BR112021003623A2 - composição preparada para administração tópica para distribuir donepezila de forma intradérmica, e, métodos para tratamento de psoríase em placa, de dermatite atópica e de acne. - Google Patents
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Abstract
COMPOSIÇÃO PREPARADA PARA ADMINISTRAÇÃO TÓPICA PARADISTRIBUIR DONEPEZILA DE FORMA INTRADÉRMICA, E, MÉTODOS PARA TRATAMENTO DE PSORÍASE EM PLACA, DE DERMATITE ATÓPICA E DE ACNE
A invenção provê composições compreendendo uma formulação tópica de donepezila e métodos de uso das mesmas para aplicações intradérmicas.
Description
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[001] Este pedido reivindica prioridade do Pedido Provisório No. US 62/725.653, depositado em 31 de agosto de 2018, que é aqui incorporado por referência em sua totalidade.
[002] A acetilcolina é um neurotransmissor clássico que tem sido cada vez mais reconhecido por ocorrer em uma grande variedade de células fora do sistema nervoso central (SNC). Foi demonstrado que a acetilcolina é produzida em fibroblastos, melanócitos, células endoteliais e células do sistema imunológico. A acetilcolina pode alterar uma variedade de funções celulares onde atua nas células por meio de suas duas classes de receptores, os receptores nicotínicos e os receptores muscarínicos da acetilcolina. O receptor nicotínico de acetilcolina é um canal de íon ativado por ligante formado por cinco subunidades: subunidades alfa 3, alfa 5, beta 2 e beta 4 e subunidades alfa 7 que podem formar seus próprios receptores nicotínicos funcionais. A presença destas estruturas, ou seja, em ceratócitos, pode ser demonstrada por métodos histoquímicos, ou seja, anticorpos para as subunidades alfa 3 ou alfa
7.
[003] O cloridrato de donepezila é um inibidor reversível da enzima acetilcolinesterase, conhecido quimicamente como cloridrato de (±)‐2,3‐dihidro‐5,6‐dimetoxi‐2-[[1-(fenilmetil)‐4‐piperidinil]metil]‐1H‐inden‐ 1-ona. O cloridrato de donepezila é comumente referido na literatura farmacológica como E2020. Tem uma fórmula empírica de C24H29NO3HCl e um peso molecular de 415,96. O cloridrato de donepezila é um pó branco cristalino e é livremente solúvel em clorofórmio, solúvel em água e em ácido
2 / 72 acético glacial, pouco solúvel em etanol e em acetonitrila e praticamente insolúvel em acetato de etila e n-hexano.
[004] O cloridrato de donepezila foi aprovado para tratamento humano como Aricept®, para o tratamento da doença de Alzheimer. É um medicamento administrado por via oral. Têm sido feitas tentativas para formular donepezila para ser administrado por via transdérmica. O objetivo de tais formulações é realizar a distribuição transdérmica rápida para aplicação sistêmica para tratar a doença de Alzheimer e demência e doenças psicóticas relacionadas. Esta via tem benefícios devido a preocupações sobre a adesão do paciente à versão administrada por via oral. Algumas das modalidades transdérmicas incluem formatos de emplastro com a formulação transdérmica anexada ou incorporada nele. Patente Choi et al. No. US 9.155.711 e Kawakami et al. US 8.840.922 representam formulações transdérmicas. Por exemplo, Choi discute o tratamento da doença de Alzheimer e um sistema de distribuição transdérmica de drogas que não só mostra uma alta taxa de penetração na pele, mas também mantém continuamente uma concentração sanguínea terapeuticamente eficaz por pelo menos 24 horas. Além disso, a técnica por Kawakami, ensina donepezila para o tratamento de Alzheimer via administração transdérmica usando promotores de absorção selecionados de álcool laurílico, citrato de trietila, miristato de isopropila, lactato de cetila, álcool oleílico, mono-oleato de sorbitano, monoestearato de polietilenoglicol, lauromacrogol, N-metil-2‐pirrolidona e triacetina. No entanto, não existe um ensinamento de que donepezila pode e deve ser administrado de forma intradérmica.
[005] Para complicar ainda mais o uso de donepezila para aplicações tópicas, é sabido que um efeito adverso comum observado durante os ensaios clínicos de Aricept em humanos (donepezila HCl) é o efeito colateral negativo de eczema e prurido.
[006] Ensinamentos mais recentes mostraram que o cloridrato de
3 / 72 donepezila e donepezila podem ser aplicados diretamente na pele para tratar uma série de doenças da pele. Vide, por exemplo, as Patentes Snorrason et al. Nos. US 9.186.345 e US 9.730.919.
[007] Embora haja algum ensinamento na técnica de que donepezila e seu sal podem ser usados para tratar ou melhorar doenças dermatológicas, uma formulação tópica para atingir a distribuição intradérmica não é conhecida e está repleta de complicações. A pele evoluiu para impedir o fluxo de moléculas exógenas, fornecendo uma excelente barreira para a distribuição molecular, particularmente moléculas como agentes farmacêuticos. Apenas um pequeno número de moléculas de drogas está disponível em um modo de administração transdérmico; por exemplo, menos de trinta (30) moléculas de drogas estão disponíveis em adesivos transdérmicos. O desafio de distribuir uma molécula de droga através da barreira principal de ingresso, a camada mais externa da epiderme chamada estrato córneo, e manter uma concentração intradérmica da droga é ainda mais assustador.
[008] Diversos métodos assim chamados físicos são descritos para a distribuição de um agente ativo através do estrato córneo. Esses métodos removem o estrato córneo por ablação ou causam danos ou perfuram o estrato córneo. Os métodos físicos incluem técnicas assistidas eletricamente, como iontoforese ou eletroporação, ultrassonicação e agulhas hipodérmicas ou microagulhas. Uma alternativa preferida aos métodos físicos são os chamados métodos passivos. Em vez de infligir danos por um dispositivo físico, os métodos passivos empregam meios químicos ou moleculares para aumentar a permeabilidade do estrato córneo. Os métodos passivos mais atraentes envolvem o uso de intensificadores de penetração molecular, ou MPEs, moléculas que interagem com a estrutura do estrato córneo no nível molecular para facilitar o ingresso de moléculas por um ou mais de diversos mecanismos, por exemplo, interrompendo as bicamadas lipídicas do estrato córneo.
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[009] Mais de 300 substâncias foram identificadas como MPEs, mas apenas um subconjunto muito pequeno foi incorporado com sucesso em formulações comerciais. Existem várias razões. Primeiro, os MPEs muitos potentes são irritantes para a pele e, portanto, impraticáveis e contrários ao objetivo de tratar doenças de pele. Em segundo lugar, há uma barreira regulatória substancial para incorporar um novo excipiente em uma formulação tópica ou transdérmica, já que o ônus de estabelecer a segurança de tal excipiente pode rivalizar com o direcionado a uma nova molécula de droga. Terceiro, os sistemas MPE de melhor desempenho raramente são MPEs individuais, mas coquetéis de mais de um MPE. Em quarto lugar, os sistemas MPE de alto desempenho são geralmente mais ou menos específicos da molécula. Um sistema MPE com bom desempenho para uma molécula de droga geralmente terá um desempenho muito pior para uma molécula de droga diferente. Quinto, em geral não é possível prever qual sistema MPE funcionará melhor para uma determinada molécula de droga, em um determinado chassi de formulação de base e em um determinado formato de formulação. Para cada molécula para a qual a administração tópica ou transdérmica tem apelo, portanto, há uma enorme necessidade de um sistema MPE eficaz. Onde, além disso, há um requisito adicional para manter uma concentração dérmica terapeuticamente eficaz da molécula, a necessidade é ainda maior.
[0010] Portanto, mesmo com o conhecimento das aplicações dermatológicas de donepezila e de cloridrato de donepezila, persiste a necessidade de desenvolver uma formulação que possibilite a maior permeação e retenção dos compostos nas camadas dérmicas da pele.
[0011] Aspectos da presente invenção incluem composições formuladas para administração tópica para distribuir donepezila intradermicamente a um indivíduo (isto é, para retenção intradérmica da
5 / 72 droga).
[0012] Em outro aspecto, a presente invenção se refere a composições preparadas para administração tópica para distribuir donepezila de forma intradérmica, compreendendo (i) donepezila ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, (ii) 2‐(2-etoxietoxi)etan‐1‐ol, (iii) um éster de ácido graxo e (iv) um álcool mono-hídrico. Em várias modalidades, as composições compreendem ainda pelo menos um polietilenoglicol de baixo peso molecular. Em algumas modalidades, as composições compreendem pelo menos dois álcoois mono-hídricos. Em algumas modalidades, as composições compreendem pelo menos dois glicóis do grupo que consiste em: di, oligo ou polietilenoglicóis que têm pelo menos um grupo alcóxi terminal no lugar de um grupo hidroxila terminal. Em algumas modalidades, as composições distribuem uma concentração intradérmica de donepezila em relação à quantidade de donepezila provida por via transdérmica que é pelo menos o dobro da provida por uma composição de donepezila em um solvente. Em algumas modalidades, as composições compreendem donepezila, etanol, 2‐ (2-etoxietoxi)etan‐1‐ol e palmitato de isopropila.
[0013] Em outro aspecto da invenção, as composições compreendem donepezila HCl, água, álcool cetílico, 2‐(2‐etoxietoxi)etan‐1‐ol, uma mistura de triglicerídeo caprílico e cáprico (C10) e palmitato de isopropila.
[0014] Em outro aspecto, a presente invenção inclui métodos para tratamento de psoríase em placa (psoriasis vulgaris) em um mamífero em necessidade do mesmo, o método compreendendo administrar topicamente a uma placa de psoríase no mamífero as composições aqui descritas, em que (1) a composição está em uma forma selecionada do grupo que consiste em um gel, um creme ou uma pomada; e (2) a concentração de donepezila ou donepezila HCl é de 0,05% a 2% em peso da composição. Em algumas modalidades, a composição é administrada topicamente à placa de psoríase duas vezes ao dia por um período de duas a seis semanas.
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[0015] Em outro aspecto, a presente invenção inclui métodos para tratamento de dermatite atópica em um mamífero em necessidade do mesmo, o método compreendendo administrar topicamente à pele do mamífero as composições aqui descritas, em que (1) a composição está em uma forma selecionada a partir do grupo que consiste em um gel, um creme ou uma pomada; e (2) a concentração de donepezila ou donepezila HCl é de 0,05% a 2% em peso da composição.
[0016] Em outro aspecto, a presente invenção inclui métodos para tratamento de acne em um mamífero em necessidade do mesmo, o método compreendendo administrar topicamente à pele do mamífero as composições aqui descritas, em que (1) a composição está em uma forma selecionada a partir do grupo que consiste em um gel, um creme ou uma pomada; e (2) a concentração de donepezila ou donepezila HCl é de 0,05% a 2% em peso da composição.
[0017] A Figura 1 mostra os gráficos de barras que representam os dados obtidos a partir da triagem em misturas de solventes puros a 1% em peso. O DMSO puro (Arctic F3) distribuiu a maior quantidade de ativo.
[0018] A Figura 2 mostra os gráficos de barras que representam os dados obtidos na triagem em DMSO + outros solventes.
[0019] A Figura 3 mostra os gráficos de barras que representam os dados obtidos na triagem em DMSO + outros solventes e outras misturas de solventes.
[0020] A Figura 4 mostra os gráficos de barras que representam os dados obtidos na triagem em DMSO + solventes múltiplos e outras misturas de solventes.
[0021] A Figura 5 mostra gráficos de barras que representam os dados obtidos a partir da triagem de Donepezila HCl e donepezila base em chassis de solvente semelhantes.
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[0022] A Figura 6 mostra os gráficos de barras que representam os dados obtidos a partir da triagem de Donepezila HCl e donepezila base em chassis de solvente semelhantes.
[0023] A Figura 7 mostra os gráficos de barras que representam os dados obtidos na triagem de Donepezila base em um chassi de etanol/propilenoglicol.
[0024] A Figura 8 mostra os gráficos de barras que representam os dados obtidos na triagem de Donepezila base em um chassi de etanol/propilenoglicol.
[0025] A Figura 9 mostra os gráficos de barras que representam os dados obtidos na triagem de Donepezila base em um chassi de etanol/propilenoglicol.
[0026] A Figura 10 mostra os gráficos de barras que representam os dados obtidos na triagem de Donepezila base em um chassi de etanol/propilenoglicol/Transcutol.
[0027] A Figura 11 mostra os gráficos de barras que representam os dados obtidos na triagem de Donepezila base em um chassi de etanol/propilenoglicol/Transcutol.
[0028] A Figura 12 mostra os gráficos de barras que representam os dados obtidos na triagem de Donepezila base em um chassi de etanol/propilenoglicol/Transcutol.
[0029] A Figura 13 mostra os gráficos de barras que representam os dados obtidos na triagem de Donepezila base em um chassi de etanol/propilenoglicol/Transcutol.
[0030] A Figura 14 mostra os gráficos de barras que representam os dados obtidos na triagem de Donepezila base em um chassi de etanol/propilenoglicol/Transcutol.
[0031] A Figura 15 mostra os gráficos de barras que representam os dados obtidos a partir da triagem de Donepezila base em um chassi de
8 / 72 etanol/propilenoglicol/Transcutol.
[0032] A Figura 16 mostra os gráficos de barras que representam os dados obtidos a partir da triagem de Donepezila base em um chassi de etanol/propilenoglicol/Transcutol com palmitato de isopropila. O estudo do fluxo foi feito usando pele de cadáver como substrato.
[0033] A Figura 17 mostra os gráficos de barras que representam os dados obtidos a partir da triagem de Donepezila base em um chassi de etanol/propilenoglicol/Transcutol com palmitato de isopropila. O estudo do fluxo foi feito usando pele de cadáver como substrato. As formulações com um “G” no final eram versões gelificadas de sua formulação equivalente.
[0034] A Figura 18 mostra os gráficos de barras que representam os dados obtidos a partir da triagem de Donepezila base e donepezila HCl em um chassi de etanol/propilenoglicol/Transcutol com palmitato de isopropila.
[0035] A Figura 19 mostra gráficos de barras que representam os dados obtidos a partir da triagem de Donepezila base e donepezila HCl em um chassi de etanol/Transcutol com palmitato de isopropila. A fim de desacelerar o fluxo e deslocar a quantidade acumulada mais para o tecido dérmico, PEGs foram adicionados à formulação.
[0036] A Figura 20 mostra os gráficos de barras que representam os dados obtidos a partir da triagem de Donepezila base e donepezila HCl em um chassi de etanol/Transcutol com palmitato de isopropila e PEGs. As formulações de creme (F149 e F150) foram testadas da mesma forma.
[0037] A Figura 21 mostra os gráficos de barras que representam os dados obtidos da triagem do gel de base de Donepezila em um chassi de etanol/Transcutol com palmitato de isopropila e PEGs com foco na otimização das misturas de PEG/etanol.
[0038] A Figura 22 mostra os gráficos de barras que representam os dados obtidos da triagem do gel de base de Donepezila em um chassi de etanol/Transcutol com palmitato de isopropila e PEGs. Otimizando ainda
9 / 72 mais as misturas de PEG/etanol.
[0039] A Figura 23 mostra gráficos de barras que representam os dados obtidos do teste final do gel de base de donepezila em uma mistura de etanol/PEG/Transcutol com palmitato de isopropila. F162 é uma formulação de creme usando donepezila HCl.
[0040] A Figura 24 mostra os gráficos de barras que representam os dados obtidos das formulações Arct162A (ou Arct162), Arct164A, Arct164B e Arct164C.
[0041] A Figura 25, compreendendo a Figura 25A até a Figura 25C, mostra os resultados de uma terapia de dez dias com a formulação de creme F162, incluindo aplicação b.i.d. em um paciente do sexo masculino e duas do sexo feminino com acne pustulopapular. A Figura 25A mostra um painel de imagem fotográfica de um homem de 26 anos com acne de grau 3 em seu ombro esquerdo e nas costas resistente a outras terapias, incluindo accutane (painéis superiores antes da terapia com F162 e painéis inferiores após terapia de 10 dias com F162). A Figura 25B mostra um painel de imagem fotográfica de 26 anos de mulher com acne de grau 3 resistente a outras terapias, incluindo accutane. A Figura 25C mostra um painel de imagem fotográfica de uma mulher de 28 anos com acne grau 3 resistente a outras terapias, incluindo accutane.
[0042] A Figura 26 representa os resultados da análise transdérmica de Donepezila de Jan0919ArcFlx.
[0043] A Figura 27 representa os resultados da análise de retenção de pele de Donepezila de Jan0919ArcFlx.
[0044] A Figura 28 representa os resultados da análise do fluxo de Donepezila de Jan0919ArcFlx.
[0045] A Figura 29 representa os resultados da análise transdérmica de Donepezila de Jan0919ArcFlx Q95.
[0046] A Figura 30 representa os resultados da análise de Retenção na
10 / 72 Pele de Donepezila de Jan0919ArcFlx Q95.
[0047] A Figura 31 representa os resultados da análise do fluxo de Donepezila de Jan0919ArcFlx Q95.
[0048] Antes de modalidades particulares da presente invenção serem detalhadas e descritas, deve ser entendido que esta invenção não está limitada ao processo e materiais específicos detalhados neste documento, pois estes podem variar em algum grau. Também deve ser entendido que a terminologia usada neste documento é usada com o propósito de descrever modalidades particulares apenas e não se destina a ser limitativa, uma vez que o escopo da presente invenção será definido apenas pelas reivindicações anexas e seus equivalentes.
[0049] Na descrição e na reivindicação da presente invenção, a seguinte terminologia será usada.
[0050] As formas singulares “um”, “uma” e “a/o” incluem referentes plurais, a menos que o contexto dite claramente o contrário. Assim, por exemplo, a referência a “um intensificador de penetração” inclui a referência a um ou mais desses intensificadores de penetração.
[0051] Conforme usado neste documento, o termo “cerca de” é usado para prover flexibilidade a um ponto final de faixa numérica, fornecendo que um determinado valor pode estar “um pouco acima” ou “um pouco abaixo” do ponto final. O grau de flexibilidade deste termo pode ser ditado pela variável particular e estaria dentro do conhecimento das pessoas versadas na técnica para determinar com base na experiência e na descrição associada neste documento. Por exemplo, em uma modalidade, o grau de flexibilidade pode estar dentro de cerca de ± 10% do valor numérico. Em outra modalidade, o grau de flexibilidade pode estar dentro de cerca de ± 5% do valor numérico. Em outra modalidade, o grau de flexibilidade pode estar dentro de cerca de ± 2%, ± 1% ou ± 0,05% do valor numérico.
11 / 72
[0052] Tal como aqui utilizado, o termo “agente ativo” indica um composto ou mistura de compostos que, quando adicionado a uma composição, tende a produzir um efeito terapêutico particular, que aqui é donepezila ou sua forma de sal.
[0053] Conforme usado neste documento, o termo “formulação comparativa” é uma formulação que é composicionalmente idêntica, com a exceção de que as quantidades (% em peso) do primeiro composto e do segundo composto são substituídas pela mesma quantidade (% em peso) de água.
[0054] Conforme usado neste documento, o termo “intradérmico” significa residir no compartimento dérmico da pele.
[0055] O termo “administração intradérmica” é usado para significar a administração do exterior da pele para o compartimento dérmico da pele de tal modo que a concentração do agente administrado no compartimento dérmico, em relação à concentração de tal agente nos outros compartimentos da pele ou provido transdermicamente, é substancialmente maior do que para uma formulação de comparação. A administração intradérmica de um agente ativo é altamente desejável quando seu modo de ação envolve interação com alvos no tecido dérmico. Como o agente ativo atinge o compartimento dérmico por difusão através do estrato córneo e da epiderme, a administração intradérmica necessariamente envolve o estabelecimento de uma concentração do agente ativo no tecido epidérmico. Da mesma forma, a administração intradérmica não exclui uma pequena porcentagem do agente ativo que permeia todo o caminho através da pele.
[0056] O termo “intensificador de penetração molecular ou MPE” é usado neste documento para se referir a um agente que melhora o transporte de moléculas, como um agente ativo (por exemplo, um medicamento) para dentro ou através da pele. Várias condições podem ocorrer em diferentes locais do corpo, na pele ou abaixo, criando uma necessidade de direcionar a
12 / 72 distribuição de compostos. Por exemplo, um tratamento para psoríase pode se beneficiar da distribuição de níveis de drogas terapêuticas no tecido mais profundo. Um “intensificador de penetração” pode ser usado para auxiliar na distribuição de um agente ativo diretamente à pele ou ao tecido subjacente ou indiretamente ao local da doença por meio de distribuição sistêmica. Um intensificador de penetração pode ser uma substância pura ou pode compreender uma mistura de diferentes entidades químicas. Nesta especificação, os termos “intensificador de penetração”, “intensificador de penetração químico”, “intensificador de penetração molecular” e “MPE” são usados indistintamente.
[0057] Conforme usado neste documento, o termo “região de contato com a pele” se refere a uma área em que a formulação tópica entra em contato com a pele.
[0058] O termo “indivíduo”, conforme usado neste documento, inclui todos os membros do reino animal, incluindo mamíferos e, mais tipicamente, refere-se a humanos.
[0059] O termo “administração tópica” é usado no seu sentido convencional para significar a distribuição de uma substância, como um agente terapeuticamente ativo, na pele ou em uma região externa localizada do corpo, para incluir a pele (intacta, doente, ulcerosa ou rompida), bem como superfícies mucosas que geralmente são pelo menos parcialmente expostas ao ar, como lábios, mucosa genital e anal e mucosa nasal e oral. A administração tópica de um medicamento pode frequentemente ser aplicada com vantagem, por exemplo, no tratamento de várias doenças ou condições de pele.
[0060] Tal como aqui utilizado, o termo “formulação tópica” se refere a uma formulação que pode ser aplicada a uma região exterior do corpo, incluindo à pele, bem como às superfícies mucosas, incluindo mucosa genital, anal, nasal e oral, ao ouvido, ao olho ou aos lábios. As formulações tópicas podem, por exemplo, ser usadas para conferir benefícios terapêuticos a um
13 / 72 paciente ou benefícios cosméticos a um consumidor. As formulações tópicas podem ser utilizadas para a administração tópica e transdérmica de substâncias.
[0061] O termo “tratar” ou “tratamento”, tal como aqui utilizado e como é bem entendido na técnica, significa uma abordagem para obter resultados benéficos ou desejados, incluindo resultados clínicos. Os resultados clínicos benéficos ou desejados podem incluir, mas não estão limitados a, alívio ou melhoria de um ou mais sintomas ou condições, diminuição da extensão da doença, estabilização (ou seja, sem agravamento) do estado da doença, retardamento ou desaceleração da progressão da doença, melhoria ou paliação do estado da doença, diminuição da recorrência da doença e remissão (seja parcial ou total), seja detectável ou indetectável. “Tratar” e “tratamento” também podem significar prolongar a sobrevivência em comparação com a sobrevivência esperada se não receber tratamento. Além de serem úteis como métodos para tratamento, os métodos aqui descritos podem ser úteis para a prevenção ou profilaxia de doenças.
[0062] O termo “água” como um ingrediente nas composições das composições da presente descrição se refere a água farmaceuticamente aceitável.
[0063] Concentrações, quantidades e outros dados numéricos podem ser expressos ou apresentados aqui em um formato de faixa. Deve ser entendido que tal formato de faixa é usado meramente por conveniência e brevidade e, portanto, deve ser interpretado de forma flexível para incluir não apenas os valores numéricos explicitamente recitados como os limites da faixa, mas também para incluir todos os valores numéricos individuais ou subfaixas abrangidas dentro dessa faixa, como se cada valor numérico e subfaixa fosse explicitamente citado. A título de ilustração, uma faixa numérica de “cerca de 0,01 mm a 2,0 mm” deve ser interpretada para incluir não apenas os valores explicitamente citados de cerca de 0,01 mm a cerca de
14 / 72 2,0 mm, mas também inclui valores individuais e subfaixas dentro da faixa indicada. Assim, incluídos nesta faixa numérica estão valores individuais, como 0,5 mm, 0,7 mm e 1,5 mm, e subfaixas, como de 0,5 mm a 1,7 mm, 0,7 mm a 1,5 mm e de 1,0 mm a 1,5 mm, etc. Além disso, tal interpretação deve ser aplicada independentemente da amplitude da faixa ou das características descritas. Além disso, é notado que todas as percentagens são em peso, a menos que especificado de outra forma.
[0064] A presente descrição é direcionada a várias formulações e métodos na área de distribuição tópica e intradérmica de donepezila e cloridrato de donepezila. Os MPEs podem ser usados para melhorar a administração e aumentar a penetração do agente ativo donepezila e cloridrato de donepezila e nele residindo.
[0065] Os aspectos da presente invenção incluem composições formuladas para administração tópica para distribuir donepezila intradermicamente a um indivíduo (com retenção na derme), compreendendo (i) donepezila ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, (ii) 2‐(2‐ etoxietoxi)etan‐1-ol, (iii) um éster de ácido graxo e (iv) um álcool mono- hídrico. Em várias modalidades, as composições compreendem ainda pelo menos um polietilenoglicol de baixo peso molecular. Em algumas modalidades, as composições incluem pelo menos dois álcoois mono- hídricos. Embora em algumas modalidades, as composições incluem pelo menos dois glicóis do grupo que consiste em: di, oligo ou polietilenoglicóis que têm pelo menos um grupo alcóxi terminal no lugar de um grupo hidroxila terminal. De preferência, as composições distribuem uma concentração intradérmica de donepezila em relação à quantidade de donepezila provida por via transdérmica que é pelo menos 2 a 3 vezes a provida por uma formulação de comparação.
[0066] Em algumas modalidades, as composições compreendem donepezila, etanol, pelo menos dois PEG selecionados do grupo que consiste
15 / 72 em: PEG 400, PEG1450 e PEG600, 2‐(2‐etoxietoxi)etan‐1‐ol e palmitato de isopropila. Essas composições podem compreender ainda hidroxipropilcelulose e, de preferência, em uma quantidade de 3%. Em algumas modalidades, as composições compreendem donepezila em uma quantidade entre 0,5% a 1,5% (peso/peso), etanol em uma quantidade entre 30% a 40%, PEG 400 em uma quantidade entre 16% a 26%, um de PEG1450 ou PEG 600 em uma quantidade de 5%, 2‐(2‐etoxietoxi)etan‐1‐ol em uma quantidade entre 20% a 30% e palmitato de isopropila em uma quantidade de 5%. Em algumas modalidades preferidas, donepezila está presente em uma quantidade de 1% (peso/peso), etanol em uma quantidade de 40%, PEG 400 em uma quantidade de 16%, PEG 600 em uma quantidade de 5%, 2- (2‐etoxietoxi)etan‐1‐ol em uma quantidade de 30% e palmitato de isopropila em uma quantidade de 5%. Considerando que, em algumas modalidades preferidas, donepezila está presente em uma quantidade de 1% (peso/peso), etanol em uma quantidade de 40%, PEG 400 em uma quantidade de 26%, PEG 600 em uma quantidade de 5%, 2-(2‐etoxietoxi)etan‐1‐ol em uma quantidade de 20% e palmitato de isopropila em uma quantidade de 5%.
[0067] Em outras modalidades, as composições compreendem donepezila HCl, água, álcool cetílico, pelo menos dois PEG selecionados do grupo que consiste em: PEG 400, PEG1450 e PEG600, 2‐(2-etoxietoxi)etan‐ 1‐ol, uma mistura de triglicerídeo caprílico e cáprico (C10), miristato de isopropila e palmitato de isopropila. Essas composições podem compreender ainda propilenoglicol em uma quantidade de 7%. Em algumas modalidades preferidas, as composições compreendem donepezila HCl em uma quantidade de 1% (peso/peso), água em uma quantidade de 40,3%, álcool cetílico em uma quantidade de 10%, miristato de isopropila em uma quantidade de 10%, uma mistura de triglicerídeo caprílico e cáprico (C10) em uma quantidade de 10% e palmitato de isopropila em uma quantidade de 7%. Considerando que, em algumas modalidades preferidas, donepezila HCl está presente em uma
16 / 72 quantidade de 1% (peso/peso), água em uma quantidade de 56,9%, álcool cetílico em uma quantidade de 3%, uma mistura de triglicerídeos caprílico e cáprico (C10) em quantidade de 5% e palmitato de isopropila na quantidade de 7%.
[0068] Em algumas modalidades, donepezila está presente em uma quantidade entre 0,5% a 1,5% (peso/peso). Em algumas modalidades, donepezila está presente em uma quantidade de 1% (peso/peso). Em algumas modalidades, o etanol está presente em uma quantidade entre 30% a 40%. Em algumas modalidades, o etanol está presente em uma quantidade de 40%. Em algumas modalidades, 2‐(2‐etoxietoxi)etan‐1‐ol está presente em uma quantidade entre 20% a 30%. Em algumas modalidades, 2-(2‐etoxietoxi)etan‐ 1‐ol está presente em uma quantidade de 30%. Em algumas modalidades, 2- (2‐etoxietoxi)etan‐1‐ol está presente em uma quantidade de 20%. Em algumas modalidades, palmitato de isopropila está presente em uma quantidade de 5%. Em algumas modalidades, água está presente em uma quantidade de 48,9%. Em algumas modalidades, água está presente em uma quantidade de 51%. Em algumas modalidades, água está presente em uma quantidade de 49%. Em algumas modalidades, álcool cetílico está presente em uma quantidade de 11%. Em algumas modalidades, álcool cetílico está presente em uma quantidade de 9%. Em algumas modalidades, a mistura de triglicerídeo caprílico e cáprico (C10) está presente em uma quantidade de 5%. Em algumas modalidades, palmitato de isopropila está presente em uma quantidade de 7%.
[0069] Em outro aspecto, a presente invenção inclui métodos para tratamento de psoríase em placa (psoriasis vulgaris) em um mamífero em necessidade do mesmo, o método compreendendo administrar topicamente a uma placa de psoríase no mamífero as composições aqui descritas, em que (1) a composição está em forma selecionada do grupo que consiste em um gel, um creme e uma pomada; e (2) a concentração de donepezila ou donepezila
17 / 72 HCl é de 0,05% a 2% em peso da composição. Em algumas modalidades, a composição é administrada topicamente à placa de psoríase duas vezes ao dia por um período de duas a seis semanas.
[0070] Em outro aspecto, a presente invenção inclui métodos para tratamento de dermatite atópica em um mamífero em necessidade do mesmo, o método compreendendo administrar topicamente à pele do mamífero as composições aqui descritas, em que (1) a composição está em uma forma selecionada a partir do grupo que consiste em um gel, um creme e uma pomada; e (2) a concentração de donepezila ou donepezila HCl é de 0,05% a 2% em peso da composição.
[0071] Em outro aspecto, a presente invenção inclui métodos para tratamento de acne em um mamífero em necessidade do mesmo, o método compreendendo administrar topicamente à pele do mamífero as composições aqui descritas, em que (1) a composição está em uma forma selecionada a partir do grupo que consiste em um gel, um creme e uma pomada; e (2) a concentração de donepezila ou donepezila HCl é de 0,05% a 2% em peso da composição. Ingrediente ativo
[0072] O agente ativo ensinado pela presente invenção é donepezila ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, tal como cloridrato de donepezila (donepezila HCl), ou uma mistura dos mesmos. O ativo pode estar presente nas formulações descritas em uma quantidade que distribui uma dose eficaz de ativo de forma intradérmica. Em algumas modalidades, o ingrediente ativo está presente em uma formulação (% em peso/peso) de 0,1% a 10%, 0,1% a 9%, 0,1% a 8%, 0,1% a 7%, 0,1% a 6%, 0,1 % a 5%, 0,1% a 4%, 0,1% a 3%, 0,1% a 2%, 0,1% a 1%, 0,5% a 10%, 0,5% a 9%, 0,5% a 8%, 0,5% a 7%, 0,5% a 6%, 0,5% a 5%, 0,5% a 4%, 0,5% a 3%, 0,5% a 2%, 0,5% a 1%, 1% a 10%, 1% a 9% , 1% a 8%, 1% a 7%, 1% a 6%, 1% a 5%, 1% a 4%, 1% a 3%, 1% a 2%, 1,5% a 10%, 1,5 % a 9%, 1,5% a 8%, 1,5% a 7%,
18 / 72 1,5% a 6%, 1,5% a 5%, 1,5% a 4%, 1,5% a 3%, 1,5% a 2%, 2% a 10%, 2% a 9%, 2% a 8%, 2% a 7%, 2% a 6%, 2% a 5%, 2% a 4% ou 2% a 3%. Em algumas modalidades preferidas, a quantidade de ingrediente ativo na formulação é 0,1%, 0,3%, 0,5%, 0,8%, 1,0%, 1,2%, 1,4%, 1,6%, 1,8% ou 2%; e mais preferencialmente 1,0%. Solventes
[0073] As composições do presente pedido são baseadas em um chassi hidroalcoólico e, portanto, compreendem, como o solvente principal, uma mistura de água e um álcool. Em várias modalidades usando água como solvente, as formulações compreendem (peso/peso): cerca de 0,1% a cerca de 75%, cerca de 10% a cerca de 65%, cerca de 15% a cerca de 60%, cerca de 20% a cerca de 55% de água, cerca de 25% a cerca de 55%, cerca de 30% a cerca de 55%, cerca de 35% a cerca de 55%, cerca de 40% a cerca de 52%, ou cerca de 45% a cerca de 52%. Em algumas modalidades, a quantidade de água na formulação é de cerca de 0,1%, 0,5%, 10%, 22%, 31%, 47%, 48%, 48,9%, 49%, 50%, 50,1% 50,3%, 50,7%, 58%, 59%, 60%, 62%, 65%, 68%, 73% ou 75%. Em outras modalidades usando álcool como solvente, as formulações compreendem (peso/peso): cerca de 10% a cerca de 60%, cerca de 15% a cerca de 55%, cerca de 20% a cerca de 50% ou cerca de 30% a 40% de álcool.
[0074] Em uma modalidade, o componente água do chassi hidroalcoólico é tamponado. Alternativamente ou adicionalmente, o componente água é ajustado com um agente de ajuste de pH.
[0075] Em algumas modalidades, o álcool é um álcool de alquila inferior ou uma mistura de álcoois de alquila inferior. Em outra modalidade, o álcool é um álcool mono-hídrico. Em outra modalidade, o álcool é etanol, isopropanol ou 2‐(2-etoxietoxi)etanol (transcutol), ou uma mistura dos mesmos. Em algumas modalidades, a quantidade de 2‐(2‐etoxietoxi)etanol (transcutol) na formulação é de cerca de 0,1% a 25%; cerca de 2% a 12%;
19 / 72 cerca de 5% a 10%; ou cerca de 6% a 8%. Em algumas modalidades, a quantidade de 2‐(2‐etoxietoxi)etanol (transcutol) na formulação é de cerca de 0,1%, 0,5%, 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 12%, 15%, 18%, 23% ou 25%.
[0076] Em uma modalidade, as composições da presente invenção são formuladas com solventes orgânicos. Exemplos de solventes orgânicos incluem ácido acético; acetona; acetonitrila; 1‐butanol; 2-butanol; 2-butanona; álcool terc-butílico; ciclo-hexano; dietilenoglicol; éter dietílico; diglima (dietilenoglicol); dimetil éter; 1,2-dimetoxietano (glima ou “DME”); dimetilformamida (“DMF”); DMSO; 1,4-dioxano; etanol; acetato de etila; etilenoglicol; glicerina; heptano; hexametilfosforamida (HMPA); triamida hexametilfosforosa (HMPT); hexano; metanol; éter metil t-butílico (MTBE); cloreto de metileno; N-metil-2-pirrolidinona (“NMP”); nitrometano; pentano; éter de petróleo (ligroína); 1‐propanol; 2‐propanol; piridina; tetra-hidrofurano (“THF”); tolueno; trietilamina; o‐xileno; m‐xileno; p-xileno. Solventes orgânicos particularmente preferidos para uso nas composições incluem substâncias que são farmaceuticamente aceitáveis para aplicação na pele. Em uma modalidade, as composições incluem pelo menos dois solventes orgânicos, enquanto algumas modalidades têm mais de dois solventes orgânicos. Em um aspecto adicional, as formulações podem ter diferentes volatilidades. Em uma modalidade preferida, um dos solventes é altamente volátil, de modo que a formulação seque substancialmente de forma relativamente rápida na aplicação na pele de um indivíduo, enquanto o segundo solvente é menos volátil e serve para manter donepezila ou um sal do mesmo em uma forma substancialmente solubilizada a fim de que donepezila ou um sal do mesmo possa continuar a ser administrado de forma eficiente na pele do indivíduo.
[0077] Sem estar limitado pela teoria, é um aspecto adicional da aplicação que o solvente pode, adicional ou alternadamente, funcionar como
20 / 72 um intensificador de penetração molecular.
[0078] As composições e formulações para a presente invenção podem incluir um ou mais MPEs. Exemplos de MPEs incluem, mas não estão limitados a (+/-)-limoneno; 1,3-butanodiol; alfa‐terpineol; alfa‐tocoferol; laurilsulfato de amônio; dióxido de butileno; triglicerídeos caprílicos/cápricos; óleo de castor; óleo de folha de cedro; ceteareth‐12; ceteareth‐15; ceteareth-30; ceteth-10; ceteth-2; ceteth-20; ceteth-23; choleth- 24; coco-caprilato/caprato; cocodietanolamida; óleo de milho; ciclometicona; diclorodifluorometano; dietanolamina; éter monometílico de dietilenoglicol; dietilsebacato; di-isopropanolamina; adipato de di-isopropila; di-isopropila dilinoleato; dimetil isossorbida; dimetilsulfóxido; dipropilenoglicol; acetato de etila; oleato de etila; etilenoglicol; ácidos graxos; glicerina; glicerol; isoestearato de glicerila; laurato de glicerila; mono-oleato de glicerila (Capmul® GMO-50); monoestearato de glicerila; palmitato de glicerila; rincoleato de glicerila; estearato de glicerila-laureth 23; hexilenoglicol; óleo de rícino hidrogenado; imidurea; isoceteth-20; álcool isopropílico; iso- estearato de isopropila; miristato de isopropila; palmitato de isopropila; Labrasol®; ácido lático; óxido de lauramina; laureth-2; laureth-23; laureth-4; dietanolamida láurica; dietanolamida láurica/mirística; acetato de laurila; lauril lactato; ácido levulínico; L-mentol; triglicerídeos de cadeia média; metoxi PEG-16; álcool metílico; metil gluceto-10; laurato de metila; salicilato de metila; álcool miristílico; lactato de miristila; octildodecanol; ácido oleico; oleth-10; oleth-2; oleth-20; oleth-5; álcool oleílico; oleil oleato; áleo de rícino hidrogenado PEG-60; éter PEGmetílico; pentadecalactona; polietilenoglicol 400; óleo de rícino hidrogenado polioxil 40; polissorbato 20; polissorbato 40; polissorbato 60; polissorbato 65; polissorbato 80; carbonato de propileno; propilenoglicol; diacetato de propilenoglicol; dicaprilato de propilenoglicol; monolaurato de propilenoglicol; monopalmitostearato de propilenoglicol;
21 / 72 álcool SD 408; lactato de sódio; laureth-2 sulfato de sódio; laureth-3 sulfato de sódio; laurilsulfato de sódio; isostearato de sorbitano; monolaurato de sorbitano; mono-oleato de sorbitano; monopalmitato de sorbitano; monoestearato de sorbitano; sesquioleato de sorbitano; triestearato de sorbitano; sorbitol; óleo de soja; espermacete; esqualeno; steareth-10; steareth-100; steareth-2; steareth-20; steareth-21; steareth-40; tocoferol; Transcutol®; trideceth-10; laurilsulfato de trietanolamina; trolamina; e ureia.
[0079] De preferência, as formulações aqui utilizadas incluem mais de um MPE e, de preferência, uma combinação de um álcool mono-hídrico e um ácido graxo saturado. Além disso, de preferência, os MPE usados em algumas modalidades são lauril lactato, limoneno, transcutol, oleato de etila, miristato de isopropila, palmitato de isopropila, laurato de metila. Nas modalidades preferidas aqui providas, os MPEs preferidos são combinações de transcutol, palmitato de isopropila e miristato de isopropila; e mais preferencialmente uma combinação de transcutol e palmitato de isopropila. A combinação acima mencionada é preferida para as formulações à base de donepezila. Álcool
[0080] Em um aspecto preferido, as composições e formulações providas neste documento incluem um álcool mono-hídrico. Os álcoois mono- hídricos adequados incluem, mas não estão limitados a, etanol, propanol, propano-2-ol, (isopropanol), butanol, butan-2-ol (isobutanol), pentanol, pentan-2-ol, pentano-3-ol, 3-metil-2-butanol, hexanol, hexan-2-ol, hexan-3-ol, álcool benzílico e semelhantes, bem como uma mistura dos mesmos.
[0081] Em outro aspecto preferido, as formulações incluem um álcool inferior. Em certos aspectos preferidos, o álcool mono-hídrico é o etanol. Em certos aspectos preferidos, o etanol está presente em uma quantidade de até cerca de 90% p/p. Mais preferencialmente, o etanol está presente em uma quantidade de até cerca de 60% p/p ou até cerca de 40% p/p.
[0082] Em um aspecto preferido, as composições e as formulações
22 / 72 incluem um diol. Os dióis adequados incluem, mas não estão limitados a, propilenoglicol, butanodiol, butinodiol, pentanodiol, hexanodiol, octanodiol, neopentilglicol, 2-metil-1,3-propanodiol, dietilenoglicol, trietilenoglicol, tetraetilenoglicol, dipropilenoglicol, dibutilenoglicol, e semelhantes, bem como uma mistura dos mesmos. Em um aspecto, a formulação compreende até cerca de 50% de um diol e, de preferência, até cerca de 35%. Em certos aspectos preferidos, o diol é um glicol, como etilenoglicol, propilenoglicol ou uma mistura dos mesmos. Mais preferencialmente, o diol é propilenoglicol. Em algumas modalidades, a quantidade de propilenoglicol na formulação é de cerca de 0,1% a 25%; cerca de 2% a 12%; cerca de 5% a 10%; ou cerca de 6% a 8%. Em algumas modalidades, a quantidade de propilenoglicol na formulação é de cerca de 0,1%, 0,5%, 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 12%, 15%, 18%, 23% ou 25%.
[0083] Em ainda outro aspecto, a formulação inclui pelo menos dois álcoois. De preferência, a formulação inclui um álcool mono-hídrico e um diol. Mais preferencialmente, o álcool mono-hídrico é o etanol. Mais preferencialmente, o diol é propilenoglicol. Ainda mais preferencialmente, o álcool mono-hídrico é etanol e o diol é propilenoglicol. Em uma modalidade especialmente preferida, o etanol e o propilenoglicol estão presentes em quantidades aproximadamente iguais. Água
[0084] Em certos aspectos, as composições incluem água. De preferência, a água está presente em cerca de 10% a 95% p/p, tal como cerca de 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90 ou 95% p/p. Mais preferencialmente, a composição inclui de cerca de 20% a 60%, cerca de 30 a 60%, cerca de 40 a 60%, cerca de 50 a 60%, ou cerca de 55% a 60% p/p de água. Em algumas modalidades, as composições incluem cerca de 40%, 45%, 50%, 55% ou 60% p/p de água e, de preferência, 40,3%, 55,5%, 56,9% ou 59,5%. Em outras modalidades preferidas, as composições são de natureza
23 / 72 anidra e não contêm água ou contêm apenas vestígios de água. Em algumas modalidades, a quantidade de água na formulação é de cerca de 0,1% a 75%, cerca de 10% a cerca de 65%, cerca de 15% a cerca de 60%, cerca de 20% a cerca de 55% de água, cerca de 25% a cerca 55%, cerca de 30% a cerca de 55%, cerca de 35% a cerca de 55%, cerca de 40% a cerca de 52%, ou cerca de 45% a cerca de 52%. Em algumas modalidades, a quantidade de água na formulação é de cerca de 0,1%, 0,5%, 10%, 22%, 31%, 47%, 48%, 48,9%, 49%, 50%, 50,1% 50,3%, 50,7%, 58%, 59%, 60%, 62%, 65%, 68%, 73% ou 75%. Poliéter
[0085] Em um aspecto preferido, as composições e formulações incluem um polietilenoglicol (“PEG”) um composto de poliéter com a fórmula geral H−(O-CH2-CH2)n-OH (também conhecido como óxido de polietileno (“PEO”) ou polioxietileno (“POE”), dependendo do seu peso molecular). A maioria dos PEGs compreende moléculas que são polidispersas, ou seja, com uma distribuição de pesos moleculares. PEGs adequados incluem aqueles com pesos moleculares médios de aproximadamente 300 daltons (marcado PEG 300), 400 daltons (PEG 400), 600 daltons (PEG 600) ou 1450 daltons (PEG 1450). De preferência, o poliéter é PEG 400, PEG 600 ou PEG 1450.
[0086] Em algumas modalidades, as formulações incluem PEG 400 em % em peso/peso de 10%, 15%, 20%, 25%, 30% ou 35%; e de preferência 26%. Em algumas modalidades, as formulações incluem PEG 600 em % em peso/peso de 2%, 4%, 6%, 8%, 10% ou 12%; e de preferência 5%. Em algumas modalidades, as formulações incluem PEG 1450 em % em peso/peso de 2%, 4%, 6%, 8%, 10%, 12%; e de preferência 5%. Em algumas modalidades preferidas, as formulações têm combinações de poliéteres, de preferência PEG 400 e PEG 600. Triglicerídeo
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[0087] Em um aspecto preferido, as composições e as formulações incluem um triglicerídeo, um éster derivado de glicerol e três ácidos graxos.
[0088] Em um aspecto preferido, o triglicerídeo compreende um ou mais ácidos graxos que contêm 16, 18 ou 20 átomos de carbono. Em outro aspecto preferido, o triglicerídeo é um triglicerídeo totalmente saturado. Em um aspecto particularmente preferido, o triglicerídeo é triéster de glicerol com ácidos caprílico e cáprico, denominado triglicerídeo caprílico/cáprico (CAS 65381‐09‐1; Crodamol™ GTCC da Croda (Edison NJ)). De preferência, a formulação inclui triglicerídeo caprílico/cáprico em % em peso/peso de 4%, 5%, 6%, 7% ou 8%, e mais preferencialmente 5%. Álcool Graxo
[0089] Em um aspecto preferido, as composições e as formulações incluem um álcool graxo. Álcoois graxos adequados incluem álcool terc- butílico; álcool terc-amílico; 3-metil-3-pentanol; etclorvinol; 1octanol (álcool caprílico); álcool pelargônico (1-nonanol); 1-decanol (álcool decílico, álcool cáprico); álcool undecílico (1-undecanol, undecanol, hendecanol); álcool laurílico (dodecanol, 1-dodecanol); álcool tridecílico (1-tridecanol, tridecanol, isotridecanol); álcool miristílico (1-tetradecanol); álcool pentadecílico (1- pentadecanol, pentadecanol); álcool cetílico (1-hexadecanol); álcool palmitoleílico (cis-9-hexadecen-1-ol); álcool heptadecílico (1-n-heptadecanol, heptadecanol); álcool estearílico (1-octadecanol); álcool oleílico (1- octadecenol); álcool nonadecílico (1-nonadecanol); álcool araquidílico (1- eicosanol); álcool heneicosílico (1-heneicosanol); álcool beenílico (1- docosanol); álcool erucílico (cis-13-docosen-1-ol); álcool lignocerílico (1- tetracosanol); álcool cerílico (1-hexacosanol); 1-heptacosanol; álcool montanílico, álcool cluytilo ou 1octacosanol; 1-nonacosanol; álcool mricílico, álcool melissílico ou 1-triacontanol; 1-dotriacontanol (álcool laccerílico); álcool geddílico (1-tetratriacontanol); e álcool cetearílico.
[0090] As modalidades preferidas incluem o álcool cetílico de álcool
25 / 72 graxo, e de preferência em % em peso/peso de 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10% ou 11%; e mais preferencialmente 3%, 5%, 9%, 10% ou 11%. Agente Espessante
[0091] Em um aspecto preferido, a viscosidade das composições e das formulações é ajustada pela incorporação de um agente espessante. Agentes espessantes exemplares incluem ácido algínico, alginato de sódio, polímeros de celulose, polímeros de carbômero (carbopóis), derivados de carbômero, derivados de celulose (tais como carboximetilcelulose, etilcelulose, hidroxietilcelulose e hidroxipropilcelulose), hidroxipropilmetilcelulose (HPMC), álcool polivinílico, poloxâmeros (Pluronics®), polissacarídeos (como quitosana ou semelhantes), gomas naturais (como gomas de acácia (arábica), tragacanta, xantana e guar), gelatina, bentonita, cera de abelha, silicato de alumínio e magnésio (Veegum®) e semelhantes, bem como misturas dos mesmos.
[0092] A natureza do espessante e a concentração de espessante são escolhidas de modo a produzir uma formulação com a viscosidade desejada, como é familiar para uma pessoa versada na técnica. Em certos aspectos preferidos, o agente espessante é hidroxipropilcelulose (“HPC”), do qual um exemplo comercial é ‘HY119’ hidroxipropilcelulose NF (número CAS (Spectrum Chemical, Gardena CA) ou HPMC (Methocel E4M). De preferência, as formulações incluem os agentes espessantes HY119 ou HPMC, o HY119 presente em % em peso/peso de 2%, 3%, 4% ou 5%, e de preferência 3%, e o HPMC presente em % em peso/peso de 0,3%, 0,4%, 0,5%, 0,6% ou 0,7% e de preferência 0,5%. Em outro aspecto preferido, a inclusão de um espessante na formulação resulta em um gel ou um gel leve. Emolientes
[0093] Emolientes podem ser opcionalmente adicionados às formulações da invenção de modo que as formulações possam manter ou aumentar o teor de umidade do estrato córneo quando a composição é
26 / 72 aplicada na pele. Emolientes podem ser adicionados às formulações além dos outros componentes descritos neste documento, que também podem ajudar a manter ou melhorar a condição da pele do usuário.
[0094] Em um aspecto, emolientes adicionados são incluídos nas composições da invenção a uma concentração entre cerca de 0,1 e 20% p/p. Em outro aspecto, o emoliente adicionado pode estar presente na composição em uma concentração entre cerca de 0,5% e 10% p/p. Em ainda outro aspecto, a concentração de emoliente pode estar entre cerca de 1% e 5% p/p.
[0095] Em algumas modalidades, o emoliente é uma cera de abelha. Em algumas modalidades, a quantidade de cera de abelha na formulação é de cerca de 0,1% a cerca de 25%; cerca de 0,5% a cerca de 20%; cerca de 1% a cerca de 15%; cerca de 1% a cerca de 12%; cerca de 1% a cerca de 10%; cerca de 1% a cerca de 9%; cerca de 1% a cerca de 8%; cerca de 2% a cerca de 8%; cerca de 3% a cerca de 8%; cerca de 4% a cerca de 8%; ou cerca de 4% a cerca de 7%. Em algumas modalidades, a quantidade de cera de abelha na formulação é de cerca de 0,1%, 0,5%, 1%, 2%, 3%, 4%, 4,8%, 4,9%, 5%, 5,1%, 5,2%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 16%, 17%, 18%, 19% ou 20%.
[0096] Os emolientes geralmente são separados em duas classes amplas com base em suas funções. A primeira classe de emolientes funciona formando uma barreira oclusiva para evitar a evaporação da água do estrato córneo. A segunda classe de emolientes penetra no estrato córneo e se liga fisicamente à água para evitar a evaporação. A primeira classe de emolientes é subdividida em compostos que são ceras à temperatura ambiente e compostos que são óleos líquidos. A segunda classe de emolientes inclui aqueles que são solúveis em água e são frequentemente referidos como umectantes.
[0097] Os emolientes adequados podem ser selecionados de qualquer uma das classes conhecidas na técnica. Uma lista geral de emolientes úteis
27 / 72 aparece, por exemplo, na Patente No. 4,478,853 e no pedido de patente EP 0 522 624 A1, bem como no CTFA Cosmetic Ingredient Handbook publicado por The Cosmetic, Toiletry, and Fragrance Association, Washington DC (1992) sob as listagens “Agentes de condicionamento da pele”, “emolientes”, “umectantes”, “diversos” e “oclusivos”.
[0098] A adição de um ou mais emolientes pode afetar a viscosidade e a estabilidade das composições da presente invenção. Em algumas modalidades, um único emoliente pode ser adicionado à composição. Em outras modalidades, dois ou mais emolientes podem ser adicionados à composição. Embora qualquer um de uma variedade de emolientes possa ser adicionado às formulações da presente invenção, algumas modalidades incluirão cera e emolientes do tipo óleo, sozinhos ou combinados com emolientes solúveis em água. Em algumas modalidades da invenção, os sistemas emolientes podem ser constituídos por umectantes além de cera oclusiva e emolientes de óleo em concentrações que alcançam um efeito hidratante e que mantêm e melhoram a condição da pele após o uso repetido. Os emolientes podem ser não comedogênicos e escolhidos para evitar irritação da pele ou reações de sensibilização. Ácidos graxos
[0099] Em um aspecto, as formulações e as composições da presente invenção podem incluir um éster de um ácido graxo ou um triglicerídeo, um éster derivado de glicerol e três ácidos graxos. Exemplos de ácidos graxos insaturados incluem, mas não estão limitados a: ácido α-linolênico (C18:3); ácido estearidônico (C18:4); ácido eicosapentaenoico (C20:5); ácido docosahexaenoico (C22:6); ácido linoleico (C18:2); ácido linolelaídico (C18:2); ácido γ-linolênico (C18:3); ácido di-homo- γ-linolênico (C20:3); ácido araquidônico (C20:4); ácido docosatetraenoico (C22:4); ácido palmitoleico (C16:1); ácido vacênico (C18:1); ácido paulínico (C20:1); ácido oleico (C18:1); ácido elaídico (C18:1); ácido gondoico (C20:1); ácido erúcico
28 / 72 (C22:1); ácido nervônico (C24:1); e ácido hidromel (C20:3).
[00100] Exemplos de ácidos graxos saturados incluem, mas não estão limitados a: ácido caproico (C6:0); ácido enântico (C7:0); ácido caprílico (C8:0); ácido pelargônico (C9:0); ácido cáprico (C10:0); ácido undecílico (C11:0); ácido láurico (C12:0); ácido tridecílico (C13:0); ácido mirístico (C14:0); ácido pentadecílico (C15:0); ácido palmítico (C16:0); ácido margarico (C17:0); ácido esteárico (C18:0); ácido nonadecílico (C19:0); ácido araquídico (C20:0); ácido heneicosílico (C21:0); e ácido beénico (C22:0). Ésteres de ácidos graxos
[00101] Em um aspecto, as formulações e as composições da presente invenção podem incluir um éster de ácido graxo.
[00102] Os ésteres de ácido graxo da presente invenção resultam da combinação de um ácido graxo insaturado ou um ácido graxo saturado com um álcool mono-hídrico. Em certos aspectos preferidos, o ácido graxo é ácido láurico (C12:0), ácido mirístico (C14:0) ou ácido palmítico (C16:0). Em certos aspectos preferidos, o álcool mono-hídrico é álcool isopropílico. Em certos aspectos preferidos, o éster de ácido graxo é palmitato de isopropila ou miristato de isopropila.
[00103] De preferência, as formulações incluem os ésteres de ácido graxo, palmitato de isopropila ou miristato de isopropila, o palmitato de isopropila presente em % em peso/peso de 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9% ou 10%, e mais preferencialmente 7%, e o miristato de isopropila presente em % em peso/peso de 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 11%, 12% ou 13%, e mais preferencialmente 10%. Em algumas modalidades preferidas, os ésteres de ácidos graxos incluídos na formulação são uma combinação de palmitato de isopropila e miristato de isopropila. Agente Solubilizante
[00104] Em um aspecto, as formulações e composições da presente invenção podem incluir um agente solubilizante. Exemplos de agentes
29 / 72 solubilizantes incluem, mas não estão limitados a: 2-hidroxipropil-β- ciclodextrina; cloreto de benzalcônio; cloreto de benzetônio; cloreto de cetilpiridínio; Cremophor EL; dimetilsulfóxido; docusato de sódio; etanol; Gelucire 44/14; Labrasol; Nonoxynol 9; Octoxymol 9; Óleo de rícino hidrogenado PEG-60 (HCO-60); Poloxâmero 124; Poloxâmero 188; Poloxâmero 237; Poloxâmero 338; Poloxâmero 407; Poloxâmero; Polietilenoglicol 300 (PEG 300); Polietilenoglicol 400 (PEG 400); Éter oleílico de polioxila 10; Éter Cetoestearílico de Polioxila 20; Óleo de rícino Poliolxila 35; Óleo de rícino hidrogenado Polioxila 40; Estearato de Polioxila 40; Polissorbato 20 (ou Tween 20); Polissorbato 40; Polissorbato 60; Polissorbato 80 (ou Tween 80); propilenoglicol; laurilsulfato de sódio; taurocolato de sódio; monolaurato de sorbitano (ou Span 20); mono-oleato de sorbitano (ou Span 80); monopalmitato de sorbitano (ou Span 40); monoestearato de sorbitano (ou Span 60); sulfobutiléter-β-ciclodextrina (Captisol); Transcutol P; Brij L23, Brij L4, Brij S20 e Tyloxapol. A molécula transcutol e transcutol P são utilizadas aqui indistintamente, mas para qualquer aplicação farmacêutica é preferido o Transcutol P de grau farmacêutico.
[00105] De preferência, as formulações incluem o agente solubilizante Transcutol, Polissorbato 20 (ou Tween 20), Tween 80, monolaurato de sorbitano (ou Span 20), Brij L4 ou propilenoglicol, ou uma combinação dos mesmos. Nas modalidades com Transcutol, de preferência a % em peso/peso de Transcutol é 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 16%, 17%, 18%, 19%, 20%, 21% ou 22%; e mais preferencialmente 7%. Nas modalidades com Polissorbato 20 (ou Tween 20), de preferência a % em peso/peso de Polissorbato 20 (ou Tween 20) é 1,8%, 1,9%, 2,0%, 2,1%, 2,2%, 2,3%, 2,4%, 2,5%, 3,3%, 4,2%, 4,4%, 5,2%, 6,5% ou 8,0%; e mais preferencialmente 2,0%, 2,1%, 2,2%, 3,3%, 4,2% ou 4,4%. Nas modalidades com Tween 80, de preferência a % em peso/peso de Tween 80 é 3,0%, 3,05%,
30 / 72 3,1%, 3,15%, 3,2% ou 3,25%; e mais preferencialmente 3,11%. Nas modalidades com Transcutol, de preferência a % em peso/peso de monolaurato de sorbitano (ou Span 20) é 2,5%, 2,6%, 2,7%, 2,8%, 2,9%, 3,0%, 3,1%, 3,2%, 3,3%, 3,4%, 3,5%, 3,6%, 3,8%, 4,9%, 5,2%, 6,9% ou 8,0%; e mais preferencialmente 2,8%, 2,9%, 3,0%, 3,6%, 3,8% ou 4,9%. Nas modalidades com Brij L4, de preferência a % em peso/peso de Brij L4 é 4,0%, 4,1%, 4,2%, 4,3%, 4,4%, 4,5%; e mais preferencialmente 4,38%, 4,386% ou 4,39%. Protetores solares
[00106] Em um aspecto, as formulações da presente invenção também podem conter um agente de proteção solar. O agente de proteção solar pode ser incluído para diminuir a degradação da vitamina D nas formulações que resulta da exposição à luz ultravioleta. Os agentes de proteção solar incluem ácido p-aminobenzoico, Padimato O, ácido fenilbenzimidazol sulfônico, cinoxato, dioxibenzona, oxibenzona, Homosalato, Mentil antranilato, octocrileno, metoxicinamato de octila, salicilato de octila, sulisobenzona, salicilato de trolamina, avobenzona, ecamsule, dióxido de titânio e dióxido de zinco. Outros agentes de proteção solar incluem 4-metilbenzilideno cânfora, Tinosorb M, Tinosorb S, Tinosorb A2B, Neo Heliopan AP, Mexoryl XL, benzofenona-9, Uvinul T 150, Uvinul A Plus, Uvasorb HEB, Parsol SLX e Amiloxato. Antioxidante
[00107] Em um aspecto, as formulações podem compreender adicionalmente um antioxidante. Antioxidantes preferidos para uso na presente invenção incluem ácido ascórbico, ascorbil linoleato, ascorbil dipalmitato, ascorbil palmitato, ascorbil tocoferol maleato, hidroxitolueno butilado, butilado hidroxianisol (BHA), ascorbato de cálcio, carotenoides, ácido cójico e sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, galato, tiossulfato de sódio, ácido tioglicólico e sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo
31 / 72 (por exemplo, amônio), tocoferol (incluindo formas α, β, γ e δ), acetato de tocoferol, tocoferet-5, tocoferet-12, tocoferet-18 ou tocoferet-80 . Conservante
[00108] Em um aspecto, algumas formulações compreendem adicionalmente pelo menos um conservante. Conservantes preferidos para uso na presente invenção incluem cloreto de benzalcônio, brometo de cetrimônio (também conhecido como brometo de cetiltrimetilamônio), cloreto de cetilpiridínio, cloreto de benzetônio, brometo de alquiltrimetilamônio, metil parabeno, etil parabeno, propil parabeno, butil parabeno, álcool benzílico, ácido benzílico, ácido sórbico, cloroacetamida, triclorocarban, timerosal, imidureia, bronopol, clorexidina, 4-clorocresol, 4-cloroxilenol, diclorofeno e hexaclorofeno. Especialmente preferidos são cloreto de cetilpiridínio, metilparabeno e propilparabeno, ou misturas dos mesmos. Agente quelante
[00109] Em um aspecto, a formulação adicional compreende pelo menos um agente quelante. Um agente quelante adequado inclui ácido etilenodiaminotetracético (“EDTA”). pH
[00110] Em ainda outro aspecto, a formulação é ácida. Em certos aspectos, a formulação tem um pH abaixo de cerca de 7,5, 6,5, 5,5, 4,5, 3,5 ou 2,5. Em certos outros aspectos, o pH da formulação pode variar de cerca de 1,5 a 7, cerca de 2 a 7, cerca de 3 a 7, cerca de 4 a 7 ou cerca de 5 a 7. Em ainda outros aspectos, o pH da formulação pode varia de cerca de 1,5 a 5,5, cerca de 2,5 a 5,5, cerca de 3,5 a 5,5 ou cerca de 4,5 a 5,5. A formulação pode incluir um agente de ajuste de pH para manter seu pH ácido. De preferência, a formulação tem um valor de pH entre cerca de 4 e 7.
[00111] Em ainda outro aspecto, a formulação é básica. Em certos aspectos, a formulação tem um pH acima de cerca de 7, 8, 9, 10, 11 ou 12. Em certos outros aspectos, o pH da formulação pode variar de cerca de 7 a
32 / 72 12,5, cerca de 7 a 11,5, cerca de 7 a 10,5, cerca de 7 a 9,5 ou cerca de 7 a 8,5. Em ainda outros aspectos, o pH da formulação pode variar de cerca de 9 a 12,5, cerca de 9 a 11,5, cerca de 9 a 10,5 ou cerca de 8,5 a 10. A formulação pode incluir um agente de ajuste de pH para manter seu pH básico. De preferência, a formulação tem um valor de pH entre cerca de 7 e 10.
[00112] Ainda em outro aspecto, a formulação é neutra. Em certos aspectos, a formulação tem um pH de cerca de 7. Em certos outros aspectos, a formulação tem um pH de cerca de 6 a cerca de 8,5, de cerca de 5,5 a 8, cerca de 6 a 8, cerca de 6,5 a 8,5 ou de cerca de 6,5 a 7,5. A formulação pode incluir um agente de ajuste de pH para manter seu pH neutro. De preferência, a formulação tem um valor de pH entre cerca de 6 e 8,5. Em uma modalidade, o agente de ajuste de pH é um ácido, tal como ácido clorídrico ou ácido acético. Em outra modalidade, o agente de ajuste de pH é uma base, como hidróxido de sódio. Em outra modalidade, o agente de ajuste de pH é um tampão, tal como uma manteiga de fosfato ou um tampão de citrato.
[00113] Em ainda outro aspecto, a formulação é composta principalmente ou inteiramente por moléculas orgânicas e, como tal, o pH no sentido convencional pode não ser um conceito significativo.
[00114] As modalidades preferenciais incluem formulações de donepezila com os seguintes componentes com % em peso (formulação F160): Donepezila de preferência 1,0% Etanol de preferência 40,0% PEG 400 de preferência 26,0% PEG 600 de preferência 5,0% Transcutol de preferência 20,0% Palmitato de isopropila de preferência 5,0% HY 119 de preferência 3,0%
[00115] As modalidades preferenciais incluem formulações de
33 / 72 cloridrato de donepezila com os seguintes componentes com % em peso (formulação F162): Donepezila HCl de preferência de preferência 1,0% Água de preferência 40,3% Transcutol de preferência 7% Propilenoglicol de preferência 7% Álcool cetílico de preferência 10% Miristato de isopropila de preferência 10% Triglicerídeos cáprico/caprílico GTCC de preferência 10% Palmitato de isopropila de preferência 7% Brij L4 de preferência 4,386% Tween 80 de preferência 3,114% Goma de xanthum de preferência 0,2%
[00116] As modalidades preferenciais incluem formulações de cloridrato de donepezila com os seguintes componentes com % em peso (formulação F165): Donepezila HCl de preferência 1% Transcutol de preferência 7% Propilenoglicol de preferência 7% Álcool cetílico de preferência 3% Triglicerídeos cápricos/caprílicos GTCC de preferência 5% Palmitato de isopropila de preferência 7% Cera de abelha de preferência 5% Span 20 de preferência 4,9% ou 4,8% Tween 20 de preferência 3,3% ou 3,2% Água de preferência 56,9%
[00117] As modalidades preferenciais incluem formulações de cloridrato de donepezila com os seguintes componentes com % em peso (formulação F164A):
34 / 72 Donepezila HCl de preferência 1,0% Álcool cetílico de preferência 5% Triglicerídeos cápricos/caprílicos GTCC de preferência 5% Palmitato de isopropila de preferência 7% Cera Branca de preferência 7% Transcutol de preferência 7% Propilenoglicol de preferência 7% água de preferência 55,5% Span 20 de preferência 2,9% Tween 20 de preferência 2,1% HPMC de preferência 0,5%
[00118] As modalidades preferenciais incluem formulações de cloridrato de donepezila com os seguintes componentes com % em peso (formulação F164B): Donepezila HCl de preferência 1,0% Álcool cetílico de preferência 3% Triglicerídeos cápricos/caprílicos GTCC de preferência 5% Palmitato de isopropila de preferência 7% Cera Branca de preferência 5% Transcutol de preferência 7% Propilenoglicol de preferência 7% Água de preferência 59,5% Span 20 de preferência 3% Tween 20 de preferência 2% HPMC de preferência 0,5%
[00119] As modalidades preferenciais incluem formulações de cloridrato de donepezila tendo os seguintes componentes com % em peso (formulação F164C): Donepezila HCl de preferência 1,0%
35 / 72 Álcool cetílico de preferência 5% Palmitato de isopropila de preferência 7% Cera Branca de preferência 5% Transcutol de preferência 7% Propilenoglicol de preferência 7% Água de preferência 55,5% Span 20 de preferência 2,8% Tween 20 de preferência 2,2% HPMC de preferência 0,5% Óleo mineral de preferência 5,0%
[00120] As modalidades preferenciais incluem formulações de cloridrato de donepezila com os seguintes componentes com % em peso (formulação F183): Donepezila HCl de preferência 1% Transcutol de preferência 7% Propilenoglicol de preferência 7% Álcool cetílico de preferência 11% Triglicerídeos cápricos/caprílicos GTCC de preferência 5% Palmitato de isopropila de preferência 7% Cera de abelha de preferência 5% Span 20 de preferência 4,9% ou 4,8% Tween 20 de preferência 3,3% ou 3,2% Água de preferência 48,9%
[00121] As modalidades preferenciais incluem formulações de cloridrato de donepezila com os seguintes componentes com % em peso (formulação F186): Donepezila HCl de preferência 1% Transcutol de preferência 7% Propilenoglicol de preferência 7%
36 / 72 Álcool cetílico de preferência 9% Triglicerídeos cápricos/caprílicos GTCC de preferência 5% Palmitato de isopropila de preferência 7% Cera de abelha de preferência 5% Span 20 de preferência 3,9% ou 3,8% Tween 20 de preferência 4,1% ou 4,2% Água de preferência 51,9%
[00122] As modalidades preferenciais incluem formulações de cloridrato de donepezila com os seguintes componentes com a % em peso (formulação F187): Donepezila HCl de preferência 1% Transcutol de preferência 7% Propilenoglicol de preferência 7% Álcool cetílico de preferência 11% Triglicerídeos cápricos/caprílicos GTCC de preferência 5% Palmitato de isopropila de preferência 7% Cera de abelha de preferência 5% Span 20 de preferência 3,7% ou 3,6% Tween 20 de preferência 4,3% ou 4,4% Água de preferência 49,0%
[00123] Assim, a presente invenção consiste em um método para tratamento de doenças de pele ou problemas de um mamífero, que pode ser humano, pela administração tópica no local da doença ou problema de pelo menos uma das formulações de donepezila ou donepezila HCl, aqui descritas.
[00124] A invenção é ainda descrita em detalhe com referência aos seguintes exemplos experimentais. Esses exemplos são providos apenas para fins de ilustração e não se destinam a ser limitativos, a menos que especificado de outra forma. Assim, a invenção não deve de forma alguma ser
37 / 72 interpretada como sendo limitada aos seguintes exemplos, mas, em vez disso, deve ser interpretada de forma a abranger todas e quaisquer variações que se tornem evidentes como resultado dos ensinamentos aqui providos.
[00125] Sem descrição adicional, acredita-se que uma pessoa versada na técnica pode, usando a descrição anterior e os seguintes exemplos ilustrativos, fazer e utilizar a presente invenção e praticar os métodos reivindicados. Os seguintes exemplos de trabalho, portanto, apontam especificamente as modalidades preferidas da presente invenção e não devem ser interpretados como limitando de qualquer forma o restante da descrição. Exemplo 1: Métodos Analíticos
[00126] Um método de cromatografia líquida de alta eficiência (“HPLC”) foi usado para avaliar as concentrações de donepezila e donepezila HCl. As fases móveis, coluna e condições cromatográficas foram semelhantes para donepezila HCl e donepezila base. Um esboço dos detalhes do método é provido na Tabela 1 abaixo. Tabela 1: Parâmetros cromatográficos para detecção de donepezila. Nome do método Donepezila (AA2017.013) Instrumento 1100-HPLC/UV Poroshell 120 EC-C18 100 x 4,6, 4 mm Coluna Guard EC-C18 5 x 4,6, 2,7 mm Temperatura da coluna 40°C Detecção UV 270 nm água p/0,1% ácido fosfórico Fase móvel A Acetonitrila Fase móvel B Taxa de fluxo 1,00 mL/min 0 minutos: 90% Fase móvel A 2 minutos: 90% Fase móvel A Gradiente 7 minutos: 5% Fase móvel A amostras: 2 minutos adicionais à 95% tempo posterior: 2 minutos Vinj (ml) 10 mL Exemplo 2: Preparação de Formulação
[00127] Inúmeras formulações de artigo de teste foram preparadas conforme listado na Tabela 2A até a Tabela 2G (as formulações agrupadas de acordo com o estudo de difusão em que foram testadas). As formulações Arctic F1 a Arctic F133 são todas soluções de fluxo livre (com exceção das
38 / 72 formulações com um “G” no final que possuem a adição de hidroxipropilcelulose). As formulações de solução simples foram preparadas adicionando todos os ingredientes juntos, incluindo o ingrediente ativo, e sonicando até que todos os ingredientes estivessem dissolvidos e totalmente dispersos. As formulações Arctic F134 a F165 consistiam em formulações de creme ou gel.
[00128] As formulações de gel foram preparadas misturando primeiro todos os ingredientes, com exceção do agente espessante, e sonicando/agitando no vórtex até que os ingredientes estivessem totalmente dispersos/dissolvidos. A esta solução foi adicionado o agente espessante. A mistura resultante foi então deixada girar em um espeto rotativo até que o galho estivesse totalmente inchado e a formulação totalmente misturada (típico ~24 horas).
[00129] As formulações de creme foram preparadas preparando separadamente uma fase oleosa (consistindo nos ingredientes solúveis em óleo) e uma fase aquosa (consistindo em ingredientes solúveis em água). As duas fases foram misturadas com um misturador suspenso enquanto se aquecia as formulações a 60°C. Quaisquer co-solventes adicionais (por exemplo, etanol, Transcutol e propilenoglicol) foram então adicionados e a mistura resultante foi ainda misturada até ficar homogênea. Tabela 2A: Todas as formulações eram soluções de fluxo livre. Estudos de fluxo correspondentes nos quais foram executados listados de acordo com o código do experimento datado (por exemplo, “May0117ArcTor Q95”). Apr0617ArctFlx Q95 Nome da Artic Artic F1 Artic F2 Artic F3 Artic F4 Artic F5 Artic F6 Artic F7 Artic F8 Artic F9 formulação F10 Ingrediente % p/p % p/p % p/p % p/p % p/p % p/p % p/p % p/p % p/p % p/p Donepezila 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0 HCl Água 99,0 Transcutol 99,0 Sulfóxido de 99,0 dimetila Álcool 99,0 benzílico
39 / 72 Etanol 99,0 Glicerina 99,0 Hexilenoglicol 99,0 PEG 300 99,0 Propilenoglico 99,0 l Dietanolamida 99,0 láurica
Apr1317ArctFlx Q95 Nome da Artic Artic Artic Artic Artic Artic Artic Artic Artic Artic formulação F3 F11 F12 F13 F14 F15 F16 F17 F18 F19 Ingrediente % p/p % p/p % p/p % p/p % p/p % p/p % p/p % p/p % p/p % p/p Donepezila HCl 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0 Sulfóxido de 99,0 40,0 40,0 40,0 40,0 40,0 40,0 40,0 40,0 40,0 dimetila Transcutol 59,0 Água 59,0 Álcool benzílico 59,0 Etanol 59,0 Glicerina 59,0 Hexilenoglicol 59,0 PEG 300 59,0 Propilenoglicol 59,0 Dietanolamida 59,0 láurica
Apr2017ArctTor Q95 Nome da Arctic Arctic Arctic Arctic Arctic Arctic Arctic Arctic Arctic Arctic formulação F14 F20 F21 F22 F23 F24 F25 F26 F27 F28 Ingrediente % p/p % p/p % p/p % p/p % p/p % p/p % p/p % p/p % p/p % p/p Donepezila HCl 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0 Sulfóxido de 40,0 20,0 20,0 dimetila Etanol 59,0 40,0 40,0 40,0 40,0 79,0 59,0 Propilenoglicol 59,0 40,0 40,0 40,0 20,0 Transcutol 59,0 59,0 Álcool benzílico 59,0 59,0 Hexilenoglicol 59,0 59,0
May0117ArcTor Q95 Nome da Arctic Arctic Arctic Arctic Arctic Arctic Arctic Arctic Arctic Arctic formulação F27 F29 F30 F31 F32 F33 F34 F35 F36 F37 Ingrediente % p/p % p/p % p/p % p/p % p/p % p/p % p/p % p/p % p/p % p/p Donepezila 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0 HCl Sulfóxido de 20,0 20,0 20,0 20,0 dimetila Etanol 79,0 59,0 40,0 40,0 IPA 84,0 64,0 54,0 44,0 35,0 Água 20,0 39,0 20,0 Óleo de 99,0 15,0 15,0 15,0 20,0 20,0 rícino Propilenogli 39,0 44,0 col Óleo mineral 30,0 Triglicerídeo 35,0 cáprico
40 / 72
Tabela 2B: Todas as formulações eram soluções de fluxo livre.
May0517ArcTor Q95 Nome da Arctic Arctic Arctic Arctic Arctic Arctic Arctic Arctic Arctic Arctic formulação F20 F27 F34 F38 F39 F40 F41 F42 F43 F44 Ingrediente % p/p % p/p % p/p % p/p % p/p % p/p % p/p % p/p % p/p % p/p Donepezila 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0 HCl Donepezila 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0 Sulfóxido de 20,0 20,0 20,0 20,0 20,0 20,0 dimetila IPA 64,0 40,0 34,0 64,0 40,0 34,0 Óleo de 15,0 15,0 15,0 15,0 15,0 15,0 rícino Etanol 40,0 79,0 79,0 40,0 Propilenogli 59,0 44,0 59,0 44,0 col Triglicerídeo 30,0 30,0 cáprico
May1117ArctTor Nome da Arctic Arctic Arctic Arctic Arctic Arctic Arctic Arctic Arctic Arctic formulação F20 F27 F34 F38 F39 F40 F41 F42 F43 F44 Ingrediente % p/p % p/p % p/p % p/p % p/p % p/p % p/p % p/p % p/p % p/p Donepezila 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0 HCl Donepezila 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0 Sulfóxido de 20,0 20,0 20,0 20,0 20,0 20,0 dimetila IPA 64,0 40,0 34,0 64,0 40,0 34,0 Óleo de 15,0 15,0 15,0 15,0 15,0 15,0 rícino Etanol 40,0 79,0 79,0 40,0 Propilenogli 59,0 44,0 59,0 44,0 col Triglicerídeo 30,0 30,0 cáprico
May2417ArcTor Q95 Nome da Arctic Arctic Arctic Arctic Arctic Arctic Arctic Arctic Arctic Arctic formulação F34 F52 F53 F54 F55 F56 F57 F58 F59 F60 Ingrediente % p/p % p/p % p/p % p/p % p/p % p/p % p/p % p/p % p/p % p/p Donepezila 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0 Etanol 40,0 40,0 40,0 40,0 40,0 40,0 40,0 40,0 40,0 40,0 Propilenogli 49,0 49,0 49,0 49,0 49,0 49,0 49,0 49,0 49,0 49,0 col Propilenogli 10,0 5,0 5,0 5,0 col Sebacato de 10,0 dietila Adipato de 10,0 di-isopropila Dimetil 10,0 isossorbida Dipropileno 10,0 glicol Hexilenoglic 10,0 ol
41 / 72 Palmitato de 10,0 isopropila Brij L23 5,0 Brij S20 5,0 Brij L4 5,0 Jun0817ArctTor Q95 Nome da Arctic Arctic Arctic Arctic Arctic Arctic Arctic Arctic Arctic Arctic Arctic formulação 34 F61 F62 F63 F64 F65 F66 F67 F68 F69 F70 Ingrediente % p/p % p/p % p/p % p/p % p/p % p/p % p/p % p/p % p/p % p/p % p/p Donepezila 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0 Etanol 40,0 40,0 40,0 40,0 40,0 40,0 40,0 40,0 40,0 40,0 40,0 Propilenoglic 59,0 29,0 29,0 39,0 49,0 54,0 54,0 54,0 49,0 49,0 49,0 ol Transcutol 30,0 PEG 400 30,0 Sebacato de 20,0 dietila Hexilenoglico 10,0 l Carbonato de 5,0 propileno Ácido 5,0 levulínico Lauril lactato 5,0 Limoneno 10,0 Dietanolamid 10,0 a láurica Álcool 10,0 oleílico Tabela 2C: Todas as formulações eram soluções de fluxo livre. Jun1517ArctTor Q95 Nome da Arctic Arctic Arctic Arctic Arctic Arctic Arctic Arctic Arctic Arctic Arctic formulação 34 F71 F72 F73 F74 F75 F76 F77 F78 F79 F80 Ingrediente % p/p % p/p % p/p % p/p % p/p % p/p % p/p % p/p % p/p % p/p % p/p Donepezila 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0 Etanol 40,0 40,0 40,0 40,0 40,0 40,0 40,0 40,0 40,0 40,0 40,0 Propilenog 59,0 54,0 49,0 49,0 49,0 54,0 54,0 54,0 49,0 49,0 49,0 licol Cocamida 5,0
DEA Ácido 10,0 oléico Éter metílico 10,0 PEG-7 Polissorbat 10,0 o 80 Etil oleato 5,0 Metil 5,0 laurato Metil 5,0 salicilato Capmul 10,0
GMO Isopropil 10,0 miristato
42 / 72 Crodamol 10,0
GTCC Jun2817ArctFlx Q95 Nome da Arctic Arctic Arctic Arctic Arctic Arctic Arctic Arctic Arctic Arctic formulação 61 F81 F82 F83 F84 F85 F86 F87 F88 F89 Ingrediente % p/p % p/p % p/p % p/p % p/p % p/p % p/p % p/p % p/p % p/p Donepezila 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0 Etanol 40,0 30,0 35,0 35,0 35,0 35,0 30,0 35,0 30,0 30,0 Propilenogli 29,0 29,0 29,0 29,0 29,0 29,0 29,0 29,0 29,0 29,0 col Transcutol 30,0 30,0 30,0 30,0 30,0 30,0 30,0 30,0 30,0 30,0 Isopropil 10,0 miristato Metil 5,0 salicilato Metil 5,0 laurato Etil oleato 5,0 Lauril 5,0 lactato Limoneno 10,0 Brij L4 5,0 Palmitato de 10,0 isopropila Hexilenogli 10,0 col Jul1217ArctTor Q95 Nome da Arctic Arctic Arctic Arctic Arctic Arctic Arctic Arctic Arctic Arctic formulação 61 F90 F91 F93 F94 F95 F96 F97 F98 F99 Ingrediente % p/p % p/p % p/p % p/p % p/p % p/p % p/p % p/p % p/p % p/p Donepezila 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0 Etanol 40,0 35,0 35,0 35,0 35,0 35,0 35,0 35,0 35,0 35,0 Propilenogli 29,0 29,0 29,0 29,0 29,0 29,0 29,0 29,0 29,0 29,0 col Transcutol 30,0 30,0 30,0 30,0 30,0 30,0 30,0 30,0 30,0 30,0 Mentol 5,0 Ácido 5,0 láctico Ureia 5,0 Lauril sulfato de 5,0 amônio Álcool 5,0 miristílico Metil 5,0 salicilato Oleil oleato 5,0 Monolaurat o de 5,0 propilenogli col Álcool 5,0 benzílico Tabela 2D: Todas as formulações eram soluções de fluxo livre. Jul2517ArctFlx Q95
43 / 72 Nome da Arctic Arctic Arctic Arctic Arctic Arctic Arctic Arctic Arctic formulação 61 F100 F101 F102 F103 F104 F105 F106 F107 Ingrediente % p/p % p/p % p/p % p/p % p/p % p/p % p/p % p/p % p/p Donepezila 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0 Etanol 40,0 35,0 35,0 35,0 35,0 35,0 35,0 35,0 35,0 Propilenoglicol 29,0 29,0 29,0 29,0 29,0 29,0 29,0 29,0 29,0 Transcutol 30,0 30,0 30,0 30,0 30,0 30,0 30,0 30,0 30,0 Octildodecanol 5,0 Dietilenoglicol 5,0 Caprol 3GO 5,0 Cremphor EL 5,0 Dimetilsulfona 5,0 Gliceril 5,0 ricinoleato Lauril sulfosuccinato 5,0 dissódico Etil lactato 5,0 Aug0117ArctFlx Q95 Nome da Arctic Arctic Arctic Arctic Arctic Arctic Arctic Arctic Arctic Arctic formulação 61 F108 F109 F110 F111 F112 F113 F114 F115 F116 Ingrediente % p/p % p/p % p/p % p/p % p/p % p/p % p/p % p/p % p/p % p/p Donepezila 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0 Etanol 40,0 35,0 35,0 35,0 30,0 35,0 35,0 35,0 35,0 29,0 Propilenoglicol 29,0 29,0 29,0 29,0 29,0 29,0 29,0 29,0 29,0 20,0 Transcutol 30,0 30,0 30,0 30,0 30,0 30,0 30,0 30,0 30,0 30,0 Álcool benzílico 5,0 Tween 40 5,0 Tween 60 5,0 Ceraphyl 41 10,0 Carbonato de 5,0 propileno Span 20 5,0 POLIGLICERIL-3 5,0
OLEATO Álcool isoestearílico 5,0 PEG 400 20,0 Aug1017ArctFlx Q95 Nome da Arctic 61 Arctic F83 Arctic F84 Arctic F86 Arctic F88 Arctic F95 Arctic F99 formulação Ingrediente % p/p % p/p % p/p % p/p % p/p % p/p % p/p Donepezila 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0 Etanol 40,0 35,0 35,0 30,0 35,0 37,0 38,0 Propilenoglico 29,0 29,0 29,0 29,0 29,0 29,0 29,0 l Transcutol 30,0 30,0 30,0 30,0 30,0 30,0 30,0 Metil laurato 5,0 Etil oleato 5,0 limoneno 10,0 Palmitato de 5,0 isopropila Álcool 3,0 miristílico Álcool 2,0 benzílico Aug2117ArctFlx
44 / 72 Nome da Arctic Arctic Arctic Arctic Arctic Arctic Arctic Arctic Arctic Arctic formulação 61 F83 F84 F88 F117 F118 F119 F120 F121 F122 Ingrediente % p/p % p/p % p/p % p/p % p/p % p/p % p/p % p/p % p/p % p/p Donepezila 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0 Etanol 40,0 35,0 35,0 35,0 30,0 30,0 30,0 30,0 30,0 30,0 Propilenogli 29,0 29,0 29,0 29,0 29,0 29,0 29,0 29,0 29,0 29,0 col Transcutol 30,0 30,0 30,0 30,0 30,0 30,0 30,0 30,0 30,0 30,0 Metil laurato 5,0 5,0 5,0 Etil oleato 5,0 5,0 5,0 Palmitato de 5,0 5,0 5,0 isopropila Brij L4 5,0 5,0 5,0 Brij S20 5,0 5,0 5,0 Tabela 2E: Arctic F61 a Arctic F122 são soluções de fluxo livre. Arctic F88G, F131G e F132G são versões gelificadas da formulação da solução (preparada com a adição de hidroxipropilcelulose). Arctic F134 a F139 também são formulações gelificadas. Aug2417ArctFlx Nome da Arctic Arctic Arctic Arctic Arctic Arctic Arctic Arctic Arctic Arctic formulação 61 F83 F84 F88 F123 F124 F125 F126 F127 F128 Ingrediente % p/p % p/p % p/p % p/p % p/p % p/p % p/p % p/p % p/p % p/p Donepezila 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0 Etanol 40,0 35,0 35,0 35,0 31,0 31,0 31,0 30,0 30,0 30,0 Propilenogli 29,0 29,0 29,0 29,0 29,0 29,0 29,0 29,0 29,0 29,0 col Transcutol 30,0 30,0 30,0 30,0 30,0 30,0 30,0 30,0 30,0 30,0 Metil 5,0 5,0 5,0 5,0 laurato Etil oleato 5,0 5,0 5,0 5,0 Palmitato de 5,0 5,0 5,0 5,0 isopropila Cocamida 4,0 4,0 4,0
DEA Aug3017ArctFlx Q95 Nome da Arctic F88 Arctic F129 Arctic F130 Arctic F131 Arctic F132 Arctic F133 formulação Ingrediente % p/p % p/p % p/p % p/p % p/p % p/p Donepezila 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0 Etanol 35,0 30,0 30,0 32,0 30,0 30,0 Propilenoglicol 29,0 29,0 29,0 29,0 29,0 29,0 Transcutol 30,0 30,0 30,0 30,0 30,0 30,0 Palmitato de 5,0 5,0 5,0 5,0 5,0 5,0 isopropila Isopropil 5,0 miristato Adipato de di- 5,0 isopropila Lauril lactato 3,0 Álcool cetílico 5,0 Limoneno 5,0 Sep0717ArctTor
45 / 72 Nome da Arctic Arctic Arctic F88 Arctic F88G Arctic F131 Arctic F132 formulação F131G F132G Ingrediente % p/p % p/p % p/p % p/p % p/p % p/p Donepezila 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0 Etanol 35,0 33,0 32,0 30,0 30,0 28,0 Propilenoglicol 29,0 29,0 29,0 29,0 29,0 29,0 Transcutol 30,0 30,0 30,0 30,0 30,0 30,0 Palmitato de 5,0 5,0 5,0 5,0 5,0 5,0 isopropila Lauril lactato 3,0 3,0 Álcool cetílico 5,0 5,0 HY119 2,0 2,0 2,0
Sep2117ArctTor Q95 Nome da Arctic F88 Arctic F134 Arctic F136 Arctic F137 Arctic F138 Arctic F139 formulação Ingrediente % p/p % p/p % p/p % p/p % p/p % p/p Donepezila 1,0 0,3 1,0 1,0 Donepezila HCL 1,0 1,0 Etanol 34,0 32,8 32,0 30,5 32,0 32,0 Propilenoglicol 28,2 29,0 29,0 27,6 29,0 29,0 Transcutol 29,1 30,0 10,0 9,5 30,0 10,0 Palmitato de 4,9 5,0 4,8 5,0 isopropila HPC 2,9 3,0 3,0 2,9 3,0 3,0 Adipato de di- 5,0 5,0 isopropila Água 20,0 20,0 GTCC 19,0 Brij L4 4,8
Tabela 2F: Arctic F140 a F150 consistia em géis (F140 a F143 e F146 a F148) e cremes (F144, F145, F149 e F150). HPMC = hidroxipropilmetilcelulose (Methocel E4M), PVP 40 = polivinilpirrolidona 40 (Povidona 5 40) e HY119 = hidroxipropilcelulose (Espectro HY119). Sep2817ArcFlx Q95 Nome da Controle Arctic F140 Arctic F141 Arctic F142 Arctic F143 Arctic F144 Arctic F145 formulação Ingrediente % p/p % p/p % p/p % p/p % p/p % p/p % p/p Donepezila 1,0 1,0 1,0 Donepezila HCL 1,0 1,0 1,0 1,0 HPMC 3,0 PVP 40 1,0 Água 95,0 Etanol 30,0 14,0 30,0 14,0 PEG 400 31,0 40,0 31,0 40,0 PEG 1450 10,0 30,0 10,0 30,0 Transcutol 20,0 10,0 20,0 10,0 Palmitato de 5,0 5,0 5,0 5,0 isopropila HY119 3,0 3,0 Álcool cetílico 8,0 8,0 Isopropil miristato 5,0 5,0 GTCC 7,0 7,0
46 / 72 Palmitato de 7,0 7,0 isopropila Transcutol 7,0 7,0 Propilenoglicol 7,0 7,0 Brij L4 3,0 3,0 Tween 80 3,0 3,0 Água 51,8 51,8 Goma xantana 0,3 0,3
Oct1217ArcFlx Q95 Nome da Controle Arctic F146 Arctic F147 Arctic F148 Arctic F149 Arctic F150 formulação Ingrediente % p/p % p/p % p/p % p/p % p/p % p/p Donepezila 1,0 1,0 1,0 Donepezila HCL 1,0 1,0 1,0 HPMC 3,0 PVP 40 1,0 Água 95,0 40,0 30,0 Etanol 36,0 36,0 31,0 Propilenoglicol 11,0 7,0 7,0 PEG 400 31,0 20,0 20,0 PEG 1450 5,0 5,0 PEG 600 10,0 Transcutol 20,0 20,0 30,0 7,0 7,0 Palmitato de 5,0 5,0 5,0 7,0 7,0 isopropila HY119 2,0 2,0 3,0 0,5 0,5 Álcool cetílico 10,0 12,0 Isopropil 10,0 15,0 miristato GTCC 10,0 13,0 Brij L4 3,8 3,8 Tween 80 3,8 3,8
Tabela 2G: Arctic F151 a F161 consiste em géis (F151 a F161) e cremes (F162). HPMC = hidroxipropilmetilcelulose (Methocel E4M), PVP 40 = polivinilpirrolidona 40 (Povidona 40) e HY119 = hidroxipropil 5 celulose (Espectro HY119). Oct2317ArctFlx Q95 Nome da Controle Arctic F140 Arctic F151 Arctic F152 Arctic F153 Arctic F154 formulação Ingrediente % p/p % p/p % p/p % p/p % p/p % p/p HPMC 3,0 PVP 40 1,0 Donepezila HCL 1,0 Água 95,0 Donepezila 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0 Etanol 30,0 40,0 30,0 30,0 40,0 PEG 400 31,0 21,0 26,0 21,0 26,0 PEG 1450 10,0 10,0 5,0 10,0 5,0 Transcutol 20,0 20,0 30,0 30,0 20,0 Palmitato de 5,0 5,0 5,0 5,0 5,0 isopropila HY119 3,0 3,0 3,0 3,0 3,0
47 / 72 Oct3117ArctFlx Q95 Nome da Arctic F154 Arctic F155 Arctic F156 Arctic F157 Arctic F158 Arctic F159 formulação Ingrediente % p/p % p/p % p/p % p/p % p/p % p/p Donepezila 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0 Etanol 40,0 40,0 35,0 30,0 37,5 40,0 PEG 400 26,0 16,0 16,0 16,0 11,0 26,0 PEG 1450 5,0 5,0 5,0 5,0 5,0 Transcutol 20,0 30,0 35,0 40,0 37,5 25,0 Palmitato de 5,0 5,0 5,0 5,0 5,0 5,0 isopropila HY119 3,0 3,0 3,0 3,0 3,0 3,0 Nov1317ArctFlx Q95 Nome da formulação ControleArctic F154Arctic F155Arctic F160 Arctic F161Arctic F162 Gravidade específica 1 1 1 1 1 1 Dosagem (ul): 10 10 10 10 10 10 Donepezila % em peso 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0 Ingrediente % p/p % p/p % p/p % p/p % p/p % p/p Donepezila HCL 1,0 1,0 Donepezila 1,0 1,0 1,0 1,0 PVP 40 1,0 HPMC 3,0 Água 95,0 40,3 Etanol 40,0 40,0 40,0 40,0 PEG 400 26,0 16,0 26,0 16,0 PEG 1450 5,0 5,0 PEG 600 5,0 5,0 Transcutol 20,0 30,0 20,0 30,0 Palmitato de isopropila 5,0 5,0 5,0 5,0 HY119 3,0 3,0 3,0 3,0 Álcool cetílico 10,0 Isopropil miristato 10,0 Triglicerídeo cáprico/caprílico 10,0 Palmitato de isopropila 7,0 Transcutol 7,0 Propilenoglicol 7,0 Brij L4 4,4 Tween 80 3,1 Goma xantana 0,2 Tabela 2H: Composições das Formulações Arct162A, 164A, 164B e 164C Feb2118ArcFlx Nome da formulação Arct162 AArct164 AArct164 BArct164 C Gravidade específica 1,0 1,0 1,0 1,0 Doseagem (ul): 10,0 10,0 10,0 10,0 Donepezila % em peso 1,0 1,0 1,0 1,0 Ingrediente % p/p % p/p % p/p % p/p Álcool cetílico 10,0 5,0 3,0 5,1 Isopropil miristato 10,0 Triglicerídeos cáprico/caprílico 10,0 5,0 5,0
GTCC Palmitato de isopropila 7,0 7,0 7,0 7,1 Cera branca 7,0 5,0 5,1 Donepezila HCL 1,0 1,0 1,0 1,0 Transcutol 7,0 7,0 7,0 7,1 Propilenoglicol 7,0 7,0 7,0 7,1
48 / 72 Brij L4 4,4 Tween 80 3,1 Água 40,3 55,5 59,5 56,6 Goma xantana 0,2 Span 20 2,9 3,0 2,9 Tween 20 2,1 2,0 2,3 HPMC 0,5 0,5 0,5 Óleo mineral 5,2 Tabela 2I: Composição de Formulações Arct165 Ingredientes Arctic F165 % em peso Função Donepezila HCl 1 Ingrediente ativo Transcutol 7 Intensificador de penetração Propilenoglicol 7 Co-solvente Álcool cetílico 3 Fase oleosa Triglicerídeos cáprico/caprílico GTCC 5 Fase oleosa Palmitato de isopropila 7 Intensificador de penetração Cera de abelha 5 Espessante Span 20 4,9 Emulsificante Tween 20 3,3 Emulsificante Água 56,9 Fase aquosa Exemplo 3: Procedimento Geral para Medição de Triagem de Permeação da Pele de Suíno em uma Matriz Formato
[00130] Um bloco compreendendo 24 ou 48 células de difusão em miniatura dispostas em um formato de matriz, como ensinado pela Patente US
8.277.762, é usado para a triagem inicial da permeação e retenção da pele. Uma única peça contígua de pele de suíno, aparada para uma espessura uniforme de 1,2 mm é introduzida entre duas placas de 48 poços (a pele de suíno está mais prontamente disponível nos tamanhos necessários e é menos cara do que a pele humana. A pele de suíno é geralmente ligeiramente menos permeável do que a pele humana, mas os resultados de permeação com pele de suíno são geralmente preditivos do desempenho da pele humana).
[00131] Cada composição de formulação é aplicada, normalmente a uma dose pseudo-finita de 20 µL, a uma área de pele tratada de 0,30 cm2 em replicações de 6 vezes através dos poços doadores em um conjunto adequado de placas de células de difusão de 24 ou 48 poços.
[00132] Solução salina tamponada com fosfato a pH 7,4 (“PBS”) contendo 0,01% de azida de sódio (um conservante) é usada para o fluido do
49 / 72 poço receptor, este fluido tendo sido verificado como fornecendo condições de sumidouro para donepezila ao longo dos experimentos. A placa de poço receptor é mantida a 32 (± 0,5)°C durante os experimentos e cada poço receptor é agitado e agitado usando uma barra de agitação magnética. Na marca de 24h, cada área de pele tratada é lavada e então seca com um cotonete. A placa de 24 ou 48 poços é desmontada, cada poço do receptor é amostrado e a extensão da retenção de donepezila na pele avaliada por extração em DMSO, seguida por análise usando o método de cromatografia líquida de alto desempenho (“HPLC”) verificado com detecção ultravioleta (“UV”) a 270 nm.
[00133] Este método de triagem usando pele de suíno foi utilizado para testar a permeação da formulação representada na Tabela 2A até a tabela 2E Aug2417ArctFlx. Exemplo 4: Procedimento Geral para Medições de Permeação da Pele Humana e de Suíno Usando Células de Difusão Vertical
[00134] Experimentos de células de difusão de Franz foram usados para analisar taxas de fluxo de donepezila de composições ensinadas de acordo com a presente invenção em pele humana. As células de difusão de Franz são um método comum e bem conhecido para medir as taxas de fluxo transdérmico. O procedimento geral da célula de Franz é descrito por Franz {Franz, 1975 # 108}.
[00135] Nos exemplos descritos neste documento, foram utilizadas células de difusão de Franz (“FDC”s) com um volume de poço receptor de 3,3 mL, com pele de suíno ou pele de cadáver humano.
[00136] Para a pele de suíno, o subproduto da pele dorsal de porcas Yorkshire fêmeas com aproximadamente 10 semanas de idade (sacrificadas para fins não relacionados a este estudo de permeação) foi provido por Thomas D Morris (Reistertown, MD). A pele de suíno chegou em gelo seco e foi mantida a -20°C até a manhã do estudo. No dia do estudo, a pele de suíno
50 / 72 foi removida do congelador e deixada descongelar à temperatura ambiente na bancada. A pele de suíno foi então dermatomizada até uma espessura definida de ~1 mm usando um sistema de desbaste de pele.
[00137] Para pele de cadáver humano, pele de cadáver humano de espessura dividida (0,015’’ a 0,018’’) foi obtida de AlloSource (Centennial, CO) ou Skin Bank New York Firefighters (New York, NY). O tecido da pele foi dermatomizado pelo banco de tecidos até uma espessura de cerca de 250 µm e enviado congelado em gelo seco. Todas as informações disponíveis do fornecedor de pele de cadáver no que diz respeito à origem do tecido, informações do doador, a parte do corpo, a condição do tecido e a duração do armazenamento antes do recebimento foram mantidas em arquivos de estudo após o recebimento da pele do doador, os pedaços de pele foram armazenados a -20°C até serem utilizados. Antes da utilização, os pedaços de pele foram removidos do congelador e deixados descongelar totalmente à temperatura ambiente.
[00138] O poço doador aborda uma área de pele de cerca de 0,55 cm2. Os poços do receptor foram preenchidos com PBS contendo 0,01% de azida de sódio (um conservante) (o “Fluido do Receptor”), tendo sido verificado que este fluido provê condições de sumidouro para donepezila ao longo dos experimentos. Os poços receptores dos FDCs foram mantidos a 37°C (a temperatura na superfície da pele é 32 (± 0,5)°C) em um bloco seco de agitação com agitação contínua do Fluido Receptor no poço receptor usando uma barra de agitação magnética. As câmaras doadora e receptora foram fixadas ao redor do pedaço de pele sob pressão uniforme usando uma pinça de aperto (SS # 18 VWR 80073‐350).
[00139] Após a montagem dos FDCs, a pele foi hidratada por 20 minutos em contato com o fluido receptor. Todos os FDCs que evidenciaram algum vazamento durante este período foram descartados.
[00140] A integridade e qualidade de cada pedaço de pele foram
51 / 72 testadas antes da aplicação das formulações de teste por meio da medição do fluxo transdérmico de água tritiada ou da resistência elétrica transepidérmica (“TEER”) (a integridade da pele geralmente não foi testada em pedaços de pele de suíno). As medições TEER foram realizadas da seguinte forma. Uma alíquota de 150 µl de PBS foi introduzida em cada poço doador de FDC. Após 10 minutos, uma sonda de eletrodo romba é colocada na cavidade doadora para repousar levemente na superfície da pele sob seu próprio peso. Um segundo eletrodo é então inserido no fluido receptor através da porta de amostra na câmara receptora do FDC. Um sinal de corrente alternada (“AC”), 100 mV valor quadrático médio (“RMS”) a 100 Hz, é aplicado através da pele usando um gerador de forma de onda e a impedância é então medida com um multímetro digital e os resultados registrados em kΩ. Qualquer FDC mostrando impedância anormalmente baixa (nominalmente < 2 kΩ) foi descartado e os FDCs foram classificados de acordo com as magnitudes das leituras de impedância medidas. Os artigos de teste foram então atribuídos ao lote de FDCs de modo que as réplicas de cada artigo de teste sejam aplicadas a um pedaço de pele com valores médios de resistência elétrica transepidérmica quase equivalentes.
[00141] Depois que os testes de integridade da membrana foram concluídos e as células adequadamente classificadas, as amostras dos artigos de teste foram então aplicadas ao estrato córneo da pele. Um regime de dosagem única foi usado para os estudos. Seis réplicas de cada uma das formulações de teste são examinadas, normalmente em um lote de cerca de 36 FDCs no total.
[00142] As doses foram aplicadas usando um pipetador de deslocamento positivo Nichiryo. As doses foram dispensadas do pipetador para a pele e espalhadas pela superfície usando a ponta romba de uma vareta de vidro. A dose aspirada típica foi de 10 µL da formulação por célula para a maioria dos experimentos. As próprias formulações foram tipicamente feitas a
52 / 72 1% em peso. Assumindo uma dose de 10 µL aplicada à pele, sem perda para o bastão de vidro ao espalhar a formulação, 1% em peso do ingrediente ativo na formulação, uma gravidade específica de 1,0 para a formulação e uma área superficial de 0,55 cm2 por célula, então cada FDCs foi dosado em ~181,8 µg/cm2 de donepezila.
[00143] Uma amostra foi retirada de cada poço receptor em momentos predefinidos, normalmente 24 horas. Usando uma seringa injetora graduada do tipo Hamilton, uma alíquota de 300 µl foi retirada da porta de amostragem de cada FDC em 24 horas. Cada alíquota abstraída foi introduzida em um poço em uma placa de microtitulação de 96 poços. As amostras foram armazenadas em um refrigerador a 4 a 8°C antes da análise por HPLC. As amostras foram analisadas 5 dias após a coleta.
[00144] Em 24 horas, a pele foi então retirada da fita três vezes com fita de celofane, cada fita consistindo na aplicação de um pedaço de fita de celofane na pele com leve pressão e descolando a fita, removendo sistematicamente a maioria das camadas superiores do estrato córneo. As tiras de fita foram descartadas.
[00145] Depois que a fita adesiva foi completada, a pele remanescente foi dividida em compartimentos epidérmico e dérmico usando um par de espátulas. Se necessário, a pele era colocada em uma placa quente regulada a 60°C por um minuto para facilitar a separação da pele. Os compartimentos epidérmico e dérmico foram então colocados separadamente em frascos de vidro, aos quais foram adicionados 3 mL de DMSO. Os pedaços de pele foram então incubados a 40°C durante 24 horas com agitação suave. Após o período de incubação de 24 horas, as amostras foram coletadas.
[00146] As amostras retiradas dos poços receptores e extrações de pele foram então analisadas pelo método de HPLC verificado usando software Chemstation. As AUCs de donepezila foram registradas e convertidas em valores de µg/mL usando uma curva de calibração desenvolvida a partir dos
53 / 72 valores de AUC dos padrões de calibração e valores de concentração conhecidos. Esses valores de µg/mL foram importados para a pasta de trabalho Excel de resultados do estudo. Essas concentrações foram então multiplicadas pelo volume do receptor (3,3 mL) ou volume de extração da pele (3 mL) e divididas pela área de superfície da pele exposta ao fluido receptor (0,55 cm2) para uma quantidade cumulativa final em µg/cm2. As concentrações do ingrediente ativo foram testadas e relatadas em cada caso.
[00147] Este método de triagem usando pele de cadáver humano foi utilizado para testar a permeação de formulações representadas na Tabela 2E Aug3017ArctFlx Q95 até a Tabela 2H. Material e Reagentes
[00148] Os seguintes materiais e reagentes foram usados para o estudo. Tabela 3: Materiais usados. No. Ingrediente Fornecedor 1 Lauril sulfato de amônio Aldrich 2 Álcool benzílico Spectrum 3 Brij L23 Croda 4 Brij L4 Croda 5 Brij S20 Croda 6 Capmul GMO Abitec 7 Triglicerídeo cáprico Spectrum 8 Caprol 3GO Abitec 9 Óleo de rícino Spectrum 10 Ceraphyl 41 ISP 11 Álcool cetílico Spectrum 12 Cocamida DEA Spectrum 13 Cremephor EL BASF 14 Crodamol GTCC Croda 15 Sebacato de dietila Aldrich 16 Dietilenoglicol Alfa Aesar 17 Adipato de di-isopropila spectrum 18 Dimetil isossorbida Croda 19 Dimetilsulfona Fluka 20 Sulfóxido de dimetila Sigma 21 Dipropilenoglicol Sigma 22 Lauril sulfosuccinato dissódico Mcintire 23 Donepezila Arctic 24 Donepezila HCl Arctic 25 Etanol Sigma Aldrich 26 Etil lactato Sigma 27 Etil oleato Spectrum 28 Glicerina Sigma 29 Gliceril ricinoleato Phoenix 30 Hexilenoglicol Spectrum 31 HPMC Methocel 32 HY119 Spectrum
54 / 72 33 IPA VWR 34 Isopropil miristato Spectrum 35 Palmitato de isopropila Spectrum 36 Álcool isoestearílico Croda 37 Ácido láctico Spectrum 38 Dietanolamida láurica Sigma 39 Lauril lactato Lubrizol 40 Ácido levulínico Penta Manufacturing 41 Limoneno Sigma 42 Mentol Spectrum 43 Metil laurato TCI 44 Metil salicilato Spectrum 45 Óleo mineral Sigma 46 Álcool miristílico Sigma 47 Octildodecanol Spectrum 48 Ácido oléico Sigma 49 Álcool oleílico Pfizer 50 Oleil oleato Alzo 51 PEG 1450 Spectrum 52 PEG 300 Spectrum 53 PEG 400 Spectrum 54 PEG 600 Emerald BioSystems 55 Éter metílico PEG-7 Sigma 56 Poligliceril-3 Oleato Abitec 57 Carbonato de propileno JT Baker 58 Propilenoglicol Sigma 59 Monolaurato de propilenoglicol MP Bio 60 PVP 40 ISP 61 Span 20 Sigma 62 Transcutol P Gattefosse 63 Tween 40 Spectrum 64 Tween 60 Spectrum 65 Tween 80 Fluka 66 Ureia JT Baker 67 Água Distilled Resultados
[00149] Várias conclusões foram tiradas das primeiras rodadas de triagem mostradas nas Figuras 1 a 6.
[00150] O DMSO puro funciona melhor como intensificador quando usado sozinho (Arctic F3-Figura 1).
[00151] As misturas de DMSO com outros solventes (Figuras 3 e 4) não superaram significativamente as misturas de solventes não DMSO (F20 versus F14)
[00152] Uma mistura de etanol/propilenoglicol (Arctic F20-com donepezila HCL, e posteriormente Arctic F34-com donepezila base) foi escolhida como base de controle do chassi para melhorar.
[00153] Donepezila base tende a atravessar a pele mais facilmente do
55 / 72 que donepezila HCL (Figuras 4 a 6) mostrado com F34 versus F20.
[00154] Com base em rodadas adicionais de triagem nos estudos de Fase 1 (mostrado nas Figuras 7 a 15), mais algumas alterações foram feitas na formulação de base.
[00155] O chassi foi alterado para uma mistura de etanol/propilenoglicol/Transcutol (com base em F61 versus F34) Palmitato de isopropila foi adicionado (com base em F88 versus F61)
[00156] A formulação principal foi identificada como Arctic F88 para maior otimização.
[00157] Com base nos resultados dos estudos usando pele de cadáver humano e o procedimento de células de Franz (Figuras 16 a 24), detalhados aqui, as seguintes observações foram feitas.
[00158] Uma formulação de etanol/PEG/Transcutol/palmitato de isopropila pode prover aproximadamente 5 X mais donepezila na pele (com retenção na derme) do que a formulação de controle. Foi identificada uma formulação de gel F160 de chumbo.
[00159] Às 24 horas, aproximadamente 10 x mais do ingrediente ativo permaneceu na epiderme ou derme em vez de penetrar todo o caminho através da pele para a formulação F160.
[00160] Um creme de donepezila HCL também foi formulado para prover cerca de 3 vezes mais através da pele do que o Controle. Tabela 4: Dados de estudos de formulações na Tabela 2H: Arct162A, 164A, 164B e 164C Dose distribuída em mg/cm2 Tempo (h) Arct162 A Arct164 A Arct164 B Arct164 C 24 h 3,96 2,06 2,11 2,57 Epiderme 15,35 19,24 11,53 18,13 Derme 3,19 2,20 5,22 3,07 Tempo (h) StdErr StdErr StdErr StdErr 24 h 0,75 0,19 0,17 0,36 Epiderme 2,17 0,80 2,57 1,41 Derme 0,40 0,51 1,60 0,68 Percentual distribuído Tempo (h) Arct162 A Arct164 A Arct164 B Arct164 C 24 h 2,18 1,13 1,16 1,41
56 / 72 Epiderme 8,44 10,58 6,34 9,97 Derme 1,76 1,21 2,87 1,69 Tempo (h) StdErr StdErr StdErr StdErr 24 h 0,41 0,11 0,09 0,20 Epiderme 1,19 0,44 1,41 0,78 Derme 0,22 0,28 0,88 0,38 Fluxo em mg/cm2/h Tempo (h) Arct162 A Arct164 A Arct164 B Arct164 C 0 a 24 h 0,16 0,09 0,09 0,11 Tempo (h) StdErr StdErr StdErr StdErr 0 a 24 h 0,03 0,01 0,01 0,01 Exemplo 5: Tratamento de Psoríase em Placa de Psoríase com Formulações Preferidas de Gel e Creme
[00161] As formulações atuais são testadas contra a formulação de controle Controle
[00162] HPMC (hidroxipropilmetilcelulose) 3% PVP-40 (polivinilpirrolidona) 1% Donepezila HCl 0,1 ou 1,0% Equilíbrio H2O
[00163] Os pacientes para o tratamento da psoríase são escolhidos a partir do diagnóstico de psoriasis vulgaris do tipo placa com escamas prateadas cobrindo a superfície da lesão. Nenhum desses pacientes tinha artrite.
[00164] A psoríase é uma doença hiperproliferativa com diferenciação alterada dos queratinócitos. Os queratinócitos nas lesões cutâneas psoriáticas têm um aumento na taxa de maturação e leva de 3 a 4 dias para uma célula basal psoriática atingir a camada córnea, em comparação com o normal de 3 a 4 semanas.
[00165] O tratamento tópico, que pode variar de duas semanas a um mês, pode melhorar tanto a descamação, o tamanho, a espessura quanto a aparência eritematosa das lesões. As lesões nestes pacientes são todas simétricas e cada paciente pode ser tratado com a formulação da presente invenção de um lado e com o controle do outro.
57 / 72
[00166] O tratamento consiste na aplicação tópica das formulações de gel F160 ou F161 ou das formulações de creme F162, F165, F164A, F164B ou F164C. A formulação de gel F160 e a formulação de creme F162 e F165 são preferidas. Exemplo 6 Rugas
[00167] Ensaios semelhantes ao Exemplo 5a são realizados para tratar rugas. Indivíduos entre cinquenta e sessenta anos de idade podem ser tratados uma vez por dia, três vezes por semana, durante oito semanas. Em seguida, os pacientes podem ser observados quanto à melhora na textura da pele e redução das linhas de expressão e essa visão foi compartilhada pelo seu dermatologista. Exemplo 7: cicatrização de feridas
[00168] Ensaios semelhantes ao Exemplo 5a são realizados para cicatrização de feridas. Os pacientes que tinham úlceras crônicas ou feridas que não cicatrizaram consideravelmente podem ser tratados por até quatro semanas.
[00169] O tratamento consiste na aplicação tópica das formulações de gel F160 ou F161 ou das formulações de creme F162, F165, F164A, F164B ou F164C. A formulação de gel F160 e a formulação de creme F162 e F165 são preferidas. Exemplo 8: coceira
[00170] Ensaios semelhantes ao Exemplo 5a são realizados em um grupo de pessoas com queimaduras solares graves para determinar a eficácia no controle da dor, do eritema e da coceira.
[00171] O tratamento consiste na aplicação tópica das formulações de gel F160 ou F161 ou das formulações de creme F162, F165, F164A, F164B ou F164C. A formulação de gel F160 e a formulação de creme F162 e F165 são preferidas.
58 / 72 Exemplo 9: edema
[00172] Ensaios semelhantes ao Exemplo 5a são realizados em indivíduos com edema produzido por trauma. Espera-se que o tratamento tópico diminua o edema produzido pelo trauma, principalmente na fase aguda da inflamação.
[00173] O tratamento consiste na aplicação tópica das formulações de gel F160 ou F161 ou das formulações de creme F162, F165, F164A, F164B ou F164C. A formulação de gel F160 e a formulação de creme F162 e F165 são preferidas. Exemplo 10: Tratamento de Acne
[00174] Conforme mostrado na figura 25, painel (A) (Figura 25A), há melhora acentuada observada na distribuição e tamanho da acne pustulopapular neste homem de 26 anos com acne grau 3 no ombro esquerdo e nas costas resistentes a outras terapias, incluindo Accutane (painéis do topo antes da terapia com F162 e painéis inferiores após terapia de 10 dias com F162. Os painéis (B) e (C) demonstram melhora semelhante na acne pustulopapular facial em mulheres de 26 e 28 anos, respectivamente, ambas com grau 3 de acne resistente a outras terapias, incluindo Accutane (Figura 25A e Figura 25B). Ambas as mulheres melhoraram para acne grau 1 após dez dias de terapia com F162, também com melhora significativa nas cicatrizes desenvolvidas de acne anterior.
[00175] A formulação do creme F-162 foi aplicada localmente sobre a área de acne 2 x ao dia por 10 dias para cada um dos 3 pacientes. Exemplo 11: Dermatite atópica em cães Segurança e eficácia de Donepezila HCl em cães de propriedade do cliente com dermatite atópica Objetivo de estudo
[00176] Avaliar a eficácia e segurança de um inibidor reversível à base de piperidina da acetilcolinesterase para o tratamento de cães com dermatite
59 / 72 atópica. Critérios de estudo Critério de inclusão
[00177] • Cães de propriedade do cliente com pelo curto • 12 meses de idade ou mais • 3 a 80 kg • Dermatite atópica não sazonal induzida pelo ambiente ○ Cães com dermatite atópica parcial induzida por comida podem ser inscritos se outros critérios de inclusão forem atendidos.
[00178] • Qualquer nível de coceira (ou seja, mastigar, coçar, lamber, esfregar ou rolar).
[00179] • Os cães devem ter sido retirados de quaisquer medicamentos para o tratamento de dermatite (listados abaixo), com exceção de shampoos medicamentosos e limpadores de ouvido que não contêm glicocorticoides que foram usados por pelo menos 8 semanas antes da inscrição e mantidos inalterados durante o estudo.
[00180] ○ Glicocorticoides orais - 2 semanas ○ Glicocorticoides injetáveis - 6 semanas ○ Ciclosporina oral - 2 semanas ○ Oclacitinibe - 2 semanas ○ Anticorpo monoclonal IL-31 - 2 semanas ○ Anti-histamínicos orais - 1 semana ○ Ácidos graxos essenciais - 1 semana ○ Glicocorticoides tópicos - 1 semana • Cães com doenças concomitantes serão permitidos, desde que o tratamento não seja diferente nas 6 semanas anteriores à inscrição e até o final do período do estudo.
[00181] • Os cães devem fazer a mesma dieta por pelo menos 8 semanas antes do estudo e permanecer nesta dieta durante todo o estudo.
60 / 72 Critério de exclusão
[00182] • Neoplasia maligna, demodicose, alergia à picada de pulga, condições que podem ter afetado a função imunológica (por exemplo, hipotireoidismo, hiperadrenocorticismo, doença rickettsial, trombocitopenia idiopática, doença de Von Willebrand).
[00183] • Cães recebendo terapia antimicrobiana sistêmica para foliculite bacteriana ou dermatite fúngica, e cadelas lactantes ou cães (machos ou fêmeas) destinados ao uso como animais reprodutores.
[00184] • Cães com anormalidades clinicamente relevantes em seus hemogramas completos antes do tratamento, química sérica ou testes de urinálise foram retirados do estudo. Critérios de retirada
[00185] • O proprietário pode optar por retirar seu animal de estimação do estudo a qualquer momento.
[00186] • Falta de conformidade do proprietário com a administração do tratamento e visitas de avaliação
[00187] • Piora significativa dos sinais clínicos que requerem intervenção.
[00188] • Efeitos colaterais presumivelmente relacionados ao tratamento ou que requeiram medicamentos não permitidos durante o período do estudo. Estudo
[00189] Um inibidor reversível da acetilcolinesterase (donepezila HCL) à base de piperidina a 1% provido na forma de spray e gel. Protocolo de estudo
[00190] Os cães serão pulverizados duas vezes ao dia com donepezila HCl a 1% em água por 14 dias. Nas visitas do estudo, o gel será aplicado após a pulverização. Em casa, os proprietários podem optar por aplicar o gel após o spray. Os cães usarão uma coleira elizabetana (coleira E) por 20 a 30 minutos
61 / 72 após a aplicação para evitar que os animais lambam. Os proprietários podem observar os cães de perto ou levá-los para passear durante os 20 a 30 minutos como alternativa à coleira. Visitas de estudo
[00191] Dia 0: inscrição, exame físico, avaliação de prurido e dermatite, coleta de sangue e urina. Uma amostra de plasma será armazenada para farmacocinética (PK). A equipe do estudo dispensará spray e gel. Spray será obrigatório, gel opcional.
[00192] Dia 7: Verifique novamente a consulta para concluir as avaliações, coleta de sangue para plasma para PK. Os proprietários serão solicitados a adiar a aplicação de spray e gel até a consulta. A equipe do estudo aplicará spray e gel na visita. Os proprietários levarão seu spray e gel de estudo para prestação de contas e receberão mais, se necessário.
[00193] Dia 14: Consulta final para completar as avaliações, coleta de sangue e urina. Uma amostra de plasma será armazenada para farmacocinética (PK). Os proprietários serão solicitados a adiar a aplicação de spray e gel até a consulta. A equipe do estudo aplicará spray e gel na visita. Os proprietários irão devolver todo o spray e gel do estudo nesta visita. Avaliações de estudo
[00194] Os dados de linha de base (demográficos, exame físico, avaliações de prurido e dermatite) serão coletados na inscrição no dia 0. CBC, química do soro, análise de urina serão coletados nos dias 0 e 14. Avaliações do proprietário
1. Escala visual analógica de prurido (PVAS)
[00195] Um PVAS, consistindo em uma linha de 10 cm com descritores de palavras em intervalos de 2 cm, será usado pelos proprietários de cães para avaliar a gravidade da “coceira”. Os proprietários serão instruídos a colocar uma marca na linha PVAS no local que melhor representa o prurido (coceira) do cão. Na conclusão, a distância (em centímetros) da
62 / 72 parte inferior da linha (‘cão normal’) até a marca do proprietário na linha será medida e registrada. Os proprietários realizarão uma avaliação PVAS nos dias 0, 7, 14.
2. Avaliação global relatada pelo proprietário da eficácia do tratamento (OGATE)
[00196] Os proprietários serão questionados no dia 28 (final do estudo): Como você classificaria a resposta geral ao tratamento? 0 - Sem resposta 1 - Resposta ruim 2 - Resposta justa 3 - Boa resposta 4 - Excelente resposta Avaliações de veterinários
[00197] As pontuações CADESI-04 serão usadas pelos médicos para avaliar a dermatite nos dias 0, 7 e 14. Tamanho da amostra
[00198] 15 cachorros Medidas de resultado CADESI-04
[00199] A porcentagem de cães com pontuações de lesão de pele avaliada por veterinário na faixa de cães normais (ou seja, CADESI 0 a 9) ou aqueles com DA leve (ou seja, CADESI 10 a 35) no final do estudo será registrada para o padrão da terapia atual e nossos grupos de tratamento.
[00200] A porcentagem de cães com pontuações de prurido avaliadas pelo proprietário na faixa de cães normais (0,0 a 1,9) ou aqueles com DA leve (ou seja, PVAS 2,0 a 3,5) no final do estudo.
[00201] A porcentagem de cães cujo dono classificou a resposta geral
63 / 72 ao tratamento como “boa” ou “excelente” (ou seja, pontuações 3 ou 4, respectivamente). Exemplo 12: Análise de Jan0919ArctFlx
[00202] Jan0919ArctFlx foi analisado para os seguintes parâmetros usando QTest (95%): Donepezila Transdermal Retenção de pele de donepezila Distribuição percentual de donepezila Fluxo de Donepezila Tempo decorrido 24 horas Tabela 5A: Informações gerais de Jan0919ArctFlx No. ID: Jan0919ArctFlx Ingrediente ativo: Donepezila Tipo de célula: 3 ml Tipo de pele: Cadáver Fluido receptor: PBS + 0,01% em peso de NaN3 No. de pontos no tempo: 6 No. de formulações: 4 No. de repetições: 6 Volume de receptor (ml): 3,30 Área superficial (cm2): 0,55 Tabela 5B: Pontos no tempo 1º ponto no tempo (h): 2,0 2º ponto no tempo (h): 4,0 3º ponto no tempo (h): 8,0 4º ponto no tempo (h): 24,0 5º ponto no tempo (h): Epiderme 6º ponto no tempo (h): Derme 7º ponto no tempo (h): 8º ponto no tempo (h): 9º ponto no tempo (h): 10º ponto no tempo (h): 11º ponto no tempo (h): 12º ponto no tempo (h): Tabela 5C: Teste de integridade da pele Teste de integridade da peleHPMC Gel (Controle)Arctic F183 Arctic F186Arctic F187 repetição 1 (kOhm) 21,2 20,7 20,6 20,1 repetição 2 (kOhm) 18,5 19,1 19,6 20,1 repetição 3 (kOhm) 18,3 17,7 16,2 15,9 repetição 4 (kOhm) 12,6 12,9 13,9 14,2 repetição 5 (kOhm) 12,4 12,1 11,7 11,7 repetição 6 (kOhm) 5,4 6,8 6,9 10,1 repetição 7 (kOhm) repetição 8 (kOhm) Valores abaixo em ug/ml 1º ponto no tempo (h) 2 2 2 2
64 / 72 repetição 1 0,040 0,042 0,168 0,065 repetição 2 0,142 0,041 0,053 0,077 repetição 3 0,076 0,084 0,137 0,066 repetição 4 0,076 0,051 0,075 0,084 repetição 5 0,665 0,154 0,055 0,057 repetição 6 0,051 0,025 0,069 0,027 repetição 7 repetição 8 2º ponto no tempo (h) 4 4 4 4 repetição 1 0,039 0,090 3,587 0,038 repetição 2 0,321 0,044 0,062 0,204 repetição 3 0,180 0,089 0,087 0,081 repetição 4 0,333 0,154 0,054 0,000 repetição 5 1,250 0,338 0,057 0,142 repetição 6 0,076 0,112 0,137 0,047 repetição 7 repetição 8 3º ponto no tempo (h) 8 8 8 8 repetição 1 0,049 0,070 4,657 0,074 repetição 2 0,584 0,024 0,109 0,253 repetição 3 0,288 0,228 0,200 0,189 repetição 4 0,748 0,390 0,058 0,071 repetição 5 1,588 0,559 0,033 0,229 repetição 6 0,078 0,353 0,262 0,097 repetição 7 repetição 8 4º ponto no tempo (h) 24 24 24 24 repetição 1 0,268 0,611 5,125 0,624 repetição 2 0,852 0,642 0,095 0,293 repetição 3 0,318 1,185 0,938 0,522 repetição 4 1,291 2,111 0,803 0,720 repetição 5 2,300 1,874 0,400 0,587 repetição 6 0,286 1,404 1,486 0,803 repetição 7 repetição 8 Epiderme Epiderme Epiderme Epiderme Epiderme repetição 1 0,337 2,427 0,481 1,664 repetição 2 0,466 4,126 1,532 0,977 repetição 3 0,050 2,517 3,301 2,247 repetição 4 1,015 2,967 2,976 2,438 repetição 5 0,878 2,884 0,045 2,017 repetição 6 0,464 2,722 3,790 2,098 repetição 7 repetição 8 Derme Derme Derme Derme Derme repetição 1 0,157 0,200 0,249 0,142 repetição 2 0,244 0,134 0,588 0,747 repetição 3 0,098 0,182 0,352 0,214 repetição 4 0,651 0,586 0,245 0,268 repetição 5 0,394 0,331 0,822 0,433 repetição 6 0,129 0,523 1,176 0,289 repetição 7 repetição 8
Tabela 5D: Cálculos (µg/cm2). 1º ponto no tempo (h) 2 2 2 2 repetição 1 0,242 0,251 1,010 0,393 repetição 2 0,853 0,246 0,316 0,462 repetição 3 0,455 0,501 0,822 0,396
65 / 72 repetição 4 0,455 0,307 0,448 0,505 repetição 5 3,989 0,927 0,328 0,343 repetição 6 0,303 0,153 0,416 0,162 repetição 7 repetição 8 2º ponto no tempo (h) 4 4 4 4 repetição 1 0,255 0,563 21,616 0,265 repetição 2 2,005 0,289 0,399 1,267 repetição 3 1,119 0,580 0,595 0,520 repetição 4 2,039 0,955 0,367 0,046 repetição 5 7,863 2,115 0,369 0,884 repetição 6 0,484 0,683 0,858 0,295 repetição 7 repetição 8 3º ponto no tempo (h) 8 8 8 8 repetição 1 0,339 0,492 29,988 0,501 repetição 2 3,759 0,192 0,719 1,673 repetição 3 1,867 1,463 1,322 1,214 repetição 4 4,713 2,451 0,416 0,473 repetição 5 10,570 3,623 0,256 1,484 repetição 6 0,535 2,193 1,685 0,622 repetição 7 repetição 8 4º ponto no tempo (h) 24 24 24 24 repetição 1 1,678 3,774 35,339 3,840 repetição 2 5,681 3,914 0,694 2,049 repetição 3 2,205 7,326 5,861 3,313 repetição 4 8,377 12,989 4,922 4,403 repetição 5 15,708 11,816 2,481 3,753 repetição 6 1,830 8,690 9,174 4,911 repetição 7 repetição 8 Epiderme Epiderme Epiderme Epiderme Epiderme repetição 1 1,836 13,237 2,621 9,079 repetição 2 2,543 22,504 8,356 5,331 repetição 3 0,271 13,729 18,003 12,256 repetição 4 5,537 16,184 16,235 13,298 repetição 5 4,788 15,730 0,244 11,000 repetição 6 2,530 14,847 20,672 11,443 repetição 7 repetição 8 Derme Derme Derme Derme Derme repetição 1 0,856 1,089 1,361 0,773 repetição 2 1,328 0,729 3,205 4,076 repetição 3 0,537 0,993 1,920 1,168 repetição 4 3,553 3,194 1,335 1,462 repetição 5 2,149 1,804 4,482 2,360 repetição 6 0,703 2,851 6,417 1,578 repetição 7 repetição 8
Tabela 5E: Dose de administração em µg/cm2. Tempo (h) HPMC Gel (Controle) Arctic F183 Arctic F186 Arctic F187 2h 1,05 0,40 0,56 0,38 4h 2,29 0,86 4,03 0,55 8h 3,63 1,74 5,73 0,99 24 h 5,91 8,08 9,74 3,71 Epiderme 2,92 16,04 11,02 10,40 Derme 1,52 1,78 3,12 1,90
66 / 72 Tempo (h) StdErr StdErr StdErr StdErr 2h 0,59 0,12 0,12 0,05 4h 1,15 0,26 3,52 0,19 8h 1,56 0,53 4,86 0,22 24 h 2,24 1,58 5,25 0,40 Epiderme 0,79 1,37 3,48 1,17 Derme 0,47 0,42 0,83 0,48
Tabela 5F: Fluxo em µg/cm2/h.
Tempo (h) HPMC Gel (Controle) Arctic F183 Arctic F186 Arctic F187 0a2h 0,52 0,20 0,28 0,19 2a4h 0,62 0,23 1,74 0,08 4a8h 0,33 0,22 0,42 0,11 8 a 24 h 0,14 0,40 0,25 0,17 Tempo (h) StdErr StdErr StdErr StdErr 0a2h 0,30 0,06 0,06 0,02 2a4h 0,29 0,09 1,71 0,09 4a8h 0,12 0,08 0,34 0,02 8 a 24 h 0,05 0,07 0,07 0,04
Tabela 6A: Resultados do teste T para 2 horas (bicaudal com variância desigual) - Os valores mostrados são valores de probabilidade.
Formulações HPMC Gel (Controle) Arctic F183 Arctic F186 Arctic F187 HPMC Gel (Controle) 1,00 Arctic F183 0,33 1,00 Arctic F186 0,45 0,36 1,00 Arctic F187 0,31 0,87 0,20 1,00
Tabela 6B: Resultados do teste T para 4 horas (bicaudal com variância desigual) - Os valores mostrados são valores de probabilidade.
Formulações HPMC Gel (Controle) Arctic F183 Arctic F186 Arctic F187 HPMC Gel (Controle) 1,00 Arctic F183 0,28 1,00 Arctic F186 0,65 0,41 1,00 Arctic F187 0,19 0,35 0,37 1,00
Tabela 6C: Resultados do teste T para 8 horas (bicaudal com variância desigual) - Os valores mostrados são valores de probabilidade.
Formulações HPMC Gel (Controle) Arctic F183 Arctic F186 Arctic F187 HPMC Gel (Controle) 1,00 Arctic F183 0,29 1,00 Arctic F186 0,69 0,45 1,00 Arctic F187 0,15 0,24 0,37 1,00
Tabela 6D: Resultados do teste T para 24 horas (bicaudal com variância desigual) - Os valores mostrados são valores de probabilidade.
Formulações HPMC Gel (Controle) Arctic F183 Arctic F186 Arctic F187 HPMC Gel (Controle) 1,00 Arctic F183 0,45 1,00 Arctic F186 0,52 0,77 1,00 Arctic F187 0,38 0,04 0,30 1,00
Tabela 6E: Resultados do teste T para epiderme (bicaudal com variância desigual) - Os valores mostrados são valores de probabilidade.
67 / 72 Formulações HPMC Gel (Controle) Arctic F183 Arctic F186 Arctic F187 HPMC Gel (Controle) 1,00 Arctic F183 0,00 1,00 Arctic F186 0,07 0,22 1,00 Arctic F187 0,00 0,01 0,87 1,00 Tabela 6F: Resultados do teste T para derme (bicaudal com variância desigual) - Os valores mostrados são valores de probabilidade. Formulações HPMC Gel (Controle) Arctic F183 Arctic F186 Arctic F187 HPMC Gel (Controle) 1,00 Arctic F183 0,69 1,00 Arctic F186 0,13 0,19 1,00 Arctic F187 0,58 0,85 0,24 1,00 Exemplo 13: Análise de Jan0919ArctFlx Q95
[00203] Jan0919ArctFlx foi analisado para os seguintes parâmetros usando QTest (95%): Donepezila Transdermal Retenção de pele de donepezila Distribuição percentual de donepezila Fluxo de Donepezila Tempo decorrido 24 horas Tabela 7A: Informações gerais de Jan0919ArctFlx Q95. No. ID: Jan0919ArctFlx Q95 Ingrediente ativo: Donepezila Tipo de célula: 3 ml Tipo de pele: Cadáver Fluido receptor: PBS + 0,01% em peso de NaN3 No. de Ponto no tempo: 6 No. de Formulações: 4 No. de Repetições: 6 Volume de receptor (ml): 3,30 Área superficial (cm2): 0.55 Tabela 7B: Pontos de tempo. 1º ponto no tempo (h): 2,0 2º ponto no tempo (h): 4,0 3º ponto no tempo (h): 8,0 4º ponto no tempo (h): 24,0 5º ponto no tempo (h): Epiderme 6º ponto no tempo (h): Derme 7º ponto no tempo (h): 8º ponto no tempo (h): 9º ponto no tempo (h): 10º ponto no tempo (h): 11º ponto no tempo (h): 12º ponto no tempo (h): Tabela 7C: Teste de integridade da pele.
68 / 72 Teste de integridade da peleHPMC Gel (Controle)Arctic F183 Arctic F186Arctic F187 repetição 1 (kOhm) 21,2 20,7 20,6 20,1 repetição 2 (kOhm) 18,5 19,1 19,6 20,1 repetição 3 (kOhm) 18,3 17,7 16,2 15,9 repetição 4 (kOhm) 12,6 12,9 13,9 14,2 repetição 5 (kOhm) 12,4 12,1 11,7 11,7 repetição 6 (kOhm) 5,4 6,8 6,9 10,1 repetição 7 (kOhm) repetição 8 (kOhm) Valores abaixo em ug/ml 1º ponto no tempo (h) 2 2 2 2 repetição 1 0,040 0,042 0,065 repetição 2 0,142 0,041 0,053 0,077 repetição 3 0,076 0,084 0,137 0,066 repetição 4 0,076 0,051 0,075 0,084 repetição 5 0,154 0,055 0,057 repetição 6 0,051 0,025 0,069 0,027 repetição 7 repetição 8 2º ponto no tempo (h) 4 4 4 4 repetição 1 0,039 0,090 0,038 repetição 2 0,321 0,044 0,062 0,204 repetição 3 0,180 0,089 0,087 0,081 repetição 4 0,333 0,154 0,054 0,000 repetição 5 0,057 0,142 repetição 6 0,076 0,112 0,137 0,047 repetição 7 repetição 8 3º ponto no tempo (h) 8 8 8 8 repetição 1 0,049 0,070 0,074 repetição 2 0,584 0,024 0,109 0,253 repetição 3 0,288 0,228 0,200 0,189 repetição 4 0,748 0,390 0,058 0,071 repetição 5 0,559 0,033 0,229 repetição 6 0,078 0,353 0,262 0,097 repetição 7 repetição 8 4º ponto no tempo (h) 24 24 24 24 repetição 1 0,268 0,611 0,624 repetição 2 0,852 0,642 0,095 0,293 repetição 3 0,318 1,185 0,938 0,522 repetição 4 1,291 2,111 0,803 0,720 repetição 5 1,874 0,400 0,587 repetição 6 0,286 1,404 1,486 0,803 repetição 7 repetição 8 Epiderme Epiderme Epiderme Epiderme Epiderme repetição 1 0,337 2,427 0,481 1,664 repetição 2 0,466 1,532 0,977 repetição 3 0,050 2,517 3,301 2,247 repetição 4 1,015 2,967 2,976 2,438 repetição 5 0,878 2,884 0,045 2,017 repetição 6 0,464 2,722 3,790 2,098 repetição 7 repetição 8 Derme Derme Derme Derme Derme repetição 1 0,157 0,200 0,249 0,142 repetição 2 0,244 0,134 0,588 0,747 repetição 3 0,098 0,182 0,352 0,214
69 / 72 repetição 4 0,651 0,586 0,245 0,268 repetição 5 0,394 0,331 0,822 0,433 repetição 6 0,129 0,523 1,176 0,289 repetição 7 repetição 8
Tabela 7D: Cálculos (µg/cm2). 1º ponto no tempo (h) 2 2 2 2 repetição 1 0,242 0,251 0,393 repetição 2 0,853 0,246 0,316 0,462 repetição 3 0,455 0,501 0,822 0,396 repetição 4 0,455 0,307 0,448 0,505 repetição 5 0,927 0,328 0,343 repetição 6 0,303 0,153 0,416 0,162 repetição 7 repetição 8 2º ponto no tempo (h) 4 4 4 4 repetição 1 0,255 0,563 0,265 repetição 2 2,005 0,289 0,399 1,267 repetição 3 1,119 0,580 0,595 0,520 repetição 4 2,039 0,955 0,367 0,046 repetição 5 0,369 0,884 repetição 6 0,484 0,683 0,858 0,295 repetição 7 repetição 8 3º ponto no tempo (h) 8 8 8 8 repetição 1 0,339 0,492 0,501 repetição 2 3,759 0,192 0,719 1,673 repetição 3 1,867 1,463 1,322 1,214 repetição 4 4,713 2,451 0,416 0,473 repetição 5 3,439 0,256 1,484 repetição 6 0,535 2,193 1,685 0,622 repetição 7 repetição 8 4º ponto no tempo (h) 24 24 24 24 repetição 1 1,678 3,774 3,840 repetição 2 5,681 3,914 0,694 2,049 repetição 3 2,205 7,326 5,861 3,313 repetição 4 8,377 12,989 4,922 4,403 repetição 5 11,631 2,481 3,753 repetição 6 1,830 8,690 9,174 4,911 repetição 7 repetição 8 Epiderme Epiderme Epiderme Epiderme Epiderme repetição 1 1,836 13,237 2,621 9,079 repetição 2 2,543 8,356 5,331 repetição 3 0,271 13,729 18,003 12,256 repetição 4 5,537 16,184 16,235 13,298 repetição 5 4,788 15,730 0,244 11,000 repetição 6 2,530 14,847 20,672 11,443 repetição 7 repetição 8 Derme Derme Derme Derme Derme repetição 1 0,856 1,089 1,361 0,773 repetição 2 1,328 0,729 3,205 4,076 repetição 3 0,537 0,993 1,920 1,168 repetição 4 3,553 3,194 1,335 1,462 repetição 5 2,149 1,804 4,482 2,360 repetição 6 0,703 2,851 6,417 1,578
70 / 72 repetição 7 repetição 8
Tabela 7E: Dose de administração em µg/cm2. Tempo (h) HPMC Gel (Controle) Arctic F183 Arctic F186 Arctic F187 2h 0,46 0,40 0,47 0,38 4h 1,18 0,61 0,52 0,55 8h 2,24 1,70 0,88 0,99 24 h 3,95 8,05 4,63 3,71 Epiderme 2,92 14,75 11,02 10,40 Derme 1,52 1,78 3,12 1,90 Tempo (h) StdErr StdErr StdErr StdErr 2h 0,11 0,12 0,09 0,05 4h 0,37 0,11 0,10 0,19 8h 0,87 0,50 0,27 0,22 24 h 1,33 1,57 1,46 0,40 Epiderme 0,79 0,56 3,48 1,17 Derme 0,47 0,42 0,83 0,48
Tabela 7F: Fluxo em µg/cm2/h.
Tempo (h) HPMC Gel (Controle) Arctic F183 Arctic F186 Arctic F187 0a2h 0,23 0,20 0,23 0,19 2a4h 0,36 0,11 0,03 0,08 4a8h 0,27 0,27 0,09 0,11 8 a 24 h 0,11 0,40 0,23 0,17 Tempo (h) StdErr StdErr StdErr StdErr 0a2h 0,05 0,06 0,05 0,02 2a4h 0,15 0,06 0,06 0,09 4a8h 0,13 0,08 0,05 0,02 8 a 24 h 0,03 0,07 0,08 0,04
Tabela 8A: Resultados do teste T para 2 horas (bicaudal com variância desigual) - Os valores mostrados são valores de probabilidade.
Formulações HPMC Gel (Controle) Arctic F183 Arctic F186 Arctic F187 HPMC Gel (Controle) 1,00 Arctic F183 0,69 1,00 Arctic F186 0,97 0,65 1,00 Arctic F187 0,50 0,87 0,43 1,00
Tabela 8B: Resultados do teste T para 4 horas (bicaudal com variância desigual) - Os valores mostrados são valores de probabilidade.
Formulações HPMC Gel (Controle) Arctic F183 Arctic F186 Arctic F187 HPMC Gel (Controle) 1,00 Arctic F183 0,21 1,00 Arctic F186 0,15 0,52 1,00 Arctic F187 0,18 0,76 0,90 1,00
Tabela 8C: Resultados do teste T para 8 horas (bicaudal com variância desigual) - Os valores mostrados são valores de probabilidade.
Formulações HPMC Gel (Controle) Arctic F183 Arctic F186 Arctic F187 HPMC Gel (Controle) 1,00 Arctic F183 0,61 1,00 Arctic F186 0,20 0,19 1,00 Arctic F187 0,23 0,24 0,75 1,00
Tabela 8D: Resultados do teste T para 24 horas (bicaudal com variância
71 / 72 desigual) - Os valores mostrados são valores de probabilidade. Formulações HPMC Gel (Controle) Arctic F183 Arctic F186 Arctic F187 HPMC Gel (Controle) 1,00 Arctic F183 0,08 1,00 Arctic F186 0,74 0,14 1,00 Arctic F187 0,87 0,04 0,57 1,00 Tabela 8E: Resultados do teste T para epiderme (bicaudal com variância desigual) - Os valores mostrados são valores de probabilidade. Formulações HPMC Gel (Controle) Arctic F183 Arctic F186 Arctic F187 HPMC Gel (Controle) 1,00 Arctic F183 0,00 1,00 Arctic F186 0,07 0,34 1,00 Arctic F187 0,00 0,01 0,87 1,00 Tabela 8F: Resultados do teste T para Derme (bicaudal com variância desigual) - Os valores mostrados são valores de probabilidade. Formulações HPMC Gel (Controle) Arctic F183 Arctic F186 Arctic F187 HPMC Gel (Controle) 1,00 Arctic F183 0,69 1,00 Arctic F186 0,13 0,19 1,00 Arctic F187 0,58 0,85 0,24 1,00 Exemplo 13: Segurança e eficácia de um inibidor reversível de acetilcolinesterase baseado em piperidina em cães de propriedade do cliente com dermatite atópica
[00204] O estudo descrito no Exemplo 13 é um ensaio clínico aberto de princípio de conceito, em que o objetivo principal era avaliar a eficácia de um inibidor reversível à base de piperidina da acetilcolinesterase na melhoria dos sinais clínicos (ou seja, inflamação da pele e prurido) associados com dermatite atópica canina. Onze cães de propriedade de clientes com dermatite atópica foram incluídos no estudo. O pesquisador avaliou a gravidade e a extensão das lesões cutâneas nos dias 0, 7 e 14 usando um sistema de pontuação validado (extensão da dermatite atópica canina e índice de gravidade 4 iteração; CADESI-4). Nas mesmas visitas do estudo, os proprietários avaliaram o nível de prurido dos cães usando uma escala analógica visual de prurido validada (PVAS). Além disso, no dia 14 (final do estudo), os proprietários fizeram uma avaliação global da eficácia do tratamento (OGATE) usando uma escala de cinco pontos (ou seja, 0 = sem resposta; 1 = resposta fraca; 2 = resposta regular; 3 = boa resposta; 4 =
72 / 72 resposta excelente).
[00205] As pontuações CADESI-4 médias nos dias 0, 7 e 14 foram 252, 119 e 139. As pontuações PVAS médias nos dias 0, 7 e 14 foram 71,6, 59,2 e 55,4. Os testes t de Student pareados e os intervalos de confiança de 95% das diferenças médias para as pontuações CADESI-4 e PVAS são mostrados na Tabela 9. Houve diminuição significativa na inflamação da pele (CADESI: P < 0,00048, PVAS: P < 0,0108) e prurido (PVAS: P < 0,009, PVAS: P < 0,012) entre os dias 0 e 14. Três donos de cães avaliaram a melhora clínica de seus cães como excelente, cinco tão boa, um tão regular, um tão ruim e um sem resposta. Tabela 9: Testes t de Student pareados e intervalos de confiança de 95% das diferenças médias para as pontuações CADESI-4 e PVAS (* P < 0,05 foi considerado significativo) Comparações Intervalos de confiança de 95% Valor *P CADESI 0-7 6,78 a 17,40 0,00048 CADESI 0-14 3,06 a 17,49 0,00996 PVAS 0-7 0,32 a 1,93 0,01088 PVAS 0-14 0,40 a 2,55 0,01225
[00206] Apesar do fato de que houve uma redução significativa nas pontuações de PVAS durante o ensaio, a maioria dos proprietários comentou que o nível de coceira (prurido) não diminuiu.
[00207] Não houve reação adversa durante a aplicação da pomada durante 14 dias.
[00208] Em resumo, os resultados do estudo indicam que o inibidor reversível da acetilcolinesterase à base de piperidina testado neste ensaio clínico aberto pode ser benéfico para controlar os sinais clínicos associados à dermatite atópica canina. Um estudo duplo-cego controlado por placebo também é realizado para corroborar ainda mais esses resultados.
Claims (44)
1. Composição preparada para administração tópica para distribuir donepezila de forma intradérmica, caracterizada pelo fato de que compreende (i) donepezila ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, (ii) 2‐(2etoxietoxi)etan‐1‐ol, (iii) um éster de ácido graxo e (iv) um álcool mono-hídrico,
2. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que compreende adicionalmente (v) pelo menos um polietilenoglicol de baixo peso molecular.
3. Composição de acordo com a reivindicação 2, caracterizada pelo fato de que compreende pelo menos dois álcoois mono-hídricos.
4. Composição de acordo com a reivindicação 2, caracterizada pelo fato de que compreende pelo menos dois glicóis do grupo que consiste em: di, oligo ou polietilenoglicóis que têm pelo menos um grupo alcóxi terminal no lugar de um grupo hidroxila terminal.
5. Composição de acordo com a reivindicação 2, caracterizada pelo fato de que a composição distribui uma concentração intradérmica de donepezila em relação à quantidade de donepezila provida transdermicamente que é pelo menos duas vezes a provida por uma composição de donepezila em um solvente.
6. Composição de acordo com a reivindicação 2, caracterizada pelo fato de que a composição compreende donepezila, etanol, pelo menos dois PEG selecionados do grupo que consiste em: PEG 400, PEG 1450 e PEG 600, 2‐(2etoxietoxi)etan‐1‐ol e palmitato de isopropila.
7. Composição de acordo com a reivindicação 6, caracterizada pelo fato de que compreende adicionalmente hidroxipropilcelulose na quantidade de 3%.
8. Composição de acordo com a reivindicação 6, caracterizada pelo fato de que donepezila está presente em uma quantidade entre 0,5% a
1,5% (peso/peso), etanol em uma quantidade entre 30% a 40%, PEG 400 em uma quantidade entre 16% a 26%, um de PEG1450 ou PEG 600 em uma quantidade de 5%, 2‐(2‐etoxietoxi)etan‐1‐ol em uma quantidade entre 20% a 30% e palmitato de isopropila em uma quantidade de 5%.
9. Composição de acordo com a reivindicação 6, caracterizada pelo fato de que donepezila está presente em uma quantidade de 1% (peso/peso), etanol em uma quantidade de 40%, PEG 400 em uma quantidade de 16%, PEG 600 em uma quantidade de 5%, 2-(2‐etoxietoxi)etan‐1‐ol em uma quantidade de 30% e palmitato de isopropila em uma quantidade de 5%.
10. Composição de acordo com a reivindicação 6, caracterizada pelo fato de que donepezila está presente em uma quantidade de 1% (p/p), etanol em uma quantidade de 40%, PEG 400 em uma quantidade de 26%, PEG 600 em uma quantidade de 5%, 2-(2‐etoxietoxi)etan‐1‐ol em uma quantidade de 20% e palmitato de isopropila em uma quantidade de 5%.
11. Composição de acordo com a reivindicação 2, caracterizada pelo fato de que a composição compreende donepezila HCl, água, álcool cetílico, pelo menos dois PEG selecionados do grupo que consiste em: PEG 400, PEG 1450 e PEG 600, 2‐(2‐etoxietoxi)etan‐1‐ol, uma mistura de triglicerídeo caprílico e cáprico (C10), miristato de isopropila e palmitato de isopropila.
12. Composição de acordo com a reivindicação 11, caracterizada pelo fato de que compreende adicionalmente propilenoglicol em uma quantidade de 7%.
13. Composição de acordo com a reivindicação 11, caracterizada pelo fato de que donepezila HCl está presente em uma quantidade de 1% (peso/peso), água na quantidade de 40,3%, álcool cetílico em uma quantidade de 10%, miristato de isopropila em uma quantidade de 10%, uma mistura de triglicerídeo caprílico e cáprico (C10) em uma quantidade de 10% e palmitato de isopropila em uma quantidade de 7%.
14. Composição de acordo com a reivindicação 11, caracterizada pelo fato de que donepezila HCl está presente em uma quantidade de 1% (peso/peso), água em uma quantidade de 56,9%, álcool cetílico em uma quantidade de 3%, uma mistura de triglicerídeo caprílico e cáprico (C10) na quantidade de 5% e palmitato de isopropila na quantidade de 7%.
15. Método para tratamento de psoríase em placa (psoriasis vulgaris) em um mamífero em necessidade do mesmo, o método caracterizado pelo fato de que compreende administrar topicamente a uma placa de psoríase no mamífero a composição como definida na reivindicação 5, em que (1) a composição está em uma forma selecionada a partir de grupo que consiste em um gel, um creme e uma pomada; e (2) a concentração de donepezila é de 0,05% a 2% em peso da composição.
16. Método para tratamento de psoríase em placa (psoriasis vulgaris) em um mamífero em necessidade do mesmo, o método caracterizado pelo fato de que compreende administrar topicamente a uma placa de psoríase no mamífero a composição como definida na reivindicação 10, em que (1) a composição está em uma forma selecionada a partir de grupo que consiste em um gel, um creme e uma pomada; e (2) a concentração de donepezila HCl é de 0,05% a 2% em peso da composição.
17. Método de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo fato de que a composição é administrada topicamente à placa de psoríase duas vezes ao dia por um período de duas a seis semanas.
18. Método de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo fato de que a composição é administrada topicamente à placa de psoríase duas vezes ao dia por um período de duas a seis semanas.
19. Método para tratamento de dermatite atópica em um mamífero em necessidade do mesmo, o método caracterizado pelo fato de que compreende administrar topicamente à pele do mamífero a composição como definida na reivindicação 5, em que (1) a composição está em uma forma selecionada a partir do grupo que consiste em um gel, um creme e uma pomada; e (2) a concentração de donepezila é de 0,05% a 2% em peso da composição.
20. Método para tratamento de dermatite atópica em um mamífero em necessidade do mesmo, o método caracterizado pelo fato de que compreende administrar topicamente à pele do mamífero a composição como definida na reivindicação 10, em que (1) a composição está em uma forma selecionada a partir do grupo que consiste em um gel, um creme e uma pomada; e (2) a concentração de donepezila HCl é de 0,05% a 2% em peso da composição.
21. Método para tratamento de acne em um mamífero em necessidade do mesmo, o método caracterizado pelo fato de que compreende administrar topicamente à pele do mamífero a composição como definida na reivindicação 5, em que (1) a composição está em uma forma selecionada a partir do grupo que consiste em um gel, um creme e uma pomada; e (2) a concentração de donepezila é de 0,05% a 2% em peso da composição.
22. Método para tratamento de acne em um mamífero em necessidade do mesmo, o método caracterizado pelo fato de que compreende administrar topicamente à pele do mamífero a composição como definida na reivindicação 10, em que (1) a composição está em uma forma selecionada a partir do grupo que consiste em um gel, um creme e uma pomada; e (2) a concentração de donepezila HCl é de 0,05% a 2% em peso da composição.
23. Composição preparada para administração tópica para distribuir donepezila de forma intradérmica caracterizada pelo fato de que compreende (i) donepezila ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, (ii) 2‐(2-etoxietoxi)etan‐1‐ol, (iii) um éster de ácido graxo, e (iv) um álcool mono-hídrico.
24. Composição de acordo com a reivindicação 23,
caracterizada pelo fato de que compreende pelo menos dois álcoois monohirídricos.
25. Composição de acordo com a reivindicação 23, caracterizada pelo fato de que compreende pelo menos dois glicóis do grupo que consiste em: di, oligo ou polietilenoglicóis que têm pelo menos um grupo alcóxi terminal no lugar de um grupo hidroxila terminal.
26. Composição de acordo com a reivindicação 23, caracterizada pelo fato de que a composição distribui uma concentração intradérmica de donepezila em relação à quantidade de donepezila provida transdermicamente que é pelo menos o dobro da provida por uma composição de donepezila em um solvente.
27. Composição de acordo com a reivindicação 23, caracterizada pelo fato de que a composição compreende donepezila, etanol, 2‐(2-etoxietoxi)etan‐1‐ol e palmitato de isopropila.
28. Composição de acordo com a reivindicação 27, caracterizada pelo fato de que compreende adicionalmente hidroxipropilcelulose na quantidade de 3%.
29. Composição de acordo com a reivindicação 27, caracterizada pelo fato de que donepezila está presente em uma quantidade entre 0,5% a 1,5% (peso/peso), etanol em uma quantidade entre 30% a 40%, 2‐(2‐etoxietoxi)etan‐1‐ol em uma quantidade entre 20% a 30% e palmitato de isopropila em uma quantidade de 5%.
30. Composição de acordo com a reivindicação 27, caracterizada pelo fato de que donepezila está presente em uma quantidade de 1% (peso/peso), etanol em uma quantidade de 40%, 2-(2-etoxietoxi)etan-1-ol em uma quantidade de 30%, e palmitato de isopropila em uma quantidade de 5%.
31. Composição de acordo com a reivindicação 27, caracterizada pelo fato de que donepezila está presente em uma quantidade de
1% (peso/peso), etanol em uma quantidade de 40%, 2-(2‐etoxietoxi)etan‐1‐ol em uma quantidade de 20%, e palmitato de isopropila em uma quantidade de 5%.
32. Composição de acordo com a reivindicação 23, caracterizada pelo fato de que a composição compreende donepezila HCl, água, álcool cetílico, 2‐(2‐etoxietoxi)etan‐1‐ol, uma mistura de triglicerídeo caprílico e cáprico (C10) e palmitato de isopropila.
33. Composição de acordo com a reivindicação 32, caracterizada pelo fato de que compreende adicionalmente propilenoglicol em uma quantidade de 7%.
34. Composição de acordo com a reivindicação 32, caracterizada pelo fato de que donepezila HCl está presente em uma quantidade de 1% (peso/peso), água na quantidade de 48,9%, álcool cetílico em uma quantidade de 11%, uma mistura de triglicerídeo caprílico e cáprico (C10) em uma quantidade de 5% e palmitato de isopropila em uma quantidade de 7%.
35. Composição de acordo com a reivindicação 32, caracterizada pelo fato de que donepezila HCl está presente em uma quantidade de 1% (peso/peso), água em uma quantidade de 51%, álcool cetílico em uma quantidade de 9%, uma mistura de triglicerídeo caprílico e cáprico (C10) em uma quantidade de 5% e palmitato de isopropila em uma quantidade de 7%.
36. Composição de acordo com a reivindicação 32, caracterizada pelo fato de que donepezila HCl está presente em uma quantidade de 1% (peso/peso), água em uma quantidade de 49%, álcool cetílico em uma quantidade de 11%, uma mistura de triglicerídeo caprílico e cáprico (C10) em uma quantidade de 5% e palmitato de isopropila em uma quantidade de 7%.
37. Método para tratamento de psoríase em placa (psoriasis vulgarisis) em um mamífero em necessidade do mesmo, o método caracterizado pelo fato de que compreende administrar topicamente a uma placa de psoríase no mamífero a composição como definida na reivindicação 22, em que (1) a composição está em uma forma selecionada a partir de grupo que consiste em um gel, um creme e uma pomada; e (2) a concentração de donepezila é de 0,05% a 2% em peso da composição.
38. Método para tratamento de psoríase em placa (psoriasis vulgaris) em um mamífero em necessidade do mesmo, o método caracterizado pelo fato de que compreende administrar topicamente a uma placa de psoríase no mamífero a composição como definida na reivindicação 31, em que (1) a composição está em uma forma selecionada a partir de grupo que consiste em um gel, um creme e uma pomada; e (2) a concentração de donepezila HCl é de 0,05% a 2% em peso da composição.
39. Método de acordo com a reivindicação 37, caracterizado pelo fato de que a composição é administrada topicamente à placa de psoríase duas vezes ao dia por um período de duas a seis semanas.
40. Método de acordo com a reivindicação 38, caracterizado pelo fato de que a composição é administrada topicamente à placa de psoríase duas vezes ao dia por um período de duas a seis semanas.
41. Método para tratamento de dermatite atópica em um mamífero em necessidade do mesmo, o método caracterizado pelo fato de que compreende administrar topicamente à pele do mamífero a composição como definida na reivindicação 23, em que (1) a composição está em uma forma selecionada do grupo que consiste em um gel, um creme e uma pomada; e (2) a concentração de donepezila é de 0,05% a 2% em peso da composição.
42. Método para tratamento de dermatite atópica em um mamífero em necessidade do mesmo, o método caracterizado pelo fato de que compreende administrar topicamente à pele do mamífero a composição como definida na reivindicação 32, em que (1) a composição está em uma forma selecionada a partir do grupo que consiste em um gel, um creme e uma pomada; e (2) a concentração de donepezila HCl é de 0,05% a 2% em peso da composição.
43. Método para tratamento de acne em um mamífero em necessidade do mesmo, o método caracterizado pelo fato de que compreende administrar topicamente à pele do mamífero a composição como definida na reivindicação 23, em que (1) a composição está em uma forma selecionada a partir do grupo que consiste em um gel, um creme e uma pomada; e (2) a concentração de donepezila é de 0,05% a 2% em peso da composição.
44. Método para tratamento de acne em um mamífero em necessidade do mesmo, o método caracterizado pelo fato de que compreende administrar topicamente tópica à pele do mamífero a composição como definida na reivindicação 32, em que (1) a composição está em uma forma selecionada a partir do grupo que consiste em um gel, um creme e uma pomada; e (2) a concentração de donepezila HCl é de 0,05% a 2% em peso da composição.
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