BR112020010650B1 - PROCESS FOR PREPARING ACYLATED AMPHETAMINE DERIVATIVES - Google Patents
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Abstract
A presente invenção refere-se a processos para preparar derivados de anfetamina acetilada e, em particular, processos para preparar dimesilato de L-lisina-D-anfetamina a partir de sais de D-anfetamina.The present invention relates to processes for preparing acetylated amphetamine derivatives and, in particular, processes for preparing L-lysine-D-amphetamine dimesylate from D-amphetamine salts.
Description
[001] A presente invenção refere-se geralmente a processos para preparar derivados de anfetamina acetilada e, em particular, processos para preparar dimesilato de L-lisina-D-anfetamina.[001] The present invention generally relates to processes for preparing acetylated amphetamine derivatives and, in particular, processes for preparing L-lysine-D-amphetamine dimesylate.
[002] Dimesilato de l-lisina-d-anfetamina (também chamado di- mesilato de lisdexanfetamina) é usado para tratar distúrbio de déficit de atenção por hiperatividade (ADHD) e distúrbio de déficit de atenção (ADD) em adultos e crianças de 6 anos de idade e mais velhas. Este produto farmacêutico também é usado para tratar transtorno da compulsão alimentar periódica (BED). O mesmo pertence ao grupo de medicamentos chamados estimulantes de sistema nervoso central (CNS). D- anfetamina é o metabólito ativo do pró-fármaco dimesilato de lisdexan- fetamina. A D-anfetamina é liberada da lisdexanfetamina de modo enzi- mático após contato com glóbulos vermelhos. A conversão é limitada por taxa pela enzima, o que impede altas concentrações sanguíneas de D-anfetamina e reduz o potencial de abuso de lisdexanfetamina em doses clínicas. dimesilato de L-lisina-D-anfetamina D-anfetamina[002] L-lysine-d-amphetamine dimesylate (also called lisdexamfetamine dimesylate) is used to treat attention deficit hyperactivity disorder (ADHD) and attention deficit disorder (ADD) in adults and children aged 6 years of age and older. This pharmaceutical product is also used to treat binge eating disorder (BED). It belongs to the group of medicines called central nervous system (CNS) stimulants. D-amphetamine is the active metabolite of the prodrug lisdexamfetamine dimesylate. D-amphetamine is enzymatically released from lisdexamfetamine upon contact with red blood cells. Conversion is rate-limited by the enzyme, which prevents high blood concentrations of D-amphetamine and reduces the abuse potential of lisdexamfetamine at clinical doses. L-lysine-D-amphetamine dimesylate D-amphetamine
[003] Os processos existem para a preparação de dimesilato de lisdexanfetamina em escala laboratorial. Existe uma necessidade de um processo industrial não dispendioso simples que torne o último escalo- nável (por exemplo, nenhuma cromatografia ou evaporação giratória ou isolamento de intermediários problemáticos com propriedades de manipulação difícil em relação à secagem e recristalização).[003] Processes exist for the preparation of lisdexamfetamine dimesylate on a laboratory scale. There is a need for a simple, inexpensive industrial process that makes the latter scalable (eg, no spin chromatography or evaporation, or isolation of problematic intermediates with difficult handling properties with regard to drying and recrystallization).
[004] Um aspecto da presente divulgação abrange um processo em uma única etapa para preparar um composto de Fórmula (IV), que é um derivado de anfetamina acilada. O processo compreende (a) formar uma mistura de reação que compreende um solvente e um composto de Fórmula (I), em que o solvente é um alquil tetra-hidrofurano; (b) adicionar um composto de Fórmula (II) à mistura de reação, assim formando um composto intermediário de Fórmula (III); (c) extrair por fase a mistura de reação após a etapa (b) com uma ou mais soluções aquosas para remover os compostos de Fórmulas (I) e (II) e subprodutos de reação, assim formando uma mistura purificada que compreende o composto intermediário de Fórmula (III); e (d) colocar a mistura purificada que compreende o composto intermediário de Fórmula (III) em contato com um ácido para formar o composto de Fórmula (IV). Os compostos de Fórmulas (I), (II), (III) e (IV) têm as seguintes estruturas: [004] One aspect of the present disclosure encompasses a one-step process for preparing a compound of Formula (IV), which is an acylated amphetamine derivative. The process comprises (a) forming a reaction mixture comprising a solvent and a compound of Formula (I), wherein the solvent is an alkyl tetrahydrofuran; (b) adding a compound of Formula (II) to the reaction mixture, thereby forming an intermediate compound of Formula (III); (c) step extracting the reaction mixture after step (b) with one or more aqueous solutions to remove the compounds of Formulas (I) and (II) and reaction by-products, thereby forming a purified mixture comprising the intermediate compound of Formula (III); and (d) contacting the purified mixture comprising the intermediate compound of Formula (III) with an acid to form the compound of Formula (IV). The compounds of Formulas (I), (II), (III) and (IV) have the following structures:
[005] em que:[005] where:
[006] R é hidrocarbila ou hidrocarbila substituída;[006] R is hydrocarbyl or substituted hydrocarbyl;
[007] LG é um grupo de saída;[007] LG is an outgoing group;
[008] PG é um grupo de proteção; e[008] PG is a protecting group; It is
[009] A é um ânion.[009] A is an anion.
[010] Outro aspecto da presente divulgação fornece um processo em uma única etapa para preparar dimesilato de L-lisina-D-anfetamina. O processo compreende (a) converter um sal de D-anfetamina em D- anfetamina; (b) adicionar D-anfetamina a uma mistura de reação que compreende 2-metil tetra-hidrofurano e éster de N,N’-di-Boc-L-lisina hi- droxissuccinimida para formar um composto intermediário, em que o composto intermediário é N,N’-di-Boc-L-lisina-D-anfetamina; (c) extrair por fase a mistura de reação após a etapa (b) com uma ou mais soluções aquosas para remover reagentes iniciais e subprodutos de reação, assim formando uma mistura purificada que compreende o composto intermediário; e (d) colocar a mistura purificada que compreende o composto intermediário em contato com ácido metanossulfônico para formar dimesilato de L-lisina-D-anfetamina.[010] Another aspect of the present disclosure provides a one-step process for preparing L-lysine-D-amphetamine dimesylate. The process comprises (a) converting a D-amphetamine salt to D-amphetamine; (b) adding D-amphetamine to a reaction mixture comprising 2-methyl tetrahydrofuran and N,N'-di-Boc-L-lysine hydroxysuccinimide ester to form an intermediate compound, wherein the intermediate compound is N,N'-di-Boc-L-lysine-D-amphetamine; (c) phase extracting the reaction mixture after step (b) with one or more aqueous solutions to remove starting reagents and reaction by-products, thereby forming a purified mixture comprising the intermediate compound; and (d) contacting the purified mixture comprising the intermediate compound with methanesulfonic acid to form L-lysine-D-amphetamine dimesylate.
[011] Outros aspectos e iterações da divulgação são descritos em mais detalhes abaixo.[011] Other aspects and iterations of disclosure are described in more detail below.
[012] A presente divulgação fornece um processo em uma única etapa simplificado para preparar dimesilato de L-lisina-D-anfetamina bruto (dimesilato de lisdexanfetamina) a partir de sais de D-anfetamina. O intermediário protegido formado durante o processo de síntese é pu- rificado por uma série de extrações (deste modo, eliminando a necessidade por cromatografia industrial dispendiosa e isolamento de um intermediário problemático), secado por destilação azeotrópica. Nenhum isolamento é executado até um dimesilato de lisdexanfetamina bruto ser obtido. O dimesilato de lisdexanfetamina bruto é adicionalmente purificado por recristalização, o que inclui uma filtração de polimento para remover qualquer material insolúvel. O resfriamento e o isolamento levam ao material muito puro. O processo descrito no presente documento tem aplicabilidade industrial, com melhoras adicionais para rendimento (por exemplo, isolamentos mínimos) e segurança (por exemplo, eliminação de solventes tóxicos, como 1,4-dioxano). (I) PROCESSO PARA PREPARAR DERIVADOS DE ANFETAMINA ACILADA[012] The present disclosure provides a simplified one-step process for preparing crude L-lysine-D-amphetamine dimesylate (lisdexamphetamine dimesylate) from D-amphetamine salts. The protected intermediate formed during the synthesis process is purified by a series of extractions (thus eliminating the need for expensive industrial chromatography and isolation of a problematic intermediate), dried by azeotropic distillation. No isolation is performed until a crude lisdexamfetamine dimesylate is obtained. Crude lisdexamfetamine dimesylate is further purified by recrystallization, which includes a polishing filtration to remove any insoluble material. Cooling and insulation lead to very pure material. The process described herein has industrial applicability, with further improvements for yield (eg, minimal insulations) and safety (eg, elimination of toxic solvents such as 1,4-dioxane). (I) PROCESS FOR PREPARING ACYLATED AMPHETAMINE DERIVATIVES
[013] Um aspecto da presente divulgação fornece um processo em uma única etapa para preparar um derivado de anfetamina acilada que tem a Fórmula (IV). O processo compreende (a) formar uma mistura de reação que compreende um solvente e um composto de Fórmula (I), em que o solvente é um alquil tetra-hidrofurano; (b) adicionar um composto de Fórmula (II) à mistura de reação, assim formando um composto intermediário de Fórmula (III); (c) extrair por fase a mistura de reação após a etapa (b) com uma ou mais soluções aquosas para remover os compostos de Fórmulas (I) e (II) e subprodutos de reação, assim formando uma mistura purificada que compreende o composto intermediário de Fórmula (III); e (d) colocar a mistura purificada que compreende o composto intermediário de Fórmula (III) em contato com um ácido para formar o composto de Fórmula (IV), conforme mostrado no esquema de reação abaixo. [013] One aspect of the present disclosure provides a one-step process for preparing an acylated amphetamine derivative having Formula (IV). The process comprises (a) forming a reaction mixture comprising a solvent and a compound of Formula (I), wherein the solvent is an alkyl tetrahydrofuran; (b) adding a compound of Formula (II) to the reaction mixture, thereby forming an intermediate compound of Formula (III); (c) step extracting the reaction mixture after step (b) with one or more aqueous solutions to remove the compounds of Formulas (I) and (II) and reaction by-products, thereby forming a purified mixture comprising the intermediate compound of Formula (III); and (d) contacting the purified mixture comprising the intermediate compound of Formula (III) with an acid to form the compound of Formula (IV), as shown in the reaction scheme below.
[014] em que:[014] in which:
[015] R é hidrocarbila ou hidrocarbila substituída;[015] R is hydrocarbyl or substituted hydrocarbyl;
[016] LG é um grupo de saída;[016] LG is an outgoing group;
[017] PG é um grupo de proteção; e[017] PG is a protecting group; It is
[018] A é um ânion.[018] A is an anion.
[019] As várias etapas do processo são detalhadas abaixo.[019] The various steps of the process are detailed below.
[020] A primeira etapa do processo compreende formar uma mis tura de reação que compreende um composto de Fórmula (I) e um solvente. (I) COMPOSTO DE FÓRMULA (I)[020] The first step of the process comprises forming a reaction mixture comprising a compound of Formula (I) and a solvent. (I) COMPOUND OF FORMULA (I)
[021] O composto de Fórmula (I) compreende um grupo carbonila, um grupo de saída (LG), um grupo R e um grupo amino. Em geral, o grupo amino é protegido com um grupo de proteção (PG). Os exemplos não limitantes de grupos de proteção amino adequados incluem terc- butiloxicarbonila (Boc), trifenilmetila (tritila), dimetil-3,5-dimeteoxibenzi- loxicarbonila (Ddz), 2-(4-bifenil)isopropoxicarbonila (Bpoc), 2-nitrofe- nilsulfenila (Nps), 2-clorobenziloxicarbonila (Cl-Z) ou 4-metiltritila (Mtt). Em modalidades específicas, o grupo de proteção pode ser terc-buti- loxicarbonila.[021] The compound of Formula (I) comprises a carbonyl group, a leaving group (LG), an R group and an amino group. In general, the amino group is protected with a protecting group (PG). Non-limiting examples of suitable amino protecting groups include tert-butyloxycarbonyl (Boc), triphenylmethyl (trityl), dimethyl-3,5-dimethoxybenzyloxycarbonyl (Ddz), 2-(4-biphenyl)isopropoxycarbonyl (Bpoc), 2- nitrophenylsulfenyl (Nps), 2-chlorobenzyloxycarbonyl (Cl-Z) or 4-methyltrityl (Mtt). In specific embodiments, the protecting group can be tert-butyloxycarbonyl.
[022] Em várias modalidades, R no composto de Fórmula (I) pode ser alquila, alquila substituída, alquenila, alquenila substituída, alquila- mino, alquilamino substituto, alquil-hidróxi, alquil-hidróxi substituído, al- quiltio, alquiltio substituído, alquilarila ou alquil arila substituída. Em algumas modalidades, R pode ser uma cadeia lateral de aminoácido. Por exemplo, R pode ser -(CH2>NH2, -(CH2)3-NH-C(NH)-NH2, -(CH2> NH-C(NH)-NH2,-CH2-C(O)-NH2, -(CH2)2-C(O)-NH2, -CH2-SH, -CH2-OH, CH(OH)-CH3,-CH2-Ph-OH, -CH2-C(O)-OH ou -(CH2)2-C(O)-OH. Em modalidades exemplificativas, R pode ser -(CH2)4-NH2.[022] In various embodiments, R in the compound of Formula (I) may be alkyl, substituted alkyl, alkenyl, substituted alkenyl, alkylamino, substituted alkylamino, alkylhydroxy, substituted alkylhydroxy, alkylthio, substituted alkylthio, alkylaryl or substituted alkylaryl. In some embodiments, R can be an amino acid side chain. For example, R can be -(CH2>NH2, -(CH2)3-NH-C(NH)-NH2, -(CH2>NH-C(NH)-NH2, -CH2-C(O)-NH2, -(CH2)2-C(O)-NH2, -CH2-SH, -CH2-OH, CH(OH)-CH3, -CH2-Ph-OH, -CH2-C(O)-OH or -(CH2) )2-C(O)-OH In exemplary embodiments, R may be -(CH2)4-NH2.
[023] Em modalidades em que R é uma cadeia lateral de aminoá- cido, o grupo terminal da cadeia lateral pode ser protegido com um grupo de proteção. Os grupos de proteção amino adequados são listados acima. Os grupos de proteção hidróxi adequados exemplificativos não limitantes incluem benzoíla, éter β-metioxietoximetilico (MEM), éter metoximetílico (MOM), éter p-metoxibenzílico (PMB) ou pivaloíla.[023] In embodiments where R is an amino acid side chain, the terminal group of the side chain may be protected with a protecting group. Suitable amino protecting groups are listed above. Non-limiting exemplary suitable hydroxy protecting groups include benzoyl, β-methoxyethoxymethyl ether (MEM), methoxymethyl ether (MOM), p-methoxybenzyl ether (PMB), or pivaloyl.
[024] O composto de Fórmula (I) também compreende um grupo de saída que facilita o acoplamento de amida dos compostos de Fórmulas (I) e (II). Em modalidades específicas, o grupo de saída pode ser N- hidroxissuccinimidila. Em outras modalidades, o grupo de saída pode ser halo, por exemplo, cloro, fluoro ou bromo.[024] The compound of Formula (I) also comprises a leaving group that facilitates the amide coupling of the compounds of Formulas (I) and (II). In specific embodiments, the leaving group can be N-hydroxysuccinimidyl. In other embodiments, the leaving group can be halo, for example, chloro, fluoro or bromo.
[025] Em modalidades específicas, o composto de Fórmula (I) é um composto de Fórmula (Ia): ([025] In specific embodiments, the compound of Formula (I) is a compound of Formula (Ia): (
[026] Em geral, o solvente é um solvente que tem miscibilidade limitada em água. Os solventes adequados incluem alquil tetra-hidrofu- ranos, benzeno, n-butanol, acetato de butila, ciclo-hexano, 1,2-dicloroe- tano, diclorometano, acetato de etila, éter di-etílico, heptano, hexano, éter metil-t-butílico, metil etil cetona, pentano, éter di-iso-propílico, tolu- eno e xileno. Em modalidades específicas, o solvente pode ser um alquil tetra-hidrofurano, como 2-metil tetra-hidrofurano ou 3-etil tetra-hidrofu- rano. Em modalidades exemplificativas, o solvente pode ser 2-metil te- tra-hidrofurano.[026] In general, the solvent is a solvent that has limited miscibility in water. Suitable solvents include alkyl tetrahydrofurans, benzene, n-butanol, butyl acetate, cyclohexane, 1,2-dichloroethane, dichloromethane, ethyl acetate, diethyl ether, heptane, hexane, methyl ether -t-butyl, methyl ethyl ketone, pentane, diiso-propyl ether, toluene and xylene. In specific embodiments, the solvent can be an alkyl tetrahydrofuran, such as 2-methyl tetrahydrofuran or 3-ethyl tetrahydrofuran. In exemplary embodiments, the solvent can be 2-methyl tetrahydrofuran.
[027] A quantidade de solvente adicionada à mistura de reação pode variar e variará. Em geral, a razão de peso entre o solvente e o composto de Fórmula (I) pode estar na faixa de cerca de 2:1 a cerca de 50:1. Em algumas modalidades, a razão de peso entre o solvente e o composto de Fórmula (I) pode estar na faixa de cerca de 3:1 a cerca de 20:1, de cerca de 4:1 a cerca de 20:1, de cerca de 5:1 a cerca de 15:1, ou de cerca de 6:1 a cerca de 10:1.[027] The amount of solvent added to the reaction mixture can and will vary. In general, the weight ratio between the solvent and the compound of Formula (I) can range from about 2:1 to about 50:1. In some embodiments, the weight ratio of the solvent to the compound of Formula (I) can be in the range of from about 3:1 to about 20:1, from about 4:1 to about 20:1, from about from about 5:1 to about 15:1, or from about 6:1 to about 10:1.
[028] A etapa (b) do processo compreende adicionar um composto de Fórmula (II) à mistura de reação. O composto de Fórmula (II) é uma base livre de uma anfetamina. Em modalidades específicas, o composto de Fórmula (II) é D-anfetamina, que é um composto de Fórmula (IIa): [028] Step (b) of the process comprises adding a compound of Formula (II) to the reaction mixture. The compound of Formula (II) is an amphetamine free base. In specific embodiments, the compound of Formula (II) is D-amphetamine, which is a compound of Formula (IIa):
[029] Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (II) pode ser preparado a partir de um sal de anfetamina. Os exemplos não limi- tantes de sais de anfetamina adequados incluem bitartrato de anfeta- mina, sulfato de anfetamina, aspartato de anfetamina, sacarato de an- fetamina, cloridrato de anfetamina e fosfato de anfetamina. Em modalidades específicas, o sal de anfetamina pode ser bitartrato de anfeta- mina. O sal de anfetamina pode ser convertido na base livre por contato com uma base, seguido por extração com o solvente usado no processo. As bases adequadas incluem, sem limite, hidróxidos de metais alcalinos e metais alcalinoterrosos, como, por exemplo, hidróxido de sódio ou hidróxido de potássio. Em modalidades exemplificativas, o sal de anfetamina pode ser colocado em contato com um hidróxido, seguido por diversas extrações com 2-metil tetra-hidrofurano. As fases de 2-me- til tetra-hidrofurano (que compreendem o composto de Fórmula (II)) podem ser combinadas e adicionadas à mistura de reação formada na etapa (a).[029] In some embodiments, the compound of Formula (II) can be prepared from an amphetamine salt. Non-limiting examples of suitable amphetamine salts include amphetamine bitartrate, amphetamine sulfate, amphetamine aspartate, amphetamine saccharate, amphetamine hydrochloride and amphetamine phosphate. In specific embodiments, the amphetamine salt can be amphetamine bitartrate. The amphetamine salt can be converted to the free base by contact with a base, followed by extraction with the solvent used in the process. Suitable bases include, without limitation, hydroxides of alkali metals and alkaline earth metals, such as, for example, sodium hydroxide or potassium hydroxide. In exemplary embodiments, the amphetamine salt may be contacted with a hydroxide, followed by several extractions with 2-methyl tetrahydrofuran. The 2-methyl tetrahydrofuran phases (which comprise the compound of Formula (II)) can be combined and added to the reaction mixture formed in step (a).
[030] Em geral, a quantidade do composto de Fórmula (II) adicio nado à mistura de reação é cerca de equimolar à quantidade de Fórmula (I) presente na mistura de reação. Em várias modalidades, a razão molar entre o composto de Fórmula (II) e o composto de Fórmula (I) pode estar na faixa de cerca de 0,8:1,0 a cerca de 1,2:1,0, de cerca de 0,9:1,0 a cerca de 1,1:1,0, ou de cerca de 0,95:1,00 a cerca de 1,05:1,00.[030] In general, the amount of the compound of Formula (II) added to the reaction mixture is about equimolar to the amount of Formula (I) present in the reaction mixture. In various embodiments, the molar ratio of the compound of Formula (II) to the compound of Formula (I) can range from about 0.8:1.0 to about 1.2:1.0, from about from 0.9:1.0 to about 1.1:1.0, or from about 0.95:1.00 to about 1.05:1.00.
[031] A reação entre os compostos de Fórmula (I) e Fórmula (II) para formar o composto intermediário de Fórmula (II) avança prontamente em temperatura ambiente ou do meio-ambiente. De modo importante, a reação avança sem a adição de uma base orgânica ou uma base inorgânica. A mistura de reação pode ser agitada e mantida em temperatura ambiente ou do meio-ambiente por pelo menos cerca de 45 minutos, pelo menos cerca de 2 horas, pelo menos cerca de 6 horas, pelo menos 12 horas, pelo menos cerca de 16 horas ou pelo menos cerca de 24 horas.[031] The reaction between the compounds of Formula (I) and Formula (II) to form the intermediate compound of Formula (II) proceeds readily at room or ambient temperature. Importantly, the reaction proceeds without the addition of an organic base or an inorganic base. The reaction mixture can be stirred and maintained at room or ambient temperature for at least about 45 minutes, at least about 2 hours, at least about 6 hours, at least 12 hours, at least about 16 hours or at least about 24 hours.
[032] A etapa (c) do processo compreende extrair a mistura de re ação final com uma ou mais soluções aquosas para remover os compostos de Fórmulas (I) e (II), remover subprodutos de reação (por exemplo, o grupo de saída), e sais orgânicos ou inorgânicos, assim formando uma mistura purificada que compreende o composto intermediário de Fórmula (III). De modo importante, o composto intermediário de Fórmula (III) não é isolado da mistura de reação final após a etapa (b) ou a mistura purificada após as extrações de fase da etapa (c).[032] Step (c) of the process comprises extracting the final reaction mixture with one or more aqueous solutions to remove the compounds of Formulas (I) and (II), remove reaction by-products (for example, the leaving group ), and organic or inorganic salts, thereby forming a purified mixture comprising the intermediate compound of Formula (III). Importantly, the intermediate compound of Formula (III) is not isolated from the final reaction mixture after step (b) or the purified mixture after the step (c) step extractions.
[033] Em algumas modalidades, as extrações de fase compreen dem contato sequencial com uma solução de água, uma solução ácida que tem um pH de menos do que cerca de 3, uma solução alcalina que tem um pH maior do que cerca de 12, e uma ou mais soluções de água adicionais. Após cada extração, a fase aquosa é removida e descartada. Em geral, as extrações de fase são conduzidas em temperatura ambiente ou do meio-ambiente.[033] In some embodiments, the phase extractions comprise sequential contact with a water solution, an acidic solution that has a pH of less than about 3, an alkaline solution that has a pH greater than about 12, and one or more additional water solutions. After each extraction, the aqueous phase is removed and discarded. In general, phase extractions are conducted at room or ambient temperature.
[034] A mistura purificada final que compreende o solvente de al- quil tetra-hidrofurano e o composto intermediário de Fórmula (III) pode ser secada de modo azeotrópico em refluxo até o teor de água da mistura ser menos do que cerca de 2%, ou menos do que cerca de 1% em peso (Karl Fischer). A mistura final pode ser diluída com o mesmo solvente usado na etapa (a). Por exemplo, a mistura final pode ser diluída com o solvente até a concentração do composto intermediário de Fórmula (III) estar na faixa de cerca de 8% a cerca de 12% em peso. Em modalidades específicas, a mistura final pode ser diluída com 2-metil tetra-hidrofurano até a concentração do composto intermediário de Fórmula (III) ser cerca de 10% em peso.[034] The final purified mixture comprising the alkyl tetrahydrofuran solvent and the intermediate compound of Formula (III) can be dried azeotropically at reflux until the water content of the mixture is less than about 2% , or less than about 1% by weight (Karl Fischer). The final mixture can be diluted with the same solvent used in step (a). For example, the final mixture can be diluted with the solvent until the concentration of the intermediate compound of Formula (III) is in the range of about 8% to about 12% by weight. In specific embodiments, the final mixture can be diluted with 2-methyl tetrahydrofuran until the concentration of the intermediate compound of Formula (III) is about 10% by weight.
[035] A etapa (d) do processo compreende colocar a mistura puri ficada que compreende o composto intermediário de Fórmula (III) em contato com um ácido para formar o composto de Fórmula (IV). O contato com o ácido remove o grupo de proteção (ou grupos de proteção) do composto intermediário de Fórmula (III) e forma um sal de ácido do composto. Os exemplos não limitantes de ácidos adequados incluem ácido metanossulfônico, ácido clorídrico, ácido oxálico. Em modalidades específicas, o ácido pode ser ácido metanossulfônico.[035] Step (d) of the process comprises contacting the purified mixture comprising the intermediate compound of Formula (III) with an acid to form the compound of Formula (IV). Contact with the acid removes the protecting group (or protecting groups) from the intermediate compound of Formula (III) and forms an acid salt of the compound. Non-limiting examples of suitable acids include methanesulfonic acid, hydrochloric acid, oxalic acid. In specific embodiments, the acid can be methanesulfonic acid.
[036] A quantidade de ácido adicionada à mistura purificada que compreende o composto intermediário de Fórmula (III) pode variar e variará. Em geral, a razão molar entre o ácido e o composto intermediário de Fórmula (III) pode estar na faixa de cerca de 1:1 a cerca de 10:1. Em algumas modalidades, a razão molar entre o ácido e o composto intermediário de Fórmula (III) pode estar na faixa de cerca de 2:1 a cerca de 6:1, ou de cerca de 3:1 a cerca de 4:1.[036] The amount of acid added to the purified mixture comprising the intermediate compound of Formula (III) can and will vary. In general, the molar ratio between the acid and the intermediate compound of Formula (III) can range from about 1:1 to about 10:1. In some embodiments, the molar ratio between the acid and the intermediate compound of Formula (III) can be in the range of from about 2:1 to about 6:1, or from about 3:1 to about 4:1.
[037] O contato com o ácido é geralmente conduzido a uma tem peratura na faixa de cerca de 40°C a cerca de 70°C. Em algumas mo-dalidades, a temperatura pode estar na faixa de cerca de 40°C a cerca de 50°C, de cerca de 50°C a cerca de 60°C, ou de cerca de 60°C a cerca de 70°C. Em modalidades específicas, o contato com o ácido pode ser conduzido a cerca de 50°C a cerca de 60°C. A duração de contato com ácido na temperatura elevada pode avançar por pelo menos cerca de 4 horas, pelo menos cerca de 6 horas, pelo menos cerca de 8 horas, pelo menos cerca de 10 horas, ou pelo menos cerca de 12 horas.[037] The contact with the acid is generally conducted at a temperature in the range of about 40°C to about 70°C. In some embodiments, the temperature may be in the range of about 40°C to about 50°C, from about 50°C to about 60°C, or from about 60°C to about 70°C. W. In specific embodiments, contacting the acid can be conducted at about 50°C to about 60°C. The duration of contact with acid at the elevated temperature can be advanced to at least about 4 hours, at least about 6 hours, at least about 8 hours, at least about 10 hours, or at least about 12 hours.
[038] A mistura pode ser, então, resfriada à temperatura ambiente ou do meio-ambiente. O composto de Fórmula (IV) pode ser isolado da mistura de solvente/ácido por filtração, centrifugação ou outros meios adequados. Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (IV) pode ser isolado por filtração. A filtração pode ser alcançada com o uso de um funil de Büchner, um funil de filtro, ou outro auxílio de filtro. A filtração pode ser filtração por gravidade ou filtração a vácuo. O produto filtrado pode ser lavado com o solvente usado no processo. O produto final pode ser secado a uma temperatura na faixa de cerca de 50°C a cerca de 70°C por cerca de 0,5 a cerca de 2 horas num forno a vácuo ou um forno de secagem.[038] The mixture can then be cooled to room or ambient temperature. The compound of Formula (IV) can be isolated from the solvent/acid mixture by filtration, centrifugation or other suitable means. In some embodiments, the compound of Formula (IV) can be isolated by filtration. Filtration can be achieved with the use of a Büchner funnel, a filter funnel, or other filter aid. Filtration can be gravity filtration or vacuum filtration. The filtered product can be washed with the solvent used in the process. The final product may be dried at a temperature in the range of about 50°C to about 70°C for about 0.5 to about 2 hours in a vacuum oven or a drying oven.
[039] Em algumas modalidades, o processo compreende adicio nalmente recristalizar o composto de Fórmula (IV). Em geral, o composto isolado de Fórmula (IV) é misturado com um solvente adequado para formar uma solução saturada. Exemplos não limitantes de solventes adequados incluem isopropanol, benzeno, butanol, etanol, acetato de etila, heptano, metanol, éter metil-t-butílico, octano, tetra-hidrofurano, tolueno, combinações dos mesmos, e misturas de qualquer um dos supracitados e água. Em algumas modalidades, o solvente pode ser uma mistura de isopropanol e água. Em outras modalidades, o solvente pode ser (100%) etanol. A temperatura da solução saturada pode ser aumentada a cerca de 70°C para possibilitar que uma filtração de polimento remova insolúveis e, então, resfriada a cerca de 4°C por um período de tempo. O composto cristalizado de Fórmula (IV) pode ser isolado por filtração. O composto filtrado pode ser lavado com o solvente usado durante o processo de recristalização. O composto cristalizado polido de Fórmula (IV) pode ser secado a uma temperatura na faixa de cerca de 50°C a cerca de 70°C num forno a vácuo ou um forno de secagem. A secagem pode avançar por pelo menos 6 horas, pelo menos 12 horas, pelo menos 18 horas ou pelo menos 24 horas.[039] In some embodiments, the process further comprises recrystallizing the compound of Formula (IV). In general, the isolated compound of Formula (IV) is mixed with a suitable solvent to form a saturated solution. Non-limiting examples of suitable solvents include isopropanol, benzene, butanol, ethanol, ethyl acetate, heptane, methanol, methyl t-butyl ether, octane, tetrahydrofuran, toluene, combinations thereof, and mixtures of any of the foregoing and water. In some embodiments, the solvent can be a mixture of isopropanol and water. In other embodiments, the solvent can be (100%) ethanol. The temperature of the saturated solution can be increased to about 70°C to allow a polishing filtration to remove insolubles and then cooled to about 4°C for a period of time. The crystallized compound of Formula (IV) can be isolated by filtration. The filtered compound can be washed with the solvent used during the recrystallization process. The polished crystallized compound of Formula (IV) can be dried at a temperature in the range of about 50°C to about 70°C in a vacuum oven or a drying oven. Drying can proceed for at least 6 hours, at least 12 hours, at least 18 hours or at least 24 hours.
[040] Em geral, o rendimento do composto de Fórmula (IV) prepa rado pelo processo divulgado no presente documento pode ser pelo menos cerca de 80%, pelo menos cerca de 85%, pelo menos cerca de 90%, ou pelo menos cerca de 95% em peso.[040] In general, the yield of the compound of Formula (IV) prepared by the process disclosed herein can be at least about 80%, at least about 85%, at least about 90%, or at least about of 95% by weight.
[041] Em algumas modalidades, os compostos de Fórmulas (I), (II), (III) e (IV) são compostos de Fórmulas (Ia), (IIa), (IIIa), e (IV), con- forme mostrado no esquema de reação abaixo. (II) PROCESSO PARA PREPARAR DIMESILATO DE L-LISINA-D-AN- FETAMINA[041] In some embodiments, the compounds of Formulas (I), (II), (III) and (IV) are compounds of Formulas (Ia), (IIa), (IIIa), and (IV), as shown in the reaction scheme below. (II) PROCESS FOR PREPARING L-LYSINE-D-AMPHETAMINE DIMESYLATE
[042] Outro aspecto da presente divulgação abrange um processo em uma única etapa para preparar dimesilato de L-lisina-D-anfetamina (isto é, o composto de Fórmula (IVa)). O processo compreende (a) converter um sal de D-anfetamina em D-anfetamina; (b) adicionar D-anfeta- mina a uma mistura de reação que compreende 2-metil tetra-hidrofurano (isto é, 2-MeTHF) e éster de N,N’-di-Boc-L-lisina hidroxissuccinimida (isto é, lisina protegida) para formar um composto intermediário, em que o composto intermediário é N,N’-di-Boc-L-lisina-D-anfetamina; (c) extrair por fase a mistura de reação após a etapa (b) com uma ou mais soluções aquosas para remover reagentes iniciais e subprodutos de reação, assim formando uma mistura purificada que compreende o composto intermediário; e (d) colocar a mistura purificada que compreende o composto intermediário em contato com ácido metanossulfônico para formar dimesilato de L-lisina-D-anfetamina.[042] Another aspect of the present disclosure encompasses a one-step process for preparing L-lysine-D-amphetamine dimesylate (i.e., the compound of Formula (IVa)). The process comprises (a) converting a D-amphetamine salt to D-amphetamine; (b) adding D-amphetamine to a reaction mixture comprising 2-methyl tetrahydrofuran (i.e., 2-MeTHF) and N,N'-di-Boc-L-lysine hydroxysuccinimide ester (i.e., protected lysine) to form an intermediate compound, wherein the intermediate compound is N,N'-di-Boc-L-lysine-D-amphetamine; (c) phase extracting the reaction mixture after step (b) with one or more aqueous solutions to remove starting reagents and reaction by-products, thereby forming a purified mixture comprising the intermediate compound; and (d) contacting the purified mixture comprising the intermediate compound with methanesulfonic acid to form L-lysine-D-amphetamine dimesylate.
[043] A etapa (a) compreende colocar o sal de D-anfetamina em contato com um hidróxido de metal alcalino ou metal alcalinoterroso, seguido por uma ou mais extrações com 2-metil tetra-hidrofurano. A mistura de reação da etapa (b) é formada misturando-se a lisina protegida com 2-MeTHF. A razão de peso entre 2-MeTHF e a lisina protegida pode estar na faixa de cerca de 6:1 a cerca de 10:1, ou cerca de 7:1. A etapa (b) compreende adicionar uma quantidade aproximadamente equimolar de D-anfetamina à lisina protegida. Permite-se que a etapa (b) avance à temperatura ambiente ou do meio-ambiente, durante a qual o composto intermediário é formado.[043] Step (a) comprises contacting the D-amphetamine salt with an alkali metal or alkaline earth metal hydroxide, followed by one or more extractions with 2-methyl tetrahydrofuran. The reaction mixture from step (b) is formed by mixing protected lysine with 2-MeTHF. The weight ratio of 2-MeTHF to protected lysine can range from about 6:1 to about 10:1, or about 7:1. Step (b) comprises adding an approximately equimolar amount of D-amphetamine to the protected lysine. Step (b) is allowed to proceed at room or ambient temperature, during which time the intermediate compound is formed.
[044] O composto intermediário não é isolado. Em vez disto, a mis tura de reação final que compreende o composto intermediário é purificada por meio de uma série de extrações de fase durante a etapa (c). Em particular, as extrações compreendem contato sequencial com uma solução de água (que remove o resíduo de hidroxissuccinimida liberado da lisina protegida durante a reação de acoplamento), uma solução ácida que tem um pH de menos do que cerca de 3 (que remove a D- anfetamina não reagida e resíduos de hidroxissuccinimida), uma solução alcalina que tem um pH maior do que cerca de 12 (que remove a lisina protegida não reagida), e uma ou mais soluções de água adicionais (que removem sais orgânicos e inorgânicos). Após cada extração, a fase aquosa é removida e descartada. A mistura purificada final compreende o composto intermediário com pouco ou nenhum material inicial ou subprodutos de reação.[044] The intermediate compound is not isolated. Instead, the final reaction mixture comprising the intermediate compound is purified through a series of step extractions during step (c). In particular, the extractions comprise sequential contacting with a solution of water (which removes the hydroxysuccinimide residue released from the protected lysine during the coupling reaction), an acidic solution having a pH of less than about 3 (which removes the D - unreacted amphetamine and hydroxysuccinimide residues), an alkaline solution that has a pH greater than about 12 (which removes unreacted protected lysine), and one or more additional water solutions (which remove organic and inorganic salts). After each extraction, the aqueous phase is removed and discarded. The final purified mixture comprises the intermediate compound with little or no starting material or reaction by-products.
[045] A mistura purificada que compreende o composto intermedi ário é secada de modo azeotrópico em refluxo (por exemplo, cerca de 80 a 85°C) até o teor de água ser menos do que cerca de 1% em peso (Karl Fischer). O destilado resultante é resfriado a cerca de 50 a 60°C e a concentração do composto intermediário é ajustada a cerca de 10% pela adição de 2-MeTHF. A etapa (d) compreende manter a temperatura em cerca de 50 a 60°C enquanto adiciona cerca de 3 a 4 equivalentes de ácido metanossulfônico. A temperatura é mantida a cerca de 50 a 60°C por pelo menos 6 a 8 horas para garantir a desproteção completa do composto intermediário e a formação de dimesilato de L-lisina-D-an- fetamina.[045] The purified mixture comprising the intermediate compound is azeotropically dried at reflux (for example, about 80 to 85°C) until the water content is less than about 1% by weight (Karl Fischer) . The resulting distillate is cooled to about 50 to 60°C and the intermediate compound concentration is adjusted to about 10% by adding 2-MeTHF. Step (d) comprises maintaining the temperature at about 50 to 60°C while adding about 3 to 4 equivalents of methanesulfonic acid. The temperature is maintained at about 50 to 60°C for at least 6 to 8 hours to ensure complete deprotection of the intermediate compound and formation of L-lysine-D-amphetamine dimesylate.
[046] O composto final é isolado por filtração, lavado com 2-Me- THF e secado. O dimesilato de L-lisina-D-anfetamina é recristalizado de uma mistura de isopropanol e água, e polido lavando-se o material cristalizado com isopropanol. A etapa de cristalização remove diastereoisô- meros indesejáveis e fornece dimesilato de L-lisina-D-anfetamina altamente puro.[046] The final compound is isolated by filtration, washed with 2-Me-THF and dried. L-lysine-D-amphetamine dimesylate is recrystallized from a mixture of isopropanol and water, and polished by washing the crystallized material with isopropanol. The crystallization step removes unwanted diastereoisomers and provides highly pure L-lysine-D-amphetamine dimesylate.
[047] Durante a introdução de elementos da presente invenção ou da modalidade preferencial (ou modalidades preferenciais) da mesma, os artigos “um”, “uma”, “o”, “a”, “dito” e “dita” significam que há um ou mais destes elementos. Os termos “que compreende”, “incluindo” e “que tem” são inclusivos e significam que pode haver elementos adicionais diferentes dos elementos listados.[047] During the introduction of elements of the present invention or the preferred embodiment (or preferred embodiments) thereof, the articles "a", "an", "the", "a", "said" and "said" mean that there is one or more of these elements. The terms "comprising", "including" and "having" are inclusive and mean that there may be additional elements other than the listed elements.
[048] O termo “cerca de”, particularmente em referência a uma dada quantidade, abrange desvios de mais ou menos cinco por cento.[048] The term “about,” particularly in reference to a given quantity, encompasses deviations of plus or minus five percent.
[049] Os exemplos a seguir são incluídos para demonstrar moda lidades preferenciais da invenção. Deve ser observado por aqueles versados na técnica que as técnicas divulgadas nos exemplos representam técnicas constatadas pelos inventores para funcionar de modo satisfatório na prática da invenção. Aqueles versados na técnica, entretanto, em luz da presente divulgação, observam que muitas mudanças podem ser feitas nas modalidades específicas que são divulgadas e ainda podem obter um resultado semelhante ou similar sem se afastar do espírito e do escopo da invenção, portanto, toda a matéria apresentada deve ser interpretada como ilustrativa e não num sentido limitante. EXEMPLO 1: PREPARAÇÃO DE SOLUÇÃO DE ESTOQUE DE D-AN- FETAMINA[049] The following examples are included to demonstrate preferred embodiments of the invention. It should be appreciated by those skilled in the art that the techniques disclosed in the examples represent techniques found by the inventors to function satisfactorily in the practice of the invention. Those skilled in the art, however, in light of the present disclosure, note that many changes can be made in the specific embodiments that are disclosed and still can achieve a like or similar result without departing from the spirit and scope of the invention, therefore, all Matter presented should be interpreted as illustrative and not in a limiting sense. EXAMPLE 1: PREPARATION OF D-AMPHETAMINE STOCK SOLUTION
[050] Bitartrato de d-anfetamina (20,00 g, 0,0701 mol) foi suspenso em água (40,00 g). Ao mesmo foi adicionado 50% em peso de hidróxido de sódio (cerca de 7,25 ml) e 2-MeTHF (30 ml) para ajustar a fase aquosa a um pH >13. O pH real obtido da fase aquosa foi 13,59 a 34,9°C. A fase orgânica foi separada e a fase aquosa foi adicionalmente extraída (funil separatório) com 2-MeTHF (90 ml). As fases orgânicas foram combinadas e usadas diretamente no próximo exemplo, nenhuma secagem foi necessária. EXEMPLO 2: PREPARAÇÃO DE DIMESILATO DE LISDEXANFETA- MINA POR MEIO DE PROCEDIMENTO EM UMA ÚNICA ETAPA[050] D-amphetamine bitartrate (20.00 g, 0.0701 mol) was suspended in water (40.00 g). Thereto was added 50% by weight of sodium hydroxide (about 7.25 ml) and 2-MeTHF (30 ml) to adjust the aqueous phase to a pH >13. The actual pH obtained from the aqueous phase was 13.59 at 34.9°C. The organic phase was separated and the aqueous phase was further extracted (separating funnel) with 2-MeTHF (90 ml). The organic phases were combined and used directly in the next example, no drying was necessary. EXAMPLE 2: PREPARATION OF LISDEXAMPHETAMINE DIMESYLATE BY ONE-STEP PROCEDURE
[051] Di-N-Boc-L-lisina-O-Su (31,09 g, 0,0701 mol) foi convertido em pasta fluida em 2-MeTHF (160 ml) à temperatura ambiente. A isto, a solução de estoque de D-anfetamina do Exemplo 1 foi carregada à reação em uma ocorrência. A reação foi exotérmica (por exemplo, a temperatura se elevou de 20,7°C a 29,1°C). A mistura de reação foi deixada sob agitação à temperatura ambiente por 16 horas. A mistura de reação foi, então, bruscamente arrefecida com água (46 ml) e a fase inferior foi removida. A fase 2-MeTHF foi adicionalmente lavada de modo bem-sucedido com 2 ml de ácido clorídrico concentrado em água (46 ml) (o pH de extrato aquoso foi < 3,00); 2 ml de 50% em peso de hidróxido de sódio (o pH de extrato foi > 12,00); e água (46 ml) três vezes para remover os sais. A fase de 2-MeTHF restante no frasco foi definida para destilação azeotrópica com o uso de um aparelho Dean & Stark para remover água a uma temperatura de revestimento de 80 a 85°C por 16 horas neste caso. Isto removeu 7,0 ml de água, os 2-Me- THF restantes tiveram tipicamente < 1,00 % em peso de água restantes. A reação foi, então, resfriada a 50 a 60°C e diluída com 2-MeTHF (165 ml), de modo que a concentração de Di-N-Boc-L-lisina-D-anfetamina estivesse em 10% em peso/v com base nos 100% de rendimento de di- mesilato de lisdexanfetamina (isto é, 32,50 g neste exemplo). O ácido metanossulfônico (20,21 g, 0,2103 mol) foi adicionado de modo que a temperatura fosse mantida entre 50 a 60°C; a mistura de reação foi, então, mantida nesta temperatura para garantir a desproteção completa por pelo menos 6 a 8 horas. A mistura de reação foi, então, resfriada à temperatura ambiente e filtrada num funil de Büchner e lavada com 2- MeTHF (50 ml). Após a secagem em ar por 1 hora, o bruto (30,69 g) foi secado num forno a vácuo a 60°C, 74,5 kPa (22” Hg). Isto proporcionou dimesilato de lisdexanfetamina bruto como um sólido branco (30,25 g. 94,70% ‘em seu estado’, em ensaio tipicamente > 95% em peso, com o excesso sendo ácido metanossulfônico excessivo e solventes, etc.). EXEMPLO 3: PREPARAÇÃO DE DIMESILATO DE LISDEXANFETA- MINA PURO[051] Di-N-Boc-L-lysine-O-Su (31.09 g, 0.0701 mol) was slurried in 2-MeTHF (160 ml) at room temperature. To this, the D-amphetamine stock solution from Example 1 was charged to the reaction in one run. The reaction was exothermic (eg, the temperature rose from 20.7°C to 29.1°C). The reaction mixture was stirred at room temperature for 16 hours. The reaction mixture was then quenched with water (46 ml) and the lower phase removed. The 2-MeTHF phase was further successfully washed with 2 ml of concentrated hydrochloric acid in water (46 ml) (aqueous extract pH was < 3.00); 2 ml of 50% by weight sodium hydroxide (extract pH was > 12.00); and water (46 ml) three times to remove salts. The 2-MeTHF phase remaining in the flask was set to azeotropic distillation using a Dean & Stark apparatus to remove water at a jacket temperature of 80 to 85°C for 16 hours in this case. This removed 7.0 ml of water, the remaining 2-Me-THF typically had < 1.00 wt% water remaining. The reaction was then cooled to 50 to 60°C and diluted with 2-MeTHF (165 ml) so that the concentration of Di-N-Boc-L-lysine-D-amphetamine was at 10 wt%/ v based on 100% yield of lisdexamfetamine dimesylate (i.e. 32.50 g in this example). Methanesulfonic acid (20.21 g, 0.2103 mol) was added so that the temperature was maintained between 50 to 60°C; the reaction mixture was then held at this temperature to ensure complete deprotection for at least 6 to 8 hours. The reaction mixture was then cooled to room temperature and filtered on a Büchner funnel and washed with 2-MeTHF (50 ml). After drying in air for 1 hour, the crude (30.69 g) was dried in a vacuum oven at 60°C, 74.5 kPa (22” Hg). This afforded crude lisdexamfetamine dimesylate as a white solid (30.25g. 94.70% 'as is', in assay typically >95% by weight, with the excess being excessive methanesulfonic acid and solvents, etc.). EXAMPLE 3: PREPARATION OF PURE LISDEXAMPHETAMINE DIMESYLATE
[052] Uma alíquota (20,00 g) do dimesilato de lisdexanfetamina bruto do Exemplo 2 foi recristalizado a partir de isopropanol (160,00 g) e água (5,00 g) com uma filtração de polimento. O material cristalizou a 63,9°C. Resfriou à temperatura ambiente e o resfriamento a frio foi aplicado a 32,5°C. Após a agitação a < 5°C por 30 min, o produto foi filtrado e lavado com isopropanol (15,00 g). Isto proporcionou 19,31 g de flocos friáveis de pó branco (96,55% de recuperação). O material foi secado em forno de um dia para o outro a 60 a 65°C a 74,5 kPa (22” Hg) para proporcionar o produto (17,49 g, 87,45%). O ensaio do material foi feito a 99,57% em peso sem substâncias relacionadas presentes. Rendimento laminado = 0,9470 X 0,8755 X 100 = 82,91%.[052] An aliquot (20.00 g) of the crude lisdexamfetamine dimesylate of Example 2 was recrystallized from isopropanol (160.00 g) and water (5.00 g) with a polishing filtration. The material crystallized at 63.9°C. It cooled to room temperature and cold chill was applied at 32.5°C. After stirring at < 5°C for 30 min, the product was filtered and washed with isopropanol (15.00 g). This provided 19.31 g of white powder friable flakes (96.55% recovery). The material was oven dried overnight at 60 to 65°C at 74.5 kPa (22” Hg) to provide the product (17.49 g, 87.45%). Material testing was at 99.57% by weight with no related substances present. Laminated Yield = 0.9470 X 0.8755 X 100 = 82.91%.
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