BR112021004649A2 - formulação farmacêutica e uso de uma formulação - Google Patents

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Abstract

A presente invenção refere-se a uma formulação farmacêutica líquida estável compreendendo 40 mg/ml a 200 mg/ml de um anticorpo contra CSF-1R; 0,01% (p/v) a 0,1% (p/v) de surfactante; 5 mM a 100 mM de um agente tampão; e 10 mM a 500 mM de pelo menos um estabilizador; a um pH na faixa de 4,5 a 7,0.

Description

“FORMULAÇÃO FARMACÊUTICA E USO DE UMA FORMULAÇÃO” CAMPO DA INVENÇÃO
[0001] A presente invenção refere-se a uma formulação de uma molécula de anticorpo contra CSF-1R, um processo para a preparação da referida formulação e usos da formulação.
ANTECEDENTES
[0002] O receptor CSF-1 humano (CSF-1R; receptor do fator 1 estimulador de colônias; sinônimos: receptor M-CSF; receptor do fator 1 estimulador de colônias de macrófagos, proto-oncogene Fms, c-fms, SEQ ID NO: 13) é conhecido desde 1986 (Coussens, L., et al., Nature 320 (1986) 277-280).
CSF-1R é o receptor para CSF-1 (fator 1 estimulador de colônias, também chamado de M-CSF, fator estimulador de colônias de macrófagos) e medeia os efeitos biológicos desta citocina (Sherr, CJ, et al., Cell 41 (1985) 665-676). A clonagem do receptor do fator 1 estimulador de colônias (CSF-1R) (também denominado c-fms) foi descrita pela primeira vez em Roussel, M.F., et al., Nature 325 (1987) 549-552. Nessa publicação, foi demonstrado que CSF-1R tinha potencial de transformação dependente de alterações na cauda C-terminal da proteína, incluindo a perda da fosforilação inibitória da tirosina 969 que se liga a Cbl e, assim, regula a regulação negativa do receptor (Lee, P.S., et al., Embo J.
18 (1999) 3616-3628). Um segundo ligante para CSF-1R denominado interleucina-34 (IL-34) também foi identificado (Lin, H., et al, Science 320 (2008) 807-811).
[0003] O fator 1 estimulador de colônias (CSF-1) e seu receptor, CSF-1R, regulam a migração, diferenciação e sobrevivência de macrófagos e seus precursores. O CSF-1R é um membro da família de receptores do fator de crescimento da proteína tirosina quinase (rPTK), que inclui vários proto- oncogenes conhecidos. O tumor de células gigantes do tipo difuso tenossinovial (TCGT) do tecido mole (alternativamente conhecido como sinovite vilonodular pigmentada [SVNP]), uma doença proliferativa rara que afeta grandes articulações, é caracterizado por uma superexpressão de CSF-1. Na maioria dos pacientes com TCGT, as translocações cromossômicas envolvendo o gene que codifica o CSF-1 resultam na superexpressão dessa citocina pelas células dentro do revestimento sinovial. Isso leva ao recrutamento massivo de células que expressam CSF-1R, principalmente células mononucleares não malignas e multinucleadas que formam a massa tumoral em massa. A excisão marginal ou sinovectomia completa continuam sendo os tratamentos de escolha para TCGT, mas o distúrbio às vezes necessita de cirurgia mutiladora devido ao crescimento localmente destrutivo e recorrente do tumor. Emactuzumabe, um anticorpo contra CSF-1R, demonstrou ter sucesso no tratamento desta doença rara (Cassier, P., et al., Lancet Oncol. 16 (2015), 949-956).
[0004] Os principais efeitos biológicos da sinalização do CSF-1R são a diferenciação, proliferação, migração e sobrevivência de células precursoras hematopoiéticas à linhagem de macrófagos (incluindo osteoclastos).
A ativação de CSF-1R é mediada por seus ligantes, CSF-1 (M-CSF) e IL-34. A ligação de CSF-1 (M-CSF) a CSF-1R induz a formação de homodímeros e ativação da quinase pela fosforilação de tirosina (Li, W. et al., EMBO Journal.10 (1991) 277-288; Stanley, E.R., et al., Mol. Reprod. Dev. 46 (1997), 4-10).
[0005] O homodímero biologicamente ativo CSF-1 se liga ao CSF- 1R dentro dos subdomínios D1 a D3 do domínio extracelular do receptor CSF-1 (CSF-1R-ECD). O CSF-1R-ECD compreende cinco subdomínios semelhantes a imunoglobulina (designados D1 a D5). Os subdomínios D4 a D5 do domínio extracelular (CSF-1R-ECD) não estão envolvidos na ligação ao CSF-1. (Wang, Z., et al., Molecular and Cellular Biology 13 (1993) 5348-5359). O subdomínio D4 está envolvido na dimerização (Yeung, Y-G., et al., Molecular & Cellular Proteomics 2 (2003) 1143–1155; Pixley, F.J., et al., Trends Cell Biol 14 (2004) 628-638). Os anticorpos que se ligam ao fragmento delD4 de CSF-1R humano da SEQ ID NO: 11 (um fragmento CSF-1R humano no qual o subdomínio D4 do CSF-1R-ECD humano foi deletado) são descritos em WO 2011/070024 A1.
Esses anticorpos bloqueiam a interface de dimerização do receptor com seu epítopo estando localizado dentro de D4 e D5 e, portanto, são únicos. Um desses anticorpos é o Emactuzumabe ou RG7155. Suas sequências de CDR e VH/VL são divulgadas neste documento.
[0006] As moléculas de anticorpos, como parte do grupo de proteínas farmacêuticas, são muito suscetíveis à degradação física e química. A degradação química inclui qualquer processo que envolva modificação da proteína por meio da formação de ligação ou clivagem, produzindo uma nova entidade química. Uma variedade de reações químicas é conhecida por afetar as proteínas. Essas reações podem envolver hidrólise, incluindo clivagem de ligações peptídicas, bem como desamidação, isomerização, oxidação e decomposição. A degradação física refere-se a alterações na estrutura de ordem superior e inclui desnaturação, adsorção a superfícies, agregação e precipitação.
A estabilidade da proteína é influenciada pelas características da própria proteína, por exemplo, a sequência de aminoácidos, o padrão de glicosilação e por influências externas, tais como temperatura, pH do solvente, excipientes, interfaces ou taxas de cisalhamento. Portanto, é importante definir as condições ideais de formulação para proteger a proteína contra reações de degradação durante a fabricação, armazenamento e administração. (Manning, M. C., et al.
(1989), "Stability of protein pharmaceuticals", Pharm Res 6(11), 903-918; Zheng, J. Y., Janis, L. J. (2005), "Influence of pH, buffer species, and storage temperature on physicochemical stability of a humanized monoclonal antibody LA298", Int. J. Pharmaceutics 308, 46-51). As formulações líquidas estáveis de anticorpos terapêuticos são particularmente difíceis de obter quando a formulação deve incluir anticorpos em uma concentração elevada.
[0007] É, portanto, um objetivo da presente invenção fornecer uma formulação estável para o anticorpo anti-CSF-1R com tão poucos excipientes quanto necessário que permite a dosagem desejada e permite a administração conveniente do anticorpo a um paciente.
[0008] A formulação da presente invenção mostra boa estabilidade após armazenamento por 24 meses na temperatura de armazenamento pretendida de 2 a 8 °C sem formação de partículas visíveis que permitirão a administração iv sem a necessidade de um filtro em linha permitindo maior conveniência de administração. As etapas de agitação e congelamento- descongelamento múltiplo foram aplicadas à formulação líquida para simular condições de estresse físico que potencialmente ocorrem durante a fabricação ou transporte do fármaco. A formulação da presente invenção mostra boa estabilidade após aplicação de agitação e estresse de congelamento- descongelamento.
DESCRIÇÃO RESUMIDA
[0009] A presente invenção refere-se a uma formulação farmacêutica estável de alta dose de um anticorpo que se liga a CSF-1R, um processo para a preparação da formulação e usos da formulação.
[00010] Em um aspecto, a invenção refere-se a uma formulação farmacêutica que compreende: - 40 mg/ml a 200 mg/ml de um anticorpo contra CSF-1R; - 0,01% a 0,1% (p/v) de um surfactante; - 5 mM a 100 mM de um agente tamponador; - 10 mM a 500 mM de pelo menos um estabilizador; e a um pH na faixa de 4,5 a 7,0.
[00011] Em um aspecto particular, o anticorpo contra CSF-1R compreende uma região variável de cadeia pesada que compreende a CDR1 de cadeia pesada (CDR-H1) da SEQ ID NO: 1, a CDR-H2 da SEQ ID NO: 2 e a CDR-H3 da SEQ ID NO: 3; e uma região variável de cadeia leve que compreende a CDR1 de cadeia leve (CDR-L1) da SEQ ID NO: 4, a CDR-L2 da SEQ ID NO: 5 e a CDR-L3 da SEQ ID NO: 6. Mais particularmente, o anticorpo contra CSF- 1R compreende uma região variável de cadeia pesada que compreende a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 7 e uma região variável de cadeia leve que compreende a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO:8.
[00012] A formulação de acordo com a invenção pode ser fornecida na forma líquida, forma liofilizada ou na forma líquida reconstituída a partir de uma forma liofilizada.
[00013] Os anticorpos contra CSF-1R úteis na formulação farmacêutica de acordo com a presente invenção são descritos em detalhe abaixo.
[00014] Em um aspecto preferido, a concentração do anticorpo contra CSF-1R compreendida na formulação de acordo com a invenção está na faixa de 40 a 100 mg/ml, preferencialmente 40 a 75 mg/ml, mais preferencialmente 40 a 60 mg/ml. Particularmente preferida é uma concentração de 50 mg/ml.
[00015] Em outro aspecto, a formulação farmacêutica compreende um surfactante em uma faixa de concentração de 0,01% a 0,1% (p/v). Na formulação da invenção, a concentração do surfactante é descrita como uma porcentagem, expressa em peso/volume (p/v). De preferência, a formulação farmacêutica compreende um surfactante em uma faixa de concentração de 0,02% a cerca de 0,05% (p/v), mais preferencialmente de 0,04% (p/v).
Formulação farmacêutica, de acordo com as reivindicações 1 ou 2, caracterizada pelo surfactante ser um polissorbato. Os surfactantes preferidos para uso na presente invenção são ésteres de ácido graxo de polioxietileno-sorbitano (ou seja, polissorbatos), de preferência, polissorbato 20 ou polissorbato 80. Em um aspecto particular, o surfactante é polissorbato 20.
[00016] Em um aspecto adicional, a formulação farmacêutica de acordo com a invenção compreende um agente tamponador. Em certas modalidades, o agente tamponador é um tampão de histidina. Os tampões de histidina são tampões tendo histidina, geralmente L-histidina, como agente tamponador. O mais preferido é o tampão de L-histidina/HCl, compreendendo L- histidina ou misturas de L-histidina e cloridrato de L-histidina e ajuste de pH alcançado com ácido clorídrico. A menos que indicado de outra forma, o termo "histidina" quando usado neste documento para descrever um agente tamponador, refere-se a tampão de L-histidina/HCl, particularmente, um tampão de cloreto de histidina. Em um aspecto, o agente tamponador tem uma concentração na faixa de 10 a 30 mM, mais particularmente, de 20 mM.
[00017] De preferência, o pH da formulação está na faixa de 5,0 a 6,5, particularmente, em cerca de 6,0. Assim, o pH da formulação é, de preferência, 6,0. Independentemente do agente tamponador usado, o pH pode ser ajustado com um ácido ou uma base conhecida na técnica, por exemplo, ácido clorídrico, ácido acético, ácido fosfórico, ácido sulfúrico e ácido cítrico, hidróxido de sódio e hidróxido de potássio.
[00018] Em outro aspecto, a formulação farmacêutica de acordo com a invenção compreende pelo menos um estabilizador selecionado a partir do grupo que consiste em sais, sacarídeos e aminoácidos. Em um aspecto particular, o pelo menos um estabilizador é um sacarídeo, em particular, um oligossacarídeo selecionado a partir do grupo que consiste em sacarose, trealose, lactose, maltose e rafinose. Mais particularmente, o sacarídeo é sacarose. Em um aspecto preferido, o estabilizador ou o sacarídeo está presente em uma concentração na faixa de 140 a 250 mM, particularmente, na faixa de 210 a 230 mM. De preferência, o sacarídeo está presente em uma concentração de 220 mM.
[00019] Em ainda outro aspecto, a formulação farmacêutica de acordo com a invenção compreende um primeiro estabilizador selecionado a partir do grupo de sais, sacarídeos e aminoácidos, e metionina como um segundo estabilizador. No aspecto preferido, o primeiro estabilizador está presente em uma concentração de 120 a 300 mM, e o segundo estabilizador metionina está presente em uma concentração de 5 a 25 mM. Mais preferencialmente, a metionina está presente em uma concentração de 10 mM.
[00020] O anticorpo contra CSF-1R compreendido na formulação da presente invenção é de preferência um anticorpo que se liga ao fragmento delD4 de CSF-1R humano (SEQ ID NO: 11) e ao domínio extracelular de CSF- 1R humano (SEQ ID NO: 12) com uma proporção de 1:50 ou inferior.
[00021] Em um aspecto particular, a invenção refere-se a uma formulação farmacêutica, que compreende: 40 a 100 mg/ml de um anticorpo contra CSF-1R; L-histidina a 20 mM; 0,03 a 0,05% (p/v) de polissorbato 20; sacarose a 210 a 230 mM; opcionalmente metionina a 5 a 25 mM; e a um pH de 6,0 ± 0,5.
[00022] Em um aspecto particular, a formulação farmacêutica de acordo com a invenção compreende: 50 mg/ml de um anticorpo contra CSF-1R; L-histidina a 20 mM; 0,04% (p/v) de polissorbato 20; sacarose a 220 mM; metionina a 10 mM; e a um pH de 6,0 ± 0,5.
[00023] Em um aspecto adicional, é fornecida neste documento uma formulação farmacêutica, que compreende: 50 mg/ml de um anticorpo contra CSF-1R;
L-histidina a 20 mM; 0,04% (p/v) de polissorbato 20; sacarose a 220 mM; e a um pH de 6,0 ± 0,5.
[00024] Em outro aspecto, é fornecida neste documento uma formulação farmacêutica, que compreende: 50 mg/ml de um anticorpo contra CSF-1R; L-histidina a 20 mM; 0,04% (p/v) de poloxâmero 188; sacarose a 220 mM; e a um pH de 6,0 ± 0,5.
[00025] Em um aspecto adicional, é fornecida neste documento uma formulação farmacêutica, que compreende: 50 mg/ml de um anticorpo contra CSF-1R; L-histidina a 20 mM; 0,04% (p/v) de polissorbato 20; cloreto de sódio a 130 mM; e a um pH de 6,0 ± 0,5.
[00026] Em outro aspecto, é fornecida neste documento uma formulação farmacêutica, que compreende: 50 mg/ml de um anticorpo contra CSF-1R; L-histidina a 20 mM; 0,04% (p/v) de polissorbato 20; cloreto de sódio a 130 mM; metionina a 10 mM; e a um pH de 6,0 ± 0,5.
[00027] Em um aspecto adicional, é fornecida neste documento uma formulação farmacêutica, que compreende:
50 mg/ml de um anticorpo contra CSF-1R; L-histidina a 20 mM; 0,04% (p/v) de poloxâmero 188; cloreto de sódio a 130 mM; e a um pH de 6,0 ± 0,5.
[00028] Em outro aspecto, a formulação farmacêutica de acordo com a invenção compreende: 50 mg/ml de um anticorpo contra CSF-1R; L-histidina a 20 mM; 0,04% (p/v) de polissorbato 20; sacarose a 220 mM; e a um pH de 5,5 ± 0,5.
[00029] Em outro aspecto, a formulação farmacêutica de acordo com a invenção compreende: 50 mg/ml de um anticorpo contra CSF-1R; L-histidina a 20 mM; 0,04% (p/v) de polissorbato 20; sacarose a 220 mM; metionina a 10 mM; e a um pH de 5,5 ± 0,5.
[00030] Em um aspecto adicional, a formulação farmacêutica de acordo com a invenção compreende: 50 mg/ml de um anticorpo contra CSF-1R; L-histidina a 20 mM; 0,04% (p/v) de poloxâmero 188; sacarose a 220 mM; e a um pH de 5,5 ± 0,5.
[00031] Em um aspecto adicional, é fornecida neste documento uma formulação farmacêutica, que compreende: 50 mg/ml de um anticorpo contra CSF-1R; L-histidina a 20 mM; 0,04% (p/v) de polissorbato 20; cloreto de sódio a 130 mM; e a um pH de 5,5 ± 0,5.
[00032] Em outro aspecto, é fornecida neste documento uma formulação farmacêutica, que compreende: 50 mg/ml de um anticorpo contra CSF-1R; L-histidina a 20 mM; 0,04% (p/v) de polissorbato 20; cloreto de sódio a 130 mM; metionina a 10 mM; e a um pH de 5,5 ± 0,5.
[00033] Em um aspecto adicional, é fornecida neste documento uma formulação farmacêutica, que compreende: 50 mg/ml de um anticorpo contra CSF-1R; L-histidina a 20 mM; 0,04% (p/v) de poloxâmero 188; cloreto de sódio a 130 mM; e a um pH de 5,5 ± 0,5.
[00034] Em outro aspecto, a formulação farmacêutica de acordo com a invenção compreende: 50 mg/ml de um anticorpo contra CSF-1R; L-histidina a 20 mM; 0,04% (p/v) de polissorbato 20; trealose a 240 mM; e a um pH de 6,0 ± 0,5.
[00035] Em um aspecto adicional, a formulação farmacêutica de acordo com a invenção compreende: 50 mg/ml de um anticorpo contra CSF-1R; L-histidina a 20 mM; 0,04% (p/v) de polissorbato 20; trealose a 240 mM; metionina a 10 mM; e a um pH de 6,0 ± 0,5.
[00036] Em outro aspecto, a formulação farmacêutica de acordo com a invenção compreende: 50 mg/ml de um anticorpo contra CSF-1R; L-histidina a 20 mM; 0,04% (p/v) de poloxâmero 188; trealose a 240 mM; e a um pH de 6,0 ± 0,5.
[00037] Em um aspecto adicional, a invenção refere-se à formulação farmacêutica, conforme descrito neste documento anteriormente, para uso no tratamento de câncer ou metástase. Em outro aspecto, a formulação farmacêutica, conforme descrito neste documento anteriormente, é para uso no tratamento de perda óssea. Em um aspecto adicional, a formulação farmacêutica, conforme descrito neste documento anteriormente, é para uso no tratamento de doenças inflamatórias, tais como doença inflamatória do intestino. Em um aspecto preferido, a formulação farmacêutica, conforme descrito neste documento anteriormente, é para uso no tratamento de sinovite vilonodular pigmentada (SVNP) ou tumores de células gigantes tenossinoviais (TCGT).
[00038] Em outro aspecto, a formulação farmacêutica, conforme descrito neste documento anteriormente, é para uso em combinação com outro agente terapêutico, em particular, outra imunoterapia. Em um aspecto particular,
a formulação farmacêutica é para uso em combinação com um agente que bloqueia a interação PD-L1/PD-1. Em outro aspecto, a invenção refere-se ao uso da formulação farmacêutica, conforme descrito neste documento anteriormente, para a preparação de um medicamento útil para tratar câncer ou metástase. Em outro aspecto, é fornecido o uso da formulação farmacêutica, conforme descrito neste documento anteriormente, para a preparação de um medicamento útil no tratamento de perda óssea. Em um aspecto adicional, é fornecido o uso da formulação farmacêutica, conforme descrito neste documento anteriormente, para a preparação de um medicamento útil no tratamento de doenças inflamatórias, tais como doença inflamatória do intestino. Em um aspecto preferido, é fornecido o uso da formulação farmacêutica, conforme descrito neste documento anteriormente, para a preparação de um medicamento útil no tratamento de sinovite vilonodular pigmentada (SVNP) ou tumores de células gigantes tenossinoviais (TCGT).
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
[00039] A presente invenção refere-se a uma formulação farmacêutica estável compreendendo um anticorpo contra CSF-1R.
[00040] O termo "formulação farmacêutica" ou "composição farmacêutica" refere-se a preparações que estão em tal forma para permitir que a atividade biológica dos ingredientes ativos seja inequivocamente eficaz e que não contêm componentes adicionais que são tóxicos para os pacientes aos quais a formulação é administrada.
[00041] O termo "líquido", conforme usado neste documento em conexão com a formulação de acordo com a invenção, denota uma formulação que é líquida a uma temperatura de pelo menos cerca de 2 °C a cerca de 8 °C sob pressão atmosférica.
[00042] O termo "liofilizado", conforme usado neste documento em conexão com a formulação de acordo com a invenção, denota uma formulação que é fabricada por métodos de liofilização conhecidos na técnica per se. O solvente (por exemplo, água) é removido por congelamento seguido por sublimação do gelo sob vácuo e dessorção da água residual a temperatura elevada. O liofilizado geralmente tem uma umidade residual de cerca de 0,1 a 5% (p/p) e está presente como um pó ou um bolo fisicamente estável. O liofilizado é caracterizado por uma rápida dissolução após a adição de um meio de reconstituição.
[00043] O termo "forma reconstituída", conforme usado em conexão com a formulação de acordo com a invenção, denota uma formulação que é liofilizada e redissolvida por adição de meio de reconstituição. Os meios de reconstituição adequados compreendem, mas não estão limitados a, água para injeção (API), água bacteriostática para injeção (ABPI), soluções de cloreto de sódio (por exemplo, 0,9% (p/v) de NaCl), soluções de glicose (por exemplo, 5% de glicose), soluções contendo surfactante (por exemplo, 0,01% de polissorbato 20), soluções tamponadas com pH (por exemplo, soluções tamponadas com fosfato).
[00044] A formulação de acordo com a invenção é fisiologicamente bem tolerada, pode ser preparada facilmente, pode ser dispensada com precisão e é estável em relação aos produtos de decomposição e agregados durante o armazenamento, durante ciclos repetidos de congelamento e descongelamento e estresse mecânico.
[00045] Uma formulação "estável" é aquela em que a proteína nela contida, por exemplo, o anticorpo, essencialmente retém sua estabilidade física e química e, portanto, sua atividade biológica durante o armazenamento.
[00046] Uma "formulação farmacêutica líquida estável de anticorpo" é uma formulação líquida de anticorpo sem alterações significativas observadas em uma temperatura refrigerada (2-8 °C) por pelo menos 12 meses, particularmente, 2 anos e, mais particularmente, 3 anos. Os critérios de estabilidade são os seguintes: não mais do que 10%, particularmente 5%, do monômero de anticorpo é degradado conforme medido por cromatografia por exclusão de tamanho (SEC-HPLC). Além disso, a solução é incolor ou límpida a ligeiramente opalescente por análise visual. A concentração de proteína da formulação não tem mais do que +/- 10% de alteração. Não mais do que 10%, particularmente, 5% da agregação é formada. A estabilidade é medida por métodos conhecidos na técnica, tais como espectroscopia de UV, cromatografia por exclusão de tamanho (SEC-HPLC), cromatografia de troca iônica (IE-HPLC), turbidimetria e inspeção visual.
[00047] O termo "anticorpo" abrange as várias formas de estruturas de anticorpo, incluindo, mas não se limitando a, anticorpos inteiros e fragmentos de anticorpo. O anticorpo de acordo com a invenção é em particular um anticorpo humano, um anticorpo humanizado, anticorpo quimérico, fragmento de anticorpo ou outro anticorpo geneticamente modificado, desde que as propriedades características de acordo com a invenção sejam mantidas. Mais particularmente, o anticorpo é um anticorpo monoclonal humanizado, especialmente um anticorpo humanizado recombinante. Em um aspecto particular, o anticorpo humanizado é do isotipo IgG1 humano.
[00048] O termo "anticorpo humanizado" refere-se a anticorpos nos quais a estrutura ("framework") ou "regiões determinantes de complementaridade" (CDRs) foram modificados para compreender a CDR de uma imunoglobulina de especificidade diferente em comparação àquela da imunoglobulina parental. Em uma modalidade preferida, uma CDR murina é enxertada na região estrutural de um anticorpo humano para preparar o "anticorpo humanizado". Vide, por exemplo, Riechmann, L., et al., Nature 332 (1988) 323-327; e Neuberger, M.S., et al., Nature 314 (1985) 268-270. CDRs particularmente preferidas correspondem àquelas que representam sequências que reconhecem os antígenos indicados acima para anticorpos quiméricos.
Outras formas de “anticorpos humanizados” abrangidos pela presente invenção são aquelas em que a região constante foi adicionalmente modificada ou alterada a partir daquela do anticorpo original para gerar as propriedades de acordo com a invenção, especialmente em relação à ligação ao C1q e/ou ligação ao receptor Fc (FcR).
[00049] Um “anticorpo contra CSF-1R” é um anticorpo que especificamente se liga ao CSF-1R humano. Anticorpos particularmente úteis contra CSF-1R são os anticorpos descritos, por exemplo, na publicação PCT WO 2011/070024 A1 (incorporada neste documento por referência em sua totalidade). Esses anticorpos são únicos no sentido de que se ligam ao fragmento delD4 de CSF-1R humano (compreendendo os subdomínios extracelulares D1–D3 e D5, SEQ ID NO: 11) e ao domínio extracelular de CSF- 1R humano (CSF-1R-ECD) (compreendendo o subdomínios extracelulares D1– D5, SEQ ID NO: 12) com uma proporção de 1:50 ou inferior. Com seu epítopo então localizado dentro de D4 e D5, eles são capazes de bloquear a interface de dimerização do receptor.
[00050] Por “ligação específica” entende-se que a ligação é seletiva para o antígeno e pode ser discriminada de interações indesejadas ou não específicas. A capacidade de uma porção de ligação ao antígeno de se ligar a um determinante antigênico específico pode ser medida através de um ensaio de imunoabsorção enzimática (ELISA) ou outras técnicas familiares para um técnico no assunto, por exemplo, técnica de ressonância plasmônica de superfície (SPR) (analisada, por exemplo, em um instrumento BIAcore) (Liljeblad et al., Glyco J 17, 323-329 (2000)) e ensaios de ligação tradicionais (Heeley, Endocr Res 28, 217-229 (2002)). Em uma modalidade, a extensão da ligação de uma porção de ligação ao antígeno a uma proteína não relacionada é inferior a cerca de 10% da ligação da porção de ligação ao antígeno ao antígeno conforme medido, por exemplo, por SPR. Em certas modalidades, uma porção de ligação ao antígeno que se liga ao antígeno, ou um anticorpo compreendendo essa porção de ligação ao antígeno, tem uma constante de dissociação (K D) de ≤ 1 μM, ≤ 100 nM, ≤ 10 nM, ≤ 1 nM, ≤ 0,1 nM, ≤ 0,01 nM, ou ≤ 0,001 nM (por exemplo, 10-8 M ou menos, por exemplo, de 10-8 M a 10-13 M, por exemplo, de 10-9 M a 10- 13 M).
[00051] Em um aspecto particular, o anticorpo contra CSF-1R compreende uma região variável de cadeia pesada que compreende a CDR1 de cadeia pesada (CDR-H1) da SEQ ID NO: 1, a CDR-H2 da SEQ ID NO: 2 e a CDR-H3 da SEQ ID NO: 3; e uma região variável de cadeia leve que compreende a CDR1 de cadeia leve (CDR-L1) da SEQ ID NO: 4, a CDR-L2 da SEQ ID NO: 5 e a CDR-L3 da SEQ ID NO: 6. Mais particularmente, o anticorpo contra CSF- 1R compreende uma região variável de cadeia pesada que compreende a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 7 e uma região variável de cadeia leve que compreende a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO:8. Em um aspecto particular preferido, o anticorpo contra CSF-1R é um anticorpo IgG1 humano e compreende cadeias pesadas compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 9 e cadeias leves compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 10. Este anticorpo é chamado emactuzumabe ou RG7155.
[00052] O termo “região variável” ou “domínio variável” refere-se ao domínio de uma cadeia pesada ou leve de anticorpo que está envolvido na ligação do anticorpo ao antígeno. Os domínios variáveis de cadeia pesada e de cadeia leve (VH e VL, respectivamente) de um anticorpo nativo geralmente têm estruturas semelhantes, com cada domínio compreendendo quatro regiões estruturais (FRs) conservadas e três regiões de determinação de complementaridade (CDRs). Um único domínio VH ou VL pode ser suficiente para conferir especificidade de ligação ao antígeno. Conforme usado neste documento em relação às sequências de região variável, "numeração de Kabat"
refere-se ao sistema de numeração estabelecido por Kabat et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5ª Ed., Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD (1991).
[00053] O termo “região hipervariável” ou “HVR”, conforme usado neste documento, refere-se a cada uma das regiões de um domínio variável de anticorpo que são hipervariáveis em sequência e que determinam a especificidade de ligação ao antígeno. HVRs compreendem os resíduos de aminoácidos de "regiões determinantes de complementaridade" ("CDRs").
Geralmente, os anticorpos compreendem seis CDRs: três no VH (CDR-H1, CDR- H2, CDR-H3) e três no VL (CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3). CDRs exemplares deste documento incluem: (a) alças hipervariáveis que ocorrem nos resíduos de aminoácidos 26-32 (L1), 50-52 (L2), 91-96 (L3), 26-32 (H1), 53-55 (H2) e 96-101 (H3) (Chothia e Lesk, J. Mol. Biol. 196:901-917 (1987)); (b) CDRs que ocorrem nos resíduos de aminoácidos 24-34 (L1), 50-56 (L2), 89-97 (L3), 31-35b (H1), 50-65 (H2) e 95-102 (H3) (Kabat et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5ª Edição, Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD (1991)); e (c) contatos ao antígeno que ocorrem nos resíduos de aminoácidos 27c-36 (L1), 46-55 (L2), 89-96 (L3), 30-35b (H1), 47-58 (H2) e 93- 101 (H3) (MacCallum et al., J. Mol. Biol. 262: 732-745 (1996)).
[00054] Salvo indicação em contrário, as CDRs são determinadas de acordo com Kabat et al., supra. Um técnico no assunto entenderá que as designações de CDR também podem ser determinadas de acordo com Chotia, supra, McCallum, supra, ou qualquer outro sistema de nomenclatura aceito cientificamente.
[00055] “Estrutura” ("Framework") ou “FR” refere-se a resíduos do domínio variável diferentes das regiões determinantes de complementaridade
(CDRs). A FR de um domínio variável consiste geralmente em quatro domínios FR: FR1, FR2, FR3 e FR4. Por conseguinte, as sequências de CDR e FR geralmente aparecem na seguinte sequência em VH (ou VL): FR1-CDR-H1(L1)- FR2-CDR-H2(L2)-FR3-CDR-H3(L3)-FR4.
[00056] O termo "epítopo" inclui qualquer determinante polipeptídico capaz de ligação específica a um anticorpo. Em certas modalidades, o determinante de epítopo inclui agrupamentos de superfície quimicamente ativos de moléculas, tais como aminoácidos, cadeias laterais de açúcar, fosforila ou sulfonila e, em certas modalidades, podem ter características estruturais tridimensionais específicas e/ou características de carga específicas. Um epítopo é uma região de um antígeno que é ligada por um anticorpo.
[00057] As "regiões constantes" ou "domínios constantes" não estão envolvidos diretamente na ligação de um anticorpo a um antígeno, mas exibem várias funções efetoras. Dependendo da sequência de aminoácidos da região constante de suas cadeias pesadas, os anticorpos ou imunoglobulinas são divididos nas classes: IgA, IgD, IgE, IgG e IgM, e vários destes podem ser ainda divididos em subclasses (isotipos), por exemplo, IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA1 e IgA2. Os anticorpos usados na invenção são particularmente do tipo IgG, mais particularmente, do subtipo humano IgG1 ou IgG4.
[00058] O termo “região Fc” é usado no presente documento para definir uma região C-terminal de uma cadeia pesada de imunoglobulina que contém pelo menos uma porção da região constante. O termo inclui regiões Fc de sequência nativa e regiões Fc variantes. Em uma modalidade, uma região Fc de cadeia pesada da IgG humana se estende de Cys226, ou de Pro230, até o terminal carboxila da cadeia pesada. No entanto, os anticorpos produzidos por células hospedeiras podem sofrer clivagem pós-tradução de um ou mais, particularmente, um ou dois, aminoácidos do C-terminal de cadeia pesada.
Portanto, um anticorpo produzido por uma célula hospedeira pela expressão de uma molécula de ácido nucleico específica que codifica uma cadeia pesada de comprimento total pode incluir a cadeia pesada de comprimento total ou pode incluir uma variante clivada de cadeia pesada de comprimento total. Este pode ser o caso em que os dois aminoácidos C-terminais finais de cadeia pesada são glicina (G446) e lisina (K447, numeração de acordo com o índice EU de Kabat).
Portanto, a lisina C-terminal (Lys447), ou a glicina C-terminal (Gly446) e lisina (Lys447), da região Fc podem ou não estar presentes. As sequências de aminoácidos de cadeias pesadas incluindo uma região Fc são denotadas neste documento sem o dipeptídeo glicina-lisina C-terminal, se não indicado de outra forma. Em um aspecto, uma cadeia pesada incluindo uma região Fc, conforme especificado neste documento, compreendida em um anticorpo de acordo com a invenção, compreende um dipeptídeo glicina-lisina C-terminal adicional (G446 e K447, numeração de acordo com o índice EU de Kabat). Em um aspecto, uma cadeia pesada incluindo uma região Fc, conforme especificado neste documento, compreendida em um anticorpo de acordo com a invenção, compreende um resíduo de glicina C-terminal adicional (G446, numeração de acordo com o índice EU de Kabat). A menos que especificado neste documento de outro modo, a numeração de resíduos de aminoácidos na região Fc ou região constante está de acordo com o sistema de numeração EU, também designado por índice EU, como descrito em Kabat et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5ª Ed., Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD, 1991.
[00059] A concentração do anticorpo contra CSF-1R compreendido na formulação farmacêutica está na faixa de 40 mg/ml a 200 mg/ml, particularmente, na faixa de 40 mg/ml a 100 mg/ml, mais particularmente, na faixa de 40 mg/ml a 60 mg/ml e, mais particularmente, de 50 mg/ml.
[00060] O termo "surfactante", conforme usado neste documento, denota um agente tensoativo farmaceuticamente aceitável. De preferência, é usado um surfactante não iônico. Exemplos de surfactantes farmaceuticamente aceitáveis incluem, mas não estão limitados a, ésteres de ácidos graxos de polioxietileno-sorbitano (Tween), éteres alquílicos de polioxietileno (Brij), éteres de alquilfenilpolioxietileno (Triton X), copolímeros de polioxietileno- polioxipropileno (Poloxamer, Pluronic) e dodecil sulfato de sódio (SDS). Os ésteres de ácido graxo de polioxietileno-sorbitano preferidos são polissorbato 20 (monolaureato de polioxietileno sorbitano, vendido sob a marca comercial Tween 20™) e polissorbato 80 (mono-oleato de polioxietileno sorbitano, vendido sob a marca comercial Tween 80™). Os copolímeros de polietileno-polipropileno preferidos são aqueles vendidos sob os nomes Pluronic® F68 ou Poloxâmero 188™. Éteres alquílicos de polioxietileno preferidos são aqueles vendidos sob a marca comercial Brij™. Éteres de alquilfenilpolioxietileno preferidos são vendidos sob o nome comercial Triton X, sendo o mais preferido o p-terc- octilfenóxi polietoxietanol (vendido sob o nome comercial Triton X-100™). Os surfactantes preferidos para uso na presente invenção são ésteres de ácidos graxos de polioxietileno-sorbitano, preferencialmente, polissorbato 20 ou polissorbato 80, mais preferencialmente, polissorbato 20. Outro surfactante preferido é Poloxâmero 188™.
[00061] O termo "agente tamponador", conforme usado neste documento, denota um excipiente farmaceuticamente aceitável, que estabiliza o pH de uma preparação farmacêutica. Os tampões adequados são bem conhecidos na técnica e podem ser encontrados na literatura. Os tampões farmaceuticamente aceitáveis preferidos compreendem, mas não estão limitados a tampões de histidina, tampões de citrato, tampões de succinato, tampões de acetato, tampões de arginina, tampões de fosfato ou misturas dos mesmos. Os agentes tamponadores são, portanto, sais de histidina, sais de citrato, sais de succinato, sais de acetato, sais de malato, sais de fosfato e sais de lactato. Os agentes tamponadores de particular interesse compreendem L- histidina ou misturas de L-histidina e cloridrato de L-histidina ou acetato de L-
histidina com ajuste de pH com um ácido ou uma base conhecidos na técnica.
Os tampões mencionados acima são geralmente usados em uma quantidade de cerca de 5 mM a cerca de 100 mM, particularmente, de cerca de 10 mM a cerca de 30 mM e, mais particularmente, de cerca de 20 mM. Independentemente do tampão usado, o pH pode ser ajustado a um valor na faixa de 4,5 a 7,0 e, particularmente, a um valor na faixa de 5,0 a 6,0 e, mais particularmente, a pH 6,0 ± 0,03 com um ácido ou uma base conhecidos na técnica, por exemplo, ácido clorídrico, ácido acético, ácido fosfórico, ácido sulfúrico e ácido cítrico, hidróxido de sódio e hidróxido de potássio.
[00062] O termo "estabilizador" denota um excipiente farmaceuticamente aceitável, que protege o ingrediente farmacêutico ativo e/ou a formulação da degradação química e/ou física durante a fabricação, armazenamento e aplicação. Os estabilizadores incluem, mas não estão limitados a, sacarídeos, aminoácidos, polióis (por exemplo, manitol, sorbitol, xilitol, dextrano, glicerol, arabitol, propilenoglicol, polietilenoglicol), ciclodextrinas (por exemplo, hidroxipropil--ciclodextrina, sulfobutiletil--ciclodextrina, - ciclodextrina), polietilenoglicóis (por exemplo, PEG 3000, PEG 3350, PEG 4000, PEG 6000), albuminas (albumina sérica humana (HSA), albumina sérica bovina (BSA)), sais (por exemplo, cloreto de sódio (solução salina), cloreto de magnésio, cloreto de cálcio), quelantes (por exemplo, EDTA) conforme definido a seguir.
Os estabilizantes que são particularmente usados na presente invenção, são selecionados a partir do grupo que consiste em sacarídeos, polióis e aminoácidos. Os estabilizadores podem estar presentes na formulação em uma quantidade de cerca de 10 mM a cerca de 500 mM, particularmente, em uma quantidade de cerca de 140 a cerca de 250 mM e, mais particularmente, em uma quantidade de cerca de 210 mM a cerca de 240 mM. Mais particularmente, sacarose ou trealose são usadas como estabilizadores em uma quantidade de cerca de 220 mM a cerca de 240 mM.
[00063] O termo "sacarídeo", conforme usado neste documento, inclui monossacarídeos e oligossacarídeos. Um monossacarídeo é um carboidrato monomérico que não é hidrolisável por ácidos, incluindo açúcares simples e seus derivados, por exemplo, amino açúcar. Os sacarídeos geralmente estão em sua conformação D. Exemplos de monossacarídeos incluem glicose, frutose, galactose, manose, sorbose, ribose, desoxirribose, ácido neuramínico.
Um oligossacarídeo é um carboidrato que consiste em mais de uma unidade monomérica de sacarídeo conectada por meio de ligação(ões) glicosídicas ramificadas ou em uma cadeia linear. As unidades monoméricas de sacarídeo dentro de um oligossacarídeo podem ser idênticas ou diferentes. Dependendo do número de unidades monoméricas de sacarídeo, o oligossacarídeo é um di-, tri-, tetra- penta-, e assim por diante, sacarídeo. Em contraste com os polissacarídeos, os monossacarídeos e oligossacarídeos são solúveis em água.
Exemplos de oligossacarídeos incluem sacarose, trealose, lactose, maltose e rafinose. Os sacarídeos preferidos para uso na presente invenção são sacarose e trealose (ou seja, α, α-D-trealose), o mais preferido é a sacarose. A trealose está disponível como di-hidrato de trealose. Os sacarídeos podem estar presentes na formulação em uma quantidade de cerca de 10 a cerca de 500 mM, preferencialmente, em uma quantidade de cerca de 200 a cerca de 300 mM, mais preferencialmente, em uma quantidade de cerca de 220 a cerca de 250 mM, particularmente, em uma quantidade de cerca de 220 mM ou cerca de 240 mM, mais preferencialmente, em uma quantidade de cerca de 220 mM.
[00064] O termo "aminoácido", conforme usado neste documento, denota uma molécula orgânica farmaceuticamente aceitável que possui uma porção amino localizada na posição-α a um grupo carboxílico. Exemplos de aminoácidos incluem, mas não estão limitados a, arginina, glicina, ornitina, lisina, histidina, ácido glutâmico, ácido asparágico, isoleucina, leucina, alanina, fenilalanina, tirosina, triptofano, metionina, serina, prolina. O aminoácido empregado é, de preferência, em cada caso, a forma L. Os aminoácidos básicos, tais como arginina, histidina ou lisina, são preferencialmente empregados na forma de seus sais inorgânicos (de maneira vantajosa na forma de sais de ácido clorídrico, ou seja, como cloridratos de aminoácidos). Um aminoácido preferido para uso na presente invenção é a metionina. A metionina é, preferencialmente, usada em uma concentração de cerca de 5 a cerca de 25 mM, mais preferencialmente, cerca de 10 mM.
[00065] Um subgrupo dentro dos estabilizadores são os lioprotetores. O termo "lioprotetor" denota excipientes farmaceuticamente aceitáveis, que protegem o ingrediente ativo lábil (por exemplo, uma proteína) contra condições desestabilizadoras durante o processo de liofilização, armazenamento subsequente e reconstituição. Os lioprotetores compreendem, mas não estão limitados a, um grupo que consiste em sacarídeos, polióis (tais como, por exemplo, álcoois de açúcar) e aminoácidos. Os lioprotetores preferidos podem ser selecionados a partir do grupo que consiste em sacarídeos, tais como sacarose, trealose, lactose, glicose, manose, maltose, galactose, frutose, sorbose, rafinose, ácido neuramínico, amino açúcares, tais como glucosamina, galactosamina, N-metilglucosamina (“Meglumina ”), polióis, tais como manitol e sorbitol, e aminoácidos, tais como arginina e glicina ou misturas dos mesmos. Os lioprotetores são geralmente usados em uma quantidade de cerca de 10 a 500 mM, preferencialmente, em uma quantidade de cerca de 10 a cerca de 300 mM e, mais preferencialmente, em uma quantidade de cerca de 100 a cerca de 300 mM.
[00066] Um outro subgrupo dentro dos estabilizadores são os antioxidantes. O termo "antioxidante" denota excipientes farmaceuticamente aceitáveis, que evitam a oxidação do ingrediente farmacêutico ativo. Os antioxidantes compreendem, mas não estão limitados a, ácido ascórbico, glutationa, cisteína, metionina, ácido cítrico, EDTA. Os antioxidantes podem ser usados em uma quantidade de cerca de 0,01 a cerca de 100 mM, preferencialmente, em uma quantidade de cerca de 5 a cerca de 50 mM e, mais preferencialmente, em uma quantidade de cerca de 5 a cerca de 25 mM.
[00067] As formulações de acordo com a invenção também podem compreender um ou mais agentes de tonicidade. O termo "agentes de tonicidade" denota excipientes farmaceuticamente aceitáveis usados para modular a tonicidade da formulação. A formulação pode ser hipotônica, isotônica ou hipertônica. A isotonicidade em geral está relacionada à pressão osmótica de uma solução, geralmente em relação ao soro sanguíneo humano (cerca de 250- 350 mOsmol/kg). A formulação de acordo com a invenção pode ser hipotônica, isotônica ou hipertônica, mas será preferencialmente isotônica. Uma formulação isotônica é líquida ou líquida reconstituída de uma forma sólida, por exemplo, de uma forma liofilizada, e denota uma solução tendo a mesma tonicidade conforme alguma outra solução com a qual ela é comparada, tal como solução salina fisiológica e soro sanguíneo. Os agentes de tonicidade adequados compreendem, mas não estão limitados a, cloreto de sódio, cloreto de potássio, glicerina e qualquer componente do grupo de aminoácidos ou açúcares, em particular glicose. Os agentes de tonicidade são geralmente usados em uma quantidade de cerca de 5 mM a cerca de 500 mM. Dentro dos estabilizadores e agentes de tonicidade, existe um grupo de compostos que podem funcionar em ambas as formas, ou seja, podem ser ao mesmo tempo um estabilizador e um agente de tonicidade. Exemplos destes podem ser encontrados no grupo de açúcares, aminoácidos, polióis, ciclodextrinas, polietilenoglicóis e sais. Um exemplo de açúcar que pode ser ao mesmo tempo um estabilizador e um agente de tonicidade é a trealose.
[00068] O termo "polióis", conforme usado neste documento, denota álcoois farmaceuticamente aceitáveis com mais de um grupo hidróxi. Os polióis adequados compreendem, mas não estão limitados a, manitol, sorbitol,
glicerina, dextrano, glicerol, arabitol, propilenoglicol, polietilenoglicol e combinações dos mesmos. Os polióis podem ser usados em uma quantidade de cerca de 10 mM a cerca de 500 mM, particularmente, em uma quantidade de cerca de 10 a cerca de 250 mM e, mais particularmente, em uma quantidade de cerca de 200 a cerca de 250 mM.
[00069] As formulações também podem conter adjuvantes, tais como conservantes, agentes umectantes, agentes emulsionantes e agentes dispersantes. A prevenção da presença de micro-organismos pode ser assegurada por procedimentos de esterilização e pela inclusão de vários agentes antibacterianos e antifúngicos, por exemplo, parabeno, clorobutanol, fenol, ácido sórbico e similares. Os conservantes são geralmente usados em uma quantidade de cerca de 0,001 a cerca de 2% (p/v). Os conservantes compreendem, mas não estão limitados a, etanol, álcool benzílico, fenol, m- cresol, p-clor-m-cresol, parabenos de metila ou propila, cloreto de benzalcônio.
[00070] A formulação farmacêutica também pode conter adjuvantes, tais como conservantes, agentes umectantes, agentes emulsificantes e agentes dispersantes. A prevenção da presença de micro- organismos pode ser assegurada por procedimentos de esterilização e pela inclusão de vários agentes antibacterianos e antifúngicos, por exemplo, parabeno, clorobutanol, fenol, ácido sórbico e similares. Os conservantes são geralmente usados em uma quantidade de cerca de 0,001 a cerca de 2% (p/v).
Os conservantes compreendem, mas não estão limitados a, etanol, álcool benzílico, fenol, m-cresol, p-clor-m-cresol, parabenos de metila ou propila, cloreto de benzalcônio.
[00071] Uma formulação da presente invenção pode ser administrada por uma variedade de métodos conhecidos na técnica. Como será apreciado pelo técnico no assunto, a via e/ou modo de administração irá variar dependendo dos resultados desejados. Para administrar uma formulação da invenção por certas vias de administração, pode ser necessário diluir a formulação em um diluente. Os diluentes farmaceuticamente aceitáveis incluem solução salina, glicose, soluções de Ringer e tampão aquosas.
[00072] De preferência, a formulação de acordo com a invenção é administrada por via intravenosa (IV), subcutânea (SC) ou qualquer outro meio de administração parental, tal como os conhecidos na técnica farmacêutica. Em um aspecto preferido, a formulação farmacêutica é administrada por infusão IV.
Quando administrada por injeção intravenosa, ela pode ser administrada como uma injeção em bolus ou como uma infusão contínua. Por exemplo, a formulação farmacêutica da invenção pode ser diluída com uma solução salina estéril e administrada com uma bomba de infusão como normalmente usado em ambiente clínico.
[00073] As frases "administração parenteral" e "administrado(a) parenteralmente", conforme usado neste documento, significam modos de administração diferentes da administração enteral e tópica, geralmente por injeção, e incluem, sem limitação, injeção intravenosa, intramuscular, intra- arterial, intratecal, intracapsular, intraorbital, intracardíaca, intradérmica, intraperitoneal, transtraqueal, subcutânea, subcuticular, intra-articular, subcapsular, subaracnóide, intraespinhal, epidural e intraesternal e infusão.
[00074] A formulação farmacêutica de acordo com a invenção é adequadamente administrada ao paciente de uma vez ou ao longo de uma série de tratamentos e pode ser administrada ao paciente em qualquer momento a partir do diagnóstico; ela pode ser administrada como o único tratamento ou em conjunto com outros fármacos ou terapias úteis no tratamento das condições descritas neste documento anteriormente.
[00075] O anticorpo contra CSF-1R pode ser o único ingrediente ativo na composição farmacêutica líquida. Alternativamente, o anticorpo contra CSF-1R pode ser administrado em combinação, por exemplo, simultaneamente,
sequencialmente ou separadamente, com um ou mais outros ingredientes terapeuticamente ativos. O termo "ingrediente ativo", conforme usado neste documento, refere-se a um ingrediente com um efeito farmacológico, tal como um efeito terapêutico, em uma dose relevante. Consequentemente, o anticorpo contra CSF-1R na composição farmacêutica líquida pode ser acompanhado por outros ingredientes ativos, incluindo outros ingredientes de anticorpo, por exemplo, um anticorpo CD40, um anticorpo VEGF ou um agente que bloqueia a interação PD-L1/PD-1. Em particular, o agente que bloqueia a interação PD- L1/PD-1 é um anticorpo anti-PD-L1 ou um anticorpo anti-PD1. Mais particularmente, o agente que bloqueia a interação PD-L1/PD-1 é selecionado a partir do grupo que consiste em atezolizumabe, durvalumabe, pembrolizumabe e nivolumabe. Em um aspecto específico, o agente que bloqueia a interação PD- L1/PD-1 é atezolizumabe. Em um aspecto particular, o anticorpo CD40 é o selicrelumabe. Em outro aspecto preferido, o anticorpo VEGF é bevacizumabe (Avastin).
[00076] As composições farmacêuticas compreendem adequadamente uma quantidade terapeuticamente eficaz de anticorpo. O termo "quantidade terapeuticamente eficaz", conforme usado neste documento, refere- se a uma quantidade de um agente terapêutico necessário para tratar, melhorar ou prevenir uma doença ou condição direcionada, ou para exibir um efeito terapêutico, farmacológico ou preventivo detectável. Para qualquer anticorpo, a quantidade terapeuticamente eficaz pode ser estimada inicialmente em ensaios de cultura de células ou em modelos animais, geralmente em roedores, coelhos, cães, porcos ou primatas. O modelo animal também pode ser usado para determinar a faixa de concentração apropriada e a via de administração. Tal informação pode então ser usada para determinar doses úteis e vias de administração em humanos.
[00077] A quantidade terapeuticamente eficaz precisa para um paciente humano dependerá da gravidade do estado da doença, da saúde geral do paciente, da idade, peso e sexo do paciente, dieta, tempo e frequência de administração, combinação(ões) de fármacos, sensibilidades à reação e tolerância/resposta à terapia. Esta quantidade pode ser determinada por experimentação de rotina e está dentro do julgamento do médico. Em um aspecto particular, o anticorpo contra CSF-1R é administrado em uma dose (fixa) de 600-1200 mg, particularmente, em uma dose de 750-1100 mg, mais particularmente, em uma dose de 750-1000 mg e, ainda mais particularmente, em uma dose de 900-1000 mg. Em um aspecto preferido, a dose é de 1000 mg.
[00078] Em um aspecto preferido da invenção, a formulação farmacêutica é para uso em ciclos de tratamento. Em particular, os ciclos de tratamento têm uma duração entre 2 e 4 semanas, de preferência, entre 18 e 24 dias. Mais preferencialmente, os ciclos de tratamento têm uma duração de (cerca de) 3 semanas.
[00079] A formulação farmacêutica pode ser convenientemente apresentada em formas de dosagem unitária contendo uma quantidade predeterminada do anticorpo contra CSF-1R. Em um aspecto particular, a formulação farmacêutica será fornecida em frascos para armazenamento de 2 a 8 °C. Em um aspecto preferido, a formulação farmacêutica será fornecida em frascos com o tamanho de 20 ml. Em outro aspecto preferido, a formulação farmacêutica será fornecida em frascos com o tamanho de 50 ml.
[00080] As formulações a serem usadas para administração in vivo devem ser estéreis. Isso é facilmente realizado por filtração através de membranas de filtração estéreis. A formulação deve ser fluida na medida em que a formulação seja liberada por seringa ou um sistema de infusão. Além da água, o transportador pode ser uma solução salina tamponada isotônica, etanol, poliol (por exemplo, glicerol, propilenoglicol e polietilenoglicol líquido e similares) e misturas adequadas dos mesmos. Tendo em vista a sua elevada estabilidade, a formulação farmacêutica de acordo com a invenção pode ser administrada iv sem a necessidade de um filtro em linha e é, portanto, muito mais conveniente de manusear do que as formulações convencionais que precisam ser administradas com um filtro em linha. Filtros em linha, tais como Sterifix®, devem ser instalados na linha de infusão de medicamentos iv para evitar a administração de quaisquer partículas, ar ou micro-organismos que possam estar na solução iv ou na linha. Partículas de 5 a 20 mícrons de tamanho e maiores têm a capacidade de obstruir o fluxo sanguíneo através dos capilares pulmonares, o que pode levar a complicações, tais como embolia pulmonar.
Partículas estranhas também podem causar flebite no local da injeção e os filtros podem ajudar a reduzir a incidência de flebite.
[00081] A formulação farmacêutica estável de acordo com a invenção pode ser preparada por métodos conhecidos na técnica, por exemplo, ultrafiltração-diafiltração, diálise, adição e mistura, liofilização, reconstituição e combinações dos mesmos. Exemplos de preparações de formulações de acordo com a invenção podem ser encontrados neste documento a seguir.
[00082] A invenção compreende assim um processo para a preparação das formulações de acordo com a invenção. O referido processo compreende a troca de tampão do anticorpo contra um tampão de diafiltração contendo a composição tampão prevista e, quando necessário, a concentração do anticorpo por diafiltração, seguido pela adição dos excipientes (por exemplo, sacarose, cloreto de sódio, metionina) como soluções estoque para a solução de anticorpo, seguido pela adição do surfactante como solução estoque à solução de anticorpo/excipiente e, finalmente, pelo ajuste da concentração de anticorpo para a concentração final desejada usando solução tampão, em que também as concentrações de excipiente final e surfactante são alcançadas.
[00083] Alternativamente, os excipientes também podem ser adicionados como sólidos à solução inicial compreendendo o anticorpo. Se o anticorpo estiver na forma de um sólido, por exemplo, um liofilizado, a formulação de acordo com a invenção pode ser preparada dissolvendo em primeiro lugar o anticorpo em água ou solução tampão, opcionalmente compreendendo um ou mais dos excipientes e, subsequentemente, adicionando os outros excipientes como soluções estoque ou sólidos. De maneira vantajosa, o anticorpo também pode ser dissolvido diretamente em uma solução compreendendo todos os outros excipientes. Um ou mais dos excipientes presentes na formulação de acordo com a invenção podem já ser adicionados durante ou no final do processo para a preparação do anticorpo, por exemplo, dissolvendo o anticorpo diretamente em uma solução que compreende um, mais de um, ou preferencialmente todos os excipientes da formulação na etapa final da purificação realizada após a preparação do anticorpo. Se a solução que compreende o anticorpo e os excipientes ainda não tiver o pH desejado, este é ajustado pela adição de um ácido ou base, de preferência, usando o ácido ou base já presente no sistema tampão. Isso é seguido por filtração estéril.
[00084] As formulações farmacêuticas líquidas estáveis de acordo com a invenção também podem estar na forma liofilizada ou na forma líquida reconstituída a partir da forma liofilizada. A "forma liofilizada" é fabricada por métodos de liofilização conhecidos na técnica. O liofilizado geralmente tem um teor de umidade residual de cerca de 0,1 a 5% (p/p) e está presente como um pó ou um bolo fisicamente estável. A “forma reconstituída” pode ser obtida a partir do liofilizado por uma dissolução rápida após a adição do meio de reconstituição. Os meios de reconstituição adequados compreendem, mas não estão limitados a, água para injeção (API), água bacteriostática para injeção (ABPI), soluções de cloreto de sódio (por exemplo, 0,9% (p/v) de NaCl), soluções de glicose (por exemplo, 5% (p/v) de glicose), soluções contendo surfactante (por exemplo, 0,01% (p/v) de polissorbato 20 e soluções tamponadas com pH (por exemplo, soluções tamponadas com fosfato).
[00085] A invenção compreende ainda as formulações de acordo com a invenção para uso no tratamento de doenças, ou o uso das formulações de acordo com a invenção para a preparação de um medicamento útil para o tratamento de doenças, particularmente para o tratamento de câncer, e para o tratamento de sinovite vilonodular pigmentada (SVNP) ou tumores de células gigantes tenossinoviais (TCGT).
[00086] O termo "câncer", conforme usado neste documento, pode ser, por exemplo, câncer de pulmão, câncer de pulmão de células não pequenas (CPCNP), câncer de pulmão de células bronquíolo-alviolar, câncer ósseo, câncer de pâncreas, câncer de pele, câncer de cabeça ou pescoço, cutâneo ou melanoma intraocular, câncer uterino, câncer de ovário, câncer retal, câncer da região anal, câncer de estômago, câncer gástrico, câncer de cólon, câncer de mama, câncer uterino, carcinoma das trompas de Falópio, carcinoma do endométrio, carcinoma do colo do útero, carcinoma da vagina, carcinoma da vulva, doença de Hodgkin, câncer do esôfago, câncer do intestino delgado, câncer do sistema endócrino, câncer da glândula tireoide, câncer da glândula paratireóide, câncer da glândula adrenal, sarcoma dos tecidos moles, câncer da uretra, câncer do pênis, câncer da próstata, câncer da bexiga, câncer do rim ou ureter, carcinoma de células renais, carcinoma renal pelve, mesotelioma, câncer hepatocelular, câncer biliar, neoplasias do sistema nervoso central (SNC), tumores do eixo espinhal, glioma do tronco cerebral, glioblastoma multiforme, astrocitomas, schwanomas, ependymonas, meduloblastomas, meningiomas, carcinomas de células escamosas, adenoma hipofisário, linfoma, leucemia linfocítica, incluindo versões refratárias de qualquer um dos cânceres acima, ou uma combinação de um ou mais dos cânceres acima. Em um aspecto preferido, o câncer é um câncer de mama, câncer colorretal, melanoma, câncer de cabeça e pescoço, câncer de pulmão ou câncer de próstata. Em outro aspecto preferido, tal câncer é câncer de mama, câncer de pulmão, câncer de cólon, câncer de ovário, câncer de melanoma, câncer de bexiga, câncer renal, câncer de rim, câncer de fígado, câncer de cabeça e pescoço, câncer colorretal, câncer de pâncreas, câncer de carcinoma gástrico, câncer de esôfago, mesotelioma, câncer de próstata, leucemia, linfoma, mielomas. Em um aspecto preferido, tais cânceres são ainda caracterizados pela expressão ou superexpressão de CSF- 1 ou CSF-IR. Em outro aspecto, a formulação farmacêutica da presente invenção é para uso no tratamento simultâneo de tumores primários e novas metástases.
Em um aspecto adicional, a formulação farmacêutica da invenção é para uso no tratamento de periodontite, histiocitose X, osteoporose, doença de Paget óssea (DPO), perda óssea devido à terapia do câncer, osteólise periprotética, osteoporose induzida por glicocorticóides, artrite reumatóide, artrite psiorática, osteoartrite, artridades inflamatórias e inflamação. Em outro aspecto preferido, a formulação farmacêutica é para uso em melanoma, câncer de bexiga urinária (CBU) ou câncer de pulmão (por exemplo, câncer de pulmão de células não pequenas (CPCNP)). Em outro aspecto preferido, a formulação farmacêutica é para uso em carcinoma de células renais (CCR) ou carcinoma de células escamosas de cabeça e pescoço (CCECP). Em um aspecto particularmente preferido, a formulação farmacêutica da presente invenção é para uso no tratamento de sinovite vilonodular pigmentada (SVNP) ou tumores de células gigantes tenossinoviais (TCGT).
TABELA COM SEQUÊNCIAS: SEQ ID Nome Sequência NO: 1 CDR-H1 SYDIS 2 CDR-H2 VIWTDGGTNY AQKLQG 3 CDR-H3 DQRLYFDV 4 CDR-L1 RASEDVNTYV S 5 CDR-L2 AASNRYT 6 CDR-L3 QQSFSYPT 7 VH QVQLVQSGAE VKKPGASVKV SCKASGYTFT
SYDISWVRQA PGQGLEWMGV IWTDGGTNYA QKLQGRVTMT TDTSTSTAYM ELRSLRSDDT AVYYCARDQR LYFDVWGQGT TVTVSS
SEQ ID Nome Sequência NO: 8 VL DIQMTQSPSS LSASVGDRVT ITCRASEDVN
TYVSWYQQKP GKAPKLLIYA ASNRYTGVPS RFSGSGSGTD FTLTISSLQP EDFATYYCQQ
SFSYPTFGQG TKLEIK 9 Cadeia pesada QVQLVQSGAE VKKPGASVKV SCKASGYTFT
SYDISWVRQA PGQGLEWMGV IWTDGGTNYA QKLQGRVTMT TDTSTSTAYM ELRSLRSDDT AVYYCARDQR LYFDVWGQGT TVTVSSASTK GPSVFPLAPS SKSTSGGTAA LGCLVKDYFP EPVTVSWNSG ALTSGVHTFP AVLQSSGLYS LSSVVTVPSS SLGTQTYICN VNHKPSNTKV DKKVEPKSCD KTHTCPPCPA PELLGGPSVF LFPPKPKDTL MISRTPEVTC VVVDVSHEDP EVKFNWYVDG VEVHNAKTKP REEQYNSTYR VVSVLTVLHQ DWLNGKEYKC KVSNKALPAP IEKTISKAKG QPREPQVYTL PPSRDELTKN QVSLTCLVKG FYPSDIAVEW ESNGQPENNY KTTPPVLDSD GSFFLYSKLT VDKSRWQQGN
VFSCSVMHEA LHNHYTQKSL SLSP 10 Cadeia leve DIQMTQSPSS LSASVGDRVT ITCRASEDVN
TYVSWYQQKP GKAPKLLIYA ASNRYTGVPS RFSGSGSGTD FTLTISSLQP EDFATYYCQQ SFSYPTFGQG TKLEIKRTVA APSVFIFPPS DEQLKSGTAS VVCLLNNFYP REAKVQWKVD NALQSGNSQE SVTEQDSKDS TYSLSSTLTL
SKADYEKHKV YACEVTHQGL SSPVTKSFNR GEC 11 fragmento delD4 de CSF-1R IPVIEPSVPE LVVKPGATVT LRCVGNGSVE humano WDGPPSPHWT LYSDGSSSIL STNNATFQNT
GTYRCTEPGD PLGGSAAIHL YVKDPARPWN VLAQEVVVFE DQDALLPCLL TDPVLEAGVS LVRVRGRPLM RHTNYSFSPW HGFTIHRAKF IQSQDYQCSA LMGGRKVMSI SIRLKVQKVI PGPPALTLVP AELVRIRGEA AQIVCSASSV DVNFDVFLQH NNTKLAIPQQ SDFHNNRYQK VLTLNLDQVD FQHAGNYSCV ASNVQGKHST SMFFRYPPEV SVIWTFINGS GTLLCAASGY PQPNVTWLQC SGHTDRCDEA QVLQVWDDPY PEVLSQEPFH KTVQSLLTVE TLEHNQTYEC RAHNSVGSGS WAFIPISAGA HTHPPDE
SEQ ID Nome Sequência NO: 12 domínio extracelular de IPVIEPSVPE LVVKPGATVT LRCVGNGSVE CSF-1R humano WDGPPSPHWT LYSDGSSSIL STNNATFQNT
GTYRCTEPGD PLGGSAAIHL YVKDPARPWN VLAQEVVVFE DQDALLPCLL TDPVLEAGVS LVRVRGRPLM RHTNYSFSPW HGFTIHRAKF IQSQDYQCSA LMGGRKVMSI SIRLKVQKVI PGPPALTLVP AELVRIRGEA AQIVCSASSV DVNFDVFLQH NNTKLAIPQQ SDFHNNRYQK VLTLNLDQVD FQHAGNYSCV ASNVQGKHST SMFFRVVESA YLNLSSEQNL IQEVTVGEGL NLKVMVEAYP GLQGFNWTYL GPFSDHQPEP KLANATTKDT YRHTFTLSLP RLKPSEAGRY SFLARNPGGW RALTFELTLR YPPEVSVIWT FINGSGTLLC AASGYPQPNV TWLQCSGHTD RCDEAQVLQV WDDPYPEVLS QEPFHKVTVQ SLLTVETLEH NQTYECRAHN SVGSGSWAFI
PISAGAHTHP PDE 13 CSF-1R humano MGPGVLLLLL VATAWHGQGI PVIEPSVPEL UniProt P07333 VVKPGATVTL RCVGNGSVEW DGPPSPHWTL
YSDGSSSILS TNNATFQNTG TYRCTEPGDP LGGSAAIHLY VKDPARPWNV LAQEVVVFED QDALLPCLLT DPVLEAGVSL VRVRGRPLMR HTNYSFSPWH GFTIHRAKFI QSQDYQCSAL MGGRKVMSIS IRLKVQKVIP GPPALTLVPA ELVRIRGEAA QIVCSASSVD VNFDVFLQHN NTKLAIPQQS DFHNNRYQKV LTLNLDQVDF QHAGNYSCVA SNVQGKHSTS MFFRVVESAY LNLSSEQNLI QEVTVGEGLN LKVMVEAYPG LQGFNWTYLG PFSDHQPEPK LANATTKDTY RHTFTLSLPR LKPSEAGRYS FLARNPGGWR ALTFELTLRY PPEVSVIWTF INGSGTLLCA ASGYPQPNVT WLQCSGHTDR CDEAQVLQVW DDPYPEVLSQ EPFHKVTVQS LLTVETLEHN QTYECRAHNS VGSGSWAFIP ISAGAHTHPP DEFLFTPVVV ACMSIMALLL LLLLLLLYKY KQKPKYQVRW KIIESYEGNS YTFIDPTQLP YNEKWEFPRN NLQFGKTLGA GAFGKVVEAT AFGLGKEDAV LKVAVKMLKS TAHADEKEAL MSELKIMSHL GQHENIVNLL GACTHGGPVL VITEYCCYGD LLNFLRRKAE AMLGPSLSPG QDPEGGVDYK NIHLEKKYVR RDSGFSSQGV DTYVEMRPVS TSSNDSFSEQ DLDKEDGRPL ELRDLLHFSS QVAQGMAFLA SKNCIHRDVA ARNVLLTNGH VAKIGDFGLA RDIMNDSNYI VKGNARLPVK WMAPESIFDC VYTVQSDVWS YGILLWEIFS LGLNPYPGIL VNSKFYKLVK DGYQMAQPAF APKNIYSIMQ ACWALEPTHR PTFQQICSFL QEQAQEDRRE RDYTNLPSSS RSGGSGSSSS ELEEESSSEH LTCCEQGDIA QPLLQPNNYQ FC EXEMPLOS
[00087] As formulações de fármacos líquidos para administração intravenosa (iv) de acordo com a invenção foram desenvolvidas como se segue.
EXEMPLO 1: PREPARAÇÃO DE FORMULAÇÕES LÍQUIDAS PARA TRIAGEM DA
FORMULAÇÃO INICIAL
[00088] As formulações líquidas F1 a F16 de huMAb CSF-1R, conforme listadas na Tabela 1, foram preparadas a uma concentração de proteína de 50 mg/ml.
[00089] O anticorpo anti-CSF-1R (emactuzumabe) foi fabricado por técnicas geralmente conhecidas a partir da produção de proteínas recombinantes e conforme descrito em WO 2011/070024. Para preparar as formulações farmacêuticas de acordo com os exemplos, o anticorpo foi fornecido a uma concentração de aproximadamente 20 mg/ml em um tampão de histidina a 20 mM (um tampão de L-histidina/HCl) a um pH de aproximadamente 5,5. O anticorpo CSF-1R usado nos exemplos é um anticorpo humanizado compreendendo cadeias pesadas compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 9 e cadeias leves compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 10.
[00090] Os excipientes da formulação de acordo com a presente invenção são amplamente usados na prática e conhecidos pelo técnico no assunto. Portanto, não há necessidade de explicá-los neste documento em detalhes.
[00091] Para a preparação das formulações líquidas, o anticorpo anti-CSF-1R foi trocado por tampão contra um tampão de diafiltração contendo a composição tampão prevista e concentrado por ultrafiltração a uma concentração de anticorpo de aproximadamente 80 mg/ml. Após a conclusão da operação de ultrafiltração, os excipientes (por exemplo, sacarose, metionina) foram adicionados como soluções estoque à solução de anticorpo. O surfactante foi então adicionado como uma solução estoque de 125 vezes. Finalmente, a concentração de proteína foi ajustada com um tampão para a concentração final de anticorpo anti-CSF-1R de aproximadamente 50 mg/ml.
[00092] Todas as formulações foram esterilizadas por filtração através de filtros de baixa ligação a proteínas de 0,22 µm e preenchidas assepticamente em frascos de vidro estéreis fechados de 6 ml com rolhas de borracha revestidas com ETFE (copolímero de etileno e tetrafluoroetileno) e tampas de alumínio tipo crimp. O volume de enchimento foi de aprox. 2,4 ml.
Essas formulações foram armazenadas em diferentes condições climáticas de ICH (5 °C, 25 °C e 40 °C) por diferentes intervalos de tempo e estressadas por agitação (1 semana a uma frequência de agitação de 200 min -1 a 5 °C e 25 °C) e métodos de estresse de congelamento-descongelamento (cinco ciclos a -80 °C/+5 °C).
TABELA 1 - VISÃO GERAL DAS DIFERENTES FORMULAÇÕES Tampão pH Concen- PS20 P188 Meti- Saca- Trea- NaCL Vo- tração de (% p/v) (% p/v) onina rose lose (mM) lume proteína (mM) (mM) (mM) de en- chi- mento (ml) F1 HCl de 6,0 50 mg/ml 0,04 220 2,7 F2 histidina 0,04 10 220 F3 a 20mM 0,04 220 F4 0,04 130 F5 0,04 10 130 F6 0,04 130 F7 Acetato 5,5 0,04 220 F8 de histi- 0,04 10 220 F9 dina a 20 0,04 220 F10 mM 0,04 130 F11 0,04 10 130 F12 0,04 130 F13 HCl de 6,0 25 mg/ml 0,02 240 F14 histidina 50 mg/ml 0,04 240 F15 a 20 mM 0,04 10 240 F16 0,04 240
[00093] As amostras foram analisadas antes e depois da aplicação dos testes de estresse pelos seguintes métodos analíticos: • Espectrofotometria UV; • Cromatografia por exclusão de tamanho (SEC); • Cromatografia de troca iônica (IEC); • Clareza e opalescência da solução;
• Cromatografia Analítica de Proteína A; e • Inspeção visual.
[00094] A espectroscopia UV, usada para determinação do teor de proteína, foi realizada em um espectrofotômetro Perkin Elmer λ35 UV em uma faixa de comprimento de onda de 240 nm a 400 nm. Amostras de proteínas puras foram diluídas para aprox. 0,5 mg/ml com o tampão da formulação correspondente. A concentração de proteína foi calculada de acordo com a equação 1. = A(280) − A (320)dil. factor fator  cm mg dcm 2 Equação 1: Teor de proteína
[00095] A absorção de luz UV em 280 nm foi corrigida para dispersão de luz em 320 nm e multiplicada pelo fator de diluição, que foi determinado a partir das massas e densidades pesadas da amostra pura e do tampão de diluição. O numerador foi dividido pelo produto do comprimento d do caminho da cubeta e pelo coeficiente de extinção ε.
[00096] A cromatografia por exclusão de tamanho (SEC) foi usada para detectar espécies solúveis de alto peso molecular (agregados) e produtos de hidrólise de baixo peso molecular (LMW) nas formulações. O método foi realizado em um instrumento de HPLC Waters Alliance 2695 com um detector de absorbância duplo Waters W2487 e equipado com uma coluna Waters BioSuite 250. Monômero intacto, agregados e produtos de hidrólise foram separados por um perfil de eluição isocrático, usando 0,2 M K2HPO4 / 0,25 M KCL, pH 7,0 como fase móvel, e foram detectados em um comprimento de onda de 280 nm.
[00097] A cromatografia de troca iônica (IEC) foi realizada para detectar produtos de degradação química que alteram a carga líquida do anticorpo nas formulações. O método usou um instrumento de HPLC Waters Alliance 2695 com um detector de absorbância duplo Waters W2487
(comprimento de onda de detecção de 280 nm) e uma coluna MabPac SCX-10, 4 mm x 150 mm. MES a 5mM, NaCl a 15mM, pH 6,5 e BICINE a 5mM, NaCl a 30mM, pH 8,5 e BICINE a 5mM, NaCl a 1M, pH 8,5 são usados como fases móveis A, B e C, respectivamente, a uma taxa de fluxo de 0,5 ml/min.
PROGRAMA DE GRADIENTE: Tempo %A %B %C 0,0 100 0 0 5,0 100 0 0 50,0 0 100 0 54,0 0 100 0 55,0 100 0 0 65,0 100 0 0 80,0 0 0 100 85,0 0 0 100 86,0 100 0 0 96,0 100 0 0
[00098] A clareza e o grau de opalescência foram medidos como Unidades de Turbidez de Formazina (FTU) pelo método de nefelometria. A amostra pura foi transferida para um tubo de vidro transparente de 11 mm de diâmetro e colocada em um turbidímetro HACH 2100AN.
[00099] A cromatografia analítica de proteína A foi realizada para monitorar o estado de oxidação das quatro cadeias laterais de metionina conservadas na parte Fc do anticorpo anti-CSF-1R. O método foi realizado em um instrumento de HPLC Waters Alliance 2695 com um detector de absorbância duplo Waters W2487 (comprimento de onda de detecção de 280 nm), equipado com uma coluna Poros A720 4,6 mm x 50 mm da Applied Biosystems, EUA. PBS da Gibco, Invitrogen e ácido acético a 0,1 M, cloreto de sódio a 0,15 M, pH 2,8 foram usados como fases móveis A e B, respectivamente, a uma taxa de fluxo de 2,0 ml/min:
PROGRAMA DE GRADIENTE: Tempo (min) % da Fase Móvel A % da Fase Móvel B 1 0,01 100 0 2 10 100 0 3 40 40 60 4 41 0 100 5 51 0 100 6 52 100 0 7 62 100 0
[000100] As amostras foram inspecionadas quanto à presença de partículas visíveis usando um aparelho de reste de ampola Simplex OPTIMA I.
[000101] Os resultados do teste de estabilidade para as Formulações F1 a F16 são fornecidos nas tabelas abaixo. A formulação F2 foi determinada como sendo mais favorável para a obtenção de estabilidade máxima de anticorpos e formulações de anticorpos livres de partículas.
EXEMPLO 1: COMPOSIÇÕES E DADOS DE ESTABILIDADE DE FORMULAÇÕES LÍQUIDAS DE ANTICORPOS ANTI-CSF-1R F1 É UMA FORMULAÇÃO LÍQUIDA COM A COMPOSIÇÃO DE ANTICORPO ANTI-CSF-1R DE 50 MG/ML, HCL DE HISTIDINA A 20 MM, SACAROSE A 220 MM, 0,04% DE POLISSORBATO 20, A PH 6,0 HPLC por exclusão HPLC de troca iônica de tamanho Concentraçã Espécie Turbide Tempo de Condição de o de s Partícula armazenament z armazenamento Proteína HM LM Pico Espécie básicas (FTU) s visíveis o Monômer (mg/ml) W W Princip s ácidas (%) o (%) (%) (%) al (%) (%) 3,38 Livre de - Inicial 45,2 0,7 99,2 0,1 72,13 24,5 10 partícula s 44,7 Livre de Agitando a 5 °C 1 semana 0,8 98,7 0,5 partícula s 45 Livre de Agitando a 25 °C 1 semana 0,8 98,6 0,6 partícula s
HPLC por exclusão HPLC de troca iônica de tamanho
Concentraçã Espécie Turbide Tempo de Condição de o de s Partícula armazenament z armazenamento Proteína HM LM Pico Espécie básicas (FTU) s visíveis o Monômer (mg/ml) W W Princip s ácidas (%) o (%) (%) (%) al (%) (%)
44,5 Livre de Congelar/descongel 4 ciclos 0,8 98,7 0,5 partícula ar s
4,26 Livre de 5°C 6 meses 45,7 1,0 98,9 0,1 72,11 23,63 9,3 partícula s
4,30 Livre de 25°C 6 meses 45,2 1,5 96,4 2,2 61,52 34,18 9,5 partícula s
Cromatografia Analítica de Proteína A Condição de Tempo de armazenamento armazenamento Oxidação de metionina Fc (%)
- Inicial 4,2
5°C 6 meses 4,5
25°C 6 meses 6,2
F2 É UMA FORMULAÇÃO LÍQUIDA COM A COMPOSIÇÃO DE ANTICORPO ANTI-CSF-1R
DE 50 MG/ML, HCL DE HISTIDINA A 20 MM, SACAROSE A 220 MM, 0,04% DE
POLISSORBATO 20, METIONINA A 10 MM, A PH 6,0 HPLC por exclusão HPLC de troca iônica de tamanho Concentraçã Tempo de Turbide Condição de o de Partícula armazenament Espécie z armazenamento Proteína HM LM Pico Espécie s visíveis o Monômer s (FTU) (mg/ml) W W Princip s ácidas o (%) básicas (%) (%) al (%) (%) (%)
3,7 Livre de - Inicial 45,4 0,7 99,3 0,1 71,1 25,2 9,7 partícula s
Livre de Agitando a 5 °C 1 semana 0,8 98,8 0,5 10,2 partícula 45,0 s
Livre de Agitando a 25 °C 1 semana 0,8 98,7 0,6 11,1 partícula 45,3 s
Livre de Congelar/descongel 4 ciclos 0,8 98,7 0,5 9,7 partícula ar 45,4 s
4,4 Livre de 5°C 6 meses 45,9 0,9 99,0 0,1 71,9 23,7 9,3 partícula s
4,6 Livre de 25°C 6 meses 45,5 1,1 96,7 2,2 62,72 32,72 9,6 partícula s
Livre de 5°C 9 meses 49,3 0,8 98,5 0,7 71,8 23,2 5,1 10,4 partícula s
Livre de 25°C 9 meses 49,1 1,1 96,8 2,1 58,4 36,4 5,2 8,9 partícula s
Livre de 5°C 12 meses 49,7 0,8 99,1 0,1 71,6 23,4 5,1 9,7 partícula s
Livre de 25°C 12 meses 49,1 1,1 96,1 2,8 54,5 40,8 4,8 9,7 partícula s
Livre de 5°C 24 meses 52,2 0,8 98,2 0,9 71,4 23,9 4,7 9,7 partícula s
-20°C* 24 meses 52,1 0,7 99,3 0,0 73,1 22,2 4,8 9,7
-40°C* 24 meses 51,9 0,7 99,3 0,0 73,6 22,1 4.3. 9,8
* em recipiente de aço inoxidável
Condição de Tempo de Cromatografia Analítica de Proteína A armazenamento armazenamento
Oxidação de metionina Fc (%)
- Inicial 4,0
5°C 6 meses 3,9
25°C 6 meses 3,9
Condição de Tempo de Teor de Teor de PS20 Potência armazenamento armazenamento metionina (mM) (mg/ml
- Inicial 0,41
0,33 99% 5°C 24 meses 10
0,38 100% -20°C* 24 meses 11,1
0,37 98% -40°C* 24 meses 10,5
* em recipiente de aço inoxidável
F3 É UMA FORMULAÇÃO LÍQUIDA COM A COMPOSIÇÃO DE ANTICORPO ANTI-CSF-1R
DE 50 MG/ML, HCL DE HISTIDINA A 20 MM, SACAROSE A 220 MM, 0,04% DE
POLOXÂMERO 188, A PH 6,0 HPLC por exclusão HPLC de troca iônica de tamanho Concentraçã Tempo de Espécie Turbide Partícula Condição de o de armazenament s z armazenamento Proteína HM LM Pico Espécie s visíveis o Monômer básicas (FTU) (mg/ml) W W Princip s ácidas o (%) (%) (%) (%) al (%) (%)
3,5 Livre de - Inicial 45,4 0,7 99,3 0,1 71,4 25,1 9,7 partícula s
Livre de Agitando a 5 °C 1 semana 45,9 0,8 98,7 0,5 10,1 partícula s
Livre de Agitando a 25 °C 1 semana 45,2 0,8 98,6 0,6 10,8 partícula s
Livre de Congelar/descongel 4 ciclos 45,3 0,8 98,7 0,5 10,0 partícula ar s
4,1 Livre de 5°C 6 meses 45,9 1,0 98,9 0,1 72,16 23,7 9,3 partícula s
4,3 Livre de 25°C 6 meses 45,3 1,5 96,3 2,2 61,68 34,0 9,7 partícula s
Cromatografia Analítica de Proteína A Condição de Tempo de armazenamento armazenamento Oxidação de metionina Fc (%)
- Inicial 3,8
5°C 6 meses 5,0
25°C 6 meses 6,3
F4 É UMA FORMULAÇÃO LÍQUIDA COM A COMPOSIÇÃO DE ANTICORPO ANTI-CSF-1R
DE 50 MG/ML, HCL DE HISTIDINA A 20 MM, NACL A 130 MM, 0,04% DE
POLISSORBATO 20, A PH 6,0 HPLC por exclusão HPLC de troca iônica de tamanho
Concentraçã Espécie Turbide Tempo de Condição de o de s Partícula armazenament z armazenamento Proteína HM LM Pico Espécie básicas (FTU) s visíveis o Monômer (mg/ml) W W Princip s ácidas (%) o (%) (%) (%) al (%) (%)
3,6 Livre de - Inicial 47,8 0,7 99,2 0,1 71,2 25,2 22,7 partícula s
Livre de Agitando a 5 °C 1 semana 47,6 0,8 98,7 0,5 23,1 partícula s
Livre de Agitando a 25 °C 1 semana 47,3 0,9 98,6 0,6 23,7 partícula s
Livre de Congelar/descongel 5 ciclos 47,4 0,8 98,7 0,5 9,8 partícula ar s
4,2 Com muitas 5°C 6 meses 47,6 1,1 98,8 0,1 72,3 23,4 23,2 partícula s
4,5 Com muitas 25°C 6 meses 47,0 1,6 96,3 02,2 63,1 32,4 24,9 partícula s
Cromatografia Analítica de Proteína A Condição de Tempo de armazenamento armazenamento Oxidação de metionina Fc (%)
- Inicial 3,9
5°C 6 meses 5,1
25°C 6 meses 6,0
F5 É UMA FORMULAÇÃO LÍQUIDA COM A COMPOSIÇÃO DE ANTICORPO ANTI-CSF-1R
DE 50 MG/ML, HCL DE HISTIDINA A 20 MM, NACL A 130 MM, 0,04% DE
POLISSORBATO 20, METIONINA A 10 MM, A PH 6,0
HPLC por exclusão HPLC de troca iônica de tamanho
Concentraçã Tempo de Turbide Condição de o de Espécie Partícula armazenament z armazenamento Proteína s s visíveis o HM LM Pico Espécie básicas (FTU) (mg/ml) Monômer W W Princip s ácidas (%) o (%) (%) (%) al (%) (%)
3,8 23,1 Livre de - Inicial 47,6 0,7 99,3 0,1 71,6 24,8 partícula s
Livre de Agitando a 5 °C 1 semana 47,8 0,8 98,7 0,5 23,2 partícula s
Livre de Agitando a 25 °C 1 semana 47,1 0,8 98,7 0,5 23,4 partícula s
Livre de Congelar/descongel 5 ciclos 47,6 0,8 98,7 0,5 23,3 partícula ar s
5,3 Com muitas 5°C 6 meses 47,4 1,0 99,0 0,1 71,6 23,0 22,8 partícula s
Com muitas 25°C 6 meses 47,8 1,2 96,6 2,1 63,7 31,7 4,6 22,8 partícula s
Cromatografia Analítica de Proteína A Condição de Tempo de armazenamento armazenamento Oxidação de metionina Fc (%)
- Inicial 3,8
5°C 6 meses 3,6
25°C 6 meses 4,3
F6 É UMA FORMULAÇÃO LÍQUIDA COM A COMPOSIÇÃO DE 50 MG/ML DE ANTICORPO
ANTI-CSF-1R, HCL DE HISTIDINA A 20 MM, NACL A 130 MM, 0,04% DE
POLOXÂMERO 188, A PH 6,0
HPLC por exclusão HPLC de troca iônica de tamanho
Concentraçã Tempo de Turbide Condição de o de Partícula armazenament Espécie z armazenamento Proteína s visíveis o s (FTU) (mg/ml) HM LM Pico Espécie básicas Monômer W W Princip s ácidas (%) o (%) (%) (%) al (%) (%)
3,6 Livre de - Inicial 47,4 0,8 99,2 0,1 71,6 24,8 23,8 partícula s
Livre de Agitando a 5 °C 1 semana 47,5 0,8 98,7 0,5 36,6 partícula s
Livre de Agitando a 25 °C 1 semana 47,4 0,9 98,6 0,6 23,9 partícula s
Livre de Congelar/descongel 5 ciclos 47,1 0,8 98,7 0,5 22,8 partícula ar s
4,5 Com muitas 5°C 6 meses 47,6 1,1 98,8 0,1 71,9 23,6 23,6 partícula s
4,5 Com muitas 25°C 6 meses 47,3 1,6 96,3 2,1 63,2 32,4 23,5 partícula s
Cromatografia Analítica de Proteína A Condição de Tempo de armazenamento armazenamento Oxidação de metionina Fc (%)
- Inicial 3,8
5°C 6 meses 4,9
25°C 6 meses 5,9
F7 É UMA FORMULAÇÃO LÍQUIDA COM A COMPOSIÇÃO DE ANTICORPO ANTI-CSF-1R
DE 50 MG/ML, ACETATO DE HISTIDINA A 20 MM, SACAROSE A 220 MM, 0,04% DE
POLISSORBATO 20, A PH 5,5 HPLC por exclusão HPLC de troca iônica de tamanho Concentraç Tempo de Turbide Condição de ão de Partículas armazename Espécie Espécie z armazenamento Proteína HM LM Pico visíveis nto Monôme s s (FTU) (mg/ml) W W Princip ro (%) ácidas básicas (%) (%) al (%) (%) (%)
Livre de - Inicial 46,3 0,7 99,3 0,1 71,8 24,5 3,7 10,0 partículas
Livre de Agitando a 5 °C 1 semana 46,2 0,8 98,7 0,5 partículas
Livre de Agitando a 25 °C 1 semana 46 0,8 98,6 0,5 partículas
Congelar/descong Livre de 5 ciclos 46 0,8 98,7 0,5 elar partículas
Essencialmen 5°C 6 meses 45,8 1,0 98,9 0,1 72,1 23,19 4,7 10,6 te livre de partículas
Essencialmen 25°C 6 meses 46,2 1,6 96,1 2,3 58,4 36,6 5,1 11,2 te livre de partículas
Cromatografia Analítica de Proteína A Condição de armazenamento Tempo de armazenamento Oxidação de metionina Fc (%)
- Inicial 3,9
5°C 6 meses 4,7
25°C 6 meses 6,7
F8 É UMA FORMULAÇÃO LÍQUIDA COM A COMPOSIÇÃO DE ANTICORPO ANTI-CSF-1R
DE 50 MG/ML, ACETATO DE HISTIDINA A 20 MM, SACAROSE A 220 MM, 0,04% DE
POLISSORBATO 20, METIONINA A 10 MM A PH 5,5 HPLC por exclusão HPLC de troca iônica de tamanho Concentraçã Tempo de Turbide Condição de o de Partícula armazenament Espécie z armazenamento Proteína HM LM Pico Espécie s visíveis o Monômer s (FTU) (mg/ml) W W Princip s ácidas o (%) básicas (%) (%) al (%) (%) (%)
3,9 Livre de - Inicial 46,2 0,7 99,3 0,1 71,6 24,5 12,7 partícula s
Livre de Agitando a 5 °C 1 semana 46,3 0,8 98,8 0,5 9,2 partícula s
Livre de Agitando a 25 °C 1 semana 46,1 0,8 98,7 0,5 9,4 partícula s
Livre de Congelar/descongel 5 ciclos 46,4 0,8 98,8 0,5 8,7 partícula ar s
4,4 Livre de 5°C 6 meses 46,1 0,9 99,0 0,1 72,5 23,1 8,7 partícula s
4,8 Livre de 25°C 6 meses 46,0 1,2 96,5 2,3 59,6 35,5 8,1 partícula s
Cromatografia Analítica de Proteína A Condição de Tempo de armazenamento armazenamento Oxidação de metionina Fc (%)
- Inicial 3,9
5°C 6 meses 4,1
25°C 6 meses 4,3
F9 É UMA FORMULAÇÃO LÍQUIDA COM A COMPOSIÇÃO DE ANTICORPO ANTI-CSF-1R
DE 50 MG/ML, ACETATO DE HISTIDINA A 20 MM, SACAROSE A 220 MM, 0,04% DE
POLOXÂMERO 188, A PH 5,5 HPLC por exclusão HPLC de troca iônica de tamanho
Concentraçã Espécie Turbide Tempo de Condição de o de s Partícula armazenament z armazenamento Proteína HM LM Pico Espécie básicas (FTU) s visíveis o Monômer (mg/ml) W W Princip s ácidas (%) o (%) (%) (%) al (%) (%)
4,4 Livre de - Inicial 46,2 0,7 98,3 0,1 71,0 24,6 9,0 partícula s
Livre de Agitando a 5 °C 1 semana 46,3 0,8 98,7 0,5 9,1 partícula s
Livre de Agitando a 25 °C 1 semana 46,1 0,8 98,7 0,5 9,1 partícula s
Livre de Congelar/descongel 5 ciclos 45,7 0,8 98,8 0,4 9,0 partícula ar s
4,7 Livre de 5°C 6 meses 46,2 1,0 98,9 1,0 72,13 23,22 8,7 partícula s
5,1 Livre de 25°C 6 meses 46,0 1,6 96,1 1,6 58,3 36,6 9,2 partícula s
Cromatografia Analítica de Proteína A Condição de Tempo de armazenamento armazenamento Oxidação de metionina Fc (%)
- Inicial 3,8
5°C 6 meses 4,4
25°C 6 meses 6,8
F10 É UMA FORMULAÇÃO LÍQUIDA COM A COMPOSIÇÃO DE ANTICORPO ANTI-CSF-1R
DE 50 MG/ML, ACETATO DE HISTIDINA A 20 MM, NACL A 130 MM, 0,04% DE
POLISSORBATO 20, A PH 5,5 HPLC por exclusão HPLC de troca iônica de tamanho Concentraçã Tempo de Turbide Condição de o de Partícula armazenament Espécie z armazenamento Proteína HM LM Pico Espécie s visíveis o Monômer s (FTU) (mg/ml) W W Princip s ácidas o (%) básicas (%) (%) al (%) (%) (%)
4,2 Livre de - Inicial 48,5 0,7 99,2 0,1 71,2 24,7 24,4 partícula s
Livre de Agitando a 5 °C 1 semana 48,5 0,8 98,7 0,5 24,6 partícula s
Livre de Agitando a 25 °C 1 semana 48,3 0,8 98,6 0,5 24,9 partícula s
Livre de Congelar/descongel 5 ciclos 48,3 0,8 98,8 0,5 23,7 partícula ar s
4,5 Com muitas 5°C 6 meses 48,2 1,2 98,7 0,1 72,4 23,1 24,4 partícula s
5,6 Com muitas 25°C 6 meses 48,0 1,9 95,7 2,4 60,3 34,1 24,2 partícula s
Cromatografia Analítica de Proteína A Condição de Tempo de armazenamento armazenamento Oxidação de metionina Fc (%)
- Inicial 3,7
5°C 6 meses 4,7
25°C 6 meses 5,8
F11 É UMA FORMULAÇÃO LÍQUIDA COM A COMPOSIÇÃO DE ANTICORPO ANTI-CSF-1R
DE 50 MG/ML, ACETATO DE HISTIDINA A 20 MM, NACL A 130 MM, 0,04% DE
POLISSORBATO 20, METIONINA A 10 MM A PH 5,5 HPLC por exclusão HPLC de troca iônica de tamanho Concentraçã Tempo de Turbide Condição de o de Partícula armazenament Espécie z armazenamento Proteína HM LM Pico Espécie s visíveis o Monômer s (FTU) (mg/ml) W W Princip s ácidas o (%) básicas (%) (%) al (%) (%) (%)
4,2 Livre de - Inicial 48,4 0,7 99,3 0,1 71,4 24,5 23,7 partícula s
Livre de Agitando a 5 °C 1 semana 48,7 0,7 98,8 0,5 23,7 partícula s
Livre de Agitando a 25 °C 1 semana 48,2 0,8 98,7 0,6 23,5 partícula s
Livre de Congelar/descongel 5 ciclos 48,3 0,8 98,87 0,5 23,4 partícula ar s
4,8 Com muitas 5°C 6 meses 48,6 1,0 98,93 0,1 72,6 22,6 23,7 partícula s
5,5 Com muitas 25°C 6 meses 48,2 1,4 96,1 2,4 60,9 33,6 24,0 partícula s
Cromatografia Analítica de Proteína A Condição de Tempo de armazenamento armazenamento Oxidação de metionina Fc (%)
- Inicial 4,0
5°C 9 meses 4,0
25°C 9 meses 4,3
F12 É UMA FORMULAÇÃO LÍQUIDA COM A COMPOSIÇÃO DE ANTICORPO ANTI-CSF-1R DE 50 MG/ML, ACETATO DE HISTIDINA A 20 MM, NACL A 130 MM, 0,04% DE POLOXÂMERO 188, A PH 5,5 HPLC por exclusão HPLC de troca iônica de tamanho Concentraçã Tempo de Turbide Condição de o de Espécie Partícula armazenament z armazenamento Proteína s s visíveis o (FTU) (mg/ml) HM LM Pico Espécie básicas Monômer (%) W W Princip s ácidas o (%) (%) (%) al (%) (%) 4,0 Livre de - Inicial 48,3 0,7 99,2 0,1 71,6 24,4 24,1 partícula s Livre de Agitando a 5 °C 1 semana 48,5 0,8 98,6 0,54 24,9 partícula s Livre de Agitando a 25 °C 1 semana 48,2 0,8 98,6 0,6 25,0 partícula s Livre de Congelar/descongel 5 ciclos 47,9 0,8 98,7 0,5 23,7 partícula ar s
4.217,9 Com muitas 5°C 6 meses 47,0 1,2 98,7 0,1 72,8 23,0 24,8 partícula s 5,4 Com muitas 25°C 6 meses 48,2 1,95 95,7 2,4 60,6 34,0 25,2 partícula s Cromatografia Analítica de Proteína A Condição de Tempo de armazenamento armazenamento Oxidação de metionina Fc (%) - Inicial 4,1 5°C 6 meses 4,7 25°C 6 meses 6,352
F13 É UMA FORMULAÇÃO LÍQUIDA COM A COMPOSIÇÃO DE ANTICORPO ANTI-CSF-1R
DE 25 MG/ML, HCL DE HISTIDINA A 20 MM, TREALOSE A 240 MM, 0,02% DE
POLISSORBATO 20, A PH 6,0
HPLC por exclusão HPLC de troca iônica de tamanho
Concentraçã Tempo de Turbide Condição de o de Partícula armazenament Espécie z armazenamento Proteína s visíveis o s (FTU) (mg/ml) HM LM Pico Espécie básicas Monômer W W Princip s ácidas (%) o (%) (%) (%) al (%) (%)
3,7 Livre de - Inicial 23,1 0,6 99,3 0,1 71,1 25,2 7,1 partícula s
Livre de Agitando a 5 °C 1 semana 22,9 0,7 98,7 0,5 7,6 partícula s
Livre de Agitando a 25 °C 1 semana 22,8 0,7 98,7 0,6 7,5 partícula s
Livre de Congelar/descongel 5 ciclos 22,9 0,7 98,8 0,5 7,1 partícula ar s
4,0 Livre de 5°C 6 meses 22,9 0,9 99,0 0,1 72,3 23,7 7,1 partícula s
4,3 Livre de 25°C 6 meses 22,8 1,1 96,7 2,2 61,8 33,9 7,1 partícula s
Cromatografia Analítica de Proteína A Condição de Tempo de armazenamento armazenamento Oxidação de metionina Fc (%)
- Inicial 3,6
5°C 6 meses 4,6
25°C 6 meses 5,8
F14 É UMA FORMULAÇÃO LÍQUIDA COM A COMPOSIÇÃO DE ANTICORPO ANTI-CSF-1R
DE 50 MG/ML, HCL DE HISTIDINA A 20 MM, TREALOSE A 240 MM, 0,04% DE
POLISSORBATO 20, A PH 6,0
HPLC por exclusão HPLC de troca iônica de tamanho
Concentraçã Tempo de Turbide Condição de o de Espécie Partícula armazenament z armazenamento Proteína s s visíveis o HM LM Pico Espécie básicas (FTU) (mg/ml) Monômer W W Princip s ácidas (%) o (%) (%) (%) al (%) (%)
3,4 Livre de - Inicial 45,5 0,7 99,3 0,1 72,0 24,7 9,7 partícula s
Livre de Agitando a 5 °C 1 semana 45,1 0,8 98,7 0,5 9,9 partícula s
Livre de Agitando a 25 °C 1 semana 45,0 0,8 98,6 0,6 10,2 partícula s
Livre de Congelar/descongel 5 ciclos 45,1 0,8 98,7 0,5 10,0 partícula ar s
4,1 Livre de 5°C 6 meses 45,1 1,0 98,9 0,1 72,3 23,6 9,6 partícula s
4,3 Livre de 25°C 6 meses 44,9 1,5 96,4 2,2 62,0 33,7 9,5 partícula s
Cromatografia Analítica de Proteína A Condição de Tempo de armazenamento armazenamento Oxidação de metionina Fc (%)
- Inicial 2,1
5°C 6 meses 4,2
25°C 6 meses 5,1
F15 É UMA FORMULAÇÃO LÍQUIDA COM A COMPOSIÇÃO DE ANTICORPO ANTI-CSF-1R
DE 50 MG/ML, HCL DE HISTIDINA A 20 MM, TREALOSE A 240 MM, 0,04% DE
POLISSORBATO 20, METIONINA A 10 MM A PH 6,0 HPLC por exclusão HPLC de troca iônica de tamanho Concentraç Tempo de Turbide Condição de ão de Partículas armazename Espécie Espécie z armazenamento Proteína HM LM Pico visíveis nto Monôme s s (FTU) (mg/ml) W W Princip ro (%) ácidas básicas (%) (%) al (%) (%) (%)
3,7 Livre de - Inicial 45,4 0,7 99,3 0,1 71,6 24,8 9,3 partículas
Livre de Agitando a 5 °C 1 semana 44,9 0,8 98,7 0,5 10,0 partículas
Essencialmen Agitando a 25 °C 1 semana 44,9 0,8 98,6 0,6 10.51,1 te livre de partículas
Congelar/descong Livre de 5 ciclos 45,2 0,8 98,87 0,5 9,8 elar partículas
4,0 Essencialmen 5°C 6 meses 45,0 0,9 99,0 0,1 72,7 23,3 9,5 te livre de partículas
4,7 Livre de 25°C 6 meses 45,1 1,2 96,7 2,1 62,7 32,6 9,3 partículas
Cromatografia Analítica de Proteína A Condição de armazenamento Tempo de armazenamento Oxidação de metionina Fc (%)
- Inicial 3,7
5°C 6 meses 3,6
25°C 6 meses 4,5
F16 É UMA FORMULAÇÃO LÍQUIDA COM A COMPOSIÇÃO DE ANTICORPO ANTI-CSF-1R
DE 50 MG/ML, HCL DE HISTIDINA A 20 MM, TREALOSE A 240 MM, 0,04% DE
POLOXÂMERO 188, A PH 6,0 HPLC por exclusão HPLC de troca iônica de tamanho Concentraç Tempo de Turbide Condição de ão de Partículas armazename Espécie Espécie z armazenamento Proteína HM LM Pico visíveis nto Monôme s s (FTU) (mg/ml) W W Princip ro (%) ácidas básicas (%) (%) al (%) (%) (%)
4,1 Livre de - Inicial 45,3 0,7 99,2 0,1 71,2 24,7 9,6 partículas
Livre de Agitando a 5 °C 1 semana 45,0 0,8 98,7 0,5 10,1 partículas
Livre de Agitando a 25 °C 1 semana 45,1 0,8 98,7 0,5 10,1 partículas Congelar/descong Livre de 5 ciclos 44,6 0,8 98,7 0,5 10,0 elar partículas 3,9 Livre de 5°C 6 meses 45,1 1,0 98,9 0,1 72,4 23,7 9,4 partículas Essencialmen 25°C 6 meses 45,4 1,5 96,4 2,2 61,8 33,7 18,6 9,7 te livre de partículas Cromatografia Analítica de Proteína A Condição de Tempo de armazenamento armazenamento Oxidação de metionina Fc (%) - Inicial 3,8 5°C 6 meses 4,7 25°C 6 meses 6,4 EXEMPLO 2: COMPOSIÇÕES E DADOS DE ESTABILIDADE DE FÁRMACOS LÍQUIDOS DE ANTICORPO ANTI-CSF-1R COMPREENDENDO A FORMULAÇÃO F2 EM FRASCOS
[000102] Dois fármacos baseados na Formulação F2 foram fabricados e demonstraram boa estabilidade. O Fármaco 1 contém 9,0 ml da formulação F2 em um frasco de vidro de 20 ml e o Fármaco 2 contém 46,4 ml da formulação F2 em um frasco de vidro de 50 ml.
DADOS DE ESTABILIDADE DO FÁRMACO 1 (F2) HPLC por exclusão de HPLC de troca iônica tamanho Condição de Tempo de Concentraçã Turbide Partícula armazenament armazenament o de Proteína Espécie z HM LM Pico Espécie s visíveis o o (mg/ml) Monômer s (NTU) W W Principa s ácidas o (%) básicas (%) (%) l (%) (%) (%) 5,5 Livre de - Inicial 51,6 0,9 99,1 0,0 70,1 24,4 8,6 partícula s 5,9 8,9 Livre de 40 °C + 75% 1 semana 52,1 1,1 98,8 0,1 66,6 27,6 partícula de u.r. s 5,9 8,9 Livre de 40 °C + 75% 2 semanas 52,0 1,2 98,6 0,2 63,1 31,1 partícula de u.r s 5,4 8,9 Livre de 5°C 1 mês 51,8 0,9 99,1 0,0 70,7 23,9 partícula s
HPLC por exclusão de HPLC de troca iônica tamanho Condição de Tempo de Concentraçã Turbide Partícula armazenament armazenament o de Proteína Espécie z HM LM Pico Espécie s visíveis o o (mg/ml) Monômer s (NTU) W W Principa s ácidas o (%) básicas (%) (%) l (%) (%) (%)
5,5 8,8 Livre de 25 °C + 60% 1 mês 52,3 1,0 98,9 0,1 69,3 25,2 partícula de u.r s
5,6 9,2 Livre de 40 °C + 75% 1 mês 52,3 1,3 98,3 0,4 56,2 38,1 partícula de u.r s
5,1 9,2 Livre de 40 °C + 75% 6 semanas 52,0 1,5 97,9 0,6 49,0 45,9 partícula de u.r s
5,0 8,9 Livre de 40 °C + 75% 8 semanas 51,8 1,7 97,5 0,8 43,2 51,8 partícula de u.r s
5,7 7,6 Livre de 5°C 3 meses 51,8 1,0 99,0 0,0 69,8 24,5 partícula s
5,5 8,3 Livre de 25°C 3 meses 51,8 1,2 98,6 0,2 64,4 30,1 partícula s
5,1 8,1 Livre de 5°C 6 meses 51,6 1,0 98,9 0,0 70,0 24,9 partícula s
4,8 8,3 Livre de 25°C 6 meses 51,5 1,3 98,3 0,4 58,4 36,8 partícula s 8,2 Livre de 5°C 9 meses 51,3 1,1 98,8 0,1 68,3 26,1 5,6 partícula s
8,3 Livre de 5°C 12 meses 51,2 1,1 98,8 0,1 69,1 25,4 5,5 partícula s 8,3 Livre de 25°C 12 meses 51,5 1,5 97,7 0,8 47,4 48,0 4,6 partícula s
DADOS DE ESTABILIDADE DO FÁRMACO 2 (F2) HPLC por exclusão de HPLC de troca iônica tamanho Condição de Tempo de Concentraçã Turbide Partícula armazenament armazenament o de Proteína Espécie z HM LM Pico Espécie s visíveis o o (mg/ml) Monômer s (NTU) W W Principa s ácidas o (%) básicas (%) (%) l (%) (%) (%)
5,5 Livre de - Inicial 50,9 0,9 99,1 0,0 70,2 24,3 9,3 partícula s
HPLC por exclusão de HPLC de troca iônica tamanho Condição de Tempo de Concentraçã Turbide Partícula armazenament armazenament o de Proteína Espécie z HM LM Pico Espécie s visíveis o o (mg/ml) Monômer s (NTU) W W Principa s ácidas o (%) básicas (%) (%) l (%) (%) (%)
5,8 8,9 Livre de 40 °C + 75% 1 semana 51,0 1,1 98,8 0,1 67,2 27,0 partícula de u.r. s
5,8 8,9 Livre de 40 °C + 75% 2 semanas 51,0 1,2 98,6 0,2 63,5 30,7 partícula de u.r s
5,4 8,6 Livre de 5°C 1 mês 52,2 0,9 99,0 0,0 70,7 23,9 partícula s
5,5 8,8 Livre de 25 °C + 60% 1 mês 52,3 1,1 98,8 0,1 69,4 25,1 partícula de u.r s
5,7 9,1 Livre de 40 °C + 75% 1 mês 52,4 1,3 98,3 0,4 56,5 37,8 partícula de u.r s
5,0 9,3 Livre de 40 °C + 75% 6 semanas 52,3 1,6 97,8 0,6 49,4 45,6 partícula de u.r s
5,0 9,1 Livre de 40 °C + 75% 8 semanas 51,7 1,7 97,5 0,8 43,4 51,5 partícula de u.r s
5,6 8,3 Livre de 5°C 3 meses 51,8 1,0 98,9 0,0 70,0 24,4 partícula s
5,5 8,4 Livre de 25°C 3 meses 51,6 1,2 98,6 0,2 64,5 30,0 partícula s
5,1 8,4 Livre de 5°C 6 meses 51,6 1,0 98,9 0,0 70,1 24,8 partícula s
4,6 8,5 Livre de 25°C 6 meses 51,6 1,3 98,3 0,4 58,9 36,5 partícula s
8,3 Livre de 5°C 9 meses 51,6 1,1 98,8 0,1 68,3 26,1 5,6 partícula s 8,0 Livre de 5°C 12 meses 51,7 1,2 98,8 0,1 69,3 25,4 5,3 partícula s
8,7 Livre de 25°C 12 meses 51,7 1,5 97,7 0,8 47,4 47,8 4,5 partícula s

Claims (22)

REIVINDICAÇÕES
1. FORMULAÇÃO FARMACÊUTICA caracterizada por compreender: − 40 mg/ml a 200 mg/ml de um anticorpo contra CSF-1R; − 0,01% a 0,1% (p/v) de um surfactante; − 5 mM a 100 mM de um agente tamponador; − 10 mM a 500 mM de pelo menos um estabilizador; e a um pH na faixa de 4,5 a 7,0.
2. FORMULAÇÃO FARMACÊUTICA, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo anticorpo contra CSF-1R compreender uma região variável de cadeia pesada que compreende a CDR1 de cadeia pesada (CDR-H1) da SEQ ID NO: 1, a CDR-H2 da SEQ ID NO: 2 e a CDR-H3 da SEQ ID NO: 3; e uma região variável de cadeia leve que compreende a CDR1 de cadeia leve (CDR-L1) da SEQ ID NO: 4, a CDR-L2 da SEQ ID NO: 5 e a CDR- L3 da SEQ ID NO: 6.
3. FORMULAÇÃO FARMACÊUTICA, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 2, caracterizada pelo anticorpo contra CSF- 1R compreender uma região variável de cadeia pesada que compreende a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 7 e uma região variável de cadeia leve que compreende a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO:8.
4. FORMULAÇÃO FARMACÊUTICA, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizada pela concentração do anticorpo contra CSF-1R estar na faixa de 40 mg/ml a 100 mg/ml, particularmente de 50 mg/ml.
5. FORMULAÇÃO FARMACÊUTICA, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizada pelo surfactante ser um polissorbato.
6. FORMULAÇÃO FARMACÊUTICA, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizada pelo polissorbato estar presente em uma concentração na faixa de 0,01% a 0,1% (p/v), particularmente de 0,04% (p/v).
7. FORMULAÇÃO FARMACÊUTICA, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizada pelo agente tamponador ser um tampão de histidina, particularmente um tampão de cloreto de histidina.
8. FORMULAÇÃO FARMACÊUTICA, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizada pelo agente tamponador ter uma concentração na faixa de 10 a 30 mM, particularmente de 20 mM.
9. FORMULAÇÃO FARMACÊUTICA, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizada pelo pH da formulação estar na faixa de 5,0 a 6,5, particularmente a 6,0.
10. FORMULAÇÃO FARMACÊUTICA, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizada por pelo menos um estabilizador ser selecionado a partir do grupo que consiste em sais, sacarídeos e aminoácidos.
11. FORMULAÇÃO FARMACÊUTICA, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizada por pelo menos um estabilizador ser um sacarídeo, em particular sacarose.
12. FORMULAÇÃO FARMACÊUTICA, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizada por pelo menos um estabilizador estar presente em uma concentração na faixa de 140 a 250 mM, particularmente na faixa de 210 a 230 mM.
13. FORMULAÇÃO FARMACÊUTICA, de acordo com a reivindicação 10, caracterizada por compreender um primeiro estabilizador selecionado a partir do grupo de sais, sacarídeos e aminoácidos, e metionina como um segundo estabilizador.
14. FORMULAÇÃO FARMACÊUTICA, de acordo com a reivindicação 13, caracterizada pelo primeiro estabilizador estar presente em uma concentração de 120 a 300 mM e o segundo estabilizador metionina estar presente em uma concentração de 5 a 25 mM.
15. FORMULAÇÃO FARMACÊUTICA, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14, caracterizada pelo anticorpo contra CSF-1R se ligar ao fragmento delD4 de CSF-1R humano (SEQ ID NO: 11) e ao domínio extracelular de CSF-1R humano (SEQ ID NO:12) com uma proporção de 1:50 ou inferior.
16. FORMULAÇÃO FARMACÊUTICA, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizada por compreender: 40 a 100 mg/ml de anticorpo contra CSF-1R; L-histidina a 20 mM; 0,03 a 0,05% (p/v) de polissorbato 20; sacarose a 210 a 230 mM; opcionalmente metionina a 5 a 25 mM; e a um pH de 6,0 ± 0,5.
17. FORMULAÇÃO FARMACÊUTICA, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 16, caracterizada por compreender: 50 mg/ml de anticorpo contra CSF-1R; L-histidina a 20 mM; 0,04% (p/v) de polissorbato 20; sacarose a 220 mM; metionina a 10 mM; e a um pH de 6,0 ± 0,5.
18. FORMULAÇÃO FARMACÊUTICA, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 17, caracterizado por estar em uma forma líquida, em uma forma liofilizada ou em uma forma líquida reconstituída a partir de uma forma liofilizada.
19. FORMULAÇÃO FARMACÊUTICA, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 18, caracterizada por ser para uso no tratamento do câncer.
20. FORMULAÇÃO FARMACÊUTICA, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 19, caracterizada por ser para uso em combinação com outro agente terapêutico, em particular um agente que bloqueia a interação PD-L1/PD-1.
21. FORMULAÇÃO FARMACÊUTICA, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 18, caracterizada por ser para uso no tratamento de sinovite vilonodular pigmentada (SVNP) ou tumores de células gigantes tenossinoviais (TCGT).
22. USO DE UMA FORMULAÇÃO, conforme definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 18, caracterizado por ser para a preparação de um medicamento útil para tratar câncer ou para tratar sinovite vilonodular pigmentada (SVNP) ou tumores de células gigantes tenossinoviais (TCGT).
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Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR097584A1 (es) 2013-09-12 2016-03-23 Hoffmann La Roche Terapia de combinación de anticuerpos contra el csf-1r humano y anticuerpos contra el pd-l1 humano
WO2018036852A1 (en) 2016-08-25 2018-03-01 F. Hoffmann-La Roche Ag Intermittent dosing of an anti-csf-1r antibody in combination with macrophage activating agent
WO2018115051A1 (en) 2016-12-22 2018-06-28 F. Hoffmann-La Roche Ag Treatment of tumors with an anti-csf-1r antibody in combination with an anti-pd-l1 antibody after failure of anti-pd-l1/pd1 treatment
KR20210114989A (ko) 2019-02-18 2021-09-24 일라이 릴리 앤드 캄파니 치료 항체 제제
RU2751249C1 (ru) * 2020-10-28 2021-07-12 Закрытое Акционерное Общество "Биокад" Моноклональное антитело, которое специфически связывается с csf-1r
CN113368234B (zh) * 2021-06-22 2022-02-22 宝船生物医药科技(上海)有限公司 一种稳定的抗csf-1r单克隆抗体的液体制剂及应用
WO2023019262A1 (en) * 2021-08-12 2023-02-16 AmMax Bio, Inc. Targeted delivery of anti-csf1r antibodies

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR078161A1 (es) 2009-09-11 2011-10-19 Hoffmann La Roche Formulaciones farmaceuticas muy concentradas de un anticuerpo anti cd20. uso de la formulacion. metodo de tratamiento.
DK2949670T3 (da) 2009-12-10 2019-05-13 Hoffmann La Roche Antistoffer, der fortrinsvis binder humant ekstracellulært CSF1R-domæne 4 og anvendelse deraf
AR090244A1 (es) * 2012-03-08 2014-10-29 Hoffmann La Roche Formulacion de anticuerpo anti-selectina p
US8883979B2 (en) 2012-08-31 2014-11-11 Bayer Healthcare Llc Anti-prolactin receptor antibody formulations
MX2017008218A (es) 2014-12-22 2017-10-18 Five Prime Therapeutics Inc Anticuerpos anti-csf1r para tratar pvns.
US20170360929A1 (en) 2014-12-23 2017-12-21 Pfizer Inc. Stable aqueous antibody formulation for anti tnf alpha antibodies
AU2016218074B2 (en) * 2015-02-09 2020-01-30 UCB Biopharma SRL Pharmaceutical formulation

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