BR112021005334A2 - medicamento para tratamento de tosse crônica - Google Patents

Abstract

A presente invenção refere-se a uma composição farmacêutica para tratamento de tosse crônica, que não tem substancialmente efeitos colaterais de alteração do paladar. Uma composição farmacêutica para tratamento de tosse crônica, compreendendo um composto representado pela Fórmula (I): Fórmula química 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "MEDI- CAMENTO PARA TRATAMENTO DE TOSSE CRÔNICA".

CAMPO TÉCNICO

[001] A presente invenção refere-se ao tratamento de doenças envolvendo receptores P2X, particularmente receptores P2X3 e/ou P2X2/3. Em particular, a presente invenção refere-se a uma composi- ção farmacêutica compreendendo antagonistas dos receptores P2X3 e/ou P2X2/3 para o tratamento de tosse crônica, tosse aguda ou tosse subaguda.

TÉCNICA ANTERIOR

[002] Tosse é um dos reflexos de defesa biológica para expelir expectoração e substâncias estranhas do trato respiratório. No entan- to, leva à diminuição da qualidade de vida (quality of life -QOL) quando persiste excessivamente. Nas diretrizes sobre tosse feitas pela Socie- dade Respiratória Japonesa, tosse crônica é definida como uma tosse com duração de 8 semanas ou mais (Documento 1 de Não Patente). Como causas subjacentes da tosse crônica, a variante de tosse, asma, tosse atópica, doença de refluxo gastroesofágico e síndrome sino- brônquica são prevalentes no Japão. No entanto, casos de múltiplas causas subjacentes ou casos inexplicáveis (idiopáticos) também estão incluídos (Documentos de Não Patente 1-4). A prevalência de tosse crônica no Japão é de cerca de 2% a 10%, embora varie dependendo do relatório (Documentos de Não Patente 3, 5-8).

[003] Não existem fármacos aprovados para tosse crônica. Em- bora o tratamento de tosse seja baseado na identificação da doença subjacente, tanto quanto possível e na realização de um tratamento específico para a causa (Documento de Não Patente 1), codeína, dex- trometorfano e semelhantes, que são fármacos terapêuticos antitussí- genos não específicos, são usados para melhorar o esgotamento e QOV do paciente (Documento de Não Patente 1). No entanto, antitus-

sígenos centrais também suprimem a tosse, que é necessária como mecanismo de defesa biológica, e efeitos colaterais, como constipação e sonolência, costumam ocorrer (Documento de Não Patente 2). Por- tanto, um fármaco eficaz e seguro que possa ser administrado a longo prazo é desejado (Documento de Não Patente 1). Assim, um fármaco eficaz e seguro que possa ser administrado a longo praz é desejado (Documento de Não Patente 1).

[004] ATP funciona não apenas como um substrato de energia intracelular, mas também como um mensageiro fora da célula, e é co- nhecido por evocar dor quando administrado localmente a humanos e animais (Documento de Não Patente 9) e por induzir um reflexo de tosse por inalação em seres humanos (Documentos de Não Patente 10-12). Entre os receptores purinérgicos, os subtipos acoplados a ca- nais iônicos que usam ATP como ligante são denominados receptores P2X, e sete subtipos, P2X1 a P2X7, são conhecidos (Documento de Não Patente 13). Destes, o receptor P2X3 é expresso principalmente em pequenos nervos aferentes primários com fibras C e fibras Aδ as- sociadas à recepção e transmissão sensorial, e foi sugerido que tem um forte envolvimento no reflexo de tosse e dor.

[005] O mecanismo de promoção do reflexo da tosse pela ativa- ção do receptor P2X3 é considerado o seguinte. Quando terminações nervosas sensoriais (fibras Aδ ou C) distribuídas na superfície da pa- rede das vias aéreas são mecanicamente ou quimicamente estimula- das, mediadores como ATP são liberados, os quais ati- vam/sensibilizam receptores P2X3. Acredita-se que o sinal gerado pela ativação dos receptores P2X3 seja transmitido principalmente para o centro da tosse da medula oblonga via disparo do nervo do gânglio inferius (gânglio nodoso), um ramo do nervo vagal, que então evoca uma reação de tosse.

[006] A expressão do receptor P2X3 foi relatada em fibras C brônquicas e células ganglionares inferiores de humanos, ratos e ca- mundongos (Documento de Não Patente 14-17). Além disso, em um estudo eletrofisiológico usando tecido pulmonar de porquinhos-da- índia, foi reportada a ocorrência de um potencial de ação nas fibras nervosas do gânglio inferius, que são principalmente projetadas do tra- to respiratório inferior, como os pulmões e brônquios, com o tratamen- to de tecido pulmonar com ATP ou αβ-metileno ATP, que é um agonis- ta seletivo do receptor P2X3 (Documento de Não Patente 18). Além disso, foi relatado que este potencial de ação é quase completamente suprimido pelo antagonista do receptor P2X TNP-ATP e o composto ferramenta AF-353, que é um inibidor seletivo do receptor P2X3 (Do- cumento de Não Patente 19), o que sugere que o sinal do receptor ATP-P2X3 está envolvido no mecanismo de reflexo de tosse.

[007] Sabe-se que o reflexo de tosse é induzido pela inalação de ATP também em seres humanos (Documentos não patente 10-12). Também foi relatado que níveis mais elevados de ATP do que em adultos saudáveis são observados no fluido de lavagem broncoalveo- lar de pacientes com fibrose pulmonar idiopática e pacientes com pneumonia eosinofílica aguda, que são conhecidas como doenças as- sociadas a sintomas de tosse (Documentos não patente 20 e 21). Isso sugere que ATP também é um mediador importante para induzir tosse em seres humanos. Além disso, o número de reflexos de tosse induzi- dos por inalação de ATP em pacientes com tosse crônica, asma e do- ença pulmonar obstrutiva crônica é maior do que em adultos saudá- veis (Documentos não patente 10-12), o que sugere que sensibilidade a ATP é aumentada em doenças associadas com sintomas de tosse.

[008] Além disso, o Documento de patente 1 sugere que o anta- gonista seletivo de receptor P2X3/P2X2/3 (ácido 5-({(3- fenoxibenzil)[(1S)-1,2,3,4-tetra-hidro-1-naftalenil]amino}carbonil)-1,2,4- benzenotricarboxílico (A-317491) inibe a atividade das fibras vagais C e A aferentes pulmonares por α,βmATP e é eficaz no tratamento de doenças pulmonares (por exemplo, asma e doença pulmonar obstruti- va crônica). No entanto, a eficácia do tratamento da tosse em seres humanos não é descrita.

[009] Por outro lado, o documento não Patente 22 relata os resul- tados de um ensaio clínico de fase II de AF-219 (Gefapixant), que é um antagonista de P2X3 e P2X2/3, e descreve que a frequência de tos- se diurna foi reduzida em 75% em pacientes com tosse crônica em comparação com o grupo placebo. Além disso, relatou que disgeusia (88%, 21 de 24 casos) e hipogeusia (54%, 13 de 24 casos) foram con- firmadas como eventos adversos em pacientes que receberam AF- 219, e que todos os pacientes desenvolveram algum tipo de distúrbio relacionado ao paladar. Além disso, também relatou que 6 dos partici- pantes descontinuaram o estudo devido a um distúrbio do paladar (hi- pogeusia ou disgeusia).

[010] Além disso, muitos protocolos de ensaios clínicos para AF- 219 (MK-7264, Gefapixant) e seus resultados são registrados em Cli- nicalTrials.gov. Por exemplo, os resultados de um ensaio no qual 253 dos 367 pacientes candidatos foram aleatoriamente designados a um grupo de administração oral duas vezes ao dia de um placebo, 7,5 mg, 20 mg ou 50 mg de AF-219 para confirmar o efeito terapêutico após 12 semanas, foram publicados sob o número de identificação NCT02612610. Entre os resultados do ensaio, foi publicado que como um dos eventos adversos, por exemplo, disgeusia foi confirmada em cada grupo de dose: 9,52% (grupo de administração de 7,5 mg, 6 de 63 casos), 33,33% (grupo de administração de 20 mg, 21 de 63 casos) e 47,62% (grupo de administração de 50 mg, 30 de 63 casos). Além disso, alguns desses resultados experimentais também estão descritos nos Documentos de patente 2 e 3 e no Documento de Não Patente 25.

[011] No Documento de Não Patente 23, os resultados de uma avaliação sensorial do paladar em camundongos nocauteados (“knockout mice”) P2X2, camundongos nocauteados P2X3 e camun- dongos duplamente nocauteados P2X2/P2X3 foram publicados.

[012] Compostos de imidazopiridina (Documento de patente 4), compostos de benzamida substituída com tiazol (Documento de paten- te 5) e semelhantes são conhecidos como antagonistas do receptor P2X3 e/ou P2X2/3. Além disso, foi publicado no ClinicalTrials.gov que ensaios clínicos sobre o tratamento da tosse crônica usando o antago- nista de receptor P2X3 BLU-5937 estão sendo realizados.

[013] Em 20 de novembro de 2018, os resultados do ensaio clíni- co de Fase I do BLU-5937 foram divulgados no site de Bellus. Eventos adversos relacionados ao sabor durante administração única e admi- nistração repetida foram divulgados: com 100 mg (n = 16), alterações de paladar foram confirmadas em 1 sujeito (6,3%), com 400 mg (n = 16), alterações de paladar foram confirmadas em 6 sujeitos (37,5%) e perda parcial do paladar em 1 sujeito (6,25%), com 800 mg (n = 8), alterações do paladar foram confirmadas em 5 sujeitos (62,5%) e per- da parcial do paladar em 1 sujeito (12,5%), e com 1200 mg (n = 8), al- terações de paladar foram confirmadas em 2 indivíduos (25%). Tam- bém foi publicado que todos os eventos adversos relacionados ao pa- ladar foram transitórios e esporádicos, sendo um caso moderado e os demais leves. Além disso, o Documento de Não Patente 24 descreve a atividade e seletividade de BLU-5937 em receptores P2X3 e R2X2/3 de seres humanos, ratos e cobaias. No entanto, sua fórmula estrutural química não foi publicada.

[014] Além disso, é publicado no ClinicalTrials.gov que ensaios clínicos sobre o tratamento da tosse crônica usando antagonistas do receptor P2X3 BAY-1817080 e BAY-1902607 estão sendo realizados. Em 25 de julho de 2019, foi divulgado no site da Evotec que uma re- dução no número de tosses por 24 horas foi confirmada nos resultados do ensaio clínico de Fase 1/2a do BAY-1817080. No entanto, a taxa de diminuição da tosse não foi revelada, nem foi publicada a taxa de eventos adversos relacionados ao paladar. Além disso, a fórmula es- trutural química de BAY-1817080 não foi publicada. Os resultados clí- nicos e fórmula estrutural química de BAY-1902607 também não foram publicados.

[015] Além disso, o Documento de Patente 6 divulga muitos compostos exibindo atividade antagonista do receptor P2X3 e/ou P2X2/3 e os descreve como sendo eficazes no tratamento, alívio dos sintomas ou prevenção, por exemplo, de dor, como dor neuropática, doença pulmonar obstrutiva crônica, asma, broncoespasmo, tosse crônica e semelhantes. No entanto, não há descrição específica a res- peito do efeito terapêutico na doença pulmonar obstrutiva crônica, as- ma, broncoespasmo, tosse crônica e semelhantes.

[016] Conforme descrito acima, embora um tratamento de tosse crônica com antagonistas do receptor P2X3 e/ou P2X2/3 esteja em de- senvolvimento, nenhum fármaco foi encontrado ainda que seja eficaz em seres humanos e não tenha efeitos colaterais relacionados ao pa- ladar (por exemplo, disgeusia, hipogeusia, ageusia). Portanto, é dese- jado o desenvolvimento de um fármaco seguro com efeito terapêutico na tosse crônica e sem efeitos colaterais relacionados ao sabor ou re- dução dos efeitos colaterais relacionados ao sabor.

REFERÊNCIAS DA TÉCNICA ANTERIOR Documento de Patente [Documento de Patente 1] Publicação Internacional No. WO 2006/012639 [Documento de Patente 2] Publicação Internacional No. WO 2015/027212 [Documento de Patente 3] Publicação Internacional No. WO 2017/058645

[Documento de Patente 4] Publicação Internacional No.

WO 2014/117274 [Documento de Patente 5] Publicação Internacional No.

WO 2016/091776 [Documento de Patente 6] Publicação Internacional No.

WO 2014/200078 Documento de Não Patente [Documento de Não Patente 1] The Japanese Respiratory Society, Committee for the Guidelines for Management of Cough, 2nd Edition, Guidelines for Management of Cough, 2nd Edition, 2012 (So- ciedade Respiratória Japonesa, Comitê para as Diretrizes para Contro- le de Tosse, 2ª Edição, Diretrizes para Controle da Tosse, 2ª Edição, 2012) [Documento de Não Patente 2] The Journal of the Japanese Society of Internal Medicine 2016 (Revista da Sociedade Japonesa de Medicina Interna 2016); 105(9): 1565-77 [Documento de Não Patente 3] The Japanese Journal of Chest Diseases 2015 ( Revista Japonesa de Doenças Torácicas); 74(11): 1179-88 [Documento de Não Patente 4] Respiratory Medicine 2016; 29(2): 104-7 [Documento de Não Patente 5] Arch Bronconeumol 2013; 49(4): 151-7 [Documento de Não Patente 6] ERJ Open Res 2017; 3: 00099-2016. [Documento de Não Patente 7] Lung. 2008; 186 Suppl 1: S78-81 [Documento de Não Patente 8] Allergy Asthma Proc 2008; 29(3): 336-42 [Documento de Não Patente 9] Mol Neurobiol 2007; 36:

165-83 [Documento de Não Patente 10] Eur Respir J 2017; 49: 1601452 [Documento de Não Patente 11] Chest 2005; 128(4): 1905-9 [Documento de Não Patente 12] Thorax, British Thoracic Society Winter Meeting 2016: S27; Volume 71, Issue Suppl 3 [Documento de Não Patente 13] Neuropharmacology 2009; 56: 208-15 [Documento de Não Patente 14] Auton Neurosci 2015; 191: 39-47 [Documento de Não Patente 15] Auton Neurosci 2010; 158: 58-64 [Documento de Não Patente 16] Cell Mol Neurobiol 2014; 34: 851-8 [Documento de Não Patente 17] Histochem Cell Biol 2006; 125: 351-67 [Documento de Não Patente 18] J Physiol 2004; 556 (Pt 3): 905-17 [Documento de Não Patente 19] J Physiol 2012; 590(16): 4109-20 [Documento de Não Patente 20] Oncotarget 2017; 8(22): 35962-72 [Documento de Não Patente 21] Allergol Int 2017; 66 (Su- ppl): S27-34 [Documento de Não Patente 22] Lancet 2015; 385: 1198- 205 [Documento de Não Patente 23] Science 2005; 310: 1495- 1499 [Documento de Não Patente 24] Pulmonary Pharmacology & Therapeutics 56 (2019) 56-62

[Documento de Não Patente 25] Am J Respir Crit Care Med 2017; 195: A7608

SUMÁRIO DA INVENÇÃO PROBLEMAS A SEREM RESOLVIDOS PELA INVENÇÃO

[017] Um objetivo da presente invenção é fornecer uma composi- ção farmacêutica para o tratamento da tosse crônica, que tem excelente atividade antagonista do receptor P2X3, não tem efeitos colaterais relaci- onados ao sabor, ou reduz os efeitos colaterais relacionados ao sabor.

MEIOS PARA RESOLVER O PROBLEMA

[018] Como resultado de estudos repetidos para resolver o pro- blema acima, os presentes inventores descobriram que entre os anta- gonistas dos receptores P2X3 e/ou P2X2/3 descritos no Documento de Patente 6, um composto específico (Composto I-127) tem excelente atividade antagonista do receptor P2X3, espera-se que seja clinica- mente eficaz em seres humanos e não tem substancialmente efeitos colaterais relacionados com o sabor, o que levou à conclusão da pre- sente invenção.

[019] A presente invenção refere-se aos seguintes itens : (1) a (4), (4-a) a (4-t), (4-n'), (4A) a (4E), (5) a (8), (8-a) a (8-t), (8-n'), (8A) a (8E), (9) a (12), (12-a) a (12-t), (12-n'), (12A) a (12E), (13) a (16), (16- a) a (16-t), (16-n'), (16A) a (16E), (17) a (23), (23-a) a (23-t), (23-n'), (24), (24B) a (24E) e (25) a (29).

[020] (1) Composição farmacêutica para tratamento de tosse crônica, contendo um composto representado por A Fórmula química 1

[021] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[022] (2) Composição farmacêutica de acordo com (1), em que a tosse crônica é uma tosse crônica refratária.

[023] (3) Composição farmacêutica de acordo com (1) ou (2), que substancialmente não tem efeitos colaterais de alteração do pala- dar pela administração da composição farmacêutica.

[024] (4) Composição farmacêutica de acordo com qualquer um dos itens (1) a (3), em que a dose diária do ingrediente ativo da com- posição farmacêutica é 10 mg a 450 mg.

[025] (4-a) Composição farmacêutica de acordo com qualquer um dos itens (1) a (3), em que a dose diária do ingrediente ativo da com- posição farmacêutica é 10 mg a 300 mg.

[026] (4-b) Composição farmacêutica de acordo com qualquer um dos itens (1) a (3), em que a dose diária do ingrediente ativo da com- posição farmacêutica é 20 mg a 300 mg.

[027] (4-c) Composição farmacêutica de acordo com qualquer um dos itens (1) a (3), em que a dose diária do ingrediente ativo da com- posição farmacêutica é 30 mg a 300 mg.

[028] (4-d) Composição farmacêutica de acordo com qualquer um dos itens (1) a (3), em que a dose diária do ingrediente ativo da com- posição farmacêutica é 50 mg a 300 mg.

[029] (4-e) Composição farmacêutica de acordo com qualquer um dos itens (1) a (3), em que a dose diária do ingrediente ativo da com- posição farmacêutica é 70 mg a 300 mg.

[030] (4-f) Composição farmacêutica de acordo com qualquer um dos itens (1) a (3), em que a dose diária do ingrediente ativo da com- posição farmacêutica é 100 mg a 300 mg.

[031] (4-g) Composição farmacêutica de acordo com qualquer um dos itens (1) a (3), em que a dose diária do ingrediente ativo da com- posição farmacêutica é 150 mg a 300 mg.

[032] (4-h) Composição farmacêutica de acordo com qualquer um dos itens (1) a (3), em que a dose diária do ingrediente ativo da com- posição farmacêutica é 10 mg a 150 mg.

[033] (4-i) Composição farmacêutica de acordo com qualquer um dos itens (1) a (3), em que a dose diária do ingrediente ativo da com- posição farmacêutica é 20 mg a 150 mg.

[034] (4-j) Composição farmacêutica de acordo com qualquer um dos itens (1) a (3), em que a dose diária do ingrediente ativo da com- posição farmacêutica é 30 mg a 150 mg.

[035] (4-k) Composição farmacêutica de acordo com qualquer um dos itens (1) a (3), em que a dose diária do ingrediente ativo da com- posição farmacêutica é 50 mg a 150 mg.

[036] (4-l) Composição farmacêutica de acordo com qualquer um dos itens (1) a (3), em que a dose diária do ingrediente ativo da com- posição farmacêutica é 70 mg a 150 mg.

[037] (4-m) Composição farmacêutica de acordo com qual- quer um dos itens (1) a (3), em que a dose diária do ingrediente ativo da composição farmacêutica é 100 mg a 150 mg.

[038] (4-n) Composição farmacêutica de acordo com qualquer um dos itens (1) a (3), em que a dose diária do ingrediente ativo da com- posição farmacêutica é 150 mg.

[039] (4-n') Composição farmacêutica de acordo com qual- quer um dos itens (1) a (3), em que a dose diária do ingrediente ativo da composição farmacêutica é 300 mg.

[040] (4-o) Composição farmacêutica de acordo com qualquer um dos itens (1) a (3), em que a dose diária do ingrediente ativo da com- posição farmacêutica é 100 mg.

[041] (4-p) Composição farmacêutica de acordo com qualquer um dos itens (1) a (3), em que a dose diária do ingrediente ativo da com- posição farmacêutica é 70 mg.

[042] (4-q) Composição farmacêutica de acordo com qualquer um dos itens (1) a (3), em que a dose diária do ingrediente ativo da com- posição farmacêutica é 50 mg.

[043] (4-r) Composição farmacêutica de acordo com qualquer um dos itens (1) a (3), em que a dose diária do ingrediente ativo da com- posição farmacêutica é 30 mg.

[044] (4-s) Composição farmacêutica de acordo com qualquer um dos itens (1) a (3), em que a dose diária do ingrediente ativo da com- posição farmacêutica é 20 mg.

[045] (4-t) Composição farmacêutica de acordo com qualquer um dos itens (1) a (3), em que a dose diária do ingrediente ativo da com- posição farmacêutica é 10 mg.

[046] (4A) Composição farmacêutica de acordo com qualquer um dos itens (1) a (4), (4-a) a (4-t) e (4-n'), que é administrada uma vez ao dia.

[047] (4B) Composição farmacêutica de acordo com qualquer um dos itens (1) a (4), (4-a) a (4-t) e (4-n'), que é administrada uma vez ao dia depois de uma refeição.

[048] (4C) Composição farmacêutica de acordo com qualquer um dos itens (1) a (4), (4-a) a (4-t) e (4-n'), que é administrada uma vez ao dia na hora de dormir.

[049] (4D) Composição farmacêutica de acordo com qualquer um dos itens (1) a (4), (4-a) a (4-t) e (4-n'), que é administrada uma vez ao dia antes de uma refeição.

[050] (4E) Composição farmacêutica de acordo com qualquer um dos itens (1) a (4), (4-a) a (4-t) e (4-n'), que é administrada uma vez ao dia entre as refeições.

[051] (5) Método para tratar tosse crônica, o método compreen- dendo uma etapa de administração de uma quantidade eficaz de um composto representado pela Fórmula (I):

Fórmula química 2

[052] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo a um in- divíduo com necessidade de tratamento de tosse crônica.

[053] (6) Método de tratamento de acordo com (5), em que a tosse crônica é uma tosse crônica refratária.

[054] (7) Método de tratamento de acordo com (5) ou (6), que não tem substancialmente efeitos colaterais de distúrbio do paladar pela administração do composto representado pela Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[055] (8) Método de tratamento de acordo com qualquer um dos itens (5) a (7), em que a dose diária do ingrediente ativo é de 10 mg a 450 mg.

[056] (8-a) Método de tratamento de acordo com qualquer um dos itens (5) a (7), em que a dose diária do ingrediente ativo é de 10 mg a 300 mg.

[057] (8-b) Método de tratamento de acordo com qualquer um dos itens (5) a (7), em que a dose diária do ingrediente ativo é de 20 mg a 300 mg.

[058] (8-c) Método de tratamento de acordo com qualquer um dos itens (5) a (7), em que a dose diária do ingrediente ativo é de 30 mg a 300 mg.

[059] (8-d) Método de tratamento de acordo com qualquer um dos itens (5) a (7), em que a dose diária do ingrediente ativo é de 50 mg a 300 mg.

[060] (8-e) Método de tratamento de acordo com qualquer um dos itens (5) a (7), em que a dose diária do ingrediente ativo é de 70 mg a 300 mg.

[061] (8-f) Método de tratamento de acordo com qualquer um dos itens (5) a (7), em que a dose diária do ingrediente ativo é de 100 mg a 300 mg.

[062] (8-g) Método de tratamento de acordo com qualquer um dos itens (5) a (7), em que a dose diária do ingrediente ativo é de 150 mg a 300 mg.

[063] (8-h) Método de tratamento de acordo com qualquer um dos itens (5) a (7), em que a dose diária do ingrediente ativo é de 10 mg a 150 mg.

[064] (8-i) Método de tratamento de acordo com qualquer um dos itens (5) a (7), em que a dose diária do ingrediente ativo é de 20 mg a 150 mg.

[065] (8-j) Método de tratamento de acordo com qualquer um dos itens (5) a (7), em que a dose diária do ingrediente ativo é de 30 mg a 150 mg.

[066] (8-k) Método de tratamento de acordo com qualquer um dos itens (5) a (7), em que a dose diária do ingrediente ativo é de 50 mg a 150 mg.

[067] (8-l) Método de tratamento de acordo com qualquer um dos itens (5) a (7), em que a dose diária do ingrediente ativo é de 70 mg a 150 mg.

[068] (8-m) Método de tratamento de acordo com qualquer um dos itens (5) a (7), em que a dose diária do ingrediente ativo é de 100 mg a 150 mg.

[069] (8-n) Método de tratamento de acordo com qualquer um dos itens (5) a (7), em que a dose diária do ingrediente ativo é de 150 mg.

[070] (8-n') Método de tratamento de acordo com qualquer um dos itens (5) a (7), em que a dose diária do ingrediente ativo é de 300 mg.

[071] (8-o) Método de tratamento de acordo com qualquer um dos itens (5) a (7), em que a dose diária do ingrediente ativo é de 100 mg.

[072] (8-p) Método de tratamento de acordo com qualquer um dos itens (5) a (7), em que a dose diária do ingrediente ativo é de 70 mg.

[073] (8-q) Método de tratamento de acordo com qualquer um dos itens (5) a (7), em que a dose diária do ingrediente ativo é de 50 mg.

[074] (8-r) Método de tratamento de acordo com qualquer um dos itens (5) a (7), em que a dose diária do ingrediente ativo é de 30 mg.

[075] (8-s) Método de tratamento de acordo com qualquer um dos itens (5) a (7), em que a dose diária do ingrediente ativo é de 20 mg.

[076] (8-t) Método de tratamento de acordo com qualquer um dos itens (5) a (7), em que a dose diária do ingrediente ativo é de 10 mg.

[077] (8A) Composição farmacêutica de acordo com qualquer um dos itens (5) a (8), (8-a) a (8-t) e (8-n'), que é administrada uma vez ao dia.

[078] (8B) Composição farmacêutica de acordo com qualquer um dos itens (5) a (8), (8-a) a (8-t) e (8-n'), que é administrada uma vez ao dia depois de uma refeição.

[079] (8C) Composição farmacêutica de acordo com qualquer um dos itens (5) a (8), (8-a) a (8-t) e (8-n'), que é administrada uma vez ao dia na hora de dormir.

[080] (8D) Composição farmacêutica de acordo com qualquer um dos itens (5) a (8), (8-a) a (8-t) e (8-n'), que é administrada uma vez ao dia antes de uma refeição.

[081] (8E) Composição farmacêutica de acordo com qualquer um dos itens (5) a (8), (8-a) a (8-t) e (8-n'), que é administrada uma vez ao dia entre as refeições.

[082] (9) Uso de um composto representado pela Fórmula (I):

Fórmula química 3

[083] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para fa- bricação de um fármaco para tratamento de tosse crônica.

[084] (10) Uso de acordo com (9), em que a tosse crônica é uma tosse crônica refratária.

[085] (11) Uso de acordo com (9) ou (10), que não tem substan- cialmente efeitos colaterais de distúrbio do paladar pela administração do composto representado pela Fórmula (I) ou um sal farmaceutica- mente aceitável do mesmo.

[086] (12) Uso de acordo com qualquer um dos itens (9) a (11), em que a dose diária do ingrediente ativo é de 10 mg a 450 mg.

[087] (12-a) Uso de acordo com qualquer um dos itens (9) a (11), em que a dose diária do ingrediente ativo é de 10 mg a 300 mg.

[088] (12-b) Uso de acordo com qualquer um dos itens (9) a (11), em que a dose diária do ingrediente ativo é de 20 mg a 300 mg.

[089] (12-c) Uso de acordo com qualquer um dos itens (9) a (11), em que a dose diária do ingrediente ativo é de 30 mg a 300 mg.

[090] (12-d) Uso de acordo com qualquer um dos itens (9) a (11), em que a dose diária do ingrediente ativo é de 50 mg a 300 mg.

[091] (12-e) Uso de acordo com qualquer um dos itens (9) a (11), em que a dose diária do ingrediente ativo é de 70 mg a 300 mg.

[092] (12-f) Uso de acordo com qualquer um dos itens (9) a (11), em que a dose diária do ingrediente ativo é de 100 mg a 300 mg.

[093] (12-g) Uso de acordo com qualquer um dos itens (9) a

(11), em que a dose diária do ingrediente ativo é de 150 mg a 300 mg.

[094] (12-h) Uso de acordo com qualquer um dos itens (9) a (11), em que a dose diária do ingrediente ativo é de 10 mg a 150 mg.

[095] (12-i) Uso de acordo com qualquer um dos itens (9) a (11), em que a dose diária do ingrediente ativo é de 20 mg a 150 mg.

[096] (12-j) Uso de acordo com qualquer um dos itens (9) a (11), em que a dose diária do ingrediente ativo é de 30 mg a 150 mg.

[097] (12-k) Uso de acordo com qualquer um dos itens (9) a (11), em que a dose diária do ingrediente ativo é de 50 mg a 150 mg.

[098] (12-l) Uso de acordo com qualquer um dos itens (9) a (11), em que a dose diária do ingrediente ativo é de 70 mg a 150 mg.

[099] (12-m) Uso de acordo com qualquer um dos itens (9) a (11), em que a dose diária do ingrediente ativo é de 100 mg a 150 mg.

[0100] (12-n) Uso de acordo com qualquer um dos itens (9) a (11), em que a dose diária do ingrediente ativo é de 150 mg.

[0101] (12-n') Uso de acordo com qualquer um dos itens (9) a (11), em que a dose diária do ingrediente ativo é de 300 mg.

[0102] (12-o) Uso de acordo com qualquer um dos itens (9) a (11), em que a dose diária do ingrediente ativo é de 100 mg.

[0103] (12-p) Uso de acordo com qualquer um dos itens (9) a (11), em que a dose diária do ingrediente ativo é de 70 mg.

[0104] (12-q) Uso de acordo com qualquer um dos itens (9) a (11), em que a dose diária do ingrediente ativo é de 50 mg.

[0105] (12-r) Uso de acordo com qualquer um dos itens (9) a (11), em que a dose diária do ingrediente ativo é de 30 mg.

[0106] (12-s) Uso de acordo com qualquer um dos itens (9) a (11), em que a dose diária do ingrediente ativo é de 20 mg.

[0107] (12-t) Uso de acordo com qualquer um dos itens (9) a (11), em que a dose diária do ingrediente ativo é de 10 mg.

[0108] (12A) Composição farmacêutica de acordo com qual-

quer um dos itens (9) a (12), (12-a) a (12-t) e (12-n'), que é administra- da uma vez ao dia.

[0109] (12B) Composição farmacêutica de acordo com qual- quer um dos itens (9) a (12), (12-a) a (12-t) e (12-n'), que é administra- da uma vez ao dia depois de uma refeição.

[0110] (12C) Composição farmacêutica de acordo com qual- quer um dos itens (9) a (12), (12-a) a (12-t) e (12-n'), que é administra- da uma vez ao dia na hora de dormir.

[0111] (12D) Composição farmacêutica de acordo com qual- quer um dos itens (9) a (12), (12-a) a (12-t) e (12-n'), que é administra- da uma vez ao dia antes de uma refeição.

[0112] (12E) Composição farmacêutica de acordo com qual- quer um dos itens (9) a (12), (12-a) a (12-t) e (12-n'), que é administra- da uma vez ao dia entre as refeições.

[0113] (13) Composto representado pela Fórmula (I): Fórmula química 4

[0114] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso no tratamento de tosse crônica.

[0115] (14) Composto de acordo com (13) ou um sal farmaceuti- camente aceitável do mesmo, em que a tosse crônica é uma tosse crônica refratária.

[0116] (15) Composto de acordo com (13) ou (14) ou um sal far- maceuticamente aceitável do mesmo, que não tem substancialmente efeitos colaterais de distúrbio do paladar pela administração do com-

posto representado pela Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[0117] (16) Composto de acordo com qualquer um dos itens (13) a (15) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que a dose diária do ingrediente ativo é de 10 mg a 450 mg.

[0118] (16-a) Composto de acordo com qualquer um dos itens (13) a (15) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que a dose diária do ingrediente ativo é de 10 mg a 300 mg.

[0119] (16-b) Composto de acordo com qualquer um dos itens (13) a (15) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que a dose diária do ingrediente ativo é de 20 mg a 300 mg.

[0120] (16-c) Composto de acordo com qualquer um dos itens (13) a (15) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que a dose diária do ingrediente ativo é de 30 mg a 300 mg.

[0121] (16-d) Composto de acordo com qualquer um dos itens (13) a (15) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que a dose diária do ingrediente ativo é de 50 mg a 300 mg.

[0122] (16-e) Composto de acordo com qualquer um dos itens (13) a (15) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que a dose diária do ingrediente ativo é de 70 mg a 300 mg.

[0123] (16-f) Composto de acordo com qualquer um dos itens (13) a (15) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que a dose diária do ingrediente ativo é de 100 mg a 300 mg.

[0124] (16-g) Composto de acordo com qualquer um dos itens (13) a (15) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que a dose diária do ingrediente ativo é de 150 mg a 300 mg.

[0125] (16-h) Composto de acordo com qualquer um dos itens (13) a (15) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que a dose diária do ingrediente ativo é de 10 mg a 150 mg.

[0126] (16-i) Composto de acordo com qualquer um dos itens

(13) a (15) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que a dose diária do ingrediente ativo é de 20 mg a 150 mg.

[0127] (16-j) Composto de acordo com qualquer um dos itens (13) a (15) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que a dose diária do ingrediente ativo é de 30 mg a 150 mg.

[0128] (16-k) Composto de acordo com qualquer um dos itens (13) a (15) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que a dose diária do ingrediente ativo é de 50 mg a 150 mg.

[0129] (16-l) Composto de acordo com qualquer um dos itens (13) a (15) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que a dose diária do ingrediente ativo é de 70 mg a 150 mg.

[0130] (16-m) Composto de acordo com qualquer um dos itens (13) a (15) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que a dose diária do ingrediente ativo é de 100 mg a 150 mg.

[0131] (16-n) Composto de acordo com qualquer um dos itens (13) a (15) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que a dose diária do ingrediente ativo é de 150 mg.

[0132] (16-n') Composto de acordo com qualquer um dos itens (13) a (15) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que a dose diária do ingrediente ativo é de 300 mg.

[0133] (16-o) Composto de acordo com qualquer um dos itens (13) a (15) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que a dose diária do ingrediente ativo é de 100 mg.

[0134] (16-p) Composto de acordo com qualquer um dos itens (13) a (15) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que a dose diária do ingrediente ativo é de 70 mg.

[0135] (16-q) Composto de acordo com qualquer um dos itens (13) a (15) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que a dose diária do ingrediente ativo é de 50 mg.

[0136] (16-r) Composto de acordo com qualquer um dos itens

(13) a (15) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que a dose diária do ingrediente ativo é de 30 mg.

[0137] (16-s) Composto de acordo com qualquer um dos itens (13) a (15) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que a dose diária do ingrediente ativo é de 20 mg.

[0138] (16-t) Composto de acordo com qualquer um dos itens (13) a (15) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que a dose diária do ingrediente ativo é de 10 mg.

[0139] (16A) Composição farmacêutica de acordo com qual- quer um dos itens (13) a (16), (16-a) a (16-t) e (16-n'), que é adminis- trada uma vez ao dia.

[0140] (16B) Composição farmacêutica de acordo com qual- quer um dos itens (13) a (16), (16-a) a (16-t) e (16-n'), que é adminis- trada uma vez ao dia depois de uma refeição.

[0141] (16C) Composição farmacêutica de acordo com qual- quer um dos itens (13) a (16), (16-a) a (16-t) e (16-n'), que é adminis- trada uma vez ao dia na hora de dormir.

[0142] (16D) Composição farmacêutica de acordo com qual- quer um dos itens (13) a (16), (16-a) a (16-t) e (16-n'), que é adminis- trada uma vez ao dia antes de uma refeição.

[0143] (16E) Composição farmacêutica de acordo com qual- quer um dos itens (13) a (16), (16-a) a (16-t) e (16-n'), que é adminis- trada uma vez ao dia entre as refeições.

[0144] (17) Composição farmacêutica para tratamento da tosse crônica, contendo um composto ou um sal farmaceuticamente aceitá- vel do mesmo tendo 200 vezes ou mais seletividade para uma ativida- de inibitória do receptor P2X3 humano em relação a atividade inibitória do receptor P2X2/3 humano, e não tendo substancialmente nenhum efeito colateral de distúrbios de sabor em seres humanos

[0145] (18) Composição farmacêutica contendo o composto re-

presentado pela Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que a alteração do paladar, efeito colateral relacionado ao tratamento, é reduzida em comparação com outros antagonistas dos receptores P2X3 e/ou P2X2/3 com efeito terapêutico na tosse crônica

[0146] (19) Composição farmacêutica de acordo com (18), em que o outro antagonista do receptor P2X3 e/ou P2X2/3 com efeito terapêuti- co na tosse crônica é Gefapixant.

[0147] (20) Composição farmacêutica de acordo com (18), em que o outro antagonista do receptor P2X3 e/ou P2X2/3 com efeito terapêuti- co na tosse crônica é BLU-5937.

[0148] (21) Composição farmacêutica de acordo com (18), em que o outro antagonista do receptor P2X3 e/ou P2X2/3 com efeito terapêuti- co na tosse crônica é BAY-1817080.

[0149] (22) Composição farmacêutica de acordo com (18), em que o outro antagonista do receptor P2X3 e/ou P2X2/3 com efeito terapêuti- co na tosse crônica é BAY-1902607.

[0150] (23) Composição farmacêutica de acordo com qualquer um dos itens (16) a (22), em que a dose diária do ingrediente ativo é de 10 mg a 450 mg.

[0151] (23-a) Composição farmacêutica de acordo com qual- quer um dos itens (18) a (22), em que a dose diária do ingrediente ati- vo da composição farmacêutica é de 10 mg a 300 mg.

[0152] (23-b) Composição farmacêutica de acordo com qual- quer um dos itens (18) a (22), em que a dose diária do ingrediente ati- vo da composição farmacêutica é de 20 mg a 300 mg.

[0153] (23-c) Composição farmacêutica de acordo com qual- quer um dos itens (18) a (22), em que a dose diária do ingrediente ati- vo da composição farmacêutica é de 30 mg a 300 mg.

[0154] (23-d) Composição farmacêutica de acordo com qual- quer um dos itens (18) a (22), em que a dose diária do ingrediente ati-

vo da composição farmacêutica é de 50 mg a 300 mg.

[0155] (23-e) Composição farmacêutica de acordo com qual- quer um dos itens (18) a (22), em que a dose diária do ingrediente ati- vo da composição farmacêutica é de 70 mg a 300 mg.

[0156] (23-f) Composição farmacêutica de acordo com qual- quer um dos itens (18) a (22), em que a dose diária do ingrediente ati- vo da composição farmacêutica é de 100 mg a 300 mg.

[0157] (23-g) Composição farmacêutica de acordo com qual- quer um dos itens (18) a (22), em que a dose diária do ingrediente ati- vo da composição farmacêutica é de 150 mg a 300 mg.

[0158] (23-h) Composição farmacêutica de acordo com qual- quer um dos itens (18) a (22), em que a dose diária do ingrediente ati- vo da composição farmacêutica é de 10 mg a 150 mg.

[0159] (23-i) Composição farmacêutica de acordo com qual- quer um dos itens (18) a (22), em que a dose diária do ingrediente ati- vo da composição farmacêutica é de 20 mg a 150 mg.

[0160] (23-j) Composição farmacêutica de acordo com qual- quer um dos itens (18) a (22), em que a dose diária do ingrediente ati- vo da composição farmacêutica é de 30 mg a 150 mg.

[0161] (23-k) Composição farmacêutica de acordo com qual- quer um dos itens (18) a (22), em que a dose diária do ingrediente ati- vo da composição farmacêutica é de 50 mg a 150 mg.

[0162] (23-l) Composição farmacêutica de acordo com qual- quer um dos itens (18) a (22), em que a dose diária do ingrediente ati- vo da composição farmacêutica é de 70 mg a 150 mg.

[0163] (23-m) Composição farmacêutica de acordo com qual- quer um dos itens (18) a (22), em que a dose diária do ingrediente ati- vo da composição farmacêutica é de 100 mg a 150 mg.

[0164] (23-n) Composição farmacêutica de acordo com qual- quer um dos itens (18) a (22), em que a dose diária do ingrediente ati-

vo da composição farmacêutica é de 150 mg.

[0165] (23-n') Composição farmacêutica de acordo com qual- quer um dos itens (18) a (22), em que a dose diária do ingrediente ati- vo da composição farmacêutica é de 300 mg.

[0166] (23-o) Composição farmacêutica de acordo com qual- quer um dos itens (18) a (22), em que a dose diária do ingrediente ati- vo da composição farmacêutica é de 100 mg.

[0167] (23-p) Composição farmacêutica de acordo com qual- quer um dos itens (18) a (22), em que a dose diária do ingrediente ati- vo da composição farmacêutica é de 70 mg.

[0168] (23-q) Composição farmacêutica de acordo com qual- quer um dos itens (18) a (22), em que a dose diária do ingrediente ati- vo da composição farmacêutica é de 50 mg.

[0169] (23-r) Composição farmacêutica de acordo com qual- quer um dos itens (18) a (22), em que a dose diária do ingrediente ati- vo da composição farmacêutica é de 30 mg.

[0170] (23-s) Composição farmacêutica de acordo com qual- quer um dos itens (18) a (22), em que a dose diária do ingrediente ati- vo da composição farmacêutica é de 20 mg.

[0171] (23-t) Composição farmacêutica de acordo com qual- quer um dos itens (18) a (22), em que a dose diária do ingrediente ati- vo da composição farmacêutica é de 10 mg.

[0172] (24) Composição farmacêutica de acordo com qualquer um dos itens (18) a (23), (23-a) a (23-t) e (23-n'), que é administrada uma vez ao dia.

[0173] (24B) Composição farmacêutica de acordo com qual- quer um dos itens (18) a (23), (23-a) a (23-t) e (23-n'), que é adminis- trada uma vez ao dia depois de uma refeição.

[0174] (24C) Composição farmacêutica de acordo com qual- quer um dos itens (18) a (23), (23-a) a (23-t) e (23-n'), que é adminis-

trada uma vez ao dia na hora de dormir.

[0175] (24D) Composição farmacêutica de acordo com qual- quer um dos itens (18) a (23), (23-a) a (23-t) e (23-n'), que é adminis- trada uma vez ao dia antes de uma refeição.

[0176] (24E) Composição farmacêutica de acordo com qual- quer um dos itens (18) a (23), (23-a) a (23-t) e (23-n'), que é adminis- trada uma vez ao dia entre as refeições.

[0177] (25) Composição farmacêutica para uso no tratamento de tosse crônica, que reduz o distúrbio do paladar, um efeito colateral re- lacionado ao tratamento, em comparação com outros agentes terapêu- ticos para tosse crônica.

[0178] (26) Composição farmacêutica de acordo com (25), em que o outro agente terapêutico para tosse crônica é Gefapixant.

[0179] (27) Composição farmacêutica de acordo com (25), em que o outro agente terapêutico para tosse crônica é BAY-1817080.

[0180] (28) Composição farmacêutica de acordo com (25), em que o outro agente terapêutico para tosse crônica é BAY-1902607.

[0181] (29) Composição farmacêutica de acordo com qualquer um dos itens (25) a (28), contendo um composto ou um sal farmaceutica- mente aceitável do mesmo tendo 200 vezes ou mais seletividade para uma atividade inibitória do receptor P2X3 humano em relação a ativi- dade inibitória do receptor P2X2/3 humano.

[0182] A tosse acima inclui tosse diurna e/ou noturna, independen- temente da duração dos sintomas de tosse. Além disso, a tosse inclui tosse produtiva (“wet cough”) e tosse seca.

[0183] Em uma modalidade, a tosse crônica descrita acima inclui tosse idiopática (inexplicada) ou resistente ao tratamento.

[0184] Em uma modalidade, a tosse crônica descrita acima inclui tosse refratária, inexplicada e idiopática.

[0185] Uma modalidade inclui uma composição farmacêutica para o tratamento da tosse crônica, na qual os efeitos colaterais da altera- ção do paladar pela administração do composto representado pela Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo são substancialmente reduzidos.

[0186] Uma modalidade inclui uma composição farmacêutica para tratamento de tosse crônica, compreendendo o composto representa- do pela Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que o número de tosses crônicas é reduzido em cerca de 31%.

[0187] Uma modalidade inclui uma composição farmacêutica para o tratamento da tosse crônica, compreendendo o composto represen- tado pela Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mes- mo, em que a tosse é uma tosse de 24 horas.

[0188] Uma modalidade inclui uma composição farmacêutica para tratamento de tosse crônica, compreendendo o composto representa- do pela Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que o número de tosses crônicas é reduzido em cerca de 32%.

[0189] Uma modalidade inclui uma composição farmacêutica para tratamento da tosse crônica, compreendendo o composto representa- do pela Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que a tosse é uma tosse diurna.

[0190] Uma modalidade inclui uma composição farmacêutica para tratamento da tosse crônica, compreendendo o composto representa- do pela Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que a tosse é uma tosse noturna.

[0191] Uma modalidade inclui um método para tratamento de tos- se crônica, compreendendo uma etapa de administração de uma quantidade eficaz do composto representado pela Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo a um indivíduo com ne- cessidade de tratamento de tosse crônica, em que o número de tosses crônicas é reduzido em cerca de 31%.

[0192] Uma modalidade inclui um método para tratamento de tos- se crônica, compreendendo uma etapa de administração de uma quantidade eficaz do composto representado pela Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo um indivíduo com necessi- dade de tratamento de tosse crônica, em que a tosse é uma tosse de 24 horas.

[0193] Uma modalidade inclui um método para tratamento de tos- se crônica, compreendendo uma etapa de administração de uma quantidade eficaz do composto representado pela Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo a um indivíduo com ne- cessidade de tratamento de tosse crônica, em que o número de tosses crônicas é reduzido em cerca de 32%.

[0194] Uma modalidade inclui um método para tratamento de tos- se crônica, compreendendo uma etapa de administração de uma quantidade eficaz do composto representado pela Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo a um indivíduo com ne- cessidade de tratamento de tosse crônica, em que a tosse é uma tos- se diurna.

[0195] Uma modalidade inclui um método para tratamento de tos- se crônica, compreendendo uma etapa de administração de uma quantidade eficaz do composto representado pela Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo a um indivíduo com ne- cessidade de tratamento de tosse crônica, em que a tosse é uma tos- se noturna.

[0196] Uma modalidade inclui o uso do composto representado pela Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que o número de tosses crônicas é reduzido em cerca de 31%.

[0197] Uma modalidade inclui o uso do composto representado pela Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que a tosse é uma tosse de 24 horas.

[0198] Uma modalidade inclui o uso do composto representado pela Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que o número de tosses crônicas é reduzido em cerca de 32%.

[0199] Uma modalidade inclui o uso do composto representado pela Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que a tosse é uma tosse diurna.

[0200] Uma modalidade inclui o uso do composto representado pela Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que a tosse é uma tosse noturna.

[0201] Como uma modalidade, uma composição farmacêutica pa- ra o tratamento de tosse crônica, compreendendo 150 mg do compos- to representado pela Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitá- vel do mesmo, e não tendo substancialmente nenhum efeito colateral de alteração do paladar.

[0202] Como uma modalidade, um método para tratamento de tosse crônica, em que são administrados 150 mg do composto repre- sentado pela Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e que não apresenta substancialmente nenhum efeito colateral de distúrbio do paladar.

[0203] Como uma modalidade, o uso do composto representado pela Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que são administrados 150 mg do composto representado pela Fórmu- la (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e não apre- sentando substancialmente nenhum efeito colateral de distúrbio do pa- ladar.

[0204] Como uma modalidade, uma composição farmacêutica pa- ra tratamento de tosse crônica, compreendendo 50 mg do composto representado pela Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e não tendo substancialmente nenhum efeito colateral de distúrbio do paladar.

[0205] Como uma modalidade, um método para tratamento de tosse crônica, em que são administrados 50 mg do composto repre- sentado pela Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e que não apresenta substancialmente nenhum efeito colateral de distúrbio do paladar.

[0206] Como uma modalidade, o uso do composto representado pela Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que são administrados 50 mg do composto representado pela Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e não apresen- tando substancialmente nenhum efeito colateral de distúrbio do pala- dar.

[0207] Como uma modalidade, uma composição farmacêutica pa- ra tratamento de tosse crônica, compreendendo 300 mg do composto representado pela Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e não tendo substancialmente nenhum efeito colateral de alteração do paladar.

[0208] Como uma modalidade, um método para tratamento de tosse crônica, em que são administrados 300 mg do composto repre- sentado pela Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e não apresentando substancialmente nenhum efeito colateral de distúrbio do paladar.

[0209] Como uma modalidade, o uso do composto representado pela Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que são administrados 300 mg do composto representado pela Fórmu- la (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e não apre- sentando substancialmente nenhum efeito colateral de distúrbio do pa- ladar.

[0210] A presente invenção também se refere aos seguintes itens : (101) a (104), (104-a) a (104-t), (104-n'), (104A) a (104E), (105) a (108), (108-a) a (108-t), (108-n'), (108A) a (108E), (109) a (112), (112-

a) a (112-t), (112-n'), (112A) a (112E), (113) a (116), (116-a) a (116-t), (116-n'), e (116A) a (116E).

[0211] (101) Uma composição farmacêutica para tratamento de tosse aguda, contendo um composto representado por Fórmula química 5

[0212] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[0213] (102) A composição farmacêutica de acordo com (101), em que a tosse aguda é uma tosse aguda refratária.

[0214] (103) A composição farmacêutica de acordo com (101) ou (102), que substancialmente não tem efeitos colaterais de alteração do paladar pela administração da composição farmacêutica.

[0215] (104) A composição farmacêutica de acordo com qualquer um dos itens (101) a (103), em que a dose diária do ingrediente ativo da composição farmacêutica é de 10 mg a 450 mg.

[0216] (104-a) A composição farmacêutica de acordo com qual- quer um dos itens (101) a (103), em que a dose diária do ingrediente ativo da composição farmacêutica é de 10 mg a 300 mg.

[0217] (104-b) A composição farmacêutica de acordo com qual- quer um dos itens (101) a (103), em que a dose diária do ingrediente ativo da composição farmacêutica é de 20 mg a 300 mg.

[0218] (104-c) A composição farmacêutica de acordo com qual- quer um dos itens (101) a (103), em que a dose diária do ingrediente ativo da composição farmacêutica é de 30 mg a 300 mg.

[0219] (104-d) A composição farmacêutica de acordo com qual-

quer um dos itens (101) a (103), em que a dose diária do ingrediente ativo da composição farmacêutica é de 50 mg a 300 mg.

[0220] (104-e) A composição farmacêutica de acordo com qual- quer um dos itens (101) a (103), em que a dose diária do ingrediente ativo da composição farmacêutica é de 70 mg a 300 mg.

[0221] (104-f) A composição farmacêutica de acordo com qualquer um dos itens (101) a (103), em que a dose diária do ingrediente ativo da composição farmacêutica é de 100 mg a 300 mg.

[0222] (104-g) A composição farmacêutica de acordo com qual- quer um dos itens (101) a (103), em que a dose diária do ingrediente ativo da composição farmacêutica é de 150 mg a 300 mg.

[0223] (104-h) A composição farmacêutica de acordo com qual- quer um dos itens (101) a (103), em que a dose diária do ingrediente ativo da composição farmacêutica é de 10 mg a 150 mg.

[0224] (104-i) A composição farmacêutica de acordo com qualquer um dos itens (101) a (103), em que a dose diária do ingrediente ativo da composição farmacêutica é de 20 mg a 150 mg.

[0225] (104-j) A composição farmacêutica de acordo com qualquer um dos itens (101) a (103), em que a dose diária do ingrediente ativo da composição farmacêutica é de 30 mg a 150 mg.

[0226] (104-k) A composição farmacêutica de acordo com qual- quer um dos itens (101) a (103), em que a dose diária do ingrediente ativo da composição farmacêutica é de 50 mg a 150 mg.

[0227] (104-l) A composição farmacêutica de acordo com qualquer um dos itens (101) a (103), em que a dose diária do ingrediente ativo da composição farmacêutica é de 70 mg a 150 mg.

[0228] (104-m) A composição farmacêutica de acordo com qual- quer um dos itens (101) a (103), em que a dose diária do ingrediente ativo da composição farmacêutica é de 100 mg a 150 mg.

[0229] (104-n') A composição farmacêutica de acordo com qual-

quer um dos itens (1) a (3), em que a dose diária do ingrediente ativo da composição farmacêutica é de 300 mg.

[0230] (104-n) A composição farmacêutica de acordo com qual- quer um dos itens (101) a (103), em que a dose diária do ingrediente ativo da composição farmacêutica é de 150 mg.

[0231] (104-o) A composição farmacêutica de acordo com qual- quer um dos itens (101) a (103), em que a dose diária do ingrediente ativo da composição farmacêutica é de 100 mg.

[0232] (104-p) A composição farmacêutica de acordo com qual- quer um dos itens (101) a (103), em que a dose diária do ingrediente ativo da composição farmacêutica é de 70 mg.

[0233] (104-q) A composição farmacêutica de acordo com qual- quer um dos itens (101) a (103), em que a dose diária do ingrediente ativo da composição farmacêutica é de 50 mg.

[0234] (104-r) A composição farmacêutica de acordo com qualquer um dos itens (101) a (103), em que a dose diária do ingrediente ativo da composição farmacêutica é de 30 mg.

[0235] (104-s) A composição farmacêutica de acordo com qual- quer um dos itens (101) a (103), em que a dose diária do ingrediente ativo da composição farmacêutica é de 20 mg.

[0236] (104-t) A composição farmacêutica de acordo com qualquer um dos itens (101) a (103), em que a dose diária do ingrediente ativo da composição farmacêutica é de 10 mg.

[0237] (104A) A composição farmacêutica de acordo com qualquer um dos itens (101) a (104), (104-a) a (104-t) e (104-n'), que é adminis- trada uma vez ao dia.

[0238] (104B) A composição farmacêutica de acordo com qualquer um dos itens (101) a (104), (104-a) a (104-t) e (104-n'), que é adminis- trada uma vez ao dia depois de uma refeição.

[0239] (104C) A composição farmacêutica de acordo com qualquer um dos itens (101) a (104), (104-a) a (104-t) e (104-n'), que é adminis- trada uma vez ao dia na hora de dormir.

[0240] (104D) A composição farmacêutica de acordo com qualquer um dos itens (101) a (104), (104-a) a (104-t) e (104-n'), que é adminis- trada uma vez ao dia antes de uma refeição.

[0241] (104E) A composição farmacêutica de acordo com qualquer um dos itens (101) a (104), (104-a) a (104-t) e (104-n'), que é adminis- trada uma vez ao dia entre as refeições.

[0242] (105) Um método para tratar tosse aguda, o método com- preendendo uma etapa de administração de uma quantidade eficaz do composto representado pela Fórmula (I) Fórmula química 6

[0243] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo a um in- divíduo com necessidade de tratamento de tosse crônica.

[0244] (106) O método de tratamento de acordo com (105), em que a tosse aguda é uma tosse aguda refratária.

[0245] (107) O método de tratamento de acordo com (105) ou (106), que não tem substancialmente efeitos colaterais de distúrbio do paladar pela administração do composto representado pela Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[0246] (108) O método de tratamento de acordo com qualquer um dos itens (105) a (107), em que a dose diária do ingrediente ativo é de 10 mg a 450 mg.

[0247] (108-a) O método de tratamento de acordo com qualquer um dos itens (105) a (107), em que a dose diária do ingrediente ativo é de 10 mg a 300 mg.

[0248] (108-b) O método de tratamento de acordo com qualquer um dos itens (105) a (107), em que a dose diária do ingrediente ativo é de 20 mg a 300 mg.

[0249] (108-c) O método de tratamento de acordo com qualquer um dos itens (105) a (107), em que a dose diária do ingrediente ativo é de 30 mg a 300 mg.

[0250] (108-d) O método de tratamento de acordo com qualquer um dos itens (105) a (107), em que a dose diária do ingrediente ativo é de 50 mg a 300 mg.

[0251] (108-e) O método de tratamento de acordo com qualquer um dos itens (105) a (107), em que a dose diária do ingrediente ativo é de 70 mg a 300 mg.

[0252] (108-f) O método de tratamento de acordo com qualquer um dos itens (105) a (107), em que a dose diária do ingrediente ativo é de 100 mg a 300 mg.

[0253] (108-g) O método de tratamento de acordo com qualquer um dos itens (105) a (107), em que a dose diária do ingrediente ativo é de 150 mg a 300 mg.

[0254] (108-h) O método de tratamento de acordo com qualquer um dos itens (105) a (107), em que a dose diária do ingrediente ativo é de 10 mg a 150 mg.

[0255] (108-i) O método de tratamento de acordo com qualquer um dos itens (105) a (107), em que a dose diária do ingrediente ativo é de 20 mg a 150 mg.

[0256] (108-j) O método de tratamento de acordo com qualquer um dos itens (105) a (107), em que a dose diária do ingrediente ativo é de 30 mg a 150 mg.

[0257] (108-k) O método de tratamento de acordo com qualquer um dos itens (105) a (107), em que a dose diária do ingrediente ativo é de 50 mg a 150 mg.

[0258] (108-l) O método de tratamento de acordo com qualquer um dos itens (105) a (107), em que a dose diária do ingrediente ativo é de 70 mg a 150 mg.

[0259] (108-m) O método de tratamento de acordo com qualquer um dos itens (105) a (107), em que a dose diária do ingrediente ativo é de 100 mg a 150 mg.

[0260] (108-n) O método de tratamento de acordo com qualquer um dos itens (105) a (107), em que a dose diária do ingrediente ativo é de 150 mg.

[0261] (108-n') O método de tratamento de acordo com qualquer um dos itens (105) a (107), em que a dose diária do ingrediente ativo é de 300 mg.

[0262] (108-o) O método de tratamento de acordo com qualquer um dos itens (105) a (107), em que a dose diária do ingrediente ativo é de 100 mg.

[0263] (108-p) O método de tratamento de acordo com qualquer um dos itens (105) a (107), em que a dose diária do ingrediente ativo é de 70 mg.

[0264] (108-q) O método de tratamento de acordo com qualquer um dos itens (105) a (107), em que a dose diária do ingrediente ativo é de 50 mg.

[0265] (108-r) O método de tratamento de acordo com qualquer um dos itens (105) a (107), em que a dose diária do ingrediente ativo é de 30 mg.

[0266] (108-s) O método de tratamento de acordo com qualquer um dos itens (105) a (107), em que a dose diária do ingrediente ativo é de 20 mg.

[0267] (108-t) O método de tratamento de acordo com qualquer um dos itens (105) a (107), em que a dose diária do ingrediente ativo é de 10 mg.

[0268] (108A) A composição farmacêutica de acordo com qualquer um dos itens (105) a (108), (108-a) a (108-t) e (108-n'), que é adminis- trada uma vez ao dia.

[0269] (108B) A composição farmacêutica de acordo com qualquer um dos itens (105) a (108), (108-a) a (108-t) e (108-n'), que é adminis- trada uma vez ao dia depois de uma refeição.

[0270] (108C) A composição farmacêutica de acordo com qualquer um dos itens (105) a (108), (108-a) a (108-t) e (108-n'), que é adminis- trada uma vez ao dia na hora de dormir.

[0271] (108D) A composição farmacêutica de acordo com qualquer um dos itens (105) a (108), (108-a) a (108-t) e (108-n'), que é adminis- trada uma vez ao dia antes de uma refeição.

[0272] (108E) A composição farmacêutica de acordo com qualquer um dos itens (105) a (108), (108-a) a (108-t) e (108-n'), que é adminis- trada uma vez ao dia entre as refeições.

[0273] (109) Uso de um composto representado pela Fórmula (I): Fórmula química 7

[0274] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para fabricação de um fármaco para tratamento de tosse aguda.

[0275] (110) O uso de acordo com (109), em que a tosse aguda é uma tosse aguda refratária.

[0276] (111) O uso de acordo com (109) ou (110), que não tem substancialmente efeitos colaterais de distúrbio do paladar pela admi- nistração do composto representado pela Fórmula (I) ou um sal farma- ceuticamente aceitável do mesmo.

[0277] (112) O uso de acordo com qualquer um dos itens (109) a (111), em que a dose diária do ingrediente ativo é de 10 mg a 450 mg.

[0278] (112-a) O uso de acordo com qualquer um dos itens (109) a (111), em que a dose diária do ingrediente ativo é de 10 mg a 300 mg.

[0279] (112-b) O uso de acordo com qualquer um dos itens (109) a (111), em que a dose diária do ingrediente ativo é de 20 mg a 300 mg.

[0280] (112-c) O uso de acordo com qualquer um dos itens (109) a (111), em que a dose diária do ingrediente ativo é de 30 mg a 300 mg.

[0281] (112-d) O uso de acordo com qualquer um dos itens (109) a (111), em que a dose diária do ingrediente ativo é de 50 mg a 300 mg.

[0282] (112-e) O uso de acordo com qualquer um dos itens (109) a (111), em que a dose diária do ingrediente ativo é de 70 mg a 300 mg.

[0283] (112-f) O uso de acordo com qualquer um dos itens (109) a (111), em que a dose diária do ingrediente ativo é de 100 mg a 300 mg.

[0284] (112-g) O uso de acordo com qualquer um dos itens (109) a (111), em que a dose diária do ingrediente ativo é de 150 mg a 300 mg.

[0285] (112-h) O uso de acordo com qualquer um dos itens (109) a (111), em que a dose diária do ingrediente ativo é de 10 mg a 150 mg.

[0286] (112-i) O uso de acordo com qualquer um dos itens (109) a (111), em que a dose diária do ingrediente ativo é de 20 mg a 150 mg.

[0287] (112-j) O uso de acordo com qualquer um dos itens (109) a (111), em que a dose diária do ingrediente ativo é de 30 mg a 150 mg.

[0288] (112-k) O uso de acordo com qualquer um dos itens (109) a (111), em que a dose diária do ingrediente ativo é de 50 mg a 150 mg.

[0289] (112-l) O uso de acordo com qualquer um dos itens (109) a (111), em que a dose diária do ingrediente ativo é de 70 mg a 150 mg.

[0290] (112-m) O uso de acordo com qualquer um dos itens (109) a (111), em que a dose diária do ingrediente ativo é de 100 mg a 150 mg.

[0291] (112-n) O uso de acordo com qualquer um dos itens (109) a (111), em que a dose diária do ingrediente ativo é de 150 mg.

[0292] (112-n') O uso de acordo com qualquer um dos itens (109) a (111), em que a dose diária do ingrediente ativo é de 300 mg.

[0293] (112-o) O uso de acordo com qualquer um dos itens (109) a (111), em que a dose diária do ingrediente ativo é de 100 mg.

[0294] (112-p) O uso de acordo com qualquer um dos itens (109) a (111), em que a dose diária do ingrediente ativo é de 70 mg.

[0295] (112-q) O uso de acordo com qualquer um dos itens (109) a (111), em que a dose diária do ingrediente ativo é de 50 mg.

[0296] (112-r) O uso de acordo com qualquer um dos itens (109) a (111), em que a dose diária do ingrediente ativo é de 30 mg.

[0297] (112-s) O uso de acordo com qualquer um dos itens (109) a (111), em que a dose diária do ingrediente ativo é de 20 mg.

[0298] (112-t) O uso de acordo com qualquer um dos itens (109) a (111), em que a dose diária do ingrediente ativo é de 10 mg.

[0299] (112A) A composição farmacêutica de acordo com qualquer um dos itens (109) a (112), (112-a) a (112-t) e (112-n'), que é adminis- trada uma vez ao dia.

[0300] (112B) A composição farmacêutica de acordo com qualquer um dos itens (109) a (112), (112-a) a (112-t) e (112-n'), que é adminis- trada uma vez ao dia depois de uma refeição.

[0301] (112C) A composição farmacêutica de acordo com qualquer um dos itens (109) a (112), (112-a) a (112-t) e (112-n'), que é adminis- trada uma vez ao dia na hora de dormir.

[0302] (112D) A composição farmacêutica de acordo com qualquer um dos itens (109) a (112), (112-a) a (112-t) e (112-n'), que é adminis- trada uma vez ao dia antes de uma refeição.

[0303] (112E) A composição farmacêutica de acordo com qualquer um dos itens (109) a (112), (112-a) a (112-t) e (112-n'), que é adminis- trada uma vez ao dia entre as refeições.

[0304] (113) Um composto representado pela Fórmula (I): Fórmula química 8

[0305] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso no tratamento de tosse aguda.

[0306] (114) O composto de acordo com (113) ou um sal farma- ceuticamente aceitável do mesmo, em que a tosse aguda é uma tosse aguda refratária.

[0307] (115) O composto de acordo com (113) ou (114) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, que não tem substancialmen- te efeitos colaterais de distúrbio do paladar pela administração do composto representado pela Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[0308] (116) O composto de acordo com qualquer um dos itens (113) a (115) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que a dose diária do ingrediente ativo é de 10 mg a 450 mg.

[0309] (116-a) O composto de acordo com qualquer um dos itens (113) a (115) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que a dose diária do ingrediente ativo é de 10 mg a 300 mg.

[0310] (116-b) O composto de acordo com qualquer um dos itens

(113) a (115) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que a dose diária do ingrediente ativo é de 20 mg a 300 mg.

[0311] (116-c) O composto de acordo com qualquer um dos itens (113) a (115) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que a dose diária do ingrediente ativo é de 30 mg a 300 mg.

[0312] (116-d) O composto de acordo com qualquer um dos itens (113) a (115) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que a dose diária do ingrediente ativo é de 50 mg a 300 mg.

[0313] (116-e) O composto de acordo com qualquer um dos itens (113) a (115) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que a dose diária do ingrediente ativo é de 70 mg a 300 mg.

[0314] (116-f) O composto de acordo com qualquer um dos itens (113) a (115) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que a dose diária do ingrediente ativo é de 100 mg a 300 mg.

[0315] (116-g) O composto de acordo com qualquer um dos itens (113) a (115) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que a dose diária do ingrediente ativo é de 150 mg a 300 mg.

[0316] (116-h) O composto de acordo com qualquer um dos itens (113) a (115) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que a dose diária do ingrediente ativo é de 10 mg a 150 mg.

[0317] (116-i) O composto de acordo com qualquer um dos itens (113) a (115) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que a dose diária do ingrediente ativo é de 20 mg a 150 mg.

[0318] (116-j) O composto de acordo com qualquer um dos itens (113) a (115) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que a dose diária do ingrediente ativo é de 30 mg a 150 mg.

[0319] (116-k) O composto de acordo com qualquer um dos itens (113) a (115) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que a dose diária do ingrediente ativo é de 50 mg a 150 mg.

[0320] (116-l) O composto de acordo com qualquer um dos itens

(113) a (115) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que a dose diária do ingrediente ativo é de 70 mg a 150 mg.

[0321] (116-m) O composto de acordo com qualquer um dos itens (113) a (115) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que a dose diária do ingrediente ativo é de 100 mg a 150 mg.

[0322] (116-n) O composto de acordo com qualquer um dos itens (113) a (115) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que a dose diária do ingrediente ativo é de 150 mg.

[0323] (116-n') O composto de acordo com qualquer um dos itens (113) a (115) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que a dose diária do ingrediente ativo é de 300 mg.

[0324] (116-o) O composto de acordo com qualquer um dos itens (113) a (115) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que a dose diária do ingrediente ativo é de 100 mg.

[0325] (116-p) O composto de acordo com qualquer um dos itens (113) a (115) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que a dose diária do ingrediente ativo é de 70 mg.

[0326] (116-q) O composto de acordo com qualquer um dos itens (113) a (115) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que a dose diária do ingrediente ativo é de 50 mg.

[0327] (116-r) O composto de acordo com qualquer um dos itens (113) a (115) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que a dose diária do ingrediente ativo é de 30 mg.

[0328] (116-s) O composto de acordo com qualquer um dos itens (113) a (115) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que a dose diária do ingrediente ativo é de 20 mg.

[0329] (116-t) O composto de acordo com qualquer um dos itens (113) a (115) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que a dose diária do ingrediente ativo é de 10 mg.

[0330] (116A) A composição farmacêutica de acordo com qualquer um dos itens (113) a (116), (116-a) a (116-t) e (116-n'), que é adminis- trada uma vez ao dia.

[0331] (116B) A composição farmacêutica de acordo com qualquer um dos itens (113) a (116), (116-a) a (116-t) e (116-n'), que é adminis- trada uma vez ao dia depois de uma refeição.

[0332] (116C) A composição farmacêutica de acordo com qualquer um dos itens (113) a (116), (116-a) a (116-t) e (116-n'), que é adminis- trada uma vez ao dia na hora de dormir.

[0333] (116D) A composição farmacêutica de acordo com qualquer um dos itens (113) a (116), (116-a) a (116-t) e (116-n'), que é adminis- trada uma vez ao dia antes de uma refeição.

[0334] (116E) A composição farmacêutica de acordo com qualquer um dos itens (113) a (116), (116-a) a (116-t) e (116-n'), que é adminis- trada uma vez ao dia entre as refeições.

[0335] A tosse acima inclui tosse diurna e/ou noturna, independen- temente da duração dos sintomas de tosse. Além disso, a tosse inclui tosse produtiva e tosse seca.

[0336] Em uma modalidade, a tosse aguda descrita acima inclui tosse idiopática (inexplicada) ou resistente ao tratamento.

[0337] Em uma modalidade, a tosse aguda descrita acima inclui tosse refratária, inexplicada e idiopática.

[0338] Uma modalidade inclui uma composição farmacêutica, na qual os efeitos colaterais de distúrbio do paladar pela administração do composto representado pela Fórmula (I) são substancialmente reduzi- dos

[0339] Uma modalidade inclui uma composição farmacêutica para o tratamento de tosse aguda, na qual os efeitos colaterais de alteração do paladar pela administração do composto representado pela Fórmu- la (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo são substanci- almente reduzidos.

[0340] Uma modalidade inclui uma composição farmacêutica para tratamento de tosse aguda, compreendendo o composto representado pela Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que a tosse é uma tosse de 24 horas.

[0341] Uma modalidade inclui uma composição farmacêutica para tratamento de tosse aguda, compreendendo o composto representado pela Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que a tosse é uma tosse diurna.

[0342] Uma modalidade inclui uma composição farmacêutica para tratamento de tosse aguda, compreendendo o composto representado pela Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que a tosse é uma tosse noturna.

[0343] Uma modalidade inclui um método para tratamento de tos- se crônica, compreendendo uma etapa de administração de uma quantidade eficaz do composto representado pela Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo a um indivíduo com ne- cessidade de tratamento de tosse aguda, em que a tosse é uma tosse de 24 horas.

[0344] Uma modalidade inclui um método para tratamento de tos- se crônica, compreendendo uma etapa de administração de uma quantidade eficaz do composto representado pela Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo a um indivíduo com ne- cessidade de tratamento de tosse aguda, em que a tosse é uma tosse diurna.

[0345] Uma modalidade inclui um método para tratamento de tos- se crônica, compreendendo uma etapa de administração de uma quantidade eficaz do composto representado pela Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo a um indivíduo com ne- cessidade de tratamento de tosse aguda, em que a tosse é uma tosse noturna.

[0346] Uma modalidade inclui o uso do composto representado pela Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que a tosse é uma tosse de 24 horas.

[0347] Uma modalidade inclui o uso do composto representado pela Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que a tosse é uma tosse diurna.

[0348] Uma modalidade inclui o uso do composto representado pela Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que a tosse é uma tosse noturna.

[0349] Como uma modalidade, uma composição farmacêuti- ca para tratamento de tosse aguda, contendo 150 mg do composto representado pela Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e não tendo substancialmente nenhum efeito colateral de distúrbios de sabor em seres humanos.

[0350] Como uma modalidade, um método para tratamento de tosse aguda, em que são administrados 150 mg do composto re- presentado pela Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e não tendo substancialmente nenhum efeito colateral de dis- túrbios de sabor em seres humanos.

[0351] Como uma modalidade, uso do composto representa- do pela Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que são administrados 150 mg do composto representado pela Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e não apresentando substancialmente nenhum efeito colateral de distúrbios de sabor em seres humanos.

[0352] Como uma modalidade, uma composição farmacêutica pa- ra tratamento de tosse aguda, contendo 50 mg do composto represen- tado pela Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mes- mo, e não tendo substancialmente nenhum efeito colateral de distúr- bios de sabor em seres humanos.

[0353] Como uma modalidade, um método de tratamento de tosse aguda, em que são administrados 50 mg do composto representado pela Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e não tendo substancialmente nenhum efeito colateral de distúrbios de sabor em seres humanos.

[0354] Como uma modalidade, uso do composto representado pe- la Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que são administrados 50 mg do composto representado pela Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e não tendo substancialmente nenhum efeito colateral de distúrbios de sabor em seres humanos.

[0355] Como uma modalidade, uma composição farmacêutica pa- ra tratamento de tosse aguda, contendo 300 mg do composto repre- sentado pela Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e não tendo substancialmente nenhum efeito colateral de dis- túrbios de sabor em seres humanos.

[0356] Como uma modalidade, um método de tratamento de tosse aguda, em que são administrados 300 mg do composto representado pela Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e não tendo substancialmente nenhum efeito colateral de distúrbios de sabor em seres humanos.

[0357] Como uma modalidade, uso do composto representado pe- la Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que são administrados 300 mg do composto representado pela Fórmu- la (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e não tendo substancialmente nenhum efeito colateral de distúrbios de sabor em seres humanos.

[0358] Além disso, a presente invenção refere-se aos seguintes itens: (1001) a (1004), (1004-a) a (1004-t), (1004-n'), (1004A) a (1004E), (1005) a (1008), (1008-a) a (1008-t), (1008-n'), (1008A) a

(1008E), (1009) a (1012), (1012-a) a (1012-t), (1012-n'), (1012A) a (1012E), (1013) a (1016), (1016-a) a (1016-t), (1016-n'), e (1016A) a (1016E).

[0359] (1001) Uma composição farmacêutica para tratamento de tosse subaguda, contendo um composto representado por Fórmula química 9

[0360] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[0361] (1002) A composição farmacêutica de acordo com (1001), em que a tosse subaguda é uma tosse subaguda refratária.

[0362] (1003) A composição farmacêutica de acordo com (1001) ou (1002), que substancialmente não tem efeitos colaterais de altera- ção do paladar pela administração da composição farmacêutica.

[0363] (1004) A composição farmacêutica de acordo com qualquer um dos itens (1001) a (1003), em que a dose diária do ingrediente ati- vo da composição farmacêutica é de 10 mg a 450 mg.

[0364] (1004-a) A composição farmacêutica de acordo com qual- quer um dos itens (1001) a (1003), em que a dose diária do ingredien- te ativo da composição farmacêutica é de 10 mg a 300 mg.

[0365] (1004-b) A composição farmacêutica de acordo com qual- quer um dos itens (1001) a (1003), em que a dose diária do ingredien- te ativo da composição farmacêutica é de 20 mg a 300 mg.

[0366] (1004-c) A composição farmacêutica de acordo com qual- quer um dos itens (1001) a (1003), em que a dose diária do ingredien- te ativo da composição farmacêutica é de 30 mg a 300 mg.

[0367] (1004-d) A composição farmacêutica de acordo com qual-

quer um dos itens (1001) a (1003), em que a dose diária do ingredien- te ativo da composição farmacêutica é de 50 mg a 300 mg.

[0368] (1004-e) A composição farmacêutica de acordo com qual- quer um dos itens (1001) a (1003), em que a dose diária do ingredien- te ativo da composição farmacêutica é de 70 mg a 300 mg.

[0369] (1004-f) A composição farmacêutica de acordo com qual- quer um dos itens (1001) a (1003), em que a dose diária do ingredien- te ativo da composição farmacêutica é de 100 mg a 300 mg.

[0370] (1004-g) A composição farmacêutica de acordo com qual- quer um dos itens (1001) a (1003), em que a dose diária do ingredien- te ativo da composição farmacêutica é de 150 mg a 300 mg.

[0371] (1004-h) A composição farmacêutica de acordo com qual- quer um dos itens (1001) a (1003), em que a dose diária do ingredien- te ativo da composição farmacêutica é de 10 mg a 150 mg.

[0372] (1004-i) A composição farmacêutica de acordo com qual- quer um dos itens (1001) a (1003), em que a dose diária do ingredien- te ativo da composição farmacêutica é de 20 mg a 150 mg.

[0373] (1004-j) A composição farmacêutica de acordo com qual- quer um dos itens (1001) a (1003), em que a dose diária do ingredien- te ativo da composição farmacêutica é de 30 mg a 150 mg.

[0374] (1004-k) A composição farmacêutica de acordo com qual- quer um dos itens (1001) a (1003), em que a dose diária do ingredien- te ativo da composição farmacêutica é de 50 mg a 150 mg.

[0375] (1004-l) A composição farmacêutica de acordo com qual- quer um dos itens (1001) a (1003), em que a dose diária do ingredien- te ativo da composição farmacêutica é de 70 mg a 150 mg.

[0376] (1004-m) A composição farmacêutica de acordo com qual- quer um dos itens (1001) a (1003), em que a dose diária do ingredien- te ativo da composição farmacêutica é de 100 mg a 150 mg.

[0377] (1004-n) A composição farmacêutica de acordo com qual-

quer um dos itens (1001) a (1003), em que a dose diária do ingredien- te ativo da composição farmacêutica é de 150 mg.

[0378] (1004-n') A composição farmacêutica de acordo com qual- quer um dos itens (1) a (3), em que a dose diária do ingrediente ativo da composição farmacêutica é de 300 mg.

[0379] (1004-o) A composição farmacêutica de acordo com qual- quer um dos itens (1001) a (1003), em que a dose diária do ingredien- te ativo da composição farmacêutica é de 100 mg.

[0380] (1004-p) A composição farmacêutica de acordo com qual- quer um dos itens (1001) a (1003), em que a dose diária do ingredien- te ativo da composição farmacêutica é de 70 mg.

[0381] (1004-q) A composição farmacêutica de acordo com qual- quer um dos itens (1001) a (1003), em que a dose diária do ingredien- te ativo da composição farmacêutica é de 50 mg.

[0382] (1004-r) A composição farmacêutica de acordo com qual- quer um dos itens (1001) a (1003), em que a dose diária do ingredien- te ativo da composição farmacêutica é de 30 mg.

[0383] (1004-s) A composição farmacêutica de acordo com qual- quer um dos itens (1001) a (1003), em que a dose diária do ingredien- te ativo da composição farmacêutica é de 20 mg.

[0384] (1004-t) A composição farmacêutica de acordo com qual- quer um dos itens (1001) a (1003), em que a dose diária do ingredien- te ativo da composição farmacêutica é de 10 mg.

[0385] (1004A) A composição farmacêutica de acordo com qual- quer um dos itens (1001) a (1004), (1004-a) a (1004-t) e (1004-n'), que é administrada uma vez ao dia.

[0386] (1004B) A composição farmacêutica de acordo com qual- quer um dos itens (1001) a (1004), (1004-a) a (1004-t) e (1004-n'), que é administrada uma vez ao dia depois de uma refeição.

[0387] (1004C) A composição farmacêutica de acordo com qual-

quer um dos itens (1001) a (1004), (1004-a) a (1004-t) e (1004-n'), que é administrada uma vez ao dia na hora de dormir.

[0388] (1004D) A composição farmacêutica de acordo com qual- quer um dos itens (1001) a (1004), (1004-a) a (1004-t) e (1004-n'), que é administrada uma vez ao dia antes de uma refeição.

[0389] (1004E) A composição farmacêutica de acordo com qual- quer um dos itens (1001) a (1004), (1004-a) a (1004-t) e (1004-n'), que é administrada uma vez ao dia entre as refeições.

[0390] (1005) Um método de tratamento de tosse subaguda, o mé- todo compreendendo uma etapa de administração de uma quantidade eficaz de um composto representado pela Fórmula (I): Fórmula química 10

[0391] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo a um in- divíduo com necessidade de tratamento de tosse subaguda.

[0392] (1006) O método de tratamento de acordo com (1005), em que a tosse subaguda é uma tosse subaguda refratária.

[0393] (1007) O método de tratamento de acordo com (1005) ou (1006), que não tem substancialmente efeitos colaterais de distúrbio do paladar pela administração do composto representado pela Fórmu- la (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[0394] (1008) O método de tratamento de acordo com qualquer um dos itens (1005) a (1007), em que a dose diária do ingrediente ati- vo é de 10 mg a 450 mg.

[0395] (1008-a) O método de tratamento de acordo com qualquer um dos itens (1005) a (1007), em que a dose diária do ingrediente ati- vo é de 10 mg a 300 mg.

[0396] (1008-b) O método de tratamento de acordo com qualquer um dos itens (1005) a (1007), em que a dose diária do ingrediente ati- vo é de 20 mg a 300 mg.

[0397] (1008-c) O método de tratamento de acordo com qualquer um dos itens (1005) a (1007), em que a dose diária do ingrediente ati- vo é de 30 mg a 300 mg.

[0398] (1008-d) O método de tratamento de acordo com qualquer um dos itens (1005) a (1007), em que a dose diária do ingrediente ati- vo é de 50 mg a 300 mg.

[0399] (1008-e) O método de tratamento de acordo com qualquer um dos itens (1005) a (1007), em que a dose diária do ingrediente ati- vo é de 70 mg a 300 mg.

[0400] (1008-f) O método de tratamento de acordo com qualquer um dos itens (1005) a (1007), em que a dose diária do ingrediente ati- vo é de 100 mg a 300 mg.

[0401] (1008-g) O método de tratamento de acordo com qualquer um dos itens (1005) a (1007), em que a dose diária do ingrediente ati- vo é de 150 mg a 300 mg.

[0402] (1008-h) O método de tratamento de acordo com qualquer um dos itens (1005) a (1007), em que a dose diária do ingrediente ati- vo é de 10 mg a 150 mg.

[0403] (1008-i) O método de tratamento de acordo com qualquer um dos itens (1005) a (1007), em que a dose diária do ingrediente ati- vo é de 20 mg a 150 mg.

[0404] (1008-j) O método de tratamento de acordo com qualquer um dos itens (1005) a (1007), em que a dose diária do ingrediente ati- vo é de 30 mg a 150 mg.

[0405] (1008-k) O método de tratamento de acordo com qualquer um dos itens (1005) a (1007), em que a dose diária do ingrediente ati- vo é de 50 mg a 150 mg.

[0406] (1008-l) O método de tratamento de acordo com qualquer um dos itens (1005) a (1007), em que a dose diária do ingrediente ati- vo é de 70 mg a 150 mg.

[0407] (1008-m) O método de tratamento de acordo com qualquer um dos itens (1005) a (1007), em que a dose diária do ingrediente ati- vo é de 100 mg a 150 mg.

[0408] (1008-n) O método de tratamento de acordo com qualquer um dos itens (1005) a (1007), em que a dose diária do ingrediente ati- vo é de 150 mg.

[0409] (1008-n') O método de tratamento de acordo com qualquer um dos itens (1005) a (1007), em que a dose diária do ingrediente ati- vo é de 300 mg.

[0410] (1008-o) O método de tratamento de acordo com qualquer um dos itens (1005) a (1007), em que a dose diária do ingrediente ati- vo é 100 mg.

[0411] (1008-p) O método de tratamento de acordo com qualquer um dos itens (1005) a (1007), em que a dose diária do ingrediente ati- vo é de 70 mg.

[0412] (1008-q) O método de tratamento de acordo com qualquer um dos itens (1005) a (1007), em que a dose diária do ingrediente ati- vo é de 50 mg.

[0413] (1008-r) O método de tratamento de acordo com qualquer um dos itens (1005) a (1007), em que a dose diária do ingrediente ati- vo é de 30 mg.

[0414] (1008-s) O método de tratamento de acordo com qualquer um dos itens (1005) a (1007), em que a dose diária do ingrediente ati- vo é de 20 mg.

[0415] (1008-t) O método de tratamento de acordo com qualquer um dos itens (1005) a (1007), em que a dose diária do ingrediente ati- vo é de 10 mg.

[0416] (1008A) A composição farmacêutica de acordo com qual- quer um dos itens (1005) a (1008), (1008-a) a (1008-t) e (1008-n'), que é administrada uma vez ao dia.

[0417] (1008B) A composição farmacêutica de acordo com qual- quer um dos itens (1005) a (1008), (1008-a) a (1008-t) e (1008-n'), que é administrada uma vez ao dia depois de uma refeição.

[0418] (1008C) A composição farmacêutica de acordo com qual- quer um dos itens (1005) a (1008), (1008-a) a (1008-t) e (1008-n'), que é administrada uma vez ao dia na hora de dormir.

[0419] (1008D) A composição farmacêutica de acordo com qual- quer um dos itens (1005) a (1008), (1008-a) a (1008-t) e (1008-n'), que é administrada uma vez ao dia antes de uma refeição.

[0420] (1008E) A composição farmacêutica de acordo com qual- quer um dos itens (1005) a (1008), (1008-a) a (1008-t) e (1008-n'), que é administrada uma vez ao dia entre as refeições.

[0421] (1009) O uso de um composto representado pela Fórmula (I): Fórmula química 11

[0422] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para fabricação de um fármaco para tratamento de tosse subaguda.

[0423] (1010) O uso de acordo com (1009), em que a tosse suba-

guda é uma tosse subaguda refratária.

[0424] (1011) O uso de acordo com (1009) ou (1010), que não tem substancialmente efeitos colaterais de distúrbio do paladar pela admi- nistração do composto representado pela Fórmula (I) ou um sal farma- ceuticamente aceitável do mesmo.

[0425] (1012) O uso de acordo com qualquer um dos itens (1009) a (1011), em que a dose diária do ingrediente ativo é de 10 mg a 450 mg.

[0426] (1012-a) O uso de acordo com qualquer um dos itens (1009) a (1011), em que a dose diária do ingrediente ativo é de 10 mg a 300 mg.

[0427] (1012-b) O uso de acordo com qualquer um dos itens (1009) a (1011), em que a dose diária do ingrediente ativo é de 20 mg a 300 mg.

[0428] (1012-c) O uso de acordo com qualquer um dos itens (1009) a (1011), em que a dose diária do ingrediente ativo é de 30 mg a 300 mg.

[0429] (1012-d) O uso de acordo com qualquer um dos itens (1009) a (1011), em que a dose diária do ingrediente ativo é de 50 mg a 300 mg.

[0430] (1012-e) O uso de acordo com qualquer um dos itens (1009) a (1011), em que a dose diária do ingrediente ativo é de 70 mg a 300 mg.

[0431] (1012-f) O uso de acordo com qualquer um dos itens (1009) a (1011), em que a dose diária do ingrediente ativo é de 100 mg a 300 mg.

[0432] (1012-g) O uso de acordo com qualquer um dos itens (1009) a (1011), em que a dose diária do ingrediente ativo é de 150 mg a 300 mg.

[0433] (1012-h) O uso de acordo com qualquer um dos itens

(1009) a (1011), em que a dose diária do ingrediente ativo é de 10 mg a 150 mg.

[0434] (1012-i) O uso de acordo com qualquer um dos itens (1009) a (1011), em que a dose diária do ingrediente ativo é de 20 mg a 150 mg.

[0435] (1012-j) O uso de acordo com qualquer um dos itens (1009) a (1011), em que a dose diária do ingrediente ativo é de 30 mg a 150 mg.

[0436] (1012-k) O uso de acordo com qualquer um dos itens (1009) a (1011), em que a dose diária do ingrediente ativo é de 50 mg a 150 mg.

[0437] (1012-l) O uso de acordo com qualquer um dos itens (1009) a (1011), em que a dose diária do ingrediente ativo é de 70 mg a 150 mg.

[0438] (1012-m) O uso de acordo com qualquer um dos itens (1009) a (1011), em que a dose diária do ingrediente ativo é de 100 mg a 150 mg.

[0439] (1012-n) O uso de acordo com qualquer um dos itens (1009) a (1011), em que a dose diária do ingrediente ativo é de 150 mg.

[0440] (1012-n') O uso de acordo com qualquer um dos itens (1009) a (1011), em que a dose diária do ingrediente ativo é de 300 mg.

[0441] (1012-o) O uso de acordo com qualquer um dos itens (1009) a (1011), em que a dose diária do ingrediente ativo é de 100 mg.

[0442] (1012-p) O uso de acordo com qualquer um dos itens (1009) a (1011), em que a dose diária do ingrediente ativo é de 70 mg.

[0443] (1012-q) O uso de acordo com qualquer um dos itens (1009) a (1011), em que a dose diária do ingrediente ativo é de 50 mg.

[0444] (1012-r) O uso de acordo com qualquer um dos itens (1009) a (1011), em que a dose diária do ingrediente ativo é de 30 mg.

[0445] (1012-s) O uso de acordo com qualquer um dos itens (1009) a (1011), em que a dose diária do ingrediente ativo é de 20 mg.

[0446] (1012-t) O uso de acordo com qualquer um dos itens (1009) a (1011), em que a dose diária do ingrediente ativo é de 10 mg.

[0447] (1012A) A composição farmacêutica de acordo com qual- quer um dos itens (1009) a (1012), (1012-a) a (1012-t) e (1012-n'), que é administrada uma vez ao dia.

[0448] (1012B) A composição farmacêutica de acordo com qual- quer um dos itens (1009) a (1012), (1012-a) a (1012-t) e (1012-n'), que é administrada uma vez ao dia depois de uma refeição.

[0449] (1012C) A composição farmacêutica de acordo com qual- quer um dos itens (1009) a (1012), (1012-a) a (1012-t) e (1012-n'), que é administrada uma vez ao dia na hora de dormir.

[0450] (1012D) A composição farmacêutica de acordo com qual- quer um dos itens (1009) a (1012), (1012-a) a (1012-t) e (1012-n'), que é administrada uma vez ao dia antes de uma refeição.

[0451] (1012E) A composição farmacêutica de acordo com qual- quer um dos itens (1009) a (1012), (1012-a) a (1012-t) e (1012-n'), que é administrada uma vez ao dia entre as refeições.

[0452] (1013) Um composto representado pela Fórmula (I): Fórmula química 12

[0453] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso no tratamento de tosse subaguda.

[0454] (1014) O composto de acordo com (1013) ou um sal farma- ceuticamente aceitável do mesmo, em que a tosse subaguda é uma tosse subaguda refratária.

[0455] (1015) O composto de acordo com (1013) ou (1014) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, que não tem substancial- mente efeitos colaterais de distúrbio do paladar pela administração do composto representado pela Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[0456] (1016) O composto de acordo com qualquer um dos itens (1013) a (1015) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que a dose diária do ingrediente ativo é de 10 mg a 450 mg.

[0457] (1016-a) O composto de acordo com qualquer um dos itens (1013) a (1015) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que a dose diária do ingrediente ativo é de 10 mg a 300 mg.

[0458] (1016-b) O composto de acordo com qualquer um dos itens (1013) a (1015) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que a dose diária do ingrediente ativo é de 20 mg a 300 mg.

[0459] (1016-c) O composto de acordo com qualquer um dos itens (1013) a (1015) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que a dose diária do ingrediente ativo é de 30 mg a 300 mg.

[0460] (1016-d) O composto de acordo com qualquer um dos itens (1013) a (1015) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que a dose diária do ingrediente ativo é de 50 mg a 300 mg.

[0461] (1016-e) O composto de acordo com qualquer um dos itens (1013) a (1015) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que a dose diária do ingrediente ativo é de 70 mg a 300 mg.

[0462] (1016-f) O composto de acordo com qualquer um dos itens (1013) a (1015) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que a dose diária do ingrediente ativo é de 100 mg a 300 mg.

[0463] (1016-g) O composto de acordo com qualquer um dos itens (1013) a (1015) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que a dose diária do ingrediente ativo é de 150 mg a 300 mg.

[0464] (1016-h) O composto de acordo com qualquer um dos itens (1013) a (1015) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que a dose diária do ingrediente ativo é de 10 mg a 150 mg.

[0465] (1016-i) O composto de acordo com qualquer um dos itens (1013) a (1015) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que a dose diária do ingrediente ativo é de 20 mg a 150 mg.

[0466] (1016-j) O composto de acordo com qualquer um dos itens (1013) a (1015) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que a dose diária do ingrediente ativo é de 30 mg a 150 mg.

[0467] (1016-k) O composto de acordo com qualquer um dos itens (1013) a (1015) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que a dose diária do ingrediente ativo é de 50 mg a 150 mg.

[0468] (1016-l) O composto de acordo com qualquer um dos itens (1013) a (1015) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que a dose diária do ingrediente ativo é de 70 mg a 150 mg.

[0469] (1016-m) O composto de acordo com qualquer um dos itens (1013) a (1015) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mes- mo, em que a dose diária do ingrediente ativo é de 100 mg a 150 mg.

[0470] (1016-n) O composto de acordo com qualquer um dos itens (1013) a (1015) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que a dose diária do ingrediente ativo é de 150 mg.

[0471] (1016-n') O composto de acordo com qualquer um dos itens (1013) a (1015) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que a dose diária do ingrediente ativo é de 300 mg.

[0472] (1016-o) O composto de acordo com qualquer um dos itens (1013) a (1015) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que a dose diária do ingrediente ativo é de 100 mg.

[0473] (1016-p) O composto de acordo com qualquer um dos itens (1013) a (1015) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que a dose diária do ingrediente ativo é de 70 mg.

[0474] (1016-q) O composto de acordo com qualquer um dos itens (1013) a (1015) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que a dose diária do ingrediente ativo é de 50 mg.

[0475] (1016-r) O composto de acordo com qualquer um dos itens (1013) a (1015) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que a dose diária do ingrediente ativo é de 30 mg.

[0476] (1016-s) O composto de acordo com qualquer um dos itens (1013) a (1015) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que a dose diária do ingrediente ativo é de 20 mg.

[0477] (1016-t) O composto de acordo com qualquer um dos itens (1013) a (1015) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que a dose diária do ingrediente ativo é de 10 mg.

[0478] (1016A) A composição farmacêutica de acordo com qual- quer um dos itens (1013) a (1016), (1016-a) a (1016-t) e (1016-n'), que é administrada uma vez ao dia.

[0479] (1016B) A composição farmacêutica de acordo com qual- quer um dos itens (1013) a (1016), (1016-a) a (1016-t) e (1016-n'), que é administrada uma vez ao dia depois de uma refeição.

[0480] (1016C) A composição farmacêutica de acordo com qual- quer um dos itens (1013) a (1016), (1016-a) a (1016-t) e (1016-n'), que é administrada uma vez ao dia na hora de dormir.

[0481] (1016D) A composição farmacêutica de acordo com qual- quer um dos itens (1013) a (1016), (1016-a) a (1016-t) e (1016-n'), que é administrada uma vez ao dia antes de uma refeição.

[0482] (1016E) A composição farmacêutica de acordo com qual- quer um dos itens (1013) a (1016), (1016-a) a (1016-t) e (1016-n'), que é administrada uma vez ao dia entre as refeições.

[0483] A tosse acima inclui tosse diurna e/ou noturna, independen- temente da duração dos sintomas de tosse. Além disso, a tosse inclui tosse produtiva e tosse seca.

[0484] Em uma modalidade, a tosse subaguda descrita acima in- clui tosse idiopática (inexplicada) ou resistente ao tratamento.

[0485] Em uma modalidade, a tosse subaguda descrita acima in- clui tosse refratária, inexplicada e idiopática.

[0486] Uma modalidade inclui uma composição farmacêutica , em que os efeitos colaterais de alteração do paladar pela administração do composto representado pela Fórmula (I) são substancialmente re- duzidos.

[0487] Uma modalidade inclui uma composição farmacêutica para tratamento de tosse subaguda, em que os efeitos colaterais de altera- ção do paladar pela administração do composto representado pela Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo são substancialmente reduzidos.

[0488] Uma modalidade inclui uma composição farmacêutica para tratamento de tosse subaguda, compreendendo o composto represen- tado pela Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mes- mo, em que a tosse é uma tosse de 24 horas.

[0489] Uma modalidade inclui uma composição farmacêutica para tratamento de tosse subaguda, compreendendo o composto represen- tado pela Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mes- mo, em que a tosse é uma tosse diurna.

[0490] Uma modalidade inclui uma composição farmacêutica para tratamento de tosse subaguda, compreendendo o composto represen- tado pela Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mes- mo, em que a tosse é uma tosse noturna.

[0491] Uma modalidade inclui um método de tratamento de tosse crônica, compreendendo uma etapa de administração de uma quantidade eficaz do composto representado pela Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo a um indivíduo com ne- cessidade de tratamento de tosse subaguda, em que a tosse é uma tosse de 24 horas.

[0492] Uma modalidade inclui um método de tratamento de tosse crônica, compreendendo uma etapa de administração de uma quantidade eficaz do composto representado pela Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo a um indivíduo com ne- cessidade de tratamento de tosse subaguda, em que a tosse é uma tosse diurna.

[0493] Uma modalidade inclui um método de tratamento de tosse crônica, compreendendo uma etapa de administração de uma quanti- dade eficaz do composto representado pela Fórmula (I) ou um sal far- maceuticamente aceitável do mesmo a um indivíduo com necessidade de tratamento de tosse subaguda, em que a tosse é uma tosse notur- na.

[0494] Uma modalidade inclui o uso do composto representado pela Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que a tosse é uma tosse de 24 horas.

[0495] Uma modalidade inclui o uso do composto representado pela Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que a tosse é uma tosse diurna.

[0496] Uma modalidade inclui o uso do composto representado pela Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que a tosse é uma tosse noturna.

[0497] Como uma modalidade, uma composição farmacêutica pa- ra tratamento de tosse subaguda, contendo 150 mg do composto re- presentado pela Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e não tendo substancialmente nenhum efeito colateral de dis-

túrbios de sabor em seres humanos.

[0498] Como uma modalidade, um método de tratamento de tosse subaguda, em que são administrados 150 mg do composto represen- tado pela Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mes- mo, e não tendo substancialmente nenhum efeito colateral de distúr- bios de sabor em seres humanos.

[0499] Como uma modalidade, uso do composto representado pe- la Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que são administrados 150 mg do composto representado pela Fórmu- la (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e não tendo substancialmente nenhum efeito colateral de distúrbios de sabor em seres humanos.

[0500] Como uma modalidade, uma composição farmacêutica pa- ra tratamento de tosse subaguda, compreendendo 50 mg do composto representado pela Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e não tendo substancialmente nenhum efeito colateral de distúrbios de sabor em seres humanos.

[0501] Como uma modalidade, um método de tratamento de tosse subaguda, em que são administrados 50 mg do composto representa- do pela Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e não tendo substancialmente nenhum efeito colateral de distúrbios de sabor em seres humanos.

[0502] Como uma modalidade, o uso do composto representado pela Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que são administrados 50 mg do composto representado pela Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e não tendo substancialmente nenhum efeito colateral de distúrbios de sabor em seres humanos.

[0503] Como uma modalidade, uma composição farmacêutica pa- ra tratamento de tosse subaguda, contendo 300 mg do composto re-

presentado pela Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e não tendo substancialmente nenhum efeito colateral de dis- túrbios de sabor em seres humanos.

[0504] Como uma modalidade, um método de tratamento de tosse subaguda, em que são administrados 300 mg do composto represen- tado pela Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mes- mo, e não tendo substancialmente nenhum efeito colateral de distúr- bios de sabor em seres humanos.

[0505] Como uma modalidade, uso do composto representado pe- la Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que são administrados 300 mg do composto representado pela Fórmu- la (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e não tendo substancialmente nenhum efeito colateral de distúrbios de sabor em seres humanos.

EFEITO DA INVENÇÃO

[0506] O composto representado pela Fórmula (I) da presente in- venção tem um excelente efeito de ser eficaz no tratamento da tosse crônica. Além disso, o composto representado pela Fórmula (I) é um fármaco altamente seguro não tendo substancialmente nenhum efeito colateral relacionado ao sabor, ou efeitos colaterais reduzidos de dis- túrbio do paladar.

BREVE DESCRIÇÃO DO DESENHO

[0507] A Figura 1 representa um gráfico (maior população de aná- lise) das mudanças na frequência de tosse diurna (por hora) em paci- entes com tosse crônica

MODO DE REALIZAÇÃO DA INVENÇÃO

[0508] O termo "consistir em" significa ter apenas componentes. O termo "compreender" significa não se restringir aos componentes, não excluindo fatores não descritos.

[0509] Doravante, a presente invenção será descrita com referên-

cia às modalidades. Ao longo da presente descrição, uma expressão no singular deve ser entendida como incluindo também o conceito de sua forma plural, a menos que indicado de outra forma. Portanto, os artigos no singular (por exemplo, "um", "uma", "o", “a” e semelhantes) devem ser entendidos como incluindo também o conceito de sua for- ma plural, a menos que indicado de outra forma.

[0510] Além disso, os termos usados na presente descrição de- vem ser entendidos como tendo o significado comumente utilizado na técnica, a menos que indicado de outra forma. Portanto, a menos que definido de outra forma, toda a terminologia e termos científicos usa- dos na presente descrição têm o mesmo significado como comumente entendido por aqueles versados na técnica à qual a presente invenção pertence. Em caso de conflito, a presente descrição (incluindo defini- ções) prevalece.

[0511] A composição farmacêutica para tratamento de tosse crôni- ca da presente invenção é caracterizada por ser uma composição far- macêutica contendo o Fórmula química 13

[0512] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como ingrediente ativo. Na presente descrição, a composição farmacêutica para tratamento de tosse crônica da presente invenção também é refe- rida como um agente terapêutico para tosse crônica.

[0513] O composto representado pela Fórmula (I) ou um sal far-

maceuticamente aceitável do mesmo utilizado na presente invenção pode ser um solvato dos mesmos.

[0514] O composto representado pela Fórmula (I) é ácido (2S)-3- (3-[(4-clorofenil)metil]-2,6-dioxo-4-{[4-(piridin-2-ilóxi)fenil]amino}-3,6-di- hidro-1,3,5-triazin-1(2H)-il)-2-metil-propanoico e tem atividade antago- nista dos receptores P2X3 e/ou P2X2/3. Além disso, o composto repre- sentado pela Fórmula (I) inclui o seguinte tautômero. Fórmula química 14

[0515] O composto representado pela Fórmula (I) pode ser sinteti- zado de acordo com um método conhecido, por exemplo, os métodos descritos na Publicação Internacional No. WO 2014/200078 e Publica- ção Internacional No. WO 2012/020749.

[0516] Na presente descrição, como o "sal farmaceuticamente aceitável", exemplos de sais básicos incluem sais de metais alcalinos, tais como sal de lítio, sal de sódio e sal de potássio; sais de metais al- calino-terrosos, como sal de cálcio e sal de bário; sais de metais de transição, tais como sal de zinco e sal de ferro; sal de magnésio; sal de amônio; sais de aminas alifáticas, como sal de trimetilamina, sal de trietilamina, sal de diciclo-hexilamina, sal de etanolamina, sal de dieta- nolamina, sal de trietanolamina, sal de etilenodiamina, sal de meglu- mina e sal de procaína; sais de aralquilamina, como N, N- dibenziletilenodiamina; sais de aminas heterocíclicas aromáticas, co- mo sal de piridina, sal de picolina, sal de quinolina e sal de isoquinoli-

na; sais de amônio quaternário, tais como sal de tetrametilamônio, sal de tetraetilamônio, sal de benziltrimetilamônio, sal de benziltrietilamô- nio, sal de benziltributilamônio, sal de metiltrioctilamônio e sal de tetra- butilamônio; e sais de aminoácidos básicos, tais como sal de arginina e sal de lisina. Exemplos de sais ácidos incluem sais de ácidos inorgâ- nicos, tais como cloridrato, sulfato, nitrato, fosfato, carbonato, hidroge- nocarbonato, bromidrato, iodidrato e perclorato; sais de ácidos orgâni- cos, tais como formato, acetato, propionato, trifluoroacetato, citrato, lactato, tartarato, oxalato, maleato, fumarato, mandelato, glutarato, ma- lato, benzoato, ftalato e ascorbato; sulfonatos, tais como metanossul- fonato, etanossulfonato, isetionato, benzenossulfonato e p- toluenossulfonato; e sais de aminoácidos ácidos, como aspartato e glutamato.

[0517] Solvatos incluem solvatos orgânicos nos quais moléculas de solvente orgânico, em qualquer número, são coordenadas e hidra- tos nos quais moléculas de água, em qualquer número, são coordena- das. Na presente descrição, o termo "solvato" significa um solvato do composto representado pela Fórmula (I) acima ou de um sal farmaceu- ticamente aceitável do mesmo, e exemplos dos mesmos incluem um monossolvato, um dissolvato, um mono-hidrato e um di-hidrato.

[0518] Sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis podem ser sintetizados de acordo com um método conhecido.

[0519] Além disso, como outras matérias-primas farmacêuticas, aditivos como excipientes, aglutinantes, desintegrantes, lubrificantes, adoçantes, agentes aromatizantes, conservantes, agentes quelantes, antioxidantes, agentes de resfriamento, agentes de revestimento, es- tabilizantes, fluidificantes, agentes viscosos, solubilizantes, espessan- tes, tampões , saborizantes, corantes, adsorventes, agentes umectan- tes, agentes à prova de umidade, agentes antiestática, plastificantes, agentes antiespuma, tensoativos e emulsionantes podem estar conti-

dos. Especificamente, ligantes (por exemplo, amido de milho e seme- lhantes), cargas (por exemplo, lactose, celulose microcristalina e se- melhantes), desintegrantes (por exemplo, glicolato de amido de sódio e semelhantes) e lubrificantes (por exemplo, estearato de magnésio e semelhantes) podem ser mencionados. Seus conteúdos não são limi- tados.

[0520] A composição farmacêutica para tratamento de tosse crônica da presente invenção pode ser preparada de acordo com um método conhecido dos versados na técnica. Além disso, a forma e tamanho do agente terapêutico não são limitados. No entanto, pre- parações orais são preferidas e, entre estas, preparações sólidas são mais preferidas. Exemplos de formas de dosagem de prepara- ções sólidas podem incluir comprimidos (incluindo comprimidos de desintegração rápida oral, comprimidos mastigáveis, comprimidos efervescentes, gotas de gelatina (“jelly drops”) e semelhantes), pas- tilhas, grânulos, pílulas, pós (incluindo grânulos finos) e cápsulas (incluindo cápsulas duras e cápsulas moles). Além disso, ao prepa- rá-las, um tratamento de revestimento pode ser realizado por um método conhecido.

[0521] A dose dos ingredientes quando usada como uma compo- sição farmacêutica para tratamento de tosse crônica depende do modo de administração, sintomas do paciente, idade, peso, sexo ou outros fármacos concomitantes (se houver) e, em última análise, é deixada ao critério do médico. Os exemplos incluem um aspecto em que uma dose de adulto diária de 10 a 450 mg do composto representado pela Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é admi- nistrada por via oral.

[0522] Uma modalidade inclui um aspecto em que uma dose de adulto diária de 10 mg a 300 mg do composto representado pela Fór- mula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é adminis-

trada oralmente.

[0523] Uma modalidade inclui um aspecto em que uma dose de adulto diária de 20 mg a 300 mg do composto representado pela Fór- mula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é adminis- trada oralmente.

[0524] Uma modalidade inclui um aspecto em que uma dose de adulto diária de 30 mg a 300 mg do composto representado pela Fór- mula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é adminis- trada oralmente.

[0525] Uma modalidade inclui um aspecto em que uma dose de adulto diária de 50 mg a 300 mg do composto representado pela Fór- mula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é adminis- trada oralmente.

[0526] Uma modalidade inclui um aspecto em que uma dose de adulto diária de 70 mg a 300 mg do composto representado pela Fór- mula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é adminis- trada oralmente.

[0527] Uma modalidade inclui um aspecto em que uma dose de adulto diária de 100 mg a 300 mg do composto representado pela Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é admi- nistrada oralmente.

[0528] Uma modalidade inclui um aspecto em que uma dose de adulto diária de 150 mg a 300 mg do composto representado pela Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é admi- nistrada oralmente.

[0529] Uma modalidade inclui um aspecto em que uma dose de adulto diária de 10 mg a 150 mg do composto representado pela Fór- mula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é adminis- trada oralmente.

[0530] Uma modalidade inclui um aspecto em que uma dose de adulto diária de 20 mg a 150 mg do composto representado pela Fór- mula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é adminis- trada oralmente.

[0531] Uma modalidade inclui um aspecto em que uma dose de adulto diária de 30 mg a 150 mg do composto representado pela Fór- mula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é adminis- trada oralmente.

[0532] Uma modalidade inclui um aspecto em que uma dose de adulto diária de 50 mg a 150 mg do composto representado pela Fór- mula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é adminis- trada oralmente.

[0533] Uma modalidade inclui um aspecto em que uma dose de adulto diária de 70 mg a 150 mg do composto representado pela Fór- mula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é adminis- trada oralmente.

[0534] Uma modalidade inclui um aspecto em que uma dose de adulto diária de 100 mg a 150 mg do composto representado pela Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é admi- nistrada oralmente.

[0535] Uma modalidade inclui um aspecto em que uma dose de adulto diária de, por exemplo, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg, 30 mg, 35 mg, 40 mg, 45 mg, 50 mg, 55 mg, 60 mg, 65 mg, 70 mg, 75 mg, 80 mg, 85 mg, 90 mg, 95 mg, 100 mg, 105 mg, 110 mg, 115 mg, 120 mg, 125 mg, 130 mg, 135 mg, 140 mg, 145 mg ou 150 mg do composto representado pela Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é administrada oralmente.

[0536] Uma modalidade inclui um aspecto em que uma dose de adulto diária de, por exemplo, 150 mg, 200 mg, 250 mg ou 300 mg do composto representado pela Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é administrada oralmente.

[0537] A dose pode ser administrada de uma vez ou em doses di- vididas. Por exemplo, a dose acima é administrada uma vez por dia. Por exemplo, a dose acima é administrada em duas doses divididas por dia. Por exemplo, a dose acima é administrada em três doses divi- didas por dia. Por exemplo, a dose acima é administrada em quatro doses divididas por dia.

[0538] Em uma modalidade, o sintoma, condição ou doença do trato respiratório é atenuado(a) pelo composto representado pela Fór- mula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. A doença respiratória pode ser selecionada dentre muitas condições nas quais a hipersensibilidade à tosse é dominante e pode incluir tosse inexplicada ou tosse associada a infecção do trato respiratório superior, doença pulmonar obstrutiva crônica (chronic obstructive pulmonary disease - COPD), asma ou fibrose pulmonar idiopática.

[0539] Em uma modalidade, a tosse é uma forma de tosse refra- tária, tosse inexplicada, tosse idiopática, tosse subaguda ou tosse crônica, tosse resistente ao tratamento, tosse crônica idiopática, tosse pós-viral, tosse iatrogênica, tosse associada a gotejamento pós-nasal, tosse associada a infecção do trato respiratório superior, asma e/ou COPD, tosse associada a doenças intersticiais, tosse as- sociada a esofagite de refluxo (Gastroesophageal reflux disease - GERD) e/ou tosse ou bronquite associada ao tabagismo. Tosse ia- trogênica pode ser induzida por inibidores de ACE (angiotensin- converting enzyme inhibitors). Além disso a doença intersticial pode ser fibrose pulmonar.

[0540] Na presente descrição, o termo "doença respiratória" inclui, mas não está limitado a síndrome de hipersensibilidade à tosse, doen- ça pulmonar obstrutiva crônica (COPD), asma e broncoespasmo. Exemplos de doenças respiratórias incluem modalidades de tosse re- fratária, tosse inexplicada, tosse idiopática, tosse subaguda ou tosse crônica, tosse resistente ao tratamento, tosse crônica idiopática, tosse associada a infecção respiratória superior, tosse pós-viral, tosse iatro- gênica (por exemplo, induzida por inibidor de ACE), tosse ou bronquite associada a fibrose pulmonar idiopática ou tabagismo. Doenças respi- ratórias incluem a vontade de tossir associada a qualquer doença res- piratória, por exemplo, a vontade de tossir associada a doença pulmo- nar obstrutiva crônica (COPD), tosse como variante de asma ou doen- ça pulmonar intersticial ou chiado.

[0541] Na presente descrição por "tosse aguda" entende-se uma tosse que dura até 3 semanas. Por exemplo, uma tosse aguda pode ser o resultado de uma doença aguda como um resfriado ou gripe. A tosse aguda pode desaparecer quando o fator causal (por exemplo, resfriado ou gripe) é eliminado.

[0542] Na presente descrição, "tosse subaguda" é interpretada como uma tosse que dura de 3 a 8 semanas. A tosse subaguda ocorre após o período durante o qual um indivíduo está infectado com uma doença (por exemplo, resfriado ou gripe). A tosse subaguda é uma tosse que geralmente permanece após a remoção do fator causal. Por exemplo, tosse subaguda aparece após uma infecção (por exemplo, após uma infecção viral).

[0543] Na presente descrição, "tosse crônica" refere-se a uma tos- se persistente ou refratária que dura mais de 8 semanas sem nenhum fator causal evidente e pode não estar associada a outras doenças respiratórias, como asma ou COPD.

[0544] Em uma modalidade, a presente invenção inclui um método de tratamento dos sintomas de tosse e vontade de tossir associados com doenças respiratórias por administração do composto representa- do pela Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[0545] Em uma modalidade, a presente invenção inclui um composto para uso do composto representado pela Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo no tratamento dos sinto- mas de tosse e vontade de tossir associados a doenças respiratórias em um sujeito com necessidade de tratamento.

[0546] Em uma modalidade, a presente invenção inclui use do composto representado pela Fórmula (I) ou um sal farmaceutica- mente aceitável do mesmo para fabricação de um medicamento para tratamento de sintomas de tosse e vontade de tossir associado a do- enças respiratórias em um sujeito que necessita de tratamento.

[0547] Em uma modalidade, a presente invenção inclui um método para tratar os sintomas de tosse crônica e/ou vontade de tossir associados a doenças respiratórias ou doenças mediadas por antago- nistas dos receptores P2X3 e/ou P2X2/3 pela administração do compos- to representado pela Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitá- vel do mesmo.

[0548] Em uma modalidade, a presente invenção inclui o compos- to representado pela Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitá- vel do mesmo para uso no tratamento de sintomas de tosse crônica e/ou vontade de tossir associados a doenças respiratórias ou media- das por antagonistas dos receptores P2X3 e/ou P2X2/3.

[0549] Em uma modalidade, a presente invenção inclui o uso do composto representado pela Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para fabricação de um medicamento para trata- mento dos sintomas de tosse crônica e/ou vontade de tossir associa- dos a doenças respiratórias ou mediadas por antagonistas dos recep- tores P2X3 e/ou P2X2/3.

[0550] Em uma modalidade, a presente invenção refere-se a um método para reduzir o número de tosses crônicas diurnas ou noturnas em tosses crônicas idiopáticas/resistentes a tratamento.

[0551] Em uma modalidade, a presente invenção refere-se a um método para reduzir o número de tosses crônicas diurnas ou noturnas em tosses refratárias, inexplicadas ou idiopáticas.

[0552] Em uma modalidade, a presente invenção inclui um método para tratar a hipersensibilidade neuronal que causa tosse crônica.

[0553] Em uma modalidade, a presente invenção inclui um método para tratar a hipersensibilidade neuronal que causa tosse refratária, tosse inexplicada ou tosse idiopática.

[0554] Em uma modalidade, a presente invenção inclui o compos- to representado pela Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitá- vel do mesmo para uso na redução do número de tosses crônicas di- urnas ou noturnas em tosse crônica idiopática/resistente a tratamento que causa tosse crônica, e para tratar a hipersensibilidade neuronal que causa tosse crônica.

[0555] Em uma modalidade, a presente invenção inclui o compos- to representado pela Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitá- vel do mesmo para uso na redução do número de tosses crônicas di- urnas ou noturnas em tosse refratária, tosse inexplicada ou tosse idio- pática, e para tratamento da hipersensibilidade neuronal que causa tosse refratária, tosse inexplicada ou tosse idiopática.

[0556] Em uma modalidade, a presente invenção inclui o uso do composto representado pela Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para fabricação de um fármaco para redução do número de tosses crônicas diurnas ou noturnas em tosse crônica idio- pática / resistente a tratamento, e para tratamento da hipersensibilida- de neuronal causadora de tosse crônica.

[0557] Em uma modalidade, a presente invenção inclui o uso do composto representado pela Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para fabricação de um fármaco para redução do número de tosses diurnas ou noturnas na tosse refratária, tosse inexpli- cada ou tosse idiopática, e para tratamento da hipersensibilidade neuro- nal causadora da tosse refratária, tosse inexplicada ou tosse idiopática.

[0558] Conforme descrito nos Exemplos abaixo, a presente invenção é caracterizada por uma classe de antagonistas dos receptores P2X3 e/ou P2X2/3 para tratar ou aliviar tosse, incluindo tosse crônica e vontade de tos- sir. A presente invenção tem a vantagem de abordar as causas básicas da hipersensibilidade à tosse nessas doenças, em vez de simplesmente su- primir a modulação central envolvida na percepção dos sintomas. Por exemplo, a presente invenção fornece um método para reduzir a atividade do nervo aferente que induz um desejo de tossir persistente e inadequado em sujeitos sensibilizados (por exemplo, seres humanos).

[0559] A presente invenção também tem a vantagem de não pro- duzir substancialmente efeitos colaterais relacionados ao sabor em sujeitos sensibilizados (por exemplo, seres humanos).

[0560] Além disso, o composto representado pela Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo pode ser utilizado para o tratamento não só de tosse crônica, mas também de tosse aguda e subaguda.

EXEMPLOS

[0561] Doravante, a presente invenção será descrita com base em exemplos. No entanto, a presente invenção não está limitada a estes exemplos e similares. Exemplo de teste 1 Ensaio clínico de fase I

[0562] Até o momento, dois estudos de fase I foram concluídos. Todos os estudos foram realizados com base nas Boas Práticas Clíni- cas (GCP).

[0563] Um sumário dos ensaios clínicos é mostrado na Tabela 1 abaixo. Tabela 1

Nome do Desenho País AlvoDosagem Número de Período Finalidade ensaio do ensaio (No. de e adminis- pacientes de admi- do ensaio clínico clínico instala- tração (Número de nistração clínico ções) casos admi- (Status) nistrados com o com- posto repre- sentado pela Fórmula (I)) Estudo Parte A Japão Machos Parte A: Parte A: Parte A: Segurança de Dose (dose úni- (1) adultos 3, 10, 30, 48 um dia Tolerabili- Única e ca): saudá- 100, 300, (36) dade Efeito Centro veis 450 mg ou Parte B: Farmaco- Alimentar único, japone- placebo; Parte B: uma vez cinética de Fase I Randomi- ses administra- 15 ao dia x 3 (Concluí- zado, ção oral (15) dias do) Controla- única de do por suspensão placebo, em jejum Duplo- cego Parte B: 150 mg; Parte B adminis- [Estudo tração oral de Biodis- única de ponibili- suspensão dade Re- ou com- lativa (BA) primidos e Efeito (comprimi- de Alimen- dos de 50 tos]: mg) em Centro jejum ou único, com ali- Randomi- mentação zado, Aberto, Cruzado

Nome do Desenho País Alvo Dosagem Número de Período Finalidade ensaio do ensaio (No. de e adminis- pacientes de admi- do ensaio clínico clínico instala- tração (Número de nistração clínico ções) casos admi- (Status) nistrados com o com- posto repre- sentado pela Fórmula (I)) Estudo Centro Japão Machos Japone- 30 1 dia e 14 Segurança de dose único, (1) adultos ses: 150, (24) dias Tolerabili- repetida Randomi- saudá- 300 mg; dade de Fase I zado, veis comprimi- Farmaco- Controla- japone- dos (com- cinética do por ses e primidos (Concluí- placebo, cauca- de 50 mg) do) Duplo- sia-nos ou placebo cego Caucasia- nos: 150 mg; com- primidos (comprimi- dos de 50 mg) ou placebo Administra- ção oral única sob condição de alimen- tação; após 4 dias, ad- ministra- ção oral repetida por 14 dias sob condi- ção de alimenta- ção

[0564] Resultados :

[0565] Não houve mortes, eventos adversos graves ou eventos adversos que levaram à descontinuação da administração na Parte A ou na Parte B do estudo de Fase I de dose única e efeito de alimentos.

[0566] Não houve mortes, eventos adversos graves ou eventos adversos que levaram à descontinuação da administração em qual-

quer um dos grupos de administração do estudo de dose repetida de Fase I

[0567] Nenhum evento adverso relacionado ao paladar ou efeitos colaterais foram observados em todos esses estudos que foram con- duzidos. Exemplo de teste 2 Avaliação da atividade inibitória do receptor P2X3 humano

[0568] Uma linhagem celular de expressão estável em que as cé- lulas C6BU-1 foram transfectadas com o gene do receptor P2X3 hu- mano (número de acesso GenBank Y07683) foi semeada em uma mi- croplaca de 96 poços revestida com PDL de modo a ter 8.000 células por poço, depois cultivadas em meio ( 7,0% de soro fetal bovino, 7,0% de soro de cavalo, 1% de solução de estoque mista de antibiótico- antimicótico, DMEM contendo 4,0 mM de glutamina) a 37°C e em dió- xido de carbono a 5% por 1 dia. O meio foi substituído por uma solu- ção contendo 4 μM de Fluo-3-AM (HEPES 20 mM, NaCl 137 mM, KCl 5,37 mM, MgCl2 0,9 mM, CaCl2 1,26 mM, D-glicose 5,6 mM, probene- cida 2,5 mM, BSA 0,5%, Pluronic F-127 0,04%, pH 7,5), e em seguida foi realizada incubação a 37°C e em dióxido de carbono a 5% durante 1 hora. Os poços foram lavados com tampão de lavagem (HEPES 20 mM, NaCl 137 mM, KCl 5,27 mM, MgCl 2 0,9 mM, CaCl2 1,26 mM, D- glicose 5,6 mM, probenecida 2,5 mM, pH 7,5) e a microplaca foi pre- enchida com 40 μL de tampão de lavagem por poço. A microplaca foi colocada no sistema de triagem de alto rendimento FDSS 7000EX (Hamamatsu Photonics). A medição da intensidade de fluorescência por FDSS 7000EX foi iniciada, e 40 μL por poço de uma solução em DMSO do composto representado pela Fórmula (I) diluída com um tampão de diluição (HEPES 20 mM, NaCl 137 mM, KCl 5,27 mM, MgCl2 0,9 mM, CaCl2 1,26 mM, D-glicose 5,6 mM, probenecida 2,5 mM, Pluronic F-127 0,1%, pH 7,5) para diferentes concentrações, fo-

ram, cada um, distribuídos pelo dispositivo de pipetagem automático construído no FDSS 7000EX. Após 5 minutos, 50 μL de solução de ATP diluída com o tampão de diluição (concentração final de 50 nM) foram distribuídos pelo dispositivo de pipetagem automática construído no FDSS 7000EX, e então a medição da intensidade de fluorescência foi continuada por 4 minutos. A partir dos valores de intensidade de fluorescência medidos, a intensidade de fluorescência máxima especí- fica, que é expressa como a razão do valor de intensidade de fluores- cência máxima após a adição da solução de ATP para a intensidade de fluorescência no início da medição, foi calculada para cada poço da microplaca. Com o valor da intensidade de fluorescência máxima es- pecífica quando o composto representado pela Fórmula (I) não está presente como 0% de inibição, e o valor da intensidade de fluorescên- cia máxima específica quando o tampão de diluição foi adicionado em vez de ATP como 100% de inibição, foi calculada a concentração para 50% de inibição (IC50) para avaliar a atividade inibitória do composto representado pela Fórmula (I). A intensidade de fluorescência máxima específica foi calculada usando o software FDSS (Hamamatsu Photo- nics). O IC50 foi calculado por meio dos softwares Microsoft Excel (Mi- crosoft) e XLfit (idbs).

[0569] Resultados O IC50 foi 0,004 μM. Exemplo de teste 3 Avaliação da atividade inibitória do receptor P2X2/3 humano

[0570] Células C6BU-1 foram semeadas em uma microplaca de 96 poços revestida com PDL de modo a ter 3000 células por poço, depois cultivadas em meio (7,0% de soro fetal bovino, 7,0% de soro de cava- lo, 1% de solução de estoque mista de antibiótico-antimicótico, DMEM contendo glutamina 4,0 mM) a 37°C e em dióxido de carbono a 5% durante 1 dia. As células C6BU-1 foram transfectadas com o gene do receptor P2X2 humano (número de acesso do GenBank AF109387) e gene do receptor P2X3 humano (número de acesso do GenBank Y07683) usando o reagente de transfecção FuGENE6 (fabricado pela Promega), e posteriormente cultivadas a 37°C em dióxido de carbono a 5% por 1 dia.

O meio foi substituído por uma solução contendo 4 μM de Fluo-3-AM (HEPES 20 mM, NaCl 137 mM, KCl 5,27 mM, MgCl 2 0,9 mM, CaCl2 1,26 mM, D-glicose 5,6 mM, probenecida 2,5 mM, BSA 1% , Pluronic F-127 0,08%, pH 7,5); depois a incubação foi realizada a 37°C e em dióxido de carbono a 5% por 1 hora.

Os poços foram lava- dos com tampão de lavagem (HEPES 20 mM, NaCl 137 mM, KCl 5,27 mM, MgCl2 0,9 mM, CaCl2 1,26 mM, D-glicose 5,6 mM, probenecida 2,5 mM, pH 7,5) e a microplaca foi preenchida com 40 μL de tampão de lavagem por poço.

A microplaca é colocada no sistema de triagem de alto rendimento FDSS 7000EX (Hamamatsu Photonics). A medição da intensidade de fluorescência por FDSS 7000EX foi iniciada, e 40 μL por poço de uma solução em DMSO do composto representado pela Fórmula (I) diluída com um tampão de diluição (HEPES 20 mM, NaCl 137 mM, KCl 5,27 mM, MgCl2 0,9 mM, CaCl2 1,26 mM, D-glicose 5,6 mM, probenecida 2,5 mM, Pluronic F-127 0,1%, pH 7,5) para diferen- tes concentrações, foram distribuídos, cada um, pelo dispositivo de pipetagem automático construído no FDSS 7000EX.

Após 5 minutos, 50 μL de solução de α, β-metileno ATP diluída com o tampão de dilui- ção (concentração final de 6 μM) foram distribuídos pelo dispositivo de pipetagem automática construído no FDSS 7000EX e, em seguida, a medição da intensidade de fluorescência foi continuada por 4 minutos.

A partir dos valores de intensidade de fluorescência medidos, a inten- sidade de fluorescência máxima específica, que é expressa como a razão do valor de intensidade de fluorescência máxima após adição da solução α, β-metileno ATP para a intensidade de fluorescência no iní- cio da medição, foi calculada para cada poço de microplaca.

Com o valor da intensidade de fluorescência máxima específica quando o composto representado pela Fórmula (I) não está presente como 0% de inibição, e o valor da intensidade de fluorescência máxima específi- ca quando o tampão de diluição foi adicionado em vez de α,β-metileno ATP como 100% de inibição, foi calculada a concentração para 50% de inibição (IC50) para avaliar a atividade inibitória do composto repre- sentado pela Fórmula (I). A intensidade de fluorescência máxima es- pecífica foi calculada usando o software FDSS (Hamamatsu Photo- nics). O IC50 foi calculado usando os softwares Microsoft Excel (Micro- soft) e XLfit (idbs).

[0571] Resultados: O IC50 foi 1100 nM. Exemplo de teste 4 Avaliação da atividade inibidora do receptor P2X3 humano na presença de albumina de soro humano (HSA)

[0572] Uma linhagem celular de expressão estável em que células C6BU-1 foram transfectadas com o gene do receptor P2X3 humano (número de acesso GenBank Y07683) foi semeada em uma micropla- ca de 96 poços revestida com PDL de modo a ter 8.000 células por poço, depois cultivadas em meio ( 7,0% de soro fetal bovino, 7,0% de soro de cavalo, 1% de solução de estoque mista de antibiótico- antimicótico, DMEM contendo 4,0 mM de glutamina) a 37°C e em dió- xido de carbono a 5% por 1 dia. O meio foi substituído por uma solu- ção contendo 4 μM de Fluo-3-AM (HEPES 20 mM, NaCl 137 mM, KCl 5,37 mM, MgCl2 0,9 mM, CaCl2 1,26 mM, D-glicose 5,6 mM, probene- cida 2,5 mM, BSA 0,5%, Pluronic F-127 0,04%, pH 7,5), e em seguida foi realizada incubação a 37°C e em dióxido de carbono a 5 % durante 1 hora. Os poços foram lavados com tampão de lavagem (HEPES 20 mM, NaCl 137 mM, KCl 5,27 mM, MgCl 2 0,9 mM, CaCl2 1,26 mM, D- glicose 5,6 mM, probenecida 2,5 mM, pH 7,5) e a microplaca foi pre- enchida com 40 μL de tampão de lavagem por poço. A microplaca foi colocada no sistema de triagem de alto rendimento FDSS 7000EX (Hamamatsu Photonics). A medição da intensidade de fluorescência por FDSS 7000EX foi iniciada, e 40 μL por poço de uma solução em DMSO do composto representado pela Fórmula (I) diluída a diferentes concentrações com um tampão de diluição (HEPES 20 mM, NaCl 137 mM, KCl 5,27 mM, MgCl2 0,9 mM, CaCl2 1,26 mM, D-glicose 5,6 mM, probenecida 2,5 mM, Pluronic F-127 0,1%, pH 7,5), ao qual foi adicio- nada albumina de soro humano até uma concentração final de 1% fo- ram, cada um, distribuídos pelo dispositivo de pipetagem automático construído no FDSS 7000EX. Após 5 minutos, 50 μL de solução de ATP diluída com o tampão de diluição (concentração final de 50 nM) foram distribuídos pelo dispositivo de pipetagem automática construído no FDSS 7000EX, e então a medição da intensidade de fluorescência foi continuada por 4 minutos. A partir dos valores de intensidade de fluorescência medidos, a intensidade de fluorescência máxima especí- fica, que é expressa como a razão do valor de intensidade de fluores- cência máxima após adição da solução de ATP para a intensidade de fluorescência no início da medição, foi calculada para cada poço da microplaca. Com o valor da intensidade de fluorescência máxima es- pecífica quando o composto representado pela Fórmula (I) não está presente como 0% de inibição, e o valor da intensidade de fluorescên- cia máxima específica quando o tampão de diluição foi adicionado em vez de ATP como 100% de inibição, foi calculada a concentração para 80% de inibição (IC80) para avaliar a atividade inibitória do composto representado pela Fórmula (I). A intensidade de fluorescência máxima específica foi calculada usando o software FDSS (Hamamatsu Photo- nics). O IC80 foi calculado por meio dos softwares Microsoft Excel (Mi- crosoft) e XLfit (idbs).

[0573] Resultados: O IC80 foi 92,4 nM (46,9 ng/mL).

Exemplo de teste 5 Dose efetiva prevista para humanos

[0574] No estudo de dose única de Fase I, 3, 10, 30, 100, 300 e 450 mg do composto representado pela Fórmula (I) foram administra- dos como uma dose única, e a concentração plasmática do composto representado pela Fórmula (I) em cada sujeito 0,25, 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 3,5, 4, 5, 6, 8, 10, 12, 24, 36, 48, 72 e 120 horas após a administra- ção foi medida ao longo do tempo. Como resultado, a concentração máxima foi observada após 0,5 a 6 horas. Quando o composto repre- sentado pela Fórmula (I) é administrado uma vez ao dia, a concentra- ção plasmática mínima do fármaco no estado estacionário é conside- rada igual ou superior à concentração plasmática 24 horas após a do- se única. Assim, a concentração plasmática (média geométrica) após 24 horas é mostrada abaixo. A concentração plasmática após 24 horas em cada dose foi comparada com 46,9 ng/mL, o IC 80 calculado no Exemplo de Teste 4, que é considerado como a concentração que ini- be suficientemente o receptor P2X3. Como resultado, 3 mg da concen- tração plasmática após 24 horas foi menor do que IC80, mas 10, 30, 100, 300 e 450 mg da concentração plasmática após 24 horas exce- deu IC80. Portanto, a dose mínima efetiva foi fixada em 10 mg. Resultados Tabela 2 Dosagem do composto A concentração plasmática 24 horas após representado pela a administração do composto representado Fórmula (I), (mg) pela Fórmula (I), (ng/mL), (média geométri- ca) 3 15,2 10 50,7 30 134 100 424 300 1840 450 2680

[0575] Além disso, no estudo de dose única de Fase I, nenhuma disgeusia ou qualquer distúrbio relacionado ao paladar foi observado como um evento adverso em qualquer um dos grupos de dose de 3, 10, 30, 100, 300 e 450 mg. Além disso, no estudo de dose repetida de Fase I, 150 e 300 mg do composto representado pela Fórmula (I) fo- ram administrados repetidamente uma vez ao dia durante 2 semanas, e não foi observada disgeusia ou qualquer distúrbio relacionado ao paladar. Portanto, a dose efetiva máxima com substancialmente ne- nhuma disgeusia foi fixada em 450 mg. Exemplo de teste 6 Ensaio clínico de fase II

[0576] Um estudo comparativo duplo-cego de Fase II cruzado foi realizado em pacientes com tosse crônica refratária/inexplicada.

[0577] Em pacientes com tosse crônica refratária/inexplicada, a alte- ração ajustada por placebo a partir da linha de base no número de tosses por hora durante o dia (7h00 às 19h59, o que significa um pouco antes das 20h00) após 2 semanas de administração do composto representa- do pela Fórmula (I), e sua significância foram avaliadas. Da mesma for- ma, a alteração ajustada por placebo a partir da linha de base no número de tosses por hora em 24 horas após a administração do composto re- presentado pela Fórmula (I) e sua significância também foram avaliadas.

[0578] A alteração ajustada por placebo é definida pela seguinte equação. Expressão 1 Taxa de alteração ajustada por placebo = 100 x [(100 + taxa de alteração durante a administração do composto representado pela fórmula (I) (%))/(100 + taxa de altera- ção durante a administração do placebo (%)) – 1] % Desenho de ensaio clínico

[0579] O ensaio foi realizado como um estudo comparativo cruza- do, controlado por placebo, multicêntrico, randomizado, duplo-cego. O estudo consiste em uma fase de triagem (1 a 4 semanas), uma primei- ra fase de tratamento (15 dias), um intervalo na administração de fár-

macos (“drug holiday") (2 a 3 semanas), uma segunda fase de trata- mento (15 dias) e uma fase de acompanhamento (1 semana).

[0580] Os indivíduos (20 mulheres, 11 homens, idade média de 50,0 anos) foram aleatoriamente designados para o grupo que recebe- ria o composto de acordo com a Fórmula (I) primeiro ou o grupo que receberia o placebo primeiro. Os indivíduos do grupo a ser tratado primeiramente com o composto de acordo com a Fórmula (I) recebe- ram por via oral comprimidos contendo 150 mg de composto de acor- do com a Fórmula (I) (50 mg, 3 comprimidos), e os indivíduos do grupo a ser tratado primeiramente com placebo receberam por via oral com- primidos de placebo (3 comprimidos), a partir do dia seguinte à primei- ra fase do tratamento, uma vez por dia, de manhã, durante 2 semanas. Então, após 2 a 3 semanas de intervalo na administração de fármacos, durante a segunda fase de tratamento, os indivíduos receberam por via oral os comprimidos que não receberam na primeira fase de trata- mento, uma vez por dia pela manhã durante 2 semanas a partir do dia seguinte à segunda fase de tratamento.

[0581] Resultados:

[0582] Uma comparação (população de análise completa) da alte- ração no número de tosses por hora durante o dia é mostrada na Ta- bela 3 e na Figura 1. Tabela 3 N=31 O composto represen- Fármaco em estudo Placebo tado pela Fórmula (I) n 31 30 Taxa estimada de alteração (%) -54,1 -33,0 [-51,6, - [95%- – CI] [-66,7, -36,8] 7,2] Taxa de alteração ajustada por -31,6 - placebo (%) [95%CI] [-53,6, 0,8] - Valor P 0,0546 -

[0583] (Para o número de tosses por hora durante o dia em cada uma das primeira e segunda fases de tratamento, o modelo de efeito misto foi aplicado, com os logaritmos comuns da razão para a linha de base após 2 semanas de administração como as respostas, os fárma- cos em investigação, grupos de administração (grupo recebendo o composto representado pela Fórmula (I) em primeiro lugar e grupo re- cebendo o placebo em primeiro lugar), e fases como os efeitos fixos, os indivíduos como os efeitos aleatórios e os logaritmos comuns do número de tosses por hora na linha de base como as covariáveis)

[0584] Resultados

[0585] Uma comparação (população de análise completa) da alte- ração no número de tosses por hora em 24 horas é mostrada na Tabe- la 4. Tabela 4 N=31 O composto represen- Fármaco em estudo Placebo tado pela Fórmula (I) n 31 30 Taxa estimada de alteração -52,6 -31,4 (%) [95%- –CI] [-64,7, -36,3] [-49,1, -7,4] Taxa de alteração ajustada -30,9 - por placebo (%) [95%CI] [-51,3, - 2,1] - Valor P 0,0386 -

[0586] (Para o número de tosses por hora em 24 horas em cada uma das primeira e segunda fases de tratamento, foi aplicado o mode- lo de efeito misto, com os logaritmos comuns da razão para a linha de base após 2 semanas de administração como as respostas, os fárma- cos em investigação, grupos de administração (grupo recebendo o composto representado pela Fórmula (I) em primeiro lugar e grupo re- cebendo o placebo em primeiro lugar), e fases como os efeitos fixos,

os indivíduos como os efeitos aleatórios e os logaritmos comuns do número de tosses por hora na linha de base como as covariáveis)

[0587] Resultados :

[0588] Uma comparação (população de análise completa) da vari- ação total na soma dos três domínios do Leicester Cough Questionnai- re (Questionário de Leicester sobre tosse) versão japonesa é mostrada na Tabela 5. Tabela 5 N=31 O composto representado Fármaco em estudo Placebo pela Fórmula (I) n 31 31 Quantidade estimada de 2,46 1,06 alteração [95% CI] [1,51, 3,41] [0,11, 2,01] Diferenças entre fárma- 1,40 - cos [95%CI] [0,06, 2,75] - Valor P 0,0415 -

[0589] (Para a alteração da linha de base no escore total dos três domínios do Leicester Cough Questionnaire (Questionário de Leicester sobre tosse) [versão japonesa] no final ou na descontinuação de cada uma das primeira e segunda fases de tratamento, foi aplicado o mode- lo de efeito misto, com as alterações da linha de base como as respos- tas, os fármacos em investigação, fases e grupos de administração (grupo que recebe o composto representado pela Fórmula (I) primeiro e grupo que recebe o placebo primeiro) como os efeitos fixos, os indi- víduos como os efeitos aleatórios e as pontuações totais do três domí- nios do Leicester Cough Questionnaire [versão japonesa] na linha de base como as covariáveis.

[0590] Conforme mostrado na Tabela 3 e na Figura 1, a taxa ajus- tada por placebo de diminuição no número de tosses por hora durante o dia foi de 31,6%.

[0591] Conforme mostrado na Tabela 4, a taxa ajustada por place- bo de diminuição no número de tosses por hora em 24 horas foi de 30,9%, e uma diferença significativa foi observada

[0592] Conforme mostrado na Tabela 5, a diferença entre os gru- pos de fármacos em investigação no escore total dos três domínios do Leicester Cough Questionnaire (Questionário de Leicester sobre tosse) foi de 1,40 pontos, e uma diferença significativa foi observada.

[0593] Além disso, a eficácia do composto de acordo com a Fór- mula (I) e do placebo podem ser comparadas com base nos seguintes índices de avaliação para os pacientes com tosse crônica refratá- ria/inexplicada descrita acima.

[0594] Exemplos de índices de avaliação incluem o número de tos- ses por hora durante a noite, o número de tosses por hora durante as horas de vigília, o número de tosses por hora durante as horas de sono, a avaliação da gravidade usando a Cough Visual Analog Scale (Escala Visual Analógica de Tosse) (VAS), a Patient Global Impression of Chan- ge (Impressão Global de Alteração pelo Paciente) (PGIC) e o European Quality of Life Questionnaire 5-Dimension 5-Level (Questionário Europeu de Qualidade de Vida - 5 dimensões, 5 níveis) (EQ-5D-5L).

[0595] A seguir, a incidência de eventos adversos relacionados ao paladar e efeitos colaterais observados no ensaio clínico de Fase II é mostrada na Tabela 6 Tabela 6 Composto repre- sentado pela Fór- Placebo mula (I) N=31 N=31 Classe de Sistema de órgãos [a] n (%) n n (%) n Termo preferido Pacientes com quaisquer AEs 4 (12,9) (4) 1 (3,2) (1) relacionados ao tratamento Distúrbios do Sistema nervoso 2 (6,5) (2) 0 (0)

Composto repre- sentado pela Fór- Placebo mula (I) N=31 N=31 - Disgeusia 1 (3,2) (1) 0 (0) - Hipogeusia 1 (3,2) (1) 0 (0) Distúrbios gastrointestinais 1 (3,2) (1) 1 (3,2) (1) - Hipoestesia oral 1 (3,2) (1) 1 (3,2) (1) Distúrbios hepatobiliares 1 (3,2) (1) 0 (0) - Lesão hepática induzida por 1 (3,2) (1) 0 (0) fármacos

[0596] Nota: "AE relacionado ao tratamento" é definido como um evento no qual a causalidade não pode ser negada entre os eventos ad- versos relatados após a administração inicial dos fármacos do estudo.

[0597] (n): Número de eventos

[0598] [a] Classe de sistema de órgãos e termo preferido de MedDRA versão 21.0.

[0599] Como mostrado na Tabela 6, eventos adversos relaciona- dos ao paladar foram observados em 2 indivíduos durante a adminis- tração do composto representado pela Fórmula (I), mas ambos foram leves. Os eventos adversos relacionados ao paladar foram disgeusia (alteração do paladar) e hipogeusia, que foram observados em 3,2% e 3,2% dos pacientes, respectivamente

[0600] Aqui, a incidência de eventos adversos relacionados ao pala- dar no Exemplo de Teste 6 foi examinada. Neste estudo, o composto re- presentado pela Fórmula (I) e o placebo correspondente foram usados como os fármacos em investigação. Como desenho do estudo, foi usado um desenho cruzado que consiste em duas fases de tratamento. Cada sujeito foi designado ao grupo de tratamento que recebeu 150 mg por dia do composto representado pela Fórmula (I) durante a primeira fase de tratamento e ao placebo durante a segunda fase de tratamento, ou ao grupo de tratamento que recebeu o placebo durante a primeira fase de tratamento e 150 mg por dia do composto representado pela Fórmula (I)

durante a segunda fase de tratamento. A população de análise de segu- rança neste estudo foi de 31 indivíduos, todos tomando o composto re- presentado pela Fórmula (I) e o placebo. Dentre eles, disgeusia ocorreu em 1 sujeito (1/31, 3,2%) e hipogeusia ocorreu em outro sujeito (1/31, 3,2%) ao tomar o composto representado pela Fórmula (I). Não foi ob- servada ageusia. Portanto, eventos adversos relacionados ao sabor ocorreram em 2 indivíduos (2/31, 6,5%). Nenhum evento adverso relaci- onado ao paladar foi observado ao tomar o placebo.

[0601] Por outro lado, no estudo MK-7264-012 (ClinicalTrials.gov, número de identificação NCT02612610), Gefapixant e o placebo cor- respondente foram usados como fármacos em investigação. Como desenho do estudo, foi usado um desenho de grupos paralelos consis- tindo em quatro grupos de tratamento: Gefapixant 7,5 mg, 20 mg, 50 mg e placebo. Cada indivíduo foi designado para tomar qualquer um desses duas vezes ao dia. O número de indivíduos na análise de se- gurança e o número de indivíduos e incidência de eventos adversos relacionados ao paladar no grupo de Gefapixant 50 mg e no grupo de placebo são mostrados na Tabela 7.

[0602] Número de indivíduos e incidência de eventos adversos re- lacionados ao paladar no grupo Gefapixant 50 mg e no grupo placebo (Referência: Documento de Não Patente 25) Tabela 7 Grupo do Gefapixant Grupo do Place- 50 mg bo Número de indivíduos na aná- 63 63 lise de segurança Ageusia 13 (20,6%) 1 (1,6%) Disgeusia 30 (47,6%) 3 (4,8%) Hipogeusia 15 (23,8%) 1 (1,6%) Quaisquer eventos adversos 51 (81,0%) 4 (6,3%) relacionados ao paladar

[0603] Com base nos resultados acima, para a proporção de indi- víduos que experimentaram qualquer um dos eventos adversos relaci-

onados ao paladar, foi levado em consideração o desenho de cada estudo, e como a diferença entre cada fármaco em investigação e o placebo, foram calculados para o Exemplo de Teste 6, a média das diferenças de incidência no mesmo sujeito entre os tratamentos e o intervalo de confiança bilateral de 95% dos mesmos e para o estudo MK-7264-012 foram calculados a diferença de incidência entre o grupo de tratamento Gefapixant 50 mg e o grupo de tratamento com placebo e o intervalo de confiança bilateral de 95% dos mesmos. Os resultados são mostrados na Tabela 8. Como pode ser visto na Tabela 8, o limite superior do intervalo de confiança de 95% da diferença com o placebo na incidência de qualquer um dos eventos adversos relacionados ao paladar obtidos a partir do Exemplo de Teste 6, 15,6%, foi bem abaixo do limite inferior do intervalo de confiança de 95% de 63,2% obtido no estudo MK-7264-012.

[0604] (Diferença entre cada fármaco em investigação e o placebo na incidência de quaisquer eventos adversos relacionados ao paladar) Tabela 8 Nome do estudo: Método de Diferença de Limite inferior Limite supe- cálculo da diferença incidência de confiança rior de confi- de 95% ança de 95% Exemplo de Teste 6: Dife- 6,5% -2,7% 15,6% rença entre os tratamentos * (150 mg do composto re- presentado pela Fórmula (I) - placebo) Estudo MK-7264-012: Dife- 74,6% 63,2% 86,0% rença entre grupos de tra- tamento (Gefapixant 50 mg - place- bo)

[0605] * Definido como a média da diferença entre o valor ao to- mar o composto representado pela Fórmula (I) e o valor ao tomar o placebo em cada sujeito, e o intervalo de confiança de 95%, com 1 in- dicando a ocorrência de qualquer um dos eventos adversos relaciona-

dos ao paladar e 0 indicando que nenhum evento adverso ocorreu.

[0606] A partir dos resultados acima, pode-se esperar que a inci- dência de qualquer um dos eventos adversos relacionados ao paladar seja extremamente baixa com 150 mg do composto representado pela Fórmula (I) em comparação com 50 mg de Gefapixant.

[0607] Além disso, os eventos adversos relacionados ao sabor ob- servados no Exemplo de Teste 6 representaram 6,5% (2/31) dos paci- entes, o que foi semelhante a 6,3% (4/63) para os eventos adversos observados durante a administração de placebo no estudo MK -7264-

012. Exemplo de Formulação

[0608] Os seguintes Exemplos de Formulação são apenas exem- plificativos e não pretendem limitar o escopo da invenção. Exemplo de Formulação 1 : Suspensão

[0609] Por exemplo, água para injeção foi adicionada ao ingredien- te farmacêutico ativo, o composto representado pela Fórmula (I), para preparar uma suspensão. Exemplo de Formulação 2 : Comprimidos

[0610] Por exemplo, lactose e estearato de magnésio foram adici- onados como aditivos ao ingrediente farmacêutico ativo, o composto representado pela Fórmula (I), para preparar comprimidos.

APLICABILIDADE INDUSTRIAL

[0611] O método de tratamento de tosse crônica da presente in- venção e a composição farmacêutica para o tratamento utilizada são considerados como exibindo um excelente efeito terapêutico pela ad- ministração de uma quantidade predeterminada do ingrediente ativo, o composto representado pela Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, a pacientes com tosse crônica. Além disso, não tendo substancialmente nenhum efeito colateral relacionado ao pala- dar a partir da administração do composto representado pela Fórmula

(I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, o método de tra- tamento e a composição farmacêutica para tratamento da presente invenção podem ser aplicados com extrema segurança, além de se- rem adequados para administração a longo prazo.

Portanto, são um excelente método de tratamento e composição farmacêutica para tra- tamento.

Claims (19)

REIVINDICAÇÕES

1. Composição farmacêutica para tratamento de tosse crô- nica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto repre- sentado pela Fórmula (I): Fórmula química 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

2. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindica- ção 1, caracterizada pelo fato de que a tosse crônica é uma tosse crô- nica refratária.

3. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindica- ção 1 ou 2, caracterizada pelo fato de que não tem substancialmente efeitos colaterais de alteração do paladar pela administração da com- posição farmacêutica.

4. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizada pelo fato de que a dose diária do ingrediente ativo da composição farmacêutica é de 10 mg a 450 mg.

5. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizada pelo fato de que é administrada uma vez ao dia.

6. Método de tratamento de tosse crônica, caracterizado pelo fato de que compreende uma etapa de administração de uma quantidade eficaz de um composto representado pela Fórmula (I): Fórmula química 2 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo a um in- divíduo com necessidade de tratamento de tosse crônica.

7. Método de tratamento, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que a tosse crônica é uma tosse crônica re- fratária.

8. Método de tratamento, de acordo com a reivindicação 6 ou 7, caracterizado pelo fato de que não tem substancialmente efeitos colaterais de distúrbio do paladar pela administração do composto re- presentado pela Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

9. Método de tratamento, de acordo com qualquer uma das reivindicações 6 a 8, caracterizado pelo fato de que a dose diária do ingrediente ativo é de 10 mg a 450 mg.

10. Método de tratamento, de acordo com qualquer uma das reivindicações 6 a 9, caracterizado pelo fato de que a administra- ção é uma vez ao dia.

11. Uso de um composto caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula (I): Fórmula química 3 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para fa- bricação de um medicamento para tratamento de tosse crônica.

12. Uso, de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que a tosse crônica é uma tosse crônica refratária.

13. Uso, de acordo com a reivindicação 11 ou 12, caracteri- zado pelo fato de que não tem substancialmente efeitos colaterais de distúrbio de paladar pela administração do composto representado pe- la Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

14. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 11 a 13, caracterizado pelo fato de que a dose diária do ingrediente ativo é de 10 mg a 450 mg.

15. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 11 a 14, caracterizado pelo fato de que a administração é uma vez ao dia.

16. Composição farmacêutica compreendendo o composto representado pela Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizada pelo fato de que a alteração do paladar, um efeito colateral relacionado ao tratamento, é reduzida em comparação com Gefapixant.

17. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindica- ção 16, caracterizada pelo fato de que a dose diária do ingrediente ati- vo é de 10 mg a 450 mg.

18. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindica- ção 16 ou 17, caracterizada pelo fato de que é administrada uma vez ao dia.

19. Composição farmacêutica para tratamento de tosse crônica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo tendo 200 vezes ou mais seletividade para uma atividade inibitória do receptor P2X 3 hu-

mano em relação a uma atividade inibidora do receptor P2X2/3 huma- no e não tendo substancialmente nenhum efeito colateral de distúrbios de paladar em seres humanos.