-2- oxotiazolo[5,4-e] [1,2,4]triazolo [1,5-c] pirimidin-3(2H)- il)etil)piperazin-1-il)-2,4- difluorofenoxi) acético 4 ácido 4-(4-(2-(5-amino-8- 524,53 4 (furan-2-il)-2- oxotiazolo[5,4- e][1,2,4]triazolo[1,5- c]pirimidin-3(2H)- il)etil)piperazin-1-il)-3- fluorobenzoico 4 ácido 2-((2-(4-(4-(2-(5- 596,64 5 amino-8-(furan-2-il)-2- oxotiazolo[5,4- e][1,2,4]triazolo[1,5- c]pirimidin-3(2H)- il)etil)piperazin-1-il)-3- fluorofenóxi)etil) amino)acetamida 4 2-((2-(4-(4-(2-(5-amino-8- 610,66 6 (furan-2-il)-2-oxotiazolo [5,4-e][1,2,4]triazolo[1,5-4 2-(3-(4-(2-(5-amino-572.54) 2 8-(furan-2-yl)-2-oxothiazolo[5,4-e][1,2,4]triazolo acid [1,5-c]pyrimidin-3(2H)-yl)ethyl)piperazin-1-yl)-2,6-difluorophenoxy)acetic acid 4 2-(5-(4-(2-(5-amino- 572.54 3 8-(furan-2-yl)-2-oxothiazolo[5,4-e][1,2,4]triazolo[1,5-c]pyrimidin-3(2H)-yl)ethyl) piperazin-1-yl)-2,4-difluorophenoxy)acetic acid 4 4-(4-(2-(5-amino-8-524.53 4(furan-2-yl)-2-oxothiazolo[5,4) - e][1,2,4]triazolo[1,5-c]pyrimidin-3(2H)-yl)ethyl)piperazin-1-yl)-3-fluorobenzoic acid 4 2-((2-(4- (4-(2-(5-596.64 5amino-8-(furan-2-yl)-2-oxothiazolo[5,4-e][1,2,4]triazolo[1,5-c] pyrimidin-3(2H)-yl)ethyl)piperazin-1-yl)-3-fluorophenoxy)ethyl)amino)acetamide 4 2-((2-(4-(4-(2-(5-amino-8-) 610.66 6 (furan-2-yl)-2-oxothiazole [5,4-e][1,2,4]triazolo[1,5-

c]pirimidin-3(2H)- il)etil)piperazin-1-il)-3- fluorofenoxi)etil)(metil)ami no)acetamida 4 5-amino-3-(2-(4-(2-fluoro- 579,65 7 4-(piperidin-4-iloxi) fenil)piperazin-1-il)etil)-8- (furan-2-il)tiazolo[5,4- e][1,2,4]triazolo[1,5- c]pirimidin-2(3H)-ona 4 5-amino-3-(2-(4-(2-fluoro- 565,62 8 4-(pirrolidin-3- iloxy)fenil)piperazin-1-il) etil)-8-(furan-2- il)tiazolo[5,4- e][1,2,4]triazolo[1,5- c]pirimidin-2(3H)-ona 4 3-(2-(4-(4-((1H-1,2,4- 577,59 9 triazol-3-il)metoxi)-2- fluorofenil)piperazin-1- il)etil)-5-amino-8-(furan-2- il)tiazolo[5,4- e][1,2,4]triazolo[1,5- c]pirimidin-2(3H)-ona 5 ácido 2-(4-(4-(2-(5-amino- 610,66 0 8-(furan-2-il)-2- oxotiazolo[5,4- e][1,2,4]triazolo[1,5- c]pirimidin-3(2H)- il)etil)piperazin-1-il)-3- fluorofenóxi)-N-(2- (metilamino)etil) acetamidac]pyrimidin-3(2H)-yl)ethyl)piperazin-1-yl)-3-fluorophenoxy)ethyl)(methyl)amino)acetamide 4 5-amino-3-(2-(4-(2-fluoro) - 579.65 7 4-(piperidin-4-yloxy)phenyl)piperazin-1-yl)ethyl)-8-(furan-2-yl)thiazolo[5,4-e][1,2,4]triazolo [1,5-c]pyrimidin-2(3H)-one 4 5-amino-3-(2-(4-(2-fluoro-565.62 8 4-(pyrrolidin-3-yloxy)phenyl)piperazin- 1-yl)ethyl)-8-(furan-2-yl)thiazolo[5,4-e][1,2,4]triazolo[1,5-c]pyrimidin-2(3H)-one 4 3- (2-(4-(4-((1H-1,2,4-577,59 triazol-3-yl)methoxy)-2-fluorophenyl)piperazin-1-yl)ethyl)-5-amino-8 -(furan-2-yl)thiazolo[5,4-e][1,2,4]triazolo[1,5-c]pyrimidin-2(3H)-one 5 acid 2-(4-(4-( 2-(5-amino-610.66 0 8-(furan-2-yl)-2-oxothiazolo[5,4-e][1,2,4]triazolo[1,5-c]pyrimidin-3( 2H)-yl)ethyl)piperazin-1-yl)-3-fluorophenoxy)-N-(2-(methylamino)ethyl)acetamide

5 ácido 2-(4-(4-(2-(5-amino- 624,69 1 8-(furan-2-il)-2- oxotiazolo[5,4- e][1,2,4]triazolo[1,5- c]pirimidin-3(2H)- il)etil)piperazin-1-il)-3- fluorofenóxi)-N-(2- (dimetilamino)etil) acetamida 5 ácido 2-(4-(4-(2-(5-amino- 596,64 2 8-(furan-2-il)-2- oxotiazolo[5,4- e][1,2,4]triazolo[1,5- c]pirimidin-3(2H)- il)etil)piperazin-1-il)-3- fluorofenóxi)-N-(2- aminoetil)acetamida 5 ácido (R)-2-(4-(4-(2-(5- 568,58 3 amino-8-(furan-2-il)-2- oxotiazolo[5,4- e][1,2,4]triazolo[1,5- c]pirimidin-3(2H)- il)etil)piperazin-1-il)-3- fluorofenóxi)propanoico 5 ácido 2-(4-(4-(2-(5-amino- 553,57 4 8-(furan-2-il)-2- oxotiazolo[5,4- e][1,2,4]triazolo[1,5- c]pirimidin-3(2H)- il)etil)piperazin-1-il)-3- fluorofenóxi)acetamida5 2-(4-(4-(2-(5-amino-624,69) 1 8-(furan-2-yl)-2-oxothiazolo[5,4-e][1,2,4]triazolo) [1,5-c]pyrimidin-3(2H)-yl)ethyl)piperazin-1-yl)-3-fluorophenoxy)-N-(2-(dimethylamino)ethyl)acetamide 5 acid 2-(4-(4) -(2-(5-amino-596.64 2 8-(furan-2-yl)-2-oxothiazolo[5,4-e][1,2,4]triazolo[1,5-c]pyrimidin- 3(2H)-yl)ethyl)piperazin-1-yl)-3-fluorophenoxy)-N-(2-aminoethyl)acetamide 5 (R)-2-(4-(4-(2-(5-568) acid .58 3 amino-8-(furan-2-yl)-2-oxothiazolo[5,4-e][1,2,4]triazolo[1,5-c]pyrimidin-3(2H)-yl)ethyl )piperazin-1-yl)-3-fluorophenoxy)propanoic acid 5 2-(4-(4-(2-(5-amino-553.57 4 8-(furan-2-yl)-2-oxothiazolo[5) ,4-e][1,2,4]triazolo[1,5-c]pyrimidin-3(2H)-yl)ethyl)piperazin-1-yl)-3-fluorophenoxy)acetamide

5 4-(4-(2-(5-amino-8-(furan- 594,66 5 2-il)-2-oxotiazolo[5,4- e][1,2,4]triazolo[1,5- c]pirimidin-3(2H)- il)etil)piperazin-1-il)-3- fluoro-N-metil-N-(2- (metilamino)etil) benzamida 5 4-(4-(2-(5-amino-8-(furan- 608,69 6 2-il)-2-oxotiazolo [5,4- e][1,2,4]triazolo[1,5- c]pirimidin-3(2H)- il)etil)piperazin-1-il)-N-(2- dimetilamino)etil)-3-fluoro- N-metilbenzamida 5 (R)-4-(4-(2-(5-amino-8- 608,69 7 (furan-2-il)-2-oxotiazolo [5,4-e][1,2,4]triazolo[1,5- c]pirimidin-3(2H)- il)etil)piperazin-1-il)-N-(1- dimetilamino) propan-2-il)- 3-fluorobenzamida 5 ácido 2-(4-(4-(2-(5-amino- 624,69 8 8-(furan-2-il)-2- oxotiazolo[5,4- e][1,2,4]triazolo[1,5- c]pirimidin-3(2H)- il)etil)piperazin-1-il)-3- fluorofenóxi)-N-metil-N-(2- (metilamino)etil) acetamida5 4-(4-(2-(5-amino-8-(furan-594.66) 5 2-yl)-2-oxothiazolo[5,4-e][1,2,4]triazolo[1,5 - c]pyrimidin-3(2H)-yl)ethyl)piperazin-1-yl)-3-fluoro-N-methyl-N-(2-(methylamino)ethyl)benzamide 5 4-(4-(2-( 5-amino-8-(furan-608.69 6 2-yl)-2-oxothiazolo [5,4-e][1,2,4]triazolo[1,5-c]pyrimidin-3(2H)- yl)ethyl)piperazin-1-yl)-N-(2-dimethylamino)ethyl)-3-fluoro-N-methylbenzamide 5(R)-4-(4-(2-(5-amino-8-608, 69 7 (furan-2-yl)-2-oxothiazolo [5,4-e][1,2,4]triazolo[1,5-c]pyrimidin-3(2H)-yl)ethyl)piperazin-1- yl)-N-(1-dimethylamino)propan-2-yl)-3-fluorobenzamide 5 2-(4-(4-(2-(5-amino-624.69) 8 8-(furan-2-yl) acid )-2-oxothiazolo[5,4-e][1,2,4]triazolo[1,5-c]pyrimidin-3(2H)-yl)ethyl)piperazin-1-yl)-3-fluorophenoxy)- N-methyl-N-(2-(methylamino)ethyl)acetamide

5 ácido 2-(5-(4-(2-(5-amino- 600,60 9 8-(furan-2-il)-2-oxotiazolo [5,4-e][1,2,4]triazolo [1,5-c] pirimidin-3(2H)- il)etil)piperazin-1-il)-2,4- difluorofenoxi)-2- metilpropanoico 6 ácido (S)-2-(5-(4-(2-(5- 586,57 0 amino-8-(furan-2-il)-2- oxotiazolo [5,4- e][1,2,4]triazolo [1,5-c] pirimidin-3(2H)- il)etil)piperazin-1-il)-2,4- difluorofenoxi) propanoico 6 ácido (R)-2-(5-(4-(2-(5- 586,57 1 amino-8-(furan-2-il)-2- oxotiazolo [5,4- e][1,2,4]triazolo [1,5-c] pirimidin-3(2H)- il)etil)piperazin-1-il)-2,4- difluorofenoxi) propanoico 6 2-(5-(4-(2-(5-amino-8- 628,65 2 (furan-2-il)-2- oxotiazolo[5,4-e] [1,2,4]triazolo [1,5-c] pirimidin-3(2H)- il)etil)piperazin-1-il)-2,4- difluorofenoxi)-N-(2- (metilamino)etil) acetamida5 2-(5-(4-(2-(5-amino-600.60) acid 9 8-(furan-2-yl)-2-oxothiazole [5,4-e][1,2,4]triazolo [1,5-c]pyrimidin-3(2H)-yl)ethyl)piperazin-1-yl)-2,4-difluorophenoxy)-2-methylpropanoic acid 6 (S)-2-(5-(4-( 2-(5-586.570 amino-8-(furan-2-yl)-2-oxothiazolo [5,4-e][1,2,4]triazolo[1,5-c]pyrimidin-3( 2H)-yl)ethyl)piperazin-1-yl)-2,4-difluorophenoxy)propanoic acid 6 (R)-2-(5-(4-(2-(5-586.571-amino-8-( furan-2-yl)-2-oxothiazolo[5,4-e][1,2,4]triazolo[1,5-c]pyrimidin-3(2H)-yl)ethyl)piperazin-1-yl)- 2,4-difluorophenoxy)propanoic 6 2-(5-(4-(2-(5-amino-8-628.65 2 (furan-2-yl)-2-oxothiazolo[5,4-e])[1 ,2,4]triazolo[1,5-c]pyrimidin-3(2H)-yl)ethyl)piperazin-1-yl)-2,4-difluorophenoxy)-N-(2-(methylamino)ethyl)acetamide

6 2-(5-(4-(2-(5-amino-8- 642,68 3 (furan-2-il)-2-oxotiazolo [5,4-e][1,2,4]triazolo [1,5-c] pirimidin-3(2H)- il)etil)piperazin-1-il)-2,4- difluorofenoxi)-N-(2- (dimetilamino)etil) acetamida 6 5-(4-(2-(5-amino-8-(furan- 626,69 4 2-il)-2-oxotiazolo [5,4- e][1,2,4]triazolo[1,5- c]pirimidin-3(2H)- il)etil)piperazin-1-il)-N-(2- dimetilamino)etil)-2,4- difluoro-N-metilbenzamida 6 ácido 4-(5-(4-(2-(5-amino- 600,60 5 8-(furan-2-il)-2-oxotiazolo [5,4-e][1,2,4]triazolo [1,5-c] pirimidin-3(2H)- il)etil)piperazin-1-il)-2,4- difluorofenoxi) butanoico 6 3-(2-(4-(5-((1H-tetrazol-5- 596,58 6 il)metoxi)-2,4- difluorofenil)piperazin-1- il)etil)-5-amino-8-(furan-2- il)tiazolo[5,4- e][1,2,4]triazolo[1,5- c]pirimidin-2(3H)-ona 6 5-amino-3-(2-(4-(2-fluoro- 591,62 7 4-((1-metil-1H-1,2,4- triazol-3-il)metoxi) fenil)piperazin-1-il)etil)-8-6 2-(5-(4-(2-(5-amino-8-642.68) 3 (furan-2-yl)-2-oxothiazolo [5,4-e][1,2,4]triazolo [ 1,5-c]pyrimidin-3(2H)-yl)ethyl)piperazin-1-yl)-2,4-difluorophenoxy)-N-(2-(dimethylamino)ethyl)acetamide 6 5-(4-(2) -(5-amino-8-(furan-626,69 4 2-yl)-2-oxothiazolo [5,4-e][1,2,4]triazolo[1,5-c]pyrimidin-3(2H )-yl)ethyl)piperazin-1-yl)-N-(2-dimethylamino)ethyl)-2,4-difluoro-N-methylbenzamide 6 acid 4-(5-(4-(2-(5-amino- 600.60 5 8-(furan-2-yl)-2-oxothiazole [5,4-e][1,2,4]triazolo[1,5-c]pyrimidin-3(2H)-yl)ethyl) piperazin-1-yl)-2,4-difluorophenoxy)butanoic acid 6 3-(2-(4-(5-((1H-tetrazol-5-yl)methoxy)-2,4-difluorophenyl)piperazin -1-yl)ethyl)-5-amino-8-(furan-2-yl)thiazolo[5,4-e][1,2,4]triazolo[1,5-c]pyrimidin-2(3H) -one 6 5-amino-3-(2-(4-(2-fluoro-591,62 7 4-((1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)methoxy)phenyl) piperazin-1-yl)ethyl)-8-

(furan-2-il)tiazolo[5,4- e][1,2,4]triazolo[1,5- c]pirimidin-2(3H)-ona 6 5-amino-3-(2-(4-(2,4- 609,62 8 difluoro-5-((1-metil-1H- 1,2,4-triazol-3-il) metoxi)fenil)piperazin-1- il)etil)-8-(furan-2- il)tiazolo[5,4- e][1,2,4]triazolo[1,5- c]pirimidin-2(3H)-ona 6 4-(4-(2-(5-amino-8-(furan- 636,70 9 2-il)-2-oxotiazolo[5,4- e][1,2,4]triazolo[1,5- c]pirimidin-3(2H)- il)etil)piperazin-1-il)-3- fluoro-N-(2-(metil (oextan- 3-il)amino)etil) benzamida 7 4-(4-(2-(5-amino-8-(furan- 610,67 0 2-il)-2-oxotiazolo[5,4- e][1,2,4]triazolo[1,5- c]pirimidin-3(2H)- il)etil)piperazin-1-il)-3- fluoro-N-(2-((2- hidroxietil)amino)etil)benza mida 7 ácido 2-amino-N-(2-(4-(4- 596,64 1 (2-(5-amino-8-(furan-2-il)- 2-oxotiazolo[5,4- e][1,2,4]triazolo[1,5-c] pirimidin-3(2H)- il)etil)piperazin-1-il)-3-(furan-2-yl)thiazolo[5,4-e][1,2,4]triazolo[1,5-c]pyrimidin-2(3H)-one 6 5-amino-3-(2-(4) -(2,4-609.628 difluoro-5-((1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)methoxy)phenyl)piperazin-1-yl)ethyl)-8-( furan-2-yl)thiazolo[5,4-e][1,2,4]triazolo[1,5-c]pyrimidin-2(3H)-one 6 4-(4-(2-(5-amino) -8-(furan-636.70 9 2-yl)-2-oxothiazolo[5,4-e][1,2,4]triazolo[1,5-c]pyrimidin-3(2H)-yl)ethyl )piperazin-1-yl)-3-fluoro-N-(2-(methyl(oextan-3-yl)amino)ethyl)benzamide 7 4-(4-(2-(5-amino-8-(furan- 610.67 0 2-yl)-2-oxothiazolo[5,4-e][1,2,4]triazolo[1,5-c]pyrimidin-3(2H)-yl)ethyl)piperazin-1-yl )-3-fluoro-N-(2-((2-hydroxyethyl)amino)ethyl)benzamide 7 2-amino-N-(2-(4-(4-596.64 1)(2-(5- amino-8-(furan-2-yl)-2-oxothiazolo[5,4-e][1,2,4]triazolo[1,5-c]pyrimidin-3(2H)-yl)ethyl)piperazin- 1-il)-3-

fluorofenóxi)etil) acetamidafluorophenoxy)ethyl)acetamide

7 ácido (S)-2-amino-N-(2-(4- 638,72 2 (4-(2-(5-amino-8-(furan-2- il)-2-oxotiazolo[5,4- e][1,2,4]triazolo[1,5- c]pirimidin-3(2H)- il)etil)piperazin-1-il)-3- fluorofenóxi)etil)-3- metilbutamida 7 etil 2-(5-(4-(2-(5-amino-8- 600,60 3 (furan-2-il)-2- oxotiazolo[5,4-e] [1,2,4]triazolo [1,5-c] pirimidin-3(2H)- il)etil)piperazin-1-il)-2,4- difluorofenoxi) acetato7 (S)-2-amino-N-(2-(4-638.72) acid 2 (4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-2-oxothiazolo[5.4 - e][1,2,4]triazolo[1,5-c]pyrimidin-3(2H)-yl)ethyl)piperazin-1-yl)-3-fluorophenoxy)ethyl)-3-methylbutamide 7-ethyl 2- (5-(4-(2-(5-amino-8-600.60 3(furan-2-yl)-2-oxothiazolo[5,4-e][1,2,4]triazolo[1,5 -c] pyrimidin-3(2H)-yl)ethyl)piperazin-1-yl)-2,4-difluorophenoxy)acetate

7 ácido 2-(5-(4-(2-(5-amino- 553,54 4 8-(furan-2-il)-2-oxotiazolo [5,4-e][1,2,4]triazolo [1,5-c] pirimidin-3(2H)- il)etil)piperazin-1-il)-2,4- difluorofenoxi) acetonitrila 7 5-amino-8-(furan-2-il)-3-(2- 463,52 5 (4-(piridin-4-il) piperazin-1- il)etil)tiazolo[5,4- e][1,2,4]triazolo[1,5- c]pirimidin-2(3H)-ona 7 5-amino-8-(furan-2-il)-3-(2- 464,50 6 (4-(pirimidin-4-il)piperazin- 1-il)etil)tiazolo[5,4- e][1,2,4]triazolo[1,5- c]pirimidin-2(3H)-ona 7 5-amino-3-(2-(4-(2,4- 620,65 7 difluoro-5-(2- (metilssulfonil)etoxi)fenil)pi perazin-1-il)etil)-8-(furan-2- il)tiazolo[5,4- e][1,2,4]triazolo[1,5- c]pirimidin-2(3H)-ona 7 5-amino-3-(2-(4-(2-fluoro- 602,66 8 4-(2- (metilssulfonil)etoxi)fenil)pi perazin-1-il)etil)-8-(furan-2- il)tiazolo[5,4- e][1,2,4]triazolo[1,5- c]pirimidin-2(3H)-ona7 2-(5-(4-(2-(5-amino-553,54) 4 8-(furan-2-yl)-2-oxothiazole [5,4-e][1,2,4]triazolo [1,5-c]pyrimidin-3(2H)-yl)ethyl)piperazin-1-yl)-2,4-difluorophenoxy)acetonitrile 7 5-amino-8-(furan-2-yl)-3-( 2- 463.52 5 (4-(pyridin-4-yl)piperazin-1-yl)ethyl)thiazolo[5,4-e][1,2,4]triazolo[1,5-c]pyrimidin-2 (3H)-one 7 5-amino-8-(furan-2-yl)-3-(2-464.50 6 (4-(pyrimidin-4-yl)piperazin-1-yl)ethyl)thiazolo[5 ,4-e][1,2,4]triazolo[1,5-c]pyrimidin-2(3H)-one 7 5-amino-3-(2-(4-(2,4- 620.65 7) difluoro-5-(2-(methylsulfonyl)ethoxy)phenyl)piperazin-1-yl)ethyl)-8-(furan-2-yl)thiazolo[5,4-e][1,2,4]triazolo[ 1,5-c]pyrimidin-2(3H)-one 7 5-amino-3-(2-(4-(2-fluoro-602.66 8 4-(2-(methylsulfonyl)ethoxy)phenyl)piperazin -1-yl)ethyl)-8-(furan-2-yl)thiazolo[5,4-e][1,2,4]triazolo[1,5-c]pyrimidin-2(3H)-one

7 5-amino-3-(2-(4-(6-fluoro- 535,55 9 2-oxoindolin-5-il)piperazin- 1-il)etil)-8-(furan-2- il)tiazolo[5,4- e][1,2,4]triazolo[1,5- c]pirimidin-2(3H)-ona7 5-amino-3-(2-(4-(6-fluoro-535.55 9 2-oxoindolin-5-yl)piperazin-1-yl)ethyl)-8-(furan-2-yl)thiazolo[ 5,4-e][1,2,4]triazolo[1,5-c]pyrimidin-2(3H)-one

8 5-amino-3-(2-(4-(2-fluoro- 557,62 0 4-(S- metilssulfonimidoil)fenil)pi perazin-1-il)etil)-8-(furan-2- il)tiazolo[5,4- e][1,2,4]triazolo[1,5- c]pirimidin-2(3H)-ona 8 5-(4-(2-(5-amino-8-(furan- 612,65 1 2-il)-2-oxotiazolo [5,4- e][1,2,4]triazolo[1,5- c]pirimidin-3(2H)- il)etil)piperazin-1-il)-N-(2- dimetilamino)etil)-2,4- difluorobenzamida 8 5-amino-3-(2-(4-(5-fluoro- 495,53 2 2-metilpiridin-4- il)piperazin-1-il)etil)-8- (furan-2-il)tiazolo[5,4- e][1,2,4]triazolo[1,5- c]pirimidin-2(3H)-ona 8 5-amino-3-(2-(4-(2-fluoro- 582,61 3 4-(((3R,4R)-4-hidroxitetra- hidrofuran-3-il)oxi)fenil) piperazin-1-il)etil)-8-(furan- 2-il)tiazolo[5,4- e][1,2,4]triazolo[1,5- c]pirimidin-2(3H)-ona8 5-amino-3-(2-(4-(2-fluoro-557.620 4-(S-methylsulfonimidoyl)phenyl)piperazin-1-yl)ethyl)-8-(furan-2-yl) thiazolo[5,4-e][1,2,4]triazolo[1,5-c]pyrimidin-2(3H)-one 8 5-(4-(2-(5-amino-8-(furan- 612.65 1 2-yl)-2-oxothiazolo [5,4-e][1,2,4]triazolo[1,5-c]pyrimidin-3(2H)-yl)ethyl)piperazin-1-yl )-N-(2-dimethylamino)ethyl)-2,4-difluorobenzamide 8 5-amino-3-(2-(4-(5-fluoro-495.53 2 2-methylpyridin-4-yl)piperazin-1 -yl)ethyl)-8-(furan-2-yl)thiazolo[5,4-e][1,2,4]triazolo[1,5-c]pyrimidin-2(3H)-one 8 5-amino -3-(2-(4-(2-fluoro-582,61 3 4-(((3R,4R)-4-hydroxytetrahydrofuran-3-yl)oxy)phenyl)piperazin-1-yl)ethyl) -8-(furan-2-yl)thiazolo[5,4-e][1,2,4]triazolo[1,5-c]pyrimidin-2(3H)-one

8 5-amino-3-(2-(4-(2-fluoro- 582,61 4 4-(((3S,4S)-4-hidroxitetra- hidrofuran-3-il)oxi)fenil) piperazin-1-il)etil)-8-(furan- 2-il)tiazolo[5,4- e][1,2,4]triazolo[1,5- c]pirimidin-2(3H)-ona 8 5-amino-3-(2-(4-(2-fluoro- 568,62 5 4-(2-hidroxi-2- metilpropoxi)fenil)piperazin -1-il)etil)-8-(furan-2- il)tiazolo[5,4- e][1,2,4]triazolo[1,5- c]pirimidin-2(3H)-ona 8 5-amino-3-(2-(4-(2-fluoro- 538,60 6 4-(2-hidroxipropan-2- il)fenil)piperazin-1-il)etil)- 8-(furan-2-il)tiazolo[5,4- e][1,2,4]triazolo[1,5- c]pirimidin-2(3H)-ona 8 5-amino-3-(2-(4-(2-fluoro- 608,57 7 4-(3,3,3-trifluoro-2- hidroxipropoxi)fenil)piperaz in-1-il)etil)-8-(furan-2- il)tiazolo[5,4- e][1,2,4]triazolo[1,5- c]pirimidin-2(3H)-ona 8 5-amino-3-(2-(4-(2-fluoro- 540,57 8 5-(2- hidroxietoxi)fenil)piperazin- 1-il)etil)-8-(furan-2- il)tiazolo[5,4-8 5-amino-3-(2-(4-(2-fluoro-582,61 4 4-(((3S,4S)-4-hydroxytetrahydrofuran-3-yl)oxy)phenyl)piperazin-1- yl)ethyl)-8-(furan-2-yl)thiazolo[5,4-e][1,2,4]triazolo[1,5-c]pyrimidin-2(3H)-one 8 5-amino- 3-(2-(4-(2-fluoro-568.62 5 4-(2-hydroxy-2-methylpropoxy)phenyl)piperazin-1-yl)ethyl)-8-(furan-2-yl)thiazolo[ 5,4-e][1,2,4]triazolo[1,5-c]pyrimidin-2(3H)-one 8 5-amino-3-(2-(4-(2-fluoro-538.60) 6 4-(2-hydroxypropan-2-yl)phenyl)piperazin-1-yl)ethyl)-8-(furan-2-yl)thiazolo[5,4-e][1,2,4]triazolo[1 ,5-c]pyrimidin-2(3H)-one 8 5-amino-3-(2-(4-(2-fluoro-608.57 7 4-(3,3,3-trifluoro-2-hydroxypropoxy)) phenyl)piperazin-1-yl)ethyl)-8-(furan-2-yl)thiazolo[5,4-e][1,2,4]triazolo[1,5-c]pyrimidin-2(3H) -one 8 5-amino-3-(2-(4-(2-fluoro-540.57 8 5-(2-hydroxyethoxy)phenyl)piperazin-1-yl)ethyl)-8-(furan-2-yl) )thiazole[5,4-

e][1,2,4]triazolo[1,5- c]pirimidin-2(3H)-ona 8 5-amino-3-(2-(4-(2,4- 613,64 9 difluoro-5-(morfolin-2- ilmetoxi)fenil)piperazin-1- il)etil)-8-(furan-2- il)tiazolo[5,4- e][1,2,4]triazolo[1,5- c]pirimidin-2(3H)-ona 9 5-amino-3-(2-(4-(2,4- 613,64 0 difluoro-5-(morfolin-3- ilmetoxi)fenil)piperazin-1- il)etil)-8-(furan-2- il)tiazolo[5,4- e][1,2,4]triazolo[1,5- c]pirimidin-2(3H)-ona 9 5-amino-3-(2-(4-(2,4- 601,60 1 difluoro-5-(((3S,4S)-4- fluoropirrolidin-3- il)oxi)fenil)piperazin-1- il)etil)-8-(furan-2- il)tiazolo[5,4- e][1,2,4]triazolo[1,5- c]pirimidin-2(3H)-ona 9 5-amino-3-(2-(4-(2,4- 601,60 2 difluoro-5-(((3S,4S)-4- fluoropirrolidin-3- il)oxi)fenil)piperazin-1- il)etil)-8-(furan-2- il)tiazolo[5,4- e][1,2,4]triazolo[1,5- c]pirimidin-2(3H)-onae][1,2,4]triazolo[1,5-c]pyrimidin-2(3H)-one 8 5-amino-3-(2-(4-(2,4-613.64 9 difluoro-5) -(morpholin-2-ylmethoxy)phenyl)piperazin-1-yl)ethyl)-8-(furan-2-yl)thiazolo[5,4-e][1,2,4]triazolo[1,5-c ]pyrimidin-2(3H)-one 9 5-amino-3-(2-(4-(2,4-613,640 difluoro-5-(morpholin-3-ylmethoxy)phenyl)piperazin-1-yl) ethyl)-8-(furan-2-yl)thiazolo[5,4-e][1,2,4]triazolo[1,5-c]pyrimidin-2(3H)-one 9 5-amino-3- (2-(4-(2,4-601.60 1-difluoro-5-(((3S,4S)-4-fluoropyrrolidin-3-yl)oxy)phenyl)piperazin-1-yl)ethyl)-8- (furan-2-yl)thiazolo[5,4-e][1,2,4]triazolo[1,5-c]pyrimidin-2(3H)-one 9 5-amino-3-(2-(4) -(2,4-601.60 2 difluoro-5-(((3S,4S)-4-fluoropyrrolidin-3-yl)oxy)phenyl)piperazin-1-yl)ethyl)-8-(furan-2- yl)thiazolo[5,4-e][1,2,4]triazolo[1,5-c]pyrimidin-2(3H)-one

9 5-amino-3-(2-(4-(2,4- 601,60 3 difluoro-5-(((3R,4S)-4- fluoropirrolidin-3- il)oxi)fenil)piperazin-1- il)etil)-8-(furan-2- il)tiazolo[5,4- e][1,2,4]triazolo[1,5- c]pirimidin-2(3H)-ona 9 5-amino-3-(2-(4-(2,4- 601,60 4 difluoro-5-(((3S,4R)-4- fluoropirrolidin-3- il)oxi)fenil)piperazin-1- il)etil)-8-(furan-2- il)tiazolo[5,4- e][1,2,4]triazolo[1,5- c]pirimidin-2(3H)-ona 9 (S)-5-amino-3-(2-(4-(2,4- 597,60 5 difluoro-5-((2- oxopirrolidin-3- il)oxi)fenil)piperazin-1- il)etil)-8-(furan-2- il)tiazolo[5,4- e][1,2,4]triazolo[1,5- c]pirimidin-2(3H)-ona 9 (R)-5-amino-3-(2-(4-(2,4- 597,60 6 difluoro-5-((2- oxopirrodlindin-3- il)oxi)fenil)piperazin-1- il)etil)-8-(furan-2- il)tiazolo[5,4- e][1,2,4]triazolo[1,5- c]pirimidin-2(3H)-ona9 5-amino-3-(2-(4-(2,4-601,60 3 difluoro-5-(((3R,4S)-4-fluoropyrrolidin-3-yl)oxy)phenyl)piperazin-1- yl)ethyl)-8-(furan-2-yl)thiazolo[5,4-e][1,2,4]triazolo[1,5-c]pyrimidin-2(3H)-one 9 5-amino- 3-(2-(4-(2,4-601,60 4 difluoro-5-(((3S,4R)-4-fluoropyrrolidin-3-yl)oxy)phenyl)piperazin-1-yl)ethyl)- 8-(furan-2-yl)thiazolo[5,4-e][1,2,4]triazolo[1,5-c]pyrimidin-2(3H)-one 9(S)-5-amino-3 -(2-(4-(2,4-597.60 5 difluoro-5-((2-oxopyrrolidin-3-yl)oxy)phenyl)piperazin-1-yl)ethyl)-8-(furan-2- yl)thiazolo[5,4-e][1,2,4]triazolo[1,5-c]pyrimidin-2(3H)-one 9(R)-5-amino-3-(2-(4- (2.4-597.60 6 difluoro-5-((2-oxopyrrodlindin-3-yl)oxy)phenyl)piperazin-1-yl)ethyl)-8-(furan-2-yl)thiazolo[5.4 - e][1,2,4]triazolo[1,5-c]pyrimidin-2(3H)-one

9 2-(5-(4-(2-(5-amino-8- 684,72 7 (furan-2-il)-2-oxotiazolo [5,4-e][1,2,4]triazolo [1,5-c] pirimidin-3(2H)- il)etil)piperazin-1-il)-2,4- difluorofenoxi)-N-(2- morfolinoetil)acetamida 9 5-(4-(2-(5-amino-8-(furan- 640,66 8 2-il)-2-oxotiazolo[5,4- e][1,2,4]triazolo[1,5- c]pirimidin-3(2H)- il)etil)piperazin-1-il)-2,4- difluoro-N-(morfolin-3- ilmetil)benzamida 9 5-amino-3-(2-(4-(2-fluoro- 595,65 9 4-(morfolin-3- ilmetoxi)fenil)piperazin-1- il)etil)-8-(furan-2- il)tiazolo[5,4- e][1,2,4]triazolo[1,5- c]pirimidin-2(3H)-ona 1 5-amino-3-(2-(4-(2-fluoro- 595,65 0 4-(morfolin-2- 0 ilmetoxi)fenil)piperazin-1- il)etil)-8-(furan-2- il)tiazolo[5,4- e][1,2,4]triazolo[1,5- c]pirimidin-2(3H)-ona 1 5-amino-3-(2-(4-(2-fluoro- 583,61 0 4-(((3R,4R)-4- 1 fluoropirrolidin-3- il)oxi)fenil)piperazin-1-9 2-(5-(4-(2-(5-amino-8-684.72) 7 (furan-2-yl)-2-oxothiazolo [5,4-e][1,2,4]triazolo [ 1,5-c]pyrimidin-3(2H)-yl)ethyl)piperazin-1-yl)-2,4-difluorophenoxy)-N-(2-morpholinoethyl)acetamide 9 5-(4-(2-(5) -amino-8-(furan-640.66 8 2-yl)-2-oxothiazolo[5,4-e][1,2,4]triazolo[1,5-c]pyrimidin-3(2H)-yl )ethyl)piperazin-1-yl)-2,4-difluoro-N-(morpholin-3-ylmethyl)benzamide 9 5-amino-3-(2-(4-(2-fluoro-595.65 9 4-) (morpholin-3-ylmethoxy)phenyl)piperazin-1-yl)ethyl)-8-(furan-2-yl)thiazolo[5,4-e][1,2,4]triazolo[1,5-c] pyrimidin-2(3H)-one 1 5-amino-3-(2-(4-(2-fluoro-595.65 0 4-(morpholin-2-0ylmethoxy)phenyl)piperazin-1-yl)ethyl) -8-(furan-2-yl)thiazolo[5,4-e][1,2,4]triazolo[1,5-c]pyrimidin-2(3H)-one 1 5-amino-3-(2 -(4-(2-fluoro-583.61 0 4-(((3R,4R)-4-1-fluoropyrrolidin-3-yl)oxy)phenyl)piperazin-1-

il)etil)-8-(furan-2- il)tiazolo[5,4- e][1,2,4]triazolo[1,5- c]pirimidin-2(3H)-ona 1 5-amino-3-(2-(4-(2-fluoro- 583,61 0 4-(((3S,4S)-4- 2 fluoropirrolidin-3- il)oxi)fenil)piperazin-1- il)etil)-8-(furan-2- il)tiazolo[5,4- e][1,2,4]triazolo[1,5- c]pirimidin-2(3H)-ona 1 5-amino-3-(2-(4-(2-fluoro- 583,61 0 4-(((3R,4S)-4- 3 fluoropirrolidin-3- il)oxi)fenil)piperazin-1- il)etil)-8-(furan-2- il)tiazolo[5,4- e][1,2,4]triazolo[1,5- c]pirimidin-2(3H)-ona 1 5-amino-3-(2-(4-(2-fluoro- 583,61 0 4-(((3S,4R)-4- 4 fluoropirrolidin-3- il)oxi)fenil)piperazin-1- il)etil)-8-(furan-2- il)tiazolo[5,4- e][1,2,4]triazolo[1,5- c]pirimidin-2(3H)-onayl)ethyl)-8-(furan-2-yl)thiazolo[5,4-e][1,2,4]triazolo[1,5-c]pyrimidin-2(3H)-one 15-amino- 3-(2-(4-(2-fluoro-583.61 0 4-(((3S,4S)-4-2-fluoropyrrolidin-3-yl)oxy)phenyl)piperazin-1-yl)ethyl)-8 -(furan-2-yl)thiazolo[5,4-e][1,2,4]triazolo[1,5-c]pyrimidin-2(3H)-one 15-amino-3-(2-( 4-(2-fluoro-583.61 0 4-(((3R,4S)-4-3-fluoropyrrolidin-3-yl)oxy)phenyl)piperazin-1-yl)ethyl)-8-(furan-2- yl)thiazolo[5,4-e][1,2,4]triazolo[1,5-c]pyrimidin-2(3H)-one 15-amino-3-(2-(4-(2-fluoro - 583.61 0 4-(((3S,4R)-4-4-fluoropyrrolidin-3-yl)oxy)phenyl)piperazin-1-yl)ethyl)-8-(furan-2-yl)thiazolo[5, 4- e][1,2,4]triazolo[1,5-c]pyrimidin-2(3H)-one

1 ácido 2-(4-(4-(2-(5-amino- 666,73 0 8-(furan-2-il)-2-oxotiazolo- 5 [5,4-e][1,2,4]triazolo[1,5- c]pirimidin-3(2H)- il)etil)piperazin-1-il)-3- fluorofenóxi)-N-(2- morfolinoetil)acetamida 1 4-(4-(2-(5-amino-8-(furan- 636,70 0 2-il)-2-oxotiazolo[5,4- 6 e][1,2,4]triazolo[1,5- c]pirimidin-3(2H)- il)etil)piperazin-1-il)-3- fluoro-N-(2- morfolinoetil)benzamida 1 4-(4-(2-(5-amino-8-(furan- 622,67 0 2-il)-2-oxotiazolo[5,4- 7 e][1,2,4]triazolo[1,5- c]pirimidin-3(2H)- il)etil)piperazin-1-il)-3- fluoro-N-(morfolin-3- ilmetil)benzamida 1 5-amino-3-(2-(4-(4- 533,61 0 (azetidin-3- 8 iloxy)fenil)piperazin-1-il) etil)-8-(furan-2- il)tiazolo[5,4- e][1,2,4]triazolo[1,5- c]pirimidin-2(3H)-ona 1 (S)-5-amino-3-(2-(4-(2,4- 560,60 0 difluoro-5- 9 (metilssulfinil)fenil)piperazi n-1-il)etil)-8-(furan-2-1 2-(4-(4-(2-(5-amino-666.73) 8-(furan-2-yl)-2-oxothiazolo-5[5,4-e][1,2,4] acid ]triazolo[1,5-c]pyrimidin-3(2H)-yl)ethyl)piperazin-1-yl)-3-fluorophenoxy)-N-(2-morpholinoethyl)acetamide 1 4-(4-(2-( 5-amino-8-(furan-636.70 0 2-yl)-2-oxothiazolo[5,4-6e][1,2,4]triazolo[1,5-c]pyrimidin-3(2H) -yl)ethyl)piperazin-1-yl)-3-fluoro-N-(2-morpholinoethyl)benzamide 1 4-(4-(2-(5-amino-8-(furan-622,670 2-yl) )-2-oxothiazolo[5,4-7e][1,2,4]triazolo[1,5-c]pyrimidin-3(2H)-yl)ethyl)piperazin-1-yl)-3-fluoro- N-(morpholin-3-ylmethyl)benzamide 1 5-amino-3-(2-(4-(4-533.610 (azetidin-3-yloxy)phenyl)piperazin-1-yl)ethyl)-8 -(furan-2-yl)thiazolo[5,4-e][1,2,4]triazolo[1,5-c]pyrimidin-2(3H)-one 1(S)-5-amino-3- (2-(4-(2,4-560.60 0 difluoro-5-9(methylsulfinyl)phenyl)piperazin-1-yl)ethyl)-8-(furan-2-

il)tiazolo[5,4- e][1,2,4]triazolo[1,5- c]pirimidin-2(3H)-ona 1 (R)-5-amino-3-(2-(4-(2,4- 560,60 1 difluoro-5- 0 (metilssulfinil)fenil)piperazi n-1-il)etil)-8-(furan-2- il)tiazolo[5,4- e][1,2,4]triazolo[1,5- c]pirimidin-2(3H)-ona 1 5-amino-3-(2-(4-(2,4- 630,69 1 difluoro-5-(((1s,4s)-1- 1 oxidotetra-hidro-2H- tiopiran-4- il)oxi)fenil)piperazin-1- il)etil)-8-(furan-2- il)tiazolo[5,4- e][1,2,4]triazolo[1,5- c]pirimidin-2(3H)-ona 1 5-amino-3-(2-(4-(2,4- 630,69 1 difluoro-5-(((1r,4r)-1- 2 oxidotetra-hidro-2H- tiopiran-4- il)oxi)fenil)piperazin-1- il)etil)-8-(furan-2- il)tiazolo[5,4- e][1,2,4]triazolo[1,5- c]pirimidin-2(3H)-onayl)thiazolo[5,4-e][1,2,4]triazolo[1,5-c]pyrimidin-2(3H)-one 1(R)-5-amino-3-(2-(4- (2.4-560.60 1 difluoro-5-0(methylsulfinyl)phenyl)piperazin-1-yl)ethyl)-8-(furan-2-yl)thiazolo[5,4-e][1,2 ,4]triazolo[1,5-c]pyrimidin-2(3H)-one 1 5-amino-3-(2-(4-(2,4-630.69 1-difluoro-5-(((1s, 4s)-1-1-oxidotetrahydro-2H-thiopyran-4-yl)oxy)phenyl)piperazin-1-yl)ethyl)-8-(furan-2-yl)thiazolo[5,4-e][1 ,2,4]triazolo[1,5-c]pyrimidin-2(3H)-one 15-amino-3-(2-(4-(2,4-630.691-difluoro-5-((( 1r,4r)-1-2-oxidotetrahydro-2H-thiopyran-4-yl)oxy)phenyl)piperazin-1-yl)ethyl)-8-(furan-2-yl)thiazolo[5,4-e] [1,2,4]triazolo[1,5-c]pyrimidin-2(3H)-one

1 (S)-5-(4-(2-(5-amino-8- 631,68 1 (furan-2-il)-2- 3 oxotiazolo[5,4- e][1,2,4]triazolo[1,5- c]pirimidin-3(2H)- il)etil)piperazin-1-il)-2,4- difluoro-N-(2- (metilssulfinil)etil)benzamid a 1 (R)-5-(4-(2-(5-amino-8- 631,68 1 (furan-2-il)-2- 4 oxotiazolo[5,4- e][1,2,4]triazolo[1,5- c]pirimidin-3(2H)- il)etil)piperazin-1-il)-2,4- difluoro-N-(2- (metilssulfinil)etil)benzamid a 1 (S)-5-(4-(2-(5-amino-8- 645,70 1 (furan-2-il)-2- 5 oxotiazolo[5,4- e][1,2,4]triazolo[1,5- c]pirimidin-3(2H)- il)etil)piperazin-1-il)-2,4- difluoro-N-metil-N-(2- (metilssulfinil)etil)benzamid a1 (S)-5-(4-(2-(5-amino-8-631.68 1 (furan-2-yl)-2-3 oxothiazolo[5,4-e][1,2,4]) triazolo[1,5-c]pyrimidin-3(2H)-yl)ethyl)piperazin-1-yl)-2,4-difluoro-N-(2-(methylsulfinyl)ethyl)benzamide 1(R)-5 -(4-(2-(5-amino-8-631.68 1 (furan-2-yl)-2-4 oxothiazolo[5,4-e][1,2,4]triazolo[1,5- c]pyrimidin-3(2H)-yl)ethyl)piperazin-1-yl)-2,4-difluoro-N-(2-(methylsulfinyl)ethyl)benzamide 1(S)-5-(4-(2) -(5-amino-8-645.70 1 (furan-2-yl)-2-5 oxothiazolo[5,4-e][1,2,4]triazolo[1,5-c]pyrimidin-3( 2H)-yl)ethyl)piperazin-1-yl)-2,4-difluoro-N-methyl-N-(2-(methylsulfinyl)ethyl)benzamide

1 (R)-5-(4-(2-(5-amino-8- 645,70 1 (furan-2-il)-2- 6 oxotiazolo[5,4- e][1,2,4]triazolo[1,5- c]pirimidin-3(2H)- il)etil)piperazin-1-il)-2,4- difluoro-N-metil-N-(2- (metilssulfinil)etil)benzamid a 1 5-amino-3-(2-(4-(2,4- 643,69 1 difluoro-5-(1- 7 oxidotiomorfolina-4- carbonil)fenil)piperazin-1- il)etil)-8-(furan-2- il)tiazolo[5,4- e][1,2,4]triazolo[1,5- c]pirimidin-2(3H)-ona 1 5-amino-3-(2-(4-(2,4- 615,68 1 difluoro-5-(1- 8 oxidotiomorfolino)fenil)pip erazin-1-il)etil)-8-(furan-2- il)tiazolo[5,4- e][1,2,4]triazolo[1,5- c]pirimidin-2(3H)-ona 1 (R)-5-amino-3-(2-(4-(2- 542,61 1 fluoro-4- 9 (metilssulfinil)fenil)piperazi n-1-il)etil)-8-(furan-2- il)tiazolo[5,4- e][1,2,4]triazolo[1,5- c]pirimidin-2(3H)-ona1 (R)-5-(4-(2-(5-amino-8-645.70 1 (furan-2-yl)-2-6 oxothiazolo[5,4-e][1,2,4] triazolo[1,5-c]pyrimidin-3(2H)-yl)ethyl)piperazin-1-yl)-2,4-difluoro-N-methyl-N-(2-(methylsulfinyl)ethyl)benzamide 15 -amino-3-(2-(4-(2,4-643,691-difluoro-5-(1-7-oxidothiomorpholine-4-carbonyl)phenyl)piperazin-1-yl)ethyl)-8-(furan- 2-yl)thiazolo[5,4-e][1,2,4]triazolo[1,5-c]pyrimidin-2(3H)-one 1 5-amino-3-(2-(4-(2) ,4- 615.68 1 difluoro-5-(1-8-oxidothiomorpholino)phenyl)piperazin-1-yl)ethyl)-8-(furan-2-yl)thiazolo[5,4-e][1,2 ,4]triazolo[1,5-c]pyrimidin-2(3H)-one 1(R)-5-amino-3-(2-(4-(2-542,6111fluoro-4-9)(methylsulfinyl )phenyl)piperazi n-1-yl)ethyl)-8-(furan-2-yl)thiazolo[5,4-e][1,2,4]triazolo[1,5-c]pyrimidin-2(3H )-one

1 (S)-5-amino-3-(2-(4-(2- 542,61 2 fluoro-4- 0 (metilssulfinil)fenil)piperazi n-1-il)etil)-8-(furan-2- il)tiazolo[5,4- e][1,2,4]triazolo[1,5- c]pirimidin-2(3H)-ona 1 5-amino-3-(2-(4-(2-fluoro- 612,70 2 4-(((1s,4s)-1-oxidotetra- 1 hidro-2H-tiopiran-4- il)oxi)fenil)piperazin-1- il)etil)-8-(furan-2- il)tiazolo[5,4- e][1,2,4]triazolo[1,5- c]pirimidin-2(3H)-ona 1 5-amino-3-(2-(4-(2-fluoro- 612,70 2 4-(((1r,4r)-1-oxidotetra- 2 hidro-2H-tiopiran-4- il)oxi)fenil)piperazin-1- il)etil)-8-(furan-2- il)tiazolo[5,4- e][1,2,4]triazolo[1,5- c]pirimidin-2(3H)-ona 1 (S)-4-(4-(2-(5-amino-8- 613,69 2 (furan-2-il)-2- 3 oxotiazolo[5,4- e][1,2,4]triazolo[1,5- c]pirimidin-3(2H)- il)etil)piperazin-1-il)-3- fluoro-N-(2- (metilsulfinil)etil)benzamid a1 (S)-5-amino-3-(2-(4-(2-542.61 2-fluoro-4-0(methylsulfinyl)phenyl)piperazin-1-yl)ethyl)-8-(furan-2 - yl)thiazolo[5,4-e][1,2,4]triazolo[1,5-c]pyrimidin-2(3H)-one 1 5-amino-3-(2-(4-(2-) fluoro-612.70 2 4-(((1s,4s)-1-oxidotetra-1hydro-2H-thiopyran-4-yl)oxy)phenyl)piperazin-1-yl)ethyl)-8-(furan-2 - yl)thiazolo[5,4-e][1,2,4]triazolo[1,5-c]pyrimidin-2(3H)-one 1 5-amino-3-(2-(4-(2-) fluoro-612.70 2 4-(((1r,4r)-1-oxidotetra-2hydro-2H-thiopyran-4-yl)oxy)phenyl)piperazin-1-yl)ethyl)-8-(furan-2 - yl)thiazolo[5,4-e][1,2,4]triazolo[1,5-c]pyrimidin-2(3H)-one 1(S)-4-(4-(2-(5-) amino-8-613.69 2 (furan-2-yl)-2-3 oxothiazolo[5,4-e][1,2,4]triazolo[1,5-c]pyrimidin-3(2H)-yl )ethyl)piperazin-1-yl)-3-fluoro-N-(2-(methylsulfinyl)ethyl)benzamide

1 (R)-4-(4-(2-(5-amino-8- 613,69 2 (furan-2-il)-2- 4 oxotiazolo[5,4- e][1,2,4]triazolo[1,5- c]pirimidin-3(2H)- il)etil)piperazin-1-il)-3- fluoro-N-(2- (metilsulfinil)etil)benzamid a 1 5-amino-3-(2-(4-(2-fluoro- 625,70 2 4-(1-oxidotiomorfolina-4- 5 carbonil)fenil)piperazin-1- il)etil)-8-(furan-2- il)tiazolo[5,4- e][1,2,4]triazolo[1,5- c]pirimidin-2(3H)-ona 1 5-amino-3-(2-(4-(2-fluoro- 597,69 2 4-(1- 6 oxidotiomorfolino)fenil)pip erazin-1-il)etil)-8-(furan-2- il)tiazolo[5,4- e][1,2,4]triazolo[1,5- c]pirimidin-2(3H)-ona 1 (S)-5-amino-3-(2-(4-(5-(2,3- 588,59 2 di-hidroxipropoxi)-2,4- 7 difluorofenil)piperazin-1- il)etil)-8-(furan-2- il)tiazolo[5,4- e][1,2,4]triazolo[1,5- c]pirimidin-2(3H)-ona1 (R)-4-(4-(2-(5-amino-8-613.69) 2 (furan-2-yl)-2-4 oxothiazolo[5,4-e][1,2,4] triazolo[1,5-c]pyrimidin-3(2H)-yl)ethyl)piperazin-1-yl)-3-fluoro-N-(2-(methylsulfinyl)ethyl)benzamide 15-amino-3-( 2-(4-(2-fluoro-625.70 2 4-(1-oxidothiomorpholine-4-carbonyl)phenyl)piperazin-1-yl)ethyl)-8-(furan-2-yl)thiazolo[5, 4-e][1,2,4]triazolo[1,5-c]pyrimidin-2(3H)-one 1 5-amino-3-(2-(4-(2-fluoro-597.69 2 4) -(1-6-oxidothiomorpholino)phenyl)piperazin-1-yl)ethyl)-8-(furan-2-yl)thiazolo[5,4-e][1,2,4]triazolo[1,5-c ]pyrimidin-2(3H)-one 1 (S)-5-amino-3-(2-(4-(5-(2,3-588,59 2-dihydroxypropoxy)-2,4-7-difluorophenyl) piperazin-1-yl)ethyl)-8-(furan-2-yl)thiazolo[5,4-e][1,2,4]triazolo[1,5-c]pyrimidin-2(3H)-one

1 (R)-5-amino-3-(2-(4-(5- 588,59 2 (2,3-di-hidroxipropoxi)-2,4- 8 difluorofenil)piperazin-1- il)etil)-8-(furan-2- il)tiazolo[5,4- e][1,2,4]triazolo[1,5- c]pirimidin-2(3H)-ona1 (R)-5-amino-3-(2-(4-(5-588.59 2 (2,3-dihydroxypropoxy)-2,4-8-difluorophenyl)piperazin-1-yl)ethyl)- 8-(furan-2-yl)thiazolo[5,4-e][1,2,4]triazolo[1,5-c]pyrimidin-2(3H)-one

1 (S)-5-(4-(2-(5-amino-8- 615,61 2 (furan-2-il)-2-oxotiazolo 9 [5,4-e][1,2,4]triazolo[1,5- c]pirimidin-3(2H)- il)etil)piperazin-1-il)-N- (2,3-di-hidroxipropil)-2,4- difluorobenzamida 1 (R)-5-(4-(2-(5-amino-8- 615,61 3 (furan-2-il)-2-oxotiazolo 0 [5,4-e][1,2,4]triazolo[1,5- c]pirimidin-3(2H)- il)etil)piperazin-1-il)-N- (2,3-di-hidroxipropil)-2,4- difluorobenzamida 1 5-amino-3-(2-(4-(4- 551,60 3 (azetidin-3-iloxi)-2- 1 fluorofenil)piperazin-1-il) etil)-8-(furan-2- il)tiazolo[5,4- e][1,2,4]triazolo[1,5- c]pirimidin-2(3H)-ona 1 5-amino-3-(2-(4-(5- 569,59 3 (azetidin-3-iloxi)-2,4- 2 difluorofenil)piperazin-1- il)etil)-8-(furan-2- il)tiazolo[5,4- e][1,2,4]triazolo[1,5- c]pirimidin-2(3H)-ona1 (S)-5-(4-(2-(5-amino-8-615.61 2 (furan-2-yl)-2-oxothiazole 9 [5,4-e][1,2,4] triazolo[1,5-c]pyrimidin-3(2H)-yl)ethyl)piperazin-1-yl)-N-(2,3-dihydroxypropyl)-2,4-difluorobenzamide 1(R)-5- (4-(2-(5-amino-8-615.61 3(furan-2-yl)-2-oxothiazole 0 [5,4-e][1,2,4]triazolo[1,5-c) ]pyrimidin-3(2H)-yl)ethyl)piperazin-1-yl)-N-(2,3-dihydroxypropyl)-2,4-difluorobenzamide 15-amino-3-(2-(4-( 4- 551.60 3 (azetidin-3-yloxy)-2-1-fluorophenyl)piperazin-1-yl)ethyl)-8-(furan-2-yl)thiazolo[5,4-e][1,2, 4]triazolo[1,5-c]pyrimidin-2(3H)-one 1 5-amino-3-(2-(4-(5-569.59 3(azetidin-3-yloxy)-2,4- 2 difluorophenyl)piperazin-1-yl)ethyl)-8-(furan-2-yl)thiazolo[5,4-e][1,2,4]triazolo[1,5-c]pyrimidin-2(3H) -one

1 (S)-5-amino-3-(2-(4-(2,4- 618,68 3 difluoro-5-(3- 3 (metilssulfinil)propoxi)fenil )piperazin-1-il)etil)-8- (furan-2-il)tiazolo[5,4- e][1,2,4]triazolo[1,5- c]pirimidin-2(3H)-ona e sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis.1 (S)-5-amino-3-(2-(4-(2,4-618,68 3-difluoro-5-(3-3(methylsulfinyl)propoxy)phenyl)piperazin-1-yl)ethyl)- 8-(furan-2-yl)thiazolo[5,4-e][1,2,4]triazolo[1,5-c]pyrimidin-2(3H)-one and pharmaceutically acceptable salts and solvates.

[00167] Na Tabela 1, o termo "Comp" significa composto.[00167] In Table 1, the term "Comp" means composite.

[00168] Os compostos da Tabela 1 foram nomeados usando ChemBioDraw® Ultra versão 12.0 (PerkinElmer).[00168] The compounds in Table 1 were named using ChemBioDraw® Ultra version 12.0 (PerkinElmer).

[00169] Em uma modalidade, o antagonista A2AR é selecionado de: (R,S)-5-amino-3-(2-(4-(2,4-difluoro-5-(2-(metilssulfinil)etoxi)fenil)piperazin-1-il)etil)-8- (furan-2-il)tiazolo[5,4-e][1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-2(3H)-ona (composto 7); (+)-5-amino-3-(2-(4-(2,4-difluoro-5-(2-(metilssulfinil)etoxi)fenil)-piperazin-1-il)etil)-8- (furan-2-il)tiazolo[5,4-e][1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-2(3H)-ona (composto 8a) e (-)-5-amino-3-(2-(4-(2,4-difluoro-5-(2-(metilssulfinil)etoxi)fenil)piperazin-1-il)etil)-8- (furan-2-il)tiazolo[5,4-e][1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-2(3H)-ona (composto 8b).[00169] In one embodiment, the A2AR antagonist is selected from: (R,S)-5-amino-3-(2-(4-(2,4-difluoro-5-(2-(methylsulfinyl)ethoxy)phenyl )piperazin-1-yl)ethyl)-8-(furan-2-yl)thiazolo[5,4-e][1,2,4]triazolo[1,5-c]pyrimidin-2(3H)-one (compound 7); (+)-5-amino-3-(2-(4-(2,4-difluoro-5-(2-(methylsulfinyl)ethoxy)phenyl)-piperazin-1-yl)ethyl)-8-(furan- 2-yl)thiazolo[5,4-e][1,2,4]triazolo[1,5-c]pyrimidin-2(3H)-one (compound 8a) and (-)-5-amino-3- (2-(4-(2,4-difluoro-5-(2-(methylsulfinyl)ethoxy)phenyl)piperazin-1-yl)ethyl)-8-(furan-2-yl)thiazolo[5,4-e ][1,2,4]triazolo[1,5-c]pyrimidin-2(3H)-one (compound 8b).

[00170] Em uma modalidade específica, o antagonista A2AR é selecionado de: (R,S)-5-amino-3-(2-(4-(2,4-difluoro-5-(2-(metilssulfinil)etoxi)fenil)piperazin-1-il)etil)-8- (furan-2-il)tiazolo[5,4-e][1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-2(3H)-ona (composto 7); e (+)-5-amino-3-(2-(4-(2,4-difluoro-5-(2-(metilssulfinil)etoxi)fenil)-piperazin-1-il)etil)-8- (furan-2-il)tiazolo[5,4-e][1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-2(3H)-ona (composto 8a).[00170] In a specific embodiment, the A2AR antagonist is selected from: (R,S)-5-amino-3-(2-(4-(2,4-difluoro-5-(2-(methylsulfinyl)ethoxy)) phenyl)piperazin-1-yl)ethyl)-8-(furan-2-yl)thiazolo[5,4-e][1,2,4]triazolo[1,5-c]pyrimidin-2(3H)- one (compound 7); and (+)-5-amino-3-(2-(4-(2,4-difluoro-5-(2-(methylsulfinyl)ethoxy)phenyl)-piperazin-1-yl)ethyl)-8-(furan -2-yl)thiazolo[5,4-e][1,2,4]triazolo[1,5-c]pyrimidin-2(3H)-one (compound 8a).

[00171] Em modalidade preferida, o antagonista A2AR é (+)-5-amino-3-(2-(4-(2,4- difluoro-5-(2-(metilssulfinil)etoxi)fenil)-piperazin-1-il)etil)-8-(furan-2-il)tiazolo[5,4- e][1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-2(3H)-ona (composto 8a).[00171] In a preferred embodiment, the A2AR antagonist is (+)-5-amino-3-(2-(4-(2,4-difluoro-5-(2-(methylsulfinyl)ethoxy)phenyl)-piperazin-1 -yl)ethyl)-8-(furan-2-yl)thiazolo[5,4-e][1,2,4]triazolo[1,5-c]pyrimidin-2(3H)-one (compound 8a) .

[00172] Em modalidade preferida, o antagonista A2AR é (-)-5-amino-3-(2-(4-(2,4- difluoro-5-(2-(metilssulfinil)etoxi)fenil)piperazin-1-il)etil)-8-(furan-2-il)tiazolo[5,4- e][1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-2(3H)-ona (composto 8b).Em uma modalidade, a presente invenção também se refere a enantiômeros, sais, solvatos, polimorfos, complexos multicomponentes e cristais líquidos de compostos de Fórmula (I) e subfórmulas dos mesmos.[00172] In a preferred embodiment, the A2AR antagonist is (-)-5-amino-3-(2-(4-(2,4-difluoro-5-(2-(methylsulfinyl)ethoxy)phenyl)piperazin-1- yl)ethyl)-8-(furan-2-yl)thiazolo[5,4-e][1,2,4]triazolo[1,5-c]pyrimidin-2(3H)-one (compound 8b). In one embodiment, the present invention also relates to enantiomers, salts, solvates, polymorphs, multi-component complexes, and liquid crystals of compounds of Formula (I) and subformulas thereof.

[00173] Em uma modalidade, a presente invenção também se refere a polimorfos e hábitos de cristal de compostos de Fórmula (I) e subfórmulas dos mesmos, pró-drogas e isômeros dos mesmos (incluindo isômeros ópticos, geométricos e tautoméricos) e compostos isotopicamente marcados de Fórmula (I) e subfórmulas dos mesmos.[00173] In one embodiment, the present invention also relates to polymorphs and crystal habits of compounds of Formula (I) and subformulas thereof, prodrugs and isomers thereof (including optical, geometric and tautomeric isomers), and isotopically Formula (I) and subformulae thereof.

[00174] Os compostos de Fórmula (I) e subfórmulas dos mesmos podem conter um centro assimétrico e, portanto, podem existir como diferentes formas estereoisoméricas. Consequentemente, a presente invenção inclui todos os estereoisômeros possíveis e inclui não apenas compostos racêmicos, mas também os enantiômeros individuais e suas misturas não racêmicas. Quando um composto é desejado como um único enantiômero, tal pode ser obtido por síntese estereoespecífica, por resolução do produto final ou qualquer intermediário conveniente, ou por métodos cromatográficos quirais como cada um é conhecido na técnica. A resolução do produto final, um intermediário ou um material de partida pode ser realizada por qualquer método adequado conhecido na técnica.[00174] The compounds of Formula (I) and subformulas thereof may contain an asymmetric center and therefore may exist as different stereoisomeric forms. Accordingly, the present invention includes all possible stereoisomers and includes not only racemic compounds, but also the individual enantiomers and non-racemic mixtures thereof. When a compound is desired as a single enantiomer, this can be obtained by stereospecific synthesis, by resolution of the final product or any convenient intermediate, or by chiral chromatographic methods as each is known in the art. Resolution of the final product, an intermediate or a starting material can be carried out by any suitable method known in the art.

[00175] Os compostos da invenção podem estar na forma de sais farmaceuticamente aceitáveis. Os sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de Fórmula (I) e subfórmulas dos mesmos incluem a adição de ácido e sais básicos dos mesmos. Sais de adição de ácido adequados são formados a partir de ácidos que formam sais não tóxicos. Exemplos incluem acetato, adipato, aspartato, benzoato, besilato, bicarbonato / carbonato, bissulfato / sulfato, borato, camsilato, citrato, ciclamato, edisilato, esilato, formato, fumarato, gluceptado, gluconato, glucuronato, hexafluorofosfato, hibenzato, cloridrato / cloreto, bromidrato / brometo, hidroiodeto / iodeto, isetionato, lactato, malato, maleato, malonato, mesilato, metilssulfato, naftilato, 2-napsilato, nicotinato, nitrato, orotato, oxalato, sais de palmitato, pamoato, fosfato / hidrogênio fosfato / di-hidrogenofosfato, piroglutamato, sacarato, estearato, succinato, tanato, tartarato, tosilato, trifluoroacetato e sais de xinofoato. Os sais de base adequados são formados a partir de bases que formam sais não tóxicos. Os exemplos incluem sais de alumínio, arginina, benzatina, cálcio, colina, dietilamina, diolamina, glicina, lisina, magnésio, meglumina, olamina, potássio, sódio, trometamina, 2-(dietilamino)etanol, etanolamina, morfolina, 4-(2-hidroxietil)morfolina e zinco. Hemissais de ácidos e bases também podem ser formados, por exemplo, sais de hemissulfato e hemicálcio. Os sais farmaceuticamente aceitáveis preferidos incluem cloridrato / cloreto, bromidrato / brometo, bissulfato / sulfato, nitrato, citrato, tosilato,[00175] The compounds of the invention may be in the form of pharmaceutically acceptable salts. Pharmaceutically acceptable salts of compounds of Formula (I) and subformulas thereof include acid addition and basic salts thereof. Suitable acid addition salts are formed from acids which form non-toxic salts. Examples include acetate, adipate, aspartate, benzoate, besylate, bicarbonate/carbonate, bisulfate/sulfate, borate, camsylate, citrate, cyclamate, edisylate, esylate, formate, fumarate, gluconate, gluconate, glucuronate, hexafluorophosphate, hibenzate, hydrochloride/chloride, hydrobromide/bromide, hydroiodide/iodide, isethionate, lactate, malate, maleate, malonate, mesylate, methylsulfate, naphthylate, 2-napsylate, nicotinate, nitrate, orotate, oxalate, palmitate salts, pamoate, phosphate/hydrogen phosphate/dihydrogen phosphate , pyroglutamate, saccharate, stearate, succinate, tannate, tartrate, tosylate, trifluoroacetate and xinofoate salts. Suitable base salts are formed from bases which form non-toxic salts. Examples include salts of aluminum, arginine, benzathine, calcium, choline, diethylamine, diolamine, glycine, lysine, magnesium, meglumine, olamine, potassium, sodium, tromethamine, 2-(diethylamino)ethanol, ethanolamine, morpholine, 4-(2 -hydroxyethyl)morpholine and zinc. Hemissals of acids and bases can also be formed, for example, hemisulfate and hemicalcium salts. Preferred pharmaceutically acceptable salts include hydrochloride/chloride, hydrobromide/bromide, bisulfate/sulfate, nitrate, citrate, tosylate,

esilato e acetato. Numa modalidade particularmente preferida, os compostos de Fórmula (I) estão sob a forma de um sal de HCl ou sal de esilato.esylate and acetate. In a particularly preferred embodiment, the compounds of Formula (I) are in the form of an HCl salt or esylate salt.

[00176] Quando os compostos da invenção contêm um grupo acídico, bem como um grupo básico, os compostos da invenção também podem formar sais internos, e tais compostos estão dentro do âmbito da invenção. Quando os compostos da invenção contêm um heteroátomo doador de hidrogênio (por exemplo, NH), a invenção também cobre sais e / ou isômeros formados pela transferência do referido átomo de hidrogênio para um grupo básico ou átomo dentro da molécula.[00176] When the compounds of the invention contain an acidic group as well as a basic group, the compounds of the invention can also form internal salts, and such compounds are within the scope of the invention. When compounds of the invention contain a hydrogen donor heteroatom (e.g. NH), the invention also covers salts and/or isomers formed by the transfer of said hydrogen atom to a basic group or atom within the molecule.

[00177] Sais farmaceuticamente aceitáveis de compostos de Fórmula (I) e subfórmulas dos mesmos podem ser preparados por um ou mais destes métodos: (i) fazendo reagir o composto de Fórmula (I) com o ácido desejado; (ii) fazendo reagir o composto de Fórmula (I) com a base desejada; (iii) por remoção de um grupo protetor lábil em ácido ou base de um precursor adequado do composto de Fórmula (I) ou por abertura de anel de um precursor cíclico adequado, por exemplo, uma lactona ou lactama, usando o ácido desejado; ou (iv) por conversão de um sal do composto de Fórmula (I) em outro por reação com um ácido apropriado ou por meio de uma coluna de troca iônica adequada.[00177] Pharmaceutically acceptable salts of compounds of Formula (I) and subformulas thereof can be prepared by one or more of these methods: (i) reacting the compound of Formula (I) with the desired acid; (ii) reacting the compound of Formula (I) with the desired base; (iii) by removing an acid or base labile protecting group from a suitable precursor of the compound of Formula (I) or by ring opening a suitable cyclic precursor, for example a lactone or lactam, using the desired acid; or (iv) by converting one salt of the compound of Formula (I) into another by reaction with an appropriate acid or through a suitable ion exchange column.

[00178] Todas essas reações são normalmente realizadas em solução. O sal pode precipitar da solução e ser recolhido por filtração ou pode ser recuperado por evaporação do solvente. O grau de ionização no sal pode variar de completamente ionizado a quase não ionizado.[00178] All these reactions are normally carried out in solution. The salt may precipitate out of solution and be collected by filtration or may be recovered by evaporating the solvent. The degree of ionization in the salt can range from completely ionized to almost non-ionized.

[00179] Os compostos da presente invenção podem ser administrados na forma de sais farmaceuticamente aceitáveis. O termo "sal farmaceuticamente aceitável" pretende incluir todos os sais aceitáveis, tais como acetato, lactobionato, benzenossulfonato, laurato, benzoato, malato, bicarbonato, maleato, bissulfato, mandelato, bitartarato, mesilato, borato, metilbrometo, brometo, metilnitrato, edetato de cálcio, metilssulfato, camsilato, mucato, carbonato, napsilato, cloreto, nitrato, clavulanato, N-metilglucamina, citrato, sal de amônio, dicloridrato, oleato, edetato, oxalato, edisilato, pamoato (embonato), estolato, palmitato, esilato, pantotenato, fumarato, fosfato / difosfato, gluceptato, poligalacturonato, gluconato, salicilato, glutamato, estearato, glicolilarsanilato, sulfato, hexilresorcinato, subacetato, hidrabamina, succinato, bromidrato, tanato, cloridrato, tartarato, hidroxinaftoato, teoclato, iodeto, tosilato, isotionato, trietiodeto, lactato, panoato, valerato e semelhantes que podem ser usados como uma forma de dosagem para modificar as características de solubilidade ou hidrólise ou pode ser usada em formulações de liberação sustentada ou pró-droga. Dependendo da funcionalidade particular do composto da presente invenção, os sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos desta invenção incluem aqueles formados a partir de cátions, tais como sódio, potássio, alumínio, cálcio, lítio, magnésio, zinco e de bases, como amônia, etilenodiamina, N-metil-glutamina, lisina, arginina, ornitina, colina, N,N'-dibenziletileno-diamina, cloroprocaína, dietanolamina, procaína, N-benzilfenetil-amina, dietilamina, piperazina, tris(hidroximetil)aminometano e tetrametilamônio hidroxometano.[00179] The compounds of the present invention may be administered in the form of pharmaceutically acceptable salts. The term "pharmaceutically acceptable salt" is intended to include all acceptable salts such as acetate, lactobionate, benzenesulfonate, laurate, benzoate, malate, bicarbonate, maleate, bisulfate, mandelate, bitartrate, mesylate, borate, methylbromide, bromide, methylnitrate, edetate of calcium, methylsulfate, camsylate, muccate, carbonate, napsylate, chloride, nitrate, clavulanate, N-methylglucamine, citrate, ammonium salt, dihydrochloride, oleate, edetate, oxalate, edisylate, pamoate (embonate), estolate, palmitate, esylate, pantothenate , fumarate, phosphate/diphosphate, gluceptate, polygalacturonate, gluconate, salicylate, glutamate, stearate, glycolylarsanilate, sulfate, hexylresorcinate, subacetate, hydrabamine, succinate, hydrobromide, tannate, hydrochloride, tartrate, hydroxynaphthoate, theoclate, iodide, tosylate, isothionate, triethiodide , lactate, panoate, valerate and the like which can be used as a dosage form to modify solubility or hydrolysis characteristics or can be used in sustained-release or prodrug formulations. Depending on the particular functionality of the compound of the present invention, pharmaceutically acceptable salts of the compounds of this invention include those formed from cations such as sodium, potassium, aluminum, calcium, lithium, magnesium, zinc and from bases such as ammonia, ethylenediamine, N-methylglutamine, lysine, arginine, ornithine, choline, N,N'-dibenzylethylenediamine, chloroprocaine, diethanolamine, procaine, N-benzylphenethylamine, diethylamine, piperazine, tris(hydroxymethyl)aminomethane and tetramethylammonium hydroxomethane.

[00180] Estes sais podem ser preparados por procedimentos padrão, por exemplo, fazendo reagir um ácido livre com uma base orgânica ou inorgânica adequada. Quando um grupo básico está presente, tal como amino, um sal ácido, isto é, cloridrato, bromidrato, acetato, palmoato, esilato, tosilato e semelhantes, pode ser usado como a forma de dosagem.[00180] These salts can be prepared by standard procedures, for example, by reacting a free acid with a suitable organic or inorganic base. When a basic group is present, such as amino, an acid salt, i.e., hydrochloride, hydrobromide, acetate, palmoate, esylate, tosylate and the like, can be used as the dosage form.

[00181] Além disso, embora geralmente, no que diz respeito aos sais dos compostos da invenção, os sais farmaceuticamente aceitáveis são preferidos, deve-se notar que a invenção em seu sentido mais amplo também inclui sais não farmaceuticamente aceitáveis, que podem, por exemplo, ser usados no isolamento e / ou na purificação dos compostos da invenção. Por exemplo, os sais formados com ácidos ou bases opticamente ativos podem ser usados para formar sais diastereoisoméricos que podem facilitar a separação de isômeros opticamente ativos dos compostos de Fórmula (I) acima.[00181] In addition, while generally, with respect to salts of the compounds of the invention, pharmaceutically acceptable salts are preferred, it should be noted that the invention in its broadest sense also includes non-pharmaceutically acceptable salts, which may, for example, for example, be used in the isolation and/or purification of the compounds of the invention. For example, salts formed with optically active acids or bases can be used to form diastereoisomeric salts which can facilitate separation of optically active isomers of the compounds of Formula (I) above.

[00182] Os compostos da invenção podem estar na forma de solvatos farmaceuticamente aceitáveis. Os solvatos farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de Fórmula (I) e subfórmulas dos mesmos contêm quantidades estequiométricas ou subestequiométricas de uma ou mais moléculas de solvente farmaceuticamente aceitáveis, como etanol ou água. O termo "hidrato" refere-se a quando o referido solvente é água.[00182] The compounds of the invention may be in the form of pharmaceutically acceptable solvates. Pharmaceutically acceptable solvates of compounds of Formula (I) and subformulas thereof contain stoichiometric or substoichiometric amounts of one or more pharmaceutically acceptable solvent molecules, such as ethanol or water. The term "hydrate" refers to when said solvent is water.

[00183] Além disso, no caso de um grupo álcool estar presente, ésteres farmaceuticamente aceitáveis podem ser empregados, por exemplo, acetato, maleato, pivaloiloximetil e semelhantes, e aqueles ésteres conhecidos na técnica para modificar as características de solubilidade ou hidrólise para uso como formulações de liberação sustentada ou pró-droga.[00183] In addition, in the event that an alcohol group is present, pharmaceutically acceptable esters can be employed, for example, acetate, maleate, pivaloyloxymethyl and the like, and those esters known in the art to modify solubility or hydrolysis characteristics for use as sustained-release or prodrug formulations.

[00184] Em outra modalidade, o antagonista A2AR é um antagonista A2AR divulgado em WO2011 / 121418. Especialmente, o antagonista A2AR é o composto do exemplo 1 do WO2011 / 121418, a saber 5-bromo-2,6-di-(1H-pirazol-1-il)pirimidin-4- amina, também conhecido como NIR178: .[00184] In another embodiment, the A2AR antagonist is an A2AR antagonist disclosed in WO2011/121418. Especially, the A2AR antagonist is the compound of example 1 of WO2011/121418, namely 5-bromo-2,6-di-(1H -pyrazol-1-yl)pyrimidin-4-amine, also known as NIR178: .

[00185] Em outra modalidade, o antagonista A2AR é um antagonista A2AR divulgado em WO2009 / 156737. Especialmente, o antagonista A2AR é o composto do exemplo 1S de WO2009 / 156737, a saber (S)-7-(5-metilfuran-2-il)-3-((6-(([tetra- hidrofuran-3-il]oxi)metil)piridin-2-il)metil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-5-amina, também conhecido como CPI-444: .[00185] In another embodiment, the A2AR antagonist is an A2AR antagonist disclosed in WO2009/156737. Especially, the A2AR antagonist is the compound of example 1S of WO2009/156737, namely (S)-7-(5-methylfuran-2 -yl)-3-((6-(([tetrahydrofuran-3-yl]oxy)methyl)pyridin-2-yl)methyl)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d ]pyrimidin-5-amine, also known as CPI-444: .

[00186] Em outra modalidade, o antagonista A2AR é um antagonista A2AR divulgado em WO2011/095626. Especialmente, o antagonista A2AR é o composto (cxiv) de WO2011 / 095626, a saber 6-(2-cloro-6-metilpiridin-4-il)-5-(4-fluorofenil)-1,2,4- triazin-3-amina, também conhecida como AZD4635: .[00186] In another embodiment, the A2AR antagonist is an A2AR antagonist disclosed in WO2011/095626. Especially, the A2AR antagonist is the compound (cxiv) of WO2011/095626, namely 6-(2-chloro-6-methylpyridin-4-yl)-5-(4-fluorophenyl)-1,2,4-triazin- 3-amine, also known as AZD4635: .

[00187] Em outra modalidade, o antagonista A2AR é um antagonista A2AR divulgado em WO2018 / 136700. Especialmente, o antagonista A2AR é o composto do exemplo 1 do WO2018 / 136700, nomeadamente 3-(2-amino-6-(1-((6-(2-hidroxipropan-2-[00187] In another embodiment, the A2AR antagonist is an A2AR antagonist disclosed in WO2018/136700. Especially, the A2AR antagonist is the compound of example 1 of WO2018/136700, namely 3-(2-amino-6-(1-( (6-(2-hydroxypropan-2-

il)piridin-2-il)metil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)pirimidin-4-il)-2-metilbenzonitrila, também conhecido como AB928: .yl)pyridin-2-yl)methyl)-1H-1,2,3-triazol-4-yl)pyrimidin-4-yl)-2-methylbenzonitrile, also known as AB928: .

[00188] Em outra modalidade, o antagonista A2AR é Preladenant (SCH-420.814), nomeadamente 2-(2-furanil)-7-(2-(4-(4-(2-metoxietoxi)fenil)-1-piperazinil)etil)-7H- pirazol(4,3-e)(1,2,4)triazolo(1,5-c)pirimidina-5-amina: .[00188] In another embodiment, the A2AR antagonist is Preladenant (SCH-420,814), namely 2-(2-furanyl)-7-(2-(4-(4-(2-methoxyethoxy)phenyl)-1-piperazinyl) ethyl)-7H-pyrazole(4,3-e)(1,2,4)triazolo(1,5-c)pyrimidine-5-amine: .

[00189] Em outra modalidade, o antagonista A2AR é Vipadenant (BIIB-014), a saber 3-(4-amino-3-metilbenzil)-7-(2-furil)-3H-(1,2,3)triazolo(4,5-d) pirimidina-5-amina: .[00189] In another embodiment, the A2AR antagonist is Vipadenant (BIIB-014), namely 3-(4-amino-3-methylbenzyl)-7-(2-furyl)-3H-(1,2,3)triazole (4,5-d) pyrimidine-5-amine: .

[00190] Em outra modalidade, o antagonista A2AR é Tozadenant (SYK-115), ou seja, 4-hidroxi-N-(4-metoxi-7-morfolinobenzo[d]tiazol-2-il)-4-metilpiperidina-1- carboxamida: .[00190] In another embodiment, the A2AR antagonist is Tozadenant (SYK-115), i.e. 4-hydroxy-N-(4-methoxy-7-morpholinobenzo[d]thiazol-2-yl)-4-methylpiperidine-1 - carboxamide: .

[00191] Assim, em uma modalidade, o antagonista do receptor de adenosina é selecionado de: 5-bromo-2,6-di-(1H-pirazol-1-il)pirimidin-4-amina;[00191] Thus, in one embodiment, the adenosine receptor antagonist is selected from: 5-bromo-2,6-di-(1H-pyrazol-1-yl)pyrimidin-4-amine;

(S)-7-(5-metilfuran-2-il)-3-((6-(([tetra-hidrofuran-3-il]oxi)metil)piridin-2-il)metil)-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-5-amina; 6-(2-cloro-6-metilpiridin-4-il)-5-(4-fluorofenil)-1,2,4-triazin-3-amina; 3-(2-amino-6-(1-((6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-2-il)metil)-1H-1,2,3-triazol-4- il)pirimidin-4-il)-2-metilbenzonitrila; 2-(2-furanil)-7-(2-(4-(4-(2-metoxietoxi)fenil)-1-piperazinil)etil)-7H-pirazol(4,3- e)(1,2,4)triazolo(1,5-c)pirimidina-5-amina; 3-(4-amino-3-metilbenzil)-7-(2-furil)-3H-(1,2,3)triazolo(4,5-d) pirimidina-5-amina; e 4-hidroxi-N-(4-metoxi-7-morfolinobenzo[d]tiazol-2-il)-4-metilpiperidina-1-carboxamida.(S)-7-(5-methylfuran-2-yl)-3-((6-(([tetrahydrofuran-3-yl]oxy)methyl)pyridin-2-yl)methyl)-3H-[1 ,2,3]triazolo[4,5-d]pyrimidin-5-amine; 6-(2-chloro-6-methylpyridin-4-yl)-5-(4-fluorophenyl)-1,2,4-triazin-3-amine; 3-(2-amino-6-(1-((6-(2-hydroxypropan-2-yl)pyridin-2-yl)methyl)-1H-1,2,3-triazol-4-yl)pyrimidin- 4-yl)-2-methylbenzonitrile; 2-(2-furanyl)-7-(2-(4-(4-(2-methoxyethoxy)phenyl)-1-piperazinyl)ethyl)-7H-pyrazole(4,3-e)(1,2,4 )triazolo(1,5-c)pyrimidine-5-amine; 3-(4-amino-3-methylbenzyl)-7-(2-furyl)-3H-(1,2,3)triazolo(4,5-d)pyrimidine-5-amine; and 4-hydroxy-N-(4-methoxy-7-morpholinobenzo[d]thiazol-2-yl)-4-methylpiperidine-1-carboxamide.

[00192] Em uma modalidade, o antagonista do receptor de adenosina é 5-bromo-2,6- di-(1H-pirazol-1-il)pirimidin-4-amina. Em uma modalidade, o antagonista do receptor de adenosina é (S)-7-(5-metilfuran-2-il)-3-((6-(([tetra-hidrofuran-3-il]oxi)metil)piridin-2- il)metil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-5-amina. Em uma modalidade, o antagonista do receptor de adenosina é 6-(2-cloro-6-metilpiridin-4-il)-5-(4-fluorofenil)-1,2,4-triazin-3- amina. Em uma modalidade, o antagonista do receptor de adenosina é 3-(2-amino-6-(1-((6- (2-hidroxipropan-2-il)piridin-2-il)metil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)pirimidin-4-il)-2- metilbenzonitrila. Antagonista do receptor A2B[00192] In one embodiment, the adenosine receptor antagonist is 5-bromo-2,6-di-(1H-pyrazol-1-yl)pyrimidin-4-amine. In one embodiment, the adenosine receptor antagonist is (S)-7-(5-methylfuran-2-yl)-3-((6-(([tetrahydrofuran-3-yl]oxy)methyl)pyridin- 2-yl)methyl)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pyrimidin-5-amine. In one embodiment, the adenosine receptor antagonist is 6-(2-chloro-6-methylpyridin-4-yl)-5-(4-fluorophenyl)-1,2,4-triazin-3-amine. In one embodiment, the adenosine receptor antagonist is 3-(2-amino-6-(1-((6-(2-hydroxypropan-2-yl)pyridin-2-yl)methyl)-1H-1,2 ,3-triazol-4-yl)pyrimidin-4-yl)-2-methylbenzonitrile. A2B receptor antagonist

[00193] Em uma modalidade, a combinação da invenção inclui pelo menos um antagonista A2BR.[00193] In one embodiment, the combination of the invention includes at least one A2BR antagonist.

[00194] Um "antagonista A2BR" refere-se a um composto que, após administração a um paciente, resulta na inibição ou infrarregulação de uma atividade biológica associada à ativação do receptor A2B no paciente, incluindo qualquer um dos efeitos biológicos a jusante de outra forma resultante da ligação ao receptor A2B do seu ligando natural. Tais antagonistas A2BR incluem qualquer agente que pode bloquear a ativação do receptor A2B ou qualquer um dos efeitos biológicos a jusante da ativação do receptor A2B.[00194] An "A2BR antagonist" refers to a compound that, upon administration to a patient, results in the inhibition or downregulation of a biological activity associated with A2B receptor activation in the patient, including any of the downstream biological effects of another. form resulting from binding to the A2B receptor of its natural ligand. Such A2BR antagonists include any agent that can block A2B receptor activation or any of the biological effects downstream of A2B receptor activation.

[00195] Exemplos de antagonistas de A2BR incluem: Vipadenant (BIIB-014), CVT- 6883, MRS-1706, MRS-1754, PSB-603, PSB-0788, PSB-1115, OSIP-339.391, ATL-801, teofilina, Cafeína, Combinações específicas[00195] Examples of A2BR antagonists include: Vipadenant (BIIB-014), CVT-6883, MRS-1706, MRS-1754, PSB-603, PSB-0788, PSB-1115, OSIP-339391, ATL-801, theophylline , Caffeine, Specific combinations

[00196] Em uma modalidade, a combinação da invenção compreende:[00196] In one embodiment, the combination of the invention comprises:

(a) uma quantidade eficaz de um inibidor ENT, de preferência um inibidor ENT1, de preferência selecionado de NBMPR, dipiridamol, dilazep, ticagrelor e sais dos mesmos (incluindo cloridrato de dilazep), e (b) uma quantidade eficaz de um antagonista do receptor de adenosina, de preferência um antagonista A2AR, preferencialmente selecionado de: (+)-5-amino-3-(2-(4-(2,4-difluoro-5-(2-(metilssulfinil)etoxi)fenil)-piperazin-1-il)etil)-8- (furan-2-il)tiazolo[5,4-e][1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-2(3H)-ona; (-)-5-amino-3-(2-(4-(2,4-difluoro-5-(2-(metilssulfinil)etoxi)fenil)piperazin-1-il)etil)-8- (furan-2-il)tiazolo[5,4-e][1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-2(3H)-ona; 5-bromo-2,6-di-(1H-pirazol-1-il)pirimidin-4-amina; (S)-7-(5-metilfuran-2-il)-3-((6-(([tetra-hidrofuran-3-il]oxi)metil)piridin-2-il)metil)-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-5-amina; 6-(2-cloro-6-metilpiridin-4-il)-5-(4-fluorofenil)-1,2,4-triazin-3-amina; 3-(2-amino-6-(1-((6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-2-il)metil)-1H-1,2,3-triazol-4- il)pirimidin-4-il)-2-metilbenzonitrila; e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.(a) an effective amount of an ENT inhibitor, preferably an ENT1 inhibitor, preferably selected from NBMPR, dipyridamole, dilazep, ticagrelor and salts thereof (including dilazep hydrochloride), and (b) an effective amount of an antagonist of adenosine receptor, preferably an A2AR antagonist, preferably selected from: (+)-5-amino-3-(2-(4-(2,4-difluoro-5-(2-(methylsulfinyl)ethoxy)phenyl)- piperazin-1-yl)ethyl)-8-(furan-2-yl)thiazolo[5,4-e][1,2,4]triazolo[1,5-c]pyrimidin-2(3H)-one; (-)-5-amino-3-(2-(4-(2,4-difluoro-5-(2-(methylsulfinyl)ethoxy)phenyl)piperazin-1-yl)ethyl)-8-(furan-2 -yl)thiazolo[5,4-e][1,2,4]triazolo[1,5-c]pyrimidin-2(3H)-one; 5-bromo-2,6-di-(1H-pyrazol-1-yl)pyrimidin-4-amine; (S)-7-(5-methylfuran-2-yl)-3-((6-(([tetrahydrofuran-3-yl]oxy)methyl)pyridin-2-yl)methyl)-3H-[1 ,2,3]triazolo[4,5-d]pyrimidin-5-amine; 6-(2-chloro-6-methylpyridin-4-yl)-5-(4-fluorophenyl)-1,2,4-triazin-3-amine; 3-(2-amino-6-(1-((6-(2-hydroxypropan-2-yl)pyridin-2-yl)methyl)-1H-1,2,3-triazol-4-yl)pyrimidin- 4-yl)-2-methylbenzonitrile; and pharmaceutically acceptable salts thereof.

[00197] Em uma modalidade, a combinação da invenção compreende: (a) uma quantidade eficaz de dipiridamol como um inibidor ENT, e (b) uma quantidade eficaz de um antagonista do receptor de adenosina, de preferência um antagonista A2AR, preferencialmente selecionado de: (+)-5-amino-3-(2-(4-(2,4-difluoro-5-(2-(metilssulfinil)etoxi)fenil)-piperazin-1-il)etil)-8- (furan-2-il)tiazolo[5,4-e][1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-2(3H)-ona; (-)-5-amino-3-(2-(4-(2,4-difluoro-5-(2-(metilssulfinil)etoxi)fenil)piperazin-1-il)etil)-8- (furan-2-il)tiazolo[5,4-e][1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-2(3H)-ona; 5-bromo-2,6-di-(1H-pirazol-1-il)pirimidin-4-amina; (S)-7-(5-metilfuran-2-il)-3-((6-(([tetra-hidrofuran-3-il]oxi)metil)piridin-2-il)metil)-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-5-amina; 6-(2-cloro-6-metilpiridin-4-il)-5-(4-fluorofenil)-1,2,4-triazin-3-amina; 3-(2-amino-6-(1-((6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-2-il)metil)-1H-1,2,3-triazol-4- il)pirimidin-4-il)-2-metilbenzonitrila; e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.[00197] In one embodiment, the combination of the invention comprises: (a) an effective amount of dipyridamole as an ENT inhibitor, and (b) an effective amount of an adenosine receptor antagonist, preferably an A2AR antagonist, preferably selected from : (+)-5-amino-3-(2-(4-(2,4-difluoro-5-(2-(methylsulfinyl)ethoxy)phenyl)-piperazin-1-yl)ethyl)-8-(furan -2-yl)thiazolo[5,4-e][1,2,4]triazolo[1,5-c]pyrimidin-2(3H)-one; (-)-5-amino-3-(2-(4-(2,4-difluoro-5-(2-(methylsulfinyl)ethoxy)phenyl)piperazin-1-yl)ethyl)-8-(furan-2 -yl)thiazolo[5,4-e][1,2,4]triazolo[1,5-c]pyrimidin-2(3H)-one; 5-bromo-2,6-di-(1H-pyrazol-1-yl)pyrimidin-4-amine; (S)-7-(5-methylfuran-2-yl)-3-((6-(([tetrahydrofuran-3-yl]oxy)methyl)pyridin-2-yl)methyl)-3H-[1 ,2,3]triazolo[4,5-d]pyrimidin-5-amine; 6-(2-chloro-6-methylpyridin-4-yl)-5-(4-fluorophenyl)-1,2,4-triazin-3-amine; 3-(2-amino-6-(1-((6-(2-hydroxypropan-2-yl)pyridin-2-yl)methyl)-1H-1,2,3-triazol-4-yl)pyrimidin- 4-yl)-2-methylbenzonitrile; and pharmaceutically acceptable salts thereof.

[00198] Em uma modalidade, a combinação da invenção compreende:[00198] In one embodiment, the combination of the invention comprises:

(a) uma quantidade eficaz de um inibidor ENT, de preferência um inibidor ENT1, de preferência selecionado de NBMPR, dipiridamol, dilazep, ticagrelor e sais dos mesmos (incluindo cloridrato de dilazep), e (b) uma quantidade eficaz de (+)-5-amino-3-(2-(4-(2,4-difluoro-5-(2- (metilssulfinil)etoxi)fenil)-piperazin-1-il)etil)-8-(furan-2-il)tiazolo[5,4- e][1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-2(3H)-ona como um antagonista A2AR.(a) an effective amount of an ENT inhibitor, preferably an ENT1 inhibitor, preferably selected from NBMPR, dipyridamole, dilazep, ticagrelor and salts thereof (including dilazep hydrochloride), and (b) an effective amount of (+) -5-amino-3-(2-(4-(2,4-difluoro-5-(2-(methylsulfinyl)ethoxy)phenyl)-piperazin-1-yl)ethyl)-8-(furan-2-yl) )thiazolo[5,4-e][1,2,4]triazolo[1,5-c]pyrimidin-2(3H)-one as an A2AR antagonist.

[00199] Em uma modalidade, a combinação da invenção compreende: (a) uma quantidade eficaz de um inibidor ENT, de preferência um inibidor ENT1, de preferência selecionado de NBMPR, dipiridamol, dilazep, ticagrelor e sais dos mesmos (incluindo cloridrato de dilazep), e (b) uma quantidade eficaz de (-)-5-amino-3-(2-(4-(2,4-difluoro-5-(2- (metilssulfinil)etoxi)fenil)piperazin-1-il)etil)-8-(furan-2-il)tiazolo[5,4-e][1,2,4]triazolo[1,5- c]pirimidin-2(3H)-ona como antagonista A2AR. Formulação e composição farmacêutica[00199] In one embodiment, the combination of the invention comprises: (a) an effective amount of an ENT inhibitor, preferably an ENT1 inhibitor, preferably selected from NBMPR, dipyridamole, dilazep, ticagrelor and salts thereof (including dilazep hydrochloride ), and (b) an effective amount of (-)-5-amino-3-(2-(4-(2,4-difluoro-5-(2-(methylsulfinyl)ethoxy)phenyl)piperazin-1-yl )ethyl)-8-(furan-2-yl)thiazolo[5,4-e][1,2,4]triazolo[1,5-c]pyrimidin-2(3H)-one as an A2AR antagonist. Pharmaceutical formulation and composition

[00200] A invenção também se refere à formulação que compreende a combinação da invenção. Especialmente, a invenção fornece uma formulação que compreende: uma quantidade eficaz de um antagonista do receptor de adenosina em combinação com uma quantidade eficaz de um inibidor de um membro da família ENT, juntamente com um excipiente farmaceuticamente aceitável.[00200] The invention also relates to the formulation comprising the combination of the invention. Especially, the invention provides a formulation comprising: an effective amount of an adenosine receptor antagonist in combination with an effective amount of an inhibitor of an ENT family member, together with a pharmaceutically acceptable excipient.

[00201] As modalidades específicas relativas aos antagonistas e inibidores do receptor de adenosina de um transportador da família ENT citados acima também se aplicam no contexto da formulação da invenção.[00201] The specific modalities relating to adenosine receptor antagonists and inhibitors of an ENT family transporter cited above also apply in the context of the formulation of the invention.

[00202] A invenção também se refere a uma composição farmacêutica que compreende a combinação da invenção.[00202] The invention also relates to a pharmaceutical composition comprising the combination of the invention.

[00203] Em uma modalidade, a composição farmacêutica compreende: (a) uma quantidade eficaz de um inibidor ENT, (b) uma quantidade eficaz de um antagonista do receptor de adenosina; e (c) pelo menos um transportador, diluente, excipiente e / ou adjuvante farmaceuticamente aceitável.[00203] In one embodiment, the pharmaceutical composition comprises: (a) an effective amount of an ENT inhibitor, (b) an effective amount of an adenosine receptor antagonist; and (c) at least one pharmaceutically acceptable carrier, diluent, excipient and/or adjuvant.

[00204] As modalidades acima em relação aos inibidores ENT e antagonistas do receptor de adenosina também se aplicam à composição farmacêutica da invenção.[00204] The above modalities regarding ENT inhibitors and adenosine receptor antagonists also apply to the pharmaceutical composition of the invention.

[00205] Em uma modalidade preferida, a invenção fornece uma composição farmacêutica que compreende: (a) uma quantidade eficaz de um inibidor ENT, como por exemplo um inibidor ENT1; (b) uma quantidade eficaz de um antagonista A2AR sendo um derivado de tiocarbamato, mais preferencialmente um derivado de tiocarbamato de Fórmula (I) (I) ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, como definido acima; e (c) pelo menos um transportador, diluente, excipiente e / ou adjuvante farmaceuticamente aceitável.[00205] In a preferred embodiment, the invention provides a pharmaceutical composition comprising: (a) an effective amount of an ENT inhibitor, such as an ENT1 inhibitor; (b) an effective amount of an A2AR antagonist being a thiocarbamate derivative, more preferably a thiocarbamate derivative of Formula (I) (I) or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, as defined above; and (c) at least one pharmaceutically acceptable carrier, diluent, excipient and/or adjuvant.

[00206] Em uma modalidade, a formulação ou a composição farmacêutica da invenção compreende ainda um agente terapêutico adicional.[00206] In one embodiment, the pharmaceutical formulation or composition of the invention further comprises an additional therapeutic agent.

[00207] O pelo menos um transportador, diluente, excipiente e / ou adjuvante farmaceuticamente aceitável para uso na preparação das formas de administração será claro para o versado; é feita referência à última edição da Remington’s Pharmaceutical Sciences.[00207] The at least one pharmaceutically acceptable carrier, diluent, excipient and/or adjuvant for use in preparing the administration forms will be clear to the skilled person; reference is made to the latest edition of Remington's Pharmaceutical Sciences.

[00208] Especialmente, a composição farmacêutica da invenção pode conter opcionalmente tais substâncias inativas que são comumente utilizadas em formulações farmacêuticas, tais como, por exemplo, cossolventes, transportadores lipídicos, antioxidantes, tensoativos, agentes umectantes, agentes emulsificantes, agentes tamponantes, agentes modificadores de pH, agentes conservantes (ou agentes conservantes), isotonificantes, agentes estabilizadores, agentes de granulação ou aglutinantes, inibidores de precipitação, lubrificantes, desintegrantes, deslizantes, diluentes ou enchimentos, adsorventes, agentes dispersantes, agentes de suspensão, agentes de volume, agentes de liberação, agentes adoçantes, agentes aromatizantes, e semelhantes.[00208] Especially, the pharmaceutical composition of the invention may optionally contain such inactive substances that are commonly used in pharmaceutical formulations, such as, for example, co-solvents, lipid carriers, antioxidants, surfactants, wetting agents, emulsifying agents, buffering agents, modifying agents. agents, preservatives (or preserving agents), isotonifiers, stabilizing agents, granulating or binding agents, precipitation inhibitors, lubricants, disintegrants, glidants, thinners or fillers, adsorbents, dispersing agents, suspending agents, bulking agents, release agents, sweetening agents, flavoring agents, and the like.

[00209] Em uma modalidade preferida, a composição farmacêutica da invenção compreende um ou mais cossolventes farmaceuticamente aceitáveis. De preferência, os cossolventes são selecionados de ácido caprílico, polietileno glicol (PEG), propilenoglicol, etanol, dimetilsulfóxido, dimetilacetamida, dimetilisossorbida e misturas dos mesmos. Em uma modalidade específica, a composição farmacêutica da invenção compreende ácido caprílico e / ou PEG. Vantajosamente, quando a composição compreende PEG como cossolvente, PEG é de baixo peso molecular, preferencialmente PEG é PEG400. Em uma modalidade alternativa, quando a composição compreende PEG, ela tem um peso molecular moderado, preferencialmente PEG 3350.[00209] In a preferred embodiment, the pharmaceutical composition of the invention comprises one or more pharmaceutically acceptable co-solvents. Preferably, the co-solvents are selected from caprylic acid, polyethylene glycol (PEG), propylene glycol, ethanol, dimethylsulfoxide, dimethylacetamide, dimethylisosorbide and mixtures thereof. In a specific embodiment, the pharmaceutical composition of the invention comprises caprylic acid and/or PEG. Advantageously, when the composition comprises PEG as a co-solvent, PEG is of low molecular weight, preferably PEG is PEG400. In an alternative embodiment, when the composition comprises PEG, it has a moderate molecular weight, preferably PEG 3350.

[00210] Em uma modalidade específica, a composição farmacêutica da invenção compreende um ou mais transportadores lipídicos farmaceuticamente aceitáveis. Em uma modalidade preferida, o transportador lipídico é lauroil polioxil-32 glicerídeos. Este excipiente corresponde ao Gelucire® 44/14 fabricado pela Gattefossé (Saint-Priest - França). Este excipiente é também conhecido nas seguintes referências: lauroil polioxil-32 glicerídeos NF / USP (NF: Formulário Nacional; USP: Farmacopeia dos EUA); lauroil macrogol-32 glicerídeos EP (European Pharmacopeia); ésteres de PEG-32 de coco hidrogenado (INCI); Número CAS 57107-95-6. Gelucire® 44/14 corresponde a uma substância multiconstituinte bem definida constituída por mono-, di- e triglicerídeos e mono- e diésteres PEG-32 do ácido láurico (C12). Gelucire® 44/14 tem um ponto de fusão variando de 42,5°C a 47,5°C (com uma média de 44°C) e um valor de equilíbrio hidrofílico / lipofílico (HLB) de 14.[00210] In a specific embodiment, the pharmaceutical composition of the invention comprises one or more pharmaceutically acceptable lipid carriers. In a preferred embodiment, the lipid carrier is lauroyl polyoxyl-32 glycerides. This excipient corresponds to Gelucire® 44/14 manufactured by Gattefossé (Saint-Priest - France). This excipient is also known in the following references: lauroyl polyoxyl-32 glycerides NF / USP (NF: National Form; USP: US Pharmacopeia); lauroyl macrogol-32 glycerides EP (European Pharmacopeia); hydrogenated coconut PEG-32 esters (INCI); CAS number 57107-95-6. Gelucire® 44/14 is a well-defined multi-constituent substance consisting of mono-, di- and triglycerides and PEG-32 mono- and diesters of lauric acid (C12). Gelucire® 44/14 has a melting point ranging from 42.5°C to 47.5°C (with an average of 44°C) and a hydrophilic/lipophilic balance (HLB) value of 14.

[00211] Em outra modalidade, o transportador lipídico é Vitamina E TPGS. Este excipiente é também conhecido nas seguintes referências: : D-α-Tocoferol polietilenoglicol-1000 succinato; Tocophersolan; Tocofersolan; VEGS; α-[4-[[(2R)-3,4-di- hidro-2,5,7,8-tetrametil-2-[(4R,8R)-4,8,12-trimetiltridecil]-2H-1-benzopirano-6-il]oxi]- 1,4-dioxobutil]-ω-hidroxi-poli(oxi-1,2-etanodiil); succinato de vitamina E PEG é formado a partir da vitamina E, que é conjugada ao polietilenoglicol 1000 por meio de um ligante de ácido succínico. A vitamina E TPGS tem ponto de fusão na faixa de 37-41OC e um valor de equilíbrio hidrofílico / lipofílico (HLB) de 13.[00211] In another embodiment, the lipid carrier is Vitamin E TPGS. This excipient is also known in the following references: D-α-Tocopherol polyethylene glycol-1000 succinate; Tocophersolan; Tocofersolan; VEGS; α-[4-[[(2R)-3,4-dihydro-2,5,7,8-tetramethyl-2-[(4R,8R)-4,8,12-trimethyltridecyl]-2H-1 -benzopyran-6-yl]oxy]-1,4-dioxobutyl]-ω-hydroxy-poly(oxy-1,2-ethanediyl); Vitamin E succinate PEG is formed from vitamin E, which is conjugated to polyethylene glycol 1000 via a succinic acid ligand. Vitamin E TPGS has a melting point in the range of 37-41°C and a hydrophilic/lipophilic balance (HLB) value of 13.

[00212] Em uma modalidade, a composição farmacêutica da invenção compreende ainda um ou mais antioxidantes; preferencialmente o antioxidante é selecionado de hidroxitolueno butilado (BHT), hidroxianisol butilado (BHA), ácido cítrico, metabissulfito de sódio, ácido ascórbico, metionina e vitamina E; mais preferencialmente, o antioxidante é BHT.[00212] In one embodiment, the pharmaceutical composition of the invention further comprises one or more antioxidants; preferably the antioxidant is selected from butylated hydroxytoluene (BHT), butylated hydroxyanisole (BHA), citric acid, sodium metabisulfite, ascorbic acid, methionine and vitamin E; more preferably, the antioxidant is BHT.

[00213] Em algumas modalidades, são adicionados tensoativos, como por exemplo polietileno glicóis, ésteres de ácidos graxos de polioxietileno sorbitano, ésteres de sorbitano, docusato de sódio, lauril sulfato de sódio, polissorbatos (20, 80, etc.),[00213] In some embodiments, surfactants are added, such as polyethylene glycols, polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters, sorbitan esters, sodium docusate, sodium lauryl sulfate, polysorbates (20, 80, etc.),

poloxâmeros (188, 407 etc.), polióis plurônicos, monoéteres de polioxietileno sorbitano (TWEEN®-20, TWEEN®-80, etc.), vitamina E TPGS (vitamina E polietileno glicol succinato), cremophor RH40 (óleo de rícino hidrogenado polioxil 40), cremophor EL (óleo de rícino hidrogenado polioxil 35), polietileno glicol 660 12-monoestearato, solutol HS15 (ácido 12-hidroxiesteárico polioxietilado), labrasol (caprilocaproil polioxil-8 glicerídeos), labrafil M1944 (oleoil polioxil-6 glicerídeos), copolímero de polilactídeo polietileno glicol, copolímero de enxerto de polivinil caprolactama-acetato de polivinil-polietileno glicol (Soluplus®)..poloxamers (188, 407 etc.), pluronic polyols, polyoxyethylene sorbitan monoethers (TWEEN®-20, TWEEN®-80, etc.), vitamin E TPGS (vitamin E polyethylene glycol succinate), cremophor RH40 (polyoxyl hydrogenated castor oil 40), cremophor EL (polyoxyl 35 hydrogenated castor oil), polyethylene glycol 660 12-monostearate, solutol HS15 (polyoxyethylated 12-hydroxystearic acid), labrasol (caprylocaproyl polyoxyl-8 glycerides), labrafil M1944 (polyoxyl-6 glyceride oleoyl), polylactide polyethylene glycol copolymer, polyvinyl caprolactam-polyvinyl acetate-polyethylene glycol (Soluplus®) graft copolymer.

[00214] Em algumas modalidades, são adicionados agentes umectantes, como por exemplo lauril sulfato de sódio, vitamina E TPGS, docusato de sódio, polissorbato 80, poloxâmero 407. Um agente umectante preferido é o poloxâmero 407.[00214] In some embodiments, wetting agents are added, such as sodium lauryl sulfate, vitamin E TPGS, sodium docusate, polysorbate 80, poloxamer 407. A preferred wetting agent is poloxamer 407.

[00215] Em algumas modalidades, são adicionados agentes emulsificantes, como, por exemplo, carbômero, carragenina, lanolina, lecitina, óleo mineral, ácido oleico, álcool oleílico, pectina, poloxâmero, ésteres de ácido graxo de polioxietileno sorbitano, ésteres de sorbitano, trietanolamina, monolaurato de propileno glicol, propileno dilaurato de glicol, monocaprilato de propileno glicol. Os agentes emulsionantes preferidos são, por exemplo, poloxâmero, monolaurato de propileno glicol, dilaurato de propilenoglicol e monocaprilato de propileno glicol.[00215] In some embodiments, emulsifying agents are added, such as, for example, carbomer, carrageenan, lanolin, lecithin, mineral oil, oleic acid, oleyl alcohol, pectin, poloxamer, polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters, sorbitan esters, triethanolamine, propylene glycol monolaurate, propylene glycol dilaurate, propylene glycol monocaprylate. Preferred emulsifying agents are, for example, poloxamer, propylene glycol monolaurate, propylene glycol dilaurate and propylene glycol monocaprylate.

[00216] Em algumas modalidades, os agentes tamponantes são usados para ajudar a manter o pH na faixa que se aproxima das condições fisiológicas. Os agentes tamponantes adequados incluem ácidos orgânicos e inorgânicos e sais dos mesmos, tais como tampões de citrato (por exemplo, mistura de citrato monossódico-citrato dissódico, mistura de ácido cítrico-citrato trissódico, mistura de ácido cítrico-citrato monossódico, etc.), tampões de succinato (por exemplo, mistura de ácido succínico-succinato monossódico, mistura de ácido succínico-hidróxido de sódio, mistura de ácido succínico-succinato dissódico mistura, etc.), tampões tartarato (por exemplo, mistura de ácido tartárico-tartarato de sódio, mistura de ácido tartárico-tartarato de potássio, mistura de ácido tartárico-hidróxido de sódio, etc.), tampões de fumarato (por exemplo, mistura de ácido fumárico-fumarato monossódico, mistura de ácido fumárico-fumarato dissódico, mistura de fumarato monossódico-fumarato dissódico, etc.), tampões de gluconato (por exemplo, mistura de ácido glucônico-gliconato de sódio, mistura de ácido glucônico-hidróxido de sódio, mistura de ácido glucônico-gliconato de potássio, etc.), tampão de oxalato (por exemplo,[00216] In some embodiments, buffering agents are used to help maintain the pH in the range that approximates physiological conditions. Suitable buffering agents include organic and inorganic acids and salts thereof, such as citrate buffers (e.g., monosodium citrate-disodium citrate mixture, citric acid-trisodium citrate mixture, citric acid-monosodium citrate mixture, etc.) , succinate buffers (e.g. succinic acid-monosodium succinate mixture, succinic acid-sodium hydroxide mixture, succinic acid-disodium succinate mixture, etc.), tartrate buffers (e.g., tartaric acid-tartrate mixture sodium hydroxide, tartaric acid-potassium tartrate mixture, tartaric acid-sodium hydroxide mixture, etc.), fumarate buffers (e.g. fumaric acid-monosodium fumarate mixture, fumaric acid-disodium fumarate mixture, monosodium fumarate-disodium fumarate, etc.), gluconate buffers (e.g. gluconic acid-sodium gluconate mixture, gluconic acid-sodium hydroxide mixture, gluconic acid mixture potassium co-gluconate, etc.), oxalate buffer (e.g.

mistura de ácido oxálico-oxalato de sódio, mistura de ácido oxálico-hidróxido de sódio, mistura de ácido oxálico-potássio oxalato, etc.), tampões de lactato (por exemplo, mistura de ácido lático-lactato de sódio, mistura de ácido lático-hidróxido de sódio, mistura de ácido lático-lactato de potássio, etc.) e tampões de acetato (por exemplo, mistura de ácido acético-acetato de sódio, mistura de ácido acético-hidróxido de sódio, etc.). Além disso, podem ser usados tampões de fosfato, tampões de histidina e sais de trimetilamina, como Tris.oxalic acid-sodium oxalate mixture, oxalic acid-sodium hydroxide mixture, oxalic acid-potassium oxalate mixture, etc.), lactate buffers (e.g. lactic acid-sodium lactate mixture, lactic acid mixture -sodium hydroxide, lactic acid-potassium lactate mixture, etc.) and acetate buffers (e.g., acetic acid-sodium acetate mixture, acetic acid-sodium hydroxide mixture, etc.). In addition, phosphate buffers, histidine buffers, and trimethylamine salts such as Tris can be used.

[00217] Em algumas modalidades, são adicionados modificadores de pH, como por exemplo hidróxido de sódio, bicarbonato de sódio, óxido de magnésio, hidróxido de potássio, meglumina, carbonato de sódio, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido ascórbico, ácido fumárico, ácido succínico e ácido málico;[00217] In some embodiments, pH modifiers are added, such as sodium hydroxide, sodium bicarbonate, magnesium oxide, potassium hydroxide, meglumine, sodium carbonate, citric acid, tartaric acid, ascorbic acid, fumaric acid, succinic acid and malic acid;

[00218] Em algumas modalidades, os agentes conservantes são adicionados para retardar o crescimento microbiano. Conservantes adequados para uso com a presente divulgação incluem fenol, álcool benzílico, meta-cresol, metil parabeno, propil parabeno, cloreto de octadecildimetilbenzil amônio, haletos de benzalcônio (por exemplo, cloreto, brometo e iodeto), cloreto de hexametônio e alquil parabenos, como metil ou propil parabeno, catecol, resorcinol, ciclo-hexanol e 3-pentanol.[00218] In some embodiments, preservative agents are added to retard microbial growth. Preservatives suitable for use with the present disclosure include phenol, benzyl alcohol, meta-cresol, methyl paraben, propyl paraben, octadecyldimethylbenzyl ammonium chloride, benzalkonium halides (e.g. chloride, bromide and iodide), hexamethonium chloride and alkyl parabens, such as methyl or propyl paraben, catechol, resorcinol, cyclohexanol and 3-pentanol.

[00219] Em algumas modalidades, isotonificadores às vezes conhecidos como "estabilizantes" são adicionados e incluem álcoois de açúcar poli-hídricos, por exemplo tri- hídricos ou álcoois de açúcar superiores, como glicerina, eritritol, arabitol, xilitol, sorbitol e manitol. Os estabilizantes referem-se a uma ampla categoria de excipientes que podem variar em função de um agente de volume a um aditivo que solubiliza o agente terapêutico ou ajuda a prevenir a desnaturação ou aderência à parede do recipiente ou ajuda a inibir a precipitação, crescimento de partículas ou aglomeração do ativo ingrediente. Estabilizantes típicos podem ser álcoois de açúcar poli-hídricos (enumerados acima); aminoácidos, tais como arginina, lisina, glicina, glutamina, asparagina, histidina, alanina, ornitina, L-leucina, 2-fenilalanina, ácido glutâmico, treonina, etc .;açúcares orgânicos ou álcoois de açúcar, tais como lactose, trealose, estaquiose, manitol, sorbitol, xilitol, ribitol, mioinisitol, galactitol, glicerol e semelhantes, incluindo ciclitóis, tais como inositol; polietileno glicol; polímeros de aminoácidos; agentes redutores contendo enxofre, tais como ureia, glutationa, ácido tióctico, tioglicolato de sódio, tioglicerol, α-monotioglicerol e tio sulfato de sódio; polipeptídeos de baixo peso molecular (por exemplo, peptídeos de 10 resíduos ou menos);[00219] In some embodiments, isotonizers sometimes known as "stabilizers" are added and include polyhydric sugar alcohols, for example trihydric or higher sugar alcohols such as glycerin, erythritol, arabitol, xylitol, sorbitol and mannitol. Stabilizers refer to a broad category of excipients that can range from a bulking agent to an additive that solubilizes the therapeutic agent or helps to prevent denaturation or adherence to the container wall or helps to inhibit precipitation, growth of particles or agglomeration of the active ingredient. Typical stabilizers may be polyhydric sugar alcohols (listed above); amino acids such as arginine, lysine, glycine, glutamine, asparagine, histidine, alanine, ornithine, L-leucine, 2-phenylalanine, glutamic acid, threonine, etc.; organic sugars or sugar alcohols such as lactose, trehalose, stachyose , mannitol, sorbitol, xylitol, ribitol, myoinisitol, galactitol, glycerol and the like, including cyclitols such as inositol; polyethylene glycol; amino acid polymers; sulfur-containing reducing agents such as urea, glutathione, thioctic acid, sodium thioglycolate, thioglycerol, α-monothioglycerol and sodium thio sulfate; low molecular weight polypeptides (eg, peptides of 10 residues or less);

proteínas, tais como albumina de soro humano, albumina de soro bovino, gelatina ou imunoglobulinas; polímeros hidrofílicos, tal como polivinilpirrolidona; poloxamero 407; derivados de celulose, tais como hidroxipropilmetilcelulose, ftalato de hidroxipropilmetilcelulose ou succinato de acetato de hidroxipropilmetilcelulose; carboximetilcelulose (Na/Ca);monossacarídeos, tais como xilose, manose, frutose, glicose; dissacarídeos como lactose, maltose, sacarose e trissacarídeos como rafinose; polissacarídeos como dextrano; copolímero de polietileno glicol metil éter-bloco-poli(D-L- lactida); poli(butil metacrilato-co-(2-dimetilaminoetil)metacrilato-co-metil metacrilato) 1:2:1. Os estabilizadores preferidos são, por exemplo, glicerol; polietileno glicol; polivinilpirrolidona; derivados de celulose, tais como hidroxipropilmetilcelulose, ftalato de hidroxipropilmetilcelulose ou succinato de acetato de hidroxipropilmetilcelulose; carboximetilcelulose (Na/Ca); copolímero de bloco-poli (D-L-lactida) de éter metílico de polietileno glicol; e poli(butil metacrilato-co-(2-dimetilaminoetil)metacrilato-co-metil metacrilato) 1:2:1, copolímero de enxerto polivinil caprolactama-acetato de polivinil- polietileno glicol, copolímero de polivinilpirrolidona polivinilacetato.proteins such as human serum albumin, bovine serum albumin, gelatin or immunoglobulins; hydrophilic polymers such as polyvinylpyrrolidone; poloxamer 407; cellulose derivatives such as hydroxypropylmethylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose phthalate or hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate; carboxymethylcellulose (Na/Ca); monosaccharides such as xylose, mannose, fructose, glucose; disaccharides such as lactose, maltose, sucrose and trisaccharides such as raffinose; polysaccharides such as dextran; polyethylene glycol methyl ether-block-poly(D-L-lactide) copolymer; poly(butyl methacrylate-co-(2-dimethylaminoethyl)methacrylate-co-methyl methacrylate) 1:2:1. Preferred stabilizers are, for example, glycerol; polyethylene glycol; polyvinylpyrrolidone; cellulose derivatives such as hydroxypropylmethylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose phthalate or hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate; carboxymethylcellulose (Na/Ca); polyethylene glycol methyl ether poly(D-L-lactide) block copolymer; and 1:2:1 poly(butyl methacrylate-co-(2-dimethylaminoethyl)methacrylate-co-methyl methacrylate), polyvinyl caprolactam-polyvinyl acetate-polyethylene glycol graft copolymer, polyvinylpyrrolidone polyvinylacetate copolymer.

[00220] Em algumas modalidades, são adicionados agentes de granulação / aglutinante(s), tais como, por exemplo, amido, gomas (inclusive de natural, semissintético e sintético), celulose microcristalina, etil celulose, metilcelulose, hidroxipropilcelulose, polímeros como povidona, copolímero de polivinilpirrolidona polivinilacetato e semelhantes. Os agentes de granulação preferidos são, por exemplo, metilcelulose, hidroxipropilcelulose, povidona e copolímero de polivinilpirrolidona polivinilacetato.[00220] In some embodiments, granulating agents / binders are added, such as, for example, starch, gums (including natural, semi-synthetic and synthetic), microcrystalline cellulose, ethyl cellulose, methyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, polymers such as povidone , polyvinylpyrrolidone polyvinylacetate copolymer and the like. Preferred granulating agents are, for example, methylcellulose, hydroxypropylcellulose, povidone and polyvinylpyrrolidone polyvinylacetate copolymer.

[00221] Em algumas modalidades, inibidores de precipitação são adicionados, tais como, por exemplo, derivados solúveis em água de celulose, incluindo hidroxipropilmetilcelulose e metilcelulose, e polímeros solúveis em água, tais como polivinilpirrolidona, copolímero de polivinilpirrolidona polivinilacetato, copolímero de enxerto de polivinil caprolactama-acetato de polivinil-polietileno glicol ou poloxâmero[00221] In some embodiments, precipitation inhibitors are added, such as, for example, water-soluble derivatives of cellulose, including hydroxypropylmethylcellulose and methylcellulose, and water-soluble polymers, such as polyvinylpyrrolidone, copolymer of polyvinylpyrrolidone, polyvinylacetate, graft copolymer of polyvinyl caprolactam-polyvinyl-polyethylene glycol acetate or poloxamer

407. Um inibidor de precipitação preferido é hidroxipropilmetilcelulose.407. A preferred precipitation inhibitor is hydroxypropylmethylcellulose.

[00222] Em algumas modalidades, são adicionados lubrificantes, tais como, por exemplo, estearato de magnésio, ésteres de gliceril, benoil polioxil-8 glicerídeos Nf (Compritol HD5 ATO), estearil fumarato de sódio e semelhantes.[00222] In some embodiments, lubricants are added, such as, for example, magnesium stearate, glyceryl esters, benoyl polyoxyl-8 glycerides Nf (Compritol HD5 ATO), sodium stearyl fumarate and the like.

[00223] Em algumas modalidades, são adicionados desintegrantes, tais como, por exemplo, sintéticos como glicolato de amido sódico, povidona cruzada, carmelose sódica cruzada, kollidon CL e origem natural, como goma de alfarroba e semelhantes.[00223] In some embodiments, disintegrants are added, such as, for example, synthetics such as sodium starch glycollate, crossed povidone, crossed sodium carmellose, kollidon CL and natural origin such as locust bean gum and the like.

[00224] Em algumas modalidades, são adicionados deslizantes, como, por exemplo, talco, estearato de magnésio, dióxido de silício coloidal, amido e semelhantes.[00224] In some embodiments, glidants are added, such as, for example, talc, magnesium stearate, colloidal silicon dioxide, starch, and the like.

[00225] Em algumas modalidades, diluentes (ou cargas) são adicionados, como por exemplo dextrose, lactose, manitol, celulose microcristalina, sorbitol, sacarose, fosfato de cálcio dibásico, sulfato de cálcio desidratado, amido e semelhantes.[00225] In some embodiments, diluents (or fillers) are added, such as dextrose, lactose, mannitol, microcrystalline cellulose, sorbitol, sucrose, dibasic calcium phosphate, dehydrated calcium sulfate, starch, and the like.

[00226] Em algumas modalidades, são adicionados adsorventes, como por exemplo dióxido de silício, silicato de alumínio purificado e semelhantes.[00226] In some embodiments, adsorbents are added, such as silicon dioxide, purified aluminum silicate and the like.

[00227] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica da invenção está na forma de comprimidos e excipientes de comprimidos são adicionados, tais como, por exemplo, agentes de granulação, aglutinantes, lubrificantes, desintegrantes, deslizantes, diluentes, adsorventes e semelhantes.[00227] In some embodiments, the pharmaceutical composition of the invention is in the form of tablets, and tablet excipients are added, such as, for example, granulating agents, binders, lubricants, disintegrants, glidants, diluents, adsorbents, and the like.

[00228] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica da invenção está na forma de cápsulas, nas quais os invólucros das cápsulas são construídos a partir de gelatina ou de produtos derivados de não animais, como celulose, e seus derivados, como hidroxipropilmetilcelulose. Outros ingredientes podem ser incluídos nas cápsulas, tais como polietilenoglicol para atuar como plastificante; pigmentos como dióxido de titânio ou óxido de ferro para fornecer opacidade e diferenciação de cor; lubrificantes como cera de carnaúba; agentes gelificantes, como carragenina e agentes umectantes, como laurilsulfato de sódio. Em uma modalidade, a composição farmacêutica da invenção é formulada como cápsulas, em que os invólucros da cápsula são construídos a partir de gelatina e em que componentes adicionais são opcionalmente incluídos nos invólucros da cápsula, tais como, por exemplo, polietileno glicol e lauril sulfato de sódio.[00228] In some embodiments, the pharmaceutical composition of the invention is in the form of capsules, in which the capsule shells are constructed from gelatin or non-animal-derived products, such as cellulose, and its derivatives, such as hydroxypropyl methylcellulose. Other ingredients may be included in the capsules, such as polyethylene glycol to act as a plasticizer; pigments such as titanium dioxide or iron oxide to provide opacity and color differentiation; lubricants such as carnauba wax; gelling agents such as carrageenan and wetting agents such as sodium lauryl sulfate. In one embodiment, the pharmaceutical composition of the invention is formulated as capsules, wherein the capsule shells are constructed from gelatin and wherein additional components are optionally included in the capsule shells, such as, for example, polyethylene glycol and lauryl sulfate. of sodium.

[00229] Por meio de exemplos não limitativos, a composição farmacêutica pode estar em uma forma adequada para administração oral, para administração parenteral (tal como por injeção intravenosa, intramuscular ou subcutânea ou infusão intravenosa), para administração tópica (incluindo ocular), para administração retal, para administração por inalação, por um adesivo para a pele, por um implante, por um supositório, etc. Tais formas de administração adequadas - que podem ser sólidas, semissólidas ou líquidas, dependendo do modo de administração - bem como métodos e veículos, diluentes e excipientes para uso na sua preparação, serão claras para o versado; é feita referência à última edição da Remington's Pharmaceutical Sciences.[00229] By way of non-limiting examples, the pharmaceutical composition may be in a form suitable for oral administration, for parenteral administration (such as by intravenous, intramuscular or subcutaneous injection or intravenous infusion), for topical administration (including ocular), for rectal administration, for administration by inhalation, by a skin patch, by an implant, by a suppository, etc. Such suitable administration forms - which may be solid, semi-solid or liquid, depending on the mode of administration - as well as methods and vehicles, diluents and excipients for use in their preparation, will be clear to the skilled person; reference is made to the latest edition of Remington's Pharmaceutical Sciences.

[00230] As composições podem ser formuladas de modo a proporcionar uma liberação rápida, sustentada ou retardada do(s) composto(s) ativo(s) nelas contido(s).[00230] The compositions may be formulated so as to provide rapid, sustained or delayed release of the active compound(s) contained therein.

[00231] De acordo com uma modalidade, a composição farmacêutica está em uma forma adaptada para uma administração oral. As formas adaptadas à administração oral podem ser sólidas, semissólidas ou líquidas. Alguns exemplos preferidos, mas não limitativos de tais formas incluem composições líquidas, pastosas ou sólidas e, mais particularmente, comprimidos, comprimidos formulados para liberação prolongada ou sustentada, cápsulas (incluindo cápsulas de gelatina mole e dura), pílulas, drágeas, pastilhas, sachês, hóstias, pó, líquidos, géis, xaropes, pastas, elixires, emulsões, soluções e suspensões.[00231] According to one embodiment, the pharmaceutical composition is in a form adapted for oral administration. Forms adapted for oral administration can be solid, semi-solid or liquid. Some preferred but non-limiting examples of such forms include liquid, pasty or solid compositions and more particularly tablets, tablets formulated for sustained or sustained release, capsules (including soft and hard gelatine capsules), pills, dragees, lozenges, sachets , wafers, powder, liquids, gels, syrups, pastes, elixirs, emulsions, solutions and suspensions.

[00232] De acordo com outra modalidade, a composição farmacêutica está em uma forma adaptada para uma injeção, especialmente para ser injetada no sujeito por injeção intravenosa, intramuscular, intraperitoneal, intrapleural, subcutânea, transdérmica ou infusão.[00232] According to another embodiment, the pharmaceutical composition is in a form adapted for an injection, especially to be injected into the subject by intravenous, intramuscular, intraperitoneal, intrapleural, subcutaneous, transdermal injection or infusion.

[00233] As formas injetáveis estéreis da composição farmacêutica da invenção incluem soluções injetáveis estéreis e pós embalados estéreis (que são geralmente reconstituídos antes do uso) para administração como um bolus e / ou para administração contínua.[00233] Sterile injectable forms of the pharmaceutical composition of the invention include sterile injectable solutions and sterile packaged powders (which are generally reconstituted prior to use) for administration as a bolus and/or for continuous administration.

[00234] As formas injetáveis estéreis da composição farmacêutica da invenção podem ser uma solução ou uma suspensão aquosa ou oleaginosa. Estas suspensões podem ser formuladas de acordo com técnicas conhecidas na técnica usando dispersantes ou umectantes e agentes de suspensão adequados. A preparação injetável estéril também pode ser uma solução ou suspensão injetável estéril em um diluente ou solvente não tóxico farmaceuticamente aceitável. Entre os veículos aceitáveis e os solventes que podem ser utilizados estão água, solução de Ringer, e solução isotônica de cloreto de sódio. Além disso, óleos fixos e estéreis são convencionalmente empregados como um meio solvente ou de suspensão. Para este fim qualquer óleo fixo brando pode ser empregado incluindo mono- ou diglicerídeos sintéticos. Os ácidos graxos, como o ácido oleico e seus derivados glicerídeos, são úteis na preparação de injetáveis, assim como os óleos naturais farmaceuticamente aceitáveis, como o azeite ou o óleo de rícino, especialmente em suas versões polioxietiladas. Estas soluções ou suspensões de óleo também podem conter um diluente ou dispersante de álcool de cadeia longa, tal como carboximetil celulose ou agentes dispersantes semelhantes que são comumente usados na formulação de formas de dosagem farmaceuticamente aceitáveis, incluindo emulsões e suspensões. Outros tensoativos comumente usados, tais como Tweens, Spans e outros agentes emulsificantes ou intensificadores de biodisponibilidade que são comumente usados na fabricação de sólidos, líquidos ou outras formas de dosagem farmaceuticamente aceitáveis também podem ser usados para os fins de formulação.[00234] The sterile injectable forms of the pharmaceutical composition of the invention can be an aqueous or oleaginous solution or suspension. These suspensions may be formulated according to techniques known in the art using suitable dispersants or wetting agents and suspending agents. The sterile injectable preparation may also be a sterile injectable solution or suspension in a non-toxic pharmaceutically acceptable diluent or solvent. Among the acceptable vehicles and solvents that may be used are water, Ringer's solution, and isotonic sodium chloride solution. In addition, sterile, fixed oils are conventionally employed as a solvent or suspending medium. For this purpose any bland fixed oil may be employed including synthetic mono- or diglycerides. Fatty acids, such as oleic acid and its glyceride derivatives, are useful in the preparation of injectables, as are pharmaceutically acceptable natural oils, such as olive oil or castor oil, especially in their polyoxyethylated versions. These oil solutions or suspensions may also contain a long-chain alcohol diluent or dispersant, such as carboxymethyl cellulose or similar dispersing agents that are commonly used in formulating pharmaceutically acceptable dosage forms, including emulsions and suspensions. Other commonly used surfactants such as Tweens, Spans and other emulsifying agents or bioavailability enhancers that are commonly used in the manufacture of solids, liquids or other pharmaceutically acceptable dosage forms may also be used for formulation purposes.

[00235] De acordo com outra modalidade, a composição farmacêutica da invenção está em uma forma adaptada para uma administração tópica. Exemplos de formas adaptadas para administração tópica incluem, sem estar limitado a, composições líquidas, pastosas ou sólidas, e mais particularmente soluções aquosas, gotas, dispersões, sprays, pomadas, cremes, loções, microcápsulas, micro ou nanopartículas, adesivo polimérico ou emplastro de liberação controlada e semelhantes.[00235] According to another embodiment, the pharmaceutical composition of the invention is in a form adapted for topical administration. Examples of forms adapted for topical administration include, but are not limited to, liquid, pasty or solid compositions, and more particularly aqueous solutions, drops, dispersions, sprays, ointments, creams, lotions, microcapsules, micro or nanoparticles, polymeric adhesive or plaster of controlled release and the like.

[00236] De acordo com outra modalidade, a composição farmacêutica da invenção está em uma forma adaptada para uma administração retal. Exemplos de formas adaptadas para administração retal incluem, sem estar limitado a, supositório, micro enemas, enemas, gel, espuma retal, creme, pomada e semelhantes.[00236] According to another embodiment, the pharmaceutical composition of the invention is in a form adapted for rectal administration. Examples of forms adapted for rectal administration include, but are not limited to, suppository, micro enemas, enemas, gel, rectal foam, cream, ointment and the like.

[00237] De acordo com outra modalidade, a composição farmacêutica da invenção está em uma forma adaptada para uma administração por inalação. Exemplos de formas adaptadas para administração por inalação incluem, sem estar limitado a aerossóis.[00237] According to another embodiment, the pharmaceutical composition of the invention is in a form adapted for administration by inhalation. Examples of forms adapted for administration by inhalation include, but are not limited to, aerosols.

[00238] As preparações farmacêuticas da invenção estão preferencialmente em uma forma de dosagem unitária e podem ser adequadamente embaladas, por exemplo, em uma caixa, blister, frasco, garrafa, sachê, ampola ou em qualquer outro suporte ou recipiente adequado de dose única ou multidose (que pode estar devidamente rotulado); opcionalmente com um ou mais folhetos contendo informações sobre o produto e / ou instruções de uso. Kit de peças[00238] The pharmaceutical preparations of the invention are preferably in unit dosage form and may be suitably packaged, for example, in a box, blister, vial, bottle, sachet, ampoule or in any other suitable single-dose or single-dose carrier or container. multidose (which may be properly labeled); optionally with one or more leaflets containing product information and/or instructions for use. parts kit

[00239] A invenção também se refere a um kit de peças que compreende a combinação da invenção.[00239] The invention also relates to a kit of parts comprising the combination of the invention.

[00240] Em uma modalidade, o kit de peças da invenção compreende: (a) uma primeira parte compreendendo uma quantidade eficaz de um inibidor ENT; e[00240] In one embodiment, the kit of parts of the invention comprises: (a) a first part comprising an effective amount of an ENT inhibitor; and

(b) uma segunda parte compreendendo uma quantidade eficaz de um antagonista do receptor de adenosina.(b) a second part comprising an effective amount of an adenosine receptor antagonist.

[00241] As modalidades acima em relação aos inibidores ENT e antagonistas do receptor de adenosina também se aplicam ao kit de partes da invenção.[00241] The above embodiments regarding ENT inhibitors and adenosine receptor antagonists also apply to the kit of parts of the invention.

[00242] Em uma modalidade preferida, a invenção fornece um kit de peças que compreende: (a) uma primeira parte compreendendo uma quantidade eficaz de um inibidor ENT, como por exemplo um inibidor ENT1; e (b) uma segunda parte compreendendo uma quantidade eficaz de um antagonista A2AR sendo um derivado de tiocarbamato, mais preferencialmente um derivado de tiocarbamato de Fórmula (I) (I) ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, como definido acima.[00242] In a preferred embodiment, the invention provides a kit of parts comprising: (a) a first part comprising an effective amount of an ENT inhibitor, such as an ENT1 inhibitor; and (b) a second part comprising an effective amount of an A2AR antagonist being a thiocarbamate derivative, more preferably a thiocarbamate derivative of Formula (I) (I) or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, as defined above.

[00243] Dependendo do tipo de inibidor ENT e antagonista do receptor de adenosina, a primeira e a segunda partes do kit podem estar sob a forma de composições farmacêuticas. Excipientes, forma de dosagem e via de administração de tais composições farmacêuticas serão claras para o versado (é feita referência à última edição de Remington's Pharmaceutical Sciences), e especialmente podem ser aqueles listados acima no que diz respeito à composição farmacêutica da invenção.[00243] Depending on the type of ENT inhibitor and adenosine receptor antagonist, the first and second parts of the kit may be in the form of pharmaceutical compositions. Excipients, dosage form and route of administration of such pharmaceutical compositions will be clear to the skilled artisan (reference is made to the latest edition of Remington's Pharmaceutical Sciences), and especially may be those listed above with respect to the pharmaceutical composition of the invention.

[00244] Em uma modalidade, a segunda parte do kit compreende uma composição farmacêutica compreendendo um antagonista A2AR, de preferência um derivado de tiocarbamato de Fórmula (I) como definido acima, e pelo menos um transportador, diluente, excipiente e / ou adjuvante farmaceuticamente aceitável. O transportador, diluente, excipiente e / ou adjuvante farmaceuticamente aceitável da composição farmacêutica da segunda parte do kit pode ser aqueles listados acima no que diz respeito à composição farmacêutica da invenção.[00244] In one embodiment, the second part of the kit comprises a pharmaceutical composition comprising an A2AR antagonist, preferably a thiocarbamate derivative of Formula (I) as defined above, and at least one pharmaceutically carrier, diluent, excipient and/or adjuvant acceptable. The pharmaceutically acceptable carrier, diluent, excipient and/or adjuvant of the pharmaceutical composition of the second part of the kit may be those listed above with respect to the pharmaceutical composition of the invention.

[00245] Conforme desenvolvido abaixo, a administração das diferentes partes do kit pode ser feita simultaneamente ou escalonada em tempo hábil, no mesmo local de administração ou em diferentes locais de administração, sob formas de dosagem semelhantes ou diferentes.[00245] As developed below, the administration of the different parts of the kit can be done simultaneously or staggered in a timely manner, at the same administration site or at different administration sites, under similar or different dosage forms.

[00246] Em uma modalidade, o kit de partes da invenção compreende ainda um agente terapêutico adicional. Regime de administração[00246] In one embodiment, the kit of parts of the invention further comprises an additional therapeutic agent. administration regime

[00247] No contexto da presente invenção, a administração do inibidor ENT e do antagonista do receptor de adenosina pode ocorrer simultaneamente ou alternadamente em tempo oportuno, no mesmo local de administração ou em diferentes locais de administração, sob formas de dosagem semelhantes ou diferentes, conforme descrito posteriormente abaixo.[00247] In the context of the present invention, the administration of the ENT inhibitor and the adenosine receptor antagonist can occur simultaneously or alternately in a timely manner, at the same administration site or at different administration sites, in similar or different dosage forms, as described later below.

[00248] Em uma modalidade, o inibidor ENT é administrado antes, concomitante ou subsequente à administração de um antagonista do receptor de adenosina.[00248] In one embodiment, the ENT inhibitor is administered before, concomitantly, or subsequent to the administration of an adenosine receptor antagonist.

[00249] Para garantir que os mecanismos separados desencadeados pelo inibidor ENT e o antagonista do receptor de adenosina não sejam influenciados negativamente um pelo outro, o antagonista do receptor de adenosina e o inibidor ENT podem ser administrados separados no tempo (de forma escalonada no tempo), ou seja, sequencialmente, e / ou são administrados em diferentes locais de administração. Isso significa que o antagonista do receptor de adenosina pode ser administrado, por exemplo, antes, simultaneamente ou subsequentemente ao inibidor ENT, ou vice-versa. Alternativamente ou adicionalmente, o antagonista do receptor de adenosina e o inibidor ENT podem ser administrados em diferentes locais de administração, ou no mesmo local de administração, de preferência, quando administrados de forma escalonada no tempo.[00249] To ensure that the separate mechanisms triggered by the ENT inhibitor and the adenosine receptor antagonist are not negatively influenced by each other, the adenosine receptor antagonist and the ENT inhibitor can be administered separately in time (in a time-staggered fashion). ), i.e. sequentially, and/or are administered at different administration sites. This means that the adenosine receptor antagonist can be administered, for example, before, simultaneously or subsequently to the ENT inhibitor, or vice versa. Alternatively or additionally, the adenosine receptor antagonist and the ENT inhibitor may be administered at different administration sites, or at the same administration site, preferably when administered in a staggered manner.

[00250] Em uma modalidade, o antagonista do receptor de adenosina deve ser administrado antes e / ou concomitantemente com um inibidor ENT. Em uma modalidade, o antagonista do receptor de adenosina deve ser administrado antes do dia ou no mesmo dia em que o inibidor ENT é administrado.[00250] In one embodiment, the adenosine receptor antagonist must be administered before and/or concomitantly with an ENT inhibitor. In one embodiment, the adenosine receptor antagonist must be administered prior to or on the same day that the ENT inhibitor is administered.

[00251] Em outra modalidade, o inibidor ENT deve ser administrado antes e / ou concomitantemente com um antagonista do receptor de adenosina. Em uma modalidade, o inibidor ENT deve ser administrado antes do dia ou no mesmo dia em que o antagonista do receptor de adenosina é administrado.[00251] In another embodiment, the ENT inhibitor must be administered before and/or concomitantly with an adenosine receptor antagonist. In one embodiment, the ENT inhibitor must be administered prior to or on the same day that the adenosine receptor antagonist is administered.

[00252] Em uma modalidade, o antagonista do receptor de adenosina deve ser administrado antes e / ou concomitantemente com um inibidor ENT e continuamente depois disso.[00252] In one embodiment, the adenosine receptor antagonist must be administered before and/or concomitantly with an ENT inhibitor and continuously thereafter.

[00253] Em outra modalidade, o inibidor ENT deve ser administrado antes e / ou concomitantemente com um antagonista do receptor de adenosina e continuamente depois disso. Dose[00253] In another embodiment, the ENT inhibitor must be administered before and/or concomitantly with an adenosine receptor antagonist and continuously thereafter. Dose

[00254] Dependendo da condição a ser prevenida ou tratada e da forma de administração, o inibidor ENT e o antagonista do receptor de adenosina podem ser administrados como uma única dose diária, dividida em uma ou mais doses diárias.[00254] Depending on the condition to be prevented or treated and the form of administration, the ENT inhibitor and the adenosine receptor antagonist may be administered as a single daily dose, divided into one or more daily doses.

[00255] Será entendido que o uso diário total de antagonista do receptor de adenosina e inibidor ENT será decidido pelo médico assistente dentro do escopo de um julgamento médico sensato. A dose específica para qualquer sujeito particular dependerá de uma variedade de fatores, tais como o câncer a ser tratado; a idade, peso corporal, saúde geral, sexo e dieta do paciente; e fatores semelhantes bem conhecidos nas técnicas médicas.[00255] It will be understood that the total daily use of adenosine receptor antagonist and ENT inhibitor will be decided by the attending physician within the scope of sound medical judgment. The specific dose for any particular subject will depend on a variety of factors, such as the cancer being treated; the age, body weight, general health, sex and diet of the patient; and like factors well known in the medical arts.

[00256] Em uma modalidade, o sujeito é um mamífero, de preferência um humano, e a dose de antagonista do receptor de adenosina, de preferência uma dose terapeuticamente eficaz, é uma dose que varia de cerca de 0,01 mg por quilo de peso corporal (mg / kg) a cerca de 5 mg / kg, preferencialmente cerca de 0,08 mg / kg a cerca de 3,3 mg / kg, mais preferencialmente cerca de 0,15 mg / kg a cerca de 1,7 mg / kg.[00256] In one embodiment, the subject is a mammal, preferably a human, and the adenosine receptor antagonist dose, preferably a therapeutically effective dose, is a dose ranging from about 0.01 mg per kilogram of body weight. body weight (mg/kg) to about 5 mg/kg, preferably about 0.08 mg/kg to about 3.3 mg/kg, more preferably about 0.15 mg/kg to about 1.7 mg / kg.

[00257] Em uma modalidade, o sujeito é um mamífero, de preferência um humano, e a dose de antagonista do receptor de adenosina, de preferência uma dose terapeuticamente eficaz, é uma dose que varia de cerca de 0,01 mg por quilo de peso corporal por dia (mg / kg / dia) a cerca de 5 mg / kg / dia, preferencialmente cerca de 0,08 mg / kg / dia a cerca de 3,3 mg / kg / dia, mais preferencialmente cerca de 0,15 mg / kg / dia a cerca de 1,7 mg / kg / dia.[00257] In one embodiment, the subject is a mammal, preferably a human, and the adenosine receptor antagonist dose, preferably a therapeutically effective dose, is a dose ranging from about 0.01 mg per kilogram of body weight. body weight per day (mg/kg/day) to about 5 mg/kg/day, preferably about 0.08 mg/kg/day to about 3.3 mg/kg/day, more preferably about 0. 15 mg/kg/day to about 1.7 mg/kg/day.

[00258] Em uma modalidade, o sujeito é um mamífero, de preferência um humano, e a dose de antagonista do receptor de adenosina, de preferência uma dose terapeuticamente eficaz, é uma dose que varia de cerca de 1 mg a cerca de 500 mg, de preferência cerca de 5 mg a cerca de 200 mg, mais preferencialmente de cerca de 10 mg a cerca de 100 mg.[00258] In one embodiment, the subject is a mammal, preferably a human, and the adenosine receptor antagonist dose, preferably a therapeutically effective dose, is a dose ranging from about 1 mg to about 500 mg. , preferably from about 5 mg to about 200 mg, more preferably from about 10 mg to about 100 mg.

[00259] Em uma modalidade, o sujeito é um mamífero, de preferência um humano, e a dose de antagonista do receptor de adenosina, de preferência uma dose terapeuticamente eficaz, é uma dose que varia de cerca de 1 mg a cerca de 500 mg por administração, de preferência cerca de 5 mg a cerca de 200 mg por administração, mais preferencialmente de cerca de 10 mg a cerca de 100 mg por administração.[00259] In one embodiment, the subject is a mammal, preferably a human, and the adenosine receptor antagonist dose, preferably a therapeutically effective dose, is a dose ranging from about 1 mg to about 500 mg. per administration, preferably from about 5 mg to about 200 mg per administration, more preferably from about 10 mg to about 100 mg per administration.

[00260] Em uma modalidade, o sujeito é um mamífero, de preferência um humano, e a dose de antagonista do receptor de adenosina, de preferência uma dose terapeuticamente eficaz, é uma dose diária que varia de cerca de 1 mg a cerca de 500 mg, de preferência cerca de 5 mg a cerca de 200 mg, mais preferencialmente de cerca de 10 mg a cerca de 100 mg.[00260] In one embodiment, the subject is a mammal, preferably a human, and the adenosine receptor antagonist dose, preferably a therapeutically effective dose, is a daily dose ranging from about 1 mg to about 500 mg, preferably from about 5 mg to about 200 mg, more preferably from about 10 mg to about 100 mg.

[00261] Em uma modalidade, o sujeito é um mamífero, de preferência um humano, e a dose de antagonista do receptor de adenosina, de preferência uma dose terapeuticamente eficaz, é uma dose diária a ser administrada em uma, duas, três ou mais tomadas. Em uma modalidade, o sujeito é um mamífero, de preferência um humano, e a dose de antagonista do receptor de adenosina, de preferência uma dose terapeuticamente eficaz, é uma dose diária a ser administrada em uma ou duas tomadas.[00261] In one embodiment, the subject is a mammal, preferably a human, and the adenosine receptor antagonist dose, preferably a therapeutically effective dose, is a daily dose to be administered in one, two, three or more sockets. In one embodiment, the subject is a mammal, preferably a human, and the adenosine receptor antagonist dose, preferably a therapeutically effective dose, is a daily dose to be administered in one or two doses.

[00262] Em uma modalidade, o sujeito é um mamífero, de preferência um humano, e a dose de inibidor ENT, de preferência uma dose terapeuticamente eficaz, é uma dose que varia de cerca de 0,01 mg por quilo de peso corporal (mg / kg) a cerca de 5 mg / kg .[00262] In one embodiment, the subject is a mammal, preferably a human, and the dose of ENT inhibitor, preferably a therapeutically effective dose, is a dose ranging from about 0.01 mg per kilogram of body weight ( mg/kg) to about 5 mg/kg.

[00263] Em uma modalidade, o sujeito é um mamífero, de preferência um humano, e a dose de inibidor ENT, de preferência uma dose terapeuticamente eficaz, é uma dose que varia de cerca de 0,01 mg por quilo de peso corporal por dia (mg / kg / dia) a cerca de 5 mg / kg / dia.[00263] In one embodiment, the subject is a mammal, preferably a human, and the dose of ENT inhibitor, preferably a therapeutically effective dose, is a dose ranging from about 0.01 mg per kilogram of body weight per day (mg/kg/day) to about 5 mg/kg/day.

[00264] Em uma modalidade, o sujeito é um mamífero, de preferência um humano, e a dose de inibidor ENT, de preferência uma dose terapeuticamente eficaz, é uma dose que varia de cerca de 1 mg a cerca de 500 mg.[00264] In one embodiment, the subject is a mammal, preferably a human, and the dose of ENT inhibitor, preferably a therapeutically effective dose, is a dose ranging from about 1 mg to about 500 mg.

[00265] Em uma modalidade, o sujeito é um mamífero, de preferência um humano, e a dose de inibidor ENT, de preferência uma dose terapeuticamente eficaz, é uma dose que varia de cerca de 1 mg a cerca de 500 mg por administração.[00265] In one embodiment, the subject is a mammal, preferably a human, and the dose of ENT inhibitor, preferably a therapeutically effective dose, is a dose ranging from about 1 mg to about 500 mg per administration.

[00266] Em uma modalidade, o sujeito é um mamífero, de preferência um humano, e a dose de inibidor ENT, de preferência uma dose terapeuticamente eficaz, é uma dose diária que varia de cerca de 1 mg a cerca de 500 mg.[00266] In one embodiment, the subject is a mammal, preferably a human, and the dose of ENT inhibitor, preferably a therapeutically effective dose, is a daily dose ranging from about 1 mg to about 500 mg.

[00267] Em uma modalidade, o sujeito é um mamífero, de preferência um humano, e a dose de inibidor ENT, de preferência uma dose terapeuticamente eficaz, é uma dose diária a ser administrada em uma, duas, três ou mais tomadas. Em uma modalidade, o sujeito é um mamífero, de preferência um humano, e a dose de inibidor ENT, de preferência uma dose terapeuticamente eficaz, é uma dose diária a ser administrada em uma ou duas tomadas.[00267] In one embodiment, the subject is a mammal, preferably a human, and the dose of ENT inhibitor, preferably a therapeutically effective dose, is a daily dose to be administered in one, two, three or more doses. In one embodiment, the subject is a mammal, preferably a human, and the dose of ENT inhibitor, preferably a therapeutically effective dose, is a daily dose to be administered in one or two doses.

Usosuses

[00268] Outro objetivo desta invenção é o uso da combinação como um medicamento, isto é, para uso médico. Assim, em uma modalidade, a invenção fornece o uso da combinação da invenção para a fabricação de um medicamento. Especialmente, a invenção fornece o uso da composição farmacêutica da invenção ou do kit da invenção para a fabricação de um medicamento.[00268] Another object of this invention is the use of the combination as a medicine, i.e. for medical use. Thus, in one embodiment, the invention provides use of the combination of the invention for the manufacture of a medicament. Especially, the invention provides the use of the pharmaceutical composition of the invention or the kit of the invention for the manufacture of a medicament.

[00269] Especialmente, a invenção fornece a combinação, a composição farmacêutica ou o kit de partes da invenção, para uso no tratamento e / ou prevenção do câncer.[00269] Especially, the invention provides the combination, pharmaceutical composition or kit of parts of the invention, for use in the treatment and/or prevention of cancer.

[00270] A invenção fornece ainda o uso da combinação, composição farmacêutica ou kit de partes da invenção para a fabricação de um medicamento para o tratamento e / ou prevenção do câncer.[00270] The invention further provides the use of the combination, pharmaceutical composition or kit of parts of the invention for the manufacture of a medicament for the treatment and/or prevention of cancer.

[00271] A invenção fornece ainda um método de tratamento de câncer, que compreende a administração a uma espécie de mamífero em necessidade de uma quantidade terapeuticamente eficaz da combinação, composição farmacêutica ou kit de partes da invenção.[00271] The invention further provides a method of treating cancer, which comprises administering to a mammalian species in need of a therapeutically effective amount of the combination, pharmaceutical composition or kit of parts of the invention.

[00272] Especialmente, a invenção fornece um método de tratamento de câncer, compreendendo: administrar, a um paciente em necessidade do mesmo, uma combinação de um antagonista do receptor de adenosina e um inibidor de um transportador da família ENT. As modalidades específicas relativas aos antagonistas e inibidores do receptor de adenosina de um transportador da família ENT citados acima também se aplicam no contexto dos métodos de tratamento da invenção.[00272] Especially, the invention provides a method of treating cancer, comprising: administering to a patient in need thereof a combination of an adenosine receptor antagonist and an inhibitor of an ENT family transporter. The specific modalities relating to the above mentioned ENT family transporter adenosine receptor antagonists and inhibitors also apply in the context of the treatment methods of the invention.

[00273] A invenção também fornece um método para retardar no paciente o início do câncer, que compreende administrar uma quantidade farmaceuticamente eficaz da combinação, composição farmacêutica ou kit de partes da invenção a um paciente em necessidade do mesmo.[00273] The invention also provides a method of delaying the onset of cancer in a patient, which comprises administering a pharmaceutically effective amount of the combination, pharmaceutical composition or kit of parts of the invention to a patient in need thereof.

[00274] Vários cânceres são conhecidos na técnica. Os cânceres que podem ser tratados usando os métodos da invenção incluem cânceres sólidos e cânceres não sólidos, especialmente tumores sólidos benignos e malignos e tumores não sólidos benignos e malignos. O câncer pode ser metastático ou não metastático. O câncer pode ser familiar ou esporádico.[00274] Various cancers are known in the art. Cancers that can be treated using the methods of the invention include solid cancers and non-solid cancers, especially benign and malignant solid tumors and benign and malignant non-solid tumors. Cancer can be metastatic or non-metastatic. Cancer can be familial or sporadic.

[00275] Em uma modalidade, o câncer a ser tratado de acordo com a presente invenção é um câncer sólido. Conforme usado neste documento, o termo "câncer sólido" abrange qualquer câncer (também referido como malignidade) que forma uma massa tumoral distinta, em oposição a cânceres (ou doenças malignas) que se infiltram difusamente em um tecido sem formar uma massa.[00275] In one embodiment, the cancer to be treated in accordance with the present invention is a solid cancer. As used herein, the term "solid cancer" encompasses any cancer (also referred to as malignancy) that forms a distinct tumor mass, as opposed to cancers (or malignancies) that diffusely infiltrate a tissue without forming a mass.

[00276] Exemplos de tumores sólidos incluem, mas não estão limitados a: câncer do trato biliar, câncer do cérebro (incluindo glioblastomas e meduloblastomas), câncer de mama, carcinoide, câncer cervical, coriocarcinoma, câncer de cólon, câncer colorretal, câncer endometrial, câncer de esôfago, câncer gástrico, glioma, câncer de cabeça e pescoço, neoplasias intraepiteliais (incluindo doença de Bowen e doença de Paget), câncer de fígado, câncer de pulmão, neuroblastomas, câncer oral (incluindo carcinoma de células escamosas), câncer de ovário (incluindo aqueles decorrentes de células epiteliais, células estromais, células germinativas e células mesenquimais), câncer de pâncreas, câncer de próstata, câncer retal, câncer renal (incluindo adenocarcinoma e tumor de Wilms), sarcomas (incluindo leiomiossarcoma, rabdomiossarcoma, lipossarcoma, fibrossarcoma e osteossarcoma), câncer de pele (incluindo melanoma, sarcoma de Kaposi, câncer basocelular e câncer de células escamosas), câncer testicular, incluindo tumores germinativos (seminomas e não seminomas, como teratomas e coriocarcinomas), tumores estromais, tumores de células germinativas, câncer de tireoide (incluindo adenocarcinoma de tireoide e carcinoma medular) e câncer urotelial.[00276] Examples of solid tumors include, but are not limited to: biliary tract cancer, brain cancer (including glioblastomas and medulloblastomas), breast cancer, carcinoid, cervical cancer, choriocarcinoma, colon cancer, colorectal cancer, endometrial cancer , esophageal cancer, gastric cancer, glioma, head and neck cancer, intraepithelial neoplasms (including Bowen's disease and Paget's disease), liver cancer, lung cancer, neuroblastomas, oral cancer (including squamous cell carcinoma), cancer ovarian cancer (including those arising from epithelial cells, stromal cells, germ cells and mesenchymal cells), pancreatic cancer, prostate cancer, rectal cancer, kidney cancer (including adenocarcinoma and Wilms tumor), sarcomas (including leiomyosarcoma, rhabdomyosarcoma, liposarcoma , fibrosarcoma and osteosarcoma), skin cancer (including melanoma, Kaposi's sarcoma, basal cell cancer and squamous cell cancer), testicular cancer ar, including germ cell tumors (seminomas and non-seminomas such as teratomas and choriocarcinomas), stromal tumors, germ cell tumors, thyroid cancer (including thyroid adenocarcinoma and medullary carcinoma), and urothelial cancer.

[00277] Em outra modalidade, o câncer a ser tratado de acordo com a presente invenção é um câncer não sólido. Exemplos de tumores não sólidos incluem, mas não estão limitados a neoplasias hematológicas. Como usado aqui, um neoplasma hematológico é um termo da técnica que inclui distúrbios linfoides, distúrbios mieloides e leucemias associadas à AIDS.[00277] In another embodiment, the cancer to be treated in accordance with the present invention is a non-solid cancer. Examples of non-solid tumors include, but are not limited to, hematologic malignancies. As used herein, a hematologic neoplasm is an art term that includes lymphoid disorders, myeloid disorders, and AIDS-associated leukemias.

[00278] Os distúrbios linfoides incluem, mas não estão limitados a leucemia linfocítica aguda e distúrbios linfoproliferativos crônicos (por exemplo, linfomas, mielomas e leucemias linfoides crônicas). Os linfomas incluem, por exemplo, doença de Hodgkin, linfomas linfoma não Hodgkin e linfomas linfocíticos). As leucemias linfoides crônicas incluem, por exemplo, leucemias linfoides crônicas de células T e leucemias linfoides crônicas de células B.[00278] Lymphoid disorders include, but are not limited to, acute lymphocytic leukemia and chronic lymphoproliferative disorders (eg, lymphomas, myelomas, and chronic lymphoid leukaemias). Lymphomas include, for example, Hodgkin's disease, lymphomas (non-Hodgkin's lymphoma, and lymphocytic lymphomas). Chronic lymphoid leukemias include, for example, T-cell chronic lymphoid leukemias and B-cell chronic lymphoid leukemias.

[00279] Em uma modalidade específica, o câncer é selecionado de cânceres de mama, carcinoide, cervical, colorretal, endometrial, glioma, cabeça e pescoço, fígado, pulmão, melanoma, ovário, pancreático, próstata, renal, gástrico, tireoide e urotelial.[00279] In a specific embodiment, the cancer is selected from breast, carcinoid, cervical, colorectal, endometrial, glioma, head and neck, liver, lung, melanoma, ovarian, pancreatic, prostate, renal, gastric, thyroid, and urothelial cancers .

[00280] Em uma modalidade específica, o câncer é câncer de mama. Em uma modalidade específica, o câncer é câncer carcinoide. Em uma modalidade específica, o câncer é câncer cervical. Em uma modalidade específica, o câncer é câncer colorretal. Em uma modalidade específica, o câncer é câncer endometrial. Em uma modalidade específica, o câncer é glioma. Em uma modalidade específica, o câncer é câncer de cabeça e pescoço. Em uma modalidade específica, o câncer é câncer de fígado. Em uma modalidade específica, o câncer é câncer de pulmão. Em uma modalidade específica, o câncer é melanoma. Em uma modalidade específica, o câncer é câncer de ovário. Em uma modalidade específica, o câncer é câncer de pâncreas. Em uma modalidade específica, o câncer é câncer de próstata. Em uma modalidade específica, o câncer é câncer renal. Em uma modalidade específica, o câncer é câncer gástrico. Em uma modalidade específica, o câncer é câncer de tireoide. Em uma modalidade específica, o câncer é câncer urotelial.[00280] In a specific embodiment, the cancer is breast cancer. In a specific embodiment, the cancer is carcinoid cancer. In a specific modality, the cancer is cervical cancer. In a specific modality, the cancer is colorectal cancer. In a specific embodiment, the cancer is endometrial cancer. In a specific modality, the cancer is glioma. In a specific modality, the cancer is head and neck cancer. In a specific embodiment, the cancer is liver cancer. In a specific modality, the cancer is lung cancer. In a specific embodiment, the cancer is melanoma. In a specific embodiment, the cancer is ovarian cancer. In a specific embodiment, the cancer is pancreatic cancer. In a specific modality, the cancer is prostate cancer. In a specific modality, the cancer is kidney cancer. In a specific embodiment, the cancer is gastric cancer. In a specific modality, the cancer is thyroid cancer. In a specific embodiment, the cancer is urothelial cancer.

[00281] Em outra modalidade específica, o câncer é selecionado do grupo que consiste em: leucemia e mieloma múltiplo.[00281] In another specific modality, the cancer is selected from the group consisting of: leukemia and multiple myeloma.

[00282] De preferência, o paciente é um animal de sangue quente, mais preferencialmente um humano.[00282] Preferably, the patient is a warm-blooded animal, more preferably a human.

[00283] Em uma modalidade, o sujeito que recebe o inibidor do transportador da família ENT é tratado com um agente terapêutico adicional em combinação com o inibidor do transportador da família ENT, ou recebeu o agente terapêutico adicional dentro de cerca de quatorze dias após a administração do inibidor do transportador da família ENT. Em uma modalidade, o agente terapêutico adicional compreende um antagonista do receptor de adenosina.[00283] In one embodiment, the subject receiving the ENT family transporter inhibitor is treated with an additional therapeutic agent in combination with the ENT family transporter inhibitor, or has received the additional therapeutic agent within about fourteen days after the administration of the ENT family transporter inhibitor. In one embodiment, the additional therapeutic agent comprises an adenosine receptor antagonist.

[00284] Em uma modalidade, o sujeito recebeu anteriormente pelo menos um tratamento terapêutico anterior e progrediu subsequentemente até a administração do pelo menos um tratamento terapêutico anterior e antes da administração do inibidor de um transportador da família ENT. Em uma modalidade, o tratamento terapêutico anterior é selecionado do grupo que consiste em quimioterapia, imunoterapia, terapia de radiação, transplante de célula tronco, terapia hormonal e cirurgia.[00284] In one embodiment, the subject has previously received at least one prior therapeutic treatment and has subsequently progressed to administration of the at least one prior therapeutic treatment and prior to administration of the inhibitor of an ENT family transporter. In one embodiment, the foregoing therapeutic treatment is selected from the group consisting of chemotherapy, immunotherapy, radiation therapy, stem cell transplantation, hormone therapy, and surgery.

[00285] A invenção também se refere a uma formulação farmacêutica para uso no tratamento de um câncer, em que a formulação farmacêutica é administrada a um sujeito humano em uma quantidade eficaz para tratar o câncer e em que a formulação compreende: (a) um inibidor de um transportador da família ENT; e (b) opcionalmente um ou mais de um transportador, diluente, excipiente e/ou adjuvante farmaceuticamente aceitável.[00285] The invention also relates to a pharmaceutical formulation for use in treating a cancer, wherein the pharmaceutical formulation is administered to a human subject in an amount effective to treat cancer, and wherein the formulation comprises: (a) a inhibitor of an ENT family transporter; and (b) optionally one or more of a pharmaceutically acceptable carrier, diluent, excipient and/or adjuvant.

[00286] Em uma modalidade, na formulação farmacêutica para uso da invenção, o transportador da família ENT é ENT1 e o inibidor é selecionado do grupo que consiste em uma pequena molécula, um ácido nucleico, um peptídeo e um anticorpo.[00286] In one embodiment, in the pharmaceutical formulation for use of the invention, the transporter of the ENT family is ENT1 and the inhibitor is selected from the group consisting of a small molecule, a nucleic acid, a peptide and an antibody.

[00287] Em uma modalidade, na formulação farmacêutica para uso da invenção, a formulação farmacêutica compreende ainda um agente terapêutico adicional. Em uma modalidade, o agente terapêutico adicional compreende um antagonista do receptor de adenosina.[00287] In one embodiment, in the pharmaceutical formulation for use of the invention, the pharmaceutical formulation further comprises an additional therapeutic agent. In one embodiment, the additional therapeutic agent comprises an adenosine receptor antagonist.

[00288] Em uma modalidade, na formulação farmacêutica para uso da invenção, o sujeito recebeu anteriormente pelo menos um tratamento terapêutico anterior. Em uma modalidade, o tratamento terapêutico anterior é selecionado do grupo que consiste em quimioterapia, imunoterapia, terapia de radiação, transplante de célula tronco, terapia hormonal e cirurgia.[00288] In one embodiment, in the pharmaceutical formulation for use of the invention, the subject has previously received at least one prior therapeutic treatment. In one embodiment, the foregoing therapeutic treatment is selected from the group consisting of chemotherapy, immunotherapy, radiation therapy, stem cell transplantation, hormone therapy, and surgery.

[00289] Em uma modalidade, na formulação farmacêutica para uso da invenção, a formulação farmacêutica é administrada antes, concomitante com, ou subsequente à administração do agente terapêutico adicional compreendendo um antagonista do receptor de adenosina.[00289] In one embodiment, in the pharmaceutical formulation for use of the invention, the pharmaceutical formulation is administered prior to, concomitant with, or subsequent to administration of the additional therapeutic agent comprising an adenosine receptor antagonist.

[00290] A invenção também fornece uma formulação farmacêutica para uso no tratamento de um câncer, em que a formulação farmacêutica é administrada a um sujeito humano em uma quantidade eficaz para tratar o câncer e em que a formulação compreende: (a) um inibidor de um transportador da família ENT (b) um antagonista do receptor de adenosina; e (c) opcionalmente um ou mais de um transportador, diluente, excipiente e/ou adjuvante farmaceuticamente aceitável.[00290] The invention also provides a pharmaceutical formulation for use in treating a cancer, wherein the pharmaceutical formulation is administered to a human subject in an amount effective to treat cancer, and wherein the formulation comprises: (a) an inhibitor of an ENT family transporter (b) an adenosine receptor antagonist; and (c) optionally one or more of a pharmaceutically acceptable carrier, diluent, excipient and/or adjuvant.

[00291] Em uma modalidade, nas formulações farmacêuticas para uso da invenção compreendendo um antagonista do receptor de adenosina, o antagonista do receptor de adenosina compreende um antagonista do receptor A2A ou A2B. Em uma modalidade, o antagonista do receptor de adenosina é selecionado de: 5-bromo-2,6-di-(1H-pirazol-1-il)pirimidin-4-amina; (S)-7-(5-metilfuran-2-il)-3-((6-(([tetra-hidrofuran-3-il]oxi)metil)piridin-2-il)metil)-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-5-amina; 6-(2-cloro-6-metilpiridin-4-il)-5-(4-fluorofenil)-1,2,4-triazin-3-amina; 3-(2-amino-6-(1-((6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-2-il)metil)-1H-1,2,3-triazol-4- il)pirimidin-4-il)-2-metilbenzonitrila; 2-(2-furanil)-7-(2-(4-(4-(2-metoxietoxi)fenil)-1-piperazinil)etil)-7H-pirazol(4,3- e)(1,2,4)triazolo(1,5-c)pirimidina-5-amina; 3-(4-amino-3-metilbenzil)-7-(2-furil)-3H-(1,2,3)triazolo(4,5-d) pirimidina-5-amina; e 4-hidroxi-N-(4-metoxi-7-morfolinobenzo[d]tiazol-2-il)-4-metilpiperidina-1-carboxamida.[00291] In one embodiment, in pharmaceutical formulations for use of the invention comprising an adenosine receptor antagonist, the adenosine receptor antagonist comprises an A2A or A2B receptor antagonist. In one embodiment, the adenosine receptor antagonist is selected from: 5-bromo-2,6-di-(1H-pyrazol-1-yl)pyrimidin-4-amine; (S)-7-(5-methylfuran-2-yl)-3-((6-(([tetrahydrofuran-3-yl]oxy)methyl)pyridin-2-yl)methyl)-3H-[1 ,2,3]triazolo[4,5-d]pyrimidin-5-amine; 6-(2-chloro-6-methylpyridin-4-yl)-5-(4-fluorophenyl)-1,2,4-triazin-3-amine; 3-(2-amino-6-(1-((6-(2-hydroxypropan-2-yl)pyridin-2-yl)methyl)-1H-1,2,3-triazol-4-yl)pyrimidin- 4-yl)-2-methylbenzonitrile; 2-(2-furanyl)-7-(2-(4-(4-(2-methoxyethoxy)phenyl)-1-piperazinyl)ethyl)-7H-pyrazole(4,3-e)(1,2,4 )triazolo(1,5-c)pyrimidine-5-amine; 3-(4-amino-3-methylbenzyl)-7-(2-furyl)-3H-(1,2,3)triazolo(4,5-d)pyrimidine-5-amine; and 4-hydroxy-N-(4-methoxy-7-morpholinobenzo[d]thiazol-2-yl)-4-methylpiperidine-1-carboxamide.

[00292] Em outra modalidade, o antagonista do receptor de adenosina compreende um composto de fórmula (I) como definido anteriormente.[00292] In another embodiment, the adenosine receptor antagonist comprises a compound of formula (I) as defined above.

[00293] A invenção também fornece um método de tratamento de um câncer, compreendendo administrar uma formulação farmacêutica a um sujeito humano em uma quantidade eficaz para tratar o câncer, em que a formulação compreende: (a) um inibidor de um transportador da família ENT; e (b) opcionalmente um ou mais de um transportador, diluente, excipiente e/ou adjuvante farmaceuticamente aceitável.[00293] The invention also provides a method of treating a cancer, comprising administering a pharmaceutical formulation to a human subject in an amount effective to treat cancer, wherein the formulation comprises: (a) an inhibitor of an ENT family transporter ; and (b) optionally one or more of a pharmaceutically acceptable carrier, diluent, excipient and/or adjuvant.

[00294] Em uma modalidade, no método da invenção, o transportador da família ENT é ENT1 e o inibidor é selecionado do grupo que consiste em uma pequena molécula, um ácido nucleico, um peptídeo e um anticorpo.[00294] In one embodiment, in the method of the invention, the transporter of the ENT family is ENT1 and the inhibitor is selected from the group consisting of a small molecule, a nucleic acid, a peptide and an antibody.

[00295] Em uma modalidade, no método da invenção, a formulação farmacêutica compreende ainda um agente terapêutico adicional. Em uma modalidade, o agente terapêutico adicional compreende um antagonista do receptor de adenosina.[00295] In one embodiment, in the method of the invention, the pharmaceutical formulation further comprises an additional therapeutic agent. In one embodiment, the additional therapeutic agent comprises an adenosine receptor antagonist.

[00296] Em uma modalidade, no método da invenção, o sujeito recebeu previamente pelo menos um tratamento terapêutico anterior. Em uma modalidade, o tratamento terapêutico anterior é selecionado do grupo que consiste em quimioterapia, imunoterapia, terapia de radiação, transplante de célula tronco, terapia hormonal e cirurgia.[00296] In one embodiment, in the method of the invention, the subject has previously received at least one prior therapeutic treatment. In one embodiment, the foregoing therapeutic treatment is selected from the group consisting of chemotherapy, immunotherapy, radiation therapy, stem cell transplantation, hormone therapy, and surgery.

[00297] Em uma modalidade, no método da invenção, a formulação farmacêutica é administrada antes, concomitante com, ou subsequente à administração do agente terapêutico adicional compreendendo um antagonista do receptor de adenosina.[00297] In one embodiment, in the method of the invention, the pharmaceutical formulation is administered before, concomitantly with, or subsequent to administration of the additional therapeutic agent comprising an adenosine receptor antagonist.

[00298] A invenção também fornece um método de tratamento de um câncer, compreendendo administrar uma formulação farmacêutica a um sujeito humano em uma quantidade eficaz para tratar o câncer, em que a formulação compreende: (a) um inibidor de um transportador da família ENT (b) um antagonista do receptor de adenosina; e (c) opcionalmente um ou mais de um transportador, diluente, excipiente e/ou adjuvante farmaceuticamente aceitável.[00298] The invention also provides a method of treating a cancer, comprising administering a pharmaceutical formulation to a human subject in an amount effective to treat cancer, wherein the formulation comprises: (a) an inhibitor of an ENT family transporter (b) an adenosine receptor antagonist; and (c) optionally one or more of a pharmaceutically acceptable carrier, diluent, excipient and/or adjuvant.

[00299] Em uma modalidade, nos métodos da invenção em que a formulação farmacêutica compreende um antagonista do receptor de adenosina, o antagonista do receptor de adenosina compreende um antagonista do receptor A2A ou A2B. Em uma modalidade, o antagonista do receptor de adenosina é selecionado de: 5-bromo-2,6-di-(1H-pirazol-1-il)pirimidin-4-amina; (S)-7-(5-metilfuran-2-il)-3-((6-(([tetra-hidrofuran-3-il]oxi)metil)piridin-2-il)metil)-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-5-amina; 6-(2-cloro-6-metilpiridin-4-il)-5-(4-fluorofenil)-1,2,4-triazin-3-amina; 3-(2-amino-6-(1-((6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-2-il)metil)-1H-1,2,3-triazol-4- il)pirimidin-4-il)-2-metilbenzonitrila; 2-(2-furanil)-7-(2-(4-(4-(2-metoxietoxi)fenil)-1-piperazinil)etil)-7H-pirazol(4,3- e)(1,2,4)triazolo(1,5-c)pirimidina-5-amina; 3-(4-amino-3-metilbenzil)-7-(2-furil)-3H-(1,2,3)triazolo(4,5-d) pirimidina-5-amina; e 4-hidroxi-N-(4-metoxi-7-morfolinobenzo[d]tiazol-2-il)-4-metilpiperidina-1-carboxamida.[00299] In one embodiment, in the methods of the invention wherein the pharmaceutical formulation comprises an adenosine receptor antagonist, the adenosine receptor antagonist comprises an A2A or A2B receptor antagonist. In one embodiment, the adenosine receptor antagonist is selected from: 5-bromo-2,6-di-(1H-pyrazol-1-yl)pyrimidin-4-amine; (S)-7-(5-methylfuran-2-yl)-3-((6-(([tetrahydrofuran-3-yl]oxy)methyl)pyridin-2-yl)methyl)-3H-[1 ,2,3]triazolo[4,5-d]pyrimidin-5-amine; 6-(2-chloro-6-methylpyridin-4-yl)-5-(4-fluorophenyl)-1,2,4-triazin-3-amine; 3-(2-amino-6-(1-((6-(2-hydroxypropan-2-yl)pyridin-2-yl)methyl)-1H-1,2,3-triazol-4-yl)pyrimidin- 4-yl)-2-methylbenzonitrile; 2-(2-furanyl)-7-(2-(4-(4-(2-methoxyethoxy)phenyl)-1-piperazinyl)ethyl)-7H-pyrazole(4,3-e)(1,2,4 )triazolo(1,5-c)pyrimidine-5-amine; 3-(4-amino-3-methylbenzyl)-7-(2-furyl)-3H-(1,2,3)triazolo(4,5-d)pyrimidine-5-amine; and 4-hydroxy-N-(4-methoxy-7-morpholinobenzo[d]thiazol-2-yl)-4-methylpiperidine-1-carboxamide.

[00300] Em outra modalidade, o antagonista do receptor de adenosina compreende um composto de fórmula (I) como definido anteriormente.[00300] In another embodiment, the adenosine receptor antagonist comprises a compound of formula (I) as defined above.

BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOSBRIEF DESCRIPTION OF THE DRAWINGS

[00301] As Figuras 1A, 1B e 1C são gráficos que representam a expressão de ENT1, ENT2 e ENT4, respectivamente, em linfócitos primários humanos. FPKMs: Fragments Per Kilobase Million. Fonte: Bonnal RJP, Nature 2015.[00301] Figures 1A, 1B and 1C are graphs depicting the expression of ENT1, ENT2 and ENT4, respectively, in human primary lymphocytes. FPKMs: Fragments Per Kilobase Million. Source: Bonnal RJP, Nature 2015.

[00302] As Figuras 2A e 2B são gráficos que representam a viabilidade de células T CD3+ sob diferentes tratamentos e mostram a reversão da redução da viabilidade das células T mediada por Adenosina / ATP por inibidores ENT. As células T CD3+ primárias humanas foram estimuladas com microesferas revestidas com antiCD3 / antiCD28 e tratadas com adenosina 25 µM (Figura 2A) ou ATP 200 µM (Figura 2B). A viabilidade das células T foi analisada por citometria de fluxo após um período de incubação de 3 dias. A média +/- SD de réplicas biológicas são mostradas. Dados representativos para 1 doador saudável são mostrados. Dados semelhantes foram obtidos em 2 doadores saudáveis.[00302] Figures 2A and 2B are graphs depicting the viability of CD3+ T cells under different treatments and show the reversal of Adenosine/ATP mediated T cell viability reduction by ENT inhibitors. Human primary CD3+ T cells were stimulated with anti-CD3 / anti-CD28 coated microspheres and treated with 25 µM adenosine (Figure 2A) or 200 µM ATP (Figure 2B). T cell viability was analyzed by flow cytometry after an incubation period of 3 days. The mean +/- SD of biological replicates are shown. Representative data for 1 healthy donor are shown. Similar data were obtained in 2 healthy donors.

[00303] As Figuras 3A, 3B, 3C e 3D são gráficos que representam a proliferação de células T CD4+ e células T CD8+ sob diferentes tratamentos e mostram o resgate da supressão mediada por Adenosina / ATP da proliferação de células T por inibidores ENT. Células T CD3+ humanas primárias foram estimuladas com microesferas revestidas com antiCD3 / antiCD28 e tratadas com adenosina 25 µM (Figuras 3A e 3C) ou ATP 200 µM (Figuras 3B e 3D). A proliferação de células T CD4+ (Figuras 3A e 3B) e CD8+ (Figuras 3C e 3D) foi analisada por citometria de fluxo após um período de incubação de 3 dias. A média +/- SD de réplicas biológicas são mostradas. Dados representativos para 1 doador saudável são mostrados. Dados semelhantes foram obtidos em 2 doadores saudáveis.[00303] Figures 3A, 3B, 3C and 3D are graphs depicting the proliferation of CD4+ T cells and CD8+ T cells under different treatments and show the rescue of Adenosine/ATP mediated suppression of T cell proliferation by ENT inhibitors. Primary human CD3+ T cells were stimulated with anti-CD3 / anti-CD28 coated microspheres and treated with 25 µM adenosine (Figures 3A and 3C) or 200 µM ATP (Figures 3B and 3D). The proliferation of CD4+ (Figures 3A and 3B) and CD8+ T cells (Figures 3C and 3D) was analyzed by flow cytometry after a 3-day incubation period. The mean +/- SD of biological replicates are shown. Representative data for 1 healthy donor are shown. Similar data were obtained in 2 healthy donors.

[00304] As Figuras 4A e 4B são gráficos que representam a secreção de IL-2 por células T CD3+ sob diferentes tratamentos e mostram o resgate da supressão mediada por adenosina / ATP da secreção de citocinas de células T por um tratamento de combinação com inibidores ENT e antagonista A2AR Composto 8a. As células T CD3+ foram estimuladas com microesferas revestidas com antiCD3 / antiCD28 e tratadas com adenosina 25 µM (Figura 4A) ou 200 µM ATP (Figura 4B). A secreção de IL-2 no sobrenadante foi analisada por AlphaLISA após um período de incubação de 3 dias. A média +/- SD de réplicas biológicas são mostradas. Dados representativos para 1 doador saudável são mostrados. Dados semelhantes foram obtidos em 2 doadores saudáveis.[00304] Figures 4A and 4B are graphs depicting IL-2 secretion by CD3+ T cells under different treatments and show rescue of adenosine/ATP-mediated suppression of T cell cytokine secretion by a combination treatment with inhibitors ENT and A2AR antagonist Compound 8a. CD3+ T cells were stimulated with anti-CD3 / anti-CD28 coated microspheres and treated with 25 µM adenosine (Figure 4A) or 200 µM ATP (Figure 4B). IL-2 secretion in the supernatant was analyzed by AlphaLISA after an incubation period of 3 days. The mean +/- SD of biological replicates are shown. Representative data for 1 healthy donor are shown. Similar data were obtained in 2 healthy donors.

[00305] A Figura 5A mostra a viabilidade de células T CD3+ conforme determinado por coloração com um corante de viabilidade fixável. A Figura 5B mostra a proporção de células T CD8+ em proliferação, conforme determinado pela diluição de CFSE. A Figura 5C mostra a concentração de TNFα presente nos sobrenadantes da cultura celular. Células T CD3+ humanas primárias foram estimuladas com microesferas revestidas com antiCD3 / antiCD28 e tratadas com 100 µM de ATP ou meio de controle. A viabilidade das células T CD3+ (Figura 5A) e a proliferação das células T CD8+ (Figura 5B) foram analisadas por citometria de fluxo após um período de incubação de 3 dias. A secreção de TNFα no sobrenadante foi analisada por AlphaLISA. Barras sombreadas em cinza mostram poços tratados com antagonista A2AR, enquanto barras claras denotam poços tratados com DMSO de concentração correspondente. Os resultados são apresentados como valor médio de poços em sextuplicado (DMSO) ou duplicado (antagonistas A2AR) ± desvio padrão. Os dados apresentados são representativos dos dados obtidos em três indivíduos saudáveis em 4 experiências independentes.[00305] Figure 5A shows the viability of CD3+ T cells as determined by staining with a fixable viability dye. Figure 5B shows the proportion of proliferating CD8+ T cells as determined by CFSE dilution. Figure 5C shows the concentration of TNFα present in cell culture supernatants. Primary human CD3+ T cells were stimulated with anti-CD3 / anti-CD28 coated microspheres and treated with 100 µM ATP or control medium. CD3+ T cell viability (Figure 5A) and CD8+ T cell proliferation (Figure 5B) were analyzed by flow cytometry after an incubation period of 3 days. TNFα secretion in the supernatant was analyzed by AlphaLISA. Gray shaded bars show wells treated with A2AR antagonist, while light bars denote wells treated with DMSO of corresponding concentration. Results are presented as mean value of wells in sextuplicate (DMSO) or duplicate (A2AR antagonists) ± standard deviation. The data presented are representative of data obtained from three healthy subjects in 4 independent experiments.

[00306] A Figura 6 mostra a produção de TNFalfa induzida por LPS in vivo em camundongo, após tratamento prévio com Composto 8b (antagonista A2AR) ou NBMPR (inibidor ENT1) ou a combinação dos mesmos. Camundongos BALB / c foram pré- tratados por 1h antes da injeção de LPS (1mg / kg IV) com NBMPR (20mg / kg p.o.) ou veículo. Trinta minutos antes, os camundongos foram tratados com uma dose única de Composto 8b (3 mg / kg po) ou veículo. Uma hora após o tratamento com LPS, o soro sanguíneo foi coletado dos camundongos. Os níveis de TNFalfa foram determinados por ELISA (n = 5). Os valores de P são indicados pelo teste de Mann-Whitney, ns = não significativo.[00306] Figure 6 shows LPS-induced TNFalpha production in vivo in mouse after pretreatment with Compound 8b (A2AR antagonist) or NBMPR (ENT1 inhibitor) or a combination thereof. BALB/c mice were pre-treated for 1 h before injection of LPS (1mg/kg IV) with NBMPR (20mg/kg p.o.) or vehicle. Thirty minutes earlier, mice were treated with a single dose of Compound 8b (3 mg/kg po) or vehicle. One hour after LPS treatment, blood serum was collected from the mice. TNFalpha levels were determined by ELISA (n = 5). P values are indicated by the Mann-Whitney test, ns = not significant.

[00307] A Figura 7 mostra o crescimento do tumor MCA205 após tratamento com Composto 8b (antagonista A2AR) usado em combinação com NBMPR (inibidor ENT1). A Figura 7A é um gráfico que representa o volume tumoral médio ao longo do tempo após a inoculação subcutânea de células tumorais. A Figura 7B-D são os volumes de crescimento tumoral individuais de camundongos tratados com Veículo (Fig. 7B) e NBMPR a 20 mg / kg BIDx22 (dia 11) em modo autônomo (Fig. 7C) ou em combinação com o Composto 8b a 3 mg / kg BIDx22 ( Fig. 7D). (n = 10, * P = 0,0043, ** P = 0,0015, *** P <0,0001, análise estatística de modelo linear misto).[00307] Figure 7 shows MCA205 tumor growth after treatment with Compound 8b (A2AR antagonist) used in combination with NBMPR (ENT1 inhibitor). Figure 7A is a graph depicting the mean tumor volume over time after subcutaneous inoculation of tumor cells. Figure 7B-D are the individual tumor growth volumes of mice treated with Vehicle (Fig. 7B) and NBMPR at 20 mg/kg BIDx22 (day 11) in standalone mode (Fig. 7C) or in combination with Compound 8b a 3 mg/kg BIDx22 (Fig. 7D). (n = 10, * P = 0.0043, ** P = 0.0015, *** P <0.0001, mixed linear model statistical analysis).

EXEMPLOSEXAMPLES

[00308] A presente invenção será mais bem compreendida com referência aos seguintes exemplos. Estes exemplos pretendem ser representativos de modalidades específicas da invenção e não pretendem limitar o escopo da invenção. Utilizam-se as seguintes abreviaturas: ATP: trifosfato de adenosina BSA: albumina de soro bovino CFSE: éster succinimidílico de carboxifluoresceína DMSO: dimetilsulfóxido EDTA: ácido etilenodiaminotetracético FACS: classificação de células ativadas por fluorescência, FBS: soro fetal bovino mL: mililitro µL: microlitro mM: milimolar nM: nanomolar µM: micromolar PBS: solução salina tamponada com fosfato rpm: voltas por minuto RPMI: meio do Roswell Park Memorial Institute EXEMPLO 1. INIBIDOR ENT1 EM COMBINAÇÃO COM ANTAGONISTA A2AR[00308] The present invention will be better understood with reference to the following examples. These examples are intended to be representative of specific embodiments of the invention and are not intended to limit the scope of the invention. The following abbreviations are used: ATP: adenosine triphosphate BSA: bovine serum albumin CFSE: carboxyfluorescein succinimidyl ester DMSO: dimethyl sulfoxide EDTA: ethylenediaminetetraacetic acid FACS: fluorescence activated cell classification, FBS: fetal bovine serum mL: milliliter µL: microliter mM: millimolar nM: nanomolar µM: micromolar PBS: phosphate-buffered saline rpm: revolutions per minute RPMI: Roswell Park Memorial Institute medium EXAMPLE 1. ENT1 INHIBITOR IN COMBINATION WITH A2AR ANTAGONIST

RESTAURA A PRODUÇÃO DE TNFALPHA EM CÉLULAS TRESTORE TNFALPHA PRODUCTION IN T CELLS MATERIAISMATERIALS

[00309] Os reagentes e compostos usados nos seguintes ensaios têm as seguintes fontes: Reagente Fonte Tubos SepMate-50 Stemcell Technologies Lymphoprep Elitechgroup[00309] Reagents and compounds used in the following assays come from the following sources: Reagent Source Tubes SepMate-50 Stemcell Technologies Lymphoprep Elitechgroup

EasySep Human T Cell Isolation Kit Stemcell Technologies Soro fetal bovino (FBS) Life Technologies Dimetil sulfóxido (DMSO) Sigma-Aldrich RPMI 1640 Westburg (Lonza) 1x aminoácidos não essenciais Westburg (Lonza) Piruvato de Sódio Westburg (Lonza) CD3 / CD28 T-ativador humano Dynabeads Life Technologies /Thermo Fisher X-Vivo 15 Westburg (Lonza) CFSE 1 Life Technologies PBS Gibco / Lonza BSA Miltenyi biotec EDTA Westburg (Lonza) Dipiridamol Tocris Dicloridrato de dilazep Tocris Ticagrelor Sigma-Aldrich Adenosina Sigma-Aldrich Hidrato de sal dissódico de 5'-trifosfato de Sigma-Aldrich adenosina (ATP) Composto 8a preparado conforme descrito em PCT / EP2018 / 058301 Kit de detecção de IL2 humana livre de Promega biotina AlphaLISA Kit de detecção de TNFα humano livre de Perkin-Elmer biotina AlphaLISA CD3-APC anti-humano Biolegend (Imtec) Anti CD4-BV786 humano BD biosciences Anti CD8-APC-Cy7 humano Biolegend (Imtec) Anti CD25-PE humano Biolegend (Imtec) Corante de Viabilidade Fixável eFluor506 Life Technologies CPI-444 Preparado usando um método adaptado da patente WO2009 / 156737 (Exemplo 1) NIR178 Preparado usando um método adaptado da patente WO2011 / 121418 (Exemplo 1) AZD4635 Preparado usando um método adaptado da patente WO2011 / 095625 (composto número cxiv) AB928 Preparado usando um método adaptado de WO2019 / 161054 (Exemplo 1)EasySep Human T Cell Isolation Kit Stemcell Technologies Fetal bovine serum (FBS) Life Technologies Dimethyl sulfoxide (DMSO) Sigma-Aldrich RPMI 1640 Westburg (Lonza) 1x non-essential amino acids Westburg (Lonza) Sodium Pyruvate Westburg (Lonza) CD3 / CD28 T- human activator Dynabeads Life Technologies /Thermo Fisher X-Vivo 15 Westburg (Lonza) CFSE 1 Life Technologies PBS Gibco / Lonza BSA Miltenyi biotec EDTA Westburg (Lonza) Dipyridamole Tocris Dilazep dihydrochloride Tocris Ticagrelor Sigma-Aldrich Adenosine Sigma-Aldrich Disodium salt hydrate of Sigma-Aldrich adenosine 5'-triphosphate (ATP) Compound 8a prepared as described in PCT / EP2018 / 058301 Promega biotin-free human IL2 detection kit AlphaLISA Perkin-Elmer biotin-free human TNFα detection kit AlphaLISA CD3- Anti-Human APC Biolegend (Imtec) Anti Human CD4-BV786 BD biosciences Anti Human CD8-APC-Cy7 Biolegend (Imtec) Anti Human CD25-PE Biolegend (Imtec) Fixable Viability Dye eFluor50 6 Life Technologies CPI-444 Prepared using a method adapted from patent WO2009 / 156737 (Example 1) NIR178 Prepared using a method adapted from patent WO2011 / 121418 (Example 1) AZD4635 Prepared using a method adapted from patent WO2011 / 095625 (compound number cxiv ) AB928 Prepared using a method adapted from WO2019 / 161054 (Example 1)

MÉTODOSMETHODS

[00310] Isolamento de PBMC e células T CD3 +. O sangue venoso de voluntários saudáveis, todos os quais assinaram um consentimento informado aprovado pelo Comitê de Ética (FOR-UIC-BV-050-01-01 ICF_HBS_HD Versão 5.0), foi obtido via Unité d'Investigation Clinique (Centre Hospitalier Universitaire de Tivoli, La Louviere, Bélgica). As células mononucleares foram coletadas por centrifugação em gradiente de densidade, usando tubos SepMate-50 e Lymphoprep de acordo com as instruções do fabricante. As células T CD3+ foram isoladas por seleção imunomagnética negativa, usando o Kit de isolamento de células T humanas EasySep de acordo com as instruções do fabricante. As células T CD3+ foram armazenadas em FBS inativado por calor e DMSO a 10% em nitrogênio líquido.[00310] Isolation of PBMC and CD3+ T cells. Venous blood from healthy volunteers, all of whom signed an informed consent approved by the Ethics Committee (FOR-UIC-BV-050-01-01 ICF_HBS_HD Version 5.0), was obtained via the Unité d'Investigation Clinique (Centre Hospitalier Universitaire de Tivoli , La Louviere, Belgium). Mononuclear cells were collected by density gradient centrifugation using SepMate-50 and Lymphoprep tubes according to the manufacturer's instructions. CD3+ T cells were isolated by negative immunomagnetic selection using the EasySep Human T Cell Isolation Kit according to the manufacturer's instructions. CD3+ T cells were stored in heat-inactivated FBS and 10% DMSO in liquid nitrogen.

[00311] Cultura de células T primárias humanas. Células T CD3+ humanas purificadas foram descongeladas e lavadas duas vezes com meio RPMI1640, UltraGlutamina, suplementado com 1x aminoácidos não essenciais (Lonza) e piruvato de sódio 1 mM (Gibco) (meio completo), contendo 10% de hiFBS. Após a lavagem final, as células foram ressuspensas em PBS contendo FBS a 10% e marcadas usando CFSE 3 µM durante 5 min à temperatura ambiente, seguido por duas etapas de lavagem em meio completo. Após a última lavagem, as células foram suspensas a 1,6x106 células / mL em meio X-Vivo15. 50 L de suspensão de células (8x104 células T) foram adicionados aos poços de placas de 96 poços de fundo redondo estéreis. As células foram ativadas pela adição de 50 L de microesferas revestidas com anti-CD3 anti-CD28 (CD3 / CD28 T- ativador humana Dynabeads), suspensas em meio X-Vivo15, a uma razão de uma microesfera por duas células. Adenosina (solução estoque de 75 mM em DMSO) e ATP (pó) foram diluídos em meio X-Vivo15, e 25 ou 50 L foram adicionados aos poços para atingir as concentrações finais de ensaio de 25 µM de Adenosina ou 200 µM de ATP. Diluições em série dos inibidores ENT dilazep dicloridrato, dipiridamol e ticagrelor foram preparadas em meio X-Vivo15 a partir de soluções estoque 100 mM (em DMSO ou água), e 25 L foram adicionados aos poços. O antagonista A2AR Composto 8a (estoque 10 mM em DMSO) foi diluído em meio X-Vivo15, e 25 L foram adicionados aos poços para atingir uma concentração de ensaio final de 300 nM. Para estudos incluindo os diferentes antagonistas A2AR, os poços receberam o antagonista A2AR, Composto 8a, a uma concentração final de 300 nM, NIR178 a uma concentração final de 5 µM, CPI-444 a uma concentração final de 5 µM, AZD4635 a uma concentração final de 1 µM, ou AB928 a uma concentração final de 1 µM, ou uma concentração combinada de DMSO. Além disso, alguns poços receberam o inibidor ENT-1 dipiridamol em uma concentração final de 1 µM, ou uma combinação de dipiridamol e antagonista A2AR. A concentração final de DMSO no ensaio foi de 0,05% e o volume final do ensaio foi de 200 L. Os experimentos foram realizados em duplicata biológica e o controle de DMSO foi adicionado em quadruplicado. As células foram colocadas em uma incubadora de cultura de tecidos umidificada a 37C com 5% de CO2 por 72 horas. Após 72 horas, as células foram peletizadas por centrifugação a 1600 rpm durante 5 minutos e os sobrenadantes foram transferidos para placas de 96 poços com fundo em V para quantificação de citocinas. Os peletes celulares foram ressuspensos em tampão FACS (ver abaixo) para análise de citometria de fluxo.[00311] Human primary T cell culture. Purified human CD3+ T cells were thawed and washed twice with RPMI1640 medium, UltraGlutamine, supplemented with 1x non-essential amino acids (Lonza) and 1 mM sodium pyruvate (Gibco) (complete medium), containing 10% hiFBS. After the final wash, cells were resuspended in PBS containing 10% FBS and labeled using 3 µM CFSE for 5 min at room temperature, followed by two washing steps in complete medium. After the last wash, cells were suspended at 1.6x10 6 cells/mL in X-Vivo15 medium. 50 µL of cell suspension (8x10 4 T cells) was added to the wells of sterile 96-well round-bottomed plates. Cells were activated by adding 50 µL of anti-CD28 anti-CD3 (CD3/CD28 T-activator human Dynabeads) microspheres, suspended in X-Vivo15 medium, at a ratio of one microsphere per two cells. Adenosine (75 mM stock solution in DMSO) and ATP (powder) were diluted in X-Vivo15 medium, and 25 or 50 µL were added to the wells to achieve final assay concentrations of 25 µM Adenosine or 200 µM ATP . Serial dilutions of the ENT inhibitors dilazep dihydrochloride, dipyridamole and ticagrelor were prepared in X-Vivo15 medium from 100 mM stock solutions (in DMSO or water), and 25 µL were added to the wells. A2AR antagonist Compound 8a (10 mM DMSO stock) was diluted in X-Vivo15 medium, and 25 µL was added to the wells to achieve a final assay concentration of 300 nM. For studies including the different A2AR antagonists, wells received the A2AR antagonist, Compound 8a, at a final concentration of 300 nM, NIR178 at a final concentration of 5 µM, CPI-444 at a final concentration of 5 µM, AZD4635 at a final concentration of 5 µM. final concentration of 1 µM, or AB928 at a final concentration of 1 µM, or a combined concentration of DMSO. In addition, some wells received the ENT-1 inhibitor dipyridamole at a final concentration of 1 µM, or a combination of dipyridamole and A2AR antagonist. The final concentration of DMSO in the assay was 0.05% and the final assay volume was 200 µL. The experiments were performed in biological duplicate and the DMSO control was added in quadruplicate. Cells were placed in a tissue culture incubator humidified at 37°C with 5% CO2 for 72 hours. After 72 hours, cells were pelleted by centrifugation at 1600 rpm for 5 minutes and supernatants were transferred to 96-well V-bottom plates for cytokine quantification. Cell pellets were resuspended in FACS buffer (see below) for flow cytometry analysis.

[00312] Quantificação de citocinas. Os sobrenadantes foram centrifugados a 4000 rpm por 10 minutos, e IL-2 foi quantificada usando o kit de detecção de IL-2 (humano) AlphaLISA Biotin-Free, e TNFα foi quantificado usando o kit de detecção AlphaLISA Human TNF Biotin-Free, de acordo com as instruções do fabricante.[00312] Quantification of cytokines. The supernatants were centrifuged at 4000 rpm for 10 minutes, and IL-2 was quantified using the AlphaLISA Biotin-Free (human) IL-2 detection kit, and TNFα was quantified using the AlphaLISA Human TNF Biotin-Free detection kit. , according to the manufacturer's instructions.

[00313] Citometria de fluxo. As células foram lavadas com tampão FACS (PBS contendo 2 mM de EDTA e 0,1% de BSA) e coradas com anticorpos marcadores de superfície e corante de viabilidade por 20 min em gelo. As células foram lavadas duas vezes com tampão FACS e os dados adquiridos usando um LSRFortessa (BD biociências). A análise foi realizada usando o software FlowJo (Treestar).[00313] Flow cytometry. Cells were washed with FACS buffer (PBS containing 2 mM EDTA and 0.1% BSA) and stained with surface marker antibodies and viability dye for 20 min on ice. Cells were washed twice with FACS buffer and data acquired using an LSRFortessa (BD Biosciences). Analysis was performed using FlowJo software (Treestar).

RESULTADOSRESULTS

[00314] Para avaliar os efeitos da adenosina nas células T primárias humanas, as células T CD3+ foram estimuladas com microesferas revestidas com anti-CD3 / CD28 e tratadas com adenosina ou ATP. A adenosina, bem como o ATP, suprimiram profundamente a proliferação de células T e a secreção de citocinas (IL-2), e reduziram fortemente a viabilidade das células T (Figuras 2-4).[00314] To assess the effects of adenosine on human primary T cells, CD3+ T cells were stimulated with anti-CD3/CD28 coated microspheres and treated with adenosine or ATP. Adenosine, as well as ATP, profoundly suppressed T cell proliferation and cytokine (IL-2) secretion, and strongly reduced T cell viability (Figures 2-4).

[00315] A supressão mediada por adenosina e ATP de viabilidade, proliferação de célula T e secreção de IL-2 não foi restaurada pelo Composto 8a, um antagonista A2AR potente e seletivo, sugerindo um mecanismo independente de A2AR de supressão de células T (Figuras 2-4).[00315] Adenosine and ATP-mediated suppression of viability, T cell proliferation and IL-2 secretion was not restored by Compound 8a, a potent and selective A2AR antagonist, suggesting an A2AR-independent mechanism of T cell suppression (Figures 2-4).

[00316] A adenosina extracelular é captada pelas células pelos transportadores de nucleosídeos equilibrados (ENTs).[00316] Extracellular adenosine is taken up by cells by balanced nucleoside transporters (ENTs).

[00317] As células T primárias foram tratadas com adenosina ou ATP e incubadas com três inibidores ENT diferentes, estruturalmente não relacionados: dipiridamol, cloridrato de dilazep e ticagrelor. Todos os inibidores ENT testados restauraram a proliferação e a viabilidade das células T (Figuras 2 e 3), ilustrando assim os efeitos tóxicos da absorção celular de adenosina por ENTs no metabolismo das células T. No entanto, nenhum dos inibidores ENT resgatou a secreção de IL-2 derivada de células T como um único agente.[00317] Primary T cells were treated with adenosine or ATP and incubated with three different structurally unrelated ENT inhibitors: dipyridamole, dilazep hydrochloride and ticagrelor. All ENT inhibitors tested restored T cell proliferation and viability (Figures 2 and 3), thus illustrating the toxic effects of cellular uptake of adenosine by ENTs on T cell metabolism. However, none of the ENT inhibitors rescued the secretion of T cell-derived IL-2 as a single agent.

[00318] O resgate completo da supressão mediada por adenosina e ATP da secreção de citocinas de células T foi alcançado após tratamento combinado com o antagonista do receptor A2A Composto 8a e inibidores ENT (Figuras 4A e 4B). Estes resultados mostram que a adenosina suprime a função e vitalidade das células T tanto por mecanismos extracelulares como intracelulares, que podem ser revertidos por tratamento combinado com antagonistas A2AR (não limitado ao Composto 8a - como mostrado mais abaixo) e inibidores ENT.[00318] Complete rescue of adenosine and ATP-mediated suppression of T cell cytokine secretion was achieved after combined treatment with the A2A receptor antagonist Compound 8a and ENT inhibitors (Figures 4A and 4B). These results show that adenosine suppresses T cell function and vitality by both extracellular and intracellular mechanisms, which can be reversed by combined treatment with A2AR antagonists (not limited to Compound 8a - as shown further below) and ENT inhibitors.

[00319] A Figura 5A-C ilustra que a inibição de células T na presença de ATP pode ser revertida por uma combinação do inibidor ENT-1 dipiridamol e os antagonistas do receptor A2A Composto 8a, AB928, CPI-444, NIR178 e AZD4635. Mais especificamente, o ATP inibiu significativamente a proliferação das células T CD8+ e reduziu a viabilidade das células T, que foi completamente revertida pelo inibidor ENT-1 dipiridamol. O ATP também inibiu significativamente a produção de TNFα. Ambos os inibidores A2AR e ENT-1 individualmente podem restaurar parcialmente a produção de citocinas. A combinação de ambos os inibidores aumentou ainda mais a restauração da secreção de citocinas em comparação com qualquer um dos tratamentos isoladamente. No geral, esses dados ilustram o valor da combinação do Composto 8a, AB928, AZD4635, NIR178 ou CPI-444 com um inibidor ENT-1 para terapia do câncer, visando a restauração completa da função das células T e viabilidade no microambiente tumoral rico em ATP / adenosina. EXEMPLO 2. INIBIDOR ENT1 EM COMBINAÇÃO COM ANTAGONISTA A2AR[00319] Figure 5A-C illustrates that inhibition of T cells in the presence of ATP can be reversed by a combination of the ENT-1 inhibitor dipyridamole and the A2A receptor antagonists Compound 8a, AB928, CPI-444, NIR178 and AZD4635. More specifically, ATP significantly inhibited CD8+ T cell proliferation and reduced T cell viability, which was completely reversed by the ENT-1 inhibitor dipyridamole. ATP also significantly inhibited the production of TNFα. Both A2AR and ENT-1 inhibitors individually can partially restore cytokine production. The combination of both inhibitors further enhanced the restoration of cytokine secretion compared to either treatment alone. Overall, these data illustrate the value of combining Compound 8a, AB928, AZD4635, NIR178, or CPI-444 with an ENT-1 inhibitor for cancer therapy, aiming at complete restoration of T cell function and viability in the tumor microenvironment rich in ATP / adenosine. EXAMPLE 2. ENT1 INHIBITOR IN COMBINATION WITH A2AR ANTAGONIST

RESTAURA A PRODUÇÃO DE TNFALPHA EM UM MODELO LPS DERESTORE TNFALPHA PRODUCTION IN AN LPS MODEL OF ENDOTOXEMIAENDOTOXEMIA

[00320] O alvo mais proeminente do transporte de adenosina são os transportadores de nucleosídeos equilibrados, ENT1, 2, 3 e 4. Os inibidores ENT regulam a importação e exportação de nucleosídeos, por exemplo, adenosina através das membranas celulares, de modo que a inibição do transporte de nucleosídeo equilibrado pode diminuir a concentração de adenosina dentro da célula e permitir o acúmulo de adenosina extracelularmente. Foi demonstrado que a adenosina intracelular elevada leva à supressão da proliferação, sobrevida e função das células imunes. Por outro lado, a adenosina extracelular por ligação ao receptor de adenosina 2A (A2AR) diminui a ativação e função, como por exemplo a produção de citocinas pró-inflamatórias e citotoxicidade de células imunes. A inibição de transportadores equilibrados, portanto, visa diminuir a adenosina intracelular e, assim, melhorar a sobrevida, a proliferação e a função das células imunes, enquanto a inibição de A2AR visa restaurar a atividade pró-inflamatória, a citotoxicidade e a ativação de células imunes pela inibição da adenosina extracelular.[00320] The most prominent target of adenosine transport is the balanced nucleoside transporters, ENT1, 2, 3 and 4. ENT inhibitors regulate the import and export of nucleosides, e.g. adenosine across cell membranes, so that the Inhibition of balanced nucleoside transport can decrease adenosine concentration within the cell and allow adenosine to accumulate extracellularly. Elevated intracellular adenosine has been shown to lead to suppression of immune cell proliferation, survival and function. On the other hand, extracellular adenosine by binding to the adenosine 2A receptor (A2AR) decreases activation and function, such as the production of pro-inflammatory cytokines and cytotoxicity of immune cells. Inhibition of balanced transporters, therefore, aims to decrease intracellular adenosine and thus improve immune cell survival, proliferation, and function, while A2AR inhibition aims to restore pro-inflammatory activity, cytotoxicity, and cell activation. immune systems by inhibiting extracellular adenosine.

[00321] NBMPR (6-S-[(4-Nitrofenil)metil]-6-tioinosina) é um inibidor ENT1 específico e tem atividade semelhante em humanos e camundongos. NBMPR é, portanto, usado em modelos de camundongos para inibir especificamente a atividade ENT1.[00321] NBMPR (6-S-[(4-Nitrophenyl)methyl]-6-thioinosine) is a specific ENT1 inhibitor and has similar activity in humans and mice. NBMPR is therefore used in mouse models to specifically inhibit ENT1 activity.

[00322] Usando um modelo de lipopolissacarídeos (LPS), conhecido por induzir a secreção de citocina pró-inflamatória TNFalfa, foi avaliado se a supressão mediada por TNFalfa observada na presença do inibidor ENT1 NBMPR poderia ser resgatada pela adição do antagonista A2AR, Composto 8b.[00322] Using a lipopolysaccharide (LPS) model known to induce the secretion of the pro-inflammatory cytokine TNFalpha, we evaluated whether the TNFalpha-mediated suppression observed in the presence of the ENT1 inhibitor NBMPR could be rescued by the addition of the A2AR antagonist, Compound 8b .

[00323] Camundongos BALB / c foram tratados p.o. com Veículo (2,5% DMSO, 10% Solutol HS15 em dH2O pH3) como controle ou Composto 8b a 3 mg / kg. Após 30 minutos, os camundongos foram tratados com NBMPR p.o. a 20 mg / kg. 60 minutos depois, os camundongos foram tratados com LPS e o sangue foi coletado para medição de TNFalfa no soro, por ELISA.[00323] BALB/c mice were treated p.o. with Vehicle (2.5% DMSO, 10% Solutol HS15 in dH2O pH3) as a control or Compound 8b at 3 mg/kg. After 30 minutes, mice were treated with NBMPR p.o. at 20 mg/kg. 60 minutes later, mice were treated with LPS and blood was collected for serum TNFalpha measurement by ELISA.

[00324] O tratamento com LPS elevou significativamente os níveis de TNFalfa no soro. Antagonista A2AR, Composto 8b não teve efeito sobre os níveis de TNFalfa após o tratamento com LPS, enquanto o tratamento com NBMPR por si só, suprimiu significativamente a produção de TNFalfa em quase 2 vezes (p = 0,008). O pré-tratamento de camundongos com o Composto 8b, reverteu os efeitos de NBMPR e resgatou a produção de TNFalfa em mais de 2 vezes (p = 0,016) (Figura 6). EXEMPLO 3. INIBIDOR ENT1 EM COMBINAÇÃO COM ANTAGONISTA A2AR[00324] LPS treatment significantly elevated serum TNFalpha levels. A2AR antagonist, Compound 8b had no effect on TNFalpha levels following LPS treatment, whereas NBMPR treatment alone significantly suppressed TNFalpha production by almost 2-fold (p=0.008). Pretreatment of mice with Compound 8b reversed the effects of NBMPR and rescued TNFalpha production by more than 2-fold (p = 0.016) (Figure 6). EXAMPLE 3. ENT1 INHIBITOR IN COMBINATION WITH A2AR ANTAGONIST

DEMONSTRA A EFICÁCIA DE ANTITUMOR NO MODELO DE FIBROSARCOMA EXPERIMENTAL MCA205 DO CAMUNDONGO SINGÊNICODEMONSTRATES THE EFFECTIVENESS OF ANTITUMOR IN THE MCA205 EXPERIMENTAL FIBROSARCOMA MODEL OF THE SYGENIC MOUSE

[00325] A eficácia antitumoral do antagonista A2AR, Composto 8b, foi avaliada em combinação com o inibidor ENT1, NBMPR, em um modelo de tumor de fibrossarcoma murino singênico MCA205 estabelecido.[00325] The antitumor efficacy of the A2AR antagonist, Compound 8b, was evaluated in combination with the ENT1 inhibitor, NBMPR, in an established MCA205 syngeneic murine fibrosarcoma tumor model.

[00326] Células tumorais MCA205 foram inoculadas por via subcutânea no flanco direito de camundongos C57BL / 6. Quando os tumores atingiram um tamanho médio de cerca de 50 mm3, os camundongos foram alocados aleatoriamente em grupos. Os camundongos foram administrados com veículo p.o. (2,5% DMSO, 10% Solutol HS15 em dH2O pH3) como controle ou NBMPR a 20 mg / kg po BIDx22 (dia 7-29) como agente único ou em combinação com Composto 8b p.o. a 3 mg / kg QDx22 (dia 7-29).[00326] MCA205 tumor cells were inoculated subcutaneously into the right flank of C57BL/6 mice. When the tumors reached an average size of about 50 mm3, the mice were randomly allocated into groups. Mice were administered p.o. (2.5% DMSO, 10% Solutol HS15 in dH2O pH3) as a control or NBMPR at 20 mg/kg po BIDx22 (day 7-29) as a single agent or in combination with Compound 8b p.o. at 3 mg/kg QDx22 (day 7-29).

[00327] NBMPR, dado como um agente único a 20 mg / kg p.o. duas vezes ao dia (BID) por 22 dias consecutivos, demonstrou um atraso significativo no crescimento do tumor (p = 0,0043) em comparação com o veículo (Figuras 7A, 7B e 7C).[00327] NBMPR, given as a single agent at 20 mg/kg p.o. twice daily (BID) for 22 consecutive days, demonstrated a significant delay in tumor growth (p = 0.0043) compared to vehicle (Figures 7A, 7B and 7C).

[00328] O Composto 8b, administrado p.o. a 3 mg / kg em combinação com NBMPR a 20 mg / kg, ambas duas vezes ao dia (BID) durante 22 dias consecutivos, demonstrou atraso significativo no crescimento do tumor em comparação com o Veículo (p <0,0001) e também atraso significativo no crescimento do tumor quando comparado com a terapia de agente único NBMPR (p = 0,0015) (Figuras 7A-7D).[00328] Compound 8b, administered p.o. at 3 mg/kg in combination with NBMPR at 20 mg/kg, both twice daily (BID) for 22 consecutive days, demonstrated significant delay in tumor growth compared to Vehicle (p<0.0001) and also delayed significant increase in tumor growth when compared to NBMPR single agent therapy (p = 0.0015) (Figures 7A-7D).

Claims (29)

REIVINDICAÇÕES 1. Inibidor de um transportador da família ENT para uso, caracterizado pelo fato de que é no tratamento de câncer em um sujeito humano.1. Inhibitor of an ENT family transporter for use, characterized in that it is in the treatment of cancer in a human subject. 2. Inibidor de um transportador da família ENT para uso, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o transportador da família ENT é ENT1 e em que o inibidor é selecionado do grupo consistindo em uma pequena molécula, um ácido nucleico, um peptídeo e um anticorpo.2. Inhibitor of an ENT family transporter for use according to claim 1, characterized in that the ENT family transporter is ENT1 and wherein the inhibitor is selected from the group consisting of a small molecule, a nucleic acid, a peptide and an antibody. 3. Inibidor de um transportador da família ENT para uso, de acordo com qualquer uma da reivindicação 1 ou reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que o sujeito é tratado com um agente terapêutico adicional em combinação com o inibidor do transportador da família ENT, ou recebeu o agente terapêutico adicional dentro de cerca de quatorze dias de administração do inibidor do transportador da família ENT.3. An ENT family transporter inhibitor for use according to any one of claim 1 or claim 2, wherein the subject is treated with an additional therapeutic agent in combination with the ENT family transporter inhibitor, or received the additional therapeutic agent within about fourteen days of administration of the ENT family transporter inhibitor. 4. Inibidor de um transportador da família ENT para, uso de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que o agente terapêutico adicional compreende um antagonista do receptor de adenosina.4. Inhibitor of an ENT family transporter for use according to claim 3, characterized in that the additional therapeutic agent comprises an adenosine receptor antagonist. 5. Inibidor de um transportador da família ENT para uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que o sujeito recebeu anteriormente pelo menos um tratamento terapêutico anterior e progrediu subsequentemente até a administração do pelo menos um tratamento terapêutico anterior e antes da administração do inibidor de um transportador da família ENT.5. An ENT family transporter inhibitor for use according to any one of claims 1 to 4, characterized in that the subject has previously received at least one prior therapeutic treatment and has subsequently progressed to the administration of at least one therapeutic treatment prior to and prior to administration of the inhibitor of an ENT family transporter. 6. Inibidor de um transportador da família ENT para uso, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que o tratamento terapêutico anterior é selecionado do grupo que consiste em quimioterapia, imunoterapia, terapia de radiação, transplante de célula tronco, terapia hormonal e cirurgia.6. Inhibitor of an ENT family transporter for use according to claim 5, characterized in that the foregoing therapeutic treatment is selected from the group consisting of chemotherapy, immunotherapy, radiation therapy, stem cell transplantation, hormone therapy and surgery. 7. Inibidor de um transportador da família ENT para uso, de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que o inibidor do transportador da família ENT é administrado antes, concomitante ou subsequente à administração do agente terapêutico adicional compreendendo um antagonista do receptor de adenosina.7. Inhibitor of an ENT family transporter for use according to claim 4, characterized in that the ENT family transporter inhibitor is administered before, concomitantly or subsequent to the administration of the additional therapeutic agent comprising an ENT receptor antagonist. adenosine. 8. Combinação, caracterizada pelo fato de que compreende (a) uma quantidade eficaz de um inibidor de um transportador da família ENT; e (b) uma quantidade eficaz de um antagonista do receptor de adenosina.8. A combination, characterized in that it comprises (a) an effective amount of an inhibitor of an ENT family transporter; and (b) an effective amount of an adenosine receptor antagonist. 9. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende: (a) uma quantidade eficaz de um inibidor de um transportador da família ENT; (b) uma quantidade eficaz de um antagonista do receptor de adenosina; e (c) pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável.9. Pharmaceutical composition, characterized in that it comprises: (a) an effective amount of an inhibitor of an ENT family transporter; (b) an effective amount of an adenosine receptor antagonist; and (c) at least one pharmaceutically acceptable excipient. 10. Kit de partes, caracterizado pelo fato de que compreende: (a) uma primeira parte compreendendo uma quantidade eficaz de um inibidor de um transportador da família ENT; e (b) uma segunda parte compreendendo uma quantidade eficaz de um antagonista do receptor de adenosina.10. Kit of parts, characterized in that it comprises: (a) a first part comprising an effective amount of an inhibitor of an ENT family transporter; and (b) a second part comprising an effective amount of an adenosine receptor antagonist. 11. Combinação, composição farmacêutica ou kit de partes, de acordo com qualquer uma das reivindicações 8 a 10, caracterizado pelo fato de que o antagonista do receptor de adenosina é um antagonista do receptor A2A ou A2B.11. Combination, pharmaceutical composition or kit of parts, according to any one of claims 8 to 10, characterized in that the adenosine receptor antagonist is an A2A or A2B receptor antagonist. 12. Combinação, composição farmacêutica ou kit de partes, de acordo com qualquer uma das reivindicações 8 a 11, caracterizado pelo fato de que o antagonista do receptor de adenosina é selecionado de: 5-bromo-2,6-di-(1H-pirazol-1-il)pirimidin-4-amina; (S)-7-(5-metilfuran-2-il)-3-((6-(([tetra-hidrofuran-3-il]oxi)metil)piridin-2-il)metil)- 3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-5-amina; 6-(2-cloro-6-metilpiridin-4-il)-5-(4-fluorofenil)-1,2,4-triazin-3-amina; 3-(2-amino-6-(1-((6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-2-il)metil)-1H-1,2,3-triazol-4- il)pirimidin-4-il)-2-metilbenzonitrila; 2-(2-furanil)-7-(2-(4-(4-(2-metoxietoxi)fenil)-1-piperazinil)etil)-7H-pirazolo(4,3- e)(1,2,4)triazolo(1,5-c)pirimidina-5-amina; 3-(4-amino-3-metilbenzil)-7-(2-furil)-3H-(1,2,3)triazolo(4,5-d)pirimidina-5-amina; e 4-hidroxi-N-(4-metoxi-7-morfolinobenzo[d]tiazol-2-il)-4-metilpiperidina-1- carboxamida.12. Combination, pharmaceutical composition or kit of parts, according to any one of claims 8 to 11, characterized in that the adenosine receptor antagonist is selected from: 5-bromo-2,6-di-(1H- pyrazol-1-yl)pyrimidin-4-amine; (S)-7-(5-methylfuran-2-yl)-3-((6-(([tetrahydrofuran-3-yl]oxy)methyl)pyridin-2-yl)methyl)-3H-[1 ,2,3]triazolo[4,5-d]pyrimidin-5-amine; 6-(2-chloro-6-methylpyridin-4-yl)-5-(4-fluorophenyl)-1,2,4-triazin-3-amine; 3-(2-amino-6-(1-((6-(2-hydroxypropan-2-yl)pyridin-2-yl)methyl)-1H-1,2,3-triazol-4-yl)pyrimidin- 4-yl)-2-methylbenzonitrile; 2-(2-furanyl)-7-(2-(4-(4-(2-methoxyethoxy)phenyl)-1-piperazinyl)ethyl)-7H-pyrazolo(4,3-e)(1,2,4 )triazolo(1,5-c)pyrimidine-5-amine; 3-(4-amino-3-methylbenzyl)-7-(2-furyl)-3H-(1,2,3)triazolo(4,5-d)pyrimidine-5-amine; and 4-hydroxy-N-(4-methoxy-7-morpholinobenzo[d]thiazol-2-yl)-4-methylpiperidine-1-carboxamide. 13. Combinação, composição farmacêutica ou kit de partes, de acordo com qualquer uma das reivindicações 8 a 11, caracterizado pelo fato de que o antagonista do receptor de adenosina é um composto de Fórmula (I):13. Combination, pharmaceutical composition or kit of parts, according to any one of claims 8 to 11, characterized in that the adenosine receptor antagonist is a compound of Formula (I): (I) ou um sal ou solvato aceitável farmaceuticamente do mesmo, em que: R1 representa heteroaril de 5 ou 6 membros ou aril de 5 ou 6 membros, em que grupos heteroaril ou aril são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes selecionados de C1-C6 alquil (preferencialmente metil) e halo (preferencialmente fluoro ou cloro); preferencialmente R1 representa heteroaril de 5 membros; mais preferencialmente R1 representa furil; R2 representa aril de 6 membros ou heteroaril de 6 membros, em que os grupos heteroaril ou aril são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes selecionados de halo, alquil, heterociclil, alcóxi, cicloalquilóxi, heterociclilóxi, carbonil, alquilcarbonil, aminocarbonil, hidroxicarbonil, heterociclilcarbonil, alquilsulfóxido, alquilsulfonil, aminossulfonilsulfonil, heterociclilsulfonil, aminossulfonimidoil, carbonilamino, sulfonilamino e alquilsulfonoalquil; os referidos substituintes sendo opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes selecionados de oxo, halo, hidróxi, ciano, alquil, alquenil, aldeído, heterociclilalquil, hidroxialquil, di-hidroxialquil, hidroxialquilaminoalquil, aminoalquil, alquilaminoalquil, dialquilaminoalquil, (heterociclil)(alquil)aminoalquil, (heterociclil), heteroaril, alquilheteroaril, alquino, alcóxi, amino, dialquilamino, aminoalquilcarbonilamino, aminocarbonilalquilamino, (aminocarbonilalquil)(alquil)amino, alquenilcarbonilamino, hidroxicarbonil, alquiloxicarbonil, aminocarbonil, aminoalquilaminocarbonil, alquilaminoalquilaminocarbonil, dialquilaminoalquilaminocarbonil, heterociclilalquilaminocarbonil, (alquilaminoalquil)(alquil)aminocarbonil, alquilaminoalquilcarbonil, dialquilaminoalquilcarbonil, heterociclilcarbonil, alquenilcarbonil, alquinilcarbonil, alquilsulfóxido, alquilsulfoxidealquil alquilsulfonil e alquilsulfonalquil; ou os grupos heteroaril ou aril são opcionalmente substituídos por dois substituintes que formam junto com os átomos aos quais eles estão fixados um anel aril de 5 ou 6 membros, um anel heteroaril de 5 ou 6 membros, um anel cicloalquil de 5 ou 6 membros ou um anel heterociclil de 5 ou 6 membros; opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de oxo, halo, hidróxi, ciano, alquil, alquenil, aldeído, heterociclilalquil, hidroxialquil, di-hidroxialquil, hidroxialquilaminoalquil, aminoalquil, alquilaminoalquil, dialquilaminoalquil, (heterociclilalquil)(alquil)aminoalquil, heterociclil, heteroaril, alquilheteroaril, alquino, alcóxi, amino, dialquilamino, aminoalquilcarbonilamino, aminocarbonilalquilamino, (aminocarbonilalquil)(alquil)amino, alquenilcarbonilamino, hidroxicarbonil, alquiloxicarbonil, aminocarbonil, aminoalquilaminocarbonil, alquilaminoalquilaminocarbonil, dialquilaminoalquilaminocarbonil, heterociclilalquilaminocarbonil, (alquilaminoalquil)(alquil)aminocarbonil, alquilaminoalquilcarbonil, dialquilaminoalquilcarbonil, heterociclilcarbonil, alquenilcarbonil, alquinilcarbonil, alquilsulfóxido, alquilsulfoxidealquil, alquilsulfonil e alquilsulfonalquil.(I) or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, wherein: R1 represents 5- or 6-membered heteroaryl or 5- or 6-membered aryl, wherein heteroaryl or aryl groups are optionally substituted by one or more substituents selected from C1- C6 alkyl (preferably methyl) and halo (preferably fluoro or chloro); preferably R1 represents 5-membered heteroaryl; more preferably R1 represents furyl; R2 represents 6-membered aryl or 6-membered heteroaryl, wherein the heteroaryl or aryl groups are optionally substituted by one or more substituents selected from halo, alkyl, heterocyclyl, alkoxy, cycloalkyloxy, heterocyclyloxy, carbonyl, alkylcarbonyl, aminocarbonyl, hydroxycarbonyl, heterocyclylcarbonyl , alkylsulfoxide, alkylsulfonyl, aminosulfonylsulfonyl, heterocyclylsulfonyl, aminosulfonimidoyl, carbonylamino, sulfonylamino and alkylsulfonoalkyl; said substituents being optionally substituted by one or more substituents selected from oxo, halo, hydroxy, cyano, alkyl, alkenyl, aldehyde, heterocyclylalkyl, hydroxyalkyl, dihydroxyalkyl, hydroxyalkylaminoalkyl, aminoalkyl, alkylaminoalkyl, dialkylaminoalkyl, (heterocyclyl)(alkyl)aminoalkyl , (heterocyclyl), heteroaryl, alkylheteroaryl, alkoxy, alkoxy, amino, dialkylamino, aminoalkylcarbonylamino, aminocarbonylalkylamino, (aminocarbonylalkyl)(alkyl)amino, alkenylcarbonylamino, hydroxycarbonyl, alkyloxycarbonyl, aminocarbonyl, aminoalkylaminocarbonyl, alkylaminoalkylaminocarbonyl, dialkylaminoalkylaminocarbonyl, heterocyclylalkylaminocarbonyl, (alkylaminoalkyl)(alkyl)(alkyl) )aminocarbonyl, alkylaminoalkylcarbonyl, dialkylaminoalkylcarbonyl, heterocyclylcarbonyl, alkenylcarbonyl, alkynylcarbonyl, alkylsulfoxide, alkylsulfoxydealkylalkylsulfonyl and alkylsulfonalkyl; or the heteroaryl or aryl groups are optionally substituted by two substituents which form together with the atoms to which they are attached a 5- or 6-membered aryl ring, a 5- or 6-membered heteroaryl ring, a 5- or 6-membered cycloalkyl ring, or a 5- or 6-membered heterocyclyl ring; optionally substituted with one or more substituents selected from oxo, halo, hydroxy, cyano, alkyl, alkenyl, aldehyde, heterocyclylalkyl, hydroxyalkyl, dihydroxyalkyl, hydroxyalkylaminoalkyl, aminoalkyl, alkylaminoalkyl, dialkylaminoalkyl, (heterocyclylalkyl)(alkyl)aminoalkyl, heterocyclyl, heteroaryl , alkylheteroaryl, alkyne, alkoxy, amino, dialkylamino, aminoalkylcarbonylamino, aminocarbonylalkylamino, (aminocarbonylalkyl)(alkyl)amino, alkenylcarbonylamino, hydroxycarbonyl, alkyloxycarbonyl, aminocarbonyl, aminoalkylaminocarbonyl, alkylaminoalkylaminocarbonyl, dialkylaminoalkylaminocarbonyl, heterocyclylalkylaminocarbonyl, (alkylaminoalkyl)(alkyl)aminocarbonyl, alkylaminoalkylaminocarbonyl, (alkylaminoalkylaminocarbonyl)(alkyl)aminocarbonyl, alkylaminoalkylaminocarbonyl, , heterocyclylcarbonyl, alkenylcarbonyl, alkynylcarbonyl, alkylsulfoxide, alkylsulfoxidealkyl, alkylsulfonyl and alkylsulfonalkyl. 14. Combinação, composição farmacêutica ou kit de partes, de acordo com qualquer uma das reivindicações 8 a 13, caracterizado pelo fato de que o transportador da família ENT é ENT1.14. Combination, pharmaceutical composition or kit of parts, according to any one of claims 8 to 13, characterized in that the carrier of the ENT family is ENT1. 15. Combinação, composição farmacêutica ou kit de partes, de acordo com qualquer uma das reivindicações 8 a 14, caracterizado pelo fato de que compreende ainda um agente terapêutico adicional.15. Combination, pharmaceutical composition or kit of parts, according to any one of claims 8 to 14, characterized in that it further comprises an additional therapeutic agent. 16. Combinação, composição farmacêutica ou kit de partes, de acordo com qualquer uma das reivindicações 8 a 15, caracterizado pelo fato de que é para uso médico.16. Combination, pharmaceutical composition or kit of parts, according to any one of claims 8 to 15, characterized in that it is for medical use. 17. Combinação, composição farmacêutica ou kit de partes, de acordo com qualquer uma das reivindicações 8 a 15, caracterizado pelo fato de que é para uso no tratamento de câncer.17. Combination, pharmaceutical composition or kit of parts, according to any one of claims 8 to 15, characterized in that it is for use in the treatment of cancer. 18. Combinação, composição farmacêutica ou kit de partes, de acordo com qualquer uma das reivindicações 8 a 15, caracterizado pelo fato de que o inibidor do transportador da família ENT é administrado antes, concomitante ou subsequente à administração de um antagonista do receptor de adenosina.18. Combination, pharmaceutical composition or kit of parts, according to any one of claims 8 to 15, characterized in that the ENT family transporter inhibitor is administered before, concomitantly or subsequent to the administration of an adenosine receptor antagonist . 19. Formulação farmacêutica para uso no tratamento de um câncer, caracterizada pelo fato de que a formulação farmacêutica é administrada a um sujeito humano em uma quantidade eficaz para tratar o câncer e em que a formulação compreende:19. A pharmaceutical formulation for use in treating a cancer, wherein the pharmaceutical formulation is administered to a human subject in an amount effective to treat cancer and wherein the formulation comprises: (a) um inibidor de um transportador da família ENT; e (b) opcionalmente um ou mais de um transportador, diluente, excipiente e/ou adjuvante farmaceuticamente aceitável.(a) an inhibitor of an ENT family transporter; and (b) optionally one or more of a pharmaceutically acceptable carrier, diluent, excipient and/or adjuvant. 20. Formulação farmacêutica para uso, de acordo com a reivindicação 19, caracterizada pelo fato de que o transportador da família ENT é ENT1 e em que o inibidor é selecionado do grupo consistindo em uma pequena molécula, um ácido nucleico, um peptídeo e um anticorpo.20. Pharmaceutical formulation for use according to claim 19, characterized in that the transporter of the ENT family is ENT1 and wherein the inhibitor is selected from the group consisting of a small molecule, a nucleic acid, a peptide and an antibody. . 21. Formulação farmacêutica para uso, de acordo com qualquer uma da reivindicação 19 ou reivindicação 20, caracterizada pelo fato de que a formulação farmacêutica compreende ainda um agente terapêutico adicional.21. Pharmaceutical formulation for use according to any one of claim 19 or claim 20, characterized in that the pharmaceutical formulation further comprises an additional therapeutic agent. 22. Formulação farmacêutica para uso, de acordo com a reivindicação 21, caracterizada pelo fato de que o agente terapêutico adicional compreende um antagonista do receptor de adenosina.22. Pharmaceutical formulation for use according to claim 21, characterized in that the additional therapeutic agent comprises an adenosine receptor antagonist. 23. Formulação farmacêutica para uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 19 a 22, caracterizada pelo fato de que o sujeito recebeu previamente pelo menos um tratamento terapêutico anterior.23. Pharmaceutical formulation for use, according to any one of claims 19 to 22, characterized in that the subject has previously received at least one previous therapeutic treatment. 24. Formulação farmacêutica para uso, de acordo com a reivindicação 23, caracterizada pelo fato de que o tratamento terapêutico anterior é selecionado do grupo que consiste em quimioterapia, imunoterapia, terapia de radiação, transplante de célula tronco, terapia hormonal e cirurgia.24. Pharmaceutical formulation for use according to claim 23, characterized in that the foregoing therapeutic treatment is selected from the group consisting of chemotherapy, immunotherapy, radiation therapy, stem cell transplantation, hormone therapy and surgery. 25. Formulação farmacêutica para uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 21 a 24, caracterizada pelo fato de que a formulação farmacêutica é administrada antes, concomitante ou subsequente à administração do agente terapêutico adicional compreendendo um antagonista do receptor de adenosina.25. Pharmaceutical formulation for use according to any one of claims 21 to 24, characterized in that the pharmaceutical formulation is administered before, concomitantly or subsequent to the administration of the additional therapeutic agent comprising an adenosine receptor antagonist. 26. Formulação farmacêutica para uso no tratamento de um câncer, caracterizada pelo fato de que a formulação farmacêutica é administrada a um sujeito humano em uma quantidade eficaz para tratar o câncer e em que a formulação compreende: (a) um inibidor de um transportador da família ENT (b) um antagonista do receptor de adenosina; e (c) opcionalmente um ou mais de um transportador, diluente, excipiente e/ou adjuvante farmaceuticamente aceitável.26. A pharmaceutical formulation for use in treating a cancer, characterized in that the pharmaceutical formulation is administered to a human subject in an amount effective to treat cancer and wherein the formulation comprises: (a) an inhibitor of a cancer transporter ENT family (b) an adenosine receptor antagonist; and (c) optionally one or more of a pharmaceutically acceptable carrier, diluent, excipient and/or adjuvant. 27. Formulação farmacêutica para uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 22 a 26, caracterizada pelo fato de que o antagonista do receptor de adenosina compreende um antagonista do receptor A2A ou A2B.27. Pharmaceutical formulation for use according to any one of claims 22 to 26, characterized in that the adenosine receptor antagonist comprises an A2A or A2B receptor antagonist. 28. Formulação farmacêutica para uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 22 a 27, caracterizada pelo fato de que o antagonista do receptor de adenosina é selecionado de: 5-bromo-2,6-di-(1H-pirazol-1-il)pirimidin-4-amina; (S)-7-(5-metilfuran-2-il)-3-((6-(([tetra-hidrofuran-3-il]oxi)metil)piridin-2-il)metil)- 3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-5-amina; 6-(2-cloro-6-metilpiridin-4-il)-5-(4-fluorofenil)-1,2,4-triazin-3-amina; 3-(2-amino-6-(1-((6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-2-il)metil)-1H-1,2,3-triazol-4- il)pirimidin-4-il)-2-metilbenzonitrila; 2-(2-furanil)-7-(2-(4-(4-(2-metoxietoxi)fenil)-1-piperazinil)etil)-7H-pirazolo(4,3- e)(1,2,4)triazolo(1,5-c)pirimidina-5-amina; 3-(4-amino-3-metilbenzil)-7-(2-furil)-3H-(1,2,3)triazolo(4,5-d)pirimidina-5-amina; e 4-hidroxi-N-(4-metoxi-7-morfolinobenzo[d]tiazol-2-il)-4-metilpiperidina-1- carboxamida.28. Pharmaceutical formulation for use according to any one of claims 22 to 27, characterized in that the adenosine receptor antagonist is selected from: 5-bromo-2,6-di-(1H-pyrazol-1- yl)pyrimidin-4-amine; (S)-7-(5-methylfuran-2-yl)-3-((6-(([tetrahydrofuran-3-yl]oxy)methyl)pyridin-2-yl)methyl)-3H-[1 ,2,3]triazolo[4,5-d]pyrimidin-5-amine; 6-(2-chloro-6-methylpyridin-4-yl)-5-(4-fluorophenyl)-1,2,4-triazin-3-amine; 3-(2-amino-6-(1-((6-(2-hydroxypropan-2-yl)pyridin-2-yl)methyl)-1H-1,2,3-triazol-4-yl)pyrimidin- 4-yl)-2-methylbenzonitrile; 2-(2-furanyl)-7-(2-(4-(4-(2-methoxyethoxy)phenyl)-1-piperazinyl)ethyl)-7H-pyrazolo(4,3-e)(1,2,4 )triazolo(1,5-c)pyrimidine-5-amine; 3-(4-amino-3-methylbenzyl)-7-(2-furyl)-3H-(1,2,3)triazolo(4,5-d)pyrimidine-5-amine; and 4-hydroxy-N-(4-methoxy-7-morpholinobenzo[d]thiazol-2-yl)-4-methylpiperidine-1-carboxamide. 29. Formulação farmacêutica para uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 22 a 27, caracterizada pelo fato de que o antagonista do receptor de adenosina compreende um composto de fórmula (I) como definido na reivindicação 13.29. Pharmaceutical formulation for use according to any one of claims 22 to 27, characterized in that the adenosine receptor antagonist comprises a compound of formula (I) as defined in claim 13.
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