BR112021004218A2 - composição veterinária de comprimido mastigável duro e palatável e uso da mesma para tratar ou prevenir uma infecção ou infestação parasitária em um animal - Google Patents

Abstract

COMPOSIÇÃO VETERINÁRIA DE COMPRIMIDO MASTIGÁVEL DURO E PALATÁVEL E USO DA MESMA PARA TRATAR OU PREVENIR UMA INFECÇÃO OU INFESTAÇÃO PARASITÁRIA EM UM ANIMAL. A presente invenção refere-se a uma composição mastigável dura palatável que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma isoxazolina aceitável veterinária, uma lactona macrocíclica estabilizada, uma forma de sal aceitável de pirantel, pelo menos um palatante à base de animal natural e pelo menos um excipiente aceitável veterinário; e métodos para tratar ou prevenir uma infecção ou infestação parasitária num animal que necessita dos mesmos com a dita composição.

Description

“COMPOSIÇÃO VETERINÁRIA DE COMPRIMIDO MASTIGÁVEL DURO E PALATÁVEL E USO DA MESMA PARA TRATAR OU PREVENIR UMA INFECÇÃO OU INFESTAÇÃO PARASITÁRIA EM UM ANIMAL” CAMPO DA INVENÇÃO

[001] A invenção descreve uma composição mastigável dura palatável que compreende pelo menos uma isoxazolina aceitável veterinária, uma lactona macrocíclica estabilizada, uma forma de sal aceitável de pirantel, pelo menos um palatante à base de animal natural e pelo menos um excipiente aceitável veterinário. A composição palatável é comprimida num comprimido duro. A invenção também contempla um método de uso para tratar e/ou prevenir uma infecção ou infestação parasitária num animal que necessita do mesmo administrando-se a dita composição ao animal.

FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO

[002] Formulação de um fármaco (isto é, agente ativo) num medicamento comestível, tal como uma forma de dosagem mastigável palatável, pode aumentar a aceitação do indivíduo ao medicamento, especialmente animais que tendem a resistir ao engolimento de comprimidos duros ou cápsulas e à mastigação de formas de dosagem amargas e/ou granulares. Saborizantes (palatantes) e revestimentos poliméricos foram usados, normalmente, para fornecer algum grau de palatabilidade à forma de dosagem. Para além da palatabilidade, composições que compreendem mais de um agente veterinário, isto é, agente antiparasitário, tendem a ter problemas com estabilidade uma vez que alguns agentes são ácido lábil enquanto outras são base lábil. Uma composição antiparasitária veterinária que compreende pelo menos dois agentes antiparasitários que é dosada mensalmente aos animais precisa ser estável e palatável para assegurar a segurança, eficácia e conformidade do produto. Em alguns casos, composições palatáveis foram preparadas para consumo oral canino com base nas composições que são moles ou gomosas que são preparadas com o uso de glicerina, gorduras e óleos. A presente invenção obtém uma composição mastigável dura palatável que é estável, segura e eficaz contra ectoparasitas e endoparasitas, e pode ser preparada através de compressão giratória típica, em vez de ser formada por extrusão ou corte com punção.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

[003] De acordo com esta invenção, foi constatado que a composição mastigável dura oral da invenção é estável, palatável, segura e eficaz contra ectoparasitas e endoparasitas quando administrada mensalmente. A estabilidade aumentada se correlaciona com vida útil aumentada, e de maneira ideal, a eficácia, enquanto a palatabilidade aumenta a conformidade do paciente.

[004] Num aspecto da invenção está uma composição veterinária de comprimido mastigável duro e palatável que compreende a) uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma isoxazolina aceitável veterinária; b) uma lactona macrocíclica estabilizada; c) uma forma de sal aceitável de pirantel, d) pelo menos um palatante de base natural; e) pelo menos um excipiente aceitável veterinário; e opcionalmente, f) pelo menos um agente antiparasitário adicional. Em outro aspecto está uma composição veterinária de comprimido mastigável duro e palatável que compreende a) uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma isoxazolina aceitável veterinária; b) uma lactona macrocíclica estabilizada; c) uma forma de sal aceitável de pirantel, d) pelo menos um palatante à base de animal natural; e) pelo menos um excipiente aceitável veterinário; e f) pelo menos um agente antiparasitário adicional. Em outro aspecto está uma composição veterinária de comprimido mastigável duro e palatável que compreende a) uma quantidade terapeuticamente eficaz de sarolaner; b) moxidectina estabilizada; c) pamoato de pirantel, d) pelo menos um palatante à base de animal natural; e e) pelo menos um excipiente aceitável veterinário. Em outro aspecto está uma composição veterinária de comprimido mastigável duro e palatável que compreende a) uma quantidade terapeuticamente eficaz de sarolaner; b)

moxidectina estabilizada; c) pamoato de pirantel, d) pelo menos um palatante à base de carne animal natural; e e) pelo menos um excipiente aceitável veterinário.

[005] Num aspecto da invenção, a isoxazolina é selecionada a partir do grupo que consiste em sarolaner, afoxolaner, fluralaner e lotilaner. Num aspecto da invenção, a isoxazolina é sarolaner (Simparica®), (S)-1-(5'-(5-(3,5-dicloro-4- fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-di-hidroisoxazol-3-il)-3'H-spiro[azetidina-3,1'- isobenzofuran]-1-il)-2-(metilsulfonil)etan-1-ona, o composto de Fórmula (A1).

(A1).

[006] Em outro aspecto, a lactona macrocíclica estabilizada é selecionada a partir do grupo que consiste em moxidectina, selamectina, ivermectina, abamectina ou milbemicina oxima. Em ainda outro aspecto, a lactona macrocíclica estabilizada é selecionada a partir do grupo que consiste em moxidectina, ivermectina ou milbemicina oxima. Em ainda outro aspecto, a lactona macrocíclica estabilizada é moxidectina ou milbemicina oxima. Em ainda outro aspecto, a lactona macrocíclica estabilizada é moxidectina. Em ainda outro aspecto, a lactona macrocíclica estabilizada é milbemicina oxima. Em outro aspecto, a isoxazolina aceitável veterinária é sarolaner e a lactona macrocíclica estabilizada é moxidectina. Em ainda outro aspecto, a composição compreende adicionalmente uma forma de sal aceitável de pirantel. Num aspecto, a forma de sal aceitável de pirantel é citrato, pamoato (embonato) e tartrato. Em outro aspecto, a forma de sal aceitável de pirantel é pamoato de pirantel.

[007] Em ainda outro aspecto, a composição compreende sarolaner, moxidectina estabilizada e pamoato de pirantel. Em ainda outro aspecto, a composição compreende sarolaner, moxidectina estabilizada, pamoato de pirantel, pelo menos um palatante à base de animal natural e pelo menos um excipiente aceitável veterinário. Em ainda outro aspecto, a composição compreende sarolaner, moxidectina estabilizada, pamoato de pirantel, e pelo menos um palatante à base de carne animal natural, e pelo menos um excipiente aceitável veterinário.

[008] Em ainda outro aspecto, o agente estabilizador para a lactona macrocíclica é hidroxipropilmetilcelulose. Em ainda outro aspecto, o agente estabilizador para a lactona macrocíclica é meglumina. Em ainda outro aspecto, o agente estabilizador para a lactona macrocíclica é hidroxipropilmetilcelulose e meglumina. Em ainda outro aspecto, o agente estabilizador para a lactona macrocíclica é um antioxidante. Em ainda outro aspecto, o antioxidante é BHT. Em ainda outro aspecto, os agentes estabilizadores para a lactona macrocíclica, moxidectina, é hidroxipropilmetilcelulose, meglumina e BHT.

[009] Em ainda outro aspecto, a quantidade de hidroxipropilmetilcelulose e meglumina representa de cerca de 2% em p/p a cerca de 4% em p/p do peso total do comprimido. Em ainda outro aspecto, a quantidade de hidroxipropilmetilcelulose e meglumina representa de cerca de 2% em p/p a cerca de 3% em p/p do peso total do comprimido. Em ainda outro aspecto, a quantidade de hidroxipropilmetilcelulose e meglumina representa cerca de 2,4% em p/p do peso total do comprimido. Em ainda outro aspecto, a quantidade de BHT é cerca de 0,02% em p/p do peso total do comprimido. Em ainda outro aspecto, a composição compreende sarolaner, moxidectina estabilizada, pamoato de pirantel, os agentes estabilizadores hidroxipropilmetilcelulose e meglumina, e o antioxidante, BHT; em que os agentes estabilizadores representam cerca de 2 a 3% em p/p do peso do comprimido, pelo menos um palatante à base de animal natural e pelo menos um excipiente aceitável veterinário. Em ainda outro aspecto, a composição compreende sarolaner, moxidectina estabilizada, pamoato de pirantel, os agentes estabilizadores hidroxipropilmetilcelulose e meglumina, e o antioxidante, BHT; em que os agentes estabilizadores representam cerca de 2 a 3% em p/p do peso do comprimido, pelo menos um palatante à base de animal natural, pelo menos um excipiente aceitável veterinário; e opcionalmente pelo menos um agente antiparasitário adicional. Em ainda outro aspecto, a composição compreende sarolaner, moxidectina estabilizada, pamoato de pirantel, os agentes estabilizadores hidroxipropilmetilcelulose e meglumina, e o antioxidante, BHT, na quantidade de cerca de 2 a 3% em p/p do peso total do comprimido, e pelo menos um palatante à base de animal natural, e pelo menos um excipiente aceitável veterinário.

[010] Em ainda outro aspecto da invenção está uma composição que compreende sarolaner, moxidectina estabilizada, pamoato de pirantel, pelo menos um palatante à base de carne animal natural e pelo menos um excipiente aceitável veterinário; em que a moxidectina é estabilizada com hidroxipropilmetilcelulose, meglumina e o antioxidante, BHT. Em outro aspecto, a composição compreende cerca de 1,33% em p/p de sarolaner, cerca de 0,03% em p/p de moxidectina estabilizada, cerca de 16% em p/p de pamoato de pirantel, cerca de 8 a 12% em p/p de pelo menos um palatante à base de carne animal natural e cerca de 15% em p/p de um desintegrante; e em que a moxidectina é estabilizada com hidroxipropilmetilcelulose e meglumina, e o antioxidante, BHT; e em que as % em p/p são com base nas quantidades do peso total do comprimido. Em ainda outro aspecto da invenção está uma composição que compreende cerca de 1,33% em p/p de sarolaner; cerca de 0,03% em p/p de moxidectina estabilizada; cerca de 16% em p/p de pamoato de pirantel; cerca de 2,42% em p/p de uma mistura de HPMC, meglumina e BHT; cerca de 15,2% em p/p de um desintegrante, cerca de 19,7% em p/p de uma carga, cerca de 42% em p/p de uma mistura por adição de palatante; e que compreende adicionalmente pelo menos um excipiente aceitável veterinário; e em que as % em p/p são com base nas quantidades do peso total do comprimido. Em ainda outro aspecto da invenção está uma composição que compreende cerca de 1,33% em p/p de sarolaner; cerca de 0,03% em p/p de moxidectina estabilizada; cerca de 16% em p/p de pamoato de pirantel; cerca de 2,42% em p/p de uma mistura de HPMC, meglumina e BHT; cerca de 15,2% em p/p de um desintegrante, cerca de 19,7% em p/p de uma carga, cerca de 42% em p/p de uma mistura por adição de palatante, em que a dita mistura por adição de palatante compreende cerca de 20 a 25% em p/p de um palatante à base de carne animal natural; e que compreende adicionalmente pelo menos um excipiente aceitável veterinário; e em que as % em p/p são com base nas quantidades do peso total do comprimido.

[011] Em ainda outro aspecto da invenção está um método para tratar e/ou prevenir uma infecção ou infestação parasitária num animal administrando-se a composição que compreende sarolaner, moxidectina estabilizada, pamoato de pirantel, pelo menos um palatante à base de animal natural, pelo menos um agente estabilizador e pelo menos um excipiente aceitável veterinário ao animal que necessita da mesma. Em ainda outro aspecto, o agente estabilizador é uma mistura de hidroxipropilmetilcelulose, meglumina e o antioxidante, BHT. Em ainda outro aspecto está um método para tratar e/ou prevenir uma infecção ou infestação parasitária num animal administrando-se a composição que compreende cerca de 1,33% em p/p de sarolaner, cerca de 0,03% em p/p de moxidectina estabilizada, cerca de 16% em p/p de pamoato de pirantel, cerca de 42% em p/p de uma mistura por adição de palatante que contém pelo menos um palatante à base de animal natural e pelo menos um excipiente aceitável veterinário ao animal que necessita da mesma; e em que a moxidectina é estabilizada com uma mistura de hidroxipropilmetilcelulose, meglumina e o antioxidante, BHT; e em que as % em p/p são com base nas quantidades do peso total do comprimido.

[012] Em ainda outro aspecto da invenção está uma composição que compreende sarolaner, moxidectina estabilizada, pamoato de pirantel, pelo menos um palatante à base de animal natural, pelo menos um agente estabilizador e pelo menos um excipiente aceitável veterinário para preparar um medicamento para o uso para tratar e/ou prevenir uma infecção ou infestação parasitária num animal que necessita do mesmo. Em ainda outro aspecto está uma composição que compreende cerca de 1,33% em p/p de sarolaner, cerca de 0,03% em p/p de moxidectina estabilizada, cerca de 16% em p/p de pamoato de pirantel, cerca de 42% em p/p de uma mistura por adição de palatante que contém pelo menos um palatante à base de animal natural e pelo menos um excipiente aceitável veterinário, e em que a moxidectina é estabilizada com uma mistura de hidroxipropilmetilcelulose, meglumina e o antioxidante, BHT, para preparar um medicamento para o uso para tratar e/ou prevenir uma infecção ou infestação parasitária num animal que necessita do mesmo; e em que as % em p/p são com base nas quantidades do peso total do comprimido.

[013] Em ainda outro aspecto da invenção, a composição da invenção é administrada por via oral a um animal. Em outro aspecto, a composição é um comprimido mastigável duro palatável que é administrado por via oral a um animal. Em ainda outro aspecto da invenção, a composição e subsequentes comprimidos comprimidos são estáveis. Em outro aspecto, o animal é um animal de estimação. Em ainda outro aspecto, o animal de estimação é canino.

DEFINIÇÕES

[014] Para os fins da presente invenção, conforme descrito e reivindicado no presente documento, os seguintes termos e frases são definidos como a seguir:

[015] “Cerca de”, conforme usado no presente documento, se refere ao valor indicado da variável e a todos os valores da variável que estão dentro do erro experimental do valor indicado (por exemplo, dentro do intervalo de confiança de 95% para a média) ou dentro de 10 por cento do valor indicado, o que for maior.

[016] “Agente (ou agentes) antiparasitário adicional”, conforme usado no presente documento, a menos que seja indicado de outra forma, se refere a pelo menos um composto ou produto veterinário adicional que fornece uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto ou produto que seja útil para o tratamento de uma infecção ou infestação parasitária num animal.

[017] “Animal”, conforme usado no presente documento, a menos que seja indicado de outra forma, se refere a um animal individual que é um mamífero. Especificamente, o mamífero se refere a um animal vertebrado que é humano e não humano, que são membros da classe taxonômica Mammalia. Exemplos não exclusivos de mamíferos não humanos incluem animais de estimação e pecuária. Exemplos não exclusivos de um animal de estimação incluem: cão (caninos), gato (felinos) e cavalo (equinos). Animais de estimação preferenciais são cão e gato. Mais preferencial é o cão. Exemplos não exclusivos de pecuária incluem: porco, lhama, coelhos, cabra, ovelha, cervo, alce e gado. A pecuária mais preferencial são porcos (suínos) e gado (bovinos).

[018] “Pelo menos um”, conforme usado no presente documento, a menos que seja indicado de outra forma, se refere a um ou mais, por exemplo, pelo menos um excipiente aceitável veterinário significa um ou mais excipientes, por exemplo, (uma carga; uma carga e um desintegrante; duas cargas e uma tintura).

[019] “Composição da invenção”, ou “composição”, conforme usado no presente documento, a menos que seja indicado de outra forma, se refere a uma composição mastigável dura palatável veterinária destinada para administração oral a um animal, preferencialmente um animal canino. A composição também é uma composição estável. A composição, os métodos de uso das mesmas e usos das mesmas podem incluir o uso dos termos transicionais compreende, que compreende, que consiste em e que consiste essencialmente em. Por exemplo, a composição compreende uma isoxazolina, uma lactona macrocíclica estabilizada, uma forma de sal aceitável de pirantel, pelo menos um palatante à base de animal natural e pelo menos um excipiente aceitável veterinário; ou a composição consiste numa (ou consiste essencialmente numa) isoxazolina, uma lactona macrocíclica estabilizada, uma forma de sal aceitável de pirantel, pelo menos um palatante à base de animal natural e pelo menos um excipiente aceitável veterinário.

[020] “Duro”, conforme usado no presente documento, a menos que seja indicado de outra forma, descreve um comprimido que pode ser medido por instrumentos testadores de dureza de comprimido de fabricação ou laboratório práticos para determinar o ponto de ruptura e integridade estrutural de um comprimido. Os valores de dureza dos comprimidos estão na faixa de cerca de 20 N a cerca de 500 N. Os valores de dureza de comprimido variam para cima com o tamanho crescente do comprimido. Por exemplo, a dureza de comprimido para os comprimidos de sarolaner de 3 mg, 6 mg, 12 mg, 24 mg, 48 mg e 72 mg está na faixa de cerca de 30 a 70 N, 40 a 120 N, 60 a 150 N, 100 a 250 N, 140 a 300 N e 200 a 400 N, respectivamente. Os respectivos pesos de comprimido são de cerca de 225 mg, 450 mg, 900 mg, 1800 mg, 3600 mg e 5400 mg. A medida de unidade de dureza, N, é Newtons, a medida de força necessária para romper o comprimido, 1 N, é equivalente a 1 kg*m/s2. Dureza é com base numa combinação de fatores, por exemplo, porém, sem limitação, formato de comprimido, área de superfície, espessura, agente ativo, excipiente (ou excipientes) e forças de compressão. Dependendo do tamanho do comprimido, a dureza do comprimido de sarolaner está na faixa de cerca de 20 N a 500 N. A unidade de força também pode ser definida em quilograma-força (kp) em que 1 kp = 9,80665 N.

[021] “Infecção” ou “infestação”, conforme usado no presente documento, a menos que seja indicado de outra forma, se refere ao estado ou condição de ter parasitas sobre (ectoparasitas) ou dentro do corpo (endoparasitas).

[022] “Lactona macrocíclica", conforme usado no presente documento, designa um composto veterinário na família de avermectina de compostos que incluem, por exemplo, ivermectina, abamectina doramectina, eprinomectina,

selamectina e semelhantes; e também inclui a família milbemicina de compostos que incluem, por exemplo, moxidectina, milbemicina, milbemicina oxima e semelhantes. Uma lactona macrocíclica preferencial da composição da invenção é moxidectina. A lactona macrocíclica preferencial é uma lactona macrocíclica estabilizada. A lactona macrocíclica estabilizada preferencial é moxidectina.

[023] “Palatável”, conforme usado no presente documento, a menos que seja indicado de outra forma, se refere a um gosto agradável, aceitável ou aceitável.

[024] “Parasita (ou parasitas)”, conforme usado no presente documento, a menos que seja indicado de outra forma, se refere aos endoparasitas e ectoparasitas. Endoparasitas são parasitas que vivem dentro do corpo de seu hospedeiro e incluem helmintos (por exemplo, trematódeos, cestódeos e nematódeos) e protozoários; porém, mais particularmente nematódeos que incluem nematódeos gastrointestinais, vermes pulmonares e dirofilárias. Ectoparasitas são organismos do filo dos artrópodes (por exemplo, aracnídeos e insetos) que se alimentam através da ou na pele de seu hospedeiro. Aracnídeos preferenciais são da ordem Acarina, por exemplo, carrapatos e ácaros. Insetos preferenciais são pequenos mosquitos, piolho (sugadores e mastigadores), pulgas, mosquitos e moscas mordedoras (mosca-de-estábulo, mosca- dos-chifres, mosca-de-areia, mosca varejeira, mutuca e semelhantes). Composições preferenciais da presente invenção podem ser usadas para o tratamento de ectoparasitas e endoparasitas, isto é, tratamento de uma infecção ou infestação parasitária; que inclui pulgas, carrapatos, ácaros, piolho, nematódeos GI e dirofilária. Parasita (ou parasitas) também engloba os diferentes estágios da vida do ectoparasita e endoparasita, que incluem ovos, pupas e larvas que se alimentam no ou dentro do corpo.

[025] “Quantidade terapeuticamente eficaz", conforme usado no presente documento, a menos que seja indicado de outra forma, se refere a uma quantidade de um agente ativo ou combinação de agentes ativos que tratam, previnem, atenuam,

amenizam, atrasam ou eliminam um ou mais sintomas, por exemplo, a infecção ou infestação parasitária particular para um agente antiparasitário.

[026] “Agente estabilizador” e “estabilizador”, conforme usado no presente documento, a menos que seja indicado de outra forma, se refere a um composto conhecido por fornecer estabilidade química e/ou física a um ou mais dos agentes ativos e/ou excipientes, isto é, as lactonas macrocíclicas, isoxazolinas aceitáveis veterinária e outros agentes antiparasitários, e/ou excipientes aceitáveis veterinários que, quando combinados juntos, são mais estáveis com o estabilizador (ou estabilizadores) do que sem o mesmo. Por exemplo, o agente (ou agentes) estabilizador estabiliza a lactona macrocíclica, particularmente, moxidectina; isto é, moxidectina estabilizada.

[027] “Estável”, conforme usado no presente documento, a menos que seja indicado de outra forma, se refere ao surgimento geral, teor de água, ensaio, teor de antioxidante (BHT), produtos de degradação, dissolução, dureza, friabilidade, fotostabilidade e qualidade microbiológica da composição em comprimido, de acordo com as orientações VICH GL4 e GL5 sob condições de temperatura e umidade de estabilidade a longo prazo e acelerada.

[028] "Tratamento", "que trata", e semelhantes, conforme usados no presente documento, a menos que seja indicado de outra forma, se referem a reverter, aliviar ou inibir a infecção ou infestação parasitária. Conforme usados no presente documento, estes termos também englobam, dependendo da condição do animal, evitar o surgimento de um distúrbio ou afecção, ou de sintomas associados a um distúrbio ou afecção, que inclui reduzir a gravidade de um distúrbio ou afecção ou sintomas associados aos mesmos antes do sofrimento com a dita infecção, infestação ou afecção. Assim, tratamento pode se referir à administração da composição ao animal que não está, no momento da administração, afetado com a dita afecção. Tratamento também engloba prevenir a recorrência de uma infecção ou infestação ou de sintomas associados à mesma, assim como referências ao “controle” (por exemplo, matar, repelir, expelir, incapacitar, deter, eliminar, aliviar, minimizar e erradicar). A frase tratar (tratamento) ou prevenir (prevenção) uma infecção ou infestação parasitária num animal é interpretada como tratar/prevenir tanto endoparasitas (dentro do corpo) quanto ectoparasitas (sobre o corpo). Tratamento ou prevenção não pressupõe, necessariamente, que o animal esteja para sempre livre de parasitas.

[029] “Aceitável veterinário”, conforme usado no presente documento, a menos que seja indicado de outra forma, indica que o agente ativo ou a composição deve ser compatível química e/ou toxicologicamente, com os outros ingredientes que compreende uma formulação, composição e/ou o animal que é tratado com os mesmos. O termo “farmaceuticamente” aceitável tem o mesmo significado daquele citado para “veterinário” aceitável*.

[030] Conforme usado no presente documento, o percentual de componentes da composição se refere às porcentagens do peso total do comprimido mastigável duro palatável e é denominado “%p/p” ou “% em p/p” que define a fração de massa do componente composicional expressa como uma porcentagem, determinada de acordo com a Fórmula mi / mtot x 100, em que mi é a massa da substância de interesse presente na composição, e mtot é a massa total da composição. A % em p/p também define a quantidade de um ingrediente (ou ingredientes) ativo ou outro componente (ou componentes) composicional (por exemplo, um excipiente aceitável veterinário) numa mistura de granulação e mistura por adição de palatante, por exemplo, quantidade de HPMC na granulação de moxidectina.

[031] Os termos “compreende”, “que compreende”, “que contém” e semelhantes, conforme usados no presente documento, podem ter o significado atribuído a eles na lei de patentes americana e são termos transicionais abertos (inclusivos) que permitem a presença de mais do que é citado, desde que características básicas ou inovadoras do que é citado não sejam alteradas pela presença de mais do que o que é citado, porém, exclui modalidades da técnica anterior. Os termos são sinônimos de “que inclui”, “que contém” ou “caracterizado por”. Os termos são mais amplos do que, porém, ainda incluem, os termos que consiste (consiste) em e que consiste (consiste) essencialmente em.

[032] Os termos “que consiste (ou consiste) em” e “que consiste (ou consiste) essencialmente em”, da mesma forma, podem ter o significado atribuído a eles na lei de patentes americana; e são, respectivamente, termos transicionais fechados ou parcialmente fechados que podem não permitir a presença de mais do que é citado.

DESCRIÇÃO DETALHADA

[033] A presente invenção fornece uma composição de comprimido mastigável duro palatável para administração oral de uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma isoxazolina aceitável veterinária, lactona macrocíclica estabilizada, uma forma de sal aceitável de pirantel, pelo menos um palatante à base de animal natural e pelo menos um excipiente aceitável veterinário. A composição compreende, opcionalmente, pelo menos um agente antiparasitário veterinário adicional.

[034] Isoxazolinas aceitáveis veterinárias com eficácia inseticida e acaricida são antagonistas receptores de GABA (ácido gama-aminobutírico) não competitivos que são muito mais seletivos para receptores de GABA em insetos ou ácaros, do que para aqueles em animais, que incluem seres humanos. A isoxazolina se liga aos canais de cloreto em células nervosas e musculares, o que bloqueia a transmissão de sinais neuronais. Parasitas afetados são paralisados e morrem. Uma isoxazolina aceitável veterinária preferencial é sarolaner (Simparica®), (S)-1-(5'-(5-(3,5-dicloro-4- fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-di-hidroisoxazol-3-il)-3'H-spiro[azetidina-3,1'- isobenzofuran]-1-il)-2-(metilsulfonil)etan-1-ona, isto é, o composto de Fórmula (A1),

(A1).

[035] Outra isoxazolina aceitável veterinária adequada é afoxolaner (NexGard®), 4-(5-(3-cloro-5-(trifluorometil)fenil)-5-(trifluorometil)-4,5-di-hidroisoxazol- 3-il)-N-(2-oxo-2-((2,2,2-trifluoroetil)amino)etil)-1-naftamida e estereoisômeros da mesma, o composto de Fórmula (A2) F3C

HN O HN

O N F3C O Cl CF3 (A2).

[036] Outra isoxazolina aceitável veterinária adequada é fluralaner (Bravecto®), 4-(5-(3,5-diclorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-di-hidroisoxazol-3-il)-2-metil- N-(2-oxo-2-((2,2,2-trifluoroetil)amino)etil)-benzamida, e estereoisômeros da mesma, o composto de Fórmula (A3)

(A3).

[037] Outra isoxazolina aceitável veterinária adequada é lotilaner (Credelio®), 3-metil-N-{2-oxo-2-[(2,2,2-trifluoroetil)amino]etil}-5-[(5S)-5-(3,4,5-triclorofenil)-5- (trifluorometil)-4,5-di-hidro-1,2-oxazol-3-il]tiofeno-2-carboxamida, e estereoisômeros da mesma, o composto de Fórmula (A4) .

[038] A isoxazolina preferencial da composição da invenção é sarolaner.

[039] Lactonas macrocíclicas atuam como agonistas de GABA e também se ligam aos canais de cloreto fechados com glutamato em células nervosas e musculares de invertebrados. Em ambos os casos, estas ações bloqueia a transmissão de sinais neuronais dos parasitas, que são paralisados e expelidos para fora do corpo; ou atrofiados. Também afetam a reprodução de alguns parasitas diminuindo-se oviposição ou indução de uma ovulogênese anormal. A lactona macrocíclica contida dentro da composição é selecionada a partir do grupo que consiste em moxidectina, ivermectina, avermectina, selamectina, dimadectina, eprinomectina, abamectina, doramectina, emamectina, milbemicina e milbemicina oxima. A lactona macrocíclica preferencial é moxidectina, milbemicina, milbemicina oxima, ivermectina e abamectina. A lactona macrocíclica mais preferencial é moxidectina. A lactona macrocíclica ainda mais preferencial é moxidectina estabilizada.

[040] A composição que compreende uma isoxazolina aceitável veterinária e lactona macrocíclica estabilizada, também compreende uma forma de sal aceitável de pirantel. As formas de sal de pirantel incluem o pamoato (embonato), citrato e sais de tartrato. A composição compreende a isoxazolina, sarolaner, moxidectina estabilizada e pamoato de pirantel. A composição também compreende pelo menos um excipiente aceitável veterinário. A composição compreende, opcionalmente, pelo menos um agente antiparasitário veterinário adicional selecionado a partir do grupo que consiste em: reguladores de crescimento de inseto (IGRs) (que incluem imitadores de hormônio juvenil e inibidores de síntese de quitina), por exemplo: azadiractina, diofenolano, fenoxicarbe, hidropreno, quinopreno, metopreno, piriproxifeno, tetra- hidroazadiractina, 4-cloro-2(2-cloro-2-metil-propil)-5-(6-iodo-3-piridilmetoxi)piridazina- 3(2H)-ona, clorofluazurona, ciromazina, diflubenzuron, fluazuron, flucicloxuron, flufenoxuron, hexaflumoron, lufenuron, tebufenozida, teflubenzuron, triflumoron, 1- (2,6-difluorobenzoil)-3-(2-fluoro-4-(trifluorometil)fenilureia, 1-(2,6-difluoro-benzoil)-3- (2-fluoro-4-(1, 1,2,2-tetrafluoroetoxi)-fenilureia e 1-(2,6-difluorobenzoil)-3-(2-fluoro-4- trifluorometil)fenilureia; agentes de benzimidazol (por exemplo, tiabendazol, oxibendazol, mebendazol, fembendazol, oxfendazol, albendazol e triclabendazol); febantel, levamisol, morantel, praziquantel, closantel, clorsulon e agentes ativos de amino acetonitrila, e combinações dos mesmos. O agente antiparasitário adicional preferencial é selecionado a partir do grupo que consiste em praziquantel, clorsuron, lufenuron e triclabendazol. Preferencialmente, o agente antiparasitário adicional é praziquantel.

[041] Lactonas macrocíclicas, por exemplo, moxidectina e doramectina, são moléculas de ácido lábil e são suscetíveis à degradação. Produtos de combinação que contêm estes compostos com outros antiparasitários, por exemplo, levamisol, são geralmente estabilizados com amidos, celuloses e amino açúcares como meglumina. Agentes estabilizadores incluem, por exemplo, glicerol formal, amino açúcares (por exemplo, glucosamina, trometamina, meglumina, e semelhantes), éteres de glicol, amidos modificados, por exemplo, fosfato de amido de hidroxipropila; derivados de celulose (por exemplo, hidroxipropilmetilcelulose (HPMC), etilcelulose, succinato de acetila de hidroxipropilmetilcelulose, carboximetilcelulose e semelhantes); e copolímeros triblocos não iônicos (por exemplo, Poloxamer-101, -108, -124, -188, -

215, -284, -338, -407 e semelhantes) podem ser usados para estabilizar fisicamente a lactona macrocíclica.

[042] Na composição da invenção, moxidectina é estabilizada com uma combinação de agentes estabilizadores e, opcionalmente, pelo menos um antioxidante. Na composição, a moxidectina é estabilizada com hidroxipropilmetilcelulose e meglumina, e adicionalmente estabilizada com o antioxidante, BHT.

[043] Antioxidantes também podem ser usados para ajudar a estabilizar o sarolaner, pamoato de pirantel e qualquer um dos excipientes combinados, em parte do comprimido (granulações composicionais e mescla comum) ou no comprimido inteiro. O BHT foi incorporado na granulação de moxidectina. Outros antioxidantes também podem ser usados para estabilizar a composição, por exemplo, hidroxianisol butilado (BHA), propilgalato, ácido ascórbico, tocoferóis, butil-hidroquinona terciária e misturas dos mesmos.

[044] A quantidade de moxidectina (cerca de 0,03% em p/p) na composição é muito baixa. Degradação pode resultar facilmente num produto de combinação com níveis subterapêuticos de moxidectina. Degradantes de moxidectina incluem os degradantes de ácido catalisado 23-Z-moxidectina e 23-ceto-alfa-moxidectina, assim como degradantes de base catalisada delta-2-moxidectina e 2-epímero moxidectina. Além da estabilidade, a baixa quantidade de moxidectina também pode resultar em problemas de uniformidade de teor. Para superar a degradação de moxidectina e a uniformidade de teor e para assegurar uma composição homogênea estável, moxidectina foi estabilizada com um derivado de celulose. Um processo de granulação de aspersão foi desenvolvido para granular a moxidectina. Moxidectina é fisicamente separada dos outros ingredientes ativos (sarolaner e pamoato de pirantel) e alguns excipientes aceitáveis veterinários convertendo-a numa dispersão de moxidectina e polímero in situ durante o processo de granulação, deste modo, se fornece uma barreira física ao redor das partículas de moxidectina. Para além da estabilidade, a HPMC também ajuda na distribuição homogênea de moxidectina na granulação, assim como na composição de comprimido final para assegurar uniformidade de teor. Um estabilizador adicional e antioxidante foram adicionados na granulação de moxidectina para fornecer estabilidade adicionada para assegurar a vida útil mais longa do produto de fármaco final.

[045] A granulação de moxidectina foi desenvolvida separadamente das composições de granulação de sarolaner e pamoato de pirantel. Para a granulação de moxidectina, quatro polímeros diferentes foram examinados. Inicialmente, a razão de moxidectina e polímero foi de cerca de 1:160 (cerca de 21,82% em p/p de polímero da porção intragranular). Os polímeros incluíram hipromelose [hidroxipropilmetilcelulose (HPMC), Poloxamer 188 (P188), etilcelulose e succinato de acetila de hidroxipropilmetilcelulose MG (HPMC AS MG). Os granulados foram individualmente mesclados com o granulado de sarolaner e pirantel com a adição de pelo menos um excipiente aceitável veterinário e solvente, comprimidos e colocados em estabilidade (40 °C/75% de RH) acelerada. A partir destes estudos, a moxidectina demonstrou degradar significativamente (16,7% em 2 meses) sem o uso de um polímero. Uso dos polímeros no processo de granulação de moxidectina forneceu estabilidade à moxidectina. HPMC (3,6%) demonstrou ser mais eficaz na estabilização de moxidectina em comparação com P188 (5,2%), etilcelulose (7,4%) e HPMC AS MG (12,1%) em 3 meses. Um estudo de estabilidade de 6 meses de comprimidos comprimidos fabricados com HPMC demonstrou uma degradação de moxidectina total de cerca de 5 a 6% em estabilidade acelerada. Concentração de HPMC foi, então, avaliada para determinar o efeito em estabilidade de moxidectina em comprimidos comprimidos. Concentrações de moxidectina:HPMC foram de 1:20, 1:80, 1:120 e 1:160 na granulação de moxidectina. Estas quantidades representaram cerca de 2,72% em p/p, 10,91% em p/p, 16,36% em p/p e 21,82% em p/p da granulação de moxidectina, respectivamente. Em 6 meses de estabilidade acelerada, os respectivos valores de degradação de moxidectina no produto finalizado foram 5,04%, 2,41%, 2,26% e 1,75%. Embora a melhor estabilidade tenha sido obtida com o uso da razão de 1:160 de moxidectina para HPMC, constatou-se que a viscosidade da solução acima de 1:80 não era adequada para granulação de aspersão. Portanto, a razão de 1:80 de moxidectina para HPMC foi usada para preparar as granulações de moxidectina. A quantidade de HPMC na granulação de moxidectina é de cerca de 6 a 18% em p/p; a quantidade preferencial é de cerca de 10 a 12% em p/p; e a quantidade com máxima preferência é de cerca de 11% em p/p. Na composição final, a quantidade de HPMC é de cerca de 2,0 % em p/p a cerca de 4,0% em p/p do peso de comprimido total; e mais preferencialmente, cerca de 2,0 a 3% em p/p do peso de comprimido total; e ainda mais preferencialmente, cerca de 2,0 a 2,5% em p/p do peso de comprimido total.

[046] Para controlar, adicionalmente, a degradação de moxidectina, o intensificador de estabilidade, meglumina, e o antioxidante, BHT, foram adicionados à granulação de moxidectina.Degradação de moxidectina em 3 meses (40 °C/75% de RH) nos comprimidos finais com quantidades variantes de meglumina na granulação de moxidectina foi de cerca de 2,4%, cerca de 1,0% e cerca de 0,7% para as respectivas quantidades de meglumina de 0% em p/p, 1,36% em p/p (0,27% em p/p de comprimido) e 2,72% em p/p (0,54% em p/p de comprimido). Uso da concentração superior (2,72% em p/p) de meglumina foi usado inicialmente para controlar melhor os degradantes de ácido catalisado. No entanto, em 6 meses, houve um aumento maior em degradação de base catalisada de moxidectina nesta concentração de meglumina. Para minimizar esta degradação adicional, a quantidade de meglumina na granulação de moxidectina foi reduzida lentamente para cerca de 1 a 2% em p/p; preferencialmente cerca de 1,2 a 1,5% em p/p; e mais preferencialmente, cerca de 1,4% em p/p, o que representa cerca de 0,3% em p/p do peso de comprimido total.

De forma similar, a degradação de moxidectina foi avaliada com o uso de quantidades variantes de BHT na granulação de moxidectina. Degradação de moxidectina na granulação em 3 meses (40 °C/75% de RH) nos comprimidos finais para quantidades variantes de BHT na granulação de moxidectina foi de cerca de 2,7%, cerca de 1,4%, cerca de 2,3% e cerca de 2,2% para as respectivas quantidades de BHT de 0% em p/p, 0,095% em p/p (0,018% em p/p de comprimido), 0,19% em p/p (0,037% em p/p de comprimido) e 0,38% em p/p (0,074% em p/p de comprimido). Para minimizar, adicionalmente, a degradação de moxidectina, a quantidade de BHT na granulação de moxidectina é de cerca de 0,05 a 0,5% em p/p; preferencialmente cerca de 0,07 a 0,3% em p/p; mais preferencialmente cerca de 0,08 a 0,2% em p/p; e com máxima preferência, cerca de 0,09 a 0,1% em p/p; que representa cerca de 0,02% em p/p do peso de comprimido total.

[047] Num estudo de estabilidade, estabilidade de moxidectina nos comprimidos comprimidos finais é mostrada abaixo na Tabela 1. Os resultados de estabilidade representam os resultados iniciais/de 12 meses. O comprimido de 3 mg- S representa 3 mg de sarolaner, 0,06 mg de moxidectina e 12,5 mg de pirantel. O comprimido de 6 mg-S representa 6 mg de sarolaner, 0,12 mg de moxidectina e 25 mg de pirantel. O comprimido de 12 mg-S representa 12 mg de sarolaner, 0,24 mg de moxidectina e 50 mg de pirantel. O comprimido de 24 mg-S representa 24 mg de sarolaner, 0,48 mg de moxidectina e 100 mg de pirantel. O comprimido de 48 mg-S representa 48 mg de sarolaner, 0,96 mg de moxidectina e 200 mg de pirantel. O comprimido de 72 mg-S representa 72 mg de sarolaner, 1,44 mg de moxidectina e 300 mg de pirantel. TABELA 1. RESULTADOS DE ESTABILIDADE DE MOXIDECTINA (%) DE

COMPRIMIDOS COMPRIMIDOS Comprimido 3 mg-S 6 mg-S 12 mg-S 24 mg-S 48 mg/S 72 mg-S 25 °C/60% de RH 4,1/3,8 3,8/3,4 3,4/3,6 3,9/3,3 4,1/4,4 3,9/5,0 40 °C/75% de RH 4,1/3,6 3,8/3,6 3,4/3,6 3,9/3,8 4,1/3,7 3,9/3,5

[048] A composição compreende pelo menos um palatante à base de animal natural.

Palatantes são usados para alterar ou intensificar o sabor (ou sabores) de produtos alimentícios naturais, tais como carnes e vegetais, e podem ser usados para criar sabor adicional para produtos alimentícios que não têm os sabores desejados, tais como lanches e medicamentos orais.

A maioria dos tipos de palatantes são focados em aroma e gosto.

Palatantes artificiais são compostos quimicamente sintetizados que são usados para saborizar itens alimentícios e são, frequentemente, formulados com os mesmos compostos químicos encontrados em palatantes naturais.

A maioria dos sabores artificiais são específicos e frequentemente misturas complexas de compostos singulares de sabor de ocorrência natural para imitar ou intensificar um sabor natural.

Estas misturas são formuladas por profissionais em sabor para dar a um produto alimentar um sabor único e para manter a consistência de sabor entre diferentes lotes de produto ou após alterações na receita.

A lista de agentes saborizantes conhecidos (palatantes) inclui centenas de compostos moleculares, e podem ser combinados para obter sabores como galinha, peru, carne bovina, carne de porco, cordeiro, peixe, ovo, queijo, frutos do mar, defumado e muitos outros.

Um palatante natural é definido como o óleo essencial, oleorresina, essência ou extrato, hidrolisado de proteína, destilado ou qualquer produto de torrefação, aquecimento ou enzimolise, que contém os constituintes saborizantes derivados de um tempero, fruta ou suco de fruta, vegetal ou suco vegetal, levedura comestível, erva, casca, broto, raiz, folha ou quaisquer outras porções comestíveis de uma planta, carne, fruto do mar, ave, ovos, laticínios ou produtos de fermentação dos mesmos; e pode incluir um edulcorante como sacarose e açúcar de confeiteiro; cuja função principal no alimento é saborizar em vez da função nutricional.

Palatantes naturais incluem palatantes à base de animal derivados de galinha, peru, carne bovina, carne de porco, cordeiro, peixe, ovo e queijo; palatantes à base não animal incluem saborizantes de peixe, camarão e outros frutos do mar, vegetais e material vegetal.

Palatantes incluem misturas de sabores/palatantes à base natural, sintética, animal e não animal.

Extratos de levedura também estão incluídos nos sabores palatáveis naturais.

Palatantes à base de carne animal naturais podem ser obtidos a partir de carne, produtos de carne, carne de órgão e misturas dos mesmos.

Por exemplo, um medicamento de composição veterinária oral pode incluir saborizantes à base animal e/ou não animal, tais como carnes e partes de carne secas ou em pó, tais como carne bovina, carne de porco, galinha, peru, peixe e cordeiro; carnes de órgão, tais como fígado e rim; farinhas de carne, farinhas de osso e osso moído; e alimento derivado de animal, tal como caseína, leite (que pode incluir formas secas e formas de pouca gordura, tais como leite desnatado seco), iogurte, gelatina, queijo e ovo (coletivamente, "saborizantes de origem animal") podem ser utilizados.

Os produtos naturais podem ou não ser esterilizados através do calor ou outros tipos de radiação, por exemplo, radiação gama.

O palatante preferencial para a composição é um palatante à base de animal natural.

A composição contém um palatante à base de animal natural numa quantidade de cerca de 8% em p/p a cerca de 12% em p/p do peso total do comprimido.

A quantidade preferencial do palatante à base de animal natural é de cerca de 8% em p/p a cerca de 11% em p/p do peso total do comprimido.

A quantidade mais preferencial do palatante à base de animal é de cerca de 8% em p/p a cerca de 10% em p/p do peso total do comprimido.

O palatante à base de animal natural é um componente de uma mistura por adição de palatante que contém outros excipientes aceitáveis veterinários, que incluem outros palatantes, cargas, ligantes e edulcorantes.

O palatante à base de animal natural constitui cerca de 20 a 25% em p/p da mistura por adição de palatante.

A quantidade da mistura por adição de palatante na composição está na faixa de cerca de 35 a cerca de 50% em p/p do peso total do comprimido.

A quantidade preferencial de mistura por adição de palatante na composição está na faixa de cerca de 40 a cerca de 45% em p/p do peso total do comprimido.

A quantidade mais preferencial de mistura por adição de palatante na composição é de cerca de 42% em p/p do peso total do comprimido.

[049] A composição mastigável dura palatável compreende pelo menos um excipiente aceitável veterinário. O excipiente aceitável veterinário inclui excipientes que são considerados ligantes, cargas, desintegrantes, lubrificantes, deslizantes, antioxidantes e tinturas.

[050] Ligantes são usados para adicionar coesão às granulações separadas e à composição mesclada final, deste modo, se fornece a ligação necessária para formar uma massa coesa e para assegurar uma forma de comprimido compactada adequada. Estes agentes de ligação são convencionalmente usados em comprimidos de compressão direta e são descritos em Lieberman et.al, Pharmaceutical Dosage Forms, 2ª Edição, Vol. 1, (1990). Exemplos sem limitação de ligantes aceitáveis veterinários incluem, porém, sem limitação: celulose microcristalina, carboximetilcelulose, carboximetilcelulose sódica, hidroxipropilcelulose (HPC), polivinilpirrolidona (por exemplo, PVP, povidona (Kollidon 25, 30 e 90) e copovidona (Kollidon VA 64), polietilenoglicol, acácia, sólidos de xarope de milho, goma adragante, gelatina, cera carnaúba, alginato e misturas dos mesmos. Os agentes de ligação preferenciais para a composição carboximetilcelulose, HPC, PVP, polietilenoglicol, sólidos de xarope de milho, gelatina e misturas dos mesmos. HPMC também pode ser considerada um agente de ligação na medida em que fornece algumas qualidades de ligação à granulação de moxidectina, no entanto, para os fins desta composição, é definida como um agente estabilizador (estabilizador). A quantidade de agente (ou agentes) de ligação, que não inclui HPMC, na composição é de cerca de 6 a 10% em p/p do peso total do comprimido. A quantidade preferencial de agente (ou agentes) de ligação na composição é de cerca de 7 a 9% em p/p do peso total do comprimido.

[051] A composição compreende pelo menos um excipiente aceitável veterinário que é um desintegrante, deste modo, se fornece um meio para a forma de dosagem se expandir e dissolver mais prontamente quando molhada e para quebrar quando mastigada. Desintegrantes são convencionalmente usados em comprimidos de compressão direta e também são descritos em Lieberman et.al, Pharmaceutical Dosage Forms, 2ª Edição, Vol. 1, (1990). Exemplos não exclusivos de desintegrantes aceitáveis veterinários incluem: amido que inclui amidos pregelatinizados e modificados, celulose microcristalina, metilcelulose, carboximetilcelulose, carboximetilcelulose sódica, crospovidona, silicato de alumínio e magnésio, goma guar, ácido algínico, alginato de sódio, alginato de cálcio, quitosana, croscarmelose sódica (por exemplo, Ac-Di-Sol®), glicolato de amido de sódio e semelhantes, e misturas dos mesmos. Desintegrante (ou desintegrantes) preferencial é selecionado a partir do grupo que consiste em amido, carboximetilcelulose sódica, crospovidona, croscarmelose sódica e glicolato de amido de sódio, e misturas dos mesmos. O desintegrante mais preferencial é glicolato de amido de sódio, crospovidona e misturas dos mesmos. A quantidade de desintegrante na composição é de cerca de 10 a cerca de 18% em p/p do peso total do comprimido. A quantidade preferencial de desintegrante na composição é de cerca de 12 a 16% em p/p do peso total do comprimido. A quantidade mais preferencial é de cerca de 14 a 16% em p/p do peso total do comprimido.

[052] A composição compreende pelo menos um excipiente aceitável veterinário que é uma carga. Exemplos sem limitação de cargas incluem: amido (por exemplo, milho, batata, tapioca e semelhantes), açúcares (por exemplo, lactose, frutose, manitol e semelhantes, que incluem formas hidra e anidra), celulose (por exemplo, metilcelulose, etilcelulose e semelhantes), fosfato de cálcio, coimas de proteína de soja, espiga de milho, farinha de glúten de milho, gérmen de trigo e semelhantes, e misturas dos mesmos. Cargas preferenciais incluem monoidrato de lactose, coima de proteína de soja, gérmen de trigo, fosfato de cálcio e misturas dos mesmos. A quantidade de carga é de cerca de 35 a 52% em p/p do peso total do comprimido. A quantidade preferencial de carga é de cerca de 40 a 48% em p/p do peso total do comprimido. A quantidade mais preferencial de carga é de cerca de 42 a 46% em p/p do peso total do comprimido.

[053] A composição compreende pelo menos um excipiente aceitável veterinário que é um antioxidante. Exemplos não exclusivos de antioxidantes incluem: ácido ascórbico, vitamina E (tocoferol), derivados de vitamina E, metabissulfato de sódio, palmitato de ascrobila, ácido fumárico, ácido cítrico, ácido málico, ascorbato de sódio, hidroxanisol butilado (BHA), hidroxitolueno butilado (BHT), propilgalato, tioglicerol e semelhantes, e misturas dos mesmos. Antioxidantes preferenciais incluem BHA, BHT, ácido cítrico e propilgalato, e misturas dos mesmos. O antioxidante mais preferencial é BHT que também foi usado como um agente estabilizador para moxidectina. A quantidade de antioxidante na composição é de cerca de 0,01% em p/p a cerca de 0,05% em p/p do peso total do comprimido. A quantidade preferencial de antioxidante é de cerca de 0,01% em p/p a cerca de 0,03% em p/p do peso total do comprimido. A quantidade mais preferencial antioxidante é de cerca de 0,02% em p/p do peso total do comprimido.

[054] A composição compreende pelo menos um excipiente aceitável veterinário que é um deslizante e um lubrificante. Deslizantes são usados para intensificar o fluxo de produto reduzindo-se o atrito entre particulados. Deslizantes sem limitação incluem talco e dióxido de silício coloidal. O deslizante preferencial é dióxido de silício coloidal. A quantidade de deslizante na composição é de cerca de 0,25 a 0,75% em p/p do peso total do comprimido. A quantidade preferencial de deslizante na composição é de cerca de 0,4 a 0,6% em p/p do peso total do comprimido. A quantidade mais preferencial de deslizante na composição é de cerca de 0,5% em p/p do peso total do comprimido. Lubrificantes são usados para reduzir atrito durante ejeção de comprimido entre as paredes do comprimido e as paredes da cavidade de molde de comprimido da qual o comprimido foi formado. Lubrificantes sem limitação incluem estearato de magnésio, ácido bórico, benzoato de sódio, oleato de sódio, acetato de sódio, sulfato de laurila de sódio, sulfato de laurila de magnésio e misturas dos mesmos. O lubrificante preferencial é estearato de magnésio. A quantidade de lubrificante na composição é de cerca de 0,5 a 1% em p/p do peso total do comprimido. A quantidade preferencial de lubrificante na composição é de cerca de 0,75% em p/p do peso total do comprimido.

[055] A composição pode compreender pelo menos um excipiente aceitável veterinário que é uma tintura. Tinturas podem ser adicionadas à composição para intensificar sua aparência física. A quantidade de tintura na composição é de cerca de 0,5% em p/p a cerca de 1,5% em p/p, e preferencialmente, cerca de 1% em p/p do peso total do comprimido.

[056] A composição é preparada com o uso de pelo menos um solvente. O solvente é usado para dissolver, suspender e mesclar operações para preparar componentes de granulação separados. As granulações são secas antes do processamento subsequente e, portanto, os solventes evaporam a partir da granulação. No entanto, solventes residuais podem existir na mescla composicional final e/ou comprimidos comprimidos. Os solventes residuais podem evaporar mais ao longo do tempo. Solventes incluem água, etanol e misturas dos mesmos.

[057] A composição é preparada através de procedimentos de granulação, mesclagem, moagem, peneiração e compressão gerais.

[058] A granulação de moxidectina é preparada: 1) dissolvendo-se meglumina em pelo menos um solvente; 2) suspendendo-se HPMC em etanol e, então, dissolvendo-se a suspensão em água; 3) dissolvendo-se moxidectina num solvente com BHT; 4) misturando-se a solução de HPMC e a solução de moxidectina para preparar uma solução de granulação de moxidectina, isto é, a dispersão de moxidectina e polímero; 5) mesclando-se a seco pelo menos uma carga com um desintegrante; 6) secando-se por aspersão a solução de meglumina na carga mesclada seca e desintegrante para preparar um granulado de meglumina; 7) secando-se por aspersão a solução de granulação de moxidectina no granulado de meglumina para preparar a granulação de moxidectina estabilizada; e 8) secando e moendo-se a granulação de moxidectina estabilizada. A granulação de moxidectina final compreende cerca de 19 a 20% em p/p do peso final do comprimido; que representa cerca de 0,027% em p/p (~0,03% em p/p) de moxidectina do peso de comprimido final.

[059] A granulação de sarolaner e pamoato de pirantel é preparada: 1) mesclando-se a seco sarolaner e pamoato de pirantel com um desintegrante, carga e tintura; 2) preparando-se uma solução ligante com um solvente e ligante; 3) mesclando-se a mescla de sarolaner e pamoato de pirantel com a solução ligante e pelo menos um solvente adicional para preparar um granulado de sarolaner e pirantel num granulador de misturador de alto cisalhamento; 4) secando e moendo-se o granulado de sarolaner e pirantel. A granulação de sarolaner/pirantel final compreende cerca de 25 a 26% em p/p do peso de comprimido total; e representa cerca de 1,33% em p/p de sarolaner e 16% em p/p de pamoato de pirantel do peso de comprimido final.

[060] A mistura por adição palatável também é uma granulação que é preparada misturando-se palatantes com cargas, ligantes e um edulcorante com água num granulador de leito fluido; secando e moendo-se a granulação final. A granulação palatável final (mistura por adição de palatante) compreende cerca de 35 a 50% em p/p do peso final do comprimido; preferencialmente cerca de 40 a 45% em p/p do peso final do comprimido; e mais preferencialmente cerca de 42% em p/p do peso final do comprimido.

[061] A mescla seca final é preparada: 1) mesclando-se pelo menos um desintegrante com uma tintura e deslizante para preparar uma mistura de desintegrante/deslizante colorida; 2) mesclando-se a granulação palatável (mistura por adição palatável), granulação de sarolaner e pamoato de pirantel, e granulação de moxidectina estabilizada com a mistura de desintegrante/deslizante colorida; 3) mesclando-se a mistura com um lubrificante e comprimindo-se a mescla em comprimidos mastigáveis duros palatáveis finalizados.

[062] A mescla composicional final é uma mescla comum e pode ser usada para preparar comprimidos de diferentes tamanhos e formatos com uma distribuição de % em p/p consistente de ingredientes ativos (moxidectina, sarolaner e pirantel), agentes estabilizadores, cargas, ligantes, palatantes, tinturas, edulcorantes e antioxidantes. Os comprimidos comprimidos são embalados.

[063] A composição compreende cerca de 1,33% em p/p de sarolaner. Resistências e tamanhos de comprimido contêm diferentes quantidades de sarolaner. Por exemplo, cada comprimido pode conter cerca de 1 mg a cerca de 100 mg de sarolaner. Num aspecto, o comprimido pode conter cerca de 1 mg, 3 mg, 5 mg, 6 mg, 8 mg, 10 mg, 12 mg, 15 mg, 20 mg, 24 mg, 30 mg, 40 mg, 48 mg, 50 mg, 60 mg, 65 mg, 68 mg, 70 mg, 72 mg, 75 mg, 80 mg, 84 mg, 88 mg, 92 mg, 96 mg e 100 mg de sarolaner. As quantidades fracionárias de sarolaner também são contempladas. Uma quantidade de dosagem de comprimido preferencial de sarolaner é de cerca de 3 mg/comprimido, 6 mg/comprimido, 12 mg/comprimido, 24 mg/comprimido, 48 mg/comprimido, e 72 mg/comprimido. Quantidades de dosagem nas diferentes resistências de comprimido são usadas para acomodar animais de diferentes pesos, de modo que cada animal possa receber uma quantidade terapeuticamente eficaz de 1,2 mg/kg de sarolaner.

[064] A composição compreende cerca de 0,03% em p/p (isto é, 0,027% em p/p) de moxidectina com base no peso total do comprimido. Resistências e tamanhos de comprimido contêm diferentes quantidades de moxidectina. Por exemplo, comprimidos podem conter cerca de 0,01 mg a cerca de 3,6 mg de moxidectina. Preferencialmente, comprimidos podem conter cerca de 0,01 mg, 0,03 mg, 0,06 mg,

0,08 mg, 1,0 mg, 1,2 mg, 1,4 mg, 1,6 mg, 1,8 mg, 2,0 mg, 2,2 mg, 2,4 mg 2,6 mg, 2,8 mg, 3,0 mg, 3,2 mg, 3,4 mg, e 3,6 mg de moxidectina. As quantidades fracionárias de moxidectina também são contempladas. Uma quantidade de comprimido preferencial de moxidectina é de cerca de 0,06 mg/comprimido, 0,12 mg/comprimido, 0,24 mg/comprimido, 0,48 mg/comprimido, 0,96 mg/comprimido, e 1,44 mg/comprimido. Quantidades de dosagem nas diferentes resistências de comprimido são usadas para acomodar animais de diferentes pesos, de modo que cada animal possa receber uma quantidade terapeuticamente eficaz de 24 µg/kg de moxidectina.

[065] A composição compreende cerca de 16% em p/p de pamoato de pirantel com base no peso total do comprimido. Resistências de comprimido podem conter diferentes quantidades de pamoato de pirantel. Por exemplo, cada comprimido pode conter cerca de 15 mg a cerca de 1000 mg de pamoato de pirantel. Por exemplo, o comprimido pode conter cerca de 30 mg, 36 mg, 54 mg, 72 mg, 108 mg, 144 mg, 216 mg, 288 mg, 432 mg, 576 mg, 721 mg e 865 mg de pamoato de pirantel por comprimido. As quantidades fracionárias de pamoato de pirantel também são contempladas. A quantidade de dosagem de comprimido preferencial de pamoato de pirantel é 36,03 mg/comprimido, 72,06 mg/comprimido, 144,12 mg/comprimido, 288,24 mg/comprimido, 576,48 mg/comprimido e 864,72 mg/comprimido. Respectivos pesos de pirantel (base livre) são 12,5 mg/comprimido, 25 mg/comprimido, 50 mg/comprimido, 100 mg/comprimido, 200 mg/comprimido e 300 mg/comprimido. Quantidades de dosagem nas diferentes resistências de comprimido são usadas para acomodar animais de diferentes pesos, de modo que cada animal possa receber uma quantidade terapeuticamente eficaz de 5 mg/kg de pirantel.

[066] As resistências de comprimido preferenciais de cada agente ativo (sarolaner, moxidectina e pirantel) para a composição em comprimido incluem: 1) 3 mg de sarolaner, 0,06 mg de moxidectina e 12,5 mg de pirantel; 2) 6 mg de sarolaner, 0,12 mg de moxidectina e 25 mg de pirantel; 3) 12 mg de sarolaner, 0,24 mg de moxidectina e 50 mg de pirantel; 4) 24 mg de sarolaner, 0,48 mg de moxidectina e 100 mg de pirantel; 5) 48 mg de sarolaner, 0,96 mg de moxidectina e 200 mg de pirantel; e 6) 72 mg de sarolaner, 1,44 mg de moxidectina e 300 mg de pirantel. Pesos de comprimido estão na faixa de cerca de 225 mg para o comprimido de 3 mg de sarolaner a cerca de 5400 mg para o comprimido de 72 mg de sarolaner. A composição de mescla comum e comprimidos de diferente tamanho/resistência fornece uma dose terapêutica de cerca de 1,2 mg/kg de sarolaner, 24 µg/kg de moxidectina e 5 mg/kg de pirantel. As quantidades reais de agente ativo (sarolaner, moxidectina e pirantel) na mescla composicional final e comprimidos são calculadas com base na potência.

[067] A composição da invenção é útil para o tratamento de vermes parasitas (isto é, endoparasitas), categorizados como cestódeos (tênias), nematódeos (lombriga) e trematódeos (vermes chatos ou digenea); e mais particularmente nematódeos gastrointestinais como lombrigas e ancilóstomos; e outros nematódeos como verme do coração (Dirofilaria e Angiostrongylus). As lombrigas gastrointestinais incluem, por exemplo, Ostertagia ostertagi (que inclui larvas inibidas), O. lyrata, Haemonchus placei, H. similis, H. contortus, Toxocara canis, T.leonina, T. cati, Trichostrongylus axei, T. colubriformis, T. longispicularis, Cooperia oncophora, C. pectinata, C. punctata, C. surnabada (syn. mcmasteri ), C. spatula, Ascaris suum, Hyostrongylus rubidus, Bunostomum phlebotomum, Capillaria bovis, B. trigonocephalum, Strongyloides papillosus, S. ransomi, Oesophagostomum radiatum, O. dentatum, O. columbianum, O. quadrispinulatum, Trichuris spp., e semelhantes. Outros parasitas incluem: ancilóstomos (por exemplo, Ancylostoma caninum, A.tubaeforme, A.braziliense, Uncinaria stenocephala); vermes pulmonares (por exemplo, Dictyocaulus viviparus e Metastrongylus spp); vermes oculares (por exemplo, Thelazia spp.); larvas de estágio parasitário (por exemplo, Hypoderma bovis, H. lineatum, Dermatobia hominis); larvas do rim (por exemplo, Stephanurus dentatus);

bicheiras (por exemplo, Cochliomyia hominivorax (larvas); nematódeos filarianos da superfamília Filarioidea e da Família Onchocercidae. Exemplos sem limitação de nematódeos filarianos dentro da Família Onchocercidae incluem o gênero Brugia spp. (isto é, B.malayi, B. pahangi, B. timori, e semelhantes), Wuchereria spp. (isto é, W. bancrofti, e semelhantes), Dirofilaria spp. (D. immitis, D. repens, D. ursi, D. tenuis, D.spectans, D. lutrae, e semelhantes), Dipetalonema spp. (isto é, D reconditum, D. repens, e semelhantes), Onchocerca spp. (isto é, O. gibsoni, O. gutturosa, O. volvulus, e semelhantes), Elaeophora spp. (E.bohmi, E. elaphi, E. poeli, E. sagitta, E. schneideri, e semelhantes), Mansonella spp. (isto é, M. ozzardi, M. perstans, e semelhantes), e Loa spp. (isto é, L. loa). Em outro aspecto da invenção, a composição da presente invenção é útil para tratar infecção endoparasiticida de nematódeos filarianos dentro do gênero Dirofilaria (isto é, D. immitis, D. repens, D. ursi, D. tenuis, e semelhantes). Em outro aspecto da invenção, a composição é útil para tratar angiostrongilose causada por Angiostrongylus vasorum (isto é, verme do coração francês; verme pulmonar).

[068] A composição da invenção também é útil para o tratamento de ectoparasitas. Alguns exemplos sem limitação de ectoparasitas incluem: carrapatos (por exemplo, Ixodes spp., (por exemplo, I. ricinus, I. hexagonus), Rhipicephalus spp., (por exemplo, R. sanguineus), Boophilus spp., Amblyomma spp. (por exemplo, A. maculatum, A. triste, A. parvum, A. cajennense, A. ovale, A. oblongoguttatum, A. aureolatum, A. cajennense), Hyalomma spp., Haemaphysalis spp., Dermacentor spp. (por exemplo, D. variabilis, D. andersoni, D. marginatus), Ornithodorus spp., e semelhantes); ácaros (por exemplo, Dermanyssus spp., Sarcoptes spp., (por exemplo, S. scabiei), Psoroptes spp., (por exemplo, P/ bovis), Otodectes spp., Chorioptes spp., Demodex spp., (por exemplo, D. folliculorum, D. canis, e D. brevis) e semelhantes); piolho mastigador e sugador (por exemplo, Damalinia spp., Linognathus spp., Cheyletiella spp., Haematopinus spp., Solenoptes spp., Trichodectes spp., Felicola spp., e semelhantes); pulgas (por exemplo, Siphonaptera spp., Ctenocephalides spp., e semelhantes); moscas mordedoras e moscas-da-areia, mosquitos pequenos e mosquitos (por exemplo, Tabanidae spp., Haematobia spp., Musca spp., Stomoxis spp., Dematobia spp., Cochliomyia spp., Simuliidae spp., Ceratopogonidae spp., Psychodidae spp., Aedes spp., Culex spp., Anopheles spp., e semelhantes); percevejos (por exemplo, insetos dentro do gênero Cimex e família Cimicidae); e larvas (por exemplo, Hypoderma bovis, H.lineatum).

[069] A composição da presente invenção é de valor particular para o controle de ectoparasitas e endoparasitas que são prejudiciais aos e/ou espalham ou atuam como vetores de doenças em animais de estimação e pecuária, e aos seres humanos, particularmente em animais de estimação, preferencialmente caninos. Por exemplo, carrapatos podem transmitir micro-organismos que causar a doença de Lyme, erliquiose, febre maculosa, anaplasmose, hepatozoonose e babesia.

EXEMPLOS

[070] A invenção é descrita, adicionalmente, pelo seguinte exemplo composicional que ilustra adicionalmente a invenção, e o mesmo não pretende, nem deve ser interpretado por limitar o escopo da invenção.

[071] Composições mastigáveis duras palatáveis que contêm sarolaner, moxidectina e pamoato de pirantel foram preparadas e avaliadas para palatabilidade, estabilidade, segurança e eficácia. Exemplo 1 descreve a composição palatável estável. EXEMPLO 1. MESCLA COMUM-COMPOSIÇÃO Excipiente (ou Excipientes)/Ativo ~% em p/p de Comprimido Total sarolaner 1,3 moxidectina 0,03 pamoato de pirantel 16,0 estabilizador 2,4 desintegrante 15,2 deslizante e lubrificante 1,25

Excipiente (ou Excipientes)/Ativo ~% em p/p de Comprimido Total mistura por adição de palatante* 42 tintura 1 carga 19,7 ligante 1,1 antioxidante 0,02 Total 100 *Mistura por adição inclui pelo menos um palatante à base de animal natural; e pelo menos cada um dentre um palatante natural, edulcorante, carga e ligante. As quantidades de ligante e carga tabuladas são exclusivas àqueles dentro da mistura por adição palatável.

BIOLÓGICA

[072] A composição (mescla comum) foi comprimida em pelo menos seis (6) diferentes resistências e tamanhos de comprimido para acomodar uma faixa de pesos do cão; de modo que cada cão receberá, em média, cerca de 1,2 mg/kg de sarolaner; 5 mg/kg de pirantel; e 24 µg/kg de moxidectina; isto é, o produto de combinação. Os comprimidos mastigáveis duros palatáveis são administrados por via oral, uma vez por mês, para tratar e prevenir infecções e infestações endoparasitárias e ectoparasitárias em animais, preferencialmente caninos.

PALATABILIDADE

[073] Num estudo de palatabilidade, 32 cães da raça beagle foram aleatorizados num projeto de estudo de cruzamento. Os cães receberam comprimidos mastigáveis duros de placebo ou o produto de combinação (teste). Placebo e produtos de teste compreenderam a mesma mistura por adição de palatante. O consumo de placebo e comprimido de teste foi voluntário. Houve um período de repouso farmacológico de 2 dias entre tratamentos. Palatabilidade (n = 64) foi calculada a 87,5% para o placebo e 84,4% para o produto de combinação. De modo geral, a composição foi mostrada como palatável em cães. SEGURANÇA/EFICÁCIA

[074] Coletivamente, a administração oral de moxidectina a 24 μg/kg fornece prevenção robusta e melhorada de doença do verme do coração causada por cepas de D. immitis resistentes à lactona macrocíclica (ML) e suscetíveis que circulam, atualmente, em cães, enquanto se mantém uma margem adequada de segurança em todos os cães, que incluem cães da raça Collie sensíveis à ML. Três doses mensais de 24 µg/kg forneceram uma taxa de eficácia de 98,8% (JYD-34), 99,5% (ZoeLA) e 99,5% (ZoeMO) contra isolados de cepas resistentes à ML de D.immitis. A eficácia foi de 100% contra isolados sensíveis após uma única dose. Resultados não foram diferentes quando moxidectina foi combinada com sarolaner e pirantel, o que não mostra nenhuma interferência de ativos. De modo geral, uma única dose oral do produto de combinação (moxidectina, sarolaner e pirantel) foi 100% eficaz na prevenção de desenvolvimento de D.immitis em cães inoculados com L3 ineficaz 30 dias antes do tratamento. Em outro estudo, o produto de combinação preveniu angiostrongilose reduzindo-se o nível de infecção com estágios adultos imaturos (L5) de Angiostrongylus vasorum.

[075] Estudos com carrapato foram conduzidos em cães alimentados e em jejum. O grupo tratado com produto de combinação alimentado teve uma redução de 100% em contagens de carrapato vivo 48 horas após tratamento da infestação existente, e redução de ≥97,2% em contagens de carrapato vivo 48 horas após reinfestações semanais por 35 dias. Contagens de carrapato vivo para o grupo de produto de combinação foram significativamente inferiores ao grupo de placebo (P≤ 0,0039) em todos os dias de contagem após tratamento. O grupo tratado com produto de combinação em jejum teve uma redução de 99,4% em contagens de carrapato vivo 48 horas após tratamento da infestação existente, e redução de 100% em contagens de carrapato vivo 48 horas após reinfestações semanais por 28 dias. Contagens de carrapato vivo para o grupo de produto de combinação foram significativamente inferiores ao grupo de placebo (P≤0,0075) em todos os dias de contagem após tratamento. O grupo tratado com produto de combinação alimentado teve uma redução de 100% em contagens de carrapato vivo 72 horas após tratamento da infestação existente, e redução de 100% em contagens de carrapato vivo 72 horas após reinfestações semanais por 36 dias. Contagens de carrapato vivo para o grupo de produto de combinação foram significativamente inferiores ao grupo de placebo (P<0,0001) em todos os dias de contagem após tratamento. O grupo tratado com produto de combinação em jejum teve uma redução de 100% em contagens de carrapato vivo 72 horas após tratamento da infestação existente, e redução de ≥ 99,4% em contagens de carrapato vivo 72 horas após reinfestações semanais por 36 dias. Contagens de carrapato vivo para o grupo de produto de combinação foram significativamente inferiores ao grupo de placebo (P<0,0001) em todos os dias de contagem após tratamento. De modo geral, estudos mostraram que o produto de combinação teve capacidade para tratar e controlar infestações de carrapato em cães por quatro a cinco semanas contra Amblyomma americanum, Amblyomma maculatum, Dermacentor variabilis, Dermacentor reticulatus, Ixodes spp. (scapularis, hexagonus e ricinus), e Rhipicephalus sanguineus.

[076] Num estudo de pulga, o grupo tratado com produto de combinação teve uma redução de 100% em contagens de pulga viva aproximadamente 72 horas após tratamento da infestação existente, e redução de 100% em contagens de pulga viva aproximadamente 72 horas após reinfestações semanais por 35 dias. Contagens de pulga viva para o grupo de produto de combinação foram significativamente inferiores ao grupo de placebo (P<0,0001) em todos os dias de contagem após tratamento. De modo geral, estudos mostraram que o produto de combinação teve atividade de eliminação de pulga imediata e persistente contra novas infestações por cinco semanas contra Ctenocephalides felis e Ctenocephalides canis.

[077] O produto de combinação também foi mostrado como eficaz no tratamento e controle de lombrigas (adulta imatura (≥95,2%) e adulta (99,2%)

Toxocara canis e adulta Toxascaris leonina), ancilóstomos adultos (Ancylostoma caninum e Uncinaria stenocephala) em cães e filhotes de 8 semanas de idade e mais velhos. Devido ao T. canis ser o parasita gastrointestinal limitador de dose para pamoato de pirantel, a eficácia do produto de combinação contra T. leonina, A. caninum, e U. stenocephala é determinada. Além disto, quando comparado ao pré- tratamento, o produto de combinação forneceu uma redução de 99,2% em T. canis, e uma redução de 99,97% em contagens de ovos fecais de A. caninum 10 dias após administração de tratamento.

[078] De modo geral, o produto de combinação que fornece uma dose de 1,2 mg/kg de sarolaner, 24 µg/kg de moxidectina e 5 mg/kg de pirantel foi mostrado como tanto seguro quanto eficaz em cães contra endoparasitas (isto é, vermes gastrointestinais, vermes do coração (e pulmonares)) e ectoparasitas (pulgas e carrapatos).

ESTABILIDADE

[079] Vinte e quatro lotes da composição (escala de 10%) que compreendem sarolaner, moxidectina e pamoato de pirantel foram conformados em comprimidos nas seis resistências de dosagem (por exemplo, 3 mg, 6 mg, 12 mg, 24 mg, 48 mg, e 72 mg de sarolaner; com as respectivas quantidades de moxidectina e pamoato de pirantel) e embaladas em alumínio/bolhas de alumínio e colocadas em armazenamento de longo prazo de acordo com as orientações VICH GL4 por 18 meses a 25 °C/60% de RH e 30 °C/65% de RH e por 12 meses em condição acelerada de 40 °C/75% de RH. RH é umidade relativa. Estabilidade foi avaliada pela aparência, teor de água, ensaio, teor de antioxidante (BHT), produtos de degradação, dissolução, dureza, friabilidade e qualidade microbiológica. Além disto, fotostabilidade do comprimido de menor resistência e comprimido de maior resistência também foi avaliada de acordo com VICH GL5. De modo geral, os dados do programa de estabilidade demonstraram que não houve alterações significativas em nenhum dos parâmetros medidos.

Portanto, a composição comprimida se mostrou estável.

Claims (14)

REIVINDICAÇÕES

1. Composição veterinária de comprimido mastigável duro e palatável, CARACTERIZADA pelo fato de que compreende: a. uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma isoxazolina veterinária aceitável selecionada a partir do grupo que consiste em sarolaner, lotilaner, afoxolaner e fluralaner; b. uma lactona macrocíclica estabilizada selecionada a partir do grupo que consiste em moxidectina, selamectina, ivermectina, abamectina e milbemicina oxima; c. uma forma de sal aceitável de pirantel; d. pelo menos um palatante à base de animal natural; e. pelo menos um excipiente veterinário aceitável; e f. opcionalmente, pelo menos um agente antiparasitário veterinário adicional.

2. Composição, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADA pelo fato de que a isoxazolina veterinária aceitável é sarolaner e a lactona macrocíclica estabilizada é moxidectina.

3. Composição, de acordo com a reivindicação 2, CARACTERIZADA pelo fato de que a forma de sal aceitável de pirantel é pamoato de pirantel.

4. Composição, de acordo com a reivindicação 3, CARACTERIZADA pelo fato de que a moxidectina é estabilizada com hidroxipropilmetil celulose e meglumina e o pelo menos um palatante à base de animal natural é um palatante à base de carne animal natural.

5. Composição, de acordo com a reivindicação 4, CARACTERIZADA pelo fato de que a hidroxipropilmetil celulose e a meglumina estão na quantidade de cerca de 2 a cerca de 3% p/p do peso total do comprimido.

6. Composição, de acordo com a reivindicação 4, CARACTERIZADA pelo fato de que a moxidectina é adicionalmente estabilizada com um antioxidante.

7. Composição, de acordo com a reivindicação 6, CARACTERIZADA pelo fato de que o sarolaner está na quantidade de cerca de 1,3% p/p; a moxidectina estabilizada está na quantidade de cerca de 0,03% p/p, o pamoato de pirantel está na quantidade de cerca de 16% p/p, e o palatante à base de carne animal natural é misturado por adição com pelo menos um outro palatante de base natural; e em que a % em p/p de quantidades são com base no peso total do comprimido.

8. Uso de uma composição veterinária que compreende: a. uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma isoxazolina veterinária aceitável selecionada a partir do grupo que consiste em sarolaner, fluralaner, afoxolaner e lotilaner; b. uma lactona macrocíclica estabilizada selecionada a partir do grupo que consiste em moxidectina, ivermectina, selamectina, abamectina e milbemicina oxima; c. uma forma de sal aceitável de pirantel; d. pelo menos um palatante à base de animal natural; e e. pelo menos um excipiente veterinário aceitável, CARACTERIZADO pelo fato de que é na preparação de um medicamento mastigável duro e palatável para tratar ou prevenir uma infecção ou infestação parasitária em um animal.

9. Uso, de acordo com a reivindicação 8, CARACTERIZADO pelo fato de que a isoxazolina veterinária aceitável é sarolaner e a lactona macrocíclica estabilizada é moxidectina.

10. Uso, de acordo com a reivindicação 9, CARACTERIZADO pelo fato de que a forma de sal aceitável de pirantel é pamoato de pirantel.

11. Uso, de acordo com a reivindicação 10, CARACTERIZADO pelo fato de que a moxidectina é estabilizada com hidroxipropilmetil celulose e meglumina e o palatante é um palatante à base de carne animal natural.

12. Uso, de acordo com a reivindicação 11, CARACTERIZADO pelo fato de que a hidroxipropilmetil celulose e meglumina estão na quantidade de cerca de 2% p/p a cerca de 3% p/p do peso total do comprimido.

13. Uso, de acordo com a reivindicação 12, CARACTERIZADO pelo fato de que o animal é um animal de estimação.

14. Uso, de acordo com a reivindicação 13, CARACTERIZADO pelo fato de que o animal de estimação é canino.