BR112021001691A2 - método de tratamento de câncer de ovário, câncer peritoneal ou câncer de trompa de falópio, e, kit - Google Patents

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Esther C.W. BREIJ
Sandra Verploegen
Bart De GOEIJ
Oyewale O. ABIDOYE
Leonardo V. Nicacio
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Abstract

A invenção fornece métodos e composições para o tratamento de câncer, como câncer de ovário, câncer peritoneal e câncer de trompa de Falópio, em um indivíduo, tal como pela administração de conjugados de anticorpo-droga que se ligam ao fator de tecido (TF). A invenção também fornece artigos de fabricação e composições compreendendo os referidos conjugados de anticorpo-droga que se ligam ao TF para uso no tratamento de câncer (por exemplo, câncer de ovário, câncer peritoneal e câncer de trompa de Falópio).

Description

1 / 159 MÉTODO DE TRATAMENTO DE CÂNCER DE OVÁRIO, CÂNCER PERITONEAL OU CÂNCER DE TROMPA DE FALÓPIO, E, KIT
REFERÊNCIA CRUZADA AO PEDIDO RELACIONADO
[001] Este pedido reivindica prioridade para o Pedido Provisório No. US 62/765.093 depositado em 16 de agosto de 2018, cujo conteúdo é incorporado neste documento por referência em sua totalidade.
APRESENTAÇÃO DE LISTAGEM DE SEQUÊNCIAS NO ARQUIVO DE TEXTO ASCII
[002] O conteúdo da seguinte apresentação em arquivo de texto ASCII é incorporado aqui por referência em sua totalidade: uma forma legível por computador (CRF) da Listagem de Sequência (nome do arquivo: 761682000940SEQLIST.TXT, data de registro: 13 de agosto de 2019, tamanho: 6 KB)
CAMPO TÉCNICO
[003] A presente invenção se refere a conjugados de anticorpo-droga e fator anti-tecido (TF) e métodos de uso dos mesmos para tratar câncer, tais como câncer de ovário, câncer peritoneal e câncer de trompa de Falópio.
FUNDAMENTOS
[004] O fator de tecido (TF), também chamado de tromboplastina, fator III ou CD 142 é uma proteína presente no tecido subendotelial, plaquetas e leucócitos, necessária para o início da formação de trombina a partir da protrombina zimogênica. A formação de trombina leva, em última análise, à coagulação do sangue. O TF permite que as células iniciem a cascata de coagulação do sangue e funciona como o receptor de alta afinidade para o fator de coagulação VIIa (FVIIa), uma serina protease. O complexo resultante fornece um evento catalítico que é responsável pela iniciação das cascatas de protease de coagulação por proteólise limitada específica. Ao contrário dos outros cofatores dessas cascatas de protease, que circulam como precursores não funcionais, o TF é um iniciador potente que é totalmente funcional
2 / 159 quando expresso na superfície das células.
[005] O TF é o receptor de superfície celular para o fator de serina protease VIIa (FVIIa). A ligação do FVIIa ao TF inicia os processos de sinalização dentro da célula, a referida função de sinalização desempenhando um papel na angiogênese. Enquanto a angiogênese é um processo normal de crescimento e desenvolvimento, assim como na cicatrização de feridas, é também uma etapa fundamental na transição de tumores de um estado dormente para um estado maligno. Quando as células cancerosas ganham a capacidade de produzir proteínas que participam da angiogênese (ou seja, fatores de crescimento angiogênicos), essas proteínas são liberadas pelo tumor em tecidos próximos, estimulando assim novos vasos sanguíneos a brotar de vasos sanguíneos saudáveis existentes em direção ao tumor. Assim que novos vasos sanguíneos entram no tumor, o tumor pode expandir rapidamente seu tamanho e invadir tecidos e órgãos locais. Por meio dos novos vasos sanguíneos, as células cancerosas podem escapar ainda mais para a circulação e se alojar em outros órgãos para formar novos tumores, também conhecidos como metástases.
[006] A expressão do TF é observada em muitos tipos de câncer e está associada a doenças mais agressivas. Além disso, o TF humano também existe em uma forma solúvel de emenda alternativa, asHTF. Verificou-se que asHTF promove o crescimento do tumor (Hobbs et al., 2007, Thrombosis Res. 120(2):S13-S21).
[007] O tipo mais comum de câncer de ovário é o câncer epitelial de ovário. Existem vários tipos de cânceres epiteliais de ovário, incluindo seroso, mucinoso, endometroide, células claras e outros. Os estágios e o tratamento são os mesmos para câncer epitelial de ovário, trompa de Falópio e câncer peritoneal primário. Os dubletes de platina são padrão de tratamento no câncer de ovário avançado de primeira linha. Quase todos os pacientes com doença avançada receberão tratamento inicial com quimioterapia, e uma
3 / 159 sobrevida global mediana (SG) de quase quatro anos pode ser alcançada em pacientes tratados com carboplatina mais paclitaxel. Apesar dos resultados de sobrevida que parecem melhores do que muitos outros tipos de tumor avançado, na realidade, esta doença é tipicamente distinguida por várias recidivas e várias linhas de quimioterapia. A maior necessidade não atendida no câncer de ovário é a terapia para pacientes que são resistentes ou não toleram a terapia à base de platina. Esses pacientes têm muito poucas opções de tratamento. As terapias de agente único usadas para tratar este subconjunto de pacientes incluem paclitaxel, doxorrubicina lipossomal peguilada (PLD) e topotecano. A taxa de resposta está na faixa de 10 a 15% e a sobrevida geral é de aproximadamente 12 meses. Em 2014, o FDA aprovou o avastin (bevacizumabe) em combinação com paclitaxel, PLD ou topotecano como tratamento para este subconjunto de pacientes. A combinação de avastin com quimioterapia aumentou o tempo de sobrevida livre de progressão (PFS) de 3,4 meses para quimioterapia sozinha para 6,8 meses. O benefício clínico, conforme medido por PFS e a sobrevida geral (SG), diminui significativamente abaixo mesmo do mau prognóstico do tratamento de primeira linha conforme a linha de terapia aumenta. Portanto, há uma necessidade urgente de terapias mais eficazes para o tratamento do câncer de ovário resistente à platina (PROC).
[008] A presente invenção atende à necessidade de tratamento aprimorado de câncer de ovário, câncer peritoneal e câncer de trompa de Falópio, fornecendo conjugados de anticorpo-droga e anti-TF altamente específicos e eficazes.
[009] Todas as referências aqui citadas, incluindo pedidos de patentes, publicações de patentes e literatura científica, são aqui incorporadas por referência em sua totalidade, como se cada referência individual fosse específica e individualmente indicada para ser incorporada por referência.
SUMÁRIO
4 / 159
[0010] São fornecidos aqui métodos de tratamento de câncer de ovário, câncer peritoneal ou câncer de trompa de Falópio em um indivíduo, o método compreendendo administrar a um indivíduo um conjugado de anticorpo-droga que se liga ao fator de tecido (TF), em que o conjugado de anticorpo-droga compreende um anticorpo anti-TF ou um fragmento de ligação ao antígeno do mesmo conjugado com uma monometil auristatina ou um análogo funcional da mesma ou um derivado funcional da mesma, em que o conjugado de anticorpo-droga é administrado em uma dose que varia de cerca de 0,65 mg/kg a cerca de 2,1 mg/kg. Em algumas modalidades, a dose é de cerca de 2,0 mg/kg. Em algumas modalidades, a dose é de 2,0 mg/kg. Em algumas das modalidades aqui, o conjugado de anticorpo-droga é administrado cerca de uma vez a cada 3 semanas. Em algumas das modalidades aqui, o conjugado de anticorpo-droga é administrado uma vez a cada 3 semanas. Em algumas das modalidades aqui, a dose é de cerca de 0,65 mg/kg. Em algumas das modalidades aqui, a dose é de 0,65 mg/kg. Em algumas das modalidades aqui, a dose é de cerca de 0,9 mg/kg. Em algumas das modalidades aqui, a dose é de 0,9 mg/kg. Em algumas das modalidades aqui, o conjugado de anticorpo-droga é administrado cerca de uma vez por semana. Em algumas das modalidades aqui, o conjugado de anticorpo-droga é administrado uma vez por semana. Em algumas das modalidades aqui, o conjugado de anticorpo-droga é administrado uma vez a cerca de cada 1 semana por 3 semanas consecutivas, seguido por um período de descanso de cerca de 1 semana durante o qual o conjugado de anticorpo-droga não é administrado. Em algumas das modalidades aqui, o conjugado de anticorpo- droga é administrado uma vez a cada 1 semana por três semanas consecutivas, seguido por um período de descanso de uma semana durante o qual o conjugado de anticorpo-droga não é administrado. Em algumas das modalidades aqui, o conjugado de anticorpo-droga é administrado em cerca dos dias 1, 8 e 15 de um ciclo de cerca de 4 semanas. Em algumas das
5 / 159 modalidades aqui, o conjugado de anticorpo-droga é administrado nos dias 1, 8 e 15 de um ciclo de 4 semanas.
Em algumas das modalidades aqui, o indivíduo foi tratado anteriormente com um ou mais agentes terapêuticos e não respondeu ao tratamento, em que o um ou mais agentes terapêuticos não é o conjugado de anticorpo-droga.
Em algumas das modalidades aqui, o indivíduo foi tratado anteriormente com um ou mais agentes terapêuticos e recidivou após o tratamento, em que o um ou mais agentes terapêuticos não é o conjugado de anticorpo-droga.
Em algumas das modalidades aqui, o indivíduo foi tratado anteriormente com um ou mais agentes terapêuticos e experimentou progressão da doença durante o tratamento, em que o um ou mais agentes terapêuticos não é o conjugado de anticorpo-droga.
Em algumas das modalidades aqui, o indivíduo foi tratado anteriormente com uma terapia à base de platina.
Em algumas das modalidades aqui, o câncer é resistente à platina.
Em algumas das modalidades aqui, o indivíduo experimentou progressão da doença ou recidiva 2 ou mais meses após o tratamento com a terapia à base de platina.
Em algumas das modalidades aqui, o indivíduo experimentou progressão da doença ou recidiva dentro de 6 meses após o tratamento com a terapia à base de platina.
Em algumas das modalidades aqui, o indivíduo experimentou progressão da doença ou recidiva entre 2 meses e 6 meses após o tratamento com a terapia à base de platina.
Em algumas das modalidades aqui, o câncer não é refratário à platina.
Em algum de qualquer uma das modalidades aqui, o indivíduo não experimentou progressão da doença ou recidiva dentro de 2 meses após o tratamento com a terapia à base de platina.
Em algumas das modalidades aqui, o indivíduo foi tratado anteriormente com um antagonista de VEGF.
Em algumas das modalidades aqui, o antagonista de VEGF é um anticorpo anti-VEGF.
Em algumas das modalidades aqui, o anticorpo anti-VEGF é bevacizumabe.
Em algumas das modalidades aqui, o indivíduo recebeu terapia sistêmica anterior e apresentou progressão da doença durante ou após a terapia sistêmica.
Em algumas das
6 / 159 modalidades aqui, o indivíduo recebeu 1, 2, 3, 4 ou 5 rodadas de terapia sistêmica anterior.
Em algumas das modalidades aqui, as rodadas de terapia sistêmica anterior estão no cenário de resistência à platina.
Em algumas das modalidades aqui, a terapia sistêmica anterior é um regime de quimioterapia e em que os inibidores da poli ADP ribose polimerase (PARP) não são quimioterapia.
Em algumas das modalidades aqui, o câncer é câncer de ovário.
Em algumas das modalidades aqui, o câncer de ovário é câncer de ovário epitelial.
Em algumas das modalidades aqui, o câncer é câncer peritoneal.
Em algumas das modalidades aqui, o câncer peritoneal é câncer peritoneal primário.
Em algumas das modalidades aqui, o câncer é câncer das trompas de Falópio.
Em algumas das modalidades aqui, o câncer é um câncer em estágio avançado.
Em algumas das modalidades aqui, o câncer em estágio avançado é um câncer em estágio 3 ou 4. Em algumas das modalidades aqui, o câncer em estágio avançado é o câncer metastático.
Em algumas das modalidades aqui, o câncer é um câncer recorrente.
Em algumas das modalidades aqui, a monometil auristatina é monometil auristatina E (MMAE). Em algumas das modalidades aqui, o anticorpo anti-TF ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo do conjugado de anticorpo-droga é um anticorpo monoclonal ou um fragmento de ligação ao antígeno monoclonal do mesmo.
Em algumas das modalidades aqui, o anticorpo anti- TF ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo do conjugado de anticorpo-droga compreende uma região variável da cadeia pesada e uma região variável da cadeia leve, em que a região variável da cadeia pesada compreende: (i) um CDR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO:1; (ii) um CDR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO:2; e (iii) um CDR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos
7 / 159 de SEQ ID NO:3; e em que a região variável da cadeia leve compreende: (i) um CDR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO:4; (ii) um CDR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO:5; e (iii) um CDR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO:6.
[0011] Em algumas das modalidades aqui, o anticorpo anti-TF ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo do conjugado de anticorpo-droga compreende uma região variável da cadeia pesada compreendendo uma sequência de aminoácidos pelo menos 85% idêntica à sequência de aminoácidos de SEQ ID NO:7 e uma região variável da cadeia leve compreendendo uma sequência de aminoácidos pelo menos 85% idêntica à sequência de aminoácidos de SEQ ID NO:8. Em algumas das modalidades aqui, o anticorpo anti-TF ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo do conjugado de anticorpo-droga compreende uma região variável da cadeia pesada compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO:7 e uma região variável da cadeia leve compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO:8. Em algumas das modalidades aqui, o anticorpo anti-TF do conjugado de anticorpo-droga é tisotumabe. Em algumas das modalidades aqui, o conjugado de anticorpo-droga compreende ainda um ligante entre o anticorpo anti-TF ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo e a monometil auristatina. Em algumas das modalidades aqui, o ligante é um ligante peptídico clivável. Em algumas das modalidades aqui, o ligante peptídico clivável tem uma fórmula: -MC-vc- PAB-, em que: a) MC é:
8 / 159 b) vc é o dipeptídeo valina-citrulina, e c) PAB é:
[0012] Em algumas das modalidades aqui, o ligante é ligado aos resíduos de sulfidila do anticorpo anti-TF obtido por redução parcial ou redução total do anticorpo anti-TF ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo. Em algumas das modalidades aqui, o ligante é ligado à monometil auristatina E (MMAE), em que o conjugado de anticorpo-droga tem a seguinte estrutura: em que p denota um número de 1 a 8, S representa um resíduo sulfidila do anticorpo anti-TF e Ab designa o anticorpo anti-TF ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo. Em algumas das modalidades aqui, o valor médio de p em uma população dos conjugados de anticorpo-droga é de cerca de 4. Em algumas das modalidades aqui, o conjugado de anticorpo-droga é tisotumabe vedotina. Em algumas das modalidades aqui, a via de administração para o conjugado de anticorpo-droga é intravenosa. Em algumas das modalidades aqui, pelo menos cerca de 0,1%, pelo menos cerca de 1%, pelo menos cerca de 2%, pelo menos cerca de 3%, pelo menos cerca de 4%, pelo menos cerca de 5%, pelo menos cerca de 6%, pelo menos cerca
9 / 159 de 7%, pelo menos cerca de 8%, pelo menos cerca de 9%, pelo menos cerca de 10%, pelo menos cerca de 15%, pelo menos cerca de 20%, pelo menos cerca de 25%, pelo menos cerca de 30%, em pelo menos cerca de 35%, pelo menos cerca de 40%, pelo menos cerca de 45%, pelo menos cerca de 50%, pelo menos cerca de 60%, pelo menos cerca de 70% ou pelo menos cerca de 80% das células cancerosas expressam TF.
Em algumas das modalidades aqui, um ou mais efeitos terapêuticos no indivíduo são melhorados após a administração do conjugado de anticorpo-droga em relação a uma linha de base.
Em algumas das modalidades aqui, um ou mais efeitos terapêuticos são selecionados do grupo que consiste em: tamanho de um tumor derivado do câncer, taxa de resposta objetiva, duração da resposta, tempo de resposta, sobrevida livre de progressão, sobrevida global e nível de CA-125. Em algumas das modalidades aqui, o tamanho de um tumor derivado do câncer é reduzido em pelo menos cerca de 10%, pelo menos cerca de 15%, pelo menos cerca de 20%, pelo menos cerca de 25%, pelo menos cerca de 30%, pelo menos cerca de 35%, pelo menos cerca de 40%, pelo menos cerca de 45%, pelo menos cerca de 50%, pelo menos cerca de 60%, pelo menos cerca de 70% ou pelo menos cerca de 80% em relação ao tamanho do tumor derivado do câncer antes da administração do conjugado de anticorpo-droga.
Em algumas das modalidades aqui, a taxa de resposta objetiva é de pelo menos cerca de 20%, pelo menos cerca de 25%, pelo menos cerca de 30%, pelo menos cerca de 35%, pelo menos cerca de 40%, pelo menos cerca de 45%, pelo menos cerca de 50%, pelo menos cerca de 60%, pelo menos cerca de 70% ou pelo menos cerca de 80%. Em algumas das modalidades aqui, o indivíduo exibe sobrevida livre de progressão de pelo menos cerca de 1 mês, pelo menos cerca de 2 meses, pelo menos cerca de 3 meses, pelo menos cerca de 4 meses, pelo menos cerca de 5 meses, pelo menos cerca de 6 meses, pelo menos cerca de 7 meses, pelo menos cerca de 8 meses, pelo menos cerca de 9 meses, pelo menos cerca de 10 meses, pelo menos cerca de 11 meses, pelo
10 / 159 menos cerca de 12 meses, pelo menos cerca de dezoito meses, pelo menos cerca de dois anos, pelo menos cerca de três anos, pelo menos cerca de quatro anos, ou pelo menos cerca de cinco anos após a administração do conjugado de anticorpo-droga.
Em algumas das modalidades aqui, o indivíduo exibe sobrevida global de pelo menos cerca de 1 mês, pelo menos cerca de 2 meses, pelo menos cerca de 3 meses, pelo menos cerca de 4 meses, pelo menos cerca de 5 meses, pelo menos cerca de 6 meses, pelo menos cerca de 7 meses, pelo menos cerca de 8 meses, pelo menos cerca de 9 meses, pelo menos cerca de 10 meses, pelo menos cerca de 11 meses, pelo menos cerca de 12 meses, pelo menos cerca de dezoito meses, pelo menos cerca de dois anos, pelo menos cerca de três anos, pelo menos cerca de quatro anos, ou pelo menos cerca de cinco anos após a administração do conjugado de anticorpo-droga.
Em algumas das modalidades aqui, a duração da resposta ao conjugado de anticorpo-droga é de pelo menos cerca de 1 mês, pelo menos cerca de 2 meses, pelo menos cerca de 3 meses, pelo menos cerca de 4 meses, pelo menos cerca de 5 meses, pelo menos cerca de 6 meses, pelo menos cerca de 7 meses, pelo menos cerca de 8 meses, pelo menos cerca de 9 meses, pelo menos cerca de 10 meses, pelo menos cerca de 11 meses, pelo menos cerca de 12 meses, pelo menos cerca de dezoito meses, pelo menos cerca de dois anos, pelo menos cerca de três anos, pelo menos cerca de quatro anos, ou pelo menos cerca de cinco anos após a administração do conjugado de anticorpo- droga.
Em algumas das modalidades aqui, o indivíduo exibe uma redução no nível de CA-125 em uma amostra de sangue do indivíduo em pelo menos cerca de 10%, pelo menos cerca de 15%, pelo menos cerca de 20%, pelo menos cerca de 25%, pelo menos cerca de 30%, pelo menos cerca de 35%, pelo menos cerca de 40%, pelo menos cerca de 45%, pelo menos cerca de 50%, pelo menos cerca de 60%, pelo menos cerca de 70% ou pelo menos cerca de 80% em relação ao nível de CA-125 em uma amostra de sangue obtida do indivíduo antes da administração do conjugado de anticorpo-droga.
11 / 159 Em algumas das modalidades aqui, o indivíduo tem um ou mais eventos adversos e é ainda administrado um agente terapêutico adicional para eliminar ou reduzir a gravidade de um ou mais eventos adversos. Em algumas das modalidades aqui, o indivíduo está em risco de desenvolver um ou mais eventos adversos e é ainda administrado um agente terapêutico adicional para prevenir ou reduzir a gravidade de um ou mais eventos adversos. Em algumas das modalidades aqui, um ou mais eventos adversos são anafilaxia, anemia, dor abdominal, hipocalemia, hiponatremia, hipersensibilidade grave, epistaxe, uma reação relacionada à infusão, fadiga, náusea, alopecia, conjuntivite, ceratite, simbléfaro, constipação, diminuição do apetite, diarreia, vômito, neuropatia periférica ou deterioração geral da saúde física. Em algumas das modalidades aqui, o um ou mais eventos adversos é um evento adverso de grau 3 ou superior. Em algumas das modalidades aqui, o um ou mais eventos adversos é um evento adverso sério. Em algumas das modalidades aqui, um ou mais eventos adversos são conjuntivite e/ou ceratite e o agente adicional é um colírio lubrificante sem conservante, um vasoconstritor ocular e/ou um colírio de esteroide. Em algumas das modalidades aqui, o conjugado de anticorpo-droga é administrado como uma monoterapia. Em algumas das modalidades aqui, o indivíduo é um humano. Em algumas das modalidades aqui, o conjugado de anticorpo-droga está em uma composição farmacêutica que compreende o conjugado de anticorpo-droga e um veículo farmaceuticamente aceitável.
[0013] Também são fornecidos aqui kits que compreendem: (a) uma dosagem variando de cerca de 0,65 mg/kg a cerca de 2,1 mg/kg de um conjugado de anticorpo-droga que se liga ao fator de tecido (TF), em que o conjugado de anticorpo-droga compreende um anticorpo anti- TF ou um fragmento de ligação ao antígeno deste conjugado com uma monometil auristatina ou um análogo funcional da mesma ou um derivado funcional da mesma; e
12 / 159 (b) instruções para usar o conjugado de anticorpo-droga de acordo com o método conforme qualquer uma das modalidades aqui.
BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS
[0014] A FIG. 1 é um diagrama que mostra o mecanismo de ação (MOA) do conjugado de anticorpo-droga de tisotumabe vedotina.
[0015] A FIG. 2 mostra uma visão geral do projeto do estudo de um teste clínico de tisotumabe vedotina administrado uma vez a cada três semanas (regime Q3W) ou nos dias 1, 8 e 15 de cada ciclo de 28 dias (regime de dose densa).
[0016] A FIG. 3 mostra a atividade antitumoral in vivo de tisotumabe vedotina em um modelo de xenoenxerto SKOV-3 em camundongos SCID. Tamanho tumoral médio no modelo de xenoenxerto SKOV-3 em camundongos SCID após tratamento com tisotumabe vedotina (1 ou 4 mg/kg), um ADC de controle de isótipo (IgGl-bl2-MMAE, 4 mg/kg) ou um controle de isótipo IgG (IgGl -bl2, 4 mg/kg). O tamanho do tumor foi avaliado por medição do calibrador. As barras de erro indicam o erro padrão da média (S.E.M.).
[0017] A FIG. 4 mostra a atividade antitumoral in vivo de tisotumabe vedotina em um modelo de xenoenxerto derivado de paciente com câncer de ovário em camundongos nus. O tamanho médio do tumor no modelo de xenoenxerto derivado de paciente OVFX 1993 em camundongos nus atímicos após o tratamento com tisotumabe vedotina (4 mg/kg), um ADC de controle de isótipo (IgGl-bl2-MMAE, 4 mg/kg) ou um controle de isótipo IgG (IgGl- bl2, 4 mg/kg). O tamanho do tumor foi avaliado por medição do calibrador. As barras de erro indicam o erro padrão da média (S.E.M.).
[0018] A FIG. 5A mostra a atividade antitumoral in vivo de tisotumabe vedotina em um modelo de xenoenxerto derivado de paciente com câncer de ovário em camundongos nus. Tamanho tumoral médio no modelo de xenoenxerto derivado de paciente CTG-0956 em camundongos nus
13 / 159 atímicos após tratamento com tisotumabe vedotina (2 mg/kg) ou um controle de isótipo (2 mg/kg). O tamanho do tumor foi avaliado por medição do calibrador. As barras de erro indicam o erro padrão da média (S.E.M.). A FIG. 5B mostra o peso dos camundongos após o tratamento com tisotumabe vedotina (2 mg/kg) ou um controle de isótipo (2 mg/kg).
[0019] A FIG. 6A mostra a atividade antitumoral in vivo de tisotumabe vedotina em um modelo de xenoenxerto derivado de paciente com câncer de ovário em camundongos nus. Tamanho médio do tumor no modelo de xenoenxerto derivado de paciente CTG-1086 em camundongos nus atímicos após tratamento com tisotumabe vedotina (2 mg/kg) ou um controle de isótipo (2 mg/kg). O tamanho do tumor foi avaliado por medição do calibrador. As barras de erro indicam o erro padrão da média (S.E.M.). A FIG. 6B mostra o peso dos camundongos após o tratamento com tisotumabe vedotina (2 mg/kg) ou um controle de isótipo (2 mg/kg).
DESCRIÇÃO DETALHADA I. Definições
[0020] A fim de que a presente divulgação possa ser mais facilmente compreendida, certos termos são primeiro definidos. Conforme usado neste pedido, exceto se expressamente disposto de outra forma aqui, cada um dos termos a seguir terá o significado definido abaixo. Definições adicionais são estabelecidas em todo o pedido.
[0021] O termo “e/ou”, quando usado aqui, deve ser considerado uma divulgação específica de cada um dos dois recursos ou componentes especificados com ou sem o outro. Assim, o termo “e/ou” conforme usado em uma frase como “A e/ou B” aqui se destina a incluir “A e B”, “A ou B”, “A” (sozinho) e “B “ (sozinho). Da mesma forma, o termo “e/ou” conforme usado em uma frase como “A, B e/ou C” pretende abranger cada um dos seguintes aspectos: A, B e C; A, B ou C; A ou C; A ou B; B ou C; A e C; A e B; B e C; A (sozinho); B (sozinho); e C (sozinho).
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[0022] Entende-se que os aspectos e modalidades da invenção aqui descritos incluem “compreendendo”, “que consiste” e “que consiste essencialmente em” aspectos e modalidades.
[0023] A menos que definido de outra forma, todos os termos técnicos e científicos usados aqui têm o mesmo significado como comumente entendido por uma pessoa versada na técnica a qual esta divulgação está relacionada. Por exemplo, The Concise Dictionary of Biomedicine and Molecular Biology, Juo, Pei-Show, 2ª ed., 2002, CRC Press; The Dictionary of Cell and Molecular Biology, 3ª ed., 1999, Academic Press; e The Oxford Dictionary of Biochemistry and Molecular Biology, Revisado, 2000, Oxford University Press, fornecem um dicionário geral de muitos dos termos usados nesta divulgação.
[0024] As unidades, prefixos e símbolos são denotados em sua forma aceita do Sistema Internacional de Unidades (SI). As faixas numéricas incluem os números que definem a faixa. Os títulos fornecidos aqui não são limitações dos vários aspectos da divulgação, que podem ser tidos por referência ao relatório descritivo como um todo. Consequentemente, os termos definidos imediatamente abaixo são definidos de forma mais completa por referência ao relatório descritivo em sua totalidade.
[0025] Os termos “fator de tecido”, “TF”, “CD142”, “antígeno de fator de tecido”, “antígeno de TF” e “antígeno de CD 142” são usados indistintamente aqui e, a menos que especificado de outra forma, incluem quaisquer variantes, isoformas e espécies homólogas de fator de tecido humano que são naturalmente expressos por células ou são expressos em células transfectadas com o gene do fator de tecido. Em algumas modalidades, o fator de tecido compreende a sequência de aminoácidos encontrada no acesso NP_001984 do Genbank.
[0026] O termo “imunoglobulina” se refere a uma classe de glicoproteínas estruturalmente relacionadas que consiste em dois pares de
15 / 159 cadeias polipeptídicas, um par de cadeias leves (L) de baixo peso molecular e um par de cadeias pesadas (H), todas as quatro interligadas por ligações dissulfeto. A estrutura das imunoglobulinas foi bem distinguida. Ver, por exemplo, Fundamental Immunology Ch. 7 (Paul, W., ed., 2ª ed. Raven Press, N. Y. (1989)). Resumidamente, cada cadeia pesada é tipicamente composta por uma região variável da cadeia pesada (aqui abreviada como VH ou VH) e uma região constante da cadeia pesada (CH ou CH). A região constante da cadeia pesada normalmente é composta por três domínios, CH1, CH2 e CH3. As cadeias pesadas são geralmente interconectadas por meio de ligações dissulfeto na chamada “região de dobradiça”. Cada cadeia leve normalmente é composta por uma região variável da cadeia leve (aqui abreviada como VL ou VL) e uma região constante da cadeia leve (CL ou CL). A região constante da cadeia leve normalmente é composta por um domínio, CL. O CL pode ser do isótipo κ (kappa) ou λ (lambda). Os termos “domínio constante” e “região constante” são usados indistintamente aqui. Salvo indicação em contrário, a numeração dos resíduos de aminoácidos na região constante está de acordo com o índice EU como descrito em Kabat et al, Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5ª Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD. (1991). Uma imunoglobulina pode derivar de qualquer um dos isótipos comumente conhecidos, incluindo, mas não se limitando a IgA, IgA secretora, IgG e IgM. As subclasses de IgG também são bem conhecidas daqueles versados na técnica e incluem, mas não estão limitadas a, IgG1, IgG2, IgG3 e IgG4 humana. “Isótipo” se refere à classe ou subclasse de anticorpo (por exemplo, IgM ou IgG1) que é codificada pelos genes da região constante da cadeia pesada.
[0027] O termo “região variável” ou “domínio variável” se refere ao domínio de uma cadeia pesada ou leve de anticorpo que está envolvida na ligação do anticorpo ao antígeno. As regiões variáveis da cadeia pesada e da cadeia leve (VH e VL, respectivamente) de um anticorpo nativo podem ser
16 / 159 subdivididas em regiões de hipervariabilidade (ou regiões hipervariáveis, que podem ser hipervariável em sequência e/ou forma de alças estruturalmente definidas), também denominadas regiões determinantes de complementaridade (CDRs), intercaladas com regiões que são mais conservadas, denominadas regiões de estrutura (FRs). Os termos “regiões determinantes de complementaridade” e “CDRs”, sinônimos de “regiões hipervariáveis” ou “HVRs” são conhecidos na técnica por se referir a sequências não contíguas de aminoácidos dentro de regiões variáveis de anticorpo, que conferem especificidade de antígeno e/ou afinidade de ligação. Em geral, existem três CDRs em cada região variável da cadeia pesada (CDR- H1, CDR.-H2, CDR-H3) e três CDRs em cada região variável da cadeia leve (CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3). “Regiões de estrutura” e “FR” são conhecidas na técnica para se referir às porções não CDR das regiões variáveis das cadeias pesadas e leves. Em geral, existem quatro FRs em cada região variável da cadeia pesada de comprimento total (FR-H1, FR-H2, FR-H3 e FR-H4) e quatro FRs em cada região variável da cadeia leve de comprimento total (FR-L1, FR-L2, FR-L3 e FR-L4). Dentro de cada VH e VL, três CDRs e quatro FRs são normalmente organizados do terminal amino ao terminal carboxi na seguinte ordem: FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3, FR4 (Ver também Chothia e LeskJ Mot. Biol, 195, 901 a 917 (1987)).
[0028] O termo “anticorpo” (Ab) no contexto da presente invenção se refere a uma molécula de imunoglobulina, um fragmento de uma molécula de imunoglobulina ou um derivado de qualquer um deles, que tem a capacidade de se ligar especificamente a um antígeno sob condições fisiológicas típicas com meia-vida de períodos de tempo significativos, tal como pelo menos cerca de 30 minutos, pelo menos cerca de 45 minutos, pelo menos cerca de um hora (h), pelo menos cerca de duas horas, pelo menos cerca de quatro horas, pelo menos cerca de oito horas, pelo menos cerca de 12 horas (h), cerca de 24 horas ou mais, cerca de 48 horas ou mais, cerca de três, quatro, cinco,
17 / 159 seis, sete ou mais dias, etc., ou qualquer outro período funcionalmente definido relevante (tal como um tempo suficiente para induzir, promover, aumentar e/ou modular uma resposta fisiológica associada à ligação do anticorpo ao antígeno e/ou tempo suficiente para o anticorpo recrutar uma atividade efetora). As regiões variáveis das cadeias pesadas e leves da molécula de imunoglobulina contêm um domínio de ligação que interage com um antígeno. As regiões constantes dos anticorpos (Abs) podem mediar a ligação da imunoglobulina aos tecidos ou fatores do hospedeiro, incluindo várias células do sistema imunológico (como células efetoras) e componentes do sistema de complemento, como Clq, o primeiro componente na via clássica de ativação do complemento. Um anticorpo também pode ser um anticorpo biespecífico, diacorpo, anticorpo multiespecífico ou molécula semelhante.
[0029] O termo “anticorpo monoclonal”, conforme aqui utilizado, refere-se a uma preparação de moléculas de anticorpo que são produzidas de forma recombinante com uma única sequência de aminoácidos primária. Uma composição de anticorpo monoclonal exibe uma única especificidade de ligação e afinidade para um epítopo particular. Consequentemente, o termo “anticorpo monoclonal humano” se refere a anticorpos que exibem uma especificidade de ligação única que têm regiões variáveis e constantes derivadas de sequências de imunoglobulina da linhagem germinativa humana. Os anticorpos monoclonais humanos podem ser gerados por um hibridoma que inclui uma célula B obtida a partir de um animal não humano transgênico ou transcromossômico, como um camundongo transgênico, com um genoma compreendendo um transgene da cadeia pesada humana e um transgene da cadeia leve, fundido a uma célula imortalizada.
[0030] Um “anticorpo isolado” se refere a um anticorpo que está substancialmente livre de outros anticorpos com diferentes especificidades antigênicas (por exemplo, um anticorpo isolado que se liga especificamente a
18 / 159 TF está substancialmente livre de anticorpos que se ligam especificamente a antígenos diferentes de TF). Um anticorpo isolado que se liga especificamente ao TF pode, no entanto, ter reatividade cruzada com outros antígenos, como moléculas de TF de diferentes espécies. Além disso, um anticorpo isolado pode estar substancialmente livre de outro material celular e/ou produtos químicos. Em uma modalidade, um anticorpo isolado inclui um conjugado de anticorpo ligado a outro agente (por exemplo, droga de molécula pequena). Em algumas modalidades, um anticorpo anti-TF isolado inclui um conjugado de um anticorpo anti-TF com uma pequena molécula de droga (por exemplo, MMAE ou MMAF).
[0031] Um “anticorpo humano” (HuMAb) se refere a um anticorpo possuindo regiões variáveis em que ambas as FRs e CDRs são derivadas de sequências de imunoglobulina da linhagem germinativa humana. Além disso, se o anticorpo contém uma região constante, a região constante também é derivada de sequências de imunoglobulina da linhagem germinativa humana. Os anticorpos humanos da divulgação podem incluir resíduos de aminoácidos não codificados por sequências de imunoglobulina da linhagem germinativa humana (por exemplo, mutações introduzidas por mutagênese aleatória ou específica do local in vitro ou por mutação somática in vivo). No entanto, o termo “anticorpo humano”, tal como aqui utilizado, não se destina a incluir anticorpos nos quais as sequências CDR derivadas da linhagem germinativa de outra espécie de mamífero, como um camundongo, foram enxertadas em sequências estruturais humanas. Os termos “anticorpos humanos” e “anticorpos totalmente humanos” são usados como sinônimos.
[0032] O termo “anticorpo humanizado”, tal como aqui utilizado, refere-se a um anticorpo não humano geneticamente modificado, que contém domínios constantes de anticorpo humano e domínios variáveis não humanos modificados para conter um alto nível de homologia de sequência com domínios variáveis humanos. Isto pode ser conseguido enxertando as seis
19 / 159 regiões determinantes de complementaridade de anticorpos não humanos (CDRs), que juntas formam o sítio de ligação ao antígeno, em uma região de estrutura aceitadora humana homóloga (FR) (ver documentos WO 92/22653 e EP 0629240). A fim de reconstituir totalmente a afinidade de ligação e especificidade do anticorpo parental, a substituição de resíduos de estrutura do anticorpo parental (ou seja, o anticorpo não humano) nas regiões de estrutura humana (mutações reversas) pode ser necessária. A modelagem de homologia estrutural pode ajudar a identificar os resíduos de aminoácidos nas regiões de estrutura que são importantes para as propriedades de ligação do anticorpo. Assim, um anticorpo humanizado pode compreender sequências de CDR não humanas, principalmente regiões de estrutura humanas, opcionalmente compreendendo uma ou mais mutações reversas de aminoácidos para a sequência de aminoácidos não humana e regiões constantes totalmente humanas. Opcionalmente, modificações de aminoácidos adicionais, que não são necessariamente mutações reversas, podem ser aplicadas para obter um anticorpo humanizado com características preferidas, tais como afinidade e propriedades bioquímicas.
[0033] O termo “anticorpo quimérico”, tal como aqui utilizado, refere-se a um anticorpo em que a região variável é derivada de uma espécie não humana (por exemplo, derivada de roedores) e a região constante é derivada de uma espécie diferente, como a humana. Os anticorpos quiméricos podem ser gerados por engenharia de anticorpos. “Engenharia de anticorpos” é um termo genérico usado para diferentes tipos de modificações de anticorpos, e que é um processo bem conhecido para o especialista. Em particular, um anticorpo quimérico pode ser gerado usando técnicas de DNA padrão como descrito em Sambrook et al, 1989, Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Nova York: Cold Spring Harbor Laboratory Press, Ch.
15. Assim, o anticorpo quimérico pode ser um anticorpo recombinante geneticamente ou enzimaticamente modificado. Está dentro do conhecimento
20 / 159 do especialista gerar um anticorpo quimérico e, portanto, a geração do anticorpo quimérico de acordo com a presente invenção pode ser realizada por outros métodos que não os aqui descritos. Os anticorpos monoclonais quiméricos para aplicações terapêuticas são desenvolvidos para reduzir a imunogenicidade do anticorpo. Eles podem conter tipicamente regiões variáveis não humanas (por exemplo, murinas), que são específicas para o antígeno de interesse, e domínios da cadeia pesada e leve de anticorpo constante humano. Os termos “região variável” ou “domínios variáveis”, conforme usados no contexto de anticorpos quiméricos, referem-se a uma região que compreende as CDRs e as regiões de estrutura de ambas as cadeias pesada e leve da imunoglobulina.
[0034] Um “anticorpo anti-antígeno” se refere a um anticorpo que se liga ao antígeno. Por exemplo, um anticorpo anti-TF é um anticorpo que se liga ao antígeno TF.
[0035] Uma “porção de ligação ao antígeno” ou “fragmento de ligação ao antígeno” de um anticorpo se refere a um ou mais fragmentos de um anticorpo que retêm a capacidade de se ligar especificamente ao antígeno ligado por todo o anticorpo. Exemplos de fragmentos de anticorpo (por exemplo, fragmento de ligação ao antígeno) incluem, mas não estão limitados a Fv, Fab, Fab', Fab'-SH, F(ab')2; diacorpos; anticorpos lineares; moléculas de anticorpo de cadeia simples (por exemplo, scFv); e anticorpos multiespecíficos formados a partir de fragmentos de anticorpos. A digestão de anticorpos com papaína produz dois fragmentos de ligação ao antígeno idênticos, chamados fragmentos “Fab”, cada um com um único sítio de ligação ao antígeno e um fragmento “Fc” residual, cujo nome reflete sua capacidade de cristalizar prontamente. O tratamento com pepsina produz um fragmento F(ab')2 que tem dois sítios de combinação de antígeno e ainda é capaz de reticular o antígeno.
[0036] “Porcentagem (%) de identidade de sequência” em relação a
21 / 159 uma sequência de polipeptídeo de referência é definida como a porcentagem de resíduos de aminoácidos em uma sequência candidata que são idênticos aos resíduos de aminoácidos na sequência de polipeptídeo de referência, após o alinhamento das sequências e a introdução de lacunas, se necessário, para atingir a porcentagem máxima de identidade de sequência, e não considerando quaisquer substituições conservativas como parte da identidade de sequência. O alinhamento para fins de determinação da porcentagem de identidade de sequência de aminoácidos pode ser alcançado de várias maneiras que estão dentro da habilidade na técnica, por exemplo, usando software de computador disponível publicamente, como software BLAST, BLAST-2, ALIGN ou Megalign (DNASTAR). As pessoas versadas na técnica podem determinar os parâmetros apropriados para o alinhamento de sequências, incluindo quaisquer algoritmos necessários para atingir o alinhamento máximo ao longo de todo o comprimento das sequências sendo comparadas. Por exemplo, a % de identidade de sequência de uma determinada sequência de aminoácidos A com, ou contra uma determinada sequência de aminoácidos B (que pode ser alternativamente expressa como uma dada sequência de aminoácidos A que tem ou compreende uma certa % de identidade de sequência a, com, ou contra uma dada sequência de aminoácidos B) é calculado da seguinte forma: 100 vezes a fração X/Y onde X é o número total de resíduos de aminoácidos marcados como correspondências idênticas pela sequência no alinhamento desse programa de A e B, e onde Y é o número total de resíduos de aminoácidos em B. Será reconhecido que onde o comprimento a sequência de aminoácido A não é igual ao comprimento da sequência de aminoácidos B, a % de identidade de sequência de A para B não será igual à % de identidade de sequência de B para A.
[0037] Tal como aqui utilizado, os termos “ligação”, “liga-se” ou
22 / 159 “liga-se especificamente” no contexto da ligação de um anticorpo a um antígeno pré-determinado normalmente é uma ligação com uma afinidade correspondente a um KD de cerca de 10-6 M ou menos, por exemplo, 10-7 M ou menos, tal como cerca de 10-8 M ou menos, tal como cerca de 10-9 M ou menos, cerca de 10-10 M ou menos, ou cerca de 10-11 M ou até menos quando determinado, por exemplo, por tecnologia de Interferometria BioLayer (BLI) em um Instrumento Octet HTX usando o anticorpo como ligante e o antígeno como analito, e em que o anticorpo se liga ao antígeno predeterminado com uma afinidade correspondente a um KD que é pelo menos dez vezes inferior, tal como pelo menos 100 vezes inferior, por exemplo, pelo menos 1.000 vezes inferior, tal como pelo menos 10.000 vezes inferior, por exemplo, pelo menos
100.000 vezes inferior ao seu KD de ligação a um antígeno não específico (por exemplo, BSA, caseína) diferente do antígeno predeterminado ou um antígeno intimamente relacionado. A quantidade com a qual o KD de ligação é menor depende do KD do anticorpo, de modo que quando o KD do anticorpo é muito baixo, então a quantidade com a qual o KD de ligação ao antígeno é menor do que o KD de ligação a um antígeno não específico pode ser pelo menos 10.000 vezes (isto é, o anticorpo é altamente específico).
[0038] O termo “KD” (M), tal como aqui utilizado, refere-se à constante de equilíbrio de dissociação de uma interação anticorpo-antígeno particular. Afinidade, como usado aqui, e KD são inversamente relacionados, isto é, que afinidade mais alta se destina a se referir a KD mais baixo e afinidade mais baixa se destina a se referir a KD mais alto.
[0039] O termo “ADC” se refere a um conjugado de anticorpo-droga, que no contexto da presente invenção se refere a um anticorpo anti-TF, que é acoplado a uma fração de droga (por exemplo, MMAE ou MMAF), conforme descrito no presente pedido.
[0040] As abreviaturas “vc” e “val-cit” se referem ao dipeptídeo valina-citrulina.
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[0041] A abreviatura “PAB” se refere ao espaçador autoimolativo:
[0042] A abreviatura “MC” se refere ao esticador maleimidocaproíla:
[0043] O termo “Ab-MC-vc-PAB-MMAE” se refere a um anticorpo conjugado com a droga MMAE por meio de um ligante MC-vc-PAB.
[0044] Uma “terapia à base de platina” se refere ao tratamento com um agente à base de platina. Um “agente à base de platina” se refere a uma molécula ou uma composição que compreende uma molécula contendo um complexo de coordenação que compreende o elemento químico platina e útil como uma droga de quimioterapia. Os agentes à base de platina geralmente atuam inibindo a síntese de DNA e alguns têm atividade alquilante. Os agentes à base de platina abrangem aqueles que estão sendo usados atualmente como parte de um regime de quimioterapia, aqueles que estão atualmente em desenvolvimento e aqueles que podem ser desenvolvidos no futuro. As terapias à base de platina podem incluir, mas não estão limitadas a, carboplatina, cisplatina, oxaliplatina, nedaplatina, tetranitrato de triplatina, fenantriplatina, picoplatina e satraplatina.
[0045] Um “câncer” se refere a um amplo grupo de várias doenças distinguidas pelo crescimento descontrolado de células anormais no corpo. Um “câncer” ou “tecido canceroso” pode incluir um tumor. A divisão celular desregulada e o crescimento resultam na formação de tumores malignos que invadem os tecidos vizinhos e, também, podem metastatizar para partes distantes do corpo através do sistema linfático ou corrente sanguínea. Após a
24 / 159 metástase, os tumores distais podem ser considerados “derivados de” tumor pré-metástase.
[0046] “Tratamento” ou “terapia” de um indivíduo se refere a qualquer tipo de intervenção ou processo realizado em, ou administração de um agente ativo para, o indivíduo com o objetivo de reverter, aliviar, melhorar, inibir, desacelerar ou prevenir o início, a progressão, o desenvolvimento, a gravidade ou a recorrência de um sintoma, uma complicação, uma condição ou indícios bioquímicos associados a uma doença. Em algumas modalidades, a doença é câncer.
[0047] Um “indivíduo” inclui qualquer animal humano ou não humano. O termo “animal não humano” inclui, mas não está limitado a, vertebrados, como primatas não humanos, ovelhas, cães e roedores, como camundongos, ratos e porquinhos-da-índia. Em algumas modalidades, o indivíduo é um humano. Os termos “indivíduo” e “paciente” e “sujeito” são usados indistintamente aqui.
[0048] Uma “quantidade eficaz” ou “quantidade terapeuticamente eficaz” ou “dosagem terapeuticamente eficaz” de uma droga ou agente terapêutico é qualquer quantidade da droga que, quando usada sozinha ou em combinação com outro agente terapêutico, protege um indivíduo contra o início de uma doença ou promove a regressão da doença evidenciada por uma diminuição na gravidade dos sintomas da doença, um aumento na frequência e duração dos períodos sem sintomas da doença ou uma prevenção de deficiência ou incapacidade devido à aflição da doença. A capacidade de um agente terapêutico para promover a regressão da doença pode ser avaliada usando uma variedade de métodos conhecidos pelo médico experiente, como em seres humanos durante os testes clínicos, em sistemas de modelo animal preditivos de eficácia em humanos, ou pelo teste da atividade do agente em testes in vitro.
[0049] Uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma droga (por
25 / 159 exemplo, um conjugado de anticorpo-droga e anti-TF) inclui uma “quantidade profilaticamente eficaz”, que é qualquer quantidade da droga que, quando administrada sozinha ou em combinação com um agente anticâncer a um indivíduo em risco de desenvolver um câncer (por exemplo, um indivíduo com uma condição pré-maligna) ou de sofrer recorrência do câncer, inibe o desenvolvimento ou recorrência do câncer. Em algumas modalidades, a quantidade profilaticamente eficaz evita o desenvolvimento ou recorrência do câncer inteiramente. “Inibir” o desenvolvimento ou recorrência de um câncer significa diminuir a probabilidade de desenvolvimento ou recorrência do câncer ou prevenir totalmente o desenvolvimento ou recorrência do câncer.
[0050] Tal como aqui utilizado, “dose subterapêutica” significa uma dose de um composto terapêutico (por exemplo, um conjugado de anticorpo- droga e anti-TF) que é inferior à dose usual ou típica do composto terapêutico quando administrado sozinho para o tratamento de uma doença hiperproliferativa (por exemplo, câncer).
[0051] A título de exemplo, um “agente anticâncer” promove a regressão do câncer em um indivíduo. Em algumas modalidades, uma quantidade terapeuticamente eficaz da droga promove a regressão do câncer ao ponto de eliminar o câncer. “Promover a regressão do câncer” significa que a administração de uma quantidade eficaz da droga, sozinha ou em combinação com um agente anticâncer, resulta em uma redução no crescimento ou tamanho do tumor, necrose do tumor, uma diminuição na gravidade de pelo menos um sintoma da doença, um aumento na frequência e duração dos períodos sem sintomas da doença, ou uma prevenção de deficiência ou incapacidade devido ao sofrimento com a doença. Além disso, os termos “eficaz” e “eficácia” em relação a um tratamento incluem tanto a eficácia farmacológica como a segurança fisiológica. A eficácia farmacológica se refere à capacidade da droga de promover a regressão do câncer no paciente. A segurança fisiológica se refere ao nível de toxicidade ou
26 / 159 outros efeitos fisiológicos adversos no nível celular, de órgãos e/ou organismos (efeitos adversos) resultantes da administração da droga.
[0052] “Resposta sustentada” se refere ao efeito sustentado na redução do crescimento do tumor após a cessação de um tratamento. Por exemplo, o tamanho do tumor pode permanecer igual ou menor em comparação com o tamanho no início da fase de administração. Em algumas modalidades, a resposta sustentada tem uma duração que é pelo menos igual à duração do tratamento, ou pelo menos 1,5, 2,0, 2,5 ou 3 vezes mais longa do que a duração do tratamento.
[0053] Tal como aqui utilizado, “resposta completa” ou “CR” se refere ao desaparecimento de todas as lesões alvo; “resposta parcial” ou “PR” se refere a pelo menos uma diminuição de 30% na soma dos diâmetros mais longos (SLD) das lesões alvo, tomando como referência o SLD de linha de base; e “doença estável” ou “SD” não se refere a redução suficiente das lesões alvo para se qualificar para PR, nem aumento suficiente para se qualificar para PD (doença progressiva), tomando como referência o menor SLD desde o início do tratamento.
[0054] Tal como aqui utilizado, “sobrevida livre de progressão” ou “PFS” se refere ao período de tempo durante e após o tratamento durante o qual a doença a ser tratada (por exemplo, câncer) não piora. A sobrevida livre de progressão pode incluir a quantidade de tempo que os pacientes experimentaram uma resposta completa ou uma resposta parcial, bem como a quantidade de tempo que os pacientes experimentaram a doença estável.
[0055] Tal como aqui utilizado, “taxa de resposta geral” ou “ORR” se refere à soma da taxa de resposta completa (CR) e taxa de resposta parcial (PR).
[0056] Conforme usado aqui, “sobrevida global” ou “OS” se refere à porcentagem de indivíduos em um grupo que provavelmente estarão vivos após um determinado período de tempo.
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[0057] O termo “dose com base no peso”, como aqui referido, significa que uma dose administrada a um paciente é calculada com base no peso do paciente. Por exemplo, quando um paciente com 60 kg de peso corporal requer 2 mg/kg de um conjugado de anticorpo-droga e anti-TF, pode- se calcular e usar a quantidade apropriada do conjugado de anticorpo-droga e anti-TF de 120 mg) para administração.
[0058] O uso do termo “dose fixa” em relação aos métodos e dosagens da divulgação significa uma dose que é administrada a um paciente sem levar em conta o peso ou a área de superfície corporal (BSA) do paciente. A dose fixa, portanto, não é fornecida como uma dose de mg/kg, mas sim como uma quantidade absoluta do agente (por exemplo, o conjugado de anticorpo-droga e anti-TF). Por exemplo, uma pessoa de 60 kg e uma pessoa de 100 kg receberiam a mesma dose de um conjugado de anticorpo-droga (por exemplo, 240 mg de um conjugado de anticorpo-droga e anti-TF).
[0059] A frase “farmaceuticamente aceitável” indica que a substância ou composição deve ser compatível química e/ou toxicologicamente, com os outros ingredientes que compreendem uma formulação e/ou o mamífero a ser tratado com ela.
[0060] A frase “sal farmaceuticamente aceitável”, tal como aqui utilizado, refere-se a sais orgânicos ou inorgânicos farmaceuticamente aceitáveis de um composto da invenção. Sais exemplares incluem, mas não estão limitados a sulfato, citrato, acetato, oxalato, cloreto, brometo, iodeto, nitrato, bissulfato, fosfato, fosfato ácido, isonicotinato, lactato, salicilato, citrato ácido, tartarato, oleato, tanato, pantotenato, bitartarato, ascorbato, succinato, maleato, gentisinato, fumarato, gluconato, glucuronato, sacarato, formato, benzoato, glutamato, metanossulfonato “mesilato”, etanossulfonato, benzenossulfonato, p-toluenossulfonato, pamoato (ou seja, 4,4'-metileno-bis (2-hidroxi-3-naftoato)), sais de metais alcalinos (por exemplo, sódio e potássio), sais de metais alcalino-terrosos (por exemplo, magnésio) e sais de
28 / 159 amônio. Um sal farmaceuticamente aceitável pode envolver a inclusão de outra molécula, como um íon acetato, um íon succinato ou outro contra-íon. O contra-íon pode ser qualquer fração orgânica ou inorgânica que estabiliza a carga no composto original. Além disso, um sal farmaceuticamente aceitável pode ter mais de um átomo carregado em sua estrutura. Os casos em que vários átomos carregados fazem parte do sal farmaceuticamente aceitável podem ter vários contra-íons. Portanto, um sal farmaceuticamente aceitável pode ter um ou mais átomos carregados e/ou um ou mais contra-íons.
[0061] “Administração” se refere à introdução física de um agente terapêutico a um indivíduo, usando qualquer um dos vários métodos e sistemas de administração conhecidos pelas pessoas versadas na técnica. Vias exemplares de administração para o conjugado de anticorpo-droga e anti-TF incluem intravenosa, intramuscular, subcutânea, intraperitoneal, espinhal ou outras vias de administração parenteral, por exemplo, por injeção ou infusão (por exemplo, infusão intravenosa). A frase “administração parenteral”, tal como aqui utilizada, significa modos de administração diferentes da administração enteral e tópica, geralmente por injeção, e inclui, sem limitação, intravenosa, intramuscular, intra-arterial, intratecal, intralinfática, intralesional, intracapsular, intraorbital, intracardíaca, intradérmica, injeção e infusão intraperitoneal, transtraqueal, subcutânea, subcuticular, intra-articular, subcapsular, subaracnoide, intraespinhal, epidural e intraesternal, bem como eletroporação in vivo. Um agente terapêutico pode ser administrado por uma via não parenteral ou oral. Outras vias não parenterais incluem uma via de administração tópica, epidérmica ou mucosa, por exemplo, intranasal, vaginal, retal, sublingual ou tópica. A administração também pode ser realizada, por exemplo, uma vez, uma pluralidade de vezes e/ou ao longo de um ou mais períodos prolongados.
[0062] Os termos “linha de base” ou “valor de linha de base” usados de forma intercambiável aqui podem se referir a uma medição ou
29 / 159 caracterização de um sintoma antes da administração da terapia (por exemplo, um conjugado de anticorpo-droga como aqui descrito) ou no início da administração da terapia. O valor da linha de base pode ser comparado a um valor de referência a fim de determinar a redução ou melhora de um sintoma de uma doença associada a TF aqui contemplada (por exemplo, câncer de ovário, câncer peritoneal ou câncer de trompa de Falópio). Os termos “referência” ou “valor de referência” usados indistintamente aqui podem se referir a uma medição ou caracterização de um sintoma após a administração da terapia (por exemplo, um conjugado de anticorpo-droga como aqui descrito). O valor de referência pode ser medido uma ou mais vezes durante um regime de dosagem ou ciclo de tratamento ou na conclusão do regime de dosagem ou ciclo de tratamento. Um “valor de referência” pode ser um valor absoluto; um valor relativo; um valor que possui um limite superior e/ou inferior; uma faixa de valores; um valor médio; um valor mediano ou um valor da média; ou um valor em comparação com um valor de linha de base.
[0063] Da mesma forma, um “valor de linha de base” pode ser um valor absoluto; um valor relativo; um valor que possui um limite superior e/ou inferior; uma faixa de valores; um valor médio; um valor mediano; um valor da média; ou um valor em comparação com um valor de referência. O valor de referência e/ou valor de linha de base pode ser obtido de um indivíduo, de dois indivíduos diferentes ou de um grupo de indivíduos (por exemplo, um grupo de dois, três, quatro, cinco ou mais indivíduos).
[0064] O termo “monoterapia”, tal como aqui utilizado, significa que o conjugado de anticorpo-droga é o único agente anticâncer administrado ao indivíduo durante o ciclo de tratamento. Outros agentes terapêuticos, no entanto, podem ser administrados ao indivíduo. Por exemplo, agentes anti- inflamatórios ou outros agentes administrados a um indivíduo com câncer para tratar os sintomas associados ao câncer, mas não o câncer subjacente em si, incluindo, por exemplo, inflamação, dor, perda de peso e mal-estar geral,
30 / 159 podem ser administrados durante o período de monoterapia.
[0065] Um “evento adverso” (EA), conforme usado aqui, é qualquer sinal desfavorável e geralmente não intencional ou indesejável (incluindo um achado laboratorial anormal), sintoma ou doença associada ao uso de um tratamento médico. Um tratamento médico pode ter um ou mais EAs associados e cada EA pode ter o mesmo nível de gravidade ou nível de gravidade diferente. Referência a métodos capazes de “alterar eventos adversos” significa um regime de tratamento que diminui a incidência e/ou gravidade de um ou mais EAs associados ao uso de um regime de tratamento diferente.
[0066] Um “evento adverso sério” ou “EAS” conforme usado aqui é um evento adverso que atende a um dos seguintes critérios: • É fatal ou com risco de vida (conforme usado na definição de um evento adverso sério, “com risco de vida” se refere a um evento em que o paciente estava em risco de morte no momento do evento; não se refere a um evento que hipoteticamente poderia ter causado a morte se fosse mais grave).
[0067] • Resulta em deficiência/incapacidade persistente ou significativa.
[0068] • Constitui uma anomalia congênita/defeito de nascença.
[0069] • É clinicamente significativo, ou seja, definido como um evento que coloca o paciente em risco ou pode exigir intervenção médica ou cirúrgica para prevenir um dos resultados listados acima. O julgamento médico e científico deve ser exercido para decidir se um EA é “medicamente importante”.
[0070] • Requer internação hospitalar ou prolongamento da hospitalização existente, excluindo o seguinte: 1) tratamento de rotina ou monitoramento da doença subjacente, não associado a qualquer deterioração da condição, 2) tratamento eletivo ou pré-planejado para uma condição pré- existente não relacionada à indicação em estudo e não piorou desde a
31 / 159 assinatura do termo de consentimento livre e esclarecido, e por motivos sociais e cuidados temporários na ausência de qualquer piora do estado geral do paciente.
[0071] O uso da alternativa (por exemplo, “ou”) deve ser entendido como significando qualquer um, ambos ou qualquer combinação das alternativas. Conforme usado aqui, os artigos indefinidos “um” ou “uma” devem ser entendidos como se referindo a “um ou mais” de qualquer componente citado ou enumerado.
[0072] Os termos “cerca de” ou “compreendendo essencialmente” se referem a um valor ou composição que está dentro de uma faixa de erro aceitável para o valor ou composição particular, conforme determinado por uma pessoa versada na técnica, que dependerá em parte de como o valor ou a composição são medidos ou determinados, ou seja, as limitações do sistema de medição. Por exemplo, “cerca de” ou “compreendendo essencialmente” pode significar dentro de 1 ou mais de 1 desvio padrão de acordo com a prática na técnica. Alternativamente, “cerca de” ou “compreendendo essencialmente” pode significar uma faixa de até 20%. Além disso, particularmente no que diz respeito a sistemas ou processos biológicos, os termos podem significar até uma ordem de magnitude ou até 5 vezes de um valor. Quando valores ou composições particulares são fornecidos no pedido e nas reivindicações, a menos que indicado de outra forma, o significado de “cerca de” ou “compreendendo essencialmente” deve ser assumido como estando dentro de uma faixa de erro aceitável para esse valor ou composição particular.
[0073] Os termos “uma vez a cada semana”, “uma vez a cada duas semanas” ou quaisquer outros termos de intervalo de dosagem semelhantes, como aqui utilizados, significam números aproximados. “Uma vez a cada semana” pode incluir a cada sete dias ± um dia, ou seja, a cada seis dias a cada oito dias. “Uma vez a cada duas semanas” pode incluir a cada quatorze
32 / 159 dias ± dois dias, ou seja, a cada doze dias a cada dezesseis dias. “Uma vez a cada três semanas” pode incluir a cada vinte e um dias ± três dias, ou seja, a cada dezoito dias a cada vinte e quatro dias. Aproximações semelhantes se aplicam, por exemplo, a uma vez a cada quatro semanas, uma vez a cada cinco semanas, uma vez a cada seis semanas e uma vez a cada doze semanas. Em algumas modalidades, um faixa de dosagem de uma vez a cada seis semanas ou uma vez a cada doze semanas significa que a primeira dose pode ser administrada em qualquer dia da primeira semana e, em seguida, a próxima dose pode ser administrada em qualquer dia da sexta ou décima segunda semana, respectivamente. Em outras modalidades, um faixa de dosagem de uma vez a cada seis semanas ou uma vez a cada doze semanas significa que a primeira dose é administrada em um determinado dia da primeira semana (por exemplo, segunda-feira) e, em seguida, a próxima dose é administrada no mesmo dia da sexta ou décima segunda semanas (ou seja, segunda-feira), respectivamente.
[0074] Conforme descrito aqui, qualquer faixa de concentração, faixa de porcentagem, faixa de razão ou faixa de número inteiro deve ser entendida como incluindo o valor de qualquer número inteiro dentro da faixa citada e, quando apropriado, suas frações (como um décimo e um centésimo de um número inteiro), exceto quando indicado.
[0075] Vários aspectos da divulgação são descritos em mais detalhes nas subseções a seguir. II. CONJUGADOS DE ANTICORPO-DROGA
[0076] A presente invenção fornece um conjugado de anticorpo-droga e anti-TF que se liga ao TF para uso no tratamento de câncer de ovário, câncer peritoneal ou câncer das trompas de Falópio em um indivíduo, em que o conjugado de anticorpo-droga compreende um anticorpo anti-TF ou um fragmento de ligação ao antígeno do mesmo conjugado com uma monometil auristatina ou um análogo funcional da mesma ou um derivado funcional da
33 / 159 mesma. Em algumas modalidades, o câncer é câncer de ovário. Em algumas modalidades, o câncer de ovário é câncer de ovário epitelial. Em algumas modalidades, o câncer é câncer peritoneal. Em algumas modalidades, o câncer peritoneal é câncer peritoneal primário. Em algumas modalidades, o câncer é câncer das trompas de Falópio. Em algumas modalidades, o câncer de ovário, câncer peritoneal ou câncer das trompas de Falópio é um câncer metastático. Em algumas modalidades, o indivíduo tem câncer de ovário, câncer peritoneal ou câncer das trompas de Falópio recidivante e/ou metastático. Em algumas modalidades, o indivíduo foi tratado anteriormente com uma terapia à base de platina. Em algumas modalidades, o câncer é resistente à platina, em que o câncer resistente à platina significa que o indivíduo sofreu progressão da doença ou recidiva entre 2 meses e 6 meses após o tratamento com a terapia à base de platina. Em algumas modalidades, o câncer não é refratário à platina, em que refratário à platina significa que o indivíduo experimentou progressão da doença ou recidiva dentro de 2 meses após o tratamento com a terapia à base de platina. A. Anticorpo Anti-TF
[0077] Geralmente, os anticorpos anti-TF da divulgação se ligam ao TF, por exemplo, TF humano, e exercem efeitos citostáticos e citotóxicos em células malignas, tais como células de câncer de ovário. Os anticorpos anti-TF da divulgação são preferencialmente monoclonais e podem ser anticorpos multiespecíficos, humanos, humanizados ou quiméricos, anticorpos de cadeia única, fragmentos Fab, fragmentos F(ab'), fragmentos produzidos por uma biblioteca de expressão de Fab e fragmentos de ligação ao TF de qualquer uma das anteriores. Em algumas modalidades, os anticorpos anti-TF da divulgação se ligam especificamente ao TF. As moléculas de imunoglobulina da divulgação podem ser de qualquer tipo (por exemplo, IgG, IgE, IgM, IgD, IgA e IgY), classe (por exemplo, IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA1 e IgA2) ou subclasse da molécula de imunoglobulina.
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[0078] Em certas modalidades da divulgação, os anticorpos anti-TF são fragmentos de ligação ao antígeno (por exemplo, fragmentos de ligação ao antígeno humano) como aqui descrito e incluem, mas não estão limitados a, Fab, Fab' e F(ab')2, Fd, Fvs de cadeia simples (scFv), anticorpos de cadeia simples, Fvs ligados por dissulfeto (sdFv) e fragmentos compreendendo um domínio VL ou VH. Os fragmentos de ligação ao antígeno, incluindo anticorpos de cadeia simples, podem compreender a(s) região(ões) variável(is) sozinha(s) ou em combinação com a totalidade ou uma porção das seguintes: região de dobradiça, domínios CH1, CH2, CH3 e CL. Também incluídos na presente divulgação estão fragmentos de ligação ao antígeno compreendendo qualquer combinação de região(ões) variável(is) com uma região de dobradiça, domínios CH1, CH2, CH3 e CL. Em algumas modalidades, os anticorpos anti-TF ou fragmentos de ligação ao antígeno dos mesmos são humanos, murinos (por exemplo, camundongo e rato), de burro, ovelha, coelho, cabra, porquinho-da-índia, camelo, cavalo ou galinha.
[0079] Os anticorpos anti-TF da presente divulgação podem ser monoespecíficos, biespecíficos, triespecíficos ou de maior multiespecificidade. Os anticorpos multiespecíficos podem ser específicos para diferentes epítopos de TF ou podem ser específicos tanto para TF quanto para uma proteína heteróloga. Ver, por exemplo, as publicações PCT WO 93/17715; WO 92/08802; WO 91/00360; WO 92/05793; Tutt, et al, 1991, J. Immunol. 147:60 a 69; Patente No. US 4.474.893; 4.714.681; 4.925.648;
5.573.920; 5.601.819; Kostelny et al., 1992, J. Immunol. 148:1547 a 1553.
[0080] Os anticorpos anti-TF da presente divulgação podem ser descritos ou especificados em termos das CDRs particulares que eles compreendem. Os limites precisos da sequência de aminoácidos de uma dada CDR ou FR podem ser facilmente determinados usando qualquer um de uma série de esquemas bem conhecidos, incluindo aqueles descritos por Rabat et al. (1991), “Sequences of Proteins of Immunological Interest”, 5ª Ed. Public
35 / 159 Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD (esquema de numeração “Rabat”); Al-Lazikani et al, (1997) JMB 273,927 a 948 (esquema de numeração “Chothia”); MacCallum et al, J. Mol. Biol. 262:732 a 745 (1996), “Antibody-antigen interactions: contact analysis and binding site topography”, J. Mol. Biol. 262, 732 a 745” (Esquema de numeração de “Contact”); Lefranc MP et al, “IMGT unique numbering for immunoglobulin and T cell receiver variables and lg superfamily V-like domains”, Dev Comp Immunol, 2003 Jan; 27 (l): 55 a 77 (Esquema de numeração “IMGT”); Honegger A e Plückthun A, “Yet another numbering scheme for immunoglobulin variable domains: an automatic modeling and analysis tool”, J Mol Biol, 8 de junho de 2001; 309 (3): 657 a 670, (esquema de numeração “Aho”); e Martin et al, “Modeling antibody hypervariable loops: a combined algorithm”, PNAS, 1989, 86 (23): 9268 a 9272, (esquema de numeração “AbM”). Os limites de uma determinada CDR podem variar dependendo do esquema usado para identificação. Em algumas modalidades, uma “CDR” ou “região determinante complementar” ou CDRs individuais especificadas (por exemplo, CDR-H1, CDR-H2, CDR-H3), de um determinado anticorpo ou região do mesmo (por exemplo, região variável do mesmo) deve ser entendido como abrangendo uma CDR (ou a específica) conforme definido por qualquer um dos esquemas acima mencionados. Por exemplo, onde é afirmado que uma CDR particular (por exemplo, um CDR-H3) contém a sequência de aminoácidos de uma CDR correspondente em uma determinada sequência de aminoácidos da região VH ou VL, entende-se que tal CDR tem uma sequência de CDR correspondente (por exemplo, CDR-H3) dentro da região variável, conforme definido por qualquer um dos esquemas acima mencionados. O esquema para identificação de uma determinada CDR ou CDRs pode ser especificado, tal como a CDR conforme definida pelo método Rabat, Chothia, AbM ou IMGT.
[0081] As sequências de CDR fornecidas aqui estão de acordo com o
36 / 159 método IMGT conforme descrito em Lefranc, M. P. et al, Dev. Comp. Immunol., 2003, 27, 55 a 77.
[0082] Em certas modalidades, os anticorpos da divulgação compreendem uma ou mais CDRs do anticorpo 011. Ver WO 2011/157741 e WO 2010/066803. A divulgação abrange um anticorpo ou derivado do mesmo compreendendo um domínio variável da cadeia pesada ou leve, o referido domínio variável compreendendo (a) um conjunto de três CDRs, em que o referido conjunto de CDRs é do anticorpo monoclonal 011, e (b) um conjunto de quatro regiões de estrutura, nas quais o referido conjunto de regiões de estrutura difere do conjunto de regiões de estrutura no anticorpo monoclonal 011, e nas quais o referido anticorpo ou derivado do mesmo se liga ao TF. Em algumas modalidades, o referido anticorpo ou derivado do mesmo se liga especificamente ao TF. Em certas modalidades, o anticorpo anti-TF é 011. O anticorpo 011 também é conhecido como tisotumabe.
[0083] Em um aspecto, os anticorpos anti-TF que competem com a ligação de tisotumabe ao TF também são fornecidos aqui. Os anticorpos anti- TF que se ligam ao mesmo epítopo do tisotumabe também são fornecidos aqui.
[0084] Em um aspecto, é fornecido aqui um anticorpo anti-TF compreendendo 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 das sequências CDR de tisotumabe.
[0085] Em um aspecto, é fornecido aqui um anticorpo anti-TF compreendendo uma região variável da cadeia pesada e uma região variável da cadeia leve, em que a região variável da cadeia pesada compreende (i) CDR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO:1, (ii) CDR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO:2, e (iii) CDR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO:3; e/ou em que a região variável da cadeia leve compreende (i) CDR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO:4, (ii) CDR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO:5, e (iii) CDR-L3
37 / 159 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO:6.
[0086] Um anticorpo anti-TF aqui descrito pode compreender qualquer sequência de domínio variável de estrutura adequada, desde que o anticorpo retenha a capacidade de se ligar ao TF (por exemplo, TF humano). Tal como aqui utilizado, as regiões de estrutura da cadeia pesada são designadas “HC-FR1-FR4” e as regiões de estrutura da cadeia leve são designadas “LC-FR1-FR4”. Em algumas modalidades, o anticorpo anti-TF compreende uma sequência estrutural de domínio variável da cadeia pesada de SEQ ID NO:9, 10, 11 e 12 (HC-FR1, HC-FR2, HC-FR3 e HC-FR4, respectivamente). Em algumas modalidades, o anticorpo anti-TF compreende uma sequência estrutural de domínio variável da cadeia leve de SEQ ID NO:13, 14, 15 e 16 (LC-FR1, LC-FR2, LC-FR3 e LC-FR4, respectivamente).
[0087] Em algumas modalidades dos anticorpos anti-TF aqui descritos, o domínio variável da cadeia pesada compreende a sequência de aminoácidos de
EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSNYAMSWVR
QAPGKGLEWVSSISGSGDYTYYTDSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNS LRAEDTAVYYCARSPWGYYLDSWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO:7) e o domínio variável da cadeia leve compreende a sequência de aminoácidos de
DIQMTQSPPSLSASAGDRVTITCRASQGISSRLAWYQQKPEKAPKSLIY
AASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQYNSYPYTF GQGTKLEIK (SEQ ID NO:8).
[0088] Em algumas modalidades dos anticorpos anti-TF aqui descritos, as sequências CDR da cadeia pesada compreendem o seguinte: a) CDR-H1 (GFTFSNYA (SEQ ID NO:1)); b) CDR-H2 (ISGSGDYT (SEQ ID NO:2)); e c) CDR-H3 (ARSPWGYYLDS (SEQ ID NO:3)).
[0089] Em algumas modalidades dos anticorpos anti-TF aqui descritos, as sequências de FR da cadeia pesada compreendem o seguinte:
38 / 159 a) HC-FR1 (EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAAS (SEQ ID N0: 9)); b) HC-FR2 (MSWVRQAPGKGLEWVSS (SEQ ID NO:10)); c) HC-FR3 (YYTDSVKGRFnSRDNSKNTLYLQMNSLRAE DTAVYYC (SEQ ID NO:11)); e d) HC-FR4 (WGQGTLVTVSS (SEQ ID NO:12)).
[0090] Em algumas modalidades dos anticorpos anti-TF aqui descritos, as sequências de CDR da cadeia leve compreendem o seguinte: a) CDR-L1 (QGISSR (SEQ ID NO:4)); b) CDR-L2 (AAS (SEQ ID NO:5)); e c) CDR-L3 (QQYNSYPYT (SEQ ID NO:6)).
[0091] Em algumas modalidades dos anticorpos anti-TF aqui descritos, as sequências de FR da cadeia leve compreendem o seguinte: a) LC-FR1 (DIQMTQSPPSLSASAGDRVTITCRAS (SEQ ID NO:13)); b) LC-FR2 (LAWY QQKPEKAPKSLIY (SEQ ID NO:14)); c) LC-FR3 (SLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFAT YYC (SEQ ID NO:15)); e d) LC-FR4 (FGQGTKLEIK (SEQ ID NO:16)).
[0092] Em algumas modalidades, é fornecido aqui um anticorpo anti- TF que se liga ao TF (por exemplo, TF humano), em que o anticorpo compreende uma região variável da cadeia pesada e uma região variável da cadeia leve, em que o anticorpo compreende: (a) domínio variável da cadeia pesada compreendendo: (1) uma HC-FR1 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO:9; (2) um CDR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO:1; (3) uma HC-FR2 compreendendo a sequência de aminoácidos
39 / 159 de SEQ ID NO:10; (4) um CDR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO:2; (5) uma HC-FR3 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO:11; (6) um CDR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO:3; e (7) uma HC-FR4 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO:12, e/ou (b) um domínio variável da cadeia leve compreendendo: (1) um LC-FR1 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO:13; (2) um CDR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO:4; (3) uma LC-FR2 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO:14; (4) um CDR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO:5; (5) uma LC-FR3 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO:15; (6) um CDR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO:6; e (7) uma LC-FR4 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO:16.
[0093] Em um aspecto, é fornecido aqui um anticorpo anti-TF compreendendo um domínio variável da cadeia pesada compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO:7 ou compreendendo um domínio variável da cadeia leve compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO:8. Em um aspecto, é fornecido aqui um anticorpo anti-TF
40 / 159 compreendendo um domínio variável da cadeia pesada compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO:7 e compreendendo um domínio variável da cadeia leve compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO:8.
[0094] Em algumas modalidades, é fornecido aqui um anticorpo anti- TF compreendendo um domínio variável da cadeia pesada compreendendo uma sequência de aminoácidos com pelo menos 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência com a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO:7. Em certas modalidades, um domínio variável da cadeia pesada compreendendo uma sequência de aminoácidos com pelo menos 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência com a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO:7 contém substituições (por exemplo, substituições conservativas), inserções ou deleções em relação à sequência de referência e retém a capacidade de se ligar a um TF (por exemplo, TF humano). Em certas modalidades, um total de 1 a 10 aminoácidos foram substituídos, inseridos e/ou deletados na SEQ ID NO:7. Em certas modalidades, as substituições, inserções ou deleções (por exemplo, 1, 2, 3, 4 ou 5 aminoácidos) ocorrem em regiões fora das CDRs (ou seja, nas FRs). Em algumas modalidades, o anticorpo anti-TF compreende uma sequência de domínio variável da cadeia pesada de SEQ ID NO:7 incluindo modificações pós-tradução dessa sequência. Em uma modalidade particular, o domínio variável da cadeia pesada compreende uma, duas ou três CDRs selecionadas a partir de: (a) CDR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO:1, (b) CDR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO:2, e (c) CDR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO:3.
[0095] Em algumas modalidades, é fornecido aqui um anticorpo anti- TF compreendendo um domínio variável da cadeia leve compreendendo uma
41 / 159 sequência de aminoácidos com pelo menos 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência com a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO:8. Em certas modalidades, um domínio variável da cadeia leve compreendendo uma sequência de aminoácidos com pelo menos 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência com a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO:8 contém substituições (por exemplo, substituições conservativas), inserções ou deleções em relação à sequência de referência e retém a capacidade de se ligar a um TF (por exemplo, TF humano). Em certas modalidades, um total de 1 a 10 aminoácidos foram substituídos, inseridos e/ou deletados na SEQ ID NO:8. Em certas modalidades, as substituições, inserções ou deleções (por exemplo, 1, 2, 3, 4 ou 5 aminoácidos) ocorrem em regiões fora das CDRs (ou seja, nas FRs). Em algumas modalidades, o anticorpo anti-TF compreende uma sequência de domínio variável da cadeia leve de SEQ ID NO:8 incluindo modificações pós-tradução dessa sequência. Em uma modalidade particular, o domínio variável da cadeia leve compreende uma, duas ou três CDRs selecionadas a partir de: (a) CDR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO:4, (b) CDR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO:5, e (c) CDR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO:6.
[0096] Em algumas modalidades, o anticorpo anti-TF compreende um domínio variável da cadeia pesada como em qualquer uma das modalidades fornecidas acima e um domínio variável da cadeia leve como em qualquer uma das modalidades fornecidas acima. Em uma modalidade, o anticorpo compreende a sequência de domínio variável da cadeia pesada de SEQ ID NO:7 e a sequência de domínio variável da cadeia leve de SEQ ID NO:8, incluindo modificações pós-tradução dessas sequências.
[0097] Em algumas modalidades, o anticorpo anti-TF do conjugado
42 / 159 de anticorpo-droga e anti-TF compreende: i) uma CDR1 da cadeia pesada compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO:1, uma CDR2 da cadeia pesada compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO:2, uma CDR3 da cadeia pesada compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO:3; e ii) uma CDR1 da cadeia leve compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO:4, uma CDR2 da cadeia leve compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO:5 e uma CDRl da cadeia leve compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO:6.
[0098] Em algumas modalidades, o anticorpo anti-TF do conjugado de anticorpo-droga e anti-TF compreende: i) uma sequência de aminoácidos com pelo menos 85% de identidade de sequência com uma região variável da cadeia pesada compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO:7, e ii) uma sequência de aminoácidos com pelo menos 85% de identidade de sequência com uma região variável da cadeia leve compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO:8.
[0099] Em algumas modalidades, o anticorpo anti-TF do conjugado de anticorpo-droga e anti-TF é um anticorpo monoclonal.
[00100] Em algumas modalidades, o anticorpo anti-TF do conjugado de anticorpo-droga e anti-TF é tisotumabe, que também é conhecido como anticorpo 011 conforme descrito em WO 2011/157741 e WO 2010/066803.
[00101] Os anticorpos anti-TF da presente invenção também podem ser descritos ou especificados em termos de sua afinidade de ligação ao TF (por exemplo, TF humano). As afinidades de ligação preferidas incluem aquelas com uma constante de dissociação ou KD inferior a 5 x 10-2 M, 10-2 M, 5 x 10- 3 M, 10-3 M, 5 x 10-4 M, 10-4 M, 5 x 10-5 M, 10-5 M, 5 x 10-6 M, 10-6 M, 5 x 10-7 M, 10-7 M, 5 x 10-8 M, 10-8M, 5 x 10-9 M, 10-9 M, 5 x 10-10 M, 10-10 M, 5 x 10-11 M, 10-11 M, 5 x 10-12 M, 10-12 M, 5 x 10-13 M, 10-13 M, 5 x 10-14 M, 10- 14 M, 5 x 10-15 M ou 10-15 M.
[00102] Existem cinco classes de imunoglobulinas: IgA, IgD, IgE, IgG
43 / 159 e IgM, com cadeias pesadas designadas a, d, e, g e m, respectivamente. As classes g e a são ainda divididas em subclasses, por exemplo, os humanos expressam as seguintes subclasses: IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA1 e IgA2. Os anticorpos IgGl podem existir em múltiplas variantes polimórficas denominadas alotipos (revisados em Jefferis e Lefranc 2009. mAbs Vol 1 Issue 4 1 a 7) qualquer um dos quais é adequado para uso em algumas das modalidades aqui. Variantes alotípicas comuns em populações humanas são aquelas designadas pelas letras a, f, n, z ou combinações das mesmas. Em qualquer uma das modalidades aqui, o anticorpo pode compreender uma região Fc da cadeia pesada compreendendo uma região Fc de IgG humana. Em outras modalidades, a região Fc de IgG humana compreende uma IgG1 humana.
[00103] Os anticorpos também incluem derivados que são modificados, isto é, pela ligação covalente de qualquer tipo de molécula ao anticorpo de modo que a ligação covalente não impeça o anticorpo de se ligar ao TF ou de exercer um efeito citostático ou citotóxico nas células HD. Por exemplo, mas não como limitação, os derivados de anticorpo incluem anticorpos que foram modificados, por exemplo, por glicosilação, acetilação, PEGuilação, fosfilação, amidação, derivatização por grupos de proteção/bloqueio conhecidos, clivagem proteolítica, ligação a um ligante celular ou outra proteína, etc. Qualquer uma das inúmeras modificações químicas pode ser realizada por técnicas conhecidas, incluindo, mas não se limitando a, clivagem química específica, acetilação, formilação, síntese metabólica de tunicamicina, etc. Além disso, o derivado pode conter um ou mais aminoácidos não clássicos. B. Estrutura do conjugado de anticorpo-droga
[00104] Em alguns aspectos, os conjugados de anticorpo-droga e anti- TF descritos aqui compreendem um ligante entre um anticorpo anti-TF ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo, como descrito aqui, e um
44 / 159 medicamento citostático ou citotóxico. Em algumas modalidades, o ligante é um ligante não clivável. Em algumas modalidades, o ligante é um ligante clivável.
[00105] Em algumas modalidades, o ligante é um ligante peptídico clivável compreendendo maleimidocaproíla (MC), o dipeptídeo valina- citrulina (vc) e p-aminobenzilcarbamato (PAB). Em algumas modalidades, o ligante de peptídeo clivável tem a fórmula: MC-vc-RAB-, em que: a) MC é: b) vc é o dipeptídeo valina-citrulina, e c) PAB é:
[00106] Em algumas modalidades, o ligante é um ligante peptídico clivável compreendendo maleimidocaproíla (MC).
[00107] Em algumas modalidades, o ligante de peptídeo clivável tem a fórmula: MC-, em que: a) MC é:
[00108] Em algumas modalidades, o ligante é ligado a resíduos de sulfidrila do anticorpo anti-TF ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo obtido por redução parcial ou total do anticorpo anti-TF ou fragmento de
45 / 159 ligação ao antígeno do mesmo. Em algumas modalidades, o ligante é ligado a resíduos de sulfidrila do anticorpo anti-TF ou fragmento de ligação ao antígeno obtido por redução parcial do anticorpo anti-TF ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo. Em algumas modalidades, o ligante é ligado a resíduos de sulfidrila do anticorpo anti-TF ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo obtido por redução total do anticorpo anti-TF ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo.
[00109] Em alguns aspectos, os conjugados de anticorpo-droga e anti- TF aqui descritos compreendem um ligante como aqui descrito entre um anticorpo anti-TF ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo como aqui descrito e uma droga citostática ou citotóxica. Foi demonstrado que as auristatinas interferem na dinâmica dos microtúbulos, na hidrólise do GTP e na divisão nuclear e celular (ver Woyke et al (2001) Antimicrob. Agents and Chemother. 45 (12): 3580 a 3584) e têm atividade anticâncer (Ver Patentes Nos. US 5.663.149) e atividade antifúngica (Ver Pettit et al, (1998) Antimicrob. Agents and Chemother. 42: 2961 a 2965). Por exemplo, a auristatina E pode ser reagida com ácido para-acetil benzoico ou ácido benzoilvalérico para produzir AEB e AEVB, respectivamente. Outros derivados de auristatina típicos incluem AFP, MMAF (monometil auristatina F) e MMAE (monometil auristatina E). Auristatinas adequadas e análogos, derivados e pró-drogas de auristatina, bem como ligantes adequados para conjugação de auristatinas a Abs, são descritos, por exemplo, nas Patentes Nos. US 5.635.483, 5.780.588 e 6.214.345 nas Publicações de pedido de patente internacional WO 02088172, WO 2004010957, WO 2005081711, WO 2005084390, WO 2006132670, WO 03026577, WO 200700860, WO 207011968 e WO205082023. Em algumas modalidades dos conjugados de anticorpo-droga e anti-TF descritos aqui, a droga citostática ou citotóxica é uma auristatina ou um análogo funcional da mesma (por exemplo, seu peptídeo funcional) ou um derivado funcional da mesma. Em algumas
46 / 159 modalidades, a auristatina é uma monometil auristatina ou um análogo funcional da (por exemplo, seu peptídeo funcional) ou um derivado funcional da mesma.
[00110] Em uma modalidade, a auristatina é monometil auristatina E (MMAE): em que a linha ondulada indica o local de fixação para o ligante.
[00111] Em uma modalidade, a auristatina é monometil auristatina F (MMAF): em que a linha ondulada indica o local de fixação para o ligante.
[00112] Em uma modalidade, o ligante peptídico clivável tem a fórmula: MC-vc-RAB- e está ligado a MMAE. O ligante-auristatina resultante, MC-vc-PAB-MMAE, também é designado vcMMAE. A porção de ligação de droga vcMMAE e métodos de conjugação são divulgados em WO 2004010957, US 7.659.241, US 7.829.531 e US 7.851.437. Quando vcMMAE é ligado a um anticorpo anti-TF ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo, conforme descrito aqui, a estrutura resultante é:
47 / 159 em que p denota um número de 1 a 8, por exemplo, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8, por exemplo, p pode ser de 3 a 5, S representa um resíduo sulfidrila do anticorpo anti-TF e Ab designa um anticorpo anti-TF ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo como descrito aqui. Em uma modalidade, o valor médio de p em uma população de conjugados de anticorpo-droga é de cerca de 4. Em algumas modalidades, p é medido por cromatografia de interação hidrofóbica (HIC), por exemplo, resolvendo espécies carregadas por droga com base na hidrofobicidade crescente com a forma menos hidrofóbica e não conjugada eluindo primeiro e a forma mais hidrofóbica, forma de droga de 8 eluindo por último com a porcentagem de área de um pico que representa a distribuição relativa da espécie particular de conjugado de anticorpo-droga carregado com droga. Ver Ouyang, J., 2013, Antibody-Drug Conjugates, Methods in Molecular Biology (Methods and Protocols). Em algumas modalidades, p é medido por cromatografia líquida de alta performance de fase reversa (RP-HPLC), por exemplo, primeiro realizando uma reação de redução para dissociar completamente as cadeias pesadas e leves do ADC, em seguida, separando as cadeias leve e pesada e suas formas correspondentes carregadas por droga em uma coluna RP, onde o pico percentual é da integração dos picos da cadeia leve e da cadeia pesada, combinadas com a carga de droga atribuída para cada pico, são usadas para calcular a proporção média ponderada de droga para anticorpo. Ver Ouyang, J., 2013, Antibody-Drug Conjugates, Methods in Molecular Biology (Methods and Protocols).
[00113] Em uma modalidade, o ligante peptídico clivável tem a fórmula: MC-vc-RAB-, e está ligado a MMAF. A auristatina ligante
48 / 159 resultante, MC-vc-PAB-MMAF, também é designada vcMMAF.
Em outra modalidade, um ligante não clivável MC é ligado a MMAF.
O ligante auristatina MC-MMAF resultante também é designado mcMMAF.
Ambas as frações ligantes de drogas vcMMAF e mcMMAF e métodos de conjugação são divulgados em WO 2005081711 e US 7.498.298. Quando vcMMAF ou mcMMAF é ligado a um anticorpo anti-TF ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo, conforme descrito aqui, a estrutura resultante é:
ou mAb-MC-MMAF em que p denota um número de 1 a 8, por exemplo, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8, por exemplo, p pode ser de 3 a 5, S representa um resíduo sulfidrila do anticorpo anti-TF e Ab ou mAb designa um anticorpo anti-TF ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo como descrito aqui.
Em uma modalidade, o valor médio de p em uma população de conjugados de anticorpo-droga é de cerca de 4. Em algumas modalidades, p é medido por cromatografia de interação hidrofóbica (HIC), por exemplo, resolvendo espécies carregadas de droga com base no aumento da hidrofobicidade com a forma menos hidrofóbica e não conjugada eluindo primeiro e a forma mais hidrofóbica, forma de droga de 8 eluindo por último com a porcentagem de área de um pico que representa a distribuição relativa da espécie particular de conjugado de anticorpo-droga carregada com droga.
Ver Ouyang, J., 2013, Antibody-Drug Conjugates, Methods in Molecular Biology (Methods and
49 / 159 Protocols). Em algumas modalidades, p é medido por cromatografia líquida de alta performance de fase reversa (RP-HPLC), por exemplo, primeiro realizando uma reação de redução para dissociar completamente as cadeias pesadas e leves do ADC, em seguida, separando as cadeias leve e pesada e suas formas carregadas de droga correspondentes em uma coluna RP, em que o pico percentual é da integração dos picos da cadeia leve e da cadeia pesada, combinadas com a carga de droga atribuída para cada pico, são usadas para calcular a proporção média ponderada de droga para anticorpo. Ver Ouyang, J., 2013, Antibody-Drug Conjugates, Methods in Molecular Biology (Methods and Protocols).
[00114] Em uma modalidade, o conjugado de anticorpo-droga é tisotumabe vedotina. C. Ácidos nucleicos, células hospedeiras e métodos de produção
[00115] Em alguns aspectos, também são fornecidos aqui ácidos nucleicos que codificam um anticorpo anti-TF ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo, conforme descrito aqui. Ainda são fornecidos aqui vetores que compreendem os ácidos nucleicos que codificam um anticorpo anti-TF ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo, conforme descrito aqui. Além disso, são fornecidas aqui células hospedeiras que expressam os ácidos nucleicos que codificam um anticorpo anti-TF ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo, conforme descrito aqui. Além disso, são fornecidas aqui células hospedeiras que compreendem os vetores que compreendem os ácidos nucleicos que codificam um anticorpo anti-TF ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo, conforme descrito aqui. Os métodos de produção de um anticorpo anti-TF, ligante e conjugado de anticorpo-droga e anti-TF são descritos na Patente No. US 9.168.314.
[00116] Os anticorpos anti-TF aqui descritos podem ser preparados por técnicas recombinantes bem conhecidas usando sistemas de vetores de expressão e células hospedeiras bem conhecidos. Em uma modalidade, os
50 / 159 anticorpos são preparados em uma célula CHO usando o sistema de vetor de expressão GS conforme divulgado em De la Cruz Edmunds et al., 2006, Molecular Biotechnology 34; 179 a 190, EP 216846, Patente No. US
5.981.216, WO 87/04462, EP 323997, Patente No. US 5.591.639, Patente No. US 5.658.759, EP 338841, Patente No. US 5.879.936 e Patente No. US
5.891.693.
[00117] Depois de isolar e purificar os anticorpos anti-TF do meio celular usando técnicas bem conhecidas na arte, eles são conjugados com uma auristatina por meio de um ligante como descrito na Patente No. US
9.168.314.
[00118] Os anticorpos monoclonais anti-TF aqui descritos podem, por exemplo, ser produzidos pelo método de hibridoma primeiro descrito por Kohler et al., Nature, 256, 495 (1975), ou podem ser produzidos por métodos de DNA recombinante. Os anticorpos monoclonais também podem ser isolados de bibliotecas de anticorpos de fago usando as técnicas descritas em, por exemplo, Clackson et al, Nature, 352, 624 a 628 (1991) e Marks et al, JMol, Biol, 222 (3): 581 a 597 (1991). Os anticorpos monoclonais podem ser obtidos a partir de qualquer fonte adequada. Assim, por exemplo, os anticorpos monoclonais podem ser obtidos a partir de hibridomas preparados a partir de células B esplênicas murinas obtidas de camundongos imunizados com um antígeno de interesse, por exemplo, na forma de células que expressam o antígeno na superfície, ou um ácido nucleico que codifica um antígeno de interesse. Os anticorpos monoclonais também podem ser obtidos a partir de hibridomas derivados de células que expressam anticorpos de humanos imunizados ou mamíferos não humanos, como ratos, cães, primatas, etc.
[00119] Em uma modalidade, o anticorpo (por exemplo, anticorpo anti- TF) da invenção é um anticorpo humano. Os anticorpos monoclonais humanos dirigidos contra o TF podem ser gerados usando camundongos
51 / 159 transgênicos ou transcromossômicos carregando partes do sistema imunológico humano em vez do sistema de camundongo. Tais camundongos transgênicos e transcromossômicos incluem camundongos aqui referidos como camundongos HuMAb e camundongos KM, respectivamente, e são coletivamente referidos aqui como “camundongos transgênicos”.
[00120] O camundongo HuMAb contém um minilocus de gene de imunoglobulina humana que codifica sequências de imunoglobulina da cadeia leve κ e pesada (µ e γ) humana não rearranjadas, juntamente com mutações direcionadas que inativam os loci de cadeia µ e κ endógenos (Lonberg, N. et al, Nature, 368, 856 a 859 (1994)). Consequentemente, os camundongos exibem expressão reduzida de IgM ou κ de camundongo e, em resposta à imunização, os transgenes da cadeia leve e pesada humanos introduzidos sofrem troca de classe e mutação somática para gerar anticorpos monoclonais IgG,κ humanos de alta afinidade (Lonberg, N. et al. (1994), supra; revisto em Lonberg, N. Handbook of Experimental Pharmacology 113, 49 a 101 (1994), Lonberg, N. e Huszar. D., Intern. Rev. Immunol, vol. 13 65 a 93 (1995) e Harding, F. e Lonberg, N. Ann, N.Y. Acad. Sci 764: 536 a 546 (1995)). A preparação de camundongos HuMAb é descrita em detalhe em Taylor, L. et al, Nucleic Acids Research. 20:6287 a 6295 (1992), Chen, J. et al, International Immunology. 5:647 a 656 (1993), Tuaillon et al., J. Immunol, 152: 2912 a 2920 (1994), Taylor, L. et al, International Immunology, 6: 579 a 591 (1994), Fishwild, D. et al, Nature Biotechnology, 14: 845 a 851 (1996). Ver também Patente No. US 5.545.806, Patente No. US 5.569.825, Patente No. US 5.625.126, Patente No. US 5.633.425, Patente No. US 5.789.650, Patente No. US 5.877.397, Patente No. US 5.661.016, Patente No. US
5.814.318, Patente No. US 5.874.299, Patente No. US 5.770.429, Patente No. US 5.545.807, WO 98/24884, WO 94/25585, WO 93/1227, WO 92/22645, WO 92/03918 e WO 01/09187.
[00121] Os camundongos HCo7 têm uma interrupção JKD em seus
52 / 159 genes da cadeia leve endógena (kappa) (conforme descrito em Chen et al, EMBOJ. 12: 821 a 830 (1993)), uma interrupção de CMD em seus genes da cadeia pesada endógena (como descrito no Exemplo 1 de WO 01/14424), um transgene da cadeia leve kappa humana KCo5 (como descrito em Fishwild et al., Nature Biotechnology, 14: 845 a 851 (1996)), e transgene da cadeia pesada humana aHCo7 (como descrito na Patente No. US 5,770,429).
[00122] Os camundongos HCol2 têm uma interrupção JKD em seus genes da cadeia leve endógena (kappa) (conforme descrito em Chen et al, EMBOJ. 12: 821 a 830 (1993)), uma interrupção CMD em seus genes da cadeia pesada endógena (como descrito no Exemplo 1 de WO 01/14424), um transgene da cadeia leve kappa humana KCo5 (conforme descrito em Fishwild et al, Nature Biotechnology, 14: 845 a 851 (1996)) e um transgene da cadeia pesada humana HCol2 (conforme descrito no Exemplo 2 de WO 01/14424).
[00123] A cepa de camundongo transgênico HCol7 (ver também US 2010/0077497) foi gerada por coinjeção do inserto de 80 kb de pHC2 (Taylor et al. (1994) Int. Immunol., 6: 579 a 591), a inserção Kb de pVX6 e um fragmento de cromossomo artificial de levedura de -460 kb do cromossoma yIgH24. Esta linhagem foi designada (HCol7) 25950. A linhagem (HCol7) 25950 foi então criada com camundongos compreendendo a mutação CMD (descrita no Exemplo 1 da Publicação PCT WO 01109187), a mutação JKD (Chen et al, (1993) EMBO J 12: 811 a 820), e o transgene (KC05) 9272 (Fishwild et al. (1996) Nature Biotechnology, 14: 845 a 851). Os camundongos resultantes expressam transgenes da cadeia pesada e kappa de imunoglobulina humana em um fundo homozigótico para a ruptura dos loci da cadeia pesada e kappa de camundongo endógeno.
[00124] A cepa de camundongo transgênico HCo20 é o resultado de uma coinjeção do transgene da cadeia pesada minilocus 30 pHC2, a região variável da linhagem germinativa (Vh) contendo YAC ylgHIO e o construto
53 / 159 minilocus pVx6 (descrito em WO 09097006). A linhagem (HCo20) foi então cruzada com camundongos compreendendo a mutação CMD (descrita no Exemplo 1 da Publicação PCT WO 01/09187), a mutação JKD (Chen et al. (1993; EMBOJ. 12: 811 a 820), e o gene trans (KC05) 9272 (Fishwild et al. (1996) Nature Biotechnology, 14: 845 a 851). Os camundongos resultantes expressam transgenes da cadeia pesada e leve kappa de imunoglobulina 10 humana em um fundo homozigótico para a ruptura dos loci da cadeia pesada e leve kappa de camundongo endógeno.
[00125] A fim de gerar camundongos HuMab com os efeitos salutares da cepa Balb/c, camundongos HuMab foram cruzados com camundongos KCO05 [MIK] (Balb) que foram gerados por retrocruzamento da cepa KC05 (conforme descrito em Fishwild et al. (1996) Nature Biotechnology, 14: 845 a 851) para camundongos Balb/c de tipo selvagem para gerar camundongos como descrito em WO 09097006. Usando esse cruzamento, os híbridos Balb/c foram criados para as cepas HCol2, HCol7 e HCo20.
[00126] Na cepa de camundongo KM, o gene da cadeia leve kappa de camundongo endógeno foi interrompido de forma homozigótica, conforme descrito em Chen et al, EMBOJ. 12: 811 a 820 (1993) e o gene endógeno da cadeia pesada de camundongo foi interrompido de forma homozigótica conforme descrito no Exemplo 1 de WO 01/09187, esta cepa de camundongo carrega um transgene da cadeia leve kappa humana, KCo5, conforme descrito em Fishwild et al Nature Biotechnology, 14: 845 a 851 (1996). Esta cepa de camundongo também carrega um transcromossomo da cadeia pesada humana composto do fragmento hCF do cromossomo 14 (SC20) como descrito em WO 02/43478.
[00127] Os esplenócitos destes camundongos transgênicos podem ser usados para gerar hibridomas que secretam anticorpos monoclonais humanos de acordo com técnicas bem conhecidas, anticorpos monoclonais ou policlonais humanos da presente invenção, ou anticorpos da presente
54 / 159 invenção originários de outras espécies também podem ser gerados transgenicamente através do geração de outro mamífero não humano ou planta que é transgênico para as sequências da cadeia pesada e leve de imunoglobulina de interesse e produção do anticorpo em uma forma recuperável a partir do mesmo. Em conexão com a produção transgênica em mamíferos, os anticorpos podem ser produzidos e recuperados no leite de cabra, vaca ou outros mamíferos. Ver, por exemplo, a Patente No. US
5.827.690, Patente No. US 5.756.687, Patente No. US 5.750.172 e Patente No. US 5.741.957.
[00128] Além disso, os anticorpos humanos da presente invenção ou anticorpos da presente invenção de outras espécies podem ser gerados através de tecnologias do tipo de exibição, incluindo, sem limitação, exibição de fago, exibição retroviral, exibição ribossomal e outras técnicas, usando técnicas bem conhecidas na arte e as moléculas resultantes podem ser submetidas a maturação adicional, tal como maturação de afinidade, uma vez que tais técnicas são bem conhecidas na arte (Ver, por exemplo, Hoogenboom et al., J. Mol, Biol. 227 (2): 381 a 388 (1992) (exibição de fago), Vaughan et al., Nature Biotech, 14: 309 (1996) (exibição de fago), Hanes e Plucthau, PNAS USA 94: 4937 a 4942 (1997) (exibição de ribossoma), Parmley and Smith, Gene, 73: 305 a 318 (1988) (exibição de fago), Scott, TIBS. 17: 241 a 245 (1992), Cwirla et al., PNAS USA, 87: 6378 a 6382 (1990), Russel et al., Nucl. Acids Research, 21: 1081 a 4085 (1993), Hogenboom et al, Immunol, Reviews, 130: 43 a 68 (1992), Chiswell e McCafferty, TIBTECH, 10: 80 a 84 (1992), e Patente No. US 5.733.743). Se as tecnologias de exibição forem utilizadas para produzir anticorpos que não são humanos, tais anticorpos podem ser humanizados. III. MÉTODOS DE TRATAMENTO
[00129] O tipo mais comum de câncer de ovário é o câncer epitelial de ovário. Existem vários tipos de cânceres epiteliais de ovário, incluindo seroso,
55 / 159 mucinoso, endometroide, células claras e outros. Os cânceres de ovário, trompa de Falópio e de origem peritoneal em mulheres exibem características clínicas e comportamento semelhantes. Os estágios e o tratamento são os mesmos para câncer epitelial de ovário, trompa de Falópio e câncer peritoneal primário. Em 2015, estimava-se que 1,2 milhão de mulheres viviam com câncer de ovário, e o câncer de ovário resultou em 161.100 mortes em todo o mundo. A quimioterapia, normalmente que consiste em platinas combinadas com não platinas, tem sido um padrão geral de tratamento para câncer de ovário por décadas. Apesar da terapia inicial, a grande maioria das mulheres com câncer de ovário terá uma recidiva e precisará de terapia subsequente. Os pacientes com recidiva da doença em até 6 meses após a terapia com platina são classificados como portadores de doença resistente à platina. Na primeira recidiva, aproximadamente 25% das pacientes têm câncer de ovário resistente à platina (PROC), e a grande maioria das pacientes com doença recorrente acabará por desenvolver PROC. Para a maioria dos pacientes PROC, a quimioterapia de agente único em vez da terapia de combinação é a preferida na primeira linha. Agentes únicos aprovados para PROC têm taxas gerais de resposta RECIST em torno de 12% e sobrevida livre de progressão (PFS) em torno de 3,4 meses. Para pacientes que tiveram recidiva após a terapia de primeira linha para PROC e estão aptos o suficiente para receber tratamento subsequente, não existe um padrão de atendimento. O benefício clínico, conforme medido por PFS e sobrevida geral (OS), diminui significativamente mesmo abaixo do mau prognóstico do tratamento de primeira linha conforme a linha de terapia aumenta.
[00130] A invenção fornece métodos para o tratamento de câncer em um indivíduo com um conjugado de anticorpo-droga e anti-TF aqui descrito, em que o câncer é câncer de ovário, câncer peritoneal ou câncer de trompa de Falópio. Em algumas modalidades, o câncer é câncer de ovário. Em algumas modalidades, o câncer de ovário é câncer de ovário epitelial. Em algumas
56 / 159 modalidades, o câncer é câncer peritoneal. Em algumas modalidades, o câncer peritoneal é câncer peritoneal primário. Em algumas modalidades, o câncer é câncer das trompas de Falópio. Em algumas modalidades, o câncer de ovário, câncer peritoneal ou câncer das trompas de Falópio é um câncer metastático. Em algumas modalidades, o indivíduo tem câncer de ovário, câncer peritoneal ou câncer das trompas de Falópio recidivante e/ou metastático. Em um aspecto, o conjugado de anticorpo-droga é tisotumabe vedotina. Em uma modalidade particular, o indivíduo é um humano.
[00131] Em outro aspecto, a presente invenção fornece um conjugado de anticorpo-droga que se liga ao TF para uso no tratamento de câncer, em que o conjugado de anticorpo-droga compreende um anticorpo anti-TF ou um fragmento de ligação ao antígeno do mesmo conjugado a uma monometil auristatina ou um análogo funcional ou um derivado funcional do mesmo e em que o câncer é câncer de ovário, câncer peritoneal ou câncer de trompa de Falópio. Em algumas modalidades, o câncer é câncer de ovário. Em algumas modalidades, o câncer de ovário é câncer de ovário epitelial. Em algumas modalidades, o câncer é câncer peritoneal. Em algumas modalidades, o câncer peritoneal é câncer peritoneal primário. Em algumas modalidades, o câncer é câncer das trompas de Falópio. Em algumas modalidades, o câncer de ovário, câncer peritoneal ou câncer das trompas de Falópio é um câncer metastático. Em algumas modalidades, o indivíduo tem câncer de ovário recidivante e/ou metastático, câncer peritoneal ou câncer das trompas de Falópio. Em um aspecto, o conjugado de anticorpo-droga é tisotumabe vedotina. Em uma modalidade particular, o indivíduo é um humano.
[00132] Em algumas modalidades, o indivíduo foi tratado anteriormente para o câncer de ovário, câncer peritoneal ou câncer das trompas de Falópio. Em algumas modalidades, o indivíduo não respondeu ao tratamento (por exemplo, o indivíduo experimentou progressão da doença durante o tratamento). Em algumas modalidades, o indivíduo teve uma
57 / 159 recidiva após o tratamento. Em algumas modalidades, o indivíduo experimentou progressão da doença após o tratamento. Em algumas modalidades, o tratamento administrado anteriormente ao indivíduo não era um conjugado de anticorpo-droga e anti-TF como aqui descrito.
[00133] A invenção fornece métodos para o tratamento de câncer de ovário, câncer peritoneal ou câncer das trompas de Falópio com um conjugado de anticorpo-droga aqui descrito. Em um aspecto, os conjugados de anticorpo-droga aqui descritos são para uso em um método de tratamento de câncer de ovário, câncer peritoneal ou câncer de trompa de Falópio em um indivíduo. Em um aspecto, o conjugado de anticorpo-droga é tisotumabe vedotina. Em algumas modalidades, o indivíduo não foi tratado anteriormente para câncer de ovário, câncer peritoneal ou câncer das trompas de Falópio. Em algumas modalidades, o câncer é câncer de ovário. Em algumas modalidades, o câncer de ovário é câncer de ovário epitelial. Em algumas modalidades, o câncer é câncer peritoneal. Em algumas modalidades, o câncer peritoneal é câncer peritoneal primário. Em algumas modalidades, o câncer é câncer das trompas de Falópio. Em algumas modalidades, o câncer de ovário, câncer peritoneal ou câncer das trompas de Falópio é um câncer metastático. Em algumas modalidades, o indivíduo tem câncer de ovário, câncer peritoneal ou câncer das trompas de Falópio recidivante e/ou metastático. Em algumas modalidades, o indivíduo recebeu pelo menos um tratamento anterior para câncer de ovário, câncer peritoneal ou câncer de trompa de Falópio. Em algumas modalidades, o indivíduo recebeu terapia sistêmica anterior para câncer de ovário, câncer peritoneal ou câncer de trompa de Falópio. Em algumas modalidades, o indivíduo experimentou progressão da doença durante ou após a terapia sistêmica. Em algumas modalidades, o indivíduo não recebeu mais do que 5 rodadas de terapia sistêmica anterior. Em algumas modalidades, o indivíduo recebeu 1, 2, 3, 4 ou 5 rodadas de terapia sistêmica anterior. Em algumas modalidades, o indivíduo recebeu 1, 2, 3, 4 ou 5
58 / 159 rodadas de terapia sistêmica anterior no cenário de resistência à platina. Em algumas modalidades, as rodadas de terapia sistêmica anterior foram para o tratamento de câncer de ovário resistente à platina (PROC). Em algumas modalidades, o indivíduo recebeu 1 rodada de terapia sistêmica anterior. Em algumas modalidades, o indivíduo recebeu 2 rodadas de terapia sistêmica anterior. Em algumas modalidades, o indivíduo recebeu 3 rodadas de terapia sistêmica anterior. Em algumas modalidades, o indivíduo recebeu 4 rodadas de terapia sistêmica anterior. Em algumas modalidades, o indivíduo recebeu 5 rodadas de terapia sistêmica anterior. Em algumas modalidades, a terapia sistêmica anterior é um regime de quimioterapia. Em algumas modalidades, o tratamento com um regime de inibidor de poli ADP ribose polimerase (PARP) não é um regime de quimioterapia. Em algumas modalidades, o indivíduo foi tratado anteriormente com uma terapia à base de platina. Em algumas modalidades, o câncer é resistente à platina, em que o indivíduo experimentou progressão da doença ou recidiva entre 2 meses e 6 meses após o tratamento com a terapia à base de platina. Em algumas modalidades, o câncer não é refratário à platina, em que o indivíduo experimentou progressão da doença ou recidiva dentro de 2 meses após o tratamento com a terapia à base de platina. Em algumas modalidades, o indivíduo foi tratado anteriormente com um antagonista de VEGF. Em algumas modalidades, o indivíduo foi tratado anteriormente com bevacizumabe. Em algumas modalidades, o câncer de ovário, câncer peritoneal ou câncer das trompas de Falópio é um câncer em estágio avançado. Em algumas modalidades, o câncer em estágio avançado é um câncer em estágio 3 ou 4. Em algumas modalidades, o câncer em estágio avançado é um câncer metastático. Em algumas modalidades, o câncer de ovário, câncer peritoneal ou câncer das trompas de Falópio é um câncer recorrente. Em uma modalidade particular, o indivíduo é um humano.
[00134] Em algumas modalidades, pelo menos cerca de 0,1%, pelo
59 / 159 menos cerca de 1%, pelo menos cerca de 2%, pelo menos cerca de 3%, pelo menos cerca de 4%, pelo menos cerca de 5%, pelo menos cerca de 6%, pelo menos cerca de 7%, pelo menos cerca de 8%, pelo menos cerca de 9%, pelo menos cerca de 10%, pelo menos cerca de 15%, pelo menos cerca de 20%, pelo menos cerca de 25%, pelo menos cerca de 30%, pelo menos cerca de 35%, pelo menos cerca de 40%, pelo menos cerca de 45%, pelo menos cerca de 50%, pelo menos cerca de 60%, pelo menos cerca de 70% ou pelo menos cerca de 80% das células de câncer de ovário do indivíduo expressam TF. Em algumas modalidades, pelo menos 0,1%, pelo menos 1%, pelo menos 2%, pelo menos 3%, pelo menos 4%, pelo menos 5%, pelo menos 6%, pelo menos 7%, pelo menos 8%, em pelo menos 9%, pelo menos 10%, pelo menos 15%, pelo menos 20%, pelo menos 25%, pelo menos 30%, pelo menos 35%, pelo menos 40%, pelo menos 45%, pelo menos 50%, em pelo menos 60%, pelo menos 70% ou pelo menos 80% do câncer de ovário, câncer peritoneal ou células cancerosas das trompas de Falópio do indivíduo expressam TF. Em algumas modalidades, a porcentagem de células que expressam TF é determinada usando imunohistoquímica (IHC). Em algumas modalidades, a porcentagem de células que expressam TF é determinada usando citometria de fluxo. Em algumas modalidades, a porcentagem de células que expressam TF é determinada usando um teste de imunoabsorção enzimática (ELISA). A. Vias de Administração
[00135] Um conjugado de anticorpo-droga e anti-TF ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo aqui descrito pode ser administrado por qualquer via e modo adequado. As vias de administração adequadas do conjugado de anticorpo-droga da presente invenção são bem conhecidas na técnica e podem ser selecionadas por aquelas pessoas versadas na técnica. Em uma modalidade, o conjugado de anticorpo-droga é administrado por via parenteral. A administração parenteral se refere a modos de administração diferentes da administração enteral e tópica, geralmente por injeção, e
60 / 159 incluem injeção e infusão epidérmica, intravenosa, intramuscular, intra- arterial, intratecal, intracapsular, intraorbital, intracardíaca, intradérmica, intraperitoneal, intratendínea, transtraqueal, subcutânea, subcuticular, intra- articular subcapsular, subaracnoide, intraespinhal, intracraniana, intratorácica, epidural e intraesternal. Em algumas modalidades, a via de administração de um conjugado de anticorpo-droga e anti-TF ou fragmento de ligação ao antígeno aqui descrito é a injeção ou infusão intravenosa. Em algumas modalidades, a via de administração de um conjugado de anticorpo-droga e anti-TF ou fragmento de ligação ao antígeno aqui descrito é a infusão intravenosa. B. Dosagem e frequência de administração
[00136] Em um aspecto, a presente invenção fornece métodos de tratamento de um indivíduo com câncer de ovário, câncer peritoneal ou câncer de trompa de Falópio, como descrito aqui, com uma dose particular de um conjugado de anticorpo-droga e anti-TF ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo, como aqui descrito, em que ao indivíduo é administrado o conjugado de anticorpo-droga ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo, conforme descrito aqui, com uma frequência particular.
[00137] Em uma modalidade dos métodos ou usos ou produto para usos aqui fornecidos, um conjugado de anticorpo-droga e anti-TF ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo, conforme descrito aqui, é administrado ao indivíduo em uma dose que varia de cerca de 0,65 mg/kg a cerca de 2,1 mg/kg do peso corporal do indivíduo. Em certas modalidades, a dose é de cerca de 0,65 mg/kg, cerca de 0,7 mg/kg, cerca de 0,75 mg/kg, cerca de 0,8 mg/kg, cerca de 0,85 mg/kg, cerca de 0,9 mg/kg, cerca de 1,0 mg/kg, cerca de 1,1 mg/kg, cerca de 1,2 mg/kg, cerca de 1,3 mg/kg, cerca de 1,4 mg/kg, cerca de 1,5 mg/kg, cerca de 1,6 mg/kg, cerca de 1,7 mg/kg, cerca de 1,8 mg/kg, cerca de 1,9 mg/kg, cerca de 2,0 mg/kg ou cerca de 2,1 mg/kg. Em uma modalidade, a dose é de cerca de 0,65 mg/kg. Em uma modalidade, a
61 / 159 dose é de cerca de 0,9 mg/kg. Em uma modalidade, a dose é de cerca de 1,3 mg/kg. Em uma modalidade, a dose é de cerca de 2,0 mg/kg. Em certas modalidades, a dose é de 0,65 mg/kg, 0,7 mg/kg, 0,75 mg/kg, 0,8 mg/kg, 0,85 mg/kg, 0,9 mg/kg, 1,0 mg/kg, 1,1 mg/kg, 1,2 mg/kg, 1,3 mg/kg, 1,4 mg/kg, 1,5 mg/kg, 1,6 mg/kg, 1,7 mg/kg, 1,8 mg/kg, 1,9 mg/kg, 2,0 mg/kg ou 2,1 mg/kg. Em uma modalidade, a dose é de 0,65 mg/kg. Em uma modalidade, a dose é de 0,9 mg/kg. Em uma modalidade, a dose é de 1,3 mg/kg. Em uma modalidade, a dose é de 2,0 mg/kg. Em algumas modalidades, a dose é de 0,65 mg/kg e o conjugado de anticorpo-droga e anti-TF é tisotumabe vedotina. Em algumas modalidades, a dose é de 0,9 mg/kg e o conjugado de anticorpo-droga e anti-TF é tisotumabe vedotina. Em algumas modalidades, a dose é de 1,3 mg/kg e o conjugado de anticorpo-droga e anti-TF é tisotumabe vedotina. Em algumas modalidades, a dose é de 2,0 mg/kg e o conjugado de anticorpo-droga e anti-TF é tisotumabe vedotina. Em algumas modalidades, para um indivíduo com peso superior a 100 kg, a dose do conjugado de anticorpo-droga e anti-TF administrada é a quantidade que seria administrada se o indivíduo pesasse 100 kg. Em algumas modalidades, para um indivíduo com peso superior a 100 kg, a dose do conjugado de anticorpo-droga anti-TF administrado é de 65 mg, 90 mg, 130 mg ou 200 mg.
[00138] Em uma modalidade dos métodos ou usos ou produto para usos aqui fornecidos, um conjugado de anticorpo-droga e anti-TF ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo, conforme descrito aqui, é administrado ao indivíduo uma vez a cada 1 a 4 semanas. Em certas modalidades, um conjugado de anticorpo-droga e anti-TF ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo, conforme descrito aqui, é administrado uma vez a cada 1 semana, uma vez a cada 2 semanas, uma vez a cada 3 semanas ou uma vez a cada 4 semanas. Em uma modalidade, um conjugado de anticorpo-droga e anti-TF ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo, conforme descrito aqui, é administrado uma vez a cada 3 semanas. Em uma
62 / 159 modalidade, um conjugado de anticorpo-droga e anti-TF ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo, conforme descrito aqui, é administrado uma vez a cada 3 semanas.
Em algumas modalidades, a dose é de cerca de 0,65 mg/kg e é administrada uma vez a cada 1 semana.
Em algumas modalidades, a dose é de cerca de 0,65 mg/kg e é administrada uma vez a cada 2 semanas.
Em algumas modalidades, a dose é de cerca de 0,65 mg/kg e é administrada uma vez a cada 3 semanas.
Em algumas modalidades, a dose é de cerca de 0,65 mg/kg e é administrada uma vez a cada 4 semanas.
Em algumas modalidades, a dose é de cerca de 0,7 mg/kg e é administrada uma vez a cada 1 semana.
Em algumas modalidades, a dose é de cerca de 0,7 mg/kg e é administrada uma vez a cada 2 semanas.
Em algumas modalidades, a dose é de cerca de 0,7 mg/kg e é administrada uma vez a cada 3 semanas.
Em algumas modalidades, a dose é de cerca de 0,7 mg/kg e é administrada uma vez a cada 4 semanas.
Em algumas modalidades, a dose é de cerca de 0,75 mg/kg e é administrada uma vez a cada 1 semana.
Em algumas modalidades, a dose é de cerca de 0,75 mg/kg e é administrada uma vez a cada 2 semanas.
Em algumas modalidades, a dose é de cerca de 0,75 mg/kg e é administrada uma vez a cada 3 semanas.
Em algumas modalidades, a dose é de cerca de 0,75 mg/kg e é administrada uma vez a cada 4 semanas.
Em algumas modalidades, a dose é de cerca de 0,8 mg/kg e é administrada uma vez a cada 1 semana.
Em algumas modalidades, a dose é de cerca de 0,8 mg/kg e é administrada uma vez a cada 2 semanas.
Em algumas modalidades, a dose é de cerca de 0,8 mg/kg e é administrada uma vez a cada 3 semanas.
Em algumas modalidades, a dose é de cerca de 0,8 mg/kg e é administrada uma vez a cada 4 semanas.
Em algumas modalidades, a dose é de cerca de 0,85 mg/kg e é administrada uma vez a cada 1 semana.
Em algumas modalidades, a dose é de cerca de 0,85 mg/kg e é administrada uma vez a cada 2 semanas.
Em algumas modalidades, a dose é de cerca de 0,85 mg/kg e é administrada uma vez a cada 3 semanas.
Em algumas modalidades, a dose é de cerca de
63 / 159
0,85 mg/kg e é administrada uma vez a cada 4 semanas.
Em algumas modalidades, a dose é de cerca de 0,9 mg/kg e é administrada uma vez a cada 1 semana.
Em algumas modalidades, a dose é de cerca de 0,9 mg/kg e é administrada uma vez a cada 2 semanas.
Em algumas modalidades, a dose é de cerca de 0,9 mg/kg e é administrada uma vez a cada 3 semanas.
Em algumas modalidades, a dose é de cerca de 0,9 mg/kg e é administrada uma vez a cada 4 semanas.
Em algumas modalidades, a dose é de cerca de 1,0 mg/kg e é administrada uma vez a cada 1 semana.
Em algumas modalidades, a dose é de cerca de 1,0 mg/kg e é administrada uma vez a cada 2 semanas.
Em algumas modalidades, a dose é de cerca de 1,0 mg/kg e é administrada uma vez a cada 3 semanas.
Em algumas modalidades, a dose é de cerca de 1,0 mg/kg e é administrada uma vez a cada 4 semanas.
Em algumas modalidades, a dose é de cerca de 1,1 mg/kg e é administrada uma vez a cada 1 semana.
Em algumas modalidades, a dose é de cerca de 1,1 mg/kg e é administrada uma vez a cada 2 semanas.
Em algumas modalidades, a dose é de cerca de 1,1 mg/kg e é administrada uma vez a cada 3 semanas.
Em algumas modalidades, a dose é de cerca de 1,1 mg/kg e é administrada uma vez a cada 4 semanas.
Em algumas modalidades, a dose é de cerca de 1,2 mg/kg e é administrada uma vez a cada 1 semana.
Em algumas modalidades, a dose é de cerca de 1,2 mg/kg e é administrada uma vez a cada 2 semanas.
Em algumas modalidades, a dose é de cerca de 1,2 mg/kg e é administrada uma vez a cada 3 semanas.
Em algumas modalidades, a dose é de cerca de 1,2 mg/kg e é administrada uma vez a cada 4 semanas.
Em algumas modalidades, a dose é de cerca de 1,3 mg/kg e é administrada uma vez a cada 1 semana.
Em algumas modalidades, a dose é de cerca de 1,3 mg/kg e é administrada uma vez a cada 2 semanas.
Em algumas modalidades, a dose é de cerca de 1,3 mg/kg e é administrada uma vez a cada 3 semanas.
Em algumas modalidades, a dose é de cerca de 1,3 mg/kg e é administrada uma vez a cada 4 semanas.
Em algumas modalidades, a dose é de cerca de 1,4 mg/kg e é administrada uma vez a cada 1 semana.
Em
64 / 159 algumas modalidades, a dose é de cerca de 1,4 mg/kg e é administrada uma vez a cada 2 semanas.
Em algumas modalidades, a dose é de cerca de 1,4 mg/kg e é administrada uma vez a cada 3 semanas.
Em algumas modalidades, a dose é de cerca de 1,4 mg/kg e é administrada uma vez a cada 4 semanas.
Em algumas modalidades, a dose é de cerca de 1,5 mg/kg e é administrada uma vez a cada 1 semana.
Em algumas modalidades, a dose é de cerca de 1,5 mg/kg e é administrada uma vez a cada 2 semanas.
Em algumas modalidades, a dose é de cerca de 1,5 mg/kg e é administrada uma vez a cada 3 semanas.
Em algumas modalidades, a dose é de cerca de 1,5 mg/kg e é administrada uma vez a cada 4 semanas.
Em algumas modalidades, a dose é de cerca de 1,6 mg/kg e é administrada uma vez a cada 1 semana.
Em algumas modalidades, a dose é de cerca de 1,6 mg/kg e é administrada uma vez a cada 2 semanas.
Em algumas modalidades, a dose é de cerca de 1,6 mg/kg e é administrada uma vez a cada 3 semanas.
Em algumas modalidades, a dose é de cerca de 1,6 mg/kg e é administrada uma vez a cada 4 semanas.
Em algumas modalidades, a dose é de cerca de 1,7 mg/kg e é administrada uma vez a cada 1 semana.
Em algumas modalidades, a dose é de cerca de 1,7 mg/kg e é administrada uma vez a cada 2 semanas.
Em algumas modalidades, a dose é de cerca de 1,7 mg/kg e é administrada uma vez a cada 3 semanas.
Em algumas modalidades, a dose é de cerca de 1,7 mg/kg e é administrada uma vez a cada 4 semanas.
Em algumas modalidades, a dose é de cerca de 1,8 mg/kg e é administrada uma vez a cada 1 semana.
Em algumas modalidades, a dose é de cerca de 1,8 mg/kg e é administrada uma vez a cada 2 semanas.
Em algumas modalidades, a dose é de cerca de 1,8 mg/kg e é administrada uma vez a cada 3 semanas.
Em algumas modalidades, a dose é de cerca de 1,8 mg/kg e é administrada uma vez a cada 4 semanas.
Em algumas modalidades, a dose é de cerca de 1,9 mg/kg e é administrada uma vez a cada 1 semana.
Em algumas modalidades, a dose é de cerca de 1,9 mg/kg e é administrada uma vez a cada 2 semanas.
Em algumas modalidades, a dose é de cerca de 1,9 mg/kg e é administrada
65 / 159 uma vez a cada 3 semanas.
Em algumas modalidades, a dose é de cerca de 1,9 mg/kg e é administrada uma vez a cada 4 semanas.
Em algumas modalidades, a dose é de cerca de 2,0 mg/kg e é administrada uma vez a cada 1 semana.
Em algumas modalidades, a dose é de cerca de 2,0 mg/kg e é administrada uma vez a cada 2 semanas.
Em algumas modalidades, a dose é de cerca de 2,0 mg/kg e é administrada uma vez a cada 3 semanas.
Em algumas modalidades, a dose é de cerca de 2,0 mg/kg e é administrada uma vez a cada 4 semanas.
Em algumas modalidades, a dose é de cerca de 2,1 mg/kg e é administrada uma vez a cada 1 semana.
Em algumas modalidades, a dose é de cerca de 2,1 mg/kg e é administrada uma vez a cada 2 semanas.
Em algumas modalidades, a dose é de cerca de 2,1 mg/kg e é administrada uma vez a cada 3 semanas.
Em algumas modalidades, a dose é de cerca de 2,1 mg/kg e é administrada uma vez a cada 4 semanas.
Em algumas modalidades, a dose é de 0,65 mg/kg e é administrada uma vez a cada 1 semana.
Em algumas modalidades, a dose é de 0,65 mg/kg e é administrada uma vez a cada 2 semanas.
Em algumas modalidades, a dose é de 0,65 mg/kg e é administrada uma vez a cada 3 semanas.
Em algumas modalidades, a dose é de 0,65 mg/kg e é administrada uma vez a cada 4 semanas.
Em algumas modalidades, a dose é de 0,7 mg/kg e é administrada uma vez a cada 1 semana.
Em algumas modalidades, a dose é de 0,7 mg/kg e é administrada uma vez a cada 2 semanas.
Em algumas modalidades, a dose é de 0,7 mg/kg e é administrada uma vez a cada 3 semanas.
Em algumas modalidades, a dose é de 0,7 mg/kg e é administrada uma vez a cada 4 semanas.
Em algumas modalidades, a dose é de 0,75 mg/kg e é administrada uma vez a cada 1 semana.
Em algumas modalidades, a dose é de 0,75 mg/kg e é administrada uma vez a cada 2 semanas.
Em algumas modalidades, a dose é de 0,75 mg/kg e é administrada uma vez a cada 3 semanas.
Em algumas modalidades, a dose é de 0,75 mg/kg e é administrada uma vez a cada 4 semanas.
Em algumas modalidades, a dose é de 0,8 mg/kg e é administrada uma vez a cada 1 semana.
Em algumas modalidades, a dose é
66 / 159 de 0,8 mg/kg e é administrada uma vez a cada 2 semanas.
Em algumas modalidades, a dose é de 0,8 mg/kg e é administrada uma vez a cada 3 semanas.
Em algumas modalidades, a dose é de 0,8 mg/kg e é administrada uma vez a cada 4 semanas.
Em algumas modalidades, a dose é de 0,85 mg/kg e é administrada uma vez a cada 1 semana.
Em algumas modalidades, a dose é de 0,85 mg/kg e é administrada uma vez a cada 2 semanas.
Em algumas modalidades, a dose é de 0,85 mg/kg e é administrada uma vez a cada 3 semanas.
Em algumas modalidades, a dose é de 0,85 mg/kg e é administrada uma vez a cada 4 semanas.
Em algumas modalidades, a dose é de 0,9 mg/kg e é administrada uma vez a cada 1 semana.
Em algumas modalidades, a dose é de 0,9 mg/kg e é administrada uma vez a cada 2 semanas.
Em algumas modalidades, a dose é de 0,9 mg/kg e é administrada uma vez a cada 3 semanas.
Em algumas modalidades, a dose é de 0,9 mg/kg e é administrada uma vez a cada 4 semanas.
Em algumas modalidades, a dose é de 1,0 mg/kg e é administrada uma vez a cada 1 semana.
Em algumas modalidades, a dose é de 1,0 mg/kg e é administrada uma vez a cada 2 semanas.
Em algumas modalidades, a dose é de 1,0 mg/kg e é administrada uma vez a cada 3 semanas.
Em algumas modalidades, a dose é de 1,0 mg/kg e é administrada uma vez a cada 4 semanas.
Em algumas modalidades, a dose é de 1,1 mg/kg e é administrada uma vez a cada 1 semana.
Em algumas modalidades, a dose é de 1,1 mg/kg e é administrada uma vez a cada 2 semanas.
Em algumas modalidades, a dose é de 1,1 mg/kg e é administrada uma vez a cada 3 semanas.
Em algumas modalidades, a dose é de 1,1 mg/kg e é administrada uma vez a cada 4 semanas.
Em algumas modalidades, a dose é de 1,2 mg/kg e é administrada uma vez a cada 1 semana.
Em algumas modalidades, a dose é de 1,2 mg/kg e é administrada uma vez a cada 2 semanas.
Em algumas modalidades, a dose é de 1,2 mg/kg e é administrada uma vez a cada 3 semanas.
Em algumas modalidades, a dose é de 1,2 mg/kg e é administrada uma vez a cada 4 semanas.
Em algumas modalidades, a dose é de 1,3 mg/kg e
67 / 159 é administrada uma vez a cada 1 semana.
Em algumas modalidades, a dose é de 1,3 mg/kg e é administrada uma vez a cada 2 semanas.
Em algumas modalidades, a dose é de 1,3 mg/kg e é administrada uma vez a cada 3 semanas.
Em algumas modalidades, a dose é de 1,3 mg/kg e é administrada uma vez a cada 4 semanas.
Em algumas modalidades, a dose é de 1,4 mg/kg e é administrada uma vez a cada 1 semana.
Em algumas modalidades, a dose é de 1,4 mg/kg e é administrada uma vez a cada 2 semanas.
Em algumas modalidades, a dose é de 1,4 mg/kg e é administrada uma vez a cada 3 semanas.
Em algumas modalidades, a dose é de 1,4 mg/kg e é administrada uma vez a cada 4 semanas.
Em algumas modalidades, a dose é de 1,5 mg/kg e é administrada uma vez a cada 1 semana.
Em algumas modalidades, a dose é de 1,5 mg/kg e é administrada uma vez a cada 2 semanas.
Em algumas modalidades, a dose é de 1,5 mg/kg e é administrada uma vez a cada 3 semanas.
Em algumas modalidades, a dose é de 1,5 mg/kg e é administrada uma vez a cada 4 semanas.
Em algumas modalidades, a dose é de 1,6 mg/kg e é administrada uma vez a cada 1 semana.
Em algumas modalidades, a dose é de 1,6 mg/kg e é administrada uma vez a cada 2 semanas.
Em algumas modalidades, a dose é de 1,6 mg/kg e é administrada uma vez a cada 3 semanas.
Em algumas modalidades, a dose é de 1,6 mg/kg e é administrada uma vez a cada 4 semanas.
Em algumas modalidades, a dose é de 1,7 mg/kg e é administrada uma vez a cada 1 semana.
Em algumas modalidades, a dose é de 1,7 mg/kg e é administrada uma vez a cada 2 semanas.
Em algumas modalidades, a dose é de 1,7 mg/kg e é administrada uma vez a cada 3 semanas.
Em algumas modalidades, a dose é de 1,7 mg/kg e é administrada uma vez a cada 4 semanas.
Em algumas modalidades, a dose é de 1,8 mg/kg e é administrada uma vez a cada 1 semana.
Em algumas modalidades, a dose é de 1,8 mg/kg e é administrada uma vez a cada 2 semanas.
Em algumas modalidades, a dose é de 1,8 mg/kg e é administrada uma vez a cada 3 semanas.
Em algumas modalidades, a dose é de 1,8 mg/kg e é administrada
68 / 159 uma vez a cada 4 semanas.
Em algumas modalidades, a dose é de 1,9 mg/kg e é administrada uma vez a cada 1 semana.
Em algumas modalidades, a dose é de 1,9 mg/kg e é administrada uma vez a cada 2 semanas.
Em algumas modalidades, a dose é de 1,9 mg/kg e é administrada uma vez a cada 3 semanas.
Em algumas modalidades, a dose é de 1,9 mg/kg e é administrada uma vez a cada 4 semanas.
Em algumas modalidades, a dose é de 2,0 mg/kg e é administrada uma vez a cada 1 semana.
Em algumas modalidades, a dose é de 2,0 mg/kg e é administrada uma vez a cada 2 semanas.
Em algumas modalidades, a dose é de 2,0 mg/kg e é administrada uma vez a cada 3 semanas.
Em algumas modalidades, a dose é de 2,0 mg/kg e é administrada uma vez a cada 4 semanas.
Em algumas modalidades, a dose é de 2,1 mg/kg e é administrada uma vez a cada 1 semana.
Em algumas modalidades, a dose é de 2,1 mg/kg e é administrada uma vez a cada 2 semanas.
Em algumas modalidades, a dose é de 2,1 mg/kg e é administrada uma vez a cada 3 semanas.
Em algumas modalidades, a dose é de 2,1 mg/kg e é administrada uma vez a cada 4 semanas.
Em algumas modalidades, a dose é de 2,0 mg/kg e é administrada uma vez a cada 3 semanas (por exemplo, ± 3 dias). Em algumas modalidades, a dose é de 2,0 mg/kg e é administrada uma vez a cada 3 semanas.
Em algumas modalidades, a dose é de 2,0 mg/kg e é administrada uma vez a cada 3 semanas e o conjugado de anticorpo-droga é tisotumabe vedotina.
Em algumas modalidades, a dose é de 2,0 mg/kg e é administrada uma vez a cada 3 semanas e o conjugado de anticorpo-droga é tisotumabe vedotina e a dose é diminuída para 1,3 mg/kg se um ou mais eventos adversos ocorrerem.
Em algumas modalidades, a dose é de 1,3 mg/kg e é administrada uma vez a cada 3 semanas.
Em algumas modalidades, a dose é de 1,3 mg/kg e é administrada uma vez a cada 3 semanas e o conjugado de anticorpo-droga é tisotumabe vedotina.
Em algumas modalidades, a dose é de 1,3 mg/kg e é administrada uma vez a cada 3 semanas e o conjugado de anticorpo-droga é tisotumabe vedotina e a dose é diminuída para 0,9 mg/kg se um ou mais
69 / 159 eventos adversos ocorrerem.
Em algumas modalidades, a dose é de cerca de 0,9 mg/kg e é administrada uma vez a cada semana e o conjugado de anticorpo-droga é tisotumabe vedotina.
Em algumas modalidades, a dose é de 0,9 mg/kg e é administrada uma vez por semana e o conjugado de anticorpo- droga é tisotumabe vedotina.
Em algumas modalidades, a dose é de 0,9 mg/kg e é administrada por volta dos dias 1, 8 e 15 de um ciclo de cerca de 4 semanas e o conjugado de anticorpo-droga é tisotumabe vedotina.
Em algumas modalidades, a dose é de 0,9 mg/kg e é administrada nos dias 1, 8 e 15 de um ciclo de 4 semanas e o conjugado de anticorpo-droga é tisotumabe vedotina.
Em algumas modalidades, a dose é de 0,9 mg/kg e é administrada em cerca dos dias 1, 8 e 15 de um ciclo de cerca de 4 semanas e o conjugado de anticorpo e droga é tisotumabe vedotina e a dose é diminuída para 0,65 mg/kg se um ou mais eventos adversos ocorrem.
Em algumas modalidades, a dose é de 0,9 mg/kg e é administrada nos dias 1, 8 e 15 de um ciclo de 4 semanas e o conjugado de anticorpo-droga é tisotumabe vedotina e a dose é diminuída para 0,65 mg/kg se um ou mais eventos adversos ocorrem.
Em algumas modalidades, a dose é de cerca de 0,65 mg/kg e é administrada uma vez a cada semana e o conjugado de anticorpo-droga é tisotumabe vedotina.
Em algumas modalidades, a dose é de 0,65 mg/kg e é administrada uma vez por semana e o conjugado de anticorpo-droga é tisotumabe vedotina.
Em algumas modalidades, a dose é de 0,65 mg/kg e é administrada em cerca dos dias 1, 8 e 15 de um ciclo de cerca de 4 semanas e o conjugado de anticorpo e droga é tisotumabe vedotina.
Em algumas modalidades, a dose é de 0,65 mg/kg e é administrada nos dias 1, 8 e 15 de um ciclo de 4 semanas e o conjugado de anticorpo-droga é tisotumabe vedotina.
Em algumas modalidades, para um indivíduo com peso superior a 100 kg, a dose do conjugado de anticorpo-droga e anti-TF administrada é a quantidade que seria administrada se o indivíduo pesasse 100 kg.
Em algumas modalidades, para um indivíduo com peso superior a 100 kg, a dose do conjugado de anticorpo-
70 / 159 droga anti-TF administrada é de 65 mg, 90 mg, 130 mg ou 200 mg.
[00139] Em uma modalidade dos métodos ou usos ou produto para usos aqui fornecidos, um conjugado de anticorpo-droga e anti-TF ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo como aqui descrito é administrado ao indivíduo uma vez a cada 1 semana durante 3 semanas consecutivas seguido por cerca de um período de descanso de 1 semana sem qualquer administração do conjugado de anticorpo-droga e anti-TF ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo, de modo que cada ciclo de tempo seja de cerca de 28 dias, incluindo o período de descanso. Em uma modalidade dos métodos ou usos ou produto para usos aqui fornecidos, um conjugado de anticorpo-droga e anti-TF ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo como aqui descrito é administrado ao indivíduo uma vez a cada 1 semana durante 3 semanas consecutivas seguido por período de descanso de 1 semana sem qualquer administração do conjugado de anticorpo-droga e anti- TF ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo, de modo que cada ciclo de tempo seja de 28 dias, incluindo o período de descanso. Por este meio, um regime de dosagem é fornecido onde o indivíduo a ser tratado é dosado com uma dose única semanal por três semanas consecutivas, seguido por uma semana de descanso. Este cronograma de tratamento também pode ser referido como um “cronograma de dose densa” aqui e é o mesmo que “o ciclo de 4 semanas (28 dias)” e “3Q4W”. Em uma modalidade, um conjugado de anticorpo-droga e anti-TF ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo, conforme descrito aqui, é administrado ao indivíduo em cerca dos dias 1, 8 e 15 de um ciclo de cerca de 4 semanas. Em uma modalidade, um conjugado de anticorpo-droga e anti-TF ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo, conforme descrito aqui, é administrado ao indivíduo nos dias 1, 8 e 15 de um ciclo de 4 semanas. A presente invenção abrange modalidades em que o indivíduo permanece no ciclo de tratamento 3Q4W por pelo menos 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 ou mais ciclos. Em outra modalidade, o indivíduo
71 / 159 permanece no ciclo de tratamento 3Q4W por entre 2 e 48 ciclos, como entre 2 e 36 ciclos, como entre 2 e 24 ciclos, como entre 2 e 15 ciclos, como entre 2 e 12 ciclos, tal como 2 ciclos, 3 ciclos, 4 ciclos, 5 ciclos, 6 ciclos, 7 ciclos, 8 ciclos, 9 ciclos, 10 ciclos, 11 ciclos ou 12 ciclos em que cada ciclo tem 28 dias, conforme descrito acima.
Em algumas modalidades, o indivíduo permanece no ciclo de tratamento 3Q4W por 12 ciclos ou mais, como 16 ciclos ou mais, como 24 ciclos ou mais, como 36 ciclos ou mais.
Em algumas modalidades, o ciclo de tratamento 3Q4W é administrado por não mais que 3, não mais que 4, não mais que 5 ou não mais que 6 ciclos de tratamento de quatro semanas.
O número de ciclos de tratamento adequados para qualquer indivíduo específico ou grupo de indivíduos pode ser determinado por uma pessoa versada na técnica, normalmente um médico.
Em algumas modalidades, um conjugado de anticorpo-droga e anti-TF ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo, conforme descrito aqui, é administrado ao indivíduo em uma dose de cerca de 0,9 mg/kg uma vez a cada 1 semana por 3 semanas consecutivas seguido por cerca um período de descanso de 1 semana sem qualquer administração do conjugado de anticorpo-droga e anti-TF ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo, de modo que cada ciclo de tempo seja de cerca de 28 dias, incluindo o período de descanso.
Em algumas modalidades, um conjugado de anticorpo-droga e anti-TF ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo, conforme descrito aqui, é administrado ao indivíduo em uma dose de cerca de 0,9 mg/kg uma vez a cada 1 semana por 3 semanas consecutivas, seguido por um período de descanso de 1 semana sem qualquer administração do conjugado de anticorpo-droga e anti-TF ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo, de modo que cada ciclo de tempo seja de 28 dias, incluindo o período de descanso.
Em algumas modalidades, um conjugado de anticorpo-droga e anti-TF ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo, conforme descrito aqui, é administrado ao indivíduo a uma dose de cerca de 0,9 mg/kg em cerca dos dias 1, 8 e 15 de um
72 / 159 ciclo de cerca de 4 semanas.
Em algumas modalidades, um conjugado de anticorpo-droga e anti-TF ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo como aqui descrito é administrado ao indivíduo a uma dose de cerca de 0,9 mg/kg nos dias 1, 8 e 15 de um ciclo de cerca de 4 semanas.
Em algumas modalidades, um conjugado de anticorpo-droga e anti-TF ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo, conforme descrito aqui, é administrado ao indivíduo a uma dose de 0,9 mg/kg uma vez a cada 1 semana por 3 semanas consecutivas seguido por um período de descanso de cerca de 1 semana sem qualquer administração do conjugado de anticorpo-droga e anti-TF ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo, de modo que cada tempo de ciclo seja de cerca de 28 dias, incluindo o período de descanso.
Em algumas modalidades, um conjugado de anticorpo-droga e anti-TF ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo, conforme descrito aqui, é administrado ao indivíduo a uma dose de 0,9 mg/kg uma vez a cada 1 semana por 3 semanas consecutivas seguido por um período de descanso de 1 semana sem qualquer administração do conjugado de anticorpo-droga e anti-TF ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo, de modo que cada tempo de ciclo seja de 28 dias, incluindo o período de descanso.
Em algumas modalidades, um conjugado de anticorpo-droga e anti-TF ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo, conforme descrito aqui, é administrado ao indivíduo a uma dose de 0,9 mg/kg em cerca dos dias 1, 8 e 15 de um ciclo de cerca de 4 semanas.
Em algumas modalidades, um conjugado de anticorpo-droga e anti-TF ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo, conforme descrito aqui, é administrado ao indivíduo a uma dose de 0,9 mg/kg nos dias 1, 8 e 15 de um ciclo de cerca de 4 semanas.
Em algumas modalidades, um conjugado de anticorpo-droga e anti-TF ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo, conforme descrito aqui, é administrado ao indivíduo em uma dose de cerca de 0,65 mg/kg uma vez a cada 1 semana por 3 semanas consecutivas, seguido por um período de descanso de cerca de 1 semana sem qualquer
73 / 159 administração do conjugado de anticorpo-droga e anti-TF ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo, de modo que cada tempo de ciclo seja de cerca de 28 dias, incluindo o período de descanso.
Em algumas modalidades, um conjugado de anticorpo-droga e anti-TF ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo, conforme descrito aqui, é administrado ao indivíduo em uma dose de cerca de 0,65 mg/kg uma vez a cada 1 semana por 3 semanas consecutivas, seguido por um período de descanso de 1 semana sem qualquer administração do conjugado de anticorpo-droga e anti-TF ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo, de modo que cada tempo de ciclo seja de 28 dias, incluindo o período de descanso.
Em algumas modalidades, um conjugado de anticorpo-droga e anti-TF ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo, conforme descrito aqui, é administrado ao indivíduo a uma dose de cerca de 0,65 mg/kg em cerca dos dias 1, 8 e 15 de um ciclo de cerca de 4 semanas.
Em algumas modalidades, um conjugado de anticorpo-droga e anti- TF ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo, conforme descrito aqui, é administrado ao indivíduo em uma dose de cerca de 0,65 mg/kg nos dias 1, 8 e 15 de um ciclo de cerca de 4 semanas.
Em algumas modalidades, um conjugado de anticorpo-droga e anti-TF ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo, conforme descrito aqui, é administrado ao indivíduo a uma dose de 0,65 mg/kg uma vez a cada 1 semana por 3 semanas consecutivas seguido por um período de descanso de cerca de 1 semana sem qualquer administração do conjugado de anticorpo-droga e anti-TF ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo, de modo que cada tempo de ciclo seja de cerca de 28 dias, incluindo o período de descanso.
Em algumas modalidades, um conjugado de anticorpo-droga e anti-TF ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo, conforme descrito aqui, é administrado ao indivíduo em uma dose de 0,65 mg/kg uma vez a cada 1 semana por 3 semanas consecutivas seguido por um período de descanso de 1 semana sem qualquer administração do conjugado de anticorpo-droga e anti-TF ou fragmento de
74 / 159 ligação ao antígeno do mesmo, de modo que cada tempo de ciclo seja de 28 dias, incluindo o período de descanso.
Em algumas modalidades, um conjugado de anticorpo-droga e anti-TF ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo, conforme descrito aqui, é administrado ao indivíduo a uma dose de 0,65 mg/kg em cerca dos dias 1, 8 e 15 de um ciclo de cerca de 4 semanas.
Em algumas modalidades, um conjugado de anticorpo-droga e anti-TF ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo, conforme descrito aqui, é administrado ao indivíduo a uma dose de 0,65 mg/kg nos dias 1, 8 e 15 de um ciclo de cerca de 4 semanas.
Em algumas modalidades, a dose é de 0,9 mg/kg e é administrada em cerca dos dias 1, 8 e 15 de um ciclo de cerca de 4 semanas e o conjugado de anticorpo e droga é tisotumabe vedotina.
Em algumas modalidades, a dose é de 0,9 mg/kg e é administrada nos dias 1, 8 e 15 de um ciclo de 4 semanas e o conjugado de anticorpo-droga é tisotumabe vedotina.
Em algumas modalidades, a dose é de 0,9 mg/kg e é administrada em cerca dos dias 1, 8 e 15 de um ciclo de cerca de 4 semanas e o conjugado de anticorpo-droga é tisotumabe vedotina e a dose é diminuída para 0,65 mg/kg se um ou mais eventos adversos ocorrem.
Em algumas modalidades, a dose é de 0,9 mg/kg e é administrada nos dias 1, 8 e 15 de um ciclo de 4 semanas e o conjugado de anticorpo-droga é tisotumabe vedotina e a dose é diminuída para 0,65 mg/kg se um ou mais eventos adversos ocorrem.
Em algumas modalidades, a dose é de 0,65 mg/kg e é administrada em cerca dos dias 1, 8 e 15 de um ciclo de cerca de 4 semanas e o conjugado de anticorpo- droga é tisotumabe vedotina.
Em algumas modalidades, a dose é de 0,65 mg/kg e é administrada nos dias 1, 8 e 15 de um ciclo de 4 semanas e o conjugado de anticorpo-droga é tisotumabe vedotina.
Em algumas modalidades, para um indivíduo com peso superior a 100 kg, a dose do conjugado de anticorpo-droga e anti-TF administrada é a quantidade que seria administrada se o indivíduo pesasse 100 kg.
Em algumas modalidades, para um indivíduo com peso superior a 100 kg, a dose do conjugado de anticorpo-
75 / 159 droga e anti-TF administrada é de 65 mg, 90 mg, 130 mg ou 200 mg.
[00140] Em uma modalidade dos métodos ou usos ou produto para usos fornecidos aqui, um conjugado de anticorpo-droga e anti-TF ou fragmento de ligação ao antígeno deste, conforme descrito aqui, é administrado ao indivíduo em uma dose fixa variando de cerca de 50 mg a cerca de 200 mg, tal como uma dose fixa de cerca de 50 mg ou uma dose fixa de cerca de 60 mg ou uma dose fixa de cerca de 70 mg ou uma dose fixa de cerca de 80 mg ou uma dose fixa de cerca de 90 mg ou uma dose fixa de cerca de 100 mg ou uma dose fixa de cerca de 110 mg ou uma dose fixa de cerca de 120 mg ou uma dose fixa de cerca de 130 mg ou uma dose fixa de cerca de 140 mg ou uma dose fixa de cerca de 150 mg ou uma dose fixa de cerca de 160 mg ou um dose fixa de cerca de 170 mg ou uma dose fixa de cerca de 180 mg ou uma dose fixa de cerca de 190 mg ou uma dose fixa de cerca de 200 mg. Em algumas modalidades, a dose fixa é administrada ao indivíduo uma vez a cada 1 a 4 semanas. Em certas modalidades, a dose fixa é administrada ao indivíduo uma vez a cada 1 semana, uma vez a cada 2 semanas, uma vez a cada 3 semanas ou uma vez a cada 4 semanas. Em algumas modalidades, a dose fixa é administrada ao indivíduo uma vez a cada 3 semanas (por exemplo, ± 3 dias). Em algumas modalidades, a dose fixa é administrada ao indivíduo uma vez a cada 3 semanas. Em algumas modalidades, a dose fixa é administrada ao indivíduo uma vez a cada 3 semanas e o conjugado de anticorpo-droga é tisotumabe vedotina. Em algumas modalidades, a dose fixa é administrada ao indivíduo uma vez a cada semana (por exemplo, ± 1 dia). Em algumas modalidades, o plano é administrado ao indivíduo uma vez a cada semana. Em algumas modalidades, a dose fixa é administrada ao indivíduo uma vez a cada 1 semana por 3 semanas consecutivas, seguido por cerca de um período de descanso de 1 semana sem qualquer administração do conjugado de anticorpo-droga e anti-TF ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo, de modo que cada tempo de ciclo é cerca de 28 dias, incluindo o
76 / 159 período de descanso. Em algumas modalidades, a dose fixa é administrada ao indivíduo uma vez a cada 1 semana por 3 semanas consecutivas, seguido por um período de descanso de 1 semana sem qualquer administração do conjugado de anticorpo-droga e anti-TF ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo, de modo que cada tempo de ciclo é de 28 dias incluindo o período de descanso. Em algumas modalidades, a dose fixa é administrada ao indivíduo em cerca dos dias 1, 8 e 15 de um ciclo de cerca de 4 semanas. Em algumas modalidades, a dose fixa é administrada ao indivíduo nos dias 1, 8 e 15 de um ciclo de 4 semanas. Em algumas modalidades, a dose fixa é administrada ao indivíduo nos dias 1, 8 e 15 de um ciclo de 4 semanas e o conjugado de anticorpo-droga é tisotumabe vedotina.
[00141] Em uma modalidade dos métodos ou usos ou produto para usos aqui fornecidos, um conjugado de anticorpo-droga e anti-TF ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo, conforme descrito aqui, é administrado ao indivíduo em uma dose fixa que varia de 50 mg a 200 mg, tal como com uma dose fixa de 50 mg ou uma dose fixa de 60 mg ou uma dose fixa de 70 mg ou uma dose fixa de 80 mg ou uma dose fixa de 90 mg ou uma dose fixa de 100 mg ou uma dose fixa de 110 mg ou uma dose fixa de 120 mg ou uma dose fixa de 130 mg ou uma dose fixa de 140 mg ou uma dose fixa de 150 mg ou uma dose fixa de 160 mg ou uma dose fixa de 170 mg ou uma dose fixa de 180 mg ou um dose fixa de 190 mg ou uma dose fixa de 200 mg. Em algumas modalidades, a dose fixa é administrada ao indivíduo uma vez a cada 1 a 4 semanas. Em certas modalidades, a dose fixa é administrada ao indivíduo uma vez a cada 1 semana, uma vez a cada 2 semanas, uma vez a cada 3 semanas ou uma vez a cada 4 semanas. Em algumas modalidades, a dose fixa é administrada ao indivíduo uma vez a cada 3 semanas (por exemplo, ± 3 dias). Em algumas modalidades, a dose fixa é administrada ao indivíduo uma vez a cada 3 semanas. Em algumas modalidades, a dose fixa é administrada ao indivíduo uma vez a cada 3 semanas e o conjugado de
77 / 159 anticorpo-droga é tisotumabe vedotina. Em algumas modalidades, a dose fixa é administrada ao indivíduo uma vez a cada semana (por exemplo, ± 1 dia). Em algumas modalidades, a dose fixa é administrada ao indivíduo uma vez por semana. Em algumas modalidades, a dose fixa é administrada ao indivíduo uma vez a cada 1 semana por 3 semanas consecutivas, seguido por um período de descanso de cerca de 1 semana sem qualquer administração do conjugado de anticorpo-droga e anti-TF ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo de modo que cada tempo do ciclo é de cerca de 28 dias, incluindo o período de descanso. Em algumas modalidades, a dose fixa é administrada ao indivíduo uma vez a cada 1 semana até 3 semanas consecutivas seguidas por um período de descanso de 1 semana sem qualquer administração do conjugado de anticorpo-droga e anti-TF ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo, de modo que cada tempo de ciclo é de 28 dias incluindo o período de descanso. Em algumas modalidades, a dose fixa é administrada ao indivíduo em cerca dos dias 1, 8 e 15 de um ciclo de cerca de 4 semanas. Em algumas modalidades, a dose fixa é administrada ao indivíduo nos dias 1, 8 e 15 de um ciclo de 4 semanas. Em algumas modalidades, a dose fixa é administrada ao indivíduo nos dias 1, 8 e 15 de um ciclo de 4 semanas e o conjugado de anticorpo-droga é tisotumabe vedotina.
[00142] Em algumas modalidades, um método de tratamento ou uso ou produto para uso aqui descrito compreende ainda a administração de um ou mais agentes terapêuticos adicionais. Em algumas modalidades, um ou mais agentes terapêuticos adicionais são administrados simultaneamente com um conjugado de anticorpo-droga e anti-TF ou um fragmento de ligação ao antígeno do mesmo, como descrito aqui, tal como tisotumabe vedotina. Em algumas modalidades, um ou mais agentes terapêuticos adicionais e um conjugado de anticorpo-droga e anti-TF ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo, conforme descrito aqui, são administrados sequencialmente. Em algumas modalidades, simultâneo significa que o conjugado de anticorpo-
78 / 159 droga e anti-TF e um ou mais agentes terapêuticos adicionais são administrados ao indivíduo com menos de uma hora de intervalo, tal como menos de cerca de 30 minutos de intervalo, menos de cerca de 15 minutos de intervalo, menos de cerca de 10 minutos de intervalo ou menos de cerca de 5 minutos de intervalo. Em algumas modalidades, a administração sequencial significa que o conjugado de anticorpo-droga e anti-TF e um ou mais agentes terapêuticos adicionais são administrados com pelo menos 1 hora de intervalo, pelo menos 2 horas de intervalo, pelo menos 3 horas de intervalo, pelo menos 4 horas de intervalo, pelo menos 5 horas de intervalo, pelo menos 6 horas de intervalo, pelo menos 7 horas de intervalo, pelo menos 8 horas de intervalo, pelo menos 9 horas de intervalo, pelo menos 10 horas de intervalo, pelo menos 11 horas de intervalo, pelo menos 12 horas de intervalo, pelo menos 13 horas de intervalo, pelo menos 14 horas de intervalo, pelo menos 15 horas de intervalo, pelo menos 16 horas de intervalo, pelo menos 17 horas de intervalo, pelo menos 18 horas de intervalo, pelo menos 19 horas de intervalo, pelo menos 20 horas de intervalo, pelo menos 21 horas de intervalo, pelo menos 22 horas de intervalo, pelo menos 23 horas de intervalo, pelo menos 24 horas de intervalo, pelo menos 2 dias de intervalo, pelo menos 3 dias de intervalo, pelo menos 4 dias de intervalo, pelo menos 5 dias de intervalo, pelo menos 6 dias de intervalo, com pelo menos 7 dias de intervalo, pelo menos 2 semanas de intervalo, pelo menos 3 semanas de intervalo ou pelo menos 4 semanas de intervalo. C. Resultado do tratamento
[00143] Em um aspecto, um método de tratamento de câncer de ovário, câncer peritoneal ou câncer de trompa de Falópio com um conjugado de anticorpo-droga e anti-TF ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo, como descrito aqui, tal como, por exemplo, tisotumabe vedotina, resulta em uma melhora em um ou mais efeitos terapêuticos no indivíduo após a administração do conjugado de anticorpo-droga em relação a uma linha de
79 / 159 base. Em algumas modalidades, o um ou mais efeitos terapêuticos são o tamanho do tumor derivado do câncer, a taxa de resposta objetiva, a duração da resposta, o tempo de resposta, sobrevida livre de progressão, sobrevida global, nível de CA-125 ou qualquer combinação dos mesmos. Em uma modalidade, o um ou mais efeitos terapêuticos é o tamanho do tumor derivado do câncer. Em uma modalidade, um ou mais efeitos terapêuticos são a diminuição do tamanho do tumor. Em uma modalidade, um ou mais efeitos terapêuticos são doenças estáveis. Em uma modalidade, um ou mais efeitos terapêuticos são uma resposta parcial. Em uma modalidade, um ou mais efeitos terapêuticos são a resposta completa. Em uma modalidade, o um ou mais efeitos terapêuticos é a taxa de resposta objetiva. Em uma modalidade, o um ou mais efeitos terapêuticos é a duração da resposta. Em uma modalidade, o um ou mais efeitos terapêuticos é o tempo de resposta. Em uma modalidade, o um ou mais efeitos terapêuticos é a sobrevida livre de progressão. Em uma modalidade, o um ou mais efeitos terapêuticos é a sobrevida global. Em uma modalidade, o um ou mais efeitos terapêuticos é a regressão do câncer. Em uma modalidade, o um ou mais efeitos terapêuticos é o nível de CA-125.
[00144] Em uma modalidade dos métodos ou usos ou produto para usos fornecidos aqui, a resposta ao tratamento com um conjugado de anticorpo-droga e anti-TF ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo, como descrito aqui, tal como, por exemplo, tisotumabe vedotina, pode incluir os seguintes critérios (Critérios RECIST 1.1): Categoria Critério Resposta completa Desaparecimento de todas as lesões alvo. Qualquer linfonodo (CR) patológico deve ter redução no eixo curto para < 10 mm. ≥ 30% de diminuição na soma do maior diâmetro (LD) das Resposta parcial (PR) lesões alvo, tomando como referência a soma basal dos LDs.
Com base nas Nem redução suficiente para se qualificar para PR nem lesões alvo Doença estável (SD) aumento suficiente para se qualificar para PD, tomando como referência a menor soma de LDs durante o teste. Aumento ≥ 20% (e ≥ 5 mm) na soma dos LDs das lesões Doença progressiva alvo, tomando como referência a menor soma dos LDs alvo (PD) registrados durante o teste ou o aparecimento de uma ou mais novas lesões.
80 / 159 Desaparecimento de todas as lesões não-alvo e normalização CR do nível do marcador tumoral. Todos os linfonodos devem ser de tamanho não patológico (eixo curto < 10 mm). Com base em Persistência de uma ou mais lesões não-alvo ou/e lesões não-alvo SD manutenção do nível do marcador tumoral acima dos limites normais. Aparecimento de uma ou mais lesões novas e/ou progressão
PD inequívoca de lesões não-alvo existentes.
[00145] Em uma modalidade dos métodos ou usos ou produto para usos aqui fornecidos, a eficácia do tratamento com um conjugado de anticorpo-droga e anti-TF ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo, aqui descrito, tal como, por exemplo, tisotumabe vedotina, é avaliada medindo a taxa de resposta objetiva. Em algumas modalidades, a taxa de resposta objetiva é a proporção de pacientes com redução do tamanho do tumor de uma quantidade predefinida e por um período mínimo de tempo. Em algumas modalidades, a taxa de resposta objetiva é baseada em RECIST v1.1. Em uma modalidade, a taxa de resposta objetiva é de pelo menos cerca de 20%, pelo menos cerca de 25%, pelo menos cerca de 30%, pelo menos cerca de 35%, pelo menos cerca de 40%, pelo menos cerca de 45%, pelo menos cerca de 50%, pelo menos cerca de 60%, pelo menos cerca de 70% ou pelo menos cerca de 80%. Em uma modalidade, a taxa de resposta objetiva é de pelo menos cerca de 20% a 80%. Em uma modalidade, a taxa de resposta objetiva é de pelo menos cerca de 30% a 80%. Em uma modalidade, a taxa de resposta objetiva é de pelo menos cerca de 40% a 80%. Em uma modalidade, a taxa de resposta objetiva é de pelo menos cerca de 50% a 80%. Em uma modalidade, a taxa de resposta objetiva é de pelo menos cerca de 60% a 80%. Em uma modalidade, a taxa de resposta objetiva é de pelo menos cerca de 70% a 80%. Em uma modalidade, a taxa de resposta objetiva é de pelo menos cerca de 80%. Em uma modalidade, a taxa de resposta objetiva é de pelo menos cerca de 85%. Em uma modalidade, a taxa de resposta objetiva é de pelo menos cerca de 90%. Em uma modalidade, a taxa de resposta objetiva é de pelo menos cerca de 95%. Em uma modalidade, a taxa de resposta objetiva é de pelo menos cerca de 98%. Em uma modalidade, a taxa de resposta
81 / 159 objetiva é de pelo menos cerca de 99%. Em uma modalidade, a taxa de resposta objetiva é de pelo menos 20%, pelo menos 25%, pelo menos 30%, pelo menos 35%, pelo menos 40%, pelo menos 45%, pelo menos 50%, pelo menos 60%, em pelo menos 70% ou pelo menos 80%. Em uma modalidade, a taxa de resposta objetiva é de pelo menos 20% a 80%. Em uma modalidade, a taxa de resposta objetiva é de pelo menos 30% a 80%. Em uma modalidade, a taxa de resposta objetiva é de pelo menos 40% a 80%. Em uma modalidade, a taxa de resposta objetiva é de pelo menos 50% a 80%. Em uma modalidade, a taxa de resposta objetiva é de pelo menos 60% a 80%. Em uma modalidade, a taxa de resposta objetiva é de pelo menos 70% a 80%. Em uma modalidade, a taxa de resposta objetiva é de pelo menos 80%. Em uma modalidade, a taxa de resposta objetiva é de pelo menos 85%. Em uma modalidade, a taxa de resposta objetiva é de pelo menos 90%. Em uma modalidade, a taxa de resposta objetiva é de pelo menos 95%. Em uma modalidade, a taxa de resposta objetiva é de pelo menos 98%. Em uma modalidade, a taxa de resposta objetiva é de pelo menos 99%. Em uma modalidade, a taxa de resposta objetiva é de 100%.
[00146] Em uma modalidade dos métodos ou usos ou produto para usos aqui fornecidos, a resposta ao tratamento com um conjugado de anticorpo-droga e anti-TF ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo, aqui descrito, tal como, por exemplo, tisotumabe vedotina, é avaliada medindo o tamanho de um tumor derivado do câncer de ovário, câncer peritoneal ou câncer das trompas de Falópio. Em uma modalidade, o tamanho de um tumor derivado do câncer é reduzido em pelo menos cerca de 10%, pelo menos cerca de 15%, pelo menos cerca de 20%, pelo menos cerca de 25%, pelo menos cerca de 30%, pelo menos cerca de 35%, pelo menos cerca de 40%, pelo menos cerca de 45%, pelo menos cerca de 50%, pelo menos cerca de 60%, pelo menos cerca de 70% ou pelo menos cerca de 80% em relação ao tamanho do tumor derivado do câncer antes da administração do
82 / 159 conjugado de anticorpo-droga e anti-TF.
Em uma modalidade, o tamanho de um tumor derivado do câncer é reduzido em pelo menos cerca de 10% a 80%. Em uma modalidade, o tamanho de um tumor derivado do câncer é reduzido em pelo menos cerca de 20% a 80%. Em uma modalidade, o tamanho de um tumor derivado do câncer é reduzido em pelo menos cerca de 30% a 80%. Em uma modalidade, o tamanho de um tumor derivado do câncer é reduzido em pelo menos cerca de 40% a 80%. Em uma modalidade, o tamanho de um tumor derivado do câncer é reduzido em pelo menos cerca de 50% a 80%. Em uma modalidade, o tamanho de um tumor derivado do câncer é reduzido em pelo menos cerca de 60% a 80%. Em uma modalidade, o tamanho de um tumor derivado do câncer é reduzido em pelo menos cerca de 70% a 80%. Em uma modalidade, o tamanho de um tumor derivado do câncer é reduzido em pelo menos cerca de 80%. Em uma modalidade, o tamanho de um tumor derivado do câncer é reduzido em pelo menos cerca de 85%. Em uma modalidade, o tamanho de um tumor derivado do câncer é reduzido em pelo menos cerca de 90%. Em uma modalidade, o tamanho de um tumor derivado do câncer é reduzido em pelo menos cerca de 95%. Em uma modalidade, o tamanho de um tumor derivado do câncer é reduzido em pelo menos cerca de 98%. Em uma modalidade, o tamanho de um tumor derivado do câncer é reduzido em pelo menos cerca de 99%. Em uma modalidade, o tamanho de um tumor derivado do câncer é reduzido em pelo menos 10%, pelo menos 15%, pelo menos 20%, pelo menos 25%, pelo menos 30%, pelo menos 35%, pelo menos 40%, pelo menos 45%, pelo menos 50%, pelo menos 60%, pelo menos 70% ou pelo menos 80% em relação ao tamanho do tumor derivado do câncer antes da administração do conjugado de anticorpo-droga e anti-TF.
Em uma modalidade, o tamanho de um tumor derivado do câncer é reduzido em pelo menos 10% a 80%. Em uma modalidade, o tamanho de um tumor derivado do câncer é reduzido em pelo menos 20% a 80%. Em uma modalidade, o tamanho de um tumor derivado do câncer é reduzido em pelo
83 / 159 menos 30% a 80%. Em uma modalidade, o tamanho de um tumor derivado do câncer é reduzido em pelo menos 40% a 80%. Em uma modalidade, o tamanho de um tumor derivado do câncer é reduzido em pelo menos 50% a 80%. Em uma modalidade, o tamanho de um tumor derivado do câncer é reduzido em pelo menos 60% a 80%. Em uma modalidade, o tamanho de um tumor derivado do câncer é reduzido em pelo menos 70% a 80%. Em uma modalidade, o tamanho de um tumor derivado do câncer é reduzido em pelo menos 80%. Em uma modalidade, o tamanho de um tumor derivado do câncer é reduzido em pelo menos 85%. Em uma modalidade, o tamanho de um tumor derivado do câncer é reduzido em pelo menos 90%. Em uma modalidade, o tamanho de um tumor derivado do câncer é reduzido em pelo menos 95%. Em uma modalidade, o tamanho de um tumor derivado do câncer é reduzido em pelo menos 98%. Em uma modalidade, o tamanho de um tumor derivado do câncer é reduzido em pelo menos 99%. Em uma modalidade, o tamanho de um tumor derivado do câncer é reduzido em 100%. Em uma modalidade, o tamanho de um tumor derivado do câncer é medido por imagem de ressonância magnética (IRM). Em uma modalidade, o tamanho de um tumor derivado do câncer é medido por tomografia computadorizada (TC). Em uma modalidade, o tamanho de um tumor derivado do câncer é medido por tomografia por emissão de pósitrons (TEP). Em uma modalidade, o tamanho de um tumor derivado do câncer é medido por ultrassom.
[00147] Em uma modalidade dos métodos ou usos ou produto para usos fornecidos aqui descritos, a resposta ao tratamento com um conjugado de anticorpo-droga ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo, aqui descrito, tal como, por exemplo, tisotumabe vedotina, promove a regressão de um tumor derivado do câncer de ovário, câncer peritoneal ou câncer das trompas de Falópio. Em uma modalidade, um tumor derivado do câncer regride em pelo menos cerca de 10%, pelo menos cerca de 15%, pelo menos
84 / 159 cerca de 20%, pelo menos cerca de 25%, pelo menos cerca de 30%, pelo menos cerca de 35%, pelo menos cerca de 40%, pelo menos cerca de 45%, pelo menos cerca de 50%, pelo menos cerca de 60%, pelo menos cerca de 70% ou pelo menos cerca de 80% em relação ao tamanho do tumor derivado do câncer antes da administração do conjugado de anticorpo-droga e anti-TF.
Em uma modalidade, um tumor derivado do câncer regride em pelo menos cerca de 10% a cerca de 80%. Em uma modalidade, um tumor derivado do câncer regride em pelo menos cerca de 20% a cerca de 80%. Em uma modalidade, um tumor derivado do câncer regride em pelo menos cerca de 30% a cerca de 80%. Em uma modalidade, um tumor derivado do câncer regride em pelo menos cerca de 40% a cerca de 80%. Em uma modalidade, um tumor derivado do câncer regride em pelo menos cerca de 50% a cerca de 80%. Em uma modalidade, um tumor derivado do câncer regride em pelo menos cerca de 60% a cerca de 80%. Em uma modalidade, um tumor derivado do câncer regride em pelo menos cerca de 70% a cerca de 80%. Em uma modalidade, um tumor derivado do câncer regride em pelo menos cerca de 80%. Em uma modalidade, um tumor derivado do câncer regride em pelo menos cerca de 85%. Em uma modalidade, um tumor derivado do câncer regride em pelo menos cerca de 90%. Em uma modalidade, um tumor derivado do câncer regride em pelo menos cerca de 95%. Em uma modalidade, um tumor derivado do câncer regride em pelo menos cerca de 98%. Em uma modalidade, um tumor derivado do câncer regride em pelo menos cerca de 99%. Em uma modalidade, um tumor derivado do câncer regride em pelo menos 10%, pelo menos 15%, pelo menos 20%, pelo menos 25%, pelo menos 30%, pelo menos 35%, pelo menos 40%, pelo menos 45%, pelo menos 50%, pelo menos 60%, pelo menos 70% ou pelo menos 80% em relação ao tamanho do tumor derivado do câncer antes da administração do conjugado de anticorpo-droga e anti-TF.
Em uma modalidade, um tumor derivado do câncer regride em pelo menos 10% a 80%. Em uma modalidade,
85 / 159 um tumor derivado do câncer regride em pelo menos 20% a 80%. Em uma modalidade, um tumor derivado do câncer regride em pelo menos 30% a 80%. Em uma modalidade, um tumor derivado do câncer regride em pelo menos 40% a 80%. Em uma modalidade, um tumor derivado do câncer regride em pelo menos 50% a 80%. Em uma modalidade, um tumor derivado do câncer regride em pelo menos 60% a 80%. Em uma modalidade, um tumor derivado do câncer regride em pelo menos 70% a 80%. Em uma modalidade, um tumor derivado do câncer regride em pelo menos 80%. Em uma modalidade, um tumor derivado do câncer regride em pelo menos 85%. Em uma modalidade, um tumor derivado do câncer regride em pelo menos 90%. Em uma modalidade, um tumor derivado do câncer regride em pelo menos 95%. Em uma modalidade, um tumor derivado do câncer regride em pelo menos 98%. Em uma modalidade, um tumor derivado do câncer regride em pelo menos 99%. Em uma modalidade, um tumor derivado do câncer regride em 100%. Em uma modalidade, a regressão de um tumor é determinada medindo o tamanho do tumor por imagem de ressonância magnética (IRM). Em uma modalidade, a regressão de um tumor é determinada medindo o tamanho do tumor por tomografia computadorizada (TC). Em uma modalidade, a regressão de um tumor é determinada medindo o tamanho do tumor por tomografia por emissão de pósitrons (TEP). Em uma modalidade, a regressão de um tumor é determinada medindo o tamanho do tumor por ultrassom.
[00148] Em uma modalidade dos métodos ou usos ou produto para usos aqui descritos, a resposta ao tratamento com um conjugado de anticorpo- droga e anti-TF ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo, aqui descrito, tal como, por exemplo, tisotumabe vedotina, é avaliada medindo o tempo de sobrevida livre de progressão após administração do conjugado de anticorpo- droga e anti-TF. Em algumas modalidades, o indivíduo exibe sobrevida livre de progressão de pelo menos cerca de 1 mês, pelo menos cerca de 2 meses,
86 / 159 pelo menos cerca de 3 meses, pelo menos cerca de 4 meses, pelo menos cerca de 5 meses, pelo menos cerca de 6 meses, pelo menos cerca de 7 meses, pelo menos cerca de 8 meses, pelo menos cerca de 9 meses, pelo menos cerca de 10 meses, pelo menos cerca de 11 meses, pelo menos cerca de 12 meses, pelo menos cerca de dezoito meses, pelo menos cerca de dois anos, pelo menos cerca de três anos, pelo menos cerca de quatro anos, ou pelo menos cerca de cinco anos após a administração do conjugado de anticorpo-droga e anti-TF.
Em algumas modalidades, o indivíduo exibe sobrevida livre de progressão de pelo menos cerca de 6 meses após a administração do conjugado de anticorpo-droga e anti-TF.
Em algumas modalidades, o indivíduo exibe sobrevida livre de progressão de pelo menos cerca de um ano após a administração do conjugado de anticorpo-droga e anti-TF.
Em algumas modalidades, o indivíduo exibe sobrevida livre de progressão de pelo menos cerca de dois anos após a administração do conjugado de anticorpo-droga e anti-TF.
Em algumas modalidades, o indivíduo exibe sobrevida livre de progressão de pelo menos cerca de três anos após a administração do conjugado de anticorpo-droga e anti-TF.
Em algumas modalidades, o indivíduo exibe sobrevida livre de progressão de pelo menos cerca de quatro anos após a administração do conjugado de anticorpo-droga e anti-TF.
Em algumas modalidades, o indivíduo exibe sobrevida livre de progressão de pelo menos cerca de cinco anos após a administração do conjugado de anticorpo- droga e anti-TF.
Em algumas modalidades, o indivíduo exibe sobrevida livre de progressão de pelo menos 1 mês, pelo menos 2 meses, pelo menos 3 meses, pelo menos 4 meses, pelo menos 5 meses, pelo menos 6 meses, pelo menos 7 meses, pelo menos 8 meses, pelo menos 9 meses, pelo menos 10 meses, pelo menos 11 meses, pelo menos 12 meses, pelo menos dezoito meses, pelo menos dois anos, pelo menos três anos, pelo menos quatro anos, ou pelo menos cinco anos após a administração do conjugado de anticorpo- droga e anti-TF.
Em algumas modalidades, o indivíduo exibe sobrevida livre
87 / 159 de progressão de pelo menos 6 meses após a administração do conjugado de anticorpo-droga e anti-TF. Em algumas modalidades, o indivíduo exibe sobrevida livre de progressão de pelo menos um ano após a administração do conjugado de anticorpo-droga e anti-TF. Em algumas modalidades, o indivíduo exibe sobrevida livre de progressão de pelo menos dois anos após a administração do conjugado de anticorpo-droga e anti-TF. Em algumas modalidades, o indivíduo exibe sobrevida livre de progressão de pelo menos três anos após a administração do conjugado de anticorpo-droga e anti-TF. Em algumas modalidades, o indivíduo exibe sobrevida livre de progressão de pelo menos quatro anos após a administração do conjugado de anticorpo- droga e anti-TF. Em algumas modalidades, o indivíduo exibe sobrevida livre de progressão de pelo menos cinco anos após a administração do conjugado de anticorpo-droga e anti-TF.
[00149] Em uma modalidade dos métodos ou usos ou produto para usos aqui descritos, a resposta ao tratamento com um conjugado de anticorpo- droga e anti-TF ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo, aqui descrito, tal como, por exemplo, tisotumabe vedotina, é avaliada medindo o tempo de sobrevida global após a administração do conjugado de anticorpo-droga e anti-TF. Em algumas modalidades, o indivíduo exibe sobrevida global de pelo menos cerca de 1 mês, pelo menos cerca de 2 meses, pelo menos cerca de 3 meses, pelo menos cerca de 4 meses, pelo menos cerca de 5 meses, pelo menos cerca de 6 meses, pelo menos cerca de 7 meses, pelo menos cerca de 8 meses, pelo menos cerca de 9 meses, pelo menos cerca de 10 meses, pelo menos cerca de 11 meses, pelo menos cerca de 12 meses, pelo menos cerca de dezoito meses, pelo menos cerca de dois anos, pelo menos cerca de três anos, pelo menos cerca de quatro anos, ou pelo menos cerca de cinco anos após a administração do conjugado de anticorpo-droga e anti-TF. Em algumas modalidades, o indivíduo exibe sobrevida global de pelo menos cerca de 6 meses após a administração do conjugado de anticorpo-droga e anti-TF. Em
88 / 159 algumas modalidades, o indivíduo exibe sobrevida global de pelo menos cerca de um ano após a administração do conjugado de anticorpo-droga e anti-TF.
Em algumas modalidades, o indivíduo exibe sobrevida global de pelo menos cerca de dois anos após a administração do conjugado de anticorpo- droga e anti-TF.
Em algumas modalidades, o indivíduo exibe sobrevida global de pelo menos cerca de três anos após a administração do conjugado de anticorpo-droga e anti-TF.
Em algumas modalidades, o indivíduo exibe sobrevida global de pelo menos cerca de quatro anos após a administração do conjugado de anticorpo-droga e anti-TF.
Em algumas modalidades, o indivíduo exibe sobrevida global de pelo menos cerca de cinco anos após a administração do conjugado de anticorpo-droga e anti-TF.
Em algumas modalidades, o indivíduo exibe sobrevida global de pelo menos 1 mês, pelo menos 2 meses, pelo menos 3 meses, pelo menos 4 meses, pelo menos 5 meses, pelo menos 6 meses, pelo menos 7 meses, pelo menos 8 meses, pelo menos 9 meses, pelo menos 10 meses, pelo menos 11 meses, pelo menos 12 meses, pelo menos dezoito meses, pelo menos dois anos, pelo menos três anos, pelo menos quatro anos, ou pelo menos cinco anos após a administração do conjugado de anticorpo-droga e anti -TF.
Em algumas modalidades, o indivíduo exibe sobrevida global de pelo menos 6 meses após a administração do conjugado de anticorpo-droga e anti-TF.
Em algumas modalidades, o indivíduo exibe sobrevida global de pelo menos um ano após a administração do conjugado de anticorpo-droga e anti-TF.
Em algumas modalidades, o indivíduo exibe sobrevida global de pelo menos dois anos após a administração do conjugado de anticorpo-droga e anti-TF.
Em algumas modalidades, o indivíduo exibe sobrevida global de pelo menos três anos após a administração do conjugado de anticorpo-droga e anti-TF.
Em algumas modalidades, o indivíduo exibe sobrevida global de pelo menos quatro anos após a administração do conjugado de anticorpo-droga e anti-TF.
Em algumas modalidades, o indivíduo exibe sobrevida global de pelo menos cinco anos
89 / 159 após a administração do conjugado de anticorpo-droga e anti-TF.
[00150] Em uma modalidade dos métodos ou usos ou produto para usos aqui descritos, a resposta ao tratamento com um conjugado de anticorpo- droga e anti-TF ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo, aqui descrito, tal como, por exemplo, tisotumabe vedotina, é avaliada medindo a duração de resposta ao conjugado de anticorpo-droga e anti-TF após administração do conjugado de anticorpo-droga e anti-TF. Em algumas modalidades, a duração da resposta ao conjugado de anticorpo-droga e anti-TF é de pelo menos cerca de 1 mês, pelo menos cerca de 2 meses, pelo menos cerca de 3 meses, pelo menos cerca de 4 meses, pelo menos cerca de 5 meses, pelo menos cerca de 6 meses, pelo menos cerca de 7 meses, pelo menos cerca de 8 meses, pelo menos cerca de 9 meses, pelo menos cerca de 10 meses, pelo menos cerca de 11 meses, pelo menos cerca de 12 meses, pelo menos cerca de dezoito meses, pelo menos cerca de dois anos, pelo menos cerca de três anos, pelo menos cerca de quatro anos, ou pelo menos cerca de cinco anos após a administração do conjugado de anticorpo-droga e anti-TF. Em algumas modalidades, a duração da resposta ao conjugado de anticorpo-droga e anti-TF é de pelo menos cerca de 6 meses após a administração do conjugado de anticorpo- droga. Em algumas modalidades, a duração da resposta ao conjugado de anticorpo-droga e anti-TF é de pelo menos cerca de um ano após a administração do conjugado de anticorpo-droga. Em algumas modalidades, a duração da resposta ao conjugado de anticorpo-droga e anti-TF é de pelo menos cerca de dois anos após a administração do conjugado de anticorpo- droga. Em algumas modalidades, a duração da resposta ao conjugado de anticorpo-droga e anti-TF é de pelo menos cerca de três anos após a administração do conjugado de anticorpo-droga. Em algumas modalidades, a duração da resposta ao conjugado de anticorpo-droga e anti-TF é de pelo menos cerca de quatro anos após a administração do conjugado de anticorpo- droga. Em algumas modalidades, a duração da resposta ao conjugado de
90 / 159 anticorpo-droga e anti-TF é de pelo menos cerca de cinco anos após a administração do conjugado de anticorpo-droga. Em algumas modalidades, a duração da resposta ao conjugado de anticorpo-droga anti-TF é de pelo menos 1 mês, pelo menos 2 meses, pelo menos 3 meses, pelo menos 4 meses, pelo menos 5 meses, pelo menos 6 meses, pelo menos 7 meses, pelo menos 8 meses, pelo menos 9 meses, pelo menos 10 meses, pelo menos 11 meses, pelo menos 12 meses, pelo menos dezoito meses, pelo menos dois anos, pelo menos três anos, pelo menos quatro anos, ou pelo menos pelo menos cinco anos após a administração do conjugado de anticorpo-droga e anti-TF. Em algumas modalidades, a duração da resposta ao conjugado de anticorpo-droga e anti-TF é de pelo menos 6 meses após a administração do conjugado de anticorpo-droga. Em algumas modalidades, a duração da resposta ao conjugado de anticorpo-droga e anti-TF é de pelo menos um ano após a administração do conjugado de anticorpo-droga. Em algumas modalidades, a duração da resposta ao conjugado de anticorpo-droga e anti-TF é de pelo menos dois anos após a administração do conjugado de anticorpo-droga. Em algumas modalidades, a duração da resposta ao conjugado de anticorpo-droga e anti-TF é de pelo menos três anos após a administração do conjugado de anticorpo-droga. Em algumas modalidades, a duração da resposta ao conjugado de anticorpo-droga e anti-TF é de pelo menos quatro anos após a administração do conjugado de anticorpo-droga. Em algumas modalidades, a duração da resposta ao conjugado de anticorpo-droga e anti-TF é de pelo menos cinco anos após a administração do conjugado de anticorpo-droga.
[00151] Em uma modalidade dos métodos ou usos ou produto para usos aqui descritos, a resposta ao tratamento com um conjugado de anticorpo- droga e anti-TF ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo, aqui descrito, tal como, por exemplo, tisotumabe vedotina, é avaliada pela medição do nível do antígeno-125 de câncer (CA-125) em uma amostra de sangue do indivíduo. Em algumas modalidades, a taxa de resposta de CA-125 está de acordo com
91 / 159 os critérios Gynecologic Cancer Intergroup (GCIG). Ver Rustin et al., 2011, Int. J. Gynecol. Cancer 21 (2) 413 a 423. Em algumas modalidades, o indivíduo exibe uma redução no nível de CA-125 em uma amostra de sangue do indivíduo em pelo menos cerca de 10%, pelo menos cerca de 15%, pelo menos cerca de 20%, pelo menos cerca de 25%, pelo menos cerca de 30%, pelo menos cerca de 35%, pelo menos cerca de 40%, pelo menos cerca de 45%, pelo menos cerca de 50%, pelo menos cerca de 60%, pelo menos cerca de 70% ou pelo menos cerca de 80% em relação ao nível de CA-125 em uma amostra de sangue do indivíduo obtido antes da administração do conjugado de anticorpo-droga. D. Eventos Adversos
[00152] Em um aspecto, um método de tratamento de câncer de ovário com conjugados de anticorpo-droga e anti-TF ou fragmentos de ligação ao antígeno dos mesmos aqui descritos, tal como, por exemplo, tisotumabe vedotina, resulta no desenvolvimento de um ou mais eventos adversos pelo indivíduo. Em algumas modalidades, ao indivíduo é administrado um agente terapêutico adicional para eliminar ou reduzir a gravidade do evento adverso. Em algumas modalidades, um ou mais eventos adversos que o indivíduo desenvolve são anafilaxia, anemia, dor abdominal, hipocalemia, hiponatremia, hipersensibilidade grave, epistaxe, uma reação relacionada à infusão, fadiga, náusea, alopecia, conjuntivite, simbléfaro, constipação, diminuição do apetite, diarreia, vômito, neuropatia periférica, deterioração da saúde física geral ou qualquer combinação dos mesmos. Em algumas modalidades, o um ou mais eventos adversos é um evento adverso de grau 1 ou superior. Em algumas modalidades, o um ou mais eventos adversos é um evento adverso de grau 2 ou superior. Em algumas modalidades, o um ou mais eventos adversos é um evento adverso de grau 3 ou superior. Em algumas modalidades, o um ou mais eventos adversos é um evento adverso de grau 1. Em algumas modalidades, o um ou mais eventos adversos é um evento adverso de grau 2.
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Em algumas modalidades, o um ou mais eventos adversos é um evento adverso de grau 3. Em algumas modalidades, o um ou mais eventos adversos é um evento adverso de grau 4. Em algumas modalidades, um ou mais eventos adversos são eventos adversos graves.
Em algumas modalidades, um ou mais eventos adversos são conjuntivite, ulceração conjuntival e/ou ceratite e o agente terapêutico adicional é um colírio lubrificante sem conservante, um vasoconstritor ocular, um antibiótico, um colírio de esteroide ou qualquer combinação dos mesmos.
Em algumas modalidades, um ou mais eventos adversos são conjuntivite, ulceração conjuntival e ceratite e o agente terapêutico adicional é um colírio lubrificante sem conservante, um vasoconstritor ocular, um antibiótico, um colírio de esteroide ou qualquer combinação dos mesmos.
Em algumas modalidades, um ou mais eventos adversos são conjuntivite e ceratite e o agente terapêutico adicional é um colírio lubrificante sem conservantes, um vasoconstritor ocular, um antibiótico, um colírio de esteroide ou qualquer combinação dos mesmos.
Em algumas modalidades, um ou mais eventos adversos são conjuntivite e o agente terapêutico adicional é um colírio lubrificante sem conservante, um vasoconstritor ocular, um antibiótico, um colírio de esteroide ou qualquer combinação dos mesmos.
Em algumas modalidades, um ou mais eventos adversos são ceratite e o agente terapêutico adicional é um colírio lubrificante sem conservantes, um colírio vasoconstritor, um antibiótico, um colírio de esteroide ou qualquer combinação dos mesmos.
Em algumas das modalidades aqui, ao indivíduo é administrado um tratamento com o agente terapêutico adicional para eliminar ou reduzir a gravidade do evento adverso (por exemplo, conjuntivite, ulceração conjuntival e/ou ceratite). Em algumas modalidades, o tratamento consiste em compressas de refrigeração para os olhos (por exemplo, máscara de olhos THERA PEARL ou similar). Em algumas modalidades, o um ou mais eventos adversos é uma reação relacionada à infusão recorrente e o agente terapêutico adicional é um anti-
93 / 159 histamínico, paracetamol e/ou um corticosteroide. Em algumas modalidades, um ou mais eventos adversos são neutropenia e o agente terapêutico adicional é o suporte de fator de crescimento (G-CSF).
[00153] Em um aspecto, o indivíduo tratado com um conjugado de anticorpo-droga e anti-TF ou fragmentos de ligação ao antígeno dos mesmos aqui descritos, tal como, por exemplo, tisotumabe vedotina, está em risco de desenvolver um ou mais eventos adversos. Em algumas modalidades, ao indivíduo é administrado um agente terapêutico adicional para prevenir o desenvolvimento do evento adverso ou para reduzir a gravidade do evento adverso. Em algumas modalidades, um ou mais eventos adversos que o indivíduo está em risco de desenvolver são anafilaxia, anemia, dor abdominal, hipocalemia, hiponatremia, hipersensibilidade grave, epistaxe, reação relacionada à infusão, fadiga, náusea, alopecia, conjuntivite, ceratite, simbléfaro, constipação, diminuição do apetite, diarreia, vômito, neuropatia periférica, deterioração da saúde física geral ou qualquer combinação do mesmos. Em algumas modalidades, o um ou mais eventos adversos é um evento adverso de grau 1 ou superior. Em algumas modalidades, o um ou mais eventos adversos é um evento adverso de grau 2 ou superior. Em algumas modalidades, o um ou mais eventos adversos é um evento adverso de grau 3 ou superior. Em algumas modalidades, um ou mais eventos adversos é um evento adverso de grau 1. Em algumas modalidades, o um ou mais eventos adversos é um evento adverso de grau 2. Em algumas modalidades, o um ou mais eventos adversos é um evento adverso de grau 3. Em algumas modalidades, o um ou mais eventos adversos é um evento adverso de grau 4. Em algumas modalidades, um ou mais eventos adversos são eventos adversos graves. Em algumas modalidades, um ou mais eventos adversos são conjuntivite, ulceração conjuntival e/ou ceratite e o agente terapêutico adicional é um colírio lubrificante de conservante, um vasoconstritor ocular, um antibiótico, um colírio de esteroide ou qualquer combinação dos mesmos.
94 / 159 Em algumas modalidades, um ou mais eventos adversos são conjuntivite, ulceração conjuntival e ceratite e o agente terapêutico adicional é um colírio lubrificante sem conservante, um vasoconstritor ocular, um antibiótico, um colírio de esteroide ou qualquer combinação dos mesmos. Em algumas modalidades, um ou mais eventos adversos são conjuntivite e ceratite e o agente terapêutico adicional é um colírio lubrificante sem conservantes, um vasoconstritor ocular, um antibiótico, um colírio de esteroide ou qualquer combinação dos mesmos. Em algumas modalidades, um ou mais eventos adversos são conjuntivite e o agente terapêutico adicional é um colírio lubrificante sem conservante, um vasoconstritor ocular, um antibiótico, um colírio de esteroide ou qualquer combinação dos mesmos. Em algumas modalidades, o um ou mais eventos adversos são ceratite e o agente terapêutico adicional é um colírio lubrificante sem conservante, um vasoconstritor ocular, um antibiótico, um colírio de esteroide ou qualquer combinação dos mesmos. Em algumas das modalidades aqui, o indivíduo recebe um tratamento com o agente terapêutico adicional para evitar o desenvolvimento do evento adverso ou para reduzir a gravidade do evento adverso (por exemplo, conjuntivite, ulceração conjuntival e/ou ceratite). Em algumas modalidades, o tratamento consiste em compressas de refrigeração para os olhos (por exemplo, máscara de olhos THERA PEARL ou similar). Em algumas modalidades, o um ou mais eventos adversos é uma reação relacionada à infusão recorrente e o agente terapêutico adicional é um anti- histamínico, paracetamol e/ou um corticosteroide. Em algumas modalidades, o um ou mais eventos adversos são neutropenia e o agente terapêutico adicional é suporte de fator de crescimento (G-CSF). IV. COMPOSIÇÕES
[00154] Em alguns aspectos, também são fornecidas aqui composições (por exemplo, composições farmacêuticas e formulações terapêuticas) compreendendo qualquer um dos conjugados de anticorpo-droga e anti-TF ou
95 / 159 fragmentos de ligação ao antígeno dos mesmos, aqui descritos, tal como, por exemplo, tisotumabe vedotina.
[00155] As formulações terapêuticas são preparadas para armazenamento misturando o ingrediente ativo com o grau de pureza desejado com veículos, excipientes ou estabilizadores farmaceuticamente aceitáveis opcionais (Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20 Ed., Lippincott Williams & Wiklins, Pub., Gennaro Ed., Philadelphia, Pa. 2000).
[00156] Os veículos, excipientes ou estabilizadores aceitáveis não são tóxicos para os destinatários nas dosagens e concentrações empregadas e incluem tampões, antioxidantes incluindo ácido ascórbico, metionina, vitamina E, metabissulfito de sódio; conservantes, isotonicificantes, estabilizadores, complexos metálicos (por exemplo, Complexos Zn-proteína); agentes quelantes, tais como EDTA e/ou surfactantes não iônicos.
[00157] Os tampões podem ser usados para controlar o pH em uma faixa que otimiza a eficácia terapêutica, especialmente se a estabilidade for dependente do pH. Os tampões podem estar presentes em concentrações que variam de cerca de 50 mM a cerca de 250 mM. Os agentes tamponantes adequados para uso com a presente invenção incluem ácidos orgânicos e inorgânicos e sais dos mesmos. Por exemplo, citrato, fosfato, succinato, tartarato, fumarato, gluconato, oxalato, lactato, acetato. Além disso, os tampões podem ser constituídos por sais de histidina e trimetilamina, tais como Tris.
[00158] Os conservantes podem ser adicionados para prevenir o crescimento microbiano e estão tipicamente presentes em uma faixa de cerca de 0,2% a 1,0% (p/v). Conservantes adequados para uso com a presente invenção incluem cloreto de octadecildimetilbenzil amônio; cloreto de hexametônio; halogenetos de benzalcônio (por exemplo, cloreto, brometo, iodeto), cloreto de benzetônio; timerosal, fenol, álcool butílico ou benzílico;
96 / 159 alquilparabenos, tais como metil ou propil parabeno; catecol; resorcinol; ciclohexanol, 3-pentanol e m-cresol.
[00159] Agentes de tonicidade, às vezes conhecidos como “estabilizadores”, podem estar presentes para ajustar ou manter a tonicidade do líquido em uma composição. Quando usados com biomoléculas grandes e carregadas, como proteínas e anticorpos, são frequentemente denominados “estabilizadores” porque podem interagir com os grupos carregados das cadeias laterais de aminoácidos, diminuindo assim o potencial para interações inter e intramoleculares. Os agentes de tonicidade podem estar presentes em qualquer quantidade entre cerca de 0,1% a cerca de 25% em peso ou entre cerca de 1% a cerca de 5% em peso, levando em consideração as quantidades relativas dos outros ingredientes. Em algumas modalidades, os agentes de tonicidade incluem álcoois de açúcar poli-hídricos, tri-hídricos ou álcoois de açúcar superiores, como glicerina, eritritol, arabitol, xilitol, sorbitol e manitol.
[00160] Excipientes adicionais incluem agentes que podem servir como um ou mais dos seguintes: (1) agentes de volume, (2) intensificadores de solubilidade, (3) estabilizadores e (4) e agentes que evitam a desnaturação ou aderência à parede do recipiente. Esses excipientes incluem: álcoois de açúcar poli-hídricos (enumerados acima); aminoácidos, tais como alanina, glicina, glutamina, asparagina, histidina, arginina, lisina, ornitina, leucina, 2- fenilalanina, ácido glutâmico, treonina, etc.; açúcares orgânicos ou álcoois de açúcar, tais como sacarose, lactose, lactitol, trealose, estaquiose, manose, sorbose, xilose, ribose, ribitol, mioinisitose, mioinisitol, galactose, galactitol, glicerol, ciclitóis (por exemplo, inositol), polietilenoglicol; agentes redutores contendo enxofre, tais como ureia, glutationa, ácido tioctico, tioglicolato de sódio, tioglicerol, a-monotioglicerol e tio sulfato de sódio; proteínas de baixo peso molecular, tais como albumina de soro humano, albumina de soro bovino, gelatina ou outras imunoglobulinas; polímeros hidrofílicos como polivinilpirrolidona; monossacarídeos (por exemplo, xilose, manose, frutose,
97 / 159 glicose; dissacarídeos (por exemplo, lactose, maltose, sacarose); trissacarídeos, como rafinose; e polissacarídeos, como dextrina ou dextrano.
[00161] Tensoativos não iônicos ou detergentes (também conhecidos como “agentes umectantes”) podem estar presentes para ajudar a solubilizar o agente terapêutico, bem como para proteger a proteína terapêutica contra agregação induzida por agitação, o que também permite que a formulação seja exposta ao estresse superficial de cisalhamento sem causar desnaturação da proteína ou anticorpo terapêutico ativo. Os tensoativos não iônicos estão presentes em uma faixa de cerca de 0,05 mg/ml a cerca de 1,0 mg/ml ou cerca de 0,07 mg/ml a cerca de 0,2 mg/ml. Em algumas modalidades, os tensoativos não iônicos estão presentes em uma faixa de cerca de 0,001% a cerca de 0,1% p/v ou cerca de 0,01% a cerca de 0,1% p/v ou cerca de 0,01% a cerca de 0,025% p/v.
[00162] Os tensoativos não iônicos adequados incluem polissorbatos (20, 40, 60, 65, 80, etc.), polioxâmeros (184, 188, etc.), polióis PLURONIC®, TRITON®, monoéteres de polioxietileno sorbitano (TWEEN®-20, TWEEN®-80, etc.), lauromacrogol 400, polioxil estearato 40, óleo de rícino hidrogenado polioxietileno 10, 50 e 60, monoestearato de glicerol, éster de ácido graxo de sacarose, metilceluose e carboximetilcelulose. Os detergentes aniônicos que podem ser usados incluem lauril sulfato de sódio, dioctil sulfosuccinato de sódio e dioctil sulfonato de sódio. Os detergentes catiônicos incluem cloreto de benzalcônio ou cloreto de benzetônio.
[00163] Formulações compreendendo um conjugado de anticorpo- droga e anti-TF, aqui descrito, para uso em métodos de tratamento aqui fornecidos são descritos em WO 2015/075201. Em algumas modalidades, um conjugado de anticorpo-droga e anti-TF aqui descrito está em uma formulação que compreende o conjugado de anticorpo-droga e anti-TF, histidina, sacarose e D-manitol, em que a formulação tem um pH de cerca de 6,0. Em algumas modalidades, um conjugado de anticorpo-droga e anti-TF aqui descrito está
98 / 159 em uma formulação compreendendo o conjugado de anticorpo-droga e anti- TF a uma concentração de cerca de 10 mg/ml, histidina a uma concentração de cerca de 30 mM, sacarose a uma concentração de cerca de 88 mM, D- manitol a uma concentração de cerca de 165 mM, em que a formulação tem um pH de cerca de 6,0. Em algumas modalidades, um conjugado de anticorpo-droga e anti-TF aqui descrito está em uma formulação compreendendo o conjugado de anticorpo-droga e anti-TF a uma concentração de 10 mg/ml, histidina a uma concentração de 30 mM, sacarose a uma concentração de 88 mM, D-manitol a uma concentração de 165 mM, em que a formulação tem um pH de 6,0. Em algumas modalidades, a formulação compreende tisotumabe vedotina a uma concentração de 10 mg/ml, histidina a uma concentração de 30 mM, sacarose a uma concentração de 88 mM, D-manitol a uma concentração de 165 mM, em que a formulação tem um pH de 6,0.
[00164] Em algumas modalidades aqui fornecidas, uma formulação compreendendo o conjugado de anticorpo-droga e anti-TF aqui descrito não compreende um tensoativo (ou seja, é livre de tensoativo).
[00165] Para que as formulações sejam utilizadas para administração in vivo, devem ser estéreis. A formulação pode ser tornada estéril por filtração através de membranas de filtração estéreis. As composições terapêuticas aqui geralmente são colocadas em um recipiente com uma porta de acesso estéril, por exemplo, um saco ou frasco de solução intravenosa com uma rolha perfurável por uma agulha de injeção hipodérmica.
[00166] A via de administração está de acordo com métodos conhecidos e aceitos, tais como por bolus único ou múltiplo ou infusão durante um longo período de tempo de uma maneira adequada, por exemplo, injeção ou infusão por via subcutânea, intravenosa, intraperitoneal, intramuscular, intra-arterial, intralesional ou intra-articular, administração tópica, inalação ou por meio de liberação sustentada ou liberação prolongada.
99 / 159
[00167] A formulação aqui também pode conter mais de um composto ativo conforme necessário para a indicação particular a ser tratada, de preferência aqueles com atividades complementares que não afetam adversamente umas às outras. Alternativamente, ou adicionalmente, a composição pode compreender um agente citotóxico, citocina ou agente inibidor do crescimento. Tais moléculas estão adequadamente presentes em combinação em quantidades que são eficazes para o propósito pretendido.
[00168] A invenção fornece composições que compreendem uma população de conjugados de anticorpo-droga e anti-TF ou fragmentos de ligação ao antígeno dos mesmos, conforme descrito aqui, para uso em um método de tratamento de câncer de ovário, conforme descrito aqui. Em alguns aspectos, são fornecidas aqui composições que compreendem uma população de conjugados de anticorpo-droga, em que os conjugados de anticorpo-droga compreendem um ligante ligado a MMAE, em que o conjugado de anticorpo- droga tem a seguinte estrutura: em que p denota um número de 1 a 8, por exemplo, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8, S representa um resíduo de sulfidrila do anticorpo anti-TF ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo, e Ab designa o anticorpo anti- TF ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo, como aqui descrito, tal como tisotumabe. Em algumas modalidades, p denota um número de 3 a 5. Em algumas modalidades, o valor médio de p na composição é de cerca de 4. Em algumas modalidades, a população é uma população mista de conjugados de anticorpo-droga em que p varia de 1 a 8 para cada conjugado de anticorpo- droga. Em algumas modalidades, a população é uma população homogênea de conjugados anticorpo-droga com cada conjugado de anticorpo-droga tendo
100 / 159 o mesmo valor para p.
[00169] Em algumas modalidades, uma composição compreendendo um conjugado de anticorpo-droga e anti-TF como aqui descrito, tal como, por exemplo, tisotumabe vedotina, é coadministrada com um ou mais agentes terapêuticos adicionais. Em algumas modalidades, a coadministração é simultânea ou sequencial. Em algumas modalidades, o conjugado de anticorpo-droga e anti-TF, conforme descrito aqui, é administrado simultaneamente com um ou mais agentes terapêuticos adicionais. Em algumas modalidades, simultâneo significa que o conjugado de anticorpo- droga e anti-TF e um ou mais agentes terapêuticos adicionais são administrados ao indivíduo com menos de cerca de uma hora de intervalo, tal como menos de cerca de 30 minutos de intervalo, menos de cerca de 15 minutos de intervalo, com menos de cerca de 10 minutos de intervalo ou menos de cerca de 5 minutos de intervalo. Em algumas modalidades, simultâneo significa que o conjugado de anticorpo-droga e anti-TF e um ou mais agentes terapêuticos adicionais são administrados ao indivíduo com menos de uma hora de intervalo, tal como menos de 30 minutos de intervalo, menos de 15 minutos de intervalo, menos de 10 minutos de intervalo ou menos de 5 minutos. Em algumas modalidades, o conjugado de anticorpo- droga e anti-TF é administrado sequencialmente com um ou mais agentes terapêuticos adicionais. Em algumas modalidades, a administração sequencial significa que o conjugado de anticorpo-droga e anti-TF e um ou mais agentes terapêuticos adicionais são administrados com pelo menos 1 hora de intervalo, pelo menos 2 horas de intervalo, pelo menos 3 horas de intervalo, pelo menos 4 horas de intervalo, pelo menos 5 horas de intervalo, pelo menos 6 horas de intervalo, pelo menos 7 horas de intervalo, pelo menos 8 horas de intervalo, pelo menos 9 horas de intervalo, pelo menos 10 horas de intervalo, pelo menos 11 horas de intervalo, pelo menos 12 horas de intervalo, pelo menos 13 horas de intervalo, pelo menos 14 horas de intervalo, pelo menos 15
101 / 159 horas de intervalo, pelo menos 16 horas de intervalo, pelo menos 17 horas de intervalo, pelo menos 18 horas de intervalo, pelo menos 19 horas de intervalo, pelo menos 20 horas de intervalo, pelo menos 21 horas de intervalo, pelo menos 22 horas de intervalo, pelo menos 23 horas de intervalo, pelo menos 24 horas de intervalo, pelo menos 2 dias de intervalo, pelo menos 3 dias de intervalo, pelo menos 4 dias de intervalo, pelo menos 5 dias de intervalo, pelo menos 5 dias de intervalo, com pelo menos 7 dias de intervalo, pelo menos 2 semanas de intervalo, pelo menos 3 semanas de intervalo ou pelo menos 4 semanas de intervalo.
[00170] Em algumas modalidades, uma composição que compreende um conjugado de anticorpo-droga e anti-TF como aqui descrito, tal como, por exemplo, tisotumabe vedotina, é coadministrada com um ou mais agentes terapêuticos para eliminar ou reduzir a gravidade de um ou mais eventos adversos. Em algumas modalidades, a coadministração é simultânea ou sequencial. Em algumas modalidades, o conjugado de anticorpo-droga e anti- TF é administrado simultaneamente com um ou mais agentes terapêuticos para eliminar ou reduzir a gravidade de um ou mais eventos adversos. Em algumas modalidades, simultâneo significa que o conjugado de anticorpo- droga e anti-TF e um ou mais agentes terapêuticos para eliminar ou reduzir a gravidade de um ou mais eventos adversos são administrados ao indivíduo com menos de cerca de uma hora de intervalo, tal como menos de cerca de 30 minutos de intervalo, menos de cerca de 15 minutos de intervalo, menos de cerca de 10 minutos de intervalo ou menos de cerca de 5 minutos de intervalo. Em algumas modalidades, simultâneo significa que o conjugado de anticorpo- droga e anti-TF e um ou mais agentes terapêuticos para eliminar ou reduzir a gravidade de um ou mais eventos adversos são administrados ao indivíduo com menos de uma hora de intervalo, tal como menos de 30 minutos de intervalo, menos de 15 minutos de intervalo, menos de 10 minutos de intervalo ou menos de 5 minutos de intervalo. Em algumas modalidades, o
102 / 159 conjugado de anticorpo-droga e anti-TF é administrado sequencialmente com um ou mais agentes terapêuticos para eliminar ou reduzir a gravidade de um ou mais eventos adversos. Em algumas modalidades, a administração sequencial significa que o conjugado de anticorpo-droga e anti-TF e um ou mais agentes terapêuticos são administrados com pelo menos 1 hora de intervalo, pelo menos 2 horas de intervalo, pelo menos 3 horas de intervalo, pelo menos 4 horas de intervalo, pelo menos 5 horas de intervalo, pelo menos 6 horas de intervalo, pelo menos 7 horas de intervalo, pelo menos 8 horas de intervalo, pelo menos 9 horas de intervalo, pelo menos 10 horas de intervalo, pelo menos 11 horas de intervalo, pelo menos 12 horas de intervalo, pelo menos 13 horas de intervalo, pelo menos 14 horas de intervalo, pelo menos 15 horas de intervalo, pelo menos 16 horas de intervalo, pelo menos 17 horas de intervalo, pelo menos 18 horas de intervalo, pelo menos 19 horas de intervalo, pelo menos 20 horas de intervalo, pelo menos 21 horas separados, pelo menos 22 horas de intervalo, pelo menos 23 horas de intervalo, pelo menos 24 horas de intervalo, pelo menos 2 dias de intervalo, pelo menos 3 dias de intervalo, pelo menos 4 dias de intervalo, pelo menos 5 dias de intervalo, pelo menos 5 dias de intervalo, com pelo menos 7 dias de intervalo, pelo menos 2 semanas de intervalo, pelo menos 3 semanas de intervalo ou pelo menos 4 semanas de intervalo. Em algumas modalidades, o conjugado de anticorpo-droga e anti- TF é administrado antes de um ou mais agentes terapêuticos para eliminar ou reduzir a gravidade de um ou mais eventos adversos. Em algumas modalidades, um ou mais agentes terapêuticos para eliminar ou reduzir a gravidade de um ou mais eventos adversos são administrados antes do conjugado de anticorpo-droga e anti-TF. V. ARTIGOS DE FABRICAÇÃO E KITS
[00171] Em outro aspecto, é fornecido um artigo de fabricação ou kit que compreende um conjugado de anticorpo-droga e anti-TF aqui descrito, tal como, por exemplo, tisotumabe vedotina. O artigo de fabricação ou kit pode
103 / 159 ainda compreender instruções para o uso do conjugado de anticorpo-droga e anti-TF nos métodos da invenção. Assim, em certas modalidades, o artigo de fabricação ou kit compreende instruções para o uso de um conjugado de anticorpo-droga e anti-TF em métodos para o tratamento de câncer de ovário em um indivíduo, compreendendo a administração ao indivíduo de uma quantidade eficaz de um conjugado de anticorpo-droga e anti-TF. Em algumas modalidades, o indivíduo é um humano.
[00172] O artigo de fabricação ou kit pode compreender ainda um recipiente. Recipientes adequados incluem, por exemplo, garrafas, frascos (por exemplo, frascos de câmara dupla), seringas (como seringas de câmara única ou dupla) e tubos de teste. Em algumas modalidades, o recipiente é um frasco. O recipiente pode ser formado por uma variedade de materiais, como vidro ou plástico. O recipiente contém a formulação.
[00173] O artigo de fabricação ou kit pode compreender ainda um rótulo ou uma bula, que está no recipiente ou associada a ele, que pode indicar instruções para reconstituição e/ou uso da formulação. O rótulo ou bula pode ainda indicar que a formulação é útil ou destinada para administração subcutânea, intravenosa (por exemplo, infusão intravenosa) ou outros modos de administração para o tratamento de câncer de ovário, conforme descrito aqui em um indivíduo. O recipiente que contém a formulação pode ser um frasco de uso único ou um frasco de uso múltiplo, o que permite administrações repetidas da formulação reconstituída. O artigo de fabricação ou kit pode compreender ainda um segundo recipiente compreendendo um diluente adequado. O artigo de fabricação ou kit pode incluir ainda outros materiais desejáveis do ponto de vista comercial, terapêutico e do usuário, incluindo outros tampões, diluentes, filtros, agulhas, seringas e bulas com instruções de uso.
[00174] O artigo de fabricação ou kit aqui opcionalmente compreende ainda um recipiente que compreende um segundo medicamento, em que o
104 / 159 conjugado de anticorpo-droga e anti-TF é um primeiro medicamento e cujo artigo ou kit compreende ainda instruções no rótulo ou bula para tratar o indivíduo com o segundo medicamento, em uma quantidade eficaz. Em algumas modalidades, o rótulo ou bula indica que o primeiro e o segundo medicamentos devem ser administrados sequencialmente ou simultaneamente, conforme descrito aqui. Em algumas modalidades, o rótulo ou bula indica que o primeiro medicamento deve ser administrado antes da administração do segundo medicamento. Em algumas modalidades, o rótulo ou bula indica que o segundo medicamento deve ser administrado antes do primeiro medicamento.
[00175] O artigo de fabricação ou kit aqui opcionalmente compreende ainda um recipiente que compreende um segundo medicamento, em que o segundo medicamento é para eliminar ou reduzir a gravidade de um ou mais eventos adversos, em que o conjugado de anticorpo-droga e anti-TF é um primeiro medicamento, e cujo artigo ou kit compreende ainda instruções no rótulo ou bula para tratar o indivíduo com o segundo medicamento, em uma quantidade eficaz. Em algumas modalidades, o rótulo ou bula indica que o primeiro e o segundo medicamentos devem ser administrados sequencialmente ou simultaneamente, conforme descrito aqui. Em algumas modalidades, o rótulo ou bula indica que o primeiro medicamento deve ser administrado antes da administração do segundo medicamento. Em algumas modalidades, o rótulo ou bula indica que o segundo medicamento deve ser administrado antes do primeiro medicamento.
[00176] Em algumas modalidades, o conjugado de anticorpo-droga e anti-TF está presente no recipiente como um pó liofilizado. Em algumas modalidades, o pó liofilizado está em um recipiente hermeticamente fechado, como um frasco, uma ampola ou sachê, indicando a quantidade do agente ativo. Quando o fármaco é administrado por injeção, uma ampola de água estéril para injeção ou solução salina pode ser fornecida, por exemplo,
105 / 159 opcionalmente como parte do kit, de modo que os ingredientes possam ser misturados antes da administração. Esses kits podem incluir ainda, se desejado, um ou mais dos vários componentes farmacêuticos convencionais, como, por exemplo, recipientes com um ou mais veículos farmaceuticamente aceitáveis, recipientes adicionais, etc., como será prontamente reconhecido por aquelas pessoas versadas na técnica. Instruções impressas, como bulas ou rótulos, indicando as quantidades dos componentes a serem administrados, orientações para administração e/ou orientações para misturar os componentes também podem ser incluídas no kit. VI. MODALIDADES EXEMPLARES
[00177] Entre as modalidades fornecidas aqui estão:
1. Método de tratamento de câncer de ovário, câncer peritoneal ou câncer de trompa de Falópio em um indivíduo, o método compreendendo a administração ao indivíduo de um conjugado de anticorpo-droga que se liga ao fator de tecido (TF), em que o conjugado de anticorpo-droga compreende um anticorpo anti-TF ou um fragmento de ligação ao antígeno do mesmo conjugado com uma monometil auristatina ou um análogo funcional da mesma ou um derivado funcional da mesma, em que o conjugado de anticorpo-droga é administrado em uma dose que varia de cerca de 0,65 mg/kg a cerca de 2,1 mg/kg.
[00178] 2. O método da modalidade 1, em que a dose é de cerca de 2,0 mg/kg.
[00179] 3. O método da modalidade 1, em que a dose é de 2,0 mg/kg.
[00180] 4. O método de qualquer uma das modalidades 1 a 3, em que o conjugado de anticorpo-droga é administrado cerca de uma vez a cada 3 semanas.
[00181] 5. O método de qualquer uma das modalidades 1 a 3, em que o conjugado de anticorpo-droga é administrado uma vez a cada 3 semanas.
[00182] 6. O método da modalidade 1, em que a dose é de cerca de
106 / 159 0,65 mg/kg.
[00183] 7. O método da modalidade 1, em que a dose é de 0,65 mg/kg.
[00184] 8. O método da modalidade 1, em que a dose é de cerca de 0,9 mg/kg.
[00185] 9. O método da modalidade 1, em que a dose é de 0,9 mg/kg.
[00186] 10. O método de qualquer uma das modalidades 1 ou 6 a 9, em que o conjugado de anticorpo-droga é administrado cerca de uma vez por semana.
[00187] 11. O método de qualquer uma das modalidades 1 ou 6 a 9, em que o conjugado de anticorpo-droga é administrado uma vez por semana.
[00188] 12. O método de qualquer uma das modalidades 1 ou 6 a 9, em que o conjugado de anticorpo-droga é administrado uma vez a cerca de cada 1 semana por 3 semanas consecutivas seguido por um período de descanso de cerca de 1 semana durante o qual o conjugado de anticorpo-droga não é administrado.
[00189] 13. O método de qualquer uma das modalidades 1 ou 6 a 9, em que o conjugado de anticorpo-droga é administrado uma vez a cada 1 semana por três semanas consecutivas seguido por um período de descanso de uma semana durante o qual o conjugado de anticorpo-droga não é administrado.
[00190] 14. O método de qualquer uma das modalidades 1 ou 6 a 9, em que o conjugado de anticorpo-droga é administrado em cerca dos dias 1, 8 e 15 de um ciclo de 4 semanas.
[00191] 15. O método de qualquer uma das modalidades 1 ou 6 a 9, em que o conjugado de anticorpo-droga é administrado nos dias 1, 8 e 15 de um ciclo de 4 semanas.
[00192] 16. O método de qualquer uma das modalidades 1 a 15, em que o indivíduo foi tratado anteriormente com um ou mais agentes terapêuticos e não respondeu ao tratamento, em que um ou mais agentes terapêuticos não é o conjugado de anticorpo-droga.
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[00193] 17. O método de qualquer uma das modalidades 1 a 15, em que o indivíduo foi tratado anteriormente com um ou mais agentes terapêuticos e teve uma recidiva após o tratamento, em que um ou mais agentes terapêuticos não é o conjugado de anticorpo-droga.
[00194] 18. O método de qualquer uma das modalidades 1 a 15, em que o indivíduo foi tratado anteriormente com um ou mais agentes terapêuticos e experimentou a progressão da doença durante o tratamento, em que um ou mais agentes terapêuticos não é o conjugado de anticorpo-droga.
[00195] 19. O método de qualquer uma das modalidades 1 a 18, em que o indivíduo foi tratado anteriormente com uma terapia à base de platina.
[00196] 20. O método da modalidade 19, em que o câncer é resistente à platina.
[00197] 21. O método da modalidade 20, em que o indivíduo experimentou progressão da doença ou recidiva 2 ou mais meses após o tratamento com a terapia à base de platina.
[00198] 22. O método da modalidade 20, em que o indivíduo experimentou progressão da doença ou recidiva dentro de 6 meses após o tratamento com a terapia à base de platina.
[00199] 23. O método da modalidade 20, em que o indivíduo experimentou progressão da doença ou recidiva entre 2 meses e 6 meses após o tratamento com terapia à base de platina.
[00200] 24. O método de qualquer uma das modalidades 19 a 23, em que o câncer não é refratário à platina.
[00201] 25. O método de qualquer uma das modalidades 19 a 24, em que o indivíduo não experimentou progressão da doença ou recidiva dentro de 2 meses após o tratamento com a terapia à base de platina.
[00202] 26. O método de qualquer uma das modalidades 1 a 25, em que o indivíduo foi tratado anteriormente com um antagonista de VEGF.
[00203] 27. O método da modalidade 26, em que o antagonista de
108 / 159 VEGF é um anticorpo anti-VEGF.
[00204] 28. O método da modalidade 27, em que o anticorpo anti- VEGF é bevacizumabe.
[00205] 29. O método de qualquer uma das modalidades 1 a 28, em que o indivíduo recebeu terapia sistêmica anterior e experimentou progressão da doença durante ou após a terapia sistêmica.
[00206] 30. O método de qualquer uma das modalidades 1 a 29, em que o indivíduo recebeu 1, 2, 3, 4 ou 5 rodadas de terapia sistêmica anterior.
[00207] 31. O método da modalidade 30, em que a terapia sistêmica anterior é um regime de quimioterapia e em que os inibidores da poli ADP ribose polimerase (PARP) não são quimioterapia.
[00208] 32. O método de qualquer uma das modalidades 1 a 31, em que o câncer é câncer de ovário.
[00209] 33. O método da modalidade 32, em que o câncer de ovário é o câncer de ovário epitelial.
[00210] 34. O método de qualquer uma das modalidades 1 a 31, em que o câncer é câncer peritoneal.
[00211] 35. O método da modalidade 34, em que o câncer peritoneal é câncer peritoneal primário.
[00212] 36. O método de qualquer uma das modalidades 1 a 31, em que o câncer é câncer das trompas de Falópio.
[00213] 37. O método de qualquer uma das modalidades 1 a 36, em que o câncer é um câncer em estágio avançado.
[00214] 38. O método da modalidade 37, em que o câncer em estágio avançado é um câncer em estágio 3 ou 4.
[00215] 39. O método da modalidade 37 ou da modalidade 38, em que o câncer em estágio avançado é o câncer metastático.
[00216] 40. O método de qualquer uma das modalidades 1 a 39, em que o câncer é um câncer recorrente.
109 / 159
[00217] 41. O método de qualquer uma das modalidades 1 a 40, em que a monometil auristatina é monometil auristatina E (MMAE).
[00218] 42. O método de qualquer uma das modalidades 1 a 41, em que o anticorpo anti-TF ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo do conjugado de anticorpo-droga é um anticorpo monoclonal ou um fragmento de ligação ao antígeno monoclonal do mesmo.
[00219] 43. O método de qualquer uma das modalidades 1 a 42, em que o anticorpo anti-TF ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo do conjugado de anticorpo-droga compreende uma região variável da cadeia pesada e uma região variável da cadeia leve, em que a região variável da cadeia pesada compreende: (i) um CDR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO:1; (ii) um CDR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ P) NO:2; e (iii) um CDR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO:3; e em que a região variável da cadeia leve compreende: (i) um CDR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO:4; (ii) um CDR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO:5; e (iii) um CDR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO:6.
[00220] 44. O método de qualquer uma das modalidades 1 a 43, em que o anticorpo anti-TF ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo do conjugado de anticorpo-droga compreende uma região variável da cadeia pesada compreendendo uma sequência de aminoácidos pelo menos 85% idêntica à sequência de aminoácidos de SEQ ID NO:7 e uma região variável
110 / 159 da cadeia leve compreendendo uma sequência de aminoácidos pelo menos 85% idêntica à sequência de aminoácidos de SEQ ID NO:8.
[00221] 45. O método de qualquer uma das modalidades 1 a 44, em que o anticorpo anti-TF ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo do conjugado de anticorpo-droga compreende uma região variável da cadeia pesada compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO:7 e uma região variável da cadeia leve compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO:8.
[00222] 46. O método de qualquer uma das modalidades 1 a 45, em que o anticorpo anti-TF do conjugado de anticorpo-droga é tisotumabe.
[00223] 47. O método de qualquer uma das modalidades 1 a 46, em que o conjugado de anticorpo-droga compreende ainda um ligante entre o anticorpo anti-TF ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo e a monometil auristatina.
[00224] 48. O método da modalidade 47, em que o ligante é um ligante peptídico clivável.
[00225] 49. O método da modalidade 48, em que o ligante de peptídeo clivável tem uma fórmula: -MC- vc-PAB-, em que: a) MC é b) vc é o dipeptídeo valina-citrulina, e c) PAB é:
[00226] 50. O método de qualquer uma das modalidades 47 a 49, em
111 / 159 que o ligante é ligado aos resíduos de sulfidrila do anticorpo anti-TF obtido por redução parcial ou redução total do anticorpo anti-TF ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo.
[00227] 51. O método da modalidade 50, em que o ligante é ligado a monometil auristatina E (MMAE), em que o conjugado de anticorpo-droga tem a seguinte estrutura: em que p denota um número de 1 a 8, S representa um resíduo sulfidrila do anticorpo anti-TF e Ab designa o anticorpo anti-TF ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo.
[00228] 52. O método da modalidade 51, em que o valor médio de p em uma população dos conjugados de anticorpo-droga é cerca de 4.
[00229] 53. O método de qualquer uma das modalidades 1 a 52, em que o conjugado de anticorpo-droga é tisotumabe vedotina.
[00230] 54. O método de qualquer uma das modalidades 1 a 53, em que a via de administração para o conjugado de anticorpo-droga é intravenosa.
[00231] 55. O método de qualquer uma das modalidades 1 a 54, em que pelo menos cerca de 0,1%, pelo menos cerca de 1%, pelo menos cerca de 2%, pelo menos cerca de 3%, pelo menos cerca de 4%, pelo menos cerca de 5%, pelo menos cerca de 6%, pelo menos cerca de 7%, pelo menos cerca de 8%, pelo menos cerca de 9%, pelo menos cerca de 10%, pelo menos cerca de 15%, pelo menos cerca de 20%, pelo menos cerca de 25%, pelo menos cerca de 30%, pelo menos cerca de 35%, pelo menos cerca de 40%, pelo menos cerca de 45%, pelo menos cerca de 50%, pelo menos cerca de 60%, pelo menos cerca de 70% ou pelo menos cerca de 80% das células cancerosas
112 / 159 expressam TF.
[00232] 56. O método de qualquer uma das modalidades 1 a 55, em que um ou mais efeitos terapêuticos no indivíduo são melhorados após a administração do conjugado de anticorpo-droga em relação a uma linha de base.
[00233] 57. O método da modalidade 56, em que um ou mais efeitos terapêuticos são selecionados do grupo que consiste em: tamanho de um tumor derivado do câncer, taxa de resposta objetiva, duração da resposta, tempo de resposta, sobrevida livre de progressão, sobrevida global e nível de CA-125.
[00234] 58. O método de qualquer uma das modalidades 1 a 57, em que o tamanho de um tumor derivado do câncer é reduzido em pelo menos cerca de 10%, pelo menos cerca de 15%, pelo menos cerca de 20%, pelo menos cerca de 25%, pelo menos cerca de 30%, pelo menos cerca de 35%, pelo menos cerca de 40%, pelo menos cerca de 45%, pelo menos cerca de 50%, pelo menos cerca de 60%, pelo menos cerca de 70% ou pelo menos cerca de 80% em relação ao tamanho do tumor derivado do câncer antes da administração do conjugado de anticorpo-droga.
[00235] 59. O método de qualquer uma das modalidades 1 a 58, em que a taxa de resposta objetiva é de pelo menos cerca de 20%, pelo menos cerca de 25%, pelo menos cerca de 30%, pelo menos cerca de 35%, pelo menos cerca de 40%, pelo menos cerca de 45%, pelo menos cerca de 50%, pelo menos cerca de 60%, pelo menos cerca de 70% ou pelo menos cerca de 80%.
[00236] 60. O método de qualquer uma das modalidades 1 a 59, em que o indivíduo exibe sobrevida livre de progressão de pelo menos cerca de 1 mês, pelo menos cerca de 2 meses, pelo menos cerca de 3 meses, pelo menos cerca de 4 meses, pelo menos cerca de 5 meses, pelo menos cerca de 6 meses, pelo menos cerca de 7 meses, pelo menos cerca de 8 meses, pelo menos cerca
113 / 159 de 9 meses, pelo menos cerca de 10 meses, pelo menos cerca de 11 meses, pelo menos cerca de 12 meses, pelo menos cerca de dezoito meses, pelo menos cerca de dois anos, pelo menos cerca de três anos, pelo menos cerca de quatro anos, ou pelo menos cerca de cinco anos após a administração do conjugado de anticorpo-droga.
[00237] 61. O método de qualquer uma das modalidades 1 a 60, em que o indivíduo exibe sobrevida global de pelo menos cerca de 1 mês, pelo menos cerca de 2 meses, pelo menos cerca de 3 meses, pelo menos cerca de 4 meses, pelo menos cerca de 5 meses, pelo menos cerca de 6 meses, pelo menos cerca de 7 meses, pelo menos cerca de 8 meses, pelo menos cerca de 9 meses, pelo menos cerca de 10 meses, pelo menos cerca de 11 meses, pelo menos cerca de 12 meses, pelo menos cerca de dezoito meses, pelo menos cerca de dois anos, pelo menos cerca de três anos, pelo menos cerca de quatro anos, ou pelo menos cerca de cinco anos após a administração do conjugado de anticorpo-droga.
[00238] 62. O método de qualquer uma das modalidades 1 a 61, em que a duração da resposta ao conjugado de anticorpo-droga é de pelo menos cerca de 1 mês, pelo menos cerca de 2 meses, pelo menos cerca de 3 meses, pelo menos cerca de 4 meses, pelo menos cerca de 5 meses, pelo menos cerca de 6 meses, pelo menos cerca de 7 meses, pelo menos cerca de 8 meses, pelo menos cerca de 9 meses, pelo menos cerca de 10 meses, pelo menos cerca de 11 meses, pelo menos cerca de 12 meses, pelo menos cerca de dezoito meses, pelo menos cerca de dois anos, pelo menos cerca de três anos, pelo menos cerca de quatro anos, ou pelo menos cerca de cinco anos após a administração do conjugado de anticorpo-droga.
[00239] 63. O método de qualquer uma das modalidades 1 a 62, em que o indivíduo exibe uma redução no nível de CA-125 em uma amostra de sangue do indivíduo em pelo menos cerca de 10%, pelo menos cerca de 15%, pelo menos cerca de 20%, pelo menos cerca de 25%, pelo menos cerca de
114 / 159 30%, pelo menos cerca de 35%, pelo menos cerca de 40%, pelo menos cerca de 45%, pelo menos cerca de 50%, pelo menos cerca de 60%, pelo menos cerca de 70% ou pelo menos cerca de 80% em relação ao nível de CA-125 em uma amostra de sangue obtida do indivíduo antes da administração do conjugado de anticorpo-droga.
[00240] 64. O método de qualquer uma das modalidades 1 a 63, em que o indivíduo tem um ou mais eventos adversos e é ainda administrado um agente terapêutico adicional para eliminar ou reduzir a gravidade de um ou mais eventos adversos.
[00241] 65. O método de qualquer uma das modalidades 1 a 64, em que o indivíduo está em risco de desenvolver um ou mais eventos adversos e é ainda administrado um agente terapêutico adicional para prevenir ou reduzir a gravidade de um ou mais eventos adversos.
[00242] 66. O método da modalidade 64 ou modalidade 65, em que um ou mais eventos adversos são anafilaxia, anemia, dor abdominal, hipocalemia, hiponatremia, hipersensibilidade grave, epistaxe, uma reação relacionada à infusão, fadiga, náusea, alopecia, conjuntivite, ceratite, simbléfaro, constipação, diminuição do apetite, diarreia, vômito, neuropatia periférica ou deterioração geral da saúde física.
[00243] 67. O método de qualquer uma das modalidades 64 a 66, em que o um ou mais eventos adversos é um evento adverso de grau 3 ou superior.
[00244] 68. O método de não uma das modalidades 64 a 66, em que o um ou mais eventos adversos é um evento adverso sério.
[00245] 69. O método de qualquer uma das modalidades 64 a 68, em que o um ou mais eventos adversos é conjuntivite e/ou ceratite e o agente adicional é um colírio lubrificante sem conservante, um vasoconstritor ocular e/ou um colírio de esteroide.
[00246] 70. O método de qualquer uma das modalidades 1 a 69, em
115 / 159 que o conjugado de anticorpo-droga é administrado como uma monoterapia.
[00247] 71. O método de qualquer uma das modalidades 1 a 70, em que o indivíduo é um humano.
[00248] 72. O método de qualquer uma das modalidades 1 a 71, em que o conjugado de anticorpo-droga está em uma composição farmacêutica que compreende o conjugado de anticorpo-droga e um veículo farmaceuticamente aceitável.
[00249] 73. Um kit que compreende: (a) uma dosagem variando de cerca de 0,65 mg/kg a cerca de 2,1 mg/kg de um conjugado de anticorpo-droga que se liga ao fator de tecido (TF), em que o conjugado de anticorpo-droga compreende um anticorpo anti- TF ou um fragmento de ligação ao antígeno do mesmo conjugado com uma monometil auristatina ou um análogo funcional da mesma ou um derivado funcional da mesma; e (b) instruções para usar o conjugado de anticorpo-droga de acordo com o método de qualquer uma das modalidades 1 a 72.
[00250] 74. Conjugado de anticorpo-droga que se liga a TF para uso no tratamento de câncer de ovário, câncer peritoneal ou câncer das trompas de Falópio em um indivíduo, em que o conjugado de anticorpo-droga compreende um anticorpo anti-TF ou um fragmento de ligação ao antígeno do mesmo conjugado a um monometil auristatina ou um análogo funcional da mesma ou um derivado funcional da mesma, em que o conjugado de anticorpo-droga é administrado em uma dose que varia de cerca de 0,65 mg/kg a cerca de 2,1 mg/kg.
[00251] 75. O conjugado de anticorpo-droga para uso da modalidade 74, em que a dose é de cerca de 2,0 mg/kg.
[00252] 76. O conjugado de anticorpo-droga para uso da modalidade 74, em que a dose é de 2,0 mg/kg.
[00253] 77. O conjugado de anticorpo-droga para uso de qualquer uma
116 / 159 das modalidades 74 a 76, em que o conjugado de anticorpo-droga é administrado cerca de uma vez a cada 3 semanas.
[00254] 78. O conjugado de anticorpo-droga para uso de qualquer uma das modalidades 74 a 76, em que o conjugado de anticorpo-droga é administrado uma vez a cada 3 semanas.
[00255] 79. O conjugado de anticorpo-droga para uso da modalidade 74, em que a dose é de cerca de 0,65 mg/kg.
[00256] 80. O conjugado de anticorpo-droga para uso da modalidade 74, em que a dose é de 0,65 mg/kg.
[00257] 81. O conjugado de anticorpo-droga para uso da modalidade 74, em que a dose é de cerca de 0,9 mg/kg.
[00258] 82. O conjugado de anticorpo-droga para uso da modalidade 74, em que a dose é de 0,9 mg/kg.
[00259] 83. O conjugado de anticorpo-droga para uso de qualquer uma das modalidades 74 ou 79 a 82, em que o conjugado de anticorpo-droga é administrado cerca de uma vez por semana.
[00260] 84. O conjugado de anticorpo-droga para uso de qualquer uma das modalidades 74 ou 79 a 82, em que o conjugado de anticorpo-droga é administrado uma vez por semana.
[00261] 85. O conjugado de anticorpo-droga para uso de qualquer uma das modalidades 74 ou 79 a 82, em que o conjugado de anticorpo-droga é administrado uma vez a cerca de cada 1 semana por 3 semanas consecutivas seguido por um período de descanso de cerca de 1 semana durante o qual o conjugado de anticorpo-droga não é administrado.
[00262] 86. O conjugado de anticorpo-droga para uso de qualquer uma das modalidades 74 ou 79 a 82, em que o conjugado de anticorpo-droga é administrado uma vez a cada 1 semana por três semanas consecutivas seguido por um período de descanso de uma semana durante o qual o conjugado de anticorpo-droga não é administrado.
117 / 159
[00263] 87. O conjugado de anticorpo-droga para uso de qualquer uma das modalidades 74 ou 79 a 82, em que o conjugado de anticorpo-droga é administrado em cerca dos dias 1, 8 e 15 de cerca de um ciclo de 4 semanas.
[00264] 88. O conjugado de anticorpo-droga para uso de qualquer uma das modalidades 74 ou 79 a 82, em que o conjugado de anticorpo-droga é administrado nos dias 1, 8 e 15 de um ciclo de 4 semanas.
[00265] 89. O conjugado de anticorpo-droga para uso de qualquer uma das modalidades 74 a 88, em que o indivíduo foi tratado anteriormente com um ou mais agentes terapêuticos e não respondeu ao tratamento, em que um ou mais agentes terapêuticos não é o anticorpo-droga conjugado.
[00266] 90. O conjugado de anticorpo-droga para uso de qualquer uma das modalidades 74 a 88, em que o indivíduo foi tratado anteriormente com um ou mais agentes terapêuticos e recidivou após o tratamento, em que um ou mais agentes terapêuticos não é o conjugado de anticorpo-droga.
[00267] 91. O conjugado de anticorpo-droga para uso de qualquer uma das modalidades 74 a 88, em que o indivíduo foi previamente tratado com um ou mais agentes terapêuticos e experimentou progressão da doença durante o tratamento, em que um ou mais agentes terapêuticos não é o anticorpo-droga conjugado.
[00268] 92. O conjugado de anticorpo-droga para uso de qualquer uma das modalidades 74 a 91, em que o indivíduo foi tratado anteriormente com uma terapia à base de platina.
[00269] 93. O conjugado de anticorpo-droga para uso da modalidade 92, em que o câncer é resistente à platina.
[00270] 94. O conjugado de anticorpo-droga para uso da modalidade 93, em que o indivíduo experimentou progressão da doença ou recidiva 2 ou mais meses após o tratamento com a terapia à base de platina.
[00271] 95. O conjugado de anticorpo-droga para uso da modalidade 93, em que o indivíduo experimentou progressão da doença ou recidiva dentro
118 / 159 de 6 meses após o tratamento com a terapia à base de platina.
[00272] 96. O conjugado de anticorpo-droga para uso da modalidade 93, em que o indivíduo experimentou progressão da doença ou recidiva entre 2 meses e 6 meses após o tratamento com a terapia à base de platina.
[00273] 97. O conjugado de anticorpo-droga para uso de qualquer uma das modalidades 92 a 96, em que o câncer não é refratário à platina.
[00274] 98. O conjugado de anticorpo-droga para uso de qualquer uma das modalidades 92 a 97, em que o indivíduo não experimentou progressão da doença ou recidiva dentro de 2 meses após o tratamento com a terapia à base de platina.
[00275] 99. O conjugado de anticorpo-droga para uso de qualquer uma das modalidades 74 a 98, em que o indivíduo foi tratado anteriormente com um antagonista de VEGF.
[00276] 100. O conjugado de anticorpo-droga para uso da modalidade 99, em que o antagonista de VEGF é um anticorpo anti-VEGF.
[00277] 101. O conjugado de anticorpo-droga para uso da modalidade 100, em que o anticorpo anti-VEGF é bevacizumabe.
[00278] 102. O conjugado de anticorpo-droga para uso de qualquer uma das modalidades 74 a 101, em que o indivíduo recebeu terapia sistêmica anterior e apresentou progressão da doença durante ou após a terapia sistêmica.
[00279] 103. O conjugado de anticorpo-droga para uso de qualquer uma das modalidades 74 a 102, em que o indivíduo recebeu 1, 2, 3, 4 ou 5 rodadas de terapia sistêmica anterior.
[00280] 104. O conjugado de anticorpo-droga para uso da modalidade 103, em que a terapia sistêmica anterior é um regime de quimioterapia e em que os inibidores da poli ADP ribose polimerase (PARP) não são quimioterapia.
[00281] 105. O conjugado de anticorpo-droga para uso de qualquer
119 / 159 uma das modalidades 74 a 104, em que o câncer é câncer de ovário.
[00282] 106. O conjugado de anticorpo-droga para uso da modalidade 105, em que o câncer de ovário é câncer de ovário epitelial.
[00283] 107. O conjugado de anticorpo-droga para uso de qualquer uma das modalidades 74 a 104, em que o câncer é câncer peritoneal.
[00284] 108. O conjugado anticorpo-droga para uso da modalidade 107, em que o câncer peritoneal é câncer peritoneal primário.
[00285] 109. O conjugado de anticorpo-droga para uso de qualquer uma das modalidades 74 a 104, em que o câncer é câncer das trompas de Falópio.
[00286] 110. O conjugado de anticorpo-droga para uso de qualquer uma das modalidades 74 a 109, em que o câncer é um câncer em estágio avançado.
[00287] 111. O conjugado de anticorpo-droga para uso da modalidade 110, em que o câncer em estágio avançado é um câncer em estágio 3 ou 4.
[00288] 112. O conjugado de anticorpo-droga para uso na modalidade 110 ou na modalidade 111, em que o câncer em estágio avançado é o câncer metastático.
[00289] 113. O conjugado de anticorpo-droga para uso de qualquer uma das modalidades 74 a 112, em que o câncer é um câncer recorrente.
[00290] 114. O conjugado de anticorpo-droga para uso de qualquer uma das modalidades 74 a 113, em que a monometil auristatina é monometil auristatina E (MMAE).
[00291] 115. O conjugado de anticorpo-droga para uso de qualquer uma das modalidades 74 a 114, em que o anticorpo anti-TF ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo do conjugado de anticorpo-droga é um anticorpo monoclonal ou um fragmento monoclonal de ligação ao antígeno do mesmo.
[00292] 116. O conjugado de anticorpo-droga para uso de qualquer
120 / 159 uma das modalidades 74 a 115, em que o anticorpo anti-TF ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo do conjugado de anticorpo-droga compreende uma região variável da cadeia pesada e uma região variável da cadeia leve, em que a região variável da cadeia pesada compreende: (i) um CDR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO:1; (ii) um CDR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO:2; e (iii) um CDR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO:3; e em que a região variável da cadeia leve compreende: (i) um CDR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO:4; (ii) um CDR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO:5; e (iii) um CDR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO:6.
[00293] 117. O conjugado de anticorpo-droga para uso de qualquer uma das modalidades 74 a 116, em que o anticorpo anti-TF ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo do conjugado de anticorpo-droga compreende uma região variável da cadeia pesada compreendendo uma sequência de aminoácidos pelo menos 85% idêntica à sequência de aminoácidos da SEQ ID NO:7 e uma região variável da cadeia leve compreendendo uma sequência de aminoácidos pelo menos 85% idêntica à sequência de aminoácidos da SEQ ID NO:8
[00294] 118. O conjugado de anticorpo-droga para uso de qualquer uma das modalidades 74 a 117, em que o anticorpo anti-TF ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo do conjugado de anticorpo-droga compreende uma região variável da cadeia pesada compreendendo a sequência de
121 / 159 aminoácidos de SEQ ID NO:7 e uma região variável da cadeia leve compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO:8.
[00295] 119. O conjugado de anticorpo-droga para uso de qualquer uma das modalidades 74 a 118, em que o anticorpo anti-TF do conjugado de anticorpo-droga é tisotumabe.
[00296] 120. O conjugado de anticorpo-droga para uso de qualquer uma das modalidades 74 a 119, em que o conjugado de anticorpo-droga compreende ainda um ligante entre o anticorpo anti-TF ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo e a monometil auri estatina.
[00297] 121. O conjugado de anticorpo-droga para uso da modalidade 120, em que o ligante é um ligante peptídico clivável.
[00298] 122. O conjugado de anticorpo-droga para uso da modalidade 121, em que o ligante de peptídeo clivável tem uma fórmula: -MC-vc-RAB-, em que: a) MC é b) vc é o dipeptídeo valina-citrulina, e c) PAB é:
[00299] 123. O conjugado de anticorpo-droga para uso de qualquer uma das modalidades 120 a 122, em que o ligante é ligado a resíduos de sulfidrila do anticorpo anti-TF obtido por redução parcial ou redução total do anticorpo anti-TF ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo.
[00300] 124. O conjugado de anticorpo-droga para uso da modalidade
122 / 159 123, em que o ligante é ligado a monometil auristatina E (MMAE), em que o conjugado de anticorpo-droga tem a seguinte estrutura: em que p denota um número de 1 a 8, S representa um resíduo sulfidrila do anticorpo anti-TF e Ab designa o anticorpo anti-TF ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo.
[00301] 125. O conjugado de anticorpo-droga para uso da modalidade 124, em que o valor médio de p em uma população dos conjugados de anticorpo-droga é cerca de 4.
[00302] 126. O conjugado de anticorpo-droga para uso de qualquer uma das modalidades 74 a 125, em que o conjugado de anticorpo-droga é tisotumabe vedotina.
[00303] 127. O conjugado de anticorpo-droga para uso de qualquer uma das modalidades 74 a 126, em que a via de administração para o conjugado de anticorpo-droga é intravenosa.
[00304] 128. O conjugado de anticorpo-droga para uso de qualquer uma das modalidades 74 a 127, em que pelo menos cerca de 0,1%, pelo menos cerca de 1%, pelo menos cerca de 2%, pelo menos cerca de 3%, pelo menos cerca de 4%, pelo menos cerca de 5%, pelo menos cerca de 6%, pelo menos cerca de 7%, pelo menos cerca de 8%, pelo menos cerca de 9%, pelo menos cerca de 10%, pelo menos cerca de 15%, pelo menos cerca de 20%, pelo menos cerca de 25%, pelo menos cerca de 30%, pelo menos cerca de 35%, pelo menos cerca de 40%, pelo menos cerca de 45%, pelo menos cerca de 50%, pelo menos cerca de 60%, pelo menos cerca de 70% ou pelo menos cerca de 80% das células cancerosas expressam TF.
[00305] 129. O conjugado de anticorpo-droga para uso de qualquer
123 / 159 uma das modalidades 74 a 128, em que um ou mais efeitos terapêuticos no indivíduo são melhorados após a administração do conjugado de anticorpo- droga em relação a uma linha de base.
[00306] 130. O conjugado de anticorpo-droga para uso da modalidade 129, em que um ou mais efeitos terapêuticos são selecionados do grupo que consiste em: tamanho de um tumor derivado do câncer, taxa de resposta objetiva, duração da resposta, tempo para resposta, sobrevida livre de progressão, sobrevida global e nível de CA-125.
[00307] 131. O conjugado anticorpo-droga para uso de qualquer uma das modalidades 74 a 130, em que o tamanho de um tumor derivado do câncer é reduzido em pelo menos cerca de 10%, pelo menos cerca de 15%, pelo menos cerca de 20%, pelo menos cerca de 25%, pelo menos cerca de 30%, pelo menos cerca de 35%, pelo menos cerca de 40%, pelo menos cerca de 45%, pelo menos cerca de 50%, pelo menos cerca de 60%, pelo menos cerca de 70% ou pelo menos cerca de 80% em relação ao tamanho do tumor derivado do câncer antes da administração do conjugado de anticorpo-droga.
[00308] 132. O conjugado de anticorpo-droga para uso de qualquer uma das modalidades 74 a 131, em que a taxa de resposta objetiva é de pelo menos cerca de 20%, pelo menos cerca de 25%, pelo menos cerca de 30%, pelo menos cerca de 35%, pelo menos cerca de 40%, pelo menos cerca de 45%, pelo menos cerca de 50%, pelo menos cerca de 60%, pelo menos cerca de 70% ou pelo menos cerca de 80%.
[00309] 133. O conjugado de anticorpo-droga para uso de qualquer uma das modalidades 74 a 132, em que o indivíduo exibe sobrevida livre de progressão de pelo menos cerca de 1 mês, pelo menos cerca de 2 meses, pelo menos cerca de 3 meses, pelo menos cerca de 4 meses, em pelo menos cerca de 5 meses, pelo menos cerca de 6 meses, pelo menos cerca de 7 meses, pelo menos cerca de 8 meses, pelo menos cerca de 9 meses, pelo menos cerca de 10 meses, pelo menos cerca de 11 meses, pelo menos cerca de 12 meses, pelo
124 / 159 menos cerca de dezoito meses, pelo menos cerca de dois anos, pelo menos cerca de três anos, pelo menos cerca de quatro anos, ou pelo menos cerca de cinco anos após a administração do conjugado de anticorpo-droga.
[00310] 134. O conjugado de anticorpo-droga para uso de qualquer uma das modalidades 74 a 133, em que o indivíduo exibe sobrevida global de pelo menos cerca de 1 mês, pelo menos cerca de 2 meses, pelo menos cerca de 3 meses, pelo menos cerca de 4 meses, pelo menos cerca de 5 meses, pelo menos cerca de 6 meses, pelo menos cerca de 7 meses, pelo menos cerca de 8 meses, pelo menos cerca de 9 meses, pelo menos cerca de 10 meses, pelo menos cerca de 11 meses, pelo menos cerca de 12 meses, pelo menos cerca de dezoito meses, pelo menos cerca de dois anos, pelo menos cerca de três anos, pelo menos cerca de quatro anos, ou pelo menos cerca de cinco anos após a administração do conjugado de anticorpo-droga.
[00311] 135. O conjugado de anticorpo-droga para uso de qualquer uma das modalidades 74 a 134, em que a duração da resposta ao conjugado de anticorpo-droga é de pelo menos cerca de 1 mês, pelo menos cerca de 2 meses, pelo menos cerca de 3 meses, pelo menos cerca de 4 meses, pelo menos cerca de 5 meses, pelo menos cerca de 6 meses, pelo menos cerca de 7 meses, pelo menos cerca de 8 meses, pelo menos cerca de 9 meses, pelo menos cerca de 10 meses, pelo menos cerca de 11 meses, pelo menos cerca de 12 meses, pelo menos cerca de dezoito meses, pelo menos cerca de dois anos, pelo menos cerca de três anos, pelo menos cerca de quatro anos, ou pelo menos cerca de cinco anos após a administração do conjugado de anticorpo- droga.
[00312] 136. O conjugado de anticorpo-droga para uso de qualquer uma das modalidades 74 a 135, em que o indivíduo exibe uma redução no nível de CA-125 em uma amostra de sangue do indivíduo em pelo menos cerca de 10%, pelo menos cerca de 15%, pelo menos cerca de 20%, pelo menos cerca de 25%, pelo menos cerca de 30%, pelo menos cerca de 35%,
125 / 159 pelo menos cerca de 40%, pelo menos cerca de 45%, pelo menos cerca de 50%, pelo menos cerca de 60%, pelo menos cerca de 70%, ou pelo menos cerca de 80% em relação ao nível de CA-125 em uma amostra de sangue obtida do indivíduo antes da administração do conjugado de anticorpo-droga.
[00313] 137. O conjugado de anticorpo-droga para uso de qualquer uma das modalidades 74 a 136, em que o indivíduo tem um ou mais eventos adversos e é ainda administrado um agente terapêutico adicional para eliminar ou reduzir a gravidade de um ou mais eventos adversos.
[00314] 138. O conjugado de anticorpo-droga para uso de qualquer uma das modalidades 74 a 137, em que o indivíduo está em risco de desenvolver um ou mais eventos adversos e ainda é administrado um agente terapêutico adicional para prevenir ou reduzir a gravidade de um ou mais eventos adversos.
[00315] 139. O conjugado de anticorpo-droga para uso da modalidade 137 ou da modalidade 138, em que o um ou mais eventos adversos é anafilaxia, anemia, dor abdominal, hipocalemia, hiponatremia, hipersensibilidade grave, epistaxe, uma reação relacionada à infusão, fadiga, náusea, alopecia, conjuntivite, ceratite, simbléfaro, constipação, diminuição do apetite, diarreia, vômito, neuropatia periférica ou deterioração geral da saúde física.
[00316] 140. O conjugado de anticorpo-droga para uso de qualquer uma das modalidades 137 a 139, em que o um ou mais eventos adversos é um evento adverso de grau 3 ou superior.
[00317] 141. O conjugado de anticorpo-droga para uso de qualquer uma das modalidades 137 a 139, em que o um ou mais eventos adversos é um evento adverso sério.
[00318] 142. O conjugado de anticorpo-droga para uso de qualquer uma das modalidades 137 a 141, em que o um ou mais eventos adversos é conjuntivite e/ou ceratite e o agente adicional é um colírio lubrificante sem
126 / 159 conservante, um vasoconstritor ocular e/ou um colírio de esteroide.
[00319] 143. O conjugado de anticorpo-droga para uso de qualquer uma das modalidades 74 a 142, em que o conjugado de anticorpo-droga é administrado como uma monoterapia.
[00320] 144. O conjugado de anticorpo-droga para uso de qualquer uma das modalidades 74 a 143, em que o indivíduo é um humano.
[00321] 145. O conjugado de anticorpo-droga para uso de qualquer uma das modalidades 74 a 144, em que o conjugado de anticorpo-droga está em uma composição farmacêutica que compreende o conjugado de anticorpo- droga e um veículo farmaceuticamente aceitável.
[00322] 146. Uso de um conjugado de anticorpo-droga que se liga ao fator de tecido (TF) para a fabricação de um medicamento para o tratamento de câncer de ovário, câncer peritoneal ou câncer das trompas de Falópio em um indivíduo, em que o conjugado de anticorpo-droga compreende um anticorpo anti-TF ou um fragmento de ligação ao antígeno do mesmo conjugado com uma monometil auristatina ou um análogo funcional da mesma ou um derivado funcional da mesma, em que o conjugado de anticorpo-droga é administrado em uma dose que varia de cerca de 0,65 mg/kg a cerca de 2,1 mg/kg.
[00323] 147. O uso da modalidade 146, em que a dose é de cerca de 2,0 mg/kg.
[00324] 148. O uso da modalidade 146, em que a dose é de 2,0 mg/kg.
[00325] 149. O uso de qualquer uma das modalidades 146 a 148, em que o conjugado de anticorpo-droga é administrado cerca de uma vez a cada 3 semanas.
[00326] 150. O uso de qualquer uma das modalidades 146 a 148, em que o conjugado de anticorpo-droga é administrado uma vez a cada 3 semanas.
[00327] 151. O uso da modalidade 146, em que a dose é de cerca de
127 / 159 0,65 mg/kg.
[00328] 152. O uso da modalidade 146, em que a dose é de 0,65 mg/kg.
[00329] 153. O uso da modalidade 146, em que a dose é de cerca de 0,9 mg/kg.
[00330] 154. O uso da modalidade 146, em que a dose é de 0,9 mg/kg.
[00331] 155. O uso de qualquer uma das modalidades 146 ou 151 a 154, em que o conjugado de anticorpo-droga é administrado cerca de uma vez por semana.
[00332] 156. O uso de qualquer uma das modalidades 146 ou 151 a 154, em que o conjugado de anticorpo-droga é administrado uma vez por semana.
[00333] 157. O uso de qualquer uma das modalidades 146 ou 151 a 154, em que o conjugado de anticorpo-droga é administrado uma vez a cerca de cada 1 semana por 3 semanas consecutivas seguido por um período de descanso de cerca de 1 semana durante o qual o conjugado de anticorpo-droga não é administrado.
[00334] 158. O uso de qualquer uma das modalidades 146 ou 151 a 154, em que o conjugado de anticorpo-droga é administrado uma vez a cada 1 semana por três semanas consecutivas, seguido por um período de descanso de uma semana durante o qual o conjugado de anticorpo-droga não é administrado.
[00335] 159. O uso de qualquer uma das modalidades 146 ou 151 a 154, em que o conjugado de anticorpo-droga é administrado em cerca dos dias 1, 8 e 15 de cerca de um ciclo de 4 semanas.
[00336] 160. O uso de qualquer uma das modalidades 146 ou 151 a 154, em que o conjugado de anticorpo-droga é administrado nos dias 1, 8 e 15 de um ciclo de 4 semanas.
[00337] 161. O uso de qualquer uma das modalidades 146 a 160, em
128 / 159 que o indivíduo foi tratado anteriormente com um ou mais agentes terapêuticos e não respondeu ao tratamento, em que um ou mais agentes terapêuticos não é o conjugado de anticorpo-droga.
[00338] 162. O uso de qualquer uma das modalidades 146 a 160, em que o indivíduo foi tratado anteriormente com um ou mais agentes terapêuticos e teve uma recidiva após o tratamento, em que um ou mais agentes terapêuticos não é o conjugado de anticorpo-droga.
[00339] 163. O uso de qualquer uma das modalidades 146 a 160, em que o indivíduo foi tratado anteriormente com um ou mais agentes terapêuticos e sofreu progressão da doença durante o tratamento, em que um ou mais agentes terapêuticos não é o conjugado de anticorpo-droga.
[00340] 164. O uso de qualquer uma das modalidades 146 a 163, em que o indivíduo foi tratado anteriormente com uma terapia à base de platina.
[00341] 165. O uso da modalidade 164, em que o câncer é resistente à platina.
[00342] 166. O uso da modalidade 165, em que o indivíduo experimentou progressão da doença ou recidiva 2 ou mais meses após o tratamento com a terapia à base de platina.
[00343] 167. O uso da modalidade 165, em que o indivíduo experimentou progressão da doença ou recidiva dentro de 6 meses após o tratamento com a terapia à base de platina.
[00344] 168. O uso da modalidade 165, em que o indivíduo experimentou progressão da doença ou recidiva entre 2 meses e 6 meses após o tratamento com a terapia à base de platina.
[00345] 169. O uso de qualquer uma das modalidades 164 a 168, em que o câncer não é refratário à platina.
[00346] 170. O uso de qualquer uma das modalidades 164 a 169, em que o indivíduo não experimentou progressão da doença ou recidiva dentro de 2 meses após o tratamento com a terapia à base de platina.
129 / 159
[00347] 171. O uso de qualquer uma das modalidades 146 a 170, em que o indivíduo foi tratado anteriormente com um antagonista de VEGF.
[00348] 172. O uso da modalidade 171, em que o antagonista de VEGF é um anticorpo anti-VEGF.
[00349] 173. O uso da modalidade 172, em que o anticorpo anti-VEGF é bevacizumabe.
[00350] 174. O uso de qualquer uma das modalidades 146 a 173, em que o indivíduo recebeu terapia sistêmica anterior e apresentou progressão da doença durante ou após a terapia sistêmica.
[00351] 175. O uso de qualquer uma das modalidades 146 a 174, em que o indivíduo recebeu 1, 2, 3, 4 ou 5 rodadas de terapia sistêmica anterior.
[00352] 176. O uso da modalidade 175, em que a terapia sistêmica anterior é um regime de quimioterapia e em que os inibidores da poli ADP ribose polimerase (PARP) não são quimioterapia.
[00353] 177. O uso de qualquer uma das modalidades 146 a 176, em que o câncer é câncer de ovário.
[00354] 178. O uso da modalidade 177, em que o câncer de ovário é o câncer de ovário epitelial.
[00355] 179. O uso de qualquer uma das modalidades 146 a 176, em que o câncer é câncer peritoneal.
[00356] 180. O uso da modalidade 179, em que o câncer peritoneal é câncer peritoneal primário.
[00357] 181. O uso de qualquer uma das modalidades 146 a 176, em que o câncer é câncer das trompas de Falópio.
[00358] 182. O uso de qualquer uma das modalidades 146 a 181, em que o câncer é um câncer em estágio avançado.
[00359] 183. O uso da modalidade 182, em que o câncer em estágio avançado é um câncer em estágio 3 ou 4.
[00360] 184. O uso da modalidade 182 ou da modalidade 183, em que
130 / 159 o câncer em estágio avançado é o câncer metastático.
[00361] 185. O uso de qualquer uma das modalidades 146 a 184, em que o câncer é um câncer recorrente.
[00362] 186. O uso de qualquer uma das modalidades 146 a 185, em que a monometil auristatina é monometil auristatina E (MMAE).
[00363] 187. O uso de qualquer uma das modalidades 146 a 186, em que o anticorpo anti-TF ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo do conjugado de anticorpo-droga é um anticorpo monoclonal ou um fragmento de ligação ao antígeno monoclonal do mesmo.
[00364] 188. O uso de qualquer uma das modalidades 146 a 187, em que o anticorpo anti-TF ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo do conjugado de anticorpo-droga compreende uma região variável da cadeia pesada e uma região variável da cadeia leve, em que a região variável da cadeia pesada compreende:
[00365] (i) um CDR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO:1;
[00366] (ii) um CDR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO:2; e
[00367] (iii) um CDR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO:3; e
[00368] em que a região variável da cadeia leve compreende:
[00369] (i) um CDR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO:4;
[00370] (ii) um CDR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO:5; e
[00371] (iii) um CDR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO:6.
[00372] 189. O uso de qualquer uma das modalidades 146 a 188, em que o anticorpo anti-TF ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo do
131 / 159 conjugado de anticorpo-droga compreende uma região variável da cadeia pesada compreendendo uma sequência de aminoácidos pelo menos 85% idêntica à sequência de aminoácidos de SEQ ID NO:7 e uma região variável da cadeia leve compreendendo uma sequência de aminoácidos pelo menos 85% idêntica à sequência de aminoácidos de SEQ ID NO:8.
[00373] 190. O uso de qualquer uma das modalidades 146 a 189, em que o anticorpo anti-TF ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo do conjugado de anticorpo-droga compreende uma região variável da cadeia pesada compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO:7 e uma região variável da cadeia leve compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO:8.
[00374] 191. O uso de qualquer uma das modalidades 146 a 190, em que o anticorpo anti-TF do conjugado de anticorpo-droga é tisotumabe.
[00375] 192. O uso de qualquer uma das modalidades 146 a 191, em que o conjugado de anticorpo-droga compreende ainda um ligante entre o anticorpo anti-TF ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo e a monometil auristatina.
[00376] 193. O uso da modalidade 192, em que o ligante é um ligante peptídico clivável.
[00377] 194. O uso da modalidade 193, em que o ligante peptídico clivável tem uma fórmula: -MC-vc- PAB-, em que: a) MC é b) vc é o dipeptídeo valina-citrulina, e c) PAB é:
132 / 159
[00378] 195. O uso de qualquer uma das modalidades 192 a 194, em que o ligante está ligado a resíduos de sulfidrila do anticorpo anti-TF obtido por redução parcial ou redução total do anticorpo anti-TF ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo.
[00379] 196. O uso da modalidade 195, em que o ligante está ligado a monometil auristatina E (MMAE), em que o conjugado de anticorpo-droga tem a seguinte estrutura: em que p denota um número de 1 a 8, S representa um resíduo sulfidrila do anticorpo anti-TF e Ab designa o anticorpo anti-TF ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo.
[00380] 197. O uso da modalidade 196, em que o valor médio de p em uma população dos conjugados de anticorpo-droga é cerca de 4.
[00381] 198. O uso de qualquer uma das modalidades 146 a 197, em que o conjugado de anticorpo-droga é tisotumabe vedotina.
[00382] 199. O uso de qualquer uma das modalidades 146 a 198, em que a via de administração para o conjugado de anticorpo-droga é intravenosa.
[00383] 200. O uso de qualquer uma das modalidades 146 a 199, em que pelo menos cerca de 0,1%, pelo menos cerca de 1%, pelo menos cerca de 2%, pelo menos cerca de 3%, pelo menos cerca de 4%, pelo menos cerca de 5%, pelo menos cerca de 6%, pelo menos cerca de 7%, pelo menos cerca de 8%, pelo menos cerca de 9%, pelo menos cerca de 10%, pelo menos cerca de
133 / 159 15%, pelo menos cerca de 20%, pelo menos cerca de 25%, pelo menos cerca de 30%, pelo menos cerca de 35%, pelo menos cerca de 40%, pelo menos cerca de 45%, pelo menos cerca de 50%, pelo menos cerca de 60%, pelo menos cerca de 70% ou pelo menos cerca de 80% das células cancerosas expressam TF.
[00384] 201. O uso de qualquer uma das modalidades 146 a 200, em que um ou mais efeitos terapêuticos no indivíduo são melhorados após a administração do conjugado de anticorpo-droga em relação a uma linha de base.
[00385] 202. O uso da modalidade 201, em que um ou mais efeitos terapêuticos são selecionados a partir do grupo que consiste em: tamanho de um tumor derivado do câncer, taxa de resposta objetiva, duração da resposta, tempo de resposta, sobrevida livre de progressão, sobrevida global e nível de CA-125.
[00386] 203. O uso de qualquer uma das modalidades 146 a 202, em que o tamanho de um tumor derivado do câncer é reduzido em pelo menos cerca de 10%, pelo menos cerca de 15%, pelo menos cerca de 20%, pelo menos cerca de 25%, pelo menos cerca de 30%, pelo menos cerca de 35%, pelo menos cerca de 40%, pelo menos cerca de 45%, pelo menos cerca de 50%, pelo menos cerca de 60%, pelo menos cerca de 70% ou pelo menos cerca de 80% em relação ao tamanho do tumor derivado do câncer antes da administração do conjugado de anticorpo-droga.
[00387] 204. O uso de qualquer uma das modalidades 146 a 203, em que a taxa de resposta objetiva é de pelo menos cerca de 20%, pelo menos cerca de 25%, pelo menos cerca de 30%, pelo menos cerca de 35%, pelo menos cerca de 40%, pelo menos cerca de 45%, pelo menos cerca de 50%, pelo menos cerca de 60%, pelo menos cerca de 70% ou pelo menos cerca de 80%.
[00388] 205. O uso de qualquer uma das modalidades 146 a 204, em
134 / 159 que o indivíduo exibe sobrevida livre de progressão de pelo menos cerca de 1 mês, pelo menos cerca de 2 meses, pelo menos cerca de 3 meses, pelo menos cerca de 4 meses, pelo menos cerca de 5 meses, pelo menos cerca de 6 meses, pelo menos cerca de 7 meses, pelo menos cerca de 8 meses, pelo menos cerca de 9 meses, pelo menos cerca de 10 meses, pelo menos cerca de 11 meses, pelo menos cerca de 12 meses, pelo menos cerca de dezoito meses, pelo menos cerca de dois anos, pelo menos cerca de três anos, pelo menos cerca de quatro anos, ou pelo menos cerca de cinco anos após a administração do conjugado de anticorpo-droga.
[00389] 206. O uso de qualquer uma das modalidades 146 a 205, em que o indivíduo exibe sobrevida global de pelo menos cerca de 1 mês, pelo menos cerca de 2 meses, pelo menos cerca de 3 meses, pelo menos cerca de 4 meses, pelo menos cerca de 5 meses, pelo menos cerca de 6 meses, pelo menos cerca de 7 meses, pelo menos cerca de 8 meses, pelo menos cerca de 9 meses, pelo menos cerca de 10 meses, pelo menos cerca de 11 meses, pelo menos cerca de 12 meses, pelo menos cerca de dezoito meses, pelo menos cerca de dois anos, pelo menos cerca de três anos, pelo menos cerca de quatro anos, ou pelo menos cerca de cinco anos após a administração do conjugado de anticorpo-droga.
[00390] 207. O uso de qualquer uma das modalidades 146 a 206, em que a duração da resposta ao conjugado de anticorpo-droga é de pelo menos cerca de 1 mês, pelo menos cerca de 2 meses, pelo menos cerca de 3 meses, pelo menos cerca de 4 meses, pelo menos cerca de 5 meses, pelo menos cerca de 6 meses, pelo menos cerca de 7 meses, pelo menos cerca de 8 meses, pelo menos cerca de 9 meses, pelo menos cerca de 10 meses, pelo menos cerca de 11 meses, pelo menos cerca de 12 meses, pelo menos cerca de dezoito meses, pelo menos cerca de dois anos, pelo menos cerca de três anos, pelo menos cerca de quatro anos, ou pelo menos cerca de cinco anos após a administração do conjugado de anticorpo-droga.
135 / 159
[00391] 208. O uso de qualquer uma das modalidades 146 a 207, em que o indivíduo exibe uma redução no nível de CA-125 em uma amostra de sangue do indivíduo em pelo menos cerca de 10%, pelo menos cerca de 15%, pelo menos cerca de 20%, pelo menos cerca de 25%, pelo menos cerca de 30%, pelo menos cerca de 35%, pelo menos cerca de 40%, pelo menos cerca de 45%, pelo menos cerca de 50%, pelo menos cerca de 60%, pelo menos cerca de 70% ou pelo menos cerca de 80% em relação ao nível de CA-125 em uma amostra de sangue obtida do indivíduo antes da administração do conjugado de anticorpo-droga.
[00392] 209. O uso de qualquer uma das modalidades 146 a 208, em que o indivíduo tem um ou mais eventos adversos e é ainda administrado um agente terapêutico adicional para eliminar ou reduzir a gravidade de um ou mais eventos adversos.
[00393] 210. O uso de qualquer uma das modalidades 146 a 209, em que o indivíduo está em risco de desenvolver um ou mais eventos adversos e é ainda administrado um agente terapêutico adicional para prevenir ou reduzir a gravidade de um ou mais eventos adversos.
[00394] 211. O uso da modalidade 209 ou da modalidade 210, em que o um ou mais eventos adversos é anafilaxia, anemia, dor abdominal, hipocalemia, hiponatremia, hipersensibilidade grave, epistaxe, uma reação relacionada à infusão, fadiga, náusea, alopecia, conjuntivite, ceratite, simbléfaro, constipação, diminuição do apetite, diarreia, vômito, neuropatia periférica ou deterioração geral da saúde física.
[00395] 212. O uso de qualquer uma das modalidades 209 a 211, em que o um ou mais eventos adversos é um evento adverso de grau 3 ou superior.
[00396] 213. O uso de, não uma das modalidades 209 a 211, em que o um ou mais eventos adversos é um evento adverso sério.
[00397] 214. O método de qualquer uma das modalidades 209 a 213,
136 / 159 em que o um ou mais eventos adversos é conjuntivite e/ou ceratite e o agente adicional é um colírio lubrificante sem conservante, um vasoconstritor ocular e/ou um colírio de esteroide.
[00398] 215. O uso de qualquer uma das modalidades 146 a 214, em que o conjugado de anticorpo-droga é administrado como uma monoterapia.
[00399] 216. O uso de qualquer uma das modalidades 146 a 215, em que o indivíduo é um humano.
[00400] 217. O uso de qualquer uma das modalidades 146 a 216, em que o conjugado de anticorpo-droga está em uma composição farmacêutica que compreende o conjugado de anticorpo-droga e um veículo farmaceuticamente aceitável.
EXEMPLOS Exemplo 1: Estudo clínico de Fase I/II do tratamento com tisotumabe vedotina em indivíduos com câncer recidivante, avançado e/ou metastático
[00401] Tisotumabe vedotina é um conjugado de anticorpo-droga que compreende uma imunoglobulina monoclonal G1 humana direcionada a TF (subtipo K) conjugada por meio de um ligante de valina citrulina clivável por protease à droga monometil auristatina E (MMAE), um análogo da dolastatina 10. Níveis elevados e diferenciais de TF foram observados nas membranas das células neoplásicas, bem como no endotélio associado ao tumor em vários tipos de câncer. Tisotumabe vedotina tem como alvo seletivo o TF para entregar uma carga tóxica clinicamente validada às células tumorais (FIG. 1). Ver Breij EC et al. Cancer Res. 2014; 74 (4): 1214 a 1226 e Chu AJ. Lnt J lnflam. 2011, 2011: Artigo ID 367284; doi: 10.4061/2011/367284. Dolastatinas e auristatinas pertencem a uma classe de quimioterapias que atuam como agentes de desregulação dos microtúbulos. Métodos
[00402] Um teste clínico multicêntrico de braço único de fase I/II
137 / 159 investigou a eficácia, segurança e tolerabilidade de 2,0 mg/kg Q3W de tisotumabe vedotina em pacientes com câncer recidivante, avançado e/ou metastático. Um total de 170 pacientes foram inscritos, dos quais 36 pacientes (n = 36) tinham câncer de ovário e receberam pelo menos 1 dose de tisotumabe vedotina. Cada paciente elegível recebeu infusão intravenosa (IV) de tisotumabe vedotina a uma dose de 2,0 mg/kg no dia 1 de cada ciclo de 21 dias (ou seja, cada ciclo de tratamento foi de 3 semanas (Q3W)).
[00403] Os frascos liofilizados contendo 40 mg de tisotumabe vedotina foram armazenados no frigorífico entre 2 °C e 8 °C. Tisotumabe vedotina foi reconstituído em 4 ml de água conduzindo a uma solução reconstituída compreendendo 10 mg/ml de tisotumabe vedotina, 30 mM de histidina, 88 mM de sacarose e 165 mM de D-manitol. A solução reconstituída de conjugado de anticorpo-droga tinha um pH de 6,0. Tisotumabe vedotina reconstituído foi diluído em um saco de infusão de 100 mL de NaCl 0,9% de acordo com a dose calculada para o paciente receber 2,0 mg/kg de tisotumabe vedotina. A infusão intravenosa foi concluída em 24 horas após o frasco para injetáveis de tisotumabe vedotina ter sido reconstituído. Um filtro em linha de 0,2 pm foi usado para a infusão intravenosa. Todo o volume de 100 mL da bolsa de infusão preparada foi administrado. Nenhum volume morto foi fornecido.
[00404] Um objetivo primário do estudo foi avaliar a segurança e tolerabilidade do tisotumabe vedotina. A gravidade do evento adverso (EA) foi graduada de acordo com CTCAE versão 4.03. Os objetivos secundários do estudo incluíram: 1) avaliação do perfil farmacocinético de tisotumabe vedotina após infusões únicas e múltiplas (por exemplo, após o primeiro ciclo de tratamento de 3 semanas e no final do estudo com uma média esperada de 6 meses); e (2) avaliação preliminar da atividade antitumoral de tisotumabe vedotina com base no tamanho do tumor e/ou nível de CA-125. As avaliações do tumor foram realizadas por tomografias.
138 / 159
[00405] Os seguintes indivíduos eram elegíveis para o estudo: (1) indivíduos com câncer recidivante, avançado e/ou metastático e tinham frustrado os tratamentos padrão disponíveis ou não eram candidatos à terapia padrão; (2) indivíduos com doenças mensuráveis; (3) indivíduos com pelo menos 18 anos; (4) indivíduos com função renal e hepática aceitáveis, estado hematológico (sem suporte hematológico) e estado de coagulação aceitável; (5) indivíduos com status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1; (6) indivíduos com expectativa de vida de pelo menos três meses; (7) indivíduos com resultados negativos do teste de gravidez no soro, se os indivíduos eram do sexo feminino e tinham entre 18 a 55 anos de idade; (8) indivíduos que não estavam grávidas ou amamentando; (9) indivíduos, tanto mulheres quanto homens, com potencial reprodutivo que concordaram em usar contracepção adequada durante e por seis meses após a última infusão de tisotumabe vedotina; e (10) indivíduos que forneceram consentimento informado assinado.
[00406] Os seguintes indivíduos foram excluídos do estudo: (1) indivíduos com defeitos de coagulação anteriores ou atuais conhecidos; (2) indivíduos que apresentavam sangramento contínuo importante; (3) indivíduos com doenças cardíacas clinicamente significativas; (4) indivíduos que tiveram um faixa QT basal corrigido pela fórmula de Fridericia (QTcF) de mais de 450 mseg, um bloqueio de ramo esquerdo completo (definido como um faixa QRS > 120 mseg na forma de bloqueio de ramo esquerdo) ou um bloco de ramo de feixe esquerdo incompleto; (5) indivíduos que receberam fator estimulador de colônias de granulócitos (G-CSF) ou suporte de fator estimulador de colônias de granulócitos/macrófagos em uma semana ou G-CSF peguilado duas semanas antes da visita de triagem; (6) indivíduos que receberam uma dose cumulativa de corticosteroide de pelo menos 100 mg (prednisona ou doses equivalentes de corticosteroides) duas semanas antes da primeira infusão; (7) indivíduos que passaram por uma grande cirurgia dentro
139 / 159 de seis semanas ou biópsia aberta dentro de 14 dias antes da infusão da droga, ou tiveram plano para qualquer grande cirurgia durante o período de tratamento; (8) indivíduos com qualquer história de malformação arteriovenosa intracerebral, aneurisma cerebral, metástases cerebrais ou acidente vascular cerebral; (9) indivíduos que receberam qualquer terapia anticâncer, incluindo moléculas pequenas, imunoterapia, anticorpos monoclonais de quimioterapia ou qualquer outra droga experimental dentro de quatro semanas ou cinco meias-vidas, o que for mais longo, antes da primeira infusão; (10) indivíduos que receberam tratamento prévio com bevacizumabe dentro de doze semanas antes da primeira infusão; (11) indivíduos que receberam radioterapia 28 dias antes da primeira dose; (12) indivíduos que não se recuperaram dos efeitos colaterais sintomáticos da radioterapia no momento do início do procedimento de triagem; (13) indivíduos com malignidade conhecida passada ou atual diferente do diagnóstico de inclusão, exceto para carcinoma cervical de Estágio IB ou menos, carcinoma basocelular ou espinocelular não invasivo, câncer de bexiga superficial não invasivo, câncer de próstata com PSA atual nível < 0,1 ng/mL, ou qualquer câncer curável com uma resposta completa (CR) de mais de 5 anos de duração; (14) indivíduos com soropositividade de vírus de imunodeficiência humana conhecida; (15) indivíduos com sorologia positiva (exceto devido à vacinação ou imunização passiva devido à terapia com Ig) para hepatite B; (16) indivíduos com sorologia positiva para hepatite C com base no teste na triagem; (17) indivíduos com doença inflamatória do intestino incluindo doença de Crohn e colite ulcerosa; (18) indivíduos com doença pulmonar inflamatória incluindo asma moderada e grave e doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) que requerem terapia médica crônica; ou (19) indivíduos com doença de pele inflamatória aguda ou crônica em curso.
Resultados
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[00407] Entre as 36 pacientes com câncer de ovário tratadas com tisotumabe vedotina, a taxa de resposta objetiva (ORR) foi de 17% (6 pacientes) com 3 respostas confirmadas (8%). Exemplo 2: Estudo clínico de fase I/II de tratamento com tisotumabe vedotina em dose densa em indivíduos com recidiva, câncer avançado e/ou metastático Métodos
[00408] Um teste clínico multicêntrico de braço único de fase I/II investigou a eficácia, segurança e tolerabilidade de 1,2 mg/kg de tisotumabe vedotina 3Q4W em pacientes com câncer recorrente, avançado e/ou metastático. Um total de 24 pacientes foram inscritas, das quais 12 pacientes (n = 12) tinham câncer de ovário e receberam pelo menos 1 dose de tisotumabe vedotina. Cada paciente elegível recebeu infusão intravenosa (IV) de tisotumabe vedotina na dose de 1,2 mg/kg nos dias 1, 8 e 15 de cada ciclo de 28 dias (ou seja, cada ciclo de tratamento foi de 4 semanas (3Q4W); também aqui referido como “esquema de dose densa”). Uma paciente foi trocada para 2,0 mg/kg de tisotumabe vedotina Q3W começando no Ciclo 6, após sua resposta ter sido registrada.
[00409] Os frascos liofilizados contendo 40 mg de tisotumabe vedotina foram armazenados no frigorífico entre 2 °C e 8 °C. Tisotumabe vedotina foi reconstituído em 4 ml de água levando a uma solução reconstituída compreendendo 10 mg/ml de tisotumabe vedotina, 30 mM de histidina, 88 mM de sacarose e 165 mM de D-manitol. A solução reconstituída de conjugado de anticorpo-droga tinha um pH de 6,0. Tisotumabe vedotina reconstituído foi diluído em um saco de infusão de 100 mL de NaCl 0,9% de acordo com a dose calculada para o paciente receber 1,2 mg/kg de tisotumabe vedotina. A infusão intravenosa foi concluída em 24 horas após o frasco para injetáveis de tisotumabe vedotina ter sido reconstituído. Um filtro em linha de 0,2 pm foi usado para a infusão intravenosa. Todo o volume de 100 mL da
141 / 159 bolsa de infusão preparada foi administrado. Nenhum volume morto foi fornecido.
[00410] Um objetivo primário do estudo foi avaliar a segurança e tolerabilidade do tisotumabe vedotina. Os eventos adversos foram medidos ao longo do teste, desde o primeiro tratamento até o final do teste. A gravidade do evento adverso (EA) foi graduada de acordo com CTCAE versão 4.03. Os objetivos secundários do estudo incluíram a avaliação do perfil farmacocinético de tisotumabe vedotina e avaliação preliminar da eficácia do regime de dose densa de tisotumabe vedotina no tratamento do câncer de ovário. As medidas de desfecho secundário incluíram: 1) área sob a curva (AUC) de tisotumabe vedotina; 2) concentração plasmática máxima de tisotumabe vedotina; 3) meia-vida de tisotumabe vedotina; 4) nível de toxina livre (isto é, MMAE); 5) resposta clínica dos indivíduos de acordo com os critérios RECIST versão 1.1; e 6) avaliação de resposta com base no nível de CA-125.
[00411] Os seguintes indivíduos eram elegíveis para o estudo: (1) indivíduos com câncer recidivante, avançado e/ou metastático e não tinham os tratamentos padrão disponíveis ou não eram candidatos à terapia padrão; (2) indivíduos com doenças mensuráveis; (3) indivíduos com pelo menos 18 anos; (4) indivíduos com função renal e hepática aceitáveis, estado hematológico (sem suporte hematológico) e estado de coagulação aceitável; (5) indivíduos com status de desempenho ECOG de 0 ou 1; (6) indivíduos com expectativa de vida de pelo menos três meses; (7) indivíduos com resultados negativos do teste de gravidez no soro, se os indivíduos eram do sexo feminino e tinham entre 18 e 55 anos; (8) indivíduos que não estavam grávidas ou amamentando; (9) indivíduos, tanto mulheres quanto homens, com potencial reprodutivo que concordaram em usar contracepção adequada durante e por seis meses após a última infusão de tisotumabe vedotina; e (10) indivíduos que assinaram consentimento informado.
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[00412] Os seguintes indivíduos foram excluídos do estudo: (1) indivíduos com defeitos de coagulação anteriores ou atuais conhecidos; (2) indivíduos que apresentavam sangramento importante contínuo; (3) indivíduos com doenças cardíacas clinicamente significativas; (4) indivíduos que tiveram um faixa QT basal corrigido pela fórmula de Fridericia (QTcF) de mais de 450 mseg, um bloqueio de ramo esquerdo completo (definido como um faixa QRS > 120 mseg na forma de bloqueio de ramo esquerdo) ou um bloco de ramo de feixe esquerdo incompleto; (5) indivíduos que receberam tratamentos terapêuticos anticoagulantes ou antiplaquetários de longo prazo; (6) indivíduos que receberam fator estimulador de colônias de granulócitos (G-CSF) ou suporte de fator estimulador de colônias de granulócitos/macrófagos em uma semana ou G-CSF peguilado em duas semanas antes da visita de triagem; (7) indivíduos que receberam uma dose cumulativa de corticosteroide de pelo menos 100 mg (prednisona ou doses equivalentes de corticosteroides) duas semanas antes da primeira infusão; (8) indivíduos que receberam suplementos dietéticos durante o período do estudo, exceto multivitaminas, vitamina D e cálcio; (9) indivíduos que passaram por uma grande cirurgia dentro de seis semanas ou biópsia aberta dentro de 14 dias antes da infusão da droga, ou tiveram plano para qualquer grande cirurgia durante o período de tratamento; (10) indivíduos com qualquer história de malformação arteriovenosa intracerebral, aneurisma cerebral, metástases cerebrais ou acidente vascular cerebral; (11) indivíduos que receberam qualquer terapia anticâncer, incluindo moléculas pequenas, imunoterapia, anticorpos monoclonais de quimioterapia ou qualquer outra resistência experimental em quatro semanas ou cinco meias-vidas, o que for mais longo, antes da primeira infusão; (12) indivíduos que receberam tratamento prévio com bevacizumabe dentro de doze semanas antes da primeira infusão; (13) indivíduos que tiveram terapia anterior com um derivado de auristatina conjugado ou não conjugado; (14) indivíduos que fizeram radioterapia nos 28
143 / 159 dias anteriores à primeira dose; (15) indivíduos que não haviam se recuperado dos efeitos colaterais sintomáticos da radioterapia no momento do início do procedimento de triagem; (16) indivíduos com malignidade conhecida passada ou atual diferente do diagnóstico de inclusão, exceto para carcinoma cervical de Estágio IB ou menos, carcinoma basocelular ou espinocelular não invasivo, câncer de bexiga superficial não invasivo, câncer de próstata com PSA atual nível < 0,1 ng/mL, câncer de mama em câncer de ovário positivo para BRCA1 ou BRACA2 ou qualquer câncer curável com uma resposta completa (CR) de mais de 5 anos de duração; (17) indivíduos com evidências radiográficas de lesões pulmonares em cavitação e tumor adjacente a ou invadindo qualquer grande vaso sanguíneo, a menos que aprovado pelo patrocinador; (18) indivíduos com condições médicas contínuas, significativas e não controladas; (19) indivíduos com neuropatia periférica; (20) indivíduos com infecções virais, bacterianas ou fúngicas ativas que requerem tratamento intravenoso com terapia antimicrobiana começando menos de quatro semanas antes da primeira dose; (21) indivíduos que receberam tratamento oral com terapia antimicrobiana começando menos de duas semanas antes da primeira dose; (22) indivíduos com sorologia positiva de vírus da imunodeficiência humana conhecido; (22) indivíduos com sorologia positiva (exceto devido à vacinação ou imunização passiva devido à terapia com Ig) para hepatite B; (23) indivíduos com sorologia positiva para hepatite C com base no teste na triagem; (24) indivíduos com doença inflamatória do intestino incluindo doença de Crohn e colite ulcerosa; (25) indivíduos com doença pulmonar inflamatória incluindo asma moderada e grave e doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) que requerem terapia médica crônica; ou (26) indivíduos com doença de pele inflamatória aguda ou crônica contínua. Resultados
[00413] Entre as 12 pacientes com câncer de ovário que receberam tisotumabe vedotina com esquema de dose densa, a taxa de resposta objetiva
144 / 159 (TRO) foi de 33% (4 pacientes). Duas dessas 4 respostas foram confirmadas. Em comparação com os resultados do teste clínico descrito no Exemplo 1, no qual os pacientes receberam 2,0 mg/kg Q3W de tratamento com tisotumabe vedotina, os dados limitados neste teste clínico sugerem que a eficácia do tisotumabe vedotina pode ser melhorada com um esquema de dose densa em comparação ao cronograma Q3W em pacientes com câncer de ovário. Exemplo 3: Um estudo de Fase II de tisotumabe vedotina em pacientes com câncer de ovário resistente à platina
[00414] Este estudo avalia a eficácia, segurança e tolerabilidade de 2,0 mg/kg Q3W e 0,9 mg/kg 3Q4W (“regime de dose densa”) tisotumabe vedotina em pacientes com câncer epitelial de ovário, câncer peritoneal primário ou câncer de trompa de Falópio que recidivou dentro de 6 meses após a conclusão do tratamento à base de platina.
[00415] Apesar da terapia inicial, a grande maioria das mulheres com câncer de ovário terá uma recidiva e precisará de terapia subsequente. O intervalo sem platina é um forte preditor do sucesso do tratamento no câncer de ovário recorrente (Pujade-Lauraine E. e Alexandre J., Ann. Oncol. 22 Supl. 8: viii 61 a 64 (2011)). Os pacientes cuja doença recidiva dentro de 6 meses após a terapia contendo platina são classificados como portadores de doença resistente à platina. Na primeira recidiva, aproximadamente 25% das pacientes têm câncer de ovário resistente à platina (PROC), e a grande maioria das pacientes com doença recorrente desenvolverá PROC (Slaughter K. et al., Gynecol. Oncol. 142(2): 225 a 230 (2016)). Para a maioria dos pacientes PROC, a quimioterapia de agente único em vez da terapia de combinação é a preferida na primeira linha. Os agentes únicos aprovados para PROC têm taxas de resposta RECIST globais em torno de 12% e sobrevida livre de progressão (PFS) em torno de 3,4 meses (Pujade-Lauraine E. et al, J. Clin. Oncol. 32(13): 1302 a 1308 (2014)). Para pacientes que tiveram recidiva após a terapia de primeira linha para PROC e estão aptos o suficiente para
145 / 159 receber tratamento subsequente, não existe um padrão de atendimento. O benefício clínico, conforme medido por PFS e sobrevida global (OS), diminui significativamente abaixo mesmo do prognóstico ruim do tratamento de primeira linha conforme a linha de terapia aumenta (Hanker LC et al., Ann. Oncol. 23(10): 2605 a 2612 (2012)). Métodos
[00416] Este teste randomizado, aberto e multicêntrico foi desenvolvido para avaliar a segurança, a atividade antitumoral e a farmacocinética do tisotumabe vedotina (TV) administrado a cada 3 semanas (Q3W) ou nos dias 1, 8 e 15 de cada ciclo de 4 semanas (3Q4W [regime de dose densa]) para o tratamento de vários tipos de câncer de ovário resistente à platina. O estudo tem um período inicial de rodagem de segurança seguido por um período de fase 2.
[00417] Os pacientes elegíveis têm pelo menos 18 anos de idade, devem ter PROC, ser elegíveis para quimioterapia de agente único e devem ter recebido anteriormente um regime de tratamento contendo bevacizumabe para câncer de ovário, se elegíveis. Pacientes com rodagem de segurança podem ter recebido até 5 regimes de tratamento sistêmico anteriores para câncer de ovário. Os pacientes da fase 2 devem ter recebido no máximo 1 regime de quimioterapia citotóxica anterior no ambiente PROC. Aproximadamente 142 pacientes podem ser incluídos no estudo. Isso inclui 6 a 12 pacientes na fase de rodagem de segurança, bem como aproximadamente 30 pacientes em cada uma das duas coortes de fase 2, com uma possível expansão de até aproximadamente 70 pacientes adicionais em uma das duas coortes de fase 2.
[00418] Os critérios de inclusão e os critérios de exclusão para pacientes inscritos no estudo são mostrados na Tabela 1. Tabela 1. Lista de critérios de inclusão e exclusão
146 / 159 Critérios de Inclusão Documentação histológica de câncer de ovário epitelial, câncer peritoneal primário ou câncer de trompa de Falópio (excluindo carcinossarcoma, histologias mucinosas e serosas de baixo grau), doravante referido como “câncer de ovário”. Se elegíveis, as pacientes devem ter recebido tratamento anterior com um regime contendo bevacizumabe para câncer de ovário.
O bevacizumab anterior pode ter sido administrado em qualquer linha de tratamento.
Apenas pacientes com rodagem de segurança: câncer de ovário resistente à platina (PROC), que é definido como tendo progredido ou recidivado dentro de 6 meses após a quimioterapia anterior contendo platina e para o qual a quimioterapia de agente único é apropriada.
A progressão ou recidiva deve ser documentada radiograficamente usando os critérios RECIST vl.l.
A paciente pode ter recebido até 5 regimes de tratamento sistêmico anteriores para câncer de ovário.
Pacientes da fase 2 apenas: PROC.
A paciente deve ter recebido no máximo 1 regime de quimioterapia citotóxica anterior no ambiente PROC.
As pacientes elegíveis para receber um inibidor de PARP podem ter recebido tal terapia; os inibidores de PARP não são considerados regimes de quimioterapia citotóxica para os fins do mesmo estudo.
Doença mensurável de acordo com RECIST vl.l avaliada pelo pesquisador. a.
Um mínimo de uma lesão não nodal > 10 mm no maior diâmetro de uma área não irradiada.
Se a(s) lesão(ões) alvo estiver(em) localizada(s) apenas dentro da área previamente irradiada, a paciente pode ser inscrita apenas se houver progressão demonstrada na lesão “em campo” e mediante aprovação do monitor médico do patrocinador. b.
Lesão linfonodal > 15 mm no menor diâmetro de área não irradiada.
Idade de 18 anos ou mais.
Uma pontuação de status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1. Os seguintes dados laboratoriais de linha de base: • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) > 1500/pL avaliada pelo menos 2 semanas após o suporte de fator de crescimento, se aplicável. • Contagem de plaquetas > 100 x 109/L avaliada pelo menos 2 semanas após a transfusão de hemoderivados. • Hemoglobina > 5,6 mmol/L (9,0 g/dL) avaliada pelo menos 2 semanas após transfusão com hemoderivados. • Bilirrubina sérica < 1,5 x limite superior do normal (LSN) ou bilirrubina direta < 2 x LSN em pacientes com diagnóstico de síndrome de Gilbert. • Taxa de filtração glomerular estimada (eTFG) ≥ 60 mL/min/1,73m2 usando a equação do estudo Modificação da dieta em doenças renais (MDRD), conforme aplicável • Alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) ≤ 2,5 x ULN. (Se tumor/metástases hepáticas estiverem presentes, então < 5 x ULN é permitido). Status de coagulação aceitável: • INR ≤ 1,2 sem terapia anticoagulante. • aPTT ≤ 1,25 ULN.
Expectativa de vida de pelo menos 3 meses.
Pacientes com potencial para engravidar, nas seguintes condições: • Deve ter um resultado negativo no teste de gravidez no soro ou urina (sensibilidade mínima de 25 mUI/mL ou unidades equivalentes de beta- gonadotrofina coriônica humana [-hCG]) nos 7 dias anteriores à primeira dose de tisotumabe vedotina.
Pacientes com resultados falsos positivos e verificação documentada de que a paciente não está grávida são elegíveis para participação. • Deve concordar em não tentar engravidar durante o estudo e por pelo menos 6 meses após a dose final de administração do medicamento do estudo. • Deve concordar em não amamentar ou doar óvulos, começando no momento do consentimento informado e continuando até 6 meses após a dose final de administração do medicamento em estudo. • Se sexualmente ativo de uma forma que poderia levar à gravidez, deve usar consistentemente 2 métodos altamente eficazes de controle de natalidade, começando no momento do consentimento informado e continuando ao longo do estudo e por pelo menos 6 meses após a dose final da administração do medicamento do estudo.
Capaz de fornecer tecido fresco para análise de biomarcador a partir de um núcleo recém-obtido ou biópsia excisional de uma lesão tumoral.
Se disponível, o tecido tumoral arquivado também é solicitado para análise de biomarcador adicional.
147 / 159 • Nota: Pacientes para os quais amostras frescas não podem ser obtidas (por exemplo, tumor inacessível ou preocupações com a segurança do paciente) podem enviar uma amostra arquivada no lugar do tecido fresco na linha de base mediante acordo do monitor médico do patrocinador.
A paciente ou o representante legalmente autorizado da paciente deve fornecer consentimento informado por escrito.
Critério de Exclusão 1. Doença primária refratária à platina, definida como progressão da doença em 2 meses após a conclusão da terapia de primeira linha à base de platina.
Pacientes com sintomas clínicos ou sinais de obstrução gastrointestinal nos últimos 6 meses ou que atualmente requerem nutrição parenteral.
Hematológico: defeitos de coagulação conhecidos ou atuais que levam a um risco aumentado de sangramento; hemorragia alveolar difusa de vasculite; diátese hemorrágica conhecida; sangramento maior contínuo; trauma com risco aumentado de sangramento com risco de vida ou história de traumatismo craniano grave ou cirurgia intracraniana dentro de 8 semanas após a entrada no estudo.
Cardiovascular: doença cardíaca clinicamente significativa, incluindo hipertensão não controlada (PA sistólica > 150 mmHg ou PA diastólica > 90 mmHg), angina instável, infarto agudo do miocárdio 6 meses antes da triagem, arritmia cardíaca grave exigindo medicação (não incluindo fibrilação atrial assintomática com taxa ventricular controlada); qualquer histórico médico de insuficiência cardíaca congestiva (Classe II ou superior, conforme classificado pela New York Heart Association Erro! Fonte de referência não encontrada.) ou qualquer histórico médico de fração de ejeção cardíaca diminuída de < 45%. Oftalmológico: doença ativa da superfície ocular no início do estudo.
Uma avaliação ocular deve ser confirmada por um oftalmologista na triagem.
Pacientes com qualquer episódio anterior de conjuntivite cicatricial ou síndrome de Steven Johnson (conforme avaliado pelo pesquisador) são inelegíveis.
História de outra doença maligna dentro de 3 anos antes da primeira dose do medicamento do estudo ou qualquer evidência de doença residual de uma doença maligna previamente diagnosticada.
As exceções são malignidades com um risco insignificante de metástase ou morte (por exemplo, sobrevida global de 5 anos ≥ 90%), como carcinoma adequadamente tratado in situ do colo do útero, carcinoma cutâneo não melanoma, carcinoma ductal in situ ou estágio I câncer uterino.
Doença inflamatória intestinal, incluindo doença de Crohn e colite ulcerativa.
Doença de pele inflamatória contínua, aguda ou crônica.
Dor não controlada relacionada ao tumor.
Doença pulmonar inflamatória, incluindo asma moderada e grave e doença pulmonar obstrutiva crônica, exigindo terapia médica crônica.
Doença pulmonar de grau 3 ou superior não relacionada à malignidade subjacente.
Pacientes com doença vascular periférica significativa.
Derrames pleurais ou pericárdicos não controlados.
Medicamentos ou regimes de tratamento: ● A terapia terapêutica de anticoagulação não é permitida.
Após a revisão dos dados de segurança pelo SMC e pelo departamento de Segurança de Medicamentos do patrocinador, após as primeiras 16 pacientes terem recebido 2 ciclos de tratamento com tisotumabe vedotina, a terapia de anticoagulação pode ser permitida sob certas condições. ● O uso crônico de terapia antiplaquetária (AAS [aspirina], clopidogrel e medicamentos semelhantes), conforme necessário para doenças vasculares, como doença arterial coronariana, acidente vascular cerebral e condições semelhantes, não é permitido neste estudo. ● É proibida a dose cumulativa de corticosteroide ≥ 150 mg (prednisona ou doses equivalentes de corticosteroides) dentro de 2 semanas da primeira administração de tisotumabe vedotina.
Cirurgia/procedimentos: procedimento cirúrgico principal (definido como uma cirurgia que requer hospitalização do paciente por pelo menos 48 horas) dentro de 4 semanas ou biópsia excisional dentro de 7 dias antes da primeira administração do medicamento do estudo.
Os pacientes que planejaram cirurgias de grande porte durante o período de tratamento devem ser excluídos do estudo.
Recebeu uma vacina viva 30 dias antes da primeira dose do tratamento experimental.
Exemplos de vacinas vivas incluem, mas não estão limitados ao seguinte: sarampo, caxumba, rubéola, varicela/zoster (catapora), febre amarela, raiva, Bacillus Calmette-Guérin e vacina contra febre tifoide.
As vacinas injetáveis contra a gripe sazonal são geralmente vacinas contra o vírus
148 / 159 eliminado e são permitidas; no entanto, as vacinas contra a gripe intranasal (por exemplo, FLUMIST®) são vacinas vivas atenuadas e não são permitidas. Neuropatia periférica de grau > 1 de qualquer causa. Terapia anterior: ● Qualquer tratamento anterior com medicamentos derivados de MMAE. ● Radioterapia em até 21 dias antes da primeira administração do medicamento do estudo. Os pacientes devem ter se recuperado de todas as toxicidades relacionadas à radiação. Devem ter decorrido pelo menos 42 dias desde a última administração de quimio-radioterapia. ● Pequenas moléculas, quimioterapia, imunoterapia, produtos biológicos, agentes experimentais ou qualquer outra terapia antitumoral dentro de 21 dias antes da primeira administração do medicamento em estudo. Se a doença subjacente está progredindo com o tratamento, os pacientes podem se inscrever em até 21 dias após a aprovação do monitor médico do patrocinador. Esses pacientes devem ter se recuperado de todas as toxicidades relacionadas. Qualquer infecção não controlada de Grau 3 ou superior (de acordo com o NCI CTCAE v5.0) viral, bacteriana ou fúngica nas 2 semanas anteriores à primeira dose de tisotumabe vedotina. A profilaxia antimicrobiana de rotina é permitida. Soropositividade conhecida do vírus da imunodeficiência humana; história médica conhecida de infecção por Hepatite B ou C. ● Nota: Nenhum teste para o vírus da imunodeficiência humana, hepatite B ou Hepatite C é necessário, a menos que exigido pelas autoridades de saúde locais. História conhecida de metástase cerebral não tratada ou metástase cerebral ativa. Pacientes com sintomas de metástases cerebrais devem ser rastreados para essa condição antes da inscrição. Pacientes que estão amamentando, grávidas ou planejando engravidar desde o momento do consentimento informado até 6 meses após a dose final da administração do medicamento do estudo. Hipersensibilidade conhecida a qualquer excipiente contido na formulação do medicamento tisotumabe vedotina. Outra condição médica subjacente séria que, na opinião do pesquisador, prejudicaria a capacidade do paciente de receber ou tolerar o tratamento planejado e acompanhamento.
[00419] A FIG. 2 mostra um esquema do projeto do estudo. O período de rodagem de segurança avalia a segurança do regime de dose densa em pelo menos 6 pacientes. Se não mais do que 1 paciente apresentar DLT entre todos os pacientes de rodagem de segurança que receberam 0,9 mg/kg em um esquema de dose densa, os pacientes serão randomizados na porção de fase II para receber 2,0 mg/kg de tisotumabe vedotina por via intravenosa (IV) a cada 3 semanas (regime Q3W) ou 0,9 mg/kg nos dias 1, 8 e 15 de cada ciclo de 4 semanas (regime de dose densa). Se os DLTs limitantes de dose forem experimentados por 2 ou mais pacientes a 0,9 mg/kg durante a porção de rodagem de segurança, a dose de tisotumabe vedotina será reduzida para 0,65 mg/kg e mais 6 pacientes serão inscritas nesta dose no esquema de dose densa. Se mais duas pacientes apresentarem DLTs com o regime de dose densa a 0,65 mg/kg de tisotumabe vedotina, a fase 2 do estudo será um estudo de braço único do regime Q3W.
[00420] Com base nos dados de segurança coletados até 60 dias após o
149 / 159 início do tratamento, o estudo prosseguirá para a randomização na parte da fase II do estudo, a menos que ocorram DLTs conforme descrito acima ou outras toxicidades inaceitáveis sejam observadas. Todos os Eventos Adversos (EAs) não oftalmológicos de Grau 3 ou superior são revisados com o Comitê de Monitoramento de Segurança (SMC) para avaliar a tolerabilidade e segurança de tisotumabe vedotina. Se a tolerabilidade do esquema de dose densa for confirmada, os pacientes serão randomizados em uma proporção de 1:1 para receber 2,0 mg/kg de TV a cada 3 semanas (Q3W) ou o regime de dose densa determinado durante a rodagem de segurança (0,9 mg/kg ou 0,65 mg/kg nos dias 1, 8 e 15 de cada ciclo de 4 semanas). A randomização será estratificada por PROC de primeira linha vs. PROC de segunda linha e histologia (serosa vs. não serosa). A dosagem de tisotumabe vedotina é limitada a 100 kg de peso do paciente equivalente em todas as coortes. Se a tolerabilidade do esquema de dose densa não for confirmada após a porção de rodagem de segurança, a porção de fase 2 consistirá em um estudo de braço único do regime de dosagem Q3W.
[00421] Os frascos para injetáveis liofilizados contendo 40 mg de tisotumabe vedotina são conservados no frigorífico entre 2 °C e 8 °C. Tisotumabe vedotina é reconstituído em 4 ml de água levando a uma solução reconstituída compreendendo 10 mg/ml de tisotumabe vedotina, 30 mM de histidina, 88 raM de sacarose e 165 mM de D-manitol. A solução reconstituída de conjugado de anticorpo-droga tem um pH de 6,0. Tisotumabe vedotina reconstituído é diluído em uma bolsa de infusão de 100 mL de NaCl a 0,9% de acordo com a dose calculada para o paciente. A infusão intravenosa é concluída em 24 horas após o frasco para injetáveis de tisotumabe vedotina ter sido reconstituído. Um filtro em linha de 0,2 pm é usado para a infusão intravenosa. Todo o volume de 100 mL da bolsa de infusão preparada é administrado. Nenhum volume morto é fornecido. A perfusão é administrada durante aproximadamente 30 minutos na ausência de reações relacionadas
150 / 159 com a perfusão (IRRs).
[00422] Para pacientes que não toleram o esquema de dosagem especificado pelo protocolo, reduções de dose são permitidas a fim de permitir que o paciente continue o tratamento com tisotumabe vedotina de acordo com o esquema de modificação de dose na Tabela 2. Tabela 2. Esquema de modificação de dose Regime de dose densa Regime Q3W Dose anterior Dose reduzida Dose anterior Dose reduzida 0,9 mg/kg (dose total 0,65 mg/kg (dose total 2,0 mg/kg (dose total 1,3 mg/kg (dose total máxima de 90 mg) em máxima de 65 mg) em máxima de 200 mg) máxima de 130 mg) D1, D8 e D15 D1, D8 e D15 0,65 mg/kg (dose total 0,65# mg/kg (dose total 1,3 mg/kg (dose total 0,9* mg/kg (dose total máxima de 65 mg) em máxima de 65 mg) em máxima de 130 mg) máxima de 90 mg) D1, D8 e D15 D1 e D8 # Se o paciente já estiver sendo tratado com 0,65 mg/kg de tisotumabe vedotina em D1 e D8, a dose não deve ser mais reduzida. * Se o paciente já estiver sendo tratado com 0,9 mg/kg de tisotumabe vedotina, a dose de tisotumabe vedotina não será mais reduzida.
[00423] Os objetivos e desfechos são descritos na Tabela 3. A taxa de resposta objetiva confirmada (ORR) é definida como a proporção de pacientes que alcançam um CR ou PR confirmado de acordo com RECIST vl.1 conforme avaliado pelo pesquisador. Pacientes que não têm pelo menos 2 avaliações de resposta pós-linha de base (resposta inicial e varredura de confirmação) são contados como não respondedores.
[00424] A ORR confirmada e não confirmada é definida como a proporção de pacientes que alcançam um CR ou PR de acordo com RECIST vl .1 conforme avaliado pelo pesquisador. Isso inclui pacientes com respostas confirmadas, bem como aquelas cujas respostas não foram confirmadas ou ainda não foram avaliados para confirmação. DOR é definido como o tempo desde a primeira documentação de resposta objetiva (CR ou RP que é posteriormente confirmada) até a primeira documentação de DP ou morte por qualquer causa, o que ocorrer primeiro. Pacientes que não têm pelo menos 1 avaliação de resposta pós-linha de base são contados como não respondedores.
[00425] A taxa de resposta do CA-125 é definida como a proporção de
151 / 159 pacientes que apresentam redução de pelo menos 50% no valor do CA-125 desde o início. A resposta deve ser confirmada em amostra subsequente coletada > 28 dias após a amostra anterior. O valor absoluto da amostra confirmatória deve ser < 110% da amostra anterior. Apenas os pacientes que apresentam um valor basal elevado de CA-125 de > 2 x LSN e nas 2 semanas anteriores à primeira dose do medicamento do estudo são incluídos na análise. A resposta geral combinada RECIST/CA-125 é definida como a proporção de pacientes cuja melhor resposta é um CR ou PR de acordo com os critérios do Gynecological Cancer Intergroup (GCIG) RECIST e CA-125 combinados (Rustin GJ. Et al, Int. J. Gynecol. Cancer 21 (2): 419 a 423 (2011)).
[00426] A DCR é definida como a proporção de pacientes que alcançam um CR ou PR de acordo com RECIST v 1.1 conforme avaliado pelo pesquisador, ou atendem aos critérios SD pelo menos uma vez após o início do tratamento do estudo em um faixa mínimo de 12 semanas (janela de -1 semana). As pacientes que não têm pelo menos 1 avaliação de resposta pós- linha de base são contadas como não respondedores.
[00427] DOR é definido como o tempo desde a primeira documentação de resposta objetiva (CR ou RP que é posteriormente confirmada) até a primeira documentação de DP ou morte por qualquer causa, o que ocorrer primeiro. DOR é calculado apenas para pacientes que alcançam CR ou RP confirmado de acordo com RECIST v1.1 conforme avaliado pelo pesquisador.
[00428] TTR é definido como o tempo desde o início do tratamento do estudo até a primeira documentação da resposta objetiva (CR ou PR que é posteriormente confirmado). TTR é calculado apenas para pacientes que alcançam uma CR ou RP confirmada e é resumido com estatísticas descritivas.
[00429] PFS é definido como o tempo desde o início do tratamento do estudo até a primeira documentação de DP ou morte por qualquer causa, o
152 / 159 que ocorrer primeiro. As pacientes que morreram e que não tiveram uma avaliação da resposta do tumor após a primeira dose do medicamento do estudo são censuradas no Dia 1.
[00430] OS é definido como o tempo desde o início do tratamento do estudo até a data da morte por qualquer causa. Na ausência de morte, o tempo de sobrevida será censurado na última data em que o paciente estiver vivo (ou seja, data do último contato).
[00431] O intervalo de confiança exato de 95% dos dois lados (Cl) usando o método Clopper-Pearson é calculado para as taxas de resposta quando aplicável (por exemplo, ORR). Para desfechos de tempo até o evento, o tempo médio de sobrevida é estimado usando o método de Kaplan-Meier; o 95% Cl associado é calculado com base na transformação log-log complementar. Tabela 3. Objetivos e desfechos Objetivo primário Desfecho primário correspondente ● (Rodagem de segurança) Avaliar a segurança e ● Incidência de DLTs ou outras toxicidades tolerabilidade de um regime de dose densa de inaceitáveis tisotumabe vedotina ● (Fase 2) Avaliar a atividade antitumoral de ● ORR confirmado determinado pelo pesquisador tisotumabe vedotina conforme medido por RECIST v1.1 Objetivos Secundários (Fase 2) Desfechos secundários correspondentes ● Avaliar a segurança e tolerabilidade do ● Tipo, incidência, severidade, gravidade e relação tisotumabe vedotina dos AEs ● ORR confirmado e não confirmado determinado ● Avaliar a atividade antitumoral preliminar de pelo pesquisador, conforme medido pelo RECIST v tisotumabe vedotina
1.1 (todas as respostas) ● Avaliar a atividade antitumoral de tisotumabe ● Taxa de resposta de CA-125 vedotina ● Resposta geral combinada de RECIST/CA-125 ● Avaliar a durabilidade da resposta em pacientes ● Duração da resposta determinada pelo que respondem ao tisotumabe vedotina pesquisador (DOR), medida por RECIST v1.1 ● Taxa de controle de doença determinada pelo ● Avaliar a estabilidade e o controle de doenças pesquisador (DCR), medida pelo RECIST v1.1 ● Tempo de resposta determinado pelo pesquisador ● Avaliar o tempo das respostas (TTR), medido pelo RECIST v1.1 ● Avaliar a sobrevida livre de progressão (PFS) de ● PFS determinado pelo pesquisador conforme pacientes tratadas com tisotumabe vedotina medido por RECIST v1.1 ● Avaliar a sobrevida de pacientes tratadas com ● Sobrevivência geral (OS) tisotumabe vedotina ● Parâmetros PK selecionados para tisotumabe ● Avaliar a farmacocinética de tisotumabe vedotina vedotina e MMAE ● Avaliar a imunogenicidade de tisotumabe ● Incidência de anticorpos antiterapêuticos (ATAs) vedotina para tisotumabe vedotina Objetivos Adicionais (Fase 2) Desfechos adicionais correspondentes ● Avaliar a relação expressão-resposta do fator de ● Relação expressão-resposta de TF após o tecido tratamento com tisotumabe vedotina
153 / 159 ● Relação entre biomarcadores no sangue e tecido ● Avaliar biomarcadores de atividade biológica e tumoral para eficácia, segurança ou outros resistência e biomarcadores preditivos de resposta parâmetros de avaliação de biomarcadores após o tratamento com tisotumabe vedotina ● PROMIS e um questionário NCI PRO-CTCAE personalizado para enfocar os sintomas oculares, ● Resultados relatados pelo paciente sangramento e sintomas gastrointestinais, bem como outras questões adicionadas pelo patrocinador
[00432] Os pacientes continuam a receber tratamento com tisotumabe vedotina até a progressão da doença, toxicidade inaceitável, decisão do pesquisador, retirada de consentimento, início de uma terapia anticâncer subsequente, encerramento do estudo pelo patrocinador, gravidez ou morte, o que ocorrer primeiro. A resposta é avaliada a cada 6 semanas nos primeiros 6 meses, a cada 12 semanas nos próximos 6 meses e, a seguir, a cada 6 meses. RECIST v1.1 é usado pelo pesquisador para pontuar respostas para desfechos primários e secundários, bem como progressão. Respostas objetivas são confirmadas com varreduras repetidas 4 a 6 semanas após a primeira documentação de resposta. O estudo é encerrado 3 anos após o último paciente inscrito ou quando nenhum paciente permanece em acompanhamento de longo prazo, o que ocorrer primeiro. Além disso, o patrocinador pode encerrar o estudo a qualquer momento.
[00433] A análise de biomarcadores não deve ser utilizada para seleção de pacientes. As avaliações de biomarcadores no tecido tumoral podem incluir, mas não estão limitadas a: medição da proteína de TF, expressão de mRNA, subtipo da doença, microambiente imunológico tumoral e carga mutacional tumoral. Avaliações no sangue podem incluir, mas não estão limitadas a: marcadores de câncer, como CA-125, medições de citocinas, abundância e fenótipos de subconjuntos de células imunes e ácidos nucleicos circulantes. Métodos de análise podem incluir imunohistoquímica (IHC), PCR e sequenciamento da cadeia beta do receptor de células T, histofluorescência imune multiplex, perfil de mutação e expressão gênica, sequenciamento de próxima geração, citometria de fluxo e metodologias de proteômica como teste imunoenzimático (ELISA) e avaliação de microvesículas.
154 / 159
[00434] As avaliações de segurança incluem vigilância e registro de EAs, achados de exames físicos, exames oftalmológicos, sinais vitais, eletrocardiogramas (ECGs), medicamentos concomitantes, teste de gravidez e testes laboratoriais. As avaliações de segurança são realizadas enquanto a paciente continua a receber o tratamento. Após a descontinuação do tratamento do estudo, as pacientes são acompanhadas a cada 12 semanas para terapias de câncer subsequentes e sobrevida.
[00435] A análise primária do estudo é realizada quando todas as pacientes tratadas foram acompanhadas por pelo menos 6 meses ou saíram do estudo, o que ocorrer primeiro. As pacientes inscritas nas porções de rodagem de segurança e fase 2 do estudo são resumidas separadamente. As medições de segurança são resumidas por estatísticas descritivas com base no conjunto de análises de segurança. O conjunto de análise de segurança inclui todas as pacientes que receberam qualquer quantidade de tratamento do estudo.
[00436] Como análises exploratórias, as análises de subgrupo podem ser conduzidas para desfechos selecionados. Os subgrupos podem incluir, mas não estão limitados ao seguinte: faixa sem platina, histologia, primeira linha vs. PROC de segunda linha, expressão de TF, tratamento prévio com inibidores de checkpoint (CPIs) e tratamento prévio com inibidores de PARP.
[00437] Os eventos adversos de interesse especial incluem eventos adversos oculares, reações relacionadas à infusão, aumento de sangramento, hemorragia, elevação das enzimas hepáticas, mucosite, neutropenia e neuropatia periférica. A fim de prevenir EAs oculares, as seguintes diretrizes de pré-medicação ocular são seguidas: (1) Administração de vasoconstritor ocular local antes da infusão (tartarato de brimonidina ou similar) por um total de 72 horas (3 dias) após cada infusão. Imediatamente antes do início de cada perfusão, devem ser administradas 3 gotas em cada olho. Durante os próximos 2 dias, 1 gota deve ser administrada em cada olho, 3 vezes ao dia ou eles podem ser usados de acordo com as informações de prescrição do
155 / 159 produto. Se a paciente não tolera vasoconstritores oculares devido a reações adversas, o tratamento contínuo com essas gotas pode ser interrompido a critério do pesquisador e após discussão com o monitor médico do patrocinador. (2) Aplicação de colírio de esteroide (colírio de dexametasona 0,1% ou equivalente) antes e após cada infusão por um total de 3 dias. As primeiras gotas devem ser administradas 24 horas antes do início da perfusão. Continuar o tratamento por 48 horas depois disso. O colírio de esteroides deve ser administrado como 1 gota em cada olho, 3 vezes ao dia, ou usado de acordo com as informações de prescrição do produto. (3) Uso de compressas para resfriamento dos olhos durante a infusão, por exemplo, compressas frias Cardinal Health, máscara para olhos THERA PEARL baseada em refrigerador ou semelhante. Para ser aplicado 5 minutos antes do início da infusão de acordo com as instruções fornecidas com as compressas para resfriamento ocular. As compressas para resfriamento devem permanecer nos olhos do paciente durante toda a infusão de 30 minutos e por até 30 minutos depois. (4) Uso de colírios lubrificantes durante toda a fase de tratamento do estudo (ou seja, desde a primeira dose do medicamento do estudo até 30 dias após a última dose do medicamento do estudo). O uso frequente de colírios lubrificantes de acordo com o padrão de atendimento para pacientes que recebem quimioterapia é recomendado. Os colírios lubrificantes devem ser administrados de acordo com a informação de prescrição do produto. (5) Recomenda-se que os pacientes não usem lentes de contato durante o tratamento com tisotumabe vedotina desde a primeira dose até 30 dias após a última dose do medicamento do estudo.
[00438] Tisotumabe vedotina pode causar Reações Relacionadas à Infusão, incluindo hipersensibilidade grave ou anafilaxia. Os sinais e sintomas geralmente se desenvolvem durante ou logo após a infusão de droga. No caso de ser observada qualquer IRR clínica significativa durante ou após a primeira perfusão de tisotumabe vedotina ou em ciclos de tratamento subsequentes, o
156 / 159 doente deve ser observado durante 2 horas após o fim da administração de tisotumabe vedotina para todas as infusões subsequentes. Em todos os momentos durante a infusão, o tratamento de emergência imediato de uma reação anafilática de acordo com os padrões institucionais deve ser assegurado. Para o tratamento de possíveis reações anafiláticas, por exemplo, dexametasona 10 mg e epinefrina na diluição 1:1000 ou equivalentes devem estar sempre disponíveis juntamente com equipamentos de ventilação assistida. Exemplo 4: Atividade antitumoral de tisotumabe vedotina em modelos de xenoenxerto de câncer de ovário.
[00439] A eficácia antitumoral in vivo de tisotumabe vedotina foi testada em modelos de xenoenxerto de camundongo para câncer de ovário, seja derivado de uma linhagem celular de câncer de ovário humano (modelo SKOV-3) ou de um espécime de tumor de câncer de ovário humano (modelo de xenoenxerto derivado de paciente OVFX 1993).
[00440] Para o modelo de xenoenxerto SKOV-3, camundongos SCID imunodeficientes fêmeas foram injetadas subcutaneamente com células tumorais SxlO6SKOV-3 (linha de células de carcinoma de ovário humano, ATCC cat. No. HTB-77), suspenso em 200 ml de solução salina tamponada com fosfato (PBS). O dia da inoculação do tumor foi designado dia 0. Os volumes do tumor foram medidos pelo menos duas vezes por semana usando um paquímetro digital (PLEXX). Os volumes do tumor (mm3) foram calculados da seguinte forma: volume do tumor = 0,52 x (comprimento) x (largura)2. No dia 36, quando os tumores atingiram um tamanho de 200 a 400 mm3, os camundongos foram randomizados em grupos de 7 camundongos com distribuição de tamanho de tumor igual e tratados com injeção intraperitoneal de tisotumabe vedotina (1 ou 4 mg/kg), um anticorpo de controle de isótipo (o anticorpo IgGl humano específico para gp 120 de HIV IgGl-bl2) conjugado com MMAE (IgGl-bl2-MMAE, 4 mg/kg) ou um
157 / 159 controle de isótipo não conjugado IgGl (IgGl-bl2, 4 mg/kg) diluído em PBS (volume final 100 µl). O tratamento foi repetido no dia 44.
[00441] Em um nível de dose de 4 mg/kg, tisotumabe vedotina inibiu significativamente o crescimento do tumor, conforme demonstrado pela redução do tamanho do tumor em animais tratados com tisotumabe vedotina em comparação com o controle IgGl-bl2 (p < 0,01, Mann-Whitney), mas não o controle do isótipo ADC (IgGl-bl2-MMAE) (FIG. 3).
[00442] O modelo OVFX 1993 de xenoenxerto derivado de paciente (PDX) de câncer de ovário foi realizado na Oncotest GmbH (Alemanha). Fragmentos de tumor foram removidos de camundongos doadores, cortados em fragmentos de 4 a 5 mm e implantados subcutaneamente no flanco de camundongos nus atímicos (NMRI nu/nu), sob anestesia com isofluorano. Com um volume de tumor de 50 a 250 mm3, os camundongos foram randomizados e tratados por via intravenosa com 4 mg/kg de tisotumabe vedotina, o controle de isótipo ADC IgGl-bl2-MMAE ou o anticorpo de controle de isótipo não conjugado IgGl-b 12 diluído em PBS. O dia da randomização e primeiro tratamento foi designado dia 0. Um segundo tratamento foi administrado no dia 7. O crescimento do tumor foi avaliado a cada 3 a 4 dias por medição bidimensional com um paquímetro. Os volumes do tumor foram calculados de acordo com a seguinte fórmula: [volume do tumor (mm3) = 0,5 * (a * b2)], em que “a” representa o maior diâmetro do tumor e “b” o diâmetro perpendicular do tumor.
[00443] Tisotumabe vedotina induziu atividade antitumoral significativa no modelo de xenoenxerto de câncer de ovário OVFX 1993 em comparação com o controle IgGl-bl2 (p < 0,01, comparação múltipla de Dunn), enquanto o controle de isótipo ADC (IgGl-bl2-MMAE) não inibiu o crescimento do tumor (FIG. 4). Exemplo 5: Atividade antitumoral de tisotumabe vedotina em modelos de xenoenxerto de câncer de ovário.
158 / 159
[00444] A eficácia antitumoral in vivo de tisotumabe vedotina foi testada em dois modelos de xenoenxerto de camundongo para câncer de ovário de espécimes de tumor de câncer de ovário humano (modelos de xenoenxerto derivados de paciente CTG-0956 e CTG-1086).
[00445] Os tumores foram cultivados em animais de reserva até atingirem o tamanho de 1,0 a 1,5 cm3, momento em que foram coletados e reimplantados em animais pré-estudo. Os animais do pré-estudo foram implantados unilateralmente no flanco esquerdo com fragmentos de tumor coletados de animais de reserva. Os volumes do tumor pré-estudo foram registrados para cada experimento começando sete a dez dias após a implantação. Quando os tumores atingiram um volume tumoral médio de 150 a 300 mm3, os animais foram combinados pelo volume do tumor em grupos de tratamento ou controle. A dosagem foi iniciada no Dia 0. Para cada modelo animal, 8 camundongos foram tratados com 2 mg/kg de tisotumabe vedotina ou 2 mg/kg de um anticorpo de controle de isótipo diluído em PBS a cada 7 dias por quatro doses. Os camundongos foram pesados duas vezes por semana e os camundongos exibindo > 20% de perda de peso líquido por um período de 7 dias ou exibindo > 30% de perda de peso líquido em comparação ao Dia 0 foram sacrificados. O desfecho do estudo foi quando o volume médio do tumor do grupo de controle atingiu 1500 mm3. Começando no Dia 0, os animais foram observados diariamente e as dimensões do tumor foram medidas duas vezes por semana por paquímetro digital e dados incluindo volumes tumorais estimados individuais e médios (volume tumoral médio +/- erro padrão da média (SEM) foram registrados para cada grupo). O volume do tumor foi calculado usando a fórmula TV = largura2 x comprimento x 0,52.
[00446] A um nível de dose de 2 mg/kg, tisotumabe vedotina inibiu significativamente o crescimento do tumor em ambos os modelos de xenoenxerto derivados de pacientes CTG-0956 e CTG-1086, conforme
159 / 159 demonstrado pelo tamanho do tumor reduzido em animais tratados com tisotumabe vedotina em comparação com o anticorpo de controle de isótipo (FIG. 5A e FIG. 6A). O tratamento com 2 mg/kg, tisotumabe vedotina não afetou significativamente o peso corporal dos camundongos nos modelos de xenoenxerto derivados de pacientes CTG-0956 e CTG-1086 em comparação com camundongos tratados com um anticorpo de controle de isótipo (FIG. 5B e FIG. 6B).

Claims (73)

1 / 12 REIVINDICAÇÕES
1. Método de tratamento de câncer de ovário, câncer peritoneal ou câncer de trompa de Falópio em um indivíduo, o método caracterizado pelo fato de que compreende administrar ao indivíduo um conjugado de anticorpo-droga que se liga ao fator de tecido (TF), em que o conjugado de anticorpo-droga compreende um anticorpo anti-TF ou um fragmento de ligação ao antígeno do mesmo conjugado com uma monometil auristatina ou um análogo funcional do mesmo ou um derivado funcional do mesmo, em que o conjugado de anticorpo-droga é administrado em uma dose que varia de cerca de 0,65 mg/kg a cerca de 2,1 mg/kg.
2. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a dose é de cerca de 2,0 mg/kg.
3. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a dose é de 2,0 mg/kg.
4. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que o conjugado de anticorpo-droga é administrado uma vez a cerca de cada 3 semanas.
5. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que o conjugado de anticorpo-droga é administrado uma vez a cada 3 semanas.
6. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a dose é de cerca de 0,65 mg/kg.
7. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a dose é de 0,65 mg/kg.
8. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a dose é de cerca de 0,9 mg/kg.
9. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a dose é de 0,9 mg/kg.
10. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1
2 / 12 ou 6 a 9, caracterizado pelo fato de que o conjugado de anticorpo-droga é administrado uma vez a cerca de cada semana.
11. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 ou 6 a 9, caracterizado pelo fato de que o conjugado de anticorpo-droga é administrado uma vez por semana.
12. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 ou 6 a 9, caracterizado pelo fato de que o conjugado de anticorpo-droga é administrado uma vez a cerca de cada 1 semana por 3 semanas consecutivas seguido por um período de descanso de cerca de 1 semana durante o qual o conjugado de anticorpo-droga não é administrado.
13. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 ou 6 a 9, caracterizado pelo fato de que o conjugado de anticorpo-droga é administrado uma vez a cada 1 semana por três semanas consecutivas, seguido por um período de descanso de uma semana durante o qual o conjugado de anticorpo-droga não é administrado.
14. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 ou 6 a 9, caracterizado pelo fato de que o conjugado de anticorpo-droga é administrado em cerca dos dias 1, 8 e 15 de um ciclo de cerca de 4 semanas.
15. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 ou 6 a 9, caracterizado pelo fato de que o conjugado de anticorpo-droga é administrado nos dias 1, 8 e 15 de um ciclo de 4 semanas.
16. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 15, caracterizado pelo fato de que o indivíduo foi tratado anteriormente com um ou mais agentes terapêuticos e não respondeu ao tratamento, em que um ou mais agentes terapêuticos não é o conjugado de anticorpo-droga.
17. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 15, caracterizado pelo fato de que o indivíduo foi tratado anteriormente com um ou mais agentes terapêuticos e teve uma recidiva após o tratamento, em que um ou mais agentes terapêuticos não é o conjugado de anticorpo-droga.
3 / 12
18. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 15, caracterizado pelo fato de que o indivíduo foi tratado anteriormente com um ou mais agentes terapêuticos e experimentou progressão da doença durante o tratamento, em que um ou mais agentes terapêuticos não é o conjugado de anticorpo-droga.
19. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 18, caracterizado pelo fato de que o indivíduo foi tratado anteriormente com uma terapia à base de platina.
20. Método de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo fato de que o câncer é resistente à platina.
21. Método de acordo com a reivindicação 20, caracterizado pelo fato de que o indivíduo experimentou progressão da doença ou recidiva 2 ou mais meses após o tratamento com a terapia à base de platina.
22. Método de acordo com a reivindicação 20, caracterizado pelo fato de que o indivíduo experimentou progressão da doença ou recidiva dentro de 6 meses após o tratamento com a terapia à base de platina.
23. Método de acordo com a reivindicação 20, caracterizado pelo fato de que o indivíduo experimentou progressão da doença ou recidiva entre 2 meses e 6 meses após o tratamento com a terapia à base de platina.
24. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 19 a 23, caracterizado pelo fato de que o câncer não é refratário à platina.
25. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 19 a 24, caracterizado pelo fato de que o indivíduo não experimentou progressão da doença ou recidiva dentro de 2 meses após o tratamento com a terapia à base de platina.
26. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 25, caracterizado pelo fato de que o indivíduo foi tratado anteriormente com um antagonista de VEGF.
27. Método de acordo com a reivindicação 26, caracterizado
4 / 12 pelo fato de que o antagonista de VEGF é um anticorpo anti-VEGF.
28. Método de acordo com a reivindicação 27, caracterizado pelo fato de que o anticorpo anti-VEGF é bevacizumabe.
29. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 28, caracterizado pelo fato de que o indivíduo recebeu terapia sistêmica anterior e apresentou progressão da doença durante ou após a terapia sistêmica.
30. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 29, caracterizado pelo fato de que o indivíduo recebeu 1, 2, 3, 4 ou 5 rodadas de terapia sistêmica anterior.
31. Método de acordo com a reivindicação 30, caracterizado pelo fato de que a terapia sistêmica anterior é um regime de quimioterapia e em que os inibidores da poli ADP ribose polimerase (PARP) não são quimioterapia.
32. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 31, caracterizado pelo fato de que o câncer é câncer de ovário.
33. Método de acordo com a reivindicação 32, caracterizado pelo fato de que o câncer de ovário é o câncer de ovário epitelial.
34. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 31, caracterizado pelo fato de que o câncer é câncer peritoneal.
35. Método de acordo com a reivindicação 34, caracterizado pelo fato de que o câncer peritoneal é câncer peritoneal primário.
36. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 31, caracterizado pelo fato de que o câncer é câncer das trompas de Falópio.
37. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 36, caracterizado pelo fato de que o câncer é um câncer em estágio avançado.
38. Método de acordo com a reivindicação 37, caracterizado pelo fato de que o câncer em estágio avançado é um câncer em estágio 3 ou 4.
5 / 12
39. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 37 ou 38, caracterizado pelo fato de que o câncer em estágio avançado é o câncer metastático.
40. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 39, caracterizado pelo fato de que o câncer é um câncer recorrente.
41. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 40, caracterizado pelo fato de que a monometil auristatina é monometil auristatina E (MMAE).
42. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 41, caracterizado pelo fato de que o anticorpo anti-TF ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo do conjugado de anticorpo-droga é um anticorpo monoclonal ou um fragmento de ligação ao antígeno monoclonal do mesmo.
43. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 42, caracterizado pelo fato de que o anticorpo anti-TF ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo do conjugado de anticorpo-droga compreende uma região variável da cadeia pesada e uma região variável da cadeia leve, em que a região variável da cadeia pesada compreende: (i) um CDR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO:1; (ii) um CDR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO:2; e (iii) um CDR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO:3; e em que a região variável da cadeia leve compreende: (i) um CDR-Ll compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO:4; (ii) um CDR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO:5; e
6 / 12 (iii) um CDR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO:6.
44. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 43, caracterizado pelo fato de que o anticorpo anti-TF ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo do conjugado de anticorpo-droga compreende uma região variável da cadeia pesada compreendendo uma sequência de aminoácidos pelo menos 85% idêntica à sequência de aminoácidos da SEQ ID NO:7 e uma região variável da cadeia leve compreendendo uma sequência de aminoácidos pelo menos 85% idêntica à sequência de aminoácidos da SEQ ID NO:8.
45. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 44, caracterizado pelo fato de que o anticorpo anti-TF ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo do conjugado de anticorpo-droga compreende uma região variável da cadeia pesada compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO:7 e uma região variável da cadeia leve compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO:8.
46. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 45, caracterizado pelo fato de que o anticorpo anti-TF do conjugado de anticorpo-droga é tisotumabe.
47. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 46, caracterizado pelo fato de que o conjugado de anticorpo-droga compreende ainda um ligante entre o anticorpo anti-TF ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo e a monometil auristatina.
48. Método de acordo com a reivindicação 47, caracterizado pelo fato de que o ligante é um ligante peptídico clivável.
49. Método de acordo com a reivindicação 48, caracterizado pelo fato de que o ligante peptídico clivável tem uma fórmula: -MC-vc-PAB-, em que: a) MC é:
7 / 12 b) vc é o dipeptídeo valina-citrulina, e c) PAB é:
50. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 47 a 49, caracterizado pelo fato de que o ligante é ligado a resíduos de sulfidrila do anticorpo anti-TF obtido por redução parcial ou redução total do anticorpo anti-TF ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo.
51. Método de acordo com a reivindicação 50, caracterizado pelo fato de que o ligante é ligado a monometil auristatina E (MMAE), em que o conjugado de anticorpo-droga tem a seguinte estrutura: em que p denota um número de 1 a 8, S representa um resíduo sulfidrila do anticorpo anti-TF e Ab designa o anticorpo anti-TF ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo.
52. Método de acordo com a reivindicação 51, caracterizado pelo fato de que o valor médio de p em uma população de conjugados de anticorpo-droga é cerca de 4.
53. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 52, caracterizado pelo fato de que o conjugado de anticorpo-droga é tisotumabe vedotina.
8 / 12
54. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 53, caracterizado pelo fato de que a via de administração para o conjugado de anticorpo-droga é intravenosa.
55. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 54, caracterizado pelo fato de que pelo menos cerca de 0,1%, pelo menos cerca de 1%, pelo menos cerca de 2%, pelo menos cerca de 3%, pelo menos cerca de 4%, pelo menos cerca de 5%, pelo menos cerca de 6%, pelo menos cerca de 7%, pelo menos cerca de 8%, pelo menos cerca de 9%, pelo menos cerca de 10%, pelo menos cerca de 15%, pelo menos cerca de 20%, pelo menos cerca de 25%, pelo menos cerca de 30%, pelo menos cerca de 35%, pelo menos cerca de 40%, pelo menos cerca de 45%, pelo menos cerca de 50%, pelo menos cerca de 60%, pelo menos cerca de 70% ou pelo menos cerca de 80% das células cancerosas expressam TF.
56. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 55, caracterizado pelo fato de que um ou mais efeitos terapêuticos no indivíduo são melhorados após a administração do conjugado de anticorpo- droga em relação a uma linha de base.
57. Método de acordo com a reivindicação 56, caracterizado pelo fato de que um ou mais efeitos terapêuticos são selecionados a partir do grupo que consiste em: tamanho de um tumor derivado do câncer, taxa de resposta objetiva, duração da resposta, tempo de resposta, sobrevida livre de progressão, sobrevida global e nível de CA-125.
58. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 57, caracterizado pelo fato de que o tamanho de um tumor derivado do câncer é reduzido em pelo menos cerca de 10%, pelo menos cerca de 15%, pelo menos cerca de 20%, pelo menos cerca de 25%, pelo menos cerca de 30%, pelo menos cerca de 35%, pelo menos cerca de 40%, pelo menos cerca de 45%, pelo menos cerca de 50%, pelo menos cerca de 60%, pelo menos cerca de 70% ou pelo menos cerca de 80% em relação ao tamanho do tumor
9 / 12 derivado do câncer antes da administração do conjugado de anticorpo-droga.
59. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 58, caracterizado pelo fato de que a taxa de resposta objetiva é de pelo menos cerca de 20%, pelo menos cerca de 25%, pelo menos cerca de 30%, pelo menos cerca de 35%, pelo menos cerca de 40%, pelo menos cerca de 45%, pelo menos cerca de 50%, pelo menos cerca de 60%, pelo menos cerca de 70% ou pelo menos cerca de 80%.
60. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 59, caracterizado pelo fato de que o indivíduo exibe sobrevida livre de progressão de pelo menos cerca de 1 mês, pelo menos cerca de 2 meses, pelo menos cerca de 3 meses, pelo menos cerca de 4 meses, pelo menos cerca de 5 meses, pelo menos cerca de 6 meses, pelo menos cerca de 7 meses, pelo menos cerca de 8 meses, pelo menos cerca de 9 meses, pelo menos cerca de 10 meses, pelo menos cerca de 11 meses, pelo menos cerca de 12 meses, pelo menos cerca de dezoito meses, pelo menos cerca de dois anos, pelo menos cerca de três anos, pelo menos cerca de quatro anos, ou pelo menos cerca de cinco anos após a administração do conjugado de anticorpo-droga.
61. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 60, caracterizado pelo fato de que o indivíduo exibe sobrevida global de pelo menos cerca de 1 mês, pelo menos cerca de 2 meses, pelo menos cerca de 3 meses, pelo menos cerca de 4 meses, pelo menos cerca de 5 meses, pelo menos cerca de 6 meses, pelo menos cerca de 7 meses, pelo menos cerca de 8 meses, pelo menos cerca de 9 meses, pelo menos cerca de 10 meses, pelo menos cerca de 11 meses, pelo menos cerca de 12 meses, pelo menos cerca de dezoito meses, pelo menos cerca de dois anos, pelo menos cerca de três anos, pelo menos cerca de quatro anos, ou pelo menos cerca de cinco anos após a administração do conjugado de anticorpo-droga.
62. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 61, caracterizado pelo fato de que a duração da resposta ao conjugado de
10 / 12 anticorpo-droga é de pelo menos cerca de 1 mês, pelo menos cerca de 2 meses, pelo menos cerca de 3 meses, pelo menos cerca de 4 meses, pelo menos cerca de 5 meses, pelo menos cerca de 6 meses, pelo menos cerca de 7 meses, pelo menos cerca de 8 meses, pelo menos cerca de 9 meses, pelo menos cerca de 10 meses, pelo menos cerca de 11 meses, pelo menos cerca de 12 meses, pelo menos cerca de dezoito meses , pelo menos cerca de dois anos, pelo menos cerca de três anos, pelo menos cerca de quatro anos, ou pelo menos cerca de cinco anos após a administração do conjugado de anticorpo- droga.
63. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 62, caracterizado pelo fato de que o indivíduo exibe uma redução no nível de CA-125 em uma amostra de sangue do indivíduo em pelo menos cerca de 10%, pelo menos cerca de 15%, pelo menos cerca de 20%, pelo menos cerca de 25%, pelo menos cerca de 30%, pelo menos cerca de 35%, pelo menos cerca de 40%, pelo menos cerca de 45%, pelo menos cerca de 50%, pelo menos cerca de 60%, pelo menos cerca de 70% ou pelo menos cerca de 80% em relação ao nível de CA-125 em uma amostra de sangue obtida do indivíduo antes da administração do conjugado de anticorpo-droga.
64. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 63, caracterizado pelo fato de que o indivíduo tem um ou mais eventos adversos e é ainda administrado um agente terapêutico adicional para eliminar ou reduzir a gravidade de um ou mais eventos adversos.
65. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 64, caracterizado pelo fato de que o indivíduo está em risco de desenvolver um ou mais eventos adversos e é ainda administrado um agente terapêutico adicional para prevenir ou reduzir a gravidade de um ou mais eventos adversos.
66. Método de acordo com a reivindicação 64 ou 65, caracterizado pelo fato de que o um ou mais eventos adversos são anafilaxia,
11 / 12 anemia, dor abdominal, hipocalemia, hiponatremia, hipersensibilidade grave, epistaxe, uma reação relacionada à infusão, fadiga, náusea, alopecia, conjuntivite, ceratite, simbléfaro, constipação, diminuição do apetite, diarreia, vômito, neuropatia periférica ou deterioração geral da saúde física.
67. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 64 a 66, caracterizado pelo fato de que o um ou mais eventos adversos é um evento adverso de grau 3 ou superior.
68. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 64 a 66, caracterizado pelo fato de que um ou mais eventos adversos são eventos adversos graves.
69. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 64 a 68, caracterizado pelo fato de que o um ou mais eventos adversos são conjuntivite e/ou ceratite e o agente adicional é um colírio lubrificante sem conservante, um vasoconstritor ocular e/ou um colírio de esteroide.
70. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 69, caracterizado pelo fato de que o conjugado de anticorpo-droga é administrado como uma monoterapia.
71. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 70, caracterizado pelo fato de que o indivíduo é um humano.
72. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 71, caracterizado pelo fato de que o conjugado de anticorpo-droga está em uma composição farmacêutica que compreende o conjugado de anticorpo- droga e um veículo farmaceuticamente aceitável.
73. Kit, caracterizado pelo fato de que compreende: (a) uma dosagem variando de cerca de 0,65 mg/kg a cerca de 2,1 mg/kg de um conjugado de anticorpo-droga que se liga ao fator de tecido (TF), em que o conjugado de anticorpo-droga compreende um anticorpo anti- TF ou um fragmento de ligação ao antígeno do mesmo conjugado com uma monometil auristatina ou um análogo funcional da mesma ou um derivado
12 / 12 funcional da mesma; e (b) instruções para usar o conjugado de anticorpo-droga conforme o método como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a
72.
Petição 870210009942, de 29/01/2021, pág. 184/191 Ligação a TF Internalização de tisotumabe vedotina Tráfego intracelular para os lisossomos Degradação enzimática de tisotumabe vedotina, 1/5 liberação intracelular de
MMAE MMAE induz morte celular por rompimento de A liberação de MMAE no microtúbulos microambiente tumoral induz a morte por espectador de células de câncer vizinhas dose densa regime de regime Q3W Limite de segurança atingido; fase 2 randomizada Avaliação de segurança SMC regime Q3W Limite de segurança não atingido; fase 2 de braço único 60 dias após a dose dose densa regime de
Atividade antitumoral de tisotumabe vedotina em um modelo de xenoenxerto SKOV-3 de câncer de ovário
Tamanho médio do tumor + S.E.M (mm³)
tisotumabe vedotina tisotumabe vedotina tratamento dias após inoculação do tumor
Atividade antitumoral de tisotumabe vedotina em modelo de xenoenxerto derivado de paciente com câncer de ovário Tamanho médio do tumor + S.E.M (mm³)
tisotumabe vedotina tratamento dias após inoculação do tumor
Volumes de tumor para controle de isótipo tisotumabe vedotina milímetros cúbicos dia
Pesos corporais para controle de isótipo tisotumabe vedotina gramas dia
Volumes de tumor para controle de isótipo tisotumabe vedotina milímetros cúbicos dia
Pesos corporais para controle de isótipo tisotumabe vedotina gramas dia
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