BR112021005403A2 - processes for preparing bilastine crystalline form 2 and for preparing bilastine p-xylene solvate, and bilastine p-xylene solvate - Google Patents

Abstract

A presente invenção refere-se a um processo para a preparação de bilastina, um composto de fórmula I. A presente invenção refere-se ao solvato de p-xileno de bilastina e processo para sua separação. A presente invenção refere-se a um processo para a preparação de forma 2 de bilastina por meio de solvato de p-xileno de bilastina.The present invention relates to a process for the preparation of bilastine, a compound of formula I. The present invention relates to the p-xylene solvate of bilastine and a process for its separation. The present invention relates to a process for the preparation of bilastine form 2 by means of bilastine p-xylene solvate.

Description

1 / 29 PROCESSOS PARA A PREPARAÇÃO DE FORMA CRISTALINA 2 DE BILASTINA E PARA A PREPARAÇÃO DE SOLVATO DE P-XILENO DE BILASTINA, E, SOLVATO DE P-XILENO DE BILASTINA1 / 29 PROCESSES FOR THE PREPARATION OF CRYSTALLINE 2 OF BILASTINE AND FOR THE PREPARATION OF P-XYLENE AND BILASTINE SOLVATE

PRIORIDADEPRIORITY

[001] Este pedido reivindica o benefício dos Pedidos Provisórios Indianos 201821036024 depositado em 25 de setembro de 2018 e 201821049313 depositado em 27 de dezembro de 2018, intitulado “PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE BILASTINA”, o conteúdo dos quais são incorporados aqui por referência.[001] This application claims the benefit of Indian Provisional Applications 201821036024 filed September 25, 2018 and 201821049313 filed December 27, 2018 entitled "PROCESS FOR THE PREPARATION OF BILASTIN", the contents of which are incorporated herein by reference.

FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO Campo técnicoFUNDAMENTALS OF THE INVENTION Technical field

[002] A presente invenção refere-se a um processo para a preparação de bilastina. Descrição da técnica relacionada[002] The present invention relates to a process for the preparation of bilastine. Description of the related technique

[003] Bilastina é um antagonista seletivo de receptores H1, útil no tratamento de reações alérgicas e processos patológicos mediados por histamina, especialmente para o tratamento de rinoconjuntivite e urticária. Bilastina é conhecida quimicamente como ácido 2-[4-(2-(4-(1-(2- etoxietil)benzimidazol-2-il)piperidin-1-il)etil)fenil]-2-metilpropanoico, e representado pela fórmula (I):[003] Bilastine is a selective antagonist of H1 receptors, useful in the treatment of allergic reactions and pathological processes mediated by histamine, especially for the treatment of rhinoconjunctivitis and urticaria. Bilastine is chemically known as 2-[4-(2-(4-(1-(2-ethoxyethyl)benzimidazol-2-yl)piperidin-1-yl)ethyl)phenyl]-2-methylpropanoic acid, and represented by the formula (I):

N HO CH3 NN HO CH3 N

N O CH3NO CH3

O H3C Fórmula IThe H3C Formula I

[004] A patente dos Estados Unidos número US 5.877,187 descreve bilastina e seu processo para preparação. A patente dos Estados Unidos número US 7.612.095 descreve formas cristalinas 1, 2 e 3 de bilastina.[004] United States patent number US 5,877,187 describes bilastine and its process for preparation. United States patent number US 7,612,095 describes crystalline forms 1, 2 and 3 of bilastine.

[005] A presente invenção provê um método para a produção de solvato de p-xileno cristalino de bilastina.[005] The present invention provides a method for producing bilastine crystalline p-xylene solvate.

2 / 292 / 29

[006] A presente invenção também provê um processo econômico e eficiente para a preparação de forma cristalina 2 estável de bilastina.[006] The present invention also provides an economical and efficient process for the preparation of stable crystalline form 2 of bilastine.

SUMÁRIO DA INVENÇÃOSUMMARY OF THE INVENTION

[007] Em uma modalidade, a presente invenção provê um processo para a preparação de forma cristalina 2 de bilastina, o processo compreendendo: a) tratar solvato de p-xileno de bilastina com um sistema de solvente compreendendo um hidrocarboneto aromático C6-C18 e um álcool para obter uma mistura de reação; b) aquecer a mistura de reação obtida na etapa (a), seguido por resfriamento da mistura de reação; c) opcionalmente, agitar a mistura de reação obtida na etapa (b); e d) isolar a forma cristalina 2 de bilastina.[007] In one embodiment, the present invention provides a process for preparing bilastine crystalline form 2, the process comprising: a) treating bilastine p-xylene solvate with a solvent system comprising a C6-C18 aromatic hydrocarbon and an alcohol to obtain a reaction mixture; b) heating the reaction mixture obtained in step (a), followed by cooling the reaction mixture; c) optionally, stirring the reaction mixture obtained in step (b); and d) isolating the crystalline form 2 of bilastine.

[008] Em uma modalidade, a presente invenção provê um solvato de p-xileno de bilastina.[008] In one embodiment, the present invention provides a bilastine p-xylene solvate.

[009] Em uma modalidade, a presente invenção provê um processo para a preparação de solvato de p-xileno de bilastina compreendendo: e) tratar bilastina com um sistema de solvente compreendendo p-xileno e um álcool para obter uma mistura de reação; e f) isolar o solvato de p-xileno de bilastina da mistura de reação.[009] In one embodiment, the present invention provides a process for preparing p-xylene solvate of bilastine comprising: e) treating bilastine with a solvent system comprising p-xylene and an alcohol to obtain a reaction mixture; and f) isolating the bilastine p-xylene solvate from the reaction mixture.

BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOSBRIEF DESCRIPTION OF THE DRAWINGS

[0010] Figura 1 é o XRPD característico de solvato de p-xileno de bilastina na forma cristalina como obtida no Exemplo 3.[0010] Figure 1 is the characteristic XRPD of bilastine p-xylene solvate in crystalline form as obtained in Example 3.

[0011] Figura 2 é o termograma TGA de solvato de p-xileno de bilastina na forma cristalina como obtida no Exemplo 3.[0011] Figure 2 is the TGA thermogram of bilastine p-xylene solvate in crystalline form as obtained in Example 3.

[0012] Figura 3 é o termograma DSC de solvato de p-xileno de bilastina na forma cristalina como obtida no Exemplo 3.[0012] Figure 3 is the DSC thermogram of bilastine p-xylene solvate in crystalline form as obtained in Example 3.

3 / 293 / 29

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃODETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION

[0013] Em uma modalidade, a presente invenção provê um processo para a preparação de forma cristalina 2 de bilastina, o processo compreendendo: g) tratar solvato de p-xileno de bilastina com um sistema de solvente compreendendo um hidrocarboneto aromático C6-C18 e um álcool para obter uma mistura de reação; h) aquecer a mistura de reação obtida na etapa (a), seguido por resfriamento da mistura de reação; i) opcionalmente, agitar a mistura de reação obtida na etapa (b); e j) isolar a forma cristalina 2 de bilastina.[0013] In one embodiment, the present invention provides a process for preparing crystalline form 2 of bilastine, the process comprising: g) treating bilastine p-xylene solvate with a solvent system comprising a C6-C18 aromatic hydrocarbon and an alcohol to obtain a reaction mixture; h) heating the reaction mixture obtained in step (a), followed by cooling the reaction mixture; i) optionally, stirring the reaction mixture obtained in step (b); and j) isolating the crystalline form 2 of bilastine.

[0014] Em uma modalidade, o hidrocarboneto aromático C6-C18 é selecionado a partir do grupo consistindo em tolueno, etil benzeno, m-xileno e o-xileno, trimetilbenzenos, hemeliteno, pseudocumeno, mesitileno.[0014] In one embodiment, the C6-C18 aromatic hydrocarbon is selected from the group consisting of toluene, ethyl benzene, m-xylene and o-xylene, trimethylbenzenes, hemelitene, pseudocumene, mesitylene.

[0015] Em uma modalidade, o hidrocarboneto aromático C6-C18 é selecionado a partir do grupo consistindo em tolueno, etil benzeno, m-xileno e o-xileno.[0015] In one embodiment, the C6-C18 aromatic hydrocarbon is selected from the group consisting of toluene, ethyl benzene, m-xylene and o-xylene.

[0016] Em uma modalidade, o hidrocarboneto aromático C6-C18 é tolueno.[0016] In one embodiment, the C6-C18 aromatic hydrocarbon is toluene.

[0017] Em uma modalidade, o álcool é álcool C1-C6.[0017] In one embodiment, alcohol is C1-C6 alcohol.

[0018] Em uma modalidade, o álcool C1-C6 é selecionado a partir do grupo consistindo em metanol, etanol, propanol, isopropanol, butanol, isobutanol e t-butanol.[0018] In one embodiment, the C1-C6 alcohol is selected from the group consisting of methanol, ethanol, propanol, isopropanol, butanol, isobutanol and t-butanol.

[0019] Em uma modalidade, o álcool C1-C6 é metanol.[0019] In one embodiment, the C1-C6 alcohol is methanol.

[0020] Em uma modalidade, a razão em volume de hidrocarboneto aromático C6-C18:álcool no sistema de solvente está na faixa de 95:5 a 60:40 volume/volume.[0020] In one embodiment, the volume ratio of C6-C18 aromatic hydrocarbon: alcohol in the solvent system is in the range of 95:5 to 60:40 volume/volume.

[0021] Em uma modalidade, a razão em volume de hidrocarboneto[0021] In one modality, the ratio by volume of hydrocarbon

4 / 29 aromático C6-C18:álcool no sistema de solvente é 85:15 volume/volume.4 / 29 C6-C18 aromatic: alcohol in the solvent system is 85:15 volume/volume.

[0022] Em uma modalidade, o hidrocarboneto aromático C6-C18 é tolueno e álcool C1-C6 é metanol.[0022] In one embodiment, the C6-C18 aromatic hydrocarbon is toluene and C1-C6 alcohol is methanol.

[0023] Em uma modalidade, a razão em volume de tolueno:metanol no sistema de solvente está na faixa de 95:5 a 60:40 volume/volume.[0023] In one embodiment, the volume ratio of toluene:methanol in the solvent system is in the range of 95:5 to 60:40 volume/volume.

[0024] Em uma modalidade, a razão em volume de tolueno:metanol no sistema de solvente é 85:15 volume/volume.[0024] In one embodiment, the volume ratio of toluene:methanol in the solvent system is 85:15 volume/volume.

[0025] Em uma modalidade, na etapa (a), solvato de p-xileno de bilastina é agitado em um sistema de solvente compreendendo um solvente de hidrocarboneto aromático C6-C18 e um álcool para obter uma mistura de reação.[0025] In one embodiment, in step (a), bilastine p-xylene solvate is stirred in a solvent system comprising a C6-C18 aromatic hydrocarbon solvent and an alcohol to obtain a reaction mixture.

[0026] Em uma modalidade, na etapa (a), solvato de p-xileno de bilastina é agitado em um sistema de solvente compreendendo um solvente de hidrocarboneto aromático C6-C18 e metanol para obter uma mistura de reação.[0026] In one embodiment, in step (a), bilastine p-xylene solvate is stirred in a solvent system comprising a C6-C18 aromatic hydrocarbon solvent and methanol to obtain a reaction mixture.

[0027] Em uma modalidade, na etapa (a), solvato de p-xileno de bilastina é agitado em um sistema de solvente compreendendo tolueno e metanol para obter uma mistura de reação.[0027] In one embodiment, in step (a), bilastine p-xylene solvate is stirred in a solvent system comprising toluene and methanol to obtain a reaction mixture.

[0028] Em uma modalidade, na etapa (a), solvato de p-xileno de bilastina é agitado em um sistema de solvente em que a razão em volume de tolueno:metanol é 85:15 volume/volume para obter uma mistura de reação.[0028] In one embodiment, in step (a), bilastine p-xylene solvate is stirred in a solvent system in which the volume ratio of toluene:methanol is 85:15 volume/volume to obtain a reaction mixture .

[0029] Em uma modalidade, na etapa (a), solvato de p-xileno de bilastina é tratado com um sistema de solvente compreendendo solvente de hidrocarboneto aromático C6-C18 e álcool, em que o tratamento é realizado a temperatura ambiente.[0029] In one embodiment, in step (a), bilastine p-xylene solvate is treated with a solvent system comprising C6-C18 aromatic hydrocarbon solvent and alcohol, wherein the treatment is carried out at room temperature.

[0030] Em uma modalidade, na etapa (b), a mistura de reação é aquecida a uma temperatura na faixa de 40°C a 120°C.[0030] In one embodiment, in step (b), the reaction mixture is heated to a temperature in the range of 40°C to 120°C.

[0031] Em uma modalidade, na etapa (b), a mistura de reação é aquecida a 60°C a 70°C.[0031] In one embodiment, in step (b), the reaction mixture is heated to 60°C to 70°C.

[0032] Em uma modalidade, na etapa (b), a mistura de reação é[0032] In one embodiment, in step (b), the reaction mixture is

5 / 29 resfriada a uma temperatura na faixa de 0°C a 30°C.5 / 29 cooled to a temperature in the range of 0°C to 30°C.

[0033] Em uma modalidade, na etapa (c), a mistura de reação é opcionalmente agitada.[0033] In one embodiment, in step (c), the reaction mixture is optionally stirred.

[0034] Em uma modalidade, na etapa (c), a mistura de reação é opcionalmente agitada por um período de tempo na faixa de 20 minutos a 40 minutos.[0034] In one embodiment, in step (c), the reaction mixture is optionally stirred for a period of time in the range of 20 minutes to 40 minutes.

[0035] Em uma modalidade, na etapa (c), a mistura de reação é opcionalmente agitada por 30 minutos.[0035] In one embodiment, in step (c), the reaction mixture is optionally stirred for 30 minutes.

[0036] Em uma modalidade, na etapa (d), a forma cristalina 2 de bilastina é isolada da mistura de reação.[0036] In one embodiment, in step (d), the crystalline form 2 of bilastine is isolated from the reaction mixture.

[0037] Em uma modalidade, a forma cristalina 2 de bilastina é isolada da mistura de reação por filtração.[0037] In one embodiment, the crystalline form 2 of bilastine is isolated from the reaction mixture by filtration.

[0038] Em uma modalidade, a forma cristalina 2 de bilastina é isolada da mistura de reação por centrifugação.[0038] In one embodiment, the crystalline form 2 of bilastine is isolated from the reaction mixture by centrifugation.

[0039] Em uma modalidade, a forma cristalina 2 de bilastina é isolada da mistura de reação por secagem do solvente.[0039] In one embodiment, the crystalline form 2 of bilastine is isolated from the reaction mixture by drying the solvent.

[0040] Em uma modalidade, na etapa (d), a forma cristalina 2 isolada de bilastina é seca a uma temperatura na faixa de 50°C a 90°C por um período de tempo na faixa de 4 horas a 15 horas.[0040] In one embodiment, in step (d), the isolated crystalline form 2 of bilastine is dried at a temperature in the range of 50°C to 90°C for a period of time in the range of 4 hours to 15 hours.

[0041] Em uma modalidade, a forma cristalina 2 de bilastina é isolada da mistura de reação por filtração e seca a uma temperatura na faixa de 50°C a 90°C por um período na faixa de 4 horas a 15 horas.[0041] In one embodiment, the crystalline form 2 of bilastine is isolated from the reaction mixture by filtration and dried at a temperature in the range of 50°C to 90°C for a period in the range of 4 hours to 15 hours.

[0042] Em uma modalidade, a forma cristalina 2 de bilastina é isolada da mistura de reação por filtração e seca a uma temperatura na faixa de 80°C a 85°C por 12 horas.[0042] In one embodiment, the crystalline form 2 of bilastine is isolated from the reaction mixture by filtration and dried at a temperature in the range of 80°C to 85°C for 12 hours.

[0043] Em uma modalidade, a forma cristalina 2 de bilastina é isolada da mistura de reação por filtração e seca a uma temperatura na faixa de 55°C a 65°C por 6 horas.[0043] In one embodiment, the crystalline form 2 of bilastine is isolated from the reaction mixture by filtration and dried at a temperature in the range of 55°C to 65°C for 6 hours.

[0044] Em uma modalidade, o nível de forma cristalina 1 de bilastina[0044] In one embodiment, the crystalline form level 1 of bilastine

6 / 29 na forma cristalina 2 isolada de bilastina é menor do que 1%.6/29 in the isolated crystalline form 2 of bilastine is less than 1%.

[0045] Em uma modalidade, o nível de forma cristalina 1 de bilastina na forma cristalina 2 isolada de bilastina é menor do que 0,5%.[0045] In one embodiment, the level of crystalline form 1 of bilastine in the isolated crystalline form 2 of bilastine is less than 0.5%.

[0046] Em uma modalidade, o nível de forma cristalina 1 de bilastina na forma cristalina 2 isolada de bilastina está abaixo do limite de detecção.[0046] In one embodiment, the level of crystalline form 1 of bilastine in the isolated crystalline form 2 of bilastine is below the detection limit.

[0047] Em uma modalidade, a presente invenção provê um solvato de p-xileno de bilastina.[0047] In one embodiment, the present invention provides a bilastine p-xylene solvate.

[0048] Em uma modalidade, a presente invenção provê um solvato de p-xileno de bilastina na forma cristalina.[0048] In one embodiment, the present invention provides a bilastine p-xylene solvate in crystalline form.

[0049] Em uma modalidade, a presente invenção provê um solvato de p-xileno de bilastina na forma cristalina distinguida por espectro de difração de pó de raios X como representado na Figura 1.[0049] In one embodiment, the present invention provides a bilastine p-xylene solvate in crystalline form distinguished by X-ray powder diffraction spectrum as depicted in Figure 1.

[0050] Em uma modalidade, um solvato de p-xileno de bilastina, na forma cristalina é distinguido por espectro de difração de pó de raios X tendo reflexões de pico a cerca de 5,3, 17,7, 21,1 e 24,0 ±0,2 graus 2θ.[0050] In one embodiment, a bilastine p-xylene solvate, in crystalline form is distinguished by X-ray powder diffraction spectrum having peak reflections at about 5.3, 17.7, 21.1 and 24 .0 ±0.2 degrees 2θ.

[0051] Em uma modalidade, um solvato de p-xileno de bilastina, na forma cristalina é distinguido por espectro de difração de pó de raios X tendo reflexões de pico a cerca de 5,3, 12,8, 17,7, 18,5, 21,1 e 24,0 ±0,2 graus 2θ.[0051] In one embodiment, a bilastine p-xylene solvate, in crystalline form is distinguished by X-ray powder diffraction spectrum having peak reflections at about 5.3, 12.8, 17.7, 18 .5, 21.1 and 24.0 ±0.2 degrees 2θ.

[0052] Em uma modalidade, a presente invenção provê um solvato de p-xileno de bilastina na forma cristalina distinguido por termograma TGA como representado na Figura 2.[0052] In one embodiment, the present invention provides a bilastine p-xylene solvate in crystalline form distinguished by TGA thermogram as depicted in Figure 2.

[0053] Em uma modalidade, a presente invenção provê um solvato de p-xileno de bilastina na forma cristalina distinguido por termograma TGA, mostrando uma perda de peso de cerca de 8% em peso a cerca de 12% em peso até 150°C determinada ao longo de uma faixa de temperatura de 0°C a 250°C e taxa de aquecimento de 10°C/min.[0053] In one embodiment, the present invention provides a bilastine p-xylene solvate in crystalline form distinguished by TGA thermogram, showing a weight loss of about 8% by weight to about 12% by weight up to 150°C determined over a temperature range of 0°C to 250°C and heating rate of 10°C/min.

[0054] Em uma modalidade, a presente invenção provê um solvato de p-xileno de bilastina na forma cristalina distinguido por termograma DSC como representado na Figura 3.[0054] In one embodiment, the present invention provides a bilastine p-xylene solvate in crystalline form distinguished by DSC thermogram as depicted in Figure 3.

7 / 297/29

[0055] Em uma modalidade, a presente invenção provê um solvato de p-xileno de bilastina na forma cristalina distinguido por termograma DSC tendo três picos endotérmicos com temperaturas de pico a cerca de 130,5±2, 195±2 e 204,1±2°C.[0055] In one embodiment, the present invention provides a bilastine p-xylene solvate in crystalline form distinguished by DSC thermogram having three endothermic peaks with peak temperatures at about 130.5±2, 195±2 and 204.1 ±2°C.

[0056] Em uma modalidade, a presente invenção provê um solvato de p-xileno de bilastina na forma cristalina distinguido por RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) tendo valores de pico 1,01(t,3H), 1,46(s,6H), 1,91(m,4H), 2,13(m,2H), 2,25(s,4H), 2,54(t,2H), 2,75(t,2H), 3,07(m,3H), 3,34(q,2H), 3,65(t,2H), 4,40(t,2H), 7,05(s,2H), 7,14-7,28(m,6H), 7,51-7,57 (m,2H).[0056] In one embodiment, the present invention provides a bilastine p-xylene solvate in crystalline form distinguished by H1 NMR (400 MHz, DMSO-d6) having peak values 1.01(t,3H), 1.46 (s,6H), 1.91(m,4H), 2.13(m,2H), 2.25(s,4H), 2.54(t,2H), 2.75(t,2H) , 3.07(m,3H), 3.34(q,2H), 3.65(t,2H), 4.40(t,2H), 7.05(s,2H), 7.14- 7.28(m,6H), 7.51-7.57(m,2H).

[0057] Em uma modalidade, a presente invenção provê um processo para a preparação de solvato de p-xileno de bilastina compreendendo: k) tratar bilastina com um sistema de solvente compreendendo p-xileno e um álcool para obter uma mistura de reação; e l) isolar o solvato de p-xileno de bilastina da mistura de reação.[0057] In one embodiment, the present invention provides a process for preparing p-xylene solvate of bilastine comprising: k) treating bilastine with a solvent system comprising p-xylene and an alcohol to obtain a reaction mixture; and l) isolating the bilastine p-xylene solvate from the reaction mixture.

[0058] Em uma modalidade, o álcool é álcool C1-C6.[0058] In one embodiment, alcohol is C1-C6 alcohol.

[0059] Em uma modalidade, o sistema de solvente compreende p- xileno e álcool C1-C6.[0059] In one embodiment, the solvent system comprises p-xylene and C1-C6 alcohol.

[0060] Em uma modalidade, o álcool C1-C6 é selecionado a partir do grupo consistindo em metanol, etanol, propanol, isopropanol, butanol, isobutanol e t-butanol.[0060] In one embodiment, the C1-C6 alcohol is selected from the group consisting of methanol, ethanol, propanol, isopropanol, butanol, isobutanol and t-butanol.

[0061] Em uma modalidade, o álcool C1-C6 é metanol.[0061] In one embodiment, the C1-C6 alcohol is methanol.

[0062] Em uma modalidade, a razão em volume de p-xileno:metanol no sistema de solvente está na faixa de 95:5 a 60:40 volume/volume.[0062] In one embodiment, the volume ratio of p-xylene:methanol in the solvent system is in the range of 95:5 to 60:40 volume/volume.

[0063] Em uma modalidade, a razão em volume de p-xileno:metanol no sistema de solvente é 85:15 volume/volume.[0063] In one embodiment, the volume ratio of p-xylene:methanol in the solvent system is 85:15 volume/volume.

[0064] Em uma modalidade, o isolamento do solvato de p-xileno de bilastina da mistura de reação compreende: (a) agitar a mistura de reação; e[0064] In one embodiment, isolating the bilastine p-xylene solvate from the reaction mixture comprises: (a) stirring the reaction mixture; and

8 / 29 (b) resfriar a mistura de reação obtida em (a) a uma temperatura na faixa de 0°C a 30°C seguido por filtração para obter solvato de p-xileno de bilastina.8/29 (b) cool the reaction mixture obtained in (a) to a temperature in the range of 0°C to 30°C followed by filtration to obtain bilastine p-xylene solvate.

[0065] Em uma modalidade, o solvato de p-xileno de bilastina isolado é seco a uma temperatura na faixa de 40°C a 80°C por um período de tempo na faixa de 2 horas a 12 horas.[0065] In one embodiment, the isolated bilastine p-xylene solvate is dried at a temperature in the range of 40°C to 80°C for a period of time in the range of 2 hours to 12 hours.

[0066] Em uma modalidade, o solvato de p-xileno de bilastina é isolado da mistura de reação por filtração e pode ser seco a uma temperatura na faixa de 40°C a 80°C por um período de tempo na faixa de 2 horas a 12 horas.[0066] In one embodiment, the bilastine p-xylene solvate is isolated from the reaction mixture by filtration and can be dried at a temperature in the range of 40°C to 80°C for a period of time in the range of 2 hours to 12 hours.

[0067] Em uma modalidade, o solvato de p-xileno de bilastina é isolado da mistura de reação por filtração e pode ser seco a uma temperatura na faixa de 60°C a 65°C por 8 horas.[0067] In one embodiment, the bilastine p-xylene solvate is isolated from the reaction mixture by filtration and can be dried at a temperature in the range of 60°C to 65°C for 8 hours.

[0068] Em uma modalidade, a presente invenção provê um processo para forma cristalina 2 de bilastina sem formação da forma 1 de bilastina.[0068] In one embodiment, the present invention provides a process for crystalline form 2 of bilastine without formation of form 1 of bilastine.

[0069] Em uma modalidade, a presente invenção provê um processo para a forma cristalina 2 de bilastina 2 por meio de solvato de p-xileno de bilastina sem formação da forma 1 de bilastina.[0069] In one embodiment, the present invention provides a process for the crystalline form 2 of bilastine 2 by means of p-xylene bilastine solvate without forming the form 1 of bilastine.

[0070] Em uma modalidade, a presente invenção provê um processo para a forma cristalina 2 de bilastina diretamente de solvato de p-xileno de bilastina sem formação da forma 1 de bilastina.[0070] In one embodiment, the present invention provides a process for bilastine crystalline form 2 directly from bilastine p-xylene solvate without bilastine form 1 formation.

[0071] Em uma modalidade, a presente invenção provê um processo para a forma cristalina 2 de bilastina, em que o nível de forma cristalina 1 de bilastina na forma cristalina 2 isolada de bilastina é menor do que 1%.[0071] In one embodiment, the present invention provides a process for crystalline form 2 of bilastine, wherein the level of crystalline form 1 of bilastine in the isolated crystalline form 2 of bilastine is less than 1%.

[0072] Em uma modalidade, a presente invenção provê um processo para a forma cristalina 2 de bilastina, em que o nível de forma cristalina 1 de bilastina na forma cristalina 2 isolada de bilastina é menor do que 0,5%.[0072] In one embodiment, the present invention provides a process for crystalline form 2 of bilastine, wherein the level of crystalline form 1 of bilastine in the isolated crystalline form 2 of bilastine is less than 0.5%.

[0073] Em uma modalidade, a presente invenção provê um processo para a forma cristalina 2 de bilastina, em que o nível de forma cristalina 1 de[0073] In one embodiment, the present invention provides a process for the crystalline form 2 of bilastine, wherein the crystalline form 1 level of

9 / 29 bilastina na forma cristalina 2 isolada de bilastina está abaixo do limite detectado.9/29 bilastine in isolated crystalline form 2 of bilastine is below the detected threshold.

[0074] Em uma modalidade, a presente invenção provê um processo para a preparação de bilastina, um composto de fórmula I compreendendo: m) tratar um composto de fórmula IV-A com um composto de fórmula V para obter um composto de fórmula III;In one embodiment, the present invention provides a process for preparing bilastine, a compound of formula I comprising: m) treating a compound of formula IV-A with a compound of formula V to obtain a compound of formula III;

L CH3 N N CH3 H3C N O CH3 HL CH3 N N CH3 H3C N O CH3 H

HN L: Tosyl, mesyl, Cl, Br, I Fórmula IV-A Fórmula VHN L: Tosyl, mesyl, Cl, Br, I Formula IV-A Formula V

N N CH3 N CH3 N H3C N H3C NN N CH3 N CH3 N H3C N H3C N

HH N O N ONINTH

O H3C H3C H3C H3C H3C Fórmula III Fórmula II b) tratar o composto de fórmula III com 2-Etoxietil 4– Metilbenzenossulfonato para obter um composto de fórmula II; e c) converter o composto de fórmula II obtido na etapa (b); em bilastina.H3C H3C H3C H3C H3C Formula III Formula II b) treat the compound of formula III with 2-Ethoxyethyl 4-Methylbenzenesulfonate to obtain a compound of formula II; and c) converting the compound of formula II obtained in step (b); in bilastine.

[0075] Em uma modalidade, a presente invenção provê um processo para a preparação de bilastina, um composto de fórmula I compreendendo: n) tratar um composto de fórmula IV com um composto de fórmula V para obter um composto de fórmula III Fórmula IV b) tratar o composto de fórmula III com 2-Etoxietil 4– Metilbenzenossulfonato para obter um composto de fórmula II; e c) converter o composto de fórmula II obtido na etapa (b); em bilastina.[0075] In one embodiment, the present invention provides a process for preparing bilastine, a compound of formula I comprising: n) treating a compound of formula IV with a compound of formula V to obtain a compound of formula III Formula IV b ) treating the compound of formula III with 2-Ethoxyethyl 4-Methylbenzenesulfonate to obtain a compound of formula II; and c) converting the compound of formula II obtained in step (b); in bilastine.

10 / 2910 / 29

[0076] Em uma modalidade, na etapa (a), a reação do composto de fórmula IV com o composto de fórmula V é realizada usando uma base.[0076] In one embodiment, in step (a), the reaction of the compound of formula IV with the compound of formula V is carried out using a base.

[0077] Em uma modalidade, na etapa (a), a reação do composto de fórmula IV com composto de fórmula V é realizada usando base inorgânica ou orgânica.[0077] In one embodiment, in step (a), the reaction of the compound of formula IV with compound of formula V is carried out using inorganic or organic base.

[0078] Em uma modalidade, a base inorgânica pode ser selecionada a partir do grupo consistindo em hidróxidos de metal alcalino, carbonatos ou bicarbonatos de metal alcalino, alcóxidos de metal alcalino e similares.[0078] In one embodiment, the inorganic base may be selected from the group consisting of alkali metal hydroxides, alkali metal carbonates or bicarbonates, alkali metal alkoxides and the like.

[0079] Em uma modalidade, hidróxidos de metal alcalino podem ser selecionados a partir do grupo consistindo em hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de lítio e similares.[0079] In one embodiment, alkali metal hydroxides may be selected from the group consisting of sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide and the like.

[0080] Em uma modalidade, carbonatos ou bicarbonatos de metal alcalino podem ser selecionados a partir do grupo consistindo em carbonato de sódio, carbonato de potássio, bicarbonato de sódio, bicarbonato de potássio e similares.[0080] In one embodiment, alkali metal carbonates or bicarbonates may be selected from the group consisting of sodium carbonate, potassium carbonate, sodium bicarbonate, potassium bicarbonate and the like.

[0081] Em uma modalidade, alcóxidos de metal alcalino podem ser selecionados a partir do grupo consistindo em etóxido de sódio, etóxido de potássio, t-butóxido de potássio e similares.[0081] In one embodiment, alkali metal alkoxides can be selected from the group consisting of sodium ethoxide, potassium ethoxide, potassium t-butoxide and the like.

[0082] Em uma modalidade, na etapa (a), a reação do composto de fórmula IV com o composto de fórmula V é realizada na presença de um solvente.[0082] In one embodiment, in step (a), the reaction of the compound of formula IV with the compound of formula V is carried out in the presence of a solvent.

[0083] Em uma modalidade, na etapa (a), a reação do composto de fórmula IV com o composto de fórmula V é realizada na presença de um solvente alcoólico.[0083] In one embodiment, in step (a), the reaction of the compound of formula IV with the compound of formula V is carried out in the presence of an alcoholic solvent.

[0084] Em uma modalidade, o solvente alcoólico pode ser selecionado a partir do grupo consistindo em metanol, etanol, propanol, isopropanol, butanol, t-butanol e similares.[0084] In one embodiment, the alcoholic solvent can be selected from the group consisting of methanol, ethanol, propanol, isopropanol, butanol, t-butanol and the like.

[0085] Em uma modalidade, na etapa (b), a reação do composto de fórmula III com 2-Etoxietil 4–Metilbenzenossulfonato é realizada usando[0085] In one embodiment, in step (b), the reaction of the compound of formula III with 2-Ethoxyethyl 4-Methylbenzenesulfonate is carried out using

11 / 29 base.11 / 29 base.

[0086] Em uma modalidade, na etapa (b), a reação do composto de fórmula III com 2-Etoxietil 4–Metilbenzenosulfonato é realizada usando base inorgânica ou orgânica.[0086] In one embodiment, in step (b), the reaction of the compound of formula III with 2-Ethoxyethyl 4-Methylbenzenesulfonate is carried out using inorganic or organic base.

[0087] Em uma modalidade, a base inorgânica pode ser selecionada a partir do grupo consistindo em hidróxidos de metal alcalino, carbonatos ou bicarbonatos de metal alcalino, alcóxidos de metal alcalino e similares.[0087] In one embodiment, the inorganic base may be selected from the group consisting of alkali metal hydroxides, alkali metal carbonates or bicarbonates, alkali metal alkoxides and the like.

[0088] Em uma modalidade, hidróxidos de metal alcalino podem ser selecionados a partir do grupo consistindo em hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de lítio e similares.[0088] In one embodiment, alkali metal hydroxides may be selected from the group consisting of sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide and the like.

[0089] Em uma modalidade, carbonatos ou bicarbonatos de metal alcalino podem ser selecionados a partir do grupo consistindo em carbonato de sódio, carbonato de potássio, bicarbonato de sódio, bicarbonato de potássio e similares.[0089] In one embodiment, alkali metal carbonates or bicarbonates may be selected from the group consisting of sodium carbonate, potassium carbonate, sodium bicarbonate, potassium bicarbonate and the like.

[0090] Em uma modalidade, alcóxidos de metal alcalino podem ser selecionados a partir do grupo consistindo em etóxido de sódio, etóxido de potássio, t-butóxido de potássio e similares.[0090] In one embodiment, alkali metal alkoxides can be selected from the group consisting of sodium ethoxide, potassium ethoxide, potassium t-butoxide and the like.

[0091] Em uma modalidade, na etapa (c), a conversão do composto de fórmula II em bilastina é realizada usando um ácido.[0091] In one embodiment, in step (c), the conversion of the compound of formula II to bilastine is carried out using an acid.

[0092] Em uma modalidade, na etapa (c), a conversão do composto de fórmula II em bilastina é realizada usando um ácido inorgânico ou orgânico.[0092] In one embodiment, in step (c), the conversion of the compound of formula II to bilastine is carried out using an inorganic or organic acid.

[0093] Em uma modalidade, o ácido inorgânico pode ser selecionado a partir do grupo consistindo em ácido clorídrico, ácido hidrobrômico, ácido nítrico, ácido sulfúrico e similares.[0093] In one embodiment, the inorganic acid can be selected from the group consisting of hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid and the like.

[0094] Em uma modalidade, na etapa (c), a conversão do composto de fórmula II em bilastina é realizada usando uma base.[0094] In one embodiment, in step (c), the conversion of the compound of formula II to bilastine is carried out using a base.

[0095] Em uma modalidade, na etapa (c), a conversão do composto de fórmula II em bilastina é realizada usando uma base inorgânica ou orgânica.[0095] In one embodiment, in step (c), the conversion of the compound of formula II to bilastine is carried out using an inorganic or organic base.

[0096] Em uma modalidade, a base inorgânica pode ser selecionada a[0096] In one modality, the inorganic base can be selected to

12 / 29 partir do grupo consistindo em hidróxidos de metal alcalino, carbonatos ou bicarbonatos de metal alcalino, alcóxidos de metal alcalino e similares.12 / 29 from the group consisting of alkali metal hydroxides, alkali metal carbonates or bicarbonates, alkali metal alkoxides and the like.

[0097] Em uma modalidade, hidróxidos de metal alcalino podem ser selecionados a partir do grupo consistindo em hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de lítio e similares.[0097] In one embodiment, alkali metal hydroxides may be selected from the group consisting of sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide and the like.

[0098] Em uma modalidade, carbonatos ou bicarbonatos de metal alcalino podem ser selecionados a partir do grupo consistindo carbonato de sódio, carbonato de potássio, bicarbonato de sódio, bicarbonato de potássio e similares.[0098] In one embodiment, alkali metal carbonates or bicarbonates may be selected from the group consisting of sodium carbonate, potassium carbonate, sodium bicarbonate, potassium bicarbonate and the like.

[0099] Em uma modalidade, alcóxidos de metal alcalino podem ser selecionados a partir do grupo consistindo etóxido de sódio, etóxido de potássio, t-butóxido de potássio e similares.[0099] In one embodiment, alkali metal alkoxides can be selected from the group consisting of sodium ethoxide, potassium ethoxide, potassium t-butoxide and the like.

[00100] Em uma modalidade, a bilastina obtida por conversão do composto de fórmula II não é isolada da mistura de reação e, é usada para preparar o solvato de p-xileno.In one embodiment, bilastine obtained by converting the compound of formula II is not isolated from the reaction mixture and is used to prepare the p-xylene solvate.

[00101] Em uma modalidade, a bilastina obtida pela conversão do composto de fórmula II é isolado como um resíduo da mistura de reação e é usado com ou sem purificação para a preparação do solvato de p-xileno.[00101] In one embodiment, bilastine obtained by converting the compound of formula II is isolated as a residue from the reaction mixture and is used with or without purification for the preparation of the p-xylene solvate.

[00102] Em uma modalidade, a presente invenção provê um processo para a preparação de bilastina, um composto de fórmula I compreendendo: o) reagir um composto de fórmula IV-A com um composto de fórmula VI para obter um composto de fórmula II; e[00102] In one embodiment, the present invention provides a process for preparing bilastine, a compound of formula I comprising: o) reacting a compound of formula IV-A with a compound of formula VI to obtain a compound of formula II; and

L NL N

N CH3 N CH3 N H3C N N CH3 HN H3C N O O CH3 O O L: Tosyl, mesyl, Cl, Br, I H3C H3C CH3 H3C p) Fórmula IV-A Fórmula VI Fórmula II q) converter o composto de fórmula II obtido na etapa (a) em bilastina.N CH3 N CH3 N H3C NN CH3 HN H3C NOO CH3 OOL: Tosyl, mesyl, Cl, Br, I H3C H3C CH3 H3C p) Formula IV-A Formula VI Formula II q) convert the compound of formula II obtained in step (a) ) in bilastine.

[00103] Em uma modalidade, a presente invenção provê um processo[00103] In one embodiment, the present invention provides a process

13 / 29 para a reparação de bilastina, um composto de fórmula I compreendendo: r) reagir um composto de fórmula IV com um composto de fórmula VI para obter um composto de fórmula II; efor the repair of bilastine, a compound of formula I comprising: r) reacting a compound of formula IV with a compound of formula VI to obtain a compound of formula II; and

N N CH3 N H3C NN N CH3 N H3C N

NN HN N OHN NO

O O H 3C H3C H3C CH3 Fórmula IV Fórmula VI s) Fórmula II t) converter o composto de fórmula II obtido na etapa (a) em bilastina.O O H 3C H3C H3C CH3 Formula IV Formula VI s) Formula II t) convert the compound of formula II obtained in step (a) into bilastine.

[00104] Em uma modalidade, a presente invenção provê um processo para a preparação de bilastina, um composto de fórmula I compreendendo: u) reagir um composto de fórmula IV com um composto de fórmula VI para obter um composto de fórmula II; v) converter o composto de fórmula II obtido na etapa (a) em bilastina; e w) converter a bilastina obtida na etapa (b) em solvato de p- xileno de bilastina.[00104] In one embodiment, the present invention provides a process for preparing bilastine, a compound of formula I comprising: u) reacting a compound of formula IV with a compound of formula VI to obtain a compound of formula II; v) converting the compound of formula II obtained in step (a) into bilastine; and w) converting the bilastine obtained in step (b) into bilastine p-xylene solvate.

[00105] Em uma modalidade, na etapa (a), a reação do composto de fórmula IV com o composto de fórmula VI é realizada na presença de uma base.[00105] In one embodiment, in step (a), the reaction of the compound of formula IV with the compound of formula VI is carried out in the presence of a base.

[00106] Em uma modalidade, a base é como discutida supra.[00106] In one embodiment, the basis is as discussed above.

[00107] Em uma modalidade, na etapa (b) a conversão de composto de fórmula II em é realizada como discutido supra.[00107] In one embodiment, in step (b) the conversion of compound of formula II to is carried out as discussed above.

[00108] Em uma modalidade, na etapa (b) a conversão de composto de fórmula II em bilastina é realizada reagindo o composto de fórmula II com um ácido seguido por uma base.[00108] In one embodiment, in step (b) the conversion of compound of formula II to bilastine is carried out by reacting compound of formula II with an acid followed by a base.

[00109] Em uma modalidade, o ácido é selecionado a partir do grupo consistindo em ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido hidrobrômico, ácido iodídrico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido[00109] In one embodiment, the acid is selected from the group consisting of hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid, hydrobromic acid, hydriodic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, acid

14 / 29 fosfórico, ácido perclórico e similares.14 / 29 phosphoric acid, perchloric acid and the like.

[00110] Em uma modalidade, a base é selecionada a partir do grupo consistindo em hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de lítio, hidróxido de césio, hidróxido de cálcio e similares.[00110] In one embodiment, the base is selected from the group consisting of sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide, cesium hydroxide, calcium hydroxide and the like.

[00111] Em uma modalidade, a presente invenção provê um processo para a preparação do composto de fórmula VI compreendendo: x) reagir um composto de fórmula IX com dicarbonato de di-t- butila para obter um composto de fórmula VIII;In one embodiment, the present invention provides a process for preparing the compound of formula VI comprising: x) reacting a compound of formula IX with di-t-butyl dicarbonate to obtain a compound of formula VIII;

N NN N N NN N N NN N N HNN HN BOCBOC N N O ONO NO

H N H HN BOC CH3 CH3 y) Fórmula IX Fórmula VIII Fórmula VII Fórmula IV z) reagir o composto de fórmula VIII com sulfonato de 2- etoxietil-tolueno para obter um composto de fórmula VII; e aa) converter o composto de fórmula VIII em composto de fórmula VI.H N H HN BOC CH 3 CH 3 y) Formula IX Formula VIII Formula VII Formula IV z) reacting the compound of formula VIII with 2-ethoxyethyl-toluene sulfonate to obtain a compound of formula VII; and aa) converting the compound of formula VIII to compound of formula VI.

[00112] Em uma modalidade, na etapa (a), a reação é realizada na presença de uma base.[00112] In one embodiment, in step (a), the reaction is carried out in the presence of a base.

[00113] Em uma modalidade, a base é selecionada a partir do grupo consistindo em hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de lítio, metóxido de sódio, etóxido de potássio, butóxido terciário de potássio, butóxido terciário de sódio, hidreto de sódio e similares.[00113] In one embodiment, the base is selected from the group consisting of sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide, sodium methoxide, potassium ethoxide, potassium tertiary butoxide, sodium tertiary butoxide, sodium hydride and the like.

[00114] Em uma modalidade, na etapa (b), a reação é realizada na presença de uma base.[00114] In one embodiment, in step (b), the reaction is carried out in the presence of a base.

[00115] Em uma modalidade, a base é como discutida supra.[00115] In one embodiment, the basis is as discussed above.

[00116] Em uma modalidade, a presente invenção provê um processo para a preparação de bilastina, em que o nível de composto de fórmula A ou composto de fórmula B ou composto de fórmula C é menor do que 0,15% peso/peso em relação à quantidade de bilastina como determinado por HPLC.[00116] In one embodiment, the present invention provides a process for the preparation of bilastine, wherein the level of compound of formula A or compound of formula B or compound of formula C is less than 0.15% w/w in relation to the amount of bilastine as determined by HPLC.

15 / 2915/29

N CH3 N H3C NN CH3 N H3C N

O OH HO CH3 CH3 O Composto AO OH HO CH3 CH3 O Compound A

N HO CH 3 NN HO CH 3 N

N N HO CH 3 N O CH 3N N HO CH 3 N O CH 3

N O CH 3 HNO CH 3 H

HO Composto B Composto CHO Compound B Compound C

[00117] Em uma modalidade, a presente invenção provê bilastina, em que o nível de composto de fórmula A ou composto de fórmula B ou composto de fórmula C é menor do que 0,15% peso/peso em relação à quantidade de bilastina como determinado por HPLC.[00117] In one embodiment, the present invention provides bilastine, wherein the level of compound of formula A or compound of formula B or compound of formula C is less than 0.15% wt/wt relative to the amount of bilastine as determined by HPLC.

[00118] Em uma modalidade, a presente invenção provê um processo para a preparação de bilastina, em que o nível de composto de fórmula D ou composto de fórmula E ou composto de fórmula F é menor do que 0,15% peso/peso em relação à quantidade de bilastina como determinado por HPLC.[00118] In one embodiment, the present invention provides a process for the preparation of bilastine, wherein the level of compound of formula D or compound of formula E or compound of formula F is less than 0.15% w/w in relation to the amount of bilastine as determined by HPLC.

Composto D bb) Composto E Composto FCompound D bb) Compound E Compound F

[00119] Em uma modalidade, a presente invenção provê bilastina, sal ou solvato da mesma obtidos pelos processos descritos aqui, tendo tamanho de partícula D90 de menor do que cerca de 150 micrômetros, preferivelmente menor do que cerca de 100 micrômetros, mais preferivelmente menor do que cerca de 50 micrômetros, ainda mais preferivelmente menor do que cerca de 30 micrômetros, ainda mais preferivelmente menor do que cerca de 10[00119] In one embodiment, the present invention provides bilastine, salt or solvate thereof obtained by the processes described herein, having a D90 particle size of less than about 150 micrometers, preferably smaller than about 100 micrometers, more preferably smaller than about 50 micrometers, even more preferably smaller than about 30 micrometers, even more preferably smaller than about 10

16 / 29 micrômetros.16 / 29 micrometers.

[00120] Em uma modalidade, a presente invenção provê bilastina, sal ou solvato da mesma obtido pelos processos descritos aqui, tendo tamanho de partícula D50 de menor do que cerca de 150 micrômetros, preferivelmente menor do que cerca de 100 micrômetros, mais preferivelmente menor do que cerca de 50 micrômetros, ainda mais preferivelmente menor do que cerca de 30 micrômetros, ainda mais preferivelmente menor do que cerca de 10 micrômetros.[00120] In one embodiment, the present invention provides bilastine, salt or solvate thereof obtained by the processes described herein, having a D50 particle size of less than about 150 micrometers, preferably smaller than about 100 micrometers, more preferably smaller than about 50 micrometers, even more preferably smaller than about 30 micrometers, even more preferably smaller than about 10 micrometers.

[00121] O tamanho de partícula descrito aqui pode ser obtido, por exemplo, por qualquer moagem, trituração, micronização ou outro método de redução de tamanho de partícula conhecido na técnica para produzir a bilastina ou sal no estado sólido, solvato dos mesmos em qualquer uma das faixas de tamanho de partícula desejadas mencionadas previamente.[00121] The particle size described herein can be obtained, for example, by any milling, grinding, micronizing or other particle size reduction method known in the art to produce the solid state bilastine or salt, solvate thereof in any one of the previously mentioned desired particle size ranges.

[00122] Configurações instrumentais para XRPD: perfis de difração de pó de raios X foram obtidos usando um difratômetro de raios X (Philips X’Pert Pro, PANalytical). As medições foram realizadas com uma fenda de divergência programável do módulo Pre FIX e uma fenda anti-espalhamento (Desvio 0,00°); alvo, Cu; filtro, Ni; detector, X’Celerator; Modo varredura; Comprimento ativo (2Teta) = 2,122°; gerador 45KV; corrente do tubo 40mAmp. As amostras foram dispersas na faixa 2θ completa de 2-50˚ com um “tempo por etapa” otimizado para 50 seg.[00122] Instrumental settings for XRPD: X-ray powder diffraction profiles were obtained using an X-ray diffractometer (Philips X’Pert Pro, PANalytical). Measurements were performed with a programmable divergence slit of the Pre FIX module and an anti-scatter slit (Deviation 0.00°); target, Cu; filter, Ni; detector, X’Celerator; Scan mode; Active length (2Theta) = 2.122°; 45KV generator; 40mAmp tube current. Samples were dispersed in the full 2θ range of 2-50˚ with a “time per step” optimized for 50 sec.

[00123] Parâmetros de medição para quantificação de forma 1 em forma 2: Eixo de varredura Gonio; Modo de varredura contínuo; ângulo inicial (°) 2,5; ângulo final (°) 5.0; Tamanho da etapa (°) 0,0167; tempo por etapa (s) 7000.[00123] Measurement parameters for quantifying form 1 into form 2: Gonio sweep axis; Continuous scan mode; initial angle (°) 2.5; final angle (°) 5.0; Step Size (°) 0.0167; time per step(s) 7000.

[00124] Preparar uma mistura de forma 1 de bilastina padrão e forma 2 de bilastina padrão com razão de 1,5: 98,5 (% peso/peso). Produzir três replicatas do padrão e uma única replicata de amostra de teste. Derivar a área de pico correspondendo a forma 1 em 2 teta 3,7°±0,2°. Usando a equação[00124] Prepare a mixture of standard bilastine form 1 and standard bilastine form 2 with a ratio of 1.5: 98.5 (% wt/wt). Produce three replicates of the standard and a single replicate of the test sample. Derive the peak area corresponding to the form 1 in 2 theta 3.7°±0.2°. using the equation

17 / 29 mencionada abaixo, calcular a forma 1 de bilastina na amostra de teste.17 / 29 mentioned below, calculate the form 1 of bilastine in the test sample.

[00125] Área de pico em 3,7±0,2° na amostra de teste Porcentagem de Forma I= ------------------------------------------- -------* 1,5 Área média de três replicatas de pico em 3,7±0,2° no padrão[00125] Peak area at 3.7±0.2° in test sample Percentage of Form I= -------------------------- ----------------- -------* 1.5 Average area of three peak replicates at 3.7±0.2° in the pattern

[00126] Configurações instrumentais para TGA: Nome do Instrumento: TGA Q 500; Método: 5-8 mg de amostra foram removidos em uma panela de platina e aquecidos a 100°C/minuto de 0 a 4000C.[00126] Instrumental Settings for TGA: Instrument Name: TGA Q 500; Method: 5-8 mg of sample was removed in a platinum pan and heated to 100°C/minute from 0 to 4000°C.

[00127] Configurações instrumentais para DSC: Nome do instrumento: TA DSC250; Faixa de temperatura é 30°C a 350°C e taxa de aquecimento é 10°C/minuto.[00127] Instrumental settings for DSC: Instrument name: TA DSC250; Temperature range is 30°C to 350°C and heating rate is 10°C/minute.

[00128] Configurações instrumentais para RMN de próton: Nome do Instrumento: Bruker-400 MHz; Espectros RMN 1H foram registrados em DMSO-d6.[00128] Instrumental Settings for Proton NMR: Instrument Name: Bruker-400 MHz; 1H NMR spectra were recorded on DMSO-d6.

[00129] Os exemplos a seguir são providos para permitir que os versados na técnica pratiquem a invenção e são meramente ilustrativos da invenção. Os exemplos não devem ser interpretados como limitando o escopo da invenção como definido nos aspectos e vantagens.[00129] The following examples are provided to enable those skilled in the art to practice the invention and are merely illustrative of the invention. The examples are not to be interpreted as limiting the scope of the invention as defined in aspects and advantages.

EXEMPLOS Exemplo 1: Preparação de 2-(2-(4-(2-(4-(1H-benzo[d]imidazol-2- il)piperidin-1- il)etil)fenil)propan-2-il)-4,4-dimetil-4,5-dihidrooxazol (composto de fórmula III):EXAMPLES Example 1: Preparation of 2-(2-(4-(2-(4-(1H-benzo[d]imidazol-2-yl)piperidin-1-yl)ethyl)phenyl)propan-2-yl)- 4,4-dimethyl-4,5-dihydrooxazole (compound of formula III):

[00130] 2-Piperdin-4-il-1H-Benzimidazol, carbonato de sódio e 2-[4- [1-(4,4-dimetil-5H-oxazol-2-il)-1-metil-etil]fenil]etil4- metilbenzenossulfonato foram adicionados em metanol e a massa de reação foi refluxada por cerca de 8 horas. O solvente foi removido sob pressão reduzida e a acetona foi adicionada ao resíduo obtido. A massa de reação foi agitada. A massa de reação foi então filtrada e o produto obtido é lavado com acetona. Água foi adicionada ao sólido úmido e a massa de reação foi agitada;[00130] 2-Piperdin-4-yl-1H-Benzimidazole, sodium carbonate and 2-[4-[1-(4,4-dimethyl-5H-oxazol-2-yl)-1-methyl-ethyl]phenyl ]ethyl-4-methylbenzenesulfonate were added in methanol and the reaction mass was refluxed for about 8 hours. The solvent was removed under reduced pressure and acetone was added to the obtained residue. The reaction mass was stirred. The reaction mass was then filtered and the product obtained is washed with acetone. Water was added to the wet solid and the reaction mass was stirred;

18 / 29 seguido por filtração. O produto úmido foi então seco para obter o composto título. Exemplo 2: Preparação de (2-(2-(4-(2-(4-(1-(2-etoxietil)-1H- benzo[d]imidazol-2-il)piperidin-1-il)etil)fenil)propan-2-il)-4,4-dimetil-4,5- dihidrooxazol (composto de fórmula II):18/29 followed by filtration. The wet product was then dried to obtain the title compound. Example 2: Preparation of (2-(2-(4-(2-(4-(1-(2-ethoxyethyl))-1H-benzo[d]imidazol-2-yl)piperidin-1-yl)ethyl)phenyl )propan-2-yl)-4,4-dimethyl-4,5-dihydrooxazole (compound of formula II):

[00131] A solução de 2-(2-(4-(2-(4-(1H-benzo[d]imidazol-2- il)piperidin-1-il)etil)fenil) propan-2-il) -4,4-dimetil-4,5-dihidrooxazol (36 gm, 0,0809 mmol) em DMF foi agitada e butóxido terciário de potássio e 2- Etoxietil 4–Metilbenzenossulfonato foram adicionados na massa de reação. A massa de reação foi aquecida na faixa de temperatura de 60°C a 65°C por cerca de 2 horas a cerca de 3 horas. A massa de reação foi então resfriada a uma temperatura na faixa de 25°C a 30°C e água foi adicionada à massa de reação e agitada. A massa de reação foi então filtrada e o composto título foi obtido por filtração seguido por secagem. Exemplo 3: Preparação de solvato de p-xileno de ácido 2-(4-(2-(4-(1-(2- etoxietil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)piperidin-1-il)etil)fenil)-2- metilpropanoico (solvato de p-xileno de bilastina)The solution of 2-(2-(4-(2-(4-(1H-benzo[d]imidazol-2-yl)piperidin-1-yl)ethyl)phenyl)propan-2-yl) - 4,4-dimethyl-4,5-dihydrooxazole (36 gm, 0.0809 mmol) in DMF was stirred and potassium tertiary butoxide and 2-Ethoxyethyl 4-Methylbenzenesulfonate were added to the reaction mass. The reaction mass was heated in the temperature range of 60°C to 65°C for about 2 hours to about 3 hours. The reaction mass was then cooled to a temperature in the range of 25°C to 30°C and water was added to the reaction mass and stirred. The reaction mass was then filtered and the title compound was obtained by filtration followed by drying. Example 3: Preparation of 2-(4-(2-(4-(1-(2-ethoxyethyl)-1H-benzo[d]imidazol-2-yl)piperidin-1-yl) acid p-xylene solvate ethyl)phenyl)-2-methylpropanoic (bylastine p-xylene solvate)

[00132] (2-(2-(4-(2-(4-(1-(2-etoxietil)-1H-benzo[d]imidazol-2- il)piperidin-1-il)etil) fenil)propan-2-il)-4,4-dimetil-4,5-dihidrooxazol (37 gm, 0,071 mmol) foi misturado com ácido clorídrico a 50% e a massa de reação foi aquecida a temperatura de refluxo por cerca de 5 h a cerca de 6 h e, então a massa de reação foi resfriada a cerca de 25°C a cerca de 30°C. Metanol a 20% em diclorometano foi então adicionado à massa de reação e solução aquosa de hidróxido de sódio a 20% foi adicionada à massa de reação para ajustar o pH da massa de reação para 7. As camadas aquosas e orgânicas foram separadas. A camada orgânica foi lavada com solução saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de sódio e o solvente foi removido sob pressão reduzida para obter resíduo semissólido. A mistura de solvente p- xileno e metanol (razão em volume de p-xileno:metanol é 85:15[00132] (2-(2-(4-(2-(4-(1-(2-ethoxyethyl))-1H-benzo[d]imidazol-2-yl)piperidin-1-yl)ethyl)phenyl)propan -2-yl)-4,4-dimethyl-4,5-dihydrooxazole (37 gm, 0.071 mmol) was mixed with 50% hydrochloric acid and the reaction mass was heated at reflux temperature for about 5 h about 6 h and then the reaction mass was cooled to about 25°C to about 30°C. 20% methanol in dichloromethane was then added to the reaction mass and 20% aqueous sodium hydroxide solution was added to the mass of reaction to adjust the pH of the reaction mass to 7. The aqueous and organic layers were separated. The organic layer was washed with brine and dried over sodium sulfate, and the solvent was removed under reduced pressure to obtain residue semi-solid. The solvent mixture p-xylene and methanol (volume ratio of p-xylene:methanol is 85:15

19 / 29 volume/volume) foi adicionada ao resíduo obtido e a massa de reação foi aquecida na faixa de temperatura de 65°C a 70°C por cerca de 30min. A massa de reação foi então resfriada na faixa de temperatura de 25°C a 30°C e a reação foi resfriada adicionalmente na faixa de temperatura de 15°C a 20°C. Então, a massa de reação foi agitada seguido por filtração e o produto foi seco para obter o composto título. O composto título obtido foi distinguido por RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6): 1,01(t,3H), 1,46(s,6H), 1,91(m,4H), 2,13(m,2H), 2,25(s,4H), 2,54(t,2H), 2,75(t,2H), 3,07(m,3H), 3,34(q,2H), 3,65(t,2H), 4,40(t,2H), 7,05(s,2H), 7,14-7,28(m,6H), 7,51-7,57 (m,2H).19 / 29 volume/volume) was added to the residue obtained and the reaction mass was heated in the temperature range of 65°C to 70°C for about 30min. The reaction mass was then cooled in the temperature range of 25°C to 30°C and the reaction was further cooled in the temperature range of 15°C to 20°C. Then, the reaction mass was stirred followed by filtration and the product was dried to obtain the title compound. The title compound obtained was distinguished by H1 NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.01(t,3H), 1.46(s,6H), 1.91(m,4H), 2.13(m .2H), 2.25(s,4H), 2.54(t,2H), 2.75(t,2H), 3.07(m,3H), 3.34(q,2H), 3 .65(t,2H), 4.40(t,2H), 7.05(s,2H), 7.14-7.28(m,6H), 7.51-7.57(m,2H) ).

[00133] Valores 2θ de XRPD para o composto obtido são listados na tabela abaixo Int. Rel. Pos. [°2Th.] Int. Rel. [%] Pos. [°2Th.] Int. Rel. [%] Pos. [°2Th.] [%] 5,29 78,93 17,77 51,46 28,11 8,10 6,49 14,35 18,41 81,96 28,94 5,09 8,92 11,07 18,57 79,86 29,60 4,40 9,29 18,92 19,19 24,64 30,95 4,85 9,67 13,88 19,66 21,22 32,38 4,55 10,30 33,63 20,22 35,59 33,19 2,93 10,93 47,79 21,18 100,00 36,40 3,72 12,80 37,54 22,03 17,27 37,74 2,82 13,21 35,29 22,41 15,85 38,95 3,80 13,57 13,39 23,03 18,48 40,66 1,96 14,68 19,68 23,90 20,03 42,53 4,93 14,93 6,05 24,11 21,27 43,73 1,50 15,72 73,64 25,37 12,31 46,26 3,12 16,09 38,62 25,85 12,37 47,64 1,23 16,96 10,13 26,60 14,56 17,16 6,45 27,35 8,69[00133] 2θ XRPD values for the obtained compound are listed in the table below Int. Rel. Pos. [°2Th.] Int. Rel. [%] Pos. [°2Th.] Int. Rel. [%] Pos. [°2Th.] [%] 5.29 78.93 17.77 51.46 28.11 8.10 6.49 14.35 18.41 81.96 28.94 5.09 8.92 11.07 18.57 79.86 29.60 4.40 9.29 18.92 19.19 24.64 30.95 4.85 9.67 13.88 19.66 21.22 32.38 4.55 10, 30 33.63 20.22 35.59 33.19 2.93 10.93 47.79 21.18 100.00 36.40 3.72 12.80 37.54 22.03 17.27 37.74 2 .82 13.21 35.29 22.41 15.85 38.95 3.80 13.57 13.39 23.03 18.48 40.66 1.96 14.68 19.68 23.90 20.03 42.53 4.93 14.93 6.05 24.11 21.27 43.73 1.50 15.72 73.64 25.37 12.31 46.26 3.12 16.09 38.62 25, 85 12.37 47.64 1.23 16.96 10.13 26.60 14.56 17.16 6.45 27.35 8.69

[00134] Termograma TGA, mostrando uma perda de peso de cerca de 8% em peso a cerca de 12% em peso até 150°C determinada ao longo de uma faixa de temperatura de 0°C a 250°C e taxa de aquecimento 10°C/min.[00134] Thermogram TGA, showing a weight loss of about 8% by weight to about 12% by weight up to 150°C determined over a temperature range of 0°C to 250°C and heating rate 10 °C/min.

[00135] Termograma DSC tendo três picos endotérmicos com temperaturas de pico a cerca de 130,5±2, 195±2, e 204,1±2°C. Exemplo 4: Preparação de forma 2 de ácido 2-(4-(2-(4-(1-(2-etoxietil)-1H- benzo[d]imidazol-2-il)piperidin-1-il)etil)fenil)-2-metilpropanoico[00135] DSC thermogram having three endothermic peaks with peak temperatures at about 130.5±2, 195±2, and 204.1±2°C. Example 4: Preparation of 2-(4-(2-(4-(1-(2-ethoxyethyl))-1H-benzo[d]imidazol-2-yl)piperidin-1-yl)ethyl)phenyl acid form 2 )-2-methylpropanoic

[00136] A mistura de solvente tolueno e metanol (razão em volume de[00136] The mixture of toluene and methanol solvent (volume ratio of

20 / 29 tolueno:metanol é 85:15 volume/volume) foi adicionada a solvato de p-xileno de ácido 2-(4-(2-(4-(1-(2-etoxietil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)piperidin-1- il)etil)fenil)-2-metilpropanoico e a massa de reação foi refluxada por cerca de 30 min. A massa de reação foi resfriada para uma temperatura na faixa de 25°C a 30°C. A reação foi resfriada adicionalmente para uma temperatura na faixa de 5°C a 10°C. A massa de reação foi então agitada e filtrada. O sólido obtido foi seco para obter o composto título. O composto título obtido foi distinguido por Valores de pico IR a (cm-1): 3431, 3053, 2968, 2934, 2868, 2803, 1697, 1614, 1505, 1458, 1379, 1352, 1330, 1255, 1198, 1156, 1121, 1049, 994, 822, 767, 743, 723, 628.20 / 29 toluene:methanol is 85:15 volume/volume) was added to 2-(4-(2-(4-(1-(2-ethoxyethyl))-1H-benzo[d] acid p-xylene solvate imidazol-2-yl)piperidin-1-yl)ethyl)phenyl)-2-methylpropanoic acid and the reaction mass was refluxed for about 30 min. The reaction mass was cooled to a temperature in the range of 25°C to 30°C. The reaction was further cooled to a temperature in the range of 5°C to 10°C. The reaction mass was then stirred and filtered. The solid obtained was dried to obtain the title compound. The title compound obtained was distinguished by Peak Values IR a (cm-1): 3431, 3053, 2968, 2934, 2868, 2803, 1697, 1614, 1505, 1458, 1379, 1352, 1330, 1255, 1198, 1156, 1121, 1049, 994, 822, 767, 743, 723, 628.

[00137] Valores 2θ de XRPD para o composto obtido são listados na tabela abaixo Pos. [°2Th.] Int. Rel. [%] Pos. [°2Th.] Int. Rel. [%] Pos. [°2Th.] Int. Rel. [%] 6,53 87,36 18,94 21,83 31,69 6,63 9,37 19,55 20,00 53,06 32,56 8,26 9,71 11,85 20,26 77,86 33,74 3,64 10,99 24,31 21,32 26,03 35,85 3,85 12,88 68,96 21,97 23,12 36,41 3,43 13,61 28,78 22,46 9,63 37,71 2,85 14,96 20,09 23,41 2,71 39,27 3,91 15,78 100,00 24,14 13,61 40,54 1,60 16,24 32,23 25,56 16,78 42,51 3,36 17,03 1,99 26,22 12,27 44,56 2,03 17,81 62,89 27,40 11,72 46,07 1,38 18,16 45,11 29,82 3,02 47,62 1,22 18,48 19,40 31,03 7,20 Exemplo 5: Preparação de solvato de p-xileno de ácido 2-(4-(2-(4-(1-(2- etoxietil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)piperidin-1-il)etil)fenil)-2- metilpropanoico (solvato de p-xileno de bilastina)[00137] 2θ XRPD values for the obtained compound are listed in the table below Pos. [°2Th.] Int. Rel. [%] Pos. [°2Th.] Int. Rel. [%] Pos. ] Int. Rel. [%] 6.53 87.36 18.94 21.83 31.69 6.63 9.37 19.55 20.00 53.06 32.56 8.26 9.71 11.85 20.26 77.86 33.74 3.64 10.99 24.31 21.32 26.03 35.85 3.85 12.88 68.96 21.97 23.12 36.41 3.43 13, 61 28.78 22.46 9.63 37.71 2.85 14.96 20.09 23.41 2.71 39.27 3.91 15.78 100.00 24.14 13.61 40.54 1 .60 16.24 32.23 25.56 16.78 42.51 3.36 17.03 1.99 26.22 12.27 44.56 2.03 17.81 62.89 27.40 11.72 46.07 1.38 18.16 45.11 29.82 3.02 47.62 1.22 18.48 19.40 31.03 7.20 Example 5: Preparation of 2-acid p-xylene solvate (4-(2-(4-(1-(2-ethoxyethyl)-1H-benzo[d]imidazol-2-yl)piperidin-1-yl)ethyl)phenyl)-2-methylpropanoic acid (p-xylene solvate of bilastine)

[00138] A mistura de solvente p-xileno e metanol (razão em volume de p-xileno:metanol é 85:15 volume/volume) foi adicionada a forma 1 de ácido 2-(4-(2-(4-(1-(2-etoxietil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)piperidin-1-il)etil)fenil)- 2-metilpropanoico e a massa de reação foi aquecida a uma temperatura na faixa de 65°C a 70°C por cerca de 30 min. A massa de reação foi resfriada a uma temperatura na faixa de 25°C a 30°C. A massa de reação foi resfriada adicionalmente a uma temperatura na faixa de 15°C a 20°C. A massa de[00138] The solvent mixture p-xylene and methanol (volume ratio of p-xylene:methanol is 85:15 volume/volume) was added to 2-(4-(2-(4-(1)) acid form 1 -(2-ethoxyethyl)-1H-benzo[d]imidazol-2-yl)piperidin-1-yl)ethyl)phenyl)-2-methylpropanoic acid and the reaction mass was heated to a temperature in the range of 65°C to 70°C for about 30 min. The reaction mass was cooled to a temperature in the range of 25°C to 30°C. The reaction mass was further cooled to a temperature in the range of 15°C to 20°C. the mass of

21 / 29 reação foi então agitada seguido por filtração e secagem para obter o composto título.The reaction was then stirred followed by filtration and drying to obtain the title compound.

[00139] RMN H1 (400 MHz; DMSO-d6): 1,00(t,3H), 1,46(s,6H), 1,91(m,4H), 2,13(m,2H), 2,25(s,4H), 2,54(t,2H), 2,75(t,2H), 3,07(m,3H), 3,34(q,2H), 3,65(t,2H), 4,40(t,2H), 7,05(s,2H), 7,14-7,28(m,6H), 7,51-7,57 (m,2H) valores 2θ de XRPD para o composto obtido são listados na tabela abaixo Int. Rel. Pos. [°2Th.] Int. Rel. [%] Pos. [°2Th.] Int. Rel. [%] Pos. [°2Th.] [%] 5,26 100,00 17,71 46,59 28,02 8,17 6,46 32,11 18,08 39,70 29,16 6,17 8,89 4,78 18,36 48,27 29,53 3,69 9,28 14,84 18,50 53,25 30,93 5,37 9,64 11,21 18,86 19,78 31,64 2,81 10,27 20,91 19,15 29,38 32,29 4,91 10,87 39,33 19,61 11,68 33,23 1,89 12,80 45,81 20,20 45,38 35,71 2,18 13,15 20,98 21,13 97,76 36,74 2,74 13,55 18,91 21,97 22,04 37,63 2,61 14,63 20,49 22,38 12,08 38,87 3,66 14,86 11,60 22,95 23,29 40,65 1,95 15,66 89,40 24,03 27,02 42,49 4,39 16,02 40,47 25,30 10,94 44,03 1,45 16,93 9,92 26,52 16,59 46,30 3,21 17,12 6,57 27,30 9,15 47,49 1,30 Exemplo 6: Preparação de forma 2 de ácido 2-(4-(2-(4-(1-(2-etoxietil)-1H- benzo[d]imidazol-2-il)piperidin-1-il)etil)fenil)-2-metilpropanoico[00139] 1 H NMR (400 MHz; DMSO-d6): 1.00(t,3H), 1.46(s,6H), 1.91(m,4H), 2.13(m,2H), 2.25(s,4H), 2.54(t,2H), 2.75(t,2H), 3.07(m,3H), 3.34(q,2H), 3.65(t .2H), 4.40(t,2H), 7.05(s,2H), 7.14-7.28(m,6H), 7.51-7.57(m,2H) 2θ values of XRPDs for the obtained compound are listed in the table below Int. Rel. Pos. [°2Th.] Int. Rel. [%] Pos. [°2Th.] Int. Rel. [%] Pos. %] 5.26 100.00 17.71 46.59 28.02 8.17 6.46 32.11 18.08 39.70 29.16 6.17 8.89 4.78 18.36 48.27 29.53 3.69 9.28 14.84 18.50 53.25 30.93 5.37 9.64 11.21 18.86 19.78 31.64 2.81 10.27 20.91 19, 15 29.38 32.29 4.91 10.87 39.33 19.61 11.68 33.23 1.89 12.80 45.81 20.20 45.38 35.71 2.18 13.15 20 .98 21.13 97.76 36.74 2.74 13.55 18.91 21.97 22.04 37.63 2.61 14.63 20.49 22.38 12.08 38.87 3.66 14.86 11.60 22.95 23.29 40.65 1.95 15.66 89.40 24.03 27.02 42.49 4.39 16.02 40.47 25.30 10.94 44, 03 1.45 16.93 9.92 26.52 16.59 46.30 3.21 17.12 6.57 27.30 9.15 47.49 1.30 Example 6: Preparation of form 2 of acid 2 -(4-(2-(4-(1-(2-ethoxyethyl))-1H-benzo[d] imidazol-2-yl)piperidin-1-yl)ethyl)phenyl)-2-methylpropanoic

[00140] A mistura de solvente o-xileno e metanol (razão em volume de o-xileno:metanol é 80:20 volume/volume) foi adicionada ao ácido 2-(4-(2-(4- (1-(2-etoxietil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)piperidin-1-il)etil)fenil)-2- metilpropanoico bruto. A massa de reação foi aquecida a uma temperatura na faixa de 65°C a 70°C por cerca de 30 min. A massa de reação foi resfriada a uma temperatura na faixa de 25°C a 30°C. A massa de reação foi então resfriada adicionalmente a uma temperatura na faixa de 0°C a 5°C. A massa de reação foi então agitada seguido por filtração. O resíduo foi seco para obter o composto título. O composto título obtido foi distinguido por valores de pico IR a (cm-1): 3444, 3052, 2968, 2934, 2869,[00140] A mixture of o-xylene and methanol solvent (volume ratio of o-xylene:methanol is 80:20 volume/volume) was added to 2-(4-(2-(4-(1-(2)) acid. crude -ethoxyethyl)-1H-benzo[d]imidazol-2-yl)piperidin-1-yl)ethyl)phenyl)-2-methylpropanoic acid. The reaction mass was heated at a temperature in the range of 65°C to 70°C for about 30 min. The reaction mass was cooled to a temperature in the range of 25°C to 30°C. The reaction mass was then further cooled to a temperature in the range of 0°C to 5°C. The reaction mass was then stirred followed by filtration. The residue was dried to obtain the title compound. The title compound obtained was distinguished by IR peak values a (cm-1): 3444, 3052, 2968, 2934, 2869,

22 / 29 2802, 1703, 1613, 1505, 1458, 1379, 1352, 1328, 1254, 1198, 1155, 1121, 1048, 995, 821, 767, 742, 723, 627.22/29 2802, 1703, 1613, 1505, 1458, 1379, 1352, 1328, 1254, 1198, 1155, 1121, 1048, 995, 821, 767, 742, 723, 627.

[00141] Valores 2θ de XRPD para o composto obtido são listados na tabela abaixo Pos. [°2Th.] Int. Rel. Pos. Int. Rel. Pos. [°2Th.] Int. Rel. [%] [°2Th.] [%] [%] 6,45 15,99 19,99 55,35 28,39 4,14 9,28 44,56 20,68 4,74 29,73 4,76 9,62 18,20 21,24 21,37 30,88 4,71 10,92 28,28 21,89 32,04 31,60 4,59 12,81 54,06 22,39 11,56 32,44 5,03 13,52 12,89 23,39 3,94 33,65 2,77 14,86 13,76 24,01 3,56 35,74 4,32 15,69 51,40 24,40 2,42 36,38 3,63 16,05 31,99 25,31 11,14 39,13 2,81 17,00 3,17 25,51 11,38 40,43 2,35 17,72 100,00 26,16 7,36 42,42 3,02 18,38 42,39 27,22 13,45 46,11 1,68 18,88 30,49 27,54 10,59 Exemplo 7: Preparação de forma 2 de ácido 2-(4-(2-(4-(1-(2-etoxietil)-1H- benzo[d]imidazol-2-il)piperidin-1-il)etil)fenil)-2-metilpropanoico[00141] 2θ XRPD values for the obtained compound are listed in the table below Pos. [°2Th.] Int. Rel. Pos. Int. Rel. Pos. [°2Th.] Int. Rel. [%] [°2Th. .] [%] [%] 6.45 15.99 19.99 55.35 28.39 4.14 9.28 44.56 20.68 4.74 29.73 4.76 9.62 18.20 21.24 21.37 30.88 4.71 10.92 28.28 21.89 32.04 31.60 4.59 12.81 54.06 22.39 11.56 32.44 5.03 13, 52 12.89 23.39 3.94 33.65 2.77 14.86 13.76 24.01 3.56 35.74 4.32 15.69 51.40 24.40 2.42 36.38 3 .63 16.05 31.99 25.31 11.14 39.13 2.81 17.00 3.17 25.51 11.38 40.43 2.35 17.72 100.00 26.16 7.36 42.42 3.02 18.38 42.39 27.22 13.45 46.11 1.68 18.88 30.49 27.54 10.59 Example 7: Preparation of 2-(4-Acid Form 2) (2-(4-(1-(2-ethoxyethyl)-1H-benzo[d]imidazol-2-yl)piperidin-1-yl)ethyl)phenyl)-2-methylpropanoic

[00142] A mistura de solvente m-xileno e metanol (razão em volume de m-xileno:metanol é 80:20 volume/volume) foi adicionada ao ácido 2-(4-(2- (4-(1-(2-etoxietil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)piperidin-1-il)etil)fenil)-2- metilpropanoico bruto. A massa de reação foi aquecida a uma temperatura na faixa de 65°C a 70°C por cerca de 30 min. A massa de reação foi resfriada a uma temperatura na faixa de 25°C a 30°C. A massa de reação foi então resfriada adicionalmente a uma temperatura na faixa de 0°C a 5°C. A massa de reação foi então agitada seguido por filtração. O resíduo foi seco para obter o composto título. O composto título obtido foi distinguido por valores de pico IR a (cm-1): 3052, 2968, 2934, 2868, 2802, 1698, 1613, 1505, 1458, 1379, 1352, 1328, 1254, 1198, 1155, 1121, 1048, 995, 821, 767, 742, 723, 627.[00142] A mixture of m-xylene and methanol solvent (volume ratio of m-xylene:methanol is 80:20 volume/volume) was added to 2-(4-(2- (4-(1-(2)) acid crude -ethoxyethyl)-1H-benzo[d]imidazol-2-yl)piperidin-1-yl)ethyl)phenyl)-2-methylpropanoic acid. The reaction mass was heated at a temperature in the range of 65°C to 70°C for about 30 min. The reaction mass was cooled to a temperature in the range of 25°C to 30°C. The reaction mass was then further cooled to a temperature in the range of 0°C to 5°C. The reaction mass was then stirred followed by filtration. The residue was dried to obtain the title compound. The title compound obtained was distinguished by IR peak values a (cm-1): 3052, 2968, 2934, 2868, 2802, 1698, 1613, 1505, 1458, 1379, 1352, 1328, 1254, 1198, 1155, 1121, 1048, 995, 821, 767, 742, 723, 627.

[00143] Valores 2θ de XRPD para o composto obtido são listados na tabela abaixo[00143] 2θ XRPD values for the compound obtained are listed in the table below

23 / 29 Pos. [°2Th.] Int. Rel. Pos. Int. Rel. Pos. Int. Rel. [%] [°2Th.] [%] [°2Th.] [%] 6,58 32,63 20,26 70,63 30,95 5,81 9,40 25,35 21,43 24,13 31,79 26,92 9,75 14,29 22,08 33,12 32,59 6,89 11,08 30,61 22,54 14,43 33,76 3,47 12,94 52,61 23,43 2,31 35,76 3,91 13,70 17,31 24,10 5,83 36,56 3,77 14,95 18,78 25,59 15,30 37,69 2,13 15,83 95,80 26,31 9,52 39,29 3,02 16,23 37,01 27,44 15,80 40,54 1,66 17,90 100,00 27,72 10,51 42,58 3,34 18,52 44,44 28,62 3,83 45,51 13,15 19,05 31,07 29,93 4,83 Exemplo 8: Preparação de forma 2 de ácido 2-(4-(2-(4-(1-(2-etoxietil)-1H- benzo[d]imidazol-2-il)piperidin-1-il)etil)fenil)-2-metilpropanoico23 / 29 Pos. [°2Th.] Int. Rel. Pos. Int. Rel. Pos. Rel. Int. [%] [°2Th.] [%] [°2Th.] [%] 6.58 32, 63 20.26 70.63 30.95 5.81 9.40 25.35 21.43 24.13 31.79 26.92 9.75 14.29 22.08 33.12 32.59 6.89 11 .08 30.61 22.54 14.43 33.76 3.47 12.94 52.61 23.43 2.31 35.76 3.91 13.70 17.31 24.10 5.83 36.56 3.77 14.95 18.78 25.59 15.30 37.69 2.13 15.83 95.80 26.31 9.52 39.29 3.02 16.23 37.01 27.44 15, 80 40.54 1.66 17.90 100.00 27.72 10.51 42.58 3.34 18.52 44.44 28.62 3.83 45.51 13.15 19.05 31.07 29 .93 4.83 Example 8: Preparation of 2-(4-(2-(4-(1-(2-ethoxyethyl))-1H-benzo[d]imidazol-2-yl)piperidin-1-acid form 2 yl)ethyl)phenyl)-2-methylpropanoic

[00144] A mistura de solvente etil benzeno e metanol (razão em volume de etil benzeno:metanol é 80:20 volume/volume) foi adicionada ao ácido 2-(4-(2-(4-(1-(2-etoxietil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)piperidin-1- il)etil)fenil)-2-metilpropanoico bruto. A massa de reação foi aquecida a uma temperatura na faixa de 65°C a 70°C por cerca de 30 min. A massa de reação foi resfriada a uma temperatura na faixa de 25°C a 30°C. A massa de reação foi então resfriada adicionalmente a uma temperatura na faixa de 0°C a 5°C. A massa de reação foi então agitada seguido por filtração. O resíduo foi seco para obter o composto título. O composto título obtido foi distinguido por valores de pico IR a (cm-1): 3052, 2968, 2934, 2869, 2802, 1690, 1614, 1505, 1457, 1379, 1352, 1328, 1254, 1198, 1155, 1121, 1048, 995, 821, 767, 742, 723, 627 valores 2θ de XRPD para o composto obtido são listados na tabela abaixo Pos. Rel. Pos. Rel. Pos. Rel. [°2Th.] Int. [%] [°2Th.] Int. [%] [°2Th.] Int. [%] 6,49 60,67 20,24 58,49 32,51 6,35 9,32 30,15 21,29 22,58 33,67 2,89 9,64 16,05 21,96 33,24 35,74 3,77 10,96 35,54 22,41 15,05 36,47 3,22 12,85 52,38 23,35 2,81 37,58 1,83 13,59 14,91 24,05 6,44 39,19 3,04 14,90 22,53 25,49 14,37 40,47 2,01 15,75 100 26,23 8,69 42,45 3,35 16,20 33,59 27,31 13,17 45,39 3,47 17,03 3 27,62 9,07[00144] A mixture of ethyl benzene solvent and methanol (volume ratio of ethyl benzene:methanol is 80:20 volume/volume) was added to 2-(4-(2-(4-(1-(2-ethoxyethyl)) acid crude )-1H-benzo[d]imidazol-2-yl)piperidin-1-yl)ethyl)phenyl)-2-methylpropanoic acid. The reaction mass was heated at a temperature in the range of 65°C to 70°C for about 30 min. The reaction mass was cooled to a temperature in the range of 25°C to 30°C. The reaction mass was then further cooled to a temperature in the range of 0°C to 5°C. The reaction mass was then stirred followed by filtration. The residue was dried to obtain the title compound. The title compound obtained was distinguished by IR peak values a (cm-1): 3052, 2968, 2934, 2869, 2802, 1690, 1614, 1505, 1457, 1379, 1352, 1328, 1254, 1198, 1155, 1121, 1048, 995, 821, 767, 742, 723, 627 XRPD 2θ values for the obtained compound are listed in the table below Rel. Pos. Rel. Pos. Rel. Pos. [°2Th.] Int. [%] [° 2Th.] Int. [%] [°2Th.] Int. [%] 6.49 60.67 20.24 58.49 32.51 6.35 9.32 30.15 21.29 22.58 33, 67 2.89 9.64 16.05 21.96 33.24 35.74 3.77 10.96 35.54 22.41 15.05 36.47 3.22 12.85 52.38 23.35 2 .81 37.58 1.83 13.59 14.91 24.05 6.44 39.19 3.04 14.90 22.53 25.49 14.37 40.47 2.01 15.75 100 26, 23 8.69 42.45 3.35 16.20 33.59 27.31 13.17 45.39 3.47 17.03 3 27.62 9.07

24 / 29 17,77 94,39 28,45 4,49 18,42 47,54 29,75 4,66 18,89 31,98 30,94 5,25 19,99 52,05 31,68 10,95 Exemplo 9: Preparação de tipo amorfo de Bilastina24 / 29 17.77 94.39 28.45 4.49 18.42 47.54 29.75 4.66 18.89 31.98 30.94 5.25 19.99 52.05 31.68 10, Example 9: Preparation of amorphous type of Bilastine

[00145] Bilastina foi adicionada a metanol e a massa de reação foi agitada seguido por aquecimento da massa de reação a uma temperatura na faixa de 60°C a 65°C por 30 min. A massa de reação foi então resfriada a uma temperatura na faixa de 25°C a 30°C. A massa de reação foi então agitada seguido por filtração; o resíduo obtido foi seco para obter a nova forma de Bilastina.[00145] Bilastine was added to methanol and the reaction mass was stirred followed by heating the reaction mass at a temperature in the range of 60°C to 65°C for 30 min. The reaction mass was then cooled to a temperature in the range of 25°C to 30°C. The reaction mass was then stirred followed by filtration; the residue obtained was dried to obtain the new form of Bilastine.

[00146] Valores de pico IR a (cm-1): 3052, 3022, 2970, 2931, 2868, 2804, 2767, 2586, 2504, 1934, 1711, 1613, 1570, 1508, 1460, 1381, 1351, 1331, 1288, 1248, 1201, 1156, 1119, 1046, 1035, 1020, 1009, 996, 944, 932, 823, 767, 746, 724, 631, 566, 534, 513, 484.[00146] Peak values IR a (cm-1): 3052, 3022, 2970, 2931, 2868, 2804, 2767, 2586, 2504, 1934, 1711, 1613, 1570, 1508, 1460, 1381, 1351, 1331, 1288, 1248, 1201, 1156, 1119, 1046, 1035, 1020, 1009, 996, 944, 932, 823, 767, 746, 724, 631, 566, 534, 513, 484.

[00147] Valores 2θ de XRPD para o composto obtido são listados na tabela abaixo Pos. [°2Th.] Int. Rel. [%] 5,27 6,12 8,75 25,61 9,73 100,0 10,05 44,53 10,89 10,29 12,8 6,47 16,3 34,07 Exemplo 10: Preparação de 4-(1H-benzimidazol-2-il) piperidina-1- carboxilato terc-butil a, composto de fórmula (VIII)[00147] 2θ XRPD values for the compound obtained are listed in the table below Pos. [°2Th.] Int. Rel. [%] 5.27 6.12 8.75 25.61 9.73 100.0 10, 05 44.53 10.89 10.29 12.8 6.47 16.3 34.07 Example 10: Preparation of 4-(1H-Benzimidazol-2-yl)piperidine-1-carboxylate tert-butyl a, compound of formula (VIII)

[00148] Para uma solução de 2-(Piperidin-4 il)-1H benzimidazol em tetrahidrofurano; solução aquosa de carbonato de sódio e dicarbonato de di-t- butila foram adicionados. A massa de reação foi agitada por cerca de 1,5 horas a cerca de 25°C-30°C. Água foi adicionada à massa de reação e agitada. A massa de reação foi então filtrada e seca a cerca de 45°C-50°C para obter 4- (1H-benzimidazol-2-il) piperidina-1-carboxilato de t-butila. Exemplo 11: Preparação de dicloridrato de 1-(2-Etoxietil)-2-(piperidin-4- il)-1H-benzo[d]imidazol (composto de fórmula VI)[00148] For a solution of 2-(Piperidin-4yl)-1H benzimidazole in tetrahydrofuran; aqueous sodium carbonate solution and di-t-butyl dicarbonate were added. The reaction mass was stirred for about 1.5 hours at about 25°C-30°C. Water was added to the reaction mass and stirred. The reaction mass was then filtered and dried at about 45°C-50°C to obtain t-butyl 4-(1H-benzimidazol-2-yl)piperidine-1-carboxylate. Example 11: Preparation of 1-(2-Ethoxyethyl)-2-(piperidin-4-yl)-1H-benzo[d]imidazole dihydrochloride (compound of formula VI)

25 / 2925 / 29

[00149] Para uma solução de 4-(1H-benzimidazol-2-il) piperidina-1- carboxilato de t-butila em tetrahidrofurano, hidróxido de potássio e sulfonato de 2-Etoxietil p-tolueno foram adicionados. A massa de reação foi aquecida a cerca de 55°C-60°C por cerca de 2-3 horas. A massa de reação foi resfriada a cerca de 25°C-30°C e água foi adicionada à massa de reação. A massa de reação foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica combinada foi lavada com água, salmoura e seca sobre sulfato de sódio. Para a camada orgânica foi adicionada solução de IPA:HCl 20-25% e a massa de reação foi aquecida a cerca de 60°C-65°C por cerca de 3 horas. A massa de reação foi resfriada a cerca de 25°C-30°C e agitada por cerca de 12 horas. O sólido branco foi isolado por filtração e lavado com acetato de etila. O produto foi seco a vácuo a cerca de 40°C-45°C para obter dicloridrato de 1-(2-Etoxietil)- 2-(piperidin-4-il)-1H-benzo[d]imidazol. Exemplo 12: Preparação de (2-(2-(4-(2-(4-(1-(2-etoxietil)-1H- benzo[d]imidazol-2-il)piperidin-1-il)etil)fenil)propan-2-il)-4,4-dimetil-4,5- dihidrooxazol (composto de fórmula II)[00149] To a solution of t-butyl 4-(1H-benzimidazol-2-yl)piperidine-1-carboxylate in tetrahydrofuran, potassium hydroxide and 2-Ethoxyethyl p-toluene sulfonate were added. The reaction mass was heated to about 55°C-60°C for about 2-3 hours. The reaction mass was cooled to about 25°C-30°C and water was added to the reaction mass. The reaction mass was extracted with ethyl acetate. The combined organic layer was washed with water, brine and dried over sodium sulfate. To the organic layer 20-25% IPA:HCl solution was added and the reaction mass was heated at about 60°C-65°C for about 3 hours. The reaction mass was cooled to about 25°C-30°C and stirred for about 12 hours. The white solid was isolated by filtration and washed with ethyl acetate. The product was dried in vacuo at about 40°C-45°C to obtain 1-(2-Ethoxyethyl)-2-(piperidin-4-yl)-1H-benzo[d]imidazole dihydrochloride. Example 12: Preparation of (2-(2-(4-(2-(4-(1-(2-ethoxyethyl))-1H-benzo[d]imidazol-2-yl)piperidin-1-yl)ethyl)phenyl )propan-2-yl)-4,4-dimethyl-4,5-dihydrooxazole (compound of formula II)

[00150] Para uma solução de dicloridrato de 1-(2-Etoxietil)-2- (piperidin-4-il)-1H-benzo[d]imidazol em metil etil cetona; carbonato de potássio e 2-[4-[1-(4,4-dimetil-5H-oxazol-2-il)-1-metil-etil] fenil]etil 4- metilbenzenossulfonato foram adicionados e a massa de reação foi refluxada por cerca de 5 horas. A massa de reação foi resfriada e filtrada; o filtrado foi destilado para obter o sólido. n-heptano foi adicionado ao sólido e a massa de reação foi agitada. A massa de reação foi filtrada para obter o sólido e, o sólido foi então seco para obter (2-(2-(4-(2-(4-(1-(2-etoxietil)-1H- benzo[d]imidazol-2-il)piperidin-1-il)etil)fenil)propan-2-il)-4,4-dimetil-4,5- dihidrooxazol. Exemplo 13: Preparação de solvato de p-xileno de bilastinaFor a solution of 1-(2-Ethoxyethyl)-2-(piperidin-4-yl)-1H-benzo[d]imidazole dihydrochloride in methyl ethyl ketone; potassium carbonate and 2-[4-[1-(4,4-dimethyl-5H-oxazol-2-yl)-1-methyl-ethyl]phenyl]ethyl 4-methylbenzenesulfonate were added and the reaction mass was refluxed by about 5 hours. The reaction mass was cooled and filtered; the filtrate was distilled to obtain solid. n-heptane was added to the solid and the reaction mass was stirred. The reaction mass was filtered to obtain solid, and the solid was then dried to obtain (2-(2-(4-(2-(4-(1-(2-ethoxyethyl))-1H-benzo[d]imidazole -2-yl)piperidin-1-yl)ethyl)phenyl)propan-2-yl)-4,4-dimethyl-4,5-dihydrooxazole Example 13: Preparation of bilastine p-xylene solvate

[00151] Para uma solução de composto de fórmula II como obtida no Exemplo 12 em metanol; ácido clorídrico aquoso a 25% foi adicionado e a[00151] For a solution of compound of formula II as obtained in Example 12 in methanol; 25% aqueous hydrochloric acid was added and the

26 / 29 massa de reação foi refluxada por cerca de 1-2 horas. A massa de reação foi resfriada para 25°C-30°C. Solução de hidróxido de potássio a 50% foi adicionada à massa de reação e refluxada por cerca de 24 horas. A massa de reação foi resfriada a cerca de 25°C-30°C e diclorometano foi adicionado. O pH da massa de reação foi ajustado para 7 usando ácido clorídrico; as camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com diclorometano. A camada orgânica lavada com solução saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de sódio e solvente foi removida sob pressão reduzida para obter resíduo semissólido. Metanol a 15% em p-xileno foi adicionado ao semissólido obtido e a mistura de reação aquecida a cerca de 65°C-70°C por cerca de 30 minutos e então resfriada a cerca de 25°C-30°C e a massa de reação foi resfriada adicionalmente a cerca de 15°C-20 °C. A massa de reação foi agitada por cerca de 1,0 hora e filtrada e seca para obter solvato de p- xileno de bilastina. Exemplo 14: Preparação de forma 2 de bilastinaThe reaction mass was refluxed for about 1-2 hours. The reaction mass was cooled to 25°C-30°C. 50% potassium hydroxide solution was added to the reaction mass and refluxed for about 24 hours. The reaction mass was cooled to about 25°C-30°C and dichloromethane was added. The pH of the reaction mass was adjusted to 7 using hydrochloric acid; the layers were separated and the aqueous layer was extracted with dichloromethane. The organic layer washed with brine and dried over sodium sulfate and solvent was removed under reduced pressure to obtain semi-solid residue. 15% methanol in p-xylene was added to the obtained semi-solid and the reaction mixture heated to about 65°C-70°C for about 30 minutes and then cooled to about 25°C-30°C and the mass of reaction was further cooled to about 15°C-20°C. The reaction mass was stirred for about 1.0 hour and filtered and dried to obtain bilastine p-xylene solvate. Example 14: Preparation of bilastine form 2

[00152] A mistura de solvente tolueno e metanol (razão em volume de tolueno:metanol é 85:15 volume/volume) foi adicionada ao solvato de p- xileno de bilastina obtido no Exemplo 13 e a massa de reação foi refluxada por cerca de 30 minutos. A massa de reação foi resfriada a cerca de 25°C - 30°C. A massa de reação foi resfriada adicionalmente a cerca de 5°C-10°C. A massa de reação foi então agitada e filtrada. O sólido obtido foi seco para obter o composto título.[00152] The solvent mixture toluene and methanol (volume ratio of toluene:methanol is 85:15 volume/volume) was added to the bilastine p-xylene solvate obtained in Example 13 and the reaction mass was refluxed for about 30 minutes. The reaction mass was cooled to about 25°C - 30°C. The reaction mass was further cooled to about 5°C-10°C. The reaction mass was then stirred and filtered. The solid obtained was dried to obtain the title compound.

[00153] Pureza >99%; composto de fórmula A< 0,15%; composto de fórmula B< 0,15%; composto de fórmula C< 0,15%. Exemplo 15: Preparação de forma 2 de bilastina[00153] Purity >99%; compound of formula A< 0.15%; compound of formula B< 0.15%; compound of formula C< 0.15%. Example 15: Preparation of bilastine form 2

[00154] Para uma solução de composto de fórmula II como obtida no Exemplo 12 em metanol; ácido clorídrico aquoso a 25% foi adicionado e a massa de reação foi refluxada por cerca de 1-2 horas. A massa de reação foi resfriada para 25°C-30°C. Solução de hidróxido de potássio a 50% foi[00154] For a solution of compound of formula II as obtained in Example 12 in methanol; 25% aqueous hydrochloric acid was added and the reaction mass was refluxed for about 1-2 hours. The reaction mass was cooled to 25°C-30°C. 50% potassium hydroxide solution was

27 / 29 adicionada à massa de reação e refluxada por cerca de 24 horas. A massa de reação foi resfriada a cerca de 25°C-30°C e diclorometano foi adicionado. O pH da massa de reação foi ajustado para 7 usando ácido clorídrico; as camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com diclorometano. A camada orgânica lavada com solução saturada de cloreto de e seca sobre sulfato de sódio e solvente foi removido sob pressão reduzida para obter resíduo semissólido. Metanol a 15% em tolueno foi adicionado ao resíduo obtido e a massa de reação foi aquecida a cerca de 65°C-70°C por cerca de 30 minutos. A massa de reação foi resfriada a cerca de 25°C-30°C e resfriada adicionalmente a cerca de 5°C-10°C e a massa de reação foi agitada por cerca de 1,0 hora, filtrada e seca sob vácuo a 80-85°C para obter forma 2 de bilastina. Pureza HPLC: 98%; composto de fórmula A: 0,2%; composto de fórmula B: 0,2%; composto de fórmula C: 0,2% por HPLC. Exemplo 16: Preparação de 4-(1H-benzimidazol-2-il) piperidina-1- carboxilato de terc-butila27 / 29 added to the reaction mass and refluxed for about 24 hours. The reaction mass was cooled to about 25°C-30°C and dichloromethane was added. The pH of the reaction mass was adjusted to 7 using hydrochloric acid; the layers were separated and the aqueous layer was extracted with dichloromethane. Organic layer washed with brine and dried over sodium sulfate and solvent was removed under reduced pressure to obtain semi-solid residue. 15% methanol in toluene was added to the obtained residue and the reaction mass was heated to about 65°C-70°C for about 30 minutes. The reaction mass was cooled to about 25°C-30°C and further cooled to about 5°C-10°C and the reaction mass was stirred for about 1.0 hour, filtered and dried under vacuum at 80-85°C to obtain form 2 of bilastine. HPLC purity: 98%; compound of formula A: 0.2%; compound of formula B: 0.2%; compound of formula C: 0.2% by HPLC. Example 16: Preparation of tert-butyl 4-(1H-benzimidazol-2-yl)piperidine-1-carboxylate

[00155] Para uma solução agitada de 2-(piperidin-4 il)-1H- benzimidazol (10 g) em metanol (85 mL) foi adicionado dicarbonato de di- terc-butila (11,05 g), e a mistura de reação foi agitada por cerca de 60 min a cerca de 10°C a cerca de 15°C. Água foi adicionada à mistura de reação. A mistura de reação foi agitada e filtrada. Ciclohexano foi adicionado ao sólido úmido e a mistura foi aquecida a cerca de 65°C a cerca de 70°C. A mistura foi resfriada a cerca de 25°C a cerca de 30°C e filtrada. O sólido foi seco a cerca de 45°C a cerca de 50°C. Rendimento: 13,6 g. Exemplo 17: Preparação de dicloridrato de 1-(2-etoxietil)-2-(piperidin-4- il)-1H-benzo[d]imidazol[00155] To a stirred solution of 2-(piperidin-4yl)-1H-benzimidazole (10 g) in methanol (85 ml) was added di-tert-butyl dicarbonate (11.05 g), and the mixture of The reaction was stirred for about 60 min at about 10°C to about 15°C. Water was added to the reaction mixture. The reaction mixture was stirred and filtered. Cyclohexane was added to the wet solid and the mixture was heated to about 65°C to about 70°C. The mixture was cooled to about 25°C to about 30°C and filtered. The solid was dried at about 45°C to about 50°C. Yield: 13.6 g. Example 17: Preparation of 1-(2-ethoxyethyl)-2-(piperidin-4-yl)-1H-benzo[d]imidazole dihydrochloride

[00156] Para uma solução agitada de 4-(1H-benzimidazol-2-il) piperidina-1-carboxilato de terc-butila (10 g) em tolueno (100 mL), foram adicionados hidróxido de potássio (3,72 g), sulfonato de 2-etoxietil p-tolueno (9,8 g) e brometo de tetrabutilamônio (1,07 g) e a mistura de reação foiTo a stirred solution of tert-butyl 4-(1H-benzimidazol-2-yl)piperidine-1-carboxylate (10 g) in toluene (100 ml), potassium hydroxide (3.72 g) was added , 2-ethoxyethyl p-toluene sulfonate (9.8 g) and tetrabutylammonium bromide (1.07 g) and the reaction mixture was

28 / 29 aquecida a cerca de 85°C a cerca de 90°C por cerca de 2-3 horas. A mistura de reação foi resfriada a cerca de 25°C a cerca de 30°C e água foi adicionada a mesma. A mistura de reação foi agitada e as duas camadas separadas. Para a camada orgânica foram adicionados álcool isopropílico e 20-25% de solução de álcool isopropílico-ácido clorídrico e a mistura de reação foi aquecida a cerca de 60°C a cerca de 65°C por cerca de 90 min. A mistura de reação foi resfriada a cerca de 25°C a cerca de 30°C e agitada por cerca de 4-5 horas. O sólido obtido foi filtrado e seco a vácuo a cerca de 45°C a cerca de 50°C. Rendimento: 9,4 g Exemplo 18: Preparação de solvato de p-xileno de bilastina28 / 29 heated to about 85°C to about 90°C for about 2-3 hours. The reaction mixture was cooled to about 25°C to about 30°C and water was added thereto. The reaction mixture was stirred and the two layers separated. To the organic layer were added isopropyl alcohol and 20-25% isopropyl alcohol-hydrochloric acid solution and the reaction mixture was heated at about 60°C to about 65°C for about 90 min. The reaction mixture was cooled to about 25°C to about 30°C and stirred for about 4-5 hours. The solid obtained was filtered and dried in vacuo at about 45°C to about 50°C. Yield: 9.4 g Example 18: Preparation of p-xylene from bilastine solvate

[00157] Para uma solução agitada de dicloridrato de 1-(2-etoxietil)-2- (piperidin-4-il)-1H-benzo[d]imidazol (40,41 g) em metil etil cetona (400 mL) foram adicionados carbonato de potássio (99,77 g) e 2-[4-[1-(4,4-dimetil-5H- oxazol-2-il)-1-metil-etil]fenil]etil 4-metilbenzenossulfonato (50 g) e a mistura de reação foi refluxada por cerca de 20 horas. A mistura de reação foi resfriada e filtrada. O filtrado foi concentrado sob vácuo para obter um sólido. Metanol e ácido clorídrico aquoso a 25% foram adicionados ao sólido e a mistura de reação foi aquecida a cerca de temperatura de refluxo por cerca de 2 horas. A mistura de reação foi resfriada a cerca de 25°C a cerca de 30°C e solução aquosa de hidróxido de sódio a 50% foi adicionada a mesma. A mistura de reação foi aquecida a cerca de temperatura de refluxo por cerca de 20 horas. A mistura de reação foi resfriada a cerca de 25°C a cerca de 30°C e diclorometano e água foram adicionados a mesma. O pH da mistura de reação foi ajustado a cerca de 7 usando ácido clorídrico concentrado. As duas camadas foram separadas e a camada orgânica foi lavada com solução de cloreto de sódio a 5% e concentrada, sob pressão reduzida. Para o resíduo foi adicionado metanol a 20% em p-xileno (500,0 ml) e a mistura de foi aquecida a cerca de 65°C a cerca de 70°C por cerca de 30 min. A mistura de reação foi resfriada a cerca de 25°C a cerca de 30°C, resfriada adicionalmente a cerca deTo a stirred solution of 1-(2-ethoxyethyl)-2-(piperidin-4-yl)-1H-benzo[d]imidazole dihydrochloride (40.41 g) in methyl ethyl ketone (400 mL) were added potassium carbonate (99.77 g) and 2-[4-[1-(4,4-dimethyl-5H-oxazol-2-yl)-1-methyl-ethyl]phenyl]ethyl 4-methylbenzenesulfonate (50 g) ) and the reaction mixture was refluxed for about 20 hours. The reaction mixture was cooled and filtered. The filtrate was concentrated in vacuo to obtain a solid. Methanol and 25% aqueous hydrochloric acid were added to the solid and the reaction mixture was heated at about reflux temperature for about 2 hours. The reaction mixture was cooled to about 25°C to about 30°C and 50% aqueous sodium hydroxide solution was added thereto. The reaction mixture was heated at about reflux temperature for about 20 hours. The reaction mixture was cooled to about 25°C to about 30°C and dichloromethane and water were added thereto. The pH of the reaction mixture was adjusted to about 7 using concentrated hydrochloric acid. The two layers were separated and the organic layer was washed with 5% sodium chloride solution and concentrated under reduced pressure. To the residue 20% methanol in p-xylene (500.0 ml) was added and the mixture was heated to about 65°C to about 70°C for about 30 min. The reaction mixture was cooled to about 25°C to about 30°C, further cooled to about

29 / 29 20°C a cerca de 25°C e agitada por cerca de 1 hora. O sólido obtido foi filtrado e seco sob vácuo a cerca de 60°C por cerca de 6 horas.29 / 29 20°C to about 25°C and stirred for about 1 hour. The solid obtained was filtered and dried under vacuum at about 60°C for about 6 hours.

[00158] Rendimento: 43 g; Pureza: 99,65% Exemplo 19: Preparação de forma 2 de bilastina[00158] Yield: 43 g; Purity: 99.65% Example 19: Preparation of bilastine form 2

[00159] Uma solução agitada de solvato de p-xileno de bilastina (42 g) em metanol a 15% em tolueno (420 mL) foi refluxada por cerca de 30 min. A mistura de reação foi resfriada a cerca de 25°C a cerca de 30°C, resfriada adicionalmente a cerca de 5°C a cerca de 10°C e agitada por cerca de 1 hora. O sólido obtido foi filtrado e seco em secador de bandeja a vácuo a uma temperatura de 55°C a cerca de 60°C por cerca de 6 horas. Rendimento: 24 g; Pureza: 99,82%; composto de fórmula A <0,1%; composto de fórmula B <0,1%; composto de fórmula C <0,1%; teor de forma 1 de bilastina: <0,5% Exemplo Comparativo:A stirred solution of bilastine p-xylene solvate (42 g) in 15% methanol in toluene (420 ml) was refluxed for about 30 min. The reaction mixture was cooled to about 25°C to about 30°C, further cooled to about 5°C to about 10°C and stirred for about 1 hour. The solid obtained was filtered and dried in a vacuum tray dryer at a temperature of 55°C to about 60°C for about 6 hours. Yield: 24 g; Purity: 99.82%; compound of formula A <0.1%; compound of formula B <0.1%; compound of formula C < 0.1%; form 1 content of bilastine: <0.5% Comparative Example:

[00160] Uma solução agitada de bilastina (3 g) nos solventes listados abaixo foi refluxada por cerca de 30 min. A mistura de reação foi resfriada a cerca de 25°C a cerca de 30°C, agitada e filtrada.[00160] A stirred solution of bilastine (3 g) in the solvents listed below was refluxed for about 30 min. The reaction mixture was cooled to about 25°C to about 30°C, stirred and filtered.

[00161] Não houve formação de solvatos com os solventes listados abaixo. 1,4-Dioxano IPA:DMSO Acetato de etila:DMSO[00161] There was no formation of solvates with the solvents listed below. 1,4-Dioxane IPA:DMSO Ethyl acetate:DMSO

DMSO Metanol Pentanol o-Xileno m-XilenoDMSO Methanol Pentanol o-Xylene m-Xylene

Claims (21)

REIVINDICAÇÕES 1. Processo para a preparação de forma cristalina 2 de bilastina, o processo caracterizado pelo de que compreende: a) tratar solvato de p-xileno de bilastina com um sistema de solvente compreendendo um hidrocarboneto aromático C6-C18 e um álcool para obter uma mistura de reação; b) aquecer a mistura de reação obtida na etapa (a), seguido por resfriamento da mistura de reação; c) opcionalmente, agitar a mistura de reação obtida na etapa (b); e d) isolar a forma cristalina 2 de bilastina.1. Process for preparing bilastine crystalline form 2, the process characterized in that it comprises: a) treating bilastine p-xylene solvate with a solvent system comprising a C6-C18 aromatic hydrocarbon and an alcohol to obtain a mixture of reaction; b) heating the reaction mixture obtained in step (a), followed by cooling the reaction mixture; c) optionally, stirring the reaction mixture obtained in step (b); and d) isolating the crystalline form 2 of bilastine. 2. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o hidrocarboneto aromático C6-C18 é selecionado a partir do grupo consistindo em tolueno, etil benzeno, m-xileno e o-xileno.2. Process according to claim 1, characterized in that the C6-C18 aromatic hydrocarbon is selected from the group consisting of toluene, ethyl benzene, m-xylene and o-xylene. 3. Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que o hidrocarboneto aromático C6-C18 é tolueno.3. Process according to claim 2, characterized in that the C6-C18 aromatic hydrocarbon is toluene. 4. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o álcool é álcool C1-C6.4. Process according to claim 1, characterized in that the alcohol is C1-C6 alcohol. 5. Processo de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que o álcool C1-C6 é selecionado a partir do grupo consistindo em metanol, etanol propanol, isopropanol, butanol, isobutanol e t-butanol.5. Process according to claim 4, characterized in that the C1-C6 alcohol is selected from the group consisting of methanol, ethanol, propanol, isopropanol, butanol, isobutanol and t-butanol. 6. Processo de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que o álcool C1-C6 é metanol.6. Process according to claim 5, characterized in that the C1-C6 alcohol is methanol. 7. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a razão em volume de hidrocarboneto aromático C6- C18:álcool no sistema de solvente está na faixa de 95:5 a 60:40 volume/volume.7. Process according to claim 1, characterized in that the volume ratio of C6-C18 aromatic hydrocarbon: alcohol in the solvent system is in the range of 95:5 to 60:40 volume/volume. 8. Processo de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que a razão em volume de hidrocarboneto aromático C6-8. Process according to claim 7, characterized in that the volume ratio of C6- aromatic hydrocarbon C18:álcool no sistema de solvente é 85:15 volume/volume.C18: alcohol in solvent system is 85:15 volume/volume. 9. Processo de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que o hidrocarboneto aromático C6-C18 é tolueno, e o álcool é metanol.9. Process according to claim 8, characterized in that the C6-C18 aromatic hydrocarbon is toluene, and the alcohol is methanol. 10. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que na etapa (a), o tratamento é realizado a temperatura ambiente.10. Process according to claim 1, characterized in that in step (a), the treatment is carried out at room temperature. 11. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que na etapa (b), a mistura de reação é aquecida a uma temperatura na faixa de 40°C a 120°C.11. Process according to claim 1, characterized in that in step (b), the reaction mixture is heated to a temperature in the range of 40°C to 120°C. 12. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que na etapa (b), a mistura de reação é resfriada a uma temperatura na faixa de 0°C a 30°C.12. Process according to claim 1, characterized in that in step (b), the reaction mixture is cooled to a temperature in the range of 0°C to 30°C. 13. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que na etapa (d), a forma cristalina 2 isolada de bilastina é seca a uma temperatura na faixa de 50°C a 90°C por um período de tempo na faixa de 4 horas a 15 horas.13. Process according to claim 1, characterized in that in step (d), the isolated crystalline form 2 of bilastine is dried at a temperature in the range of 50°C to 90°C for a period of time in the range from 4 hours to 15 hours. 14. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o nível de forma cristalina 1 de bilastina na forma cristalina 2 isolada de bilastina é menor do que 1%.14. Process according to claim 1, characterized in that the level of crystalline form 1 of bilastine in the isolated crystalline form 2 of bilastine is less than 1%. 15. Solvato de p-xileno, caracterizado pelo fato de ser de bilastina.15. p-xylene solvate, characterized in that it is bilastine. 16. Solvato de p-xileno de bilastina de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo fato de estar na forma cristalina distinguida por espectro de difração de pó de raios (XRPD) tendo reflexões de pico a cerca de 5,3, 17,7, 21,1 e 24,0 ± 0,2 graus 2θ.16. Bilastine p-xylene solvate according to claim 15, characterized in that it is in crystalline form distinguished by ray powder diffraction spectrum (XRPD) having peak reflections at about 5.3, 17.7 , 21.1 and 24.0 ± 0.2 degrees 2θ. 17. Solvato de p-xileno de bilastina de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo fato de estar na forma cristalina distinguida por um termograma TGA, mostrando uma perda de peso de cerca de 8% em peso a cerca de 12% em peso até 150°C determinada ao longo de uma faixa de temperatura de 0°C a 250°C e taxa de aquecimento de 10°C/min.17. Bilastine p-xylene solvate according to claim 15, characterized in that it is in crystalline form distinguished by a TGA thermogram, showing a weight loss of about 8% by weight to about 12% by weight up to 150°C determined over a temperature range of 0°C to 250°C and heating rate of 10°C/min. 18. Solvato de p-xileno de bilastina de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo fato de estar na forma cristalina distinguida por termograma DSC tendo três picos endotérmicos com temperaturas de pico a cerca de 130,5±2, 195±2, e 204,1±2°C.18. Bilastine p-xylene solvate according to claim 15, characterized in that it is in crystalline form distinguished by DSC thermogram having three endothermic peaks with peak temperatures at about 130.5±2, 195±2, and 204.1±2°C. 19. Processo para a preparação de solvato de p-xileno de bilastina, caracterizado pelo fato de que compreende: a) tratar bilastina com um sistema de solvente compreendendo p-xileno e um álcool para obter uma mistura de reação; e b) isolar o solvato de p-xileno de bilastina da mistura de reação.19. Process for the preparation of p-xylene solvate from bilastine, characterized in that it comprises: a) treating bilastine with a solvent system comprising p-xylene and an alcohol to obtain a reaction mixture; and b) isolating the bilastine p-xylene solvate from the reaction mixture. 20. Processo de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo fato de que na etapa b), o isolamento do solvato de p-xileno de bilastina da mistura de reação compreende: a) agitar a mistura de reação; e b) resfriar a mistura de reação obtida em (a) a cerca de 0°C a cerca de 30°C; seguido por filtração.20. Process according to claim 19, characterized in that in step b), the isolation of the bilastine p-xylene solvate from the reaction mixture comprises: a) stirring the reaction mixture; and b) cooling the reaction mixture obtained in (a) to about 0°C to about 30°C; followed by filtration. 21. Processo de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo fato de que o solvato de p-xileno de bilastina isolado é seco a uma temperatura na faixa de 40°C a 80°C por um período de tempo na faixa de 2 horas a 12 horas.21. Process according to claim 19, characterized in that the isolated bilastine p-xylene solvate is dried at a temperature in the range of 40°C to 80°C for a period of time in the range of 2 hours to 12 hours.