BR112021001031A2 - Composto, composição farmacêutica, composição cosmética, e, métodos para tratar ou prevenir uma doença ou distúrbio, para prevenir ou reduzir a probabilidade de gravidez após a relação sexual, para tratar ou prevenir a diabete tipo 2, para aumentar ou prevenir ou reverter a perda de pigmentação da pele, de proteção da pele e para tratar ou prevenir câncer, prevenir a recorrência de câncer ou inibir a progressão de câncer - Google Patents

Composto, composição farmacêutica, composição cosmética, e, métodos para tratar ou prevenir uma doença ou distúrbio, para prevenir ou reduzir a probabilidade de gravidez após a relação sexual, para tratar ou prevenir a diabete tipo 2, para aumentar ou prevenir ou reverter a perda de pigmentação da pele, de proteção da pele e para tratar ou prevenir câncer, prevenir a recorrência de câncer ou inibir a progressão de câncer Download PDF

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Patrick Mooney
Tina Garyantes
Wayne LUKE
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Abstract

composto, composição farmacêutica, composição cosmética, e, métodos para tratar ou prevenir uma doença ou distúrbio, para prevenir ou reduzir a probabilidade de gravidez após a relação sexual, para tratar ou prevenir a diabete tipo 2, para aumentar ou prevenir ou reverter a perda de pigmentação da pele, de proteção da pele e para tratar ou prevenir câncer, prevenir a recorrência de câncer ou inibir a progressão de câncer. a presente descrição provê 1) um composto srr g-1 enantiomericamente purificado ou um derivado do mesmo, incluindo formas cristalinas específicas, sais e cocristais que modulem a atividade do receptor de estrogênio acoplado à proteína g, 2) composições farmacêuticas e cosméticas compreendendo um srr g-1 enantiomericamente purificado ou um derivado do mesmo e 3) métodos para tratar ou prevenir estados e condições de doença e condições cosméticas mediadas através destes receptores e métodos relacionados dos mesmos em seres humanos e animais.

Description

1 / 98 COMPOSTO, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, E, MÉTODOS PARA TRATAR OU PREVENIR UMA DOENÇA OU DISTÚRBIO, PARA
PREVENIR OU REDUZIR A PROBABILIDADE DE GRAVIDEZ APÓS A RELAÇÃO SEXUAL, PARA TRATAR OU PREVENIR A DIABETE TIPO 2, PARA AUMENTAR OU PREVENIR OU REVERTER A PERDA DE PIGMENTAÇÃO DA PELE, DE PROTEÇÃO DA PELE E PARA TRATAR OU PREVENIR CÂNCER, PREVENIR A RECORRÊNCIA DE CÂNCER
OU INIBIR A PROGRESSÃO DE CÂNCER Interesse do Governo
[001] Esta invenção foi feita com suporte do Governo dos Estados Unidos sob a Concessão Nenhuma. 2R44CA228695-02 outorgada pelo National Cancer Institute of the National Institutes of Health. O Governo dos Estados Unidos tem certos direitos na invenção. Sumário
[002] As modalidades da presente invenção se referem a um agonista enantiomericamente purificado da proteína G ligada ao receptor de estrogênio (GPER), composições farmacêuticas compreendendo um SRR G-1 enantiomericamente purificado ou um derivado do mesmo e métodos para tratar estados e condições de doença in sujeitos em necessidade dos mesmos e métodos para tratar estados e condições de doença mediados através dos receptores de GPER.
[003] Os estrogênios medeiam respostas fisiológicas complexas múltiplas por todo o corpo. As respostas são por sua vez mediadas através da ligação de estrogênio aos receptores. Os receptores clássicos ligam esteroides, tais como estrogênio e são proteínas citoplásmicas/nucleares solúveis que funcionam como fatores de transcrição. Estes receptores são conhecidos como receptor alfa e beta de estrogênio (duas proteínas intimamente relacionadas) que medeiam a atividade transcricional. GPER é um receptor ligado à proteína G de transmembrana 7 que também liga o estrogênio com alta
2 / 98 afinidade (Kd˜6 nM) e medeiam respostas celulares rápidas incluindo a sinalização de monofosfato de adenosina cíclica, mobilização de cálcio e produção de 3,4,5 trisfosfato de fosfatidilinositol.
[004] As doenças cujo desenvolvimento, progressão e ou resposta à terapia, podem ser influenciadas pela ativação endógena e/ou farmacológica da sinalização de GPER incluem câncer (incluindo a prevenção de câncer, prevenção da reocorrência de câncer e a inibição da progressão de câncer; e particularmente melanoma, pancreático, linfomas, melanoma uveal, câncer pulmonar de célula não pequena, mamário, reprodutivo e outros cânceres dependentes de hormônio, leucemia, câncer colônico, prostático, câncer da bexiga), reprodutivo (genitourológico) incluindo endometrite, prostatite, síndrome ovariana policística, controle da bexiga, distúrbios relacionados com hormônio, distúrbios auditivos, condições cardiovasculares incluindo ondas de calor e sudorese profusa, hipertensão, acidente vascular cerebral, obesidade, diabete, osteoporose, doenças hematológicas, doenças ou condições vasculares tais como trombose venosa, aterosclerose, entre numerosas outras e distúrbios do sistema nervoso central e periférico, incluindo depressão, insônia, ansiedade, neuropatia, esclerose múltipla, distúrbios neurodegenerativos tais como doença de Parkinson e doença de Alzheimer, assim como doença intestinal inflamatória, doença de Crohn, doença celíaca e distúrbios relacionados do intestino. Descrição dos Desenhos
[005] A Figura 1 apresenta um desenho elipsoide de deslocamento atômico do solvato de diclorometano de SSR G-1.
[006] A Figura 2 apresenta um diagrama empacotado visualizado ao longo do eixo cristalográfico a.
[007] A Figura 3 apresenta um diagrama empacotado visualizado ao longo do eixo cristalográfico b.
[008] A Figura 4 apresenta um diagrama empacotado visualizado ao
3 / 98 longo do eixo cristalográfico c.
[009] A Figura 5 apresenta a rede de ligação de hidrogênio unidimensional.
[0010] A Figura 6 apresenta SRR G-1 com centros quirais rotulados.
[0011] A Figura 7 apresenta um padrão XRPD calculado de solvato de diclorometano de SRR G-1, gerado a partir da estrutura cristalina única.
[0012] A Figura 8 apresenta o diagrama elipsoide de deslocamento atômico da Forma A de SRR G-1.
[0013] A Figura 9 apresenta os padrões de XRPD calculados e experimentais para a Forma A de SRR G-1.
[0014] A Figura 10 apresenta os padrões de XRPD para as Formas A, B e C de SRR G-1.
[0015] A Figura 11 apresenta os Termogramas para a Forma A de SRR G-1.
[0016] A Figura 12 apresenta a isoterma de DVS para a Forma A de SRR G-1.
[0017] A Figura 13 apresenta o diagrama elipsoide do deslocamento atômico da Forma B de SRR G-1.
[0018] A Figura 14 apresenta os padrões de XRPD calculados e experimentais para a Forma B de SRR G-1.
[0019] A Figura 15 apresenta os Termogramas para a Forma B de SRR G-1.
[0020] A Figura 16 apresenta o termograma de DSC para a mistura das Formas B e C de SRR G-1.
[0021] A Figura 17 apresenta os resultados da indexação de XRPD para a Forma C de SRR G-1.
[0022] A Figura 18 apresenta o termograma de DSC para a Forma C de SRR G-1.
[0023] A Figura 19 apresenta a sobreposição de XRPD de sólidos
4 / 98 residuais depois do teste de solubilidade em pH (I/II).
[0024] A Figura 20 apresenta a sobreposição de XRPD de sólidos residuais depois do teste de solubilidade em pH (II/II).
[0025] A Figura 21 apresenta a Solubilidade da base livre de SRR G-1 nos meios biorrelevantes.
[0026] A Figura 22 apresenta a sobreposição de XRPD de SRR G-1 depois do teste de solubilidade em SGF.
[0027] A Figura 23 apresenta a sobreposição de XRPD de SRR G-1 depois do teste de solubilidade em FaSSIF.
[0028] A Figura 24 apresenta a sobreposição de XRPD de SRR G-1 depois do teste de solubilidade em FeSSIF.
[0029] A Figura 25 apresenta os padrões de XRPD dos sais de SRR G-1.
[0030] A Figura 26 apresenta o diagrama elipsoide do Deslocamento Atômico da Forma A de Besilato de SRR G-1.
[0031] A Figura 27 apresenta os padrões de XRPD calculados e experimentais para a Forma A de Besilato de SRR G-1.
[0032] A Figura 28 apresenta os Termogramas para a Forma A de Besilato de SRR G-1.
[0033] A Figura 29 apresenta os resultados de indexação para a Forma A de Cansilato de SRR G-1.
[0034] A Figura 30 apresenta o padrão de XRPD para a Forma A de Cansilato de SRR G-1 apresentados de 5 a 19° (2).
[0035] A Figura 31 apresenta os Termogramas para a Forma A de Cansilato de SRR G-1.
[0036] A Figura 32 apresenta os resultados de indexação para a Forma A do Napsilato de SRR G-1.
[0037] A Figura 33 apresenta os Termogramas para a Forma A do Napsilato de SRR G-1.
5 / 98
[0038] A Figura 34 ilustra os resultados de um ensaio de proliferação usando células de melanoma YUMM1.7. Neste ensaio, as células foram tratadas com 500 nM da mistura racêmica (G-1) ou os enantiômeros individuais de G-1 sRR G-1 e RSS G-1. A linha pontilhada indica número da população de célula de partida. n = 5 réplicas por grupo. *indica p < 0,05, barras de erro = ± s.d.
[0039] A Figura 35 apresenta a Concentração Plasmática de SRR G-1 no Rato Dosado com a Base Livre de SRR G-1.
[0040] A Figura 36 apresenta a Concentração Plasmática de SRR G-1 no Rato Dosado com Besilato de SRR G-1.
[0041] A Figura 37 apresenta a Concentração Plasmática de SRR G-1 no Rato Dosado com Napsilato de SRR G-1.
[0042] A Figura 38 apresenta a Comparação das Concentrações Plasmáticas de SRR G-1 no Rato Dosado com a Base Livre de SRR G-1, Besilato de SRR G-1 e Napsilato de SRR G-1. Descrição detalhada Definições
[0043] Como aqui usado, os termos abaixo têm os significados indicados.
[0044] Antes que os presentes compostos, composições e métodos sejam descritos, deve ser entendido que esta invenção não é limitada aos processos, formulações, composto, composições ou metodologias particulares descritos, visto que estas podem variar. Também deve ser entendido que a terminologia usada na descrição é para o propósito de descrever apenas as versões ou modalidades particulares e não é intencionada a limitar o escopo das modalidades aqui que serão limitadas apenas pelas reivindicações anexas. A menos que de outro modo definido, todos os termos técnicos e científicos aqui usados têm os mesmos significados como habitualmente entendido por uma pessoa comumente versada na técnica. Embora quaisquer métodos e
6 / 98 materiais similares ou equivalentes àqueles aqui descritos possam ser usados na prática ou teste de modalidades aqui, os métodos, dispositivos e materiais preferidos são agora descritos. Todas as publicações aqui mencionadas são incorporadas por referência na sua totalidade. Nada aqui deve ser interpretado como uma admissão de que as modalidades aqui não sejam intituladas anteriores a tal descrição em virtude da invenção anterior.
[0045] Também deve ser mencionado que como aqui usado e nas reivindicações anexas, as formas singulares “um,” “uma,” e “o/a” incluem referências plurais a menos que o contexto claramente imponha de outro modo.
[0046] Como aqui usado, o termo “cerca de” significa mais ou menos 20% do valor numérico do número com o qual o mesmo está sendo usado. Portanto, cerca de 50% significa na faixa de 40% a 60%.
[0047] Nas modalidades ou reivindicações onde o termo “compreendendo” é usado como a frase transição, tais modalidades também podem ser conjecturados com substituição do termo “compreendendo” com os termos “consistindo em” ou “consistindo essencialmente em.”
[0048] Como aqui usado, o termo “consiste em” ou “consistindo em” significa que o composto, composição, formulação ou o método incluem apenas os elementos, etapas ou ingredientes especialmente citados na modalidade ou reivindicação reivindicadas particulares.
[0049] Como aqui usado, o termo “consistindo essencialmente de” ou “consiste essencialmente de” significa que o composto, composição, formulação ou o método inclui apenas os elementos, etapas ou ingredientes especialmente citados na modalidade ou reivindicação reivindicadas particulares e pode opcionalmente incluir elementos, etapas ou ingredientes adicionais que não afete materialmente as características básicas e novas da modalidade ou reivindicação particulares. Por exemplo, o(s) único(s) ingrediente(s) ativo(s) na formulação ou método que trata da condição
7 / 98 especificada (por exemplo, câncer e/ou obesidade) é/são o(s) produto(s) terapêutico(s) especialmente citado(s) na modalidade ou reivindicação particulares.
[0050] Como aqui usado, o termo “um derivado do mesmo” se refere a qualquer forma molecular do composto ao qual faz menção, incluindo, mas não limitado a um sal do mesmo, um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, um éster do mesmo, uma base livre do mesmo, um solvato do mesmo, um hidrato do mesmo, um N-óxido do mesmo, um clatrato do mesmo, um pró-fármaco do mesmo, um isótopo do mesmo (por exemplo, trítio, deutério), um cocristal do mesmo e qualquer combinação dos precedentes.
[0051] Centros assimétricos existem nos compostos aqui divulgados. Estes centros são designados pelos símbolos “R” ou “S,” dependendo da configuração de substituintes em torno do átomo de carbono quiral. Deve ser entendido que a invenção abrange todas as formas isoméricas estereoquímicas, incluindo as formas diastereoméricas, enantioméricas e epiméricas e misturas das mesmas. Os estereoisômeros individuais dos compostos podem ser preparadas sinteticamente a partir de materiais de partida comercialmente disponíveis que contêm centros quirais ou pela preparação de misturas de produtos enantioméricos seguidos pela separação tal como conversão para uma mistura de diastereômeros seguida pela separação ou recristalização, técnicas cromatográficas, separação direta de enantiômeros nas colunas cromatográficas quirais ou qualquer outro método apropriado conhecido na técnica. Os compostos de partida de estereoquímica particular são comercialmente disponíveis ou podem ser fabricados e resolvidos pelas técnicas conhecidas na técnica. Adicionalmente, os compostos aqui divulgados podem existir como isômeros geométricos. A presente invenção inclui todos os isômeros cis, trans, syn, anti, entgegen (E) e zusammen (Z) assim como as misturas apropriadas dos mesmos.
8 / 98 Adicionalmente, compostos podem existir como tautômeros; todos os isômeros tautoméricos são providos por esta invenção. Adicionalmente, os compostos aqui divulgados podem existir nas formas não solvatadas assim como solvatadas com solventes farmaceuticamente aceitáveis tais como água, etanol e semelhantes. Nenhuma geral, as formas solvatadas são consideradas equivalentes às formas não solvatadas.
[0052] Como aqui usado, os termos “pureza quiral” e “excesso enantiomérico” (ee) são intercambiáveis e podem se referir à medição da diferença absoluta entre a fração molar de cada enantiômero e são mais frequentemente expressos como uma porcentagem. A % de excesso enantiomérico pode ser determinada pela fórmula: % ee = |A - B| x 100 onde A e B são as respectivas frações molares dos enantiômeros em uma mistura tal que A+B = 1. Uma mistura racêmica tem um excesso enantiomérico de 0%, enquanto um enantiômero único completamente puro tem um excesso enantiomérico de 100%. Como um exemplo, uma amostra com 70% de isômero R e 30% de S terá um excesso enantiomérico de 40%. Isto também pode ser considerado como uma mistura de R 40% puro com 60% de uma mistura racêmica (que contribui com 30% de R e 30% de S para a composição global).
[0053] O termo “substancialmente livre” como aqui usado, sozinho ou em combinação, se refere à ausência de isômeros dentro dos limites de quantificação dos métodos analíticos tais como ressonância magnética nuclear (RMN), cromatografia gasosa/espectroscopia de massa (GC/MS), cromatografia líquida de alto desempenho (HPLC), dicroísmo circular (CD) ou outros métodos de análise química.
[0054] “Sal farmaceuticamente aceitável” é intencionado indicar aqueles sais ou cocristais que são, dentro do escopo do julgamento médico criterioso, adequados para o uso em contato com os tecidos de um paciente
9 / 98 sem toxicidade, irritação, resposta alérgica e semelhantes indevidos e são comensurados com uma razão benefício/risco razoável. Os sais farmaceuticamente aceitáveis são bem conhecidos na técnica. Por exemplo, Berge et al. (1977) J. Pharm. Sciences, Vol. 66(1), 1-19, descrevem sais farmaceuticamente aceitáveis representativos em detalhes. Um “sal” farmacêutico aceitável é qualquer sal ou cocristal de adição de ácido, preferivelmente um sal ou cocristal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável, incluindo, mas não limitado a, sais de ácido halogênico tais como sal do ácido bromídrico, clorídrico, fluorídrico e iodídrico; um sal de ácido inorgânico tal como, por exemplo, sal do ácido nítrico, perclórico, sulfúrico e fosfórico; um sal de ácido orgânico tal como, por exemplo, sais do ácido sulfônico (metanossulfônico, trifluorometanossulfônico, etanossulfônico, benzenossulfônico ou p-toluenossulfônico), acético, málico, fumárico, succínico, cítrico, benzônico, glucônico, láctico, mandélico, múcico, pamóico, pantotênico, oxálico e maléico; e um sal de aminoácido tal como sal do ácido aspártico ou glutâmico, ácido benzenossulfônico, (+)-(1s)-canfor-10- sulfônico, etano-1,2-disulfônico, hidroclórico, metanossulfônico, naftaleno-2- sulfônico, naftaleno-1,5-dissulfônico, sulfúrico e p-toluenossulfônico. O sal farmaceuticamente aceitável pode ser um sal de adição de mono- ou di-ácido, tal como um sal de ácido di-hidro-halógico, dissulfúrico, difosfórico ou diorgânico. O sal farmaceuticamente aceitável é usado como um reagente quiral ou aquiral que não é requerido ser selecionado com base em qualquer preferência esperada ou conhecida para a interação com ou precipitação de um isômero óptico específico dos produtos desta descrição.
[0055] O termo “sal terapeuticamente aceitável,” como aqui usado, representa sais ou cocristais ou formas zwitteriônicas dos compostos aqui divulgados que são solúveis ou dispersáveis em água ou óleo e terapeuticamente aceitáveis como aqui definidos. Os sais podem ser preparados durante a isolação e purificação final dos compostos ou
10 / 98 separadamente pela reação do composto apropriado na forma da base livre com um ácido adequado ou pela substituição de um sal por um sal terapêutico aceitável. Os sais de adição de ácido representativos incluem acetato, adipato, alginato, L-ascorbato, aspartato, benzoato, benzenossulfonato (besilato), bissulfato, butirato, canforato, canforsulfonato, citrato, digluconato, formiato, fumarato, gentisato, glutarato, glicerofosfato, glicolato, hemissulfato, heptanoato, hexanoato, hipurato, cloridreto, bromidreto, iodidreto, 2- hidroxietanossulfonato (isetionato), lactato, maleato, malonato, DL- mandelato, mesitilenossulfonato, metanossulfonato, naftilenossulfonato, nicotinato, 2-naftalenossulfonato, oxalato, pamoato, pectinato, persulfato, 3- fenilproprionato, fosfonato, picrato, pivalato, propionato, piroglutamato, succinato, sulfonato, tartarato, L-tartarato, tricloroacetato, trifluoroacetato, fosfato, glutamato, bicarbonato, paratoluenossulfonato (p-tosilato) e undecanoato. Também, os grupos básicos nos compostos aqui divulgados podem ser quaternizados com cloretos, brometos e iodetos de metila, etila, propila e butila; sulfatos de dimetila, dietila, dibutila e diamila; cloretos, brometos e iodetos de decila, laurila, miristila e esterila; e brometos de benzila e fenetila. Os exemplos de ácidos que podem ser utilizados para formar sais de adição terapeuticamente aceitáveis incluem ácidos inorgânicos tais como clorídrico, bromídrico, sulfúrico e fosfórico e ácidos orgânicos tais como oxálico, maléico, succínico e cítrico. Consequentemente, a presente invenção considera os sais de sódio, potássio, magnésio e cálcio dos compostos aqui divulgados e os semelhantes.
[0056] Como aqui usado, os termos “paciente” e “sujeito” são intercambiáveis e podem ser interpretados significar qualquer organismo vivo, que possa ser tratado com os compostos da presente invenção. Como tal, os termos “paciente” e “sujeito” podem incluir, mas não são limitados a qualquer mamífero não humano, primata ou ser humano. Em algumas modalidades, o “paciente” ou “sujeito” é um adulto, criança, bebê ou feto. Em
11 / 98 algumas modalidades, o “paciente” ou “sujeito” é um ser humano. Em algumas modalidades, o “paciente” ou “sujeito” é um mamífero, tal como camundongos, ratos, outros roedores, coelhos, cães, gatos, suíno, gado, ovelha, cavalos, primatas ou seres humanos.
[0057] Os termos “quantidade terapeuticamente eficaz” ou “dose terapêutica” são aqui usados são intercambiavelmente e podem se referir à quantidade de um agente ativo ou composto farmacêutico ou composição que evoque uma resposta clínica, biológica ou medicina em um tecido, sistema, animal, indivíduo ou ser humano que está sendo procurada por um pesquisador, veterinário, doutor médico ou outro profissional clínico. Uma resposta clínica, biológica ou médica pode incluir, por exemplo, um ou mais dos seguintes: (1) prevenir uma doença, condição ou distúrbio em um indivíduo que possa estar predisposto para a doença, condição ou distúrbio mas ainda não experienciou ou demonstrou patologia ou sintomas da doença, condição ou distúrbio, (2) inibir uma doença, condição ou distúrbio em um indivíduo que esteja experienciando ou demonstrando a patologia ou sintomas da doença, condição ou distúrbio ou deter o desenvolvimento adicional da patologia e/ou sintomas da doença, condição ou distúrbio e (3) melhorar uma doença, condição ou distúrbio em um indivíduo que esteja experienciando ou demonstrando a patologia ou sintomas da doença, condição ou distúrbio ou reverter a patologia e/ou sintomas experienciados ou demonstrados pelo indivíduo.
[0058] Os termos “administrar,” “administrando” ou “administração” como aqui usados se referem à administração direta de um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do composto ou uma composição a um sujeito.
[0059] O termo “tratar” pode ser interpretado significar a profilaxia de um distúrbio, doença ou condição específicos, alívio dos sintomas associados com um distúrbio, doença ou condição específicos e/ou prevenção dos sintomas associados com um distúrbio, doença ou condição específicos. Em
12 / 98 algumas modalidades, o termo se refere a desacelerar a progressão do distúrbio, doença ou condição ou aliviar os sintomas associados com o distúrbio, doença ou condição específicos. Em algumas modalidades, o termo se refere a aliviar os sintomas associados com o distúrbio, doença ou condição específicos. Em algumas modalidades, o termo se refere a aliviar os sintomas associados com o distúrbio, doença ou condição específicos. Em algumas modalidades, o termo se refere a restaurar a função que foi prejudicada ou perdida devido a um distúrbio, distúrbio ou condição específicos.
[0060] O termo “prevenir” pode ser interpretado significar prevenir um distúrbio, doença ou condição específicos e/ou prevenir a reocorrência de um distúrbio, doença ou condição específicos.
[0061] O termo “forma de dosagem unitária” se refere às unidades fisicamente separadas adequadas como uma dosagem unitária para sujeitos humanos e outros animais, cada unidade contendo uma quantidade predeterminada de material ativo calculada para produzir o efeito terapêutico desejado, em associação com um excipiente farmacêutico adequado.
[0062] O termo “doença” como aqui usado é intencionado ser geralmente sinônimo e é usado intercambiavelmente com os termos “distúrbio,” “síndrome” e “condição” (como na condição médica), em que todos refletem uma condição anormal do corpo humano ou animal ou de uma de suas partes que prejudique o funcionamento normal, é tipicamente manifestada pela distinção de sinais e sintomas e faz com que o ser humano ou animal tenha uma duração ou qualidade reduzidas de vida.
[0063] O termo “terapia de combinação” significa a administração de dois ou mais agentes terapêuticos para tratar uma condição ou distúrbio médicos descritos na presente descrição. Tal administração abrange a coadministração destes agentes terapêuticos em uma maneira substancialmente simultânea, tal como em uma apresentação de cápsula ou dosagem única, tendo uma razão fixa de ingredientes ativos ou em cápsulas
13 / 98 múltiplas, separadas para cada ingrediente ativo. Além disso, tal administração também abrange o uso de cada tipo de agente terapêutico em uma maneira sequencial no mesmo paciente, com a disponibilização dos produtos terapêuticos individuais separada por 1 a 24 horas, 1 a 7 dias ou 1 ou mais semanas. Em cada caso, o regime de tratamento proverá efeitos benéficos da combinação de fármaco no tratamento das condições ou distúrbios aqui descritos. Compostos
[0064] Muitos compostos orgânicos existem nas formas opticamente ativas, isto é, eles têm a capacidade para girar o plano da luz polarizada no plano. Na descrição de um composto oticamente ativo, os prefixos R e S são usados para indicar a configuração absoluta das moléculas em torno do(s) seu(s) centro(s) quiral(is). Para uma dada estrutura química, estes compostos, chamados de estereoisômeros, são idênticos exceto que eles são imagens de espelho um do outro. Um estereoisômero específico também podem ser aludidos como um enantiômero e uma mistura de tais isômeros é frequentemente chamada de uma mistura enantiomérica ou racêmica.
[0065] A pureza estereoquímica é de importância no campo de produtos farmacêuticos, onde 8 dos 10 fármacos mais prescritos exibem quiralidade. Um exemplo disso é provido pelo enantiômero S do agente de bloqueio b-adrenérgico, propranolol, que é conhecido ser 100 vezes mais potente do que o enantiômero R.
[0066] As modalidades da presente invenção abrangem compostos compreendendo G-1 enantiomericamente purificado e métodos de uso no tratamento de doenças. G-1 é uma mistura racêmica dos enantiômeros 1- ((3aS,4R,9bR)-4-(6-bromobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)-3a,4,5,9b-tetra-hidro-3H- ciclopenta[c]quinolin-8-il)etan-1-ona (daqui em diante aludida como “SRR G-1” ou “LNS8801”) e 1-((3aR,4S,9bS)-4-(6-bromobenzo[d][1,3]dioxol-5- il)-3a,4,5,9b-tetra-hidro-3H-ciclopenta[c]quinolin-8-il)etan-1-ona (daqui em
14 / 98 diante aludida como “RSS G-1” ou “LNS8812”).
[0067] G-1 enantiomericamente purificado foi purificado em favor de seu enantiômero 1-((3aS,4R,9bR)-4-(6-bromobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)- 3a,4,5,9b-tetra-hidro-3H-ciclopenta[c]quinolin-8-il)etan-1-ona sobre o enantiômero 1-((3aR,4S,9bS)-4-(6-bromobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)-3a,4,5,9b- tetra-hidro-3H-ciclopenta[c]quinolin-8-il)etan-1-ona correspondente. A menos que especialmente descrito, SRR G1 ou um derivado do mesmo inclui, qualquer forma física, incluindo uma forma amorfa ou quaisquer formas sólidas cristalinas tais como A, B, C ou combinações das mesmas.
[0068] Em certas modalidades, o composto de 1-((3aS,4R,9bR)-4-(6- bromobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)-3a,4,5,9b-tetra-hidro-3H-ciclopenta[c]- quinolin-8-il)etan-1-ona (também aludido como “SRR G-1”) ou um derivado do mesmo, tem uma pureza quiral de cerca de 90% ou maior. Em certas modalidades SRR G-1 ou um derivado do mesmo, tem uma pureza quiral de cerca de 91% ou maior. Em certas modalidades SRR G-1 ou um derivado do mesmo, tem uma pureza quiral de cerca de 92% ou maior. Em certas modalidades SRR G-1 ou um derivado do mesmo, tem uma pureza quiral de cerca de 93% ou maior. Em certas modalidades SRR G-1 ou um derivado do mesmo, tem uma pureza quiral de cerca de 94% ou maior. Em certas modalidades SRR G-1 ou um derivado do mesmo, tem uma pureza quiral de
15 / 98 cerca de 95% ou maior.
Em certas modalidades SRR G-1 ou um derivado do mesmo, tem uma pureza quiral de cerca de 96% ou maior.
Em certas modalidades SRR G-1 ou um derivado do mesmo, tem uma pureza quiral de cerca de 97% ou maior.
Em certas modalidades SRR G-1 ou um derivado do mesmo, tem uma pureza quiral de cerca de 97,5% ou maior.
Em certas modalidades SRR G-1 ou um derivado do mesmo, tem uma pureza quiral de cerca de 98% ou maior.
Em certas modalidades SRR G-1 ou um derivado do mesmo, tem uma pureza quiral de cerca de 99% ou maior.
Em certas modalidades SRR G-1 ou um derivado do mesmo, tem uma pureza quiral de cerca de 99,1% ou maior.
Em certas modalidades SRR G-1 ou um derivado do mesmo, tem uma pureza quiral de cerca de 99,2% ou maior.
Em certas modalidades SRR G-1 ou um derivado do mesmo, tem uma pureza quiral de cerca de 99,3% ou maior.
Em certas modalidades SRR G-1 ou um derivado do mesmo, tem uma pureza quiral de cerca de 99,4% ou maior.
Em certas modalidades SRR G-1 ou um derivado do mesmo, tem uma pureza quiral de cerca de 99,5% ou maior.
Em certas modalidades SRR G-1 ou um derivado do mesmo, tem uma pureza quiral de cerca de 99,6% ou maior.
Em certas modalidades SRR G-1 ou um derivado do mesmo, tem uma pureza quiral de cerca de 99,7% ou maior.
Em certas modalidades SRR G-1 ou um derivado do mesmo, tem uma pureza quiral de cerca de 99,75% ou maior.
Em certas modalidades SRR G-1 ou um derivado do mesmo, tem uma pureza quiral de cerca de 99,8% ou maior.
Em certas modalidades SRR G-1 ou um derivado do mesmo, tem uma pureza quiral de cerca de 99,9% ou maior.
Em certas modalidades SRR G-1 ou um derivado do mesmo, tem uma pureza quiral de cerca de 99,91% ou maior.
Em certas modalidades SRR G-1 ou um derivado do mesmo, tem uma pureza quiral de cerca de 99,92% ou maior.
Em certas modalidades SRR G-1 ou um derivado do mesmo, tem uma pureza quiral de cerca de 99,93% ou maior.
Em certas modalidades SRR G-1 ou um derivado do mesmo, tem uma pureza quiral de cerca de 99,94% ou maior.
Em certas
16 / 98 modalidades SRR G-1 ou um derivado do mesmo, tem uma pureza quiral de cerca de 99,95% ou maior. Em certas modalidades SRR G-1 ou um derivado do mesmo, tem uma pureza quiral de cerca de 99,96% ou maior. Em certas modalidades SRR G-1 ou um derivado do mesmo, tem uma pureza quiral de cerca de 99,97% ou maior. Em certas modalidades SRR G-1 ou um derivado do mesmo, tem uma pureza quiral de cerca de 99,98% ou maior. Em certas modalidades SRR G-1 ou um derivado do mesmo, tem uma pureza quiral de cerca de 99,99% ou maior. Em certas modalidades SRR G-1 ou um derivado do mesmo, está livre do seu enantiômero oposto dentro dos limites de quantificação. Em certas modalidades SRR G-1 ou um derivado do mesmo, é substancialmente livre do seu enantiômero oposto.
[0069] Em qualquer uma das modalidades de SRR G-1 aqui descritas, em que o composto é cristalino como evidenciado pela análise de XRPD ou amorfo como evidenciado pela análise de XRPD ou uma mistura de material cristalino e amorfo.
[0070] Em qualquer uma das modalidades de SRR G-1 aqui descritas, a forma de 1-((3aS,4R,9bR)-4-(6-bromobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)-3a,4,5,9b- tetra-hidro-3H-ciclopenta[c]quinolin-8-il)etan-1-ona, é selecionado da Forma cristalina A que é definida por um padrão de XRPD da Figura 10, Forma cristalina B que é definida por um padrão de XRPD da Figura 10, Forma cristalina C que é definida por um padrão de XRPD da Figura 10, amorfa ou combinações das mesmas.
[0071] Em qualquer uma das modalidades de SRR G-1 aqui descritas, a Forma cristalina de 1-((3aS,4R,9bR)-4-(6-bromobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)- 3a,4,5,9b-tetra-hidro-3H-ciclopenta[c]quinolin-8-il)etan-1-ona, é selecionada da Forma cristalina A que é definida por um padrão de XRPD da Figura 10, Forma cristalina B que é definida por um padrão de XRPD da Figura 10, Forma cristalina C que é definida por um padrão de XRPD da Figura 10 ou combinações das mesmas.
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[0072] Em certas modalidades, a Forma cristalina de 1- ((3aS,4R,9bR)-4-(6-bromobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)-3a,4,5,9b-tetra-hidro-3H- ciclopenta[c]-quinolin-8-il)etan-1-ona, é a Forma cristalina A que é definida por um padrão de XRPD da Figura 10.
[0073] Em qualquer uma das modalidades de SRR G-1 aqui descritas, em que a forma de 1-((3aS,4R,9bR)-4-(6-bromobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)- 3a,4,5,9b-tetra-hidro-3H-ciclopenta[c]quinolin-8-il)etan-1-ona, é selecionada da Forma cristalina A que é definida por um padrão de XRPD tendo picos expressos em graus 2 (±0,20) a cerca de 5,75, cerca de 20,54, cerca de 20,71, cerca de 21,25 e cerca de 21,86; Forma cristalina B que é definida por um padrão de XRPD tendo picos expressos em graus 2 (±0,20) a cerca de 13,98, cerca de 15,44, cerca de 19,67, cerca de 21,55 e cerca de 22,05; Forma cristalina C que é definida por um padrão de XRPD tendo picos expressos em graus 2 (±0,20) a cerca de 10,73, cerca de 12,77, cerca de 13,49, cerca de 16,09 e cerca de 20,60; amorfa; ou combinações das mesmas.
[0074] Em qualquer uma das modalidades de SRR G-1 aqui descritas, em que a Forma cristalina de 1-((3aS,4R,9bR)-4-(6- bromobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)-3a,4,5,9b-tetra-hidro-3H- ciclopenta[c]quinolin-8-il)etan-1-ona, é selecionada da Forma cristalina A que é definida por um padrão de XRPD tendo picos expressos em graus 2 (±0,20) a cerca de 5,75, cerca de 20,54, cerca de 20,71, cerca de 21,25 e cerca de 21,86; Forma cristalina B que é definida por um padrão de XRPD tendo picos expressos em graus 2 (±0,20) a cerca de 13,98, cerca de 15,44, cerca de 19,67, cerca de 21,55 e cerca de 22,05; Forma cristalina C que é definida por um padrão de XRPD tendo picos expressos em graus 2 (±0,20) a cerca de 10,73, cerca de 12,77, cerca de 13,49, cerca de 16,09 e cerca de 20,60; ou combinações das mesmas.
[0075] Em certas modalidades, a Forma cristalina de 1- ((3aS,4R,9bR)-4-(6-bromobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)-3a,4,5,9b-tetra-hidro-3H-
18 / 98 ciclopenta[c]-quinolin-8-il)etan-1-ona, é a Forma cristalina A que é definida por um padrão de XRPD tendo picos expressos em graus 2 (±0,20) a cerca de 5,75, cerca de 20,54, cerca de 20,71, cerca de 21,25 e cerca de 21,86. Em certas modalidades, Forma cristalina A que é definida adicionalmente por um padrão de XRPD tendo picos expressos em graus 2 (±0,20) a cerca de 5,75, cerca de, 9,56, cerca de 10,53, cerca de 17,03, cerca de 20,54, cerca de 20,71, cerca de 21,25, cerca de 21,86, cerca de 24,67 e cerca de 28,06. Em certas modalidades, a Forma cristalina A que é definida adicionalmente por um padrão de XRPD tendo picos expressos em graus 2 (±0,20) a cerca de 5,75, cerca de, 9,56, cerca de 10,53, cerca de 10,81, cerca de 13,02, cerca de 14,66, cerca de 14,79, cerca de 16,23, cerca de 17,03, cerca de 20,54, cerca de 20,71, cerca de 21,25, cerca de 21,86, cerca de 24,67 e cerca de 28,06.
[0076] Em certas modalidades, a Forma cristalina de 1- ((3aS,4R,9bR)-4-(6-bromobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)-3a,4,5,9b-tetra-hidro-3H- ciclopenta[c]-quinolin-8-il)etan-1-ona, é a Forma cristalina B que é definida por um padrão de XRPD tendo picos expressos em graus 2 (±0,20) a cerca de 13,98, cerca de 15,44, cerca de 19,67, cerca de 21,55 e cerca de 22,05. Em certas modalidades, a Forma cristalina B que é definida adicionalmente por um padrão de XRPD tendo picos expressos em graus 2 (±0,20) a cerca de 13,98, cerca de 14,19, cerca de 15,44, cerca de 19,67, cerca de 20,82, cerca de 21,55, cerca de 22,05, cerca de 24,65, cerca de 26,18 e cerca de 28,18. Em certas modalidades, a Forma cristalina B que é definida adicionalmente por um padrão de XRPD tendo picos expressos em graus 2 (±0,20) a cerca de 7,60, cerca de 9,71, cerca de 13,98, cerca de 14,19, cerca de 15,44, cerca de 18,61, cerca de 19,67, cerca de 20,82, cerca de 21,55, cerca de 22,05, cerca de 24,65, cerca de 26,18 e cerca de 28,18.
[0077] Em certas modalidades, a Forma cristalina de 1- ((3aS,4R,9bR)-4-(6-bromobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)-3a,4,5,9b-tetra-hidro-3H- ciclopenta[c]-quinolin-8-il)etan-1-ona, é a Forma cristalina C que é definida
19 / 98 por um padrão de XRPD tendo picos expressos em graus 2 (±0,20) a cerca de 10,73, cerca de 12,77, cerca de 13,49, cerca de 16,09 e cerca de 20,60. Em certas modalidades, a Forma cristalina C que é definida adicionalmente por um padrão de XRPD tendo picos expressos em graus 2 (±0,20) a cerca de 7,69, cerca de 8,62, cerca de 10,73, cerca de 12,77, cerca de 13,49, cerca de 16,09, cerca de 19,86, cerca de 20,60, cerca de 22,05 e cerca de 22,98.
[0078] Em qualquer uma das modalidades de SRR G-1 aqui descritas ou um derivado do mesmo, o derivado do mesmo é um sal ou cocristal.
[0079] Em qualquer uma das modalidades de SRR G-1 aqui descritas ou um derivado do mesmo, o derivado do mesmo é selecionado de sais ou cocristais formados com ácido benzenossulfônico, com ácido (+)-(1s)-canfor- 10-sulfônico, com ácido etano-1,2-dissulfônico, com ácido clorídrico, com ácido metanossulfônico, com ácido naftaleno-2-sulfônico, com ácido naftaleno-1,5-dissulfônico, com ácido sulfúrico, com ácido p- toluenossulfônico ou combinações dos mesmos.
[0080] Em certas modalidades, o derivado do mesmo é um sal ou cocristal formado com o ácido benzenossulfônico.
[0081] Em certas modalidades, o derivado do mesmo é um sal ou cocristal formado com o ácido (+)-(1s)-canfor-10-sulfônico.
[0082] Em certas modalidades, o derivado do mesmo é um sal ou cocristal formado com o ácido naftaleno-2-sulfônico.
[0083] Em certas modalidades, o derivado do mesmo é um sal ou cocristal formado com o ácido benzenossulfônico e é definido por um padrão de XRPD tendo picos expressos em graus 2 (±0,20) a cerca de 4,26, cerca de 6,51, cerca de 6,71, cerca de 16,86, cerca de 18,92, cerca de 19,99, cerca de 20,29, cerca de 20,75, cerca de 21,46, cerca de 22,06, cerca de 22,12 e cerca de 23,99.
[0084] Em certas modalidades, o derivado do mesmo é um sal ou cocristal formado com o ácido (+)-(1s)-canfor-10-sulfônico e é definido por
20 / 98 um padrão de XRPD tendo picos expressos em graus 2 (±0,20) a cerca de 5,97, cerca de 11,98, cerca de 12,69, cerca de 13,41, cerca de 16,23, cerca de 17,79, cerca de 18,03, cerca de 18,77 e cerca de 19,69.
[0085] Em certas modalidades, o derivado do mesmo é um sal ou cocristal formado com o ácido naftaleno-2-sulfônico e é definido por um padrão de XRPD tendo picos expressos em graus 2 (±0,20) a cerca de 6,17, cerca de 12,63, cerca de 12,84, cerca de 13,75, cerca de 14,39, cerca de 16,79, cerca de 17,07, cerca de 17,64, cerca de 19,22, cerca de 19,44, cerca de 20,43, cerca de 21,26, cerca de 21,78, cerca de 22,60, cerca de 23,38, cerca de 26,07 e cerca de 27,63.
[0086] Em qualquer uma das modalidades de SRR G-1 aqui descritas, SRR G-1 ou um derivado do mesmo e em uma concentração de 500 nM tem um aumento de cerca de 2,5 vezes ou maior na inibição do crescimento de célula em um ensaio de crescimento YUMM1.7 de 4 dias quando comparado a uma mistura racêmica de SRR G-1 e seu enantiômero oposto. Em certas modalidades, SRR G-1 ou um derivado do mesmo, tem um aumento de cerca de 3 vezes ou maior na inibição do crescimento de célula. Em certas modalidades, SRR G-1 ou um derivado do mesmo, tem aumento de cerca de 3,5 vezes ou maior na inibição do crescimento de célula. Em certas modalidades, SRR G-1 ou um derivado do mesmo, tem um aumento de cerca de 4 vezes ou maior na inibição do crescimento de célula. Em certas modalidades, SRR G-1 ou um derivado do mesmo, tem um aumento de cerca de 4,5 vezes ou maior na inibição do crescimento de célula. Em certas modalidades, SRR G-1 ou um derivado do mesmo, tem um aumento de cerca de 5 vezes ou maior na inibição do crescimento de célula. Em certas modalidades, SRR G-1 ou um derivado do mesmo, tem um aumento de cerca de 5,5 vezes ou maior na inibição do crescimento de célula. Em certas modalidades, SRR G-1 ou um derivado do mesmo, tem um aumento de cerca de 6 vezes ou maior na inibição do crescimento de célula. Em certas
21 / 98 modalidades, SRR G-1 ou um derivado do mesmo, tem um aumento de cerca de 6,5 vezes ou maior na inibição do crescimento de célula. Em certas modalidades, SRR G-1 ou um derivado do mesmo, tem um aumento de cerca de 7 vezes ou maior na inibição do crescimento de célula. Em certas modalidades, SRR G-1 ou um derivado do mesmo, tem um aumento de cerca de 7,5 vezes ou maior na inibição do crescimento de célula. Em certas modalidades, SRR G-1 ou um derivado do mesmo, tem um aumento de cerca de 8 vezes ou maior na inibição do crescimento de célula. Em certas modalidades, SRR G-1 ou um derivado do mesmo, tem um aumento de cerca de 8,5 vezes ou maior na inibição do crescimento de célula. Em certas modalidades, SRR G-1 ou um derivado do mesmo, tem um aumento de cerca de 9 vezes ou maior na inibição do crescimento de célula. Em certas modalidades, SRR G-1 ou um derivado do mesmo, tem um aumento de cerca de 9,5 vezes ou maior na inibição do crescimento de célula. Em certas modalidades, SRR G-1 ou um derivado do mesmo, tem um aumento de cerca de 10 vezes ou maior na inibição do crescimento de célula. Ou uma faixa entre quaisquer dois destes valores.
[0087] Em certas modalidades o composto de SRR G-1 ou um derivado do mesmo, substancialmente livre do seu enantiômero oposto e em uma concentração de 500 nM tem um aumento de cerca de 7,8 vezes ou maior na inibição do crescimento de célula em um ensaio de crescimento YUMM1.7 de 4 dias quando comparado a uma mistura racêmica de SRR G-1 e seu enantiômero oposto.
[0088] Em qualquer uma das modalidades de SRR G-1 aqui descritas, SRR G-1 ou um derivado do mesmo e em uma concentração de 500 nM tem um aumento de cerca de 5 vezes ou maior na inibição do crescimento de célula em um ensaio de crescimento YUMM1.7 de 4 dias quando comparado com o enantiômero oposto de SRR G-1 ou um derivado do mesmo. Em certas modalidades, SRR G-1 ou um derivado do mesmo, tem um aumento de cerca
22 / 98 de 10 vezes ou maior na inibição do crescimento de célula. Em certas modalidades, SRR G-1 ou um derivado do mesmo, tem um aumento de cerca de 15 vezes ou maior na inibição do crescimento de célula. Em certas modalidades, SRR G-1 ou um derivado do mesmo, tem um aumento de cerca de 20 vezes ou maior na inibição do crescimento de célula. Em certas modalidades, SRR G-1 ou um derivado do mesmo, tem um aumento de cerca de 25 vezes ou maior na inibição do crescimento de célula. Em certas modalidades, SRR G-1 ou um derivado do mesmo, tem um aumento de cerca de 30 vezes ou maior na inibição do crescimento de célula. Em certas modalidades, SRR G-1 ou um derivado do mesmo, tem um aumento de cerca de 35 vezes ou maior na inibição do crescimento de célula. Em certas modalidades, SRR G-1 ou um derivado do mesmo, tem um aumento de cerca de 40 vezes ou maior na inibição do crescimento de célula. Em certas modalidades, SRR G-1 ou um derivado do mesmo, tem um aumento de cerca de 45 vezes ou maior na inibição do crescimento de célula. Em certas modalidades, SRR G-1 ou um derivado do mesmo, tem um aumento de cerca de 50 vezes ou maior na inibição do crescimento de célula. Em certas modalidades, SRR G-1 ou um derivado do mesmo, tem um aumento de cerca de 55 vezes ou maior na inibição do crescimento de célula. Em certas modalidades, SRR G-1 ou um derivado do mesmo, tem um aumento de cerca de 60 vezes ou maior na inibição do crescimento de célula. Em certas modalidades, SRR G-1 ou um derivado do mesmo, tem um aumento de cerca de 65 vezes ou maior na inibição do crescimento de célula. Em certas modalidades, SRR G-1 ou um derivado do mesmo, tem um aumento de cerca de 70 vezes ou maior na inibição do crescimento de célula. Em certas modalidades, SRR G-1 ou um derivado do mesmo, tem um aumento de cerca de 75 vezes ou maior na inibição do crescimento de célula. Ou uma faixa entre quaisquer dois destes valores.
[0089] Em certas modalidades o composto de SRR G-1 ou um
23 / 98 derivado do mesmo, substancialmente livre do seu enantiômero oposto e em uma concentração de 500 nM tem um aumento de cerca de 39,5 vezes ou maior na inibição do crescimento de célula em um ensaio de crescimento YUMM1.7 de 4 dias quando comparado ao enantiômero oposto de SRR G-1 ou um derivado do mesmo.
[0090] Em qualquer uma das modalidades aqui descritas, SRR G-1 ou um derivado do mesmo, possui maior atividade farmacêutica desejada quando comparado ao RSS G-1 ou um derivado do mesmo. Em qualquer uma das modalidades aqui descritas, a presença de RSS G-1 ou um derivado do mesmo, aumentaria a atividade farmacológica indesejada de uma terapia de combinação com SRR G-1. Composições farmacêuticas
[0091] Algumas modalidades aqui são direcionadas para uma composição farmacêutica ou cosmética compreendendo um SRR G-1 enantiomericamente purificado ou um derivado do mesmo, de modalidades aqui e um carreador, adjuvante ou veículo farmaceuticamente ou cosmeticamente aceitáveis.
[0092] Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas ou cosméticas compreendendo um SRR G-1 enantiomericamente purificado ou um derivado do mesmo, para o uso de acordo com modalidades aqui podem ser formuladas na maneira convencional usando um ou mais carreadores ou excipientes farmacêuticos ou cosmeticamente aceitáveis.
[0093] O(s) carreador(es) devem ser “aceitável(is)” no sentido de serem compatíveis com os outros ingredientes da formulação e não prejudiciais para o receptor do(s) mesmo(s). A formulação apropriada é dependente da via de administração escolhida. Qualquer uma das técnicas bem conhecidas, os carreadores e excipientes podem ser usados como adequados e como entendido na técnica. As composições farmacêuticas ou cosméticas compreendendo um SRR G-1 enantiomericamente purificado ou
24 / 98 um derivado do mesmo, aqui divulgados podem ser fabricadas em qualquer maneira conhecida na técnica, por exemplo, por meio dos processos de mistura, dissolução, suspensão, granulação, fabricação de drágea, levigação, emulsificação, encapsulação, aprisionamento ou compressão convencionais.
[0094] As composições farmacêuticas ou cosméticas compreendendo um SRR G-1 enantiomericamente purificado ou um derivado do mesmo, incluem aquelas adequadas para administração oral, retal, nasal, tópica (incluindo dérmica, bucal, sublingual e intraocular), vaginal ou parenteral (incluindo intramuscular, subcutânea e intravenosa). As composições de acordo com a presente invenção também podem ser apresentadas como um bolo, eletuário ou pasta. Os tabletes e cápsulas para a administração oral podem conter excipientes convencionais tais como agentes de ligação, enchedores, lubrificantes, desintegrantes ou agentes umectantes. Os tabletes podem ser revestidos de acordo com métodos bem conhecidos na técnica. As preparações líquidas orais podem estar na forma de, por exemplo, suspensões, soluções, emulsões, xaropes ou elixires aquosos ou oleosos ou podem ser apresentadas como um produto seco para constituição com água ou outro veículo adequado antes do uso. Tais preparações líquidas podem conter aditivos convencionais tais como agentes de suspensão, agentes emulsificantes, veículos não aquosos (que podem incluir óleos comestíveis) ou conservantes. Quando desejado, as formulações descritas acima podem ser adaptadas para prover características de liberação prolongada do(s) ingrediente(s) ativo(s) na composição usando métodos padrão bem conhecidos na técnica.
[0095] Na composição farmacêutica compreendendo um SRR G-1 enantiomericamente purificado ou um derivado do mesmo, as modalidades da presente invenção, o(s) composto(s) de acordo com a presente invenção é/são formulado(s) preferivelmente em mistura com um carreador farmaceuticamente aceitável. Nenhuma geral, é preferível administrar a
25 / 98 composição farmacêutica compreendendo um SRR G-1 enantiomericamente purificado ou um derivado do mesmo, oralmente, mas certas composições farmacêuticas compreendendo um SRR G-1 enantiomericamente purificado ou um derivado do mesmo, podem ser preferivelmente administradas parenteralmente e em particular, na forma de dosagem intravenosa ou intramuscular, assim como por intermédio de outras vias parenterais, tais como transdérmica, bucal, subcutânea, supositório ou outra via, incluindo por intermédio de inalação ou intranasalmente. As formas de dosagem oral são preferivelmente administradas na forma de tablete ou cápsula (preferivelmente, cápsula de gelatina dura ou mole ou outra proteína ou polímero). As composições farmacêuticas intravenosa e intramuscular compreendendo um SRR G-1 enantiomericamente purificado ou um derivado do mesmo, são preferivelmente administradas em solução salina estéril. Naturalmente, uma pessoa ordinariamente versada na técnica pode modificar as formulações dentro dos ensinamentos do relatório descritivo para prover numerosas composições farmacêuticas compreendendo um SRR G-1 enantiomericamente purificado ou um derivado do mesmo, para uma via particular de administração sem tornar as composições da presente invenção instáveis ou comprometendo a sua atividade terapêutica.
[0096] As composições farmacêuticas compreendendo um SRR G-1 enantiomericamente purificado ou um derivado do mesmo, adequadas para a injeção parenteral pode compreender soluções, dispersões, suspensões ou emulsões aquosas ou não aquosas estéreis fisiologicamente aceitáveis ou podem compreender pós estéreis para a reconstituição em soluções ou dispersões injetáveis estéreis. Os exemplos de carreadores, diluentes, solventes ou veículos aquosos e não aquosos adequados incluem água, etanol, polióis (propileno glicol, polietileno glicol, glicerol e semelhantes), as misturas adequadas dos mesmos, triglicerídeos, incluindo óleos vegetais tais como óleo de oliva ou ésteres orgânicos injetáveis tais como oleato de etila. A
26 / 98 fluidez apropriada pode ser mantida, por exemplo, pelo uso de um revestimento tal como lecitina, pela manutenção do tamanho de partícula requerido no caso de dispersões e/ou pelo uso de tensoativos.
[0097] Estas composições farmacêuticas ou cosméticas compreendendo um SRR G-1 enantiomericamente purificado ou um derivado do mesmo, também pode conter adjuvantes tais como preservante, umectante, emulsificante e/ou agentes de espalhamento. A prevenção de contaminação por microrganismo das composições pode ser efetuada pela adição de vários agentes antibacteriano e antifúngico, por exemplo, parabenos, clorobutanol, fenol, ácido sórbico e semelhantes. Também pode ser desejável incluir agentes isotônicos, por exemplo, açúcares, cloreto de sódio e semelhantes. A absorção prolongada de composições farmacêuticas ou cosméticas injetáveis compreendendo um SRR G-1 enantiomericamente purificado ou um derivado do mesmo, pode ser realizada pelo uso de agentes capazes de retardar a absorção, por exemplo, monoestearato de alumínio e/ou gelatina.
[0098] As formas de dosagem sólida das composições farmacêuticas compreendendo um SRR G-1 enantiomericamente purificado ou um derivado do mesmo, para a administração oral incluem cápsulas, tabletes, pós, grânulos, estabilização em um vidro polimérico, dissolução em um líquido tipo lipídeo, dissolução em um líquido solidificado e dissolução em um lipídeo autoemulsificante. Em tais formas de dosagem sólidas, o composto ativo é misturado com pelo menos um excipiente (ou carreador) habitual inerte tal como citrato de sódio ou fosfato de dicálcio ou (a) enchedores ou extensores, como por exemplo, amidos, lactose, sacarose, manitol ou ácido silícico; (b) aglutinantes, como por exemplo, carboximetilcelulose, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidona, sacarose ou acácia; (c) umectantes, como por exemplo, glicerol; (d) agentes desintegrantes, como por exemplo, ágar-ágar, carbonato de cálcio, amido de batata ou tapioca, ácido algínico, certos silicatos complexos ou carbonato de sódio; (e) retardantes de solução, como
27 / 98 por exemplo, parafina; (f) aceleradores de absorção, como por exemplo, compostos de amônio quaternário; (g) agentes umectantes, como por exemplo, álcool cetílico ou monoestearato de glicerol; (h) adsorventes, como por exemplo, caulim ou bentonita; e/ou (i) lubrificantes, como por exemplo, talco, estearato de cálcio, estearato de magnésio, polietileno glicóis sólidos, lauril sulfato de sódio ou misturas dos mesmos. No caso de cápsulas e tabletes, as formas de dosagem também podem compreender agentes tamponantes.
[0099] As composições farmacêuticas sólidas compreendendo um SRR G-1 enantiomericamente purificado ou um derivado do mesmo, de um tipo similar também podem ser usados como enchedores nas cápsulas de gelatina cheias moles ou duras usando tais excipientes como lactose ou lactose, assim como polietileno glicóis de peso molecular alto e semelhantes.
[00100] As formas de dosagem sólidas das composições farmacêuticas compreendendo um SRR G-1 enantiomericamente purificado ou um derivado do mesmo, tais como tabletes, drágeas, cápsulas e grânulos podem ser preparadas com revestimentos ou cascas, tais como revestimentos entéricos e outros bem conhecidos na técnica. Elas também podem conter agentes de opacificação e também podem ser de composição tal que elas liberem o composto ativo ou compostos em uma maneira retardada. Os exemplos de composições de incorporação que podem ser usadas são substâncias poliméricas e ceras. Os compostos ativos também podem estar na forma microencapsulada, se apropriado, com um ou mais dos excipientes mencionados acima.
[00101] As formas de dosagem líquida das composições farmacêuticas compreendendo um SRR G-1 enantiomericamente purificado ou um derivado do mesmo, para a administração oral incluem emulsões, soluções, suspensões farmaceuticamente aceitáveis, xaropes e elixires. Além dos compostos ativos, a forma de dosagem líquida pode conter diluentes inertes habitualmente
28 / 98 usados na técnica, tais como água ou outros solventes, agentes solubilizantes e emulsificantes, como por exemplo, álcool etílico, álcool isopropílico, carbonato de etila, acetato de etila, álcool benzílico, benzoato de benzila, propileno glicol, 1,3-butileno glicol, dimetilformamida, óleos, em particular, óleo de semente de algodão, óleo de amendoim, óleo de germe de trigo, óleo de oliva, óleo de mamona, óleo de semente de gergelim, glicerol, álcool tetra- hidrofurfurílico, polietileno glicóis, ésteres de ácido graxo de sorbitano ou misturas destas substâncias e semelhantes.
[00102] Além de tais diluentes inertes, a composição também pode incluir adjuvantes, tais como agentes umectantes, emulsificantes e agentes de suspensão, adoçantes, flavorizantes e agentes de perfume.
[00103] As suspensões, além do composto ativo, podem conter agentes de suspensão, como por exemplo, álcoois estearílicos etoxilados, polioxietileno sorbitol ou ésteres de sorbitano, celulose microcristalina, meta- hidróxido de alumínio, bentonita, ágar-ágar ou tragacanto ou misturas destas substâncias e semelhantes.
[00104] Composições farmacêuticas compreendendo um SRR G-1 enantiomericamente purificado ou um derivado do mesmo, para administração retal ou vaginal, onde aplicável, podem ser preparadas misturando-se um agente ativo e quaisquer compostos adicionais com excipientes ou carreadores não irritantes adequados tais como manteiga de cacau, polietileno glicol ou uma cera para supositório, que são sólidos na temperatura ambiente comum, mas líquidos na temperatura do corpo e portanto, fundem no reto ou cavidade vaginal e liberam o ativo.
[00105] As formas de dosagem das composições farmacêuticas ou cosméticas compreendendo um SRR G-1 enantiomericamente purificado ou um derivado do mesmo, para a administração tópica incluem unguentos, pós, inalantes de pulverização e gotas adequadas para a administração ao olho, ouvido ou nariz. O(s) composto(s) é/são misturado(s) sob condições estéreis
29 / 98 com um carreador fisiologicamente aceitável e quaisquer conservantes, tampões e/ou propelentes que podem ser requeridos. As formulações oftálmicas, unguentos oculares, pós e soluções também são considerados como estando dentro do escopo desta invenção.
[00106] Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas ou cosméticas compreendendo um SRR G-1 enantiomericamente purificado ou um derivado do mesmo, para o uso de acordo com as modalidades aqui adicionalmente incluem pelo menos um agente bloqueador solar. Em certas modalidades, a composição farmacêutica compreende adicionalmente pelo menos loção protetora solar. Em modalidades mais oleosas, a composição farmacêutica ou cosmética compreende uma loção bloqueadora solar ou protetora solar formulada e SRR G-1 enantiomericamente purificado ou um derivado do mesmo.
[00107] O composto ativo ou composição farmacêutica ou cosmética compreendendo um SRR G-1 enantiomericamente purificado ou um derivado do mesmo, pode ser eficaz em uma ampla faixa de dosagem e pode ser geralmente administrada em uma quantidade terapeuticamente eficaz. Será entendido, entretanto, que a quantidade do composto ou composição realmente administrada usualmente será determinada por um médico, de acordo com as circunstâncias relevantes, incluindo a condição a ser tratada, a via escolhida de administração, o composto ou composição reais administrados, a idade, peso e resposta do paciente individual, a severidade dos sintomas do paciente e semelhantes.
[00108] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica ou cosmética compreendendo um SRR G-1 enantiomericamente purificado ou um derivado do mesmo, pode compreender cerca de 0,001 % a cerca de 50 % de um ou mais compostos ou composições aqui divulgados. Em algumas modalidades, o um ou mais compostos ou composições estão em uma quantidade de cerca de 0,001 % a cerca de 50 %, cerca de 0,001 % a cerca de
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45 %, cerca de 0,001 % a cerca de 40 %, cerca de 0,001 % a cerca de 30 %, cerca de 0,001 % a cerca de 20 %, cerca de 0,001 % a cerca de 10 %, cerca de 0,001 % a cerca de 5 %, cerca de 0,01 % a cerca de 50 %, cerca de 0,01 % a cerca de 45 %, cerca de 0,01 % a cerca de 40 %, cerca de 0,01 % a cerca de 30 %, cerca de 0,01 % a cerca de 20 %, cerca de 0,01 % a cerca de 10 %, cerca de 0,01 % a cerca de 5 %, cerca de 0,05 % a cerca de 50 %, cerca de 0,05 % a cerca de 45 %, cerca de 0,05 % a cerca de 40 %, cerca de 0,05 % a cerca de 30 %, cerca de 0,05 % a cerca de 20 %, cerca de 0,05 % a cerca de 10 %, cerca de 0,1 % a cerca de 50 %, cerca de 0,1 % a cerca de 45 %, cerca de 0,1 % a cerca de 40 %, cerca de 0,1 % a cerca de 30 %, cerca de 0,1 % a cerca de 20 %, cerca de 0,1 % a cerca de 10 %, cerca de 0,1 % a cerca de 5 %, cerca de 0,5 % a cerca de 50 %, cerca de 0,5 % a cerca de 45 %, cerca de 0,5 % a cerca de 40 %, cerca de 0,5 % a cerca de 30 %, cerca de 0,5 % a cerca de 20 %, cerca de 0,5 % a cerca de 10 %, cerca de 0,5 % a cerca de 5 %, cerca de 1 % a cerca de 50 %, cerca de 1 % a cerca de 45 %, cerca de 1 % a cerca de 40 %, cerca de 1 % a cerca de 35 %, cerca de 1 % a cerca de 30 %, cerca de 1 % a cerca de 25 %, cerca de 1 % a cerca de 20 %, cerca de 1 % a cerca de 15 %, cerca de 1 % a cerca de 10 %, cerca de 1 % a cerca de 5 %, cerca de 5 % a cerca de 45 %, cerca de 5 % a cerca de 40 %, cerca de 5 % a cerca de 35 %, cerca de 5 % a cerca de 30 %, cerca de 5 % a cerca de 25 %, cerca de 5 % a cerca de 20 %, cerca de 5 % a cerca de 15 %, cerca de 5 % a cerca de 10 %, cerca de 10 % a cerca de 45 %, cerca de 10 % a cerca de 40 %, cerca de 10 % a cerca de 35 %, cerca de 10 % a cerca de 30 %, cerca de 10 % a cerca de 25 %, cerca de 10 % a cerca de 20 %, cerca de 10 % a cerca de 15 % ou um valor dentro de uma destas faixas.
Os exemplos específicos podem incluir cerca de 0,001 %, cerca de 0,01 %, cerca de 0,05 %, cerca de 0,1 %, cerca de 0,25 %, cerca de 0,5 %, cerca de 0,75 %, cerca de 1 %, cerca de 5 %, cerca de 10 %, cerca de 15 %, cerca de 20 %, cerca de 25 %, cerca de 30 %, cerca de 35 %, cerca de 40 %, cerca de 45 %, cerca de 50 %, cerca de 60 %, cerca de 70 %,
31 / 98 cerca de 80 %, cerca de 90 % ou uma faixa entre quaisquer dois destes valores. Todo os precedentes representando porcentagens em peso da composição. Em algumas modalidades, a composição é adequada para a administração tópica. Em algumas modalidades, a composição é adequada para a administração oral. Em algumas modalidades, a composição é adequada para a administração oral, parenteral (incluindo subcutânea, intradérmica, intramuscular, intravenosa, intra-articular e intramedular), intraperitoneal, transmucósica, transdérmica, retal, intranasal, tópica (incluindo dérmica, bucal, sublingual e intraocular) ou intravaginal.
[00109] Em algumas modalidades, o composto ou composições farmacêuticas ou cosméticas compreendendo um SRR G-1 enantiomericamente purificado ou um derivado do mesmo, está em uma quantidade terapeuticamente eficaz. Em algumas modalidades, a quantidade terapeuticamente eficaz pode ser de cerca de 0,01 mg a cerca de 1000 mg, cerca de 0,01 mg a cerca de 900 mg, cerca de 0,01 mg a cerca de 800 mg, cerca de 0,01 mg a cerca de 700 mg, cerca de 0,01 mg a cerca de 600 mg, cerca de 0,01 mg a cerca de 500 mg, cerca de 0,01 mg a cerca de 400 mg, cerca de 0,01 mg a cerca de 300 mg, cerca de 0,01 mg a cerca de 200 mg, cerca de 0,01 mg a cerca de 100 mg, 0,1 mg a cerca de 1000 mg, cerca de 0,1 mg a cerca de 900 mg, cerca de 0,1 mg a cerca de 800 mg, cerca de 0,1 mg a cerca de 700 mg, cerca de 0,1 mg a cerca de 600 mg, cerca de 0,1 mg a cerca de 500 mg, cerca de 0,1 mg a cerca de 400 mg, cerca de 0,1 mg a cerca de 300 mg, cerca de 0,1 mg a cerca de 200 mg, cerca de 0,1 mg a cerca de 100 mg, cerca de 1 mg a cerca de 1000 mg, cerca de 1 mg a cerca de 900 mg, cerca de 1 mg a cerca de 800 mg, cerca de 1 mg a cerca de 700 mg, cerca de 1 mg a cerca de 600 mg, cerca de 1 mg a cerca de 500 mg, cerca de 1 mg a cerca de 400 mg, cerca de 1 mg a cerca de 300 mg, cerca de 1 mg a cerca de 200 mg, cerca de 1 mg a cerca de 100 mg, cerca de 10 mg a cerca de 1000 mg, cerca de 50 mg a cerca de 1000 mg, cerca de 100 mg a cerca de 1000 mg,
32 / 98 cerca de 200 mg a cerca de 1000 mg, cerca de 300 mg a cerca de 1000 mg, cerca de 400 mg a cerca de 1000 mg, cerca de 500 mg a cerca de 1000 mg, cerca de 10 mg a cerca de 500 mg, cerca de 50 mg a cerca de 500 mg, cerca de 100 mg a cerca de 500 mg, cerca de 10 mg a cerca de 300 mg, cerca de 50 mg a cerca de 300 mg, de cerca de 100 mg a cerca de 300 mg, cerca de 10 mg a cerca de 150 mg, cerca de 50 mg a cerca de 150 mg, cerca de 60 mg a cerca de 120 mg, cerca de 50 mg a cerca de 120 mg ou uma faixa entre quaisquer dois destes valores. Os exemplos específicos incluem, por exemplo, cerca de 1000 mg, cerca de 900 mg, cerca de 800 mg, cerca de 700 mg, cerca de 750 mg, cerca de 600 mg, cerca de 500 mg, cerca de 400 mg, cerca de 450 mg, cerca de 300 mg, cerca de 250 mg, cerca de 200 mg, cerca de 175 mg, cerca de 150 mg, cerca de 125 mg, cerca de 120 mg, cerca de 110 mg, cerca de 100 mg, cerca de 90 mg, cerca de 80 mg, cerca de 70 mg, cerca de 60 mg, cerca de 50 mg, cerca de 30 mg, cerca de 20 mg, cerca de 10 mg, cerca de 5 mg, cerca de 1 mg, cerca de 0,1 mg, cerca de 0,01 mg ou qualquer valor entre as faixas divulgadas acima.
[00110] Em algumas modalidades, a quantidade terapeuticamente eficaz pode variar de acordo com, por exemplo, o uso particular para o qual o tratamento é feito, a maneira de administração do composto ou composição, a saúde e condição do paciente e o julgamento do médico prescrevente. A proporção ou concentração de um composto ou composição em uma composição farmacêutica ou cosmética compreendendo um SRR G-1 enantiomericamente purificado ou um derivado do mesmo, pode variar dependendo de vários fatores incluindo dosagem, características químicas (por exemplo, hidrofobicidade) e a via de administração. Por exemplo, os compostos ou composições podem ser providas em uma solução aquosa de tampão fisiológico contendo cerca de 0,1 a cerca de 10 % p/v do composto ou composição para a administração parenteral. Algumas faixas de dose típicas para os compostos ou composições são de cerca de 1 µg/kg a cerca de 1 g/kg
33 / 98 de peso corporal por dia. Em algumas modalidades, a faixa de dose é de cerca de 0,01 mg/kg a cerca de 100 mg/kg de peso corporal por dia. A dosagem é provável depender de variáveis tais como o tipo e grau de progressão da doença ou distúrbio, a situação de saúde global do paciente particular, a eficácia biológica relativa do composto ou composição selecionados, a formulação do excipiente e a sua via de administração. As doses eficazes podem ser extrapoladas a partir de curvas de dose-resposta derivadas a partir de sistemas de teste in vitro ou de modelo animal.
[00111] A quantidade de composto ou composição farmacêutica ou cosmética compreendendo um SRR G-1 enantiomericamente purificado ou um derivado do mesmo, administrada em um paciente variará dependendo do que está sendo administrado, o propósito da administração, tal como profilaxia ou terapia, o estado do paciente, a maneira de administração e semelhantes. Em aplicações terapêuticas, as composições podem ser administradas a um paciente já sofrendo de uma doença em uma quantidade suficiente para a cura ou pelo menos parcialmente reprimindo os sintomas da doença e as suas complicações.
[00112] Em qualquer uma das composições farmacêuticas compreendendo um SRR G-1 enantiomericamente purificado ou um derivado do mesmo, aqui descrito pode ter um ou mais agentes terapêuticos adicionais.
[00113] Os agentes terapêuticos adicionais podem ser selecionados a partir do grupo consistindo, mas não são limitado a um fármaco para perda de peso, um fármaco anti-hiperglicêmico, um sensibilizador de insulina, um peptídeo agonista do receptor semelhante a glucagon 1 (GLP1), um inibidor do cotransportador da glicose sódica 2 (SGLT2), insulina, um análogo de insulina, sulfonilureias, um inibidor da dipeptidil peptidase 4 (DPP4), um inibidor da alfaglicosidase (AGI), um sequestrante de ácido biliar (BAS), agonista do receptor da dopamina simpatolítica, incretinas, um fármaco contra hipertensão, um agente modificador de lipídeo, um agente antiobesidade, um
34 / 98 agente de imunoterapia, um agente de quimioterapia, um inibidor da cinase alvejado, um inibidor da histona desacetilase, um agente anti-infeccioso, um inibidor de bromodomínio e combinações dos mesmos.
[00114] O agente de imunoterapia pode ser selecionado a partir do grupo consistindo em, mas não é limitado a inibidores de PD-1 (Pembrolizumab, Nivolumab, anti-PD-1), inibidores de PD-L1 (isto é Atezolizumab, Avelumab, Durvalumab, anti-PD-L1), inibidores de CTLA-4 (isto é Ipilimumab, anti-B7-1/B7-2, anti-CTLA-4), IL-2, IL-7, IL-12, Vírus Oncolíticos (Talimogene Laherparepvec), citosina fosfato-guanosina, oligodesoxinucleotídeos, Imiquimod, Resiquimod e anticorpos alvejando o imunorreceptor de célula T com domínios Ig e ITIM (TIGIT), costimulador indutível (ICOS), gene de avaliação de linfócito 3 (LAG-3), imunoglobulina de célula T e molécula contendo o domínio de mucina 3 (TIM3), supressor de IG contendo domínio V da ativação de célula T (VISTA), OX40, receptor de TNF induzido por Glicocorticóide (GITR), CD40, CD47, CD94/NKG2A, receptor da imunoglobulina exterminadora (KIR) e combinações dos mesmos.
[00115] O agente de quimioterapia pode ser selecionado a partir do grupo consistindo em, mas não é limitado a Ciclofosfamida, metotrexato, 5- fluorouracila, Doxorrubicina, Docetaxel, bleomicina, vinblastina, dacarbazina, Mustina, vincristina, procarbazina, etoposida, cisplatina, Epirrubicina, capecitabina, ácido folínico, oxaliplatina, temozolomida, taxanos e combinações dos mesmos.
[00116] O inibidor da cinase alvejado pode ser selecionado a partir do grupo consistindo em, mas não é limitado a Vemurafenib, Dabrafenib, Trametinib, Vandetanib, SU6656, Sunitinib, Sorafenib, Selumetinib, Ruxolitinib, Pegaptanib, Pazopanib, Nilotinib, Mubritinib, Lenvatinib, Lapatinib, Imatinib, Ibrutinib, Gefitinib, Fostamatinib, Erlotinib, Erdafitinib, Dasatinib, Cabozantinib, Crizotinib, Cobimetinib, Cetuximab, Bosutinib, Binimetinib, Axitinib, Afatinib, Adavosertib e combinações dos mesmos.
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[00117] O inibidor da histona desacetilase pode ser selecionado a partir do grupo consistindo em, mas não é limitado a Vorinostat, Romidepsin, Chidamida, Panobinostat, Belinostat, ácido Valpróico, Givinostat e combinações dos mesmos.
[00118] O agente anti-infeccioso pode ser selecionado a partir do grupo consistindo em, mas não é limitado a oritavancin (Orbactiv), dalvavancin (Dalvance), fosfato de tedizolid, (Sivextro), clindamicina, linezolid (Zyvox), mupirocina (Bactroban), trimetoprim, sulfametoxazol, trimetoprim- sulfametoxazol (Septra ou Bactrim), uma tetraciclina, vancomicina, daptomicina, fluoroquinolinas e combinações dos mesmos.
[00119] O inibidor de bromodomínio pode ser selecionado a partir do grupo consistindo em, mas não é limitado a OTX015/MK-8628, CPI-0610, BMS-986158, ZEN003694, GSK2820151, GSK525762, INCB054329, INCB057643, ODM-207, RO6870810, BAY1238097, CC-90010, AZD5153, FT-1101, ABBV-744, RVX-000222 e combinações do mesmo. Métodos de Uso
[00120] É aqui provido um método para tratar ou prevenir uma doença ou distúrbio em um sujeito em necessidade do mesmo compreendendo administrar a um sujeito uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto ou composição farmacêutica compreendendo SRR G-1 enantiomericamente purificado ou um derivado do mesmo, de acordo com qualquer modalidade aqui divulgada.
[00121] Os métodos para tratar ou prevenir uma doença ou distúrbio em um sujeito em necessidade do mesmo compreendendo administrar a um sujeito uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto ou composição farmacêutica compreendendo SRR G-1 enantiomericamente purificado ou um derivado do mesmo, aqui descritos onde o tratamento com SRR G-1 está atuando como um adjuvante antes, com ou depois de uma ou mais terapias adicionais selecionadas de terapia cirúrgica, quimioterapia,
36 / 98 terapia anti-PD-1, terapia molecular ou antiproliferativa alvejada ou terapia de ablação com radiofrequência.
[00122] Algumas modalidades descrevem um método em que o câncer ou as células causando ou envolvidas na doença ou distúrbio expressam GPER.
[00123] Em qualquer uma das modalidades aqui descritas o sujeito é um ser humano ou um animal.
[00124] Em algumas modalidades, a dita doença ou distúrbio são selecionados a partir do grupo consistindo em câncer, endometrite, prostatite, síndrome do ovário policístico, incontinência urinária, distúrbios relacionados com hormônio, distúrbios auditivos, ondas de calor, sudorese profusa, hipertensão, acidente vascular cerebral, isquemia, infartação miocárdica, cardiomiopatia dilatada, obesidade, resistência à insulina, osteoporose, aterosclerose, sintomas de menopausa, inflamação, artrite reumatóide, osteoartrite, distúrbios linfoproliferativos, distúrbios mieloproliferativos, eosinofilia, histiocitose, hemoglobinuria paroxismal noturna, mastocitose sistêmica, trombose venosa, embolismos, depressão, insônia, ansiedade, neuropatia, esclerose múltipla, doença de Parkinson, doença de Alzheimer, doença intestinal inflamatória, doença de Crohn, doença celíaca, doença renal proteinúrica, doença vascular e atrofia tímica.
[00125] Algumas modalidades descreve um método de prevenir ou reduzir a probabilidade de gravidez após a relação sexual compreendendo administrar a um sujeito uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto ou composição ou um derivado do mesmo, de acordo com qualquer modalidade aqui divulgada.
[00126] Algumas modalidades descrevem um método de restaurar o perfil lipídico em um sujeito em necessidade do mesmo compreendendo administrar a um sujeito uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto ou composição ou um derivado do mesmo, de acordo com qualquer
37 / 98 modalidade aqui divulgada.
[00127] Algumas modalidades descrevem um método para tratar ou prevenir a diabetes tipo 2 em um sujeito em necessidade do mesmo compreendendo administrar a um sujeito uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto ou composição ou um derivado do mesmo, de acordo com qualquer modalidade aqui divulgada.
[00128] A diabete tipo 2 é uma doença diagnosticada por um conjunto de características selecionadas a partir do grupo consistindo em um nível A1C de mais do que ou igual a 6,5 %, uma quantidade de glicose plasmática no jejum (FPG) de mais do que 126 mg/dL e uma quantidade no teste de tolerância à glicose oral (OGTT) de mais do que 200 mg/dL. Sujeitos com diabete tipo 2 estão em risco mais alto de desenvolver dislipidemia, hipertensão e doença cardiovascular aterosclerótica (ASCVD). Em modalidades, o sujeito é tratado pela administração de composto ou composição ou um derivado do mesmo, de acordo com qualquer modalidade aqui divulgada em que os sintomas de diabete são tratados. Em modalidades, o sujeito é tratado pela administração de um composto ou composição ou um derivado do mesmo, de acordo com qualquer modalidade aqui divulgada em que o nível A1C é reduzido para menos do que 6,5 %, entre 6,4 % e 5,7 % ou menos do que 5,7 %. Em modalidades, o sujeito é tratado pela administração de um composto ou composição ou um derivado do mesmo, de acordo com qualquer modalidade aqui divulgada em que a glicose plasmática no jejum (FPG) é reduzida para menos do que 126 mg/dL, entre 125 mg/dL a 110 mg/dL, menos do que 110 mg/dL ou menos do que 100 mg/dL. Em modalidades, o sujeito é tratado pela administração de um composto ou composição ou um derivado do mesmo, de acordo com qualquer modalidade aqui divulgada em que o teste de tolerância à glicose oral (OGTT) é reduzido para menos do que 200 mg/dL, entre 199 mg/dL e 140 mg/dL ou menos do que 140 mg/dL. Em modalidades, o sujeito é tratado pela administração de
38 / 98 um composto ou composição ou um derivado do mesmo, de acordo com qualquer modalidade aqui divulgada em que a pressão sanguínea é reduzida para menos do que 130/80 mmHg, menos do que 120/80 mmHg, menos do que 110/80 mmHg ou menos do que 100/80 mmHg. Em modalidades, o sujeito é tratado pela administração de um composto ou composição ou um derivado do mesmo, de acordo com qualquer modalidade aqui divulgada em que o nível de glicose sanguínea é reduzido para menos do que 70 mg/dL ou menos do que 50 mg/dL. Em modalidades, o sujeito é tratado pela administração de um composto ou composição ou um derivado do mesmo, de acordo com qualquer modalidade aqui divulgada em que o risco de desenvolver dislipidemia, hipertensão ou doença cardiovascular aterosclerótica (ASCVD) é reduzida em cerca de 5 %, cerca de 10 %, cerca de 15 %, cerca de 20 %, cerca de 25 %, cerca de 30 %, cerca de 35 %, cerca de 40 %, cerca de 45 %, cerca de 50 %, cerca de 55 %, cerca de 60 %, cerca de 65 %, cerca de 70 %, cerca de 75 %, cerca de 80 %, cerca de 85 %, cerca de 90 %, cerca de 95 % ou cerca de 100 %.
[00129] A pré-diabete é diagnosticada com base em um conjunto de características selecionadas a partir do grupo consistindo de um nível de A1C de cerca de 5,7 % a cerca de 6,4 %, uma quantidade de glicose plasmática no jejum (FPG) de cerca de 100 mg/dL a cerca de 125 mg/dL e uma quantidade de teste de tolerância à glicose oral (OGTT) de cerca de 140 mg/dL a cerca de 200 mg/dL. Um sujeito pré-diabético também pode ser diagnosticado com tolerância à glicose prejudicada, glicose no jejum prejudicada ou resistência à insulina. Sujeitos com pré-diabete estão em risco mais alto de desenvolver hiperglicemia, dislipidemia, hipertensão, doença cardiovascular aterosclerótica (ASCVD), doença cardiometabólica, doença renal crônica, nefropatia precoce, retinopatia, doença cardiovascular e complicações biomecânicas. Em modalidades, o sujeito é tratado pela administração de um composto ou composição ou um derivado do mesmo, de acordo com qualquer
39 / 98 modalidade aqui divulgada em que os sintomas de pré-diabete são tratados.
Em modalidades, o sujeito é tratado pela administração de um composto ou composição ou um derivado do mesmo, de acordo com qualquer modalidade aqui divulgada em que o nível de A1C é reduzido para menos do que 6,4 % ou menos do que 5,7 %. Em modalidades, o sujeito é tratado pela administração de um composto ou composição ou um derivado do mesmo, de acordo com qualquer modalidade aqui divulgada em que a glicose plasmática no jejum (FPG) é reduzida para menos do que 125 mg/dL, menos do que 110 mg/dL ou menos do que 100 mg/dL.
Em modalidades, o sujeito é tratado pela administração de um composto ou composição ou um derivado do mesmo, de acordo com qualquer modalidade aqui divulgada em que o teste de tolerância à glicose oral (OGTT) é reduzida para menos do que 199 mg/dL ou menos do que 140 mg/dL.
Em modalidades, o sujeito é tratado pela administração de um composto ou composição ou um derivado do mesmo, de acordo com qualquer modalidade aqui divulgada em que a pressão sanguínea é reduzida para menos do que 130/80 mmHg, menos do que 120/80 mmHg, menos do que 110/80 mmHg ou menos do que 100/80 mmHg.
Em modalidades, o sujeito é tratado pela administração de um composto ou composição ou um derivado do mesmo, de acordo com qualquer modalidade aqui divulgada em que o nível de glicose sanguínea é reduzido para menos do que 70 mg/dL ou menos do que 50 mg/dL.
Em modalidades, o sujeito é tratado pela administração de um composto ou composição ou um derivado do mesmo, de acordo com qualquer modalidade aqui divulgada em que o risco de desenvolver hiperglicemia, dislipidemia, hipertensão, doença cardiovascular aterosclerótica (ASCVD), doença cardiometabólica, doença renal crônica, nefropatia precoce, retinopatia, doença cardiovascular ou complicações biomecânicas é reduzido em cerca de 5 %, cerca de 10 %, cerca de 15 %, cerca de 20 %, cerca de 25 %, cerca de 30 %, cerca de 35 %, cerca de 40 %, cerca de 45 %, cerca de 50 %, cerca de 55 %, cerca de 60 %, cerca de 65 %,
40 / 98 cerca de 70 %, cerca de 75 %, cerca de 80 %, cerca de 85 %, cerca de 90 %, cerca de 95 % ou cerca de 100 %.
[00130] As condições definidas por um aumento nos níveis de A1C, glicose, insulina, modelo de homeostase da avaliação de resistência à insulina (HOMA-IR), 8-iso-PGF2 urinária, estresse oxidativo em tecido adiposo e carbonilação de GLUT4 levam a um diagnóstico de tolerância à glicose prejudicada, glicose no jejum prejudicada, resistência à insulina, pré-diabete ou diabete tipo 2. Sujeitos com uma condição como aqui descrita estão em risco mais alto de desenvolver pré-diabete, diabete tipo 2, hiperglicemia, dislipidemia, hipertensão, doença cardiovascular aterosclerótica (ASCVD), doença cardiometabólica, doença renal crônica, nefropatia precoce, retinopatia, doença cardiovascular e complicações biomecânica. Em modalidades, o sujeito é tratado pela administração de um composto ou composição ou um derivado do mesmo, de acordo com qualquer modalidade aqui divulgada em que os sintomas da condição são tratados. Em modalidades, o sujeito é tratado pela administração de um composto ou composição ou um derivado do mesmo, de acordo com qualquer modalidade aqui divulgada em que o nível A1C é reduzido para menos do que 6,4 % ou menos do que 5,7 %. Em modalidades, o sujeito é tratado pela administração de um composto ou composição ou um derivado do mesmo, de acordo com qualquer modalidade aqui divulgada em que a glicose plasmática no jejum (FPG) é reduzida para menos do que 125 mg/dL, menos do que 110 mg/dL ou menos do que 100 mg/dL. Em modalidades, o sujeito é tratado pela administração de um composto ou composição ou um derivado do mesmo, de acordo com qualquer modalidade aqui divulgada em que o teste de tolerância à glicose oral (OGTT) é reduzida para menos do que 199 mg/dL ou menos do que 140 mg/dL. Em modalidades, o sujeito é tratado pela administração de um composto ou composição ou um derivado do mesmo, de acordo com qualquer modalidade aqui divulgada em que a pressão sanguínea é reduzida
41 / 98 para menos do que 130/80 mmHg, menos do que 120/80 mmHg, menos do que 110/80 mmHg ou menos do que 100/80 mmHg. Em modalidades, o sujeito é tratado pela administração de um composto ou composição ou um derivado do mesmo, de acordo com qualquer modalidade aqui divulgada em que o nível de glicose sanguínea é reduzido para menos do que 70 mg/dL ou menos do que 50 mg/dL. Em modalidades, o sujeito é tratado pela administração de um composto ou composição ou um derivado do mesmo, de acordo com qualquer modalidade aqui divulgada em que o risco de desenvolver pré-diabete, diabete tipo 2, hiperglicemia, dislipidemia, hipertensão, doença cardiovascular aterosclerótica (ASCVD), doença cardiometabólica, doença renal crônica, nefropatia precoce, retinopatia, doença cardiovascular e complicações biomecânicas é reduzido em cerca de 5 %, cerca de 10 %, cerca de 15 %, cerca de 20 %, cerca de 25 %, cerca de 30 %, cerca de 35 %, cerca de 40 %, cerca de 45 %, cerca de 50 %, cerca de 55 %, cerca de 60 %, cerca de 65 %, cerca de 70 %, cerca de 75 %, cerca de 80 %, cerca de 85 %, cerca de 90 %, cerca de 95 % ou cerca de 100 %.
[00131] Em modalidades, o um ou mais agentes terapêuticos adicionais podem ser selecionados a partir do grupo consistindo de um fármaco para perda de peso, um fármaco anti-hiperglicêmico, um sensibilizador de insulina, um agonista do receptor de peptídeo semelhante a glucagon 1 (GLP1), um inibidor cotransportador da glicose sódica 2 (SGLT2), insulina, um análogo de insulina, sulfonilureias, um inibidor da dipeptidil peptidase 4 (DPP4), um inibidor da alfaglicosidase (AGI), um sequestrante de ácido biliar (BAS), agonista do receptor de dopamina simpatolítica, incretinas, um fármaco contra hipertensão, um agente modificador de lipídeo e combinações do mesmo.
[00132] Em modalidades, o fármaco para perda de peso é selecionado a partir do grupo consistindo em dietiproprion, fendimetrazina, fentermina, orlistat, fentermina/topiramato de liberação prolongada (ER), lorcasserina, naltrexona ER/bupropion ER e liraglutide. Em modalidades, dietiproprion é
42 / 98 administrado a 25 mg. Em modalidades, fendimetrazina é administrada em 35 mg ou 105 mg. Em modalidades, fentermina é administrada em 8 mg, 15 mg, 30 mg ou 37,5 mg. Em modalidades, orlistat é administrado a 60 mg ou 120 mg. Em modalidades, fentermina/topiramato de liberação prolongada são administrados em fentermine 3,75 mg/topiramato 23 mg, fentermina 7,5 mg/topiramato 46 mg diariamente ou fentermina 15 mg/topiramato 92 mg. Em modalidades, lorcasserina é administrada em 10 mg ou 20 mg. Em modalidades, naltrexona ER/bupropion ER são administrados a 8 mg de naltrexona/90 mg de bupropion. Em modalidades, liraglutida é administrada em 1,2 mg, 1,8 mg ou 3 mg.
[00133] Em modalidades, o fármaco anti-hiperglicêmico é selecionado a partir do grupo consistindo em metformina e acarbose. Em modalidades, metformina é administrada em 500 mg, 625 mg, 750 mg, 850 mg, 2000 mg, 2500 mg ou 1 grama. Em modalidades, acarbose é administrada em 25 mg, 50 mg ou 100 mg.
[00134] Em modalidades, o sensibilizador de insulina é selecionado a partir do grupo consistindo em tiazolidinodionas (TZDs), pioglitazona e rosiglitazona. Em modalidades, pioglitazona é administrada em 15 mg, 30 mg ou 45 mg. Em modalidades, rosiglitazona é administrada em 2 mg, 4 mg ou 8 mg.
[00135] Em modalidades, o agonista do receptor de peptídeo semelhante a glucagon 1 (GLP1) é selecionado a partir do grupo consistindo em liraglutida, exenatida, albiglutida e dulaglutida. Em modalidades, liraglutida é administrada em 1,2 mg, 1,8 mg ou 3 mg. Em modalidades, exenatida é administrada em 2 mg. Em modalidades, albiglutida é administrada em 30 mg ou 50 mg. Em modalidades, dulaglutida é administrada em 0,75 mg ou 1,5 mg.
[00136] Em modalidades, o inibidor do cotransportador da glicose sódica 2 (SGLT2) é selecionado a partir do grupo consistindo em
43 / 98 empagliflozin, canagliflozin e dapagliflozin. Em modalidades, empagliflozin é administrado em 5 mg, 10 mg, 12,5 mg ou 25 mg. Em modalidades, canagliflozin é administrado em 50 mg, 100 mg, 150 mg ou 300 mg.
[00137] Em modalidades, a insulina é selecionada a partir do grupo consistindo em análogos da insulina, análogos da insulina basal, protamina neutra Hagedorn (NPH), análogos de insulina de ação rápida e insulina inalada.
[00138] Em modalidades, o análogo de insulina é selecionado a partir do grupo consistindo em glargine, degludec e detemir. Em modalidades, glargine é administrado em 100 unidades ou 300 unidades. Em modalidades, degludec é administrado em 30 unidades, 100 unidades, 200 unidades, 300 unidades ou 600 unidades. Em modalidades, detemir é administrado em 100 unidades ou 300 unidades.
[00139] Em modalidades, o análogo de insulina de ação rápida é selecionado a partir do grupo consistindo em lispro, aspart e glulisina. Em modalidades, lispro é administrado em 50 unidades, 75 unidades, 100 unidades, 300 unidades ou 1000 unidades. Em modalidades, aspart é administrado em 50 unidades, 90 unidades, 210 unidades, 300 unidades, 700 unidades ou 1000 unidades. Em modalidades, glulisina é administrada em 300 unidades ou 1000 unidades.
[00140] Em modalidades, as sulfonilureias são selecionadas a partir do grupo consistindo em aceto-hexamida, carbutamida, clorpropamida, gliciclamida (tol-hexamida), meta-hexamida, tolazamida, tolbutamida, glibenclamida (gliburida), glibornurida, gliclazida, glipizida, gliquidona, glisoxepida, gliclopiramida e glimepirida. Em modalidades, aceto-hexamida é administrada em 250 mg ou 500 mg. Em modalidades, carbutamida é administrada em 250 mg ou 500 mg. Em modalidades, clorpropamida é administrada em 100 mg ou 250 mg. Em modalidades, tolazamida é administrada em 100 mg, 250 mg ou 500mg. Em modalidades, tolbutamida é
44 / 98 administrada em 250 mg ou 500 mg. Em modalidades, glibenclamida é administrada em 5 mg. Em modalidades, glipizida é administrada em 2,5 mg, 5 mg ou 10 mg. Em modalidades, glimepirida é administrada em 1 mg, 2 mg, 3 mg, 4 mg, 6 mg ou 8 mg.
[00141] Em modalidades, o inibidor da dipeptidil peptidase 4 (DPP4) é selecionado a partir do grupo consistindo em linagliptina, saxagliptina e alogliptina. Em modalidades, a linagliptina é administrada em 2,5 mg, 5 mg, 10 mg ou 25 mg. Em modalidades, saxagliptina é administrada em 2,5 mg ou 5 mg. Em modalidades, alogliptina é administrada em 6,25 mg, 12,5 mg ou 25 mg.
[00142] Em modalidades, o inibidor da alfa glicosidase (AGI) é selecionado a partir do grupo consistindo em acarbose, miglitol e voglibose. Em modalidades, acarbose é administrado em 25 mg, 50 mg ou 100 mg. Em modalidades, miglitol é administrado em 25 mg, 50 mg ou 100 mg. em modalidades, voglibose é administrado em 0,2 mg ou 0,3 mg.
[00143] Em modalidades, o sequestrante de ácido biliar (BAS) é selecionado a partir do grupo consistindo em colestiramina, colestipol e colessevelam. Em modalidades, colestiramina é administrada em 800 mg, 1 grama ou 4 gramas. Em modalidades, colestipol é administrado em 1 grama ou 5 gramas. Em modalidades, colessevelam é administrado em 375 mg, 625 mg, 1.875 gramas ou 3,75 gramas.
[00144] Em modalidades, o agonista do receptor de dopamina simpatolítica é mesilato de bromocriptina. Em modalidades, mesilato de bromocriptina é administrado em 0,8 mg, 2,5 mg ou 5 mg.
[00145] Em modalidades, o fármaco contra hipertensão é selecionado a partir do grupo consistindo em inibidores da enzima que converte angiotensina (ACEIs), bloqueadores do receptor de angiotensina II (ARBs), beta bloqueadores, bloqueadores do canal de sódio (CCBs) e diuréticos de tiazida.
45 / 98
[00146] Em modalidades, o agente modificador de lipídeo é selecionado a partir do grupo consistindo em ezetimibe, sinvastatina, inibidores de anticorpo monoclonal da serina protease tipo 9 da pró-proteína convertase subtilisina-quexina (PCSK9), evolocumab, alirocumab, fibratos, niacina, ácido eicosapentaenóico (EPA), ácido docosa-hexaenóico (DHA) e ácidos graxos ômega-3. Em modalidades, ezetimibe é administrado em 10 mg. Em modalidades, sinvastatina é administrada em 5 mg, 10 mg, 20 mg, 40 mg ou 80 mg. Em modalidades, evolocumab é administrado em 140 mg ou 420 mg. Em modalidades, alirocumab é administrado em 75 mg, 150 mg ou 300 mg. Em modalidades, niacina é administrada em 375 mg, 500 mg, 750 mg ou 1 grama.
[00147] A eficácia de tratamento pode ser avaliada medindo-se o nível de insulina no sangue. Um nível de insulina no jejum normal está abaixo de 5. Um nível de insulina no jejum em torno de 8,0 resulta em duas vezes o risco de pré-diabete e uma insulina no jejum de cerca de 25 resulta em cerca de cinco vezes o risco de pré-diabete. Em modalidades, a administração de um composto ou composição ou um derivado do mesmo, de acordo com qualquer modalidade aqui divulgada a um sujeito em necessidade do mesmo diminui o nível de insulina no jejum a menos do que 5, menos do que 8 ou menos do que 25.
[00148] A 8-iso-PGF2 urinária é um marcador bem estabelecido da peroxidação lipídica induzida pelo estresse oxidativo. Uma elevação na 8-iso- PGF2 urinária indica o desenvolvimento de estresse oxidativo sistêmico. A eficácia do tratamento pode ser avaliada medindo-se o nível de 8-iso-PGF2 urinário em tecido adiposo. Em modalidades, a administração de um composto ou composição ou um derivado do mesmo, de acordo com qualquer modalidade aqui divulgada a um sujeito em necessidade do mesmo diminui o nível de 8-iso-PGF2 urinário.
[00149] A eficácia do tratamento pode ser avaliada medindo-se o nível
46 / 98 de estresse oxidativo em tecido adiposo. O estresse oxidativo é medido por um aumento em qualquer uma das seguintes enzimas: superóxido dismutase 2 (SOD2), catalase, glutationa peroxidase, peroxirredoxina, aldeído desidrogenase, aldo-ceto redutase e glutationa S-transferase. Em modalidades, a administração de um composto ou composição ou um derivado do mesmo, de acordo com qualquer modalidade aqui divulgada a um sujeito em necessidade do mesmo diminui o nível de uma ou mais das seguintes enzimas: superóxido dismutase 2 (SOD2), catalase, glutationa peroxidase, peroxirredoxina, aldeído desidrogenase, aldo-ceto redutase e glutationa S- transferase.
[00150] A eficácia do tratamento pode ser avaliada medindo-se o nível de carbonilação de GLUT4. Em tecido adiposo durante a nutrição excessiva, o estresse oxidativo resulta na oxidação e carbonilação extensivas de numerosas proteínas, incluindo a carbonilação de GLUT4 próximo ao canal de transporte de glicose, que resulta na perda da atividade de GLUT4. A carbonilação e inativação induzida pela oxidação de GLUT4 pode resultar na resistência à insulina. Em modalidades, a administração de um composto ou composição ou um derivado do mesmo, de acordo com qualquer modalidade aqui divulgada a um sujeito em necessidade do mesmo diminui o nível da carbonilação de GLUT4.
[00151] Algumas modalidades descrevem um método para tratar ou prevenir câncer, prevenir a reocorrência de câncer, inibir a progressão de câncer, retrair um câncer antes da terapia adicional ou reduzir as células de tumor circulantes ou metástases antes da terapia adicional em um sujeito em necessidade do mesmo compreendendo administrar a um sujeito uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto ou composição ou um derivado do mesmo, de acordo com qualquer modalidade aqui divulgada.
[00152] Em algumas modalidades, o dito câncer é selecionado a partir do grupo consistindo em cânceres reprodutivo, cânceres dependentes de
47 / 98 hormônio, leucemia, câncer colorretal, câncer prostático, câncer mamário, carcinoma ovariano, câncer endometrial, carcinossarcoma uterino, câncer estomacal, câncer retal, câncer hepático, câncer pancreático, câncer pulmonar, câncer uterino, câncer cervical, câncer do colo do útero, câncer do corpo uterino, câncer ovariano, câncer testicular, câncer da bexiga, câncer renal, câncer cerebral/CNS, câncer da cabeça/pescoço, câncer da garganta, doença de Hodgkin, linfoma de não Hodgkin, mieloma múltiplo, melanoma, leucemia aguda, leucemia linfocítica, leucemia de célula pilosa, leucemia mielógena aguda, sarcoma de Ewing, câncer pulmonar de célula pequena, câncer pulmonar de célula não pequena, coriocarcinoma, rabdomiossarcoma, Tumor de Wilms, neuroblastoma, câncer da boca/faringe, câncer do esôfago, câncer da laringe, câncer renal, linfoma, linfoma de Burkitt, sarcoma, angiossarcoma, glioblastoma, meduloblastoma, astrocitoma e carcinoma de célula de Merkel.
[00153] Em modalidade particular, O câncer é selecionado a partir do grupo consistindo em melanoma, câncer colorretal, câncer pulmonar de célula não pequena e câncer pancreático.
[00154] Algumas modalidades descrevem um método de aumentar ou prevenir ou reverter a perda de pigmentação da pele em um sujeito em necessidade do mesmo compreendendo administrar a um sujeito uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto ou composição ou um derivado do mesmo, de acordo com qualquer modalidade aqui divulgada.
[00155] Algumas modalidades descrevem um método de proteção para a pele em um sujeito em necessidade do mesmo compreendendo administrar a um sujeito uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto ou composição ou um derivado do mesmo, de acordo com qualquer modalidade aqui divulgada.
[00156] Algumas modalidades descrevem um método de proteção para a pele compreendendo aumentar a pigmentação da pele em um sujeito em necessidade do mesmo compreendendo administrar a um sujeito uma
48 / 98 quantidade terapeuticamente eficaz de um composto ou composição ou um derivado do mesmo, de acordo com qualquer modalidade aqui divulgada.
[00157] Algumas modalidades descrevem um método de proteção de pele do câncer de pele em um sujeito em necessidade do mesmo compreendendo administrar a um sujeito uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto ou composição ou um derivado do mesmo, de acordo com qualquer modalidade aqui divulgada.
[00158] Algumas modalidades descrevem um método de proteção de pele do câncer de pele compreendendo aumentar a pigmentação da pele em um sujeito em necessidade do mesmo compreendendo administrar a um sujeito uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto ou composição ou um derivado do mesmo, de acordo com qualquer modalidade aqui divulgada.
[00159] Em modalidades, os métodos podem incluir a coadministração de um ou mais agentes terapêuticos adicionais. Em modalidades, a coadministração pode ser parte da mesma composição farmacêutica compreendendo um SRR G-1 enantiomericamente purificado ou um derivado do mesmo ou composições farmacêuticas separadas compreendendo um SRR G-1 enantiomericamente purificado ou um derivado do mesmo, aqui descritos. Em modalidades, a coadministração pode ser ao mesmo tempo, substancialmente ao mesmo tempo, antes ou depois da administração das composições aqui descritas.
[00160] Os agentes terapêuticos adicionais podem ser selecionados a partir do grupo consistindo de um fármaco para perda de peso, um fármaco anti-hiperglicêmico, um sensibilizador de insulina, um agonista do receptor de peptídeo semelhante a glucagon 1 (GLP1), um inibidor do cotransportador da glicose sódica 2 (SGLT2), insulina, um análogo de insulina, sulfonilureias, um inibidor da dipeptidil peptidase 4 (DPP4), um inibidor da alfaglicosidase (AGI), um sequestrante de ácido biliar (BAS), agonista do receptor de
49 / 98 dopamina simpatolítica, incretinas, um fármaco contra hipertensão, um agente modificador de lipídeo, um agente antiobesidade, um agente para imunoterapia, um agente para quimioterapia, um inibidor da cinase alvejada, um inibidor da histona desacetilase, um agente anti-infeccioso, um inibidor do bromodomínio e combinações dos mesmos.
[00161] O agente para imunoterapia pode ser selecionado a partir do grupo consistindo em inibidores de PD-1 (Pembrolizumab, Nivolumab, anti- PD-1), inibidores de PD-L1 (isto é Atezolizumab, Avelumab, Durvalumab, anti-PD-L1), inibidores de CTLA-4 (isto é Ipilimumab, anti-B7-1/B7-2, anti- CTLA-4), IL-2, IL-7, IL-12, Vírus Oncolíticos (Talimogene Laherparepvec), citosina fosfato-guanosina, oligodesoxinucleotídeos, Imiquimod, Resiquimod e anticorpos alvejando imunorreceptor de célula T com domínios de Ig e ITIM (TIGIT), costimulador indutível (ICOS), gene de ativação de linfócito 3 (LAG-3), imunoglobulina de célula T e molécula contendo o domínio de Mucina 3 (TIM3), domínio V contendo supressor de IG da ativação de célula T (VISTA), OX40, receptor de TNF induzido por glicocorticóide (GITR), CD40, CD47, CD94/NKG2A, receptor da imunoglobulina exterminadora (KIR) e combinações dos mesmos.
[00162] O agente para quimioterapia pode ser selecionado a partir do grupo consistindo em Ciclofosfamida, metotrexato, 5-fluorouracila, Doxorrubicina, Docetaxel, bleomicina, vinblastina, dacarbazina, Mustina, vincristina, procarbazina, etoposida, cisplatina, Epirrubicina, capecitabina, ácido folínico, oxaliplatina, temozolomida, taxanos e combinações do mesmo.
[00163] O inibidor da cinase alvejada pode ser selecionado a partir do grupo consistindo em Vemurafenib, Dabrafenib, Trametinib, Vandetanib, SU6656, Sunidadeinib, Sorafenib, Selumetinib, Ruxolitinib, Pegaptanib, Pazopanib, Nilotinib, Mubritinib, Lenvatinib, Lapatinib, Imatinib, Ibrutinib, Gefitinib, Fostamatinib, Erlotinib, Erdafitinib, Dasatinib, Cabozantinib, Crizotinib, Cobimetinib, Cetuximab, Bosutinib, Binimetinib, Axitinib,
50 / 98 Afatinib, Adavosertib e combinações dos mesmos.
[00164] O inibidor da histona desacetilase pode ser selecionado a partir do grupo consistindo em Vorinostat, Romidepsin, Chidamida, Panobinostat, Belinostat, ácido Valpróico, Givinostat e combinações dos mesmos.
[00165] O agente anti-infeccioso pode ser selecionado a partir do grupo consistindo em oritavancina (Orbactiv), dalvavancina (Dalvance), fosfato de tedizolida, (Sivextro), clindamicina, linezolida (Zyvox), mupirocina (Bactroban), trimetoprim, sulfametoxazol, trimetoprim-sulfametoxazol (Septra ou Bactrim), uma tetraciclina, vancomicina, daptomicina, fluoroquinolinas e combinações dos mesmos.
[00166] O inibidor do bromodomínio pode ser selecionado a partir do grupo consistindo em OTX015/MK-8628, CPI-0610, BMS-986158, ZEN003694, GSK2820151, GSK525762, INCB054329, INCB057643, ODM-207, RO6870810, BAY1238097, CC-90010, AZD5153, FT-1101, ABBV-744, RVX-000222 e combinações dos mesmos. Seção Experimental Esquema 1
[00167] Uma síntese de G-1 é descrita em Org. Biomol. Chem., 2010, 8, 2252-2259, que é por meio deste incorporada por referência e representado no Esquema 1. Uma quantidade catalítica de Sc(OTf)3 (0,492 g, 1,0 mmol) em acetonitrila anidra (2,0 cm3) foi adicionada à mistura de 6-bromopiperonal (2,30 g, 10,0 mmol), p-aminoacetofenona (1,30 g, 10,0 mmol) e ciclopentadieno (3,30 g, 50,0 mmol) em acetonitrila (25 cm3). A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente (~23 °C) por 2,0 h. Os voláteis foram removidos a vácuo. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna de gel de sílica preparativa usando acetato de etila–hexanos (10:90)
51 / 98 para prover G-1 (4,03 g, 98 %, d.r. = 94:6) como um sólido branco. O diastereômero menor foi substancialmente removido pela recristalização para produzir uma mistura racêmica de SRR G-1 e RSS G-1. Exemplo 1: Isolação dos Enantiômeros SRR G-1 e RSS G-1
[00168] Partindo com uma amostra altamente purificada de G-1, (±)1- (4-(6-bromobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)-(3aS*,4R*,9bR*)-tetra-hidro-3H- ciclopenta[c]quinolin-8-il)etan-1-ona, (99,4 % de pureza) adquirido da Tocris Bioscience, o material foi dissolvido em 90:10:0,1 (v/v/v) de éter metil terc- butílico / etanol / dietil amina e submetido à cromatografia preparativa usando uma coluna empacotada com resina Chrialpak 1A. A elução foi conduzida com 90:10:0,1 (v/v/v) de éter metil terc-butílico / etanol / dietil amina e as frações correspondendo a cada enantiômero foram coletadas e concentradas a um sólido. O enantiômero a eluir mais cedo foi determinado ser o enantiômero SRR G-1 pela análise estrutural por raio x de cristal único. Exemplo 2: Triagem do Polimorfo SRR G-1
[00169] Partindo com SRR G-1 preparado de acordo com o Exemplo 1, um estudo de triagem de polimorfo foi conduzido analisando os sólidos isolados da pasta fluida do sólido ou a partir da evaporação e resfriamento rápidos e lentos das soluções (Tabela 1). Duas formas cristalinas foram identificadas, uma forma anidra designada Forma A e solvato mono diclorometano designado Forma B. Na exposição à temperatura elevada a forma cristalina da Forma B forma dessolvatos para a forma A forma cristalina da Forma C. O material amorfo foi gerado a partir de SRR G-1 purificado por dois métodos diferentes; evaporação rápida de uma solução em éter dietílico de SRR G-1 ou evaporação rotativa a partir de uma solução de uma solução em diclorometano de SRR G-1. Tabela 1 Solvente Método1 Observação2 Resultado Forma A + brancos, lâminas e acetona Evaporação rápida pico aciculares, B @ 6,9°
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1. evaporação lenta 1. cristais na película
2. arranhado/misturado pegajosa Forma A
2. nucleados, finos, B Lâminas finas, aciculares, Esfriamento lento Forma A
B Evaporação rápida brancos, aciculares, B Forma A Esfriamento lento rosetas de lâminas, B Forma A nucleados na barra de Pasta fluida, ambiente, 14 agitação, ACN Forma A dias aciculares, B, deixados úmidos adicionados 88:12 de claros, depois Forma A H2O/ACN precipitados claros, depois recristalização Forma B precipitados, lâminas, B DCM Evaporação rápida lâminas, B Forma B
1. Evap. rotativa 1. espuma -
2. raspados 2. fluxo livre, NB Evaporação rápida vidro, NB - evaporação p/ N2 Rosetas finas Forma A Éter Evaporação rápida rosetas de aciculares, B Forma A dietílico pasta fluida, ambiente, 14 - Forma A dias branco, aciculares finos, evaporação rápida Forma A
B pasta fluida, ambiente, 14 analisados como torta Forma A dias úmida EtOH aciculares e lâminas, B esfriamento lento analisados como torta Forma A úmida esfriamento da solução - Forma A Gota de solvente adicionada dissolvidos, aciculares - ao fundido esfriado finos e lâminas, B
1. Evaporação rápida 1. vítreo NB EtOAc Forma A
2. arranhados 2. aciculares, B
1. evaporação lenta 1. vidro NB Forma A
2. arranhados 2. aciculares, B evaporação rápida branco, aciculares, B Forma A esfriamento lento Lâminas agregadas, B Forma A MeOH pasta fluida, ambiente, 14 - Forma A dias evaporação rápida brancos, lâminas, B Forma A
1. adicionados água, 55:45 1. solução clara IPA/H2O 2. lamelas, B Forma A
2. refrigerado, 1 dia 3. lâminas/ tabletes, B IPA 4. congelador, 1 dia
1. pasta fluida na placa a 100 1. claros (25 mg/ml) °C 2. as sementes Forma A
2. semeados p/ 7615-09-02 permaneceram
3. esfriamento lento 3. lâminas finas, B
1. evaporação rápida 1. vidro, NB THF Forma A
2. arranhados 2. opacos
1. evaporação rápida 1. película pegajosa tolueno Forma A
2. arranhados 2. lâminas, B água pasta fluida, 53 °C, 6 dias brancos Forma A IPA/água filtrados aciculares finos, B Forma A 55:45 evaporação parcial IPA/H2O filtrados Aciculares limitados, B Forma A 89:11 esfriamento da solução
53 / 98 ACN/H2O filtrados Aciculares finos, B Forma A 97:03 esfriamento da solução 1 Os tempos e temperaturas são aproximados a menos que mencionados. 2 B = birrefringente e NB = não birrefringente quando material visualizado usando microscopia de luz polarizada.
Determinação da Estrutura de Cristal Único de SRR G-1 (Forma B)
[00170] Partindo com SRR G-1 preparado de acordo com o Exemplo 1, um cristal único adequado foi cultivado a partir da solução de diclometano e analisado pela difratometria de raio x de cristal único. A estrutura foi determinada com sucesso.
[00171] Um cristal único foi gerado a partir de uma solução de diclorometano depois de uma etapa evaporativa. Uma placa incolor tendo dimensões aproximadas de 0,19 x 0,14 x 0,03 mm3, foi montada sobre uma alça polimérica em orientação aleatória. O exame preliminar e a coleta de dados foram realizados em um difratômetro Rigaku SuperNova, equipado com um tubo de raio X selado de microfoco de anodo de cobre (Cu Kα λ = 1,54184 Å) e um detetor de arranjo de pixel híbrido Dectris Pilatus3 R 200K. As constantes de célula e uma matriz de orientação para a coleta de dados foram obtidas a partir dos refinamentos dos quadrados mínimos usando os ângulos de ajuste de 6979 reflexões na faixa de 3,4920° < θ < 77,1910°. O grupo espacial foi determinado pelo programa CRYSALISPRO como sendo P212121 (international tables no. 19). Os dados foram coletados a um ângulo de difração máximo (2θ) de 155,132° na temperatura ambiente.
[00172] As estruturas foram integradas com CRYSALISPRO. Um total de 10119 reflexões foi coletado, do qual 4368 foram únicos. Lorentz e correções de polarização foram aplicados aos dados. O coeficiente de absorção linear é de 5,144 mm-1 para a radiação de Cu Kα. Uma correção de absorção empírica usando CRYSALISPRO foi aplicada. Os coeficientes de transmissão variaram de 0,676 a 1,000. As intensidades de reflexões equivalentes foram calculadas em média. O fator de conformidade para o cálculo da média foi de 3,4 % com base na intensidade.
[00173] A estrutura foi resolvida pelos métodos diretos usando
54 / 98 SHELXT. Os átomos remanescentes foram localizados na síntese de Fourier com diferença sucessiva. A estrutura foi refinada usando SHELXL-2014. Átomos de hidrogênio no SRR G-1 foram refinados independentemente. Os átomos de hidrogênio de diclorometano foram incluídos no refinamento, mas restringidos para andar no átomo ao qual eles estão ligados. A estrutura foi refinada nos quadrados mínimos da matriz completa pela minimização da função: ( ¦ w Fo − Fc 2 ) 2 2 onde o peso, w, é definido como 1/[σ2(Fo2) + (0,0464P)2 +(0,1905P)], onde P = (Fo2 +2Fc2)/3. Os fatores de espalhamento foram tirados da “International Tables for Cristallography”. Das 4368 reflexões usadas no refinamento, apenas as reflexões com intensidades maiores do que duas vezes a sua incerteza [I > 2σ(I)], 4071, foram usados no cálculo o ajuste residual, R. O ciclo final de refinamento incluiu 334 parâmetros de variável, 0 restrições e convergiu com os respectivos fatores de conformidade não ponderados e ponderados de: R = ¦ Fo − Fc ¦F = o 0,0348 Rw = (¦ w(Fo 2 − Fc ) ¦ w(F ) ) = 0,0905 2 2 o 2 2
[00174] O desvio padrão de uma observação de peso unitário (qualidade do ajuste) foi 1,07. O pico mais alto no Fourier da diferença final teve uma densidade eletrônica de 0,398 e/Å3. O pico negativo mínimo teve um valor de -0,438 e/Å3.
[00175] Padrão de Difração de Raio X no Pó (XRPD) Calculado. Um padrão de XRPD calculado foi gerado para radiação Cu usando MERCÚRIO e os parâmetros de coordenadas atômicas, grupo espacial e célula unitária da estrutura cristalina única. Diagrama Elipsóide de Deslocamento Atômico e de Empacotamento. O diagrama elipsoide de deslocamento atômico foi preparado usando MERCÚRIO. Os átomos são representados pelos elipsóides
55 / 98 térmicos anisotrópicos de probabilidade a 50 %. Os diagramas de empacotamento e figuras adicionais foram geradas com MERCÚRIO. A ligação de hidrogênio é representada como linhas tracejadas. A avaliação de centros quirais foi realizada com PLATON. A configuração absoluta é avaliada usando a aplicação das regras de quiralidade molecular.
[00176] O sistema cristalino é ortorrômbico e o grupo espacial é P212121. Os parâmetros de célula e volume calculados são: a = 6,43156(10) Å, b = 13,0752(2) Å, c = 25,2941(4) Å, = 90°, = 90°, = 90°, V = 2127,09(6) Å3. A incerteza padrão é escrita na notação de parênteses cristalográfico, por exemplo 0,123(4) é equivalente a 0,123 ± 0,004. O peso fórmula é 497,20 g mol-1 com Z = 4, resultando em uma densidade calculada de 1,553 g cm-3. Detalhes adicionais dos parâmetros de coleta dos dados cristalinos e dados cristalográficos estão resumidos na Tabela 2. A qualidade da estrutura obtida é alta, como indicado pelo ajuste residual, R, de 0,0348 (3,48 %). Os fatores R na faixa de 2 % a 6 % são quotados para ser as estruturas determinadas mais confiáveis. Tabela 2 Parâmetros de Dados Cristalinos e Coleta de Dados de SRR G-1 (Forma B) Fórmula Empírica C22H20BrCl2NO3 Peso Fórmula (g mol-1) 497,20 Temperatura (K) 300,14(10) Extensão de onda (Å) 1,54184 Sistema cristalino ortorrômbico Grupo espacial P212121 Parâmetros de célula unitária a = 6,43156(10) Å = 90° b = 13,0752(2) Å = 90° c = 25,2941(4) Å = 90° Volume de célula unitária (Å3) 2127,09(6) Unidade da fórmula de célula, Z 4 Densidade calculada (g cm-3) 1,553 Coeficiente de absorção (mm-1) 5,144 F(000) 1008 Tamanho do cristal (mm3) 0,19 × 0,14 × 0,03 Reflexões usadas para medição da célula 6979 Faixa pata medição de célula 3,4920°–77,1910° Reflexões totais coletadas 10119 Faixas de indexação -8 h 7; -13 k 16; -31 l 29 Faixa para coleta de dados min = 3,495°, max = 77,566° Integralidade para max 97,3 % Integralidade para total = 67,684° 100 % Correção de absorção multi-varredura
56 / 98 Faixa de coeficiente de transmissão 0,676–1,000 Método de refinamento Quadrados mínimos da matriz completa no F2 Reflexões independentes 4368 [Rint = 0,0340, R = 0,0401] Reflexões [I>2(I)] 4071 Reflexões / restrições / parâmetros 4368 / 0 / 334 Qualidade do ajuste em F2 S = 1,07 Resíduos finais [I>2(I)] R = 0,0348, Rw = 0,0905 Resíduos finais [todas as reflexões] R = 0,0375, Rw = 0,0924 Dif. maior pico e cova (e Å-3) 0,398, -0,438 Max/mudança média/incerteza padrão 0,001 / 0,000 Determinação da estrutura absoluta Parâmetro de Flack: -0,018(13) Parâmetro de Hooft: -0,020(11) Abrangência de Friedel: 95 %
[00177] Um desenho do elipsoide de deslocamento atômico do solvato em diclorometano de SSR G-1 é apresentado na Figura 1. A molécula observada na unidade assimétrica da estrutura cristalina única é compatível com a estrutura molecular proposta do enantiômero de SSR. A unidade assimétrica apresentada na Figura 1 contém uma molécula de SSR G-1 e um molécula de diclorometano.
[00178] Diagramas empacotados visualizados ao longo dos eixos cristalográficos a, b e c são apresentados nas Figuras 2 a 4 respectivamente. A ligação de hidrogênio da amina à carbonila nas moléculas adjacentes resulta em uma rede de ligação de hidrogênio unidimensional ao longo do eixo b, apresentado na Figura 5.
[00179] A estrutura absoluta pode ser determinada através de uma análise de espalhamento de raio X anômala pelo cristal. A espalhamento anômala é avaliada através das diferenças de intensidade entre pares de Friedel. Para os dados de reflexão medidos até max a abrangência de Friedel foi 95 %. Um parâmetro refinado x, conhecido como o parâmetro de Flack, codifica a abundância relativa dos dois componentes em um gêmeo de inversão. A estrutura contém uma fração 1-x do modelo sendo refinado e x do seu inverso. Contanto que uma incerteza padrão baixa seja obtida, o parâmetro de Flack deve estar próximo de 0 se a estrutura resolvida estiver correta e próximo de 1 se o modelo inverso for corrigido. O parâmetro de Flack medido para a estrutura do solvato em diclorometano de SSR G-1 apresentado na Figura 1 é -0,018 com uma incerteza padrão de 0,013, que
57 / 98 indica forte poder de inversão-distinção.
[00180] Informação adicional com respeito à estrutura absoluta pode ser avaliada pela aplicação da estatística Bayesiana para as diferenças de Bijvoet. Esta análise provê uma série de probabilidades para hipóteses diferentes da estrutura absoluta. Esta análise resulta no parâmetro y de Hooft, que é interpretado na mesma maneira como o parâmetro x de Flack. Além disso, esta análise resulta em três probabilidades que a estrutura absoluta esteja correta, incorreta ou um gêmeo racêmico. Para o conjunto de dados corrente o parâmetro y de Hooft (equivalente de Flack) é -0,020(11), a probabilidade que a estrutura esteja correta é de 1,000 e as probabilidades que a estrutura esteja incorreta ou seja um gêmeo racêmico são ambas menores do que 10-200.
[00181] A configuração absoluta está rotulada na Figura 6. Isto está compatível com a configuração de SRR G-1.
[00182] A Figura 7 apresenta um padrão de XRPD calculado do solvato em diclorometano de SRR G-1, gerado a partir da estrutura cristalina única. o padrão de XRPD calculado é idêntico àquele designado para amostras volumosas identificadas como exibindo o padrão de XRPD da Forma B no estudo de triagem de polimorfo resumido na Tabela 1.
[00183] As tabelas de parâmetros posicionais e seus desvios padrão estimados, coeficientes de fator de deslocamento anisotrópico, distâncias de ligação, ângulos de ligação, ligações e ângulos de hidrogênio e ângulos de torsão são apresentadas. Tabela 3 Parâmetros Posicionais e Seus Desvios Padrão Estimados Átomo x y z U(eq) Br(1) 8808,8(8) 6559,3(3) 3207,2(2) 53,07(15) Cl(2) 3763(3) 5448,9(16) 5638,0(8) 101,5(6) Cl(1) -612(3) 5050,5(18) 5795,3(10) 115,1(7) N(1) 5577(5) 3525(3) 3323,1(13) 42,3(7) O(1) 1123(6) 5915(2) 4486,3(13) 57,7(8) O(3) 7888(6) -878(3) 2427,3(15) 67,7(10) O(2) 2219(6) 7574(3) 4337,0(17) 70,3(11) C(14) 8462(6) 2312(3) 3345,0(14) 35,2(7) C(6) 5733(6) 5262(3) 3683,6(14) 35,7(8)
58 / 98 C(5) 6356(7) 6265(3) 3603,9(15) 42,0(8) C(9) 8562(6) 3976(3) 3875,8(14) 36,6(7) C(13) 9775(6) 3030(3) 3681,4(16) 38,5(8) C(8) 6968(6) 4360(3) 3475,9(15) 36,5(8) C(15) 6446(6) 2602(3) 3178,5(14) 36,9(7) C(19) 9214(6) 1360(3) 3200,4(15) 37,9(7) C(7) 3929(7) 5085(3) 3984,5(15) 40,6(8) C(20) 8852(8) -340(3) 2729,4(15) 45,7(8) C(4) 5279(8) 7111(3) 3803(2) 49,6(10) C(18) 8068(6) 680(3) 2887,3(15) 40,3(8) C(17) 6087(8) 995(3) 2720,5(16) 47,6(9) C(2) 2893(6) 5911(3) 4185,9(17) 42,4(9) C(16) 5301(7) 1925(3) 2862,0(17) 45,9(9) C(12) 10391(8) 2539(4) 4200(2) 52,3(11) C(3) 3551(8) 6899(3) 4097,3(18) 49,6(10) C(11) 9271(8) 2875(4) 4592,1(18) 55,4(12) C(21) 10883(8) -717(4) 2942(2) 51,7(10) C(1) 702(8) 6967(4) 4595(2) 64,2(14) C(10) 7705(8) 3657(4) 4421,2(17) 51,9(11) C(22) 1737(10) 4558(4) 5593(3) 80,0(18) H(22A) 1615 4330 5229 96 H(22B) 2074 3968 5809 96 H(7) 3510(90) 4370(40) 4053(19) 56(14) H(8) 7690(60) 4600(30) 3131(15) 26(9) H(19) 10640(70) 1160(30) 3313(17) 42(12) H(16) 3900(100) 2170(40) 2756(19) 59(14) H(17) 5370(90) 550(40) 2500(20) 60(15) H(4) 5640(80) 7770(40) 3731(18) 54(14) H(10A) 6310(90) 3300(40) 4390(20) 59(13) H(13) 10940(80) 3220(30) 3471(18) 48(12) H(11) 9270(70) 2600(40) 4938(19) 46(12) H(21A) 10780(90) -790(40) 3310(20) 63(16) H(12) 11490(90) 2050(40) 4245(19) 59(14) H(21B) 11400(100) -1260(40) 2760(20) 70(16) H(10B) 7530(90) 4180(40) 4680(20) 57(14) H(9) 9630(70) 4540(30) 3937(16) 40(12) H(1) 4510(80) 3720(30) 3112(18) 47(13) H(1A) -980(140) 7110(60) 4440(30) 130(30) H(1B) 980(110) 7000(50) 4990(30) 100(20) H(21C) 12080(110) -240(50) 2910(30) 90(20)
[00184] Os átomos de hidrogênio foram refinados isotropicamente exceto H22A&B, que foram incluídos no cálculo de fatores estruturais, mas não refinados Tabela 4 Coeficientes de Fator de Deslocamento Anisotrópico Átomo U11 U22 U33 U23 U13 U12 Br(1) 49,9(2) 50,7(2) 58,7(2) 10,2(2) 5,2(2) -10,2(2) Cl(2) 85,3(10) 111,4(13) 107,8(13) 19,4(10) -34,4(11) -23,5(11) Cl(1) 93,0(14) 107,4(15) 144,8(18) -22,8(14) 21,2(13) 1,5(11) N(1) 35,1(16) 42,2(17) 49,7(18) -8,6(15) -9,2(13) 1,1(13)
59 / 98 O(1) 44,1(15) 61,5(18) 67,4(19) -18,9(15) 14,3(17) -3,6(16) O(3) 73(2) 54,4(19) 76(2) -28,4(18) -17,7(19) 3,1(17) O(2) 59(2) 50,7(19) 102(3) -27,2(19) 10(2) 6,8(16) C(14) 33,6(18) 34,7(16) 37,2(17) 0,1(13) -0,9(14) -5,6(14) C(6) 35,4(19) 37,4(18) 34,2(16) -0,8(14) -3,4(14) -1,5(14) C(5) 39,8(19) 40,6(19) 45,6(18) 2,9(14) -3,7(18) -2,3(16) C(9) 34,4(18) 36,2(17) 39,4(17) -2,7(14) -2,7(16) -3,3(15) C(13) 32,3(18) 38,2(19) 45(2) -4,7(16) -4,3(16) -3,8(15) C(8) 36,5(19) 35,0(18) 38,0(18) -0,1(15) -2,9(15) -0,7(14) C(15) 34,8(17) 38,7(17) 37,1(16) 0,0(14) -0,4(17) -1,7(14) C(19) 36,7(19) 38,9(18) 38,2(16) -1,3(15) 0,7(15) -1,4(13) C(7) 37,3(19) 39,1(19) 45,5(19) -2,9(15) 0,8(18) -2,3(17) C(20) 53(2) 41,3(19) 42,6(19) -6,0(15) 2(2) -9(2) C(4) 52(2) 31(2) 65(3) -0,4(19) -4(2) -3,5(17) C(18) 43(2) 41(2) 37,2(18) -5,5(15) -0,6(16) -7,2(15) C(17) 44(2) 51(2) 48(2) -14,4(17) -6(2) -6(2) C(2) 35,5(19) 45(2) 47(2) -9,1(17) 0,6(17) -0,1(16) C(16) 40(2) 51(2) 47(2) -13,0(18) -10,0(18) 0,9(17) C(12) 50(2) 46(2) 61(3) -7(2) -26(2) 2,7(19) C(3) 47(2) 44(2) 58(2) -13,6(18) -5(2) 5,8(18) C(11) 68(3) 55(3) 43(2) 1,7(19) -17(2) 3(2) C(21) 54(3) 45(2) 57(3) -10,2(19) 0(2) 4,0(19) C(1) 50(3) 71(3) 72(3) -28(3) 5(2) 11(2) C(10) 60(3) 60(3) 35,4(19) 1,5(19) -4,8(19) 7(2) C(22) 86(4) 52(3) 103(4) -11(3) -27(4) 10(3)
[00185] A forma do fator de temperatura anisotrópica é: exp[-2 h2a*2U(1,1) + k2b*2U(2,2) + l2c*2U(3,3) + 2hka*b*U(1,2) + 2hla*c*U(1,3)+ 2klb*c*U(2,3)] onde a*, b* e c* são constantes recíprocas do retículo cristalino. Tabela 5 Distâncias de Ligação em Ångströms Átomo Átomo Extensão/Å Átomo Átomo Extensão/Å Br(1) C(5) 1,909(4) C(5) C(4) 1,399(6) Cl(2) C(22) 1,751(6) C(9) C(13) 1,543(5) Cl(1) C(22) 1,720(7) C(9) C(8) 1,525(5) N(1) C(8) 1,463(5) C(9) C(10) 1,543(6) N(1) C(15) 1,380(5) C(13) C(12) 1,514(6) O(1) C(2) 1,369(5) C(15) C(16) 1,402(5) O(1) C(1) 1,430(6) C(19) C(18) 1,400(5) O(3) C(20) 1,209(5) C(7) C(2) 1,367(6) O(2) C(3) 1,371(5) C(20) C(18) 1,481(6) O(2) C(1) 1,417(7) C(20) C(21) 1,495(7) C(14) C(13) 1,523(5) C(4) C(3) 1,366(7) C(14) C(15) 1,415(5) C(18) C(17) 1,404(7) C(14) C(19) 1,385(5) C(17) C(16) 1,365(6) C(6) C(5) 1,385(5) C(2) C(3) 1,378(6) C(6) C(8) 1,516(5) C(12) C(11) 1,302(7) C(6) C(7) 1,407(6) C(11) C(10) 1,499(7)
[00186] Os números em parênteses são desvios padrão estimados nos
60 / 98 dígitos menos significativos. Tabela 6 Ângulos de Ligação em Graus Átomo Átomo Átomo Ângulo/˚ Átomo Átomo Átomo Ângulo/˚ C(15) N(1) C(8) 118,4(3) C(16) C(15) C(14) 118,8(3) C(2) O(1) C(1) 105,6(4) C(14) C(19) C(18) 122,4(4) C(3) O(2) C(1) 105,9(4) C(2) C(7) C(6) 118,3(4) C(15) C(14) C(13) 120,6(3) O(3) C(20) C(18) 121,3(4) C(19) C(14) C(13) 120,6(3) O(3) C(20) C(21) 118,9(4) C(19) C(14) C(15) 118,8(3) C(18) C(20) C(21) 119,8(4) C(5) C(6) C(8) 122,3(4) C(3) C(4) C(5) 116,0(4) C(5) C(6) C(7) 118,2(4) C(19) C(18) C(20) 123,0(4) C(7) C(6) C(8) 119,4(3) C(19) C(18) C(17) 117,5(4) C(6) C(5) Br(1) 120,4(3) C(17) C(18) C(20) 119,5(4) C(6) C(5) C(4) 123,6(4) C(16) C(17) C(18) 121,3(4) C(4) C(5) Br(1) 116,0(3) O(1) C(2) C(3) 110,0(4) C(8) C(9) C(13) 113,1(3) C(7) C(2) O(1) 128,0(4) C(8) C(9) C(10) 116,2(3) C(7) C(2) C(3) 122,0(4) C(10) C(9) C(13) 104,4(3) C(17) C(16) C(15) 121,1(4) C(14) C(13) C(9) 113,1(3) C(11) C(12) C(13) 111,8(4) C(12) C(13) C(14) 111,6(3) O(2) C(3) C(2) 109,8(4) C(12) C(13) C(9) 101,3(3) C(4) C(3) O(2) 128,2(4) N(1) C(8) C(6) 110,6(3) C(4) C(3) C(2) 121,9(4) N(1) C(8) C(9) 109,9(3) C(12) C(11) C(10) 112,5(4) C(6) C(8) C(9) 112,2(3) O(2) C(1) O(1) 108,6(4) N(1) C(15) C(14) 121,8(3) C(11) C(10) C(9) 101,7(4) N(1) C(15) C(16) 119,4(3) Cl(1) C(22) Cl(2) 112,7(3)
[00187] Os números em parênteses são desvios padrão estimados nos dígitos menos significativos. Tabela 7 Distâncias da Ligação de Hidrogênio em Ångströms e Ângulos em Graus Doado H Aceitador D-H H…A D…A D-H...A r N(1) H(1) O(3) 0,91 (5) 2,13(5) 3,030(5) 176(4)
[00188] Os números em parênteses são desvios padrão estimados nos dígitos menos significativos. Tabela 8 Ângulos de Torsão em Graus A B C D Ângulo/˚ A B C D Ângulo/˚ Br(1) C(5) C(4) C(3) -178,5(3) C(8) C(9) C(10) C(11) 152,3(4) N(1) C(15) C(16) C(17) -178,5(4) C(15) N(1) C(8) C(6) -173,2(3) O(1) C(2) C(3) O(2) -0,2(5) C(15) N(1) C(8) C(9) -48,7(5) O(1) C(2) C(3) C(4) -179,4(4) C(15) C(14) C(13) C(9) 8,6(5) O(3) C(20) C(18) C(19) -174,5(4) C(15) C(14) C(13) C(12) 122,0(4) O(3) C(20) C(18) C(17) 5,6(6) C(15) C(14) C(19) C(18) 1,2(6) C(14) C(13) C(12) C(11) -102,7(5) C(19) C(14) C(13) C(9) -170,9(3) C(14) C(15) C(16) C(17) 0,9(6) C(19) C(14) C(13) C(12) -57,5(5)
61 / 98 C(14) C(19) C(18) C(20) 180,0(4) C(19) C(14) C(15) N(1) 177,9(3) C(14) C(19) C(18) C(17) -0,2(6) C(19) C(14) C(15) C(16) -1,6(5) C(6) C(5) C(4) C(3) 1,2(7) C(19) C(18) C(17) C(16) -0,5(6) C(6) C(7) C(2) O(1) 180,0(4) C(7) C(6) C(5) Br(1) 179,2(3) C(6) C(7) C(2) C(3) 0,8(6) C(7) C(6) C(5) C(4) -0,5(6) C(5) C(6) C(8) N(1) -146,0(4) C(7) C(6) C(8) N(1) 36,3(5) C(5) C(6) C(8) C(9) 90,8(4) C(7) C(6) C(8) C(9) -86,8(4) C(5) C(6) C(7) C(2) -0,5(6) C(7) C(2) C(3) O(2) 179,1(4) C(5) C(4) C(3) O(2) -179,9(5) C(7) C(2) C(3) C(4) 0,0(7) C(5) C(4) C(3) C(2) -0,9(7) C(20) C(18) C(17) C(16) 179,3(4) C(9) C(13) C(12) C(11) 17,9(5) C(18) C(17) C(16) C(15) 0,1(7) C(13) C(14) C(15) N(1) -1,6(5) C(2) O(1) C(1) O(2) 2,1(6) C(13) C(14) C(15) C(16) 179,0(4) C(12) C(11) C(10) C(9) -17,1(6) C(13) C(14) C(19) C(18) -179,3(4) C(3) O(2) C(1) O(1) -2,2(6) C(13) C(9) C(8) N(1) 54,2(4) C(21) C(20) C(18) C(19) 4,9(6) C(13) C(9) C(8) C(6) 177,7(3) C(21) C(20) C(18) C(17) -174,9(4) C(13) C(9) C(10) C(11) 27,0(4) C(1) O(1) C(2) C(7) 179,5(5) C(13) C(12) C(11) C(10) -0,5(6) C(1) O(1) C(2) C(3) -1,2(5) C(8) N(1) C(15) C(14) 22,9(5) C(1) O(2) C(3) C(4) -179,4(5) C(8) N(1) C(15) C(16) -157,7(4) C(1) O(2) C(3) C(2) 1,5(6) C(8) C(6) C(5) Br(1) 1,5(5) C(10) C(9) C(13) C(14) 92,4(4) C(8) C(6) C(5) C(4) -178,2(4) C(10) C(9) C(13) C(12) -27,1(4) C(8) C(6) C(7) C(2) 177,3(4) C(10) C(9) C(8) N(1) -66,7(4) C(8) C(9) C(13) C(14) -34,9(4) C(10) C(9) C(8) C(6) 56,9(5) C(8) C(9) C(13) C(12) -154,4(3)
[00189] Os números em parênteses são desvios padrão estimados nos dígitos menos significativos.
[00190] Começando com SRR G-1 preparado de acordo com o Exemplo 1, um cristal único adequado da forma cristalina da Forma A foi cultivada a partir da solução de isopropanol e analisada pela difratometria de raio X de cristal único. A estrutura foi determinada o êxito. Uma análise de raio X de cristal único foi conduzida em uma placa incolor tendo dimensões aproximadas de 0,203 × 0,137 × 0,033 mm3, foi montada sobre uma alça polimérica na orientação aleatória. O exame e coleta de dados preliminares foram realizados em um difratômetro Rigaku SuperNova, equipado com um tubo de raio X selado de microfoco com ânodo de cobre (Cu Kα λ = 1,54184 Å) e um detetor de arranjo de pixel híbrido Dectris Pilatus3 R 200K. As constantes de célula e uma matriz de orientação para a coleta de dados foram obtidas a partir do refinamento dos quadrados mínimos usando os ângulos de ajuste de 9009 reflexões na faixa de 4,7640° < θ < 77,3860°. O
62 / 98 grupo espacial foi determinado pelo programa CRYSALISPRO como sendo P212121. Os dados foram coletados para um ângulo de Difração máximo (2θ) de 155,264° na temperatura ambiente.
[00191] As armações foram integradas com CRYSALISPRO. Um total de 17299 reflexões foi coletado, das quais 7561 foram únicas. As correções de Lorentz e de polarização foram aplicadas aos dados. O coeficiente de absorção linear é 3,206 mm-1 para a radiação de Cu Kα. Uma correção de absorção empírica usando CRYSALISPRO foi aplicada. Os coeficientes de transmissão variaram de 0,733 a 1,000. As intensidades de reflexões equivalentes foram calculadas em média. O fator de conformidade para o cálculo da média foi 2,74 % com base na intensidade.
[00192] A estrutura foi resolvida pelos métodos diretos usando SHELXT. Os átomos remanescentes foram localizados nas sínteses de Fourier com diferença sucessiva. A estrutura foi refinada usando SHELXL-2014. Os átomos de hidrogênio foram refinados independentemente. A estrutura foi refinada nos quadrados mínimos de matriz completa pela minimização da função: ¦ w( F ) 2 2 2 o − Fc onde o peso, w, é definido como 1/[σ2(Fo2) + (0,0401P)2 +(0,3205P)], onde P = (Fo2 +2Fc2)/3. Os fatores de espalhamento foram tirados da “International Tables for Cristallography”. Das 7561 reflexões usadas nos refinamentos, apenas as reflexões com intensidades maiores do que duas vezes a sua incerteza [I > 2σ(I)], 6752, foram usadas no cálculo do residual de ajuste, R. O ciclo de refinamento incluiu 613 parâmetros variáveis, 0 restrições e convergiu com os respectivos fatores de conformidade não ponderados e ponderados de: R = ¦ Fo − Fc ¦ F = 0,0325 o Rw = (¦ w(Fo 2 − Fc ) ¦ w(F ) ) = 0,0813 2 2 o 2 2
63 / 98
[00193] O desvio padrão de uma observação de peso unitário (qualidade de ajuste) foi 1,04. O pico mais alto no Fourier da diferença final teve uma densidade eletrônica de 0,319 e/Å3. O pico negativo mínimo teve um valor de -0,454 e/Å3.
[00194] O sistema cristalino é ortorrômbico e o grupo espacial é P212121. Os parâmetros celulares e volume calculados são: a = 6,50106(9) Å, b = 17,3547(2) Å, c = 32,6957(4) Å, = 90°, = 90°, = 90°, V = 3688,85(9) Å3. O peso molecular é 412,27 g mol-1 com Z = 8, resultando em uma densidade calculada de 1,485 g cm-3. Detalhes adicionais dos parâmetros da coleção de dados cristalinos e dados cristalográficos estão resumidos na Tabela 9. Um desenho elipsoide de deslocamento atômico da Forma A é apresentado na Figura 8. A unidade assimétrica apresentada contém duas moléculas SRR G-1 enantiopuras. A partir da estrutura, a configuração absoluta foi determinada conclusivamente. SRR G-1 contém três centros quirais localizados em C114 (C214), C113 (C213) e C19 (C29) que se ligam na configuração R, S e R, respectivamente. Um padrão de XRPD calculado da Forma A, grado a partir da estrutura cristalina única, é provido na Figura 9 e comparado ao padrão experimental. Tabela 9 Parâmetros de Dados Cristalinos Data e de Coleta de Dados para SRR G-1 Forma A Fórmula empírica C21H18BrNO3 Peso-fórmula (g mol-1) 412,27 Temperatura (K) 299,84(10) Extensão de onda (Å) 1,54184 Sistema cristalino ortorrômbico Grupo espacial P212121 Parâmetros de célula unitária a = 6,50106(9) Å = 90° b = 17,3547(2) Å = 90° c = 32,6957(4) Å = 90° Volume de célula unitária (Å3) 3688,85(9) Unidades de fórmula de célula, Z 8 Densidade calculada (g cm-3) 1,485 Coeficiente de absorção (mm-1) 3,206 F(000) 1680 Tamanho do cristal (mm3) 0,203 × 0,137 × 0,033 Reflexões usadas para medição de célula 9009 Faixa para a medição de célula 4,7640°–77,3860° Reflexões totais coletadas 17299
64 / 98 Faixas de indexação -8 h 7; -21 k 10; -40 l 38 Faixa para a coleta de dados min = 3,714°, max = 77,632° Integralidade para max 98,3 % Integralidade para total = 67,684° 99,9 % Correção de absorção Varredura múltipla Faixa de coeficiente de transmissão 0,733–1,000 Método de refinamento Quadrados mínimos de matriz completa em F2 Reflexões independentes 7561 [Rint = 0,0274, R = 0,0337] Reflexões [I>2(I)] 6752 Reflexões / restrições / parâmetros 7561 / 0 / 613 Qualidade do ajuste em F2 S = 1,04 Resíduos finais [I>2(I)] R = 0,0325, Rw = 0,0813 Resíduos finais [todas as reflexões] R = 0,0373, Rw = 0,0843 Dif. maior de pico e cova (e Å-3) 0,319, -0,454 Max/mudança média/incerteza padrão 0,002 / 0,000 Determinação de estrutura absoluta Parâmetro de Flack: -0,015(9) Exemplo 3: Forma e Dados Polimórficos
[00195] SRR G-1 forma dois polimorfos distintos, as Formas A e C; um solvato, Forma B; assim como material amorfo. Os padrões de XRPD para as formas cristalinas são comparados na Figura 10. A Forma B é um mono solvato de DCM que dessolvata para a Forma C na exposição às temperaturas elevadas entre 100 e 120 °C. A Forma C, o dessolvato, exibe um início de fusão próximo a 129 °C. A Forma A é a forma termodinamicamente estável em todas as temperaturas (monotropicamente relacionada com a Forma C) e exibe um início de fusão próximo a 178 °C. Material amorfo não é fisicamente estável e cristaliza para a forma A na exposição à temperatura elevada ou umidade. As formas são debatidas em mais detalhes nas seções subsequentes abaixo. Forma cristalina A
[00196] A Forma A é anidra com um início de fusão próximo a 178 °C. A Forma A é a forma termodinamicamente mais estável, em relação, monotropicamente, à Forma C. A Forma A foi rotineiramente obtida a partir de técnicas de cristalização múltiplas utilizando vários solventes orgânicos e sistemas de solvente orgânico/água outro que não diclorometano.
[00197] Os picos de XRPD observados para a Forma cristalina A estão listados na Tabela 10 Tabela 10
65 / 98 Ângulo de Difração 2 (˚) espaçamento d (Å)Intensidade (%) 5,39 ± 0,20 16,387 ± 0,608 19 5,75 ± 0,20 15,364 ± 0,534 100 9,56 ± 0,20 9,245 ± 0,193 43 10,17 ± 0,20 8,689 ± 0,170 25 10,53 ± 0,20 8,397 ± 0,159 60 10,81 ± 0,20 8,181 ± 0,151 30 11,52 ± 0,20 7,675 ± 0,133 14 11,95 ± 0,20 7,400 ± 0,123 4 13,02 ± 0,20 6,795 ± 0,104 31 13,88 ± 0,20 6,377 ± 0,091 7 14,66 ± 0,20 6,036 ± 0,082 34 14,79 ± 0,20 5,985 ± 0,080 36 15,52 ± 0,20 5,705 ± 0,073 20 15,87 ± 0,20 5,578 ± 0,070 5 16,23 ± 0,20 5,457 ± 0,067 43 16,67 ± 0,20 5,315 ± 0,063 10 17,03 ± 0,20 5,204 ± 0,061 70 17,23 ± 0,20 5,142 ± 0,059 9 17,88 ± 0,20 4,958 ± 0,055 11 18,16 ± 0,20 4,882 ± 0,053 5 18,89 ± 0,20 4,695 ± 0,049 28 19,22 ± 0,20 4,614 ± 0,048 23 19,91 ± 0,20 4,456 ± 0,044 12 20,22 ± 0,20 4,389 ± 0,043 15 20,54 ± 0,20 4,321 ± 0,042 80 20,71 ± 0,20 4,285 ± 0,041 76 21,25 ± 0,20 4,178 ± 0,039 86 21,86 ± 0,20 4,062 ± 0,037 88 22,10 ± 0,20 4,019 ± 0,036 9 22,39 ± 0,20 3,968 ± 0,035 11 23,44 ± 0,20 3,793 ± 0,032 14 23,62 ± 0,20 3,763 ± 0,031 24 23,99 ± 0,20 3,706 ± 0,030 17 24,67 ± 0,20 3,606 ± 0,029 60 25,25 ± 0,20 3,524 ± 0,027 23 25,61 ± 0,20 3,475 ± 0,027 28 25,99 ± 0,20 3,425 ± 0,026 9 26,27 ± 0,20 3,390 ± 0,025 30 26,94 ± 0,20 3,307 ± 0,024 16 27,24 ± 0,20 3,271 ± 0,024 6 28,06 ± 0,20 3,177 ± 0,022 44 29,13 ± 0,20 3,063 ± 0,021 13 29,33 ± 0,20 3,042 ± 0,020 20 29,66 ± 0,20 3,009 ± 0,020 21 30,04 ± 0,20 2,972 ± 0,019 13
[00198] Termogramas da Forma A são apresentados na Figura 11. Os dados da Análise Termogravimétrica (TGA) não apresentam nenhuma perda de peso até 266 °C, compatível com uma forma anidra. A DSC exibe uma endoterma única com um início próximo a 176 °C (68 J/g). O evento foi visualmente confirmado sobre uma placa quente como uma fusão. Descoloração, provavelmente devido à decomposição, foi observada na fusão.
66 / 98
[00199] A isoterma da Sorção de Vapor Dinâmica para a Forma A indica que a forma exibe baixa higroscopicidade (Figura 12). A mudança de peso através do ciclo de sorção/dessorção foi menor do que 0,3 % em peso. Histerese não foi observada. O material recuperado a partir do experimento de Sorção de Vapor Dinâmica foi a Forma A pela XRPD. Forma cristalina B
[00200] A Forma B é o solvato de monodiclorometano gerado rotineiramente como uma mistura com a Forma C (forma dessolvatada) a partir de DCM. A Forma B dessolvatará completamente para a Forma C quando exposta às temperaturas entre 100 e 120 °C.
[00201] A estrutura cristalina única para a Forma B é conhecida. O sistema cristalino é ortorrômbico e o grupo espacial é P212121. Os parâmetros de célula e o volume calculado são: a = 6,43156(10) Å, b = 13,0752(2) Å, c = 25,2941(4) Å, = 90°, = 90°, = 90°, V = 2127,09(6) Å3. O peso- fórmula é 497,20 g mol-1 com Z = 4, resultando em uma densidade calculada de 1,553 g cm-3. A unidade assimétrica contém uma molécula de SRR G-1 enantiopura e uma molécula de diclorometano. A estrutura contém três centros quirais localizados em C8, C9 e C13 (recorrer à Figura 13) que se ligam na configuração R, S e R, respectivamente. Um padrão de XRPD calculado da Forma B, gerado a partir da estrutura cristalina única, é provido na Figura 14 e comparado ao padrão experimental.
[00202] Os picos de XRPD observados para a Forma cristalina B estão listados na Tabela 11 Tabela 11 Ângulo de Difração 2 (˚) espaçamento d (Å)Intensidade (%) 6,97 ± 0,20 12,677 ± 0,363 7 7,60 ± 0,20 11,627 ± 0,306 25 9,71 ± 0,20 9,097 ± 0,187 25 13,53 ± 0,20 6,540 ± 0,096 6 13,98 ± 0,20 6,331 ± 0,090 75 14,19 ± 0,20 6,236 ± 0,087 33 15,44 ± 0,20 5,735 ± 0,074 64 15,73 ± 0,20 5,628 ± 0,071 11 16,87 ± 0,20 5,251 ± 0,062 9 17,14 ± 0,20 5,168 ± 0,060 3
67 / 98 17,33 ± 0,20 5,114 ± 0,059 3 18,61 ± 0,20 4,764 ± 0,051 24 19,36 ± 0,20 4,582 ± 0,047 3 19,67 ± 0,20 4,510 ± 0,045 44 20,64 ± 0,20 4,299 ± 0,041 10 20,82 ± 0,20 4,262 ± 0,040 28 21,06 ± 0,20 4,216 ± 0,040 3 21,55 ± 0,20 4,119 ± 0,038 100 22,05 ± 0,20 4,027 ± 0,036 57 23,36 ± 0,20 3,806 ± 0,032 6 23,96 ± 0,20 3,712 ± 0,031 12 24,65 ± 0,20 3,608 ± 0,029 30 24,91 ± 0,20 3,572 ± 0,028 9 25,11 ± 0,20 3,544 ± 0,028 12 25,66 ± 0,20 3,469 ± 0,027 15 26,18 ± 0,20 3,401 ± 0,026 29 26,86 ± 0,20 3,317 ± 0,024 7 27,50 ± 0,20 3,241 ± 0,023 24 27,71 ± 0,20 3,217 ± 0,023 7 27,94 ± 0,20 3,191 ± 0,022 15 28,18 ± 0,20 3,164 ± 0,022 32 28,54 ± 0,20 3,125 ± 0,021 13 28,75 ± 0,20 3,103 ± 0,021 15 29,03 ± 0,20 3,073 ± 0,021 4 29,44 ± 0,20 3,031 ± 0,020 20 29,70 ± 0,20 3,005 ± 0,020 7
[00203] Os termogramas para a Forma B estão apresentados na Figura
15. A curva da Análise Termogravimétrica (TGA) exibe uma perda de peso de aproximadamente 15,3 % até 177 °C, compatível com a volatilização de 0,9 mol/mol de DCM. A perda ocorre concorrentemente com uma endoterma de dessolvatação (max 104 °C) e exoterma de recristalização (max 140 °C) no termograma de DSC. O material recristalizado exibe uma endoterma de fusão final com um início próximo a 176 °C compatível com a fusão da Forma A. O termograma de DSC para a mistura das Formas B e C é provido na Figura 16. A mistura exibe uma endoterma de dessolvatação (max 101 °C) seguida pela endoterma de fusão (início próximo a 128 °C) da forma dessolvatada, Forma C.
[00204] A estabilidade física da Forma B foi investigada. A dessolvatação completa para a Forma C ocorreu na exposição a 120 °C. A dessolvatação quase completa foi evidente na exposição de 90 a 100 °C por 25 minutos. Vácuo a 70 °C (ou abaixo) não foi suficiente para a dessolvatação ocorrer.
68 / 98 Forma cristalina C
[00205] A Forma C é um dessolvato com um início de fusão próximo a 129 °C gerado através da dessolvatação da Forma B (mono solvato de DCM).
[00206] O padrão de XRPD da Forma C foi indexado com êxito, sugerindo que a mesma é composta de uma fase cristalina única (Figura 17). Assumindo que a composição química está correta, a mesma tem uma célula unitária ortorrômbica contendo quatro moléculas de SRR G-1. Consequentemente, o volume unitário da fórmula de 462,88 Å3 calculado a partir dos resultados de indexação seria compatível com uma forma anidra com uma densidade calculada de 1,479 g cm-3.
[00207] Os picos de XRPD observados para a Forma cristalina C são listados na Tabela 12 Tabela 12 Ângulo de Difração 2 (˚) espaçamento d (Å)Intensidade (%) 7,69 ± 0,20 11,483 ± 0,298 65 8,62 ± 0,20 10,250 ± 0,237 42 10,73 ± 0,20 8,235 ± 0,153 78 12,77 ± 0,20 6,925 ± 0,108 97 13,49 ± 0,20 6,560 ± 0,097 100 14,22 ± 0,20 6,222 ± 0,087 30 14,99 ± 0,20 5,906 ± 0,078 33 15,60 ± 0,20 5,674 ± 0,072 22 16,09 ± 0,20 5,506 ± 0,068 74 17,32 ± 0,20 5,117 ± 0,059 34 18,24 ± 0,20 4,860 ± 0,053 26 19,17 ± 0,20 4,626 ± 0,048 18 19,71 ± 0,20 4,500 ± 0,045 39 19,86 ± 0,20 4,466 ± 0,045 68 20,60 ± 0,20 4,308 ± 0,041 82 21,10 ± 0,20 4,206 ± 0,039 35 22,05 ± 0,20 4,028 ± 0,036 71 22,78 ± 0,20 3,900 ± 0,034 33 22,98 ± 0,20 3,868 ± 0,033 62 23,59 ± 0,20 3,768 ± 0,031 19 24,00 ± 0,20 3,706 ± 0,030 36 25,16 ± 0,20 3,536 ± 0,028 27 25,57 ± 0,20 3,481 ± 0,027 20 26,09 ± 0,20 3,413 ± 0,026 44 26,46 ± 0,20 3,366 ± 0,025 16 27,01 ± 0,20 3,299 ± 0,024 22 27,30 ± 0,20 3,264 ± 0,023 14 28,41 ± 0,20 3,139 ± 0,022 13 28,76 ± 0,20 3,102 ± 0,021 15 28,90 ± 0,20 3,087 ± 0,021 16 29,18 ± 0,20 3,058 ± 0,021 24 29,43 ± 0,20 3,032 ± 0,020 23
69 / 98 30,23 ± 0,20 2,954 ± 0,019 39
[00208] O termograma de calorimetria de varredura diferencial (DSC) para a Forma C é apresentada na Figura 18. A DSC exibe uma endoterma única com um início próximo a 129 °C (23 J/g). O evento foi visualmente confirmado sobre uma placa quente como uma fusão. Amorfo
[00209] A estabilidade física do material amorfo gerado a partir do SRR G-1 purificado foi investigado. O material amorfo cristalizou para a forma A na exposição à temperatura elevada (dentro de 4 dias a 60 °C) ou umidade (dentro de 12 dias a 75 % de umidade relativa). Isto indica que o material amorfo não é estável nas condições avaliadas. Estabilidade Termodinâmica Relativa das Formas Cristalinas
[00210] As transições de fase de sólidos podem ser termodinamicamente reversíveis ou irreversíveis. As formas cristalinas que transformam reversivelmente em uma temperatura de transição específica são chamadas de polimorfos enantiotrópicos. Se as formas cristalinas não forem interconversíveis sob estas condições, o sistema é monotrópico (uma forma termodinamicamente estável). Diversas regras ajudam a predizer a estabilidade termodinâmica relativa de polimorfos e se a relação entre os polimorfos é enantiotrópica ou monotrópica. A densidade e calor de regras de fusão, justificados em uma base mecânica estatística, são aqui usados para orientação de monotropia ou enantiotropia.
[00211] A regra de densidade, que está fundamentada com base no princípio de Kitagorodski de empacotamento mais próximo para cristais moleculares, estados que, para um sistema não ligado ao hidrogênio no zero absoluto, o polimorfo mais estável terá a densidade mais alta, por causa das interações de van der Waals intermoleculares mais fortes. Assim, de acordo com esta regra, a estrutura cristalina com empacotamento mais eficiente também terá a energia livre mais baixa. Isto assume que a ligação de hidrogenação (efeito de faixa longa) não é um parâmetro principal no
70 / 98 empacotamento do cristal. As densidades determinadas a partir da estrutura cristalina única da Forma A e resultados de indexação da Forma C sugerem que, no zero absoluto, a Forma A é mais estável do que a Forma C (1,485 e 1,479 g cm-3, respectivamente).
[00212] Os inícios de fusão e calores de fusão, obtidos a partir dos dados de calorimetria, são úteis para estimar as estabilidades físicas relativas das formas em todas as temperaturas (Figuras 11 e 18). A partir do calor da regra de fusão, duas formas são enantiotrópicas se a forma de fusão mais alta tiver o calor mais baixo de fusão, de outro modo são monotrópicas. A densidade e calor das regras de fusão para este sistema parecem compatíveis com uma relação monotrópica.
[00213] Os experimentos de interconversão foram realizados para testar experimentalmente a relação termodinâmica entre as Formas A e C. Os experimentos de interconversão ou pasta fluida competitiva são um processo mediado por solução que provê um caminho para o cristal menos solúvel (mais estável) crescer às custas da forma cristalina mais solúvel. Além da formação de um solvato ou degradação, o polimorfo mais estável resultante a partir de um experimento de interconversão é independente do solvente usado porque o polimorfo mais termodinamicamente estável tem uma energia mais baixa e, portanto, solubilidade mais baixa. A escolha do solvente afeta as cinéticas de conversão de polimorfo e não as relações termodinâmicas entre as formas polimórficas. Soluções saturadas foram geradas e depois adicionadas às misturas compostas de quantidades aproximadamente equivalentes dos dois polimorfos. As amostras foram empastadas por nove dias e os sólidos colhidos e analisados pela XRPD. Os resultados dos estudos de interconversão confirmam que a Forma A é termodinamicamente mais estável na temperatura ambiente em relação à Forma C. A estabilidade relativa experimentalmente determinada na temperatura ambiente, a estabilidade relativa sugerida no zero absoluto com base na regra de
71 / 98 densidade e monotropismo como determinada pelo calor de regra de fusão todas implicam que a Forma A é mais estável do que a Forma C em qualquer temperatura. Solubilidade da Forma A de SRR G-1 Tabela 13 Solubilidade Aproximada da Forma A de SRR G-1 Purificada Solvente Solubilidade (mg/mL) Acetona > 122 ACN 24 DCM > 89 DMSO > 203 Éter dietílico 8 EtOH 7 EtOAc > 65 IPA 4 MeOH 6 Óleo de gergelim 2 THF > 67 Tolueno 40 Água <2 Medição da Solubilidade de SRR G-1 (Forma A) em Tampões de pH
[00214] A medição de solubilidade foi realizada para SRR G-1 (Forma cristalina A) em tampões de pH (2,0~8,0) a 37 ºC por 24 horas. Os resultados foram resumidos na Tabela 14. Os padrões de XRPD são apresentados na Figura 19 e Figura 20. Nenhuma mudança de forma foi observada para o composto em todos os tampões de pH depois de 24 horas. A solubilidade no pH 2,0~8,0 para SRR G-1 foi menor do que 0,72 g/mL. Tabela 14 Resumo da medição de solubilidade de SRR G-1 (Forma A) nos tampões de pH Media Temp. Solubilidade pH Final Conversão de Forma pH 2,0 < 0,72 g/mL 2,0 Nenhuma pH 3,0 < 0,72 g/mL 3,0 Nenhuma pH 4,0 < 0,72 g/mL 3,8 Nenhuma pH 5,0 37 ºC < 0,72 g/mL 5,1 Nenhuma pH 6,0 < 0,72 g/mL 6,1 Nenhuma pH 7,0 < 0,72 g/mL 7,1 Nenhuma pH 8,0 < 0,72 g/mL 8,0 Nenhuma Medição da Solubilidade de SRR G-1 (Forma A) em Meio Biorrelevante
[00215] A medição da solubilidade cinética foi realizada para SRR G-1 (Forma cristalina A) em três meios biorrelevantes (SGF (pH 1,8), FaSSIF (pH 6,5) e FeSSIF (pH 5,0)) a 37 ºC por 1, 2, 4 e 24 horas. Os resultados foram
72 / 98 resumidos na Tabela 15 e Figura 21. Os padrões de XRPD da torta úmida são apresentados nas Figuras 22 a 24. Nenhuma mudança de forma foi observada para a amostra depois de 1, 2, 4 e 24 horas nos três meios biorrelevantes. A solubilidade mais alta de SRR G-1 foi observada em FeSSIF (~0,037 mg/mL). Tabela 15 Sumário de medição de solubilidade em meios biorrelevantes SGF FaSSIF FeSSIF Ponto de Mudança de Solubilidade p Solubilidade p Solubilidade p Tempo (h) FC FC forma (mg/mL) H (mg/mL) H (mg/mL) H 1, Nenhu 6, Nenhu 5, 1 Nenhuma 0,0059 0,0071 0,036 9 m 4 m 0 1, Nenhu 6, Nenhu 5, 2 Nenhuma 0,0062 0,0068 0,037 9 m 4 m 0 1, Nenhu 6, Nenhu 5, 4 Nenhuma 0,0066 0,0071 0,038 9 m 4 m 0 1, Nenhu 6, Nenhu 5, 24 Nenhuma 0,0057 0,0073 0,037 7 m 5 m 0
[00216] O pKa, LogD7,4 e LogP do composto SRR G-1 foram previstos pelo MarvinSketch 5.6.0.2, os resultados mostraram que o pKa de SRR G-1 é 1,90 (base, faixa de pH de 0~14), LogD7,4 é 5,32 e LogP é 5,32. Um teste de titulação de pKa mostrou que nenhum valor de pKa foi observado na faixa de 3~11, que foi compatível com o resultado previsto. Log D7,4 foi medido com os sistemas de solvente de tampão de fosfato no pH 7,4 e n-octanol pelo método do frasco agitado. Os resultados detalhados de LogD7,4 e LogP foram exibidos na Tabela 16. Visto que a solubilidade da base livre de SRR G-1 na fase aquosa foi mais baixo do que < 0,82 g/mL, o LogD7,4 foi determinado ser >3,22 e LogP foi >3,22 considerando o valor de pKa pequeno. Tabela 16 LogD7,4 e LogP do Composto SRR G-1 Concentração Nome da (mg/mL) LogD7, Média de LogD7,4 LogP LogP # Amostra n- Tampão 4 LogD7,4 Simulado * Simulado octanol pH 7,4 1 1,37 < 0,82 g/mL > 3,22 > SRR G-1 2 1,34 < 0,82 g/mL > 3,21 > 3,22 5,32 5,32 3,22 3 1,37 < 0,82 g/mL > 3,22 *LogP= LogD(pH) +Log [1 + 10 (pKa -pH)] Técnicas Instrumentais Calorimetria de Varredura Diferencial (DSC)
73 / 98
[00217] A DSC foi realizada usando um calorímetro de varredura diferencial Mettler-Toledo DSC3+ ou DSC822e. Um ajuste de intervalo tau é realizado com índio, estanho e zinco. A temperatura e entalpia são ajustadas com octano, salicilato de fenila, índio, estanho e zinco. O ajuste é depois verificado com octano, salicilato de fenila, índio, estanho e zinco. A amostra foi colocada dentro de um cadinho de DSC de alumínio hermeticamente selado e o peso foi acuradamente registrado. O cadinho foi depois inserido dentro da célula de DSC. Um cadinho de alumínio pesado configurado conforme o cadinho de amostra foi colocado no lado de referência da célula. A tampa do cadinho foi perfurada antes da análise da amostra. As amostras foram analisadas de -30 °C a 250 °C cerca de 10 °/min. O método da DSC cíclica aquecida de -30 °C a 100 °C, retornou para -30 °C, depois aquecida a 250 °C a 10°/min. Sorção/Dessorção (DVS)
[00218] Os dados de sorção/dessorção de umidade foram coletados em um Analisador de Sorção de Vapor VTI SGA-100. NaCl e PVP foram usados como padrões de calibração. As amostras não foram secadas antes da análise. Os dados de sorção e dessorção foram coletados em uma faixa de 5 % a 95 % de umidade relativa em incrementos de 10 % sob uma purga de nitrogênio. O critério de equilíbrio usado para análise foi menor do que 0,0100 % de mudança no peso em 5 minutos com um tempo de equilíbrio máximo de 3 horas. Os dados não foram corrigidos para o conteúdo de umidade inicial das amostras. Análise Termogravimétrica (TGA)
[00219] A análise termogravimétrica foi realizada usando um analisador de TGA/DSC3 da Mettler-Toledo. Os ajustes de temperatura e entalpia foram realizados usando índio, estanho e zinco e depois verificados com índio. O equilíbrio foi verificado com oxalato de cálcio. A amostra foi colocada em um cadinho de alumínio aberto. O cadinho foi hermeticamente
74 / 98 selado, a tampa perfurada, depois inserido dentro do forno de TG. Um cadinho de alumínio pesado configurado como o cadinho de amostra foi colocado na plataforma de referência. O forno foi aquecido sob nitrogênio. Cada amostra foi aquecida a partir da temperatura ambiente até 350 °C a 10 °C/min. Embora os termogramas fossem plotados pela temperatura de referência (eixo x), os resultados são reportados de acordo com as temperaturas da amostra. Difração de Raio X no Pó (XRPD)
[00220] O padrão de XRPD foi coletado com um difratômetro PANalytical X’Pert PRO MPD ou PANalytical Empirean usando um feixe incidente de radiação de Cu produzida usando uma fonte de foco longo, fino. Um espelho de camada múltipla elipticamente graduado foi usado para focalizar raios X de Cu K através do espécime e sobre o detetor. Antes da análise, um espécime de silício (NIST SRM 640e) foi analisado para verificar a posição observada do pico de Si 111 é compatível com a posição certificada NIST. Um espécime da amostra foi sanduichado entre películas de 3 mm de espessura e analisado na geometria de transmissão. Uma extensão antiespalhamento de parada de feixe, curto e borda de faca antiespalhamento foram usados para minimizar os fundamentos gerados por ar. As fendas de Soller para os feixes incidentes e difratados foram usados para minimizar o alargamento e assimetria da divergência axial. Os padrões de difração foram coletados usando um detetor sensível à posição de varredura (X’Celerator) localizado 240 mm do espécime e o software Data Collector v. 2.2b ou 5.5. Exemplo 4: Dados de Sal
[00221] Os sais de besilato, cansilato e napsilato de SRR G-1 cristalinos e anidros foram isolados com êxito. Todos os três foram obtidos como sais estequiométricos 1:1. Para estes, a semeadura foi crucial na provisão de altos rendimentos de sais cristalinos que não foram descoloridos. Os padrões de XRPD dos sais são comparados com a base livre da Forma A
75 / 98 na Figura 25. A ampliação e caracterização dos sais são descritas em mais detalhes nas seções subsequentes abaixo. Forma A do Besilato de SRR G-1
[00222] A Forma A do Besilato de SRR G-1 é um sal estequiométrico 1:1 anidro com um início de fusão aparente próximo a 186 °C. Desproporcionação do sal em água não foi evidente.
[00223] A estrutura cristalina única da Forma A de Besilato de SRR G- 1 foi determinada com êxito. Assim agulhas incolores tendo dimensões aproximadas de 0,23 x 0,09 x 0,04 mm3, foi montada sobre uma alça polimérica na orientação aleatória. A examinação e coleta de dados preliminares foram realizadas em um difratômetro Rigaku SuperNova, equipado com um tubo de raio X selado de microfoco com ânodo de cobre (Cu Kα λ = 1,54184 Å) e um detetor de arranjo de pixel híbrido Dectris Pilatus3 R 200K. As constantes de célula e uma matriz de orientação para a coleta de dados foram obtidas a partir do refinamento dos quadrados mínimos usando os ângulos de ajuste de 13177 reflexões na faixa 4,2570° < θ < 77,0580°. O grupo espacial foi determinado pelo programa CRYSALISPRO como sendo P21. Os dados foram coletados para um Ângulo de Difração Máximo (2θ) de 155,242° na temperatura ambiente.
[00224] As armações foram integradas com CRYSALISPRO. Um total de 26894 reflexões foram coletadas, das quais 10520 foram únicas. Correções de Lorentz e de polarização foram aplicadas aos dados. O coeficiente de absorção é 3,323 mm-1 para a radiação de Cu Kα. Uma correção de absorção empírica usando CRYSALISPRO foi aplicada. Os coeficientes de transmissão variaram de 0,837 a 1,000. As intensidades de reflexões equivalentes foram calculadas em média. O fator de conformidade para o cálculo da média foi 3,3 % com base na intensidade.
[00225] A estrutura foi resolvida pelos métodos diretos usando SHELXT. Os átomos remanescentes foram localizados nas sínteses de Fourier
76 / 98 com diferença sucessiva. A estrutura foi refinada usando SHELXL-2014. Os átomos de hidrogênio foram refinados independentemente. A estrutura foi refinada nos quadrados mínimos de matriz completa pela minimização da função: ¦ w( F ) 2 2 2 o − Fc onde o peso, w, é definido como 1/[σ2(Fo2) + (0,0401P)2 +(0,3205P)], onde P = (Fo2 +2Fc2)/3. Os fatores de espalhamento foram tirados da “International Tables for Cristallography”. Das 10520 reflexões usadas nos refinamentos, apenas as reflexões com intensidades maiores do que duas vezes a sua incerteza [I > 2σ(I)], 9411, foram usados no cálculo do ajuste residual, R. O ciclo final de refinamento incluiu 723 parâmetros variáveis, 1 restrição e convergiu com os respectivos fatores de conformidade não ponderados e ponderados de: R = ¦ Fo − Fc ¦ F = 0,0348 o Rw = (¦ w(Fo 2 − Fc 2 2 ) ¦ w(F ) ) = 0,0874 o 2 2
[00226] O desvio padrão de uma observação do peso unitário (qualidade do ajuste) foi 1,05. O pico mais alto no Fourier da diferença final teve uma densidade eletrônica de 0,311 e/Å3. O pico negativo mínimo teve um valor de -0,280 e/Å3.
[00227] O sistema cristalino é monoclínico e o grupo espacial é P21. Os parâmetros de célula e volume calculados são: a = 14,1207(3) Å, b = 8,74139(11) Å, c = 21,5361(4) Å, = 90°, = 106,1889(19)°, = 90°, V = 2552,89(8) Å3. O peso-fórmula é 570,44 g mol-1 com Z = 4, resultando em uma densidade calculada de 1,484 g cm-3. Os detalhes adicionais dos parâmetros de coleta de dados cristalinos e dados cristalográficos estão resumidos na Tabela 17. Um desenho elipsoide de deslocamento atômico da Forma A do Besilato é apresentado na Figura 26. A unidade assimétrica apresentada contém dois cátions SRR G-1 e dois ânions de besilato. A porção
77 / 98 –SO3 foi modelada com distúrbio rotacional em ambos os ânions. Um padrão de XRPD calculado gerado pela radiação Cu usando MERCÚRIO e as coordenadas atômicas, grupo espacial e parâmetros de célula unitária a partir da estrutura cristalina única são providos na Figura 27 e comparados com o padrão experimental. Tabela 17 Parâmetros de Dados Cristalinos e Coleta de Dados da Forma A do Besilato de SRR G-1 Fórmula empírica C27H24BrNO6S Peso-fórmula (g mol-1) 570,44 Temperatura (K) 299,64(13) Extensão de onda (Å) 1,54184 Sistema cristalino monoclínico Grupo espacial P21 Parâmetros de célula unitária a = 14,1207(3) Å = 90° b = 8,74139(11) Å = 106,1889(19)° c = 21,5361(4) Å = 90° Volume de célula unitária (Å3) 2552,89(8) Unidades fórmula de célula, Z 4 Densidade calculada (g cm-3) 1,484 Coeficiente de absorção (mm-1) 3,323 F(000) 1168 Tamanho do cristal (mm3) 0,23 × 0,09 × 0,04 Reflexões usadas para a medição de célula 13177 Faixa para a medição de célula 4,2570°–77,0580° Reflexões totais coletadas 26894 Faixas de indexação -17 h 17; -10 k 11; -25 l 27 Faixa para a coleta de dados min = 3,259°, max = 77,621° Integralidade para max 98,6 % Integralidade para total = 67,684° 100 % Correção de absorção correção Varredura múltipla Faixa do coeficiente de transmissão 0,837–1,000 Método de refinamento quadrados mínimos de matriz completa em F2 Reflexões independentes 10520 [Rint = 0,0330, R = 0,0387] Reflexões [I>2(I)] 9411 Reflexões / restrições / parâmetros 10520 / 1 / 723 Qualidade do ajuste em F2 S = 1,05 Resíduos finais [I>2(I)] R = 0,0348, Rw = 0,0874 Resíduos finais [todas as reflexões] R = 0,0399, Rw = 0,0904 Dif. maior de pico e cova (e Å-3) 0,311, -0,280 Max/mudança média /incerteza padrão 0,001 / 0,000 Determinação da estrutura absoluta Parâmetro de Flack: -0,034(10)
[00228] Os picos de XRPD observados para a Forma A de Besilato de SRR G-1 estão listados na Tabela 18 Tabela 18 Ângulo de Difração 2 (˚) espaçamento d (Å)Intensidade (%) 4,26 ± 0,20 20,737 ± 0,974 32 6,51 ± 0,20 13,567 ± 0,416 22 6,71 ± 0,20 13,157 ± 0,392 100
78 / 98 8,54 ± 0,20 10,340 ± 0,242 14 8,72 ± 0,20 10,131 ± 0,232 7 9,18 ± 0,20 9,625 ± 0,209 10 10,97 ± 0,20 8,059 ± 0,147 15 12,03 ± 0,20 7,351 ± 0,122 12 12,14 ± 0,20 7,283 ± 0,120 6 12,67 ± 0,20 6,980 ± 0,110 4 12,83 ± 0,20 6,895 ± 0,107 7 13,06 ± 0,20 6,774 ± 0,103 4 13,25 ± 0,20 6,678 ± 0,100 15 13,45 ± 0,20 6,577 ± 0,097 13 13,67 ± 0,20 6,471 ± 0,094 13 14,83 ± 0,20 5,970 ± 0,080 11 15,55 ± 0,20 5,694 ± 0,073 4 15,95 ± 0,20 5,551 ± 0,069 13 16,14 ± 0,20 5,488 ± 0,068 6 16,24 ± 0,20 5,455 ± 0,067 5 16,36 ± 0,20 5,413 ± 0,066 7 16,86 ± 0,20 5,254 ± 0,062 22 17,14 ± 0,20 5,169 ± 0,060 9 17,51 ± 0,20 5,060 ± 0,057 9 17,98 ± 0,20 4,930 ± 0,054 4 18,58 ± 0,20 4,771 ± 0,051 5 18,92 ± 0,20 4,687 ± 0,049 20 19,09 ± 0,20 4,645 ± 0,048 7 19,42 ± 0,20 4,567 ± 0,047 13 19,99 ± 0,20 4,437 ± 0,044 58 20,29 ± 0,20 4,373 ± 0,043 31 20,62 ± 0,20 4,304 ± 0,041 21 20,75 ± 0,20 4,277 ± 0,041 74 21,35 ± 0,20 4,158 ± 0,038 25 21,40 ± 0,20 4,149 ± 0,038 31 21,46 ± 0,20 4,137 ± 0,038 39 21,65 ± 0,20 4,102 ± 0,037 16 21,81 ± 0,20 4,072 ± 0,037 9 22,06 ± 0,20 4,026 ± 0,036 60 22,12 ± 0,20 4,015 ± 0,036 51 22,32 ± 0,20 3,980 ± 0,035 28 22,45 ± 0,20 3,957 ± 0,035 15 22,67 ± 0,20 3,919 ± 0,034 4 23,01 ± 0,20 3,861 ± 0,033 8 23,14 ± 0,20 3,840 ± 0,033 7 23,55 ± 0,20 3,775 ± 0,032 14 23,70 ± 0,20 3,751 ± 0,031 13 23,78 ± 0,20 3,739 ± 0,031 14 23,99 ± 0,20 3,706 ± 0,030 36 24,05 ± 0,20 3,697 ± 0,030 26 24,18 ± 0,20 3,677 ± 0,030 15 24,36 ± 0,20 3,651 ± 0,030 15 24,43 ± 0,20 3,640 ± 0,029 19 24,79 ± 0,20 3,589 ± 0,029 3 25,23 ± 0,20 3,528 ± 0,028 3 25,68 ± 0,20 3,466 ± 0,027 8 25,84 ± 0,20 3,446 ± 0,026 12 25,92 ± 0,20 3,435 ± 0,026 21 26,30 ± 0,20 3,386 ± 0,025 11 26,69 ± 0,20 3,337 ± 0,025 7 26,84 ± 0,20 3,319 ± 0,024 12 27,25 ± 0,20 3,270 ± 0,024 4
79 / 98 27,49 ± 0,20 3,242 ± 0,023 6 27,81 ± 0,20 3,205 ± 0,023 16 28,22 ± 0,20 3,160 ± 0,022 3 28,40 ± 0,20 3,140 ± 0,022 3 28,65 ± 0,20 3,114 ± 0,021 3 28,84 ± 0,20 3,093 ± 0,021 3 29,09 ± 0,20 3,068 ± 0,021 9 29,63 ± 0,20 3,012 ± 0,020 8 29,96 ± 0,20 2,980 ± 0,019 5 30,25 ± 0,20 2,952 ± 0,019 6
[00229] O espectro de 1H RMN da solução é compatível com um sal estequiométrico 1:1 de SRR G-1 e ácido benzenossulfônico. O solvente residual não é evidente, compatível com uma forma não solvatada.
[00230] Os termogramas da Forma A de Besilato de SRR G-1são providos na Figura 28. A perda de peso negligenciável até 186 °C é evidente pela TGA, compatível com uma forma anidra. A DSC exibe uma endoterma acentuada com um início próximo a 186 °C. O evento é provavelmente devido a uma fusão concorrente com decomposição. Uma endoterma pequena próxima a 164 °C também está evidente. A natureza desta endoterma é desconhecida.
[00231] A possibilidade de desproporcionação em água foi investigada. A Forma A de Besilato de SRR G-1 foi empastada em água por 4 dias. Os sólidos em excesso foram recuperados e reanalisados pela XRPD quanto à evidência de base livre ou ácido benzenossulfônico. O material recuperado foi a Forma A do Besilato de SRR G-1, indicando que a desproporcionação não ocorreu sob a condição avaliada.
[00232] O seguinte descreve um procedimento na escala de 1 grama para gerar a Forma A do Besilato de SRR G-1. Um equivalente molar, 0,50 g, do ácido benzenossulfônico mono-hidratado foi adicionado a um vaso contendo 1,17 g da Forma A da base livre do SRR G-1. Além disso, uma pequena quantidade da Forma A de Besilato de SRR G-1 foi adicionada como sementes. Acetato de etila, 7 mL, foi adicionado e seguido pela sonicação. Uma porção predominante dos sólidos dissolvidos, resultando em uma solução amarela, mas foi imediatamente seguida pela precipitação de sólidos
80 / 98 brancos. Um adicional de 3 mL de acetato de etila foi adicionado para facilitar a transferência e filtração da pasta fluida. Os sólidos foram recuperados pela filtração a vácuo e enxaguados com 4 mL de acetato de etila seguido por vácuo na temperatura ambiente durante a noite. Aproximadamente 0,99 grama da Forma A do Besilato de SRR G-1 foi obtida. Forma A do Cansilato de SRR G-1
[00233] A Forma A do Cansilato de SRR G-1 é um sal estequiométrico 1:1 anidro com um início de fusão aparente de 172 °C.
[00234] O padrão de XRPD da Forma A do Cansilato de SRR G-1 foi indexado com êxito, sugerindo que o mesmo é composto primariamente de uma fase cristalina única (Figura 29). A Forma A do Cansilato de SRR G-1 tem uma célula unitária triclínica que pode acomodar dois cátions SRR G-1 e dois ânions cansilato. O volume unitário da fórmula de 737,9 Å3 calculado a partir dos resultados de indexação seria compatível com uma forma anidra com uma densidade calculada de 1,451 g cm-3. O padrão de XRPD também contém um pequeno número de picos menores que não estão associados com a Forma A do Cansilato de SRR G-1, os polimorfos conhecidos da base livre ou ácido (+)-(1s)-canfor-10-sulfônico. Estes picos adicionais estão salientados na Figura 30 com asteriscos.
[00235] Os picos de XRPD observados para a Forma A do Cansilato de SRR G-1 estão listados na Tabela 19 Tabela 19 Ângulo de Difração 2 (˚) espaçamento d (Å)Intensidade (%) 5,97 ± 0,20 14,786 ± 0,495 62 8,12 ± 0,20 10,876 ± 0,267 9 9,07 ± 0,20 9,738 ± 0,214 16 11,02 ± 0,20 8,025 ± 0,145 4 11,98 ± 0,20 7,379 ± 0,123 32 12,69 ± 0,20 6,972 ± 0,109 30 13,41 ± 0,20 6,596 ± 0,098 39 14,53 ± 0,20 6,089 ± 0,083 14 14,73 ± 0,20 6,009 ± 0,081 13 15,80 ± 0,20 5,604 ± 0,070 14 16,23 ± 0,20 5,456 ± 0,067 26 17,79 ± 0,20 4,981 ± 0,056 33 18,03 ± 0,20 4,916 ± 0,054 29 18,25 ± 0,20 4,858 ± 0,053 17
81 / 98 18,77 ± 0,20 4,724 ± 0,050 100 19,69 ± 0,20 4,506 ± 0,045 32 20,68 ± 0,20 4,292 ± 0,041 18 21,28 ± 0,20 4,172 ± 0,039 12 21,62 ± 0,20 4,107 ± 0,038 9 21,81 ± 0,20 4,071 ± 0,037 14 22,13 ± 0,20 4,014 ± 0,036 14 22,33 ± 0,20 3,977 ± 0,035 19 22,54 ± 0,20 3,941 ± 0,035 14 22,70 ± 0,20 3,914 ± 0,034 10 23,11 ± 0,20 3,845 ± 0,033 9 23,30 ± 0,20 3,815 ± 0,032 17 23,45 ± 0,20 3,790 ± 0,032 20 23,86 ± 0,20 3,726 ± 0,031 10 24,12 ± 0,20 3,687 ± 0,030 3 24,57 ± 0,20 3,620 ± 0,029 8 25,12 ± 0,20 3,542 ± 0,028 8 25,56 ± 0,20 3,482 ± 0,027 13 26,13 ± 0,20 3,408 ± 0,026 12 26,35 ± 0,20 3,379 ± 0,025 16 26,78 ± 0,20 3,327 ± 0,024 8 27,22 ± 0,20 3,273 ± 0,024 13 28,07 ± 0,20 3,176 ± 0,022 9 28,84 ± 0,20 3,093 ± 0,021 5 29,74 ± 0,20 3,002 ± 0,020 16
[00236] O espectro de 1H RMN da solução é compatível com um sal estequiométrico 1:1 de SRR G-1 e ácido (+)-(1s)-canfor-10-sulfônico. O solvente residual não está evidente, compatível com uma forma não solvatada.
[00237] Os termogramas para a Forma A do Cansilato de SRR G-1são providos na Figura 31. A perda de peso negligenciável até 171 °C está evidente pela TGA, compatível com uma forma anidra. A DSC exibe uma endoterma com um início próximo a 172 °C. O evento é provavelmente devido a uma fusão concorrente com decomposição.
[00238] O seguinte descreve um procedimento na escala de 750 mg para gerar a Forma A do Cansilato de SRR G-1. Menos do que um equivalente molar (0,9), 0,43 g do ácido (+)-(1s)-canfor-10-sulfônico foi adicionado a um vaso contendo uma suspensão composta de 0,86 g de Forma A da base livre de SRR G-1 e 10 mL de acetato de etila, provendo uma suspensão amarela com uma pequena quantidade de sólidos não dissolvidos. As sementes da Forma A do Cansilato de SRR G-1 foram adicionadas e a suspensão foi sonicada causando precipitação imediata. A amostra foi sonicada por um adicional de ~10 minutos e depois deixada empastar por
82 / 98 aproximadamente 1 hora. Os sólidos brancos foram recuperados pela filtração a vácuo e enxaguados com 2 mL de acetato de etila seguido pelo vácuo na temperatura ambiente durante a noite. Aproximadamente 0,75 grama da Forma A do Cansilato de SRR G-1 foi obtido. Forma A do Napsilato de SRR G-1
[00239] A Forma A do Napsilato de SRR G-1 é um sal estequiométrico 1:1 anidro com um início de fusão aparente de 194 °C. Com base nos resultados da XRPD a partir de uma pasta fluida aquosa, a desproporcionação do sal não ocorre em água.
[00240] O padrão de XRPD da Forma A do Napsilato de SRR G-1 foi indexado com êxito, sugerindo que a mesma é composta primariamente de uma fase cristalina única (Figura 32). A Forma A do Napsilato de SRR G-1 tem célula unitária monoclínica que pode acomodar quatro cátions de SRR G- 1 e quatro ânions de napsilato. O volume unitário da fórmula de 707,3 Å3 calculado a partir dos resultados de indexação são compatíveis com uma forma anidra com uma densidade calculada de 1,457 g cm-3. O padrão de XRPD também contém um pico pequeno, fraco próximo a 4,4° (2) que não está associado com a Forma A do Napsilato de SRR G-1, os polimorfos conhecidos da base livre ou ácido naftlano-2-sulfônico.
[00241] Os picos de XRPD observados para a Forma A do Napsilato de SRR G-1 estão listados na Tabela 20 Tabela 20 Ângulo de Difração 2 (˚) espaçamento d (Å)Intensidade (%) 6,17 ± 0,20 14,321 ± 0,464 88 8,91 ± 0,20 9,913 ± 0,222 26 10,16 ± 0,20 8,703 ± 0,171 10 10,40 ± 0,20 8,496 ± 0,163 17 11,68 ± 0,20 7,570 ± 0,129 11 12,38 ± 0,20 7,145 ± 0,115 17 12,63 ± 0,20 7,001 ± 0,110 68 12,84 ± 0,20 6,891 ± 0,107 64 13,18 ± 0,20 6,713 ± 0,101 23 13,75 ± 0,20 6,433 ± 0,093 31 14,39 ± 0,20 6,151 ± 0,085 54 15,01 ± 0,20 5,897 ± 0,078 21 15,26 ± 0,20 5,800 ± 0,076 13 16,15 ± 0,20 5,485 ± 0,067 23
83 / 98 16,79 ± 0,20 5,277 ± 0,062 73 17,07 ± 0,20 5,189 ± 0,060 48 17,21 ± 0,20 5,148 ± 0,059 14 17,64 ± 0,20 5,025 ± 0,057 95 17,90 ± 0,20 4,950 ± 0,055 12 18,23 ± 0,20 4,863 ± 0,053 10 18,62 ± 0,20 4,762 ± 0,051 21 18,97 ± 0,20 4,674 ± 0,049 22 19,22 ± 0,20 4,615 ± 0,048 100 19,44 ± 0,20 4,563 ± 0,046 53 19,67 ± 0,20 4,510 ± 0,045 11 20,06 ± 0,20 4,422 ± 0,044 18 20,43 ± 0,20 4,344 ± 0,042 35 20,76 ± 0,20 4,274 ± 0,041 22 21,13 ± 0,20 4,201 ± 0,039 20 21,26 ± 0,20 4,175 ± 0,039 46 21,78 ± 0,20 4,077 ± 0,037 48 21,91 ± 0,20 4,053 ± 0,037 30 22,11 ± 0,20 4,017 ± 0,036 26 22,60 ± 0,20 3,931 ± 0,034 65 23,14 ± 0,20 3,841 ± 0,033 18 23,38 ± 0,20 3,802 ± 0,032 56 23,63 ± 0,20 3,762 ± 0,031 14 24,40 ± 0,20 3,645 ± 0,029 24 24,60 ± 0,20 3,615 ± 0,029 9 25,13 ± 0,20 3,541 ± 0,028 14 25,30 ± 0,20 3,517 ± 0,027 19 25,47 ± 0,20 3,495 ± 0,027 23 25,85 ± 0,20 3,444 ± 0,026 19 26,07 ± 0,20 3,415 ± 0,026 63 26,60 ± 0,20 3,348 ± 0,025 18 26,88 ± 0,20 3,315 ± 0,024 7 27,38 ± 0,20 3,254 ± 0,023 15 27,63 ± 0,20 3,226 ± 0,023 50 28,27 ± 0,20 3,154 ± 0,022 9 28,67 ± 0,20 3,111 ± 0,021 11 28,90 ± 0,20 3,087 ± 0,021 9 29,02 ± 0,20 3,075 ± 0,021 12 29,15 ± 0,20 3,061 ± 0,021 17
[00242] O espectro de 1H RMN da solução é compatível com um sal estequiométrico 1:1 de SRR G-1 e ácido naftaleno-2-sulfônico. O solvente residual não está evidente, compatível com uma forma não solvatada.
[00243] Os termogramas para a Forma A do Napsilato de SRR G-1 são providos na Figura 33. Aproximadamente 0,5 % de perda de peso até 193 °C está evidente pela TGA. A maioria das perdas ocorre acima de ~100 °C. Porque o solvente orgânico não foi observado pela RMN, debatido acima, é assumido a perda é devida à volatilização de aproximadamente 0,2 mol/mol de água. Isto sugere que o sal pode exibir higroscopicidade limitada. A DSC exibe um endoterma acentuado com um início próximo a 194 °C. O evento é
84 / 98 provavelmente devido a uma fusão concorrente com decomposição.
[00244] A possibilidade de desproporcionação em água foi investigada. A Forma A do Napsilato de SRR G-1 foi empastada em água por 5 dias. Os sólidos em excesso foram recuperados e reanalisados pela XRPD quanto à evidência da base livre ou ácido naftaleno-2-sulfônico. O material recuperado foi a base livre da Forma A, indicando que a desproporcionação ocorreu sob a condição avaliada.
[00245] O seguinte descreve um procedimento na escala de 600 mg para gerar a Forma A do Napsilato de SRR G-1. As sementes da Forma A do Napsilato de SRR G-1 e um equivalente molar, 0,39 g do ácido naftaleno-2- sulfônico foi adicionado a um vaso contendo uma suspensão de 0,73 g da Forma A da base livre de SRR G-1 e 9 mL de acetato de etila. A suspensão amarela com uma pequena quantidade de sólidos não dissolvidos foi sonicada e uma precipitação branco ocorreu. A pasta fluida foi sonicada por um adicional de ~5 minutos e os sólidos foram depois recuperados pela filtração a vácuo, enxaguada com 2 mL de acetato de etila e secada sob vácuo na temperatura ambiente durante a noite. Aproximadamente 0,63 grama da Forma A do Napsilato de SRR G-1 foi obtida. Exemplo 5: Ensaio de proliferação de YUMM1.7
[00246] Células YUMM1.7 foram cultivadas por pelo menos 1 passagem depois de descongelar e foram cultivadas em DMEM com 5 % de FBS (Invitrogen) e 1 % de antibiótico-antimicótico (gibco) a 37 °C, 5 % de CO2. Os ensaios de proliferação foram realizados plaqueando-se 15.000 células em placas de 12 poços com 5 réplicas por condição testada. Os meios e fármacos foram renovados no Dia 2. No Dia 4, as células foram tripsinizadas usando 0,25 ml de Tripsina a 0,05 % com EDTA (Invitrogen) por 5 minutos para descolar da placa, misturadas com 0,75 ml de meios de cultura e contadas usando um hemocitômetro.
[00247] A contagem de célula média depois de 4 dias de cultivo em um
85 / 98 ensaio de proliferação de YUMM1.7 conduzido com 500 nM de cada composição são apresentadas na Tabela 21. Os mesmos dados são apresentados na forma gráfica na Figura 34. As contagens de célula estão nas dezenas de milhares (isto é 100 é cerca de 1.000.000). os números de célula de partida foram 15.000. RSS G-1 teve aproximadamente o mesmo número de duplicações como o veículo. G-1 racêmico reduziu a duplicação a cerca de metade daquela observada com o veículo. Surpreendentemente, SRR G-1 reduziu a duplicação para menos do que 1/10o daquela observada com o veículo ao invés de apenas ¼ como seria esperado a partir da redução causada pelo G-1. Tabela 21 Veículo G-1 Racêmico SRR G-1 RSS G-1 104 16 2 83 84 18 3 94 108 19 2 79 117 17 3 111 97 24 2 107 Médias 102 18,8 2,4 94,8 Duplicações 8,2 3,4 0,6 7,9 Exemplo 6: Resultados Farmacocinéticos de Rato Pré-Clínicos
[00248] As concentrações plasmáticas da base livre de SRR G-1, besilato de SRR G-1 e napsilato de SRR G-1 em ratos foram determinadas depois da dosagem oral. Três ratos jejuados, machos foram tratados com 10 mg/kg de base livre de SRR G-1, besilato de SRR G-1 ou napsilato de SRR G-1 administrados oralmente como uma suspensão em 0,5 % de hidroxipropil metilcelulose, 99,5 % de água. O plasma foi isolado a 0,5, 1, 2, 4, 8 e 24 horas depois da administração de SRR G-1 e as concentrações plasmáticas foram determinadas usando LC-MS/MS. Os resultados estão apresentados nas Tabelas 22 a 24 para cada um respectivamente. A representação gráfica destes dados é apresentada nas Figuras 35 a 37. A Figura 38 apresenta uma comparação de todos os três resultados. Tabela 22 SRR G-1 Base Livre LLOQ 0,100 ng/mL Plasma PO (10 mg/kg) ULOQ 300 ng/mL Conc. (ng/mL)
86 / 98 Tempo (h) R1 R2 R3 0,500 1,91 2,60 1,23 1,00 3,96 6,03 3,15 2,00 2,96 7,56 2,71 4,00 2,18 4,67 1,39 8,00 1,72 1,58 1,47 24,0 0,127 0,169 BQL Tabela 23 SRR G-1 Besilato LLOQ 0,100 ng/mL Plasma PO (10 mg/kg) ULOQ 300 ng/mL Conc. (ng/mL) Tempo (h) R4 R5 R6 0,500 39,2 35,2 34,1 1,00 43,9 42,0 44,5 2,00 28,5 30,6 32,3 4,00 20,0 16,7 19,5 8,00 8,17 5,78 6,18 24,0 0,837 0,668 0,647 Tabela 24 SRR G-1 Napsilato LLOQ 0,100 ng/mL Plasma PO (10 mg/kg) ULOQ 300 ng/mL Conc. (ng/mL) Tempo (h) R7 R8 R9 0,500 62,2 50,6 22,6 1,00 81,9 67,5 33,2 2,00 46,6 39,9 24,3 4,00 14,6 14,0 15,6 8,00 5,45 6,09 3,97 24,0 0,641 0,558 0,435 Exemplo 7: Toxicologia ADME de SRR G-1 e RSS G-1 ADME-Tox: Absorção In Vitro Transportador de Fármaco (inibição)
[00249] A porcentagem de controle foi calculada usando a seguinte equação. A porcentagem de inibição foi calculada subtraindo-se a porcentagem de controle de 100. O valor de IC50 (concentração causando uma inibição meia-máxima do valor de controle) foi determinado pela análise de regressão não linear da curva de concentração-resposta usando a equação de Hill. Composto - Fundo Controle (%) = * 100 T1 - Fundo
[00250] O composto é a leitura individual na presença do composto de teste. T1 é a leitura média na ausência do composto de teste. Fundo (para P-gp e BCRP) é a leitura média na presença da concentração eficaz mais alta do
87 / 98 inibidor de referência. Fundo (para OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3 e OCT2) é a leitura média na ausência tanto do composto de teste quanto do substrato. ADME-Tox: Metabolismo In Vitro Inibição de Cytochrome P450 (detecção por HPLC-UV/VIS e HPLC- MS/MS)
[00251] As áreas de pico correspondendo ao metabólito de cada substrato foram registradas. A porcentagem de atividade de controle foi depois calculada comparando-se a área de pico obtida na presença do composto de teste com aquela obtida na ausência do composto de teste. Subsequentemente, a inibição percentual foi calculada subtraindo-se a atividade de controle percentual de 100 para cada composto. Os valores de IC50 (concentração causando uma inibição meia-máxima de valores de controle) foram determinados pela análise de regressão não linear da curva de concentração-resposta usando o ajuste de curva pela equação de Hill.
[00252] Resultados da inibição de transportador – Quando ensaiados com 10 mM de SRR G-1 ou RSS G-1, os seguintes transportadores foram inibidos mais do que 50 %. Para SRR G-1:OATP1B1 82,5 %. Para RSS G- 1:OCT2 – 53,2 %, OATP1B1 – 91,2 % e OATP1B3 – 74,3 %.
[00253] Resultados da Inibição de Cytochrome P450 – Quando ensaiado com 10 mM de SRR G-1 ou RSS G-1, os seguintes foram inibidos mais do que 50 %. Para SRR G-1:CYP2D6 – 74,3 % e CYP2C8 – 66,7 %. Para RSS G-1:CYP2C9 - 50,4 %.
[00254] Resultados da indução de Cytochrome P450 – Hepatócitos de três linhagens de célula humana diferentes foram incubados com SRR G-1 ou RSS G-1 a 1 mM, 10 mM e 100 mM. Para SRR G-1:CYP1A2 foi induzido tanto a 1 mM quanto a 10 mM em apenas 1 das 3 linhagens de célula e CYP3A4 foi induzida em apenas 10 mM em 2 das 3 linhagens de célula. Para RSS G-1:CYP1A2 foi induzido tanto a 10 mM quanto a 100 mM em 2 das 3
88 / 98 linhagens de célula. Exemplo 8: Ensaios de Seletividade Fora do Alvo Modulação de GPCR cAMP
[00255] Manuseio de Célula – as linhagens de célula cAMP Hunter foram expandidas a partir de estoques congelados de acordo com procedimentos padrão. As células foram semeadas em um volume total de 20 mm em microplacas de parede branca, de 384 poços e incubadas a 37oC durante o tempo apropriado antes de testar. A modulação de cAMP foi determinada usando o ensaio DiscoverX HitHunter cAMP XS+.
[00256] Formato de Agonista de Gs – Para a determinação de agonista, as células foram incubadas com amostra para induzir resposta. Os meios foram aspirados das células e substituídos com 15 mL de 2:1 HBSS/10 mM de Hepes : reagente Ab cAMP XS+. A diluição intermediária dos estoques de amostra foi realizada para gerar 4X amostra em tampão de ensaio. 4,5 mL de 4X amostra foram adicionados às células e incubados a 37 °C ou temperatura ambiente por 30 ou 60 minutos. A concentração do veículo de ensaio final foi 1 %.
[00257] Formato de Agonista de Gi – Para a determinação de agonista, as células foram incubadas com amostra na presença de forscolina EC80 para induzir resposta. Os meios foram aspirados das células e substituídos com 15 mL 2:1 HBSS/Hepes 10 mM: reagente Ab cAMP XS+. A diluição intermediária dos estoques de amostra foi realizada para gerar 4X amostra em tampão de ensaio contendo 4X forscolina EC80. 4,5 mL de 4X amostra foram adicionados às células e incubadas a 37 °C ou temperatura ambiente por 30 ou 60 minutos. A concentração de veículo de ensaio final foi de 1 %.
[00258] Formato de Antagonista - Para determinação de antagonista, as células foram pré-incubadas com amostra seguida pela inoculação de agonista na concentração de EC80. Os meios foram aspirados das células e reposto com 10 mL de HBSS/Hepes : reagente Ab cAMP XS+ 1:1. 5 mL de 4X composto
89 / 98 foram adicionados às células e incubadas a 37 °C ou temperatura ambiente por 30 minutos. 4,5 mL de 4X agonista EC80 foram adicionados às células e incubadas a 37 °C ou temperatura ambiente por 30 ou 60 minutos. Para GPCRs ligados a Gi, forscolina EC80 foi incluído.
[00259] Detecção de Sinal - Depois da incubação de composto apropriada, o sinal do ensaio foi gerado através da incubação com 20 mL de coquetel de lise cAMP XS+ ED/CL por uma hora seguido pela incubação com 20 mL de reagente cAMP XS+ EA por três horas na temperatura ambiente. As microplacas foram lidas seguindo a geração de sinal com um instrumento Envision® da PerkinElmer para a detecção de sinal quimioluminescente.
[00260] Análise de Dados – A atividade de composto foi analisada usando o pacote de análise de dados CBIS (ChemInnovation, CA). Para ensaios no modo de agonista de Gs, a atividade percentual foi calculada usando a seguinte fórmula: % de Atividade = 100 % x (RLU média da amostra de teste - RLU média de controle de veículo) / (RLU média do controle MAX - RLU média do controle de veículo). Para os ensaios no modo de antagonista de Gs, a inibição percentual foi calculada usando a seguinte fórmula: % de Inibição = 100 % x (1 - (RLU média da amostra de teste –RLU média do controle de veículo) / (RLU média de controle EC80 – RLU média do controle de veículo)). Para os ensaios no modo de agonista de Gi, a atividade percentual foi calculada usando a seguinte fórmula: % de atividade = 100 % x (1 - (RLU média da amostra de teste - RLU média do controle MAX) / (RLU média do controle de veículo - RLU média do controle MAX)). Para os ensaios no modo do antagonista de Gi ou modo alostérico negativo, a inibição percentual foi calculada usando a seguinte fórmula: % de Inibição = 100 % x (RLU média da amostra de teste - RLU média do controle EC80) / (RLU média do controle positivo de forscolina - RLU média do controle EC80). Para as triagens primárias, a resposta percentual foi limitada a
90 / 98 0 % ou 100 % onde a resposta percentual calculada retornou para um valor negativo ou um valor maior do que 100, respectivamente. Mobilização de Cálcio
[00261] Manuseio de Célula – As linhagens de célula foram expandidas a partir dos estoques congelados de acordo com procedimentos padrão. As células (10.000 células/poço) foram semeadas em um volume total de 50 mL (200 células/_L) dentro de microplacas de parede preta, fundo claro, de 384 poços revestidos com Poli-D-lisina e incubadas a 37 °C durante o tempo apropriado antes de testar. A concentração de DMSO para todas as leituras é 0,2 %.
[00262] Carga de Corante – Os ensaios foram realizados em 1X Tampão de Carga de Corante consistindo em 1X Corante (DiscoverX, Calcium No WashPLUS kit, Catálogo No. 90-0091), 1X Aditivo A e 2,5 mM de Probenecid em HBSS / 20 mM de Hepes. Probenicid foi preparado fresco. As células foram carregadas com corante antes de testar. Os meios foram aspirados das células e repostos com 25 mL de Tampão de carga de Corante. As células foram incubadas por 45 minutos a 37 °C e depois 20 minutos na temperatura ambiente.
[00263] Formato de Agonista – Para a determinação de agonista, as células foram incubadas com amostra para induzir resposta. Depois de carregar o corante, as células foram removidas do incubador e 25 mL de 2X composto em HBSS / 20 mM de Hepes foram adicionados usando um FLIPR Tetra (MDS). O composto foi adicionado e a atividade agonista foi medida em um FLIPR Tetra. A mobilização de cálcio foi monitorada por 2 minutos com uma leitura de linha de base de 5 segundos.
[00264] Formato de Antagonista – As células foram pré-incubadas com amostra, carregadas com corante, movidas para o FLIPR Tetra (MDS) e depois inoculadas com um agonista na concentração EC80. A mobilização de cálcio foi monitorada por 2 minutos com uma leitura da linha de base de 5
91 / 98 segundos.
[00265] Análise de Dados – Leitura de FLIPR – A área sob a curva foi calculada para a leitura de dois minutos inteira. A atividade do composto foi analisada usando o pacote de análise de dados CBIS (ChemInnovation, CA). Para os ensaios no modo agonista, a atividade percentual foi calculada usando a seguinte fórmula: % de atividade = 100 % x (RFU média da amostra de teste - RFU média do controle de veículo) / (ligante de controle de RFU MAX média - RFU média do controle de veículo). Para os ensaios no modo de antagonista, a inibição percentual foi calculada usando a seguinte fórmula: % de Inibição = 100 % x (1 - (RFU média da amostra de teste – RFU média do controle de veículo) / (RFU média do controle EC80 – RFU média do controle de veículo)). Para as triagens primárias, a resposta percentual foi limitada a 0 % ou 100 % onde a resposta percentual calculada retornou para um valor negativo ou um valor maior do que 100, respectivamente. Receptor do Hormônio Nuclear
[00266] Manuseio de Célula – As linhagens de célula PathHunter NHR foram expandidas a partir de estoques congelados de acordo com procedimentos padrão. As células foram semeadas em um volume total de 20 mL dentro de microplacas de parede branca, de 384 poços e incubadas a 37 °C durante o tempo apropriado antes de testar. O meio de ensaio conteve soro filtrado em carvão vegetal-dextrano para reduzir o nível de hormônios presentes.
[00267] Formato de Agonista – Para a determinação de agonista, as células foram incubadas com amostra para induzir resposta. A diluição intermediária de estoques de amostra foi realizada para gerar 5X amostras em tampão de ensaio. 3,5 mL de 5X amostra foram adicionados às células e incubados a 37 °C ou temperatura ambiente por 3 a 16 horas. A concentração de veículo de ensaio final foi de 1 %.
[00268] Formato de Antagonista – Para a determinação de antagonista,
92 / 98 as células foram pré-incubadas com antagonista seguido pela inoculação de agonista na concentração de EC80. A diluição intermediária dos estoques de amostra foi realizada para gerar 5X amostra em tampão de ensaio. 3,5 mL de 5X amostra foram adicionados às células e incubadas a 37 °C ou temperatura ambiente por 60 minutos. A concentração de veículo foi 1 %. 4,5 mL de 6X agonista EC80 em tampão de ensaio foram adicionados às células e incubados a 37°C ou temperatura ambiente por 3 a 16 horas.
[00269] Detecção de Sinal – O sinal de ensaio foi gerado através de uma adição única de 12,5 ou 15 mL (50 % v/v) de coquetel de reagente de detecção PathHunter, seguidos por uma incubação de uma hora na temperatura ambiente. As microplacas foram lidas a seguir da geração de sinal com um instrumento Envision® da PerkinElmer para a detecção de sinal quimioluminescente.
[00270] Análise de Dados – A atividade de composto foi analisada usando o pacote de análise de dados CBIS (ChemInnovation, CA). Para os ensaios no modo agonista, a atividade percentual foi calculada usando a seguinte fórmula: % de Atividade = 100 % x (RLU média da amostra de teste - RLU média do controle de veículo) / (ligante de controle MAX médio - RLU média do controle de veículo). Para os ensaios no modo de antagonista, a inibição percentual foi calculada usando a seguinte fórmula: % de Inibição = 100 % x (1 - (RLU média da amostra de teste – RLU média do controle de veículo) / (RLU média do controle EC80 – RLU média do controle de veículo)). Observe que para ensaios selecionados, a resposta de ligante produz uma diminuição na atividade de receptor (agonista inverso com um alvo constitutivamente ativo). Para estes ensaios a atividade de agonista inverso foi calculada usando a seguinte fórmula: % da Atividade de Agonista Inverso = 100 % x ((RLU média do controle de veículo - RLU média da amostra de teste) / (RLU média do controle de veículo - RLU média do controle MAX)). Para as triagens primárias, a resposta percentual foi limitada a 0 % ou 100 %
93 / 98 onde a resposta percentual calculada retornou para um valor negativo ou um valor maior do que 100, respectivamente. Ensaios de Ligação KINOMEscan
[00271] Expressão de proteína – Para a maioria dos ensaios, as cepas de fago T7 rotulado com cinase foram cultivadas em paralelo em blocos de 24 poços em um hospedeiro E. coli derivado da cepa BL21. A E. coli foi cultivada até a fase log e infectada com fago T7 a partir de um estoque congelado (multiplicidade de infecção = 0,4) e incubada com agitação a 32 °C até a lise (90 a 150 minutos). Os lisados foram centrifugados (6.000 x g) e filtrados (0,2 mm) para remover os fragmentos de célula. As cinases remanescentes foram produzidas em células HEK-293 e subsequentemente rotuladas com DNA para a detecção de qPCR.
[00272] Produção de Ligante de Captura – Grânulos magnéticos revestidos com Estreptavidina foram tratados com ligantes de molécula pequena biotinilada por 30 minutos na temperatura ambiente para gerar resinas de afinidade para ensaios de cinase. Os grânulos de ligante foram bloqueados com biotina em excesso e lavados com tampão de bloqueio (SeaBlock (Pierce), 1 % de BSA, 0,05 % de Tween 20, 1 mM de DTT) para remover ligante não ligado e para reduzir a ligação de fago não específica.
[00273] Montagem de Reação de Ligação – As reações de ligação foram montadas combinando-se as cinases, grânulos de afinidade de ligante e compostos de teste em tampão de ligação 1X (20 % de SeaBlock, 0,17X de PBS, 0,05 % de Tween 20, 6 mM de DTT). Todas as reações foram realizadas em placas de polipropileno de 384 poços em um volume final de 0,02 mL. As placas de ensaio foram incubadas na temperatura ambiente com agitação por 1 hora e os grânulos de afinidade foram lavados com tampão de lavagem (1x PBS, 0,05 % de Tween 20). Os grânulos foram depois recolocados em suspensão em tampão de elução (1x PBS, 0,05 % de Tween 20, 0,5 mM de ligante de afinidade não biotinilado) e incubada na temperatura ambiente com
94 / 98 agitação por 30 minutos. A concentração de cinase nos eluídos foi medida pela qPCR.
[00274] Detecção de Sinal - A concentração de cinase nos eluídos foi medida pela qPCR. As reações da qPCR foram montadas adicionando-se 2,5 mL de eluído da cinase a 7,5 mL de mistura mestra de qPCR contendo 0,15 mM de iniciadores de amplicon e 0,15 mM de sonda de amplicon. O protocolo de qPCR consistiu de uma partida quente de 10 minutos a 95oC, seguida por 35 ciclos de 95 °C por 15 segundos, 60 °C por 1 minuto.
[00275] Análise de Dados – Cálculo da Resposta Percentual sinal do composto de teste - sinal do controle positivo sinal do composto negativo - sinal do controle positivo Composto de teste = SRR G-1 Controle negativo = DMSO (Controle 100 %) Controle positivo = composto de controle (Controle 0 %)
[00276] A Porcentagem de Controle foi convertida para Resposta Percentual usando a fórmula: Resposta Percentual = (100 – Controle Percentual). Para as triagens primárias, a resposta percentual foi limitada a 0 % ou 100 % onde a resposta percentual calculada retornou para um valor negativo ou um valor maior do que 100, respectivamente.
[00277] Análise de Dados – Constantes de Ligação (Kds)
[00278] As constantes de ligação (Kds) foram calculadas com uma curva de dose-resposta padrão usando a equação de Hill: Sinal - Fundo Resposta = Fundo + 1 + (KdCoeficiente de Hill/DoseCoeficiente de Hill)
[00279] O Coeficiente de Hill foi ajustado para -1.
[00280] As curvas foram ajustadas usando um ajuste do quadrado mínimo não linear com o algoritmo de Levenberg-Marquardt. Ensaios de Canal Iônico
[00281] Manuseio de Célula – As linhagens de célula foram
95 / 98 expandidas a partir dos estoques congelados de acordo com os procedimentos padrão. As células foram semeadas em um volume total de 20 mL em microplacas de parede preta, fundo claro, de 384 poços revestidos com Poli- D-lisina e incubadas a 37 °C durante o tempo apropriado antes de testar.
[00282] Carregamento de Corante - Ensaios foram realizados em Tampão de Carregamento de Corante 1X consistindo em 1X Corante e 2,5 mM de Probenecid quando aplicável. Probenicid foi preparado fresco. As células foram carregadas com corante antes de testar. As células foram incubadas por 30 a 60 minutos a 37 °C.
[00283] Formato de Agonista/Abridor – Para a determinação de agonista, as células foram incubadas com amostra para induzir resposta. A diluição intermediária de estoques de amostra foi realizada para gerar 2 a 5X amostras em tampão de ensaio. 10 a 25 mL de 2 a 5X amostra foram adicionados às células e incubados a 37 °C ou temperatura ambiente por 30 minutos. A concentração de veículo de ensaio final foi de 1 %.
[00284] Formato de Antagonista/Bloqueador - Para determinação de antagonista, as células foram pré-incubadas com amostra. A diluição intermediária de estoques de amostra foi realizada para gerar 2 a 5X amostra em tampão de ensaio. Depois do carregamento de corante, as células foram removidas do incubador e 10 a 25 mL 2 a 5X amostra foram adicionados às células na presença de agonista EC80 quando apropriado. As células foram incubadas por 30 minutos na temperatura ambiente no escuro para equilibrar a temperatura da placa. A concentração de veículo foi 1 %.
[00285] Detecção de Sinal – Atividade de Composto foi medida em um FLIPR Tetra (MDS).
[00286] Análise de Dados – A atividade do composto foi analisada usando o pacote de análise de dados CBIS (ChemInnovation, CA). Para ensaios no modo agonista, a atividade percentual foi calculada usando a seguinte fórmula: a seguinte fórmula: % de Atividade =100 % x (RLU média
96 / 98 da amostra de teste - RLU média de controle de veículo) / (ligante de controle MAX média - RLU média do controle de veículo). Para o antagonista a inibição percentual foi calculada usando a seguinte fórmula: % de Inibição = 100 % x (1 - (RLU média da amostra de teste – RLU média do controle de veículo) / (RLU média do controle EC80 – RLU média do controle de veículo)). Para as triagens primárias, a resposta percentual foi limitada a 0 % ou 100 % onde a resposta percentual calculada retornou para um valor negativo ou um valor maior do que 100, respectivamente. Ensaios de Transportador
[00287] Manuseio de Célula – As linhagens de célula foram expandidas a partir dos estoques congelados de acordo com procedimentos padrão. As células foram semeadas em um volume total de 25 mL dentro de microplacas de parede preta, fundo claro, de 384 poços revestidos com Poli- D-lisina e incubadas a 37 °C durante o tempo apropriado antes de testar.
[00288] Formato de Bloqueador/Antagonista - Depois de plaqueamento e incubação das células, os meios foram removidos e 25 mL de 1X composto em 1X HBSS/0,1 % de BAS foram adicionados. Os compostos foram incubados com células a 37 °C por 30 minutos.
[00289] Carregamento de Corante - Ensaios foram realizados em 1X Tampão de Carregamento de Corante consistindo em 1X Corante, 1X HBSS / 20 mM de Hepes. Depois da incubação do composto, 25 mL de 1X corante foram adicionados aos poços. As células foram incubadas por 30 a 60 minutos a 37 °C.
[00290] Detecção de Sinal - Depois da incubação com corante, as microplacas foram transferidas para um instrumento PerkinElmer Envision® para a detecção do sinal de fluorescência.
[00291] Análise de Dados – A atividade de composto foi analisada usando o pacote de análise de dados CBIS (ChemInnovation, CA). Para ensaios no modo bloqueador, a inibição percentual foi calculada usando a
97 / 98 seguinte fórmula: % de Inibição =100 % x (1 - (RLU média da amostra de teste – RLU média do controle de veículo) / (RLU média do controle positivo – RLU média do controle de veículo)). Para as triagens primárias, a resposta percentual foi limitada a 0 % ou 100 % onde a resposta percentual calculada retornou para um valor negativo ou um valor maior do que 100, respectivamente. Ensaios Enzimáticos
[00292] Preparações de Enzima – As preparações de enzima foram originadas de vários fornecedores - AChE (R&D Systems), COX1 e COX2 (BPS Bioscience), MAOA (Sigma), PDE3A e PDE4D2 (Signal Chem).
[00293] Ensaios de Atividade de Enzima – Os ensaios enzimáticos determinam a atividade enzimática medindo-se o consumo de substrato ou a produção de produto com o tempo. Métodos de detecção diferentes foram usados em cada ensaio enzimático para medir as concentrações de substratos e produtos. AChE: A enzima e composto de teste foram pré-incubados por 15 minutos na temperatura ambiente antes da adição do substrato. Acetiltiocolina e DTNB foram adicionados e incubados na temperatura ambiente por 30 minutos. O sinal foi detectado medindo-se a absorbância a 405 nm. COX1 & COX2: Os estoques de enzima foram diluídos em Tampão de Ensaio (40 mM de Tris-HCl, 1X PBS, 0,5 mM de Fenol, 0,01 % de Tween-20 + 100 nM de Hematina) e deixados equilibrar com compostos na temperatura ambiente por 30 minutos (incubação de ligação). O ácido araquidônico (1,7 mM) e Ampliflu Red (2,5 mM) foram preparados e dispensados dentro de uma placa de reação placa. As placas foram lidas imediatamente em um fluorímetro com a detecção de emissão a 590 nm e comprimento de onda de excitação de 544 nm. MAOA: Enzima e composto de teste foram pré-incubados por 15 minutos a 37 °C antes da adição de substrato. A reação foi iniciada pela adição de quinuramina e incubada a 37 °C por 30 minutos. A reação foi terminada pela adição de NaOH. A quantidade de 4-hidroquiolina formada foi determinada
98 / 98 através de leitura espectrofluorimétrica com a detecção de emissão a 380 nm e comprimento de onda de excitação de 310 nm. PDE3A & PDE4D2: Enzima e composto de teste foram pré-incubados por 15 minutos na temperatura ambiente antes da adição de substrato. O substrato cAMP (em uma concentração igual à EC80) foi adicionado e incubado na temperatura ambiente por 30 minutos. A reação de enzima foi terminada pela adição de 9 mM de IBMX. O sinal foi detectado usando o kit de detecção de cAMP HitHunter®.
[00294] Detecção de Sinal – Para cada ensaio, as microplacas foram transferidas para um instrumento PerkinElmer Envision® e lidas como descrito.
[00295] Análise de Dados – A atividade de composto foi analisada usando o pacote de análise de dados CBIS (ChemInnovation, CA). Para os ensaios de atividade de enzima, a inibição percentual foi calculada usando a seguinte fórmula: % de Inibição = 100 % x (1 - (RLU média da amostra de teste – RLU média do controle de veículo) / (RLU média do controle positivo – RLU média do controle de veículo)). Para as triagens primárias, a resposta percentual foi limitada a 0 % ou 100 % onde a resposta percentual calculada retornou para um valor negativo ou um valor maior do que 100, respectivamente. Resultados dos Ensaios de Seletividade para Desviados do Alvo
[00296] Tanto SRR G-1 quanto RSS G-1 foram testados para a seletividade contra desviados do alvo potenciais em 78 ensaios em um formato de dose-resposta em concentrações até 10 mM. SRR G-1 teve apenas um IC50 mensurável ou EC50 no receptor de Canabinóide 1 a 2,5 mM, HTR2B a 8,2 mM, OPRD1 a 0,87 mM e OPRM1 a 6,68 mM. RSS G-1 teve apenas um IC50 mensurável ou EC50 no receptor de Canabinóide 1 a 3,1 mM, ADRA2A a 2,07 mM, HTR1A a 2,1 mM e AR a 4,76 mM.

Claims (26)

REIVINDICAÇÕES
1. Composto, caracterizado pelo fato de que compreende a fórmula de: 1-((3aS,4R,9bR)-4-(6-bromobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)- 3a,4,5,9b-tetra-hidro-3H-ciclopenta[c]quinolin-8-il)etan-1-ona ou um derivado da mesma, em que a pureza quiral de 1-((3aS,4R,9bR)-4-(6- bromobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)-3a,4,5,9b-tetra-hidro-3H- ciclopenta[c]quinolin-8-il)etan-1-ona ou um derivado da mesma, é de cerca de 90% ou maior.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto é cristalino como evidenciado pela análise de XRPD ou amorfo como evidenciado pela análise de XRPD ou uma mistura de material cristalino e amorfo.
3. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a pureza quiral da 1-((3aS,4R,9bR)-4-(6- bromobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)-3a,4,5,9b-tetra-hidro-3H-ciclopenta[c]- quinolin-8-il)etan-1-ona ou um derivado da mesma, é substancialmente livre do seu enantiômero oposto.
4. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a forma de 1-((3aS,4R,9bR)-4-(6-bromobenzo[d][1,3]- dioxol-5-il)-3a,4,5,9b-tetra-hidro-3H-ciclopenta[c]quinolin-8-il)etan-1-ona é selecionada a partir da Forma cristalina A que é distinguida por um padrão de XRPD tendo picos expressos em graus 2θ (±0,20) a cerca de 5,75, cerca de 20,54, cerca de 20,71, cerca de 21,25 e cerca de 21,86; Forma cristalina B que é distinguida por um padrão de XRPD tendo picos expressos em graus 2θ (±0,20) a cerca de 13,98, cerca de 15,44, cerca de 19,67, cerca de 21,55 e cerca de 22,05; Forma cristalina C que é distinguida por um padrão de XRPD tendo picos expressos em graus 2θ (±0,20) a cerca de 10,73, cerca de 12,77, cerca de 13,49, cerca de 16,09 e cerca de 20,60; é amorfo; ou combinações das mesmas.
5. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a forma cristalina de 1-((3aS,4R,9bR)-4-(6-bromobenzo- [d][1,3]dioxol-5-il)-3a,4,5,9b-tetra-hidro-3H-ciclopenta[c]quinolin-8-il)etan- 1-ona é selecionada a partir da Forma cristalina A que é distinguida por um padrão de XRPD tendo picos expressos em graus 2θ (±0,20) a cerca de 5,75, cerca de 20,54, cerca de 20,71, cerca de 21,25 e cerca de 21,86; Forma cristalina B que é distinguida por um padrão de XRPD tendo picos expressos em graus 2θ (±0,20) a cerca de 13,98, cerca de 15,44, cerca de 19,67, cerca de 21,55 e cerca de 22,05; Forma cristalina C que é distinguida por um padrão de XRPD tendo picos expressos em graus 2θ (±0,20) a cerca de 10,73, cerca de 12,77, cerca de 13,49, cerca de 16,09 e cerca de 20,60; ou combinações das mesmas.
6. Composto de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que a forma cristalina de 1-((3aS,4R,9bR)-4-(6-bromobenzo- [d][1,3]dioxol-5-il)-3a,4,5,9b-tetra-hidro-3H-ciclopenta[c]quinolin-8-il)etan- 1-ona é a Forma cristalina A que é distinguida por um padrão de XRPD tendo picos expressos em graus 2θ (±0,20) a cerca de 5,75, cerca de 20,54, cerca de 20,71, cerca de 21,25 e cerca de 21,86.
7. Composto de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que a forma cristalina de 1-((3aS,4R,9bR)-4-(6-bromobenzo- [d][1,3]dioxol-5-il)-3a,4,5,9b-tetra-hidro-3H-ciclopenta[c]quinolin-8-il)etan- 1-ona é a Forma cristalina A que é adicionalmente distinguida por um padrão de XRPD tendo picos expressos em graus 2θ (±0,20) a cerca de 5,75, cerca de, 9,56, cerca de 10,53, cerca de 17,03, cerca de 20,54, cerca de 20,71, cerca de 21,25, cerca de 21,86, cerca de 24,67 e cerca de 28,06.
8. Composto de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que a forma cristalina de 1-((3aS,4R,9bR)-4-(6-bromobenzo- [d][1,3]dioxol-5-il)-3a,4,5,9b-tetra-hidro-3H-ciclopenta[c]quinolin-8-il)etan- 1-ona é a Forma cristalina A que é adicionalmente distinguida por um padrão de XRPD tendo picos expressos em graus 2θ (±0,20) a cerca de 5,75, cerca de, 9,56, cerca de 10,53, cerca de 10,81, cerca de 13,02, cerca de 14,66, cerca de 14,79, cerca de 16,23, cerca de 17,03, cerca de 20,54, cerca de 20,71, cerca de 21,25, cerca de 21,86, cerca de 24,67 e cerca de 28,06.
9. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o derivado do mesmo é um sal ou cocristal.
10. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o derivado do mesmo é selecionado dentre sais ou cocristais formados com ácido benzenossulfônico, com ácido (+)-(1S)-canfor-10- sulfônico, com ácido etano-1,2-dissulfônico, com ácido clorídrico, com ácido metanossulfônico, com ácido naftaleno-2-sulfônico, com ácido naftaleno-1,5- dissulfônico, com ácido sulfúrico, com ácido p-toluenossulfônico ou combinações dos mesmos.
11. Composto de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que o derivado do mesmo é um sal ou cocristal formado com ácido benzenossulfônico.
12. Composto de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que o derivado do mesmo é um sal ou cocristal formado com ácido (+)-(1S)-canfor-10-sulfônico.
13. Composto de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que o derivado do mesmo é um sal ou cocristal formado com ácido naftaleno-2-sulfônico.
14. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto como definido na reivindicação 1 e um carreador, adjuvante ou veículo farmaceuticamente aceitáveis.
15. Composição cosmética, caracterizada pelo fato de que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto como definido na reivindicação 1 e um carreador, adjuvante ou veículo cosmeticamente aceitáveis.
16. Método para tratar ou prevenir uma doença ou distúrbio em um sujeito em necessidade do mesmo, caracterizado pelo fato de que compreende administrar ao sujeito uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto como definido na reivindicação 1 ou um derivado do mesmo.
17. Método de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo fato de que a doença ou distúrbio são selecionados a partir do grupo consistindo em câncer, endometrite, prostatite, síndrome do ovário policístico, incontinência urinária, distúrbios relacionados com hormônio, distúrbios auditivos, ondas de calor, sudorese profusa, hipertensão, acidente vascular cerebral, isquemia, infarto do miocárdio, cardiomiopatia dilatada, obesidade, resistência à insulina, osteoporose, aterosclerose, sintomas de menopausa, inflamação, artrite reumatoide, osteoartrite, distúrbios linfoproliferativos, distúrbios mieloproliferativos, eosinofilia, histiocitose, hemoglobinuria paroxismal noturna, mastocitose sistêmica, trombose venosa, embolismos, depressão, insônia, ansiedade, neuropatia, esclerose múltipla, doença de Parkinson, doença de Alzheimer, doença intestinal inflamatória, doença de Crohn, doença celíaca, doença renal proteinúrica, doença vascular e atrofia tímica.
18. Método para prevenir ou reduzir a probabilidade de gravidez após a relação sexual, caracterizado pelo fato de que compreende administrar ao sujeito uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma composição farmacêutica como definida na reivindicação 14.
19. Método de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo fato de que o sujeito é um ser humano ou um animal.
20. Método para tratar ou prevenir a diabete tipo 2 em um sujeito em necessidade do mesmo, caracterizado pelo fato de que compreende administrar ao sujeito uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto como definido na reivindicação 1 ou um derivado do mesmo.
21. Método de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelo fato de que o câncer é selecionado a partir do grupo consistindo em cânceres reprodutivos, cânceres dependentes de hormônio, leucemia, câncer colorretal, câncer prostático, câncer mamário, carcinoma ovariano, câncer endometrial, carcinossarcoma uterino, câncer estomacal, câncer retal, câncer hepático, câncer pancreático, câncer pulmonar, câncer uterino, câncer cervical, câncer do colo do útero, câncer do corpo uterino, câncer ovariano, câncer testicular, câncer da bexiga, câncer renal, câncer do cérebro/CNS, câncer da cabeça e pescoço, câncer da garganta, doença de Hodgkin, linfoma de não Hodgkin, linfoma de célula B, linfoma de célula T, melanoma uveal, câncer mamário triplo negativo, mieloma múltiplo, melanoma, leucemia aguda, leucemia linfocítica, leucemia de célula pilosa, leucemia mielógena aguda, sarcoma de Ewing, câncer pulmonar de célula pequena, câncer pulmonar de célula não pequena, coriocarcinoma, rabdomiossarcoma, Tumor de Wilms, neuroblastoma, câncer bucal/faríngeo, câncer esofágico, câncer laríngico, câncer renal, linfoma, linfoma de Burkitt, sarcoma, angiossarcoma, glioblastoma, meduloblastoma, astrocitoma e carcinoma da célula de Merkel.
22. Método para aumentar ou prevenir ou reverter a perda de pigmentação da pele em um sujeito em necessidade do mesmo, caracterizado pelo fato de que compreende administrar ao sujeito uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto como definido na reivindicação 1 ou um derivado do mesmo.
23. Método de proteção da pele em um sujeito em necessidade do mesmo, caracterizado pelo fato de que compreende administrar a um sujeito uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto como definido na reivindicação 1 ou um derivado do mesmo.
24. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou um derivado do mesmo, caracterizado pelo fato de que compreende adicionalmente um ou mais agentes terapêuticos adicionais selecionados a partir do grupo consistindo em um agente antiobesidade, um agente de imunoterapia, um agente de quimioterapia, um inibidor da cinase alvejado, um inibidor da histona desacetilase, um agente anti-infeccioso, um inibidor de bromodomínio e combinações dos mesmos.
25. Método de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelo fato de que o câncer ou células causadoras ou envolvidas na doença ou distúrbio expressam GPER.
26. Método para tratar ou prevenir câncer, prevenir a recorrência de câncer ou inibir a progressão de câncer em um sujeito em necessidade do mesmo, caracterizado pelo fato de que compreende administrar a um sujeito uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto como definido na reivindicação 1 ou um derivado do mesmo.
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Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2022254072A1 (en) * 2021-04-08 2023-10-26 Linnaeus Therapeutics, Inc. Oncologic variations associated with cancer and methods of treatment
KR20240023045A (ko) * 2021-05-19 2024-02-20 리니어스 테라퓨틱스, 인코포레이티드 암 치료를 위한 진단 방법 및 조성물

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US251870A (en) * 1882-01-03 Automatic gate
WO2007019180A2 (en) * 2005-08-04 2007-02-15 Science & Technology Corporation @ Unm Compounds for binding to eralpha/beta and gpr30, methods of treating disease states and conditions mediated through these receptors and identification thereof
EP2167043A4 (en) * 2007-06-06 2013-05-01 Univ South Florida NEW USE CO-CRYSTAL COMPOSITIONS
BR112013010564B1 (pt) * 2010-11-01 2021-09-21 Celgene Car Llc Compostos heterocíclicos e composições compreendendo os mesmos
WO2016144647A1 (en) * 2015-03-06 2016-09-15 Stc.Unm Method for treating obesity, diabetes, cardiovascular and kidney diseases by regulating gpr30/gper activity
US20180273482A1 (en) * 2015-04-06 2018-09-27 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Compositions and methods for increasing, or preventing or reversing loss of, skin pigmentation in a mammalian subject
AU2017286128B2 (en) 2016-06-17 2022-02-24 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Compounds, compositions and methods for prevention and/or treatment of cancer

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