BR112021004599A2

BR112021004599A2 - inibição de peptidase 9x específica de ubiquitina

Info

Publication number: BR112021004599A2
Application number: BR112021004599-6A
Authority: BR
Inventors: Bruce Follows; Katherine Kayser-Bricker; Adam Charles Talbot; Scot Mente; Tatiana Shelekhin; Anna Ericsson
Original assignee: Forma Therapeutics, Inc.
Priority date: 2018-09-19
Filing date: 2019-09-19
Publication date: 2021-05-25
Also published as: US20230065368A1; CN113164571A; SG11202102526QA; MX2021003187A; EP3852790A4; EP3852790A1; IL281483A; JP2022501362A; WO2020061261A1; CA3113423A1; KR20210061400A; AU2019345053A1

Abstract

INIBIÇÃO DE PEPTIDASE 9X ESPECÍFICA DE UBIQUITINA. A presente invenção refere-se a novos compostos químicos úteis como inibidores da peptidase 9X específica de ubiquitina (USP9X). Os compostos inibidores de USP9X são úteis no tratamento de doenças e distúrbios associados à modulação de USP9X, tal como câncer.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "INIBIÇÃO DE PEPTIDASE 9X ESPECÍFICA DE UBIQUITINA". Referência Cruzada a Pedido Relacionado

[0001] Este pedido reivindica a prioridade e o benefício do Pedido Provisório dos Estados Unidos 62/733.595, depositado em 19 de se- tembro de 2018, cujo conteúdo completo é incorporado neste docu- mento por referência. Campo Técnico

[0002] A presente invenção refere-se a novas composições quími- cas para inibir a peptidase 9X específica da ubiquitina.

ANTECEDENTES

[0003] As enzimas desubiquitilantes (DUBs) controlam vários pro- cessos celulares, incluindo a estabilidade e a função de uma variedade de oncoproteínas, revertendo a ubiquitinação. A peptidase 9X especí- fica da ubiquitina (USP9X) é um membro da família USP de DUBs e é um regulador chave da homeostase de proteínas para substratos de proteínas, incluindo vários que são conhecidos por serem importantes no câncer. Estes incluem proteínas oncogênicas ou protumorigênicas e proteínas envolvidas na resposta imune antitumoral. Essas proteínas podem ser importantes em células tumorais, células do sistema imuno- lógico ou outras células, como as células do estroma que desempe- nham um papel no câncer. Os exemplos incluem MCL-1, survivina, ITCH e CEP55. A superexpressão e / ou mutação de DUBs e seus substratos foram correlacionadas com o início e progressão do câncer. Foi sugerido que USP9X é um fator de prognóstico negativo para vá- rias indicações oncológicas e pode estar associado à diminuição da sobrevida geral em alguns tipos de câncer (por exemplo, carcinoma de células escamosas de esôfago, câncer de pulmão de células não pe- quenas e mieloma múltiplo). O direcionamento de USP9X pode inten- sificar uma resposta imune antitumoral através da regulação de proteí-

nas de manutenção chave. Portanto, USP9X é um alvo para o desen- volvimento de drogas contra o câncer, particularmente como um meio para esgotar substratos de oncoproteínas que foram marcados como não medicáveis e / ou através da ativação da resposta imune. Existe uma necessidade de compostos que inibam USP9X e sejam úteis para o tratamento de doenças e distúrbios associados à modulação de USP9X. Sumário

[0004] Um aspecto desta divulgação se refere a compostos de Fór- mula |: Rº Rº RI R2

SHEEA Rºge peR (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: X é CRSR6, CR5, NRº, ou N, conforme a valência permite; ligações tracejadas são, cada uma, independentemente, uma ligação simples ou dupla, conforme a valência permite; Y1, Y?, e Yº são cada qual independentemente N ou CRº; cada Rº? é independentemente -H, halogênio ou -CN; o Anel A é uma arila de 5 a 6 membros, heteroarila de 5a 6 membros contendo 1-4 heteroátomos selecionados independentemen- te do grupo que consiste em O, Ne S, heterociclila de 5 a 7 membros contendo 1-4 heteroátomos selecionado independentemente do grupo que consiste em O, Ne S, ou cicloalquila de 5 a 7 membros, em que cada arila, heteroarila, heterociclila ou cicloalquila é opcionalmente substituída por um ou mais halogênios, -C1-Cealquila, - C2-Cealquenila, -C2-Cesalquinila, oxo, ou -C(OJ)R'; Z'é O, S, ou NR;

Z2é O ou NR;

W é CR'RZ, O, S, ou NR;

méboul;

R' e R? são cada independentemente-H, halogênio, -C1- Csalquila, -C2-Cealquenila, -C2-Cealquinila,

-(CRºRº)-C3-C12cicloalquila, -(CRPR)nC4a-Ci2cicloalquenila, - (CRºRº)nheterociclila,

-(CRPRº),Ce-Cr4arila, -(CRºRº)nheteroarila, -OR, -OC(OJ)R', - OS(O)2R', -OS(O)2aNR>,

-OC(O)NR2, -OC(O)OR, -(CRPRº)INR2, -(CRPRº).NRC (O)R', -(CRPRº)hNRS(O)2R',

-(CRPRIANRC(O)NR>2, -(CRPRInNRC(O)OR, -(CRºRº)nCN, - (CRºRºIANO>2, -(CRPRº)rSR, -(CRºRº)nC(OJ)R', -(CRPºRº)InC(O)JOR, - (CRPRº)nC(O)NR2, -(CRPRº)ASO2R',

-(CRºPRº)nSO2NR>, ou -(CRPRº).SO2OR, em que cada cicloalquila, cicloalquenila, heterociclila, arila ou hetero- arila é opcionalmente substituída por um ou mais Rº,

em que cada alquila, alquenila ou alquinila é opcionalmente substituída por um ou mais halogênios,

em que cada heterocíclila tem 3 a 14 membros e contém 1- 4 heteroátomos selecionados independentemente do grupo que con- siste em O, Ne S, e em que o heterociclila não contém um O na posi- ção y em relação a C(=Z'), e em que cada heteroarila tem 5 a 14 membros e contém 1-4 heteroátomos selecionados independentemente do grupo que consiste emO,NeS;

ou R' e R2 combinam com o carbono ao qual estão ligados para formar oxo, um C3-Czgcicloalquila, ou um heterocíclila de 3 a 8 membros contendo 1-4 heteroátomos selecionados independentemen- te do grupo que consiste em O, Ne S, e em que o heterociclila não contém um O na posição y em relação a C(=Z'), e em que cada cicloalquila ou heterociclila é opcionalmente substituída por um ou mais Rº;

R' e R? são cada qual independentemente -H, halogênio, - C1-Csealquila, -C2-Cealquenila, -C2-Cealquinila,

-(CRPRºº)nCe-Cr4arila, -(CRPRº)nheteroarila, -(CRPRº)InNR>, - (CRºRº),NRC(OJR',

(CRPRº)I NRS(O).R', -(CRPRºIANRC(O)NR>2, -(CRºRº)h NRC (O)OR, -(CRºRº).CN,

-(CRºRºIANO>2, -(CRPºRº)ASR, -(CRPRº)nC(O)R', -(CRºRº)nC (0)OR, -(CRºRº).C(O)NR>,

-(CRºPRº)nSO2R', -(CRPRº)nSO2NRs, ou -(CRºRº)SO2OR, em que cada aquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquenila, heterociclila, arila ou heteroarila é opcionalmente substituída por um ou mais Rº,

em que cada heterocíclila tem 3 a 14 membros e contém 1- 4 heteroátomos selecionados independentemente do grupo que con- siste emO, NeS,e em que cada heteroarila tem 5 a 14 membros e contém 1-4 heteroátomos selecionados independentemente do grupo que consiste emO,NeS;

ou R' e R? combinam-se com o carbono ao qual estão |i- gados para formar oxo, um C3-Cgcicloalquila ou um heterociclila de 3 a 8 membros contendo 1-4 heteroátomos independentemente selecio- nados do grupo que consiste em O, Ne S,

em que cada heterociclila não contém um O na posição y em relação a C(=Z'), e em que cada cicloalquila ou heterociclila é opcionalmente substituída por um ou mais Rº;

ou R' e R" combinam-se com os carbonos aos quais estão ligados para formar um C3-Cgcicloalqguila ou heterocíclila de 3 a 8 membros contendo 1-4 heteroátomos independentemente selecionado do grupo que consiste em O, Ne S,

Rº e Rº são, cada um, independentemente selecionados do grupo que consiste em -H, halogênio, e -C1-Cealquil;

cada n é independentemente O, 1,2, 3 ou 4;

cada Rº é independentemente selecionado do grupo que consiste em halogênio, oxo, -OR, -OC(OJ)R', -NR2, -NRC(OJ)R', -NRS (O)2R', -CN, -NO>, -SR, -C(OJ)R', -C(O0)OR, -C(O)NR>2, -S(O)2R', - S(O)2aNR>2, -Ci-Cealquila, -C2-Csalquenila, -C2-Csalquinila, -C3a-Ci2ci- cloalquila, -Ca-Ci2cicloalquenila, heterociíclila de 3 a 14 membros con- tendo 1-4 heteroátomos selecionados independentemente do grupo que consiste em O, Ne S, Ce-Caiaarila e heteroarila de 5 a 14 membros contendo 1-4 heteroátomos independentemente selecionados do gru- po que consiste em O, Ne S, e em que -OR de Rº não resulta em um O na posição y em relação a C(=Z'),

em que cada alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, ciclo- alquenila, heterociclila, arila ou heteroarila é opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em halogênio, oxo -C1-Cealquila opcionalmente substituído por um ou mais halogênios, -C2-Cealquenila, -C2-Csalquinila, -OR, -C3a-Caizcicloalquila ou heterociclila de 3 a 8 membros contendo 1-4 heteroátomos inde- pendentemente selecionados do grupo que consiste em O, Ne S;

B é um anel monocíclico ou bicíclico de 3 a 14 membros,

em que o anel é saturado, total ou parcialmente insaturado ou aromá- tico, e em que o anel contém 0-4 heteroátomos independentemen- te selecionados do grupo que consiste em O, Ne S,

em que o anel é opcionalmente substituído por um ou mais Re quando m é O e o anel está saturado ou parcialmente insa- turado, então o anel não contém um O na posição y em relação a Cc(=Z");

cada Rº é independentemente selecionado do grupo que consiste em halogênio, oxo, -OR, -OC(OJ)R', -NR2, -NRC(OJ)R', -NRS (O)2R', -CN, -NO>, -SR, -C(OJ)R', -C(O0)OR, -C(O)NR>2, -S(O)2R', - S(O)2NR>2, -C1-Cealquila, -C2-Cealquenila, -C2-Cealquinila, -C3-Ci2ciclo- alquila, -Ca-Chi2cicloalquenila, heterociclila de 3 a 14 membros conten- do 1-4 heteroátomos selecionados independentemente do grupo que consiste em O, Ne S, -Ce-Ci4arila e heteroarila de 5 a 14 membros contendo 1-4 heteroátomos independentemente selecionados do gru- po que consiste em O, Ne S,

cada Rô, R4, Rº, R6, R7, Rô, Rº, e R*º é independentemente -H, -C1-Csalquila, -C3a-Cgcicloalquila, ou heterociclila de 3 a 8 membros contendo 1-4 heteroátomos selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em O, Ne S,

em que cada alquila, cicloalquila ou heterociclila é opcio-

nalmente substituída por um ou mais halogênios, oxo, -C1-Csealquila, -C2- Cs alquenila, -C2-Cealquinila, -OR, -OC(O)R', -NR2, -NRC(OJ)R', -NRS (O)2R', -CN, -NO>, -SR, -C(OJ)R', -C(O0)JOR, -C(OJ)NR>2, -S(O): R', - S(O)2aNR>2, -C3-Cagcicloalquila, ou heterocíclila de 3 a 8 membros con- tendo 1-4 heteroátomos selecionados independentemente do grupo que consiste em O, Ne S, e em que R3, R/, e Rº são, cada um, independentemente presentes ou ausentes, conforme a valência permite;

ou Rº e Rº, Rº e Rº, R' e Rô, Rº e R'º, ou combinações dos mesmos, combinam-se com o carbono ao qual estão ligados para for- mar um oxo, C3-Cacicloalquila, ou heterociclila de 3 a 8 membros con- tendo 1-4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em O, Ne S;

cada R é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em -H, -OH, -O(C1-Cealquila), -NH2, -NH(C1-Csalquila), - N(C1-Cealquil)2, -C1-Cealquila, -C2-Cealquenila, -C2-Cealquinila, -C3a-C12 cicloalquila, -Ca-Ci2ccicloalquenila, heterociíclila de 3 a 14 membros contendo 1-4 heteroátomos selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em O, Ne S, Cs-Ciarila e heteroarila de 5 a 14 membros contendo 1-4 heteroátomos independentemente seleciona- dos a partir do grupo que consiste em O, Ne S,

em que cada alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, ciclo- alcenila, heterociclila, arila ou heteroarila é opcionalmente substituída por um ou mais halogênio, oxo, -O-C1-Csalquila, -NH(C1-Csalquila), - N(C1-C6 alquil)2, -C1-Cealquila opcionalmente substituído por um ou mais oxo ou -OH, -C2-Csalquenila, -C2-Cesalquinila, -Ca-Ci2cicloalquila, ou heterociíclila de 3 a 8 membros contendo 1-4 heteroátomos inde- pendentemente selecionados a partir do grupo que consiste em O, N e S;e cada R' é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em -C1-Csalquila, -C2>-Cealquenila, -C2-Cealquinila, -C3-C12 cicloalquila, -Ca-Ci2cicloalquenila, heterociclila de 3 a 14 membros con- tendo 1-4 heteroátomos selecionados independentemente do grupo que consiste em O, Ne S, arila e heteroarila de 5 a 14 membros con- tendo 1-4 heteroátomos independentemente selecionados do grupo que consiste em O, Ne S, em que cada alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, ciclo- alcenila, heterociclila, arila ou heteroarila é opcionalmente substituída por um ou mais halogênio, oxo, -C1-Cealquila opcionalmente substituí- do por um ou mais oxo ou -OH, -C2>-Csalquenila, -C2-Cealquinila, -O-C1- Cçealquila, -NH(C1-Csalquila), ou -N(C1-Cealquil)2.

[0005] Outro aspecto desta invenção refere-se a compostos de Fórmula | que são Inibidores de USP9X. A menos que indicado de ou- tra forma, um "Inibidor de USP9X", como utilizado neste documento, refere-se a um composto de Fórmula | com uma ou mais das seguin- tes características quando testado no Ensaio Bioquímico do Exemplo 1: (1) um valor IC5so de < 2 uM e > 0,001 UM; (ii) um valor IC5so de < 0,2 UM e > 0,001 UM; e (iii) um valor ICso de < 0,05 uM e > 0,001 UM. Em algumas modalidades, um Inibidor de USP9X é um composto de Fór- mula | com um valor de ICso de < 2 uM e > 0,001 uM quando testado no Ensaio Bioquímico do Exemplo 1. Em algumas modalidades, um Inibidor de USP9X é um composto de Fórmula | com um valor IC5so de < 0,2 uM e >0,001 uM quando testado no Ensaio Bioquímico do Exemplo 1. Em algumas modalidades, um Inibidor de USP9X é um composto de Fórmula | com um valor de IC5so de < 0,05 uM e > 0,001 UM quando testado no Ensaio Bioquímico do Exemplo 1.

[0006] Em algumas modalidades, um inibidor de USP9X é fornecido, em que o anel A contém pelo menos um átomo de oxigênio (por exemplo, dioxano, tetra-hidropirano, morfolina ou furano). Em algumas modalidades, é fornecido um Inibidor de USP9X, em que o Anel A não contém um átomo de nitrogênio (por exemplo, dioxano, tetra- hidropirano ou furano). Em algumas modalidades, é fornecido um Ini- bidor de USP9X, em que o Anel A contém pelo menos um átomo de oxigênio e não contém um átomo de nitrogênio (por exemplo, dioxano, tetra-hidropirano ou furano). Em algumas modalidades, um Inibidor de USP9X é fornecido, em que Y', Y?, e Yº não são ainda substituídos (por exemplo, N ou CH).

[0007] Em algumas modalidades, um inibidor de USP9X é fornecido, em que um de R' e R? é -H, resultando em um carbono a dissubstituí- do. Em algumas modalidades, um de R' e R? é -H, e o outro é um gru- po pequeno, ou seja, um grupo pequeno o suficiente para que o com- posto seja um Inibidor de USP9X, (por exemplo, -OH, -NHC(O)Me, ou -CH2aNHMe). Em algumas modalidades, um de R' e R? é -He o outro não é um grupo volumoso, ou seja, o outro não é um grupo volumoso, de modo que o composto é um inibidor de USP9X. Em algumas moda- lidades, um de R' e R2 é -H o outro é um grupo neutro, ou seja, um grupo que é neturo de modo que o composto é um Inibidor de USP9X, (por exemplo, -OH ou -NHC(O)Me). Em algumas modalidades, um de R' e Ré -H, e o outro é um grupo neutro doador de ligação de hidro- gênio, ou seja, um grupo que é neutro e doador de ligação de hidrogê- nio para que o composto seja um inibidor de USP9X, (por exemplo, - OH ou -NHC(O)Me). Em algumas modalidades, um de R' e Ré -H, e o outro é um grupo básico, ou seja, um grupo que é básico o suficiente para que o composto seja um Inibidor de USP9X, (por exemplo, - CHaNHMe, -CH>azetidinila, -CHapirrolidinila, ou -CHamorfolinila). Em algumas modalidades, um Inibidor de USP9X é fornecido, em que um de R' e R? são -H, e o outro é um grupo básico com um pKa do ácido conjugado de aproximadamente 8 ou aproximadamente 8,5 (por exemplo, -CH> NHMe, -CHoazetidinila, -CH>opirrolidinila, ou - CHaomorfolinila).

[0008] Em algumas modalidades, é fornecido um Inibidor de USP9X, em que B é uma arila monocíclico (por exemplo, fenila). Em algumas modalidades, um inibidor de USP9X é fornecido, em que B é uma arila monocíclico substituído na posição meta com Rº (por exemplo, flúor, cloro, metila, etila, -CHF2, -CF3, ciclopropila, oxetanila, piperazinila, N- metilpiperazinila, 2-(difluorometil)piperazinila, 4-ciclopropilpiperazinila, morfolinila, 2-metilocta-hidropirrolo[3,4-c]pirrolila, 2-0xa-7-azaspiro[3.5] nonanila, 2-metil-1,2,3,4,5,6-hexa-hidropirrolo[3,4-c]-pirrolila, 3a-fluoro- 2-metilocta-hidropirrolo[3 , 4-c]lpirrolila, 9,9-difluoro-3,7-diazabiciclo [3.3.1]nonanila, -OMe, -OCHF>2, -O(ciclopropila), -O(ciclobutila), -O(N- metilazetidinila), ou -N(Me)(CH2CH2OH)). Em algumas modalidades, B é uma arila monocíclico substituído na posição meta por um grande grupo Rº, ou seja, um grupo que é grande o suficiente para que o composto seja um Inibidor de USP9X, (por exemplo, piperazinila, N- metilpiperazinila, 2-(difluorometil)piperazinila, 4-ciclopropilpiperazinila, morfolinila, 2-metilocta-hidropirrolo[3,4--c]pirrolila, 2-0Xxa-7- azaspiro[3.5]nonanila, 2-metil-1,2,3,4,5,6-hexa-hidropirrolo [3,4c]-pirro- lila, 3a-fluoro-2-metilocta-hidropirrolo[3,4-c]pirrolila ou 9,9-difluoro-3,7- diazabiciclo[3.3.1] nonanila). Em algumas modalidades, B é uma arila monocíclico substituído na posição meta por um grupo Rº básico, ou seja, um grupo que é básico o suficiente para que o composto seja um Inibidor de USP9X, (por exemplo, piperazinila, N-metilpiperazinila, 2- (difluorometil)piperazinila, 4-ciclopropilpiperazinila, morfolinila, 2-meti- locta-hidropirrolo[3,4-c]pirrolila, 2-oxa-7-azaspiro[3.5)nonanila, ou - N(Me) (CH2CH2OH)). Em algumas modalidades, B é uma arila mono- cíclico substituído na posição para com um pequeno gruo R$, ou seja, um grupo que é pequeno o suficiente para que o composto seja um Inibidor de USP9X (por exemplo, flúor, cloro ou -OMe). Em algumas modalidades, B é uma arila monocíclico com -H na posição para.

Em algumas modalidades, B é uma arila monocíclico substituído na posição orto com um pequeno grupo R$, ou seja, um grupo que é pequeno o suficiente para que o composto seja um Inibidor de USP9X (por exem- plo, flúor, cloro ou -OMe). Em algumas modalidades, B é uma arila monocíclico com -H na posição orto. Em algumas modalidades, B é um anel bicíclico, em que pelo menos um dos anéis é um anel aromá- tico.

[0009] Em algumas modalidades, um Inibidor de USP9X é fornecido, em que o Anel A contém pelo menos um átomo de oxigênio; um de R' eR?é-H;eBé uma arila monocíclico. Em algumas modalidades, um Inibidor de USP9X é fornecido, em que o Anel A contém pelo menos um átomo de oxigênio; um de R' e R? é -H, e o outro é um grupo pe- queno, ou seja, um grupo pequeno o suficiente para que o composto seja um Inibidor de USP9X; e B é uma arila monocíclico. Em algumas modalidades, um Inibidor de USP9X é fornecido, em que o Anel A con- tém pelo menos um átomo de oxigênio; um de R' e Rº é -H, e o outro é um grupo neutro, ou seja, um grupo que é neutro de forma que o composto seja um Inibidor de USP9X; e B é uma arila monocíclico. Em algumas modalidades, um Inibidor de USP9X é fornecido, em que o Anel A contém pelo menos um átomo de oxigênio; um de R'eR?é-H, e o outro é um grupo neutro doador de ligações de hidrogênio, ou seja, um grupo que é neutro e doador de ligações de hidrogênio, de modo que o composto é um Inibidor de USP9X; e B é uma arila monocíclico. Em algumas modalidades, um Inibidor de USP9X é fornecido, em que o Anel A contém pelo menos um átomo de oxigênio; um de R' e Ré -H, e o outro é um grupo básico, ou seja, um grupo que é básico o suficiente para que o composto seja um Inibidor de USP9X; e B é uma arila mono- cíclico. Em algumas modalidades, um Inibidor de USP9X é fornecido, em que o Anel A contém pelo menos um átomo de oxigênio; um de R' e R? são -H, e o outro é um grupo básico com um pKa do ácido conjugado de aproximadamente 8 ou aproximadamente 8,5; e B é uma arila mo-

nocíclico.

[0010] Em algumas modalidades, um Inibidor de USP9X é fornecido, em que o Anel A contém pelo menos um átomo de oxigênio; um de R' e R? é -H; e B é uma arila monocíclico substituído na posição meta por R$. Em algumas modalidades, um Inibidor de USP9X é fornecido, em que o Anel A contém pelo menos um átomo de oxigênio; um de ReRé-He o outro é um grupo pequeno, ou seja, um grupo pequeno o suficiente pa- ra que o composto seja um Inibidor de USP9X; e B é uma arila monocí- clico substituído na posição meta por Rº. Em algumas modalidades, um Inibidor de USP9X é fornecido, em que o Anel A contém pelo menos um átomo de oxigênio; um de R' e R? é -H, e o outro é um grupo neutro, ou seja, um grupo que é neutro de forma que o composto seja um Inibidor de USP9X; e B é uma arila monocíclico substituído na posição meta por Rº. Em algumas modalidades, um Inibidor de USP9X é fornecido, em que o Anel A contém pelo menos um átomo de oxigênio; um de R' e RR é -H, e o outro é um grupo neutro doador de ligações de hidrogênio, ou se- ja, um grupo que é neutro e doador de ligações de hidrogênio, de modo que o composto é um Inibidor de USP9X; e B é uma arila monocíclico substituído na posição meta por Rº. Em algumas modalidades, um Inibi- dor de USP9X é fornecido, em que o Anel A contém pelo menos um átomo de oxigênio; um de R' e R? é -H, e o outro é um grupo básico, ou seja, um grupo que é básico o suficiente para que o composto seja um Inibidor de USP9X; e B é uma arila monocíclico substituído na posi- ção meta por Rº. Em algumas modalidades, um Inibidor de USP9X é fornecido, em que o Anel A contém pelo menos um átomo de oxigê- nio; um de R' e R? são -H, e o outro é um grupo básico com um pKa do ácido conjugado de aproximadamente 8 ou aproximadamente 8,5; e B é uma arila monocíclico substituído na posição meta por R$.

[0011] Em algumas modalidades, um Inibidor de USP9X é fornecido, em que o Anel A contém pelo menos um átomo de oxigênio; um de R'

eR?é-H;eBé um anel bicíclico, em que pelo menos um dos anéis é um anel aromático. Em algumas modalidades, um Inibidor de USP9X é fornecido, em que o Anel A contém pelo menos um átomo de oxigênio; um de R' e R? é -H, e o outro é um grupo pequeno, ou seja, um grupo pequeno o suficiente para que o composto seja um Inibidor de USP9X; e B é um anel bicíclico, em que pelo menos um dos anéis é um anel aromático. Em algumas modalidades, um Inibidor de USP9X é forneci- do, em que o Anel A contém pelo menos um átomo de oxigênio; um de R' e R2é-H,eo outro é um grupo neutro, ou seja, um grupo que é neutro de forma que o composto seja um Inibidor de USP9X; e B é um anel bicíclico, em que pelo menos um dos anéis é um anel aromático. Em algumas modalidades, um Inibidor de USP9X é fornecido, em que o Anel A contém pelo menos um átomo de oxigênio; um de R' e RQ é - H, e o outro é um grupo neutro doador de ligações de hidrogênio, ou seja, um grupo que é neutro e doador de ligações de hidrogênio, de modo que o composto é um Inibidor de USP9X; e B é um anel bicícli- co, em que pelo menos um dos anéis é um anel aromático. Em algu- mas modalidades, um Inibidor de USP9X é fornecido, em que o Anel À contém pelo menos um átomo de oxigênio; um de Re Ré -H, e o outro é um grupo básico, ou seja, um grupo que é básico o suficiente de forma que o composto seja um Inibidor de USP9X; e B é um anel bicíclico, em que pelo menos um dos anéis é um anel aromático. Em algumas modalidades, um Inibidor de USP9X é fornecido, em que o Anel A contém pelo menos um átomo de oxigênio; um de R' e R? são - H, e o outro é um grupo básico com um pKa do ácido conjugado de aproximadamente 8 ou aproximadamente 8,5; e B é um anel bicíclico, em que pelo menos um dos anéis é um anel aromático. Descrição detalhada

[0012] Um aspecto desta invenção se refere aos compostos de Fórmula |:

7 NU (ss AD

SHEA Rºhe pneR (1) ou um sal farmaceuticamente aceito do mesmo, em que X, ligações tracejadas, Y'!, Y?, Y3, Anel A, B, Z', Z?, W, m, R1, R2, R3, R$, R7, R8, Rº, e R'º são conforme definidos acima para a Fórmula | e descritos em classes e subclasses aqui, tanto indi- vidualmente quanto em combinação.

[0013] Em algumas modalidades, são fornecidos compostos que são compostos de Fórmula |l: 4 n3 v ” x. À R B E VINTE e : RR pe R (11) ou um sal farmaceuticamente aceito do mesmo, em que X, ligações tracejadas, Y', Y?, 22, B, R', R2, Rô, R$, R”, R8, Rº, e R'º são conforme definidos acima e descritos em classes e subclasses aqui, tanto individualmente quanto em combinação, e em que o Anel A é um heteroarila de 5 a 6 membros con- tendo 1-4 heteroátomos independentemente selecionados do grupo que consiste em O, Ne S, ou um heterociclila de 5 a 6 membros con- tendo 1-4 heteroátomos independentemente selecionados do grupo que consiste em O, Ne S, em que cada heteroarila ou heterociclila contém pelo menos um átomo de oxigênio e é opcionalmente substitu- ído por um ou mais halogênios ou -C1-Cealquila.

[0014] Em algumas modalidades, são fornecidos compostos que são compostos de Fórmula ll-a:

RR BB R2 yY2 o X- ; / HAS R'ºR R R (Il-a) ou um sal farmaceuticamente aceito do mesmo, em que X, ligações tracejadas Y', Y?, B, RI, R2, Rô, R4, R, Rô, Rº, e R'º são conforme definido acima e descrito em classes e subclasses aqui, tanto individualmente quanto em combinação, e em que o Anel A é um heteroarila de 5 a 6 membros con- tendo 1-4 heteroátomos independentemente selecionados do grupo que consiste em O, Ne S, ou heterociíclila de 5 a 6 membros contendo 1-4 heteroátomos independentemente selecionados do grupo que consiste em O, Ne S, em que cada heteroarila ou heterociclila contém pelo menos um átomo de oxigênio e é opcionalmente substituído por um ou mais halogênios ou -C1-Cealquila.

[0015] Em algumas modalidades, são fornecidos compostos que são compostos de Fórmula Il-b: 4 R3 V o “x Rº R B R2 o N EN ” O

XL o Rºno pe R (Il-b) ou um sal farmaceuticamente aceito do mesmo, em que X, ligações tracejadas, B, R', R2º, Rà, Rº, R/, Rº, Rº, e R'!º são conforme definidos acima e descritos em classes e subclas- ses aqui, tanto individualmente quanto em combinação, e em que Y? é CH ou N.

[0016] Em algumas modalidades, são fornecidos compostos que são compostos de Fórmula ll-c:

v o x RR Bm o EN Ns O CS de o Rº ko ne R (Il-c) ou um sal farmaceuticamente aceito do mesmo, em que X, ligações tracejadas, B, R', R2à, R?à, R, R7, Rô, Rº, e R'!º são conforme definidos acima e descritos em classes e subclas- ses aqui, tanto individualmente quanto em combinação, e em que Y? é CH ou N.

[0017] Em algumas modalidades, são fornecidos compostos que são compostos de Fórmula Ill: Y2-Y3 Z R W 7 YO»

SD (IN) ou um sal farmaceuticamente aceito do mesmo, em que Y', Y2, Y3, o Anel A, B, Z!, 22, RI, e R? são confor- me definidos acima e descritos em classes e subclasses aqui, tanto individualmente quanto em combinação.

[0018] Em algumas modalidades, são fornecidos compostos que são compostos de Fórmula lll-a: Yº o a Dn VAIO =) À sb (Ill-a) ou um sal farmaceuticamente aceito do mesmo, em que Y', Y?, R1, R?, e B são conforme definidos acima e descritos em classes e subclasses aqui, tanto individualmente quanto em combinação, e em que o Anel A é um heteroarila de 5 a 6 membros con- tendo 1-4 heteroátomos independentemente selecionados do grupo que consiste em O, Ne S, ou um heterociclila de 5 a 6 membros con- tendo 1-4 heteroátomos independentemente selecionados do grupo que consiste em O, Ne S, em que cada heteroarila ou heterociclila contém pelo menos um átomo de oxigênio e é opcionalmente substitu- ído por um ou mais halogênios ou -C1-Cealquila.

[0019] Em algumas modalidades, são fornecidos compostos que são compostos de Fórmula Ill-b: V o B R

ADIAO R Ou ,

O (Ill-b) ou um sal farmaceuticamente aceito do mesmo, em que, R', e R? são como definidos acima, e em que Y? é CH ou N.

[0020] Em algumas modalidades, são fornecidos compostos que são compostos de Fórmula Ill-c: Yº o VS

ADIIO R CS , Oo (Ill-c) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: Y2é CHouN; R' é -OH ou -(CH2)NHMe; B é um anel fenila ou um anel bicíclico, em que pelo menos um dos anéis no anel bicíclico é um anel fenila, em que o anel fenila ou anel bicíclico contém 0-4 heteroá- tomos independentemente selecionados do grupo que consiste em O, Nes, em que o anel fenila ou anel bicíclico é opcionalmente substituído por um ou mais R$; cada Rº é independentemente selecionado do grupo que consiste em halogênio, -C1-Csalquila, e -OR; e cada R é independentemente -H, -C1-Csalquila, ou hetero- ciclila de 3 a 8 membros opcionalmente substituído por -C1-Cealquila.

[0021] Em algumas modalidades, são fornecidos compostos de Fórmula Ill, em que: Y1, Y?, e Yº são cada qual independentemente N ou CRº; Rº é -H ou halogênio; o Anel A é um heteroarila de 5 a 6 membros contendo 1-4 heteroátomos selecionados independentemente do grupo que consiste em O, Ne S, ou um heterociclila de 5 a 6 membros contendo 1-4 hete- roátomos independentemente selecionados do grupo que consiste em O, Nes, em que cada heteroarila ou heterociclila é opcionalmente substituída por um ou mais halogênios ou -C1-Cealquil; Z'éOousS; Z? é O ou NR; R' e R? são, cada um, independentemente -H, halogênio, - C1-Csalquila, -(CRPRº)C3-Cri2cicloaquila, -(CRºRº)nheterociclila, -OR, -(CRºRºInNR2, -(CRºRºI.NRC (O)R', -(CRPRº) NRS(O)2R', ou -(CRPRº)ANRC(O)NRs, em que cada heterociclila é opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em ha- logênio, -OR e oxo, e em que -OR não resulta em um O na posição y em relação a C(=Z'), e em que cada heterocíclila tem 3 a 14 membros e contém 1- 4 heteroátomos selecionados independentemente do grupo que con- siste em O, Ne S, e em que o heterociclila não contém um O na posi- ção y em relação a C(=Z');

ou R' e R2 combinam com o carbono ao qual estão ligados para formar um C3-Czgcicloalquila, ou um heterociíclila de 3 a 8 mem- bros contendo 1-4 heteroátomos selecionados independentemente do grupo que consiste em O, Ne S, e em que o heterociíclila não contém um O na posição y em relação a C(=Z');

Rº e Rº são cada um independentemente -H;

né oO, 1ou2;

B é um anel monocíclico ou bicíclico de 3 a 14 membros,

em que o anel é saturado, total ou parcialmente insaturado ou aromático, e em que o anel contém 0-4 heteroátomos independentemen- te selecionados do grupo que consiste em O, Ne S,

em que o anel é opcionalmente substituído por um ou mais Rº,

e quando o anel está saturado ou parcialmente insaturado, então o anel não contém um O na posição y em relação a C(=Z');

cada Rº é independentemente selecionado a partir do gru- po que consiste em halogênio, oxo, -OR, -NR>,

-C(O)NR>2, -C1-Cealquila, -C3-Ci2cicloalquila, heterociclila de 3 a

14 membros contendo 1-4 heteroátomos independentemente selecio- nados a partir do grupo que consiste em O, Ne S, eCs-Caiarila,

em que cada alquila, heterociclila ou arila é opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em halogênio, -C1-Cealquila opcionalmente substituído por um ou mais halogênios, ou -C3-Ci2cicloalquil;

cada R é independentemente selecionado do grupo que consiste em -H, -C1-Cealquila, -C3a-Ci2cicloalquila e heterociíclila de 3 a 14 membros contendo 1-4 heteroátomos independentemente selecio- nados do grupo que consiste em O, Ne S, em que cada alquila ou heterociclila é opcionalmente subs- tituída por um ou mais halogênios, -O-C1-Cealquila, -NH-C1-Cealquila, -N(C1-Cesalquil)2, -C1-Cealquila opcinalmente substituído por -OH, -C3-Ci2cicloalquila, ou heterociclila de 3 a 8 membros contendo 1-4 heteroátomos independentemente se- lecionados a partir do grupo que consiste em O Ne S; e cada R' é -C1-Cesalquila.

[0022] Em algumas modalidades, são fornecidos compostos de Fórmula Ill, em que:

TS S* é selecionado do grupo consistindo em:

FE o Dr DI E A F o < ; < ; < FO, "e ; Dr Dr Dr CP! < ; o ; ; N ; IDE DD! ; &, ,e o ; Z'éOousS; Z? é O ou NR; R' e R? são, cada um, independentemente -H, flúor, metila, -(CH2)nciclopropila, -(CH2)nazetidinila,

-(CH2)npirrolidinila, -(CH2)npirrolidinonila, -(CH2)umorfolinila, -OR, - (CH2)) NR, -(CH2))NHC(OJ)R', -(CH2))NHS(O)2R', ou -(CH2))NHC(O) NHR, em que cada azetidinila é opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em flúor e - OH, e em que -OH não resulta em um O na posição y em relação a c(=Z'); ou R' e R? combinam-se com o carbono ao qual estão liga- dos para formar um ciclopropila ou pirrolidinila; né oO, 1ou2; B é um anel monocíclico ou bicíclico de 3 a 14 membros Ort selecionado a partir do grupo que consiste em: 2 — ; sv A NS nº N

N N Or (sor Or —=— , S , = , , , ,

N N N NON O» o ANOS 0 Y OR / N /

A F

N N SN NES ANS ANS o 7 Vo /

N N / Or

NH HN P eo AN OLO! , , , , e , em que o anel é opcionalmente substituído por um ou mais Rº; cada Rº é independentemente selecionado do grupo que consiste em flúor, cloro, metila, etila, -CHF2, -CF3, -OR, -NR>2, -C(O) NMe>, ciclopropila, oxetanila, piperazinila, N-metilpiperazinila, 2- (difluorometil)piperazinila, — 4-ciclopropilpiperazinila, = morfolinila, 2- metilocta-hidropirrolo[3,4-c]pirrolila, 2-o0xa-7-azaspiro[3.5]nonanila, 2- metil-1,2,3,4, 5,6-hexa-hidropirrolo[3,4-c]pirrolila, 3a-fluoro-2-metilocta- hidropirrolo[3, 4-c]pirrolila, 9,9-difluoro-3,7-diazabiciclo[3.3.1]nonanila e 4-fluorofenil; cada R é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em -H, metila, etila, isopropila, -CHF>2, ciclopropila, ciclo- butila, azetidinila e oxetanila, em que cada metila, etila ou azetidinila é opcionalmente substituída por um ou mais fluoro, metila, -(CH2)2OH, ciclobutila, ciclo- pentila, tetra-hidropiranila, -OMe, -NHMe, e -NMe>z; e cada R' é metila.

[0023] Em algumas modalidades, são fornecidos compostos que são compostos de Fórmula IV: B R2 fl TO O S—N N (IV) ou um sal farmaceuticamente aceito do mesmo, em que Y', Y?, Y3, o Anel A, B, Z'), 22, R', e R?2 são confor- me definidos acima e descritos em classes e subclasses aqui, tanto individualmente quanto em combinação.

[0024] Em algumas modalidades, são fornecidos compostos que são compostos de Fórmula IV-a:

2 o B E

VIDAS A my! À = Oo (IV-a) ou um sal farmaceuticamente aceito do mesmo, em que Y', Y?, B, R', e R? são conforme definidos acima e descritos em classes e subclasses aqui, tanto individualmente quanto em combinação, e em que o Anel A é um heteroarila de 5 a 6 membros con- tendo 1-4 heteroátomos independentemente selecionados do grupo que consiste em O, Ne S, ou um heterociclila de 5 a 6 membros con- tendo 1-4 heteroátomos independentemente selecionados do grupo que consiste em O, Ne S, em que cada heteroarila ou heterociclila contém pelo menos um átomo de oxigênio e é opcionalmente substitu- ído por um ou mais halogênios ou -C1-Cealquila.

[0025] Em algumas modalidades, são fornecidos compostos que são compostos de Fórmula IV-b: V o B R2

NUA o (IV-b) ou um sal farmaceuticamente aceito do mesmo, em que B, R', e R? são conforme definidos acima e descri- tos em classes e subclasses aqui, tanto individualmente quanto em combinação, e em que Y? é CH ou N.

[0026] Em algumas modalidades, são fornecidos compostos de Fórmula IV, em que: Y1, Y?, e Yº são cada qual independentemente N ou CRº;

Rº é -H; O anel A é um heterociclila de 6 membros contendo 0-4 he- teroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em O, Ne S; Z'éo; Zéo; R' e R? são, cada um, independentemente -H, -OR, ou - (CRºRº)ANR>; Rº e Rº são cada um independentemente -H; né; B é um anel monocíclico ou bicíclico de 3 a 14 membros, em que o anel é parcialmente insaturado ou aromático, e em que o anel contém 0-4 heteroátomos independentemen- te selecionados do grupo que consiste em O, Ne S, e em que o anel é opcionalmente substituído por um ou mais R$º; cada Rº é independentemente selecionado do grupo que consiste em halogênio, -C1-Csalquila, e -OR; e cada R é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em -H e -C1-Cealquila.

[0027] Em algumas modalidades, são fornecidos compostos de Fórmula IV, em que: a AD o é selecionado do grupo que consiste em: o e A)

CD Z'éo; Zéo; R' e R? são, cada um, independentemente -H, -OH, ou - CHoNHMe;

B é um anel monocíclico ou bicíclico de 3 a 14 membros selecionado a partir do grupo que consiste em: sv oo ? em que o anel é opcionalmente substituído por um ou mais R$; e cada Rº é independentemente selecionado do grupo que consiste em flúor, cloro, metila e -OMe.

[0028] Em algumas modalidades, são fornecidos compostos que são compostos de Fórmula V: B 2 v2e-yê q N á 1

TX R À Ea. — A ll = 1 A Y o Z (V) ou um sal farmaceuticamente aceito do mesmo, em que Y', Y2, Y3, o Anel A, B, Z'), 72, R1, e R? são conforme definidos acima e descritos em classes e subclasses aqui, tanto individualmente quanto em combinação.

[0029] Em algumas modalidades, são fornecidos compostos que são compostos de Fórmula V-a: B 2 Y2 g N R 1

TX R

PE — A —Y! Í Oo (V-a) ou um sal farmaceuticamente aceito do mesmo, em que Y', Y?, B, R', e R? são conforme definidos acima e descritos em classes e subclasses aqui, tanto individualmente quanto em combinação, em que o Anel A é um heteroarila de 5 a 6 membros con- tendo 1-4 heteroátomos independentemente selecionados do grupo que consiste em O, Ne S, ou um heterociclila de 5 a 6 membros con- tendo 1-4 heteroátomos independentemente selecionados do grupo que consiste em O, Ne S, em que cada heteroarila ou heterociclila contém pelo menos um átomo de oxigênio e é opcionalmente substitu- ído por um ou mais halogênios ou -C1-Cealquila.

[0030] Em algumas modalidades, são fornecidos compostos que são compostos de Fórmula V-b: B R2

ADDED

CESTA o (V-b) ou um sal farmaceuticamente aceito do mesmo, em que B, R', e R? são conforme definidos acima e descri- tos em classes e subclasses aqui, tanto individualmente quanto em combinação, em que Y? é CH ou N.

[0031] Em algumas modalidades, são fornecidos compostos de Fórmula V, em que: Y1, Y?2, e Yº são cada CRº; cada Rº é -H; O anel A é um heterociclila de 6 membros contendo 1-4 he- teroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em O, Ne S; Z'éo; Zéo; R' e R? são, cada um, independentemente -H ou -OR; B é um anel monocíclico ou bicíclico de 3 a 14 membros,

em que o anel é parcialmente insaturado ou aromático, e em que o anel contém 0-4 heteroátomos independentemen- te selecionados do grupo que consiste em O e N, e em que o anel é opcionalmente substituído por um ou mais -OR; e cada R é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em -H e -C1-Cealquila.

[0032] Em algumas modalidades, são fornecidos compostos de Fórmula V, em que: Vê SA" A Yo À CG é O ; Z'éo; Zéo; R' e R? são, cada um, independentemente -H ou -OH; B é um anel monocíclico ou bicíclico de 3 a 14 membros selecionado a partir do grupo que consiste em:

OS Or D+ e , em que o anel é opcionalmente substituído por um ou mais -OMe.

[0033] Em algumas modalidades, são fornecidos compostos que são compostos de Fórmula |-a: RR Bu PY DX. SA / ECO R'ºRe Re R (a) ou um sal farmaceuticamente aceito do mesmo, em que X, ligações tracejadas, Y'!, Y?, Y3, Anel A, B, Z', Z?,

R', Rô, R4, R/, R8, Rº, e R'º são conforme definido acima e descrito em classes e subclasses aqui, tanto individualmente como em combina- ção.

[0034] Em algumas modalidades, são fornecidos compostos que são compostos de Fórmula |-b: RR Bu VV A x ; / YEN » O amv XE = Zz RR ne R (I-b) ou um sal farmaceuticamente aceito do mesmo, em que X, ligações tracejadas, Y'!, Y?, Y3, Anel A, B, Z', Z?, R', Rô, R4, R/, R8, Rº, e R'º são conforme definido acima e descrito em classes e subclasses aqui, tanto individualmente como em combina- ção.

[0035] Em algumas modalidades, são fornecidos compostos que são compostos de Fórmula Ill-d: ve 2 R RL PDA" A my! 8 Zz! (I11-d) ou um sal farmaceuticamente aceito do mesmo, em que Y', Y2, Y3, o Anel A, B, Z!, 22, e R' são conforme definidos acima e descritos em classes e subclasses aqui, tanto indivi- dualmente quanto em combinação.

[0036] Em algumas modalidades, são fornecidos compostos que são compostos de Fórmula lll-e:

eve 2 v n 1 A =! 8 Z! (Ill-e) ou um sal farmaceuticamente aceito do mesmo, em que Y', Y2, Y3, o Anel A, B, Z!, 22, e R' são conforme definidos acima e descritos em classes e subclasses aqui, tanto indivi- dualmente quanto em combinação.

[0037] Em algumas modalidades das Fórmulas |, la, lb, Il, Il-a, Il-be ll-c, pelo menos uma ligação tracejada é uma ligação dupla. Em algu- mas modalidades, uma ligação tracejada é uma ligação dupla. Em al- gumas modalidades, duas ligações tracejadas são ligações duplas.

[0038] Em algumas modalidades das Fórmulas |, I-a, I-b, Il, Il-a, Il-b, e ll-c, X é CRºRô, CRô, ou N. Em algumas modalidades, X é CRºRº. Em algumas modalidades, X é CRº. Em algumas modalidades, X é NRº. Em algumas modalidades, X é N. Em algumas modalidades, X é CH>2. Em algumas modalidades, X é CH. Em algumas modalidades, X é NH.

[0039] Em algumas modalidades das Fórmulas |, la, Ib, II, Il-a, 111, I11- a, IIl-d, Ill-e, IV, IV-a, V e V-a, Y!, Y?, e Yº são, cada um, independen- temente CRº. Em algumas modalidades, Y', Y?, e Yº são, cada um, CH. Em algumas modalidades, pelo menos um de Y!, Ye, e º é N. Em algumas modalidades, pelo menos um de Y' e Y?º é N. Em algumas modalidades, Y' é CRº. Em algumas modalidades, Y' é N. Em algu- mas modalidades, Yº é CRº. Em algumas modalidades, Yº? é N. Em algumas modalidades, Y? é CRº. Em algumas modalidades, Yº é N.

[0040] Em algumas modalidades das Fórmulas |, la, Ib, II, Il-a, 111, I11- a, Ill-d, Ill-e, IV, IV-a, V e Va, cada Rº é independentemente -H, - F, -CI ou -CN. Em algumas modalidades, cada Rº é -H. Em algumas modali-

dades, cada Rº é -F. Em algumas modalidades, cada Rº é -Cl. Em al- gumas modalidades, cada Rº é -CN.

[0041] Em algumas modalidades das Fórmulas |, la, lb, II, Il-a, III, I11- a, Ill-d, Ill-e, IV, IV-a, V e Va, o Anel A é um heteroarila de 5 a 6 mem- bros contendo 1-4 heteroátomos independentemente selecionados do grupo que consiste em O, Ne S, ou um heterociclila de 5 a 6 membros contendo 1-4 heteroátomos independentemente selecionados do gru- po que consiste em O, Ne S, em que cada heteroarila ou heterociclila é opcionalmente substituída por um ou mais halogênios ou -C1-C;s al- quila. Em algumas modalidades, o Anel A é um heteroarila de 5a 6 membros contendo 1-4 heteroátomos independentemente seleciona- dos do grupo que consiste em O, Ne S, ou um heterociclila de 5 a 6 membros contendo 1-4 heteroátomos independentemente seleciona- dos do grupo que consiste em O, Ne S, em que cada heteroarila ou heterociclila contém pelo menos um átomo de oxigênio e é opcional- mente substituído por um ou mais halogênios ou -C1-Cs alquila. Em algumas modalidades, o Anel A é um heterociíclila de 5 a 6 membros contendo 1-4 heteroátomos selecionados independentemente do gru- po que consiste em O, Ne S, em que heterociclila contém pelo menos um átomo de oxigênio e é opcionalmente substituído por um ou mais halogênios ou -C1:-Csalquila. Em algumas modalidades, o Anel A é um heterociclila não substituído de 5 a 6 membros contendo 1-4 heteroá- tomos selecionados independentemente do grupo que consiste em O, Nesse contendo pelo menos um átomo de oxigênio. Em algumas modalidades, o Anel A é um heteroarila não substituído de 5 a 6 mem- bros contendo 1-4 heteroátomos selecionados independentemente do grupo que consiste em O, Ne S e contendo pelo menos um átomo de oxigênio.

[0042] Em algumas modalidades das Fórmulas |, la, lb, II, Il-a, III, I11-

Ye a, Ill-d, Ill-e, IV, IV-a, Ve Va, é selecionado a partir do grupo que consiste em:

F o o o o F C C C A. o ; o ; o FO "e ; N o ao Dr E CGC — N o ; O ; ; > ;

N Ss KA ; &s, ,2e O .

TX SS

[0043] Em algumas modalidades, é selecionado a

F o a - YE partir do grupo que consiste em: < s ; < 5 ; Oo N o AI AD: SIT á F d C o

N

N Ss KA ; ks, ,2e O .

TX SS

[0044] Em algumas modalidades, é selecionado a

FE o a - YE partir do grupo que consiste em: < ; < 5 ;

N ; e Oo : o

ORNSA

[0045] Em algumas modalidades, é o ou

FR MN o A Cr o . Em algumas modalidades, é o . IX 7 / N o

AA

[0046] Em algumas modalidades, é o :

[0047] Em algumas modalidades das Fórmulas |, I-a, I-b, 111, Ill-d, 111- e, IV, e V,Z' é O ou S. Em algumas modalidades, Z* é O. Em algumas modalidades, Z' é S. Em algumas modalidades, Z* é NR. Em algumas modalidades, Z* é NH, NOH, ou NNH>.

[0048] Em algumas modalidades das Fórmulas |, I-a, I-b, 11, 111, I1l-d, Ill-e, IV, e V, 72? é O ou NH. Em algumas modalidades, 2? é O. Em al- gumas modalidades, 2? é NR. Em algumas modalidades, 2? é NH.

[0049] Em algumas modalidades da Fórmula |, W é CR'R?. Em al- gumas modalidades, W é CH2. Em algumas modalidades, W é O, S ou NR. Em algumas modalidades, W é O. Em algumas modalidades, W é S. Em algumas modalidades, W é NR (por exemplo, NH).

[0050] Em algumas modalidades das Fórmulas |, |-a, I-b, 11, 1l-a, Il-b, Il-c, III, Ill-a, Il-b, Wl-d, Ill-e, IV, IV-a, IV-b, V, V-a, e V-b, R' e R? são, cada um, independentemente selecionados a partir do grupo que con- siste em -H, halogênio (por exemplo, flúor), -C1-Cealquila (por exemplo,

metila), -(CRPRºº).C3-C12cicloalquila (por exemplo, -(CH>2)rciclopropila), - (CRºRº)nheterociclila (por exemplo, -(CH>2)nazetidinila, - (CH>)npirrolidinila, -(CHa)npirrolidinonila, ou -(CH2)umorfolinila), -OR, - (CRPRº)NR2 (por exemplo, -(CH2))INR2), -(CRPRº)NRC(OJ)R' (por exemplo, -(CH2)INHC(OJ)R'), -(CRPRº)INRS(O)2R' (por exemplo, - (CH2)) NHS (O)R'), ou -(CRPRºI.NRC(OJ)NR2> (por exemplo, - (CH2),NHC(O)NHR), em que cada heterociclila (por exemplo, azetidinila) é opci- onalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em halogênio (por exemplo, fluoro), -OR (por exemplo, -OH) e oxo, e em que -OR não resulta em um O na posição y em relação a C(=Z'), e em que cada heterocíclila tem 3 a 14 membros e contém 1- 4 heteroátomos selecionados independentemente do grupo que con- siste em O, Ne S, e em que o heterociclila não contém um O na posi- ção y em relação a C(=Z'); ou ou R' e R? combinam-se com o carbono ao qual estão liga- dos para formar um C3-Cacicloalquila (por exemplo, ciclopropila) ou heterocíclila de 3 a 8 membros contendo 1-4 heteroátomos indepen- dentemente selecionados a partir do grupo que consiste em O Ne S (por exemplo, pirrolidinila), em que o heterociclila não contém um O na posição y em relação a C(=Z').

[0051] Em algumas modalidades das Fórmulas |, I-a, I-b, II, Il-a, Il-b, Il-c, III, Ill-a, Il-b, Wl-d, Ill-e, IV, IV-a, IV-b, V, V-a, e V-b, R' e R? são, cada um, independentemente -H, halogênio, -C1-Csalquila, -(CRºRº), Ca-Cr2cicloalquila, -(CRºRº)nheterociclila, -OR, -OC(O)R', -OS(O)2R', - OS(O)2aNR2, -OC(O)NR>2, -OC(O)OR, -(CRPRº)InNR2, -(CRºRº)) NRC (O)R', -(CRPRº)ANRS(O)2R', -(CRPRº)IANRC(O)NR>2, ou -(CRºRº)) NRC (O)OR, em que cada heterociclila é opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em halogê- nio, -OR e oxo, e em que -OR não resulta em um O na posição y em relação a C(=Z'), em que cada heterociíclila tem 3 a 14 membros e contém 1-4 heteroátomos selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em O, Ne S, e em que o heterociíclila não contém um O na posição y em relação a C(=Z'); ou R' e R? combinam-se com o carbono ao qual estão ligados para formar um C3-Cgcicloalquila ou heterocíclila de 3 a 8 membros contendo 1-4 heteroátomos indepen- dentemente selecionados do grupo que consiste em O, Ne S, em que o heterociclila não contém um O na posição y em relação a C(=Z'). Em algumas modalidades, R' e R? são, cada um, independentemente se- lecionados a partir do grupo que consiste em -H, halogênio (por exem- plo, fluoro), -C1-Cealquila (por exemplo, metila), -(CRPRº),heterociclila (por exemplo, -(CH>)ºnazetidinila ou -(CHa)npirrolidinila),) -OR, - (CRPRº)NR2 (por exemplo, -(CH2))INR2), -(CRPRº)NRC(OJ)R' (por exemplo, -(CH2)) NHC(O)R'), ou

-(CRPRº)IANRC(O)NR2 (por exemplo, -(CH2))NHC(O)NHR), em que cada heterociclila (por exemplo, azetidinila) é opcionalmente substituído por um ou mais halogênios (por exemplo, flúor), e em que cada heterociclila tem 3 a 14 membros e contém 1-4 heteroátomos in- dependentemente selecionados do grupo que consiste em O, NNe S, e em que o heterociclila não contém um O na posição y em relação a C(=Z'); ou R' e R? combinam-se com o carbono ao qual estão ligados para formar um heterociclila de 3 a 8 membros contendo 1-4 heteroá- tomos independentemente selecionados a partir de O, Ne S (por exemplo, pirrolidinila), em que o heterociclila não contém um O na po- sição y em relação a C(=Z'). Em algumas modalidades, R' e R? são, cada um, independentemente -H, -OR, -(CRPRº)nNR>2, o -(CRPRº) NRC(O)R'. Em algumas modalidades, R' e R? são, cada um, indepen- dentemente -H, -OR, -CH2NR>2, ou -CHANRC(O)R'. Em algumas moda-

lidades, Rº e R? são, cada um, independentemente -H, -OH, - CH2aNHMe, ou -CH2 NHC(O)Me. Em algumas modalidades, R' e R? são, cada um, independentemente -H, -OH, ou -CHANHMe. Em algu- mas modalidades, um de R' e R? não é -H. Em algumas modalidades, R' é -OH. Em algumas modalidades, R? é -H.

[0052] Em algumas modalidades das Fórmulas |, I-a, I-b, II, Il-a, Il-b, Il-c, III, Il-a, Il-b, I11-d, Ill-e, IV, IV-a, IV-b, V, V-a, e V-b, RU e R? são, cada um, independentemente selecionados a partir do grupo que con- siste em -H, halogênio, -C1-Cealquila, -(CRºRº)nC3-Cracicloalquila, - (CRºRº)nheterociclila, -(CRPRº)nNR2, -(CRPRInNRC(OJ)R', -(CRºRº)n NRS(O)2R', -(CRPRº) NRC(O)NR>, ou -(CRPRº)ANRC(O)OR, em que cada alquila, cicloalquila ou heterociclila é opcio- nalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em halogênio, -C1-Csalquila, -OR, e oxo, e em que cada heterocíclila tem 3 a 14 membros e contém 1- 4 heteroátomos selecionados independentemente do grupo que con- siste em O, Ne S, e em que o heterociclila não contém um O na posi- ção y em relação a C(=Z'); ou R' e R? combinam-se com o carbono ao qual estão |i- gados para formar oxo, um C3-Cgcicloalquila ou um heterociclila de 3 a 8 membros contendo 1-4 heteroátomos independentemente selecio- nados do grupo que consiste em O, Ne S, em que o heterociclila não contém um O na posição y em relação a C(=Z'); ou R' e R' combinam-se com os carbonos aos quais estão ligados para formar um C3-Cgcicloalquila ou heterociíclila de um 3 a 8 membros contendo 1-4 heteroátomos independentemente selecionado do grupo que consiste em O, N, e S, em que cada, cicloalquila ou heterociclila é opcionalmente substituída por um ou mais substituintes independentemente selecio-

nados do grupo que consiste em halogênio, -C1-Cealquila, -OR, e oxo, e em que o heterociclila não contém um O na posição y em relação a C(=Z').

[0053] Em algumas modalidades das Fórmulas |, I-a, I-b, II, Il-a, Il-b, Il-c, 111, Wl-a, I-b, I-d, Wl-e, IV, IV-a, IV-b, V, V-a, e V-b, RU e R? são, cada um, independentemente selecionados a partir do grupo que con- siste em -H, halogênio, -Ci-Csalquila, -(CRºRº)nheterociclila, - (CRPRº)IANR2, -(CRºRºInNRC(OJ)R', ou -(CRPRº)ANRC(O)NR>2, em que cada heterociclila é opcionalmente substituída por um ou mais halogê- nios, e em que cada heterocíclila tem 3 a 14 membros e contém 1-4 heteroátomos selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em O, Ne S, e em que o heterociíclila não contém um O na posição y em relação a C(=Z'); ou R' e R?º combinam-se com o carbo- no ao qual estão ligados para formar um heterocíclila de 3 a 8 mem- bros contendo 1-4 heteroátomos selecionados independentemente a partir de O, Ne S, em que o heterociclila não contém um O na posição y em relação a C(=Z'). Em algumas modalidades, R' e R? são, cada um, independentemente -H, -(CRºRº)WNR>2, ou -(CRPRº) NRC(O)R'. Em algumas modalidades, R* e R? são, cada um, -H.

[0054] Em algumas modalidades das Fórmulas |, I-a, I-b, II, Il-a, Il-b, Il-c, III, Ill-a, Il-b, Il-d, Ill-e, IV, IV-a, IV-b, V, V-a, e V-b, Rº e Rº são, cada um, independentemente -H, -F, ou -Ci-Cealquila. Em algumas modalidades, Rº e Rº são, cada um, independentemente -H, -F ou me- til. Em algumas modalidades, Rº e Rº são ambos -H. Em algumas mo- dalidades, Rº e Rº são ambos halogênio. Em algumas modalidades, Rº e Rº são ambos -C1-Csalquila. Em algumas modalidades, um de Re Rº é halogênio. Em algumas modalidades, um de Rº e Rº é -Cr- Cealquila (por exemplo, metila). Em algumas modalidades, um de Rº e Rº é -F.

[0055] Em algumas modalidades das Fórmulas |, la, lb, Il, Il-a, Il-b, Il-c, 111, Ill-a, Ill-b, Il-d, Ill-e, IV, IV-a, IV -b, V, Va e Vb, cada n é inde- pendentemente O, 1 ou 2. Em algumas modalidades, cada n é 0. Em algumas modalidades, cada n é 1. Em algumas modalidades, cada n é

2.

[0056] Em algumas modalidades da Fórmula |, m é O. Em algumas modalidades, m é 1.

[0057] Em algumas modalidades das Fórmulas |, la, lb, Il, Il-a, Il-b, Il-c, 111, Il-a, Ill-b, Nl-d, Ill-e, IV, IV-a, IV -b, V, Va e Vb: B é: (i) um anel monocíclico de 3 a 8 membros, compreendendo um Cs3-Cacicloalquila, heterociclila de 3 a 8 membros, fenila, ou anel heteroarila de 5 a 8 membros, em que o anel contém 0-4 heteroátomos independentemen- te selecionados do grupo que consiste em O, Ne S, em que o anel é opcionalmente substituído por um ou mais Ri e em que o anel que compreende um heterocíclila de 3 a 8 membros não contém um O na posição y em relação a C(=Z); ou (ii) um anel bicíclico de 6 a 14 membros, compreendendo um C3-Chocicloalquila, heterociclila de 3 a 11 membros, fenila, ou anel heteroarila de 5 a 11 membros, em que o anel é fundido a um anel carbocíclico ou hetero- cíclico aromático, saturado ou parcialmente insaturado de 3 a 8 mem- bros, em que o anel contém 0-4 heteroátomos independentemen- te selecionados do grupo que consiste em O, Ne S, em que o anel é opcionalmente substituído por um ou mais Ri e em que o anel que compreende um heterociclila de 3 a 11 membros não contém um O na posição y em relação a C(=Z).

[0058] Em algumas modalidades das Fórmulas |, I-a, lb, Il, Il-a, Il-b, Il-c, 111, Il-a, Il-b, Il-d, Ill-e, IV, IV-a, IV -b, V, Va e Vb, B é um anel fe- nila ou um anel bicíclico, em que pelo menos um dos anéis no anel bicíclico é um anel fenila, em que o anel fenila ou anel bicíclico contém 0-4 heteroátomos selecionados independentemente do grupo que consiste em O, Ne S, e em que o anel fenila ou anel bicíclico é opcio- nalmente substituído por um ou mais Rº. Em algumas modalidades, B é um anel fenila opcionalmente substituído por um ou mais Rº. Em al- gumas modalidades, B é um anel fenila opcionalmente substituído por um ou mais Rº e é fundido a um anel carbocíclico ou heterocíclico de 5 a 8 membros aromático, saturado ou parcialmente insaturado. Em al- gumas modalidades, B é um anel fenila opcionalmente substituído por um ou mais Rº e é fundido a um anel heterocíclico saturado ou parci- almente insaturado de 5 a 8 membros. Em algumas modalidades, B é um anel heteroarila monocíclico ou bicíclico, em que o anel contém 1-4 heteroátomos selecionados independentemente do grupo que consiste em O, Ne S, e em que o anel é opcionalmente substituído por um ou mais Rº.

[0059] Em algumas modalidades, B é selecionado a partir do grupo que consiste em: 2 == 2 == Ss , sv / N é N NO O» VU N / on mn o RX SN no V/ LV Di DO DO Or

N N o HANS HN V | | | | [o]

NH HN CS

DFOL O , , ; e , em que o anel é opcionalmente substituído por um ou mais Rº.

[0060] Em algumas modalidades, B é selecionado a partir do grupo sn

N Or Di 9º Dr que consiste em: ; = 8 ; ;

N N TN NON Õ» PN ANOS ÓX N/ / N N A/

A R *“N ns ANN o o

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CS ADE O* ; ; e , em que o anel é op- cionalmente substituído por um ou mais Rº.

[0061] Em algumas modalidades, B é selecionado a partir do grupo

N sy | $ | que consiste em: & : ; ã : e , em que o anel é opcionalmente substituído por um ou mais Rº.

[0062] Em algumas modalidades das Fórmulas |, I-a, I-b, II, Il-a, Il-b, Il-c, III, Il-a, Il-b, I-d, Ul-e, IV, IV-a, IV-b, V, V-a, e V-b, cada Rº é in- dependentemente selecionado a partir do grupo que consiste em halo- gênio (por exemplo, fluoro ou cloro), -OR (por exemplo, -OMe, - OCHF2, -O(CH2)NMe»>, -O(ciclopropila), ou -O(ciclobutil)), -NR2> (por exemplo, -N(Me)(CH2CH2OMe)), -C(O)NR2 (por exemplo, -C(O) NMe>), -C1-C6 alquila (por exemplo, metila, etila, -CHF2, ou -CF3), -Ca- Cazcicloalquila (por exemplo, ciclopropila), heterociclila de 3 a 14 membros contendo 1-4 heteroátomos independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em O, Ne S (por exemplo, oxetanila, piperazinila, N-metilpiperazinila, 2-(difluorometil)piperazinila, 4-cicl- opropilpiperazinila, morfolinila, 2-metilocta-hidropirrolo[3,4-c]pirrolila, 2- oxa-7-azaspiro[3.5]nonanila, 2-metil-1,2,3,4,5,6-hexa-hidropirrolo[3,4- clpirrolila, 3a-fluoro-2-metilocta-hidropirrolo[3, 4-c]pirrolila, ou 9,9-diflu- oro-3,7-diazabiciclo[3.3.1] nonanila), e Ce-Ciuarila (por exemplo, 4- fluorofenila, ou fenila, naftila ou antracenila), em que cada alquila (por exemplo, metila ou etila), heterociclila (por exemplo, piperazinila ou octa-hidropirrolo[3,4-c]pirrolila), ou arila (por exemplo, fenila) é opcio- nalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados a par- tir do grupo que consiste em halogênio (por exemplo, fluoro), -C1- Cealquila (por exemplo, metila) opcionalmente substituído por um ou mais halogênios (por exemplo, fluoro), ou-C3-Cizcicloalquila (por exemplo, ciclopropila). Em algumas modalidades, cada Rº é indepen- dentemente selecionado a partir do grupo que consiste em halogênio (por exemplo, fluoro ou cloro), -OR (por exemplo, -OMe, -OCHF>, - O(CH2)-NMe»>, -O(ciclopropila), ou -O(ciclobutil)), -Ci-Cealquila (por exemplo, metila, etila, -CHF2, ou -CF3), -Ca-Cizcicloalquila (por exem- plo, ciclopropila) e heterociclila de 3 a 14 membros contendo 1-4 hete- roátomos independentemente selecionado a partir do grupo que con-

siste em O, N e S (por exemplo, oxetanila, piperazinila, N-metilpipe- razinila, 2-(difluorometil)piperazinila, 4-ciclopropilpiperazinila, morfoli- nila, 2-metilocta-hidropirrolo[3,4-c]pirrolila, 2-0xa-7-azaspiro [3.5] no- nanila, 2-metil-1,2,3,4,5,6-hexa-hidropirrolo[3,4-c]pirrolila, 3a-fluoro-2- metilocta-hidropirrolo[3, 4-clpirrolila, ou 9,9-difluoro-3,7-diazabiciclo [3.3.1]nonanila). Em algumas modalidades, cada Rº é independente- mente selecionado a partir do grupo que consiste em halogênio (por exemplo, fluoro ou cloro), -C1-Csalquila (por exemplo, metila) e -OR (por exemplo, -OMe ou -O(1-metilazetidinil)).

[0063] Em algumas modalidades das Fórmulas |, I-a, I-b, II, Il-a, 1l- b, e Il-c, cada R3, R%, R5, R6, R7, R8, Rº, e R'º, se presente, é -H.

[0064] Em algumas modalidades das Fórmulas |, I-a, I-b, II, Il-a, 1l- b, Il-c, III, Ill-a, Ill-b, Ill-d, Ill-e, IV, IV-a, IV-b, V, V-a, e V-b, cada R é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em -H, -C1-Cealquila (por exemplo, metila, etila ou isopropila), -Ca-Ci2cicloal- quila (por exemplo, ciclopropila ou ciclobutila) e heterociclila de 3 a 14 membros contendo 1-4 heteroátomos independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em O, N e S (por exemplo, azetidinila ou oxetanila), em que cada alquila (por exemplo, metila ou etila) ou hete- rociclila (por exemplo, azetidinila) é opcionalmente substituído por um ou mais halogênios (por exemplo, fluoro), -O-C1-Cealquila (por exem- plo, -OMe),-NH-C1-Cealquila (por exemplo, -NHMe), -N(C1-Csalquil) (por exemplo, -NMe>), -C1-Csalquila opcionalmente substituído por -OH (por exemplo, metila ou -(CH2)2OH), -C3-Cizcicloalquila (por exemplo, ciclobutila ou ciclopentila), ou heterociclila de 3 a 8 membros contendo 1-4 heteroátomos independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em O, N e S (por exemplo, 1-metilazetidinila ou tetra- hidropiranila). Em algumas modalidades, cada R é independentemente - H, -C1-Cs alquila (por exemplo, metila), ou heterocíclila de 3 a 8 mem- bros opcionalmente substituído por Ci-Csalquila (por exemplo, 1-

metilazetidinila). Em algumas modalidades, cada R é independente- mente -H ou metil.

[0065] Em algumas modalidades das Fórmulas |, I-a, I-b, II, Il-a, 1l- b, Il-c, III, Ill-a, Ill-b, Ill-d, Ill-e, IV, IV-a, IV-b, V, V-a, e V-b, cada R' é independentemente -C1:-Cçsalquila, -C3-Ci2cicloalquila, ou heterociclila de 3 a 14 membros contendo 1-4 heteroátomos independentemente selecionado do grupo que consiste em O, Ne S. Em algumas modali- dades, cada R' é independentemente -C1-Csalquila (por exemplo, me- tila).

[0066] Outro aspecto da presente divulgação é um composto sele- cionado da Tabela 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mes- mo. Tabela 1. Yo N, selo! ; AQ : COS" AN h “ EX) o Exemplos 94-1 e 94-2 Exemplo 94-5 o x 3 AO O Y x * ca PE ' COPE o. : CO Ex) Exemplo 94-6 Exemplo 94-7 Exemplo 94-8

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CO ão Exemplo 94-9 ; SS Oo COP ” OL C ella | 3º õ e Exemplo 94-12 Exemplo 94-13 Exemplos 94-14 e 94-15 LAILA LAILA EL AE» o ã rá AL a CAP OD car" to FE) ê so õ - o Exemplo 94-16 Exemplos 94-17 e 94-18 ||Exemplos 94-19 e 94-20 — .— a “o 8 2 a. SXO AO o ÇA Y COS E JOE" F o o o Exemplos 94-21 e 94-22 Exemplos 94-23 e 94-24 ||Exemplos 94-25 e 94-26 Lo A |O]

o " PA i.A, sá MO s SE ÇA. re” o O, O e” to Exemplos 94-27 e 94-28 Exemplos 94-29 e 94-30 — ||Exemplos 94-31 e 94-32 o : ca EO CaASIR |coFP*R K o º Exemplos 94-33 e 94-34 Exemplos 94-35 e 94-36 ||Exemplos 94-37 e 94-38

NM ; : ? a IO, ka AQ. O & " [ & & CP " EXP CAP ão Exemplos 94-39 e 94-40 Exemplos 94-41 e 94-42 — [Exemplos 94-43 e 94-44 — "$Ss=sssss.s a gos 2 a , o o COS E CO, CE, o to 5 Es Exemplos 94-45 e 94-46 Exemplos 94-47 e 94-48 ||Exemplos 94-49 e 94-50

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LC DFS ||0aFPSO |ca PT Cas ! K N. TR Ss A NY Exemplo 101-5 Exemplo 101-6 Exemplo 102-1 LO aún OO a s 2 LF Vs Ã AO DETSL OOP S o COLE || & OE 3º º Exemplo 102-2 Exemplos 103-1 e 103-2 Exemplos 103-3 e 103-4 — E iv a CALPLG& || SUCO [EO E! o É + * o o Exemplos 103-5 e 103-6 Exemplos 103-7 e 103-8 |EXemplos 103-9 e 103-10

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FOOL Exemplo 114-3 Exemplo 114-4

EH Exemplos 114-1 e 114-2

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CAP [0 * Exemplo 114-5 Exemplo 115 LL IiIIík«ItctCIC[L LL cc *Estereoquímica absoluta não determinada.

[0067] Será apreciado que ao longo da presente divulgação, salvo indicação em contrário, a referência a um composto de Fórmula | se destina a incluir também |, la, lb, Il, Il-a, Il-b, Il-c, 111, 111- a, I1l-b, 111-d, 111- e, IV, IV-a, IV-b, V, V-a e V-b, e espécies de compostos de tais fórmu- las aqui divulgadas.

[0068] A menos que indicado de outra forma, será apreciado que quando "um ou mais" substituintes são citados para uma variável parti- cular, inclui um, dois, três, quatro ou mais substituintes conforme a va- lência permite.

[0069] Em algumas modalidades de qualquer Fórmula aqui divul- gada, um heterociclila na posição R', R2, R', R?º, ou B não contém um O na posição y em relação a C(=Z') ou C(=O). Em algumas modalida- des de qualquer fórmula divulgada neste documento, um heterociclila na posição R', R?, R', R?, ou B contém 1-4 heteroátomos seleciona- dos independentemente do grupo que consiste em N e S. Em algumas modalidades de qualquer fórmula divulgada neste documento, quando Rº é -OR, -OR não resulta em um O na posição y em relação a C(=Z'),

[0070] Salvo indicação em contrário, as estruturas aqui represen- tadas também pretendem incluir todas as formas estereoisoméricas (por exemplo, enantioméricas ou diastereoméricas) da estrutura, bem como todas as formas isoméricas geométricas ou conformacionais da estrutura; por exemplo, as configurações R e S para cada estereocen- tro. Portanto, isômeros estereoquímicos únicos, bem como misturas enantioméricas, diastereoméricas e geométricas (ou conformacionais) dos presentes compostos estão dentro do escopo da divulgação. Por exemplo, em alguns casos, a Tabela 1 mostra um ou mais estereoi- sômeros de um composto e, a menos que indicado de outra forma, representa cada estereoisômero sozinho e / ou como uma mistura. À menos que indicado de outra forma, todas as formas tautoméricas dos compostos da divulgação estão dentro do escopo da divulgação.

[0071] Em algumas modalidades, um composto de Fórmula | é ob- tido por um processo que compreende um método de purificação na Tabela 21. Em algumas modalidades, o composto é obtido por um processo que compreende um método de purificação na Tabela 21 e é o 1º isômero de eluição do método de purificação. Em algumas moda- lidades, o composto é obtido por um processo que compreende um método de purificação na Tabela 21 e é o 2º isômero de eluição do método de purificação. Em algumas modalidades, o composto é obtido por um processo que compreende um método de purificação na Tabe- la 21 e é o 3º isômero de eluição do método de purificação. Em algu- mas modalidades, o composto é obtido por um processo que compre- ende um método de purificação na Tabela 21 e é o 4º isômero de elui- ção do método de purificação. Em algumas modalidades, o composto é obtido por um processo que compreende um método de purificação na Tabela 21 e é o 5º, 6º, 7º, ou 8º isômero de eluição do método de purificação.

[0072] Em algumas modalidades, um inibidor de USP9X é obtido por um processo que compreende um método de purificação na Tabe- la 21. Em algumas modalidades, o Inibidor de USP9X é obtido por um processo que compreende um método de purificação na Tabela 21 e é o 1º isômero de eluição do método de purificação. Em algumas moda-

lidades, o Inibidor de USP9X é obtido por um processo que compreen- de um método de purificação na Tabela 21 e é o 2º isômero de eluição do método de purificação. Em algumas modalidades, o Inibidor de USP9X é obtido por um processo que compreende um método de puri- ficação na Tabela 21 e é o 3º isômero de eluição do método de purifi- cação. Em algumas modalidades, o Inibidor de USP9X é obtido por um processo que compreende um método de purificação na Tabela 21 e é o 4º isômero de eluição do método de purificação. Em algumas moda- lidades, o Inibidor de USP9X é obtido por um processo que compreen- de um método de purificação na Tabela 21 e é o 5º, 6º, 7º, ou 8º isô- mero de eluição do método de purificação.

[0073] Além disso, a menos que indicado de outra forma, as estru- turas aqui representadas também pretendem incluir compostos que diferem apenas na presença de um ou mais átomos isotopicamente enriquecidos. Por exemplo, compostos com as presentes estruturas, incluindo a substituição de hidrogênio por deutério ou trítio (por exem- plo, Exemplos 103-44, 103-45, 103-46 e 103-47), ou a substituição de um carbono por um carbono enriquecido por *ºC- ou "ºC está dentro do escopo desta divulgação.

[0074] Em algumas modalidades, são fornecidas pró-drogas dos compostos aqui divulgados. Como utilizado neste documento, o termo "pró-droga" se refere a um composto que é um precursor da droga que, após a administração, libera a droga in vivo por meio de um pro- cesso químico ou fisiológico (por exemplo, uma pró-droga libera a dro- ga ao atingir o pH fisiológico ou através da ação enzimática é converti- do na forma da droga desejada). As pró-drogas podem ser obtidos in- cluindo um grupo no composto para aumentar a solubilidade ou bioab- sorção (por exemplo, um grupo fosfato). Em um exemplo, o grupo pró- droga é um grupo fosfato, que pode ser ligado a um composto de Fórmula | em R', quado R? é H, em que após a administração, a pró-

droga é metabolizada para formar um composto de Fórmula |. Em al- gumas modalidades, um composto de Fórmula | é formado como um metabólito de uma pró-droga.

[0075] A divulgação também fornece compostos de Fórmula | (por exemplo, compostos que não são inibidores de USP9X) que são úteis, por exemplo, como ferramentas analíticas e / ou compostos de contro- le em ensaios biológicos.

[0076] Os compostos de Fórmula | podem formar sais que também estão dentro do escopo desta divulgação. A referência a um composto de Fórmula | aqui é entendida como incluindo a referência aos sais dos mesmos, a menos que indicado de outra forma. Sais farmaceuti- camente aceitáveis são bem conhecidos na técnica. Por exemplo, S. M. Berge, et al. describes pharmaceutically acceptable salts in detaila in J. Pharmaceutical Sciences, 66: 1-19 (1977).

[0077] A divulgação também inclui composições farmacêuticas compreendendo um ou mais compostos, conforme descrito neste do- cumento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um ex- cipiente farmaceuticamente aceitável. Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas relatadas neste documento podem ser fornecidas em uma forma de dosagem unitária (por exemplo, cápsula, comprimido ou semelhante). Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas aqui relatadas podem ser fornecidas em uma forma de dosagem oral. Em algumas modalidades, a composição far- macêutica é administrada por via oral em qualquer forma de dosagem oralmente aceitável. Em algumas modalidades, uma forma de dosa- gem oral de um composto de Fórmula | pode ser uma cápsula. Em al- gumas modalidades, uma forma de dosagem oral de um composto de Fórmula | é um comprimido. Em algumas modalidades, uma forma de dosagem oral compreende um ou mais enchimentos, desintegrantes,

lubrificantes, deslizantes, anti-aderentes e / ou antiestáticos. Em algu- mas modalidades, uma forma de dosagem oral é preparada por meio de mistura a seco. Em algumas modalidades, uma forma de dosagem oral é um comprimido e é preparada por meio de granulação a seco.

[0078] As designações "a", "B", "y", "ã", "e", etc. são usadas neste documento para se referir a uma posição em uma molécula em rela- ção a um grupo carbonila, de acordo com a nomenclatura padrão. Por exemplo, um carbono na posição a (ou um carbono a) é um átomo de carbono na posição adjacente a um grupo carbonilo; e um oxigênio na posição B (ou um oxigênio B) é um átomo de oxigênio na posição a dois átomos de um grupo carbonil. O esquema abaixo ilustra esta no- menclatura em um composto exemplificativo:

ENA AA o BR 8 Métodos de Uso das Composições Divulgadas

[0079] Outro aspecto da presente divulgação é o uso de compos- tos de Fórmula |. Os compostos de Fórmula | são úteis em medicina. Por exemplo, os compostos e composições aqui descritos são inibido- res de USP9X. Métodos de tratamento (por exemplo, pela inibição de USP9X) podem compreender administrar a um indivíduo em necessi- dade do mesmo uma quantidade terapeuticamente eficaz de (i) um composto divulgado neste documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou (ii) uma composição farmacêutica compreen- dendo um composto divulgado neste documento, ou um sal farmaceu- ticamente aceitável do mesmo, e um transportador farmaceuticamente aceitável. Em algumas modalidades, um método de tratamento de uma doença associada à modulação de USP9X compreende adminis- trar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto aqui di- vulgado. Em algumas modalidades, um método de tratamento do cân- cer compreende administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto aqui divulgado. Métodos de Sintetização dos Compostos Divulgados

[0080] Os compostos da presente divulgação podem ser feitos por uma variedade de métodos, incluindo química padrão. Vias sintéticas adequadas estão representadas nos Esquemas abaixo. Exemplos Métodos Analíticos, Materiais e Instrumentação

[0081] Salvo indicação em contrário, os reagentes e solventes fo- ram usados conforme recebidos de fornecedores comerciais. Salvo indicação em contrário, as reações foram conduzidas sob uma atmos- fera inerte de nitrogênio. Instrumento de RMN: Bruker BBFO AS- CEND'Y 400 AVANCE Ill 400 MHz e Bruker BBFO ULTRASHIELDTY 300 AVANCE Ill 300 MHz. Padrão interno: Tetrametilsilano (TMS). Ins- trumentos MassSpec e método de ionização: Shimadzu LC-2020, ioni- zação por eletropulverização, ESI. Instrumentos de cromatografia (cromatografia de fase reversa: Agela TechnologiesMP200. HPLC preparatória (Prep-HPLC): Waters. Cromatografia de fluido supercrítico (SFC): Shimadzu).

[0082] Abreviações utilizadas neste documento: Aco Anidrido acético ACN Acetonitrila AcOH Ácido acético AIBN 2,2'-Azobis (2-metilpropionitrila) BOP (Benzotriazol-1-ilóxi)tris(dimetilamino)fosfônio hexafluorofosfato CDI 1,1'-Carbonildi-imidazo! õ deslocamento químico DCM Diclorometano ou cloreto de metileno DCE 1,2-Dicloroetano DEAD Dietila azodicarboxilato DIAD Di-isopropila azodicarboxilato DIEA N,N-Di-isopropiletilamina DMA N,N-Dimetilacetamida

DMAP 4-dimetilaminopiridina DME Dimetoxietano DMF N,N-Dimetilformamida DMP Periodinano de Dess-Martin DMSO Dimetilsulfóxido dppf 1,1'-Bis(difenilfosfino)ferroceno EDCI N-(3-Dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodi-imida cloridrato EDTA Ácido etilenodiaminotetracético ee excesso enantiomérico h hora 7H RMN ressonância magnética nuclear de prótons HATU Hexafluorofosfato 2-(3H-[1,2,3]Triazolo[4,5-b]piridina-3-il)-1,1,3,3- tetrametilisourônio HOBT 1H-Benzol[d][1,2,3]triazol-1-o0l hidratado HPLC Cromatografia líquida de alta performance Hz Hertz IPA Álcool Isopropílico LAH hidreto de alumínio e lítio LCMS cromatografia líquida/espectrometria de massa m-CPBA ácido mCloroperoxibenzoico MeOH Metanol min minutos MS espectrometria de massa NMM 4-Metilmorfolina NMP N-Metil-2-pirrolidona Pd(dppf)Cl2 [1,1'-Bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(!l) Pd(PPh3)a Tetraquis(trifenilfosfina)paládio (0) PTSA ácido 4-metilbenzenossulfônico [0 temperatura ambiente Rt tempo de retenção RuPhos 2-Diciclo-hexilfosfino-2',6'-di-isopropoxibifenil Cloro — (2-diciclo-hexilfosfino-2',6'-di-isopropóxi-1,1"-bifenil)[2-(2"- RuPhos 2G amino-1,1"-bifenil)]paládio(1!) TBDMS-CI cloreto de terc-butila dimetilsilil TEA Trietilamina TFA Ácido trifluoroacético

THF Tetra-hidrofurano TLC cromatografia em camada fina TMSCN Cianeto de trimetilsilil Xantphos 4,5-Bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno XPhos 2-Diciclohexilfosfino-2',4' 6"-tri-isopropilbifenil XPhos 2G Cloro (2-diciclo-hexilfosfino-2',4' 6"-tri-isopropil-1,1"-bifenil) [2-(2- amino-1,1"-bifenil)]paládio(1!) XPhos 3G Aduto — Metanossulfonato(2-diciclo-hexilfosfino-2',4',6'-tri-i-propil- 1,1'-bifenil)(2:-amino-1,1"-bifenil-2-il)paládio(Il) diclorometano STAB Triacetoxiboro-hidreto de sódio PFA Paraformaldeído Exemplo 1. Ensaio bioquímico para inibição de USP9X

[0083] O ensaio foi realizado em um volume final de 6 uL de tam- pão de ensaio contendo 20 mM de Tris-HCI (pH 8,0, (1M Tris-HCl, so- lução de pH 8,0; Corning 46-031-CM)), agente de redução L- Glutationa (GSH) (1 mM, Sigma-Aldrich, G4251-100G), 0,03% de ga- ma globulina bovina (BGG) (0,22 uM filtrado, Sigma, G7516-25G) e 0,01% de Triton X-100 (Sigma, T9284-10L). Soluções de DMSO dos compostos em quantidades de nanolitros (10 pontos, diluições em sé- rie de 3 vezes) foram dispensadas em 1536 placas de ensaio (Cor- ning, %3724BC) para concentrações de teste finais de 25 uM a 1,3 nM, dose máxima para menor, respectivamente. Os tempos de concentra- ção e incubação foram otimizados para o sinal máximo de fundo, man- tendo as condições de velocidade inicial em uma concentração de substrato fixa (<< Km). A concentração final de USP9X (Enzyme, E) foi de 0,025 nM, e a concentração final de Ubiquitina-Rhoadmine 110 (Ub-Rh110, UbiQ-126) (Substrato, S) foi de 25 nM. Às placas de en- saio (pré-estampadas com o composto) foram adicionados 3 ul de Enzima 2x. A enzima foi pré-incubada por 30 minutos e então tratada com 3 uL de 2x Substrato. As placas foram incubadas durante 11 min (leitura cinética contínua) à temperatura ambiente antes da leitura da fluorescência no leitor de placas Envision (Perkin Elmer) ou leitor de placas PheraSTAR (BMG), com excitação a 485 nm e emissão a 535 nm. A inclinação (regressão linear de melhor ajuste) das cinco leituras foi usada para normalizar a inibição. Para todos os ensaios, os dados são relatados como porcentagem de inibição em comparação com os poços de controle com base na seguinte equação: %inh = 100*((FLU - AveLow) / (AveHigh - AveLow)), em que FLU é Fluorescência medida, AveLow é a média de Fluorescência de controle sem enzima (n = 64), e AveHigh é a Fluorescência média do controle de DMSO (n = 64). Os valores de ICs5so foram determinados por ajuste de curva do algoritmo de ajuste logístico de 4 parâmetros padrão incluído no pacote de sof- tware Activity Base: IDBS XE Designer Model205. Os dados são ajus- tados usando o algoritmo de Levenburg Marquardt.

[0084] Conforme estabelecido nas Tabelas 22 e 23, os valores de IC5o são definidos como segue: < 25 uM e> 2 uM (+); < 2 uM e> 0,2 UM (++); < 0,2 UM e> 0,05 UM (+++); < 0,05 UM e> 0,001 UM (++++); e não testado (-). Síntese de intermediários Intermediário 2-1. Sal de TFA de 5-(2,3-di-hidro-1,4-benzodioxina- 6-sulfonil)-1H,2H,3H,5H-pirrolo[3,4-c]pirrol C& ES e PA x mo Asfor O AO TN o 1” AOS Oo Oo o Papas Bo = AS CB º ET, nO — Ts-N IO nBoe — HT nBoe + Ata = C 8 O FZ 8 & O o TFA Tr ADE em ——=— O-POO" Etapa 1. 3,4-dimetila 1H-pirrol-3,4-dicarboxilato

[0085] A uma solução de 1,4-dimetila (2Z)-but-2-enedioato (7,4 9, 51,3 mmol) em tetra-hidrofurano (1 L) foi adicionado tosilmetila isocia-

neto (10 g, 51,5 mmol) seguido pela adição de t-BuOK (11,6 g, 103 mmol) em porções com agitação a 0ºC. A mistura resultante foi agita- da durante 2 h à temperatura ambiente. A mistura de reação foi vertida em salmoura (500 mL) e depois extraída com acetato de etila (2 x 250 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob vácuo. Os sólidos foram tra- tados com acetato de etila, filtrados e secos sob vácuo para proporcio- nar 3,4-dimetila 1H-pirrol-3,4-dicarboxilato como um sólido castanho (5,5 g, 58%). LCMS (ES, m/z) 184 [M+H]*. Etapa 2. 3,4-dimetila 1-(4-metilbenzenossulfonil)-1H-pirrol-3,4-di- carboxilato

[0086] A uma solução de 3,4-dimetila 1H-pirrol-3,4-dicarboxilato (5,5 g, 30 mmol) em DMF (100 mL) foi adicionado hidreto de sódio (1,1 9, 45,1 mmol, 60% de dispersão em óleo mineral) em porções com agitação a 0ºC. A solução resultante foi agitada durante 0,5 h à tempe- ratura ambiente. Uma solução de cloreto de 4-toluenossulfonila (6,9 9, 36,2 mmol) em DMF (10 mL) foi adicionada lentamente a 0ºC e a mis- tura resultante foi agitada durante 2 h à temperatura ambiente. A mis- tura de reação foi vertida em solução saturada de cloreto de amônio (50 mL) e depois extraída com acetato de etila (3 x 200 mL). As cama- das orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob vácuo. O produto bruto resultante foi puri- ficado por cromatografia em sílica gel (eluindo com 0:100 a 33:66 ace- tato de etila / éter de petróleo) para se obter 3,4-dimetila 1-(4- metilbenzenossulfonil)-1H-pirrol-3,4-dicarboxilato “como um sólido branco (4,0 g, 39%). LCMS (ES, m/z) 338 [M+H]". Etapa 3. [4-(hidroximetil)-1-(4-metilbenzenossulfonil)-1H-pirrol-3- illmetano!

[0087] A uma solução de 3,4-dimetila 1-(4-metilbenzenossulfonil)- 1H-pirrol-3,4-dicarboxilato (4,0 g, 11,9 mmol) em tetra-hidrofurano (50 mL) foi adicionado hidreto de alumínio e lítio (900 mg, 23,7 mmol) em porções com agitação a 0ºC. A solução resultante foi agitada durante 2 h à temperatura ambiente. A reação foi extinta por adição cuidadosa de sulfato de sódio 10H20. A mistura resultante foi filtrada e concen- trada sob vácuo e purificada por cromatografia em sílica gel (eluindo com 0:100 a 33:66 acetato de etila / éter de petróleo) para proporcio- nar [4-(hidroximetil)-1-(4-metilbenzenossulfonil)-1H-pirrol-3-il] metanol como um sólido vermelho escuro (2,5 g, 75%). LOCMS (ES, m/z) 264 [M+H-H2O]*.

Etapa 4. 3,A-bis(bromometil)-1-(4-metilbenzenossulfonil)-1H-pirrol

[0088] A uma solução de [4-(hidroximetil)-1-(4-metilbenzenossulfo- nil)-1H-pirrol-3-il]| metanol (2,5 g, 8,89 mmol) em diclorometano (30 mL) foi adicionado tribromofosfano (4,8 g, 17,7 mmol) gota a gota com agi- tação a 0ºC. A mistura resultante foi agitada durante 2 h à temperatura ambiente. A mistura de reação foi vertida em bicarbonato de sódio aquoso saturado (30 mL) e depois extraída com acetato de etila (3 x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob vácuo. O produto bruto resultante foi purificado por cromatografia em sílica gel (eluindo com 0:100 a 20:80 acetato de etila / éter de petróleo) para se obter 3,4-bis (bromometil)-1-(4-metilbenzenossulfonil)-1H-pirrol como um sólido vermelho escuro (1,9 g, 53%). LCMS (ES, m/z) 408, 406, 410 [M+H]*. Etapa 5. 3,4A-bis(bromometil)-1-(4-metilbenzenossulfonil)-1H-pirrol

[0089] A uma solução de carbamato de terc-butila (0,8 g, 6,8 mmol) em DMF (20 mL) foi adicionado hidreto de sódio (0,4 9, 10,0 mmol, 60% de dispersão em óleo mineral) em porções com agitação a 0ºC. A solução resultante foi agitada durante 0,5 h à temperatura am- biente. 3,4-bis(bromometil)-1-(4-metilbenzenossulfonil)-1H-pirrol (1,8 9, 4,42 mmol) foi adicionado e a mistura resultante foi agitada durante 2 h à temperatura ambiente. A solução foi vertida em água (20 mL). Os sólidos foram coletados por filtração e secos sob vácuo para proporci- onar 3,4-bis(bromometil)-1-(4-metilbenzenossulfonil)-1H-pirrol como um sólido amarelo (1,4 g, 69%). LCMS (ES, m/z) 348 [M+H-CH;]*. Etapa 6. Terc-butila 1H,2H,3H,5H-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-carboxilato

[0090] A uma solução de 3,4-bis(bromometil)-1-(4-metilbenze- nossulfonil)-1H-pirrol (700 mg, 1,93 mmol) em metanol (15 mL) foi adi- cionado hidróxido de sódio (1,2 g, 30,0 mmol). A solução resultante foi agitada durante 3 h a 65ºC e depois resfriada até a temperatura ambi- ente. A mistura de reação foi vertida em água (20 mL) e depois extraí- da com acetato de etila (3 x 30 mL). As camadas orgânicas combina- das foram secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentra- das sob vácuo para se obter terc-butila 1H,2H,3H,5H-pirrolo[3,4-c] pir- rol-2-carboxilato como um sólido amarelo (300 mg, em bruto). LCMS (ES, m/z) 153 [M+H-t-Bu]*. Etapa 7. Terc-butila 5-(2,3-di-hidro-1,4-benzodioxina-6-sulfonil)- 1H,2H,3H,5H-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-carboxilato

[0091] A uma solução de terc-butila 1H,2H,3H,5H-pirrolo[3,4- c]lpirrol-2-carboxilato (250 mg, 1,20 mmol) em diclorometano (3 mL) foi adicionado hidróxido de sódio (61 mg, 1,53 mmol) e BuNHSO. (41 mg, 0,12 mmol). Uma solução de cloreto de 2,3-di-hidro-1, 4-benzo- dioxina-6-sulfonila (840 mg, 1,20 mmol) em diclorometano (3 mL) foi adicionada gota a gota com agitação a 0ºC. A mistura resultante foi agitada durante 3 h à temperatura ambiente. A mistura de reação foi vertida em cloreto de amônio saturado (5 mL) e depois extraída com acetato de etila (3 x 20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob vá- cuo. O produto em bruto resultante foi purificado por Prep-TLC (eluin- do com 3:1 acetato de etila / éter de petróleo) para proporcionar terc- butila 5-(2,3-di-hidro-1,4-benzodioxina-6-sulfonil)-1H,2H,3H,5H-pirrolo [3,4-c]pirrol-2-carboxilato como óleo marrom (200 mg, 49%). LCMS

(ES, m/z) 392 [M+H-CH3]*. Etapa 8. Sal de TFA de 5-(2,3-di-hidro-1,4-benzodioxina-6-sulfonil)- 1H,2H,3H,5H-pirrolo[3,4-c]pirrol

[0092] A uma solução de terc-butila 5-(2,3-di-hidro-1,4-benzodioxi- na-6-sulfonil)- 1H, 2H,3H, 5H-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-carboxilato (200 mg, 0,49 mmol) em diclorometano (3 mL) foi adicionado TFA (0,6 mL). À solução resultante foi agitada em temperatura ambiente por 1 hora. À mistura resultante foi concentrada sob vácuo para proporcionar sal de TFA de 5-(2,3-di-hidro-1,4-benzodioxina-6-sulfonil)-1H,2H,3H,5H-pirrolo [3,4-c]pirrol como óleo amarelo (190 mg, em bruto). LCMS (ES, m/z) 307 [M+H]*. Intermediário 2-2. 2-((2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)sulfonil)- 1,2,3,4,5,6-hexa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol HaN Dá mo EX SO PATOS Fers Q Br Br NH O Q 2(HBr) Etapa 4 Etapa 5 Etapa 6 o oo Qu “AQ, = í AILNTIO ex oA)-sa O

ORI A DEXTIO" Etapa 1. 1,4-dibromo-2,3-bis(bromometil)but-2-eno

[0093] A uma solução de 2,3-dimetilbut-2-eno (1000 g, 11,9 mol) em DCM (1000 mL) em um frasco de fundo redondo de 4 gargalos de 4 L foi adicionada solução aquosa de brometo de hidrogênio (150 mL, 48%) com agitação a 10-15ºC. À reação foi adicionado bromo (9,90 kg, 62,0 mol) com agitação a 0ºC. A mistura resultante foi agitada du- rante 2 dias a 45ºC em um banho de óleo. Após resfriamento até à temperatura ambiente, a mistura de reação foi cuidadosamente vertida em solução aquosa saturada de hidrogenossulfito de sódio (10 L). O precipitado foi coletado por filtração e seco em forno para proporcionar 1,4-dibromo-2,3-bis(bromometil)but-2-eno como um sólido amarelo claro (3000 g, 44%). GCMS: (El, m/z): 398, 400, 402 [M]*. Etapa 2. 2,5-ditosil-1,2,3,4,5,6-hexa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol

[0094] A uma solução de 1,4-dibromo-2,3-bis(bromometil)but-2- eno (2000 g, 3,50 mol) em DMF (20 L) foi adicionado 4-metilbenzeno- 1-sulfonamida (2137 g, 12,5 mol) e carbonato de potássio (5175 9, 37,4 mol). A mistura resultante foi agitada por 2 dias em temperatura ambiente. A mistura de reação foi lentamente vertida em água / gelo (20 L). O precipitado foi coletado por filtração, lavado com etanol e se- co em um forno para se obter 2,5-ditosil-1,2,3,4,5,6-hexa-hidropirrolo [3,4-c]pirrol como um sólido amarelo claro (1345 g, 78%). LOCMS: (ES, m/z): 419 [M+H]". Etapa 3. Sal de hidrobrometo de 1,2,3,4,5,6-hexahidropirrolo[3,4- clpirrol

[0095] A uma solução de 2,5-ditosil-1,2,3,4,5,6-hexa-hidropirrolo [3 4-c]pirrol (1345 g, 2,73 mol) em solução aquosa de brometo de hi- drogênio (4500 mL, 48%) em frasco de fundo redondo de 4 gargalos de 10 L, foi adicionado fenol (1270 g, 13,5 mol). A mistura resultante foi agitada durante 2 dias a 120ºC. Após resfriamento à temperatura ambiente, a camada aquosa foi recolhida e concentrada sob vácuo. Os sólidos resultantes foram lavados com DCM / MeOH (v: v= 10:1,3 x 300 mL) e secos em um forno para proporcionar sal de brometo de hidrogênio de 1,2,3,4,5,6-hexa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol como um sólido amarelo (480 g, 61%). LCMS: (ES, m/z): 111 [M+H]". Etapa 4. Di-terc-butila pirrolo[3,4-c]pirrol-2,5(1H,3H,4H,6H)-dicar- boxilato

[0096] A uma suspensão de sal de brometo de hidrogênio de 1,2,3,4,5,6-hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol (458 g, 1,52 mol) em água (4 L) foi adicionado bicarbonato de sódio (424 g, 5,05 mol) seguido pela adição gota a gota de uma solução de dicarbonato de di-terc-butila (807 g, 3,70 mol) em metanol (500 mL) com agitação a 0ºC. A solução resultante foi agitada durante 16 h a 25ºC. O precipitado foi coletado por filtração e seco em um forno para se obter di-terc-butila pirrolo[3,4- c]lpirrol-2,5(1H,3H,4H,6H)-dicarboxilato como um sólido branco (300 9, 61%). LCMS (ES, m/z): 311[M+H]*. Etapa 5. Sal de ácido de terc-butil 4,5-di-hidropirrolo[3,4-c]pirrol- 2(1H,3H,4H)-carboxilato 4-metilbenzeno-1-sulfônico

[0097] A uma solução de di-terc-butila pirrolo[3,4-c]pirrol-2,5(1H, 3H,4H,6H)-dicarboxilato (200 g, 612 mmol) em acetato de propan-2-ila (5 L) foi adicionado ácido 4-metilbenzeno-1-sulfônico (123 g, 647 mmol) em porções a 0ºC. A mistura resultante foi agitada durante 16 h a 55ºC em um banho de óleo. Após resfriamento à temperatura ambi- ente, o precipitado foi coletado por filtração e seco em um forno para gerar terc-butil 4,5-di-hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H,3H,4H)-carboxilato 4-metilbenzeno-1-sulfônico como um sólido amarelo (197 g, 80%). LCMS: (ES, m/z): 211[M+H]*. Etapa 6. Terc-butila 5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-ilsulfonil)- 4,5-di-hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H,3H,4H)-carboxilato

[0098] A uma suspensão de sal de ácido de terc-butil 4,5-di-hidro- pirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H,3H,4H)carboxilato 4-metilbenzeno-1-sulfônico (61 g, 142 mmol) em água (100 mL) e tetra-hidrofurano (30 mL) foi adicionado hidróxido de sódio (13 g, 325 mmol) seguido pela adição em porções de cloreto de 2,3-di-hidro-1,4-benzodioxina-6-sulfonila (25 g, 95,9 mmol) a 0ºC. A mistura resultante foi agitada durante 2 h a 25ºC. O produto foi extraído com acetato de etila (3 x 200 mL). As ca- madas orgânicas foram combinadas, secas com sulfato de sódio ani- dro, filtradas e concentradas sob vácuo. O material resultante foi purifi- cado por cromatografia em sílica gel (eluindo com 1:10 acetato de etila / éter de petróleo) para proporcionar terc-butila 5-(2,3-di-hidro-

benzol[b][1 ,4]dioxin-6-ilsulfonil)-4,5-di-hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H,3H, 4H)carboxilato como um sólido branco (30 g, 73%). LCMS: (ES, m/z): 409 [M+H]*. Etapa 7. Sal clorídrico de 2-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4] dioxin-6- ilsulfonil)-1,2,3,4,5,6-hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol

[0099] A uma solução de terc-butila 5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4] dioxin-6-ilsulfonil)-4,5-di-hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H,3H,4H)-carboxila- to (30,0 g, 69,8 mmol) em 1,4-dioxano (100 mL) foi adicionado ácido clorídrico (200 mL, 4 M em 1,4-dioxano). A solução resultante foi agi- tada durante 2 h a 25ºC e, em seguida, concentrada sob vácuo para proporcionar sal clorídrico de 2-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxin-6- ilsulfonil)-1,2,3,4,5,6-hexa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol como um sólido amarelo (20 g, 79%). LCMS: (ES, m/z): 309 [M+H]*. Intermediário 2-3. Metil 2-(3-ciclopropil-4-metoxifenil)acetato or à Etapal o PA, Sd Etapa3 o Etapa 1. Metil 2-(3-ciclopropil-4-metoxifenil)prop-2-enoato

[00100] Auma solução de Metil 2-(3-ciclopropil-4-metoxifenil) aceta- to (840 mg, 3,82 mmol) em N, N-dimetilformamida (25 mL) foi adiciona- do paraformaldeído (388 mg, 4,31 mmol), iodeto de tetrabutilazânio (133 mg, 0,36 mmol) e carbonato de potássio (1,25 g, 9,0 mmol). À solução resultante foi agitada durante 10 min a 60ºC e depois resfriada até a temperatura ambiente. A mistura de reação foi vertida em água (50 mL) e extraída com acetato de etila (3 x 80 mL). As camadas or- gânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro, filtra- das e concentradas sob vácuo. O produto bruto resultante foi purifica- do por cromatografia em sílica gel (eluindo com 0:100 a 4:96 acetato de etila / éter de petróleo) para proporcionar 2-(3-ciclopropil-4- metoxifenil)prop-2-enoato como um óleo amarelo (300 mg, 34%). LCMS (ES, m/z) 233 [M+H]*.

Etapa 2. Metil 2-(3-bromo-4-metoxifenil)acetato

[00101] A uma solução de Metil 2-(3-bromo-4-metoxifenil)acetato (5,00 g, 22 mmol) em tolueno (30 mL) foi adicionado SOCI2 (30 mL). A mistura resultante foi agitada durante 3 h a 100ºC e depois resfriada até a temperatura ambiente. A mistura foi concentrada sob vácuo e depois dissolvida em tetra-hidrofurano (30 mL). À solução foi adiciona- da uma solução de trimetilsilildiazometano (18,4 mL, 2 M em hexano) e trietilamina (5,1 mL, 0,037 mol). A solução resultante foi agitada em temperatura ambiente por 10 hora. A mistura de reação foi vertida em solução de bicarbonato de sódio saturado (10 mL) e extraída com ace- tato de etila (3 x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram se- cas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob vácuo. O resíduo foi dissolvido em metanol (200 mL) e, em seguida, foram adicionados benzoato de prata (3,00 g, 0,013 mol) e trietilamina (30 mL). A mistura resultante foi agitada durante 10 h à temperatura ambi- ente e concentrada sob vácuo. O material foi purificado por cromato- grafia em sílica gel (eluindo com 0:100 a 10:90 acetato de etila / éter de petróleo) para se proporcionar Metil 2-(3-bromo-4-metoxifenila) ace- tato como um óleo amarelo (2,00 g, 36%). LCMS (ES, m/z) 259, 261 [M+H]". Etapa 3. Metil 2-(3-ciclopropil-4-metoxifenil)acetato

[00102] A uma solução de Metil 2-(3-bromo-4-metoxifenil)acetato (1,60 g, 0,78 mmol) em 1,4-dioxano (10 mL), água (1 ml) foi adiciona- do ácido ciclopropilborônico (0,20 g, 1,20 mmol), fosfato de potássio (986 mg, 2,380 mmol) e Pd(dppf)Cl2 (56 mg, 0,039 mmol). A mistura resultante foi agitada durante 3 h a 90ºC e depois resfriada até a tem- peratura ambiente. A mistura de reação foi vertida em água (10 mL) e extraída com acetato de etila (3 x 20 mL). As camadas orgânicas com- binadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concen- tradas sob vácuo. O produto bruto resultante foi purificado por croma-

tografia em sílica gel (eluindo com 0:100 a 10:90 acetato de etila / éter de petróleo) para proporcionar Metil 2-(3-ciclopropil-4-metoxifenil) ace- tato como um óleo amarelo claro (840 mg, 62%). LCMS (ES, m/z) 221 [M+H]*. Intermediário 2-4. Metil 2-(2-metil-1,3-benzotiazol-4-il)prop-2- enoato qo k FE k sr come À Ns Etapa | NOS Etapa 2 N — P — | nm DEDE 9O o Etapa 1. 2-Metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,3- benzotiazol

[00103] A uma solução de 4-bromo-2-metil-1,3-benzotiazol (3,00 9, 12,9 mmol) em 1,4-dioxano (20 mL) foi adicionado 4,4,5,5-tetrametil-2- (tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,3,2-dioxaborolano (4,01 g, 15,5 mmol), Pd(dppf)Cl2 (960 mg, 1,29 mmol) e acetato de potássio (2,58 9, 25,8 mmol). A mistura resultante foi agitada durante 16 h a 100ºC e depois resfriada até a temperatura ambiente. A mistura de reação foi vertida em água (30 mL) e depois extraída com acetato de etila (3 x 30 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob vácuo. O produto bruto re- sultante foi purificado por cromatografia em sílica gel (eluindo com 0:100 a 20:80 acetato de etila / éter de petróleo) para proporcionar 2- metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,3-benzotiazol — co- mo um óleo amarelo claro (2,00 g, 46%). LCMS (ES, m/z) 276 [M+H]". Etapa 2. Metil 2-(2-metil-1,3-benzotiazol-4-il)prop-2-enoato

[00104] A uma solução de 2-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxa- borolan-2-il)-1,3-benzotiazol (600 mg, 1,86 mmol) em 1,4-dioxano (10 mL) foi adicionado Metil 2-bromoprop-2-enoato (447 mg, 2,66 mmol), XPhos 3G (80 mg, 0,11 mmol), fosfato de potássio (1,4 g, 6,46 mmol)

e água (1 mL). A mistura resultante foi agitada durante 16 h a 100ºC e depois resfriada até a temperatura ambiente. A mistura de reação foi vertida em água (10 mL) e depois extraída com acetato de etila (3 x 30 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob vácuo. O produto bruto re- sultante foi purificado por cromatografia em sílica gel (eluindo com 0:100 a 20:80 acetato de etila / éter de petróleo) para proporcionar Me- til 2-(2-metil-1,3-benzotiazol-4-il)prop-2- enoato como óleo amarelo cla- ro (280 mg, 55%). LCMS (ES, m/z) 234 [M+H]*.

[00105] Os Intermediários na Tabela 2 foram sintetizados de acordo com o procedimento descrito para o Intermediário 2-4 acima. Tabela 2. LCMS: (ESI) Intermediário | Estrutura e Nome m/z [M+H]* o. F o AI o 225 Metil 2-(2-fluoro-4-metóxi-5-metilfenil)prop-2- enoato ó o 2-7 Cc o 241 Metil 2-(5-cloro-2-metóxi-4-metilfenil)acrilato VV o o cl o 253 Metil 2-(3-cloro-4-ciclopropoxifenil)acrilato | F. oo o 211 Metil 2-(4-fluoro-2-metoxifenil) prop-2-enoato

LCMS: (ES!) Intermediário | Estrutura e Nome m/z [M+H]* o F. O o 212 = Metil 2-[3-(difluorometil)fenil]prop-2-enoato

O F. O F o 231

FE Metil 2-[3-(trifluorometil)fenil]prop-2-enoato o o

N AA 264 Ss o Metil 2-(6-metóxi-2-metil-1,3-benzotiazol-4-il)prop- 2-enoato

F F o 2-13A Cc . 233 Metil 2-(3-cloro-4,5-difluorofenil)prop-2-enoato o o Nx Ss nã 235 Metil — 2-(7-metil-2,1,3-benzotiadiazol-4-il)prop-2- enoato

F F o “o o 229 Metil 2-(3,4-difluoro-5-metoxifenil)prop-2-enoato

LCMS: (ES!) Intermediário | Estrutura e Nome m/z [M+H]* F. o o 209 Metil 2-(4-fluoro-2,5-dimetilfenil)prop-2-enoato cl F o 217 DO o 245 Metil 2-(3-cloro-4-fluoro-5-metoxifenil)prop-2- enoato

ARO o e o 245 Metil — 2-(5-cloro-4-fluoro-2-metoxifenil) prop-2- enoato

F e o 245 Metil 2-(3-cloro-5-fluoro-4-metoxifenil)prop-2- enoato o o No 221 Ss —

N Metil 2-(2,1,3-benzotiadiazol-4-il)prop-2-enoato o o N 218 « o Metil 2-(2-metil-1,3-benzoxazol-4-il)prop-2-enoato

LCMS: (ES!) Intermediário | Estrutura e Nome m/z [M+H]*

RA Oo O 225 Metil 2-(4-fluoro-2-metóxi-5-metilfenil)acrilato o 221 Metil 2-(4-metóxi-2,5-dimetilfenil)prop-2-enoato o o

N —< Ss 252

É Metil 2-(7-fluoro-2-metil-1,3-benzotiazol-4-il)prop- 2-enoato

Ô o FE o” 21 Metil 2-(5-fluoro-2-metoxifenil) prop-2-enoato

X Ss, N—

DA N Oo o 291 Oo Metil 2-(2-(dimetilcarbamoil)benzo[d]tiazo|-4- iN)acrilato Ss. 2

N 2-27 —o. 234

O Metil 2-(2-metilbenzo[d]tiazol-4-il)acrilato

Intermediário 3-1. Metil 2-(3-metoxifenil)acrilato CO o ACO Oo Oo

[00106] Em um frasco de fundo redondo de 250 mL foi colocado Metil 2-(3-metoxifenil)acetato (5 g, 27,2 mmol), paraformaldeído (3 9, 33,3 mmol), n-BuaNI (1 g, 2,7 mmol), carbonato de potássio (9,6 9, 69,5 mmol) e N,N-dimetilformamida (60 mL). A solução resultante foi agitada durante 10 min a 60ºC em um banho de óleo. Após resfria- mento à temperatura ambiente, a solução foi diluída com 100 mL de água e extraída com acetato de etila (3 x 100 mL). As camadas orgâ- nicas foram combinadas, secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob vácuo para proporcionar 3 g (57%) de Metil 2-(3- metoxifenil)prop-2-enoato como um óleo amarelo. MS: (ESI, m/z): 193[M+H]*.

[00107] Os Intermediários na Tabela 3 foram sintetizados de acordo com o procedimento descrito para o Intermediário 3-1 acima. Tabela 3. m/z [M+H] 3-2 O 197 Metil 2-(3-clorofenil)acrilato 3-3 o 190 Metil 2-(3-etilfenil)acrilato

OO 3-4 o 203 Metil 2-(3-ciclopropilfenil)acrilato

LCMS: (ESI) Intermediário | Estrutura e Nome m/z [M+H]* O. O.

É 3-5 To V 231 o Metil 2-(3-ciclopropoxifenil)acrilato o cl 3-6 o 227 cl Metil 2-(3,5-diclorofenil)acrilato o Ox 3-7 o 227 cl Metil 2-(3-cloro-5-metoxifenil)acrilato NÓ | O. 3-8 É 214

O Metil 2-(quinolin-8-il)acrilato Dão) 3-9 O 195 Metil 2-(2-fluoro-5-metilfenil)acrilato 3-10 215 E. Metil 2-(5-cloro-2-fluorofenil)acrilato o cl 3-11 o 215

F Metil 2-(3-cloro-5-fluorofenil)acrilato Cl 312 AO 215 9 F

LCMS: (ESI) Intermediário | Estrutura e Nome m/z [M+H]* [5 Metil 2-(3-cloro-4-fluorofenil)acrilato E

F o Cl 3-13 215

O Metil 2-(3-cloro-2-fluorofenil)acrilato 3-14 O o 227 Metil 2-(5-cloro-2-metoxifenil)acrilato 3-15 O o Metil 2-(5-cloro-2-metóxi-4-metilfenil)acrilato 316 9 À 253 Metil 2-(3-cloro-4-ciclopropoxifenil)acrilato o 317 o 177 Etil 2-fenilprop-2-enoato Intermediário 4-1. Ácido (28)-3-[[(terc-butóxi)carbonil]Jamino]-2-(3- clorofenil)-2-fluoropropanoico DAL Ren R Etapa 1 Etapa 2 so Etapa 3 n-Boc Due TT e en =P, q É Pa Ó ) SD > Do À cl c Etapa 4 R pnºBoo

OA

SO O a

Etapa 1. Etil 2-(3-clorofenil)-2-cianoacetato

[00108] A uma solução de 2-(3-clorofenil)acetonitrila (2,0 g, 12,5 mmol) em tolueno (20 mL) foi adicionado hidreto de sódio (602 mg, 15,1 mmol, 60% de dispersão em óleo mineral) a 0ºC. A solução resul- tante foi agitada durante 1 h a 0ºC seguida pela adição de carbonato de dietila (12,5 g, 100 mmol). A mistura resultante foi agitada durante 2 h a 80ºC e depois resfriada até a temperatura ambiente. A mistura de reação foi vertida em solução aquosa de cloreto de amônio (20 mL) e depois extraída com acetato de etila (3 x 50 mL). As camadas orgâni- cas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob vácuo. O produto bruto resultante foi purificado por cromatografia em sílica gel (eluindo com 0:100 a 10:90 acetato de etila / éter de petróleo) para proporcionar etil 2-(3-clorofenil)-2-cianoacetato como um óleo amarelo (1,50 g, 54%). LCMS (ES, m/z) 224, 226 [M+H]*. Etapa 2. Etila (28)-2-(3-clorofenil)-2-ciano-2-fluoroacetato

[00109] A uma solução de Selectfluor (1,90 g, 5,10 mmol) em MeCN (30 mL) foi adicionado (DHQD)2PHAL (5,29 g, 6,80 mmol) e pe- neiras moleculares de 3À (5 g). A mistura resultante foi agitada duran- te 1 h à temperatura ambiente e, em seguida, resfriada a -80ºC segui- da pela adição lenta de uma solução de etil 2-(3-clorofenil)-2-cianoa- cetato (800 mg, 3,40 mmol) em diclorometano (40 mL) com agitação. Após 6 h a -80ºC, a mistura de reação foi vertida em água (20 mL) e depois extraída com acetato de etila (3 x 20 mL). As camadas orgâni- cas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob vácuo. O produto bruto resultante foi purificado por cromatografia em sílica gel (eluindo com 0:100 a 10:90 acetato de etila / éter de petróleo) para proporcionar etila (2S)-2-(3-clorofenil)-2-ciano- 2-fluoroacetato como um óleo amarelo (600 mg, 73%). LCMS (ES, m/z) 242, 244 [M+H]*.

Etapa 3. etila (28)-3-[[(terc-butóxi)carbonilJamino]-2-(3-clorofenil)- 2-fluoropropanoato

[00110] A uma solução de etila (28)-2-(3-clorofenil)-2-ciano-2-flu- oroacetato (600 mg, 2,36 mmol) em etanol (10 mL) foi adicionado Ra- ney Ni (404 mg, 4,72 mmol) e Boc2O (1,03 g, 4,72 mmol). O hidrogênio foi introduzido com um balão. A mistura resultante foi agitada por 12 h em temperatura ambiente. Os sólidos foram filtrados e o filtrado foi concentrado sob vácuo. O produto bruto resultante foi purificado por HPLC Prep (Coluna: Coluna XBridge Shield RP18 OBD, 5 um, 19 x 150 mm; Fase Móvel, A: água (contendo 10 mmol/L NH4HCO;) e B: CH3CN (17% a 51 % ao longo de 6,33 min); Taxa de fluxo: 60 mL / min; Detector: UV 254 nm). As frações foram concentradas para pro- porcionar etila (2S)-3-[[(terc-butóxi)carbonilJamino]-2-(3-clorofenil)-2- fluoropropanoato como óleo incolor (200 mg, 25%). LCMS (ES, m/z) 290, 292 [M+H- t-Bu]*. Etapa 4. Ácido (28S)-3-[[(terc-butóxi)carbonilJamino]-2-(3-clorofe- nil)-2-fluoropropanoico

[00111] A uma solução de etila (28S)-3-[[(terc-butóxi)carbonilJamino]- 2-(3-clorofenil)-2-fluoropropanoato (200 mg, 0,55 mmol) em tetra- hidrofurano (2 mL) e água (2 mL) foi adicionado LiOH (66 mg, 2,76 mmol). A mistura resultante foi agitada por 16 h em temperatura ambi- ente. A mistura de reação foi lavada com éter dietílico (1 x 10 mL) e depois acidificada a pH = 5 com ácido cítrico aquoso saturado. O pro- duto foi extraído com acetato de etila (3 x 20 mL). As camadas orgâni- cas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob vácuo para proporcionar ácido (2S)-3-[[(terc-butóxi) carboniljamino]-2-(3-clorofenil)-2-fluoropropanoico como um óleo ama- relo (120 mg, 69%). LCMS (ES, m/z) 262, 264 [M+H- t-Bu]*.

Intermediário 5-1. 1-bromo-5-cloro-2-metóxi-4-metilbenzeno oH MeO + TA, A Cc Cc

[00112] A uma solução de 2-bromo-4-cloro-5-metilfenol (2,0 g, 8,1 mmol) em acetona (20 mL) foi adicionado carbonato de potássio (2,5 9, 16 mmol), e iodometano (0,66 mL, 9,5 mmol). A mistura resultante foi agitada durante 2 h a 25ºC. A mistura de reação foi vertida em água (30 mL) e depois extraída com acetato de etila (3 x 30 mL). As cama- das orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob vácuo. O produto bruto resultante foi puri- ficado por cromatografia em sílica gel (eluindo com 0:100 a 20:80 ace- tato de etila / éter de petróleo) para proporcionar 1-bromo-5-cloro-2- metóxi-4-metilbenzeno como um óleo amarelo claro (1,87 g, 82%). GCMS (El, m/z): 234, 236 [M]*.

[00113] Os Intermediários na Tabela 4 foram sintetizados de acordo com o procedimento descrito para o Intermediário 5-1 acima. Tabela 4. m/z [M+H]

V Es O 4-bromo-2-cloro-1-ciclopropoxibenzeno fe] “E EO 5-3 239 Br o 5-bromo-1-cloro-2-fluoro-3-metoxibenzeno

LCMS: (ESI) Intermediário | Estrutura e Nome m/z [M+H]* /

Q o 5-4 Br F 2-(5-bromo-2-fluorofenóxi)-N N-dimetiletan-1- amina / » o

E 2-(3-bromo-4-fluorofenóxi)-N N-dimetiletan-1- amina Intermediário 6-1. Ácido 2-(2-[(tert-butóxi)carbonil]-7-fluoro-2,3-di- hidro-1H-isoindol-4-11)-2-0x0acético Br r Etapa 1 Br F Etapa 2 Br F Etapa 3 o N Aq O Br Br B n O O, Etapa 4 o.

F F o Ho oo | o |

N N Bn Boc Etapa 1. 1-bromo-2,3-bis(bromometil)-4-fluorobenzeno

[00114] A uma solução de 1-bromo-4-fluoro-2,3-dimetilbenzeno (5,0 9, 23 mmol) em CCla (75 mL), foi adicionado NBS (11 g, 59 mmol) e BPO (126 mg, 0,47 mmol). A solução resultante foi agitada durante 16 h a 85ºC e depois resfriada até a temperatura ambiente. A mistura de reação foi filtrada e concentrada sob vácuo. O produto bruto resultante foi purificado por cromatografia em sílica gel (eluindo com 1:100 aceta-

to de etila / éter de petróleo) para proporcionar 1-bromo-2,3- bis(bromometil)-4-fluorobenzeno como um óleo amarelo claro (7,0 9, 78%). Etapa 2. 2-benzil-4-bromo-7-fluoro-2,3-di-hidro-1H-isoindol

[00115] Auma solução de 1-bromo-2,3-bis(bromometil)-4-fluoroben- zeno (3,0 g, 8,38 mmol) em MeCN (300 mL) foi adicionado 1-fenil- metanamina (900 mg, 8,3 mmol) e bicarbonato de potássio (2,08 9, 20,8 mmol). A mistura resultante foi agitada durante 8 h a 85ºC e de- pois resfriada até a temperatura ambiente. A mistura de reação foi fil- trada e concentrada sob vácuo. O produto em bruto foi purificado por cromatografia em sílica gel (eluindo com 1:10 de acetato de etila / éter de petróleo) para proporcionar Metil 2-benzil-4-bromo-7-fluoro-2,3-di- hidro-1H-isoindol como um óleo amarelo (2 g, 78%). LCMS (ES, m/z) 306, 308 [M+H]*. Etapa 3. Etil 2-(2-benzil-7-fluoro-2,3-di-hidro-1H-isoindol-4-i1)-2- oxoacetato

[00116] A uma solução de Metil 2-benzil-4-bromo-7-fluoro-2,3-di- hidro-1H-isoindol (3 g, 8,3 mmol) em THF (30 mL) foi adicionada uma solução de n-butilítio (12 mL), 1,6 M em THF) gota a gota com agita- ção a -78ºC. Após agitação durante 10 min, foi adicionado oxalato de dietila (8,5 mL, 81 mmol). A solução foi agitada durante 1 h a -60ºC. À mistura de reação foi vertida em solução saturada de cloreto de amô- nio (20 mL) e extraída com acetato de etila (3 x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro, fil- tradas e concentradas sob vácuo. O material bruto foi purificado por cromatografia em sílica gel (eluindo com 1:5 acetato de etila / éter de petróleo) para proporcionar etil 2-(2-benzil-7-fluoro-2,3-di-hidro-1H- isoindol-4-i1)-2-0x0acetato como um óleo amarelo (1,15 g, 36%). LCMS (ES, m/z) 328 [M+H]*.

Etapa 4. ácido 2-(2-[(tert-butóxi)carbonil]-7-fluoro-2,3-di-hidro-1H- isoindol-4-i1)-2-0x0acético

[00117] A uma solução de 2-(2-benzil-7-fluoro-2,3-di-hidro-1H- isoindol-4-i1)-2-0x0 acetato (1 g, 3,0 mmol) em 1,2-dicloroetano (10 mL) foi adicionado carbonocloridato de 1-cloroetila (396 mg, 2,8 mmol). A solução resultante foi agitada durante 2 h a 85ºC e resfriada até a temperatura ambiente. A solução foi concentrada sob vácuo e dissolvida em MeOH (10 mL). Após agitação durante 1 h a 85ºC, a re- ação foi resfriada até a temperatura ambiente. A mistura resultante foi concentrada e dissolvida em água (10 mL). A solução resultante foi lavada com EtOAc (1 x 10 mL). A camada aquosa foi tornada básica (pH = 10) com solução de hidróxido de sódio (1 N). A esta solução foi adicionado Boc2O (642 mg, 2,8 mmol). A solução resultante foi agitada durante 4 h à temperatura ambiente e, em seguida, extraída com ace- tato de etila (2 x 10 mL). As camadas orgânicas combinadas foram se- cas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob vácuo. O produto em bruto foi purificado por cromatografia em sílica gel (elu- indo com 2:1 acetato de etila / éter de petróleo) para proporcionar áci- do 2-(2-[(terc-butóxi)carbonil]-7-fluoro-2,3-di-hidro-1H-isoindo!-4-i1)-2- oxoacético como um sólido amarelo (300 mg, 32%). LCMS (ES, m/z) 310 [M+H]*. Intermediário 7-1. Ácido 2-(2-[(terc-butóxi)carbonil]-2,3-di-hidro- 1H-isoindol-4-11)-2-0x0acético ado upa Q FPI sena É ne = TAH TO re K ns b Etapa 71. terc-butil 4-(2-etóxi-2-0xo0acetil)-2,3-di-hidro-1H-isoindol- 2-carboxilato

[00118] A uma solução de terc-buti 4-bromo-2,3-di-hidro-1H-

isoindol-2-carboxilatoem (2,0 g, 6,4 mmol) em THF (20 mL) foi adicio- nada uma solução de n-BuLi (2,6 mL, 2,5 M em THF) gota a gota com agitação a -78ºC. Após agitação durante 15 min a -78ºC, foi adiciona- do oxalato de dietila (3,1 mL, 32 mmol). A mistura resultante foi agita- da durante 1 h a -60ºC. A mistura de reação foi vertida em solução sa- turada de cloreto de amônio (20 mL) e depois extraída com acetato de etila (3 x 20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas so- bre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob vácuo. O pro- duto bruto resultante foi purificado por cromatografia em sílica gel (elu- indo com 0:100 a 20:80 acetato de etila / éter de petróleo) para se ob- ter —terc-butil! — 4-(2-etóxi-2-0x0acetil)-2,3-di-hidro-1H — -isoindol-2- carboxilato como um sólido amarelo claro (1,12 g, 47%). LCMS (ES, m/z) 320 [M+H]". Etapa 2. Ácido 2-(2-[(terc-butóxi)carbonil]-2,3-di-hidro-1H-isoindo!- 4-i1)-2-0x0acético

[00119] A uma solução de terc-butil 4-(2-etóxi-2-0x0acetil)-2,3-di- hidro-1H-isoindol-2 -carboxilato (1,12 g, 2,98 mmol) em tetra-hidrofu- rano (6 mL) foi adicionada água (6 mL) e LiOH (421 mg, 16,70 mmol). A mistura resultante foi agitada por 16 h em temperatura ambiente. À mistura de reação foi lavada com éter dietílico (1 x 10 mL) e depois acidificada a pH = 5 com ácido cítrico saturado. A solução resultante foi extraída com acetato de etila (2 x 10 mL). As camadas orgânicas combinadas foram combinadas, secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob vácuo para proporcionar ácido 2-[2-[(terc- butóxi)carbonil]-2,3-di-hidro-1H-isoindol- 4-i1)-2-0x0acético como um sólido amarelo claro (1,0 g, em bruto). LCMS (ES, m/z) 292 [M+H]*.

[00120] Os Intermediários na Tabela 5 foram sintetizados de acordo com o procedimento descrito para o Intermediário 7-1 acima.

Tabela 5. LCMS: (ESI) Intermediário Estrutura e Nome m/z [M+H]* o o Ho o o 7-2 306 Ácido 2-[2-[(terc-butóxi)carbonil]-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolin-8-il]-2-0x0acético o 7-3 ON 306

AX Ácido 2-[2-[(terc-butóxi)carbonil]-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolin-5-il]-2-0x0acético o HO o

O 7-4 193 Ácido 2-(2,3-di-hidro-1-benzofuran-7-il)-2- oxoacético 7 —N $ o 7-5 FO 256 HO- o Ácido — 2-(3-(2-(dimetilamino)etóxi)-4-fluorofe- nil)-2-0x0acético /

Q Oo O, 7-6 256

HO

O F Ácido — 2-(5-(2-(dimetilamino)etóxi)-2-fluorofe- nil)-2-0x0acético m/z [M+H] Ro 77 LO 322 Oo Ácido —2-(3-((1-(terc-butoxicarbonil)azetidin-3- il)óxi)fenil)-2-0xo0acético Intermediário 8-1. Metil 2-(3-ciclopropoxifenil)acetato Ô mo Y

TO TO

[00121] Em um tubo vedado de 200 mL purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio foi adicionado Metil 2-(3- hidroxifenil)acetato (5 g, 30,1 mmol), bromociclopropano (20 g, 151 mmol), DMA (100 ml) e Cs2CO; (30 g, 90,4 mmol). A mistura resultan- te foi agitada durante 48 h a 150ºC em um banho de óleo. Após resfri- ando até à temperatura ambiente, a mistura de reação foi tratada com 100 mL de água e depois extraída com acetato de etila (3 x 100 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, secas com sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (eluindo com 1:10 acetato de etila / éter de petróleo) para fornecer 1,5 g (22%) de Metil 2-(3-ciclopropoxifenil) ace- tato como um óleo vermelho. MS: (El, m/z): 206[M]*. Intermediário 9-1. Etil 2-(quinolin-8-il) acetato o Br Po 2N AN CO — >

[00122] Em um frasco de fundo redondo de 3 gargalos de 250 mL purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio foi adicio- nado 8-bromoquinolina (5 g, 24,0 mmol), 3-etóxi-3-o0xopropanoato de potássio (8,2 g, 48,2 mmol), BINAP (1,8 g, 2,9 mmol), 4-dimetilamino- piridina (295 mg, 2,4 mmol), Pd2(allyl)2Cl2 (352 mg, 0,96 mmol) e mesi- tileno (60 mL). A mistura resultante foi agitada durante 7 h a 140ºC. Após resfriamento até à temperatura ambiente, a mistura de reação foi tratada com água (60 mL) e depois extraída com acetato de etila (3 x 100 mL). As camadas orgânicas foram combinadas foram lavadas com salmoura (80 mL), secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e con- centradas sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (eluindo com 7/3 acetato de etila / éter de petróleo) para for- necer 3 g (58%) de etil 2-(quinolin-8-il)acetato como um óleo marrom. MS: (ESI, m/z): 216[M+H]*. Intermediário 10-1. terc-Butila 3-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxin -6-ilsulfonil)-4,5-di-hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H, 3H,4H)-i1)-2-(3- etilfenil)-3-oxopropil(metil)carbamato NO 8 SN g TO — q O Us NO Y ITD Y

[00123] Em um frasco de 8 mL purgado e mantido com uma atmos- fera inerte de nitrogênio foi adicionado terc-butil 2-(3-bromofenil)-3-(5- (2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6- ilsulfonil)-4,5-di-hidropirrolo[3,4-c] pirrol-2(1H,3H,4H)-il)-3-oxopropil(metil)carbamato (120 mg, 0,18 mmol), Pd(dppf)Cl2 CH2Cl2 (15 mg, 0,02 mmol), carbonato de potássio (51 mg, 0,37 mmol), THF (1 mL) e uma solução de dietilzinco em THF (1,0 M, 0,3 mL, 0,3 mmol). A solução resultante foi agitada durante a noite a 20ºC. A solução resultante foi vertida em 10 mL de água e depois ex- traída com acetato de etila (3 x 10 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, secas com sulfato de sódio anidro, filtradas e concentra- das sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (eluindo com acetato de etila / éter de petróleo 1:1) para fornecer 40 mg (38%) de terc-butila 3-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-

ilsulfonil)-4,5-di-hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H,3H,4H)-i1)-2-(3-etilfenil)-3- oxopropil(metil)carbamato como um óleo amarelo claro. MS: (ESI, m/z): 598 [M+H]".

Intermediário 11-1. Metil 2-(3,5-diclorofenil)acetato “OO o. foi DO — ES cl Cc

[00124] Em um frasco de fundo redondo de 100 mL foi adicionado ácido 2-(3,5-diclorofenil)acético (3 g, 14,6 mmo) e cloreto de tionila (30 mL). A solução resultante foi agitada durante 1 h a 40ºC. A mistura de reação foi concentrada sob vácuo e dissolvida em 20 mL de metanol. A solução resultante foi agitada durante 10 min a 60ºC. Após resfria- mento à temperatura ambiente, a mistura de reação foi concentrada, tratada com 10 mL de solução saturada de bicarbonato de sódio e, em seguida, extraída com acetato de etila (3 x 30 mL). As camadas orgâ- nicas foram combinadas, secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob vácuo para fornecer 2,6 g (73%) de Metil 2-(3,5- diclorofenil)acetato como um óleo incolor. MS: (El, m/z): 218, 220[M]*. Intermediário 12-1. terc-Butil 2-(3-ciclopropilfeni!)-3-(5-(2,3-di-hi- drobenzo[b][1,4]dioxin-6-ilsulfonil)-4,5-di-hidropirrolo[3,4-c]pirrol - 2(1H, 3H,4H)-i1)-3-oxopropil(metil)carbamato Boc, Boc, N— Br No oO oro PIDE Ta ptaos

[00125] Em um frasco de 8 mL purgado e mantido com uma atmos- fera inerte de nitrogênio foi adicionado terc-butil 2-(3-bromofenil)-3-(5- (2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6- ilsulfonil)-4,5-di-hidropirrolo[3,4-c] pirrol-2(1H,3H,4H)-il)-3-oxopropil(metil)carbamato (120 mg, 0,18 mmol), ácido ciclopropilborônico (19 mg, 0,22 mmol), Cs2CO3 (121 mg, 0,37 mmol), pré-catalisador XPhos de 3º geração (16 mg, 0,02 mmol), 1,4-

dioxano (0,9 mL) e água (0,3 mL). A mistura resultante foi agitada du- rante 3 h a 80ºC em um banho de óleo. Após resfriamento à tempera- tura ambiente, a mistura resultante foi concentrada sob vácuo. O resí- duo foi purificado por cromatografia em sílica gel (eluindo com acetato de etila / éter de petróleo 1:1) para fornecer 80 mg (75%) de terc-butil 2-(3-ciclopropilfenil)-3-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1 ,4]dioxin-6-ilsulfonil)- 4,5-di-hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H,3H,4H)-il)-3-oxopropil(metil) carba- mato como um óleo amarelo. MS: (ESI, m/z): 610[M+H]+. Intermediário 13-1. Metil 2-(3-cloro-5-metoxifenil)acrilato O e Oo Ho Por x fo)

[00126] Em um frasco de fundo redondo de 50 mL purgado e man- tido com uma atmosfera inerte de nitrogênio foi adicionado ácido (3- cloro-5-metoxifenil)borônico (500 mg, 2,6 mmol), Metil 2-bromoprop-2- enoato (440 mg, 2,6 mmol), 1,4-dioxano (0,9 mL), água (0,3 mL), Cs2CO3 (1,75 g, 5,37 mmol) e pré-catalisador XPhos de 3º geração (225 mg, 0,27 mmol). A mistura resultante foi agitada durante 3 h a 100ºC em um banho de óleo. Após resfriamento à temperatura ambi- ente, a mistura de reação foi concentrada sob vácuo. O resíduo foi pu- rificado por cromatografia em sílica gel (eluindo com 1:5 acetato de etila / éter de petróleo) para fornecer 230 mg (39%) de Metil 2-(3-cloro- b5-metoxifenil)acrilato como um óleo amarelo. MS: (ESI, m/z): 227 [M+H]+.

[00127] Os Intermediários na Tabela 6 foram sintetizados de acordo com o procedimento descrito para o Intermediário 13-1 acima.

Tabela 6. LCMS: (ESI) Intermediário | Estrutura e Nome m/z [M+H]*

O F Tr

F 13-2 o 229 o Metil 2-[3-(difluorometóxi)fenil]prop-2-enoato

F Oo 13-3 o | 225

O Metil — 2-(4-fluoro-2-metóxi-5-metilfenil)prop-2- enoato | O. e 13-4 211 o o Metil 2-(2-fluoro-5-metoxifenil)prop-2-enoato Intermediário 14-1. metil 3-f([(terc-butóxi)carbonil](metil)amino)-2- (3-cloro-4-fluoro-2-metoxifenil)propanoato Meo Meo CI BocN BocN oo FD / F o 7 o 7%

[00128] A uma solução de metil 3-f[(tert-butóxi)carbonil](metil) ami- no)-2-(4-fluoro-2-metoxifenil)|oropanoato (180 mg, 0,53 mmol) em di- clorometano (3 mL) foi adicionado NCS (211 mg, 1,58 mmol). A solu- ção resultante foi agitada em temperatura ambiente por 16 horas. À mistura de reação foi filtrada e concentrada sob vácuo. O produto bru- to resultante foi purificado por prep-TLC (eluindo com 1:5 acetato de etila / éter de petróleo) para proporcionar metil 3-f[(terc-butóxi)carbonil]

(metil)amino)-2-(3-cloro-4 -fluoro-2-metoxifenil)oropanoato como um óleo amarelo claro (160 mg, 81%). LCMS (ES, m/z) 376, 378 [M+H]". Intermediário 15-1. Terc-butila N-(metoximetil)-N-metilcarbamato BRO, O NHHO o ão Bo NO

[00129] A uma solução de terc-butila N-metilcarbamato (10 g, 0,72 mol) em tetra-hidrofurano (200 mL) foi adicionada uma solução de NaHMDS (44 mL, 2 M em THF) lentamente com agitação a 0ºC. Após agitação durante 30 min a esta temperatura, isto foi seguido pela adi- ção de uma solução de bromo(metóxi)metano (11,4 g, 0,91 mol) em tetra-hidrofurano (10 mL) gota a gota com agitação a 0ºC. A solução resultante foi deixada aquecer até a temperatura ambiente naturalmen- te e agitada durante 16 h. A mistura de reação foi tratada com solução saturada de cloreto de amônio (200 mL) e depois extraída com acetato de etila (3 x 200 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob vácuo. O produto bruto resultante foi purificado por cromatografia em sílica gel (eluindo com 0:100 a 5:95 acetato de etila / éter de petróleo) para pro- porcionar terc-butila N-(metoximetil)-N-metilcarbamato como um óleo amarelo (12,5 g, 89%). *H-RMN (CDCl3, 400 MHz) 5 (ppm): 4,65 (s, 2H), 3,25 (s, 3H), 2,87 (s, 3H), 1,46 (s, 9H). LCMS (ES, m/z) 176 [M+H]". Intermediário 16-1. Ácido (2R)-3f[(terc-butóxi)carbonil](metil) amino)-2-(3-clorofenil)propanoico h e A, Etapa 1. (48)-4-benzil-3-[2-(3-clorofenil) acetil]-1,3-Oxazolidin-2-ona

[00130] A uma solução de ácido 2-(3-clorofenil)acético (23,2 g, 0,14 mol) em tolueno (300 mL) foi adicionado (4S)-4-benzil-1,3-oxazolidin- 2-ona (20 g, 0,11 mol) seguida pela adição lenta de TEA (46 g, 0,45 mol) com agitação a 15ºC, e depois adição lenta de cloreto de 2,2- dimetilpropanoila (17,4 g, 0,14 mol) com agitação a 30ºC. A mistura resultante foi agitada durante 3 h a 110ºC e, em seguida, resfriada até a temperatura ambiente. A mistura foi concentrada sob vácuo e o pro- duto bruto resultante foi purificado por cromatografia em sílica gel (elu- indo com 0:100 a 5:95 acetato de etila / éter de petróleo) para propor- cionar (4S)-4-benzil-3-[2-(3-clorofenil)acetil]-1,3-Oxazolidin-2-0na co- mo um sólido amarelo (18 g, 40%). "H-RMN (CDCl3, 400 MHz) (ppm): 7,43-7,12 (m, 9H), 4,76-4,64 (m, 1H), 4,41-4,15 (m, 4H), 3,35- 3,23 (m, 1H), 2,87-2,74 (m, 1H). LCMS (ES, m/z) 330, 332 [M+H]*. Etapa 2. terc-butila N-[(2R)-3-[(4S)-4-benzil-2-0x0-1,3-oxazolidin-3- i1])-2-(3-clorofenil)-3-oxopropil]-N-metilcarbamato

[00131] A uma solução de (4S)-4-benzil-3-[2-(3-clorofenil)acetil]-1,3- oxazolidin-2-ona (15 g, 0,41 mol) em diclorometano (180 mL) foi adici- onado um solução de cloreto de titânio (IV) (48,4 mL, 1 M em DCM) gota a gota com agitação a -20ºC. Após agitação durante 2 h a -20ºC, uma solução de DIEA (5,1 mL, 0,31 mol) em DCM (10 mL) foi adicio- nada lentamente com agitação. Após 1,5 h a -20ºC, terc-butila N- (metoximetil)- N-metilcarbamato (10,4 g, 0,59 mol) em diclorometano (10 mL) foi adicionado gota a gota. A mistura de reação foi agitada du- rante 2 h a -20ºC e depois tratada com solução saturada de cloreto de amônio (100 mL). O produto foi extraído com acetato de etila (3 x 300 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob vácuo para proporcionar terc-butila N-[(2R)-3-[(4S)-4-benzil-2-0x0-1,3-0xazolidin-3-i1]-2-(3- clorofenil)-3-oxopropil]-N-metilcarbamato como um sólido amarelo (18 9, 84%).

Etapa 3. Ácido (2R)-3([(terc-butóxi)carbonil](metil)amino)-2-(3- clorofenil)propanoico

[00132] A uma solução de hidróxido de lítio (2,3 g, 0,09 mol) em água (125 mL) foi adicionado THF (170 mL) seguido pela adição se- quêncial de uma solução de peróxido de hidrogênio (9,2 mL, 30% em água) e uma solução de terc-butila N-[(2R)-3-[(4S)-4-benzil-2-0x0-1,3- oxazolidin-3-il]-2-(3-clorofenil)-3-oxopropil]-N-metilcarbamato (18 9, 0,04 mol) em tetra-hidrofurano (10 mL) gota a gota com agitação a 0ºC. A mistura resultante foi agitada durante 3 h a 0ºC. A reação foi cuidadosamente extinta com solução aquosa de sulfito de sódio (100 mL, 12,5% em peso) enquanto se mantinha a temperatura da reação <10ºC. Após agitação durante 30 min à temperatura ambiente, a mis- tura (pH = 14) foi concentrada para remover o solvente orgânico e de- pois lavada com éter dietílico (3 x 200 mL). A camada aquosa foi então acidificada a pH = 2 -— 3 com solução aquosa de bissulfato de potássio (27% em peso) enquanto a temperatura era mantida <15ºC. A solução resultante foi extraída com acetato de etila (3 x 300 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro, fil- tradas e concentradas sob vácuo para proporcionar ácido (2R)-3- fI(terc-butóxi)carbonil](metil)amino)-2-(3-clorofenil )|oropanoico como um óleo amarelo (10 g, 84%). Nota: o material contém cerca de 20% em peso de (4S)-4-benzil-1,3-oxazolidin-2-0na com base na determi- nação de HRMN e seu valor ee é de cerca de 96%.

[00133] O material em bruto (4,5 g) foi dissolvido em MeCN (5 mL) e foi adicionada N-ciclo-hexilciclohexanamina (3 g, 16,5 mmol). A rea- ção foi aquecida a 60ºC durante 3 h e resfriada até a temperatura am- biente lentamente ao longo de 16 h sem agitação. Os sólidos foram coletados por filtração e secos sob vácuo para gerar complexo de áci- do N-ciclo-hexilcicilohexanamina (2R)-3-f[(terc-butóxi)carbonil] (me- til)amino)-2-(3-clorofenil)|oropanoico como um sólido branco (5 g). O complexo foi então dissolvido com solução aquosa de KHSO. (50 mL, 27% em peso) e EtOAc (50 mL). A solução resultante foi agitada du- rante 1,5 h à temperatura ambiente e extraída com EtOAc (3 x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob vácuo para proporcionar ácido (2R)-3-f[(terc-butóxi)carbonil](metil)amino)-2-(3-clorofenil )|oropanoico puro como um sólido branco (2,30 g, pureza de 99%, > 99% ee). 'H- RMN (DMSO-ds, 400 MHz) à (ppm): 7,43-7,21 (m, 4H), 4,07-3,90 (m, 1H), 3,94-3,89 (m, 2H), 2,84-2,70 (m, 3H), 1,39 (s, 9H). LCMS (ES, m/z) 314,316 [M+H]*. Intermediário 17-1. 1-Bromo-4-fluoro-2-metóxi-5-metilbenzeno Meo Meo Or —— e dr Me Me

[00134] A uma solução de 2-fluoro-4-metóxi-1-metilbenzeno (8,00 9, 57,1 mmol) em MeCN (60 mL) foi adicionado NBS (11,2 g, 62,8 mmol). A mistura resultante foi agitada por 3 h em temperatura ambiente. À mistura de reação foi vertida em água (40 mL) e depois extraída com acetato de etila (3 x 100 mL). As camadas orgânicas combinadas fo- ram secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob vácuo. O produto bruto resultante foi purificado por cromatografia em sílica gel (eluindo com 0:100 a 10:90 acetato de etila / éter de petróleo) para proporcionar 1-bromo-4-fluoro-2-metóxi-5-metilbenzeno como um óleo incolor (5,2 g, 35%). LCMS (ES, m/z): 219, 221 [M+H]*.

[00135] Os Intermediários na Tabela 7 foram sintetizados de acordo com o procedimento descrito para o Intermediário 17-1 acima.

Tabela 7. [M+H] Br. 1-bromo-2-fluoro-4-metóxi-5-metilbenzeno Intermediário 18-1. Ácido 4-fluoro-2-metóxi-5-metilfenil)borônico MeO MeO

HO sr =— +

HO Me Me

[00136] A uma solução de 1-bromo-4-fluoro-2-metóxi-5-metilbenzeno (5,20 g, 23,7 mmol) em THF (25 mL) foi adicionado tris(propan-2- il)borato (7,74 mL, 33,5 mmol). Em seguida, foi adicionado n-BuLi (11 mL, 2,50 M em THF) a -78ºC gota a gota. A mistura resultante foi agi- tada durante 2 h a -30ºC e depois foi deixada aquecer até à tempera- tura ambiente. A reação foi extinta pela adição de ácido sulfúrico (25 mL, 0,2 M) e extraída com acetato de etila (3 x 60 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro, fil- tradas e concentradas sob vácuo. O produto bruto resultante foi purifi- cado por cromatografia em sílica gel (eluindo com 0:100 a 40:60 aceta- to de etila / éter de petróleo) para proporcionar ácido (4-fluoro-2- metóxi-5-metilfenil)borônico como um sólido branco (2,20 g, 50%). LCMS (ES, m/z): 185 [M+H]". Intermediário 19-1. Terc-butila 5-bromo-1,2,3,4-tetra-hidroisoqui- nolina-2-carboxilato NH NBoc Ss al)

[00137] A uma solução de 5-bromo-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (3,00 g, 14,1 mmol) em diclorometano (30 mL) foi adicionado TEA

(6,17 mL, 44,5 mmol), di-terc-butila dicarbonato (9,30 g, 42,6 mmol). À solução foi agitada durante 16 h à temperatura ambiente e concentra- da sob vácuo. O produto em bruto foi purificado por cromatografia em sílica gel (eluindo com acetato de etila / éter de petróleo 1:5) para pro- porcionar — terc-butila — 5-bromo-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2-car- boxilato como um sólido branco (2,70 g, 61%). LOCMS (ES, m/z): 312, 314 [M+H]*. Intermediário 20-1. Ácido 3-([(terc-butóxi)carbonilJamino)-2-(2- metilciclopentil)propanoico OEt

À Epa OEt Etapa? OEt — Etapa Me Q —, E — RE Tm, & º en NHBoc NHBoc Etapa 1. Etil 2-ciano-2-[(1Z)-2-metilciclopentilideno]acetato

[00138] A uma solução de 2-metilciciopentan-1-ona (5,00 g, 50,9 mmol) em tolueno (100 mL) foi adicionado acetato de amônio (2,70 9, 35,7 mmol), ácido acético (2,8 mL) e etil 2-cianoacetato (5,70 g, 50,9 mmol). A mistura resultante foi agitada durante 24 h a 100ºC e depois resfriada até a temperatura ambiente. A solução foi vertida em água (100 mL) e depois extraída com acetato de etila (3 x 100 mL). As ca- madas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio ani- dro, filtradas e concentradas sob vácuo. O produto bruto resultante foi purificado por cromatografia em sílica gel (eluindo com 0:100 a 10:90 acetato de etila / éter de petróleo) para proporcionar etil 2-ciano-2- [(1Z)-2-metilciclopentilideno]acetato como um óleo incolor (2,50 9, 25%). LCMS (ES, m/z): 194 [M+H]*. Etapa 2. Etil 3-f[(terc-butóxi)carbonilJamino)-2-(2-metilciclopen- til)propanoato

[00139] A uma solução de etil 2-ciano-2-[(12)-2-metilciclopentili- deno]Jacetato (1,30 g, 6,73 mmol) em etanol (100 mL) foi adicionado paládio sobre carbono (200 mg, 10% em peso de Pd). O hidrogênio foi introduzido com um balão. A mistura resultante foi agitada por 16 h em temperatura ambiente. A mistura de reação foi filtrada e depois tratada com Ni de Raney (400 mg), trietilamina (2,74 mL, 20,2 mmol) e dicar- bonato de di-terc-butila (4,40 g, 20,2 mmol). O hidrogênio foi introduzi- do com um balão. A solução foi agitada em temperatura ambiente por mais 16 horas. A mistura de reação foi filtrada e concentrada sob vá- cuo. O produto em bruto foi purificado por cromatografia em sílica gel (eluindo com 0:100 a 10:90 acetato de etila / éter de petróleo) para proporcionar etil 3-[[(terc-butóxi)carbonilJamino]-2-(2-metilciclopentil) propanoato como um óleo incolor (1,00 g, 50%). LCMS (ES, m/z): 300 [M+H]*. Etapa 3. Ácido 3+[(terc-butóxi)carbonilJamino)-2-(2-metilciclo- pentil)propanoico

[00140] A uma solução de etil 3-[[(terc-butóxi)carbonilJamino]-2-(2- metilciclopentil)|oropanoato (500 mg, 1,67 mmol) em tetra-hidrofurano (8 mL) e água (8 mL) foi adicionado hidróxido de lítio (200 mg, 8,35 mmol). A mistura resultante foi agitada durante 14 h a 45ºC. A mistura foi diluída com água (20 mL) e lavada com acetato de etila (15 mL). O valor de pH da solução aquosa foi ajustado para 5-6 com ácido cítrico aquoso saturado. O produto foi extraído com acetato de etila (3 x 15 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob vácuo para proporcionar ácido — 3-[[(terc-butóxi)carbonilJamino]-2-(2-metilciclopentil)oropanoico como um óleo incolor (350 mg, 77%). LCMS (ES, m/z): 272 [M+H]". Intermediário 21-1. Terc-butil 4-formil-2,3-di-hidro-1H-isoindol-2- carboxilato

KERO “+ Etapa 1 “ Etapa 2 19 ia. Boc Boc Boc

Etapa 1. Terc-butil 4-etenil-2,3-di-hidro-1H-isoindol-2-carboxilato

[00141] A uma solução de terc-butil 4-bromo-2,3-di-hidro-1H- isoindol-2-carboxilato (6,10 g, 20,5 mmol) em 1,4-dioxano (60 mL) foi adicionado eteniltrifluoroborato de potássio (4,34 g, 40,9 mmol), Pd(dppf)Cl2 (1,50 g, 2,05 mmol) e uma solução de carbonato de sódio (4,10 g, 30,6 mmol) em água (20 mL). A mistura resultante foi agitada durante 16 h a 100ºC e depois resfriada até a temperatura ambiente. À mistura de reação foi vertida em água (30 mL) e extraída com acetato de etila (3 x 30 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob vácuo. O produto bruto resultante foi purificado por cromatografia em sílica gel (eluindo com 0:100 a 20:80 acetato de etila / éter de petróleo) para proporcionar terc-butil 4-etenil-2,3-di-hidro-1H-isoindol-2-carboxilato como um sólido amarelo (4,00 g, 60%). LCMS (ES, m/z) 190 [M+H-Bu]". Etapa 2. Terc-butil 4-formil-2,3-di-hidro-1H-isoindol-2-carboxilato

[00142] A uma solução de terc-butil 4-etenil-2,3-di-hidro-1H- isoindol-2-carboxilato (4,00 g, 16,8 mmol) em tetra-hidrofurano (40 mL), água (20 mL) foi adicionado periodato de sódio (6,93 g, 32,5 mmol) e óxido de ósmio (VIII) (413 mg, 1,63 mmol). A solução resul- tante foi agitada em temperatura ambiente por 2 horas. A mistura de reação foi vertida em água (20 mL) e extraída com acetato de etila (3 x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob vácuo. O produto bruto resultante foi purificado por cromatografia em sílica gel (eluindo com 1:3 acetato de etila / éter de petróleo) para proporcionar terc-butil 4- formil-2,3-di-hidro-1H-isoindol-2-carboxilato como um sólido amarelo (2,50 g, 60%). LCMS (ES, m/z) 192 [M+H-Bu]"*.

Intermediário 22. Ácido 3-[[(terc-butóxi)carbonil](metil)amino]-2- (3-cloro-4,5-difluorofenil)propanoico À Ho 2-2 Boc ' Boc

[00143] A uma solução de terc-butil 4-formil-2,3-di-hidro-1H- isoindol-2-carboxilato (2,50 g, 10,1 mmol) em 1,4-dioxano (8,1 mL) foi adicionada água (8,1 mL), potássio hidróxido (2,25 g, 40,3 mmol), tri- bromometano (2,54 g, 10,1 mmol) e cloreto de lítio (847 mg, 20,2 mmol) a 0ºC. A mistura resultante foi agitada durante 24 h à tempera- tura ambiente e depois mais 24 h a 35ºC, mantendo o valor de pH >

12. A mistura de reação foi lavada com éter dietílico (50 mL) e depois acidificada a pH = 1 com ácido cítrico saturado. O produto foi extraído com acetato de etila (2 x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob vácuo. O produto em bruto foi purificado por HPLC prep (Coluna: coluna XBridge Shield RP18 OBD, 5 um, 30 x 150 mm; fase móvel, A: água (contendo 10 mmol/L NH4HCO;3) e B: CH3CN (5% a 40% B ao longo de 7 min); Taxa de fluxo: 60 mL / min; Detector: UV 254 nm) pa- ra proporcionar ácido 3-[[(terc-butóxi)carbonil](metil)amino]-2-(3-cloro- 4,5-difluorofenil)|oropanoico como um sólido branco (580 mg, 5%). LCMS (ES, m/z) 294 [M+H]*.

[00144] Os Intermediários na Tabela 8 foram sintetizados de acordo com o procedimento descrito para o Intermediário 22 acima. Tabela 8. m/z [M+H] F o o Eme | Ácido 2-(2-fluoro-5-metilfenil)-2-hidroxiacético

Intermediário 22-1. Etil 2-[2-metilimidazo[1,2-a]piridin-8-il]prop-2- enoato Etapa | XÁ N Etapa 2 Co Om Co Br ON So no o O Etapa 71. Etil 2-[2-metilimidazo[1,2-a]piridin-8-11]-2-0x0acetato

[00145] A uma solução de 8-bromo-2-metilimidazo[1,2-a]piridina (1,00 g, 4,64 mmol) em tetra-hidrofurano (15 mL) foi adicionado n-BuLi (2,30 mL, 2,5 M em THF) gota a gota com agitação em -78ºC. A solu- ção resultante foi agitada durante 10 min antes de adicionar oxalato de dietila (1,380 mL, 9,58 mmol). A mistura foi agitada durante 1 h a -78ºC e então extinta pela adição de solução aquosa saturada de cloreto de amônio (5 mL). O produto foi extraído com acetato de etila (3 x 15 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob vácuo. O produto bruto resultante foi purificado por cromatografia em sílica gel (eluindo com 0:100 a 50:50 acetato de etila / éter de petróleo) para proporcionar etil 2-[2- metilimidazo[1,2-a]piridin-8-il]-2-0x0acetato como um óleo amarelo (565 mg, 50%). LCMS (ES, m/z): 233 [M+H]*. Etapa 2. Etil 2-[2-metilimidazo[1,2-a]piridin-8-il]prop-2-enoato

[00146] Auma solução de bromo(metil)trifenil- ambda5-fosfano (292 mg, 0,82 mmol) em THF (2 mL) foi adicionado LIHMDS (137 mg, 0,82 mmol) a -78ºC. A mistura foi agitada durante 20 min à temperatura ambiente e adicionada a uma solução de etil 2-[2-metilimidazo[1,2- alpiridin-8-il]-2-o0x0acetato (200 mg, 0,82 mmol) em THF (2 mL) a 70ºC. A mistura resultante foi agitada durante 2 h a 70ºC e aquecida à temperatura ambiente. A mistura de reação foi vertida em solução aquosa saturada de cloreto de amônio (10 mL) e depois extraída com acetato de etila (3 x 10 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob vá-

cuo. O produto bruto resultante foi purificado por prep-TLC (eluindo com 1:1 acetato de etila / éter de petróleo) para proporcionar etil 2-[2- metilimidazo[1,2-a]piridin-8-il]prop-2-enoato como um óleo amarelo (35 mg, 19%). LCMS (ES, m/z): 231[M+H]*.

[00147] Os Intermediários na Tabela 9 foram sintetizados de acordo com o procedimento descrito para o Intermediário 22-1 acima. Tabela 9. LCMS: (ESI) Intermediário | Composto m/z [M+H]

FAN

SW NO o. “ 218

O Metil — 2-(2-metil-[1,2 4]triazolo[1,5-a]piridina-5- ilprop-2-enoato o Po

AN ND 2 Etil 2-[6-metilimidazo[1,2-a]piridin-8-il]prop-2- enoato o Po 22-4 ANN 217 Ss des Etil 2-(pirazolo[1,5-a]piridina-7-il)prop-2-enoato Intermediário 23-1 4-bromo-6-metóxi-2-metil-1,3-benzotiazol

MN 1) »k " b Etapa 1 == Etapa2 > Etapa 3 Br TA, BA /——— B - Br HN Br “—- Br HN Br Não S d q Etapa 1. N-(2,6-dibromo-4-metoxifenil)acetamida

[00148] Auma solução de 2,6-dibromo-4-metoxianilina (5,00 g, 17,4 mmol) em ácido acético (30 mL) foi adicionado anidrido acético (2,18 mL, 22,7 mmol). A solução foi agitada durante 30 min a 90ºC e resfria- da até a temperatura ambiente. A mistura de reação foi vertida em água gelada (30 mL). Os sólidos resultantes foram coletados por filtra- ção, lavados com água (2 x 30 mL) e secos sob vácuo para proporcio- nar N-(2,6-dibromo-4-metoxifenil)acetamida como um sólido amarelo claro (3,20 g, 48%). LCMS (ES, m/z): 322,324, 326 [M+H]*. Etapa 2. N-(2,6-dibromo-4-metoxifenil)etanotioamida

[00149] A uma solução de N-(2,6-dibromo-4-metoxifenil)acetamida (3,20 g, 8,42 mmol) em tolueno (100 mL) foi adicionado Reagente de Lawesson (1,74 g, 4,21 mmol). A mistura resultante foi agitada durante 3 h a 110ºC e depois resfriada até a temperatura ambiente. A mistura foi concentrada sob vácuo. O produto bruto resultante foi purificado por cromatografia em sílica gel (eluindo com 1:2 acetato de etila / éter de petróleo) para proporcionar N-(2,6-dibromo-4-metoxifenil) etanotioami- da como um sólido branco (2,30 g, 68%). LCMS (ES, m/z): 338,340,342 [M+H]*. Etapa 3. 4-bromo-6-metóxi-2-metil-1,3-benzotiazol

[00150] A uma solução de N-(2,6-dibromo-4-metoxifenil) etanotioa- mida (2,50 g, 6,27 mmol) em 1,4-dioxano (16 mL) foi adicionado car- bonato de césio (3,60 g, 10,8 mmol), cobre (1) iodeto (70 mg, 0,36 mmol), 1,10-fenantrolina (132 mg, 0,72 mmol). A mistura resultante foi agitada durante 16 h a 85ºC e resfriada até a temperatura ambiente. À mistura de reação foi filtrada, vertida em água (30 mL) e depois extraí- da com acetato de etila (3 x 30 mL). As camadas orgânicas combina- das foram secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentra- das sob vácuo. O produto bruto resultante foi purificado por cromato- grafia em sílica gel (eluindo com 1:3 acetato de etila / éter de petróleo) para proporcionar 4-bromo-6-metóxi-2-metil-1,3-benzotiazol como um sólido branco (1,10 g, 58%). LCMS (ES, m/z): 258, 260 [M+H]*. Intermediário 24-1. 4-bromo-7-metil-2,1,3-benzotiadiazol = =N Br

[00151] A 4-metil-2,1,3-benzotiadiazol (4,00 g, 25,8 mmol) foi adici- onado brometo de hidrogênio (40 mL, 40% em ácido acético) seguido pela adição de bromo (1,38 mL, 25,8 mmol) a 0ºC. A mistura foi agita- da durante 16 h a 120ºC e depois resfriada até a temperatura ambien- te. A mistura de reação foi vertida em água (200 mL) e depois extraída com acetato de etila (3 x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob vácuo para proporcionar 4-bromo-7-metil-2,1,3-benzotiadiazol co- mo um sólido amarelo claro (2,80 g, 45%). LCMS (ES, m/z): 229, 231 [M+H]". Intermediário 25-1. 5-Bromo-2-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina | o É Etapa 1 É Etapa 2 N Sra E LA SS St ! Br Etapa 1. (E)-N'-(6-bromopiridin-2-il)-N,N-dimetiletanimidamida

[00152] A uma solução de 6-bromopiridin-2-amina (5,00 g, 28,9 mmol) em DMF (50 mL) foi adicionado (1,1-dimetoxietila) dimetilamina (12,0 g, 90,1 mmol). A mistura resultante foi agitada durante 16 h a 140ºC e depois resfriada até a temperatura ambiente. A mistura de reação foi concentrada sob vácuo para proporcionar (E)-N'-(6- bromopiridin-2-il)-N, N-dimetiletanimidamida como um sólido amarelo claro (6,90 g, em bruto). LCMS (ES, m/z): 242, 244 [M+H]"*.

Etapa 2. 5-Bromo-2-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina

[00153] A uma solução de (E)-N'-(6-bromopiridin-2-il)-N, N-dimetile- tanimidamida (6,90 g, 28,5 mmol) em metanol (50 mL) foi adicionada piridina (4,58 mL, 56,9 mmol) e ácido(aminoóxi)sulfônico (4,50 g, 39,9 mmol). A mistura resultante foi agitada por 16 h em temperatura ambi- ente. A mistura de reação foi vertida em água (20 mL) e depois extraí- da com acetato de etila (3 x 50 mL). As camadas orgânicas combina- das foram secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentra- das sob vácuo. O produto bruto resultante foi purificado por cromato- grafia em sílica gel (eluindo com 0:100 a 40:60 acetato de etila / éter de petróleo) para proporcionar 5-bromo-2-metil-[1,2,4]triazolo[1,5- alpiridina como um sólido amarelo claro (1,50 g, 25%). LCMS (ES, m/z): 212, 214 [M+H]*. Intermediário 26-1. Ácido 3-[[(terc-butóxi)carbonilJamino]-2-ciclo- hexilpropanoico Br ho ESA TE O E O Oda. Etapa 71. Etil 2-ciano-2-ciclo-hexilacetato

[00154] A uma solução de 2-cianoacetato de etila (1,00 g, 8,84 mmol) em DMF (10 mL) foi adicionado t-butóxido de potássio (991 mg, 8,83 mmol). A mistura resultante foi agitada durante 30 min à tempera- tura ambiente e foi adicionado bromociclo-hexano (1,20 g, 7,36 mmol). A mistura resultante foi agitada durante 16 h a 100ºC e resfriada até a temperatura ambiente. A mistura de reação foi vertida em água (10 mL) e depois extraída com acetato de etila (3 x 10 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro, fil- tradas e concentradas sob vácuo. O produto bruto resultante foi purifi- cado por cromatografia em sílica gel (eluindo com 1:10 acetato de etila / éter de petróleo) para proporcionar etil 2-ciano-2-ciclo-hexilacetato como um óleo amarelo claro (470 mg, 27%). LCMS (ES, m/z): 196 [M+H]". Etapa 2. Etil 3-amino-2-ciclo-hexilpropanoato

[00155] A uma solução de etil 2-ciano-2-ciclohexilacetato (470 mg, 2,41 mmol) em etanol (5 mL) foi adicionado Pd/C (50 mg, 10% em pe- so de Pd em carbono ativo). A mistura resultante foi agitada durante 16 h à temperatura ambiente sob hidrogênio (2-3 atm). A mistura de reação foi filtrada e concentrada sob vácuo. O produto em bruto resul- tante foi purificado por cromatografia em sílica gel (eluindo com 1:5 acetato de etila / éter de petróleo) para proporcionar etil 3-amino-2- ciclo-hexilpropanoato como um óleo amarelo claro (420 mg, 88%). LCMS (ES, m/z): 200 [M+H]*. Etapa 3. Etil 3-[[(terc-butóxi)carbonil]Jamino]-2-ciclo-hexilpropano- ato

[00156] A uma solução de etil 3-amino-2-ciclo-hexilpropanoato (420 mg, 2,11 mmol) em diclorometano (6 mL) foi adicionado TEA (0,88 mL, 6,32 mmol) e di-terc-butila dicarbonato (920 mg, 4,22 mmol). A mistura resultante foi agitada por 2 h em temperatura ambiente. A mistura de reação foi vertida em água (10 mL) e depois extraída com diclorome- tano (3 x 10 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas so- bre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob vácuo. O pro- duto bruto resultante foi purificado por cromatografia em sílica gel (elu- indo com 1:4 acetato de etila / éter de petróleo) para proporcionar etil 3-[I(terc-butóxi)carbonil]Jamino]-2-ciclo-hexilpropanoato como um sólido amarelo claro (510 mg, 80%). LCMS (ES, m/z): 300 [M+H]". Etapa 4. Ácido 3-[[(terc-butóxi)carbonilJamino]-2-ciclohexilpropa- noico

[00157] A uma solução de etil 3-[[(terc-butóxi)carbonilJamino]-2- ciclo-hexilpropanoato (250 mg, 0,83 mmol) em tetra-hidrofurano (1,5 mL) e água (1,5 mL) foi adicionado hidróxido de lítio (100 mg, 4,18 mmol). A mistura resultante foi agitada durante 16 h a 50ºC e resfriada até a temperatura ambiente. A mistura de reação foi lavada com éter dietílico (5 mL) e depois acidificada a pH = 5 com solução de ácido cí- trico (10%). A solução resultante foi extraída com acetato de etila (3 x mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob vácuo para se obter áci- do 3-Il(terc-butóxi)carbonilJamino]-2-ciclo-hexilpropanoico como um óleo amarelo claro (110 mg, 49%). LCMS (ES, m/z): 272 [M+H]*. Intermediário 27-1. Metil 2-(3-ciclopropil-4,5-difluorofenil)prop-2- enoato pos " F oO F o F o F Etapa 1. Metil 2-(3-bromo-4,5-difluorofenil)acetato

[00158] A uma solução de ácido 3-bromo-4,5-difluorobenzoico (2,50 9, 10,6 mmol) em tolueno (15 mL), foi adicionado cloreto de tionila (15 mL). A solução resultante foi refluxada por 3 h, em seguida, resfriada até a temperatura ambiente e concentrada sob vácuo. A mistura resul- tante foi dissolvida em THF (15 mL) e tratada com trietilamina (2,47 mL, 17,9 mmol) e (diazometila) trimetilsilano (8,8 mL, 2,0 M em THF) a 0ºC. A mistura resultante foi agitada durante 16 h à temperatura ambi- ente e depois vertida em bicarbonato de sódio aquoso saturado (50 mL) e extraída com acetato de etila (3 x 100 mL). As camadas orgâni- cas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob vácuo. A mistura resultante foi dissolvida em meta- nol (40 mL) e tratada com trietilamina (2,47 mL, 17,9 mmol) e benzoato de prata (1) (1,40 g, 6,33 mmol) a 0ºC. A mistura foi agitada durante 16 h à temperatura ambiente e depois concentrada sob vácuo. O produto em bruto foi purificado por cromatografia em sílica gel (eluindo com 0:100 a 10:90 acetato de etila / éter de petróleo) para proporcionar 2-

(3-bromo-4,5-difluorofenil)acetato como um óleo incolor (0,98 g, 35%). LCMS (ES, m/z): 265, 267 [M+H]".

Etapa 2. Metil 2-(3-ciclopropil-4,5-difluorofenil)acetato

[00159] A uma solução de Metil 2-(3-bromo-4,5-difluorofenil)acetato (1,70 g, 6,72 mmol) em 1,4-dioxano (40 mL) foi adicionado ácido ciclo- propilborônico (865 mg, 10,1 mmol), fosfato de potássio (4,20 g, 20,1 mmol), Pd(dppf)Cl2 (246 mg, 0,34 mmol) e água (8 mL). A mistura foi agitada durante 16 h a 90ºC e resfriada até a temperatura ambiente. À mistura de reação foi vertida em água (50 mL) e depois extraída com acetato de etila (3 x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob vá- cuo. O produto em bruto foi purificado por cromatografia em sílica gel (eluindo com 0:100 a 30:70 acetato de etila / éter de petróleo) para proporcionar 2-(3-ciclopropil-4,5-difluorofenil)acetato como um óleo incolor (550 mg, 36%). LCMS (ES, m/z): 227 [M+H]*. Etapa 3. Metil 2-(3-ciclopropil-4,5-difluorofenil)prop-2-enoato

[00160] Auma solução de Metil 2-(3-ciclopropil-4,5-difluorofenil)ace- tato (550 mg, 2,43 mmol) em DMF (15 mL), foi adicionado carbonato de potássio (840 mg, 6,08 mmol), iodeto de tetrabutilamônio (90 mg, 0,24 mmol) e paraformaldeído (263 mg, 2,92 mmol). A mistura resul- tante foi agitada durante 10 min a 60ºC e depois resfriada até a tempe- ratura ambiente. A mistura de reação foi vertida em água (30 mL) e depois extraída com acetato de etila (3 x 30 mL). As camadas orgâni- cas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob vácuo. O produto em bruto resultante foi purificado por cromatografia em sílica gel (eluindo com 0:100 a 30:70 acetato de etila / éter de petróleo) para proporcionar 2-(3-ciclopropil-4,5-diflu- orofenil)prop-2-enoato como um óleo incolor (159 mg, 27%). LCMS (ES, m/z): 239 [M+H]*.

Intermediário 28-1. Etil 2-(2-bromo-1,3-tiazol-4-il)prop-2-enoato N O — Fapal N o Etapa 2 o Etapa 1. Etil 2-(2-bromo-1,3-tiazol-4-il) acetato

[00161] A uma solução de etil 2-(2-amino-1,3-tiazol-4-il) acetato (5,00 g, 26,3 mmol) em MeCN (50 mL) foi adicionado terc-butila nitrito (4,80 mL, 40,0 mmol) e brometo de cobre (1) (3,77 g, 26,3 mmol) a 60ºC. A mistura foi agitada durante 2 h a 75ºC e depois resfriada até a temperatura ambiente. A mistura de reação foi concentrada sob vácuo. O produto em bruto foi purificado por cromatografia em sílica gel (elu- indo com 0:100 a 10:90 acetato de etila / éter de petróleo) para pro- porcionar etil 2-(2-bromo-1,3-tiazol-4-il) acetato como um óleo amarelo (2,70 g, 41%). LCMS (ES, m/z): 250, 252 [M+H]*. Etapa 2. Etil 2-(2-bromo-1,3-tiazol-4-il)Drop-2-enoato

[00162] A uma solução de etil 2-(2-bromo-1,3-tiazol-4-il) acetato (2,50 g, 9,50 mmol) em DMF (20 mL) foi adicionado paraformaldeído (1,20 g, 13,3 mmol), carbonato de potássio (3,45 g, 25,0 mmol) e iode- to de tetrabutilamônio (369 mg, 1,00 mmol). A mistura resultante foi agitada durante 10 min a 60 ºC e depois resfriada até a temperatura ambiente. A mistura de reação foi vertida em água (50 mL) e depois extraída com acetato de etila (3 x 50 mL). As camadas orgânicas com- binadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concen- tradas sob vácuo. O produto bruto resultante foi purificado por croma- tografia em sílica gel (eluindo com 0:100 a 1:100 acetato de etila / éter de petróleo) para proporcionar etil 2-(2-bromo-1,3-tiazol-4-il)prop-2- enoato como um óleo amarelo (350 mg, 14%). LCMS (ES, m/z): 262, 264 [M+H]*.

Intermediário 29-1. Etil 3-[[(terc-butóxi)carbonil](metil)amino]-2-(2- ciclopropil-1,3-tiazol-4-il)propanoato Boc Boc o [>—B(O0H) —N PED: < de DA | ee

[00163] A uma solução de etil 2-(2-bromo-1,3-tiazol-4-i1)-3-[[(terc- butóxi)carbonil](metil)amino]propanoato (350 mg, 0,85 mmol) em 1,4- dioxano (10 mL) e água (1 mL) foi adicionado ácido ciclopropilborônico (115 mg, 1,31 mmol), fosfato de potássio (566 mg, 2,67 mmol) e Pd(dppf)Cl2 (33 mg, 0,05 mmol). A mistura resultante foi agitada duran- te 18 h a 100ºC e depois resfriada até a temperatura ambiente. A mis- tura de reação foi vertida em água (20 mL) e depois extraída com ace- tato de etila (3 x 20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram se- cas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob vácuo. O produto bruto resultante foi purificado por cromatografia em sílica gel (eluindo com 0:100 a 20:80 acetato de etila / éter de petróleo) para proporcionar etil 3-[[(terc-butóxi)carbonil](metil)amino]-2-(2-ciclo-propil- 1,3-tiazol-4-il)oropanoato como um óleo amarelo (180 mg, 60%). LCMS (ES, m/z): 355 [M+H]*. Intermediário 30-1. Ácido 3-[[(terc-butóxi)carbonilJamino]-2-(2- metil -1,3-benzotiazol-4-il)Dropanoico Oo ss PA Ne & Emo Ro & mio & x) RO O TO Etapa 1. Metil 2-ciano-2-(2-metil-1,3-benzotiazol-4-il) acetato

[00164] A uma solução de 4-bromo-2-metil-1,3-benzotiazol (1,00 9, 4,40 mmol) em tolueno (10 mL) foi adicionado 2-cianoacetato de metila (1,80 g, 131 mmol), Pda(dba);CHCI3(227 mg, 0,22 mmol), P(t Bu); HBF4(318 mg, 1,09 mmol) e fosfato de sódio (2,19 g, 0,01 mol). À mistura resultante foi irradiada em um micro-ondas durante 3 h a 125ºC e resfíriada até a temperatura ambiente. A reação foi repetida três vezes e os lotes foram combinados e vertidos em água (10 mL) e, em seguida, extraídos com acetato de etila (3 x 30 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro, fil- tradas e concentradas sob vácuo. O produto bruto resultante foi purifi- cado por cromatografia em sílica gel (eluindo com 0:100 a 30:70 aceta- to de etila / éter de petróleo) para proporcionar Metil 2-ciano-2-(2-metil- 1,3-benzotiazol-4-il)acetato como um óleo amarelo (1,80 g, 44%). LCMS (ES, m/z): 247 [M+H]*. Etapa 2. Metil 3-(terc-butoxicarbonilamino)-2-(2-metilbenzo[d] ti- azol-4-il)propanoato

[00165] A uma solução de Metil 2-ciano-2-(2-metil-1,3-benzotiazol- 4-il)acetato (1,80 g, 7,31 mmol) em metanol (90 mL) e tetra-hidrofurano (90 mL) foi adicionado TEA (5,08 mL, 36,6 mmol), dicarbonato de di- terc-butila (3,19 g, 14,6 mmol) e Ni de Raney (800 mg). A mistura re- sultante foi agitada durante 16 h à temperatura ambiente sob atmosfe- ra de hidrogênio (2-3 atm). A mistura de reação foi filtrada e concen- trada sob vácuo. O produto bruto resultante foi purificado por cromato- grafia em sílica gel (eluindo com 0:100 a 30:70 acetato de etila / éter de petróleo) para se obter metil 3-(terc-butoxicarbonilamino)-2-(2- metilbenzo[d]tiazol-4-il)propanoato como óleo amarelo (730 mg, 27%). LCMS (ES, m/z): 351 [M+H]*. Etapa 3. Ácido 3-[[(terc-butóxi)carbonil]Jamino]-2-(2-metil-1,3-ben- zotiazol-4-il)propanoico

[00166] Auma solução de metil 3-[[(terc-butóxi)carbonilJamino]-2-(2- metil-1,3-benzotiazol-4-il)propanoato (730 mg, 1,90 mmol) em tetrahi- drofurano (4 mL) e água (4 mL) foi adicionado hidróxido de lítio (251 mg, 10,5 mmol). A mistura resultante foi agitada por 16 h em tempera- tura ambiente. A mistura de reação foi lavada com éter dietílico (1 x 8 mL) e depois acidificada a pH = 5 com ácido cítrico saturado. A solu- ção resultante foi extraída com acetato de etila (2 x 8 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, secas sobre sulfato de sódio anidro, fil- tradas e concentradas sob vácuo para proporcionar ácido 3-[[(terc- butóxi)carbonilJamino]-2-(2-metil-1,3-benzotiazol-4-il)propanoico como um óleo amarelo (570 mg, 86%). LCMS (ES, m/z): 337 [M+H]*. Intermediário 31-1. 4-bromo-2-metil-1,3-benzoxazol a) men a) Fam? im HN Br HN Br NÃ O

T Etapa 1. N-(2,6-dibromofenil)acetamida

[00167] A uma solução de 2,6-dibromoanilina (5,00 g, 19,5 mmol) em AcOH (50 mL) foi adicionado acetato de acetila (2,78 mL, 29,3 mmol). A mistura resultante foi agitada durante 1 h a 90ºC e depois resfriada até a temperatura ambiente. A reação foi extinta em água gelada (100 mL). Os sólidos foram coletados por filtração e secos sob vácuo para proporcionar N-(2,6-dibromofenil)acetamida como um sóli- do branco (2,00 g, 33%). LCMS (ES, m/z): 292, 294, 296 [M+H]". Etapa 2. 4-bromo-2-metil-1,3-benzoxazol

[00168] A uma solução de N-(2,6-dibromofenil)acetamida (2,00 9, 6,49 mmol) em 1,4-dioxano (20 mL) foi adicionado iodeto de cobre (1) (124 mg, 0,65 mmol), 1,10- fenantrolina (117 mg, 0,65 mmol) e carbo- nato de potássio (1,79 g, 12,9 mmol). A mistura resultante foi agitada durante 16 h a 90ºC e depois resfriada até a temperatura ambiente. À mistura de reação foi vertida em água (50 mL) e depois extraída com acetato de etila (3 x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob vá- cuo. O produto bruto resultante foi purificado por cromatografia em síli- ca gel (eluindo com 0:100 a 10:90 acetato de etila / éter de petróleo) para proporcionar 4-bromo-2-metil-1,3-benzoxazol como um sólido amarelo (900 mg, 65%). LCMS (ES, m/z): 212, 214 [M+H]*. Intermediário 32-1. 4-Bromo-7-fluoro-2-metil-1,3-benzotiazol o e BrA * Emo BrA 1" mm, e 1 HN EF Ns F NS

T Etapa 1. N-(6-bromo-2,3-difluorofenil)acetamida

[00169] A uma solução de 6-bromo-2,3-difluoroanilina (4,00 g, 16,4 mmol) em diclorometano (40 mL) foi adicionado 4-dimetilaminopiridina (116 mg, 0,90 mmol), TEA (3,64 mL, 27,5 mmol) e acetila cloreto (1,98 g, 24 mmol). A mistura resultante foi agitada por 2 h em temperatura ambiente. A mistura de reação foi vertida em água (30 mL) e depois extraída com acetato de etila (3 x 30 mL). As camadas orgânicas com- binadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concen- tradas sob vácuo. O produto bruto resultante foi purificado por croma- tografia em sílica gel (eluindo com 1:5 acetato de etila / éter de petró- leo) para proporcionar N-(6-bromo-2,3-difluorofenil)acetamida como um óleo amarelo (4,30 g, 92%). LCMS (ES, m/z): 250, 252 [M+H]". Etapa 2. 4-Bromo-7-fluoro-2-metil-1,3-benzotiazol

[00170] A uma solução de N-(6-bromo-2,3-difluorofenil)acetamida (2,50 g, 8,50 mmol) em tolueno (20 mL) foi adicionado o reagente de Lawesson (2,43 g, 5,71 mmol). A mistura resultante foi agitada durante 4 h a 110ºC e depois resfriada até a temperatura ambiente. A mistura de reação foi vertida em água (30 mL) e depois extraída com acetato de etila (3 x 30 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob vácuo. O produto bruto resultante foi purificado por cromatografia em sílica gel (eluindo com 1:4 acetato de etila / éter de petróleo) para proporcionar 4-bromo-7-fluoro-2-metil-1,3-benzotiazol como um sólido amarelo (2,20 g, 89%). LCMS (ES, m/z): 246, 248 [M+H]*.

Intermediário 33-1. Ácido 2-(1-[(terc-butóxi)carbonil]pirrolidin-2-il)- 2-(3-clorofenil)acético o No (OnBoc o nu o 1" 3 O TO Fm TS. E “n o É e e e Etapa 1. Metil 2-(3-clorofenil)-2-diazoacetato

[00171] A uma solução de Metil 2-(3-clorofenil)acetato (5,00 g, 25,7 mmol) em CH3CN (50 mL) foi adicionado 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec- 7-eno (4,87 mL, 32,6 mmol) gota a gota com agitação a 0ºC seguida pela adição de 4-metilbenzeno-1-sulfonila azida (6,40 g, 32,5 mmol) adicionada gota a gota com agitação a 0ºC. A solução foi agitada du- rante 4 h a 25ºC. A mistura de reação foi tratada com água (50 mL) e extraída com acetato de etila (3 x 50 mL). As camadas orgânicas com- binadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concen- tradas sob vácuo. O produto bruto resultante foi purificado por croma- tografia em sílica gel (eluindo com 0:100 a 10:90 acetato de etila / di- clorometano) para proporcionar Metil 2-(3-clorofenil)-2-diazoacetato como um sólido amarelo (5,00 g, 83%). LCMS (ES, m/z): 211, 213 [M+H]". Etapa 2. Terc-butil 2-[1-(3-clorofenil)-2-metóxi-2-oxoetil]pirrolidina- 1-carboxilato

[00172] A uma solução de terc-butila pirrolidina-1-carboxilato (894 mg, 5,22 mmol) em hexano (150 mL) foi adicionado tetraquis [(R)-(+)- N-(P-dodecilfenilsulfonil)prolinato]diródio (11) (49 mg, 0,026 mmol) se- guido por tratamento com Metil 2-(3-clorofenil)-2-diazoacetato (550 mg, 2,61 mmol) como uma solução em hexano (100 mL) ao longo de 60 min com agitação a -50ºC. A solução resultante foi agitada durante h a -50ºC e depois 16 h à temperatura ambiente. A reação foi verti- da em solução saturada de cloreto de amônio (100 mL) e depois extra- ída com acetato de etila (3 x 150 mL). As camadas orgânicas combi-

nadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concen- tradas sob vácuo. O produto bruto resultante foi purificado por croma- tografia em sílica gel (eluindo com 0:100 a 10:90 acetato de etila / éter de petróleo) para proporcionar terc-butil 2-[1-(3-clorofenil)-2-metóxi-2- oxoetil]pirrolidina-1-carboxilato como um sólido amarelo (400 mg, 39%). LCMS (ES, m/z): 354, 356 [M+H]". Etapa 3. ácido 2-(1-[(terc-butóxi)carbonil]pirrolidin-2-i1)-2-(3-cloro- fenil)acético

[00173] A uma solução de terc-butil 2-[1-(3-clorofenil)-2-metóxi-2- oxoetil]pirrolidina-1-carboxilato(400 mg, 1,13 mmol) em tetra-hidrofu- rano (20 mL) e água (5 mL) foi adicionado hidróxido de lítio (135 mg, 5,65 mmol). A mistura resultante foi agitada por 18 h em temperatura ambiente. A mistura de reação foi lavada com éter dietílico (1 x 10 mL) e depois acidificada a pH = 6 com ácido cítrico saturado. A solução resultante foi extraída com acetato de etila (3 x 20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro, fil- tradas e concentradas sob vácuo para obter ácido 2-(1-[(terc-butóxi) carbonil]pirrolidin-2-i1)-2-(3-clorofenil)acético como óleo amarelo (300 mg, 78%). LCMS (ES, m/z): 340, 342 [M+H]".

[00174] Os Intermediários na Tabela 10 foram sintetizados de acor- do com o procedimento descrito para o Intermediário 33-1 acima. Tabela 10 m/z [M+H]

ES

RE o 33-2 vo O 344 o Ácido —2-(2-((terc-butoxicarbonil)(metil) ami- no)etóxi)-2-(3-clorofenil)acético

Intermediário 34-1. Ácido 3-[(oxetan-3-il)amino]-2-fenilpropanoico Gem QE mm fm, be alas esdUMbo eso ea.WWlo o Etapa 71. Etil 3-0x0-2-fenilpropanoato

[00175] A uma solução de etil 2-fenilacetato (5,00 g, 30,4 mmol) em tolueno (25 mL) foi adicionado hidreto de sódio (2,20 g, 91,7 mmol, 60% de dispersão em óleo mineral) em porções com agitação a 0ºC. À mistura resultante foi agitada durante 1 h a 0ºC e tratada com formato de metila (9,34 mL, 152 mmol). A mistura foi agitada durante 16 h a 25ºC. A reação foi tratada com cloreto de amônio aquoso de saturação (20 mL) e extraída com acetato de etila (3 x 50 mL). As camadas or- gânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro, filtra- das e concentradas sob vácuo. O produto em bruto foi purificado por cromatografia em sílica gel (eluindo com 0:100 a 10:90 acetato de etila / diclorometano) para proporcionar eti 3-0x0-2-fenilpropanoato como um sólido amarelo (2,00 g, 22%). LCMS (ES, m/z): 193 [M+H]*. Etapa 2. Etila (3E)-3-[(oxetan-3-il)|Imino]-2-fenilpropanoato

[00176] A uma solução de etil 3-0x0-2-fenilpropanoato (500 mg, 2,60 mmol) em diclorometano (5 mL), foi adicionado oxetan-3-amina (949 mg, 12,9 mmol). A mistura resultante foi agitada durante 16 ha 25ºC. A reação foi vertida em água (10 mL) e, em seguida, extraída com acetato de etila (3 x 15 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob vácuo. O produto em bruto foi purificado por cromatografia em síli- ca gel (eluindo com 0:100 a 25:75 acetato de etila / éter de petróleo) para proporcionar etila (3E)-3-[(oxetan-3-il)imino]-2-fenilpropanoato como um óleo amarelo (350 mg, 44%). LCMS (ES, m/z): 248 [M+H]*. Etapa 3. Etil 3-[(oxetan-3-il) amino] -2-fenilpropanoato

[00177] A uma solução de etil 3-[(oxetan-3il)amino]-2-fenilpropano- ato (350 mg, 1,40 mmol) em metanol (5 mL) foi adicionado paládio em carvão ativado (35 mg, 10% em peso). A mistura resultante foi agitada durante 16 h a 25ºC sob atmosfera de hidrogênio (2-3 atm). A mistura de reação foi filtrada e concentrada sob vácuo para proporcionaretil 3- [(oxetan-3-il)amino]-2-como um óleo amarelo (100 mg, 28%). LCMS (ES, m/z): 250 [M+H]". Etapa 4. ácido 3-[(oxetan-3-il) amino] -2-fenilpropanoico

[00178] A uma solução de etil 3-[(oxetan-3-il)amino]-2-fenilpropano- ato (100 mg, 0,36 mmol) em tetra-hidrofurano (4 mL) e água (4 mL) foi adicionado hidróxido de lítio (48 mg, 2,00 mmol). A mistura resultante foi agitada por 6 h em temperatura ambiente. A mistura de reação foi lavada com éter dietílico (1 x 8 mL) e depois acidificada a pH = 5 com ácido cítrico aquoso saturado. O produto foi extraído com acetato de etila (2 x 8 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob vácuo para pro- porcionar ácido 3-[(oxetan-3-il)amino]-2-fenilpropanoico como um óleo amarelo (60 mg, 68%). LCMS (ES, m/z): 222 [M+H]". Intermediário 35-1. Ácido 3-(3-hidroxiazetidin-1-i1)-2-fenilpropa- noico

HN A, Etapa 1 Etapa 2 oH Na O” RS" O” e O o O Etapa 1. Etil 3-(3-hidroxiazetidin-1-il)-2-fenilpropanoato

[00179] A uma solução de etil 3-0x0-2-fenilpropanoato (500 mg, 2,60 mmol) em diclorometano (10 mL) foi adicionado cloridrato de aze- tidin-3-0l (1,45 g, 13,2 mmol). A mistura resultante foi agitada durante 2 horas e tratada com triacetoxiboro-hidreto de sódio (1,65 g, 7,80 mmol). A mistura foi agitada durante 16 h à temperatura ambiente e depois vertida em água (5 mL). A mistura de resultante foi extraída com diclorometano (3 x 5 mL). As camadas orgânicas combinadas fo-

ram secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob vácuo. O produto bruto foi purificado por prep-TLC (eluindo com 1:5 acetato de etila / éter de petróleo) para se obter etil 3-(3-hidroxiaze- tidin-1-i1)-2-fenilpropanoato como um óleo amarelo (300 mg, 46%). LCMS (ES, m/z): 250 [M+H]*. Etapa 2. ácido 3-(3-hidroxiazetidin-1-il)-2-fenilpropanoico

[00180] A uma solução de etil 3-(3-hidroxiazetidin-1-i1)-2-fenilpropa- noato (200 mg, 0,72 mmol) em tetra-hidrofurano (3 mL) foi adicionada água (3 mL) e hidróxido de lítio (120 mg, 5,01 mmol). A mistura resul- tante foi agitada por 16 h em temperatura ambiente. A mistura de rea- ção foi lavada com éter dietílico (1 x 5 mL) e depois acidificada a pH = com ácido cítrico aquoso saturado. A solução resultante foi extraída com acetato de etila (3 x 5 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob vácuo para se obter ácido 3-(3-hidroxiazetidin-1-i1)-2-fenilpropa- noico como um sólido branco (100 mg, 56%). LCMS (ES, m/z): 222 [M+H]*.

[00181] Os Intermediários na Tabela 11 foram sintetizados de acor- do com o procedimento descrito para o Intermediário 35-1 acima. Tabela 11. m/z [M+H] o So. 35-2 206 Ácido 3-(azetidin-1-il)-2-fenilpropanoico

Intermediário 36-1. Ácido 2-([1-[(terc-butóxi)carbonil]azetidin-3-il] óxi)-2-fenilacético Boc Etapa 1 E Boc Etapa3 ARE Wa O 2X — Lo" o o o o Etapa 1. Metil 2-cloro-2-fenilacetato

[00182] A Metil 2-hidróxi-2-fenilacetato (6,00 g, 35,8 mmol) foi adici- onado cloreto de sulfurila (30 mL). A reação foi agitada durante 30 min a 80ºC e resfriada até a temperatura ambiente. A reação foi então ver- tida em água (60 mL) e depois extraída com acetato de etila (3 x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob vácuo. O produto em bruto resultante foi purificado por cromatografia em sílica gel (eluindo com 0:100 a 30:70 acetato de etila / éter de petróleo) para proporcionar Me- til 2-cloro-2-fenilacetato como um óleo incolor (6,00 g, 91%). LCMS (ES, m/z): 185, 187 [M+H]*. Etapa 2. Terc-butila 3-(2-metóxi-2-0x0-1-feniletóxi)azetidina-1- carboxilato

[00183] A uma solução de terc-butila 3-hidroxiazetidina-1-carboxi- lato (6,20 g, 35,4 mmol) em tetra-hidrofurano (200 mL) foi adicionado hidreto de sódio (1,90 g, 47,5 mmol, 60% de dispersão em óleo mine- ral) em porções com agitação em 0ºC. Após agitação durante 30 min, foi adicionado 2-cloro-2-fenilacetato (6,00 g, 32,5 mmol). A reação foi agitada durante 5 h a 0ºC e depois vertida em água (100 mL). O pro- duto foi extraído com acetato de etila (3 x 200 mL). As camadas orgâ- nicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob vácuo. O produto em bruto foi purificado por cro- matografia em sílica gel (eluindo com 0:100 a 100:0 acetato de etila / éter de petróleo) para proporcionar terc-butila 3-(2-metóxi-2-0x0-1- feniletóxi)azetidina-1-carboxilato como um óleo amarelo (2,00 g, 19%).

LCMS (ES, m/z): 322 [M+H]*. Etapa 3. ácido 2-([1-[(terc-butóxi)carbonil]Jazetidin-3-il]Jóxi)-2- fenilacético

[00184] A uma solução de terc-butila 3-(2-metóxi-2-0x0-1-feniletóxi) azetidina-1-carboxilato (2,00 g, 5,73 mmol) em tetra-hidrofurano (15 mL) foi adicionada água (15 mL) e hidróxido de lítio (747 mg, 31,2 mmol). A mistura resultante foi agitada durante 18 h a 25ºC. A mistura de reação foi diluída com água (10 mL) e depois acidificada a pH = 4 com ácido clorídrico (1 N). O produto foi extraído com acetato de etila (3 x 20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob vácuo. O produto bruto resultante foi purificado por HPLC Prep (Coluna: Coluna XBridge Shield RP18 OBD, 5 um, 19 x 150 mm; Fase Móvel, A: água (contendo 0,03% de NH3) e B: MeCN (5% a 50% durante 30 min); Taxa de fluxo: 100 mL / min; Detector: UV 254 nm). As frações do produto foram con- centradas e liofilizadas para proporcionar ácido 2-([1-[(terc-butóxi) car- bonilJazetidin-3-ilJóxi)-2-fenilacético como um óleo amarelo (700 mg, 40%). LCMS (ES, m/z): 308 [M+H]". Intermediário 37-1. 2-[(1-[2-[(terc-butildimetilsilil)óxiletil]Jazetidin-3- i1)óxi]-1-[5-(2,3-di-hidro-1,4-benzodioxina-6-sulfonil)- 1H,2H,3H,4H,5H,6H-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-i1]-2-feniletan-1-ona NH o. & ITD Ç Ó Q R Io o

[00185] A uma solução de sal de TFA de 2-(azetidin-3-ilóxi)-1-[5- (2,3-di-hidro-1,4-benzodioxina-6-sulfonil)-1H,2H,3H,4H,5H,6H-pirrolo [3 4-c]pirro|-2-i1]-2-feniletan-1-ona (330 mg, 0,52 mmol) em metanol (8 mL) foi adicionado ácido acético (2 mL) e 2-[(terc-butildimetilsilil)óxi] acetaldeído (127 mg, 0,73 mmol). A mistura resultante foi agitada du- rante 1 hora a 25ºC. Em seguida, foi adicionado triacetoxiboro-hidreto de sódio (422 mg, 1,99 mmol). A mistura resultante foi agitada durante 18 h a 25ºC. A mistura de reação foi vertida em água (10 mL) e depois extraída com acetato de etila (3 x 10 mL). As camadas orgânicas com- binadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concen- tradas sob vácuo. O produto em bruto resultante foi purificado por cromatografia em sílica gel (eluindo com 1:10 MeOH / DCM) para pro- porcionar 2-[(1-[2-[(terc-butildimetilsilil)óxiletilJazetidin-3-il)óxi]-1-[5- (2,3-di-hidro-1,4-benzodioxina-6-sulfonil)-1H,2H,3H,4H,5H,6H- pirrolo[3,4-c]pirrol-2-i1]-2-feniletan-1-ona como um óleo amarelo (150 mg, 44%). LOCMS (ES, m/z): 656 [M+H]*. Intermediário 38-1. Sal de brometo de hidrogênio 1,2,3,4,5,6- hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol Etapa 1 Etava 2 Etapa 3 IL OC = CD <= CO: 2(HBr) Etapa 1. 1,4-dibromo-2,3-bis(bromometil)but-2-eno

[00186] A uma solução de 2,3-dimetilbut-2-eno (1000 g, 11,9 mol) em DCM (500 mL) em um frasco de fundo redondo de 4 gargalos de 4 L foi adicionada solução aquosa de brometo de hidrogênio (150 mL, 48%). A reação foi tratada com bromo (9,90 kg, 62,0 mol) enquanto se agitava a 0ºC e então aquecida a 45ºC em um banho de óleo e agita- da por mais 2 dias. Após resfriamento até à temperatura ambiente, a mistura de reação foi cuidadosamente vertida em solução saturada de hidrogenossulfito de sódio (10 L). O precipitado foi coletado por filtra- ção e seco em forno para proporcionar 1,4-dibromo-2,3-bis(bromo- metil)but-2-eno como um sólido amarelo claro (3345 g, 49%). GCMS: (El, m/z): 398, 400, 402 [M]*. Etapa 2. 2,5-ditosil-1,2,3,4,5,6-hexa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol

[00187] A uma solução de 1,4-dibromo-2,3-bis(bromometil)but-2- eno (2000 g, 3,50 mol) em DMF (20 L) foi adicionado 4-metilbenzeno- 1-sulfonamida (2137 g, 12,5 mol) e carbonato de potássio (5175 9,

37,4 mol). A mistura resultante foi agitada por 2 dias em temperatura ambiente. A mistura de reação foi então lentamente vertida em água / gelo (20 L). O precipitado foi coletado por filtração, lavado com etanol e seco em forno para se obter 2,5-ditosil-1,2,3,4,5,6-hexa-hidropirrolo [3,4-c]pirrol como um sólido amarelo claro (1345 g, 78%). LOCMS: (ES, m/z): 419 [M+H]". Etapa 3. Sal de hidrobrometo de 1,2,3,4,5,6-hexahidropirrolo[3,4- clpirrol

[00188] A uma solução de 2,5-ditosil-1,2,3,4,5,6-hexa-hidropirrolo [3 4-c]pirrol (1345 g, 2,73 mol) em solução aquosa de brometo de hi- drogênio (4500 mL, 48%) em frasco de fundo redondo de 4 gargalos de 10 L, foi adicionado fenol (1270 g, 13,5 mol). A mistura resultante foi agitada durante 2 dias a 120ºC. Após resfriamento à temperatura ambiente, a camada aquosa foi recolhida e concentrada sob vácuo. Os sólidos resultantes foram lavados com DCM / MeOH (v: v= 10:1,3 x 300 mL) e secos em um forno para proporcionar sal de brometo de hidrogênio de 1,2,3,4,5,6-hexa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol como um sólido amarelo (480 g, 61%). LCMS: (ES, m/z): 111 [M+H]". Intermediário 39-1. 7-(4,5-di-hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H,3H,4H)- ilsulfonil)-2,3-di-hidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridina 2(HBr) o e BN e o O. SS Br Etava 1 o. S Etapa 2 o CTA Og E o eco Etapa 1. Cloreto de 2H,3H-[1,4]dioxino[2,3-b]piridina-7-sulfonila

[00189] A uma solução de n-BuLi (2,0 mL, 2,5 M em hexano) foi adicionado n-Bu2Mg (4,8 mL, 1,0 M em heptano). A mistura resultante foi agitada por 10 min em temperatura ambiente. A reação foi tratada com 7-bromo-2H,3H-[1 ,4]dioxino[2,3-b]piridina (2,0 g, 9,26 mmol) em tetra-hidrofurano (16 mL) adicionado gota a gota com agitação a -10ºC durante um período de 10 min. A mistura foi agitada durante 1 ha -

10ºC e então lentamente adicionada a uma solução de dicloreto de sulfurila (16 mL, 0,20 mol) em tolueno (16 mL) a -10ºC e agitada por mais 1 h. A reação foi extinta pela adição cuidadosa de solução aquo- sa saturada de cloreto de amônio (30 mL) a 0ºC. O produto foi extraído com diclorometano (3 x 50 mL). As camadas orgânicas foram combi- nadas, secas com sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob vácuo. O produto bruto resultante foi purificado por coluna de sílica gel (eluído com 1:3 acetato de etila / éter de petróleo) para proporcionar 2H,3H-[1 ,4]dioxino[2,3-b]piridina-7-sulfonila cloreto como um branco sólido (1,3 g, 60%). LCMS: (ES, m/z): 236, 238 [M+H]*. Etapa 2. 7-(4,5-di-hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H,3H,4H)-ilsulfonil)- 2,3-di-hidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridina

[00190] Auma solução de 1H-imidazol (14,5 g, 212 mmol) em diclo- rometano (140 mL) foi adicionado 2H,3H-[1,4]dioxino[2,3-b]piridina-7- sulfonila cloreto (25,0 g, 98 mmol) em diclorometano (250 mL) gota a gota com agitação a 0ºC. A mistura resultante foi agitada durante 2 h à temperatura ambiente e, em seguida, filtrada e concentrada sob vá- cuo. Os sólidos foram dissolvidos em etanol absoluto (125 mL) e adici- onados gota a gota a uma solução de 1H,2H,3H,4H,5H,6H-pirrolo[3,4- c]pirrol di-hidrobrometo (86,8 g, 319 mmol) em água (125 mL). A rea- ção foi agitada durante 18 h à temperatura ambiente e depois 48 h a 60ºC. Após resfriamento à temperatura ambiente, a mistura foi tornada básica (pH = 14) com hidróxido de sódio aquoso (50% em peso). O produto foi extraído com diclorometano (3 x 300 mL). As camadas or- gânicas foram combinadas, secas sobre sulfato de sódio anidro, filtra- das e concentradas sob vácuo para proporcionar 2-[2H,3H-[1,4]dioxino [2,3-b]piridina-7-sulfonil]-1H,2H,3H,4H,5H,6H-pirrolo[3,4-c]pirrol como um sólido amarelo (13 g, 39,5%). LCMS: (ES, m/z): 310 [M+H]*.

Intermediário 40-1. Ácido 2-(2-fluoro-5-metilfenil)-2-hidroxiacético à ã HO

ST HO F O F

[00191] Auma solução de hidróxido de potássio (3,25 g, 58,0 mmol) em água (11,6 mL) foi adicionado LiCI (1,30 g, 29,0 mmol), 1,4- dioxano (11,6 mL), 2-fluoro-5-metilbenzaldeído (2,00 g, 14,5 mmol) e tribromometano (3,67 g, 14,5 mmol). A mistura resultante foi agitada durante 24 h a 5ºC e depois durante 24 h a 35ºC. A reação foi lavada com éter dietílico (1 x 8 mL) e depois acidificada a pH = 1 com ácido clorídrico (1 N). A solução resultante foi extraída com acetato de etila (2 x 20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob vácuo para pro- porcionar ácido 2-(2-fluoro-5-metilfenil)-2-hidroxiacético como um óleo amarelo (1,80 g, 60%). LCMS (ES, m/z): 183 [M-H]. Intermediário 41-1. Ácido 2-(2-f[(terc-butóxi)carbonil](metil) ami- nojetóxi)-2-(3-cloro-4,5-difluorofenil)acético HO o o PP Etapa 1 FO Eapa2 N. FP Etapa dos JS B Fl

FO O O O F fã F fã F PY F Etapa 1. Metil 2-(3-cloro-4,5-difluorofenil)acetato

[00192] A uma solução de ácido 3-cloro-4,5-difluorobenzoico (3,00 9, 15,6 mmol) em tolueno (30 mL), foi adicionado cloreto de tionila (15 mL). A solução resultante foi refluxada por 3 h, em seguida, resfriada até a temperatura ambiente e concentrada sob vácuo. A mistura resul- tante foi dissolvida com THF (30 mL). A reação foi tratada com trietila- mina (3,70 mL, 26,5 mmol) e (diazometila) trimetilsilano (13,2 mL, 2,0 M em THF) a 0ºC e agitada durante 16 h à temperatura ambiente. À reação foi vertida em bicarbonato de sódio aquoso saturado (50 mL) e extraída com acetato de etila (3 x 100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e con- centradas sob vácuo. A mistura resultante foi dissolvida em metanol (40 mL) e tratada com trietilamina (3,70 mL, 26,5 mmol) e benzoato de prata (1) (2,10 g, 9,35 mmol) a 0ºC. A mistura resultante foi agitada du- rante 16 h à temperatura ambiente e depois concentrada sob vácuo. O produto em bruto foi purificado por cromatografia em sílica gel (eluindo com 0:100 a 10:90 acetato de etila / éter de petróleo) para proporcio- nar 2-(3-cloro-4,5-difluorofenil)acetato como um óleo incolor (2,00 9, 58%). LOCMS (ES, m/z): 221, 223 [M+H]". Etapa 2. Metil 2-(3-cloro-4,5-difluorofenil)-2-diazoacetato

[00193] A uma solução de Metil 2-(3-cloro-4,5-difluorofenil)acetato (600 mg, 2,72 mmol) em MeCN (20 mL), foi adicionado DBU (496 mg, 3,26 mmol) e 4-metilbenzeno-1- sulfonila azida (751 mg, 3,81 mmol) a 0ºC. A solução resultante foi agitada durante 16 h à temperatura ambi- ente. A mistura de reação foi vertida em água (25 mL) e depois extraí- da com acetato de etila (3 x 25 mL). As camadas orgânicas combina- das foram secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentra- das sob vácuo. O produto em bruto resultante foi purificado por croma- tografia em sílica gel (eluindo com 0:100 a 10:90 acetato de etila / éter de petróleo) para proporcionar Metil 2-(3-cloro-4,5-difluorofenil)-2- diazoacetato como um sólido amarelo (600 mg, 85%). LCMS (ES, m/z): 247, 249 [M+H]*. Etapa 3. Metil 2-(2-([(tert-butóxi)carbonil](metil)aminoJetóxi)-2-(3- cloro-4,5-difluorofenil)acetato

[00194] A uma solução de Metil 2-(3-cloro-4,5-difluorofenil)-2- diazoacetato (689 mg, 2,79 mmol) em DCM (40 mL), foi adicionado terc-butila N-(2-hidroxietil)- N-metilcarbamato (587 mg, 3,35 mmol) e dímero de acetato de ródio (II) (49 mg, 0,11 mmol). A mistura resultan- te foi agitada durante 16 h à temperatura ambiente e concentrada sob vácuo. O produto bruto resultante foi purificado por cromatografia em sílica gel (eluindo com 0:100 a 10:90 acetato de etila / éter de petróleo) para proporcionar Metil 2-(2-f[(terc-butóxi)carbonil](metil)amino) etóxi)- 2-(3-cloro-4,5-difluorofenil)acetato como um óleo amarelo claro (700 mg, 63%). LOCMS (ES, m/z): 394, 396 [M+H]*. Etapa 4. 2-(2-f[(terc-butóxi)carbonil](metil)amino)etóxi)-2-(3-cloro- 4,5-difluorofenil)acético

[00195] A uma solução de Metil 2-(2-f[(terc-butóxi)carbonil](metil) aminoJjetóxi)-2-(3-cloro-4,5-difluorofenil)acetato (200 mg, 0,51 mmol) em THF (7 mL), adicionou-se água (7 mL) e hidróxido de lítio (61 mg, 2,54 mmol). A mistura resultante foi agitada durante 16 h a 25ºC. À mistura de reação foi acidificada a pH = 6-7 com ácido cítrico saturado e depois extraída com acetato de etila (3 x 15 mL). As camadas orgâ- nicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob vácuo para proporcionar ácido 2-(2-f[(terc- butóxi)carbonil(metil)aminojetóxi)-2-(3-cloro-4,5-difluorofenil)acético como um óleo amarelo claro (180 mg, 93%). LCMS (ES, m/z): 380, 382 [M+H]*. Intermediário 42-1. Ácido 2-[3-(difluorometóxi)fenil]-2-(2-metoxie- tóxi)acético é OZ Age = ego Fr seo Etapa 4 Dl Etapa 1. Metil 2-[3-(difluorometóxi)fenil]acetato

[00196] A uma solução de Metil 2-(3-hidroxifenil)acetato (2,00 9, 11,4 mmol) em DMF (20 mL) foi adicionado 2-cloro-2,2-difluoroacetato de sódio (2,75 g, 17,1 mmol) e carbonato de césio (7,84 g, 22,9 mmol). A mistura resultante foi agitada durante 12 h a 90ºC e resfriada até a temperatura ambiente. A mistura de reação foi vertida em água (10 mL) e depois extraída com acetato de etila (3 x 10 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro, fil- tradas e concentradas sob vácuo. O produto bruto resultante foi purifi- cado por cromatografia em sílica gel (eluindo com 3:1 acetato de etila / éter de petróleo) para proporcionar Metil 2-[3-(difluorometóxi) fe- nilJacetato como um óleo amarelo (1,00 g, 34%). LCMS (ES, m/z): 217 [M+H]". Etapa 2. Metil 2-diazo-2-[3-(difluorometóxi)fenil]Jacetato

[00197] A uma solução de Metil 2-[3-(difluorometóxi)fenilJacetato (1,00 g, 3,93 mol) em MeCN (15 mL) foi adicionado 1-(azidodimetili- deno-lambda6-sulfanil)-4-metilbenzeno (979 mg, 4,72 mmol) e DBU (882 mg, 5,51 mmol) a 0ºC. A mistura resultante foi agitada durante 12 h à temperatura ambiente. A mistura de reação foi vertida em água (10 mL) e depois extraída com acetato de etila (3 x 10 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução saturada de cloreto de amônio (10 mL) e, em seguida, secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob vácuo. O produto bruto resultante foi puri- ficado por cromatografia em sílica gel (eluindo com 4:1 acetato de etila / éter de petróleo) para proporcionar Metil 2-diazo-2-[3-(difluoro- metóxi)fenilJacetato como um óleo amarelo (800 mg, 71%). LCMS (ES, m/z): 243 [M+H]*. Etapa 3. Metil 2-[3-(difluorometóxi)fenil]-2-(2-metoxietóxi)acetato

[00198] A uma solução de Metil 2-diazo-2-[3-(difluorometóxi)fenil] acetato (400 mg, 1,40 mmol) em DCM (5 mL) foi adicionado dímero de acetato de Ródio (II) (26 mg, 0,06 mmol) e 2 -metoxietan-1-ol (135 mg, 1,69 mmol).A mistura resultante foi agitada durante 4 h à temperatura ambiente. A mistura resultante foi filtrada e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (eluído com 1:3 EtOAcléter petrolium) para proporcionar Metil 2-[3- (difluorometóxi)fenil]-2-(2-metoxietóxi)acetato como um óleo amarelo (300 mg, 63%). LCMS (ES, m/z): 291 [M+H]*.

Etapa 4. ácido 2-[3-(difluorometóxi)fenil]-2-(2-metoxietóxi)acético

[00199] A uma solução de Metil 2-[3-(difluorometóxi)fenil]-2-(2- metoxietóxi)acetato (300 mg, 0,88 mmol) em THF (3 mL) foi adiciona- da água (3 mL) e hidróxido de lítio (111 mg, 4,39 mmol). A mistura re- sultante foi agitada durante 16 h à temperatura ambiente. A mistura resultante foi lavada com éter dietílico (1 x 5 mL) e acidificada a pH = 5 com ácido clorídrico (0,5 N). A solução resultante foi extraída com ace- tato de etila (3 x 5 mL). As camadas orgânicas combinadas foram se- cas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob vácuo para proporcionar ácido 2-[3-(difluorometóxi)fenil]-2-(2-metoxietóxi) acético como um sólido branco (150 mg, 53%). LCMS (ES, m/z): 277 [M+H]". Intermediário 43-1. Ácido 2-hidróxi-2-(2-metil-1,3-benzoxazol-4- il)>acético Tm, “o oO oH Etapa 1. 3-hidróxi-2-nitrobenzaldeído

[00200] A uma solução de 3-metil-2-nitrofenol (200 g, 1,29 mol) em anidrido acético (1600 mL) foi adicionado ácido sulfúrico (240 mL) e ácido acético (1620 mL). Seguiu-se a adição de trióxido de cromo (280 g, 2,77 mol) em vários lotes com agitação a 0ºC. A mistura resultante foi agitada durante 2,5 h a 0ºC e depois vertida em gelo / água (5000 mL). Os sólidos foram recolhidos por filtração e depois lavados com água (3 x 1 L), solução saturada de carbonato de sódio (3 x 800 mL) e água (3 x 1 L). Os sólidos foram dissolvidos em etanol (380 mL) e áci- do clorídrico concentrado (617 mL). A solução resultante foi agitada durante 1,5 h a 110ºC e depois resfriada até a temperatura ambiente.

A mistura de reação foi concentrada sob vácuo para fornecer 3-hidróxi- 2-nitrobenzaldeído como um sólido amarelo (38,0 g, 18%). LCMS (ES, m/z): 166 [M-H]. Etapa 2. 2-hidróxi-2-(3-hidróxi-2-nitrofenil)acetonitrila

[00201] A uma solução de 3-hidróxi-2-nitrobenzaldeído (38,0 g, 204 mmol) em diclorometano (500 mL) foi adicionado Znl2 (14,5 g, 44,5 mmol). A reação foi tratada com cianeto de trimetilsilila (100 mL, 708 mmol) adicionado gota a gota com agitação a 0ºC. A mistura resultan- te foi agitada durante 2,5 h a 25ºC. A reação foi vertida em salmoura (200 mL) e depois extraída com acetato de etila (3 x 500 mL). As ca- madas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio ani- dro, filtradas e concentradas sob vácuo para proporcionar 2-hidróxi-2- (3-hidróxi-2-nitrofenil)acetonitrila como um sólido amarelo (34,0 9, 73%). LCMS (ES, m/z): 195 [M+H]*. Etapa 3. Metil 2-hidróxi-2-(3-hidróxi-2-nitrofenil) acetato

[00202] A uma solução de 2-hidróxi-2-(3-hidróxi-2-nitrofenil) acetoni- trila (84,0 g, 157 mmol) em metanol (80 mL) foi adicionado ácido clorí- drico (80 mL, 4 N em 1,4-dioxano). A solução resultante foi agitada du- rante 45 min a 60ºC e resfriada até a temperatura ambiente. A mistura de reação foi concentrada sob vácuo e purificada por cromatografia em sílica gel (eluindo com 0:100 a 35:65 acetato de etila / éter de pe- tróleo) para proporcionar Metil 2-hidróxi-2-(3-hidróxi-2-nitrofenil) aceta- to como um sólido amarelo (23,0 g, 58%). LOCMS (ES, m/z): 228 [M+H]*. Etapa 4. Metil 2-(2-amino-3-hidroxifenil)-2-hidroxiacetato

[00203] A uma solução de Metil 2-hidróxi-2-(3-hidróxi-2-nitrofenil) acetato (23,0 g, 0,11 mol) em metanol (500 mL) foi adicionado carvão de paládio anidro (2,3 g, 10% em peso de Pd). A mistura resultante foi agitada durante 16 h a 25ºC sob atmosfera de hidrogênio (3 atm). À mistura de reação foi filtrada e concentrada sob vácuo para proporcio-

nar Metil 2-(2-amino-3-hidroxifenil)-2-hidroxiacetato como um sólido amarelo (14,0 g, 60%). LCMS (ES, m/z): 198 [M+H]". Etapa 5. Metil 2-hidróxi-2-(2-metil-1,3-benzoxazol-4-il) acetato

[00204] A uma solução de Metil 2-(2-amino-3-hidroxifenil)-2-hidro- xiacetato (9,0 g, 43,4 mmol) em 1,1,1-trietoxietano (150 mL) foi adicio- nado trifluorometanossulfonato de bismuto (111) (800 mg, 1,48 mmol). A mistura resultante foi agitada durante 10 min a 85ºC. Após resfriamen- to à temperatura ambiente, a mistura de reação foi concentrada sob vácuo. O produto bruto resultante foi purificado por cromatografia em sílica gel (eluindo com 0:100 a 50:50 acetato de etila / éter de petróleo) para proporcionar Metil 2-hidróxi-2-(2-metil-1,3-benzoxazol-4-il) aceta- to como um sólido branco (6,3 g, 63%). LCMS (ES, m/z): 222 [M+H]*. Etapa 6. ácido 2-hidróxi-2-(2-metil-1,3-benzoxazol-4-il) acético

[00205] A uma solução de Metil 2-hidróxi-2-(2-metil-1,3-benzoxazol- 4-il)acetato (500 mg, 2,26 mmol) em tetra-hidrofurano (20 mL) e água (2 mL) foi adicionado hidróxido de lítio (271 mg, 11,3 mmol). A mistura resultante foi agitada por 1 h em temperatura ambiente. A mistura de reação foi lavada com éter dietílico (1 x 10 mL) e depois acidificada a pH = 6 com ácido clorídrico (1 N). A solução resultante foi extraída com acetato de etila (2 x 20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob vácuo para proporcionar ácido 2-hidróxi-2-(2-metil-1,3-benzoxazol- 4-il)acético como um sólido branco (386 mg, 82%). LCMS (ES, m/z): 208 [M+H]*. Intermediário 44-1. 2-metil-1,3-benzotiazol-4-carbaldeído

HOR SnBuz

QE QUA se Da Da Etapa 1. (2-metil-1,3-benzotiazol-4-il) metano!

[00206] A uma solução de 4-bromo-2-metil-1,3-benzotiazol (2,10 9, 9,21 mmol) em 1,4-dioxano (70 mL) foi adicionado (tributilestanila) me- tanol (3,84 g, 12,0 mmol), e Pd(PPh3)a (1,60 g, 1,38 mmol). A mistura resultante foi agitada durante 16 h a 100ºC e depois resfriada até a temperatura ambiente. A mistura de reação foi vertida em água (50 mL) e depois extraída com acetato de etila (3 x 70 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro, fil- tradas e concentradas sob vácuo. O produto em bruto foi purificado por cromatografia em sílica gel (eluindo com 0:100 a 80:20 acetato de etila / éter de petróleo) para proporcionar (2-metil-1,3-benzotiazol-4- il)mnetanol como um óleo amarelo (1,20 g, 73%). LCMS (ES, m/z): 180 [M+H]".

Etapa 2. 2-metil-1,3-benzotiazol-4-carbaldeído

[00207] A uma solução de cloreto de oxalila (1,39 mL, 13,39 mmol) em diclorometano (30 mL) foi adicionado DMSO (1,43 mL, 20,1 mmol) gota a gota com agitação a -78ºC. A mistura resultante foi agitada du- rante 30 min a -78ºC. A reação foi tratada com (2-metil-1,3- benzotiazol-4-il) metanol (1,20 g, 6,689 mmol) em diclorometano (10 mL) adicionado lentamente a -78ºC. Após 2 h, TEA (5,58 mL, 40,1 mmol) foi adicionado e a mistura foi aquecida à temperatura ambiente e agi- tada durante 2 h. A reação foi vertida em salmoura (30 mL) e depois extraída com acetato de etila (3 x 50 mL). As camadas orgânicas com- binadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concen- tradas sob vácuo para proporcionar 2-metil-1,3-benzotiazol-4-carbal- deído como um óleo amarelo (900 mg, 76%). LCMS (ES, m/z): 178 [M+H]".

Intermediário 45-1. ácido 2-hidróxi-2-(2-metil-1,3-benzotiazol-4- il)>acético Etapa 1 NC Etapa 2 Ho Etapa 3 Ho

FAT Q AR AR a Y o o o Da Etapa 1. 2-hidróxi-2-(2-metil-1,3-benzotiazol-4-il)acetonitrila

[00208] A uma solução de 2-metil-1,3-benzotiazol-4-carbaldeído (900 mg, 5,08 mmol) em DCM (10 mL) foi adicionado cianeto de trime- tilsilila (2,02 mL, 15,2 mmol) e Znl2 (162 mg, 0,51 mmol). A mistura re- sultante foi agitada por 1 h em temperatura ambiente. A mistura de re- ação foi vertida em água (5 mL) e depois extraída com acetato de etila (3 x 10 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob vácuo para pro- porcionar 2-hidróxi-2-(2-metil-1,3-benzotiazol-4-il)acetonitrila como um óleo amarelo (800 mg, 65%). LCMS (ES, m/z): 205 [M+H]*. Etapa 2. Metil 2-hidróxi-2-(2-metil-1,3-benzotiazol-4-il) acetato

[00209] A uma solução de 2-hidróxi-2-(2-metil-1,3-benzotiazol-4- il)acetonitrila (800 mg, 3,92 mmol) em metanol (30 mL) foi adicionado ácido clorídrico concentrado (30 mL, 12 N). A solução resultante foi agitada durante 4 h a 60ºC e resfriada até a temperatura ambiente. À mistura de reação foi vertida em água (5 mL) e depois extraída com acetato de etila (3 x 10 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob vá- cuo para proporcionar Metil 2-hidróxi-2-(2-metil-1,3-benzotiazol-4- i)>acetato como um óleo amarelo (300 mg, bruto). LCMS (ES, m/z): 238 [M+H]*. Etapa 3. ácido 2-hidróxi-2-(2-metil-1,3-benzotiazol-4-il) acético

[00210] A uma solução de 2-hidróxi-2-(2-metil-1,3-benzotiazol-4- il)>acetato acético (500 mg, 2,24 mmol) em tetra-hidrofurano (3 mL) e água (3 mL) foi adicionado hidróxido de lítio (253 mg, 10,6 mmol). À mistura resultante foi agitada por 16 h em temperatura ambiente. À mistura de reação foi lavada com éter dietílico (1 x 8 mL) e depois aci- dificada a pH = 5 com ácido cítrico saturado. A solução resultante foi extraída com acetato de etila (2 x 8 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concen- tradas sob vácuo para proporcionar 2-hidróxi-2-(2-metil-1,3-benzoti- azol-4-il)acética como um óleo amarelo (300 mg, 58%). LCMS (ES, m/z): 224 [M+H]*.

[00211] Os Intermediários na Tabela 12 foram sintetizados de acor- do com o procedimento descrito para o Intermediário 45-2 acima. Tabela 12. m/z [M+H]* HO o

E NS N— 251

FE Ácido 2-[4-(4-fluorofenil)-1-metil-1H-pirazol-3-il]- 2-hidroxiacético o Ho OH Nº HC Cloridrato de ácido 2-hidróxi-2-(quinolin-8-il)

BI fo) OH

PEÇO 45-4 Noz o 239 Ácido — 2-hidróxi-2-[2-(morfolin-4-il)piridina-4-il] acético

Intermediário 46-1. 4-(4-fluorofenil)-1-metil-1H-pirazol-3-carbaldeído

F ND NEN 8

N Etapa 1. 4-bromo-1-metil-1H-pirazol-3-carbaldeído

[00212] A uma solução de 1-metil-1H-pirazol-3-carbaldeído (10,0 9, 89,0 mmol) em N,N-dimetilformamida (120 mL), foi adicionada uma solução de NBS (16,0 g, 88,1 mmol) em N, N-dimetilformamida (30 mL) com agitação a 0ºC. A solução foi agitada durante 2 h a 25ºC. A mistu- ra de reação foi vertida em água (300 mL) e tratada com solução satu- rada de hidróxido de sódio (15 mL). O produto foi extraído com acetato de etila (3 x 150 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob vácuo. O produto em bruto foi purificado por cromatografia em sílica gel (eluindo com 0:100 a 50:50 de acetato de etila / éter de petróleo) para propor- cionar 4-bromo-1-metil-1H-pirazol-3-carbaldeído como um sólido bran- co (13,0 g, 77%). LCMS (ES, m/z): 189,191 [M+H]*. Etapa 2. 4-(4-fluorofenil)-1-metil-1H-pirazol-3-carbaldeído

[00213] A uma solução de 4-bromo-1-metil-1H-pirazol-3-carbaldeído (1,0 g, 5,18 mmol) em 1,4-dioxano (20 mL), foi adicionado ácido (4- fluorofenila) borônico (894 mg, 6,26 mmol), carbonato de césio (3,5 9, 10,7 mmol), Pd(dppf)Cl2 CH2Cl2 (435 mg, 0,53 mmol) e água (5 mL). À mistura resultante foi agitada durante 3 h a 90ºC e resfriada até a tem- peratura ambiente. A mistura de reação foi vertida em água (50 mL) e depois extraída com acetato de etila (3 x 30 mL). As camadas orgâni- cas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob vácuo. O produto bruto resultante foi purificado por cromatografia em sílica gel (eluindo com 0:100 a 50:50 acetato de etila / éter de petróleo) para proporcionar 4-(4-fluorofenil)-1-metil-1H-

pirazol-3-carbaldeído como um sólido marrom claro (900 mg, 85%). LCMS (ES, m/z): 205 [M+H]*. Intermediário 47-1. Cloreto de 3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-7- sulfonil

[00214] A uma solução de n-BuLi (8,5 mL, 2,5 M em heptano) foi adicionado n-Bu2Mg (21 mL, 1,0 M em hexano). A mistura resultante foi agitada por 30 min em temperatura ambiente. Seguiu-se a adição gota a gota de uma solução de 7-bromo-3,4-di-hidro-2H-1-benzopirano (3,0 g, 13,8 mmol) em tetra-hidrofurano (25 mL) gota a gota com agita- ção a -10ºC. A mistura resultante foi agitada durante 2 h a -10ºC e foi então lentamente adicionada a uma solução de dicloreto de sulfurila (25 mL) em tolueno (25 mL) a -10ºC. A mistura resultante foi agitada durante 30 min a -10ºC. A reação foi então extinta pela adição cuida- dosa de solução aquosa saturada de cloreto de amônio (100 mL) a 0ºC. A solução resultante foi extraída com acetato de etila (3 x 100 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, secas com sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob vácuo. O produto bruto re- sultante foi purificado por coluna de sílica gel (eluindo com 0:100 a 30:70 acetato de etila / éter de petróleo) para proporcionar cloreto de 3,4-di-hidro-2H-1-benzopirano-7-sulfonila como um óleo amarelo (2,5 9, 78%). GCMS (ES): 232 [M]*. Intermediário 48-1. 4-bromo-3-metil-1,2-benzoxazol Etapa 1 Etapa 2 Etapa 3 AO, SS ÁDue E o TT Es Etapa 1. acetato de 3-bromofenil º

[00215] A uma solução de 3-bromofenol (10 g, 57,2 mmol) em ani- drido acético (17,4 mL, 184 mmol) foi adicionado ácido sulfúrico (0,2 mL). A mistura resultante foi agitada durante 18 h a 25ºC. A mistura de reação foi vertida em ácido clorídrico (100 mL, 2% em peso) e depois extraída com acetato de etila (3 x 100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução de bicarbonato de sódio (2 N) duas vezes e salmoura. A solução foi seca sobre sulfato de sódio ani- dro, filtrada e concentrada sob vácuo para proporcionar acetato de 3- bromofenila como um óleo incolor (13 g, em bruto). LCMS (ES, m/z): 215, 217 [M+H]*. Etapa 2. 1- (2-bromo-6-hidroxifenila) etan-1-ona

[00216] Para acetato de 3-bromofenila (13 g, 56,2 mmol) foi adicio- nado tricloroalumínio (12 g, 90,0 mmol). A mistura resultante foi agita- da durante 2 h a 145ºC. Após resfriamento à temperatura ambiente, a mistura de reação foi vertida em ácido clorídrico (32 mL, 5% em peso) e, em seguida, extraída com DCM (3 x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com hidróxido de sódio (100 mL, SN) À camada aquosa foi acidificada a pH = 2 com ácido clorídrico concen- trado e depois extraída com acetato de etila (5 x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro, fil- tradas e concentradas sob vácuo para proporcionar 1-(2-bromo-6- hidroxifenil)etan-1-o0na como um sólido branco (7,4 g, 61%). LCMS (ES, m/z): 215, 217 [M+H]*. Etapa 3. 4-bromo-3-metil-1,2-benzoxazol

[00217] A 1-(2-bromo-6-hidroxifenil)etan-1-ona (3 g, 13,0 mmol) foi adicionada solução de amônia (15 mL, 7 M em metanol). A mistura resultante foi agitada durante 3 h a 25ºC. Os sólidos foram recolhidos por filtração, lavados com éter dietílico e depois dissolvidos com THF (20 mL). A reação foi tratada com N-clorossuccinimida (2,1 g, 15,7 mmol) e carbonato de potássio (2,85 g, 20,5 mmol). A mistura resul- tante foi agitada durante 18 h a 25ºC. A mistura de reação foi vertida em água (50 mL) e depois extraída com acetato de etila (3 x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob vácuo. O produto bruto resultante foi purificado por cromatografia em sílica gel (eluindo com 0:100 a 20/80 acetato de etila / éter de petróleo) para proporcionar 4-bromo-3- metil-1,2-benzoxazol como um sólido amarelo (1,8 mg, 65%). LCMS (ES, m/z): 212, 214 [M+H]". Intermediário 49-1. 2-(morfolin-4-il)piridina-4-carbaldeído o. o ” ZOO OH o Nó E! N O N O N O Etapa 1. Metil 2-(morfolin-4-il)piridina-4-carboxilato

[00218] A uma solução de morfolina (1,53 g, 17,2 mmol) em DMF (30 mL), foi adicionado Metil 2-cloropiridina-4-carboxilato (2,00 g, 11,4 mmol) e carbonato de potássio (3,20 g, 22,7 mmol). A mistura resul- tante foi agitada durante 18 h a 100ºC e depois resfriada até a tempe- ratura ambiente. A mistura de reação foi vertida em água (30 mL) e depois extraída com acetato de etila (3 x 50 mL). As camadas orgâni- cas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob vácuo. O produto bruto resultante foi purificado por cromatografia em sílica gel (eluindo com 0:100 a 50:50 acetato de etila / éter de petróleo) para proporcionar Metil 2-(morfolin-4-il)piridina-4- carboxilato como um óleo amarelo (375 mg, 15%). LCMS (ES, m/z): 223 [M+H]*. Etapa 2. [2-(morfolin-4-il)piridina-4-il] metano]

[00219] A uma solução de Metil 2-(morfolin-4-il)piridina-4-carboxi- lato (375 mg, 1,65 mmol) em tetra-hidrofurano (3 mL), foi adicionado hidreto de alumínio e lítio (2,1 mL, 1 M em THF) gota a gota a -10ºC. À mistura resultante foi agitada durante 15 min a -10ºC e extinta por adi- ção cuidadosa de Na2SO4: 10H20 (500 mg). A mistura resultante foi filtrada e concentrada sob vácuo para proporcionar [2-(morfolin-4-

il)piridin-4-il]|metanol como um óleo amarelo (210 mg, 65%). LCMS (ES, m/z): 195 [M+H]*. Etapa 3. 2-(morfolin-4-il)piridina-4-carbaldeído

[00220] A uma solução de [2-(morfolin-4-il)piridin-4-il]|metanol (150 mg, 0,77 mmol) em diclorometano (2 mL), foi adicionado DMP (120 mg, 0,85 mmol) a 0ºC. A mistura resultante foi agitada durante 18 h à temperatura ambiente. A mistura de reação foi vertida em água (2 mL) e depois extraída com acetato de etila (3 x 3 mL). As camadas orgâni- cas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob vácuo para proporcionar 2-(morfolin-4-il)piridina-4- carbaldeído como um óleo amarelo (130 mg, 88%). LCMS (ES, m/z): 193 [M+H]*. Intermediário 50-1. Metil 2-(1,2-benzoxazol-3-il)-2-hidroxiacetato

REXEEAPTAÃE nox do no o EX SÉ o o Etapa 71. Etil 2-[2-metilimidazo[1,2-a]piridin-8-11]-2-0x0acetato

[00221] Auma solução de ácido 2-(1,2-benzoxazol-3-il)acético (2,50 9, 14,1 mmol) em ácido acético (25 mL) foi adicionado bromo (0,74 mL, 14,4 mmol) a 0ºC. A mistura resultante foi agitada durante 16 h à temperatura ambiente. A mistura de reação foi concentrada sob vácuo. O sólido resultante foi lavado com DCM e seco sob vácuo para pro- porcionar ácido 2-(1,2-benzoxazol-3-il)-2-bromoacético como um sóli- do amarelo claro (2,60 g, 72%). LCMS (ES, m/z): 256, 258 [M+H]". Etapa 2. Metil 2-(1,2-benzoxazol-3-il)-2-bromoacetato

[00222] A uma solução de ácido 2-(1,2-benzoxazol-3-il)-2-bromo- acético (2,60 g, 10,2 mmol) em éter dietílico (30 mL) foi adicionado clo- reto de tionila (3,66 mL, 50,4 mmol). A solução resultante foi agitada durante 15 min a 40ºC. Em seguida, a mistura resultante foi concen- trada sob vácuo e, em seguida, dissolvida com metanol (30 mL). A so- lução resultante foi agitada em temperatura ambiente por 16 horas. À mistura de reação foi vertida em salmoura (30 mL) e depois extraída com acetato de etila (3 x 30 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob vácuo. O produto bruto resultante foi purificado por cromatografia em sílica gel (eluindo com 0:100 a 15:85 acetato de etila / éter de pe- tróleo) para proporcionar Metil 2-(1,2-benzoxazol-3-il)-2-bromoacetato como um amarelo claro óleo (2,00 g, 73%). LCMS (ES, m/z): 270, 272 [M+H]*. Etapa 3. Metil 2-(1,2-benzoxazol-3-il)-2-hidroxiacetato

[00223] Auma solução de Metil 2-(1,2-benzoxazol-3-i1)-2-bromoace- tato (2,00 g, 7,41 mmol) em metanol (30 mL) e água (15 mL) foi adici- onado rnitrito de sódio (2,30 g, 33,3 mmol). A mistura resultante foi agi- tada por 3 dias em temperatura ambiente. A mistura de reação foi ver- tida em água (30 mL) e depois extraída com acetato de etila (3 x 30 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob vácuo. O produto bruto re- sultante foi purificado por cromatografia em sílica gel (eluindo com 0:100 a 50:50 acetato de etila / éter de petróleo) para proporcionar Me- til 2-(1,2-benzoxazol-3-il)-2-hidroxiacetato como um amarelo claro óleo (180 mg, 12%). LCMS (ES, m/z): 208 [M+H]".

[00224] Os Intermediários na Tabela 13 foram sintetizados de acor- do com o procedimento descrito para o Intermediário 50-1 acima. Tabela 13. m/z [M+H] o o Metil 2-(1,2-benzoxazol-3-il)-2-hidroxiacetato

Intermediário 51-1. ácido 2-hidróxi-2-(1-metil-1H-indol-2-il) acético o X mio Ho À Fr O

OH Etapa 1. 2-hidróxi-2-(1-metil-1H-indol-2-il)acetonitrila

[00225] A uma solução de 1-metil-1H-indol-2-carbaldeído (2,0 9, 12,4 mmol) em diclorometano (40 mL) foi adicionado Znl2 (800 mg, 2,51 mmol). Seguiu-se a adição de cianeto de trimetilsílila (4,97 mL, 37,3 mmol) com agitação a 0ºC. A solução resultante foi agitada du- rante 2 h a 0ºC e, em seguida, concentrada sob vácuo para proporcio- nar 2-hidróxi-2-(1-metil-1H-indol-2-il)acetonitrila como um óleo amarelo (2,0 g, 868%). LCMS (ES, m/z): 187 [M+H]". Etapa 2. ácido 2-hidróxi-2-(1-metil-1H-indol-2-il) acético

[00226] A uma solução de 2-hidróxi-2-(1-metil-1H-indol-2-il)acetoni- trila (2,0 g, 9,67 mmol) em 1,4-dioxano (10 mL) foi adicionada solução aquosa de deca-hidrato de tetraborato de sódio (60 mL, 0,5 M). A mis- tura de reação foi agitada durante 2 h a 80ºC. A reação foi tratada com hidróxido de sódio aquoso (60 mL, 1,0 M) e agitada durante 3 h a 100ºC. Após resfriamento à temperatura ambiente, a solução foi acidi- ficada a pH = 8 com ácido clorídrico concentrado. A mistura resultante foi liofiizada. O produto bruto resultante foi purificado por cromatogra- fia em sílica gel (eluindo com 0:100 a 10:90 diclorometano / metanol) para proporcionar ácido 2-hidróxi-2-(1-metil-1H-indol-2-il) acético como um amarelo sólido (200 mg, 10%). LCMS (ES, m/z): 206 [M+H]*. Intermediário 52-1. Cloreto de 5-fluoro-2,3-di-hidro-1,4-benzodio- xina-6-sulfonila Ho. Q tapa! o. À | Fra? o. x Br Esp O À o DO = COZ OO EC Etapa 1. 5-fluoro-2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina

[00227] A uma solução de 3-fluorobenzeno-1,2-diol (10,0 g, 76,5 mmol) em N,N-dimetilformamida (150 mL) foi adicionado 1,2-dibromo- etano (18,9 g, 98,6 mmol) e carbonato de césio (76,0 g, 233 mmol). A mistura resultante foi agitada durante 16 h a 120ºC e depois resfriada até a temperatura ambiente. A solução resultante foi vertida em água (500 mL) e depois extraída com acetato de etila (3 x 150 mL). As ca- madas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio ani- dro, filtradas e concentradas sob vácuo. O produto bruto resultante foi purificado por cromatografia em sílica gel (eluindo com 0:100 a 20:80 acetato de etila / éter de petróleo) para proporcionar 5-fluoro-2,3-di- hidrobenzo[b][1,4]dioxina como um óleo amarelo (5 g, 43%). LCMS (ES, m/z): 155 [M+H]*. Etapa 2. 6-bromo-5-fluoro-2,3-di-hidro-1,4-benzodioxina

[00228] A uma solução de 5-fluoro-2,3-di-hidro-1,4-benzodioxina (3,00 g, 18,5 mmol) em metanol (115 mL) foi adicionado bromo (1,2 mL, 23,0 mmol). A solução resultante foi agitada por 18 h em tempera- tura ambiente. A mistura de reação foi vertida em solução aquosa de hidrogenossulfito de sódio (50 mL) e depois extraída com acetato de etila (3 x 100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob vácuo. O produto bruto resultante foi purificado por cromatografia em sílica gel (eluindo com 0:100 a 20:80 acetato de etila / éter de petróleo) para proporcionar 6-bromo-5-fluoro-2,3-di-hidro-1,4-benzodioxina como um óleo (2,00 g, 44%). LCMS (ES, m/z): 233, 235 [M+H]". Etapa 3. cloreto de 5-fluoro-2,3-di-hidro-1,4-benzodioxina-6-sulfonil

[00229] A n-Bu2Mg (13mL, 1,0 M em hexano) foi adicionado n-BuLi (15 mL, 2,5 M em heptano). Após agitação durante 5 min à temperatu- ra ambiente, a reação foi resfriada a -15ºC e tratada com 6-bromo-5- fluoro-2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina (2,00 g, 8,15 mmol) em tetra- hidrofurano (15 mL) a -15ºC. A mistura resultante foi agitada durante 1 h a -15ºC e, em seguida, foi adicionada uma solução de dicloreto de sulfurila (15 mL) em tolueno (15 mL). A mistura resultante foi aquecida a -10ºC e agitada durante 0,5 h. A mistura de reação foi vertida em solução saturada de cloreto de amônio (50 mL) e depois extraída com acetato de etila (3 x 30 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob vá- cuo. O produto em bruto resultante foi purificado por cromatografia em sílica gel (eluindo com 0:100 a 30:70 acetato de etila / éter de petróleo) para proporcionar cloreto de 5-fluoro-2,3-di-hidro-1,4-benzodioxina-6- sulfonila como óleo amarelo (200 mg, 10%). LCMS (ES, m/z): 253, 255 [M+H]*. Intermediário = 53-1. 2-(5-fluoro-2,3-di-hidro-1,4-benzodioxina-6- sulfonil)-1H,2H,3H,4H,5H,6H-pirrolo[3,4-c]pirrol o F qe es a Fo Etapa 2 CC Fo Co 9 “TGZ "O A OENIO ee a ADE: Etapa 1. 2-terc-butil-7-(5-fluoro-2,3-di-hidro-1,4-benzodioxina-6- sulfonil)-1H,3H,4H,5H,6H,7H,8H-2lambda3,4,7-pirrolo[3,4- el[1lambda3,3]Joxazepin-3-ona

[00230] A uma solução de cloreto de 5-fluoro-2,3-di-hidro-1,4-ben- zodioxina-6-sulfonila (200 mg, 0,71 mmol) em diclorometano (5 mL) foi adicionado 2-terc-butil-1H,3H,4H,5H, 6H,7H,8H-2lambda3,4,7-pirrolo [3,4-e][1lambda3, 3]Joxazepin-3-ona (167 mg, 0,75 mmol) e DIEA (0,26 mL, 1,55 mmol). A solução resultante foi agitada durante 2 h a 25ºC. À mistura de reação foi vertida em água (15 mL) e depois extraída com acetato de etila (3 x 10 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob vá- cuo. O produto bruto resultante foi purificado por cromatografia em síli- ca gel (eluindo com 0:100 a 50:50 acetato de etila / éter de petróleo) para proporcionar 2-terc-butil-7-(5-fluoro-2,3-di-hidro-1,4-benzodioxina- 6-sulfonil)-1H,3H,4H,5H,6H,7H,8H-2lambda3,4,7-pirrolo[3,4-e] [1lambda3,3]oxazepin-3-ona como óleo incolor (150 mg, 49%). LCMS

(ES, m/z): 427 [M+H]*. Etapa 2. 2-(5-fluoro-2,3-di-hidro-1,4-benzodioxina-6-sulfonil)-1H, 2H,3H,4H,5H,6H-pirrolo[3,4-c]pirrol

[00231] A uma solução de 2-terc-butil-7-(5-fluoro-2,3-di-hidro-1,4- benzodioxina-6-sulfonil)-1H,3H,4H,5H,6H,7H,8H-2lambda3,4,7- pirrolo[3,4-e][1lambda3,3]oxazepin-3-ona (70 mg, 0,16 mmol) em diclo- rometano (5 mL) foi adicionado ácido trifluoroacético (1 mL). A solução resultante foi agitada em temperatura ambiente por 1 hora. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo e depois basificada a pH = 8 com solução saturada de carbonato de potássio. A solução resultante foi extraída com diclorometano (2 x 5 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concen- tradas sob vácuo para proporcionar 2-(5-fluoro-2,3-di-hidro-1,4-benzo- dioxina-6-sulfonil)-1H,2H,3H,4H,5H,6H-pirrolo[3,4-c]pirrol como óleo marrom (40 mg, 76%). LCMS (ES, m/z): 327 [M+H]". Intermediário 54-1. ácido 2-hidróxi-2-(3-iodofenil)acético e OH OH o me E

O Etapa 1. 2-hidróxi-2-(3-iodofenil)acetonitrila

[00232] A uma solução de 3-iodobenzaldeído (1,00 g, 4,22 mmol) em DCM (30 mL), foi adicionado Znl2 (274 mg, 0,84 mmol) e cianeto de trimetilsílila (1,72 mL, 12,6 mmol) adicionado gota a gota com agita- ção a 0ºC durante 3 h. A reação foi vertida em água (20 mL) e, em se- guida, extraída com acetato de etila (3 x 100 mL). As camadas orgâni- cas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob vácuo para proporcionar 2-hidróxi-2-(3-iodofenil) acetonitrila como um óleo amarelo (0,8 g, 73%). LCMS (ES, m/z): 260 [M+H]*. Etapa 2. ácido 2-hidróxi-2-(3-iodofenil)acético

[00233] A uma solução de 2-hidróxi-2-(3-iodofenil)acetonitrila (1,47 g, 4,54 mmol) em 1,4-dioxano (8 mL) foi adicionado ácido clorídrico concentrado (3,5 mL). A mistura resultante foi agitada durante 3 h a 95ºC. Após resfriamento até à temperatura ambiente, a mistura de re- ação foi diluída com água (5 mL) e depois extraída com acetato de eti- la (3 x 20 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob vácuo para pro- porcionar ácido 2-hidróxi-2-(3-iodofenil)acético como um óleo amarelo (750 mg, 59%). LCMS (ES, m/z): 279 [M+H]*.

[00234] Os Intermediários na Tabela 14 foram sintetizados de acor- do com o procedimento descrito para o Intermediário 54-1 acima. Tabela 14. LCMS: (ESI) Intermediário | Estrutura e Nome m/z [M+H]* o Ho oH =

S

N Ácido 2-hidróxi-2-(quinolin-5-il) acético e —N — N oH 197

OH Ácido — 2-(4-ciclopropil-1-metil-1H-pirazol-3-i1)-2- hidroxiacético o Ho OH

AXN 54-4

NA Ácido 2-hidróxi-2-fimidazo[1,2-a]piridin-8- ilacético x o

NN OH y Ss

OH 197

F Ácido 2-(5-(4-fluorofenil)-1-metil-1H-pirazol-3-il)- 2-hidroxiacético o o Ácido 2-(2,3-di-hidro-1-benzofuran-4-il)-2- hidroxiacético o Ho oH 54-7 NV Oo Ácido 2-hidróxi-2-(3-metil-1,2-benzoxazo|-4- il)acético

Y NNW Oo PAS A,

OH OH 197 Ácido — 2-(5-ciclopropil-1-metil-1H-pirazol-3-i1)-2- hidroxiacético HO =

W sol 188 O cl Ácido 2-(6-cloropiridin-2-il)-2-hidroxiacético

C A peoor H oH Ácido —2-(3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6- iI)-2-hidroxiacético

HO =

W o o / Ácido 2-hidróxi-2-(6-metoxipiridin-2-il) acético Ho Pa, 167 o Ácido 2-hidróxi-2-(m-tolil)acético N. 7 NH

HOC 54-13 oe Da

HO Ácido 2-hidróxi-2-(1H-indazol-4-il) acético Ho nO Ho. RS 188 o Ácido 2-(2-etiltiazol-4-i1)-2-hidroxiacético Intermediário 55-1. sal de TFA 2-[(8-fluoro-2,3-di-hidro-1,4-benzo- dioxin-6-il)sulfonil]-1H,2H,3H,4H,5H,6H-pirrolo[3,4-c]pirrol PE HCO 1-800 Ho. Br Etpo1 o. Br gupa2 O. SO2C! Etapa3 CO o IS TS TS AD-LCIOee

F F o Etapa 4 C o

F Etapa 1. T-bromo-5-fluoro-2,3-di-hidro-1,4-benzodioxina

[00235] A uma solução de 5-bromo-3-fluorobenzeno-1,2-diol (5,00 g, 23,7 mmol) em N N-dimetilformamida (80 mL) foi adicionado 1,2- dibromoetano (2,72 mL, 30,8 mmol), e carbonato de césio (24,0 9, 73,7 mmol). A mistura resultante foi agitada durante 16 h a 120ºC e depois resfriada até a temperatura ambiente. A mistura de reação foi vertida em água (150 mL) e depois extraída com acetato de etila (3 x 150 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfa-

to de sódio anidro, filtradas e concentradas sob vácuo. O produto bruto resultante foi purificado por cromatografia em sílica gel (eluindo com 0:100 a 40:60 acetato de etila / éter de petróleo) para proporcionar 7- bromo-5-fluoro-2,3-di-hidro-1,4-benzodioxina como um branco sólido (2,80 g, 51%). GCMS (El, m/z): 233, 235 [M+H]*. Etapa 2. cloreto de 8-fluoro-2,3-di-hidro-1,4-benzodioxina-6-sulfonil

[00236] A uma solução agitada de n-BuLi (15 mL, 2,5 M em hepta- no) foi adicionado n-Bu2Mg (13 mL, 1,0 M em hexano). Após 5 min, a reação foi resfriada a -10ºC e tratada com 7-bromo-5-fluoro-2,3-di- hidro-1,4-benzodioxina (2,0 g, 8,15 mmol) em tetra-hidrofurano (15 mL). A mistura resultante foi aquecida à temperatura ambiente e agita- da durante 1 h. À reação foi adicionado cloreto de sulfonila (15 mL) em tolueno (15 mL) e agitada durante 0,5 h a -10ºC. A mistura de reação foi vertida em cloreto de amônio aquoso saturado (50 mL) e extraída com acetato de etila (3 x 40 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob vácuo. O produto em bruto resultante foi purificado por cromato- grafia em sílica gel (eluindo com 0:100 a 40:60 acetato de etila / éter de petróleo) para proporcionar cloreto de 8-fluoro-2,3-di-hidro-1,4- benzodioxina-6-sulfonila como um sólido esbranquiçado (800 mg, 38%). LOCMS (ES, m/z): 253, 255 [M+H]". Etapa 3. Terc-butila 5-[(8-fluoro-2,3-di-hidro-1,4-benzodioxin-6- il)sulfonil]-1H,2H,3H,4H,5H,6H-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-carboxilato

[00237] A uma solução de metila terc-butila 1H,2H,3H,4H,5H,6H- pirrolo[3,4-c]pirrol-2-carboxilato (1,00 g, 4,52 mmol) em diclorometano (10 mL) foi adicionado DIEA (1,97 mL, 11,9 mmol). A reação foi tratada com cloreto de 8-fluoro-2,3-di-hidro-1,4-benzodioxina-6-sulfonila (1,00 g, 3,80 mmol) em DCM (5 mL) adicionado gota a gota com agitação. À mistura resultante foi agitada durante 3 h à temperatura ambiente e depois vertida em água (50 mL). O produto foi extraído com acetato de etila (3 x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas so- bre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob vácuo. O pro- duto em bruto foi purificado por cromatografia em sílica gel (eluindo com 0:100 a 50:50 de acetato de etila / éter de petróleo) para propor- cionar terc-butila 5-[(8-fluoro-2,3-di-hidro-1,4-benzodioxin-6-il)sulfonil]- 1H,2H,3H,4H,5H,6H-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-carboxilato como um sólido branco (1,20 g, 74%). LCMS (ES, m/z): 427 [M+H]*. Etapa 4. sal de TFA 2-[(8-fluoro-2,3-di-hidro-1,4-benzodioxin-6-il) sulfonil]-1H,2H,3H,4H,5H,6H-pirrolo[3,4-c]pirrol

[00238] A uma solução de terc-butila 5-[(8-fluoro-2,3-di-hidro-1,4- benzodioxin-6-il)sulfonil]-1H,2H,3H,4H,5H,6H-pirrolo[3,4-c]pirro|-2- carboxilato (500 mg, 1,15 mmol) em diclorometano (5 mL) foi adicio- nado ácido trifluoroacético (1 mL). A solução resultante foi agitada du- rante 1 h à temperatura ambiente e concentrada sob vácuo para pro- porcionar sal de TFA 2-[(8-fluoro-2,3-di-hidro-1,4-benzodioxin-6-il) sul- fonil]-1H,2H,3H,4H,5H,6H-pirrolo[3,4-c]pirrol como um sólido castanho (400 mg, em bruto). LCMS (ES, m/z): 327 [M+H]*. Intermediário 56-1. Lítio 2-hidróxi-2-(4-metil-3,4-di-hidro-2H-1,4- benzoxazin-6-il) acetato o Oo O, => CO 2 CO H Ho! " ' " NÃ COgÇE COR N o N o” | OH | OH Etapa 1. 6-bromo-4-metil-3,4-di-hidro-2H-1,4-benzoxazina

[00239] A uma solução de 6-bromo-3,4-di-hidro-2H-1,4-benzoxazina (5,00 g, 20,1 mmol) em CH3CN (150 mL) foi adicionado paraformaldeí- do (3,26 g, 40,2 mmol) e cianoboro-hidreto de sódio (2,30 g, 36,49 mmol). A mistura resultante foi agitada durante 15 min a 0ºC. A reação foi tratada com ácido acético (5 mL) e agitada durante 16 h à tempera- tura ambiente. A reação foi extinta com água (50 mL) e, em seguida, extraída com acetato de etila (3 x 150 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e con- centradas sob vácuo. O produto em bruto resultante foi purificado por cromatografia em sílica gel (eluindo com 0:100 a 80:20 acetato de etila / éter de petróleo) para proporcionar 6-bromo-4-metil-3,4-di-hidro-2H- 1,4-benzoxazina como um óleo vermelho (2,50 g, 55%). LCMS (ES, m/z): 228, 230 [M+H]*. Etapa 2. Etil 2-(4-metil-3,4-di-hidro-2H-1,4-benzoxazin-6-il)-2- oxoacetato

[00240] A uma solução de 6-bromo-4-metil-3,4-di-hidro-2H-1,4-ben- zoxazina (2,50 g, 11,0 mmol) em THF (25 mL) foi adicionado n-BuLi (13,2 mL, 2,5 M em n-hexano) gota a gota com agitação a -78ºC. Após min, oxalato de dietila (4,46 mL, 33,0 mmol) foi adicionado e a agi- tação continuou durante 2 h. A reação foi vertida em cloreto de amônio aquoso saturado (10 mL). O produto foi extraído com acetato de etila (3 x 25 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob vácuo. O produto bruto resultante foi purificado por cromatografia em sílica gel (eluindo com 0:100 a 10:90 acetato de etila / éter de petróleo) para proporcio- nar etil 2-(4-metil-3,4-di-hidro-2H-1,4-benzoxazin-6-i1)-2-0x0acetato como um óleo amarelo (500 mg, 18%). LCMS (ES, m/z): 250 [M+H]*. Etapa 3. Etil 2-hidróxi-2-(4-metil-3,4-di-hidro-2H-1,4-benzoxazin-6- il)acetato

[00241] A uma solução de etil 2-(4-metil-3,4-di-hidro-2H-1,4-benzo- xazin-6-il)-2-0x0acetato (250 mg, 1,00 mmol) em tetra-hidrofurano (10 mL) foi adicionado sódio boro-hidreto (57 mg, 1,51 mmol). A mistura resultante foi agitada durante 10 min a 0ºC e depois vertida em água

(10 mL). O produto foi extraído com acetato de etila (3 x 10 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob vácuo. O produto em bruto foi pu- rificado por cromatografia em sílica gel (eluindo com 0:100 a 20:80 acetato de etila / éter de petróleo) para proporcionar etil 2-hidróxi-2- (4- metil-3,4-di-hidro-2H-1,4-benzoxazin-6-il)acetato como um óleo incolor (180 mg, 71%). LCMS (ES, m/z): 252 [M+H]*. Etapa 4 Lítio 2-hidróxi-2-(4-metil-3,4-di-hidro-2H-1,4-benzoxazin-6- il)acetato

[00242] A uma solução de etil 2-hidróxi-2-(4-metil-3,4-di-hidro-2H- 1,4-benzoxazin-6-il)acetato (180 mg, 0,72 mmol) em tetra-hidrofurano (2 mL) e água (2 mL) foi adicionado hidróxido de lítio (87 mg, 3,63 mmol). A mistura resultante foi agitada por 16 h em temperatura ambi- ente. A mistura de reação foi lavada com éter dietílico (1 x 8 mL) e, em seguida, concentrada sob vácuo para proporcionar lítio 2-hidróxi-2-(4- metil-3,4-di-hidro-2H-1,4-benzoxazin-6-il) acetato como um óleo ama- relo (100 mg, 16%). LCMS (ES, m/z): 224 [M+H]". Intermediário 57-1. sal de TFA de 2-[(2,2,3,3-tetrafluoro-2,3-di-hi- dro-1,4-benzodioxin-6-il)sulfonil]-1H,2H,3H,4H,5H,6H-pirrolo[3,4-c] pirro!l ar o ó TE dE Etapa 2 F FO. -. sho Br epas TO BF DO) ST ção o” OS F 0 a PNI ess sh F Lo o So Etapao o Etpa6 x o TFA dot E Kb pone = *bpoos Etapa 1. 4-bromo-2-(2-bromo-1,1,2,2-tetrafluoroetóxi)-1-metoxi- benzeno

[00243] A uma solução de 5-bromo-2-metoxifenol (10,0 g, 48,3 mmol) em DMSO (150 mL) foi adicionado 1,2-dibromo-1,1,2,2-tetra-

fluoroetano (26 g, 98,1 mmol) e potássio carbonato (10,0 g, 70,9 mmol). A mistura resultante foi agitada durante 16 h a 100ºC e depois resfriada até a temperatura ambiente. A mistura de reação foi vertida em água (200 mL) e depois extraída com acetato de etila (3 x 150 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob vácuo. O produto em bruto foi pu- rificado por cromatografia em sílica gel (eluindo com 0:100 a 20:80 acetato de etila / éter de petróleo) para proporcionar 4-bromo-2-(2- bromo-1,1,2,2-tetrafluoroetóxi)-1-metoxibenzeno como um óleo ama- relo claro (15,0 g, 81%). GCMS (El, m/z): 380, 382 [M+H]*. Etapa 2. 4-bromo-2-(2-bromo-1,1,2,2-tetrafluoroetóxi)fenol

[00244] A uma solução de 4-bromo-2-(2-bromo-1,1,2,2-tetrafluoro- etóxi)-1-metoxibenzeno (10 g, 25,1 mmol) em ácido acético (72 mL) foi adicionado ácido bromídrico (28 mL), 48% em ácido acético). A mistu- ra resultante foi agitada durante 16 h a 120ºC e depois resfriada até a temperatura ambiente. A mistura de reação foi vertida em água (200 mL) e depois extraída com acetato de etila (3 x 150 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro, fil- tradas e concentradas sob vácuo. O produto em bruto resultante foi purificado por cromatografia em sílica gel (eluindo com 0:100 a 40:60 acetato de etila / éter de petróleo) para proporcionar cloreto de 8- fluoro-2,3-di-hidro-1,4-benzodioxina-6-sulfonila como um óleo amarelo (5,0 mg, 54%). GCMS (El, m/z): 366, 368, 370 [M+H]". Etapa 3. 6-bromo-2,2,3,3-tetrafluoro-2,3-di-hidro-1,4-benzodioxina

[00245] A uma solução de 4-bromo-2-(2-bromo-1,1,2,2-tetrafluoro- etóxi)-1-metoxibenzeno (4,0 g, 10,3 mmol) em MeOH (6 mL) foi adici- onado metóxido de potássio (1,08 g, 15,4 mmol). A mistura resultante foi agitada durante 0,5 h à temperatura ambiente e concentrada sob vácuo. O resíduo foi dissolvido em 1,1-dióxido de tetra-hidrotiofeno (20 mL). A solução resultante foi agitada durante 14 h a 140ºC e depois resfriada até a temperatura ambiente. A mistura de reação foi vertida em água (20 mL) e depois extraída com acetato de etila (3 x 20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob vácuo. O produto em bruto resul- tante foi purificado por cromatografia em sílica gel (eluindo com 0:100 a 20:80 acetato de etila / éter de petróleo) para proporcionar 6-bromo- 2,2,3,3-tetrafluoro-2,3-di-hidro-1,4-benzodioxina como um óleo ama- relo claro (200 mg, 7%). GCMS (El, m/z): 286, 288 [M+H]*. Etapa 4. cloreto de 2,2,3,3-tetrafluoro-2,3-di-hidro-1,4-benzodioxi- na-6-sulfonil

[00246] A uma solução de n-BuLi (0,63 mL, 2,5 M em heptano) foi adicionado n-Bu2Mg (1,57 mL, 1,0 M em hexano). A mistura resultante foi agitada durante 10 min à temperatura ambiente antes de adicionar 6-bromo-2,2,3,3-tetrafluoro-2,3-di-hidro-1,4-benzodioxina — (300 mg, 0,94 mmol) em tetra-hidrofurano (1 mL) gota a gota com agitação a - 10ºC. A mistura resultante foi aquecida à temperatura ambiente e agi- tada durante 2 h. A reação foi adicionada a uma solução resfriada de cloreto de sulfonila (1,7 mL) em tolueno (3 mL) gota a gota com agita- ção a -10ºC. A mistura resultante foi agitada durante 0,5 h e depois vertida em cloreto de amônio aquoso saturado (15 mL). O produto foi extraído com acetato de etila (3 x 10 mL). As camadas orgânicas com- binadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concen- tradas sob vácuo. O produto em bruto resultante foi purificado por cromatografia em sílica gel (eluindo com 0:100 a 40:60 acetato de etila / éter de petróleo) para proporcionar 2,2,3,3-tetrafluoro-2,3-di-hidro- 1,4-benzodioxina-6-sulfonila cloreto como um óleo amarelo claro (120 mg, 42%). GCMS (El, m/z): 306 [M+H]*. Etapa 5. Terc-butila 5-[(2,2,3,3-tetrafluoro-2,3-di-hidro-1,4-benzodi- oxin-6-il)sulfonil]-1H,2H,3H,4H,5H,6H-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-carbóxi- lato

[00247] A uma solução de cloreto de 2,2,3,3-tetrafluoro-2,3-di-hidro- 1,4-benzodioxina-6-sulfonila (100 mg, 0,29 mmol) em diclorometano (2 mL) foi adicionado DIEA (0,11 mL, 0,65 mmol) e 2-terc-butil-1H,3H,4H, 5H,6H,7H,8H-2lambda3,4,7-pirrolo[3,4-e][1lambda3,3]Joxazepin-3-ona (69 mg, 0,31 mmol) em DCM (5 mL) adicionado gota a gota com agita- ção. A mistura resultante foi agitada por 14 h em temperatura ambien- te. A mistura de reação foi vertida em água (10 mL) e depois extraída com acetato de etila (3 x 10 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob vácuo. O produto em bruto resultante foi purificado por cromato- grafia em sílica gel (eluindo com 0:100 a 50:50 de acetato de etila / éter de petróleo) para proporcionar terc-butila 5-[(2,2,3,3-tetrafluoro- 2,3-di-hidro-1,4-benzodioxin-6-il)sulfonil]-1H,2H,3H,4H,5H,6H-pirrolo [3,4-c]pirrol-2-carboxilato como um sólido amarelo (60 mg, 42%). LCMS (ES, m/z): 481 [M+H]*. Etapa 6. sal de TFA de 2-[(2,2,3,3-tetrafluoro-2,3-di-hidro-1,4-ben- zodioxin-6-il)sulfonil]-1H,2H,3H,4H,5H,6H-pirrolo[3,4-c]pirrol

[00248] A uma solução de terc-butila 5-[(2,2,3,3-tetrafluoro-2,3-di- hidro-1,4-benzodioxin-6-il)sulfonil]-1H,2H,3H,4H,5H,6H-pirrolo[3,4- c]lpirrol-2-carboxilato (40 mg, 0,08 mmol) em diclorometano (5 mL) foi adicionado ácido trifluoroacético (1 mL). A solução resultante foi agita- da durante 1 h à temperatura ambiente e concentrada sob vácuo para proporcionar sal de TFA 2-[(2,2,3,3-tetrafluoro-2,3-di-hidro-1,4-benzo- dioxin-6-il)sulfonil]-1H,2H,3H,4H,5H,6H-pirrolo[3,4-c]pirrol como óleo amarelo (50 mg, em bruto). LCMS (ES, m/z): 381 [M+H]". Intermediário 58-1. 5-(4-fluorofenil)-1-metil-1H-pirazol-3-carbaldeído 2 32 dA tl Etapa 1. Etila 5-(4-fluorofenil)-1-metil-1H-pirazol-3-carboxilato

[00249] A uma solução de etila 5-bromo-1-metil-1H-pirazol-3-carbo- xilato (1,00 g, 4,20 mmol) em 1,4-dioxano (12 mL) foi adicionado (4- fluorofenila) ácido borônico (724 mg, 5,07 mmol), carbonato de potás- sio (1,19 g, 8,61 mmol), Pd(dppf)Cla CH2Cl2 (352 mg, 0,43 mmol) e água (4 mL). A mistura foi agitada durante 3 h a 100ºC, resfriada até a temperatura ambiente e depois vertida em água (5 mL). O produto foi extraído com acetato de etila (3 x 15 mL). As camadas orgânicas com- binadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concen- tradas sob vácuo. O produto bruto resultante foi purificado por croma- tografia em sílica gel (eluindo com 0:100 a 50:50 acetato de etila / éter de petróleo) para proporcionar etila 5-(4-fluorofenil)-1-metil-1H-pirazol- 3-carbaldeído como um sólido amarelo (900 mg, 86%). LCMS (ES, m/z): 249 [M+H]*. Etapa 2. (5-(4-fluorofenil)-1-metil-1H-pirazol-3-il) metano]

[00250] Auma solução de etila 5-(4-fluorofenil)-1-metil-1H-pirazol-3- carboxilato (900 mg, 3,55 mmol) em THF (5 mL) foi adicionado hidreto de alumínio e lítio (152 mg, 4,00 mmol) em 0ºC. A mistura resultante foi agitada durante 5 min a 0ºC. A reação foi então extinta por adição cuidadosa de Na2SO4: 10H20 (500 mg). A mistura resultante foi filtrada e concentrada sob vácuo para proporcionar (5-(4-fluorofenil)-1-metil- 1H-pirazol-3-il) metanol como um sólido amarelo (700 mg, 96%). LCMS (ES, m/z): 207 [M+H]*. Etapa 3. 5-(4-fluorofenil)-1-metil-1H-pirazol-3-carbaldeído

[00251] A uma solução de (5-(4-fluorofenil)-1-metil-1H-pirazol-3- il)metanol (650 mg, 2,99 mmol) em diclorometano (15 mL) foi adicio- nado DMP (2,67 g, 6,23 mmol) em 0ºC. A mistura resultante foi agita- da durante 3 h a 25ºC. A mistura de reação foi vertida em água (5 mL) e depois extraída com acetato de etila (3 x 15 mL). As camadas orgâ- nicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob vácuo. O produto bruto resultante foi purificado por cromatografia em sílica gel (eluindo com 0:100 a 50:50 acetato de etila / éter de petróleo) para proporcionar etila 5-(4-fluorofenil)-1-metil-1H- pirazol-3-carbaldeído como um sólido esbranquiçado (600 mg, 98%). LCMS (ES, m/z): 205 [M+H]*.

[00252] Os Intermediários na Tabela 15 foram sintetizados de acor- do com o procedimento descrito para o Intermediário 58-1 acima. Tabela 15. m/z [M+H] o EE ciclopropil-1-metil-1H-pirazol-3-carbaldeído Intermediário 59-1. 2,3-dihidro-1-benzofuran-4-carbaldeído Br Etapa 1 [o] Etapa 2 Oo CD, Br o Etapa 1. 4-bromo-2,3-di-hidro-1-benzofurano

[00253] A uma solução de 2-(2,6-dibromofenil)etan-1-0l (600 mg, 2,14 mmol) em 1,4-dioxano (10 mL) foi adicionado iodeto cuproso (41 mg, 0,22 mmol) e lítio t-butóxido (520 mg, 6,50 mmol). A mistura foi agitada durante 2 dias a 110ºC e depois resíriada até a temperatura ambiente. A mistura de reação foi filtrada e concentrada sob vácuo. O produto bruto resultante foi purificado por cromatografia em sílica gel (eluindo com 0:100 a 5:95 acetato de etila / éter de petróleo) para pro- porcionar 4-bromo-2,3-di-hidro-1-benzofurano como um óleo amarelo (0,3 g, 45%). GCMS (El, m/z): 198, 200 [M]*. Etapa 2. 2,3-di-hidro-1-benzofuran-4-carbaldeído

[00254] A uma solução de 4-bromo-2,3-di-hidro-1-benzofurano (800 mg, 2,57 mmol) em THF (20 mL) foi adicionado n-BuLi (2 mL, 2,5 M em n-hexano) gota a gota com agitação em -78ºC. Após agitação du-

rante 10 min a -78ºC, DMF (0,40 mL, 5,20 mmol) foi adicionado e agi- tado durante 1 h. A mistura de reação foi vertida em cloreto de amônio aquoso saturado (10 mL) e depois extraída com acetato de etila (3 x mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob vácuo. O produto em bru- to resultante foi purificado por prep-TLC (eluindo com acetato de etila / éter de petróleo 1:5) para proporcionar 2,3-di-hidro-1-benzofuran-4- carbaldeído como um óleo amarelo (410 mg, 97%). LCMS (ES, m/z): 149 [M+H]*. Intermediário 60-1. Ácido 2-acetamido-2-(2-metil-1,3-benzoxazol-4- il) acético SÃO mas Ã o mma SQÃ a mus so Mico ss po ho 3 TS 3 a. F. Etapa 1. Metil 2-(2-metil-1,3-benzoxazol-4-11)-2-0x0acetato

[00255] A uma solução agitada de Metil 2-hidróxi-2-(2-metil-1,3- benzoxazol-4-il)acetato (600 mg, 2,71 mmol) em diclorometano (15 mL) foi adicionado DMP (1,27 g, 2,99 mmol). Após 16 h, a mistura de reação foi vertida em salmoura (5 mL) e depois extraída com acetato de etila (3 x 20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob vácuo para proporcionar Metil 2-(2-metil-1,3-benzoxazol-4-i1)-2-0x0acetato como um óleo amarelo claro (400 mg, 73%). LCMS (ES, m/z): 220 [M+H]*. Etapa 2. Metil 2-amino-2-(2-metil-1,3-benzoxazol-4-il) acetato

[00256] A uma solução de Metil 2-(2-metil-1,3-benzoxazol-4-i1)-2- oxoacetato (300 mg, 1,37 mmol) em ácido acético (6 mL) foi adiciona- da fenil-hidrazina (178 mg, 1,685 mmol) e pó de zinco (891 mg, 13,6 mmol). A mistura resultante foi agitada durante 2 d. A reação foi filtrada e concentrada sob vácuo. O produto bruto resultante foi purificado por cro- matografia em sílica gel (eluindo com 0:100 a 4:96 MeOH / DCM) para proporcionar Metil 2-amino-2-(2-metil-1,3-benzoxazol-4-il)acetato como um óleo castanho (200 mg, 66%). LCMS (ES, m/z): 221 [M+H]*. Etapa 3. Metil 2-acetamido-2-(2-metil-1,3-benzoxazol-4-il) acetato

[00257] A uma solução de Metil 2-amino-2-(2-metil-1,3-benzoxazol- 4-il)acetato (100 mg, 0,45 mmol) em diclorometano (2 mL) foi adicio- nado anidrido acético (0,05 mL, 0,55 mmol) e TEA (0,19 mL, 1,36 mmol). A mistura resultante foi agitada durante 1 h à temperatura am- biente e concentrada sob vácuo. O produto bruto resultante foi purifi- cado por cromatografia em sílica gel (eluindo com 0:100 a 10:90 aceta- to de etila/éter de petróleo) para proporcionar Metil 2-acetamido-2-(2- metil-1,3-benzoxazol-4-il)acetato como um óleo amarelo claro (90 mg, 76%). LCMS (ES, m/z): 263 [M+H]*. Etapa 4. ácido 2-acetamido-2-(2-metil-1,3-benzoxazol-4-il) acético

[00258] A uma solução de Metil 2-acetamido-2-(2-metil-1,3-benzo- xazol-4-il)acetato (90 mg, 0,34 mmol) em tetra-hidrofurano (0,75 mL) e água (0,75 mL) foi adicionado hidróxido de lítio (83 mg, 3,47 mmol). À mistura resultante foi agitada durante 16 h. A mistura de reação foi la- vada com éter dietílico (1 x 8 mL) e depois acidificada a pH = 5 com ácido cítrico saturado. A solução resultante foi extraída com acetato de etila (2 x 8 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob vácuo para propor- cionar ácido 2-acetamido-2-(2-metil-1,3-benzoxazol-4-il) acético como um óleo amarelo claro (70 mg, 82%). LCMS (ES, m/z): 249 [M+H]*. Intermediário 61-1. 3-metil-1,2-benzoxazol-4-carbaldeído PA Etapa 1 SM Etsps2 à Etapa 3 ADI T Qu, o ST A, EO, SA = A IN JN Ao Etapa 1. acetato de 3-bromofenil

[00259] A uma solução de 3-bromofenol (10 g, 57,2 mmol) em ani-

drido acético (17,4 mL, 184 mmol) foi adicionado ácido sulfúrico (0,2 mL). A mistura resultante foi agitada durante 18 h. A mistura de reação foi vertida em ácido clorídrico (100 mL, 2% em peso) e depois extraída com acetato de etila (3 x 100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com bicarbonato de sódio aquoso (2 N) duas vezes e salmoura, secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob vácuo para proporcionar acetato de 3-bromofenila como um óleo incolor (13 g, em bruto). LCMS (ES, m/z): 215, 217 [M+H]*. Etapa 2. 1- (2-bromo-6-hidroxifenila) etan-1-ona

[00260] Para acetato de 3-bromofenila (13 g, 56,2 mmol) foi adicio- nado tricloroalumano (12 g, 90,0 mmol). A mistura resultante foi agita- da durante 2 h a 145ºC. Após resfriamento à temperatura ambiente, a mistura de reação foi vertida em ácido clorídrico (32 mL, 5% em peso) e extraída com DCM (3 x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com hidróxido de sódio (100 mL, 5 N). A camada aquo- sa foi acidificada a pH = 2 com ácido clorídrico concentrado e depois ex- traída com acetato de etila (5 x 50 mL). As camadas orgânicas combina- das foram secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob vácuo para proporcionar 1-(2-bromo-6-hidroxifenil)etan-1-ona como um sólido branco (7,4 g, 61%). LCMS (ES, m/z): 215, 217 [M+H]". Etapa 3. 4-bromo-3-metil-1,2-benzoxazol

[00261] A 1-(2-bromo-6-hidroxifenil)etan-1-ona (3 g, 13,0 mmol) foi adicionada solução de amônia (15 mL, 7 M em metanol). A mistura resultante foi agitada durante 3 h a 25ºC. Os sólidos gerados foram recolhidos por filtração, lavados com éter dietílico e depois dissolvidos com THF (20 mL). Em seguida, N-clorossuccinimida (2,1 g, 15,7 mmol) e carbonato de potássio (2,85 g, 20,5 mmol) foram adicionados. A mis- tura resultante foi agitada durante 18 h a 25ºC. A mistura de reação foi vertida em água (50 mL) e depois extraída com acetato de etila (3 x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob vácuo. O produto bruto re- sultante foi purificado por cromatografia em sílica gel (eluindo com 0:100 a 20/80 acetato de etila / éter de petróleo) para proporcionar 4- bromo-3-metil-1,2-benzoxazol como um sólido amarelo (1,8 mg, 65%). LCMS (ES, m/z): 212, 214 [M+H]". Etapa 4. (3-metil-1,2-benzoxazol-4-il) metano!

[00262] A uma solução de 4-bromo-3-metil-1,2-benzoxazol (1,72 9, 8,11 mmol) em 1,2-dioxano (20 mL) foi adicionado Pd(PPh3) a (938 mg, 0,81 mmol), e (tributilestanil) metanol (3,39 g, 10,6 mmol). A mistura resultante foi agitada durante 16 h a 100ºC. Após resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura de reação foi vertida em cloreto de amônio aquoso saturado (10 mL) e depois extraída com acetato de etila (3 x 10 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas so- bre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob vácuo. O pro- duto bruto resultante foi purificado por cromatografia em sílica gel (elu- indo com 0:100 a 20/80 acetato de etila / éter de petróleo) para pro- porcionar (3-metil-1,2-benzoxazol-4-il) metanol como um óleo amarelo claro (900 mg, 68%). LCMS (ES, m/z): 164 [M+H]*. Etapa 5. 3-metil-1,2-benzoxazol-4-carbaldeído

[00263] A uma solução de cloreto de oxalila (1,40 g, 11,1 mmol) em diclorometano (10 mL) foi adicionado DMSO (1,17 mL, 16,5 mmol) go- ta a gota com agitação a -78ºC. A reação foi tratada com 1,2- benzoxazol-4-ilmetanol (900 mg, 6,03 mmol) em DCM (5 mL). Após 2 h, foi adicionado TEA (4,60 mL, 33,1 mmol). A mistura resultante foi aquecida à temperatura ambiente durante 2 h. A mistura de reação foi vertida em salmoura (5 mL) e depois extraída com diclorometano (3 x mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob vácuo. O produto bruto resultante foi purificado por cromatografia em sílica gel (eluindo com 1:5 acetato de etila / éter de petróleo) para proporcionar 3-metil-1,2-

benzoxazol-4-carbaldeído como um óleo incolor (370 mg, 38%). LCMS (ES, m/z): 162 [M+H]". Intermediário 63-1. terc-butila (R)-(3-(5-((2,3-di-hidrobenzo[b][1,4] dioxin-6-il)sulfonil)-3,4,5,6-tetra-hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)-3- ox0o-2-fenilpropil)carbamato o o Ç ? C Q o? AXEx É NH ADE Tx ECO Fo NHBoc

[00264] Emum RBF de 25 ml seco sob N, foi adicionado 2-((2,3-di- hidrobenzo[b][1,4] dioxin-6-il)sulfonil)-1,2,3,4,5,6-hexahidropirrolo[3,4- c]pirrol (200 mg, 0,649 mmol), ácido (R)-3-((terc-butoxicarbonil)amino)- 2-fenilpropanoico (189 mg, 0,713 mmol), DMF (1 mL), DIEA (170 ul, 0,973 mmol) e HATU (271 mg, 0,713 mmol). Após 3 h, a reação foi diluída com 50 ml de solução aquosa saturada de bicarbonato (50 mL) e extraída com EtOAc (4 x 20 mL). Os extratos foram secos sobre Na>2SO:;, filtrados e o solvente foi removido in vacuo para proporcionar 524 mg de um sólido gomoso castanho. O material em bruto foi purifi- cado por uma coluna Biotage SNAP-25 Silica e eluído com um gradi- ente de EtOAc / Hexano (0-100% de EtOAc). O produto desejado foi isolado proporcionando 309 mg de um sólido branco.

[00265] Os Intermediários na Tabela 16 foram sintetizados de acor- do com o procedimento descrito para o Intermediário 63-1 acima. Tabela 16. ane fee mer Estrutura e Nome ário m/z [M+H]* O. SI) oH = fe Br. À —N.

DS (S)-2-(3-bromofenil)-1-(5-((2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxin- 6-il)sulfonil)-3,5-di-hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-i1)-2- hidroxietan-1-ona

Intermedi- LCMS: (ESI) Estrutura e Nome ário m/z [M+H]* O. a SIA) 28 o oH N o | N. o terc-butil 4-(2-(5-((2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxin-6- il)sulfonil)-3,4,5,6-tetra-hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)-1- hidróxi-2-ox0etil)isoindolina-2-carboxilato

HO Q

GA 63-4 o BocN terc-butila 8-(2-(5-((2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxin-6- il)sulfonil)-3,4,5,6-tetra-hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)-1- hidróxi-2-0x0etil)-3,4-di-hidroisoquinolina-2(1H)-carboxilato o m o SN | 0£N D+ COS, o terc-butila (S)-(3-(5-((2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxin-6- il)sulfonil)-3,4,5,6-tetra-hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-i1)-3- ox0-2-fenilpropil)carbamato HO. g

DTIOR o o s terc-butila (S)-4-(2-(5-((2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxin-6- il)sulfonil)-3,4,5,6-tetra-hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)-1- hidróxi-2-ox0etil)isoindolina-2-carboxilato HO. o F CS a. 63-7 o Boc terc-butila (S)-4-(2-(5-((2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxin-6- il)sulfonil)-3,4,5,6-tetra-hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)-1- hidróxi-2-0x0etil)-7-fluoroisoindolina-2-carboxilato

[amo o Desieteme O a Estrutura e Nome ário m/z [M+H]* Boc ” o

LAR O - N

DF o terc-butila 3-(2-(5-((2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxin-6- il)sulfonil)-3,4,5,6-tetra-hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-i1)-2- ox0-1-feniletóxi)azetidina-1-carboxilato O. SI) não É o o AI Br. N

OS (S)-2-(3-bromofenil)-1-(5-((2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxin- 6-il)sulfonil)-3,4,5,6-tetrahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-i1)-2- hidroxietan-1-ona

RN NBoc $ cl

LADRÃO o SN TN

ODFOR o terc-butila (2-(1-(3-clorofenil)-2-(5-((2,3-di- hidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)|sulfonil)-3,4,5,6-tetra- hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-i)-2- oxoetóxi)etil)(metil)carbamato Intermediário — 66. terc-butila 5-[3-[(18)-2-[5-(2,3-di-hidro-1,4- benzodioxina-6-sulfonil)-1H,2H,3H,4H,5H,6H-pirrolo[3,4-c]pirro|-2- i1]-1-hidróxi-2-oxoetil]fenil]-octa-hidropirrolo[3,4-c]pirro|-2- carboxilato Boc & Br = Boc| Q LCD FO E ro Ss o SN | £N go o o o a NI

[00266] A uma solução de (28)-2-(3-bromofenil)-1-[5-(2,3-di-hidro-

1,4-benzodioxina-6-sulfonil)-1H,2H,3H,4H,5H,6H-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]- 2-hidroxietan-1-ona (100 mg, 0,20 mmol) em tolueno (5 mL) foi adiciona- do terc-butila octa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-carboxilato (609 mg, 2,87 mmol), RuPhos 2G (15 mg, 0,02 mmol), RuPhos (18 mg, 0,04 mmol) e carbonato de césio (189 mg, 0,58 mmol). A mistura resultante foi agitada durante a noite a 100ºC. Após resfriamento à temperatura ambiente, a reação foi concentrada sob vácuo. O produto em bruto foi purificado por cromatografia em sílica gel (eluindo com 1:25 MeOH/DCM) para propor- cionar terc-butila — 5-[3-[(18)-2-[5-(2,3-di-hidro-1,4-)benzodioxina-6- sulfonil)-1H,2H,3H,4H,5H,6H-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il] -1-hidróxi-2-0x0e- til]fenil]-octa-hidropirrolo-[3,4-c]pirrol-2-carboxilato como um sólido amarelo claro (100 mg, 80%). LCMS (ES, m/z): 653 [M+H]*.

[00267] Os Intermediários na Tabela 18 foram sintetizados de acor- do com o procedimento descrito para o Intermediário 66 acima. Tabela 18. "” LCMS: (ES!) Boc

N &

N CC o Ho, A IXEx Í A O 651 Õ DO o terc-butila (S)-5-(3-(2-(5-((2,3-di-hidrobenzo[b][1,4] dioxin-6-il)sulfonil)-3,4,5,6- tetra-hidropirrolo[3,4-c]pirrol- 2(1H)-il)-1-hidróxi-2-oxoetil)fenil)-3,4,5,6-tetra- hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-carboxilato NBoc (O

N TBSO

LAO ESTÍTO b 817 Oo terc-butila 7-(3-(1-((terc-butildimetilsílil)óxi)-2-(5-((2,3-di- hidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)|sulfonil)-3,4,5,6-tetra- hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-i1)-2-0x0etil )fenil)-9,9- difluoro-3,7-diazabiciclo[3.3. 1)Jnonano-3-carboxilato mr OS" vn

HO

Q 66-4 o NT) 627 NA. º Oo terc-butil — 4-(3-2-(5-((2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxin-6- il)sulfonil)-3,4,5,6-tetra-hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)- 1-hidróxi-2-oxoetil )fenil)piperazina-1-carboxilato Intermediário 67. ácido 2-acetamido-2-(benzo[d]isoxazol-3-il)acé- tico Ho. No Epil to No Esp? no) AN Espas io TS Tm, 6 FA OT Têã mA TS Etapa 1. ácido 2-(1,2-benzoxazol-3-il)-2-bromoacético

[00268] A uma solução de ácido 2-(1,2-benzoxazol-3-il)acético (3 9, 16,9 mmol) em ácido acético (30 mL), foi adicionado bromo (3,21 9, 20,1 mmol) a 0-10ºC. A solução foi agitada durante 16 h à temperatura ambiente e depois concentrada sob vácuo. O produto em bruto foi la- vado com DCM e seco sob vácuo para proporcionar ácido 2-(1,2- benzoxazol-3-i1)-2-bromoacético como um sólido esbranquiçado (3,2 9, 74%). LCMS (ES, m/z): 509, 511, 513 [2M-H]. Etapa 2. ácido 2-amino-2-(1,2-benzoxazol-3-il) acético

[00269] A uma solução de ácido 2-(1,2-benzoxazol-3-il)-2-bromoa- cético (500 mg, 1,95 mmol) em metanol (5 mL) foi adicionada amônia (15 mL, 7 M em MeOH). A solução resultante foi agitada durante 16 h a 40ºC e depois concentrada sob vácuo. O produto em bruto foi lavado com MeOH e seco sob vácuo para proporcionar ácido 2-amino-2-(1,2- benzoxazol-3-il)acético como um sólido esbranquiçado (0,7 g, 47%). LCMS (ES, m/z): 193 [M+H]". Step 3. ácido 2-acetamido-2-(benzo[d]isoxazol-3-il) acético

[00270] A uma solução de ácido 2-amino-2-(1,2-benzoxazol-3-il) acético (600 mg, 3,12 mmol) em MeOH (25 mL) e água (5 mL), foi adi- cionado hidróxido de sódio (500 mg, 12,5 mmol) e anidrido acético (1,59 g, 15,6 mmol) a 0ºC. A mistura foi agitada durante 30 min a 0ºC e concentrada sob vácuo. O produto em bruto foi purificado por croma- tografia de fase reversa (eluindo com 0:100 a 50:50 MeCN / água (contendo 10 MM NHaHCO;)) para proporcionar ácido 2-(1,2-benzo- xazol-3-il)-2-acetamidoacético como um sólido branco (0,6 g, 82%). LCMS (ES, m/z): 235 [M+H]*. Intermediário 68. ácido 4-[[(terc-butóxi)carbonilJamino]-2-(3-cloro- fenil)butanoico Ho! no Pe BocHN BocHN NH Pop . AAA ão o $O o O o 9 ? Ho o Cc o cl Etapa 1. Metila 4-[[(terc-butóxi)carbonil]Jamino]-2-(3-clorofenil) bu- tanoato

[00271] A uma solução de cloridrato de Metil 2-amino-4-[[(terc- butóxi)carbonilJamino]butanoato (2,00 g, 7,07 mmol) em THF (2 mL) foi adicionada água (1 mL), nitrito de sódio (858 mg, 12,4 mmol), ácido (3- clorofenil)borônico (776 mg, 4,968 mmol) e formato de potássio (417 mg, 4,96 mmol). A mistura resultante foi agitada durante 48 h a 80ºC. Após resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura de reação foi vertida em solução de cloreto de amônio aquoso saturado (10 mL) e depois extraída com acetato de etila (3 x 10 mL). As camadas orgâni- cas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob vácuo. O produto em bruto foi purificado por prep- TLC (eluindo com 1:1 acetato de etila / éter de petróleo) para proporci- onar metila 4-[[(terc-butóxi)carbonilJamino]-2-(3-clorofenil)butanoato como óleo amarelo (827 mg, 36%). LCMS (ES, m/z): 328, 330 [M+H]". Etapa 2. ácido 4-[[(terc-butóxi)carbonil]Jamino]-2-(3-clorofenil) bu- tanoico

[00272] A uma solução de etila metila 4-[[(terc-butóxi)carbonil] ami- no]-2-(3-clorofenil)butanoato (827 mg, 2,27 mmol) em THF (3 mL) e água (3 mL) foi adicionado lítio hidróxido (303 mg, 12,7 mmol). A mis- tura resultante foi agitada por 18 h em temperatura ambiente. A mistu- ra de reação foi lavada com éter dietílico (1 x 5 mL) e depois acidifica- da a pH = 7 com ácido cítrico aquoso saturado. A solução resultante foi extraída com acetato de etila (3 x 10 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e con- centradas sob vácuo para proporcionar ácido 4-[[(terc-butóxi)carbonil] amino]-2-(3-clorofenil)butanoico como um óleo amarelo (524 mg, 75%). LOCMS (ES, m/z): 314, 316 [M+H]". Intermediário 70. 2-[(8-fluoro-2,3-di-hidro-1,4-benzodioxin-6- il)sulfonil]-1H,2H,3H,4H,5H,6H-pirrolo[3,4-c]pirrol Ho. mpal O Bem? o ES o xe 1 Tr O o” LI NO so! º

F F F F HN CI N-Boc o o tapa o Etapa 5 o

F F Etapa 1. 5-fluoro-2,3-di-hidro-1,4-benzodioxina

[00273] A uma solução de 3-fluorobenzeno-1,2-diol (4,40 g, 34,4 mmol) em N,N-dimetilformamida (50 mL) foi adicionado carbonato de potássio (14,3 g, 103 mmol) e 1,2-dibromoetano (14,8 mL), 172 mmol). A mistura resultante foi agitada durante 2 h a 80 ºC e depois resfriada até a temperatura ambiente. A mistura de reação foi vertida em água (50 mL) e depois extraída com acetato de etila (3 x 100 mL). As cama-

das orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob vácuo. O produto bruto resultante foi puri- ficado por cromatografia em sílica gel (eluindo com 0:100 a 10:90 ace- tato de etila / éter de petróleo) para proporcionar 5-fluoro-2,3-di-hidro- 1,4-benzodioxina como um óleo (4,30 g, 81%). LCMS (ES, m/z): 155 [M+H]". Etapa 2. T-bromo-5-fluoro-2,3-di-hidro-1,4-benzodioxina

[00274] A uma solução de 5-fluoro-2,3-di-hidro-1,4-benzodioxina (4,40 g, 28,6 mmol) em metanol (40 mL) foi adicionado NBS (5,09 9, 28,6 mmol). A mistura resultante foi agitada durante 1 h a 65 ºC. Após resfriamento à temperatura ambiente, a mistura de reação foi concen- trada sob vácuo. A reação foi vertida em água (20 mL) e extraída com acetato de etila (3 x 30 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob vá- cuo. O produto bruto resultante foi purificado por cromatografia em síli- ca gel (eluindo com 0:100 a 10:90 acetato de etila / éter de petróleo) para proporcionar 7-bromo-5-fluoro-2,3-di-hidro-1,4-benzodioxina co- mo um sólido amarelo claro (5,00 g, 75%). LCMS (ES, m/z): 233, 235 [M+H]". Etapa 3. cloreto de 8-fluoro-2,3-di-hidro-1,4-benzodioxina-6-sulfonil

[00275] A uma solução de 7-bromo-5-fluoro-2,3-di-hidro-1,4-benzo- dioxina (2,00 g, 8,58 mmol) em tetra-hidrofurano (20 mL), foi adiciona- do n-BuLi (3,62 mL, 2,5 M em hexano) gota a gota a -78ºC. Após agi- tação durante 30 min a -78ºC, SO» (g) foi borbulhado através da solu- ção durante 30 min. A mistura foi aquecida a 20ºC, agitada durante 15 min e concentrada sob vácuo. O resíduo foi dissolvido em diclorome- tano (20 mL) e tratado com NCS (1,26 g, 9,44 mmol). Após 45 min a O graus, a reação foi vertida em água (20mL) e, em seguida, extraída com acetato de etila (3 x 30 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob vácuo. O produto em bruto resultante foi purificado por cromato- grafia em sílica gel (eluindo com 0:100 a 100:0 acetato de etila / éter de petróleo) para proporcionar cloreto de 8-fluoro-2,3-di-hidro-1,4- benzodioxina-6-sulfonila como um sólido amarelo (1,20 mg, 55%). LCMS (ES, m/z): 253, 255 [M+H]*. Etapa 4. Terc-butila 5-[(8-fluoro-2,3-di-hidro-1,4-benzodioxin-6-il) sulfonil]-1H,2H,3H,4H,5H,6H-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-carboxilato

[00276] A uma solução de terc-butila 1H,2H,3H,4H,5H,6H-pirrolo [3 4-c]pirrol-2-carboxilato (138 mg, 0,66 mmol) em diclorometano (3 mL), foi adicionada trietilamina (0,27 mL, 1,98 mmol) e cloreto de 8- fluoro-2,3-di-hidro-1,4-benzodioxina-6-sulfonila (200 mg, 0,79 mmol). À solução foi agitada durante 1 h à temperatura ambiente e concentrada sob vácuo. O produto em bruto foi purificado por cromatografia em síli- ca gel (eluindo com 0:100 a 100:0 acetato de etila / éter de petróleo) para proporcionar terc-butila 5-(8-fluoro-2,3-di-hidro-1,4-benzodioxina- 6 -sulfonil)-1H,2H,3H,4H,5H,6H-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-carboxilato como um sólido amarelo (340 mg, 77%). LCMS (ES, m/z): 427 [M+H]*. Etapa 5. 2-[(8-fluoro-2,3-di-hidro-1,4-benzodioxin-6-il)sulfonil]-1H, 2H,3H,4H,5H,6H-pirrolo[3,4-c]pirrol

[00277] A uma solução de terc-butila 5-(8-fluoro-2,3-di-hidro-1,4- benzodioxina-6-sulfonil)-1H,2H,3H,4H,5H,6H-pirrolo[3,4-c]pirrol-2- carboxilato (340 mg, 0,61 mmol) em diclorometano (5 mL) foi adicio- nado ácido trifluoroacético (1 mL). A solução resultante foi agitada em temperatura ambiente por 1 hora. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo para proporcionar 2-(8-fluoro-2,3-di-hidro-1,4-benzodioxina- 6-sulfonil)-1H,2H,3H,4H,5H,6H-pirrolo[3,4-c]pirrol como um óleo mar- rom (60 mg, 30%). LCMS (ES, m/z): 327 [M+H]*. Intermediário 71. Terc-butila 6-formil-2,3-di-hidrobenzo[b][1,4] oxazina-4-carboxilato

DO, ECO, N Br ST N Br N CcHO Boc Boc Etapa 1. Terc-butila 6-bromo-2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]oxazina-4- carboxilato

[00278] A uma solução de 6-bromo-3,4-di-hidro-2H-1,4-benzoxazina (1,40 g, 6,54 mmol) em diclorometano (10 mL) foi adicionado dicarbo- nato de di-terc-butila (1,71 g, 7,84 mmol), 4-dimetilaminopiridina (80 mg, 0,65 mmol) e TEA (1,81 mL, 13,0 mmol). A solução resultante foi agitada durante a noite em temperatura ambiente e concentrada sob vácuo. O produto bruto resultante foi purificado por prep-TLC (eluindo com 1:5 acetato de etila / éter de petróleo) para proporcionar terc- butila 6-bromo-2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]oxazino-4-carboxilato como um sólido branco (1,40 g, 68%). LCMS (ES, m/z): 314, 316 [M+H]*. Etapa 2. Terc-butila 6-formil-2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]oxazina-4- carboxilato

[00279] A uma solução de terc-butila 6-bromo-2,3-di-hidrobenzo[b] [1 4]oxazina-4-carboxilato (3,13 g, 9,96 mmol) em tetra-hidrofurano (40 mL) foi adicionado n-butil-lítio (12 mL, 2,50 M em hexano) gota a gota com agitação a -78ºC. A solução resultante foi agitada durante 30 min e tratada com N,N-dimetilformamida (23,8 mL, 308 mmol). A solução resultante foi aquecida à temperatura ambiente e agitada durante 1 h antes de despejar o teor em água (50 mL). O produto foi extraído com acetato de etila (3 x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob vá- cuo. O produto bruto resultante foi purificado por cromatografia em síli- ca gel (eluindo com 0:100 a 10:90 acetato de etila / éter de petróleo) para proporcionar terc-butila 6-formil-2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]oxazina- 4-carboxilato como um óleo amarelo claro (1,80 g, 69%). LCMS (ES, m/z): 264 [M+H]"*.

Intermediário 72. terc-butil 2-(2,3-di-hidro-1,4-benzodioxina-6- sulfonil)-2H,4H,5H,6H-pirrolo[3,4-c]pirazol-5-carboxilato 9 Á Etapa! x Ep? Nx ss o SON ú. —— úY rmr— nn JO NBoc —— EI = Boc

E AD NH

ITD Etapa 71. terc-butila (3Z)-3-[(dimetilamino)metilideno]-4-oxopirro- lidina-1-carboxilato

[00280] A uma solução de terc-butila 3-oxopirrolidina-1-carboxilato (5 g, 27,0 mmol) em 1,4-dioxano (50 mL) foi adicionado (dimetoxime- til)dimetilamina (7,80 mL, 1,74 mol). A solução foi agitada durante a noite a 100ºC e resfriada até a temperatura ambiente. A mistura resul- tante foi tratada com hexano (200 mL). Os sólidos foram coletados por filtração e secos sob vácuo para proporcionar terc-butila (3Z)-3- [(dimetilamino)metilideno]-4-0xopirrolidina-1-carboxilato como um sóli- do amarelo (3,5 9, 51%). LCMS (ES, m/z): 241 [M+H]". Etapa 2. terc-butil 2H,4H,5H,6H-pirrolo[3,4-c]pirazol-5-carboxilato

[00281] A uma solução de terc-butila (3Z)-3-[(dimetilamino) metili- deno]-4-oxopirrolidina-1-carboxilato (2,5 g, 10,40 mmol) em etanol (20 mL) foi adicionada hidrazina (0,65 mL, 20,8 mmol). A solução resultan- te foi agitada durante 48 h a 90ºC. Após o resfriamento até a tempera- tura ambiente, a mistura foi concentrada sob vácuo e lavada com he- xano para proporcionar terc-butil 2H,4H,5H,6H-pirrolo[3,4-c]pirazol-5- carboxilato como um óleo vermelho (620 mg, 28%). LCMS (ES, m/z): 210 [M+H]*. Etapa 3. terc-butil 2-(2,3-di-hidro-1,4-benzodioxina-6-sulfonil)- 2H,4H,5H,6H-pirrolo[3,4-c]pirazol-5-carboxilato

[00282] A uma solução de terc-butil 2H,4H,5H,6H-pirrolo[3,4-c]pira- zol-5-carboxilato (268 mg, 1,28 mmol) em tetra-hidrofurano (6 mL) foi adicionado hidreto de sódio (77 mg, 1,92 mmol, dispersão de 60% em óleo mineral) em porções a 0ºC. A mistura resultante foi agitada duran- te 30 min à temperatura ambiente. Em seguida, cloreto de 2,3-di-hidro- 1,4-benzodioxina-6-sulfonila (300 mg, 1,28 mmol) foi adicionado e agi- tado durante a noite. A mistura de reação foi extinta com água (1 mL) e o produto foi extraído com acetato de etila (3 x 2 mL). As camadas orgânicas combinadas foram concentradas sob vácuo. O produto em bruto foi purificado por cromatografia em sílica gel (eluindo com 1:1 acetato de etila / éter de petróleo) para proporcionar terc-butil 2-(2,3-di- hidro-1,4-benzodioxina-6-sulfonil)-2H,4H,5H,6H-pirrolo[3,4-c]pirazol-5- carboxilato como um sólido amarelo claro (200 mg, 38%). LCMS (ES, m/z): 408 [M+H]*. Etapa 4. terc-butil 2-(2,3-di-hidro-1,4-benzodioxina-6-sulfonil)- 2H,4H,5H,6H-pirrolo[3,4-c]pirazol-5-carboxilato

[00283] A uma solução de terc-butil 2-(2,3-di-hidro-1,4-benzodio- xina-6-sulfonil)-2H,4H,5H,6H-pirrolo[3,4-c]pirazol-5-carboxilato (300 mg, 0,74 mmol) em diclorometano (3 mL) foi adicionado ácido trifluo- roacético (0,3 mL). A solução foi agitada durante 2 h à temperatura ambiente e concentrada sob vácuo. A reação foi tornada básica (pH = 8) com solução saturada de bicarbonato de sódio. Os sólidos foram coletados por filtração e secos sob vácuo para proporcionar 2- (2,3-di- hidro-1,4-benzodioxina-6-sulfonil)-2H,4H,5H, 6H-pirrolo[3,4-c]pirazol como um sólido branco (170 mg, 75%). LCMS (ES, m/z): 308 [M+H]". Intermediário 73. Sal de HCI de 2-(difluorometil)piperazina

OH OH O FF No: NON poe bo SN go

FF FF Ae, LONA noi

Etapa 1. Terc-butil 4-benzil-3-(hidroximetil)piperazina-1-carboxilato

[00284] A uma solução de terc-butila 3-(hidroximetil)piperazina-1- carboxilato (7,00 g, 32,4 mmol) em acetonitrila (58 mL) foi adicionado TEA (9,00 mL, 64,7 mmol) e (bromometil)benzeno (5,77 mL, 48,6 mmol). A mistura resultante foi agitada durante 4 h a 80ºC e depois resfriada até a temperatura ambiente. A mistura de reação foi concen- trada sob vácuo. O produto bruto resultante foi purificado por cromato- grafia em sílica gel (eluindo com 0:100 a 80:40 acetato de etila / éter de petróleo) para proporcionar terc-butil 4-benzil-3-(hidroximetil) pipe- razina-1-carboxilato como um sólido amarelo (6,60 g, 67%). LCMS (ES, m/z): 307 [M+H]*. Etapa 2. Terc-butil 4-benzil-3-formilpiperazina-1-carboxilato

[00285] A uma solução de DMSO (2,29 mL, 32,3 mmol) em DCM (100 mL) foi adicionado dicloreto oxálico (1,83 mL, 21,5 mmol) gota a gota com agitação a -78ºC. A reação foi tratada com terc-butil 4-benzil- 3-(hidroximetil)piperazina-1-carboxilato (5,50 g, 18,0 mmol) em diclo- rometano a -78ºC e agitada durante 1 h a -78ºC. A solução foi tratada com TEA (12,5 mL, 89,8 mL) e aquecida à temperatura ambiente. À mistura de reação foi diluída com DCM (100 mL) e depois lavada com solução saturada de bicarbonato de sódio (2 x 100 mL). A camada or- gânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada sob vácuo para proporcionar terc-butil 4-benzil-3-formilpiperazina-1- carboxilato como um óleo amarelo (3,5 g, 64%). LCMS (ES, m/z): 305 [M+H]*. Etapa 3. Terc-butil 4-benzil-3-(difluorometil)piperazina-1-carboxilato

[00286] A uma solução de terc-butil 4-benzil-3-formilpiperazina-1- carboxilato (3,50 g, 11,5 mmol) em DCM (80 mL) foi adicionado trifluo- reto de bis(2-metoxietil)aminoenxofre (17 mL, 92,0 mmol) a 0ºC. A so- lução foi agitada durante 2 h a 0ºC. A reação foi tratada com etanol (1,9 mL, 32,7 mmol) e agitada a 0ºC durante 1 h. O teor foi vertido em solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (200 mL) e extraído com DCM (3 x 100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram se- cas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob vácuo. O produto bruto resultante foi purificado por cromatografia em sílica gel (eluindo com 0:100 a 20:80 acetato de etila / éter de petróleo) para proporcionar terc-butil 4-benzil-3-(difluorometil)piperazina-1-carboxilato como um óleo amarelo (2,0 g, 53%). LCMS (ES, m/z): 327 [M+H]*. Etapa 4. Terc-butila 3-(difluorometil)piperazina-1-carboxilato

[00287] A uma solução de terc-butil 4-benzil-3-(difluorometil) pipe- razina-1-carboxilato (500 mg, 1,53 mmol) em metanol (20 mL) foi adi- cionado Pd(OH)2/C (50 mg, 10% em peso Pd). A mistura resultante foi agitada durante 2 h à temperatura ambiente sob hidrogênio (2-3 atm). A reação foi purgada com gás nitrogênio, filtrada e concentrada sob vácuo para proporcionar terc-butila 3-(difluorometil)piperazina-1-carbo- xilato como um óleo amarelo (300 mg, em bruto). LCMS (ES, m/z): 237 [M+H]". Etapa 5. Sal de HCI de 2-(difluorometil)piperazina

[00288] A uma solução agitada de terc-butila 3-(difluorometil) pipe- razina-1-carboxilato (300 mg, 1,28 mmol) em 1,4-dioxano (5 mL) foi adicionado ácido clorídrico (5 mL, 3 N). Após 4 h, a reação foi concen- trada sob vácuo para fornecer o sal de 2- (difluorometil)piperazina HCI como um sólido branco (300 mg, em bruto). LCMS (ES, m/z): 137 [M+H]". Intermediário 74. ácido 2-acetamido-2-fenilpropanoico HoN Y=o

HN 4 — O Oo HO

O

[00289] A uma solução de ácido 2-amino-2-fenilpropanoico (2,00 9, 12,1 mmol) em metanol/água (70 mL, v:v = 5:1), foi adicionado hidróxi- do de sódio (1,94 g, 48,5 mmol) e anidrido acético (5,72 mL, 60,5 mmol) a 0ºC. A solução resultante foi agitada durante 1 h a 0ºC. A mis- tura de reação foi acidificada a pH = 5-6 com ácido cítrico aquoso satu- rado. A solução resultante foi extraída com DCM (5 x 100 mL). As ca- madas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio ani- dro, filtradas e concentradas sob vácuo para proporcionar ácido 2- acetamido-2-fenilpropanoico como um sólido amarelo claro (150 mg, 6%). MS (ESI, m/z): 208 [M+H]*. Intermediário 75. Ácido 4-[[(terc-butóxi)carbonilJamino]-2-(3,5- diclorofenil)butanoico -Boc Boc 1 o o o 9 a à Etapa 1. Metil 3-ciano-2-(3,5-diclorofenil)propanoato

[00290] A uma solução de Metil 2-(3,5-diclorofenil)acetato (2,00 9, 8,67 mmol) em tetra-hidrofurano (20 mL) foi adicionado LDA (5,5 mL, 2 M em THF) gota a gota com agitação a -78ºC. A solução foi agitada durante 30 min a -78ºC. A reação foi tratada com 2-iodoacetonitrila (2,30 g, 13,8 mmol) e agitada durante 1 h a -78ºC. O conteúdo foi ver- tido em solução aquosa saturada de cloreto de amônio (50 mL) e, em seguida, extraído com acetato de etila (3 x 50 mL). As camadas orgâ- nicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob vácuo. O produto em bruto foi purificado por cro- matografia em sílica gel (eluindo com 0: 100 a 20:80 acetato de etila / éter de petróleo) para prorporcionar metil 3-ciano-2-(3,5- diclorofenil)propanoato como um óleo amarelo (1,30 g, 58%). LCMS (ES, m/z): 258, 260 [M+H]"*. Etapa 2. Metila 4-[[(terc-butóxi)carbonil]Jamino]-2-(3,5-diclorofenil) butanoato

[00291] A uma solução de metil 3-ciano-2-(3,5-diclorofenil) propa-

noato (1,50 g, 5,52 mmol) em metanol (20 mL) foi adicionado Raney Ni (946 mg, 11,0 mmol) e di-terc-butila dicarbonato (6,03 g, 27,6 mmol). À mistura resultante foi agitada durante 4 h à temperatura ambiente sob hidrogênio (2-3 atm). A mistura de reação foi filtrada e concentrada sob vácuo. O produto bruto resultante foi purificado por cromatografia em sílica gel (eluindo com 0:100 a 20:80 acetato de etila / éter de pe- tróleo) para proporcionar metila 4-[[(terc-butóxi)carbonilJamino]-2-(3,5- diclorofenil)butanoato como um óleo amarelo (1,80 g, 90%). LCMS (ES, m/z): 362, 364 [M+H]". Etapa 3. ácido 4-[[(terc-butóxi)carbonil]Jamino]-2-(3,5-diclorofenil) butanoico

[00292] A uma solução de metila 4-[[(tert-butóxi)carbonilJamino]-2- (3,5-diclorofenil)butanoato (300 mg, 0,79 mmol) em tetra-hidrofurano (2 mL) e água (2 mL) foi adicionado hidróxido de lítio (94 mg, 3,93 mmol). A mistura resultante foi agitada por 16 h em temperatura ambi- ente. A mistura de reação foi lavada com éter dietílico (1 x 10 mL) e depois acidificada a pH = 7 com ácido cítrico aquoso saturado. O pro- duto foi extraído com acetato de etila (3 x 20 mL). As camadas orgâni- cas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob vácuo para proporcionar ácido 4-[[(terc-butóxi) car- bonilJamino]-2-(3,5-diclorofenil)butanoico como um óleo amarelo (180 mg, 66%). LCMS (ES, m/z): 348, 350 [M+H]*. Intermediário 76. ácido 2-(2-oxopirrolidin-1-il)-2-fenilacético (Oo N o - o Cf O O “oH oÉ xoH

[00293] A uma solução de pirrolidin-2-ona (800 mg, 9,40 mmol) em tolueno (20 mL) foi adicionado hidreto de sódio (820 mg, 20,5 mmol, dispersão de 60% em óleo mineral) em porções com agitação a 0ºC. À mistura resultante foi agitada durante 1 h a 60ºC. Uma solução de áci- do 2-bromo-2-fenilacético (2,00 g, 9,80 mmol) em tolueno (20 mL) foi adicionada gota a gota e agitada durante 1 h a 60ºC. A reação foi res- friada até a temperatura ambiente e concentrada sob vácuo. O resíduo foi dissolvido em água (20 mL) e tornado ácido (pH = 2) com ácido clo- rídrico (6 N). O produto foi extraído com diclorometano (5 x 20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob vácuo. O produto em bruto resul- tante foi purificado por Prep-HPLC (coluna XBridge Prep C18 OBD, 5 um, 19 x 150 mm; fase móvel, A: água (contendo 5 mmol / L de TFA) e B: MeCN (manter 50% de B acima de 40 min); Taxa de fluxo: 25 mL / min; Detector: UV 254 nm). As frações do produto foram concentradas sob vácuo para proporcionar ácido 2- (2-oxopirrolidin-1-il)-2- fenilacético como um óleo amarelo (700 mg, 34%). LCMS (ES, m/z): 220 [M+H]*. Intermediário 77. ácido 2-(3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)- 2-hidroxiacético o. Etpal O Etapa 2 o. Etapa 3 o. GO, O, E AO, T-ÇO, = O N vo Etapa 1. Terc-butila 6-bromo-2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]oxazina-4- carboxilato

[00294] A uma solução de 6-bromo-3,4-di-hidro-2H-1,4-benzoxazina (1,40 g, 6,54 mmol) em diclorometano (10 mL) foi adicionado dicarbo- nato de di-terc-butila (1,71 g, 7,84 mmol), 4-dimetilaminopiridina (80 mg, 0,65 mmol) e TEA (1,81 mL, 13,0 mmol). A solução foi agitada du- rante a noite em temperatura ambiente e concentrada sob vácuo. O produto bruto resultante foi purificado por prep-TLC (eluindo com 1:5 acetato de etila / éter de petróleo) para proporcionar terc-butila 6-

bromo-2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]oxazino-4-carboxilato como um sólido branco (1,40 g, 68%). LCMS (ES, m/z): 314, 316 [M+H]*.

Etapa 2. Terc-butila 6-formil-2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]oxazina-4- carboxilato

[00295] A uma solução de terc-butila 6-bromo-2,3-di-hidrobenzo[b] [1 4]oxazina-4-carboxilato (3,13 g, 9,96 mmol) em tetra-hidrofurano (40 mL) foi adicionado n-butil-lítio (12 mL, 2,50 M em hexano) gota a gota com agitação a -78ºC. A solução resultante foi agitada durante 30 min antes de adicionar N N-dimetilformamida (23,8 mL, 308 mmol). A solu- ção resultante foi aquecida à temperatura ambiente e agitada durante 1h. A mistura de reação foi vertida em água (50 mL) e depois extraída com acetato de etila (3 x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob vácuo. O produto bruto resultante foi purificado por cromatografia em sílica gel (eluindo com 0:100 a 10:90 acetato de etila / éter de pe- tróleo) para proporcionar terc-butila 6-formil-2,3-di-hidrobenzo[b] [1, 4]oxazina-4-carboxilato como um óleo amarelo claro (1,80 g, 69%). LCMS (ES, m/z): 264 [M+H]*. Etapa 3. Terc-butila G6-[ciano(hidróxi)metil]-3,4-di-hidro-2H-1,4- benzoxazina-4-carboxilato

[00296] A uma solução de terc-butila 6-formil-2,3-di-hidrobenzo[b] [1 4]oxazina-4-carboxilato (1,20 g, 4,56 mmol) em diclorometano (20 mL) foi adicionado trimetilsilanocarbonitrila (1,71 mL, 3,00 equiv) e Znl2 (145 mg, 0,45 mmol). A mistura foi agitada por 1 h em temperatura ambiente. A reação foi vertida em água (30 mL) e depois extraída com acetato de etila (3 x 30 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (2 x 30 mL), secas sobre sulfato de sódio ani- dro, filtradas e concentradas sob vácuo para proporcionar terc-butila 6- [ciano(hidróxi)mMetil]-3,4-di-hidro-2H-1,4-benzoxazina-4-carboxilato co- mo um óleo amarelo (900 mg, 68%). LCMS (ES, m/z): 291 [M+H]*.

Etapa 4Ácido 2-(3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)-2- hidroxiacético

[00297] Para terc-butila 6-(ciano(hidróxi)metil)-2,3-di-hidrobenzo[b] [1 4]oxazina-4-carboxilato (600 mg, 2,07 mmol) foi adicionado ácido clorídrico (8 mL, 6 N). A solução resultante foi agitada durante 2 h a 60ºC. Depois de resfriar à temperatura ambiente, a mistura foi concen- trada sob vácuo para gerar ácido 2- (3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4] oxazin-6-il)-2-hidroxiacético como um sólido amarelo (450 mg, 70%). LCMS (ES, m/z): 210 [M+H]*. Intermediário 78. Ácido (2R)-2-(3-bromofenil)propanoico; ácido (28)-2-(3-bromofenil)propanoico VOO o Ho Br, Da 9 TO o

[00298] A uma solução de ácido 2-(3-bromofenil)acético (5,00 9, 23,25 mmol) em tetra-hidrofurano (100 mL) foi adicionado hidreto de sódio (2,23 g, 55,8 mmol, dispersão de 60% em óleo mineral) em por- ções a 0ºC. A mistura resultante foi agitada durante 30 min a 25ºC. À reação foi tratada com iodometano (8,68 mL, 139 mmol) a 0ºC e, em seguida, aquecida à temperatura ambiente e agitada durante 30 min. À mistura de reação foi vertida em água (25 mL). A solução resultante foi acidificada a pH = 6 com ácido clorídrico (6 N). O produto foi extraído com acetato de etila (5 x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob vácuo. O produto bruto resultante foi purificado por cromatografia de fase reversa (eluindo com 10:90 a 38/62 MeCN / água (contendo 0,05% de TFA)) para proporcionar ácido 2-(3-bromofenil)propanoico como um óleo amarelo (3 g, 56%). LCMS (ES, m/z): 227, 229 [M-H].

[00299] Os dois enantiômeros foram separados por Prep-SFC (co- luna: (R, R) -WHELK-O1-Kromasila, 5 um, 100 x 460 mm; Fase móvel, A: CO, e B: EtOH (manter 15% de B por 6 min); Taxa de fluxo: 40 mL /

min; Detector: UV 254/220 nm; Tempo de retenção: A, 3,72 min; B, 4,23 min). A fração do primeiro isômero de eluição foi coletada e con- centrada “sob vácuo para proporcionar ácido (2R)-2-(3- bromofenil)propanoico como um óleo amarelo (1,4 g, 47%). LCMS (ES, m/z): 227, 229 [M-H].. As frações do segundo isômero de eluição foram coletadas e concentradas sob vácuo para proporcionar ácido (28)-2-(3-bromofenil)propanoico como um óleo amarelo (950 mg, 32%). LCMS (ES, m/z): 227, 229 [M-H]T. Intermediário 79. Lítio 2-(2-(terc-butoxicarbonil)isoindolin-4-il)-2- hidroxiacetato se gm E dm ão Etapa 1. Terc-butil 4-bromo-2,3-di-hidro-1H-isoindol-2-carboxilato

[00300] A uma solução de cloridrato de 4-bromo-2,3-dihidro-1H- isoindol (4,00 g, 17,1 mmol) em DCM (40 mL) foi adicionada trietilami- na (7,17 mL, 51,6 mmol) e dicarbonato de di-terc-butila (5,62 g, 25,75 mmol). A solução resultante foi agitada em temperatura ambiente por 1 hora. A mistura de reação foi vertida em água (40 mL) e depois extraí- da com DCM (3 x 40 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob vá- cuo. O produto bruto resultante foi purificado por cromatografia em síli- ca gel (eluindo com 0:100 a 10:90 acetato de etila / éter de petróleo) para proporcionar terc-butil 4-bromo-2,3-di-hidro-1H-isoindol-2- carboxilato como um sólido branco (5,8 9, 85%). LCMS (ES, m/z): 242, 244 [M+H-t-Bu]*. Etapa 2. Terc-butil 4-(2-etóxi-2-0xo0acetil)-2,3-di-hidro-1H-isoindol- 2-carboxilato

[00301] A uma solução de terc-butil 4-bromo-2,3-di-hidro-1H- isoindol-2-carboxilato (3 g, 10,1 mmol) em THF (100 mL), foi adiciona-

do n-BuLi (8 mL, 2,5 moL / L em hexano) a -78ºC. Após agitação du- rante 1 h a -78ºC, foi adicionado oxalato de dietila (2,73 mL, 20,2 mmol) gota a gota com agitação. A reação foi extinta vertendo o con- teúdo em cloreto de amônio aquoso saturado (50 mL) e o produto foi extraído com DCM (5 x 100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob vácuo. O produto bruto resultante foi purificado por cromatografia em sílica gel (eluindo com 0:100 a 10:90 acetato de etila / éter de pe- tróleo) para se obter terc-butil 4-(2-etóxi-2-0x0acetil)-2,3-di-hidro-1H - isoindol-2-carboxilato como um óleo amarelo (0,95 g, 30%). LCMS (ES, m/z): 264 [M+H-t-Bu]*. Etapa 3. Terc-butil 4-(2-etóxi-1-hidróxi-2-0x0etil)-2,3-di-hidro-1H- isoindol-2-carboxilato

[00302] A uma solução de terc-butil 4-(2-etóxi-2-0x0acetil)-2,3-di- hidro-1H-isoindol-2-carboxilato (650 mg, 2,04 mmol) em THF (10 mL), foi adicionado boro-hidreto de sódio (23 mg, 0,61 mmol). A mistura re- sultante foi agitada durante 10 min à temperatura ambiente e concen- trada sob vácuo para proporcionar terc-butil 4-(2-etóxi-1-hidróxi-2- oxoetil)-2,3-di-hidro-1H-isoindol-2-carboxilato como um sólido amarelo (0,65 g, em bruto). LCMS (ES, m/z): 266 [M+H-t-Bu]*. Etapa 4. Lítio 2-(2-(terc-butoxicarbonil)isoindolin-4-i1)-2-hidroxia- cetato

[00303] A uma solução de terc-butil 4-(2-etóxi-1-hidróxi-2-0x0etil)- 2,3-di-hidro-1H-isoindol-2-carboxilato (650 mg, 2,02 mmol) em THF (10 mL) e água (5 mL), foi adicionado hidróxido (146 mg, 6,10 mmol). A mis- tura resultante foi agitada durante 1 h à temperatura ambiente e concen- trada sob vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia de fase reversa (eluindo com água (contendo 10 mmol/L NH4HCO;)) para pro- porcionar lítio 2-(2-(terc-butoxicarbonil)isoindolin-4-i1)-2-hidroxiacetato como um sólido branco (0,23 g, 38%). LCMS (ES, m/z): 292 [M-Li*].

Intermediário 80. Metil 3-(azetidin-1-i1)-2-(2-metil-1,3-benzotiazol-4- il)propanoato À Ss

FP O RE o TT Eto

[00304] A uma solução de Metil 2-(2-metil-1,3-benzotiazol-4-il)prop- 2-enoato (200 mg, 0,86 mmol) em tetra-hidrofurano (2 mL) foi adicio- nada azetidina (98 mg, 1,72 mmol). A mistura resultante foi agitada por 2 h em temperatura ambiente. A mistura de reação foi concentrada sob vácuo. O produto bruto resultante foi purificado por prep-TLC (elu- indo com 20:1 diclorometano / metanol) para se proporcionar metil 3- (azetidin-1-i1)-2-(2-metil-1,3-benzotiazol-4-il)oropanoato como um óleo castanho (170 mg, 68%). LCMS (ES, m/z): 305 [M+H]*. Intermediário 81. Ácido 2-hidróxi-2-(1H-indazol-3-il) acético ' o Etapa 1 ' e Etapa 2 "e OTMS Etapa 3 HO2C OH No No” : & my, CS N Toc oe a Etapa 71. terc-butila 3-formil-1H-indazol-1-carboxilato

[00305] A uma solução de 1H-indazol-3-carbaldeído (4,0 g, 27,4 mmol) em diclorometano (50 mL) foi adicionado di-terc-butila dicarbo- nato (7,17 g, 32,9 mmol), 4-dimetilaminopiridina (334 mg, 2,73 mmol) e TEA (5,70 mL, 41,0 mmol). A solução resultante foi agitada em tempe- ratura ambiente por 12 h. A mistura de reação foi vertida em água (100 mL) e depois extraída com acetato de etila (3 x 100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro, fil- tradas e concentradas sob vácuo. O produto bruto resultante foi purifi- cado por cromatografia em sílica gel (eluindo com 0:100 a 20:80 aceta- to de etila / éter de petróleo) para proporcionar terc-butila 3-formil-1H-

indazol-1-carboxilato como um sólido branco (5,12 g, 76%). LCMS (ES, m/z): 247 [M+H]". Etapa 2. terc-butila 3-(ciano((trimetilsilil)óxi)metil)-1H-indazol-1- carboxilato

[00306] A uma solução de terc-butila 3-formil-1H-indazol-1-carboxi- lato (5,10 g, 20,7 mmol) em diclorometano (80 mL) foi adicionado Znl2 (660 mg, 2,07 mmol) e trimetilsilanocarbonitrila (9,08 mL, 72,6 mmol) com agitação a 0ºC. A solução resultante foi aquecida à temperatura ambiente e agitada durante 16 h. A mistura de reação foi vertida em água (100 mL) e depois extraída com acetato de etila (3 x 100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob vácuo para proporcionar terc- butila 3-[ciano(hidróxi)metil]-1H-indazol-1-carboxilato como um óleo amarelo (5,00 g, 88%). LCMS (ES, m/z): 346 [M+H]*. Etapa 3. ácido 2-hidróxi-2-(1H-indazol-3-il) acético

[00307] A uma solução de terc-butila 3-[ciano(hidróxi)metil]-1H- indol-1-carboxilato (1,00 g, 3,67 mmol) em 1,4-dioxano (10 mL) foi adi- cionado ácido clorídrico (10 mL, 6 N). A solução resultante foi agitada durante 2 h a 80ºC. A mistura foi concentrada sob vácuo para propor- cionar ácido 2-hidróxi-2-(1H-indol-3-il)acético como um óleo amarelo (650 mg, 93%). LCMS (ES, m/z): 193 [M+H]+. Intermediário 82. ácido 2-f4-[(terc-butóxi)carbonil]-3,4-di-hidro-2H- 1,4-benzoxazin-6-il)-2-acetamidoacético o H ndo o O. o co Fe O Etapa 2 E - Eapa3o "O & N Br Doe É o Bo « ol Bo FE O Em O EE O) oo Boc o o Boo HorSo Boc

RN RN

Etapa 1. Terc-butila 6-bromo-3,4-di-hidro-2H-1,4-benzoxazina-4- carboxilato

[00308] A uma solução de 6-bromo-3,4-di-hidro-2H-1,4-benzoxazina (3,00 g, 14,0 mmol) em diclorometano (20 mL) foi adicionada trietila- mina (11,9 mL, 62,3 mmol) e di-tert-butila dicarbonato (6,12 g, 28,0 mmol). A solução foi agitada durante 2 h a 40ºC e concentrada sob vácuo. O produto em bruto foi purificado por cromatografia em sílica gel (eluindo com 0:100 a 20:80 acetato de etila / éter de petróleo) para proporcionar terc-butila 6-bromo-3,4-di-hidro-2H-1,4-benzoxazina-4- carboxilato como um óleo amarelo (3,00 g, 68%). LCMS (ES, m/z): 314, 316 [M+H]*. Etapa 2. Terc-butila 6-(2-etóxi-2-o0xoacetil)-3,4-di-hidro-2H-1,4- benzoxazina-4-carboxilato

[00309] A uma solução de terc-butila 6-bromo-3,4-di-hidro-2H-1,4- benzoxazina-4-carboxilato (1,00 g, 3,18 mmol) em tetra-hidrofurano (30 mL), foi adicionado n-butil-lítio (1,70 mL), 2,5 M em hexano) gota a gota com agitação a -78ºC. Após 1 h, a reação foi tratada com oxalato de dietila (0,98 mL, 6,38 mmol) adicionado gota a gota com agitação. Após 3 h, a reação foi vertida em solução aquosa saturada de cloreto de amônio (10 mL) e o produto foi extraído com acetato de etila (3 x 20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob vácuo. O produto bruto re- sultante foi purificado por cromatografia em sílica gel (eluindo com 0:100 a 20:80 acetato de etila / éter de petróleo) para proporcionar terc-butila — 6-(2-etóxi-2-0x0acetil)-3,4-di-hidro-2H-1,4-benzoxazina-4- carboxilato como um sólido esverdeado (700 mg, 68%). LCMS (ES, m/z): 336 [M+H]*. Etapa 3. Terc-butila 6-[(1E)-2-etóxi-2-0x0-1-(2-fenil-hidrazin-1- ilideno)etil]-3,4-di-hidro-2H-1,4-benzoxazina-4-carboxilato

[00310] A uma solução de terc-butila 6-(2-etóxi-2-0x0acetil)-3,4-di-

hidro-2H-1,4-benzoxazina-4-carboxilato (700 mg, 2,09 mmol) em ácido acético (15 mL) foi adicionada fenil-hidrazina (554 mg, 5,22 mmol). À mistura resultante foi agitada durante 1 h à temperatura ambiente e concentrada sob vácuo. O produto bruto resultante foi purificado por cromatografia em sílica gel (eluindo com 0:100 a 50:50 acetato de etila / éter de petróleo) para proporcionar 6- [(1E)-2-etóxi-2-0x0-1-(2-fenil- hidrazin- — 1-ilideno)etil]-3,4-di-hidro-2H-1,4-benzoxazina-4-carboxilato como um sólido amarelo (600 mg, 68%). LCMS (ES, m/z): 426 [M+H]". Etapa 4. Terc-butila 6-(1-amino-2-etóxi-2-0x0etil)-3,4-di-hidro-2H- 1,4-benzoxazina-4-carboxilato

[00311] A uma solução de 6-[(1E)-2-etóxi-2-0x0-1-(2-fenil-hidrazin- 1-ilideno)etil]-3,4-di-hidro-2H-1,4-benzoxazina-4-carboxilato (500 mg, 1,18 mmol) em ácido acético (10 mL) foi adicionado pó de zinco (1,15 9, 17,5 mmol) a 0ºC. A mistura resultante foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. A mistura de reação foi filtrada e concentrada sob vácuo. O produto bruto resultante foi purificado por cromatografia de fase reversa (eluindo com 0:100 a 40:60 MeCN / água (contendo 0,05% de NHaHCO;3)) para proporcionar terc-butila 6-(1-amino-2-etóxi- 2-0x0etil)-3,4-di-hidro-2H-1,4-benzoxazina-4-carboxilato como um sóli- do branco (400 mg, em bruto). LCMS (ES, m/z): 337 [M+H]*.

Etapa 5. Terc-butila 6-(1-acetamido-2-etóxi-2-0x0etil)-3,4-di-hidro- 2H-1,4-benzoxazina-4-carboxilato

[00312] A uma solução de terc-butila 6-(1-amino-2-etóxi-2-0x0etil)- 3,4-di-hidro-2H-1,4-benzoxazina-4-carboxilato (400 mg, 1,19 mmol) em diclorometano (10 mL), foi adicionada trietilamina (0,25 mL, 1,80 mmol) e acetato de acetila (0,33 mL, 3,53 mmol). A mistura resultante foi agitada durante 30 min à temperatura ambiente e concentrada sob vácuo. O produto bruto resultante foi purificado por cromatografia em sílica gel (eluindo com 0:100 a 70:30 acetato de etila / éter de petróleo) para proporcionar terc-butila 6-(1-acetamido-2-etóxi-2-0x0etil)-3,4-di-

hidro-2H-1,4-benzoxazina-4-carboxilato como um sólido branco (420 mg, 93%). LCMS (ES, m/z): 379 [M+H]*.

Etapa 6. ácido 2-(4-[(terc-butóxi)carbonil]-3,4-di-hidro-2H-1,4- benzoxazin-6-il)-2-acetamidoacético

[00313] A uma solução de terc-butila 6-(1-acetamido-2-etóxi-2- oxoetil)-3,4-di-hidro-2H-1,4-benzoxazina-4-carboxilato (420 mg, 1,11 mmol) em tetrahidrofurano (5 mL) e água (5 mL) foi adicionado hidró- xido de lítio (222 mg, 5,55 mmol). A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi lavada com éter dietílico (1 x 10 mL) e depois acidificada a pH = 6 com ácido clorídrico (1 N). A solução resultante foi extraída com acetato de etila (3 x 20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob vácuo para pro- porcionar ácido 2-[4-[(terc-butóxi)carbonil]-3,4-di-hidro-2H-1,4- benzoxazin-6-il]-2-acetamidoacético como um sólido amarelo (370 mg, 95%). LCMS (ES, m/z): 351 [M+H]*. Intermediário 83. 2-(3-bromofenil)-2-[(terc-butildimetilsilil)óxi]-1-[5- (2,3-di-hidro-1,4-benzodioxina-6-sulfonil)-1H,2H,3H,4H,5H,6H- pirrolo[3,4-c]pirrol-2-ilJetan-1-ona Br Br Ho TBSO oro O ma EO

ITA EDS o

[00314] A uma solução de 2-(3-bromofenil)-1-[5-(2,3-di-hidro-1,4- benzodioxina-6-sulfonil)-1H,2H,3H,4H,5H,6H-pirrolo[3,4-c]pirro|-2-i1]-2- hidroxietan-1-ona (800 mg, 1,53 mmol) em DMF (10 mL) foi adicionado imidazol (314 mg, 4,61 mmol), terc-butil(cloro)dimetilsilano (0,43 mL, 2,30 mmol) e DMAP (20 mg, 0,164 mmol). A solução resultante foi agi- tada durante 2 h a 70ºC e resfriada até a temperatura ambiente. A mis- tura de reação foi vertida em água (10 mL) e depois extraída com ace-

tato de etila (3 x 20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram se- cas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob vácuo. O produto bruto resultante foi purificado por cromatografia em sílica gel (eluindo com 0:100 a 50:50 acetato de etila / éter de petróleo) para proporcionar — 2-(3-bromofenil)-2-[(terc-butildimetilsilil)óxi]-1-[5-(2,3-di- hidro-1,4-benzodioxina-6-sulfonil)-1H,2H,3H,4H,5H,6H-pirrolo[3,4- clpirrol-2-ilJetan-1-ona como um óleo amarelo claro (750 mg, 69%). LCMS (ES, m/z): 635, 637 [M+H]*.

[00315] Os Intermediários na Tabela 19 foram sintetizados de acor- do com o procedimento descrito para o Intermediário 83 acima. Tabela 19. remeter manero nem Intermediário Estrutura e Nome ml/z [M+H]* OS" o”

TBSO

Q ADIÍCO: CGC o o 741 Oo terc-butil — 4-(3-(1-((terc-butildimetilsilil)óxi)-2-(5-((2,3-di- hidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)|sulfonil)-3,4,5,6-tetra- hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-i1)-2-0x0etil)'fenil )piperazina- 1-carboxilato Intermediário 84. Terc-butila 9,9-difluoro-3,7-diazabiciclo[3.3.1] nonano-3-carboxilato NBoc Etapa 1 ces Etapa 2 NBoc

TP O BnN ao . Etapa 1. Terc-butila 7-benzil-9,9-difluoro-3,7-diazabiciclo[3.3.1] no- nano-3-carboxilato

[00316] A uma solução de terc-butil7-benzil-9-0x0-3,7-diazabiciclo [3.3.1]nonano-3-carboxilato (5,00 g, 15,1 mmol) em diclorometano (50 mL), foi adicionado DAST (6,0 mL, 45,4 mmol) gota a gota com agita-

ção a 0ºC. A solução resultante foi agitada durante 18 h à temperatura ambiente. A mistura de reação foi vertida em gelo/água (40 mL) e de- pois extraída com diclorometano (3 x 70 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e con- centradas sob vácuo. O produto bruto resultante foi purificado por cromatografia em sílica gel (eluindo com 0:100 a 20:80 acetato de etila / éter de petróleo) para proporcionar terc-butila 7-benzil-9,9-difluoro- 3,7 -diazabiciclo[3.3.1]nonano-3-carboxilato como um óleo amarelo cla- ro (600 mg, 10%). LCMS (ES, m/z): 353 [M+H]*. Etapa 2. Terc-butila 9,9-difluoro-3,7-diazabiciclo[3.3.1]nonano-3- carboxilato

[00317] A uma solução de terc-butila 7-benzil-9,9-difluoro-3,7-diaza- biciclo[3.3.1]Jnonano-3-carboxilato (600 mg, 1,70 mmol) em MeOH (10 mL), foi adicionado Pd(OH)2/C (60 mg, 20% Pd). A mistura resultante foi agitada durante 4 h à temperatura ambiente sob atmosfera de hi- drogênio (2-3 atm). A mistura de reação foi filtrada e concentrada sob vácuo. O produto em bruto resultante foi purificado por Prep-HPLC (Coluna: Coluna Sunfire Prep C18 OBD, 10 um, 19 x 250 mm; Fase móvel A: água (10 MMOL/L NHaHCO;s), Fase móvel B: MeCN; Taxa de fluxo: 20 mL / min; Gradiente: 30% B a 50% B ao longo de 7min; De- tector: 254 nm). As frações do produto foram concentradas sob vácuo para proporcionar terc-butila 9,9-difluoro-3,7-diazabiciclo[3.3.1]nonano- 3-carboxilato como um sólido amarelo claro (360 mg, 72%). LCMS (ES, m/z): 263 [M+H]*. Intermediário 85. Terc-butila 7-(3-(2-[5-(2,3-di-hidro-1,4-benzodio- xina-6-sulfonila) -1H,2H,3H,4H,5H,6H-pirrolo[3,4-c]pirro|-2-i1]-1- hidróxi-2-oxoetil)fenil)-9,9-difluoro-3,7-diazabiciclo[3.3.1]nonano- 3-carboxilato

NBoc Boc CF; ! Õ o TBSO — Ho N. PAIO 1" CC o fe) Oba oO 4 O o

[00318] A 2(terc-butildimetilsilil)óxi]l-2-(3-f9,9-difluoro-3,7-diazabi- ciclo[3.3.1]Jnonan-3-il)fenil)-1-[5-(2,3-di-hidro-1,4-benzodioxina-6-sulfo- nil)-1H,2H,3H,4H,5H,6H-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-ilJetan-1-ona (280 mg, 0,34 mmol) foi adicionado TBAF (5 mL, 1 M em THF). A solução resul- tante foi agitada por 30 min em temperatura ambiente. A mistura de reação foi vertida em água (5 mL) e depois extraída com acetato de etila (3 x 10 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas so- bre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob vácuo. O pro- duto bruto resultante foi purificado por prep-TLC (eluindo com 3:1 ace- tato de etila / éter de petróleo) para proporcionar terc-butila 7-(3-[2-[5- (2,3-di-hidro-1,4-benzodioxina-6-sulfonil)-1H,2H,3H,4H,5H,6H-pirrolo [3 4-c]pirro|-2-il]-1-hidróxi-2-oxoetil]fenil)-9,9-difluoro-3,7-diazabiciclo [3.3.1]nonano-3-carboxilato como um óleo amarelo (220 mg, 82%). LCMS (ES, m/z): 703 [M+H]*.

[00319] Os Intermediários na Tabela 20 foram sintetizados de acor- do com o procedimento descrito para o Intermediário 85 acima. Tabela 20. emetata esse nenem Intermediário Estrutura e Nome m/z [M+H]* OS" N/

HO C à Ss 643 Oo terc-butil 4-(3-2-(5-((2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxin-6- il)sulfonil)-3,4,5,6-tetra-hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)- 1-hidróxi-2-tioxoetil )'fenil )piperazina-1-carboxilato

Intermediário 86. (3aS, 6aS)-3a-fluoro-2-metil-octa-hidropirrolo [3,4-c]pirro] o /TNMS eo om We TT " o o Bn Br = o = o ml o “F "F “"F e se H Etapa 1. Etila (2E)-4-([(terc-butóxi)carbonilJamino)-2-fluorobut-2- enoato

[00320] A uma solução de etil 2-(dietoxifosforil)-2-fluoroacetato (10,0 g, 40,5 mmol) em THF (60 mL), foi adicionado nBuLi (16,5 mL, 2,5 M em hexano) gota a gota com agitação a -78ºC. Após 1 h, foi adi- cionado terc-butila N-(2-ox0etil)carbamato (6,57 9, 40,4 mmol) em THF (10 mL). A mistura resultante foi agitada durante 3 h a -78ºC. Em se- guida, a mistura de reação foi vertida em bicarbonato de sódio satura- do (100 mL) e extraída com acetato de etila (3 x 100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro, fil- tradas e concentradas sob vácuo. O produto bruto resultante foi purifi- cado por cromatografia em sílica gel (eluindo com 0:100 a 20:80 aceta- to de etila / éter de petróleo) para proporcionar etila (2E)-4-([(tert- butóxi)carbonilJamino)-2-fluorobut -2-enoato como um óleo amarelo claro (4,1 g, 38%). LCMS (ES, m/z): 248 [M+H]*. Etapa 2. Etila (38,4R)-1-benzil-4-(f([(terc-butóxi)carbonilJamino) me- til)-3-fluoropirrolidina-3-carboxilato

[00321] A uma solução de etila (2E)-4-[[(terc-butóxi)carbonilJamino]- 2-fluorobut-2-enoato (2,5 g, 10,1 mmol) em DCM (100 mL) foi adicio- nado TFA (0,1 mL) e benzil(metoximetil)[(trimetilsili)metilJamina (2,64 mg, 11,1 mmol). A solução resultante foi agitada durante 16 h à tempe-

ratura ambiente e, em seguida, concentrada sob vácuo. O produto bru- to resultante foi purificado por cromatografia em sílica gel (eluindo com 0:100 a 10:90 acetato de etila / éter de petróleo) para proporcionar etila (3S,4R)-1-benzil-4-(([(terc-butóxi)carbonilJamino)metil)-3-fluo- ropirrolidina-3-carboxilato como um óleo amarelo claro (1,2 g, 31%). LCMS (ES, m/z): 381 [M+H]*. Etapa 3. (3aR,6aS)-5-benzil-6a-fluoro-octa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol- 1-ona

[00322] A uma solução de etila (38,4R)-1-benzil-4-(f[(terc-butóxi) carboniljamino)metil)-3-fluoropirrolidina-3-carboxilato (1,20 g, 3,15 mmol) em DCM (20 mL) foi adicionado TFA (10 mL). A solução resul- tante foi agitada durante 2 h à temperatura ambiente e, em seguida, concentrada sob vácuo. A mistura de reação foi vertida em bicarbona- to de sódio saturado (100 mL) e depois extraída com diclorometano (3 x 100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sul- fato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob vácuo para proporci- onar (3aR,6aS)-5-benzil-Ga-fluoro-octa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol-1-ona como um sólido branco (510 mg, 69%). LCMS (ES, m/z): 235 [M+H]*. Etapa 4. (3aR,6aR)-2-benzil-3a-fluoro-octa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol

[00323] A uma solução de (3aR, 6aS)-5-benzil-Ga-fluoro-octa-hidro- pirrolo[3,4-c]pirrol-1-o0na (500 mg, 2,13 mmol) em THF (10 mL) foi adi- cionado borano (10,8 mL), 1 M em THF). A solução resultante foi agi- tada durante 16 h a 60ºC. A reação foi extinta pela adição de ácido clorídrico aquoso (10 mL, 1,0 N). A mistura resultante foi agitada du- rante 2 h a 60ºC e concentrada sob vácuo. O produto bruto resultante foi purificado por cromatografia em sílica gel (eluindo com 0:100 a 10:20 MeOH / DCM) para proporcionar (3aR,6aR)-2-benzil-3a-fluoro- octa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol como um óleo amarelo claro (300 mg, 63%). LCMS (ES, m/z): 221 [M+H]*.

Etapa 5. (3aR,6aR)-2-benzil-3a-fluoro-5-metil-octa-hidropirrolo[3,4- clpirrol

[00324] A uma solução de (3aR,6aR)-2-benzil-3a-fluoro-octa-hidro- pirrolo[3,4-c]pirrol (300 mg, 1,36 mmol) em MeOH (15 mL) foi adicio- nado formaldeído (2 mL, 40% em agua). A solução resultante foi agi- tada durante 30 min seguido pela adição de STAB (865 mg, 4,09 mmol). A mistura resultante foi agitada durante 16 h à temperatura ambiente e depois concentrada sob vácuo. O produto bruto resultante foi purificado por cromatografia em sílica gel (eluindo com 0:100 a 10:90 MeOH / DCM) para proporcionar (3aR,6aR)-2-benzil-3a-fluoro-5- metil-octa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol como um óleo incolor (220 mg, 68%). LCMS (ES, m/z): 235 [M+H]*. Etapa 6. (3aS,6aS)-3a-fluoro-2-metil-octa-hidropirrolo[3,4-c]pirrolo

[00325] A uma solução de (3aR,6aR)-2-benzil-Ba-fluoro-5-metil- octa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol (220 mg, 0,939 mmol) em MeOH (15 mL) foi adicionado Pd/C (21,9 mg, 5% em peso de Pd). A mistura resultan- te foi agitada durante 3 h a 25ºC sob hidrogênio (2-3 atm). A mistura de reação foi filtrada e concentrada para proporcionar (3aS,6aS)-3a- fluoro-2-metil-octa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol como um óleo amarelo claro (100 mg, 73%). LCMS (ES, m/z): 145 [M+H]". Intermediário 87. Terc-butil 4-(3-(1-[(terc-butildimetilsilil)óxi]-2-[5- (2,3-di-hidro-1,4-benzodioxina-6-sulfonil)-1H,2H,3H,4H,5H,6H- pirrolo[3,4-c]pirro|-2-i1]-2-sulfanilidenodetil)fenil)piperazina-1- carboxilato OS" OS” o TBSO ss —> o TBSO = ESTADO b ESTO Y

[00326] Auma solução de terc-butil 4-(3-[1-[(terc-butildimetilsilil)óxi]- 2-[5-(2,3-di-hidro-1,4-benzodioxina-6-sulfonil)-1H,2H,3H,4H,5H,6H-

pirrolo[3,4-c]pirrol-2-i1]-2-0x0etil]fenil )piperazina-1-carboxilato (320 mg, 0,43 mmol) em diclorometano (5 mL), foi adicionado Reagente de La- wesson (88 mg, 0,22 mmol). A mistura resultante foi agitada por 16 h em temperatura ambiente. A mistura de reação foi concentrada sob vácuo. O produto bruto resultante foi purificado por Prep-TLC eluindo com 1:1 acetato de etila/éter de petróleo para dar o produto como um óleo amarelo claro (130 mg, 36%). LCMS (ES, m/z) 757 [M+H]*. Intermediário 88. Terc-butila 3-(3-bromofenóxi)azetidina-1-carboxi- lato oH Epa! O OX<UN-Boc HO<ÔN-Boc — MsO<UN-Boc —=— O Etapa 1. Terc-butila 3-(metanossulfonilóxi)azetidina-1-carboxilato

[00327] A uma solução de terc-butila 3-hidroxiazetidina-1-carboxi- lato (5,00 g, 29 mmol) em DCM (200 mL) foi adicionado TEA (4,80 mL, 34,8 mmol) e cloreto de metanossulfonila (2,50 mL, 31,9 mmol) a 0ºC. A solução resultante foi agitada durante 1 h a 0ºC. A reação foi então vertida em salmoura (50 mL) e depois extraída com diclorometano (3 x 100 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, secas sobre sulfa- to de sódio anidro, filtradas e concentradas sob vácuo para proporcio- nar terc-butila 3- (metanossulfonilóxi)azetidina-1-carboxilato como um óleo amarelo (11,1 g, em bruto). LCMS (ES, m/z): 252 [M+H]*. Etapa 2. Terc-butila 3-(3-bromofenóxi)azetidina-1-carboxilato

[00328] A uma solução de 3-bromofenol (10,7 g, 61,8 mmol) em DMF (250 mL) foi adicionado carbonato de césio (22,5 g, 69,0 mmol) e terc-butila 3-(metanossulfonilóxi)azetidina-1-carboxilato (11,1 g, 44,2 mmol). A mistura resultante foi agitada durante 16 h a 80 º C. Após arrefecimento até à temperatura ambiente, a mistura reaccional foi ver- tida em água (250 mL) e depois extraída com acetato de etilao (3 x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob vácuo. O produto bruto re- sultante foi purificado por cromatografia em sílica gel (eluindo com 1:5 acetato de etila / éter de petróleo) para proporcionar terc-butila 3-(3- bromofenóxi)azetidina-1-carboxilato como um óleo amarelo (5,58 9, 58%). LOCMS (ES, m/z): 328, 330 [M+H]". Intermediário 89. 2-[2,3-di-hidro(2,2,3,3-2D4)-1,4-benzodioxina-6- sulfonil)-1H,2H,3H,4H,5H,6H-pirrolo[3,4-c]pirrol DP o Bro Etapal —D Etapa 2 o AO Etapa 3 Tt" DOM E Sogrrt ano as ão Etapa 1. cloreto de 2,3-di-hidro(2,2,3,3-2H4)-1,4-benzodioxina-6- sulfonil

[00329] A uma solução de n-BuLi (5,6 mL, 2,5 M em THF) foi adici- onado n-Bu2Mg (14 mL, 1M em THF) à temperatura ambiente. A mistu- ra resultante foi agitada durante 10 min à temperatura ambiente e tra- tada com 6-bromo-2,3-di-hidro(2,2,3,3-2H4)-1,4-benzodioxina (2,0 9, 9,04 mmol) em tetra-hidrofurano (10 mL) adicionada gota a gota com agitação a -10ºC. A mistura resultante foi agitada durante 1 h e depois adicionada a uma solução de cloreto de sulfurila (16 mL) em tolueno (8 mL) com agitação a -10ºC. A mistura resultante foi agitada durante 0,5 h e extinta com solução aquosa saturada de cloreto de amônio (30 mL). O produto foi extraído com acetato de etila (3 x 30 mL). As cama- das orgânicas foram combinadas, secas com sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob vácuo. O produto bruto resultante foi puri- ficado por cromatografia em sílica gel (eluindo com O a 50% de acetato de etila / éter de petróleo) para proporcionar cloreto de 2,3-di- hidro(2,2,3,3-2H4)-1,4-benzodioxina-6-sulfonila como um óleo amarelo (1,3 g, 60%). Etapa 2. 1-[2,3-di-hidro(2,2,3,3-2H4)-1,4-benzodioxina-6-sulfonil]- 1H-imidazol

[00330] A uma solução de cloreto de 2,3-di-hidro(2,2,3,3-H)-1,4- benzodioxina-6-sulfonila (1,3 g, 5,01 mmol) em DCM (20 mL) foi adici- onado 1H-imidazol (742 mg, 10,9 mmol). A solução resultante foi agi- tada em temperatura ambiente por 2 horas. Em seguida, a mistura de reação foi filtrada e concentrada sob vácuo para proporcionar 1- [2,3- di-hidro(2,2,3,3-2H4)-1,4-benzodioxina-6-sulfonil]-1H-imidazo! como um sólido branco (1,2 g, 89%). LCMS (ES, m/z): 271 [M+H]*. Etapa 3. 2-[2,3-di-hidro(2,2,3,3-2H4)-1,4-benzodioxina-6-sulfonil]- 1H,2H,3H,4H,5H,6H-pirrolo[3,4-c]pirrol

[00331] A uma solução de 1H,2H,3H,4H,5H,6H-pirrolo[3,4-c]pirrol di-hidrobrometo (3,6 g, 13,2 mmol) em água (15 mL) e etanol (15 mL) foi adicionado 1-[2,3-di-hidro(2,2,3,3-2H4)-1,4-benzodioxina-6-sulfonil]- 1H-imidazol (1,2 g, 4,08 mmol). A solução resultante foi agitada duran- te 18 h à temperatura ambiente e depois 48 h a 60ºC. Após resfíria- mento à temperatura ambiente, a solução foi basificada a pH = 14 com hidróxido de sódio e, em seguida, extraída com DCM (3 x 20 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob vácuo para proporcionar 2-[2,3-di- hidro(2,2,3,3-2H4)-1,4-benzodioxina-6-sulfonil]-1H,2H,3H,4H,5H,6H- pirrolo[3,4-c]pirrol como um sólido amarelo (500 mg, 39%). LCMS (ES, m/z): 313 [M+H]*. Intermediário 90. Terc-butila 5-[(2,2,3,3-ºH4)-2H,3H-[1,4]dioxino [2,3-b]piridina-7-sulfonil]-1H,2H,3H,4H,5H,6H-pirrolo[3,4-c]pirro|-2- carboxilato Br a OH CT BA o Etapa 2 do. BI! Etapa3 o 2 SO2C! o E og og do NBoc o. 2. a Bo?

Etapa 1. 2-[(5-bromo-2-cloropiridin-3-il) óxil(?Ha)etan-1-01

[00332] A uma solução de trifenilfosfano (5,7 g, 21,7 mmol) em te- tra-hidrofurano (90 mL) foi adicionado DIAD (4,28 mL, 21,8 mmol) gota a gota com agitação a 0ºC. A solução resultante foi agitada durante 30 minutos à temperatura ambiente. Seguiu-se a adição de 5-bromo-2- cloropiridin-3-ol (3 g, 14,1 mmol) e (?Ha)etano-1,2-diol (957 mg, 14,2 mmol). A solução resultante foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. A mistura de reação foi vertida em água (250 mL) e depois extraída com acetato de etila (3 x 200 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e con- centradas sob vácuo. O produto bruto resultante foi purificado por cromatografia em sílica gel (eluindo com 1:5 acetato de etila / éter de petróleo) para proporcionar 2-[(5-bromo-2-cloropiridin-3-il)óxil(2Ha) etan-1-o0l como um óleo amarelo claro (2 g, 55%). LCMS (ES, m/z): 256, 258 [M+H]*. Etapa 2. 7-bromo(2,2,3,3-2H1)-2H,3H-[1 Aldioxino[2,3-b]piridina

[00333] A uma solução de 2-[(5-bromo-2-cloropiridin-3-il)Óxil(2Ha) etan-1-ol (2 g, 7,41 mmol) em éter dimetílico de etileno glicol (20 mL) foi adicionado hidreto de sódio (470 mg, 11,8 mmol, 60% de dispersão em óleo mineral) em porções a 0ºC. A mistura resultante foi agitada durante a noite a 80ºC em um banho de óleo. Após resfriamento à temperatura ambiente, a mistura de reação foi vertida em água (50 mL) e depois extraída com acetato de etila (3 x 30 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro, fil- tradas e concentradas sob vácuo. O produto bruto resultante foi purifi- cado por cromatografia em sílica gel (eluindo com acetato de etila / éter de petróleo 1:5) para proporcionar 7-bromo(2,2,3,3-2H1)-2H,3H- [1 A]dioxino[2,3-b]piridina como um sólido amarelo claro (600 mg, 37%). LOCMS (ES, m/z): 220, 222 [M+H]". Etapa 3. cloreto de (2,2,3,3-2H1)-2H,3H-[1,4]dioxino[2,3-b]piridina-7-

sulfonil

[00334] A uma solução de n-BuLi (2 mL, 2,5 M em heptano) foi adi- cionado n-Bu2Mg (5 mL, 1,0 M em hexano) a 0ºC. A mistura resultante foi agitada durante 30 min à temperatura ambiente. Seguiu-se a adição de uma solução de 7-bromo(2,2,3,3-2H4)-2H,3H-[1,4]dioxino[2,3-b]piri- dina (700 mg, 2,86 mmol) em THF (6mL) gota a gota com agitação a - 10ºC. A mistura resultante foi agitada durante 2 h a esta temperatura. Uma solução de cloreto de sulfurila (6 mL) em tolueno (6 mL) foi adici- onada gota a gota com agitação a -10ºC. Após 0,5 h, a mistura foi ver- tida em solução aquosa saturada de cloreto de amônio (20 mL) e de- pois extraída com acetato de etila (3 x 15 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (1 x 15 mL), secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob vácuo. O produto bruto resultante foi purificado por cromatografia em sílica gel (eluindo com 0-30% de acetato de etila / éter de petróleo) para proporcionar cloreto de (2,2,3,3-ºH4)-2H,3H-[1,4]dioxino[2,3-b]piridina-7-sulfonila como um óleo amarelo claro (200 mg, 29%). LCMS (ES, m/z): 240, 242 [M+H]*. Etapa 4. Terc-butila 5-[(2,2,3,3-2H1)-2H,3H-[1,4]dioxino[2,3-b]piri- dina-7-sulfonil]-1H,2H,3H,4H,5H,6H-pirrolo[3,4-c]pirrol-2- carboxilato

[00335] A uma solução de cloreto de (2,2,3,3-2H4)-2H,3H-[1,4]dio- xino[2,3-b]piridina-7-sulfonila (170 mg, 0,684 mmol) em diclorometano (3 mL) foi adicionado terc-butil 4,5-di-hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H,3H, 4H)-carboxilato (149 mg, 0,67 mmol) e DIEA (0,23 mL, 1,42 mmol). À solução resultante foi agitada em temperatura ambiente por 2 horas. À mistura de reação foi vertida em água (10 mL) e depois extraída com acetato de etila (3 x 10 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, secas com sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob vácuo. O produto bruto resultante foi purificado por cromatografia em sílica gel

(eluindo com 1:3 acetato de etila / éter de petróleo) para proporcionar terc-butila 5-[(2,2,3,3-2H4)-2H,3H-[1,4Jdioxino[2,3-b]piridina-7-sulfoni!]- 1H,2H,3H,4H,5H,6H-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-carboxilato como um sólido amarelo (200 mg, 76%). LCMS (ES, m/z): 414 [M+H]*. Intermediário — 91. (1S)-2-(5-(2,3-Di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6- sulfonimidoil)-3,4,5,6-tetra-hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-i1)-2-0x0- 1-feniletila acetato. i. Tr=N=S=O o OAc o MaBr ii Hipocloritode tous o DÁRIO O CXSIS "no TO CS NH 9 HN 1 )N

[00336] Uma amostra de brometo de (2,3-di-hidrobenzo[b][1,4] dioxin-6-il) magnésio (0,5 M em THF) (2,201 ml, 1,400 mmol) em um frasco de âmbar de 2 dram foi resfriado em um banho de gelo, depois tratada com N-sulfiniltritilamina (339,7 mg, 1,112 mmol). A amostra foi agitada 5 minutos, em seguida, em hipoclorito de terc(-butila de baixa luz 127,4 mg, 1,173 mmol; cuidado: perigo de incêndio) foi adicio- nado; o frasco âmbar em que o hipoclorito foi pesado foi enxaguado com THF (0,10 mL) e o enxágue foi adicionado ao resto. A amostra foi agitada 15 minutos, então cloridrato de (S)-2-0x0-1-fenil-2-(3,4,5,6- tetra-hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)etila acetato (359,5 mg, 1,114 mmol) foi adicionado. O banho de gelo derreteu e a amostra foi agitada à temperatura ambiente durante o fim de semana. MsOH (0,40 ml, 6,16 mmol) foi adicionado e a mistura foi triturada. A amostra foi particiona- da entre EtOAc e tiossulfato de sódio aq 0,3 M (20 mL cada). A cama- da orgânica foi seca (Na2SO:), filtrada, tratada com sílica gel e evapo- rada sob pressão reduzida. O material foi cromatografado por Biotage MPLC (coluna de sílica gel de 25 g, O a 100% de EtOAc em hexanos, em seguida, 1% de MeOH em EtOAC) para fornecer uma mistura (- 1:1) de (1S8)-2-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-sulfonimidoil)-

3,4,5,6-tetra-hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-i1)-2-0x0-1-feniletila acetato e (2S)1-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-sulfonimidoil)-3,4,5,6- tetra-hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)-2-hidróxi-2-feniletan-1-ona como um sólido laranja claro (215 mg). LOCMS: Rt 2,15 min., m/z +442,33 [produto desacetilado M+H]J*; Rt 2,29 min, m/z +484,59 [produto, M+H]*.

Métodos para preparar compostos finais Método A (28)-1-(5-[2H, — 3H-[1,4]dioxino[2,3-b]piridina-7-sulfonil]-1H,2H,3H, 5H-pirrolo[3,4-c]pirro|-2-i1)-2-hidróxi-2-(2-metil-1,3-benzoxazol-4- il)etan-1-ona e (2R)-1-(5-[2H,3H-[1,4]dioxino[2,3-b]piridina-7-sul- fonil]-1H,2H,3H,5H-pirrolo[3,4-c]pirro|-2-i1)-2-hidróxi-2-(2-metil-1,3- benzoxazol-4-il)etan-1-ona Exemplo 94-1. 1º isômero de eluição; Exemplo 94-2. 2º isômero de eluição

[00337] A uma solução de 5-[2H,3H-[1,4]dioxino[2,3-b]piridina-7- sulfonil]-1H,2H,3H,5H-pirrolo[3,4-c]pirrol (180 mg, 0,43 mmol) em N,N- dimetilformamida (10 mL) foi adicionado ácido 2-hidróxi-2-(2-metil-1,3- benzoxazol-4-il)acético (89 mg, 0,43 mmol), DIEA (110,4 mg, 0,86 mmol), HOBt (63,5 mg, 0,47 mmol) e EDCI (90 mg, 0,47 mmol). A mis- tura resultante foi agitada durante 2 h à temperatura ambiente e verti- da em água (50 mL). A solução resultante foi extraída com EtOAc (3 x mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob vácuo. O produto em bru- to resultante foi purificado por prep-TLC (eluindo com 1:10 MeOH / DCM). Os dois enantiômeros foram separados por Chiral Prep-HPLC (Coluna: CHIRALPARK IC, 5 um, 20 x 250 mm; Fase móvel, A: DOM e B: MeOH (manter 85% B por 25 min); taxa de fluxo: 20 mL/min; Detec-

tor: UV 254/220 nm; RT: A (1º), 16,24 min; B (2º), 21,61 min). As fra- ções de A foram concentradas e liofilizadas para proporcionar 1-(5- [2H,3H-[1,4]dioxino[2,3-b]piridina-7-sulfonil]-1H,2H,3H,5H-pirrolo[3,4- c]Jpirrol-2-il)-2-hidróxi-2-(2-metil-1,3-benzoxazol-4-il)etan-1-ona, 1º isô- mero de eluição, como um sólido branco (39,8 mg, 19%). As frações de B foram concentradas e liofilizadas para proporcionar 1-(5-[2H,3H- [1 A]dioxino[2,3-b]piridina-7-sulfonil]-1H,2H,3H,5H-pirrolo[3,4-c]pirrol-2- il)-2-hidróxi-2-(2-metil-1,3-benzoxazol-4-il)etan-1-ona, 2º isômero de eluição, como um sólido branco (31,7 mg, 15%). Método B (2R)-2-(3-ciclopropil-4-metoxifenil)-1-[5-(2,3-di-hidro-1,4-benzodio- xina-6-sulfonil)-1H,2H,3H,4H,5H,6H-pirrolo[3,4-c]pirro|-2-i1]-3-(me- tilamino)propan-1-ona) e (28S)-2-(3-ciclopropil-4-metoxifenil)-1-[5- (2,3-di-hidro-1,4-benzodioxina-6-sulfonil)-1H,2H,3H,4H,5H,6H-pir- rolo[3,4-c]pirro|l-2-i1]-3-(metilamino)propano-1-ona) Exemplo 95-1. 1º isômero de eluição; Exemplo 95-2. 2º isômero de eluição o Ô Etapa 1 q : Etapa 2 o ô no no o TO ma —o -» PE o e Etapa 4 o o TE pros pio Etapa 1. metil 3-([(terc-butóxi)carbonil](metil)amino)-2-(3-ciclopro- pil-4-metoxifenil)propanoato

[00338] A uma solução de Metil 2-(3-ciclopropil-4-metoxifenil)prop- 2-enoato (300 mg, 1,29 mmol) em tetra-hidrofurano (10 mL) foi adicio- nada metilamina (2 mL). A mistura resultante foi agitada durante 30 min à temperatura ambiente e concentrada sob vácuo para remover os excesso de metilamina. O resíduo foi dissolvido em tetra-hidrofurano (5 mL) e tratado com di-terc-butila dicarbonato (423 mg, 1,94 mmol). À reação foi agitada durante 16 h e foi concentrada sob vácuo. O produ- to bruto resultante foi purificado por cromatografia em sílica gel (eluin- do com 0:100 a 5:95 acetato de etila / éter de petróleo) para proporci- onar —metil 3+[(terc-butóxi)carbonil](metil)amino)-2-(3-ciclopropil-4- metoxifenil)propanoato como um óleo amarelo claro (200 mg, 43%). LCMS (ES, m/z) 364 [M+H]". Etapa 2. Ácido 3([(terc-butóxi)carbonil](metil)amino)-2-(3-ciclo- propil-4-metoxifenil)propanoico

[00339] A uma solução de metil 3-f[(terc-butóxi)carbonil](metil) ami- no)-2-(3-ciclopropil-4- metoxifenil)opropanoato (200 mg, 0,55 mmol) em tetra-hidrofurano (5 mL) foi adicionada água (5 mL) e hidróxido de lítio (66 mg, 2,75 mmol). A mistura resultante foi agitada por 16 h em tem- peratura ambiente. A mistura de reação foi lavada com éter dietílico (1 x 5 mL) e depois acidificada a pH = 5 com ácido cítrico saturado. A so- lução resultante foi extraída com acetato de etila (3 x 5 mL). As cama- das orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob vácuo para proporcionar ácido 3-f([(terc- butóxi)carbonil](metil)amino)-2-(3-ciclopropil-4-metoxifenil )|oropanoico como um óleo amarelo claro (150 mg, 87%). LCMS (ES, m/z) 350 [M+H]*. Etapa 3. terc-butila N-[2-(3-ciclopropil-4-metoxifenil)-3-[5-(2,3-di- hidro-1,4-benzodioxina-6-sulfonil)-1H,2H,3H,4H,5H,6H-pirrolo[3,4- clpirrol-2-il] -3-oxopropil]-N-metilcarbamato

[00340] A uma solução de ácido 3-fl(terc-butóxi)carbonil](metil) amino -2-(3-ciclopropil-4-metoxifenil)propanoico (150 mg, 0,43 mmol) em DMF (5 mL) foi adicionado 2-(2,3-di-hidro-1,4-benzodioxina-6- sulfonil)-1H,2H,3H,4H,5H,6H-pirrolo[3,4-c]pirrol (177 mg, 0,51 mmol), DIEA (0,23 mL, 1,29 mmol) e HATU (196 mg, 0,51 mmol). A solução resultante foi agitada durante 1 h e vertida em água (5 mL). O produto foi extraído com acetato de etila (3 x 5 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e con- centradas sob vácuo. O produto bruto resultante foi purificado por prep-TLC (eluindo com 1:1 acetato de etila / éter de petróleo) para proporcionar terc-butila N-[2-(3-ciclopropil-4-metoxifenil)-3-[5-(2,3-di- hidro-1,4-benzodioxina-6-sulfonil)-1H,2H,3H,4H,5H,6H-pirrolo[3,4- c]pirrol-2-i1]-3-oxopropil]-N-metilcarbamato como um óleo amarelo cla- ro (150 mg, 55%). LCMS (ES, m/z) 640 [M+H]*. Etapa 4. (2R)-2-(3-ciclopropil-4-metoxifenil)-1-[5-(2,3-di-hidro-1,4- benzodioxina-6-sulfonil)-1H,2H,3H,4H,5H,6H-pirrolo[3,4-c]pirro|-2- i1]-3-(metilamino)propan-1-ona) e (28S)-2-(3-ciclopropil-4-metoxife- nil)-1-[5-(2,3-di-hidro-1,4-benzodioxina-6-sulfonil)-1H,2H,3H,4H,5H, 6H-pirrolo[3,4-c]pirro|-2-i1]-3-(metilamino)propano-1-ona)

[00341] A uma solução de terc-butila N-[2-(3-ciclopropil-4-metoxife- nil)-3-[5-(2,3-di-hidro-1,4-benzodioxina-6-sulfonil)-1H,2H,3H,4H,5H,6H- pirrolo[3,4-c]pirrol-2-i1]-3-oxopropil]-N-metilcarbamato (150 mg, 0,16 mmol) em diclorometano (4 mL) foi adicionado ácido trifluoroacético (1 mL). A solução resultante foi agitada durante 2 h à temperatura ambi- ente e concentrada sob vácuo. A reação foi extinta com solução satu- rada de carbonato de potássio (5 mL) e, em seguida, extraída com di- clorometano (3 x 5 mL). As camadas orgânicas combinadas foram se- cas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob vácuo. O produto bruto foi purificado por HPLC Prep (Coluna: Coluna XBridge Shield RP18 OBD, 5 um, 19 x 150 mm; Fase Móvel, A: água (contendo mmol/L NH4HCO;3) e B: CH3CN (30% a 58% ao longo de 7 min); Taxa de fluxo: 20 mL / min; Detector: UV 254 nm). As frações do pro- duto foram concentradas sob vácuo. Os dois enantiômeros foram ain- da separados por (Coluna: CHIRALPAK IC, 5 um, 20x250 mm; Fase móvel, A: MTBE (contendo 0,1% de DEA) e B: EtOH (manter 50% de

B ao longo de 18 min); Detector: UV 254 / 220 nm; Tempo de reten- ção: A (1º), 9,54 min; B (2º), 12,96 min). As frações do produto foram concentradas e liofilizadas para proporcionar 2-(3-ciclopropil-4-metoxi- fenil)-1-[5-(2,3-di-hidro-1,4-benzodioxina-6-sulfonil)-1H,2H,3H,4H,5H, 6H-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-i1]-3-(metilamino) propan-1-ona), 1º isômero de eluição, como um sólido branco (44,3 mg, 70%), e 2-(3-ciclopropil-4- metoxifenil)-1-[5-(2,3-di-hidro-1,4-benzodioxina-6-sulfonil)- 1H,2H,3H,4H,5H,6H-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-i1]-3-(metilamino)propan-1- ona), 2º isômero de eluição, como um sólido branco (30,2 mg 48%). Método C (28)-2-(3-clorofenil)-1-[5-(2,3-di-hidro-1,4-benzodioxina-6-sulfonil)- 1H,2H,3H,4H,5H,6H-pirrolo[3,4-c]pirro|-2-i1]-2-fluoro-3-(metilamino) propan-1-ona e (2R)-2-(3-clorofenil)-1-[5-(2,3-di-hidro-1,4-Benzo- dioxina-6-sulfonil)-1H,2H,3H,4H,5H,6H-pirrolo[3,4-c]pirro|-2-i1]-2- fluoro-3- (metilamino)propan-1-ona Exemplo 96-1. 1º isômero de eluição; Exemplo 96-2. 2º isômero de eluição PSV Etapa 1 EODTO (Fo em, à o (tapa 3 Ex + E +F DEIoA mm DTD - DTD Etapa 1. Terc-butila N-[2-(3-clorofenil)-3-[5-(2,3-di-hidro-1,4-benzo- dioxina-6-sulfonil)-1H,2H,3H,4H,5H,6H-pirrolo[3,4-c]pirro|-2-i1]-2- fluoro-3-oxopropil|carbamato

[00342] A uma solução de ácido 3-[[(terc-butóxi)carbonilJamino]-2- (3-clorofenil)-2-fluoropropanoico (120 mg, 0,34 mmol) em DMF (2 mL) foi adicionado HATU (155 mg, 0,41 mmol), 2-(2,3-di-hidro-1,4-benzodi- oxina-6-sulfonil)-1H,2H,3H,4H,5H,6H-pirrolo[3,4-c]pirrol (110 mg, 0,34 mmol) e DIEA (132 mg, 1,02 mmol). A solução resultante foi agitada em temperatura ambiente por 1 hora. A mistura de reação foi vertida em água (10 mL) e depois extraída com acetato de etila (3 x 20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob vácuo. O produto bruto resultante foi purificado por prep-TLC (eluindo com 2:1 acetato de etila / éter de petróleo) para proporcionar terc-butila N-[2-(3-clorofenil)-3-[5-(2,3-di- hidro-1,4-benzodioxina-6-sulfonil)-1H,2H,3H,4H,5H,6H-pirrolo[3,4- clpirrol-2-i1]-2-fluoro-3-oxopropil|carbamato como um óleo amarelo (120 mg, 58%). LCMS (ES, m/z) 608, 610 [M+H]". Etapa 2. Terc-butila N-[2-(3-clorofenil)-3-[5-(2,3-di-hidro-1,4-benzo- dioxina-6-sulfonil)-1H,2H,3H,4H,5H,6H-pirrolo[3,4-c]pirro|-2-i1]-2- fluoro-3-oxopropil]-N-metilcarbamato

[00343] A uma solução de terc-butila N-[2-(3-clorofenil)-3-[5-(2,3-di- hidro-1,4-benzodioxina-6-sulfonil)-1H,2H,3H,4H,5H,6H-pirrolo[3,4-c] pirrol-2-i1]-2-fluoro-3-oxopropil]|carbamato (120 mg, 0,20 mmol) em THF (2 mL) foi adicionado hidreto de sódio (10 mg, 0,25 mmol), 60% de dispersão em óleo mineral) a 0ºC. A solução resultante foi agitada du- rante 30 min a 0ºC e depois tratada com iodometano (28 mg, 0,20 mmol). A mistura resultante foi agitada por 6 h em temperatura ambi- ente. A mistura de reação foi vertida em solução aquosa de cloreto de amônio (10 mL) e depois extraída com acetato de etila (3 x 20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob vácuo para proporcionar terc- butila N-[2-(3-clorofenil)-3-[5-(2,3-di-hidro-1,4-benzodioxina-6-sulfonil)- 1H,2H,3H,4H,5H,6H-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-i1])-2-fluoro-3-oxopropil]-N- metilcarbamato como um óleo amarelo (120 mg, 98%). LCMS (ES, m/z) 622, 624 [M+H]*. Etapa 3. (28)-2-(3-clorofenil)-1-[5-(2,3-di-hidro-1,4-benzodioxina-6- sulfonil)-1H,2H,3H,4H,5H,6H-pirrolo[3,4-c]pirro|-2-i1]-2-fluoro-3-

(metilamino)propan-1-ona e (2R)-2-(3-clorofenil)-1-[5-(2,3-di-hidro- 1,4-Benzodioxina-6-sulfonil)-1H,2H,3H,4H,5H,6H-pirrolo[3,4- c]pirro|-2-i1]-2-fluoro-3- (metilamino)propan-1-ona

[00344] A uma solução de terc-butila N-[2-(3-clorofenil)-3-[5-(2,3-di- hidro-1,4-benzodioxina-6-sulfonil)-1H,2H,3H,4H,5H,6H-pirrolo[3,4- c]pirrol-2-i1]-2-fluoro-3-oxopropil]-N-metilcarbamato (120 mg, 0,18 mmol) em diclorometano (2 mL) foi adicionado TFA (0,4 mL). A solu- ção resultante foi agitada durante 1 h à temperatura ambiente e con- centrada sob vácuo. O produto bruto resultante foi purificado por HPLC Prep (Coluna: Coluna XBridge Shield RP18 OBD, 5 um, 19 x 150 mm; Fase Móvel, A: água (contendo 10 mmol/L NHaHCO;3) e B: CH3;CN (28% a 50% ao longo de 15 min); Taxa de fluxo: 20 mL / min; Detector: UV 254 nm). Os dois enantiômeros foram ainda separados por (Colu- na: CHIRALPAK IF, 5 um, 20 x 250 mm; Fase móvel, A: metanol (con- tendo 0,1% de DEA) e B: DCM (manter 50% de B ao longo de 15 min); Detector: UV 254/220 nm; Tempo de retenção: A (1º), 8,817 min; B (2º), 11,059 min). As frações do produto de A foram concentradas e liofilizadas para proporcionar 2-(3-clorofenil)-1-[5-(2,3-di-hidro-1,4- benzodioxina-6-sulfonil)-1H,2H,3H,4H,5H,6H-pirrolo[3,4-c]pirro|-2-i1]-2- fluoro-3-(metilamino)propan-1-ona, 1º isômero de eluição, como um sólido branco (24,4 mg, 26%). As frações do produto de B foram con- centradas e liofiizadas para proporcionar 2-(3-cloro-4-ciclopropoxife- nil)-1-[5-(2,3-Di-hidro-1,4-benzodioxina-6-sulfonil)-1H,2H,3H,4H,5H, 6H-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-i1]-3-(metilamino)propan-1-ona, 2º isômero de eluição, como um sólido branco (11,9 mg, 12%). Método D (28)-1-[5-(2,3-di-hidro-1,4-benzodioxina-6-sulfonil)-1H,2H,3H,4H, 5H,6H-pirrolo[3,4-c]pirro|-2-i1]-2-(7-fluoro-2-metil-2,3-di-hidro-1H- isoindol-4-i1)-2-hidroxietan-1-ona e (2R)-1-[5-(2,3-di-hidro-1,4-ben- zodioxina-6-sulfonil)-1H,2H,3H,4H,5H,6H-pirrolo[3,4-c]pirro|-2-i1]-2-

(7-fluoro-2-metil-2,3-di-hidro-1H-isoindo|l-4-i1)-2-hidroxietan-1-ona Exemplo 97-1. 1º isômero de eluição; Exemplo 97-2. 2º isômero de eluição 2 2 Ear! o 3 DAR

DTD IEA Boc h h Os O It O DECO: b O-PCO: > Etapa 1. 1-[5-(2,3-di-hidro-1,4-benzodioxina-6-sulfonil)- 1H,2H,3H,4H,5H,6H-pirrolo[3,4-c]pirro|-2-i1]-2-(2,3-di-hidro-1H- isoindol-4-i1)-2-hidroxietan-1-ona

[00345] A uma solução de terc-butil 4-[2-[5-(2,3-di-hidro-1,4-benzo- dioxina-6-sulfonil)-1H,2H,3H,4H,5H,6H-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-i1]-1-hidróxi -2-0x0etil]-2,3-di-hidro-1H-isoindol-2-carboxilato (780 mg, 1,34 mmol) em diclorometano (6 mL) foi adicionado ácido clorídrico (6 mL, 4 N em 1,4- dioxano). A solução resultante foi agitada durante 2 h à temperatura am- biente e concentrada sob vácuo para proporcionar sal de HCI de 1-[5- (2,3-di-hidro-1,4-benzodioxina-6-sulfonil)-1H,2H,3H,4H,5H,6H-pirrolo[3,4- clpirrol-2-i1]-2-(2,3-di-hidro-1H-isoindol-4-i1)-2-hidroxietan-1-0na como um sólido vermelho escuro (680 mg, 62%). LCMS (ES, m/z) 484 [M+H]*. Etapa 2. (2R)-1-[5-(2,3-di-hidro-1,4-benzodioxina-6-sulfonil)-1H,2H, 3H,4H,5H,6H-pirrolo[3,4-c]pirro|-2-i1]-2-hidróxi-2-(2-metil-2,3-di- hidro-1H-isoindol-4-il)etan-1-ona e (28)-1-[5-(2,3-di-hidro-1,4-ben- zodioxina-6-sulfonil)-1H,2H,3H,4H,5H,6H-pirrolo[3,4-c]pirro|-2-i1]-2- hidróxi-2-(2-metil-2,3-di-hidro-1H-isoindol-4-il)etan-1-ona

[00346] A uma solução de 1-[5-(2,3-di-hidro-1,4-benzodioxina-6-sul- fonil)-1H,2H,3H,4H,5H,6H-pirrolo[3,4-c]pirro|-2-i1]-2-(2,3-di-hidro-1H- isoindol-4-il)-2-hidroxietan-1-ona (680 mg, 1,40 mmol) em metanol (7 mL) foi adicionado formaldeído (7 mL, 40% em peso na água). A solu-

ção resultante foi agitada durante 2 h à temperatura ambiente e, em seguida, tratada com triacetoxiboro-hidreto de sódio (893 mg, 4,21 mmol). A mistura resultante foi agitada durante 16 h à temperatura ambiente e concentrada sob vácuo. O produto em bruto foi purificado por prep-TLC (eluindo com 1:10 MeOH / DCM). Os enantiômeros fo- ram separados por HPLC prep-quiral (Coluna: CHIRAL ART Celulose- SB, 5 um, 20 x 250 mm; Fase móvel, A: DCM e B: EtOH (0,1% DEA) (manter 40% B ao longo de 10 min) ; Detector: UV 254/220 nm; Tempo de retenção: 1º, 6,63 min; 2º, 8,63 min. As frações do produto foram concentradas e liofiizadas para proporcionar 1-[5- (2,3-di-hidro-1,4- benzodioxina-6-sulfonil)-1H,2H,3H,4H,5H,6H-pirrolo[3,4-c]pirro|-2-i1]-2- hidróxi-2-(2-metil-2,3-di-hidro-1H-isoindol-4-il)etan-1-0na, 1º isômero de eluição, como um sólido branco (41,2 mg, 6%), e 1-[5-(2,3-di-hidro- 1,4-benzodioxina-6-sulfonil)-1H,2H,3H,4H,5H,6H-pirrolo[3,4-c]pirro|-2- il]-2-hidróxi-2-metil-2,3-di-hidro-1H-isoindol-4-il)etan-1-ona, 2º isômero de eluição, como um sólido branco (42,4 mg, 5%). Método E (28)-2-(2-ciclopropil-2,3-di-hidro-1H-isoindo|-4-i1)-1-[5-(2,3-di-hidro- 1,4-benzodioxina-6-sulfonil)-1H,2H,3H,4H,5H,6H-pirrolo[3,4-c] pir- rol-2-i1]-2-hidroxietan-1-ona e (2R)-2-(2-ciclopropil-2,3-di-hidro-1H- isoindol-4-i1)-1-[5-(2,3-di-hidro-1,4-benzodioxina-6-sulfonil)-1H,2H, 3H,4H,5H,6H-pirrolo[3,4-c]pirro|-2-i1]-2-hidroxietan-1-ona Exemplo 98-1. 1º isômero de eluição; Exemplo 98-2. 2º isômero de eluição DTD" o g Etapa? 2 8 pras GQ = DT mm cptooAt! == A 2 » o á" DEFOH Fopos, Prot Prot

À Etapa 71. Terc-butil 4-(2-[5-(2,3-di-hidro-1,4-benzodioxina-6-

sulfonil)-1H,2H,3H,4H,5H,6H-pirrolo[3,4-c]pirro|-2-i1]-2-0x0acetil)- 2,3-di-hidro-1H-isoindol-2-carboxilato

[00347] A uma solução de 2-(2,3-di-hidro-1,4-benzodioxina-6-sulfo- nil)-1H,2H,3H,4H,5H,6H-pirrolo[3,4-c]pirrol (529 mg, 1,683 mmol) em DMF (3 mL) foi adicionado ácido 2-[2-[(terc-butóxi)carbonil]-2,3-di- hidro-1H-isoindol-4-11]-2-0x0acético (500 mg, 1,46 mmol), DIEA (665 mg, 4,89 mmol) e HATU (783 mg, 1,96 mmol). A solução resultante foi agitada em temperatura ambiente por 1 hora. A mistura de reação foi vertida em água (5 mL) e depois extraída com EtOAc (3 x 5 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob vácuo. O produto em bruto resul- tante foi purificado por prep-TLC (eluindo com 3:1 acetato de etila / éter de petróleo) para proporcionar terc-butil 4-[2-[5-(2,3-di-hidro-1,4- benzodioxina-6-sulfonil)-1H,2H,3H,4H,5H,6H-pirrolo[3,4-c]pirro|-2-i1]-2- oxoacetil]-2,3-di-hidro-1H-isoindol-2-carboxilato como um óleo amarelo (300 mg, 30%). LCMS (ES, m/z) 582 [M+H]*.

Etapa 2. 1-[5-(2,3-di-hidro-1,4-benzodioxina-6-sulfonil)-1H,2H,3H, 4H,5H,6H-pirrolo[3,4-c]pirro|-2-i1]-2-(2,3-di-hidro-1H-isoindol-4- il)etano-1,2-diona

[00348] A uma solução de terc-butil 4-[2-[5-(2,3-di-hidro-1,4-benzo- dioxina-6-sulfonil)-1H,2H,3H,4H,5H,6H-pirrolo [3,4-c]pirrol-2-11]-2-0x0a- cetil]-2,3-di-hidro-1H-isoindol-2-carboxilato (300 mg, 0,45 mmol) em DCM (6 mL) foi adicionado TFA (1,5 mL). A mistura resultante foi agi- tada durante 2 h à temperatura ambiente e concentrada sob vácuo. À mistura resultante foi basificada a pH = 8 com solução saturada de carbonato de potássio e depois extraída com diclorometano (2 x 5 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob vácuo para proporcionar 1-[5-(2,3- di-hidro-1,4-benzodioxina-6-sulfonil)-1H,2H,3H,4H,5H,6H-pirrolo[3,4-c] pirrol-2-i1]-2-(2,3-di-hidro-1H-isoindol-4-il)etano-1,2-diona como um só-

lido amarelo (200 mg, bruto). LCMS (ES, m/z) 482 [M+H]*. Etapa 3. 1-(2-ciclopropil-2,3-di-hidro-1H-isoindo1-4-11)-2-[5-(2,3-di- hidro-1,4-benzodioxina-6-sulfonil)-1H,2H,3H,4H,5H,6H-pirrolo[3,4-c] pirrol-2-ilJetano-1,2-diona

[00349] A uma solução de 1-[5-(2,3-di-hidro-1,4-benzodioxina-6-sul- fonil)-1H,2H,3H,4H,5H,6H-pirrolo[3,4-c]pirro|-2-i1]-2-(2,3-di-hidro-1H- isoindol-4-il)etano-1,2-diona (217 mg, 0,38 mmol) em 1,2-dicloroetano (15 ml) foi adicionado cobre (Il) acetato (90 mg, 0,43 mmol), 2,2'- bipiridina (70 mg, 0,43 mmol), ácido ciclopropilborônico (77 mg, 0,85 mmol) e carbonato de sódio (95 mg, 0,86 mmol). A mistura resultante foi agitada durante 16 h a 70ºC sob atmosfera de ar e resfriada até a temperatura ambiente. A mistura de reação foi filtrada e vertida em água (10 mL). A solução resultante foi extraída com acetato de etila (3 x 10 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfa- to de sódio anidro, filtradas e concentradas sob vácuo. O produto bruto resultante foi purificado por prep-TLC (eluindo com 3:1 acetato de etila / éter de petróleo) para proporcionar 1-(2-ciclopropil-2,3-di-hidro-1H- isoindol-4-i1)-2-[5-(2,3-di-hidro-1,4-benzodioxina-6-sulfonil)-1H,2H,3H, 4H,5H,6H-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-ilJetano-1,2-diona como um sólido bran- co (60 mg, 26%). LCMS (ES, m/z) 522 [M+H]". Etapa 4. (28)-2-(2-ciclopropil-2,3-di-hidro-1H-isoindo|l-4-i1)-1-[5-(2,3- di-hidro-1,4-benzodioxina-6-sulfonil)-1H,2H,3H,4H,5H,6H-pirrolo [3,4-c]pirro]-2-i1]-2-hidroxietan-1-ona e (2R)-2-(2-ciclopropil-2,3-di- hidro-1H-isoindo1-4-i1)-1-[5-(2,3-di-hidro-1,4-benzodioxina-6-sulfo- nil)-1H,2H,3H,4H,5H,6H-pirrolo[3,4-c]pirro|-2-i1]-2-hidroxietan-1-ona

[00350] A uma solução de 1-(2-ciclopropil-2,3-di-hidro-1H-isoindol- 4-11)-2-[5-(2,3-di-hidro-1,4-benzodioxina-6-sulfonil)- 1H,2H,3H, — 4H,5H, 6H-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-ilJetano-1,2-diona (60 mg, 0,10 mmol) em me- tanol (1,5 mL) foi adicionado boro-hidreto de sódio (9 mg, 0,23 mmol). A solução resultante foi agitada em temperatura ambiente por 2 horas.

A mistura de reação foi vertida em água (5 mL) e depois extraída com EtOAc (3 x 5 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob vácuo.

O produto em bruto resultante foi purificado por cromatografia em sílica gel (eluindo com 10:1 DCM / MeOH) e adicionalmente purificado por Prep-HPLC (Coluna: Coluna XBridge Prep C18 OBD (19 x 150 mm) 5 um; Fase Móvel A: Água (10 mmoL/L NHaHCO;3), Fase móvel B: MeCN (30% B a 55% B ao longo de 7 min); Taxa de fluxo: 20 mL / min; Detector: 254/220 nm). Os dois enantiômeros foram ainda sepa- rados por Quiral-Prep-HPLC (Coluna: CHIRALPAK IE, 2 x 25 cm, 5 um; Fase móvel A: MeOH (contendo 0,1% de DEA), Fase móvel B: DCM (Manter 35% B sobre 14 min); Taxa de fluxo: 19 mL / min; Detec- tor: 220/254 nm; A: 9,39 min; B: 12,4 min). As frações de A foram con- centradas e liofilizadas para proporcionar 2-(2-ciclopropil-2,3-di-hidro- 1H-isoindol-4-il)-1-[5-(2,3-di-hidro-1,4-benzodioxina-6-sulfonil)-1H,2H, 3H,4H,5H, 6H-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-i1]-2-hidroxietan-1-ona, 1º isômero de eluição, como um sólido branco (5,0 mg, 10%). As frações de B fo- ram concentradas e liofilizadas para proporcionar 2-(2-ciclopropil-2,3- di-hidro-1H-isoindol|-4-i1)-1-[5-(2,3-di-hidro-1,4-benzodioxina- — 6-sulfo- nil)-1H,2H,3H,4H,5H,6H-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-2-hidroxietan-1-ona, 2º isômero de eluição, como um sólido branco (5,3 mg, 10%). Método F Exemplo 99-1. (28)-2-(3-clorofenil)-1-[5-(2,3-di-hidro-1,4-benzodio- xina-6-sulfonil)-1H,2H,3H,4H,5H,6H-pirrolo[3,4-c]pirro|-2-i1]-3-(meti- lamino)propan-1-ona o PED e ALQO € tm: DF+O A o SNC ———— =/ E S Ah Os 7 o Ô a Etapa 1. Terc-butila N-[(28)-2-(3-clorofenil)-3-[5-(2,3-Di-hidro-1,4- benzodioxina-6-sulfonil)-1H,2H,3H,4H,5H,6H-pirrolo[3,4-c]pirro|-2-

i1]-3-oxopropil]-N-metilcarbamato

[00351] Auma solução de ácido (2R)-3-f[(terc-butóxi)carbonil](metil) amino)-2-(3-clorofenil)propanoico (2,30 g, 7,34 mmol) em N,N-dime- tiformamida (20 mL) foi adicionado HATU (3,07 g, 8,08 mmol), clori- drato 2-(2,3-di-hidro-1,4-benzodioxina-6-sulfonil)-1H,2H,3H,4H,5H,6H- pirrolo[3,4-c]pirrol (2,52 g, 7,34 mmol) e DIEA (3,82 mL, 22,1 mmol). À solução resultante foi agitada durante 2 h a rt. A mistura de reação foi vertida em água (100 mL) e depois extraída com acetato de etila (3 x 100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfa- to de sódio anidro, filtradas e concentradas sob vácuo. O produto em bruto foi purificado por cromatografia em sílica gel (eluindo com 1:15 etila acetato / diclorometano) para proporcionar tert-butila N-[(28)-2-(3- clorofenil)-3-[5-(2,3-Di-hidro-1,4-benzodioxina-6-sulfonil)-1H,2H, 3H,4H,5H,6H-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-i1]-3-0xopropil]-N-metilcarbamato como um sólido branco (3,5 g, 79%). *H-RMN (DMSO-ds, 400 MHz) 5 (ppm): 7,40-7,18 (m, 6H), 7,07-7,06 (m, 1H), 4,45-4,22 (m, 5H), 4,11- 3,88 (m, 7H)), 3,88-3,58 (m, 2H), 3,44-3,36 (m, 1H), 2,75-2,67 (m, 3H), 1,27-1,16 (m, 9H). LCMS (ES, m/z) 604, 606 [M+H]*. Etapa 2. (28)-2-(3-clorofenil)-1-[5-(2,3-di-hidro-1,4-Benzodioxina-6- sulfonil)-1H,2H,3H,4H,5H,6H-pirrolo[3,4-c]pirro|-2-i1]-3- (metilamino)propan-1-ona

[00352] A uma solução de terc-butila N-[(2S)-2-(3-clorofenil)-3-[5- (2,3-Di-hidro-1,4-benzodioxina-6-sulfonil)-1H,2H,3H,4H,5H,6H-pirrolo [3,4-c]pirro|-2-i1]-3-0xopropil]-N-metilcarbamato (1,5 g, 2,49 mmol) em acetato de etila (10 mL) foi adicionada uma solução de clorídrico ácido (10 mL, 4 N em 1,4-dioxano). A solução resultante foi agitada durante 3 h a 25ºC. A mistura foi concentrada sob vácuo até cerca de 1/3 do volume e os sólidos foram recolhidos por filtração. Os sólidos foram tratados com EtOAc (10 mL) a 70ºC, filtrados à temperatura ambiente e dissolvidos com solução saturada de carbonato de potássio / EA

(1:1, 10 mL). A solução resultante foi agitada durante 3 h e depois ex- traída com EA (3 x 5 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob vá- cuo para proporcionar (28S)-2-(3-clorofenil)-1-[5- (2,3-di-hidro-1,4- Benzodioxina-6 -sulfonil)-1H,2H,3H,4H,5H,6H-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]- 3-(metilamino)propan-1-ona como um sólido branco (1 g, 80%). 'H- RMN (DMSO-ds, 400 MHz) à (ppm): 7,36-7,25 (m, 6H), 7,07-7,06 (m, 1H), 4,40-4,29 (m, 5H), 4,06-3,88 (m, 8H)), 3,06-3,01 (m, 1H), 2,60- 2,50 (m, 1H), 2,23 (s, 3H), 1,66 (s, 1H). LCMS (ES, m/z) 504, 506 [M+H]*. Método F-1 (28)-2-3-clorofenil)-1-[5-(2,3-di-hidro-1,4-benzodioxina-6-sulfonil)- 1H,2H,3H,4H,5H,6H-pirrolo[3,4-c]pirro|-2-i1]-3-(metilamino)propan- 1-ona (segundo isômero de eluição) PEROn sau Aco, ESA E x em e SE 1 nos Sã X Gupat EO Etapas PD E PODA, na De Oto PTSA Bo à o HO, o E E Temas CO Ao, . fnscs Pr, ES pose Pe Segundo isômero “S Segundo Ee aa Etapa 1. Metil 2-(3-clorofenil)prop-2-enoato

[00353] A uma solução de Metil 2-(3-clorofenil)acetato (200 g, 1,09 mol) em N N-dimetilformamida (1,5 L) foi adicionado paraformaldeído (117 g, 1,380 mol), iodeto de tetrabutilamônio (40 g, 0,11 mol) e carbo- nato de potássio (373 g, 2,70 mol) sucessivamente. A solução resul-

tante foi agitada por 10 min a 60ºC e, em seguida, resfriada até a tem- peratura ambiente. A mistura de reação foi vertida em água (300 mL) e extraída com acetato de etila (3 x 500 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e con- centradas sob vácuo. O produto bruto resultante foi purificado por cromatografia em sílica gel (eluindo com 0:100 a 10:90 acetato de etila / éter de petróleo) para proporcionar Metil 2-(3-clorofenil)prop-2-enoato como um óleo incolor (60 g, 28%). *H-RMN (CDCl3, 400 MHz) 5 (ppm): 7,43 (s, 1H), 7,35-7,27 (m, 3H), 6,43 (s, 1H), 5,94 (s, 1H), 3,94 (s, 3H). LCMS (ES, m/z) 197, 199 [M+H]*. Etapa 2. metil 3-f[(terc-butóxi)carbonil](metil)amino)-2-(3-clorofe- nil)propanoato

[00354] A uma solução de Metil 2-(3-clorofenil)prop-2-enoato (60 9, 0,31 mol) em THF (100 mL) foi adicionada uma solução de metilamina (100 mL, 2 M em THF). A mistura resultante foi agitada durante 2 h à temperatura ambiente. A solução resultante foi concentrada sob vácuo e, em seguida, dissolvida em THF (200 mL). À solução acima foi adici- onado TEA (84,9 mL, 0,61 mol) e dicarbonato de di-terc-butila (80,1 9, 0,37 mol). A mistura resultante foi agitada durante 16 h a rt e depois concentrada sob vácuo. O produto bruto resultante foi purificado por cromatografia em sílica gel (eluindo com 0:100 a 5:95 acetato de etila / éter de petróleo) para proporcionar metil 3-f[(terc-butóxi)carbonil] (me- til)>amino)-2-(3-clorofenil)propanoato como óleo amarelo (65 g, 65%). 1H-RMN (CDCl3, 400 MHz) 5 (ppm): 7,34-7,10 (m, 4H), 3,95-3,87 (m, 1H), 3,78-3,52 (m, 5H), 2,96-2,64 (m, 3H), 1,44 (s, 9H). LCMS (ES, m/z) 328, 330 [M+H]*. Etapa 3. ácido 3-f[(terc-butóxi)carbonil](metil)amino)-2-(3-clorofe- nil)propanoico

[00355] A uma solução de metil 3-f[(terc-butóxi)carbonil](metil) ami- no)-2-(3-clorofenil)propanoato (60 g, 0,18 mol) em THF (300 mL) foi adicionada água (300 mL) e hidróxido de lítio (22 g, 0,91 mol). A mistu- ra resultante foi agitada por 16 h em temperatura ambiente. A mistura resultante foi lavada com éter dietílico (1 x 500 mL) e depois acidifica- da a pH = 5 com solução de ácido cítrico saturado. A solução resultan- te foi extraída com acetato de etila (3 x 500 mL). As camadas orgâni- cas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob vácuo para proporcionar ácido 3-f[(terc-butóxi) car- bonil](metil)amino)-2-(3-clorofenil)propanoico como óleo amarelo (23 9, 74%). *H-RMN (CD3OD, 400 MHz) 5 (ppm): 7,46-7,19 (m, 4H), 4,05- 3,87 (m, 1H), 3,85-3,57 (m, 2H), 2,88-2,69 (m, 3H), 1,44 (s, 9H). LCMS (ES, m/z) 314, 316 [M+H]". Etapa 4. 1,4-dibromo-2,3-bis(bromometil)but-2-eno

[00356] A uma solução de 2,3-dimetilbut-2-eno (1000 g, 11,9 mol) em diclorometano (500 mL) foi lentamente adicionada uma solução de ácido bromídrico (150 mL, 48% em peso em água). Seguiu-se a adi- ção de bromo (9,90 kg, 61,9 mol) gota a gota com agitação a 0-15ºC durante cerca de 8 h. A mistura resultante foi agitada durante 72 h a 45ºC. A reação foi então extinta pela adição cuidadosa de uma solu- ção aquosa saturada de hidrogenossulfito de sódio (10 L). Os sólidos formados foram coletados por filtração e secos sob lâmpada infraver- melha para proporcionar 1,4-dibromo-2,3-bis(bromometil)but-2-eno como um sólido amarelo claro (3,34 kg, 49%). *H-RMN (CDCl3, 400 MHz) 5 (ppm): 4,35 (s, 8H). GCMS (El, m/z): 398, 400, 402 [M]*. Etapa 5 2,5-bis(4-metilbenzenossulfonil)-1H,2H,3H,4H,5H,6H- pirrolo[3,4-c]pirrol

[00357] A uma solução de 1,4-dibromo-2,3-bis(bromometil)but-2- eno (2,00 kg, 3,50 mol) em N N-dimetilformamida (20 L) foi adicionado 4-metilbenzeno-1-sulfonamida (2,14 kg, 12,5 mol) e carbonato de po- tássio (5,18 kg, 37,4 mol) sucessivamente. A solução resultante foi agi- tada em temperatura ambiente por 48 horas. A reação foi então extinta pela adição de água / gelo (20 L). Os sólidos foram então coletados por filtração, tratados com etanol (1 L), filtrados e secos sob vácuo pa- ra proporcionar 2,5-bis(4-metilbenzenossulfonil)-1H,2H,3H,4H,5H,6H- pirrolo[3,4-c]pirrol como um sólido amarelo claro (1,34 kg, 78%). 'H- RMN (DMSO-ds, 400 MHz) 5 (ppm): 7,79-7,62 (m, 4H), 7,49-7,35 (m, 4H), 3,92 (s, 8H), 2,43-2,35 (m, 6H). LCMS (ES, m/z) 419 [M+H]*. Etapa 6. 1H,2H,3H,4H,5H,6H-pirrolo[3,4-c]pirrol di-hidrobrometo

[00358] A 2,5-bis (4-metilbenzenossulfonil)-1H,2H,3H,4H,5H,6H- pirrolo[3,4-c]pirrol (1,34 kg, 2,73 mol) foi adicionada cuidadosamente uma solução de ácido bromídrico (4,5 L, 48% em peso em água) e fe- nol (1,27 kg). A mistura resultante foi agitada durante 72 h a 120ºC e depois resfriada até a temperatura ambiente. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. Os sólidos resultantes foram tratados com DCM / MeOH (10:1, 1 L), filtrados e secos sob vácuo para proporcio- nar 1H,2H,3H,4H,5H,6H-pirrolo[3,4-c]pirrol di-hidrobrometo como um amarelo sólido (480 g, 55%). *H-RMN (D2O, 400 MHz) 5 (ppm): 4,17 (s, 8H). LCMS (ES, m/z) 111 [M+H]*. Etapa 7. 2,5-di-terc-butila 1H,2H,3H,4H,5H,6H-pirrolo[3,4-c]pirrol- 2,5-dicarboxilato

[00359] A uma solução de 1H,2H,3H,4H,5H,6H-pirrolo[3,4-c]pirrol di-hidrobrometo (458 g, 1,68 mol) em água (4 L) foi adicionado bicar- bonato de sódio (424 g, 5,05 mol). Seguiu-se a adição gota a gota de uma solução de dicarbonato de di-terc-butila (807 g, 3,70 mol) em me- tanol (500 mL) com agitação a 0ºC. A mistura resultante foi agitada durante 16 h à temperatura ambiente. Os sólidos foram coletados por filtração e secos sob vácuo para proporcionar 2,5-di-terc-butila 1H,2H, 3H,4H,5H,6H-pirrolo[3,4-c]pirrol-2,5-dicarboxilato como um sólido branco (300 g, 61%). *H-RMN (CDCl3, 400 MHz) 5 (ppm): 4,11 (s, 8H), 1,47 (s, 18H). LCMS (ES, m/z) 296 [M+H-Me]*. Etapa 8. sal de PTSA terc-butila 1H,2H,3H,4H,5H,6H-pirrolo[3,4-

c]pirrol-2-carboxilato

[00360] A uma solução de 2,5-di-terc-butila 1H,2H,3H,4H,5H,6H- pirrolo[3,4-c]pirrol-2,5-dicarboxilato (200 g, 0,685 mol) em acetato de propan-2-ila (5 L) foi adicionado ácido 4-metilbenzeno-1-sulfônico (123 9, 0,65 mol). A mistura resultante foi agitada durante 16 ha 55ºC e depois resfriada até a temperatura ambiente. Os sólidos foram coleta- dos por filtração e secos sob vácuo para proporcionar sal de PTSA de terc-butila 1H,2H,3H,4H,5H,6H-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-carboxilato como um sólido amarelo (197 g, 80%). *H-RMN (CD3OD, 400 MHz) 5 (ppm): 7,73-7,71 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,27-7,25 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 4,09 (s, 8H), 2,39 (s, 3H), 1,51 (s, 9H). LCMS (ES, m/z) 211 [M+H]*. Etapa 9. Terc-butila 5-(2,3-di-hidro-1,4-benzodioxina-6-sulfonil)- 1H,2H,3H,4H,5H,6H-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-carboxilato

[00361] A uma mistura de terc-butila 1H,2H,3H,4H,5H,6H-pirrolo [3 4-c]pirrol-2-carboxilato sal de PTSA (61 g, 0,16 mol) em THF (90 mL) foi adicionado uma solução de hidróxido de sódio (13 g, 0,32 mol) em água (300 mL) e, em seguida cloreto de 2,3-di-hidro-1,4-benzodio- xina-6-sulfonila (25 g, 0,11 mol). A mistura resultante foi agitada por 3 h em temperatura ambiente. A mistura de reação foi tratada com água (200 mL) e extraída com acetato de etila (3 x 400 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro, fil- tradas e concentradas sob vácuo. O produto em bruto resultante foi purificado por cromatografia em sílica gel (eluindo com 0:100 a 10:90 acetato de etila / diclorometano) para proporcionar terc-butila 5-(2,3-di- hidro-1,4-benzodioxina-6-sulfonil)-1H,2H,3H,4H,5H,6H-pirrolo [3,4- clpirrol-2-carboxilato (30 g, 46%). *H-RMN (CDCl3, 400 MHz) 5 (ppm): 7,37-7,28 (m, 2H), 6,99-6,97 (m, 1H), 4,34-4,29 (m, 4H), 4,09-4,01 (m, 8H), 1,45 (s, 9H). LCMS (ES, m/z) 409 [M+H]". Etapa 10. cloreto de 2-(2,3-di-hidro-1,4-benzodioxina-6-sulfonil)- 1H,2H,3H,4H,5H,6H-pirrolo[3,4-c]pirrol

[00362] A uma solução de terc-butila 5-(2,3-di-hidro-1,4-benzodioxi- na-6-sulfonil)-1H,2H,3H,4H,5H,6H-pirrolo[3,4-c]pirrol-2 -carboxilato (30 9, 0,69 mol) em diclorometano (100 mL) foi adicionada uma solução de ácido clorídrico (200 mL, 4 N em 1,4-dioxano). A solução resultante foi agitada durante 2 h à temperatura ambiente e, em seguida, concentra- da sob vácuo para proporcionar cloreto de 2-(2,3-di-hidro-1,4-benzo- dioxina-6-sulfonil)-1H,2H,3H,4H,5H,6H-pirrolo[3,4-c]pirrol como um sólido amarelo (20 g, 79%). *H-RMN (DMSO-des, 400 MHz) 5 (ppm): 10,29 (s, 2H), 7,32-7,22 (m, 2H), 7,11-7,05 (m, 1H), 4,36-4,32 (m, 4H), 4,04 (s, 4H), 3,94-3,87 (m, 4H). LCMS (ES, m/z) 309 [M+H]*. Etapa 171. Terc-butila N-[(28)-2-(3-clorofenil)-3-[5-(2,3-Di-hidro-1,4- benzodioxina-6-sulfonil)-1H,2H,3H,4H,5H,6H-pirrolo[3,4-c]pirro|-2- i1]-3-oxopropil]-N-metilcarbamato

[00363] A uma solução de ácido 3-([(terc-butóxi)carbonil] (me- til)amino)-2-(3-clorofenil) propanoico (50,9 g, 0,16 mol) em N,N-dime- tifformamida (1 L) foi adicionado HATU (57,4 g, 0,15 mol), cloridrato de 2-(2,3-di-hidro-1,4-benzodioxina-6-sulfonil)-1H,2H,3H,4H,5H,6H-pirro- lo[3,4-c]pirrol (40 g, 0,11 mol) e DIEA (40 mL, 0,23 mol). A solução re- sultante foi agitada durante 1 h a rt. A mistura de reação foi vertida em água (1 L) e depois extraída com acetato de etila (3 x 1,5 L). As cama- das orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob vácuo. O produto em bruto foi purificado por cromatografia em sílica gel (eluindo com 10:90 acetato de etila / diclorometano). Os dois enantiômeros foram ainda separados por SFC com as seguintes condições: Coluna: Enantiocel-C1, 5 um, 19x150 mm; Fase móvel, A: CO, e B: MeOH (contendo 2 mM NH3) (manter 50% de B por 10 min); taxa de fluxo: 180 mL / min; Detector: UV 254 nm; Rt: A, 6,02 min; B, 7,66 min). Em seguida, as frações de B foram concentradas e liofilizadas para proporcionar terc-butila N-[(28)-2-(3- clorofenil)-3-[5-(2,3-Di-hidro-1,4-benzodioxina-6-sulfonil)-1H,2H,3H,4H,

5H,6H-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-i1]-3-o0xopropil]-N-metilcarbamato como um sólido branco (14 g, 21%). *H-RMN (DMSO-ds, 400 MHz) 5 (ppm): 7,40-7,18 (m, 6H), 7,07-7,06 (m, 1H), 4,45-4,22 (m, 5H), 4,11-3,88 (m, 7H)), 3,88-3,58 (m, 2H), 3,44-3,36 (m, 1H), 2,75-2,67 (m, 3H), 1,27- 1,16 (m, 9H). LCMS (ES, m/z) 604, 606 [M+H]*.

Etapa 12. (28)-2-(3-clorofenil)-1-[5-(2,3-di-hidro-1,4-Benzodioxina- 6-sulfonil)-1H,2H,3H,4H,5H,6H-pirrolo[3,4-c]pirro|-2-i1]-3-(metilami- no)propan-1-ona

[00364] A uma solução de terc-butila N-[(2S)-2-(3-clorofenil)-3-[5- (2,3-Di-hidro-1,4-benzodioxina-6-sulfonil)-1H,2H,3H,4H,5H,6H- pirrolo[3,4-c]pirrol-2-i1]-3-oxopropil]-N-metilcarbamato (3,0 g, 4,92 mmol) em DCM (80mL) foi adicionada uma solução de ácido clorídrico (10 mL, 4 N em 1,4-dioxano). A solução resultante foi agitada durante 4 h a 25ºC. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo até cerca de 1/3 do volume. Os sólidos formados foram coletados por filtração, lavados com EA (100 mL) e, em seguida, dissolvidos com solução sa- turada de carbonato de potássio / EA (1:1, 200 mL). A solução resul- tante foi agitada durante 3 h e depois extraída com EA (3 x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob vácuo para proporcionar (28)-2-(3- clorofenil)-1-[5- (2,3-di-hidro-1,4-Benzodioxina-6 -sulfonil)-1H,2H,3H, 4H,5H,6H-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-i1]-3-(metilamino)propan-1-o0na como um sólido branco (1,9 g, 75,9%). *H-RMN (DMSO-des, 400 MHz) 5 (ppm): 7,36-7,25 (m, 6H), 7,07-7,05 (m, 1H), 4,42-4,37 (m, 1H), 4,35-4,29 (m, 4H), 4,06-3,88 (m, 8H), 3,06-3,01 (m, 1H), 2,60-2,55 (m, 1H), 2,23 (s, 3H), 1,66 (s, 1H). LCMS (ES, m/z) 504, 506 [M+H]*.

[00365] — (2R)-1-[5-(2,3-di-hidro-1,4-benzodioxina-6-sulfonil)-1H,2H, 3H,4H,5H,6H-pirrolo [3,4-c]pirrol-2-i1]-2-hidróxi-2-(2-metil-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolin-5-il)etan-1-ona e (28S)-1-[5-(2,3-di-hidro-1,4-benzodio- xina-6-sulfonil)-1H,2H,3H,4H,5H,6H-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-i1]-2-hidróxi-2-

(2-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-5-il)etan-1-ona

[00366] Exemplo 100-1. 1º isômero de eluição; Exemplo 100-2. 2º isômero de eluição 2 ml AD FODA O E DEO0O: " rá n P ia : o ENT

PTD DFOOAW DO

[00367] Etapa 7. terc-Butil 5-[2-[5-(2,3-di-hidro-1,4-benzodioxina-6- sulfonil)-1H,2H,3H,4H,5H,6H-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-i1]-2-11]-2-0x0acetil]- 1,2,3 4-tetra-hidroisoquinolina-2-carboxilato

[00368] A uma solução de ácido 2-[2-[(terc-butóxi)carbonil]-1,2,3,4- tetra-hidroisoquinolin-5-il]-2-0x0acético (200 mg, 0,66 mmol) em DMF (3 mL) foi adicionado 2-(2,3-di-hidro-1,4-benzodioxina-6-sulfonil)- 1H,2H,3H,4H,5H,6H-pirrolo[3,4-c]pirrol (242 mg, 0,78 mmol), DIEA (0,33 mL, 1,96 mmol) e HATU (298 mg, 0,78 mmol). A solução resul- tante foi agitada em temperatura ambiente por 1 hora. A mistura de reação foi vertida em água (20 mL) e depois extraída com EtOAc (4 x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob vácuo. O produto bruto resultante foi purificado por prep-TLC (eluindo com 2:1 acetato de etila / éter de petróleo) para proporcionar terc-butil 5-[2-[5-(2,3-di-hidro-1,4- benzodioxina-6-sulfonil)-1H,2H,3H,4H,5H,6H-pirrolo[3,4-c]pirro|-2-i1]-2- oxoacetil]-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2-carboxilato como um sólido branco (180 mg, 39%). LCMS (ES, m/z): 596 [M+H]*.

[00369] Etapa 2. terc-butil 5-[2-[5-(2,3-di-hidro-1,4-benzodioxina-6- sulfonil)-1H,2H,3H,4H,5H,6H-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-1-hidróxi-2-0x0a- cetil]-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2-carboxilato

[00370] A uma solução de terc-butil 5-[2-[5-(2,3-di-hidro-1,4-benzo-

dioxina-6-sulfonil)-1H,2H,3H,4H,5H,6H-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-11]-2-0x0a- cetil]-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2-carboxilato (180 mg, 0,380 mmol) em metanol (3 mL) foi adicionado boro-hidreto de sódio (23 mg, 0,61 mmol). A solução resultante foi agitada durante 1 h à temperatura am- biente. A mistura foi concentrada sob vácuo e tratada com água (20 mL) e depois extraída com EtOAc (3 x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e con- centradas sob vácuo. O produto bruto resultante foi purificado por Prep-TLC (eluindo com 5:1 acetato de etila / éter de petróleo) para proporcionar terc-butil 5-[2-[5-(2,3-di-hidro-1,4-benzodioxina-6-sulfonil)- 1H,2H,3H,4H,5H,6H-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-11]-2-0x0acetil]-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolina-2-carboxilato como um sólido branco (120 mg, 66%). LCMS (ES, m/z): 598 [M+H]*.

[00371] Etapa 3. 1-[5-(2,3-di-hidro-1,4-benzodioxina-6-sulfonil)-1H, 2H,3H,4H,5H,6H-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-i1]-2-hidróxi-2-(1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolin-5-il)etan-1-ona

[00372] A uma solução de terc-butil 5-[2-[5-(2,3-di-hidro-1,4-benzo- dioxina-6-sulfonil)-1H,2H,3H,4H,5H,6H-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-i1]-1-hidró- xi-2-0x0etil]-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2-carboxilato (120 mg, 0,20 mmol) em diclorometano (1 mL) foi adicionado ácido trifluoroacético (4 mL). A solução resultante foi agitada durante 2 h à temperatura ambi- ente e concentrada sob vácuo. A mistura resultante foi basificada a pH = 8 com solução saturada de carbonato de potássio e depois extraída com diclorometano (2 x 5 mL). As camadas orgânicas combinadas fo- ram secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob vácuo para proporcionar 1-[5-(2,3-di-hidro-1,4-benzodioxina-6-sulfonil)- 1H,2H,3H,4H,5H,6H-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-i1]-2-hidróxi-2-(1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolin-5-il)etan-1-ona como um sólido branco (100 mg, 60%). LCMS (ES, m/z): 498 [M+H]".

[00373] Etapa 4 (28S)-1-[5-(2,3-di-hidro-1,4-benzodioxina-6-sulfonil)-

1H,2H,3H,4H,5H,6H-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-i1]-2-hidróxi-2-(2-metil-1,2,3,4- tetra-hidroisoquinolin-5-il)etan-1-ona e (2R)-1-[5-(2,3-di-hidro-1,4-ben- zodioxina-6-sulfonil)-1H,2H,3H,4H,5H,6H-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-i1]-2-hi- dróxi-2-(2-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-5-il)etan-1-ona

[00374] A uma solução de 1-[5-(2,3-di-hidro-1,4-benzodioxina-6-sul- fonil)-1H,2H,3H,4H,5H,6H-pirrolo[3,4-c]pirro|-2-i1]-2-hidróxi-2-(1,2,3,4- tetra-hidroisoquinolin-5-il)etan-1-ona (100 mg, 0,20 mmol) em dicloro- metano (3 mL) foi adicionado paraformaldeído (30 mg, 1,00 mmol) e ácido trifluoroacético (20 mg). A solução resultante foi agitada durante 1 h à temperatura ambiente. À reação foi adicionado triacetoxiborohire- to de sódio (212 mg, 1,00 mmol) foi adicionado agitado durante 16 h. À mistura resultante foi concentrada sob vácuo, tratada com água (20 mL) e depois extraída com EtOAc (3 x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e con- centradas sob vácuo. O produto em bruto foi purificado por Prep-HPLC (Coluna: Coluna XBridge Prep C18 OBD 19 x 150 mm, 5 um; Fase móvel A: água (10 mmoL/L NH4HCO;), Fase móvel B: MeCN (28% B a 48% B ao longo de 7 min); Taxa de fluxo: 20 mL / min; Detector: 254/220 nm). As frações do produto foram concentradas sob vácuo. Os dois enantiômeros foram ainda separados por HPLC Prep-Quiral (Coluna: CHIRAL ART Celulose-SB, 2 x 25 cm, 5 um; Fase móvel A: MTBE (0,1% DEA), Fase móvel B: MeOH (manter 50% de B durante 23 min); Taxa de fluxo: 20 mL / min; Detector: 220/254 nm; 1º: 12,0 min; 2º: 18,9 min). As frações do produto foram concentradas e liofili- zadas para proporcionar 1-[5-(2,3-di-hidro-1,4-benzodioxina-6-sulfonil)- 1H,2H,3H,4H,5H,6H-pirrolo[3,4- c]pirrol-2-i1]-2-hidróxi-2-(2-metil-1,2,3, 4-tetra-hidroisoquinolin-5-il)etan-1-0na, 1º isômero de eluição, como um sólido branco (3,8 mg, 1%) e 1-[5-(2,3-di-hidro-1,4-benzodioxina-6- sulfonil)-1H,2H,3H,4H,5H,6H-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-i1]-2-hidróxi-2-(2-metil -1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-5-il )etan-1-ona, 2º isômero de eluição,

como um sólido branco (3 mg, 1%).

[00375] “MétodoH

[00376] (2R)-1-[5-(2,3-di-hidro-1,4-benzodioxina-6-sulfonil)-1H,2H, 3H,4H,5H,6H-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-i1]-3-(dimetilamino)-2-(5-fluoro-2- metoxifenil)propan-1-ona e (28S)-1-[5-(2,3-di-hidro-1,4-benzodioxina-6 - sulfonil)-1H,2H,3H,4H,5H,6H-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-i1]-3-(dimetilamino)-2- (5-fluoro-2-metoxifenil) propan-1-ona

[00377] Exemplo 101-1. 1º isômero de eluição; Exemplo 101-2. 2º isômero de eluição o Pp Y P Pa Ho > A F % F St ADÍIO: “o + ADINIO: N— CH o AÇO 7

[00378] Etapa 1. Metil 2-(dimetilamino)-2-(4-fluoro-2-metoxifenil) acetato

[00379] Auma solução de dimetilamina (10 mL, 2 M em THF) foi adicionado metil 2-(4-fluoro-2-metoxifenil)prop-2-enoato (500 mg, 2,02 mmol). A mistura resultante foi agitada durante 4 h à temperatura am- biente e, em seguida, concentrada sob vácuo. O produto bruto resul- tante foi purificado por cromatografia em sílica gel (eluindo com 1:1 acetato de etila/éter de petróleo) para proporcionar metil 2-(dimetila- mino)-2-(4-fluoro-2-metoxifenil)acetato como um óleo amarelo (500 mg, 87%). LCMS (ES, m/z): 256 [M+H]*.

[00380] Etapa 2. ácido 3-(dimetilamino)-2-(5-fluoro-2-metoxifenil) propanoico

[00381] A uma solução de metil 3-(dimetilamino)-2-(5-fluoro-2-meto- xifenil)propanoato (500 mg, 1,67 mmol) em THF (5 mL) foi adicionado hidróxido de lítio (210 mg, 8,32 mmol) e água (5 mL). A mistura foi agi- tada durante 2 h à temperatura ambiente. A solução resultante foi la- vada com éter dietílico (1 x 10 mL) e acidificada a pH = 5 com ácido clorídrico (0,5 N). A solução resultante foi extraída com acetato de etila (3 x 10 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob vácuo para pro- porcionar ácido 3-(dimetilamino)-2-(5-fluoro-2-metoxifenil)opropanoico como um sólido branco (400 mg, 85%). LCMS (ES, m/z): 242 [M+H]". Etapa 3.

[00382] (2R)-1-[5-(2,3-di-hidro-1,4-benzodioxina-6-sulfonil)-1H,2H, 3H,4H,5H,6H-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-i1]-3-(dimetilamino)-2-(5-fluoro-2- metoxifenil)propan-1-ona e (28S)-1-[5-(2,3-di-hidro-1,4-benzodioxina-6- sulfonil)-1H,2H,3H,4H,5H,6H-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-i1]-3-(dimetilamino)-2- (5-fluoro-2-metoxifenil) propan-1-ona

[00383] A uma solução de ácido 3-(dimetilamino)-2-(5-fluoro-2-me- toxifenil)propanoico (150 mg, 0,56 mmol) em DMF (3 mL) foi adiciona- do HATU (269 mg, 0,67 mmol), 2-(2,3-di-hidro-1,4-benzodioxina-6- sulfonil)-1H,2H,3H,4H,5H,6H-pirrolo[3,4-c]pirrol (218 mg, 0,67 mmol) e DIEA (2,92 mL, 1,68 mmol). A mistura resultante foi agitada durante 2 h à temperatura ambiente. A reação foi vertida em água (5 mL) e de- pois extraída com acetato de etila (3 x 5 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e con- centradas sob vácuo. O produto em bruto resultante foi purificado por cromatografia em sílica gel (eluindo com acetato de etila / éter de pe- tróleo 3:1) e ainda purificado por HPLC-Prep (Coluna: coluna XBridge Shield RP18 OBD, 5 um, 19 x 150 mm; fase móvel, A : água (contendo mmol/L NHa4HCO;3) e B: MeCN (30% a 55% ao longo de 7 min); Ta- xa de fluxo: 20 mL / min; Detector: UV 254 nm). As frações do produto foram concentradas sob vácuo. Os dois enantiômeros foram ainda se- parados por Prep-HPLC Quiral (Coluna: CHIRAL ART Celulose-SB, 5 um, 20 x 250 mm; Fase móvel, A: hexano/DCM (3:1) e B: EtOH (man- ter 50% B ao longo de 10 min); Taxa de fluxo: 20 mL / min; Detector : UV 254/220 nm; Tempo de retenção: 1º, 6,201 min; 2º, 8,07 min). As frações do produto foram concentradas e liofilizadas para proporcionar 1-[5-(2,3-di-hidro-1,4-benzodioxina-6-sulfonil)-1H,2H,3H, 4H,5H,6H- pirrolo[3,4-c]pirrol-2-i1]-3-(dimetilamino)-2-(5-fluoro-2-metoxi- fenil)propan-1-ona, 1º isômero de eluição, como um sólido branco (121 mg, 3,9%), e 1-[5-(2,3-di-hidro-1,4-benzodioxina-6-sulfonil)-1H, 2H,3H,4H,5H,6H-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-i1]-3-(dimetilamino)-2-(5-fluoro-2- metoxifenil)propan-1-ona, 2º isômero de eluição, como um sólido bran- co (15,3 mg, 4,9%). Método |

[00384] “Exemplo 102-1. 1-[(18)-2-[5-(2,3-di-hidro-1,4-benzodioxina- 6-sulfonil)-1H,2H,3H,4H,5H,6H-pirrolo — [3,4-c]pirro]-2-11]-2-0x0-1-fenil- etil]-3-metilureia o Q o ) av CC? a o SN] 8 FA o os. o ADDED

[00385] A uma solução de (28S)-2-amino-1-[5-(2,3-di-hidro-1,4-ben- zodioxina-6-sulfonil)-1H,2H,3H,4H,5H,6H-pirrolo[3,4-c]pirrol|-2-i1]-2-fe- niletan-1-ona (65 mg, 0,15 mmol) em diclorometano (5 mL) foi adicio- nada trietilamina (45 mg, 0,44 mmol) e cloreto de N-metilcarbamoil (18 mg, 0,19 mmol) a 0ºC. A solução resultante foi agitada durante 3 h à temperatura ambiente. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. O produto em bruto resultante foi purificado por Prep-HPLC (coluna: coluna SunFire Prep C18, 5 um, 19 x 150 mm; Fase móvel, A: água (contendo 0,1% de ácido fórmico) e B: MeCN (15% a 70% ao longo de 12 min); Fluxo taxa: 20 mL / min; Detector: UV 254 nm). As frações do produto foram concentradas sob vácuo para proporcionar 1-[(1S)-2-[5- (2,3-di-hidro-1,4-benzodioxina-6-sulfonil)-1H,2H,3H,4H,5H,6H-pirrolo

[3,4-c]pirro|-2-11]-2-0x0-1-feniletil]-3-metilureia como um sólido branco (11,1 mg, 15%). *H-NMR (CD3OD, 300 MHz) 5 (ppm): 7,41-7,31 (m, 7H), 7,01 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 5,46 (s, 1H), 4,49-4,44 (m, 1H), 4,33-4,30 (m, 4H), 4,25-4,19 (m, 1H), 4,10-4,04 (m, 5H), 3,92-3,88 (m, 1H), 2,69 (s, 3H). LCMS (ESI, m/z): 499 [M+H]*.

Método J

[00386] (2R)-1-[5-(2,3-di-hidro-1,4-benzodioxina-6-sulfonil)-1H,2H, 3H,4H,5H,6H-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-i1]-3-[(oxetan-3-il )amino]-2-fenilpro- pan-1-ona e (2S)-1-[5- (2,3-dihidro-1,4-benzodioxina-6-sulfonil)-1H,2H, 3H,4H,5H,6H-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-i1]-3-[(oxetan-3-il )amino]-2-fenilpro- pan-1-ona

[00387] Exemplo 103-1. 1º isômero de eluição; Exemplo 103-2. 2º isômero de eluição e. e. o, Pr CO o, OX PE O DP A DX a º FO LAOS

[00388] A uma solução de ácido 3-[(oxetan-3-il)amino]-2-fenilpropa- noico (60 mg, 0,27 mmol) em DMF (10 mL) foi adicionado HATU (123 mg, 0,32 mmol), cloridrato de 2-(2,3-di-hidro-1,4-benzodioxina-6-sul- fonil)-1H,2H,3H,4H,5H,6H-pirrolo[3,4-c]pirrol (93 mg, 0,27 mmol) e DI- EA (0,13 mL, 0,81 mmol). A mistura resultante foi agitada por 1 h em temperatura ambiente. A mistura de reação foi vertida em água (5 mL) e depois extraída com acetato de etila (3 x 10 mL). As camadas orgâ- nicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob vácuo. O produto bruto resultante foi purificado por HPLC Prep (Coluna: Coluna XBridge Shield RP18 OBD, 5 um, 30 x 150 mm; Fase Móvel, A: água (contendo 10 mmol/L NH4HCO;) e B: CH3CN (25% a 45% ao longo de 7 min); Taxa de fluxo: 60 mL / min; Detector: UV 254 nm). As frações do produto foram concentradas sob vácuo. Os dois enantiômeros foram ainda separados por Chiral Prep- HPLC (Coluna: CHIRALPAK IF, 5 um, 20 x 250 mm; Fase móvel, A:

MeOH (contendo 0,1% de DEA) e B: DOM (manter 10% B ao longo de 16 min); Taxa de fluxo: 20 mL/min; Detector: UV 254/220 nm; Tempo de retenção: 1º, 17,285 min; 2º, 21,532 min). As frações do produto foram concentradas e liofilizadas para proporcionar 1-[5-(2,3-di-hidro- 1,4-benzodioxina-6-sulfonil)-1H,2H,3H,4H,5H,6H-pirrolo[3,4-c]pirro|-2- iI]-3-[(oxetan-3-il )amino]-2-fenilpropan-1-ona, 1º isômero de eluição, como um sólido branco (1 mg, 1,4%), e 1-[5-(2,3-di-hidro-1,4-benzo- dioxina-6-sulfonil)-1H,2H,3H,4H,5H,6H-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-i1]-3-[(oxe- tan-3-il)amino]-2-fenilpropan-1-ona, 2º, isômero de eluição, como um sólido branco (1 mg, 1,4%). Método K

[00389] — (2R)-1-[5-(2,3-di-hidro-1,4-benzodioxina-6-sulfonil)-1H,2H, 3H,4H,5H,6H-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-i1]-2-[[1-(2-hidroxietil)azetidin-3-il] óxi]-2-feniletan-1-ona e (28S)-1-[5-(2,3-di-hidro-1,4-benzodioxina-6-sul- fonil)-1H,2H,3H,4H,5H,6H-pirrolo[3,4-c]pirro|-2-i1]-2-[[1-(2-hidroxietil) azetidin-3-ilJóxil-2-feniletan-1-ona Exemplo 104-1. 1º isômero de eluição; Exemplo 104-2. 2º isômero de eluição AQ pa o PA Da AA O ua Oo Xmto QI

[00390] A uma solução de 2-[(1-[2-[(terc-butildimetilsilil)óxiletil] aze- tidin-3-il)óxi]-1-[5-(2,3-di-hidro-1,4-benzodioxina-6-sulfonil)-1H,2H,3H, 4H,5H,6H-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-i1]-2-feniletan-1-ona (150 mg, 0,20 mmol) em acetonitrila (1,9 mL) foi adicionado ácido fluorídrico (0,1 mL). A mistura resultante foi agitada durante 18 h a 25ºC. A mistura de reação foi concentrada e dissolvida em metanol (2 mL). A solução re- sultante foi basificada a pH = 8 com amônia (7 M em MeOH) e, em se- guida, concentrada sob vácuo. O produto bruto foi purificado por HPLC Prep (Coluna: XBridge Prep C18 OBD, 5 um, 19 x 150 mm; Fase Mó- vel, A: água (contendo 10 mmol/L NH4HCO;3) e B: MeCN (10% a 50%

ao longo de 8 min); Taxa de fluxo: 20 mL / min; Detector: UV 254 nm). As frações do produto foram concentradas sob vácuo. Os dois enanti- ômeros foram separados por Prep-HPLC Quiral (Coluna: CHIRAL ART Celulose-SB, 5 um, 20 x 250 mm; Fase móvel, A: MeOH (contendo 0,1% de IPA) e B: DCM (manter 100% de A ao longo de 13 min); Taxa de fluxo: 14 mL / min; Detector: UV 254/220 nm; Tempo de retenção: 1º, 7,566 min; 2º, 8,977 min). As frações do produto foram concentra- das e liofilizadas em 1-[5-(2,3-di-hidro-1,4-benzodioxina-6-sulfonil)- 1H,2H,3H,4H,5H,6H-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-i1]-2-[[1-(2-hidroxietil )azetidin- 3-ilJóxi]-2-feniletan-1-ona, 1º isômero de eluição, como um sólido ama- relo claro (3,2 mg, 6%), e 1-[5-(2,3-di-hidro-1,4-benzodioxina-6-sulfonil) -1H,2H,3H,4H,5H,6H-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-i1]-2-[[1-(2-hidroxietil) azeti- din-3-ilJóxi]l-2-feniletan-1-ona, 2º isômero de eluição, como um sólido amarelo claro (1,8 mg, 3%). Método L

[00391] — (28)-1-[5-(2,3-di-hidro-1,4-benzodioxina-6-sulfonil)-1H,2H, 3H,4H,5H,6H-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-i1]-3-(3-fluoroazetidin-3-il)-2-fenilpro- pan-1-ona e (2R)-1-[5-(2,3-di-hidro-1,4-benzodioxina-6-sulfonil)-1H,2H, 3H,4H,5H,6H-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-i1]-3-(3-fluoroazetidin-3-il)-2-fenilpro- pan-1-ona

[00392] Exemplo 105-1. 1º isômero de eluição; Exemplo 105-2. 2º isômero de eluição

NO AIÍIO" Q to r nº r NH PD Etapa 3 Etapa 4 £ prot Eroto grato

[00393] Etapa 71. 1-[5-(2,3-di-hidro-1,4-benzodioxina-6-sulfonil)-1H, 2H,3H,4H,5H,6H-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-i1]-2-feniletan-1-ona

[00394] A uma solução de ácido 2-fenilacético (79 mg, 0,58 mmol) em N N-dimetilformamida (2 mL) foi adicionado cloridrato de 2-(2,3-di- hidro-1,4-benzodioxina-6-sulfonil)-1H,2H,3H,4H,5H,6H-pirrolo[3,4- c]pirrol (200 mg, 0,58 mmol), DIEA (0,17 mL, 1,05 mmol) e HATU (331 mg, 0,87 mmol). A mistura resultante foi agitada por 2 h em temperatu- ra ambiente. A mistura de reação foi vertida em salmoura (2 mL) e de- pois extraída com EA (3 x 2 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob vácuo. O produto em bruto resultante foi purificado por cromato- grafia em sílica gel (eluindo com 1:20 EA/PE) para proporcionar 1-[5- (2,3-di-hidro-1,4-benzodioxina-6-sulfonil)-1H,2H,3H,4H,5H,6H- pirrolo[3,4-c]pirrol-2-i1])-2-feniletan-1-ona como um sólido castanho cla- ro (150 mg, 61%). LCMS (ES, m/z): 427 [M+H]".

[00395] Etapa 2. Terc-butil 3-[3-[5-(2,3-di-hidro-1,4-benzodioxina-6- sulfonil)-1H,2H,3H,4H,5H,6H-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-i1]-3-0x0-2-fenilpropil] -3-hidroxiazetidina-1-carboxilato

[00396] A uma solução de 1-[5-(2,3-di-hidro-1,4-benzodioxina-6-sul- fonil)-1H,2H,3H,4H,5H,6H-pirrolo[3,4-c]pirro|-2-i1]-2-feniletan-1-ona (150 mg, 0,35 mmol) em tetra-hidrofurano (2 mL) em frasco de 8 mL foi adicionado hexametildisilazida de lítio (0,5 mL, 1 M em THF) a - 60ºC. A mistura resultante foi agitada durante 45 min a -60ºC. A rea- ção foi tratada com terc-butil 1-0xa-5-azaspiro[2.3]hexano-5-carboxila- to (66 mg, 0,36 mmol). A mistura resultante aqueceu naturalmente à temperatura ambiente e foi agitada durante a noite. A mistura de rea- ção foi vertida em salmoura (2 mL) e depois extraída com EtOAc (3 x 2 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob vácuo. O produto em bruto resultante foi purificado por cromatografia em sílica gel (eluindo com 1:3 EtOAc / éter de petróleo) para proporcionar terc-butil 3-[3-[5-(2,3- di-hidro-1,4-benzodioxina-6-sulfonil)-1H,2H,3H,4H,5H,6H-pirrolo [3,4-

c]pirrol-2-i1]-3-0x0-2-fenilpropil]-3-hidroxiazetidina-1-carboxilato — como um óleo amarelo claro (110 mg, 51%). LCMS (ES, m/z): 612 [M+H]*.

[00397] Etapa 3. Terc-butil 3-[3-[5-(2,3-di-hidro-1,4-benzodioxina-6- sulfonil)-1H,2H,3H,4H,5H,6H-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-i1]-3-0x0-2-fenilpro- pil]-3-fluoroazetidina-1-carboxilato

[00398] A uma solução de terc-butil 3-[3-[5-(2,3-di-hidro-1,4-benzo- dioxina-6-sulfonil)-1H,2H,3H,4H,5H,6H-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-i1]-3-0x0-2- fenilpropil]-3-hidroxiazetidina-1-carboxilato (110 mg, 0,18 mmol) em diclorometano (1 mL) foi adicionado DAST (29 mg, 0,18 mmol) em 0ºC. A mistura resultante foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. A mistura de reação foi vertida em salmoura (2 mL) e depois extraída com DCM (3 x 2 mL). As camadas orgânicas combinadas fo- ram secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob vácuo. O produto em bruto resultante foi purificado por cromatografia em sílica gel (eluindo com 1:3 EtOAc / éter de petróleo) para proporci- onar terc-butil 3-[3-[5-(2,3-di-hidro-1,4-benzodioxina-6-sulfonil)- 1H,2H,3H,4H,5H,6H-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-i1])-3-0x0-2-fenilpropil]-3-fluo- roazetidina-1-carboxilato como um óleo amarelo claro (40 mg, 36%). LCMS (ES, m/z): 614 [M+H]".

[00399] Etapa 4. (2S)-1-[5-(2,3-di-hidro-1,4-benzodioxina-6-sulfonil)- 1H,2H,3H,4H,5H,6H-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-i1]-3-(3-fluoroazetidin-3-i1)-2- fenilpropan-1-ona e (2R)-1-[5-(2,3-di-hidro-1,4-benzodioxina-6-sulfo- nil)-1H,2H,3H,4H,5H,6H-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-i1]-3-(3-fluoroazetidin-3-il)- 2-fenilpropan-1-ona

[00400] A uma solução de terc-butil 3-[3-[5-(2,3-di-hidro-1,4-benzo- dioxina-6-sulfonil)-1H,2H,3H,4H,5H,6H-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-i1]-3-0x0-2- fenilpropil]-3-fluoroazetidina-1-carboxilato (35 mg, 0,06 mmol) em di- clorometano (1 mL) foi adicionado ácido trifluoroacético (0,2 mL) em 0ºC. A mistura resultante foi agitada por 1 h à temperatura ambiente. O valor de pH da solução foi ajustado para 9 com amônia (7 M em

MeOH) e, em seguida, concentrado sob vácuo. O produto bruto resul- tante foi purificado por HPLC Prep (Coluna: Coluna XBridge Shield RP18 OBD, 5 um, 19 x 150 mm; Fase Móvel, A: água (contendo 10 mmol/L NH4HCO;3) e B: MeCN (5% a 40% ao longo de 7 min); Taxa de fluxo: 20 mL / min; Detector: UV 254 nm). As frações do produto foram concentradas sob vácuo. Os dois enantiômeros foram separados por Prep-HPLC Quiral (Coluna: CHIRALPAK IC, 5 um, 20 x 250 mm; Fase móvel, A: MeOH (contendo 0,1% de DEA) e B: DCM (manter 50% de B ao longo de 15 min); Taxa de fluxo: 18 mL / min; Detector: UV 254/220 nm; Tempo de retenção: 1º, 7,87 min; 2º, 11,8 min). As fra- ções do produto foram concentradas e liofilizadas para proporcionar 1- [5-(2,3-di-hidro-1,4-benzodioxina-6-sulfonil)-1H,2H,3H,4H,5H,6H- pirrolo[3,4- c]pirrol-2-i1])-3-(3-fluoroazetidin-3-il)-2-fenilpropan-1-ona, 1º isômero de eluição, como um sólido branco (2,1 mg, 14%), e 1-[5-(2,3- di-hidro-1,4-benzodioxina-6-sulfonil)-1H,2H,3H,4H,5H,6H-pirrolo[3,4- c]pirrol-2-i1]-3-(3-fluoroazetidin-3-il)-2-fenilpropan-1-ona, 2º isômero de eluição, como um sólido branco (0,4 mg, 3%). Método M

[00401] Exemplo 106-1. N-[(18)-2-[5-(2,3-di-hidro-1,4-benzodioxina- 6-sulfonil)-1H,2H,3H,4H,5H,6H-pirrolo [3,4-c]pirrol-2-i1]-2-0x0-1-feniletil] metanossulfonamida BocHN. a o Enpa ; e BocHN Etapa 2 PIO: Fr proto SoMe o H2N, Etapa 3 o TO DTD mTAA—À—.= EDIT Y

[00402] A uma solução de núcleo de 2-((2,3-di-hidrobenzo[b][1,4] dioxin-6-il)sulfonil)-1,2,3,4,5,6-hexa-hidropirrolo[3,4-c]pirrole (1 eq) foi adicionado (S)-2-((terc-butoxicarbonil)amino)-2-ácido fenilacético (1,1 eq), HATU (1,2 eq) e DIEA (6 eq). A reação foi agitada a 25ºC durante 3 dias e depois seca sob uma corrente de nitrogênio. O material foi retomado em HCl 4 N em dioxano (13,3 eq) e agitado durante 5 h a 50ºC. Após resfriamento a 23ºC, o solvente foi removido com uma cor- rente de nitrogênio e depois diluído com tolueno. O solvente foi azeo- tropado com tolueno por remoção com uma corrente de nitrogênio e, em seguida, dissolvido em DCE. À solução foi adicionado anidrido me- tanossulfônico (3 eq), DIEA (3 eq) e DMAP como uma solução 0,2 M em DCE (1 eq). A reação foi agitada a 80ºC durante 18 h e foi então diluída com acetato de etila e salmoura. A camada orgânica foi reco- lhida, seca sob uma corrente de nitrogênio e submetida a purificação por HPLC. Método N

[00403] Exemplo 107-1. (28)-1-[5-(3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-6- sulfonil)-1H,2H,3H,4H,5H,6H-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-i1]-2-hidróxi-2-[3-(4- metilpiperazin-1-il)fenilJetan-1-ona

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DE O BONS O TT DO N *

[00404] A uma solução de 2-((2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxin-6- il)sulfonil)-1,2,3,4,5,6-hexa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol (30 umol) e brometo de aril (80 mmol) em dioxano foi adicionado Cs2CO;3 (3 eq), PA(PPh3a)a (0,1 eq) e amina secundária adicionada como uma solução 0,2 M em dioxano. A reação foi agitada a 100ºC durante 18 h. Os produtos foram secos sob uma corrente de nitrogênio e diluídos com dioxano (200 uL) e HCl 4 M em dioxano (100 uL). A reação foi agitada a 50ºC durante 4 h. Os produtos foram secos sob uma corrente de nitrogênio e cloreto de sulfonil (43 umol) como uma solução 0,2 M em dioxano foi adicio- nada. A reação foi agitada a 23ºC durante 18 h. Os produtos foram secos sob uma corrente de nitrogênio e o material foi diluído com EtOAc (0,5 mL) e agitado a 50ºC até o material sólido ser dissolvido. LLSE com cartuchos DMT SPE foi executado. 0,5 mL de salmoura foi adicionado e a camada orgânica foi extraída para colunas DMT. 0,5 mL de EtOAc foi adicionado aos frascos e extraído com colunas DMT. As colunas foram lavadas com 3 mL de EtOAc / MeOH 3:1. As solu- ções foram secas e dissolvidas em 0,5 mL de DMSO para HPLC de fase reversa preparatória. Método O

[00405] “Exemplo 108-1. (28)-1-[5-(1-benzofuran-6-sulfonil)- 1H,2H,3H,4H,5H,6H-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-i1]-2-hidróxi-2-(2-metil-1,3- benzoxazol-4-il)etan-1-ona No Ho ai mo Ho Sã BocN TONA Ermo O DO O, Ho o

[00406] A uma solução de terc-butil 3,4,5,6-tetra-hidropirrolo[3,4- clpirrol-2(1H)carboxilato (1 eq) e ácido (R)-2-hidróxi-2-(2-metilbenzo[d] oxazol-4-il)acético (1,1 eq), HATU (1,2 eq) e DIEA (5 eq) a 50ºC du- rante 2 horas. A reação foi concentrada sob uma corrente de nitrogê- nio e diluída com acetato de etila e solução aquosa saturada de bicar- bonato de sódio. As camadas orgânicas foram recolhidas e secas sob vácuo. O material foi tratado com HCI 4N em dioxano a 50ºC durante duas horas e depois concentrado sob uma corrente de nitrogênio. À água foi removida pela adição de tolueno e concentração sob uma cor- rente de nitrogênio. Ao material foi adicionado cloreto de benzofuran-6-

sulfonil como uma solução em DCE e DIEA (5 eq). Após duas horas, o solvente foi removido sob uma corrente de nitrogênio e o resíduo foi diluído com acetato de etila e solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio. As camadas orgânicas foram recolhidas, concentradas sob uma corrente de nitrogênio e submetidas a purificação por HPLC. Método OA

[00407] Exemplo 109-1. 1-(5-((2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxin-6- il)sulfonil)-5,6-di-hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H,3H,4H)-il)-2-hidróxi-2-(3- morfolinofenil)etanona Ho. NO o TQ Ao To O Q 6 o

[00408] A uma solução de 2-(3-bromofenil)-1-(5-((2,3-di-hidrobenzo [b][1 AJdioxin-6-il)sulfonil)-5,6-di-hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H,3H,4H)- il)-2-hidroxietanona (0,2 M anidro 1,4-dioxano, 100 uL, 20 umol) foi adicionada morfolina (0,2 M anidro 1,4-dioxano, 150 uL, 30 umol), pré- catalisador XPhos Pd-G2 (0,02 M anidro 1,4-dioxano, 50 ul, 1 umol) e carbonato de césio (26 mg, 0,08 mmol). A mistura resultante foi aque- cida sob atmosfera de nitrogênio a 100ºC durante a noite. Após resfri- amento à temperatura ambiente, a mistura foi diluída com salmoura (0,35 mL) e EtOAc (0,5 mL). A camada orgânica foi separada e a ca- mada aquosa foi extraída novamente com EtOAc (0,6 mL). As cama- das orgânicas combinadas foram concentradas in vacuo e o resíduo foi purificado por HPLC: RuPhos 3G também pode ser usado como catalisador em reações de acoplamento cruzado de haleto de aril / amina. Método P

[00409] — (28)-1-(5-(2H,3H-[1,4]dioxino[2,3-b]piridina-7-sulfonil)-1H, 2H,3H,4H,5H,6H-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il)-2-metóxi-2-(2-metil-1,3-benzo- xazol-4-il)etan-1-ona e (2R)-1-(5-(2H,3H-[1,4]dioxino[2,3-b]piridina-7-

sulfonil)-1H,2H,3H,4H,5H,6H-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-i1)-2-metóxi-2-(2- metil-1,3-benzoxazol-4-il)etan-1-ona

[00410] Exemplo 110-1. 1º isômero de eluição; Exemplo 110-2. 2º isômero de eluição ou < CÁ

[00411] A uma solução de 1-(5-[2H,3H-[1,4]dioxino[2,3-b]piridina-7- sulfonil]-1H,2H,3H,4H,5H,6H-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il)-2-hidróxi-2-(2- metil-1,3-benzoxazol-4-il)etan-1-ona (100 mg, 0,20 mmol) em dicloro- metano (5 mL), foi adicionado iodometano (316 mg, 2,23 mmol) e óxi- do de prata (140 mg, 0,60 mmol). A mistura resultante foi agitada por 24 h em temperatura ambiente. A mistura de reação foi filtrada e con- centrada sob vácuo. Os enantiômeros foram separados por Chiral Prep-HPLC (Coluna: CHIRAL IC, 2 x 25 cm, 5 um; Fase móvel A: DCM, Fase móvel B: MeOH; Taxa de fluxo: 17 mL / min; Gradiente: 50 B a 50 B durante 17 min; Detector: UV 254/220 nm; Tempo de reten- ção: 1º, 12,78 min; 2º, 15,03 min). As frações do produto foram con- centradas e liofilizadas para proporcionar 1-(5-[2H,3H-[1,4]dioxino[2,3- b]piridina-7-sulfonil]-1H,2H,3H,4H,5H,6H-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-i1)-2- metóxi-2-(2-metil-1,3-benzoxazol-4-il)etan-1-o0na, 1º isômero de elui- ção, como um branco sólido (6,3 mg, 6%), e 1-(5-[2H,3H-[1,4]dioxino [2,3-b]piridina-7-sulfonil]-1H,2H,3H,4H,5H,6H-pirrolo[3,4-c]pirrol|-2-i1)-2- metóxi-2-(2-metil-1,3-benzoxazol-4-il)etan-1-ona, 2º isômero de elui- ção, como um sólido branco (8,0 mg, 8%).

[00412] “Método Q

[00413] (28)-1-(5-(2H,3H-[1,4]dioxino[2,3-b]piridina-7-sulfonil)-1H, 2H,3H,4H,5H,6H-pirrolo[3, 4-clpirrol-2-i1)-2-hidróxi-2-(3-(2-0xa-7-azas- piro[3.5]nonan-7-il)Yfenil)etan-1-ona e (2R)-1-(5-(2H,3H-[1,4]dioxino[2,3- b]piridina-7-sulfonil)-1H,2H,3H,4H,5H,6H-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il)-2-hi- dróxi-2-(3-(2-0xa-7-azaspiro[3.5]nonan-7-il)Yfenil)etan-1-ona

[00414] Exemplo 111-1. 1º isômero de eluição; Exemplo 111-2. 2º isômero de eluição

O

Õ DRDS — eo ED " o EDTA: S

[00415] A uma solução de 1-(5-[2H,3H-[1,4]dioxino[2,3-b]piridina-7- sulfonil]-1H,2H,3H,4H,5H,6H-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il)-2-hidróxi-2-(3-io- dofenil)etan-1-ona (75 mg, 0,12 mmol) em 1,4-dioxano (2 mL), foi adi- cionado 2-0xa-7-azaspiro [3,5]nonano (100 mg, 0,72 mmol), RuPhos (12 mg, 0,024 mmol), fosfato de potássio (84 mg, 0,36 mmol) e RuPhos 3G (22 mg, 0,024 mmol). A mistura resultante foi agitada du- rante 18 h a 100ºC e depois resfriada até a temperatura ambiente. À mistura de reação foi vertida em água (5 mL) e depois extraída com acetato de etila (3 x 10 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob vá- cuo. O produto em bruto resultante foi purificado por Prep-HPLC (Co- luna: Coluna XBridge Prep C18 OBD 19 x 150 mm, 5 um; Fase móvel A: água (10 mmol/L NH4HCO;3), Fase móvel B: MeCN; Gradiente: 25% B a 55% B ao longo de 7 min; Taxa de fluxo: 20 mL / min; Detector: UV 254 nm). As frações do produto foram concentradas sob vácuo. Os dois enantiômeros foram separados por Chiral Prep-HPLC (Coluna: CHIRALPAK IF, 2 x 25 cm, 5 um; Fase móvel A: DCM, Fase móvel B: MeOH; Taxa de fluxo: 17 mL / min; Gradiente: 50 B a 50 B ao longo de 12 min; Detector : UV 254/220 nm; Tempo de retenção: 1º, 8,01 min; 2º, 10,07 min). As frações do produto foram concentradas e liofilizadas para proporcionar 1-(5-[2H,3H-[1,4]dioxino[2,3-b]piridina-7-sulfonil]-1H, 2H,3H,4H,5H,6H-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il)-2-hidróxi-2-(3-[2-0xa-7-azaspi- ro[3.5]nonan-7-il]fenil)etan-1-ona, 1º isômero de eluição, como um só- lido branco (6,2 mg, 9%), e 1-(5-[2H,3H-[1,4]dioxino[2,3-b]piridina-7-

sulfonil]-1H,2H,3H,4H,5H,6H-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il)-2-hidróxi-2-(3-[2- oxa-7-azaspiro[3.5]nonan-7-ilJfenil)etan-1-ona, 2º isômero de eluição, como um sólido branco (6,2 mg, 9%).

Método R

[00416] (28)-2-(2,3-di-hidro-1-benzofuran-7-il)-1-(5-(2H,3H- [1 A]dioxino[2,3-b]piridina-7-sulfonil)-1H,2H,3H,4H,5H,6H-pirrolo[3,4- c]lpirrol-2-il)-2-hidroxietan-1-ona e (2R)-2-(2,3-di-hidro-1-benzofuran-7- i1)-1-(5-£2H,3H-[1 A4]dioxino[2,3-b]piridina-7-sulfonil)- 1H,2H,3H,4H,5H,6H-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-i1)-2-hidroxietan-1-ona

[00417] Exemplo 112-1. 1º isômero de eluição; Exemplo 112-2. 2º isômero de eluição o o SD ECO" o o Ho Fapo! N o me E prot" o o N o Ps + EN q O uu / — EODTO aos IDA,

[00418] Etapa 1. 1-(2,3-di-hidro-1-benzofuran-7-il)-2-(5-(2H,3H-[1,4] dioxino[2,3-b]piridina-7-sulfonil)-1H,2H,3H,4H,5H,6H-pirrolo[3,4-c]pirrol -2-il)etano-1,2-diona

[00419] Auma solução de ácido 2-(2,3-di-hidro-1-benzofuran-7-il)-2- oxoacético (250 mg, 1,30 mmol) em DMF (4 mL) foi adicionado 2-[2H, 3H-[1,4]dioxino[2,3-b]piridina-7-sulfonil]-1H,2H,3H,4H,5H,6H-pirrolo [3,4-c]pirrol (450 mg, 1.30 mmol), DIEA (0,43 mL, 2,60 mmol), e HATU (544 mg, 1,43 mmol). A solução resultante foi agitada em temperatura ambiente por 1 hora. A mistura de reação foi vertida em água (10 mL) e depois extraída com acetato de etila (3 x 10 mL). As camadas orgâ- nicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob vácuo. O produto bruto resultante foi purificado por prep-TLC (eluindo com 1:1 acetato de etila / éter de petróleo) para proporcionar 1-(2,3-di-hidro-1-benzofuran-7-i1)-2-(5-(2H,3H- [1 A]dioxino[2,3-b]piridina-7-sulfonil)-1H,2H,3H,4H,5H,6H-pirrolo[3,4- c]lpirrol-2-il)etano-1,2-diona como um sólido amarelo claro (200 mg, 32%). LCMS (ES, m/z): 484 [M+H]*.

[00420] Etapa 2.(28S)-2-(2,3-di-hidro-1-benzofuran-7-il)-1-(5-(2H,3H- [1 A]dioxino[2,3-b]piridina-7-sulfonil)-1H,2H,3H,4H,5H,6H-pirrolo[3,4-c] pirrol-2-il)-2-hidroxietan-1-ona e (2R)-2-(2,3-di-hidro-1-benzofuran-7-il)- 1-(5-(2H,3H-[1,4]dioxino[2,3-b]piridina-7-sulfonil)-1H,2H,3H,4H,5H,6H- pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il)-2-hidroxietan-1-ona

[00421] A uma solução de 1-(2,3-di-hidro-1-benzofuran-7-il)-2-(5- (2H,3H-[1,4]dioxino[2,3-b]piridina-7-sulfonil)-1H,2H,3H,4H,5H,6H- pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il)etano-1,2-diona (200 mg, 0,41 mmol) em tetra- hidrofurano (2 mL) foi adicionado boro-hidreto de sódio (8 mg, 0,21 mmol). A solução resultante foi agitada durante 30 min a 0ºC. A mistu- ra de reação foi vertida em água (10 mL) e depois extraída com aceta- to de etila (3 x 10 mL). As camadas orgânicas combinadas foram se- cas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob vácuo. O produto bruto resultante foi purificado por HPLC Prep (Coluna: Co- luna XBridge Shield RP18 OBD, 5 um, 19 x 150 mm; Fase Móvel, A: água (contendo 10 mmol/L NH4HCO;3) e B: MeCN (15% a 45% ao lon- go de 10 min); Taxa de fluxo: 20 mL / min; Detector: UV 254 nm). As frações do produto foram concentradas sob vácuo. Os dois enantiôme- ros foram separados por Prep-HPLC Quiral (Coluna: CHIRALPAK IF, 5 um, 20 x 250 mm; Fase móvel, A: MeOH (contendo 0,1% de DEA) e B: DCM (manter 40% de B ao longo de 50 min); Taxa de fluxo: 15 mL / min; Detector: UV 254/220 nm; Tempo de retenção: 1º, 19,223 min; 2º, 29,404 min). As frações do produto foram concentradas e liofilizadas para proporcionar 2-(2,3-di-hidro-1-benzofuran-7-il)-1-(5-(2H,3H-[1,4]

dioxino[2,3-b]piridina-7-sulfonil)-1H,2H,3H,4H,5H,6H-pirrolo[3,4-c] pir- rol-2-i1)-2-hidroxietan-1-ona, 1º isômero de eluição, como um sólido branco (30,5 mg, 15%), e 2-(2,3-di-hidro-1-benzofuran-7-il)-1-(5-(2H, 3H-[1 ,4]dioxino[2,3-b]piridina-7-sulfonil)-1H,2H,3H,4H,5H,6H-pirrolo [3 4-c]pirro|-2-il)-2-hidroxietan-1-ona, 2º isômero de eluição, como um sólido branco (33,5 mg, 17%).

Método S

[00422] “Exemplo 114-1. (R)-3-((ciclopentilmetil)amino)-1-(5-((2,3-di- hidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)sulfonil)-3,4,5,6- tetra-hidropirrolo[3,4-c] pirrol-2(1H)-iI)-2-fenilpropan-1-ona RI o - o o + o DEOS, NHBoc O

[00423] A terc-butil (R)-(3-(5-((2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il) sulfonil)-3,4,5,6-tetra-hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-i1)-3-0x0-2-fenilpro- pil)carbamato (180 ul, 36,0 umol; 0,2 M em dioxano) foi adicionado ácido acético (150 ul, 30,0 umol; 0,2 M em dioxano) e DCE, ciclopen- tanocarbaldeído (180 ul, 36,0 umol; 0,2 M em dioxano) e triacetoxibo- ro-hidreto de sódio (300 ul, 60,0 umol; 0,2 M em dioxano). A reação foi aquecida a 50ºC durante 4 h. A reação foi realizada através de um car- tucho SCX-SPE e eluída com 2 ml de 10% de MeOH / EtOAc (ETW) seguido por 2 ml de 2 M de amônia / MeOH (ETC). O eluente básico foi seco sob uma corrente de N>2e o produto foi purificado por HPLC de fase reversa. Método T

[00424] “Exemplo 115. (2S)-1-(5-(2,3-Di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6- sulfonimidoil)-3,4,5,6-tetra-hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)-2-hidroxy-2- feniletan-1-ona.

o “o Ss a to AO ADD — EAFA, = e Nh õ No

[00425] Uma mistura de (18)-2-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina- 6-sulfonimidoil)-3,4,5,6-tetra-hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-i1)-2-0x0-1- feniletil (100,5 mg, 0,208 mmol) (cerca de metade do material já está desacetilado) e carbonato de potássio (35,0 mg, 0,253 mmol) foi trata- da com MeOH (6 ml) e agitou-se à temperatura ambiente durante 70 minutos. A solução foi diluída com EtOAc (75 mL) e lavada sequenci- almente com água (75 mL) e salmoura (25 mL). A camada orgânica foi seca (Na2SO:), filtrada, tratada com sílica-gel e evaporada sob pres- são reduzida. O material foi cromatografado por Biotage MPLC (coluna de 10 g de sílica gel, O a 4% de MeOH em DCM) para proporcionar (28)-1-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1 ,4]dioxina-6 -sulfonimidoil)-3,4,5,6- tetra-hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)-2-hidróxi-2-feniletan-1-ona (31,9 mg, 0,072 mmol, rendimento de 34,8%). Método U

[00426] (28)-1-(5-[2H,3H-[1,4]dioxino[2,3-b]piridina-7-sulfonil]-1H, 2H,3H,4H,5H,6H-pirrolo[3, —4-clpirrol-2-i1)-2-hidróxi-2-(2-metil-1,3-ben- zoxazol-4-il)etan-1-ona e (2R)-1-(5-[2H,3H-[1,4]dioxino[2,3-b]piridina-7- sulfonil]-1H,2H,3H,4H,5H,6H-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-i1)-2 -hidróxi-2-(2- metil-1,3-benzoxazol-4-il)etan-1-ona]

[00427] Exemplo 94-27. 1º isômero de eluição; Exemplo 94-28. 2º isômero de eluição uso PAP De Fear ÃO upa? OM om ON oA no

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XE FORD E AUS QUI pio Ho. & sB HPLC quiral Nn 9 Nm O , Er PIT PII

[00428] Etapa 71.3-hidróxi-2-nitrobenzaldeído

[00429] Em um frasco de fundo redondo de 3 gargalos 2.000 mL, foi colocado 3-metil-2-nitrofenol (50 g, 326,51 mmol, 1,00 equiv), HOAc (405 mL), Ac2O (400 mL), H2SO. (60 mL). Em seguida Cr2O;3 (70 g 460,56 mmol, 2,14 equiv) foi adicionado a 5-10 ºC. Depois de comple- tada a adição, a agitação continuou durante 6h à temperatura e a mis- tura verde escura foi então vertida em água gelada. A agitação conti- nuou durante 1 hora, depois a mistura foi colocada no refrigerador du- rante a noite após o que o produto da reação que tinha solidificado foi recolhido e lavado com água fria até incolor. Os sólidos foram então digeridos e agitados mecanicamente por 1,5h com 360 mL de solução fria de 2% de Na2CO;. A mistura laranja foi filtrada e o sólido lavado com água. Após secagem, foram obtidos 27 g de material incolor que foi hidrolisado por refluxo durante 1,5 h com EtoOH (60 mL), H2O(16 mL), con. HCI (98 mL). A mistura foi concentrada sob vácuo para dar 6,8 g (10%) de 3-hidróxi-2-nitrobenzaldeído como um sólido castanho. GCMS (El, m/z): 167.

[00430] Etapa 2.2-hidróxi-2-(3-hidróxi-2-nitrofenil)acetonitrila

[00431] Em um frasco de fundo redondo de 3 gargalos de 500 mL, foi colocado 3-hidróxi-2-nitrobenzaldeído (4,4 g, 26,33 mmol, 1,00 equiv), DCM (200 mL). Seguiu-se a adição de TMSCN (7,8 g, 78,62 mmol, 3,00 equiv) e Znl2 (829 mg, 2,60 mmol, 0,10 equiv) a 0 ºC. À solução resultante foi agitada durante 3 h à temperatura ambiente (15 ºC). A reação foi então extinta pela adição de 200 mL de salmoura. À solução resultante foi extraída com 3x300 mL de DCM, seca sobre Na?2SOaanidro, filtrada e concentrada sob vácuo. O resíduo foi aplicado em uma coluna de sílica gel com EA / PE (1:1) para proporcionar 1,8 g (35%) de 2-hidróxi-2-(3-hidróxi-2-nitrofenil)acetonitrila como um sólido amarelo. MS (ESI, m/z): 195[M+H]*.

[00432] Etapa 3.Metil 2-hidróxi-2-(3-hidróxi-2-nitrofenil)acetato

[00433] Em um frasco de fundo redondo de 50 mL, foi colocado 2- hidróxi-2-(3-hidróxi-2-nitrofenil)acetonitrila (1,8 g, 9,27 mmol, 1,00 equiv), MeOH (5 ml). Seguiu-se a adição de HCI (12 moL/L, 5,7 mL, 68,4 mmol, 7,40 equiv). A solução resultante foi agitada durante 45 min a 60 ºC. Depois de resfriado à temperatura ambiente, a mistura resultante foi concentrada sob vácuo para proporcionar 1,8 g (85%) de metil 2-hidróxi-2-(3-hidróxi-2-nitrofenil)acetato como um sólido ama- relo. MS (ESI, m/z): 228[M+H]*.

[00434] Etapa4 Metil 2-(2-amino-3-hidroxifenil)-2-hidroxiacetato

[00435] Em um frasco de fundo redondo de 100 mL, foi colocado metil 2-hidróxi-2-(3-hidróxi-2-nitrofenil)acetato (1,8 g, 7,92 mmol, 1,00 equiv), MeOH (30 mL), Pd/C (180 mg). Foi introduzido H2 (g) para o acima. A mistura resultante foi agitada durante 4 h à temperatura am- biente (13 ºC). Os sólidos foram filtrados. A mistura resultante foi con- centrada sob vácuo para dar 2,0 g (89%, 70% de pureza) de metil 2- (2-amino-3-hidroxifenil)-2-hidroxiacetato como óleo vermelho. O produ- to foi usado no próximo passo sem mais purificação. MS (ESI, m/z): 198[M+H]*.

[00436] Etapa 5. Metil 2-hidróxi-2-(2-metil-1,3-benzoxazol-4-il) ace- tato

[00437] Em um tubo de micro-ondas de 20 mL, foi colocado metil 2- (2-amino-3-hidroxifenil)-2-hidroxiacetato (300 mg, 1,52 mmol, 1,00 equiv), Bi(OTf)a3(27 mg, 0,04 mmol, 0,027 equiv), 1,1,1-trietoxietano (5 mL). A mistura de reação final foi irradiada com radiação de micro-

ondas por 10 min a 85 ºC. (A reação foi repetida 2 vezes). Depois de resfriado à temperatura ambiente, a mistura resultante foi concentrada sob vácuo e purificada por cromatografia em sílica gel com PE / EA (0- 100%) para dar 320 mg (49%) de metil 2-hidróxi-2-(2-metil-1,3- benzoxazol-4-il)acetato como um sólido amarelo claro. MS (ESI, m/z): 222 [M+H]*.

[00438] Etapa 6. Lítio 2-hidróxi-2-(2-metilbenzo[d]oxazol-4-il)acetato

[00439] Em um frasco de fundo redondo de 50 mL, foi colocado me- til 2-hidróxi-2-(2-metil-1,3-benzoxazol-4-il)acetato (320 mg, 1,45 mmol, 1,00 equiv), THF (5 mL), H2O (2 mL), LiOH (174 mg, 7,27 mmol, 5,00 equiv). A solução resultante foi agitada durante 10 min à temperatura ambiente (15 ºC). A mistura resultante foi concentrada sob vácuo, o resíduo foi purificado por Flash com as seguintes condições (Intel- Flash-1): Coluna, sílica-gel C18; fase móvel, 10mmoL/L NH4HCO;3 em H20/ACN=100%/0% aumentando para 10mmoL/L NHAHCO;3 em H2O0/ACN =70%/30% em 30 min; Detector, UV 220 nm. A fração cole- tada foi concentrada sob vácuo para proporcionar 150 mg (bruto) de 2- hidróxi-2-(2-metilbenzo[d]oxazol-4-il)acetato de lítio como um óleo amarelo. MS (ESI, m/z): 208 [M+H]*.

[00440] Etapa 7. Síntese de 1-(5-[2H,3H-[1,4]dioxino[2,3-b]piridina- 7-sulfonil]-1H,2H,3H,4H,5H,6H-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-i1)-2-hidróxi-2-(2- metil-1,3-benzoxazol-4-il)etan-1-ona

[00441] Em um frasco de fundo redondo de 50 mL, foi colocado lítio 2-hidróxi-2-(2-metilbenzo[d]oxazol-4-il)acetato (67 mg, em bruto), 2- 2H,3H-[1 ,4]dioxino[2,3-b]piridina-7-sulfonil-1H,2H,3H,4H,5H,6H- pirrolo[3,4-c]pirrol (100 mg, 0,32 mmol, 1,00 equiv), DMF (10 mL), HATU (148 mg, 0,39 mmol, 1,20 equiv), DIEA (126 mg, 0,974 mmol, 3,00 equiv). A solução resultante foi agitada durante 1 h à temperatura ambiente (18 ºC). A mistura foi purificada por Prep-HPLC com as se- guintes condições (2H -AnalyseHPLC-SHIMADZU (HPLC-10)): Coluna:

Coluna XBridge C18 OBD Prep, 100A, 5 um, 19 mm x 250 mm; Fase móvel A: HO (10mmoL/L NHaHCO;3), Fase móvel B: ACN; Taxa de fluxo: 20 mL / min; Gradiente: 14% B a 44% B em 8 min; 254 nm. À fração coletada foi liofiizada para dar 30 mg (19%) de 1-(5-[2H,3H- [1 A]dioxino[2,3-b]piridina-7-sulfonil]-1H,2H,3H,4H,5H,6H-pirrolo[3,4- c]Jpirrol-2-il)-2-hidróxi-2-(2-metil-1,3-benzoxazol-4-il)etan-1-ona — como um branco sólido. MS (ESI, m/z): 499 [M+H]*.

[00442] Etapa 8. Separação quiral de (28)-1-(5-[2H,3H-[1,4]dioxino [2,3-b]piridina-7-sulfonil]-1H,2H,3H,4H,5H,6H-pirrolo[3,4-c]pirrol|-2-i1)-2- hidróxi-2-(2-metil-1,3-benzoxazol-4-il)etan-1-ona (primeiro isômero de eluição) e (2R)-1-(5-[2H,3H-[1,4]dioxino[2,3-b]piridina-7-sulfonil]-1H, 2H,3H,4H,5H,6H-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il)-2-hidróxi-2-(2-metil-1,3-benzo- xazol-4-il)etan-1-0na (segundo isômero de eluição) (estereoquímica absoluta determinada).

[00443] 1-(5-[2H,3H-[1,4]dioxino[2,3-b]piridina-7-sulfonil]-1H,2H,3H, 4H,5H,6H-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il)-2-hidróxi-2-(2-metil-1,3-benzoxazol-4- il)etan-1-ona (30 mg, 0,06 mmol, 1,00 equiv) foi separado por Chiral- Prep- HPLC com as seguintes condições (Prep-HPLC-009): Coluna: CHIRALPAK IF, 250 x 20 mm; Fase móvel A: DCM-HPLC, Fase móvel B: MeOH--HPLC; Taxa de fluxo: 16 mL / min; Gradiente: 60 B a 60 B em 18 min; 254/220 nm.O primeiro isômero de eluição (Rt = 11,23 min) foi coletado e concentrado sob vácuo, em seguida, liofilizado para dar 5,1 mg (17%) de (28S)-1-(5-[2H,3H-[1 ,4]dioxino[2,3-b]piridina-7-sulfonil]- 1H,2H,3H,4H,5H,6H-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il)-2-hidróxi-2-(2-metil-1,3- benzoxazol-4-il)etan-1-ona como um branco sólido. O segundo isôme- ro de eluição (Rt = 15,39 min) foi coletado e concentrado sob vácuo, em seguida, liofiizado para dar 9,2 mg (31%) de (2R)-1-(5-[2H,3H- [1 A]dioxino[2,3-b]piridina-7-sulfonil]-1H,2H,3H,4H,5H,6H-pirrolo[3,4- c]Jpirrol-2-il)-2-hidróxi-2-(2-metil-1,3-benzoxazol-4-il)etan-1-ona — como um branco sólido.

[00444] —Isômero de primeira eluição: *'H-NMR (400MHz, DMSO-d6) (ppm): 2,63 (s, 3H), 3,88-4,13 (m, 7H), 4,32-4,40 (m, 3H), 4,50-4,52 (m, 2H), 5,70 (s, 2H), 7,32-7,33 (m, 2H), 7,58-7,63 (m, 2H), 8,16 (d, J= 2,4Hz, 1H). MS (ESI, m/z): 499 [M+H]*. ee=100%.

[00445] “Segundo isômero de eluição: *H-NMR (400MHz, DMSO-d6) 5 (ppm): 2,63 (s, 3H), 3,88-4,13 (m, 7H), 4,32-4,40 (m, 3H), 4,50-4,52 (m, 2H), 5,70 (s, 2H), 7,31-7,33 (m, 2H), 7,58-7,63 (m, 2H), 8,16 (d, J= 2,4Hz, 1H). MS (ESI, m/z): 499 [M+H]*. ee=99,4%. Método V

[00446] (28)-1-[5-(2,3-di-hidro-1,4-benzodioxina-6-sulfonil)-1H,2H, 3H,4H,5H,6H-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-i1]-2-hidróxi-2-(2-metil-1,3-benzoti- azol-4-il)etan-1-ona (isômero de primeira eluição) e (2R)-1-[5-(2,3- di- hidro-1,4-benzodioxina-6-sulfonil)-1H,2H,3H,4H,5H,6H-pirrolo[3,4-c] pirrol-2-i1]-2-hidróxi-2-(2-metil-1,3-benzotiazol-4-il)etan-1-ona (segundo isômero de eluição)

[00447] Exemplo 94-31. 1º isômero de eluição; Exemplo 94-32. 2º isômero de eluição 2 - ” Á Ss dioxano o o M bz W Etapa 1 Etapa 2 Etapa 3 Etapa 4 o o. o o QL PitOAR r , Y Etapa 6 o e PDrOSR Segundo isômero de eluição

[00448] Etapa 71. (2-metil-1,3-benzotiazol-4-il) metanol

[00449] A uma mistura de 4-bromo-2-metil-1,3-benzotiazol (2,1 9, 9,21 mmol) em 1,4-dioxano (70 mL) foi adicionado (tributilesta-

nil)]metanol (3,84 g, 11,96 mmol), PA(PPh3)4 (1,6 g, 1,38 mmol). À mistura resultante foi agitada durante a noite a 100ºC. A reação foi en- tão extinta pela adição de NHaCI(sat.ag)(100 mL). A solução resultante foi extraída com 3x100 mL de acetato de etila e as camadas orgânicas combinadas, secas sobre sulfato de sódio anidro, e concentradas sob vácuo. O resíduo foi aplicado em uma coluna de sílica-gel com éter de petróleo/acetato de etila (4:1). Isto resultou em 1,2 g (73%) de (2-metil- 1,3-benzotiazol-4-il) metanol como um óleo amarelo. LCMS (ES, m/z) 180 [M+H]*

[00450] Etapa 2. 2-metil-1,3-benzotiazol-4-carbaldeído

[00451] A uma solução de dicloreto oxálico (1,7 g, 13,39 mmol) em diclorometano (30 mL) foi adicionado DMSO (1,57 g, 20,09 mmol) gota a gota a -78ºC. A mistura foi agitada durante 0,5 h a -78ºC, em segui- da, uma solução de (2-metil-1,3-benzotiazol-4-il) metanol (1,2 g, 6,69 mmol) em diclorometano (10 mL) foi adicionada a -78ºC e agitado du- rante 2 h, no último, TEA (4,06 g, 40,12 mmol, 6,00 equiv) foi adicio- nado a -78ºC. A mistura foi agitada durante 2 h desde -78ºC até à temperatura ambiente. A reação foi então extinta pela adição de 30 mL de salmoura. A solução resultante foi extraída com 3 x 30 mL de diclo- rometano e as camadas orgânicas combinadas e secas sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob vácuo. Isto resultou em 0,9 g (76%) de 2-metil-1,3-benzotiazol-4-carbaldeído como um sólido amarelo. LCMS (ES, m/z) 178 [M+H]*

[00452] Etapa 3.2-hidróxi-2-(2-metil-1,3-benzotiazol-4-il)acetonitrila

[00453] A uma mistura de 2-metil-1,3-benzotiazol-4-carbaldeído (900 mg, 5,08 mmol) em diclorometano (15 mL) foi adicionado TMSCN (1,51 g, 15,22 mmol) e ZnlI2 (162 mg, 0,51 mmol). A mistura foi agitada durante 2 h a 25ºC. A reação foi então extinta pela adição de salmou- ra, extraída com 3x30 mL de diclorometano e as camadas orgânicas combinadas e secas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas sob vácuo. Isso resultou em 0,8 g (65%) de 2-hidróxi-2-(2-metil-1,3- benzotiazol-4-il)acetonitrila como um óleo amarelo claro. LCMS (ES, m/z) 205 [M+H]*

[00454] Etapa 4. 2-hidróxi-2-(2-metil-1,3-benzotiazol-4-il)acetato

[00455] A uma mistura de 2-hidróxi-2-(2-metil-1,3-benzotiazol-4- il)acetonitrila (800 mg, 3,92 mmol) em metanol (30 mL) foi adicionado cloreto de hidrogênio (30 mL, 36,5%), A solução resultante foi agitada durante 4 h a 60 ºC. A reação foi então extinta pela adição de 30 mL de salmoura, extraída com 3x30 mL de acetato de etila e as camadas orgânicas combinadas, concentradas sob vácuo. Isto resultou em 300 mg de metil 2-hidróxi-2-(2-metil-1,3-benzotiazol-4-il) acetato como um óleo amarelo claro. LCMS (ES, m/z) 238 [M+H]*

[00456] Etapa 5. ácido 2-hidróxi-2-(2-metil-1,3-benzotiazol-4-il) acé- tico

[00457] A uma mistura de acetato de 2-hidróxi-2-(2-metil-1,3-benzo- tiazol-4-il) acético (500 mg, 2,24 mmol) em tetra-hidrofurano (3 mL). foi adicionada uma solução de hidróxido de lítio (253 mg, 10,56 mmol) em água (3 mL), A solução resultante foi agitada durante a noite à tempe- ratura ambiente. A solução resultante foi diluída com 30 mL de H2O. À solução resultante foi extraída com 3x10 mL de éter e as camadas aquosas combinadas. O valor de pH da solução foi ajustado para 5 com HCl (4M, aq). A solução resultante foi extraída com 3x30 mL de acetato de etila e as camadas orgânicas combinadas, e secas sobre sulfato de sódio anidro, e concentradas sob vácuo. Isto resultou em 300 mg (58%) de ácido 2-hidróxi-2-(2-metil-1,3-benzotiazo|-4-il) acético como um sólido amarelo claro. LCMS (ES, m/z) 224 [M+H]*

[00458] Etapa 6.(28S)-1-[5-(2,3-di-hidro-1,4-benzodioxina-6-sulfonil)- 1H,2H,3H,4H,5H,6H-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-2-hidróxi-2-(2-metil-1,3- benzotiazol-4-il)etan-1-ona (isômero de primeira eluição) e (2R)-1-[5- (2,3-di-hidro-1,4-benzodioxina-6-sulfonil)-1H,2H,3H,4H,5H,6H-pirrolo

[3,4-c]pirro|-2-i1]-2-hidróxi-2-(2-metil-1,3-benzotiazol-4-il)etan-1-ona (segundo isômero de eluição)

[00459] Auma mistura de ácido 2-hidróxi-2-(2-metil-1,3-benzotiazol- 4-il)acético (112 mg, 0,49 mmol) e 2-(2,3-di-hidro-1,4-benzodioxina- 6- sulfonil)-1H,2H,3H,4H,5H,6H-pirrolo[3,4-c]pirrolo; ácido trifluoroacético (203 mg, 0,46 mmol) em N N-dimetilformamida (4 mL), foram adicio- nados DIEA (129 mg, 1,00 mmol), EDCI (105 mg, 0,55 mmol), HOBt (74 mg, 0,55 mmol). A mistura foi agitada por 2 h em temperatura am- biente. A solução resultante foi diluída com água (30 mL), extraída com 3x30 de acetato de etila e as camadas orgânicas combinadas e concentradas sob vácuo. O produto em bruto foi purificado por Prep- HPLC com as seguintes condições: Coluna, Coluna XBridge Shield RP18 OBD, 5um, 19x150mm; Fase móvel A: água (0,05% TFA), Fase móvel B: ACN; Taxa de fluxo: 20 mL / min; Gradiente: 25% B a 50% B em 10 min; 254 nm; Rt: 8 min.

[00460] Os dois enantiômeros foram separados por Chiral-Prep- HPLC com as seguintes condições: Coluna: CHIRALPAK IF, 2x25cm, Sum; Fase móvel A: DCM - HPLC, Fase móvel B: MeOH - HPLC; Taxa de fluxo: 16 mL / min; Gradiente: 50 B a 50 B em 25 min; 220/254 nm; RT1: 17,97; RT2: 21,34. Isto resultou em 13,9 mg (6%) de (2S)-1-[5- (2,3-di-hidro-1,4-benzodioxina-6-sulfonil)-1H,2H,3H,4H,5H,6H-pirrolo [3 4-c]pirro|-2-i1]-2-hidróxi-2-(2-metil-1,3-benzotiazol-4-il)etan-1-ona (isômero de primeira eluição) como um sólido branco. E 10,4 mg (4%) de (2R)-1-[5-(2,3-di-hidro-1,4-benzodioxina-6-sulfonil)-1H,2H,3H, 4H, 5H,6H-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-i1]-2-hidróxi-2-(2-metil-1,3-benzotiazol-4-il) etan-1-ona (segundo isômero de eluição) como um sólido branco. À estereoquímica absoluta foi determinada.

[00461] — (28)-1-[5-(2,3-di-hidro-1,4-benzodioxina-6-sulfonil)-1H,2H, 3H,4H,5H,6H-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-i1]-2-hidróxi-2-(2-metil-1,3-benzoti- azol-4-il)etan-1-ona (isômero de primeira eluição: 1H NMR (400 MHz,

CDCI3) 5 7,81 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 7,39-7,31 (m, 2H), 7,30-7,25 (m, 2H), 6,99-6,93 (m, 1H), 6,09 (s, 1H), 4,38-4,25 (m, 6H), 4,20 -4,02 (m, 4H), 4,00-3,89 (m, 1H), 3,59-3,50 (m, 1H), 2,89 (s, 3H), 1,25 (s, 1H). LCMS (ES, m/z) 514 [M+H]+

[00462] —(2R)-1-[5-(2,3-di-hidro-1,4-benzodioxina-6-sulfonil)-1H,2H, 3H,4H,5H,6H-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-i1]-2-hidróxi-2-(2-metil-1,3-benzotia- zol-4-il)etan-1-ona (segundo isômero de eluição): 1H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 7,81 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 7,38-7,31 (m, 2H), 7,30-7,25 (m, 2H), 6,99-6,93 (m, 1H), 6,11 (s, 1H), 4,38-4,25 (m, 6H), 4,16-4,02 (m, 4H), 4,00-3,89 (m, 1H), 3,59-3,50 (m, 1H), 2,91 (s, 3H), 1,25 (s, 1H). LCMS (ES, m/z) 514 [M+H]+ Método W

[00463] (28)-2-(3-[(3aR,6aR)-3a-fluoro-5-metil-octa-hidropirrolo[3,4- c]lpirrol-2-il]Yfenil)-1-[5-(2,3-di-hidro-1,4-benzodioxina-6-sulfonil)-1H,2H, 3H,4H,5H,6H-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-i1]-2-hidroxietan-1-ona (primeiro isômero de eluição); e (2R)-2-(3-[(3aR,6aR)-3a-fluoro-5-metil-octa- hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]fenil)-1-[5-(2,3-di-hidro-1,4-benzodioxina-6- sulfonil)-1H,2H,3H,4H,5H,6H-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-i1]-2-hidroxietan-1- ona (segundo isômero de eluição); e (28)-2-(3-[(3aS,6aS)-3a-fluoro-5- metil-octa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]fenil)-1-[5-(2,3-di-hidro-1,4- benzodioxina-6-sulfonil)-1H,2H,3H,4H,5H,6H-pirrolo[3,4-c]pirro|-2-i1]-2- hidroxietan-1-ona (terceiro isômero de eluição); e (2R)-2-63-[(3aS, 6aS)-3a-fluoro-5-metil-octa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]fenil)-1-[5-(2,3- di-hidro-1,4-benzodioxina-6-sulfonil)-1H,2H,3H,4H,5H,6H-pirrolo[3,4- c]lpirrol-2-i1]-2-hidroxietan-1-ona (quarto isômero de eluição)

[00464] Exemplo 109-2. 1º isômero de eluição; Exemplo 109-3. 2º isômero de eluição; Exemplo 109-4. 3º isômero de eluição; Exemplo 109-5. 4º isômero de eluição

T nuvnos BN o somo om y o o Etapa 1 Vos Etapa 2 as Eupa3d — pá (1) BHy-THF, 80 *C K cHo STAR ú N aro DO MR CD mracmeora nu, Etapa 4 e. Etapa 5 De Etapa 6 e e E / N H., H. o ão o no o o EDIT Primeiro isômero de eluição º Segundo isômero de eluição RuPhos 36, KGPOL dioxano 95% PP. ,

TE N Etapa 7 H, Hi no o INTL"

DECO TO A SO õ o Sn TO < Terceiro isômero de eluição a Ô DD Quarto sômero de eluição

[00465] Etapa 71. Etil (2E)-4[(terc-butóxi)carboniljamino)-2- fluorobut-2-enoato

[00466] A uma solução de etil 2-(dietoxifosforil)-2-fluoroacetato (10 9, 40,5 mmol) em THF (60 mL), foi adicionado n-BuLi (16,5 mL, 2,5 M em hexano) a -78ºC e agitou-se por 1 h, depois foi adicionado terc- butil N-(2-0xoetil)carbamato (6,57 g, 40,4 mmol) em THF (10 mL). À solução resultante foi agitada durante 3 h a -78ºC. A mistura de reação foi vertida em bicarbonato de sódio saturado (100 mL) e depois extraí- da com acetato de etila (83x100 mL). As camadas orgânicas combina- das foram secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentra- das sob vácuo. O produto bruto resultante foi purificado por cromato- grafia em sílica gel (eluindo com 0:100 a 20:80 acetato de etila / éter de petróleo) para proporcionar etil (2E)-4-f[(tert-butóxi)carbonilJamino)- 2-fluorobut -2-enoato como um óleo amarelo claro (4,1 g, 38,93%). LCMS (ES, m/z): 248 [M+H]*.

[00467] Etapa 2. Etil (88,4R)-1-benzil-4-(f[(terc-butóxi)carbonil] ami-

nojmetil)-3-fluoropirrolidina-3-carboxilato

[00468] A uma solução de etil (2E)-4-[[(terc-butóxi)carbonilJamino]- 2-fluorobut-2-enoato (2,5 g, 10,111 mmol) em TFA (100 mL) e DCM (0,1 mL) foi adicionado benzil(metoximetil)[(trimetilsilil)metilJamina (2,64 mg, 11,1 mmol). A solução resultante foi agitada durante 16 h a 25ºC e depois concentrada sob vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia em sílica gel (eluindo com 0:100 a 10:90 acetato de etila / éter de petróleo) para proporcionar etil (3S,4R)-1-benzil-4- (I(terc-butóxi)carbonilJamino)metil)-3-fluoropirrolidina-3-carboxilato como óleo amarelo claro (1,2 g, 31,20%). LCMS (ES, m/z): 381 [M+H]*.

[00469] Etapa 3. (3aR,6aS)-5-benzil-Ga-fluoro-octa-hidropirrolo[3,4- clpirrol-1-ona

[00470] A uma solução de etil (38,4R)-1-benzil-4-(f[(terc-butóxi) carboniljamino)metil)-3-fluoropirrolidina-3-carboxilato (1,20 g, 3,15 mmol) em DCM (20 mL) foi adicionado TFA (10 mL). A solução resul- tante foi agitada durante 2 h a 25ºC e depois concentrada sob vácuo. A mistura de reação foi vertida em bicarbonato de sódio saturado (100 mL) e depois extraída com diclorometano (3 x 100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro, fil- tradas e concentradas sob vácuo para proporcionar (3aR,6aS)-5- benzil-6a-fluoro-octa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol-1-ona como um sólido branco (510 mg, 69,02%). LCMS (ES, m/z): 235 [M+H]".

[00471] Etapa 4 (3aR,6aR)-2-benzil-Ba-fluoro-octa-hidropirrolo[3,4- clpirrol

[00472] A uma solução de (3aR, 6aS)-5-benzil-Ga-fluoro-octa- hidropirrolo[3,4-c]pirrol-1-ona (500 mg, 2,13 mmol) em THF (10 mL) foi adicionado BH3-THF 1,0 M (10,8 mL, 10,7 mmol). A solução resultante foi agitada durante 16 h a 60ºC e extinta pela adição de 10 mL de HCI 1,0 M e agitada durante 2 h a 60ºC, concentrada sob vácuo. O produto bruto resultante foi purificado por cromatografia em sílica gel (eluindo com 0:100 a 10:90 cloreto de metileno/metanol) para proporcionar (3aR,6aR)-2-benzil-3a-fluoro-octa-hidropirrolo[3,4-c]pirrole como óleo amarelo claro (300 mg, 63,81%). LCMS (ES, m/z): 221 [M+H]*.

[00473] Etapa 5. (3aR,6aR)-2-benzil-Sa-fluoro-5-metil-octa-hidro- pirrolo[3 4-c]pirrol

[00474] A uma solução de (3aR,6aR)-2-benzil-3a-fluoro-octa-hidro- pirrolo[3,4-c]pirrol (300 mg, 1,36 mmol) em MeOH (15 mL) foi adicio- nado HCHO (2 mL) e agitado durante 30 min, então STAB (865 mg, 4,09 mmol) foi adicionado. A solução resultante foi agitada durante 16 h a 25ºC e depois concentrada sob vácuo. O produto bruto resultante foi purificado por cromatografia em sílica gel (eluindo com 0:100 a 10:90 cloreto de metileno / metanol) para proporcionar (3aR,6aR)-2- benzil-3a-fluoro-5-metil-octa-hidropirrolo[3,4-c]pirrole como óleo incolor (220 mg, 68,94%). LCMS (ES, m/z): 235 [M+H]*.

[00475] Etapa 6. (3aS,6aS)-3a-fluoro-2-metil-octa-hidropirrolo[3,4- clpirrolo

[00476] A uma solução de (3aR,6aR)-2-benzil-Ba-fluoro-5-metil- octa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol (220 mg, 0,939 mmol) em MeOH (15 mL) foi adicionado Pd/C (21,9 mg) sob hidrogênio. A solução resultante foi agitada durante 3 h a 25ºC. A mistura de reação foi filtrada e concen- trada para proporcionar (3aS, 6aS)-3a-fluoro-2-metil-octa-hidropirrolo [3,4-c]pirrol como um óleo amarelo claro (100 mg, 73,87%). LCMS (ES, m/z): 145 [M+H]*.

[00477] Etapa 7. (28)-2-(3-[(3aR,6aR)-3a-fluoro-5-metil-octa-hidro- pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]fenil)-1- — [5-(2,3-di-hidro-1,4-benzodioxina-6-sul- fonil)-1H,2H,3H,4H,5H,6H-pirrolo[3,4-c]pirro|-2-i1]-2-hidroxietan-1-ona (primeiro isômero de eluição)

[00478] (2R)-2-(3-[(8aR,6aR)-3a-fluoro-5-metil-octa-hidropirrolo[3,4- cJlpirrol-2-il]Yfenil)-1-[5- (2,3-di-hidro-1,4-benzodioxina-6-sulfonil)-1H,2H,

3H,4H,5H,6H-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-i1]-2-hidroxietan-1-ona (segundo isômero de eluição)

[00479] (28)-2-(3-[(3aS,6aS)-3a-fluoro-5-metil-octa-hidropirrolo[3,4- c]lpirrol-2-il]Yfenil)-1-[5-(2,3-di-hidro-1,4-benzodioxina-6-sulfonil)-1H,2H, 3H,4H,5H,6H-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-i1]-2-hidroxietan-1-ona (terceiro isô- mero de eluição)

[00480] (2R)-2-(3-[(3aS,6aS)-3a-fluoro-5-metil-octa-hidropirrolo[3,4- c]lpirrol-2-il]Yfenil)-1-[5-(2,3-di-hidro-1,4-benzodioxina-6-sulfonil)- 1H,2H,3H,4H,5H,6H-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-i1]-2-hidroxietan-1-ona (quarto isômero de eluição)

[00481] A uma solução de (3aS, 6aS)-3a-fluoro-2-metil-octa-hidro- pirrolo[3,4-c]pirrol (85 mg, 0,59 mmol) em tolueno (15 mL), foi adicio- nado RuPhos (27,5 mg, 0,06 mmol), RuPhos Palladacycle Gen.3 (49,3 mg, 0,06 mmol), 2-(3-bromofenil)-1-[5-(2,3-di-hidro-1,4-benzodioxina-6- sulfonil)-1H,2H,3H,4H,5H,6H-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-i1]-2-hidroxietan-1- ona (307 mg, 1,77 mmol) e carbonato de césio (577 mg, 1,77 mmol). À solução resultante foi agitada durante 16 h a 100ºC e resfriada até a temperatura ambiente. A mistura de reação foi vertida em água (50 mL) e depois extraída com acetato de etila (3 x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro, fil- tradas e concentradas sob vácuo. O produto bruto resultante foi purifi- cado por HPLC Prep (Coluna: Coluna XBridge Shield RP18 OBD, 5 um, 19 x 150 mm; Fase Móvel, A: água (contendo 10 mmol/L NHaHCO;3) e B: CH3CN (30% a 60 % ao longo de 7 min); Taxa de flu- xo: 25 mL / min; Detector: UV 254 nm; Rt: 6,5 min). As frações do pro- duto foram concentradas sob vácuo. Os dois enantiômeros foram ain- da separados por Chiral Prep-HPLC (Coluna: CHIRALPAK IE, 5 um, x 250 mm; Fase móvel, A: MTBE (contendo 0,2% de IPA) e B: MeOH (manter 50% de B por 30 min) ; Taxa de fluxo: 13 mL / min; De- tector: UV 254/220 nm; M1, 16,249 min; M2, 23,328 min). De M1: Co-

luna: CHIRAL ART Amylose-SA S-5um, 250 x 20 mm; Fase móvel A: CO»: 65, Fase móvel B: MeOH:DCM=1:1(2nM NH3-MEOH): 35; Taxa de fluxo: 50 mL / min; 220 nm; OA: RT: 14,53 min; OB: RT: 16,5 min. De M2: Coluna: Chiralpak IA, 20 x 250 mm, 5um; Fase móvel A: MTBE (contendo 0,2% de IPA), Fase móvel B: EtOH; Taxa de fluxo: 12 mL / min; Gradiente: 50 B a 50 B em 40 min; 220/254 nm; OC: RT: 24,603 min; OD: RT: 32,591 min. As frações do produto foram concentradas e liofilizadas para proporcionar (28)-2-(3-[(3aR,6aR)-3a-fluoro-5-metil- octa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]fenil)-1-[5- - (2,3-di-hidro-1,4-benzodio- xina-6-sulfonil)-1H,2H,3H,4H,5H,6H-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-i1]-2-hidroxi- etan-1-ona como um sólido branco (1,3 mg, 0,38%). (2R)-2-(3-[(3aR, 6aR)-3a-fluoro-5-metil-octa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]fenil)-1-[5-(2,3- di-hidro-1,4-benzodioxina-6-sulfonil)-1H,2H,3H,4H,5H,6H-pirrolo[3,4- c]lpirrol-2-i1]-2-hidroxietan-1-ona como um sólido branco (2,0 mg, 0,58%). (28)-2-(3-[(3aS,6aS)-3a-fluoro-5-metil-octa-hidropirrolo[3,4-c] pirrol-2-ilYfenil)-1-[5- — (2,3-di-hidro-1,4-benzodioxina-6-sulfonil)-1H,2H, 3H,4H,5H,6H-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-i1]-2-hidroxietan-1-ona como um só- lido branco (5,7 mg, 1,6%). (2R)-2-(3-[(3aS,6aS)-3a-fluoro-5-metil-octa -hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]fenil)-1-[5- - (2,3-di-hidro-1,4-benzodioxina- 6-sulfonil)-1H,2H,3H,4H,5H,6H-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-i1]-2-hidroxietan-1- ona como um sólido branco (5,3 mg, 1,5%).

[00482] (28)-2-(3-[(3aR,6aR)-3a-fluoro-5-metil-octa-hidropirrolo[3,4- c]lpirrol-2-il]Yfenil)-1-[5-(2,3-di-hidro-1,4-benzodioxina-6-sulfonil)-1H,2H, 3H,4H,5H,6H-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-i1]-2-hidroxietan-1-ona (primeiro elui- ção do isômero): *H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 5 :7,28-7,23 (m, 2H), 7,17-7,13 (m, 1H), 7,06 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,70-6,68 (m, 2H), 6,63- 6,61 (m, 1H), 5,52 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 5,07 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 4,33- 4,29 (m, 4H), 4,26-4,22 (m, 1H), 4,14-4,08 (m, 1H), 4,05-3,96 (m, 5H), 3,95-3,82 (m, 1H), 3,65-3,40 (m, 3H), 3,02-2,96 (m, 1H), 2,95-2,71 (m, 4H), 2,38-2,31 (m, 1H), 2,24 (s, 3H). LCMS (ES, m/z) 585 [M+H]*.

[00483] (2R)-2-(3-[(8aR,6aR)-3a-fluoro-5-metil-octa-hidropirrolo[3,4- c]lpirrol-2-il]Yfenil)-1-[5-(2,3-di-hidro-1,4-benzodioxina-6-sulfonil)-1H,2H, 3H,4H,5H,6H-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-i1]-2-hidroxietan-1-ona (segundo isômero de eluição): *H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 5 : 7,28-7,23 (m, 2H), 7,17-7,13 (m, 1H), 7,06 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,70-6,68 (m, 2H), 6,63-6,61 (m, 1H), 5,52 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 5,07 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 4,33-4,29 (m, 4H), 4,26-4,22 (m, 1H), 4,14-4,08 (m, 1H), 4,05-3,96 (m, 5H), 3,95-3,82 (m, 1H), 3,65-3,40 (m, 3H), 3,02-2,96 (m, 1H), 2,95-2,71 (m, 4H), 2,38-2,31 (m, 1H), 2,26 (s, 3H). LCMS (ES, m/z) 585 [M+H]*.

[00484] (28)-2-(3-[(3aS,6aS)-3a-fluoro-5-metil-octa-hidropirrolo[3,4- c]lpirrol-2-il]Yfenil)-1-[5-(2,3-di-hidro-1,4-benzodioxina-6-sulfonil)-1H,2H, 3H,4H,5H,6H-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-i1]-2-hidroxietan-1-ona (terceiro elui- ção do isômero): *H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 5 :7,28-7,23 (m, 2H), 7,17-7,13 (m, 1H), 7,06 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,70-6,68 (m, 2H), 6,63- 6,61 (m, 1H), 5,52 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 5,07 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 4,33- 4,29 (m, 4H), 4,26-4,22 (m, 1H), 4,14-4,08 (m, 1H), 4,05-3,96 (m, 5H), 3,95-3,82 (m, 1H), 3,65-3,40 (m, 3H), 3,02-2,96 (m, 1H), 2,95-2,71 (m, 4H), 2,38-2,31 (m, 1H), 2,26 (s, 3H). LCMS (ES, m/z) 585 [M+H]*. LCMS (ES, m/z) 585 [M+H]*

[00485] (2R)-2-(3-[(3aS,6aS)-3a-fluoro-5-metil-octa-hidropirrolo[3,4- c]lpirrol-2-il]Yfenil)-1-[5-(2,3-di-hidro-1,4-benzodioxina-6-sulfonil)-1H,2H, 3H,4H,5H,6H-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-i1]-2-hidroxietan-1-ona (quarto elui- ção do isômero): *H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 5:7,28-7,23 (m, 2H), 7,17-7,13 (m, 1H), 7,06 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,70-6,68 (m, 2H), 6,63- 6,61 (m, 1H), 5,52 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 5,07 (dJ = 6,4 Hz, 1H), 4,33- 4,29 (m, 4H), 4,26-4,22 (m, 1H), 4,14-4,08 (m, 1H), 4,05-3,96 (m, 5H), 3,95-3,82 (m, 1H), 3,65-3,40 (m, 3H), 3,02-2,96 (m, 1H), 2,95-2,71 (m, 4H), 2,38-2,31 (m, 1H), 2,26 (s, 3H). LCMS (ES, m/z) 585 [M+H]*. LCMS (ES, m/z) 585 [M+H]*

Tabela 21. Exemplo(s) Método de purificação Prep-HPLC Quiral (Coluna: CHIRALPAK IC, 5 um, 20 x 250 94-16 94-2 mm; Fase móvel, A: DCM e B: MeOH (manter 85% B por 25 -1 e 94 min); taxa de fluxo: 20 mL/min; Detector: UV 254/220 nm; RT: 1º, 16,24 min; 2º, 21,61 min) Prep-HPLC (Coluna: coluna XBridge Shield RP18 OBD, 5 um, 94-5 19 x 150 mm; fase móvel, A: água (contendo 0,1% de TFA) e B: MeCN (20% a 65% ao longo de 4 min, 65% a 85 % ao lon- go de 8 min); Taxa de fluxo: 20 mL/min; Detector: UV 254 nm) Prep-HPLC (Coluna: Coluna XBridge Shield RP18 OBD, 5 94-6 um, 30 x 150 mm; Fase móvel, A: água (contendo 10 mmol / L NH4HCO3) e B: CH3CN (35% a 65% ao longo de 8 min); Taxa de fluxo: 60 mL / min; Detector: UV 254 nm) Prep-HPLC (Coluna: Coluna XBridge Shield RP18 OBD, 5 um, 19 x 150 mm; Fase móvel, A: água (contendo 10 mmol / 94-7 L NH4HCO3 + 0,05% de amônia) e B: CH3CN (45% a 65% acima de 8 min); Taxa de fluxo: 60 mL / min; Detector: UV 254 nm) Prep-HPLC (Coluna: SunFire Prep C18, 5 um, 19 x 150 mm; 94-8 Fase móvel, A: água (contendo 0,05% de NH4HCO3) e B: MEeCN (40% a 80% ao longo de 6 min); Taxa de fluxo: 15 mL / min; Detector: UV 254 nm) Prep-HPLC (Coluna, X Bridge C18, 19 x 150 mm, 5 um; fase 94-9 móvel, água (contendo NH4HCO3 10 mM + 0,05% de amô- nia) e MeCN (40% a 50% de MeCN em 8 min); Taxa de fluxo: mL / min; Detector, 254 nm) Prep-HPLC (Coluna: Waters XBridge RP18, 19 x 150 mm, 5 94-12 um; fase móvel: água (contendo NH4HCO3 10 mM + amônia 0,05%) e MeCN (40% a 50% de MeCN ao longo de 8 min); Taxa de fluxo: 20 mL / min, Detector: UV 254 nm) 94-13 Prep-HPLC (Coluna: Coluna XBridge Prep C18 OBD, 19 x 150 mm 5 pm; Fase móvel A: Águas (10 mmol / L

Exemplo(s) Método de purificação

NH4HCO3), Fase móvel B: ACN; Taxa de fluxo: 20 mL / min;

Gradiente: 40% B a 40% B em 8 min; Detector: UV 254 nm)

Prep-HPLC Quiral (Coluna: Chiralpak IB, 5 um, 20 x 250 mm;

Fase móvel, A: DCM e B: MeOH (manter 50% de B durante 94-14 e 94-15

16,5 min); Taxa de fluxo: 20 mL / min; Detector: UV 254 / 220 nm; Tempo de retenção: 1º, 9,696 min; 2º, 11,262 min)

Prep-HPLC (Coluna: XBridge Prep C18 OBD, 5 um, 19 x 150 94-16 mm; Fase móvel, A: água (contendo 5 mmol / L de amônia) e

B: MeCN (50% a 62% ao longo de 8 min); Taxa de fluxo : 25 mL / min; Detector: UV 254/220 nm)

Quiral Prep-HPLC (Coluna: CHIRALPAK IA, 5 um, 20 x 250 mm; Fase móvel, A: MeOH (contendo 0,1% DEA) e B: DCM 94-17 e 94-18 (manter 10% B ao longo de 18 min); Taxa de fluxo: 15 mL /

min; Detector: UV 254/220 nm; Tempo de retenção: 1º, 11,81 min; 2º, 13,94 min)

Prep-HPLC Quiral (Coluna: Lux 5u Celulose-4, AXIA Packed,

um, 21,2 x 250 mm; Fase móvel, A: hexano e B: EtOH 94-19 e 94-20 (manter 10% B ao longo de 19 min); Taxa de fluxo: 20 mL /

min; Detector: UV 254/220 nm; Tempo de retenção: 1º,

12,279 min; 2º, 15,629 min)

Prep-HPLC Quiral (Coluna: CHIRALPAK ID, 5 um, 20 x 250 mm; Fase móvel, A: DCM e B: EtOH (manter 40% B ao longo 94-21 e 94-22 de 12 min); Taxa de fluxo: 16 mL / min; Detector: UV 254 /

220 nm; Tempo de retenção: 1º, 6,506 min; 2º, 8,913 min)

Prep-HPLC Quiral (Coluna: CHIRALPAK IF, 5 um, 20 x 250 mm; Fase móvel, A: MeOH e B: DCM (manter 50% de B du- 94-23 e 94-24 rante 11 min); Taxa de fluxo: 16 mL / min; Detector: UV 254 /

220 nm; Tempo de retenção: 1º, 7,99 min; 2º, 9,68 min)

Prep-HPLC Quiral (Coluna: CHIRAL ART Celulose-SB, 5 um,

x 250 mm; Fase móvel, A: DCM e B: EtOH (manter 40% B 94-25 e 94-26 ao longo de 9 min); Taxa de fluxo: 20 mL / min; Detector : UV

254/220 nm; Tempo de retenção: 1º, 4,45 min; 2º, 7,80 min)

Exemplo(s) Método de purificação Prep-HPLC Quiral (Coluna: CHIRALPAK IF, 5 um, 20 x 250 mm; Fase móvel, A: DCM e B: MeOH (manter 60% B durante 94-27 e 94-28 18 min); Taxa de fluxo: 16 mL / min; Detector: UV 254 / 220 nm; Tempo de retenção: 1º, 11,23 min; 2º, 15,39 min) Prep-HPLC Quiral (Coluna: CHIRALPAK IF, 5 um, 10 x 460 mm; Fase móvel, A: DCM e B: MeOH (contendo 0,1% DEA) 94-29 e 94-30 (manter 50% de B durante 16 min); Taxa de fluxo: 20 mL / min; Detector: UV 254 / 220 nm; Tempo de retenção: 1º, 9,72 min; 2º, 11,81 min) Prep-HPLC Quiral (Coluna: CHIRALPAK IF, 5 um, 10 460 mm; Fase móvel, A: DCM e B: MeOH (contendo 0,1% de 94-31 e 94-32 DEA) (manter 50% de B durante 16 min); Taxa de fluxo: 20 mL / min ; Detector: UV 254/220 nm; Tempo de retenção: 1º, 17,97 min; 2º, 21,34 min) Prep-HPLC Quiral (Coluna: CHIRALPAK IC, 5 um, 100 x 460 mm; Fase móvel, A: MeOH (contendo 0,1% de DEA) e B: 94-33 e 94-34 DCM (manter 40% B ao longo de 30 min); Taxa de fluxo: 20 mL / min; Detector: UV 254/220 nm; Tempo de retenção: 1º, 18,129 min; 2º, 25,414 min) Prep-HPLC Quiral (Coluna: CHIRALPAK IF, 5 um, 100 x 460 mm; Fase móvel, A: MeOH (contendo 0,1% de DEA) e B: 94-35 e 94-36 DCM (manter 70% de B ao longo de 16 min); Taxa de fluxo: mL / min; Detector: UV 254/220 nm; Tempo de retenção: 1º, 2,182 min; 2º, 2,988 min) Prep-HPLC Quiral (Coluna: CHIRALPAK IF, 5 um, 100 x 460 mm; Fase móvel, A: DCM e B: MeOH (contendo 0,1% DEA) 94-37 e 94-38 (manter 80% de B durante 16 min); Taxa de fluxo: 20 mL / min; Detector: UV 254 / 220 nm; Tempo de retenção: 1º, 22,274 min; 2º, 26,604 min) Prep-HPLC Quiral (Coluna: CHIRALPAK IA, 5 um, 100 x 460 94-39 e 94-40 mm; Fase móvel, A: MeOH (contendo 0,1% de DEA) e B: DCM (manter 15% de B ao longo de 16 min); Taxa de fluxo:

Exemplo(s) Método de purificação mL / min; Detector: UV 254/220 nm; Tempo de retenção:

1º, 2,182 min; 2º, 2,988 min)

Prep-HPLC Quiral (Coluna: CHIRALPAK IA, 5 um, 20 x 250 mm; Fase móvel, A: MeOH e B: DCM (manter 50% de B du- 94-41 e 94-42 rante 25 min); Taxa de fluxo: 16 mL / min; Detector: UV 254 /

220 nm; Tempo de retenção: 1º, 10,3 min; 2º, 15,9 min)

Prep-HPLC Quiral (Coluna: CHIRALPAK IE, 2 cm x 25 cm, 5 um; Fase móvel A: MeOH, Fase móvel B: DCM; Taxa de flu- 94-43 e 94-44 xo: 20 mL / min; Gradiente: 20 B a 20 B ao longo de 30 min;

Detector: UV 254/220 nm; Tempo de retenção: 1º, 16,02 min;

2º, 20,398 min)

Prep-HPLC Quiral (Coluna: CHIRALPAK IF, 5 um, 20 x 250 mm; Fase móvel, A: MeOH (contendo 0,1% de DEA) e B: 94-45 e 94-46 DCM (manter 50% de B ao longo de 10 min); Detector: UV

254/220 nm; Tempo de retenção: 1º, 15,495 min; 2º, 24,488 min)

Prep-HPLC Quiral (Coluna: CHIRALPAK IF, 5 um, 20 x 250 mm; Fase móvel, A: MeOH (contendo 0,1% de DEA) e B: 94-47 e 94-48 DCM (manter 20% de B ao longo de 23 min); Detector: UV

254/220 nm; Tempo de retenção: 1º, 13,562 min; 1º, 15,721 min)

Prep-HPLC Quiral (Coluna: CHIRALPAK IA, 5 um, 20 x 250 mm; Fase móvel, A: MeOH; B: DCM (manter 20% de B duran- 94-49 e 94-50 te 24 min); Taxa de fluxo: 17 mL / min; Detector: UV 254 / 220 nm; Tempo de retenção: 1º, 17,3 min; 2º, 20,4 min)

Prep-HPLC Quiral (Coluna: CHIRALPAK IC, 5 um, 20 x 250 mm; Fase móvel, A: MeOH e B: DCM (manter 30% de B ao 94-51 e 94-52 longo de 25 min); Detector: UV 254/220 nm; Tempo de reten-

ção: 1º, 21,424 min; 2º, 27,827 min)

Prep-HPLC (Coluna: XBridge Prep C18 OBD, 5 um, 19 x 50 94-55 mm; Fase móvel, A: Água com 0,1% de hidróxido de amônio e B: acetonitrila com 0,1% de hidróxido de amônio (25% a

Exemplo(s) Método de purificação 65% ao longo de 6 min); Taxa de fluxo: 25 mL / min; Detector: UV 254/220 nm).

Prep-HPLC (Coluna: XBridge Prep C18 OBD, 5 um, 19 x 50 mm; Fase móvel, A: Água com 0,1% de hidróxido de amônio 94-56 e B: acetonitrila com 0,1% de hidróxido de amônio (25% a 65% ao longo de 6 min); Taxa de fluxo: 25 mL / min; Detector: UV 254/220 nm).

CHIRALPAK IC, 5 um, 20 x 250 mm; Fase móvel, A: MTBE 951 e 95.2 (contendo 0,1% DEA) e B: EtOH (manter 50% B ao longo de -1 e 95 18 min); Detector: UV 254/220 nm; Tempo de retenção: 1º, 9,54 min; 2º, 12,96 min).

Prep-HPLC Quiral (Coluna: CHIRALPAK IF, 5 um, 20 x 250 mm; Fase móvel, A: MeOH (contendo 0,1% de DEA) e B: 95-3 e 95-4 , DCM (manter 50% de B ao longo de 15 min); Detector: UV 254/220 nm; Tempo de retenção: 1º, 4,88 min; 2º, 6,81 min) CHIRALPAK IF, 5 um, 20x250 mm; Fase móvel, A: metanol (contendo 0,1% de DEA) e B: DCM (manter 20% de B ao lon- 95-29 e 95-30 go de 13 min); Detector: UV 254/220 nm; Tempo de retenção: 1º, 8,649 min; OB, 9,625 min).

Quiral Prep-HPLC (coluna: CHIRALPAK IF, 5 um, 20x250 mm; Fase móvel, A: metanol (contendo 0,1% de DEA) e B: 95-31 e 95-32 DCM (manter 20% de B ao longo de 13 min); Detector: UV 254/220 nm; Tempo de retenção: 1º, 7,96 min; 2º, 8,97 min) Prep-HPLC Quiral (Coluna: CHIRAL ART Celulose-SB, 5 um, 2x 25 cm; Fase móvel A: MeOH (0,1% DEA), Fase móvel B: 95-33 e 95-34 DCM; Taxa de fluxo: 20 mL / min; Gradiente: O Ba O B ao longo de 20 min; Detector: UV 254/220 nm; Tempo de reten- ção: 1º, 11,752 min; 2º, 15,221 min) Coluna: CHIRALPAK IF, 5 um, 20 x 250 mm; Fase móvel, A: CO?2 e B: EtOH / ACN (1: 1, contendo NH3 2 mM); (manter 45 95-35 e 95-36 B ao longo de 9 min); Taxa de fluxo: 45 mL / min; Detector: UV 254/220 nm; Tempo de retenção: 1º, 6,47 min, 2º: 8,30

Exemplo(s) Método de purificação o AO Prep-HPLC (Coluna: Coluna XBridge Shield RP18 OBD, 5 um, 19 x 150 mm; Fase móvel, A: água (contendo 10 mmol / 95-37 e 95-38 L NH4HCO3) e B: CH3CN (30% a 55% ao longo de 8 min); Taxa de fluxo: 20 mL / min; Detector: UV 254 nm) Quiral Prep-HPLC (coluna: CHIRALPAK IF, 5 um, 20x250 mm; Fase móvel, A: metanol (contendo 0,1% de DEA) e B: 95-39 e 95-40 DCM (manter 20% de B ao longo de 25 min); Detector: UV 254/220 nm; Tempo de retenção: 1º, 9,54 min; 2º, 12,96 min) Prep-HPLC Quiral (Coluna: CHIRALPAK IF, 5 um, 20 x 250 mm; Fase móvel, A: MeOH (contendo 0,1% de DEA) e B: 95-41 e 95-42 DCM (manter 100% de B ao longo de 18 min); Detector: UV 254/220 nm; Tempo de retenção: 1º, 10,871 min; 2º, 13,336 min) Prep-HPLC Quiral (Coluna: CHIRAL ART Celulose-SB, 5 um, x 250 mm; Fase móvel, A: MeOH (contendo 0,1% de DEA) 95-43 e 95-44 e B: DCM (manter 100% de A ao longo de 22 min); Taxa de fluxo: 20 mL / min; Detector: UV 254/220 nm; Tempo de re- tenção: 1º, 12,88 min; 2º, 16,003 min) Prep-HPLC Quiral (Coluna: CHIRALPAK IF, 5 um, 20 x 250 mm; Fase móvel, A: MeOH (contendo 0,1% de DEA) e B: 95-45 DCM (manter 0% de B ao longo de 16 min); Taxa de fluxo: 20 mL / min; Detector: UV 254/220 nm; Tempo de retenção: 1º, 9,065 min; 2º, 10,825 min) Prep-HPLC Quiral (Coluna: CHIRAL ART Celulose-SB, 5 um, 20 x 250 mm; Fase móvel, A: MeOH (contendo 0,1% de DEA) 95-47 e 95-48 e B: DCM (manter 100% de A ao longo de 22 min); Taxa de fluxo: 20 mL / min; Detector: UV 254/220 nm; Tempo de re- tenção: 1º, 15,889 min; 2º, 19,448 min) Quiral Prep-HPLC (coluna: CHIRAL ART Cellulose-SB, 5 um, 95-49 e 95-50 20 x 250 mm; Fase móvel, A: metanol (contendo 0,1% de DEA) e B: DCM (manter 20% de B ao longo de 25 min); De-

Exemplo(s) Método de purificação tector: UV 254/220 nm; Tempo de retenção: 1º, 9,538 min; 2º, 12,958 min) Prep-HPLC Quiral (Coluna: CHIRAL ART Celulose-SB, 5 um, x 250 mm; Fase móvel, A: MeOH (contendo 0,1% de DEA) 95-51 e 95-52 e B: DCM (manter 100% de A ao longo de 28 min); Taxa de fluxo: 20 mL / min; Detector: UV 254/220 nm; Tempo de re- tenção: 1º, 16,543 min; 2º, 20,104 min) Prep-HPLC Quiral (Coluna: CHIRALPAK IF, 5 um, 20 x 250 mm; Fase móvel, A: MeOH (contendo 0,1% de DEA) e B: 95-53 e 95-54 DCM (manter 0% de B ao longo de 25 min); Detector: UV 254/220 nm; Tempo de retenção: 1º, 11,791 min; 2º, 18,323 min) Prep-HPLC Quiral (Coluna: CHIRALPAK IE, 2 x 25 cm, 5 um; Fase móvel A: MeOH (8 mmol / L NH3), Fase móvel B: DCM; 95-55 e 95-56 Taxa de fluxo: 18 mL / min; Gradiente: 50 B a 50 B ao longo de 18 min; Detector: UV 254/220 nm; Tempo de retenção: 1º, 9,307 min; 2º, 14,918 min) Prep-HPLC (Coluna: Coluna XBridge Prep C18 OBD, 5 um, 19 x 150 mm; Fase móvel, A: água (contendo 10 mmol / L Exemplo 95-57 NH4HCO3) e B: MeCN (20% a 50% ao longo de 7 min); Taxa de fluxo: 20 mL / min; Detector: UV 254/220 nm) Prep-HPLC Quiral (Coluna: CHIRALPAK IF, 5 um, 20 x 250 mm; Fase móvel A: DCM, Fase móvel B: MeOH (contendo 95-58 e 95-59 0,1% de DEA) (manter 80% B ao longo de 20 min); Taxa de fluxo: 17 mL / min; Detector: UV 254/220 nm; Tempo de re- tenção: 1º, 10,614 min; 1º, 12,944 min) Prep-HPLC Quiral (Coluna: CHIRALPAK IF, 5 um, 20 x 250 mm; Fase móvel, A: metanol (contendo 0,1% de DEA) e B: 95-60 e 95-61 DCM (manter 25% de B ao longo de 17 min); Taxa de fluxo: 20 mL / min; Detector: UV 254/220 nm; Tempo de retenção: 1º, 6,912 min; 2º, 9,942 min) 95-62 e 95-63 Prep-HPLC Quiral (Coluna: CHIRALPAK IF, 5 um, 2 x 25 cm;

Exemplo(s) Método de purificação Fase móvel A: MeOH (0,1% DEA) e Fase móvel B; DCM (manter 25% B ao longo de 15 min); Taxa de fluxo: 17 mL / min; Detector: UV 254/220 nm; Rt: 1º: 9,671 min; 2º: 12,24 min) Prep-HPLC Quiral (Coluna: CHIRAL ART Celulose-SB, 5 um, x 250 mm; Fase móvel, A: MeOH (contendo 0,1% de 95-64 e 95-65 DEA), Fase móvel B: DCM (manter 100% de A ao longo de 14 min); Taxa de fluxo: 20 mL / min; Detector: UV 220/254 nm; Tempo de retenção: 1º, 9,427 min; 2º, 11,568 min) Coluna: CHIRAL ART Celulose-SB, 2 x 25 cm, 5 um; Fase móvel A: MTBE (NH3 2 mM), Fase móvel B: EtOH (manter 95-66 e 95-67 50% B ao longo de 15 min); Taxa de fluxo: 18 mL / min; De- tector: 220/254 nm; 1º: 7,932 min; 2º: 10,552 min).

CHIRALPAK IC, 5 um, 2 x 25 cm; Fase móvel, A: MeOH (0,1% DEA) e B: DCM (manter 35% B ao longo de 16 min); 95-68 e 95-69 Taxa de fluxo: 20 mL / min; Detector: UV 254/220 nm; Tempo de retenção: 1º, 12,597 min; 2º, 14,899 min).

CHIRAL ART Celulose-SB, 5 um, 20 x 250 mm; Fase móvel, A: MeOH (contendo 0,1% NH3) e B: DCM (manter 0% B ao 95-70 e 95-71 longo de 13 min); Taxa de fluxo: 20 mL / min; Detector: UV 254/220 nm; Tempo de retenção: 1º, 9,16 min; 2º, 10,4 min).

Prep-HPLC Quiral (Coluna: CHIRAL ART Celulose-SB, 5 um, 20 x 250 mm; Fase móvel, A: MeOH (contendo 0,1% de DEA) 95-72 e 95-73 e B: DCM (manter 25% de B ao longo de 15 min); Taxa de fluxo: 20 mL / min; Detector: UV 254/220 nm; Tempo de re- tenção: 1º: 8,87 min; 2º: 10,4 min) CHIRAL ART Celulose-SB, 2 x 25 cm, 5 um; Fase móvel A: MTBE (NH3 2 mM), Fase móvel B: EtOH (manter 20% de B 95-74 e 95-75 durante 19 min); Taxa de fluxo: 50 mL / min; Detector: 220/254 nm; 1º: 13,46 min; 2º: 16,29 min).

CHIRALPAK IC, 2 x 25 cm, 5 um; Fase móvel A: MTBE (0,1% 95-76 e 95-77 DEA), Fase móvel B: EtOH (manter 30% B ao longo de 14

Exemplo(s) Método de purificação min); Taxa de fluxo: 20 mL / min; Detector: 220/254 nm; Rt: 1º: 8,69 min, 2º: 11,31 min).

CHIRALPAK IC, 5 um, 20 x 250 mm; Fase móvel, A: MTBE (contendo 0,1% DEA) e B: EtOH (manter 30% B ao longo de 95-78 e 95-79 16 min); Detector: UV 254/220 nm; Tempo de retenção: 1º, 2,182 min; 2º, 2,988 min).

CHIRALPAK IF, 5 um, 20 x 250 mm; Fase móvel, A: MTBE (contendo 0,1% de DEA) e B: EtoH (manter 30% de B ao 95-80 e 95-81 longo de 25 min); Detector: UV 254/220 nm; Rt: 1º, 1,883 min; 2º, 2,396 min).

Prep-HPLC Quiral (Coluna: CHIRALPAK IC, 5 um, 20 x 250 mm; Fase móvel, A: MeOH (contendo 0,1% de DEA) e B: 95-82 e 95-83 DCM (manter 100% de A ao longo de 10 min); Taxa de fluxo: mL / min; Detector: UV 254/220 nm; Tempo de retenção: 1º, 7,213 min; 2º, 8,148 min) Prep-HPLC (Coluna: Coluna XBridge Shield RP18 OBD, 5 096-1 e 96-2 um, 19 x 150 mm; Fase móvel, A: água (contendo 10 mmol / -1 e 96- L NH4HCO3) e B: CH3CN (17% a 51% ao longo de 6,33 min); Taxa de fluxo: 60 mL / min; Detector: UV 254 nm) Prep-HPLC Quiral (Coluna: CHIRALPAK IF, 5 um, 20 x 250 mm; Fase móvel, A: MeOH (contendo 0,1% de DEA) e B: 96-3 e 964 DCM (manter 20% de B ao longo de 20 min); Detector: UV 254/220 nm; Tempo de retenção: 1º, 11,791 min; 2º, 18,323 min) Prep-HPLC Quiral (Coluna: CHIRAL ART Celulose-SB, 5 um, 20 x 250 mm; Fase móvel, A: metanol (contendo 0,1% de 96-5 e 96-6 DEA) e B: DCM (manter 0% de B ao longo de 14 min); Taxa de fluxo: 20 mL / min; Detector: UV 254/220 nm; Tempo de retenção: 1º: 8,82 min; 2º, 10,702 min) Prep-HPLC (Coluna: Coluna XBridge Shield RP18 OBD, 5 96-7 um, 19 x 150 mm; Fase móvel, A: água (contendo 10 mmol / L NH4HCO3) e B: CH3CN (20% a 35% ao longo de 7 min);

[ sspearmrEEENST Prep-HPLC Quiral (Coluna: CHIRALPAK IF, 5 um, 20 x 250 mm; Fase móvel, A: metanol (contendo 0,1% de DEA) e B: 96-8 e 96-9 DCM (manter 20% de B ao longo de 20 min); Detector: UV 254/220 nm; Tempo de retenção: 1º, 11,312 min; 2º, 14,721 min) Prep-HPLC (Coluna: Coluna XBridge Prep C18 OBD 19 x 150 mm, 5 um; Fase móvel A: água (10 mmoL / L NH4HCO3), Fase móvel B: CAN (25% B a 44% B ao longo de 7 min); Ta- xa de fluxo: 20 mL / min; Detector: 254/220 nm). As frações do produto foram concentradas sob vácuo.

Os oito enantiô- meros foram ainda separados por Prep-Chiral PHLC ou SFC várias vezes.

Em primeiro lugar, Mistura 1, Mistura 2, 7º e 8º foram separados por HPLC Prep-Quiral (CHIRALPAK IC, 2 x 25 cm, 5 um; Fase móvel A: MeOH (0,1% DEA), Fase móvel B: DCM (manter 20% B ao longo de 16 min); Taxa de fluxo: mL / min; Detector: 220/254 nm; Rt: Mix1: 8,464 min; Mix 2: 10,722 min; 7º: 12,192 min; 8º: 13,768 min). Em segundo 96-10, — 96-11, lugar, 1º, Mistura 3 e 4º foram separadas da Mistura 1 por 96-12, 96-13, HPLC Prep-Quiral (CHIRALPAK IE, 2 x 25 cm, 5 um; Fase 96-14, 96-15, móvel A: MTBE (0,1% DEA), Fase móvel B: MeOH (manter 96-16 e 96-17 15% B ao longo de 25 min); Taxa de fluxo: 20 mL / min; De- tector: 220/254 nm; Rt: 1º: 13,919 min; Mistura 3: 7,894 min; 4º: 20,885 min). Em terceiro lugar, 5º e 6º foram separados da Mistura 2 por HPLC Prep-Quiral (Coluna: CHIRAL ART Celu- lose-SB, 2 x 25 cm, 5 um; Fase móvel A: MTBE (NH3 10 mM), Fase móvel B: MeOH (manter 10% B ao longo de 20 min); Taxa de fluxo: 20 mL / min; Detector: 220/254 nm; Rt: 5º: 14,317 min; 6º: 17,891 min). Finalmente, 2º e 3º foram separadas da Mistura 3 por SFC (CHIRALPAK AS-H, 2 x 25 cm, 5 um; Fase móvel A: CO2; Fase móvel B: MeOH (0,1% DEA) (manter 30% B ao longo de 5 min) ; Taxa de fluxo: 45 mL / min; Detector: 220 nm; Rt: 2º: 3,64 min; 3º: 4,69 min).

Exemplo(s) Método de purificação CHIRAL ART Celulose-SB, 5 um, 20 x 250 mm; Fase móvel, 97-1 6972 A: DCM e B: EtOH (0,1% DEA) (manter 40% B ao longo de 10 1e97 min); Detector: UV 254/220 nm; Tempo de retenção: 1º, 6,631 min; 2º, 8,632 min.

Prep-HPLC Quiral (Coluna: CHIRALPAK IF, 5 um, 10 460 mm; Fase móvel, A: MeOH (contendo 0,1% de DEA) e B: 97-3 e 97-4 DCM (manter 70% de B ao longo de 16 min); Taxa de fluxo: mL / min; Detector: UV 254/220 nm; Tempo de retenção: 1º, 2,182 min; 2º, 2,988 min) Quiral Prep-HPLC (Coluna: CHIRALPAK IA, 5 um, 20 x 250 mm; Fase móvel, A: MeOH (contendo 0,1% DEA) e B: DCM 97-5 e 97-6 (manter 8% B ao longo de 20 min); Taxa de fluxo: 14 mL / min; Detector: UV 254/220 nm; Tempo de retenção: 1º, 14,22 min; 1º, 16,86 min) Prep-HPLC (Coluna: CHIRALPAK IE, 2 x 25 cm, 5 um; Fase móvel A: MTBE (contendo NH3 10 mM), Fase móvel B: 97-7 e 97-8 MeOH (Manter 50% B ao longo de 10 min); Taxa de fluxo: 16 mL / min; Detector: UV 220/254 nm; 1º: 12,833 min; 2º: 21,366 min) Prep-HPLC (coluna: CHIRALPAK IF, 3 um, 20 x 250 mm; Fa- se móvel, A: metanol (contendo 0,1% de DEA) e B: DCM 97-9 e 97-10 (manter 20% de B ao longo de 25 min); Detector: UV 254/220 nm ; Tempo de retenção: 1º, 3,343 min; 2º, 4,733 min) Prep-HPLC Quiral (Coluna: CHIRALPAK IF, 5 um, 20 x 250 mm; Fase móvel, A: MTBE (contendo 0,1% de DEA) e B: 97-11 e 97-12 MeOH (manter 50% de B ao longo de 15 min); Detector: UV 254/220 nm; Tempo de retenção: 1º, 4,673 min; 2º, 8,258 min) Prep-HPLC Quiral (Coluna: CHIRALPAK IE, 5 um, 20 x 250 mm; Fase móvel, A: MTBE (contendo 0,1% de DEA) e B: 97-13 e 97-14 MeOH; Gradiente: manter 50% de B ao longo de 14 min; Taxa de fluxo: 18 mL / min; Detector: UV 254/220 nm; Tempo de retenção: 1º, 9,558 min; 2º, 11,05 min)

Exemplo(s) Método de purificação Prep-HPLC Quiral (Coluna: CHIRALPAK IC, 2 x 25 cm, 5 um; Fase móvel A: MeCN, Fase móvel B: MeOH (0,1% IPA); Taxa 97-15 e 97-16 de fluxo: 20 mL / min; Gradiente: manter 10% de B durante 16 min; Detector: UV 254/220 nm; Tempo de retenção: 1º, 8,794 min; 2º, 13,19 min) Prep-HPLC Quiral (Coluna: CHIRALPAK IF, 5 um, 20 x 250 mm; Fase móvel, A: MeOH (contendo 0,1% de DEA) e B: 97-17 e 97-18 DCM; Gradiente: manter 55% de B ao longo de 11 min); De- tector: UV 254/220 nm; Tempo de retenção: 1º, 6,057 min; 2º, 8,405 min) Prep-HPLC (Coluna: CHIRAL ART Celulose-SB, 2 x 25 cm, 5 um; Fase móvel A: MTBE (contendo NH3 2 mM), Fase móvel 98-1 e 98-2 B: EtOH (Manter 30% B ao longo de 10 min); Taxa de fluxo: mL / min; Detector: 220/254 nm; RT: 1º: 6,953 min; 2º: 8,329 min) Prep-HPLC Quiral (Coluna: CHIRALPAK IC, 5 um, 20 x 250 mm; Fase móvel, A: MeOH (contendo 0,1% de DEA) e B: 99-2 e 99-3 DCM (manter 50% de B ao longo de 15 min); Taxa de fluxo: 20 mL / min; Detector: UV 254/220 nm; Tempo de retenção: 1º, 8,537 min; 2º, 12,174 min) CHIRALPAK IC, 2 x 25 cm, 5 um; Fase móvel A: MTBE (0,1% DEA), Fase móvel B: EtOH; Taxa de fluxo: 20 mL / min; Gra- 99-4 e 99-5 diente: 30 B a 30 B ao longo de 9 min; Detector 220/254 nm; Tempo de retenção: 1º: 5,273 min, 2º: 6,987 min).

Prep-HPLC Quiral (Coluna: CHIRALPAK IA, 5 um, 20 x 250 mm; Fase móvel, A: MTBE (contendo 0,1% de DEA) e B: 99-6 e 99-7 EtOH (manter 0% de B ao longo de 15 min); Taxa de fluxo: 14 mL / min; Detector: UV 254/220 nm; Tempo de retenção: 1º, 10,23 min; 2º, 12,913 min) Quiral Prep-HPLC (Coluna: CHIRALPAK IF, 5 um, 20 x 250 99-8 e 99-9 mm; Fase móvel, A: MTBE (contendo 0,1% DEA) e B;: DCM (manter 0% B ao longo de 17 min); Taxa de fluxo: 15 mL /

Exemplo(s) Método de purificação min; Detector: UV 254/220 nm; Tempo de retenção: 1º, 11,326 min; 2º, 13,972 min) Prep-HPLC Quiral (Coluna: CHIRALPAK IA, 5 um, 20 x 250 mm; Fase móvel, A: MeOH (contendo 0,1% de NH3) e B: 99-10 e 99-11 EtOH (manter 30% de B ao longo de 27 min); Taxa de fluxo: 14 mL / min; Detector: UV 254/220 nm; Tempo de retenção: 1º, 12,853 min; 2º, 20,024 min) Prep-HPLC Quiral (Coluna: CHIRALPAK IE, 2 x 25 cm, 5 um; Fase móvel A: MTBE (0,1% DEA), Fase móvel B: EtOH; Taxa 99-12 e 99-13 de fluxo: 14 mL / min; Gradiente: manter 50% de B durante 40 min; Detector: UV 254/220 nm; Tempo de retenção: 1º, 21,858 min; 2º, 27,788 min) Prep-HPLC (coluna: coluna Sun Fire Prep C18 OBD, 5 um, 19 99-14 x 150 mm; Fase móvel, A: água (contendo 0,1% de ácido fórmico) e B: MeCN (15% a 70% ao longo de 12 min); Taxa de fluxo: 20 mL / min; Detector: UV 254 nm) Prep-HPLC (coluna: coluna X Bridge C18, 5 um, 19 x 150 99-15 mm; fase móvel, A: água (contendo NH4HCO3 10 mM e : 0,05% de amônia) e B: MeCN (20% a 70% em 10 min); Taxa de fluxo: 20 mL / min; Detector: UV 254 nm) Prep-HPLC Quiral (Coluna: CHIRALPAK IA, 5 um, 20 x 250 mm; Fase móvel, A: hexano e B: iPrOH (manter 50% de B 99-16 e 99-17 durante 44 min); Taxa de fluxo: 15 mL / min; Detector: UV 254 1 220 nm; Tempo de retenção: 1º, 23,86 min; 2º, 35,74 min) Prep-HPLC Quiral (Coluna: CHIRALPAK IF, 5 um, 20 x 250 99-18 mm; Fase móvel, A: MeOH e B: DCM (manter 30% de B du- ' rante 17 min); Taxa de fluxo: 15 mL / min; Detector: UV 254 / 220 nm; Tempo de retenção: 1º, 11,94 min; 2º, 14,43 min) CHIRAL ART Celulose-SB, 2 x 25 cm, 5 um; Fase móvel A: MTBE (0,1% DEA), Fase móvel B: MeOH (manter 50% B ao 100-1 e 100-2 longo de 23 min); Taxa de fluxo: 20 mL / min; Detector: 220/254 nm; 1º: 12,053 min; 2º: 18,916 min).

Exemplo(s) Método de purificação CHIRAL ART Celulose-SB, 2 x 25 cm, 5 um; Fase móvel A: MTBE (0,1% DEA), Fase móvel B: MeOH (manter 50% B ao 100-3 e 100-4 longo de 23 min); Taxa de fluxo: 20 mL / min; Detector: 220/254 nm; 1º: 12,053 min; 2º: 18,916 min). Prep-HPLC Quiral (Coluna: CHIRALPAK IG, 2 x 25 cm, 5 um; Fase móvel A: MTBE (0,2% IPA), Fase móvel B: MeOH; Taxa 100-5 e 100-6 de fluxo: 20 mL / min; Gradiente: 40% B a 40 % B ao longo de 13 min; Detector: UV 254/220 nm; Tempo de retenção: 1º, 6,207 min; 2º, 9,299 min). Prep-HPLC Quiral (Coluna: CHIRAL ART Celulose-SB, 5 um, x 250 mm; Fase móvel, A: hexano/DCM (3:1) e B: EtOH 101-1 e 101-2 (manter 50% B ao longo de 10 min); Taxa de fluxo: 20 mL / min; Detector : UV 254/220 nm; Tempo de retenção: 1º, 6,201 min; 2º, 8,07 min) Prep-HPLC (Coluna: CHIRALPAK IC, 2 x 25 cm, 5 um; Fase móvel A: MeOH, Fase móvel B: DCM; Taxa de fluxo: 20 mL / 101-3 e 1014 min; Gradiente: kepp 20% B ao longo de 14 min; Detector: UV 254/220 nm; Tempo de retenção: 1º, 10,13 min; 2º, 11,76 min) Prep-HPLC (coluna: coluna X Bridge C18, 5 um, 19 x 150 1015 mm; fase móvel, A: água (contendo NH4HCO3 10 mM e 0,05% de amônia) e B: MeCN (40% a 50% em 9 min); Taxa de fluxo: 15 mL / min; Detector: UV 254 nm) Prep-HPLC (coluna: coluna X Bridge C18, 5 um, 19 x 150 101-6 mm; fase móvel, A: água (contendo NH4HCO3 10 mM e 0,05% de amônia) e B: MeCN (15% a 75% em 10 min); Taxa de fluxo: 15 mL / min; Detector: UV 254 nm) Prep-HPLC (coluna: coluna SunFire Prep C18, 5 um, 19 x 150 1021 mm; Fase móvel, A: água (contendo 0,1% de ácido fórmico) e B: MeCN (15% a 70% ao longo de 12 min); Taxa de fluxo: 20 mL / min; Detector: UV 254 nm)

102.2 Prep-HPLC (Coluna: XBridge Prep C18 OBD, 5 um, 19 x 150 mm; Fase móvel, A: água (contendo 5 mmol / L de amônia) e

Exemplo(s) Método de purificação B: MeCN (43% a 49% ao longo de 8 min); Taxa de fluxo : 25 mL / min; Detector: UV 254/220 nm) Prep-HPLC Quiral (Coluna: CHIRALPAK IF, 5 um, 20 x 250 mm; Fase móvel, A: MeOH (contendo 0,1% de DEA) e B: 103-1 e 103-2 DCM (manter 10% de B ao longo de 16 min); Taxa de fluxo: mL / min; Detector: UV 254/220 nm; Tempo de retenção: 1º, 17,285 min; 2º, 21,532 min) Quiral Prep-HPLC (Coluna: CHIRALPAK IC, 5 um, 20 x 250 mm; Fase móvel, A: MeOH (contendo 0,1% DEA) e B: DCM 103-3 e 103-4 (manter 30% B ao longo de 16 min); Taxa de fluxo: 16 mL / min; Detector: UV 254/220 nm; Tempo de retenção: 1º, 11,04 min; 1º, 13,71 min) Prep-HPLC Quiral (Coluna: CHIRAL ART Celulose-SB, 5 um, 20 x 250 mm; Fase móvel, A: MTBE e B: EtOH (manter 30% 103-5 e 103-6 de B ao longo de 25 min); Detector: UV 254/220 nm; Reten- ção tempo: 1º, 11,42 min; 2º, 16,71 min) Prep-HPLC Quiral (Coluna: CHIRALPAK IF, 5 um, 20 x 250 mm; Fase móvel A: MTBE (0,1% DEA), Fase móvel B: MeOH 103-7 e 103-8 , (manter 50% B durante 20 min); Detector: UV 254/220 nm; Tempo de retenção: 1º, 12,327 min; 2º, 17,189 min) Prep-HPLC Quiral (Coluna: CHIRALPAK IF, 5 um, 20 x 250 mm; Fase móvel, A: MeOH (contendo 0,1% de DEA) e B: 103-9 e 103-10 DCM (manter 40% de B ao longo de 14 min); Detector: UV 254/220 nm; Tempo de retenção: 1º, 9,08 min; 2º, 12,115 min) CHIRALPAK IF, 5 um, 2 x 25 cm; Fase móvel A: hexano / DCM (v:v = 3:1, contendo 0,1% de DEA) e Fase móvel B: 103-11 e 103-12 | MeOH (manter 50% B ao longo de 9 min); Taxa de fluxo: 20 mL / min; Detector: 254/220 nm; Tempo de retenção: 1º: 13,313 min; 2º: 15,174 min).

Quiral Prep-HPLC (Coluna: CHIRALPAK IA, 5 um, 20 x 250 103-17 e 103-18 | mm; Fase móvel, A: metanol (contendo 0,1% DEA) e B;: DOM (manter 35% B ao longo de 15 min); Taxa de fluxo: 18 mL /

Exemplo(s) Método de purificação min; Detector: UV 254/220 nm; Tempo de retenção: 1º, 7,06 min; 2º, 13,10 min) Prep-HPLC Quiral (Coluna: CHIRALPAK IF, 5 um, 100 x 460 mm; Fase móvel, A: MeOH (contendo 0,1% de DEA) e B: 103-20 e 103-21 | DCM (manter 50% de B ao longo de 16 min); Taxa de fluxo: mL / min; Detector: UV 254/220 nm; Tempo de retenção: 1º, 7,437 min; 2º, 8,523 min) Prep-HPLC Quiral (Coluna: CHIRALPAK IF, 5 um, 100 x 460 mm; Fase móvel, A: DCM e B: MeOH (contendo 0,1% de 103-22 e 103-23 | DEA) (manter 75% de B ao longo de 16 min); Taxa de fluxo: 20 mL / min; Detector: UV 254/220 nm; Tempo de retenção: 1º, 2,182 min; 2º, 2,988 min) Prep-HPLC Quiral (Coluna: CHIRALPAK IF, 5 um, 100 x 460 mm; Fase móvel, A: DCM e B: MeOH (contendo 0,1% DEA) 103-24 e 103-25 | (manter 70% de B durante 16 min); Taxa de fluxo: 20 mL / min; Detector: UV 254 / 220 nm; Tempo de retenção: 1º, 8,61 min; 2º, 12,10 min) Prep-HPLC Quiral (Coluna: CHIRALPAK IA, 5 um, 20 x 250 mm; Fase móvel, A: MTBE (contendo 0,2% de IPA) e B: 103-26 e 103-27 | MeOH (manter 34% de B ao longo de 24 min); Taxa de fluxo: 20 mL / min; Detector: UV 254/220 nm; Tempo de retenção: 1º, 15,27 min; 2º, 21,02 min) Prep-HPLC Quiral (Coluna: CHIRALPAK IF, 2 x 25 cm, 5 um; Fase móvel A: DCM, Fase móvel B: MeOH; Taxa de fluxo: 17 103-28 e 103-29 | mL / min; Gradiente: 50 B a 50 B ao longo de 12 min; Detector : UV 254/220 nm; Tempo de retenção: 1º, 8,01 min; OB, 10,07 min) Prep-HPLC Quiral (Coluna: CHIRALPAK IF, 5 um, 20 x 250 mm; Fase móvel, A: MeOH (contendo 0,1% de DEA) e B: 103-30 e 103-31 | DCM (manter 40% de B ao longo de 30 min); Detector: UV 254/220 nm; Tempo de retenção: 1º, 10,634 min; 2º, 12,944 min)

Exemplo(s) Método de purificação Prep-HPLC Quiral (Coluna: CHIRALPAK IF, 5 um, 20 x 250 mm; Fase móvel, A: MeOH (contendo 0,1% de DEA) e B: 103-32 e 103-33 DCM (manter 30% de B ao longo de 30 min); Detector: UV 254/220 nm; Tempo de retenção: 1º, 13,9 min; 2º, 22,3 min) Prep-HPLC Quiral (Coluna: CHIRALPAK IF, 5 um, 20 x 250 mm; Fase móvel, A: MeOH (contendo 0,1% de DEA) e B: 103-34 e 103-35 DCM (manter 50% de B ao longo de 9 min); Detector: UV 254/220 nm; Tempo de retenção: 1º, 6,68 min; 2º, 8,17 min) Prep-HPLC Quiral (Coluna: CHIRALPAK IF, 5 um, 20 x 250 mm; Fase móvel, A: MeOH (contendo 0,1% de DEA) e B: 103-36 e 103-37 DCM (manter 4% de B ao longo de 52 min); Detector: UV 254/220 nm; Tempo de retenção: 1º, 20,7 min; 2º, 31,6 min) Prep-HPLC Quiral (Coluna: CHIRALPAK IF, 5 um, 20 x 250 mm; Fase móvel, A: MeOH e B: DCM (manter 30% de B du- 103-38 e 103-39 rante 30 min); Detector: UV 254/220 nm; Tempo de retenção: 1º, 8,57 min; OB, 15,48 min) Prep-HPLC Quiral (Coluna: CHIRALPAK IA, 5 um, 20 x 250 mm; Fase móvel, A: MeOH (contendo 0,1% de DEA) e B: 103-40 e 103-41 | DCM (manter 10% de B ao longo de 14 min); Taxa de fluxo: mL / min; Detector: UV 254/220 nm; Tempo de retenção: 1º, 10,46 min; 2º, 12,16 min) Prep-HPLC (Coluna: XBridge Shield RP18 OBD, 5 um, 19 x

103.42 150 mm; Fase móvel, A: água (10 mmol / L NH4HCO3) e B: MEeCN (30% a 65% ao longo de 7 min); Taxa de fluxo: 60 mL / min; Detector: UV 254/220 nm) Prep-HPLC Quiral (Coluna: CHIRALPAK IA, 2 x 25 cm, 5 um; Fase móvel A: MeOH, Fase móvel B: DCM; Taxa de fluxo: 17 103-44 e 103-45 | mL / min; Gradiente: manter 50% B ao longo de 20 min; De- tector: UV 254/220 nm; Tempo de retenção: 1º, 14,7 min; 2º, 17,1 min).

Prep-HPLC Quiral (Coluna: CHIRALPAK IG, 2 x 25 cm, 5 um; 103-46 e 103-47 Fase móvel A: MeOH, Fase móvel B: DCM; Taxa de fluxo: 18

Exemplo(s) Método de purificação mL / min; Gradiente: manter 40% B ao longo de 15 min; De- tector: UV 254/220 nm; Tempo de retenção: 1º, 7,253 min; 2º, 10,19 min). Prep-HPLC Quiral (Coluna: CHIRAL ART Celulose-SB, 5 um, x 250 mm; Fase móvel, A: MeOH (contendo 0,1% de IPA) 104-1 e 104-2 e B: DCM (manter 100% de A ao longo de 13 min); Taxa de fluxo: 14 mL / min; Detector: UV 254/220 nm; Tempo de re- tenção: OA, 7,566 min; 2º, 8,977 min) Prep-HPLC Quiral (Coluna: CHIRALPAK IC, 5 um, 20 x 250 mm; Fase móvel, A: MeOH (contendo 0,1% de DEA) e B: 105-1 e 105-2 DCM (manter 50% de B ao longo de 15 min); Taxa de fluxo: 18 mL / min; Detector: UV 254/220 nm; Tempo de retenção: 1º, 7,866 min; 2º, 11,752 min) Prep-HPLC (Coluna: XBridge Prep C18 OBD, 5 um, 19 x 50 mm; Fase móvel, A: Água com 0,1% de hidróxido de amônio 106-1 e B: acetonitrila com 0,1% de hidróxido de amônio (25% a 65% ao longo de 6 min); Taxa de fluxo: 25 mL / min; Detector: UV 254/220 nm). Prep-HPLC (coluna XBridge Shield RP18 OBD, 5 um, 19 x 150 mm; fase móvel, A: água (contendo 10 mmol / L de 106-2 NH4HCO3 e 0,05% de amônia) e B: MeCN (15% a 60% ao longo de 4 min, 60% B a 85% B ao longo de 7 min); Taxa de fluxo: 15 mL / min; Detector: UV 254/220 nm) Prep-HPLC (Coluna: XBridge Prep C18 OBD, 5 um, 19 x 50 mm; Fase móvel, A: Água com 0,1% de hidróxido de amônio 106-3 e B: acetonitrila com 0,1% de hidróxido de amônio (25% a 65% ao longo de 6 min); Taxa de fluxo: 25 mL / min; Detector: UV 254/220 nm). Prep-HPLC (Coluna: XBridge Prep C18 OBD, 5 um, 19 x 50 106-4 mm; Fase móvel, A: Água com 0,1% de hidróxido de amônio e B: acetonitrila com 0,1% de hidróxido de amônio (25% a 65% ao longo de 6 min); Taxa de fluxo: 25 mL / min; Detector:

Exemplo(s) Método de purificação EN UV 254/220 nm). Prep-HPLC (Coluna: XBridge Prep C18 OBD, 5 um, 19 x 50 mm; Fase móvel, A: Água com 0,1% de hidróxido de amônio 106-5 e B: acetonitrila com 0,1% de hidróxido de amônio (25% a 65% ao longo de 6 min); Taxa de fluxo: 25 mL / min; Detector: UV 254/220 nm). Prep-HPLC (Coluna: XBridge Prep C18 OBD, 5 um, 19 x 50 mm; Fase móvel, A: Água com 0,1% de hidróxido de amônio 106-6 e B: acetonitrila com 0,1% de hidróxido de amônio (25% a 65% ao longo de 6 min); Taxa de fluxo: 25 mL / min; Detector: UV 254/220 nm). Prep-HPLC (Coluna: XBridge Prep C18 OBD, 5 um, 19 x 50 mm; Fase móvel, A: Água com 0,1% de hidróxido de amônio 106-8 e B: acetonitrila com 0,1% de hidróxido de amônio (25% a 65% ao longo de 6 min); Taxa de fluxo: 25 mL / min; Detector: UV 254/220 nm). Prep-HPLC (Coluna: XBridge Prep C18 OBD, 5 um, 19 x 50 mm; Fase móvel, A: Água com 0,1% de hidróxido de amônio 107-1 e B: acetonitrila com 0,1% de hidróxido de amônio (25% a 65% ao longo de 6 min); Taxa de fluxo: 25 mL / min; Detector: UV 254/220 nm). Prep-HPLC (Coluna: XBridge Prep C18 OBD, 5 um, 19 x 50 mm; Fase móvel, A: Água com 0,1% de hidróxido de amônio 107-2 e B: acetonitrila com 0,1% de hidróxido de amônio (5% a 35% ao longo de 6 min); Taxa de fluxo: 25 mL / min; Detector: UV 254/220 nm). Prep-HPLC (Coluna: XBridge Prep C18 OBD, 5 um, 19 x 50 mm; Fase móvel, A: Água com 0,1% de hidróxido de amônio 107-3 e B: acetonitrila com 0,1% de hidróxido de amônio (25% a 65% ao longo de 6 min); Taxa de fluxo: 25 mL / min; Detector: UV 254/220 nm). 107-4 Prep-HPLC (Coluna: XBridge Prep C18 OBD, 5 um, 19 x 50

Exemplo(s) Método de purificação mm; Fase móvel, A: Água com 0,1% de hidróxido de amônio e B: acetonitrila com 0,1% de hidróxido de amônio (25% a 65% ao longo de 6 min); Taxa de fluxo: 25 mL / min; Detector: UV 254/220 nm). Prep-HPLC (Coluna: XBridge Prep C18 OBD, 5 um, 19 x 50 mm; Fase móvel, A: Água com 0,1% de hidróxido de amônio 108-3 e B: acetonitrila com 0,1% de hidróxido de amônio (25% a 65% ao longo de 6 min); Taxa de fluxo: 25 mL / min; Detector: UV 254/220 nm). Prep-HPLC (Coluna: XBridge Prep C18 OBD, 5 um, 19 x 50 mm; Fase móvel, A: Água com 0,1% de hidróxido de amônio 109-1 e B: acetonitrila com 0,1% de hidróxido de amônio (25% a 65% ao longo de 6 min); Taxa de fluxo: 25 mL / min; Detector: UV 254/220 nm). Prep-HPLC Quiral (Coluna: CHIRALPAK IA, 5 um, 20 x 250 109-2, 109-3, | mm; Fase móvel A: MTBE (contendo 0,2% de IPA) e B: EtOH; 109-4 e 109-5 Gradiente: manter 50% de B ao longo de 40 min; Taxa de fluxo: 12 mL / min; Detector: UV 254/220 nm.

Prep-HPLC Quiral (Coluna: CHIRALCEL OD-H, 5 um, 20 x 250 mm; Fase móvel, A: hexano (contendo 0,1% de DEA) e 109-6 e 109-7 B: etanol (manter 50% de B ao longo de 60 min); Taxa de fluxo: 20 mL / min; Detector: UV 254/220 nm; Tempo de re- tenção: 1º, 31,26 min; 2º, 45,32 min) Prep-HPLC (Coluna: Coluna XBridge Shield RP18 OBD, 5 109-8 um, 30 x 150 mm; Fase móvel, A: água (contendo 10 mmol / L NH4HCO3) e B: MeCN (25% a 50% ao longo de 8 min); Fluxo taxa: 60 mL / min; Detector: UV 254 nm) Prep-HPLC (Coluna: XBridge Prep C18 OBD, 5 um, 19 x 50 mm; Fase móvel, A: Água com 0,1% de hidróxido de amônio 109-9 e B: acetonitrila com 0,1% de hidróxido de amônio (5% a 35% ao longo de 6 min); Taxa de fluxo: 25 mL / min; Detector: UV 254/220 nm).

Exemplo(s) Método de purificação Prep-HPLC (Coluna: XBridge Prep C18 OBD, 5 um, 19 x 50 mm; Fase móvel, A: Água com 0,1% de hidróxido de amônio 109-10 e B: acetonitrila com 0,1% de hidróxido de amônio (25% a 65% ao longo de 6 min); Taxa de fluxo: 25 mL / min; Detector: UV 254/220 nm).

Prep-HPLC (Coluna: XBridge Prep C18 OBD, 5 um, 19 x 50 mm; Fase móvel, A: Água com 0,1% de hidróxido de amônio 109-11 e B: acetonitrila com 0,1% de hidróxido de amônio (25% a 65% ao longo de 6 min); Taxa de fluxo: 25 mL / min; Detector: UV 254/220 nm).

Prep-HPLC (Coluna: Coluna XBridge Shield RP18 OBD, 5 1101 6 110.2 um, 19 x 150 mm; Fase móvel, A: água (contendo 10 mmol / -1 e 110- L NH4HCO3) e B: MeCN (25% a 65% ao longo de 7 min); Fluxo taxa: 20 mL / min; Detector: UV 254 nm) Prep-HPLC Quiral (Coluna: CHIRALPAK IF, 2 x 25 cm, 5 um; Fase móvel A: DCM, Fase móvel B: MeOH; Taxa de fluxo: 17 111-1 e 111-2 mL / min; Gradiente: 50 B a 50 B ao longo de 12 min; Detector : UV 254/220 nm; Tempo de retenção: 1º, 8,01 min; 2º, 10,07 min) Prep-HPLC Quiral (Coluna: CHIRALPAK IF, 5 um, 20 x 250 mm; Fase móvel, A: MeOH (contendo 0,1% de DEA) e B: 112-1 e 112-2 DCM (manter 40% de B ao longo de 50 min); Taxa de fluxo: mL / min; Detector: UV 254/220 nm; Tempo de retenção: 1º, 19,223; 2º, 29,404 min) Prep-HPLC Quiral (Coluna: CHIRALPAK IG, 5 um, 20 x 250 mm; Fase móvel, A: MeOH (contendo 0,1% de DEA) e B: 112-3 e 1124 DCM; Gradiente: manter 30% de B em 18 min; Taxa de fluxo: mL / min; Detector: UV 254/220 nm; Tempo de retenção: 1º, 11,142 min; 2º, 14,7 min) Prep-HPLC Quiral (Coluna: CHIRALPAK IE, 5 um, 20 x 250 112-5 e 112-6 mm; Fase móvel A: MeOH (8 mmol / L NH3), Fase móvel B: DCM; Gradiente: manter 50% B ao longo de 35 min; Taxa de

Exemplo(s) Método de purificação fluxo: 14 mL / min; Detector: UV 254/220 nm; Tempo de re- tenção: 1º, 17,887 min; 2º, 27,313 min) Prep-HPLC (Waters SunFire C18, Sum, 19x50mm; Fase mó- vel, A: Água com 0,1% de hidróxido de amônio e B: acetonitri- 113-1 la com 0,1% de hidróxido de amônio (45% a 85% ao longo de 6 min); Taxa de fluxo: 25 mL / min ; Detector: UV 254/220 nm). Prep-HPLC (Coluna: CHIRALPAK IE, 2 x 25 cm, 5 um; Fase móvel A: MTBE (0,2% IPA), Fase móvel B: MeOH; Taxa de 114-1 e 114-2 fluxo: 14 mL / min; Gradiente: 50% B a 50% B ao longo de 40 min; Detector: UV 254/220 nm; Tempo de retenção: 1º, 22,759 min; 2º, 34,952 min) Prep-HPLC (Waters SunFire C18, Sum, 19x50mm; Fase mó- vel, A: Água com 0,1% de hidróxido de amônio e B: acetonitri- 114-3 la com 0,1% de hidróxido de amônio (45% a 85% ao longo de 6 min); Taxa de fluxo: 25 mL / min ; Detector: UV 254/220 nm). Prep-HPLC (Waters SunFire C18, Sum, 19x50mm; Fase mó- vel, A: Água com 0,1% de hidróxido de amônio e B: acetonitri- 114-4 la com 0,1% de hidróxido de amônio (25% a 65% ao longo de 6 min); Taxa de fluxo: 25 mL / min ; Detector: UV 254/220 nm). Prep-HPLC (Waters SunFire C18, Sum, 19x50mm; Fase mó- 114-5 vel, A: Água com 0,1% de hidróxido de amônio e B: acetonitri- la com 0,1% de hidróxido de amônio (5% a 35% ao longo de 6 min); Taxa de fluxo: 25 mL / min ; Detector: UV 254/220 nm).

[00486] Conforme estabelecido nas Tabelas 22 e 23, os valores de IC5o são definidos como segue: < 25 uM e> 2 uM (+); < 2 uM e> 0,2 UM (++); < 0,2 UM e> 0,05 UM (+++); < 0,05 UM e> 0,001 UM (++++); e não testado (-), com base no Ensaio Bioquímico do Exemplo 1.

[00487] Nas Tabelas 1 e 22, a estereoquímica absoluta não foi de-

terminada para alguns exemplos.

Consequentemente, a atribuição de quaisquer Exemplos como o estereoisômero "R" ou "S" é arbitrária, a menos que indicado de outra forma.

Em alguns casos, os exemplos são rotulados com "1º isômero de eluição", "2º isômero de eluição", etc. com base no método de purificação usado para separar os este- reoisômeros (ver Tabela 21).

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Tabela 23. Dados biológicos de compostos adicionais. e esa Mest

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[00488] Os versados na técnica reconhecerão, ou serão capazes de verificar, usando não mais do que a experimentação de rotina, que inúmeros equivalentes às modalidades específicas são descritos es- pecificamente neste documento. Pretende-se que tais equivalentes sejam abrangidos no escopo das seguintes reivindicações.

[00489] Modalidade 1. Um composto da Fórmula | RR RR? YZ? q x B 2 TETEOO Ó 7 Yes CON ho — | Ea, Y o Zº Ron pneR (O) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que:

[00490] Xé CRºR6, CR5, NRº, ou N, conforme a valência permite;

[00491] ligações tracejadas são, cada uma, independentemente, uma ligação simples ou dupla, conforme a valência permite,

[00492] em que pelo menos uma ligação tracejada é uma ligação dupla;

[00493] Y',Y? eYºsão cada qual independentemente N ou CRº;

[00494] “cada Rº?é independentemente -H, halogênio ou -CN;

[00495] oAnelAé unmarilade5a6 membros, heteroarila de 5a 6 membros contendo 1-4 heteroátomos selecionados independentemen- te do grupo que consiste em O, Ne S, heterociclila de 5 a 7 membros contendo 1-4 heteroátomos selecionado independentemente do grupo que consiste em O, Ne S, ou cicloalquila de 5 a 7 membros,

[00496] em que cada arila, heteroarila, heterociclila ou cicloalquila é opcionalmente substituída por um ou mais halogênios, -C1-Csalquila, - C2-Cealquenila, -C2-Cealquinila, oxo, ou -C(O)R';

[00497] ZéoO,S,ouNR;

[00498] Z?º?éOouNR;

[00499] WÉéCR'R?,O,S, ou NR;

[00500] méboui;

[00501] R'eR?são, cada um, independentemente -H, halogênio, - C1-Csalquila, -C2-Ceçaquenila, -C2-Cealquinila, -(CRPRº)nC3-Cr2cicloal- quila, -(CRPRº)nCa-Ci2cicloalquenila, -(CRPRº)nheterociclila, -(CRºRº)n Ce-Cri4aryl, (CRPRºº)nheteroarila, -OR, -OC(O)R', -OS(O)2R', -OS(O)> NR2, -OC(O)NR2, -OC(O)JOR, -(CRPRº)InNR>2, -(CRPRº)INRC(OJR', - (CRPRº)ANRS(O)2R', -(CRPRº)IhNRC(O)NR2, -(CRPRº) NRC(O)OR, - (CRPRº)CN, -(CRºPRº)aNO;>, -(CRPRº)nSR, -(CRPR)IANC(O)R', -(CRPRº)hC (0)OR, -(CRºRº)InC(O)NR2, -(CRPRº)nSO2R', -(CRPRº)nSO2NR>2, ou - (CRºRº))SO2OR,

[00502] em que cada cicloalquila, cicloalquenila, heterociclila, arila ou heteroarila é opcionalmente substituída por um ou mais Rº,

[00503] em que cada alquila, alguenila ou alquinila é opcionalmente substituída por um ou mais halogênios,

[00504] em que cada heterociíclila tem 3 a 14 membros e contém 1- 4 heteroátomos selecionados independentemente do grupo que con- siste em O, Ne S, e em que o heterociclila não contém um O na posi- ção y em relação a C(=Z'), e

[00505] em que cada heteroarila tem 5 a 14 membros e contém 1-4 heteroátomos selecionados independentemente do grupo que consiste emO, Nes;

[00506] ouR!eR? combinam com o carbono ao qual estão ligados para formar oxo, uma C3-Cacicloalquila, ou uma heterociclila de 3 a 8 membros contendo 1-4 heteroátomos selecionados independentemen- te do grupo que consiste em O, Ne S, e em que a heterociclila não contém um O na posição y em relação a C(=Z'), e

[00507] em que cada cicloalquila ou heterociclila é opcionalmente substituída por um ou mais Rº;

[00508] R'eR? são, cada um, independentemente -H, halogênio, - C1-Cealquila, -C2-Cealquenila, -C2-Cealquinila, -(CRPRº)C3-Cr2cicloal- quila, -(CRPRº)nCa-Ci2cicloalquenila, -(CRPRº)nheterociclila, -(CRºRº)n Ce-Criaarila, -(CRPRº)nheteroarila, -(CRºRºInNR>2, -(CRPRº)IhNRC(OJR', - (CRPRº)ANRS(O)2R', -(CRPRº)IhNRC(O)NR2, -(CRPRº) NRC(O)OR, - (CRPRº)CN, -(CRºPRº)aNO;>, -(CRPRº)nSR, -(CRPR)IANC(O)R', -(CRPRº)hC (0)OR, -(CRºRº)InC(O)NR2, -(CRPRº)nSO2R', -(CRPRº)nSO2NR>2, ou - (CRºRº))SO2OR,

[00509] em que cada aquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, ciclo- alquenila, heterociclila, arila ou heteroarila é opcionalmente substituída por um ou mais Rº,

[00510] em que cada heterociíclila tem 3 a 14 membros e contém 1- 4 heteroátomos selecionados independentemente do grupo que con- siste emO, NeS,e

[00511] em que cada heteroarila tem 5 a 14 membros e contém 1-4 heteroátomos selecionados independentemente do grupo que consiste emO, Nes;

[00512] ouR'! e R? combinam-se com o carbono ao qual estão |i- gados para formar oxo, uma C3-Cgcicloalquila ou uma heterociclila de 3 a 8 membros contendo 1-4 heteroátomos independentemente sele- cionados do grupo que consiste em O, Ne S,

[00513] em que cada heterocíclila não contém um O na posição y em relação a C(=Z'), e

[00514] em que cada cicloalquila ou heterociclila é opcionalmente substituída por um ou mais Rº;

[00515] ouR'eR" combinam-se com os carbonos aos quais estão ligados para formar uma C3-Cgcicloalquila ou heterocíclila de 3 a 8 membros contendo 1-4 heteroátomos independentemente selecionado do grupo que consiste em O, Ne S,

[00516] em que cada heterocíclila não contém um O na posição y em relação a C(=Z'), e

[00517] em que cada cicloalquila ou heterociclila é opcionalmente substituída por um ou mais Rº;

[00518] RºeRº são, cada um, independentemente selecionados do grupo que consiste em -H, halogênio e -C1-Csalquila;

[00519] cadané independentemente O, 1,2,3 ou4;

[00520] cada Rº é independentemente selecionado do grupo que consiste em halogênio, 0x0, -OR, -OC(OJ)R', -NR2, -NRC(OJ)R', - NRS(O)2R', -CN, -NO>, -SR, -C(OJ)R', -C(O0)OR, -C(O)NR>2, -S(O)2R', - S(O)NR2, -Ci-Csalquila, —-Ca-Cealquenila, — -Ca-Cealquinila, — -C3- Cacicloalquila, -Ca-Ci2cicloalquenila, heterociclila de 3 a 14 membros contendo 1-4 heteroátomos selecionados independentemente do gru- po que consiste em O, Ne S, Cs-Casarila, e heteroarila de 5 a 14 membros contendo 1-4 heteroátomos independentemente seleciona- dos do grupo que consiste em O, Ne S, e em que -OR de Rº não re-

sulta em um O na posição y em relação a C(=Z'),

[00521] em que cada alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, ciclo- alquenila, heterociclila, arila ou heteroarila é opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em halogênio, oxo, -C1-Cealquila opcionalmente substituída por um ou mais halogênios, -C2-Cealquenila, -C2-Cealquinila, -OR, -C3-Chi2cicloal- quila ou heterociclila de 3 a 8 membros contendo 1-4 heteroátomos independentemente selecionados do grupo que consiste em O, Ne S;

[00522] Bé um anel monocíclico ou bicíclico de 3 a 14 membros,

[00523] em que o anel é saturado, total ou parcialmente insaturado ou aromático, e

[00524] em que o anel contém 0-4 heteroátomos independentemen- te selecionados do grupo que consiste em O, Ne S,

[00525] em que o anel é opcionalmente substituído por um ou mais Ri e

[00526] quandomébobOeo anel está saturado ou parcialmente insa- turado, então o anel não contém um O na posição y em relação a c(=Z");

[00527] cada Rº é independentemente selecionado a partir do gru- po que consiste em halogênio, oxo, -OR, -OC(O)R', -NR2, -NRC(OJR', - NRS(O)2R', -CN, -NO>, -SR, -C(OJ)R', -C(O0)OR, -C(O)NR>2, -S(O)2R', - S(O)aNR,>, -C1-Cealquila, -C2-Cealquenila, -C2-Cealquinila, -C3-C12 ciclo- alquila, -Ca-Ci2cicloalquenila, heterociclila de 3 a 14 membros conten- do 1-4 heteroátomos selecionados independentemente a partir do gru- po que consiste em O, Ne S, Ce-Ci4arila e heteroaril de 5 a 14 mem- bros contendo 1-4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em O, Ne S,

[00528] em que cada alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, ciclo- alquenila, heterociclila, arila ou heteroarila é opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em halogênio, oxo, -C1-Cealquila opcionalmente substituída por um ou mais halogênios, -C2-Cealquenila, -C2-Cealquinila, -OR, -C3-Chi2cicloal- quila ou heterociclila de 3 a 8 membros contendo 1-4 heteroátomos independentemente selecionados do grupo que consiste em O, Ne S;

[00529] cada Rô, R$, Rºó, Rô, R'7, Rô, Rº, e R”º é independentemente -H, -C1-Cealquila, -C3a-Cacicloalquila, ou heterociclila de 3 a 8 membros contendo 1-4 heteroátomos independentemente selecionados do gru- po que consiste em O, Ne S,

[00530] em que cada alquila, cicloalquila ou heterociclila é opcio- nalmente substituída por um ou mais halogênios, oxo, -C1-Cealquila, - C2-Cealquenila, -C2-Csalquinila, -OR, -OC(O)R', -NR2, -NRC(OJ)R', - NRS(O)2R', -CN, -NO>, -SR, -C(OJ)R', -C(O0)OR, -C(O)NR>2, -S(O)2R', - S(O)2aNR2,-C3-Cgcicloalquila, ou heterocíclila de 3 a 8 membros con- tendo 1-4 heteroátomos selecionados independentemente do grupo que consiste em O, Ne S, e

[00531] em que Rº, R/, e Rº são, cada um, independentemente presentes ou ausentes, conforme a valência permite;

[00532] ouRº?eRºRºeRº,R eRº,RºeR", ou combinações dos mesmos, combinam-se com o carbono ao qual estão ligados para for- mar um oxo, C3-Cacicloalquila, ou heterociclila de 3 a 8 membros con- tendo 1-4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em O, Ne S;

[00533] cada R é independentemente selecionado do grupo que consiste em -H, -OH, -O(C1-Cealquila), -NH2, -NH(C1-Csalquila), -N(C1-C6 alquila)», -C1-Cealquila, -C2-Cealquenila, -C2-Cealquinila, -C3a-Ci2ciclo- alquila, -Ca-Ci2cicloalquenila, heterociclila de 3 a 14 membros conten- do 1-4 heteroátomos selecionados independentemente do grupo que consiste em O, Ne S, Ce-Ciarila e heteroarila de 5 a 14 membros contendo 1-4 heteroátomos independentemente selecionados do gru- po que consiste em O, Ne S,

[00534] em que cada alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, ciclo- alquenila, heterociclila, arila ou heteroarila é opcionalmente substituída por um ou mais halogênios, oxo, -O-C1-Csalquila, -NH(C1-Csalquila), - N(C1-Csalquila)a, -C1-Cealquila opcionalmente substituída por um ou mais oxo ou -OH, -C2-Cesalquenila, -C2-Cealquinila, -C3a-Ci2cicloalquila, ou heterociíclila de 3 a 8 membros contendo 1-4 heteroátomos inde- pendentemente selecionados do grupo que consiste em O Ne S; e

[00535] cada R' é independentemente selecionado do grupo que consiste em -C1-Cealquila, -C2-Cealquenila, -C2-Cealquinila, -Ca-C12ci- cloalquila, -Ca-Ci2cicloalquenila, heterociclila de 3 a 14 membros con- tendo 1-4 heteroátomos independentemente selecionados do grupo que consiste em O, Ne S, arila e heteroarila de 5 a 14 membros con- tendo 1-4 heteroátomos independentemente selecionados do grupo que consiste em O, Ne S,

[00536] em que cada alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, ciclo- alcenila, heterociclila, arila ou heteroarila é opcionalmente substituída por um ou mais halogênios, oxo, -C1-Cesalquila opcionalmente substitu- ída por um ou mais oxo ou -OH, -C2>-Cealquenila, -C2-Cesalquinila, -O- C1-Cealquila, -NH(C1-Cealquila), ou -N(C1-Cealquila)».

[00537] “Modalidade 2. O composto da modalidade 1, em que W é CR'R?.

[00538] “Modalidade 3.O composto da modalidade 1 ou 2, em que R' e R? são, cada um, independentemente selecionados do grupo que consiste em, -C1-Cealquila, -(CRºRº)nC3-Crzcicloalquila, -(CRPRº), hete- rociclila, -(CRPRº)WNR2, -(CRPRº)IINRC(O)R', -(CRPRº)AINRS(O)2.R', - (CRºRº)hNRC(O)NR>, ou -(CRPRº)ANRC(O)OR,

[00539] em que cada alquila, cicloalquila ou heterociclila é opcio- nalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em halogênio, -C1-Csalquila, -OR, e oxo, e

[00540] em que cada heterociíclila tem 3 a 14 membros e contém 1-

4 heteroátomos selecionados independentemente do grupo que con- siste em O, Ne S, e em que o heterociclila não contém um O na posi- ção y em relação a C(=Z');

[00541] ouR'! e R? combinam-se com o carbono ao qual estão |i- gados para formar, um C3-Cgcicloalqguila ou heterocíclila de 3 a 8 membros contendo 1-4 heteroátomos independentemente seleciona- dos do grupo que consiste em O, Ne S,

[00542] em que a heterocíclila não contém um O na posição y em relação a C(=Z');

[00543] ouReR! combinam-se com os carbonos aos quais estão ligados para formar um C;3-Cgcicloalquila ou heterociclila de 3 a 8 membros contendo 1-4 heteroátomos independentemente seleciona- dos do grupo que consiste em O, Ne S,

[00544] em que cada, cicloalquila ou heterociclila é opcionalmente substituída por um ou mais substituintes independentemente selecio- nados do grupo que consiste em halogênio, -C1-Cealquila, -OR, e oxo, e

[00545] em que o heterocíclila não contém um O na posição y em relação a C(=Z').

[00546] “Modalidade 4.O composto de qualquer uma das modalidades 1-3, em que R* e R? são, cada um, independentemente selecionados do grupo que consiste em -H, halogênio, -C1-Cealquila, -(CRPRº)nC3-C12 cicloalquila, -(CRºRº)nheterociclila, -(CRPRInNR2, -(CRºRºInNRC(OJR', -(CRPRº)hNRS(O)2R', -(CRPRºIANRC(O)NR>, ou -(CRºRº) NRC(O)OR,

[00547] em que cada alquila, cicloalquila ou heterociclila é opcio- nalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em halogênio, -C1-Csalquila, -OR, e oxo, e

[00548] em que cada heterociíclila tem 3 a 14 membros e contém 1- 4 heteroátomos selecionados independentemente do grupo que con- siste em O, Ne S, e em que a heterociclila não contém um O na posi-

ção y em relação a C(=Z');

[00549] “ouR' e R? combinam-se com o carbono ao qual estão |i- gados para formar, uma C3-Cgcicloalquila ou heterociclila de 3 a 8 membros contendo 1-4 heteroátomos independentemente seleciona- dos do grupo que consiste em O, Ne S,

[00550] em que o heterocíclila não contém um O na posição y em relação a C(=Z').

[00551] Modalidade 5. O composto de qualquer uma das modalida- des 1-4, em que R* e R? são, cada um, -H.

[00552] — Modalidade 6. O composto da modalidade 1, em que mé O.

[00553] Modalidade 7. O composto de qualquer uma das modalida- des 1-6, em que X é CRºRô, CR$, ou N.

[00554] Modalidade 8. O composto de qualquer uma das modalida- des 1-7, em que Z' é O ou S.

[00555] Modalidade 9. O composto de qualquer uma das modalida- des 1-8, em que Z? é O ou NH.

[00556] “Modalidade 10. O composto de qualquer uma das modali- dades 1-9, em que R3, Rº, R5, R6, R7, R8, Rº, e R'º, se presentes, são cada um -H.

[00557] “Modalidade 11. O composto de qualquer uma das modali- dades 1-10, em que o Anel A é uma heteroarila de 5 a 6 membros con- tendo 1-4 heteroátomos independentemente selecionados do grupo que consiste em O, Ne S, ou uma heterociclila de 5 a 6 membros con- tendo 1-4 heteroátomos independentemente selecionados do grupo que consiste em O, Ne S, em que cada heteroaarila ou heterociclila é opcionalmente substituída por um ou mais halogênios -C1-Cealquila.

[00558] “Modalidade 12. O composto de qualquer uma das modali- dades 1-11, em que o composto tem a Fórmula |l:

4 pô V ” “x RR B 2 7 VN A " —=/ À TZ O Rg pe R (11) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que:

[00559] o AnelA é uma heteroarila de 5 a 6 membros contendo 1-4 heteroátomos selecionados independentemente do grupo que consiste em O, Ne S, ou uma heterocíclila de 5 a 6 membros contendo 1-4 he- teroátomos independentemente selecionados do grupo que consiste em O, Nes,

[00560] em que cada heteroarila ou heterociclila contém pelo me- nos um átomo de oxigênio e é opcionalmente substituído por um ou mais halogênios -C1-Crealquila.

[00561] Modalidade 13. O composto de qualquer uma das modali- dades 1-12, em que o composto tem a Fórmula Il-a: v o “x RR BR 7 VEN O Ron ne R (Il-a) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[00562] Modalidade 14. O composto de qualquer uma das modali- dades 1-13, em que o composto tem a Fórmula Il-b: RR BB R2 2 O x ADIDAS |

XX o Rio Rº R8 Rº (Il-b) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que:

[00563] Yº?éCHoun.

[00564] “Modalidade 15. O composto de qualquer uma das modali- dades 1-14, em que o composto tem a Fórmula ll-c:

RR BR Y? O x

ADO R

XL o Rºhs ne R (Il-c) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: [00565) Yº?éCHouhn.

[00566] “Modalidade 16. O composto de qualquer uma das modali- dades 1-15, em que o composto tem a Fórmula Ill: VV 2 VE / CIO ( =" 8 a (111) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[00567] Modalidade 17. O composto da modalidade 16, em que:

[00568] Y',Y? eYºsão cada qual independentemente N ou CRº;

[00569] “Rºé-Hou halogênio;

[00570] oAnelAé uma heteroarila de 5 a 6 membros contendo 1-4 heteroátomos selecionados independentemente do grupo que consiste em O, Ne S, ou uma heterocíclila de 5 a 6 membros contendo 1-4 he- teroátomos independentemente selecionados do grupo que consiste em O, Nes,

[00571] em que cada heteroarila ou heterociclila é opcionalmente substituída por um ou mais halogênios ou -C1-Csalquila;

[00572] ZéOousS;

[00573] Zº2éOouNR;

[00574] R'eR?são, cada um, independentemente -H, halogênio, - C1-Csalquila, -(CRPRº)nC3a-Ci2cicloalquila, -(CRºRº)nheterociclila, -OR, - (CRPRº)nNR>2, -(CRPRº)NRC(OJ)R', -(CRPRº)ANRS(O)2R', ou -(CRPRº), NRC(O)NR,,

[00575] em que cada heterociclila é opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em ha- logênio, -OR e oxo, e em que -OR não resulta em um O na posição y em relação a C(=Z'), e

[00576] em que cada heterociíclila tem 3 a 14 membros e contém 1- 4 heteroátomos selecionados independentemente do grupo que con- siste em O, Ne S, e em que a heterociclila não contém um O na posi- ção y em relação a C(=Z');

[00577] ouR'eR?combinam-se com o carbono ao qual estão liga- dos para formar uma C3-Cacicloalquila ou heterociclila de 3 a 8 mem- bros contendo 1-4 heteroátomos independentemente selecionados do grupo que consiste em O, Ne S,

[00578] em que a heterocíclila não contém um O na posição y em relação a C(=Z');

[00579] RºeRºsão cada um independentemente -H;

[00580] né0O,1lou?2;

[00581] Bé um anel monocíclico ou bicíclico de 3 a 14 membros,

[00582] em que o anel é saturado, total ou parcialmente insaturado ou aromático, e

[00583] em que o anel contém 0-4 heteroátomos independentemen- te selecionados do grupo que consiste em O, Ne S,

[00584] em que o anel é opcionalmente substituído por um ou mais Ri e

[00585] “quando o anel está saturado ou parcialmente insaturado, então o anel não contém um O na posição y em relação a C(=Z);

[00586] “cada Rº é independentemente selecionado do grupo que consiste em halogênioe, -OR, -NR>2, e -C(O)NR>, -C1-Csalquila, -C3-C12 cicloalquila, heterociclila de 3 a 14 membros contendo 1-4 heteroáto- mos selecionados independentemente do grupo que consiste em O, N e S, Ce-Caiaarila,

[00587] em que cada alquila, heterociclila ou arila é opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em halogênio, -C1-Cealquila opcionalmente substituída por um ou mais halogênios, ou -C3-C2cicloalquila;

[00588] cada R é independentemente selecionado do grupo que consiste em -H, -C1-Cealquila, -Ca-Ci2cicloalquila e heterociclila de 3 a 14 membros contendo 1-4 heteroátomos independentemente selecio- nados do grupo que consiste em O, Ne S,

[00589] em que cada alquila ou heterociclila é opcionalmente subs- tituída por um ou mais halogênios, -O-C1-Csalquila,-NH-C1-Csalquila, ou -N(C1-Cealquila)2 -C1-Cealquila opcionalmente substituída por -OH, - C3-Ca2cicloalquila, ou heterociclila de 3 a 8 membros contendo 1-4 he- teroátomos independentemente selecionados do grupo que consiste emO, NeS;e

[00590] cada R'é-Ci-Csalquila.

[00591] Modalidade 18. O composto de qualquer uma das modali- dades 1-17, em que o composto tem a Fórmula lIll-a: VP o B 2

SS VAIO É R —Yy! À O (Ill-a) ou um sal farmaceuticamente aceito do mesmo,

[00592] em que o Anel A é uma heteroarila de 5 a 6 membros con- tendo 1-4 heteroátomos selecionados independentemente do grupo que consiste em O, Ne S, ou uma heterociclila de 5 a 6 membros con- tendo 1-4 heteroátomos independentemente selecionados do grupo que consiste em O, Ne S,

[00593] em que cada heteroarila ou heterociíclila contém pelo me- nos um átomo de oxigênio e é opcionalmente substituído por um ou mais halogênios -C1-Cealquila.

[00594] “Modalidade 19. O composto de qualquer uma das modali- dades 1-18, em que o composto tem a Fórmula lIll-b: V o B R2 ADIADO" CI! : Oo (Ill-b) ou um sal farmaceuticamente aceito do mesmo,

[00595] em que Y? é CH ou N.

[00596] “Modalidade 20. O composto de qualquer uma das modali- dades 1-19, em que o composto tem a Fórmula lll-c: Y? o VV

ADIDAS CI : Oo (lIll-c) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que:

[00597] Yº?éCHounN;

[00598] —“R'é-OHou-(CH»)NHMe;

[00599] Béum anel fenila,

[00600] em que o anel fenila é opcionalmente fundido a um anel aromático, saturado ou parcialmente insaturado de 5 a 6 membros contendo 0-4 heteroátomos independentemente selecionados do gru- po que consiste em O, Ne S, e

[00601] em que cada anel é opcionalmente substituído por um ou mais R$º;

[00602] cada Rº é independentemente selecionado do grupo que consiste em halogênio, -C1-Cealquila, e -OR;

[00603] e

[00604] cada R é independentemente -H, -C1-Cealquila, ou hetero- ciclila de 3 a 8 membros opcionalmente substituído por -C1-Cealquila.

[00605] “Modalidade 21. O composto de qualquer uma das modali- dades 1-11, em que o composto tem a Fórmula IV: ECO" (IV) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[00606] Modalidade 22.O composto da modalidade 21, em que:

[00607] Y'1,Y?,eY? são cada qual independentemente N ou CRº;

[00608] Rºé-H;

[00609] O anel A é uma heterocíclila de 6 membros contendo 0-4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em O, Ne S;

[00610] Zéo;

[006811] ZDéo;

[00612] R'eR? são, cada um, independentemente -H, -OR, ou - (CRºPRº)nNR>;

[00613] RºeRºsão cada um independentemente -H;

[00614] né1;

[00615] Bé um anel monocíclico ou bicíclico de 3 a 14 membros,

[00616] em que o anel é parcialmente insaturado ou aromático, e

[00617] em que o anel contém 0-4 heteroátomos independentemen- te selecionados do grupo que consiste em O, Ne S, e

[00618] em que o anel é opcionalmente substituído por um ou mais Rº;

[00619] cada Rº é independentemente selecionado do grupo que consiste em halogênio, -C1-Cesalquila, e -OR; e

[00620] cadaR é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em -H e -C1-Csalquila.

[00621] “Modalidade 23. O composto de qualquer uma das modali- dades 1-11 e 21-22, em que o composto tem a Fórmula |V-a: 2 o B R2 TD i a = | E o (IV-a) ou um sal farmaceuticamente aceito do mesmo,

[00622] em que o hArnelA é uma heteroarila de 5 a 6 membros con- tendo 1-4 heteroátomos independentemente selecionados do grupo que consiste em O, Ne S, ou uma heterociclila de 5 a 6 membros con- tendo 1-4 heteroátomos independentemente selecionados do grupo que consiste em O, Ne S, em que cada heteroarila ou heterociclila contém pelo menos um átomo de oxigênio e é opcionalmente substitu- ído por um ou mais halogênios ou -C1-Cealquila.

[00623] “Modalidade 24. O composto de qualquer uma das modali- dades 1-11 e 21-23, em que o composto tem a Fórmula IV-b: v o B q oA N ATO

DFD o (IV-b) ou um sal farmaceuticamente aceito do mesmo,

[00624] emque Y?éCHoun.

[00625] “Modalidade 25. O composto de qualquer uma das modali- dades 1-11, em que o composto tem a Fórmula V:

Vo 7 N B 2

NO — õ — VW (V) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[00626] Modalidade 26.O composto da modalidade 25, em que:

[00627] Y',Y?,eYº são, cada um, independentemente CRº;

[00628] cadaRºé-H;

[00629] O anel A é uma heterocíclila de 6 membros contendo 0-4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em O, Ne S;

[00630] Z'éoO;

[00631] Zéo;

[00632] R'eR?são, cada um, independentemente -H ou -OR;

[00633] Bé um anel monocíclico ou bicíclico de 3 a 14 membros,

[00634] em que o anel é parcialmente insaturado ou aromático, e

[00635] em que o anel contém 0-4 heteroátomos independentemen- te selecionados do grupo que consiste em O e N, e

[00636] em que o anel é opcionalmente substituído por um ou mais -OR;

[00637] e

[00638] cadaR é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em -H e -C1-Csalquila.

[00639] “Modalidade 27. O composto de qualquer uma das modali- dades 1-11 e 25-26, em que o composto tem a Fórmula V-a: V o N B R2 / VAO R ( , yr dd NZ o

(V-a) ou um sal farmaceuticamente aceito do mesmo,

[00640] em que o hArnelA é uma heteroarila de 5 a 6 membros con- tendo 1-4 heteroátomos independentemente selecionados do grupo que consiste em O, Ne S, ou uma heterociclila de 5 a 6 membros con- tendo 1-4 heteroátomos independentemente selecionados do grupo que consiste em O, Ne S, em que cada heteroarila ou heterociclila contém pelo menos um átomo de oxigênio e é opcionalmente substitu- ído por um ou mais halogênios ou -C1-Cealquila.

[00641] “Modalidade 28. O composto de qualquer uma das modali- dades 1-11 e 25-27, em que o composto tem a Fórmula V-b: PY? [E VE

CSA

O (V-b) ou um sal farmaceuticamente aceito do mesmo,

[00642] emque Y?éCHoun.

[00643] “Modalidade 29. O composto de qualquer uma das modali- dades 1-28, em que Y? é CRº.

[00644] “Modalidade 30. O composto de qualquer uma das modali- dades 1-29, em que Y? é CRº.

[00645] “Modalidade 31. O composto de qualquer uma das modali- dades 1-30, em que Rº é -H.

[00646] Modalidade 32. O composto de qualquer uma das modali- a A

ESA dades 1-31, em que é selecionado do grupo que consis- te em:

E o Dt Dr A A F o < ; < ; < Fo, "e ; AD Dr Dr CP! < ; o ; ; N ; TIA Dt <, ; &, oe o .

[00647] “Modalidade 33. O composto de qualquer uma das modali- IX 7 ADA" dades 1-32, em que é o ou o .

[00648] “Modalidade 34. O composto de qualquer uma das modali- dades 1-33, em que R' e R? são, cada um independentemente -H, ha- logênio, -C1-Cealquila, -(CRPRº),Ca-Cr2cicloalquila, -(CRPRº)nhetero- ciclila, -OR, -OC(OJ)R', -OS(O)2R', -OS(O)ANR2, -OC(O)NR2, -OC(O) OR, -(CRPRº)ANR2, -(CRPRº)INRC(OJR', -(CRºRº)NRS(O)R', - (CRPRº)ANRC(O)NR;, ou -(CRºRº)ANRC(O)OR,

[00649] em que cada heterociíclila é opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em ha- logênio, -OR e oxo, e em que -OR não resulta em um O na posição y em relação a C(=Z'),

[00650] em que cada heterociíclila tem 3 a 14 membros e contém 1- 4 heteroátomos selecionados independentemente do grupo que con- siste em O, Ne S, e em que a heterociclila não contém um O na posi- ção y em relação a C(=Z');

[00651] —ouR' e R?combinam-se com o carbono ao qual estão liga- dos para formar uma C3-Cacicloalquila ou heterociclila de 3 a 8 mem-

bros contendo 1-4 heteroátomos independentemente selecionados do grupo que consiste em O, Ne S,

[00652] em que a heterocíclila não contém um O na posição y em relação a C(=Z').

[00653] “Modalidade 35. O composto de qualquer uma das modali- dades 1-34, em que R' e R? são, cada um, independentemente seleci- onados do grupo que consiste em -H, halogênio, -C:-Cealquila, - (CRºPRº)nC3-C12cicloalquila, -(CRºRº)nheterociclila, -OR, -(CRPRº)InNRs, - (CRPRºInNRC(O)R', -(CRºRº)IhNRS(O)2R', ou -(CRPRº)ANRC(O)NRs,

[00654] em que cada heterociclila é opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em ha- logênio, -OR e oxo, e em que -OR não resulta em um O na posição y em relação a C(=Z'), e

[00655] em que cada heterociíclila tem 3 a 14 membros e contém 1- 4 heteroátomos selecionados independentemente do grupo que con- siste em O, Ne S, e em que a heterociclila não contém um O na posi- ção y em relação a C(=Z'); ou

[00656] ou R' e R? combinam-se com o carbono ao qual estão |i- gados para formar uma C3-Cgcicloalquila ou heterocíclila de 3 a 8 membros contendo 1-4 heteroátomos independentemente seleciona- dos do grupo que consiste em O, Ne S,

[00657] em que a heterocíclila não contém um O na posição y em relação a C(=Z').

[00658] “Modalidade 36. O composto de qualquer uma das modali- dades 1-35, em que R' e R? são, cada um, independentemente -H, - OH, ou -CHaNHMEe.

[00659] Modalidade 37. O composto de qualquer uma das modali- dades 1-36, em que R? é -H.

[00660] Modalidade 38. O composto de qualquer uma das modali- dades 1-37, em que R' é -OH.

[00661] “Modalidade 39. O composto de qualquer uma das modali- dades 1-38, em que Rº e Rº são, cada um, -H.

[00662] Modalidade 40. O composto de qualquer uma das modali- dades 1-39, em que né 0, 1 ou 2.

[00663] “Modalidade 41. O composto de qualquer uma das modali- dades 1-40, em que B é um anel fenila ou um anel bicíclico,

[00664] em que pelo menos um dos anéis no anel bicíclico é um anel fenila,

[00665] em que o anel fenila ou anel bicíclico contém 0-4 heteroá- tomos independentemente selecionados do grupo que consiste em O, Nes,

[00666] em que o anel fenila ou anel bicíclico é opcionalmente substituído por um ou mais Rº.

[00667] “Modalidade 42. O composto de qualquer uma das modali- dades 1-41, em que B é um anel selecionado do grupo que consiste em: sn Or Ot Or ser Ox , — , — , S , — , , 7 N MN NON O» on en N/ N / o o RX SN no 3 mo VV > 1 OO BEL. N fo) NH HN

BO BABE

OS DEOLO! ; , e , em que o anel é opcionalmente substituído por um ou mais Rº.

[00668] “Modalidade 43. O composto de qualquer uma das modali- dades 1-42, em que B é fenila, opcionalmente substituída com um ou mais Rº.

[00669] Modalidade 44. O composto de qualquer uma das modali- dades 1-43, em que cada Rº é independentemente selecionado do grupo que consiste em halogênio, -OR, -NR>2, e -C(O)NR>, -C1-Ceal- quila, -C3-Ci2cicloalquila, heterociclila de 3 a 14 membros contendo 1-4 heteroátomos independentemente selecionado do grupo que consiste emO,NesS, e Ce-Caiaarila,

[00670] em que cada alquila, heterociclila ou arila é opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em halogênio, -C1-Cealquila opcionalmente substituída por um ou mais halogênios, ou -C3-Ci2cicloalquila.

[00671] “Modalidade 45. O composto de qualquer uma das modali- dades 1-44, em que cada Rº Rd é independentemente selecionado do grupo que consiste em halogênio -C1-Cealquila, e -OR.

[00672] “Modalidade 46. O composto de qualquer uma das modali- dades 1-45, em que cada R é independentemente selecionado do gru- po que consiste em -H, -C1-Csalquila, -C3-Ci2cicloalquila e heterociclila de 3 a 14 membros contendo 1-4 heteroátomos independentemente selecionado do grupo que consiste em O, Ne S,

[00673] em que cada alquila ou heterociclila é opcionalmente substi- tuída por um ou mais halogênios, -O-C1-Cealquila, -NH-C1-Crealquila, -N (C1-Cealquila)2, -C1-Cealquila opcionalmente substituída por -OH, -C3a-C12 cicloalquila, ou heterociclila de 3 a 8 membros contendo 1-4 heteroá- tomos independentemente selecionado do grupo que consiste em O, N es.

[00674] “Modalidade 47. O composto de qualquer uma das modali- dades 1-46, em que cada R é independentemente selecionado do gru- po que consiste em -H, -C1-Csalquila, ou heterociíclila de 3 a 8 mem- bros opcionalmente substituída por C1-Cealquila.

[00675] “Modalidade 48. O composto de qualquer uma das modali- dades 1-47, em que cada R é -H ou -C1-Cealquila.

[00676] Modalidade 49. O composto de qualquer uma das modali- dades 1-48, em que cada R' é independentemente -C1-Cçealquila, -C3-C12 cicloalquila, ou heterociclila de 3 a 14 membros contendo 1-4 heteroá- tomos independentemente selecionados do grupo que consiste em O, Nes.

[00677] “Modalidade 50. O composto de qualquer uma das modali- dades 1-49, em que cada R' é -C1-Cçsalquila.

[00678] “Modalidade 51. Um composto selecionado da Tabela 1.

[00679] Modalidade 52. Um composto de qualquer uma das moda- lidades 1-51, em que o composto é um Inibidor de USP9X com um va- lor de ICso < 2 uM no ensaio do Exemplo 1.

[00680] “Modalidade 53. O composto de qualquer uma das modali- dades 1-52, em que o composto é um Inibidor de USP9X com um va- lor de ICso < 0,2 UM no ensaio do Exemplo 1.

[00681] “Modalidade 54. O composto de qualquer uma das modali- dades 1-53, em que o composto é um Inibidor de USP9X com um va- lor de IC5so de < 0,05 uM no ensaio do Exemplo 1.

[00682] “Modalidade 55. Uma composição farmacêutica, compreen- dendo um composto de qualquer uma das modalidades 1-54 e um transportador farmaceuticamente aceitável.

Claims

REIVINDICAÇÕES

1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula |: Rº Rê RI R2 TR T jo Fx O A Y o Z Rºne peR (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: X é CRSR6, CRº, NRº, ou N, conforme a valência permite; ligações tracejadas são, cada uma, independentemente, uma ligação simples ou dupla, conforme a valência permite, em que pelo menos uma ligação tracejada é uma ligação dupla; Y1, Y2, e Yº são cada qual independentemente N ou CRº; cada Rº? é independentemente -H, halogênio ou -CN; o Anel A é uma arila de 5 a 6 membros, heteroarila de 5a 6 membros contendo 1-4 heteroátomos selecionados independentemen- te do grupo que consiste em O, Ne S, heterociclila de 5 a 7 membros contendo 1-4 heteroátomos selecionado independentemente do grupo que consiste em O, Ne S, ou cicloalquila de 5 a 7 membros, em que cada arila, heteroarila, heterociclila ou cicloalquila é opcionalmente substituída por um ou mais halogênios -C1:-Cealquila, - C2-Cealquenila, -C2-Csalquinila, oxo, ou -C(OJ)R'; Z' é O, S, ou NR; Z?2é O ou NR; W é CR'R?Z, O, S, ou NR; mébOou; R' e R? são, cada um, independentemente -H, halogênio, - C1-Cçealquila, -C2-Cealquenila, -C2-Csalquinila, -(CRPRº)-Ca-Ci2cicloal-

quila, -(CRPRº)nCa-Ci2zcicloalquenila, -(CRPRº)nheterociclila, -(CRºRº) Ce-Crarila, -(CRPRº)nheteroarila, -OR, -OC(O)R', -OS(O)2R', -OS(O)> NR>2, -OC(O)NR>2, -OC(O)JOR, -(CRPRº)nNR2, -(CRPRº)IINRC(OJR', - (CRPRº) NRS(O)2R', -(CRPRºIhNRC(OJNR2, -(CRPRº) NRC(O)OR, - (CRºRº)hCN, -(CRPRº)NO>, -(CRPRº),SR, -(CRPRº)nC(O)R', -(CRºRº)C (O0)OR, -(CRºRº)nC(O)NR2, -(CRPRº)nSO2R', -(CRPRº)nSO2NR>2, ou - (CRºRº)nSO2OR,

em que cada cicloalquila, cicloalquenila, heterociclila, arila ou heteroarila é opcionalmente substituída por um ou mais Rº,

em que cada alquila, alguenila ou alquinila é opcionalmente substituída por um ou mais halogênios,

em que cada heterociclila possui 3 a 14 membros e contém 1-4 heteroátomos selecionados independentemente do grupo que consiste em O, Ne S, e em que o heterociclila não contém um O na posição y em relação a C(=Z'), e em que cada heteroarila possui 5 a 14 membros e contém 1-4 heteroátomos selecionados independentemente do grupo que consiste em O, Ne S;

ou R' e R2 combinam com o carbono ao qual estão ligados para formar oxo, um C3-Cacicloalquila, ou um heterocíclila de 3 a 8 membros contendo 1-4 heteroátomos selecionados independentemen- te do grupo que consiste em O, Ne S, e em que o heterociclila não contém um O na posição y em relação a C(=Z'), e em que cada cicloalquila ou heterociíclila é opcionalmente substituída por um ou mais Rº;

R" e R? são, cada um, independentemente -H, halogênio, - C1-Cealquila, -C2-Cealquenila, -C2-Cealquinila, -(CRPRº)nC3-C12cicloal- quila, -(CRPRº)nCa-Ci2zcicloalquenila, -(CRPRº)nheterociclila, -(CRºRº) Cse-Ciarila, -(CRPRº)nheteroarila, -(CRPRº)InNR>2, -(CRPRINRC(OJR', - (CRPRº) NRS(O)2R', -(CRPRInNRC(O)NR2, -(CRPRº)INRC(O)JOR, -

(CRºPRº)nCN, -(CRPRº)nNO>, -(CRPRº))SR, -(CRPR)nC(O)R', -(CRºRºº)AC (O0)OR, -(CRºRº)nC(O)NR2, -(CRPRº)nSO2R', -(CRPRº)nSO2NR>2, ou - (CRºRº)nSO2OR,

em que cada aquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, ciclo- alquenila, heterociclila, arila ou heteroarila é opcionalmente substituída por um ou mais Rº,

em que cada heterociclila possui 3 a 14 membros e contém 1-4 heteroátomos selecionados independentemente do grupo que consiste em O, Ne S, e em que cada heteroarila possui 5 a 14 membros e contém 1-4 heteroátomos selecionados independentemente do grupo que consiste em O, Ne S;

ou R* e R? combinam-se com o carbono ao qual estão |i- gados para formar oxo, uma C3-Cgcicloalquila ou um heterociclila de 3 a 8 membros contendo 1-4 heteroátomos independentemente selecio- nados do grupo que consiste em O, Ne S,

em que cada heterociíclila não contém um O na posição y em relação a C(=Z'), e em que cada cicloalquila ou heterociíclila é opcionalmente substituída por um ou mais Rº;

ou R' e R' combinam-se com os carbonos aos quais estão ligados para formar uma C;3-Cgcicloalquila ou heterocíclila de 3 a 8 membros contendo 1-4 heteroátomos independentemente selecionado do grupo que consiste em O, Ne S,

Rº e Rº são, cada um, independentemente selecionados do grupo que consiste em -H, halogênio e -C1-Cealquila;

cada n é independentemente O, 1,2, 3 ou 4;

cada Rº é independentemente selecionado do grupo que consiste em halogênio, oxo, -OR, -OC(OJ)R', -NR2, -NRC(O)R', -NRS (O)2R', -CN, -NO;>, -SR, -C(O)R', -C(0)OR, -C(O)NR>, -S(O)2R', -S(O)2 NR, -C1-Cealquila, -C2-Cealquenila, -C2-Cealquinila, -Ca-Ci2cicloalquila, -Ca-Cizcicloalquenila, heterocíclila de 3 a 14 membros contendo 1-4 heteroátomos selecionados independentemente do grupo que consiste em O, Ne S, Cs-Ciarila e heteroarila de 5 a 14 membros contendo 1- 4 heteroátomos independentemente selecionados do grupo que con- siste em O, Ne S, e em que -OR de Rº não resulta em um O na posi- ção y em relação a C(=Z'),

em que cada alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, ciclo- alquenila, heterociclila, arila ou heteroarila é opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em halogênio, o0x0,-C1-Csalquila opcionalmente substituída por um ou mais halogênios, -C2-Cealquenila, -C2-Cealquinila, -OR, -C3a-Cicicloalquila ou heterociclila de 3 a 8 membros contendo 1-4 heteroátomos inde- pendentemente selecionados do grupo que consiste em O, Ne S;

B é um anel monocíclico ou bicíclico de 3 a 14 membros,

em que o anel é opcionalmente substituído por um ou mais Ri e quando m é O e o anel está saturado ou parcialmente insa- turado, então o anel não contém um O na posição y em relação a c(=2');

cada Rº é independentemente selecionado do grupo que consiste em halogênio, oxo, -OR, -OC(OJ)R', -NR2, -NRC(O)R', -NRS

(O)2R', -CN, -NO>, -SR, -C(O)R', -C(O0)JOR, -C(O)NR>2, -S(O)2R', - S(O)2aNR>2, -C1-Cealquila, -C2-Cealquenila, -C2-Cealquinila, -C3a-Ci2ciclo- alquila, -Ca-Ci2cicloalquenila, heterociclila de 3 a 14 membros conten- do 1-4 heteroátomos selecionados independentemente do grupo que consiste em O, Ne S, Ce-Ciarila e heteroarila de 5 a 14 membros contendo 1-4 heteroátomos independentemente selecionados do gru- po que consiste em O, Ne S,

cada R3, R%4, R5, R6, R7, Rô, Rº, e R'º é independentemente -H, -C1-Csalquila, -C3a-Cacicloalquila, ou heterociclila de 3 a 8 membros contendo 1-4 heteroátomos selecionados independentemente do gru- po que consiste em O, Ne S,

em que cada alquila, cicloalquila ou heterociíclila é opcio- nalmente substituída por um ou mais halogênios, oxo, -C1-Cesalquila, - C2-Csalquenila, -C2-Cealquinila, -OR, -OC(O)R', -NR2, -NRC(OJ)R', - NRS(O)2R', -CN, -NO>, -SR, -C(O)R', -C(O0)OR, -C(O)NR>2, -S(O)2R', - S(O)2aNR>2, -C3-Cegcicloalquila, ou heterocíclila de 3 a 8 membros con- tendo 1-4 heteroátomos selecionados independentemente do grupo que consiste em O, Ne S, e em que R?, R/, e Rº são, cada um, independentemente presentes ou ausentes, conforme a valência permite;

ou R?º e R$, R& e Rº, Ré e Rô, Rº e R'º, ou combinações dos mesmos, combinam-se com o carbono ao qual estão ligados para for- mar um oxo, C3-Cacicloalquila, ou heterociclila de 3 a 8 membros con-

tendo 1-4 heteroátomos selecionados independentemente do grupo que consiste em O, Ne S; cada R é independentemente selecionado do grupo que consiste em -H, -OH, -O(C1-Cealquila), -NH2, -NH(C1-Csalquila), -N(C1-Cs6 alquila)2, -C1-Cealquila, -C2-Cealquenila, -C2-Cealquinila, -C3-Ci12cicloal- quila, -Ca-Ci2cicloalquenila, heterociclila de 3 a 14 membros contendo 1-4 heteroátomos selecionados independentemente do grupo que consiste em O, Ne S, Ce-Ciarila e heteroarila de 5 a 14 membros contendo 1-4 heteroátomos independentemente selecionados do gru- po que consiste em O, Ne S, em que cada alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, ciclo- alquenila, heterociclila, arila ou heteroarila é opcionalmente substituída por um ou mais halogênios, oxo, -O-C1-Csalquila, -NH(C1-Cealquila), - N(C1-Csalquila)a, -C1-Cealquila opcionalmente substituída por um ou mais oxo ou -OH, -C2-Cesalquenila, -C2-Cealquinila, -Ca-Ci2cicloalquila, ou heterociclila de 3 a 8 membros contendo 1-4 heteroátomos inde- pendentemente selecionados do grupo que consiste em O, Ne S; e cada R' é independentemente selecionado do grupo que consiste em -C1-Csalquila, -C2-Cealquenila, -C2-Cealquinila, -C3a-Ci2ci- cloalquila, -Ca-Ci2cicloalquenila, heterociclila de 3 a 14 membros con- tendo 1-4 heteroátomos selecionados independentemente do grupo que consiste em O, Ne S, arila e heteroarila de 5 a 14 membros con- tendo 1-4 heteroátomos independentemente selecionados do grupo que consiste em O, Ne S, em que cada alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, ciclo- alcenila, heterociclila, arila ou heteroarila é opcionalmente substituída por um ou mais halogênios, oxo, -C1-Cealquila opcionalmente substitu- ída por um ou mais oxo ou -OH, -C2>-Cealquenila, -C2-Csalquinila, -O- C1-Csalquila, -NH(C1-Csalquila), ou -N(C1-Csalquila)2.

2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de queméoO.

3. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que X é CRSRô, CR$, ou N.

4. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 3, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, carac- terizado pelo fato de que Z' é O ou S.

5. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 4, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, carac- terizado pelo fato de que Z? é O ou NH.

6. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 5, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, carac- terizado pelo fato de que o Anel A é uma heteroarila de 5 a 6 membros contendo 1-4 heteroátomos independentemente selecionados do gru- po que consiste em O, Ne S, ou uma heterocíclila de 5 a 6 membros contendo 1-4 heteroátomos independentemente selecionados do gru- po que consiste em O, Ne S, em que cada heteroarila ou heterociclila é opcionalmente substituída por um ou mais halogênios ou -C1-Cçeal- quila.

7. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 6, caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula |l: 4 pô PY z? X- d * E 1

PTER a EV do XÓOSS o Rºne pe R (11) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: o Anel A é uma heteroarila de 5 a 6 membros contendo 1-4 heteroátomos selecionados independentemente do grupo que consiste em O, Ne S, ou uma heterociclila de 5 a 6 membros contendo 1-4 he- teroátomos independentemente selecionados do grupo que consiste emO, Nes, em que cada heteroarila ou heterociclila contém pelo me- nos um átomo de oxigênio e é opcionalmente substituída por um ou mais halogênios ou -C1-Cealquila.

8. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 7, caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula ll-c:

RR BR Y? q x 1

TS R O 7 N SN, N ( — 5 r O o Rºhe pe R (Il-c) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: Y? é CH ou N.

9. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 8, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, carac- VAeZyÊê / W — terizado pelo fato de que é selecionado do grupo que consiste em:

E o o o o F

C C C A O , O , O F , F , N o AN o ( D Í CC — N o | 9 ; ; v |

N s ( & ! & a - ks N ; N ,e O .

10. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 9, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, carac- VAeZBê N. + O

IRAN ANTE terizado pelo fato de que é — ou o .

11. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 10, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, carac- terizado pelo fato de que B é um anel fenila ou um anel bicíclico, em que pelo menos um dos anéis no anel bicíclico é um anel fenila, em que o anel fenila ou anel bicíclico contém 0-4 heteroá- tomos independentemente selecionados do grupo que consiste em O, NeS,e em que o anel fenila ou anel bicíclico é opcionalmente substituído por um ou mais Rº.

12. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 11, caracterizado pelo fato de que o composto é: No O.

SN USA)

NAN ANO

LAN > í FU O DP PT”

CX Í *

A

X ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

13. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 11, caracterizado pelo fato de que o composto é:

o.

À LX J D o

NO qu N o

À N o / ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

14. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 11, caracterizado pelo fato de que o composto é: o. Cc o X o

A

N NH o Á , ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

15. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 11, caracterizado pelo fato de que o composto é: Oo. À LX p F Ss: o e DANA oH N o

N N

H o , ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

16. Composto, de acordo com a reivindicação 15, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que o composto é o segundo isômero de eluição quando separado por HPLC Preparativa Quiral como na Tabela 21.

17. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de queZ'éOousS.

18. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que Z? é O ou NH.

19. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que o Anel A é uma heteroarila de 5 a 6 membros contendo 1-4 hete- roátomos independentemente selecionados do grupo que consiste em O, Ne S, ou uma heterociclila de 5 a 6 membros contendo 1-4 hetero- átomos independentemente selecionados do grupo que consiste em O, Ne S, em que cada heteroarila ou heterociclila é opcionalmente substituída por um ou mais halogênios ou -C1-Crealquila.

20. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracteri- zado pelo fato de que o composto é de Fórmula |l: RR Bm

P DX / VEN CU SS. a EV à SS fe Rº no pe R (11) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: o Anel A é uma heteroarila de 5 a 6 membros contendo 1-4 heteroátomos selecionados independentemente do grupo que consiste em O, Ne S, ou uma heterociclila de 5 a 6 membros contendo 1-4 he- teroátomos independentemente selecionados do grupo que consiste emO, Nes, em que cada heteroarila ou heterociclila contém pelo me-

nos um átomo de oxigênio e é opcionalmente substituído por um ou mais halogênios ou -C1-Cealquila.

21. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracteri- zado pelo fato de que o composto é de Fórmula Il-c:

RR BR YP2 q x 1 po? R o SN IL às À =/ |] S o RºRs pa R (Il-c) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: Y? é CH ou N.

22. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de

TX Est que é selecionado do grupo que consiste em:

F o O: Oo O F- C CC CC Í º

F o , O , o F , F , N o A NX o ( & :

CP N o 1 o 1 1 v 1

N Ss / S : AD | ks —N , "N e O .

23. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de Pê N / YE o AN

ANN CD que é o ou Oo .

24. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que B é um anel fenila ou um anel bicíclico, em que pelo menos um dos anéis no anel bicíclico é um anel fenila, em que o anel fenil ou anel bicíclico contém 0-4 heteroáto- mos independentemente selecionados do grupo que consiste em O, N es, em que o anel fenila ou anel bicíclico é opcionalmente substituído por um ou mais Rº.

25. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracteri- zado pelo fato de que o composto é:

O o ”» f Fr

ORE A (A !

NA

A x , ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

26. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracteri- zado pelo fato de que o composto é:

PN

RREO

À Í DP PA r Ss SF o”

SN XY

FE FAN Ú Va

APR RA (A 7

A x , ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

27. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracteri- zado pelo fato de que o composto é:

O. AD el o (> é LI)

VA DD AS So

FA

TA A" o ; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

28. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracteri- zado pelo fato de que o composto é:

API

FP à É)

WS

SN MR na ue AT A 1 | V

O AX AS (! , ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

29. Composto, de acordo com a reivindicação 28, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que o composto é o segundo isômero de eluição quando separado por HPLC Preparativa Quiral como na Tabela 21.

30. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracteri- zado pelo fato de que o composto é: do

NO NÓSo o, E UU

OS CX?

ON , ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.