BR112020018044A2 - tratamento de dor de cabeça por uso excessivo de medicação usando anticorpos anti-cgrp ou anti-cgrp-r - Google Patents

Abstract

TRATAMENTO DE DOR DE CABEÇA POR USO EXCESSIVO DE MEDICAÇÃO USANDO ANTICORPOS ANTI-CGRP OU ANTI-CGRP-R. São proporcionados métodos para tratamento ou prevenção de dor de cabeça por uso excessivo de medicação. Métodos exemplificativos compreendem administração de um anticorpo antagonista anti-CGRP a um paciente em necessidade do mesmo.

Description

TRATAMENTO DE DOR DE CABEÇA POR USO EXCESSIVO DE MEDICAÇÃO USANDO ANTICORPOS ANTI-CGRP OU ANTI-CGRP-R PEDIDOS RELACIONADOS

[0001] O presente pedido reivindica prioridade em relação ao Pedido Provisório dos E.U.A. N.º 62/840,967 depositado a 30 de abril de 2019 (N.º de Registro do Procurador 1143257.008800); Pedido Provisório dos E.U.A. N.º 62/841,585 depositado a 1 de maio de 2019 (N.º de Registro do Procurador

1143257.008801); e Pedido Provisório dos E.U.A. N.º 62/872,983 depositado a 11 de julho de 2019 (N.º de Registro do Procurador 1143257.008802), todos os pedidos esses que são incorporados por referência em suas totalidades aqui.

DIVULGAÇÃO DE LISTAGEM DE SEQUÊNCIAS

[0002] O presente pedido contém uma Listagem de Sequência que foi submetida em formato ASCII através de EFS-Web e é deste modo incorporada por referência em sua totalidade. A referida cópia ASCII, criada em 11 de dezembro de 2019, é denominada “1143257o008803.txt” e tem 357.503 bytes em tamanho.

ANTECEDENTES Área

[0003] Esta invenção diz respeito a anticorpos e fragmentos dos mesmos (incluindo fragmentos Fab) que se ligam especificamente ao Peptídeo Relacionado com o Gene da Calcitonina (doravante “CGRP”) humano ou anticorpos e fragmentos dos mesmos (incluindo fragmentos Fab) tendo essa ligação específica ao ligam ao Receptor do Peptídeo Relacionado com o Gene da Calcitonina (doravante “CGRP-R”) humano e métodos de prevenção ou tratamento de doenças e disfunções associados a CGRP, tais como dor de cabeça por uso excessivo de medicação, por administração dos referidos anticorpos ou fragmentos dos mesmos.

Descrição da Técnica Relacionada

[0004] O Peptídeo Relacionado com o Gene da Calcitonina (CGRP) é produzido como um neuropeptídeo multifuncional de 37 aminoácidos em comprimento. Duas formas de CGRP, as formas CGRP-alfa e CGRP-beta, existem em humanos e têm atividades similares CGRP-alfa e CGRP-beta diferem em três aminoácidos em humanos e são derivados de genes diferentes. CGRP é liberado de numerosos tecidos tais como nervos trigeminais que, quando ativados, liberam neuropeptídeos dentro das meninges, mediando a inflamação neurogênica que é caracterizada por vasodilatação, vazamento de vasos e degradação de mastócitos. Durham, P.L., New Eng. J. Med., 350 (11): 1073-75 (2004). Os efeitos biológicos de CGRP são mediados através do receptor de CGRP (CGRP-R), que consiste em um componente de sete transmembranas, em conjunção com a proteína da membrana associada ao receptor (RAMP). CGRP-R requer adicionalmente a atividade da proteína componente do receptor (RCP), que é essencial para um acoplamento eficiente à adenilato ciclase através de proteínas G e a produção de cAMP. Doods, H., Curr. Op. Invest. Drugs, 2 (9): 1261-68 (2001).

[0005] As enxaquecas são disfunções neurovasculares afetando aproximadamente 10% da população adulta nos EUA e são tipicamente acompanhadas por dores de cabeça intensas. Se acredita que CGRP desempenha um papel proeminente no desenvolvimento de enxaquecas. De fato, várias empresas, i.e., Amgen, Eli Lilly, Teva e Alder Biopharmaceuticals (recentemente adquirida pela Lundbeck A/S) desenvolveram anticorpos anti-CGRP e anti-CGRP- R para uso no tratamento ou prevenção de dores de cabeça de enxaqueca. O presente requerente depositou previamente pedidos de patentes relacionados com anticorpos anti-CGRP e usos dos mesmos incluindo o Pedido PCT publicado WO/2012/162243 depositado a 21 de maio de 2012, intitulado “COMPOSIÇÕES

ANTI-CGRP USO DAS MESMAS”, o Pedido PCT publicado WO/2012/162257 depositado a 21 de maio de 2012, intitulado “USO DE ANTICORPOS ANTI-CGRP

E FRAGMENTOS DE ANTICORPO PARA PREVENIR OU INIBIR FOTOFOBIA OU AVERSÃO À LUZ EM SUJEITOS EM NECESSIDADE DOS MESMOS, ESPECIALMENTE OS QUE SOFREM DE ENXAQUECA”, o Pedido PCT publicado WO/2012/162253, depositado a 21 de maio de 2012, intitulado “USO DE ANTICORPOS OU FRAGMENTOS DE ANTICORPOS ANTI-CGRP OU ANTI-CGRP-R PARA TRATAR OU PREVENIR FORMAS DE DIARREIA CRÔNICAS E AGUDAS” e o Pedido PCT publicado WO/2015/003122, depositado a 3 de julho de 2014, intitulado “REGULAÇÃO DO METABOLISMO DA GLUCOSE USANDO ANTICORPOS ANTI- CGRP” todos os pedidos esses que são incorporados por referência em sua totalidade.

BREVE SUMÁRIO

[0006] A presente divulgação proporciona métodos de tratamento ou prevenção de dor de cabeça por uso excessivo de medicação, por exemplo, associada ao uso excessivo de fármacos antienxaqueca e/ou associada ao uso excessivo de triptano e/ou ergot e/ou analgésico, compreendendo administrar a um paciente necessitado uma quantidade eficaz de pelo menos um anticorpo anti-CGRP ou fragmento de anticorpo ou um anticorpo anti-CGRP-R ou fragmento de anticorpo ou uma ou mais formulações compreendendo o referido anticorpo ou fragmento de anticorpo como divulgado aqui. O referido anticorpo anti-CGRP ou fragmento de anticorpo compreende, opcionalmente, qualquer um de Ab1-Ab14 ou um fragmento Fab do mesmo, tal como Ab6 ou um fragmento Fab do mesmo, por exemplo, tendo as sequências de polipeptídeos da CDR de cadeia leve 1, 2 e 3 da SEQ ID NO: 224; SEQ ID NO: 226 e SEQ ID NO: 228, respectivamente, e as sequências de polipeptídeos da CDR de cadeia pesada 1, 2 e 3 da SEQ ID NO: 204; SEQ ID NO: 206 e SEQ ID NO: 208; ou tendo as sequências de polipeptídeos de CDR de cadeia leve 1, 2 e 3 codificadas pela SEQ ID NO: 234; SEQ ID NO: 236 e SEQ ID NO: 238, respectivamente, e sequências de polipeptídeos da CDR de cadeia pesada 1, 2 e 3 codificadas pela SEQ ID NO: 214; SEQ ID NO: 216 e SEQ ID NO: 218, respectivamente.

O referido anticorpo anti-CGRP pode compreender o polipeptídeo de cadeia leve variável da SEQ ID NO: 222 e o polipeptídeo de cadeia pesada variável da SEQ ID NO: 202. O referido anticorpo anti-CGRP pode compreender o polipeptídeo de cadeia leve variável codificado pela SEQ ID NO: 232 e o polipeptídeo de cadeia pesada variável codificado pela SEQ ID NO: 212. O referido anticorpo anti-CGRP pode compreender o polipeptídeo de cadeia leve da SEQ ID NO: 221 e o polipeptídeo de cadeia pesada da SEQ ID NO: 201 ou SEQ ID NO: 566. O referido anticorpo anti-CGRP pode compreender o polipeptídeo de cadeia leve codificado pela SEQ ID NO: 231 e o polipeptídeo de cadeia pesada codificado pela SEQ ID NO: 211 ou SEQ ID NO: 567. O referido anticorpo anti-CGRP pode compreender o produto de expressão de anticorpo isolado de células recombinantes que expressam sequências de ácidos nucleicos codificando o polipeptídeo de cadeia leve variável da SEQ ID NO: 222 e o polipeptídeo de cadeia pesada variável da SEQ ID NO: 202, polipeptídeos esses que estão, opcionalmente, ligados respectivamente a polipeptídeos de região constante leve e pesada humana, por exemplo, regiões constantes de IgG1, IgG2, IgG3 ou IgG4 humanas, regiões constantes essas que podem, opcionalmente, ser modificadas para se alterar a glicosilação ou proteólise, em que as referidas células recombinantes compreendem, opcionalmente, células de levedura ou mamífero, por exemplo, células de Pichia pastoris ou CHO.

O referido anticorpo anti-CGRP pode compreender o produto de expressão de anticorpo isolado de células recombinantes que expressam sequências de ácidos nucleicos codificando a cadeia leve da SEQ ID NO: 221 e o polipeptídeo de cadeia pesada da SEQ ID NO:

201 ou SEQ ID NO: 566, em que as referidas células recombinantes compreendem, opcionalmente, células de levedura ou mamífero, por exemplo, células de Pichia pastoris ou CHO, em que as suas regiões constantes podem ser, opcionalmente, modificadas para se alterar a glicosilação ou proteólise ou outras funções efetoras. Qualquer um dos anticorpos anti-CGRP ou fragmentos de anticorpo acima mencionados, preferencialmente, Ab6, pode estar, opcionalmente, compreendido em uma formulação como divulgado aqui, por exemplo, compreendendo histidina (L-histidina), sorbitol, polissorbato 80, tal como, por 1 mL de volume, cerca de 100 mg de anticorpo anti-CGRP, cerca de 3,1 mg de L-Histidina, cerca de 40,5 mg de Sorbitol e cerca de 0,15 mg de Polissorbato 80, tendo um pH de cerca de 5,8. A dosagem administrada do referido anticorpo pode ser entre cerca de 100 mg e cerca de 300 mg, tal como cerca de 100 mg, cerca de 300 mg, 100 mg ou 300 mg. A dosagem pode ser administrada por meios diferentes, por exemplo, por via intravenosa, por exemplo, em uma solução salina tal como cloreto de sódio a 0,9% em um volume adequado, tal como 100 mL.

[0007] A referida dor de cabeça por uso excessivo de medicação pode ser determinada com base em cumprir os seguintes critérios: (a) dor de cabeça ocorrendo em 15 ou mais dias/mês em um paciente com uma disfunção de dor de cabeça pré-existente; e (b) uso excessivo durante mais do que 3 meses de um ou mais fármacos que podem ser tomados para tratamento agudo e/ou sintomático da dor de cabeça.

[0008] O referido uso excessivo pode compreender uso de um alcaloide de ergot (por exemplo, ergotamina) em 10 ou mais dias/mês, uso de um triptano em 10 ou mais dias/mês, o uso de um ou mais analgésicos não opioides (tais como paracetamol (acetaminofeno), ácido acetilsalicílico (aspirina), outro AINE ou outro analgésico não opioide) em 15 ou mais dias/mês, uso de um ou mais analgésicos de combinação (como adicionalmente descrito abaixo) em 10 ou mais dias/mês, uso de um ou mais opioides em 10 ou mais dias/mês ou uso de uma combinação de duas ou mais classes de fármacos (como adicionalmente descrito abaixo) em 10 ou mais dias/mês.

[0009] Nos métodos aqui, o referido triptano pode incluir, sem limitação, qualquer um de ou qualquer combinação de triptanos tais como sumatriptano, zolmitriptano, naratriptano, rizatriptano, eletriptano, almotriptano e frovatriptano, entre outros.

[0010] A referida dor de cabeça por uso excessivo de medicação pode incluir dor de cabeça por uso excessivo de ergotamina, dor de cabeça por uso excessivo de triptano, dor de cabeça por uso excessivo de analgésico não opioide, dor de cabeça por uso excessivo de opioide, dor de cabeça por uso excessivo de analgésico de combinação, dor de cabeça por uso excessivo de medicação atribuída a múltiplas classes de fármacos não individualmente usadas em excesso, dor de cabeça por uso excessivo de medicação atribuída ao uso excessivo não especificado ou não verificado de múltiplas classes de fármacos ou dor de cabeça por uso excessivo de medicação atribuída a outra medicação.

[0011] A referida dor de cabeça por uso excessivo de analgésico não opioide pode compreender dor de cabeça por uso excessivo de paracetamol (acetaminofeno), dor de cabeça por uso excessivo de fármaco anti-inflamatório não esteroide (AINE) tal como dor de cabeça por uso excessivo de ácido acetilsalicílico (aspirina) ou dor de cabeça por uso excessivo de ibuprofeno ou dor de cabeça por uso excessivo de outro analgésico não opioide.

[0012] A referida dor de cabeça por uso excessivo de ergotamina pode incluir dor de cabeça ocorrendo em 15 ou mais dias/mês em um paciente com uma dor de cabeça primária pré-existente e se desenvolvendo em consequência do uso regular de um alcaloide de ergot tal como ergotamina em 10 ou mais dias/mês durante mais do que 3 meses.

[0013] Nos métodos aqui, o referido alcaloide do ergot pode compreender ergotamina, nicergolina, metisergida ou di-hidroergotamina.

[0014] A referida dor de cabeça por uso excessivo de triptano pode incluir dor de cabeça ocorrendo em 15 ou mais dias/mês em um paciente com uma dor de cabeça primária pré-existente e se desenvolvendo em consequência do uso regular de um ou mais triptanos em 10 ou mais dias/mês durante mais do que 3 meses.

[0015] A referida dor de cabeça por uso excessivo de analgésico não opioide pode incluir dor de cabeça ocorrendo em 15 ou mais dias/mês em um paciente com uma dor de cabeça primária pré-existente e se desenvolvendo em consequência do uso regular de um ou mais analgésicos não opioides (tais como paracetamol (acetaminofeno), ácido acetilsalicílico (aspirina), ibuprofeno, outro AINE ou outro analgésico não opioide) em 15 ou mais dias/mês durante mais do que 3 meses.

[0016] Nos métodos aqui, o referido AINE pode compreender qualquer AINE ou combinação dos mesmos, incluindo, sem limitação, ibuprofeno, naproxeno ou indometacina.

[0017] A referida dor de cabeça por uso excessivo de analgésico de combinação pode incluir dor de cabeça ocorrendo em 15 ou mais dias/mês se desenvolvendo em consequência do uso regular de um ou mais analgésicos de combinação em 10 ou mais dias/mês durante mais do que 3 meses. No contexto de dor de cabeça por uso excessivo de medicação, o termo analgésico de combinação se refere a formulações combinando fármacos de duas ou mais classes, cada uma com efeitos analgésicos (por exemplo, paracetamol e codeína) ou analgésicos em combinação com agentes atuando como adjuvantes (por exemplo, cafeína). Analgésicos de combinação comumente usados em excesso combinam analgésicos não opioides com pelo menos um opioide, barbiturato tal como butalbital e/ou cafeína. Em modalidades exemplificativas, a dor de cabeça por uso excessivo de analgésico de combinação é devida à combinação de acetaminofeno, aspirina e cafeína, por exemplo, EXCEDRIN® ou EXCEDRIN MIGRAINE®. Outros analgésicos de combinação conhecidos compreendem um analgésico em combinação com pelo menos um não analgésico, por exemplo, com um fármaco vasoconstritor tal como pseudoefedrina para preparações relacionadas com os seios, fármaco anti-histamínico usado para tratar sofredores de alergias, etc.

[0018] A referida dor de cabeça por uso excessivo de opioide pode incluir dor de cabeça ocorrendo em 15 ou mais dias/mês em um paciente com uma dor de cabeça primária pré-existente e se desenvolvendo em consequência do uso regular de um ou mais opioides em 10 ou mais dias/mês durante mais do que 3 meses.

[0019] A referida dor de cabeça por uso excessivo de medicação atribuída a múltiplas classes de fármacos não usadas em excesso individualmente pode incluir dor de cabeça ocorrendo em 15 ou mais dias/mês em um paciente com uma dor de cabeça primária pré-existente e se desenvolvendo em resultado da ingestão regular de qualquer combinação de ergotamina, triptanos, analgésicos não opioides e/ou opioides em um total de pelo menos 10 dias/mês durante mais do que 3 meses sem uso excessivo de nenhum fármaco ou classe de fármacos sozinho.

[0020] Nos métodos aqui, o referido opioide pode ser qualquer um ou qualquer combinação de fármacos opioides, incluindo, sem limitação, oxicodona, tramadol, butorfanol, morfina, codeína, hidrocodona, tebaína, oripavina, alcaloides mistos de ópio tais como papavereto, diacetilmorfina, nicomorfina, dipropanoilmorfina, diacetildi-hidromorfina,

acetilpropionilmorfina, desomorfina, metildesorfina, dibenzoilmorfina, etilmorfina, heterocodeína, buprenorfina, etorfina, hidromorfona, oximorfona, fentanil, alfametilfentanil, alfentanil, sufentanil, remifentanil, carfentanil, omefentanil, petidina (meperidina), cetobemidona, MPPP, alilprodina, prodina, PEPAP, promedol, difenilpropilamina, propoxifeno, dextropropoxifeno, dextromoramida, bezitramida, piritramida, entre outros.

[0021] A referida dor de cabeça por uso excessivo de medicação atribuída ao uso excessivo não especificado ou não verificado de múltiplas classes de fármacos pode incluir dor de cabeça ocorrendo em 15 ou mais dias/mês em um paciente com uma dor de cabeça primária pré-existente e se desenvolvendo em resultado da ingestão regular de qualquer combinação de ergotamina, triptanos, analgésicos não opioides e/ou opioides em 10 dias/mês durante mais do que 3 meses, em que a identidade, quantidade e/ou padrão de uso ou uso excessivo dessas classes de fármacos não são confiavelmente estabelecidos.

[0022] A referida dor de cabeça por uso excessivo de medicação atribuída a outra medicação pode incluir dor de cabeça ocorrendo em 15 ou mais dias/mês em um paciente com uma dor de cabeça primária pré-existente e se desenvolvendo em resultado da ingestão regular de uma ou mais medicações sem ser aquelas descritas acima, tomadas para tratamento agudo ou sintomático da dor de cabeça, em pelo menos 10 dias/mês durante mais do que 3 meses.

[0023] A quantidade e a duração do uso de medicação podem ser determinadas utilizando métodos conhecidos, tais como o uso relatado pelo paciente ou um familiar, um diário, registros médicos, histórico de compras de fármacos, cumprimento de prescrições, biomarcadores de uso de medicação, incidência de toxicidade de medicação, incidência de overdose de medicação e/ou outros indicadores do uso de medicação de um paciente.

[0024] A presente divulgação proporciona métodos de tratamento ou prevenção de provável dor de cabeça por uso excessivo de medicação, compreendendo administrar a um paciente necessitado uma quantidade eficaz de um anticorpo anti-CGRP ou fragmento de anticorpo anti-CGRP ou uma ou mais formulações compreendendo o referido anticorpo anti-CGRP ou fragmento de anticorpo anti-CGRP como divulgado aqui.

O referido anticorpo anti-CGRP compreende, opcionalmente, qualquer um de Ab1-Ab14, tal como Ab6, por exemplo, tendo as sequências de polipeptídeos da CDR de cadeia leve 1, 2 e 3 das SEQ ID NO: 224; SEQ ID NO: 226 e SEQ ID NO: 228, respectivamente, e as sequências de polipeptídeos da CDR de cadeia pesada 1, 2 e 3 das SEQ ID NO: 204; SEQ ID NO: 206 e SEQ ID NO: 208; ou tendo as sequências de polipeptídeos de CDR de cadeia leve 1, 2 e 3 codificadas pelas SEQ ID NO: 234; SEQ ID NO: 236 e SEQ ID NO: 238, respectivamente, e sequências de polipeptídeos da CDR de cadeia pesada 1, 2 e 3 codificadas pelas SEQ ID NO: 214; SEQ ID NO: 216 e SEQ ID NO: 218, respectivamente.

O referido anticorpo anti-CGRP pode compreender o polipeptídeo de cadeia leve variável da SEQ ID NO: 222 e o polipeptídeo de cadeia pesada variável da SEQ ID NO: 202. O referido anticorpo anti-CGRP pode compreender o polipeptídeo de cadeia leve variável codificado pela SEQ ID NO: 232 e o polipeptídeo de cadeia pesada variável codificado pela SEQ ID NO: 212. O referido anticorpo anti-CGRP pode compreender o polipeptídeo de cadeia leve da SEQ ID NO: 221 e o polipeptídeo de cadeia pesada da SEQ ID NO: 201 ou SEQ ID NO: 566. O referido anticorpo anti-CGRP pode compreender o polipeptídeo de cadeia leve codificado pela SEQ ID NO: 231 e o polipeptídeo de cadeia pesada codificado pela SEQ ID NO: 211 ou SEQ ID NO: 567. O referido anticorpo anti- CGRP pode compreender o produto de expressão de anticorpo isolado de células recombinantes que expressam sequências de ácidos nucleicos codificando o polipeptídeo de cadeia leve variável da SEQ ID NO: 222 e o polipeptídeo de cadeia pesada variável da SEQ ID NO: 202, polipeptídeos esses que estão, opcionalmente, ligados respectivamente a polipeptídeos de região constante leve e pesada humana, por exemplo, regiões constantes de IgG1, IgG2, IgG3 ou IgG4 humanas, regiões constantes essas que podem, opcionalmente, ser modificadas para se alterar a glicosilação ou proteólise, em que as referidas células recombinantes compreendem, opcionalmente, células de levedura ou mamífero, por exemplo, células de Pichia pastoris ou CHO.

O referido anticorpo anti-CGRP pode compreender o produto de expressão de anticorpo isolado de células recombinantes que expressam sequências de ácidos nucleicos codificando a cadeia leve da SEQ ID NO: 221 e o polipeptídeo de cadeia pesada da SEQ ID NO: 201 ou SEQ ID NO: 566, em que as referidas células recombinantes compreendem, opcionalmente, células de levedura ou mamífero, por exemplo, células de Pichia pastoris ou CHO, em que as suas regiões constantes podem ser, opcionalmente, modificadas para se alterar a glicosilação ou proteólise ou outras funções efetoras.

Qualquer um dos anticorpos anti-CGRP ou fragmentos de anticorpo acima mencionados, preferencialmente, Ab6, pode estar, opcionalmente, compreendido em uma formulação como divulgado aqui, por exemplo, compreendendo histidina (L-histidina), sorbitol, polissorbato 80, tal como, por 1 mL de volume, cerca de 100 mg de anticorpo anti-CGRP, cerca de 3,1 mg de L-Histidina, cerca de 40,5 mg de Sorbitol e cerca de 0,15 mg de Polissorbato 80, tendo um pH de cerca de 5,8. A dosagem administrada do referido anticorpo pode ser entre cerca de 100 mg e cerca de 300 mg, tal como cerca de 100 mg, cerca de 300 mg, 100 mg ou 300 mg.

A dosagem pode ser administrada por meios diferentes, por exemplo, por via intravenosa, por exemplo, em uma solução salina tal como cloreto de sódio a 0,9% em um volume adequado, tal como 100 mL.

A provável dor de cabeça por uso excessivo de medicação se refere aos critérios (a) e (b) não sendo totalmente atendidos, por exemplo, tendo pelo menos 80% ou pelo menos 90% do número especificado de dias com dor de cabeça e/ou dias de uso de medicação por mês e/ou ao longo de um período de tempo mais curto tal como pelo menos 2 meses, opcionalmente, na ausência de outro diagnóstico de ICHD-3.

[0025] A referida dor de cabeça por uso excessivo de medicação (tal como dor de cabeça por uso excessivo de ergotamina, dor de cabeça por uso excessivo de triptano, dor de cabeça por uso excessivo de analgésico não opioide, dor de cabeça por uso excessivo de opioide, dor de cabeça por uso excessivo de analgésico de combinação, dor de cabeça por uso excessivo de medicação atribuída a múltiplas classes de fármacos não usadas em excesso individualmente, dor de cabeça por uso excessivo de medicação atribuída ao uso excessivo não especificado ou não verificado de múltiplas classes de fármacos ou dor de cabeça por uso excessivo de medicação atribuída a outra medicação) pode ser diagnosticada de acordo com a terceira edição da International Classification of Headache Disorders (ICHD-3). Ver Headache Classification Committee of the International Headache Society (IHS), The International Classification of Headache Disorders, 3ª edição, Cephalalgia. Jan 2018; 38 (1): 1- 211, que é por meio deste incorporado por referência em sua totalidade.

[0026] Aqui, o critério de que uma dor de cabeça ocorre “em consequência do” uso excessivo de uma medicação ou medicações se refere à associação aparente entre o uso excessivo de medicação(ões) e a dor de cabeça, por exemplo, que o uso excessivo de medicação(ões) e a dor de cabeça estão presentes à frequência especificada acima tal que possa ser presumida causalidade.

[0027] Em algumas modalidades exemplificativas, a dosagem do referido anticorpo anti-CGRP pode ser 100 mg.

[0028] Em outras modalidades exemplificativas, a dosagem do referido anticorpo anti-CGRP pode ser 300 mg.

[0029] O método pode adicionalmente compreender administrar por via intravenosa de 100 mg do referido anticorpo anti-CGRP a cada 12 semanas.

[0030] O método pode adicionalmente compreender administrar por via intravenosa de 300 mg do referido anticorpo anti-CGRP a cada 12 semanas.

[0031] O referido paciente pode ser um paciente com enxaqueca crônica ou um paciente com enxaqueca episódica em risco de desenvolver dor de cabeça por uso excessivo de medicação. O referido paciente pode usar medicação para a dor de cabeça aguda em pelo menos 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 dias por mês. O referido paciente pode usar medicação para a dor de cabeça aguda em pelo menos 10 dias por mês. Opcionalmente, o referido uso de medicação aguda é determinado ao longo de um período de linha de base de pelo menos 28 dias. O referido uso de medicação aguda pode ser relatado pelo paciente, um cuidador ou com base em registros. A referida medicação aguda pode compreender uso de alcaloides de ergot, triptanos, analgésicos não opioides, acetaminofeno, aspirina, AINE, analgésicos não opioides, analgésicos de combinação ou opioides.

[0032] Antes da referida administração, o paciente pode exibir entre cerca de 15 e cerca de 30 dias com enxaqueca por mês, tal como entre cerca de 16 e cerca de 28 dias com enxaqueca por mês, tal como entre cerca de 17 e cerca de 26 dias com enxaqueca por mês, tal como cerca de 16 dias com enxaqueca por mês.

[0033] Antes da referida administração, o paciente pode exibir entre cerca de 15 e cerca de 27 dias com dor de cabeça por mês, tal como entre cerca de 17 e cerca de 24 dias com dor de cabeça por mês, tal como cerca de 20 ou cerca de 21 dias com dor de cabeça por mês.

[0034] O referido paciente pode ter sido diagnosticado com enxaqueca pelo menos 10 anos antes da referida administração, tal como pelo menos 15 anos antes da referida administração, tal como pelo menos 18 ou pelo menos 19 anos antes da referida administração.

[0035] O referido paciente pode ter sido diagnosticado com enxaqueca crônica pelo menos 5 anos antes da referida administração, tal como pelo menos 8 anos antes da referida administração, tal como pelo menos 11 ou pelo menos 12 anos antes da referida administração.

[0036] O referido paciente pode ter uma redução no número de dias com enxaqueca de pelo menos 50% no período de um mês após ser administrado o referido anticorpo em relação ao número de linha de base de dias com enxaqueca experimentados por esse paciente antes da referida administração.

[0037] O referido paciente pode ter uma redução no número de dias com enxaqueca de pelo menos 75% no período de um mês após ser administrado o referido anticorpo em relação ao número de linha de base de dias com enxaqueca experimentados por esse paciente antes da referida administração.

[0038] O referido paciente pode ter uma redução no número de dias com enxaqueca de 100% no período de um mês após ser administrado o referido anticorpo em relação ao número de linha de base de dias com enxaqueca experimentados por esse paciente antes da referida administração.

[0039] O referido paciente pode ter uma redução no número de dias com enxaqueca de pelo menos 50% no período de 12 semanas após ser administrado o referido anticorpo em relação ao número de linha de base de dias com enxaqueca experimentados por esse paciente antes da referida administração.

[0040] O referido paciente pode ter uma redução no número de dias com enxaqueca de pelo menos 75% no período de 12 semanas após ser administrado o referido anticorpo em relação ao número de linha de base de dias com enxaqueca experimentados por esse paciente antes da referida administração.

[0041] O referido paciente pode ter uma redução no número de dias com enxaqueca de 100% no período de 12 semanas após ser administrado o referido anticorpo em relação ao número de linha de base de dias com enxaqueca experimentados por esse paciente antes da referida administração.

[0042] O método pode compreender adicionalmente administrar, por exemplo, por via intravenosa, uma segunda dose do referido anticorpo anti- CGRP ao referido paciente cerca de 12 semanas ou cerca de 3 meses após a referida administração.

[0043] A referida administração pode compreender cerca de 100 mg, cerca de 125 mg, cerca de 150 mg, cerca de 175 mg, cerca de 200 mg, cerca de 225 mg, cerca de 250 mg, cerca de 275 mg ou cerca de 300 mg do referido anticorpo anti-CGRP.

[0044] O referido anticorpo anti-CGRP pode ser aglicosilado ou se glicosilado pode somente conter somente resíduos de manose.

[0045] O referido anticorpo anti-CGRP pode consistir no polipeptídeo de cadeia leve da SEQ ID NO: 221 e no polipeptídeo de cadeia pesada da SEQ ID NO: 201 ou SEQ ID NO: 566. O referido anticorpo anti-CGRP pode consistir no polipeptídeo de cadeia leve codificado pela SEQ ID NO: 231 e no polipeptídeo de cadeia pesada codificado pela SEQ ID NO: 211 ou SEQ ID NO: 567.

[0046] Em algumas modalidades, o referido anticorpo anti-CGRP humano ou fragmento de anticorpo compreende a cadeia leve variável da SEQ ID NO: 222 e/ou a cadeia pesada variável da SEQ ID NO: 202. Em algumas modalidades, o referido anticorpo anti-CGRP humano ou fragmento de anticorpo compreende a cadeia leve variável codificada pela SEQ ID NO: 232 e/ou a cadeia pesada variável codificada pela SEQ ID NO: 212.

[0047] Em algumas modalidades, o referido anticorpo anti-CGRP humano ou fragmento de anticorpo compreende a cadeia leve da SEQ ID NO: 221 e/ou a cadeia pesada da SEQ ID NO: 201 ou SEQ ID NO: 566. Em algumas modalidades, o referido anticorpo anti-CGRP humano ou fragmento de anticorpo compreende a cadeia leve codificada pela SEQ ID NO: 231 e/ou a cadeia pesada codificadas pela SEQ ID NO: 211 ou SEQ ID NO: 567.

[0048] Em algumas modalidades, o referido anticorpo anti-CGRP pode compreender o produto de expressão de anticorpo isolado de células recombinantes que expressam sequências de ácidos nucleicos codificando o polipeptídeo VL da SEQ ID NO: 222 e o polipeptídeo VH da SEQ ID NO: 202, polipeptídeos esses que estão, opcionalmente, ligados respectivamente a polipeptídeos de região constante leve e pesada humana, por exemplo, regiões constantes de IgG1, IgG2, IgG3 ou IgG4 humanas, regiões constantes essas que podem, opcionalmente, ser modificadas para se alterar a glicosilação ou proteólise, em que as referidas células recombinantes compreendem, opcionalmente, células de levedura ou mamífero, por exemplo, células de Pichia pastoris ou CHO.

[0049] Em algumas modalidades, o referido anticorpo anti-CGRP pode compreender o produto de expressão de anticorpo isolado de células recombinantes que expressam sequências de ácidos nucleicos codificando a cadeia leve da SEQ ID NO: 221 e o polipeptídeo de cadeia pesada da SEQ ID NO: 201 ou SEQ ID NO: 566, em que as referidas células recombinantes compreendem, opcionalmente, células de levedura ou mamífero, por exemplo, células de Pichia pastoris ou CHO, em que as suas regiões constantes podem ser, opcionalmente, modificadas para se alterar a glicosilação ou proteólise ou outras funções efetoras.

[0050] Em algumas modalidades, qualquer um dos anticorpos anti-CGRP ou fragmentos de anticorpo acima mencionados pode estar compreendido em uma formulação como divulgado aqui, por exemplo, compreendendo histidina (L-

histidina), sorbitol, polissorbato 80, tal como, por 1 mL de volume, cerca de 100 mg de anticorpo anti-CGRP, cerca de 3,1 mg de L-Histidina, cerca de 40,5 mg de Sorbitol e cerca de 0,15 mg de Polissorbato 80, tendo um pH de cerca de 5,8. O anticorpo ou fragmento pode ser administrado por meios diferentes, por exemplo, por via intravenosa, por exemplo, em uma solução salina tal como cloreto de sódio a 0,9% em um volume adequado, tal como 100 mL.

[0051] Em algumas modalidades, cerca de 100 mg, cerca de 125 mg, cerca de 150 mg, cerca de 175 mg, cerca de 200 mg, cerca de 225 mg, cerca de 250 mg, cerca de 275 mg ou cerca de 300 mg do referido anticorpo anti-CGRP ou fragmento de anticorpo são administrados, por exemplo, por via intravenosa.

[0052] Em outras modalidades, cerca de 100 mg do referido anticorpo anti- CGRP ou fragmento de anticorpo são administrados.

[0053] Em outras modalidades, cerca de 300 mg do referido anticorpo anti- CGRP ou fragmento de anticorpo são administrados, por exemplo, por via intravenosa.

[0054] Em modalidades exemplificativas, o anticorpo anti-CGRP humano ou fragmento de anticorpo é administrado, por exemplo, por via intravenosa a uma frequência que é no máximo a cada 3 meses ou a cada 12 semanas, em que a dosagem de anticorpo é administrada em uma formulação única ou dividida em formulações diferentes que são administradas a uma frequência de aproximadamente a cada 3 meses ou a cada 12 semanas. A frase “a dosagem de anticorpo é administrada em uma formulação única ou dividida em formulações diferentes” se refere à administração da quantidade recitada de anticorpo no espaço de um período de tempo relativamente curto, por exemplo, no espaço de um período de várias horas, por exemplo, 1 a 8 horas, cerca de um dia, no espaço de cerca de dois dias ou no espaço de cerca de uma semana, que pode ser pelas mesmas ou diferentes vias (por exemplo, i.v., i.m. e/ou s.c.) e locais de administração. O termo “formulações diferentes” em este contexto se refere a dosagens de anticorpo que são administradas em momentos diferentes e/ou em locais diferentes e/ou vias diferentes, independentemente de as dosagens serem as mesmas ou diferentes no que diz respeito à composição química da formulação farmacêutica em que cada dosagem é administrada; por exemplo, a concentração, excipientes, transportadores, pH e similares podem ser os mesmos ou diferentes entre as diferentes dosagens administradas.

[0055] Em outras modalidades exemplificativas, a dosagem de anticorpo anti-CGRP humano ou fragmento de anticorpo é administrada em uma formulação única ou dividida em formulações diferentes que são administradas a uma frequência de aproximadamente a cada 8 semanas ou a cada 2 meses.

[0056] Em outras modalidades exemplificativas, a dosagem de anticorpo anti-CGRP humano ou fragmento de anticorpo é administrada em uma formulação única ou dividida em formulações diferentes que são administradas a uma frequência de aproximadamente a cada 12 semanas ou a cada 3 meses.

[0057] Em outras modalidades exemplificativas, a dosagem de anticorpo anti-CGRP humano ou fragmento de anticorpo é administrada em uma formulação única ou dividida em formulações diferentes que são administradas a uma frequência de aproximadamente a cada 16 semanas ou a cada 4 meses.

[0058] Em outras modalidades exemplificativas, a dosagem de anticorpo anti-CGRP humano ou fragmento de anticorpo é administrada em uma formulação única ou dividida em formulações diferentes que são administradas a uma frequência de aproximadamente a cada 20 semanas ou a cada 5 meses.

[0059] Em outras modalidades exemplificativas, a dosagem de anticorpo anti-CGRP humano ou fragmento de anticorpo é administrada em uma formulação única ou dividida em formulações diferentes que são administradas a uma frequência de aproximadamente a cada 24 semanas ou a cada 6 meses.

[0060] Em outras modalidades exemplificativas, a dosagem de anticorpo anti-CGRP humano ou fragmento de anticorpo é administrada em uma formulação única ou dividida em formulações diferentes que são administradas a uma frequência de aproximadamente a cada 28 semanas ou a cada 7 meses.

[0061] Em outras modalidades exemplificativas, a dosagem de anticorpo anti-CGRP humano ou fragmento de anticorpo é administrada em uma formulação única ou dividida em formulações diferentes que são administradas a uma frequência de aproximadamente a cada 32 semanas ou a cada 8 meses.

[0062] Em outras modalidades exemplificativas, a dosagem de anticorpo anti-CGRP humano ou fragmento de anticorpo é administrada em uma formulação única ou dividida em formulações diferentes que são administradas a uma frequência de aproximadamente a cada 36 semanas ou a cada 9 meses.

[0063] Em outras modalidades exemplificativas, a dosagem de anticorpo anti-CGRP humano ou fragmento de anticorpo é administrada em uma formulação única ou dividida em formulações diferentes que são administradas a uma frequência de aproximadamente a cada 40 semanas ou a cada 8 meses.

[0064] Em outras modalidades exemplificativas, a dosagem de anticorpo anti-CGRP humano ou fragmento de anticorpo é administrada em uma formulação única ou dividida em formulações diferentes que são administradas a uma frequência de aproximadamente a cada 44 semanas ou a cada 9 meses.

[0065] Em outras modalidades exemplificativas, a dosagem de anticorpo anti-CGRP humano ou fragmento de anticorpo é administrada em uma formulação única ou dividida em formulações diferentes que são administradas a uma frequência de aproximadamente a cada 48 semanas ou a cada 10 meses.

[0066] Em outras modalidades exemplificativas, a dosagem de anticorpo anti-CGRP humano ou fragmento de anticorpo é administrada em uma formulação única ou dividida em formulações diferentes que são administradas a uma frequência de aproximadamente a cada 52 semanas ou a cada 11 meses.

[0067] Em outras modalidades exemplificativas, a dosagem de anticorpo anti-CGRP humano ou fragmento de anticorpo é administrada em uma formulação única ou dividida em formulações diferentes que são administradas a uma frequência de aproximadamente a cada 56 semanas ou a cada 12 meses.

[0068] Em outras modalidades exemplificativas, a dosagem de anticorpo anti-CGRP humano ou fragmento de anticorpo é administrada em uma formulação única ou dividida em formulações diferentes que são administradas a uma frequência de aproximadamente a cada 15-18 meses.

[0069] Em outras modalidades exemplificativas, a dosagem de anticorpo anti-CGRP humano ou fragmento de anticorpo é administrada em uma formulação única ou dividida em formulações diferentes que são administradas a uma frequência de aproximadamente a cada 18-21 meses.

[0070] Em outras modalidades exemplificativas, a dosagem de anticorpo anti-CGRP humano ou fragmento de anticorpo usada nos métodos acima mencionados é administrada em uma formulação única ou dividida em formulações diferentes que são administradas a uma frequência de aproximadamente a cada 2 anos.

[0071] Em outras modalidades exemplificativas, o anticorpo anti-CGRP humano usado nos métodos acima mencionados é administrado sistematicamente.

[0072] Em outras modalidades exemplificativas, o anticorpo anti-CGRP humano ou fragmento de anticorpo usado nos métodos acima mencionados é administrado por um modo de administração que é selecionado de intravenoso, intramuscular, intravenoso, intratecal, intracraniano, tópico, intranasal e oral. Em uma modalidade preferencial, o anticorpo anti-CGRP humano ou fragmento de anticorpo usado nos métodos acima mencionados é administrado por via intravenosa.

[0073] Em outras modalidades exemplificativas, o anticorpo anti-CGRP humano usado nos métodos acima mencionados tem uma meia-vida in vivo de pelo menos 10 dias.

[0074] Em outras modalidades exemplificativas, o anticorpo anti-CGRP humano tem uma meia-vida in vivo de pelo menos 15 dias.

[0075] Em outras modalidades exemplificativas, o anticorpo anti-CGRP humano usado nos métodos acima mencionados tem uma meia-vida in vivo de pelo menos 20 dias.

[0076] Em outras modalidades exemplificativas, o anticorpo anti-CGRP humano usado nos métodos acima mencionados tem uma meia-vida in vivo de pelo menos 20-30 dias.

[0077] Em outras modalidades exemplificativas, o anticorpo anti-CGRP humano é administrado a uma dosagem de entre cerca de 100 mg e cerca de 300 mg tem uma meia-vida in vivo de ± 20% de pelo menos cerca de (284 ± 44 horas).

[0078] Em outras modalidades exemplificativas, o anticorpo anti-CGRP humano usado nos métodos acima mencionados se liga α- e β-CGRP humano.

[0079] Em outras modalidades exemplificativas, a dosagem de anticorpo anti-CGRP humano administrada resulta na inibição da vasodilatação induzida por capsaicina topicamente aplicada pelo menos 30 dias após administrar anticorpo.

[0080] Em outras modalidades exemplificativas, a dosagem de anticorpo anti-CGRP humano administrada resulta na inibição da vasodilatação induzida por capsaicina topicamente aplicada pelo menos 60 dias após administrar anticorpo.

[0081] Em outras modalidades exemplificativas, a dosagem de anticorpo anti-CGRP humano administrada resulta na inibição da vasodilatação induzida por capsaicina topicamente aplicada pelo menos 90 dias após administrar anticorpo.

[0082] Em outras modalidades exemplificativas, a dosagem de anticorpo anti-CGRP humano administrada resulta na inibição da vasodilatação induzida por capsaicina topicamente aplicada pelo menos 120 dias após administrar anticorpo.

[0083] Em outras modalidades exemplificativas, a dosagem de anticorpo anti-CGRP humano administrada resulta na inibição da vasodilatação induzida por capsaicina topicamente aplicada pelo menos 150 dias após administrar anticorpo.

[0084] Em outras modalidades exemplificativas, a dosagem de anticorpo anti-CGRP humano administrada resulta na inibição da vasodilatação induzida por capsaicina topicamente aplicada pelo menos 180 dias após administrar anticorpo.

[0085] Em outras modalidades exemplificativas, a dosagem de anticorpo anti-CGRP humano administrada resulta na inibição da vasodilatação induzida por capsaicina topicamente aplicada mais do que 180 dias após administrar anticorpo.

[0086] Em outras modalidades exemplificativas, a dosagem de anticorpo anti-CGRP humano administrada resulta em atividade farmacodinâmica (PK) sustentada, dentro de 5% da resposta máxima (Imáx) (em comparação com doses de anticorpo inferiores).

[0087] Em outras modalidades exemplificativas, a dosagem de anticorpo anti-CGRP humano administrada resulta em atividade farmacodinâmica (PK) sustentada que é mantida durante pelo menos 2-3 meses após administrar anticorpo, em que a análise PK do anticorpo anti-CGRP humano é derivada de concentrações plasmáticas.

[0088] Em outras modalidades exemplificativas, a dosagem de anticorpo anti-CGRP humano administrada é entre cerca de 100 mg e cerca de 300 mg ou mais que é administrada não mais frequentemente do que a cada 2 meses.

[0089] A presente invenção está adicionalmente dirigida ao uso de anticorpos específicos e fragmentos dos mesmos tendo especificidade de ligação por CGRP, em particular anticorpos tendo especificidade epitópica, elevada afinidade ou avidez e/ou propriedades funcionais desejadas. Uma modalidade preferencial da invenção está dirigida ao uso de anticorpos quiméricos ou humanizados e fragmentos dos mesmos (incluindo fragmentos Fab) capazes de se ligarem a CGRP e/ou inibirem as atividades biológicas mediadas pela ligação de CGRP ao receptor de CGRP (“CGRP-R”), por exemplo, em que tais anticorpos são, opcionalmente, derivados de células recombinantes manipuladas para expressarem o mesmo, opcionalmente, células de levedura ou mamífero, adicionalmente, opcionalmente, células de Pichia pastoris e CHO.

[0090] Em outra modalidade preferencial da invenção são contemplados anticorpos de comprimento total e fragmentos Fab dos mesmos que inibem a produção de cAMP dirigida por CGRP-alfa-, CGRP-beta- e CGRP de rato. Em uma modalidade preferencial adicional da invenção são contemplados Fab de comprimento total e fragmentos dos mesmos que reduzem a vasodilatação em um recipiente após administração.

[0091] A invenção também contempla o uso de conjugados de anticorpos anti-CGRP e fragmentos de ligação dos mesmos conjugados a uma ou mais porções funcionais ou detectáveis. A invenção também contempla o uso de anticorpos complexos anti-CGRP ou anti-CGRP/CGRP-R quiméricos ou humanizados e fragmentos de ligação dos mesmos. Em uma modalidade, os fragmentos de ligação incluem, mas não estão limitados a, fragmentos Fab, Fab',

F(ab')2, Fv, scFv, SMIP (imunofarmacêuticos de moléculas pequenas), corpos de camelo, nanocorpos e IgNAR.

BREVE DESCRIÇÃO DAS VÁRIAS VISTAS DOS DESENHOS

[0092] As FIGs. 1A-1F proporcionam as sequências de polipeptídeos da cadeia pesada de comprimento total para os anticorpos Ab1-Ab14 com suas regiões estruturais (FR), regiões de determinação da complementaridade (CDR) e sequências de região constante delimitadas.

[0093] As FIGs. 2A-2D proporcionam as sequências de polipeptídeos da leve de comprimento total para os anticorpos Ab1-Ab14 com suas regiões estruturais (FR), regiões de determinação da complementaridade (CDR) e sequências de região constante delimitadas.

[0094] As FIGs. 3A-3P proporcionam sequências de polinucleotídeos exemplificativas codificando a cadeia pesada de comprimento total para os anticorpos Ab1-Ab14 com suas regiões estruturais (FR), regiões de determinação da complementaridade (CDR) e sequências codificantes de região constante delimitadas.

[0095] As FIGs. 4A-4I proporcionam sequências de polinucleotídeos exemplificativas codificando a cadeia leve de comprimento total para os anticorpos Ab1-Ab14 com suas regiões estruturais (FR), regiões de determinação da complementaridade (CDR) e sequências codificantes de região constante delimitadas.

[0096] A FIG. 5 proporciona as coordenadas de sequência de polipeptídeos dentro das sequências de polipeptídeos de cadeia pesada de comprimento total dos anticorpos Ab1-Ab14 de características de sequência incluindo a região variável e regiões de determinação da complementaridade (CDR) e a SEQ ID NO de cada característica individual.

[0097] A FIG. 6 proporciona as coordenadas de sequência de polipeptídeos dentro das sequências de polipeptídeos de cadeia pesada de comprimento total dos anticorpos Ab1-Ab14 de características de sequência incluindo as regiões estruturais (FR) e região constante e a SEQ ID NO de cada característica individual.

[0098] A FIG. 7 proporciona as coordenadas de sequência de polipeptídeos dentro das sequências de polipeptídeos de cadeia leve de comprimento total dos anticorpos Ab1-Ab14 de características de sequência incluindo a região variável e regiões de determinação da complementaridade (CDR) e a SEQ ID NO de cada característica individual.

[0099] A FIG. 8 proporciona as coordenadas de sequência de polipeptídeos dentro das sequências de polipeptídeos de cadeia leve de comprimento total dos anticorpos Ab1-Ab14 de características de sequência incluindo as regiões estruturais (FR) e região constante e a SEQ ID NO de cada característica individual.

[0100] A FIG. 9 proporciona as coordenadas de sequência de polinucleotídeos dentro das sequências de polinucleotídeos exemplificativas codificando as sequências de polipeptídeos de cadeia pesada de comprimento total dos anticorpos Ab1-Ab14 de características de sequência incluindo a região variável e regiões de determinação da complementaridade (CDR) e a SEQ ID NO de cada característica individual.

[0101] A FIG. 10 proporciona as coordenadas de sequência de polinucleotídeos dentro das sequências de polinucleotídeos exemplificativas codificando as sequências de polipeptídeos de cadeia pesada de comprimento total dos anticorpos Ab1-Ab14 de características de sequência incluindo as regiões estruturais (FR) e região constante e a SEQ ID NO de cada característica individual.

[0102] A FIG. 11 proporciona as coordenadas de sequência de polinucleotídeos dentro das sequências de polinucleotídeos exemplificativas codificando as sequências de polipeptídeos de cadeia leve de comprimento total dos anticorpos Ab1-Ab14 de características de sequência incluindo a região variável e regiões de determinação da complementaridade (CDR) e a SEQ ID NO de cada característica individual.

[0103] A FIG. 12 proporciona as coordenadas de sequência de polinucleotídeos dentro das sequências de polinucleotídeos exemplificativas codificando as sequências de polipeptídeos de cadeia leve de comprimento total dos anticorpos Ab1-Ab14 de características de sequência incluindo as regiões estruturais (FR) e região constante e a SEQ ID NO de cada característica individual.

[0104] A FIG. 13 mostra o número de sujeitos em um ensaio clínico humano descrito no Exemplo 2 que foram tratados com Ab6 (grupo de tratamento) ou grupos de placebo que mostraram uma redução de 50, 75 ou 100% nas enxaquecas em cada ponto de monitorização ao longo do período. A barra direita em cada grupo corresponde aos pacientes recebendo 1000 mg de Ab6 e a barra esquerda em cada grupo corresponde aos controles de placebo correspondentes. Em cada grupo de taxas de resposta, os pacientes recebendo Ab6 tiveram uma taxa de resposta significativamente maior do que os controles tratados com placebo, com valores p de 0,0155, 0,0034 e 0,0006 em cada grupo respectivo como indicado. O anticorpo administrado foi produzido em P. pastoris e consistiu no polipeptídeo de cadeia leve da SEQ ID NO: 221 e no polipeptídeo de cadeia pesada da SEQ ID NO: 201.

[0105] A FIG. 14 mostra a % de mudança mediana (± QR) a partir da linha de base no número de dias com enxaqueca por mês no grupo tratado com placebo e Ab6 ao longo das 12 semanas pós-tratamento. (p=0,0078). A linha superior (vermelha) e a linha inferior (azul) mostram resultados para controles tratados com placebo e pacientes que receberam 1000 mg de Ab6, respectivamente.

[0106] A FIG. 15 mostra a % de mudança mediana (± QR) a partir da linha de base no número de episódios de enxaqueca por mês no grupo tratado com placebo e Ab6 ao longo das 12 semanas pós-tratamento. A linha superior (vermelha) e a linha inferior (azul) mostram resultados para controles tratados com placebo e pacientes que receberam 1000 mg de Ab6, respectivamente.

[0107] A FIG. 16 mostra a % de mudança mediana (± QR) a partir da linha de base no número de horas de enxaqueca por mês no grupo tratado com placebo e Ab6 ao longo das 12 semanas pós-tratamento. A linha superior (vermelha) e a linha inferior (azul) mostram resultados para controles tratados com placebo e pacientes que receberam 1000 mg de Ab6, respectivamente.

[0108] A FIG. 17 resume o rastreamento de pacientes, a alocação nos grupos de tratamento e controle e a perda de pacientes durante o acompanhamento.

[0109] A FIG. 18 compara a análise de respondedores HIT-6 para os grupos tratados com Ab6 e placebo na linha de base, semana 4 após tratamento, semana 8 após tratamento e semana 12 após tratamento.

[0110] A FIG. 19 mostra a percentagem de pacientes para os quais a análise HIT-6 indicou que o efeito das dores de cabeça foi somente “algum” ou “pouco/nulo” na linha de base e após administrar Ab6. Na linha de base, a maioria dos pacientes teve impacto “substancial” ou “grave” das enxaquecas. Em cada momento subsequente, uma percentagem significativamente maior de pacientes que receberam 1000 mg de Ab6 teve somente “algum” ou “pouco/nulo” impacto em HIT-6 (barra esquerda em cada grupo, cor azul) em comparação com os controles de placebo (barra direita em cada grupo, cor vermelha).

[0111] A FIG. 20 contém o perfil farmacocinético (PK) para Ab6 administrado por via intravenosa a uma dosagem única de 1000 mg.

[0112] A FIG. 21 contém os parâmetros farmacocinéticos (PK) isentos de plasma N (número de pacientes), média e desvio padrão (SD) para uma dosagem intravenosa única de 1000 mg de Ab6. Os parâmetros mostrados na tabela e nas unidades são Cmáx (µg/mL), AUC0-∞ (mg*h/mL), meia-vida (dias), Vz (L) e CL (mL/h).

[0113] A FIG. 22 mostra a mudança (média +- SEM) a partir da linha de base nos dias com enxaqueca por mês para Ab6 (1000 mg i.v.) versus placebo como uma dose única para o estudo descrito no Exemplo 2.

[0114] A FIG. 23 mostra os dias médios com enxaqueca (+/- SP) ao longo do tempo para a população de análise total para o estudo descrito no Exemplo 2. A normalização foi aplicada a intervalos de visita onde os eDiaries foram completados durante 21-27 dias por multiplicação da frequência observada pelo inverso da taxa de completação.

[0115] A FIG. 24 mostra a distribuição real dos dias com enxaqueca e a mudança para o grupo de tratamento com Ab6 durante as semanas 1-4 para o estudo descrito no Exemplo 2.

[0116] A FIG. 25 mostra a distribuição real dos dias com enxaqueca e a mudança para o grupo de placebo durante as semanas 1-4 para o estudo descrito no Exemplo 2.

[0117] A FIG. 26 mostra a distribuição real dos dias com enxaqueca e a mudança para o grupo de tratamento com Ab6 durante as semanas 5-8 para o estudo descrito no Exemplo 2.

[0118] A FIG. 27 mostra a distribuição real dos dias com enxaqueca e a mudança para o grupo de placebo durante as semanas 5-8 para o estudo descrito no Exemplo 2.

[0119] A FIG. 28 mostra a distribuição real dos dias com enxaqueca e a mudança para o grupo de tratamento com Ab6 durante as semanas 9-12 para o estudo descrito no Exemplo 2.

[0120] A FIG. 29 mostra a distribuição real dos dias com enxaqueca e a mudança para o grupo de placebo durante as semanas 9-12 para o estudo descrito no Exemplo 2.

[0121] A FIG. 30 mostra a taxa de respondedores de 50% para os grupos de tratamento com Ab6 e placebo para o estudo descrito no Exemplo 2. Os sujeitos com ≥ 50% de redução na frequência de enxaquecas foram considerados como sendo um respondedor de 50%. A normalização foi aplicada a intervalos de visita onde o eDiary foi completado durante 21-27 dias por multiplicação da frequência observada pelo inverso da taxa de completação.

[0122] A FIG. 31 mostra a taxa de respondedores de 75% para os grupos de tratamento com Ab6 e placebo para o estudo descrito no Exemplo 2. Os sujeitos com ≥ 75% de redução na frequência de enxaquecas foram considerados como sendo um respondedor de 75%. A normalização foi aplicada como descrito na FIG. 30.

[0123] A FIG. 32 mostra a taxa de respondedores de 100% para o grupo de tratamento com Ab6 e placebo para o estudo descrito no Exemplo 2. Os sujeitos com 100% de redução na frequência de enxaquecas foram considerados como sendo um respondedor de 100%. A normalização foi aplicada como descrito na FIG. 30.

[0124] A FIG. 33 mostra a gravidade média da enxaqueca ao longo do tempo para a população de análise total para o estudo descrito no Exemplo 2. Na escala usada, uma pontuação média de enxaqueca de 3 representa “dor moderada”.

[0125] A FIG. 34 resume a mudança a partir da linha de base nos atributos medidos para os grupos de placebo e tratamento no estudo descrito no Exemplo

2.

[0126] A FIG. 35 mostra as percentagens de pacientes com enxaqueca nos grupos de tratamento de 300 mg, 100 mg e placebo nos dias 1, 7, 14, 21 e 28 no ensaio clínico descrito no Exemplo 3. A linha superior mostra resultados para o placebo, a linha inferior mostra resultados para a dosagem de 300 mg e a linha do meio mostra resultados para a dosagem de 100 mg.

[0127] A FIG. 36 mostra a percentagem de pacientes nos grupos de tratamento de 300 mg e 100 mg alcançando uma redução de 50% nos dias com enxaqueca no mês 1, ao longo dos meses 1-3 (após a 1ª infusão) e ao longo dos meses 4-5 (após a 2ª infusão) no ensaio clínico descrito no Exemplo 3. Em cada gráfico, as barras de dados, da esquerda para a direita, mostram resultados para os grupos de 100 mg, 300 mg e placebo A significância estatística é como mostrado. ++ indica uma diferença estatisticamente significante em relação ao placebo; + indica uma diferença estatisticamente significante em relação ao placebo (não ajustada); e § indica uma diferença estatisticamente significante em relação ao placebo (post hoc).

[0128] A FIG. 37 mostra a percentagem de pacientes nos grupos de tratamento de 300 mg e 100 mg alcançando uma redução de 75% nos dias com enxaqueca no mês 1, ao longo dos meses 1-3 (após a 1ª infusão) e ao longo dos meses 4-5 (após a 2ª infusão) no ensaio clínico descrito no Exemplo 3. A ordem dos dados e as marcas de significância estatística são como indicado na FIG. 36.

[0129] A FIG. 38 mostra a percentagem de pacientes nos grupos de tratamento de 300 mg e 100 mg alcançando uma redução de 100% nos dias com enxaqueca no mês 1, ao longo dos meses 1-3 (após a 1ª infusão) e ao longo dos meses 4-5 (após a 2ª infusão) no ensaio clínico descrito no Exemplo 3. A ordem dos dados e as marcas de significância estatística são como indicado na FIG. 36.

[0130] A FIG. 39 resume as características de pacientes em cada grupo de tratamento no ensaio clínico descrito no Exemplo 3. * De acordo com as diretrizes da American Academy of Neurology/American Headache Society para tratamento preventivo de enxaquecas (medicações identificadas por revisão clínica de dados médicos codificados); SP, desvio padrão; BMI, índice de massa corporal.

[0131] FIG. 40. Diferença em relação ao placebo na mudança a partir da linha de base nos dias médios com enxaqueca (MMD) ao longo dos meses 1-3 por subgrupo da linha de base para um ensaio clínico humano de pacientes com enxaqueca crônica. No gráfico, o ponto de dados se refere ao valor médio e a linha mostra o intervalo de confiança (CI) de 95% da mudança em relação ao placebo para o grupo de tratamento de 100 mg (linha superior) ou 300 mg (linha inferior), para cada subgrupo como marcado na extrema esquerda.

[0132] FIG. 41. Diferença em relação ao placebo na mudança a partir da linha de base nos dias médios com enxaqueca (MMD) ao longo dos meses 1-3 por subgrupo da linha de base para um ensaio clínico humano de pacientes com enxaqueca episódica. O gráfico é marcado como na FIG. 40.

[0133] FIG. 42. Mudança a partir da linha de base nos dias médios com enxaqueca (MMD) ao longo de 2 intervalos de dose em pacientes com enxaqueca crônica com pelo menos 1 dia de uso de medicação aguda por mês na linha de base. Triângulo: placebo (n=366). Círculo: 100 mg de Ab6 por dose (n=356). Quadrado: 300 mg de Ab6 por dose (n=350).

[0134] FIG. 43. Dias médios com medicação aguda em pacientes com enxaqueca crônica com pelo menos um dia por mês de uso de medicação aguda na linha de base. Triângulo: placebo (n=366). Círculo: 100 mg de Ab6 por dose (n=356). Quadrado: 300 mg de Ab6 por dose (n=350).

[0135] FIG. 44. Mudança a partir da linha de base no uso de medicação aguda por subgrupos de pacientes com enxaqueca crônica com diferentes dias da linha de base de uso de medicação aguda. Linhas sólidas: pacientes com 10 ou mais dias de uso de medicação aguda por mês na linha de base. Linhas tracejadas: pacientes com pelo menos 1 e menos do que 10 dias de uso de medicação aguda por mês na linha de base. Triângulo: placebo. Círculo: 100 mg de Ab6 por dose. Quadrado: 300 mg de Ab6 por dose.

[0136] FIG. 45. Resumo dos Dias de Medicação Aguda por Subgrupos de Pacientes com Enxaqueca Crônica com Uso de Medicação Agudo da Linha de Base.

[0137] FIG. 46. Mudança a partir da linha de base nos dias médios com enxaqueca (MMD) ao longo de 2 intervalos de dose em pacientes com enxaqueca episódica com pelo menos 1 dia de uso de medicação aguda por mês na linha de base. Triângulo: placebo (n=222). Círculo: 100 mg de Ab6 por dose (n=221). Quadrado: 300 mg de Ab6 por dose (n=222).

[0138] FIG. 47. Dias médios com medicação aguda em pacientes com enxaqueca episódica com pelo menos um dia por mês de uso de medicação aguda na linha de base. Triângulo: placebo (n=222). Círculo: 100 mg de Ab6 por dose (n=221). Quadrado: 300 mg de Ab6 por dose (n=222).

[0139] FIG. 48. Mudança a partir da linha de base no uso de medicação aguda por subgrupos de pacientes com enxaqueca episódica com diferentes dias da linha de base de uso de medicação aguda. Linhas sólidas: pacientes com 10 ou mais dias de uso de medicação aguda por mês na linha de base. Linhas tracejadas: pacientes com pelo menos 1 e menos do que 10 dias de uso de medicação aguda por mês na linha de base. Triângulo: placebo. Círculo: 100 mg de Ab6 por dose. Quadrado: 300 mg de Ab6 por dose.

[0140] FIG. 49. Resumo dos Dias de Medicação Aguda por Subgrupos de Pacientes com Enxaqueca Episódica com Uso de Medicação Agudo da Linha de

Base.

DESCRIÇÃO DETALHADA

[0141] É descrito aqui o uso de anticorpos anti-CGRP para tratamento de dor de cabeça por uso excessivo de medicação. Definições

[0142] É para ser entendido que esta invenção não está limitada à metodologia, protocolos, linhas de células, espécies ou gêneros de animais e reagentes particulares descritos, pois tais podem variar. É também para ser entendido que a terminologia usada aqui é para o propósito de descrever modalidades particulares somente e não se destina a limitar o escopo da presente invenção que será limitado somente pelas reivindicações anexas. Como usadas aqui, as formas singulares “um”, “uma” e “o/a” incluem referências plurais a não ser que o contexto dite claramente de outro modo. Assim, por exemplo, a referência a “uma célula” inclui uma pluralidade de tais células e a referência a “a proteína” inclui referência a uma ou mais proteínas e equivalentes dos mesmos conhecidos dos peritos na técnica e assim por diante. Todos os termos técnicos e científicos usados aqui têm o mesmo significado como comumente entendido por um perito na técnica à qual esta invenção pertence a não ser que claramente indicado de outro modo.

[0143] Como usado aqui, o termo “dor de cabeça por uso excessivo de medicação” se refere a uma dor de cabeça que atende aos critérios para essa condição especificados em ICHD-3 (Headache Classification Committee of the International Headache Society (IHS), The International Classification of Headache Disorders, 3ª edição, Cephalalgia. Jan 2018; 38 (1): 1-211). O termo inclui subtipos de dor de cabeça por uso excessivo de medicação, como definido na ICHD-3, tal como dor de cabeça por uso excessivo de triptano, dor de cabeça por uso excessivo de analgésico não opioide, dor de cabeça por uso excessivo de opioide, etc.

[0144] Como usado aqui, o termo “enxaqueca crônica” se refere a uma condição em que um paciente exibe, em média, pelo menos 15 dias com enxaqueca e/ou dor de cabeça por mês. O termo “enxaqueca episódica” se refere a uma condição em que o paciente exibe, em média, menos do que 15 dias com dor de cabeça e/ou enxaqueca por mês.

[0145] Como usado aqui, o termo “diagnosticado com enxaqueca crônica” se refere a um paciente atendendo aos critérios clínicos para enxaqueca crônica, independentemente de ter sido realizado um diagnóstico formal desse paciente.

[0146] Como usado aqui, o termo “administrar por via intravenosa” se refere a um modo de administração em que uma substância, por exemplo, um anticorpo, é introduzido diretamente na circulação desse paciente, o mais tipicamente na circulação venosa. A substância pode ser introduzida em um fluido transportador, tal como uma solução aquosa, por exemplo, solução salina normal. A substância pode ser administrada em uma formulação única ou em múltiplas formulações, desde que a administração esteja completada ao longo de um curto período de tempo (por exemplo, no espaço de 1 dia, preferencialmente no espaço de 12 horas, mais preferencialmente no espaço de 6 horas e, o mais preferencialmente, no espaço de 1-2 horas).

[0147] Como usado aqui, o termo “o número de linha de base de dias com enxaqueca” se refere ao número de dias com enxaqueca exibido por um paciente em um período de tempo especificado, por exemplo, antes do tratamento. Por exemplo, o número de linha de base de dias com enxaqueca pode ser determinado ao longo de um período de um mês ou maior, por exemplo, por registro a cada dia de se ocorreu ou não uma enxaqueca.

[0148] Como usado aqui, o termo “dias com enxaqueca por mês” se refere ao número de dias por mês nos quais um paciente tem uma enxaqueca, i.e., em qualquer momento durante esse dia, o paciente tem sintomas que atendem à definição clínica de enxaqueca. O número de dias com enxaqueca por mês pode ser determinado por registro a cada dia de se ocorreu ou não uma enxaqueca.

[0149] Como usado aqui, o termo “dias com dor de cabeça por mês” se refere ao número de dias por mês nos quais um paciente tem uma dor de cabeça, i.e., em qualquer momento durante aquele dia, o paciente tem sintomas que atendem à definição clínica de uma dor de cabeça. O número de dias com dor de cabeça por mês pode ser determinado por registro a cada dia de se ocorreu ou não uma dor de cabeça.

[0150] Peptídeo Relacionado com o Gene de Calcitonina (CGRP): Como usado aqui, CGRP engloba não só as seguintes sequências de aminoácidos de CGRP-alfa de Homo sapiens e CGRP-beta de Homo sapiens disponíveis a partir da American Peptides (Sunnyvale CA) e Bachem (Torrance, CA):

[0151] CGRP-alfa: ACDTATCVTHRLAGLLSRSGGVVKNNFVPTNVGSKAF-NH2 (SEQ ID NO: 561), em que a fenilalanina terminal é amidada;

[0152] CGRP-beta: ACNTATCVTHRLAGLLSRSGGMVKSNFVPTNVGSKAF-NH2 (SEQ ID NO: 562), em que a fenilalanina terminal é amidada; mas também quaisquer formas ligadas à membrana dessas sequências de aminoácidos de CGRP, bem como mutantes (mutiens), variantes de emenda, isoformas, ortólogos, homólogos e variantes dessa sequência.

[0153] Vetor de Expressão: Estes vetores de DNA contêm elementos que facilitam manipulação para a expressão de uma proteína estranha dentro da célula hospedeira alvo, por exemplo, uma célula de levedura ou mamífero tal como células de Pichia pastoris ou CHO. Convenientemente, a manipulação de sequências e produção de DNA para transformação é em primeiro lugar realizada em um hospedeiro bacteriano, por exemplo, E. coli, e usualmente os vetores incluirão sequências para facilitar tais manipulações, incluindo uma origem de replicação bacteriana e marcador de seleção bacteriano. Os marcadores de seleção codificam proteínas necessárias para a sobrevivência ou crescimento de células hospedeiras transformadas cultivadas em um meio de cultura seletivo. As células hospedeiras não transformadas com o vetor contendo o gene de seleção não sobreviverão no meio de cultura. Os genes de seleção típicos codificam proteínas que (a) conferem resistência a antibióticos ou outras toxinas, (b) complementam deficiências auxotróficas ou (c) fornecem nutrientes críticos não disponíveis a partir de meios complexos. Exemplos de vetores e métodos para transformação de leveduras são descritos, por exemplo, em Burke, D., Dawson, D. e Stearns, T. (2000). Methods in yeast genetics: a Cold Spring Harbor Laboratory course manual. Plainview, N.Y.: Cold Spring Harbor Laboratory Press.

[0154] Os vetores de expressão para uso em células de levedura ou mamífero incluirão geralmente adicionalmente sequências específicas de levedura ou mamífero, incluindo um marcador auxotrópico ou de fármaco selecionável para se identificarem estirpes de levedura transformadas ou células de mamífero transformadas. Um fármaco marcador pode ser adicionalmente usado para amplificar o número de cópias do vetor na célula hospedeira.

[0155] A sequência codificante do polipeptídeo de interesse é operacionalmente ligada a sequências reguladoras transcricionais e translacionais que proporcionam expressão do polipeptídeo em células hospedeiras, por exemplo, células de Pichia pastoris ou CHO. Estes componentes de vetor podem incluir, mas não estão limitados a, um ou mais dos seguintes: um elemento intensificador, um promotor e uma sequência de terminação da transcrição. Sequências para a secreção do polipeptídeo podem ser também incluídas, por exemplo, uma sequência de sinal, e similares. Uma origem de replicação de levedura ou mamífero é opcional, pois os vetores de expressão são frequentemente integrados no genoma de célula hospedeira. Em uma modalidade da invenção, o polipeptídeo de interesse é operacionalmente ligado, ou fundido, a sequências proporcionando secreção otimizada do polipeptídeo a partir de células diploides de levedura.

[0156] Os ácidos nucleicos são “operacionalmente ligados” quando colocados em uma relação funcional com outra sequência de ácidos nucleicos. Por exemplo, o DNA para uma sequência de sinal é operacionalmente ligado ao DNA para um polipeptídeo se for expresso como uma pré-proteína que participa na secreção do polipeptídeo; um promotor ou intensificador é operacionalmente ligado a uma sequência codificante se afetar a transcrição da sequência. Geralmente, “operacionalmente ligado” significa que as sequências de DNA sendo ligadas são contíguas, e, no caso de um líder secretor, contíguas e em grelha de leitura. No entanto, os intensificadores não têm de ser contíguos. A ligação é alcançada por ligação em locais de restrição convenientes ou alternativamente através de um método de PCR/recombinação familiar dos peritos na técnica (Tecnologia GatewayR; Invitrogen, Carlsbad, Califórnia). Se tais locais não existirem, os adaptadores ou ligantes de oligonucleotídeos sintéticos são usados de acordo com a prática convencional.

[0157] Os promotores são sequências não traduzidas localizadas a montante (5') do códon de partida de um gene estrutural (geralmente dentro de cerca de 100 a 1000 pb) que controlam a transcrição e tradução de sequências de ácidos nucleicos particulares às quais estão operacionalmente ligadas. Tais promotores se enquadram em várias classes: promotores induzíveis, constitutivos e repressíveis (que aumentam os níveis de transcrição em resposta à ausência de um repressor). Os promotores induzíveis podem iniciar níveis aumentados de transcrição a partir de DNA sob seu controle em resposta a alguma mudança nas condições de cultura, por exemplo, presença ou ausência de um nutriente ou uma mudança na temperatura.

[0158] O fragmento de promotor pode também servir como o local para recombinação homóloga e integração do vetor de expressão no mesmo local no genoma do hospedeiro; alternativamente, um marcador selecionável é usado como o local para recombinação homóloga. Exemplos de promotores adequados de Pichia incluem o promotor AOX1 e (Cregg et al. (1989) Mol. Cell. Biol. 9: 1316- 1323); promotor ICL1 (Menendez et al. (2003) Yeast 20 (13): 1097-108); promotor de gliceraldeído-3-fosfato desidrogenase (GAP) (Waterham et al. (1997) Gene 186 (1): 37-44); e promotor FLD1 (Shen et al. (1998) Gene 216 (1): 93-102). O promotor GAP é um forte promotor constitutivo e os promotores AOX e FLD1 são induzíveis.

[0159] Outros promotores de levedura incluem ADH1, álcool desidrogenase II, GAL4, PHO3, PHO5, Pyk e seus promotores quiméricos derivados. Adicionalmente, promotores não de levedura podem ser usados na invenção tais como promotores de mamífero, inseto, planta, réptil, anfíbio, viral e aviário. O mais tipicamente, o promotor compreenderá um promotor de mamífero (potencialmente endógeno aos genes expressos) ou compreenderá um promotor de levedura ou viral que proporciona transcrição eficiente em sistemas de levedura.

[0160] Exemplos de promotores de mamíferos incluem promotores derivados de citomegalovírus (CMV), promotores derivados de 3-actina (CBM) de galinha, promotores derivados de polipose coli (APC) adenomatosos, promotores de receptor 5 acoplado à proteína G contendo repetições ricas em leucina (LGR5), promotor CAG, Promotor de Beta actina, promotor do fator de alongamento-1 (EF1), promotor da resposta de crescimento precoce 1 (EGR-1), promotor do fator de iniciação eucariótico 4A (EIF4A1), promotor precoce do vírus símio 40 (SV40), vírus do tumor mamário de camundongo (MMTV),

promotor de repetição terminal longa (LTR) de vírus da imunodeficiência humana (HIV), promotor MoMuLV, promotor do vírus da leucemia aviária, promotor precoce imediato de vírus Epstein-Barr, promotor do vírus do sarcoma de Rous, bem como promotores de gene humano, tais como o, mas não se limitando ao, promotor de actina, o promotor de miosina, o promotor de hemoglobina e o promotor de creatina cinase, entre outros. Podem ser também usadas combinações de dois ou mais dos promotores anteriores. Adicionalmente podem ser usados promotores induzíveis. O uso de um promotor induzível proporciona uma troca molecular capaz de ativar a expressão da sequência de polinucleotídeos à qual está operacionalmente ligado quando tal expressão é desejada ou desativar a expressão quando a expressão não é desejada. Exemplos de promotores induzíveis incluem, mas não estão limitados a, um promotor de metalotionina, um promotor de glucocorticoide, um promotor de progesterona e um promotor de tetraciclina.

[0161] Os polipeptídeos de interesse podem ser produzidos recombinantemente não só diretamente, mas também como um polipeptídeo de fusão com um polipeptídeo heterólogo, por exemplo, uma sequência de sinal ou outro polipeptídeo tendo um local de clivagem específico no terminal N da proteína ou polipeptídeo maduro. Em geral, a sequência de sinal pode ser um componente do vetor ou pode ser uma parte da sequência codificante do polipeptídeo que é inserida no vetor. A sequência de sinal heteróloga selecionada preferencialmente é uma que é reconhecida e processada através de uma das vias padrão disponíveis dentro da célula hospedeira. O sinal pré-pro do fator alfa de S. cerevisiae provou ser eficaz na secreção de uma variedade de proteínas recombinantes a partir de P. pastoris. Outras sequências de sinal de levedura incluem a sequência de sinal do fator de correspondência alfa, a sequência de sinal de invertase e sequências de sinal derivadas de outros polipeptídeos de levedura secretados. Adicionalmente, estas sequências de sinal de peptídeo podem ser manipuladas para proporcionar secreção melhorada em sistemas de expressão de levedura diploide. Os sinais de secreção para uso em células de mamífero bem como de levedura incluem sequências de sinal de mamífero, que podem ser heterólogas à proteína que está que é secretada, ou podem ser uma sequência nativa à proteína que é secretada. As sequências de sinais incluem sequências pré-peptídeo e, em alguns casos, podem incluir sequências de pró-peptídeo. Muitas tais sequências de sinal são conhecidas na técnica, incluindo as sequências de sinal encontradas em cadeias de imunoglobulina, por exemplo, sequência de pré-pró-toxina K28, PHA-E, FACE, MCP-1 humana, sequências de sinal de albumina do soro humana, cadeia pesada de Ig humana, cadeia leve de Ig humana e similares. Por exemplo ver Hashimoto et al. Protein Eng 11 (2) 75 (1998); e Kobayashi et al. Therapeutic Apheresis 2 (4) 257 (1998).

[0162] A transcrição pode ser aumentada por inserção de uma sequência ativadora transcricional no vetor. Estes ativadores são elementos de ação cis do DNA, usualmente cerca de 10 a 300 pb, que atuam em um promotor para aumentar sua transcrição. Os intensificadores transcricionais são relativamente independentes da orientação e posição, tendo sido encontrados 5’ e 3´ em relação à unidade de transcrição, dentro de um íntron, bem como dentro da própria sequência codificante. O intensificador pode ser emendado no vetor de expressão em uma posição 5’ ou 3’ na sequência codificante, mas está preferencialmente localizado em um local 5’ a partir do promotor.

[0163] Os vetores de expressão usados em células hospedeiras eucarióticas podem também conter sequências necessárias para a terminação da transcrição e para estabilização do mRNA. Tais sequências estão comumente disponíveis a partir de 3’ em relação ao códon de terminação da tradução, em regiões não traduzidas de DNA ou cDNA eucarióticos ou virais. Estas regiões contêm segmentos de nucleotídeos transcritos como fragmentos poliadenilados na porção não traduzida do mRNA.

[0164] A construção de vetores adequados contendo um ou mais dos componentes acima listados emprega técnicas de ligação ou métodos de PCR/recombinação padrão. Os plasmídeos isolados ou fragmentos de DNA são clivados, customizados e religados na forma desejada para gerar os plasmídeos requeridos ou através de métodos de recombinação. Para análise para confirmar as sequências corretas nos plasmídeos construídos, as misturas de ligação são usadas para transformar as células hospedeiras, e os transformantes bem- sucedidos selecionados por resistência a antibióticos (por exemplo, ampicilina ou Zeocina) onde apropriado. Os plasmídeos dos transformantes são preparados, analisados por digestão com endonuclease de restrição e/ou sequenciados.

[0165] Em alternativa à restrição e ligação de fragmentos, métodos de recombinação com base em locais de att e enzimas de recombinação podem ser usados para inserir sequências de DNA em um vetor. Tais métodos são descritos, por exemplo, por Landy (1989) Ann. Rev. Biochem. 58: 913-949; e são conhecidos dos peritos na técnica. Tais métodos utilizam recombinação de DNA intermolecular que é mediada por uma mistura de proteínas de recombinação codificadas por lambda e E. coli. A recombinação ocorre entre locais específicos de anexação (att) nas moléculas de DNA que interagem. Para uma descrição dos locais att ver Weisberg e Landy (1983) Recombination Site-Specific in Phage Lambda, em Lambda II, Weisberg, ed. (Cold Spring Harbor, Nova Iorque: Cold Spring Harbor Press), pp. 211-250. Os segmentos de DN flanqueando os locais de recombinação são trocados, tal que, após recombinação, os locais de att sejam sequências híbridas compreendias por sequências doadas por cada vetor parental. A recombinação pode ocorrer entre DNA de qualquer topologia.

[0166] Os locais de att podem ser introduzidos em uma sequência de interesse por ligação da sequência de interesse em um vetor apropriado; geração de um produto de PCR contendo locais de att B através do uso de iniciadores específicos; geração uma biblioteca de cDNA clonada em um vetor apropriado contendo locais de att; e similares.

[0167] Dobragem, como usada aqui, se refere à estrutura tridimensional de polipeptídeos e proteínas, onde interações entre resíduos de aminoácidos atuam para estabilizar a estrutura. A dobragem adequada é tipicamente o arranjo de um polipeptídeo que resulta em atividade biológica ótima e, no caso de anticorpos, pode ser convenientemente monitorizada por ensaios de atividade, por exemplo, ligação ao antígeno.

[0168] O hospedeiro de expressão pode ser adicionalmente modificado pela introdução de sequências codificando uma ou mais enzimas que intensificam a dobragem e formação de ligações de dissulfeto, i.e., foldases, chaperoninas, etc. Tais sequências podem ser constitutivamente ou indutivelmente expressas na célula hospedeira de levedura, usando vetores, marcadores, etc. como conhecido na técnica. Preferencialmente, as sequências, incluindo elementos reguladores transcricionais suficientes para o padrão de expressão desejado, são estavelmente integrados no genoma de levedura através de uma metodologia visada.

[0169] Por exemplo, o PDI eucariótico é não só um catalisador eficiente da oxidação de proteínas cisteínas e isomerização de ligações de dissulfeto, mas também exibe atividade de chaperona. A coexpressão de PDI pode facilitar a produção de proteínas ativas tendo múltiplas ligações de dissulfeto. É também de interesse a expressão de BIP (proteína de ligação à cadeia pesada de imunoglobulina); ciclofilina; e similares. Em uma modalidade da invenção, cada uma das estirpes parentais haploides expressa uma enzima de dobragem distinta, por exemplo, uma estirpe pode expressar BIP, e a outra estirpe pode expressar PDI ou combinações das mesmas.

[0170] Os termos “proteína desejada” ou “anticorpo desejado” são usados indistintamente e se referem geralmente a um anticorpo parental específico de um alvo, i.e., CGRP ou um anticorpo quimérico ou humanizado ou uma sua porção de ligação derivada do mesmo como descrito aqui. O termo “anticorpo” se destina a incluir qualquer estrutura molecular contendo cadeia de polipeptídeo com uma forma específica que se ajusta a e reconhece um epítopo, onde uma ou mais interações de ligação não covalente estabilizam o complexo entre a estrutura molecular e o epítopo. A molécula de anticorpo arquetípica é a imunoglobulina, e todos os tipos de imunoglobulinas, IgG, IgM, IgA, IgE, IgD, etc., de todas as fontes, por exemplo, humano, roedor, coelho, vaca, ovelha, porco, cão, outros mamíferos, galinha, outras aves, etc., são considerados como sendo “anticorpos”. Uma fonte preferencial para produção de anticorpos úteis como material de partida de acordo com a invenção são coelhos. Numerosas sequências codificantes de anticorpos foram descritas; e outras podem ser criadas por métodos bem conhecidos na técnica. Seus exemplos incluem anticorpos quiméricos, anticorpos humanos e outros anticorpos de mamíferos não humanos, anticorpos humanizados, anticorpos de cadeia única (tais como scFvs), corpos de camelo, nanocorpos, IgNAR (anticorpos de cadeia única derivados de tubarões), imunofarmacêuticos modulares pequenos (SMIP) e fragmentos de anticorpo tais como Fab, Fab', F(ab')2 e similares. Ver Streltsov VA, et al., Structure of a shark IgNAR antibody variable domain and modeling of an early-developmental isotype, Protein Sci. Nov 2005; 14 (11): 2901-9. Epub 30 set 2005; Greenberg AS, et al., A new antigen receptor gene family that undergoes rearrangement and extensive somatic diversification in sharks,

Nature. 9 mar 1995; 374 (6518): 168-73; Nuttall SD, et al., Isolation of the new antigen receptor from wobbegong sharks, and use as a scaffold for the display of protein loop libraries, Mol Immunol. Ag 2001; 38 (4): 313-26; Hamers-Casterman C, et al., Naturally occurring antibodies devoid of light chains, Nature. 3 jun 1993; 363 (6428): 446-8; Gill DS, et al., Biopharmaceutical drug discovery using novel protein scaffolds, Curr Opin Biotechnol. Dez 2006; 17 (6): 653-8. Epub 19 out

2006.

[0171] Por exemplo, os anticorpos ou fragmentos de ligação ao antígeno podem ser produzidos por manipulação genética. Nesta técnica, como com outros métodos, as células produtoras de anticorpos são sensibilizadas ao antígeno ou imunogênio desejado. O RNA mensageiro isolado das células produtoras de anticorpos é usado como um molde para produzir cDNA usando amplificação por PCR. Uma biblioteca de vetores, cada uma contendo um gene de cadeia pesada e um gene de cadeia leve retendo a especificidade de antígeno inicial, é produzida por inserção de seções apropriadas do cDNA de imunoglobulina amplificado nos vetores de expressão. Uma biblioteca combinatorial é construída por combinação da biblioteca de genes da cadeia pesada com a biblioteca de genes da cadeia leve. Isto resulta em uma biblioteca de clones que coexpressam uma cadeia pesada e leve (se assemelhando ao fragmento Fab ou fragmento de ligação ao antígeno de uma molécula de anticorpo). Os vetores que transportam estes genes são cotransfectados em uma célula hospedeira. Quando a síntese gênica de anticorpos é induzida no hospedeiro transfectado, as proteínas de cadeia pesada e leve se automontam para produzir anticorpos ativos que podem ser detectados por rastreamento com o antígeno ou imunógeno.

[0172] As sequências codificantes de anticorpos de interesse incluem aquelas codificadas por sequências nativas, bem como ácidos nucleicos que, em virtude da degenerescência do código genético, não são idênticos em sequência aos ácidos nucleicos divulgados e suas variantes. Os polipeptídeos variantes podem incluir substituições, adições ou deleções de aminoácidos (aa). As substituições de aminoácidos podem ser substituições de aminoácidos conservativas ou substituições para eliminar aminoácidos não essenciais, tais como para alterar um local de glicosilação ou para minimizar a dobragem incorreta por substituição ou deleção de um ou mais resíduos de cisteína que não são necessários para a função. As variantes podem ser desenhadas de modo a reter ou ter atividade biológica intensificada de uma região específica da proteína (por exemplo, um domínio funcional, resíduos de aminoácidos catalíticos, etc.). As variantes incluem também fragmentos dos polipeptídeos divulgados aqui, particularmente fragmentos biologicamente ativos e/ou fragmentos correspondendo a domínios funcionais. São conhecidas técnicas para mutagênese in vitro de genes clonados. São também incluídos na invenção em questão polipeptídeos que foram modificados usando técnicas biológicas moleculares habituais de modo a melhorar sua resistência à degradação proteolítica ou a otimizar as propriedades de solubilidade ou a torná-los mais adequados como um agente terapêutico.

[0173] Os anticorpos quiméricos podem ser produzidos por meios recombinantes por combinação das regiões de cadeia leve e pesada variáveis (VL e VH), obtidas de células produtoras de anticorpos de uma espécie com as regiões de cadeia leve e pesada constantes de outra. Os anticorpos quiméricos utilizam tipicamente regiões variáveis de roedor ou coelho e regiões constantes humanas, de modo a produzirem um anticorpo com domínios predominantemente humanos. A produção de tais anticorpos quiméricos é bem conhecida na técnica e pode ser alcançada por meios padrão (como descrito, por exemplo, na Patente dos E.U.A. N.º 5,624,659, incorporada aqui por referência em sua totalidade). É adicionalmente contemplado que as regiões constantes humanas de anticorpos quiméricos da invenção podem ser selecionadas de regiões constantes de IgG1, IgG2, IgG3 e IgG4.

[0174] Os anticorpos humanizados são manipulados para conter adicionalmente mais domínios de imunoglobulina tipo humano e incorporar somente as regiões de determinação da complementaridade do anticorpo derivado de animal. Isto é alcançado por exame cuidadoso da sequência das alças hipervariáveis das regiões variáveis do anticorpo monoclonal e seu ajuste à estrutura das cadeias de anticorpos humanos. Embora facialmente complexo, o processo é simples na prática. Ver, por exemplo, Patente dos E.U.A. N.º 6,187,287, incorporada totalmente aqui por referência.

[0175] Adicionalmente às imunoglobulinas inteiras (ou suas contrapartes recombinantes), os fragmentos de imunoglobulina compreendendo o local de ligação ao epítopo (por exemplo, Fab', F(ab')2 ou outros fragmentos) podem ser sintetizados. “Fragmento” ou imunoglobulinas mínimas podem ser desenhados utilizando técnicas de imunoglobulina recombinantes. Por exemplo, as imunoglobulinas “Fv” para uso na presente invenção podem ser produzidas por síntese de uma região de cadeia leve variável e uma região de cadeia pesada variável fundidas. As combinações de anticorpos são também de interesse, por exemplo, diacorpos, que compreendem duas especificidades de Fv distintas. Em outra modalidade da invenção, SMIP (imunofarmacêuticos de moléculas pequenas), corpos de camelo, nanocorpos e IgNAR são englobados por fragmentos de imunoglobulina.

[0176] As imunoglobulinas e fragmentos das mesmas podem ser modificados pós-translacionalmente, por exemplo, para adicionar frações efetoras tais como ligantes químicos, frações detectáveis, tais como corantes fluorescentes, enzimas, toxinas, substratos, materiais bioluminescentes,

materiais radioativos, frações quimioluminescentes e similares, ou frações de ligação específica, tais como estreptavidina, avidina ou biotina e similares, podem ser usadas nos métodos e composições da presente invenção. Exemplos de moléculas efetoras adicionais são proporcionados infra.

[0177] Uma sequência de polinucleotídeos “corresponde” a uma sequência de polipeptídeos se a tradução da sequência de polinucleotídeos de acordo com o código genético originar a sequência de polipeptídeos (i.e., a sequência de polinucleotídeos “codifica” a sequência de polipeptídeos), uma sequência de polinucleotídeos “corresponde” a outra sequência de polinucleotídeos se as duas sequências codificarem a mesma sequência de polipeptídeos.

[0178] Uma região ou domínio “heterólogo” de um construto de DNA é um segmento identificável de DNA dentro de uma molécula de DNA maior que não é encontrada em associação à molécula maior na natureza. Assim, quando a região heteróloga codifica um gene de mamífero, o gene será usualmente flanqueado por DNA que não flanqueia o DNA genômico de mamífero no genoma do organismo fonte. Outro exemplo de uma região heteróloga é um construto onde a própria sequência codificante não é encontrada na natureza (por exemplo, um cDNA onde a sequência codificante genômica contém íntrons ou sequências sintéticas tendo códons diferentes do gene nativo). Variações alélicas ou eventos mutacionais ocorrendo naturalmente não dão origem a uma região heteróloga de DNA como definido aqui.

[0179] Uma “sequência codificante” é uma sequência em grelha de códons que (em vista do código genético) corresponde a ou codifica uma sequência de proteína ou peptídeo. Duas sequências codificantes correspondem uma à outra se as sequências ou suas sequências complementares codificarem as mesmas sequências de aminoácidos. Uma sequência codificante em associação a sequências reguladoras apropriadas pode ser transcrita e traduzida em um polipeptídeo. Um sinal de poliadenilação e sequência de terminação da transcrição estarão usualmente localizados 3’ em relação à sequência codificante. Uma “sequência promotora” é uma região reguladora de DNA capaz de se ligar à polimerase de RNA em uma célula e iniciar a transcrição de uma sequência codificante a jusante (direção 3’). As sequências promotoras contêm tipicamente locais adicionais para ligação de moléculas reguladoras (por exemplo, fatores de transcrição) que afetam a transcrição da sequência codificante. Uma sequência codificante está “sob o controle” da sequência promotora ou “operacionalmente ligada” ao promotor quando a RNA polimerase se liga à sequência promotora em uma célula e transcreve a sequência codificante no mRNA, que por seu turno é traduzida na proteína codificada pela sequência codificante.

[0180] Os vetores são usados para introduzir uma substância estranha, tal como DNA, RNA ou proteína, em um organismo ou célula hospedeira. Os vetores típicos incluem vírus recombinantes (para polinucleotídeos) e lipossomos (para polipeptídeos). Um “vetor de DNA” é um replicon, tal como plasmídeo, fago ou cosmídeo, ao qual outro segmento de polinucleotídeo pode ser ligado de modo a provocar a replicação do segmento anexado. Um “vetor de expressão” é um vetor de DNA que contém sequências reguladoras que dirigirão a síntese do polipeptídeo por uma célula hospedeira apropriada. Isto significa usualmente um promotor para se ligar à RNA polimerase e iniciar a transcrição de mRNA, bem como locais de ligação ao ribossomo e sinais de iniciação para dirigir a tradução do mRNA em um polipeptídeo(s). A incorporação de uma sequência de polinucleotídeos em um vetor de expressão no local apropriado e em grelha de leitura correta, seguida por transformação de uma célula hospedeira apropriada pelo vetor, permite a produção de um polipeptídeo codificado pela referida sequência de polinucleotídeos.

[0181] “Amplificação” de sequências de polinucleotídeos é a produção in vitro de múltiplas cópias de uma sequência de ácidos nucleicos particular. A sequência amplificada está usualmente na forma de DNA. Uma variedade de técnicas para levar a cabo tal amplificação é descrita em um artigo de revisão por Van Brunt (1990, Bio/Technol., 8 (4): 291-294). A reação de cadeia de polimerase ou PCR é um protótipo de amplificação de ácidos nucleicos, e o uso da PCR aqui deve ser considerado exemplificativo de outras técnicas de amplificação adequadas.

[0182] A estrutura geral de anticorpos em vertebrados agora é bem entendida (Edelman, GM, Ann. NY Acad. Sci., 190: 5 (1971)). Os anticorpos consistem em duas cadeias de polipeptídeo leves idênticas de peso molecular aproximadamente 23.000 daltons (a “cadeia leve”) e duas cadeias pesadas idênticas de peso molecular 53.000-70.000 (a “cadeia pesada”). As quatro cadeias são unidas por ligações de dissulfeto em uma configuração em “Y” em que as cadeias leves suportam as cadeias pesadas começando na boca da configuração em “Y”. A porção de “ramificação” da configuração em “Y” é designada a região Fab; a porção de tronco da configuração em “Y” é designada a região FC. A orientação da sequência de aminoácidos corre da extremidade N- terminal no topo da configuração em “Y” até a extremidade C-terminal na parte inferior de cada cadeia. A extremidade N-terminal possui a região variável tendo especificidade para o antígeno que a provocou e tem aproximadamente 100 aminoácidos em comprimento, existindo ligeiras variações entre a cadeia leve e pesada e de anticorpo para anticorpo.

[0183] A região variável está ligada em cada cadeia a uma região constante que se estende pelo comprimento restante da cadeia e que dentro de uma classe particular de anticorpo não varia com a especificidade do anticorpo (i.e., o antígeno provocando mesma). Existem cinco classes principais conhecidas de regiões constantes que determinam a classe da molécula de imunoglobulina (IgG, IgM, IgA, IgD e IgE correspondendo a regiões constantes da cadeia pesada γ, μ, α, δ e ε (gama, mu, alfa, delta ou épsilon)). A região ou classe constante determina a função efetora subsequente do anticorpo, incluindo a ativação do complemento (Kabat, E. A., Structural Concepts in Immunology and Immunochemistry, 2ª Ed., p. 413-436, Holt, Rinehart, Winston (1976)) e outras respostas celulares (Andrews, D. W., et al., Clinical Immunobiology, pp 1-18, W. B. Sanders (1980); Kohl, S., et al., Immunology, 48: 187 (1983)); enquanto a região variável determina o antígeno com o qual reagirá. As cadeias leves são classificadas como κ (capa) ou λ (lambda). Cada classe de cadeia pesada pode ser preparada com cadeia leve capa ou lambda. As cadeias leve e pesada são ligadas covalentemente entre si, e as porções de “cauda” das duas cadeias pesadas são ligadas entre si por ligações de dissulfeto covalentes quando as imunoglobulinas são geradas por hibridomas ou por células B.

[0184] A expressão “região variável” ou “VR” se refere aos domínios dentro de cada par de cadeias leve e pesada em um anticorpo que estão envolvidos diretamente na ligação do anticorpo ao antígeno. Cada cadeia pesada tem em uma extremidade um domínio variável (VH) seguido por um número de domínios constantes. Cada cadeia leve tem um domínio variável (VL) em uma extremidade e um domínio constante na outra extremidade; o domínio constante da cadeia leve é alinhado com o primeiro domínio constante da cadeia pesada, e o domínio variável da cadeia leve é alinhado com o domínio variável da cadeia pesada.

[0185] As expressões “região determinante de complementariedade”, “região hipervariável” ou “CDR” se referem a uma ou mais das regiões hipervariáveis ou de determinação da complementaridade (CDR) encontradas nas regiões variáveis das cadeias leve ou pesada de um anticorpo (Ver Kabat, EA et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest, National Institutes of

Health, Bethesda, Md., (1987)). Estas expressões incluem as regiões hipervariáveis como definido por Kabat et al. (“Sequences of Proteins of Immunological Interest”, Kabat E., et al., US Dept. of Health and Human Services, 1983) ou as alças hipervariáveis em estruturas tridimensionais de anticorpos (Chothia e Lesk, J Mol. Biol. 196 901-917 (1987)). As CDR em cada cadeia são mantidas em grande proximidade pelas regiões estruturais e, com as CDR da outra cadeia, contribuem para a formação do local de ligação ao antígeno. Dentro das CDR existem aminoácidos selecionados que foram descritos como as regiões de determinação da seletividade (SDR) que representam os resíduos de contato críticos usados pela CDR na interação anticorpo-antígeno (Kashmiri, S., Methods, 36: 25-34 (2005)). Na presente invenção, quando resíduos específicos de aminoácidos de anticorpos ou ácidos nucleicos são referenciados por número, isto se refere geralmente à sua posição dentro de uma sequência de aminoácidos ou ácidos nucleicos especificada (i.e., identificador de sequência particular) e/ou de acordo com a numeração de Kabat et al.

[0186] As expressões “região estrutural” ou “FR” se referem a uma ou mais das regiões estruturais dentro das regiões variáveis das cadeias leve e pesada de um anticorpo (Ver Kabat, E.A. et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest, National Institutes of Health, Bethesda, Md., (1987)). Estas expressões incluem aquelas regiões de sequência de aminoácidos interpostas entre as CDR dentro das regiões variáveis das cadeias leve e pesada de um anticorpo.

[0187] “Cmáx” se refere à concentração máxima (ou pico) que um anticorpo ou outro composto alcança na área testada (por exemplo, no soro ou outro compartimento tal como líquido cefalorraquidiano) após o fármaco ter sido administrado. Por exemplo, a Cmáx no soro pode ser medida a partir do soro, por exemplo, preparado por coleta de uma amostra de sangue, permissão para que coagule e separação dos componentes sólidos por centrifugação ou outros meios para originar soro (sangue não contendo células sanguíneas nem fatores de coagulação) e, depois, detecção da concentração do analito no soro por ELISA ou outros meios conhecidos na técnica.

[0188] “AUC” se refere à área sob a curva de concentração-tempo que é expressa em unidades de mg/mL * h (ou equivalentemente mg * h/mL) a não ser que de outro modo especificado. “AUC0-t” se refere à área sob a curva de concentração-tempo do tempo = 0 até à última concentração quantificável. “AUC0-inf” se refere à área sob a curva de concentração-tempo do tempo = 0 extrapolada até ao infinito.

[0189] “Imáx” se refere à resposta farmacodinâmica máxima provocada por uma dosagem de anticorpo anti-CGRP, preferencialmente uma dosagem de 350 mg ou mais, mais tipicamente pelo menos 750 ou 1000 mg, em comparação com a resposta provocada por uma dose de anticorpo anti-CGRP inferior, por exemplo, em que tal resposta pode ser detectada pela inibição da vasodilatação após aplicação tópica de capsaicina. Anticorpos Anti-CGRP e Fragmentos de Ligação Dos Mesmos Tendo Especificidade de Ligação por CGRP

[0190] A invenção inclui especificamente o uso de anticorpos anti-CGRP específicos ou fragmentos de anticorpo referidos aqui como Ab1-Ab14 que compreende as ou consistem nas sequências de polipeptídeos CDR, VL, VH, CL, CH identificadas nas FIGs. 1A-12. Os polipeptídeos compreendidos em um anticorpo anti-CGRP especialmente preferencial, Ab6, são adicionalmente descritos abaixo. Anticorpo Ab6

[0191] Em uma modalidade exemplificativa preferencial, a invenção inclui anticorpos humanizados tendo especificidade de ligação por CGRP e possuindo uma sequência de cadeia leve variável compreendendo a sequência apresentada abaixo:

QVLTQSPSSLSASVGDRVTINCQASQSVYHNTYLAWYQQKPGKVPKQLIYDASTLASGVP SRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDVATYYCLGSYDCTNGDCFVFGGGTKVEIKR (SEQ ID NO: 222).

[0192] A invenção inclui também anticorpos humanizados tendo especificidade de ligação por CGRP e possuindo uma sequência de cadeia leve compreendendo a sequência apresentada abaixo:

QVLTQSPSSLSASVGDRVTINCQASQSVYHNTYLAWYQQKPGKVPKQLIYDASTLASGVP SRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDVATYYCLGSYDCTNGDCFVFGGGTKVEIKRTVAAPSVFI

FPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSS TLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC (SEQ ID NO: 221).

[0193] A invenção inclui adicionalmente anticorpos humanizados tendo especificidade de ligação por CGRP e possuindo uma sequência de cadeia pesada variável compreendendo a sequência apresentada abaixo:

EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAVSGIDLSGYYMNWVRQAPGKGLEWVGVIGINGATY YASWAKGRFTISRDNSKTTVYLQMNSLRAEDTAVYFCARGDIWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 202).

[0194] A invenção inclui também anticorpos humanizados tendo especificidade de ligação por CGRP e possuindo uma sequência de cadeia pesada compreendendo a sequência apresentada abaixo:

EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAVSGIDLSGYYMNWVRQAPGKGLEWVGVIGINGATY YASWAKGRFTISRDNSKTTVYLQMNSLRAEDTAVYFCARGDIWGQGTLVTVSSASTKGP SVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSS VVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDARVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPP KPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYASTYRVVS VLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVS LTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFS

CSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK (SEQ ID NO: 201).

[0195] Alternativamente, a cadeia pesada de Ab6 pode não ter a lisina C- terminal da SEQ ID NO: 201, i.e., uma sequência de cadeia pesada compreendendo a sequência apresentada abaixo:

EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAVSGIDLSGYYMNWVRQAPGKGLEWVGVIGINGATY YASWAKGRFTISRDNSKTTVYLQMNSLRAEDTAVYFCARGDIWGQGTLVTVSSASTKGP SVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSS VVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDARVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPP KPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYASTYRVVS VLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVS

LTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFS CSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG (SEQ ID NO: 566).

[0196] A invenção contempla adicionalmente anticorpos compreendendo uma ou mais das sequências de polipeptídeos das SEQ ID NO: 224; SEQ ID NO: 226 e SEQ ID NO: 228 que correspondem às regiões de determinação da complementaridade (CDR ou regiões hipervariáveis) da sequência de cadeia leve variável da SEQ ID NO: 222 ou da sequência de cadeia leve da SEQ ID NO: 221, e/ou uma ou mais das sequências de polipeptídeos das SEQ ID NO: 204; SEQ ID NO: 206 e SEQ ID NO: 208 que correspondem às regiões de determinação da complementaridade (CDR ou regiões hipervariáveis) da sequência de cadeia pesada variável da SEQ ID NO: 202 ou da sequência de cadeia pesada da SEQ ID NO: 201 ou SEQ ID NO: 566 ou combinações dessas sequências de polipeptídeos. Em outra modalidade da invenção, os anticorpos da invenção ou fragmentos dos mesmos compreendem, ou alternativamente consistem em, combinações de uma ou mais das CDR, das sequências de cadeia pesada variável e cadeia leve variável e das sequências de cadeia pesada e leve apresentadas acima, incluindo todas elas.

[0197] A invenção contempla também fragmentos do anticorpo tendo especificidade de ligação por CGRP. Em uma modalidade da invenção, os fragmentos de anticorpo da invenção compreendem a, ou alternativamente consistem na, sequência de polipeptídeos da SEQ ID NO: 222 ou SEQ ID NO: 221. Em outra modalidade da invenção, os fragmentos de anticorpo da invenção compreendem a, ou alternativamente consistem na, sequência de polipeptídeos da SEQ ID NO: 202 ou SEQ ID NO: 201 ou SEQ ID NO: 566.

[0198] Em uma modalidade adicional da invenção, os fragmentos de anticorpo tendo especificidade de ligação por CGRP compreendem, ou alternativamente consistem em, uma ou mais das sequências de polipeptídeos das SEQ ID NO: 224; SEQ ID NO: 226 e SEQ ID NO: 228 que correspondem às regiões de determinação da complementaridade (CDR ou regiões hipervariáveis) da sequência de cadeia leve variável da SEQ ID NO: 222 ou da sequência de cadeia leve da SEQ ID NO: 221.

[0199] Em uma modalidade adicional da invenção, os fragmentos de anticorpo tendo especificidade de ligação por CGRP compreendem, ou alternativamente consistem em, uma ou mais das sequências de polipeptídeos das SEQ ID NO: 204; SEQ ID NO: 206 e SEQ ID NO: 208 que correspondem às regiões de determinação da complementaridade (CDR ou regiões hipervariáveis) da sequência de cadeia pesada variável da SEQ ID NO: 202 ou da sequência de cadeia pesada da SEQ ID NO: 201 ou SEQ ID NO: 566.

[0200] A invenção contempla também fragmentos de anticorpo que incluem um ou mais dos fragmentos de anticorpo descritos aqui. Em uma modalidade da invenção, os fragmentos dos anticorpos tendo especificidade de ligação por CGRP compreendem, ou alternativamente consistem em, um, dois, três ou mais dos, incluindo todos os, seguintes fragmentos de anticorpo: a região de cadeia leve variável da SEQ ID NO: 222; a região de cadeia pesada variável da

SEQ ID NO: 202; as regiões de determinação da complementaridade (SEQ ID NO: 224; SEQ ID NO: 226 e SEQ ID NO: 228) da região de cadeia leve variável da SEQ ID NO: 222; e as regiões de determinação da complementaridade (SEQ ID NO: 204; SEQ ID NO: 206 e SEQ ID NO: 208) da região de cadeia pesada variável da SEQ ID NO: 202.

[0201] Em uma modalidade particularmente preferencial da invenção, o anticorpo anti-CGRP humanizado é Ab6, compreendendo, ou alternativamente consistindo em, SEQ ID NO: 221 e SEQ ID NO: 201 ou SEQ ID NO: 566, e tendo pelo menos uma das atividades biológicas apresentadas aqui.

[0202] Em uma modalidade particularmente preferencial adicional da invenção, os fragmentos de anticorpo compreendem, ou alternativamente consistem em, fragmentos Fab (ligação ao antígeno de fragmento) tendo especificidade de ligação por CGRP. No que diz respeito ao anticorpo Ab6, o fragmento Fab inclui a sequência de cadeia leve variável da SEQ ID NO: 222 e a sequência de cadeia pesada variável da SEQ ID NO: 202. Esta modalidade da invenção contempla adicionalmente adições, deleções e variantes da SEQ ID NO: 222 e/ou SEQ ID NO: 202 no referido Fab enquanto retém a especificidade de ligação por CGRP.

[0203] Em outra modalidade particularmente preferencial da invenção, o referido anticorpo anti-CGRP pode compreender o produto de expressão de anticorpo isolado de células recombinantes que expressam sequências de ácidos nucleicos codificando o polipeptídeo de cadeia leve variável da SEQ ID NO: 222 e o polipeptídeo de cadeia pesada variável da SEQ ID NO: 202, polipeptídeos esses que estão, opcionalmente, ligados respectivamente a polipeptídeos de região constante leve e pesada humana, por exemplo, regiões constantes de IgG1, IgG2, IgG3 ou IgG4 humanas, regiões constantes essas que podem, opcionalmente, ser modificadas para se alterar a glicosilação ou proteólise, em que as referidas células recombinantes compreendem, opcionalmente, células de levedura ou mamífero, por exemplo, células de Pichia pastoris ou CHO.

[0204] Em outra modalidade particularmente preferencial da invenção, o referido anticorpo anti-CGRP pode compreender o produto de expressão de anticorpo isolado de células recombinantes que expressam sequências de ácidos nucleicos codificando a cadeia leve da SEQ ID NO: 221 e o polipeptídeo de cadeia pesada da SEQ ID NO: 201 ou SEQ ID NO: 566, em que as referidas células recombinantes compreendem, opcionalmente, células de levedura ou mamífero, por exemplo, células de Pichia pastoris ou CHO, em que as suas regiões constantes podem ser, opcionalmente, modificadas para se alterar a glicosilação ou proteólise ou outras funções efetoras.

[0205] Em outra modalidade particularmente preferencial da invenção, qualquer um dos anticorpos anti-CGRP ou fragmentos de anticorpo acima mencionados pode ser, opcionalmente, compreendido em uma formulação como divulgado aqui, por exemplo, compreendendo histidina (L-histidina), sorbitol, polissorbato 80, tal como, por 1 mL de volume, cerca de 100 mg de anticorpo anti-CGRP, cerca de 3,1 mg de L-Histidina, cerca de 40,5 mg de Sorbitol e cerca de 0,15 mg de Polissorbato 80, tendo um pH de cerca de 5,8.

[0206] Em uma modalidade da invenção descrita aqui (infra), os fragmentos Fab podem ser produzidos por digestão enzimática (por exemplo, papaína) de Ab6. Em outra modalidade da invenção, os anticorpos anti-CGRP tais como Ab6 ou fragmentos Fab dos mesmos podem ser produzidos através de expressão em células de mamífero tais como células CHO, NSO ou HEK 293, sistemas fúngicos, de inseto ou microbianos tais como células de levedura (por exemplo levedura diploide tal como Pichia diploide) e outras estirpes de levedura. Espécies de Pichia adequadas incluem, mas não estão limitadas a, Pichia pastoris.

[0207] Em outra modalidade, os fragmentos de anticorpo podem estar presentes em uma ou mais das seguintes formas não limitantes: forma Fab, Fab', F(ab')2, Fv e anticorpo Fv de cadeia única. Em uma modalidade preferencial, os anticorpos anti-CGRP descritos aqui compreendem adicionalmente a sequência de cadeia leve constante capa compreendendo a sequência apresentada abaixo:

[0208] TVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGN SQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC (SEQ ID NO: 563).

[0209] Em outra modalidade preferencial, os anticorpos anti-CGRP descritos aqui compreendem adicionalmente a sequência de polipeptídeos de cadeia pesada constante gama-1 compreendendo a sequência apresentada abaixo ou a mesma sequência não tendo o resíduo de lisina de terminal carbóxi (SEQ ID NO: 564 e SEQ ID NO: 565, respectivamente):

[0210] ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVH

TFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCP APELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTK PREEQYASTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTL

PPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTV DKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK (SEQ ID NO: 564).

[0211] ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVH

TFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCP APELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTK PREEQYASTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTL

PPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTV DKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG (SEQ ID NO: 565).

[0212] Para clareza, qualquer anticorpo divulgado aqui se destina a incluir qualquer variante das sequências variantes de região constante divulgadas, por exemplo, Ab6 pode compreender a região constante da SEQ ID NO: 564 contendo a lisina C-terminal ou pode compreender a região constante da SEQ ID NO: 565 não tendo a lisina C-terminal. Assim, toda a divulgação aqui da cadeia pesada da SEQ ID NO: 201 inclui também uma variante não tendo o seu resíduo de lisina C-terminal, i.e., tendo a sequência de região variável de cadeia pesada de Ab6 (SEQ ID NO: 202) e a sequência de região constante da SEQ ID NO: 565. Por exemplo, a sequência codificando um anticorpo compreendendo uma lisina C-terminal na cadeia pesada pode, quando expressa em linhas de células tais como células CHO, produzir um anticorpo não tendo a referida lisina C-terminal devido à proteólise ou uma mistura de cadeias pesadas contendo ou não tendo a referida lisina C-terminal.

[0213] Em outra modalidade, a invenção contempla o uso de um anticorpo anti-CGRP isolado compreendendo uma sequência de polipeptídeo VH selecionada de: SEQ ID NO: 2, SEQ ID NO: 42, SEQ ID NO: 82, SEQ ID NO: 122, SEQ ID NO: 162, SEQ ID NO: 202, SEQ ID NO: 242, SEQ ID NO: 282, SEQ ID NO: 322, SEQ ID NO: 362, SEQ ID NO: 402, SEQ ID NO: 442, SEQ ID NO: 482, ou SEQ ID NO: 522, ou uma sua variante; e compreendendo adicionalmente uma sequência de polipeptídeo VL selecionada de: SEQ ID NO: 22, SEQ ID NO: 62, SEQ ID NO: 102, SEQ ID NO: 142, SEQ ID NO: 182, SEQ ID NO: 222, SEQ ID NO: 262, SEQ ID NO: 302, SEQ ID NO: 342, SEQ ID NO: 382, SEQ ID NO: 422, SEQ ID NO: 462, SEQ ID NO: 502, ou SEQ ID NO: 542, ou uma sua variante, em que um ou mais dos resíduos estruturais (resíduos de FR) no referido polipeptídeo VH ou VL foram substituídos por outro resíduo de aminoácido resultando em um anticorpo anti-CGRP que se liga especificamente a CGRP. A invenção contempla formas humanizadas e quiméricas desses anticorpos. Os anticorpos quiméricos podem incluir um Fc derivado de regiões constantes de IgG1, IgG2, IgG3 ou IgG4.

[0214] Em uma modalidade da invenção, os anticorpos ou polipeptídeos VH ou VL têm origem em ou são selecionados de uma ou mais populações de células

B de coelho antes do início do processo de humanização referenciado aqui.

[0215] Em outra modalidade da invenção, os anticorpos anti-CGRP e fragmentos dos mesmos não têm especificidade de ligação por CGRP-R. Em uma modalidade adicional da invenção, os anticorpos anti-CGRP e fragmentos dos mesmos inibem a associação de CGRP a CGRP-R. Em outra modalidade da invenção, os anticorpos anti-CGRP e fragmentos dos mesmos inibem a associação de CGRP a CGRP-R e/ou proteínas adicionais e/ou seus multímeros e/ou antagonizam os seus efeitos biológicos.

[0216] Como apresentado aqui, os anticorpos e fragmentos dos mesmos podem ser modificados pós-translacionalmente para adicionar frações efetoras tais como ligantes químicos, frações detectáveis tais como por exemplo corantes fluorescentes, enzimas, substratos, materiais bioluminescentes, materiais radioativos e frações quimioluminescentes, ou frações funcionais tais como por exemplo estreptavidina, avidina, biotina, uma citotoxina, um agente citotóxico e materiais radioativos.

[0217] Os anticorpos ou fragmentos dos mesmos podem ser também quimicamente modificados para proporcionarem vantagens adicionais tais como solubilidade, estabilidade e tempo de circulação (meia-vida in vivo) aumentados do polipeptídeo ou imunogenicidade diminuída (Ver Patente dos E.U.A. N.º 4,179,337). As frações químicas para derivatização podem ser selecionadas de polímeros solúveis em água tais como polietileno glicol, copolímeros de etilenoglicol/propilenoglicol, carboximetilcelulose, dextrano, álcool polivinílico e similares. Os anticorpos e fragmentos dos mesmos podem ser modificados em posições aleatórias dentro da molécula ou em posições predeterminadas dentro da molécula e podem incluir uma, duas, três ou mais frações químicas anexadas.

[0218] O polímero pode ter qualquer peso molecular e pode ser ramificado ou não ramificado. Para o polietilenoglicol, o peso molecular preferencial é entre cerca de 1 kDa e cerca de 100 kDa (o termo “cerca de” indicando que nas preparações de polietilenoglicol, algumas moléculas pesarão mais, algumas menos, do que o peso molecular indicado) para facilidade no manuseamento e fabricação. Podem ser usados outros tamanhos, dependendo do perfil terapêutico desejado (por exemplo, a duração da liberação sustentada desejada, os efeitos, se alguns na atividade biológica, a facilidade no manuseamento, o grau ou ausência de antigenicidade e outros efeitos conhecidos do polietilenoglicol para uma proteína terapêutica ou análogo). Por exemplo, o polietilenoglicol pode ter um peso molecular médio de cerca de 200, 500, 1000, 1500, 2000, 2500, 3000, 3500, 4000, 4500, 5000, 5500, 6000, 6500, 7000, 7500, 8000, 8500, 9000, 9500, 10,000, 10,500, 11,000, 11,500, 12,000, 12,500, 13,000, 13,500, 14,000, 14,500, 15,000, 15,500, 16,000, 16,500, 17,000, 17,500, 18,000, 18,500, 19,000, 19,500, 20,000, 25,000, 30,000, 35,000, 40,000, 50,000, 55,000, 60,000, 65,000, 70,000, 75,000, 80,000, 85,000, 90,000, 95,000, ou 100,000 kDa. Os polietilenoglicóis ramificados são descritos, por exemplo, na Pat. dos E.U.A. N.º 5,643,575; Morpurgo et al., Appl. Biochem. Biotechnol. 56: 59-72 (1996); Vorobjev et al., Nucleosides Nucleotides 18: 2745-2750 (1999); e Caliceti et al., Bioconjug. Chem. 10: 638-646 (1999), as divulgações de cada um dos quais são incorporadas aqui por referência.

[0219] Existe um número de métodos de anexação disponíveis para os peritos na técnica, Ver, por exemplo, EP 0 401 384, aqui incorporado por referência (acoplamento de PEG a G-CSF), Ver também Malik et al., Exp. Hematol. 20: 1028-1035 (1992) (relatando a peguilação de GM-CSF usando cloreto de tresila). Por exemplo, o polietilenoglicol pode ser covalentemente ligado através de resíduos de aminoácidos através de um grupo reativo, tal como um grupo amino ou carboxila livre. Os grupos reativos são aqueles aos quais uma molécula de polietilenoglicol ativado podem estar ligados. Os resíduos de aminoácidos tendo um grupo amino livre podem incluir resíduos de lisina e os resíduos de aminoácidos N-terminais; aqueles tendo um grupo carboxila livre podem incluir resíduos de ácido aspártico, resíduos de ácido glutâmico e o resíduo de aminoácido C-terminal. Os grupos sulfidrila podem ser também usados como um grupo reativo para anexação das moléculas de polietilenoglicol. É preferencial para propósitos terapêuticos a anexação a um grupo amino, tal como a anexação ao terminal N ou grupo lisina.

[0220] Como sugerido acima, o polietilenoglicol pode ser anexado a proteínas através de ligação a qualquer um de um número de resíduos de aminoácidos. Por exemplo, o polietilenoglicol pode ser ligado a polipeptídeos através de ligações covalentes a resíduos de lisina, histidina, ácido aspártico, ácido glutâmico ou cisteína. Uma ou mais químicas de reação podem ser empregues para anexar polietilenoglicol a resíduos de aminoácidos específicos (por exemplo, lisina, histidina, ácido aspártico, ácido glutâmico ou cisteína) ou a mais do que um tipo de resíduo de aminoácido (por exemplo, lisina, histidina, ácido aspártico, ácido glutâmico, cisteína e combinações dos mesmos).

[0221] Alternativamente, os anticorpos ou fragmentos dos mesmos podem ter meias-vidas in vivo aumentadas através de fusão com albumina (incluindo mas não se limitando a albumina do soro humana recombinante ou fragmentos dos mesmos ou variantes (Ver, por exemplo, Pat. dos E.U.A. N.º 5,876,969, concedida a 2 de mar., 1999, Patente EP 0 413 622 e Pat. dos E.U.A. N.º 5,766,883, concedida a 16 de jun, 1998, aqui incorporadas por referência em sua totalidade) ou outras proteínas sanguíneas circulantes tais como transferrina ou ferritina. Em uma modalidade preferencial, os polipeptídeos e/ou anticorpos da presente invenção (incluindo fragmentos dos mesmos ou variantes) são fundidos com a forma madura de albumina do soro humana (i.e., aminoácidos 1-585 da albumina do soro humana como mostrado nas FIGS. 1 e 2 da Patente

EP 0 322 094), que é aqui incorporada por referência na sua totalidade. Os polinucleotídeos codificando proteínas de fusão da invenção são também englobados pela invenção.

[0222] No que diz respeito às frações detectáveis, enzimas exemplificativas adicionais incluem, mas não estão limitadas a, peroxidase de rábano-silvestre, acetilcolinesterase, fosfatase alcalina, beta-galactosidase e luciferase. Materiais fluorescentes exemplificativos adicionais incluem, mas não estão limitados a, rodamina, fluoresceína, isotiocianato de fluoresceína, umbeliferona, diclorotriazinilamina, fitoeritrina e cloreto de dansila. Frações quimioluminescentes exemplificativas adicionais incluem, mas não estão limitadas a, luminol. Materiais bioluminescentes exemplificativos adicionais incluem, mas não estão limitados a, luciferina e aquorina. Materiais radioativos exemplificativos adicionais incluem, mas não estão limitados a, Iodo 125 ( 125I), Carbono 14 (14C), Enxofre 35 (35S), Trítio (3H) e Fósforo 32 (32P).

[0223] No que diz respeito às frações funcionais, agentes citotóxicos exemplificativos incluem, mas não estão limitados a, metotrexato, aminopterina, 6-mercaptopurina, 6-tioguanina, citarabina, 5-fluorouracila, descarbazina; agentes alquilantes tais como mecloretamina, tioepa, clorambucila, melfalana, carmustina (BSNU), mitomicina C, lomustina (CCNU), 1- metilnitrosoureia, ciclotosfamida, mecloretamina, bussulfano, dibromomanitol, estreptozotocina, mitomicina C, cis-diclorodiamina de platina (II) (DDP), cisplatina e carboplatina (paraplatina); antraciclinas incluindo daunorrubicina (anteriormente daunomicina), doxorrubicina (adriamicina), detorrubicina, carminomicina, idarrubicina, epirrubicina, mitoxantrona e bisantreno; antibióticos incluindo dactinomicina (actinomicina D), bleomicina, caliqueamicina, mitramicina e antramicina (AMC); e agentes antimitóticos tais como os alcaloides da vinca, vincristina e vinblastina. Outros agentes citotóxicos incluem paclitaxel (taxol), ricina, exotoxina de Pseudomonas, gemcitabina, citocalasina B, gramicidina D, brometo de etídio, emetina, etoposídeo, tenoposídeo, colquicina, di-hidróxi antracina diona, 1-desidrotestosteronana, glucocorticoides, procaína, tetracaína, lidocaína, propranolol, puromicina, procarbazina, hidróxiureia, asparaginase, corticosteroides, mitotano (O,P'- (DDD)), interferons e misturas desses agentes citotóxicos.

[0224] Agentes citotóxicos adicionais incluem, mas não estão limitados a, agentes quimioterapêuticos tais como carboplatina, cisplatina, paclitaxel, gemcitabina, caliqueamicina, doxorrubicina, 5-fluorouracila, mitomicina C, actinomicina D, ciclofosfamida, vincristina e bleomicina. Enzimas tóxicas de plantas e bactérias tais como ricina, toxina da difteria e toxina de Pseudomonas podem ser conjugadas aos anticorpos humanizados ou quiméricos, ou fragmentos de ligação dos mesmos, para gerar reagentes de morte específicos do tipo de célula (Youle, et al., Proc. Nat'l Acad. Sci. USA 77: 5483 (1980); Gilliland, et al., Proc. Nat'l Acad. Sci. USA 77: 4539 (1980); Krolick, et al., Proc. Nat'l Acad. Sci. USA 77: 5419 (1980)).

[0225] Outros agentes citotóxicos incluem ribonucleases citotóxicas como descrito por Goldenberg na Pat. dos E.U.A. N.º 6,653,104. As modalidades da invenção se relacionam também com radioimunoconjugados onde um radionuclídeo que emite partículas alfa ou beta é estavelmente ao anticorpo, ou fragmentos de ligação dos mesmos, com ou sem o uso de um agente de formação de complexos. Tais radionuclídeos incluem emissores beta tais como Fósforo-32 (32P), Escândio-47 (47Sc), Cobre-67 (67Cu), Gálio-67 (67Ga), Ítrio-88 (88Y), Ítrio-90 (90Y), Iodo-125 (125I), Iodo-131 (131I), Samário-153 (153Sm), Lutécio- 177 (177Lu), Rênio-186 (186Re) ou Rênio-188 (188Re) e emissores alfa tais como Astatina-211 (211At), Chumbo-212 (212Pb), Bismuto-212 (212Bi) ou Bismuto-213 (213Bi) ou Actínio-225 (225Ac).

[0226] São conhecidos métodos na técnica para conjugação de um anticorpo ou fragmento de ligação do mesmo a uma fração detectável e similares, tais como por exemplo aqueles métodos descritos por Hunter et al., Nature 144: 945 (1962); David et al., Biochemistry 13: 1014 (1974); Pain et al., J. Immunol. Meth. 40: 219 (1981); e Nygren, J., Histochem. and Cytochem. 30: 407 (1982).

[0227] As modalidades descritas aqui incluem adicionalmente variantes e equivalentes que são substancialmente homólogos aos anticorpos, fragmentos de anticorpo, diacorpos, SMIP, corpos de camelos, nanocorpos, IgNAR, polipeptídeos, regiões variáveis e CDR apresentados aqui. Estes podem conter, por exemplo, mutações de substituição conservativas (i.e., a substituição de um ou mais aminoácidos por aminoácidos similares). Por exemplo, substituição conservativa se refere à substituição de um aminoácido por outro dentro da mesma classe geral, por exemplo, um aminoácido ácido por outro aminoácido ácido, um aminoácido básico por outro aminoácido básico ou um aminoácido neutro por outro aminoácido neutro. O que se pretende com uma substituição de aminoácidos conservativa é bem conhecido na técnica.

[0228] Em outra modalidade, a invenção contempla sequências de polipeptídeos tendo pelo menos 90% ou mais de homologia de sequências com qualquer uma ou mais das sequências de polipeptídeo de fragmentos de anticorpo, regiões variáveis e CDR apresentadas aqui. Mais preferencialmente, a invenção contempla sequências de polipeptídeos tendo pelo menos 95% ou mais de homologia de sequências, ainda mais preferencialmente pelo menos 98% ou mais de homologia de sequências e, ainda mais preferencialmente, pelo menos 99% ou mais de homologia de sequências com qualquer uma ou mais das sequências de polipeptídeos de fragmentos de anticorpo, regiões variáveis e CDR apresentadas aqui. Os métodos para determinação da homologia entre sequências de ácidos nucleicos e aminoácidos são bem conhecidos dos peritos na técnica.

[0229] Em outra modalidade, a invenção contempla adicionalmente os homólogos de polipeptídeos acima recitados dos fragmentos de anticorpo, regiões variáveis e CDR apresentados aqui tendo adicionalmente atividade anti- CGRP. Exemplos não limitantes de atividade anti-CGRP são apresentados aqui.

[0230] A presente invenção contempla também anticorpos anti-CGRP compreendendo qualquer uma das sequências de polipeptídeos ou polinucleotídeos descritas aqui substituídas por qualquer uma das outras sequências de polinucleotídeos descritas aqui. Por exemplo, sem limitação, a presente invenção contempla anticorpos compreendendo a combinação de qualquer uma das sequências de cadeias leves e cadeias pesadas variáveis descritas aqui e contempla adicionalmente anticorpos resultando da substituição de qualquer uma das sequências de CDR descritas aqui por qualquer uma das outras sequências de CDR descritas aqui. Modalidades Exemplificativas Adicionais da Invenção

[0231] Em outra modalidade, a invenção contempla métodos de tratamento usando um ou mais anticorpos anti-CGRP humanos ou fragmentos de anticorpo dos mesmos que se ligam especificamente ao(s) mesmo(s) epítopo(s) linear(es) ou conformacional(ais) sobreposto(s) e ou competem pela ligação ao(s) mesmo(s) epítopo(s) linear(es) ou conformacional(ais) sobreposto(s) em um polipeptídeo CGRP humano intacto ou fragmento do mesmo como um anticorpo anti-CGRP humano selecionado de Ab1, Ab2, Ab3, Ab4, Ab5, Ab6, Ab7, Ab8, Ab9, Ab10, Ab11, Ab12, Ab13, ou Ab14. Em uma modalidade preferencial, o anticorpo anti-CGRP humano ou fragmento do mesmo se liga especificamente ao(s) mesmo(s) epítopo(s) linear(es) ou conformacional(ais) sobreposto(s) e ou competem pela ligação ao(s) mesmo(s)

epítopo(s) linear(es) ou conformacional(ais) sobreposto(s) em um polipeptídeo CGRP humano intacto ou um fragmento do mesmo como Ab3, Ab6, Ab13 ou Ab14.

[0232] Uma modalidade preferencial da invenção está dirigida a métodos de tratamento usando anticorpos quiméricos ou humanizados e fragmentos dos mesmos (incluindo fragmentos Fab) tendo especificidade de ligação por CGRP e inibindo as atividades biológicas mediadas pela ligação de CGRP ao receptor de CGRP. Em uma modalidade particularmente preferencial da invenção, os anticorpos anti-CGRP quiméricos ou humanizados são selecionados de Ab3, Ab6, Ab13 ou Ab14.

[0233] Em outra modalidade da invenção, o anticorpo anti-CGRP humano usado nos métodos de tratamento descritos é um anticorpo que se liga especificamente aos mesmos epítopos lineares ou conformacionais sobrepostos em um polipeptídeo CGRP intacto ou fragmento do mesmo que é (são) especificamente ligado(s) por Ab3, Ab6, Ab13 ou Ab14 como determinado por mapeamento epitópico usando fragmentos de peptídeos lineares sobrepostos que abrangem o comprimento total do polipeptídeo CGRP humano nativo.

[0234] A invenção está também dirigida a métodos de tratamento usando um anticorpo anti-CGRP que se liga ao mesmo epítopo de CGRP e/ou compete com um anticorpo anti-CGRP pela ligação a CGRP como um anticorpo ou fragmento de anticorpo divulgado aqui, incluindo mas não se limitando a um anticorpo anti-CGRP selecionado de Ab1, Ab2, Ab3, Ab4, Ab5, Ab6, Ab7, Ab8, Ab9, Ab10, Ab11, Ab12, Ab13, ou Ab14.

[0235] Em outra modalidade, a invenção está também dirigida a métodos de tratamento usando um anticorpo anti-CGRP isolado ou fragmento de anticorpo compreendendo uma ou mais das CDR contidas nas sequências de polipeptídeo VH selecionadas de: 3, 13, 23, 33, 43, 53, 63, 73, 83, 93, 103, 113,

123, ou 133, ou uma sua variante, e/ou uma ou mais das CDR contidas nas sequências de polipeptídeo VL selecionadas de: 1, 11, 21, 31, 41, 51, 61, 71, 81, 91, 101, 111, 121, ou 131 ou uma sua variante.

[0236] Em uma modalidade da invenção, o anticorpo anti-CGRP humano discutido nos dois parágrafos prévios compreende pelo menos 2 regiões de determinação da complementaridade (CDR) em cada região leve variável e pesada variável que são idênticas àquelas contidas em um anticorpo anti-CGRP humano selecionado de Ab1, Ab2, Ab3, Ab4, Ab5, Ab6, Ab7, Ab8, Ab9, Ab10, Ab11, Ab12, Ab13, ou Ab14.

[0237] Em uma modalidade preferencial, o anticorpo anti-CGRP humano usado nos métodos de tratamento descritos compreende pelo menos 2 regiões de determinação da complementaridade (CDR) em cada região leve variável e pesada variável que são idênticas àquelas contidas em Ab3 ou Ab6. Em outra modalidade, todas as CDR do anticorpo anti-CGRP humano discutido acima são idênticas às CDR contidas em um anticorpo anti-CGRP humano selecionado de Ab1, Ab2, Ab3, Ab4, Ab5, Ab6, Ab7, Ab8, Ab9, Ab10, Ab11, Ab12, Ab13, ou Ab14. Em uma modalidade preferencial, todas as CDR do anticorpo anti-CGRP humano discutido acima são idênticas às CDR contidas em um anticorpo anti-CGRP humano selecionado de Ab3 ou Ab6.

[0238] A invenção contempla adicionalmente métodos de tratamento em que o um ou mais anticorpos anti-CGRP humanos discutidos acima são aglicosilados ou se glicosilados são somente manosilados; que contêm uma região Fc que foi modificada para alterar a função efetora, meia-vida, proteólise e/ou glicosilação; são humanos, humanizados, de cadeia única ou quiméricos; e são um anticorpo humanizado derivado de um anticorpo anti-CGRP humano de coelho (parental). Uma mutação exemplificativa que prejudica a glicosilação compreende a mutação do resíduo de Asn na posição 297 de uma região constante de cadeia pesada de IgG tal como IgG1 para outro aminoácido, tal como Ala como descrito na Pat. dos E.U.A. N.º 5,624,821, que é incorporada por referência em sua totalidade.

[0239] A invenção contempla adicionalmente um ou mais anticorpos anti- CGRP humanos em que as regiões estruturais (FR) na região leve variável e nas regiões pesadas variáveis do referido anticorpo são respectivamente FR humanas que não são modificadas ou que foram modificadas pela substituição de um ou mais resíduos de FR humanos na região de cadeia leve ou pesada variável com os resíduos de FR correspondentes do anticorpo de coelho parental, e em que as referidas FR humanas foram derivadas de sequências de anticorpos de cadeia pesada e leve variáveis humanas que foram selecionadas de uma biblioteca de sequências de anticorpos da linha germinativa humana com base no seu elevado nível de homologia com as regiões de cadeia pesada ou leve variáveis de coelho correspondentes em relação a outras sequências de anticorpos da linha germinativa humana contidas na biblioteca.

[0240] A invenção contempla também um método de tratamento ou prevenção da dor de cabeça por uso excessivo de medicação, por exemplo, associada ao uso excessivo de fármacos antienxaqueca e/ou associada ao uso excessivo de triptano e/ou ergot e/ou analgésico, compreendendo administração a um paciente exibindo dor de cabeça por uso excessivo de medicação ou em risco de desenvolver dor de cabeça por uso excessivo de medicação de uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo anti-CGRP humano ou fragmento descrito aqui. A invenção contempla também que o método de tratamento pode envolver a administrar dois ou mais anticorpos anti-CGRP ou fragmentos dos mesmos e divulgados aqui. Se mais do que um anticorpo for administrado ao paciente, os múltiplos anticorpos podem ser administrados simultaneamente ou concomitantemente ou podem ser escalonados em sua administração. A atividade anti-CGRP dos anticorpos anti- CGRP da presente invenção, e fragmentos dos mesmos tendo especificidade de ligação por CGRP, pode ser também descrita por sua força de ligação ou sua afinidade por CGRP. Em uma modalidade da invenção, os anticorpos anti-CGRP da presente invenção, e fragmentos dos mesmos tendo especificidade de ligação por CGRP, se ligam a CGRP com uma constante de dissociação (KD) de menos do que ou igual a 5x10-7 M, 10-7 M, 5x10-8 M, 10-8 M, 5x10-9 M, 10-9 M, 5x10-10 M, 10- 10 M, 5x10-11 M, 10-11 M, 5x10-12 M, 10-12 M, 5x10-13 M ou 10-13 M. Preferencialmente, os anticorpos anti-CGRP e fragmentos dos mesmos se ligam a CGRP com uma constante de dissociação de menos do que ou igual a 10 -11 M, 5x10-12 M ou 10-12 M. Em outra modalidade da invenção, os anticorpos anti-CGRP da presente invenção, e fragmentos dos mesmos tendo especificidade de ligação por CGRP, se ligam a um epítopo linear ou conformacional de CGRP.

[0241] Em outra modalidade da invenção, a atividade anti-CGRP dos anticorpos anti-CGRP da presente invenção, e fragmentos dos mesmos tendo especificidade de ligação por CGRP, se ligam a CGRP com uma taxa de dissociação de menos do que ou igual a 10-4 S-1, 5x10-5 S-1, 10-5 S-1, 5x10-6 S-1, 10- 6 S-1, 5x10-7 S-1 ou 10-7 S-1.

[0242] Em uma modalidade adicional da invenção, a atividade anti-CGRP dos anticorpos anti-CGRP da presente invenção, e fragmentos dos mesmos tendo especificidade de ligação por CGRP, exibem atividade anti-CGRP por prevenção, melhoria ou redução dos sintomas de, ou alternativamente tratamento de, doenças e disfunções associadas a CGRP. Exemplos não limitantes de doenças e disfunções associadas a CGRP são apresentados aqui e incluem disfunções de dor de cabeça e enxaqueca. Polinucleotídeos Codificando Polipeptídeos de Anticorpo Anti-CGRP

[0243] Como mencionado acima, a invenção inclui especificamente o uso de anticorpos anti-CGRP específicos ou fragmentos de anticorpo referidos aqui como Ab1-Ab14 que compreende os ou consistem nos polipeptídeos CDR, VL, VH, CL e CH tendo as sequências identificadas nas FIGs. 1A-12. As sequências de ácidos nucleicos codificando os polipeptídeos VL, VH, CL e CH anteriores compreendidos em Ab1-Ab14 são também compreendidas nas FIGs. 1A-12. As sequências de ácidos nucleicos que codificam os polipeptídeos CDR, VL, VH, CL e CH de um anticorpo anti-CGRP especialmente preferencial, Ab6, são adicionalmente descritas abaixo. Anticorpo Ab6

[0244] A invenção está adicionalmente dirigida a polinucleotídeos codificando polipeptídeos de anticorpo tendo especificidade de ligação por CGRP. Em uma modalidade da invenção, os polinucleotídeos da invenção compreendem a, ou alternativamente consistem na, seguinte sequência de polinucleotídeos codificando a sequência de polipeptídeos de cadeia leve variável da SEQ ID NO: 222.

[0245] CAAGTGCTGacccagtctccatcctccctgtctgcatctgtaggagacagagtcaccatcA ATtgcCAGGCCAGTCAGAGTGTTTATCATAACACCTACCTGGCCtggtatcagcagaaaccag ggaaagttcctaagCAActgatctatGATGCATCCACTCTGGCATCTggggtcccatctcgtttcagtg gcagtggatctgggacagatttcactctcaccatcagcagcctgcagcctgaagatgttgcaacttattactgtCT GGGCAGTTATGATTGTACTAATGGTGATTGTTTTGTTttcggcggaggaaccaaggtggaaatc aaacgt (SEQ ID NO: 232).

[0246] Em uma modalidade da invenção, os polinucleotídeos da invenção compreendem a, ou alternativamente consistem na, seguinte sequência de polinucleotídeos codificando a sequência de polipeptídeos de cadeia leve da SEQ ID NO: 221.

[0247] CAAGTGCTGacccagtctccatcctccctgtctgcatctgtaggagacagagtcaccatcA ATtgcCAGGCCAGTCAGAGTGTTTATCATAACACCTACCTGGCCtggtatcagcagaaaccag ggaaagttcctaagCAActgatctatGATGCATCCACTCTGGCATCTggggtcccatctcgtttcagtg gcagtggatctgggacagatttcactctcaccatcagcagcctgcagcctgaagatgttgcaacttattactgtCT GGGCAGTTATGATTGTACTAATGGTGATTGTTTTGTTttcggcggaggaaccaaggtggaaatc aaacgtACGGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAA

ATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAA GTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACA GAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAA

AGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAG CTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGTTAG (SEQ ID NO: 231).

[0248] Em outra modalidade da invenção, os polinucleotídeos da invenção compreendem a, ou alternativamente consistem na, seguinte sequência de polinucleotídeos codificando a sequência de polipeptídeos de cadeia pesada variável da SEQ ID NO: 202.

[0249] gaggtgcagctTgtggagtctgggggaggcttggtccagcctggggggtccctgagactctcc tgtgcaGTCtctggaATCGACCTCagtGGCTACTACATGAACtgggtccgtcaggctccagggaagg ggctggagtgggtcGGAGTCATTGGTATTAATGGTGCCACATACTACGCGAGCTGGGCGA AAGGCcgattcaccatctccagagacaattccaagACCACGGTGtatcttcaaatgaacagcctgagagc tgaggacactgctgtgtatTTCtgtGCTAGAGGGGACATCtggggccaagggaccctcgtcaccgtcTC GAGC (SEQ ID NO: 212).

[0250] Em uma modalidade da invenção, os polinucleotídeos da invenção compreendem a, ou alternativamente consistem na, seguinte sequência de polinucleotídeos codificando a sequência de polipeptídeos de cadeia pesada da SEQ ID NO: 201.

[0251] gaggtgcagctTgtggagtctgggggaggcttggtccagcctggggggtccctgagactctcc tgtgcaGTCtctggaATCGACCTCagtGGCTACTACATGAACtgggtccgtcaggctccagggaagg ggctggagtgggtcGGAGTCATTGGTATTAATGGTGCCACATACTACGCGAGCTGGGCGA AAGGCcgattcaccatctccagagacaattccaagACCACGGTGtatcttcaaatgaacagcctgagagc tgaggacactgctgtgtatTTCtgtGCTAGAGGGGACATCtggggccaagggaccctcgtcaccgtcTC GAGCGCCTCCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCAcCCTCCTCCaAGAGCACC

TCTGGGGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTG ACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTC CTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCT TGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGG ACGCGAGAGTTGAGCCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACATGCCCACCGTGCCCAG

CACCTGAACTCCTGGGGGGACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACAC CCTCATGaTCTCCCgGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGA

AGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCA AGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACGCCAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTC ACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAAC AAAGCCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGA GAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTC AGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAG AGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGAC GGCTCCTTCTTCCTCTACAGCAAGCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGG

AACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGA GCCTCTCCCTGTCTCCGGGTAAATGA (SEQ ID NO: 211).

[0252] Em uma modalidade da invenção, os polinucleotídeos da invenção compreendem a, ou alternativamente consistem na, seguinte sequência de polinucleotídeos codificando a sequência de polipeptídeos de cadeia pesada da SEQ ID NO: 566: gaggtgcagctTgtggagtctgggggaggcttggtccagcctggggggtccctgagactctcctgtgca GTCtctggaATCGACCTCagtGGCTACTACATGAACtgggtccgtcaggctccagggaaggggctgg agtgggtcGGAGTCATTGGTATTAATGGTGCCACATACTACGCGAGCTGGGCGAAAGG CcgattcaccatctccagagacaattccaagACCACGGTGtatcttcaaatgaacagcctgagagctgagg acactgctgtgtatTTCtgtGCTAGAGGGGACATCtggggccaagggaccctcgtcaccgtcTCGAGC GCCTCCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCAcCCTCCTCCaAGAGCACCTCTGG

GGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGT GTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACA GTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGC ACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACGCG AGAGTTGAGCCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACATGCCCACCGTGCCCAGCACCTG

AACTCCTGGGGGGACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCAT GaTCTCCCgGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCC

TGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAA AGCCGCGGGAGGAGCAGTACGCCAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCC TGCACCAGGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGCC CTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCA CAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTG ACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAAT GGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCC TTCTTCCTCTACAGCAAGCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTC

TTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAGCCTCT CCCTGTCTCCGGGTTGA (SEQ ID NO: 567).

[0253] Em uma modalidade adicional da invenção, os polinucleotídeos codificando fragmentos de anticorpo tendo especificidade de ligação por CGRP compreendem, ou alternativamente consistem em, uma ou mais das sequências de polinucleotídeos da SEQ ID NO: 234; SEQ ID NO: 236 e SEQ ID NO: 238 que correspondem a polinucleotídeos codificando as regiões de determinação da complementaridade (CDR ou regiões hipervariáveis) da sequência variável de cadeia leve da SEQ ID NO: 222 ou da sequência de cadeia leve da SEQ ID NO: 221.

[0254] Em uma modalidade adicional da invenção, os polinucleotídeos codificando fragmentos de anticorpo tendo especificidade de ligação por CGRP compreendem, ou alternativamente consistem em, uma ou mais das sequências de polinucleotídeos da SEQ ID NO: 214; SEQ ID NO: 216 e SEQ ID NO: 218 que correspondem a polinucleotídeos codificando as regiões de determinação da complementaridade (CDR ou regiões hipervariáveis) da sequência variável de cadeia pesada da SEQ ID NO: 202 ou da sequência de cadeia pesada da SEQ ID NO: 201 ou SEQ ID NO: 566.

[0255] A invenção contempla também sequências de polinucleotídeos incluindo uma ou mais das sequências de polinucleotídeos codificando fragmentos de anticorpo descritas aqui. Em uma modalidade da invenção, polinucleotídeos codificando fragmentos de anticorpo tendo especificidade de ligação por CGRP compreendem, ou alternativamente consistem em, um, dois, três ou mais dos, incluindo todos os, seguintes polinucleotídeos codificando fragmentos de anticorpo: o polinucleotídeo SEQ ID NO: 232 codificando a sequência variável de cadeia leve da SEQ ID NO: 222; o polinucleotídeo SEQ ID NO: 231 codificando a sequência de cadeia leve da SEQ ID NO: 221; o polinucleotídeo SEQ ID NO: 212 codificando a sequência variável de cadeia pesada da SEQ ID NO: 202; o polinucleotídeo SEQ ID NO: 211 codificando a sequência de cadeia pesada da SEQ ID NO: 201; o polinucleotídeo SEQ ID NO: 567 codificando a sequência de cadeia pesada da SEQ ID NO: 566; polinucleotídeos codificando as regiões de determinação da complementaridade (SEQ ID NO: 234; SEQ ID NO: 236 e SEQ ID NO: 238) da sequência variável de cadeia leve da SEQ ID NO: 222 ou da sequência de cadeia leve da SEQ ID NO: 221; e polinucleotídeos codificando as regiões de determinação da complementaridade (SEQ ID NO: 214; SEQ ID NO: 216 e SEQ ID NO: 218) da sequência variável de cadeia pesada da SEQ ID NO: 202 ou da sequência de cadeia pesada da SEQ ID NO: 201 ou SEQ ID NO: 566.

[0256] Em uma modalidade preferencial da invenção, os polinucleotídeos da invenção compreendem, ou alternativamente consistem em, polinucleotídeos codificando Fab (ligação ao antígeno de fragmento) fragmentos tendo especificidade de ligação por CGRP. No que diz respeito ao anticorpo Ab6, os polinucleotídeos codificando o anticorpo Ab6 de comprimento total compreendem o, ou alternativamente consistem no, polinucleotídeo SEQ ID NO: 231 codificando a sequência de cadeia leve da SEQ ID NO: 221 e o polinucleotídeo SEQ ID NO: 211 codificando a sequência de cadeia pesada da SEQ ID NO: 201 ou o polinucleotídeo SEQ ID NO: 567 codificando a sequência de cadeia pesada da SEQ ID NO: 566.

[0257] Outra modalidade da invenção contempla estes polinucleotídeos incorporados em um vetor de expressão para expressão em células de mamífero tais como CHO, NSO, HEK-293 ou em sistemas fúngicos, de inseto ou microbianos tais como células de levedura tal como a levedura Pichia. Espécies de Pichia adequadas incluem, mas não estão limitadas a, Pichia pastoris. Em uma modalidade da invenção descrita aqui (infra), os fragmentos Fab podem ser produzidos por digestão enzimática (por exemplo, papaína) de Ab6 após expressão dos polinucleotídeos de comprimento total em um hospedeiro adequado. Em outra modalidade da invenção, os anticorpos anti-CGRP tais como Ab6 ou fragmentos Fab dos mesmos podem ser produzidos através de expressão de polinucleotídeos Ab6 em células de mamífero tais como células CHO, NSO ou HEK 293, sistemas fúngicos, de inseto ou microbianos tais como células de levedura (por exemplo levedura diploide tal como Pichia diploide) e outras estirpes de levedura. Espécies de Pichia adequadas incluem, mas não estão limitadas a, Pichia pastoris.

[0258] Em uma modalidade, a invenção está dirigida a um polinucleotídeo isolado compreendendo um polinucleotídeo codificando uma sequência de aminoácidos de anticorpo VH anti-CGRP selecionada de SEQ ID NO: 2, SEQ ID NO: 42, SEQ ID NO: 82, SEQ ID NO: 122, SEQ ID NO: 162, SEQ ID NO: 202, SEQ ID NO: 242, SEQ ID NO: 282, SEQ ID NO: 322, SEQ ID NO: 362, SEQ ID NO: 402, SEQ ID NO: 442, SEQ ID NO: 482, ou SEQ ID NO: 522 ou codificando uma sua variante em que pelo menos um resíduo estrutural (resíduo de FR) foi substituído por um aminoácido presente na posição correspondente em um polipeptídeo VH de anticorpo anti-CGRP de coelho ou uma substituição de aminoácidos conservativa.

[0259] Em outra modalidade, a invenção está dirigida a um polinucleotídeo isolado compreendendo a sequência de polinucleotídeos codificando uma sequência de aminoácidos de anticorpo VL anti-CGRP de SEQ ID NO: 22, SEQ ID NO: 62, SEQ ID NO: 102, SEQ ID NO: 142, SEQ ID NO: 182, SEQ ID NO: 222, SEQ ID NO: 262, SEQ ID NO: 302, SEQ ID NO: 342, SEQ ID NO: 382, SEQ ID NO: 422, SEQ ID NO: 462, SEQ ID NO: 502, ou SEQ ID NO: 542 ou codificando uma sua variante em que pelo menos um resíduo estrutural (resíduo de FR) foi substituído por um aminoácido presente na posição correspondente em um polipeptídeo VL de anticorpo anti-CGRP de coelho ou uma substituição de aminoácidos conservativa.

[0260] Ainda em outra modalidade, a invenção está dirigida a um ou mais polinucleotídeos heterólogos compreendendo uma sequência codificando os polipeptídeos contidos em SEQ ID NO: 22 e SEQ ID NO: 2; SEQ ID NO: 62 e SEQ ID NO: 42; SEQ ID NO: 102 e SEQ ID NO: 82; SEQ ID NO: 142 e SEQ ID NO: 122; SEQ ID NO: 182 e SEQ ID NO: 162; SEQ ID NO: 222 e SEQ ID NO: 202; SEQ ID NO: 262 e SEQ ID NO: 242; SEQ ID NO: 302 e SEQ ID NO: 282; SEQ ID NO: 342 e SEQ ID NO: 322; SEQ ID NO: 382 e SEQ ID NO: 362; SEQ ID NO: 422 e SEQ ID NO: 402; SEQ ID NO: 462 e SEQ ID NO: 442; SEQ ID NO: 502 e SEQ ID NO: 482; ou SEQ ID NO: 542 e SEQ ID NO: 522.

[0261] Em outra modalidade, a invenção está dirigida a um polinucleotídeo isolado que expressa um polipeptídeo contendo pelo menos um polipeptídeo CDR derivado de um anticorpo anti-CGRP em que o referido polipeptídeo expresso sozinho se liga especificamente a CGRP ou se liga especificamente a CGRP quando expresso em associação a outra sequência de polinucleotídeos que expressa um polipeptídeo contendo pelo menos um polipeptídeo CDR derivado de um anticorpo anti-CGRP em que a referida pelo menos uma CDR é selecionada daquelas contidas nos polipeptídeos VL ou VH de SEQ ID NO: 22, SEQ ID NO: 2, SEQ ID NO: 62, SEQ ID NO: 42, SEQ ID NO: 102, SEQ ID NO: 82, SEQ ID NO: 142, SEQ ID NO: 122, SEQ ID NO: 182, SEQ ID NO: 162, SEQ ID NO: 222, SEQ ID NO: 202, SEQ ID NO: 262, SEQ ID NO: 242, SEQ ID NO: 302, SEQ ID NO: 282, SEQ ID NO: 342, SEQ ID NO: 322, SEQ ID NO: 382, SEQ ID NO: 362, SEQ ID NO: 422, SEQ ID NO: 402, SEQ ID NO: 462, SEQ ID NO: 442, SEQ ID NO: 502, SEQ ID NO: 482, SEQ ID NO: 542, ou SEQ ID NO: 522.

[0262] Células hospedeiras e vetores compreendendo os referidos polinucleotídeos são também contemplados.

[0263] A invenção contempla adicionalmente vetores compreendendo as sequências de polinucleotídeos codificando as sequências de polipeptídeos de cadeia pesada e leve variáveis, bem como as regiões de determinação da complementaridade individuais (CDR ou regiões hipervariáveis), como apresentado aqui, bem como células hospedeiras compreendendo as referidas sequências de vetor. Em uma modalidade da invenção, a célula hospedeira é uma célula de levedura. Em outra modalidade da invenção, a célula hospedeira de levedura pertence ao gênero Pichia. Métodos de Produção de Anticorpos e Fragmentos dos mesmos

[0264] Em outra modalidade, a presente invenção contempla métodos para produção de anticorpos anti-CGRP e fragmentos dos mesmos. Métodos para produção de anticorpos e fragmentos dos mesmos secretados de estirpes poliploidais, preferencialmente estirpes diploides ou tetraploides de levedura competente correspondente são ensinados, por exemplo, na publicação do pedido de patente dos E.U.A. N.º U.S. 2009/0022659 em nome de Olson et al. e na patente dos E.U.A. N.º 7,935,340 em nome de Garcia-Martinez et al., as divulgações de cada uma das quais são aqui incorporadas por referência em suas totalidades. Métodos para produção de anticorpos e fragmentos dos mesmos em células de mamífero, por exemplo, células CHO são adicionalmente bem conhecidos na técnica.

[0265] Outros métodos de produção de anticorpos são também bem conhecidos dos peritos na técnica. Por exemplo, métodos de produção de anticorpos quiméricos são agora bem conhecidos na técnica (Ver, por exemplo, Patente dos E.U.A. N.º 4,816,567 em nome de Cabilly et al.; Morrison et al., P.N.A.S. USA, 81: 8651-55 (1984); Neuberger, M.S. et al., Nature, 314: 268-270 (1985); Boulianne, G.L. et al., Nature, 312: 643-46 (1984), as divulgações de cada um dos quais são aqui incorporadas por referência em suas totalidades).

[0266] Do mesmo modo, outros métodos de produção de anticorpos humanizados são agora bem conhecidos na técnica (Ver, por exemplo, Patentes dos E.U.A. N.os 5,530,101, 5,585,089, 5,693,762 e 6,180,370 em nome de Queen et al.; Patentes dos E.U.A. N.os. 5,225,539 e 6,548,640 em nome de Winter; Patentes dos E.U.A. N.os 6,054,297, 6,407,213 e 6,639,055 em nome de Carter et al.; Patente dos E.U.A. N.º 6,632,927 em nome de Adair; Jones, P.T. et al., Nature, 321: 522-525 (1986); Reichmann, L., et al., Nature, 332: 323-327 (1988); Verhoeyen, M, et al., Science, 239: 1534-36 (1988), as divulgações de cada um dos quais são aqui incorporadas por referência em suas totalidades).

[0267] O termo “analgésico opioide” se refere aqui a todos os fármacos, naturais ou sintéticos, com ações tipo morfina. Os analgésicos opioides sintéticos e semissintéticos são derivados de cinco classes químicas de composto: fenantrenos; fenil-heptilaminas; fenilpiperidinas; morfinanos; e benzomorfanos, todos os quais estão dentro do escopo do termo. Analgésicos opioides exemplificativos incluem codeína, di-hidrocodeína, diacetilmorfina, hidrocodona, hidromorfona, levorfanol, oximorfona, alfentanil, buprenorfina, butorfanol, fentanil, sufentanil, meperidina, metadona, nalbufina, propoxifeno e pentazocina ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.

[0268] O termo “AINE” se refere a um composto anti-inflamatório não esteroide. Os AINE são classificados em virtude de sua capacidade de inibirem a ciclo-oxigenase. A ciclo-oxigenase 1 e a ciclo-oxigenase 2 são duas principais isoformas da ciclo-oxigenase e os AINE mais padrão são inibidores mistos das duas isoformas. A maioria dos AINE padrão se enquadra em uma das seguintes cinco categorias estruturais: (1) derivados de ácido propiônico, tais como ibuprofeno, naproxeno, naprosina, diclofenac e cetoprofeno; (2) derivados de ácido acético, tais como tolmetina e slindac; (3) derivados de ácido fenâmico, tais como ácido mefenâmico e ácido meclofenâmico; (4) derivados de ácido bifenilcarboxílico, tais como diflunisal e flufenisal; e (5) oxicams, tais como piroxim, sudoxicam e isoxicam. Foi descrita outra classe de AINE que inibe seletivamente a ciclo-oxigenase 2. Os inibidores de Cox-2 foram descritos, por exemplo, nas Pat. dos E.U.A. N.os 5,616,601; 5,604,260; 5,593,994; 5,550,142; 5,536,752; 5,521,213; 5,475,995; 5,639,780; 5,604,253; 5,552,422; 5,510,368; 5,436,265; 5,409,944; e 5,130,311, todas as quais são deste modo incorporadas por referência. Certos inibidores de COX-2 exemplificativos incluem celecoxib (SC-58635), DUP-697, flosulida (CGP-28238), meloxicam, ácido 6-metoxi-2 naftilacético (6-MNA), rofecoxib, MK-966, nabumetona (pró-fármaco para 6- MNA), nimesulida, NS-398, SC-5766, SC-58215, T-614; ou suas combinações.

[0269] Em algumas modalidades, aspirina e/ou acetaminofeno podem ser tomados em conjunção com o anticorpo contra CGRP em questão ou fragmento. A aspirina é outro tipo de composto anti-inflamatório não esteroide.

[0270] O sujeito ao qual a formulação farmacêutica é administrada pode ser, por exemplo, qualquer animal humano ou não humano que está com necessidade de tal tratamento, prevenção e/ou melhoria ou que beneficiaria de outro modo da inibição ou atenuação da dor de cabeça por uso excessivo de medicação. Por exemplo, o sujeito pode ser um indivíduo com está diagnosticado com, ou que é considerado como estando em risco de ser afligido por, dor de cabeça por uso excessivo de medicação. A presente invenção inclui adicionalmente o uso de qualquer uma das formulações farmacêuticas divulgadas aqui na fabricação de um medicamento para o tratamento, prevenção e/ou melhoria da dor de cabeça por uso excessivo de medicação. Administração

[0271] Em uma modalidade da invenção, os anticorpos anti-CGRP descritos aqui, ou fragmentos de ligação a CGRP dos mesmos, bem como combinações dos referidos anticorpos ou fragmentos de anticorpo, são administrados a um sujeito a uma concentração de entre cerca de 0,1 e 100,0 mg/kg de peso corporal do sujeito receptor. Em uma modalidade preferencial da invenção, os anticorpos anti-CGRP descritos aqui, ou fragmentos de ligação a CGRP dos mesmos, bem como combinações dos referidos anticorpos ou fragmentos de anticorpo, são administrados a um sujeito a uma concentração de cerca de 0,4 mg/kg de peso corporal do sujeito receptor e/ou a uma dosagem de 100 ou 300 mg. Em uma modalidade preferencial da invenção, os anticorpos anti-CGRP descritos aqui, ou fragmentos de ligação a CGRP dos mesmos, bem como combinações dos referidos anticorpos ou fragmentos de anticorpo, são administrados a um sujeito receptor com uma frequência de uma vez a cada vinte e seis semanas ou seis meses ou menos, tal como uma vez a cada dezesseis semanas ou quatro meses ou menos, uma vez a cada oito semanas ou dois meses ou menos, uma vez a cada quatro semanas ou mensalmente ou menos, uma vez a cada duas semanas ou bimensalmente ou menos, uma vez a cada semana ou menos ou uma vez por dia ou menos. Em geral, a administrar doses sequenciais pode variar por mais ou menos alguns dias da programação acima mencionada, por exemplo, a administração a cada 3 meses ou a cada 12 semanas inclui administrar uma dose variando do dia de programação por mais ou menos 1, 2, 3, 4, 5, 5 ou 7 dias.

[0272] Os fragmentos Fab podem ser administrados a cada duas semanas ou menos, a cada semana ou menos, uma vez ao dia ou menos, múltiplas vezes por dia e/ou a cada poucas horas. Em uma modalidade da invenção, um paciente recebe fragmentos Fab de 0,1 mg/kg a 40 mg/kg por dia dados em doses divididas de 1 a 6 vezes por dia ou em uma forma de liberação sustentada, eficaz para se obterem os resultados desejados.

[0273] É para ser entendido que a concentração do anticorpo ou Fab administrado a um dado paciente pode ser maior ou menor do que as concentrações de administração exemplificativas apresentadas acima.

[0274] Um perito na técnica seria capaz de determinar uma dosagem e frequência de administração eficazes através de experimentação de rotina, por exemplo guiada pela divulgação aqui e pelos ensinamentos em Goodman, LS, Gilman, A., Brunton, LL, Lazo, JS & Parker, KL (2006). Goodman & Gilman's the pharmacological basis of therapeutics. Nova Iorque: McGraw-Hill; Howland, R. D., Mycek, M. J., Harvey, R. A., Champe, P. C., & Mycek, M. J. (2006). Pharmacology. Lippincott's illustrated reviews. Filadélfia: Lippincott Williams & Wilkins; and Golan, D. E. (2008). Principles of pharmacology: the pathophysiologic basis of drug therapy. Filadélfia, Pa., [etc.]: Lippincott Williams & Wilkins.

[0275] Em outra modalidade da invenção, os anticorpos anti-CGRP descritos aqui, ou fragmentos de ligação a CGRP dos mesmos, bem como combinações dos referidos anticorpos ou fragmentos de anticorpo, são administrados a um sujeito em uma formulação farmacêutica.

[0276] Uma “composição farmacêutica” se refere a uma composição química ou biológica adequada para administração a um mamífero. Tais composições podem ser especificamente formuladas para administração através de um ou mais de um número de vias, incluindo mas não se limitando a bucal, epicutânea, epidural, inalação, intra-arterial, intracardíaca, intracerebroventricular, intradérmica, intramuscular, intranasal, intraocular, intraperitoneal, intraespinhal, intratecal, intravenosa, oral, parenteral, retalmente através de um enema ou supositório, subcutânea, subdérmica, sublingual, transdérmica e transmucosal, preferencialmente intravenosa. Adicionalmente, a administração pode ocorrer por meio de injeção, pó, líquido, gel, gotas ou outros meios de administração.

[0277] Um “excipiente farmacêutico” ou um “excipiente farmaceuticamente aceitável” é um transportador, usualmente um líquido, no qual é formulado um agente terapêutico ativo. Em uma modalidade da invenção, o agente terapêutico ativo é um anticorpo humanizado descrito aqui ou um ou mais fragmentos dos mesmos. O excipiente não proporciona geralmente nenhuma atividade farmacológica à formulação, embora possa proporcionar estabilidade química e/ou biológica e características de liberação. Formulações exemplificativas podem ser encontradas, por exemplo, em Remington's Pharmaceutical Sciences, 19ª Ed., Grennaro, A., Ed., 1995 que é incorporado por referência.

[0278] Como usado aqui, “transportador farmaceuticamente aceitável” ou “excipiente” inclui todo e qualquer solvente, meio de dispersão, revestimento, agente antibacteriano e antifúngico, agente isotônico e retardador de absorção que seja fisiologicamente compatível. Em uma modalidade, o transportador é adequado para administração parenteral. Alternativamente, o transportador pode ser adequado para administrar por via intravenosa, intraperitoneal, intramuscular ou sublingual. Os transportadores farmaceuticamente aceitáveis incluem soluções ou dispersões aquosas estéreis e pós estéreis para a preparação extemporânea de soluções ou dispersões injetáveis estéreis. O uso de tais meios e agentes para substâncias farmaceuticamente ativas é bem conhecido na técnica. Exceto na medida em que qualquer meio ou agente convencional seja incompatível com o composto ativo é contemplado uso do mesmo nas composições farmacêuticas da invenção. Compostos ativos suplementares podem ser também incorporados nas composições.

[0279] As composições farmacêuticas têm tipicamente de ser estéreis e estáveis sob as condições de fabricação e armazenamento. A invenção contempla que a composição farmacêutica esteja presente na forma liofilizada. A composição pode ser formulada como uma solução, microemulsão, lipossomo ou outra estrutura ordenada adequada para elevada concentração de fármaco. O transportador pode ser um solvente ou meio de dispersão contendo, por exemplo, água, etanol, poliol (por exemplo, glicerol, propilenoglicol e polietilenoglicol líquido) e suas misturas adequadas. A invenção contempla adicionalmente a inclusão de um estabilizante na composição farmacêutica. A fluidez apropriada pode ser mantida, por exemplo, pela manutenção do tamanho de partículas exigido no caso de dispersão e pelo uso de tensoativos.

[0280] Em muitos casos será preferencial incluir agentes isotônicos, por exemplo, açúcares, poliálcoois tais como manitol, sorbitol ou cloreto de sódio na composição. A absorção prolongada das composições injetáveis pode ser conseguida por inclusão na composição de um agente que retarda a absorção, por exemplo, sais de monoestearato e gelatina. Além disso, o polipeptídeo alcalino pode ser formulado em uma formulação de liberação no tempo, por exemplo em uma composição que inclui um polímero de liberação lenta. Os compostos ativos podem ser preparados com transportadores que protegerão o composto contra a liberação rápida, tais como uma formulação de liberação controlada, incluindo implantes e sistemas de administração microencapsulados. Podem ser usados polímeros biodegradáveis, biocompatíveis, tais como acetato de etileno de vinila, polianidretos, ácido poliglicólico, colágeno, poliortoésteres, ácido poliláctico e copolímeros polilácticos e poliglicólicos (PLG). Muitos métodos para a preparação de tais formulações são conhecidos dos peritos na técnica.

[0281] Uma composição exemplificativa compreende, consiste essencialmente em ou consiste em um anticorpo anti-CGRP ou fragmento do mesmo (por exemplo, Ab6), um excipiente tal como histidina, um agente isotônico tal como sorbitol e um tensoativo tal como polissorbato 80 em uma solução aquosa. Por exemplo, a composição pode compreender, consistir essencialmente em ou consistir em histidina (L-histidina), sorbitol, polissorbato 80, tal como, por 1 mL de volume, cerca de 100 mg de anticorpo anti-CGRP (por exemplo, Ab6), cerca de 3,1 mg de L-Histidina, cerca de 40,5 mg de Sorbitol e cerca de 0,15 mg de Polissorbato 80, tendo um pH de cerca de 5,8 ou aproximadamente essa constituição, por exemplo, dentro de 10% desses valores, dentro de 5% desses valores, dentro de 1% desses valores, dentro de 0,5% desses valores ou dentro de 0,1% desses valores, e água. Por exemplo, o valor do pH pode estar dentro de 10% de 5,8, i.e., entre 5,22 e 6,38. O anticorpo Ab6 pode compreender os ou consistir nos polipeptídeos de cadeia leve e pesada variáveis da SEQ ID NO: 222 e SEQ ID NO: 202, respectivamente, ou nos polipeptídeos de cadeia leve e pesada da SEQ ID NO: 221 e SEQ ID NO: 201, respectivamente, ou nos polipeptídeos de cadeia leve e pesada da SEQ ID NO:

221 e SEQ ID NO: 566, respectivamente.

A composição pode ser na forma de uma solução aquosa ou um concentrado (por exemplo, liofilizado) que, quando reconstituído, por exemplo, por adição de água, origina a constituição acima mencionada.

Uma composição exemplificativa consiste em, por mL, 100 mg dos polipeptídeos de cadeia leve e pesada da SEQ ID NO: 221 e SEQ ID NO: 201, respectivamente, cerca de 3,1 mg de L-Histidina, cerca de 40,5 mg de Sorbitol e cerca de 0,15 mg de Polissorbato 80 e água Q.S ou aproximadamente essa constituição, por exemplo, dentro de 10% dessas quantidades, dentro de 5% dessas quantidades, dentro de 1% dessas quantidades, dentro de 0,5% dessas quantidades ou dentro de 0,1% dessas quantidades.

Outra composição exemplificativa consiste em, por mL, 100 mg dos polipeptídeos de cadeia leve e pesada da SEQ ID NO: 221 e SEQ ID NO: 566, respectivamente, cerca de 3,1 mg de L-Histidina, cerca de 40,5 mg de Sorbitol e cerca de 0,15 mg de Polissorbato 80 e água Q.S ou aproximadamente essa constituição, por exemplo, dentro de 10% dessas quantidades, dentro de 5% dessas quantidades, dentro de 1% dessas quantidades, dentro de 0,5% dessas quantidades ou dentro de 0,1% dessas quantidades.

A composição pode ser adequada para administrar por via intravenosa ou subcutânea, preferencialmente administrar por via intravenosa.

Por exemplo, a composição pode ser adequada para mistura com uma solução intravenosa (tal como cloreto de sódio a 0,9%) em uma quantidade de entre cerca de 100 mg e cerca de 300 mg de anticorpo adicionada a 100 mL de solução intravenosa.

Preferencialmente, a composição pode ser estável na prateleira durante pelo menos 1, 3, 6, 12, 18 ou 24 meses, por exemplo, mostrando formação de agregados de não mais do que 5% ou mais do que 10% do anticorpo ou fragmento após armazenamento à temperatura ambiente ou quando refrigerada a 4 °C durante a duração especificada ou em um teste de envelhecimento acelerado que simula o armazenamento durante essa duração.

[0282] Para cada uma das modalidades enumeradas, os compostos podem ser administrados por uma variedade de formas de dosagem. É contemplada qualquer forma de dosagem biologicamente aceitável conhecida de peritos na técnica e suas combinações. Exemplos de tais formas de dosagem incluem, sem limitação, pós reconstituíveis, elixires, líquidos, soluções, suspensões, emulsões, pós, grânulos, partículas, micropartículas, grânulos dispersáveis, cápsulas, inalantes, inalantes de aerossóis, adesivos, inalantes de partículas, implantes, implantes de depósito, injetáveis (incluindo subcutâneos, intramusculares, intravenosos e intradérmicos, preferencialmente intravenosos), infusões e suas combinações.

[0283] A descrição acima de várias modalidades ilustradas da invenção não se destina a ser exaustiva ou a limitar a invenção à forma precisa revelada. Embora modalidades específicas da, e exemplos da, invenção sejam descritos aqui para propósitos ilustrativos, várias modificações equivalentes são possíveis dentro do escopo da invenção, como os peritos na técnica reconhecerão. Os ensinamentos proporcionados aqui da invenção podem ser aplicados a outros propósitos, sem ser os exemplos descritos acima.

[0284] Estas e outras mudanças podem ser feitas na invenção à luz da descrição detalhada acima. Em geral, nas seguintes reivindicações, os termos usados não devem ser interpretados como limitando a invenção às modalidades específicas divulgadas no relatório descritivo e nas reivindicações. Por conseguinte, a invenção não está limitada pela divulgação mas, ao invés, o escopo da invenção é para ser determinado inteiramente pelas seguintes reivindicações.

[0285] A invenção pode ser praticada em modos sem ser aqueles particularmente descritos na descrição anterior e exemplos. Numerosas modificações e variações da invenção são possíveis à luz dos ensinamentos acima e, portanto, estão dentro do escopo das reivindicações anexas.

[0286] Certos polinucleotídeos e polipeptídeos de anticorpo CGRP são divulgados na listagem de sequência acompanhando este depósito de pedido de patente, e a divulgação da referida listagem de sequência é aqui incorporada por referência em sua totalidade.

[0287] A divulgação inteira de cada documento citado (incluindo patentes, pedidos de patentes, artigos de revistas científicas, resumos, manuais, livros ou outras divulgações) nos Antecedentes da Invenção, Descrição Detalhada e Exemplos é aqui incorporada por referência em suas totalidades.

[0288] Os seguintes exemplos são apresentados de modo a proporcionarem aos peritos na técnica uma divulgação e descrição completas de como fazer e usar a invenção em questão e não se destinam a limitar o escopo do que é considerado como a invenção. Foram feitos esforços para assegurar a precisão no que diz respeito aos números usados (por exemplo, quantidades, temperatura, concentrações, etc.) mas alguns erros e desvios experimentais devem ser permitidos. A não ser que de outro modo indicado, as partes são partes em peso, o peso molecular é o peso molecular médio, a temperatura é em graus centígrados; e a pressão é à ou próxima da atmosférica.

MODALIDADES EXEMPLIFICATIVAS ADICIONAIS

[0289] Modalidades exemplificativas adicionais da invenção são proporcionadas como se segue:

[0290] S1. Uso de pelo menos um anticorpo anti-CGRP ou fragmento de anticorpo anti-CGRP ou anticorpo anti-CGRP-R ou fragmento de anticorpo anti- CGRP-R para a fabricação de um agente para tratamento ou prevenção da dor de cabeça por uso excessivo de medicação.

[0291] S2. Uso de pelo menos um anticorpo anti-CGRP ou fragmento de anticorpo anti-CGRP ou anticorpo anti-CGRP-R ou fragmento de anticorpo anti-

CGRP-R para a fabricação de um agente para tratamento ou prevenção da provável dor de cabeça por uso excessivo de medicação.

[0292] S3. O uso de pelo menos um anticorpo anti-CGRP ou fragmento de anticorpo anti-CGRP ou anticorpo anti-CGRP-R ou fragmento de anticorpo anti- CGRP-R de qualquer uma das modalidades anteriores, em que o referido anticorpo anti-CGRP compreende qualquer um de Ab1-Ab14 ou um fragmento do mesmo.

[0293] S4. O uso de pelo menos um anticorpo anti-CGRP ou fragmento de anticorpo anti-CGRP ou anticorpo anti-CGRP-R ou fragmento de anticorpo anti- CGRP-R de qualquer uma das modalidades anteriores, em que o referido anticorpo anti-CGRP compreende Ab6 ou um fragmento do mesmo.

[0294] S5. O uso de pelo menos um anticorpo anti-CGRP ou fragmento de anticorpo anti-CGRP ou anticorpo anti-CGRP-R ou fragmento de anticorpo anti- CGRP-R de qualquer uma das modalidades anteriores, em que o referido anticorpo anti-CGRP compreende as sequências de polipeptídeos da região determinante de complementariedade (CDR) de cadeia leve 1, 2 e 3 da SEQ ID NO: 224; SEQ ID NO: 226 e SEQ ID NO: 228, respectivamente.

[0295] S6. O uso de pelo menos um anticorpo anti-CGRP ou fragmento de anticorpo anti-CGRP ou anticorpo anti-CGRP-R ou fragmento de anticorpo anti- CGRP-R de qualquer uma das modalidades anteriores, em que o referido anticorpo anti-CGRP compreende as sequências de polipeptídeos da CDR de cadeia leve 1, 2 e 3 codificadas pela SEQ ID NO: 234; SEQ ID NO: 236 e SEQ ID NO: 238, respectivamente.

[0296] S7. O uso de pelo menos um anticorpo anti-CGRP ou fragmento de anticorpo anti-CGRP ou anticorpo anti-CGRP-R ou fragmento de anticorpo anti- CGRP-R de qualquer uma das modalidades anteriores, em que o referido anticorpo anti-CGRP compreende as sequências de polipeptídeos da CDR de cadeia pesada 1, 2 e 3 da SEQ ID NO: 204; SEQ ID NO: 206 e SEQ ID NO: 208, respectivamente.

[0297] S8. O uso de pelo menos um anticorpo anti-CGRP ou fragmento de anticorpo anti-CGRP ou anticorpo anti-CGRP-R ou fragmento de anticorpo anti- CGRP-R de qualquer uma das modalidades anteriores, em que o referido anticorpo anti-CGRP compreende as sequências de polipeptídeos da CDR de cadeia pesada 1, 2 e 3 codificadas pela SEQ ID NO: 214; SEQ ID NO: 216 e SEQ ID NO: 218, respectivamente.

[0298] S9. O uso de pelo menos um anticorpo anti-CGRP ou fragmento de anticorpo anti-CGRP ou anticorpo anti-CGRP-R ou fragmento de anticorpo anti- CGRP-R de qualquer uma das modalidades anteriores, em que o referido anticorpo anti-CGRP compreende as sequências de polipeptídeos da CDR de cadeia leve 1, 2 e 3 da SEQ ID NO: 224; SEQ ID NO: 226 e SEQ ID NO: 228, respectivamente, e sequências de polipeptídeos da CDR de cadeia pesada 1, 2 e 3 da SEQ ID NO: 204; SEQ ID NO: 206 e SEQ ID NO: 208, respectivamente.

[0299] S10. O uso de pelo menos um anticorpo anti-CGRP ou fragmento de anticorpo anti-CGRP ou anticorpo anti-CGRP-R ou fragmento de anticorpo anti- CGRP-R de qualquer uma das modalidades anteriores, em que o referido anticorpo anti-CGRP compreende as sequências de polipeptídeos da CDR de cadeia leve 1, 2 e 3 codificadas pela SEQ ID NO: 234; SEQ ID NO: 236 e SEQ ID NO: 238, respectivamente, e sequências de polipeptídeos da CDR de cadeia pesada 1, 2 e 3 codificadas pela SEQ ID NO: 214; SEQ ID NO: 216 e SEQ ID NO: 218, respectivamente.

[0300] S11. O uso de pelo menos um anticorpo anti-CGRP ou fragmento de anticorpo anti-CGRP ou anticorpo anti-CGRP-R ou fragmento de anticorpo anti- CGRP-R de qualquer uma das modalidades anteriores, em que o referido anticorpo anti-CGRP compreende o polipeptídeo de cadeia leve variável da SEQ

ID NO: 222.

[0301] S12. O uso de pelo menos um anticorpo anti-CGRP ou fragmento de anticorpo anti-CGRP ou anticorpo anti-CGRP-R ou fragmento de anticorpo anti- CGRP-R de qualquer uma das modalidades anteriores, em que o referido anticorpo anti-CGRP compreende o polipeptídeo de cadeia leve variável codificado pela SEQ ID NO: 232.

[0302] S13. O uso de pelo menos um anticorpo anti-CGRP ou fragmento de anticorpo anti-CGRP ou anticorpo anti-CGRP-R ou fragmento de anticorpo anti- CGRP-R de qualquer uma das modalidades anteriores, em que o referido anticorpo anti-CGRP compreende o polipeptídeo de cadeia pesada variável da SEQ ID NO: 202.

[0303] S14. O uso de pelo menos um anticorpo anti-CGRP ou fragmento de anticorpo anti-CGRP ou anticorpo anti-CGRP-R ou fragmento de anticorpo anti- CGRP-R de qualquer uma das modalidades anteriores, em que o referido anticorpo anti-CGRP compreende o polipeptídeo de cadeia pesada variável codificado pela SEQ ID NO: 212.

[0304] S15. O uso de pelo menos um anticorpo anti-CGRP ou fragmento de anticorpo anti-CGRP ou anticorpo anti-CGRP-R ou fragmento de anticorpo anti- CGRP-R de qualquer uma das modalidades anteriores, em que o referido anticorpo anti-CGRP compreende o polipeptídeo de cadeia leve variável da SEQ ID NO: 222 e o polipeptídeo de cadeia pesada variável da SEQ ID NO: 202.

[0305] S16. O uso de pelo menos um anticorpo anti-CGRP ou fragmento de anticorpo anti-CGRP ou anticorpo anti-CGRP-R ou fragmento de anticorpo anti- CGRP-R de qualquer uma das modalidades anteriores, em que o referido anticorpo anti-CGRP compreende o polipeptídeo de cadeia leve variável codificado pela SEQ ID NO: 232 e o polipeptídeo de cadeia pesada variável codificado pela SEQ ID NO: 212.

[0306] S17. O uso de pelo menos um anticorpo anti-CGRP ou fragmento de anticorpo anti-CGRP ou anticorpo anti-CGRP-R ou fragmento de anticorpo anti- CGRP-R de qualquer uma das modalidades anteriores, em que o referido anticorpo anti-CGRP compreende o polipeptídeo de cadeia leve da SEQ ID NO:

221.

[0307] S18. O uso de pelo menos um anticorpo anti-CGRP ou fragmento de anticorpo anti-CGRP ou anticorpo anti-CGRP-R ou fragmento de anticorpo anti- CGRP-R de qualquer uma das modalidades anteriores, em que o referido anticorpo anti-CGRP compreende o polipeptídeo de cadeia leve codificado pela SEQ ID NO: 231.

[0308] S19. O uso de pelo menos um anticorpo anti-CGRP ou fragmento de anticorpo anti-CGRP ou anticorpo anti-CGRP-R ou fragmento de anticorpo anti- CGRP-R de qualquer uma das modalidades anteriores, em que o referido anticorpo anti-CGRP compreende o polipeptídeo de cadeia pesada da SEQ ID NO: 201 ou SEQ ID NO: 566.

[0309] S20. O uso de pelo menos um anticorpo anti-CGRP ou fragmento de anticorpo anti-CGRP ou anticorpo anti-CGRP-R ou fragmento de anticorpo anti- CGRP-R de qualquer uma das modalidades anteriores, em que o referido anticorpo anti-CGRP compreende o polipeptídeo de cadeia pesada codificado pela SEQ ID NO: 211 ou SEQ ID NO: 567.

[0310] S21. O uso de pelo menos um anticorpo anti-CGRP ou fragmento de anticorpo anti-CGRP ou anticorpo anti-CGRP-R ou fragmento de anticorpo anti- CGRP-R de qualquer uma das modalidades anteriores, em que o referido anticorpo anti-CGRP compreende o polipeptídeo de cadeia leve da SEQ ID NO: 221 e o polipeptídeo de cadeia pesada da SEQ ID NO: 201 ou SEQ ID NO: 566.

[0311] S22. O uso de pelo menos um anticorpo anti-CGRP ou fragmento de anticorpo anti-CGRP ou anticorpo anti-CGRP-R ou fragmento de anticorpo anti-

CGRP-R de qualquer uma das modalidades anteriores, em que o referido anticorpo anti-CGRP compreende o polipeptídeo de cadeia leve codificado pela SEQ ID NO: 231 e no polipeptídeo de cadeia pesada codificado pela SEQ ID NO: 211 ou SEQ ID NO: 567.

[0312] S23. O uso de pelo menos um anticorpo anti-CGRP ou fragmento de anticorpo anti-CGRP ou anticorpo anti-CGRP-R ou fragmento de anticorpo anti- CGRP-R de qualquer uma das modalidades anteriores, em que o referido anticorpo anti-CGRP ou fragmento de anticorpo anti-CGRP é expresso em ou obtido por expressão em Pichia pastoris.

[0313] S24. O uso de pelo menos um anticorpo anti-CGRP ou fragmento de anticorpo anti-CGRP ou anticorpo anti-CGRP-R ou fragmento de anticorpo anti- CGRP-R de qualquer uma das modalidades anteriores, em que o referido anticorpo anti-CGRP ou fragmento de anticorpo anti-CGRP é expresso em ou obtido por expressão em células CHO.

[0314] S25. O uso de pelo menos um anticorpo anti-CGRP ou fragmento de anticorpo anti-CGRP ou anticorpo anti-CGRP-R ou fragmento de anticorpo anti- CGRP-R de qualquer uma das modalidades anteriores, em que a quantidade administrada do referido anticorpo anti-CGRP é entre cerca de 100 mg e cerca de 300 mg ou é cerca de 100 mg ou é cerca de 300 mg.

[0315] S26. O uso de pelo menos um anticorpo anti-CGRP ou fragmento de anticorpo anti-CGRP ou anticorpo anti-CGRP-R ou fragmento de anticorpo anti- CGRP-R de qualquer uma das modalidades anteriores, em que a quantidade administrada do referido anticorpo anti-CGRP é 100 mg.

[0316] S27. O uso de pelo menos um anticorpo anti-CGRP ou fragmento de anticorpo anti-CGRP ou anticorpo anti-CGRP-R ou fragmento de anticorpo anti- CGRP-R de qualquer uma das modalidades anteriores, compreendendo adicionalmente administrar por via intravenosa de 100 mg do referido anticorpo anti-CGRP a cada 12 semanas.

[0317] S28. O uso de pelo menos um anticorpo anti-CGRP ou fragmento de anticorpo anti-CGRP ou anticorpo anti-CGRP-R ou fragmento de anticorpo anti- CGRP-R de qualquer uma das modalidades S1-S26, compreendendo adicionalmente administrar por via intravenosa de 300 mg do referido anticorpo anti-CGRP a cada 12 semanas.

[0318] S29. O uso de pelo menos um anticorpo anti-CGRP ou fragmento de anticorpo anti-CGRP ou anticorpo anti-CGRP-R ou fragmento de anticorpo anti- CGRP-R de qualquer uma das modalidades anteriores, em que o referido paciente é um paciente com enxaqueca crônica ou paciente com enxaqueca episódica ou dor de cabeça em salvas em risco de desenvolver dor de cabeça por uso excessivo de medicação.

[0319] S30. O uso de pelo menos um anticorpo anti-CGRP ou fragmento de anticorpo anti-CGRP ou anticorpo anti-CGRP-R ou fragmento de anticorpo anti- CGRP-R da modalidade S29, em que o referido paciente usa medicação para dor de cabeça aguda em pelo menos 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 dias por mês, em que, opcionalmente, o referido uso de medicação aguda é determinado ao longo de um período de linha de base de pelo menos 28 dias.

[0320] S31. O uso de pelo menos um anticorpo anti-CGRP ou fragmento de anticorpo anti-CGRP ou anticorpo anti-CGRP-R ou fragmento de anticorpo anti- CGRP-R da modalidade S29, em que o referido paciente usa medicação para dor de cabeça aguda em pelo menos 10 dias por mês, em que, opcionalmente, o referido uso de medicação aguda é determinado ao longo de um período de linha de base de pelo menos 28 dias.

[0321] S32. O uso de pelo menos um anticorpo anti-CGRP ou fragmento de anticorpo anti-CGRP ou anticorpo anti-CGRP-R ou fragmento de anticorpo anti- CGRP-R de qualquer uma das modalidades S30-S31, em que a referida medicação aguda compreende o uso de alcaloides de ergot, triptanos, analgésicos não opioides, acetaminofeno, aspirina, AINE, analgésicos não opioides, analgésicos de combinação ou opioides.

[0322] S33. O uso de pelo menos um anticorpo anti-CGRP ou fragmento de anticorpo anti-CGRP ou anticorpo anti-CGRP-R ou fragmento de anticorpo anti- CGRP-R de qualquer uma das modalidades anteriores, em que a referida dor de cabeça por uso excessivo de medicação compreende (a) dor de cabeça ocorrendo em 15 ou mais dias/mês no referido paciente, em que o referido paciente tem uma disfunção de dor de cabeça pré-existente; e (b) uso excessivo pelo referido paciente durante mais do que 3 meses de um ou mais fármacos tomados para tratamento agudo e/ou sintomático da dor de cabeça.

[0323] S34. O uso de pelo menos um anticorpo anti-CGRP ou fragmento de anticorpo anti-CGRP ou anticorpo anti-CGRP-R ou fragmento de anticorpo anti- CGRP-R de qualquer uma das modalidades anteriores, em que, antes da referida administração, o paciente exibe entre cerca de 15 e cerca de 22 dias com enxaqueca por mês.

[0324] S35. O uso de pelo menos um anticorpo anti-CGRP ou fragmento de anticorpo anti-CGRP ou anticorpo anti-CGRP-R ou fragmento de anticorpo anti- CGRP-R de qualquer uma das modalidades anteriores, em que, antes da referida administração, o paciente exibe entre cerca de 15 e cerca de 27 dias com dor de cabeça por mês.

[0325] S36. O uso de pelo menos um anticorpo anti-CGRP ou fragmento de anticorpo anti-CGRP ou anticorpo anti-CGRP-R ou fragmento de anticorpo anti- CGRP-R de qualquer uma das modalidades anteriores, em que, antes da referida administração, o paciente exibe entre cerca de 17 e cerca de 24 dias com dor de cabeça por mês.

[0326] S37. O uso de pelo menos um anticorpo anti-CGRP ou fragmento de anticorpo anti-CGRP ou anticorpo anti-CGRP-R ou fragmento de anticorpo anti- CGRP-R de qualquer uma das modalidades anteriores, em que, antes da referida administração, o paciente exibe entre cerca de 15 e cerca de 19 dias com enxaqueca por mês ou cerca de 20 ou cerca de 21 dias com dor de cabeça por mês ou cerca de 16 dias com enxaqueca por mês.

[0327] S38. O uso de pelo menos um anticorpo anti-CGRP ou fragmento de anticorpo anti-CGRP ou anticorpo anti-CGRP-R ou fragmento de anticorpo anti- CGRP-R de qualquer uma das modalidades anteriores, em que o referido paciente foi diagnosticado com enxaqueca pelo menos 10 anos antes da referida administração.

[0328] S39. O uso de pelo menos um anticorpo anti-CGRP ou fragmento de anticorpo anti-CGRP ou anticorpo anti-CGRP-R ou fragmento de anticorpo anti- CGRP-R de qualquer uma das modalidades anteriores, em que o referido paciente foi diagnosticado com enxaqueca pelo menos 15 anos antes da referida administração.

[0329] S40. O uso de pelo menos um anticorpo anti-CGRP ou fragmento de anticorpo anti-CGRP ou anticorpo anti-CGRP-R ou fragmento de anticorpo anti- CGRP-R de qualquer uma das modalidades anteriores, em que o referido paciente foi diagnosticado com enxaqueca pelo menos 18 ou pelo menos 19 anos antes da referida administração.

[0330] S41. O uso de pelo menos um anticorpo anti-CGRP ou fragmento de anticorpo anti-CGRP ou anticorpo anti-CGRP-R ou fragmento de anticorpo anti- CGRP-R de qualquer uma das modalidades anteriores, em que o referido paciente tem uma redução no número de dias com enxaqueca de pelo menos 50% no período de um mês após ser administrado o referido anticorpo em relação ao número de linha de base de dias com enxaqueca experimentados por esse paciente antes da referida administração.

[0331] S42. O uso de pelo menos um anticorpo anti-CGRP ou fragmento de anticorpo anti-CGRP ou anticorpo anti-CGRP-R ou fragmento de anticorpo anti- CGRP-R de qualquer uma das modalidades anteriores, em que o referido paciente tem uma redução no número de dias com enxaqueca de pelo menos 75% no período de um mês após ser administrado o referido anticorpo em relação ao número de linha de base de dias com enxaqueca experimentados por esse paciente antes da referida administração.

[0332] S43. O uso de pelo menos um anticorpo anti-CGRP ou fragmento de anticorpo anti-CGRP ou anticorpo anti-CGRP-R ou fragmento de anticorpo anti- CGRP-R de qualquer uma das modalidades anteriores, em que o referido paciente tem uma redução no número de dias com enxaqueca de 100% no período de um mês após ser administrado o referido anticorpo em relação ao número de linha de base de dias com enxaqueca experimentados por esse paciente antes da referida administração.

[0333] S44. O uso de pelo menos um anticorpo anti-CGRP ou fragmento de anticorpo anti-CGRP ou anticorpo anti-CGRP-R ou fragmento de anticorpo anti- CGRP-R de qualquer uma das modalidades anteriores, em que o referido paciente tem uma redução no número de dias com enxaqueca de pelo menos 50% no período de 12 semanas após ser administrado o referido anticorpo em relação ao número de linha de base de dias com enxaqueca experimentados por esse paciente antes da referida administração.

[0334] S45. O uso de pelo menos um anticorpo anti-CGRP ou fragmento de anticorpo anti-CGRP ou anticorpo anti-CGRP-R ou fragmento de anticorpo anti- CGRP-R de qualquer uma das modalidades anteriores, em que o referido paciente tem uma redução no número de dias com enxaqueca de pelo menos 75% no período de 12 semanas após ser administrado o referido anticorpo em relação ao número de linha de base de dias com enxaqueca experimentados por esse paciente antes da referida administração.

[0335] S46. O uso de pelo menos um anticorpo anti-CGRP ou fragmento de anticorpo anti-CGRP ou anticorpo anti-CGRP-R ou fragmento de anticorpo anti- CGRP-R de qualquer uma das modalidades anteriores, em que o referido paciente tem uma redução no número de dias com enxaqueca de 100% no período de 12 semanas após ser administrado o referido anticorpo em relação ao número de linha de base de dias com enxaqueca experimentados por esse paciente antes da referida administração.

[0336] S47. O uso de pelo menos um anticorpo anti-CGRP ou fragmento de anticorpo anti-CGRP ou anticorpo anti-CGRP-R ou fragmento de anticorpo anti- CGRP-R de qualquer uma das modalidades anteriores, compreendendo adicionalmente administrar uma segunda dose do referido anticorpo anti-CGRP ao referido paciente cerca de 12 semanas ou cerca de 3 meses após a referida administração.

[0337] S48. O uso de pelo menos um anticorpo anti-CGRP ou fragmento de anticorpo anti-CGRP ou anticorpo anti-CGRP-R ou fragmento de anticorpo anti- CGRP-R de qualquer uma das modalidades anteriores, em que a referida administração compreende administrar cerca de 100 mg, cerca de 125 mg, cerca de 150 mg, cerca de 175 mg, cerca de 200 mg, cerca de 225 mg, cerca de 250 mg, cerca de 275 mg ou cerca de 300 mg do referido anticorpo anti-CGRP.

[0338] S49. O uso de pelo menos um anticorpo anti-CGRP ou fragmento de anticorpo anti-CGRP ou anticorpo anti-CGRP-R ou fragmento de anticorpo anti- CGRP-R de qualquer uma das modalidades anteriores, em que o referido anticorpo anti-CGRP ou fragmento de anticorpo é aglicosilado ou se aglicosilado contém somente resíduos de manose.

[0339] S50. O uso de pelo menos um anticorpo anti-CGRP ou fragmento de anticorpo anti-CGRP ou anticorpo anti-CGRP-R ou fragmento de anticorpo anti-

CGRP-R de qualquer uma das modalidades anteriores, em que o referido anticorpo anti-CGRP consiste no polipeptídeo de cadeia leve da SEQ ID NO: 221 e no polipeptídeo de cadeia pesada da SEQ ID NO: 201 ou SEQ ID NO: 566.

[0340] S51. O uso de pelo menos um anticorpo anti-CGRP ou fragmento de anticorpo anti-CGRP ou anticorpo anti-CGRP-R ou fragmento de anticorpo anti- CGRP-R de qualquer uma das modalidades anteriores, em que o referido anticorpo anti-CGRP consiste no polipeptídeo de cadeia leve codificado pela SEQ ID NO: 231 e no polipeptídeo de cadeia pesada codificado pela SEQ ID NO: 211 ou SEQ ID NO: 567.

[0341] S52. O uso de pelo menos um anticorpo anti-CGRP ou fragmento de anticorpo anti-CGRP ou anticorpo anti-CGRP-R ou fragmento de anticorpo anti- CGRP-R de qualquer uma das modalidades anteriores, em que a referida dor de cabeça por uso excessivo de medicação compreende (a) dor de cabeça ocorrendo em 15 ou mais dias/mês no referido paciente, em que o referido paciente tem uma disfunção de dor de cabeça pré-existente; e (b) uso excessivo pelo referido paciente durante mais do que 3 meses de um ou mais fármacos tomados para tratamento agudo e/ou sintomático da dor de cabeça.

[0342] S53. O uso de pelo menos um anticorpo anti-CGRP ou fragmento de anticorpo anti-CGRP ou anticorpo anti-CGRP-R ou fragmento de anticorpo anti- CGRP-R de qualquer uma das modalidades anteriores, em que o referido uso excessivo de medicação compreende o uso de ergotamina em 10 ou mais dias/mês, uso de um triptano em 10 ou mais dias/mês, uso de um ou mais analgésicos não opioides (tais como paracetamol (acetaminofeno), ácido acetilsalicílico (aspirina), outro AINE ou outro analgésico não opioide) em 15 ou mais dias/mês, uso de um ou mais analgésicos de combinação (como adicionalmente descrito abaixo) em 10 ou mais dias/mês, uso de um ou mais opioides em 10 ou mais dias/mês ou uso de uma combinação de duas ou mais classes de fármacos (como adicionalmente descrito abaixo) em 10 ou mais dias/mês, em que o referido uso de triptano compreende, opcionalmente, o uso de um ou mais de sumatriptano, zolmitriptano, naratriptano, rizatriptano, eletriptano, almotriptano e frovatriptano, e/ou em que o referido uso de opioide compreende, opcionalmente, o uso de um ou mais de oxicodona, tramadol, butorfanol, morfina, codeína e hidrocodona.

[0343] S54. O uso de pelo menos um anticorpo anti-CGRP ou fragmento de anticorpo anti-CGRP ou anticorpo anti-CGRP-R ou fragmento de anticorpo anti- CGRP-R de qualquer uma das modalidades anteriores, em que a referida dor de cabeça por uso excessivo de medicação compreende dor de cabeça por uso excessivo de ergotamina, dor de cabeça por uso excessivo de triptano, dor de cabeça por uso excessivo de analgésico não opioide, dor de cabeça por uso excessivo de opioide, dor de cabeça por uso excessivo de analgésico de combinação, dor de cabeça por uso excessivo de medicação atribuída a múltiplas classes de fármacos não usadas em excesso individualmente, dor de cabeça por uso excessivo de medicação atribuída ao uso excessivo não especificado ou não verificado de múltiplas classes de fármacos ou dor de cabeça por uso excessivo de medicação atribuída a outra medicação, em que o referido uso de triptano compreende, opcionalmente, o uso de um ou mais de sumatriptano, zolmitriptano, naratriptano, rizatriptano, eletriptano, almotriptano e frovatriptano, e/ou o referido uso de opioide compreende, opcionalmente, o uso de um ou mais de oxicodona, tramadol, butorfanol, morfina, codeína e hidrocodona.

[0344] S55. O uso de pelo menos um anticorpo anti-CGRP ou fragmento de anticorpo anti-CGRP ou anticorpo anti-CGRP-R ou fragmento de anticorpo anti- CGRP-R de qualquer uma das modalidades anteriores, em que a referida dor de cabeça por uso excessivo de analgésico não opioide compreende dor de cabeça por uso excessivo de paracetamol (acetaminofeno), dor de cabeça por uso excessivo de fármaco anti-inflamatório não esteroide (AINE) tal como dor de cabeça por uso excessivo de ácido acetilsalicílico (aspirina) ou outra dor de cabeça por uso excessivo de analgésico não opioide.

[0345] S56. O uso de pelo menos um anticorpo anti-CGRP ou fragmento de anticorpo anti-CGRP ou anticorpo anti-CGRP-R ou fragmento de anticorpo anti- CGRP-R de qualquer uma das modalidades anteriores, em que a referida dor de cabeça por uso excessivo de ergotamina compreende dor de cabeça ocorrendo em 15 ou mais dias/mês e o uso de ergotamina em 10 ou mais dias/mês durante mais do que 3 meses.

[0346] S57. O uso de pelo menos um anticorpo anti-CGRP ou fragmento de anticorpo anti-CGRP ou anticorpo anti-CGRP-R ou fragmento de anticorpo anti- CGRP-R de qualquer uma das modalidades anteriores, em que a referida dor de cabeça por uso excessivo de triptano compreende dor de cabeça ocorrendo em 15 ou mais dias/mês e o uso de um ou mais triptanos em 10 ou mais dias/mês durante mais do que 3 meses, em que o referido uso de triptano compreende, opcionalmente, o uso de um ou mais de sumatriptano, zolmitriptano, naratriptano, rizatriptano, eletriptano, almotriptano e frovatriptano.

[0347] S58. O uso de pelo menos um anticorpo anti-CGRP ou fragmento de anticorpo anti-CGRP ou anticorpo anti-CGRP-R ou fragmento de anticorpo anti- CGRP-R de qualquer uma das modalidades anteriores, em que a referida dor de cabeça por uso excessivo de analgésico não opioide compreende dor de cabeça ocorrendo em 15 ou mais dias/mês e o uso de um ou mais analgésicos não opioides (tais como paracetamol (acetaminofeno), ácido acetilsalicílico (aspirina), outro AINE ou outro analgésico não opioide) em 15 ou mais dias/mês durante mais do que 3 meses.

[0348] S59. O uso de pelo menos um anticorpo anti-CGRP ou fragmento de anticorpo anti-CGRP ou anticorpo anti-CGRP-R ou fragmento de anticorpo anti- CGRP-R de qualquer uma das modalidades anteriores, em que a referida dor de cabeça por uso excessivo de analgésico de combinação compreende dor de cabeça ocorrendo em 15 ou mais dias/mês e uso de um ou mais analgésicos de combinação em 10 ou mais dias/mês durante mais do que 3 meses, em que o referido analgésico de combinação compreende fármacos de duas ou mais classes, cada uma com efeitos analgésicos (por exemplo, paracetamol e codeína) ou atuando como adjuvantes (por exemplo, cafeína), opcionalmente, em que os referidos analgésicos de combinação combinam analgésico não opioide inclui o uso de pelo menos um opioide (tal como tramadol, butorfanol, morfina, codeína, hidrocodona ou qualquer combinação dos mesmos), barbiturato tal como butalbital e/ou cafeína.

[0349] S60. O uso de pelo menos um anticorpo anti-CGRP ou fragmento de anticorpo anti-CGRP ou anticorpo anti-CGRP-R ou fragmento de anticorpo anti- CGRP-R de qualquer uma das modalidades anteriores, em que a referida dor de cabeça por uso excessivo de opioide compreende dor de cabeça ocorrendo em 15 ou mais dias/mês e o uso de um ou mais opioides (tais como oxicodona, tramadol, butorfanol, morfina, codeína, hidrocodona ou qualquer combinação dos mesmos) em 10 ou mais dias/mês durante mais do que 3 meses.

[0350] S61. O uso de pelo menos um anticorpo anti-CGRP ou fragmento de anticorpo anti-CGRP ou anticorpo anti-CGRP-R ou fragmento de anticorpo anti- CGRP-R de qualquer uma das modalidades anteriores, em que a referida dor de cabeça por uso excessivo de medicação atribuída a múltiplas classes de fármacos não usadas em excesso individualmente compreende dor de cabeça ocorrendo em 15 dias ou mais dias/por mês e o uso de qualquer combinação de ergotamina, triptanos (tais como sumatriptano, zolmitriptano, naratriptano, rizatriptano, eletriptano, almotriptano, frovatriptano ou qualquer combinação dos mesmos), analgésicos não opioides e/ou opioides (tais como oxicodona, tramadol, butorfanol, morfina, codeína, hidrocodona ou qualquer combinação dos mesmos) em um total de pelo menos 10 dias/mês durante mais do que 3 meses.

[0351] S62. O uso de pelo menos um anticorpo anti-CGRP ou fragmento de anticorpo anti-CGRP ou anticorpo anti-CGRP-R ou fragmento de anticorpo anti- CGRP-R de qualquer uma das modalidades anteriores, em que a referida dor de cabeça por uso excessivo de medicação atribuída ao uso excessivo não especificado ou não verificado de múltiplas classes de fármacos compreende dor de cabeça ocorrendo em 15 dias ou mais dias/por mês e o uso de qualquer combinação de ergotamina, triptanos (tais como sumatriptano, zolmitriptano, naratriptano, rizatriptano, eletriptano, almotriptano, frovatriptano ou qualquer combinação dos mesmos), analgésicos não opioides e/ou opioides (tais como oxicodona, tramadol, butorfanol, morfina, codeína, hidrocodona ou qualquer combinação dos mesmos) em pelo menos 10 dias/mês durante mais do que 3 meses, em que a identidade, quantidade e/ou padrão de uso ou uso excessivo dessas classes de fármacos não são confiavelmente estabelecidos.

[0352] S63. O uso de pelo menos um anticorpo anti-CGRP ou fragmento de anticorpo anti-CGRP ou anticorpo anti-CGRP-R ou fragmento de anticorpo anti- CGRP-R de qualquer uma das modalidades anteriores, em que a referida dor de cabeça por uso excessivo de medicação atribuída a outra medicação compreende dor de cabeça ocorrendo em 15 ou mais dias/mês e o uso de uma ou mais medicações sem ser aquelas descritas acima, tomadas para tratamento agudo ou sintomático da dor de cabeça, em pelo menos 10 dias/mês durante mais do que 3 meses.

[0353] S64. O uso de pelo menos um anticorpo anti-CGRP ou fragmento de anticorpo anti-CGRP ou anticorpo anti-CGRP-R ou fragmento de anticorpo anti-

CGRP-R de qualquer uma das modalidades anteriores, em que o referido paciente teve uma dor de cabeça primária pré-existente antes de desenvolver a referida dor de cabeça por uso excessivo de medicação.

[0354] S65. O uso de pelo menos um anticorpo anti-CGRP ou fragmento de anticorpo anti-CGRP ou anticorpo anti-CGRP-R ou fragmento de anticorpo anti- CGRP-R de qualquer uma das modalidades anteriores, em que os dias com dor de cabeça e/ou dias de uso de medicação são determinados por relato pelo paciente ou um familiar, um diário, registros médicos, histórico de compras de fármacos, cumprimento de prescrições, biomarcadores de uso de medicação, incidência de toxicidade de medicação, incidência de overdose de medicação e/ou outros indicadores do uso de medicação de um paciente.

[0355] S66. O uso de pelo menos um anticorpo anti-CGRP ou fragmento de anticorpo anti-CGRP ou anticorpo anti-CGRP-R ou fragmento de anticorpo anti- CGRP-R de qualquer uma das modalidades anteriores, em que a referida dor de cabeça por uso excessivo de medicação é diagnosticada de acordo com a terceira edição da International Classification of Headache Disorders, em que a referida dor de cabeça por uso excessivo de medicação compreende, opcionalmente, dor de cabeça por uso excessivo de ergotamina, dor de cabeça por uso excessivo de triptano, dor de cabeça por uso excessivo de analgésico não opioide, dor de cabeça por uso excessivo de opioide, dor de cabeça por uso excessivo de analgésico de combinação, dor de cabeça por uso excessivo de medicação atribuída a múltiplas classes de fármacos não usadas em excesso individualmente, dor de cabeça por uso excessivo de medicação atribuída ao uso excessivo não especificado ou não verificado de múltiplas classes de fármacos ou dor de cabeça por uso excessivo de medicação atribuída a outra medicação.

[0356] S67. O uso de pelo menos um anticorpo anti-CGRP ou fragmento de anticorpo anti-CGRP ou anticorpo anti-CGRP-R ou fragmento de anticorpo anti-

CGRP-R de qualquer uma das modalidades anteriores, em que o referido anticorpo anti-CGRP ou fragmento de anticorpo anti-CGRP está compreendido em uma formulação compreendendo ou consistindo em histidina (L-histidina), sorbitol, polissorbato 80 e água.

[0357] S68. O uso de pelo menos um anticorpo anti-CGRP ou fragmento de anticorpo anti-CGRP ou anticorpo anti-CGRP-R ou fragmento de anticorpo anti- CGRP-R da modalidade S67, em que a referida formulação compreende ou consiste em, por 1 mL de volume, 100 mg de anticorpo anti-CGRP, 3,1 mg de L- Histidina, 40,5 mg de Sorbitol e 0,15 mg de Polissorbato 80 ou tem quantidades de cada constituinte dentro de 10% dos referidos valores e tem um pH de 5,8 ou dentro de +/- 10% do referido valor.

[0358] S69. O uso de pelo menos um anticorpo anti-CGRP ou fragmento de anticorpo anti-CGRP ou anticorpo anti-CGRP-R ou fragmento de anticorpo anti- CGRP-R da modalidade S67, em que a referida formulação compreende ou consiste em, por 1 mL de volume, 100 mg de anticorpo anti-CGRP, 3,1 mg de L- Histidina, 40,5 mg de Sorbitol e 0,15 mg de Polissorbato 80 ou tem quantidades de cada constituinte dentro de +/- 5% dos referidos valores e/ou tem um pH de 5,8 ou dentro de +/- 5% do referido valor.

[0359] S70. O uso de pelo menos um anticorpo anti-CGRP ou fragmento de anticorpo anti-CGRP ou anticorpo anti-CGRP-R ou fragmento de anticorpo anti- CGRP-R da modalidade S67, em que a referida formulação compreende ou consiste em, por 1 mL de volume, 100 mg de anticorpo anti-CGRP, 3,1 mg de L- Histidina, 40,5 mg de Sorbitol e 0,15 mg de Polissorbato 80 ou tem quantidades de cada constituinte dentro de +/- 1% dos referidos valores e/ou tem um pH de 5,8 ou dentro de 1% do referido valor.

[0360] S71. O uso de pelo menos um anticorpo anti-CGRP ou fragmento de anticorpo anti-CGRP ou anticorpo anti-CGRP-R ou fragmento de anticorpo anti-

CGRP-R da modalidade S67, em que a referida formulação compreende ou consiste em, por 1 mL de volume, 100 mg de anticorpo anti-CGRP, 3,1 mg de L- Histidina, 40,5 mg de Sorbitol e 0,15 mg de Polissorbato 80 ou tem quantidades de cada constituinte dentro de +/- 0,5% dos referidos valores e/ou tem um pH de 5,8 ou dentro de 0,5% do referido valor.

[0361] S72. O uso de pelo menos um anticorpo anti-CGRP ou fragmento de anticorpo anti-CGRP ou anticorpo anti-CGRP-R ou fragmento de anticorpo anti- CGRP-R da modalidade S67, em que a referida formulação compreende ou consiste em, por 1 mL de volume, 100 mg de anticorpo anti-CGRP, 3,1 mg de L- Histidina, 40,5 mg de Sorbitol e 0,15 mg de Polissorbato 80 ou tem quantidades de cada constituinte dentro de +/- 0,1% dos referidos valores e/ou tem um pH de 5,8 ou dentro de 0,1% do referido valor.

[0362] S73. Uma composição farmacêutica compreendendo ou consistindo em um anticorpo anti-CGRP ou fragmento de anticorpo anti-CGRP em uma formulação compreendendo ou consistindo em histidina (L-histidina), sorbitol, polissorbato 80 e água.

[0363] S74. A composição farmacêutica da modalidade S73, em que a referida formulação compreende ou consiste em, por 1 mL de volume, 100 mg de um anticorpo anti-CGRP, 3,1 mg de L-Histidina, 40,5 mg de Sorbitol e 0,15 mg de Polissorbato 80 ou tem quantidades de cada constituinte dentro de 10% dos referidos valores e tem um pH de 5,8 ou dentro de +/- 10% do referido valor, em uma solução aquosa.

[0364] S75. A composição farmacêutica da modalidade S73, em que a referida formulação compreende ou consiste em, por 1 mL de volume, 100 mg de anticorpo anti-CGRP, 3,1 mg de L-Histidina, 40,5 mg de Sorbitol e 0,15 mg de Polissorbato 80 ou tem quantidades de cada constituinte dentro de +/- 5% dos referidos valores e/ou tem um pH de 5,8 ou dentro de 5% do referido valor, em uma solução aquosa.

[0365] S76. A composição farmacêutica da modalidade S73, em que a referida formulação compreende ou consiste em, por 1 mL de volume, 100 mg de anticorpo anti-CGRP, 3,1 mg de L-Histidina, 40,5 mg de Sorbitol e 0,15 mg de Polissorbato 80 ou tem quantidades de cada constituinte dentro de +/- 1% dos referidos valores e/ou tem um pH de 5,8 ou dentro de 1% do referido valor.

[0366] S77. A composição farmacêutica da modalidade S73, em que a referida formulação compreende ou consiste em, por 1 mL de volume, 100 mg de anticorpo anti-CGRP, 3,1 mg de L-Histidina, 40,5 mg de Sorbitol e 0,15 mg de Polissorbato 80 ou tem quantidades de cada constituinte dentro de +/- 0,5% dos referidos valores e/ou tem um pH de 5,8 ou dentro de 0,5% do referido valor.

[0367] S78. A composição farmacêutica da modalidade S73, em que a referida formulação compreende ou consiste em, por 1 mL de volume, 100 mg de anticorpo anti-CGRP, 3,1 mg de L-Histidina, 40,5 mg de Sorbitol e 0,15 mg de Polissorbato 80 ou tem quantidades de cada constituinte dentro de +/- 0,1% dos referidos valores e/ou tem um pH de 5,8 ou dentro de 0,1% do referido valor.

[0368] S79. A composição farmacêutica de qualquer uma das modalidades S73-S79, que o referido anticorpo anti-CGRP compreende as sequências de polipeptídeos da CDR de cadeia leve 1, 2 e 3 da SEQ ID NO: 224; SEQ ID NO: 226 e SEQ ID NO: 228, respectivamente, e sequências de polipeptídeos da CDR de cadeia pesada 1, 2 e 3 das SEQ ID NO: 204; SEQ ID NO: 206 e SEQ ID NO: 208, respectivamente.

[0369] S80. A composição farmacêutica de qualquer uma das modalidades S73-S79, que o referido anticorpo anti-CGRP compreende as sequências de polipeptídeos da CDR de cadeia leve 1, 2 e 3 codificadas pelas SEQ ID NO: 234; SEQ ID NO: 236 e SEQ ID NO: 238, respectivamente, e sequências de polipeptídeos da CDR de cadeia pesada 1, 2 e 3 codificadas pelas SEQ ID NO: 214;

SEQ ID NO: 216 e SEQ ID NO: 218, respectivamente.

[0370] S81. A composição farmacêutica de qualquer uma das modalidades S73-S79, e que o referido anticorpo anti-CGRP compreende o polipeptídeo de cadeia leve variável da SEQ ID NO: 222 e o polipeptídeo de cadeia pesada variável da SEQ ID NO: 202.

[0371] S82. A composição farmacêutica de qualquer uma das modalidades S73-S79, e que o referido anticorpo anti-CGRP compreende o polipeptídeo de cadeia leve variável codificado pela SEQ ID NO: 232 e o polipeptídeo de cadeia pesada variável codificado pela SEQ ID NO: 212.

[0372] S83. A composição farmacêutica de qualquer uma das modalidades S73-S79, e que o referido anticorpo anti-CGRP compreende o polipeptídeo de cadeia leve da SEQ ID NO: 221 e o polipeptídeo de cadeia pesada da SEQ ID NO: 201 ou SEQ ID NO: 566.

[0373] S84. A composição farmacêutica de qualquer uma das modalidades S73-S79, e que o referido anticorpo anti-CGRP compreende o polipeptídeo de cadeia leve codificado pela SEQ ID NO: 231 e o polipeptídeo de cadeia pesada codificado pela SEQ ID NO: 211 ou SEQ ID NO: 567.

[0374] S85. A composição farmacêutica de qualquer uma das modalidades S73-S84, em que o referido anticorpo anti-CGRP ou fragmento de anticorpo anti- CGRP é expresso em ou obtido por expressão em Pichia pastoris.

[0375] S86. A composição farmacêutica de qualquer uma das modalidades S73-S84, em que o referido anticorpo anti-CGRP ou fragmento de anticorpo anti- CGRP é expresso ou obtido por expressão em células CHO.

[0376] S87. Uso de pelo menos um anticorpo anti-CGRP ou fragmento de anticorpo anti-CGRP e/ou uso de pelo menos um anticorpo anti-CGRP-R ou fragmento de anticorpo anti-CGRP-R para a fabricação de um agente para tratamento ou prevenção de enxaqueca, compreendendo adicionalmente o uso de pelo menos uma medicação adicional tomada para tratamento agudo e/ou sintomático da dor de cabeça selecionada do grupo compreendendo alcaloides de ergot, triptanos, analgésicos não opioides, acetaminofeno, aspirina, AINE, analgésicos não opioides, analgésicos de combinação ou opioides.

[0377] S88. O uso de pelo menos um anticorpo anti-CGRP ou fragmento de anticorpo anti-CGRP ou anticorpo anti-CGRP-R ou fragmento de anticorpo anti- CGRP-R da modalidade S87, em que a administração combinada de (i) e (ii) reduz os sintomas, gravidade e/ou episódios de dor de cabeça por uso excessivo de medicação no paciente.

[0378] S89. O uso de pelo menos um anticorpo anti-CGRP ou fragmento de anticorpo anti-CGRP ou anticorpo anti-CGRP-R ou fragmento de anticorpo anti- CGRP-R da modalidade S87 ou S88, em que a referida medicação tomada para tratamento agudo e/ou sintomático da dor de cabeça compreende um alcaloide de ergot.

[0379] S90. O uso de pelo menos um anticorpo anti-CGRP ou fragmento de anticorpo anti-CGRP ou anticorpo anti-CGRP-R ou fragmento de anticorpo anti- CGRP-R da modalidade S89, em que o referido alcaloide de ergot é selecionado de ergotamina, nicergolina, metisergida, di-hidroergotamina e combinações das anteriores.

[0380] S91. O uso de pelo menos um anticorpo anti-CGRP ou fragmento de anticorpo anti-CGRP ou anticorpo anti-CGRP-R ou fragmento de anticorpo anti- CGRP-R da modalidade S87 ou S88, em que a referida medicação tomada para tratamento agudo e/ou sintomático da dor de cabeça compreende um triptano.

[0381] S92. O uso de pelo menos um anticorpo anti-CGRP ou fragmento de anticorpo anti-CGRP ou anticorpo anti-CGRP-R ou fragmento de anticorpo anti- CGRP-R da modalidade S91, em que o referido triptano é selecionado de sumatriptano, zolmitriptano, naratriptano, rizatriptano, eletriptano,

almotriptano, frovatriptano e combinações dos anteriores.

[0382] S93. O uso de pelo menos um anticorpo anti-CGRP ou fragmento de anticorpo anti-CGRP ou anticorpo anti-CGRP-R ou fragmento de anticorpo anti- CGRP-R da modalidade S87 ou S88, em que a referida medicação tomada para tratamento agudo e/ou sintomático da dor de cabeça compreende um analgésico não opioide.

[0383] S94. O uso de pelo menos um anticorpo anti-CGRP ou fragmento de anticorpo anti-CGRP ou anticorpo anti-CGRP-R ou fragmento de anticorpo anti- CGRP-R da modalidade S93, em que o referido analgésico não opioide compreende paracetamol (acetaminofeno) ou aspirina.

[0384] S95. O uso de pelo menos um anticorpo anti-CGRP ou fragmento de anticorpo anti-CGRP ou anticorpo anti-CGRP-R ou fragmento de anticorpo anti- CGRP-R da modalidade S87 ou S88, em que a referida medicação tomada para tratamento agudo e/ou sintomático da dor de cabeça compreende um AINE.

[0385] S96. O uso de pelo menos um anticorpo anti-CGRP ou fragmento de anticorpo anti-CGRP ou anticorpo anti-CGRP-R ou fragmento de anticorpo anti- CGRP-R da modalidade S95, em que o referido AINE é selecionado de salicilatos, derivados do ácido propínico, derivados do ácido enólico, derivados do ácido antrálico (fenamatos), inibidores seletivos de COX-2 (coxinbs), sulfonanilidas e combinações dos anteriores.

[0386] S97. O uso de pelo menos um anticorpo anti-CGRP ou fragmento de anticorpo anti-CGRP ou anticorpo anti-CGRP-R ou fragmento de anticorpo anti- CGRP-R da modalidade S95, em que o referido AINE é selecionado de Salicilatos tais como Aspirina (ácido acetilsalicílico), Diflunisal (Dolobid), Ácido salicílico e seus sais e Salsalato (Disalcid); Derivados do ácido propiônico tais como Ibuprofeno, Dexibuprofeno, Naproxeno, Fenoprofeno, Cetoprofeno, Dexcetoprofeno, Flurbiprofeno, Oxaprozina e Loxoprofeno; Derivados do ácido acético tais como Indometacina, Tolmetina, Sulindac, Etodolac, Cetorolac, Diclofenac, Aceclofenac e Nabumetona, Derivados do ácido enólico (oxicam) tais como Piroxicam, Meloxicam, Tenoxicam, Droxicam, Lornoxicam, Isoxicam e Fenilbutazona (Bute); Derivados do ácido antranílico (fenamatos) tais como Ácido mefenâmico, Ácido meclofenâmico, Ácido flufenâmico e Ácido tolfenâmico; Inibidores seletivos de COX-2 (coxibs) tais como Celecoxib, Rofecoxib, Valdecoxib, Parecoxib, Lumiracoxib, Etoricoxib e Firocoxib; Sulfonanilidas tais como Nimesulida; Clonixina, Licofelona, H-harpagida ou Garra do Diabo e combinações dos anteriores.

[0387] S98. O uso de pelo menos um anticorpo anti-CGRP ou fragmento de anticorpo anti-CGRP ou anticorpo anti-CGRP-R ou fragmento de anticorpo anti- CGRP-R da modalidade S87 ou S88, em que a referida medicação tomada para tratamento agudo e/ou sintomático da dor de cabeça compreende um analgésico não opioide.

[0388] S99. O uso de pelo menos um anticorpo anti-CGRP ou fragmento de anticorpo anti-CGRP ou anticorpo anti-CGRP-R ou fragmento de anticorpo anti- CGRP-R da modalidade S87 ou S88, em que a referida medicação tomada para tratamento agudo e/ou sintomático da dor de cabeça compreende um analgésico de combinação.

[0389] S100. O uso de pelo menos um anticorpo anti-CGRP ou fragmento de anticorpo anti-CGRP ou anticorpo anti-CGRP-R ou fragmento de anticorpo anti-CGRP-R da modalidade S99, em que o referido analgésico de combinação compreende a combinação de um analgésico não opioide com pelo menos um opioide ou barbiturato tal como butalbital e/ou cafeína ou compreende a combinação de acetaminofeno, aspirina e cafeína, por exemplo, EXCEDRIN ® ou EXCEDRIN MIGRAINE® ou compreende um analgésico de combinação compreendendo um analgésico em combinação com pelo menos um não analgésico, por exemplo, um fármaco vasoconstritor tal como pseudoefedrina ou um fármaco anti-histamínico.

[0390] S101. O uso de pelo menos um anticorpo anti-CGRP ou fragmento de anticorpo anti-CGRP ou anticorpo anti-CGRP-R ou fragmento de anticorpo anti-CGRP-R da modalidade S87 ou S88, em que a referida medicação tomada para tratamento agudo e/ou sintomático da dor de cabeça compreende um opioide.

[0391] S102. O uso de pelo menos um anticorpo anti-CGRP ou fragmento de anticorpo anti-CGRP ou anticorpo anti-CGRP-R ou fragmento de anticorpo anti-CGRP-R da modalidade S101, em que o referido opioide é selecionado de oxicodona, tramadol, butorfanol, morfina, codeína, hidrocodona, tebaína, oripavina, alcaloides mistos de ópio tais como papavereto, diacetilmorfina, nicomorfina, dipropanoilmorfina, diacetildi-hidromorfina, acetilpropionilmorfina, desomorfina, metildesorfina, dibenzoilmorfina, etilmorfina, heterocodeína, buprenorfina, etorfina, hidromorfona, oximorfona, fentanil, alfametilfentanil, alfentanil, sufentanil, remifentanil, carfentanil, omefentanil, petidina (meperidina), cetobemidona, MPPP, alilprodina, prodina, PEPAP, promedol, difenilpropilamina, propoxifeno, dextropropoxifeno, dextromoramida, bezitramida, piritramida e combinações dos anteriores.

[0392] S103. O uso de pelo menos um anticorpo anti-CGRP ou fragmento de anticorpo anti-CGRP ou anticorpo anti-CGRP-R ou fragmento de anticorpo anti-CGRP-R de qualquer uma das modalidades S87-S102, em que o referido anticorpo anti-CGRP compreende qualquer um de Ab1-Ab14 ou um fragmento do mesmo.

[0393] S104. O uso de pelo menos um anticorpo anti-CGRP ou fragmento de anticorpo anti-CGRP ou anticorpo anti-CGRP-R ou fragmento de anticorpo anti-CGRP-R de qualquer uma das modalidades S87-S103, em que o referido anticorpo anti-CGRP compreende Ab6 ou um fragmento do mesmo.

[0394] S105. O uso de pelo menos um anticorpo anti-CGRP ou fragmento de anticorpo anti-CGRP ou anticorpo anti-CGRP-R ou fragmento de anticorpo anti-CGRP-R de qualquer uma das modalidades S87-S104, em que o referido anticorpo anti-CGRP compreende as sequências de polipeptídeos da região determinante de complementariedade (CDR) de cadeia leve 1, 2 e 3 das SEQ ID NO: 224; SEQ ID NO: 226 e SEQ ID NO: 228, respectivamente.

[0395] S106. O uso de pelo menos um anticorpo anti-CGRP ou fragmento de anticorpo anti-CGRP ou anticorpo anti-CGRP-R ou fragmento de anticorpo anti-CGRP-R de qualquer uma das modalidades S87-S105, em que o referido anticorpo anti-CGRP compreende as sequências de polipeptídeos da CDR de cadeia leve 1, 2 e 3 codificadas pelas SEQ ID NO: 234; SEQ ID NO: 236 e SEQ ID NO: 238, respectivamente.

[0396] S107. O uso de pelo menos um anticorpo anti-CGRP ou fragmento de anticorpo anti-CGRP ou anticorpo anti-CGRP-R ou fragmento de anticorpo anti-CGRP-R de qualquer uma das modalidades S87-S106, em que o referido anticorpo anti-CGRP compreende as sequências de polipeptídeos da CDR de cadeia pesada 1, 2 e 3 das SEQ ID NO: 204; SEQ ID NO: 206 e SEQ ID NO: 208, respectivamente.

[0397] S108. O uso de pelo menos um anticorpo anti-CGRP ou fragmento de anticorpo anti-CGRP ou anticorpo anti-CGRP-R ou fragmento de anticorpo anti-CGRP-R de qualquer uma das modalidades S87-S107, em que o referido anticorpo anti-CGRP compreende as sequências de polipeptídeos da CDR de cadeia pesada 1, 2 e 3 codificadas pelas SEQ ID NO: 214; SEQ ID NO: 216 e SEQ ID NO: 218, respectivamente.

[0398] S109. O uso de pelo menos um anticorpo anti-CGRP ou fragmento de anticorpo anti-CGRP ou anticorpo anti-CGRP-R ou fragmento de anticorpo anti-CGRP-R de qualquer uma das modalidades S87-S108, em que o referido anticorpo anti-CGRP compreende as sequências de polipeptídeos da CDR de cadeia leve 1, 2 e 3 das SEQ ID NO: 224; SEQ ID NO: 226 e SEQ ID NO: 228, respectivamente, e sequências de polipeptídeos da CDR de cadeia pesada 1, 2 e 3 das SEQ ID NO: 204; SEQ ID NO: 206 e SEQ ID NO: 208, respectivamente.

[0399] S110. O uso de pelo menos um anticorpo anti-CGRP ou fragmento de anticorpo anti-CGRP ou anticorpo anti-CGRP-R ou fragmento de anticorpo anti-CGRP-R de qualquer uma das modalidades S87-S109, em que o referido anticorpo anti-CGRP compreende as sequências de polipeptídeos da CDR de cadeia leve 1, 2 e 3 codificadas pelas SEQ ID NO: 234; SEQ ID NO: 236 e SEQ ID NO: 238, respectivamente, e sequências de polipeptídeos da CDR de cadeia pesada 1, 2 e 3 codificadas pelas SEQ ID NO: 214; SEQ ID NO: 216 e SEQ ID NO: 218, respectivamente.

[0400] S111. O uso de pelo menos um anticorpo anti-CGRP ou fragmento de anticorpo anti-CGRP ou anticorpo anti-CGRP-R ou fragmento de anticorpo anti-CGRP-R de qualquer uma das modalidades S87-S110, em que o referido anticorpo anti-CGRP compreende o polipeptídeo de cadeia leve variável da SEQ ID NO: 222.

[0401] S112. O uso de pelo menos um anticorpo anti-CGRP ou fragmento de anticorpo anti-CGRP ou anticorpo anti-CGRP-R ou fragmento de anticorpo anti-CGRP-R de qualquer uma das modalidades S87-S111, em que o referido anticorpo anti-CGRP compreende o polipeptídeo de cadeia leve variável codificado pela SEQ ID NO: 232.

[0402] S113. O uso de pelo menos um anticorpo anti-CGRP ou fragmento de anticorpo anti-CGRP ou anticorpo anti-CGRP-R ou fragmento de anticorpo anti-CGRP-R de qualquer uma das modalidades S87-S112, em que o referido anticorpo anti-CGRP compreende o polipeptídeo de cadeia pesada variável da

SEQ ID NO: 202.

[0403] S114. O uso de pelo menos um anticorpo anti-CGRP ou fragmento de anticorpo anti-CGRP ou anticorpo anti-CGRP-R ou fragmento de anticorpo anti-CGRP-R de qualquer uma das modalidades S87-S113, em que o referido anticorpo anti-CGRP compreende o polipeptídeo de cadeia pesada variável codificado pela SEQ ID NO: 212.

[0404] S115. O uso de pelo menos um anticorpo anti-CGRP ou fragmento de anticorpo anti-CGRP ou anticorpo anti-CGRP-R ou fragmento de anticorpo anti-CGRP-R de qualquer uma das modalidades S87-S114, em que o referido anticorpo anti-CGRP compreende o polipeptídeo de cadeia leve variável da SEQ ID NO: 222 e o polipeptídeo de cadeia pesada variável da SEQ ID NO: 202.

[0405] S116. O uso de pelo menos um anticorpo anti-CGRP ou fragmento de anticorpo anti-CGRP ou anticorpo anti-CGRP-R ou fragmento de anticorpo anti-CGRP-R de qualquer uma das modalidades S87-S115, em que o referido anticorpo anti-CGRP compreende o polipeptídeo de cadeia leve variável codificado pela SEQ ID NO: 232 e o polipeptídeo de cadeia pesada variável codificado pela SEQ ID NO: 212.

[0406] S117. O uso de pelo menos um anticorpo anti-CGRP ou fragmento de anticorpo anti-CGRP ou anticorpo anti-CGRP-R ou fragmento de anticorpo anti-CGRP-R de qualquer uma das modalidades S87-S116, em que o referido anticorpo anti-CGRP compreende o polipeptídeo de cadeia leve da SEQ ID NO:

221.

[0407] S118. O uso de pelo menos um anticorpo anti-CGRP ou fragmento de anticorpo anti-CGRP ou anticorpo anti-CGRP-R ou fragmento de anticorpo anti-CGRP-R de qualquer uma das modalidades S87-S117, em que o referido anticorpo anti-CGRP compreende o polipeptídeo de cadeia leve codificado pela SEQ ID NO: 231.

[0408] S119. O uso de pelo menos um anticorpo anti-CGRP ou fragmento de anticorpo anti-CGRP ou anticorpo anti-CGRP-R ou fragmento de anticorpo anti-CGRP-R de qualquer uma das modalidades S87-S118, em que o referido anticorpo anti-CGRP compreende o polipeptídeo de cadeia pesada da SEQ ID NO: 201 ou SEQ ID NO: 566.

[0409] S120. O uso de pelo menos um anticorpo anti-CGRP ou fragmento de anticorpo anti-CGRP ou anticorpo anti-CGRP-R ou fragmento de anticorpo anti-CGRP-R de qualquer uma das modalidades S87-S119, em que o referido anticorpo anti-CGRP compreende o polipeptídeo de cadeia pesada codificado pela SEQ ID NO: 211 ou SEQ ID NO: 567.

[0410] S121. O uso de pelo menos um anticorpo anti-CGRP ou fragmento de anticorpo anti-CGRP ou anticorpo anti-CGRP-R ou fragmento de anticorpo anti-CGRP-R de qualquer uma das modalidades S87-S120, em que o referido anticorpo anti-CGRP compreende o polipeptídeo de cadeia leve da SEQ ID NO: 221 e o polipeptídeo de cadeia pesada da SEQ ID NO: 201 ou SEQ ID NO: 566.

[0411] S122. O uso de pelo menos um anticorpo anti-CGRP ou fragmento de anticorpo anti-CGRP ou anticorpo anti-CGRP-R ou fragmento de anticorpo anti-CGRP-R de qualquer uma das modalidades S87-S121, em que o referido anticorpo anti-CGRP compreende o polipeptídeo de cadeia leve codificado pela SEQ ID NO: 231 e o polipeptídeo de cadeia pesada codificado pela SEQ ID NO: 211 ou SEQ ID NO: 567.

[0412] S123. O uso de pelo menos um anticorpo anti-CGRP ou fragmento de anticorpo anti-CGRP ou anticorpo anti-CGRP-R ou fragmento de anticorpo anti-CGRP-R de qualquer uma das modalidades S87-S122, em que o referido anticorpo anti-CGRP ou fragmento de anticorpo anti-CGRP é expresso em ou obtido por expressão em Pichia pastoris.

[0413] S124. O uso de pelo menos um anticorpo anti-CGRP ou fragmento de anticorpo anti-CGRP ou anticorpo anti-CGRP-R ou fragmento de anticorpo anti-CGRP-R de qualquer uma das modalidades S87-S123, em que o referido anticorpo anti-CGRP ou fragmento de anticorpo anti-CGRP é expresso em ou obtido por expressão em células CHO.

[0414] S125. O uso de pelo menos um anticorpo anti-CGRP ou fragmento de anticorpo anti-CGRP ou anticorpo anti-CGRP-R ou fragmento de anticorpo anti-CGRP-R de qualquer uma das modalidades S87-S124, em que a quantidade administrada do referido anticorpo anti-CGRP é entre cerca de 100 mg e cerca de 300 mg ou é cerca de 100 mg ou é cerca de 300 mg.

[0415] S126. O uso de pelo menos um anticorpo anti-CGRP ou fragmento de anticorpo anti-CGRP ou anticorpo anti-CGRP-R ou fragmento de anticorpo anti-CGRP-R de qualquer uma das modalidades S87-S125, em que a quantidade administrada do referido anticorpo anti-CGRP é 100 mg.

[0416] S127. O uso de pelo menos um anticorpo anti-CGRP ou fragmento de anticorpo anti-CGRP ou anticorpo anti-CGRP-R ou fragmento de anticorpo anti-CGRP-R de qualquer uma das modalidades S87-S126, compreendendo adicionalmente administrar por via intravenosa de 100 mg do referido anticorpo anti-CGRP a cada 12 semanas.

[0417] S128. O uso de pelo menos um anticorpo anti-CGRP ou fragmento de anticorpo anti-CGRP ou anticorpo anti-CGRP-R ou fragmento de anticorpo anti-CGRP-R de qualquer uma das modalidades S87-S127, compreendendo adicionalmente administrar por via intravenosa de 300 mg do referido anticorpo anti-CGRP a cada 12 semanas.

[0418] S129. O uso de pelo menos um anticorpo anti-CGRP ou fragmento de anticorpo anti-CGRP ou anticorpo anti-CGRP-R ou fragmento de anticorpo anti-CGRP-R de qualquer uma das modalidades S87-S128, em que o referido paciente é um paciente com enxaqueca crônica ou paciente com enxaqueca episódica ou dor de cabeça em salvas em risco de desenvolver dor de cabeça por uso excessivo de medicação.

[0419] S130. O uso de pelo menos um anticorpo anti-CGRP ou fragmento de anticorpo anti-CGRP ou anticorpo anti-CGRP-R ou fragmento de anticorpo anti-CGRP-R de qualquer uma das modalidades S87-S129, em que o referido paciente usa medicação para dor de cabeça aguda em pelo menos 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 dias por mês, em que, opcionalmente, o referido uso de medicação aguda é determinado ao longo de um período de linha de base de pelo menos 28 dias.

[0420] S131. O uso de pelo menos um anticorpo anti-CGRP ou fragmento de anticorpo anti-CGRP ou anticorpo anti-CGRP-R ou fragmento de anticorpo anti-CGRP-R de qualquer uma das modalidades S87-S130, em que o referido paciente usa medicação para dor de cabeça aguda em pelo menos 10 dias por mês, em que, opcionalmente, o referido uso de medicação aguda é determinado ao longo de um período de linha de base de pelo menos 28 dias.

[0421] S132. O uso de pelo menos um anticorpo anti-CGRP ou fragmento de anticorpo anti-CGRP ou anticorpo anti-CGRP-R ou fragmento de anticorpo anti-CGRP-R de qualquer uma das modalidades S87-S131, em que a referida dor de cabeça por uso excessivo de medicação compreende (a) dor de cabeça ocorrendo em 15 ou mais dias/mês no referido paciente, em que o referido paciente tem uma disfunção de dor de cabeça pré-existente; e (b) uso excessivo pelo referido paciente durante mais do que 3 meses de um ou mais fármacos tomados para tratamento agudo e/ou sintomático da dor de cabeça.

[0422] S133. O uso de pelo menos um anticorpo anti-CGRP ou fragmento de anticorpo anti-CGRP ou anticorpo anti-CGRP-R ou fragmento de anticorpo anti-CGRP-R de qualquer uma das modalidades S87-S132, em que, antes da referida administração, o paciente exibe entre cerca de 15 e cerca de 22 dias com enxaqueca por mês.

[0423] S134. O uso de pelo menos um anticorpo anti-CGRP ou fragmento de anticorpo anti-CGRP ou anticorpo anti-CGRP-R ou fragmento de anticorpo anti-CGRP-R de qualquer uma das modalidades S87-S133, em que, antes da referida administração, o paciente exibe entre cerca de 15 e cerca de 27 dias com dor de cabeça por mês.

[0424] S135. O uso de pelo menos um anticorpo anti-CGRP ou fragmento de anticorpo anti-CGRP ou anticorpo anti-CGRP-R ou fragmento de anticorpo anti-CGRP-R de qualquer uma das modalidades S87-S134, em que, antes da referida administração, o paciente exibe entre cerca de 17 e cerca de 24 dias com dor de cabeça por mês.

[0425] S136. O uso de pelo menos um anticorpo anti-CGRP ou fragmento de anticorpo anti-CGRP ou anticorpo anti-CGRP-R ou fragmento de anticorpo anti-CGRP-R de qualquer uma das modalidades S87-S135, em que, antes da referida administração, o paciente exibe entre cerca de 15 e cerca de 19 dias com enxaqueca por mês ou cerca de 20 ou cerca de 21 dias com dor de cabeça por mês ou cerca de 16 dias com enxaqueca por mês.

[0426] S137. O uso de pelo menos um anticorpo anti-CGRP ou fragmento de anticorpo anti-CGRP ou anticorpo anti-CGRP-R ou fragmento de anticorpo anti-CGRP-R de qualquer uma das modalidades S87-S136, em que o referido paciente foi diagnosticado com enxaqueca pelo menos 10 anos antes da referida administração.

[0427] S138. O uso de pelo menos um anticorpo anti-CGRP ou fragmento de anticorpo anti-CGRP ou anticorpo anti-CGRP-R ou fragmento de anticorpo anti-CGRP-R de qualquer uma das modalidades S87-S137, em que o referido paciente foi diagnosticado com enxaqueca pelo menos 15 anos antes da referida administração.

[0428] S139. O uso de pelo menos um anticorpo anti-CGRP ou fragmento de anticorpo anti-CGRP ou anticorpo anti-CGRP-R ou fragmento de anticorpo anti-CGRP-R de qualquer uma das modalidades S87-S138, em que o referido paciente foi diagnosticado com enxaqueca pelo menos 18 ou pelo menos 19 anos antes da referida administração.

[0429] S140. O uso de pelo menos um anticorpo anti-CGRP ou fragmento de anticorpo anti-CGRP ou anticorpo anti-CGRP-R ou fragmento de anticorpo anti-CGRP-R de qualquer uma das modalidades S87-S139, em que o referido paciente tem uma redução no número de dias com enxaqueca de pelo menos 50% no período de um mês após ser administrado o referido anticorpo em relação ao número de linha de base de dias com enxaqueca experimentados por esse paciente antes da referida administração.

[0430] S141. O uso de pelo menos um anticorpo anti-CGRP ou fragmento de anticorpo anti-CGRP ou anticorpo anti-CGRP-R ou fragmento de anticorpo anti-CGRP-R de qualquer uma das modalidades S87-S140, em que o referido paciente tem uma redução no número de dias com enxaqueca de pelo menos 75% no período de um mês após ser administrado o referido anticorpo em relação ao número de linha de base de dias com enxaqueca experimentados por esse paciente antes da referida administração.

[0431] S142. O uso de pelo menos um anticorpo anti-CGRP ou fragmento de anticorpo anti-CGRP ou anticorpo anti-CGRP-R ou fragmento de anticorpo anti-CGRP-R de qualquer uma das modalidades S87-S141, em que o referido paciente tem uma redução no número de dias com enxaqueca de 100% no período de um mês após ser administrado o referido anticorpo em relação ao número de linha de base de dias com enxaqueca experimentados por esse paciente antes da referida administração.

[0432] S143. O uso de pelo menos um anticorpo anti-CGRP ou fragmento de anticorpo anti-CGRP ou anticorpo anti-CGRP-R ou fragmento de anticorpo anti-CGRP-R de qualquer uma das modalidades S87-S142, em que o referido paciente tem uma redução no número de dias com enxaqueca de pelo menos 50% no período de 12 semanas após ser administrado o referido anticorpo em relação ao número de linha de base de dias com enxaqueca experimentados por esse paciente antes da referida administração.

[0433] S144. O uso de pelo menos um anticorpo anti-CGRP ou fragmento de anticorpo anti-CGRP ou anticorpo anti-CGRP-R ou fragmento de anticorpo anti-CGRP-R de qualquer uma das modalidades S87-S143, em que o referido paciente tem uma redução no número de dias com enxaqueca de pelo menos 75% no período de 12 semanas após ser administrado o referido anticorpo em relação ao número de linha de base de dias com enxaqueca experimentados por esse paciente antes da referida administração.

[0434] S145. O uso de pelo menos um anticorpo anti-CGRP ou fragmento de anticorpo anti-CGRP ou anticorpo anti-CGRP-R ou fragmento de anticorpo anti-CGRP-R de qualquer uma das modalidades S87-S144, em que o referido paciente tem uma redução no número de dias com enxaqueca de 100% no período de 12 semanas após ser administrado o referido anticorpo em relação ao número de linha de base de dias com enxaqueca experimentados por esse paciente antes da referida administração.

[0435] S146. O uso de pelo menos um anticorpo anti-CGRP ou fragmento de anticorpo anti-CGRP ou anticorpo anti-CGRP-R ou fragmento de anticorpo anti-CGRP-R de qualquer uma das modalidades S87-S145, compreendendo adicionalmente administrar uma segunda dose do referido anticorpo anti-CGRP ao referido paciente cerca de 12 semanas ou cerca de 3 meses após a referida administração.

[0436] S147. O uso de pelo menos um anticorpo anti-CGRP ou fragmento de anticorpo anti-CGRP ou anticorpo anti-CGRP-R ou fragmento de anticorpo anti-CGRP-R de qualquer uma das modalidades S87-S146, em que a referida administração compreende administrar cerca de 100 mg, cerca de 125 mg, cerca de 150 mg, cerca de 175 mg, cerca de 200 mg, cerca de 225 mg, cerca de 250 mg, cerca de 275 mg ou cerca de 300 mg do referido anticorpo anti-CGRP.

[0437] S148. O uso de pelo menos um anticorpo anti-CGRP ou fragmento de anticorpo anti-CGRP ou anticorpo anti-CGRP-R ou fragmento de anticorpo anti-CGRP-R de qualquer uma das modalidades S87-S147, em que o referido anticorpo anti-CGRP ou fragmento de anticorpo é aglicosilado ou se aglicosilado contém somente resíduos de manose.

[0438] S149. O uso de pelo menos um anticorpo anti-CGRP ou fragmento de anticorpo anti-CGRP ou anticorpo anti-CGRP-R ou fragmento de anticorpo anti-CGRP-R de qualquer uma das modalidades S87-S148, em que o referido anticorpo anti-CGRP consiste no polipeptídeo de cadeia leve da SEQ ID NO: 221 e no polipeptídeo de cadeia pesada da SEQ ID NO: 201 ou SEQ ID NO: 566.

[0439] S150. O uso de pelo menos um anticorpo anti-CGRP ou fragmento de anticorpo anti-CGRP ou anticorpo anti-CGRP-R ou fragmento de anticorpo anti-CGRP-R de qualquer uma das modalidades S87-S149, em que o referido anticorpo anti-CGRP consiste no polipeptídeo de cadeia leve codificado pela SEQ ID NO: 231 e no polipeptídeo de cadeia pesada codificado pela SEQ ID NO: 211 ou SEQ ID NO: 567.

[0440] S151. O uso de pelo menos um anticorpo anti-CGRP ou fragmento de anticorpo anti-CGRP ou anticorpo anti-CGRP-R ou fragmento de anticorpo anti-CGRP-R de qualquer uma das modalidades S87-S150, em que a referida dor de cabeça por uso excessivo de medicação compreende (a) dor de cabeça ocorrendo em 15 ou mais dias/mês no referido paciente, em que o referido paciente tem uma disfunção de dor de cabeça pré-existente; e (b) uso excessivo pelo referido paciente durante mais do que 3 meses de um ou mais fármacos.

[0441] S152. O uso de pelo menos um anticorpo anti-CGRP ou fragmento de anticorpo anti-CGRP ou anticorpo anti-CGRP-R ou fragmento de anticorpo anti-CGRP-R de qualquer uma das modalidades S87-S151, em que o referido uso excessivo de medicação compreende o uso de ergotamina em 10 ou mais dias/mês, uso de um triptano em 10 ou mais dias/mês, uso de um ou mais analgésicos não opioides (tais como paracetamol (acetaminofeno), ácido acetilsalicílico (aspirina), outro AINE ou outro analgésico não opioide) em 15 ou mais dias/mês, uso de um ou mais analgésicos de combinação (como adicionalmente descrito abaixo) em 10 ou mais dias/mês, uso de um ou mais opioides em 10 ou mais dias/mês ou uso de uma combinação de duas ou mais classes de fármacos (como adicionalmente descrito abaixo) em 10 ou mais dias/mês, em que o referido uso de triptano compreende, opcionalmente, o uso de um ou mais de sumatriptano, zolmitriptano, naratriptano, rizatriptano, eletriptano, almotriptano e frovatriptano, e/ou em que o referido uso de opioide compreende, opcionalmente, o uso de um ou mais de oxicodona, tramadol, butorfanol, morfina, codeína e hidrocodona.

[0442] S153. O uso de pelo menos um anticorpo anti-CGRP ou fragmento de anticorpo anti-CGRP ou anticorpo anti-CGRP-R ou fragmento de anticorpo anti-CGRP-R de qualquer uma das modalidades S87-S152, em que a referida dor de cabeça por uso excessivo de medicação compreende dor de cabeça por uso excessivo de ergotamina, dor de cabeça por uso excessivo de triptano, dor de cabeça por uso excessivo de analgésico não opioide, dor de cabeça por uso excessivo de opioide, dor de cabeça por uso excessivo de analgésico de combinação, dor de cabeça por uso excessivo de medicação atribuída a múltiplas classes de fármacos não usadas em excesso individualmente, dor de cabeça por uso excessivo de medicação atribuída ao uso excessivo não especificado ou não verificado de múltiplas classes de fármacos ou dor de cabeça por uso excessivo de medicação atribuída a outra medicação, em que o referido uso de triptano compreende, opcionalmente, o uso de um ou mais de sumatriptano, zolmitriptano, naratriptano, rizatriptano, eletriptano, almotriptano e frovatriptano, e/ou o referido uso de opioide compreende, opcionalmente, o uso de um ou mais de oxicodona, tramadol, butorfanol, morfina, codeína e hidrocodona.

[0443] S154. O uso de pelo menos um anticorpo anti-CGRP ou fragmento de anticorpo anti-CGRP ou anticorpo anti-CGRP-R ou fragmento de anticorpo anti-CGRP-R de qualquer uma das modalidades S87-S153, em que a referida dor de cabeça por uso excessivo de analgésico não opioide compreende dor de cabeça por uso excessivo de paracetamol (acetaminofeno), dor de cabeça por uso excessivo de fármaco anti-inflamatório não esteroide (AINE) tal como dor de cabeça por uso excessivo de ácido acetilsalicílico (aspirina) ou outra dor de cabeça por uso excessivo de analgésico não opioide.

[0444] S155. O uso de pelo menos um anticorpo anti-CGRP ou fragmento de anticorpo anti-CGRP ou anticorpo anti-CGRP-R ou fragmento de anticorpo anti-CGRP-R de qualquer uma das modalidades S87-S154, em que a referida dor de cabeça por uso excessivo de ergotamina compreende dor de cabeça ocorrendo em 15 ou mais dias/mês e o uso de ergotamina em 10 ou mais dias/mês durante mais do que 3 meses.

[0445] S156. O uso de pelo menos um anticorpo anti-CGRP ou fragmento de anticorpo anti-CGRP ou anticorpo anti-CGRP-R ou fragmento de anticorpo anti-CGRP-R de qualquer uma das modalidades S87-S155, em que a referida dor de cabeça por uso excessivo de triptano compreende dor de cabeça ocorrendo em 15 ou mais dias/mês e o uso de um ou mais triptanos em 10 ou mais dias/mês durante mais do que 3 meses, em que o referido uso de triptano compreende,

opcionalmente, o uso de um ou mais de sumatriptano, zolmitriptano, naratriptano, rizatriptano, eletriptano, almotriptano e frovatriptano.

[0446] S157. O uso de pelo menos um anticorpo anti-CGRP ou fragmento de anticorpo anti-CGRP ou anticorpo anti-CGRP-R ou fragmento de anticorpo anti-CGRP-R de qualquer uma das modalidades S87-S156, em que a referida dor de cabeça por uso excessivo de analgésico não opioide compreende dor de cabeça ocorrendo em 15 ou mais dias/mês e o uso de um ou mais analgésicos não opioides (tais como paracetamol (acetaminofeno), ácido acetilsalicílico (aspirina), outro AINE ou outro analgésico não opioide) em 15 ou mais dias/mês durante mais do que 3 meses.

[0447] S158. O uso de pelo menos um anticorpo anti-CGRP ou fragmento de anticorpo anti-CGRP ou anticorpo anti-CGRP-R ou fragmento de anticorpo anti-CGRP-R de qualquer uma das modalidades S87-S157, em que a referida dor de cabeça por uso excessivo de analgésico de combinação compreende dor de cabeça ocorrendo em 15 ou mais dias/mês e uso de um ou mais analgésicos de combinação em 10 ou mais dias/mês durante mais do que 3 meses, em que o referido analgésico de combinação compreende fármacos de duas ou mais classes, cada uma com efeitos analgésicos (por exemplo, paracetamol e codeína) ou atuando como adjuvantes (por exemplo, cafeína), opcionalmente, em que os referidos analgésicos de combinação combinam analgésico não opioide inclui pelo menos um opioide (tal como tramadol, butorfanol, morfina, codeína, hidrocodona ou qualquer combinação dos mesmos), barbiturato tal como butalbital e/ou cafeína.

[0448] S159. O uso de pelo menos um anticorpo anti-CGRP ou fragmento de anticorpo anti-CGRP ou anticorpo anti-CGRP-R ou fragmento de anticorpo anti-CGRP-R de qualquer uma das modalidades S87-S158, em que a referida dor de cabeça por uso excessivo de opioide compreende dor de cabeça ocorrendo em 15 ou mais dias/mês e o uso de um ou mais opioides (tais como oxicodona, tramadol, butorfanol, morfina, codeína, hidrocodona ou qualquer combinação dos mesmos) em 10 ou mais dias/mês durante mais do que 3 meses.

[0449] S160. O uso de pelo menos um anticorpo anti-CGRP ou fragmento de anticorpo anti-CGRP ou anticorpo anti-CGRP-R ou fragmento de anticorpo anti-CGRP-R de qualquer uma das modalidades S87-S159, em que a referida dor de cabeça por uso excessivo de medicação atribuída a múltiplas classes de fármacos não usadas em excesso individualmente compreende dor de cabeça ocorrendo em 15 dias ou mais dias/por mês e o uso de qualquer combinação de ergotamina, triptanos (tais como sumatriptano, zolmitriptano, naratriptano, rizatriptano, eletriptano, almotriptano, frovatriptano ou qualquer combinação dos mesmos), analgésicos não opioides e/ou opioides (tais como oxicodona, tramadol, butorfanol, morfina, codeína, hidrocodona ou qualquer combinação dos mesmos) em um total de pelo menos 10 dias/mês durante mais do que 3 meses.

[0450] S161. O uso de pelo menos um anticorpo anti-CGRP ou fragmento de anticorpo anti-CGRP ou anticorpo anti-CGRP-R ou fragmento de anticorpo anti-CGRP-R de qualquer uma das modalidades S87-S160, em que a referida dor de cabeça por uso excessivo de medicação atribuída ao uso excessivo não especificado ou não verificado de múltiplas classes de fármacos compreende dor de cabeça ocorrendo em 15 dias ou mais dias/por mês e o uso de qualquer combinação de ergotamina, triptanos (tais como sumatriptano, zolmitriptano, naratriptano, rizatriptano, eletriptano, almotriptano, frovatriptano ou qualquer combinação dos mesmos), analgésicos não opioides e/ou opioides (tais como oxicodona, tramadol, butorfanol, morfina, codeína, hidrocodona ou qualquer combinação dos mesmos) em pelo menos 10 dias/mês durante mais do que 3 meses, em que a identidade, quantidade e/ou padrão de uso ou uso excessivo dessas classes de fármacos não são confiavelmente estabelecidos.

[0451] S162. O uso de pelo menos um anticorpo anti-CGRP ou fragmento de anticorpo anti-CGRP ou anticorpo anti-CGRP-R ou fragmento de anticorpo anti-CGRP-R de qualquer uma das modalidades S87-S161, em que a referida dor de cabeça por uso excessivo de medicação atribuída a outra medicação compreende dor de cabeça ocorrendo em 15 ou mais dias/mês e o uso de uma ou mais medicações sem ser aquelas descritas acima, tomadas para tratamento agudo ou sintomático da dor de cabeça, em pelo menos 10 dias/mês durante mais do que 3 meses.

[0452] S163. O uso de pelo menos um anticorpo anti-CGRP ou fragmento de anticorpo anti-CGRP ou anticorpo anti-CGRP-R ou fragmento de anticorpo anti-CGRP-R de qualquer uma das modalidades S87-S162, em que o referido paciente teve uma dor de cabeça primária pré-existente antes de desenvolver a referida dor de cabeça por uso excessivo de medicação.

[0453] S164. O uso de pelo menos um anticorpo anti-CGRP ou fragmento de anticorpo anti-CGRP ou anticorpo anti-CGRP-R ou fragmento de anticorpo anti-CGRP-R de qualquer uma das modalidades S87-S163, em que os dias com dor de cabeça e/ou dias de uso de medicação são determinados por relato pelo paciente ou um familiar, um diário, registros médicos, histórico de compras de fármacos, cumprimento de prescrições, biomarcadores de uso de medicação, incidência de toxicidade de medicação, incidência de overdose de medicação e/ou outros indicadores do uso de medicação de um paciente.

[0454] S165. O uso de pelo menos um anticorpo anti-CGRP ou fragmento de anticorpo anti-CGRP ou anticorpo anti-CGRP-R ou fragmento de anticorpo anti-CGRP-R de qualquer uma das modalidades S87-S164, em que a referida dor de cabeça por uso excessivo de medicação é diagnosticada de acordo com a terceira edição da International Classification of Headache Disorders, em que a referida dor de cabeça por uso excessivo de medicação compreende, opcionalmente, dor de cabeça por uso excessivo de ergotamina, dor de cabeça por uso excessivo de triptano, dor de cabeça por uso excessivo de analgésico não opioide, dor de cabeça por uso excessivo de opioide, dor de cabeça por uso excessivo de analgésico de combinação, dor de cabeça por uso excessivo de medicação atribuída a múltiplas classes de fármacos não usadas em excesso individualmente, dor de cabeça por uso excessivo de medicação atribuída ao uso excessivo não especificado ou não verificado de múltiplas classes de fármacos ou dor de cabeça por uso excessivo de medicação atribuída a outra medicação.

[0455] S166. O uso de pelo menos um anticorpo anti-CGRP ou fragmento de anticorpo anti-CGRP ou anticorpo anti-CGRP-R ou fragmento de anticorpo anti-CGRP-R de qualquer uma das modalidades S87-S165, em que o referido anticorpo anti-CGRP ou fragmento de anticorpo anti-CGRP está compreendido em uma formulação compreendendo ou consistindo em histidina (L-histidina), sorbitol, polissorbato 80 e água.

[0456] S167. O uso de pelo menos um anticorpo anti-CGRP ou fragmento de anticorpo anti-CGRP ou anticorpo anti-CGRP-R ou fragmento de anticorpo anti-CGRP-R da modalidade S166, em que a referida formulação compreende ou consiste em, por 1 mL de volume, 100 mg de anticorpo anti-CGRP, 3,1 mg de L- Histidina, 40,5 mg de Sorbitol e 0,15 mg de Polissorbato 80 ou tem quantidades de cada constituinte dentro de 10% dos referidos valores e tem um pH de 5,8 ou dentro de +/-10% do referido valor.

[0457] S168. O uso de pelo menos um anticorpo anti-CGRP ou fragmento de anticorpo anti-CGRP ou anticorpo anti-CGRP-R ou fragmento de anticorpo anti-CGRP-R da modalidade S166, em que a referida formulação compreende ou consiste em, por 1 mL de volume, 100 mg de anticorpo anti-CGRP, 3,1 mg de L- Histidina, 40,5 mg de Sorbitol e 0,15 mg de Polissorbato 80 ou tem quantidades de cada constituinte dentro de +/- 5% dos referidos valores e/ou tem um pH de 5,8 ou dentro de +/-5% do referido valor.

[0458] S169. O uso de pelo menos um anticorpo anti-CGRP ou fragmento de anticorpo anti-CGRP ou anticorpo anti-CGRP-R ou fragmento de anticorpo anti-CGRP-R da modalidade S166, em que a referida formulação compreende ou consiste em, por 1 mL de volume, 100 mg de anticorpo anti-CGRP, 3,1 mg de L- Histidina, 40,5 mg de Sorbitol e 0,15 mg de Polissorbato 80 ou tem quantidades de cada constituinte dentro de +/- 1% dos referidos valores e/ou tem um pH de 5,8 ou dentro de 1% do referido valor.

[0459] S170. O uso de pelo menos um anticorpo anti-CGRP ou fragmento de anticorpo anti-CGRP ou anticorpo anti-CGRP-R ou fragmento de anticorpo anti-CGRP-R da modalidade S166, em que a referida formulação compreende ou consiste em, por 1 mL de volume, 100 mg de anticorpo anti-CGRP, 3,1 mg de L- Histidina, 40,5 mg de Sorbitol e 0,15 mg de Polissorbato 80 ou tem quantidades de cada constituinte dentro de +/- 0,5% dos referidos valores e/ou tem um pH de 5,8 ou dentro de 0,5% do referido valor.

[0460] S171. O uso de pelo menos um anticorpo anti-CGRP ou fragmento de anticorpo anti-CGRP ou anticorpo anti-CGRP-R ou fragmento de anticorpo anti-CGRP-R da modalidade S166, em que a referida formulação compreende ou consiste em, por 1 mL de volume, 100 mg de anticorpo anti-CGRP, 3,1 mg de L- Histidina, 40,5 mg de Sorbitol e 0,15 mg de Polissorbato 80 ou tem quantidades de cada constituinte dentro de +/- 0,1% dos referidos valores e/ou tem um pH de 5,8 ou dentro de 0,1% do referido valor.

MODALIDADES EXEMPLIFICATIVAS ADICIONAIS

[0461] Modalidades exemplificativas adicionais da invenção são proporcionadas como se segue:

[0462] E1. Pelo menos um anticorpo anti-CGRP ou fragmento de anticorpo anti-CGRP ou anticorpo anti-CGRP-R ou fragmento de anticorpo anti-CGRP-R para uso no tratamento ou prevenção da dor de cabeça por uso excessivo de medicação.

[0463] E2. Pelo menos um anticorpo anti-CGRP ou fragmento de anticorpo anti-CGRP ou anticorpo anti-CGRP-R ou fragmento de anticorpo anti-CGRP-R para uso no tratamento ou prevenção da provável dor de cabeça por uso excessivo de medicação.

[0464] E3. O pelo menos um anticorpo anti-CGRP ou fragmento de anticorpo anti-CGRP ou anticorpo anti-CGRP-R ou fragmento de anticorpo anti- CGRP-R para uso de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores, em que o referido anticorpo anti-CGRP compreende qualquer um de Ab1-Ab14 ou um fragmento do mesmo.

[0465] E4. O pelo menos um anticorpo anti-CGRP ou fragmento de anticorpo anti-CGRP ou anticorpo anti-CGRP-R ou fragmento de anticorpo anti- CGRP-R para uso de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores, em que o referido anticorpo anti-CGRP compreende Ab6 ou um fragmento do mesmo.

[0466] E5. O pelo menos um anticorpo anti-CGRP ou fragmento de anticorpo anti-CGRP ou anticorpo anti-CGRP-R ou fragmento de anticorpo anti- CGRP-R para uso de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores, em que o referido anticorpo anti-CGRP compreende as sequências de polipeptídeos da região determinante de complementariedade (CDR) de cadeia leve 1, 2 e 3 das SEQ ID NO: 224; SEQ ID NO: 226 e SEQ ID NO: 228, respectivamente.

[0467] E6. O pelo menos um anticorpo anti-CGRP ou fragmento de anticorpo anti-CGRP ou anticorpo anti-CGRP-R ou fragmento de anticorpo anti- CGRP-R para uso de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores, em que o referido anticorpo anti-CGRP compreende as sequências de polipeptídeos da CDR de cadeia leve 1, 2 e 3 codificadas pelas SEQ ID NO: 234; SEQ ID NO: 236 e SEQ ID NO: 238, respectivamente.

[0468] E7. O pelo menos um anticorpo anti-CGRP ou fragmento de anticorpo anti-CGRP ou anticorpo anti-CGRP-R ou fragmento de anticorpo anti- CGRP-R para uso de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores, em que o referido anticorpo anti-CGRP compreende as sequências de polipeptídeos da CDR de cadeia pesada 1, 2 e 3 das SEQ ID NO: 204; SEQ ID NO: 206 e SEQ ID NO: 208, respectivamente.

[0469] E8. O pelo menos um anticorpo anti-CGRP ou fragmento de anticorpo anti-CGRP ou anticorpo anti-CGRP-R ou fragmento de anticorpo anti- CGRP-R para uso de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores, em que o referido anticorpo anti-CGRP compreende as sequências de polipeptídeos da CDR de cadeia pesada 1, 2 e 3 codificadas pelas SEQ ID NO: 214; SEQ ID NO: 216 e SEQ ID NO: 218, respectivamente.

[0470] E9. O pelo menos um anticorpo anti-CGRP ou fragmento de anticorpo anti-CGRP ou anticorpo anti-CGRP-R ou fragmento de anticorpo anti- CGRP-R para uso de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores, em que o referido anticorpo anti-CGRP compreende as sequências de polipeptídeos da CDR de cadeia leve 1, 2 e 3 das SEQ ID NO: 224; SEQ ID NO: 226 e SEQ ID NO: 228, respectivamente, e sequências de polipeptídeos da CDR de cadeia pesada 1, 2 e 3 das SEQ ID NO: 204; SEQ ID NO: 206 e SEQ ID NO: 208, respectivamente.

[0471] E10. O pelo menos um anticorpo anti-CGRP ou fragmento de anticorpo anti-CGRP ou anticorpo anti-CGRP-R ou fragmento de anticorpo anti- CGRP-R para uso de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores, em que o referido anticorpo anti-CGRP compreende as sequências de polipeptídeos da CDR de cadeia leve 1, 2 e 3 codificadas pelas SEQ ID NO: 234; SEQ ID NO: 236 e SEQ ID NO: 238, respectivamente, e sequências de polipeptídeos da CDR de cadeia pesada 1, 2 e 3 codificadas pelas SEQ ID NO: 214; SEQ ID NO: 216 e SEQ ID NO: 218, respectivamente.

[0472] E11. O pelo menos um anticorpo anti-CGRP ou fragmento de anticorpo anti-CGRP ou anticorpo anti-CGRP-R ou fragmento de anticorpo anti- CGRP-R para uso de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores, em que o referido anticorpo anti-CGRP compreende o polipeptídeo de cadeia leve variável da SEQ ID NO: 222.

[0473] E12. O pelo menos um anticorpo anti-CGRP ou fragmento de anticorpo anti-CGRP ou anticorpo anti-CGRP-R ou fragmento de anticorpo anti- CGRP-R para uso de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores, em que o referido anticorpo anti-CGRP compreende o polipeptídeo de cadeia leve variável codificado pela SEQ ID NO: 232.

[0474] E13. O pelo menos um anticorpo anti-CGRP ou fragmento de anticorpo anti-CGRP ou anticorpo anti-CGRP-R ou fragmento de anticorpo anti- CGRP-R para uso de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores, em que o referido anticorpo anti-CGRP compreende o polipeptídeo de cadeia pesada variável da SEQ ID NO: 202.

[0475] E14. O pelo menos um anticorpo anti-CGRP ou fragmento de anticorpo anti-CGRP ou anticorpo anti-CGRP-R ou fragmento de anticorpo anti- CGRP-R para uso de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores, em que o referido anticorpo anti-CGRP compreende o polipeptídeo de cadeia pesada variável codificado pela SEQ ID NO: 212.

[0476] E15. O pelo menos um anticorpo anti-CGRP ou fragmento de anticorpo anti-CGRP ou anticorpo anti-CGRP-R ou fragmento de anticorpo anti- CGRP-R para uso de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores, em que o referido anticorpo anti-CGRP compreende o polipeptídeo de cadeia leve variável da SEQ ID NO: 222 e o polipeptídeo de cadeia pesada variável da SEQ ID

NO: 202.

[0477] E16. O pelo menos um anticorpo anti-CGRP ou fragmento de anticorpo anti-CGRP ou anticorpo anti-CGRP-R ou fragmento de anticorpo anti- CGRP-R para uso de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores, em que o referido anticorpo anti-CGRP compreende o polipeptídeo de cadeia leve variável codificado pela SEQ ID NO: 232 e o polipeptídeo de cadeia pesada variável codificado pela SEQ ID NO: 212.

[0478] E17. O pelo menos um anticorpo anti-CGRP ou fragmento de anticorpo anti-CGRP ou anticorpo anti-CGRP-R ou fragmento de anticorpo anti- CGRP-R para uso de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores, em que o referido anticorpo anti-CGRP compreende o polipeptídeo de cadeia leve da SEQ ID NO: 221.

[0479] E18. O pelo menos um anticorpo anti-CGRP ou fragmento de anticorpo anti-CGRP ou anticorpo anti-CGRP-R ou fragmento de anticorpo anti- CGRP-R para uso de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores, em que o referido anticorpo anti-CGRP compreende o polipeptídeo de cadeia leve codificado pela SEQ ID NO: 231.

[0480] E19. O pelo menos um anticorpo anti-CGRP ou fragmento de anticorpo anti-CGRP ou anticorpo anti-CGRP-R ou fragmento de anticorpo anti- CGRP-R para uso de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores, em que o referido anticorpo anti-CGRP compreende o polipeptídeo de cadeia pesada da SEQ ID NO: 201 ou SEQ ID NO: 566.

[0481] E20. O pelo menos um anticorpo anti-CGRP ou fragmento de anticorpo anti-CGRP ou anticorpo anti-CGRP-R ou fragmento de anticorpo anti- CGRP-R para uso de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores, em que o referido anticorpo anti-CGRP compreende o polipeptídeo de cadeia pesada codificado pela SEQ ID NO: 211 ou SEQ ID NO: 567.

[0482] E21. O pelo menos um anticorpo anti-CGRP ou fragmento de anticorpo anti-CGRP ou anticorpo anti-CGRP-R ou fragmento de anticorpo anti- CGRP-R para uso de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores, em que o referido anticorpo anti-CGRP compreende o polipeptídeo de cadeia leve da SEQ ID NO: 221 e o polipeptídeo de cadeia pesada da SEQ ID NO: 201 ou SEQ ID NO: 566.

[0483] E22. O pelo menos um anticorpo anti-CGRP ou fragmento de anticorpo anti-CGRP ou anticorpo anti-CGRP-R ou fragmento de anticorpo anti- CGRP-R para uso de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores, em que o referido anticorpo anti-CGRP compreende o polipeptídeo de cadeia leve codificado pela SEQ ID NO: 231 e o polipeptídeo de cadeia pesada codificado pela SEQ ID NO: 211 ou SEQ ID NO: 567.

[0484] E23. O pelo menos um anticorpo anti-CGRP ou fragmento de anticorpo anti-CGRP ou anticorpo anti-CGRP-R ou fragmento de anticorpo anti- CGRP-R para uso de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores, em que o referido anticorpo anti-CGRP ou fragmento de anticorpo anti-CGRP é expresso em ou obtido por expressão em Pichia pastoris.

[0485] E24. O pelo menos um anticorpo anti-CGRP ou fragmento de anticorpo anti-CGRP ou anticorpo anti-CGRP-R ou fragmento de anticorpo anti- CGRP-R para uso de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores, em que o referido anticorpo anti-CGRP ou fragmento de anticorpo anti-CGRP é expresso em ou obtido por expressão em células CHO.

[0486] E25. O pelo menos um anticorpo anti-CGRP ou fragmento de anticorpo anti-CGRP ou anticorpo anti-CGRP-R ou fragmento de anticorpo anti- CGRP-R para uso de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores, em que a quantidade administrada do referido anticorpo anti-CGRP é entre cerca de 100 mg e cerca de 300 mg ou é cerca de 100 mg ou é cerca de 300 mg.

[0487] E26. O pelo menos um anticorpo anti-CGRP ou fragmento de anticorpo anti-CGRP ou anticorpo anti-CGRP-R ou fragmento de anticorpo anti- CGRP-R para uso de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores, em que a quantidade administrada do referido anticorpo anti-CGRP é 100 mg.

[0488] E27. O pelo menos um anticorpo anti-CGRP ou fragmento de anticorpo anti-CGRP ou anticorpo anti-CGRP-R ou fragmento de anticorpo anti- CGRP-R para uso de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores, compreendendo adicionalmente administrar por via intravenosa de 100 mg do referido anticorpo anti-CGRP a cada 12 semanas.

[0489] E28. O pelo menos um anticorpo anti-CGRP ou fragmento de anticorpo anti-CGRP ou anticorpo anti-CGRP-R ou fragmento de anticorpo anti- CGRP-R para uso de acordo com qualquer uma das modalidades E1-E26, compreendendo adicionalmente administrar por via intravenosa de 300 mg do referido anticorpo anti-CGRP a cada 12 semanas.

[0490] E29. O pelo menos um anticorpo anti-CGRP ou fragmento de anticorpo anti-CGRP ou anticorpo anti-CGRP-R ou fragmento de anticorpo anti- CGRP-R para uso de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores, em que o referido paciente é um paciente com enxaqueca crônica ou paciente com enxaqueca episódica ou dor de cabeça em salvas em risco de desenvolver dor de cabeça por uso excessivo de medicação.

[0491] E30. O pelo menos um anticorpo anti-CGRP ou fragmento de anticorpo anti-CGRP ou anticorpo anti-CGRP-R ou fragmento de anticorpo anti- CGRP-R para uso de acordo com a modalidade E29, em que o referido paciente usa medicação para dor de cabeça aguda em pelo menos 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 dias por mês, em que, opcionalmente, o referido uso de medicação aguda é determinado ao longo de um período de linha de base de pelo menos 28 dias.

[0492] E31. O pelo menos um anticorpo anti-CGRP ou fragmento de anticorpo anti-CGRP ou anticorpo anti-CGRP-R ou fragmento de anticorpo anti- CGRP-R para uso de acordo com a modalidade E29, em que o referido paciente usa medicação para dor de cabeça aguda em pelo menos 10 dias por mês, em que, opcionalmente, o referido uso de medicação aguda é determinado ao longo de um período de linha de base de pelo menos 28 dias.

[0493] E32. O pelo menos um anticorpo anti-CGRP ou fragmento de anticorpo anti-CGRP ou anticorpo anti-CGRP-R ou fragmento de anticorpo anti- CGRP-R para uso de acordo com qualquer uma das modalidades E30-E31, em que a referida medicação aguda compreende o uso de alcaloides de ergot, triptanos, analgésicos não opioides, acetaminofeno, aspirina, AINE, analgésicos não opioides, analgésicos de combinação ou opioides.

[0494] E33. O pelo menos um anticorpo anti-CGRP ou fragmento de anticorpo anti-CGRP ou anticorpo anti-CGRP-R ou fragmento de anticorpo anti- CGRP-R para uso de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores, em que a referida dor de cabeça por uso excessivo de medicação compreende (a) dor de cabeça ocorrendo em 15 ou mais dias/mês no referido paciente, em que o referido paciente tem uma disfunção de dor de cabeça pré-existente; e (b) uso excessivo pelo referido paciente durante mais do que 3 meses de um ou mais fármacos tomados para tratamento agudo e/ou sintomático da dor de cabeça.

[0495] E34. O pelo menos um anticorpo anti-CGRP ou fragmento de anticorpo anti-CGRP ou anticorpo anti-CGRP-R ou fragmento de anticorpo anti- CGRP-R para uso de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores, em que, antes da referida administração, o paciente exibe entre cerca de 15 e cerca de 22 dias com enxaqueca por mês.

[0496] E35. O pelo menos um anticorpo anti-CGRP ou fragmento de anticorpo anti-CGRP ou anticorpo anti-CGRP-R ou fragmento de anticorpo anti- CGRP-R para uso de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores, em que, antes da referida administração, o paciente exibe entre cerca de 15 e cerca de 27 dias com dor de cabeça por mês.

[0497] E36. O pelo menos um anticorpo anti-CGRP ou fragmento de anticorpo anti-CGRP ou anticorpo anti-CGRP-R ou fragmento de anticorpo anti- CGRP-R para uso de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores, em que, antes da referida administração, o paciente exibe entre cerca de 17 e cerca de 24 dias com dor de cabeça por mês.

[0498] E37. O pelo menos um anticorpo anti-CGRP ou fragmento de anticorpo anti-CGRP ou anticorpo anti-CGRP-R ou fragmento de anticorpo anti- CGRP-R para uso de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores, em que, antes da referida administração, o paciente exibe entre cerca de 15 e cerca de 19 dias com enxaqueca por mês ou cerca de 20 ou cerca de 21 dias com dor de cabeça por mês ou cerca de 16 dias com enxaqueca por mês.

[0499] E38. O pelo menos um anticorpo anti-CGRP ou fragmento de anticorpo anti-CGRP ou anticorpo anti-CGRP-R ou fragmento de anticorpo anti- CGRP-R para uso de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores, em que o referido paciente foi diagnosticado com enxaqueca pelo menos 10 anos antes da referida administração.

[0500] E39. O pelo menos um anticorpo anti-CGRP ou fragmento de anticorpo anti-CGRP ou anticorpo anti-CGRP-R ou fragmento de anticorpo anti- CGRP-R para uso de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores, em que o referido paciente foi diagnosticado com enxaqueca pelo menos 15 anos antes da referida administração.

[0501] E40. O pelo menos um anticorpo anti-CGRP ou fragmento de anticorpo anti-CGRP ou anticorpo anti-CGRP-R ou fragmento de anticorpo anti- CGRP-R para uso de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores, em que o referido paciente foi diagnosticado com enxaqueca pelo menos 18 ou pelo menos 19 anos antes da referida administração.

[0502] E41. O pelo menos um anticorpo anti-CGRP ou fragmento de anticorpo anti-CGRP ou anticorpo anti-CGRP-R ou fragmento de anticorpo anti- CGRP-R para uso de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores, em que o referido paciente tem uma redução no número de dias com enxaqueca de pelo menos 50% no período de um mês após ser administrado o referido anticorpo em relação ao número de linha de base de dias com enxaqueca experimentados por esse paciente antes da referida administração.

[0503] E42. O pelo menos um anticorpo anti-CGRP ou fragmento de anticorpo anti-CGRP ou anticorpo anti-CGRP-R ou fragmento de anticorpo anti- CGRP-R para uso de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores, em que o referido paciente tem uma redução no número de dias com enxaqueca de pelo menos 75% no período de um mês após ser administrado o referido anticorpo em relação ao número de linha de base de dias com enxaqueca experimentados por esse paciente antes da referida administração.

[0504] E43. O pelo menos um anticorpo anti-CGRP ou fragmento de anticorpo anti-CGRP ou anticorpo anti-CGRP-R ou fragmento de anticorpo anti- CGRP-R para uso de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores, em que o referido paciente tem uma redução no número de dias com enxaqueca de 100% no período de um mês após ser administrado o referido anticorpo em relação ao número de linha de base de dias com enxaqueca experimentados por esse paciente antes da referida administração.

[0505] E44. O pelo menos um anticorpo anti-CGRP ou fragmento de anticorpo anti-CGRP ou anticorpo anti-CGRP-R ou fragmento de anticorpo anti- CGRP-R para uso de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores, em que o referido paciente tem uma redução no número de dias com enxaqueca de pelo menos 50% no período de 12 semanas após ser administrado o referido anticorpo em relação ao número de linha de base de dias com enxaqueca experimentados por esse paciente antes da referida administração.

[0506] E45. O pelo menos um anticorpo anti-CGRP ou fragmento de anticorpo anti-CGRP ou anticorpo anti-CGRP-R ou fragmento de anticorpo anti- CGRP-R para uso de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores, em que o referido paciente tem uma redução no número de dias com enxaqueca de pelo menos 75% no período de 12 semanas após ser administrado o referido anticorpo em relação ao número de linha de base de dias com enxaqueca experimentados por esse paciente antes da referida administração.

[0507] E46. O pelo menos um anticorpo anti-CGRP ou fragmento de anticorpo anti-CGRP ou anticorpo anti-CGRP-R ou fragmento de anticorpo anti- CGRP-R para uso de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores, em que o referido paciente tem uma redução no número de dias com enxaqueca de 100% no período de 12 semanas após ser administrado o referido anticorpo em relação ao número de linha de base de dias com enxaqueca experimentados por esse paciente antes da referida administração.

[0508] E47. O pelo menos um anticorpo anti-CGRP ou fragmento de anticorpo anti-CGRP ou anticorpo anti-CGRP-R ou fragmento de anticorpo anti- CGRP-R para uso de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores, compreendendo adicionalmente administrar uma segunda dose do referido anticorpo anti-CGRP ao referido paciente cerca de 12 semanas ou cerca de 3 meses após a referida administração.

[0509] E48. O pelo menos um anticorpo anti-CGRP ou fragmento de anticorpo anti-CGRP ou anticorpo anti-CGRP-R ou fragmento de anticorpo anti- CGRP-R para uso de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores, em que a referida administração compreende administrar cerca de 100 mg, cerca de 125 mg, cerca de 150 mg, cerca de 175 mg, cerca de 200 mg, cerca de 225 mg,

cerca de 250 mg, cerca de 275 mg ou cerca de 300 mg do referido anticorpo anti- CGRP.

[0510] E49. O pelo menos um anticorpo anti-CGRP ou fragmento de anticorpo anti-CGRP ou anticorpo anti-CGRP-R ou fragmento de anticorpo anti- CGRP-R para uso de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores, em que o referido anticorpo anti-CGRP ou fragmento de anticorpo é aglicosilado ou se aglicosilado contém somente resíduos de manose.

[0511] E50. O pelo menos um anticorpo anti-CGRP ou fragmento de anticorpo anti-CGRP ou anticorpo anti-CGRP-R ou fragmento de anticorpo anti- CGRP-R para uso de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores, em que o referido anticorpo anti-CGRP consiste no polipeptídeo de cadeia leve da SEQ ID NO: 221 e no polipeptídeo de cadeia pesada da SEQ ID NO: 201 ou SEQ ID NO: 566.

[0512] E51. O pelo menos um anticorpo anti-CGRP ou fragmento de anticorpo anti-CGRP ou anticorpo anti-CGRP-R ou fragmento de anticorpo anti- CGRP-R para uso de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores, em que o referido anticorpo anti-CGRP consiste no polipeptídeo de cadeia leve codificado pela SEQ ID NO: 231 e no polipeptídeo de cadeia pesada codificado pela SEQ ID NO: 211 ou SEQ ID NO: 567.

[0513] E52. O pelo menos um anticorpo anti-CGRP ou fragmento de anticorpo anti-CGRP ou anticorpo anti-CGRP-R ou fragmento de anticorpo anti- CGRP-R para uso de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores, em que a referida dor de cabeça por uso excessivo de medicação compreende (a) dor de cabeça ocorrendo em 15 ou mais dias/mês no referido paciente, em que o referido paciente tem uma disfunção de dor de cabeça pré-existente; e (b) uso excessivo pelo referido paciente durante mais do que 3 meses de um ou mais fármacos tomados para tratamento agudo e/ou sintomático da dor de cabeça.

[0514] E53. O pelo menos um anticorpo anti-CGRP ou fragmento de anticorpo anti-CGRP ou anticorpo anti-CGRP-R ou fragmento de anticorpo anti- CGRP-R para uso de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores, em que o referido uso excessivo de medicação compreende o uso de ergotamina em 10 ou mais dias/mês, uso de um triptano em 10 ou mais dias/mês, uso de um ou mais analgésicos não opioides (tais como paracetamol (acetaminofeno), ácido acetilsalicílico (aspirina), outro AINE ou outro analgésico não opioide) em 15 ou mais dias/mês, uso de um ou mais analgésicos de combinação (como adicionalmente descrito abaixo) em 10 ou mais dias/mês, uso de um ou mais opioides em 10 ou mais dias/mês ou uso de uma combinação de duas ou mais classes de fármacos (como adicionalmente descrito abaixo) em 10 ou mais dias/mês, em que o referido uso de triptano compreende, opcionalmente, o uso de um ou mais de sumatriptano, zolmitriptano, naratriptano, rizatriptano, eletriptano, almotriptano e frovatriptano, e/ou em que o referido uso de opioide compreende, opcionalmente, o uso de um ou mais de oxicodona, tramadol, butorfanol, morfina, codeína e hidrocodona.

[0515] E54. O pelo menos um anticorpo anti-CGRP ou fragmento de anticorpo anti-CGRP ou anticorpo anti-CGRP-R ou fragmento de anticorpo anti- CGRP-R para uso de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores, em que a referida dor de cabeça por uso excessivo de medicação compreende dor de cabeça por uso excessivo de ergotamina, dor de cabeça por uso excessivo de triptano, dor de cabeça por uso excessivo de analgésico não opioide, dor de cabeça por uso excessivo de opioide, dor de cabeça por uso excessivo de analgésico de combinação, dor de cabeça por uso excessivo de medicação atribuída a múltiplas classes de fármacos não usadas em excesso individualmente, dor de cabeça por uso excessivo de medicação atribuída ao uso excessivo não especificado ou não verificado de múltiplas classes de fármacos ou dor de cabeça por uso excessivo de medicação atribuída a outra medicação, em que o referido uso de triptano compreende, opcionalmente, o uso de um ou mais de sumatriptano, zolmitriptano, naratriptano, rizatriptano, eletriptano, almotriptano e frovatriptano, e/ou o referido uso de opioide compreende, opcionalmente, o uso de um ou mais de oxicodona, tramadol, butorfanol, morfina, codeína e hidrocodona.

[0516] E55. O pelo menos um anticorpo anti-CGRP ou fragmento de anticorpo anti-CGRP ou anticorpo anti-CGRP-R ou fragmento de anticorpo anti- CGRP-R para uso de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores, em que a referida dor de cabeça por uso excessivo de analgésico não opioide compreende dor de cabeça por uso excessivo de paracetamol (acetaminofeno), dor de cabeça por uso excessivo de fármaco anti-inflamatório não esteroide (AINE) tal como dor de cabeça por uso excessivo de ácido acetilsalicílico (aspirina) ou outra dor de cabeça por uso excessivo de analgésico não opioide.

[0517] E56. O pelo menos um anticorpo anti-CGRP ou fragmento de anticorpo anti-CGRP ou anticorpo anti-CGRP-R ou fragmento de anticorpo anti- CGRP-R para uso de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores, em que a referida dor de cabeça por uso excessivo de ergotamina compreende dor de cabeça ocorrendo em 15 ou mais dias/mês e o uso de ergotamina em 10 ou mais dias/mês durante mais do que 3 meses.

[0518] E57. O pelo menos um anticorpo anti-CGRP ou fragmento de anticorpo anti-CGRP ou anticorpo anti-CGRP-R ou fragmento de anticorpo anti- CGRP-R para uso de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores, em que a referida dor de cabeça por uso excessivo de triptano compreende dor de cabeça ocorrendo em 15 ou mais dias/mês e o uso de um ou mais triptanos em 10 ou mais dias/mês durante mais do que 3 meses, em que o referido uso de triptano compreende, opcionalmente, o uso de um ou mais de sumatriptano,

zolmitriptano, naratriptano, rizatriptano, eletriptano, almotriptano e frovatriptano.

[0519] E58. O pelo menos um anticorpo anti-CGRP ou fragmento de anticorpo anti-CGRP ou anticorpo anti-CGRP-R ou fragmento de anticorpo anti- CGRP-R para uso de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores, em que a referida dor de cabeça por uso excessivo de analgésico não opioide compreende dor de cabeça ocorrendo em 15 ou mais dias/mês e o uso de um ou mais analgésicos não opioides (tais como paracetamol (acetaminofeno), ácido acetilsalicílico (aspirina), outro AINE ou outro analgésico não opioide) em 15 ou mais dias/mês durante mais do que 3 meses.

[0520] E59. O pelo menos um anticorpo anti-CGRP ou fragmento de anticorpo anti-CGRP ou anticorpo anti-CGRP-R ou fragmento de anticorpo anti- CGRP-R para uso de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores, em que a referida dor de cabeça por uso excessivo de analgésico de combinação compreende dor de cabeça ocorrendo em 15 ou mais dias/mês e uso de um ou mais analgésicos de combinação em 10 ou mais dias/mês durante mais do que 3 meses, em que o referido analgésico de combinação compreende fármacos de duas ou mais classes, cada uma com efeitos analgésicos (por exemplo, paracetamol e codeína) ou atuando como adjuvantes (por exemplo, cafeína), opcionalmente, em que os referidos analgésicos de combinação combinam analgésico não opioide inclui pelo menos um opioide (tal como tramadol, butorfanol, morfina, codeína, hidrocodona ou qualquer combinação dos mesmos), barbiturato tal como butalbital e/ou cafeína.

[0521] E60. O pelo menos um anticorpo anti-CGRP ou fragmento de anticorpo anti-CGRP ou anticorpo anti-CGRP-R ou fragmento de anticorpo anti- CGRP-R para uso de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores, em que a referida dor de cabeça por uso excessivo de opioide compreende dor de cabeça ocorrendo em 15 ou mais dias/mês e o uso de um ou mais opioides (tais como oxicodona, tramadol, butorfanol, morfina, codeína, hidrocodona ou qualquer combinação dos mesmos) em 10 ou mais dias/mês durante mais do que 3 meses.

[0522] E61. O pelo menos um anticorpo anti-CGRP ou fragmento de anticorpo anti-CGRP ou anticorpo anti-CGRP-R ou fragmento de anticorpo anti- CGRP-R para uso de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores, em que a referida dor de cabeça por uso excessivo de medicação atribuída a múltiplas classes de fármacos não usadas em excesso individualmente compreende dor de cabeça ocorrendo em 15 dias ou mais dias/por mês e o uso de qualquer combinação de ergotamina, triptanos (tais como sumatriptano, zolmitriptano, naratriptano, rizatriptano, eletriptano, almotriptano, frovatriptano ou qualquer combinação dos mesmos), analgésicos não opioides e/ou opioides (tais como oxicodona, tramadol, butorfanol, morfina, codeína, hidrocodona ou qualquer combinação dos mesmos) em um total de pelo menos 10 dias/mês durante mais do que 3 meses.

[0523] E62. O pelo menos um anticorpo anti-CGRP ou fragmento de anticorpo anti-CGRP ou anticorpo anti-CGRP-R ou fragmento de anticorpo anti- CGRP-R para uso de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores, em que a referida dor de cabeça por uso excessivo de medicação atribuída ao uso excessivo não especificado ou não verificado de múltiplas classes de fármacos compreende dor de cabeça ocorrendo em 15 dias ou mais dias/por mês e o uso de qualquer combinação de ergotamina, triptanos (tais como sumatriptano, zolmitriptano, naratriptano, rizatriptano, eletriptano, almotriptano, frovatriptano ou qualquer combinação dos mesmos), analgésicos não opioides e/ou opioides (tais como oxicodona, tramadol, butorfanol, morfina, codeína, hidrocodona ou qualquer combinação dos mesmos) em pelo menos 10 dias/mês durante mais do que 3 meses, em que a identidade, quantidade e/ou padrão de uso ou uso excessivo dessas classes de fármacos não são confiavelmente estabelecidos.

[0524] E63. O pelo menos um anticorpo anti-CGRP ou fragmento de anticorpo anti-CGRP ou anticorpo anti-CGRP-R ou fragmento de anticorpo anti- CGRP-R para uso de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores, em que a referida dor de cabeça por uso excessivo de medicação atribuída a outra medicação compreende dor de cabeça ocorrendo em 15 ou mais dias/mês e o uso de uma ou mais medicações sem ser aquelas descritas acima, tomadas para tratamento agudo ou sintomático da dor de cabeça, em pelo menos 10 dias/mês durante mais do que 3 meses.

[0525] E64. O pelo menos um anticorpo anti-CGRP ou fragmento de anticorpo anti-CGRP ou anticorpo anti-CGRP-R ou fragmento de anticorpo anti- CGRP-R para uso de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores, em que o referido paciente teve uma dor de cabeça primária pré-existente antes de desenvolver a referida dor de cabeça por uso excessivo de medicação.

[0526] E65. O pelo menos um anticorpo anti-CGRP ou fragmento de anticorpo anti-CGRP ou anticorpo anti-CGRP-R ou fragmento de anticorpo anti- CGRP-R para uso de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores, em que os dias com dor de cabeça e/ou dias de uso de medicação são determinados por relato pelo paciente ou um familiar, um diário, registros médicos, histórico de compras de fármacos, cumprimento de prescrições, biomarcadores de uso de medicação, incidência de toxicidade de medicação, incidência de overdose de medicação e/ou outros indicadores do uso de medicação de um paciente.

[0527] E66. O pelo menos um anticorpo anti-CGRP ou fragmento de anticorpo anti-CGRP ou anticorpo anti-CGRP-R ou fragmento de anticorpo anti- CGRP-R para uso de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores, em que a referida dor de cabeça por uso excessivo de medicação é diagnosticada de acordo com a terceira edição da International Classification of Headache Disorders, em que a referida dor de cabeça por uso excessivo de medicação compreende, opcionalmente, dor de cabeça por uso excessivo de ergotamina, dor de cabeça por uso excessivo de triptano, dor de cabeça por uso excessivo de analgésico não opioide, dor de cabeça por uso excessivo de opioide, dor de cabeça por uso excessivo de analgésico de combinação, dor de cabeça por uso excessivo de medicação atribuída a múltiplas classes de fármacos não usadas em excesso individualmente, dor de cabeça por uso excessivo de medicação atribuída ao uso excessivo não especificado ou não verificado de múltiplas classes de fármacos ou dor de cabeça por uso excessivo de medicação atribuída a outra medicação.

[0528] E67. O pelo menos um anticorpo anti-CGRP ou fragmento de anticorpo anti-CGRP ou anticorpo anti-CGRP-R ou fragmento de anticorpo anti- CGRP-R para uso de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores, em que o referido anticorpo anti-CGRP ou fragmento de anticorpo anti-CGRP está compreendido em uma formulação compreendendo ou consistindo em histidina (L-histidina), sorbitol, polissorbato 80 e água.

[0529] E68. O pelo menos um anticorpo anti-CGRP ou fragmento de anticorpo anti-CGRP ou anticorpo anti-CGRP-R ou fragmento de anticorpo anti- CGRP-R para uso de acordo com a modalidade E67, em que a referida formulação compreende ou consiste em, por 1 mL de volume, 100 mg de anticorpo anti-CGRP, 3,1 mg de L-Histidina, 40,5 mg de Sorbitol e 0,15 mg de Polissorbato 80 ou tem quantidades de cada constituinte dentro de 10% dos referidos valores e tem um pH de 5,8 ou dentro de +/- 10% do referido valor.

[0530] E69. O pelo menos um anticorpo anti-CGRP ou fragmento de anticorpo anti-CGRP ou anticorpo anti-CGRP-R ou fragmento de anticorpo anti-

CGRP-R para uso de acordo com a modalidade E67, em que a referida formulação compreende ou consiste em, por 1 mL de volume, 100 mg de anticorpo anti-CGRP, 3,1 mg de L-Histidina, 40,5 mg de Sorbitol e 0,15 mg de Polissorbato 80 ou tem quantidades de cada constituinte dentro de +/- 5% dos referidos valores e/ou tem um pH de 5,8 ou dentro de +/- 5% do referido valor.

[0531] E70. O pelo menos um anticorpo anti-CGRP ou fragmento de anticorpo anti-CGRP ou anticorpo anti-CGRP-R ou fragmento de anticorpo anti- CGRP-R para uso de acordo com a modalidade E67, em que a referida formulação compreende ou consiste em, por 1 mL de volume, 100 mg de anticorpo anti-CGRP, 3,1 mg de L-Histidina, 40,5 mg de Sorbitol e 0,15 mg de Polissorbato 80 ou tem quantidades de cada constituinte dentro de +/- 1% dos referidos valores e/ou tem um pH de 5,8 ou dentro de 1% do referido valor.

[0532] E71. O pelo menos um anticorpo anti-CGRP ou fragmento de anticorpo anti-CGRP ou anticorpo anti-CGRP-R ou fragmento de anticorpo anti- CGRP-R para uso de acordo com a modalidade E67, em que a referida formulação compreende ou consiste em, por 1 mL de volume, 100 mg de anticorpo anti-CGRP, 3,1 mg de L-Histidina, 40,5 mg de Sorbitol e 0,15 mg de Polissorbato 80 ou tem quantidades de cada constituinte dentro de +/- 0,5% dos referidos valores e/ou tem um pH de 5,8 ou dentro de 0,5% do referido valor.

[0533] E72. O pelo menos um anticorpo anti-CGRP ou fragmento de anticorpo anti-CGRP ou anticorpo anti-CGRP-R ou fragmento de anticorpo anti- CGRP-R para uso de acordo com a modalidade E67, em que a referida formulação compreende ou consiste em, por 1 mL de volume, 100 mg de anticorpo anti-CGRP, 3,1 mg de L-Histidina, 40,5 mg de Sorbitol e 0,15 mg de Polissorbato 80 ou tem quantidades de cada constituinte dentro de +/- 0,1% dos referidos valores e/ou tem um pH de 5,8 ou dentro de 0,1% do referido valor.

[0534] E73. Uma composição farmacêutica compreendendo ou consistindo em um anticorpo anti-CGRP ou fragmento de anticorpo anti-CGRP em uma formulação compreendendo ou consistindo em histidina (L-histidina), sorbitol, polissorbato 80 e água.

[0535] E74. A composição farmacêutica da modalidade E73, em que a referida formulação compreende ou consiste em, por 1 mL de volume, 100 mg de um anticorpo anti-CGRP, 3,1 mg de L-Histidina, 40,5 mg de Sorbitol e 0,15 mg de Polissorbato 80 ou tem quantidades de cada constituinte dentro de 10% dos referidos valores e tem um pH de 5,8 ou dentro de +/- 10% do referido valor, em uma solução aquosa.

[0536] E75. A composição farmacêutica da modalidade E73, em que a referida formulação compreende ou consiste em, por 1 mL de volume, 100 mg de anticorpo anti-CGRP, 3,1 mg de L-Histidina, 40,5 mg de Sorbitol e 0,15 mg de Polissorbato 80 ou tem quantidades de cada constituinte dentro de +/- 5% dos referidos valores e/ou tem um pH de 5,8 ou dentro de 5% do referido valor, em uma solução aquosa.

[0537] E76. A composição farmacêutica da modalidade E73, em que a referida formulação compreende ou consiste em, por 1 mL de volume, 100 mg de anticorpo anti-CGRP, 3,1 mg de L-Histidina, 40,5 mg de Sorbitol e 0,15 mg de Polissorbato 80 ou tem quantidades de cada constituinte dentro de +/- 1% dos referidos valores e/ou tem um pH de 5,8 ou dentro de 1% do referido valor.

[0538] E77. A composição farmacêutica da modalidade E73, em que a referida formulação compreende ou consiste em, por 1 mL de volume, 100 mg de anticorpo anti-CGRP, 3,1 mg de L-Histidina, 40,5 mg de Sorbitol e 0,15 mg de Polissorbato 80 ou tem quantidades de cada constituinte dentro de +/- 0,5% dos referidos valores e/ou tem um pH de 5,8 ou dentro de 0,5% do referido valor.

[0539] E78. A composição farmacêutica da modalidade E73, em que a referida formulação compreende ou consiste em, por 1 mL de volume, 100 mg de anticorpo anti-CGRP, 3,1 mg de L-Histidina, 40,5 mg de Sorbitol e 0,15 mg de Polissorbato 80 ou tem quantidades de cada constituinte dentro de +/- 0,1% dos referidos valores e/ou tem um pH de 5,8 ou dentro de 0,1% do referido valor.

[0540] E79. A composição farmacêutica de qualquer uma das modalidades E73-E79, que o referido anticorpo anti-CGRP compreende as sequências de polipeptídeos da CDR de cadeia leve 1, 2 e 3 das SEQ ID NO: 224; SEQ ID NO: 226 e SEQ ID NO: 228, respectivamente, e sequências de polipeptídeos da CDR de cadeia pesada 1, 2 e 3 das SEQ ID NO: 204; SEQ ID NO: 206 e SEQ ID NO: 208, respectivamente.

[0541] E80. A composição farmacêutica de qualquer uma das modalidades E73-E79, que o referido anticorpo anti-CGRP compreende as sequências de polipeptídeos da CDR de cadeia leve 1, 2 e 3 codificadas pelas SEQ ID NO: 234; SEQ ID NO: 236 e SEQ ID NO: 238, respectivamente, e sequências de polipeptídeos da CDR de cadeia pesada 1, 2 e 3 codificadas pelas SEQ ID NO: 214; SEQ ID NO: 216 e SEQ ID NO: 218, respectivamente.

[0542] E81. A composição farmacêutica de qualquer uma das modalidades E73-E79, e que o referido anticorpo anti-CGRP compreende o polipeptídeo de cadeia leve variável da SEQ ID NO: 222 e o polipeptídeo de cadeia pesada variável da SEQ ID NO: 202.

[0543] E82. A composição farmacêutica de qualquer uma das modalidades E73-E79, e que o referido anticorpo anti-CGRP compreende o polipeptídeo de cadeia leve variável codificado pela SEQ ID NO: 232 e o polipeptídeo de cadeia pesada variável codificado pela SEQ ID NO: 212.

[0544] E83. A composição farmacêutica de qualquer uma das modalidades E73-E79, e que o referido anticorpo anti-CGRP compreende o polipeptídeo de cadeia leve da SEQ ID NO: 221 e o polipeptídeo de cadeia pesada da SEQ ID NO: 201 ou SEQ ID NO: 566.

[0545] E84. A composição farmacêutica de qualquer uma das modalidades E73-E79, e que o referido anticorpo anti-CGRP compreende o polipeptídeo de cadeia leve codificado pela SEQ ID NO: 231 e o polipeptídeo de cadeia pesada codificado pela SEQ ID NO: 211 ou SEQ ID NO: 567.

[0546] E85. A composição farmacêutica de qualquer uma das modalidades E73-E84, em que o referido anticorpo anti-CGRP ou fragmento de anticorpo anti- CGRP é expresso em ou obtido por expressão em Pichia pastoris.

[0547] E86. A composição farmacêutica de qualquer uma das modalidades E73-E84, em que o referido anticorpo anti-CGRP ou fragmento de anticorpo anti- CGRP é expresso ou obtido por expressão em células CHO.

[0548] E87. Pelo menos um anticorpo anti-CGRP ou fragmento de anticorpo anti-CGRP e/ou pelo menos um anticorpo anti-CGRP-R ou fragmento de anticorpo anti-CGRP-R para uso no tratamento ou prevenção de enxaqueca, compreendendo adicionalmente o uso de pelo menos uma medicação tomada para tratamento agudo e/ou sintomático da dor de cabeça selecionada do grupo compreendendo alcaloides de ergot, triptanos, analgésicos não opioides, acetaminofeno, aspirina, AINE, analgésicos não opioides, analgésicos de combinação ou opioides para tratamento ou prevenção de enxaqueca.

[0549] E88. O pelo menos um anticorpo anti-CGRP ou fragmento de anticorpo anti-CGRP ou anticorpo anti-CGRP-R ou fragmento de anticorpo anti- CGRP-R para uso de acordo com a modalidade E87, em que a administração combinada de (i) e (ii) reduz os sintomas, gravidade e/ou episódios de dor de cabeça por uso excessivo de medicação no paciente.

[0550] E89. O pelo menos um anticorpo anti-CGRP ou fragmento de anticorpo anti-CGRP ou anticorpo anti-CGRP-R ou fragmento de anticorpo anti- CGRP-R para uso de acordo com a modalidade E87 ou E88, em que a referida medicação tomada para tratamento agudo e/ou sintomático da dor de cabeça compreende um alcaloide de ergot.

[0551] E90. O pelo menos um anticorpo anti-CGRP ou fragmento de anticorpo anti-CGRP ou anticorpo anti-CGRP-R ou fragmento de anticorpo anti- CGRP-R para uso de acordo com a modalidade E89, em que o referido alcaloide de ergot é selecionado de ergotamina, nicergolina, metisergida, di- hidroergotamina e combinações das anteriores.

[0552] E91. O pelo menos um anticorpo anti-CGRP ou fragmento de anticorpo anti-CGRP ou anticorpo anti-CGRP-R ou fragmento de anticorpo anti- CGRP-R para uso de acordo com a modalidade E87 ou E88, em que a referida medicação tomada para tratamento agudo e/ou sintomático da dor de cabeça compreende um triptano.

[0553] E92. O pelo menos um anticorpo anti-CGRP ou fragmento de anticorpo anti-CGRP ou anticorpo anti-CGRP-R ou fragmento de anticorpo anti- CGRP-R para uso de acordo com a modalidade E91, em que o referido triptano é selecionado de sumatriptano, zolmitriptano, naratriptano, rizatriptano, eletriptano, almotriptano, frovatriptano e combinações dos anteriores.

[0554] E93. O pelo menos um anticorpo anti-CGRP ou fragmento de anticorpo anti-CGRP ou anticorpo anti-CGRP-R ou fragmento de anticorpo anti- CGRP-R para uso de acordo com a modalidade E87 ou E88, em que a referida medicação tomada para tratamento agudo e/ou sintomático da dor de cabeça compreende um analgésico não opioide.

[0555] E94. O pelo menos um anticorpo anti-CGRP ou fragmento de anticorpo anti-CGRP ou anticorpo anti-CGRP-R ou fragmento de anticorpo anti- CGRP-R para uso de acordo com a modalidade E93, em que o referido analgésico não opioide compreende paracetamol (acetaminofeno) ou aspirina.

[0556] E95. O pelo menos um anticorpo anti-CGRP ou fragmento de anticorpo anti-CGRP ou anticorpo anti-CGRP-R ou fragmento de anticorpo anti-

CGRP-R para uso de acordo com a modalidade E87 ou E88, em que a referida medicação tomada para tratamento agudo e/ou sintomático da dor de cabeça compreende um AINE.

[0557] E96. O pelo menos um anticorpo anti-CGRP ou fragmento de anticorpo anti-CGRP ou anticorpo anti-CGRP-R ou fragmento de anticorpo anti- CGRP-R para uso de acordo com a modalidade E95, em que o referido AINE é selecionado de salicilatos, derivados do ácido propínico, derivados do ácido enólico, derivados do ácido antrálico (fenamatos), inibidores seletivos de COX-2 (coxinbs), sulfonanilidas e combinações dos anteriores.

[0558] E97. O pelo menos um anticorpo anti-CGRP ou fragmento de anticorpo anti-CGRP ou anticorpo anti-CGRP-R ou fragmento de anticorpo anti- CGRP-R para uso de acordo com a modalidade E95, em que o referido AINE é selecionado de Salicilatos tais como Aspirina (ácido acetilsalicílico), Diflunisal (Dolobid), Ácido salicílico e seus sais e Salsalato (Disalcid); Derivados do ácido propiônico tais como Ibuprofeno, Dexibuprofeno, Naproxeno, Fenoprofeno, Cetoprofeno, Dexcetoprofeno, Flurbiprofeno, Oxaprozina e Loxoprofeno; Derivados do ácido acético tais como Indometacina, Tolmetina, Sulindac, Etodolac, Cetorolac, Diclofenac, Aceclofenac e Nabumetona, Derivados do ácido enólico (oxicam) tais como Piroxicam, Meloxicam, Tenoxicam, Droxicam, Lornoxicam, Isoxicam e Fenilbutazona (Bute); Derivados do ácido antranílico (fenamatos) tais como Ácido mefenâmico, Ácido meclofenâmico, Ácido flufenâmico e Ácido tolfenâmico; Inibidores seletivos de COX-2 (coxibs) tais como Celecoxib, Rofecoxib, Valdecoxib, Parecoxib, Lumiracoxib, Etoricoxib e Firocoxib; Sulfonanilidas tais como Nimesulida; Clonixina, Licofelona, H- harpagida ou Garra do Diabo e combinações dos anteriores.

[0559] E98. O pelo menos um anticorpo anti-CGRP ou fragmento de anticorpo anti-CGRP ou anticorpo anti-CGRP-R ou fragmento de anticorpo anti-

CGRP-R para uso de acordo com a modalidade E87 ou E88, em que a referida medicação tomada para tratamento agudo e/ou sintomático da dor de cabeça compreende um analgésico não opioide.

[0560] E99. O pelo menos um anticorpo anti-CGRP ou fragmento de anticorpo anti-CGRP ou anticorpo anti-CGRP-R ou fragmento de anticorpo anti- CGRP-R para uso de acordo com a modalidade E87 ou E88, em que a referida medicação tomada para tratamento agudo e/ou sintomático da dor de cabeça compreende um analgésico de combinação.

[0561] E100. O pelo menos um anticorpo anti-CGRP ou fragmento de anticorpo anti-CGRP ou anticorpo anti-CGRP-R ou fragmento de anticorpo anti- CGRP-R para uso de acordo com a modalidade E99, em que o referido analgésico de combinação compreende a combinação de um analgésico não opioide com pelo menos um opioide ou barbiturato tal como butalbital e/ou cafeína ou compreende a combinação de acetaminofeno, aspirina e cafeína, por exemplo, EXCEDRIN® ou EXCEDRIN MIGRAINE® ou compreende um analgésico de combinação compreendendo um analgésico em combinação com pelo menos um não analgésico, por exemplo, um fármaco vasoconstritor tal como pseudoefedrina ou um fármaco anti-histamínico.

[0562] E101. O pelo menos um anticorpo anti-CGRP ou fragmento de anticorpo anti-CGRP ou anticorpo anti-CGRP-R ou fragmento de anticorpo anti- CGRP-R para uso de acordo com a modalidade E87 ou E88, em que a referida medicação tomada para tratamento agudo e/ou sintomático da dor de cabeça compreende um opioide.

[0563] E102. O pelo menos um anticorpo anti-CGRP ou fragmento de anticorpo anti-CGRP ou anticorpo anti-CGRP-R ou fragmento de anticorpo anti- CGRP-R para uso de acordo com a modalidade E101, em que o referido opioide é selecionado de oxicodona, tramadol, butorfanol, morfina, codeína,

hidrocodona, tebaína, oripavina, alcaloides mistos de ópio tais como papavereto, diacetilmorfina, nicomorfina, dipropanoilmorfina, diacetildi- hidromorfina, acetilpropionilmorfina, desomorfina, metildesorfina, dibenzoilmorfina, etilmorfina, heterocodeína, buprenorfina, etorfina, hidromorfona, oximorfona, fentanil, alfametilfentanil, alfentanil, sufentanil, remifentanil, carfentanil, omefentanil, petidina (meperidina), cetobemidona, MPPP, alilprodina, prodina, PEPAP, promedol, difenilpropilamina, propoxifeno, dextropropoxifeno, dextromoramida, bezitramida, piritramida e combinações dos anteriores.

[0564] E103. O pelo menos um anticorpo anti-CGRP ou fragmento de anticorpo anti-CGRP ou anticorpo anti-CGRP-R ou fragmento de anticorpo anti- CGRP-R para uso de acordo com qualquer uma das modalidades E87-E102, em que o referido anticorpo anti-CGRP compreende qualquer um de Ab1-Ab14 ou um fragmento dos mesmos.

[0565] E104. O pelo menos um anticorpo anti-CGRP ou fragmento de anticorpo anti-CGRP ou anticorpo anti-CGRP-R ou fragmento de anticorpo anti- CGRP-R para uso de acordo com qualquer uma das modalidades E87-E103, em que o referido anticorpo anti-CGRP compreende Ab6 ou um fragmento do mesmo.

[0566] E105. O pelo menos um anticorpo anti-CGRP ou fragmento de anticorpo anti-CGRP ou anticorpo anti-CGRP-R ou fragmento de anticorpo anti- CGRP-R para uso de acordo com qualquer uma das modalidades E87-E104, em que o referido anticorpo anti-CGRP compreende as sequências de polipeptídeos da região determinante de complementariedade (CDR) de cadeia leve 1, 2 e 3 das SEQ ID NO: 224; SEQ ID NO: 226 e SEQ ID NO: 228, respectivamente.

[0567] E106. O pelo menos um anticorpo anti-CGRP ou fragmento de anticorpo anti-CGRP ou anticorpo anti-CGRP-R ou fragmento de anticorpo anti-

CGRP-R para uso de acordo com qualquer uma das modalidades E87-E105, em que o referido anticorpo anti-CGRP compreende as sequências de polipeptídeos da CDR de cadeia leve 1, 2 e 3 codificadas pelas SEQ ID NO: 234; SEQ ID NO: 236 e SEQ ID NO: 238, respectivamente.

[0568] E107. O pelo menos um anticorpo anti-CGRP ou fragmento de anticorpo anti-CGRP ou anticorpo anti-CGRP-R ou fragmento de anticorpo anti- CGRP-R para uso de acordo com qualquer uma das modalidades E87-E106, em que o referido anticorpo anti-CGRP compreende as sequências de polipeptídeos da CDR de cadeia pesada 1, 2 e 3 das SEQ ID NO: 204; SEQ ID NO: 206 e SEQ ID NO: 208, respectivamente.

[0569] E108. O pelo menos um anticorpo anti-CGRP ou fragmento de anticorpo anti-CGRP ou anticorpo anti-CGRP-R ou fragmento de anticorpo anti- CGRP-R para uso de acordo com qualquer uma das modalidades E87-E107, em que o referido anticorpo anti-CGRP compreende as sequências de polipeptídeos da CDR de cadeia pesada 1, 2 e 3 codificadas pelas SEQ ID NO: 214; SEQ ID NO: 216 e SEQ ID NO: 218, respectivamente.

[0570] E109. O pelo menos um anticorpo anti-CGRP ou fragmento de anticorpo anti-CGRP ou anticorpo anti-CGRP-R ou fragmento de anticorpo anti- CGRP-R para uso de acordo com qualquer uma das modalidades E87-E108, em que o referido anticorpo anti-CGRP compreende as sequências de polipeptídeos da CDR de cadeia leve 1, 2 e 3 das SEQ ID NO: 224; SEQ ID NO: 226 e SEQ ID NO: 228, respectivamente, e sequências de polipeptídeos da CDR de cadeia pesada 1, 2 e 3 das SEQ ID NO: 204; SEQ ID NO: 206 e SEQ ID NO: 208, respectivamente.

[0571] E110. O pelo menos um anticorpo anti-CGRP ou fragmento de anticorpo anti-CGRP ou anticorpo anti-CGRP-R ou fragmento de anticorpo anti- CGRP-R para uso de acordo com qualquer uma das modalidades E87-E109, em que o referido anticorpo anti-CGRP compreende as sequências de polipeptídeos da CDR de cadeia leve 1, 2 e 3 codificadas pelas SEQ ID NO: 234; SEQ ID NO: 236 e SEQ ID NO: 238, respectivamente, e sequências de polipeptídeos da CDR de cadeia pesada 1, 2 e 3 codificadas pelas SEQ ID NO: 214; SEQ ID NO: 216 e SEQ ID NO: 218, respectivamente.

[0572] E111. O pelo menos um anticorpo anti-CGRP ou fragmento de anticorpo anti-CGRP ou anticorpo anti-CGRP-R ou fragmento de anticorpo anti- CGRP-R para uso de acordo com qualquer uma das modalidades E87-E110, em que o referido anticorpo anti-CGRP compreende o polipeptídeo de cadeia leve variável da SEQ ID NO: 222.

[0573] E112. O pelo menos um anticorpo anti-CGRP ou fragmento de anticorpo anti-CGRP ou anticorpo anti-CGRP-R ou fragmento de anticorpo anti- CGRP-R para uso de acordo com qualquer uma das modalidades E87-E111, em que o referido anticorpo anti-CGRP compreende o polipeptídeo de cadeia leve variável codificado pela SEQ ID NO: 232.

[0574] E113. O pelo menos um anticorpo anti-CGRP ou fragmento de anticorpo anti-CGRP ou anticorpo anti-CGRP-R ou fragmento de anticorpo anti- CGRP-R para uso de acordo com qualquer uma das modalidades E87-E112, em que o referido anticorpo anti-CGRP compreende o polipeptídeo de cadeia pesada variável da SEQ ID NO: 202.

[0575] E114. O pelo menos um anticorpo anti-CGRP ou fragmento de anticorpo anti-CGRP ou anticorpo anti-CGRP-R ou fragmento de anticorpo anti- CGRP-R para uso de acordo com qualquer uma das modalidades E87-E113, em que o referido anticorpo anti-CGRP compreende o polipeptídeo de cadeia pesada variável codificado pela SEQ ID NO: 212.

[0576] E115. O pelo menos um anticorpo anti-CGRP ou fragmento de anticorpo anti-CGRP ou anticorpo anti-CGRP-R ou fragmento de anticorpo anti- CGRP-R para uso de acordo com qualquer uma das modalidades E87-E114, em que o referido anticorpo anti-CGRP compreende o polipeptídeo de cadeia leve variável da SEQ ID NO: 222 e o polipeptídeo de cadeia pesada variável da SEQ ID NO: 202.

[0577] E116. O pelo menos um anticorpo anti-CGRP ou fragmento de anticorpo anti-CGRP ou anticorpo anti-CGRP-R ou fragmento de anticorpo anti- CGRP-R para uso de acordo com qualquer uma das modalidades E87-E115, em que o referido anticorpo anti-CGRP compreende o polipeptídeo de cadeia leve variável codificado pela SEQ ID NO: 232 e o polipeptídeo de cadeia pesada variável codificado pela SEQ ID NO: 212.

[0578] E117. O pelo menos um anticorpo anti-CGRP ou fragmento de anticorpo anti-CGRP ou anticorpo anti-CGRP-R ou fragmento de anticorpo anti- CGRP-R para uso de acordo com qualquer uma das modalidades E87-E116, em que o referido anticorpo anti-CGRP compreende o polipeptídeo de cadeia leve da SEQ ID NO: 221.

[0579] E118. O pelo menos um anticorpo anti-CGRP ou fragmento de anticorpo anti-CGRP ou anticorpo anti-CGRP-R ou fragmento de anticorpo anti- CGRP-R para uso de acordo com qualquer uma das modalidades E87-E117, em que o referido anticorpo anti-CGRP compreende o polipeptídeo de cadeia leve codificado pela SEQ ID NO: 231.

[0580] E119. O pelo menos um anticorpo anti-CGRP ou fragmento de anticorpo anti-CGRP ou anticorpo anti-CGRP-R ou fragmento de anticorpo anti- CGRP-R para uso de acordo com qualquer uma das modalidades E87-E118, em que o referido anticorpo anti-CGRP compreende o polipeptídeo de cadeia pesada da SEQ ID NO: 201 ou SEQ ID NO: 566.

[0581] E120. O pelo menos um anticorpo anti-CGRP ou fragmento de anticorpo anti-CGRP ou anticorpo anti-CGRP-R ou fragmento de anticorpo anti- CGRP-R para uso de acordo com qualquer uma das modalidades E87-E119, em que o referido anticorpo anti-CGRP compreende o polipeptídeo de cadeia pesada codificado pela SEQ ID NO: 211 ou SEQ ID NO: 567.

[0582] E121. O pelo menos um anticorpo anti-CGRP ou fragmento de anticorpo anti-CGRP ou anticorpo anti-CGRP-R ou fragmento de anticorpo anti- CGRP-R para uso de acordo com qualquer uma das modalidades E87-E120, em que o referido anticorpo anti-CGRP compreende o polipeptídeo de cadeia leve da SEQ ID NO: 221 e o polipeptídeo de cadeia pesada da SEQ ID NO: 201 ou SEQ ID NO: 566.

[0583] E122. O pelo menos um anticorpo anti-CGRP ou fragmento de anticorpo anti-CGRP ou anticorpo anti-CGRP-R ou fragmento de anticorpo anti- CGRP-R para uso de acordo com qualquer uma das modalidades E87-E121, em que o referido anticorpo anti-CGRP compreende o polipeptídeo de cadeia leve codificado pela SEQ ID NO: 231 e o polipeptídeo de cadeia pesada codificado pela SEQ ID NO: 211 ou SEQ ID NO: 567.

[0584] E123. O pelo menos um anticorpo anti-CGRP ou fragmento de anticorpo anti-CGRP ou anticorpo anti-CGRP-R ou fragmento de anticorpo anti- CGRP-R para uso de acordo com qualquer uma das modalidades E87-E122, em que o referido anticorpo anti-CGRP ou fragmento de anticorpo anti-CGRP é expresso em ou obtido por expressão em Pichia pastoris.

[0585] E124. O pelo menos um anticorpo anti-CGRP ou fragmento de anticorpo anti-CGRP ou anticorpo anti-CGRP-R ou fragmento de anticorpo anti- CGRP-R para uso de acordo com qualquer uma das modalidades E87-E123, em que o referido anticorpo anti-CGRP ou fragmento de anticorpo anti-CGRP é expresso em ou obtido por expressão em células CHO.

[0586] E125. O pelo menos um anticorpo anti-CGRP ou fragmento de anticorpo anti-CGRP ou anticorpo anti-CGRP-R ou fragmento de anticorpo anti- CGRP-R para uso de acordo com qualquer uma das modalidades E87-E124, em que a quantidade administrada do referido anticorpo anti-CGRP é entre cerca de 100 mg e cerca de 300 mg ou é cerca de 100 mg ou é cerca de 300 mg.

[0587] E126. O pelo menos um anticorpo anti-CGRP ou fragmento de anticorpo anti-CGRP ou anticorpo anti-CGRP-R ou fragmento de anticorpo anti- CGRP-R para uso de acordo com qualquer uma das modalidades E87-E125, em que a quantidade administrada do referido anticorpo anti-CGRP é 100 mg.

[0588] E127. O pelo menos um anticorpo anti-CGRP ou fragmento de anticorpo anti-CGRP ou anticorpo anti-CGRP-R ou fragmento de anticorpo anti- CGRP-R para uso de acordo com qualquer uma das modalidades E87-E126, compreendendo adicionalmente administrar por via intravenosa de 100 mg do referido anticorpo anti-CGRP a cada 12 semanas.

[0589] E128. O pelo menos um anticorpo anti-CGRP ou fragmento de anticorpo anti-CGRP ou anticorpo anti-CGRP-R ou fragmento de anticorpo anti- CGRP-R para uso de acordo com qualquer uma das modalidades E87-E127, compreendendo adicionalmente administrar por via intravenosa de 300 mg do referido anticorpo anti-CGRP a cada 12 semanas.

[0590] E129. O pelo menos um anticorpo anti-CGRP ou fragmento de anticorpo anti-CGRP ou anticorpo anti-CGRP-R ou fragmento de anticorpo anti- CGRP-R para uso de acordo com qualquer uma das modalidades E87-E128, em que o referido paciente é um paciente com enxaqueca crônica ou paciente com enxaqueca episódica ou dor de cabeça em salvas em risco de desenvolver dor de cabeça por uso excessivo de medicação.

[0591] E130. O pelo menos um anticorpo anti-CGRP ou fragmento de anticorpo anti-CGRP ou anticorpo anti-CGRP-R ou fragmento de anticorpo anti- CGRP-R para uso de acordo com qualquer uma das modalidades E87-E129, em que o referido paciente usa medicação para dor de cabeça aguda em pelo menos 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 dias por mês, em que, opcionalmente, o referido uso de medicação aguda é determinado ao longo de um período de linha de base de pelo menos 28 dias.

[0592] E131. O pelo menos um anticorpo anti-CGRP ou fragmento de anticorpo anti-CGRP ou anticorpo anti-CGRP-R ou fragmento de anticorpo anti- CGRP-R para uso de acordo com qualquer uma das modalidades E87-E130, em que o referido paciente usa medicação para dor de cabeça aguda em pelo menos 10 dias por mês, em que, opcionalmente, o referido uso de medicação aguda é determinado ao longo de um período de linha de base de pelo menos 28 dias.

[0593] E132. O pelo menos um anticorpo anti-CGRP ou fragmento de anticorpo anti-CGRP ou anticorpo anti-CGRP-R ou fragmento de anticorpo anti- CGRP-R para uso de acordo com qualquer uma das modalidades E87-E131, em que a referida dor de cabeça por uso excessivo de medicação compreende (a) dor de cabeça ocorrendo em 15 ou mais dias/mês no referido paciente, em que o referido paciente tem uma disfunção de dor de cabeça pré-existente; e (b) uso excessivo pelo referido paciente durante mais do que 3 meses de um ou mais fármacos tomados para tratamento agudo e/ou sintomático da dor de cabeça.

[0594] E133. O pelo menos um anticorpo anti-CGRP ou fragmento de anticorpo anti-CGRP ou anticorpo anti-CGRP-R ou fragmento de anticorpo anti- CGRP-R para uso de acordo com qualquer uma das modalidades E87-E132, em que, antes da referida administração, o paciente exibe entre cerca de 15 e cerca de 22 dias com enxaqueca por mês.

[0595] E134. O pelo menos um anticorpo anti-CGRP ou fragmento de anticorpo anti-CGRP ou anticorpo anti-CGRP-R ou fragmento de anticorpo anti- CGRP-R para uso de acordo com qualquer uma das modalidades E87-E133, em que, antes da referida administração, o paciente exibe entre cerca de 15 e cerca de 27 dias com dor de cabeça por mês.

[0596] E135. O pelo menos um anticorpo anti-CGRP ou fragmento de anticorpo anti-CGRP ou anticorpo anti-CGRP-R ou fragmento de anticorpo anti- CGRP-R para uso de acordo com qualquer uma das modalidades E87-E134, em que, antes da referida administração, o paciente exibe entre cerca de 17 e cerca de 24 dias com dor de cabeça por mês.

[0597] E136. O pelo menos um anticorpo anti-CGRP ou fragmento de anticorpo anti-CGRP ou anticorpo anti-CGRP-R ou fragmento de anticorpo anti- CGRP-R para uso de acordo com qualquer uma das modalidades E87-E135, em que, antes da referida administração, o paciente exibe entre cerca de 15 e cerca de 19 dias com enxaqueca por mês ou cerca de 20 ou cerca de 21 dias com dor de cabeça por mês ou cerca de 16 dias com enxaqueca por mês.

[0598] E137. O pelo menos um anticorpo anti-CGRP ou fragmento de anticorpo anti-CGRP ou anticorpo anti-CGRP-R ou fragmento de anticorpo anti- CGRP-R para uso de acordo com qualquer uma das modalidades E87-E136, em que o referido paciente foi diagnosticado com enxaqueca pelo menos 10 anos antes da referida administração.

[0599] E138. O pelo menos um anticorpo anti-CGRP ou fragmento de anticorpo anti-CGRP ou anticorpo anti-CGRP-R ou fragmento de anticorpo anti- CGRP-R para uso de acordo com qualquer uma das modalidades E87-E137, em que o referido paciente foi diagnosticado com enxaqueca pelo menos 15 anos antes da referida administração.

[0600] E139. O pelo menos um anticorpo anti-CGRP ou fragmento de anticorpo anti-CGRP ou anticorpo anti-CGRP-R ou fragmento de anticorpo anti- CGRP-R para uso de acordo com qualquer uma das modalidades E87-E138, em que o referido paciente foi diagnosticado com enxaqueca pelo menos 18 ou pelo menos 19 anos antes da referida administração.

[0601] E140. O pelo menos um anticorpo anti-CGRP ou fragmento de anticorpo anti-CGRP ou anticorpo anti-CGRP-R ou fragmento de anticorpo anti-

CGRP-R para uso de acordo com qualquer uma das modalidades E87-E139, em que o referido paciente tem uma redução no número de dias com enxaqueca de pelo menos 50% no período de um mês após ser administrado o referido anticorpo em relação ao número de linha de base de dias com enxaqueca experimentados por esse paciente antes da referida administração.

[0602] E141. O pelo menos um anticorpo anti-CGRP ou fragmento de anticorpo anti-CGRP ou anticorpo anti-CGRP-R ou fragmento de anticorpo anti- CGRP-R para uso de acordo com qualquer uma das modalidades E87-E140, em que o referido paciente tem uma redução no número de dias com enxaqueca de pelo menos 75% no período de um mês após ser administrado o referido anticorpo em relação ao número de linha de base de dias com enxaqueca experimentados por esse paciente antes da referida administração.

[0603] E142. O pelo menos um anticorpo anti-CGRP ou fragmento de anticorpo anti-CGRP ou anticorpo anti-CGRP-R ou fragmento de anticorpo anti- CGRP-R para uso de acordo com qualquer uma das modalidades E87-E141, em que o referido paciente tem uma redução no número de dias com enxaqueca de 100% no período de um mês após ser administrado o referido anticorpo em relação ao número de linha de base de dias com enxaqueca experimentados por esse paciente antes da referida administração.

[0604] E143. O pelo menos um anticorpo anti-CGRP ou fragmento de anticorpo anti-CGRP ou anticorpo anti-CGRP-R ou fragmento de anticorpo anti- CGRP-R para uso de acordo com qualquer uma das modalidades E87-E142, em que o referido paciente tem uma redução no número de dias com enxaqueca de pelo menos 50% no período de 12 semanas após ser administrado o referido anticorpo em relação ao número de linha de base de dias com enxaqueca experimentados por esse paciente antes da referida administração.

[0605] E144. O pelo menos um anticorpo anti-CGRP ou fragmento de anticorpo anti-CGRP ou anticorpo anti-CGRP-R ou fragmento de anticorpo anti- CGRP-R para uso de acordo com qualquer uma das modalidades E87-E143, em que o referido paciente tem uma redução no número de dias com enxaqueca de pelo menos 75% no período de 12 semanas após ser administrado o referido anticorpo em relação ao número de linha de base de dias com enxaqueca experimentados por esse paciente antes da referida administração.

[0606] E145. O pelo menos um anticorpo anti-CGRP ou fragmento de anticorpo anti-CGRP ou anticorpo anti-CGRP-R ou fragmento de anticorpo anti- CGRP-R para uso de acordo com qualquer uma das modalidades E87-E144, em que o referido paciente tem uma redução no número de dias com enxaqueca de 100% no período de 12 semanas após ser administrado o referido anticorpo em relação ao número de linha de base de dias com enxaqueca experimentados por esse paciente antes da referida administração.

[0607] E146. O pelo menos um anticorpo anti-CGRP ou fragmento de anticorpo anti-CGRP ou anticorpo anti-CGRP-R ou fragmento de anticorpo anti- CGRP-R para uso de acordo com qualquer uma das modalidades E87-E145, compreendendo adicionalmente administrar uma segunda dose do referido anticorpo anti-CGRP ao referido paciente cerca de 12 semanas ou cerca de 3 meses após a referida administração.

[0608] E147. O pelo menos um anticorpo anti-CGRP ou fragmento de anticorpo anti-CGRP ou anticorpo anti-CGRP-R ou fragmento de anticorpo anti- CGRP-R para uso de acordo com qualquer uma das modalidades E87-E146, em que a referida administração compreende administrar cerca de 100 mg, cerca de 125 mg, cerca de 150 mg, cerca de 175 mg, cerca de 200 mg, cerca de 225 mg, cerca de 250 mg, cerca de 275 mg ou cerca de 300 mg do referido anticorpo anti- CGRP.

[0609] E148. O pelo menos um anticorpo anti-CGRP ou fragmento de anticorpo anti-CGRP ou anticorpo anti-CGRP-R ou fragmento de anticorpo anti- CGRP-R para uso de acordo com qualquer uma das modalidades E87-E147, em que o referido anticorpo anti-CGRP ou fragmento de anticorpo é aglicosilado ou se aglicosilado contém somente resíduos de manose.

[0610] E149. O pelo menos um anticorpo anti-CGRP ou fragmento de anticorpo anti-CGRP ou anticorpo anti-CGRP-R ou fragmento de anticorpo anti- CGRP-R para uso de acordo com qualquer uma das modalidades E87-E148, em que o referido anticorpo anti-CGRP consiste no polipeptídeo de cadeia leve da SEQ ID NO: 221 e no polipeptídeo de cadeia pesada da SEQ ID NO: 201 ou SEQ ID NO: 566.

[0611] E150. O pelo menos um anticorpo anti-CGRP ou fragmento de anticorpo anti-CGRP ou anticorpo anti-CGRP-R ou fragmento de anticorpo anti- CGRP-R para uso de acordo com qualquer uma das modalidades E87-E149, em que o referido anticorpo anti-CGRP consiste no polipeptídeo de cadeia leve codificado pela SEQ ID NO: 231 e no polipeptídeo de cadeia pesada codificado pela SEQ ID NO: 211 ou SEQ ID NO: 567.

[0612] E151. O pelo menos um anticorpo anti-CGRP ou fragmento de anticorpo anti-CGRP ou anticorpo anti-CGRP-R ou fragmento de anticorpo anti- CGRP-R para uso de acordo com qualquer uma das modalidades E87-E150, em que a referida dor de cabeça por uso excessivo de medicação compreende (a) dor de cabeça ocorrendo em 15 ou mais dias/mês no referido paciente, em que o referido paciente tem uma disfunção de dor de cabeça pré-existente; e (b) uso excessivo pelo referido paciente durante mais do que 3 meses de um ou mais fármacos.

[0613] E152. O pelo menos um anticorpo anti-CGRP ou fragmento de anticorpo anti-CGRP ou anticorpo anti-CGRP-R ou fragmento de anticorpo anti- CGRP-R para uso de acordo com qualquer uma das modalidades E87-E151, em que o referido uso excessivo de medicação compreende o uso de ergotamina em 10 ou mais dias/mês, uso de um triptano em 10 ou mais dias/mês, uso de um ou mais analgésicos não opioides (tais como paracetamol (acetaminofeno), ácido acetilsalicílico (aspirina), outro AINE ou outro analgésico não opioide) em 15 ou mais dias/mês, uso de um ou mais analgésicos de combinação (como adicionalmente descrito abaixo) em 10 ou mais dias/mês, uso de um ou mais opioides em 10 ou mais dias/mês ou uso de uma combinação de duas ou mais classes de fármacos (como adicionalmente descrito abaixo) em 10 ou mais dias/mês, em que o referido uso de triptano compreende, opcionalmente, o uso de um ou mais de sumatriptano, zolmitriptano, naratriptano, rizatriptano, eletriptano, almotriptano e frovatriptano, e/ou em que o referido uso de opioide compreende, opcionalmente, o uso de um ou mais de oxicodona, tramadol, butorfanol, morfina, codeína e hidrocodona.

[0614] E153. O pelo menos um anticorpo anti-CGRP ou fragmento de anticorpo anti-CGRP ou anticorpo anti-CGRP-R ou fragmento de anticorpo anti- CGRP-R para uso de acordo com qualquer uma das modalidades E87-E152, em que a referida dor de cabeça por uso excessivo de medicação compreende dor de cabeça por uso excessivo de ergotamina, dor de cabeça por uso excessivo de triptano, dor de cabeça por uso excessivo de analgésico não opioide, dor de cabeça por uso excessivo de opioide, dor de cabeça por uso excessivo de analgésico de combinação, dor de cabeça por uso excessivo de medicação atribuída a múltiplas classes de fármacos não usadas em excesso individualmente, dor de cabeça por uso excessivo de medicação atribuída ao uso excessivo não especificado ou não verificado de múltiplas classes de fármacos ou dor de cabeça por uso excessivo de medicação atribuída a outra medicação, em que o referido uso de triptano compreende, opcionalmente, o uso de um ou mais de sumatriptano, zolmitriptano, naratriptano, rizatriptano, eletriptano,

almotriptano e frovatriptano, e/ou o referido uso de opioide compreende, opcionalmente, o uso de um ou mais de oxicodona, tramadol, butorfanol, morfina, codeína e hidrocodona.

[0615] E154. O pelo menos um anticorpo anti-CGRP ou fragmento de anticorpo anti-CGRP ou anticorpo anti-CGRP-R ou fragmento de anticorpo anti- CGRP-R para uso de acordo com qualquer uma das modalidades E87-E153, em que a referida dor de cabeça por uso excessivo de analgésico não opioide compreende dor de cabeça por uso excessivo de paracetamol (acetaminofeno), dor de cabeça por uso excessivo de fármaco anti-inflamatório não esteroide (AINE) tal como dor de cabeça por uso excessivo de ácido acetilsalicílico (aspirina) ou outra dor de cabeça por uso excessivo de analgésico não opioide.

[0616] E155. O pelo menos um anticorpo anti-CGRP ou fragmento de anticorpo anti-CGRP ou anticorpo anti-CGRP-R ou fragmento de anticorpo anti- CGRP-R para uso de acordo com qualquer uma das modalidades E87-E154, em que a referida dor de cabeça por uso excessivo de ergotamina compreende dor de cabeça ocorrendo em 15 ou mais dias/mês e o uso de ergotamina em 10 ou mais dias/mês durante mais do que 3 meses.

[0617] E156. O pelo menos um anticorpo anti-CGRP ou fragmento de anticorpo anti-CGRP ou anticorpo anti-CGRP-R ou fragmento de anticorpo anti- CGRP-R para uso de acordo com qualquer uma das modalidades E87-E155, em que a referida dor de cabeça por uso excessivo de triptano compreende dor de cabeça ocorrendo em 15 ou mais dias/mês e o uso de um ou mais triptanos em 10 ou mais dias/mês durante mais do que 3 meses, em que o referido uso de triptano compreende, opcionalmente, o uso de um ou mais de sumatriptano, zolmitriptano, naratriptano, rizatriptano, eletriptano, almotriptano e frovatriptano.

[0618] E157. O pelo menos um anticorpo anti-CGRP ou fragmento de anticorpo anti-CGRP ou anticorpo anti-CGRP-R ou fragmento de anticorpo anti- CGRP-R para uso de acordo com qualquer uma das modalidades E87-E156, em que a referida dor de cabeça por uso excessivo de analgésico não opioide compreende dor de cabeça ocorrendo em 15 ou mais dias/mês e o uso de um ou mais analgésicos não opioides (tais como paracetamol (acetaminofeno), ácido acetilsalicílico (aspirina), outro AINE ou outro analgésico não opioide) em 15 ou mais dias/mês durante mais do que 3 meses.

[0619] E158. O pelo menos um anticorpo anti-CGRP ou fragmento de anticorpo anti-CGRP ou anticorpo anti-CGRP-R ou fragmento de anticorpo anti- CGRP-R para uso de acordo com qualquer uma das modalidades E87-E157, em que a referida dor de cabeça por uso excessivo de analgésico de combinação compreende dor de cabeça ocorrendo em 15 ou mais dias/mês e uso de um ou mais analgésicos de combinação em 10 ou mais dias/mês durante mais do que 3 meses, em que o referido analgésico de combinação compreende fármacos de duas ou mais classes, cada uma com efeitos analgésicos (por exemplo, paracetamol e codeína) ou atuando como adjuvantes (por exemplo, cafeína), opcionalmente, em que os referidos analgésicos de combinação combinam analgésico não opioide inclui pelo menos um opioide (tal como tramadol, butorfanol, morfina, codeína, hidrocodona ou qualquer combinação dos mesmos), barbiturato tal como butalbital e/ou cafeína.

[0620] E159. O pelo menos um anticorpo anti-CGRP ou fragmento de anticorpo anti-CGRP ou anticorpo anti-CGRP-R ou fragmento de anticorpo anti- CGRP-R para uso de acordo com qualquer uma das modalidades E87-E158, em que a referida dor de cabeça por uso excessivo de opioide compreende dor de cabeça ocorrendo em 15 ou mais dias/mês e o uso de um ou mais opioides (tais como oxicodona, tramadol, butorfanol, morfina, codeína, hidrocodona ou qualquer combinação dos mesmos) em 10 ou mais dias/mês durante mais do que 3 meses.

[0621] E160. O pelo menos um anticorpo anti-CGRP ou fragmento de anticorpo anti-CGRP ou anticorpo anti-CGRP-R ou fragmento de anticorpo anti- CGRP-R para uso de acordo com qualquer uma das modalidades E87-E159, em que a referida dor de cabeça por uso excessivo de medicação atribuída a múltiplas classes de fármacos não usadas em excesso individualmente compreende dor de cabeça ocorrendo em 15 dias ou mais dias/por mês e o uso de qualquer combinação de ergotamina, triptanos (tais como sumatriptano, zolmitriptano, naratriptano, rizatriptano, eletriptano, almotriptano, frovatriptano ou qualquer combinação dos mesmos), analgésicos não opioides e/ou opioides (tais como oxicodona, tramadol, butorfanol, morfina, codeína, hidrocodona ou qualquer combinação dos mesmos) em um total de pelo menos 10 dias/mês durante mais do que 3 meses.

[0622] E161. O pelo menos um anticorpo anti-CGRP ou fragmento de anticorpo anti-CGRP ou anticorpo anti-CGRP-R ou fragmento de anticorpo anti- CGRP-R para uso de acordo com qualquer uma das modalidades E87-E160, em que a referida dor de cabeça por uso excessivo de medicação atribuída ao uso excessivo não especificado ou não verificado de múltiplas classes de fármacos compreende dor de cabeça ocorrendo em 15 dias ou mais dias/por mês e o uso de qualquer combinação de ergotamina, triptanos (tais como sumatriptano, zolmitriptano, naratriptano, rizatriptano, eletriptano, almotriptano, frovatriptano ou qualquer combinação dos mesmos), analgésicos não opioides e/ou opioides (tais como oxicodona, tramadol, butorfanol, morfina, codeína, hidrocodona ou qualquer combinação dos mesmos) em pelo menos 10 dias/mês durante mais do que 3 meses, em que a identidade, quantidade e/ou padrão de uso ou uso excessivo dessas classes de fármacos não são confiavelmente estabelecidos.

[0623] E162. O pelo menos um anticorpo anti-CGRP ou fragmento de anticorpo anti-CGRP ou anticorpo anti-CGRP-R ou fragmento de anticorpo anti- CGRP-R para uso de acordo com qualquer uma das modalidades E87-E161, em que a referida dor de cabeça por uso excessivo de medicação atribuída a outra medicação compreende dor de cabeça ocorrendo em 15 ou mais dias/mês e o uso de uma ou mais medicações sem ser aquelas descritas acima, tomadas para tratamento agudo ou sintomático da dor de cabeça, em pelo menos 10 dias/mês durante mais do que 3 meses.

[0624] E163. O pelo menos um anticorpo anti-CGRP ou fragmento de anticorpo anti-CGRP ou anticorpo anti-CGRP-R ou fragmento de anticorpo anti- CGRP-R para uso de acordo com qualquer uma das modalidades E87-E162, em que o referido paciente teve uma dor de cabeça primária pré-existente antes de desenvolver a referida dor de cabeça por uso excessivo de medicação.

[0625] E164. O pelo menos um anticorpo anti-CGRP ou fragmento de anticorpo anti-CGRP ou anticorpo anti-CGRP-R ou fragmento de anticorpo anti- CGRP-R para uso de acordo com qualquer uma das modalidades E87-E163, em que os dias com dor de cabeça e/ou dias de uso de medicação são determinados por relato pelo paciente ou um familiar, um diário, registros médicos, histórico de compras de fármacos, cumprimento de prescrições, biomarcadores de uso de medicação, incidência de toxicidade de medicação, incidência de overdose de medicação e/ou outros indicadores do uso de medicação de um paciente.

[0626] E165. O pelo menos um anticorpo anti-CGRP ou fragmento de anticorpo anti-CGRP ou anticorpo anti-CGRP-R ou fragmento de anticorpo anti- CGRP-R para uso de acordo com qualquer uma das modalidades E87-E164, em que a referida dor de cabeça por uso excessivo de medicação é diagnosticada de acordo com a terceira edição da International Classification of Headache Disorders, em que a referida dor de cabeça por uso excessivo de medicação compreende, opcionalmente, dor de cabeça por uso excessivo de ergotamina, dor de cabeça por uso excessivo de triptano, dor de cabeça por uso excessivo de analgésico não opioide, dor de cabeça por uso excessivo de opioide, dor de cabeça por uso excessivo de analgésico de combinação, dor de cabeça por uso excessivo de medicação atribuída a múltiplas classes de fármacos não usadas em excesso individualmente, dor de cabeça por uso excessivo de medicação atribuída ao uso excessivo não especificado ou não verificado de múltiplas classes de fármacos ou dor de cabeça por uso excessivo de medicação atribuída a outra medicação.

[0627] E166. O pelo menos um anticorpo anti-CGRP ou fragmento de anticorpo anti-CGRP ou anticorpo anti-CGRP-R ou fragmento de anticorpo anti- CGRP-R para uso de acordo com qualquer uma das modalidades E87-E165, em que o referido anticorpo anti-CGRP ou fragmento de anticorpo anti-CGRP está compreendido em uma formulação compreendendo ou consistindo em histidina (L-histidina), sorbitol, polissorbato 80 e água.

[0628] E167. O pelo menos um anticorpo anti-CGRP ou fragmento de anticorpo anti-CGRP ou anticorpo anti-CGRP-R ou fragmento de anticorpo anti- CGRP-R para uso de acordo com a modalidade E166, em que a referida formulação compreende ou consiste em, por 1 mL de volume, 100 mg de anticorpo anti-CGRP, 3,1 mg de L-Histidina, 40,5 mg de Sorbitol e 0,15 mg de Polissorbato 80 ou tem quantidades de cada constituinte dentro de 10% dos referidos valores e tem um pH de 5,8 ou dentro de +/-10% do referido valor.

[0629] E168. O pelo menos um anticorpo anti-CGRP ou fragmento de anticorpo anti-CGRP ou anticorpo anti-CGRP-R ou fragmento de anticorpo anti- CGRP-R para uso de acordo com a modalidade E166, em que a referida formulação compreende ou consiste em, por 1 mL de volume, 100 mg de anticorpo anti-CGRP, 3,1 mg de L-Histidina, 40,5 mg de Sorbitol e 0,15 mg de

Polissorbato 80 ou tem quantidades de cada constituinte dentro de +/- 5% dos referidos valores e/ou tem um pH de 5,8 ou dentro de +/-5% do referido valor.

[0630] E169. O pelo menos um anticorpo anti-CGRP ou fragmento de anticorpo anti-CGRP ou anticorpo anti-CGRP-R ou fragmento de anticorpo anti- CGRP-R para uso de acordo com a modalidade E166, em que a referida formulação compreende ou consiste em, por 1 mL de volume, 100 mg de anticorpo anti-CGRP, 3,1 mg de L-Histidina, 40,5 mg de Sorbitol e 0,15 mg de Polissorbato 80 ou tem quantidades de cada constituinte dentro de +/- 1% dos referidos valores e/ou tem um pH de 5,8 ou dentro de 1% do referido valor.

[0631] E170. O pelo menos um anticorpo anti-CGRP ou fragmento de anticorpo anti-CGRP ou anticorpo anti-CGRP-R ou fragmento de anticorpo anti- CGRP-R para uso de acordo com a modalidade E166, em que a referida formulação compreende ou consiste em, por 1 mL de volume, 100 mg de anticorpo anti-CGRP, 3,1 mg de L-Histidina, 40,5 mg de Sorbitol e 0,15 mg de Polissorbato 80 ou tem quantidades de cada constituinte dentro de +/- 0,5% dos referidos valores e/ou tem um pH de 5,8 ou dentro de 0,5% do referido valor.

[0632] E171. O pelo menos um anticorpo anti-CGRP ou fragmento de anticorpo anti-CGRP ou anticorpo anti-CGRP-R ou fragmento de anticorpo anti- CGRP-R para uso de acordo com a modalidade E166, em que a referida formulação compreende ou consiste em, por 1 mL de volume, 100 mg de anticorpo anti-CGRP, 3,1 mg de L-Histidina, 40,5 mg de Sorbitol e 0,15 mg de Polissorbato 80 ou tem quantidades de cada constituinte dentro de +/- 0,1% dos referidos valores e/ou tem um pH de 5,8 ou dentro de 0,1% do referido valor.

EXEMPLOS

[0633] Os exemplos a seguir são fornecidos a fim de ilustrar a invenção, mas não devem ser interpretados como limitantes ao escopo das reivindicações de forma alguma.

EXEMPLO 1 Preparação de Anticorpos que se Ligam a CGRP

[0634] A preparação de anticorpos anti-CGRP Ab14 exemplificativos Ab1- Ab14 tendo as sequências nas FIGs. 1A-12 é divulgada no Pedido PCT WO/2012/162243 de propriedade comum, publicado a 29 de novembro de 2012, o conteúdo do qual é incorporado por referência aqui. Este pedido exemplifica a síntese destes anticorpos em células de Pichia pastoris. O presente Requerente contempla adicionalmente a síntese dos anticorpos anti-CGRP Ab1- Ab14 e Ab6 em particular em células CHO. EXEMPLO 2 Estudo Clínico Humano Avaliando a Segurança e Eficácia de um Anticorpo Anti-CGRP de Acordo com a Invenção

PROTOCOLO DE TRATAMENTO CLÍNICO

[0635] O anticorpo IgG1 anti-CGRP IgG1 humanizado identificado aqui como Ab6 foi avaliado em sujeitos humanos quanto à sua capacidade de inibir, aliviar ou prevenir o número de, duração e/ou a intensidade de episódios de enxaqueca. O anticorpo Ab6 contém os polipeptídeos VL e de cadeia leve, respectivamente, nas SEQ ID NO: 222 e SEQ ID NO: 221 e contém os polipeptídeos VH e de cadeia pesada, respectivamente, nas SEQ ID NO: 202 e SEQ ID NO: 201. Este anticorpo compreende uma região constante de IgG1 que contém uma mutação na região constante de cadeia pesada (substituição do resíduo de asparagina na posição 297 por um resíduo de alanina que elimina substancialmente a glicosilação e a atividade lítica (ver Patente dos EUA N.º 5,624,821).

[0636] Especificamente, a eficácia clínica do anticorpo Ab6 foi testada em um estudo randomizado, duplo cego controlado por placebo. Os indivíduos do estudo foram todos selecionados com base em critérios específicos.

Particularmente, todos foram diagnosticados como sofredores de enxaqueca com ≤ 50 anos de idade (ICHD-II, 2004, Seção 1) e tinham adicionalmente histórico de enxaqueca ≥ 12 meses com ≥ 5 e ≤ 14 dias com enxaqueca em cada período de 28 dias nos 3 meses antes do rastreamento.

[0637] Adicionalmente, todos os indivíduos do estudo usaram medicação aguda para a enxaqueca ≤ 14 dias por período de 28 dias e, dentro desses dias, ≤ 10 dias de uso de triptano por período de 28 dias nos 3 meses antes do rastreamento e no período de 28 dias de completação do eDiary antes da randomização.

[0638] A Tabela 1 resume as características demográficas da população do estudo. Tabela 1: Demografia e Características Clínicas da Linha de Base Placebo iv 1000 mg de Ab6 Característica (n=82) iv (n=81) Média ± SD Idade (anos) 39,0 (9,6) 38,6 (10,8) Média ± SD Peso (kg) 75,4 (14,4) 75,0 (16,5) Gênero Feminino 66 (80%) 67 (83%) Raça: Caucasiano 66 (80,5%) 66 (81,5%) Afro-americano 9 (11,0%) 10 (12,4%) Asiático 3 (3,7%) 4 (5,0%) Outro 4 (4,8%) 1 (1,1%) Linha de base (por 28 dias): Média ± SD Dias com Enxaqueca 8,8 (2,7) 8,4 (2,1) Média ± SD Episódios de Enxaqueca 6,7 (2,4) 6,0 (2,2) Média ± SD Frequência de Dores de Cabeça 9,6 (2,8) 9,2 (2,6) Média ± SD Horas com Enxaqueca 72,2 (51,0) 80,1 (49,1) Média ± SD Pontuação HIT-6 64,5 (4,44) 63,8 (5,21) Média ± SD Pontuação MSQ RFP 49,0 (17,9) 49,5 (21,2) Média ± SD Pontuação MSQ RFR 61,9 (22,7) 63,9 (24,0)

Média ± SD Pontuação MSQ EF 59,5 (22,9) 59,8 (27,0)

[0639] Ao longo do estudo, todos os indivíduos foram solicitados a registrar seu estado de enxaqueca diariamente usando um e-diary. No e-diary, os sujeitos do estudo foram solicitados a registrar o número de dias com enxaqueca/mês, episódios de enxaqueca/mês, horas com enxaqueca/mês, gravidade da enxaqueca e uso de qualquer medicamento abortivo tal como triptanos.

[0640] Adicionalmente, os participantes do estudo foram solicitados a usar o e-diary para registrar seu estado de enxaqueca no período de 28 dias antes do tratamento com anticorpo ou placebo de modo a se estabelecer uma linha de base de dia/hora/episódio de enxaqueca por mês. Igualmente, isto permitiu que os sujeitos do estudo se familiarizassem com o uso do e-diary.

[0641] Após o período de pré-tratamento de 28 dias, os sujeitos do estudo foram divididos em dois grupos, cada um incluindo 80 sujeitos (FIG. 17). No primeiro grupo, i.e., o grupo de tratamento com anticorpo (n=80), cada sujeito do grupo recebeu por via intravenosa uma dose única de 1000 mg de Ab6. No segundo grupo (n=80), i.e., no grupo com placebo, cada um dos sujeitos recebeu uma injeção intravenosa contendo somente a solução transportadora de anticorpo aquosa.

[0642] Os indivíduos nos grupos tratado e com placebo foram avaliados nas 24 semanas pós-administração da dose. Inicialmente foi conduzida uma análise intermediária de 12 semanas. Após a análise intermediária de 12 semanas foi conduzida uma análise refinada. Esta análise refinada incluiu potencialmente, por exemplo, adição ou remoção de dados dos pacientes de acordo com o protocolo do estudo, por exemplo, atualização de dados que não haviam sido totalmente carregados a partir dos e-diaries. Esta refinação resultou em mudanças ligeiras mas não alterou as conclusões globais.

[0643] A eficácia do anticorpo versus o placebo foi avaliada em parte com base nos dados registrados nas entradas do e-diary. Por exemplo, esta análise incluiu uma comparação do número de dias com enxaqueca/mês, episódios de enxaqueca/mês, horas com enxaqueca/mês registrados nos sujeitos no grupo tratado versus com placebo. A percentagem de respondedores em cada grupo (i.e., os sujeitos com redução de 50%, 75% e 100% nos dias com enxaqueca) em ambos os grupos foi também comparada.

[0644] Adicionalmente, as respostas dos sujeitos tratados com Ab6 e placebo em ambos os grupos aos questionários MSQ e HIT-6 são para ser avaliadas e comparadas. MSQ é uma ferramenta específica da doença frequentemente utilizada para avaliar o impacto da enxaqueca na qualidade de vida relacionada com a saúde (HRQL). MSQ compreende um Questionário de Qualidade-de-Vida Específico da Enxaqueca de 16 itens (Versão 1.0), que foi desenvolvido pela Glaxo Wellcome Inc. É colocada a hipótese de que MSQ mede 3 parâmetros: (i) Função do Papel-Restritiva; (ii) Função do Papel-Preventiva; e (iii) Função Emocional.

[0645] O HIT-6 ou impacto funcional (também chamado o Teste de Impacto na Dor de Cabeça ou HIT-6) é similarmente uma ferramenta bem conhecida para avaliar a intensidade da enxaqueca. Este teste usa seis questões para capturar o impacto da dor de cabeça e seu tratamento na saúde e bem-estar funcional de um indivíduo.

[0646] Igualmente, as propriedades farmacocinéticas (PK) do anticorpo contra CGRP e a imunogenicidade são para ser avaliadas nos sujeitos tratados com o anticorpo Ab6.

RESULTADOS CLÍNICOS E ANÁLISE

[0647] Os resultados desse ensaio clínico humano e análise até à semana 12 nos sujeitos tratados são resumidos na Tabela 2 abaixo. Tabela 2. Análise de respondedores para os dias com enxaqueca

Período de % de redução nos Placebo iv 1000 mg de Ab6 iv Valor P tempo dias com enxaqueca n=80 n=75 50 40 (50,0) 58 (77,3) p=0,0005 Semanas 1-4 75 19 (23,8) 39 (52,0) p=0,0005 100 4 (5,0) 21 (28,0) p=0,0001 n=80 n=78 50 43 (53,8) 59 (75,6) p=0,0048 Semanas 5-8 75 28 (35,0) 35 (44,9) p=0,2555 100 12 (15,0) 21 (26,9) p=0,0791 n=77 n=72 50 51 (66,2) 54 (75,0) p=0,2827 Semanas 9-12 75 24 (31,2) 38 (52,8) p=0,0083 100 13 (16,9) 29 (40,3) p=0,0019

[0648] Adicionalmente, os resultados do estudo clínico foram comparados com base no número de respondedores nos grupos de tratamento e placebo. Como mostrado na FIG. 13, o número de sujeitos que mostraram uma redução de 50, 75 ou 100% nos dias com enxaqueca em cada mês do período intermediário foi comparado nos grupos de tratamento e placebo. Como mostrado na figura, 60% do grupo tratado com Ab6 teve pelo menos 50% de redução nos dias com dor de cabeça, 31% do grupo tratado com Ab6 teve pelo menos 75% de redução nos dias com dor de cabeça e 15% do grupo tratado com Ab6 teve 100% de redução nos dias com dor de cabeça.

[0649] Em contraste, 33% do grupo tratado com placebo teve pelo menos 50% de redução nos dias com dor de cabeça, 9% do grupo tratado com placebo teve pelo menos 75% de redução nos dias com dor de cabeça e 0% (nenhum) do grupo tratado com placebo teve 100% de redução nos dias com dor de cabeça.

[0650] Estes resultados mostram claramente que a redução no número de dias com enxaqueca foi muito maior no grupo tratado com Ab6. Mas, para o efeito significativo de placebo, a diferença em estes números teria sido mais pronunciada. (O efeito de placebo elevado não é surpreendente pois o fenômeno é frequentemente muito elevado para enxaqueca e outros fármacos neurológicos).

[0651] Adicionalmente, a % de mudança a partir da linha de base no número de dias com enxaqueca por mês no grupo tratado com placebo e Ab6 foi comparada. Como mostrado na FIG. 14, a % de mudança mediana (± QR) a partir da linha de base no número de dias com enxaqueca por mês no grupo tratado com placebo e Ab6 foi comparada para os 2 grupos durante as 12 semanas pós-tratamento. Estes resultados que são estatisticamente significativos (p=0,0078) mostram claramente que o grupo tratado com Ab6 teve uma redução muito maior no número de dias com dor de cabeça por mês em comparação com a linha de base do que o grupo tratado com placebo.

[0652] Igualmente, a % de mudança a partir da linha de base no número de episódios de enxaqueca por mês no grupo tratado com placebo e Ab6 foi comparada. Como mostrado na FIG. 15, a % de mudança mediana (± QR) a partir da linha de base no número de episódios de enxaqueca por mês no grupo tratado com placebo e Ab6 foi comparada durante as 12 semanas pós- tratamento. Estes resultados indicam que o grupo tratado com Ab6 teve uma redução significativamente maior no número de episódios de enxaqueca por mês em comparação com a linha de base do que o grupo tratado com placebo.

[0653] Adicionalmente, a % de mudança a partir da linha de base no número de horas com enxaqueca por mês no grupo tratado com placebo e Ab6 foi comparada. Como mostrado na FIG. 16, a % de mudança mediana (± QR) a partir da linha de base no número de horas com enxaqueca por mês no grupo tratado com placebo e Ab6 foi comparada para os 2 grupos durante as 12 semanas pós-tratamento. Estes resultados mostram claramente que o grupo tratado com Ab6 teve uma redução maior no número de horas com enxaqueca por mês em comparação com a linha de base do que o grupo tratado com placebo.

[0654] Adicionalmente, os resultados de HIT-6 foram comparados para ambos os grupos. Como notado, este questionário encontra uso bem aceite na avaliação do estado da enxaqueca de indivíduos com enxaqueca frequente/crônica. A FIG. 18 compara a análise de respondedores HIT-6 para os grupos tratados com Ab6 e placebo na linha de base, semana 4 após tratamento, semana 8 após tratamento e semana 12 após tratamento. Os resultados em cada momento revelam que o grupo tratado com Ab6 teve uma melhoria estatisticamente significativa nas pontuações de HIT-6 em relação ao grupo com placebo, i.e., 54,4% para o tratado com Ab6 em comparação com 30% para o placebo na semana 4 (p=0,0023), 51,3% para o tratado com Ab6 em comparação com 38,0% para o placebo na semana 8 (p=0,1094) e 61,1% para o tratado com Ab6 em comparação com 33,3% para o placebo na semana 12 (p=0,0007). A FIG. 19 mostra a percentagem de pacientes tendo uma pontuação HIG-6 de algum ou pouco/nulo ao longo do tempo nos grupos de tratamento com placebo e Ab6 (significância estatística mostrada).

[0655] Adicionalmente, a FIG. 20 contém o perfil farmacocinético (PK) para Ab6 administrado por via intravenosa a uma dosagem única de 1000 mg em mg/mL ao longo do período de 24 semanas após administrar Ab6.

[0656] A FIG. 21 contém os parâmetros farmacocinéticos (PK) isentos de plasma N (número de pacientes), média e desvio padrão (SD) para uma dosagem intravenosa única de 1000 mg de Ab6. Os parâmetros mostrados na tabela e nas unidades são Cmáx (µg/mL), AUC0-∞ (mg*h/mL), meia-vida (dias), Vz (L) e CL (mL/h).

[0657] Análise adicional foi conduzida para os dados de pacientes entre as

12 semanas e as 24 semanas. O grupo de tratamento continuou a exibir dias com enxaqueca diminuídos em relação ao grupo de controle, no entanto, a magnitude da diferença diminuiu ao longo do tempo. Adicionalmente, o grupo controle exibiu menos dias com enxaqueca por mês do que na linha de base. Se pensa que isto tenha resultado pelo menos em parte da “fadiga do diário” em que os pacientes potencialmente não relatam enxaqueca em um dia no qual uma enxaqueca realmente ocorreu de modo a evitar o tempo e o esforço de responder a perguntas adicionais sobre a enxaqueca que resultariam de dar resposta afirmativa à questão de se eles tiveram uma enxaqueca em um dado dia.

[0658] Os resultados da análise adicional do estudo são mostrados nas FIGs. 22-33. Estes resultados incluem análise da mudança (média +/- SEM) a partir da linha de base nos dias com enxaqueca por mês para Ab6 (1000 mg i.v.) versus placebo (FIG. 22), mudança nos dias médios com enxaqueca (+/- SD) ao longo do tempo para a população de análise total (FIG. 23). Adicionalmente são mostradas a distribuição dos dias reais com enxaqueca e a mudança no grupo de tratamento com Ab6 durante as semanas 1-4 (FIG. 24), a distribuição dos dias reais com enxaqueca e a mudança no grupo com placebo durante as semanas 1- 4 (FIG. 25), distribuição dos dias reais com enxaqueca e a mudança para o grupo de tratamento com Ab6 durante as semanas 5-8 (FIG. 26), distribuição dos dias reais com enxaqueca e a mudança para o grupo com placebo durante as semanas 5-8 (FIG. 27), distribuição dos dias reais com enxaqueca e a mudança para o grupo de tratamento com Ab6 durante as semanas 9-12 (FIG. 28) e distribuição dos dias reais com enxaqueca e a mudança para o grupo com placebo durante as semanas 9-12 (FIG. 29).

[0659] Foi também realizada análise da taxa de respondedores (FIGs. 30- 32). Estas figuras mostram respectivamente a taxa de respondedores de 50%,

75% e 100% para os grupos de tratamento com Ab6 e placebo. Os sujeitos com ≥ 50% de redução na frequência de enxaquecas foram considerados como sendo um respondedor de 50%. Os sujeitos com ≥ 75% de redução na frequência de enxaquecas foram considerados como sendo um respondedor de 75%. Do mesmo modo, os sujeitos com 100% de redução na frequência de enxaquecas foram considerados como sendo um respondedor de 100%.

[0660] Nas FIGs. 22 e 30-32, a normalização foi aplicada a intervalos de visita onde os eDiaries foram completados durante 21-27 dias por multiplicação da frequência observada pelo inverso da taxa de completação.

[0661] A gravidade das enxaquecas foi também analisada. A FIG. 33 mostra a gravidade média da enxaqueca ao longo do tempo para a população de análise total. Na escala usada, uma pontuação média de enxaqueca de 3 representa “dor moderada”.

[0662] A FIG. 34 resume a mudança a partir da linha de base nos dias com enxaqueca, episódios de enxaqueca, horas com enxaqueca, gravidade média da enxaqueca, frequência das dores de cabeça e medidas de resultados incluindo a pontuação HIT-6, MSQ (Questionário de Qualidade de Vida Específico da Enxaqueca) RFP (Função de Papel-Preventiva), MSQ RFR (Função de Papel- Restritiva) e MSQ EF (Função Emocional). EXEMPLO 3 Estudo Clínico Humano Avaliando a Segurança e Eficácia de um Anticorpo Anti-CGRP em Pacientes com Enxaqueca Crônica

[0663] Este exemplo descreve um ensaio clínico randomizado, duplo cego, controlado por placebo avaliando a segurança e a eficácia de Ab6 para prevenção da enxaqueca crônica. No estudo, 1.072 pacientes foram randomizados para receberem Ab6 (300 mg ou 100 mg) ou placebo administrado por infusão uma vez a cada 12 semanas. Para serem elegíveis para o estudo, os pacientes têm de ter experienciado pelo menos 15 dias com dor de cabeça por mês, dos quais pelo menos oito atendiam aos critérios para a enxaqueca. Os pacientes que participaram no ensaio tiveram uma média de 16,1 dias com enxaqueca por mês na linha de base. Os pontos finais do estudo incluíram a mudança média a partir da linha de base nos dias mensais com enxaqueca, redução na prevalência de enxaqueca no dia 1 e ao longo dos dias 1-28 e redução de pelo menos 50%, 75% e 100% a partir da linha de base nos dias mensais médios com enxaqueca, mudança a partir da linha de base em dias médios mensais com medicação específica da enxaqueca aguda e reduções a partir da linha de base nas pontuações de impacto relatadas pelo paciente no Teste de Impacto da Dor de Cabeça (HIT-6). O anticorpo administrado, Ab6, é um anticorpo anti-CGRP consistindo no polipeptídeo de cadeia leve da SEQ ID NO: 221 e polipeptídeo de cadeia pesada da SEQ ID NO: 201.

[0664] As características dos pacientes são resumidas na FIG. 39, com colunas separadas para pacientes recebendo placebo, 100 mg do anticorpo ou 300 mg do anticorpo. Os pacientes tiveram um número médio de anos a partir do diagnóstico de enxaqueca de entre 17,0 e 19,0 anos, uma duração média de sofrimento de enxaqueca crônica de entre 11,5 e 12,4 anos e entre 44,3% e 45,2% dos pacientes utilizaram pelo menos uma medicação profilática. Na linha de base, em ambos os grupos de tratamento com anticorpos, o número médio de dias com enxaqueca por mês foi 16,1, enquanto, para o grupo com placebo, o número médio de dias com enxaqueca por mês foi 16,2.

[0665] A redução em uma percentagem especificada (50%, 75% ou 100%) a partir da linha de base nos dias mensais médios com enxaqueca se refere ao número ou percentagem de pacientes em um grupo de tratamento que exibiu a dada percentagem de redução no número de dias com enxaqueca por mês. Por exemplo, um paciente exibindo 16 dias com enxaqueca por mês na linha de base seria um respondedor a 75% se o número de dias com enxaqueca por mês fosse diminuído em pelo menos 12 dias por mês ao longo do período especificado.

[0666] Os resultados são mostrados nas FIGs. 35-39. A FIG. 35 mostra as percentagens de pacientes com enxaqueca nos grupos de tratamento de 300 mg, 100 mg e placebo nos dias 1, 7, 14, 21 e 28. A linha superior mostra resultados para o placebo, a linha inferior mostra resultados para a dosagem de 300 mg e a linha do meio mostra resultados para a dosagem de 100 mg.

[0667] Como mostrado na FIG. 35, no dia 1, a percentagem de redução na prevalência de enxaqueca foi 52% para a dosagem de 300 mg, 50% à dosagem de 100 mg e 27% para o placebo. A redução foi estatisticamente significativa em comparação com o grupo com placebo para os grupos de tratamento com 100 mg e 300 mg.

[0668] As FIGs. 36-38 mostram a percentagem de pacientes nos grupos de tratamento de 300 mg e 100 mg alcançando, respectivamente, 50%, 75% e 100% de redução nos dias com enxaqueca no mês 1, ao longo dos meses 1-3 (após a 1ª infusão) e ao longo dos meses 4-5 (após a 2ª infusão). Em cada gráfico, as barras de dados, da esquerda para a direita, mostram resultados para os grupos de 100 mg, 300 mg e placebo A significância estatística é como mostrado. ++ indica uma diferença estatisticamente significante em relação ao placebo; + indica uma diferença estatisticamente significante em relação ao placebo (não ajustada); e § indica uma diferença estatisticamente significante em relação ao placebo (post hoc). EXEMPLO 4 Análise de Subgrupos da Linha de Base para Estudos Clínicos Humanos Avaliando a Segurança e Eficácia de um Anticorpo Anti-CGRP em Pacientes com Enxaqueca Crônica ou Episódica

[0669] No estudo de Enxaqueca Crônica descrito no Exemplo 3, na ingestão,

cada paciente foi avaliado quanto a potencial dor de cabeça por uso excessivo de medicação (MOH). O MOH estava presente em 39,9% (139 pacientes) no grupo de tratamento com 100 mg, 42,0% (147 pacientes) no grupo de tratamento com 300 mg e 39,6% (145 pacientes) no grupo com placebo.

A avaliação dos resultados do tratamento em este subconjunto de pacientes indicou que o tratamento com o anticorpo anti-CGRP foi eficaz para o MOH (FIG. 41). Especificamente, no grupo de tratamento com 100 mg, os dias médios com enxaqueca por mês mudaram em -3,0 dias (CI de 95%, -4,56 para -1,52 dias) nos pacientes tendo MOH na linha de base, em comparação com os pacientes com MOH recebendo placebo.

Similarmente, no grupo de tratamento com 300 mg, os dias médios com enxaqueca por mês mudaram em -3,2 dias (CI de 95%, -4,66 para -1,78 dias) nos pacientes tendo MOH na linha de base, em comparação com os pacientes com MOH recebendo placebo.

Em contraste, para os pacientes sem MOH na linha de base, no grupo de tratamento com 100 mg, os dias médios com enxaqueca por mês mudaram em -1,3 dias (CI de 95%, -2,43 para -0,16 dias), em comparação com os pacientes sem MOH recebendo placebo.

Do mesmo modo, para os pacientes sem MOH na linha de base, no grupo de tratamento com 300 mg, os dias médios com enxaqueca por mês mudaram em -2,1 dias (CI de 95%, - 3,24 para -0,88 dias), em comparação com os pacientes sem MOH recebendo placebo.

A eficácia para outros subgrupos foi também mostrada, incluindo eficácia para pacientes com frequência de dias médios com enxaqueca (MMD) menor do que 17 dias ou maior do que ou igual a 17 dias, pacientes com uma idade no diagnóstico de menos do que ou igual a 21 anos ou mais do que 21 anos, pacientes tendo uma duração de enxaqueca de menos do que ou igual a 15 anos ou mais do que 15 anos, pacientes sofrendo de enxaqueca com aura ou enxaqueca sem aura, pacientes com uso prévio de medicação profilática ou sem uso prévio de medicação profilática, pacientes com uso concomitante de medicação profilática ou sem uso concomitante de medicação profilática e pacientes com uso de triptano em mais do que ou igual a 33% dos dias ou menos do que 33% dos dias. Em cada caso, a eficácia para cada subgrupo foi mostrada (FIG. 41).

[0670] Em outro ensaio clínico humano de pacientes com enxaqueca episódica, os pacientes foram randomizados para receberem 100 mg de Ab6 (n=221), 300 mg (n=222) ou placebo (n=222) em um estudo duplo cego, paralelo. Após um período de rastreamento de 28 dias, os pacientes receberam o fármaco ou placebo por via intravenosa a cada 3 meses para 4 infusões totais (FIG. 40). A eficácia foi mostrada ao longo dos meses 1-3 para ambos os grupos de tratamento com 100 mg e 300 mg, com uma mudança média nos dias com enxaqueca de -3,9 para o grupo de tratamento com 100 mg e -4,3 dias para o grupo de tratamento com 300 mg, em comparação com -3,2 dias para o grupo com placebo. A eficácia para subgrupos de pacientes foi também mostrada, incluindo eficácia para pacientes com frequência de dias médios com enxaqueca (MMD) menor do que ou igual a 9 dias ou maior do que 9 dias, pacientes com uma idade no diagnóstico de menos do ou igual a 21 anos ou mais do que 21 anos, pacientes tendo uma duração de enxaqueca de menos do que ou igual a 15 anos ou mais do que 15 anos e pacientes sofrendo de enxaqueca com aura ou enxaqueca sem aura. EXEMPLO 5 Efeitos do tratamento com Ab6 no uso de medicação em pacientes com enxaqueca crônica e episódica

[0671] Durante os estudos de pacientes com enxaqueca crônica descritos no Exemplo 3 e pacientes com enxaqueca episódica descritos no Exemplo 4, os pacientes também registraram o uso de medicação aguda em um eDiary diário e foi permitido que usassem medicação aguda a seu próprio critério. As medicações agudas para a enxaqueca incluíram ergots, triptanos e analgésicos (por exemplo, AINE, opioides e analgésicos de combinação contendo cafeína).

[0672] Para análise adicional, os pacientes foram estratificados pelo número de dias com uso de medicação aguda durante o período de rastreamento de 28 dias (1-9 ou ≥10 dias; “linha de base”). Os dias com medicação aguda foram calculados para tipos individuais de medicações agudas e combinados, significando que, se 2 ou mais tipos de medicação fossem usados nos mesmos dias do calendário, eles seriam contados como dias separados de uso de medicação. Por exemplo, se um paciente tomou um opioide e um triptano no mesmo dia, contava como 2 dias de uso de medicação aguda. Estas análises incluíram pacientes com pelo menos 1 dia de uso de medicação aguda durante o período de rastreamento de linha de base de 28 dias.

[0673] Em pacientes tanto com enxaqueca crônica e como com enxaqueca episódica que usaram medicação aguda durante o período de linha de base de 28 dias, o tratamento com Ab6 resultou em maiores reduções médias nos dias mensais com enxaqueca e dias com medicação aguda do que o placebo tão inicialmente quanto Mês 1 após dosagem, com resultados similares ao longo de 2 intervalos de dose ao longo de 6 meses.

[0674] Ab6 demonstrou consistentemente maiores reduções nos dias mensais médios com enxaqueca ao longo de 6 meses de tratamento do que o placebo em pacientes com enxaqueca crônica tomando ≥1 dia de uso de medicação aguda durante a linha de base (FIG. 42). Os pacientes com enxaqueca crônica que tiveram pelo menos um dia de uso de medicação aguda por mês durante a linha de base demonstraram maiores diminuições no uso de medicação aguda que o placebo tão inicialmente quanto mês 1 após tratamento e ao longo do período de tratamento de 6 meses inteiro (FIG. 43). No subgrupo de pacientes com enxaqueca crônica que estavam tomando 1-9 dias de medicação aguda durante a linha de base, a mudança a partir da linha de base nos dias de uso de medicação aguda foi maior no grupo com 300 mg de Ab6 do que o placebo ao longo dos 6 meses de tratamento (FIG. 44). Foi observada uma clara diminuição nos dias de medicação por mês para pacientes com pelo menos 10 dias de uso de medicação por mês na linha de base para ambos os grupos de tratamento com Ab6 em comparação com o placebo ao longo do período de 6 meses inteiro. A FIG. 45 mostra as mudanças nos dias de uso de medicação no Mês 1 e Mês 6 nos subgrupos de pacientes com enxaqueca crônica com ≥1, 1–9 e ≥10 dias de uso de medicação aguda na linha de base. Com a exceção de 100 mg de Ab6 no mês 6 em pacientes com 1-9 dias/mês de uso na linha de base, Ab6 demonstrou um efeito de tratamento maior na redução do uso de medicação aguda do que o placebo.

[0675] Similarmente, ao longo de intervalos de 2 doses ao longo de 6 meses, os pacientes com enxaqueca episódica com um ou mais dias de uso de medicação aguda durante a linha de base experienciaram reduções maiores nos dias mensais médios com enxaqueca com Ab6 do que o Placebo (FIG. 46). Os pacientes com enxaqueca episódica que tiveram pelo menos um dia de uso de medicação aguda por mês durante a linha de base demonstraram maiores diminuições no uso de medicação aguda que o placebo tão inicialmente quanto mês 1 após tratamento e ao longo do período de tratamento de 6 meses inteiro (FIG. 47). No subgrupo de pacientes com enxaqueca episódica que estavam tomando 1-9 dias de medicação aguda durante a linha de base, a mudança a partir da linha de base nos dias de uso de medicação aguda foi maior com Ab6 do que o placebo ao longo dos 6 meses de tratamento (FIG. 48). Foi observado um padrão similar no subgrupo de pacientes que estavam tomando ≥10 dias de medicação aguda durante a linha de base, embora tamanhos de amostras menores possam ter contribuído para o padrão menos consistente ao longo do tempo. A FIG. 49 mostra as mudanças nos dias de uso de medicação no Mês 1 e Mês 6 nos subgrupos de pacientes com enxaqueca episódica com ≥1, 1–9 e ≥10 dias de uso de medicação aguda na linha de base. Com a exceção de 100 mg de Ab6 no Mês 6 em pacientes com ≥10 dias/mês de uso na linha de base, a redução no uso de medicação aguda foi maior nos grupos de tratamento com Ab6 do que o placebo.

[0676] Os resultados mostram que os pacientes tanto com enxaqueca episódica como com enxaqueca crônica que estavam em risco de dor de cabeça por uso excessivo de medicação (≥10 dias/mês de uso de medicação aguda) demonstraram as maiores reduções no uso de medicação aguda, com o tratamento com Ab6 resultando geralmente em maiores reduções nos dias de uso de medicação do que o placebo.

[0677] As medicações agudas para a dor de cabeça mais frequentemente relatadas em> 10% dos sujeitos incluíram Tomapirina N (44,5%) (uma combinação de paracetamol, aspirina e cafeína), ibuprofeno (40,6%), sumatriptano (33,6%), paracetamol (acetaminofeno) (20,3 %) e naproxeno sódico (10,2%). A medicação preventiva para a dor de cabeça o mais frequentemente relatada em > 10% dos sujeitos foi topiramato (12,5%).

Claims (171)

REIVINDICAÇÕES

1. Método de tratamento ou prevenção de dor de cabeça por uso excessivo de medicação, caracterizado pelo fato de que compreende administrar a um paciente necessitado uma quantidade eficaz de pelo menos um anticorpo anti- CGRP ou fragmento de anticorpo anti-CGRP ou anticorpo anti-CGRP-R ou fragmento de anticorpo anti-CGRP-R.

2. Método de tratamento ou prevenção de provável dor de cabeça por uso excessivo de medicação, caracterizado pelo fato de que compreende administrar a um paciente necessitado uma quantidade eficaz de pelo menos um anticorpo anti-CGRP ou fragmento de anticorpo anti-CGRP ou anticorpo anti- CGRP-R ou fragmento de anticorpo anti-CGRP-R.

3. Método de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que o referido anticorpo anti-CGRP compreende qualquer um de Ab1-Ab14 ou um fragmento do mesmo.

4. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que o referido anticorpo anti-CGRP compreende Ab6 ou um fragmento do mesmo.

5. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que o referido anticorpo anti-CGRP compreende as sequências de polipeptídeos da região determinante de complementariedade (CDR) de cadeia leve 1, 2 e 3 das SEQ ID NO: 224; SEQ ID NO: 226 e SEQ ID NO: 228, respectivamente.

6. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que o referido anticorpo anti-CGRP compreende as sequências de polipeptídeos da CDR de cadeia leve 1, 2 e 3 codificadas pelas SEQ ID NO: 234; SEQ ID NO: 236 e SEQ ID NO: 238, respectivamente.

7. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6,

caracterizado pelo fato de que o referido anticorpo anti-CGRP compreende as sequências de polipeptídeos da CDR de cadeia pesada 1, 2 e 3 das SEQ ID NO: 204; SEQ ID NO: 206 e SEQ ID NO: 208, respectivamente.

8. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que o referido anticorpo anti-CGRP compreende as sequências de polipeptídeos da CDR de cadeia pesada 1, 2 e 3 codificadas pelas SEQ ID NO: 214; SEQ ID NO: 216 e SEQ ID NO: 218, respectivamente.

9. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de que o referido anticorpo anti-CGRP compreende as sequências de polipeptídeos da CDR de cadeia leve 1, 2 e 3 das SEQ ID NO: 224; SEQ ID NO: 226 e SEQ ID NO: 228, respectivamente, e sequências de polipeptídeos da CDR de cadeia pesada 1, 2 e 3 das SEQ ID NO: 204; SEQ ID NO: 206 e SEQ ID NO: 208, respectivamente.

10. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado pelo fato de que o referido anticorpo anti-CGRP compreende as sequências de polipeptídeos da CDR de cadeia leve 1, 2 e 3 codificadas pelas SEQ ID NO: 234; SEQ ID NO: 236 e SEQ ID NO: 238, respectivamente, e sequências de polipeptídeos da CDR de cadeia pesada 1, 2 e 3 codificadas pelas SEQ ID NO: 214; SEQ ID NO: 216 e SEQ ID NO: 218, respectivamente.

11. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado pelo fato de que o referido anticorpo anti-CGRP compreende o polipeptídeo de cadeia leve variável da SEQ ID NO: 222.

12. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizado pelo fato de que o referido anticorpo anti-CGRP compreende o polipeptídeo de cadeia leve variável codificado pela SEQ ID NO: 232.

13. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizado pelo fato de que o referido anticorpo anti-CGRP compreende o polipeptídeo de cadeia pesada variável da SEQ ID NO: 202.

14. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, caracterizado pelo fato de que o referido anticorpo anti-CGRP compreende o polipeptídeo de cadeia pesada variável codificado pela SEQ ID NO: 212.

15. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14, caracterizado pelo fato de que o referido anticorpo anti-CGRP compreende o polipeptídeo de cadeia leve variável da SEQ ID NO: 222 e o polipeptídeo de cadeia pesada variável da SEQ ID NO: 202.

16. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 15, caracterizado pelo fato de que o referido anticorpo anti-CGRP compreende o polipeptídeo de cadeia leve variável codificado pela SEQ ID NO: 232 e o polipeptídeo de cadeia pesada variável codificado pela SEQ ID NO: 212.

17. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 16, caracterizado pelo fato de que o referido anticorpo anti-CGRP compreende o polipeptídeo de cadeia leve da SEQ ID NO: 221.

18. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 17, caracterizado pelo fato de que o referido anticorpo anti-CGRP compreende o polipeptídeo de cadeia leve codificado pela SEQ ID NO: 231.

19. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 18, caracterizado pelo fato de que o referido anticorpo anti-CGRP compreende o polipeptídeo de cadeia pesada da SEQ ID NO: 201 ou SEQ ID NO: 566.

20. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 19, caracterizado pelo fato de que o referido anticorpo anti-CGRP compreende o polipeptídeo de cadeia pesada codificado pela SEQ ID NO: 211 ou SEQ ID NO:

567.

21. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 20, caracterizado pelo fato de que o referido anticorpo anti-CGRP compreende o polipeptídeo de cadeia leve da SEQ ID NO: 221 e o polipeptídeo de cadeia pesada da SEQ ID NO: 201 ou SEQ ID NO: 566.

22. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 21, caracterizado pelo fato de que o referido anticorpo anti-CGRP compreende o polipeptídeo de cadeia leve codificado pela SEQ ID NO: 231 e o polipeptídeo de cadeia pesada codificado pela SEQ ID NO: 211 ou SEQ ID NO: 567.

23. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 22, caracterizado pelo fato de que o referido anticorpo anti-CGRP ou fragmento de anticorpo anti-CGRP é expresso em ou obtido por expressão em Pichia pastoris.

24. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 23, caracterizado pelo fato de que o referido anticorpo anti-CGRP ou fragmento de anticorpo anti-CGRP é expresso em ou obtido por expressão em células CHO.

25. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 24, caracterizado pelo fato de que a quantidade administrada do referido anticorpo anti-CGRP está entre cerca de 100 mg e cerca de 300 mg ou é cerca de 100 mg ou é cerca de 300 mg.

26. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 25, caracterizado pelo fato de que a quantidade administrada do referido anticorpo anti-CGRP é 100 mg.

27. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 26, caracterizado pelo fato de que compreende adicionalmente administrar por via intravenosa de 100 mg do referido anticorpo anti-CGRP a cada 12 semanas.

28. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 26, caracterizado pelo fato de que compreende adicionalmente administrar por via intravenosa 300 mg do referido anticorpo anti-CGRP a cada 12 semanas.

29. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 28, caracterizado pelo fato de que o referido paciente é um paciente com enxaqueca crônica ou paciente com enxaqueca episódica ou dor de cabeça em salvas em risco de desenvolver dor de cabeça por uso excessivo de medicação.

30. Método de acordo com a reivindicação 29, caracterizado pelo fato de que o referido paciente usa medicação para dor de cabeça aguda em pelo menos 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 dias por mês, em que, opcionalmente, o referido uso de medicação aguda é determinado ao longo de um período de linha de base de pelo menos 28 dias.

31. Método de acordo com a reivindicação 29, caracterizado pelo fato de que o referido paciente usa medicação para dor de cabeça aguda em pelo menos 10 dias por mês, em que, opcionalmente, o referido uso de medicação aguda é determinado ao longo de um período de linha de base de pelo menos 28 dias.

32. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 30 a 31, caracterizado pelo fato de que a referida medicação aguda compreende uso de alcaloides de ergot, triptanos, analgésicos não opioides, acetaminofeno, aspirina, AINEs, analgésicos não opioides, analgésicos de combinação ou opioides.

33. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 32, caracterizado pelo fato de que a referida dor de cabeça por uso excessivo de medicação compreende (a) dor de cabeça ocorrendo em 15 ou mais dias/mês no referido paciente, em que o referido paciente tem uma disfunção de dor de cabeça pré-existente; e (b) uso excessivo pelo referido paciente durante mais do que 3 meses de um ou mais fármacos tomados para tratamento agudo e/ou sintomático da dor de cabeça.

34. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 33, caracterizado pelo fato de que, antes da referida administração, o paciente exibe entre cerca de 15 e cerca de 22 dias com enxaqueca por mês.

35. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 34,

caracterizado pelo fato de que, antes da referida administração, o paciente exibe entre cerca de 15 e cerca de 27 dias com dor de cabeça por mês.

36. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 35, caracterizado pelo fato de que, antes da referida administração, o paciente exibe entre cerca de 17 e cerca de 24 dias com dor de cabeça por mês.

37. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 36, caracterizado pelo fato de que, antes da referida administração, o paciente exibe entre cerca de 15 e cerca de 19 dias com enxaqueca por mês ou cerca de 20 ou cerca de 21 dias com dor de cabeça por mês ou cerca de 16 dias com enxaqueca por mês.

38. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 37, caracterizado pelo fato de que o referido paciente tenha sido diagnosticado com enxaqueca pelo menos 10 anos antes da referida administração.

39. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 39, caracterizado pelo fato de que o referido paciente tenha sido diagnosticado com enxaqueca pelo menos 15 anos antes da referida administração.

40. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 39, caracterizado pelo fato de que o referido paciente tenha sido diagnosticado com enxaqueca pelo menos 18 ou pelo menos 19 anos antes da referida administração.

41. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 40, caracterizado pelo fato de que o referido paciente tenha uma redução no número de dias com enxaqueca de pelo menos 50% no período de um mês após ser administrado o referido anticorpo em relação ao número de linha de base de dias com enxaqueca experimentados por esse paciente antes da referida administração.

42. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 41,

caracterizado pelo fato de que o referido paciente tenha uma redução no número de dias com enxaqueca de pelo menos 75% no período de um mês após ser administrado o referido anticorpo em relação ao número de linha de base de dias com enxaqueca experimentados por esse paciente antes da referida administração.

43. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 42, caracterizado pelo fato de que o referido paciente tenha uma redução no número de dias com enxaqueca de 100% no período de um mês após ser administrado o referido anticorpo em relação ao número de linha de base de dias com enxaqueca experimentados por esse paciente antes da referida administração.

44. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 43, caracterizado pelo fato de que o referido paciente tenha uma redução no número de dias com enxaqueca de pelo menos 50% no período de 12 semanas após ser administrado o referido anticorpo em relação ao número de linha de base de dias com enxaqueca experimentados por esse paciente antes da referida administração.

45. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 44, caracterizado pelo fato de que o referido paciente tenha uma redução no número de dias com enxaqueca de pelo menos 75% no período de 12 semanas após ser administrado o referido anticorpo em relação ao número de linha de base de dias com enxaqueca experimentados por esse paciente antes da referida administração.

46. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 45, caracterizado pelo fato de que o referido paciente tenha uma redução no número de dias com enxaqueca de 100% no período de 12 semanas após ser administrado o referido anticorpo em relação ao número de linha de base de dias com enxaqueca experimentados por esse paciente antes da referida administração.

47. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 46, caracterizado pelo fato de que compreende adicionalmente administrar uma segunda dose do referido anticorpo anti-CGRP ao referido paciente cerca de 12 semanas ou cerca de 3 meses após a referida administração.

48. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 47, caracterizado pelo fato de que a referida administração compreende administrar cerca de 100 mg, cerca de 125 mg, cerca de 150 mg, cerca de 175 mg, cerca de 200 mg, cerca de 225 mg, cerca de 250 mg, cerca de 275 mg ou cerca de 300 mg do referido anticorpo anti-CGRP.

49. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 48, caracterizado pelo fato de que o referido anticorpo anti-CGRP ou fragmento de anticorpo é aglicosilado ou se glicosilado somente contém somente resíduos de manose.

50. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 49, caracterizado pelo fato de que o referido anticorpo anti-CGRP consiste no polipeptídeo de cadeia leve da SEQ ID NO: 221 e no polipeptídeo de cadeia pesada da SEQ ID NO: 201 ou SEQ ID NO: 566.

51. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 50, caracterizado pelo fato de que o referido anticorpo anti-CGRP consiste no polipeptídeo de cadeia leve codificado pela SEQ ID NO: 231 e no polipeptídeo de cadeia pesada codificado pela SEQ ID NO: 211 ou SEQ ID NO: 567.

52. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 51, caracterizado pelo fato de que a referida dor de cabeça por uso excessivo de medicação compreende (a) dor de cabeça ocorrendo em 15 ou mais dias/mês no referido paciente, em que o referido paciente tem uma disfunção de dor de cabeça pré-existente; e (b) uso excessivo pelo referido paciente durante mais do que 3 meses de um ou mais fármacos tomados para tratamento agudo e/ou sintomático da dor de cabeça.

53. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 52, caracterizado pelo fato de que o referido uso excessivo de medicação compreende o uso de ergotamina em 10 ou mais dias/mês, uso de um triptano em 10 ou mais dias/mês, uso de um ou mais analgésicos não opioides (tais como paracetamol (acetaminofeno), ácido acetilsalicílico (aspirina), outro AINE ou outro analgésico não opioide) em 15 ou mais dias/mês, uso de um ou mais analgésicos de combinação (como adicionalmente descrito abaixo) em 10 ou mais dias/mês, uso de um ou mais opioides em 10 ou mais dias/mês ou uso de uma combinação de duas ou mais classes de fármacos (como adicionalmente descrito abaixo) em 10 ou mais dias/mês, em que o referido uso de triptano compreende, opcionalmente, o uso de um ou mais de sumatriptano, zolmitriptano, naratriptano, rizatriptano, eletriptano, almotriptano e frovatriptano, e/ou em que o referido uso de opioide compreende, opcionalmente, o uso de um ou mais de oxicodona, tramadol, butorfanol, morfina, codeína e hidrocodona.

54. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 53, caracterizado pelo fato de que a referida dor de cabeça por uso excessivo de medicação compreende dor de cabeça por uso excessivo de ergotamina, dor de cabeça por uso excessivo de triptano, dor de cabeça por uso excessivo de analgésico não opioide, dor de cabeça por uso excessivo de opioide, dor de cabeça por uso excessivo de analgésico de combinação, dor de cabeça por uso excessivo de medicação atribuída a múltiplas classes de fármacos não usadas em excesso individualmente, dor de cabeça por uso excessivo de medicação atribuída ao uso excessivo não especificado ou não verificado de múltiplas classes de fármacos ou dor de cabeça por uso excessivo de medicação atribuída a outra medicação, em que o referido uso de triptano compreende, opcionalmente, o uso de um ou mais de sumatriptano, zolmitriptano, naratriptano, rizatriptano, eletriptano, almotriptano e frovatriptano, e/ou o referido uso de opioide compreende, opcionalmente, o uso de um ou mais de oxicodona, tramadol, butorfanol, morfina, codeína e hidrocodona.

55. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 54, caracterizado pelo fato de que a referida dor de cabeça por uso excessivo de analgésico não opioide compreende dor de cabeça por uso excessivo de paracetamol (acetaminofeno), dor de cabeça por uso excessivo de fármaco anti- inflamatório não esteroide (AINE) tal como dor de cabeça por uso excessivo de ácido acetilsalicílico (aspirina) ou dor de cabeça por uso excessivo de outro analgésico não opioide.

56. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 55, caracterizado pelo fato de que a referida dor de cabeça por uso excessivo de ergotamina compreende dor de cabeça ocorrendo em 15 ou mais dias/mês e uso de ergotamina em 10 ou mais dias/mês durante mais do que 3 meses.

57. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 56, caracterizado pelo fato de que a referida dor de cabeça por uso excessivo de triptano compreende dor de cabeça ocorrendo em 15 ou mais dias/mês e o uso de um ou mais triptanos em 10 ou mais dias/mês durante mais do que 3 meses, em que o referido uso de triptano compreende, opcionalmente, o uso de um ou mais de sumatriptano, zolmitriptano, naratriptano, rizatriptano, eletriptano, almotriptano e frovatriptano.

58. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 57, caracterizado pelo fato de que a referida dor de cabeça por uso excessivo de analgésico não opioide compreende dor de cabeça ocorrendo em 15 ou mais dias/mês e o uso de um ou mais analgésicos não opioides (tais como paracetamol (acetaminofeno), ácido acetilsalicílico (aspirina), outro AINE ou outro analgésico não opioide) em 15 ou mais dias/mês durante mais do que 3 meses.

59. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 58, caracterizado pelo fato de que a referida dor de cabeça por uso excessivo de analgésico de combinação compreende dor de cabeça ocorrendo em 15 ou mais dias/mês e uso de um ou mais analgésicos de combinação em 10 ou mais dias/mês durante mais do que 3 meses, em que o referido analgésico de combinação compreende fármacos de duas ou mais classes, cada uma com efeitos analgésicos (por exemplo, paracetamol e codeína) ou atuando como adjuvantes (por exemplo, cafeína), opcionalmente, em que os referidos analgésicos de combinação combinam analgésico não opioide inclui pelo menos um opioide (tal como tramadol, butorfanol, morfina, codeína, hidrocodona ou qualquer combinação dos mesmos), barbiturato tal como butalbital e/ou cafeína.

60. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 59, caracterizado pelo fato de que a referida dor de cabeça por uso excessivo de opioide compreende dor de cabeça ocorrendo em 15 ou mais dias/mês e o uso de um ou mais opioides (tais como oxicodona, tramadol, butorfanol, morfina, codeína, hidrocodona ou qualquer combinação dos mesmos) em 10 ou mais dias/mês durante mais do que 3 meses.

61. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 60, caracterizado pelo fato de que a referida dor de cabeça por uso excessivo de medicação atribuída a múltiplas classes de fármacos não usadas em excesso individualmente compreende dor de cabeça ocorrendo em 15 dias ou mais dias/por mês e o uso de qualquer combinação de ergotamina, triptanos (tais como sumatriptano, zolmitriptano, naratriptano, rizatriptano, eletriptano, almotriptano, frovatriptano ou qualquer combinação dos mesmos), analgésicos não opioides e/ou opioides (tais como oxicodona, tramadol, butorfanol, morfina, codeína, hidrocodona ou qualquer combinação dos mesmos) em um total de pelo menos 10 dias/mês durante mais do que 3 meses.

62. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 61, caracterizado pelo fato de que a referida dor de cabeça por uso excessivo de medicação atribuída ao uso excessivo não especificado ou não verificado de múltiplas classes de fármacos compreende dor de cabeça ocorrendo em 15 dias ou mais dias/por mês e o uso de qualquer combinação de ergotamina, triptanos (tais como sumatriptano, zolmitriptano, naratriptano, rizatriptano, eletriptano, almotriptano, frovatriptano ou qualquer combinação dos mesmos), analgésicos não opioides e/ou opioides (tais como oxicodona, tramadol, butorfanol, morfina, codeína, hidrocodona ou qualquer combinação dos mesmos) em pelo menos 10 dias/mês durante mais do que 3 meses, em que a identidade, quantidade e/ou padrão de uso ou uso excessivo dessas classes de fármacos não são confiavelmente estabelecidos.

63. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 62, caracterizado pelo fato de que a referida dor de cabeça por uso excessivo de medicação atribuída a outra medicação compreende dor de cabeça ocorrendo em 15 ou mais dias/mês e o uso de uma ou mais medicações sem ser aquelas descritas acima, tomadas para tratamento agudo ou sintomático da dor de cabeça, em pelo menos 10 dias/mês durante mais do que 3 meses.

64. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 63, caracterizado pelo fato de que o referido paciente tenha tido uma dor de cabeça primária pré-existente antes do desenvolvimento da referida dor de cabeça por uso excessivo de medicação.

65. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 64, caracterizado pelo fato de que os dias com dor de cabeça e/ou dias de uso de medicação são determinados por relato pelo paciente ou um familiar, um diário, registros médicos, histórico de compras de fármacos, cumprimento de prescrições, biomarcadores de uso de medicação, incidência de toxicidade de medicação, incidência de overdose de medicação e/ou outros indicadores do uso de medicação de um paciente.

66. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 65, caracterizado pelo fato de que a referida dor de cabeça por uso excessivo de medicação é diagnosticada de acordo com a terceira edição da International Classification of Headache Disorders, em que a referida dor de cabeça por uso excessivo de medicação compreende, opcionalmente, dor de cabeça por uso excessivo de ergotamina, dor de cabeça por uso excessivo de triptano, dor de cabeça por uso excessivo de analgésico não opioide, dor de cabeça por uso excessivo de opioide, dor de cabeça por uso excessivo de analgésico de combinação, dor de cabeça por uso excessivo de medicação atribuída a múltiplas classes de fármacos não usadas em excesso individualmente, dor de cabeça por uso excessivo de medicação atribuída ao uso excessivo não especificado ou não verificado de múltiplas classes de fármacos ou dor de cabeça por uso excessivo de medicação atribuída a outra medicação.

67. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 66, caracterizado pelo fato de que o referido anticorpo anti-CGRP ou fragmento de anticorpo anti-CGRP está compreendido em uma formulação compreendendo ou consistindo em histidina (L-histidina), sorbitol, polissorbato 80 e água.

68. Método de acordo com a reivindicação 67, caracterizado pelo fato de que a referida formulação compreende ou consiste em, por 1 mL de volume, 100 mg de anticorpo anti-CGRP, 3,1 mg de L-Histidina, 40,5 mg de Sorbitol e 0,15 mg de Polissorbato 80 ou tem quantidades de cada constituinte dentro de 10% dos referidos valores e tem um pH de 5,8 ou dentro de +/- 10% do referido valor.

69. Método de acordo com a reivindicação 67, caracterizado pelo fato de que a referida formulação compreende ou consiste em, por 1 mL de volume, 100 mg de anticorpo anti-CGRP, 3,1 mg de L-Histidina, 40,5 mg de Sorbitol e 0,15 mg de Polissorbato 80 ou tem quantidades de cada constituinte dentro de +/- 5% dos referidos valores e/ou tem um pH de 5,8 ou dentro de +/- 5% do referido valor.

70. Método de acordo com a reivindicação 67, caracterizado pelo fato de que a referida formulação compreende ou consiste em, por 1 mL de volume, 100 mg de anticorpo anti-CGRP, 3,1 mg de L-Histidina, 40,5 mg de Sorbitol e 0,15 mg de Polissorbato 80 ou tem quantidades de cada constituinte dentro de +/- 1% dos referidos valores e/ou tem um pH de 5,8 ou dentro de 1% do referido valor.

71. Método de acordo com a reivindicação 67, caracterizado pelo fato de que a referida formulação compreende ou consiste em, por 1 mL de volume, 100 mg de anticorpo anti-CGRP, 3,1 mg de L-Histidina, 40,5 mg de Sorbitol e 0,15 mg de Polissorbato 80 ou tem quantidades de cada constituinte dentro de +/- 0,5% dos referidos valores e/ou tem um pH de 5,8 ou dentro de 0,5% do referido valor.

72. Método de acordo com a reivindicação 67, caracterizado pelo fato de que a referida formulação compreende ou consiste em, por 1 mL de volume, 100 mg de anticorpo anti-CGRP, 3,1 mg de L-Histidina, 40,5 mg de Sorbitol e 0,15 mg de Polissorbato 80 ou tem quantidades de cada constituinte dentro de +/- 0,1% dos referidos valores e/ou ter um pH de 5,8 ou dentro de 0,1% do referido valor.

73. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende ou consiste em um anticorpo anti-CGRP ou fragmento de anticorpo anti-CGRP em uma formulação compreendendo ou consistindo em histidina (L-histidina), sorbitol, polissorbato 80 e água.

74. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 73, caracterizada pelo fato de que a referida formulação compreende ou consiste em, por 1 mL de volume, 100 mg de um anticorpo anti-CGRP, 3,1 mg de L- Histidina, 40,5 mg de Sorbitol e 0,15 mg de Polissorbato 80 ou tem quantidades de cada constituinte dentro de 10% dos referidos valores e tem um pH de 5,8 ou dentro de +/- 10% do referido valor, em uma solução aquosa.

75. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 73, caracterizada pelo fato de que a referida formulação compreende ou consiste em, por 1 mL de volume, 100 mg de anticorpo anti-CGRP, 3,1 mg de L-Histidina, 40,5 mg de Sorbitol e 0,15 mg de Polissorbato 80 ou tem quantidades de cada constituinte dentro de +/- 5% dos referidos valores e/ou tem um pH de 5,8 ou dentro de 5% do referido valor, em uma solução aquosa.

76. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 73, caracterizada pelo fato de que a referida formulação compreende ou consiste em, por 1 mL de volume, 100 mg de anticorpo anti-CGRP, 3,1 mg de L-Histidina, 40,5 mg de Sorbitol e 0,15 mg de Polissorbato 80 ou tem quantidades de cada constituinte dentro de +/- 1% dos referidos valores e/ou tem um pH de 5,8 ou dentro de 1% do referido valor.

77. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 73, caracterizada pelo fato de que a referida formulação compreende ou consiste em, por 1 mL de volume, 100 mg de anticorpo anti-CGRP, 3,1 mg de L-Histidina, 40,5 mg de Sorbitol e 0,15 mg de Polissorbato 80 ou tem quantidades de cada constituinte dentro de +/- 0,5% dos referidos valores e/ou tem um pH de 5,8 ou dentro de 0,5% do referido valor.

78. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 73, caracterizada pelo fato de que a referida formulação compreende ou consiste em, por 1 mL de volume, 100 mg de anticorpo anti-CGRP, 3,1 mg de L-Histidina,

40,5 mg de Sorbitol e 0,15 mg de Polissorbato 80 ou tem quantidades de cada constituinte dentro de +/- 0,1% dos referidos valores e/ou tem um pH de 5,8 ou dentro de 0,1% do referido valor.

79. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 73 a 79, caracterizada pelo fato de que o referido anticorpo anti- CGRP compreende as sequências de polipeptídeos da CDR de cadeia leve 1, 2 e 3 das SEQ ID NO: 224; SEQ ID NO: 226 e SEQ ID NO: 228, respectivamente, e sequências de polipeptídeos da CDR de cadeia pesada 1, 2 e 3 das SEQ ID NO: 204; SEQ ID NO: 206 e SEQ ID NO: 208, respectivamente.

80. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 73 a 79, caracterizada pelo fato de que o referido anticorpo anti- CGRP compreende as sequências de polipeptídeos da CDR de cadeia leve 1, 2 e 3 codificadas pelas SEQ ID NO: 234; SEQ ID NO: 236 e SEQ ID NO: 238, respectivamente, e sequências de polipeptídeos da CDR de cadeia pesada 1, 2 e 3 codificadas pelas SEQ ID NO: 214; SEQ ID NO: 216 e SEQ ID NO: 218, respectivamente.

81. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 73 a 79, caracterizada pela fato de que o referido anticorpo anti- CGRP compreende o polipeptídeo de cadeia leve variável da SEQ ID NO: 222 e o polipeptídeo de cadeia pesada variável da SEQ ID NO: 202.

82. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 73 a 79, caracterizada pelo fato de que o referido anticorpo anti- CGRP compreende o polipeptídeo de cadeia leve variável codificado pela SEQ ID NO: 232 e o polipeptídeo de cadeia pesada variável codificado pela SEQ ID NO:

212.

83. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 73 a 79, caracterizada pelo fato de que o referido anticorpo anti-

CGRP compreende o polipeptídeo de cadeia leve da SEQ ID NO: 221 e o polipeptídeo de cadeia pesada da SEQ ID NO: 201 ou SEQ ID NO: 566.

84. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 73 a 79, caracterizada pelo fato de que o referido anticorpo anti- CGRP compreende o polipeptídeo de cadeia leve codificado pela SEQ ID NO: 231 e o polipeptídeo de cadeia pesada codificado pela SEQ ID NO: 211 ou SEQ ID NO:

567.

85. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 73 a 84, caracterizada pelo fato de que o referido anticorpo anti- CGRP ou fragmento de anticorpo anti-CGRP é expresso em ou obtido por expressão em Pichia pastoris.

86. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 73 a 84, caracterizada pelo fato de que o referido anticorpo anti- CGRP ou fragmento de anticorpo anti-CGRP é expresso ou obtido por expressão em células CHO.

87. Método de tratamento ou prevenção de enxaqueca, caracterizado pelo fato de que compreende administrar a um paciente em necessidade do mesmo de uma quantidade eficaz de: (i) pelo menos um anticorpo anti-CGRP ou fragmento de anticorpo anti- CGRP e/ou pelo menos um anticorpo anti-CGRP-R ou fragmento de anticorpo anti-CGRP-R e (ii) pelo menos uma medicação tomada para tratamento agudo e/ou sintomático da dor de cabeça selecionada do grupo compreendendo alcaloides de ergot, triptanos, analgésicos não opioides, acetaminofeno, aspirina, AINEs, analgésicos não opioides, analgésicos de combinação ou opioides.

88. Método de acordo com a reivindicação 87, caracterizado pelo fato de que a administração combinada de (i) e (ii) reduz os sintomas, gravidade e/ou episódios da dor de cabeça por uso excessivo de medicação no paciente.

89. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 87 ou 88, caracterizado pelo fato de que a referida medicação tomada para tratamento agudo e/ou sintomático da dor de cabeça compreende um alcaloide de ergot.

90. Método de acordo com a reivindicação 89, caracterizado pelo fato de que o referido alcaloide de ergot é selecionado de ergotamina, nicergolina, metisergida, di-hidroergotamina e combinações das anteriores.

91. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 87 ou 88, caracterizado pelo fato de que a referida medicação tomada para tratamento agudo e/ou sintomático da dor de cabeça compreende um triptano.

92. Método de acordo com a reivindicação 91, caracterizado pelo fato de que o referido triptano é selecionado de sumatriptano, zolmitriptano, naratriptano, rizatriptano, eletriptano, almotriptano, frovatriptano e combinações dos anteriores.

93. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 87 ou 88, caracterizado pelo fato de que a referida medicação tomada para tratamento agudo e/ou sintomático da dor de cabeça compreende um analgésico não opioide.

94. Método de acordo com a reivindicação 93, caracterizado pelo fato de que o referido analgésico não opioide compreende paracetamol (acetaminofeno) ou aspirina.

95. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 87 ou 88, caracterizado pelo fato de que a referida medicação tomada para tratamento agudo e/ou sintomático da dor de cabeça compreende um AINE.

96. Método de acordo com a reivindicação 95, caracterizado pelo fato de que o referido AINE é selecionado de salicilatos, derivados do ácido propínico, derivados do ácido enólico, derivados do ácido antrálico (fenamatos), inibidores seletivos de COX-2 (coxinbs), sulfonanilidas e combinações dos anteriores.

97. Método de acordo com a reivindicação 95, caracterizado pelo fato de que o referido AINE é selecionado de Salicilatos tais como Aspirina (ácido acetilsalicílico), Diflunisal (Dolobid), Ácido salicílico e seus sais e Salsalato (Disalcid), Derivados do ácido propiônico tais como Ibuprofeno, Dexibuprofeno, Naproxeno, Fenoprofeno, Cetoprofeno, Dexcetoprofeno, Flurbiprofeno, Oxaprozina e Loxoprofeno, Derivados do ácido acético tais como Indometacina, Tolmetina, Sulindac, Etodolac, Cetorolac, Diclofenac, Aceclofenac e Nabumetona, Derivados do ácido enólico (oxicam) tais como Piroxicam, Meloxicam, Tenoxicam, Droxicam, Lornoxicam, Isoxicam e Fenilbutazona (Bute), Derivados do ácido antranílico (fenamatos) tais como Ácido mefenâmico, Ácido meclofenâmico, Ácido flufenâmico e Ácido tolfenâmico, Inibidores seletivos de COX-2 (coxibs) tais como Celecoxib, Rofecoxib, Valdecoxib, Parecoxib, Lumiracoxib, Etoricoxib e Firocoxib, Sulfonanilidas tais como Nimesulida; Clonixina, Licofelona, H-harpagida ou Garra do Diabo e combinações dos anteriores.

98. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 87 ou 88, caracterizado pelo fato de que a referida medicação tomada para tratamento agudo e/ou sintomático da dor de cabeça compreende um analgésico não opioide.

99. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 87 ou 88, caracterizado pelo fato de que a referida medicação tomada para tratamento agudo e/ou sintomático da dor de cabeça compreende um analgésico de combinação.

100. Método de acordo com a reivindicação 99, caracterizado pelo fato de que o referido analgésico de combinação compreende a combinação de um analgésico não opioide com pelo menos um opioide ou barbiturato tal como butalbital e/ou cafeína ou compreende a combinação de acetaminofeno, aspirina e cafeína, por exemplo, EXCEDRIN® ou EXCEDRIN MIGRAINE® ou compreende um analgésico de combinação compreendendo um analgésico em combinação com pelo menos um não analgésico, por exemplo, um fármaco vasoconstritor tal como pseudoefedrina ou um fármaco anti-histamínico.

101. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 87 ou 88, caracterizado pelo fato de que a referida medicação tomada para tratamento agudo e/ou sintomático da dor de cabeça compreende um opioide.

102. Método de acordo com a reivindicação 101, caracterizado pelo fato de que o referido opioide é selecionado de oxicodona, tramadol, butorfanol, morfina, codeína, hidrocodona, tebaína, oripavina, alcaloides mistos de ópio tais como papavereto, diacetilmorfina, nicomorfina, dipropanoilmorfina, diacetildi- hidromorfina, acetilpropionilmorfina, desomorfina, metildesorfina, dibenzoilmorfina, etilmorfina, heterocodeína, buprenorfina, etorfina, hidromorfona, oximorfona, fentanil, alfametilfentanil, alfentanil, sufentanil, remifentanil, carfentanil, omefentanil, petidina (meperidina), cetobemidona, MPPP, alilprodina, prodina, PEPAP, promedol, difenilpropilamina, propoxifeno, dextropropoxifeno, dextromoramida, bezitramida, piritramida e combinações dos anteriores.

103. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 87 a 102, caracterizado pelo fato de que o referido anticorpo anti-CGRP compreende qualquer um de Ab1-Ab14 ou um fragmento do mesmo.

104. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 87 a 103, caracterizado pelo fato de que o referido anticorpo anti-CGRP compreende Ab6 ou um fragmento do mesmo.

105. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 87 a 104, caracterizado pelo fato de que o referido anticorpo anti-CGRP compreende as sequências de polipeptídeos da região determinante de complementariedade (CDR) de cadeia leve 1, 2 e 3 das SEQ ID NO: 224; SEQ ID NO: 226 e SEQ ID NO: 228, respectivamente.

106. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 87 a 105, caracterizado pelo fato de que o referido anticorpo anti-CGRP compreende as sequências de polipeptídeos da CDR de cadeia leve 1, 2 e 3 codificadas pelas SEQ ID NO: 234; SEQ ID NO: 236 e SEQ ID NO: 238, respectivamente.

107. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 87 a 106, caracterizado pelo fato de que o referido anticorpo anti-CGRP compreende as sequências de polipeptídeos da CDR de cadeia pesada 1, 2 e 3 das SEQ ID NO: 204; SEQ ID NO: 206 e SEQ ID NO: 208, respectivamente.

108. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 87 a 107, caracterizado pelo fato de que o referido anticorpo anti-CGRP compreende as sequências de polipeptídeos da CDR de cadeia pesada 1, 2 e 3 codificadas pelas SEQ ID NO: 214; SEQ ID NO: 216 e SEQ ID NO: 218, respectivamente.

109. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 87 a 108, caracterizado pelo fato de que o referido anticorpo anti-CGRP compreende as sequências de polipeptídeos da CDR de cadeia leve 1, 2 e 3 das SEQ ID NO: 224; SEQ ID NO: 226 e SEQ ID NO: 228, respectivamente, e sequências de polipeptídeos da CDR de cadeia pesada 1, 2 e 3 das SEQ ID NO: 204; SEQ ID NO: 206 e SEQ ID NO: 208, respectivamente.

110. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 87 a 109, caracterizado pelo fato de que o referido anticorpo anti-CGRP compreende as sequências de polipeptídeos da CDR de cadeia leve 1, 2 e 3 codificadas pelas SEQ ID NO: 234; SEQ ID NO: 236 e SEQ ID NO: 238, respectivamente, e sequências de polipeptídeos da CDR de cadeia pesada 1, 2 e 3 codificadas pelas SEQ ID NO: 214; SEQ ID NO: 216 e SEQ ID NO: 218, respectivamente.

111. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 87 a 110, caracterizado pelo fato de que o referido anticorpo anti-CGRP compreende o polipeptídeo de cadeia leve variável da SEQ ID NO: 222.

112. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 87 a 111, caracterizado pelo fato de que o referido anticorpo anti-CGRP compreende o polipeptídeo de cadeia leve variável codificado pela SEQ ID NO: 232.

113. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 87 a 112, caracterizado pelo fato de que o referido anticorpo anti-CGRP compreende o polipeptídeo de cadeia pesada variável da SEQ ID NO: 202.

114. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 87 a 113, caracterizado pelo fato de que o referido anticorpo anti-CGRP compreende o polipeptídeo de cadeia pesada variável codificado pela SEQ ID NO: 212.

115. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 87 a 114, caracterizado pelo fato de que o referido anticorpo anti-CGRP compreende o polipeptídeo de cadeia leve variável da SEQ ID NO: 222 e o polipeptídeo de cadeia pesada variável da SEQ ID NO: 202.

116. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 87 a 115, caracterizado pelo fato de que o referido anticorpo anti-CGRP compreende o polipeptídeo de cadeia leve variável codificado pela SEQ ID NO: 232 e o polipeptídeo de cadeia pesada variável codificado pela SEQ ID NO: 212.

117. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 87 a 116, caracterizado pelo fato de que o referido anticorpo anti-CGRP compreende o polipeptídeo de cadeia leve da SEQ ID NO: 221.

118. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 87 a 117, caracterizado pelo fato de que o referido anticorpo anti-CGRP compreende o polipeptídeo de cadeia leve codificado pela SEQ ID NO: 231.

119. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 87 a 118,

caracterizado pelo fato de que o referido anticorpo anti-CGRP compreende o polipeptídeo de cadeia pesada da SEQ ID NO: 201 ou SEQ ID NO: 566.

120. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 87 a 119, caracterizado pelo fato de que o referido anticorpo anti-CGRP compreende o polipeptídeo de cadeia pesada codificado pela SEQ ID NO: 211 ou SEQ ID NO:

567.

121. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 87 a 120, caracterizado pelo fato de que o referido anticorpo anti-CGRP compreende o polipeptídeo de cadeia leve da SEQ ID NO: 221 e o polipeptídeo de cadeia pesada da SEQ ID NO: 201 ou SEQ ID NO: 566.

122. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 87 a 121, caracterizado pelo fato de que o referido anticorpo anti-CGRP compreende o polipeptídeo de cadeia leve codificado pela SEQ ID NO: 231 e o polipeptídeo de cadeia pesada codificado pela SEQ ID NO: 211 ou SEQ ID NO: 567.

123. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 87 a 122, caracterizado pelo fato de que o referido anticorpo anti-CGRP ou fragmento de anticorpo anti-CGRP é expresso em ou obtido por expressão em Pichia pastoris.

124. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 87 a 123, caracterizado pelo fato de que o referido anticorpo anti-CGRP ou fragmento de anticorpo anti-CGRP é expresso em ou obtido por expressão em células CHO.

125. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 87 a 124, caracterizado pelo fato de que a quantidade administrada do referido anticorpo anti-CGRP está entre cerca de 100 mg e cerca de 300 mg ou ser cerca de 100 mg ou ser cerca de 300 mg.

126. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 87 a 125, caracterizado pelo fato de que a quantidade administrada do referido anticorpo anti-CGRP é 100 mg.

127. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 87 a 126, caracterizado pelo fato de que compreende adicionalmente administrar por via intravenosa 100 mg do referido anticorpo anti-CGRP a cada 12 semanas.

128. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 87 a 127, caracterizado pelo fato de que compreende adicionalmente administrar por via intravenosa 300 mg do referido anticorpo anti-CGRP a cada 12 semanas.

129. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 87 a 128, caracterizado pelo fato de que o referido paciente é um paciente com enxaqueca crônica ou paciente com enxaqueca episódica ou dor de cabeça em salvas em risco de desenvolver dor de cabeça por uso excessivo de medicação.

130. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 87 a 129, caracterizado pelo fato de que o referido paciente usa medicação para dor de cabeça aguda em pelo menos 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 dias por mês, em que, opcionalmente, o referido uso de medicação aguda é determinado ao longo de um período de linha de base de pelo menos 28 dias.

131. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 87 a 130, caracterizado pelo fato de que o referido paciente usa medicação para dor de cabeça aguda em pelo menos 10 dias por mês, em que, opcionalmente, o referido uso de medicação aguda é determinado ao longo de um período de linha de base de pelo menos 28 dias.

132. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 87 a 131, caracterizado pelo fato de que a referida dor de cabeça por uso excessivo de medicação compreende (a) dor de cabeça ocorrendo em 15 ou mais dias/mês no referido paciente, em que o referido paciente tem uma disfunção de dor de cabeça pré-existente; e (b) uso excessivo pelo referido paciente durante mais do que 3 meses de um ou mais fármacos tomados para tratamento agudo e/ou sintomático da dor de cabeça.

133. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 87 a 132, caracterizado pelo fato de que, antes da referida administração, o paciente exibe entre cerca de 15 e cerca de 22 dias com enxaqueca por mês.

134. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 87 a 133, caracterizado pelo fato de que, antes da referida administração, o paciente exibe entre cerca de 15 e cerca de 27 dias com dor de cabeça por mês.

135. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 87 a 134, caracterizado pelo fato de que, antes da referida administração, o paciente exibe entre cerca de 17 e cerca de 24 dias com dor de cabeça por mês.

136. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 87 a 135, caracterizado pelo fato de que, antes da referida administração, o paciente exibe entre cerca de 15 e cerca de 19 dias com enxaqueca por mês ou cerca de 20 ou cerca de 21 dias com dor de cabeça por mês ou cerca de 16 dias com enxaqueca por mês.

137. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 87 a 136, caracterizado pelo fato de que o referido paciente tenha sido diagnosticado com enxaqueca pelo menos 10 anos antes da referida administração.

138. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 87 a 137, caracterizado pelo fato de que o referido paciente tenha sido diagnosticado com enxaqueca pelo menos 15 anos antes da referida administração.

139. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 87 a 138, caracterizado pelo fato de que o referido paciente tenha sido diagnosticado com enxaqueca pelo menos 18 ou pelo menos 19 anos antes da referida administração.

140. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 87 a 139, caracterizado pelo fato de que o referido paciente tenha uma redução no número de dias com enxaqueca de pelo menos 50% no período de um mês após ser administrado o referido anticorpo em relação ao número de linha de base de dias com enxaqueca experimentados por esse paciente antes da referida administração.

141. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 87 a 140, caracterizado pelo fato de que o referido paciente tenha uma redução no número de dias com enxaqueca de pelo menos 75% no período de um mês após ser administrado o referido anticorpo em relação ao número de linha de base de dias com enxaqueca experimentados por esse paciente antes da referida administração.

142. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 87 a 141, caracterizado pelo fato de que o referido paciente tenha uma redução no número de dias com enxaqueca de 100% no período de um mês após ser administrado o referido anticorpo em relação ao número de linha de base de dias com enxaqueca experimentados por esse paciente antes da referida administração.

143. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 87 a 142, caracterizado pelo fato de que o referido paciente tenha uma redução no número de dias com enxaqueca de pelo menos 50% no período de 12 semanas após ser administrado o referido anticorpo em relação ao número de linha de base de dias com enxaqueca experimentados por esse paciente antes da referida administração.

144. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 87 a 143, caracterizado pelo fato de que o referido paciente tenha uma redução no número de dias com enxaqueca de pelo menos 75% no período de 12 semanas após ser administrado o referido anticorpo em relação ao número de linha de base de dias com enxaqueca experimentados por esse paciente antes da referida administração.

145. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 87 a 144, caracterizado pelo fato de que o referido paciente tenha uma redução no número de dias com enxaqueca de 100% no período de 12 semanas após ser administrado o referido anticorpo em relação ao número de linha de base de dias com enxaqueca experimentados por esse paciente antes da referida administração.

146. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 87 a 145, caracterizado pelo fato de que compreende adicionalmente administração de uma segunda dose do referido anticorpo anti-CGRP ao referido paciente cerca de 12 semanas ou cerca de 3 meses após a referida administração.

147. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 87 a 146, caracterizado pelo fato de que a referida administração compreende administrar cerca de 100 mg, cerca de 125 mg, cerca de 150 mg, cerca de 175 mg, cerca de 200 mg, cerca de 225 mg, cerca de 250 mg, cerca de 275 mg ou cerca de 300 mg do referido anticorpo anti-CGRP.

148. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 87 a 147, caracterizado pelo fato de que o referido anticorpo anti-CGRP ou fragmento de anticorpo é aglicosilado ou se glicosilado contém somente resíduos de manose.

149. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 87 a 148, caracterizado pelo fato de que o referido anticorpo anti-CGRP consiste no polipeptídeo de cadeia leve da SEQ ID NO: 221 e no polipeptídeo de cadeia pesada da SEQ ID NO: 201 ou SEQ ID NO: 566.

150. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 87 a 149, caracterizado pelo fato de que o referido anticorpo anti-CGRP consiste no polipeptídeo de cadeia leve codificado pela SEQ ID NO: 231 e no polipeptídeo de cadeia pesada codificado pela SEQ ID NO: 211 ou SEQ ID NO: 567.

151. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 87 a 150,

caracterizado pelo fato de que a referida dor de cabeça por uso excessivo de medicação compreende (a) dor de cabeça ocorrendo em 15 ou mais dias/mês no referido paciente, em que o referido paciente tem uma disfunção de dor de cabeça pré-existente; e (b) uso excessivo pelo referido paciente durante mais do que 3 meses de um ou mais fármacos.

152. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 87 a 151, caracterizado pelo fato de que o referido uso excessivo de medicação compreende o uso de ergotamina em 10 ou mais dias/mês, uso de um triptano em 10 ou mais dias/mês, uso de um ou mais analgésicos não opioides (tais como paracetamol (acetaminofeno), ácido acetilsalicílico (aspirina), outro AINE ou outro analgésico não opioide) em 15 ou mais dias/mês, uso de um ou mais analgésicos de combinação (como adicionalmente descrito abaixo) em 10 ou mais dias/mês, uso de um ou mais opioides em 10 ou mais dias/mês ou uso de uma combinação de duas ou mais classes de fármacos (como adicionalmente descrito abaixo) em 10 ou mais dias/mês, em que o referido uso de triptano compreende, opcionalmente, o uso de um ou mais de sumatriptano, zolmitriptano, naratriptano, rizatriptano, eletriptano, almotriptano e frovatriptano, e/ou em que o referido uso de opioide compreende, opcionalmente, o uso de um ou mais de oxicodona, tramadol, butorfanol, morfina, codeína e hidrocodona.

153. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 87 a 152, caracterizado pelo fato de que a referida dor de cabeça por uso excessivo de medicação compreende dor de cabeça por uso excessivo de ergotamina, dor de cabeça por uso excessivo de triptano, dor de cabeça por uso excessivo de analgésico não opioides, dor de cabeça por uso excessivo de opioide, dor de cabeça por uso excessivo de analgésico de combinação, dor de cabeça por uso excessivo de medicação atribuída a múltiplas classes de fármacos não usadas em excesso individualmente, dor de cabeça por uso excessivo de medicação atribuída ao uso excessivo não especificado ou não verificado de múltiplas classes de fármacos ou dor de cabeça por uso excessivo de medicação atribuída a outra medicação, em que o referido uso de triptano compreende, opcionalmente, o uso de um ou mais de sumatriptano, zolmitriptano, naratriptano, rizatriptano, eletriptano, almotriptano e frovatriptano, e/ou o referido uso de opioide compreende, opcionalmente, o uso de um ou mais de oxicodona, tramadol, butorfanol, morfina, codeína e hidrocodona.

154. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 87 a 153, caracterizado pelo fato de que a referida dor de cabeça por uso excessivo de analgésico não opioide compreende dor de cabeça por uso excessivo de paracetamol (acetaminofeno), dor de cabeça por uso excessivo de fármaco anti- inflamatório não esteroide (AINE) tal como dor de cabeça por uso excessivo de ácido acetilsalicílico (aspirina) ou dor de cabeça por uso excessivo de outro analgésico não opioide.

155. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 87 a 154, caracterizado pelo fato de que a referida dor de cabeça por uso excessivo de ergotamina compreende dor de cabeça ocorrendo em 15 ou mais dias/mês e uso de ergotamina em 10 ou mais dias/mês durante mais do que 3 meses.

156. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 87 a 155, caracterizado pelo fato de que a referida dor de cabeça por uso excessivo de triptano compreende dor de cabeça ocorrendo em 15 ou mais dias/mês e o uso de um ou mais triptanos em 10 ou mais dias/mês durante mais do que 3 meses, em que o referido uso de triptano compreende, opcionalmente, o uso de um ou mais de sumatriptano, zolmitriptano, naratriptano, rizatriptano, eletriptano, almotriptano e frovatriptano.

157. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 87 a 156,

caracterizado pelo fato de que a referida dor de cabeça por uso excessivo de analgésico não opioide compreende dor de cabeça ocorrendo em 15 ou mais dias/mês e o uso de um ou mais analgésicos não opioides (tais como paracetamol (acetaminofeno), ácido acetilsalicílico (aspirina), outro AINE ou outro analgésico não opioide) em 15 ou mais dias/mês durante mais do que 3 meses.

158. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 87 a 157, caracterizado pelo fato de que a referida dor de cabeça por uso excessivo de analgésico de combinação compreende dor de cabeça ocorrendo em 15 ou mais dias/mês e uso de um ou mais analgésicos de combinação em 10 ou mais dias/mês durante mais do que 3 meses, em que o referido analgésico de combinação compreende fármacos de duas ou mais classes, cada uma com efeitos analgésicos (por exemplo, paracetamol e codeína) ou atuando como adjuvantes (por exemplo, cafeína), opcionalmente, em que os referidos analgésicos de combinação combinam analgésico não opioide inclui pelo menos um opioide (tal como tramadol, butorfanol, morfina, codeína, hidrocodona ou qualquer combinação dos mesmos), barbiturato tal como butalbital e/ou cafeína.

159. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 87 a 158, caracterizado pelo fato de que a referida dor de cabeça por uso excessivo de opioide compreende dor de cabeça ocorrendo em 15 ou mais dias/mês e o uso de um ou mais opioides (tais como oxicodona, tramadol, butorfanol, morfina, codeína, hidrocodona ou qualquer combinação dos mesmos) em 10 ou mais dias/mês durante mais do que 3 meses.

160. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 87 a 159, caracterizado pelo fato de que a referida dor de cabeça por uso excessivo de medicação atribuída a múltiplas classes de fármacos não usadas em excesso individualmente compreende dor de cabeça ocorrendo em 15 dias ou mais dias/por mês e o uso de qualquer combinação de ergotamina, triptanos (tais como sumatriptano, zolmitriptano, naratriptano, rizatriptano, eletriptano, almotriptano, frovatriptano ou qualquer combinação dos mesmos), analgésicos não opioides e/ou opioides (tais como oxicodona, tramadol, butorfanol, morfina, codeína, hidrocodona ou qualquer combinação dos mesmos) em um total de pelo menos 10 dias/mês durante mais do que 3 meses.

161. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 87 a 160, caracterizado pelo fato de que a referida dor de cabeça por uso excessivo de medicação atribuída ao uso excessivo não especificado ou não verificado de múltiplas classes de fármacos compreende dor de cabeça ocorrendo em 15 dias ou mais dias/por mês e o uso de qualquer combinação de ergotamina, triptanos (tais como sumatriptano, zolmitriptano, naratriptano, rizatriptano, eletriptano, almotriptano, frovatriptano ou qualquer combinação dos mesmos), analgésicos não opioides e/ou opioides (tais como oxicodona, tramadol, butorfanol, morfina, codeína, hidrocodona ou qualquer combinação dos mesmos) em pelo menos 10 dias/mês durante mais do que 3 meses, em que a identidade, quantidade e/ou padrão de uso ou uso excessivo dessas classes de fármacos não são confiavelmente estabelecidos.

162. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 87 a 161, caracterizado pelo fato de que a referida dor de cabeça por uso excessivo de medicação atribuída a outra medicação compreende dor de cabeça ocorrendo em 15 ou mais dias/mês e o uso de uma ou mais medicações sem ser aquelas descritas acima, tomadas para tratamento agudo ou sintomático da dor de cabeça, em pelo menos 10 dias/mês durante mais do que 3 meses.

163. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 87 a 162, caracterizado pelo fato de que o referido paciente tenha tido uma dor de cabeça primária pré-existente antes do desenvolvimento da referida dor de cabeça por uso excessivo de medicação.

164. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 87 a 163, caracterizado pelo fato de que os dias com dor de cabeça e/ou dias de uso de medicação são determinados por relato pelo paciente ou um familiar, um diário, registros médicos, histórico de compras de fármacos, cumprimento de prescrições, biomarcadores de uso de medicação, incidência de toxicidade de medicação, incidência de overdose de medicação e/ou outros indicadores do uso de medicação de um paciente.

165. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 87 a 164, caracterizado pelo fato de que a referida dor de cabeça por uso excessivo de medicação é diagnosticada de acordo com a terceira edição da International Classification of Headache Disorders, em que a referida dor de cabeça por uso excessivo de medicação compreende, opcionalmente, dor de cabeça por uso excessivo de ergotamina, dor de cabeça por uso excessivo de triptano, dor de cabeça por uso excessivo de analgésico não opioide, dor de cabeça por uso excessivo de opioide, dor de cabeça por uso excessivo de analgésico de combinação, dor de cabeça por uso excessivo de medicação atribuída a múltiplas classes de fármacos não usadas em excesso individualmente, dor de cabeça por uso excessivo de medicação atribuída ao uso excessivo não especificado ou não verificado de múltiplas classes de fármacos ou dor de cabeça por uso excessivo de medicação atribuída a outra medicação.

166. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 87 a 165, caracterizado pelo fato de que o referido anticorpo anti-CGRP ou fragmento de anticorpo anti-CGRP está compreendido em uma formulação compreendendo ou consistindo em histidina (L-histidina), sorbitol, polissorbato 80 e água.

167. Método de acordo com a reivindicação 166, caracterizado pelo fato de que a referida formulação compreende ou consiste em, por 1 mL de volume, 100 mg de anticorpo anti-CGRP, 3,1 mg de L-Histidina, 40,5 mg de Sorbitol e 0,15 mg de Polissorbato 80 ou tem quantidades de cada constituinte dentro de 10% dos referidos valores e tem um pH de 5,8 ou dentro de +/- 10% do referido valor.

168. Método de acordo com a reivindicação 166, caracterizado pelo fato de que a referida formulação compreende ou consiste em, por 1 mL de volume, 100 mg de anticorpo anti-CGRP, 3,1 mg de L-Histidina, 40,5 mg de Sorbitol e 0,15 mg de Polissorbato 80 ou tem quantidades de cada constituinte dentro de +/- 5% dos referidos valores e/ou tem um pH de 5,8 ou dentro de +/- 5% do referido valor.

169. Método de acordo com a reivindicação 166, caracterizado pelo fato de que a referida formulação compreende ou consiste em, por 1 mL de volume, 100 mg de anticorpo anti-CGRP, 3,1 mg de L-Histidina, 40,5 mg de Sorbitol e 0,15 mg de Polissorbato 80 ou tem quantidades de cada constituinte dentro de +/- 1% dos referidos valores e/ou tem um pH de 5,8 ou dentro de 1% do referido valor.

170. Método de acordo com a reivindicação 166, caracterizado pelo fato de que a referida formulação compreende ou consiste em, por 1 mL de volume, 100 mg de anticorpo anti-CGRP, 3,1 mg de L-Histidina, 40,5 mg de Sorbitol e 0,15 mg de Polissorbato 80 ou tem quantidades de cada constituinte dentro de +/- 0,5% dos referidos valores e/ou tem um pH de 5,8 ou dentro de 0,5% do referido valor.

171. Método de acordo com a reivindicação 166, caracterizado pelo fato de que a referida formulação compreende ou consiste em, por 1 mL de volume, 100 mg de anticorpo anti-CGRP, 3,1 mg de L-Histidina, 40,5 mg de Sorbitol e 0,15 mg de Polissorbato 80 ou tem quantidades de cada constituinte dentro de +/- 0,1% dos referidos valores e/ou tem um pH de 5,8 ou dentro de 0,1% do referido valor.