BR112021001233A2 - method for treating cancer in a patient, using a therapeutically effective amount of gdc-0077 and therapeutically effective amount of gdc-0077 - Google Patents

Abstract

São descritos neste documento métodos para tratar pacientes com câncer mutante PIK3CA por administração de metformina e um inibidor de PI3K, GDC-0077.Methods for treating patients with PIK3CA mutant cancer by administering metformin and a PI3K inhibitor, GDC-0077 are described herein.

Description

“MÉTODO PARA TRATAR CÂNCER EM UM PACIENTE, USO DE UMA QUANTIDADE TERAPEUTICAMENTE EFICAZ DE GDC-0077 E QUANTIDADE TERAPEUTICAMENTE EFICAZ DE GDC-0077”"METHOD TO TREAT CANCER IN A PATIENT, USE OF A THERAPEUTICLY EFFECTIVE AMOUNT OF GDC-0077 AND THERAPEUTICLY EFFECTIVE AMOUNT OF GDC-0077"

REFERÊNCIA CRUZADA A PEDIDOS RELACIONADOSCROSS REFERENCE TO RELATED ORDERS

[0001] Este pedido reivindica o benefício prioritário dos Pedidos Provisórios dos Estados Unidos, número de série 62/702.197, depositado em 23 de julho de 2018 e número de série 62/742.636, depositado em 8 de outubro de 2018, que estão incorporados neste documento em sua totalidade.[0001] This application claims priority benefit of the United States Interim Applications, serial number 62/702,197, filed July 23, 2018 and serial number 62/742,636, filed October 8, 2018, which are incorporated herein. document in its entirety.

CAMPO DA INVENÇÃOFIELD OF THE INVENTION

[0002] A invenção refere-se genericamente ao tratamento de pacientes com câncer mutante PIK3CA por administração de metformina e um inibidor de PI3K, GDC-0077.[0002] The invention relates generally to the treatment of patients with PIK3CA mutant cancer by administering metformin and a PI3K inhibitor, GDC-0077.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃOBACKGROUND OF THE INVENTION

[0003] A fosfatidilinositol 3-quinase (PI3K) é uma quinase lipídica que, após ativação por receptores do fator de crescimento e integrinas, regula a proliferação, sobrevivência e migração celular. PI3K catalisa a fosforilação de fosfatidilinositol-4,5-bifosfato (PIP2) para gerar fosfatidilinositol-3,4,5-trifosfato (PIP3), um segundo mensageiro envolvido na fosforilação de AKT e outros componentes na via AKT/mTOR (Cantley LC Science (2002) 296(5573):1655−1657; Guertin DA, et al. (2007) Cancer Cell 12:9−22). PI3K e seus efetores a jusante, AKT e mTOR, são nós principais na via de sinalização PI3K/AKT/mTOR e são críticos para a modulação do ciclo celular, crescimento celular, metabolismo, motilidade e sobrevivência (Rameh, et al. (1999) J. Biol Chem. 274:8347-8350; Cantrell DA (2001) J Cell Sci 114:1439−1445; Hanahan D, et al. (2011) Cell 144:646−674; Vanhaesebroeck B, et al. (2012) Nat Rev Mol Cell Biol 13:195−203).[0003] Phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K) is a lipid kinase that, after activation by growth factor receptors and integrins, regulates cell proliferation, survival and migration. PI3K catalyzes the phosphorylation of phosphatidylinositol-4,5-biphosphate (PIP2) to generate phosphatidylinositol-3,4,5-triphosphate (PIP3), a second messenger involved in the phosphorylation of AKT and other components in the AKT/mTOR pathway (Cantley LC Science (2002) 296(5573):1655−1657; Guertin DA, et al. (2007) Cancer Cell 12:9−22). PI3K and its downstream effectors, AKT and mTOR, are major nodes in the PI3K/AKT/mTOR signaling pathway and are critical for cell cycle modulation, cell growth, metabolism, motility, and survival (Rameh, et al. (1999) J. Biol Chem. 274:8347-8350; Cantrell DA (2001) J Cell Sci 114:1439−1445; Hanahan D, et al. (2011) Cell 144:646−674; Vanhaesebroeck B, et al. (2012) Nat Rev Mol Cell Biol 13:195-203).

[0004] PI3K é um heterodímero que consiste nas subunidades p85 e p110 (Otsu et al. (1991) Cell 65:91-104; Hiles et al. (1992) Cell 70:419-[0004] PI3K is a heterodimer consisting of the p85 and p110 subunits (Otsu et al. (1991) Cell 65:91-104; Hiles et al. (1992) Cell 70:419-

429). Quatro PI3Ks de Classe I distintas foram identificadas, designadas PI3K (alfa), (beta), (delta), e (gama), cada uma consistindo em uma subunidade catalítica distinta de 110 kDa e uma subunidade reguladora p85. Essas quatro isoformas são o produto de quatro genes: PIK3CA, PIK3CB, PIK3CD, e PIK3CG. Cada uma das três das subunidades catalíticas, ou seja, p110 alfa, p110 beta e p110 delta, interage com a mesma subunidade reguladora, p85; enquanto que p110 gama interage com uma subunidade reguladora distinta, p101. Os padrões de expressão de cada uma dessas PI3Ks em células e tecidos humanos são distintos. Em cada um dos subtipos PI3K alfa, beta e delta, a subunidade p85 atua para localizar PI3K na membrana plasmática pela interação de seu domínio SH2 com resíduos de tirosina fosforilados (presentes em um contexto de sequência apropriado) em proteínas alvo (Rameh et al (1995) Cell, 83:821-30; Volinia et al. (1992) Oncogene, 7:789-93).429). Four distinct Class I PI3Ks have been identified, designated PI3K (alpha), (beta), (delta), and (gamma), each consisting of a distinct 110 kDa catalytic subunit and a p85 regulatory subunit. These four isoforms are the product of four genes: PIK3CA, PIK3CB, PIK3CD, and PIK3CG. Each of the three of the catalytic subunits, namely, p110 alpha, p110 beta and p110 delta, interacts with the same regulatory subunit, p85; whereas p110 gamma interacts with a distinct regulatory subunit, p101. The expression patterns of each of these PI3Ks in human cells and tissues are distinct. In each of the PI3K alpha, beta, and delta subtypes, the p85 subunit acts to localize PI3K in the plasma membrane by the interaction of its SH2 domain with phosphorylated tyrosine residues (present in an appropriate sequence context) in target proteins (Rameh et al ( 1995) Cell, 83:821-30; Volinia et al. (1992) Oncogene, 7:789-93).

[0005] A desregulação da via de sinalização PI3K/AKT/mTOR através de vários mecanismos diferentes foi descrita em tumores malignos sólidos, incluindo mutações ativadoras e transformadoras, bem como amplificação, de PIK3CA que codifica a subunidade p110 alfa de PI3K (Gustin J,P et al. (2008) Curr Cancer Drug Targets 8:733−740; Yuan TL, (2008) Oncogene 27:5497-5510; Courtney KD, et al. (2010) J Clin Oncol 28:1075- 1083). As mutações de ativação no gene PIK3CA ocorrem principalmente nos éxons 9 e 20 (regiões de "ponto de acesso"), que codificam os domínios helicoidal e quinase da proteína PI3K alfa (Bachman KE, et al. (2004) Cancer Biol Ther 3:772−5; Samuels Y, et al. (2004) Science 304:554).[0005] Dysregulation of the PI3K/AKT/mTOR signaling pathway through several different mechanisms has been described in solid malignant tumors, including activating and transforming mutations, as well as amplification, of PIK3CA encoding the p110 alpha subunit of PI3K (Gustin J, P et al (2008) Curr Cancer Drug Targets 8:733-740; Yuan TL, (2008) Oncogene 27:5497-5510; Courtney KD, et al. (2010) J Clin Oncol 28:1075-1083). Activating mutations in the PIK3CA gene occur primarily in exons 9 and 20 ("hot spot" regions), which encode the helical and kinase domains of the PI3K alpha protein (Bachman KE, et al. (2004) Cancer Biol Ther 3: 772−5; Samuels Y, et al. (2004) Science 304:554).

[0006] Até 70% dos cânceres de mama têm alguma forma de aberração molecular da via PI3K/AKT/mTOR (Cancer Genome Atlas Network 2012). A hiperativação da via de sinalização PI3K/AKT/mTOR mostrou promover resistência de novo e adquirida à terapia endócrina em linhagens celulares de câncer de mama ER+ e modelos de xenoenxerto (Sabnis G, et al.[0006] Up to 70% of breast cancers have some form of molecular aberration of the PI3K/AKT/mTOR pathway (Cancer Genome Atlas Network 2012). Hyperactivation of the PI3K/AKT/mTOR signaling pathway has been shown to promote de novo and acquired resistance to endocrine therapy in ER+ breast cancer cell lines and xenograft models (Sabnis G, et al.

(2007) Clin Cancer Res 13: 2751−2757), e o bloqueio simultâneo da via PI3K/AKT/mTOR intensifica a atividade anti-tumoral (Boulay A, et al. (2005) Clin Cancer Res 11: 5319−5328), indicando o bloqueio da sinalização da via PI3K/AKT/mTOR pode ter um benefício terapêutico em pacientes com câncer de mama ER+.(2007) Clin Cancer Res 13: 2751−2757), and simultaneous blockade of the PI3K/AKT/mTOR pathway enhances anti-tumor activity (Boulay A, et al. (2005) Clin Cancer Res 11: 5319−5328), indicating that blocking PI3K/AKT/mTOR pathway signaling may have a therapeutic benefit in patients with ER+ breast cancer.

[0007] A via PI3K/AKT/PTEN é um alvo atraente para o desenvolvimento de fármacos contra o câncer, uma vez que se espera que tais agentes inibam a proliferação celular, reprimam os sinais das células do estroma que fornecem sobrevivência e quimiorresistência das células cancerosas, para reverter a repressão da apoptose e superar resistência intrínseca das células cancerosas a agentes citotóxicos. Há uma necessidade de moduladores adicionais de PI3K (isoforma alfa) que são úteis para o tratamento de câncer, particularmente, um inibidor de PI3K que é seletivo para tumores que expressam PI3K mutantes em relação a células que expressam PI3K não mutantes. Há uma necessidade especial de tal agente que iniba seletivamente a isoforma PI3K em relação às isoformas PI3K, PI3K e PI3K, o que pode resultar em uma janela terapêutica intensificada.[0007] The PI3K/AKT/PTEN pathway is an attractive target for the development of cancer drugs, since such agents are expected to inhibit cell proliferation, repress stromal cell signals that provide cell survival and chemoresistance to reverse the repression of apoptosis and overcome intrinsic resistance of cancer cells to cytotoxic agents. There is a need for additional PI3K (alpha isoform) modulators that are useful for the treatment of cancer, particularly a PI3K inhibitor that is selective for mutant PI3K expressing tumors over non-mutant PI3K expressing cells. There is a special need for such an agent that selectively inhibits the PI3K isoform over the PI3K, PI3K and PI3K isoforms, which may result in an intensified therapeutic window.

[0008] A hiperglicemia é uma toxicidade limitante da dose associada ao tratamento com inibidores de PI3K alfa (Juric D, et al. (2013) Proceedings of the 104th Annual Meeting of the American Association for Cancer Research; 6-10 de abril de 2013; Washington, DC. Filadélfia (PA): AACR; Cancer Res 2013b; 73 (8 Supl): Resumo de nº LB-64). Diretrizes de gestão para hiperglicemia com inibidores da via PI3K recomendaram metformina como tratamento de primeira linha (Hostalek U, et al. (2015) Drugs 75: 1071-1094; Busaidy et al. (2012) J Clin Oncol 30:2919−28). A mitigação ou gestão de um efeito hiperglicêmico pode fornecer oportunidades adicionais para o tratamento do câncer com inibidores de PI3K alfa. Maximizar o benefício terapêutico, ao mesmo tempo que minimiza as toxicidades relacionadas ao tratamento, é particularmente importante em câncer de mama HR+/negativo para HER2 em que os períodos de tratamento podem ser longos.[0008] Hyperglycemia is a dose-limiting toxicity associated with treatment with PI3K alpha inhibitors (Juric D, et al. (2013) Proceedings of the 104th Annual Meeting of the American Association for Cancer Research; April 6-10, 2013 ; Washington, DC. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Res 2013b; 73 (8 Suppl): Abstract No. LB-64). Management guidelines for hyperglycemia with PI3K pathway inhibitors have recommended metformin as first-line treatment (Hostalek U, et al. (2015) Drugs 75: 1071-1094; Busaidy et al. (2012) J Clin Oncol 30:2919−28) . Mitigation or management of a hyperglycemic effect may provide additional opportunities for cancer treatment with PI3K alpha inhibitors. Maximizing therapeutic benefit, while minimizing treatment-related toxicities, is particularly important in HR+/HER2 negative breast cancer where treatment periods may be long.

DESCRIÇÃO RESUMIDA DA INVENÇÃOBRIEF DESCRIPTION OF THE INVENTION

[0009] A invenção fornece métodos para tratar pacientes com câncer com um inibidor de PI3K, GDC-0077, após o tratamento com a medicação anti-hiperglicêmica metformina para mitigar ou controlar a hiperglicemia.[0009] The invention provides methods for treating cancer patients with a PI3K inhibitor, GDC-0077, after treatment with the antihyperglycemic medication metformin to mitigate or control hyperglycemia.

[00010] Um aspecto da invenção é um método para tratar câncer em um paciente, compreendendo administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de GDC-0077, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que o paciente foi previamente tratado com metformina, e GDC- 0077 tem a estrutura: .[00010] One aspect of the invention is a method of treating cancer in a patient, comprising administering a therapeutically effective amount of GDC-0077, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein the patient has previously been treated with metformin, and GDC-0077 has the structure: .

DESCRIÇÃO DETALHADA DAS MODALIDADES EXEMPLARESDETAILED DESCRIPTION OF EXEMPLARY MODALITIES

[00011] Será feita agora referência em detalhes a certas modalidades da invenção, exemplos das quais são ilustrados nas estruturas e fórmulas anexas. Embora a invenção seja descrita em conjunto com as modalidades enumeradas, será entendido que elas não se destinam a limitar a invenção a essas modalidades. Pelo contrário, a invenção se destina a cobrir todas as alternativas, modificações e equivalentes que podem ser incluídos dentro do escopo da presente invenção conforme definido pelas reivindicações.[00011] Reference will now be made in detail to certain embodiments of the invention, examples of which are illustrated in the accompanying structures and formulas. While the invention will be described in conjunction with the enumerated embodiments, it will be understood that they are not intended to limit the invention to those embodiments. Rather, the invention is intended to cover all alternatives, modifications and equivalents that may be included within the scope of the present invention as defined by the claims.

Um técnico no assunto reconhecerá muitos métodos e materiais semelhantes ou equivalentes aos descritos neste documento, que podem ser usados na prática da presente invenção. A presente invenção não está de forma alguma limitada aos métodos e materiais descritos. No caso de uma ou mais da literatura incorporada, patentes e materiais semelhantes diferirem ou contradizerem este pedido, incluindo, mas não se limitando a, termos definidos, uso de termos, técnicas descritas ou similares, este pedido prevalece.One skilled in the art will recognize many methods and materials similar or equivalent to those described herein that can be used in the practice of the present invention. The present invention is by no means limited to the methods and materials described. In the event that one or more of the incorporated literature, patents, and similar materials differ or contradict this application, including, but not limited to, defined terms, use of terms, described techniques, or similar, this application prevails.

DEFINIÇÕESDEFINITIONS

[00012] As palavras "compreende", "compreendendo", "inclui", "incluindo" e "incluir", quando usadas neste relatório específico e reivindicações, destinam-se a especificar a presença de recursos, números inteiros, componentes ou etapas declarados, mas não impede a presença ou adição de um ou mais outros recursos, números inteiros, componentes, etapas ou grupos dos mesmos.[00012] The words "comprises", "comprising", "includes", "including" and "include", when used in this specific report and claims, are intended to specify the presence of declared features, integers, components or steps , but does not preclude the presence or addition of one or more other features, integers, components, steps or groups thereof.

[00013] Os termos "tratar" e "tratamento" referem-se a tratamento terapêutico e medidas profiláticas ou preventivas, em que o objetivo é prevenir ou retardar (diminuir) uma alteração fisiológica indesejada ou distúrbio, tal como o crescimento, desenvolvimento ou disseminação do câncer. Para os fins desta invenção, os resultados clínicos benéficos ou desejados incluem, mas não estão limitados a, alívio dos sintomas, diminuição da extensão da doença, estado de doença estabilizado (ou seja, sem agravamento), atraso ou desaceleração da progressão da doença, melhoria ou paliação do estado da doença e remissão (seja parcial ou total), seja detectável ou indetectável.[00013] The terms "treat" and "treatment" refer to therapeutic treatment and prophylactic or preventive measures, in which the objective is to prevent or delay (lessen) an unwanted physiological change or disorder, such as growth, development or spread of cancer. For purposes of this invention, beneficial or desired clinical outcomes include, but are not limited to, alleviation of symptoms, decreased extent of disease, stabilized disease state (i.e., no worsening), delaying or slowing disease progression, improvement or palliation of the disease state and remission (whether partial or total), whether detectable or undetectable.

"Tratamento" também pode significar prolongar a sobrevivência em comparação com a sobrevivência esperada se não receber tratamento."Treatment" can also mean prolonging survival compared to expected survival if not receiving treatment.

Aqueles que precisam de tratamento incluem aqueles que já têm o distúrbio, bem como aqueles propensos a ter o distúrbio ou aqueles nos quais o distúrbio deve ser prevenido.Those who need treatment include those who already have the disorder, as well as those likely to have the disorder or those in whom the disorder must be prevented.

[00014] O termo "quantidade terapeuticamente eficaz" denota uma quantidade de um composto da presente invenção que (i) trata ou previne a doença, condição ou distúrbio em particular, (ii) atenua, melhora ou elimina um ou mais sintomas da doença, condição ou distúrbio em particular, ou (iii) previne ou retarda o início de um ou mais sintomas da doença, condição ou distúrbio em particular descritos neste documento. No caso do câncer, a quantidade terapeuticamente eficaz do fármaco pode reduzir o número de células cancerosas; reduzir o tamanho do tumor; inibir (isto é, diminuir até certo ponto e preferencialmente parar) a infiltração de células cancerosas em órgãos periféricos; inibir (isto é, diminuir até certo ponto e de preferência parar) a metástase do tumor; inibir, até certo ponto, o crescimento do tumor; e/ou aliviar até certo ponto um ou mais dos sintomas associados ao câncer. Na medida em que o fármaco pode prevenir o crescimento e/ou matar células cancerosas existentes, ele pode ser citostático e/ou citotóxico. Para a terapia do câncer, a eficácia pode ser medida, por exemplo, avaliando o tempo de progressão da doença (TTP) e/ou determinando a taxa de resposta (RR).[00014] The term "therapeutically effective amount" denotes an amount of a compound of the present invention that (i) treats or prevents the particular disease, condition or disorder, (ii) alleviates, ameliorates or eliminates one or more symptoms of the disease, a particular condition or disorder, or (iii) prevents or delays the onset of one or more symptoms of the particular disease, condition or disorder described herein. In the case of cancer, the therapeutically effective amount of the drug can reduce the number of cancer cells; reduce tumor size; inhibit (i.e. slow to some extent and preferably stop) the infiltration of cancer cells into peripheral organs; inhibit (ie, slow to some extent and preferably stop) tumor metastasis; inhibit, to some extent, tumor growth; and/or alleviate to some extent one or more of the symptoms associated with cancer. To the extent that the drug can prevent the growth and/or kill existing cancer cells, it can be cytostatic and/or cytotoxic. For cancer therapy, efficacy can be measured, for example, by assessing the time to disease progression (TTP) and/or determining the response rate (RR).

[00015] O termo “detecção” inclui quaisquer meios de detecção, incluindo a detecção direta e indireta.[00015] The term “detection” includes any means of detection, including direct and indirect detection.

[00016] O termo "prognóstico" é usado neste documento para referir-se à previsão da probabilidade de morte ou progressão atribuível ao câncer, incluindo, por exemplo, recorrência, disseminação metastática e resistência a fármacos de uma doença neoplásica, tal como câncer.[00016] The term "prognosis" is used herein to refer to the prediction of the probability of death or progression attributable to cancer, including, for example, recurrence, metastatic spread, and drug resistance of a neoplastic disease such as cancer.

[00017] O termo "previsão" (e variações, tais como previsão) é usado neste documento para referir-se à probabilidade de que um paciente responderá favoravelmente ou desfavoravelmente a um fármaco ou conjunto de fármacos. Em uma modalidade, a previsão refere-se à extensão dessas respostas. Em outra modalidade, a previsão refere-se a se e/ou à probabilidade de um paciente sobreviver após o tratamento, por exemplo, tratamento com um agente terapêutico particular e/ou remoção cirúrgica do tumor primário e/ou quimioterapia por um determinado período de tempo sem recorrência do câncer. Os métodos preditivos da invenção podem ser usados clinicamente para tomar decisões de tratamento, escolhendo as modalidades de tratamento mais apropriadas para qualquer paciente em particular. Os métodos preditivos da presente invenção são ferramentas valiosas para prever se um paciente provavelmente responderá favoravelmente a um regime de tratamento, tal como um determinado regime terapêutico, incluindo, por exemplo, a administração de um determinado agente terapêutico ou combinação, intervenção cirúrgica, quimioterapia, etc., ou se é provável a sobrevivência a longo prazo do paciente, seguindo um regime terapêutico.[00017] The term "prediction" (and variations such as prediction) is used in this document to refer to the probability that a patient will respond favorably or unfavorably to a drug or a set of drugs. In one modality, prediction refers to the extent of those responses. In another embodiment, the prediction refers to whether and/or the probability that a patient will survive after treatment, for example, treatment with a particular therapeutic agent and/or surgical removal of the primary tumor and/or chemotherapy for a certain period of time. time without cancer recurrence. The predictive methods of the invention can be used clinically to make treatment decisions, choosing the most appropriate treatment modalities for any particular patient. The predictive methods of the present invention are valuable tools for predicting whether a patient is likely to respond favorably to a treatment regimen, such as a particular therapeutic regimen, including, for example, administration of a particular therapeutic agent or combination, surgical intervention, chemotherapy, etc., or whether the patient's long-term survival following a therapeutic regimen is likely.

[00018] O termo "resistência aumentada" a um agente terapêutico ou opção de tratamento particular, quando usado de acordo com a invenção, significa resposta diminuída a uma dose padrão do fármaco ou a um protocolo de tratamento padrão.[00018] The term "increased resistance" to a particular therapeutic agent or treatment option, when used in accordance with the invention, means decreased response to a standard dose of the drug or to a standard treatment protocol.

[00019] A "resposta do paciente" pode ser avaliada usando qualquer ponto final que indique um benefício para o paciente, incluindo, sem limitação, (1) inibição, até certo ponto, do crescimento do tumor, incluindo desaceleração ou parada completa do crescimento; (2) redução do número de células tumorais; (3) redução no tamanho do tumor; (4) inibição (por exemplo, redução, desaceleração ou parada completa) da infiltração de células tumorais em órgãos periféricos adjacentes e/ou tecidos; (5) inibição (por exemplo, redução, desaceleração ou parada completa) de metástases; (6) intensificação da resposta imune antitumoral, que pode, mas não necessariamente, resultar na regressão ou rejeição do tumor; (7) alívio, até certo ponto, de um ou mais sintomas associados ao tumor; (8) aumento no tempo de sobrevida após o tratamento; e/ou (9) diminuição da mortalidade em um determinado ponto do tempo após o tratamento.[00019] "Patient response" can be assessed using any endpoint that indicates a benefit to the patient, including, without limitation, (1) inhibition, to some extent, of tumor growth, including deceleration or complete arrest of growth ; (2) reduction in the number of tumor cells; (3) reduction in tumor size; (4) inhibition (eg, reduction, deceleration or complete stop) of tumor cell infiltration into adjacent peripheral organs and/or tissues; (5) inhibition (eg, reduction, deceleration, or complete stop) of metastases; (6) enhancement of the anti-tumor immune response, which may, but not necessarily, result in tumor regression or rejection; (7) relief, to some extent, of one or more tumor-associated symptoms; (8) increased survival time after treatment; and/or (9) decreased mortality at a given time point after treatment.

[00020] Um “biomarcador” é uma característica que é objetivamente medida e avaliada como um indicador de processos biológicos normais, processos patogênicos ou respostas farmacológicas a uma intervenção terapêutica. Os biomarcadores podem ser de vários tipos: preditivos, prognósticos ou farmacodinâmicos (PD). Os biomarcadores preditivos predizem quais pacientes têm probabilidade de responder ou se beneficiar de uma terapia específica. Os biomarcadores prognósticos predizem o curso provável da doença do paciente e podem orientar o tratamento. Os biomarcadores farmacodinâmicos confirmam a atividade do fármaco e permitem a otimização da dose e do esquema de administração.[00020] A "biomarker" is a characteristic that is objectively measured and evaluated as an indicator of normal biological processes, pathogenic processes or pharmacological responses to a therapeutic intervention. Biomarkers can be of several types: predictive, prognostic or pharmacodynamic (PD). Predictive biomarkers predict which patients are likely to respond to or benefit from a specific therapy. Prognostic biomarkers predict the likely course of a patient's disease and can guide treatment. Pharmacodynamic biomarkers confirm drug activity and allow for the optimization of dose and administration schedule.

[00021] "Mudança" ou "modulação" do status de um biomarcador, incluindo uma mutação de PIK3CA ou um conjunto de mutações de PIK3CA, conforme ocorre in vitro ou in vivo, é detectada pela análise de uma amostra biológica usando um ou mais métodos comumente empregados no estabelecimento da farmacodinâmica (PD), incluindo: (1) sequenciamento do DNA genômico ou produtos de PCR transcritos reversamente da amostra biológica, em que uma ou mais mutações são detectadas; (2) avaliação dos níveis de expressão genética por quantificação do nível de mensagem ou avaliação do número de cópias; e (3) análise de proteínas por imuno- histoquímica (IHC), imunocitoquímica, ELISA ou espectrometria de massa, em que a degradação, estabilização ou modificações pós-tradução das proteínas, tais como fosforilação ou ubiquitinação, são detectadas.[00021] "Change" or "modulation" in the status of a biomarker, including a PIK3CA mutation or a set of PIK3CA mutations, as it occurs in vitro or in vivo, is detected by analyzing a biological sample using one or more methods commonly employed in establishing pharmacodynamics (PD), including: (1) sequencing of genomic DNA or reverse transcribed PCR products from the biological sample, in which one or more mutations are detected; (2) evaluating gene expression levels by quantifying message level or evaluating copy number; and (3) analysis of proteins by immunohistochemistry (IHC), immunocytochemistry, ELISA or mass spectrometry, in which degradation, stabilization or post-translational modifications of the proteins, such as phosphorylation or ubiquitination, are detected.

[00022] Os termos “câncer” e “cancerígeno” referem-se ou descrevem a condição fisiológica em mamíferos que é normalmente distinguida por crescimento celular desregulado. Um "tumor" compreende uma ou mais células cancerosas. Exemplos de câncer incluem, mas não estão limitados a, carcinoma, linfoma, blastoma, sarcoma e leucemia ou malignidades linfoides.[00022] The terms "cancer" and "cancerous" refer to or describe the physiological condition in mammals that is normally distinguished by unregulated cell growth. A "tumor" comprises one or more cancer cells. Examples of cancer include, but are not limited to, carcinoma, lymphoma, blastoma, sarcoma, and leukemia or lymphoid malignancies.

Exemplos mais específicos de tais cânceres incluem câncer de células escamosas (por exemplo, câncer de células escamosas epiteliais), câncer de pulmão incluindo câncer de pulmão de pequenas células, câncer de pulmão de células não pequenas ("NSCLC"), adenocarcinoma do pulmão, carcinoma escamoso do pulmão, câncer do peritônio, câncer hepatocelular, câncer gástrico ou de estômago, incluindo câncer gastrointestinal, câncer pancreático, glioblastoma, câncer cervical, câncer de ovário, câncer de fígado, câncer de bexiga, hepatoma, câncer de mama, câncer de cólon, câncer retal, câncer colorretal, carcinoma endometrial ou uterino, carcinoma de glândula salivar, câncer renal ou renal, câncer de próstata, câncer de vulva, câncer de tireide, carcinoma hepático, carcinoma anal, carcinoma peniano, bem como câncer de cabeça e pescoço. O câncer gástrico, conforme usado neste documento, inclui câncer de estômago, que pode se desenvolver em qualquer parte do estômago e pode se espalhar por todo o estômago e para outros órgãos; particularmente, o esôfago, pulmões, nódulos linfáticos e fígado.More specific examples of such cancers include squamous cell cancer (eg epithelial squamous cell cancer), lung cancer including small cell lung cancer, non-small cell lung cancer ("NSCLC"), lung adenocarcinoma, squamous carcinoma of the lung, cancer of the peritoneum, hepatocellular cancer, gastric or stomach cancer, including gastrointestinal cancer, pancreatic cancer, glioblastoma, cervical cancer, ovarian cancer, liver cancer, bladder cancer, hepatoma, breast cancer, breast cancer colon, rectal cancer, colorectal cancer, endometrial or uterine carcinoma, salivary gland carcinoma, kidney or kidney cancer, prostate cancer, vulva cancer, thyroid cancer, liver carcinoma, anal carcinoma, penile carcinoma, as well as head and cancer neck. Gastric cancer, as used in this document, includes stomach cancer, which can develop anywhere in the stomach and can spread throughout the stomach and to other organs; particularly, the esophagus, lungs, lymph nodes and liver.

[00023] Um "agente quimioterapêutico" é um composto biológico (molécula grande) ou químico (molécula pequena) útil no tratamento do câncer, independentemente do mecanismo de ação.[00023] A "chemotherapeutic agent" is a biological (large molecule) or chemical (small molecule) compound useful in the treatment of cancer, regardless of the mechanism of action.

[00024] O termo "mamífero" inclui, mas não está limitado a, humanos, camundongos, ratos, porquinhos-da-índia, macacos, cães, gatos, cavalos, vacas, porcos e ovelhas.[00024] The term "mammal" includes, but is not limited to, humans, mice, rats, guinea pigs, monkeys, dogs, cats, horses, cows, pigs and sheep.

[00025] O termo "bula" é usado para referir-se a instruções normalmente incluídas em embalagens comerciais de produtos terapêuticos, que contêm informações sobre as indicações, uso, dosagem, administração, terapia combinada, contra-indicações e/ou advertências relativas ao uso de tais produtos terapêuticos.[00025] The term "label" is used to refer to instructions normally included in commercial therapeutic product packaging, which contain information on the indications, use, dosage, administration, combination therapy, contraindications and/or warnings regarding the use of such therapeutic products.

[00026] A frase "sal farmaceuticamente aceitável", conforme usada neste documento, refere-se a sais orgânicos ou inorgânicos farmaceuticamente aceitáveis de um composto da invenção. Os sais exemplares incluem, mas não estão limitados a sais de sulfato, citrato, acetato, oxalato, cloreto, brometo, iodeto, nitrato, bissulfato, fosfato, fosfato ácido,[00026] The phrase "pharmaceutically acceptable salt", as used herein, refers to pharmaceutically acceptable organic or inorganic salts of a compound of the invention. Exemplary salts include, but are not limited to, sulfate, citrate, acetate, oxalate, chloride, bromide, iodide, nitrate, bisulfate, phosphate, acid phosphate, salts,

isonicotinato, lactato, salicilato, citrato ácido, tartarato, oleato, tanato, pantotenato, bitartarato, ascorbato, succinato, maleato, gentisinato, fumarato, gluconato, glucuronato, sacarato, formiato, benzoato, glutamato, "mesilato" de metanossulfonato, etanossulfonato, benzenossulfonato, p-toluenossulfonato e pamoato (ou seja, 1,1'-metileno-bis-(2-hidróxi-3-naftoato)). Um sal farmaceuticamente aceitável pode envolver a inclusão de outra molécula, tal como um íon acetato, um íon succinato ou outro contra-íon. O contra-íon pode ser qualquer fração orgânica ou inorgânica que estabiliza a carga no composto parental. Além disso, um sal farmaceuticamente aceitável pode ter mais de um átomo carregado em sua estrutura. Os casos em que vários átomos carregados fazem parte do sal farmaceuticamente aceitável podem ter vários contra-íons. Portanto, um sal farmaceuticamente aceitável pode ter um ou mais átomos carregados e/ou um ou mais contra-íons.isonicotinate, lactate, salicylate, acid citrate, tartrate, oleate, tannate, pantothenate, bitartrate, ascorbate, succinate, maleate, gentisinate, fumarate, gluconate, glucuronate, saccharate, formate, benzoate, glutamate, benzenesulfonate sulfonate "mesylate", methanesulfonate, , p-toluenesulfonate and pamoate (i.e., 1,1'-methylene-bis-(2-hydroxy-3-naphthoate)). A pharmaceutically acceptable salt may involve the inclusion of another molecule, such as an acetate ion, a succinate ion or other counterion. The counterion can be any organic or inorganic moiety that stabilizes the charge on the parent compound. Also, a pharmaceutically acceptable salt can have more than one charged atom in its structure. Cases where several charged atoms form part of the pharmaceutically acceptable salt may have several counterions. Therefore, a pharmaceutically acceptable salt can have one or more charged atoms and/or one or more counterions.

[00027] O sal farmaceuticamente aceitável desejado pode ser preparado por qualquer método adequado disponível na técnica. Por exemplo, o tratamento da base livre com um ácido inorgânico, tal como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido metanossulfônico, ácido fosfórico e similares, ou com um ácido orgânico, tal como ácido acético, ácido maleico, ácido succínico, ácido mandélico, ácido fumárico, ácido malônico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido glicólico, ácido salicílico, um ácido piranosidílico, tal como ácido glucurônico ou ácido galacturônico, um alfa- hidroxiácido, tal como ácido cítrico ou ácido tartárico, um aminoácido, tal como ácido aspártico ou ácido glutâmico, um ácido aromático, tal como ácido benzóico ou ácido cinâmico, um ácido sulfônico, tal como ácido p- toluenossulfônico ou ácido etanossulfônico, ou similares. Ácidos que são geralmente considerados adequados para a formação de sais farmaceuticamente úteis ou aceitáveis a partir de compostos farmacêuticos básicos são discutidos, por exemplo, por P. Stahl et al., Camille G. (eds.)[00027] The desired pharmaceutically acceptable salt can be prepared by any suitable method available in the art. For example, treating the free base with an inorganic acid such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, nitric acid, methanesulfonic acid, phosphoric acid and the like, or with an organic acid such as acetic acid, maleic acid, acid succinic acid, mandelic acid, fumaric acid, malonic acid, pyruvic acid, oxalic acid, glycolic acid, salicylic acid, a pyranosidyl acid such as glucuronic acid or galacturonic acid, an alpha-hydroxy acid such as citric acid or tartaric acid, an amino acid , such as aspartic acid or glutamic acid, an aromatic acid such as benzoic acid or cinnamic acid, a sulfonic acid such as p-toluenesulfonic acid or ethanesulfonic acid, or the like. Acids which are generally considered suitable for the formation of pharmaceutically useful or acceptable salts from basic pharmaceutical compounds are discussed, for example, by P. Stahl et al., Camille G. (eds.)

Handbook of Pharmaceutical Salts. Properties, Selection and Use. (2002) Zurique: Wiley-VCH; S. Berge et al., Journal of Pharmaceutical Sciences (1977) 66(1) 1 19; P. Gould, International J. of Pharmaceutics (1986) 33 201 217; Anderson et al, The Practice of Medicinal Chemistry (1996), Academic Press, New York; Remington’s Pharmaceutical Sciences, 18ª ed., (1995) Mack Publishing Co., Easton PA; e em The Orange Book (Food & Drug Administration, Washington, D.C., no site deles). Estas divulgações são incorporadas neste documento por referência às mesmas.Handbook of Pharmaceutical Salts. Properties, Selection and Use. (2002) Zurich: Wiley-VCH; S. Berge et al., Journal of Pharmaceutical Sciences (1977) 66(1) 119; P. Gould, International J. of Pharmaceutics (1986) 33 201 217; Anderson et al, The Practice of Medicinal Chemistry (1996), Academic Press, New York; Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th ed., (1995) Mack Publishing Co., Easton PA; and in The Orange Book (Food & Drug Administration, Washington, D.C., on their website). These disclosures are incorporated herein by reference thereto.

[00028] A frase "farmaceuticamente aceitável" indica que a substância ou composição deve ser compatível quimicamente e/ou toxicologicamente, com os outros ingredientes que compreendem uma formulação e/ou o mamífero a ser tratado com ela.[00028] The phrase "pharmaceutically acceptable" indicates that the substance or composition must be chemically and/or toxicologically compatible with the other ingredients that comprise a formulation and/or the mammal to be treated with it.

[00029] O termo "sinérgico", conforme usado neste documento, refere-se a uma combinação terapêutica que é mais eficaz do que os efeitos aditivos de dois ou mais agentes individuais. A determinação de uma interação sinérgica entre um composto de GDC-0077 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e um ou mais agentes quimioterápicos pode ser baseada nos resultados obtidos a partir dos ensaios descritos neste documento. Os resultados destes ensaios podem ser analisados usando o método de combinação de Chou e Talalay e Análise de Efeito de Dose com software CalcuSyn® para obter um Índice de Combinação (Chou e Talalay, 1984, Adv.[00029] The term "synergistic", as used herein, refers to a therapeutic combination that is more effective than the additive effects of two or more individual agents. The determination of a synergistic interaction between a GDC-0077 compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof and one or more chemotherapeutic agents can be based on the results obtained from the assays described herein. The results of these assays can be analyzed using the Chou and Talalay combination method and Dose Effect Analysis with CalcuSyn® software to obtain a Combination Index (Chou and Talalay, 1984, Adv.

Enzyme Regul. 22:27-55). As combinações fornecidas por esta invenção foram avaliadas em vários sistemas de ensaio e os dados podem ser analisados usando um programa padrão para quantificar o sinergismo, adivismo e antagonismo entre os agentes anticâncer descritos por Chou e Talalay, em "New Avenues in Developmental Cancer Chemotherapy, "Academic Press, 1987, Capítulo 2. Valores do índice de combinação menores que 0,8 indicam sinergia, valores maiores que 1,2 indicam antagonismo e valores entre 0,8 eRegulated Enzyme 22:27-55). The combinations provided by this invention have been evaluated in various assay systems and the data can be analyzed using a standard program to quantify synergism, adivism and antagonism between the anticancer agents described by Chou and Talalay, in "New Avenues in Developmental Cancer Chemotherapy, "Academic Press, 1987, Chapter 2. Combination index values less than 0.8 indicate synergy, values greater than 1.2 indicate antagonism, and values between 0.8 and

1,2 indicam efeitos aditivos. A terapia combinada pode fornecer “sinergia” e se mostrar “sinérgica”, ou seja, o efeito obtido quando os ingredientes ativos usados juntos é maior do que a soma dos efeitos que resultam do uso dos compostos separadamente. Um efeito sinérgico pode ser alcançado quando os ingredientes ativos são: (1) coformulados e administrados ou liberados simultaneamente em uma formulação de dosagem unitária combinada; (2) liberados por alternância ou em paralelo como formulações separadas; ou (3) por algum outro regime. Quando liberado em terapia alternada, um efeito sinérgico pode ser obtido quando os compostos são administrados ou administrados sequencialmente, por exemplo, por diferentes injeções em seringas separadas. Em geral, durante a terapia de alternância, uma dosagem eficaz de cada ingrediente ativo é administrada sequencialmente, ou seja, em série, enquanto na terapia combinada, dosagens eficazes de dois ou mais ingredientes ativos são administradas em conjunto. Os efeitos da combinação foram avaliados usando o modelo de independência BLISS e o modelo de agente único (HSA) mais alto (Lehár et al. 2007, Molecular Systems Biology 3:80). Os escores BLISS quantificam o grau de potenciação de agentes únicos e um escore BLISS > 0 sugere maior do que aditividade simples. Uma pontuação HSA > 0 sugere um efeito de combinação maior do que o máximo das respostas de agente único nas concentrações correspondentes.1,2 indicate additive effects. Combination therapy can provide “synergy” and prove to be “synergistic”, that is, the effect obtained when the active ingredients used together is greater than the sum of the effects that result from using the compounds separately. A synergistic effect can be achieved when the active ingredients are: (1) co-formulated and administered or released simultaneously in a combined unit dosage formulation; (2) released by alternation or in parallel as separate formulations; or (3) by some other regimen. When released in alternating therapy, a synergistic effect can be obtained when the compounds are administered or administered sequentially, for example, by different injections in separate syringes. In general, during alternation therapy, an effective dosage of each active ingredient is administered sequentially, that is, serially, whereas in combination therapy, effective dosages of two or more active ingredients are administered together. Combination effects were evaluated using the BLISS independence model and the highest single-agent (HSA) model (Lehár et al. 2007, Molecular Systems Biology 3:80). BLISS scores quantify the degree of potentiation of single agents and a BLISS score > 0 suggests greater than simple additivity. An HSA score > 0 suggests a combination effect greater than the maximum single-agent responses at the corresponding concentrations.

FÁRMACOS DE ENSAIO CLÍNICOCLINICAL TRIAL DRUGS

[00030] Existem cinco produtos de medicamento investigacional (PMI) a serem usados neste ensaio: GDC-0077, palbociclibe (IBRANCE®, Pfizer Co.), letrozol (FEMARA, Novartis), fulvestrant (FASLODEX®, AstraZeneca), e metformina.[00030] There are five investigational drug products (PMI) to be used in this trial: GDC-0077, palbociclib (IBRANCE®, Pfizer Co.), letrozole (FEMARA, Novartis), fulvestrant (FASLODEX®, AstraZeneca), and metformin.

GDC-0077:GDC-0077:

[00031] O GDC-0077 é um inibidor seletivo potente, oralmente biodisponível, de estágio clínico, da isoforma PI3K alfa de Classe I, com inibição bioquímica  300 vezes menos potente para outras isoformas PI3K beta, delta e gama de Classe I e maior potência em células tumorais com PI3K mutante sobre células PI3K do tipo selvagem (WT) (Braun, M. et al. “Discovery of GDC-0077: A highly selective inhibitor of PI3K-alpha that induces degradation of mutant-p110 alpha protein” Abstracts of Papers, 254ª ACS National Meeting & Exposition, Washington, DC, EUA, 20-24 de agosto de 2017, MEDI-22; Garland, K. et al. “Discovery of novel class of alpha selective PI3K inhibitors” Abstracts of Papers, 254ª ACS National Meeting & Exposition, Washington, DC, EUA, 20-24 de agosto de 2017, MEDI-103; Hong, R. et al.[00031] GDC-0077 is a potent selective inhibitor, orally bioavailable, of clinical stage, of the Class I PI3K alpha isoform, with biochemical inhibition  300 times less potent for other PI3K beta, delta and gamma Class I isoforms and greater potency in tumor cells with mutant PI3K over wild-type (WT) PI3K cells (Braun, M. et al. "Discovery of GDC-0077: A highly selective inhibitor of PI3K-alpha that induces degradation of mutant-p110 alpha protein" Abstracts of Papers, 254th ACS National Meeting & Exposition, Washington, DC, USA, August 20-24, 2017, MEDI-22; Garland, K. et al. "Discovery of novel class of alpha selective PI3K inhibitors" Abstracts of Papers, 254th ACS National Meeting & Exposition, Washington, DC, USA, August 20-24, 2017, MEDI-103; Hong, R. et al.

"GDC-0077 is a selective PI3K alpha inhibitor that demonstrates robust efficacy in PIK3CA mutant breast cancer models as a single agent and in combination with standard of care therapies" 2017 San Antonio Breast Cancer Symposium, 5 a 9 de dezembro 2017, San Antonio, TX, número da publicação do resumo: PD4-14; Edgar, K. et al. “Preclinical characterization of GDC-0077, a specific PI3K alpha inhibitor in early clinical development“ Cancer Research 77(Suplemento 13): Resumo 156 Julho de 2017)."GDC-0077 is a selective PI3K alpha inhibitor that demonstrates robust efficacy in PIK3CA mutant breast cancer models as a single agent and in combination with standard of care therapies" 2017 San Antonio Breast Cancer Symposium, December 5-9, 2017, San Antonio, TX, abstract publication number: PD4-14; Edgar, K. et al. “Preclinical characterization of GDC-0077, a specific PI3K alpha inhibitor in early clinical development” Cancer Research 77 (Supplement 13): Abstract 156 July 2017).

[00032] GDC-0077 (Número de registro CAS 2060571-02-8, Genentech, Inc., US 9650393; nomeado como (S)-2-((2-((S)-4-(difluorometil)-2- oxo-oxazolidin-3-il)-5,6-di-hidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepin-9- il)amino)propanamida, tem a estrutura: GDC-0077[00032] GDC-0077 (CAS Registry Number 2060571-02-8, Genentech, Inc., US 9650393; named as (S)-2-((2-((S)-4-(difluoromethyl)-2- oxo-oxazolidin-3-yl)-5,6-dihydrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepin-9-yl)amino)propanamide, has the structure: GDC-0077

[00033] GDC-0077 exerce sua atividade ligando-se ao sítio de ligação de ATP de PI3K, inibindo assim a fosforilação de 4,5-bifosfato de fosfatidilinositol (PIP2) a 3,4,5-trifosfato de fosfatidilinositol (PIP3) ligados a membrana. A inibição da fosforilação de PIP2 em PIP3 diminui a ativação a jusante de AKT e pS6, resultando na diminuição da proliferação celular, metabolismo e angiogênese. Estudos não clínicos demonstram que GDC-0077 degrada especificamente o mutante p110 alfa, inibe a proliferação e induz a apoptose de linhagens celulares de câncer de mama mutante PIK3CA, inibe o crescimento do tumor em modelos de xenoenxerto de mama humano que abrigam mutações PIK3CA e reduz os marcadores da via PI3K a jusante, incluindo pAKT (forma fosforilada de AKT), pPRAS40 e pS6.[00033] GDC-0077 exerts its activity by binding to the ATP binding site of PI3K, thus inhibiting the phosphorylation of bound phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate (PIP2) to bound phosphatidylinositol 3,4,5-triphosphate (PIP3) the membrane. Inhibition of PIP2 phosphorylation to PIP3 decreases the downstream activation of AKT and pS6, resulting in decreased cell proliferation, metabolism and angiogenesis. Non-clinical studies demonstrate that GDC-0077 specifically degrades the p110 alpha mutant, inhibits the proliferation and induces apoptosis of PIK3CA mutant breast cancer cell lines, inhibits tumor growth in human breast xenograft models harboring PIK3CA mutations, and reduces downstream PI3K pathway markers, including pAKT (phosphorylated form of AKT), pPRAS40 and pS6.

FULVESTRANT:FULVESTRANT:

[00034] Fulvestrant é um antagonista de ER e um tratamento eficaz para pacientes na pós-menopausa com câncer de mama HR+ que é relativamente bem tolerado. As toxicidades esperadas para GDC-0077 e fulvestrant não se sobrepõem. É importante testar o GDC-0077 em combinação com letrozol e fulvestrant, uma vez que essas terapias endócrinas têm diferentes mecanismos de ação, diferentes propriedades de PK e diferentes potenciais de interações medicamentosas (DDIs) com GDC-0077.[00034] Fulvestrant is an ER antagonist and an effective treatment for postmenopausal patients with HR+ breast cancer that is relatively well tolerated. Expected toxicities for GDC-0077 and fulvestrant do not overlap. It is important to test GDC-0077 in combination with letrozole and fulvestrant, as these endocrine therapies have different mechanisms of action, different PK properties, and different potential drug interactions (DDIs) with GDC-0077.

[00035] Fulvestrant (FASLODEX®, AstraZeneca, nº de registro CAS 129453-61-8) é aprovado pelo FDA para o tratamento de câncer de mama positivo para receptor de hormônio (HR+) metastático em mulheres na pós- menopausa com progressão da doença após terapia antiestrogênica (Kansra (2005) Mol Cell Endocrinol 239(1-2):27–36; Flemming et al. (2009) Breast Cancer Res Treat. maio; 115 (2): 255-68; Valachis et al. (2010) Crit Rev Oncol Hematol. mar;73(3):220-7). O fulvestrant é um antagonista do receptor de estrogênio (ER) sem efeitos agonistas, que atua tanto pela regulação negativa quanto pela degradação do receptor de estrogênio (Croxtall (2011) Drugs 71(3):363–380). Fulvestrant também é um regulador negativo do receptor de estrogênio (SERD).[00035] Fulvestrant (FASLODEX®, AstraZeneca, CAS Registry No. 129453-61-8) is FDA approved for the treatment of metastatic hormone receptor positive (HR+) breast cancer in postmenopausal women with disease progression after antiestrogen therapy (Kansra (2005) Mol Cell Endocrinol 239(1-2):27–36; Flemming et al. (2009) Breast Cancer Res Treat. May; 115 (2): 255-68; Valachis et al. ( 2010) Crit Rev Oncol Hematol. mar;73(3):220-7). Fulvestrant is an estrogen receptor (ER) antagonist without agonistic effects that acts both by down-regulating and by estrogen receptor degradation (Croxtall (2011) Drugs 71(3):363–380). Fulvestrant is also a negative estrogen receptor regulator (SERD).

[00036] Fulvestrant é denominado como (7α,17β)-7-{9-[(4,4,5,5,5- pentafluoropentil)sulfinil]nonil}estra-1,3,5(10)-trieno-3,17-diol e tem a estrutura:[00036] Fulvestrant is named as (7α,17β)-7-{9-[(4,4,5,5,5- pentafluoropentyl)sulfinyl]nonyl}estra-1,3,5(10)-triene-3 ,17-diol and has the structure:

[00037] O fulvestrant pertence a uma classe de antagonistas esteroidais reversíveis do ER que compete diretamente com o estrogênio pela ligação ao ER e é desprovido das propriedades agonistas parciais do tamoxifeno. Ao se ligar ao ER, ele bloqueia a sinalização do estrogênio e aumenta a degradação da proteína do ER. A afinidade do fulvestrant pelo ER é aproximadamente 100 vezes maior do que a do tamoxifeno (Howell et al.[00037] Fulvestrant belongs to a class of reversible steroid antagonists of the ER that compete directly with estrogen for binding to the ER and lack the partial agonist properties of tamoxifen. By binding to the ER, it blocks estrogen signaling and increases ER protein degradation. The affinity of fulvestrant for the ER is approximately 100 times greater than that of tamoxifen (Howell et al.

(2000) Cancer 89: 817-25). O fulvestrant (250 mg uma vez por mês) foi aprovado pelo FDA em 2002 e pela EMA em 2004 para o tratamento de câncer de mama positivo para HR metastático em mulheres na pós-menopausa com progressão da doença após terapia antiestrogênica. Em estudos multicêntricos de Fase III, verificou-se que o fulvestrant é pelo menos equivalente ao anastrozol (um IA não esteroide) no cenário de segunda linha (Howell et al.(2000) Cancer 89: 817-25). Fulvestrant (250 mg once monthly) was approved by the FDA in 2002 and by the EMA in 2004 for the treatment of metastatic HR-positive breast cancer in postmenopausal women with disease progression after antiestrogen therapy. In multicenter Phase III studies, fulvestrant was found to be at least equivalent to anastrozole (a non-steroidal AI) in the second-line setting (Howell et al.

(2002) J Clin Oncol 20: 3396-3403; Osborne CK, et al. (2002) J Clin Oncol 20: 3386-95). O fulvestrant também é tão ativo quanto o tamoxifeno para o tratamento de primeira linha do câncer de mama avançado (Howell et al. (2004) J Clin Oncol 22: 1605-1613) e exibe um nível de atividade em pacientes no cenário de doença metastática pós-IA semelhante ao do exemestano de IA não esteroide (Chia et al. (2008) J Clin Oncol 26: 1664-1670). O fulvestrant em altas doses (500 mg uma vez por mês) demonstrou ser pelo menos tão eficaz quanto o anastrozol em termos de taxa de benefício clínico (CBR) e taxa de resposta geral e estar associado a um tempo significativamente maior de progressão para o tratamento de primeira linha de mulheres com câncer de mama positivo para HR avançado (Robertson et al. (2009) J Clin Oncol 27: 4530-4535). Fulvestrant em altas doses demonstrou recentemente sobrevida livre de progressão (SLP) superior em mulheres com câncer de mama avançado positivo para ER tratadas com 500 mg versus pacientes tratadas com 250 mg (Di Leo et al. (2010) J Clin Oncol 28: 4594-4600). O fulvestrant (250 mg e 500 mg) foi bem tolerado nesses estudos e produziu menos efeitos estrogênicos do que o tamoxifeno e resultou em menos artralgia do que o anastrozol de IA (Osborne et al. (2002) J Clin Oncol 20:3386-3395). Esses resultados levaram à aprovação de 500 mg de fulvestrant administrado uma vez por mês como a dose recomendada atualmente aprovada nos Estados Unidos e na União Europeia (em 2010) para mulheres na pós-menopausa cuja doença se espalhou após o tratamento com um IA. Esses estudos demonstram que o fulvestrant é uma importante opção de tratamento para pacientes com câncer de mama avançado e, como tal, é considerado uma terapia de controle adequada para o presente estudo.(2002) J Clin Oncol 20: 3396-3403; Osborne CK, et al. (2002) J Clin Oncol 20: 3386-95). Fulvestrant is also as active as tamoxifen for the first-line treatment of advanced breast cancer (Howell et al. (2004) J Clin Oncol 22: 1605-1613) and exhibits a level of activity in patients in the metastatic disease setting post-AI similar to non-steroid AI exemestane (Chia et al. (2008) J Clin Oncol 26: 1664-1670). High-dose fulvestrant (500 mg once a month) has been shown to be at least as effective as anastrozole in terms of clinical benefit rate (CBR) and overall response rate and is associated with significantly longer time to treatment progression line-up of women with advanced HR-positive breast cancer (Robertson et al. (2009) J Clin Oncol 27: 4530-4535). High-dose Fulvestrant has recently demonstrated superior progression-free survival (PLS) in women with ER-positive advanced breast cancer treated with 500 mg versus patients treated with 250 mg (Di Leo et al. (2010) J Clin Oncol 28: 4594- 4600). Fulvestrant (250 mg and 500 mg) was well tolerated in these studies and produced less estrogenic effects than tamoxifen and resulted in less arthralgia than IA anastrozole (Osborne et al. (2002) J Clin Oncol 20:3386-3395 ). These results led to the approval of 500 mg of fulvestrant given once a month as the recommended dose currently approved in the United States and the European Union (in 2010) for postmenopausal women whose disease has spread after treatment with an AI. These studies demonstrate that fulvestrant is an important treatment option for patients with advanced breast cancer and, as such, it is considered an adequate control therapy for the present study.

PALBOCICLIBE:PALBOCYCLIBE:

[00038] Palbociclibe é um inibidor seletivo das quinases dependentes de ciclina CDK4 e CDK6 (Finn et al.(2009) Breast cancer research: BCR 11 (5):R77; Rocca et al. (2014) Expert Opin Pharmacother 15 (3):407–20; US 6936612; US 7863278; US 7208489; US 7456168). O palbociclibe pode ser preparado e distinguido como descrito em US 7345171. IBRANCE® é aprovado para o tratamento do câncer de mama.[00038] Palbociclib is a selective inhibitor of the cyclin-dependent kinases CDK4 and CDK6 (Finn et al.(2009) Breast cancer research: BCR 11 (5):R77; Rocca et al. (2014) Expert Opin Pharmacother 15 (3) :407-20; US 6936612; US 7863278; US 7208489; US 7456168). Palbociclib can be prepared and distinguished as described in US 7345171. IBRANCE® is approved for the treatment of breast cancer.

[00039] Palbociclibe (PD-0332991, IBRANCE®, Pfizer, Inc., nº de registro CAS 571190-30-2), nomeado como 6-acetyl-8-ciclopentil-5-metil-2-(5- (piperazin-1-il)piridin-2-ilamino)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona, tem a estrutura:[00039] Palbociclib (PD-0332991, IBRANCE®, Pfizer, Inc., CAS Registry No. 571190-30-2), named as 6-acetyl-8-cyclopentyl-5-methyl-2-(5- (piperazin- 1-yl)pyridin-2-ylamino)pyrido[2,3-d]pyrimidin-7(8H)-one, has the structure:

[00040] Palbociclibe é um inibidor de CDK4/6 e, em combinação com letrozol ou fulvestrant, um tratamento eficaz para pacientes na pós- menopausa com câncer de mama HR+ (positivo) /HER2− (negativo). Em combinação com letrozol ou fulvestrant, a principal toxicidade do palbociclibe é a neutropenia (Finn et al. (2015) Lancet Oncol 16:25−35; Turner et al. (2015) N Engl J Med 373: 209−19). Em combinação com letrozol, 36% dos pacientes necessitaram 1 redução de dose de palbociclibe; retenções de dose e atrasos no ciclo foram relatados em 70% e 68% dos pacientes, respectivamente (Finn et al. (2016) J Clin Oncol 34 (suppl; abstr 507)). Em combinação com fulvestrant, 34% dos pacientes necessitaram  1 redução de dose de palbociclibe; retenções de dose e atrasos no ciclo foram relatados em 54% e 36% dos pacientes, respectivamente (Cristofanilli et al. (2016) Lancet Oncol 17: 425−39). A mielossupressão é uma toxicidade potencial de GDC-0077. Em uma modalidade do estudo, os pacientes inscritos no escalonamento de dose de GDC-0077 e a expansão da coorte de dose em combinação com palbociclibe e letrozol ou em combinação com palbociclibe e fulvestrant têm triagem adequada de contagens de neutrófilos, hemoglobina e plaquetas e têm hemograma completo com diferencial monitorado frequentemente durante o tratamento do estudo.[00040] Palbociclib is a CDK4/6 inhibitor and, in combination with letrozole or fulvestrant, an effective treatment for postmenopausal patients with HR+ (positive) /HER2− (negative) breast cancer. In combination with letrozole or fulvestrant, the main toxicity of palbociclib is neutropenia (Finn et al. (2015) Lancet Oncol 16:25−35; Turner et al. (2015) N Engl J Med 373: 209−19). In combination with letrozole, 36% of patients required  1 dose reduction of palbociclib; dose retentions and cycle delays were reported in 70% and 68% of patients, respectively (Finn et al. (2016) J Clin Oncol 34 (suppl; abstr 507)). In combination with fulvestrant, 34% of patients required  1 palbociclib dose reduction; dose retentions and cycle delays were reported in 54% and 36% of patients, respectively (Cristofanilli et al. (2016) Lancet Oncol 17: 425−39). Myelosuppression is a potential toxicity of GDC-0077. In one modality of the study, patients enrolled in GDC-0077 dose escalation and dose cohort expansion in combination with palbociclib and letrozole or in combination with palbociclib and fulvestrant are adequately screened for neutrophil, hemoglobin and platelet counts and have FBC with differential monitored frequently during study treatment.

LETROZOL:LETROZOLE:

[00041] Letrozol é um tratamento eficaz para pacientes na pós- menopausa com câncer de mama HR+ que é relativamente bem tolerado. As toxicidades esperadas para GDC-0077 e letrozol não se sobrepõem. Letrozol[00041] Letrozole is an effective treatment for postmenopausal patients with HR+ breast cancer that is relatively well tolerated. The expected toxicities for GDC-0077 and letrozole do not overlap. Letrozole

(FEMARA®, Novartis Pharm.) é um inibidor oral não esteroide da aromatase para o tratamento de câncer de mama com resposta hormonal após cirurgia (Bhatnagar et al.(1990) J. Steroid Biochem. And Mol. Biol. 37: 1021; Lipton et al. (1995) Cancer 75: 2132; Goss, P.E. e Smith, R.E. (2002) Expert Rev.(FEMARA®, Novartis Pharm.) is an oral non-steroidal aromatase inhibitor for the treatment of hormonally responsive breast cancer after surgery (Bhatnagar et al.(1990) J. Steroid Biochem. And Mol. Biol. 37: 1021; Lipton et al (1995) Cancer 75: 2132; Goss, PE and Smith, RE (2002) Expert Rev.

Anticancer Ther. 2:249-260; Lang et al. (1993) The Journal of Steroid Biochem.Anticancer Ther. 2:249-260; Lang et al. (1993) The Journal of Steroid Biochem.

and Mol. Biol. 44 (4–6):421–8; EP 236940; US 4978672). FEMARA® é aprovado pelo FDA para o tratamento de câncer de mama local ou metastático que é positivo para receptor de hormônio (HR+) ou tem status de receptor desconhecido em mulheres na pós-menopausa.and Mol. Biol. 44 (4–6):421–8; EP 236940; US 4,978,672). FEMARA® is FDA approved for the treatment of local or metastatic breast cancer that is hormone receptor positive (HR+) or has unknown receptor status in postmenopausal women.

[00042] Letrozol é nomeado como 4,4'-((1H-1,2,4-triazol-1- il)metileno)dibenzonitrila (nº de registro CAS 112809-51-5), e tem a estrutura: METFORMINA:[00042] Letrozole is named as 4,4'-((1H-1,2,4-triazol-1-yl)methylene)dibenzonitrile (CAS Registry No. 112809-51-5), and has the structure: METFORMIN:

[00043] A metformina, um fármacobiguanida, (GLUCOPHAGE®, Bristol Myers Squibb Co.) é um fármaco prescrito de primeira linha, administrado por via oral, para o tratamento de diabetes tipo 2 em todos os pacientes recém-diagnosticados, a menos que haja evidência de insuficiência renal ou outras contra-indicações. (Dunning, T. et al., Diabetes Res Clin Pract.[00043] Metformin, a biguanide drug, (GLUCOPHAGE®, Bristol Myers Squibb Co.) is a first-line, orally administered, prescribed drug for the treatment of type 2 diabetes in all newly diagnosed patients, unless there is evidence of renal failure or other contraindications. (Dunning, T. et al., Diabetes Res Clin Pract.

(2014) 103, 538-540). Os comprimidos GLUCOPHAGE® (cloridrato de metformina) e comprimidos de liberação prolongada GLUCOPHAGE® XR (cloridrato de metformina, HCl Met, nº de registro CAS 1115-70-4) são fármacos anti-hiperglicêmicos orais usados no tratamento de diabetes tipo 2.(2014) 103, 538-540). GLUCOPHAGE® tablets (metformin hydrochloride) and GLUCOPHAGE® XR extended-release tablets (metformin hydrochloride, Met HCl, CAS Registry No. 1115-70-4) are oral antihyperglycemic drugs used in the treatment of type 2 diabetes.

Os comprimidos GLUCOVANCE® (gliburida e HCl de metformina, Bristol Myers Squibb Co.) contêm 2 fármacos anti-hiperglicêmicos orais usados no tratamento de diabetes tipo 2, gliburida e cloridrato de metformina.GLUCOVANCE® tablets (Glyburide and Metformin HCl, Bristol Myers Squibb Co.) contain 2 oral antihyperglycemic drugs used in the treatment of type 2 diabetes, glyburide and metformin hydrochloride.

[00044] O fármaco anti-hiperglicêmico metformina é um tratamento de padrão de atendimento estabelecido para diabetes tipo 2 e é recomendado para a prevenção do diabetes em pacientes obesos ou pré- diabéticos e como tratamento de primeira linha para hiperglicemia associada a inibidores da via PI3K (American Diabetes Association 2015; Hostalek U, et al.[00044] The antihyperglycemic drug metformin is an established standard of care treatment for type 2 diabetes and is recommended for the prevention of diabetes in obese or pre-diabetic patients and as a first-line treatment for hyperglycemia associated with PI3K pathway inhibitors (American Diabetes Association 2015; Hostalek U, et al.

(2015) Drugs 75: 1071−1094; Busaidy NL, et al. (2012) J Clin Oncol 30: 2919−2928).(2015) Drugs 75: 1071−1094; Busaidy NL, et al. (2012) J Clin Oncol 30: 2919−2928).

[00045] A metformina (pKa = 12,4, nº de registro CAS 657-24-9), também conhecida como diamida de N,N-dimetilimidodicarbonimidica e 1,1- dimetilbiguanida, é divulgada em Werner, EA et al., J. Chem. Soc. (1922) 121: 1790-1794. O composto e sua preparação e uso também são divulgados, por exemplo, em US 3174901.[00045] Metformin (pKa = 12.4, CAS Registry No. 657-24-9), also known as N,N-dimethylimidodicarbonimidic and 1,1-dimethylbiguanide diamide, is disclosed in Werner, EA et al., J.Chem. Soc. (1922) 121: 1790-1794. The compound and its preparation and use are also disclosed, for example, in US 3174901.

[00046] Postula-se que a metformina diminui a produção hepática de glicose e melhora a sensibilidade à insulina, aumentando a captação e uso periféricos de glicose. A metformina pode inibir efetivamente a produção de glicose hepática e aumentar a sensibilidade dos tecidos periféricos à insulina com excelente segurança. Estudos clínicos também mostraram que a metformina pode ser usada na obesidade, síndrome do ovário policístico, diabetes mellitus tipo 1, bem como obesidade em adolescentes com resistência à insulina. (Nestler, J.E., New Eng. Jour. Med. (2008) 358:47-54; Park, M.H. et al., Diabetes Care (2009) 32:1743-1745; Van Der Aa, M.. et al., Nutrition & Diabetes (2016) 6, e228).[00046] Metformin is postulated to decrease hepatic glucose production and improve insulin sensitivity by increasing peripheral glucose uptake and use. Metformin can effectively inhibit hepatic glucose production and increase peripheral tissue insulin sensitivity with excellent safety. Clinical studies have also shown that metformin can be used in obesity, polycystic ovary syndrome, type 1 diabetes mellitus, as well as obesity in adolescents with insulin resistance. (Nestler, JE, New Eng. Jour. Med. (2008) 358:47-54; Park, MH et al., Diabetes Care (2009) 32:1743-1745; Van Der Aa, M. et al., Nutrition & Diabetes (2016) 6, e228).

TESTE CLÍNICOCLINICAL TEST

[00047] Um ensaio multicêntrico, internacional, aberto, de Fase I, foi projetado para avaliar a segurança, tolerabilidade e farmacocinética de GDC-0077 administrado por via oral como um agente único em pacientes com tumores sólidos mutantes PIK3CA localmente avançados ou metastáticos,[00047] An international, open-label, Phase I, trial was designed to assess the safety, tolerability, and pharmacokinetics of orally administered GDC-0077 as a single agent in patients with locally advanced or metastatic PIK3CA mutant solid tumors,

incluindo câncer de mama, e em combinação com terapias de padrão de atendimento endócrinas e direcionadas para o tratamento de câncer de mama mutante PIK3CA positivo para receptor de hormônio (HR+)/negativo para receptor do fator de crescimento epidérmico humano (EGFR) 2 (HER2−).including breast cancer, and in combination with endocrine standard-of-care and targeted therapies for the treatment of hormone receptor positive (HR+)/human epidermal growth factor receptor (EGFR) 2 (HER2) mutant PIK3CA mutant breast cancer −).

[00048] Em uma modalidade do estudo, os critérios de inclusão e exclusão da população alvo são: • A determinação do status do tumor mutante PIK3CA pode ser baseada em resultados de arquivo ou tecido tumoral fresco ou ctDNA. Os pacientes podem ser inscritos com base nos resultados dos testes locais ou centrais que indicam uma mutação de PIK3CA. As mutações de PIK3CA são definidas da seguinte forma: H1047R/Y/L, E542K, E545K/D/G/A, Q546K/R/E/L, N345K, C420R, G1049R, R88Q, M1043I. A detecção confirmada de mutações de PIK3CA deve ser determinada em um laboratório certificado com Alterações de Aperfeiçoamento Laboratorial Clínico (CLIA) ou equivalente; • HR+ (positivo para receptor de hormônio) é definido como a expressão do receptor de estrogênio (ER) em  1% das células, ou HR+ por laboratório local ou definição regional; • HER2− (negativo) é definido como uma pontuação de imuno-histoquímica HER2 (IHC) de 0 ou 1+, ou uma pontuação IHC de 2+ acompanhada por um teste de hibridização in situ de fluorescência, cromogênico ou prata negativo indicando a ausência de amplificação do gene HER2, ou uma razão HER2/CEP17 de  2,0, ou diretrizes clínicas locais; e • Se mais de um resultado de teste estiver disponível para receptores de hormônio ou HER2, e nem todos os resultados atenderem à definição do critério de inclusão, todos os resultados devem ser discutidos com o Monitor Médico para estabelecer a elegibilidade do paciente.[00048] In one modality of the study, the inclusion and exclusion criteria for the target population are: • Determination of PIK3CA mutant tumor status may be based on archival results or fresh tumor tissue or ctDNA. Patients can be enrolled based on local or central test results that indicate a PIK3CA mutation. PIK3CA mutations are defined as follows: H1047R/Y/L, E542K, E545K/D/G/A, Q546K/R/E/L, N345K, C420R, G1049R, R88Q, M1043I. Confirmed detection of PIK3CA mutations should be determined in a laboratory certified with Clinical Laboratory Improvement Changes (CLIA) or equivalent; • HR+ (hormone receptor positive) is defined as estrogen receptor (ER) expression in  1% of cells, or HR+ by local laboratory or regional definition; • HER2− (negative) is defined as a HER2 immunohistochemistry (IHC) score of 0 or 1+, or an IHC score of 2+ accompanied by a negative fluorescence, chromogenic, or silver in situ hybridization test indicating absence of HER2 gene amplification, or a HER2/CEP17 ratio of  2.0, or local clinical guidelines; and • If more than one test result is available for hormone or HER2 recipients, and not all results meet the definition of the inclusion criteria, all results should be discussed with the Medical Monitor to establish patient eligibility.

[00049] A pós-menopausa é definida como um dos seguintes: • Idade  60 anos;[00049] Post-menopause is defined as one of the following: • Age  60 years;

• Idade  60 anos e 12 meses de amenorréia mais hormônio folículo estimulante e níveis de estradiol plasmático dentro da faixa de pós-menopausa por avaliação laboratorial local na ausência de pílulas anticoncepcionais orais, terapia de reposição hormonal ou agonista ou antagonista do hormônio liberador de gonadotropina (GnRH); e • Ovariectomia bilateral prévia.• Age  60 years and 12 months of amenorrhea plus follicle stimulating hormone and plasma estradiol levels within the postmenopausal range by local laboratory evaluation in the absence of oral contraceptive pills, hormone replacement therapy or gonadotropin releasing hormone agonist or antagonist (GnRH); and • Previous bilateral ovariectomy.

[00050] Os pacientes devem atender aos seguintes critérios de inclusão para entrada no estudo: • Formulário de consentimento informado assinado; • Idade  18 anos; • Doença avaliável ou mensurável por Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST), Versão 1.1; • Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1; • Expectativa de vida de  12 semanas; • Função hematológica e orgânica adequada dentro de 14 dias antes do início do tratamento do estudo, definida pelo seguinte: • Contagem absoluta de neutrófilos  1200/L (exceto Braços B, E e F, vide abaixo); • Hemoglobina  9 g/dL; • Contagem de plaquetas  100.000/L; • Glicose de jejum  140 mg/dL e hemoglobina glicosilada (HbA1c)  7%; • Bilirrubina total  1,5  limite superior do normal (LSN); • Albumina sérica  2,5 g/dL; • AST e ALT  2,5 LSN com a seguinte exceção: • Pacientes com metástases hepáticas documentadas podem ter AST e/ou ALT  5,0  LSN;[00050] Patients must meet the following inclusion criteria for study entry: • Signed informed consent form; • Age  18 years old; • Disease evaluable or measurable by Solid Tumor Response Assessment Criteria (RECIST), Version 1.1; • Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status of 0 or 1; • Life expectancy of  12 weeks; • Adequate hematologic and organ function within 14 days prior to the start of study treatment, defined by the following: • Absolute neutrophil count  1200/L (except Arms B, E, and F, see below); • Hemoglobin  9 g/dL; • Platelet count  100,000/L; • Fasting glucose  140 mg/dL and glycosylated hemoglobin (HbA1c)  7%; • total bilirubin  1.5  upper limit of normal (ULN); • Serum albumin  2.5 g/dL; • AST and ALT  2.5 ULN with the following exception: • Patients with documented liver metastases may have AST and/or ALT  5.0  ULN;

• Creatinina sérica  1,5  LSN ou depuração de creatinina• Serum creatinine  1.5  ULN or creatinine clearance

 50 mL/min com base na estimativa da taxa de filtração glomerular de 50 mL/min based on estimated glomerular filtration rate of

Cockcroft−Gault:Cockcroft-Gault:

(140 − idade) (peso em kg) (0,85 se feminino)(140 − age) (weight in kg) (0.85 if female)

72  (creatinina sérica em mg/dL)72  (serum creatinine in mg/dL)

• INR  1,5  LSN e aPTT  1,5  LSN;• INR  1.5  ULN and aPTT  1.5  ULN;

• Para pacientes que requerem terapia de anticoagulação com varfarina, um INR estável entre 2-3 é necessário.• For patients who require warfarin anticoagulation therapy, a stable INR between 2-3 is required.

Se a anticoagulação for necessária para uma válvula cardíaca protética, um INR estável entre 2,5-3,5 é permitido;If anticoagulation is required for a prosthetic heart valve, a stable INR between 2.5-3.5 is allowed;

• Confirmação da amostra de tecido tumoral adequada• Confirmation of adequate tumor tissue sample

(vide os critérios específicos do estágio abaixo e o manual do laboratório para obter instruções);(see stage-specific criteria below and laboratory manual for instructions);

• Para mulheres com potencial para engravidar (Estágio I,• For women of childbearing potential (Stage I,

Braço A e Estágio II, Braços E e F somente): acordo para permanecer abstinente (abster-se de relações heterossexuais) ou usar um método anticoncepcional não hormonal com uma taxa de falha de  1% ao ano, e concordância em se abster de doar óvulos, durante o período de tratamento e por pelo menos 60 dias após a última dose do tratamento do estudo (com base na informação de prescrição local para fulvestrant, os pacientes podem ser aconselhados a usar um meio eficaz de contracepção por até 1 ano após a última dose de fulvestrant);Arm A and Stage II, Arms E and F only): agreement to remain abstinent (abstain from heterosexual intercourse) or use a non-hormonal contraceptive method with a failure rate of  1% per year, and agreement to abstain from donate eggs, during the treatment period and for at least 60 days after the last dose of study treatment (based on local prescribing information for fulvestrant, patients may be advised to use an effective means of contraception for up to 1 year after the last dose of fulvestrant);

• Uma mulher é considerada com potencial para engravidar se ela estiver na pós-menarca e não tiver atingido um estado de pós-• A woman is considered to be of childbearing potential if she is in post-menarche and has not reached a post-menarche state.

menopausa (12 meses contínuos de amenorréia sem causa identificada além da menopausa), e não foi submetida a esterilização cirúrgica (remoção de ovários e/ou útero);menopause (12 continuous months of unidentified amenorrhea beyond menopause), and has not undergone surgical sterilization (removal of ovaries and/or uterus);

• Exemplos de métodos anticoncepcionais não hormonais com uma taxa de falha de  1% ao ano incluem laqueadura tubária bilateral, esterilização masculina e dispositivos intrauterinos de cobre; e • A confiabilidade da abstinência sexual deve ser avaliada em relação à duração do ensaio clínico e ao estilo de vida preferido e usual do paciente. A abstinência (por exemplo, calendário, ovulação, métodos sintotérmicos ou pós-ovulação) e suspensão periódicas não são métodos aceitáveis de contracepção.• Examples of non-hormonal contraceptive methods with a failure rate of  1% per year include bilateral tubal ligation, male sterilization, and copper intrauterine devices; and • The reliability of sexual abstinence should be evaluated in relation to the duration of the clinical trial and the patient's preferred and usual lifestyle. Withdrawal (eg, calendar, ovulation, symptomatic or post-ovulation methods) and periodic withdrawal are not acceptable methods of contraception.

[00051] Em uma modalidade do estudo, os critérios de inclusão específicos para pacientes inscritos no Estágio II, Braço E são: • Pacientes do sexo feminino com câncer de mama mutante PIK3CA HR+/HER2- localmente avançado ou metastático documentado histologicamente; • Pacientes na pré/perimenopausa devem ser tratados com terapia agonista de GnRH ou LHRH começando pelo menos 4 semanas antes do Dia 1 do Ciclo 1 e continuando durante o tratamento do estudo; e • Contagem absoluta de neutrófilos 1500/L.[00051] In one modality of the study, specific inclusion criteria for patients enrolled in Stage II, Arm E are: • Female patients with locally advanced or histologically documented metastatic PIK3CA HR+/HER2- mutant breast cancer; • Pre/perimenopausal patients should be treated with GnRH or LHRH agonist therapy starting at least 4 weeks prior to Day 1 of Cycle 1 and continuing throughout study treatment; and • Absolute neutrophil count 1500/L.

[00052] Em uma modalidade do estudo, os critérios de inclusão específicos para pacientes inscritos no Estágio II, Braço F são: • Pacientes do sexo feminino com câncer de mama mutante PIK3CA HR+/HER2- localmente avançado ou metastático documentado histologicamente; • Pacientes na pré/perimenopausa devem ser tratados com terapia agonista de GnRH ou LHRH começando pelo menos 4 semanas antes do Dia 1 do Ciclo 1 e continuando durante o tratamento do estudo; • Contagem absoluta de neutrófilos 1500/L; e • Pacientes com IMC ≥ 30 kg/m 2 ou HbA1c ≥ 5,7% e  7% na linha de base.[00052] In one modality of the study, specific inclusion criteria for patients enrolled in Stage II, Arm F are: • Female patients with locally advanced or histologically documented metastatic PIK3CA HR+/HER2- mutant breast cancer; • Pre/perimenopausal patients should be treated with GnRH or LHRH agonist therapy starting at least 4 weeks prior to Day 1 of Cycle 1 and continuing throughout study treatment; • Absolute neutrophil count 1500/L; and • Patients with BMI ≥ 30 kg/m 2 or HbA1c ≥ 5.7% and  7% at baseline.

[00053] Em uma modalidade, pacientes do sexo feminino com câncer de mama HR+/HER2 localmente avançado/metastático atenderão aos critérios: • Mutação de PIK3CA em tecido tumoral ou ctDNA; • Pós-menopausa ou pré/peri-menopausa com agonista de LHRH; • Progressão durante ou dentro de 12 meses após a conclusão da terapia endócrina adjuvante; • Nenhuma terapia sistêmica anterior para doença metastática; e • Nenhum tratamento anterior com fulvestrant, SERD, PI3K, AKT ou inibidor de mTOR.[00053] In one modality, female patients with locally advanced/metastatic HR+/HER2 breast cancer will meet criteria: • PIK3CA mutation in tumor tissue or ctDNA; • Post-menopause or pre/peri-menopause with an LHRH agonist; • Progression during or within 12 months after completion of adjuvant endocrine therapy; • No prior systemic therapy for metastatic disease; and • No prior treatment with fulvestrant, SERD, PI3K, AKT or mTOR inhibitor.

[00054] Em uma modalidade do estudo, os pacientes que atenderem a qualquer um dos seguintes critérios serão excluídos da entrada do estudo: • Câncer de mama inflamatório ou metaplásico; • Qualquer histórico de doença leptomeníngea; • Diabetes tipo 1 ou 2 exigindo medicação anti- hiperglicêmica; • Incapacidade ou falta de vontade de engolir comprimidos; • Síndrome de má absorção ou outra condição que possa interferir na absorção enteral; • Metástases conhecidas e não tratadas ou ativas do sistema nervoso central (SNC) (que progridem ou requerem anticonvulsivantes ou corticosteróides para controle sintomático); • Pacientes com histórico de metástases do SNC tratadas são elegíveis, desde que atendam a todos os seguintes critérios: • Doença mensurável ou avaliável fora do SNC; • Nenhuma necessidade contínua de corticosteroides como terapia para metástases do SNC, com os corticosteroides interrompidos por 2 semanas antes da inscrição e nenhum sintoma em curso atribuído a metástases do SNC; • Demonstração radiográfica de melhora após a conclusão da terapia direcionada ao SNC e nenhuma evidência de progressão provisória entre a conclusão da terapia direcionada ao SNC e o estudo radiográfico de triagem; • O estudo radiográfico de triagem CNS é  4 semanas desde a conclusão da radioterapia; • Sem histórico de hemorragia intracraniana ou hemorragia da medula espinhal; • Derrame pleural não controlado ou ascite que requerem procedimentos de drenagem recorrentes quinzenais ou com maior frequência.[00054] In one study modality, patients who meet any of the following criteria will be excluded from study entry: • Inflammatory or metaplastic breast cancer; • Any history of leptomeningeal disease; • Type 1 or 2 diabetes requiring anti-hyperglycemic medication; • Inability or unwillingness to swallow pills; • Malabsorption syndrome or other condition that may interfere with enteral absorption; • Known untreated or active central nervous system (CNS) metastases (which progress or require anticonvulsants or corticosteroids for symptomatic control); • Patients with a history of treated CNS metastases are eligible, provided they meet all of the following criteria: • Disease measurable or evaluable outside the CNS; • No ongoing need for corticosteroids as therapy for CNS metastases, with corticosteroids stopped for  2 weeks before enrollment and no ongoing symptoms attributed to CNS metastases; • Radiographic demonstration of improvement after completion of CNS-directed therapy and no evidence of interim progression between completion of CNS-directed therapy and radiographic screening study; • CNS screening radiographic study is  4 weeks from completion of radiotherapy; • No history of intracranial haemorrhage or spinal cord haemorrhage; • Uncontrolled pleural effusion or ascites requiring recurrent drainage procedures fortnightly or more frequently.

Cateteres pleurais ou abdominais de longa duração podem ser permitidos desde que o paciente tenha se recuperado adequadamente do procedimento, esteja hemodinamicamente estável e tenha melhorado sintomaticamente, e com aprovação prévia do Monitor Médico; • Infecção grave que requer antibióticos IV nos 7 dias anteriores ao Dia 1 do Ciclo 1; • Qualquer condição ocular ou intraocular concomitante (por exemplo, catarata ou retinopatia diabética) que, na opinião do investigador e/ou oftalmologista do estudo, exigiria intervenção médica ou cirúrgica durante o período do estudo para prevenir ou tratar a perda de visão que pode resultar dessa condição; • Condições inflamatórias ativas (por exemplo, uveíte ou vitrite) ou infecciosas (por exemplo, conjuntivite, ceratite, esclerite ou endoftalmite) em qualquer olho ou histórico de uveíte idiopática ou autoimune associada em qualquer um dos olhos;Long-acting pleural or abdominal catheters may be allowed provided the patient has adequately recovered from the procedure, is hemodynamically stable and has improved symptomatically, and with prior approval from the Medical Monitor; • Severe infection requiring IV antibiotics within 7 days prior to Day 1 of Cycle 1; • Any concomitant ocular or intraocular condition (eg, cataract or diabetic retinopathy) that, in the opinion of the study investigator and/or ophthalmologist, would require medical or surgical intervention during the study period to prevent or treat the vision loss that may result of this condition; • Active inflammatory (eg, uveitis or vitritis) or infectious (eg, conjunctivitis, keratitis, scleritis, or endophthalmitis) conditions in any eye or history of associated idiopathic or autoimmune uveitis in either eye;

• Pacientes que necessitam de oxigênio suplementar diário;• Patients who need daily supplemental oxygen;

• Histórico de doença inflamatória ativa (por exemplo,• History of active inflammatory disease (eg,

doença de Crohn ou colite ulcerosa) ou qualquer inflamação intestinal ativaCrohn's disease or ulcerative colitis) or any active intestinal inflammation

(incluindo diverticulite);(including diverticulitis);

o Os pacientes que estão recebendo imunossupressoreso Patients who are receiving immunosuppressants

(por exemplo, sulfassalazinas) são considerados como tendo doença ativa e,(eg sulfasalazines) are considered to have active disease and,

portanto, não são elegíveis;therefore, they are not eligible;

• Hipercalcemia sintomática que requer uso continuado de terapia com bifosfonato ou denosumabe;• Symptomatic hypercalcemia requiring continued use of bisphosphonate or denosumab therapy;

• A terapia com bisfosfonato e denosumabe para metástases ósseas ou osteopenia/osteoporose é permitida;• Bisphosphonate and denosumab therapy for bone metastases or osteopenia/osteoporosis is permitted;

• Histórico clinicamente significativo de doença hepática,• Clinically significant history of liver disease,

incluindo hepatite viral ou outra, abuso atual de álcool ou cirrose;including viral or other hepatitis, current alcohol abuse or cirrhosis;

• Infecção por HIV conhecida;• known HIV infection;

• Quaisquer outras doenças, disfunção pulmonar ativa ou não controlada, disfunção metabólica, achado de exame físico ou achado de laboratório clínico que dê uma suspeita razoável de uma doença ou condição que contra-indica o uso de um fármaco investigacional, que pode afetar a interpretação dos resultados ou tornar os pacientes com alto risco de complicações do tratamento;• Any other diseases, active or uncontrolled pulmonary dysfunction, metabolic dysfunction, physical examination finding, or clinical laboratory finding that gives reasonable suspicion of a disease or condition that contraindicates the use of an investigational drug, which may affect interpretation outcomes or make patients at high risk of treatment complications;

• Lesão traumática significativa ou procedimento cirúrgico de grande porte nas 4 semanas anteriores ao início do GDC-0077;• Significant traumatic injury or major surgical procedure in the 4 weeks prior to starting GDC-0077;

• Tratamento com quimioterapia, imunoterapia ou terapia biológica como terapia anticâncer dentro de 3 semanas antes do início do tratamento do estudo, ou terapia endócrina (por exemplo, tamoxifeno, letrozol,• Treatment with chemotherapy, immunotherapy, or biological therapy such as anti-cancer therapy within 3 weeks of starting study treatment, or endocrine therapy (eg, tamoxifen, letrozole,

anastrozol, exemestano, fulvestrant) dentro de 2 semanas antes do início do tratamento do estudo, exceto para o seguinte:anastrozole, exemestane, fulvestrant) within 2 weeks prior to the start of study treatment, except for the following:

• Estágio I, Braço A: Pacientes na pré-menopausa com câncer de mama podem continuar a terapia com agonista de GnRH no estudo,• Stage I, Arm A: Premenopausal breast cancer patients may continue GnRH agonist therapy in the study,

desde que esta tenha sido iniciada  4 semanas antes do Dia 1 do Ciclo 1;provided it was started  4 weeks prior to Day 1 of Cycle 1;

• Os inibidores da quinase, aprovados pelas autoridades regulatórias, podem ser usados até 2 semanas antes do início do tratamento do estudo, desde que qualquer toxicidade relacionada a fármacos tenha sido completamente resolvida, e a aprovação prévia é obtida a partir do Monitor• Kinase inhibitors, approved by regulatory authorities, can be used up to 2 weeks before starting study treatment, provided any drug-related toxicity has been fully resolved, and prior approval is obtained from the Monitor

Médico;Doctor;

• Tratamento com um agente em investigação dentro de 3 semanas ou cinco meias-vidas antes do início do tratamento do estudo, o que for mais curto;• Treatment with an investigational agent within 3 weeks or five half-lives prior to starting study treatment, whichever is shorter;

• Um período de eliminação mais curto pode ser permitido,• A shorter elimination period may be allowed,

se o paciente se recuperou adequadamente de qualquer toxicidade clínica relevante e com a aprovação prévia do Monitor Médico;whether the patient has adequately recovered from any relevant clinical toxicity and with the prior approval of the Medical Monitor;

• Radioterapia (exceto radiação paliativa para metástases ósseas) como terapia de câncer nas 4 semanas anteriores ao início do tratamento do estudo;• Radiotherapy (except palliative radiation for bone metastases) as cancer therapy within 4 weeks of starting study treatment;

• Radiação paliativa para metástases ósseas dentro de 2 semanas antes do início de GDC-0077;• Palliative radiation for bone metastases within 2 weeks prior to initiation of GDC-0077;

• Toxicidade não resolvida da terapia anterior, exceto para alopecia e neuropatia periférica de Grau  2;• Unresolved toxicity from previous therapy, except for Grade  2 alopecia and peripheral neuropathy;

• Incapacidade de cumprir o estudo e procedimentos de acompanhamento;• Inability to comply with study and follow-up procedures;

• Histórico de outra malignidade nos 5 anos anteriores à triagem, exceto para carcinoma adequadamente tratado in situ do colo do útero, carcinoma de pele não melanoma ou câncer uterino em estágio I;• History of other malignancy within 5 years prior to screening, except for properly treated in situ cervical carcinoma, non-melanoma skin carcinoma, or stage I uterine cancer;

• Histórico de disritmias ventriculares ativas ou insuficiência cardíaca congestiva que requer medicação ou doença cardíaca coronária que seja sintomática;• History of active ventricular dysrhythmias or congestive heart failure requiring medication or coronary heart disease that is symptomatic;

• Anormalidades eletrolíticas clinicamente significativas (por exemplo, hipocalemia, hipomagnesemia, hipocalcemia); • Síndrome congênita do QT longo ou intervalo QT corrigidos usando a fórmula de Fridericia (QTcF)  470 ms demonstrados por pelo menos dois ECGs  de 30 minutos de intervalo, ou histórico familiar de morte súbita inexplicada ou síndrome do QT longo; • O tratamento atual com medicamentos que são bem conhecidos por prolongar o intervalo QT; e • Alergia ou hipersensibilidade a componentes da formulação de GDC-0077, palbociclibe (Estágio I e Estágio II, Braço B), letrozol (Estágio I e Estágio II, Braços B e C) ou fulvestrant (Estágio II, Braço D).• Clinically significant electrolyte abnormalities (eg, hypokalaemia, hypomagnesaemia, hypocalcaemia); • Congenital long QT syndrome or QT interval corrected using Fridericia's formula (QTcF)  470 ms demonstrated by at least two ECGs  30 minutes apart, or family history of unexplained sudden death or long QT syndrome; • Current treatment with drugs that are well known to prolong the QT interval; and • Allergy or hypersensitivity to components of the GDC-0077 formulation, palbociclib (Stage I and Stage II, Arm B), letrozole (Stage I and Stage II, Arms B and C) or fulvestrant (Stage II, Arm D).

ESTÁGIO II, BRAÇOS E E F: GDC-0077 EM COMBINAÇÃO COM PALBOCICLIBE E FULVESTRANT:STAGE II, ARMS E AND F: GDC-0077 IN COMBINATION WITH PALBOCICLIBE AND FULVESTRANT:

[00055] Estágio II, Braços E e F informarão a segurança, tolerabilidade e farmacocinética de GDC-0077 em combinação com palbociclibe e fulvestrant. A combinação de palbociclibe e fulvestrant foi associada a uma melhora significativa na sobrevida livre de progressão (SLP) em comparação com fulvestrant mais placebo em pacientes com câncer de mama HR+/HER2 metastático (Cristofanilli et al. 2016) e, portanto, é um importante tratamento padrão de atendimento para pacientes.[00055] Stage II, Arms E and F will report the safety, tolerability and pharmacokinetics of GDC-0077 in combination with palbociclib and fulvestrant. The combination of palbociclib and fulvestrant was associated with a significant improvement in progression-free survival (PLS) compared with fulvestrant plus placebo in patients with HR+/HER2 metastatic breast cancer (Cristofanilli et al. 2016) and is therefore an important standard care treatment for patients.

ESTÁGIO II, BRAÇO F: ADIÇÃO DE METFORMINA EM PACIENTES OBESOS OU PRÉ- DIABÉTICOS:STAGE II, ARM F: ADDITION OF METFORMIN IN OBESE OR PRE-DIABETIC PATIENTS:

[00056] Estágio II, Braço F inscreverá pacientes obesos ou pré- diabéticos, definidos como pacientes com índice de massa corporal  30 kg/m2 ou triagem de HbA1c  5,7%, que receberão metformina em associação com palbociclibe e fulvestrant, seguido da adição de GDC-0077. A administração anterior de metformina destina-se a permitir tempo suficiente para aumentar a titulação da metformina de uma maneira tolerável para uma dose eficaz e,[00056] Stage II, Arm F will enroll obese or pre-diabetic patients, defined as patients with a body mass index  30 kg/m2 or HbA1c screening  5.7%, who will receive metformin in association with palbociclib and fulvestrant, followed of the addition of GDC-0077. Prior administration of metformin is intended to allow sufficient time to increase metformin titration in a tolerable manner to an effective dose and,

assim, limitar a ocorrência de hiperglicemia a eventos leves que podem ser efetivamente tratados com metformina isolada, limitando assim as reduções de dose ou interrupções de GDC-0077. Pacientes com diabetes tipo 1 ou 2 que requerem medicação anti-hiperglicêmica e pacientes com glicose elevada em jejum  de 140 mg/dL ou 7% de HbA1c  na linha de base continuam a ser excluídos do estudo. No Estágio II, Braço F, os pacientes receberão uma dose diária total de 500 mg de metformina começando no Ciclo 1, Dia 1 e aumentarão a metformina em incrementos de 500 mg a cada 3 dias (+ 2 dias) conforme tolerado até uma dose diária total de 2000 mg no Ciclo 1, Dia 15, quando a administração de GDC-0077 será iniciada. Os níveis de glicose em jejum serão avaliados no início do estudo, e os níveis de glicose em jejum e insulina serão monitorados durante o estudo. Os sintomas associados à hiperglicemia incluem polidipsia, poliúria, polifagia, visão embaçada ou acidose.thus, limiting the occurrence of hyperglycemia to mild events that can be effectively treated with metformin alone, thus limiting dose reductions or discontinuations of GDC-0077. Patients with type 1 or 2 diabetes who require antihyperglycemic medication and patients with high fasting glucose  140 mg/dL or 7% HbA1c  at baseline continue to be excluded from the study. In Stage II, Arm F, patients will receive a total daily dose of 500 mg metformin starting on Cycle 1, Day 1 and will increase metformin in 500 mg increments every 3 days (+ 2 days) as tolerated up to a daily dose 2000 mg total on Cycle 1, Day 15, when administration of GDC-0077 will begin. Fasting glucose levels will be assessed at baseline, and fasting glucose and insulin levels will be monitored throughout the study. Symptoms associated with hyperglycemia include polydipsia, polyuria, polyphagia, blurred vision, or acidosis.

[00057] Estágio II, Braço E (GDC-0077 em combinação com palbociclibe e fulvestrant): Esta parte do estudo inscreverá pacientes com câncer de mama mutante PIK3CA HR+/HER2- localmente avançado ou metastático. A combinação de palbociclibe e fulvestrant emergiu como uma opção de tratamento padrão de atendimento com base nos resultados do estudo PALOMA-3 que demonstrou melhora significativa na SLP com a adição de palbociclibe a fulvestrant em pacientes com câncer de mama HR+/HER2- metastático que havia progredido na terapia endócrina anterior (Cristofanilli M et al, (2016) Lancet Oncol 17:425−439).[00057] Stage II, Arm E (GDC-0077 in combination with palbociclib and fulvestrant): This part of the study will enroll patients with locally advanced or metastatic PIK3CA HR+/HER2- mutant breast cancer. The combination of palbociclib and fulvestrant has emerged as a standard of care treatment option based on the results of the PALOMA-3 study that demonstrated significant improvement in PFS with the addition of palbociclib to fulvestrant in patients with HR+/HER2- metastatic breast cancer who had progressed in previous endocrine therapy (Cristofanilli M et al, (2016) Lancet Oncol 17:425−439).

[00058] Estágio II, Braço F (GDC-0077 em combinação com palbociclibe, fulvestrant e metformina): O medicamento anti-hiperglicêmico metformina é um tratamento de padrão de atendimento estabelecido para o controle do diabetes tipo 2, com um perfil de segurança e tolerabilidade aceitável. Além disso, dados de ensaios clínicos demonstram um benefício da metformina na prevenção do diabetes, de tal forma que a American Diabetes[00058] Stage II, Arm F (GDC-0077 in combination with palbociclib, fulvestrant and metformin): The antihyperglycemic drug metformin is an established standard of care treatment for the management of type 2 diabetes, with a safety profile and acceptable tolerability. In addition, clinical trial data demonstrate a benefit of metformin in preventing diabetes, such that American Diabetes

Association recomenda que a metformina seja considerada para prevenção do diabetes em pacientes de risco, incluindo aqueles com obesidade e pré- diabetes. Os efeitos colaterais comuns da metformina são de natureza gastrointestinal e podem ser minimizados pelo uso de uma formulação de liberação prolongada em vez de uma formulação de liberação imediata, dose inicial baixa e titulação lenta para dose efetiva acima de 1−2 semanas. É importante ressaltar que, na ausência de ingestão calórica deficiente ou exercícios extenuantes sem ingestão calórica suficiente, a metformina não causa hipoglicemia em pacientes com ou sem diabetes tipo 2 com base em seu mecanismo de ação e falta de hiperinsulinemia (Bula de GLUCOPHAGE  US; American Diabetes Association 2015; Hostalek et al. Drugs (2015) 75: 1071- 94).Association recommends that metformin be considered for diabetes prevention in at-risk patients, including those with obesity and pre-diabetes. The common side effects of metformin are gastrointestinal in nature and can be minimized by using an extended release formulation rather than an immediate release formulation, low starting dose and slow titration to effective dose over 1-2 weeks. Importantly, in the absence of deficient caloric intake or strenuous exercise without sufficient caloric intake, metformin does not cause hypoglycemia in patients with or without type 2 diabetes based on its mechanism of action and lack of hyperinsulinemia (GLUCOPHAGE INSERT  US; American Diabetes Association 2015; Hostalek et al. Drugs (2015) 75: 1071-94).

[00059] Assim, nesta parte do estudo, pacientes obesos ou pré- diabéticos, definidos como índice de massa corporal (IMC) ≥ 30 kg/m 2 ou triagem de HbA1c ≥ 5,7%, receberão metformina junto com palbociclibe e fulvestrant, seguido da adição de GDC-0077. A administração anterior de metformina destina-se a permitir tempo suficiente para aumentar a titulação da metformina de uma maneira tolerável para uma dose eficaz e, assim, limitar a ocorrência de hiperglicemia durante o estudo a eventos leves que podem ser efetivamente gerenciados com metformina isolada, limitando assim as reduções de dose ou interrupções de GDC-0077. Os pacientes receberão metformina em uma dose diária total de 500 mg começando no Ciclo 1, Dia 1 e aumentarão a metformina em incrementos de 500 mg a cada 3 dias (+2 dias) conforme tolerado até uma dose diária total de 2000 mg no Ciclo 1, Dia 15 quando a administração de GDC-0077 será iniciada.[00059] Thus, in this part of the study, obese or pre-diabetic patients, defined as body mass index (BMI) ≥ 30 kg/m 2 or HbA1c screening ≥ 5.7%, will receive metformin along with palbociclib and fulvestrant, followed by the addition of GDC-0077. Prior administration of metformin is intended to allow sufficient time to increase metformin titration in a tolerable manner to an effective dose and thus limit the occurrence of hyperglycemia during the study to mild events that can be effectively managed with metformin alone, thus limiting dose reductions or discontinuations of GDC-0077. Patients will receive metformin at a total daily dose of 500 mg starting on Cycle 1, Day 1 and will increase metformin in 500 mg increments every 3 days (+2 days) as tolerated up to a total daily dose of 2000 mg on Cycle 1 , Day 15 when administration of GDC-0077 will begin.

OBJETIVOS DO ESTUDOSTUDY OBJECTIVES

[00060] O estudo irá avaliar a segurança, tolerabilidade, farmacocinética, efeitos farmacodinâmicos (PD) e atividade preliminar de GDC-[00060] The study will evaluate the safety, tolerability, pharmacokinetics, pharmacodynamic effects (PD) and preliminary activity of GDC-

0077 em pacientes com tumores sólidos mutantes PIK3CA localmente avançados ou metastáticos, incluindo câncer de mama e em combinação com terapias de tratamento de padrão de atendimento endócrinas e direcionadas para o tratamento de câncer de mama mutante PIK3CA positivo para receptor de hormônio (HR+)/negativo para receptor do fator de crescimento epidérmico humano 2 (HER2-) localmente avançado ou metastático.0077 in patients with locally advanced or metastatic PIK3CA mutant solid tumors, including breast cancer, and in combination with endocrine standard of care treatment therapies targeted at the treatment of hormone receptor positive (HR+)/negative PIK3CA mutant breast cancer for locally advanced or metastatic human epidermal growth factor receptor 2 (HER2-).

[00061] Em uma modalidade do estudo, os objetivos específicos e os resultados correspondentes para o estudo estão descritos na Tabela 1.[00061] In one modality of the study, the specific objectives and corresponding results for the study are described in Table 1.

TABELA1 OBJETIVOS EXEMPLARES E RESULTADOS CORRESPONDENTES Objetivo de segurança Resultados correspondentes (Objetivo do estudo primário) • Para avaliar a segurança e tolerabilidade • Incidência e natureza de DLTs de GDC-0077 administrado sozinho (Estágio I) ou em combinação com • Incidência, natureza e gravidade dos eventos palbociclibe e letrozol (Estágios I e II), adversos (EA) classificados de acordo com os letrozol (Estágios I e II), fulvestrant Critérios de Terminologia Comum para Eventos (Estágio II), palbociclibe e fulvestrant Adversos do National Cancer Institute (NCI (Estágio II), ou palbociclibe, fulvestrant e CTCAE) v4.0 metformina (Estágio II), incluindo a • Mudança da linha de base nos sinais vitais estimativa da dose máxima tolerada direcionados (MTD; ou dose máxima administrada [MAD]) e caracterização das toxicidades • Alteração da linha de base nos resultados de limitantes de dose (DLTs) para identificar testes laboratoriais clínicos direcionados, uma dose recomendada de Fase II incluindo eletrocardiogramas (ECGs) Objetivos Farmacocinéticos Resultados correspondentes • Para aracterizar o perfil farmacocinético • Concentração plasmática de GDC-0077 (PK) de GDC-0077 administrado como administrado como um agente único (Estágio I) ou um agente único (Estágio I) ou em em combinação com palbociclibe e letrozol combinação com palbociclibe e letrozol (Estágios I e II), letrozol (Estágios I e II), fulvestrant (Estágios I e II), letrozol (Estágios I e II), (Estágio II), palbociclibe e fulvestrant (Estágio II), fulvestrant (Estágio II), palbociclibe e ou palbociclibe, fulvestrant e metformina (Estágio fulvestrant (Estágio II), ou palbociclibe, II) em pontos de tempo especificados. Os fulvestrant, e metformina (estágio II) seguintes parâmetros PK serão determinados conforme apropriado: • Para caracterizar o perfil PK de palbociclibe, letrozol ou fulvestrant Área sob a curva (ASC) administrado em combinação com meia-vida (t1/2) GDC-0077 Concentração plasmática máxima (Cmáx) Concentração plasmática mínima (Cmin)TABLE 1 EXEMPLARY OBJECTIVES AND CORRESPONDING RESULTS Safety objective Corresponding results (Aim of primary study) • To assess safety and tolerability • Incidence and nature of DLTs from GDC-0077 given alone (Stage I) or in combination with • Incidence, nature and severity of the events palbociclib and letrozole (Stage I and II), adverse (AE) classified according to letrozole (Stage I and II), fulvestrant Common Terminology Criteria for Events (Stage II), palbociclib and fulvestrant Adverse by the National Cancer Institute ( NCI (Stage II), or palbociclib, fulvestrant and CTCAE) v4.0 metformin (Stage II), including • Change from baseline in vital signs estimated maximum tolerated dose (MTD; or maximum administered dose [MAD]) and characterization of toxicities • Changed baseline in dose limiting results (DLTs) to identify targeted clinical laboratory tests, a recommended dose of and Phase II including electrocardiograms (ECGs) Pharmacokinetic Objectives Corresponding results • To characterize the pharmacokinetic profile • Plasma concentration of GDC-0077 (PK) of GDC-0077 given as given as a single agent (Stage I) or as a single agent (Stage I ) or in combination with palbociclib and letrozole combination with palbociclib and letrozole (Stages I and II), letrozole (Stages I and II), fulvestrant (Stages I and II), letrozole (Stages I and II), (Stage II), palbociclib and fulvestrant (Stage II), fulvestrant (Stage II), palbociclib and or palbociclib, fulvestrant and metformin (Stage fulvestrant (Stage II), or palbociclib, II) at specified time points. Fulvestrant, and metformin (stage II) following PK parameters will be determined as appropriate: • To characterize the PK profile of palbociclib, letrozole or fulvestrant Area under the curve (AUC) given in combination with half-life (t1/2) GDC- 0077 Maximum plasma concentration (Cmax) Minimum plasma concentration (Cmin)

Objetivos Farmacocinéticos Resultados correspondentesPharmacokinetic Objectives Corresponding Results

Parâmetros farmacocinéticos adicionais conforme garantido Parâmetros PK de palbociclibe, letrozol e fulvestrant e comparação com valores históricos e/ou da literatura disponíveisAdditional pharmacokinetic parameters as warranted PK parameters of palbociclib, letrozole and fulvestrant and comparison with available historical and/or literature values

Objetivos Farmacocinéticos Resultados correspondentes ExploratóriosPharmacokinetic Objectives Corresponding Exploratory Results

• Para caracterizar quaisquer • Concentração de GDC-0077 na urina em períodos metabólitos de GDC-0077 de tempo especificados • Para avaliar as relações potenciais – Determinação da fração de excreção renal e entre a exposição a fármacos e a depuração urinária segurança e atividade de GDC-0077 • Perfil do metabolito plasmático e urinário • Para avaliar o efeito dos alimentos na • Relação entre a concentração plasmática ou farmacocinética de GDC-0077 parâmetros PK para GDC-0077 e resultados de • Para avaliar as potenciais interações segurança PK entre GDC-0077 e palbociclibe, • Relação entre a concentração plasmática ou letrozol ou fulvestrant parâmetros PK para GDC-0077 e resultados da atividade • Relação entre as concentrações plasmáticas ou parâmetros PK para GDC-0077 durante os estados de alimentação e jejum, conforme avaliado no braço de combinação de fulvestrant (Braço D) • Concentração plasmática ou parâmetros PK para GDC-0077 administrado em combinação com palbociclibe, letrozol ou fulvestrant em comparação com GDC-0077 administrado como um agente único• To characterize any • Urine GDC-0077 concentration at specified GDC-0077 metabolite periods of time • To assess potential relationships – Determination of renal excretion fraction and between drug exposure and urinary clearance safety and GDC activity -0077 • Plasma and urinary metabolite profile • To assess the effect of food on • The relationship between plasma concentration or pharmacokinetics of GDC-0077 PK parameters for GDC-0077 and results of • To assess potential safety PK interactions between GDC-0077 and palbociclib, • Relationship between plasma concentration or letrozole or fulvestrant PK parameters for GDC-0077 and activity results • Relationship between plasma concentrations or PK parameters for GDC-0077 during feeding and fasting states, as assessed in the combination arm of fulvestrant (Arm D) • Plasma concentration or PK parameters for GDC-0077 given in combination with palbociclib, letrozole or fulvestrant compared to GDC-0077 given as a single agent

Objetivos da Atividade Resultados correspondentesActivity Objectives Corresponding Results

• Para fazer uma avaliação preliminar da • Resposta objetiva, definida como uma resposta atividade antitumoral de GDC-0077 completa ou parcial (PR) em duas ocasiões administrado como um agente único consecutivas  4 semanas de intervalo, conforme ou em combinação com palbociclibe e determinado pelo investigador através do uso de letrozol, letrozol, fulvestrant, RECIST v1.1 palbociclibe e fulvestrant, ou palbociclibe, fulvestrant e metformina • Duração da resposta (DOR), definida como o tempo em pacientes com câncer de mama desde a primeira ocorrência de uma resposta mutante PIK3CA positivo para receptor objetiva documentada à progressão da doença, de hormônio (HR+)/negativo para conforme determinado pelo investigador através do receptor do fator de crescimento uso de RECIST v1.1, ou morte, o que ocorrer epidérmico humano 2 (HER2-) primeiro localmente avançado ou metastático • Taxa de benefício clínico (CBR) definida como a • Para avaliar as alterações na captação porcentagem de pacientes que alcançam resposta completa (CR), resposta parcial e/ou doença• To make a preliminary assessment of the • Objective response, defined as a response to complete or partial (PR) antitumor activity of GDC-0077 on two consecutive occasions given as a single agent  4 weeks apart, as or in combination with palbociclib and given by the investigator using letrozole, letrozole, fulvestrant, RECIST v1.1 palbociclib and fulvestrant, or palbociclib, fulvestrant and metformin • Duration of response (PAIN), defined as the time in patients with breast cancer since the first occurrence of a objectively documented receptor positive PIK3CA mutant response to disease progression, hormone (HR+)/negative for as determined by investigator via growth factor receptor RECIST v1.1 use, or death, whichever occurs human epidermal 2 (HER2 -) first locally advanced or metastatic • Clinical benefit rate (CBR) defined as a • To assess changes in uptake percentage of patient es that achieve complete response (CR), partial response and/or disease

Objetivos da Atividade Resultados correspondentes do tumor (18)F-fluorodeoxiglicose estável (resposta não completa/doença não (FDG), conforme avaliado por progressiva para pacientes com doença não tomografia por emissão de pósitrons mensurável na linha de base) definidas por RECIST (PET) v1.1  24 semanas • Sobrevida livre de progressão (SLP), definida como o tempo desde o primeiro tratamento do estudo (Dia 1) até a primeira ocorrência de progressão da doença, conforme determinado pelo investigador através do uso de RECIST v1.1, ou morte, o que ocorrer primeiro • Alteração no valor máximo de captação padrão (SUV) de regiões tumorais de interesse a partir da linha de base (dentro de 14 dias antes da dosagem no Dia 1 do Ciclo 1) para aproximadamente 2 semanas de tratamento com GDC-0077Activity Objectives Corresponding results of stable (18)F-fluorodeoxyglucose tumor (non-complete response/non-disease (FDG), as assessed by progressive for patients with non-baseline measurable positron emission tomography disease) defined by RECIST (PET ) v1.1  24 weeks • Progression-free survival (PLS), defined as the time from the first study treatment (Day 1) to the first occurrence of disease progression, as determined by the investigator using RECIST v1. 1, or death, whichever comes first • Change in the Maximum Standard Uptake Value (SUV) of tumor regions of interest from baseline (within 14 days prior to dosing on Day 1 of Cycle 1) to approximately 2 weeks treatment with GDC-0077

Objetivo Exploratório do Biomarcador Resultados correspondentesBiomarker Exploratory Objective Corresponding Results

• Para identificar biomarcadores que são • Correlação de eficácia com marcadores preditivos de resposta a GDC-0077 (ou moleculares relacionados ao mecanismo de ação seja, biomarcadores preditivos), que de GDC-0077 que incluem o seguinte: estão associados à progressão para – Alterações no DNA e RNA, incluindo o status um estado de doença mais grave (ou mutacional do DNA, níveis de expressão de seja, biomarcadores prognósticos), RNA, número de cópias de DNA e expressão de que estão associados à resistência proteínas adquirida a GDC-0077, que estão associados à suscetibilidade para o – Alteração nos biomarcadores do tecido tumoral, desenvolvimento de eventos adversos, incluindo, mas não se limitando a PTEN que podem fornecer evidências da – Avaliação de biomarcadores (por exemplo, atividade de GDC-0077 (ou seja, PIK3CA) no DNA tumoral circulante (ctDNA) do biomarcadores farmacodinâmicos), ou que podem aumentar o conhecimento sangue periférico, bem como mutações e compreensão da biologia da doença específicas do tipo de câncer adicionais (por exemplo, mutações de ESR1) – Modulação de fosfatidilinositol 3-quinase (PI3K; por exemplo, p-S6) e vias relacionadas à biologia- (por exemplo, Ki67) através da análise de biópsias frescas em pré-dose e em tratamento pareadas – Perfil do biomarcador de biópsias de progressão para identificar mecanismos de resistência a GDC-0077 • Relação entre biomarcadores no sangue e tecido (incluindo linhagem germinativa e mutações somáticas) e segurança, farmacocinética, atividade ou outros parâmetros de biomarcadores• To identify biomarkers that are • Correlation of efficacy with predictive markers of response to GDC-0077 (or molecular related to mechanism of action ie, predictive biomarkers), that of GDC-0077 that include the following: are associated with progression to – Changes in DNA and RNA, including the status of a more severe disease state (or DNA mutational, ie expression levels, prognostic biomarkers), RNA, DNA copy number and expression that are associated with acquired protein resistance to GDC- 0077, which are associated with susceptibility to – Change in tumor tissue biomarkers, development of adverse events, including but not limited to PTEN that may provide evidence of – Biomarker assessment (eg, GDC-0077 activity (or ie, PIK3CA) in circulating tumor DNA (ctDNA) of pharmacodynamic biomarkers), or that may increase peripheral blood knowledge, as well as mutations and understanding of the biology of additional cancer type-specific disease (eg ESR1 mutations) – Modulation of phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K; eg p-S6) and biology-related pathways- (eg Ki67) by analyzing pre-dose and treatment-matched fresh biopsies – Biomarker Biomarker Profile of Progression Biopsies to Identify Mechanisms of Resistance to GDC-0077 • Relationship between biomarkers in blood and tissue (including germline and somatic mutations) and safety, pharmacokinetics, activity or other biomarker parameters

AVALIAÇÃO E ANÁLISEEVALUATION AND ANALYSIS

[00062] A toxicidade clínica pode não ser um substituto confiável da modulação alvo por GDC-0077. Portanto, os biomarcadores PD podem ser medidos no tecido para determinar se as exposições clinicamente alcançáveis são suficientes para produzir o efeito desejado no alvo molecular pretendido.[00062] Clinical toxicity may not be a reliable substitute for target modulation by GDC-0077. Therefore, PD biomarkers can be measured in tissue to determine whether clinically achievable exposures are sufficient to produce the desired effect on the intended molecular target.

[00063] O câncer de mama é uma doença heterogênea, e o status da mutação de PIK3CA pode variar entre os pacientes (Cancer Genome Atlas Network 2012). Em uma modalidade do estudo e além do status da mutação de PIK3CA, as amostras de pacientes são avaliadas para biomarcadores adicionais em um esforço para identificar fatores que podem se correlacionar com a segurança e eficácia do tratamento com GDC-0077. Amostras de biomarcadores preditivos podem ser coletadas antes da dosagem para identificar os pacientes com patogênese induzida por PIK3CA que têm maior probabilidade de responder a GDC-0077. Os biomarcadores PD serão avaliados para demonstrar evidência da atividade biológica de GDC-0077 em pacientes, para apoiar a seleção de uma dose recomendada e regime de dosagem, e para informar possíveis revisões do cronograma de coleta da amostra PK.[00063] Breast cancer is a heterogeneous disease, and PIK3CA mutation status may vary among patients (Cancer Genome Atlas Network 2012). In one modality of the study and in addition to PIK3CA mutation status, patient samples are evaluated for additional biomarkers in an effort to identify factors that may correlate with the safety and efficacy of treatment with GDC-0077. Predictive biomarker samples can be collected prior to dosing to identify patients with PIK3CA-induced pathogenesis who are most likely to respond to GDC-0077. PD biomarkers will be evaluated to demonstrate evidence of the biological activity of GDC-0077 in patients, to support the selection of a recommended dose and dosing regimen, and to inform possible revisions to the PK sample collection schedule.

[00064] Amostras de sangue serão coletadas na linha de base, no estudo e na progressão da doença. O tecido tumoral será coletado no início do estudo e, se considerado clinicamente viável, no estudo e/ou no momento da progressão da doença. A extração do DNA permitirá a análise por meio do sequenciamento de nova geração (NGS) para identificar mutações da linhagem germinativa e/ou mutações somáticas que são preditivas de resposta ao fármaco do estudo, estão associadas à progressão para um estado de doença mais grave, estão associados à resistência adquirida ao fármaco do estudo, estão associados à suscetibilidade ao desenvolvimento eventos adversos, ou podem aumentar o conhecimento e compreensão da biologia da doença.[00064] Blood samples will be collected at baseline, study and disease progression. Tumor tissue will be collected at baseline and, if considered clinically feasible, within the study and/or at the time of disease progression. DNA extraction will allow analysis using next-generation sequencing (NGS) to identify germline mutations and/or somatic mutations that are predictive of response to the study drug, are associated with progression to a more severe disease state, are associated with acquired resistance to the study drug, are associated with susceptibility to developing adverse events, or may increase knowledge and understanding of the biology of the disease.

[00065] Em outras modalidades, as avaliações do biomarcador e da amostra do paciente podem incluir: Avaliações dos biomarcadores de tecido e circulantes, status da mutação de PIK3CA; modulação da via farmacodinâmica; análise da expressão da fosfatase homóloga à tensina (PTEN); análise;do receptor de estrogênio e do receptor de progesterona (PR); sequenciamento de genes relacionados à resistência a inibidores de PI3K; análise de RNA e DNA; amostra de plasma para análise de mutação de tumor somático; amostra da biópsia do tumor no momento da progressão da doença; avaliações da cardiotoxicidade QT/QTc; e avaliação FDG-PET.[00065] In other modalities, biomarker and patient sample assessments may include: Assessments of tissue and circulating biomarkers, PIK3CA mutation status; modulation of the pharmacodynamic pathway; analysis of the expression of the tensin homologous phosphatase (PTEN); estrogen receptor and progesterone receptor (PR) analysis; sequencing of genes related to resistance to PI3K inhibitors; RNA and DNA analysis; plasma sample for somatic tumor mutation analysis; tumor biopsy specimen at the time of disease progression; QT/QTc cardiotoxicity assessments; and FDG-PET assessment.

MÉTODOS DE TRATAMENTO COM GDC-0077TREATMENT METHODS WITH GDC-0077

[00066] O ensaio clínico e o projeto do estudo descrevem métodos para tratar pacientes com câncer primeiramente pela administração de metformina, seguido por GDC-0077. Agentes terapêuticos adicionais podem fazer parte do regime de tratamento.[00066] The clinical trial and study design describe methods to treat cancer patients primarily by administering metformin, followed by GDC-0077. Additional therapeutic agents may be part of the treatment regimen.

[00067] A invenção inclui um método para o tratamento de câncer em um paciente, compreendendo administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de GDC-0077, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que o paciente foi previamente tratado com metformina, e GDC- 0077 tem a estrutura: .[00067] The invention includes a method for treating cancer in a patient, comprising administering a therapeutically effective amount of GDC-0077, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein the patient has previously been treated with metformin, and GDC-0077 has the structure: .

[00068] Em uma modalidade exemplar, GDC-0077 é administrado uma vez por dia ao paciente.[00068] In an exemplary modality, GDC-0077 is administered once a day to the patient.

[00069] Em uma modalidade exemplar, a quantidade terapeuticamente eficaz de GDC-0077 é de cerca de 1 mg a cerca de 15 mg, administrada uma vez por dia.[00069] In an exemplary embodiment, the therapeutically effective amount of GDC-0077 is from about 1 mg to about 15 mg, administered once a day.

[00070] Em uma modalidade exemplar, a quantidade terapeuticamente eficaz de GDC-0077 é de cerca de 6 mg.[00070] In an exemplary embodiment, the therapeutically effective amount of GDC-0077 is about 6 mg.

[00071] Em uma modalidade exemplar, a quantidade terapeuticamente eficaz de GDC-0077 é de cerca de 9 mg.[00071] In an exemplary embodiment, the therapeutically effective amount of GDC-0077 is about 9 mg.

[00072] Em uma modalidade exemplar, o paciente tem tumores sólidos mutantes PIK3CA localmente avançados ou metastáticos.[00072] In an exemplary embodiment, the patient has locally advanced or metastatic PIK3CA mutant solid tumors.

[00073] Em uma modalidade exemplar, o paciente tem um câncer selecionado a partir do grupo que consiste em câncer de mama, câncer de pulmão de células não pequenas, câncer de ovário, câncer endometrial, câncer de próstata e câncer uterino.[00073] In an exemplary modality, the patient has a cancer selected from the group consisting of breast cancer, non-small cell lung cancer, ovarian cancer, endometrial cancer, prostate cancer, and uterine cancer.

[00074] Em uma modalidade exemplar, o paciente tem câncer de mama.[00074] In an exemplary modality, the patient has breast cancer.

[00075] Em uma modalidade exemplar, o paciente tem câncer de mama positivo para receptor de hormônio mutante PIK3CA localmente avançado ou metastático.[00075] In an exemplary modality, the patient has locally advanced or metastatic PIK3CA mutant hormone receptor positive breast cancer.

[00076] Em uma modalidade exemplar, o câncer de mama é negativo para HER2.[00076] In an exemplary modality, breast cancer is HER2 negative.

[00077] Em uma modalidade exemplar, o paciente é ainda administrado com palbociclibe.[00077] In an exemplary modality, the patient is further administered with palbociclib.

[00078] Em uma modalidade exemplar, o paciente é ainda administrado com fulvestrant.[00078] In an exemplary modality, the patient is further administered with fulvestrant.

[00079] Em uma modalidade exemplar, o paciente é ainda administrado com letrozol.[00079] In an exemplary modality, the patient is further administered with letrozole.

[00080] Em uma modalidade exemplar, o paciente é ainda administrado com palbociclibe e fulvestrant.[00080] In an exemplary modality, the patient is further administered with palbociclib and fulvestrant.

[00081] Em uma modalidade exemplar, o paciente é obeso ou pré-diabético.[00081] In an exemplary modality, the patient is obese or pre-diabetic.

[00082] Em uma modalidade exemplar, a dose ou regime de metformina são ajustados para moderar, estabilizar ou diminuir a hiperglicemia no paciente antes da administração de GDC-0077.[00082] In an exemplary embodiment, the dose or regimen of metformin is adjusted to moderate, stabilize or decrease hyperglycemia in the patient prior to administration of GDC-0077.

[00083] Em uma modalidade exemplar, o nível de açúcar no sangue do paciente é monitorado durante o tratamento com metformina.[00083] In an exemplary modality, the patient's blood sugar level is monitored during treatment with metformin.

[00084] Em uma modalidade exemplar, o paciente é administrado com 500 mg ou mais de metformina diariamente.[00084] In an exemplary modality, the patient is administered 500 mg or more of metformin daily.

[00085] Em uma modalidade exemplar, o paciente é administrado com 500 mg a 2000 mg de metformina diariamente por cerca de 15 dias antes da administração de GDC-0077.[00085] In an exemplary modality, the patient is administered 500 mg to 2000 mg of metformin daily for about 15 days prior to administration of GDC-0077.

[00086] Em uma modalidade exemplar, o paciente é administrado com 500 mg a 2000 mg de metformina diariamente, começando com a administração da primeira dose de GDC-0077.[00086] In an exemplary modality, the patient is administered 500 mg to 2000 mg of metformin daily, beginning with the administration of the first dose of GDC-0077.

[00087] Em uma modalidade exemplar, o paciente é administrado com 500 mg a 2000 mg de metformina diariamente por cerca de 15 dias antes da administração de palbociclibe e fulvestrant, seguido pela administração de GDC-0077.[00087] In an exemplary modality, the patient is administered 500 mg to 2000 mg of metformin daily for about 15 days prior to administration of palbociclib and fulvestrant, followed by administration of GDC-0077.

[00088] Em uma modalidade exemplar, o paciente é administrado com metformina, palbociclibe e fulvestrant diariamente por cerca de 15 dias antes da administração de GDC-0077.[00088] In an exemplary modality, the patient is given metformin, palbociclib, and fulvestrant daily for about 15 days prior to administration of GDC-0077.

[00089] Em uma modalidade exemplar, o paciente é ainda administrado com um agente terapêutico adicional selecionado a partir do grupo que consiste em um agente anti-inflamatório, um agente imunomodulador, um agente quimioterápico, um intensificador de apoptose, um fator neurotrópico, um agente para tratar doenças cardiovasculares, um agente para tratar doenças do fígado, um agente antiviral, um agente para tratar distúrbios do sangue, um agente para tratar diabetes e um agente para tratar distúrbios de imunodeficiência.[00089] In an exemplary modality, the patient is further administered with an additional therapeutic agent selected from the group consisting of an anti-inflammatory agent, an immunomodulatory agent, a chemotherapeutic agent, an apoptosis enhancer, a neurotropic factor, a an agent for treating cardiovascular disease, an agent for treating liver disease, an antiviral agent, an agent for treating blood disorders, an agent for treating diabetes, and an agent for treating immunodeficiency disorders.

[00090] Em uma modalidade exemplar, o agente terapêutico adicional é selecionado a partir do grupo que consiste em paclitaxel, anastrozol, exemestano, ciclofosfamida, epirrubicina, fulvestrant, letrozol, palbociclibe, gemcitabina, trastuzumabe (HERCEPTIN®, Genentech), trastuzumabe emtansina (KADCYLA®, Genentech), pegfilgrastim, filgrastim, lapatinibe, tamoxifeno, docetaxel, toremifeno, vinorelbina, capecitabina e ixabepilona.[00090] In an exemplary modality, the additional therapeutic agent is selected from the group consisting of paclitaxel, anastrozole, exemestane, cyclophosphamide, epirubicin, fulvestrant, letrozole, palbocyclib, gemcitabine, trastuzumab (HERCEPTIN®, Genentech), trastuzumab and emtansine ( KADCYLA®, Genentech), pegfilgrastim, filgrastim, lapatinib, tamoxifen, docetaxel, toremifene, vinorelbine, capecitabine and Ixabepilone.

[00091] Em uma modalidade exemplar, o agente terapêutico adicional é um modulador seletivo do receptor de estrogênio (SERM) ou um degradador seletivo do receptor de estrogênio (SERD).[00091] In an exemplary embodiment, the additional therapeutic agent is a selective estrogen receptor modulator (SERM) or a selective estrogen receptor degrader (SERD).

[00092] Em uma modalidade exemplar, o agente terapêutico adicional é um inibidor de CDK 4/6.[00092] In an exemplary embodiment, the additional therapeutic agent is a CDK 4/6 inhibitor.

[00093] Em uma modalidade exemplar, o inibidor de CDK 4/6 é selecionado a partir de palbociclibe, ribociclibe e abemaciclibe (LY283519, VERZENIO®, Eli Lilly).[00093] In an exemplary modality, the CDK inhibitor 4/6 is selected from palbociclib, ribociclib and abemaciclib (LY283519, VERZENIO®, Eli Lilly).

[00094] Em uma modalidade exemplar, o agente terapêutico adicional é selecionado a partir do grupo que consiste em um inibidor da via fosfoinositídeo 3-quinase (PI3K)/mTOR selecionado a partir de everolimus, temsirolimus, BEZ235 (dactolisibe), BYL719 (alpelisibe), GDC0032 (taselisibe), BKM120 (buparlisibe), BGT226, GDC0068 (ipatasertibe), GDC-0980 (apitolisibe), GDC0941 (pictilisibe), INK128 (MLN0128), INK1117, OSI-027, CC- 223, AZD8055, SAR245408, SAR245409, PF04691502, WYE125132, GSK2126458, GSK-2636771, BAY806946, PF-05212384, SF1126, PX866, AMG319, ZSTK474, Cal101 (idelalisibe), PWT33597, CU-906, AZD-2014 e CUDC-907.[00094] In an exemplary embodiment, the additional therapeutic agent is selected from the group consisting of an inhibitor of the phosphoinositide 3-kinase (PI3K)/mTOR pathway selected from everolimus, temsirolimus, BEZ235 (dactolisibe), BYL719 (alpelisibe ), GDC0032 (taselisibe), BKM120 (buparlisibe), BGT226, GDC0068 (ipatasertibe), GDC-0980 (apitolisibe), GDC0941 (pictilisibe), INK128 (MLN0128), INK1117, OSI-027, CC-223, AZD8055, SAR245408, SAR245409, PF04691502, WYE125132, GSK2126458, GSK-2636771, BAY806946, PF-05212384, SF1126, PX866, AMG319, ZSTK474, Cal101 (idelalisibe), PWT33597, CU-906, AZD-2014 and CUDC-907.

[00095] A invenção inclui todas as combinações razoáveis e permutações das características das modalidades exemplares dos métodos descritos neste documento.[00095] The invention includes all reasonable combinations and permutations of the features of the exemplary embodiments of the methods described herein.

EXEMPLOS EXEMPLO 1 FORMULAÇÃO, EMBALAGEM E MANUSEIOEXAMPLES EXAMPLE 1 FORMULATION, PACKAGING AND HANDLING

[00096] O fármaco GDC-0077 (Número de registro CAS 2060571- 02-8) é fornecido como um comprimido em duas dosagens de comprimido: 1 mg e 5 mg. O comprimido de 1 mg é um comprimido branco a esbranquiçado, simples ou pontilhado, triangular ou redondo, e o comprimido de 5 mg é um comprimido branco a rosa, liso ou pontilhado, redondo. Os excipientes no fármaco GDC-0077 incluem celulose microcristalina, lactose, estearato de magnésio e glicolato de amido sódico.[00096] The drug GDC-0077 (CAS Registry Number 2060571-02-8) is supplied as one tablet in two tablet strengths: 1 mg and 5 mg. The 1 mg tablet is a white to off-white, single or dotted, triangular or round tablet, and the 5 mg tablet is a white to pink, plain or dotted, round tablet. Excipients in the GDC-0077 drug include microcrystalline cellulose, lactose, magnesium stearate, and sodium starch glycolate.

[00097] A dose inicial de GDC-0077 a ser avaliada no porção de escalonamento de dose de agente único deste estudo é de cerca de 6 a 9 mg, administrada diariamente por via oral (VO). Os pacientes podem ser instruídos sobre o número e a dosagem dos comprimidos a tomar, de acordo com o nível de dose atribuído e esquema. Em uma modalidade do estudo, GDC-0077 é tomado com o estômago vazio (ou seja, aproximadamente 1 hora antes ou 2 horas após uma refeição) e aproximadamente à mesma hora todos os dias  2 horas.[00097] The starting dose of GDC-0077 to be evaluated in the single agent dose escalation portion of this study is about 6 to 9 mg, given daily orally (VO). Patients can be instructed on the number and strength of pills to take, according to the assigned dose level and schedule. In one embodiment of the study, GDC-0077 is taken on an empty stomach (ie, approximately 1 hour before or 2 hours after a meal) and at approximately the same time each day  2 hours.

[00098] GDC-0077 pode ser administrado como um agente único (Estágio I, Braço A) e em combinação com as seguintes terapias de padrão de atendimento para câncer de mama HR+: palbociclibe e letrozol (Estágios I e II, Braço B), letrozol (Estágios I e II, Braço C), fulvestrant (Estágio II, Braço D) e palbociclibe e fulvestrant (Estágio II, Braço E e Braço F). Além disso, os pacientes inscritos no Estágio II, Braço F, também receberão metformina como parte do tratamento do estudo.[00098] GDC-0077 can be administered as a single agent (Stage I, Arm A) and in combination with the following standard of care therapies for HR+ breast cancer: palbociclib and letrozole (Stages I and II, Arm B), letrozole (Stages I and II, Arm C), fulvestrant (Stage II, Arm D) and palbociclib and fulvestrant (Stage II, Arm E and Arm F). In addition, patients enrolled in Stage II, Arm F, will also receive metformin as part of the study treatment.

[00099] O palbociclibe pode ser usado como cápsulas de 75 mg, 100 mg e 125 mg. Em uma modalidade do estudo, o palbociclibe é administrado em sua dose inicial recomendada pelo rótulo de 125 mg VO diariamente nos Dias 1-21 de cada ciclo de 28 dias. Os pacientes serão instruídos a tomar palbociclibe com alimentos e aproximadamente no mesmo horário todos os dias  2 horas, a menos que seja instruído de outra forma.[00099] Palbociclib can be used as 75 mg, 100 mg and 125 mg capsules. In one embodiment of the study, palbociclib is administered at its label-recommended starting dose of 125 mg by mouth daily on Days 1-21 of each 28-day cycle. Patients will be instructed to take palbociclib with food and at approximately the same time each day for  2 hours unless instructed otherwise.

[000100] O letrozol está disponível em comprimidos de 2,5 mg em frasco ou cartela de comprimidos. Em uma modalidade do estudo, o letrozol é administrado em 2,5 mg VO diariamente. A menos que instruído de outra forma, os pacientes tomarão doses de letrozol com o estômago vazio (ou seja, 1 hora antes ou 2 horas após uma refeição) e aproximadamente à mesma hora todos os dias  2 horas.[000100] Letrozole is available in 2.5 mg tablets in a bottle or pill box. In one embodiment of the study, letrozole is administered as 2.5 mg VO daily. Unless otherwise instructed, patients will take doses of letrozole on an empty stomach (ie, 1 hour before or 2 hours after a meal) and at approximately the same time each day  2 hours.

[000101] Fulvestrant está disponível como seringas pré- cheias estéreis para um único paciente contendo 50 mg/mL de fulvestrant em uma injeção de 5 mL em uma caixa. Em uma modalidade do estudo, fulvestrant 500 mg é administrado por via intramuscular nas nádegas na clínica nos Dias 1 e 15 do Ciclo 1. Para os ciclos subsequentes, os pacientes receberão fulvestrant na clínica no Dia 1 de cada ciclo ou aproximadamente a cada 4 semanas.[000101] Fulvestrant is available as pre-filled sterile single patient syringes containing 50 mg/mL of fulvestrant in a 5 mL injection in a box. In one embodiment of the study, fulvestrant 500 mg is administered intramuscularly to the buttocks in the clinic on Days 1 and 15 of Cycle 1. For subsequent cycles, patients will receive fulvestrant in the clinic on Day 1 of each cycle or approximately every 4 weeks .

[000102] A metformina (FORTAMET®, GLUCOPHAGE®, GLUCOPHAGE XR®, GLUMETZA®, RIOMET®) pode ser fornecida como comprimidos de 500 mg de liberação prolongada em um frasco, ou fornecida pelos locais do estudo. Em uma modalidade do estudo, a metformina é administrada em uma dose diária total de 500 mg VO começando no Ciclo 1, Dia 1 e aumentada em 500 mg a cada 3 dias (+2 dias) conforme tolerado até uma dose diária total de 2000 mg VO pelo Ciclo 1, Dia 15.[000102] Metformin (FORTAMET®, GLUCOPHAGE®, GLUCOPHAGE XR®, GLUMETZA®, RIOMET®) can be supplied as 500 mg extended-release tablets in a bottle, or supplied by the study sites. In one embodiment of the study, metformin is administered in a total daily dose of 500 mg by mouth starting on Cycle 1, Day 1 and increased by 500 mg every 3 days (+2 days) as tolerated up to a total daily dose of 2000 mg VO for Cycle 1, Day 15.

EXEMPLO 2 DOSAGEM, ADMINISTRAÇÃO E CONFORMIDADEEXAMPLE 2 DOSAGE, ADMINISTRATION AND COMPLIANCE

[000103] No Estágio I, Braço A, a dose inicial de GDC-0077 é de 6 mg VO QD. No Dia 1 do Ciclo 1, uma dose única de GDC-0077 será administrada aos pacientes em um ambiente clínico que pode acomodar coletas de sangue frequentes por um período de até 48 horas após a administração da dose matinal. A dosagem QD de GDC-0077 começará no Dia 8 do Ciclo 1. A duração do Ciclo 1 será de 35 dias, e todos os ciclos subsequentes (Ciclos  2) terão 28 dias de duração.[000103] In Stage I, Arm A, the initial dose of GDC-0077 is 6 mg VO QD. On Day 1 of Cycle 1, a single dose of GDC-0077 will be administered to patients in a clinical setting that can accommodate frequent blood draws for a period of up to 48 hours after administration of the morning dose. QD dosing of GDC-0077 will begin on Day 8 of Cycle 1. The duration of Cycle 1 will be 35 days, and all subsequent cycles (Cycles  2) will be 28 days in duration.

[000104] No Estágio I, coortes de preenchimento do Braço A, Braços B e C, e Estágio II, Braços B, C e D, a dosagem QD de GDC-0077 começará no Dia 1 do Ciclo 1 e em cada ciclo (Ciclos  1) terá 28 dias de duração.[000104] In Stage I, filling cohorts of Arm A, Arms B and C, and Stage II, Arms B, C and D, QD dosing of GDC-0077 will begin on Day 1 of Cycle 1 and in each cycle (Cycles  1) will be 28 days long.

[000105] Os pacientes tomarão GDC-0077 na mesma hora do dia  2 horas, a menos que seja instruído de outra forma. Os pacientes serão instruídos sobre o número e a dosagem dos comprimidos a serem tomados, de acordo com o nível de dose atribuído e cronograma. Os pacientes serão solicitados a registrar a hora e a data em que tomam cada dose em um diário de medicação.[000105] Patients will take GDC-0077 at the same time of day  2 hours unless instructed otherwise. Patients will be instructed on the number and dosage of pills to be taken, according to the assigned dose level and schedule. Patients will be asked to record the time and date they take each dose in a medication diary.

[000106] A menos que seja instruído de outra forma, GDC- 0077 deve ser tomado com o estômago vazio (ou seja, aproximadamente 1 hora antes ou 2 horas após uma refeição), exceto em dias de amostragem farmacocinética extensa (Dias 1 e 15 do Ciclo 1), quando a administração será feita em jejum. Para a administração em jejum, os pacientes jejuarão durante a noite por pelo menos 8 horas antes da dosagem e 3 horas após a dose e se absterão de beber água 1 hora antes e até 1 hora após a dosagem, com exceção da administração de GDC-0077, quando os comprimidos forem engolidos inteiros (não mastigados) com 240 mL (8 onças líquidas) de água.[000106] Unless otherwise instructed, GDC-0077 should be taken on an empty stomach (ie approximately 1 hour before or 2 hours after a meal) except on days of extensive pharmacokinetic sampling (Days 1 and 15 of Cycle 1), when the administration will be done on an empty stomach. For administration on an empty stomach, patients will fast overnight for at least 8 hours before dosing and 3 hours after dosing and will refrain from drinking water 1 hour before and up to 1 hour after dosing, with the exception of administration of GDC- 0077, when the tablets are swallowed whole (not chewed) with 240 mL (8 fluid ounces) of water.

[000107] As amostras PK serão coletadas ao mesmo tempo conforme outros exames de sangue são realizados, incluindo painéis de lipídios em jejum. Os pacientes serão instruídos a manter a dose matinal de GDC-0077 até que as amostras de sangue PK tenham sido obtidas.[000107] PK samples will be collected at the same time as other blood tests are performed, including fasting lipid panels. Patients will be instructed to maintain the morning dose of GDC-0077 until PK blood samples have been obtained.

[000108] Para pacientes inscritos em coortes de escalonamento de dose, Ciclo 1 do Estágio I, Braço A terá 35 dias de duração e começará com uma avaliação PK, durante a qual todos os pacientes receberão uma única dose em jejum de GDC-0077 no Dia 1 em seu nível de dose designado. A dose inicial será seguida por uma pausa de 7 dias e amostragem PK frequente por até 48 horas para determinar as propriedades PK de dose única de GDC-0077 em humanos. As amostras de urina serão coletadas até 8 horas após a primeira dose para determinar a eliminação urinária de GDC-0077. No Ciclo 1, a dosagem QD contínua de GDC-0077 começará no Dia 8 e continuará por 4 semanas (Dias 8-35). Ciclos subsequentes (Ciclos  2) terão 28 dias de duração (4 semanas de dosagem QD com GDC-0077). Para pacientes inscritos em coortes de preenchimento, a dosagem diária de GDC-0077 começará no Dia 1 do Ciclo 1 e todos os ciclos terão 28 dias de duração.[000108] For patients enrolled in dose escalation cohorts, Cycle 1 of Stage I, Arm A will be 35 days in duration and will begin with a PK assessment, during which all patients will receive a single fasting dose of GDC-0077 at Day 1 at your designated dose level. The initial dose will be followed by a 7-day break and frequent PK sampling for up to 48 hours to determine the single-dose PK properties of GDC-0077 in humans. Urine samples will be collected within 8 hours of the first dose to determine urinary clearance of GDC-0077. In Cycle 1, continuous QD dosing of GDC-0077 will begin on Day 8 and continue for 4 weeks (Days 8-35). Subsequent cycles (Cycles  2) will be 28 days in duration (4 weeks of QD dosing with GDC-0077). For patients enrolled in filling cohorts, daily dosing of GDC-0077 will begin on Day 1 of Cycle 1 and all cycles will be 28 days in duration.

[000109] Começando com o Ciclo 1 dos Estágios I e II, Braço B (escalonamento de dose de GDC-0077 e expansão de coorte de dose em combinação com palbociclibe e letrozol), todos os ciclos terão 28 dias de duração. Os pacientes receberão GDC-0077 em seu nível de dose designado nos Dias 1-28 junto com palbociclibe VO QD nos Dias 1-21, e letrozol VO QD nos Dias 1-28 de cada ciclo de 28 dias. Os pacientes tomarão GDC-0077, letrozol e palbociclibe com alimentos de acordo com as informações de prescrição locais para palbociclibe. Em dias de visita do estudo, GDC-0077, palbociclibe e letrozol serão administrados na clínica, e os pacientes devem ser instruídos a jejuar (durante a noite por  8 horas) antes da coleta de sangue pré-dose. Os resultados laboratoriais locais, incluindo hemograma completo, painel químico e glicose, podem ser revisados antes da dosagem.[000109] Beginning with Cycle 1 of Stages I and II, Arm B (GDC-0077 dose escalation and dose cohort expansion in combination with palbociclib and letrozole), all cycles will be 28 days in duration. Patients will receive GDC-0077 at their designated dose level on Days 1-28 along with palbociclib VO QD on Days 1-21, and letrozole VO QD on Days 1-28 of each 28-day cycle. Patients will take GDC-0077, letrozole and palbociclib with food as per local prescribing information for palbociclib. On study visit days, GDC-0077, palbociclib, and letrozole will be administered at the clinic, and patients should be instructed to fast (overnight for  8 hours) prior to pre-dose blood collection. Local laboratory results, including complete blood count, chemistry panel, and glucose, may be reviewed prior to dosing.

[000110] Caso a administração de palbociclibe seja interrompida devido a um evento adverso em um determinado ciclo, o próximo ciclo de dosagem não deve ser iniciado até que a administração de palbociclibe possa ser reiniciada. Como tal, o ciclo atual pode ser estendido após 28 dias, e o paciente pode continuar a receber GDC-0077 e letrozol. O dia 1 do próximo ciclo deve corresponder ao momento em que a administração de palbociclibe é retomada. Nesse momento, o palbociclibe pode ser administrado com GDC- 0077 e letrozol.[000110] If palbociclib administration is discontinued due to an adverse event in a given cycle, the next dosing cycle should not be started until palbociclib administration can be resumed. As such, the current cycle can be extended after 28 days, and the patient can continue to receive GDC-0077 and letrozole. Day 1 of the next cycle should correspond to the time when palbociclib administration is resumed. At this time, palbociclib can be given with GDC-0077 and letrozole.

[000111] Começando com o Ciclo 1 dos Estágios I e II, Braço C (escalonamento de dose de GDC-0077 e expansão de coorte de dose em combinação com letrozol), todos os ciclos terão 28 dias de duração. Os pacientes receberão GDC-0077 em seu nível de dose designado nos Dias 1-28 junto com letrozol 2,5 mg VO QD nos Dias 1-28 de cada ciclo de 28 dias. Os pacientes tomarão as doses de GDC-0077 e de letrozol com o estômago vazio (ou seja, 1 hora antes ou 2 horas após uma refeição), exceto no Dia 1 dos Ciclos 1 e 2, quando os pacientes receberão as doses em jejum. Em dias de visita do estudo, GDC-0077 e letrozol serão administrados na clínica.[000111] Beginning with Cycle 1 of Stages I and II, Arm C (GDC-0077 dose escalation and dose cohort expansion in combination with letrozole), all cycles will be 28 days in duration. Patients will receive GDC-0077 at their designated dose level on Days 1-28 along with letrozole 2.5 mg VO QD on Days 1-28 of each 28-day cycle. Patients will take the GDC-0077 and letrozole doses on an empty stomach (ie, 1 hour before or 2 hours after a meal) except on Day 1 of Cycles 1 and 2 when patients will receive the doses on an empty stomach. On study visit days, GDC-0077 and letrozole will be administered at the clinic.

[000112] Começando no Ciclo 1 do Estágio II, Braço D (expansão de coorte de dose de GDC-0077 em combinação com fulvestrant), os pacientes receberão GDC-0077 na ou abaixo da MTD ou MAD determinadas no Estágio I, Braço C. Uma vez que a dose de GDC-0077 em combinação com fulvestrant é considerada tolerável durante o primeiro ciclo de tratamento em 6 pacientes (checagem de segurança), pacientes adicionais serão inscritos. Durante o ciclo 1, os pacientes serão atribuídos de forma alternada ao Dia 1 (pacientes com números ímpares) ou ao Dia 8 (pacientes com números pares) para a avaliação do efeito alimentar. No Dia 1 (pacientes com números ímpares) ou no Dia 8 (pacientes com números pares), GDC-0077 será administrado em condições de alimentação. Para a dosagem sob condições de alimentação, os pacientes jejuarão durante a noite por  8 horas antes da refeição padrão rica em gordura fornecida no local do estudo (vide o manual do laboratório). Os pacientes devem iniciar uma refeição padrão com alto teor de gordura 30 minutos antes da administração de GDC-0077. Os pacientes devem consumir toda a refeição em  30 minutos. GDC-0077 deve ser administrado 30 minutos após o início da refeição com 240 mL (8 onças) de água. Nenhum alimento deve ser permitido até ≥ 3 horas após a dose. Água não é permitida por 1 hora antes e 1 hora após a administração do fármaco, com exceção de 240 mL (8 onças fluidas) de água necessários para a administração de GDC-0077. No Dia 1 (pacientes com números pares) ou no Dia 8 (pacientes com números ímpares) e no Dia 15, o GDC-0077 será administrado em jejum. Os pacientes jejuarão durante a noite por pelo menos 8 horas antes da administração e 3 horas após a administração; os pacientes se absterão de beber água 1 hora antes e até 1 hora após a dosagem, com exceção da administração de GDC-0077, quando o comprimido será engolido inteiro com 240 mL (8 onças fluidas) de água. No dia da dosagem de GDC- 0077 na clínica, os pacientes receberão uma refeição padrão com baixo teor de gordura 3 horas após a dose. Salvo indicação em contrário, todas as outras doses devem ser tomadas com o estômago vazio (aproximadamente 1 hora antes ou 2 horas após uma refeição).[000112] Beginning in Cycle 1 of Stage II, Arm D (dose cohort expansion of GDC-0077 in combination with fulvestrant), patients will receive GDC-0077 at or below the MTD or MAD determined in Stage I, Arm C. Since the dose of GDC-0077 in combination with fulvestrant is considered tolerable during the first treatment cycle in 6 patients (safety check), additional patients will be enrolled. During Cycle 1, patients will be alternately assigned to Day 1 (odd-numbered patients) or Day 8 (even-numbered patients) for dietary effect assessment. On Day 1 (odd-numbered patients) or Day 8 (even-numbered patients), GDC-0077 will be administered under fed conditions. For dosing under fed conditions, patients will fast overnight for  8 hours prior to the standard high-fat meal provided at the study site (see laboratory manual). Patients should start a standard high-fat meal 30 minutes prior to GDC-0077 administration. Patients must consume the entire meal within  30 minutes. GDC-0077 should be administered 30 minutes after starting the meal with 240 mL (8 ounces) of water. No food should be allowed until ≥ 3 hours after dosing. Water is not allowed for 1 hour before and 1 hour after drug administration, with the exception of 240 mL (8 fluid ounces) of water required for administration of GDC-0077. On Day 1 (even-numbered patients) or Day 8 (odd-numbered patients) and Day 15, GDC-0077 will be administered on an empty stomach. Patients will fast overnight for at least 8 hours before administration and 3 hours after administration; patients will refrain from drinking water 1 hour before and up to 1 hour after dosing, with the exception of administration of GDC-0077, when the tablet will be swallowed whole with 240 mL (8 fluid ounces) of water. On the day of dosing of GDC-0077 at the clinic, patients will receive a standard low-fat meal 3 hours after dosing. Unless otherwise indicated, all other doses should be taken on an empty stomach (approximately 1 hour before or 2 hours after a meal).

[000113] Os pacientes receberão 500 mg de fulvestrant, administrado por via intramuscular nas nádegas lentamente (1-2 minutos por injeção) como duas injeções de 5 mL (uma em cada nádega), na clínica, nos Dias 1 e 15 do Ciclo 1. Para os ciclos subsequentes (Ciclos  2), os pacientes receberão fulvestrant por meio de injeções intramusculares, conforme descrito acima na clínica no Dia 1 de cada ciclo. Os pacientes que receberam fulvestrant dentro de 4 semanas do início do tratamento do estudo receberão 500 mg de fulvestrant no Dia 1 de cada Ciclo começando no Ciclo 1.[000113] Patients will receive 500 mg of fulvestrant, given intramuscularly in the buttocks slowly (1-2 minutes per injection) as two 5 mL injections (one in each buttock) at the clinic on Days 1 and 15 of Cycle 1 For subsequent cycles (Cycles  2), patients will receive fulvestrant via intramuscular injections as described above at the clinic on Day 1 of each cycle. Patients who received fulvestrant within 4 weeks of starting study treatment will receive 500 mg of fulvestrant on Day 1 of each Cycle starting at Cycle 1.

[000114] Começando com o Ciclo 1 do Estágio II, Braço E (expansão de coorte de dose de GDC-0077 em combinação com palbociclibe e fulvestrant), os ciclos terão aproximadamente 28 dias de duração. Os pacientes receberão GDC-0077 em seu nível de dose designado nos Dias 1-28 junto com palbociclibe VO (oralmente) QD (diariamente) nos dias 1-21, e fulvestrant por meio de injeção intramuscular na clínica nos Dias 1 e 15 do Ciclo 1. Para os ciclos subsequentes (Ciclos  2), os pacientes receberão fulvestrant por meio de injeções intramusculares na clínica aproximadamente a cada 4 semanas.[000114] Beginning with Cycle 1 of Stage II, Arm E (dose cohort expansion of GDC-0077 in combination with palbociclib and fulvestrant), cycles will be approximately 28 days in duration. Patients will receive GDC-0077 at their designated dose level on Days 1-28 along with palbociclib VO (orally) QD (daily) on Days 1-21, and fulvestrant via intramuscular injection at the clinic on Days 1 and 15 of the Cycle 1. For subsequent cycles (Cycles  2), patients will receive fulvestrant via intramuscular injections at the clinic approximately every 4 weeks.

Os pacientes que receberam fulvestrant dentro de 4 semanas do início do tratamento do estudo receberão fulvestrant no Dia 1 do Ciclo 1 e aproximadamente a cada 4 semanas a partir de então.Patients who received fulvestrant within 4 weeks of starting study treatment will receive fulvestrant on Day 1 of Cycle 1 and approximately every 4 weeks thereafter.

[000115] Os pacientes receberão GDC-0077 e palbociclibe com alimentos de acordo com a informação da prescrição local para palbociclibe. Em dias de visita de estudo, GDC-0077 e palbociclibe serão administrados na clínica e os pacientes devem ser instruídos a jejuar (durante a noite por  8 horas) antes da coleta de sangue pré-dose. Caso a administração de palbociclibe seja interrompida devido a um evento adverso em um determinado ciclo, o próximo ciclo de dosagem não deve ser iniciado até que a administração de palbociclibe possa ser reiniciada. Como tal, o ciclo atual pode ser estendido após 28 dias, e o paciente pode continuar a receber GDC-0077.[000115] Patients will receive GDC-0077 and palbociclib with food as per local prescription information for palbociclib. On study visit days, GDC-0077 and palbociclib will be administered at the clinic and patients should be instructed to fast (overnight for  8 hours) prior to pre-dose blood collection. If palbociclib administration is discontinued due to an adverse event in a given cycle, the next dosing cycle should not be started until palbociclib administration can be resumed. As such, the current cycle can be extended after 28 days, and the patient can continue to receive GDC-0077.

O dia 1 do próximo ciclo deve corresponder ao momento em que a administração de palbociclibe é retomada. Nesse momento, o palbociclibe pode ser administrado com GDC-0077. O fulvestrant continuará a ser administrado aproximadamente a cada 4 semanas, independentemente do início do ciclo.Day 1 of the next cycle should correspond to the time when palbociclib administration is resumed. At this time, palbociclib can be administered with GDC-0077. Fulvestrant will continue to be given approximately every 4 weeks, regardless of the start of the cycle.

[000116] Começando com o Ciclo 1 do Estágio II, Braço F (expansão de coorte de dose de GDC-0077 em combinação com palbociclibe, fulvestrant e metformina), os ciclos terão aproximadamente 28 dias de duração.[000116] Beginning with Cycle 1 of Stage II, Arm F (dose cohort expansion of GDC-0077 in combination with palbociclib, fulvestrant and metformin), cycles will be approximately 28 days in duration.

Os pacientes receberão palbociclibe VO QD nos Dias 1-21 começando no Ciclo 1 e fulvestrant por meio de injeção intramuscular na clínica nos Dias 1 e 15 do Ciclo 1. Para os ciclos subsequentes (Ciclos  2), os pacientes receberão fulvestrant por meio de injeções intramusculares na clínica aproximadamente a cada 4 semanas. Os pacientes que receberam fulvestrant dentro de 4 semanas do início do tratamento do estudo receberão fulvestrant no Dia 1 do Ciclo 1 e aproximadamente a cada 4 semanas a partir de então. Além disso, os pacientes também receberão metformina em uma dose diária total de 500 mg começando no Ciclo 1, Dia 1, com um aumento de 500 mg aproximadamente a cada 3 dias (+2 dias) conforme tolerado, até uma dose diária total de 2000 mg no Ciclo 1, Dia 15. Os pacientes receberão GDC-0077 em seu nível de dose designado a partir do Dia 15 do Ciclo 1. Para os ciclos subsequentes (Ciclo ≥ 2), os pacientes receberão GDC-0077 nos Dias 1-28.Patients will receive palbociclib VO QD on Days 1-21 starting in Cycle 1 and fulvestrant via intramuscular injection at the clinic on Days 1 and 15 of Cycle 1. For subsequent cycles (Cycles  2), patients will receive fulvestrant via intramuscular injections at the clinic approximately every 4 weeks. Patients who received fulvestrant within 4 weeks of starting study treatment will receive fulvestrant on Day 1 of Cycle 1 and approximately every 4 weeks thereafter. In addition, patients will also receive metformin at a total daily dose of 500 mg starting on Cycle 1, Day 1, with an increase of 500 mg approximately every 3 days (+2 days) as tolerated, up to a total daily dose of 2000 mg on Cycle 1, Day 15. Patients will receive GDC-0077 at their designated dose level from Day 15 of Cycle 1. For subsequent cycles (Cycle ≥ 2), patients will receive GDC-0077 on Days 1-28 .

[000117] Os pacientes receberão GDC-0077, palbociclibe e metformina com alimentos de acordo com as informações da prescrição local de palbociclibe e metformina. Em dias de visita do estudo, GDC-0077 e palbociclibe serão administrados na clínica e os pacientes devem ser instruídos a jejuar (durante a noite por  8 horas) antes da coleta de sangue pré-dose.[000117] Patients will receive GDC-0077, palbociclib and metformin with food as per local prescription information for palbociclib and metformin. On study visit days, GDC-0077 and palbociclib will be administered at the clinic and patients should be instructed to fast (overnight for  8 hours) prior to pre-dose blood collection.

Caso a administração de palbociclibe seja interrompida devido a um evento adverso em um determinado ciclo, o próximo ciclo de dosagem não deve ser iniciado até que a administração de palbociclibe possa ser reiniciada. Como tal, o ciclo atual pode ser estendido após 28 dias, e o paciente pode continuar a receber GDC-0077 e metformina. O dia 1 do próximo ciclo deve corresponder ao momento em que a administração de palbociclibe é retomada. Nesse momento, o palbociclibe pode ser administrado com GDC-0077 e metformina.If palbociclib administration is discontinued due to an adverse event in a given cycle, the next dosing cycle should not be started until palbociclib administration can be resumed. As such, the current cycle can be extended after 28 days, and the patient can continue to receive GDC-0077 and metformin. Day 1 of the next cycle should correspond to the time when palbociclib administration is resumed. At this time, palbociclib can be given with GDC-0077 and metformin.

O fulvestrant continuará a ser administrado aproximadamente a cada 4 semanas, independentemente do início do ciclo.Fulvestrant will continue to be given approximately every 4 weeks, regardless of the start of the cycle.

EXEMPLO 3 PROJETO DO ESTUDOEXAMPLE 3 STUDY DESIGN

[000118] Este ensaio clínico é um estudo aberto, multicêntrico, de Fase I, projetado para avaliar a segurança, tolerabilidade e farmacocinética de GDC-0077 administrado por via oral como um agente único em pacientes com tumores sólidos mutantes PIK3CA localmente avançados ou metastáticos, incluindo câncer de mama, e em combinação com terapias de padrão de atendimento endócrinas e direcionadas para o tratamento de câncer de mama mutante PIK3CA positivo para receptor de hormônio (HR+)/negativo para receptor do fator de crescimento epidérmico humano 2 (HER2-) localmente avançado ou metastático.[000118] This clinical trial is an open-label, multicenter, Phase I study designed to assess the safety, tolerability and pharmacokinetics of GDC-0077 given orally as a single agent in patients with locally advanced or metastatic PIK3CA mutant solid tumors, including breast cancer, and in combination with endocrine standard of care therapies and targeted to the treatment of hormone receptor positive (HR+)/human epidermal growth factor receptor 2 (HER2-) mutant breast cancer PIK3CA mutant breast cancer locally advanced or metastatic.

[000119] Os pacientes serão inscritos em dois estágios: um estágio de aumento de dose (estágio I) e um estágio de expansão (estágio II).[000119] Patients will be enrolled in two stages: a dose escalation stage (stage I) and an expansion stage (stage II).

Os pacientes serão atribuídos a um de seis regimes: GDC-0077 como um agente único (Braço A), GDC-0077 em combinação com palbociclibe e letrozol (Braço B), GDC-0077 em combinação com letrozol (Braço C), GDC-0077 em combinação com fulvestrant (Braço D), GDC-0077 em combinação com palbociclibe e fulvestrant (Braço E) e GDC-0077 em combinação com palbociclibe, fulvestrant e metformina (Braço F). O ciclo 1 nos coortes de escalonamento de dose do Braço A terá 35 dias de duração; todos os outros ciclos terão 28 dias de duração.Patients will be assigned to one of six regimens: GDC-0077 as a single agent (Arm A), GDC-0077 in combination with palbociclib and letrozole (Arm B), GDC-0077 in combination with letrozole (Arm C), GDC- 0077 in combination with fulvestrant (Arm D), GDC-0077 in combination with palbociclib and fulvestrant (Arm E) and GDC-0077 in combination with palbociclib, fulvestrant and metformin (Arm F). Cycle 1 in the Arm A dose escalation cohorts will be 35 days in duration; all other cycles will be 28 days long.

[000120] O Estágio I usa um projeto de escalonamento de dose 3 + 3 para avaliar a segurança, tolerabilidade e farmacocinética de GDC- 0077 administrado como um único agente em tumores sólidos mutantes PIK3CA localmente avançados ou metastáticos, incluindo câncer de mama. A dose inicial de GDC-0077 no escalonamento da dose de agente único será de 6 mg. Após a avaliação da toxicidade limitante da dose (DLT) de pelo menos dois níveis de dose do GDC-0077 de agente único ter sido concluída no Braço A e todos os dados relevantes de segurança e farmacocinética (PK) do agente único foram completamente revisados com os investigadores, a segurança, tolerabilidade, e a farmacocinética de GDC-0077 administrado em combinação com o regime de tratamento de padrão de atendimento de palbociclibe e letrozol (Braço B) ou letrozol sozinho (Braço C) serão avaliadas usando o mesmo projeto de escalonamento de dose 3 + 3 em câncer de mama de mutante PIK3CA HR+/HER2- localmente avançado ou metastático. A dose inicial de GDC-0077 em combinação com palbociclibe e letrozol (Braço B) será de 3 mg, um nível de dose menor do que a dose inicial no escalonamento de dose do agente único GDC-0077 (Braço A). A dose inicial de GDC-0077 em combinação com letrozol (Braço C) não excederá a dose inicial de 6 mg no escalonamento de dose do agente único de GDC-0077 (Braço A) e, com base nos dados de farmacocinética e segurança disponíveis, pode ser inferior à dose inicial para o Braço A. Durante o estágio de escalonamento de dose, coortes de 3-6 pacientes cada serão avaliadas em níveis de dose escalonados de GDC- 0077 para determinar a dose máxima tolerada (MTD) ou dose máxima administrada (MAD) para GDC-0077 como um agente único e em combinação com palbociclibe e letrozol, ou letrozol.[000120] Stage I uses a 3 + 3 dose escalation design to assess the safety, tolerability and pharmacokinetics of GDC-0077 administered as a single agent in locally advanced or metastatic PIK3CA mutant solid tumors including breast cancer. The starting dose of GDC-0077 in single agent dose escalation will be 6 mg. After the dose-limiting toxicity (DLT) assessment of at least two single-agent GDC-0077 dose levels has been completed in Arm A and all relevant single-agent PK and safety data have been thoroughly reviewed with Investigators, the safety, tolerability, and pharmacokinetics of GDC-0077 given in combination with the standard-of-care regimen of palbociclib and letrozole (Arm B) or letrozole alone (Arm C) will be evaluated using the same scaling design of dose 3 + 3 in locally advanced or metastatic PIK3CA HR+/HER2- mutant breast cancer. The starting dose of GDC-0077 in combination with palbociclib and letrozole (Arm B) will be 3 mg, a lower dose level than the starting dose in single agent dose escalation GDC-0077 (Arm A). The starting dose of GDC-0077 in combination with letrozole (Arm C) will not exceed the starting dose of 6 mg in single agent dose escalation of GDC-0077 (Arm A) and, based on available pharmacokinetic and safety data, may be less than the starting dose for Arm A. During the dose escalation stage, cohorts of 3-6 patients each will be evaluated at escalated dose levels of GDC-0077 to determine the maximum tolerated dose (MTD) or maximum administered dose (MAD) for GDC-0077 as a single agent and in combination with palbociclib and letrozole, or letrozole.

[000121] Para adquirir dados adicionais PK e de segurança, e dados farmacodinâmicos (PD) tumorais relacionados ao mecanismo de ação de GDC-0077, pacientes com câncer de mama mutante PIK3CA localmente avançado ou metastático (Braço A) ou câncer de mama mutante PIK3CA HR+/HER2- (Braço C) podem ser inscritos para coortes de preenchimento (Estágio I, Braço A ou C) em níveis de dose que demonstraram não exceder a MTD com base nos critérios de escalonamento de dose descritos abaixo.[000121] To acquire additional PK and safety data, and tumor pharmacodynamic (PD) data related to the mechanism of action of GDC-0077, patients with locally advanced or metastatic PIK3CA mutant breast cancer (Arm A) or PIK3CA mutant breast cancer HR+/HER2- (Arm C) can be enrolled into filling cohorts (Stage I, Arm A, or C) at dose levels that have been shown not to exceed the BAT based on the dose escalation criteria described below.

Biópsias de tumor antes do início do tratamento e após aproximadamente 2 semanas da administração do tratamento uma vez ao dia (QD) em estudo são necessárias para pacientes inscritos para coortes de preenchimento. A decisão do patrocinador de abrir coortes de preenchimento em níveis de dose específicos será baseada nos dados PK e de segurança disponíveis. Coortes de preenchimento podem inscrever até aproximadamente 3-6 pacientes por nível de dose a ser avaliado e não podem ser abertas em todos os níveis de dose avaliados no escalonamento da dose. Pacientes adicionais podem ser inscritos para substituir pacientes cujas biópsias de pré-tratamento ou tratamento tenham tecido tumoral insuficiente. Para fins de decisões de escalonamento de dose, os pacientes inscritos em coortes de preenchimento não serão incluídos como parte da população avaliada por DLT.Tumor biopsies prior to initiation of treatment and approximately 2 weeks after administration of the once-daily (QD) study treatment are required for patients enrolled in filling cohorts. The sponsor's decision to open filling cohorts at specific dose levels will be based on available PK and safety data. Filler cohorts can enroll up to approximately 3-6 patients per dose level to be evaluated and cannot be opened at all dose levels evaluated in dose escalation. Additional patients may be enrolled to replace patients whose pretreatment or treatment biopsies have insufficient tumor tissue. For purposes of dose escalation decisions, patients enrolled in filling cohorts will not be included as part of the population assessed by DLT.

[000122] Uma vez que a MTD ou MAD para GDC-0077 em combinação com palbociclibe e letrozol tenha sido estabelecida (Estágio I, Braço B), aproximadamente 20 pacientes adicionais podem ser inscritos em uma expansão de coorte de dose (Estágio II, Braço B) para avaliar ainda mais a segurança, tolerabilidade, farmacocinética e atividade antitumoral preliminar de GDC-0077 administrado na ou abaixo da MTD ou MAD em combinação com palbociclibe e letrozol do Estágio I em câncer de mama mutante PIK3CA HR+/HER2- localmente avançado ou metastático.[000122] Once the MTD or MAD for GDC-0077 in combination with palbociclib and letrozole has been established (Stage I, Arm B), approximately 20 additional patients can be enrolled in a dose cohort expansion (Stage II, Arm B) to further assess the safety, tolerability, pharmacokinetics, and preliminary antitumor activity of GDC-0077 administered at or below the MTD or MAD in combination with Stage I palbociclib and letrozole in locally advanced or PIK3CA HR+/HER2- mutant breast cancer metastatic.

[000123] Uma vez que a MTD ou MAD para GDC-0077 em combinação com letrozol tenha sido estabelecida (Estágio I, Braço C), pacientes adicionais podem ser inscritos em uma expansão de coorte de dose (Estágio II, Braço C) para avaliar ainda mais a segurança, tolerabilidade, farmacocinética e atividade anti-tumoral preliminar de GDC-0077 administrado na ou abaixo da MTD ou MAD em combinação com letrozol do Estágio I em câncer de mama mutante PIK3CA HR+/HER2- localmente avançado ou metastático.[000123] Once the MTD or MAD for GDC-0077 in combination with letrozole has been established (Stage I, Arm C), additional patients can be enrolled in a dose cohort expansion (Stage II, Arm C) to evaluate further enhance the safety, tolerability, pharmacokinetics and preliminary antitumor activity of GDC-0077 administered at or below MTD or MAD in combination with Stage I letrozole in locally advanced or metastatic PIK3CA HR+/HER2- mutant breast cancer.

[000124] Uma vez a MTD ou MAD para GDC-0077 foi estabelecida no Estágio I, Braço C, os pacientes podem ser inscritos em uma expansão de coorte de dose (Estágio II, Braço D) para avaliar a segurança, tolerabilidade, farmacocinética e atividade anti-tumoral preliminar de GDC-0077 administrado na ou abaixo da MTD ou MAD determinada no Estágio I, Braço C, em combinação com fulvestrant em em câncer de mama mutante PIK3CA HR+/HER2- localmente avançado ou metastático. No Estágio II, Braço D, os primeiros 6 pacientes inscritos (checagem de segurança) serão avaliados quanto à segurança e tolerabilidade durante o primeiro Ciclo de tratamento (Dias 1-28) antes da inscrição de pacientes adicionais.[000124] Once the MTD or MAD for GDC-0077 has been established in Stage I, Arm C, patients can be enrolled into an expanded dose cohort (Stage II, Arm D) to assess safety, tolerability, pharmacokinetics, and preliminary antitumor activity of GDC-0077 administered at or below the MTD or MAD determined in Stage I, Arm C, in combination with fulvestrant in locally advanced or metastatic PIK3CA HR+/HER2- mutant breast cancer. In Stage II, Arm D, the first 6 patients enrolled (safety check) will be evaluated for safety and tolerability during the first Treatment Cycle (Days 1-28) prior to enrolling additional patients.

[000125] Além disso, uma vez que a MTD ou MAD para GDC-0077 tenha sido estabelecida no Estágio I, Braço B, aproximadamente 20 pacientes podem ser inscritos em expansões de coorte de dose (Estágio II, Braço E e Braço F) para avaliar a segurança, tolerabilidade, farmacocinética e atividade antitumoral preliminar de GDC-0077 (administrado na ou abaixo da MTD ou MAD determinada no Estágio I, Braço B) em combinação com palbociclibe e fulvestrant em câncer de mama mutante PIK3CA HR+/HER2- localmente avançado ou metastático. O braço F inscreverá pacientes obesos e pré-diabéticos, que receberão o a medicação anti-hiperglicêmica metformina a partir do Ciclo 1, Dia 1 e GDC-0077 a partir do Ciclo 1, Dia 15. Pacientes obesos e pré-diabéticos serão definidos como aqueles pacientes com índice de massa corporal (IMC)  30 kg/m2 ou triagem de HbA1c  5,7% na linha de base. No Estágio II, Braço E e Braço F, os primeiros 3 pacientes em cada coorte (checagem de segurança) para um total de 6 pacientes serão avaliados quanto à segurança e tolerabilidade durante o primeiro Ciclo de tratamento (Dias 1-28) antes da inscrição de pacientes adicionais em qualquer um dos braços.[000125] In addition, once the BAT or MAD for GDC-0077 has been established in Stage I, Arm B, approximately 20 patients can be enrolled in dose cohort expansions (Stage II, Arm E and Arm F) for evaluate the safety, tolerability, pharmacokinetics and preliminary antitumor activity of GDC-0077 (administered at or below the MTD or MAD determined in Stage I, Arm B) in combination with palbociclib and fulvestrant in PIK3CA HR+/HER2- locally advanced mutant breast cancer or metastatic. The F arm will enroll obese and pre-diabetic patients, who will receive the antihyperglycemic medication metformin from Cycle 1, Day 1 and GDC-0077 from Cycle 1, Day 15. Obese and pre-diabetic patients will be defined as those patients with a body mass index (BMI)  30 kg/m2 or HbA1c screening  5.7% at baseline. In Stage II, Arm E and Arm F, the first 3 patients in each cohort (safety check) for a total of 6 patients will be evaluated for safety and tolerability during the first Treatment Cycle (Days 1-28) prior to enrollment of additional patients in either arm.

[000126] O estudo consiste em um período de triagem de até 28 dias, um período de tratamento e um período de acompanhamento de segurança de 30 dias, ou até o início de outra terapia anti-câncer, o que ocorrer primeiro. Todos os pacientes serão monitorados cautelosamente quanto a eventos adversos ao longo do estudo e por pelo menos 30 dias após a última dose do tratamento do estudo, ou até o início de outra terapia anti-câncer, o que ocorrer primeiro. Os eventos adversos serão classificados de acordo com os Critérios de Terminologia Comum para Eventos Adversos do National Cancer Institute (NCI CTCAE), Versão 4.0.[000126] The study consists of a screening period of up to 28 days, a treatment period and a safety follow-up period of 30 days, or until initiation of another anti-cancer therapy, whichever comes first. All patients will be carefully monitored for adverse events throughout the study and for at least 30 days after the last dose of study treatment, or until initiation of other anti-cancer therapy, whichever comes first. Adverse events will be classified according to the National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE), Version 4.0.

[000127] Para caracterizar as propriedades PK de GDC-0077, amostras de sangue serão coletadas em vários períodos de tempo antes e depois da dosagem.[000127] To characterize the PK properties of GDC-0077, blood samples will be collected at various time periods before and after dosing.

[000128] Na ausência de toxicidades inaceitáveis e progressão inequívoca da doença, conforme determinado pelo investigador, os pacientes podem continuar o tratamento com GDC-0077 até o final do estudo.[000128] In the absence of unacceptable toxicities and unambiguous disease progression, as determined by the investigator, patients may continue treatment with GDC-0077 until the end of the study.

[000129] Estágio de escalonamento de dose: Os pacientes serão inscritos no estágio de escalonamento de dose (Estágio I) em três braços. Coortes de pelo menos 3 pacientes cada serão tratadas com doses crescentes de GDC-0077 como um agente único ou como parte de um regime de combinação de acordo com as regras de escalonamento de dose descritas abaixo. A inscrição dos primeiros 2 pacientes em todas as coortes de escalonamento de dose será separada por pelo menos 24 horas. Os pacientes serão monitorados cautelosamente para eventos adversos durante uma janela de avaliação de DLT. A janela de avaliação de DLT para Estágio I, Braço A (agente único GDC-0077) é definida como Dias 1-35 do Ciclo 1. A janela de avaliação de DLT para Estágio I, Braço B (GDC-0077 em combinação com palbociclibe e letrozol) ou Braço C (GDC-0077 em combinação com letrozol) é definida como Dias 1-28 do Ciclo 1. Os eventos adversos identificados como DLTs, conforme definido abaixo, serão relatados ao Patrocinador dentro de 24 horas.[000129] Dose escalation stage: Patients will be enrolled in the dose escalation stage (Stage I) in three arms. Cohorts of at least 3 patients each will be treated with escalating doses of GDC-0077 as a single agent or as part of a combination regimen in accordance with the dose escalation rules described below. Enrollment of the first 2 patients in all dose escalation cohorts will be separated by at least 24 hours. Patients will be carefully monitored for adverse events during a DLT evaluation window. The DLT evaluation window for Stage I, Arm A (single agent GDC-0077) is defined as Days 1-35 of Cycle 1. The DLT evaluation window for Stage I, Arm B (GDC-0077 in combination with palbociclib and letrozole) or Arm C (GDC-0077 in combination with letrozole) is defined as Days 1-28 of Cycle 1. Adverse events identified as DLTs, as defined below, will be reported to Sponsor within 24 hours.

[000130] Pacientes que descontinuarem o estudo antes de completar a janela de avaliação de DLT por razões diferentes de DLT serão considerados não avaliáveis para decisões de escalonamento de dose e avaliações de MTD ou MAD, e serão substituídos por um paciente adicional no mesmo nível de dose. No Estágio I, Braço A, pacientes que perdem mais de 3 doses de GDC-0077 durante a janela de avaliação DLT por motivos diferentes de uma DLT também serão substituídos. Pacientes que perderam mais de 3 doses de GDC-0077 ou letrozol (Estágio I, Braço B ou C), ou mais de 7 doses de palbociclibe (Estágio I, Braço B) durante a janela de avaliação de DLT por razões diferentes de uma DLT também irão ser substituídos. Pacientes que recebem cuidados de suporte durante a janela de avaliação de DLT que confunde a avaliação de DLTs (não incluindo os cuidados de suporte descritos abaixo como parte da definição de DLT) podem ser substituídos a critério do Monitor Médico. Para definir o DLT para GDC-0077 em combinação com palbociclibe e letrozol, os os pacientes não devem receber prescrição de suporte do fator de crescimento profilaticamente durante a janela de avaliação de DLT.[000130] Patients who discontinue the study before completing the DLT assessment window for reasons other than DLT will be considered non-evaluable for dose escalation decisions and MTD or MAD assessments, and will be replaced by an additional patient at the same level of dose. In Stage I, Arm A, patients who miss more than 3 doses of GDC-0077 during the DLT evaluation window for reasons other than a DLT will also be replaced. Patients who missed more than 3 doses of GDC-0077 or letrozole (Stage I, Arm B or C), or more than 7 doses of palbociclib (Stage I, Arm B) during the DLT evaluation window for reasons other than a DLT will also be replaced. Patients who receive supportive care during the DLT assessment window that confuses the assessment of DLTs (not including the supportive care described below as part of the DLT definition) may be substituted at the Medical Monitor's discretion. To define DLT for GDC-0077 in combination with palbociclib and letrozole, patients should not be prescribed growth factor support prophylactically during the DLT evaluation window.

[000131] Estágio de expansão: Vários pacientes serão inscritos no estágio de expansão (Estágio II). No Estágio II, Braço B, pacientes com câncer de mama mutante PIK3CA HR+/HER2- localmente avançado ou metastático serão tratados na ou abaixo da MTD ou MAD de GDC-0077 em combinação com palbociclibe e letrozol determinados no Estágio I, Braço B, para obter dados adicionais de segurança, tolerabilidade e farmacocinética e evidência preliminar da atividade clínica. No Estágio II, Braço C, pacientes com câncer de mama mutante PIK3CA HR+/HER2- localmente avançado ou metastático serão tratados na ou abaixo da MTD ou MAD de GDC-0077 determinado no Estágio I, Braço C, em combinação com letrozol para obter dados adicionais de segurança, tolerabilidade e farmacocinética e evidência preliminar da atividade clínica.[000131] Expansion stage: Several patients will be enrolled in the expansion stage (Stage II). In Stage II, Arm B, patients with locally advanced or metastatic PIK3CA HR+/HER2- mutant breast cancer will be treated at or below the MTD or MAD of GDC-0077 in combination with palbociclib and letrozole determined in Stage I, Arm B, to obtain additional safety, tolerability and pharmacokinetic data and preliminary evidence of clinical activity. In Stage II, Arm C, patients with locally advanced or metastatic PIK3CA HR+/HER2- mutant breast cancer will be treated at or below the MTD or MAD of GDC-0077 determined in Stage I, Arm C, in combination with letrozole to obtain data additional safety, tolerability and pharmacokinetics and preliminary evidence of clinical activity.

[000132] No Estágio II, Braço D, pacientes com câncer de mama mutante PIK3CA HR+/HER2- localmente avançado ou metastático serão tratados na ou abaixo da MTD ou MAD de GDC-0077 determinado no Estágio I, Braço C, em combinação com fulvestrant para obter dados adicionais de segurança, tolerabilidade e farmacocinética e evidência preliminar da atividade clínica. No Estágio II, Braço D, os primeiros 6 pacientes inscritos (checagem de segurança) serão avaliados quanto à segurança e tolerabilidade durante o primeiro Ciclo de tratamento (Dias 1-28) antes da inscrição de pacientes adicionais.[000132] In Stage II, Arm D, patients with locally advanced or metastatic PIK3CA HR+/HER2- mutant breast cancer will be treated at or below the MTD or MAD of GDC-0077 determined in Stage I, Arm C, in combination with fulvestrant to obtain additional safety, tolerability and pharmacokinetic data and preliminary evidence of clinical activity. In Stage II, Arm D, the first 6 patients enrolled (safety check) will be evaluated for safety and tolerability during the first Treatment Cycle (Days 1-28) prior to enrolling additional patients.

[000133] No Estágio II, Braço E, pacientes com câncer de mama mutante PIK3CA HR+/HER2- localmente avançado ou metastático serão tratados com GDC-0077 (na ou abaixo da MTD ou MAD de GDC-0077 determinado no Estágio I, Braço B) em combinação com palbociclibe e fulvestrant para obter dados adicionais de segurança, tolerabilidade e farmacocinética e evidência preliminar da atividade clínica. Os primeiros 3 pacientes inscritos (checagem de segurança) para um total de 6 pacientes entre os Braços E e F serão avaliados quanto à segurança e tolerabilidade durante o primeiro ciclo de tratamento (Dias 1-28) antes da inscrição de pacientes adicionais.[000133] In Stage II, Arm E, patients with locally advanced or metastatic PIK3CA HR+/HER2- mutant breast cancer will be treated with GDC-0077 (at or below the MTD or MAD of GDC-0077 determined in Stage I, Arm B ) in combination with palbociclib and fulvestrant to obtain additional safety, tolerability and pharmacokinetic data and preliminary evidence of clinical activity. The first 3 patients enrolled (safety check) for a total of 6 patients between Arms E and F will be evaluated for safety and tolerability during the first treatment cycle (Days 1-28) before enrolling additional patients.

[000134] No Estágio II, Braço F, pacientes obesos ou pré- diabéticos câncer de mama mutante PIK3CA HR+/HER2- localmente avançado ou metastático serão tratados com GDC-0077 (na ou abaixo da MTD ou MAD de GDC-0077 determinado no Estágio I, Braço B) em combinação com palbociclibe, fulvestrant e metformina para obter dados adicionais de segurança, tolerabilidade e farmacocinética e evidência preliminar da atividade clínica. Pacientes obesos e pré-diabéticos serão definidos como aqueles pacientes com IMC ≥ 30 kg/m2 ou com HbA1c ≥ 5,7% na linha de base.[000134] In Stage II, Arm F, obese or pre-diabetic patients with locally advanced or metastatic PIK3CA HR+/HER2- mutant breast cancer will be treated with GDC-0077 (at or below the MTD or MAD of GDC-0077 determined in Stage I, Arm B) in combination with palbociclib, fulvestrant and metformin to obtain additional safety, tolerability and pharmacokinetic data and preliminary evidence of clinical activity. Obese and pre-diabetic patients will be defined as those patients with a BMI ≥ 30 kg/m2 or with an HbA1c ≥ 5.7% at baseline.

Palbociclibe, fulvestrant e metformina começarão no Ciclo 1, Dia 1 e GDC-0077 começará no Ciclo 1, Dia 15. Os primeiros 3 pacientes inscritos (checagem de segurança) para um total de 6 pacientes entre os Braços E e F serão avaliados quanto à segurança e tolerabilidade durante o primeiro ciclo de tratamento (Dias 1-28) antes da inscrição de pacientes adicionais.Palbociclib, fulvestrant and metformin will start on Cycle 1, Day 1 and GDC-0077 will start on Cycle 1, Day 15. The first 3 patients enrolled (safety check) for a total of 6 patients between Arms E and F will be evaluated for safety and tolerability during the first treatment cycle (Days 1-28) before enrolling additional patients.

[000135] Se a frequência das toxicidades de Grau 3 ou 4 ou outras toxicidades inaceitáveis no nível de dose do estágio de expansão inicial sugerir que a segurança ou tolerabilidade da dose de GDC-0077 selecionada no regime de combinação é inaceitável, o acúmulo nesse nível de dose será interrompido e os pacientes que continuam no tratamento do estudo terão permissão para reduzir a dose de GDC-0077. Em seguida, será considerada a inscrição de pacientes em uma coorte de expansão com um nível de dose mais baixo.[000135] If the frequency of Grade 3 or 4 toxicities or other unacceptable toxicities at the initial expansion stage dose level suggests that the safety or tolerability of the selected GDC-0077 dose in the combination regimen is unacceptable, accumulation at that level dose will be stopped and patients continuing on study treatment will be allowed to reduce the dose of GDC-0077. Enrollment of patients into an expansion cohort at a lower dose level will then be considered.

EXEMPLO 4 MÉTODOS ESTATÍSTICOSEXAMPLE 4 STATISTICAL METHODS

[000136] Análise primária: A segurança pode ser avaliada por meio de sumários de eventos adversos, alterações nos resultados dos testes laboratoriais e alterações nos sinais vitais. Todos os pacientes que recebem qualquer quantidade de tratamento do estudo serão incluídos nas análises de segurança.[000136] Primary analysis: Safety can be assessed using summaries of adverse events, changes in laboratory test results, and changes in vital signs. All patients who receive any amount of study treatment will be included in the safety analyses.

[000137] A exposição a GDC-0077, incluindo a proporção de pacientes com modificações de dose, será resumida por nível de dose atribuído e coorte.[000137] Exposure to GDC-0077, including the proportion of patients with dose modifications, will be summarized by assigned dose level and cohort.

[000138] Todos os dados de eventos adversos coletados serão listados por local do estudo, número de pacientes e ciclo. Todos os eventos adversos que ocorrem durante ou após o tratamento no Dia 1 serão resumidos por termo mapeado, níveis apropriados do dicionário de sinônimos e grau de toxicidade NCI CTCAE v4.0. Além disso, todos os eventos adversos graves, incluindo mortes, serão listados separadamente e resumidos.[000138] All adverse event data collected will be listed by study site, number of patients and cycle. All adverse events that occur during or after treatment on Day 1 will be summarized by mapped term, appropriate thesaurus levels, and NCI CTCAE v4.0 toxicity grade. In addition, all serious adverse events, including deaths, will be listed separately and summarized.

[000139] Os dados QT/QTc serão analisados usando as diretrizes E14 e podem incluir análises de tendência central, análises categóricas, análise da relação entre a exposição a fármacos e as alterações do intervalo QT/QTc e análises morfológicas das formas de onda de ECG.[000139] QT/QTc data will be analyzed using the E14 guidelines and may include central tendency analyses, categorical analyses, analysis of the relationship between drug exposure and QT/QTc interval changes, and morphological analyzes of ECG waveforms .

[000140] Determinação do tamanho da amostra: A análise final será baseada nos dados do paciente coletados por meio da descontinuação do paciente ou da descontinuação do estudo, o que ocorrer primeiro. Em geral, os dados serão resumidos conforme garantido e as listagens serão usadas no lugar das tabelas quando os tamanhos das amostras forem pequenos. Variáveis contínuas serão resumidas usando médias, desvios-padrão, mediana e intervalos; variáveis categóricas serão resumidas usando contagens e porcentagens.[000140] Sample size determination: The final analysis will be based on patient data collected through patient discontinuation or study discontinuation, whichever comes first. In general, data will be summarized as warranted and listings will be used in place of tables when sample sizes are small. Continuous variables will be summarized using means, standard deviations, median and ranges; categorical variables will be summarized using counts and percentages.

[000141] Este estudo tem como objetivo obter informações preliminares sobre a segurança, farmacocinética, farmacodinâmica e atividades na população com segurança avaliada. Os tamanhos das amostras não refletem nenhum poder explícito e considerações de erro tipo I.[000141] This study aims to obtain preliminary information on safety, pharmacokinetics, pharmacodynamics, and activities in the safety-evaluated population. Sample sizes do not reflect any explicit power and Type I error considerations.

[000142] Embora a invenção anterior tenha sido descrita com algum detalhe por meio de ilustração e exemplo para fins de clareza de compreensão, as descrições e exemplos não devem ser interpretados como limitando o escopo da invenção. As divulgações de toda a literatura científica e de patente citadas neste documento estão expressamente incorporadas em sua totalidade por referência.[000142] Although the foregoing invention has been described in some detail by way of illustration and example for purposes of clarity of understanding, the descriptions and examples are not to be construed as limiting the scope of the invention. The disclosures of all scientific and patent literature cited in this document are expressly incorporated in their entirety by reference.

Claims (30)

REIVINDICAÇÕES 1. MÉTODO PARA TRATAR CÂNCER EM UM PACIENTE, caracterizado por compreender administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de GDC-0077, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que o paciente foi previamente tratado com metformina, e o GDC-0077 tem a estrutura: .1. METHOD TO TREAT CANCER IN A PATIENT, characterized in that it comprises administering a therapeutically effective amount of GDC-0077, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, in which the patient has been previously treated with metformin, and GDC-0077 has the structure: . 2. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo GDC-0077 ser administrado uma vez por dia ao paciente.2. METHOD according to claim 1, characterized in that GDC-0077 is administered once a day to the patient. 3. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pela quantidade terapeuticamente eficaz de GDC-0077 ser de cerca de 1 mg a cerca de 15 mg, administrada uma vez por dia.A METHOD according to claim 1, characterized in that the therapeutically effective amount of GDC-0077 is from about 1 mg to about 15 mg, administered once a day. 4. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pela quantidade terapeuticamente eficaz de GDC-0077 ser de cerca de 6 mg.4. METHOD according to claim 3, characterized in that the therapeutically effective amount of GDC-0077 is about 6 mg. 5. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pela quantidade terapeuticamente eficaz de GDC-0077 ser de cerca de 9 mg.5. METHOD according to claim 3, characterized in that the therapeutically effective amount of GDC-0077 is about 9 mg. 6. MÉTODO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo paciente ter tumores sólidos mutantes PIK3CA localmente avançados ou metastáticos.6. METHOD, according to any one of claims 1 to 5, characterized in that the patient has locally advanced or metastatic PIK3CA mutant solid tumors. 7. MÉTODO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo paciente ter um câncer selecionado a partir do grupo que consiste em câncer de mama, câncer de pulmão de células não pequenas, câncer de ovário, câncer endometrial, câncer de próstata e câncer uterino.7. METHOD according to any one of claims 1 to 5, characterized in that the patient has a cancer selected from the group consisting of breast cancer, non-small cell lung cancer, ovarian cancer, endometrial cancer, breast cancer. prostate and uterine cancer. 8. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo paciente ter câncer de mama.8. METHOD, according to claim 7, characterized by the patient having breast cancer. 9. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo paciente ter câncer de mama positivo para receptor de hormônio mutante PIK3CA localmente avançado ou metastático.9. METHOD, according to claim 8, characterized in that the patient has positive breast cancer for PIK3CA mutant hormone receptor locally advanced or metastatic. 10. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo câncer de mama ser HER2 negativo.10. METHOD according to claim 8, characterized in that breast cancer is HER2 negative. 11. MÉTODO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo paciente ser ainda administrado com palbociclibe.11. METHOD, according to any one of claims 1 to 5, characterized in that the patient is still administered with palbociclib. 12. MÉTODO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo paciente ser ainda administrado com fulvestrant.12. METHOD, according to any one of claims 1 to 5, characterized in that the patient is still administered with fulvestrant. 13. MÉTODO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo paciente ser ainda administrado com letrozol.13. METHOD according to any one of claims 1 to 5, characterized in that the patient is still administered with letrozole. 14. MÉTODO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo paciente ser ainda administrado com palbociclibe e fulvestrant.14. METHOD, according to any one of claims 1 to 5, characterized in that the patient is still administered with palbociclib and fulvestrant. 15. MÉTODO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo paciente ser obeso ou pré-diabético.15. METHOD according to any one of claims 1 to 5, characterized in that the patient is obese or pre-diabetic. 16. MÉTODO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pela dose ou regime de metformina serem ajustados para moderar, estabilizar ou diminuir a hiperglicemia no paciente antes da administração de GDC-0077.16. METHOD according to any one of claims 1 to 5, characterized in that the dose or regimen of metformin are adjusted to moderate, stabilize or decrease hyperglycemia in the patient before the administration of GDC-0077. 17. MÉTODO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo nível de açúcar no sangue do paciente ser monitorado durante o tratamento com metformina.17. METHOD according to any one of claims 1 to 5, characterized in that the patient's blood sugar level is monitored during treatment with metformin. 18. MÉTODO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo paciente ser administrado com 500 mg ou mais de metformina diariamente.18. METHOD according to any one of claims 1 to 5, characterized in that the patient is administered with 500 mg or more of metformin daily. 19. MÉTODO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo paciente ser administrado com 500 mg a 2000 mg de metformina diariamente por cerca de 15 dias antes da administração de GDC-0077.19. METHOD, according to any one of claims 1 to 5, characterized in that the patient is administered with 500 mg to 2000 mg of metformin daily for about 15 days before the administration of GDC-0077. 20. MÉTODO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo paciente ser administrado com 500 mg a 2000 mg de metformina diariamente, começando com a administração da primeira dose de GDC-0077.20. METHOD according to any one of claims 1 to 5, characterized in that the patient is administered with 500 mg to 2000 mg of metformin daily, starting with the administration of the first dose of GDC-0077. 21. MÉTODO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo paciente ser administrado com 500 mg a 2000 mg de metformina diariamente por cerca de 15 dias antes da administração de palbociclibe e fulvestrant, seguido pela administração de GDC-0077.21. METHOD, according to any one of claims 1 to 5, characterized in that the patient is administered with 500 mg to 2000 mg of metformin daily for about 15 days before the administration of palbociclib and fulvestrant, followed by the administration of GDC-0077. 22. MÉTODO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo paciente ser administrado com metformina, palbociclibe e fulvestrant diariamente por cerca de 15 dias antes da administração de GDC-0077.22. METHOD according to any one of claims 1 to 5, characterized in that the patient is administered with metformin, palbociclib and fulvestrant daily for about 15 days before the administration of GDC-0077. 23. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo paciente ser ainda administrado com um agente terapêutico adicional selecionado a partir do grupo que consiste em um agente anti-inflamatório, um agente imunomodulador, um agente quimioterápico, um intensificador de apoptose, um fator neurotrópico, um agente para tratar doenças cardiovasculares, um agente para tratar doenças do fígado, um agente antiviral, um agente para tratar distúrbios do sangue, um agente para tratar diabetes, e um agente para tratar distúrbios de imunodeficiência.23. METHOD according to claim 1, characterized in that the patient is further administered with an additional therapeutic agent selected from the group consisting of an anti-inflammatory agent, an immunomodulatory agent, a chemotherapeutic agent, an apoptosis enhancer, an neurotropic factor, an agent to treat cardiovascular disease, an agent to treat liver disease, an antiviral agent, an agent to treat blood disorders, an agent to treat diabetes, and an agent to treat immunodeficiency disorders. 24. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 23, caracterizado pelo agente terapêutico adicional ser selecionado a partir do grupo que consiste em paclitaxel, anastrozol, exemestano, ciclofosfamida, epirrubicina, fulvestrant, letrozol, palbociclibe, gemcitabina, trastuzumabe, trastuzumabe emtansina, pegfilgrastim, filgrastim, lapatinibe, tamoxifeno, docetaxel, toremifeno, vinorelbina, capecitabina e ixabepilona.24. METHOD according to claim 23, characterized in that the additional therapeutic agent is selected from the group consisting of paclitaxel, anastrozole, exemestane, cyclophosphamide, epirubicin, fulvestrant, letrozole, palbociclib, gemcitabine, trastuzumab, trastuzumab, emtansine, pegfilgrastim, filgrastim, lapatinib, tamoxifen, docetaxel, toremifene, vinorelbine, capecitabine and Ixabepilone. 25. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 23, caracterizado pelo agente terapêutico adicional ser um modulador seletivo do receptor de estrogênio (SERM) ou um degradador seletivo do receptor de estrogênio (SERD).25. METHOD according to claim 23, characterized in that the additional therapeutic agent is a selective estrogen receptor modulator (SERM) or a selective estrogen receptor degrader (SERD). 26. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 23, caracterizado pelo agente terapêutico adicional ser um inibidor de CDK 4/6.26. METHOD according to claim 23, characterized in that the additional therapeutic agent is a CDK 4/6 inhibitor. 27. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 26, caracterizado pelo inibidor de CDK 4/6 ser selecionado a partir de palbociclibe, ribociclibe e abemaciclibe.27. METHOD according to claim 26, characterized in that the CDK 4/6 inhibitor is selected from palbociclib, ribociclib and abemaciclib. 28. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 23, caracterizado pelo agente terapêutico adicional ser um inibidor da via fosfoinositídeo 3-quinase (PI3K)/mTOR selecionado a partir do grupo que consiste em everolimus, temsirolimus, BEZ235 (dactolisibe), BYL719 (alpelisibe), GDC0032 (taselisibe), BKM120 (buparlisibe), BGT226, GDC0068 (ipatasertibe), GDC-0980 (apitolisibe), GDC0941 (pictilisibe), INK128 (MLN0128), INK1117, OSI-027, CC-223, AZD8055, SAR245408, SAR245409, PF04691502, WYE125132, GSK2126458, GSK-2636771, BAY806946, PF- 05212384, SF1126, PX866, AMG319, ZSTK474, Cal101 (idelalisibe), PWT33597, CU-906, AZD-2014 e CUDC-907.28. METHOD according to claim 23, characterized in that the additional therapeutic agent is an inhibitor of the phosphoinositide 3-kinase (PI3K)/mTOR pathway selected from the group consisting of everolimus, temsirolimus, BEZ235 (dactolisibe), BYL719 (alpelisibe ), GDC0032 (taselisibe), BKM120 (buparlisibe), BGT226, GDC0068 (ipatasertibe), GDC-0980 (apitolisibe), GDC0941 (pictilisibe), INK128 (MLN0128), INK1117, OSI-027, CC-223, AZD8055, SAR245408, SAR245409, PF04691502, WYE125132, GSK2126458, GSK-2636771, BAY806946, PF-05212384, SF1126, PX866, AMG319, ZSTK474, Cal101 (idelalisibe), PWT33597, CU-906, AZD-2014. 29. USO DE UMA QUANTIDADE TERAPEUTICAMENTE EFICAZ DE GDC-0077, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que o GDC-0077 tem a estrutura: caracterizado por ser na fabricação de um medicamento para o tratamento do câncer, em que o tratamento inclui anteriormente o tratamento com metformina.29. USE OF A THERAPEUTICLY EFFECTIVE AMOUNT OF GDC-0077, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein GDC-0077 has the structure: characterized by being in the manufacture of a drug for the treatment of cancer, where the treatment includes prior to metformin treatment. 30. QUANTIDADE TERAPEUTICAMENTE EFICAZ DE GDC- 0077, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizada pelo GDC-0077 ter a estrutura: para uso no tratamento do câncer, em que o tratamento inclui anteriormente o tratamento com metformina.30. THERAPEUTICLY EFFECTIVE AMOUNT OF GDC-0077, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, characterized in that GDC-0077 has the structure: for use in the treatment of cancer, where treatment previously includes treatment with metformin.