BR112020024346A2 - methods to increase plasma sepiapterin exposure - Google Patents

Abstract

A presente invenção refere-se a composições incluindo sepiapterina, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, e métodos para o tratamento de distúrbios relacionados à BH4. Em algumas modalidades, essas composições e métodos resultam em um aumento na exposição de sepiapterina no plasma, CSF e/ou cérebro.The present invention relates to compositions including sepiapterine, or a pharmaceutically salt acceptable treatment, and methods for the treatment of disorders related to BH4. In some modalities, these compositions and methods result in an increase in plasma sepiapterin exposure, CSF and / or brain.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "MÉTODOS PARA AUMENTAR A EXPOSIÇÃO DE SEPIAPTERINA NO PLASMA". Antecedentes da InvençãoInvention Patent Descriptive Report for "METHODS FOR INCREASING SEPIAPTERINE EXPOSURE IN PLASMA". Background of the Invention

[0001] A sepiapterina é um precursor de ocorrência natural de tetra-hidrobiopterina (BH4), um cofator essencial de ocorrência natural de enzimas intracelulares críticas incluindo, mas não limitado a estas, fenilalanina hidroxilase (PAH) (Kaufman, 1958), tirosina hidroxilase (TH) (Nagatsu et al, 1964), triptofano hidroxilase (TPH) (Ichiyama et al, 1970), óxido nítrico sintases (NOS) (Kwon et al, 1989), (Mayer et al, 1991) e alquilglicerol monooxigenase (AGMO) (Tietz et al, 1964). A conversão rápida de sepiapterina em BH4 ocorre por meio de uma redução em duas etapas na via de recuperação para a síntese de BH4 (Sawabe, 2008). Uma forma sintética de BH4 (por exemplo, dicloridreto de sapropterina) é utilizada como uma terapia para doenças associadas à fenilalanina plasmática elevada, tais como fenilcetonúria (PKU). A PKU é um erro inato do metabolismo provocado predominantemente por mutações no gene de PAH. A BH4 também foi testada como uma terapia para vários sintomas do sistema nervoso central associados com a PKU e outras doenças, mas demonstrou efeito limitado, presumivelmente devido à incapacidade da BH4 de atravessar a barreira hematoencefálica e/ou entrar nas células cerebrais de forma eficaz (Klaiman et al, 2013; Grant et al, 2015).[0001] Sepiapterin is a naturally occurring precursor to tetrahydrobiopterin (BH4), an essential naturally occurring cofactor for critical intracellular enzymes including, but not limited to, phenylalanine hydroxylase (PAH) (Kaufman, 1958), tyrosine hydroxylase (TH) (Nagatsu et al, 1964), tryptophan hydroxylase (TPH) (Ichiyama et al, 1970), nitric oxide synthases (NOS) (Kwon et al, 1989), (Mayer et al, 1991) and monooxygenase alkylglycerol (AGMO ) (Tietz et al, 1964). The rapid conversion of sepiapterin to BH4 occurs through a two-step reduction in the recovery pathway for BH4 synthesis (Sawabe, 2008). A synthetic form of BH4 (for example, sapropterin dichloride) is used as a therapy for diseases associated with elevated plasma phenylalanine, such as phenylketonuria (PKU). PKU is an innate metabolism error caused predominantly by mutations in the PAH gene. BH4 has also been tested as a therapy for various central nervous system symptoms associated with PKU and other diseases, but has shown a limited effect, presumably due to BH4's inability to cross the blood-brain barrier and / or enter brain cells effectively ( Klaiman et al, 2013; Grant et al, 2015).

[0002] Trabalhos recentes sugeriram que, em comparação com a BH4, a sepiapterina administrada perifericamente possui maior permeabilidade através das membranas e, como um resultado, pode acessar mais facilmente as células do fígado, rim e cérebro. É relatado que a sepiapterina é rapidamente convertida em BH4 intracelularmente, elevando assim os níveis hepáticos, renais e cerebrais de BH4 (Sawabe, 2008). Como um resultado, a sepiapterina pode servir como um agente terapêutico útil para doenças associadas a baixos níveis de BH4 intracelular ou com disfunção de várias vias metabólicas dependentes de BH4. Sumário da Invenção[0002] Recent work has suggested that, compared to BH4, sepiapterine administered peripherally has greater permeability across membranes and, as a result, can more easily access liver, kidney and brain cells. It is reported that sepiapterin is rapidly converted to BH4 intracellularly, thus raising the liver, kidney and brain levels of BH4 (Sawabe, 2008). As a result, sepiapterin may serve as a useful therapeutic agent for diseases associated with low levels of intracellular BH4 or with dysfunction of various BH4-dependent metabolic pathways. Summary of the Invention

[0003] A presente invenção é direcionada à descoberta de que a administração de sepiapterina a um indivíduo em um estado de jejum resulta inesperadamente em menor concentração máxima de BH4 no plasma (Cmax), apesar de um aumento na Cmax de sepiapterina no plasma e exposição como medida utilizando a área sob a curva do tempo de concentração (AUC0-última) do indivíduo quando comparado à administração com alimentos. Sem estar limitado pela teoria, o aumento na exposição de sepiapterina no plasma em jejum pode resultar de rápida absorção gastrointestinal, cinética de saturação de transportadores ativos de sepiapterina baseados na membrana celular do fígado (por exemplo, hENT2), e/ou saturação de enzimas sepiapterina redutase intracelular e/ou di-hidrofolato redutase responsáveis pela redução da sepiapterina na BH4. Adicionalmente, o aumento na Cmax de sepiapterina no plasma resulta em um aumento no CSF e/ou exposição do cérebro com subsequente penetração da sepiapterina nas células cerebrais. A presente invenção apresenta composições incluindo sepiapterina, de um sal da mesma, e métodos para o tratamento de distúrbios relacionados com a BH4. Em algumas modalidades, essas composições e métodos resultam em um aumento na exposição no plasma, CSF e/ou cérebro de sepiapterina. Em algumas modalidades, um aumento na exposição cerebral de sepiapterina é determinado através da medição do nível de metabólitos de uma monoamina, por exemplo, dopamina e/ou serotonina (por exemplo, ácido homovanílico ou ácido 5-hidróxi- indolacético (5-HIAA)) no CSF, em que um aumento (por exemplo, pelo menos 5% de aumento, pelo menos 10% de aumento, pelo menos 15% de aumento, pelo menos 25% de aumento, pelo menos 50% de aumento, pelo menos 75% de aumento ou pelo menos 100% de aumento) em comparação com uma referência indica aumento da exposição cerebral à sepiapterina.[0003] The present invention is directed to the discovery that administration of sepiapterin to an individual in a fasted state unexpectedly results in lower maximum plasma BH4 concentration (Cmax), despite an increase in plasma sepiapterin Cmax and exposure as measured using the area under the concentration time curve (AUC0-last) of the individual when compared to administration with food. Without being limited by theory, the increase in sepiapterin exposure in fasting plasma can result from rapid gastrointestinal absorption, saturation kinetics of active sepiapterin transporters based on the liver cell membrane (eg, hENT2), and / or enzyme saturation intracellular sepiapterin reductase and / or dihydrofolate reductase responsible for the reduction of sepiapterin in BH4. In addition, the increase in semaxpterin Cmax in plasma results in an increase in CSF and / or brain exposure with subsequent penetration of sepiapterin into brain cells. The present invention features compositions including sepiapterin, a salt thereof, and methods for treating BH4-related disorders. In some embodiments, these compositions and methods result in increased exposure to plasma, CSF and / or sepiapterine brain. In some embodiments, an increase in brain sepiapterin exposure is determined by measuring the level of monoamine metabolites, for example, dopamine and / or serotonin (for example, homovanilic acid or 5-hydroxy-indolacetic acid (5-HIAA) ) in CSF, where an increase (for example, at least 5% increase, at least 10% increase, at least 15% increase, at least 25% increase, at least 50% increase, at least 75 % increase or at least 100% increase) compared to a reference indicates increased brain exposure to sepiapterin.

[0004] Como é conhecido na técnica, os alimentos podem influenciar a absorção de compostos. A absorção pode ser retardada, mas não reduzida, ou a quantidade total do fármaco absorvido pode ser reduzida. O efeito alimentar pode ser devido ao retardo do tempo de permanência no intestino gástrico ou anterior, diminuindo o acesso do composto aos locais de absorção, o que altera a taxa de dissolução do composto ou altera o pH do estômago. Por causa desses efeitos, é importante que um esquema de dosagem específico seja estabelecido para os fármacos que devem ser administrados separadamente das refeições ou com alimentos.[0004] As is known in the art, food can influence the absorption of compounds. Absorption can be delayed, but not reduced, or the total amount of drug absorbed can be reduced. The food effect may be due to the delay in the time spent in the gastric or anterior intestine, decreasing the access of the compound to the absorption sites, which alters the rate of dissolution of the compound or changes the pH of the stomach. Because of these effects, it is important that a specific dosing schedule is established for drugs that must be administered separately from meals or with food.

[0005] Em um aspecto, a invenção apresenta um método de tratamento de um distúrbio relacionado com a BH4 em um indivíduo com sua necessidade (por exemplo, através da diminuição da conversão periférica de sepiapterina em BH4), pela administração de uma quantidade eficaz de sepiapterina, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, sem alimento.[0005] In one aspect, the invention provides a method of treating a BH4-related disorder in an individual in need (for example, by decreasing the peripheral conversion of sepiapterine to BH4), by administering an effective amount of sepiapterine, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, without food.

[0006] Em outro aspecto, a invenção apresenta um método para aumentar a exposição de sepiapterina no plasma em um indivíduo (por exemplo, através da diminuição da conversão periférica de sepiapterina em BH4) recebendo terapia de sepiapterina mediante a administração ao indivíduo de uma quantidade eficaz de sepiapterina, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, sem alimento.[0006] In another aspect, the invention features a method of increasing the exposure of sepiapterin in plasma in an individual (for example, by decreasing peripheral conversion of sepiapterin to BH4) by receiving sepiapterine therapy by administering to the individual an amount sepiapterine, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, without food.

[0007] Em um outro aspecto, a invenção apresenta um método para aumentar a sepiapterina no líquido cerebroespinhal (CSF) e/ou a exposição do cérebro em um indivíduo (por exemplo, através da diminuição da conversão periférica de sepiapterina na BH4) que recebe terapia com sepiapterina mediante a administração ao indivíduo de uma quantidade de sepiapterina, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, sem alimento.[0007] In another aspect, the invention features a method for increasing sepiapterin in cerebrospinal fluid (CSF) and / or brain exposure in an individual (for example, by decreasing peripheral conversion of sepiapterin to BH4) that receives sepiapterine therapy by administering to the individual an amount of sepiapterin, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, without food.

[0008] Em outro aspecto, a invenção apresenta um método para aumentar a taxa de absorção e/ou diminuir a conversão periférica em BH4 de uma forma de dosagem oral de sepiapterina conforme medido pela concentração de sepiapterina atingida no plasma ao longo do tempo em um indivíduo mediante a administração ao indivíduo de uma quantidade eficaz de sepiapterina, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, sem alimento.[0008] In another aspect, the invention features a method for increasing the absorption rate and / or decreasing peripheral conversion to BH4 from an oral sepiapterin dosage form as measured by the sepiapterin concentration reached in the plasma over time in a individual by administering to the individual an effective amount of sepiapterin, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, without food.

[0009] Em algumas modalidades de qualquer um dos métodos anteriores, a quantidade eficaz é uma quantidade (por exemplo, 2,5 mg/kg a 100 mg/kg por dose) suficiente para produzir uma concentração de sepiapterina no plasma de pelo menos 0,5 ng/mL (por exemplo, pelo menos 1 ng/mL, pelo menos 1,5 ng/mL, pelo menos 2,5 ng/mL ou pelo menos 3,5 ng/mL) no plasma do indivíduo dentro de 1 hora de administração sem alimento, por exemplo, a quantidade eficaz inclui uma dose que é pelo menos 10% (por exemplo, pelo menos 20%, pelo menos 40%, pelo menos 60%, pelo menos 80%, pelo menos 100% ou pelo menos 120%) mais baixa do que a dose suficiente para produzir uma concentração máxima no plasma (Cmax) de pelo menos 0,5 ng/mL (por exemplo, pelo menos 1 ng/mL, pelo menos 1,5 ng/mL, pelo menos 2,5 ng/mL ou pelo menos 3,5 ng/mL) no plasma do indivíduo dentro de 1 hora de administração da sepiapterina com alimento.[0009] In some embodiments of any of the foregoing methods, the effective amount is an amount (for example, 2.5 mg / kg to 100 mg / kg per dose) sufficient to produce a plasma sepiapterin concentration of at least 0 , 5 ng / mL (e.g., at least 1 ng / mL, at least 1.5 ng / mL, at least 2.5 ng / mL or at least 3.5 ng / mL) in the subject's plasma within 1 hour of administration without food, for example, the effective amount includes a dose that is at least 10% (for example, at least 20%, at least 40%, at least 60%, at least 80%, at least 100% or at least 120%) lower than the dose sufficient to produce a maximum plasma concentration (Cmax) of at least 0.5 ng / ml (for example, at least 1 ng / ml, at least 1.5 ng / ml , at least 2.5 ng / mL or at least 3.5 ng / mL) in the subject's plasma within 1 hour of administration of sepiapterin with food.

[0010] Em algumas modalidades de qualquer um dos métodos anteriores, a administração ocorre mais de 30 minutos antes ou pelo menos 2 horas depois de consumir alimentos (por exemplo, pelo menos 4 horas após o consumo de alimentos, pelo menos 8 horas após o consumo de alimentos, ou pelo menos 12 horas após o consumo de alimentos). Em algumas modalidades de qualquer um dos métodos anteriores, a sepiapterina ou seu sal é administrado sem um alimento rico em proteínas. Em algumas modalidades de qualquer um dos métodos anteriores, a sepiapterina ou seu sal é administrado sem um alimento rico em gordura (por exemplo, pelo menos 25, 30, 40 ou 50% das calorias são de gordura). Em algumas modalidades de qualquer um dos métodos anteriores, a sepiapterina ou seu sal é administrado sem um alimento rico em proteínas e com alto teor de gordura. Em algumas modalidades, a sepiapterina ou seu sal é administrado sem um alimento com alto teor calórico (por exemplo, o alimento inclui pelo menos 100 calorias, por exemplo, pelo menos 200 calorias, pelo menos 300 calorias, pelo menos 400 calorias, pelo menos 500 calorias, por exemplo, de 500 a 1500 ou de 800 a 1000 calorias). Em algumas modalidades de qualquer um dos métodos anteriores, a sepiapterina ou seu sal é administrado sem o alimento sendo uma refeição, por exemplo, café da manhã, almoço ou jantar.[0010] In some modalities of any of the previous methods, administration occurs more than 30 minutes before or at least 2 hours after consuming food (for example, at least 4 hours after consuming food, at least 8 hours after consuming food consumption, or at least 12 hours after food consumption). In some modalities of any of the previous methods, sepiapterin or its salt is administered without a protein-rich food. In some modalities of any of the previous methods, sepiapterin or its salt is administered without a high-fat food (for example, at least 25, 30, 40 or 50% of the calories are from fat). In some modalities of any of the previous methods, sepiapterin or its salt is administered without a protein-rich, high-fat food. In some embodiments, sepiapterin or its salt is administered without a high-calorie food (for example, the food includes at least 100 calories, for example, at least 200 calories, at least 300 calories, at least 400 calories, at least 500 calories, for example 500 to 1500 or 800 to 1000 calories). In some modalities of any of the previous methods, sepiapterine or its salt is administered without the food being a meal, for example, breakfast, lunch or dinner.

[0011] Em algumas modalidades, a administração (por exemplo, que ocorre mais do que cerca de 30 minutos antes ou pelo menos 2 horas após o consumo de alimentos) resulta em um aumento (por exemplo, pelo menos 10%, pelo menos 20%, pelo menos 40%, pelo menos 60%, pelo menos 80%, pelo menos 100% ou pelo menos 120%) na concentração máxima no plasma, CSF e/ou cérebro (Cmax) de sepiapterina em comparação com a administração com alimentos (por exemplo, que ocorre menos de 30 minutos antes a 2 horas após do consumo de alimentos).[0011] In some modalities, the administration (for example, which occurs more than about 30 minutes before or at least 2 hours after the consumption of food) results in an increase (for example, at least 10%, at least 20 %, at least 40%, at least 60%, at least 80%, at least 100% or at least 120%) at the maximum concentration in plasma, CSF and / or brain (Cmax) of sepiapterine compared to administration with food (for example, which occurs less than 30 minutes before to 2 hours after food consumption).

[0012] Em algumas modalidades, a administração (por exemplo, que ocorre mais de 30 minutos antes ou pelo menos 2 horas após o consumo de alimentos) resulta em um aumento (por exemplo, pelo menos 10%, pelo menos 20%, pelo menos 40%, pelo menos 60%, pelo menos 80%, pelo menos 100% ou pelo menos 120%) na extensão da absorção (AUC0-última) da sepiapterina em comparação com a administração com alimentos (por exemplo, a administração ao indivíduo ocorre menos de 30 minutos antes a menos de 2 horas após o consumo de alimentos).[0012] In some modalities, the administration (for example, which occurs more than 30 minutes before or at least 2 hours after the consumption of food) results in an increase (for example, at least 10%, at least 20%, by at least 40%, at least 60%, at least 80%, at least 100% or at least 120%) in the extent of absorption (AUC0-ultimate) of sepiapterine compared to administration with food (for example, administration to the individual occurs less than 30 minutes before less than 2 hours after food consumption).

[0013] Em um aspecto, a invenção apresenta um método para aumentar o nível de ácido homovanílico e/ou ácido 5-hidróxi- indolacético em um indivíduo, o método compreendendo a administração de uma quantidade eficaz de sepiapterina, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, sem alimentos. Em algumas modalidades, o nível de ácido homovanílico e/ou ácido 5-hidróxi- indolacético no líquido cerebroespinhal (CSF) do indivíduo é aumentado. Em algumas modalidades, o nível de ácido homovanílico e/ou ácido 5-hidróxi-indolacético no indivíduo (por exemplo, no CSF do indivíduo) é aumentado pelo menos 5% em comparação com o nível antes da administração (por exemplo, o nível é aumentado pelo menos 10%, pelo menos 20%, pelo menos 30%, pelo menos 40%, pelo menos 50%, pelo menos 60%, pelo menos 70%, pelo menos 80%, pelo menos 90%, pelo menos 100%, pelo menos 150%, pelo menos 200%, pelo menos 250%, pelo menos 300% em comparação com o nível anterior à administração).[0013] In one aspect, the invention features a method for increasing the level of homovanilic acid and / or 5-hydroxyindolacetic acid in an individual, the method comprising administering an effective amount of sepiapterin, or a pharmaceutically acceptable salt of the without food. In some modalities, the level of homovanilic acid and / or 5-hydroxy-indolacetic acid in the individual's cerebrospinal fluid (CSF) is increased. In some embodiments, the level of homovanilic acid and / or 5-hydroxy-indolacetic acid in the subject (for example, in the subject's CSF) is increased by at least 5% compared to the level before administration (for example, the level is increased by at least 10%, at least 20%, at least 30%, at least 40%, at least 50%, at least 60%, at least 70%, at least 80%, at least 90%, at least 100% , at least 150%, at least 200%, at least 250%, at least 300% compared to the level prior to administration).

[0014] Em algumas modalidades, antes da administração de sepiapterina, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, o indivíduo possui níveis de ácido homovanílico e/ou ácido 5-hidróxi- indolacético que são menores do que a 50% (por exemplo, menores do que 40%, menores do que 30%) dos níveis de um indivíduo médio (por exemplo, o indivíduo possui níveis de ácido homovanílico no CSF de menos do que 15 ng/mL e/ou possui níveis de ácido 5-hidróxi- indolacético no CSF de menos do que 5 ng/mL). Em algumas modalidades, o indivíduo não foi diagnosticado com um distúrbio relacionado à BH4. Em algumas modalidades, o indivíduo não possui sintomas de um distúrbio relacionado à BH4. Em algumas modalidades, após a administração de sepiapterina, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, os níveis de ácido homovanílico e/ou 5-hidróxi-indolacético no indivíduo são maiores do que 50% dos níveis de um indivíduo médio (por exemplo, o indivíduo possui níveis de ácido homovanílico no CSF maiores do que 15 ng/mL e/ou níveis de ácido 5-hidróxi-indolacético no CSF maiores do que 5 ng/mL).[0014] In some embodiments, prior to the administration of sepiapterine, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, the individual has levels of homovanilic acid and / or 5-hydroxy-indolacetic acid that are less than 50% (for example, less than 40%, less than 30%) of the average individual's levels (for example, the individual has CSF homovanilic acid levels of less than 15 ng / mL and / or has 5-hydroxy-indolacetic acid levels in the CSF of less than 5 ng / mL). In some modalities, the individual was not diagnosed with a disorder related to BH4. In some modalities, the individual has no symptoms of a disorder related to BH4. In some embodiments, after administration of sepiapterin, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, the levels of homovanilic and / or 5-hydroxy-indolacetic acid in the subject are greater than 50% of the levels of an average individual (for example, the individual has levels of homovanilic acid in the CSF greater than 15 ng / mL and / or levels of 5-hydroxy-indolacetic acid in the CSF greater than 5 ng / mL).

[0015] Em algumas modalidades de qualquer um dos aspectos anteriores, o indivíduo sofre e/ou foi diagnosticado com um distúrbio relacionado à BH4.[0015] In some modalities of any of the previous aspects, the individual suffers and / or has been diagnosed with a disorder related to BH4.

[0016] Em algumas modalidades de qualquer um dos aspectos anteriores, o distúrbio relacionado à BH4 é deficiência primária de BH4, deficiência de GTPCH, deficiência de 6-piruvoil-tetra-hidropterina sintetase (PTPS), deficiência de DHPR, deficiência de sepiapterina redutase, distonia responsiva à dopamina, Síndrome de Segawa, deficiência de tirosina hidroxilase, fenilcetonúria, deficiência de DNAJC12, doença de Parkinson, depressão devido à doença de Parkinson, impulsividade em pacientes com doença de Parkinson, depressão grave, espectro do autismo, ADHD, esquizofrenia, transtorno bipolar, isquemia cerebral, síndrome das pernas inquietas, transtorno obsessivo-compulsivo, ansiedade, agressão na doença de Alzheimer, distúrbios cerebrovasculares, espasmo após hemorragia subaracnoide, miocardite, vasoespasmo coronário, hipertrofia cardíaca, arteriosclerose, hipertensão, trombose, infecções, choque de endotoxina, cirrose hepática, estenose pilórica hipertrófica, lesão da mucosa gástrica, hipertensão pulmonar, disfunção renal, impotência ou hipoglicemia. Em algumas modalidades de qualquer um dos aspectos anteriores, o distúrbio relacionado à BH4 é fenilcetonúria, uma deficiência de BH4 (por exemplo, deficiência primária de BH4),[0016] In some modalities of any of the above, the BH4-related disorder is primary BH4 deficiency, GTPCH deficiency, 6-pyruvoyl-tetrahydropterin synthase (PTPS) deficiency, DHPR deficiency, sepiapterine reductase deficiency , dopamine-responsive dystonia, Segawa syndrome, tyrosine hydroxylase deficiency, phenylketonuria, DNAJC12 deficiency, Parkinson's disease, depression due to Parkinson's disease, impulsivity in patients with Parkinson's disease, severe depression, autism spectrum, ADHD, schizophrenia , bipolar disorder, cerebral ischemia, restless legs syndrome, obsessive-compulsive disorder, anxiety, aggression in Alzheimer's disease, cerebrovascular disorders, spasm after subarachnoid hemorrhage, myocarditis, coronary vasospasm, cardiac hypertrophy, arteriosclerosis, hypertension, thrombosis, infections, shock endotoxin, liver cirrhosis, hypertrophic pyloric stenosis, gastric mucosal damage, hip pulmonary tension, renal dysfunction, impotence or hypoglycemia. In some modalities of any of the above, the BH4-related disorder is phenylketonuria, a BH4 deficiency (for example, primary BH4 deficiency),

um distúrbio do CNS (tal como síndrome de Segawa, depressão, esquizofrenia, autismo ou doença de Parkinson), ou um distúrbio da motilidade gastrointestinal (tal como gastroparesia e distúrbio da motilidade esofágica primária e secundária). Em algumas modalidades, o distúrbio relacionado à BH4 é uma deficiência de BH4 ou fenilcetonúria. Definiçõesa CNS disorder (such as Segawa syndrome, depression, schizophrenia, autism or Parkinson's disease), or a gastrointestinal motility disorder (such as gastroparesis and primary and secondary esophageal motility disorder). In some modalities, the BH4-related disorder is a BH4 deficiency or phenylketonuria. Definitions

[0017] Neste pedido, a menos que de outra forma evidente no contexto, (i) o termo "um" pode ser entendido como significando "pelo menos um"; (ii) o termo “ou” pode ser entendido como significando “e/ou”; (iii) os termos "compreendendo" e "incluindo" podem ser entendidos como abrangendo componentes ou etapas especificados, apresentados por si próprios ou juntamente com um ou mais componentes ou etapas adicionais; e (iv) os termos “cerca de” e “aproximadamente” podem ser entendidos para permitir variação padrão como seria entendido por aqueles de habilidade prática na técnica; e (v) onde as faixas são fornecidas, os pontos finais são incluídos.[0017] In this application, unless otherwise evident in the context, (i) the term "one" can be understood to mean "at least one"; (ii) the term "or" can be understood as meaning "and / or"; (iii) the terms "comprising" and "including" can be understood to encompass specified components or steps, presented by themselves or together with one or more additional components or steps; and (iv) the terms "about" and "approximately" can be understood to allow for standard variation as would be understood by those of practical skill in the technique; and (v) where the bands are provided, the end points are included.

[0018] Conforme utilizado nesta invenção, o termo "administração" refere-se à administração de uma composição a um indivíduo. A administração a um indivíduo animal (por exemplo, a um ser humano) pode ser por qualquer via apropriada. Por exemplo, em algumas modalidades, a administração pode ser brônquica (incluindo por instilação brônquica), bucal, enteral, interdermal, intra-arterial, intradérmica, intragástrica, intramedular, intramuscular, intranasal, intraperitoneal, intratecal, intravenosa, intraventricular, mucosa, nasal, oral, retal, subcutânea, sublingual, tópica, traqueal (incluindo por instilação intratraqueal), transdérmica, vaginal ou vítrea.[0018] As used in this invention, the term "administration" refers to the administration of a composition to an individual. Administration to an animal individual (for example, to a human being) can be by any appropriate route. For example, in some modalities, administration may be bronchial (including by bronchial instillation), buccal, enteral, interdermal, intraarterial, intradermal, intragastric, intramedullary, intramuscular, intranasal, intraperitoneal, intrathecal, intravenous, intraventricular, mucous, nasal , oral, rectal, subcutaneous, sublingual, topical, tracheal (including by intratracheal instillation), transdermal, vaginal or vitreous.

[0019] Uma "quantidade eficaz" de um composto pode variar de acordo com fatores tais como o estado da doença, idade, sexo e peso do indivíduo e a capacidade do composto de extrair a resposta desejada. Uma quantidade terapeuticamente eficaz abrange uma quantidade na qual quaisquer efeitos tóxicos ou prejudiciais do composto são superados pelos efeitos terapeuticamente benéficos. Uma quantidade eficaz também abrange uma quantidade suficiente para conferir benefício, por exemplo, benefício clínico.[0019] An "effective amount" of a compound can vary according to factors such as the condition of the disease, age, sex and weight of the individual and the ability of the compound to elicit the desired response. A therapeutically effective amount encompasses an amount in which any toxic or harmful effects of the compound are outweighed by the therapeutically beneficial effects. An effective amount also encompasses an amount sufficient to confer benefit, for example, clinical benefit.

[0020] O termo "alimento", como aqui utilizado, refere-se a alimentos sólidos com volume suficiente e teor de gordura que não são rapidamente dissolvidos e absorvidos no estômago. Por exemplo, uma refeição, tal como café da manhã, almoço ou jantar. O termo "com alimento", como aqui utilizado, refere-se à administração de uma composição entre cerca de 30 minutos antes a cerca de duas horas após a refeição, por exemplo, consumir uma refeição. Os termos "sem alimento", "em jejum" ou "estômago vazio" referem-se à condição de não ter consumido alimentos sólidos durante pelo menos cerca de 2 horas até cerca de 30 minutos antes de consumir mais alimentos.[0020] The term "food", as used herein, refers to solid foods with sufficient volume and fat content that are not rapidly dissolved and absorbed in the stomach. For example, a meal, such as breakfast, lunch or dinner. The term "with food", as used herein, refers to the administration of a composition between about 30 minutes before and about two hours after the meal, for example, consuming a meal. The terms "without food", "fasting" or "empty stomach" refer to the condition that you have not consumed solid food for at least about 2 hours to about 30 minutes before consuming more food.

[0021] O termo "composição farmacêutica", como aqui utilizado, representa uma composição contendo um composto aqui descrito formulado com um excipiente farmaceuticamente aceitável. As composições farmacêuticas podem ser formuladas, por exemplo, para administração oral na forma de dosagem unitária (por exemplo, um comprimido, cápsula, comprimido revestido, cápsula de gel, suspensão, solução ou xarope); para administração tópica (por exemplo, como um creme, gel, loção ou pomada); para administração intravenosa (por exemplo, como uma solução estéril livre de embolia particulada e em um sistema de solvente adequado para uso intravenoso); ou em qualquer outra formulação farmaceuticamente aceitável.[0021] The term "pharmaceutical composition", as used herein, represents a composition containing a compound described herein formulated with a pharmaceutically acceptable excipient. The pharmaceutical compositions can be formulated, for example, for oral administration in unit dosage form (for example, a tablet, capsule, coated tablet, gel capsule, suspension, solution or syrup); for topical administration (for example, as a cream, gel, lotion or ointment); for intravenous administration (for example, as a sterile solution free of particulate embolism and in a solvent system suitable for intravenous use); or in any other pharmaceutically acceptable formulation.

[0022] Conforme utilizado nesta invenção, o termo "sal farmaceuticamente aceitável" significa qualquer sal farmaceuticamente aceitável de sepiapterina. Por exemplo, os sais farmaceuticamente aceitáveis de sepiapterina incluem aqueles que estão dentro do escopo da boa avaliação médica, adequados para uso em contato com os tecidos de seres humanos e animais sem toxicidade indevida, irritação, resposta alérgica e são proporcionais a uma relação de risco/benefício razoável. Os sais farmaceuticamente aceitáveis são bem conhecidos na técnica. Por exemplo, sais farmaceuticamente aceitáveis são descritos em: Berge et al., J. Pharmaceutical Sciences 66:1-19, 1977 e em Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, (Eds. P.H. Stahl and C.G. Wermuth), Wiley-VCH, 2008. Os sais podem ser preparados in situ durante o isolamento e purificação final dos compostos aqui descritos ou separadamente através da reação de um grupo de base livre com um ácido orgânico adequado.[0022] As used in this invention, the term "pharmaceutically acceptable salt" means any pharmaceutically acceptable salt of sepiapterin. For example, pharmaceutically acceptable salts of sepiapterin include those that are within the scope of good medical evaluation, suitable for use in contact with human and animal tissues without undue toxicity, irritation, allergic response and are proportional to a risk ratio / reasonable benefit. Pharmaceutically acceptable salts are well known in the art. For example, pharmaceutically acceptable salts are described in: Berge et al., J. Pharmaceutical Sciences 66: 1-19, 1977 and in Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, (Eds. PH Stahl and CG Wermuth), Wiley- VCH, 2008. Salts can be prepared in situ during the isolation and final purification of the compounds described herein or separately by reacting a free base group with a suitable organic acid.

[0023] Frequentemente, os compostos são preparados ou utilizados como sais farmaceuticamente aceitáveis preparados como produtos de adição de ácidos farmaceuticamente aceitáveis. Ácidos farmaceuticamente aceitáveis adequados e métodos para preparação dos sais apropriados são bem conhecidos na técnica. Os sais podem ser preparados a partir de ácidos não tóxicos farmaceuticamente aceitáveis, incluindo ácidos inorgânicos e orgânicos.[0023] Often, the compounds are prepared or used as pharmaceutically acceptable salts prepared as pharmaceutically acceptable acid addition products. Suitable pharmaceutically acceptable acids and methods for preparing the appropriate salts are well known in the art. Salts can be prepared from pharmaceutically acceptable non-toxic acids, including inorganic and organic acids.

[0024] Os sais de adição de ácido representativos incluem sais de acetato, adipato, alginato, ascorbato, aspartato, benzenossulfonato, benzoato, besilato, bissulfato, borato, butirato, canforato, canforossulfonato, citrato, ciclopentanopropionato, digluconato, dodecilsulfonato, etanossulfonato, fumarato, gentisato, glucoeptonato, glicerofosfato, glicolato, hemissulfato, heptonato, hexanoato, bromidreto, cloridreto, hidroiodeto, 2-hidróxi-etanossulfonato, lactobionato, lactato, laurato, sulfato de laurila, malato, maleato, malonato, metanossulfonato, 2-naftalenossulfonato, nicotinato, nitrato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-[0024] Representative acid addition salts include salts of acetate, adipate, alginate, ascorbate, aspartate, benzenesulfonate, benzoate, besylate, bisulfate, borate, butyrate, camphorate, camphor sulfonate, citrate, cyclopentanopropionate, digluconate, dodecyl sulfonate, ethanol sulfonate , gentisate, glucoeptonate, glycerophosphate, glycolate, hemisulfate, heptonate, hexanoate, hydrobromide, hydrochloride, hydroiodide, 2-hydroxy-ethanesulfonate, lactobionate, lactate, laurate, lauryl sulphate, malate, maleate, malonate, methanesulfonate, methanesulfosate , nitrate, oleate, oxalate, palmitate, pamoate, pectinate, persulfate, 3-

fenilpropionato, fosfato, picrato, pivalato, propionato, estearato, succinato, sulfato, tartarato, tiocianato, toluenossulfonato, undecanoato e valerato.phenylpropionate, phosphate, picrate, pivalate, propionate, stearate, succinate, sulfate, tartrate, thiocyanate, toluenesulfonate, undecanoate and valerate.

[0025] Como aqui utilizado, o termo "indivíduo" ou "paciente" refere-se a qualquer organismo ao qual um composto ou composição de acordo com a invenção pode ser administrado, por exemplo, para propósitos experimentais, diagnósticos, profiláticos e/ou terapêuticos. Indivíduos típicos incluem qualquer animal (por exemplo, mamíferos tais como camundongos, ratos, coelhos, primatas não humanos e seres humanos). Um indivíduo pode procurar ou estar com necessidade de tratamento, requerer tratamento, estar recebendo tratamento, estar recebendo tratamento no futuro ou ser um ser humano ou animal que está sob cuidados de um profissional treinado para uma determinada doença ou condição.[0025] As used herein, the term "subject" or "patient" refers to any organism to which a compound or composition according to the invention can be administered, for example, for experimental, diagnostic, prophylactic and / or therapeutic. Typical individuals include any animal (for example, mammals such as mice, rats, rabbits, non-human primates and humans). An individual may seek or be in need of treatment, require treatment, be receiving treatment, be receiving treatment in the future or be a human or animal being under the care of a trained professional for a particular disease or condition.

[0026] O termo "distúrbio relacionado à BH4", conforme aqui utilizado, refere-se a qualquer doença ou distúrbio que pode derivar um benefício terapêutico da modulação do nível ou atividade de BH4. Distúrbios relacionados à BH4 incluem, mas não são limitados a estes, deficiência primária de BH4, deficiência de GTPCH, deficiência de 6- piruvoil-tetra-hidropterina sintase (PTPS), deficiência de DHPR, deficiência de sepiapterina redutase, distonia responsiva à dopamina, Síndrome de Segawa, deficiência de tirosina hidroxilase, fenilcetonúria, deficiência de DNAJC12, doença de Parkinson, depressão devido à doença de Parkinson, impulsividade em pacientes de Parkinson, depressão grave, espectro do autismo, ADHD, esquizofrenia, transtorno bipolar, isquemia cerebral, síndrome das pernas inquietas, transtorno obsessivo-compulsivo, ansiedade, agressão na doença de Alzheimer, distúrbios cerebrovasculares, espasmo após hemorragia subaracnoide, miocardite, vasoespasmo coronário, hipertrofia cardíaca, arteriosclerose, hipertensão, trombose,[0026] The term "BH4-related disorder", as used herein, refers to any disease or disorder that may derive a therapeutic benefit from modulating the level or activity of BH4. BH4-related disorders include, but are not limited to, primary BH4 deficiency, GTPCH deficiency, 6- pyruvoyl-tetrahydropterin synthase (PTPS) deficiency, DHPR deficiency, sepiapterine reductase deficiency, dopamine-responsive dystonia, Segawa syndrome, tyrosine hydroxylase deficiency, phenylketonuria, DNAJC12 deficiency, Parkinson's disease, depression due to Parkinson's disease, impulsivity in Parkinson's patients, severe depression, autism spectrum, ADHD, schizophrenia, bipolar disorder, cerebral ischemia, syndrome of restless legs, obsessive-compulsive disorder, anxiety, aggression in Alzheimer's disease, cerebrovascular disorders, spasm after subarachnoid hemorrhage, myocarditis, coronary vasospasm, cardiac hypertrophy, arteriosclerosis, hypertension, thrombosis,

infecções, choque de endotoxina, cirrose hepática, estenose pilórica hipertrófica, lesão da mucosa gástrica, hipertensão pulmonar, disfunção renal, impotência ou hipoglicemia. Em algumas modalidades de qualquer um dos aspectos anteriores, o distúrbio relacionado à BH4 é fenilcetonúria, uma deficiência de BH4 (por exemplo, deficiência primária de BH4), um distúrbio do CNS (tal como síndrome de Segawa, depressão, esquizofrenia, autismo ou doença de Parkinson), ou um distúrbio da motilidade gastrointestinal (tal como gastroparesia e distúrbio da motilidade esofágica primária e secundária). Em algumas modalidades, o distúrbio relacionado à BH4 é uma deficiência de BH4 ou fenilcetonúria.infections, endotoxin shock, liver cirrhosis, hypertrophic pyloric stenosis, gastric mucosal damage, pulmonary hypertension, renal dysfunction, impotence or hypoglycemia. In some modalities of any of the above, the BH4-related disorder is phenylketonuria, a BH4 deficiency (for example, primary BH4 deficiency), a CNS disorder (such as Segawa syndrome, depression, schizophrenia, autism or illness Parkinson's disease), or a gastrointestinal motility disorder (such as gastroparesis and primary and secondary esophageal motility disorder). In some modalities, the BH4-related disorder is a BH4 deficiency or phenylketonuria.

[0027] Conforme utilizado nesta invenção, os termos "tratar", "tratado" ou "tratando" significam tanto o tratamento terapêutico quanto as medidas profiláticas ou preventivas, em que o objetivo é prevenir ou retardar (diminuir) uma condição fisiológica indesejada, distúrbio ou doença, ou obter resultados clínicos benéficos ou desejados. Resultados clínicos benéficos ou desejados incluem, mas não são limitados a estes, alívio dos sintomas; diminuição da extensão de uma condição, distúrbio ou doença; estado de condição, distúrbio ou doença estabilizado (isto é, sem agravamento); atraso no início ou retardo da condição, distúrbio ou progressão da doença; melhora da condição, distúrbio ou estado doentio ou remissão (seja parcial ou total), seja detectável ou indetectável; uma melhoria de pelo menos um parâmetro físico mensurável, não necessariamente discernível pelo paciente; ou aumento ou melhora da condição, distúrbio ou doença. O tratamento inclui a obtenção de uma resposta clinicamente significativa sem níveis excessivos de efeitos colaterais. O tratamento também inclui o prolongamento da sobrevida em comparação com a sobrevida esperada se não houver tratamento. Breve Descrição dos Desenhos[0027] As used in this invention, the terms "treat", "treated" or "treating" mean both therapeutic treatment and prophylactic or preventive measures, in which the objective is to prevent or delay (decrease) an unwanted physiological condition, disorder or disease, or obtain beneficial or desired clinical results. Beneficial or desired clinical results include, but are not limited to, symptom relief; decreasing the extent of a condition, disorder, or disease; stabilized condition, disorder or disease (that is, without worsening); delayed onset or delayed condition, disorder or disease progression; improvement in condition, disorder or sickness or remission (either partial or total), whether detectable or undetectable; an improvement of at least one measurable physical parameter, not necessarily discernible by the patient; or an increase or improvement in the condition, disorder or disease. Treatment includes achieving a clinically significant response without excessive levels of side effects. Treatment also includes prolonging survival compared to expected survival if there is no treatment. Brief Description of Drawings

[0028] A FIGURA 1 é um gráfico que ilustra a concentração plasmática média de BH4 ao longo do tempo em indivíduos alimentados e em jejum.[0028] FIGURE 1 is a graph that illustrates the mean plasma concentration of BH4 over time in fed and fasted individuals.

[0029] A FIGURA 2 é um gráfico que ilustra a concentração plasmática média de sepiapterina ao longo do tempo em indivíduos alimentados e em jejum. Descrição Detalhada[0029] FIGURE 2 is a graph illustrating the mean plasma sepiapterin concentration over time in fed and fasted individuals. Detailed Description

[0030] Os presentes inventores descobriram que a administração de sepiapterina, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, sem alimentos, resulta inesperadamente em um aumento na exposição de sepiapterina no plasma, CSF e/ou cérebro de um indivíduo. Consequentemente, a presente invenção apresenta composições incluindo sepiapterina, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, e métodos para o tratamento de distúrbios relacionados à BH4 que podem resultar em um aumento na exposição de sepiapterina no plasma, CSF e/ou cérebro. Sepiapterina[0030] The present inventors have found that administration of sepiapterin, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, without food, unexpectedly results in an increase in the exposure of sepiapterin in an individual's plasma, CSF and / or brain. Consequently, the present invention features compositions including sepiapterin, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and methods for treating BH4-related disorders that can result in an increase in the exposure of sepiapterin in plasma, CSF and / or brain. Sepiapterine

[0031] A sepiapterina passa para dentro da célula e é convertida em 7,8-di-hidrobiopterina através da sepiapterina redutase. A 7,8-di- hidrobiopterina é então convertida em BH4 por meio da redução através da di-hidrofolato redutase.[0031] The sepiapterin passes into the cell and is converted to 7,8-dihydrobiopterin via sepiapterin reductase. 7,8-dihydrobiopterin is then converted to BH4 by reduction through dihydrofolate reductase.

[0032] Sem estar limitado pela teoria, a administração de sepiapterina sem alimentos pode resultar em um aumento da exposição de sepiapterina no plasma, CSF e/ou cérebro mediante o aumento da taxa de absorção de sepiapterina. Quando a sepiapterina passa através das membranas celulares de forma eficiente, se a sepiapterina administrada for absorvida rapidamente, por exemplo, por ser administrada com o estômago vazio, os transportadores ativos das enzimas sepiapterina e/ou sepiapterina redutase nas células podem ser saturados resultando em pelo menos uma parte da sepiapterina administrada não entrando nas células e/ou deixando a célula sem ser reduzida a 7,8-di-hidrobiopterina. Este excesso de sepiapterina no plasma pode então atravessar a barreira hematoencefálica (BBB) e entrar nas células cerebrais antes de ser convertido em BH4, resultando em níveis mais elevados de BH4 no cérebro (e/ou CSF) em comparação com a administração com alimentos, que reduz a taxa de absorção da sepiapterina e pode não resultar na saturação dos transportadores de sepiapterina e das enzimas sepiapterina redutase intracelulares. Assim, a administração de sepiapterina sem alimentos resulta inesperadamente em um aumento na concentração máxima no plasma, CSF e/ou cérebro (Cmax) e/ou extensão da absorção (AUC0- última) de sepiapterina em comparação com a administração com alimentos. Os níveis aumentados de sepiapterina no plasma, CSF e/ou cérebro podem ser benéficos no tratamento de certos distúrbios de BH4, por exemplo, distúrbios do CNS relacionados com a BH4.[0032] Without being limited by theory, administration of sepiapterin without food can result in increased exposure of sepiapterin in plasma, CSF and / or brain by increasing the rate of sepiapterin absorption. When sepiapterin passes through cell membranes efficiently, if the administered sepiapterin is absorbed quickly, for example, by being administered on an empty stomach, the active transporters of the sepiapterin and / or sepiapterin reductase enzymes in the cells can be saturated resulting in hair at least a part of the sepiapterin administered not entering the cells and / or leaving the cell without being reduced to 7,8-dihydrobiopterin. This excess of sepiapterin in plasma can then cross the blood-brain barrier (BBB) and enter brain cells before being converted to BH4, resulting in higher levels of BH4 in the brain (and / or CSF) compared to food administration, which reduces the absorption rate of sepiapterin and may not result in saturation of intracellular sepiapterin transporters and sepiapterin reductase enzymes. Thus, administration of sepiapterin without food unexpectedly results in an increase in maximum concentration in plasma, CSF and / or brain (Cmax) and / or extent of absorption (AUC0-ultimate) of sepiapterine compared to administration with food. Increased levels of sepiapterin in plasma, CSF and / or brain can be beneficial in the treatment of certain BH4 disorders, for example, BH4-related CNS disorders.

[0033] A sepiapterina possui a estrutura: . Sepiapterina[0033] The sepiapterine has the structure:. Sepiapterine

[0034] A sepiapterina, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, pode ser formulado em uma composição farmacêutica. Em algumas modalidades, uma composição farmacêutica da invenção inclui de 20 a 30% de sepiapterina, ou um sal da mesma, em peso total, por exemplo, 20%, 22%, 25%, 27% ou 30%. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica inclui mais de 20% de sepiapterina em peso total, por exemplo, mais de 25%, mais de 30%, mais de 40%, mais de 50%, mais de 60%, mais de 70%, mais de 80% ou mais de 90%. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica inclui menos de 20% de sepiapterina em peso total, por exemplo, menos de 20%, menos de 15%, menos de 10% ou menos de 5%.[0034] Sepiapterin, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, can be formulated in a pharmaceutical composition. In some embodiments, a pharmaceutical composition of the invention includes 20 to 30% sepiapterin, or a salt thereof, in total weight, for example, 20%, 22%, 25%, 27% or 30%. In some embodiments, the pharmaceutical composition includes more than 20% sepiapterine in total weight, for example, more than 25%, more than 30%, more than 40%, more than 50%, more than 60%, more than 70% , more than 80% or more than 90%. In some embodiments, the pharmaceutical composition includes less than 20% sepiapterin in total weight, for example, less than 20%, less than 15%, less than 10% or less than 5%.

[0035] Em algumas modalidades, a invenção apresenta uma composição farmacêutica incluindo sepiapterina, ou um sal da mesma, e menos de 10% do peso corporal total de um antioxidante, por exemplo, 9%, 7%, 5%, 3%, 1%, 0,5%, 0,25% ou 0,1%. O antioxidante pode ser ácido ascórbico. Em algumas modalidades, a relação de sepiapterina, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, para o antioxidante é de 1:1, por exemplo, 2:1, 5:1, 7:1 ou 10:1. A composição farmacêutica pode incluir de 20 a 30% de sepiapterina, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, em peso total, por exemplo, 20%, 22%, 25%, 27% ou 30%. A composição farmacêutica pode incluir ainda um dispersante, por exemplo, croscarmelose sódico. A composição farmacêutica pode incluir de 0,1 a 1,5% de dispersante em peso total, por exemplo, 0,1%, 0,5%, 1% ou 1,5%. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica inclui pelo menos um agente antiaglomerante, por exemplo, dióxido de silício coloidal ou celulose microcristalina. A composição farmacêutica pode incluir de 65 a 75% de agente antiaglomerante em peso total, por exemplo, 65%, 67%, 70%, 73% ou 75%. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica inclui dióxido de silício coloidal e celulose microcristalina. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica inclui de 60 a 65% de celulose microcristalina em peso total e de 5 a 7% de dióxido de silício coloidal em peso total. Em algumas modalidades, a forma cristalina de sepiapterina é formulada como partículas menores do que 140 µm em tamanho, por exemplo, 120 µm, 110 µm, 100 µm, 90 µm, 80 µm, 70 µm, 60 µm, 50 µm, 40 µm, 30 µm, 20 µm, 10 µm ou 5 µm. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica inclui menos de 1% de uma impureza, tal como lactoilpterina, por exemplo, a composição inclui menos de 0,9%, menos de 0,8%, menos de 0,7%,[0035] In some embodiments, the invention features a pharmaceutical composition including sepiapterin, or a salt thereof, and less than 10% of the total body weight of an antioxidant, for example, 9%, 7%, 5%, 3%, 1%, 0.5%, 0.25% or 0.1%. The antioxidant can be ascorbic acid. In some embodiments, the ratio of sepiapterin, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, to the antioxidant is 1: 1, for example, 2: 1, 5: 1, 7: 1 or 10: 1. The pharmaceutical composition can include 20 to 30% sepiapterin, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, in total weight, for example, 20%, 22%, 25%, 27% or 30%. The pharmaceutical composition can further include a dispersant, for example, croscarmellose sodium. The pharmaceutical composition can include from 0.1 to 1.5% of dispersant in total weight, for example, 0.1%, 0.5%, 1% or 1.5%. In some embodiments, the pharmaceutical composition includes at least one anti-caking agent, for example, colloidal silicon dioxide or microcrystalline cellulose. The pharmaceutical composition can include from 65 to 75% of anti-caking agent in total weight, for example, 65%, 67%, 70%, 73% or 75%. In some embodiments, the pharmaceutical composition includes colloidal silicon dioxide and microcrystalline cellulose. In some embodiments, the pharmaceutical composition includes 60 to 65% microcrystalline cellulose in total weight and 5 to 7% colloidal silicon dioxide in total weight. In some embodiments, the crystalline form of sepiapterin is formulated as particles smaller than 140 µm in size, for example, 120 µm, 110 µm, 100 µm, 90 µm, 80 µm, 70 µm, 60 µm, 50 µm, 40 µm , 30 µm, 20 µm, 10 µm or 5 µm. In some embodiments, the pharmaceutical composition includes less than 1% of an impurity, such as lactoylpterin, for example, the composition includes less than 0.9%, less than 0.8%, less than 0.7%,

menos de 0,6%, menos de 0,5%, menos de 0,4%, menos de 0,3% ou menos de 0,2%.less than 0.6%, less than 0.5%, less than 0.4%, less than 0.3% or less than 0.2%.

[0036] Em algumas modalidades, a sepiapterina é um sal de sepiapterina, por exemplo, com ácido sulfúrico, ácido p- toluenossulfônico, ácido metano sulfônico, ácido benzeno sulfônico, ácido malônico, ácido tartárico (por exemplo, ácido L-tartárico), ácido fosfórico, gentísico ácido, ácido fumárico, ácido glicólico, ácido acético ou ácido nicotínico.[0036] In some embodiments, sepiapterine is a salt of sepiapterine, for example, with sulfuric acid, p-toluenesulfonic acid, methane sulfonic acid, benzene sulfonic acid, malonic acid, tartaric acid (for example, L-tartaric acid), phosphoric acid, gentisic acid, fumaric acid, glycolic acid, acetic acid or nicotinic acid.

[0037] Em algumas modalidades, a sepiapterina, ou seu sal farmaceuticamente aceitável, está na forma cristalina. A base livre de sepiapterina cristalina ou uma forma cristalina de um sal de sepiapterina pode ocorrer como um anidrato (por exemplo, sem ter qualquer água ou solvente ligado ou hidratação ou solvatação) ou como um hidrato, um hidrato parcial (por exemplo, hemi-hidrato, sesqui-hidrato, e similares), como um di-hidrato, um tri-hidrato ou similares, em que a forma cristalina se liga a uma água de hidratação ou a uma molécula de solvente associada à forma cristalina de sepiapterina ou seu sal. Em uma modalidade, a sepiapterina cristalina ocorre como um mono-hidrato ou como um hemi-hidrato.[0037] In some embodiments, sepiapterin, or its pharmaceutically acceptable salt, is in crystalline form. The crystalline sepiapterine-free base or a crystalline form of a sepiapterine salt can occur as an anhydrate (for example, without having any water or solvent attached or hydration or solvation) or as a hydrate, a partial hydrate (for example, hemi- hydrate, sesquihydrate, and the like), such as a dihydrate, trihydrate or the like, in which the crystalline form binds to a hydrating water or to a solvent molecule associated with the crystalline form of sepiapterine or its salt . In one embodiment, crystalline sepiapterine occurs as a monohydrate or as a hemihydrate.

[0038] Em algumas modalidades, a sepiapterina, ou um sal da mesma, está presente em uma forma cristalina. Em algumas modalidades, a forma cristalina de sepiapterina é caracterizada por um padrão de raios-X por difração de pó obtido através da irradiação com raios-X Cu Kα tendo picos expressos como 2θ em pelo menos ao redor de 9,7, ao redor de 10,2 e ao redor de 11,3°. Em outras modalidades, a forma cristalina de sepiapterina é caracterizada por um padrão de raios-X por difração de pó obtido através da irradiação com raios-X Cu Kα tendo picos expressos como 2θ pelo menos ao redor de 9,7, ao redor de 10,2, ao redor de 11,3, ao redor de 14,0, ao redor de 14,6, ao redor de 19,9, ao redor de 22,2, ao redor de 25,3 e ao redor de 32,4°.[0038] In some embodiments, sepiapterine, or a salt thereof, is present in a crystalline form. In some modalities, the crystalline form of sepiapterin is characterized by an X-ray pattern by powder diffraction obtained by irradiation with X-rays Cu Kα having peaks expressed as 2θ in at least around 9.7, around 10.2 and around 11.3 °. In other modalities, the crystalline form of sepiapterin is characterized by an X-ray pattern by powder diffraction obtained by irradiation with X-rays Cu Kα having peaks expressed as 2θ at least around 9.7, around 10 , 2, around 11.3, around 14.0, around 14.6, around 19.9, around 22.2, around 25.3 and around 32, 4th.

[0039] A presente invenção fornece uma composição farmacêutica incluindo um excipiente farmaceuticamente aceitável e uma quantidade eficaz de sepiapterina, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma.[0039] The present invention provides a pharmaceutical composition including a pharmaceutically acceptable excipient and an effective amount of sepiapterin, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0040] O excipiente farmaceuticamente aceitável pode ser qualquer um daqueles convencionalmente utilizados e está limitado apenas por considerações físico-químicas, tais como solubilidade e pela via de administração. Será apreciado por uma pessoa de habilidade na técnica que, além das seguintes composições farmacêuticas descritas, sepiapterina pode ser formulada como complexos de inclusão, tais como complexos de inclusão de ciclodextrina ou lipossomas.[0040] The pharmaceutically acceptable excipient can be any of those conventionally used and is limited only by physicochemical considerations, such as solubility and the route of administration. It will be appreciated by a person of skill in the art that, in addition to the following pharmaceutical compositions described, sepiapterin can be formulated as inclusion complexes, such as cyclodextrin or liposome inclusion complexes.

[0041] Os excipientes farmaceuticamente aceitáveis aqui descritos, por exemplo, veículos, adjuvantes, excipientes ou diluentes, são bem conhecidos daqueles que são versados na técnica e estão facilmente disponíveis ao público. É preferível que o excipiente farmaceuticamente aceitável seja aquele que é quimicamente inerte à sepiapterina e aquele que não possui efeitos colaterais prejudiciais ou toxicidade sob as condições de uso. Antioxidantes[0041] The pharmaceutically acceptable excipients described herein, for example, vehicles, adjuvants, excipients or diluents, are well known to those skilled in the art and are readily available to the public. It is preferable that the pharmaceutically acceptable excipient is one that is chemically inert to sepiapterin and one that has no harmful side effects or toxicity under the conditions of use. Antioxidants

[0042] A sepiapterina é propensa à rápida oxidação quando exposta ao ar. Consequentemente, as composições farmacêuticas da invenção podem incluir antioxidantes. O antioxidante pode minimizar a degradação oxidativa da sepiapterina. Exemplos de antioxidantes incluem, mas não são limitados a estes, ácido ascórbico, tocoferol, retinol, palmitato de ascorbila, N-acetil cisteína, glutationa, ácido etilenodiaminotetra-acético, bissulfito de sódio, metabissulfito de sódio, tioureia, hidroxitolueno butilado, hidroxianisol butilado e vitamina E. Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas da invenção incluem ácido ascórbico, tocoferol, retinol, palmitato de ascorbila, N- acetil cisteína, glutationa, hidroxitolueno butilado e/ou hidroxianisol butilado como antioxidante.[0042] Sepiapterin is prone to rapid oxidation when exposed to air. Accordingly, the pharmaceutical compositions of the invention can include antioxidants. The antioxidant can minimize the oxidative degradation of sepiapterin. Examples of antioxidants include, but are not limited to, ascorbic acid, tocopherol, retinol, ascorbyl palmitate, N-acetyl cysteine, glutathione, ethylenediamine tetraacetic acid, sodium bisulfite, sodium metabisulfite, thiourea, butylated hydroxytoluene, butoxy butylated hydroxyanisol and vitamin E. In some embodiments, the pharmaceutical compositions of the invention include ascorbic acid, tocopherol, retinol, ascorbyl palmitate, N-acetyl cysteine, glutathione, butylated hydroxytoluene and / or butylated hydroxyanisole as an antioxidant.

[0043] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica inclui menos de 10% de antioxidante em peso, por exemplo, menos de 9%, menos de 8%, menos de 7%, menos de 6%, menos de 5%, menos de 4%, menos de 3%, menos de 2%, menos de 1%, ou substancialmente livre de antioxidantes. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica inclui de 2 a 9% em peso total de antioxidante, por exemplo, de 2 a 4%, de 3 a 5%, de 4 a 6%, de 5 a 7%, de 6 a 8% ou de 7 a 9%. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende de 5 a 100% da dose diária máxima USP do antioxidante, por exemplo, em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende 5%, 10%, 15%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% ou 100% da dose diária máxima USP do antioxidante. Em algumas modalidades, a relação de sepiapterina para antioxidante é de pelo menos 1:1, por exemplo, 2:1, 3:1, 4:1, 5:1, 6:1, 7:1, 8:1, 9:1 ou 10:1. Dispersantes[0043] In some embodiments, the pharmaceutical composition includes less than 10% antioxidant by weight, for example, less than 9%, less than 8%, less than 7%, less than 6%, less than 5%, less than 4%, less than 3%, less than 2%, less than 1%, or substantially free of antioxidants. In some embodiments, the pharmaceutical composition includes from 2 to 9% by weight of total antioxidant, for example, from 2 to 4%, from 3 to 5%, from 4 to 6%, from 5 to 7%, from 6 to 8 % or 7 to 9%. In some embodiments, the pharmaceutical composition comprises 5 to 100% of the maximum daily USP dose of the antioxidant, for example, in some embodiments, the pharmaceutical composition comprises 5%, 10%, 15%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% or 100% of the maximum daily USP dose of the antioxidant. In some embodiments, the ratio of sepiapterin to antioxidant is at least 1: 1, for example, 2: 1, 3: 1, 4: 1, 5: 1, 6: 1, 7: 1, 8: 1, 9 : 1 or 10: 1. Dispersants

[0044] Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas da invenção incluem pelo menos um dispersante. O dispersante pode fazer com que as partículas na formulação se separem, por exemplo, liberem suas substâncias medicinais em contato com a umidade. Exemplos de dispersantes incluem, mas não são limitados a estes, polivinilpirrolidona reticulada, carboximetilcelulose (por exemplo, sal de croscarmelose, por exemplo, croscarmelose sódico), amido (por exemplo, glicolato de amido sódico) ou ácido algínico. Em algumas modalidades, o dispersante na composição farmacêutica é uma carboximetilcelulose tal como um sal farmaceuticamente aceitável de croscarmelose. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica pode incluir de 0,1 a 1,5% em peso total de dispersante, por exemplo, 0,1%, 0,5%, 1% ou 1,5%. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica inclui menos de 1,5% de dispersante, por exemplo, menos de 1%, menos de 0,5% ou menos de 0,1%. Agentes Antiaglomerantes[0044] In some embodiments, the pharmaceutical compositions of the invention include at least one dispersant. The dispersant can cause the particles in the formulation to separate, for example, to release their medicinal substances in contact with moisture. Examples of dispersants include, but are not limited to, cross-linked polyvinylpyrrolidone, carboxymethylcellulose (e.g., croscarmellose salt, e.g., croscarmellose sodium), starch (e.g., sodium starch glycolate) or alginic acid. In some embodiments, the dispersant in the pharmaceutical composition is a carboxymethylcellulose such as a pharmaceutically acceptable salt of croscarmellose. In some embodiments, the pharmaceutical composition can include from 0.1 to 1.5% by weight of total dispersant, for example, 0.1%, 0.5%, 1% or 1.5%. In some embodiments, the pharmaceutical composition includes less than 1.5% of dispersant, for example, less than 1%, less than 0.5% or less than 0.1%. Anti-caking agents

[0045] Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas da invenção incluem pelo menos um agente antiaglomerante. Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas incluem pelo menos dois agentes antiaglomerantes. Agentes antiaglomerantes exemplares incluem dióxido de silício coloidal, celulose microcristalina, fosfato tricálcico, celulose microcristalina, estearato de magnésio, bicarbonato de sódio, ferrocianeto de sódio, ferrocianeto de potássio, ferrocianeto de cálcio, fosfato de cálcio, silicato de sódio, dióxido de silício coloidal, silicato de cálcio, trissilicato de magnésio, pó de talco, aluminossilicato de sódio, silicato de potássio alumínio, aluminossilicato de cálcio, bentonita, silicato de alumínio, ácido esteárico e polidimetilsiloxano. Em algumas modalidades, o pelo menos um agente antiaglomerante é dióxido de silício coloidal ou celulose microcristalina. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica pode incluir de 65 a 75% de agente antiaglomerante em peso total, por exemplo, 65%, 67%, 70%, 73% ou 75%. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica inclui dióxido de silício coloidal e celulose microcristalina. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica inclui de 60 a 65% de celulose microcristalina em peso total e de 5 a 7% de dióxido de silício coloidal em peso total. Veículo de dosagem[0045] In some embodiments, the pharmaceutical compositions of the invention include at least one anti-caking agent. In some embodiments, the pharmaceutical compositions include at least two anti-caking agents. Exemplary anti-caking agents include colloidal silicon dioxide, microcrystalline cellulose, tricalcium phosphate, microcrystalline cellulose, magnesium stearate, sodium bicarbonate, sodium ferrocyanide, potassium ferrocyanide, calcium ferrocyanide, calcium phosphate, sodium silicate, silicon dioxide , calcium silicate, magnesium trisilicate, talcum powder, sodium aluminosilicate, aluminum potassium silicate, calcium aluminosilicate, bentonite, aluminum silicate, stearic acid and polydimethylsiloxane. In some embodiments, the at least one anti-caking agent is colloidal silicon dioxide or microcrystalline cellulose. In some embodiments, the pharmaceutical composition may include from 65 to 75% of anti-caking agent in total weight, for example, 65%, 67%, 70%, 73% or 75%. In some embodiments, the pharmaceutical composition includes colloidal silicon dioxide and microcrystalline cellulose. In some embodiments, the pharmaceutical composition includes 60 to 65% microcrystalline cellulose in total weight and 5 to 7% colloidal silicon dioxide in total weight. Dosing vehicle

[0046] Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas da invenção são combinadas com um veículo de dosagem antes da administração, por exemplo, um veículo de dosagem com uma viscosidade de aproximadamente 50 a 1750 centipoise (cP). Um tipo de agente de suspensão que pode ser utilizado é uma combinação de glicerina e sacarose em água (por exemplo, mistura oral MEDISCA® com 2,5% de glicerina e 27% de sacarose em água). Uma quantidade apropriada de composição pode ser adicionada à mistura do veículo de dosagem e agitada para colocar em suspensão a composição imediatamente antes da administração.[0046] In some embodiments, the pharmaceutical compositions of the invention are combined with a dosing vehicle prior to administration, for example, a dosing vehicle with a viscosity of approximately 50 to 1750 centipoise (cP). One type of suspending agent that can be used is a combination of glycerin and sucrose in water (for example, oral mixture MEDISCA® with 2.5% glycerin and 27% sucrose in water). An appropriate amount of composition can be added to the dosing vehicle mixture and stirred to suspend the composition immediately prior to administration.

[0047] Outros agentes de suspensão também podem ser utilizados como um veículo de dosagem. Agentes de suspensão exemplares incluem ágar, ácido algínico, carboximetilcelulose de sódio, carragenina, dextrina, gelatina, goma guar, hidroxietil celulose, hidroxipropil celulose, hipromelose, metil celulose, polietileno glicol, povidona, tragacanto, goma xantana ou outros agentes de suspensão conhecidos na técnica. Dosagem[0047] Other suspending agents can also be used as a dosing vehicle. Exemplary suspending agents include agar, alginic acid, sodium carboxymethyl cellulose, carrageenan, dextrin, gelatin, guar gum, hydroxyethyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, hypromellose, methyl cellulose, polyethylene glycol, povidone, tragacanth, xanthan gum or other known suspending agents in technical. Dosage

[0048] Sepiapterina, ou seu sal farmaceuticamente aceitável, pode ser utilizado em qualquer dose adequada. Doses e regimes de dosagem adequados podem ser determinados por técnicas de aplicação de faixas convencionais. Geralmente o tratamento é iniciado com dosagens menores, que são menores do que à dose ideal. Posteriormente, a dosagem é aumentada em pequenos incrementos até que o efeito ideal sob as circunstâncias seja alcançado. Por conveniência, a dosagem diária total pode ser dividida e administrada em partes durante o dia, se desejável. Em doses apropriadas e com administração adequada de certos compostos, a presente invenção fornece uma ampla faixa de respostas. Tipicamente, as dosagens variam de cerca de 2,5 a cerca de 500 mg/kg de peso corporal do paciente a ser tratado/dia. Por exemplo, nas modalidades, a sepiapterina, ou seu sal farmaceuticamente aceitável, pode ser administrada de cerca de 20 mg/kg a cerca de 150 mg/kg, de cerca de[0048] Sepiapterin, or its pharmaceutically acceptable salt, can be used in any suitable dose. Suitable doses and dosage regimes can be determined by conventional banding techniques. Treatment is usually started at lower dosages, which are less than the ideal dose. Thereafter, the dosage is increased in small increments until the ideal effect under the circumstances is achieved. For convenience, the total daily dosage can be divided and administered in parts during the day, if desired. In appropriate doses and with proper administration of certain compounds, the present invention provides a wide range of responses. Typically, dosages range from about 2.5 to about 500 mg / kg of body weight of the patient to be treated / day. For example, in the embodiments, sepiapterin, or its pharmaceutically acceptable salt, can be administered from about 20 mg / kg to about 150 mg / kg, from about

40 mg/kg a cerca de 100 mg/kg, de cerca de 100 mg/kg a cerca de 150 mg/kg, de cerca de 60 mg/kg a cerca de 120 mg/kg, de cerca de 80 mg/kg a cerca de 100 mg/kg, de cerca de 40 mg/kg a cerca de 60 mg/kg, de cerca de 2,5 mg/kg a cerca de 20 mg/kg, de cerca de 2,5 mg/kg a cerca de 10 mg/kg, ou de cerca de 2,5 mg/kg a cerca de 5 mg/kg, do peso corporal do indivíduo por dia, uma ou mais vezes ao dia, até obter o efeito terapêutico desejado.40 mg / kg to about 100 mg / kg, from about 100 mg / kg to about 150 mg / kg, from about 60 mg / kg to about 120 mg / kg, from about 80 mg / kg to about 100 mg / kg, from about 40 mg / kg to about 60 mg / kg, from about 2.5 mg / kg to about 20 mg / kg, from about 2.5 mg / kg to about 10 mg / kg, or from about 2.5 mg / kg to about 5 mg / kg, of the individual's body weight per day, one or more times a day, until the desired therapeutic effect is obtained.

[0049] Em algumas modalidades, a dose é uma quantidade suficiente para produzir níveis de BH4 no CNS (por exemplo, cérebro), por exemplo, conforme medido no CSF e/ou suficiente para produzir resultados terapêuticos, por exemplo, níveis aumentados de serotonina ou dopamina no CNS. Em algumas modalidades, um aumento na BH4 no CNS é medido pela determinação do nível de metabólitos de uma monoamina, por exemplo, serotonina e/ou dopamina (por exemplo, ácido homovanílico ou ácido 5-hidróxi- indolacético (5-HIAA)) no CSF, em que um aumento de metabólitos no CSF indica um aumento nos níveis de BH4 no CNS (por exemplo, cérebro). Em algumas modalidades, a dose é uma quantidade suficiente para aumentar os níveis de BH4 pelo menos duas vezes mais do que os níveis de BH4 antes da administração, conforme medido no plasma ou um órgão do indivíduo, por exemplo, o fígado do indivíduo.[0049] In some embodiments, the dose is an amount sufficient to produce levels of BH4 in the CNS (eg, brain), for example, as measured in the CSF and / or sufficient to produce therapeutic results, for example, increased levels of serotonin or dopamine in the CNS. In some embodiments, an increase in BH4 in the CNS is measured by determining the level of monoamine metabolites, for example, serotonin and / or dopamine (for example, homovanilic acid or 5-hydroxy-indolacetic acid (5-HIAA)) in CSF, where an increase in metabolites in the CSF indicates an increase in the levels of BH4 in the CNS (for example, brain). In some embodiments, the dose is an amount sufficient to increase BH4 levels at least twice as much as BH4 levels prior to administration, as measured in the individual's plasma or organ, for example, the individual's liver.

[0050] Em algumas modalidades, a sepiapterina, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, pode ser formulada em formas de dosagem oral sólida unitária tais como partículas. Nessas modalidades, cada forma de dosagem oral sólida unitária pode compreender qualquer quantidade adequada de sepiapterina, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma. Por exemplo, cada forma de dosagem oral sólida pode compreender ao redor de 2,5 mg, ao redor de 5 mg, ao redor de 10 mg, ao redor de 20 mg, ao redor de 30 mg, ao redor de 40 mg, ao redor de 50 mg, ao redor de 60 mg, ao redor de 70 mg, ao redor de 80 mg, ao redor de 90 mg, ao redor de 100 mg, ao redor de 125 mg, ao redor de 150 mg, ao redor de 175 mg, ao redor de 200 mg, ao redor de 225 mg, ao redor de 250 mg, ao redor de 275 mg, ao redor de 300 mg, ao redor de 325 mg, ao redor de 350 mg, ao redor de 375 mg, ao redor de 400 mg, ao redor de 425 mg, ao redor de 450 mg, ao redor de 475 mg ou ao redor de 500 mg.[0050] In some embodiments, sepiapterin, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, can be formulated in solid oral dosage forms such as particles. In such embodiments, each solid oral unit dosage form may comprise any suitable amount of sepiapterin, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. For example, each solid oral dosage form can comprise around 2.5 mg, around 5 mg, around 10 mg, around 20 mg, around 30 mg, around 40 mg, when around 50 mg, around 60 mg, around 70 mg, around 80 mg, around 90 mg, around 100 mg, around 125 mg, around 150 mg, around 175 mg, around 200 mg, around 225 mg, around 250 mg, around 275 mg, around 300 mg, around 325 mg, around 350 mg, around 375 mg , around 400 mg, around 425 mg, around 450 mg, around 475 mg or around 500 mg.

[0051] A sepiapterina, ou seu sal farmaceuticamente aceitável, pode ser utilizado na preparação de formulações líquidas, tais como na forma de uma solução, suspensão ou emulsão. As formulações adequadas para administração oral podem consistir em (a) cápsulas, saches, comprimidos, pastilhas e trociscos, cada um contendo uma quantidade predeterminada do ingrediente ativo, como sólidos ou grânulos; (b) pós; (c) soluções líquidas, tais como uma quantidade eficaz do composto dissolvido em diluentes, tais como água, solução salina ou suco de laranja; (d) suspensões em um líquido apropriado; e (e) emulsões adequadas. Preferíveis são as formas de dosagem oral sólidas tais como formas de cápsulas, formas de comprimido e formas de pó. As formas de cápsula podem ser do tipo comum de gelatina sólida ou macia contendo, por exemplo, tensoativos, lubrificantes e cargas inertes, tais como lactose, sacarose, fosfato de cálcio e amido de milho. As formas de comprimido podem incluir um ou mais de lactose, sacarose, manitol, amido de milho, amido de batata, ácido algínico, celulose microcristalina, acácia, gelatina, goma guar, dióxido de silício coloidal, croscarmelose sódica, talco, estearato de magnésio, estearato de cálcio, estearato de zinco, ácido esteárico e outros excipientes, corantes, diluentes, agentes tamponantes, agentes desintegrantes, agentes umectantes, conservantes, agentes aromatizantes e excipientes farmacologicamente compatíveis. As formas de pastilha podem compreender o ingrediente ativo em um sabor, geralmente sacarose e acácia ou tragacanto, assim como pastilhas compreendendo o ingrediente ativo em uma base inerte, tal como gelatina e glicerina, ou sacarose e acácia, emulsões, géis e similares contendo, além do ingrediente ativo, excipientes como são conhecidos na técnica.[0051] The sepiapterin, or its pharmaceutically acceptable salt, can be used in the preparation of liquid formulations, such as in the form of a solution, suspension or emulsion. Formulations suitable for oral administration may consist of (a) capsules, sachets, tablets, lozenges and troches, each containing a predetermined amount of the active ingredient, such as solids or granules; (b) powders; (c) liquid solutions, such as an effective amount of the compound dissolved in diluents, such as water, saline or orange juice; (d) suspensions in an appropriate liquid; and (e) suitable emulsions. Preferable are solid oral dosage forms such as capsule forms, tablet forms and powder forms. The capsule forms can be of the common type of solid or soft gelatin containing, for example, surfactants, lubricants and inert fillers, such as lactose, sucrose, calcium phosphate and corn starch. Tablet forms can include one or more of lactose, sucrose, mannitol, corn starch, potato starch, alginic acid, microcrystalline cellulose, acacia, gelatin, guar gum, colloidal silicon dioxide, croscarmellose sodium, talc, magnesium stearate , calcium stearate, zinc stearate, stearic acid and other excipients, dyes, diluents, buffering agents, disintegrating agents, wetting agents, preservatives, flavoring agents and pharmacologically compatible excipients. Lozenge forms can comprise the active ingredient in a flavor, usually sucrose and acacia or tragacanth, as well as lozenges comprising the active ingredient in an inert base, such as gelatin and glycerin, or sucrose and acacia, emulsions, gels and the like containing, in addition to the active ingredient, excipients as are known in the art.

[0052] As formulações adequadas para administração oral e/ou parenteral incluem soluções de injeção estéreis isotônicas aquosas e não aquosas, que podem conter antioxidantes, tampões, bacteriostáticos e solutos que tornam a formulação isotônica com o sangue do receptor pretendido, e suspensões estéreis aquosas e não aquosas que podem incluir agentes de suspensão, solubilizantes, agentes espessantes, estabilizantes e conservantes. O composto pode ser administrado em um diluente fisiologicamente aceitável em um excipiente farmacêutico, tal como um líquido estéril ou mistura de líquidos, incluindo água, solução salina, dextrose aquosa e soluções de açúcar relacionadas, um álcool, tal como etanol, álcool benzílico ou álcool hexadecílico, glicóis, tais como propileno glicol ou polietileno glicol e outros álcoois de polietileno, cetais de glicerol, tais como 2,2- dimetil-1,3-dioxolano-4-metanol, éteres, tais como poli(etileno glicol) 400, um óleo, um ácido graxo, um éster ou glicerídeo de ácido graxo ou um glicerídeo de ácido graxo acetilado com ou sem a adição de um tensoativo farmaceuticamente aceitável, tal como um sabão ou um detergente, um agente de suspensão, tal como pectina, carbômeros, metilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose ou carboximetilcelulose, ou agentes emulsificantes outros adjuvantes farmacêuticos.[0052] Formulations suitable for oral and / or parenteral administration include aqueous and non-aqueous isotonic sterile injection solutions, which may contain antioxidants, buffers, bacteriostats and solutes that make the formulation isotonic with the intended recipient's blood, and aqueous sterile suspensions and non-aqueous which may include suspending agents, solubilizers, thickening agents, stabilizers and preservatives. The compound can be administered in a physiologically acceptable diluent in a pharmaceutical excipient, such as a sterile liquid or mixture of liquids, including water, saline, aqueous dextrose and related sugar solutions, an alcohol, such as ethanol, benzyl alcohol or alcohol hexadecyl, glycols, such as propylene glycol or polyethylene glycol and other polyethylene alcohols, glycerol ketals, such as 2,2-dimethyl-1,3-dioxolane-4-methanol, ethers, such as poly (ethylene glycol) 400, an oil, a fatty acid, a fatty acid ester or glyceride or an acetylated fatty acid glyceride with or without the addition of a pharmaceutically acceptable surfactant, such as a soap or detergent, a suspending agent such as pectin, carbomers , methylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose or carboxymethylcellulose, or emulsifying agents, other pharmaceutical adjuvants.

[0053] A presente invenção apresenta composições farmacêuticas em uma fórmula tolerável por via oral que contém uma quantidade terapeuticamente eficaz de sepiapterina e menos do que 10% de antioxidante. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica é uma formulação granular que é dispersa em um excipiente farmaceuticamente aceitável, por exemplo, a composição pode ser misturada em água e ingerida por um paciente (por exemplo, ao longo de 5 a 10 minutos). As formulações adequadas para uso na presente invenção são encontradas em Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Philadelphia, PA 22nd ed., 2010. Exceto na medida em que qualquer excipiente convencional seja incompatível com o ingrediente ativo, seu uso nas composições farmacêuticas é contemplado. Além do mais, para administração em animais (por exemplo, seres humanos), será entendido que as preparações devem atender aos padrões de esterilidade, pirogenicidade, segurança geral e pureza, conforme exigido pelo FDA Office of Biological Standards.[0053] The present invention features pharmaceutical compositions in an orally tolerable formula that contains a therapeutically effective amount of sepiapterin and less than 10% antioxidant. In some embodiments, the pharmaceutical composition is a granular formulation that is dispersed in a pharmaceutically acceptable excipient, for example, the composition can be mixed in water and ingested by a patient (for example, over 5 to 10 minutes). Formulations suitable for use in the present invention are found in Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Philadelphia, PA 22nd ed., 2010. Except to the extent that any conventional excipient is incompatible with the active ingredient, its use in pharmaceutical compositions is contemplated. . In addition, for administration to animals (eg, humans), it will be understood that the preparations must meet the standards of sterility, pyrogenicity, general safety and purity, as required by the FDA Office of Biological Standards.

[0054] Os óleos, que podem ser utilizados nas formulações parenterais, incluem óleos de petróleo, animais, vegetais ou sintéticos. Exemplos específicos de óleos incluem amendoim, soja, gergelim, semente de algodão, milho, azeitona, vaselina e mineral. Os ácidos graxos adequados para uso em formulações parenterais incluem ácido oleico, ácido esteárico e ácido isoestárico. O oleato de etila e o miristato de isopropila são exemplos de ésteres de ácidos graxos adequados. Sabões adequados para uso em formulações parenterais incluem sais de metal alcalinograxo, amônio e trietanolamina, e os detergentes adequados incluem (a) detergentes catiônicos tais como, por exemplo, haletos de dimetil dialquil amônio e haletos de alquil piridínio, (b) detergentes aniônicos tais como, por exemplo, sulfonatos de alquila, arila e olefina, sulfatos de alquila, olefina, éter e monoglicerídeo e sulfossuccinatos, (c) detergentes não iônicos tais como, por exemplo, óxidos de amina graxos, alcanolamidas de ácido graxo e copolímeros de polioxietileno-polipropileno, (d) detergentes anfotéricos tais como, por exemplo, alquil-beta-aminopropionatos e sais de amônio quaternário de 2-alquil-imidazol máximo, e suas misturas.[0054] Oils, which can be used in parenteral formulations, include petroleum, animal, vegetable or synthetic oils. Specific examples of oils include peanuts, soybeans, sesame, cottonseed, corn, olives, petroleum jelly and minerals. Fatty acids suitable for use in parenteral formulations include oleic acid, stearic acid and isostearic acid. Ethyl oleate and isopropyl myristate are examples of suitable fatty acid esters. Soaps suitable for use in parenteral formulations include alkali metal, ammonium and triethanolamine salts, and suitable detergents include (a) cationic detergents such as, for example, dimethyl dialkyl ammonium halides and alkyl pyridinium halides, (b) anionic detergents such as, for example, alkyl, aryl and olefin sulfonates, alkyl, olefin, ether and monoglyceride sulfates and sulfosuccinates, (c) non-ionic detergents such as, for example, fatty amine oxides, fatty acid alkanolamides and polyoxyethylene copolymers -polypropylene, (d) amphoteric detergents such as, for example, alkyl-beta-aminopropionates and quaternary ammonium salts of maximum 2-alkyl-imidazole, and mixtures thereof.

[0055] As formulações parenterais conterão tipicamente de cerca de 20 a cerca de 30% em peso da sepiapterina, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, em solução. Conservantes e tampões adequados podem ser utilizados em tais formulações. A fim de minimizar ou eliminar a irritação no local da injeção, tais composições podem conter um ou mais tensoativos não iônicos tendo um equilíbrio hidrófilo-lipofílico (HLB) de cerca de 12 a cerca de 17. A quantidade de tensoativo em tais formulações varia de cerca de 5 a cerca de 15% em peso. Os tensoativos adequados incluem ésteres de ácido graxo de polietileno sorbitano, tais como mono-oleato de sorbitano e os adutos de alto peso molecular de óxido de etileno com uma base hidrofóbica, formados pela condensação de óxido de propileno com propileno glicol. As formulações parenterais podem ser apresentadas em recipientes selados de dose unitária ou múltiplas doses, tais como ampolas e frascos, e podem ser armazenadas em uma condição seca por congelamento (liofilizada) exigindo apenas a adição do excipiente líquido estéril, por exemplo, água, para injeções, imediatamente antes do uso. As soluções e suspensões de injeção extemporâneas podem ser preparadas a partir de pós, grânulos e comprimidos estéreis do tipo anteriormente descrito.[0055] Parenteral formulations will typically contain from about 20 to about 30% by weight of sepiapterin, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, in solution. Suitable preservatives and buffers can be used in such formulations. In order to minimize or eliminate irritation at the injection site, such compositions may contain one or more non-ionic surfactants having a hydrophilic-lipophilic balance (HLB) of about 12 to about 17. The amount of surfactant in such formulations varies from about 5 to about 15% by weight. Suitable surfactants include polyethylene sorbitan fatty acid esters, such as sorbitan monooleate and the high molecular weight adducts of ethylene oxide with a hydrophobic base, formed by the condensation of propylene oxide with propylene glycol. Parenteral formulations can be presented in sealed single-dose or multiple-dose containers, such as ampoules and vials, and can be stored in a freeze-dried (lyophilized) condition requiring only the addition of the sterile liquid excipient, for example, water, for injections, immediately before use. Extemporaneous injection solutions and suspensions can be prepared from sterile powders, granules and tablets of the type previously described.

[0056] A sepiapterina, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, da presente invenção, pode ser produzido em formulações injetáveis. Os requisitos para excipientes farmacêuticos eficazes para composições injetáveis são bem conhecidos daqueles versados na técnica. Ver Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 22rd Edition, Lippincott Williams & Wilkins, (2012); e Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, eds. J. Swarbrick and J. C. Boylan, 2006, Marcel Dekker, New York, cada um dos quais é aqui incorporado por referência.[0056] The sepiapterin, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, of the present invention, can be produced in injectable formulations. The requirements for effective pharmaceutical excipients for injectable compositions are well known to those skilled in the art. See Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 22rd Edition, Lippincott Williams & Wilkins, (2012); and Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, eds. J. Swarbrick and J. C. Boylan, 2006, Marcel Dekker, New York, each of which is incorporated herein by reference.

[0057] As formulações tópicas, incluindo aquelas que são úteis para liberação transdérmica de fármacos, são bem conhecidas daqueles de habilidade na técnica e são adequadas no contexto da invenção para aplicação na pele. As composições topicamente aplicadas estão geralmente na forma de líquidos, cremes, pastas, loções e géis. A administração tópica inclui a aplicação na mucosa oral, que inclui a cavidade oral, o epitélio oral, o palato, a gengiva e a mucosa nasal. Em algumas modalidades, a composição contém sepiapterina, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, e um veículo ou excipiente adequado. Também pode conter outros componentes, tais como um anti-irritante. O excipiente pode ser um líquido, sólido ou semissólido. Nas modalidades, a composição é uma solução aquosa. Alternativamente, a composição pode ser um veículo de dispersão, emulsão, gel, loção ou creme para os vários componentes. Em uma modalidade, o veículo primário é água ou um solvente biocompatível que é substancialmente neutro ou que sei tornou substancialmente neutro. O veículo líquido pode incluir outros materiais, tais como tampões, álcoois, glicerina e óleos minerais com vários emulsificantes ou agentes de dispersão como conhecido na técnica para obter o pH, consistência e viscosidade desejados. É possível que as composições possam ser produzidas como sólidos, tais como pós ou grânulos. Os sólidos podem ser aplicados diretamente ou dissolvidos em água ou um solvente biocompatível antes do uso para formar uma solução que é substancialmente neutra ou que se tornou substancialmente neutra e que pode então ser aplicada ao local alvo. Nas modalidades da invenção, o veículo para aplicação tópica na pele pode incluir água, soluções tamponadas, vários álcoois, glicóis tais como glicerina, materiais lipídicos tais como ácidos graxos, óleos minerais, fosfoglicerídeos, colágeno, gelatina e materiais à base de silicone.[0057] Topical formulations, including those that are useful for transdermal drug delivery, are well known to those of skill in the art and are suitable in the context of the invention for application to the skin. Topically applied compositions are generally in the form of liquids, creams, pastes, lotions and gels. Topical administration includes application to the oral mucosa, which includes the oral cavity, oral epithelium, palate, gingiva and nasal mucosa. In some embodiments, the composition contains sepiapterin, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a suitable vehicle or excipient. It may also contain other components, such as an anti-irritant. The excipient can be a liquid, solid or semi-solid. In the modalities, the composition is an aqueous solution. Alternatively, the composition can be a dispersion, emulsion, gel, lotion or cream vehicle for the various components. In one embodiment, the primary vehicle is water or a biocompatible solvent that is substantially neutral or that has become substantially neutral. The liquid carrier can include other materials, such as buffers, alcohols, glycerin and mineral oils with various emulsifiers or dispersing agents as known in the art to obtain the desired pH, consistency and viscosity. It is possible that the compositions can be produced as solids, such as powders or granules. The solids can be applied directly or dissolved in water or a biocompatible solvent before use to form a solution that is substantially neutral or that has become substantially neutral and that can then be applied to the target site. In the embodiments of the invention, the vehicle for topical application to the skin may include water, buffered solutions, various alcohols, glycols such as glycerin, lipid materials such as fatty acids, mineral oils, phosphoglycerides, collagen, gelatin and silicone-based materials.

[0058] A sepiapterina, ou seu sal, isoladamente ou em combinação com outros componentes adequados, pode ser preprada em formulações de aerossol para serem administradas por inalação. Estas formulações de aerossol podem ser colocadas em propulsores pressurizados aceitáveis, tais como diclorodifluorometano, propano, nitrogênio e similares. Eles também podem ser formulados como produtos farmacêuticos para preparações não pressurizadas, tais como em um nebulizador ou um atomizador.[0058] The sepiapterin, or its salt, alone or in combination with other suitable components, can be prepared in aerosol formulations to be administered by inhalation. These aerosol formulations can be placed in acceptable pressurized propellants, such as dichlorodifluoromethane, propane, nitrogen and the like. They can also be formulated as pharmaceutical products for non-pressurized preparations, such as in a nebulizer or an atomizer.

[0059] Adicionalmente, a sepiapterina, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, pode ser preparado em supositórios através da mistura com uma variedade de bases, tais como bases emulsificantes ou bases solúveis em água. As formulações adequadas para administração vaginal podem ser apresentadas como pessários, tampões, cremes, géis, pastas, espumas ou fórmulas em spray contendo, além do ingrediente ativo, os excipientes como são conhecidos na técnica como apropriados. Forma de dosagem sólida para administração oral[0059] Additionally, sepiapterin, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, can be prepared in suppositories by mixing with a variety of bases, such as emulsifying bases or water-soluble bases. Formulations suitable for vaginal administration may be presented as pessaries, tampons, creams, gels, pastes, foams or spray formulas containing, in addition to the active ingredient, excipients as are known in the art as appropriate. Solid dosage form for oral administration

[0060] As formulações para uso oral incluem partículas contendo os ingredientes ativos em uma mistura com excipientes farmaceuticamente aceitáveis não tóxicos, e tais formulações são conhecidas dos versados na especialidade (por exemplo, Patentes U.S. Nos.: 5.817.307, 5.824.300, 5.830.456, 5.846.526, 5.882.640,[0060] Formulations for oral use include particles containing the active ingredients in a mixture with non-toxic pharmaceutically acceptable excipients, and such formulations are known to those skilled in the art (for example, US Patent Nos .: 5,817,307, 5,824,300, 5,830,456, 5,846,526, 5,882,640,

5.910.304, 6.036.949, 6.036.949, 6.372.218, aqui incorporadas por referência). Os excipientes podem ser, por exemplo, diluentes ou cargas inertes (por exemplo, sacarose, sorbitol, açúcar, manitol, celulose microcristalina, amidos incluindo amido de batata, carbonato de cálcio, cloreto de sódio, lactose, fosfato de cálcio, sulfato de cálcio ou fosfato de sódio); agentes de granulação e desintegração (por exemplo, derivados de celulose incluindo celulose microcristalina, amidos incluindo amido de batata, croscarmelose sódico, alginatos ou ácido algínico); agentes de ligação (por exemplo, sacarose, glicose,5,910,304, 6,036,949, 6,036,949, 6,372,218, incorporated herein by reference). Excipients can be, for example, diluents or inert fillers (for example, sucrose, sorbitol, sugar, mannitol, microcrystalline cellulose, starches including potato starch, calcium carbonate, sodium chloride, lactose, calcium phosphate, calcium sulfate or sodium phosphate); granulating and disintegrating agents (for example, cellulose derivatives including microcrystalline cellulose, starches including potato starch, croscarmellose sodium, alginates or alginic acid); binding agents (for example, sucrose, glucose,

sorbitol, acácia, ácido algínico, alginato de sódio, gelatina, amido, amido pré-gelatinizado, celulose microcristalina, silicato de magnésio alumínio, carboximetilcelulose sódica, metilcelulose, hidroxipropil metilcelulose, etilcelulose, polivinilpirrolidona ou polietileno glicol); e agentes lubrificantes, deslizantes, antiadesivos (por exemplo, estearato de magnésio, estearato de zinco, ácido esteárico, sílicas, óleos vegetais hidrogenados ou talco) e agentes antiaglomerantes (por exemplo, dióxido de silício coloidal, celulose microcristalina, fosfato de tricálcio, celulose microcristalina, estearato de magnésio, bicarbonato de sódio, ferrocianeto de sódio, ferrocianeto de potássio, ferrocianeto de cálcio, fosfato de cálcio, silicato de sódio, dióxido de silício coloidal, silicato de cálcio, trissilicato de magnésio, pó de talco, aluminossilicato de sódio, silicato de potássio alumínio, aluminossilicato de cálcio, bentonita, silicato de alumínio, ácido esteárico, polidimetilsiloxano). Outros excipientes farmaceuticamente aceitáveis podem ser corantes, agentes aromatizantes, plastificantes, umectantes e agentes tamponantes. Em algumas modalidades, os excipientes (por exemplo, agentes aromatizantes) são de acondicionados com a composição. Em algumas modalidades, os excipientes (por exemplo, aromatizantes) são acondicionados separadamente da composição (por exemplo, são combinados com a composição antes da administração).sorbitol, acacia, alginic acid, sodium alginate, gelatin, starch, pregelatinized starch, microcrystalline cellulose, aluminum magnesium silicate, sodium carboxymethylcellulose, methylcellulose, hydroxypropyl methylcellulose, ethylcellulose, polyvinylpyrrolidone or polyethylene glycol); and lubricating, gliding, anti-adhesive agents (for example, magnesium stearate, zinc stearate, stearic acid, silicas, hydrogenated vegetable oils or talc) and anti-caking agents (for example, colloidal silicon dioxide, microcrystalline cellulose, tricalcium phosphate, cellulose microcrystalline, magnesium stearate, sodium bicarbonate, sodium ferrocyanide, potassium ferrocyanide, calcium ferrocyanide, calcium phosphate, sodium silicate, colloidal silicon dioxide, calcium silicate, magnesium trisilicate, talcum powder, sodium aluminosilicate , aluminum potassium silicate, calcium aluminosilicate, bentonite, aluminum silicate, stearic acid, polydimethylsiloxane). Other pharmaceutically acceptable excipients can be dyes, flavoring agents, plasticizers, wetting agents and buffering agents. In some embodiments, the excipients (for example, flavoring agents) are packaged with the composition. In some embodiments, excipients (for example, flavorings) are packaged separately from the composition (for example, they are combined with the composition before administration).

[0061] As composições sólidas da invenção podem incluir um revestimento adaptado para proteger a composição de alterações químicas indesejadas (por exemplo, degradação química antes da liberação das substâncias ativas). O revestimento pode ser aplicado na forma de dosagem sólida de um modo semelhante àquele descrito em Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, supra.[0061] The solid compositions of the invention may include a coating adapted to protect the composition from unwanted chemical changes (for example, chemical degradation before the release of the active substances). The coating can be applied in solid dosage form in a manner similar to that described in Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, supra.

[0062] Pós e granulados podem ser preparados utilizando os ingredientes mencionados acima de uma maneira convencional utilizando, por exemplo, um misturador, um mecanismo de leito fluido, mecanismo de congelamento por fusão, granulador de rotor, extrusão/esferonizador ou equipamento de secagem por pulverização. Métodos de Tratamento[0062] Powders and granules can be prepared using the ingredients mentioned above in a conventional manner using, for example, a mixer, a fluid bed mechanism, melt freezing mechanism, rotor granulator, extrusion / spheronizer or drying equipment. pulverization. Treatment Methods

[0063] A sepiapterina pode servir como um agente terapêutico útil para doenças associadas com baixos níveis de BH4 intracelular ou com disfunção de várias vias metabólicas dependentes de BH4 incluindo, mas não limitado a deficiência de BH4 primária, deficiência de GTPCH, deficiência de 6-piruvoil-tetra-hidropterina sintase (PTPS), deficiência de DHPR, deficiência de sepiapterina redutase, distonia responsiva à dopamina, Síndrome de Segawa, deficiência de tirosina hidroxilase, fenilcetonúria, deficiência de DNAJC12, doença de Parkinson, depressão devido à doença de Parkinson, impulsividade em pacientes de Parkinson, depressão grave, espectro do autismo, ADHD, esquizofrenia, transtorno bipolar, isquemia cerebral, síndrome das pernas inquietas, transtorno obsessivo-compulsivo, ansiedade, agressão na doença de Alzheimer, distúrbios cerebrovasculares, espasmo após hemorragia subaracnoide, miocardite, vasoespasmo coronário, hipertrofia cardíaca, arteriosclerose, hipertensão, trombose, infecções, choque de endotoxina, cirrose hepática, estenose pilórica hipertrófica, lesão da mucosa gástrica, hipertensão pulmonar, disfunção renal, impotência ou hipoglicemia. Assim, as várias formas de sepiapterina, ou um sal da mesma, de acordo com a presente invenção, podem ser administrados a um paciente em uma quantidade eficaz para obter um tratamento ou melhora da doença, distúrbio ou condição.[0063] Sepiapterin may serve as a useful therapeutic agent for diseases associated with low levels of intracellular BH4 or with dysfunction of various BH4-dependent metabolic pathways including, but not limited to primary BH4 deficiency, GTPCH deficiency, 6- pyruvoyl-tetrahydropterin synthase (PTPS), DHPR deficiency, sepiapterine reductase deficiency, dopamine-responsive dystonia, Segawa syndrome, tyrosine hydroxylase deficiency, phenylketonuria, DNAJC12 deficiency, Parkinson's disease, depression due to Parkinson's disease, impulsivity in Parkinson's patients, severe depression, autism spectrum, ADHD, schizophrenia, bipolar disorder, cerebral ischemia, restless legs syndrome, obsessive-compulsive disorder, anxiety, aggression in Alzheimer's disease, cerebrovascular disorders, spasm after subarachnoid hemorrhage, myocarditis , coronary vasospasm, cardiac hypertrophy, arteriosclerosis, hypertension, thrombosis, infection ions, endotoxin shock, liver cirrhosis, hypertrophic pyloric stenosis, gastric mucosal damage, pulmonary hypertension, renal dysfunction, impotence or hypoglycemia. Thus, the various forms of sepiapterin, or a salt thereof, according to the present invention, can be administered to a patient in an amount effective to obtain treatment or amelioration of the disease, disorder or condition.

[0064] A sepiapterina ou seu sal é administrado sem comida. Em algumas modalidades de qualquer um dos métodos anteriores, a sepiapterina ou seu sal é administrado sem um alimento rico em proteínas. Em algumas modalidades de qualquer um dos métodos anteriores, a sepiapterina ou seu sal é administrado sem um alimento rico em gordura (por exemplo, pelo menos 25, 30, 40 ou 50% das calorias são de gordura). Em algumas modalidades de qualquer um dos métodos anteriores, a sepiapterina ou seu sal é administrado sem um alimento rico em proteínas e com alto teor de gordura. Em algumas modalidades, a sepiapterina ou seu sal é administrado sem um alimento com alto teor calórico (por exemplo, o alimento inclui pelo menos 100 calorias, por exemplo, pelo menos 200 calorias, pelo menos 300 calorias, pelo menos 400 calorias, pelo menos 500 calorias, por exemplo, de 500 a 1500 ou de 800 a 1000 calorias). Em algumas modalidades de qualquer um dos métodos anteriores, a sepiapterina ou seu sal é administrado sem ser uma refeição, por exemplo, café da manhã, almoço ou jantar.[0064] The sepiapterin or its salt is administered without food. In some modalities of any of the previous methods, sepiapterin or its salt is administered without a protein-rich food. In some modalities of any of the previous methods, sepiapterin or its salt is administered without a high-fat food (for example, at least 25, 30, 40 or 50% of the calories are from fat). In some modalities of any of the previous methods, sepiapterin or its salt is administered without a protein-rich, high-fat food. In some embodiments, sepiapterin or its salt is administered without a high-calorie food (for example, the food includes at least 100 calories, for example, at least 200 calories, at least 300 calories, at least 400 calories, at least 500 calories, for example 500 to 1500 or 800 to 1000 calories). In some modalities of any of the previous methods, sepiapterine or its salt is administered without being a meal, for example, breakfast, lunch or dinner.

[0065] A quantidade de dosagem real de uma composição da presente invenção administrada a um paciente pode ser determinada por fatores físicos e fisiológicos, tais como peso corporal, gravidade da condição, o tipo de doença sendo tratada, intervenções terapêuticas anteriores ou simultâneas, idiopatia do paciente e a via de administração. Dependendo da dosagem e da via de administração, o número de administrações de uma dosagem preferida e/ou uma quantidade eficaz podem variar de acordo com a resposta do indivíduo. O médico responsável pela administração irá, em qualquer caso, determinar a concentração de ingredientes ativos em uma composição e doses apropriadas para o paciente individual.[0065] The actual dosage amount of a composition of the present invention administered to a patient can be determined by physical and physiological factors, such as body weight, severity of the condition, the type of disease being treated, previous or simultaneous therapeutic interventions, idiopathy of the patient and the route of administration. Depending on the dosage and route of administration, the number of administrations of a preferred dosage and / or an effective amount may vary according to the individual's response. The doctor responsible for administration will, in any case, determine the concentration of active ingredients in a composition and doses appropriate for the individual patient.

[0066] Em algumas modalidades, os pacientes recebem 2,5 mg/kg/dia, 5 mg/kg/dia, 10 mg/kg/dia, 20 mg/kg/dia, 40 mg/kg/dia, 60 mg/kg/dia ou 80 mg/kg/dia. Os pacientes podem receber a composição farmacêutica incluindo sepiapterina uma vez ao dia ou duas vezes ao dia durante o período de tratamento. Em algumas modalidades, os pacientes continuam seus outros medicamentos atuais para distúrbio relacionado à BH4 (por exemplo, L-dopa/carbidopa, 5HTP, melatonina, inibidores da MAO e agonistas do receptor de dopamina conforme prescrito), exceto para a suplementação de BH4 (se eles estiverem tomando BH4). Os pacientes podem não ser autorizados a tomar quaisquer medicamentos conhecidos de inibir a síntese de folato (por exemplo, metotrexato, pemetrexed ou trimetrexato).[0066] In some modalities, patients receive 2.5 mg / kg / day, 5 mg / kg / day, 10 mg / kg / day, 20 mg / kg / day, 40 mg / kg / day, 60 mg / day kg / day or 80 mg / kg / day. Patients can receive the pharmaceutical composition including sepiapterine once daily or twice daily during the treatment period. In some modalities, patients continue their other current medications for BH4-related disorder (for example, L-dopa / carbidopa, 5HTP, melatonin, MAO inhibitors and dopamine receptor agonists as prescribed), except for BH4 supplementation ( if they are taking BH4). Patients may not be allowed to take any drugs known to inhibit folate synthesis (eg, methotrexate, pemetrexed or trimetrexate).

[0067] Em algumas modalidades, os pacientes que estão tomando BH4 descontinuam a administração de BH4 (isto é, eliminação de BH4). Amostras de sangue para concentrações de Phe podem ser obtidas durante o período de eliminação de BH4 em 7, 5, 3 e 1 dia antes do tratamento com a composição farmacêutica da invenção ou até que os níveis de Phe no sangue sejam > 360 µmol/L em qualquer momento durante a eliminação de BH4. Em algumas modalidades, a amostra de sangue pré-dose é testada com relação à sepiapterina, Phe, BH4 e tirosina (Tyr). Equivalentes e Escopo[0067] In some modalities, patients taking BH4 discontinue administration of BH4 (ie, elimination of BH4). Blood samples for Phe concentrations can be obtained during the BH4 elimination period at 7, 5, 3 and 1 day before treatment with the pharmaceutical composition of the invention or until blood Phe levels are> 360 µmol / L at any time during BH4 elimination. In some modalities, the pre-dose blood sample is tested for sepiapterin, Phe, BH4 and tyrosine (Tyr). Equivalents and Scope

[0068] Aqueles versados na técnica reconhecerão ou serão capazes de verificar utilizando não mais do que experimentação de rotina, muitos equivalentes às modalidades específicas de acordo com a invenção aqui descrita. O escopo da presente invenção não se destina a ser limitado à Descrição acima, mas sim como apresentado nas reivindicações anexas.[0068] Those skilled in the art will recognize or be able to verify using no more than routine experimentation, many equivalent to the specific modalities according to the invention described here. The scope of the present invention is not intended to be limited to the above Description, but as set out in the appended claims.

[0069] Além disso, deve ficar entendido que qualquer modalidade particular da presente invenção que se enquadre na técnica anterior pode ser explicitamente excluída de qualquer uma ou mais das reivindicações. Uma vez que tais modalidades são consideradas conhecidas por uma pessoa de habilidade prática na técnica, elas podem ser excluídas mesmo se a exclusão não for explicitamente estabelecida nesta invenção. Qualquer modalidade particular das composições da invenção (por exemplo, qualquer composto; qualquer método de produção; qualquer método de uso; etc.) pode ser excluída de qualquer uma ou mais reivindicações, por qualquer motivo, seja ou não relacionado à existência da técnica anterior.[0069] Furthermore, it should be understood that any particular embodiment of the present invention that falls within the prior art can be explicitly excluded from any one or more of the claims. Since such modalities are considered to be known to a person of practical skill in the art, they can be excluded even if the exclusion is not explicitly established in this invention. Any particular embodiment of the compositions of the invention (for example, any compound; any method of production; any method of use; etc.) can be excluded from any one or more claims, for any reason, whether or not related to the existence of the prior art. .

EXEMPLOS Exemplo 1. Avaliação do efeito alimentar na administração de sepiapterinaEXAMPLES Example 1. Assessment of the dietary effect on sepiapterine administration

[0070] Método: Os indivíduos receberam 2 doses orais de sepiapterina (10 mg/kg) separadas por 1 semana em um estado de jejum e alimentado. Os indivíduos foram alimentados com uma refeição padrão com alto teor de gordura (aproximadamente 50 por cento do teor calórico total da refeição) e com alto teor calórico (aproximadamente 800 a 1000 calorias) começando 30 minutos antes de receber sua segunda dose oral de sepiapterina no Dia 8.[0070] Method: The subjects received 2 oral doses of sepiapterine (10 mg / kg) separated by 1 week in a fasted and fed state. Subjects were fed a standard high-fat meal (approximately 50 percent of the total calorie content of the meal) and high-calorie meal (approximately 800 to 1000 calories) starting 30 minutes before receiving their second oral dose of sepiapterine at Day 8.

[0071] A amostragem para a análise PK ocorreu pré-dose nos Dias 1 e 8 (dentro de 30 minutos antes da dosagem) e 0,5 h, 1 h, 2 h, 4 h, 8 h, 12 h e 24 h após as doses nos Dias 1 e 8. As concentrações sanguíneas de sepiapterina e BH4 foram analisadas por MNG Labs.[0071] Sampling for PK analysis occurred pre-dose on Days 1 and 8 (within 30 minutes before dosing) and 0.5 h, 1 h, 2 h, 4 h, 8 h, 12 h and 24 h after doses on Days 1 and 8. Blood concentrations of sepiapterin and BH4 were analyzed by MNG Labs.

[0072] O líquido cerebroespinhal (CSF) de indivíduos selecionados é coletado por meio de punção lombar no Dia 1 (antes da dose) e no Dia 7 (isto é, após a dosagem diária durante 7 dias) aproximadamente 30 minutos a partir do momento da concentração máxima de BH4 no plasma observada (Tmax) como determinado a partir da análise de sangue.[0072] Cerebrospinal fluid (CSF) from selected individuals is collected by means of lumbar puncture on Day 1 (before dose) and on Day 7 (that is, after daily dosing for 7 days) approximately 30 minutes from the moment of the observed maximum plasma BH4 concentration (Tmax) as determined from blood analysis.

[0073] O líquido cerebroespinhal (CSF) é analisado pelo MNG Labs. Estatísticas descritivas são fornecidas para caracterizar quaisquer alterações no metabolismo do neurotransmissor entre os resultados da amostra do Dia 1 e do Dia 7.[0073] The cerebrospinal fluid (CSF) is analyzed by MNG Labs. Descriptive statistics are provided to characterize any changes in neurotransmitter metabolism between the Day 1 and Day 7 sample results.

[0074] Resultados: Conforme mostrado nas Tabelas 1 e 2 abaixo e FIGURA 1, surpreendentemente, a Cmax de BH4 no plasma foi muito menor em indivíduos em jejum antes da administração em comparação com os indivíduos que foram alimentados antes da administração. Tabela 1. Resumo da Concentração de BH4 no Plasma de Indivíduos em Jejum Tempo (horas) 0 0,5 1 2 4 8 12 24 Média (nM) 7,62 25,65 154,63 413,48 624,34 248,09 85,87 18,33 SD (nM) 1,26 14,20 42,65 104,49 210,24 118,04 39,26 8,65 Mediano (nM) 7,75 22,85 147,30 370,40 635,05 232,55 75,30 15,35 Mínimo (nM) 5,00 13,80 98,50 271,40 379,00 90,20 38,90 8,50 Máximo (nM) 9,00 66,50 223,10 617,90 1127,90 457,30 162,00 37,40 Tabela 2. Resumo da Concentração de BH4 no Plasma de Indivíduos Alimentados Tempo (horas) 0 0,5 1 2 4 8 12 24 Média (nM) 8,43 33,32 165,79 586,90 1098,85 520,33 161,39 19,27 SD (nM) 1,45 21,70 82,02 249,26 289,74 192,50 58,43 8,20 Mediano (nM) 8,50 30,95 160,00 554,00 1010,60 485,00 142,30 16,15 Mínimo (nM) 6,00 8,90 42,30 298,90 750,80 252,70 90,40 12,10 Máximo (nM) 11,00 76,40 369,00 1199,90 1566,70 926,30 261,10 40,10[0074] Results: As shown in Tables 1 and 2 below and FIGURE 1, surprisingly, the Cmax of BH4 in plasma was much lower in subjects fasting before administration compared to individuals who were fed before administration. Table 1. Summary of BH4 Concentration in Plasma of Fasting Individuals Time (hours) 0 0.5 1 2 4 8 12 24 Mean (nM) 7.62 25.65 154.63 413.48 624.34 248.09 85.87 18.33 SD (nM) 1.26 14.20 42.65 104.49 210.24 118.04 39.26 8.65 Median (nM) 7.75 22.85 147.30 370.40 635.05 232.55 75.30 15.35 Minimum (nM) 5.00 13.80 98.50 271.40 379.00 90.20 38.90 8.50 Maximum (nM) 9.00 66.50 223.10 617.90 1127.90 457.30 162.00 37.40 Table 2. Summary of BH4 Concentration in Plasma of Individuals Fed Time (hours) 0 0.5 1 2 4 8 12 24 Mean (nM) 8 , 43 33.32 165.79 586.90 1098.85 520.33 161.39 19.27 SD (nM) 1.45 21.70 82.02 249.26 289.74 192.50 58.43 8, 20 Median (nM) 8.50 30.95 160.00 554.00 1010.60 485.00 142.30 16.15 Minimum (nM) 6.00 8.90 42.30 298.90 750.80 252, 70 90.40 12.10 Maximum (nM) 11.00 76.40 369.00 1199.90 1566.70 926.30 261.10 40.10

[0075] Além disso, como mostrado nas Tabelas 3 e 4 abaixo e na FIGURA 2, surpreendentemente, a Cmax da sepiapterina no plasma foi muito maior em indivíduos em jejum antes da administração em comparação com indivíduos que foram alimentados antes da administração. Tabela 3. Resumo da Concentração de Sepiapterina no Plasma de Indivíduos em Jejum Tempo (horas) 0 0,5 1 2 4 8 12 24 Média (nM) 0 2,85 5,43 4,63 1,88 0 0 0 SD (nM) 0 2,67 2,22 1,36 1,48 0 0 0 Mediano (nM) 0 2,32 4,82 4,71 2,37 0 0 0 Mínimo (nM) 0 0 3,15 2,52 0 0 0 0 Máximo (nM) 0 7,23 10,19 6,65 3,93 0 0 0[0075] Furthermore, as shown in Tables 3 and 4 below and in FIGURE 2, surprisingly, the Cmax of sepiapterin in plasma was much higher in subjects fasting before administration compared to individuals who were fed before administration. Table 3. Summary of Sepiapterin Concentration in Plasma of Fasting Individuals Time (hours) 0 0.5 1 2 4 8 12 24 Mean (nM) 0 2.85 5.43 4.63 1.88 0 0 0 SD ( nM) 0 2.67 2.22 1.36 1.48 0 0 0 Median (nM) 0 2.32 4.82 4.71 2.37 0 0 0 Minimum (nM) 0 0 3.15 2.52 0 0 0 0 Maximum (nM) 0 7.23 10.19 6.65 3.93 0 0 0

Tabela 4. Resumo da Concentração de Sepiapterina no Plasma de Indivíduos Alimentados Tempo (horas) 0 0,5 1 2 4 8 12 24 Média (nM) 0 0,63 2,38 2,96 2,96 0,18 0 0 SD (nM) 0 1,17 1,66 1,88 1,53 0,63 0 0 Mediano (nM) 0 0 2,42 2,91 2,50 0 0 0 Mínimo (nM) 0 0 0 0 0 0 0 0 Máximo (nM) 0 3,22 4,57 5,92 5,56 2,19 0 0Table 4. Summary of Sepiapterin Concentration in Plasma of Individuals Fed Time (hours) 0 0.5 1 2 4 8 12 24 Mean (nM) 0 0.63 2.38 2.96 2.96 0.18 0 0 SD (nM) 0 1.17 1.66 1.88 1.53 0.63 0 0 Median (nM) 0 0 2.42 2.91 2.50 0 0 0 Minimum (nM) 0 0 0 0 0 0 0 0 Maximum (nM) 0 3.22 4.57 5.92 5.56 2.19 0 0

[0076] Além disso, como mostrado na Tabela 5, a AUC0-24 e AUC0- inf foi muito maior em indivíduos em jejum administrados com sepiapterina do que em indivíduos administrados com BH4. Seis indivíduos receberam sepiapterina em cada grupo e três indivíduos receberam BH4 em cada grupo onde este tratamento foi administrado. Tabela 5. Resumo dos parâmetros farmacocinéticos para BH4 após administração de dose única de sepiapterina ou BH4 em indivíduos em jejum. Dose de sepiapterina ou BH4 (mg/kg) Parâmetro Tratamento 2,5 7,5 20 40 80 sepiapterina 57 101 138 173 321 Cmax (ng/mL) BH4 16 46 84 NT NT sepiapterina 3,7 3,7 3,7 4,0 3,7 Tmax (h) BH4 4,0 4,1 2,3 NT NT sepiapterina 397 762 943 1204 1980 AUC0–24 (ng.h/mL) BH4 162 355 612 NT NT sepiapterina 430 784 1064 1170 2080 AUC0–inf (ng.h/mL) BH4 248 363 644 NT NT Os valores apresentados são médias das concentrações plasmáticas de BH4 após a administração nas doses apresentadas.[0076] In addition, as shown in Table 5, AUC0-24 and AUC0-inf were much higher in fasting subjects administered sepiapterin than in subjects administered BH4. Six subjects received sepiapterine in each group and three subjects received BH4 in each group where this treatment was administered. Table 5. Summary of pharmacokinetic parameters for BH4 after administration of a single dose of sepiapterin or BH4 in fasting subjects. Dose of sepiapterin or BH4 (mg / kg) Parameter Treatment 2.5 7.5 20 40 80 sepiapterine 57 101 138 173 321 Cmax (ng / mL) BH4 16 46 84 NT NT sepiapterine 3.7 3.7 3.7 4 , 0 3.7 Tmax (h) BH4 4.0 4.1 2.3 NT sepiapterine 397 762 943 1204 1980 AUC0–24 (ng.h / mL) BH4 162 355 612 NT sepiapterine 430 784 1064 1170 2080 AUC0 –Inf (ng.h / mL) BH4 248 363 644 NT NT The values shown are averages of the plasma concentrations of BH4 after administration at the doses shown.

OUTRAS MODALIDADESOTHER MODALITIES

[0077] Deve ficar entendido que embora a presente invenção tenha sido descrita em conjunto com a descrição detalhada da mesma, a descrição anterior se destina a ilustrar e não limitar o escopo da presente invenção, que é definido pelo escopo das reivindicações anexas. Outros aspectos, vantagens e alterações estão dentro do escopo das seguintes reivindicações.[0077] It should be understood that although the present invention has been described in conjunction with its detailed description, the above description is intended to illustrate and not to limit the scope of the present invention, which is defined by the scope of the appended claims. Other aspects, advantages and changes are within the scope of the following claims.

Claims (13)

REIVINDICAÇÕES 1. Método de tratamento de um distúrbio relacionado com a BH4 em um indivíduo com sua necessidade, caracterizado pelo fato de que o método compreende a administração ao indivíduo de uma quantidade eficaz de sepiapterina, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, sem alimento.1. Method of treating a BH4-related disorder in an individual in need, characterized by the fact that the method comprises administering to the individual an effective amount of sepiapterin, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, without food. 2. Método para aumentar a exposição de sepiapterina no plasma em um indivíduo que recebe terapia com sepiapterina, caracterizado pelo fato de que compreende a administração ao indivíduo de uma quantidade eficaz de sepiapterina, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, sem alimento.2. Method for increasing the exposure of sepiapterin to the plasma in an individual receiving sepiapterin therapy, characterized by the fact that it comprises administering to the individual an effective amount of sepiapterin, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, without food. 3. Método para aumentar a exposição de sepiapterina no líquido cerebroespinhal (CSF) e/ou cérebro em um indivíduo que recebe terapia com sepiapterina, caracterizado pelo fato de que compreende a administração ao indivíduo de uma quantidade eficaz de sepiapterina, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, sem alimento.3. Method for increasing exposure of sepiapterin in cerebrospinal fluid (CSF) and / or brain in an individual receiving sepiapterin therapy, characterized by the fact that it comprises administering to the individual an effective amount of sepiapterin, or a pharmaceutically acceptable salt without food. 4. Método para aumentar a taxa de absorção e/ou diminuir a conversão periférica em BH4 de uma forma de dosagem oral de sepiapterina, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, conforme medido pela concentração de sepiapterina atingida no plasma ao longo do tempo em um indivíduo com sua necessidade, caracterizado pelo fato de que o método compreende a administração ao indivíduo de uma quantidade eficaz de sepiapterina, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, sem alimento.4. Method for increasing the absorption rate and / or decreasing peripheral conversion to BH4 from an oral dosage form of sepiapterin, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, as measured by the concentration of sepiapterin reached in plasma over time in one individual with their need, characterized by the fact that the method comprises administering to the individual an effective amount of sepiapterin, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, without food. 5. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que a quantidade eficaz é uma quantidade suficiente para produzir uma concentração de pelo menos 0,5 ng/mL no plasma do indivíduo dentro de 1 hora da administração.Method according to any one of claims 1 to 4, characterized in that the effective amount is an amount sufficient to produce a concentration of at least 0.5 ng / ml in the subject's plasma within 1 hour of administration. 6. Método de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que a quantidade eficaz compreende uma dose que é pelo menos 20% menor do que a dose suficiente para produzir uma concentração máxima no plasma (Cmax) de pelo menos 0,5 ng/mL no indivíduo dentro de 1 hora após a administração de sepiapterina, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, com alimento.Method according to claim 5, characterized in that the effective amount comprises a dose that is at least 20% less than the dose sufficient to produce a maximum plasma concentration (Cmax) of at least 0.5 ng / mL in the subject within 1 hour after administration of sepiapterin, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, with food. 7. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que a quantidade eficaz é de 2,5 mg/kg a 100 mg/kg por dose.Method according to any one of claims 1 to 6, characterized in that the effective amount is from 2.5 mg / kg to 100 mg / kg per dose. 8. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que a administração ao indivíduo ocorre mais de 30 minutos antes ou mais de quatro horas depois do consumo de alimentos.Method according to any one of claims 1 to 7, characterized in that the administration to the individual occurs more than 30 minutes before or more than four hours after the consumption of food. 9. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de que a quantidade eficaz resulta em um aumento na concentração máxima no plasma, CSF e/ou cérebro (Cmax) de sepiapterina, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, em comparação com a administração com alimento.Method according to any one of claims 1 to 8, characterized in that the effective amount results in an increase in the maximum concentration in plasma, CSF and / or brain (Cmax) of sepiapterine, or a pharmaceutically acceptable salt thereof compared to administration with food. 10. Método de acordo com as reivindicações 1 a 9, caracterizado pelo fato de que o distúrbio relacionado à BH4 é um distúrbio do CNS.10. Method according to claims 1 to 9, characterized by the fact that the BH4-related disorder is a CNS disorder. 11. Método para aumentar o nível de ácido homovanílico e/ou ácido 5-hidróxi-indolacético em um indivíduo, caracterizado pelo fato de que método compreende a administração de uma quantidade eficaz de sepiapterina, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, sem alimento.11. Method for increasing the level of homovanilic acid and / or 5-hydroxy-indolacetic acid in an individual, characterized by the fact that the method comprises the administration of an effective amount of sepiapterin, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, without food. 12. Método de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que o nível de ácido homovanílico e/ou ácido 5-hidróxi-indolacético no CSF do indivíduo é aumentado.12. Method according to claim 11, characterized in that the level of homovanilic acid and / or 5-hydroxy-indolacetic acid in the individual's CSF is increased. 13. Método de acordo com a reivindicação 11 ou 12, caracterizado pelo fato de que o nível de ácido homovanílico e/ou ácido 5-hidróxi-indolacético no indivíduo é aumentado pelo menos 100% em comparação com o nível antes da administração.Method according to claim 11 or 12, characterized in that the level of homovanilic acid and / or 5-hydroxy-indolacetic acid in the subject is increased by at least 100% compared to the level before administration. Sepiapterina 10 mg/kg em jejumSepiapterin 10 mg / kg fasting Petição 870200150074, de 27/11/2020, pág. 10/68 Sepiapterina 10 mg/kg alimentado 1/2Petition 870200150074, of 11/27/2020, p. 10/68 Sepiapterin 10 mg / kg fed 1/2 Concentração de BH4 no plasma (nm) Tempo (horas).Plasma BH4 concentration (nm) Time (hours). Petição 870200150074, de 27/11/2020, pág. 11/68 Sepiapterina 10 mg/kg em jejumPetition 870200150074, of 11/27/2020, p. 11/68 Sepiapterin 10 mg / kg fasting Sepiapterina 10 mg/kg alimentado 2/2Sepiapterin 10 mg / kg fed 2/2 Concentração de sepiapterina no plasma (nm) Tempo (horas).Plasma sepiapterin concentration (nm) Time (hours).