BR112020018973A2 - Compostos reguladores do crescimento de plantas - Google Patents

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Alexandre Franco Jean Camille LUMBROSO
Alain De Mesmaeker
Claudio Screpanti
Mathilde Denise Lachia
Pierre QUINODOZ
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Abstract

a presente invenção se refere se refere a novos derivados de estrigolactama, a processos para a preparação destes derivados incluindo compostos intermediários, a sementes compreendendo estes derivados, a composições reguladoras do crescimento de plantas ou promotoras da germinação de sementes compreendendo estes derivados e a métodos de uso destes derivados no controle do crescimento de plantas e/ou promoção da germinação de sementes.

Description

COMPOSTOS REGULADORES DO CRESCIMENTO DE PLANTAS A presente invenção se refere a novos derivados de estrigolactama, a processos para a preparação destes derivados incluindo compostos intermediários, a sementes compreendendo estes derivados, a composições reguladoras do crescimento de plantas ou promotoras da germinação de sementes compreendendo estes derivados e a métodos de uso destes derivados no controle do crescimento de plantas e/ou promoção da germinação de sementes.
Os derivados de estrigolactona são fito-hormônios que podem ter propriedades de regulação do crescimento de plantas e de germinação de sementes.
Eles foram anteriormente descritos na literatura.
Certos derivados de estrigolactama conhecidos (p. ex., consultar WO2012/080115 e WO2016/193290) podem ter propriedades análogas às estrigolactonas, p. ex., de regulação do crescimento de plantas e/ou promoção da germinação de sementes.
Para tais compostos serem usados, em particular, para aplicações foliares ou no tratamento de sementes (p. ex., como componentes de revestimento de sementes), as suas afinidades de ligação com o receptor D14 de estrigolactona são importantes.
A presente invenção se refere a novos derivados de estrigolactama que têm propriedades melhoradas.
Os benefícios dos compostos da presente invenção incluem tolerância melhorada ao estresse abiótico, germinação melhorada de sementes, melhor regulação do crescimento das culturas, rendimento melhorado das culturas e/ou propriedades físicas melhoradas tais como estabilidade química, hidrolítica, física e/ou do solo.
De acordo com a presente invenção, é proporcionado um composto de fórmula (I) n
(I) em que n é 0, 1 ou 2; W é CH2 ou O; R1 é selecionado do grupo consistindo em formila, alquil C1-C4 carbonila opcionalmente substituída por R2, cicloalquil C3-C8 carbonila substituída ou não substituída opcionalmente substituída por R2, alcoxi C1-C4 carbonila opcionalmente substituída por R2, haloalquil C1-C4 carbonila opcionalmente substituída por R2, arila opcionalmente substituída por R2, heteroarila opcionalmente substituída por R2, benzila opcionalmente substituída por R2 e acetonitrila; A1 a A4 são, cada um independentemente, selecionados do grupo consistindo em uma ligação, CR2, CR2=CR2, C(R2)2, C(R2)2- C(R2)2, N, NR8, S e O; em que A1 a A4, conjuntamente com os átomos aos quais estão unidos, formam uma cicloalquila, heterocicloalquila, arila ou heteroarila de 4 a 7 membros; e em que cada R2 é independentemente selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, halogênio, alquila C1-C4 opcionalmente substituída por R8, alcenila C2-C6 opcionalmente substituída por R8, alcinila C2-C6 opcionalmente substituída por R8, alcóxi C1-C4 opcionalmente substituído por R8, alcoxialquila C1-C4 opcionalmente substituída por R8, hidroxialquila C1-C4 opcionalmente substituída por R8 e haloalquila C1-C4 opcionalmente substituída por R8; ou em que dois grupos R2 estão unidos para formar um anel de 5-6 membros; em que cada R8 é independentemente selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, halogênio, alquila C1-C4, alcenila C2-C4, alcinila C2-C4, alcóxi C1-C4, cicloalquila C3-C6 e haloalquila C1-C4; ou dois grupos R8 estão unidos através de -OCH2O- para formar um anel dioxolano de 5 membros; e X1 e X2 são independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, alquila C1-C4, halogênio, alcóxi C1-C4 e ciano; ou seus sais.
Os compostos de fórmula (I) mostraram possuir melhor afinidade com o receptor (D14) de estrigolactona do maís, bem como capacidade melhorada para induzir a senescência foliar em comparação com derivados de estrigolactama conhecidos.
Os compostos da presente invenção podem existir como diferentes isômeros geométricos (isômero Z ou E), isômeros ópticos (diastereoisômeros e enantiômeros) ou formas tautoméricas.
Esta invenção abrange todos tais isômeros e tautômeros e suas misturas em todas as proporções, bem como formas isotópicas tais como compostos deuterados.
A invenção abrange também todos os sais, N-óxidos e complexos metaloidicos dos compostos da presente invenção.
Cada unidade alquila, isoladamente ou como parte de um grupo maior (tal como um alcóxi, alcoxicarbonila,
alquilcarbonila, alquilaminocarbonila, dialquilaminocarbonila, halogenoalquila), é uma cadeia linear ou ramificada e é, por exemplo, metila, etila, n- propila, n-butila, iso-propila, n-butila, sec-butila, iso- butila, terc-butila.
Salvo indicação em contrário, a cicloalquila pode ser mono ou bicíclica, pode ser opcionalmente substituída por um ou mais grupos alquila C1-C6 e conter 3 a 8 átomos de carbono.
Exemplos de cicloalquilas incluem ciclopropila, 1- metilciclopropila, 2-metilciclopropila, ciclobutila, ciclopentila e ciclo-hexila.
O termo “alcenila”, tal como aqui usado, é uma unidade alquila possuindo pelo menos uma ligação dupla carbono- carbono, por exemplo, alcenila C2-C6. Exemplos específicos incluem vinila e alila.
A unidade alcenila pode fazer parte de um grupo maior (tal como um alcenóxi, alcenoxicarbonila, alcenilcarbonila, alcenilaminocarbonila, dialcenilaminocarbonila). O termo "alcinila", tal como aqui usado, é uma unidade alquila possuindo pelo menos uma ligação tripla carbono- carbono, por exemplo, alcinila C2-C6. Exemplos específicos incluem etinila e propargila.
A unidade alcinila pode fazer parte de um grupo maior (tal como um alcinóxi, alcinoxicarbonila, alcinilcarbonila, alcinilaminocarbonila, dialcinilaminocarbonila). Salvo indicação em contrário, a alcenila e alcinila, individualmente ou como parte de outro substituinte, podem ter uma cadeia linear ou ramificada e podem conter 2 a 6 átomos de carbono, e, quando apropriado, podem estar na configuração (E) ou (Z). Exemplos incluem a vinila, alila, etinila e propargila.
Halogênio é flúor (F), cloro (Cl), bromo (Br) ou iodo (I). O termo “haloalquila” (isoladamente ou como parte de um grupo maior, tal como um haloalcóxi ou haloalquiltio), tal como aqui usado, são grupos alquila que são substituídos com um ou mais átomos de halogênio iguais ou diferentes e são, por exemplo, -CF3, -CF2Cl, -CH2CF3 ou -CH2CHF2. O termo “hidroxialquila”, tal como aqui usado, são grupos alquila que são substituídos com um ou mais grupos hidroxila e são, por exemplo, -CH2OH, -CH2CH2OH ou –CH(OH)CH3. O termo “alcoxialquila”, tal como aqui usado, são grupos alcóxi ligados a uma alquila (R-O-R'), por exemplo, - (CH2)rO(CH2)sCH3, em que r é 1 a 6 e s é 1 a 5. O termo “arila”, tal como aqui usado, se refere a um sistema em anel que pode ser mono, bi ou tricíclico.
Exemplos de tais anéis incluem a fenila, naftalenila, antracenila, indenila ou fenantrenila.
O termo “heteroarila”, tal como aqui usado, se refere a um sistema de um anel aromático contendo de um a quatro heteroátomos selecionados de N, O e S, em que os átomos de nitrogênio e enxofre estão opcionalmente oxidados, por exemplo, possuindo 5, 6, 9 ou 10 membros, e consistindo em um anel único ou em dois ou mais anéis fundidos.
Os anéis únicos podem conter até três heteroátomos e os sistemas bicíclicos até quatro heteroátomos, que serão preferencialmente escolhidos de nitrogênio, oxigênio e enxofre.
Exemplos de tais grupos incluem piridila, piridazinila, pirimidinila, pirazinila, furanila, tienila,
oxazolila, isoxazolila, oxadiazolila, tiazolila, isotiazolila, tiadiazolila, pirrolila, pirazolila, imidazolila, triazolila e tetrazolila.
De acordo com a presente invenção, é proporcionado um composto de fórmula II n
(II) em que n é 0, 1 ou 2; W é CH2 ou O; R1 é selecionado do grupo consistindo em formila, alquil C1-C4 carbonila opcionalmente substituída por R2, cicloalquil C3-C8 carbonila opcionalmente substituída por R2, alcoxicarbonila C1-C4 opcionalmente substituída por R2, haloalquil C1-C4 carbonila opcionalmente substituída por R2, arila opcionalmente substituída por R2, heteroarila opcionalmente substituída por R2, benzila opcionalmente substituída por R2 e acetonitrila; em que cada R2 é independentemente selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, halogênio, alquila C1-C4 opcionalmente substituída por R8, alcenila C2-C6 opcionalmente substituída por R8, alcinila C2-C6 opcionalmente substituída por R8, alcóxi C1-C4 opcionalmente substituído por R8, alcoxialquila C1-C4 opcionalmente substituída por R8, hidroxialquila C1-C4 opcionalmente substituída por R8 e haloalquila C1-C4 opcionalmente substituída por R8; ou em que dois grupos R2 estão unidos para formar um anel de 5-6 membros; em que cada R8 é independentemente selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, halogênio, alquila C1-C4, alcenila C2-C4, alcinila C2-C4, alcóxi C1-C4, cicloalquila C3-C6 e haloalquila C1-C4; ou dois grupos R8 estão unidos através de -OCH2O- para formar um anel dioxolano de 5 membros; e X1 e X2 são independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, alquila C1-C4, halogênio, alcóxi C1-C4 e ciano; ou seus sais.
Outras definições de W, X1, X2, R1, R2, A1, A2, A3 e A4 são, em qualquer combinação, tais como estabelecidas abaixo.
W em compostos da presente invenção é um carbono, ou um oxigênio.
Em uma modalidade, W é carbono.
Em uma outra modalidade, W é oxigênio.
X1 e X2 em compostos da presente invenção são independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, alquila C1-C3 e alcóxi C1-C3. Em uma modalidade, X1 e X2 são independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, metila, etila e metóxi.
Em uma outra modalidade, X1 e X2 são independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio e metila.
Em uma modalidade, X1 é hidrogênio ou metila e X2 é metila.
Em uma outra modalidade, X1 é metila e X2 é metila.
A1 a A4 em compostos da invenção são, cada um independentemente, selecionados do grupo consistindo em uma ligação, CR2, CR2=CR2, C(R2)2, C(R2)2-C(R2)2, N, NR8, S e O, em que A1 a A4, conjuntamente com os átomos aos quais estão unidos, formam uma cicloalquila, heterocicloalquila, arila ou heteroarila de 4 a 7 membros; e cada R8 é independentemente selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, halogênio, alquila C1-C4, alcenila C2-C4, alcinila C2-C4, alcóxi C1-C4 e haloalquila C1-C4; ou dois grupos R8 estão unidos através de -OCH2O- para formar um anel dioxolano de 5 membros.
Em uma modalidade, A1 a A4 são, cada um independentemente, selecionados do grupo consistindo em uma ligação, CR2, N, S e O, em que A1 a A4, conjuntamente com os átomos aos quais estão unidos, formam uma cicloalquila de 5 a 7 membros tal como uma ciclopentila, ciclo-hexila, ciclo- heptila; ou um anel arila tal como uma fenila.
Em uma modalidade, o anel formado por A1 a A4 é um anel fenila, pirimidina ou pirazina, cada um opcionalmente substituído com 1-4 R2. Em uma modalidade, A1 a A4, conjuntamente com os átomos aos quais estão unidos, formam um anel fenila substituído com 1-4 R2. Em um modalidade, R2 é independentemente selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, halogênio, alquila C1-C3, alcóxi C1-C3 e haloalquila C1-C3; ou dois grupos R2 estão unidos através de -OCH2O- para formar um anel dioxolano de 5 membros.
Em uma modalidade, R2 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, flúor, cloro, metila, etila, metóxi, etóxi, fluorometila e trifluorometila.
Em uma modalidade, pelo menos um R2 é selecionado do grupo consistindo em flúor, cloro, metila, etila, metóxi, etóxi, fluorometila e trifluorometila.
Em uma modalidade, um R2 é selecionado do grupo consistindo em flúor, cloro, metila, etila, metóxi, etóxi, fluorometila e trifluorometila.
Em uma modalidade, cada R2 é hidrogênio.
Em uma modalidade, R1 é selecionado do grupo consistindo em formila, alquil C1-C4 carbonila opcionalmente substituída por um ou mais R2, cicloalquil C3-C6 carbonila opcionalmente substituída por um ou mais R2, alcoxi C1-C4 carbonila opcionalmente substituída por um ou mais R2, haloalquil C1- C4 carbonila opcionalmente substituída por um ou mais R2, arila opcionalmente substituída por um ou mais R2, heteroarila opcionalmente substituída por um ou mais R2, benzila opcionalmente substituída por um ou mais R2 e acetonitrila.
Em uma modalidade, R1 é selecionado do grupo consistindo em formila, alquil C1-C4 carbonila opcionalmente substituída por R2, cicloalquil C3-C6 carbonila opcionalmente substituída por R2, alcoxi C1-C4 carbonila opcionalmente substituída por R2, haloalquil C1-C4 carbonila opcionalmente substituída por R2, arila opcionalmente substituída por R2, heteroarila opcionalmente substituída por R2, benzila opcionalmente substituída por R2 e acetonitrila.
Em uma modalidade, R1 é selecionado do grupo consistindo em formila, alquil C1-C4 carbonila, cicloalquil C3-C6 carbonila, alcoxi C1-C4 carbonila, haloalquil C1-C4 carbonila, arila, heteroarila, benzila e acetonitrila.
Em uma modalidade adicional, R1 é selecionado do grupo consistindo em fenila, alquil C1-C4 carbonila, heteroarila e acetonitrila.
Em uma outra modalidade ainda, R1 é selecionado do grupo consistindo em fenila, acetila, tiazolila e acetonitrila.
Em uma modalidade, R8 é independentemente selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, halogênio, alquila C1- C4, alcenila C2-C4, alcinila C2-C4, alcóxi C1-C4, cicloalquila C3-C6 e haloalquila C1-C4. Em uma modalidade adicional, R8 é independentemente selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, halogênio e alquila C1-C4. Em uma modalidade, R8 é H.
Em uma modalidade da presente invenção, é proporcionado um composto de fórmula (I) ou (II) em que X1 é hidrogênio ou metila; X2 é metila; R1 é selecionado do grupo consistindo em fenila, alquil C1-C4 carbonila, heteroarila e acetonitrila; A1 a A4, conjuntamente com os átomos aos quais estão unidos, formam uma fenila opcionalmente substituída com 1-4 R2; e cada R2 é independentemente selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, halogênio, alquila C1-C3, alcóxi C1-C3 e haloalquila C1-C3; ou dois grupos R2 estão unidos através de -OCH2O- para formar um anel dioxolano de 5 membros.
Em uma modalidade adicional, é proporcionado um composto de fórmula (I) ou (II) em que X1 é hidrogênio ou metila; X2 é metila; R1 é selecionado do grupo consistindo em fenila, acetila, tiazolila e acetonitrila; A1 a A4, conjuntamente com os átomos aos quais estão unidos, formam uma fenila opcionalmente substituída com 1-4 R2; e cada R2 é independentemente selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, halogênio, alquila C1-C3, alcóxi C1-C3 e haloalquila C1-C3; ou dois grupos R2 estão unidos através de -OCH2O- para formar um anel dioxolano de 5 membros.
Os compostos de fórmula (Ia) a (Id) representam modalidades específicas da presente invenção:
Ia Ib Ic Id
As definições de X1, X2, R1 e R2 são, em qualquer combinação, tais como descritas acima.
De acordo com a presente invenção, é proporcionado um composto de fórmula (Ia), (Ib), (Ic) ou (Id) em que X1 é hidrogênio ou metila e X2 é metila.
De acordo com a presente invenção, é proporcionado um composto de fórmula (Ia), (Ib), (Ic) ou (Id) em que R1 é selecionado do grupo consistindo em tiazolila, fenila, acetonitrila, CH3(CO)-, C2H5(CO)-, C3H7(CO)-, C3H5(CO)-, CF3(CO)- e CF3CH2(CO). De acordo com a presente invenção, é proporcionado um composto de fórmula (Ia), (Ib), (Ic) ou (Id) em que R2 são todos CH.
Tabela 1: Exemplos de compostos específicos da presente invenção.
R2a, R2b, R2c e R2d representam as quatro posições de substituição disponíveis no anel fenila.
Sistema Composto R1 R2a R2b R2c R2d X1 X2 em anel I-1 Ia CH3(CO)- H H H H H Me I-2 Ia C2H5(CO)- H H H H H Me I-3 Ia C3H7(CO)- H H H H H Me
Sistema Composto R1 R2a R2b R2c R2d X1 X2 em anel I-4 Ia C3H5(CO)- H H H H H Me I-5 Ia CH3(CO)- H H H H Me Me I-6 Ia C2H5(CO)- H H H H Me Me I-7 Ia C3H7(CO)- H H H H Me Me I-8 Ia C3H5(CO)- H H H H Me Me I-9 Ia Tiazolila H H H H H Me I-10 Ia Fenila H H H H H Me I-11 Ia 3,5-(CF3)2Ph H H H H H Me I-12 Ia CH2CN H H H H H Me I-13 Ia Tiazolila H H H H Me Me I-14 Ia Fenila H H H H Me Me I-15 Ia 3,5-(CF3)2Ph H H H H Me Me I-16 Ia CH2CN H H H H Me Me I-17 Ia CF3(CO)- H H H H H Me I-18 Ia CF3CH2(CO)- H H H H H Me I-19 Ia CF3(CO)- H H H H Me Me I-20 Ia CF3CH2(CO)- H H H H Me Me I-21 Ic CH3(CO)- H H H H H Me I-22 Ic C2H5(CO)- H H H H H Me I-23 Ic C3H7(CO)- H H H H H Me I-24 Ic C3H5(CO)- H H H H H Me I-25 Ic CH3(CO)- H H H H Me Me I-26 Ic C2H5(CO)- H H H H Me Me I-27 Ic C3H7(CO)- H H H H Me Me I-28 Ic C3H5(CO)- H H H H Me Me I-29 Ic Tiazolila H H H H H Me I-30 Ic Fenila H H H H H Me
Sistema Composto R1 R2a R2b R2c R2d X1 X2 em anel I-31 Ic 3,5-(CF3)2Ph H H H H H Me I-32 Ic CH2CN H H H H H Me I-33 Ic Tiazolila H H H H Me Me I-34 Ic Fenila H H H H Me Me I-35 Ic 3,5-(CF3)2Ph H H H H Me Me I-36 Ic CH2CN H H H H Me Me I-37 Ic CF3(CO)- H H H H H Me I-38 Ic CF3CH2(CO)- H H H H H Me I-39 Ic CF3(CO)- H H H H Me Me I-40 Ic CF3CH2(CO)- H H H H Me Me I-41 Ib CH3(CO)- H H H H H Me I-42 Ib C2H5(CO)- H H H H H Me I-43 Ib C3H7(CO)- H H H H H Me I-44 Ib C3H5(CO)- H H H H H Me I-45 Ib CH3(CO)- H H H H Me Me I-46 Ib C2H5(CO)- H H H H Me Me I-47 Ib C3H7(CO)- H H H H Me Me I-48 Ib C3H5(CO)- H H H H Me Me I-49 Ib Tiazolila H H H H H Me I-50 Ib Fenila H H H H H Me I-51 Ib 3,5-(CF3)2Ph H H H H H Me I-52 Ib CH2CN H H H H H Me I-53 Ib Tiazolila H H H H Me Me I-54 Ib Fenila H H H H Me Me I-55 Ib 3,5-(CF3)2Ph H H H H Me Me I-56 Ib CH2CN H H H H Me Me I-57 Ib CF3(CO)- H H H H H Me
Sistema Composto R1 R2a R2b R2c R2d X1 X2 em anel I-58 Ib CF3CH2(CO)- H H H H H Me I-59 Ib CF3(CO)- H H H H Me Me I-60 Ib CF3CH2(CO)- H H H H Me Me I-61 Id CH3(CO)- H H H H H Me I-62 Id C2H5(CO)- H H H H H Me I-63 Id C3H7(CO)- H H H H H Me I-64 Id C3H5(CO)- H H H H H Me I-65 Id CH3(CO)- H H H H Me Me I-66 Id C2H5(CO)- H H H H Me Me I-67 Id C3H7(CO)- H H H H Me Me I-68 Id C3H5(CO)- H H H H Me Me I-69 Id Tiazolila H H H H H Me I-70 Id Fenila H H H H H Me I-71 Id 3,5-(CF3)2Ph H H H H H Me I-72 Id CH2CN H H H H H Me I-73 Id Tiazolila H H H H Me Me I-74 Id Fenila H H H H Me Me I-75 Id 3,5-(CF3)2Ph H H H H Me Me I-76 Id CH2CN H H H H Me Me I-77 Id CF3(CO)- H H H H H Me I-78 Id CF3CH2(CO)- H H H H H Me I-79 Id CF3(CO)- H H H H Me Me I-80 Id CF3CH2(CO)- H H H H Me Me I-81 Ia tBuO(CO)- H H H H H Me I-82 Ia tBuO(CO)- H H H H Me Me I-83 Ic tBuO(CO)- H H H H H Me I-84 Ic tBuO(CO)- H H H H Me Me
Sistema Composto R1 R2a R2b R2c R2d X1 X2 em anel I-85 Ib tBuO(CO)- H H H H H Me I-86 Ib tBuO(CO)- H H H H Me Me I-87 Id tBuO(CO)- H H H H H Me I-88 Id tBuO(CO)- H H H H Me Me MeO-CH2- I-89 Ia H H H H H Me (CO)- MeO-CH2- I-90 Ia H H H H Me Me (CO)- (CH3)2-CH- I-91 Ia H H H H H Me CH2-(CO)- (CH3)2-CH- I-92 Ia H H H H Me Me CH2-(CO)- I-93 Ia MeO(CO)- H H H H H Me I-94 Ia MeO(CO)- H H H H Me Me
Em uma modalidade, os compostos da presente invenção são aplicados em combinação com um adjuvante agricolamente aceitável.
Em particular, é proporcionada uma composição compreendendo um composto da presente invenção e um adjuvante agricolamente aceitável.
Pode ser também mencionada uma composição agroquímica compreendendo um composto da presente invenção.
A presente invenção proporciona um método de melhorar a tolerância de uma planta ao estresse abiótico, em que o método compreende a aplicação à planta, parte da planta, material de propagação da planta ou lócus de crescimento da planta, de um composto, composição ou mistura de acordo com a presente invenção.
A presente invenção proporciona um método para regular ou melhorar o crescimento de uma planta, em que o método compreende a aplicação à planta, parte da planta, material de propagação da planta ou lócus de crescimento da planta, de um composto, composição ou mistura de acordo com a presente invenção.
Em uma modalidade, o crescimento das plantas é regulado ou melhorado quando a planta é submetida a condições de estresse abiótico.
A presente invenção proporciona igualmente um método para melhorar a condutividade hidrolítica de uma planta, em que o método compreende a aplicação à planta, parte da planta, material de propagação da planta ou lócus de crescimento da planta, de um composto, composição ou mistura de acordo com a presente invenção.
A presente invenção proporciona também um método para promover a germinação de sementes de uma planta, compreendendo a aplicação à semente, ou a um lócus contendo sementes, de um composto, composição ou mistura de acordo com a presente invenção.
A presente invenção proporciona também um método para controlar ervas daninhas, compreendendo a aplicação a um local contendo sementes de ervas daninhas, de uma quantidade promotora da germinação de sementes de um composto, composição ou mistura de acordo com a presente invenção, permitindo que as sementes germinem e, em seguida, a aplicação ao local de um herbicida pós-emergência.
A presente invenção proporciona também um método para fitoproteção de uma planta contra efeitos fitotóxicos de químicos, compreendendo a aplicação à planta, parte da planta, material de propagação da planta ou lócus de crescimento da planta,
de um composto, composição ou mistura de acordo com a presente invenção.
Em um outro aspecto da invenção, é proporcionado o uso de um composto de fórmula (I) ou (II) de acordo com a invenção como um reforçador do rendimento da cultura, regulador do crescimento de plantas ou um promotor da germinação de sementes.
A presente invenção proporciona também um método para acelerar a senescência das folhas das plantas, compreendendo a aplicação à planta, parte da planta, material de propagação da planta ou lócus de crescimento da planta, de um composto, composição ou mistura de acordo com a presente invenção.
Em uma modalidade, o composto, composição ou mistura da presente invenção é aplicada em uma quantidade reguladora da senescência foliar.
Adequadamente, o composto ou composição é aplicada em uma quantidade suficiente para provocar a resposta desejada.
Em um outro aspecto da invenção, é proporcionado um método de tratar um material de propagação de plantas compreendendo a aplicação ao material de propagação da planta, de uma composição de acordo com a invenção em uma quantidade eficaz para promover a germinação, reforçar o rendimento e/ou regular o crescimento de plantas.
Em um outro aspecto da invenção, é proporcionado um material de propagação de plantas tratado com um composto de fórmula (I) ou (II) de acordo com a invenção, ou uma composição de acordo com a invenção.
A presente invenção também pode proporcionar um método para melhorar a reciclagem e remobilização de nutrientes
(tais como nitrogênio ou açúcar) em plantas através da senescência foliar.
De acordo com a presente invenção, “regulação ou melhoria do crescimento de uma cultura” significa uma melhoria no vigor das plantas, uma melhoria na qualidade das plantas, tolerância melhorada a fatores de estresse, e/ou eficácia melhorada do uso de recursos.
Uma “melhoria no vigor das plantas” significa que certos traços são melhorados qualitativamente ou quantitativamente quando comparados com o mesmo traço em uma planta de controle que foi cultivada sob as mesmas condições na ausência do método da invenção.
Tais traços incluem, mas não estão limitados a, germinação precoce e/ou melhorada, emergência melhorada, a capacidade de se usar menos sementes, crescimento radicular aumentado, um sistema radicular mais desenvolvido, nodulação radicular aumentada, crescimento aumentado de brotos, perfilhamento aumentado, rebentos mais fortes, rebentos mais produtivos, capacidade de permanecer ereta aumentada ou melhorada, menos inclinação (acamamento) das plantas, um aumento e/ou melhoria na altura das plantas, um aumento no peso (fresco ou seco) das plantas, maiores lâminas foliares, cor mais verde das folhas, conteúdo aumentado de pigmentos, atividade fotossintética aumentada, florescimento precoce, panículas mais longas, maturidade precoce dos grãos, tamanho aumentado das sementes, frutos ou vagens, número aumentado de vagens ou espigas, número aumentado de sementes por vagem ou espiga, massa aumentada das sementes, enchimento intensificado das sementes, menos folhas basais mortas, retardamento da senescência, vitalidade melhorada da planta, níveis aumentados de aminoácidos nos tecidos de armazenamento e/ou menos recursos necessários (p. ex., menos fertilizante, água e/ou mão-de- obra necessários). Uma planta com vigor melhorado pode ter um aumento em qualquer um dos traços acima mencionados ou qualquer combinação de dois ou mais dos traços acima mencionados.
Uma “melhoria na qualidade das plantas” significa que certos traços são melhorados qualitativamente ou quantitativamente quando comparados com o mesmo traço em uma planta de controle que foi cultivada sob as mesmas condições na ausência do método da invenção.
Tais traços incluem, mas não estão limitados a, aparência visual melhorada da planta, etileno reduzido (produção reduzida e/ou inibição da recepção), qualidade melhorada de material colhido, p. ex., sementes, frutos, folhas, legumes e hortaliças (tal qualidade melhorada pode se manifestar como aparência visual melhorada do material colhido), conteúdo melhorado de carboidratos (p. ex., quantidades aumentadas de açúcar e/ou amido, razão melhorada entre açúcares e ácidos, redução de açúcares redutores, taxa aumentada de desenvolvimento de açúcares), conteúdo melhorado de proteínas, conteúdo e composição melhorados de óleos, valor nutricional melhorado, redução em compostos antinutricionais, propriedades organolépticas melhoradas (p. ex., sabor melhorado) e/ou benefícios melhorados de saúde para o consumidor (p. ex., níveis aumentados de vitaminas e antioxidantes), características pós-colheita melhoradas (p. ex., prazo de vida útil e/ou estabilidade no armazenamento melhorados, processabilidade mais fácil, extração mais fácil de compostos), desenvolvimento mais homogêneo das culturas (p.
ex., germinação, florescimento e/ou produção de frutos de plantas sincronizados) e/ou qualidade melhorada das sementes (p. ex., para uso em estações do ano seguintes). Uma planta com qualidade melhorada pode ter um aumento em qualquer um dos traços acima mencionados ou qualquer combinação de dois ou mais dos traços acima mencionados.
Uma “tolerância melhorada a fatores de estresse” significa que certos traços são melhorados qualitativamente ou quantitativamente quando comparados com o mesmo traço em uma planta de controle que foi cultivada sob as mesmas condições na ausência do método da invenção.
Tais traços incluem, mas não estão limitados a, uma tolerância e/ou resistência aumentadas a fatores de estresse biótico e/ou abiótico, e em particular fatores de estresse abiótico, que causam condições de crescimento subótimas, tais como seca (p. ex., qualquer estresse que leve a uma falta de teor de água em plantas, uma falta de potencial de captação de água ou uma redução do fornecimento de água às plantas), exposição ao frio, exposição ao calor, estresse osmótico, estresse de UV, encharcamento, salinidade aumentada (p. ex., no solo), exposição aumentada a minerais, exposição ao ozônio, elevada exposição à luz e/ou disponibilidade limitada de nutrientes (p. ex., nutrientes de nitrogênio e/ou fósforo). Uma planta com tolerância melhorada a fatores de estresse pode ter um aumento em qualquer um dos traços acima mencionados ou qualquer combinação de dois ou mais dos traços acima mencionados.
No caso de estresse devido a seca e nutrientes, tais tolerâncias melhoradas podem se dever, por exemplo, a captação, uso ou retenção de água e nutrientes mais eficaz.
Em particular, os compostos ou composições da presente invenção são úteis para melhorar a tolerância ao estresse devido à seca.
Uma “eficácia melhorada do uso de recursos" significa que as plantas são capazes de crescer mais eficazmente usando dados níveis de recursos em comparação com o crescimento de plantas de controle que são cultivadas sob as mesmas condições na ausência do método da invenção.
Em particular, os recursos incluem, mas não estão limitados a, fertilizante (tal como nitrogênio, fósforo, potássio, micronutrientes), luz e água.
Uma planta com eficácia melhorada do uso de recursos pode ter um uso melhorado de qualquer um dos recursos acima mencionados ou qualquer combinação de dois ou mais dos recursos acima mencionados.
Outros efeitos de regulação ou melhoria do crescimento de uma cultura incluem uma diminuição na altura das plantas, ou redução no perfilhamento, que são características benéficas em culturas ou condições onde é desejável ter menos biomassa e menos rebentos.
Qualquer um ou todos os reforços de culturas acima podem levar a um rendimento melhorado por melhoria p. ex., da fisiologia das plantas, crescimento das plantas e desenvolvimento e/ou arquitetura das plantas.
No contexto da presente invenção, “rendimento” inclui, mas não está limitado a: (i) um aumento na produção de biomassa, rendimento de grãos, teor de amido, teor de óleo e/ou teor de proteínas, o que pode resultar de (a) um aumento na quantidade produzida pela planta per se ou (b) uma capacidade melhorada de colher matéria vegetal, (ii) uma melhoria na composição do material colhido (por ex., proporções melhoradas entre ácido e açúcar, composição melhorada do óleo, valor nutricional aumentado, redução de compostos antinutricionais, maiores benefícios para a saúde do consumidor) e/ou (iii) uma capacidade aumentada/facilitada para se colher a cultura, processabilidade melhorada da cultura e/ou melhor estabilidade de armazenamento/prazo de vida útil.
Rendimento aumentado de uma planta agrícola significa que, quando for possível fazer uma medição quantitativa, o rendimento de um produto da respectiva planta é aumentado em uma quantidade mensurável em relação ao rendimento do mesmo produto da planta produzido sob as mesmas condições, mas sem aplicação da presente invenção.
De acordo com a presente invenção, é preferido que o rendimento seja aumentado em pelo menos 0,5%, mais preferido pelo menos 1%, ainda mais preferido pelo menos 2%, ainda mais preferido pelo menos 4%, preferencialmente 5% ou até mais.
Qualquer um ou todos os reforçadores de culturas acima podem também levar a uma utilização melhorada da terra, isto é, terra que estava anteriormente indisponível ou era subótima para cultivo. pode ficar disponível.
Por exemplo, pode ser possível cultivar plantas que exibem uma capacidade aumentada para sobreviver em condições de seca em áreas de pluviosidade subótima, p. ex., talvez na orla de um deserto ou mesmo no próprio deserto.
Em um aspecto da presente invenção, os reforços das culturas são feitos na ausência substancial de pressão de pragas e/ou doenças e/ou estresse abiótico.
Em um aspecto adicional da presente invenção, as melhorias no vigor, tolerância ao estresse, qualidade e/ou rendimento das plantas são feitas na ausência substancial de pressão de pragas e/ou doenças.
Por exemplo, as pragas e/ou doenças podem ser controladas por um tratamento pesticida que é aplicado antes do, ou ao mesmo tempo que o, método da presente invenção.
Em um outro aspecto ainda da presente invenção, as melhorias no vigor, tolerância ao estresse, qualidade e/ou rendimento das plantas são feitas na ausência de pressão de pragas e/ou doenças.
Em uma modalidade adicional, as melhorias no vigor, qualidade e/ou rendimento das plantas são feitas na ausência, ou ausência substancial, de estresse abiótico.
Os compostos da presente invenção podem ser usados isoladamente, mas são geralmente formulados em composições usando adjuvantes de formulação, tais como veículos, solventes e agentes tensoativos (SFA). Assim, a presente invenção proporciona adicionalmente uma composição compreendendo um composto da presente invenção e um adjuvante de formulação agricolamente aceitável.
É também proporcionada uma composição consistindo essencialmente em um composto da presente invenção e um adjuvante de formulação agricolamente aceitável.
É também proporcionada uma composição consistindo em um composto da presente invenção e um adjuvante de formulação agricolamente aceitável.
A presente invenção proporciona adicionalmente uma composição reforçadora do rendimento da cultura compreendendo um composto da presente invenção e um adjuvante de formulação agricolamente aceitável.
É também proporcionada uma composição reforçadora do rendimento da cultura consistindo essencialmente em um composto da presente invenção e um adjuvante de formulação agricolamente aceitável.
É também proporcionada uma composição reforçadora do rendimento da cultura consistindo em um composto da presente invenção e um adjuvante de formulação agricolamente aceitável.
Em um aspecto da invenção, é proporcionada uma composição reforçadora do rendimento da cultura, gerenciadora do estresse abiótico, reguladora do crescimento de plantas ou promotora da germinação de sementes, compreendendo um composto da presente invenção e, opcionalmente, um adjuvante de formulação agricolamente aceitável.
A presente invenção proporciona adicionalmente uma composição reguladora do crescimento de plantas compreendendo um composto da presente invenção e um adjuvante de formulação agricolamente aceitável.
É também proporcionada uma composição reguladora do crescimento de plantas consistindo essencialmente em um composto da presente invenção e um adjuvante de formulação agricolamente aceitável.
É também proporcionada uma composição reguladora do crescimento de plantas consistindo em um composto da presente invenção e um adjuvante de formulação agricolamente aceitável.
A presente invenção proporciona adicionalmente uma composição gerenciadora do estresse abiótico em plantas compreendendo um composto da presente invenção e um adjuvante de formulação agricolamente aceitável.
É também proporcionada uma composição gerenciadora do estresse abiótico em plantas consistindo essencialmente em um composto da presente invenção e um adjuvante de formulação agricolamente aceitável.
É também proporcionada uma composição gerenciadora do estresse abiótico em plantas consistindo em um composto da presente invenção e um adjuvante de formulação agricolamente aceitável.
A presente invenção proporciona adicionalmente uma composição promotora da germinação de sementes compreendendo um composto da presente invenção e um adjuvante de formulação agricolamente aceitável.
É também proporcionada uma composição promotora da germinação de sementes consistindo essencialmente em um composto da presente invenção e um adjuvante de formulação agricolamente aceitável.
É também proporcionada uma composição promotora da germinação de sementes consistindo em um composto da presente invenção e um adjuvante de formulação agricolamente aceitável.
A composição pode estar na forma de concentrados que são diluídos antes do uso, embora também possam ser preparadas composições prontas-para-uso.
A diluição final é usualmente feita com água, mas pode ser preparada ao invés de, ou adicionalmente à água, com, por exemplo, fertilizantes líquidos, micronutrientes, organismos biológicos, óleo ou solventes.
As composições compreendem geralmente de 0,1 a 99% em peso, especialmente de 0,1 a 95% em peso, de compostos da presente invenção e de 1 a 99,9% em peso de um adjuvante de formulação que inclui preferencialmente de 0 a 25% em peso de uma substância tensoativa.
As composições podem ser escolhidas de entre vários de tipos de formulação, muitos dos quais são conhecidos a partir do Manual on Development and Use of FAO Specifications for Plant Protection Products, 5ª Edição, 1999. Estes incluem pós polvilháveis (DP), pós solúveis (SP), grânulos solúveis em água (SG), grânulos dispersíveis em água (WG), pós molháveis (WP), grânulos (GR) (liberação lenta ou rápida), concentrados solúveis (SL), líquidos miscíveis em óleo (OL), líquidos de volume ultrabaixo (UL), concentrados emulsificáveis (EC), concentrados dispersíveis (DC), emulsões (tanto óleo em água (EW) como água em óleo (EO)), microemulsões (ME), concentrados em suspensão (SC), aerossóis, suspensões de cápsulas (CS) e formulações de tratamento de sementes.
O tipo de formulação escolhido em qualquer caso dependerá do propósito particular pretendido e das propriedades físicas, químicas e biológicas do composto da presente invenção.
Os pós polvilháveis (DP) podem ser preparados por mistura de um composto da presente invenção com um ou mais diluentes sólidos (por exemplo, argilas naturais, caulim, pirofilita, bentonita, alumina, montmorilonita, kieselguhr, giz, terras de diatomáceas, fosfatos de cálcio, carbonatos de cálcio e magnésio, enxofre, cal, farinhas, talco e outros veículos sólidos orgânicos e inorgânicos) e trituração mecânica da mistura até um pó fino.
Os pós solúveis (SP) podem ser preparados por mistura de um composto da presente invenção com um ou mais sais inorgânicos solúveis em água (tais como bicarbonato de sódio, carbonato de sódio ou sulfato de magnésio) ou um ou mais sólidos orgânicos solúveis em água (tais como um polissacarídeo) e, opcionalmente, um ou mais agentes molhantes, um ou mais agentes dispersantes ou uma mistura dos referidos agentes para melhorar a dispersibilidade/solubilidade em água.
A mistura é depois triturada até um pó fino.
Composições similares podem ser também granuladas para formar grânulos solúveis em água (SG).
Os pós molháveis (WP) podem ser preparados por mistura de um composto da presente invenção com um ou mais diluentes ou veículos sólidos, um ou mais agentes molhantes e, preferencialmente, um ou mais agentes dispersantes e, opcionalmente, um ou mais agentes de suspensão para facilitar a dispersão em líquidos.
A mistura é depois triturada até um pó fino.
Composições similares podem ser também granuladas para formar grânulos dispersíveis em água (WG). Os grânulos (GR) podem ser formados por granulação de uma mistura de um composto da presente invenção e um ou mais diluentes ou veículos sólidos em pó, ou a partir de grânulos inertes pré-formados por absorção de um composto da presente invenção (ou uma sua solução, em um agente adequado) em um material granular poroso (tal como pedra-pomes, argilas de atapulgita, terra de Fuller, kieselguhr, terras de diatomáceas ou sabugos de milho triturados) ou por adsorção de um composto da presente invenção (ou uma sua solução, em um agente adequado) em um material de núcleo duro (tais como areias, silicatos, carbonatos, sulfatos ou fosfatos minerais) e secagem se necessário.
Agentes que são comumente usados para auxiliar a absorção ou adsorção incluem solventes (tais como solventes de petróleo alifáticos e aromáticos, álcoois, éteres, cetonas e ésteres) e agentes adesivos (tais como acetatos de polivinila, álcoois de polivinila, dextrinas, açúcares e óleos vegetais). Um ou mais de outros aditivos podem ser também incluídos em grânulos (por exemplo, um agente emulsificante, agente umectante ou agente dispersante). Os Concentrados Dispersíveis (DC) podem ser preparados por dissolução de um composto da presente invenção em água ou um solvente orgânico, tal como uma cetona, álcool ou éter de glicol.
Estas soluções podem conter um agente tensoativo (por exemplo, para melhorar a diluição em água ou prevenir a cristalização em um tanque de pulverização). Os concentrados emulsificáveis (EC) ou emulsões óleo- em-água (EW) podem ser preparados por dissolução de um composto da presente invenção em um solvente orgânico (opcionalmente contendo um ou mais agentes molhantes, um ou mais agentes emulsificantes ou uma mistura dos referidos agentes). Solventes orgânicos adequados para uso em ECs incluem hidrocarbonetos aromáticos (tais como alquilbenzenos ou alquilnaftalenos, exemplificados por SOLVESSO 100, SOLVESSO 150 e SOLVESSO 200; SOLVESSO é uma Marca Registrada), cetonas (tais como ciclo-hexanona ou metilciclo-hexanona) e álcoois (tais como álcool benzílico, álcool furfurílico ou butanol), N-alquilpirrolidonas (tais como N-metilpirrolidona ou N-octilpirrolidona), dimetilamidas de ácidos graxos (tais como dimetilamida de ácidos graxos C8-C10) e hidrocarbonetos clorados.
Um produto de EC pode emulsificar espontaneamente após a adição a água, para produzir uma emulsão com estabilidade suficiente para permitir a aplicação por pulverização por meio de equipamento apropriado.
A preparação de uma EW envolve a obtenção de um composto da presente invenção como um líquido (se não for um líquido à temperatura ambiente pode ser fundido a uma temperatura razoável, tipicamente abaixo de 70 °C) ou em solução (por dissolução do mesmo em um solvente apropriado) e depois emulsificação do líquido ou solução resultante em água contendo um ou mais SFA, sob elevado cisalhamento, para produzir uma emulsão.
Solventes adequados para uso em EW incluem óleos vegetais, hidrocarbonetos clorados (tais como clorobenzenos), solventes aromáticos (tais como alquilbenzenos ou alquilnaftalenos) e outros solventes orgânicos apropriados que tenham uma baixa solubilidade em água.
As microemulsões (ME) podem ser preparadas por mistura de água com uma combinação de um ou mais solventes com um ou mais SFA, para produzir espontaneamente uma formulação líquida isotrópica termodinamicamente estável.
Um composto da presente invenção está presente inicialmente na água ou na combinação solvente/SFA.
Solventes adequados para uso em ME incluem aqueles anteriormente aqui descritos para uso em EC ou em EW.
Uma ME pode ser um sistema óleo-em-água ou água- em-óleo (o sistema que está presente pode ser determinado por medições de condutividade) e pode ser adequada para mistura de pesticidas solúveis em água e solúveis em óleo na mesma formulação.
Uma ME é adequada para diluição em água, permanecendo como uma microemulsão ou formando uma emulsão óleo-em-água convencional.
Os concentrados em suspensão (SC) podem compreender suspensões aquosas ou não aquosas de partículas sólidas insolúveis finamente divididas de um composto da presente invenção.
Os SC podem ser preparados por moagem em moinho de bolas ou esférulas do composto sólido da presente invenção em um meio adequado, opcionalmente com um ou mais agentes dispersantes, para produzir uma suspensão de partículas finas do composto.
Podem ser incluídos na composição um ou mais agentes umectantes e pode ser incluído um agente de suspensão para reduzir a taxa à qual as partículas sedimentam.
Alternativamente, um composto da presente invenção pode ser moído a seco e adicionado à água, contendo agentes anteriormente aqui descritos, para preparar o produto final desejado.
As formulações de aerossol compreendem um composto da presente invenção e um propulsor adequado (por exemplo, n- butano). Um composto da presente invenção pode ser também dissolvido ou disperso em um meio adequado (por exemplo, água ou um líquido miscível com água, tal como n-propanol) para proporcionar composições para uso em bombas de pulverização manuais, não pressurizadas.
As suspensões de cápsulas (CS) podem ser preparadas de um modo similar à preparação de formulações de EW, mas com uma etapa de polimerização adicional tal que seja obtida uma dispersão aquosa de gotículas de óleo, na qual cada gotícula de óleo é encapsulada por um invólucro polimérico e contém um composto da presente invenção e, opcionalmente, um veículo ou diluente para o mesmo.
O invólucro polimérico pode ser produzido tanto por uma reação de policondensação interfacial como por um procedimento de coacervação.
As composições podem proporcionar a liberação controlada do composto da presente invenção e podem ser usadas para tratamento de sementes.
Um composto da presente invenção pode ser também formulado em uma matriz polimérica biodegradável para proporcionar uma liberação lenta, controlada, do composto.
A composição pode incluir um ou mais aditivos para melhorar o desempenho biológico da composição, por exemplo, por melhoria do umedecimento, retenção ou distribuição em superfícies; resistência à chuva em superfícies tratadas, ou captação ou mobilidade de um composto da presente invenção.
Tais aditivos incluem agentes tensoativos (SFA), aditivos de pulverização baseados em óleos, por exemplo, certos óleos minerais ou óleos vegetais naturais (tais como óleo de soja e de colza) e combinações destes com outros adjuvantes biointensificadores (ingredientes que podem auxiliar ou modificar a ação de um composto da presente invenção). Os agentes molhantes, agentes dispersantes e agentes emulsificantes podem ser SFAs do tipo catiônico, aniônico, anfotérico ou não iônico.
SFAs adequados do tipo catiônico incluem compostos de amônio quaternário (por exemplo, brometo de cetiltrimetilamônio), imidazolinas e sais de aminas.
SFAs aniônicos adequados incluem sais de metais alcalinos de ácidos graxos, sais de monoésteres alifáticos do ácido sulfúrico (por exemplo, laurilsulfato de sódio), sais de compostos aromáticos sulfonados (por exemplo, dodecilbenzenossulfonato de sódio, dodecilbenzenossulfonato de cálcio, sulfonato de butilnaftaleno e misturas de di-iso- propila e tri-iso-propilnaftalenossulfonatos de sódio), éter sulfatos, éter sulfatos de álcool (por exemplo, lauret-3- sulfato de sódio), éter carboxilatos (por exemplo, lauret- 3-carboxilato de sódio), ésteres de fosfato (produtos da reação entre um ou mais álcoois graxos e ácido fosfórico (predominantemente monoésteres) ou pentóxido de fósforo (predominantemente diésteres), por exemplo, a reação entre o álcool laurílico e o ácido tetrafosfórico; adicionalmente, estes produtos podem ser etoxilados), sulfossuccinamatos, parafina ou olefina sulfonatos, tauratos e lignossulfonatos.
SFAs adequados do tipo anfotérico incluem betaínas, propionatos e glicinatos.
SFAs adequados do tipo não iônico incluem produtos de condensação de óxidos de alquileno, tais como o óxido de etileno, óxido de propileno, óxido de butileno ou suas misturas, com álcoois graxos (tais como o álcool oleílico ou o álcool cetílico) ou com alquilfenóis (tais como o octilfenol, nonilfenol ou octilcresol); ésteres parciais derivados de ácidos graxos de cadeia longa ou anidridos de hexitol; produtos de condensação dos referidos ésteres parciais com óxido de etileno; polímeros em bloco (compreendendo óxido de etileno e óxido de propileno); alcanolamidas; ésteres simples (por exemplo, ésteres de polietilenoglicol de ácidos graxos); óxidos de aminas (por exemplo, o óxido de laurildimetilamina); e lecitinas.
Agentes de suspensão adequados incluem coloides hidrofílicos (tais como polissacarídeos, polivinilpirrolidona ou carboximetilcelulose de sódio) e argilas expansíveis (tais como a bentonita ou a atapulgita). O composto ou composição da presente invenção pode ser aplicado a uma planta, parte da planta, órgão da planta, material de propagação da planta ou a um lócus de crescimento da planta.
O termo “plantas” se refere a todas as partes físicas de uma planta, incluindo sementes, plântulas, plantas jovens, raízes, tubérculos, caules, hastes, folhagem e frutos.
O termo “lócus”, tal como aqui usado, designa campos nos, ou sobre os, quais as plantas são cultivadas ou onde sementes de plantas cultivadas são semeadas ou onde as sementes serão colocadas no solo.
Inclui solo, sementes e plântulas, bem como vegetação estabelecida.
O termo “material de propagação de plantas” denota todas as partes generativas de uma planta, por exemplo, sementes ou partes vegetativas de plantas tais como estacas e tubérculos.
Ele inclui sementes no sentido estrito, bem como raízes, frutos, tubérculos, bulbos, rizomas e partes de plantas.
A aplicação é geralmente feita por pulverização da composição, tipicamente por meio de um pulverizador montado em um trator para áreas grandes, mas outros métodos tais como polvilhamento (para pós), irrigação ou encharcamento podem ser também usados.
Alternativamente, a composição pode ser aplicada em sulcos ou diretamente em uma semente antes ou no momento do plantio.
O composto ou composição da presente invenção pode ser aplicado pré-emergência ou pós-emergência.
Adequadamente, quando a composição for usada para regular o crescimento de plantas de cultura ou intensificar a tolerância a estresse abiótico, pode ser aplicada pós-emergência da cultura.
Quando a composição é usada para promover a germinação de sementes, é aplicada pré-emergência.
A presente invenção prevê a aplicação dos compostos ou composições da invenção a material de propagação de plantas antes do, durante o, ou após o, plantio ou qualquer combinação destes.
Embora os ingredientes ativos possam ser aplicados a material de propagação de plantas em qualquer estado fisiológico, uma abordagem comum é usar sementes em um estado suficientemente durável para que não ocorram danos durante o processo de tratamento.
Tipicamente, a semente terá sido colhida do campo; removida da planta; e separada de qualquer espiga, haste, casca externa e polpa circundante ou outro material de planta diferente de semente.
A semente será preferencialmente também biologicamente estável, na medida em que o tratamento não causará danos biológicos na semente.
Acredita-se que o tratamento pode ser aplicado à semente em qualquer momento entre a colheita da semente e a semeadura da semente, incluindo durante o processo de semeadura.
Métodos para aplicação ou tratamento de ingredientes ativos em material de propagação de plantas ou no lócus do plantio são conhecidos na técnica e incluem cobertura, revestimento, peletização e embebição, bem como aplicação em tabuleiros de crescimento, aplicação no sulco, encharcamento do solo, injeção no solo, irrigação por gotejamento, aplicação através de aspersores ou pivô central ou incorporação no solo (difundido ou em banda). Alternativa ou adicionalmente, os ingredientes ativos podem ser aplicados em um substrato adequado, semeado em conjunto com o material de propagação de plantas.
As taxas de aplicação dos compostos da presente invenção podem variar dentro de amplos limites e dependem da natureza do solo, do método de aplicação (pré- ou pós-emergência; cobertura de sementes; aplicação ao sulco da semente; aplicação de plantio direto, etc.), da planta de cultura, das condições climáticas prevalecentes e outros fatores governados pelo método de aplicação, pelo momento da aplicação e pela cultura-alvo.
Para aplicação foliar ou por encharcamento, os compostos da presente invenção de acordo com a invenção são geralmente aplicados a uma taxa de 1 a
2000 g/ha, especialmente de 5 a 1000 g/ha.
Para tratamento de sementes, a taxa de aplicação varia geralmente entre 0,0005 e 150 g por 100 kg de semente.
Os compostos e composições da presente invenção podem ser aplicados a culturas dicotiledôneas ou monocotiledôneas.
Culturas de plantas úteis nas quais a composição de acordo com a invenção pode ser usada incluem culturas perenes e anuais, tais como plantas de bagas, por exemplo, amoras, mirtilos, arandos, framboesas e morangos; cereais, por exemplo, cevada, maís (milho), milho-painço, aveia, arroz, centeio, sorgo, triticale e trigo; plantas de fibra, por exemplo, algodão, linho, cânhamo, juta e sisal; culturas de campo, por exemplo, beterraba-sacarina e forrageira, café, lúpulo, mostarda, colza (canola), papoila, cana-de-açúcar, girassol, chá e tabaco; árvores de fruto, por exemplo, maçã, damasco, abacate, banana, cereja, citrinos, nectarina, pêssego, pera e ameixa; gramas, por exemplo, grama das Bermudas, grama azul, agróstis, grama centípede, festuca, azevém, grama de Santo Agostinho e grama Zoysia; ervas aromáticas, tais como manjericão, borragem, cebolinho, coentro, lavanda, levístico, hortelã, orégano, salsa, alecrim, sálvia e tomilho; leguminosas, por exemplo, feijões, lentilhas, ervilhas e soja; frutos secos, por exemplo, amêndoa, caju, aráquide, avelã, amendoim, noz- pecã, pistache e noz; palmas, por exemplo, óleo de palma; plantas ornamentais, por exemplo, flores, arbustos e árvores; outras árvores, por exemplo, cacau, coco, oliveira e borracha; legumes e hortaliças, por exemplo, aspargo, berinjela, brócolis, repolho, cenoura, pepino, alho, alface, abóbora, melão, quiabo, cebola, pimenta, batata,
abóbora-menina, ruibarbo, espinafre e tomate; e videiras, por exemplo, uvas.
As culturas são para ser entendidas como sendo aquelas que ocorrem naturalmente, obtidas por métodos convencionais de melhoramento ou obtidas por engenharia genética.
Elas incluem culturas que contêm os assim chamados traços resultantes (p. ex., estabilidade melhorada no armazenamento, valor nutricional mais elevado e sabor melhorado). As culturas são para ser entendidas como incluindo também aquelas culturas que foram tornadas tolerantes a herbicidas tais como a bromoxinila ou a classes de herbicidas tais como os inibidores de ALS, EPSPS, GS, HPPD e PPO.
Um exemplo de uma cultura que foi tornada tolerante a imidazolinonas, p. ex., imazamox, por métodos convencionais de melhoramento é a canola de verão Clearfield®. Exemplos de culturas que foram tornadas tolerantes a herbicidas por métodos de engenharia genética incluem p. ex., variedades de maís resistentes ao glifosato e glufosinato, comercialmente disponíveis sob os nomes comerciais RoundupReady®, Herculex I® e LibertyLink®. As culturas são também para ser entendidas como sendo aquelas que são naturalmente, ou foram tornadas, resistentes a insetos prejudiciais.
Isto inclui plantas transformadas pelo uso de técnicas de ADN recombinante, por exemplo, de modo a serem capazes de sintetizar uma ou mais toxinas com ação seletiva, tais como são conhecidas, por exemplo, de bactérias produtoras de toxinas.
Exemplos de toxinas que podem ser expressas incluem δ-endotoxinas, proteínas inseticidas vegetativas (Vip), proteínas inseticidas de bactérias colonizadoras de nematódeos e toxinas produzidas por escorpiões, aracnídeos, vespas e fungos.
Um exemplo de uma cultura que foi modificada para expressar a toxina de Bacillus thuringiensis é o maís Bt KnockOut (Syngenta Seeds). Um exemplo de uma cultura compreendendo mais do que um gene que codifica resistência inseticida e assim expressa mais do que uma toxina é VipCot  (Syngenta Seeds). As culturas ou material de semente das mesmas podem ser também resistentes a múltiplos tipos de pragas (assim chamados eventos transgênicos empilhados quando criados por modificação genética). Por exemplo, uma planta pode ter a capacidade de expressar uma proteína inseticida, sendo ao mesmo tempo tolerante a herbicidas, por exemplo, Herculex I (Dow AgroSciences, Pioneer Hi-Bred International). Os compostos da presente invenção podem ser também usados para promover a germinação de sementes de plantas não de cultura, por exemplo, como parte de um programa integrado de controle de ervas daninhas.
Normalmente, na gestão de uma cultura, um agricultor usará um ou mais de outros agentes químicos ou biológicos agronômicos adicionalmente ao composto ou composição da presente invenção.
É também proporcionada uma mistura compreendendo um composto ou composição da presente invenção e um ingrediente ativo adicional.
Exemplos de agentes químicos ou biológicos agronômicos incluem pesticidas, tais como acaricidas, bactericidas, fungicidas, herbicidas, inseticidas, nematicidas, reguladores do crescimento de plantas, agentes de reforço das culturas, fitoprotetores, bem como nutrientes para plantas e fertilizantes para plantas.
Exemplos de parceiros de mistura adequados podem ser encontrados no Pesticide Manual, 15ª edição (publicado pelo British Crop Protection Council). Tais misturas podem ser aplicadas a uma planta, material de propagação de plantas ou lócus de crescimento de plantas, simultaneamente (por exemplo, como uma mistura pré- formulada ou uma mistura de tanque) ou sequencialmente em uma escala temporal adequada.
A coaplicação de pesticidas com a presente invenção tem o benefício adicional de minimizar o tempo gasto pelo agricultor na aplicação de produtos a culturas.
A combinação pode também englobar traços de plantas específicos incorporados na planta usando quaisquer meios, por exemplo, melhoramento convencional ou modificação genética.
A presente invenção também proporciona o uso de um composto de fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id) ou (II), ou de uma composição compreendendo um composto de acordo com a fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id) ou (II) e um adjuvante de formulação agricolamente aceitável, para melhorar a tolerância de uma planta a estresse abiótico, regular ou melhorar o crescimento de uma planta, promover a germinação de sementes e/ou fitoproteger uma planta contra efeitos fitotóxicos de produtos químicos.
É também proporcionado o uso de um composto, composição ou mistura da presente invenção, para melhorar a tolerância de uma planta ao estresse abiótico, regular ou melhorar o crescimento de uma planta, promover a germinação de sementes e/ou fitoproteger uma planta contra efeitos fitotóxicos de químicos.
Os compostos da invenção podem ser preparados pelos método que se seguem.
Esquema Reacional 1
Os compostos de fórmula (I) podem ser preparados a partir de compostos de fórmula (IV) por reação com um composto de fórmula (IV) e composto (A ou B) na presença de uma base tal como o terc-butilato de potássio ou o terc- butilato de sódio, na presença ou não de um éter-coroa para ativar a base.
A reação pode ser também levada a cabo na presença de uma quantidade catalítica ou estequiométrica de sal de iodo, tal como o iodeto de potássio ou o iodeto de tetrabutilamônio.
Os compostos de fórmula (I) podem ser preparados por um método similar ao descrito em WO2012/080115. Alternativamente, o composto (I), em que R1 é alquilcarbonila, pode ser preparado a partir do composto de fórmula (V) por reação com um acicloreto ou um anidrido (R1 = alquilcarbonila) na presença de uma base tal como a piridina, trimetilamina ou di-isopropiletilamina, e em alguns casos dimetilaminopiridina (DMAP). Os compostos de fórmula (V) podem ser preparados a partir de um composto de fórmula (I) em que R1 é um grupo alcoxicarbonila, tal como o terc-butoxicarbonila, por reação com um ácido orgânico ou inorgânico, tal como o ácido trifluoroacético ou HCl, ou na presença de um ácido de Lewis, tal como um sal de magnésio.
Esquema Reacional 2 n n
(VI) (IV)
n
(VII)
Os compostos de fórmula (IV) podem ser preparados a partir de um composto de fórmula (VI) através de reação com um derivado de éster fórmico tal como o formato de metila, na presença de uma base tal como a di-iso-propilamida de lítio, terc-butilato de potássio ou terc-butilato de sódio.
Alternativamente, os compostos de fórmula (IV) podem ser preparados a partir de um composto de fórmula (VII) através de hidrólise com um ácido tal como o cloreto de hidrogênio.
Os compostos de fórmula (VII) podem ser preparados a partir de um composto de fórmula (VI) através de reação com o reagente de Bredereck (terc-butoxibis(dimetilamino)metano), em que R é metila ou um análogo.
Os compostos de fórmula (IV) podem ser preparados por um método similar ao descrito em WO2012/080115. Esquema Reacional 3 n n
(VIII) (VI)
Os compostos de fórmula (VI) podem ser preparados a partir de um composto de fórmula (VIII) por tratamento com uma halogeno-arila tal como o iodeto de fenila, uma halogeno- heteroarila tal como o 2-bromotiazol, um anidrido tal como o anidrido acético, um cloreto de acila e uma halogeno- acetonitrila tal como a 2-bromoacetonitrila, na presença de um catalisador adequado e/ou base tais como usados em métodos descritos em WO2012/080115 Esquema Reacional 4 n
(X)
n n
(IX) (VIII) n
(XI)
Os compostos de fórmula (VIII) podem ser preparados a partir de um composto de fórmula (X) através de reação de redução usando um ácido orgânico ou inorgânico tal como o cloreto de amônio e uma fonte de metal tal como o zinco.
O composto de fórmula (X) pode ser preparado a partir do composto de fórmula (IX) através da reação de Baeyer-Villiger (X = O) usando um peróxido tal como o Monoperoxiftalato de magnésio (MMPP) ou através da reação de Beckmann (X = NR1) usando mesitilsulfonil-hidroxilamina (MSH) ou hidroxilamina.
Alternativamente, o composto de fórmula (VIII) pode ser preparado a partir do composto de fórmula (XI) através da reação de Baeyer-Villiger (X = O) usando um peróxido tal como o Monoperoxiftalato de magnésio (MMPP) ou através da reação de Beckmann (X = NR1) usando mesitilsulfonil- hidroxilamina (MSH) ou hidroxilamina.
O composto de fórmula (XI) pode ser preparado a partir do composto de fórmula (IX) através de reação de redução usando um ácido tal como o cloreto de amônio e um metal tal como o zinco.
Esquema Reacional 5 n n
(XII) (IX)
Os compostos de fórmula (IX) podem ser preparados a partir do composto de fórmula (XII) comercialmente disponível através de reação de cicloadição [2+2] com um ceteno tal como o dicloroceteno.
Esquema Reacional 6 n n
(XIII) (XI)
Alternativamente, os compostos de fórmula (XI) podem ser preparados a partir de um composto de fórmula (XIII) através de reação de cicloadição [2+2] com um sal de cetenimínio usando uma base tal como a sym-colidina ou uma 2-halogenopiridina (p. ex., 2-fluoropiridina) e anidrido tríflico.
Esquema Reacional 7 n n
(XIV) (XIII)
Os compostos de fórmula (XIII) podem ser preparados a partir de um composto de fórmula (XIV), em que R4 são um grupo alquila C1-C4, grupo alcenila C3-C6 ou estão unidos para formar um anel cicloalquila de 5-7 membros; X é Br, Cl ou I, e um derivado vinilmetálico, em que [M] pode ser um derivado de boro ou de estanho, na presença de um sistema de catalisador/ligando adequado, frequentemente um complexo de paládio (0). Esquema Reacional 8 n n
(XV) (XVI) (XIV) Os compostos de fórmula (XIV) podem ser preparados a partir de compostos conhecidos de fórmula (XV) e (XVI), em que X é Br ou I, usando uma base tal como a trietilamina ou o hidreto de sódio.
Esquema Reacional 9
Alternativamente, os compostos de fórmula VI (W = CH2, n = 0) podem ser preparados a partir de 2-indanonas seguindo os procedimentos conhecidos na técnica (Tetrahedron Lett. 1971, 29, 2787-2790).
EXEMPLOS DE PREPARAÇÃO Os Exemplos que se seguem servem para ilustrar a invenção. Síntese e Caracterização dos Compostos As seguintes abreviaturas são usadas ao longo desta seção: s = singleto; bs = singleto alargado; d = dupleto; dd = dupleto duplo; dt = tripleto duplo; bd = dupleto alargado; t = tripleto; td = tripleto duplo; bt = tripleto alargado; tt = tripleto triplo; q = quarteto; m = multipleto; Me = metila; Et = etila; Pr = propila; Bu = butila; DME = 1,2- dimetoxietano; THF = tetra-hidrofurano; P.f. = Ponto de fusão; TR = tempo de retenção, MH + = cátion molecular (isto é, peso molecular medido). Os seguintes métodos de HPLC-MS foram usados para a análise dos compostos: Método A: Os espectros foram registrados em um Espectrômetro de Massa ZQ da Waters (Espectrômetro de massa de quadrupolo simples) equipado com uma fonte de eletropulverização (Polaridade: íons positivos ou negativos, Capilar: 3,00 kV, Cone: 30,00 V, Extrator: 2,00 V, Temperatura da Fonte: 100 °C, Temperatura de Dessolvatação: 250°C, Fluxo do Gás no Cone: 50 L/Hora, Fluxo do Gás de Dessolvatação: 400 L/Hora, Gama de massas: 100 a 900 Da) e um UPLC Acquity da Waters (Desgaseificador de solvente, bomba binária, compartimento da coluna aquecido e detector de arranjo de díodos. Coluna: UPLC HSS T3 da Waters, 1,8 µm, 30 x 2,1 mm, Temp: 60 °C; caudal de 0,85 mL/min; Gama de Comprimentos de onda do DAD (nm): 210 a 500) Gradiente do
Solvente: A = H2O + MeOH a 5% + HCOOH a 0,05%, B = Acetonitrila + HCOOH a 0,05%; gradiente: 0 min de B a 10%; 0-1,2 min de B a 100%; 1,2-1,50 min de B a 100%. Método B: Os espectros foram registrados em um Espectrômetro de Massa ZQ da Waters (Espectrômetro de massa de quadrupolo simples) equipado com uma fonte de eletropulverização (Polaridade: íons positivos ou negativos, Capilar: 3,00 kV, Cone: 30,00 V, Extrator: 2,00 V, Temperatura da Fonte: 100 °C, Temperatura de Dessolvatação: 250 °C, Fluxo do Gás no Cone: 50 L/Hora, Fluxo do Gás de Dessolvatação: 400 L/Hora, Gama de massas: 100 a 900 Da) e um UPLC Acquity da Waters (Desgaseificador de solvente, bomba binária, compartimento da coluna aquecido e detector de arranjo de díodos.
Coluna: UPLC HSS T3 da Waters, 1,8 µm, 30 x 2,1 mm, Temp: 60 °C; caudal de 0,85 mL/min; Gama de comprimentos de onda do DAD (nm): 210 a 500) Gradiente do Solvente: A = H2O + MeOH a 5% + HCOOH a 0,05%, B = Acetonitrila + HCOOH a 0,05%; gradiente: 0 min de B a 10%; 0-2,7 min de B a 100%; 2,7-3,0 min de B a 100%. Exemplo P1: Preparação da 2,2-dicloro-7,7a-di-hidro- 2aH-ciclobuta[a]inden-1-ona (IX-a)
A um frasco sob argônio foram adicionados éter dietílico seco (450 mL), indeno (250 mmol, 30,1 mL) (450 mL) e zinco cuproso (751 mmol, 96,9 g). A esta suspensão foi adicionada uma solução de cloreto de tricloroacetila (501 mmol, 56,5 mL) e oxicloreto fosforoso (275 mmol, 25,9 mL) em éter dietílico (150 mL). Após completada a adição, a suspensão foi aquecida ao refluxo durante 16 horas.
A mistura reacional foi depois filtrada através de uma camada de Celite® que foi lavada com éter dietílico.
O filtrado foi lavado com água, solução aquosa saturada de NaHCO3 e salmoura.
A fase orgânica foi depois seca com sulfato de sódio, filtrada, concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo impuro obtido foi finalmente purificado por cromatografia em coluna com sílica-gel, dando origem ao composto de fórmula (IX-a) como sólido branco sujo com um rendimento de 97% (242 mmol, 55,0 g). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7,47 (m, 1H), 7,25-7,40 (m, 3H), 4,48-4,57 (m, 2H), 3,43 (d, 1H), 3,22 (dd, 1H). Usando um procedimento similar, foram preparados (IX- b) e (IX-d)
(IX-b)
1,1-dicloro-2a,3,4,8b-tetra-hidrociclobuta[a]naftalen- 2-ona; LCMS (Método A): TR 1,09 min; ES+ 239 (M-H+);
(IX-d)
1,1-dicloro-3,8b-di-hidro-2aH-ciclobuta[c]cromen-2- ona; 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7,34-7,24 (m, 2H), 7,09 (m, 1H), 6,96 (m, 1H), 4,62 (dd, 1H), 4,34 (m, 1H), 4,25 (d, 1H), 3,89 (dd, 1H). Exemplo P2: Preparação da 1,1-dicloro-3,3a,4,8b-tetra- hidroindeno[2,1-b]pirrol-2-ona (X-a)
A uma solução de composto de fórmula (IX-a) (44 mmol, 10,0 g) em diclorometano (290 mL) à temperatura ambiente foi adicionada a conhecida Mesitilsulfonil-hidroxilamina (MSH, 46 mmol, 9,9 g) (referência: Angew.
Chem.
Int.
Ed. 2011, 50, 4127–4132 para a preparação da MSH) e um fiado de Na2SO4. A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 7 dias (foram adicionados após 4 dias mais 0,5 equivalentes de MSH recém-preparada ). A suspensão foi depois filtrada através de Celite® e o bolo de filtração foi lavado com diclorometano.
O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida (o resíduo impuro foi mantido em um mínimo de solvente devido à potencial presença de MSH residual) e o resíduo impuro foi purificado por cromatografia flash em sílica-gel.
O composto de fórmula (X-a) foi isolado como um sólido branco com um rendimento de 70% (31 mmol, 7,5 g). LCMS (Método A): TR 0,83 min; ES+ 243 (M+H+); 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7,60 (d, 1H), 7,40 (s l, 1H), 7,13-7,28 (m, 3H), 4,55 (td, 1H), 4,42 (d, 1H), 3,16 (dd, 1H), 2,98 (dd, 1H). Usando um procedimento similar, foram preparados (X-b) e (X-d)
(X-b)
1,1-dicloro-3a,4,5,9b-tetra-hidro-3H-benzo[e]indol-2- ona; LCMS (Método A): TR 0,85 min; ES+ 256 (M+H+).
(X-d) 1,1-dicloro-3,3a,4,9b-tetra-hidrocromeno[3,4-b]pirrol- 2-ona; LCMS (Método A): TR 0,81 min; ES+ 258 (M+H+); Exemplo P3-1: Preparação da 3,3a,4,8b-tetra-hidro-1H- indeno[2,1-b]pirrol-2-ona (VIII-a) O composto de fórmula (X-a, 8,3 mmol, 2,0 g) foi dissolvido em uma solução saturada de cloreto de amônio (41,5 mmol, 2,2 g) em metanol (80 mL), depois foi adicionado zinco cuproso (33,2 mmol, 4,2 g) e a suspensão resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 16 horas. A mistura reacional foi depois filtrada em Celite®, o bolo de filtração lavado com MeOH e o filtrado foi evaporado sob pressão reduzida para dar origem a 3,5 g de um resíduo branco que foi suspenso em EtOAc e lavado com água várias vezes. A água combinada foi depois re-extraída com EtOAc. As frações orgânicas combinadas foram depois lavadas com salmoura, secas com Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para dar origem ao composto de fórmula (VIII-a) como um sólido branco com um rendimento de 99% (8,2 mmol, 1,4 g). LCMS (Método A): TR 0,63 min; ES+ 174 (M+H+); 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7,22-7,32 (m, 4H), 6,06 (s l, 1H), 4,53 (t, 1H), 3,98 (m, 1H), 3,27 (dd, 1H), 2,99 (d, 1H),
2,90 (dd, 1H), 2,53 (d, 1H). Usando um procedimento similar, foram preparados (VIII- b) e (VIII-d)
(VIII-b)
1,3,3a,4,5,9b-hexa-hidrobenzo[e]indol-2-ona; LCMS (Método A): TR 0,70 min; ES+ 188 (M+H+);
(VIII-d)
3,3a,4,9b-tetra-hidro-1H-cromeno[3,4-b]pirrol-2-ona; LCMS (Método A): TR 0,60 min; ES+ 190 (M+H+); Exemplo P4: Preparação da 1,3,3a,8b-tetra- hidrobenzofuro[2,3-b]pirrol-2-ona (VIII-c)
A uma solução de composto XV-c (1,0 g; 4,8 mmol) e K2CO3 (2,0 eq; 9,7 mmol) em DMF (9,7 mL) foi adicionado a 0ºC 2- bromofenol (1,2 eq.; 5,8 mmol). A reação foi então aquecida sob atmosfera de Argônio a 60°C durante 1h30. A mistura reacional foi então particionada entre água e CH2Cl2, e as fases separadas.
A fase aquosa foi extraída com uma porção adicional de CH2Cl2 e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água, secas com sulfato de magnésio e concentradas sob vácuo.
O resíduo impuro resultante foi purificado por cromatografia flash em SiO2, dando origem ao composto (XIV-c) como um óleo incolor que cristalizou por repouso com 91% de rendimento (1,3 g). LCMS (Método A): TR 0,95 min; ES+ 300 (M+H+). Uma solução de composto (XIV-c) (1 g, 3,35 mmol) em tolueno (13 mL) foi desgaseificada com argônio durante 30 min, adicionou-se vinilestanano (1,3 equiv., 4,36 mmol) seguido de Pd(PPh3)4 (0,33 mmol, 99,8% em massa) e a mistura reacional foi aquecida a 100 °C e agitada durante 16 horas.
A mistura reacional foi então resfriada, concentrada sob vácuo e purificada por cromatografia flash com SiO2 dando origem ao composto (XIII-c) como um óleo incolor com 91% de rendimento (0,75 g, 3,06 mmol). LCMS (Método A): TR 0,97 min; ES+ 247 (M+H+). A uma solução agitada de composto XIII-c (11 g, 44,8 mmol) em CH2Cl2 (179 mL) foram adicionados sequencialmente à temperatura ambiente 2-fluoropiridina (1,3 eq, 58,3 mmol, 5,1 mL) e Tf2O (1,2 eq, 53,8 mmol, 9,05 mL) gota-a-gota e a mistura reacional resultante foi agitada durante 14 horas.
O solvente foi então removido sob vácuo, o resíduo impuro foi diluído em tetracloreto de carbono (100 mL) e água (100 mL) e a mistura bifásica foi agitada a 65°C durante mais 16 horas.
A mistura reacional foi extraída com CH2Cl2, seca com sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida.
Purificação por cromatografia flash com SiO2 deu origem ao composto (XI-c) com 77% de rendimento (5,5 g, 34 mmol). 1H
RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7,32 (m, 1H), 7,22 (m, 1H), 6,98
(td, 1H), 6,91 (m, 1H), 5,75 (dt, 1H), 4,25 (td, 1H), 3,67 (ddd, 1H), 3,11 (dt, 1H). A uma solução do composto (XI-c) (2 g, 12,5 mmol) em CH2Cl2 (83 mL) à temperatura ambiente foi adicionada uma solução aq de HCl (5 eq, 2M, 31,2 mL) e MSH (Mesitilsulfonil- hidroxilamina) (1,5 eq, 4,03 g, 18,7 mmol). A reação agitou durante 16 horas à temperatura ambiente e a camada orgânica foi então lavada com uma solução saturada de NaHCO3. A camada orgânica foi então seca com sulfato de sódio e concentrada sob vácuo.
O composto (VIII-c) foi obtido como um óleo incolor que cristaliza em repouso com 91% de rendimento (2,0 g, 11,4 mmol) e usado sem purificação adicional.
LCMS (Método A): TR 0,58 min; ES+ 176 (M+H+). Exemplo P5: Preparação do 2-oxo-1,3a,4,8b-tetra- hidroindeno[2,1-b]pirrolo-3-carboxilato de terc-butila (VI)
O composto de fórmula VIII-a (8,3 mmol, 1,4 g) foi dissolvido em CH2Cl2 (40 mL) e foram depois adicionados à solução carbonato de terc-butoxicarbonila e terc-butila (10,0 mmol, 2,2 g), trietilamina (16,6 mmol, 2,3 mL) e N,N- dimetilpiridin-4-amina (0,41 mmol, 0,05 g). A mistura reacional foi agitada durante 16 horas à temperatura ambiente.
O meio foi depois lavado com HCl (1 M) e a camada aquosa foi extraída com CH2Cl2. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com uma solução de NaHCO3, secas com Na2SO4, filtradas e evaporadas para dar origem ao composto de fórmula (VI-81) com um rendimento quantitativo
(8,4 mmol, 2,3 gramas). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7,10- 7,22 (m, 4H), 4,80 (td, 1H), 3,77 (m, 1H), 3,38 (dd, 1H), 3,11 (dd, 1H), 2,97 (dd, 1H), 2,60 (dd, 1H), 1,49 (s, 9H). Tabela 2. Os compostos de fórmula (VI-9, VI-10, VI-12, VI-49 e VI-83) foram preparados a partir de VIII-a, VIII-b e VIII-c usando procedimentos descritos em WO2012/080115 (Tr = Tempo de retenção)
Comp.
LCMS ou RMN Estrutura Nome N.º de 1H
3-tiazol-2-il- Rt = 0,92 1,3a,4,8b-tetra- min (Método VI-9 hidroindeno[2,1- A); ES+ 257 b]pirrol-2-ona (M+H+) 3-fenil-1,3a,4,8b- Rt = 0,95 tetra- min (Método VI-10 hidroindeno[2,1- A); ES+ 250 b]pirrol-2-ona (M+H+) 2-(2-oxo-1,3a,4,8b- Rt = 0,73 tetra- min (Método VI-12 hidroindeno[2,1- A); ES+ 213 b]pirrol-3- (M+H+) il)acetonitrila 3-tiazol-2-il- Rt = 0,97 3a,4,5,9b-tetra- min (Método VI-49 hidro-1H- A); ES+ 271 benzo[e]indol-2-ona (M+H+) 2-oxo-3a,8b-di- 7,25-7,14 VI-83 hidro-1H- (m, 2H), benzofuro[2,3- 6,95 (m 1H),
b]pirrolo-3- 6,87 (d, carboxilato de 1H), 6,53 terc-butila (d, 1H), 4,04 (m, 1H), 3,07 (dd, 1H), 2,71 (dd, 1H), 1,59 (s, 9H).
Exemplo P6: Preparação do (1E)-1-(hidroximetileno)-2- oxo-4,8b-di-hidro-3aH-indeno[2,1-b]pirrolo-3-carboxilato de terc-butila (IV-81) O composto de fórmula (VI-81) (11,0 mmol, 3,3 g) foi tratado com reagente de Bredereck (terc- butoxibis(dimetilamino)metano) (34 mmol, 6,7 g) sob argônio e a mistura reacional foi aquecida até 100 °C (solução marrom) durante 1h45 min. Após resfriamento até à temperatura ambiente, a mistura reacional foi diluída com acetato de etila (150 mL), lavada com água seguida de salmoura, seca com Na2SO4 e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo reacional impuro foi depois tratado com pentano e o sólido resultante foi separado por filtração originando o composto de fórmula (VII-81) com um rendimento de 90% (10,3 mmol, 3,4 g). O composto de fórmula (VII-81) (7,8 mmol, 2,5 g) foi depois dissolvido em 1,4-dioxano (40,0 mL) e solução aquosa de ácido clorídrico (1 M, 15,5 mL), e a mistura reacional resultante foi agitada durante 35 minutos à temperatura ambiente.
Foi adicionada salmoura e a extração foi feita com acetato de etila.
As frações orgânicas combinadas foram secas com sulfato de sódio, os solventes evaporados e o resíduo impuro resultante foi purificado por cromatografia flash dando origem ao composto de fórmula (IV- 81) com um rendimento de 96% (7,4 mmol, 2,2 g). LCMS (Método A): TR 0,95 min; ES- 300 (M-H+); 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 11,1 (s l, 1H), 7,14-7,34 (m, 4H), 4,95 (td, 1H), 4,38 (d, 1H), 3,56 (dd, 1H), 3,20 (dd, 1H), 1,61 (s, 9H). Tabela 3. Os compostos de fórmula (IV-12, IV-49 e IV- 83) foram preparados a partir de VI-12, VI-49 e VI-83 usando o mesmo procedimento que descrito para o composto (IV-81). (Tr = Tempo de retenção)
Comp.
Estrutura Nome LCMS N.º 2-[(1E/Z)-1- Rt = (hidroximetileno)- 0,73 2-oxo-4,8b-di- min IV-12 hidro-3aH- (Método indeno[2,1- A); ES+ b]pirrol-3- 241 il]acetonitrila (M+H+) (1E/Z)-1- Rt = IV-49 (hidroximetileno)- 0,92 3-tiazol-2-il- min
3a,4,5,9b-tetra- (Método hidrobenzo[e]indol- A); ES+ 2-ona 299 (M+H+) (1E)-1- Rt = (hidroximetileno)- 0,90 2-oxo-3a,8b-di- min IV-83 hidrobenzofuro[2,3- (Método b]pirrolo-3- A); ES- carboxilato de 302 (M- terc-butila H+)
Exemplo P7: Preparação da (E/Z)-1-(hidroximetileno)-3- tiazol-2-il-4,8b-di-hidro-3aH-indeno[2,1-b]pirrol-2-ona (IV-9)
A uma solução sob argônio de composto (VI-9) (4,00 g, 15,6 mmol) em THF (78,0 mL) foi adicionada gota-a-gota a - 78°C uma solução de bis(trimetilsilil)amida de lítio (1M em THF, 23 mL, 1,5 eq). A solução resultante foi então aquecida até -50 °C e agitada durante 30min.
Adicionou-se formato de etila (3,88 mL, 46,8 mmol) e a reação foi deixada aquecer lentamente até à temperatura ambiente.
Adicionou-se água à mistura reacional e o pH foi ajustado a 4. A camada aquosa foi extraída com EtOAc e as frações orgânicas combinadas foram secas com sulfato de sódio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida.
O resíduo impuro resultante foi agitado em acetato de etila e em seguida separado por filtração,
dando origem ao composto (IV-9) como um sólido bege com 79% de rendimento (3,5 g, 12 mmol). LCMS (Método A): TR 0,88 min; ES+ 285 (M+H+). Usando um procedimento similar, foi preparada a (1E)- 1-(hidroximetileno)-3-fenil-4,8b-di-hidro-3aH-indeno[2,1- b]pirrol-2-ona (IV-10)
(IV-10)
LCMS (Método A): TR 0,94 min; ES+ 278 (M+H+) Exemplo P8: Preparação do (1E)-1-[(4-metil-5-oxo-2H- furan-2-il)oximetileno]-2-oxo-4,8b-di-hidro-3aH-indeno[2,1- b]pirrolo-3-carboxilato de terc-butila (I-81)
(A)
tBuOK, DME (IV-81) (I-81)
O composto de fórmula (IV-81) (0,61 mmol) foi dissolvido em 1,2-dimetoxietano anidro (4 mL), a solução resultante resfriada até 0°C e foi depois adicionado tBuOK (0,08 g, 0,73 mmol). Após 10 minutos a 0°C, o composto conhecido de fórmula (A) (0,74 mmol) foi adicionado como uma solução em 1 mL de DME.
A mistura reacional foi então aquecida lentamente até à temperatura ambiente.
Após 16 horas, foi adicionada uma solução aquosa saturada de NH4Cl e a mistura reacional foi extraída com acetato de etila.
Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos com sulfato de sódio e concentrados sob vácuo.
O resíduo reacional impuro foi purificado por cromatografia flash com sílica-gel, dando origem ao composto de fórmula (I-81) como um óleo incolor e como uma mistura de diastereoisômeros com um rendimento de 94% (0,57 mmol). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm (dados fornecidos para os dois diastereoisômeros) 7,50 (d, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,35 (m, 2H), 7,24-7,15 (m, 6H), 7,02 (m, 1H), 6,99 (m, 1H), 6,22 (m, 2H), 4,82 (m, 2H), 4,57 (m, 2H), 3,51 (m, 1H), 3,47 (m, 1H), 3,20 (m, 1H), 3,15 (m, 1H), 2,06 (m, 6H), 1,57 (s, 9H), 1,56 (s, 9H). Tabela 4. Os compostos de fórmula (I) que se seguem foram preparados usando um procedimento similar ao descrito para o composto (I-81) usando o composto conhecido (A) ou (B). (Tr = Tempo de retenção) Comp . Estrutura Nome LCMS ou RMN N.º (1E)-1-[(3,4- 1H RMN (400 MHz, dimetil-5-oxo-2H- CDCl3) δ ppm furan-2- (dados fornecidos il)oximetileno]-2- para os dois oxo-4,8b-di-hidro- diastereoisômeros 3aH-indeno[2,1- ) 7,48 (d, 1H), I-82 b]pirrolo-3- 7,40 (d, 1H), carboxilato de 7,36 (m, 2H), terc-butila 7,23-7,14 (m, 6H), 6,03 (s, 2H), 4,83 (m, 2H), 4,57 (m, H), 3,52 (m, 1H),
3,48 (m, 1H), 3,20 (m, 1H), 3,15 (m, 1H), 2,10 (s, 3H), 2,04 (s, 3H), 1,93 (s, 6H), 1,57 (s, 9H), 1,56 (s, 9H) 2-[(1E)-1-[(4- metil-5-oxo-2H- furan-2- Rt = 0,85 min I- il)oximetileno]-2- (Método A); ES+ 12-E oxo-4,8b-di-hidro- 337 (M+H+) 3aH-indeno[2,1- b]pirrol-3- il]acetonitrila 2-[(1Z)-1-[(4- metil-5-oxo-2H- furan-2- Rt = 0,88 min I- il)oximetileno]-2- (Método A); ES+ 12-Z oxo-4,8b-di-hidro- 337 (M+H+) 3aH-indeno[2,1- b]pirrol-3- il]acetonitrila 2-[(1E)-1-[(3,4- dimetil-5-oxo-2H- Rt = 0,92 min I- furan-2- (Método A); ES+ 16-E il)oximetileno]-2- 351 (M+H+) oxo-4,8b-di-hidro- 3aH-indeno[2,1-
b]pirrol-3- il]acetonitrila 2-[(1Z)-1-[(3,4- dimetil-5-oxo-2H- furan-2- Rt = 0,88 min I- il)oximetileno]-2- (Método A); ES+ 16-Z oxo-4,8b-di-hidro- 351 (M+H+) 3aH-indeno[2,1- b]pirrol-3- il]acetonitrila (1E)-1-[(4-metil- 5-oxo-2H-furan-2- il)oximetileno]-3- Rt = 1,64/1,65 I-10 fenil-4,8b-di- min (Método A); hidro-3aH- ES+ 374 (M+H+) indeno[2,1- b]pirrol-2-ona (1E)-1-[(3,4- dimetil-5-oxo-2H- furan-2- Rt = 1,07/1,08 il)oximetileno]-3- I-14 min (Método A); fenil-4,8b-di- ES+ 388 (M+H+) hidro-3aH- indeno[2,1- b]pirrol-2-ona (1E)-1-[(4-metil- 5-oxo-2H-furan-2- Rt = 1,56/1,57 I-9 il)oximetileno]-3- min (Método A); tiazol-2-il-4,8b- ES+ 381 (M+H+) di-hidro-3aH-
indeno[2,1- b]pirrol-2-ona (1E)-1-[(3,4- dimetil-5-oxo-2H- furan-2- Rt = 1,03/1,04 il)oximetileno]-3- I-13 min (Método A); tiazol-2-il-4,8b- ES+ 395 (M+H+) di-hidro-3aH- indeno[2,1- b]pirrol-2-ona (1E)-1-[(4-metil- 5-oxo-2H-furan-2- il)oximetileno]-3- Rt = 1,00/1,03 I-49 tiazol-2-il- min (Método A); 3a,4,5,9b-tetra- ES+ 395 (M+H+) hidrobenzo[e]indol -2-ona (1E)-1-[(3,4- dimetil-5-oxo-2H- furan-2- Rt = 1,04/1,06 il)oximetileno]-3- I-53 min (Método A); tiazol-2-il- ES+ 409 (M+H+) 3a,4,5,9b-tetra- hidrobenzo[e]indol -2-ona (1E)-1-[(4-metil- Rt = 1,02/1,03 5-oxo-2H-furan-2- min (Método A); I-83 il)oximetileno]-2- ES+ 300 (M+H+- oxo-3a,8b-di- Boc) hidrobenzofuro[2,3
-b]pirrolo-3- carboxilato de terc-butila
(1E)-1-[(3,4- dimetil-5-oxo-2H- furan-2- il)oximetileno]-2- Rt = 1,03/1,04 oxo-3a,8b-di- I-84 min (Método A); hidrobenzofuro[2,3 ES+ 414 (M+H+) -b]pirrolo-3- carboxilato de terc-butila
Exemplo P9: Preparação da (1E)-1-[(4-metil-5-oxo-2H- furan-2-il)oximetileno]-3,3a,4,8b-tetra-hidroindeno[2,1- b]pirrol-2-ona (V-a1)
O composto de fórmula (I-81) (1,610 mmol) foi dissolvido em CH2Cl2 (12,88 mL) e foi adicionado gota-a-gota HCl (2,0 M em Et2O, 2,416 mL). A mistura reacional foi então agitada durante 1,5h à t.a., neutralizada com NaHCO3 aq. e extraída com CH2Cl2.As camadas orgânicas foram combinadas, secas com sulfato de sódio e concentradas sob vácuo, dando origem ao composto (V-a1) com 88% de rendimento (1,413 mmol). LCMS (Método A): TR 0,81/0,82 min; ES+ 298 (M+H+). Usando um procedimento similar, foram preparados (V-a2) e (V-c2) usando TFA em vez de HCl
(V-a2)
(1E)-1-[(3,4-dimetil-5-oxo-2H-furan-2-il)oximetileno]- 3,3a,4,8b-tetra-hidroindeno[2,1 b]pirrol-2-ona; LCMS (Método A): TR 0,85/0,86 min; ES+ 312 (M-H+);
(V-c2)
(1E)-1-[(3,4-dimetil-5-oxo-2H-furan-2-il)oximetileno]- 3a,8b-di-hidro-3H-benzofuro[2,3-b]pirrol-2-ona; LCMS (Método A): TR 0,80/0,82 min; ES+ 314 (M-H+);
(V-c1)
(1E)-1-[(4-metil-5-oxo-2H-furan-2-il)oximetileno]- 3a,8b-di-hidro-3H-benzofuro[2,3-b]pirrol-2-ona; LCMS (Método A): TR 0,76/0,78 min; ES+ 322 (M+Na+);
Exemplo P10: Preparação da (1E)-3-acetil-1-[(4-metil- 5-oxo-2H-furan-2-il)oximetileno]-4,8b-di-hidro-3aH- indeno[2,1-b]pirrol-2-ona (I-1)
DMAP, Et3N CH2Cl 2
(Va-1) (I-1)
A uma solução desgaseificada de composto Va-1 (0,4 g, 1,345 mmol) em diclorometano (12,1 mL) foi adicionada dimetilaminopiridina (DMAP) (0,008 g, 0,067 mmol) e Et3N (0,758 mL, 5,382 mmol) seguida da adição gota-a-gota de anidrido acético (0,39 mL, 4,03 mmol) à t.a.. A mistura reacional foi então agitada durante a noite, vertida para dentro de solução aq. sat. de NH4Cl e diluída com acetato de etila.
As fases foram separadas e a camada orgânica foi seca com sulfato de sódio e concentrada sob vácuo.
A mistura reacional impura foi purificada por cromatografia flash, dando origem ao composto (I-1) com 75% de rendimento (0,34 g, 1,00 mmol). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm (dados fornecidos para os dois diastereoisômeros) 7,53 (d, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,41-7,34 (m, 2H), 7,24-7,15 (m, 6H), 7,04 (m, 1H), 7,01 (m, 1H), 6,25 (s l, 2H), 4,93 (m, 2H), 4,61 (m, 1H), 4,59 (m, 1H), 3,59 (m, 1H), 3,54 (m, 1H), 3,15 (m, 1H), 3,10 (m, 1H), 2,54 (s, 3H), 2,53 (s, 3H), 2,08 (m, 6H). LCMS (Método A): RT 1,42/1,43 min; ES+ 340 (M+H+). Tabela 5. Os compostos de fórmula (I) que se seguem foram preparados através de um procedimento similar usando um anidrido ou cloreto de acila específicos (Tr = Tempo de retenção)
Comp . Estrutura Nome LCMS ou RMN N.º (1E)-3-acetil-1-[(3,4- dimetil-5-oxo-2H- Rt = furan-2- 0,97/0,98 I-5 il)oximetileno]-4,8b- min (Método di-hidro-3aH- A); ES+ 354 indeno[2,1-b]pirrol-2- (M+H+) ona (1E)-1-[(4-metil-5- Rt = oxo-2H-furan-2- 1,00/1,01 il)oximetileno]-3- I-2 min (Método propanoil-4,8b-di- A); ES+ 354 hidro-3aH-indeno[2,1- (M+H+) b]pirrol-2-ona (1E)-1-[(3,4-dimetil- Rt = 5-oxo-2H-furan-2- 1,03/1,04 il)oximetileno]-3- I-6 min (Método propanoil-4,8b-di- A); ES+ 368 hidro-3aH-indeno[2,1- (M+H+) b]pirrol-2-ona (1E)-3-butanoil-1-[(4- Rt = metil-5-oxo-2H-furan- 1,05/1,06 I-3 2-il)oximetileno]- min (Método 4,8b-di-hidro-3aH- A); ES+ 368 (M+H+)
indeno[2,1-b]pirrol-2- ona (1E)-3-butanoil-1- [(3,4-dimetil-5-oxo- Rt = 2H-furan-2- 1,08/1,09 I-7 il)oximetileno]-4,8b- min (Método di-hidro-3aH- A); ES+ 382 indeno[2,1-b]pirrol-2- (M+H+) ona (1E)-3- (ciclopropanocarbonil) Rt = -1-[(4-metil-5-oxo-2H- 1,00/1,01 furan-2- I-4 min (Método il)oximetileno]-4,8b- A); ES+ 366 di-hidro-3aH- (M+H+) indeno[2,1-b]pirrol-2- ona (1E)-3- (ciclopropanocarbonil) Rt = -1-[(3,4-dimetil-5- 1,04/1,05 oxo-2H-furan-2- I-8 min (Método il)oximetileno]-4,8b- A); ES+ 380 di-hidro-3aH- (M+H+) indeno[2,1-b]pirrol-2- ona (1E)-1-[(4-metil-5- Rt = 1,03 oxo-2H-furan-2- min (Método I-18 il)oximetileno]-3- A); ES+ 408 (3,3,3- (M+H+) trifluoropropanoil)-
4,8b-di-hidro-3aH- indeno[2,1-b]pirrol-2- ona (1E)-1-[(3,4-dimetil- 5-oxo-2H-furan-2- Rt = il)oximetileno]-3- 1,06/1,07 (3,3,3- I-20 min (Método trifluoropropanoil)- A); ES+ 422 4,8b-di-hidro-3aH- (M+H+) indeno[2,1-b]pirrol-2- ona (1E)-3-acetil-1-[(3,4- Rt = dimetil-5-oxo-2H- 0,90/0,91 min furan-2- (Método A); il)oximetileno]-4,8b- ES- 244 (M- I-25 di-hidro-3aH- butenolídeo/2 indeno[2,1-b]pirrol-2- -hidroxi-3,4- ona dimetil-2H- furan-5-ona) (1E)-3-acetil-1-[(4- O O Rt = N metil-5-oxo-2H-furan- 0,88/0,90 O 2-il)oximetileno]- I-21 O min (Método 4,8b-di-hidro-3aH-
O A); ES+ 342 O indeno[2,1-b]pirrol-2- (M+H+) ona
O O (1E)-3-(2- Rt =
N O metoxiacetil)-1-[(4- 0,88/0,90 I-89 metil-5-oxo-2H-furan- min (Método
O
O 2-il)oximetileno]- A); ES+ 370
O 4,8b-di-hidro-3aH- (M+H+)
indeno[2,1-b]pirrol-2- ona (1E)-3-(2- metoxiacetil)-1-[(3,4-
O O dimetil-5-oxo-2H- Rt =
N O furan-2- 0,92/0,94 I-90 il)oximetileno]-4,8b- min (Método
O
O di-hidro-3aH- A); ES+ 384
O indeno[2,1-b]pirrol-2- (M+H+) ona (1E)-1-[(4-metil-5- oxo-2H-furan-2- O Rt = il)oximetileno]-3-(3- N 1,08/1,09
O metilbutanoil)-4,8b- I-91 min (Método O di-hidro-3aH- O A); ES+ 382 O indeno[2,1-b]pirrol-2- (M+H+) ona (1E)-1-[(3,4-dimetil- 5-oxo-2H-furan-2- O Rt = il)oximetileno]-3-(3-
N O 1,11/1,13 metilbutanoil)-4,8b- I-92 min (Método O di-hidro-3aH- O A); ES+ 396 O indeno[2,1-b]pirrol-2- (M+H+) ona
(1E)-1-[(3,4-dimetil- 5-oxo-2H-furan-2- O Rt =
O N il)oximetileno]-2-oxo- O 0,92/0,93 4,8b-di-hidro-3aH- I-93 min (Método
O
O indeno[2,1-b]pirrolo- A); ES+ 370 O 3-carboxilato de (M+H+) metila
EXEMPLOS BIOLÓGICOS Foram conduzidos estudos biológicos comparativos em compostos de acordo com a invenção: Compostos de fórmula (I) e compostos estruturalmente relacionados conhecidos do estado da técnica: Compostos (Z) divulgados em WO 2012/080115.
(Z1) (Z2) (Z3) (Z4-E) (Z1-Me) (Z2-Me) (Z3-Me) Exemplo B1: Fluorometria de Varredura Diferencial (DSF) Foram levados a cabo estudos de ligação ao receptor da estrigolactona para os compostos da presente invenção. A preparação do receptor D14 da estrigolactona de maís foi conduzida clonando o gene ID Zm00001d048146 no vetor de expressão pET SUMO e o transformando em células de E. coli BL21(DE3) One ShotR. As células transformadas foram cultivadas para expressar a proteína do receptor D14, a qual foi então purificada através de purificação da etiqueta de his.
Para o ensaio de DSF, foram usados 2 µg de proteína do receptor D14 purificada em um volume reacional de 25µL, conjuntamente com corante Sypro Orange 25x, tampão de fosfato concentrado 5x e ddH2O por poço de uma placa de 96 poços.
Os compostos da presente invenção foram dissolvidos em DMSO e testados a uma concentração final de DMSO de 5%. A mudança térmica é uma medida da diferença de temperatura (ΔT) necessária para desnaturar uma proteína com e sem um ligando; isto fornece uma indicação do efeito de estabilização ou de desestabilização causado pelo ligando devido a ligação ligando-proteína.
Para avaliar a mudança térmica, foi usado um Sistema de Detecção por PCR em Tempo Real CFX Connect (Biorad). Após uma incubação inicial de 1 min a 20 °C, as amostras foram desnaturadas por meio de calor usando um gradiente linear de 20°C - 96°C, a um caudal de 0,5 °C/ 30 s.
Os compostos foram testados em triplicado a uma concentração de 200µM e foi incluído um controle de proteína/DMSO em todas as placas para se calcular a mudança térmica.
Os resultados na Tabela 2 são uma média das 3 repetições.
Tabela 6: Mudança térmica (ΔT) dos compostos (I) da invenção em comparação com compostos (Z) do estado da técnica no receptor D14 da estrigolactona de maís Taxa ΔT (% Composto (μM) vs. controle)
50 5,6 I-1 12,5 5,5
50 4,5 I-5 12,5 2,9 50 5,5 Z1 12,5 0,7 50 1,7 Z1-Me 12,5 -1,3 50 6,9 I-9 12,5 5,1 50 4,3 I-13 12,5 1,9 50 0,9 Z2 12,5 0,1 50 5,3 Z2-Me 12,5 4,0 50 3,3 I-10 12,5 0,9 50 1,4 Z3 12,5 0,0 50 2,5 I-49 12,5 -0,3 50 8,3 I-2 12,5 6,8 50 7,0 I-6 12,5 4,5 50 8,3 I-3 12,5 7,1 50 12,0 I-7 12,5 10,2 I-25 50 4,5
12,5 3,2
O composto (I) da presente invenção exibiu uma ΔT mais elevada em comparação com os compostos (Z) do estado da técnica.
Isto mostra que os compostos da presente invenção possuem inesperadamente uma afinidade com o receptor D14 da estrigolactona de maís superior relativamente a análogos estruturais próximos.
Exemplo B2: Senescência induzida pela escuridão das folhas de milho Sabe-se que as estrigolactonas regulam (aceleram) a senescência foliar, potencialmente através da sinalização do receptor D14. Os compostos (I) da presente invenção foram comparados com compostos (Z) relacionados estruturalmente em um ensaio de senescência de folhas de milho induzida pela escuridão.
As plantas de milho da variedade Multitop foram cultivadas em uma estufa com 75% de umidade relativa e a 23- 25°C durante 6 semanas.
Foram colocados discos foliares de 1,4 cm de diâmetro em placas de 24 poços contendo os compostos de teste em um gradiente de concentração (100 µM- 0,0001 µM), a uma concentração final de DMSO de 0,5 %. Cada concentração foi testada em 12 repetições.
As placas foram seladas com folha vedante.
A folha foi perfurada para proporcionar a troca gasosa em cada poço.
As placas foram colocadas na câmara climática completamente às escuras- As placas foram incubadas na câmara com 75% de umidade e a 23 ºC durante 8 dias.
Nos dias 0, 5, 6, 7 e 8 foram tiradas fotografias de cada placa e a análise das imagens foi conduzida com uma macro desenvolvida usando o software
ImageJ.
A análise das imagens foi usada para determinar a concentração à qual foi alcançada 50% de senescência (IC50), consultar a Tabela 7. Quanto mais baixo o valor, mais elevada a potência de indução da senescência.
Tabela 7: IC50 dos compostos (I) e (Z) para a senescência das folhas de milho induzida pela escuridão Composto IC50 (µM)
I-1 0,064 I-5 0,024 Z1 0,110 Z1-Me 0,030 I-9 0,126 I-13 0,0111 Z2 inativo Z2-Me inativo I-10 0,107 Z3 2,47 I-12-E 1,55 Z4-E 3,71 I-25 0,99
Os compostos (I) da presente invenção exibiram um valor de IC50 mais baixo do que os compostos (Z) do estado da técnica.
Isto mostra que os compostos da presente invenção levam inesperadamente a uma atividade de promoção superior da senescência foliar do que análogos estruturais próximos.
A indução da senescência foliar pode melhorar a reciclagem e remobilização de nutrientes (tais como nitrogênio ou açúcar) nas plantas no momento apropriado.

Claims (12)

REIVINDICAÇÕES
1. Composto de fórmula (I) n (I) caracterizado por n ser 0, 1 ou 2; W ser CH2 ou O; R1 ser selecionado do grupo consistindo em formila, alquil C1-C4 carbonila opcionalmente substituída por R2, cicloalquil C3-C6 carbonila opcionalmente substituída por R2, alcoxi C1-C4 carbonila opcionalmente substituída por R2, haloalquil C1-C4 carbonila opcionalmente substituída por R2, arila opcionalmente substituída por R2, heteroarila opcionalmente substituída por R2, benzila opcionalmente substituída por R2 e acetonitrila, A1 a A4 serem, cada um independentemente, selecionados do grupo consistindo em uma ligação, CR2, CR2=CR2, C(R2)2, C(R2)2-C(R2)2, N, NR8, S e O; em que A1 a A4, conjuntamente com os átomos aos quais estão unidos, formam uma cicloalquila, heterocicloalquila, arila ou heteroarila de 4 a 7 membros; e em que cada R2 é independentemente selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, halogênio, alquila C1-C4 opcionalmente substituída por R8, alcenila C2-C6 opcionalmente substituída por R8, alcinila C2-C6 opcionalmente substituída por R8, alcóxi C1-C4 opcionalmente substituído por R8, alcoxialquila C1-C4 opcionalmente substituída por R8, hidroxialquila C1-C4 opcionalmente substituída por R8 e haloalquila C1-C4 opcionalmente substituída por R8; ou em que dois grupos R2 estão unidos para formar um anel de 5-6 membros; em que cada R8 é independentemente selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, halogênio, alquila C1-C4, alcenila C2-C4, alcinila C2-C4, alcóxi C1-C4, cicloalquila C3-C6 e haloalquila C1-C4; ou dois grupos R8 estão unidos através de -OCH2O- para formarem um anel dioxolano de 5 membros; e X1 e X2 serem independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, alquila C1-C4, halogênio, alcóxi C1-C4 e ciano; ou seus sais.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por A1 a A4, conjuntamente com os átomos aos quais estão unidos, formarem um anel cicloalquila, heterocicloalquila, arila ou heteroarila de 4 a 7 membros; e cada R2 ser independentemente selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, halogênio, alquila C1-C4 opcionalmente substituída por R8, alcenila C2-C6 opcionalmente substituída por R8, alcinila C2-C6 opcionalmente substituída por R8, opcionalmente substituída por R8, alcóxi C1-C4 opcionalmente substituído por R8, alcoxialquila C1-C4 opcionalmente substituída por R8, hidroxialquila C1-C4 opcionalmente substituída por R8 e haloalquila C1-C4 opcionalmente substituída por R8; ou dois grupos R2 estarem unidos para formar um anel de 5-6 membros.
3. Composto de fórmula (II) n
(II) caracterizado por n ser 0, 1 ou 2; W ser CH2 ou O; R1 ser selecionado do grupo consistindo em formila, alquil C1-C4 carbonila opcionalmente substituída por R2, cicloalquil C3-C8 carbonila opcionalmente substituída por R2, alcoxi C1-C4 carbonila opcionalmente substituída por R2, haloalquil C1-C4 carbonila opcionalmente substituída por R2, arila opcionalmente substituída por R2, heteroarila opcionalmente substituída por R2, benzila opcionalmente substituída por R2 e acetonitrila; em que cada R2 é independentemente selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, halogênio, alquila C1-C4 opcionalmente substituída por R8, alcenila C2-C6 opcionalmente substituída por R8, alcinila C2-C6 opcionalmente substituída por R8, alcóxi C1-C4 opcionalmente substituído por R8, alcoxialquila C1-C4 opcionalmente substituída por R8, hidroxialquila C1-C4 opcionalmente substituída por R8 e haloalquila C1-C4 opcionalmente substituída por R8; ou em que dois grupos R2 estão unidos para formar um anel de 5-6 membros;
em que cada R8 é independentemente selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, halogênio, alquila C1-C4, alcenila C2-C4, alcinila C2-C4, alcóxi C1-C4, cicloalquila C3-C6 e haloalquila C1-C4; ou dois grupos R8 estão unidos através de -OCH2O- para formar um anel dioxolano de 5 membros; e X1 e X2 serem independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, alquila C1-C4, halogênio, alcóxi C1-C4 e ciano; ou seus sais.
4. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2 e 3, caracterizado por X1 e X2 serem independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, metila, etila e metóxi.
5. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2, 3 e 4, caracterizado por X1 ser hidrogênio ou metila e X2 ser metila.
6. Composto, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado por X1 ser metila.
7. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2, 3, 4, 5 e 6, caracterizado por R1 ser selecionado do grupo consistindo em formila, alquil C1-C4 carbonila, cicloalquil C3-C6 carbonila, alcoxi C1-C4 carbonila, haloalquil C1-C4 carbonila, arila, heteroarila, benzila e acetonitrila.
8. Composto, de acordo com a reivindicação 7, caracterizado por R1 ser selecionado do grupo consistindo em fenila, alquil C1-C4 carbonila, heteroarila e acetonitrila.
9. Composição caracterizada por compreender um composto, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 e 8, e um adjuvante de formulação agricolamente aceitável.
10. Mistura caracterizada por compreender um composto, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 e 9, e um ingrediente ativo adicional.
11. Composição reforçadora do rendimento das culturas, caracterizada por compreender um composto, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 e 8, uma composição, conforme definida na reivindicação 9, ou uma mistura, conforme definida na reivindicação 10.
12. Método para melhorar a tolerância de uma planta ao estresse abiótico, promover a germinação de sementes de uma planta ou regular ou melhorar o crescimento de uma planta, caracterizado por o método compreender a aplicação à planta, parte da planta, material de propagação da planta ou lócus de crescimento da planta, de um composto, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 e 8, uma composição, conforme definida na reivindicação 9, ou uma mistura, conforme definida na reivindicação 10.
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