BR112020014177A2 - Composto de amida heterocíclica nitrogenada, e uso do mesmo para finalidades médicas - Google Patents

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Takaki Maeba
Koichi Suzawa
Masayuki Kotoku
Ritsuki MASUO
Dai Motoda
Nobutaka Yamaoka
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Abstract

a presente invenção refere-se a um composto tendo uma atividade inibidora de pdhk e útil para o tratamento ou profilaxia de diabetes (diabetes tipo 1, diabetes tipo 2 etc.), síndrome de resistência à insulina, síndrome metabólica, hiperglicemia, hiperlactacidemia, complicações diabéticas (neuropatia diabética, retinopatia diabética, nefropatia diabética, catarataetc.), insuficiência cardíaca (insuficiência cardíaca aguda, insuficiência cardíaca crônica), cardiomiopatia, isquemia do miocárdio, infarto do miocárdio, angina de peito, dislipidemia, aterosclerose, doença arterial periférica, claudicação intermitente, doença pulmonar obstrutiva crônica, isquemia cerebral, apoplexia cerebral, doença mitocondrial, encefalomiopatia mitocondrial, câncer, hipertensão pulmonar ou mal de alzheimer. a presente invenção refere-se a um composto da fórmula [i-a] ou da fórmula [ii], ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo: em que cada símbolo significa o mesmo que aquele descrito no relatório descritivo.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COM- POSTO DE AMIDA HETEROCÍCLICA NITROGENADA, E USO DO MESMO PARA FINALIDADES MÉDICAS". Campo Técnico
[001] A presente invenção se refere a uma amida heterocíclica contendo nitrogênio e um uso farmacêutico da mesma. Mais particu- larmente, a presente invenção se refere a uma amida heterocíclica contendo nitrogênio ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo tendo uma atividade inibidora de piruvato desidrogenase quinase (aqui abaixo a ser abreviado como PDHK), uma composição farmacêutica contendo a mesma, um agente terapêutico ou profilático contendo o mesmo para diabetes (diabetes tipo 1, diabetes tipo 2 etc.), síndrome de resistência à insulina, síndrome metabólica, hiperglicemia, hiperlac- tacidemia, complicações diabéticas (neuropatia diabética, retinopatia diabética, nefropatia diabética, catarata etc.), insuficiência cardíaca (insuficiência cardíaca aguda, insuficiência cardíaca crônica), cardio- miopatia, isquemia do miocárdio, infarto do miocárdio, angina de peito, dislipidemia, aterosclerose, doença arterial periférica, claudicação in- termitente, doença pulmonar obstrutiva crônica, isquemia cerebral, apoplexia cerebral, doença mitocondrial, encefalomiopatia mitocondri- al, câncer, hipertensão pulmonar ou mal de Alzheimer, e similar. Antecedentes da Técnica
[002] Em tecidos, para reação usando energia tais como biossín- tese, transporte ativo, contração muscular e similar, a energia é forne- cida pela hidrólise de adenosina trifosfato (ATP). ATP é produzido pe- la oxidação de combustível metabólico que rende mais energia, tal como glicose e ácidos graxos livres. Em tecidos oxidativos como mús- culo, ATP é principalmente produzido a partir de acetil-CoA que entra no ciclo do ácido cítrico. Acetil-CoA é produzido pela oxidação de gli- cose através da via glicolítica ou fº oxidação de ácido graxo livre. Uma enzima que tem um papel pivotal no controle da produção de acetil- CoA a partir da glicose é piruvato desidrogenase (aqui abaixo a ser abreviada como PDH). PDH catalisa a redução de nicotinamida ade- nina dinucleotídeo (NAD) a NADH, simultaneamente com oxidação de ácido pirúvico em acetil-CoA e dióxido de carbono (por exemplo, do- cumentos não patente 1, 2).
[003] PDH é um complexo de multienzima consistindo em três componentes da enzima (E1, E2 e E3) e algumas subunidades locali- zadas na matriz mitocondrial. E1, E2 e E3 são responsáveis pela des- carboxilação de ácido pirúvico, produção de acetil-CoA e redução de NAD em NADH, respectivamente.
[004] Duas classes de enzima tendo função reguladora se ligam a PDH. Uma é PDHK, que é uma proteína quinase que tem especifi- cidade a PDH. O papel da mesma é inativar a subunidade Ela do complexo de PDH através da fosforilação. A outra é PDH fosfatase, que é uma proteína fosfatase específica que ativa PDH através da desfosforilação da subunidade E1la. A proporção de PDH em seu es- tado ativo (desfosforilado) é determinada pelo equilíbrio da atividade da quinase e atividade da fosfatase. A atividade da quinase é regulada pela concentração relativa de substratos metabólicos. Por exemplo, a atividade de quinase é ativada por um aumento nas razões de NADH/NAD, acetil-CoA/CoA e ATP/adenosina difosfato (ADP), e inibi- da por ácido pirúvico (por exemplo, documento não patente 3).
[005] Nos tecidos dos mamíferos, 4 tipos de isoenzimas de PDHK são identificados. Particularmente, PDHK2 é expressada em uma ampla gama de tecidos incluindo o fígado, músculos esqueletais e tecidos adiposos envolvidos no metabolismo da glicose. Além do mais, uma vez que PDHK2 mostra comparativamente alta sensibilida- de à ativação com NADH/NAD ou acetil-CoA/CoA aumentados e inibi- ção pelo ácido pirúvico, o envolvimento em uma regulação de curto tempo do metabolismo da glicose é sugerido (por exemplo, documento não patente 4).
[006] Além disso, PDHK1 é expressada em grandes quantidades no músculo cardíaco, músculo esqueletal, célula B pancreática e simi- lar. Além do mais, uma vez que a expressão de PDHK1 é induzida através da ativação do fator induzível de hipóxia (HIF) 1 no estado is- quêmico, o seu envolvimento em doenças isquêmicas e doenças can- cerosas é sugerido (por exemplo, documento não patente 5).
[007] Em doenças tais como diabetes (tipo 1) dependente de in- sulina, diabetes (tipo 2) não dependente de insulina e e similar, a oxi- dação dos lipídios é promovida com a redução simultânea da utiliza- ção da glicose. Esta redução na utilização da glicose é um dos fatores que causam a hiperglicemia. Quando o metabolismo da glicose oxida- tiva diminui na diabetes do tipo 1 e tipo 2 e obesidade, a atividade de PDH também diminui. Ele sugere envolvimento da atividade reduzida de PDH na utilização reduzida da glicose em diabetes do tipo 1 e tipo 2 (por exemplo, documentos não patente 6, 7).
[008] Pelo contrário, a gliconeogênese hepática é aumentada na diabetes do tipo 1 e tipo 2, o que também forma um fator que causa hiperglicemia. A atividade reduzida de PDH aumenta a concentração de ácido pirúvico, que por sua vez aumenta a disponibilidade de ácido lático como um substrato para a gliconeogênese hepática. Ele sugere o possível envolvimento da atividade reduzida de PDH na gliconeogê- nese aumentada em diabetes do tipo 1 e tipo 2 (por exemplo, docu- mentos não patente 8, 9).
[009] Quando PDH é ativada pela inibição de PDHK, considera- se que a taxa da oxidação da glicose aumenta. Como um resultado, a utilização da glicose no corpo é promovida e a gliconeogênese hepáti- ca é suprimida, pela qual espera-se que a hiperglicemia em diabetes do tipo 1 e tipo 2 melhore (por exemplo, documentos não patente 10,
11,12).
[0010] Um outro fator contribuindo para a diabetes é a secreção de insulina insuficiente, que é conhecida por estar associada com a ativi- dade reduzida de PDH em células Bº pancreáticas, e a indução de PDHK41, 2 e 4 (por exemplo, documentos não patente 13, 14).
[0011] Além disso, a hiperglicemia sustentada devido à diabetes é conhecida por causar complicações tais como neuropatia diabética, retinopatia diabética, nefropatia diabética e similar. A tiamina e ácido a-lipoico contribuem para a ativação de PDH como coenzimas. A tia- mina e ácido a-lipoico, ou derivados de tiamina e derivados de ácido a- lipoico mostram ter um efeito promissor no tratamento de complica- ções diabéticas. Sendo assim, espera-se que a ativação de PDH me- lhore as complicações diabéticas (por exemplo, documentos não pa- tente 15, 16).
[0012] Sob condições isquêmicas, o suprimento limitado de oxigê- nio reduz a oxidação de ambas a glicose e ácido graxo e reduz a quantidade de ATP produzido por fosforilação oxidativa nos tecidos. Na ausência de oxigênio suficiente, o nível de ATP é mantido através da glicólise anaeróbica promovida. Como um resultado, o ácido lático aumenta e o pH intracelular diminui. Mesmo que as células tentem manter a homeostase iônica através do consumo de energia, o nível de ATP anormalmente baixo e osmolaridade celular interrompida le- vam à morte celular. Além disso, a quinase de ativação de adenosina monofosfato ativada em um estado isquêmico inativa acetil-CoA car- boxilase através da fosforilação. Os níveis de malonil-CoA total no te- cido diminuem, a atividade de carnitina palmitoiltransferase-l é portan- to aumentada e a oxidação de ácido graxo é favorecida sobre a oxida- ção da glicose ao permitir o transporte de acil-CoA na mitocôndria. À oxidação da glicose é capaz de render mais ATP por molécula de oxi- gênio do que a oxidação de ácidos graxos. Sob condições isquêmicas,
deste modo, quando o metabolismo da energia se torna dominante na oxidação da glicose pela ativação de PDH, considera-se que a capaci- dade de manter o nível de ATP deve ser aumentada (por exemplo, do- cumento não patente 17).
[0013] Além disso, uma vez que a ativação de PDH causa oxida- ção de ácido pirúvico produzido por glicólise, e reduzindo a produção de ácido lático, considera-se que o gasto puro de prótons seja reduzi- do em tecidos isquêmicos. Consequentemente, espera-se que a ativa- ção de PDH através da inibição de PDHK aja de forma protetora em doenças isquêmicas tais como isquemia do músculo cardíaco (por exemplo, documentos não patente 18, 19).
[0014] Considera-se que um fármaco que ative PDH através da inibição de PDHK diminua a produção de lactato já que ele promove o metabolismo de piruvato. Assim, espera-se que o referido fármaco se- ja útil para o tratamento de hiperlactacidemia tal como doença mito- condrial, encefalomiopatia mitocondrial e sepse (por exemplo, docu- mento não patente 20).
[0015] Em células cancerosas, a expressão de PDHK1 ou 2 au- menta. Em células cancerosas, além do mais, a produção de ATP através da fosforilação oxidativa diminui e a produção de ATP através da glicólise anaeróbica em citoplasma aumenta. Espera-se que a ati- vação de PDH através da inibição de PDHK promova fosforilação oxi- dativa em mitocôndria, e aumente a produção de oxigênio ativo, que induzirá apoptose de células cancerosas. Deste modo, a ativação de PDH através da inibição de PDHK é útil no tratamento de doenças cancerosas (por exemplo, documento não patente 21).
[0016] A hipertensão pulmonar é caracterizada por pressão san- guínea elevada causada pelo estreitamento parcial da artéria pulmonar devido à proliferação celular na mesma. Na hipertensão pulmonar, deste modo, espera-se que a ativação de PDH na célula da artéria pulmonar promova a fosforilação oxidativa em mitocôndria, aumente a produção de oxigênio ativo, e induza a apoptose das células da artéria pulmonar. Deste modo, a ativação de PDH pela inibição de PDHK é considerada útil para o tratamento de hipertensão pulmonar, por exemplo, hipertensão arterial pulmonar (por exemplo, documento não patente 22).
[0017] A produção de energia e o metabolismo da glicose no cére- bro diminui no mal de Alzheimer, e também, a atividade de PDH dimi- nui. Quando a atividade de PDH diminui, a produção de acetil CoA diminui. Acetil CoA é utilizada para a produção de ATP no sistema de transporte de elétrons através do ciclo de ácido cítrico. Acetil COoA também é um material de partida para sintetizar acetilcolina, que é um dos neurotransmissores. Deste modo, considera-se que a atividade de PDH cerebral reduzida no mal de Alzheimer cause morte celular neu- ronal devido à produção reduzida de ATP. Além do mais, considera- se que a síntese de acetilcolina, que é o transmissor para nervo coli- nérgico, seja inibida para induzir a deterioração de memória e similar. Espera-se que a ativação de PDH no cérebro aumente a produção de energia e a síntese de acetilcolina no mal de Alzheimer. Deste modo, a ativação de PDH pela inibição de PDHK é considerada útil para o tra- tamento do mal de Alzheimer (por exemplo, documentos não patente 23,24).
[0018] Verificou-se que ácido dicloroacético, que é um fármaco que tem uma ação de ativação de PDH, proveja efeitos promissores para o tratamento de diabetes, isquemia do miocárdio, infarto do mio- cárdio, angina pectoris, insuficiência cardíaca, hiperlactacidemia, is- quemia cerebral, apoplexia cerebral, doença arterial periférica, doença pulmonar obstrutiva crônica, doença cancerosa e hipertensão pulmo- nar (por exemplo, documentos não patente 10, 18, 20, 22, 25, 26, 27).
[0019] A partir dos achados anteriores, um inibidor de PDHK é considerado útil para o tratamento ou profilaxia de doenças que se re- ferem à utilização do distúrbio da glicose, por exemplo, diabetes (dia- betes tipo 1, diabetes tipo 2 etc.), síndrome de resistência à insulina, síndrome metabólica, hiperglicemia, hiperlactacidemia, complicações diabéticas (neuropatia diabética, retinopatia diabética, nefropatia dia- bética, catarata, etc.). Além do mais, um inibidor de PDHK é conside- rado útil para o tratamento ou profilaxia de doenças causadas pelo su- primento de energia limitado aos tecidos, por exemplo, insuficiência cardíaca (insuficiência cardíaca aguda, insuficiência cardíaca crônica), cardiomiopatia, isquemia do miocárdio, infarto do miocárdio, angina de peito, dislipidemia, aterosclerose, doença arterial periférica, claudica- ção intermitente, doença pulmonar obstrutiva crônica, isquemia cere- bral e apoplexia cerebral. Além do mais, um inibidor de PDHK é con- siderado útil para o tratamento ou profilaxia de doença mitocondrial, encefalomiopatia mitocondrial, câncer, hipertensão pulmonar e similar.
[0020] Deste modo, um inibidor de PDHK é considerado útil para o tratamento ou profilaxia de diabetes (diabetes tipo 1, diabetes tipo 2 etc.), síndrome de resistência à insulina, síndrome metabólica, hiper- glicemia, hiperlactacidemia, complicações diabéticas (neuropatia dia- bética, retinopatia diabética, nefropatia diabética, catarata, etc.), insufi- ciência cardíaca (insuficiência cardíaca aguda, insuficiência cardíaca crônica), cardiomiopatia, isquemia do miocárdio, infarto do miocárdio, angina de peito, dislipidemia, aterosclerose, doença arterial periférica, claudicação intermitente, doença pulmonar obstrutiva crônica, isque- mia cerebral, apoplexia cerebral, doença mitocondrial, encefalomiopa- tia mitocondrial, câncer, hipertensão pulmonar ou mal de Alzheimer. Lista de Documentos Documentos não Patente
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[0024] Documento não patente 4: Bowker-Kinley MM, Davis WI, Wu P, Harris RA, Popov KM. Evidence for existence of tissue-specific regulation of the mammalian piruvate dehydrogenase complex. Bio- chem J. 1998 Jan 1; 329 (Pt 1):191-6.
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[0026] Documento não patente 6: Morino K, Petersen KF, Dufour S, Befroy D, Frattini J, Shatzkes N, et al. Reduced mitochondrial densi- ty and increased IRS-1 serine phosphorylation in muscle of insulin- resistant offspring of type 2 diabetic parents. J Clin Invest. 2005 Dec; 115(12):3587-93.
[0027] Documento não patente 7: Caterson ID, Fuller SJ, Randle PJ. Effect of the fatty acid oxidation inhibitor 2-tetradecylglycidic acid on piruvate dehydrogenase complex activity in starved and alloxan- diabetic rats. Biochem J. 1982 Oct 15; 208(1):53-60.
[0028] Documento não patente 8: Boden G, Chen X, Stein TP. Gluconeogenesis in moderately and severely hyperglycemic patients with type 2 diabetes mellitus. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2001 Jan; 280(1):E23-30.
[0029] Documento não patente 9: Shangraw RE, Fisher DM.
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[0030] Documento não patente 10: Stacpoole PW, Moore GW, Kornhauser DM. Metabolic effects of dichloroacetate in patients with diabetes mellitus and hyperlipoproteinemia. NEngl J Med. 1978 Mar 9; 298(10):526-30.
[0031] Documento não patente 11: Mayers RM, Leighton B, Kil- gour E. PDH kinase inhibitors: anovel therapy for Type Il diabetes? Bi- ochem Soc Trans. 2005 Apr; 33(Pt 2):367-70.
[0032] Documento não patente 12: Jeoung NH, Rahimi Y, Wu P, Lee WN, Harris RA. Fasting induces Kketoacidosis and hypothermia in PDHK2/PDHK4-double-knockout mice. Biochem J.2012 May 1; 443(3):829-39.
[0033] Documento não patente 13: Zhou YP, Berggren PO, Grill V. A fatty acid-induced decrease in piruvate dehydrogenase activity is an important determinant of beta-cell dysfunction in the obese diabetic db/db mouse. Diabetes. 1996 May; 45(5):580-6.
[0034] Documento não patente 14: Xu J, Han J, Epstein PN, Liu YQ. Regulation of PDK mRNA by high fatty acid and glucose in pan- creatic islets. Biochem Biophys Res Commun. 2006 Jun 9; 344(3):827-
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[0035] Documento não patente 15: Benfotiamine. Monograph. Al- tern Med Rev. 2006 Sep; 11(3):238-42.
[0036] Documento não patente 16: Vallianou N, Evangelopoulos A, Koutalas P. Alpha-lipoic Acid and diabetic neuropathy. Rev Diabet Stud. 2009 Winter; 6(4):230-6.
[0037] Documento não patente 17: Ussher JR, Lopaschuk GD. The malonyl CoA axis as a potential target for treating ischaemic heart disease. Cardiovasc Res. 2008 Jul 15; 79(2):259-68.
[0038] Documento não patente 18: Wargovich TJ, MacDonald RG,
Hill JA, Feldman RL, StacpoolePW, Pepine CJ. Myocardial metabolic and hemodynamic effects of dichloroacetate in coronary artery di- sease. Am J Cardiol. 1988 Jan 1; 61(1):65-70.
[0039] Documento não patente 19: Taniguchi M, Wilson C, Hunter CA, Pehowich DJ, Clanachan AS, Lopaschuk GD. Dichloroacetate im- proves cardiac efficiency after ischemia independent of changes in mi- tochondrial proton leak. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2001 Apr; 280(4):H1762-9.
[0040] Documento não patente 20: Stacpoole PW, Nagaraja NV, Hutson AD. Efficacy of dichloroacetate as a lactate-lowering drug. J Clin Pharmacol. 2003 Jul; 43(7):683-91.
[0041] Documento não patente 21: Bonnet S, Archer SL, Allalunis- Turner J, Haromy A, Beaulieu C, Thompson R, et al. A mitochondria- K+ channel axis is suppressed in cancer and its normalization promo- tes apoptosis and inhibits cancer growth. Cancer Cell.2007 Jan; 11(1):37-51.
[0042] Documento não patente 22: McMurtry MS, Bonnet S, Wu X, Dyck JR, Haromy A, Hashimoto K, et al. Dichloroacetate prevents and reverses pulmonar hypertension by inducing pulmonary artery smooth muscle cell apoptosis. Circ Res. 2004 Oct 15; 95(8):830-40.
[0043] Documento não patente 23: Saxena U. Bioenergetics breakdown in Alzheimer's disease: targets for new therapies. Int J Physiol Pathophysiol Pharmacol. 2011; 3(2):133-9.
[0044] Documento não patente 24: Stacpoole PW. The piruvate dehydrogenase complex as a therapeutic target for age-related disea- ses. Aging Cell. 2012 Jun; 11(3):371-7.
[0045] Documento não patente 25: Marangos PJ, Turkel CC, Dzi- ewanowska ZE, Fox AW. Dichloroacetate and cerebral ischaemia the- rapeutics. Expert Opin Investig Drugs. 1999 Apr; 8(4):373-82.
[0046] Documento não patente 26: Calvert LD, Shelley R, Singh
SJ, Greenhaff PL, Bankart J, Morgan MD, et al. Dichloroacetate enhances performance and reduces blood lactate during maximal cycle exercise in chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med. 2008 May 15; 177(10):1090-4.
[0047] Documento não patente 27: Flavin DF. Non-Hodgkin's Lymphoma Reversal with Dichloroacetate. J Oncol. Hindawi Publishing Corporation Journal of Oncology Volume 2010, Article ID 414726, 4 pages doi:10.1155/2010/414726. Sumário da Invenção
[0048] A presente invenção é como a seguir.
[0049] [1] Um composto da fórmula [|-a] ou da fórmula [Il], ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo: (RA A |: aô 9 Í > n.e. 9H Hs A PEA e x A F À — 9 1a o Rm II-a) Rº maca PM FR R Co) ND ) XY v
F NX N 7 HS AA Nossi UM)
[0050] em que
[0051] uma ligação em uma linha pontilhada é uma ligação única ou uma ligação dupla,
[0052] X' é um átomo de carbono, um átomo de nitrogênio ou um átomo de oxigênio
[0053] X? é um átomo de carbono ou um átomo de nitrogênio,
[0054] R'º é C14 alquila ou C14 alquilcarbonila,
[0055] R? é halogênio, ciano ou C14 alquila,
[0056] mé Olou,
[0057] n é O, 1 ou 2, quando n é 2, cada R? é o mesmo ou diferen- te,
[0058] AI, A?, A3, Aº, A5, A6 e A7 são cada independentemente se- lecionado a partir de um átomo de carbono, um átomo de nitrogênio e um átomo de oxigênio Aº é selecionado a partir de um átomo de car- bono e um átomo de nitrogênio, e um número total do átomo de nitro- gênio e o átomo de oxigênio contido em uma fórmula estrutural parcial:
ES peso
PA "SO
[0059] é 0,1,20u3,
[0060] tédoul,
[0061] ré 0,1 ou2,eumtotal deteré 1 ou2,
[0062] wéOoul,
[0063] Rº e Rº são cada independentemente hidrogênio ou C14 alquila,
[0064] Cy é
[0065] (1) (i) Ca. cicloalquila ou (ii) heterociclila saturada ou parci- almente saturada de 4 a 6 membros tendo um átomo de nitrogênio, a Ca Cicloalquila e a heterociclila saturada ou parcialmente saturada é opcionalmente substituída por um substituinte independentemente se- lecionado a partir do grupo consistindo em C14 alquila e oxo, ou
[0066] (2) (i) fenila ou (ii) heteroarila de 5 ou 6 membros tendo 1, 2 ou 3 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em um átomo de nitrogênio e um átomo de oxigênio, a fenila e heteroarila são opcionalmente substituídas por 1 ou 2 substi- tuintes independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em halogênio, ciano, carbóxi, C1-4 alquila, haloC14 alquila e Ca.« ciclo- alquila,
[0067] Cy? é
[0068] (1) (i) Ca.6 cicloalquila ou (ii) heterociclila saturada de 4 a 6 membros tendo 1 ou 2 heteroátomos independentemente seleciona- dos a partir do grupo consistindo em um átomo de nitrogênio e um átomo de oxigênio e a C3.6 cicloalquila e e a heterociclila saturada são opcionalmente substituídas por 1 ou 2 substituintes independentemen- te selecionados a partir do grupo consistindo em halogênio, hidróxi e C1-4 alquila, ou
[0069] (2) (i) fenila ou (ii) heteroarila de 5 ou 6 membros tendo 1, 2, 3 ou 4 átomos de nitrogênio, e a fenila e a heteroarila são opcional- mente substituídas por 1 ou 2 substituintes independentemente seleci- onados a partir do grupo consistindo em halogênio, ciano, C1-« alquila, C1-4 alcóxi e C14 alquilsulfonila, e
[0070] vébõoul.
[0071] [2] O composto de [1] em que X' é um átomo de carbono, e X? é um átomo de nitrogênio, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0072] [3] O composto de [1] ou [2] em que, na fórmula [l-a], o nú- mero total de átomo de nitrogênio e átomo de oxigênio contido na fór- mula parcial estrutural: AÍe=-A5 A »
A AA af
[0073] em que cada símbolo é como definido em [1], é 2, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0074] [4] O composto de qualquer um de [1] a [3], que é um com- posto da fórmula [I-b]:
(R?% RR Da Fa
IEA i UA “Ro II-b]
[0075] em que cada símbolo é como definido em [1], ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0076] [5] O composto de [1] em que v é O, ou um sal farmaceuti- camente aceitável do mesmo.
[0077] [6] O composto de [1] ou [5] em que Cy' é heteroarila de 5 ou 6 membros tendo 1, 2 ou 3 heteroátomos independentemente sele- cionados a partir do grupo consistindo em um átomo de nitrogênio e um átomo de oxigênio e a heteroarila é opcionalmente substituída por 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em halogênio, ciano, C14 alquila, haloC1-1 alquila eC3.6 ci- cloalquila, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0078] [7] O composto de qualquer um de [1], [5] e [6] em que Cy? é
[0079] (1) Ca. cicloalquila opcionalmente substituída por 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados a partir do grupo con- sistindo em halogênio, hidróxi e C1-4 alquila, ou
[0080] (2) fenila opcionalmente substituída por 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em halogênio, ciano, C1-4 alquila, C1-4 alcóxi e C14 alquilsulfonila, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0081] [8] Um composto selecionado a partir das seguintes fórmu- las:
F PF
CH O Ha, OH js HseQOM fo ANN N er N FF NDA o FF NE 9
HG HC, N —=N 3% N Ho NÃ - SH; NOS F H3C, OH Y W H3C, OH Y = er N NAN N F FF 27 9 A NI 9 H3G H3C A AN =N AN cH NS = CH3 N F H3Ca OH L = HaCa OH Y L
NAN N ANA N F F NI 9 F NU 9 F Z=N
N N H3C H3C-Nº H3C-Nº H3GOH aC Ha NºS Hc. OH" ki NºS ANE N e N Cc 2 DA > F DX o
Y ZN ZN 2 AÊ N N W )) H3C / H3;C H;C-Nº so '3 N / He sl SONS N
EA N ANE N FNT O FNT O N RN
N N H3C 7 H3C 1 He, OH — He, OH $ —
A N A N F
[0082] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0083] [9] Um composto selecionado a partir das seguintes fórmu- las:
HS q =N on EM NOS x NX CBR ' FFANAA O ncraxro F ont Es H3;C H;e-ns SA a Be RS F > W HCl
[0084] [10] Uma composição farmacêutica compreendendo o composto de qualquer um de [1] a [9], ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um veículo farmaceuticamente aceitável.
[0085] [11] um inibidor de PDHK compreendendo o composto de qualquer um de [1] a [9], ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0086] [12] um inibidor de PDHK1 compreendendo o composto de qualquer um de [1] a [9], ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0087] [13] um inibidor de PDHK2 compreendendo o composto de qualquer um de [1] a [9], ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0088] [14] Um agente para o tratamento ou profilaxia de diabetes, síndrome de resistência à insulina, síndrome metabólica, hiperglice- mia, hiperlactacidemia, complicação diabética, insuficiência cardíaca, cardiomiopatia, isquemia do miocárdio, infarto do miocárdio, angina de peito, dislipidemia, aterosclerose, doença arterial periférica, claudica- ção intermitente, doença pulmonar obstrutiva crônica, isquemia cere- bral, apoplexia cerebral, doença mitocondrial, encefalomiopatia mito- condrial, câncer ou hipertensão pulmonar, o agente compreende o composto de qualquer um de [1] a [9], ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0089] [15] O agente de [14] em que diabetes é diabetes do tipo 1 ou diabetes do tipo 2.
[0090] [16] O agente de [14] em que complicação diabética é sele- cionado a partir do grupo consistindo em neuropatia diabética, retino- patia diabética, nefropatia diabética e catarata.
[0091] [17] O agente de [14] em que insuficiência cardíaca é insu- ficiência cardíaca aguda ou insuficiência cardíaca crônica.
[0092] [18] O agente de [14] em que hipertensão pulmonar é hiper- tensão arterial pulmonar.
[0093] [19] Um método para inibir PDHK compreendendo adminis- trar uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto de qualquer um de [1] a [9] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo a um mamífero.
[0094] [20] Um método para tratar ou prevenir uma doença seleci- onada a partir do grupo consistindo em diabetes, síndrome de resis- tência à insulina, síndrome metabólica, hiperglicemia, hiperlactacide- mia, complicação diabética, insuficiência cardíaca, cardiomiopatia, is- quemia do miocárdio, infarto do miocárdio, angina de peito, dislipide- mia, aterosclerose, doença arterial periférica, claudicação intermitente, doenças pulmonares obstrutivas crônicas, isquemia cerebral, apople- xia cerebral, doença mitocondrial, encefalomiopatia mitocondrial, cân- cer e hipertensão pulmonar, o método compreendendo administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto de qualquer um de [1] a [9] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo a um mamífero.
[0095] [21] O método de [20] em que diabetes é diabetes do tipo 1 ou diabetes do tipo 2.
[0096] [22] O método de [20] em que complicação diabética é se- lecionada a partir do grupo consistindo em neuropatia diabética, reti- nopatia diabética, nefropatia diabética e catarata.
[0097] [23] O método de [20] em que insuficiência cardíaca é insu-
ficiência cardíaca aguda ou insuficiência cardíaca crônica.
[0098] [24] O método de [20] em que hipertensão pulmonar é hi- pertensão arterial pulmonar.
[0099] [25] Uso do composto de qualquer um de [1] a [9] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo na produção de um inibidor de PDHK.
[00100] [26] Uso do composto de qualquer um de [1] a [9] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo na produção de um agente para o tratamento ou profilaxia de uma doença selecionada a partir do grupo consistindo em diabetes, síndrome de resistência à insulina, síndrome metabólica, hiperglicemia, hiperlactacidemia, complicação diabética, insuficiência cardíaca, cardiomiopatia, isquemia do miocár- dio, infarto do miocárdio, angina de peito, dislipidemia, aterosclerose, doença arterial periférica, claudicação intermitente, doenças pulmona- res obstrutivas crônicas, isquemia cerebral, apoplexia cerebral, doença mitocondrial, encefalomiopatia mitocondrial, câncer e hipertensão pul- monar.
[00101] [27] O uso de [26] em que diabetes é diabetes do tipo 1 ou diabetes do tipo 2.
[00102] [28] O uso de [26] em que complicação diabética é selecio- nada a partir do grupo consistindo em neuropatia diabética, retinopatia diabética, nefropatia diabética e catarata.
[00103] [29] O uso de [26] em que insuficiência cardíaca é insufici- ência cardíaca aguda ou insuficiência cardíaca crônica.
[00104] [30] O uso de [26] em que hipertensão pulmonar é hiper- tensão arterial pulmonar.
[00105] [31] O composto de qualquer um de [1] a [9] ou um sal far- maceuticamente aceitável do mesmo para uso no tratamento ou profi- laxia de uma doença selecionada a partir do grupo consistindo em di- abetes, síndrome de resistência à insulina, síndrome metabólica, hi-
perglicemia, hiperlactacidemia, complicação diabética, insuficiência cardíaca, cardiomiopatia, isquemia do miocárdio, infarto do miocárdio, angina de peito, dislipidemia, aterosclerose, doença arterial periférica, claudicação intermitente, doenças pulmonares obstrutivas crônicas, isquemia cerebral, apoplexia cerebral, doença mitocondrial, encefa- lomiopatia mitocondrial, câncer e hipertensão pulmonar.
[00106] [32] O composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de [31] em que diabetes é diabetes do tipo 1 ou diabetes do tipo 2.
[00107] [33] O composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de [31] em que complicação diabética é selecionada a partir do grupo consistindo em neuropatia diabética, retinopatia diabética, ne- fropatia diabética e catarata.
[00108] [34] O composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de [31] em que insuficiência cardíaca é insuficiência cardíaca aguda ou insuficiência cardíaca crônica.
[00109] [35] O composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de [31] em que hipertensão pulmonar é hipertensão arterial pulmonar.
[00110] [36] Uma embalagem comercial compreendendo a compo- sição farmacêutica de [10] e uma bula associada com a mesma, a bula declarando a que a composição farmacêutica pode ser usada para o tratamento ou profilaxia de uma doença selecionada a partir do grupo consistindo em diabetes, síndrome de resistência à insulina, síndrome metabólica, hiperglicemia, hiperlactacidemia, complicação diabética, insuficiência cardíaca, cardiomiopatia, isquemia do miocárdio, infarto do miocárdio, angina de peito, dislipidemia, aterosclerose, doença ar- terial periférica, claudicação intermitente, doenças pulmonares obstru- tivas crônicas, isquemia cerebral, apoplexia cerebral, doença mitocon- drial, encefalomiopatia mitocondrial, câncer e hipertensão pulmonar.
[00111] [37] um kit compreendendo a composição farmacêutica de
[10] e uma bula associada com a mesma, a bula declarando que a composição farmacêutica pode ser usada para o tratamento ou profila- xia de uma doença selecionada a partir do grupo consistindo em dia- betes, síndrome de resistência à insulina, síndrome metabólica, hiper- glicemia, hiperlactacidemia, complicação diabética, insuficiência cardí- aca, cardiomiopatia, isquemia do miocárdio, infarto do miocárdio, angi- na de peito, dislipidemia, aterosclerose, doença arterial periférica, claudicação intermitente, doenças pulmonares obstrutivas crônicas, isquemia cerebral, apoplexia cerebral, doença mitocondrial, encefa- lomiopatia mitocondrial, câncer e hipertensão pulmonar.
[00112] [38] Um composto da fórmula [|] ou um sal farmaceutica- mente aceitável do mesmo: (RX)
AP
BE H3C. ES POA
SAO LU “Ãs 8
[00113] emque
[00114] R'éCi.alquila,
[00115] R?é halogênio, ciano ou C14 alquila,
[00116] mébdbdou,
[00117] né0, 1ou2, quando né 2, cada R? é o mesmo ou diferen- te,
[00118] AI, A? A?, AI, AS, Aº e A? são cada independentemente se- lecionados a partir de um átomo de carbono, um átomo de nitrogênio e um átomo de oxigênio Aº é selecionado a partir de um átomo de car- bono e um átomo de nitrogênio, e um número total do átomo de nitro- gênio e do átomo de oxigênio contido em uma fórmula parcial estrutu- ral:
AtessAS ar W
AR AA ATO
[00119] é0 1lou2,
[00120] uma ligação em uma linha pontilhada é uma ligação única ou uma ligação dupla,
[00121] té0Ooul,
[00122] uéOou1l eumtotadeteué lou e
[00123] wébOoul.
[00124] [39] O composto de [38] em que o número total do átomo de nitrogênio e do átomo de oxigênio contido na fórmula parcial estru- tural: Atas pr " ES AAA, e
[00125] em que cada símbolo é como definido em [38], é 2, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00126] [40] O composto de [38] em que a fórmula parcial estrutural: pel né AAA af
[00127] em que cada símbolo é como definido em [38] é a fórmula: PA >
AO
[00128] em que cada símbolo é como definido em [38], ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00129] [41] Um composto selecionado a partir das seguintes fór- mulas:
0. fr H3C OH Fo H;C OH o DD?
FAN N FAS N
FF O FF O e 43% n =N FAS N FAN a N
FF O FF O ne en Ss " SSIS ESDRA, Frege FFNÇÃ O
[00130] ouum sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00131] [42] Uma composição farmacêutica compreendendo o composto de qualquer um de [38] a [41], ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00132] [43] Um inibidor de PDHK compreendendo o composto de qualquer um de [38] a [41], ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00133] [44] Um inibidor de PDHK1 compreendendo o composto de qualquer um de [38] a [41], ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00134] [45] Um inibidor de PDHK2 compreendendo o composto de qualquer um de [38] a [41], ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00135] [46] Um agente redutor de ácido lático compreendendo o composto de qualquer um de [38] a [41], ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00136] [47] Um agente para o tratamento ou profilaxia de diabetes, síndrome de resistência à insulina, síndrome metabólica, hiperglice- mia, hiperlactacidemia, complicação diabética, insuficiência cardíaca, cardiomiopatia, isquemia do miocárdio, infarto do miocárdio, angina de peito, dislipidemia, aterosclerose, doença arterial periférica, claudica- ção intermitente, doença pulmonar obstrutiva crônica, isquemia cere- bral, apoplexia cerebral, doença mitocondrial, encefalomiopatia mito- condrial, câncer ou hipertensão pulmonar, o agente compreende o composto de qualquer um de [38] a [41], ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00137] [48] O agente de [47] em que a diabetes é diabetes do tipo 1 ou diabetes do tipo 2.
[00138] [49] O agente de [47] em que a complicação diabética é se- lecionada a partir do grupo consistindo em neuropatia diabética, reti- nopatia diabética, nefropatia diabética e catarata.
[00139] [50] O agente de [47] em que a insuficiência cardíaca é in- suficiência cardíaca aguda ou insuficiência cardíaca crônica.
[00140] [51] O agente de [47] em que a hipertensão pulmonar é hi- pertensão arterial pulmonar.
[00141] [52] Um método para inibir PDHK compreendendo adminis- trar uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto de qualquer um de [38] a [41] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo a um mamífero.
[00142] [53] Um método para tratar ou prevenir uma doença seleci- onada a partir do grupo consistindo em diabetes, síndrome de resis- tência à insulina, síndrome metabólica, hiperglicemia, hiperlactacide- mia, complicação diabética, insuficiência cardíaca, cardiomiopatia, is- quemia do miocárdio, infarto do miocárdio, angina de peito, dislipide- mia, aterosclerose, doença arterial periférica, claudicação intermitente,
doenças pulmonares obstrutivas crônicas, isquemia cerebral, apople- xia cerebral, doença mitocondrial, encefalomiopatia mitocondrial, cân- cer e hipertensão pulmonar, o método compreendendo administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto de qualquer um de [38] a [41] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo a um mamífero.
[00143] [54] Uso do composto de qualquer um de [38] a [41] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo na produção de um inibi- dor de PDHK.
[00144] [55] Uso do composto de qualquer um de [38] a [41] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo na produção de um agente para o tratamento ou profilaxia de uma doença selecionada a partir do grupo consistindo em diabetes, síndrome de resistência à insulina, síndrome metabólica, hiperglicemia, hiperlactacidemia, complicação diabética, insuficiência cardíaca, cardiomiopatia, isquemia do miocár- dio, infarto do miocárdio, angina de peito, dislipidemia, aterosclerose, doença arterial periférica, claudicação intermitente, doenças pulmona- res obstrutivas crônicas, isquemia cerebral, apoplexia cerebral, doença mitocondrial, encefalomiopatia mitocondrial, câncer e hipertensão pul- monar.
[00145] [56] O composto de qualquer um de [38] a [41] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso no tratamento ou profilaxia de uma doença selecionada a partir do grupo consistindo em diabetes, síndrome de resistência à insulina, síndrome metabólica, hi- perglicemia, hiperlactacidemia, complicação diabética, insuficiência cardíaca, cardiomiopatia, isquemia do miocárdio, infarto do miocárdio, angina de peito, dislipidemia, aterosclerose, doença arterial periférica, claudicação intermitente, doenças pulmonares obstrutivas crônicas, isquemia cerebral, apoplexia cerebral, doença mitocondrial, encefa- lomiopatia mitocondrial, câncer e hipertensão pulmonar.
[00146] [57] O composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de [56] em que diabetes é diabetes do tipo 1 ou diabetes do tipo 2.
[00147] [58] O composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de [56] em que complicação diabética é selecionada a partir do grupo consistindo em neuropatia diabética, retinopatia diabética, ne- fropatia diabética e catarata.
[00148] [59] O composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de [56] em que insuficiência cardíaca é insuficiência cardíaca aguda ou insuficiência cardíaca crônica.
[00149] [60] O composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de [56] em que hipertensão pulmonar é hipertensão arterial pulmonar.
[00150] [61] Uma embalagem comercial compreendendo a compo- sição farmacêutica de [42] e uma bula associada com a mesma, a bula declarando que a composição farmacêutica pode ser usada para o tra- tamento ou profilaxia de uma doença selecionada a partir do grupo consistindo em diabetes, síndrome de resistência à insulina, síndrome metabólica, hiperglicemia, hiperlactacidemia, complicação diabética, insuficiência cardíaca, cardiomiopatia, isquemia do miocárdio, infarto do miocárdio, angina de peito, dislipidemia, aterosclerose, doença ar- terial periférica, claudicação intermitente, doenças pulmonares obstru- tivas crônicas, isquemia cerebral, apoplexia cerebral, doença mitocon- drial, encefalomiopatia mitocondrial, câncer e hipertensão pulmonar.
[00151] [62] Um kit compreendendo a composição farmacêutica de
[42] e uma bula associada com a mesma, a bula declarando que a composição farmacêutica pode ser usada para o tratamento ou profila- xia de uma doença selecionada a partir do grupo consistindo em dia- betes, síndrome de resistência à insulina, síndrome metabólica, hiper- glicemia, hiperlactacidemia, complicação diabética, insuficiência cardí-
aca, cardiomiopatia, isquemia do miocárdio, infarto do miocárdio, angi- na de peito, dislipidemia, aterosclerose, doença arterial periférica, claudicação intermitente, doenças pulmonares obstrutivas crônicas, isquemia cerebral, apoplexia cerebral, doença mitocondrial, encefa- lomiopatia mitocondrial, câncer e hipertensão pulmonar. Descrição das modalidades
[00152] As definições dos termos usados na presente invenção são como a seguir.
[00153] Na formula [l-a] a seguir: (Ro Aq (AA, A Haca PM FS KR Rad, SAN A o e x A FÉ ; —/ o Nei (RM Ia]
[00154] em que cada símbolo é como definido para a fórmula [l-a] mencionada anteriormente,
[00155] significa que R'º se liga a A, A? ou A3, e R? se liga a Aº, A5, Aº ou A”. Quando n é 2, dois R?s podem ser ligados ao mesmo átomo selecionado a partir de Aº, AS, Aº e A” ou podem ser ligados a diferen- tes átomos.
[00156] —Alinha ondulada a seguir:
[00157] Na estrutura parcial indica o ponto de ligação.
[00158] Na fórmula parcial estrutural:
AFSAS GE x é RO, afro
[00159] em que cada símbolo é como definido para a fórmula [l-a] mencionada anteriormente,
[00160] "uma ligação em uma linha pontilhada é uma ligação única ou uma ligação dupla" significa que dois anéis fundidos na fórmula mencionada acima são cada um anel saturado, um anel parcialmente saturado ou um anel aromático.
[00161] Exemplos do grupo representado pela fórmula parcial estru- tural: (Rn bs (A) “ao Pv Ae ÇÃD, df (Rm
[00162] — na fórmula [|l-a] incluem os grupos que seguem. (RR), (Rd), (Rm (Rm NÃ Ss (R), X (R?) Da NO? (Rm (RA (Rd), (Rd)
A E
N $ o $ ol o (Rm (R),, RM Tag RA» (R (RO) NQ O N n n Nº º >. (Rº) / Nu N N
N Rm (Rm (Rm (RX nO (Rm
[00163] Na fórmula [l] a seguir:
(Rd 1
GRE HC A? AS (A), SDF
F PO NQU “&o [9
[00164] em que cada símbolo é como definido para a fórmula [I] mencionada anteriormente,
[00165] significa que R' se liga a A, A? ou A3, e Rº se liga a AÍ, Aº, Aº ou A”. Quando n é 2, dois R?s podem ser ligados ao mesmo átomo selecionado a partir de Aº, AS, Aº e A? ou podem ser ligados a diferen- tes átomos.
[00166] Na fórmula parcial estrutural:
AA Pe
GS PA JO
[00167] em que cada símbolo é como definido para a fórmula [1] mencionada anteriormente,
[00168] "uma ligação em uma linha pontilhada é uma ligação única ou uma ligação dupla" significa que os dois anéis fundidos na fórmula mencionada acima são cada um anel saturado, um anel parcialmente saturado ou um anel aromático.
[00169] Exemplos do grupo representado pela fórmula parcial estru- tural: (R%
AA RS
A AA 1 (Rm
[00170] em que cada símbolo é como definido para a fórmula [1] mencionada anteriormente inclui os grupos que seguem.
DAL QE s Si o, N 2 2 Nx (R X (Rº)) vt A AS HS Rn - = (R?» (R?» (R2), o, N, << — 4 Mx | O / = o =
RX A (Rm (Rm (Rm
[00171] Na fórmula [Il], a fórmula parcial estrutural: Ss ?
[00172] em que cada símbolo é como definido para a fórmula [Il] mencionada anteriormente, indica um grupo no qual Cy'? e Cy? são |i- gados um ao outro por uma ligação única. Exemplos do grupo repre- sentado pela fórmula parcial estrutural incluem os grupos que seguem. o = ; F Des & A Hen e Õ = ==N OH N—N W K x N 1
[00173] O "halogênio" é flúor, cloro, bromo ou iodo. Como "halogê- nio", flúor ou cloro é preferível.
[00174] A"Cia alquila" significa uma alquila de cadeia reta ou ca- deia ramificada tendo 1 a 4 átomo de carbonos. Exemplos da mesma incluem metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, sec-butila e terc-butila. Como "C14 alquila", metila é preferível.
[00175] A "haloC1. alquila" significa uma alquila de cadeia reta ou cadeia ramiíficada tendo 1 a 4 átomo de carbonos e substituídos por 1 a 5 "halogênios" definidos acima. Quando alquila é substituída por múltiplos halogênios, os halogênios podem ser os mesmos ou diferen- tes. Exemplos da "haloC1-4 alquila" incluem fluorometila, trifluorometila e similar. Como "haloC14 alquila", C14 alquila substituída por 1 a 3 flu- oros é preferível.
[00176] O"Ci4 alcóxi" significa alquil-Óxi no qual a porção alquila é "C1-4 alquila" definida acima e inclui, por exemplo, metóxi, etóxi, propó- xi, isopropóxi, butóxi, isobutóxi, sec-butóxi e terc-butóxi. Como "Cia alcóxi", metóxi é preferível.
[00177] A"Cia alquilcarbonila" significa alquil-carbonila na qual a porção alquila é "C1-4 alquila" definida acima e inclui, por exemplo, ace- tila, propanoíla, butanoílay 2-metilpropanoílay pentanoílay 3- metilbutanoíla, 2-metilbutanoíla e 2,2-dimetilpropanoíla. Como "Cia alquilcarbonila", acetila é preferível.
[00178] A "Cia alquilsulfonila" significa alquil-sulfonila na qual a porção alquila é "C1-4 alquila" definida acima e inclui, por exemplo, me- tanosulfonila, etilsulfonila, propilsulfonila, isopropilsulfonila, butilsulfoni- la, isobutilsulfonila, sec-butilsulfonila e terc-butilsulfonila. Como "C14a alquilsulfonila", metanossulfonila é preferível.
[00179] A”"C36 cicloalqguila" significa um grupo de anel hidrocarbo- neto monocíclico de 3 a 6 membros e inclui, por exemplo, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila e ciclohexila. Como "C3-6 cicloalquila", ciclopro- pila é preferível.
[00180] A "Cas cicloalquila" significa um grupo de anel hidrocarbo-
neto monocíclico de 4 a 6 membros e inclui, por exemplo, ciclobutila, ciclopentila e ciclohexila.
[00181] A "heterociclila saturada ou parcialmente saturada de 4 a 6 membros tendo um átomo de nitrogênio" significa um grupo heterocí- clico monocíclico tendo uma aminda secundária ou terciária no anel, em que o grupo heterocíclico é saturado ou parcialmente saturado. Exemplos da heterociclila incluem azetidinila, pirrolidinila, piperidinila, 1,2-diidro-piridila e similar. É preferida a azetidinila, pirrolidinila ou 1,2- diidro-piridila.
[00182] A "heteroarila de 5 ou 6 membros tendo 1, 2 ou 3 heteroá- tomos independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em um átomo de nitrogênio e um átomo de oxigênio" significa hetero- arila monocíclica com 5 ou 6 membros tendo, além do átomo de car- bono, 1, 2 ou 3 heteroátomos independentemente selecionados a par- tir do grupo consistindo em um átomo de nitrogênio e um átomo de oxigênio. Como a heteroarila, furanila, pirrolila, imidazolila, pirazolila, triazolila, oxazolila, isoxazolila, oxadiazolila, piridila, pirimidinila, pirazi- nila, triazinila e similar podem ser mencionadas. A heteroarila é prefe- rivelmente pirazolila, oxazolila, isoxazolila, oxadiazolila, piridila ou piri- midinila, mais preferivelmente pirazolila ou piridila.
[00183] A "heterociclila saturada de 4 a 6 membros tendo 1 ou 2 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo con- sistindo em um átomo de nitrogênio e um átomo de oxigênio" significa um grupo heterocíclico saturado monocíclico de 4 a 6 membros tendo, além do átomo de carbono, 1 ou 2 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em um átomo de nitrogênio e um átomo de oxigênio. Como a heterociíclila, oxetanila, tetra- hidrofuranila, tetra-hidropiranila, azetidinila, pirrolidinila, piperidinila, piperazinila, morfolinila e similar podem ser mencionadas. É preferida a tetra-hidropiranila, piperidinila ou piperazinila.
[00184] A"heteroarila de 5 ou 6 membros tendo 1, 2, 3 ou 4 átomos de nitrogênio" significa heteroarila monocíclica de 5 ou 6 membros tendo 1, 2, 3 ou 4 átomos de nitrogênio além do átomo de carbono. Como a heteroarila, pirrolila, imidazolila, pirazolila, triazolila, tetrazolila, piridila, pirimidinila, pirazinila, triazinila e similar podem ser menciona- das. É preferida a pirazolila, tetrazolila ou piridila.
[00185] Uma modalidade preferível do composto da fórmula [|-a] ou da fórmula [1]] está descrita abaixo.
[00186] Uma modalidade preferível de R'º é metila.
[00187] Uma modalidade preferível de R? é halogênio ou ciano.
[00188] “Uma modalidade preferível demé O.
[00189] Uma modalidade preferível de n é 1.
[00190] Uma modalidade preferível de t é O.
[00191] Uma modalidade preferível de ré 1.
[00192] “Uma modalidade preferível de w é 1.
[00193] Uma modalidade preferível de uma combinação de X' e X? (XI, Xº) é ( átomo de carbono, átomo de nitrogênio), (átomo de oxigê- nio, átomo de carbono) ou ( átomo de nitrogênio, átomo de nitrogê- nio).
[00194] Uma modalidade preferível do composto da fórmula [|l-a] é um composto tendo uma estrutura da fórmula [l-c]: R2? Al (A) < »” Hae, PH HG AN Cr) RR SN Da FA)
FPA F UA a [Fe]
[00195] em que os símbolos na fórmula são como definidos na defi- nição da fórmula mencionada anteriormente [1-a].
[00196] Uma outra modalidade preferível do composto da fórmula [l-a] é um composto tendo uma estrutura da fórmula [1-d]: Aa (A < » H.e, 9H PS o AA Ro à O
O [1-d]
[00197] em que os símbolos na fórmula são como definidos na defi- nição da fórmula mencionada anteriormente [1-a].
[00198] Ainda uma outra modalidade preferível do composto da fórmula [|-a] é um composto tendo uma estrutura da fórmula [I]: (RX + (A ao He 9H FS Ro AA
PA i EX (Rm [4
[00199] em que os símbolos na fórmula são como definidos na defi- nição da fórmula mencionada anteriormente [1].
[00200] Na fórmula [ll], R' é preferivelmente C14 alquila, um número total do átomo de nitrogênio e do átomo de oxigênio contido na fórmula parcial estrutural: Atas plo A? AAA af
[00201] é preferivelmente O, 1 ou 2, mais preferivelmente 2, eu é preferivelmente O ou 1.
[00202] Na fórmula [1], uma modalidade preferível de a fórmula par- cial estrutural: Atas pal do A? AAA e
[00203] éafórmula: né À dO
[00204] em que A, A? e A? são cada independentemente selecio- nados a partir de um átomo de carbono, um átomo de nitrogênio e um átomo de oxigênio, um número total do átomo de nitrogênio e do áto- mo de oxigênio contidos na fórmula mencionada acima é O, 1 ou 2,
[00205] uma ligação em uma linha pontilhada é uma ligação única ou uma ligação dupla,
[00206] téOoutle
[00207] uéOloul,eumtotaldeteué1ou?.
[00208] Uma modalidade preferível do composto da fórmula [Il] é um composto tendo uma estrutura da fórmula [ll-a]:
RO
US XT DA y Xp FONE b [Il-a]
[00209] em que R$* é halogênio ou C14 alquila;
[00210] xéOdoul,
[00211] oanelCy?* é (i) fenila ou (ii) heteroarila de 5 ou 6 membros tendo 1, 2, 3 ou 4º átomos de nitrogênio, e a fenila e a heteroarila são opcionalmente substituídas por 1 ou 2 substituintes independentemen- te selecionados a partir do grupo consistindo em halogênio, ciano, C1+4 alquila, C1-4 alcóxi e C14 alquilsulfonila; e
[00212] outros símbolos são como definidos na definição da fórmula mencionada anteriormente [II].
[00213] Uma outra modalidade preferível do composto da fórmula
[1]] é um composto tendo uma estrutura da fórmula [Il-b]: 0) Ha; 91 E OS
SSD FOR p [II-b]
[00214] em que R$ é halogênio, C14 alquila ou ciclopropila;
[00215] yéo0, 1ou2, quando yé 2, cada Rô é independentemente selecionado; e
[00216] outros símbolos são como definidos na definição da fórmula mencionada anteriormente [II].
[00217] Uma outra modalidade preferível do composto da fórmula
[1]] é um composto tendo uma estrutura da fórmula [1l-g]: Ha, 9º SE (« nº SS F DX o Ng]
[00218] em que os símbolos na fórmula são como definidos na defi- nição da fórmula mencionada anteriormente [II].
[00219] Uma outra modalidade preferível do composto da fórmula
[1]] é um composto tendo uma estrutura da fórmula [Il-h]:
mea 95 FS No v º [11-h]
[00220] em que os símbolos na fórmula são como definidos na defi- nição da fórmula mencionada anteriormente [II].
[00221] Uma outra modalidade preferível do composto da fórmula [Il] é um composto tendo uma estrutura da fórmula [II-i]:
US SS F LA o Util
[00222] em que os símbolos na fórmula são como definidos na defi- nição da fórmula mencionada anteriormente [II].
[00223] Na fórmula [ll-g], fórmula [Il-h] e na fórmula [Il-i], uma mo- dalidade preferível de vé O.
[00224] O "sal farmaceuticamente aceitável" pode ser qualquer sal sem toxicidade excessiva conhecida na técnica. Especificamente, sais com ácidos inorgânicos, sais com ácidos orgânicos, sais com bases inorgânicas, sais com bases orgânicas, e similares podem ser mencio- nados. Várias formas de sais farmaceuticamente aceitáveis são bem conhecidas na técnica e, por exemplo, elas são descritas nos seguin- tes documentos de referência:
[00225] (a)Berge etal., J. Pharm. Sci., 66, p1-19(1977),
[00226] (b) Stahl etal., "Handbook of Pharmaceutical Salts: Proper- ties, Selection, and Use" (Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002),
[00227] —(c)Paulekuhn et al., J. Med. Chem., 50, p6665-6672 (2007).
[00228] Um sal farmaceuticamente aceitável de um composto da fórmula [|l-a] ou da fórmula [1l]] pode ser obtido ao se reagir o composto com um ácido inorgânico, ácido orgânico, base inorgânica ou base or- gânica de acordo com um método conhecido per se. Um sal farmaceu- ticamente aceitável do composto da fórmula [|-a] ou da fórmula [ll] po- de ser formado com uma meia molécula, uma molécula ou duas ou mais moléculas de um ácido ou base por molécula do composto da fórmula [|-a] ou da fórmula [Il].
[00229] “Exemplos do sal com ácido inorgânico incluem sais com ácido fluorídrico, ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido iodídrico, ácodo nítrico, ácido fosfórico e ácido sulfúrico.
[00230] Exemplos do sal com ácido orgânico incluem sais com áci- do acético, ácido adípico, ácido algínico, ácido 4-aminosalicílico, ácido anidrometilenocítrico, ácido benzoico, ácido benzenossulfônico, edeta- to de cálcio, ácido canfórico, ácido camfor-10-sulfônico, ácido carbôni- co, ácido cítrico, ácido edético, ácido etano-1,2-dissulfônico, ácido do- decilsulfúrico, ácido etanossulfônico, ácido fumárico, ácido glucohep- tônico, ácido glucônico, ácido glucurônico, ácido glicolilarsanílico, áci- do hexilresorcílico, ácido hidróxi-naftoico, ácido 2-hidróxi-1- etanossulfônico, ácido láctico, ácido lactobiônico, ácido málico, ácido maleico, ácido mandélico, ácido metanossulfônico, ácido metilsulfúrico, ácido metilnítrico, ácido metilenobis(salicílico), ácido galactárico, ácido naftaleno-2-sulfônico, ácido 2-naftoico, ácido 1,5-naftalenodissulfônico, ácido oleico, ácido oxálico, ácido pamoico, ácido pantotênico, ácido péctico, ácido pícrico, ácido propiônico, ácido poligalacturônico, ácido salicílico, ácido esteárico, ácido succínico, ácido tânico, ácido tartárico, ácido teóclico, ácido tiociânico, ácido trifluoroacético, ácido p- toluenossulfônico, ácido undecanoico, ácido aspártico e ácido glutâmi- co.
[00231] Exemplos do sal com base inorgânica incluem um sal com lítio, sódio, potássio, magnésio, cálcio, bário, alumínio, zinco, bismuto ou amônio.
[00232] “Exemplos do sal com base orgânica incluem um sal com arecolina, betaína, colina, clemizol, etilenodiamina, N-metilglucamina, N-benzilfenetilamina, tris(hidroximetil)metilamina, arginina ou lisina.
[00233] “Uma modalidade preferível do "sal farmaceuticamente acei- tável" é como descrita abaixo.
[00234] Exemplos do sal com ácido inorgânico incluem sais com ácido clorídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico e ácido bromídrico.
[00235] Exemplos do sal com ácido orgânico incluem sais com áci- do oxálico, ácido maleico, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido lático, ácido málico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido acético, ácido tri- fluoroacético, ácido benzoico, ácido glucurônico, ácido oleico, ácido pamoico, ácido metanossulfônico, ácido benzenossulfônico, ácido p- toluenossulfônico e ácido 2-hidróxi-1-etanossulfônico.
[00236] Exemplos do sal com base inorgânica incluem sais com só- dio, potássio, cálcio, magnésio e zinco.
[00237] Exemplos do sal com base orgânica incluem sais com tris(hidroximetil)metilamina, N-metilglucamina e lisina.
[00238] O composto da fórmula [l-a] ou da fórmula [Il] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo pode existir como um solvato. O termo "solvato" se refere ao composto da fórmula [|l-a] ou da fórmula [Il] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo com o qual uma molécula solvente é associada e também inclui hidratos. Os referidos solvatos são preferivelmente solvatos farmaceuticamente aceitáveis e incluem, por exemplo, hidrato, etanol solvato, dimetil sulfóxido-solvato e similares do composto da fórmula [l-a] ou da fórmula [1]] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00239] Exemplos específicos incluem hemiidrato, monoidrato, dii-
drato ou mono(etanol)solvato do composto da fórmula [|-a] ou da fór- mula [Il] ou um monoidrato ou cloridrato do composto da fórmula [l-a] ou da fórmula [II], diidrato de cloridrato do mesmo e similar. Os referi- dos solvatos podem ser produzidos de acordo com métodos convenci- onais.
[00240] O composto da fórmula [|-a] ou da fórmula [1]] podem existir como um estereoisômeros que deve ser reconhecido como um cis/trans isômero. Neste caso, o composto da fórmula [l-a] ou da fór- mula [1I]] pode existir como um cis isômero, um trans isômero ou uma mistura de um cis isômero e um trans isômero.
[00241] O composto da fórmula [|-a] ou da fórmula [1]] pode existir como um tautômero. Neste caso, o composto da fórmula [l-a] ou da fórmula [1l]] pode existir como um tautômero individual ou uma mistura de tautômeros.
[00242] O composto da fórmula [|-a] ou da fórmula [1l]] pode conter um ou mais carbonos assimétricos. Neste caso, o composto da fórmu- la [l-a] ou da fórmula [Il] pode existir como um enantiômero único, um diastereômero único, uma mistura de enantiômeros ou uma mistura de diastereômeros.
[00243] O composto da fórmula [l-a] ou da fórmula [1]] pode existir como um atropisômero. Neste caso, o composto da fórmula [l-a] ou da fórmula [Il] pode existir como um atropisômero individual ou uma mis- tura de atropisômeros.
[00244] O composto da fórmula [l-a] ou da fórmula [1]] pode simulta- neamente conter características estruturais plurais que produzem os isômeros mencionados acima. Além do mais, o composto da fórmula [l-a] ou da fórmula [1]] pode conter os isômeros mencionados acima em qualquer razão.
[00245] Na ausência de outra referência tal como anotação e simi- lar, as fórmulas, estruturas químicas e nomes de compostos indicados no presente relatório descritivo sem especificar a estereoquímica do mesmo abrange todos os isômeros mencionados acima que possam existir.
[00246] Uma mistura diastereomérica pode ser separada em cada diastereômero por métodos convencionais tais como cromatografia, cristalização e similar. Além disso, cada diastereômero também pode ser formado usando um material de partida estereoquimicamente úni- co ou através de um método de síntese usando uma reação estereos- seletiva.
[00247] Uma mistura enantiomérica pode ser separada em cada enantiômero único por um método bem conhecido na técnica.
[00248] “Por exemplo, uma mistura de enantiômeros pode ser reagi- da com um enantiômero substancialmente puro que é conhecido como um auxiliar quiral para formar uma mistura de diastereômeros, que po- de ser então isolada em um diastereômero com uma razão isomérica aumentada ou um diastereômero único substancialmente puro através de um método comum tal como cristalização fracionada ou cromato- grafia. O auxiliar quiral adicionado pode ser removido do diastereôme- ro isolado através de uma reação de clivagem para dar um enantiôme- ro desejável.
[00249] Além disso, uma mistura de enantiômeros de um composto também pode ser diretamente separada por um método de cromato- grafia usando uma fase sólida quiral bem conhecida na técnica. Alter- nativamente, um dos enantiômeros também pode ser obtido ao se usar um material de partida oticamente ativo substancialmente puro ou síntese estereosseletiva (indução assimétrica) de um intermediário pró-quiral usando um auxiliar quiral ou um catalisador assimétrico.
[00250] A configuração estérica absoluta pode ser determinada com base na análise do cristal por raios X do produto cristalino resultante ou intermediário. Neste caso, um produto cristalino resultante ou in-
termediário derivado com um reagente que tem um centro assimétrico com uma configuração estérica conhecida pode ser usado quando ne- cessário.
[00251] O composto da fórmula [l-a] ou da fórmula [1]] pode ser marcado com um isótopo (2H, 3H, 1ºC, %S e similar).
[00252] "Um composto da fórmula [|l-a] ou da fórmula [1]] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é preferivelmente um compos- to substancialmente purificado da fórmula [|l-a] ou da fórmula [11] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Adicionalmente de prefe- rência, ele é um composto da fórmula [|-a] ou da fórmula [1]] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo que é purificado até uma pu- reza de não menos do que 80%.
[00253] A composição farmacêutica da presente invenção pode ser produzida ao se misturar uma quantidade adequada de um composto da fórmula [|l-a] ou da fórmula [1]] ou um sal farmaceuticamente aceitá- vel do mesmo com pelo menos um tipo de um veículo farmaceutica- mente aceitável de acordo com um método conhecido na técnica de preparações farmacêuticas. O teor do composto da fórmula [|l-a] ou da fórmula [1]] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo na com- posição farmacêutica varia dependendo da forma farmacêutica de do- sagem, da dose e similar. Ela é, por exemplo, 0,1 a 100 % em peso da composição total.
[00254] Uma forma farmacêutica de dosagem do composto de fór- mula [|-a] ou da fórmula [1]] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo inclui uma preparação oral tal como um comprimido, uma cáp- sula, um grânulo, um pó, uma pastilha, um xarope, uma emulsão, e uma suspensão ou uma preparação parenteral tal como tal como uma preparação externa, um supositório, uma injeção, um colírio, uma pre- paração nasal e uma preparação pulmonar.
[00255] Exemplos do "veículo farmaceuticamente aceitável" incluem várias substâncias carreadoras orgânicas ou inorgânicas convencio- nalmente usadas como materiais de preparação, e incluem excipiente, desintegrante, aglutinante, fluidificante, lubrificante e similar para pre- parações sólidas, e solvente, agente solubilizante, agente de suspen- são, agente isotônico, agente tampão, agente calmante e similar para preparações líquidas e base, emulsificante, agente umectante, estabi- lizador, agente estabilizante, agente dispersante, plastificante, ajusta- dor de pH, promotor de absorção, agente de gelatinização, conservan- te, carga, agente de dissolução, agentes de solubilização, agente de suspensão e similar para formas farmacêuticas de dosagem semissó- lidas. Quando necessário, além do mais, aditivos tais como conservan- te, antioxidante, corante, agente edulcorante e similar também podem ser usados.
[00256] Exemplos do "excipiente" incluem lactose, sacarose, D- manitol, D-sorbitol, amido de milho, dextrina, celulose microcristalina, celulose cristalina, carmelose, carmelose cálcica, carboximetil amido de sódio, hidroxipropilcelulose pouco substituída, goma arábica e simi- lar.
[00257] Exemplos do "desintegrante" incluem carmelose, carmelose cálcica, carmelose sódica, carboximetil amido de sódio, croscarmelose sódica, crospovidona, hidroxipropilcelulose pouco substituída, hidroxi- propilmetilcelulose, celulose cristalina e similar.
[00258] “Exemplos do "aglutinante" incluem hidroxipropilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, povidona, celulose cristalina, sacarose, dex- trina, amido, gelatina, carmelose sódica, goma arábica e similar.
[00259] Exemplos do "fluidificante" incluem ácido silícico anidro le- ve, estearato de magnésio e similar.
[00260] Exemplos do "lubrificante" incluem estearato de magnésio, estearato de cálcio, talco e similar.
[00261] Exemplos do "solvente" incluem água purificada, etanol,
propileno glicol, macrogol, óleo de gergelim, óleo de milho, azeite de oliva e similar.
[00262] “Exemplos dos "agentes solubilizantes" incluem propileno glicol, D-manitol, benzoato de benzila, etanol, trietanolamina, carbona- to de sódio, citrato de sódio e similar.
[00263] “Exemplos do "agente de suspensão" incluem cloreto de benzalcônio, carmelose, hidroxipropilcelulose, propileno glicol, povido- na, metilcelulose, glicerol monoestearato e similar.
[00264] Exemplos do "agente isotônico" incluem glicose, D-sorbitol, cloreto de sódio, D-manitol e similar.
[00265] Exemplos do "agente tampão" incluem hidrogenofosfato de sódio, acetato de sódio, carbonato de sódio, citrato de sódio e similar.
[00266] Exemplos do "agente calmante" incluem álcool benzílico e similar.
[00267] Exemplos da "base" incluem água, óleos animais e vegetais (azeite de oliva, óleo de milho, óleo de amendoim, óleo de gergelim, óleo de rícino e similar), álcoois inferiores (etanol, propanol, propileno glicol, 1,3-butilenoglicol, fenol e similar), ácido graxo superior e éster do mesmo, ceras, álcool superior, álcool poliídrico, hidrocarbonetos (petrolato branco, parafina líquida e similar), petrolato hidrofílico, lano- lina purificada, pomada de absorção de água, lanolina hidratada, po- mada hidrofílica, amido, pululano, goma arábica, goma tragacanta, ge- latina, dextrana, derivado de celulose (metilcelulose, carboximetilcelu- lose, hidroxietilcelulose, hidroxipropilcelulose e similar), polímero sinté- tico (polímero de carboxivinila, poliacrilato de sódio, poli(vinil álcool), polivinilpirrolidona e similar), propileno glicol, macrogol (macrogol 200 - 600 e similar), e uma combinação de dois ou mais tipos dos mesmos.
[00268] Exemplos do "conservante" incluem etil para- hidroxibenzoato, clorobutanol, álcool benzílico, desidoacetato de sódio, ácido sórbico e similar.
[00269] Exemplos do "antioxidante" incluem sulfito de sódio, ácido ascórbico e similar.
[00270] Exemplos do "corante" incluem corantes alimentícios (por exemplo, corante alimentício vermelho No. 2 ou 3, corante alimentício amarelo no. 4 ou 5 etc.), B-caroteno e similar.
[00271] Exemplos do "agente edulcorante" incluem sacarina sódica, glicirrizinato dipotássico, aspartame e similar.
[00272] A composição farmacêutica da presente invenção pode ser administrada de forma oral ou parenteral (tópica, retal, administração intravenosa, intramuscular, subcutânea, e similar) a mamíferos diferen- tes dos humanos (por exemplo, camundongo, rato, hamster, porquinho da índia, coelho, gato, cão, suíno, bovino, cavalo, ovelha, macaco e similar) e humano. A dose varia dependendo do objetivo da adminis- tração, doença, sintoma, forma farmacêutica de dosagem, via de ad- ministração e similar. Por exemplo, a dose diária para a administração oral a um paciente adulto está geralmente dentro da faixa de cerca de 0,01 mg à 1 g, com base no composto da fórmula [|l-a] ou da fórmula [Il] como o ingrediente ativo. Esta quantidade pode ser administrada em uma a várias porções.
[00273] O composto da fórmula [l-a] ou da fórmula [Il] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo tem um inibidor da ação de PDHKy, e é útil para o tratamento e/ou profilaxia de várias doenças ou condições que podem melhorar ao se controlar a atividade de PDHK. Exemplos de várias doenças ou condições que podem ser melhoradas ao se controlar a atividade de PDHK incluem doenças tais diabetes (diabetes tipo 1, diabetes tipo 2), síndrome de resistência à insulina, síndrome metabólica, hiperglicemia, hiperlactacidemia, complicações diabéticas (neuropatia diabética, retinopatia diabética, nefropatia dia- bética, catarata), insuficiência cardíaca (insuficiência cardíaca aguda, insuficiência cardíaca crônica), cardiomiopatia, isquemia do miocárdio,
infarto do miocárdio, angina de peito, dislipidemia, aterosclerose, do- ença arterial periférica, claudicação intermitente, doenças pulmonares obstrutivas crônicas, isquemia cerebral, apoplexia cerebral, doença mitocondrial, encefalomiopatia mitocondrial, câncer, hipertensão pul- monar (hipertensão arterial pulmonar), mal de Alzheimer e similar.
[00274] "Inibir PDHK" significa eliminar ou atenuar a atividade de PDHK ao inibir a função do mesmo. Por exemplo, significa inibir a fun- ção como PDHK baseado nas condições no exemplo experimental 1 mencionado abaixo. Para "inibir PDHK", PDHK humano é preferivel- mente inibido. Para "inibir PDHK", preferivelmente, "PDHK1 e PDHK2 são inibidos”".
[00275] —O"inibidor de PDHK" significa uma substância que se liga a PDHK e inibe a função de PDHK. Como o "inibidor de PDHK", prefere- se um "inibidor de PDHK humano". Como o "inibidor de PDHK", prefe- re-se um "inibidor de PDHK1 e 2".
[00276] No presente relatório descritivo, o "tratamento" também in- clui melhora dos sintomas, prevenção da gravidade, manutenção da remissão, prevenção da exacerbação e ainda, prevenção da recorrên- cia.
[00277] No presente relatório descritivo, a "prevenção" ou "profila- xia" significa suprimir o início dos sintomas.
[00278] A composição farmacêutica da presente invenção pode ser usada em combinação com uma ou uma pluralidade de outros medi- camentos (aqui abaixo também referidos como um fármaco concomi- tante) de acordo com um método geralmente empregado no campo médico (aqui abaixo a ser referido como uso combinado).
[00279] O período de administração de um medicamento contendo o composto da fórmula [|l-a] ou da fórmula [1]] ou um sal farmaceutica- mente aceitável do mesmo, e um fármaco concomitante não é limita- do, e eles podem ser administrados a um objetivo de administração como preparação de combinação ou ambas as preparações podem ser administradas simultaneamente ou em dados intervalos. Além dis- so, a composição farmacêutica da presente invenção e um fármaco concomitante podem ser usados como um medicamento na forma de um kit. A dose do fármaco concomitante é similar à dose clinicamente empregada e pode ser adequadamente selecionada de acordo com o objetivo de administração, doença, sintoma, forma farmacêutica de dosagem, forma de administração, tempo de administração, combina- ção e similar. A forma de administração do fármaco concomitante não está particularmente limitada, e ela necessita apenas ser combinada com um medicamento contendo o composto da fórmula [|l-a] ou da fórmula [1l] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00280] Exemplos do fármaco concomitante incluem agentes tera- pêuticos e/ou agentes de profilaxia para diabetes (diabetes tipo 1, dia- betes tipo 2etc.), síndrome de resistência à insulina, síndrome metabó- lica, hiperglicemia, hiperlactacidemia, complicações diabéticas (neuro- patia diabética, retinopatia diabética, nefropatia diabética, catarata), insuficiência cardíaca (insuficiência cardíaca aguda, insuficiência car- díaca crônica), cardiomiopatia, isquemia do miocárdio, infarto do mio- cárdio, angina de peito, dislipidemia, aterosclerose, doença arterial pe- riférica, claudicação intermitente, doença pulmonar obstrutiva crônica, isquemia cerebral, apoplexia cerebral, doença mitocondrial, encefa- lomiopatia mitocondrial, câncer, hipertensão pulmonar ou mal de Al- zheimer, e similar, e um ou mais agentes dos mesmos e o composto da fórmula [|l-a] ou da fórmula [11] ou um sal farmaceuticamente aceitá- vel do mesmo podem ser usados em combinação.
[00281] No presente relatório descritivo, a apresentação de modali- dades preferíveis e opções do composto, método, uso e composição da presente invenção também inclui combinações de modalidades pre- feríveis e opções à medida que elas possam ser combinadas e este-
jam livres de incosistência.
[00282] Os métodos de produção do composto da fórmula [|-a] ou da fórmula [1]] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo são explicados a seguir. No entanto, o método de produção do composto da fórmula [|l-a] ou da fórmula [11] ou um sal farmaceuticamente aceitá- vel do mesmo não está limitado aos referidos métodos de produção.
[00283] O composto obtido em cada etapa pode ser isolado ou puri- ficado conforme necessário por métodos convencionais tais como des- tilação, recristalização, cromatografia em coluna e similar. Em alguns casos, a próxima etapa pode ser realizada sem isolamento ou purifica- ção. Quando a reação a ser realizada em cada etapa é uma reação anidra, ela é preferivelmente realizada em uma atmosfera de gás iner- te de argônio, nitrogênio e similar. Método de produção 1
[00284] Cloridrato de (R)-1,1,1-trifluoro-2-((S)-5-metil-5,6,7,8-tetra- hidroimidazo[1,5-a]pirazin-3-il)Dropan-2-ol pode ser obtido pelo método de produção 1 mostrado pelo esquema a seguir.
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AS EN etapa 1-1
[00285] (S)-(1-(benzilamino)propan-2-il)carbamato de terc-butila
(composto A2) pode ser obtido através de benzilação do grupo amino de (S)-(1-aminopropan-2-il)carbamato de terc-butila (composto A1). Por exemplo, o composto A2 pode ser obtido ao reagir o composto A1 com benzaldeído em um solvente em temperatura ambiente até 80ºC, e depois reagir com um agente redutor sob resfriamento com gelo. Além disso, o composto A2 também pode ser obtido ao reagir o com- posto A1 com benzaldeído e depois realizar redução catalítica na pre- sença de um catalisador de platina em temperatura ambiente sob uma atmosfera de hidrogênio.
[00286] Exemplos do agente redutor incluem boroidreto de sódio.
[00287] “Exemplos do catalisador de platina incluem platina em car- bono.
[00288] “Exemplos do solvente incluem etanol, tetra-hidrofurano e tolueno. etapa 1-2
[00289] (S)-(1-(N-benzil-2-cloroacetamido)propan-2-il)carbamato de terc-butila (composto A3) pode ser obtido ao reagir o composto A2 com cloreto de 2-cloroacetila. Por exemplo, o composto A3 pode ser obtido ao reagir o composto A2 com cloreto de 2-cloroacetila em um solvente na presença de uma base a partir do resfriamento com gelo até a temperatura ambiente.
[00290] Exemplos da base incluem hidrogeno carbonato de sódio e trietilamina.
[00291] Exemplos do solvente incluem acetato de etila, tetra- hidrofurano e tolueno. etapa 1-3
[00292] (S)4-benzil-2-metil-5-oxopiperazina-1-carboxilato de terc- butila (composto A4) pode ser obtido por uma reação de ciclização in- tramolecular do composto A3. Por exemplo, o composto A4 pode ser obtido ao se tratar o composto A3 com uma base em um solvente a partir do resfriamento com gelo até a temperatura ambiente.
[00293] “Exemplos da base incluem hidreto de sódio e terc-butóxido de potássio.
[00294] “Exemplos do solvente incluem tetra-hidrofurano, dimetilfor- mamida e ciclopentil metil éter. etapa 1-4
[00295] (28,6S)-4-benzil-2-((benzilóxi)metil)-6-metil-3- oxopiperazina-1-carboxilato de terc-butila (composto A5) pode ser ob- tido através de alquilação do composto A4 e benzil clorometil éter. Por exemplo, o composto A5 pode ser obtido ao reagir o composto A4 com benzil clorometil éter em um solvente na presença de uma base em - 78ºC a -40ºC.
[00296] Exemplos da base incluem bis(trimetilsili)>amida de lítio, bis(trimetilsili)amida de sódio e bis(trimetilsilil)amida de potássio.
[00297] Exemplos do solvente incluem tetra-hidrofurano e dietil éter.
[00298] O grupo metila na posição 2 do composto A4 se torna um impedimento estérico e a reação continua de forma diastereosseletiva. A configuração estérica do composto A5 pode ser estabelecida a partir deste mecanismo de reação. etapa 1-5
[00299] (3S,5S)-1-Benzil-3-((benzilóxi)Mmetil)-S-metilpiperazin-2-ona (composto A6) pode ser obtido ao se remover o grupo terc- butoxicarbonila do composto A5. Por exemplo, o composto A6 pode ser obtido ao reagir o composto A5 com um ácido em um solvente a partir do resfriamento com gelo até a temperatura ambiente.
[00300] Exemplos do ácido incluem ácido clorídrico e ácido trifluo- roacético.
[00301] Exemplos do solvente incluem acetato de etila, clorofórmio, metanol e 1,4-dioxano. etapa 1-6
[00302] (3R,5S)-1-Benzil-3-((benzilóxi)metil)-S-metilpiperazina (composto A7) pode ser obtido ao se remover o grupo oxo do compos- to A6 através de redução. Por exemplo, o composto A7 pode ser obti- do ao reagir o composto A6 com um agente redutor em um solvente em 40ºC a 70ºC.
[00303] “Exemplos do agente redutor incluem hidreto de alumínio e lítio, hidreto de isobutilalumínio, borano e alano.
[00304] Exemplos do solvente incluem tetra-hidrofurano e dietil éter. etapa 1-7
[00305] 2-((2R,6S)-4-Benzil-2-((benzilóxi)metil)-G-metilpiperazin-1- i1)-2-0x0acetato de etila (composto A8) pode ser obtido através de aci- lação do composto A7 e cloreto de acetoxiacetila. Por exemplo, o composto A8 pode ser obtido ao reagir o composto A7 com cloreto de acetoxiacetila em um solvente na presença de uma base a partir do resfriamento com gelo até a temperatura ambiente.
[00306] Exemplos da base incluem trietilamina e hidrogeno carbo- nato de sódio.
[00307] Exemplos do solvente incluem tetra-hidrofurano, acetato de etila e tolueno. etapa 1-8
[00308] (3R,58S)-4-(2-acetoxiacetil)-3-(hidroximetil)-5- metilpiperazina-1-carboxilato de terc-butila (composto A9) pode ser obtido ao se remover os dois grupos benzila do composto A8 e subse- quentemente proteger o nitrogênio do anel piperazina. Por exemplo, o composto A9 pode ser obtido ao se submeter o composto A8 à redu- ção catalítica em um solvente sob uma atmosfera de hidrogênio na presença de um catalisador de paládio e dicarbonato de di-terc-butila em temperatura ambiente.
[00309] “Exemplos do catalisador de paládio incluem hidróxido de paládio em carbono.
[00310] Exemplos do solvente incluem etanol, metanol e acetato de etila. etapa 1-9
[00311] (3R,58)-4-(2-acetoxiacetil)-3-formil-5-metilpiperazina-1- carboxilato de terc-butila (composto A10) pode ser obtido através de oxidação do grupo hidróxi do composto A9. Por exemplo, o composto A10 pode ser obtido ao se reagir o composto A9 com um agente oxi- dante em um solvente a partir do resfriamento com gelo até a tempera- tura ambiente.
[00312] Exemplos do agente oxidante incluem uma combinação de radical 2,2,6,6-tetrametilpiperidina-1-oxila (TEMPO) e diacetoxiiodo- benzeno, complexo de trióxido piperidina de enxofre e e periodinano Dess-Martin.
[00313] Exemplos do solvente incluem clorofórmio, diclorometano, acetonitrila e dimetil sulfóxido. etapa 1-10
[00314] (S)-3-(1-acetoximetil)-5-metil-5,6-diidroimidazo[1,5- alpirazina-7(8H)-carboxilato de terc-butila (composto A11) pode ser obtido através de uma reação de ciclização usando o composto A10 e um reagente de amônia. Por exemplo, o composto A11 pode ser obti- do ao se aquecer o composto A1O e um reagente de amônia em um solvente em 70ºC a 110ºC.
[00315] Exemplos do reagente de amônia incluem acetato de amô- nio.
[00316] Exemplos do solvente incluem ácido acético, tolueno e ci- clopentil meti! éter. etapa 1-11
[00317] — (S)-3-(1-hidroximetil)-5-metil-5,6-diidroimidazo[1,5- alpirazina-7(8H)-carboxilato de terc-butila (composto A12) pode ser obtido ao se remover o grupo acetila do composto A11. Por exemplo,
o composto A12 pode ser obtido ao se tratar o composto A11 com uma base em um solvente a partir do resfriamento com gelo até a temperatura ambiente.
[00318] Exemplos da base incluem carbonato de potássio e hidróxi- do de sódio.
[00319] Exemplos do solvente incluem metanol e tetra-hidrofurano e um solvente misto desses e água. etapa 1-12
[00320] (S)-3-formil-5-metil-5,6-diidroimidazo[1,5-a]pirazina-7(8H)- carboxilato de terc-butila (composto A13) pode ser obtido através de oxidação do grupo hidróxi do composto A12. Por exemplo, o compos- to A13 pode ser obtido ao se reagir o composto A12 com um agente oxidante em um solvente em temperatura ambiente até 80ºC.
[00321] Exemplos do agente oxidante incluem dióxido de manganês e periodinano Dess-Martin.
[00322] “Exemplos do solvente incluem tetra-hidrofurano e clorofór- mio. etapa 1-13
[00323] (58S)-3-(1-hidroxietil)-S-metil-5,6-diidroimidazo[1,5- alpirazina-7(8H)-carboxilato de terc-butila (composto A14) pode ser obtido ao reagir o composto A13 com haleto de metilmagnésio. Por exemplo, o composto A14 pode ser obtido ao se reagir o composto A13 com haleto de metilmagnésio em um solvente sob resfriamento com gelo até a temperatura ambiente.
[00324] Exemplos do haleto de metilmagnésio incluem brometo de metilmagnésio.
[00325] Exemplos do solvente incluem tetra-hidrofurano e dietil éter. etapa 1-14
[00326] (S)-3-acetil-5-metil-5,6-diidroimidazo[1,5-a]pirazina-7(8H)- carboxilato de terc-butila (composto A15) pode ser obtido através de oxidação do grupo hidróxi do composto A14. Por exemplo, o compos- to A15 pode ser obtido ao se reagir o composto A14 com um agente oxidante em um solvente em temperatura ambiente até 90ºC.
[00327] Exemplos do agente oxidante incluem dióxido de manganês e periodinano Dess-Martin.
[00328] “Exemplos do solvente incluem tetra-hidrofurano e clorofór- mio. etapa 1-15
[00329] —(S)-5-metil-3-((R)-1,1,1-trifluoro-2-hidroxipropan-2-il)-5,6- diidroimidazo[1,5-a]pirazina-7(8H)-carboxilato de terc-butila (composto A16) pode ser obtido ao se reagir o composto A15 com (trifluorome- ti)trimetilsilano. Por exemplo, o composto A16 pode ser obtido ao re- agir o composto A15 com (trifluorometil)trimetilsilano em um solvente na presença de um aditivo sob resfriamento com gelo até a temperatu- ra ambiente.
[00330] Exemplos do aditivo incluem fluoreto de tetra-n-butilamônio, acetato de lítio, carbonato de potássio e fluoreto de césio.
[00331] Exemplos do solvente incluem tetra-hidrofurano, dimetilfor- mamida e metanol.
[00332] O grupo metila na posição 5 do composto A15 se torna um impedimento estérico e a reação continua de forma diastereosseletiva. A configuração estérica do composto A16 pode ser estabelecida a par- tir deste mecanismo de reação. etapa 1-16
[00333] (R)-1,1,1-Trifluoro-2-((S)-5-metil-5,6,7,8-tetra- hidroimidazo([1,5-a]pirazin-3-il)propan-2-o0l pode ser obtido ao se remo- ver o grupo terc-butoxicarbonila do composto A16 com um ácido. Por exemplo, dicloridrato de (R)-1,1,1-trifluoro-2-((S)-5-metil-5,6,7,8-tetra- hidroimidazo[1,5-a]pirazin-3-il)propan-2-0! (composto A17) pode ser obtido ao se tratar o composto A16 com ácido clorídrico em um solven-
te sob resfriamento com gelo até a temperatura ambiente.
[00334] Exemplos do ácido incluem ácido clorídrico e ácido trifluo- roacético.
[00335] Exemplos do solvente incluem clorofórmio, 1,4-dioxano, metanol e acetato de etila.
[00336] Uma forma livre também pode ser obtida ao se tratar o composto A17 com álcali. Método de produção 2
[00337] O composto da fórmula []] pode ser obtido pelo método de produção 2 mostrado no esquema a seguir.
HG 2 SO. : A a! ED ao A AE e ta POA Rm 22 Sela 2 Rm B A | 1521 mm Rm
[00338] em que cada símbolo é como definido para a fórmula [1] mencionada anteriormente. etapa 2-1
[00339] O composto [I]] pode ser obtido por uma reação de amida- ção do composto A17 e do composto [31]. Por exemplo, o composto []] pode ser obtido ao se reagir o composto A17 com o composto [31] em um solvente na presença de uma base e um agente de condensa- ção a partir do resfriamento com gelo até a temperatura ambiente.
[00340] Exemplos da base incluem diisopropiletilamina e trietilami- na.
[00341] “Exemplos do agente de condensação incluem uma combi- nação de cloridrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (WSC-HCI) e 1-hidroxibenzotriazol (HOBt), e hexafluorofosfato de O- (7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N' N”-tetrametilurônio (HATU).
[00342] “Exemplos do solvente incluem dimetilformamida, acetonitri- la e clorofórmio.
[00343] O composto [31] pode ser um produto comercialmente dis- ponível, ou pode ser obtido ao se converter adequadamente um produ- to comercialmente disponível por um método bem conhecido daqueles versados na técnica. etapa 2-2
[00344] O composto [32] pode ser obtido através de clorinação do grupo carbóxi do composto [31]. Por exemplo, o composto [32] pode ser obtido ao se tratar o composto [31] com um agente de clorinação em um solvente a partir de resfriamento com gelo até 60ºC. Uma quantidade catalítica de dimetilformamida também pode ser adiciona- da como um aditivo à reação.
[00345] Exemplos do agente de clorinação incluem cloreto de oxali- la e cloreto de tionila.
[00346] Exemplos do solvente incluem clorofórmio e tetra- hidrofurano. etapa 2-3
[00347] O composto [I] pode ser obtido por uma reação de amida- ção do composto A17 e do composto [32]. Por exemplo, o composto []] pode ser obtido ao se reagir o composto A17 com o composto [32] em um solvente na presença de uma base a partir do resfriamento com gelo até a temperatura ambiente.
[00348] “Exemplos da base incluem trietilamina.
[00349] — Exemplos do solvente incluem clorofórmio. Método de produção 3
[00350] O composto da fórmula [l-a] ou da fórmula [ll] pode ser ob- tido pelo método de produção 3 mostrado no esquema a seguir.
OH H;3C, SA x NH E A e E OX MM É 1 e (3 o aa o "e So A R OST 1 .2s Hs TO ” & Pr no. A Te EA “e SÃA A O — ú Ate, Us F Re — Sia, (R), 3-B N 3-e ni 1 (RM . A“ a Rm H3C OH H3C, & WA
ET O E mm 280 3 sa f o O Ou PO « UM, E go y — —> Ei 3-E 3-F mm) HO o A e O Cc! o [5]
[00351] em que cada símbolo é como definido para a fórmula [l-a] mencionada anteriormente ou da fórmula [II]. etapa 3-A
[00352] O composto [l-a] pode ser obtido por uma reação de ami- dação do composto [17] e do composto [2]. Por exemplo, o composto [l-a] pode ser obtido ao se reagir o composto [17] com o composto [2] em um solvente na presença de uma base e um agente de condensa- ção a partir do resfriamento com gelo até a temperatura ambiente.
[00353] Exemplos da base incluem diisopropiletilamina e trietilami- na.
[00354] Exemplos do agente de condensação incluem uma combi- nação de cloridrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (WSC-HCI) e 1-hidroxibenzotriazol (HOBt), e hexafluorofosfato de O- (7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N' N”-tetrametilurônio (HATU).
[00355] Exemplos do solvente incluem dimetilformamida, acetonitri- la e clorofórmio.
[00356] O composto [17] pode ser um salt al como cloridrato, diclo- ridrato e similar. O composto [17] pode ser obtido de acordo com o exemplo de produção 1, 12 ou 13 descrito mais tarde, ou um método bem conhecido daqueles versados na técnica.
[00357] O composto [2] pode ser um produto comercialmente dis- ponível, ou pode ser obtido ao se converter adequadamente um produ- to comercialmente disponível por um método bem conhecido daqueles versados na técnica. etapa 3-B
[00358] O composto [3] pode ser obtido através de clorinação do grupo carbóxi do composto [2]. Por exemplo, o composto [3] pode ser obtido ao se tratar o composto [2] com um agente de clorinação em um solvente a partir de resfriamento com gelo até 60ºC. Uma quanti- dade catalítica de dimetilformamida também pode ser adicionada co- mo um aditivo à reação.
[00359] Exemplos do agente de clorinação incluem cloreto de oxali- la e cloreto de tionila.
[00360] Exemplos do solvente incluem clorofórmio e tetra- hidrofurano. etapa 3-C
[00361] O composto [l-a] pode ser obtido por uma reação de ami- dação do composto [17] e do composto [3]. Por exemplo, o composto [l-a] pode ser obtido ao se reagir o composto [17] com o composto [3] em um solvente na presença de uma base a partir do resfriamento com gelo até a temperatura ambiente.
[00362] Exemplos da base incluem diisopropiletilamina e trietilami- na.
[00363] Exemplos do solvente incluem diclorometano e clorofórmio. etapa 3-D
[00364] O composto [Il] pode ser obtido por uma reação de amida-
ção do composto [17] e do composto [4]. Por exemplo, o composto [Il] pode ser obtido ao se reagir o composto [17] com o composto [4] de acordo com a etapa 3-A.
[00365] O composto [4] pode ser um produto comercialmente dis- ponível, ou pode ser obtido ao se converter adequadamente um produ- to comercialmente disponível por um método bem conhecido daqueles versados na técnica. etapa 3-E
[00366] O composto [5] pode ser obtido através de clorinação do grupo carbóxi do composto [4]. Por exemplo, o composto [5] pode ser obtido ao se reagir o composto [4] com um agente de clorinação de acordo com a etapa 3-B. etapa 3-F
[00367] O composto [Il] pode ser obtido por uma reação de amida- ção do composto [17] e do composto [5]. Por exemplo, o composto [Il] pode ser obtido ao se reagir o composto [17] com o composto [5] de acordo com a etapa 3-C.
[00368] “No método de produção 3, quando o composto [17] é um composto A17 representado pela fórmula:
RX CX Es NH F ND 2HC! A17 ;
[00369] O composto A17 pode ser obtido pelo método de produção 1 mencionado anteriormente. Método de produção 4
[00370] No método de produção 3, quando o composto [17] é um composto B17 representado pela fórmula:
H;C H;e, OH F—n—S NH FL Vs o B17
[00371] O composto B17 pode ser obtido pelo método de produção 4 mostrado pelo esquema a seguir. xp , 4-0 4B já. —= N > Ba nc N A ; LO o B1 B2 B3
OH o 4-e A Ad 4-D 4E ——— Hc O =—— N —— B4 B5 HC, H3C, ? » 4-F 46 ——> —- O Po B6 B7 H;C HC o o da dO: 1 q e OD DO B8 B9 o H;C o H;C 44 4) H3C7%, —— Ho N — >» Y N TN ne q N No “o B10 B11 H;C H;C o HaCa, PH EX H3C' N Es Ev N
S "IN A I Ny F Ny B12 B13 ” ne 4-M H;C O) 4N HaCá, PH — n,;c, OH o — SS À x A T R NH
FA N FO w N o FR No FOSSO B14 B17 etapa 4-A
[00372] (3R,7aS)-3-Feniltetra-hidro-3H,5H-pirrol[1,2-c]Joxazol-5-ona (composto B2) pode ser obtido por uma reação de ciclização de (S)-5- (hidroximetil)pirrolidin-2-o0na (composto B1) e benzaldeído. Por exem- plo, o composto B2 pode ser obtido ao se reagir o composto B1 com benzaldeído em um solvente na presença de um ácido em 80ºC a 150ºC.
[00373] Exemplos do ácido incluem ácido p-toluenossulfônico.
[00374] Exemplos do solvente incluem tolueno e benzeno. etapa 4-B
[00375] (3R,68S,7aS)-6-Metil-3-feniltetra-hidro-3H,5H-pirrol[1,2- cloxazol-5-ona (composto B3) pode ser obtido através de metilação do composto B2. Por exemplo, o composto B3 pode ser obtido ao se re- agir o composto B2 com um agente de metilação em um solvente na presença de uma base em -78ºC a -50ºC.
[00376] Exemplos da base incluem diisopropilamida de lítio e bis(trimetilsilil)amida de lítio.
[00377] Exemplos do agente de metilação incluem iodeto de metila.
[00378] Exemplos do solvente incluem tetra-hidrofurano. etapa 4-C
[00379] (3R,6R,7aS)-6-Metil-3-feniltetra-hidro-3H,5H-pirrol[1,2- cloxazol-5-ona (composto B4) pode ser obtida através de isomeriza- ção do composto B3. Por exemplo, o composto B4 pode ser obtido ao se reagir o composto B3 com uma base em um solvente em -78ºC a - 50ºC e depois reagir com água em -20ºC a 10ºC.
[00380] Exemplos da base incluem diisopropilamida de lítio e bis(trimetilsilil)amida de lítio.
[00381] Exemplos do solvente incluem tetra-hidrofurano. etapa 4-D
[00382] ((28,AR)-1-Benzil-4-metilpirrolidin-2-il)]metanol — (composto
B5) pode ser obtido através de redução do composto B4. Por exem- plo, o composto B5 pode ser obtido ao se reagir o composto B4 com um agente redutor em um solvente sob resfriamento com gelo até 80ºC.
[00383] “Exemplos do agente redutor incluem hidreto de alumínio e lítio e complexo de borano-tetra-hidrofurano.
[00384] Exemplos do solvente incluem tetra-hidrofurano. etapa 4-E
[00385] (3R,5R)-1-Benzil-ob-metilpiperidin-3-0l (composto B6) pode ser obtido através da conversão do grupo hidróxi do composto B5 em um grupo de partida, seguido por uma ciclização intramolecular e uma subsequente reação de abertura de anel.
[00386] A conversão em um grupo de partida pode ser realizada, por exemplo, ao se reagir o composto B5 com anidrido trifluoroacético em -78ºC até a temperatura ambiente. A ciclização intramolecular po- de ser realizada, por exemplo, ao se aquecer o produto resultante da reação mencionada acima em um solvente na presença de uma base em 50ºC a 90ºC. A reação de abertura de anel pode ser realizada, por exemplo, ao se reagir o produto resultante a partir da reação de cicli- zação mencionada anteriormente com álcali em um solvente sob res- friamento com gelo até a temperatura ambiente.
[00387] Exemplos da base incluem trietilamina.
[00388] “Exemplos do álcali incluem hidróxido de sódio.
[00389] Exemplos do solvente incluem tetra-hidrofurano e um sol- vente misto de tetra-hidrofurano e água. etapa 4-F
[00390] (R)-1-Benzil-5-metilpiperidin-3-ona (composto B7) pode ser obtida através de oxidação do grupo hidróxi do composto B6. Por exemplo, o composto B7 pode ser obtido ao se reagir o composto B6 com um agente oxidante em um solvente na presença de uma base em -78ºC até a temperatura ambiente.
[00391] “Exemplos do agente oxidante incluem uma combinação de cloreto de oxalila e dimetil sulfóxido, e uma combinação do complexo de piridina trióxido de enxofre e dimetil sulfóxido.
[00392] Exemplos da base incluem trietilamina.
[00393] Exemplos do solvente incluem diclorometano e clorofórmio. etapa 4-G
[00394] Etil éster de ácido (4R)-6-benzil-na-hidróxi4-metil- 3a,4,5,6,7,7a-hexaidroisoxazol[5,4-c]piridina-3-carboxílico — (composto B8) pode ser obtido por uma reação de ciclização do composto B7 e cloro(hidroxiimino)acetato de etila. Por exemplo, o composto B8 pode ser obtido ao se reagir o composto B7 tratado com base com clo- ro(hidroxiimino)acetato de etila tratado com base em um solvente em - 78ºC até a temperatura ambiente.
[00395] Exemplos da base incluem bis(trimetilsili)amida de lítio, bis(trimetilsilil)amida de sódio e bis(trimetilsili)amida de potássio.
[00396] Exemplos do solvente incluem tetra-hidrofurano. etapa 4-H
[00397] Etl éster de ácido (R)-6-benzil-4-metil-4,5,6,7-tetra- hidroisoxazol[5,4-c]piridina-3-carboxílico (composto B9) pode ser obti- do através da conversão do grupo hidróxi do composto B8 em um gru- po de partida, seguido por uma reação de eliminação. Quando o gru- po de partida é um grupo mesilóxi, o composto B9 pode ser obtido ao se reagir o composto B8 com cloreto de metanossulfonila em um sol- vente na presença de uma base sob resfriamento com gelo.
[00398] “Exemplos da base incluem trietilamina.
[00399] Exemplos do solvente incluem tetra-hidrofurano e tolueno. etapa 4-|
[00400] Ácido — (R)-6-benzil-4-metil-4,5,6,7-tetra-hidroisoxazol[5,4- c]piridina-3-carboxílico (composto B10) pode ser obtido através da hi-
drólise do éster do composto B9. Por exemplo, o composto B10 pode ser obtido ao se reagir o composto B9 com álcali em um solvente sob resfriamento com gelo até a temperatura ambiente.
[00401] Exemplos do álcali incluem hidróxido de sódio, carbonato de potássio e hidróxido de lítio.
[00402] Exemplos do solvente incluem metanol e tetra-hidrofurano e um solvente misto destes e água. etapa 4-J
[00403] (R)-6-Benzil-N-metóxi-N 4-dimetil-4,5,6,7-tetra- hidroisoxazol[5,4-c]piridina-3-carboxamida (composto B11) pode ser obtida através de uma reação de amidação do composto B10 e N,O- dimetilidroxilamina. Por exemplo, o composto B11 pode ser obtido ao se reagir o composto B10 com N,O-dimetilidroxilamina em um solvente na presença de uma base e um agente de condensação sob resfria- mento com gelo até a temperatura ambiente.
[00404] Exemplos da base incluem diisopropiletilamina e trietilami- na.
[00405] “Exemplos do agente de condensação incluem HATU.
[00406] “Exemplos do solvente incluem dimetilformamida. etapa 4-K
[00407] (R)-1-(6-Benzil-4-metil-4,5,6,7-tetra-hidroisoxazol[5,4- c]piridin-3-il)etan-1-ona (composto B12) pode ser obtido ao se reagir o composto B11 com haleto de metilmagnésio. Por exemplo, o compos- to B12 pode ser obtido ao se reagir o composto B11 com haleto de metilmagnésio em um solvente em 0ºC até a temperatura ambiente.
[00408] “Exemplos do haleto de metilmagnésio incluem brometo de metilmagnésio.
[00409] “Exemplos do solvente incluem tetra-hidrofurano e dietil éter. etapa 4-L
[00410] (R)-2-((R)-6-Benzil-4-metil-4,5,6,7-tetra-hidroisoxazol[5,4-
c]piridin-3-il)-1,1,1-trifluoropropan-2-ol (composto B13) pode ser obtido ao se reagir o composto B12 com (trifluorometi|)trimetilsilano. Por exemplo, o composto B13 pode ser obtido ao se reagir o composto B12 com (trifluorometil)trimetilsilano em um solvente na presença de um aditivo em -78ºC até a temperatura ambiente.
[00411] Exemplos do aditivo incluem fluoreto de tetra-n-butilamônio, acetato de lítio, carbonato de potássio e fluoreto de césio.
[00412] Exemplos do solvente incluem tetra-hidrofurano, dimetilfor- mamida e metanol.
[00413] O grupo metila na posição 4 do composto B12 se torna um impedimento estérico e a reação continua de forma diastereosseletiva. A configuração estérica do composto B13 pode ser estabelecida a par- tir deste mecanismo de reação.
etapa 4-M
[00414] (R)-4-metil-3-((R)-1,1,1-trifluoro-2-hidroxipropan-2-il)-4,7- diidroisoxazol[5,4-c]piridina-6(5H)-carboxilato de (9H-Fluoren-9- il)metila (composto B14) pode ser obtido ao se reagir o composto B13 com cloroformiato de 9-fluorenilmetila. Por exemplo, o composto B14 pode ser obtido ao se reagir o composto B13 com cloroformiato de 9- fluorenilmetila em um solvente sob resfriamento com gelo até a tempe- ratura ambiente.
[00415] Exemplos do solvente incluem clorofórmio e tolueno.
etapa 4-N
[00416] (R)-1,1,1-Trifluoro-2-((R)-4-metil-4,5,6,7-tetra- hidroisoxazol[5,4-c]piridin-3-il)propan-2-0l (composto B17) pode ser obtido através da desproteção do composto B14. Por exemplo, o composto B17 pode ser obtido ao se reagir o composto B14 com ami- na secundária em um solvente sob resfriamento com gelo até a tempe- ratura ambiente.
[00417] Exemplos da amina secundária incluem dietilamina e pipe-
ridina.
[00418] Exemplos do solvente incluem acetonitrila e dimetilforma- mida. Método de produção 5
[00419] No método de produção 3, quando o composto [17] é um composto C17 representado pela fórmula: a HC, Ode FE NÃ Ho cei7 ,;
[00420] O composto C17 pode ser obtido pelo método de produção mostrado pelo esquema a seguir. oH H36Q PM O o H5C PP! SA ES NAN em SB Sl WS NÇOH —> Y OD E AY 1d irao. A c1 c2 c3 H3C, H H;3C, H;3C Yi o ES H3C YA d Ps medo medo da H3;C H;C o CH; ca cs Hs CH; H3C, CH; o CH; -| -| OE E a E E E Fº Vas c6 c7 H3G6 CH; on" CH; otcH, 5G HS o cH. NE. º — > CE To AA H;C-S >N c8 cs on "E 5H HC, —— « Xu FL NL Vaz “2HCI c17 etapa 5-A
[00421] — (R)-2-(3,3,3-trifluoro-2-hidróxi-2-metilpropanoil)hidrazina-1- carboxilato de terc-butila (composto C2) pode ser obtido ao se reagir ácido (R)-3,3,3-trifluoro-2-hidróxi-2-metilpropanoico (composto C1) com carbazato de terc-butila. Por exemplo, o composto C2 pode ser obtido ao se reagir o composto C1 com carbazato de terc-butila em um solvente na presença de um agente de condensação sob resfriamento com gelo até a temperatura ambiente.
[00422] “Exemplos do agente de condensação incluem uma combi- nação de WSC.HCI e HOBt, e HATU.
[00423] “Exemplos do solvente incluem acetonitrila e dimetilforma- mida. etapa 5-B
[00424] (R)-3,3,3-Trifluoro-2-hidróxi-2-metilpropanohidrazida (com- posto C3) pode ser obtido ao se remover o grupo terc-butoxicarbonila do composto C2 com um ácido. Por exemplo, o composto C3 pode ser obtido ao se tratar o composto C2 com um ácido em um solvente sob resfriamento com gelo até a temperatura ambiente.
[00425] “Exemplos do ácido incluem ácido clorídrico e ácido trifluo- roacético.
[00426] Exemplos do solvente incluem clorofórmio, 1,4-dioxano, metanol e acetato de etila. etapa 5-C
[00427] —metil éster de (S)-(2-((terc- butoxicarbonil)amino)propil)glicina (composto C5) pode ser obtido através de uma reação de aminação redutiva de (S)-(1-oxopropan-2- il)carbamato de terc-butila (composto C4) e metil éster de glicina. Por exemplo, o composto C5 pode ser obtido ao se reagir o composto C4 com metil éster de glicina em um solvente na presença de uma base e um agente redutor sob resfriamento com gelo até a temperatura ambi- ente.
[00428] “Exemplos da base incluem diisopropiletilamina e acetato de sódio.
[00429] “Exemplos do agente redutor incluem triacetoxiboroidreto de sódio.
[00430] Exemplos do solvente incluem clorofórmio e diclorometano. etapa 5-D
[00431] (S)-3-metil-5-oxopiperazina-1-carboxilato — de terc-butila (composto C6) pode ser obtido através da remoção do grupo terc- butoxicarbonila do composto C5, ciclização intramolecular e proteção do grupo amino.
[00432] O grupo terc-butoxicarbonila pode ser removido, por exem- plo, ao se reagir o composto C5 com um ácido em um solvente sob resfriamento com gelo até a temperatura ambiente. Exemplos do áci- do incluem ácido clorídrico e ácido trifluoroacético. Exemplos do sol- vente incluem clorofórmio, 1,4-dioxano, metanol e acetato de etila.
[00433] A ciclização intramolecular pode ser realizada, por exemplo, ao se aquecer o produto resultante da desproteção mencionada ante- riormente em um solvente na presença de uma base em temperatura ambiente até 80ºC. Exemplos da base incluem acetato de sódio. Exemplos do solvente incluem metanol.
[00434] A proteção do grupo amino quando, por exemplo, o grupo protetor é um grupo terc-butoxicarbonila pode ser realizada ao se rea- gir o produto resultante da reação de ciclização mencionada anterior- mente com dicarbonato de di-terc-butila em um solvente na presença de uma base a partir do resfriamento com gelo até a temperatura am- biente. Exemplos da base incluem trietilamina. Exemplos do solvente incluem clorofórmio. etapa 5-E
[00435] (S)-3-metil-5-tioxopiperazina-1I-carboxilato de terc-butila (composto C7) pode ser obtido ao se converter o grupo 0x0 do com- posto C6 em um grupo tioxo. Por exemplo, o composto C7 pode ser obtido ao se reagir o composto C6 com um agente de sulfurização em um solvente em 50ºC até 80ºC.
[00436] Exemplos do agente de sulfurização incluem reagente de Lawesson.
[00437] Exemplos do solvente incluem tetra-hidrofurano. etapa 5-F
[00438] (S)-3-metil-5-(metiltio)-3,6-diidropirazina-1(2H)-carboxilato de terc-butila (composto C8) pode ser obtido através de metilação do composto C7. Por exemplo, o composto C8 pode ser obtido ao se re- agir o composto C7 com um agente de metilação em um solvente sob resfriamento com gelo até 50ºC.
[00439] Exemplos do agente de metilação incluem iodeto de metila.
[00440] Exemplos do solvente incluem acetona e acetoniítrila.
[00441] O composto C8 pode ser obtido como um sal. Por exem- plo, o iodidrato do composto C8 pode ser obtido ao se reagir o com- posto C7 com iodeto de metila. etapa 5-G
[00442] —(S)-5-metil-3-((R)-1,1,1-trifluoro-2-hidroxipropan-2-i1)-5,6- diidro-[1,2,4]triazol[4,3-a]pirazina-7(8H)-carboxilato — de — terc-butila (composto C9) pode ser obtido por uma reação de ciclização do com- posto C3 e composto C8. Por exemplo, o composto C9 pode ser obti- do ao se reagir o composto C3 com o composto C8 em um solvente na presença de um ácido.
[00443] “Exemplos do ácido incluem ácido acético.
[00444] “Exemplos do solvente incluem água e isopropanol, e um solvente misto dos mesmos. etapa 5-H
[00445] —Dicloridrato de (R)-1,1,1-trifluoro-2-((S)-5-metil-5,6,7,8-tetra- hidro[1,2 4]triazol[4,3-a]pirazin-3-il)Dropan-2-0l (composto C17) pode ser obtido ao se remover o grupo terc-butoxicarbonila do composto C9 com um ácido. Por exemplo, o composto C17 pode ser obtido ao se tratar o composto C9 com um ácido em um solvente sob resfriamento com gelo até 70ºC.
[00446] “Exemplos do ácido incluem ácido clorídrico e ácido trifluo- roacético.
[00447] Exemplos do solvente incluem clorofórmio, 1,4-dioxano, metanol e acetato de etila.
[00448] Uma forma livre também pode ser obtida ao se tratar o composto C17 com álcali. Método de produção 6-1
[00449] “Quando o composto da fórmula [1]] é um composto [11-d] re- presentado pela fórmula: N. Hs6, RES He, OH —
EO sat 1a
[00450] em que R* é C14 alquila;
[00451] “Ré hidrogênio ou C1.4 alquila; e
[00452] outros símbolos são como definidos para a fórmula [Il] mencionada anteriormente,
[00453] O composto [Il-d] pode ser obtido pelo método de produção 6-1 mostrado pelo esquema a seguir.
RS "s Ro: Re 6-1-A ms 6-1-B + o [8-d] & o Rio: Rº T 16) o Mm NO Ro Re o [8-e] RES 61 RL 61-D ont& ss (TE A E al AL, Ro. Re to. Re PT” FA Y RW O 8d] o No
[00454] emque R'"? é C14 alquila; e
[00455] outros símbolos são como definidos para a fórmula [Il-d] mencionada anteriormente. etapa 6-1-A
[00456] O composto [7] pode ser obtido através de uma reação de ciclização de pirazol usando o composto [6]. Por exemplo, o composto
[7] pode ser obtido ao se reagir o composto [6] com oxalato de dialqui- la RIPO2CCO2R'** em um solvente na presença de uma base e álcool a partir de resfriamento com gelo até 50ºC e reagir o mesmo com hidra- zina na presença de um ácido a partir de resfriamento com gelo até 50ºC. O intermediário resultante da reação com oxalato de dialquila também pode ser isolado e reagido com hidrazina.
[00457] Exemplos do oxalato de dialquila incluem oxalato de dietila.
[00458] “Exemplos da base incluem etóxido de sódio, hidreto de só- dio e bis(trimetilsili)amida de lítio.
[00459] — Exemplos do solvente incluem tetra-hidrofurano.
[00460] Exemplos do ácido incluem ácido acético.
[00461] O composto [6] pode ser um produto comercialmente dis- ponível, ou pode ser obtido ao se converter adequadamente um produ- to comercialmente disponível por um método bem conhecido daqueles versados na técnica. etapa 6-1-B
[00462] Uma mistura dos compostos [8-d] e [8-e] pode ser obtida através da alquilação do anel pirazol do composto [7]. Por exemplo, os compostos [8-d] e [8-e] podem ser obtidos ao se reagir o composto
[7] com C14 alquil haleto em um solvente na presença de uma base a partir do resfriamento com gelo até a temperatura ambiente.
[00463] Exemplos da base incluem hidreto de sódio e carbonato de potássio.
[00464] Exemplos do solvente incluem dimetilformamida.
[00465] Exemplos do C14 alquil haleto incluem iodeto de metila.
[00466] A posição do grupo alquila no anel pirazol pode ser estabe- lecida a partir dos dados RMN do composto divulgado, por exemplo, na literatura a seguir. Schmidt, Andreas, et al. "New pirazolium- carboxylates as structural analogues of the pseudo-cross-conjugated betainic alkaloid Nigellicine." The Journal of Organic Chemistry 68.15 (2003): 5977-5982. etapa 6-1-C
[00467] O composto [9] pode ser obtido através de hidrólise do gru- po éster do composto [8-d]. Por exemplo, o composto [9] pode ser ob- tido ao se tratar o composto [8-d] com álcali em um solvente a partir de resfriamento com gelo até 60ºC.
[00468] “Exemplos do álcali incluem hidróxido de sódio, carbonato de potássio e hidróxido de lítio.
[00469] Exemplos do solvente incluem metanol e tetra-hidrofurano, e um solvente misto destes e água. etapa 6-1-D
[00470] O composto [ll-d] pode ser obtido através de uma reação de amidação do composto [17] no método de produção 3 e do com- posto [9]. Por exemplo, o composto [1l-d] pode ser obtido ao se reagir o composto [17] com o composto [9] de acordo com o método de pro- dução 3, etapa 3-A. Método de produção 6-2
[00471] O composto [ll-e] no qual o composto da fórmula [1]] tem uma estrutura mostrada pela fórmula: Ro
N H3C. N ses AO F Ni O IM-e)
[00472] em que cada símbolo é como definido acima,
[00473] pode ser obtido ao se submeter o composto [8-e] obtido pe- lo método de produção 6-1, etapa 6-1-B, às reações da etapa 6-1-C e etapa 6-1-D. Método de produção 7
[00474] “Quando o composto da fórmula [1]] é um composto [1I-f] re- presentado pela fórmula: HC. NS pe. O A 12 (oº)
A N Fo go í
MA
[00475] em que o anel Cy?*º é (i) fenila ou (ii) heteroarila de 5 ou 6 membros tendo 1, 2, 3 ou 4 átomos de nitrogênio, a fenila e a hetero- arila são opcionalmente substituídas por 1 ou 2 substituintes indepen- dentemente selecionados a partir do grupo consistindo em halogênio, ciano, C1-4 alquila, C14 alcóxi e C1-4 alquilsulfonila; e
[00476] um ao outro símbolo é como definido para a fórmula [Il] mencionada anteriormente,
[00477] O composto [Il-f] pode ser obtido pelo método de produção 7 mostrado pelo esquema a seguir. Rio. RO Ro: o o no] 11) na Nx oHt& nO (e) 7-B > (o) 7-c Sa Da > Ho F x N o Fog na *
[00478] em que Halé cloro, bromo ou iodo;
[00479] Ré Cia alquila;
[00480] R'* é independentemente hidrogênio ou C1-4 alquila, um de R'º pode ser ligado ao outro R'* para formar um anel; e
[00481] outros símbolos são como definidos para a fórmula [1]] ou [1|-f] mencionada anteriormente. etapa 7-A
[00482] O composto [12] pode ser obtido através de acoplamento Suzuki do composto [10] e do composto [11]. Por exemplo, o compos- to [12] pode ser obtido ao se reagir o composto [10] com o composto
[11] em um solvente na presença de uma base e um catalisador de paládio em temperatura ambiente até 70ºC.
[00483] “Exemplos da base incluem carbonato de potássio e fosfato tripotássico.
[00484] Exemplos do catalisador de paládio incluem bis(di-terc- butila(4-dimetilaminofenil)fosfina)dicloropaládio (1).
[00485] Exemplos do solvente incluem dimetilacetamida, tolueno e metanol.
[00486] O composto [10] pode ser um produto comercialmente dis- ponível, ou pode ser obtido ao se converter adequadamente um produ- to comercialmente disponível por um método bem conhecido daqueles versados na técnica.
[00487] O composto [11] pode ser um produto comercialmente dis- ponível, ou pode ser obtido ao se converter adequadamente um produ- to comercialmente disponível por um método bem conhecido daqueles versados na técnica. etapa 7-B
[00488] O composto [13] pode ser obtido através de hidrólise do grupo éster do composto [12]. Por exemplo, o composto [13] pode ser obtido ao se tratar o composto [12] com álcali em um solvente a partir de resfriamento com gelo até 60ºC.
[00489] “Exemplos do álcali incluem hidróxido de sódio, carbonato de potássio e hidróxido de lítio.
[00490] Exemplos do solvente incluem metano! e tetra-hidrofurano,
e um solvente misto destes e água. etapa 7-C
[00491] O composto [Il-f] pode ser obtido através de uma reação de amidação do composto [17] no método de produção 3 e composto
[13]. Por exemplo, o composto [II-f] pode ser obtido ao se reagir o composto [17] com o composto [13] de acordo com o método de pro- dução 3, etapa 3-A. Exemplos
[00492] O método de produção do composto da fórmula [|-a] ou da fórmula [Il] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo da pre- sente invenção é especificamente explicado a título dos exemplos de produção a seguir. No entanto, o método de produção do composto da fórmula [|-a] ou da fórmula [1]] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo não está limitado pelos exemplos de produção.
[00493] A menos que especificado de outra forma, % mostra % em peso. A menos que especificado de outra forma, a razão de um sol- vente misto é uma razão de mistura de volume.
[00494] Nos exemplos, as abreviações significam o seguinte.
[00495] — DMSO: dimetil sulfóxido
[00496] M:mol/L
[00497] N: normalidade
[00498] HATU: hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)- N,N,N' N”-tetrametilurônio
[00499] Os resultados de medição de *H-RMN são indicados usan- do as seguintes abreviações.
[00500] s: singleto, d: dupleto, dd: dupleto duplo, dt: tripleto duplo, t: tripleto, q: quarteto, dq: quarteto duplo, m: multipleto, brs: singleto am- plo, brm: multipleto amplo, J: constante de acoplamento, Hz: Hertz
[00501] O espectro de *H-RMN foi medido em CDCl3 ou DMSO-Ds usando tetrametilsilano como um padrão interno, e todos os valores de ôõ são mostrados em ppm. Exemplo de produção 1 Síntese do dicloridrato de (R)-1,1,1-trifluoro-2-((S)-5-metil-5,6,7,8-tetra- hidroimidazo[1,5-a]pirazin-3-il)propan-2-ol Etapa 1 (S)-(1-(benzilamino)propan-2-il)carbamato de terc-butila FERE Sb Pp HC SNH NH > HG I-NHHN H;6I-O 07 O H;3;C 3
[00502] (S)-(1-aminopropan-2-il)carbamato de terc-butila (3,60 g) e benzaldeído (2,64 mL) foram misturados com etanol (50 mL). Esta mistura foi agitada em 60ºC por 1 h. Sob resfriamento com gelo, bo- roidreto de sódio (1,51 g) foi adicionado à mistura de reação, e a mis- tura foi agitada em temperatura ambiente por 15 min. Sob resfriamen- to com gelo, solução de cloreto de amônio aquoso saturado e ácido clorídrico IN foram sucessivamente adicionados à mistura de reação até que o pH se tornasse 9. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. Ao resíduo obtido foi adicionada solução de hidro- geno carbonato de sódio aquoso saturado e a mistura foi extraída com clorofórmio. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio. O sulfato de sódio foi filtrado e o filtrado foi concentrado sob pressão re- duzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano:acetato de etila=2:1 a clorofórmio:metanol=25:1) pa- ra dar o composto do título (4,47 9).
[00503] H-RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 1,01 (d; J=6,45Hz; 3H); 1,38 (s; 9H); 1,99 (brs; 1H); 2,36 - 2,48 (m; 2H); 3,54 - 3,57 (brm; 1H); 3,66 (s; 2H); 6,57 (brs; 1H); 7,19 - 7,30 (m; 5H) Etapa 2 (S)-(1-(N-benzil-2-cloroacetamido)propan-2-il)carbamato de terc-butila
O 3 OD H;C S-NHHN — ES QE HCO He cio
[00504] (S)-(1-(benzilamino)propan-2-il)carbamato de terc-butila (6,75 g) foi misturado com a solução de hidrogeno carbonato de sódio aquoso saturado (60 mL) e acetato de etila (60 mL). Sob resfriamento com gelo, cloreto de 2-cloroacetila (4,06 mL) foi adicionado à mistura e a mistura foi agitada por 50 min. A camada orgânica foi dividida e la- vada com solução de cloreto de sódio aquoso saturado. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio. O sulfato de sódio foi filtrado e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para dar o composto do título (9,41 g) como um produto bruto. Etapa 3 (S)-4-benzil-2-metil-5-o0xopiperazina-1-carboxilato de terc-butila HC HG, PD H;3C FA TA HG SN o º ad eo º "+
[00505] O produto bruto (94 g) de (S)-(I-(N-benzil-2- cloroacetamido)propan-2-il)carbamato de terc-butila obtido na etapa anterior foi misturado com tetra-hidrofurano (45 mL) e dimetilformami- da (45 mL). Sob resfriamento com gelo, hidreto de sódio 60 % p/p (2,6 g) foi adicionado. Esta mistura foi agitada em temperatura ambiente por 30 min. Sob resfriamento com gelo, solução de cloreto de amônio aquoso saturado foi adicionada à mistura de reação, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada sucessi- vamente com água e solução de cloreto de sódio aquoso saturado. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio. O sulfato de sódio foi filtrado e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexa- no:acetato de etila=3:1 a 3:2) para dar o composto do título (7,07 g).
[00506] 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) 5 1,06 (d; J=6,70Hz; 3H); 1,44 (s; 9H); 2,92 (dd; J=12,25; 1,85Hz; 1H); 3,50 (dd; J=12,25; 4,39Hz; 1H); 3,84 (d; J=18,50Hz; 1H); 4,34 - 4,38 (m; 3H); 4,83 (d; J=14,57Hz; 1H); 7,15 - 7,34 (m; 5H) Etapa 4 (28,6S)-4-benzil-2-((benzilóxi)metil)-6-metil-3-0xopiperazina-1- carboxilato de terc-butila FESS o HC FI no A Tm, Ho e
[00507] (S)4-benzil-2-metil-5-oxopiperazina-1-carboxilato de terc- butila (6,46 g) obtido na etapa anterior foi misturado com tetra- hidrofurano (85 mL). Sob uma atmosfera de argônio, solução 1,1 M de bis(trimetilsilil)amida de lítio/tetra-hidrofurano (21,2 mL) foi adicionada em gotas a esta mistura a -78ºC. A mistura de reação foi agitada a - 78ºC por 1 hr, e benzil clorometil éter (7,3 mL) foi adicionado em go- tas. A mistura de reação foi agitada a -78ºC por 1 h. À mistura de re- ação foi adicionado ácido clorídrico 1N (20 mL) a -20ºC, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada sucessi- vamente com solução de cloreto de amônio aquoso saturado e solu- ção de cloreto de sódio aquoso saturado. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio. O sulfato de sódio foi filtrado e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano:acetato de etila=4:1 a 3:1) para dar o composto do título (6,80 9).
[00508] H-RMN (400 MHz, CDCI3) 5 1,01 (d; J=6,47Hz; 3H); 1,41 (s; 9H); 1,61 (t; J=5,90Hz; 1H); 2,77 (d; J=12,48Hz; 1H); 3,86 - 3,91 (m; 2H); 4,40 (brs; 1H); 4,50 - 4,53 (m; 2H); 4,69 (d; J=5,78Hz; 2H); 4,78 - 4,81 (m; 1H); 7,19 - 7,36 (m; 10H)
Etapa 5 (3S,58S)-1-benzil-3-((benzilóxi)metil)-S5-metilpiperazin-2-0na H;3C H3C H;3C FI 4 O He S& ã os
[00509] (28,6S)-4-benzil-2-((benzilóxi)metil)-6-metil-3- oxopiperazina-1-carboxilato de terc-butila (6,80 g) obtido na etapa an- terior foi misturado com acetato de etila (70 mL). Sob resfriamento com gelo, solução de ácido clorídrico/acetato de etila 4N (35 mL) foi adicionada a esta mistura. A mistura de reação foi agitada em tempe- ratura ambiente por 2 h. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. Ao resíduo obtido foi adicionada solução de hidro- geno carbonato de sódio aquoso saturado, e a mistura foi extraída com clorofórmio. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio. O sulfato de sódio foi filtrado e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (acetato de etila a acetato de etila:metanol=10:1) para dar o composto do título (4,99 q).
[00510] 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) 5 10H) Etapa 6 (SR,58)-1-benzil-3-((benzilóxi)mMetil)-S-metilpiperazina H3C. H3C. 2º DI RI? SA?
[00511] Hidreto de alumínio e lítio (1,75 g) foi misturado com tetra- hidrofurano (100 mL). Sob resfriamento com gelo, uma solução de (3S,5S)-1-benzil-3-((benzilóxi)Mmetil)-S5-metilpiperazin-2-0na — (4,99 9)
obtida na etapa anterior em tetra-hidrofurano (60 mL) foi adicionada em gotas a esta mistura. A mistura de reação foi agitada a 70ºC por 1,5 h. Sob resfriamento com gelo, à mistura de reação foram sucessi- vamente adicionados água (1,75 mL), solução de hidróxido de sódio aquoso 4N (1,75 mL) e água (5,25 mL). À mistura de reação foi adici- onado sulfato de sódio, e a mistura foi agitada em temperatura ambi- ente por 1 h. A mistura de reação foi filtrada através de celite. O fil- trado foi concentrado sob pressão reduzida para dar o composto do título (6,31 g) como um produto bruto. Etapa 7 2-((2R,6S)-4-benzil-2-((benzilóxi)metil)-G-metilpiperazin-1-i1)-2- oxoacetato de etila H3C. H3C P H3G E ' a E — o EA VP?
[00512] O produto bruto (6,3 g) de (3R,5S)1-benzil-3- ((benzilóxi)metil)-D-metilpiperazina obtido na etapa anterior, tetra- hidrofurano (50 mL) e trietilamina (4,3 mL) foram misturados. Sob res- friamento com gelo, cloreto de acetoxiacetila (1,82 mL) foi adicionado em gotas a esta mistura. A mistura de reação foi agitada em tempera- tura ambiente por 50 min. Sob resfriamento com gelo, à mistura de reação foi adicionada em gotas a solução de cloreto de amônio aquo- so saturado, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada sucessivamente com água e solução de cloreto de sódio aquoso saturado. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio. O sulfato de sódio foi filtrado e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano:acetato de etila=3:1 a 3:2) para dar o composto do título (5,71 g).
[00513] 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) 5 1,43 (d; J=6,36Hz; 3H); 2,16 (s; 3H); 2,19 (brs; 1H); 2,61 - 2,63 (m; 3H); 3,40 (d; J=13,20Hz; 1H); 3,56 (d; J=13,20Hz; 1H); 3,70 - 3,78 (m; 4H); 4,50 (dd; J=21,64; 11,86Hz; 2H); 4,71 (d; J=14,18Hz; 1H); 4,80 (d; J=14,43Hz; 1H); 7,24 - 7,35 (m; 10H) Etapa 8 (S8R,58)-4-(2-acetoxiacetil)-3-(hidroximetil)-5-metilpiperazina-1- carboxilato de terc-butila A EX o He A He DA =— O eH, aU fot
[00514] 2-((2R,6S)-4-Benzil-2-((benzilóxi)metil)-6-metilpiperazin-1- i1)-2-0xo0acetato de etila (5,71 g) obtido na etapa anterior, etanol (60 mL) e dicarbonato de di-terc-butila (3,35 g) foram misturados. A esta mistura foi adicionado hidróxido de paládio em carbono 20% p/p (2,9 g), e a mistura foi agitada sob uma atmosfera de hidrogênio em tempe- ratura ambiente de um dia para o outro. A mistura de reação foi filtra- da através de celite e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano:acetato de etila=1:1 a hexano:acetona=1:1) para dar o composto do título (4,40 g).
[00515] —1H-RMN (400 MHz, CDCI3) 5 1,35 (d; J=10,64Hz; 3H); 1,48 (s; 9H); 2,18 (s; 3H); 2,83 (brs; 1H); 3,35 - 341 (m; 1H); 3,55 (dd; J=13,69; 3,91Hz; 1H); 3,74 - 3,79 (m; 4H); 4,11 - 4,13 (m; 2H); 4,72 - 4,75 (m; 2H) Etapa 9 (8R,58)-4-(2-acetoxiacetil)-3-formil-5-metilpiperazina-1-carboxilato de terc-butila
A E. o o o FIO dt Ho* CH; = CH;
[00516] (3R,58)-4-(2-acetoxiacetil)-3-(hidroximetil)-5- metilpiperazina-1-carboxilato de terc-butila (4,40 g) obtido na etapa anterior foi misturado com clorofórmio (44 mL). Sob resfriamento com gelo, periodinano Dess-Martin (7,4 g) foi adicionado a esta mistura. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 40 min. Sob resfriamento com gelo, solução de tiossulfato de sódio aquoso saturado foi adicionada à mistura de reação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e extraída com acetato de etila. À camada orgânica foi lavada sucessivamente com solução de hidroge- no carbonato de sódio aquoso saturado e solução de cloreto de sódio aquoso saturado. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio. Sulfato de sódio foi filtrado, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para dar o composto do título (4,97 g) como um produto bru- to. Etapa 10 (S)-3-(1-acetoximetil)-5-metil-5,6-diidroimidazo[1,5-a]pirazina-7(8H)- carboxilato de terc-butila o He, “E o me, +, A eu
[00517] O produto bruto (4,97 g) de (3R,58)-4-(2-acetoxiacetil)-3- formil-o-metilpiperazina-1-carboxilato de terc-butila obtido na etapa an- terior, ácido acético (53 mL) e acetato de amônio (4,11 g) foram mistu- rados. A mistura de reação foi agitada a 90ºC por 1 h. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e azeotropada com tolu- eno. Ao resíduo obtido foi adicionada sob resfriamento com gelo solu- ção de hidrogeno carbonato de sódio aquoso saturado, e a mistura foi extraída com clorofórmio. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio. O sulfato de sódio foi filtrado e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano:acetato de etila=-2:1 a hexa- no:acetona=1:1) para dar o composto do título (2,98 9).
[00518] 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) 5 1,38 (d; J=6,70Hz; 3H); 1,49 (s; 9H); 2,08 (s; 3H); 3,26; (brs; 1H); 4,26 - 4,45 (m; 3H); 5,09 - 5,17 (m; 3H); 6,83 (s; 1H) Etapa 11 (S)-3-(1-hidroximetil)-S5-metil-5,6-diidroimidazo[1,5-a]lpirazina-7(8H)- carboxilato de terc-butila o HC H;3;C H.c, HH o Hm o 3 AD o-feh ———. Po A
[00519] (S)-3-(1-acetoximetil)-5-metil-5,6-diidroimidazo[1,5- alpirazina-7(8H)-carboxilato de terc-butila (2,98 g) obtido na etapa an- terior foi misturado com metanol (30 mL). Sob resfriamento com gelo, carbonato de potássio (0,133 g) foi adicionado a esta mistura. A mis- tura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 1 h. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexa- no:acetona=1:2 a clorofórmio:metanol=15:1) para dar o composto do título (2,60 g).
[00520] 'H-RMN (400 MHz, CDCI3) 5 1,43 (d; J=6,47Hz; 3H); 1,48 (s; 9H); 3,15 - 3,39 (m; 1H); 4,13 - 4,20 (m; 2H); 4,53 (brs; 1H); 4,61 (s; 2H); 4,81 - 5,43 (m; 1H); 6,67 (s; 1H) Etapa 12 terc-butila — (S)-3-formil-5-metil-5,6-diidroimidazo[1,5-a]lpirazina-7(8H)- carboxilato
H3C. H3C. RONAN Nê CH; o ê CH; 2? o 2 oe
[00521] — (S)-3-(1-hidroximetil)-5-metil-5,6-diidroimidazo[1,5- alpirazina-7(8H)-carboxilato de terc-butila (2,40 g) obtido na etapa an- terior foi misturado com tetra-hidrofurano (40 mL). A esta mistura foi adicionado em temperatura ambiente dióxido de manganês (3,0g) ea mistura foi agitada a 70ºC por 2 h e meia. A mistura de reação foi fil- trada através de celite, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzi- da para dar o composto do título (2,34 g) como um produto bruto. Etapa 13 (5S)-3-(1-hidroxietil)-5-metil-5,6-diidroimidazo[1,5-a]lpirazina-7(8H)- carboxilato de terc-butila H;3C ou SHs ANN NL CH; me CH; O oi Do od
[00522] O produto bruto (234 g) de (S)-3-formil-5-metil-5,6- diidroimidazo[1,5-a]pirazina-7(8H)-carboxilato de terc-butila obtido na etapa anterior foi misturado com tetra-hidrofurano (30 mL). Sob uma atmosfera de argônio, solução de brometo de metilmagnésio/dietil éter 3,0 M (4,1 mL) foi adicionada em gotas a esta mistura a 0ºC. A mistu- ra de reação foi agitada em temperatura ambiente por 50 min. À mistu- ra de reação foram adicionados sob resfriamento com gelo solução de cloreto de amônio aquoso saturado e solução de cloreto de sódio aquoso saturado. A mistura de reação foi extraída com clorofór- mio:metanol=20:1. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio. O sulfato de sódio foi filtrado e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano:acetato de etila=1:1 a clorofórmio:metanol=15:1) para dar o composto do título (2,40 9).
[00523] 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) 5 1,44 (d; J=6,24Hz; 3H); 1,49 (s; 9H); 1,63 (d; J=4,62Hz; 3H); 3,12 - 3,36 (m; 1H); 4,02 - 4,73 (m; 3H); 4,77 - 5,07 (m; 2H); 6,74 (s; 1H) Etapa 14 (S)-3-acetil-5-metil-5,6-diidroimidazo[1,5-alpirazina-7(8H)-carboxilato de terc-butila CH; o SH PENN, CH; ———> NEN A CH; 2 oi 2 ol
[00524] —(58S)-3-(1-hidroxietil)-5-metil-5,6-diidroimidazo[1,5- alpirazina-7(8H)-carboxilato de terc-butila (2,40 g) obtido na etapa an- terior e dióxido de manganês (2,4 g) foram misturados com tetra- hidrofurano (35 mL). A mistura de reação foi agitada a 80ºC por 3,5 h. A mistura de reação foi filtrada através de celite e o filtrado foi concen- trado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por croma- tografia em coluna de sílica gel (hexano:acetato de etila=1:1 a 2:3) pa- ra dar o composto do título (1,84 9).
[00525] —1H-RMN (400 MHz, CDCI3) 5 1,40 (d; J=6,36Hz; 3H); 1,53 (s; 9H); 2,65 (s; 3H); 3,25 - 3,27 (m; 1H); 4,10 - 4,30 (m; 2H); 5,05 - 5,21 (m; 2H); 6,99 (s; 1H) Etapa 15 (S)-5-metil-3-((R)-1,1 1-trifluoro-2-hidroxipropan-2-il)-5,6- diidroimidazo[1,5-alpirazina-7 (8H)-carboxilato de terc-butila CH; ou SH nel OL CH; ————D> EAN AA CH; oo FIO o
[00526] (S)-3-acetil-5-metil-5,6-diidroimidazo[1,5-a]pirazina-7(8H)- carboxilato de terc-butila (1,84 g) obtido na etapa anterior e fluoreto de césio (0,15 g) foram misturados com tetra-hidrofurano (25 mL). Sob resfriamento com gelo, (trifluorometil)trimetilsilano (1,95 mL) foi adicio-
nado a esta mistura. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 1 h. Sob resfriamento com gelo, metanol (8 mL) e solu- ção de carbonato de potássio aquoso 1,5 M (13 mL) foram adiciona- dos à mistura de reação. A mistura de reação foi agitada a 60ºC por 1 h. A mistura de reação foi dividida através da adição de acetato de etila e água. A camada orgânica foi lavada com solução de cloreto de sódio aquoso saturado. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio. O sulfato de sódio foi filtrado e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. Ao resíduo obtido foi adicionado acetato de eti- la:hexano=1:2, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 1 h. O sólido precipitado foi coletado através de filtração para dar o composto do título (1,685 g). O composto obtido foi analisado usando uma coluna quiral para verificar que o tempo de retenção do composto do título obtido era de 13,4 min e a pureza ótica era então de >99,9%. As condições de análise usando coluna quiral foram conforme descri- tas abaixo.
[00527] Dispositivo de medição; sistema HPLC Shimadzu Corpora- tion proeminência de cromatografia líquida de alto desempenho
[00528] — coluna; Daicel CHIRALPAK IC 4,6 mm$x250 mm
[00529] temperatura da coluna; 40ºC
[00530] fase móvel; hexano:etanol=19:1
[00531] taxa de vazão; 0,5 mL/min
[00532] detecção; UV (220 nm)
[00533] H-RMN (400 MHz, CDCI3) 5 1,41 (d; J=6,60Hz; 3H); 1,53 (s; 9H); 1,94 (s; 3H); 3,23 (dd; J=37,78; 13,08Hz; 1H); 3,47 (d; J=22,99Hz; 1H); 4,10 (dd; J=43,53; 17,06Hz; 1H); 4,51 (d; J=16,14Hz; 1H); 4,75 (t; J=17,85Hz; 1H); 4,98 (brs; 1H); 6,85 (s; 1H) Etapa 16 Dicloridrato de (R)-1,1 1-trifluoro-2-((S)-5-metil-5,6,7,8-tetra- hidroimidazo[1,5-a]pirazin-3-il)propan-2-ol
H3C, OH Fº o H3C OH o CH; NZ7. 2HCI
[00534] (S)-5-metil-3-((R)-1,1,1-trifluoro-2-hidroxipropan-2-il)-5,6- diidroimidazo[1,5-a]pirazina-7(8H)-carboxilato de terc-butila (1,60 9) obtido na etapa anterior foi misturado com metanol (6 mL). Sob resfri- amento com gelo, solução de ácido clorídrico/acetato de etila 4N (11,8 mL) foi adicionada a esta mistura. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente for 2 h. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. Ao resíduo obtido foram adicionados acetato de etila e dietil éter, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 1 h. O sólido precipitado foi coletado através de filtração para dar o composto do título (1,49 9).
[00535] H-RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 1,56 (d; J=7,63Hz; 3H); 1,86 (s; 3H); 3,28 (brs; 1H); 3,56 (d; J=13,18Hz; 1H); 4,38 - 4,44 (m; 2H); 5,19 (brs; 1H); 7,25 (s; 1H); 7,77 (brs; 1H); 9,86 (brs; 1H); 10,49 (brs; 1H) Exemplo de produção 2 Síntese de (2,3-diidro-1H-inden-2-il)((S)-5-metil-3-((R)-1,1 1-trifluoro-2- hidroxipropan-2-il)-5,6-diidroimidazo[1,5-a]pirazin-7(8H)-il)metanona (composto do exemplo 3) Etapa 1 Cloreto de 2,3-diidro-1H-indeno-2-carbonila LP a Oo o
[00536] Ácido 2,3-diidro-1H-indeno-2-carboxílico (6,4 mg) foi mistu- rado com clorofórmio (0,5 mL). Sob resfriamento com gelo, cloreto de oxalila (15,2 uL) e uma quantidade catalítica de dimetilformamida fo- ram adicionados. A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 1 h. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e azeo- tropada com tolueno para dar o composto do título como um produto bruto. Etapa 2 (2,3-diidro-1H-inden-2-il)((S)-5-metil-3-((R)-1,1,1-trifluoro-2- hidroxipropan-2-il)-5,6-diidroimidazo[1,5-a]pirazin-7(8H)-il)metanona CH; Be O mer O FENQO, aHor O ESSO O
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[00537] —Dicloridrato de (R)-1,1,1-trifluoro-2-((S)-5-metil-5,6,7,8-tetra- hidroimidazo[1,5-a]pirazin-3-il)propan-2-ol (13,3 mg) e um produto bru- to de cloreto de 2,3-diidro-1H-indeno-2-carbonila obtidos na etapa an- terior foram misturados com clorofórmio (0,5 mL). A esta mistura foi adicionada em temperatura ambiente trietilamina (15,2 uL) e a mistura foi agitada por 1,5 h. Sob resfriamento com gelo, uma pequena quan- tidade de metanol foi adicionada à mistura de reação para parar a rea- ção. A mistura de reação foi purificada através de cromatografia de camada fina em coluna de sílica gel (hexano:acetato de etila=1:1) para dar o composto do título (13,9 mg).
[00538] H-RMN (400 MHz, CDCI3) 5 1,41 - 1,50 (m; 3H); 1,96 - 1,97 (m; 3H); 3,12 - 3,65 (m; 7H); 3,99 - 5,08 (m; 4H); 6,91 (s; 1H); 7,16 - 7,21 (m; 4H) Exemplo de produção 3 Síntese de 2-metil-3-((S)-5-metil-3-((R)-1,1,1-trifluoro-2-hidroxipropan- 2-11)-5,6,7,8-tetra-hidroimidazo[1,5-a]pirazina-7-carbonil)-2H-indazol-6- carbonitrila (composto do exemplo 4) e sais dos mesmos e um hidrato do mesmo. e 1-metil-3-((S)-5-metil-3-((R)-1,1,1-trifluoro-2- hidroxipropan-2-il)-5,6,7,8-tetra-hidroimidazo[1,5-a]pirazina-7-carbonil)- 1H-indazol-6-carbonitrila (composto do exemplo 5) Etapa 1
Metil éster de ácido 6-ciano-2-metil-2H-indazol-3-carboxílico e metil éster de ácido 6-ciano-1-metil-1H-indazol-3-carboxílico uns =N H.e-nS =N Sã =N º He o HE “o
[00539] Ácido 6-ciano-2H-indazol-3-carboxílico (100 mg) e carbona- to de potássio (220 mg) foram misturados com dimetilformamida (3 mL). Sob resfriamento com gelo, iodeto de metila (82,5 uL) foi adicio- nado a esta mistura. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro. Sob resfriamento com gelo, água foi adicionada à mistura de reação, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada sucessivamente com água e solução de cloreto de sódio aquoso saturado. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio. O sulfato de sódio foi filtrado e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado através de cromatografia em coluna de sílica gel (hexano:acetato de etila=2:1 a 1:1) para dar metil éster de ácido 6-ciano-2-metil-2H-indazol-3- carboxílico (42,9 mg) como um composto menos polar.
[00540] —1H-RMN (400 MHz, CDCI3) 5 4,05 (s; 3H); 4,55 (s; 3H); 7,41 (dd; J=8,79; 0,92Hz; 1H); 8,11 (d; J=8,79Hz; 1H); 8,18 (s; 1H)
[00541] — Além disso, metil éster de ácido 6-ciano-1-metil-1H-indazol- 3-carboxílico (46,1 mg) foi obtido como um composto mais polar.
[00542] —1H-RMN (400 MHz, CDCI3) 5 4,05 (s; 3H); 4,22 (s; 3H); 7,53 (d; J=8,55Hz; 1H); 7,85 (s; 1H); 8,34 (d; J=8,32Hz; 1H)
[00543] A estrutura de cada isômero foi determinada através da comparação do espectro de *H-RMN de cada isômero e análogos com estrutura conhecida. Etapa 2-1 Ácido 6-ciano-2-metil-2H-indazol-3-carboxílico
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[00544] —Metil éster de ácido 6-ciano-2-metil-2H-indazol-3-carboxílico (42,9 mg) obtido na etapa anterior foi misturado com tetra-hidrofurano (2 mL) e metanol (1 mL). Sob resfriamento com gelo, solução de hi- dróxido de sódio aquoso 2N (150 uL) foi adicionada a esta mistura. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 3 h. A so- lução de hidróxido de sódio aquoso 2N (50 uL) foi adicionada, e a mis- tura foi adicionalmente agitada em temperatura ambiente por 30 min. Sob resfriamento com gelo, ácido clorídrico 1N (800 uL) e água foram adicionados à mistura de reação, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada sucessivamente com água e solução de cloreto de sódio aquoso saturado. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio. Sulfato de sódio foi filtrado, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para dar o composto do título (37,8 mg).
[00545] H-RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 4,47 (s; 3H); 7,52 (dd; J=8,67; 1,27Hz; 1H); 8,12 (dd; J=8,79; 0,92Hz; 1H); 8,48 (s; 1H); 13,96 (brs; 1H) Etapa 3-1 2-metil-3-((S)-5-metil-3-((R)-1,1,1-trifluoro-2-hidroxipropan-2-i1)-5,6,7,8- tetra-hidroimidazo[1,5-a]pirazina-7-carbonil)-2H-indazol-6-carbonitrila Hs! s : H.e-nS =N H.6, OH EO? FEIOS ro, Pa FO Y * 2HC! N
[00546] —Dicloridrato de (R)-1,1,1-trifluoro-2-((S)-5-metil-5,6,7,8-tetra- hidroimidazo[1,5-a]pirazin-3-il)propan-2-ol (35,4 mg) e ácido 6-ciano-2- metil-2H-indazol-3-carboxílico (21,7 mg) obtidos na etapa anterior fo- ram misturados com dimetilformamida (1 mL). Sob resfriamento com gelo, a esta mistura foram adicionados diisopropiletilamina (54,9 uL) e HATU (41,1 mg), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro. Sob resfriamento com gelo, solução de hidrogeno carbonato de sódio aquoso saturado e água foram adicionados à mis- tura de reação, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A cama- da orgânica foi lavada sucessivamente com água e solução de cloreto de sódio aquoso saturado. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio. O sulfato de sódio foi filtrado e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado através de cromato- grafia em camada fina de sílica gel (hexano:acetato de etila=1:1) para dar o composto do título (29,5 mg).
[00547] H-RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 1,25 - 1,47 (m; 3H); 1,75 (s; 3H); 3,26 - 3,37 (m; 1H); 3,67 (brs; 1H); 4,22 (s; 3H); 4,76 - 5,16 (m; 3H); 6,62 - 6,89 (m; 1H); 7,03 - 7,10 (m; 1H); 7,42 (s; 1H); 7,91 (brs; 1H); 8,43 (s; 1H) Etapa 4-1 Síntese de cloridrato, diidrato, cloridrato, sulfato, sulfato 0,5, p- toluenossulfonato, metanossulfonato, fosfato e tartarato de 2-metil-3- ((S)-5-metil-3-((R)-1,1,1-trifluoro-2-hidroxipropan-2-il)-5,6,7,8-tetra- hidroimidazo[1,5-a]pirazina-7-carbonil)-2H-indazol-6-carbonitrila
[00548] —2-Metil-3-((S)-5-metil-3-((R)-1,1,1-trifluoro-2-hidroxipropan- 2-11)-5,6,7,8-tetra-hidroimidazo[1,5-a]pirazina-7-carbonil)-2H-indazol-6- carbonitrila (50,0 mg) foi misturada com álcool terc-butílico (0,5 mL) e água (0,05 mL). A esta mistura foi adicionado ácido clorídrico concen- trado (0,023 mL), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro. O sólido precipitado foi coletado através de filtra- ção para dar cloridrato diidratado de 2-metil-3-((S)-5-metil-3-((R)-1,1,1- trifluoro-2-hidroxipropan-2-il)-5,6,7,8-tetra-hidroimidazo[1,5-a]pirazina- 7-carbonil)-2H-indazol-6-carbonitrila (36,9 mg). O composto obtido foi estabelecido como monocloridrato ao se medir o íon cloreto através de cromatografia iônica. Além disso, o composto obtido foi estabelecido como diidrato a partir da medição de uma redução em peso, que cor- responde a 2 equivalentes de água relativos a uma forma livre, quando a temperatura foi aumentada em TG-DTA (análise de termogravime- tria- térmica diferencial), e a partir dos resultados da análise da estru- tura cristalina através do método de difração de raios X em pó.
[00549] Da mesma maneira, 2-metil-3-((S)-5-metil-3-((R)-1,1,1- trifluoro-2-hidroxipropan-2-il)-5,6,7,8-tetra-hidroimidazo[1,5-a]pirazina- 7-carbonil)-2H-indazol-6-carbonitrila obtida na etapa anterior foi tratada de acordo com um método convencional para dar cloridrato, sulfato, sulfato 0,5, p-toluenossulfonato, metanossulfonato, fosfato e tartarato, respectivamente.
[00550] Cloridrato diidratado de 2-metil-3-((S)-5-metil-3-((R)-1,1,1- trifluoro-2-hidroxipropan-2-il)-5,6,7,8-tetra-hidroimidazo[1,5-a]pirazina- 7-carbonil)-2H-indazol-6-carbonitrila
[00551] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 1,34 - 1,55 (m; 3H); 1,91 (s; 3H); 3,51 - 3,79 (m; 1H); 4,24 (s; 3H); 4,68 - 5,29 (m; 4H); 7,30 - 7,45 (m; 2H); 7,89 - 7,91 (m; 2H); 8,45 (s; 1H)
[00552] Cloridrato de 2-metil-3-((S)-5-metil-3-((R)-1,1,1-trifluoro-2- hidroxipropan-2-il)-5,6,7,8-tetra-hidroimidazo[1,5-a]pirazina-7-carbonil)- 2H-indazol-6-carbonitrila
[00553] H-RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 1,34 - 1,55 (m; 3H); 1,92 (s; 3H); 3,48 - 3,78 (m; 1H); 4,24 (s; 3H); 4,70 - 4,89 (m; 2H); 5,09 - 5,19 (m; 2H); 7,22 - 7,45 (m; 2H); 7,89 - 7,91 (m; 2H); 8,45 (s; 1H)
[00554] Sulfato de 2-metil-3-((S)-5-metil-3-((R)-1,1,1-trifluoro-2- hidroxipropan-2-il)-5,6,7,8-tetra-hidroimidazo[1,5-a]pirazina-7-carbonil)- 2H-indazol-6-carbonitrila
[00555] —1H-RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 1,33 - 1,55 (m; 3H); 1,89 (s; 3H); 3,50 - 3,79 (m; 2H); 4,24 (s; 3H); 4,85 - 4,89 (m; 1H); 5,10 - 5,20 (m; 2H); 7,26 - 7,68 (m; 2H); 7,88 - 7,91 (m; 2H); 8,46 (s; 1H)
[00556] Sulfato 0,5 de 2-metil-3-((S)-5-metil-3-((R)-1,1,1-trifluoro-2- hidroxipropan-2-il)-5,6,7,8-tetra-hidroimidazo[1,5-a]pirazina-7-carbonil)- 2H-indazol-6-carbonitrila
[00557] (400 MHz, DMSO-ds) 1,29 - 1,51 (m; 3H); 1,84 (s; 3H); 3,47 - 3,75 (m; 1H); 4,23 (s; 3H); 4,88 - 5,15 (m; 4H); 7,04 - 7,34 (m; 1H); 7,43 - 7,46 (m; 1H); 7,60 (brs; 1H); 7,87 - 7,89 (m; 1H); 8,45 (s; 1H)
[00558] —p-toluenossulfonato de 2-metil-3-((S)-5-metil-3-((R)-1,1,1- trifluoro-2-hidroxipropan-2-il)-5,6,7,8-tetra-hidroimidazo[1,5-a]pirazina- 7-carbonil)-2H-indazol-6-carbonitrila
[00559] (400 MHz, DMSO-ds) 1,33 - 1,54 (m; 3H); 1,88 (s; 3H); 2,27 (s; 3H); 3,50 - 3,80 (m; 1H); 4,24 (s; 3H); 4,90 - 5,48 (m; 4H); 7,10 (dd; J=8,44; 0,58Hz; 2H); 7,45 - 7,47 (m; 4H); 8,03 - 8,31 (m; 3H)
[00560] Metanossulfonato de 2-metil-3-((S)-5-metil-3-((R)-1,1,1- trifluoro-2-hidroxipropan-2-il)-5,6,7,8-tetra-hidroimidazo[1,5-a]pirazina- 7-carbonil)-2H-indazol-6-carbonitrila
[00561] H-RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 1,33 - 1,54 (m; 3H); 1,88 (s; 3H); 2,32 (s; 3H); 3,50 - 3,78 (m; 1H); 4,24 (s; 3H); 4,70 - 4,88 (m; 2H); 5,05 - 5,26 (m; 2H); 7,20 - 7,54 (m; 2H); 7,83 - 7,91 (m; 2H); 845 (s; 1H)
[00562] Fosfato de 2-metil-3-((S)-5-metil-3-((R)-1,1,1-trifluoro-2- hidroxipropan-2-il)-5,6,7,8-tetra-hidroimidazo[1,5-a]pirazina-7-carbonil)- 2H-indazol-6-carbonitrila
[00563] H-RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 1,26 - 1,48 (m; 3H); 1,76 (s; 3H); 3,36 - 3,65 (m; 1H); 4,22 (s; 3H); 4,63 - 4,77 (m; 2H); 4,88 - 5,16 (m; 2H); 6,62 - 6,89 (m; 1H); 7,06 (brs; 1H); 7,42 (s; 1H); 7,89 (s; 1H); 8,43 (s; 1H)
[00564] Tartarato de 2-metil-3-((S)-5-metil-3-((R)-1,1,1-trifluoro-2- hidroxipropan-2-il)-5,6,7,8-tetra-hidroimidazo[1,5-a]pirazina-7-carbonil)- 2H-indazol-6-carbonitrila
[00565] —1H-RMN (400 MHz, DMSO-ds) 1,26 - 1,48 (m; 3H); 1,76 (s;
3H); 3,40 - 3,69 (m; 1H); 4,22 (s; 3H); 4,29 (s; 2H); 4,76 - 5,16 (m; 5H); 6,62 - 6,89 (m; 1H); 7,03 - 7,10 (m; 1H); 7,42 (s; 1H); 7,89 (s; 1H); 8,43 (s; 1H); 12,64 (brs; 2H) Etapa 2-2 Ácido 6-ciano-1-metil-1H-indazol-3-carboxílico H3C H3C ro”? O —— : x e HE o no Oo
[00566] Metil éster de ácido 6-ciano-1-metil-1H-indazol-3-carboxílico (46,1 mg) obtido na Etapa 1 foi misturado com tetra-hidrofurano (5 mL) e metanol (2 mL). Sob resfriamento com gelo, solução de hidróxido de sódio aquoso 2N (160 uL) foi adicionada a esta mistura. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 3 h. A solução de hi- dróxido de sódio aquoso 2N (160 uL) foi adicionada, e a mistura foi adicionalmente agitada em temperatura ambiente por 30 min. Sob resfriamento com gelo, ácido clorídrico 1N (1,3 mL) e água foram adi- cionados à mistura de reação, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada sucessivamente com água e solu- ção de cloreto de sódio aquoso saturado. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio. Sulfato de sódio foi filtrado, e o filtrado foi con- centrado sob pressão reduzida para dar o composto do título (41,8 mg).
[00567] H-RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 4,21 (s; 3H); 7,63 (dd; J=8,44; 1,27Hz; 1H); 8,21 (d; J=8,55Hz; 1H); 8,52 (s; 1H); 13,29 (s; 1H) Etapa 3-2 1-metil-3-((S)-5-metil-3-((R)-1,1,1-trifluoro-2-hidroxipropan-2-il)-5,6,7,8- tetra-hidroimidazo[1,5-a]pirazina-7-carbonil)-1H-indazol-6-carbonitrila
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[00568] —Dicloridrato de (R)-1,1,1-trifluoro-2-((S)-5-metil-5,6,7,8-tetra- hidroimidazo[1,5-a]pirazin-3-il)propan-2-ol (35,4 mg) e ácido 6-ciano-1- metil-1H-indazol-3-carboxílico (21,7 mg) obtidos na etapa anterior fo- ram misturados com dimetilformamida (1 mL). Sob resfriamento com gelo, a esta mistura foram adicionados diisopropiletilamina (54,9 uL) e HATU (41,1 mg), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro. Sob resfriamento com gelo, solução de hidrogeno carbonato de sódio aquoso saturado e água foram adicionados à mis- tura de reação, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A cama- da orgânica foi lavada sucessivamente com água e solução de cloreto de sódio aquoso saturado. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio. O sulfato de sódio foi filtrado e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado através de cromato- grafia em camada fina de sílica gel (hexano:acetato de etila=1:1) para dar o composto do título (32,3 mg).
[00569] *H-RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 1,37 - 1,42 (m; 3H); 1,78 (s; 3H); 3,26 - 3,63 (m; 1H); 4,21 - 4,24 (m; 3H); 4,84 - 5,39 (m; 4H); 6,77 - 6,87 (m; 1H); 7,08 - 7,09 (m; 1H); 7,60 (d; J=8,52Hz; 1H); 8,22 (d; J=8,37Hz; 1H); 8,52 - 8,54 (m; 1H) Exemplo de produção 4 Síntese de (5,6-difluoro-2-metil-2H-indazol-3-il)((S)-5-metil-3-((R)- 1,1 1-trifluoro-2-hidroxipropan-2-il)-5,6-diidroimidazo[1,5-a]pirazin- 7(8H)-il)netanona e (5,6-difluoro-1-metil-1H-indazol-3-il)((S)-5-metil-3- ((R)-1,1 1-trifluoro-2-hidroxipropan-2-il)-5,6-diidroimidazo[1,5-a]pirazin- 7(8H)-il)]netanona (compostos dos Exemplos 9 e 10) Etapa 1 Metil éster de ácido 5,6-difluoro-2-metil-2H-indazol-3-carboxílico e me-
til éster de ácido 5,6-difluoro-1-metil-1H-indazol-3-carboxílico N N Hs A EA nº F —— > + W mo O h ns O F Hs A
[00570] Ácido 5,6-difluoro-2H-indazol-3-carboxílico (500 mg) e car- bonato de potássio (1046 mg) foram misturados com dimetilformamida (5 mL). Sob resfriamento com gelo, iodeto de metila (394 uL) foi adici- onado a esta mistura. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro. Sob resfriamento com gelo, a solu- ção de cloreto de amônio aquoso saturado foi adicionada à mistura de reação, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgâ- nica foi lavada com solução de cloreto de sódio aquoso saturado, e seca sobre sulfato de sódio. O sulfato de sódio foi filtrado e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado através de cromatografia em coluna de sílica gel (hexano:acetato de etila=20:1 a 3:2) para dar metil éster de ácido 5,6-difluoro-2-metil-2H-indazol-3- carboxílico (202 mg) como um composto menos polar.
[00571] —H-RMN (400 MHz, CDCI3) 5 4,04 (s; 3H); 4,48 (s; 3H); 7,48 (dd; J=10,02; 7,03Hz; 1H); 7,73 (dd; J=10,16; 7,77Hz; 1H)
[00572] Além disso, metil éster de ácido 5,6-difluoro-1-metil-1H- indazol-3-carboxílico (259 mg) foi obtido como um composto mais po- lar.
[00573] —H-RMN (400 MHz, CDCI3) 5 4,03 (s; 3H); 4,14 (s; 3H); 7,24 (dd; J=9,42; 6,13Hz; 1H); 7,98 (dd; J=9,72; 7,62Hz; 1H)
[00574] A estrutura de cada isômero foi determinada através da comparação do espectro de *H-RMN de cada isômero e análogos com estrutura conhecida. Etapa 2-1 Ácido 5,6-difluoro-2-metil-2H-indazol-3-carboxílico
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[00575] Metil éster de ácido 5,6-difluoro-2-metil-2H-indazol-3- carboxílico (202 mg) obtido na etapa anterior foi misturado com tetra- hidrofurano (2 mL) e metanol (2 mL). A esta mistura foi adicionado solução de hidróxido de sódio aquoso 2N (671 uL) em temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 3 h. Sob resfriamento com gelo, ácido clorídrico 1N (1,8 mL) e água foram adicionados à mistura de reação. A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 30 min, e o sólido precipitado foi coletado através de filtração para dar o composto do título (171 mg).
[00576] H-RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 4,39 (s; 3H); 7,79 - 7,84 (m; 2H); 13,88 (brs; 1H)
[00577] — (5,6-difluoro-2-metil-2H-indazol-3-il)((S)-5-metil-3-((R)-1,1,1- trifluoro-2-hidroxipropan-2-il)-5,6-diidroimidazo[1,5-a]pirazin-7(8H)- il)metanona H3C E. + EA O EE FF ND. 2HCI No. O F FX A o F
[00578] —Dicloridrato de (R)-1,1,1-trifluoro-2-((S)-5-metil-5,6,7,8-tetra- hidroimidazo([1,5-a]pirazin-3-il)propan-2-0l (70,0 mg) e ácido 5,6- difluoro-2-metil-2H-indazol-3-carboxílico (53,3 mg) obtidos na etapa anterior foram misturados com dimetilformamida (675 uL). Sob resfri- amento com gelo, a esta mistura foram adicionados diisopropiletilami- na (146 uL) e HATU (96 mg), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro. Sob resfriamento com gelo, a solu- ção de hidrogeno carbonato de sódio aquoso saturado foi adicionada à mistura de reação, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi purificada através de cromatografia em coluna
SCX (metanol a solução de amônia/metanol 1N). O produto bruto ob- tido foi purificado através de cromatografia em coluna de sílica gel (he- xano:acetona=5:1 a 1:4) para dar o composto do título (69,0 mg).
[00579] H-RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 1,24 - 1,45 (m; 3H); 1,75 (s; 3H); 3,29 - 3,35 (m; 1H); 3,70 (brs; 1H); 4,13 (s; 3H); 4,72 - 5,46 (m; 3H); 6,64 - 6,88 (m; 1H); 7,03 - 7,08 (m; 1H); 7,75 -7,78 (m; 2H) Etapa 2-2 Ácido 5,6-difluoro-1-metil-1H-indazol-3-carboxílico H;C H3C
AN N Nº F = Nº 1 F
HC O O
[00580] Metill éster de ácido 5,6-difluoro-1-metil-1H-indazol-3- carboxílico (259 mg) obtido na Etapa 1 foi misturado com tetra- hidrofurano (4 mL) e metanol (4 mL). A esta mistura foi adicionada solução de hidróxido de sódio aquoso 2N (857 ul) em temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 4 h. Sob resfriamento com gelo, ácido clorídrico 1N (2,3 mL) e água foram adicionados à mistura de reação. A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 30 min, e o sólido precipitado foi coletado através de filtração para dar o composto do título (238 mg).
[00581] H-RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 4,12 (d; J=6,47Hz; 3H); 7,89 (dd; J=10,06; 7,74Hz; 1H); 8,00 (dd; J=10,63; 6,70Hz; 1H); 13,18 (s; 1H) Etapa 3-2 (5,6-difluoro-1-metil-1H-indazol-3-il)((S)-5-metil-3-((R)-1,1,1-trifluoro-2- hidroxipropan-2-il)-5,6-diidroimidazo[1,5-a]pirazin-7(8H)-il)metanona H;C H;C ECO + FA O ia pSod Ns 2Hei HO > F FA DA > F
[00582] —Dicloridrato de (R)-1,1,1-trifluoro-2-((S)-5-metil-5,6,7,8-tetra- hidroimidazo[1,5-a]pirazin-3-il)propan-2-0l (70,0 mg) e ácido 5,6- difluoro-1-metil-1H-indazol-3-carboxílico (53,3 mg) obtidos na etapa anterior foram misturados com dimetilformamida (675 ul). Sob resfri- amento com gelo, a esta mistura foram adicionados diisopropiletilami- na (146 uL) e HATU (96 mg), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro. Sob resfriamento com gelo, a solu- ção de hidrogeno carbonato de sódio aquoso saturado foi adicionada à mistura de reação, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi purificada através de cromatografia em coluna SCX (metanol a solução de amônia/metanol IN). O produto bruto ob- tido foi purificado através de cromatografia em coluna de sílica gel (he- xano:acetona=5:1 a 1:4) para dar o composto do título (78,2 mg).
[00583] H-RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 1,35 - 1,39 (m; 3H); 1,77 (s; 3H); 3,25 - 3,57 (m; 1H); 4,11 - 4,14 (m; 3H); 4,90 - 5,35 (m; 4H); 6,77 - 6,84 (m; 1H); 7,06 - 7,07 (m; 1H); 7,95 - 7,99 (m; 2H) Exemplo de produção 5 Síntese de (2,2-difluorobenzo[dl[1,3]dioxol-5-il)((S)-5-metil-3-((R)- 1,1 1-trifluoro-2-hidroxipropan-2-il)-5,6-diidroimidazo[1,5-a]pirazin- 7(8H)-il)netanona (composto do exemplo 11)
F HCO É OS com GH O FD OS TERÃO, FF o
[00584] Ácido 2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-carboxílico (55,0 mg), diisopropiletilamina (146 uL) e HATU (96,0 mg) foram misturados com dimetilformamida (1 mL). Sob resfriamento com gelo, dicloridrato de (R)-1,1,1-trifluoro-2-((S)-5-metil-5,6,7,8-tetra-hidroimidazo[1,5- alpirazin-3-il)propan-2-ol (70,0 mg) foi adicionado a esta mistura, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro. Sob resfriamento com gelo, a solução de hidrogeno carbonato de só-
dio aquoso saturado e água foram adicionados à mistura de reação, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi la- vada sucessivamente com solução de hidrogeno carbonato de sódio aquoso e solução de cloreto de sódio aquoso saturado. A camada or- gânica foi seca sobre sulfato de sódio. O sulfato de sódio foi filtrado e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexa- no:acetona=9:1 a 1:4) para dar o composto do título (80,7 mg).
[00585] —H-RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 1,26 - 1,40 (m; 3H); 1,75 (s; 3H); 3,15 - 5,04 (m; 5H); 6,65 - 6,84 (m; 1H); 7,05 (s; 1H); 7,33 - 7,35 (m; 1H); 7,50 (d; J=8,09Hz; 1H); 7,57 (brs; 1H) Exemplo de produção 6 Síntese de 6-(1-metil-5-((S)-5-metil-3-((R)-1,1,1-trifluoro-2- hidroxipropan-2-il)-5,6,7,8-tetra-hidroimidazo[1,5-alpirazina-7-carbonil)- 1H-pirazol-3-il)nicotinonitrila (composto do exemplo 73) Etapa 1 6-acetilnicotinonitrila zN = ZN
[00586] — 2-Cloro-5-cianopiridina (1,5 g) e dicloro- bis(trifenilfosfina)paládio (Il) (760 mg) foram misturados com tolueno (15 mL). Sob uma atmosfera de argônio, tributil(1-etoxivinil)estanho (4,4 mL) foi adicionado a esta mistura em temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada a 130ºC por 2 h. Sob resfriamento com gelo, ácido clorídrico 6N (4 mL) foi adicionado à mistura de reação, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 1 h. Sob resfriamen- to com gelo, solução de hidróxido de sódio aquoso 4N (4 mL) e suces- sivamente, a solução de hidrogeno carbonato de sódio aquoso satura- do foram adicionadas à mistura de reação para ajustar o pH para 9. Sob resfriamento com gelo, solução de fluoreto de potássio aquoso foi adicionada à mistura de reação, e a mistura foi agitada em temperatu- ra ambiente por 30 min. A mistura de reação foi filtrada através de ce- lite, e o filtrado foi extraído com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada sucessivamente com solução de fluoreto de potássio aquoso e solução de cloreto de sódio aquoso saturado. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio. O sulfato de sódio foi filtrado e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano:acetato de eti- la=20:1 a 3:2) para dar o composto do título (1,3 g).
[00587] H-RMN (400 MHz, CDCI3) 5 2,73 (s; 3H); 8,09 - 8,14 (m; 2H); 8,94 (s; 1H) Etapa 2 3-(5-cianopiridin-2-il)-1 H-pirazol-5-carboxilato de etila 2 AN no 2h me ea . PA o
[00588] —G6-Acetilnicotinonitrila (731 mg) obtida na etapa anterior foi misturada com tetra-hidrofurano (7 mL). Sob resfriamento com gelo, a esta mistura foram adicionados oxalato de dietila (812 uL), etanol (29,2 uL) e hidreto de sódio 60% p/p (220 mg). A mistura de reação foi agi- tada em temperatura ambiente por 2 h. Sob resfriamento com gelo, monoidrato de hidrazina (267 uL) e ácido acético (630 uL) foram adici- onados à mistura de reação, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 5 h. Sob resfriamento com gelo, solução de hidrogeno carbonato de sódio aquoso saturado foi adicionada à mistura de rea- ção, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada sucessivamente com água e solução de cloreto de sódio aquoso saturado. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio. O sulfato de sódio foi filtrado e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano:acetato de etila=1:1) para dar o composto do títu- lo (182 mg).
[00589] H-RMN (400 MHz, CDCI3) 5 1,43 (t; J=7,17Hz; 3H); 4,44 (q; J=7,08Hz; 2H); 7,45 (s; 1H); 7,98 - 8,03 (m; 2H); 8,88 (d; J=1,49Hz; 1H) Etapa 3 Etil éster de ácido 3-(5-cianopiridin-2-il)-1-metil-1H-pirazol-5- carboxílico PA) AA so . SA Ho” o He” o
[00590] 3-(5-cianopiridin-2-il)-1H-pirazol-5-carboxilato de etila (182 mg) obtido na etapa anterior foi misturado com dimetilformamida (2 mL). Sob resfriamento com gelo, a esta mistura foram adicionados hidreto de sódio 60% p/p (36 mg) e iodeto de metila (140 uL). A mistu- ra de reação foi agitada em temperatura ambiente por 1 h. Sob resfri- amento com gelo, ácido acético (51,5 uL) foi adicionado à mistura de reação. A mistura de reação foi purificada através de cromatografia em coluna de sílica gel (hexano:acetato de etila=4:1 a 3:2) para dar o composto do título (86,2 mg).
[00591] 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) 5 1,39 (t; J=7,17Hz; 3H); 4,26 (s; 3H); 4,37 (q; J=7,17Hz; 2H); 7,50 (s; 1H); 7,95 - 8,07 (m; 2H); 8,86 (d; J=2,08Hz; 1H) Etapa 4 Ácido 3-(5-cianopiridin-2-il)-1-metil-1 H-pirazol-5-carboxílico
A AN AAA SER - e HC” o no o
[00592] É Etil éster de ácido 3-(5-cianopiridin-2-il)-1-metil-1H-pirazol-
B-carboxílico (86,2 mg) obtido na etapa anterior foi misturado com te- tra-hidrofurano (1,6 mL) e água (0,4 mL). Sob resfriamento com gelo, hidróxido de lítio monoidratado (16,9 mg) foi adicionado a esta mistura. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 30 min. Sob resfriamento com gelo, ácido clorídrico 1N (403 ul) e água (10 mL) foram adicionados à mistura de reação, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 1 h. O sólido precipitado foi coletado atra- vés de filtração para dar o composto do título (70,5 mg).
[00593] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 4,19 (d; J=0,60Hz; 3H); 7,39 (s; 1H); 8,09 (d; J=8,37Hz; 1H); 8,34 (dd; J=8,37; 2,09Hz; 1H); 9,04 - 9,54 (m; 1H); 13,64 (brs; 1H) Etapa 5 6-(1-metil-5-((S)-5-metil-3-((R)-1,1,1-trifluoro-2-hidroxipropan-2-il)- 5,6,7,8-tetra-hidroimidazo[1,5-a]pirazina-7-carbonil)-1H-pirazol-3- iNnicotinonitrila EH; O H3e fÕ .2Hcl HO FF ED
[00594] —Dicloridrato de (R)-1,1,1-trifluoro-2-((S)-5-metil-5,6,7,8-tetra- hidroimidazo[1,5-a]pirazin-3-il)Dropan-2-0l (60,0 mg) e ácido 3-(5- cianopiridin-2-i1)-1-metil-1 H-pirazol-5-carboxílico (41,1 mg) obtidos na etapa anterior foram misturados com dimetilformamida (0,5 mL). Sob resfriamento com gelo, a esta mistura foram adicionados diisopropileti- lamina (91,4 uL) e HATU (68,4 mg) e a mistura foi agitada em tempe- ratura ambiente de um dia para o outro. Sob resfriamento com gelo, solução de hidrogeno carbonato de sódio aquoso saturado e água fo- ram adicionados à mistura de reação, e a mistura foi extraída com ace- tato de etila. A camada orgânica foi lavada sucessivamente com água e solução de cloreto de sódio aquoso saturado. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio. O sulfato de sódio foi filtrado e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. Ao resíduo obtido foi adiciona- do acetato de etila:hexano=1:1, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 1 h. O sólido precipitado foi coletado através de filtração para dar o composto do título (70,9 mg).
[00595] —1H-RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 1,32; 1,42 (d; J=6,47; 3H); 1,76 (s; 3H); 3,21 - 3,68 (m; 1H); 3,97 - 5,09 (m; 7H); 6,72 - 7,36 (m; 3H); 8,09 (d; J=8,20Hz; 1H); 8,33 (dd; J=8,20; 1,85Hz; 1H); 9,02 (s; 1H) Exemplo de produção 7 Síntese de (3-(4-fluorofenil)-1-metil-1H-pirazol-5-il)((S)-5-metil-3-((R)- 1,1 1-trifluoro-2-hidroxipropan-2-il)-5,6-diidroimidazo[1,5-a]pirazin- 7(8H)-il)netanona (composto do exemplo 16) e cloridrato do mesmo
F GH; H3C. HC, SC + o IDO: ——> He OH pago FF ND ano o FORO o
N
[00596] —Dicloridrato de (R)-1,1,1-trifluoro-2-((S)-5-metil-5,6,7,8-tetra- hidroimidazo[1,5-a]pirazin-3-il)propan-2-0l (60 mg) e ácido 3-(4 fluorofenil)-1-metil-1H-pirazol-5-carboxílico (46,5 mg) foram misturados com dimetilformamida (0,4 mL). Sob resfriamento com gelo, a esta mistura foram adicionados diisopropiletilamina (107 uL) e HATU (80,2 mg). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro. Acetato de etila foi adicionado à mistura de reação em temperatura ambiente. A mistura de reação foi lavada sucessiva- mente com solução de hidrogeno carbonato de sódio aquoso saturado e solução de cloreto de sódio aquoso saturado. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio. O sulfato de sódio foi filtrado e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado através de cromatografia em camada fina de sílica gel (acetato de eti- la) para dar o composto do título (76,2 mg).
[00597] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 1,31 - 1,47 (m; 3H); 1,78
(s; 3H); 3,19 - 3,69 (m; 1H); 3,92 (s; 3H); 4,03 - 4,56 (m; 1H); 4,68 - 5,16 (m; 3H); 6,74; 6,87 (s; 1H); 7,01 - 7,31 (m; 4H); 7,82 - 7,91 (m; 2H) Cloridrato de (3-(4-fluorofenil)-1-metil-1H-pirazol-5-il)((S)-5-metil-3-((R)- 1,1 1-trifluoro-2-hidroxipropan-2-il)-5,6-diidroimidazo[1,5-a]pirazin- 7(8H)-il)]mnetanona H3C n F H3% N H.;e OH DA NO ——> He oH js No
FAS A N FAS N FF o FF O HCl
[00598] — (3-(4-Fluorofenil)-1-metil-1H-pirazol-5-il)((S)-5-metil-3-((R)- 1,1, 1-trifluoro-2-hidroxipropan-2-il)-5,6-diidroimidazo[1,5-a]pirazin- 7(8H)-il)metanona obtida na etapa anterior foi tratada de acordo com um método convencional para dar cloridrato.
[00599] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 1,43 - 1,50 (m; 3H); 1,93 (s; 3H); 3,37 - 3,74 (m; 1H); 3,90 (s; 3H); 4,13 - 5,380 (m; 4H); 7,00 - 7,54 (m; 4H); 7,84 - 8,00 (m; 3H) Exemplo de produção 8 Síntese de 4-(1-ciclopropil-3-((S)-5-metil-3-((R)-1,1,1-trifluoro-2- hidroxipropan-2-il)-5,6,7,8-tetra-hidroimidazo[1,5-alpirazina-7-carbonil)- 1H-pirazol-5-il)benzonitrila (composto do exemplo 53) Etapa 1 Etil éster de ácido (Z)-4-(4-cianofenil)-2-hidróxi-4-0xobut-2-enoico
ZN 2=N O. LT ; Na H3C oo nc?
[00600] 4-Acetilbenzonitrila (1,00 g) e oxalato de dietila (1,21 mL) foram misturados com acetonitrila (8 mL). Sob resfriamento com gelo,
terc-butóxido de sódio (1,32 g) foi adicionado a esta mistura. A mistu- ra de reação foi agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro. Sob resfriamento com gelo, água foi adicionada à mistura de reação, e a mistura foi lavada duas vezes com dietil éter. Sob resfria- mento com gelo, ácido clorídrico IN foi adicionado à camada aquosa até que o pH se tornasse cerca de 4. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução de cloreto de sódio aquoso saturado. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio. Sulfato de sódio foi filtrado, e o filtrado foi concentra- do sob pressão reduzida para dar o composto do título (1,02 g) como um produto bruto.
[00601] H-RMN (400 MHz, CDCI3) 5 1,41 (t; J=7,17Hz; 4H); 4,40 (q; J=7,17Hz; 2H); 7,05 (s; 1H); 7,78 - 7,80 (m; 2H); 8,06 - 8,08 (m; 2H) Etapa 2 Etil éster de ácido 5-(4-cianofenil)-1-ciclopropil-1H-pirazol-3-carboxílico zN o, É Y ZN HO, Cena me º A o
[00602] Etil éster de ácido (Z)-4-(4-cianofenil)-2-hidróxi-4-0xobut-2- enoico (400 mg) obtido na etapa anterior e cloridrato de ciclopropilidra- zina (177 mg) foram misturados com etanol (8 mL). A mistura de rea- ção foi agitada em temperatura ambiente por 1,5 h e a 60ºC por 6 h. Sob resfriamento com gelo, cloridrato de ciclopropilidrazina (177 mg) foi adicionado à mistura de reação, e a mistura foi agitada a 60ºC por 1 h. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e aceta- to de etila foi adicionado ao resíduo obtido. A mistura de reação foi lavada sucessivamente com solução de hidrogeno carbonato de sódio aquoso saturado e solução de cloreto de sódio aquoso saturado. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio. O sulfato de sódio foi filtrado e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexa- no:acetato de etila=1:1) e cromatografia de camada fina em coluna de sílica gel (clorofórmio:metanol=20:1) para dar o composto do título (213 mg).
[00603] 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) 5 1,04 - 1,05 (m; 2H); 1,20 - 1,20 (m; 2H); 1,38 (t; J=7,05Hz; 3H); 3,60 - 3,64 (m; 1H); 4,40 (q; J=7,17Hz; 3H); 6,91 (s; 1H); 7,70 - 7,71 (m; 2H); 7,76 - 7,77 (m; 2H) Etapa 3 Ácido 5-(4-cianofenil)-1-ciclopropil-1H-pirazol-3-carboxílico Y =N Y N
W neo” o no o
[00604] Etil éster de ácido 5-(4-cianofenil)-1-ciclopropil-1H-pirazol-3- carboxílico (38,5 mg) obtido na etapa anterior foi misturado com tetra- hidrofurano (400 ul) e metanol (400 uL). Sob resfriamento com gelo, solução de hidróxido de sódio aquoso 2N (137 uL) foi adicionada a es- ta mistura. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 2 h. Sob resfriamento com gelo, ácido clorídrico 6N (46 uL) foi adicionado à mistura de reação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e azeotropada com tolueno para dar o compos- to do título (43,9 mg) como um produto bruto. Etapa 4 4-(1-ciclopropil-3-((S)-5-metil-3-((R)-1,1,1-trifluoro-2-hidroxipropan-2-il)- 5,6,7,8-tetra-hidroimidazo[1,5-a]pirazina-7-carbonil)-1H-pirazol-5- iNbenzonitrila
ZN H,6 OH ro XY ”” eH, dx À FA + N) o Neo N27 nor Ho FAX DZ >
[00605] Ácido 5-(4-cianofenil)-1-ciclopropil-1H-pirazol-3-carboxílico (43,9 mg) obtido na etapa anterior foi misturado com dimetilformamida (0,4 mL). Sob resfriamento com gelo, a esta mistura foram adiciona- dos diisopropiletilamina (88,4 uL), HATU (51,9 mg) e dicloridrato de (R)-1,1,1-trifluoro-2-((S)-5-metil-5,6,7,8-tetra-hidroimidazo[1,5- alpirazin-3-il)propan-2-ol (48,8 mg), e a mistura foi agitada em tempe- ratura ambiente de um dia para o outro. Sob resfriamento com gelo, solução de hidrogeno carbonato de sódio aquoso saturado foi adicio- nada à mistura de reação, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada sucessivamente com água e solução de cloreto de sódio aquoso saturado. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio. O sulfato de sódio foi filtrado e o filtrado foi concen- trado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado através de cromatografia em camada fina de sílica gel (clorofórmio:metanol=10:1) para dar o composto do título (55,9 mg).
[00606] 'H-RMN (400 MHz, CDCI3) 5 0,98 - 1,24 (m; 4H); 1,46 - 1,47 (m; 3H); 1,95 (s; 3H); 3,26 - 3,66 (m; 2H); 3,98 - 5,61 (m; 5H); 6,81 - 6,90 (m; 1H); 7,67 - 7,80 (m; 4H) Exemplo de produção 9 Síntese de 4-(4-cloro-1-metil-5-((S)-5-metil-3-((R)-1,1,1-trifluoro-2- hidroxipropan-2-il)-5,6,7,8-tetra-hidroimidazo[1,5-a]pirazina-7-carbonil)- 1H-pirazol-3-il)benzonitrila (composto do exemplo 40) Etapa 1 Etil éster de ácido 3-(4-cianofenil)-1H-pirazol-5-carboxílico 2N Z2N O. N O m———. so Ss o HC o H;3C
[00607] Etil éster de ácido (Z)-4-(4-cianofenil)-2-hidróxi-4-0xobut-2- enoico (600 mg) e monoidrato de hidrazina (119 uL) foram misturados com etanol (9 mL). Sob resfriamento com gelo, ácido acético (140 uL) foi adicionado a esta mistura. A mistura de reação foi agitada em tem- peratura ambiente de um dia para o outro e a 50ºC por 4,5 h. A mistu- ra de reação foi concentrada sob pressão reduzida, etanol e hexano foram adicionados ao resíduo obtido, e a mistura foi agitada em tem- peratura ambiente por 1 h. O sólido precipitado foi coletado através de filtração para dar o composto do título (462 mg). Etapa 2 Etil éster de ácido 3-(4-cianofenil)-1-metil-1H-pirazol-5-carboxílico zN ZN so o ne” o He?” O
[00608] Etil éster de ácido 3-(4-cianofenil)-1H-pirazol-5-carboxílico (241 mg) obtido na etapa anterior foi misturado com dimetilformamida (2,5 mL). Sob resfriamento com gelo, a esta mistura foram adiciona- dos hidreto de sódio 60% p/p (44 mg) e iodeto de metila (187 uL). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 1 h. Sob resfriamento com gelo, solução de cloreto de amônio aquoso saturado foi adicionada à mistura de reação, e a mistura foi extraída com aceta- to de etila. A camada orgânica foi lavada sucessivamente com água e solução de cloreto de sódio aquoso saturado. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio. O sulfato de sódio foi filtrado e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano:acetato de etila=3:7) para dar o composto do título (201 mg). Etapa 3 Etil éster de ácido 4-cloro-3-(4-cianofenil)-1-metil-1H-pirazol-5- carboxílico
£N 2N o o o o o 1
HC O HC O
[00609] Etil éster de ácido 3-(4-cianofenil)-1-metil-1H-pirazol-5- carboxílico (50,0 mg) obtido na etapa anterior foi misturado com ace- tonitrila (750 ul). Sob resfriamento com gelo, a esta mistura foram adicionados N-clorossuccinimida (52,3 mg) e ácido trifluoroacético (33,0 uL). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro. Clorofórmio (750 uL) foi adicionado à mistura de reação em temperatura ambiente, e a mistura foi agitada em tem- peratura ambiente de um dia para o outro e a 70ºC por 6 h. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e acetato de etila foi adicionado ao resíduo obtido. A mistura de reação foi lavada sucessi- vamente com solução de sulfito de sódio aquoso saturado, solução de hidrogeno carbonato de sódio aquoso saturado e solução de cloreto de sódio aquoso saturado. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio. Sulfato de sódio foi filtrado, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para dar o composto do título (61,8 mg).
[00610] H-RMN (400 MHz, CDCI3) 5 1,45 (t; J=7,03Hz; 3H); 4,21 (s; 3H); 4,45 (q; J=7,17Hz; 2H); 7,72 (d; J=8,67Hz; 2H); 8,05 (d; J=8,97Hz; 2H) Etapa 4 Ácido 4-cloro-3-(4-cianofenil)-1-metil-1H-pirazol-5-carboxílico =N =N o > o PE. S Cl HO S Cc!
[00611] Etil éster de ácido d4-cloro-3-(4-cianofenil)-1-metil-1H- pirazol-5-carboxílico (38,5 mg) obtido na etapa anterior foi misturado com tetra-hidrofurano (400 uL) e metanol (400 uL). Sob resfriamento com gelo, solução de hidróxido de sódio aquoso 2N (137 uL) foi adici- onada a esta mistura. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 6 h. Sob resfriamento com gelo, ácido clorídrico 6N (46 uL) foi adicionado à mistura de reação. A mistura de reação foi con- centrada sob pressão reduzida, e azeotropada com tolueno para dar o composto do título (49,3 mg) como um produto bruto. Etapa 5 4-(4-cloro-1-metil-5-((S)-5-metil-3-((R)-1,1,1-trifluoro-2-hidroxipropan-2- 11)-5,6,7,8-tetra-hidroimidazo[1,5-a]pirazina-7-carbonil)-1H-pirazol-3- iNbenzonitrila H.CAQH o ss 2º SN " b FENQUO
[00612] O produto bruto (42,1 mg) de ácido 4-cloro-3-(4-cianofenil)- 1-metil-1H-pirazol-5-carboxílico obtido na etapa anterior foi misturado com dimetilformamida (400 uL). Sob resfriamento com gelo, a esta mistura foram adicionados diisopropiletilamina (86,5 uL), HATU (51,9 mg) e dicloridrato de (R)-1,1,1-trifluoro-2-((S)-5-metil-5,6,7,8-tetra- hidroimidazo[1,5-a]pirazin-3-il)Dropan-2-o0l (48,8 mg), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro. Sob resfri- amento com gelo, solução de hidrogeno carbonato de sódio aquoso saturado foi adicionada à mistura de reação, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada sucessivamente com água e solução de cloreto de sódio aquoso saturado. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio. O sulfato de sódio foi filtrado e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado através de cromatografia em camada fina de sílica gel (clo- rofórmio:metanol=12:1) para dar o composto do título (46,4 mg).
[00613] H-RMN (400 MHz, CDCI3) 5 1,33 - 1,57 (m; 3H); 1,94 (s; 3H); 3,38 - 3,96 (m; 6H); 4,61 - 5,29 (m; 3H); 6,80; 6,94 (s; 1H); 7,71
(d; J=8,55Hz; 2H); 8,03 (d; J=8,32Hz; 2H) Exemplo de produção 10 Síntese de (2-(4-fluorofenil)piridin-4-il)((S)-5-metil-3-((R)-1,1,1-trifluoro- 2-hidroxipropan-2-il)-5,6-diidroimidazo[1,5-a]pirazin-7(8H)-il)metanona (composto do exemplo 48) e cloridrato do mesmo Etapa 1 Cloreto de 2-(4-fluorofenil)isonicotinoíla
F FR : N — : N HO 7 Cl o
[00614] Ácido 2-(4-fluorofenil)isonicotínico (34 mg) foi misturado com clorofórmio (1,2 mL). Sob resfriamento com gelo, cloreto de oxali- la (26 uL) e uma quantidade catalítica de dimetilformamida foram adi- cionados. À mistura de reação foi adicionado tetra-hidrofurano (1 mL), e a mistura foi agitada a 50ºC por 1 h. A mistura de reação foi concen- trada sob pressão reduzida, e azeotropada com tolueno para dar o composto do título como um produto bruto. Etapa 2 (2-(4-fluorofenil)piridin-4-il)((S)-5-metil-3-((R)-1,1 1-trifluoro-2- hidroxipropan-2-il)-5,6-diidroimidazo[1,5-a]lpirazin-7(8H)-i|)metanona
K R EAN + NO N Fr E oe: 7 o so Cs Cl > FAX ED b
[00615] O produto bruto de cloreto de 2-(4-fluorofenil)isonicotinoíla obtido na etapa anterior foi misturado com clorofórmio (1,0 mL). Sob resfriamento com gelo, a esta mistura foram adicionados dicloridrato de (R)-1,1,1-trifluoro-2-((S)-5-metil-5,6,7,8-tetra-hidroimidazo[1,5- alpirazin-3-il)propan-2-ol (39 mg) e trietilamina (67 uL). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 1 h. À mistura de re- ação foi adicionado acetato de etila, e a mistura foi lavada sucessiva- mente com solução de cloreto de amônio aquoso saturado, água e so- lução de cloreto de sódio aquoso saturado. A camada orgânica foi se- ca sobre sulfato de sódio. O sulfato de sódio foi filtrado e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado através de cromatografia em camada fina de sílica gel (clorofór- mio:metanol=10:1) para dar o composto do título (14,3 mg).
[00616] 'H-RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 1,28 - 1,46 (m; 3H); 1,75 (s; 3H); 3,19 - 5,11 (m; 5H); 6,65 - 6,87 (m; 1H); 7,03 - 7,09 (m; 1H); 7,29 - 7,35 (m; 2H); 7,37 - 7,43 (m;1H); 8,01 - 8,02 (m; 1H); 8,18 - 8,21 (m; 2H); 8,75 - 8,76 (m; 1H) Etapa 3 Cloridrato — de — (2-(4-fluorofenil)piridin-4-il)((S)-5-metil-3-((R)-1,1,1- trifluoro-2-hidroxipropan-2-il)-5,6-diidroimidazo[1,5-a]lpirazin-7(8H)- i)metanona
R R H;C, OH o ON — H3;C, OH Fo 7 N
EAN ERAS À FF NO” O FF N2” Oo .HCI
[00617] — (2-(4-Fluorofenil)piridin-4-il)((S)-5-metil-3-((R)-1,1,1-trifluoro- 2-hidroxipropan-2-il)-5,6-diidroimidazo[1,5-a]pirazin-7(8H)-il)metanona obtida na etapa anterior foi tratada de acordo com um método conven- cional para dar cloridrato.
[00618] H-RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 1,41; 1,55 (d; J=6,47Hz; 3H); 1,97 (s; 3H); 3,34 - 5,28 (m; 5H); 7,31 - 7,66 (m; 4H); 8,03; 8,10
(s; 1H); 8,18 - 8,26 (m; 3H); 8,79 - 8,80 (m; 1H) Exemplo de produção 11 Síntese de 4-(5-fluoro-4-((S)-5-metil-3-((R)-1,1,1-trifluoro-2- hidroxipropan-2-il)-5,6,7,8-tetra-hidroimidazo[1,5-a]pirazina-7- carbonil)piridin-2-il)benzonitrila (composto do exemplo 68) Etapa 1 Metil éster de ácido 2-bromo-5-fluoroisonicotínico Br, Br, Bm - H;3C Ho o F o o
[00619] Ácido 2-bromo-5-fluoroisonicotínico (1,1 g) foi misturado com tolueno (15 mL) e metanol (5 mL). A esta mistura foi adicionada solução de trimetilsilidiazometano/hexano 2M em temperatura ambi- ente. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 1 h. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para dar o composto do título (1,17 g) como um produto bruto. Etapa 2 Metil éster de ácido 2-(4-cianofenil)-5-fluoroisonicotínico
N Q. B-O Br, AU AN H;C CH; JN O Db
[00620] O produto bruto de metil éster de ácido 2-bromo-5- fluoroisonicotínico (234 mg) obtido na etapa anterior, 4-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzonitrila (229 mg), bis(di-terc- butila(4-dimetilaminofenil)fosfina)dicloropaládio (11) (14 mg) e carbona- to de potássio (415 mg) foram misturados com tolueno (3 mL) e meta-
nol (2 mL). A mistura de reação foi agitada a 65ºC por 2h. Sob resfri- amento com gelo, ácido clorídrico 1N foi adicionado à mistura de rea- ção para ajustar o pH para 7. À mistura de reação foi adicionado ace- tato de etila, e a mistura foi lavada sucessivamente com água e solu- ção de cloreto de sódio aquoso saturado. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio. O sulfato de sódio foi filtrado e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano:acetato de etila=10:1 a 5:1). O eluato foi concentrado e hexano foi adicionado ao resíduo ob- tido. O sólido precipitado foi coletado através de filtração para dar o composto do título (152 mg). Etapa 3 Ácido 2-(4-cianofenil)-5-fluoroisonicotínico
X NX | 7 N / N H;C . à" o F HO F o Oo
[00621] Metil éster de ácido 2-(4-cianofenil)-5-fluoroisonicotínico (43 mg) obtido na etapa anterior foi misturado com tetra-hidrofurano (1 mL) e metanol (0,3 mL). A esta mistura foi adicionada solução de hidróxido de sódio aquoso 2N (140 uL) em temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro. Sob resfriamento com gelo, ácido clorídrico 6N (47 uL) foi adicionado à mistura de reação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e azeotropada com tolueno para dar o composto do título como um produto bruto. Etapa 4 4-(5-fluoro-4-((S)-5-metil-3-((R)-1,1,1-trifluoro-2-hidroxipropan-2-il)- 5,6,7,8-tetra-hidroimidazo[1,5-a]pirazina-7-carbonil)piridin-2-
il)benzonitrila
X X He on Soo AE NH + NT " FF NO «axo A CN K < Ho Y F RO b F
[00622] —Dicloridrato de (R)-1,1,1-trifluoro-2-((S)-5-metil-5,6,7,8-tetra- hidroimidazo[1,5-a]pirazin-3-il)Dropan-2-ol (45 mg) e um produto bruto de ácido 2-(4-cianofenil!)-5-fluoroisonicotínico obtidos na etapa anterior foram misturados com dimetilformamida (1 mL). Sob resfriamento com gelo, a esta mistura foram adicionados diisopropiletilamina (96 uL) e HATU (64 mg). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambi- ente de um dia para o outro. Acetato de etila foi adicionado à mistura de reação em temperatura ambiente. A mistura de reação foi lavada sucessivamente com solução de hidrogeno carbonato de sódio aquoso saturado, água e solução de cloreto de sódio aquoso saturado. A ca- mada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio. O sulfato de sódio foi filtrado e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado através de cromatografia em camada fina de sílica gel (clorofórmio:metanol=9:1) para dar o composto do título (59,4 mg).
[00623] H-RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 1,29 - 1,44 (m; 3H); 1,75 (s; 3H); 3,23 - 5,12 (m; 5H); 6,64 - 6,88 (m; 1H); 7,06 - 7,11 (m; 1H); 7,96 - 7,99 (m; 2H); 8,25 - 8,32 (m; 3H); 8,85 - 8,86 (m; 1H) Exemplo de produção 12 Síntese de (3-ciclopropil-1H-pirazol-5-il)((R)-4-metil-3-((R)-1,1,1- trifluoro-2-hidroxipropan-2-il)-4,7-diidroisoxazol[5,4-c]piridin-6(5H)- i»metanona (composto do exemplo 111) Etapa 1 (SR,7aS)-3-feniltetra-hidro-3H,5H-pirrol[1,2-c]loxazol-5-ona o See o (O Oo Oo O
[00624] (S)-5-(Hidroximetil)pirrolidin-2-ona (50 g), benzaldeído (69,1 g) e hidrato de ácido p-toluenossulfônico foram misturados com tolue- no (300 mL). A mistura de reação foi agitada de um dia para o outro a 130ºC enquanto se remove água com um aparelho Dean-Stark. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexa- no:acetato de etila=10:1 a 1:1) para dar o composto do título (45,8 9).
[00625] H-RMN (400 MHz, CDCI3) 5 1,92 - 1,95 (m; 1H); 2,33 - 2,41 (m; 1H); 2,52 - 2,57 (m; 1H); 2,80 (dt; J=18,34; 8,67Hz; 1H); 3,48 (t; J=7,98Hz; 1H); 4,10 - 4,17 (m; 1H); 4,22 (dd; J=7,86; 6,24Hz; 1H); 6,32 (s; 1H); 7,30 - 7,35 (m; 3H); 7,42 - 7,44 (m; 2H) Etapa 2 (3R,6S,7aS)-6-metil-3-feniltetra-hidro-3H,5H-pirrol[1,2-c]loxazol-5-ona o o O o O
[00626] Diisopropilamina (13,2 mL) foi misturada com tetra- hidrofurano (50 mL). A esta solução foi adicionada em gotas solução de butillítio/hexano 1,6 M normal (57,8 mL) sob resfriamento com gelo. A mistura de reação foi resfriada até -78ºC, e uma solução de (3R,7aS)-3-feniltetra-hidro-3H,5H-pirrol[1,2-c]Joxazol-5-ona (17,4 g) ob- tida na etapa anterior em tetra-hidrofurano (50 mL) foi adicionada em gotas. A mistura de reação foi agitada a -78ºC por 30 min, e iodeto de metila (5,86 mL) foi adicionado em gotas a -78ºC. A mistura de reação foi agitada a -78ºC por 1 hr, e a solução de cloreto de amônio aquoso saturado e água foram adicionados em gotas. A mistura de reação foi extraída duas vezes com acetato de etila e a camada orgânica combi-
nada foi lavada com solução de cloreto de sódio aquoso saturado. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio. O sulfato de sódio foi filtrado e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexa- no:acetato de etila=3:1) para dar o composto do título (11,3 g).
[00627] H-RMN (400 MHz, CDCI3) 1,23 (d; J=6,01Hz; 3H); 1,50 - 1,53 (m; 1H); 2,58 - 2,62 (m; 1H); 2,90 - 2,97 (m; 1H); 3,51 (d; J=7,74Hz; 1H); 4,08 (s; 1H); 4,22 (dd; J=8,21; 6,36Hz; 1H); 6,32 (s; 1H); 7,31 - 7,35 (m; 3H); 7,42 - 7,44 (m; 2H) Etapa 3 (SR,6R,7aS)-6-metil-3-feniltetra-hidro-3H,5H-pirrol[1,2-c]oxazol-5-ona Oo ie > too CAL o O o O
[00628] Uma solução de diisopropilamida de lítio/tetra- hidrofurano/heptano/etilbenzeno 2,0 M (97,9 mL) foi misturada com tetra-hidrofurano (180 mL). A esta mistura foi adicionada em gotas uma solução de (3R,6S,7aS)-6-metil-3-feniltetra-hidro-3H,5H-pirrol[1,2- cloxazol-5-ona (30,4 g) em tetra-hidrofurano (120 mL) a -78ºC. A mis- tura foi agitada a -78ºC por 30 min e tetra-hidrofurano/água (60 mL/30 mL) foi adicionado. Água (200 mL) foi adicionada à mistura de reação a 0ºC e a mistura foi extraída duas vezes com acetato de etila. A ca- mada orgânica combinada foi lavada sucessivamente com solução de cloreto de amônio aquoso saturado e solução de cloreto de sódio aquoso saturado. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio. O sulfato de sódio foi filtrado e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para dar o composto do título (34,8 g) como um produto bru- to.
[00629] —H-RMN (400 MHz, CDCI3) 5 1,34 (d; J=7,40Hz; 3H); 1,94 - 2,01 (m; 1H); 2,15 - 2,22 (m; 1H); 2,70 - 2,74 (m; 1H); 341 (t
J=8,32Hz; 1H); 4,08 (s; 1H); 4,21 (t; J=7,17Hz; 1H); 6,30 (s; 1H); 7,30 - 7,37 (m; 3H); 7,43 - 7,44 (m; 2H) Etapa 4 ((28,4R)-1-benzil-4-metilpirrolidin-2-il) metano! o OH oo CAL —— a. O O H;C" O
[00630] À solução de hidreto de alumínio e lítio/tetra-hidrofurano 2,5 M (73,6 mL) foi adicionada em gotas sob resfriamento com gelo uma solução de um produto bruto (30,8 g) de (3R,6R,7aS)-6-metil-3- feniltetra-hidro-3H,5H-pirrol[1,2-c]Joxazol-5-ona obtida na etapa anterior em tetra-hidrofurano (110 mL). Esta mistura de reação foi agitada a 80ºC por 2 h. À mistura de reação foram lentamente adicionados em gotas sob resfriamento com gelo água (7 mL), solução de hidróxido de sódio aquoso 4N (7 mL) e água (21 mL). A mistura de reação foi agi- tada em temperatura ambiente por 1 h, sulfato de sódio foi adicionado e a mistura foi deixada em temperatura ambiente de um dia para o ou- tro. Esta mistura foi filtrada através de celite e o sólido foi lavado su- cessivamente com acetato de etila (100 mL) e tetra-hidrofurano (400 mL). O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e azeotropado com tolueno para dar o composto do título (32,5 g) como um produto bruto.
[00631] 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) 0,94 (d; J=6,47Hz; 3H); 1,50 - 1,55 (m; 1H); 1,94 - 1,98 (m; 2H); 2,10 - 2,12 (m; 1H); 2,80 (s; 1H); 3,01 (dd; J=7,51; 3,76Hz; 1H); 3,34 - 3,37 (m; 2H); 3,61 (dd; J=10,75; 3,35Hz; 1H); 3,92 (d; J=12,95Hz; 1H); 7,15 - 7,32 (m; 5H) Etapa 5 (S3R,5R)-1-benzil-5-metilpiperidin-3-ol
OH H3C, de O
ID TO
[00632] O produto bruto (325 g) de ((2S,A4AR)-1-benzil-4- metilpirrolidin-2-il) metanol obtido na etapa anterior foi misturado com tetra-hidrofurano (200 mL). A esta mistura foi adicionado anidrido tri- fluoroacético (23,6 mL) a -78ºC. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 1 h. À mistura de reação foi adicionada trie- tilamina (78,9 mL) a -78ºC. A mistura de reação foi agitada a 80ºC por 6h. À mistura de reação foi adicionada solução de hidróxido de sódio aquoso 2N (234 mL) em temperatura ambiente, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 2 h. Água foi adicionada à mistura de reação e a mistura foi extraída três vezes com acetato de etila. A ca- mada orgânica combinada foi lavada com solução de cloreto de sódio aquoso saturado e seca sobre sulfato de sódio. O sulfato de sódio foi filtrado e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexa- no:acetato de etila=1:1) para dar o composto do título (25,4 9).
[00633] H-RMN (400 MHz, CDCI3) 5 0,82 (d; J=6,70Hz; 3H); 0,99 - 1,06 (m; 1H); 1,81 - 1,84 (m; 1H); 1,96 - 2,00 (m; 1H); 2,09 (dd; J=11,21; 1,50Hz; 1H); 2,77 (dt; J=11,02; 2,02Hz; 1H); 2,83 - 2,85 (m; 2H); 3,49 (s; 2H); 3,85 (brs; 1H); 7,22 - 7,32 (m; 5H) Etapa 6 (R)-1-benzil-5-metilpiperidin-3-ona H3& HG, O — O O “OD
[00634] (3R,5R)-1-Benzil-5-metilpiperidin-3-0l (25,2 g) obtido na etapa anterior, trietilamina (49,8 g) e dimetil sulfóxido (48,0 g) foram misturados com clorofórmio (180 mL). À mistura de reação foi adicio- nado complexo de piridina trióxido de enxofre (43,1 g) sob resfriamen- to com gelo. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 1 h. Sob resfriamento com gelo, água (150 mL) foi adicionada à mistura de reação, e a mistura foi extraída com clorofórmio. A solução de hidrogeno carbonato de sódio aquoso saturado foi adicionada à camada aquosa e a mistura foi extraída 4 vezes com acetato de etila. A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura saturada. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio. O sulfato de sódio foi filtrado e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexa- no:acetato de etila=6:1) para dar o composto do título (20,6 g).
[00635] —H-RMN (400 MHz, CDCI3) 5 0,97 (d; J=6,24Hz; 3H); 1,95 (dd; J=15,14; 9,83Hz; 1H); 2,08 - 2,16 (m; 2H); 2,44 - 2,49 (m; 1H); 2,76 (d; J=14,33Hz; 1H); 2,85 - 2,86 (m; 1H); 3,15 (dt; J=14,33; 1,50Hz; 1H); 3,57 (d; J=5,45Hz; 2H); 7,23 - 7,33 (m; 5H) Etapa 7 Etil éster de ácido (4R)-6-benzil-Ta-hidróxi-4-metil-Sa,4,5,6,7,7a- hexaidroisoxazol[5,4-c]piridina-3-carboxílico H3C. o É
O O O
[00636] — 2-cloro-2-(hidroxiimino)acetato de etila (16,4 g) foi mistura- do com tetra-hidrofurano (150 mL) Uma solução de bis(trimetilsilil)amida de lítio/tetra-hidrofurano 1,1 M (108 mL) foi adici- onada em gotas a esta solução a -78ºC para preparar uma solução de óxido de nitrila. Em um outro recipiente de reação, a solução de bis(trimetilsilil)amida de lítio/tetra-hidrofurano 1,1M (90,0 mL) foi adici- onada. A esta solução foi adicionada a -78ºC uma solução de (R)-1-
benzil-5-metilpiperidin-3-ona (18,3 g) obtida na etapa anterior em tetra- hidrofurano (140 mL). Esta mistura de reação foi adicionada em gotas através de uma cânula à solução de óxido de nitrile mencionada ante- riormente resfriada até -78ºC. Esta mistura de reação foi agitada a - 78ºC por 30 min e deixada aquecer até 10ºC sobre 1 hora e meia. À mistura de reação foi adicionado em gotas ácido clorídrico 2N (150 mL) a -20ºC. Sob resfriamento com gelo, solução de hidrogeno car- bonato de sódio aquoso saturado e água foram adicionados à mistura de reação para ajustar o pH até cerca de 8. Esta mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada sucessivamente com água e solução de cloreto de sódio aquoso saturado e seca sobre sulfato de sódio. O sulfato de sódio foi filtrado e o filtrado foi concen- trado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por croma- tografia em coluna de sílica gel (hexano:acetato de etila=3:1) para dar o composto do título (22,4 9).
[00637] H-RMN (400 MHz, CDCI3) 5 1,09 (d; J=6,70Hz; 3H); 1,37 (t; J=7,17Hz; 3H); 1,59 - 1,66 (m; 1H); 1,79 (t; J=11,44Hz; 1H); 2,37 - 2,40 (brm; 1H); 2,71 - 2,76 (m; 3H); 3,33 (dd; J=12,60; 1,50Hz; 1H); 3,58 - 3,63 (m; 2H); 4,36 (ddd; J=14,28; 7,11; 1,10Hz; 2H); 7,23 - 7,31 (m; 5H) Etapa 8 Etil éster de ácido (R)-6-benzil-4-metil-4,5,6,7-tetra-hidroisoxazol[5,4- clpiridina-3-carboxílico o CH; o CH; te H3C6To, DS. N. ——> TN O or O No O
[00638] Etil éster de ácido (4R)-6-benzil-Ta-hidróxi-4-metil- 3a,4,5,6,7,7a-hexaidroisoxazol[5,4-c]piridina-3-carboxílico (22,4 g) ob- tido na etapa anterior e trietilamina (39,2 mL) foram misturados com tetra-hidrofurano (200 mL). Sob resfriamento com gelo, cloreto de me- tanossulfonila (10,9 mL) foi adicionado em gotas a esta mistura e a mistura foi agitada por 1 h. Sob resfriamento com gelo, solução de hidrogeno carbonato de sódio aquoso saturado e água foram adicio- nados à mistura de reação. A mistura de reação foi extraída com ace- tato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução de cloreto de sódio aquoso saturado e seca sobre sulfato de sódio. O sulfato de só- dio foi filtrado e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O re- síduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano:acetato de etila=2:1) para dar o composto do título (19,0 g).
[00639] H-RMN (400 MHz, CDCI3) 5 1,26 (d; J=6,70Hz; 3H); 1,40 (t; J=7,17Hz; 3H); 2,61 (m; 2H); 3,03 (brs; 1H); 3,40 (d; J=15,72Hz; 1H); 3,71 - 3,77 (m; 3H); 4,42 (q; J=7,09Hz; 2H); 7,27 - 7,34 (m; 5H) Etapa 9 Ácido — (R)-6-benzil-4-metil-4,5,6,7-tetra-hidroisoxazol[5,4-c]piridina-3- carboxílico o CH; CH,
É Ç O O O
[00640] Etil éster de ácido (R)-6-benzil-4-metil-4,5,6,7-tetra- hidroisoxazol[5,4-c]piridina-3-carboxílico (19,0 g) obtido na etapa ante- rior foi misturado com tetra-hidrofurano (95 mL) e metanol (95 mL). Sob resfriamento com gelo, solução de hidróxido de sódio aquoso 2N (44,9 mL) foi adicionada em gotas a esta mistura. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 2 h. Sob resfriamento com gelo, ácido clorídrico 6N (15,0 mL) foi adicionado em gotas à mistura de reação. Esta mistura de reação foi concentrada sob pressão redu- zida para dar o composto do título como um produto bruto. Etapa 10
(R)-6-benzil-N-metóxi-N 4-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidroisoxazol[5,4- clpiridina-3-carboxamida SD CH;3 & o CH; “> Nm— terá Ps o o
[00641] O produto bruto de ácido (R)-6-benzil-4-metil-4,5,6,7-tetra- hidroisoxazol[5,4-c]piridina-3-carboxílico obtido na etapa anterior e clo- ridrato de N,O-dimetilidroxilamina (9,39 g) foram misturados com dime- tiformamida (190 mL). Sob resfriamento com gelo, a esta mistura fo- ram adicionados diisopropiletilamina (33,5 mL) e HATU (29,3 g) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro. Sob resfriamento com gelo, solução de hidrogeno carbonato de sódio aquoso saturado e água foram adicionados à mistura de reação, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lava- da sucessivamente com solução de hidrogeno carbonato de sódio aquoso saturado, água e solução de cloreto de sódio aquoso saturado. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio. O sulfato de sódio foi filtrado e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexa- no:acetato de etila=2:1) para dar o composto do título (19,3 g).
[00642] H-RMN (400 MHz, CDCI3) 5 1,14 (d; J=6,70Hz; 3H); 2,39 (dd; J=11,56; 6,01Hz; 1H); 2,78 (dd; J=11,79; 4,62Hz; 1H); 2,99 (brs; 1H); 3,37 (brs; 3H); 3,55 - 3,63 (m; 2H); 3,70 - 3,73 (m; 5H); 7,29 - 7,32 (m; 5H) Etapa 11 (R)-1-(6-benzil-4-metil-4,5,6,7-tetra-hidroisoxazol[5,4-c]piridin-3- iNethan-1-ona o CH; o CH; en A H A H3C N. N O to, 3 N. NY Pa o o
[00643] (R)-6-Benzil-N-metóxi-N 4-dimetil-4,5,6,7-tetra- hidroisoxazol[5,4-c]piridina-3-carboxamida (19,3 g) obtida na etapa an- terior foi misturada com tetra-hidrofurano (100 mL). Sob resfriamento com gelo, solução de brometo de metilmagnésio/dietil éter 3,0 M (30,6 mL) foi adicionada em gotas a esta mistura. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 1 h. Sob resfriamento com gelo, solução de cloreto de amônio aquoso saturado (100 mL) foi lentamen- te adicionada à mistura de reação. Água (100 mL) foi adicionada à mistura de reação, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução de cloreto de sódio aquoso saturado e seca sobre sulfato de sódio. O sulfato de sódio foi filtrado e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano:acetato de etila=4:1) para dar o composto do título (15,7 9).
[00644] —H-RMN (400 MHz, CDCI3) 5 1,23 (d; J=5,66Hz; 3H); 2,54 - 2,65 (m; 2H); 2,54 (s; 3H); 3,03 (d; J=6,47Hz; 1H); 3,39 (d; J=15,26Hz; 1H); 3,68 - 3,77 (m; 3H); 7,26 - 7,39 (m; 5H) Etapa 12 (R)-2-((R)-6-benzil-4-metil-4,5,6,7-tetra-hidroisoxazol[5,4-c]piridin-3-il)- 1,1 1-trifluoropropan-2-ol o o H3C, OH Go ESSA —— > “o F No
[00645] (R)-1-(6-Benzil-4-metil-4,5,6,7-tetra-hidroisoxazol[5,4- clpiridin-3-il)etan-1-o0na (15,5 g) obtida na etapa anterior foi misturada com tetra-hidrofurano (150 mL). Sob resfriamento com gelo, fluoreto de césio (1,71 g) foi adicionado a esta mistura, e (trifluorome- titrimetilsilano (12,5 mL) foi adicionado em gotas. Esta mistura de reação foi agitada sob resfriamento com gelo por 1 h. Sob resfriamen- to com gelo, metanol (150 mL) e carbonato de potássio (11,7 g) foram adicionados à mistura de reação, e a mistura foi agitada em tempera- tura ambiente por 1 h. Esta mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. Ao resíduo obtido foi adicionada água, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução de cloreto de sódio aquoso saturado e seca sobre sulfato de sódio. O sulfato de sódio foi filtrado e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano:acetato de etila=6:1) para dar o com- posto do título (10,3 9).
[00646] H-RMN (400 MHz, CDCI3) 5 1,30 (d; J=6,94Hz; 3H); 1,83 (s; 3H); 2,52 (dd; J=11,56; 3,70Hz; 1H); 2,67 (dd; J=11,68; 2,66Hz; 1H); 2,84 (s; 1H); 2,89 (brs; 1H); 3,28 (d; J=15,72Hz; 1H); 3,72 (dd; J=15,95; 13,18Hz; 2H); 3,83 (d; J=15,49Hz; 1H); 7,25 - 7,37 (m; 5H) Etapa 13 (R)-4-metil-3-((R)-1,1,1-trifluoro-2-hidroxipropan-2-il)-4,7- diidroisoxazol[5 4-c]piridina-6(5H)-carboxilato de (9H-fluoren-9-il)]metila (D Hs, OH ço CH; es
2. O o FE NH Pa n—/— A A NY,
[00647] (R)-2-((R)-6-Benzil-4-metil-4,5,6,7-tetra-hidroisoxazol[5,4- clpiridin-3-il)-1,1,1-trifluoropropan-2-ol (10,3 g) obtido na etapa anterior foi misturado com clorofórmio (150 mL). Sob resfriamento com gelo, cloroformiato de 9-fluorenilmetila (9,3 g) foi adicionado a esta mistura, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 5 h. Esta mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano:acetato de etila=4:1) para dar o composto do título (9,9 9).
[00648] H-RMN (400 MHz, CDCI3) 5 0,96; 1,12 (m; 3H); 1,84 (s; 3H); 2,80 - 2,98 (m; 3H); 3,84 - 4,15 (m; 3H); 4,55 - 4,58 (m; 2H); 4,81 - 5,05 (m; 1H); 7,33 - 7,37 (m; 4H); 7,56 (d; J=7,40Hz; 2H); 7,76 (d; J=7 40Hz; 2H) Etapa 14 (R)-1,1 1-trifluoro-2-((R)-4-metil-4,5,6,7-tetra-hidroisoxazol[5,4-c]piridin- 3-il)propan-2-ol (Q CH; Os H3C, OH Go SEDE — F No
[00649] (R)-4-metil-3-((R)-1,1,1-trifluoro-2-hidroxipropan-2-il)-4,7- diidroisoxazol[5,4-c]piridina-6(5H)-carboxilato de (9H-Fluoren-9- il)metila (9,9 g) obtido na etapa anterior foi misturado com acetonitrila (200 mL). Sob resfriamento com gelo, dietilamina (32,3 mL) foi adicio- nada a esta mistura, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura de reação foi concentrada sob pres- são reduzida e azeotropada com metanol. O resíduo obtido foi purifi- cado através de cromatigrafia em coluna SCX (metanol a solução de amônia/metanol 1N) e adicionalmente purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano:acetato de etila=1:2). Acetato de etila (10 mL) e hexano (10 mL) foram adicionados ao sólido obtido, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 1 h. O sólido precipitado foi coletado através de filtração para dar o composto do título (3,91 9).
[00650] —"H-RMN (400 MHz, CDCI3) 5 1,27 (d; J=6,88Hz; 3H); 1,86 (s; 3H); 2,91 - 2,93 (m; 3H); 3,93 - 4,01 (m; 2H) Etapa 15 (3-ciclopropil-1H-pirazol-5-il)((R)-4-metil-3-((R)-1,1,1-trifluoro-2-
hidroxipropan-2-il)-4,7-diidroisoxazol[5,4-c]piridin-6(5H)-il)mnetanona o H3C, OH CH; nã
SO NH SS Ft No NO o
[00651] (R)-1,1,1-Trifluoro-2-((R)-4-metil-4,5,6,7-tetra- hidroisoxazol[5,4-c]piridin-3-il)Dropan-2-ol (90 mg) obtido na etapa an- terior e ácido 3-ciclopropil-1H-pirazol-5-carboxílico (61 mg) foram mis- turados com dimetilformamida (675 uL). Sob resfriamento com gelo, a esta mistura foram adicionados diisopropiletilamina (87 uL) e HATU (151 mg), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro. Sob resfriamento com gelo, solução de hidrogeno car- bonato de sódio aquoso saturado foi adicionado à mistura de reação, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi la- vada sucessivamente com água e solução de cloreto de sódio aquoso saturado e seca sobre sulfato de sódio. O sulfato de sódio foi filtrado e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. Ao resíduo obtido fo- ram adicionados clorofórmio e dietil éter, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 1 h. O sólido precipitado foi coletado atra- vés de filtração para dar o composto do título (119 mg).
[00652] — H-RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 0,68 - 0,72 (m; 2H); 0,90 - 0,97 (m; 2H); 1,11 - 1,17 (m; 3H); 1,71 (s; 3H); 1,88 - 1,95 (m; 1H); 2,95 - 3,10 (m; 1,5H); 3,34 - 3,46 (m; 0,5H); 4,24 - 4,54 (m; 1H); 4,61 - 4,97 (m; 1H); 5,18 - 5,380 (m; 0,5H); 5,76 - 5,91 (m; 0,5H); 6,22 - 6,35 (m; 1H); 7,09 (s; 1H); 13,01 (s; 1H) Exemplo de produção 13 Síntese de ((S)-5-metil-3-((R)-1,1,1-trifluoro-2-hidroxipropan-2-il)-5,6- diidro-[1,2 4]triazol[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)(1-metil-3-fenil-1H-pirazol-5- imetanona (composto do exemplo 122) Etapa 1 (R)-2-(3,3,3-trifluoro-2-hidróxi-2-metilpropanoil)hidrazina-1-carboxilato de terc-butila HsCQP! EA Pp cr EA o" — Al No ei
[00653] Ácido (R)-3,3,3-trifluoro-2-hidróxi-2-metilpropanoico (4,74 g), carbazato de terc-butila (5,555 g) e monoidrato de 1- hidroxibenzotriazol foram misturados com acetonitrila (50 mL). Sob resfriamento com gelo, cloridrato de 1-etil-3-(3- dimetilaminopropil)carbodiimida (2,75 g) foi adicionado e a mistura foi agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro. Esta mistura foi concentrada sob pressão reduzida. Acetato de etila e ácido clorí- drico 0,5 N foram adicionados e as camadas foram separadas. A ca- mada orgânica foi lavada sucessivamente com água, solução de hi- drogeno carbonato de sódio aquoso saturado e solução de cloreto de sódio aquoso saturado. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio. Sulfato de sódio foi filtrado, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para dar o composto do título (9,18 g) como um pro- duto bruto. Etapa 2 (R)-3,3,3-trifluoro-2-hidróxi-2-metilpropanoidrazida PES io fe Ea CH;
[00654] O produto bruto (4,74 g) de (R)-2-(3,3,3-trifluoro-2-hidróxi-2- metilpropanoil)hidrazina-1-carboxilato de terc-butila obtido na etapa anterior foi misturado com acetato de etila (40 mL). Sob resfriamento com gelo, solução de ácido clorídrico/acetato de etila 4N (40 mL) foi adicionada a esta mistura, e a mistura foi agitada em temperatura am- biente de um dia para o outro. Esta mistura foi concentrada sob pres- são reduzida. Ao resíduo obtido foi adicionada solução de hidrogeno carbonato de sódio aquoso saturado, e a mistura foi extraída com ace- tato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução de cloreto de sódio aquoso saturado, e seca sobre sulfato de sódio. O sulfato de sódio foi filtrado e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (clorofórmio:metanol=20:1 a 9:1) para dar o composto do título (4,10 g).
[00655] IH-RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 1,45 (s; 3H); 4,34 (brs; 2H); 6,85 (brs; 1H); 9,30 (brs; 1H) Etapa 3 (S)-(2-((terc-butoxicarbonil)amino)propil)glicina metil éster H3C FE H5C YO mnA—. nes o H;03-O H3;C O CH; A3C
[00656] (S)-(1-oxopropan-2-il)carbamato de terc-butila (52 g) e clo- ridrato de glicina metil éster (7,53 g) foram misturados com clorofórmio (100 mL). Sob resfriamento com gelo, diisopropiletilamina (7,75 mL) e triacetoxiboroidreto de sódio (9,93 g) foram adicionados. Esta mistura foi agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro. Sob res- friamento com gelo, solução de hidrogeno carbonato de sódio aquoso saturado foi adicionada à mistura de reação, e as camadas foram se- paradas. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio. O sulfa- to de sódio foi filtrado e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzi- da. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sí- lica gel (hexano:acetato de etila=1:1 a clorofórmio:metanol=20:1) para dar o composto do título (8,44 9).
[00657] H-RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 0,99 (d; J=6,60Hz; 3H); 1,37 (s; 9H); 1,95 (brs; 1H); 2,39 - 2,48 (m; 2H); 3,48 (brs; 1H); 3,61 - 3,62 (m; 4H); 6,56 (brs; 1H) Etapa 4
(S)-3-metil-5-oxopiperazina-1-carboxilato de terc-butila os HáC CH; dg Quo, E E H;C O CH; Ó
[00658] (S)-(2-((terc-butoxicarbonil)amino)propil)alicina metil éster (8,4 g) obtido na etapa anterior foi misturado com metanol (80 mL). À esta mistura foi adicionada solução de ácido clorídrico/1,4-dioxano 4N (23 mL) em temperatura ambiente, e a mistura foi agitada em tempera- tura ambiente de um dia para o outro. A mistura de reação foi concen- trada sob pressão reduzida. Ao resíduo obtido foram adicionados me- tanol (90 mL) e acetato de sódio (7,4 9), e a mistura foi agitada a 70ºC por 4 h. A mistura de reação foi filtrada em temperatura ambiente, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e azeotropado com tolu- eno. Clorofórmio (100 mL), trietilamina (5,0 mL) e dicarbonato de di- terc-butila foram adicionados ao resíduo obtido, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura de reação foi filtrada em temperatura ambiente e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano:acetato de etila=1:1 a acetato de eti- la:metanol=20:1). Acetato de etila (8 mL) e hexano (35 mL) foram adi- cionados ao sólido obtido, e a mistura foi agitada em temperatura am- biente por 1 h. Esta mistura foi coletada por filtração para dar o com- posto do título (3,13 9).
[00659] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 1,04 (d; J=6,47Hz; 3H); 1,39 (s; 9H); 3,00 (brs; 1H); 3,43 (brs; 1H); 3,61 (brs; 1H); 3,75 - 3,83 (m; 2H); 8,03 (brs; 1H) Etapa 5 (S)-3-metil-5-tioxopiperazina-1-carboxilato de terc-butila
4. o Eu, 4. ou, HN NÃ CH; ———> H NX cH, oo oo o Ss
[00660] (S)-3-metil-5-oxopiperazina-1-carboxilato de terc-butila (3,1 g) obtido na etapa anterior e reagente de Lawesson (4,14 9) foram misturados com tetra-hidrofurano (50 mL). Esta mistura foi agitada em 75ºC por 4 h. A mistura de reação foi concentrada sob pressão redu- zida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano:acetato de etila=3:1 a 3:2) para dar o composto do título (2,69 9).
[00661] H-RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 1,26 (d; J=6,47Hz; 3H); 1,46 (s; 9H); 2,98 (brs; 1H); 3,65 (brs; 1H); 3,99 (brs; 1H); 4,34 (d; J=19,88Hz; 1H); 4,67 (d; J=20,11Hz; 1H); 8,25 (brs; 1H) Etapa 6 lodidrato de (S)-3-metil-5-(metiltio)-3,6-diidropirazina-1(2H)-carboxilato de terc-butila H3C CH; ne HH cx $$ ot CH; $$ OCH; HN NX CH; ——- Nº NX CH; 27o RO Ss H3;C-S
[00662] (S)-3-metil-5-tioxopiperazina-1-carboxilato de terc-butila (2,68 g) obtido na etapa anterior foi misturado com acetona (50 mL). À esta mistura foi adicionado iodometano (3,63 mL) e a mistura foi agita- da a 45ºC por 1 h. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para dar o composto do título como um produto bruto.
[00663] H-RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 1,23 (d; J=6,47Hz; 3H); 1,42 (s; 9H); 2,62 (s; 3H); 3,26 (brs; 1H); 3,67 (dd; J=13,41; 4,16Hz; 1H); 3,87 - 3,89 (m; 1H); 4,52 (brs; 2H) Etapa 7 (S)-5-metil-3-((R)-1,1,1-trifluoro-2-hidroxipropan-2-il)-5,6-diidro-
1,2 4]triazol[4,3-a]pirazina-7 (8H)-carboxilato de terc-butila
HI
4. oC, a HA" r oe, NON, CH; ENA, CH; H3C-S F NV
[00664] O produto bruto de iodidrato de (S)-3-metil-5-(metiltio)-3,6- diidropirazina-1(2H)-carboxilato de terc butila obtido na etapa anterior e (R)-3,3,3-trifluoro-2-hidróxi-2-metilpropanoidrazida (2,01 g) obtida na Etapa 2 foram misturados com 2-propanol (80 mL) e água (15 mL). À esta mistura foi adicionado ácido acético (1,33 mL), e a mistura foi agi- tada a 100ºC de um dia para o outro. Sob resfriamento com gelo, so- lução de hidrogeno carbonato de sódio aquoso saturado foi adicionada à mistura de reação, e a mistura foi extraída com clorofórmio. A ca- mada orgânica foi lavada com solução de cloreto de sódio aquoso sa- turado e seca sobre sulfato de sódio. O sulfato de sódio foi filtrado e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi pu- rificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano:acetato de etila=1:9 a acetato de etila). Dietil éter e hexano foram adicionados ao sólido obtido, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 1 h. O sólido foi coletado por filtração para dar o composto do título (1,30 g).
[00665] H-RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 1,32 (d; J=5,78Hz; 3H); 1,43 (s; 9H); 1,82 (s; 3H); 3,12 - 3,30 (m; 1H); 4,05 (d; J=38,15Hz; 1H); 4,44 (dd; J=43,70; 17,1 1Hz; 1H); 4,80 (s; 1H); 4,96 (d; J=16,88Hz; 1H); 7,42 (s; 1H) Etapa 8 Dicloridrato de (R)-1,1,1-trifluoro-2-((S)-5-metil-5,6,7,8-tetra- hidro[1,2 4]triazol[4,3-a]pirazin-3-il)propan-2-ol
CH; . H.C, OH Yº o fé ; AN 2HC! FANS, CH; FL EX FE N-í N
[00666] (S)-5-metil-3-((R)-1,1,1-trifluoro-2-hidroxipropan-2-il)-5,6- diidro-[1,2,4]triazol[4,3-a]pirazina-7(8H)-carboxilato de terc-butila (1,3 g) obtido na etapa anterior foi misturado com metanol (2 mL) e acetato de etila (2 mL). Sob resfriamento com gelo, solução de ácido clorídri- co/acetato de etila 4N (5,0 mL) foi adicionada a esta mistura, e a mis- tura foi agitada em temperatura ambiente por 1 hr e adicionalmente a 60ºC por 1 h. A mistura de reação foi concentrada sob pressão redu- zida. Ao resíduo obtido foram adicionados metanol, acetato de etila e dietil éter. O sólido precipitado foi coletado através de filtração para dar o composto do título (1,08 g).
[00667] H-RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 1,60 (d; J=6,70Hz; 3H); 1,84 (s; 3H); 3,42 (dd; J=14,10; 6,94Hz; 1H); 3,57 (d; J=12,48Hz; 1H); 4,45 (d; J=16,18Hz; 1H); 4,58 (d; J=15,95Hz; 1H); 4,97 - 4,98 (m; 1H); 7,64 (brs; 2H); 9,93 (brs; 1H); 10,81 (brs; 1H) Etapa 9 ((S)-5-metil-3-((R)-1,1,1-trifluoro-2-hidroxipropan-2-il)-5,6-diidro- 1,2 4]triazol[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)(1-metil-3-fenil-1H-pirazol-5- i)metanona H.C, OH Hs cn Ns F- SN AH QE TOS = FL NÃ FANS > FF Né
[00668] Dicloridrato de (R)-1,1,1-trifluoro-2-((S)-5-metil-5,6,7,8-tetra- hidro[1,2 ,4]triazol[4,3-a]pirazin-3-il)propan-2-ol (39 mg) obtido na etapa anterior e ácido 1-metil-3-fenil-1H-pirazol-5-carboxílico (29,1 mg) foram misturados com dimetilformamida (0,6 mL). Sob resfriamento com ge- lo, a esta mistura foram adicionados diisopropiletilamina (83 uL) e
HATU (55 mg), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro. Sob resfriamento com gelo, solução de hidrogeno carbonato de sódio aquoso saturado e água foram adicionados à mis- tura de reação, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A cama- da orgânica foi lavada sucessivamente com solução de hidrogeno car- bonato de sódio aquoso saturado, água e solução de cloreto de sódio aquoso saturado. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio. O sulfato de sódio foi filtrado e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano:acetato de etila=2:1 a clorofórmio:metanol=20:1). Acetato de etila e hexano foram adicionados ao sólido obtido, e a mis- tura foi agitada em temperatura ambiente por 1 h. O sólido foi coletado por filtração para dar o composto do título (41,7 mg).
[00669] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 1,34 - 1,46 (m; 3H); 1,83 (s; 3H); 3,26 - 3,38 (m; 0,5H); 3,64 - 3,77 (m; 0,5H); 3,91 (s; 3H); 4,10 - 4,22 (m; 0,5H); 4,60 - 4,75 (m; 1H); 4,85 - 5,06 (m; 1,5H); 5,18 - 5,32 (m; 1H); 6,93 - 7,02 (m; 0,5H); 7,19 - 7,27 (m; 0,5H); 7,32 (tt; J=7,40; 1,46Hz; 1H); 7,42 (t; J=7,63Hz; 2H); 7,48 (s; 1H); 7,80 - 7,86 (m; 2H)
[00670] Os compostos dos exemplos 1 a 123 foram obtidos de acordo com métodos similares aos método de produção 1 a método de produção 6 e exemplos de produção 1 a 13 mencionados acima ou outros métodos conhecidos conforme necessário. As formulas estrutu- rais e os dados de propriedade dos compostos exemplificadores são mostrados nas tabelas a seguir.
Tabela 1-1 Exem- 1 Massa|Massa (400 MHz; DMSO-ds) õ: 1,25 - 1,47 (m; 3H); 1,77 QN (s; 3H); 3,26 - 3,40 (m; ne, or" Hen Ss 1H); 3,74 (brs; 1H); 4,17 (s; 1 FR dq. 3H); 4,77 - 4,91 (m; 2H); | 426 | 424 Fº) [E Y F |5,14-5,17 (m; 1H); 6,67 - PO NZ 6,89 (m; 1H); 7,05 (s; 1H); 7,23 - 7,25 (m; 1H); 7,48 brs; 1H); 7,80 (brs; 1H (400 MHz; CDCI3) 5: 1,49 - F 1,51 (m; 3H); 1,96 (s; 3H); 3,39 - 3,76 (m; 1H); 3,63 He v (brs; 1H); 4,76 - 4,84 (m; 2 eco » o 1H); 5,24 - 5,53 (m; 3H); | 413 | 411 SA <A 6,92 - 6,94 (m; 1H); 7,22 - E No) S 7,28 (m; 1H); 7,48 - 7,54 27 (m; 1H); 7,60 - 7,62 (m; 1H (400 MHz; CDCI3) 5: 1,41 - 1,50 (m; 3H); 1,96 - 1,97 Hs& ; 3H); 3,12 - 3,65 (m; H.e or" (m; 3H); 3, ,65 (m; 3 RA A 7H); 3,99 - 5,08 (m; 4H), | 394 | 392 F) EN 6,91 (s; 1H); 7,16 - 7,21 FP NA (m; 4H) (400 MHz; DMSO-ds) à: nv 1,25 - 1,47 (m; 3H); 1,75 He Hon S Ni (s;3H);3,26-3,37 (m; 4 | Ee 7 AS = 1H); 3,67 (brs; 1H); 4,22 (s| 133 | 431 SS Nº 3H); 4,76 - 5,16 (m; 3H); É NO A o 6,62 - 6,89 (m; 1H); 7,03 - 7,10 (m; 1H); 7,42 (s; 1H); 7,91 (brs; 1H); 8,43 (s; 1H (400 MHz; DMSO-ds) à: no 1,37 - 1,42 (m; 3H); 1,78 (s; 3H); 3,26 - 3,63 (m; ou" Ne =N| 1H); 4,21 - 4,24 (m; 3H); AQUA O» 4,84 - 5,39 (m; 4H); 6,77 - | 433 | 431 ESSO Nº 6,87 (m; 1H); 7,08 - 7,09 F IA o (m; 1H); 7,60 (d; J=8,52Hz; 1H); 8,22 (d; J=8,37Hz; 1H); 8,52 - 8,54 (m; 1H (400 MHz; DMSO-ds) à: Hess 1,26 - 1,41 (m; 3H); 1,75 - oHH:Q SS TN F | 1,76 (m; 3H); 3,33-5,15 AO (m; 5H); 4,08 - 4,11 (m; | 444 | 442 ES . au AX É 3H); 6,69 - 6,81 (m; 1H); FF IA 9 7,01 - 7,09 (m; 1H); 7,33 - 7,36 (m; 1H
Tabela 1-2 " (400 MHz; DMSO-ds) 5: “ 1,29 - 1,41 (m; 3H); 1,76 He. nº F | (s;3H);3,30-5,10 (m; 488 7 dA > 5H); 4,06 - 4,16 (m; 3H); | 444 | (M- é Ds X 6,64 - 6,84 (m; 1H); 7,05 - 1+46) ARA % rr 7,10 (m; 1H); 7,55 - 7,56 m; 1H (400 MHz; DMSO-ds) 5: 1,38 (d; J=6,47Hz; 3H); Ns 1,77 (s; 3H); 3,55 (brs; 1H); ont | TA 4,42 (d; J=12,72Hz; 1H); NO FAN, |4,97-5,07 (Mm; 3H); 6,82 | 412 | 410 ES : : : " - AY (s; 1H); 7,09 (s; 1H); 7,56 ANZQA o 7,61 (m; 1H); 7,82 (dd; J=9,94; 5,32Hz; 1H); 8,26 s; 1H); 9,11 - 9,12 (m; 1H (400 MHz; DMSO-ds) 5: vw 1,24 - 1,45 (m; 3H); 1,75 on HG Hon S F (s; 3H); 3,29 - 3,35 (m; ] melo A 1H); 3,70 (brs; 1H); 4,138] 144 | 442 ENO O» F | 3H);4,72-5,16(m; 3H); ANIS 6,64 - 6,88 (m; 1H); 7,08 - 7,08 (m; 1H); 7,75 -7,78 m; 2H (400 MHz; DMSO-ds) õ: He 1,35 - 1,39 (m; 3H); 1,77 no F (s; 3H); 3,25 - 3,57 (m; onHHsG 1H); 4,11 - 4,14 (m; 3H); LILA 4,90 - 5,35 (m; 4H); 6,77 -| 499 | 442 FA ; ; - AV 6,84 (m; 1H); 7,06 - 7,07 ANQA (m; 1H); 7,95 - 7,99 (m; 2H e | (400 MHz; DMSO-ds) : Pre | 1,26- 1,40 (m; 3H); 1,75 H3C, O (s; 3H); 3,15 - 5,04 (m; 1 Ha! — 5H); 6,65 - 6,84 (m; 1H); | 434 | 432 SPA kW 7,05 (s; 1H); 7,33 - 7,35 T > (m; 1H); 7,50 (d; J=8,09Hz; F / A 1H); 7,57 (brs; 1H (400 MHz; DMSO-ds) 5: no en, ) 1,24-1,31 (m; 3H); 1,77 Anes | (8; 3H); 3,44 - 3,69 (m; HC. = 2H); 4,20 (s; 3H); 4,71 - 12 | qe MA 4,87 (m; 3H); 6,79 (brs; | 408 | 406 CEXONO OX 1H); 7,05 (s; 1H); 7,30 (d; & ANRQA J=8,80Hz; 1H); 7,65 (d; J=8,80Hz; 1H); 7,88 (s; 1H); 8,45 (s; 1H
Tabela 1-3 Exem- Massa | Massa (400 MHz; DMSO-d6) à: 1,39 (d; J=6,47Hz; 3H); 1,77 (s; 3H); 3,69 orHsG PF (brs; 1H); 4,55 - 5,01 (m; 4H); 6,83 13 em d. (brs; 1H); 7,09 (s; 1H); 7,34 (t | 394 | 392 FÃ J=7,17Hz; 1H); 7,44 - 7,49 (m; AAA o 1H); 7,51 (brs; 1H); 7,69 (d; J=8,32Hz; 1H); 7,77 (d; J=7,63Hz; 1H N (400 MHz; CDCI3) 5: 0,68 - 0,78 Hc Hon S (m; 2H); 0,90 - 0,97 (m; 2H); 1,35 - pHecO A. = 1,49 (m; 3H); 1,86 - 1,98 (m; 1H); EA 1,96 (s; 3H); 2,93 - 3,39 (m; 0,7H); 14 EA O 13,54 - 3,65 (m; 0,4H); 3,91 (s; 3H);| 398 | 396 4,02 - 4,17 (m; 0,6H); 4,54 - 4,76 (m; 0,3H); 4,72 (d; J=17,73Hz; 1H); 4,94 - 5,14 (m; 2H); 5,95 - 6,16 (m; 1H); 6,77 - 6,99 (m; 1H (400 MHz; DMSO-d6) 3: 1,35 - me tes 1,39 (m; 3H); 1,77 (s; 3H); 3,21 - eo XX = 3,25 (m; 1H); 3,62 - 5,09 (m; 5H); SA Ny 3,92 (s; 3H); 6,72 - 6,86 (m; 1H); | 434 | 432 FAIA 7,07 - 7,15 (m; 2H); 7,31 (t; J=7,40Hz; 1H); 7,41 (t; J=7,40Hz; 2H); 7,81 (d; J=7,17Hz; 2H F | (400 MHz; DMSO-d6)õ: 1,31 - AS 1,47 (m; 3H); 1,78 (s; 3H); 3,19 - 16 Se = 3,69 (m; 1H); 3,92 (s; 3H); 4,03- | 152 | 450 T > Y 4,56 (m; 1H); 4,68 - 5,16 (m; 3H); NZ 6,74; 6,87 (s; 1H); 7,01 - 7,31 (m; 4H); 7,82 - 7,91 (m; 2H e (400 MHz; DMSO-d6) à: 1,29 - Nx 1,41 (m; 3H); 1,78 (s; 3H); 3,16 - soa g = 3,93 (m; 2H); 4,55 - 5,13 (m; 3H); v SDL 6,71 - 6,89 (m; 1H); 7,11 (s; 1H), | 996 | 504 FAIA 7 [7,41 - 7,52 (m; 2H); 7,59 - 7,72 (mM; 2H); 8,05 - 8,18 (m; 1H (400 MHz; DMSO-d6) à: 0,68 - 0,74 (m; 2H); 0,95 - 1,02 (m; 2H); AE 1,20 - 1,43 (m; 3H); 1,75 (s; 3H); SS k 1,92 - 1,99 (m; 1H); 3,10 - 3,31 (m; 18 TEXAS o,5H); 3,43 - 3,58 (m; 0,6H); 3,65-| 394 | 392 3,78 (m; 0,6H); 4,39 - 5,06 (m; 3,3H); 6,58 - 6,86 (m; 1H); 7,03 (s; 1H); 7,14 (d; J=8,09Hz; 2H); 7,33 d; J=7,40Hz; 2H
[Tabela 1-4] Exem- Massa|Massa (400 MHz; CDCI3) 5: 1,00 - 1,01 (m; out Fes 4H); 1,37; 1,50 (d; J=6,47Hz; 3H); 19 | KA RR & [1,93 (s; 3H); 1,97 - 1,98 (m; 1H); 3,42) 423 | 421 PED WS - 3,77 (m; 2H); 3,83 (s; 3H); 4,03 - S 5,20 (m; 4H); 6,81; 6,92 (s; 1H (400 MHz; DMSO-d6) 5: 1,27 - 1,42 (m; 3H); 1,57 - 1,68 (m; 2H); 1,73 - 1,83 (m; 2H); 1,76 (s; 3H); 2,75 - 2,8 n 9 | (m; 1H); 3,13 - 3,24 (m; 0,4H); 3,40 cor" Hen Ss (t; J=10,87Hz; 2H); 3,51 - 3,61 (m; BACO, 0,6H); 3,79 (s: 3H): 3,84 - 3,92 (m; | 992 | 440 FIA 2H); 3,93 - 4,01 (m; 0,6H); 4,39 - 4,52 (m; 0,4H); 4,60 - 4,94 (m; 2H); 4,96 - 5,10 (m; 1H); 6,36 - 6,58 (m; 1H); 6,70 - 6,85 (m; 1H); 7,07 (s; 1H (400 MHz; CDCI3) 5: 0,99 - 1,02 (m; " e a os: js 2 1,43 - o HCQOH * W m; 3H); 1,93 (s; 3H); 2,05 - 2,10 (m; 21 SÃO 1H); 3,28 - 3,63 (m: 1H); 3,66 - 5,33 | 29º | 383 E NIH (m; 5H); 6,28 (s; 1H); 6,83; 6,90 (s; 1H (400 MHz; DMSO-d6) 5: 0,73 - 0,94 (m; 4H); 1,23 - 1,43 (m; 3H); 1,75 (s; out FennS 3H); 1,78 - 1,87 (m; 1H); 3,22 - 3,33 22 | AR 4 )(m;0,6H); 3,49 - 3,80 (m; 4,1H); 4,44] 432 | 430 ANO Y - 4,78 (m; 1,8H); 4,88 - 5,10 (m; s 1,5H); 6,74 (s; 0,4H); 6,84 (s; 0,6H); 7,06 - 7,10 (m; 1H (400 MHz; DMSO-d6) 5: 0,96 - 1,09 (m; 4H); 1,31 (d; J=6,85Hz; 1,8H); 1,39 (d; J=6,36Hz; 1,2H); 1,77 (s; r 3H); 2,32 - 2,38 (m; 1H); 3,20 - 3,25 e Er (m; 0,4H); 3,38 - 3,44 (m; 0,6H); 3,98 23 | AE OA - 4,03 (m; 0,6H); 4,51 - 4,55 (m; | 413 | 411 To 0,4H); 4,62 - 4,68 (m; 1H); 4,82 - 4,99 (m; 1,6H); 5,03 - 5,09 (m; 0,4H); 6,68 (s; 0,4H); 6,84 (s; 0,6H); 7,06 - 7,09 (m; 1H); 7,47 - 7,53 (m; 1H); 7,73 - 7,80 (m; 1H (400 MHz; DMSO-d6) 5: 0,87 - 1,01 o (m; 4H); 1,32 (d; J=6,58Hz; 3H); 1,77 1 da | (83H); 2,45-2,60 (m; 1H); 3,27 - 455 24 | ds. = 3,39 (m; 3H); 4,56 - 5,07 (m; 3H); | 411 | (M- ID Y 6,41 (d; J=9,27Hz; 1H); 6,79 (s; 1H); 1+46) 17,07 (s; 1H); 7,49 - 7,58 (m; 1H); 7,80 s; 1H
[Tabela 1-5] (400 MHz; CDCI3) 5: 1,46 - 1,48 A o fi am CS MAS 208 aos ou" NT m; 1H); 3, rs; 1H); 3,86 (s; SÃO 3H); 4,67 - 5,42 (m; 4H); 6,78 - | 291 | (M- DX 6,92 (m; 2H); 6,97 - 7,01 (m; 1+46) 2H); 7,72 - 7,74 (m; 2H + |(400 MHz; CDCI3) 5: 1,47 - 1,49 o. (m; 3H); 1,95 (s; 3H); 3,35 - 3,69 ont NO) (m; 1H); 3,82 (brs; 1H); 4,68 - 26 SINO: o 5,42 (m; 4H); 6,87 - 6,91 (m; | 939 | 437 DS 2H); 7,18 - 7,20 (m; 2H); 7,77 - 7,82 (m; 2H (400 MHz; DMSO-d6) 5: 0,59 - F 1,02 (m; 4H); 1,26 - 1,32 (m; "o 2H); 1,36 - 1,46 (m; 1H); 1,70 - H.C OH * 1,99 (m; 1H); 1,76 (s; 3H); 3,15- 27 SAO 3,26 (m; 0,4H); 3,39 - 349 (m; | 912 | 410 Fl [> Y 1,2H); 4,31 - 5,10 (m; 3,4H); 6,67) NÃSZ - 6,87 (m; 2H); 6,98 - 7,11 (m; 2H); 7,19 - 7,32 (m; 1H (400 MHz; DMSO-d6) à: 0,83 - 0,94 (m; 2H); 1,42 - 1,17 (m; nº — f2H);1,26(d;J=6,11Hz; 2H); 1,42 V/A (d; J=7,09Hz; 1H); 1,76 (s; 3H); 2,17 - 2,26 (m; 1H); 3,15 - 3,22 28 Hs lãs (m; 0,4H); 3,46 - 3,56 (m; 1,3H);| 419 | 417 So , 4,48 - 4,65 (m; 1,7H); 4,86 - 4,95 FAS (m; 1,3H); 5,03 - 5,10 (m; 0,3H); 6,66 (s; 0,4H); 6,85 (s; 0,6H); 7,04 - 7,16 (m; 2H); 7,36 - 7,43 m; 1H); 7,86 (d; J=7,58Hz; 1H (400 MHz; DMSO-d6) 5: 0,57 - & 1,13 (m; 8H); 1,26 - 1,43 (m; n.,0, oHR D-v S 3H); 1,77 (s; 3H); 1,81 - 1,91 (m; 29 | ARWAR D= 1H); 3,14 - 3,90 (m; 3H); 4,49 - | 424 | 422 ESSO Nn Y 5,13 (m; 3H); 6,14 - 6,33 (m; UIQ 1H); 6,70 - 6,87 (m; 1H); 7,08 (s; 1H (400 MHz; DMSO-d6) à: 0,92 - 1,02 (m; 4H); 1,21 - 1,44 (m; 3H); 1,75 (s; 3H); 2,11 - 2,18 (m; A“ 1H); 3,12 - 3,25 (m; 0,4H); 3,52 - Hs UA = 3,76 (m; 1,2H); 4,43 - 5,09 (m; | 395 | 393 DEN à 3,4H); 6,63 - 6,86 (m; 1H); 7,05 Ms E > (s; 1H); 7,38 (d; J=8,09Hz; 1H); 7,70 - 7,80 (m; 1H); 8,48 (brs; 1H
[Tabela 1-6] Exem- Massa|Massa GN | (400 MHz; CDCIB) 5: 1,43 N (brs; 3H); 1,95 (s; 3H); 3,49 me onte ENS - 3,67 (m; 2H); 4,07 (s; 31 | A A 3H); 4,10 - 5,06 (m; 4H); | 459 | 457 e PD S 6,95 (s; 2H); 7,68 (d; n J=8,55Hz; 2H); 7,88 (d; J=7,63Hz; 2H Do (400 MHz; DMSO-d6) : He, US N— 0,84 - 1,17 (m; 4H); 1,27 - BP ! 1,46 (m; 3H); 1,77 (s; 3H); 32 7 y 3,20 - 3,61 (m; 1H); 3,75-| 384 | 382 n 5,12 (m; 5H); 6,48 - 6,89 (m; 2H); 7,09 (s; 1H); 7,44 -7,51 (m; 1H), HC GN (400 MHz; CDCIB) 5: 1,43 - JN. 1,51 (m; 3H); 1,95 (s; 3H); me on" NO 3,24 - 4,37 (m; 5H); 4,66 - 33 SAO 5,67 (m; 4H); 6,83 - 6,95 | 459 | 457 | [> Y (m; 2H); 7,56 (d; J=8,09Hz; Ss 2H); 7,78 (d; J=8,09Hz; 2H F | (400 MHz; DMSO-d6) à: "e Ns 1,34 - 1,41 (m; 3H); 1,78 Haea O! S — (s; 3H); 3,14 - 3,24 (m; SN kw 1H); 3,56 - 4,11 (m; 1H); 34 E > 4,55 - 5,12 (m; 3H); 6,75-| 438 | 436 27 6,87 (m; 1H); 7,05 - 7,23 (m; 2H); 7,27 - 7,35 (m; 2H); 7,64 - 7,65 (m; 2H); 13,72 (brs; 1H ZN (400 MHz; CDCIB) 5: 1,17 - D.
N 1,38 (m; 7H); 1,95 (s; 3H); ne or" NS 3,27 - 4,03 (m; 4H); 4,85 - | A AO 5,01 (m; 3H); 6,70 - 6,90 | 485 | 464 F) 2X (m; 2H); 7,66 (d; J=8,32Hz; ES 2H); 7,86 (d; J=7,63Hz; 2H AV (400 MHz; DMSO-d6) õ: e x Ns 0,64 - 0,98 (m; 4H); 1,24 - ont N— 1,38 (m; 3H); 1,77 (s; 3H); 36 SAO 1,87 - 2,00 (m; 1H); 3,18 - | 466 | 464 F 5,35 (m; 7H); 6,51 - 6,88 1 e NAS (m; 2H); 7,09 (s; 1H)
[Tabela 1-7] r (400 MHz; DMSO-d6) à: 0,70 - E 0,76 (m; 2H); 0,98 - 1,05 (m; f 2H); 1,34 (d; J=6,60Hz; 3H); 1,7 37 e TESE NO (s; 3H); 1,99 - 2,07 (m; 1H); 3,13) 466 | 464 PERDA |O | ; 0,33 - O, m; ; 0,/U- PARDO 6,82 (m; 1H); 7,07 (s; 1H (400 MHz; DMSO-d6) à: 1,34 (d; J=6,01Hz; 2H); 1,44 (d; U=6,01Hz; 1H); 1,76 (s; 3H); 3,24 & - 3,32 (m; 0,3H); 3,50 - 3,55 (m; 10,6H); 4,08 - 4,13 (m; 0,6H); 4,56] - 4,61 (m; 0,4H); 4,69 (d; 38 eo ER J=17,80Hz; 0,6H); 4,78 (d; | 449 | 447 Aa = J=16,41Hz; 0,4H); 4,91 - 5,03 ANO Y (m; 1,7H); 5,07 - 5,13 (m; 0,4H); 6,67 (s; 0,4H); 6,85 (s; 0,6H); 7,01 - 7,10 (m; 1H); 7,30 - 7,36 (m; 2H); 7,57 - 7,63 (m; 1H); 8,00 - 8,19 (m; 4H (400 MHz; DMSO-d6) à: 1,02 (d; J=6,01Hz; 1,5H); 1,10 (d; J=6,01Hz; 1,5H); 1,72 (s; SH); 3,02 - 3,13 (m; 1H); 3,41 - 3,45 " A (m; 0,5H); 4,27 - 4,43 (m; 1,5H); ARA e 4,52 (d; J=17,34Hz; 0,5H); 4,70 - 39 3 x 4,76 (m; 0,5H); 4,81 - 4,87 (m; | 449 | 447 FAÇÃH O 10,5H); 4,92 - 4,99 (m; 0,5H); 6,61 (s; 0,5H); 6,79 (s; 0,5H); 7,00 (d; J=8,55Hz; 1H); 7,20 - 7,30 (m; 2H); 7,44 - 7,51 (m; 2H); 7,56 - 7,62 (m; 1H); 7,92 - 7,96 (m; 1H); 8,60 - 8,66 (m; 1H (400 MHz; CDCI3) 5: 1,33 - 1,57 . 2 Im; 3H); 1,94 (s; 3H); 3,38 - 3,96 cute Povos (m; 6H); 4,61 - 5,29 (m; 3H); 40 BESEO 6,80; 6,94 (s; 1H); 7,71 (a; | 993 | 491 DS J=8,55Hz; 2H); 8,03 (d; J=8,32Hz; 2H (400 MHz; CDCI3) 5: 1,45; 1,52 ne 2º (d; J=6,47Hz; 3H); 1,94 (s; 3H); À 3,31; 3,67 (d; J=10,40Hz; 1H); 537 41 ss RO 3,82; 3,88 (s; 3H); 4,32 -5,15 | 493 | (M- IE Ç" (m; 5H); 6,79; 6,92 (s; 1H); 7,58 1+46) s (d; J=8,44Hz; 2H); 7,83 (d; J=8,44Hz; 2H
Tabela 1-8 (400 MHz; DMSO-d6) 5: 1,33 (d; J=6,01Hz; 1,8H); 1,42 (d; + | J=6,47Hz; 1,2H); 1,76 (s; 3H); 3,20 - 3,29 (m; 0,4H); 3,49 - 3,55 (m; 0,6H); 4,09 - 4,15 (m; 0,6H); [4,56 - 4,78 (m; 1,4H); 4,92 - 5,03 a? meo (m; 1,6H); 5,05 - 5,11 (m; o,aH);| 999 | 497 SAO N 6,67 (s; 0,4H); 6,85 (s; 0,6H); TX 7,02 - 7,09 (m; 1H); 7,33 - 7,40 (m; 2H); 7,75 (t; J=7,74Hz; 1H); 7,82 - 7,89 (m; 2H); 8,21 - 8,26 m; 1H); 8,92 - 8,95 (m; 1H (400 MHz; DMSO-d6) 5: 1,35 (d; J=6,36Hz; 1,8H); 1,46 (d; NX J=6,60Hz; 1,2H); 1,78 (s; 3H); 3,26 - 3,32 (m; 0,4H); 3,52 - 3,58 (m; 0,6H); 4,08 - 4,13 (m; 0,6H); [4,58 - 4,83 (m; 1,4H); 4,93 - 5,05 43 cima — MEN — |(m; 1,6H); 5,08 -5,15 (m; 0,4H); 456 | 454 AAA = 6,68 (s; 0,4H); 6,87 (s; 0,6H); Ds x 7,05 (s; 0,6H); 7,10 (s; 0,4H); PAÇO 7,68 - 7,74 (m; 1H); 7,97 - 8,01 (m; 2H); 8,10 - 8,15 (m; 1H); 8,20 - 8,34 (m; 3H (400 MHz; DMSO-d6) : 1,33 - e 1,47 (m; 3H); 1,78 (s; 3H); 3,24 . “o — l(s; 3H); 3,25-3,69 (m; 1H); 3,97 44 ” ão (s; 3H); 4,05 - 4,55 (m; 1H); 4,70) 512 | 510 ID Ç - 5,16 (m; 3H); 6,72 - 6,90 (m; " 1H); 7,08 - 7,42 (m; 2H); 7,94 - 8,00 (m; 2H); 8,07 - 8,13 (m; 2H (400 MHz; DMSO-d6) 5: 1,35 (d; J=5,87Hz; 1,8H); 1,44 (d; » J=6,60Hz; 1,2H); 1,78 (s; SH); 7 |3,24-3,30 (m; 0,4H); 3,51 - 3,56 (m; 0,6H); 4,07 - 4,12 (m; 0,6H); [4,57 - 4,79 (m; 1,4H); 4,93 - 5,04 as seo (m; 1,6H); 5,07 - 5,13 (m; 0,aH);| 456 | 454 AR O 6,68 (s; 0,4H); 6,87 (s; 0,6H); PO: Y 7,05 - 7,10 (m; 1H); 7,81 (t;
NY J=8,19Hz; 1H); 7,99 - 8,06 (m; 4H); 8,34 - 8,38 (m; 1H); 9,02 - 9,06 (m; 1H —» (400 MHz; DMSO-d6) 5: 1,41 (d; e J = 6,36 Hz; 3H); 1,79 (s; SH); meo Pençs 2,40 - 2,43 (m; 3H); 3,61 - 4,70 46 EX. » (m; 3H); 4,91 - 5,33 (m; 2H), | 960 | 458 Do 6,85 (br s; 1H); 7,11 (s; 1H); 8,01 - 8,27 (m; 4H),
Tabela 1-9 Exem- Massa|Massa (400 MHz; DMSO-d6) 5: 1,30 - F [1,48 (m; 3H); 1,78 (s; 3H); 3,21 - ne Hen 3,68 (m; 1H); 3,94 (s; 3H); 3,99 - ow | a E 47 | ra = | 4,56 (m; 1H); 4,66 - 5,16 (m; | 470 | 468 SA N 3H); 6,71 - 7,11 (m; 3H); 7,15- ENIO 7,22 (m; 1H); 7,31 - 7,41 (m; 1H); 7,93 - 8,01 (m; 1H R (400 MHz; DMSO-d6) 5: 1,28 - 1,46 (m; 3H); 1,75 (s; 3H); 3,19 - 5,11 (m; 5H); 6,65 - 6,87 (m; 48 E FX 1H); 7,03 - 7,09 (m; 1H); 7,29 - | 449 | 447 ARCO OD 7,35 (m; 2H); 7,37 - 7,43 (m; PANE Y 1H); 8,01 - 8,02 (m; 1H); 8,18 - é 8,21 (m; 2H); 8,75 - 8,76 (m; 1H (400 MHz; DMSO-d6) 5: 1,26 - 1,47 (m; 3H); 1,75 (s; 3H); 3,19 - 3,29 (m; 0,4H); 3,52 - 3,62 (m; 10,6H); 3,71 - 3,79 (m; 0,6H); 4,52 Cx - 4,72 (m; 1,7H); 4,91 - 5,10 (m; 1,7H); 6,65 (brs; 0,4H); 6,85 (brs; 49 CEAR 0,6H); 7,00 - 7,08 (m; 1H); 7,38 | 431 | 429 ST Y" (dd; J=7,28; 4,97Hz; 1H); 7,49 - IA 7,54 (m; 1H); 7,59 (t; J=7,51Hz; 1H); 7,89 (td; J=7,74; 1,77Hz; 1H); 8,02 (d; J=7,63Hz; 1H); 8,1 (s; 1H); 8,19 (d; J=8,32Hz; 1H); 8,67 (d; J=4,86Hz; 1H — |(400 MHz; CDCI3) 5: 1,30 - 1,51 We lm, 110; 4/08 (6; 3H) 4.48 5,29 HQ FONTS m; ; 4,08 (s; ; 4,48 -5, So SO = (m; 5H); 6,73 - 7,00 (m; 2H); | 977 | 475 e AIH 7,36 - 7,54 (m; 2H); 8,18 (t; J=7,74Hz; 1H (400 MHz; DMSO-d6) 5: 1,24 - 1,45 (m; 3H); 1,63 - 1,74 (m; ou 1H); 1,77 (s; 3H); 1,90 - 2,00 (m; 1H); 2,24 - 2,44 (m; 4H); 3,15 - 468 51 no PE 3,78 (m; 2H); 4,55 - 5,08 (m; 424 M- SÃO, 3H); 5,59 (s; 1H); 6,64 - 6,87 (m; ão) e NÃ 1H); 7,05 (s; 1H); 7,44 (d; J = 7,63 Hz; 2H); 7,57 (d; J = 8,09 Hz; 2H),
[Tabela 1-10] Exem- Massa|Massa (400 MHz; DMSO-d6) 3: 1,23 - oH 1,47 (m; 3H); 1,71 - 1,93 (m; 11H); 3,49 - 3,80 (m; 1H); 4,46 - 52 | e 5,08 (m; 4H); 6,63 - 6,89 (m; | 438 | 436 PEA [ENA 1 o ,58 Hz; 2H); 7, ;J=8, PO Hz; 2H), Y ZN|(400 MHz; CDCI3) 5: 0,98 - 1,24 (m; 4H); 1,46 - 1,47 (m; 3H); 529 53 [na 1,95 (s; 3H); 3,26 - 3,66 (m; 2H);| 485 | (M- SA b 3,98 - 5,61 (m; 5H); 6,81 - 6,90 1+46) E AIH OS (m; 1H); 7,67 - 7,80 (m; 4H) R (400 MHz; DMSO-d6) 3: 1,30 - =" — [1,45 (m; 3H); 1,75 (s; 3H); 3,19 - 5,11 (m; 5H); 6,65 - 6,87 (m;
54 e FR 1H); 7,04 - 7,09 (m; 1H); 7,54 - | 474 | 472 esa AM = 7,59 (m; 1H); 7,70 - 7,75 (m; Ss Ss 1H); 7,91 - 8,04 (m; 3H); 8,83 - FAÇO 8,86 (m; 1H (400 MHz; DMSO-d6) 5: 1,33 (d; J=6,47Hz; 1,8H); 1,43 (d; F J=6,47Hz; 1,2H); 1,76 (s; 3H); 3,22 - 3,28 (m; 0,4H); 3,48 - 3,53 (m; 0,6H); 3,98 - 4,04 (m; 0,6H); 14,56 - 4,61 (m; 0,4H); 4,66 - 4,73 55 te OH 7 (m; 1H); 4,84 - 5,01 (m; 1,6H), | 999 | 497 SAO, S 5,05 - 5,11 (m; 0,4H); 6,66 (s; TIXY 0,4H); 6,85 (s; 0,6H); 7,02 - 7,08 (m; 1H); 7,33 - 7,39 (m; 2H); 7,82 - 7,86 (m; 1H); 7,90 - 7,96 m; 3H); 8,65 - 8,69 (m; 1H (400 MHz; DMSO-d6) 5: 1,31 (d; J=4,86Hz; 1,8H); 1,45 (d; J=6,01Hz; 1,2H); 1,76 (s; 3H); 3,19 - 3,28 (m; 0,4H); 3,63 - 3,71 q" (m; 0,6H); 3,85 - 3,92 (m; 0,6H);
56 ne or OX [4,48 - 4,55 (m; 0,4H); 4,68 - 5,00) 432 | 430 SAO, (Mm; 2,6H); 5,07 - 5,15 (m; 0,4H); TIS 6,66 (s; 0,4H); 6,87 (s; 0,6H);
7,07 (s; 1H); 7,53 - 7,60 (m; 3H); 8,41 - 8,46 (m; 2H); 9,02 - 9,08 m; 2H
[Tabela 1-11] Exem- Massa|Massa (400 MHz; DMSO-d6) 5: 1,33 (d; J=7,09Hz; 3H); 1,77 (s; 3H); 4,11 - o 4,28 (m; 1H); 4,57 - 4,76 (m; 1H); e ED |9,86-4,94 (m; 1H); 4,98 - 5,05 (m; 57 SÃO = 1H); 6,55 (d; J=9,29Hz; 1H); 6,78 | 465 | 463 À > (s; 1H); 7,08 (s; 1H); 7,08 (s; 1H); 7,34 - 7,40 (m; 2H); 7,51 - 7,57 (m; 2H); 7,66 (dd; J=9,66; 2,81Hz; 1H); 7,97 (s; 1H (400 MHz; DMSO-d6) 5: 1,26 - 1,46 (m; 3H); 1,77 (s; 3H); 3,19 - 3,31 (m; 0,4H); 3,54 - 3,64 (m; 0,6H); X 3,73 - 3,85 (m; 0,6H); 4,51 - 4,77 CD? (m; 1,8H); 4,89 - 5,11 (m; 1,6H); 58 MS 6,67 (s; 0,4H); 6,85 (s; 0,6H); 7,06 | 474 | 472 so (s; 1H); 7,52 (dd; J=10,88; 8,44Hz; TOA 1H); 7,66 - 7,75 (m; 1H); 8,06 (d; J=8,07Hz; 1H); 8,10 (dd; J=7,46; 2,08Hz; 1H); 8,46 (dd; J=8,31; 2,20Hz; 1H); 9,17 - 9,18 (m; 1H (400 MHz; DMSO-d6) 5: 1,34 (d; J=6,36Hz; 2H); 1,46 (d; J=6,36Hz; 1H); 1,77 (s; 3H); 2,37 (d; J=5,38Hz; 3H); 3,23 - 3,30 (m; 0,4H); 3,53 - 3,56 (m; 1,2H); 4,50 - 59 NH ENS 4,79 (m; 1,8H); 4,92 - 5,03 (m; 488 | 486 FARO, A, 1,2H); 5,08 - 5,14 (m; 0,4H); 6,70 7 AS (s; 0,4H); 6,88 (s; 0,6H); 7,05 - 7,13 (m; 1H); 7,72 - 7,78 (m; 1H); 7,87 (d; J=6,11Hz; 1H); 7,96 - 8,03 (m; 2H); 8,58 (s; 0,6H); 8,65 (s; 0,4H (400 MHz; CDCI3) 5: 1,36; 1,43 (d; J=6,30Hz; 3H); 1,81 - 1,95 (m; 9H); 2,21 - 2,25 (m; 2H); 2,58 - 2,66 (m; Õ 1H); 3,07 (d; J=10,63Hz; 0,5H); jp 3,58 - 3,89 (m; 1H); 4,17 - 4,19 (m; ne TUA 1H); 4,64 (d; J=17,11Hz; 1H); 4,75| 426 | 424 BN (t; J=15,72Hz; 1H); 4,90 (d; O J=15,26Hz; 0,5H); 5,13 - 5,19 (m; 1H); 5,37 - 5,59 (m; 1H); 6,24 (s; 1H); 6,85 (s; 1H); 7,41 (s; 1H); 7,49 s; 1H + |(400 MHz; DMSO-d6) 5: 1,35 - 1,43 ne tens (m; 3H); 1,76 (s; 3H); 3,22 - 5,11 521 61 a A =) (m; 5H); 3,95 (s; 3H); 6,69 - 6,86 | 477 | (M- ISO WS (m; 1H); 7,08 - 7,23 (m; 2H); 7,65 - 1+46) 7,70 (m; 1H); 7,91 - 7,98 (m; 2H
[Tabela 1-12] plo M+1 | MA (400 MHz; DMSO-d6) 5: 1,29 - XN 1,43 (m; 3H); 1,75 (s; 3H); 3,20 - 5,10 (m; 5H); 6,64 - 6,86 (m; 1H); 7,04 - 7,08 (m; 1H); 7,53 - & cum 7,60 (m; 1H); 7,83 - 7,92 (m; | 9 |? SAO = 2H); 8,03 (dd; J=11,10; 1,39Hz,; q OA y 1H); 8,14 (t; J=7,98Hz; 1H); 8,86 - 8,89 (m; 1H) ' (400 MHz; DMSO-d6) : 1,28 - N 1,43 (m; 3H); 1,75 (s; 3H); 2,37 - 2,39 (m; 3H); 3,18 - 5,10 (m; 5H); 6,67 - 6,85 (m; 1H); 7,04 - ss cura NX 7,08 (m; 1H); 7,46 - 7,53 (m; | 9 | 968 FAO q 1H); 7,61 - 7,68 (m; 2H); 7,77 (d; Pl DD Y U=7,86Hz; 1H); 7,83 (s; 1H); 8,80 - 8,82 (m; 1H) (400 MHz; DMSO-d6) 5: 1,22 - 1,45 (m; 3H); 1,75 (s; 3H); 3,15- A r 3,27 (m; 0,3H); 3,50 - 3,61 (m; ne lo,6H); 3,72 - 3,82 (m; 0,6H); 3,76 64 RNA E (s; 3H); 4,43 - 5,09 (m; 3,5H), | 952 | 450 AD Y 6,45 (s; 1H); 6,63 - 6,87 (m; 1H); 7,05 (s; 1H); 7,45 - 7,54 (m; 2H); 7,55 - 7,72 (m; 2H) v (400 MHz; DMSO-d6) 5: 1,33 - X 1,46 (m; 3H); 1,77 (s; 3H); 2,16 - 2,24 (m; 3H); 3,19 - 5,13 (m; 514 65 N 5H); 6,69 - 6,89 (m; 1H); 7,06 - | 470 | (M- E ES = 7,12 (m; 1H); 7,31 - 7,42 (m; 1+46) 3 1H); 7,78 - 7,82 (m; 2H); 7,95 - PARA 7,98 (m; 2H); 8,59 - 8,64 (m; 1H) (400 MHz; CDCI3) 5: 1,35 - 1,51 a É Jim; 3H); 1,94 (s; 3H); 3,32 - 3,72 sega (m; 2H); 4,08 (s; 3H); 4,17 - 5,16) 469 | 464 FO Y (m; 4H); 6,95 - 6,97 (m; 2H); 7,69 - 7,95 (m; 2H); 8,54 (s; 1H)
[Tabela 1-13] N (400 MHz; DMSO-d6) 5: 1,28 - 1,47 (m; 3H); 1,75 (s; 3H); 3,19 - 5,12 (m; 5H); 6,64 - 6,87 (m; 1H); 7,04 - 67 nº | 7,10(Mm;1H);7,48-7,53(m; 1H); | 456 | 454 ne FAS OX |7,96-7,99 (m; 2H); 8,16-8,17 (m; EAN , 1H); 8,31 - 8,36 (m; 2H); 8,82 - 8,84 “E NQA (m; 1H)
NX (400 MHz; DMSO-d6) 5: 1,29 - 1,44 (m; 3H); 1,75 (s; 3H); 3,23 - 5,12 (m; 5H); 6,64 - 6,88 (m; 1H); 7,06 - e AX | 7,11 (m; 1H); 7,96-7,99 (m; 2H), | 979 | 472 Asc $$ )=( |8,25-8,32(m; 3H); 8,85-8,86 (m; AO Y F 1H)
NG R (400 MHz; DMSO-d6) 5: 1,25 - 1,45 — (m; 3H); 1,75 (s; 3H); 3,16 - 3,27 N 4 ) (m;0,4H);3,56-3,64 (m; 0,6H); 3,72 - 3,81 (m; 0,6H); 4,47 - 5,09 me onte, Nº (m: 3,4H); 6,61 - 6,87 (m; 1H); 7,05 492 | 490 SAO: (s; 1H); 7,54 (t; J=9,25Hz; 1H); 7,71 Fl PAR - 7,83 (m; 2H); 8,63 (dd; J=8,44; 12,89Hz; 1H); 9,05 (d; J=2,77Hz; 1H (400 MHz; DMSO-d6) 5: 1,24 - 1,44 R (m; 3H); 1,75 (s; 3H); 3,17 - 3,31 AN (m; 0,4H); 3,50 - 3,61 (m; 0,6H); NX e 3,72 - 3,82 (m; 0,6H); 4,48 - 5,08 70 e (m; 3,4H); 6,62 - 6,87 (m; 1H); 7,04) 467 | 465 AROS (s; 1H); 7,45 (dd; J=11,21; 8,44Hz; SN N 1H); 7,57 - 7,64 (m; 1H); 7,84 - 7,94 ' 2 o (m; 2H); 7,99 (dd; J=7,51; 2,20Hz; 1H); 8,72 (d; J=3,01Hz; 1H (400 MHz; DMSO-d6) 5: 1,28 - 1,48 (m; 3H); 1,77 (s; 3H); 3,19 - 3,29 N (m; 0,4H); 3,59 - 3,67 (m; 0,6H); 3,73 - 3,80 (m; 0,6H); 4,52 - 4,58 (m; 0,4H); 4,67 - 4,79 (m; 1,4H); 71 MD 4,90 - 5,01 (m; 1,2H); 5,06 - 5,43 | 474 | 472 ne GEE —A |) (m;0,4H);6,68(s; 0,4H); 6,87 (s; TA XY 0,6H); 7,06 - 7,11 (m; 1H); 7,85- O AD: 7,95 (m; 2H); 8,07 (d; J=9,78Hz; 1H); 8,14 - 8,22 (m; 1H); 8,75 - 8,81 m; 1H); 8,93 (s; 1H
[Tabela 1-14] plo M+1 | MA (400 MHz; DMSO-d6) 5: 1,28 - 1,46 (m; 3H); 1,76 (s; 3H); 3,19 x - 3,27 (m; 0,4H); 3,61 - 3,81 (m; 1,2H); 4,51 - 4,58 (m; 0,4H); 4,68 - 5,13 (m; 3H); 6,64 (s; 72 ne UM 0,4H); 6,86 (s; 0,6H); 7,06 (s; | 474 | 472 SA A. = 1H); 7,75 (td; J=8,55; 2,85Hz; F 1H); 7,79 - 7,86 (m; 1H); 8,06 PATO? (dd; J=8,55; 2,54Hz; 1H); 8,15 - 8,24 (m; 1H); 8,77 - 8,82 (m; 1H); 8,87 (s; 1H) (400 MHz; DMSO-d6) 5: 1,32; os ) 1,42 (d;J=6,47; 3H); 1,76 (s; A É |3H);3,21-3,68 (m; 1H); 3,97 - 73 | co 5,09 (m; 7H); 6,72 - 7,36 (m; | 460 | 458 TO Y 3H); 8,09 (d; J=8,20Hz; 1H); " 8,33 (dd; J=8,20; 1,85Hz; 1H); 9,02 (s; 1H) (400 MHz; CDCI3) 5: 1,46 - 1,50 (m; 3H); 1,96 (s; 3H); 3,36 n - 3,77 (m; 2H); 4,65 - 5,20 (m; As 4H); 6,57 (s; 1H); 6,82 - 7,02 te faze (m; 1H); 7,47 (d; J=7,40Hz, | 99 | 9% FE > 1H); 7,80 (d; J=1,39Hz; 1H); 17,86 (d; J=8,09Hz; 1H); 7,92 (s; 1H); 8,23 (d; J=2,31Hz; 1H) (400 MHz; DMSO-d6) 5: 1,32 - — [1,48 (m; 3H); 1,78 (s; 3H); 2,52 " e - 2,59 (m; 3H); 3,20 - 3,69 (m; 75 SSE 1H); 3,96 (s; 3H); 4,03 - 4,56 | 473 | 471 AY AA, (m; 1H); 4,66 - 5,16 (m; 3H); A 6,73; 6,87 (s; 1H); 6,95-7,19 (m; 2H); 7,69 - 7,87 (m; 3H) (400 MHz; DMSO-d6) 5: 1,23 - x 1,47 (m; 3H); 1,72- 1,81 (m; ' 7 13H);2,12-2,26(m;3H);3,15- 76 se EO 3,89 (m; 5H); 4,56 - 5,17 (m; | 473 | 471 ID Wo” 3H); 6,73; 6,88 (s; 1H); 7,08; 7,12 (s; 1H); 7,85 - 7,94 (m; 4H)
[Tabela 1-15] (400 MHz; DMSO-d6) 5: 1,29 (d; J=6,01Hz; 1,8H); 1,43 (d; J=6,01Hz; 1,2H); 1,75 (s; 3H); R 3,18 - 3,26 (m; 0,4H); 3,53 - 3,59 CX a | (m;0,6H);3,65-3,71 (m; 0,6H); / |4,51-4,56 (m; 0,4H); 4,63 - 4,69 77 o (m; 1,4H); 4,90 - 4,97 (m; 1,2H); | 474 | 472 rr A. 5,04 - 5,10 (m; 0,4H); 6,65 (s; DA 0,4H); 6,85 (s; 0,6H); 7,02 - 7,09 FAIA (m; 1H); 7,71 (dd; J=15,49; 8,32Hz; 1H); 7,93 - 8,04 (m; 3H); 8,08 (d; J=7,63Hz; 1H); 8,76 (d; J=3,01Hz; 1H NW (400 MHz; DMSO-d6) 5: 1,30 - 1,42 (m; 3H); 1,75 (s; 3H); 3,22 - 5,10 (m; 5H); 6,64 - 6,87 (m; 1H); 78 acontg FO 7,05-7,10 (m; 1H); 7,57 -7,65 | 49 | 47? SACO. (m; 1H); 7,99 - 8,02 (m; 2H); 8,09 FAIA 8,13 (m; 2H); 8,67 - 8,71 (m; 1H) (400 MHz; DMSO-d6) 3: 1,24 - 1,47 (m; 3H); 1,75 (s; 3H); 3,20 - X 3,32 (m; 0,4H); 3,54 - 3,62 (m; = (0,6H); 3,69 - 3,77 (m; 0,6H); 4,52 - No 4,70 (m; 1,7H); 4,90 - 5,11 (m; 79 1,7H); 6,64 (s; 0,4H); 6,85(s; | 456 | 454 He OS 0,6H); 7,01 - 7,08 (m; 1H); 7,58 - SAO: Y 7,67 (m; 2H); 8,23 - 8,25 (m; 1H); 27 8,26 - 8,30 (m; 2H); 8,41 (dd; J=8,44; 2,20Hz; 1H); 9,11 (dd; J=2,20; 0,81Hz; 1H (400 MHz; DMSO-d6) 5: 1,27 - 1,48 (m; 3H); 1,76 (s; 3H); 3,18 - R 3,26 (m; 0,4H); 3,60 - 3,67 (m; (0,6H); 3,73 - 3,79 (m; 0,6H); 4,50 - 4,58 (m; 0,4H); 4,66 - 4,78 (m; e 4. |1,4H);4,88-5,12(m; 1,6H); 6,66) 449 | 447 Av = (s; 0,4H); 6,86 (s; 0,6H); 7,02 - Ds » 7,09 (m; 1H); 7,35 (t; J=8,79Hz; FARQÃ 2H); 7,82 - 7,88 (m; 2H); 8,15 - 8,20 (m; 1H); 8,63 - 8,68 (m; 1H); 8,98 (d; J=2,08Hz; 1H (400 MHz; DMSO-d6) : 1,33; A |1,44 (d; J=5,98; 3H); 1,78 (s; 3H); ne nesse) 3,22 - 3,68 (m; 1H); 3,95 (s; 3H); 81 sa AR = 4,02 - 5,03 (m; 4H); 6,74 - 7,22 | 453 | 451 ISO (m; 3H); 7,80 (td; J=8,67; 2,09Hz; 1H); 7,98 - 8,01 (m; 1H); 8,59 (s; 1H
[Tabela 1-16] (400 MHz; DMSO-d6) 3: 1,22 - No 1,47 (m; 3H); 1,75 (s; 3H); 3,14 - CC 3,28 (m; 0,4H); 3,52 - 3,63 (m; / F —lo6H);3,72-3,82 (m; 0,6H); 4,45 - 82 out 5,10 (m; 3,4H); 6,64 - 6,86 (m; | 467 | 465 FAO, 1H); 7,05 (s; 1H); 7,51 (t; FAN J=9,25Hz; 1H); 7,60 - 7,73 (m; PRQAO OS 3H): 8,56 (dd; J=4,74; 1,04Hz: 1H); 8,72 (d; J=2,08Hz; 1H (400 MHz; DMSO-d6) 3: 1,24 - 1,47 (m; 3H); 1,75 (s; 3H); 3,15- E 3,25 (m; 0,4H); 3,56 - 3,65 (m; 4 ; Jo6H);3,74-3,81 (m; 0,6H); 4,46 - 5,10 (m; 3,4H); 6,65 - 6,87 (m; ss st 1H): 7,05 (s; 1H); 7,49 (da, — | 967 | 465 DA d: J=10,63; 8,55Hz; 1H); 7,59 - 7,65 FRIA (m; 1H); 7,75 - 7,80 (m; 1H); 7,99 8,06 (m; 1H); 8,64 (d; J=3,01Hz; 1H); 8,69 (brs; 1H (400 MHz; DMSO-d6) 5: 1,25 - ' 1,45 (m; 3H); 1,75 (s; 3H); 3,16 - SO 3,26 (m; 0,4H); 3,57 - 3,65 (m; F —Jo6H);3,74-3,82 (m; 0,6H); 4,47 - 84 ue out 8! 5,10 (m; 3,4H); 6,63 - 6,86 (m; | 474 | 472 FND 1H); 7,06 (s; 1H); 7,58 (t; TOA J=9,25Hz; 1H); 7,71 - 7,82 (m; 3H); 8,96 (d; J=5,32Hz; 1H); 9,17 d; J=0,69Hz; 1H ' (400 MHz; CDCI3) 5: 1,22 - 1,26 VÃ (m; 3H); 1,94 (s; 3H); 2,94 - 3,66 x "” Ss lim; 2H);4,61-5,11 (m; 4H); 6,77 ss EX A, [696 (m; 1H): 748-7.50 (ms IH) ] 979 | 97 TX 7,73 (s; 1H); 7,86 - 7,87 (m; 2H); 8,21 (s; 1H Í (400 MHz; DMSO-d6) à: 1,30 - 1,44 (m; 3H); 1,75 (s; 3H); 3,22 - nº — |[5,11(m;5H);6,65-6,88(m; 1H); me ont (SS 7,05 - 7,11 (m; 1H); 7,29 - 7,35 467 | 465 DA A. (m; 2H); 8,11 - 8,17 (m; 3H); 8,77 TD 8,78 (m; 1H) Í (400 MHz; DMSO-d6) à: 1,30 - 1,42 (m; 3H); 1,75 (s; 3H); 3,23 - nº — ]5,10(m;5H);6,65-6,86(m; 1H); 87 me onte PC) 7,05 - 7,10 (m; 1H); 7,34 - 7,39 467 | 465 SAO (m; 2H); 7,48 - 7,56 (m; 1H); 7,95 TIS 8,02 (m; 2H); 8,61 - 8,64 (m; 1H)
[Tabela 1-17] Exem- Massa|Massa R (400 MHz; DMSO-d6) 5: 1,31 - 1,45 (m; 3H); 1,77 (s; 3H); 3,20 - 5,11 (m; 5H); 6,66 - 6,87 (m; 1H); 88 ee POR 7,06 - 7,11 (m; 1H); 7,24 - 7,29 | 467 | 465 Ho " SN — (m; 1H); 7,39 - 7,53 (m; 2H); 7,78 DS Y 7,82 (m; 1H); 8,01 - 8,07 (m; 1H); r ZH 8,82 - 8,85 (m; 1H) e (400 MHz; CDCI3) : 1,37 - 1,44 ã&ã (m; 3H); 1,68 - 1,79 (m; 7H); 1,94 tt | (s;3H);2,22-2,25 (m; 2H); 2,60 " O (d; J=34,22Hz; 1H); 3,05 - 3,90 | 460 | 458 SENNA UM (m; 2H); 4,62 - 4,92 (m; 3H); 5,07 SNS j" 5,11 (m; 1H); 6,88 (s; 1H); 7,39 (s; NIH 1H); 7,41 (s; 1H F | (400 MHz; DMSO-d6) 5: 1,26 - = /1,36 (m; 3H); 1,62 (s; 3H); 1,77 (s; W |3H);3,03-5,08 (m; 9H); 6,47 (dd; " N J=9,02; 3,47Hz; 1H); 6,79 (s; 1H);| 442 | 440 EX NS 7,05 - 7,10 (brm; 1H); 7,50 (td; SA ASA J=8,79; 3,01Hz; 1H); 8,05 (d; FAIA J=3,01Hz; 1H r. (400 MHz; DMSO-d6) 5: 1,27 - is 1,34 (m; 3H); 1,51 (s; 3H); 1,77 (s; 3H); 2,29 - 2,32 (m; 2H); 2,58 - N SL 2,59 (m: 2H); 2,99 - 5,04 (m: 10H); 937 | 435 NEN A A 6,75 - 6,79 (brm; 1H); 7,05 -7,10 7 7 pa ". (400 MHz; DMSO-d6) : 1,22 - — | 1,41 (m; 3H); 1,76 (s; 3H); 2,05 - 2% |2,34 (m; 2H); 2,91 - 3,86 (m; 6H);
92 out LD 4,15-5,12(m; 4H); 6,54-6,60 | 1,9 A O, (m; 1H); 6,74 - 6,79 (m; 1H); 7,04 Ms ALÇA 7,10 (m; 1H); 7,80 (dt; J=8,86; )
1,85Hz; 1H); 8,45 (t; J=1,85Hz; 1H (400 MHz; DMSO-d6) 5: 1,28 (s; O 3H); 1,75 (s; 3H); 2,21 (s; 3H); C D | 2436 J=4,97H2 4H); 3.21 (4 Y J=4,97Hz; 4H); 3,32 - 3,60 (m;
93 " 1H); 3,80 - 4,20 (m; 1H); 4,50 - | 452 | 450 no Va A 4,68 (m; 1H); 4,77 - 4,90 (m; 1H); E SN Xv 4,91 - 5,02 (m; 1H); 6,76 (s; 1H);
ARZA 6,95 (d; J=8,79Hz; 2H); 7,03 (s; 1H); 7,34 (d; J=8,79Hz; 2H
[Tabela 1-18] Exem- Massa|Massa (400 MHz; CDCI3) 5: 1,13 - 1,23 (m; 4H); 1,39 - 1,44 (m; A 3H); 1,94 (s; 3H); 2,27 - 2,33 94 Se (m; 1H); 3,40 - 3,47 (m; 1H); | 396 | 394 AE 3,71 (d; J=18,26Hz; 1H); 4,71 - PF AÇÃ OS 5,06 (m; 3H); 6,79 - 6,95 (m; 1H); 8,66 (s; 2H (400 MHz; DMSO-d6) 5: 1,24 - 1,44 (m; 3H); 1,75 (s; 3H); 1,88 cum — CNAE |-2,06 (m; 4H); 3,11 - 3,78 (m; 518 95 AO = 6H); 4,45 - 5,10 (m; 3H); 6,62-| 474 | (M- ÁS 6,86 (m; 2H); 6,92 - 6,97 (m; 1+46) 1H); 7,01 - 7,09 (m; 1H); 8,17 - 8,23 (m; 1H (400 MHz; DMSO-d6) 5: 0,88 - 1,02 (m; 4H); 1,23 - 1,46 (m; Wa FX 3H); 1,75 (s; 3H); 2,08 - 2,20 Fabho = (m; 1H); 3,14 - 5,11 (m; 5H); LD 6,65 - 6,86 (m; 1H); 7,01 - 7,09] 395 | 393 ANZQA (m; 1H); 7,11 - 7,20 (m; 1H); 7,30 - 7,39 (m; 1H); 8,45 - 8,52 m; 1H (400 MHz; DMSO-d6) 5: 1,00 - AN 1,08 (m; 3H); 1,72 (s; 3H); 3,09 oxt& NES - 3,17 (m; 1H); 3,50 - 4,97 (m; 97 Sa) 4H); 6,60 - 6,80 (m; 1H); 7,02 | 150 | 448 ALA (d; J=4,39Hz; 1H); 7,27 - 7,35 FFENSZ (m; 2H); 7,53 - 7,56 (m; 2H); F 9,03 (d; J=9,25Hz; 1H); 9,27 (d; J=13,41Hz; 1H (400 MHz; DMSO-d6) 5: 0,90 - 1,12 (m; 4H); 1,23 - 1,48 (m; Ns | 3H);1,76(s; 3H); 2,21 -2,34 FC / (m; 1H); 3,15 - 3,66 (m; 2H); | 463 | 461 EN " 4,45 - 5,15 (m; 3H); 6,65 - 6,89 ARZQA (m; 1H); 7,02 - 7,11 (m; 1H); 7,63 - 7,74 (m; 2H (400 MHz; CDCI3) 5: 1,20 - 1,29 (m; 3H); 1,86 (s; 3H); 2,79 Ps (s; 1H); 3,02 - 3,15 (m; 1,6H); meo 7 3,35 - 3,43 (m; 0,4H); 4,22 - > VW 4,38 (m; 2,6H); 4,60 - 4,72 (m; | 387 | 385 ES > 1H); 5,02 - 5,11 (m; 0,6H); 5,08 (t; J=7,98Hz; 2H); 5,42 - 5,51 m; 0,4H); 5,84 - 5,99 (m; 1,4H
[Tabela 1-19] Exem- Massa|Massa (400 MHz; CDCI3) 5: 1,18 - 1,30 (m; 3H); 1,85 (s; 3H); 2,59 - 2,66 (m; 2H); 2,88 - 2,97 (m; . 3H); 3,03 - 3,15 (m; 1,5H); 3,34 nica PHS 7) |- 3,44 (m; 0,5H); 4,11 - 4,20 (m; 100 SA y: 2H); 4,21 - 4,31 (m; 0,5H); 4,59] 285 | 383 EIN b - 4,75 (m; 1H); 5,08 - 5,17 (m; 0,5H); 5,43 - 5,53 (m; 0,5H); 5,92 - 6,03 (m; 0,5H); 6,45 - 6,52 (m; 1H (400 MHz; CDCI3) 5: 1,25 - ' 1,34 (m; 3H); 1,86 (s; 3H); 2,93 or" O 458 917 me 2H 0.62 507 HC, 32-59, m; ; 9,02 - o, 107) So dy (m; 1H); 7,26 - 7,30 (m; 1H), | 395 | 393 e o 7,42 -7,46 (m; 1H); 7,52 (d; J=8,55Hz; 1H); 8,20 (brs; 1H); 10,33 (brs; 1H (400 MHz; DMSO-d6) 5: 1,06 - 16 ou" ne 1,21 (m; 3H); 1,72 (s; 3H); 2,89 ni Dt | -5,49(m; 5H); 7,14 -7,17 (m; 102 ANO 2H); 7,44 (dd; J=8,32; 6,94Hz; | 395 | 993 * À o 1H); 7,66 (d; J=8,32Hz; 1H); 7,98 (brs; 1H); 13,33 (s; 1H (400 MHz; DMSO-d6) 5: 0,96 (s; 6H); 1,11 - 1,18 (m; 3H); H 1,45 (t; J=6,24Hz; 2H); 1,72 (s; onto INE, | 3H);2,38 (s; 2H); 2,45- 2,56 103 | AE * | (mi 2H);2,95-3,44 (m; 2H); | 427 | 425 je TS 4,29 - 4,55 (m; 1H); 4,64 - 4,86 “o (m; 1H); 5,27 - 5,86 (m; 1H); 7,10 - 7,12 (brm; 1H); 12,73- 12,77 (brm; 1H y (400 MHz; DMSO-d6) 5: 1,08 - meo 1,29 (m; 3H); 1,72 (s; 3H); 3,00 H.eQOH? W - 3,60 (m; 2H); 4,35 - 6,05 (m; 104 IARA A 3H); 7,08 - 7,14 (m; 1H); 7,33 | 913 | 411 " NZ o (td; J=9,07; 2,47Hz; 1H); 7,63 - 7,74 (m; 2H); 13,78 (s; 1H (400 MHz; CDCI3) 5: 1,02 - 1,22 (m; 3H); 1,85 (s; 3H); 2,71 " - 2,87 (m; 2H); 2,97 - 3,02 (m; 105 a TO 3H); 3,20 - 3,35 (m; 1H) 3,42-| 1419 A ANAHA, 3,77 (m; 1H); 4,17 - 5,12 (m; 1 No 3H); 5,31 - 5,61 (m; 1H); 6,97 ) (d; J=7,40Hz; 1H); 7,10 - 7,21 m; 3H
[Tabela 1-20] plo M+1 | MA (400 MHz; CDCI3) 5: 0,35; 1,23 e, outeR He (d; J=6,70Hz; 3H); 1,78; 1,82 (s; 482 106 | && 4) 3H); 2,36; 2,44 (s; 3H); 246- | 1, mM E” FA 3,05 (m; 5H); 3,15 - 3,380 (m; PN Êê 2H); 4,19 - 4,66 (m; 2H); 5,10 - 1760) 5,95 (m; 1H); 7,09 - 7,17 (m; 4H) (400 MHz; CDCI3) 5: 1,16 - 1,26 Pá (m; 3H); 1,85 (s; 3H); 2,19 (s; Hu ore ON 3H); 2,83 - 3,75 (m; 5H); 4,01 - 107 STO 4,91 (m; 3H); 5,14 - 5,42 (m; 452 | 450 Ff 2 o 1H); 6,25 - 6,45 (m; 1H); 7,03 - 7,14 (m; 4H) (400 MHz; CDCI3) 5: 0,69 - 0,75 . (m; 2H); 0,88 - 0,94 (m; 2H); 457 megonta EN 1,23 (s; 3H); 1,88 (s; 3H); 1,88 - 108 NET 1,94 (m; 1H); 3,10 -3,34 (m; |? | (MM » 3H); 3,87 (s; 3H); 4,02 - 5,47 (m; ) 2H); 6,05 (s; 1H) (400 MHz; CDCI3) 5: 0,99 (brs; ne, or" DS 2H); 1,23 - 1,27 (m; 5H); 1,88 (s; 443 109 CDA 3H); 3,10 - 3,89 (m; 5H); 4,36 - | 385 | (M- Ms > o 5,53 (m; 2H); 6,35 (s; 1H); 7,44 1+60) (s; 1H) Y (400 MHz; CDCI3) 5: 1,12 - 1,22 À (m; 7H); 1,86 - 1,88 (m; 3H); 443 110 Hc HR NE) 3,09 - 4,27 (m; 4H); 4,68 - 4,76 | 385 | (M- IO (m; 1H); 5,11 - 6,01 (m; 2H); 1+60) ao 9 6,71 - 6,74 (m; 1H); 7,47 (s; 1H) (400 MHz; DMSO-d6) 5: 0,68 - 0,72 (m; 2H); 0,90 - 0,97 (m; 2H); 1,11 - 1,47 (m; 3H); 1,71 (s; “x 3H); 1,88 - 1,95 (m; 1H); 2,95 - morta PS 3,10 (m; 1,5H); 3,34 - 3,46 (m; mi DE 0,5H); 4,24 - 4,54 (m; 1H); 4,61 - 385 | 383 Ss 4,97 (m; 1H); 5,18 - 5,380 (m; 10,5H); 5,76 - 5,91 (m; 0,5H); 6,22 - 6,35 (m; 1H); 7,09 (s; 1H); 13,01 (s; 1H)
[Tabela 1-21] plo M+1 | MA (400 MHz; DMSO-d6) à: 0,84 - 0,90 (m; 2H); 0,94 - 1,02 (m; 2H); 1,04 - 1,11 (m; 1,7H); 1,17 - 1,21 (m; 1,3H); 1,71 (s; 3H); 1,84 meo OS - 1,93 (m; 1H); 2,90 - 3,13 (m; 112 tal! SN, —f1,5H);3,36-3,46(m; 0,6H); 3,89) 419 | 417 e TS y - 4,05 (m; 0,5H); 4,34 - 4,52 (m; O 1H); 4,57 - 4,67 (m; 0,4H); 4,89 - 5,02 (m; 0,4H); 5,33 (d; J=16,41Hz; 0,6H); 7,07 - 7,13 (m; 1H); 13,13 (s; 1H) (400 MHz; DMSO-d6) à: 0,64 - 0,69 (m; 2H); 0,84 - 0,89 (m; “4 2H); 1,06 - 1,26 (m; 3H); 1,72 (s; onts& NT 3H); 1,84 - 1,91 (m; 1H); 2,96 - 1a SO 3,14 (m; 1,5H); 3,38 - 3,51 (m; | 29º | 397 > o 0,5H); 3,73 (s; 3H); 3,79 - 3,91 (m; 0,5H); 4,29 - 5,38 (m; 2,5H); 6,16 - 6,38 (m; 1H); 7,14 (s; 1H) À (400 MHz; DMSO-d6) à: 0,99 - SS 1,17 (m; 7H); 1,73 (s; 3H); 3,00 - 114 KDÊ, 5,36 (m; 6H); 7,15 (s; 1H); 7,28 | 410 | 408 FÉ E > (m; 1H) (400 MHz; DMSO-d6) à: 1,00 - 445 " es A 1,25 (m; 7H); 1,68 - 1,75 (m; (M- | aC Pa 3H); 2,30 - 2,36 (m; 1H); 3,03 - | 387 |1+60) e DS 3,55 (m; 2H); 4,42 - 5,63 (m; and 3H); 7,15 (s; 1H) 385 (400 MHz; DMSO-d6) à: 0,46 - HR mo 9 | 1,68(m; 16H); 2,33-4,49 (m; 116 ISLA 6H); 6,58 - 7,20 (m; 3H); 7,66- | 41 | 4º P Ng 9 7,75 (m; 1H); 12,81 (brs; 1H) (400 MHz; CDCI3) 5: 1,04 - 1,06 " (m; 4H); 1,10 - 1,31 (m; 3H); me onte POoNS 1,88 (s; 3H); 1,98 - 2,02 (m; 1H); mm SER 2,86 - 2,91 (m; 1H); 3,12-3,23 | 424 | 42 Ng o (m; 1H); 3,70 - 3,73 (m; 1H); 3,83 (s; 3H); 4,37 - 5,72 (m; 2H)
[Tabela 1-22] (400 MHz; CDCI3) 5: 0,73 - 0,77 JN (m; 2H); 0,94 - 0,98 (m; 2H); 1,24 118 | E outeg FONT tu [1,26 (m; 3H); 1,44 (s; 3H); 1,87 (s; 3 e IO 3H); 3,13 - 3,49 (m; 2H); 3,85 (s; 1360) PN o 3H); 4,15 - 5,47 (m; 3H); 6,13 (s; 1H He (400 MHz; CDCI3) à: 0,76 - 0,85 À (m; 4H); 1,24 - 1,29 (m; 3H); 1,33 a71 119 He PHS Nf em (s; 3H); 1,86 - 1,87 (m; 3H); 3,08 - 413 | (M- Ss Y 3,39 (m; 2H); 3,77 - 3,84 (m; 1H); 1560 é TO > 3,93 (s; 3H); 4,22 - 5,99 (m; 3H); ) o 6,49 - 6,52 (m; 1H (400 MHz; DMSO-d6) 5: 0,46 - STISEO Ar Tas e AE AR "o ; 1,66 (s; 3H); 2,77 - 2,92 (m; 120 DO Y | 2H): 3,87 - 4,86 (m: 3H); 7,04 (s: | 469 | 463 1H); 7,35 (d; J=8,40Hz; 2H); 7,97 d; J=8,40Hz; 2H ne (400 MHz; DMSO-d6) 5: 0,76 - No 0,79 (m; 4H); 1,16 (d; J=6,94Hz; 121 me on o) 3H); 1,73 (s; 3H); 1,98 (ddd; | 255 | 795 ANO J=14,28; 7,34; 4,33Hz; 1H); 3,01 - (2M-1) TS Ko 5,12 (m; 5H); 3,74 (s; 3H); 7,10 (s; ú 1H); 7,85 (s; 1H (400 MHz; DMSO-d6) 5: 1,34 - 1,46 (m; 3H); 1,83 (s; 3H); 3,26 - 3,38 (m; 0,5H); 3,64 - 3,77 (m; lo,5H); 3,91 (s; 3H); 4,10 - 4,22 (m; ne Mens 0,5H); 4,60 - 4,75 (m; 1H); 4,85 - 122 | SER da 5,06 (m; 1,5H); 5,18 - 5,32 (m; | 435 | 433 INI Y 1H); 6,93 - 7,02 (m; 0,5H); 7,19 - é 7,27 (m; 0,5H); 7,32 (tt; J=7,40; 1,46Hz; 1H); 7,42 (t; J=7,63Hz; 2H); 7,48 (s; 1H); 7,80 - 7,86 (m; 2H (400 MHz; DMSO-d6) 5: 0,65 - 0,71 (m; 2H); 0,84 - 0,90 (m; 2H); v 1,29 - 1,42 (m; 3H); 1,81 - 1,93 meonta ON (m; 1H); 1,84 (s; 3H); 3,24 - 3,34 123 | « Sha (m; 0,6H); 3,57 - 3,70 (m; 0,5H); | 399 | 397 AY PAR 3,76 (s; 3H); 4,00 - 4,12 (m; 0,4H); o 4,55 - 4,70 (m; 0,9H); 4,83 - 4,95 (m; 1,6H); 5,05 - 5,30 (m; 1H); 6,18 - 6,50 (m; 1H); 7,48 (s; 1H
Exemplo experimental 1: Ação inibidora da atividade de PDHK in vitro
[00671] A ação inibidora da atividade de PDHK foi avaliada indire- tamente ao se medir a atividade de PDH residual depois da reação de PDHK na presença de um composto de teste. (ação inibidora da atividade de PDHK1)
[00672] No caso de PDHK1 humano (hPDHK1, número de acesso da base de dados referência NCBI NM 002610.3), um fragmento de 1,3 kbp codificando esta proteína foi isolado do cDNA de fígado huma- no através da reação em cadeia polimerase (PCR). cDNA de hPDHK1 modificado em que a sequência FLAG-Tag foi adicionada ao N termi- nal foi preparado por PCR e ligada ao sítio Ndel/EcoRI do vetor pET- 17b (Merck MGaA, número do modelo 69663-3). O construto recom- binante foi transformado em Escherichia coli DH5a (TOYOBO, número do modelo DNA-903). Os clones recombinantes foram identificados, e o DNA do plasmídeo foi isolado e submetido à análise da sequência de DNA. Um clone que tinha a sequência de ácido nucleico esperado foi selecionado para o trabalho de expressão.
[00673] Paraa expressão da atividade de hPDHK1, as células da cepa BL21(DE3) de Escherichia coli (Merck KGaA, número do modelo 69450-4) foram transformadas com o vetor pET17b contendo cDNA de hPDHK1 modificado. A Escherichia coli foi desenvolvida até uma den- sidade ótica de 0,6 (600 nmol/L) a 30ºC. A expressão da proteína foi induzida pela adição de 500 umol/lL de isopropil-B- thiogalactopiranosídeo. A Escherichia coli foi cultivada a 20ºC por 17- 18 hr e coletada através de centrifugação.
[00674] A Escherichia coli coletada foi ressuspensa em um tampão de suspensão (20 mmol/L de ácido N-(2-hidroxietil)piperazina-N'-2- etanossulfônico-hidróxido de sódio (HEPES-NaOH), 500 mmol/L de cloreto de sódio, 1% de etileno glycol e 0,1% de copolímero em bloco de polioxietileno-polioxipropileno (Pluronic F-68), complete, livre de
EDTA (pH 8,0)) e rompida por um microfluidificador M-110H (MIZUHO INDUSTRIAL CO., LTD.) ou ultrassonicação. O precipitado foi removi- do por centrifugação e o sobrenadante foi adicionado gel de purifica- ção da proteína marcada com DDDDK (MBL, número do modelo 3329). O gel de purificação da proteína marcada com DDDDK foi lava- do com um tampão de lavagem (20 mmol/L de HEPES-NaOH, 500 mmol/L de cloreto de sódio, 1% de etileno glicol, 0,1% de F-68 plurôni- co (pH 8,0)) e a proteína ligada foi eluída com tampão de eluição 1 (20 mmol/L de HEPES-NaOH, 100 ug/mL de peptídeo (sequência de ami- noácido DYKDDDDK) (SEQ ID NO: 1), 500 mmol/L de cloreto de só- dio, 1% de etileno glicol, 0,1% de F-68 plurônico (pH 8,0)).
[00675] As frações eluídas contendo proteína marcada com FLAG foram agrupadas, concentradas por um método de ultrafiltração, adici- onadas a uma coluna de filtração em gel (HiLoad 26/60 Superdex 200 (GE Healthcare, número do modelo 17-1070-01)), e eluídas com tam- pão de eluição 2 (20 mmol/L de HEPES-NaOH, 150 mmol/L de cloreto de sódio, 0,5 mmol/L de ácido etilenodiaminatetraacético (EDTA), 1% de etileno glicol, 0,1% de F-68 plurônico (pH 8,0)). As frações eluídas foram agrupadas e preservadas em -80ºC.
[00676] 0,025 U/mL de PDH (complexo PDH de coração de porcino, Sigma P7032) e 0,5 ug/mL de hPDHK1 foram misturados em um tam- pão de ensaio (50 mmol/L de ácido 3-morfolinopropanossulfônico (pH 7,0), 20 mmol/L de hidrogenofosfato dipotássico, 60 mmol/L de cloreto de potássio, 2 mmol/L de cloreto de magnésio, 0,4 mmol/L de EDTA, 02% poloxâmero, 2 mmol/L de ditiotreitol), e a mistura foi incubada a 4ºC de um dia para o outro para obter uma solução do complexo de PDH/hPDHK1. No tampão do ensaio, 0,025 U/mL de PDH foi mistura- do e incubado a 4ºC de um dia para o outro para preparar uma solu- ção de PDH.
[00677] Os compostos de teste foram diluídos com dimetil sulfóxido
(DMSO). Para medir uma ação inibidora do composto de teste na ati- vidade de PDHK na solução do complexo de PDH/hPDHK1, a solução do complexo de PDH/hPDHK1 (20 uL), composto de teste (1,5 uL) e 0,353 umol/L de ATP (diluído com tampão de ensaio) (8,5 uL) foram adicionados a uma microplaca com 384 poços (Greiner Bio-One 781801) e a reação de PDHK foi realizada em temperatura ambiente por 45 min (poço do composto de teste). DMSO (1,5 uL) foi adiciona- do aos poços de controle no lugar do composto de teste. Além disso, DMSO (1,5 uL) foi adicionado aos poços vazios no lugar do composto de teste, e a solução de PDH foi adicionada no lugar da solução do complexo de PDH/hPDHK1. Para medir uma ação inibidora do com- posto de teste na atividade de PDHK inerente na solução de PDH, um composto de teste foi adicionado e a solução de PDH no lugar da so- lução do complexo de PDH/hPDHK1 foi adicionada a um poço do composto de teste + vazio.
[00678] “Depois, 10 ul de substratos (5 mmol/L de piruvato de só- dio, 5 mmol/L de Coenzima A, 12 mmol/L de NAD, 5 mmol/L de piro- fosfato de tiamina, diluídos com tampão de ensaio) foram adicionados. A mistura foi incubada em temperatura ambiente por 90 min, e a ativi- dade de PDH residual foi medida.
[00679] A absorvência de cada poço em 340 nm foi medida usando uma leitora de microplacas para detectar NADH produzido pela reação de PDH. A atividade de PDH de cada poço foi calculada a partir de mudanças na absorvência antes e depois da reação de PDH. A ativi- dade de PDH do composto de teste- amostra tratada foi calculada a partir da fórmula (atividade de PDH do poço do composto de teste - (atividade de PDH do poço do composto de teste + vazio — atividade de PDH do poço vazio)). A taxa de inibição de hPDHK1 (%) do com- posto de teste foi calculada a partir da fórmula [((atividade de PDH do composto de teste-amostra tratada — atividade de PDH do poço de controle)/ atividade de PDH do poço vazio — atividade de PDH do poço de controle)) x 100]. O valor de ICso foi calculado de acordo com um método de regressão logística baseado em uma concentração do composto de teste e taxa inibidora de hPDHK1 (%). (ação inibidora da atividade de PDHK2)
[00680] No caso de PDHK2 humano (hPDHK2, número de acesso da base de dados de referência NCBI NM 002611.4), o cDNA de hPDHK2 modificado em que a sequência marcada com FLAG foi adi- cionada ao N terminal do clone do cDNA de hPDHK2 (pReceiver- MO1/PDK2-GeneCopoeia) como a base foi preparado por PCR e liga- do ao sítio de Ndel/EcoRI do vetor pET-17b. O construto recombinante foi transformado em Escherichia coli DH5a. Os clones recombinantes foram identificados e o DNA do plasmídeo foi isolado e submetido à sequência de análise do DNA. Um clone que tinha a sequência de áci- do nucleico esperada foi selecionado para trabalho de expressão.
[00681] Paraa expressão da atividade de hPDHK?2, as células da cepa BL21 (DE3) de Escherichia coli foram transformadas com o vetor PET17b contendo cDNA de hPDHK2 modificado. A Escherichia coli foi desenvolvida até uma densidade ótica de 0,6 (600 nmol/L) a 30ºC. À expressão da proteína foi induzida pela adição de 500 umol/L de iso- propil-B-tiogalactopiranosídeo. A Escherichia coli foi cultivada a 20ºC por 17-18 h e coletada por centrifugação. A Escherichia coli coletada foi ressuspenso em um tampão de suspensão (20 mmol/L de HEPES- NaOH, 500 mmol/L de cloreto de sódio, 1% de etileno glicol, 0,1% de F-68 plurônico (pH 8,0), completo, livre de EDTA (pH 8,0)), e rompida por um microfluidificador. O precipitado foi removido por centrifugação e o sobrenadante foi adicionado ao gel de purificação da proteína mar- cada com DDDDK. O gel de purificação da proteína marcada com DDDDK foi lavado com um tampão de lavagem (20 mmol/L de HEPES-NaOH, 500 mmol/L de cloreto de sódio, 1% de etileno glicol,
0,1% de F-68 plurônico (pH 8,0)) e a proteína ligada foi eluída com tampão de eluição 1 (20 mmol/L de HEPES-NaOH, 100 ug/mL de pep- tídeo (sequência de aminoácido DYKDDDDK) (SEQ ID NO: 1), 500 mmol/L de cloreto de sódio, 1% de etileno glicol, 0,1% de F-68 plurôni- co (pH 8,0)). As frações eluídas contendo proteína marcada com FLAG foram agrupadas, concentradas por um método de ultrafiltração, adicionadas a uma coluna de filtração em gel (HiLoad 26/60 Superdex 200), e eluídas com tampão de eluição 2 (20 mmol/L de HEPES- NaOH, 150 mmol/L de cloreto de sódio, 0,5 mmol/L de ácido etilenodi- aminatetraacético (EDTA), 1% de etileno glicol, 0,1% de F-68 plurônico (pH 8,0)). As frações eluídas foram agrupadas e preservadas a -80ºC.
[00682] 0,025 U/mL de PDH e 0,5 ug/ml de hPDHK?2 foram mistu- rados em um tampão de ensaio (50 mmol/L de ácido 3- morfolinopropanossulfônico (pH 7,0), 20 mmol/L de hidrogenofosfato dipotássico, 60 mmol/L de cloreto de potássio, 2 mmol/L de cloreto de magnésio, 0,4 mmol/L de EDTA, 0,2% de poloxâmero, 2 mmol/L de ditiotreitol), e a mistura foi incubada a 4ºC de um dia para o outro para obter uma solução do complexo de PDH/hPDHK2. No tampão do en- saio, 0,025 U/mL de PDH foi misturado e incubado a 4ºC de um dia para o outro para preparar uma solução de PDH.
[00683] Os compostos de teste foram diluídos com DMSO. Para medir uma ação inibidora do composto de teste na atividade de PDHK na solução do complexo de PDH/hPDHK2, a solução do complexo de PDH/hPDHK?2 (20 uL), composto de teste (1,5 uL) e 1,06 umol/L ATP (diluído com tampão de ensaio) (8,5 uL) foram adicionados a uma mi- croplaca com 384 poços e a reação de PDHK foi realizada em tempe- ratura ambiente por 45 min (poço do composto de teste). DMSO (1,5 uL) foi adicionado aos poços de controle no lugar do composto de tes- te. Além disso, DMSO (1,5 uL) foi adicionado aos poços vazios no lu- gar do composto de teste, e a solução de PDH foi adicionada no lugar da solução do complexo de PDH/hPDHK2. Para medir uma ação inibi- dora do composto de teste na atividade de PDHK inerente na solução de PDH, um composto de teste foi adicionado e a solução de PDH no lugar da solução do composto de PDH/hPDHK?2 foi adicionada a um poço do composto de teste + vazio.
[00684] “Depois, 10 ul de substratos (5 mmol/L de piruvato de só- dio, 5 mmol/L de Coenzima A, 12 mmol/L de NAD, 5 mmol/L de piro- fosfato de tiamina, diluídos com tampão de ensaio) foram adicionados. A mistura foi incubada em temperatura ambiente por 90 min, e a ativi- dade de PDH residual foi medida.
[00685] A absorvência de cada poço em 340 nm foi medida usando uma leitora de microplacas para detectar NADH produzido pela reação de PDH. A atividade de PDH de cada poço foi calculada a partir das mudanças na absorvência antes e depois da reação de PDH. A ativi- dade de PDH do composto de teste — amostra tratada foi calculada a partir da fórmula (atividade de PDH do poço do composto de teste - (atividade de PDH do poço do composto de teste + vazio — atividade de PDH do poço vazio)). A taxa de inibição de hPDHK2 (%) do com- posto de teste foi calculada a partir da fórmula [((atividade de PDH do composto de teste — amostra tratada — atividade de PDH do poço de controle)/ atividade de PDH do poço vazio — atividade de PDH do poço de controle)) x 100]. O valor de ICso foi calculado de acordo com um método de regressão logística baseado em uma concentração do composto de teste e a taxa inibidora de hDPDHK?2 (%).
[00686] Os resultados são mostrados nas tabelas a seguir. Quando o valor de IC5o não pôde ser calculado, a taxa inibidora na menor con- centração do composto de teste no ensaio é mostrada. Por exemplo, o composto do Exemplo 5 mostrou 55% de taxa inibidora de hPDHK1 em 3 nmol/L.
Tabela 2-1
A | Po PB A gg | a | ao go | aa o Pas a ao go aa gg | as ço as | Paz gg |
[Tabela 2-2]
La = a gg Lao DB Rg Lan | 6 | 6 | Las | a | gg | Lost Da e Ls Da 6 Loss Da Rg Lag
Tabela 2-3 Pas gg | as e | aa Rg | o e | za gg j|
PB Ps A | NM, Rr Rr oz Bj a Rj Pao gg | a o | aa | | 8 | <a | 6 || 8 | <s6sã | a || Pa ag j| ao as
Tabela 2-4 aa | ass as gg | a e | a go | aa go | ros Rj a Bj ras Rg | ENT ir as Rj aa Rj ra Rg | as Ag
[00687] “Como um exemplo de formulação da presente invenção, a preparação a seguir pode ser mencionada. No entanto, a presente in- venção não está limitada por esses exemplos de formulação. Exemplo de formulação 1: Produção de cápsula 1) composto do exemplo 1 30 mg 2) celulose microcristalina 10 mg 3) lactose 19 mg 4) estearato de magnésio 1mg 1), 2), 3) e 4) são misturados e colocados em uma cápsula de gelatina. Exemplo de formulação 2: Produção de comprimido 1) composto do exemplo 1 109g 2) lactose 50 g 3) amido de milho 159 4) carmelose cálcica 449 5) estearato de magnésio 19
[00688] A quantidade total de 1), 2), 3) e 30 g de 4) são misturadas com água, secas sob vácuo e peneiradas. O pó peneirado é misturado com 14 g de 4) e 1 gde5), e a mistura é prensada por uma máquina de fabricação de comprimidos. Deste modo, 1000 comprimidos cada um contendo 10 mg do composto do Exemplo 1 por comprimido são obtidos. Exemplo de formulação 3: Produção de injeção 1) composto do exemplo 1 5 mg 2) D-manitol 59 3) água destilada 100 mL 1) e 2) são dissolvidos em 3) e a solução é colocada em um recipiente para injeção, vedada e esterilizada. Aplicabilidade Industrial
[00689] Já que o composto da fórmula [l-a] ou da fórmula [1]] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo tem um inibidor da ativida-
de de PDHKy, ele é útil como um ingrediente ativo de um medicamen- to para o tratamento ou profilaxia de diabetes (diabetes tipo 1, diabetes tipo 2 etc.), síndrome de resistência à insulina, síndrome metabólica, hiperglicemia, hiperlactacidemia, complicações diabéticas (neuropatia diabética, retinopatia diabética, nefropatia diabética, catarata etc.), in- suficiência cardíaca (insuficiência cardíaca aguda, insuficiência cardía- ca crônica), cardiomiopatia, isquemia do miocárdio, infarto do miocár- dio, angina de peito, dislipidemia, aterosclerose, doença arterial perifé- rica, claudicação intermitente, doença pulmonar obstrutiva crônica, is- quemia cerebral, apoplexia cerebral, doença mitocondrial, encefalomi- opatia mitocondrial, câncer, hipertensão pulmonar ou mal de Alzhei- mer.

Claims (46)

REIVINDICAÇÕES
1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula [|l-a] ou da fórmula [Il], ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo: (Rn
ATA Grao 2 TEA HG oH H3C A o (A dw RR SN TA) F " x N Ê : —/ O Nossi (Rm [I-a] 4 & H Re R H3G, OH aC, ( F. N ) Y v
SA A N
Í UI) em que uma ligação em uma linha pontilhada é uma ligação única ou uma ligação dupla, X' é um átomo de carbono, um átomo de nitrogênio ou um átomo de oxigênio X? é um átomo de carbono ou um átomo de nitrogênio, R*º é C1.4 alquila ou C14 alquilcarbonila, R? é halogênio, ciano ou C14 alquila, méboul, n é O, 1 ou 2, quando n é 2, cada R? é o mesmo ou diferen- te,
AI, A?, A3, Aº, A5, A6 e A7 são cada independentemente se- lecionados a partir de um átomo de carbono, um átomo de nitrogênio e um átomo de oxigênio; Aº é selecionado a partir de um átomo de car- bono e um átomo de nitrogênio, e um número total do átomo de nitro- gênio e do átomo de oxigênio contido em uma fórmula estrutural parci- al:
At=-A5 (o é > a AA af é 0,1,20u3,
téOdoul,
ré 0,1 ou2,eumtotaldeteré 1 ou?2,
wéOoul,
R? e Rº são cada independentemente hidrogênio ou C1+ al- quila,
Cy é
(1) (i) Ca. cicloalquila ou (ii) heterociclila saturada ou parci- almente saturada de 4 a 6 membros tendo um átomo de nitrogênio, a Ca Cicloalquila e a heterociclila saturada ou parcialmente saturada é opcionalmente substituída por um substituinte independentemente se- lecionado a partir do grupo consistindo em C1-4 alquila e oxo, ou
(2) (i) fenila ou (ii) heteroarila de 5 ou 6 membros tendo 1, 2 ou 3 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em um átomo de nitrogênio e um átomo de oxigênio, a fenila e a heteroarila são opcionalmente substituídas por 1 ou 2 substi- tuintes independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em halogênio, ciano, carbóxi, C1-4 alquila, haloC14 alquila e Ca.6 ciclo- alquila,
Cy? é
(1) (i) Ca-6 cicloalquila ou (ii) heterociíclila saturada de 4 a 6 membros tendo 1 ou 2 heteroátomos independentemente seleciona- dos a partir do grupo consistindo em um átomo de nitrogênio e um átomo de oxigênio e a C3.6 cicloalquila e a heterocíclila saturada são opcionalmente substituídas por 1 ou 2 substituintes independentemen- te selecionados a partir do grupo consistindo em halogênio, hidróxi e C1-4 alquila, ou (2) (i) fenila ou (ii) heteroarila de 5 ou 6 membros tendo1, 2, 3 ou4 átomo de nitrogênios, e a fenila e a heteroarila são opcional- mente substituídas por 1 ou 2 substituintes independentemente seleci- onados a partir do grupo consistindo em halogênio, ciano, C1-« alquila, C1-1 alcóxi e C1-4 alquilsulfonila, e véloul.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracteri- zado pelo fato de que X* é um átomo de carbono, e Xº é um átomo de nitrogênio, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
3. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2, carac- terizado pelo fato de que, na fórmula [|l-a], o número total do átomo de nitrogênio e do átomo de oxigênio contidos na fórmula parcial estrutu- ral:
FCT
ES Ex AA af em que cada símbolo é como definido na reivindicação 1, é 2, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
4. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 3, caracterizado pelo fato de que é um composto da fórmula [I-b]:
(Rn SA A | F EA “RO, [I-b] em que cada símbolo é como definido na reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
5. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracteri- zado pelo fato de que v é O, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
6. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 5, carac- terizado pelo fato de que Cy' é heteroarila de 5 ou 6 membros tendo 1, 2 ou 3 heteroátomos independentemente selecionados a partir do gru- po consistindo em um átomo de nitrogênio e um átomo de oxigênio e a heteroarila é opcionalmente substituída por 1 ou 2 substituintes in- dependentemente selecionados a partir do grupo consistindo em ha- logênio, ciano, C1-1 alquila, haloC14 alquila e Ca. cicloalquila, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
7. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1, 5 e 6, caracterizado pelo fato de que Cy? é (1) Ca. cicloalquila opcionalmente substituída por 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados a partir do grupo con- sistindo em halogênio, hidróxi e C14 alquila, ou (2) fenila opcionalmente substituída por 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em halogênio, ciano, C1-1 alquila, C14 alcóxi e C1.4 alquilsulfonila, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
8. Composto, caracterizado pelo fato de que é representa- do pela fórmula: H,C
À CH; N =N Hyc, OH Y S Y
NA LT FF ND o ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
9. Composto, caracterizado pelo fato de que é representa- do pela fórmula:
HC x N —-N CH " = He ot : io AN o N FF ND o ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
10. Composto, caracterizado pelo fato de que é representa- do pela fórmula: H;3C eme Saca cesN memo E. El” ; AS el E
AA O HU ZHIO
11. Composto, caracterizado pelo fato de que é representa- do pela fórmula: HaC io NMacea ces Meo jo YO H a N A = LA uno
12. Composto, caracterizado pelo fato de que é representa- do pela fórmula:
oH ge AS ===” A * DX B Ps EA His,
13. Composto, caracterizado pelo fato de que é representa- do pela fórmula: cn Ass ==
ME EEE é E DR "Q5H.S0a
14. Composto, caracterizado pelo fato de que é representa- do pela fórmula: eme As ER EN
E ERA O DX AX, TsuH
15. Composto, caracterizado pelo fato de que é representa- do pela fórmula: HaC o Go WSER cas ! E ou AFRO
16. Composto, caracterizado pelo fato de que é representa- do pela fórmula: e OM qe e
ER EBE 7 EA * no,
17. Composto, caracterizado pelo fato de que é representa- do pela fórmula:
NAS e . ARS "el ANA Dr 2 Pao
F TF “ o Hr HO CEODH
18. Composto, caracterizado pelo fato de que é representa- do pela fórmula:
F
N HC H;C-N" H.C OH Ee J = EI"NNO hà ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
19. Composto, caracterizado pelo fato de que é representa- do pela fórmula:
F
N HSCon H3C H;C-n A F. We j Y FI" as HCl 2 P
20. Composto, caracterizado pelo fato de que é representa- do pela fórmula: £ZN
N n,c.on' PQ MEN'S Fo EP N e ano OS ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
21. Composto, caracterizado pelo fato de que é representa- do pela fórmula:
N z=N 2)
N HC nº e oH a ES" NO É ND o ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
22. Composto, caracterizado pelo fato de que é representa- do pela fórmula: zN =” =
NA HC OH Hs;C H;C-yw à a A rs N FAIA o ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
23. Composto, caracterizado pelo fato de que é representa- do pela fórmula: h / N ELO v euagatr y * A
TD ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
24. Composto, caracterizado pelo fato de que é representa- do pela fórmula: . 4 .- EN ne PT 1 Ç > 2 a Í Db N o x TT ES a to F ED e
25. Composto, caracterizado pelo fato de que é representa- do pela fórmula: Ns HC 1 N oH q NA " F F ND o ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
26. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende o composto como definido em qualquer uma das rei- vindicações 1 a 25, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um veículo farmaceuticamente aceitável.
27. Agente para o tratamento ou profilaxia de diabetes, sín- drome de resistência à insulina, síndrome metabólica, hiperglicemia, hiperlactacidemia, complicação diabética, insuficiência cardíaca, cardi- omiopatia, isquemia do miocárdio, infarto do miocárdio, angina de pei- to, dislipidemia, aterosclerose, doença arterial periférica, claudicação intermitente, doença pulmonar obstrutiva crônica, isquemia cerebral, apoplexia cerebral, doença mitocondrial, encefalomiopatia mitocondri- al, câncer ou hipertensão pulmonar, caracterizado pelo fato de que o agente compreende o composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 25, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
28. Agente de acordo com a reivindicação 27, caracterizado pelo fato de que a diabetes é diabetes do tipo 1 ou diabetes do tipo 2.
29. Agente de acordo com a reivindicação 27, caracterizado pelo fato de que a complicação diabética é selecionada a partir do grupo consistindo em neuropatia diabética, retinopatia diabética, ne- fropatia diabética e catarata.
30. Agente de acordo com a reivindicação 27, caracteriza- do pelo fato de que a insuficiência cardíaca é insuficiência cardíaca aguda ou insuficiência cardíaca crônica.
31. Agente de acordo com a reivindicação 27, caracterizado pelo fato de que a hipertensão pulmonar é hipertensão arterial pulmo- nar.
32. Método para tratar ou prevenir uma doença selecionada a partir do grupo consistindo em diabetes, síndrome de resistência à insulina, síndrome metabólica, hiperglicemia, hiperlactacidemia, com- plicação diabética, insuficiência cardíaca, cardiomiopatia, isquemia do miocárdio, infarto do miocárdio, angina de peito, dislipidemia, ateros- clerose, doença arterial periférica, claudicação intermitente, doenças pulmonares obstrutivas crônicas, isquemia cerebral, apoplexia cere- bral, doença mitocondrial, encefalomiopatia mitocondrial, câncer e hi- pertensão pulmonar, caracterizado pelo fato de que compreende ad- ministrar uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 25 ou um sal farma- ceuticamente aceitável do mesmo a um mamífero.
33. Método de acordo com a reivindicação 32, caracteriza- do pelo fato de que a diabetes é diabetes do tipo 1 ou diabetes do tipo
2.
34. Método de acordo com a reivindicação 32, caracteriza- do pelo fato de que a complicação diabética é selecionada a partir do grupo consistindo em neuropatia diabética, retinopatia diabética, ne- fropatia diabética e catarata.
35. Método de acordo com a reivindicação 32, caracteriza- do pelo fato de que a insuficiência cardíaca é insuficiência cardíaca aguda ou insuficiência cardíaca crônica.
36. Método de acordo com a reivindicação 32, caracteriza- do pelo fato de que a hipertensão pulmonar é hipertensão arterial pul-
monar.
37. Uso do composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 25 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mes- mo, caracterizado pelo fato de que é na produção de um agente ou composição para o tratamento ou profilaxia de uma doença seleciona- da a partir do grupo consistindo em diabetes, síndrome de resistência à insulina, síndrome metabólica, hiperglicemia, hiperlactacidemia, complicação diabética, insuficiência cardíaca, cardiomiopatia, isquemia do miocárdio, infarto do miocárdio, angina de peito, dislipidemia, ate- rosclerose, doença arterial periférica, claudicação intermitente, doen- ças pulmonares obstrutivas crônicas, isquemia cerebral, apoplexia ce- rebral, doença mitocondrial, encefalomiopatia mitocondrial, câncer e hipertensão pulmonar.
38. Uso de acordo com a reivindicação 37, caracterizado pelo fato de que a diabetes é diabetes do tipo 1 ou diabetes do tipo 2.
39. Uso de acordo com a reivindicação 37, caracterizado pelo fato de que a complicação diabética é selecionada a partir do grupo consistindo em neuropatia diabética, retinopatia diabética, ne- fropatia diabética e catarata.
40. Uso de acordo com a reivindicação 37, caracterizado pelo fato de que a insuficiência cardíaca é insuficiência cardíaca aguda ou insuficiência cardíaca crônica.
41. Uso de acordo com a reivindicação 37, caracterizado pelo fato de que a hipertensão pulmonar é hipertensão arterial pulmo- nar.
42. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 25 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, carac- terizado pelo fato de que é para uso no tratamento ou profilaxia de uma doença selecionada a partir do grupo consistindo em diabetes, síndrome de resistência à insulina, síndrome metabólica, hiperglice-
mia, hiperlactacidemia, complicação diabética, insuficiência cardíaca, cardiomiopatia, isquemia do miocárdio, infarto do miocárdio, angina de peito, dislipidemia, aterosclerose, doença arterial periférica, claudica- ção intermitente, doenças pulmonares obstrutivas crônicas, isquemia cerebral, apoplexia cerebral, doença mitocondrial, encefalomiopatia mitocondrial, câncer e hipertensão pulmonar.
43. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com a reivindicação 42, caracterizado pelo fato de que a diabetes é diabetes do tipo 1 ou diabetes do tipo 2.
44. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com a reivindicação 42, caracterizado pelo fato de que a complicação diabética é selecionada a partir do grupo consistin- do em neuropatia diabética, retinopatia diabética, nefropatia diabética e catarata.
45. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com a reivindicação 42, caracterizado pelo fato de que a insuficiência cardíaca é insuficiência cardíaca aguda ou insufici- ência cardíaca crônica.
46. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com a reivindicação 42, caracterizado pelo fato de que a hipertensão pulmonar é hipertensão arterial pulmonar.
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