BR112020016144A2 - Nemolizumabe no tratamento de dermatite atópica com escoriação moderada a grave - Google Patents

Nemolizumabe no tratamento de dermatite atópica com escoriação moderada a grave Download PDF

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Nabil Kerrouche
Keiko Hirokawa
Ryosuke Mihara
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Nestlé Skin Health Sa
Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha
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Abstract

são divulgados aqui métodos para o tratamento seletivo de dermatite atópica (ad) em um sujeito com escoriações na pele, composições farmacêuticas para uso no tratamento de dermatite atópica em um sujeito com escoriações na pele, uso de nemolizumabe ou um equivalente na fabricação de um medicamento para o tratamento de dermatite atópica em um sujeito com escoriações de pele e métodos para identificar um sujeito com dermatite atópica que provavelmente responda a tratamento com nemolizumabe ou um equivalente do mesmo.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para: “NEMOLIZUMABE NO TRATAMENTO DE DERMATITE ATÓPICA COM ESCORIAÇÃO MODERADA A GRAVE”
PEDIDO DE PATENTE RELACIONADO
[0001] Este pedido reivindica prioridade nos termos de 35 U.S.C. §119(e) do Pedido Provisório U.S. 62/628.714 depositado em 9 de fevereiro de 2018, cujo conteúdo inteiro é aqui incorporado por referência.
CAMPO
[0002] São descritos aqui métodos para o tratamento seletivo de dermatite atópica (AD) em um sujeito com escoriações na pele, composições farmacêuticas para uso no tratamento de dermatite atópica em um sujeito com escoriações na pele, uso de nemolizumabe ou equivalente na fabricação de uma droga para o tratamento de dermatite atópica em um sujeito com escoriações na pele e métodos para identificar um sujeito com dermatite atópica que provavelmente responda ao tratamento com nemolizumabe ou equivalente do mesmo.
FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO
[0003] A discussão a seguir é fornecida para ajudar o leitor a entender a divulgação e não é permitido descrever ou constituir técnica anterior.
[0004] A dermatite atópica ("AD", também conhecida como eczema atópico) é uma inflamação crônica da pele que pode resultar em comichão (pruriginosa), pele inchada, vermelha e/ou rachada. A AD pode ser desencadeada por uma resposta imune a antígenos, irritantes ou irritações mecânicas. Os pacientes com AD com prurido podem exibir comportamentos como arranhões ou massagem na pele. Em alguns casos, pacientes com AD com prurido podem se abster de massagear ou arranhar. Coçar a pele persistentemente pode levar à exacerbação da AD, à interrupção do sono e a um efeito negativo no bem-estar psicossocial do paciente. Alguns pacientes com AD apresentam prurido, mesmo que outros sintomas sejam efetivamente tratados através do tratamento.
[0005] Os tratamentos aprovados para o prurido incluem glicocorticoides tópicos e anti-histamínicos, mas seus efeitos em pacientes com AD são limitados e/ou associados a efeitos colaterais significativos. Os tratamentos aprovados para AD incluem inibidores de calcineurina, emolientes e glicocorticoides tópicos. No entanto, esses tratamentos têm eficácia limitada entre pacientes com AD com AD moderada a grave. Embora anti-histamínicos orais sejam frequentemente prescritos para dermatite atópica, essas drogas têm pouco ou nenhum efeito no alívio do prurido. O nemolizumabe (CIM331) é um anticorpo monoclonal humanizado que se liga ao receptor A da interleucina-31 (IL-31RA) nas células, incluindo neurônios, para inibir a sinalização da interleucina-31.
Pensa-se que a interleucina-31 desempenha um papel na patogênese da AD e, portanto, pode ser eficaz no tratamento da AD. No entanto, permanece a necessidade de desenvolver novos regimes terapêuticos para tratar pacientes com AD, particularmente aqueles que sofrem escoriações ou dificuldade em dormir, e para identificar pacientes com probabilidade de responder ao tratamento da AD.
SUMÁRIO
[0006] São fornecidos aqui métodos para o tratamento seletivo de dermatite atópica (AD) em um sujeito com escoriações na pele, composições farmacêuticas para uso no tratamento de dermatite atópica em um sujeito com uma ou mais de escoriações na pele, uso de nemolizumabe ou equivalente na fabricação de uma droga para o tratamento de dermatite atópica em um sujeito com escoriações na pele e métodos para identificar um sujeito com dermatite atópica que provavelmente responda ao tratamento com nemolizumabe ou equivalente do mesmo.
[0007] De acordo com algumas modalidades, são fornecidos métodos para o tratamento seletivo da dermatite atópica em um sujeito com escoriações na pele, o método compreendendo, consistindo em, ou consistindo essencialmente na administração de uma quantidade eficaz de nemolizumabe ou um equivalente do mesmo ao sujeito.
[0008] Em algumas modalidades dos métodos, as escoriações na pele são moderadas a graves. Em algumas modalidades dos métodos, a quantidade eficaz de nemolizumabe ou o equivalente do mesmo varia de cerca de 0,01 mg/kg a cerca de 0,1 mg/kg, cerca de 0,1 mg/kg a cerca de 0,5 mg/kg, cerca de 0,5 mg/kg a cerca de 1,5 mg/kg, cerca de 1,5 mg/kg a cerca de 2,5 mg/kg, ou cerca de 2,5 mg/kg a cerca de 10 mg/kg. Em modalidades particulares, a quantidade eficaz de nemolizumabe ou o equivalente do mesmo é de cerca de 0,1 mg/kg, cerca de 0,5 mg/kg, cerca de 1 mg/kg, cerca de 1,5 mg/kg, cerca de 2 mg/kg ou cerca de 2,5 mg/kg . Em algumas modalidades dos métodos, o nemolizumabe ou o equivalente é administrado por uma via tópica ou parenteral. Em algumas modalidades dos métodos, o nemolizumabe ou o equivalente é administrado por via subcutânea. Em algumas modalidades, o nemolizumabe ou o equivalente é administrado uma vez por semana, uma vez a cada duas semanas, uma vez a cada três semanas, uma vez a cada quatro semanas, uma vez a cada cinco semanas, uma vez a cada seis semanas, uma vez a cada sete semanas ou uma vez a cada oito semanas.
[0009] De acordo com algumas modalidades, são fornecidas composições farmacêuticas para uso no tratamento de dermatite atópica em um sujeito, em que o sujeito foi determinado como tendo uma ou mais escoriações na pele, a composição compreendendo, consistindo em, ou consistindo essencialmente em nemolizumabe ou o equivalente do mesmo.
[0010] Em algumas modalidades das composições farmacêuticas, as escoriações na pele são moderadas a graves.
Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende ainda um transportador. Em algumas modalidades, o transportador é um transportador farmaceuticamente aceitável.
[0011] De acordo com algumas modalidades, são fornecidos usos de nemolizumabe ou um equivalente do mesmo na fabricação de um medicamento para o tratamento de dermatite atópica em um sujeito com uma ou mais escoriações na pele. Em algumas modalidades, as escoriações na pele são moderadas a graves.
[0012] De acordo com algumas modalidades, são fornecidos métodos para identificar um sujeito com dermatite atópica que provavelmente responde ao tratamento com nemolizumabe ou um equivalente do mesmo, o método compreendendo, consistindo em ou consistindo essencialmente na detecção de um ou mais escoriações da pele do sujeito.
[0013] Em algumas modalidades, os métodos compreendem ainda a pontuação das escoriações como leve, moderada ou grave.
[0014] Em algumas modalidades, os métodos compreendem ainda identificar o sujeito com maior probabilidade de responder ao tratamento com nemolizumabe ou o equivalente do mesmo se forem detectadas uma ou mais escoriações moderadas a graves.
[0015] De acordo com algumas modalidades, são fornecidos métodos de tratamento de um paciente com dermatite atópica, o método compreendendo, consistindo em, ou consistindo essencialmente em: (a) rastrear o paciente com dermatite atópica para um ou mais escoriações na pele; e (b) tratar o paciente rastreado na etapa (a) administrando uma quantidade eficaz de nemolizumabe ou um equivalente do mesmo.
[0016] Em algumas modalidades dos métodos, as escoriações na pele são moderadas a graves. Em algumas modalidades dos métodos, a quantidade eficaz de nemolizumabe ou o equivalente do mesmo varia de cerca de 0,01 mg/kg a cerca de 0,1 mg/kg, cerca de 0,1 mg/kg a cerca de 0,5 mg/kg, cerca de 0,5 mg/kg a cerca de 1,5 mg/kg, cerca de 1,5 mg/kg a cerca de 2,5 mg/kg, ou cerca de 2,5 mg/kg a cerca de 10 mg/kg. Em modalidades particulares, a quantidade eficaz de nemolizumabe ou o equivalente do mesmo é de cerca de 0,1 mg/kg, cerca de 0,5 mg/kg, cerca de 1 mg/kg, cerca de 1,5 mg/kg, cerca de 2 mg/kg ou cerca de 2,5 mg/kg . Em algumas modalidades dos métodos, o nemolizumabe ou o equivalente é administrado por uma via tópica ou parenteral. Em algumas modalidades dos métodos, o nemolizumabe ou o equivalente é administrado por via subcutânea. Em algumas modalidades, o nemolizumabe ou o equivalente é administrado uma vez por semana, uma vez a cada duas semanas, uma vez a cada três semanas, uma vez a cada quatro semanas, uma vez a cada cinco semanas, uma vez a cada seis semanas, uma vez a cada sete semanas ou uma vez a cada oito semanas.
[0017] De acordo com algumas modalidades, são fornecidos métodos para melhorar a qualidade do sono em um sujeito que sofre de dermatite atópica e com um ou mais escoriações na pele, o método compreendendo administrar uma quantidade eficaz de nemolizumabe ou um equivalente do mesmo ao sujeito. Em algumas modalidades, uma melhoria da qualidade do sono é determinada pela detecção de uma melhoria em um ou mais dos seguintes: tempo de latência no início do sono, tempo total de sono, eficiência do sono ou tempo de acordar após o início do sono.
[0018] Em algumas modalidades dos métodos, as escoriações na pele são moderadas a graves. Em algumas modalidades dos métodos, a quantidade eficaz de nemolizumabe ou o equivalente do mesmo varia de cerca de 0,01 mg/kg a cerca de 0,1 mg/kg, cerca de 0,1 mg/kg a cerca de 0,5 mg/kg, cerca de 0,5 mg/kg a cerca de 1,5 mg/kg, cerca de 1,5 mg/kg a cerca de 2,5 mg/kg, ou cerca de 2,5 mg/kg a cerca de 10 mg/kg. Em modalidades particulares, a quantidade eficaz de nemolizumabe ou o equivalente do mesmo é de cerca de 0,1 mg/kg, cerca de 0,5 mg/kg, cerca de 1 mg/kg, cerca de 1,5 mg/kg, cerca de 2 mg/kg ou cerca de 2,5 mg/kg . Em algumas modalidades dos métodos, o nemolizumabe ou o equivalente é administrado por uma via tópica ou parenteral. Em algumas modalidades dos métodos, o nemolizumabe ou o equivalente é administrado por via subcutânea. Em algumas modalidades, o nemolizumabe ou o equivalente é administrado uma vez por semana, uma vez a cada duas semanas, uma vez a cada três semanas, uma vez a cada quatro semanas, uma vez a cada cinco semanas, uma vez a cada seis semanas, uma vez a cada sete semanas ou uma vez a cada oito semanas.
BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS
[0019] FIGS. 1A-1C. Um atlas de imagens representativas de escoriações e suas pontuações correspondentes no Índice de Dermatite Atópica de Pontuação (SCORAD) são fornecidos. As imagens são do Relatório de Consenso da Força-Tarefa Europeia sobre Dermatite Atópica, intitulado “Severity Scoring of Atopic Dermatitis: The SCORAD Index,” (Stalder, J.F. et al., Dermatology (1993), 186: 23-31). FIG. 1A representa escoriações leves com uma pontuação de 1. FIG. 1B representa escoriações moderadas com uma pontuação de 2. FIG. 1C representa escoriações graves com uma pontuação de 3. Setas brancas representam escoriações exemplificativas.
[0020] FIGS. 2A-2D. Desenhos representativos de escoriações no pulso de um sujeito. As escoriações são pontuadas de acordo com o método SCORAD como indicado: FIG.
2A representa nenhum (ex. escoriações estão ausentes) com uma pontuação de 0. FIG. 2B representa escoriações leves com uma pontuação de 1. FIG. 2C representa escoriações moderadas com uma pontuação de 2. FIG. 2D representa escoriações graves com uma pontuação de 3.
[0021] FIGS. 3A-3D. Um atlas de imagens representativas das escoriações e suas pontuações correspondentes no Índice de Área e Gravidade do Eczema (EASI) são fornecidas. As escoriações são pontuadas de acordo com o método EASI como indicado: FIG. 3A representa nenhum (ex. escoriações estão ausentes) com uma pontuação de 0.
FIG. 3B representa escoriações leves com uma pontuação de 1.
FIG. 3C representa escoriações moderadas com uma pontuação de 2. FIG. 3D representa escoriações graves com uma pontuação de 3.
[0022] FIG. 4. Representação gráfica do projeto do estudo. *Pacientes do grupo Q8W de nemolizumabe 2,0 mg/kg receberam placebo na semana 4 durante a parte A; durante a parte B, os pacientes receberam placebo na semana 12, nemolizumabe na semana 16 e, em seguida, alternaram doses de placebo e nemolizumabe. **Número de pacientes randomizados para a parte B. †Número de pacientes na semana 64. ‡ O acompanhamento de segurança foi realizado 12 semanas após a última dose da droga do estudo. FU, Acompanhamento; TCI, inibidor tópico da calcineurina; TCS, glicocorticosteroide tópico; w, semana.
[0023] FIG. 5. Representação gráfica dos resultados das partes A e B do estudo de fase II.
[0024] FIG. 6. Descreve pontuações da escala visual analógica (VAS) de prurido. FIG. 6A representa a variação percentual da linha de base na pontuação VAS de prurido. Os dados são apresentados como médias (SEs). FIG. 6B mostra a proporção de pacientes com uma pontuação VAS de prurido menor que 30 mm (análise post hoc).
[0025] FIG. 7. Representação gráfica da mudança da linha de base nos principais pontos finais secundários e exploratórios da população com intenção de tratar (ITT) que recebeu nemolizumabe na parte A (inclui dados após a terapia de resgate). FIG. 7A representa a alteração percentual na pontuação EASI (média ± SE). FIG. 7B representa a proporção de pacientes com uma pontuação sIGA de 0 ou 1 (porcentagem).
FIG. 7C representa a variação percentual da linha de base na escala visual analógica (VAS) de distúrbios do sono (média ± SE). FIG. 7D representa a proporção de pacientes com uma diminuição de 4 pontos ou mais no DLQI (porcentagem; análise post hoc).
DESCRIÇÃO DETALHADA
[0026] Modalidades de acordo com a presente divulgação serão descritas mais detalhadamente daqui em diante.
Aspectos da divulgação pode, contudo, ser configurada de formas diferentes e não deve ser interpretada como sendo limitada às modalidades aqui estabelecidas. Em vez disso, estas modalidades são fornecidas de modo que esta revelação seja minuciosa e completa e transmita totalmente o escopo da invenção para os versados na técnica. A terminologia usada na descrição tem a finalidade de descrever modalidades particulares apenas e não se destina a ser limitante da invenção.
[0027] A menos que definido de outra maneira, todos os termos (incluindo termos técnicos e científicos) usados aqui têm o mesmo significado que compreendido geralmente por alguém versado na técnica à qual esta invenção pertence.
Será entendido ainda que termos, tais como aqueles definidos em dicionários vulgarmente utilizados, devem ser interpretados como tendo um significado que é consistente com seu significado no contexto do presente pedido e da técnica relevante e não devem ser interpretados num sentido idealizado ou excessivamente formal, a menos que expressamente assim definido aqui. Embora não sejam explicitamente definidos abaixo, esses termos devem ser interpretados de acordo com seu significado comum.
[0028] A terminologia usada na descrição tem a finalidade de descrever modalidades particulares apenas e não se destina a ser limitante da invenção. Todas as publicações, pedidos de patentes, patentes e outras referências mencionadas neste documento estão incorporadas por referência em suas totalidades.
[0029] A menos que o contexto indique o contrário, pretende-se especificamente que as várias características da invenção aqui descritas possam ser utilizadas em qualquer combinação. Além do mais, a divulgação também contempla que, em algumas modalidades, qualquer característica ou combinação de características estabelecidas neste documento pode ser excluída ou omitida. Para ilustrar, se o relatório descritivo declarar que um complexo compreende os componentes A, B e C, pretende-se especificamente que qualquer um de A, B ou C, ou uma combinação dos mesmos, possa ser omitido e negado de forma singular ou em qualquer combinação.
[0030] A menos que explicitamente indicado de outra forma, todas as modalidades, recursos e termos especificados pretendem incluir a modalidade, o recurso ou o termo recitado e equivalentes biológicos dos mesmos.
Definições
[0031] Conforme usado neste documento, as formas singulares "um", "uma" e "o" designam o singular e o plural, a menos que expressamente indicado que designem apenas o singular.
[0032] Deve ser entendido, embora nem sempre declarado explicitamente, que todas as designações numéricas são precedidas pelo termo "cerca de". O termo "cerca de" significa que o número compreendido inclui, mas não se limita ao número exato estabelecido neste documento, e pretende se referir ao número recitado, bem como números substancialmente ao redor do número recitado, embora não se afaste do escopo da invenção. Como utilizado neste documento, "cerca de" será entendido por pessoas versadas na técnica e variará até certo grau no qual ele é usado. Se existirem usos do termo que não são claros para os versadas na técnica, dado o contexto no qual ele é utilizado, "cerca de" significará até mais ou menos de 15%, 10%, 5%, 1%, ou 0,1% do termo particular.
[0033] Como utilizado neste documento, "e/ou" se refere a e abrange toda e qualquer combinação possível de um ou mais dos itens listados associados, bem como a falta de combinações quando interpretadas em alternativa ("ou").
[0034] Os termos "administrar", "administração" ou "administrando", conforme usados neste documento, se referem a (1) fornecer, dar, dosar e/ou prescrever, como por um profissional de saúde ou seu agente autorizado ou sob sua responsabilidade, e (2) colocar, tomar ou consumir, como por um profissional de saúde ou pelo sujeito. A administração deve incluir, sem limitação, a administração por via oral, parenteral (por exemplo, intramuscular, intraperitoneal, intravenosa, ICV, injeção ou infusão intracisternal, injeção subcutânea ou implante), por spray de inalação nasal, vaginal, retal, sublingual, uretral (por exemplo, supositório uretral) ou vias de administração tópica (por exemplo, gel, pomada, creme, aerossol, etc.) e podem ser formuladas, sozinhas ou juntas, em formulações de unidades de dosagem adequadas contendo transportadores, adjuvantes, excipientes convencionais não tóxicos aceitáveis e veículos apropriados para cada via de administração. A invenção não é limitada pela via de administração, a formulação ou o esquema de dosagem.
[0035] Os termos "tratar", "tratando" ou "tratamento", conforme utilizados neste documento, incluem aliviar, diminuir ou melhorar AD, prurido ou um ou mais sintomas dos mesmos, independentemente de AD e/ou prurido serem considerados "curados" ou “cicatrizados” e se todos os sintomas foram resolvidos ou não. Os termos também incluem reduzir ou impedir a progressão da AD e/ou prurido ou um ou mais sintomas dos mesmo, impedindo ou prevenindo um mecanismo subjacente da AD e/ou prurido ou um ou mais sintomas dos mesmos e alcançando qualquer benefício terapêutico e/ou profilático.
[0036] A subunidade alfa do receptor da interleucina 31 ("IL-31RA", também conhecida como NR10, glm-r e GPL) é uma proteína que forma um heterodímero com receptor da oncostatina M (OSMR) e funciona como um receptor da IL-31.
Existem múltiplas variantes de junção conhecidas de IL-31RA derivada de seres humanos (WO 00/075314): NR10.1 consiste em 662 aminoácidos e contém um domínio transmembranar. NR10.2 é uma proteína solúvel do tipo receptor que consiste em 252 aminoácidos sem o domínio transmembranar. Enquanto isso, variantes conhecidas de junção de IL-31RA que funcionam como proteínas receptoras transmembranares incluem NR10.3 e IL- 31RAv3. As variantes preferidas de IL-31RA incluem NR10.3 (também referida como ILRAv4 (Nat Immunol 5, 752-60, 2004) e IL-31RAv3. NR 10.3 (IL31RAv4) consiste em 662 aminoácidos (WO 00/075314; Nat Immunol 5, 752-60, 2004) e IL31RAv3 consiste em 732 aminoácidos (Número de acessão do GenBank: NM — 139017).
[0037] A sequência de aminoácidos de IL31RAv4 é:
MKLSPQPSCVNLGMMWTWALWMLPSLCKFSLAALPAKPENISCVYYYRKNLTCT WSPGKETSYTQYTVKRTYAFGEKHDNCTTNSSTSENRASCSFFLPRITIPDNYTIEVEA ENGDGVIKSHMTYWRLENIAKTEPPKIFRVKPVLGIKRMIQIEWIKPELAPVSSDLKYT LRFRTVNSTSWMEVNFAKNRKDKNQTYNLTGLQPFTEYVIALRCAVKESKFWSDWSQEK MGMTEEEAPCGLELWRVLKPAEADGRRPVRLLWKKARGAPVLEKTLGYNIWYYPESNTN LTETMNTTNQQLELHLGGESFWVSMISYNSLGKSPVATLRIPAIQEKSFQCIEVMQACV AEDQLVVKWQSSALDVNTWMIEWFPDVDSEPTTLSWESVSQATNWTIQQDKLKPFWCYN ISVYPMLHDKVGEPYSIQAYAKEGVPSEGPETKVENIGVKTVTITWKEIPKSERKGIIC NYTIFYQAEGGKGFSKTVNSSILQYGLESLKRKTSYIVQVMASTSAGGTNGTSINFKTL SFSVFEIILITSLIGGGLLILIILTVAYGLKKPNKLTHLCWPTVPNPAESSIATWHGDD FKDKLNLKESDDSVNTEDRILKPCSTPSDKLVIDKLVVNFGNVLQEIFTDEARTGQENN
LGGEKNGTRILSSCPTSI A sequência de aminoácidos de IL31RAv3 é:
MMWTWALWMLPSLCKFSLAALPAKPENISCVYYYRKNLTCTWSPGKETSYTQYT VKRTYAFGEKHDNCTTNSSTSENRASCSFFLPRITIPDNYTIEVEAENGDGVIKSHMTY WRLENIAKTEPPKIFRVKPVLGIKRMIQIEWIKPELAPVSSDLKYTLRFRTVNSTSWME VNFAKNRKDKNQTYNLTGLQPFTEYVIALRCAVKESKFWSDWSQEKMGMTEEEAPCGLE LWRVLKPAEADGRRPVRLLWKKARGAPVLEKTLGYNIWYYPESNTNLTETMNTTNQQLE LHLGGESFWVSMISYNSLGKSPVATLRIPAIQEKSFQCIEVMQACVAEDQLVVKWQSSA LDVNTWMIEWFPDVDSEPTTLSWESVSQATNWTIQQDKLKPFWCYNISVYPMLHDKVGE PYSIQAYAKEGVPSEGPETKVENIGVKTVTITWKEIPKSERKGIICNYTIFYQAEGGKG FSKTVNSSILQYGLESLKRKTSYIVQVMASTSAGGTNGTSINFKTLSFSVFEIILITSL IGGGLLILIILTVAYGLKKPNKLTHLCWPTVPNPAESSIATWHGDDFKDKLNLKESDDS VNTEDRILKPCSTPSDKLVIDKLVVNFGNVLQEIFTDEARTGQENNLGGEKNGYVTCPF RPDCPLGKSFEELPVSPEIPPRKSQYLRSRMPEGTRPEAKEQLLFSGQSLVPDHLCEEG
APNPYLKNSVTAREFLVSEKLPEHTKGEV A IL-31RA derivada de camundongo inclui proteínas que compreendem a sequência de aminoácidos:
MWTLALWAFSFLCKFSLAVLPTKPENISCVFYFDRNLTCTWRPEKETNDTSYIV TLTYSYGKSNYSDNATEASYSFPRSCAMPPDICSVEVQAQNGDGKVKSDITYWHLISIA KTEPPIILSVNPICNRMFQIQWKPREKTRGFPLVCMLRFRTVNSSRWTEVNFENCKQVC NLTGLQAFTEYVLALRFRFNDSRYWSKWSKEETRVTMEEVPHVLDLWRILEPADMNGDR KVRLLWKKARGAPVLEKTFGYHIQYFAENSTNLTEINNITTQQYELLLMSQAHSVSVTS FNSLGKSQEAILRIPDVHEKTFQYIKSMKAYIAEPLLVVNWQSSIPAVDTWIVEWLPEA AMSKFPALSWESVSQVTNWTIEQDKLKPFTCYNISVYPVLGHRVGEPYSIQAYAKEGTP LKGPETRVENIGLRTATITWKEIPKSARNGFINNYTVFYQAEGGKELSKTVNSHALQCD LESLTRRTSYTVWVMASTRAGGTNGVRINFKTLSISVFEIVLLTSLVGGGLLLLSIKTV TFGLRKPNRLTPLCCPDVPNPAESSLATWLGDGFKKSNMKETGNSGDTEDVVLKPCPVP ADLIDKLVVNFENFLEVVLTEEAGKGQASILGGEANEYVTSPSRPDGPPGKSFKEPSVL TEVASEDSHSTCSRMADEAYSELARQPSSSCQSPGLSPPREDQAQNPYLKNSVTTREFL
VHENIPEHSKGEV A IL-31RA derivada de macaco Cynomolgus inclui proteínas que compreendem a sequência de aminoácidos:
MMWTWALWMFPLLCKFGLAALPAKPENISCVYYYRKNLTCTWSPGKETSYTQYT AKRTYAFGKKHDNCTTSSSTSENRASCSFFLPRITIPDNYTIEVEAENGDGVIKSDMTC WRLEDIAKTEPPEIFSVKPVLGIKRMIRIEWIKPELAPVSSDLKYALRFRTVNSTSWME VNFAKNRKDTNQTYNLMGLQAFTEYVVALRCAVKESKFWSDWSQEKMGMTEEEAPCGLE LWRVLKPTEVDGRRPVRLLWKKARGAPVLEKTLGYNIWYFPENNTNLTETVNTTNQQLE LHLGGESYWVSMISYNSLGKSPVTTLRIPAIQEKSFRCIEVMQACLAEDQLVVKWQSSA LDVNTWMIEWFPDMDSEHPTLSWESVSQATNWTIQQDKLKPFWCYNISVYPMLHDKVGE PYSIQAYAKEGIPSKGPETKVENIGVKTVTITWKEIPKSERKGIICNYTIFYQAEGGKG FSKTVNSSILQYGLESLKRKTSYTVRVMASTSAGGINGTSINFKTLSFSVFEIILITSL IGGGLLILIILTVAYGLKKPNKLTHLCWPSVPNPAESSIATWRGDDFKDKLNLKESDDS VNTEDRILKPCSTPSDKLVIDKSVVNFGNVLQEMFTDEARTGQENNLGGEKNEYVTHPF RADCPLGKSFEELPVSPEIPPRKSQYLRSRMPEGTCLEAEEQLLVSGQSLESLAPDHVR EAAAPNPYLKNSVTTREFLVSQKLPEHTKGEV
[0038] Como usado neste documento, o termo "sujeito" é usado de forma intercambiável com "paciente" e indica um mamífero, em particular um primata humano, equino, bovino, suíno, felino, canino, murino, rato ou não humano. Em modalidades preferidas, o sujeito é um humano. O sujeito pode ou não precisar de uma avaliação de arranhões e/ou escoriações na pele. Em algumas modalidades, o sujeito é avaliado quanto a arranhões na pele e/ou escoriações na pele antes da administração do tratamento com nemolizumabe. Em algumas modalidades, o sujeito é uma criança com menos de 13 anos de idade, menos de 8 anos de idade, menos de 5 anos de idade, menos de 3 anos de idade, menos de 2 anos de idade ou menos de 1 ano de idade. Em outras modalidades, o sujeito é um adulto.
[0039] O termo "dermatite atópica" (isto é, "AD") é usado neste documento, como é na técnica e significa inflamação crônica da pele. A causa da AD é desconhecida, mas pode envolver genética, disfunção do sistema imunológico, exposições ambientais e/ou dificuldades com a permeabilidade da pele. Os sintomas da AD incluem, entre outros, prurido, pele seca, coceira, que pode ser grave principalmente à noite, manchas vermelhas a cinza- acastanhadas da pele, especialmente nas mãos, pés, tornozelos, pulsos, pescoço, parte superior do peito, pálpebras, dentro da curva dos cotovelos e joelhos, e nos bebês, rosto e couro cabeludo, pequenas saliências levantadas que podem vazar fluido e crosta quando coçam, pele espessa, pele rachada, pele escamosa, pele em carne viva, sensibilidade da pele, pele inchada, e interrupção e/ou perda de sono. A AD geralmente começa antes dos 5 anos de idade e pode persistir na adolescência e na idade adulta.
Em alguns pacientes, a AD surge periodicamente, seguida por períodos de depuração que podem durar vários anos.
[0040] O termo "prurido" é usado aqui como é na técnica e se refere à coceira na pele e/ou uma sensação de coceira.
O prurido pode ser causado por AD ou outras doenças ou condições, como pele seca. Em alguns casos, o prurido envolve comichão generalizada na pele por todo o corpo. Em alguns casos, o prurido é localizado em regiões específicas do corpo, como em um braço ou perna. Prurido pode ser crônico ou agudo. Os sintomas de prurido incluem, entre outros, escoriações na pele, vermelhidão, inchaços, manchas, bolhas, pele seca, pele rachada e textura escamosa ou semelhante à couro. Em alguns casos, o prurido não resulta em alterações detectáveis na pele. As respostas comportamentais ao prurido incluem, mas não estão limitadas a, arranhões na pele e/ou massagem na pele. Em alguns casos, arranhões na pele podem resultar em escoriações que variam de leve a grave. Em alguns casos, pacientes com prurido abstêm-se de coçar e/ou massagear a pele. Os tratamentos tradicionais para prurido incluem, entre outros, hidratantes da pele, emolientes tópicos, anti-histamínicos como difenidramina, corticosteroides como creme tópico de hidrocortisona, contra-irritantes como óleo de menta, mentol ou cânfora,
crotamiton, um agente antipruriginoso usado frequentemente para tratar sarna, anestésicos locais como creme tópico benzocaína e fototerapia. O tipo comum de luz usado é para fototerapia é UVB.
[0041] Como utilizado neste documento, o termo "anticorpo" se refere coletivamente a imunoglobulinas ou moléculas semelhantes a imunoglobulina, incluindo a título de exemplo e sem limitação, IgA, IgD, IgE, IgG e IgM, combinações ou fragmentos dos mesmos. Fragmentos de anticorpos, incluindo, a título de exemplo e sem limitação, fragmentos Fab e fragmentos variáveis de cadeia única (scFv) e moléculas semelhantes produzidas durante uma resposta imune em qualquer vertebrado, por exemplo, em mamíferos como seres humanos, cabras, coelhos e camundongos, bem como espécies não mamíferas, como imunoglobulinas de tubarão.
[0042] Em termos de estrutura de anticorpos, uma imunoglobulina geralmente possui cadeias pesadas (H) e leves (L) interconectadas por ligações dissulfeto. Existem dois tipos de cadeia leve, lambda (λ) e capa (k). Existem cinco principais classes de cadeias pesadas (ou isotipos) que determinam a atividade funcional de uma molécula de anticorpo: IgM, IgD, IgG, IgA e IgE. Cada cadeia pesada e leve contém uma região constante e uma região variável (as regiões também são conhecidas como "domínios"). Em combinação, as regiões variáveis das cadeias pesada e leve,
também chamadas de "região Fab", ligam especificamente o antígeno. As regiões variáveis de cadeia leve e pesada contêm uma região de "estrutura" interrompida por três regiões hipervariáveis, também denominadas "regiões determinantes de complementaridade" ou "CDRs". A extensão da região estrutural e CDRs foi definida (ver Kabat et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest, U.S. Department of Health and Human Services, 1991, que é aqui incorporado por referência). O banco de dados Kabat agora é mantido online.
As sequências das regiões estruturais de diferentes cadeias leves ou pesadas são relativamente conservadas dentro de uma espécie. A região estrutural de um anticorpo, que é a região estrutural combinada das cadeias leve e pesada constituintes, adota amplamente uma conformação da folha β e as CDRs formam laços que conectam e, em alguns casos, fazem parte da estrutura da folha β. Assim, as regiões estruturais atuam para formar um andaime que fornece o posicionamento das CDRs na orientação correta por interações não covalentes entre cadeias.
[0043] As CDRs são as principais responsáveis pela ligação a um epítopo de um antígeno. As CDRs de cada cadeia são tipicamente referidas como CDR1, CDR2 e CDR3, numeradas sequencialmente a partir do terminal N e também são tipicamente identificadas pela cadeia na qual a CDR específica está localizada. Assim, um VH CDR3 está localizado no domínio variável da cadeia pesada do anticorpo em que é encontrado, enquanto um VL CDR1 é a CDR1 do domínio variável da cadeia leve do anticorpo em que é encontrado. Um anticorpo que se liga à IL-31RA terá uma região VH específica e a sequência da região VL e, portanto, sequências CDR específicas. Anticorpos com especificidades diferentes (isto é, sítios de combinação diferentes para antígenos diferentes) têm CDRs diferentes. Embora sejam as CDRs que variam de anticorpo para anticorpo, apenas um número limitado de posições de aminoácidos nas CDRs está diretamente envolvido na ligação ao antígeno. Essas posições nas CDRs são chamadas de resíduos determinantes da especificidade (SDRs). A base do anticorpo desempenha um papel na modulação da atividade das células imunes. Essa região é chamada de região do fragmento Fc (Fc) e é composta por duas cadeias pesadas que contribuem com dois ou três domínios constantes, dependendo da classe do anticorpo. A região Fc funciona para garantir que cada anticorpo gere uma resposta imune apropriada para um determinado antígeno, ligando-se a uma classe específica de proteínas encontradas em certas células, como linfócitos B, células dendríticas foliculares, células assassinas naturais, macrófagos, neutrófilos, etc.
e são chamados de "receptores Fc". Como os domínios constantes das cadeias pesadas compõem a região Fc de um anticorpo, as classes de cadeia pesada nos anticorpos determinam seus efeitos de classe. As cadeias pesadas dos anticorpos incluem alfa, gama, delta, epsilon e mu, e se correlacionam com os isotipos IgA, G, D, E e M, respectivamente. Isso infere que diferentes isotipos de anticorpos têm diferentes efeitos de classe devido às diferentes regiões Fc que se ligam e ativam diferentes tipos de receptores.
[0044] Existem quatro subclasses de IgG, que é o isotipo de anticorpo mais abundante encontrado no soro humano. As quatro subclasses, IgG1, IgG2, IgG3 e IgG4, são altamente conservadas. Consulte geralmente, World Wide Web: ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4202688/. A sequência de aminoácidos das regiões constantes desses peptídeos é conhecida na técnica, por exemplo, ver Rutishauser, U. et al. (1968) “Amino acid sequence of the Fc region of a human gamma G-immunoglobulin” PNAS 61(4):1414-1421; Shinoda et al.
(1981) “Complete amino acid sequence of the Fc region of a human delta chain” PNAS 78(2):785-789; e Robinson et al.
(1980) “Complete amino acid sequence of a mouse immunoglobulin alpha chain (MOPC 511)” PNAS 77(8):4909-4913.
Anticorpos terapêuticos
[0045] "Nemolizumabe" é um anticorpo monoclonal humanizado que se liga à IL-31RA. O nemolizumabe é anotado da seguinte forma: imunoglobulina G2-capa, anticorpo monoclonal humanizado anti-[Homo sapiens IL31RA (subunidade alfa da receptor da interleucina 31)], anticorpo monoclonal humanizado; cadeia pesada gama2 (1-445) [VH humanizado (Homo sapiens IGHV1-2*02 (83,70%) -(IGHD)-IGHJ5*01) [8.8.14] (1- 121) -Homo sapiens IGHG2*01 (CH1 C10>S (135), R12>K (137), E16>G (141), S17>G (142) (122-219), dobradiça C4>S (223) (220-231), CH2 H30>Q (268) (232-340), CH3 R11>Q (355), Q98>E (419) (341-445)) (122-445)], (224- 214') - dissulfeto com cadeia leve capa (1'-214') [V-capa humanizado (Homo sapiens IGKV1-39*01 (82,10%) - IGKJ4*01) [6.3.9] (1'-107') -Homo sapiens IGKC*01 (108'-214')]; dímero (227-227":230-230")- bisdissulfeto. O nemolizumabe possui pontes dissulfeto nos seguintes locais: Intra-H (C23-C104) 22-96 148-204 261-321 367-425 22''-96'' 148''-204'' 261''-321'' 367''-425''; Intra-L (C23-C104) 23'-88' 134'-194’ 23'''-88''' 134'''- 194''‘; Inter-H-L (h 5-CL 126) 224-214' 224''-214'''; Inter- H-H (h 8, h 11) 227-227'' 230-230''. O nemolizumabe possui sítios de N-glicosilação nos seguintes locais: H CH2 N84.4: 297, 297''. O nemolizumabe não possui glicina e lisina C- terminal da cadeia H (CHS G1>del, K2>del).
[0046] Sequência de aminoácidos da cadeia pesada de nemolizumabe:
QVQLVQSGAE VKKPGASVKV SCKASGYTFT GYIMNWVRQA PGQGLEWMGL INPYNGGTDY NPQFQDRVTI TADKSTSTAY MELSSLRSED TAVYYCARDG YDDGPYTLET WGQGTLVTVS SASTKGPSVF PLAPSSKSTS GGTAALGCLV KDYFPEPVTV SWNSGALTSG VHTFPAVLQS SGLYSLSSVV TVPSSNFGTQ TYTCNVDHKP SNTKVDKTVE RKSCVECPPC PAPPVAGPSV FLFPPKPKDT LMISRTPEVT CVVVDVSQED PEVQFNWYVD GVEVHNAKTK PREEQFNSTF RVVSVLTVVH QDWLNGKEYK CKVSNKGLPA PIEKTISKTK GQPREPQVYT LPPSQEEMTK NQVSLTCLVK GFYPSDIAVE WESNGQPENN YKTTPPMLDS DGSFFLYSKL TVDKSRWQEG NVFSCSVMHE ALHNHYTQKS LSLSP
[0047] Sequência de aminoácidos da cadeia leve de nemolizumabe:
DIQMTQSPSS LSASVGDRVT ITCQASEDIY SFVAWYQQKP GKAPKLLIYN AQTEAQGVPS RFSGSGSGTD FTLTISSLQP EDFATYYCQH HYDSPLTFGG GTKVEIKRTV AAPSVFIFPP SDEQLKSGTA SVVCLLNNFY PREAKVQWKV DNALQSGNSQ ESVTEQDSKD STYSLSSTLT LSKADYEKHK VYACEVTHQG LSSPVTKSFN RGEC
[0048] Os domínios variáveis das sequências das cadeias pesada e leve são mostrados em negrito acima e as sequências CDR estão sublinhadas.
[0049] Anticorpos equivalentes ao nemolizumabe incluem, mas não estão limitados a: (i) anticorpos com cadeias pesadas compreendendo pelo menos 55%, pelo menos 65%, pelo menos 70%, pelo menos 75%, pelo menos 80%, pelo menos 85% , pelo menos 90%, pelo menos 95%, pelo menos 97%, pelo menos 98%, pelo menos 99% ou 100% de identidade da sequência de aminoácidos com a sequência da cadeia pesada de nemolizumabe, (ii) anticorpos com cadeias leves compreendendo pelo menos 55%, pelo menos 65%, pelo menos 70%, pelo menos 75%, pelo menos 80%, pelo menos 85%, pelo menos 90%, pelo menos 95%,
pelo menos 97%, pelo menos 98%, pelo menos 99%, ou 100% de identidade de sequência de aminoácidos com a sequência da cadeia leve de nemolizumabe, (iii) anticorpos com regiões variáveis compreendendo pelo menos 55%, pelo menos 65%, pelo menos 70%, pelo menos 75%, pelo menos 80%, pelo menos 85%,
pelo menos 90%, pelo menos 95%, pelo menos 97%, pelo menos
98%, pelo menos 99% ou 100% de identidade de sequência de aminoácidos com as sequências de regiões variáveis do nemolizumabe, (iv) anticorpos com CDRs compreendendo pelo menos 55%, pelo menos 65%, pelo menos 70%, pelo menos 75%,
pelo menos 80%, pelo menos 85%, pelo menos 90%, pelo menos
95%, pelo menos 97%, pelo menos 98%, pelo menos 99% ou 100%
de identidade de sequência de aminoácidos das sequências CDR do nemolizumabe, (v) anticorpos que se ligam à mesma isoforma de IL-31RA que nemolizumabe (por exemplo, IL31-RAv3),
opcionalmente o mesmo epítopo de IL-31RA, (vi) anticorpos que bloqueiam ou neutralizam IL-31RA, (vii) anticorpos que se ligam ao receptor de oncostatina M (OSMR) e (viii)
combinações dos mesmos.
Por exemplo, equivalentes adequados incluem imunoglobulinas ou moléculas do tipo imunoglobulina com as mesmas sequências de aminoácidos de cadeia pesada e leve ou substancialmente similares a nemolizumabe.
Exemplos equivalentes adicionais de nemolizumabe são descritos, por exemplo, em WO 2010/064697.
[0050] Os equivalentes ao nemolizumabe podem ser anticorpos monoclonais ou policlonais. Tais anticorpos monoclonais com atividade de ligação e/ou neutralizante de IL31-RA podem ser obtidos, por exemplo, pelo seguinte procedimento: os anticorpos monoclonais anti-IL31-RA são preparados usando como antígeno IL31-RA ou um fragmento derivado de um mamífero como humano ou camundongo por métodos conhecidos e, em seguida, os anticorpos com atividade de ligação e/ou neutralização de IL31-RA são selecionados dos anticorpos monoclonais anti-IL31-RA assim obtidos.
Especificamente, um antígeno desejado ou células que expressam o antígeno desejado são utilizados como antígeno sensibilizante para imunização de acordo com métodos de imunização convencionais. Os anticorpos monoclonais anti- IL31-RA podem ser preparados fundindo as células imunes obtidas com células parentais conhecidas usando métodos de fusão de células convencionais e pesquisando-as quanto a células produtoras de anticorpos monoclonais (hibridomas) por métodos de pesquisa convencionais. Os animais a serem imunizados incluem, por exemplo, mamíferos como camundongos, ratos, coelhos, ovelhas, macacos, cabras, burros, vacas, cavalos e porcos. O antígeno pode ser preparado usando a sequência do gene IL31-RA conhecida de acordo com métodos conhecidos, por exemplo, por métodos usando baculovírus (por exemplo, WO 98/46777).
[0051] Os hibridomas podem ser preparados, por exemplo, de acordo com o método de Milstein et al. (Kohler, G. and Milstein, C., Methods Enzymol. (1981) 73: 3-46).
Quando a imunogenicidade de um antígeno é baixa, a imunização pode ser realizada após a ligação do antígeno a uma macromolécula com imunogenicidade, como a albumina. Os antígenos utilizados para preparar anticorpos monoclonais que possuem uma atividade de ligação e/ou neutralização contra a IL31-RA humana não são particularmente limitados, desde que permitam a preparação de anticorpos que tenham uma atividade de ligação e/ou neutralizante contra a IL31-RA humana. Por exemplo, sabe-se que existem diversas variantes da IL31-RA humana, e qualquer variante pode ser usada como imunógeno, desde que permita a preparação de anticorpos com atividade de ligação e/ou neutralização contra a IL31-RA humana. Alternativamente, sob a mesma condição, um fragmento peptídico de IL31-RA ou uma proteína na qual mutações artificiais foram introduzidas na sequência natural de IL31- RA pode ser usado como imunógeno. IL31-RA.3 humana é um dos imunógenos preferidos na preparação de anticorpos que têm uma atividade de ligação e/ou neutralização de IL31-RA na presente divulgação.
[0052] A atividade de ligação a IL31-RA dos anticorpos equivalentes pode ser determinada por métodos conhecidos dos versados na técnica. Os métodos para determinar a atividade de ligação ao antígeno de um anticorpo incluem, por exemplo, o método ELISA (ensaio imunoabsorvente enzimático), EIA (ensaio imunoenzimático), RIA (radioimunoensaio) e anticorpo fluorescente. Por exemplo, quando o ensaio imunoenzimático é usado, amostras contendo anticorpos, como anticorpos purificados e sobrenadantes da cultura de células produtoras de anticorpos, são adicionadas às placas revestidas de antígeno. Um anticorpo secundário marcado com uma enzima, como a fosfatase alcalina, é adicionado e as placas são incubadas. Após a lavagem, um substrato enzimático, como p- nitrofenil fosfato, é adicionado e a absorbância é medida para avaliar a atividade de ligação ao antígeno. A atividade de ligação e/ou neutralização de um anticorpo equivalente contra IL31-RA pode ser medida, por exemplo, observando o efeito de suprimir o crescimento da linhagem celular dependente de IL-31. Por exemplo, a atividade de um anticorpo de IL-31 de camundongo purificado pode ser avaliada avaliando o crescimento dependente de IL-31 de células Ba/F3 transfectadas com os genes do receptor α de IL-31 e OSMR de camundongo.
Escoriações como biomarcador para resposta ao tratamento com nemolizumabe
[0053] Os inventores levantaram a hipótese de que uma droga antipruriginosa poderia ter um impacto maior na AD em pacientes que sofrem de arranhões na pele devido a prurido do que em pacientes que não arranham. Sem estar limitado pela teoria, acredita-se que o ciclo de coceira e arranhão não é apenas um sintoma da AD, mas um fator agravante da AD em um subconjunto de pacientes com AD que arranham a pele em resposta a prurido. No ciclo coceira-arranhão, as fortes ações de coçar facilitam a suscetibilidade ao aumento da coceira e à exacerbação das lesões cutâneas, chamadas escoriações.
[0054] Uma maneira objetiva de identificar sujeitos que sofrem de arranhões na pele devido a prurido é identificar sujeitos com escoriações causadas por arranhões. Escoriações se referem a uma lesão na pele causada por trauma, como arranhões ou abrasão. Em algumas modalidades dos métodos aqui descritos, as escoriações podem ser identificadas pela presença, número e/ou intensidade de lesões com uma ou mais das seguintes características: linearidade, fissura ou quebra na superfície da pele, cascas, crostas serosas, sangue, vermelhidão, abrasão da pele ou dilaceração da pele.
Escoriações fissuradas são escoriações com uma divisão linear através da epiderme na derme subjacente.
[0055] Em algumas modalidades, as escoriações são pontuadas como nenhuma, leve, moderada ou grave. "Nenhuma", "leve", "moderada" e "grave" são termos de técnica para descrever a presença, extensão e/ou intensidade de escoriações. Os versados na técnica conhecem os limites e os termos destes termos. Por exemplo, os métodos de avaliação da dermatite atópica usados pelos profissionais de saúde e compreendendo escoriações de pontuação como nenhuma, leve, moderada e grave incluem, mas não estão limitados a: Medida de avaliação da dermatite atópica (ADAM), Índice de Área e Gravidade do Eczema (EASI), EASI auto-administrado (SA- EASI), Dermatite atópica de pontuação (SCORAD), Índice de Dermatite Atópica de Seis Áreas e Seis Sinais (SASSAD), Sistema de Pontuação Simples (SSS) e Pontuação de Gravidade de Três Itens (TIS). Em algumas modalidades, uma pontuação de nenhuma é indicada com o número zero, uma pontuação leve é indicada com o número um, uma pontuação moderada é indicada com o número dois e uma pontuação grave é indicada com o número três.
[0056] Como usado neste documento, o termo "nenhuma a leve" se refere a escoriações na pele pontuadas como nenhuma, leve ou intermediária. Em algumas modalidades, "nenhuma a leve" se refere a escoriações na pele pontuadas como 0, 1, 1,5, 0 a 1, ≤ 1 ou <2. Em algumas modalidades, "nenhuma a leve" se refere a uma variedade de pontuações de escoriações na pele de cerca de 0 a cerca de 1. Conforme usado neste documento, o termo "moderado a grave" se refere a escoriações na pele pontuadas como moderadas, graves ou entre elas. Em algumas modalidades, "moderado a grave" se refere a escoriações na pele pontuadas como 2, 2,5, 3, 2 a 3 ou ≥2.
Em algumas modalidades, "moderado a grave" se refere a uma faixa de pontuações de escoriações na pele de cerca de 2 a cerca de 3.
[0057] Em algumas modalidades, as escoriações são pontuadas de acordo com um ou mais dos seguintes métodos: SCORAD (divulgado em Stalder, J.F. et al., Dermatol (1993), 186: 23-31, cuja divulgação inteira é incorporada aqui por referência), SCORAD Orientado ao Paciente (divulgado em Vourc’h-Jourdain, M. et al., Dermatology (2009) 218: 246-51, cuja divulgação inteira é incorporada aqui por referência), ADAM (divulgado em Charman, D. et al., J. Outcome Meas.
(1999) 3: 21-34, cuja divulgação inteira é incorporada aqui por referência), EASI (divulgada em Tofte, S.J. et al., J Eur Acad Dermatol Venereol (1998) 11: S197, cuja divulgação inteira é incorporada aqui por referência), SA_EASI (divulgado em Housman T.S. et al., Br J Dermatol (2002) 147:1192-8, cuja divulgação inteira é incorporada aqui por referência), SASSAD (divulgado em Berth-Jones, J., Br J Dermatol (1996) 135: 25-30, cuja divulgação inteira é incorporada aqui por referência), SSS (divulgado em Costa, C. et al., Acta Derm Venereol (1989) 69: 42-5, cuja divulgação inteira é incorporada aqui por referência), e TIS (divulgado em Wolkerstorfer, A. et al., Acta Derm. Venereol.
(1999) 79: 356-59, cuja divulgação inteira é incorporada aqui por referência). Em modalidades preferidas, as escoriações são pontuadas de acordo com um método SCORAD e/ou PO-SCORAD.
[0058] Os métodos SCORAD (SCORAD e PO-SCORAD) são métodos para determinar a gravidade da AD, compreendendo escoriações de pontuação como nenhuma (pontuação = 0), leve (pontuação = 1), moderada (pontuação = 2) ou grave (pontuação = 3) com base na presença e intensidade de escoriações em um local de escoriação representativo. Um local de escoriação representativo é um local que compreende escoriações de intensidade média para o sujeito. A pontuação de escoriação realizada de acordo com o método SCORAD não compreende a pontuação baseada em fração (por exemplo, pontuação de meio ponto, como 0,5, 1,5 ou 2,5). Imagens exemplificativas de escoriações pontuadas de acordo com o método de escoriação SCORAD são fornecidas na FIG. 1A-1C, FIG. 2A-2D, Stalder et al. (1993) e Oranje, AP et al. (Pediatr. Allergy Immunol.
(1997) 8: 28-34, cuja divulgação inteira é incorporada aqui por referência).
[0059] Os métodos EASI (EASI e SA-EASI) são métodos para determinar a gravidade do eczema, incluindo escoriações de pontuação como nenhuma (pontuação = 0), leve (pontuação = 1), moderada (pontuação = 2) ou grave (pontuação = 3) com base na intensidade média de escoriação em cada uma das quatro regiões do corpo: cabeça e pescoço, tronco, membros superiores e membros inferiores. As regiões do corpo com escoriações ausentes são pontuadas como nenhuma (pontuação = 0), escoriações que são apenas perceptíveis, escassas e/ou superficiais são pontuadas como leves (pontuação = 1), escoriações compreendendo muitas escoriações superficiais e/ou profundas pontuadas como moderadas (pontuação = 2) e difusas, escoriações superficiais extensas e/ou muitas escoriações profundas são pontuadas como severas (pontuação = 3). Meias pontuações (por exemplo, 2,5) são permitidas no método EASI. No entanto, uma pontuação de 0,5 não é permitida, porque a pontuação mínima para escoriações presentes pelo método EASI é leve (pontuação = 1). Um atlas de imagens representativas de escoriações pontuadas pelo método EASI é fornecido na FIG. 3A-3D.
[0060] O método ADAM é um método para determinar a gravidade da AD, compreendendo escoriações de pontuação com base no número total de escoriações presentes na pele do sujeito. Menos de 5 escoriações são pontuadas como 0, 5 a 20 escoriações são pontuadas como 1, mais de 20 escoriações são pontuadas como 2 e as escoriações fissuradas são pontuadas como 3.
[0061] O método SASSAD é um método para determinar a gravidade da AD, compreendendo escoriações de pontuação como ausente (pontuação = 0), leve (pontuação = 1), moderada (pontuação = 2) ou grave (pontuação = 3) com base em destaque de escoriações no local de escoriação mais afetado em cada uma das seis áreas do sujeito: mãos, braços, pés, pernas, cabeça/pescoço e tronco. O método SASSAD define escoriações como qualquer dano à pele causado por arranhões, mas não causado por eritema ou urticação. De acordo com o método SASSAD, escoriações ausentes não podem ser detectadas com segurança, mesmo após uma inspeção cuidadosa, escoriações leves estão presentes escoriações que requerem inspeção cuidadosa para serem observadas, escoriações moderadas estão presentes escoriações que são imediatamente aparentes e escoriações graves são escoriações presentes muito proeminentes.
[0062] O método SSS é um método para determinar a gravidade da AD, compreendendo escoriações de pontuação e rachaduras como nenhuma (pontuação = 0), leve (pontuação = 1), moderada (pontuação = 2) ou grave (pontuação = 3) na base da gravidade em cada um dos 20 locais do sujeito: couro cabeludo, orelhas, peribucal, periocular, rosto, pescoço, peito, barriga, costas, cotovelos, braços, axilas, mãos e pulsos dorsais, bálsamos e pulsos, nádegas e virilhas, espaço poplíteo, coxas, pernas, arcos e solas.
[0063] Como o SCORAD, o método TIS é um método para determinar a gravidade da AD, incluindo escoriações de pontuação em uma escala de nenhuma (pontuação = 0), leve (pontuação = 1), moderada (pontuação = 2) ou grave (pontuação = 3) com base na presença e intensidade de escoriações no local de escoriação mais representativo. Um local de escoriação representativo é um local que compreende escoriações de intensidade média para o sujeito. A pontuação de escoriação realizada de acordo com o método TIS não compreende a pontuação baseada em fração (por exemplo, pontuação de meio ponto, como 0,5, 1,5 ou 2,5).
[0064] Para testar a hipótese de que pacientes com AD que sofrem de arranhões na pele devido a prurido são uma subpopulação de respondedores ao tratamento com nemolizumabe, publicaram dados de um estudo de adultos com AD moderada a grave tratados com nemolizumabe subcutâneo (Ruzicka, T et al. N. Engl. J. Med. (2017), 376: 826-35, cuja divulgação inteira é incorporada aqui por referência) foram analisados para determinar o efeito do tratamento em pacientes com evidência de coçar. Pacientes com AD do estudo Ruzicka et al. com nemolizumabe foi separado em dois grupos com base em escoriações na pele: (i) pacientes com AD sem escoriações leves a escoriações leves no início; e (ii) pacientes com AD com escoriações moderadas a graves na linha de base. As escoriações foram pontuadas de acordo com o método SCORAD. Os parâmetros do estudo foram então re- analisados, comparando o efeito relativo do tratamento em cada população em comparação com o placebo.
[0065] O estudo Ruzicka et al. com nemolizumabe foi um estudo de fase 2, randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, com duração de 12 semanas e compreendendo 264 pacientes (Ensaio Clínico NCT01986933). Os pacientes elegíveis eram adultos com dermatite atópica moderada a grave que não é adequadamente controlada por tratamentos tópicos.
Os pacientes não eram elegíveis para o estudo se tivessem doenças dermatológicas ativas concomitantes à AD. Os pacientes inscritos receberam nemolizumabe subcutâneo ou placebo na dose de 0,1 mg/kg, 0,5 mg/kg ou 2,0 mg/kg a cada 4 semanas. Alguns pacientes receberam uma dose de 2,0 mg/kg a cada 8 semanas. O desfecho primário do estudo foi uma melhora na pontuação da escala visual-analógica (VAS) do prurido. Desfechos adicionais incluíram melhorias na área da superfície corporal da dermatite atópica e no Índice de Área e Gravidade do Eczema (EASI). Na conclusão do estudo, a maior alteração percentual na pontuação EASI em 12 semanas, -42,3%, ocorreu no grupo que recebeu 0,5 mg/kg de nemolizumabe a cada 4 semanas. Essa dose também apresentou o melhor perfil benefício-risco. No entanto, também foram observadas melhorias nas pontuações EASI nos outros grupos de dosagem (-23,0% no grupo de 0,1 mg e -40,9% no grupo de 2,0 mg).
Também foram observadas melhorias na pontuação VAS para cada dose.
[0066] Os resultados da análise dos inventores do estudo Ruzicka et al. com nemolizumabe são apresentados na Tabela 1 e na Tabela 2 abaixo. As pontuações VAS de prurido variam de 0 (sem coceira) a 100 (pior coceira imaginável) e foram registrados diariamente pelos pacientes usando uma ferramenta de relatório eletrônico. Alterações negativas na pontuação VAS indicam melhora. As pontuações EASI variam de 0 a 72, com pontuações mais altas indicando pior gravidade da doença. Os resultados da Avaliação Global dos Investigadores (IGA) variam de 0 (clara) a 5 (doença muito grave) e são apresentados como uma porcentagem de pacientes na população indicada. O sono se refere a medições do sono que foram registradas por meio de actigrafia, que documenta o movimento do corpo inteiro e é um método validado de detecção de movimento para registrar medições do sono, incluindo a eficiência do sono. A eficiência do sono é o tempo total de sono dividido pelo tempo total na cama. As pontuações do Índice de Qualidade de Vida em Dermatologia (DLQI) variam de 0 a 30, com pontuações mais altas indicando uma menor qualidade de vida. Para ser elegível para o estudo Ruzicka et al. , foi necessário que os pacientes apresentassem uma pontuação EASI de linha de base de pelo menos 10, uma pontuação VAS de prurido basal de pelo menos 50 mm e uma pontuação VAS de pelo menos 3.
[0067] Como mostrado na Tabela 1, os dois grupos de pacientes com AA no estudo apresentaram nível comparável de prurido, DLQI e eficiência do sono. Embora o EASI e o IGA não tenham sido equilibrados entre os dois grupos, isso é esperado porque esses dois parâmetros são influenciados pela presença ou ausência de escoriações.
Tabela 1: Características clínicas da linha de base Escoriação Escoriação Nenhuma a Moderada a
LINHA DE BASE Leve Grave (n=44) (n=220) VAS de Prurido Mm média 78,9 78,8 Muito grave (%) 29,5 27,3 DLQI Média 13,3 15,1 Eficiência do sono Média (%) 67,3 66,7 EASI Média 20,2 31,3 Moderada(%) 68,2 26,8 Grave(%) 31,8 61,8 Muito grave (%) 0 11,4 IGA Moderada(%) 65,9 42,3 Grave(%) 34,1 44,1 Muito grave (%) 0 13,6
[0068] Como mostrado na Tabela 2, a presença de escoriações influenciou a eficácia do tratamento com nemolizumabe em pacientes com AD. O resultado do tratamento em 12 semanas foi melhorado para todos os parâmetros na população de pacientes com escoriações moderadas a graves.
Esses resultados foram gerados pela comparação do efeito líquido (efeito nemolizumabe - efeito placebo) entre os dois grupos. Por exemplo, após o tratamento com nemolizumabe, pacientes com escoriações leves a moderadas exibiram uma melhoria de 13% na eficiência do sono. Por outro lado,
pacientes com escoriações moderadas a graves apresentaram uma melhoria de 39% na eficiência do sono, uma resposta três vezes melhor do que a população de escoriações leves.
Tabela 2: Resultado do tratamento Escoriação Escoriação Nenhum para Leve Moderada a grave Nemo- Nemo- SEMANA 12 Placeb Efeito Efeito Placeb lizumabe lizumabe o líquid líquid o 0,5 mg/kg 0,5 mg/kg (n=8) o o (n=35) (n=9) (n=36) Alteração VAS de -25 -50,8 -25,8 -35,7 -20,4 -56,1 Média Prurido Redução Média 32 62,6 30,6 42,1 26,5 68,6 Alteração DLQI -3,9 -5,8 -1,9 -2,6 -3,9 -6,5 Média Alteração Sono -27,3 -40,8 -13,5 -39,9 -15,2 -55,1 Média Alteração -9,6 -10 -0,4 -2,1 -10,4 -12,5 EASI Média Redução Média 51,3 57 5,7 14,9 31,8 46,7 IGA % de sucesso 12,5 22,2 9,7 16,6 2,9 19,5
[0069] Os dados apresentados na Tabela 2 demonstram que a presença de escoriações moderadas a graves é um biomarcador para prever a eficácia do tratamento com nemolizumabe em pacientes com AD.
[0070] Por conseguinte, são aqui fornecidos métodos para identificar um sujeito com dermatite atópica que provavelmente responde ao tratamento com nemolizumabe ou tratamento com um equivalente do mesmo, o método compreendendo, consistindo em ou consistindo essencialmente na detecção de um ou mais escoriações da pele do sujeito. Em algumas modalidades, são aqui fornecidos métodos para determinar se um sujeito com dermatite atópica provavelmente responderá ao tratamento com nemolizumabe ou tratamento com um equivalente do mesmo compreendendo, consistindo em ou consistindo essencialmente na detecção de uma ou mais escoriações da pele do sujeito. Em algumas modalidades, são aqui fornecidos métodos para prever se um sujeito com dermatite atópica provavelmente responderá ao tratamento com nemolizumabe ou com um equivalente do mesmo compreendendo, consistindo em, ou consistindo essencialmente na detecção de uma ou mais escoriações da pele do sujeito. Em algumas modalidades, as escoriações na pele foram causadas por prurido.
[0071] Em algumas modalidades, os métodos compreendem detectar 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17,18, 19, 20, 30, 40 ou 50 ou mais escoriações na pele. Em algumas modalidades, a extensão das escoriações na pele é detectada pela detecção da área total da superfície da pele afetada, o número e/ou tamanho das regiões afetadas ou a porcentagem da área da superfície corporal afetada. Em algumas modalidades, as escoriações são detectadas em uma região ou local específico da pele do sujeito que compreende escoriações representativas da intensidade média de escoriações do sujeito. Em algumas modalidades, as escoriações são detectadas em uma região ou local específico da pele do sujeito que compreende escoriações representativas da pior (isto é, mais grave) intensidade de escoriações. Em algumas modalidades, a intensidade média ou a pior intensidade de escoriações é detectada em um ou mais dos seguintes locais do sujeito: mãos, braços, pés, pernas, cabeça, pescoço, cabeça e pescoço, tronco, membros superiores, membros inferiores, couro cabeludo, orelhas,
peribucal, periocular, face, pescoço, peito, barriga, costas, cotovelos, braços, axilas, mãos e pulsos dorsais, bálsamos e pulsos, nádegas e virilha, espaço poplíteo, coxas, pernas, arcos e solas. Em algumas modalidades, as escoriações são detectadas por um profissional de saúde. Em algumas modalidades, as escoriações são detectadas pelo sujeito ou pelo tutor adulto do sujeito.
[0072] Em algumas modalidades, os métodos compreendem ainda pontuar as escoriações como leve, moderada ou grave, de acordo com os padrões aqui descritos. Em algumas modalidades, as escoriações são pontuadas como nenhuma (pontuada como 0), leve (pontuada como 1), moderada (pontuada como 2) ou grave (pontuada como 3) de acordo com o método SCORAD, PO-SCORAD, ADAM, EASI, SA-EASI, SASSAD, SSS, e/ou TIS. Em modalidades preferidas, as escoriações são pontuadas de acordo com um método SCORAD e/ou PO-SCORAD. Em algumas modalidades, as escoriações são pontuadas por um profissional de saúde. Em algumas modalidades, as escoriações são pontuadas pelo sujeito ou pelo tutor adulto do sujeito.
[0073] Em algumas modalidades, os métodos compreendem ainda identificar o sujeito com maior probabilidade de responder ao tratamento com nemolizumabe ou o equivalente do mesmo se forem detectadas escoriações que são pontuadas como moderadas a graves. Em algumas modalidades, os métodos compreendem ainda determinar que o sujeito com dermatite atópica provavelmente responderá ao tratamento com nemolizumabe ou tratamento com um equivalente do mesmo se forem detectadas escoriações pontuadas como moderadas a graves. Em algumas modalidades, os métodos compreendem ainda predizer que um sujeito com dermatite atópica provavelmente responderá ao tratamento com nemolizumabe ou tratamento com um equivalente do mesmo, compreendendo se forem detectadas escoriações pontuadas como moderadas a graves.
[0074] Em algumas modalidades, os métodos compreendem ainda identificar o sujeito como não provável de responder ao tratamento com nemolizumabe ou seu equivalente se não forem detectadas escoriações pontuadas como nenhuma a leve. Em algumas modalidades, os métodos compreendem ainda determinar que o sujeito com dermatite atópica provavelmente não responderá ao tratamento com nemolizumabe ou tratamento com um equivalente do mesmo, se não forem detectadas escoriações pontuadas como nenhuma a leve. Em algumas modalidades, os métodos compreendem ainda predizer que um sujeito com dermatite atópica provavelmente não responderá ao tratamento com nemolizumabe ou tratamento com um equivalente do mesmo compreendendo se não forem detectadas escoriações classificadas como nenhuma a leve.
Composições Farmacêuticas
[0075] São fornecidas aqui composições farmacêuticas para uso no tratamento de dermatite atópica em um sujeito determinado como tendo uma ou mais escoriações na pele, a composição compreendendo, consistindo em, ou consistindo essencialmente em nemolizumabe ou um equivalente do mesmo. Além disso, a presente divulgação fornece agentes terapêuticos para a AD que compreendem nemolizumabe ou um equivalente do mesmo como um ingrediente ativo.
[0076] Em algumas modalidades, as escoriações foram previamente detectadas e/ou pontuadas por um profissional de saúde, pelo sujeito ou pelo tutor adulto do sujeito. Em algumas modalidades, as escoriações foram pontuadas de acordo com um ou mais dos métodos SCORAD, PO-SCORAD, ADAM,
EASI, SA-EASI, SASSAD, SSS e/ou TIS. Numa modalidade preferida, as escoriações foram pontuadas de acordo com o método SCORAD ou PO-SCORAD. Em algumas modalidades, as escoriações são moderadas a graves. Em algumas modalidades, as escoriações têm uma pontuação de 2 a 3. Em algumas modalidades, o sujeito não possui escoriações na pele que são pontuadas como nenhuma a leve. Em algumas modalidades, as escoriações não têm uma pontuação de 0 a 1. Em algumas modalidades, as escoriações na pele não são leves. Em algumas modalidades, as escoriações pontuadas estão em uma região ou local específico da pele do sujeito que compreende escoriações representativas da intensidade média de escoriações do sujeito. Em algumas modalidades, as escoriações pontuadas estão em uma região ou local específico da pele do sujeito que compreende escoriações representativas da pior intensidade de escoriações do sujeito. Em algumas modalidades, as escoriações na pele foram causadas por prurido. Em algumas modalidades, o sujeito possui 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17,18, 19, 20, 30, 40 ou 50 ou mais escoriações na pele moderadas a graves.
[0077] A frase "compreende(m) nemolizumabe ou um equivalente do mesmo como ingrediente ativo" significa compreender nemolizumabe ou um equivalente do mesmo como pelo menos um dos ingredientes ativos e não limita a proporção do anticorpo. Além disso, os agentes terapêuticos para a AD na presente divulgação também podem compreender, em combinação com nemolizumabe ou um equivalente do mesmo, outros ingredientes que melhoram o tratamento da AD. Por exemplo, a composição pode compreender um ou mais inibidores da calcineurina (por exemplo, um inibidor tópico da calcineurina), emolientes, esteroides tópicos, tais como glicocorticoides tópicos e anti-histamínicos orais.
[0078] As composições farmacêuticas de nemolizumabe ou um equivalente da presente divulgação podem ser preparadas como formulações de acordo com métodos padrão (ver, por exemplo, Remington's Pharmaceutical Science, Mark Publishing Company, Easton, USA). Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas compreendem um transportador e/ou aditivo. Em algumas modalidades, o transportador é um transportador farmaceuticamente aceitável. Por exemplo, em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende um ou mais tensoativos (por exemplo, PEG e Tween), excipientes, antioxidantes (por exemplo, ácido ascórbico), agentes corantes, agentes aromatizantes, conservantes, estabilizadores, agentes tampão (por exemplo, ácido fosfórico, ácido cítrico e outros ácidos orgânicos), agentes quelantes (por exemplo, EDTA), agentes de suspensão, agentes isotonizantes, aglutinantes, desintegradores, lubrificantes, promotores de fluidez, corrigentes, ácido silícico anidro leve, lactose, celulose cristalina, manitol, amido, carmelose de cálcio, carmelose de sódio, hidroxipropilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, polivinilacetaldietilaminoacetato, polivinilpirrolidona, gelatina, triglicerídeo de ácido graxo de cadeia média, óleo de rícino hidrogenado polioxietileno 60, sacarose,
carboximetilcelulose, amido de milho e sal inorgânico. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende um ou mais outros polipeptídeos de baixo peso molecular, proteínas como albumina sérica, gelatina e imunoglobulina e aminoácidos como glicina, glutamina, asparagina, arginina e lisina.
[0079] Quando o nemolizumabe ou um equivalente do mesmo é preparado como uma solução aquosa para injeção, o nemolizumabe ou um equivalente do mesmo pode ser dissolvido em uma solução isotônica contendo, por exemplo, soro fisiológico, dextrose ou outros adjuvantes. Os adjuvantes podem incluir, por exemplo, D-sorbitol, D-manose, D-manitol e cloreto de sódio. Além disso, agentes solubilizantes apropriados, por exemplo, álcoois (por exemplo, etanol), poliálcoois (por exemplo, propileno glicóis e PEGs) e detergentes não iônicos (polissorbato 80 e HCO-50) podem ser utilizados concomitantemente.
[0080] Se necessário, nemolizumabe ou equivalente pode ser encapsulado em microcápsulas (microcápsulas feitas de hidroximetilcelulose, gelatina, polimetilmetacrilato e semelhantes) e transformado em componentes de sistemas de distribuição de drogas coloidais (lipossomas, microesferas de albumina, microemulsões, nanopartículas e nanocápsulas) (por exemplo, ver “Remington's Pharmaceutical Science 16th edition” &, Oslo Ed. (1980)). Além disso, são conhecidos métodos para fabricar drogas de liberação sustentada, e estes podem ser aplicados ao nemolizumabe ou um equivalente do mesmo (Langer et al., J. Biomed. Mater. Res. (1981) 15, 167- 277; Langer, Chem. Tech. (1982) 12, 98-105; Pat. U.S.
3.773.919; Pedido de Patente Europeia (EP) 58.481; Sidman et al., Biopolymers (1983) 22, 547-56; EP 133,988).
[0081] As composições farmacêuticas da presente divulgação podem ser administradas oralmente ou parenteralmente, mas são preferencialmente administradas parenteralmente. Especificamente, as composições farmacêuticas são administradas aos pacientes por injeção ou administração percutânea. As injeções incluem, por exemplo, injeções intravenosas, injeções intramusculares e injeções subcutâneas, para administração sistêmica ou local. As composições farmacêuticas podem ser administradas a sítios onde a inflamação deve ser suprimida, ou áreas ao redor dos sítios por infusão local ou injeção intramuscular. Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas são administradas no local de uma ou mais escoriações na pele ou proximal ao local de uma ou mais escoriações na pele.
[0082] Os métodos de administração podem ser selecionados adequadamente de acordo com a idade e a condição do paciente. A dose de administração única pode ser selecionada, por exemplo, dentro da faixa de 0,0001 a 100 mg do ingrediente ativo por kg de peso corporal.
Alternativamente, por exemplo, quando os agentes são administrados a pacientes humanos, a dose do ingrediente ativo pode ser selecionada entre 0,001 e 1.000 mg/kg de peso corporal.
Em algumas modalidades, a composição é formulada para administrar uma dose contendo, por exemplo, cerca de
0,01 a 50 mg/kg, cerca de 0,01 mg/kg a cerca de 0,1 mg/kg,
cerca de 0,05 mg/kg a 0,15 mg/kg, cerca de 0,1 mg/kg a cerca de 0,6 mg/kg, cerca de 0,1 mg/kg a cerca de 1 mg/kg, cerca de 0,25 mg/kg a cerca de 0,75 mg/kg, cerca de 0,4 mg/kg a cerca de 0,8 mg/kg, cerca de 0,4 mg/kg a cerca de 1,8 mg/kg,
cerca de 0,5 a cerca de 2,5 mg/kg, cerca de 0,8 mg/kg a cerca de 2,2 mg/kg, cerca de 1 mg/kg a cerca de 2,5 mg/kg, cerca de 1 mg/kg a cerca de 3,5 mg/kg, cerca de 1 mg/kg a cerca de
5 mg/kg, cerca de 2 mg/kg a cerca de 4 mg/kg, cerca de 2,5 mg/kg a cerca de 10 mg/kg, cerca de 5 mg/kg a cerca de 10 mg/kg , cerca de 10 mg/kg a cerca de 20 mg/kg, cerca de 10 mg/kg a cerca de 40 mg/kg, cerca de 20 mg/kg a cerca de 50 mg/kg, cerca de 25 mg/kg a cerca de 75 mg/kg, cerca de 50 mg/kg a cerca de 100 mg/kg, ou cerca de 100 mg/kg a cerca de
500 mg/kg, ou cerca de 100 mg/kg a cerca de 1000 mg/kg de peso corporal de nemolizumabe ou equivalente.
Em modalidades preferidas, a dose varia de cerca de 0,01 mg/kg a cerca de
0,1 mg/kg, cerca de 0,1 mg/kg a cerca de 0,5 mg/kg, cerca de
0,5 mg/kg a cerca de 1,5 mg/kg, cerca de 1,5 mg/kg a cerca de 2,5 mg/kg, ou cerca de 2,5 mg/kg a cerca de 10 mg/kg.
Em algumas modalidades, a dose é de cerca de 0,01 mg/kg, cerca de 0,02 mg/kg, cerca de 0,03 mg/kg, cerca de 0,04 mg/kg,
cerca de 0,05 mg/kg, cerca de 0,06 mg/kg, cerca de 0,07 mg/kg, cerca de 0,08 mg/kg, cerca de 0,09 mg/kg, cerca de
0,1 mg/kg, cerca de 0,2 mg/kg, cerca de 0,3 mg/kg, cerca de
0,4 mg/kg, cerca de 0,5 mg/kg, cerca de 0,6 mg/kg, cerca de
0,7 mg/kg, cerca de 0,8 mg/kg, cerca de 0,9 mg/kg, cerca de
1 mg/kg, cerca de 1,1 mg/kg, cerca de 1,2 mg/kg, cerca de
1,3 mg/kg, cerca de 1,4 mg/kg, cerca de 1,5 mg/kg , cerca de
1,6 mg/kg, cerca de 1,7 mg/kg, cerca de 1,8 mg/kg, cerca de
1,9 mg/kg, cerca de 2 mg/kg, cerca de 2,1 mg/kg, cerca de
2,2 mg/kg, cerca de 2,3 mg/kg, cerca de 2,4 mg/kg, cerca de
2,5 mg/kg, cerca de 2,6 mg/kg, cerca de 2,7 mg/kg, cerca de
2,8 mg/kg, cerca de 2,9 mg/kg, cerca de 3 mg/kg, cerca de
3,5 mg/kg, cerca de 4 mg/kg, cerca de 4,5 mg/kg, cerca de 5 mg/kg, cerca de 6 mg/kg, cerca de 7 mg/kg, cerca de 8 mg/kg,
cerca de 9 mg/kg, cerca de 10 mg/kg, cerca de 15 mg/kg, cerca de 25 mg/kg, cerca de 50 mg/kg, cerca de 75 mg/kg, cerca de
100 mg/kg, cerca de 500 mg/kg ou cerca de 1.000 mg/kg.
Em modalidades particulares, a quantidade eficaz de nemolizumabe ou o equivalente do mesmo é de cerca de 0,1 mg/kg, cerca de 0,5 mg/kg, cerca de 1 mg/kg, cerca de 1,5 mg/kg, cerca de 2 mg/kg ou cerca de 2,5 mg/kg . Numa modalidade preferida, a dose é de cerca de 0,5 mg/kg.
[0083] Em algumas modalidades, uma dose de administração única pode ser selecionada, por exemplo, dentro da faixa de 1 a 100 mg do ingrediente ativo (isto é, nemolizumabe ou o equivalente do mesmo) ou mais especificamente cerca de 10 a cerca de 90 mg , cerca de 20 a cerca de 80 mg, cerca de 25 a cerca de 70 mg ou cerca de 30 a cerca de 60 mg. Por exemplo, em algumas modalidades, uma dose de administração única pode ser de cerca de 1 mg, cerca de 5 mg, cerca de 10 mg, cerca de 15 mg, cerca de 20 mg, cerca de 25 mg, cerca de 30 mg, cerca de 35 mg, cerca de 40 mg, cerca de 45 mg, cerca de 50 mg, cerca de 55 mg, cerca de 60 mg, cerca de 65 cerca de 70 mg, cerca de 75 mg, cerca de 80 mg, cerca de 85 mg, cerca de 90 mg, cerca de 95 mg ou cerca de 100 mg.
[0084] Em algumas modalidades, a dose de administração única pode variar ao longo do tempo. Por exemplo, um sujeito pode receber uma "dose(s) de carga" inicial que é maior que "a(s) dose(s) de manutenção" administrada posteriormente. Em algumas modalidades, um sujeito pode ser administrado com uma ou mais doses de carga inicial de 60 mg de nemolizumabe (ou um equivalente do mesmo) seguidas por doses de manutenção subsequentes de 30 mg. Em outras modalidades, a dose inicial e as doses subsequentes podem ser as mesmas. Por exemplo, a dose inicial e as doses subsequentes podem ser 60 mg. Em qualquer uma dessas modalidades, o anticorpo (nemolizumabe ou o equivalente do mesmo) pode ser administrado ao sujeito com ou sem um segundo agente ativo, como um esteroide tópico ou inibidor tópico de calcineurina.
Métodos de tratamento
[0085] De acordo com algumas modalidades, são fornecidos métodos para o tratamento seletivo da dermatite atópica em um sujeito com um ou mais escoriações na pele, o método compreendendo, consistindo em, ou consistindo essencialmente na administração de uma quantidade eficaz de nemolizumabe ou um equivalente do mesmo ao sujeito.
[0086] Em algumas modalidades, as escoriações foram previamente detectadas e/ou pontuadas por um profissional de saúde, pelo sujeito ou pelo tutor adulto do sujeito. Em algumas modalidades, as escoriações foram pontuadas de acordo com um ou mais dos métodos SCORAD, PO-SCORAD, ADAM, EASI, SA-EASI, SASSAD, SSS e/ou TIS. Numa modalidade preferida, as escoriações foram pontuadas de acordo com o método SCORAD ou PO-SCORAD. Em algumas modalidades, as escoriações são moderadas a graves. Em algumas modalidades, as escoriações têm uma pontuação de 2 a 3. Em algumas modalidades, o sujeito não possui escoriações na pele que são pontuadas como nenhuma a leve. Em algumas modalidades, as escoriações não têm uma pontuação de 0 a 1. Em algumas modalidades, as escoriações na pele não são leves. Em algumas modalidades, as escoriações pontuadas estão em uma região ou local específico da pele do sujeito que compreende escoriações representativas da intensidade média de escoriações do sujeito. Em algumas modalidades, as escoriações pontuadas estão em uma região ou local específico da pele do sujeito que compreende escoriações representativas da pior intensidade de escoriações do sujeito. Em algumas modalidades, as escoriações na pele foram causadas por prurido. Em algumas modalidades, o sujeito possui 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17,18, 19, 20, 30, 40 ou 50 ou mais escoriações na pele moderadas a graves.
[0087] Uma "quantidade eficaz" é uma quantidade suficiente para efetuar resultados benéficos ou desejados, como aliviar pelo menos um ou mais sintomas de AD e/ou prurido. Uma quantidade eficaz, como usado neste documento, também incluiria uma quantidade suficiente para atrasar o desenvolvimento de AD e/ou prurido, alterar o curso de um sintoma de AD e/ou prurido (por exemplo, eficiência do sono) ou reverter um sintoma de AD e/ou prurido. Portanto, não é possível especificar a "quantidade eficaz" exata.
Entretanto, para qualquer caso dado, uma quantidade eficaz apropriada pode ser determinada por uma pessoa com competência comum na técnica usando apenas experimentação de rotina.
[0088] Uma quantidade eficaz pode ser administrada em uma ou mais administrações, aplicações ou dosagens.
Essa distribuição depende de diversas variáveis, incluindo o período de tempo pelo qual a unidade de dosagem individual deve ser usada, a biodisponibilidade do agente terapêutico,
a via de administração, etc.
Entende-se, no entanto, que níveis de dose específicos dos agentes terapêuticos da presente divulgação para qualquer sujeito em particular dependem de uma variedade de fatores, incluindo a atividade do composto específico empregado, idade, peso corporal,
saúde geral, sexo e dieta do sujeito, o tempo de administração, a taxa de excreção, a combinação de medicamentos e a gravidade do distúrbio específico que está sendo tratado e a forma de administração.
As dosagens de tratamento geralmente podem ser tituladas para otimizar a segurança e a eficácia.
A dosagem pode ser determinada por um médico e ajustada, conforme necessário, para se adequar aos efeitos observados do tratamento.
Normalmente, as relações efeito-dosagem dos testes in vitro e/ou in vivo inicialmente podem fornecer orientações úteis sobre as doses adequadas para administração do paciente.
Em geral, é desejável administrar uma quantidade do composto que seja eficaz para atingir um nível sérico proporcional às concentrações encontradas como eficazes in vitro.
A determinação destes parâmetros está dentro do conhecimento da técnica. Essas considerações, bem como formulações e procedimentos de administração eficazes, são bem conhecidas na técnica e são descritas em livros didáticos padrão.
[0089] Em algumas modalidades, a dose de nemolizumabe ou um equivalente administrado ao sujeito está dentro da faixa de 0,001 a 1.000 mg/kg de peso corporal do sujeito. Em algumas modalidades, a dose varia de cerca de 0,01 a 50 mg/kg, cerca de 0,01 mg/kg a cerca de 0,1 mg/kg, cerca de 0,05 mg/kg a 0,15 mg/kg, cerca de 0,1 mg/kg a cerca de 0,6 mg/kg , cerca de 0,1 mg/kg a cerca de 1 mg/kg, cerca de 0,25 mg/kg a cerca de 0,75 mg/kg, cerca de 0,4 mg/kg a cerca de 0,8 mg/kg, cerca de 0,4 mg/kg a cerca de 1,8 mg/kg, cerca de 0,5 a cerca de 2,5 mg/kg, cerca de 0,8 mg/kg a cerca de 2,2 mg/kg, cerca de 1 mg/kg a cerca de 2,5 mg/kg, cerca de 1 mg/kg a cerca de 3,5 mg/kg, cerca de 1 mg/kg a cerca de 5 mg/kg, cerca de 2 mg/kg a cerca de 4 mg/kg, cerca de 2,5 mg/kg a cerca de 10 mg/kg, cerca de 5 mg/kg a cerca de 10 mg/kg, cerca de 10 mg/kg a cerca de 20 mg/kg, cerca de 10 mg/kg a cerca de 40 mg/kg, cerca de 20 mg/kg a cerca de 50 mg/kg, cerca de 25 mg/kg a cerca de 75 mg/kg, cerca de 50 mg/kg a cerca de 100 mg/kg, ou cerca de 100 mg/kg a cerca de 500 mg/kg, ou cerca de 100 mg/kg a cerca de 1000 mg/kg de peso corporal de nemolizumabe ou equivalente. Em modalidades preferidas, a dose varia de cerca de 0,01 mg/kg a cerca de 0,1 mg/kg, cerca de 0,1 mg/kg a cerca de 0,5 mg/kg, cerca de
0,5 mg/kg a cerca de 1,5 mg/kg, cerca de 1,5 mg/kg a cerca de 2,5 mg/kg, ou cerca de 2,5 mg/kg a cerca de 10 mg/kg.
Em algumas modalidades, a dose é de cerca de 0,01 mg/kg, cerca de 0,02 mg/kg, cerca de 0,03 mg/kg, cerca de 0,04 mg/kg,
cerca de 0,05 mg/kg, cerca de 0,06 mg/kg, cerca de 0,07 mg/kg, cerca de 0,08 mg/kg, cerca de 0,09 mg/kg, cerca de
0,1 mg/kg, cerca de 0,2 mg/kg, cerca de 0,3 mg/kg, cerca de
0,4 mg/kg, cerca de 0,5 mg/kg, cerca de 0,6 mg/kg, cerca de
0,7 mg/kg, cerca de 0,8 mg/kg, cerca de 0,9 mg/kg, cerca de
1 mg/kg, cerca de 1,1 mg/kg, cerca de 1,2 mg/kg, cerca de
1,3 mg/kg, cerca de 1,4 mg/kg, cerca de 1,5 mg/kg , cerca de
1,6 mg/kg, cerca de 1,7 mg/kg, cerca de 1,8 mg/kg, cerca de
1,9 mg/kg, cerca de 2 mg/kg, cerca de 2,1 mg/kg, cerca de
2,2 mg/kg, cerca de 2,3 mg/kg, cerca de 2,4 mg/kg, cerca de
2,5 mg/kg, cerca de 2,6 mg/kg, cerca de 2,7 mg/kg, cerca de
2,8 mg/kg, cerca de 2,9 mg/kg, cerca de 3 mg/kg, cerca de
3,5 mg/kg, cerca de 4 mg/kg, cerca de 4,5 mg/kg, cerca de 5 mg/kg, cerca de 6 mg/kg, cerca de 7 mg/kg, cerca de 8 mg/kg,
cerca de 9 mg/kg, cerca de 10 mg/kg, cerca de 15 mg/kg, cerca de 25 mg/kg, cerca de 50 mg/kg, cerca de 75 mg/kg, cerca de
100 mg/kg, cerca de 500 mg/kg ou cerca de 1.000 mg/kg.
Em modalidades particulares, a quantidade eficaz de nemolizumabe ou o equivalente do mesmo é de cerca de 0,1 mg/kg, cerca de 0,5 mg/kg, cerca de 1 mg/kg, cerca de 1,5 mg/kg, cerca de 2 mg/kg ou cerca de 2,5 mg/kg . Numa modalidade preferida, a dose é de cerca de 0,5 mg/kg.
[0090] Em algumas modalidades, uma dose de administração única pode ser selecionada, por exemplo, dentro da faixa de 1 a 100 mg do ingrediente ativo (isto é, nemolizumabe ou o equivalente do mesmo) ou mais especificamente cerca de 10 a cerca de 90 mg , cerca de 20 a cerca de 80 mg, cerca de 25 a cerca de 70 mg ou cerca de 30 a cerca de 60 mg. Por exemplo, em algumas modalidades, uma dose de administração única pode ser de cerca de 1 mg, cerca de 5 mg, cerca de 10 mg, cerca de 15 mg, cerca de 20 mg, cerca de 25 mg, cerca de 30 mg, cerca de 35 mg, cerca de 40 mg, cerca de 45 mg, cerca de 50 mg, cerca de 55 mg, cerca de 60 mg, cerca de 65 cerca de 70 mg, cerca de 75 mg, cerca de 80 mg, cerca de 85 mg, cerca de 90 mg, cerca de 95 mg ou cerca de 100 mg.
[0091] Em algumas modalidades, a dose de administração única pode variar ao longo do tempo. Por exemplo, um sujeito pode receber uma "dose(s) de carga" inicial que é maior que "a(s) dose(s) de manutenção" administrada posteriormente. Em algumas modalidades, um sujeito pode ser administrado com uma ou mais doses de carga inicial de 60 mg de nemolizumabe (ou um equivalente do mesmo) seguidas por doses de manutenção subsequentes de 30 mg. Em outras modalidades, a dose inicial e as doses subsequentes podem ser as mesmas. Por exemplo, a dose inicial e as doses subsequentes podem ser 60 mg. Em qualquer uma dessas modalidades, o anticorpo (nemolizumabe ou o equivalente do mesmo) pode ser administrado ao sujeito com ou sem um segundo agente ativo, como um esteroide tópico ou inibidor tópico de calcineurina.
[0092] Em algumas modalidades dos métodos, o nemolizumabe ou o equivalente é administrado por uma via tópica ou parenteral. Em algumas modalidades dos métodos, o nemolizumabe ou o equivalente é administrado por via subcutânea. Em algumas modalidades, a dose é administrada por via subcutânea em ou proximal a um local de uma ou mais escoriações.
[0093] Em algumas modalidades, o nemolizumabe ou o equivalente do mesmo é administrado diariamente, a cada dois dias, duas vezes por semana, três vezes por semana, quatro vezes por semana, cinco vezes por semana, seis vezes por semana, uma vez por semana, uma vez a cada dois semanas, uma vez a cada três semanas, uma vez a cada quatro semanas, uma vez a cada cinco semanas, uma vez a cada seis semanas, uma vez a cada sete semanas, uma vez a cada oito semanas, uma vez a cada nove semanas, uma vez a cada 10 semanas, uma vez a cada 11 semanas, uma vez a cada 12 semanas, duas vezes por ano, uma vez por ano e/ou conforme necessário, com base no aparecimento de sintomas de dermatite atópica ou prurido. Em modalidades preferidas, o nemolizumabe ou o equivalente é administrado a cada quatro semanas ou a cada oito semanas.
[0094] Em modalidades particulares, a dose e o esquema de dosagem podem ser determinados antes de iniciar o método de tratamento. Por exemplo, um sujeito pode ser administrado de 30 a 60 mg de nemolizumabe ou um equivalente do mesmo a cada duas semanas (Q2W), uma vez a cada três semanas (Q3W), uma vez a cada quatro semanas (Q4W), uma vez a cada cinco semanas (Q5W), uma vez a cada seis semanas (Q6W), uma vez a cada sete semanas (Q7W) ou uma vez a cada oito semanas (Q8W), sozinho ou em combinação com um segundo agente ativo (por exemplo, um esteroide tópico ou inibidor tópico da calcineurina). Em algumas modalidades, um sujeito pode ser administrado uma dose inicial de 60 mg de nemolizumabe ou um equivalente do mesmo e, posteriormente, receber doses de manutenção de 30 mg de nemolizumabe ou um equivalente do mesmo uma vez a cada quatro semanas (Q4W). Em algumas modalidades, as doses de manutenção podem ser administradas tão raramente quanto uma vez a cada oito semanas (Q8W). Esse regime de tratamento pode ser administrado com ou sem uso simultâneo de um esteroide tópico ou inibidor tópico de calcineurina. Em outra modalidade, um sujeito pode ser administrado uma dose de 60 mg de nemolizumabe ou um equivalente do mesmo uma vez a cada quatro semanas (Q4W) sem uma diminuição na dose ao longo do tempo. Em algumas modalidades, as doses podem ser administradas tão raramente quanto uma vez a cada oito semanas (Q8W). Esse regime de tratamento pode ser administrado com ou sem uso simultâneo de um esteroide tópico ou inibidor tópico de calcineurina.
[0095] Alternativamente, as doses para um regime específico podem ser administradas de acordo com o peso do sujeito (por exemplo, mg/kg), em vez de uma dose predefinida.
Por exemplo, um sujeito pode ser administrado de 0,1 a cerca de 2,0 mg de nemolizumabe ou um equivalente do mesmo a cada duas semanas (Q2W), uma vez a cada três semanas (Q3W), uma vez a cada quatro semanas (Q4W), uma vez a cada cinco semanas (Q5W), uma vez a cada seis semanas (Q6W), uma vez a cada sete semanas (Q7W) ou uma vez a cada oito semanas (Q8W), sozinho ou em combinação com um segundo agente ativo (por exemplo, um esteroide tópico ou inibidor tópico da calcineurina). Em algumas modalidades, um sujeito pode ser administrado uma dose inicial de 0,1, 0,5 ou 2,0 mg/kg de nemolizumabe ou um equivalente do mesmo e, posteriormente, receber doses de manutenção de nemolizumabe ou um equivalente do mesmo uma vez a cada quatro semanas (Q4W) que é menos que a dose inicial de carga. Em algumas modalidades, as doses de manutenção podem ser administradas tão raramente quanto uma vez a cada oito semanas (Q8W). Esse regime de tratamento pode ser administrado com ou sem uso simultâneo de um esteroide tópico ou inibidor tópico de calcineurina. Em outra modalidade, um sujeito pode ser administrado uma dose de 0,1, 0,5 ou 2,0 mg/kg de nemolizumabe ou um equivalente do mesmo uma vez a cada quatro semanas (Q4W) sem uma diminuição na dose ao longo do tempo. Em algumas modalidades, as doses podem ser administradas tão raramente quanto uma vez a cada oito semanas (Q8W). Esse regime de tratamento pode ser administrado com ou sem uso simultâneo de um esteroide tópico ou inibidor tópico de calcineurina.
[0096] Em algumas modalidades, a duração do tratamento é de cerca de um dia, cerca de uma semana, cerca de duas semanas, cerca de três semanas, cerca de quatro semanas, cerca de cinco semanas, cerca de seis semanas, cerca de sete semanas, cerca de oito semanas, cerca de nove semanas , cerca de 10 semanas, cerca de 11 semanas, cerca de 12 semanas, cerca de 13 semanas, cerca de 14 semanas, cerca de 15 semanas, cerca de 16 semanas, cerca de 17 semanas, cerca de 18 semanas, cerca de 19 semanas, cerca de 20 semanas, cerca de 24 semanas, aproximadamente 30 semanas, cerca de 36 semanas, cerca de 40 semanas, cerca de 48 semanas, cerca de 50 semanas, cerca de um ano, cerca de dois anos, cerca de três anos, cerca de quatro anos, cerca de cinco anos ou conforme necessário, com base no aparecimento de sintomas de dermatite atópica. Em modalidades preferidas, a duração do tratamento é de cerca de 12 semanas a cerca de 24 semanas,
cerca de 12 a cerca de 36 semanas, cerca de 12 a cerca de 48 semanas ou cerca de 24 a cerca de 36 semanas.
[0097] De acordo com algumas modalidades, são fornecidos usos de nemolizumabe ou um equivalente do mesmo na fabricação de um medicamento para o tratamento de dermatite atópica em um sujeito com uma ou mais escoriações na pele. Em algumas modalidades, as escoriações foram previamente detectadas e/ou pontuadas por um profissional de saúde, pelo sujeito ou pelo tutor adulto do sujeito. Em algumas modalidades, as escoriações foram pontuadas de acordo com um ou mais dos métodos SCORAD, PO-SCORAD, ADAM, EASI, SA-EASI, SASSAD, SSS e/ou TIS. Numa modalidade preferida, as escoriações foram pontuadas de acordo com o método SCORAD ou PO-SCORAD. Em algumas modalidades, as escoriações são moderadas a graves. Em algumas modalidades, as escoriações têm uma pontuação de 2 a 3. Em algumas modalidades, o sujeito não possui escoriações na pele que são pontuadas como nenhuma a leve. Em algumas modalidades, as escoriações não têm uma pontuação de 0 a 1. Em algumas modalidades, as escoriações na pele não são leves. Em algumas modalidades, as escoriações pontuadas estão em uma região ou local específico da pele do sujeito que compreende escoriações representativas da intensidade média de escoriações do sujeito. Em algumas modalidades, as escoriações pontuadas estão em uma região ou local específico da pele do sujeito que compreende escoriações representativas da pior intensidade de escoriações do sujeito. Em algumas modalidades, as escoriações na pele foram causadas por prurido. Em algumas modalidades, o sujeito possui 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17,18, 19, 20, 30, 40 ou 50 ou mais escoriações na pele moderadas a graves.
[0098] De acordo com algumas modalidades, são fornecidos métodos de tratamento de um paciente com dermatite atópica, o método compreendendo, consistindo em, ou consistindo essencialmente em: (a) rastrear o paciente com dermatite atópica para escoriações na pele; e (b) tratar o paciente rastreado na etapa (a) administrando uma quantidade eficaz de nemolizumabe ou um equivalente do mesmo. Em algumas modalidades, o paciente rastreado na etapa (a) tem escoriações na pele. Em algumas modalidades, a triagem compreendendo a detecção e/ou pontuação de escoriações. Em algumas modalidades, escoriações são pontuadas de acordo com um ou mais dos métodos SCORAD, PO-SCORAD, ADAM, EASI, SA- EASI, SASSAD, SSS e/ou TIS. Numa modalidade preferida, as escoriações são pontuadas de acordo com o método SCORAD ou PO-SCORAD. Em algumas modalidades, as escoriações são moderadas a graves. Em algumas modalidades, as escoriações têm uma pontuação de 2 a 3. Em algumas modalidades, o paciente não possui escoriações na pele que são pontuadas como nenhuma a leve. Em algumas modalidades, as escoriações não têm uma pontuação de 0 a 1. Em algumas modalidades, as escoriações na pele não são leves. Em algumas modalidades, as escoriações são rastreadas em uma região ou local específico da pele do paciente que compreende escoriações representativas da intensidade média de escoriações do paciente. Em algumas modalidades, as escoriações são rastreadas em uma região ou local específico da pele do paciente que compreende escoriações representativas da pior intensidade de escoriações do paciente. Em algumas modalidades, as escoriações na pele foram causadas por prurido. Em algumas modalidades, o paciente possui 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17,18, 19, 20, 30, 40 ou 50 ou mais escoriações na pele moderadas a graves.
[0099] De acordo com algumas modalidades, são fornecidos métodos para melhorar a qualidade do sono em um sujeito que sofre de dermatite atópica e com um ou mais escoriações na pele, o método compreendendo administrar uma quantidade eficaz de nemolizumabe ou um equivalente do mesmo ao sujeito. Em algumas modalidades, uma melhoria da qualidade do sono é determinada pela detecção de uma melhoria em um ou mais dos seguintes: tempo de latência no início do sono, tempo total de sono, eficiência do sono ou tempo de acordar após o início do sono. Como descrito acima, a eficiência do sono é definida como a quantidade total de tempo de sono dividida pelo tempo total na cama. Em algumas modalidades, a qualidade do sono é gravada ou detectada por um ou mais de actigrafia, detecção de movimento, monitoramento de vídeo e/ou autorrelato. Em algumas modalidades, as escoriações foram previamente detectadas e/ou pontuadas por um profissional de saúde, pelo sujeito ou pelo tutor adulto do sujeito. Em algumas modalidades, as escoriações foram pontuadas de acordo com um ou mais dos métodos SCORAD, PO- SCORAD, ADAM, EASI, SA-EASI, SASSAD, SSS e/ou TIS. Numa modalidade preferida, as escoriações foram pontuadas de acordo com o método SCORAD ou PO-SCORAD. Em algumas modalidades, as escoriações são moderadas a graves. Em algumas modalidades, as escoriações têm uma pontuação de 2 a 3. Em algumas modalidades, o sujeito não possui escoriações na pele que são pontuadas como nenhuma a leve. Em algumas modalidades, as escoriações não têm uma pontuação de 0 a 1.
Em algumas modalidades, as escoriações na pele não são leves.
Em algumas modalidades, as escoriações pontuadas estão em uma região ou local específico da pele do sujeito que compreende escoriações representativas da intensidade média de escoriações do sujeito. Em algumas modalidades, as escoriações pontuadas estão em uma região ou local específico da pele do sujeito que compreende escoriações representativas da pior intensidade de escoriações do sujeito. Em algumas modalidades, as escoriações na pele foram causadas por prurido. Em algumas modalidades, o sujeito possui 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17,18, 19, 20, 30, 40 ou 50 ou mais escoriações na pele moderadas a graves.
[0100] O sucesso do tratamento com nemolizumabe ou um equivalente do mesmo pode ser determinado ou avaliado através da detecção de melhora, alívio, ablação ou melhora da AD, prurido ou um ou mais sintomas de cada um deles. Por exemplo, o sucesso pode ser determinado pela detecção de uma melhoria em um ou mais dos seguintes: número de escoriações na pele, intensidade de escoriações na pele, pontuação de escoriação, pontuação VAS de prurido do sujeito, pontuação DLQI do sujeito, eficiência do sono, latência do início do sono, tempo de sono total, acordar após o início do sono, porcentagem de área corporal afetada, pontuação EASI do sujeito, pontuação IGA do sujeito, grau ou quantidade de pele seca, frequência ou presença de prurido, severidade do prurido, vermelhidão da pele, frequência de inchaços elevados, grau ou quantidade de pele espessa, grau ou quantidade de pele rachada, grau ou quantidade de pele escamosa, grau ou quantidade de pele em carne viva, grau ou quantidade de sensibilidade da pele e/ou grau ou quantidade de pele inchada. Em algumas modalidades, o sucesso não depende de se AD e/ou prurido são considerados "curados" ou "cicatrizados" e se todos os sintomas são resolvidos ou não.
EXEMPLO
[0101] Um estudo randomizado, duplo-cego, controlado por placebo e para determinação da dose foi realizado para avaliar a eficácia e segurança a longo prazo do nemolizumabe subcutâneo contínuo quando injetado a cada quatro semanas (Q4W) ou a cada 8 semanas (Q8W) em pacientes com dermatite atópica moderada a grave que foi inadequadamente controlada por tratamentos tópicos. O estudo foi publicado em Kabashima, et al., J Allergy Clin Immunol (2018) 142(4)1121, cuja publicação, incluindo as figuras, é incorporada na sua totalidade por referência. Na análise do desfecho primário, o nemolizumabe administrado a cada 4 semanas (Q4W) melhorou significativamente o prurido desde o início na semana 12, conforme avaliado usando a escala visual analógica de prurido (VAS). Foram relatadas reduções percentuais nas pontuações de VAS de prurido de -44% no grupo de 0,1 mg/kg, -60% no grupo de 0,5 mg/kg e -63% no grupo de 2,0 mg/kg, contra -21% no grupo placebo (P &lt;.01 para todas as comparações).
Melhorias na gravidade da doença de AD e envolvimento da superfície corporal, bem como distúrbios do sono, também foram observados na semana 12 em comparação ao placebo.
Métodos
[0102] Concepção do estudo Este estudo foi realizado em 2 partes (FIG. 4). Para a Parte A, o nemolizumabe foi uma avaliação de 12 semanas de 4 regimes de doses de nemolizumabe, 0,1, 0,5 ou 2,0 mg/kg administrados por via subcutânea Q4W e 2,0 mg/kg administrados por via subcutânea Q8W ou placebo administrado por via subcutânea Q4W. Após a conclusão da Parte A, os pacientes entraram na fase de extensão duplo-cego e continuaram a receber nemolizumabe na dose previamente designada por mais 52 semanas (semanas 12- 64, Parte B). Os pacientes randomizados anteriormente para placebo na Parte A foram re-randomizados para nemolizumabe (0,1, 0,5 ou 2,0 mg/kg de Q4W subcutâneo) na Parte B na razão de 1:1:1 usando uma voz interativa centralizada ou sistema de resposta on-line (pacientes tratados com placebo não foram randomizados novamente para nemolizumabe 2,0 mg/kg Q8W).
Todos os pacientes foram solicitados a entrar na Parte B dentro de 7 dias da visita final na Parte A. Para manter a cegueira na Parte B, a equipe de monitoramento do estudo, o pessoal do local do estudo e outros funcionários do local/empresa permaneceram cegos para a alocação do tratamento até o banco de dados final após a conclusão do estudo ter sido bloqueada. O estudo foi realizado de acordo com as diretrizes de Boas Práticas Clínicas e a Declaração de Helsinque. A aprovação do comitê de ética local ou do conselho de revisão institucional foi obtida para cada centro de estudo. O consentimento informado por escrito foi fornecido por todos os pacientes.
[0103] População de estudo. Os principais critérios de inclusão estão descritos na FIG. 4. Foi exigido aos pacientes que completassem o período de tratamento da Parte A e fornecessem consentimento informado por escrito para participação na fase de extensão para entrar na Parte B.
[0104] Procedimentos de estudo. Na parte B do estudo, os pacientes receberam tratamento com 1 de 3 doses de nemolizumabe (0,1, 0,5 ou 2,0 mg/kg) administradas por via subcutânea Q4W ou nemolizumabe 2,0 mg/kg administradas por via subcutânea Q8W por 52 semanas. Para manter a cegueira, os pacientes que receberam nemolizumabe Q8W receberam placebo na semana 12 (última consulta da Parte A), nemolizumabe na semana 16 e, em seguida, doses alternadas de placebo e nemolizumabe. Os pacientes foram autorizados a usar emolientes, tratamentos localizados (por exemplo, colírios), glicocorticosteroides tópicos leves (incluindo prednisolona), inibidores tópicos de calcineurina e anti- histamínicos (excluindo anti-histamínicos H1 não seletivos).
Pacientes com pouca ou nenhuma melhora nas pontuações VAS de prurido (faixa, 0 mm [sem coceira] a 100 mm [pior coceira imaginável]) e pontuações estáticas da Avaliação Global do Investigador (sIGA) (faixa, 0 [clara] a 5 [doença muito grave]) na opinião do investigador, foi permitido o uso de um glicocorticosteróide tópico "potente", como furoato de mometasona a 0,1%, como terapia de resgate na parte A (na ou após a semana 4) e um glicocorticosteroide "potente" ou "muito potente" tópico, como propionato de clobetasol a 0,05%, na parte B.
[0105] Avaliações do estudo. Avaliações de linha de base para pacientes re-randomizados de placebo para nemolizumabe na Parte B foram realizadas na visita final da Parte A ou em uma visita separada. Os pacientes compareceram às visitas de estudo Q4W da semana 12 à semana 64 e uma visita de acompanhamento de segurança 12 semanas (± 5 dias) após a última dose da droga do estudo. Para consistência, os pacientes foram avaliados pelo mesmo avaliador (quando possível) em todas as visitas. O treinamento do avaliador foi realizado para minimizar a variação entre locais e entre investigadores. As avaliações de eficácia foram realizadas Q4W da semana 16 à semana 64 e em uma visita de retirada o mais rápido possível após a descontinuação da droga. A VAS do prurido, a escala de classificação verbal do prurido (VRS; que mede a intensidade do prurido em uma escala de 0 [sem comichão] a 4 [comichão muito grave]) e a VAS com distúrbios do sono (que varia de 0 [sem perda de sono] a 100 [ incapacidade de dormir]) foram concluídas pelos pacientes a cada 7 dias durante a Parte B.
[0106] Desfechos do estudo. O desfecho primário de eficácia, melhoria percentual da linha de base na semana 12 na pontuação VAS do prurido, foi avaliado durante a Parte A.
Os desfechos secundários de eficácia avaliados na Parte B (semanas 12-64) incluíram melhora nos valores da linha de base no seguinte: pontuação VAS do prurido, pontuação no Índice de Área e Gravidade do Eczema (EASI) (faixa, 0 a 72, com pontuações mais altas indicando pior gravidade da doença), Dermatite Atópica de PONTUAÇÃO (SCORAD; faixa, 0 a 103, com pontuações mais altas indicando doença mais grave) (BSA) de envolvimento de AD e pontuação VAS de distúrbio do sono. Os desfechos secundários também incluíram a proporção de pacientes com melhora de 25%, 50% e 75% em relação à linha de base nas pontuações VAS e EASI de prurido; a proporção de pacientes com uma melhoria de 2 pontos ou mais em relação à linha de base nas pontuações sIGA e VAS de prurido; e a proporção de pacientes que recebem terapia de resgate. A proporção de pacientes que alcançaram uma pontuação VAS de prurido menor que 30 mm (sem ou comichão leve) foi explorada em uma análise post hoc . Os resultados da eficácia exploratória na parte B incluíram a frequência, duração e quantidade de glicocorticosteroide tópico usado como terapia de resgate e a pontuação no Índice de Qualidade de Vida em Dermatologia (DLQI; medido em uma escala de 0 a 30, com pontuações mais altas representando maior comprometimento).
Uma mudança na pontuação do DLQI de 4 pontos ou mais, considerada uma diferença clinicamente importante mínima,
foi explorada em uma análise post hoc . O perfil de segurança a longo prazo também foi avaliado.
[0107] Análise estatística. Os desfechos secundários e exploratórios da Parte B foram resumidos usando estatística descritiva, e nenhuma comparação estatística formal foi realizada na Parte B. Nenhuma imputação foi realizada para a falta de dados. Os dados medidos durante ou após a terapia de resgate foram incluídos nas análises. A população com intenção de tratar, que incluiu todos os pacientes randomizados que receberam pelo menos 1 dose de nemolizumabe na Parte A ou B e tiveram pelo menos 1 avaliação de eficácia pós-dose, foi usada para análises de eficácia. Todos os pacientes que receberam pelo menos 1 dose de nemolizumabe nas Partes A ou B foram incluídos nas análises de segurança.
As análises de eficácia e segurança foram realizadas separadamente para pacientes que receberam nemolizumabe durante o período de estudo de 64 semanas (pacientes randomizados para nemolizumabe nas partes A e B) e pacientes que passaram do placebo para nemolizumabe na semana 12 (pacientes randomizados para placebo na parte A e re- randomizados para nemolizumabe na Parte B).
Resultados
[0108] No total, 264 pacientes foram randomizados para a Parte A; destes, 216 concluíram a Parte A e 191 participaram da Parte B, incluindo 38 re-randomizados do grupo placebo (verFIG. 5). Dos 191 pacientes que participaram da Parte B, 131 (69%) completaram a parte B. Os motivos mais comuns para a descontinuação da parte B foram a retirada do paciente do estudo (33/191 [17%]), seguida pela falta de eficácia (10/191 [5%]) e AEs (8/191 [4%]). A população com intenção de tratar incluiu 248 pacientes (211 pacientes randomizados para nemolizumabe na Parte A e 37 pacientes randomizados novamente para nemolizumabe que receberam placebo na Parte A [1 paciente re-randomizado não teve dados de eficácia pós-dose avaliados]). A população de segurança incluiu 249 pacientes (211 randomizados para nemolizumabe na Parte A e 38 re-randomizados para nemolizumabe que receberam placebo na parte A). No geral, 84% (222/264) dos pacientes que ingressaram no estudo nas Partes A ou B concluíram um acompanhamento de segurança 12 semanas após a última dose da droga do estudo.
[0109] Os pacientes apresentaram coceira intensa no início do estudo, de acordo com a pontuação da escala visual analógica do prurido (VAS) e doença moderada a grave, de acordo com a avaliação global do investigador estático (sIGA), a área da superfície corporal (BSA) afetada pela AD e a área do eczema e índice de gravidade (EASI). Os níveis médios totais de IgE no soro da linha de base são relatados na Tabela 3. A alergia atual que mais acompanhava a alergia foi a rinite alérgica (n = 91), e o histórico mais frequente de alergia foi a asma (n = 34). A demografia, as características da linha de base e a gravidade da linha de base da AD entre os pacientes que receberam placebo na Parte A que foram randomizados novamente para nemolizumabe Q4W na Parte B foram semelhantes entre os grupos.
Tabela 3. Níveis séricos totais basais de IgE na população com intenção de tratar (ITT).
Nemolizumabe 2,0 Placebo 0,1 mg/kg Q4W 0,5 mg/kg Q4W 2,0 mg/kg Q4W mg/kg (n=53)∗∗ (n=53) (n=54) (n=52) Q8W (n=52) Níveis séricos totais de IgE (kU/L) (n=53) (n=53) (n=54) (n=51) (n=52) Média 6.338 10.599 5.496 6.247 8.997 SD 11.389 15.919 9.074 17.182 20.433
[0110] A melhoria da linha de base na pontuação VAS de prurido observada na parte A foi mantida ou aumentada da semana 12 para a semana 64 em pacientes randomizados para receber nemolizumabe durante o período de estudo de 64 semanas (verFIG. 6). A maior melhoria ao longo do estudo foi observada no grupo de 0,5 mg/kg de nemolizumabe (ver Tabela 4). A proporção de pacientes que atingiram uma pontuação VAS de prurido menor que 30 mm foi mantida até a semana 64 (FIG.
6B e 4). A alteração percentual de média ± SD do valor de linha de base da pontuação EASI, pontuação SCORing da dermatite atópica (SCORAD), BSA afetada e pontuação VAS com distúrbio do sono e na proporção de pacientes com uma melhoria de 2 pontos ou mais nas pontuações de classificação verbal sIGA ou prurido (VRS) também foi mantida ou aumentada da semana 12 para a semana 64 em pacientes que receberam nemolizumabe na Parte A (FIG. 7A-C e Tabela 4 abaixo).
Aproximadamente dois terços (68%, 68% e 66%) dos pacientes nos grupos nemolizumabe Q4W de 0,1, 0,5 e 2,0 mg/kg/kg, respectivamente, e quase três quartos (74%) dos pacientes nos grupos Q8W de 2,0-mg/kg que permaneceram em terapia na semana 64 tiveram uma melhora de 75% na pontuação EASI (Tabela 5 abaixo).
Tabela 4. Alteração percentual da linha de base nos desfechos secundários e exploratórios na semana 12 e na semana 64 na população com intenção de tratar (ITT) que recebeu nemolizumabe na parte A.
Nemolizumabe 0,1 mg/kg Q4W 0,5 mg/kg Q4W 2,0 mg/kg Q4W 2,0 mg/kg Q8W (n=53) (n=54) (n=52) (n=52) Alteração percentual na pontuação VAS de prurido, média±SD Semana (n = 45)−48,6±28,3 (n=45)−66,3±33,7 (n=46)−66,3±29,0 (n=39)−64,1±31,6 12 Semana (n=29)−73,0 ± 28,4 (n=26)−89,6±11,2 (n=28)−74,7±28,4 (n=18)−79,1±24,2 64 Pacientes com pontuação VAS de prurido <30mm, ∗ no. (%) Semana (n=45)14 (31) (n=45)30 (67) (n=47)29 (62) (n=39)23 (59) 12 Semana (n=29)22 (76) (n=26)25 (96) (n=28)21 (75) (n=18)14 (78) 64 Alteração percentual na pontuação, média±SD
Semana (n=45)−35,1±47,9 (n=46)−47,8±45,4 (n=46)−46,8±35,2 (n=37)−42,1±40,8 12 Semana (n = 28) −75,8 ± (n=31)−68,5±41,6 (n=29)−78,9±24,3 (n=19)−69,3±44,0 64 25,4 Alteração percentual na pontuação SCORAD, média±SD Semana (n=39)−36,4±22,2 (n=40)−42,2±30,7 (n=41)−42,6±27,1 (n=32)−41,9±20,8 12 Semana (n=28)−56,6±28,3 (n=23)−64,0±27,7 (n=26)−66,6±19,9 (n=18)−63,1±28,0 64 Pacientes com melhora de ≥2 pontos na pontuação sIGA, no. (%) Semana (n=45)12 (27) (n=46)16 (35) (n=46)11 (24) (n=37)7 (19) 12 Semana (n=31)18 (58) (n=28)18 (64) (n=29)19 (66) (n=19)9 (47) 64 Pacientes com pontuação sIGA de 0 ou 1, no. (%) Semana (n=45)3 (7) (n=46)9 (20) (n=46)8 (17) (n=37)3 (8) 12 Semana (n=31)11 (35) (n=28)9 (32) (n=29)11 (38) (n=19)6 (32) 64 Alteração percentual na BSA afetada pela AD, média±SD Semana (n=45)−24,5±49,8 (n=46)−25,3±63,4 (n=46)−25,9±44,4 (n=37)−18,6±52,3 12 Semana (n=31)−62,5±40,9 (n=28)−66,0±36,4 (n=29)−63,4±40,4 (n=19)−60,5±56,0 64 Pacientes com melhora de ≥2 pontos na pontuação VRS do prurido, no. (%) Semana (n=45)10 (22) (n=44)24 (55) (n=46)17 (37) (n=39)21 (54) 12 Semana (n=29)17 (59) (n=26)20 (77) (n=28)17 (61) (n=18)13 (72) 64 Alteração percentual na pontuação VAS de distúrbio do sono, média±SD Semana (n=45)−56,9±34,4 (n=44)−67,8±42,5 (n=46)−62,0±52,2 (n=39)−66,9±34,4 12 Semana (n=29)−81,5±31,9 (n=26)−92,2±11,9 (n=28)−72,5±38,1 (n=18)−79,5±32,2 64 Pacientes com diminuição de ≥4 pontos na pontuação DLQI,∗ no. (%)
Semana (n=43)31 (72) (n=44)27 (61) (n=44)34 (77) (n=37)25 (68) 12 Semana (n=30)28 (93) (n=27)22 (81) (n=28)25 (89) (n=18)15 (83) 64 * análise Post hoc Tabela 5. Pacientes com uma melhora de 25%, 50% e 75% em relação à linha de base nas pontuações VAS e EASI de prurido na semana 12 e na semana 64 para a população com intenção de tratar (ITT) que recebeu nemolizumabe na parte A (os dados são mostrados em porcentagem). Inclui dados após a terapia de resgate.
Nemolizumabe 0,1 mg/kg Q4W 0,5 mg/kg Q4W 2,0 mg/kg Q4W 2,0 mg/kg Q8W Desfech (n=53) (n=54) (n=52) (n=52) o Seman Seman Seman Seman Seman Seman Seman Seman a 12 a 64 a 12 a 64 a 12 a 64 a 12 a 64 VAS de (n=45 (n=29 (n=45 (n=26 (n=46 (n=28 (n=39 (n=18 Prurido ) ) ) ) ) ) ) ) 35 26 38 26 42 26 33 17 25% (78) (90) (84) (100) (91) (93) (85) (94) 22 23 32 26 31 22 29 16 50% (49) (79) (71) (100) (67) (79) (74) (89) 8 19 24 24 21 19 18 14 75% (18) (66) (53) (92) (46) (68) (46) (78) (n=45 (n=31 (n=46 (n=28 (n=46 (n=29 (n=37 (n=19
EASI ) ) ) ) ) ) ) ) 27 27 32 28 34 27 27 17 25% (60) (87) (70) (100) (74) (93) (73) (89) 21 23 25 20 22 26 16 15 50% (47) (74) (54) (71) (48) (90) (43) (79) 13 21 18 19 11 19 8 14 75% (29) (68) (39) (68) (24) (66) (22) (74)
[0111] Em pacientes que receberam placebo na Parte A e mudaram para nemolizumabe na semana 12, uma resposta ao tratamento na pontuação VAS de prurido foi observada na semana 16 (isto é, 4 semanas após a troca para o tratamento ativo) e mantida até a semana 64 (1 ano após mudar para o tratamento ativo, consulte a Tabela 6 abaixo). Geralmente, a alteração percentual de média ± SD da semana 12 da linha de base para a semana 16 na pontuação SCORAD, pontuação EASI, BSA afetada e pontuação VAS de distúrbio do sono indicou melhora que foi mantida ou aumentada da semana 16 para a semana 64 (consulte a Tabela 6). No entanto, esses dados foram afetados por valores extremos no pequeno número de pacientes incluídos em cada grupo, com um alto grau de variabilidade observado em cada consulta (consulte a Tabela 6).
Tabela 6. Alteração percentual da linha de base (semana 12) nos desfechos secundários e exploratórios na semana 16 (4 semanas após a primeira dose de nemolizumabe na parte B) e na semana 64 para a população com intenção de tratar a população (ITT) que receberam placebo na parte A (inclui dados após a terapia de resgate).
Desfecho Pacientes re-randomizados de placebo para nemolizumabe na Parte B 0,1 mg/kg Q4W (n = 0,5 mg/kg Q4W (n 2,0 mg/kg Q4W (n 12) = 12) = 13)
Alteração percentual na pontuação VAS de prurido, média±SD Semana 16 (n=12)−33,3±35,4 (n=12)−39,3±33,1 (n=13)−55,5±30,3 Semana 64 (n=8)−44,7±32,0 (n=5)−41,3±64,2 (n=6)−47,5±72,7 Alteração percentual na pontuação, média±SD Semana 16 (n=12)−5,9±45,2 (n=12)−27,8±33,6 (n=11)30,4±156,5 Semana 64 (n=8)−62,7±19,4 (n=7)6,3±171,2 (n=7)−52,9±65,2 Alteração percentual na pontuação SCORAD, média±SD Semana 16 (n=10)−12,3±19,2 (n=11)−22,5±25,5 (n=11)−21,6±34,4 Semana 64 (n=6)−40,6±17,9 (n=6)−9,3±86,5 (n=7)−46,2±60,9 Alteração percentual na BSA afetada pela AD, média±SD Semana 16 (n=12)30,1±134,9 (n=12)−6,2±28,1 (n=11)21,4±100,2 Semana 64 (n=8)−33,0±29,6 (n=7)−50,4±59,4 (n=7)−64,6±42,0 Alteração percentual no VAS de distúrbio do sono, média±SD Semana 16 (n=12)−20,5±41,0 (n=12)−46,6±40,1 (n=13)−52,5±33,9 Semana 64 (n=8)−47,2±34,8 (n=5)9,4±162,0 (n=6)−72,5±30,4 Proporção de pacientes com diminuição de ≥4 pontos na pontuação DLQI, ∗ no. (%) Semana 16 (n=12)6 (50) (n=12)8 (67) (n=12)10 (83) Semana 64 (n=8)6 (75) (n=7)8 (86) (n=8)8 (100) * análise Post hoc
[0112] Em pacientes randomizados para receber nemolizumabe durante o período de estudo de 64 semanas, a duração mediana do uso tópico de glicocorticosteroide foi menor com o aumento da dose de nemolizumabe em dose maior ou igual a 0,5 mg/kg, a partir de 27,0 semanas (faixa, 1-62 semanas) no grupo Q4W de 0,1 mg/kg a 8,0 semanas (faixa, 1- 57 semanas) e 7,5 semanas (faixa, 1-59 semanas) nos grupos Q4W de 0,5 e 2,0 mg/kg, respectivamente, e 3,0 semanas (faixa, 1-48 semanas) no grupo Q8W de 2,0 mg/kg (consulte a Tabela 7).
Tabela 7. Duração do uso e dose cumulativa de glicocorticosteroides tópicos durante todo o período do estudo, desde a linha de base (*) até o tratamento global e por potência (*) na população com intenção de tratar que recebeu nemolizumabe na parte A (os dados são mostrados em faixas medianas).
Uso tópico de Nemolizumabe glicocorticosteroid 0,1mg/kgQ 0,5mg/kgQ 2,0mg/kgQ 2,0mg/kgQ es† 4W (n=53) 4W (n=54) 4W (n=52) 8W (n=52) Geral (n=18) (n=17) (n=20) (n=11) 27,0 (1- Duração de uso (sem) 8,0 (1-57) 7,5 (1-59) 3,0 (1-48) 62) Quantidade 137,4 (2- 60,7 (2- 55,8 (1- 44,7 (10- acumulada utilizada
2.245) 822) 1,174) 250) (g) Por potência Muito potente (n=1) (n=2) (n=0) (n=0) 40,0 (40- Duração de uso (sem) 1,0 — — 40) Quantidade 129,1 (60- acumulada utilizada 1,9 — — 198) (g) Potente (n= 13) (n=9) (n=12) (n= 7) 14,0 (2- Duração de uso (sem) 4,0 (1-23) 5,5 (1-24) 3,0 (1-4) 62) Quantidade 72,0 (24- 19,2 (2- 21,2 (1- 32,8 (12- acumulada utilizada
1.015) 38) 166) 200) (g) Moderadamente (n=9) (n=8) (n=6) (n=4) potente 24,0 (3- Duração de uso (sem) 6,0 (2-51) 6,0 (1-59) 2,5 (2-4) 62)
Quantidade 70,2 (3- 63,2 (6- 50,7 (2- acumulada utilizada 7,1 (2-39) 214) 586) 1.174) (g) Fraco (n=3) (n=5) (n=4) (n=4) 28,0 (21- 23,0 (1- Duração de uso (sem) 9,0 (4-13) 3,5 (1-9) 52) 36) Quantidade 581,0 (96- 41,5 (6- 108,1 (18- 11,6 (2- acumulada utilizada 620) 635) 271) 80) (g) Desconhecido (n=4) (n=5) (n=2) (n=3) 22,5 (3- 50,5 (49- 29,0 (4- Duração de uso (sem) 8,0 (3-52) 52) 52) 48) Quantidade 87,4 (33- 9,5 (2- 415,8 (89- 100,0 (45- acumulada utilizada
2.218) 320) 743) 105) (g) †Potência dos glicocorticosteroides tópicos, conforme definido pelo Instituto Nacional de Excelência em Saúde e Cuidados (consulte Atopic eczema in children. Management of atopic eczema in children from birth up to the age of 12 years. Clinical guideline. 2007.
*Os valores de linha de base não estão disponíveis (zero) porque os pacientes não tiveram permissão para usar glicocorticosteroides tópicos potentes ou muito potentes dentro de 2 semanas antes da randomização ou glicocorticosteroides tópicos leves ou moderadamente potentes dentro de 1 semana antes da randomização. O uso de glicocorticosteroides tópicos não foi permitido durante a parte A do estudo, exceto como terapia de resgate na ou após a semana 4.
[0113] A dose mediana cumulativa da terapia tópica com glicocorticosteroides também foi mais baixa com o aumento da dose de nemolizumabe em ou maior que 0,5 mg/kg, de 137,4 g
(faixa, 2-2.245 g) no grupo Q4W de 0,1 mg/kg para 60,7 g
(faixa, 2-822 g), 55,8 g (faixa, 1-1,174 g) e 44,7 g
(variação de 10-250 g) nos grupos 0,5 e 2,0 mg/kg Q4W e 2,0 mg/kg Q8W, respectivamente (consulte a Tabela 7). No entanto,
houve um alto grau de variação entre os pacientes quanto à duração e dose da terapia tópica com glicocorticosteroides,
e o número de pacientes avaliáveis no número total de pacientes que receberam terapia com glicocorticosteroides foi limitado (18/30, 17/24 e 20/27 nos grupos Q4W de 0,1,
0,5 e 2,0 mg/kg, respectivamente, e 11/24 no grupo Q8W de
2,0 mg/kg). A proporção de pacientes que receberam glicocorticosteroides tópicos “muito potentes” foi semelhante entre os grupos, enquanto a proporção de pacientes que receberam agentes “potentes” foi maior no grupo Q4W de nemolizumabe mais baixo (63% [19/30] no grupo de 0,1 mg/kg
, 42% [10/24] no grupo de 0,5 mg/kg e 56% [15/27] no grupo de 2,0 mg/kg). A duração do uso e a dose cumulativa de glicocorticosteroides tópicos em pacientes avaliados tendem a ser menores com o aumento da dose nos pacientes que recebem agentes “potentes”, “moderadamente potentes” e “fracos”
(consulte a Tabela 7); os dados disponíveis eram limitados para agentes “muito potentes”.
[0114] A pontuação total do índice de qualidade de vida em dermatologia (DLQI) diminuiu progressivamente ao longo do estudo em pacientes randomizados para nemolizumabe Q4W e Q8W durante o período de 64 semanas, com uma proporção maior de pacientes demonstrando uma diminuição de 4 pontos ou mais na pontuação total na semana 64 versus semana 12 (FIG. 7, Tabela 4). Uma tendência semelhante foi observada em pacientes que receberam placebo na parte A (consulte a Tabela 6).
[0115] No geral, nenhuma nova preocupação com segurança foi identificada após o uso prolongado de nemolizumabe. Em pacientes randomizados para receber nemolizumabe durante o período do estudo (64 semanas), uma proporção semelhante teve pelo menos 1 AE (83% a 89% dos pacientes) ou pelo menos 1 AE relacionado ao tratamento (37% a 48%) ao longo do curso do estudo (consulte a Tabela 8 abaixo). Os AEs mais comuns nesses pacientes (≥5% dos pacientes randomizados para nemolizumabe durante o período do estudo) foram nasofaringite (27%), exacerbação da AD (25%), aumento da creatina fosfoquinase no sangue (11%), infecção do trato respiratório superior ( 9%), dor de cabeça (8%), edema periférico (6%) e impetigo (6%). Os AEs relacionados ao tratamento mais comuns (≥2% dos pacientes randomizados para nemolizumabe durante todo o período do estudo) foram exacerbação de AD (8%), infecção do trato respiratório superior (4%), nasofaringite (4%), edema periférico (3%), aumento do nível de creatina fosfoquinase no sangue (3%) e reação no local da injeção (2%). Todos os AEs relacionados ao tratamento, exceto nasofaringite e reações no local da injeção, ocorreram com uma incidência um pouco maior no grupo Q4W de 2,0 mg/kg do que nos outros grupos de estudo. A proporção de pacientes randomizados para receber nemolizumabe durante o período de 64 semanas do estudo que apresentaram AEs de início recente diminuiu ao longo do tempo, com a maioria dos AEs relatados nas primeiras 12 semanas do estudo (consulte a Tabela 9 abaixo). A maioria dos AEs durante o estudo foram de intensidade leve ou moderada. As SAEs ocorreram em 9 (17%) pacientes que receberam 2,0 mg/kg de nemolizumabe Q8W versus 3 a 4 (6% a 8%) pacientes nos grupos de tratamento Q4W (consulte a Tabela 8). Seis SAEs relatadas em 5 pacientes foram consideradas relacionadas à terapia do estudo. Cinco pacientes (1 no grupo Q4W de 0,5 mg/kg, 2 no grupo Q4W de 2,0 mg/kg e 2 no grupo Q8W de 2,0 mg/kg) apresentaram 1 SAE de exacerbação da AD, considerada como relacionada ao tratamento em 1 paciente.
Tabela 8. Eventos adversos (AEs) durante o período total de estudo de 64 semanas em pacientes randomizados para nemolizumabe durante todo o período do estudo.
Nemolizumabe
0,1 0,5 2,0 2,0 Placebo* mg/kg mg/kg mg/kg mg/kg (n=53) Q4W Q4W Q4W Q8W (n=53) (n=54) (n=52) (n=52) Período total de exposição 11,4 45,6 42,4 45,1 35,0 (paciente- ano) AEs Pacientes com 36 47 45 45 42 ≥1 AE, no.
Total no. de 105 208 193 211 172 AEs, no.
Evento/100 924,1 455,9 455,1 468,3 491,3 pacientes-ano Nasofaringite 70 70 68 49 60 Exacerbação 70 42 35 36 34 de AD Aumento da creatina 26 11 14 31 11 fosfoquinase no sangue RTI superior 62 18 19 20 14 Dor de cabeça — 13 21 11 9 Edema — 7 7 18 9 periférico Impetigo — 13 7 — 9 SAEs Pacientes com 1 2 2 4 8 ≥1 SAE, no.
Total no. de 1 2 2 6 10 SAEs Evento/100 8,8 4,4 4,7 13,3 28,6 pacientes-ano *Pacientes que receberam placebo durante a parte A
[0116] A proporção de pacientes com SAEs de início recente foi distribuída uniformemente ao longo da duração do estudo (consulte a Tabela 9 abaixo). Após o ajuste para a exposição à droga, as taxas de AEs e SAEs em pacientes randomizados para nemolizumabe durante o período de estudo de 64 semanas foram maiores no grupo Q8W de 2,0 mg/kg do que nos grupos Q4W de 0,1, 0,5 e 2,0 mg/kg (Tabela 10); no entanto, nenhum aumento em AEs específicos foi observado. A descontinuação da terapia do estudo devido a AEs em pacientes randomizados para receber nemolizumabe durante o período de 64 semanas ocorreu em 7 (13%), 3 (6%), 5 (10%) e 6 (12%) pacientes nos grupos nemolizumabe de 0,1, 0,5 e 2,0 mg/kg Q4W e 2,0 mg/kg Q8W, respectivamente (consulte a Tabela 11).
Dez pacientes, todos na parte A, interromperam o estudo prematuramente devido à exacerbação da AD.
Tabela 9. Novos eventos adversos de início (AEs) e eventos adversos graves (SAEs) por período de tempo em pacientes randomizados para receber nemolizumabe durante todo o período do estudo (população de segurança).
Período Qualque 0- >12- >24- >36- >48- Acompanhamen r 12se 24se 36se 48se 64se to Período m m m m m AEs Nemolizumab e, 0,1 mg/kg Q4W
Nº de 53 53 41 38 33 32 51 pacientes Pacientes 47 (89) 37 6 3 1 — — com (70) (15) (8) (3) qualquer AE, no. (%) Nemolizumab e, 0,5 mg/kg Q4W Nº de 54 54 38 34 30 30 49 pacientes Pacientes 46 (85) 37 5 1 — 2 1 (2) com (69) (13) (3) (7) qualquer AE, no. (%) Nemolizumab e, 2,0 mg/kg Q4W Nº de 52 52 39 36 33 32 49 pacientes Pacientes 45 (87) 39 2 1 2 — — com (75) (5) (3) (6) qualquer AE, no. (%) Nemolizumab e, 2,0 mg/kg Q8W Nº de 52 52 35 30 25 20 43 pacientes Pacientes 43 (83) 38 1 3 — — 1 (2) com (73) (3) (10) qualquer AE, no. (%) SAEs Nemolizumab e, 0,1 mg/kg Q4W
Nº de 53 53 41 38 33 32 51 pacientes Pacientes 3 (6) 1 — — 1 — 1 (2) com (2) (3) qualquer SAE, no. (%) Nemolizumab e, 0,5 mg/kg Q4W Nº de 54 54 38 34 30 30 49 pacientes Pacientes 3 (6) — — — — 2 1 (2) com (7) qualquer SAE, no. (%) Nemolizumab e, 2,0 mg/kg Q4W Nº de 52 52 39 36 33 32 49 pacientes Pacientes 4 (8) 3 1 — — — — com (6) (3) qualquer SAE, no. (%) Nemolizumab e, 2,0 mg/kg Q8W Nº de 52 52 35 30 25 20 43 pacientes Pacientes 9 (17) 4 2 1 1 1 1 (2) com (8) (6) (3) (4) (5) qualquer SAE, no. (%)
Tabela 10. Eventos adversos ajustados à exposição (AEs)
representados como o número de eventos por 100 pacientes-
ano, com base na proporção do número observado de eventos com o número total de pacientes-ano de exposição.
Nemolizumabe* 0,1 0,5 2,0 2,0 Placebo† mg/kg mg/kg mg/kg mg/kg (n=53) Q4W Q4W Q4W Q8W (n=53) (n=54) (n=52) (n=52) Período total de exposição 11,4 45,6 42,4 45,1 35,0 (paciente-ano) AEs Pacientes com ≥1 36 47 45 45 42 AE, no. Total no. de AEs, 105 208 193 211 172 no. Evento/100 924,1 455,9 455,1 468,3 491,3 pacientes-ano Nasofaringite 70 70 68 49 60 Exacerbação de AD 70 42 35 36 34 Aumento da creatina 26 11 14 31 11 fosfoquinase no sangue RTI superior 62 18 19 20 14 Dor de cabeça — 13 21 11 9 Edema periférico — 7 7 18 9 Impetigo — 13 7 — 9 SAEs Pacientes com ≥1 1 2 2 4 8 SAE, no. Total no. de SAEs 1 2 2 6 10 Evento/100 8,8 4,4 4,7 13,3 28,6 pacientes-ano
*Pacientes que receberam nemolizumabe durante a parte A e parte B. † Pacientes que receberam placebo durante a parte A.
Tabela 11. Eventos adversos (AEs) que levaram ao abandono do tratamento em pacientes randomizados para nemolizumabe durante todo o período do estudo.
Nemolizumabe 0,1 0,5 2,0 2,0 Evento mg/kg mg/kg mg/kg mg/kg Q4W Q4W Q4W Q8W (n=53) (n=54) (n=52) (n=52) Pacientes com AEs levando ao abandono do 7 (13) 3 (6) 5 (10) 6 (12)∗ tratamento, no. (%) Total no. de eventos 7 5 8 7 Exacerbação de AD 2 3 3 2 Impetigo 1 0 0 1 Erupção variceliforme de 1 0 0 1 Kaposi Linfadenopatia 1 0 1 0 Infecção de pele 0 1 1 0 Asma 1 0 0 0 Ceratoconjuntivite 0 0 1 0 atópica Cisto dérmico 1 0 0 0 Dermatite esfoliativa 0 0 0 1 Erisipela 0 0 1 0 Convulsão Grand mal 0 0 0 1 Reumatismo palindrômico 0 0 1 0 Agitação 0 1 0 0 Taquicardia sinusal 0 0 0 1
*Um paciente se retirou do estudo por causa de um AE após a última injeção do medicamento em estudo e não está listado.
[0117] Em pacientes re-randomizados de placebo para nemolizumabe na parte B, foram relatados AEs em 67% a 92% dos pacientes nos grupos de tratamento (consulte a Tabela 12). Os AEs mais frequentes foram semelhantes aos observados durante o estudo como um todo (consulte a Tabela 12). Um SAE foi relatado em 1 paciente que recebeu placebo durante a parte A. Dois pacientes que receberam placebo durante a parte A interromperam o tratamento por causa de AEs após a randomização com nemolizumabe na parte B. A maioria das reações relacionadas à injeção (IRRs) ocorreu durante a parte A do estudo, sem tendência a um efeito relacionado à dose (12 pacientes tiveram 13 eventos na parte A e 4 pacientes tiveram 5 eventos na parte B). Quase todas as IRRs foram reações locais, predominantemente leves em gravidade, e foram consideradas principalmente relacionadas ao tratamento. Uma IRR resultou na descontinuação do tratamento do estudo (dermatite esfoliativa).
Tabela 12. Eventos adversos (AEs) em pacientes da parte B randomizados para receber placebo na parte A (população de segurança).
Pacientes re-randomizados de placebo Evento para nemolizumabe na parte B
0,1 mg/kg 0,5 mg/kg 2,0 mg/kg Q4W (n = Q4W (n = Q4W (n = 13) 12) 13) Total no. de AEs, 37 27 57 Pacientes com ≥1 AE, no. (%) 9 (69) 8 (67) 12 (92) Relacionado ao tratamento do 4 (31) 1 (8) 4 (31) estudo, no. (%) Pacientes com ≥1 SAE, no. (%) 0 0 1 (8)∗ Relacionado ao tratamento do 0 0 1 (8) estudo, no. (%) Pacientes com AEs levando ao abandono do tratamento, no. 1 (8)† 0 1 (8)‡ (%) Relacionado ao tratamento do 1 (8) 0 1 (8) estudo, no. (%) AEs em ≥2 pacientes, no. (%) Nasofaringite 2 (15) 3 (25) 4 (31) Exacerbação de AD 2 (15) 3 (25) 1 (8) Aumento da creatina 2 (15) 1 (8) 2 (15) fosfoquinase no sangue Dor de cabeça 2 (15) 1 (8) 1 (8) Dor abdominal 1 (8) 0 1 (8) Asma 1 (8) 1 (8) 0 Dor nas costas 0 1 (8) 1 (8) Dermatite de contato 1 (8) 0 1 (8) Contusão 0 0 2 (15) Tosse 1 (8) 0 1 (8) Edema palpebral 1 (8) 0 1 (8) Herpes zóster 0 0 2 (15) Impetigo 1 (8) 1 (8) 0 Otite externa 0 2 (17) 0 Edema periférico 0 0 2 (15) *SAE de diverticulite, †Asma, ‡Hiperreatividade brônquica
Discussão
[0118] Este estudo avaliou a eficácia e a tolerabilidade do nemolizumabe, um mAb anti-receptor de IL- 31 A, para o tratamento de pacientes com AD inadequadamente controlados por terapia tópica. O estudo demonstrou que as melhorias nas medições de prurido, dermatite e sono em comparação ao placebo na parte de 12 semanas do estudo controlada por placebo (parte A) foram mantidas ou aumentadas progressivamente com tratamento a longo prazo por até 64 semanas (fase de extensão: Parte B). De acordo com os resultados da Parte A, embora o estudo não tenha sido projetado para comparar formalmente os diferentes grupos de doses, não havia evidências de que 2,0 mg/kg de nemolizumabe administrado Q4W ou Q8W fosse mais eficaz que a dose de 0,5 mg/kg. Na parte B, foi permitido que os pacientes usassem glicocorticosteroides tópicos leves, sendo permitidos glicocorticosteroides tópicos potentes ou muito potentes como terapia de resgate. Ao longo do estudo, a duração e a dose cumulativa da terapia tópica concomitante com glicocorticosteroides foi menor nos pacientes que receberam doses mais altas (≥0,5 mg/kg) de nemolizumabe; no entanto, um número limitado de pacientes impede qualquer conclusão.
Esses achados propõem que a ausência de uma resposta dependente da dose, que resultaria em maior eficácia com doses mais altas de nemolizumabe, poderia ter sido afetada pelo maior uso da terapia tópica com glicocorticosteroides em pacientes no grupo de 0,1 mg/kg.
[0119] A AD e o prurido associado prejudicam a qualidade de vida (QoL) em pacientes com a doença. A redução nas pontuações do índice de qualidade de vida em dermatologia (DLQI) observada durante a Parte A do estudo foi mantida durante toda a extensão de longo prazo, sugerindo um alívio prolongado do efeito dos sintomas na vida diária. Esses achados são consistentes com a melhora precoce do prurido observada na semana 1 do tratamento com nemolizumabe na Parte A do estudo.
[0120] No geral, nemolizumabe foi bem tolerado por 64 semanas. O perfil de segurança foi comparável ao observado na Parte A, sem novos AEs observados no estudo de extensão.
A incidência de IRRs foi menor na Parte B, sugerindo que a tolerabilidade às injeções de nemolizumabe melhorou ao longo do tempo.
[0121] Em resumo, o nemolizumabe foi eficaz e bem tolerado quando administrado por até 64 semanas em pacientes com AD moderada a grave que é inadequadamente controlada pela terapia tópica anterior. O tratamento com nemolizumabe resultou em reduções clinicamente significativas de prurido e dermatite. Não foram identificadas novas preocupações de segurança com o uso prolongado de nemolizumabe.

Claims (40)

REIVINDICAÇÕES
1. Método para tratar seletivamente dermatite atópica em um sujeito com uma ou mais escoriações na pele, o método caracterizado pelo fato de que compreende administrar uma quantidade eficaz de nemolizumabe ou um equivalente do mesmo ao sujeito.
2. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que as escoriações na pele são moderadas a graves.
3. Método, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que as escoriações na pele receberam uma pontuação de pelo menos 2 na escala SCORAD.
4. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que a quantidade eficaz de nemolizumabe ou o equivalente do mesmo é de cerca de 0,01 mg/kg a cerca de 0,1 mg/kg, cerca de 0,1 mg/kg a cerca de 0,5 mg/kg, cerca de 0,5 mg/kg a cerca de 1,5 mg/kg, cerca de 1,5 mg/kg a cerca de 2,5 mg/kg, ou cerca de 2,5 mg/kg a cerca de 10 mg/kg.
5. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que o nemolizumabe ou o equivalente do mesmo é administrado por uma via tópica ou parenteral.
6. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que o nemolizumabe ou o equivalente do mesmo é administrado por via subcutânea.
7. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que o nemolizumabe ou o equivalente é administrado uma vez por semana, uma vez a cada duas semanas, uma vez a cada três semanas, uma vez a cada quatro semanas, uma vez a cada cinco semanas, uma vez a cada seis semanas, uma vez a cada sete semanas ou uma vez a cada oito semanas.
8. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que é para uso no tratamento de dermatite atópica em um sujeito determinado como tendo uma ou mais escoriações na pele, a composição compreendendo nemolizumabe ou um equivalente do mesmo.
9. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 8, caracterizada pelo fato de que as escoriações na pele são moderadas a graves.
10. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 8 ou 9, caracterizada pelo fato de que as escoriações na pele receberam uma pontuação de pelo menos 2 na escala SCORAD.
11. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 8 a 10, caracterizada pelo fato de que compreende ainda um transportador.
12. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 8, caracterizada pelo fato de que o transportador é um transportador farmaceuticamente aceitável.
13. Uso de nemolizumabe ou um equivalente do mesmo, caracterizado pelo fato de que é na fabricação de um medicamento para o tratamento de dermatite atópica em um sujeito com uma ou mais escoriações na pele.
14. Uso, de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que as escoriações na pele são moderadas a graves.
15. Uso, de acordo com a reivindicação 13 ou 14, caracterizado pelo fato de que as escoriações na pele receberam uma pontuação de pelo menos 2 na escala SCORAD.
16. Método para identificar um sujeito com dermatite atópica que provavelmente responderá ao tratamento com nemolizumabe ou um equivalente do mesmo, o método caracterizado pelo fato de que compreende detectar uma ou mais escoriações da pele do sujeito.
17. Método, de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo fato de que compreende ainda pontuar as escoriações como leve, moderada ou grave.
18. Método, de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo fato de que compreende ainda pontuar as escoriações como 1, 2 ou 3 de acordo com a escala SCORAD.
19. Método, de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelo fato de que compreende ainda identificar o sujeito com probabilidade de responder ao tratamento com nemolizumabe ou um equivalente do mesmo se forem detectadas uma ou mais escoriações de moderada a grave.
20. Método, de acordo com a reivindicação 18, caracterizado pelo fato de que compreende ainda identificar o sujeito com probabilidade de responder ao tratamento com nemolizumabe ou um equivalente do mesmo se uma ou mais escoriações forem pontuadas como 2 ou 3 de acordo com a escala SCORAD.
21. Método, de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo fato de que compreende ainda administrar uma quantidade eficaz de nemolizumabe ou um equivalente do mesmo ao sujeito identificado como suscetível a responder ao tratamento com nemolizumabe ou um equivalente do mesmo.
22. Método, de acordo com a reivindicação 21, caracterizado pelo fato de que a quantidade eficaz de nemolizumabe ou o equivalente do mesmo é de cerca de 0,01 mg/kg a cerca de 0,1 mg/kg, cerca de 0,1 mg/kg a cerca de 0,5 mg/kg, cerca de 0,5 mg/kg a cerca de 1,5 mg/kg, cerca de 1,5 mg/kg a cerca de 2,5 mg/kg, ou cerca de 2,5 mg/kg a cerca de 10 mg/kg.
23. Método, de acordo com a reivindicação 21 ou 22, caracterizado pelo fato de que o nemolizumabe ou o equivalente do mesmo é administrado por uma via tópica ou parenteral.
24. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 21 a 23, caracterizado pelo fato de que o nemolizumabe ou o equivalente do mesmo é administrado por via subcutânea.
25. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 21 a 24, caracterizado pelo fato de que o nemolizumabe ou o equivalente é administrado uma vez por semana, uma vez a cada duas semanas, uma vez a cada três semanas, uma vez a cada quatro semanas, uma vez a cada cinco semanas, uma vez a cada seis semanas, uma vez a cada sete semanas ou uma vez a cada oito semanas.
26. Método para tratar um paciente com dermatite atópica, o método, caracterizado pelo fato de que compreende: (a) rastrear o paciente com dermatite atópica em busca de um ou mais escoriações na pele; e (b) tratar o paciente rastreado na etapa (a) administrando uma quantidade eficaz de nemolizumabe ou um equivalente do mesmo.
27. Método, de acordo com a reivindicação 26, caracterizado pelo fato de que as escoriações na pele são moderadas a graves.
28. Método, de acordo com a reivindicação 26, caracterizado pelo fato de que as escoriações na pele receberam uma pontuação de pelo menos 2 na escala SCORAD.
29. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 26 a 28, caracterizado pelo fato de que a quantidade eficaz de nemolizumabe ou o equivalente do mesmo é de cerca de 0,01 mg/kg a cerca de 0,1 mg/kg, cerca de 0,1 mg/kg a cerca de 0,5 mg/kg, cerca de 0,5 mg/kg a cerca de 1,5 mg/kg, cerca de 1,5 mg/kg a cerca de 2,5 mg/kg, ou cerca de 2,5 mg/kg a cerca de 10 mg/kg.
30. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 26 a 29, caracterizado pelo fato de que a quantidade eficaz de nemolizumabe ou o equivalente do mesmo é administrada por uma via tópica ou parenteral.
31. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 26 a 30, caracterizado pelo fato de que a quantidade eficaz de nemolizumabe ou o equivalente do mesmo é administrada por via subcutânea.
32. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 26 a 31, caracterizado pelo fato de que o nemolizumabe ou o equivalente é administrado uma vez por semana, uma vez a cada duas semanas, uma vez a cada três semanas, uma vez a cada quatro semanas, uma vez a cada cinco semanas, uma vez a cada seis semanas, uma vez a cada sete semanas ou uma vez a cada oito semanas.
33. Método para melhorar a qualidade do sono em um sujeito que sofre de dermatite atópica e com um ou mais escoriações na pele, o método, caracterizado pelo fato de que compreende administrar uma quantidade eficaz de nemolizumabe ou um equivalente do mesmo ao sujeito.
34. Método, de acordo com a reivindicação 33, caracterizado pelo fato de que as escoriações na pele são moderadas a graves.
35. Método, de acordo com a reivindicação 33, caracterizado pelo fato de que as escoriações na pele receberam uma pontuação de pelo menos 2 na escala SCORAD.
36. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 33 ou 35, caracterizado pelo fato de que a quantidade eficaz de nemolizumabe ou o equivalente do mesmo é de cerca de 0,01 mg/kg a cerca de 0,1 mg/kg, cerca de 0,1 mg/kg a cerca de 0,5 mg/kg, cerca de 0,5 mg/kg a cerca de 1,5 mg/kg, cerca de 1,5 mg/kg a cerca de 2,5 mg/kg, ou cerca de 2,5 mg/kg a cerca de 10 mg/kg.
37. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 33 a 36, caracterizado pelo fato de que o nemolizumabe ou o equivalente do mesmo é administrado por uma via tópica ou parenteral.
38. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 33 a 37, caracterizado pelo fato de que o nemolizumabe ou o equivalente do mesmo é administrado por via subcutânea.
39. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 33 a 38, caracterizado pelo fato de que o nemolizumabe ou o equivalente é administrado uma vez por semana, uma vez a cada duas semanas, uma vez a cada três semanas, uma vez a cada quatro semanas, uma vez a cada cinco semanas, uma vez a cada seis semanas, uma vez a cada sete semanas ou uma vez a cada oito semanas.
40. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 33 a 39, caracterizado pelo fato de que uma melhoria da qualidade do sono é determinada pela detecção de uma melhoria em um ou mais dos seguintes: tempo de latência no início do sono, tempo total de sono, eficiência do sono ou tempo de acordar após o início do sono.
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