BR112020010126A2 - composições para tratamento bucal que compreendem fosfono-fosfato e polímeros contendo grupo aniônico - Google Patents

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BR112020010126A2
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phosphono
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BR112020010126-5A
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Ryan Michael West
Scott Leroy Cron
Yingkum Jin
William Michael Glandorf
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The Procter & Gamble Company
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Abstract

São reveladas composições para tratamento bucal de composições poliméricas inovadoras contendo fosfono-fosfato e grupo aniônico que têm usos direcionados com cátions divalentes e superfícies que têm cátions divalentes. Esses compostos podem ser usados para aplicar o caráter aniônico a superfícies como hidroxiapatita de cálcio para uso em aplicações para tratamento bucal.

Description

"COMPOSIÇÕES PARA TRATAMENTO BUCAL QUE COMPREENDEM FOSFONO-FOSFATO E POLÍMEROS CONTENDO GRUPO ANIÔNICO" CAMPO TÉCNICO DA INVENÇÃO
[0001]A presente invenção se refere a novos fosfono-fosfatos e polímeros contendo grupo aniônico. A presente invenção adicionalmente se refere às composições para tratamento bucal compreendendo tais composições de tensoativos.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
[0002] As estruturas químicas que interagem com cátions multivalentes em solução e com superfícies contendo cátions multivalentes são úteis para a manipulação desses sistemas. Polifosfatos e pirofosfato, por exemplo, têm sido usados como reforçadores em formulações de lavagem de roupas e de lavagem de louças para controlar o cálcio e em lamas de perfuração para impedir a precipitação. Eles têm sido usados também na indústria de produtos para tratamento bucal para ajudar a controlar o tártaro e reduzir a espessura da camada de película sobre os dentes resultando em uma sensação de deslizamento nos dentes. De modo similar, os bisfosfonatos e os hidróxi-bisfosfonatos são componentes ativos nos fármacos para osteoporose devido à sua forte interação com superfícies de hidroxiapatita de cálcio e são também utilizados como inibidores de formação de cristais em líquidos para lavagem de louças e sistemas de caldeiras. Cada um desses exemplos tem uma limitação inerente. Os polifosfatos são propensos a degradação ao longo do tempo em soluções aquosas em todos os pHs, causando um aumento de ortofosfato na solução. Os sais de polifosfato são também fortemente aniônicos na natureza e não são solúveis em sistemas orgânicos não polares. Os polifosfatos são, entretanto, geralmente seguros para consumo e encontram uso em diferentes produtos alimentícios. Bisfosfonatos e hidróxi-bisfosfonatos são, em contrapartida, estáveis em água por longos períodos de tempo, e podem, dependendo da natureza do grupo orgânico ligado ao carbono do bisfosfonato, se tornar altamente solúveis em sistemas orgânicos. Os bisfosfonatos, entretanto, são ativos para superfícies ósseas e, portanto, não podem ser utilizados em alimentos ou em outros sistemas onde eles poderiam ser acidentalmente consumidos devido à sua potente farmacologia. Polímeros contendo bisfosfonatos de peso molecular suficiente para não passar através da parede intestinal provavelmente não seriam ativos nos ossos, no entanto quaisquer monômeros ou oligômeros residuais de baixo peso molecular que podem passar através da parede intestinal tornam o uso de tais polímeros proibitivo em potenciais contextos consumíveis. Além disso, como os bisfosfonatos não se decompõem prontamente, sua atividade pode persistir no ambiente após o uso.
[0003]Portanto, ainda há uma necessidade por uma composição de fosfato que não se degrade facilmente e seja segura para o consumo humano.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
[0004]Tem sido surpreendentemente observado que o grupo químico fosfono-fosfato atenua as preocupações com polifosfatos e bisfosfonatos enquanto têm utilidade para sistemas similares. Em particular, polímeros que contêm um grupo fosfono-fosfato, seja pela incorporação de um monômero contendo um grupo fosfono-fosfato, ou por modificação pós-polimerização para adicionar um grupo fosfono-fosfato, juntamente com um grupo aniônico, podem ser usados em inúmeras aplicações nas quais são usadas estruturas contendo polifosfatos e bisfosfonato. Tais aplicações geralmente incluem aquelas em que as interações de ligação estão envolvidas com cátions multivalentes tanto em solução e em superfícies contendo cátions bivalentes. Polímeros contendo fosfono-fosfato e grupo aniônico podem também ser usados em aplicações onde o uso de polifosfatos e bisfosfonato é limitado. O grupo fosfono-fosfato é condicionalmente estável e apenas liberará fosfato sob condições ácidas ou catalisadas. Portanto, o grupo fosfono-fosfato é mais estável do que o polifosfato, mas não tão estável quanto bisfosfonatos. Isso permite a formulação de sistemas onde um polímero contendo grupo aniônico fornece benefício e onde efeitos não prejudiciais do consumo e estabilidade em água são uma obrigação.
[0005]Em certas modalidades, a presente invenção é direcionada a composições para tratamento bucal incluindo um polímero inovador que compreende um grupo fosfono-fosfato e um grupo aniônico sendo que o dito grupo fosfono-fosfato tem a estrutura da Fórmula 1: Fórmula 1 na qual: ε é o sítio de ligação a um átomo de carbono na cadeia principal do polímero, grupo lateral ou cadeia lateral; R1 é selecionado do grupo que consiste em -H, alquila, alcanodiil-alcóxi, sal metálico com cátion de Na, K, Ca, Mg, Mn, Zn, Fe ou Sn, sal de cátion de amina, e uma estrutura da Fórmula 2:
Fórmula 2 na qual: θ é o sítio de ligação à Fórmula 1, R4 e R5 são independentemente selecionados do grupo que consiste em -H, alquila, alcanodiil-alcóxi, sal metálico com cátion de Na, K, Ca, Mg, Mn, Zn, Fe ou Sn, sal de cátion de amina; R2 é selecionado do grupo que consiste em -H, alquila, alcanodiil-alcóxi, sal metálico com cátion de Na, K, Ca, Mg, Mn, Zn, Fe ou Sn, sal de cátion de amina, e uma estrutura da Fórmula 3:
Fórmula 3 na qual: θ é o sítio de ligação à Fórmula 1, R6 e R7 são independentemente selecionados do grupo que consiste em -H, alquila, alcanodiil-alcóxi, sal metálico com cátion de Na, K, Ca, Mg, Mn, Zn, Fe ou Sn, sal de cátion de amina, e n é um número inteiro de 1 a 22; e R3 é selecionado do grupo que consiste em -H, alquila, alcanodiil-alcóxi, sal metálico com cátion de Na, K, Ca, Mg, Mn, Zn, Fe ou Sn, sal de cátion de amina; e o dito grupo aniônico está covalentemente ligado à cadeia principal do polímero, grupo lateral ou cadeia lateral e é selecionado do grupo químico que consiste em fosfato, fosfonato, fosfinato, sulfato, sulfonato, sulfinato, mercapto, carboxilato, hidróxi-amino, óxido de amina e hidroxamato.
[0006]Em certas modalidades, ao menos um monômero utilizado para criar o polímero compreende o grupo fosfono- fosfato. Em outra modalidade, ao menos um monômero utilizado para criar o polímero compreende o grupo aniônico. Em outra modalidade, ao menos um monômero utilizado para criar o dito polímero compreende o dito grupo aniônico e ao menos um monômero utilizado para criar o dito polímero compreende o dito grupo fosfono-fosfato. Em outra modalidade, o grupo fosfono-fosfato é adicionado durante uma modificação pós- polimerização.
[0007]Em certas modalidades, quando ao menos um monômero utilizado para criar o polímero compreende o grupo fosfono-fosfato, o dito ao menos um monômero tem a estrutura da Fórmula 4:
Fórmula 4 na qual: β é o sítio de ligação ao grupo fosfono-fosfato da Fórmula 1; R8 é selecionado do grupo que consiste em -H e - CH3; L1 é selecionado do grupo que consiste em uma ligação química, arenodiila, e uma estrutura da Fórmula 5:
Fórmula 5 na qual: α é o sítio de ligação ao radical alquenila na Fórmula 4; β é o sítio de ligação ao grupo fosfono-fosfato da Fórmula 1; X é selecionado do grupo que consiste em estruturas nas Fórmulas de 6 a 12;
Fórmula 6
Fórmula 7
Fórmula 8
Fórmula 9
Fórmula 10
Fórmula 11
Fórmula 12 na qual: R9 é selecionado do grupo que consiste em -H, alquila(C1-8), fosfoalquila, e fosfono(fosfato)alquila; e Y é selecionado do grupo que consiste em alcanodiila, alcoxidiila, alquilaminodiila e alquenodiila.
[0008]Em certas modalidades, quando ao menos um monômero utilizado para criar o polímero compreende o grupo fosfono-fosfato, o dito ao menos um monômero tem a estrutura da Fórmula 4, L1 é uma ligação covalente. Em outra modalidade, quando ao menos um monômero utilizado para criar o polímero compreende o grupo fosfono-fosfato, e o dito ao menos um monômero tem a estrutura da Fórmula 4, L1 tem a estrutura da Fórmula 5. Em outra modalidade, quando ao menos um monômero utilizado para criar o polímero compreende o grupo fosfono-fosfato, e o dito ao menos um monômero tem a estrutura da Fórmula 4, L1 tem a estrutura da Fórmula 5, a estrutura de X é selecionada do grupo que consiste na Fórmula 6, Fórmula 9 e Fórmula 11.
[0009]Em certas modalidades, o dito grupo aniônico é selecionado de fosfato, fosfonato, sulfato, sulfonato ou carboxilato. Em outra modalidade, o dito grupo aniônico é sulfonato. Em outra modalidade, o dito grupo aniônico é carboxilato. Em outra modalidade, o dito grupo aniônico é fosfonato.
[0010]Em certas modalidades, quando ao menos um monômero utilizado para criar o polímero compreende um grupo aniônico, o dito ao menos um monômero compreende adicionalmente um grupo alquenila da estrutura da Fórmula 13: Fórmula 13 na qual: R10 é selecionado do grupo que consiste em H ou CH3, e L2 é um grupo de ligação ao grupo aniônico.
[0011]Em certas modalidades, quando ao menos um monômero utilizado para criar o polímero compreende um grupo aniônico, o dito ao menos um monômero compreende adicionalmente um grupo alquenila da estrutura da Fórmula 14: Fórmula 14 na qual: R11 é selecionado do grupo que consiste em H e alquila; δ é o sítio de ligação ao grupo aniônico;
L3 é i selecionado do grupo que consiste em uma ligação química, arenodiila, e uma estrutura da Fórmula 15;
Fórmula 15 na qual: γ é o sítio de ligação ao radical alquenila; δ é o sítio de ligação ao grupo aniônico; W é selecionado das estruturas nas Fórmulas de 16 a 22:
Fórmula 16
Fórmula 17
Fórmula 18
Fórmula 19
Fórmula 20 Fórmula 21 Fórmula 22 na qual: R12 é selecionado do grupo que consiste em -H e alquila(C1-8); e V é selecionado do grupo que consiste em alcanodiila, alcoxidiila, alquilaminodiila e alquenodiila.
[0012]Em certas modalidades, quando ao menos um monômero utilizado para criar o polímero compreende um grupo aniônico, o dito ao menos um monômero é selecionado do grupo que consiste em vinil fosfonato, vinil sulfonato, acrilato, metil vinil fosfonato, metil vinil sulfonato, metacrilato, estireno fosfonato, sulfonato de estireno, vinil benzeno fosfonato, vinil benzeno sulfonato, 2-acrilamido-2-metil propano sulfonato (AMPS), e 2-sulfopropil acrilato (SPA).
[0013]Em certas modalidades, quando ao menos um monômero utilizado para criar o dito polímero compreende o dito grupo aniônico e ao menos um monômero utilizado para criar o dito polímero compreende o dito grupo fosfono- fosfato, a razão entre o dito ao menos um monômero compreendendo o dito grupo fosfono-fosfato e o dito ao menos um monômero compreendendo o dito grupo aniônico está na faixa de 99,9:0,1 a 0,1:99,9, respectivamente.
[0014]Em certas modalidades, quando ao menos um monômero utilizado para criar o dito polímero compreende o dito grupo aniônico e ao menos um monômero utilizado para criar o dito polímero compreende o dito grupo fosfono- fosfato, a razão entre o dito ao menos um monômero compreendendo o dito grupo fosfono-fosfato e o dito ao menos um monômero compreendendo o dito grupo aniônico está na faixa de 99:1 a 1:99, respectivamente.
[0015]Em certas modalidades, quando ao menos um monômero utilizado para criar o dito polímero compreende o dito grupo aniônico e ao menos um monômero utilizado para criar o dito polímero compreende o dito grupo fosfono- fosfato, a razão entre o dito ao menos um monômero compreendendo o dito grupo fosfono-fosfato e o dito ao menos um monômero compreendendo o dito grupo aniônico está na faixa de 90:10 a 10:90, respectivamente.
[0016]Em certas modalidades, quando ao menos um monômero utilizado para criar o dito polímero compreende o dito grupo aniônico e ao menos um monômero utilizado para criar o dito polímero compreende o dito grupo fosfono- fosfato, a razão entre o dito ao menos um monômero compreendendo o dito grupo fosfono-fosfato e o dito ao menos um monômero compreendendo o dito grupo aniônico está na faixa de 70:30 a 30:70, respectivamente.
[0017]O sumário supracitado não se destina a definir todos os aspectos da invenção, e aspectos adicionais são descritos em outras seções, como na Descrição Detalhada. Além disso, a invenção inclui, como um aspecto adicional, todas as modalidades da invenção de escopo mais limitado, de qualquer maneira, que as variações definidas por parágrafos específicos apresentados na presente invenção. Por exemplo, certos aspectos da invenção que são descritos como um gênero, e deve-se compreender que cada membro de um gênero é, individualmente, um aspecto da invenção. Além disso, os aspectos descritos como um gênero ou como seleção de um membro de um gênero devem ser compreendidos como abrangendo combinações de dois ou mais membros do gênero.
[0018]Esses e outros recursos, aspectos e vantagens da presente invenção, ficarão evidentes aos versados na técnica a partir da leitura da presente revelação.
BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS
[0019]A Figura 1 é um gráfico mostrando o desempenho do polímero.
[0020]A Figura 2 é um gráfico mostrando o desempenho do polímero.
[0021]A Figura 3 é um gráfico mostrando o desempenho do polímero.
[0022]A Figura 4 é um gráfico mostrando o desempenho do polímero.
[0023]A Figura 5 é um gráfico de GPC resultante da análise do polímero.
[0024]A Figura 6 é um gráfico de GPC resultante da análise do polímero.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
[0025]Embora o relatório descritivo termine com reivindicações assinalando especificamente e reivindicando distintamente a invenção, acredita-se que a presente invenção será mais bem compreendida a partir da descrição a seguir.
[0026]Todas as porcentagens usadas na presente invenção são em mols das composições, exceto onde indicado em contrário.
[0027]Todas as razões são razões molares, exceto onde indicado em contrário.
[0028]Todas as porcentagens, razões e teores de ingredientes aqui referidos se baseiam na quantidade real do ingrediente em mols e não incluem solventes, cargas ou outros materiais com os quais o ingrediente pode ser combinado como produtos comercialmente disponíveis, exceto onde indicado em contrário.
[0029]Como aqui usado, "compreendendo" significa que outras etapas e outros ingredientes que não afetam o resultado final podem ser adicionados. Este termo abrange os termos "consistindo em" e "consistindo essencialmente em".
[0030]Todas as referências citadas são aqui incorporadas, a título de referência, em sua totalidade. A citação de qualquer referência não é uma admissão relativa a nenhuma determinação quanto à sua disponibilidade como técnica anterior para a invenção reivindicada.
Definições
[0031]Os termos "sítio" ou "sítio de ligação" ou "ponto de ligação" significam que um átomo que tem uma valência aberta dentro de um grupo químico ou entidade estrutural definida é designado com um símbolo como um traço simples (-) ou uma letra minúscula do alfabeto grego seguido por um traço ou uma linha (por exemplo, α-, β-, etc.) para indicar que o átomo assim designado se conecta a outro átomo em outro grupo químico através de uma ligação química. O símbolo " " quando traçado perpendicularmente através de uma ligação (por exemplo para metila) também indica um ponto de ligação de um grupo químico. É observado que o ponto de ligação é tipicamente apenas identificado dessa maneira para grupos químicos maiores a fim de auxiliar o leitor em identificar inequivocamente o ponto de ligação até um átomo a partir do qual se estende a ligação. Um sítio ou ponto de ligação em um primeiro grupo químico ou entidade estrutural definida se conecta a um sítio ou ponto de ligação em um segundo grupo químico ou entidade estrutural definida através de ligações covalentes simples, dupla, ou tripla a fim de satisfazer a valência normal dos átomos conectados.
[0032]O termo "radical", quando utilizado com um grupo químico, indica qualquer grupo conectado de átomos,
como um grupo metila, um grupo carboxila ou um grupo fosfono-fosfato que faz parte de uma molécula maior.
[0033]Quando utilizado no contexto de um grupo químico: "hidrogênio" significa -H; "hidróxi" significa - OH; "oxo" significa =O; "carbonila" é -C(=O)-; "carbóxi" e "carboxilato" significam -C(=O)OH (também escrito como - COOH ou -CO2H) ou uma forma desprotonada dos mesmos; "aminoácido" significa -NH2; "hidroxiaminoácido" significa -NHOH; "nitro" significa -NO2;"iminodiacético" significa =NH; "óxido de amina" significa N+O- onde N tem três ligações covalentes para átomos não O; "hidroxâmico" ou "hidroxamato" significa –C(O)NHOH ou uma forma desprotonada do mesmo; em um contexto monovalente "fosfato" significa - OP(O)(OH)2 ou uma forma desprotonada do mesmo; em um contexto divalente "fosfato" significa -OP(O)(OH)O- ou uma forma desprotonada do mesmo; "Fosfonato" significa C- P(O)(OH)2 ou uma forma desprotonada do mesmo, onde o C tem uma valência normal de três e quatro ligações covalentes para átomos não P; "Fosfono-fosfato" significa um fosfonato que é quimicamente ligado através de um átomo de oxigênio compartilhado a ao menos um fosfato como, mas não se limitando a fosfono-monofosfato C-P(O)(OH)OP(O)(OH)2, fosfono-difosfato C-P(O)(OP(O)(OH)2)OP(O)(OH)2, fosfono- ciclodifosfato , fosfono- pirofosfato C-P(O)(OH)OP(O)(OH)OP(O)(OH)2, e fosfono- polifosfato C-P(O)(OH)(OP(O)(OH))nOP(O)(OH)2, em que n é um número inteiro entre 1 e 100, ou uma forma desprotonada dos mesmos, onde o C apresenta um estado normal de valência de quatro e três ligações covalentes para átomos não P;
"fosfinato" significa C-P(O)(OH)(C) ou uma forma desprotonada do mesmo, onde ambos os C têm uma valência normal de quatro e três ligações adicionais para átomos não P; "sulfato" significa –OS(O)2OH ou forma desprotonada do mesmo; "sulfonato" significa CS(O)2OH ou uma forma desprotonada do mesmo onde o C tem uma valência normal de três e quatro ligações adicionais para átomos não S; "sulfinato" significa CS(O)OH ou uma forma desprotonada do mesmo, onde o C tem uma valência normal de três e quatro ligações adicionais para átomos não S; "mercapto" significa -SH; "tio" significa =S; "sulfonila" significa -S(O)2-; e "sulfinila " significa -S(O)-.
[0034]Para os grupos químicos e classes abaixo, os seguintes índices subscritos definem adicionalmente o grupo químico/classe como se segue: "(Cn)" define o número exato (n) de átomos de carbono no grupo/classe química. "(C≤n)" define o número máximo ("n") de átomos de carbono que pode ser no grupo químico/classe, com o número mínimo tão pequeno quanto possível para o grupo químico em questão, por exemplo, deve ser entendido que o número mínimo de átomos de carbono no grupo químico " alquenila(C≤8)" ou a classe química "alqueno(C≤8)" é dois. Por exemplo, "alcóxi(C≤8)" designa aqueles grupos alcóxi tendo de 1 a 8 átomos de carbono. (Cn- n') define o número mínimo (n) e o número máximo (n') de átomos de carbono no grupo químico. De modo similar, alquila(C2-8) designa aqueles grupos alquila tendo de 2 a 8 átomos de carbono, inclusive.
[0035]O termo "cátion" se refere a um átomo, molécula, ou um grupo químico com uma carga positiva líquida incluindo espécies carregadas únicas e múltiplas.
Cátions podem ser átomos individuais como metais, exemplos não limitadores incluem Na+ ou Ca+2, moléculas individuais, exemplos não limitadores incluem (CH3)4+N, ou um grupo + químico, exemplos não limitadores incluem N(CH 3)3 . O termo "cátion de amina" se refere a um cátion molecular específico, da forma NR4+ onde as quatro porções R substituintes podem ser independentemente selecionadas de H e alquila, exemplos não limitadores incluem grupos NH 4+ (amônio), CH3NH3+ (metilamônio), CH3CH2NH-3+ (etilamônio), (CH3)2NH-2+ (dimetilamônio), (CH3)3NH+ (trimetilamônio), (CH3)4N+ (tetrametilamônio).
[0036]O termo "ânion" se refere a um átomo, molécula, ou grupo químico com uma carga negativa líquida incluindo espécies carregadas únicas e múltiplas. Ânions podem ser átomos individuais, por exemplo mas não se limitando a haletos F-, Cl-, Br-, moléculas individuais, exemplos não limitadores incluem CO3-2, H2PO4-, HPO4-2, PO4-3, HSO4-, SO4-2, ou um grupo químico, exemplos não limitadores incluem sulfato, fosfato, sulfonato, fosfonato, fosfinato, sulfonato, mercapto, carboxilato, óxido de amina, e hidroxil hidroxamato. Formas desprotonadas de grupos químicos anteriormente definidos são considerados grupos aniônicos se a remoção do próton resulta em uma carga líquida negativa. Em soluções, os grupos químicos são capazes de perder um próton e tornar-se aniônicos como uma função do pH de acordo com a equação de Henderson-Hasselbach (pH = pKa + log10([A- ]/[HA]; onde [HA] é a concentração molar de um ácido não dissociado e [A⁻] é a concentração molar desta base conjugada do ácido). Quando o pH da solução é igual ao valor de pKa do grupo funcional, 50% do grupo funcional será aniônico,
enquanto os restantes 50% terão um próton. Tipicamente, um grupo funcional em solução pode ser considerado aniônico se o pH está no pKa ou acima do pKa do grupo funcional.
[0037]O termo "sal" ou "sais" se refere à combinação de carga neutra de um ou mais ânions e cátions. Por exemplo, quando R é representado como um sal para o grupo carboxilato, -COOR, é entendido que o carboxilato (- COO-) é um ânion com uma carga negativa -1, e que o R é um cátion com uma carga positiva +1 para formar uma entidade de carga neutra com um ânion de carga -1, ou R é um cátion com uma carga positiva +2 para formar uma entidade de carga neutra com dois ânions de carga -1.
[0038]O termo "saturado", como utilizado aqui, significa que o composto químico ou grupo modificado dessa forma não tem ligações duplas carbono-carbono e nem ligações triplas carbono-carbono, exceto conforme observado abaixo. No caso de versões substituídas dos grupos químicos saturados, um ou mais ligações duplas carbono-oxigênio ou uma ligação dupla carbono-nitrogênio podem estar presentes. Quando tal ligação está presente, então ligações duplas carbono-carbono que podem ocorrer como parte do tautomerismo ceto-enol ou tautomerismo imina/enamina não são impedidas.
[0039]O termo "alifático" quando utilizado sem o modificador "substituído" significa que o composto químico/grupo modificado dessa forma é um grupo acíclico ou cíclico, mas não composto químico ou grupo hidrocarboneto aromático. Em compostos químicos/grupos alifáticos, os átomos de carbono podem ser unidos em cadeias lineares, ramificadas, ou anéis não aromáticos (alicíclicos). Os compostos químicos/grupos alifáticos podem ser saturados, que estão unidos por ligações simples (alcanos/alquila), ou insaturados, com uma ou mais ligações duplas (alquenos/alquenila), ou com uma ou mais ligações triplas (alquinos/alquinila).
[0040]O termo "alquila" quando utilizado sem o modificador "substituído" se refere a um grupo alifático monovalente saturado com um átomo de carbono como o ponto de ligação, uma estrutura linear ou ramificada, ciclo, cíclica ou acíclica, e nenhum outro átomo além de carbono e hidrogênio. Dessa forma, como utilizado aqui, cicloalquila é um subconjunto de alquila, com o átomo de carbono que forma o ponto de ligação sendo também um membro de uma ou mais estruturas de anel não aromático sendo que o grupo cicloalquila consiste em nenhum outro átomo além de carbono e hidrogênio. Como utilizado aqui, o termo não exclui a presença de um ou mais grupos alquila (permitindo limitação do número de carbonos) fixados ao anel ou sistema de anéis. Os grupos -CH3 (Me), -CH2CH3 (Et), -CH2CH2CH3 (n-Pr ou propila), -CH(CH3)2 (i-Pr, 'Pr, ou isopropila), -CH(CH2)2 (ciclopropila), -CH2CH2CH2CH3 (n-Bu), -CH(CH3)CH2CH3 (sec- butila), -CH2CH(CH3)2 (isobutila), -C(CH3)3 (terc-butila, t- butila, t-Bu ou tBu), -CH2C(CH3)3 (neo-pentila), ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila e ciclo-hexilmetila e são exemplos não limitadores de grupos alquila. O termo "alcanodiila" quando utilizado sem o modificador "substituído" se refere a um grupo alifático saturado divalente, com um ou dois átomos de carbono saturados como o(s) ponto(s) de ligação, uma estrutura linear ou ramificada, ciclo, cíclica ou acíclica, nenhuma ligação carbono-carbono dupla ou tripla, e nenhum outro átomo além de carbono e hidrogênio.
Os grupos, -CH2- (metileno), - CH2CH2-, -CH2C(CH3)2CH2- e -CH2CH2CH2- são exemplos não limitadores de grupos alcanodiila.
O termo "alquilideno" quando utilizado sem o modificador "substituído" se refere ao grupo divalente =CRR' no qual R e R' são independentemente hidrogênio, alquila, ou R e R' são tomados em conjunto para representar uma alcanodiila tendo ao menos dois átomos de carbono.
Alguns exemplos não limitadores de grupos alquilidenos incluem: =CH2, =CH(CH2CH3) e =C(CH3)2. Um "alcano" se refere ao composto H- R, sendo que R é alquila conforme este termo é definido acima.
Quando qualquer um destes termos é utilizado com o modificador "substituído" um ou mais átomos de hidrogênio são independentemente substituídos por -OH, -F, -Cl, -Br, - I, -NH2, -NO2, -CO2H, -CO2CH3, -CN, -SH, -OCH3, -OCH2CH3, - C(O)CH3, -NHCH3, -NHCH2CH3, -N(CH3)2, -C(O)NH2, -OC(O)CH3, - S(O)2NH2, -P(O)(OH)2, -P(O)(OH)OP(O)(OH)2, -OP(O)(OH)2, - OP(O)(OH)OP(O)(OH)2, -S(O)2(OH) ou -OS(O)2(OH). Os seguintes são exemplos não limitadores de grupos alquila substituídos: -CH2OH, -CH2Cl, -CF3, -CH2CN, -CH2C(O)OH, - CH2C(O)OCH3, -CH2C(O)NH2, -CH2C(O)CH3, -CH2OCH3, -CH2OC(O)CH3, -CH2NH2, -CH2N(CH3)2, -CH2CH2Cl, -CH2P(O)(OH)2, - CH2P(O)(OH)OP(O)(OH)2, -CH2S(O)2(OH) e –CH2OS(O)2(OH). O termo "haloalquila" é um subconjunto de alquila substituída, em que um ou mais átomos de hidrogênio foram substituídos por um grupo halo e nenhum outro átomo além de carbono, hidrogênio e halogênio está presente.
O grupo, - CH2Cl é um exemplo não limitador de uma haloalquila.
O termo "fluoroalquila" é um subconjunto de alquila substituída, em que um ou mais hidrogênios foram substituídos por um grupo fluoro e nenhum outro átomo além de carbono, hidrogênio e flúor estão presentes. Os grupos, -CH2F, -CF3 e -CH2CF3 são Exemplos não limitadores de grupos fluoroalquila.
[0041]O termo "fosfonoalquila" é um subconjunto de alquila substituída, em que um ou mais hidrogênios foram substituídos por um grupo fosfonato e nenhum outro átomo além de carbono, hidrogênio, fósforo, e oxigênio estão presentes. Os grupos, CH2P(O)(OH)2 e -CH2CH2P(O)(OH)2, e as formas correspondentes desprotonadas dos mesmos, são exemplos não limitadores de uma fosfonoalquila.
[0042]O termo "fosfono (Fosfato)alquila" é um subconjunto de alquila substituída, em que um ou mais dos hidrogênios foram substituídos por um grupo fosfono- fosfato e nenhum outro átomo além de carbono, hidrogênio, fósforo, e oxigênio estão presentes. Os grupos, - CH2P(O)(OH)OP(O)(OH) 2 e -CH2CH2P(O)(OH)OP(O)(OH)2, e formas desprotonadas correspondentes dos mesmos, são exemplos não limitadores de fosfono(fosfato)alquila.
[0043]O termo "sulfonoalquila" é um subconjunto de alquila substituída, em que um ou mais hidrogênios foram substituídos por um grupo fosfonato e nenhum outro átomo além de carbono, hidrogênio, enxofre e oxigênio estão presentes. Os grupos, -CH2S(O)2OH e - CH2CH2S(O)2OH, e formas desprotonadas correspondentes dos mesmos, são exemplos não limitadores de uma sulfonoalquila.
[0044]O termo "alquenila" quando utilizado sem o modificador "substituído" se refere a um grupo alifático insaturado monovalente com um átomo de carbono como o ponto de ligação, uma estrutura linear ou ramificada, ciclo, cíclica ou acíclica, ao menos uma ligação dupla de carbono- carbono não aromática, sem ligações triplas carbono-carbono, e nenhum outro átomo além de carbono e hidrogênio.
Exemplos não limitadores de grupos alquenila incluem: -CH=CH2 (vinila), -C(CH3)=CH2 (metil-vinila), -CH=CHCH3, -CH=CHCH2CH3, -CH2CH=CH2 (alila), -CH2CH=CHCH3 e -CH=CHCH=CH2. O termo "alquenodiila" quando utilizado sem o modificador "substituído" refere-se a um grupo alifático insaturado divalente, com dois átomos de carbono como pontos de ligação, estrutura linear ou ramificada, ciclo, cíclica ou acíclica, ao menos uma ligação dupla carbono-carbono não aromática, nenhuma ligação tripla carbono-carbono e nenhum átomo diferente de carbono e hidrogênio.
Os grupos, >C (vinilidino), -CH=CH-, -CH=C(CH3)CH2- e -CH=CHCH2-, são exemplos não limitadores de grupos alquenodiila.
É observado que embora o grupo alquenodiila seja alifático, uma vez conectado a ambas as extremidades, este grupo não é impedido de fazer parte de uma estrutura aromática.
Os termos "alqueno" ou "olefina" são sinônimos e se referem a um composto que tem a seguinte Fórmula H-R, sendo que R é alquenila conforme este termo é definido acima.
Um "alqueno terminal" refere-se a um alqueno que tem apenas uma ligação dupla carbono-carbono, sendo que essa ligação forma um grupo vinila em uma extremidade da molécula.
Quando qualquer um destes termos é utilizado com o modificador "substituído" um ou mais átomos de hidrogênio foram independentemente substituídos por -OH, -F, -Cl, -Br, -I, -NH, -NO2, -CO2H, - CO2CH3, -CN, -SH, -OCH3, -OCH2CH3, -C(O)CH3, -NHCH3, -NHCH2CH3, -N(CH3)2, -C(O)NH2, -OC(O)CH3 ou -S(O)2NH2. Os grupos, -
CH=CHF, -CH=CHCl e -CH=CHBr, são exemplos não limitadores de grupos alquenila substituídos.
[0045]O termo "alquinila" quando utilizado sem o modificador "substituído" se refere a um grupo alifático insaturado monovalente com um átomo de carbono como o ponto de ligação, uma estrutura linear ou ramificada, ciclo, cíclica ou acíclica, ao menos uma ligação tripla carbono- carbono, e nenhum outro átomo além de carbono e hidrogênio. Para uso na presente invenção, o termo alquinila não exclui a presença de uma ou mais ligações duplas carbono-carbono não aromáticas. Os grupos, -C≡CH, -C≡CCH3 e -CH2C≡CCH3, são exemplos não limitadores de grupos alquinila. Um "alquino" refere-se ao composto H-R e R, sendo que R é alquinila. Quando qualquer um destes termos é utilizado com o modificador "substituído" um ou mais átomos de hidrogênio foram independentemente substituídos por -OH, -F, -Cl, -Br, -I, -NH2, -NO2, -CO2H, -CO2CH3, -CN, -SH, -OCH3, -OCH2CH3, - C(O)CH3, -NHCH3, -NHCH2CH3, -N(CH3)2, -C(O)NH2, -OC(O)CH3 ou - S(O)2NH2.
[0046]O termo "arila" quando utilizado sem o modificador "substituído" se refere a um grupo aromático insaturado monovalente com um átomo de carbono aromático como o ponto de ligação, o dito átomo de carbono formando parte de uma ou mais estruturas de anel aromático de seis membros, sendo que os átomos do anel são todos carbono, e em que o grupo consiste em nenhum outro átomo além de carbono e hidrogênio. Se mais de um anel estiver presente, os anéis podem ser fundidos ou não. Conforme utilizado aqui, o termo não exclui a presença de um ou mais grupos alquila ou aralquila (permitindo limitação do número de carbonos)
ligados ao primeiro anel aromático ou anel aromático adicional presentes.
Exemplos não limitadores de grupos arila incluem fenila (-Ph), metilfenila, (dimetil)fenila, - C6H4CH2CH3 (etilfenila), naftila, e um grupo monovalente derivado de bifenila.
O termo "arenodiila" quando utilizado sem o modificador "substituído" se refere a um grupo aromático divalente com dois átomos de carbono aromático como pontos de ligação, os ditos átomos de carbono formando parte de uma ou mais estruturas de anel aromático de seis membros, sendo que os átomos do anel são todos carbono, e sendo que o grupo monovalente consiste em nenhum outro átomo além de carbono e hidrogênio.
Conforme utilizado aqui, o termo não exclui a presença de um ou mais grupos alquila, arila ou aralquila (permitindo limitação do número de carbonos) ligados ao primeiro anel aromático ou anel aromático adicional presentes.
Se mais de um anel estiver presente, os anéis podem ser fundidos ou não.
Os anéis não fundidos podem ser conectados por meio de um ou mais dos seguintes: uma ligação covalente, grupos alcanodiila ou alquenodiila (permitindo limitação do número de carbonos). Exemplos não limitadores de grupos arenodiila incluem:
[0047]Um "areno" se refere ao composto H-R, sendo que R é arila conforme esse termo é definido acima. Benzeno e tolueno são exemplos não limitadores de arenos. Quando qualquer um destes termos é utilizado com o modificador "substituído" um ou mais átomos de hidrogênio foram independentemente substituídos por -OH, -F, -Cl, -Br, -I, - NH2, -NO2, -CO2H, -CO2CH3, -CN, -SH, -OCH3, -OCH2CH3, -C(O)CH3, -NHCH3, -NHCH2CH3, -N(CH3)2, -C(O)NH2, -OC(O)CH3 ou -S(O)2NH2.
[0048]O termo "acila" quando utilizado sem o modificador "substituído" se refere a um grupo -C(O)R, no qual R é um hidrogênio, alquila, arila, aralquila ou heteroarila, conforme estes termos são definidos acima. Os grupos, -CHO (formila), -C(O)CH3 (acetila, Ac), -C(O)CH2CH3, -C(O)CH2CH2CH3, -C(O)CH(CH3)2, -C(O)CH(CH2)2, -C(O)C6H5, - C(O)C6H4CH3, -C(O)CH2C6H5, -C(O) (imidazolila) são exemplos não limitadores de grupos acila. Uma " tioacila" é definida de maneira análoga, exceto pelo fato de que o átomo de oxigênio do grupo -C(O)R foi substituído por um átomo de enxofre, -C(S)R. O termo "aldeído" corresponde a um alcano, como definido acima, sendo que ao menos um dos átomos de hidrogênio foi substituído por um grupo -CHO. Quando qualquer um destes termos é utilizado com o modificador "substituído" um ou mais átomos de hidrogênio (incluindo um átomo de hidrogênio fixado diretamente o grupo carbonila ou tiocarbonila, se houver algum) foram independentemente substituídos por -OH, -F, -Cl, -Br, -I, -NH2, -NO2, -CO2H, -CO2CH3, -CN, -SH, -OCH3, -OCH2CH3, -C(O)CH3, -NHCH3, - NHCH2CH3, -N(CH3)2, -C(O)NH2, -OC(O)CH3 ou -S(O)2NH2. Os grupos, C(O)CH2CF3, -CO2H (carboxila), - CO2CH3(metilcarboxila), -CO2CH2CH3, -C(O)NH2 (carbamoíla) e - CON(CH3)2, são exemplos não limitadores de grupos acila substituída.
[0049]O termo "alcóxi" quando utilizado sem o modificador "substituído" se refere a um grupo -OR, no qual R é uma alquila, conforme esse termo é definido acima. Exemplos não limitadores de grupos alcóxi incluem: -OCH3 (metóxi), -OCH2CH3 (etóxi), -OCH2CH2CH3, -OCH(CH3)2 (isopropóxi), -O(CH3)3 (terc-butóxi), -OCH(CH2)2, -O- ciclopentila e -O-ciclo-hexila. Os termos " alquenilóxi", "alquinilóxi", "arilóxi", "aralcóxi", "heteroarilóxi", "heterocicloalcóxi" e "acilóxi", quando utilizados sem o modificador "substituído", se refere a grupos, definidos como -OR, no qual R é alquenila, alquinila, arila, aralquila, heteroarila, heterocicloalquila e acila, respectivamente. O termo "alcoxidiila" se refere ao grupo divalente - O-alcanodiila-, - O-alcanodiila-O-- ou - alcanodiil-O-alcanodiila-. O termo "alcanodiila-alcóxi " refere-se a -alcanodiila-O-alquila. Um exemplo não limitador de alcanodiil-alcóxi é CH2-CH2-O-CH2-CH3. O termo "alquiltio" e "aciltio" quando utilizado sem o modificador "substituído" se refere a um grupo -SR, no qual R é uma alquila e acila, respectivamente. O termo "álcool" corresponde a um alcano, como definido acima, sendo que ao menos um dos átomos de hidrogênio foi substituído por um grupo hidróxi. O termo "éter" corresponde a um alcano, como definido acima, sendo que ao menos um dos átomos de hidrogênio foi substituído por um grupo alcóxi. Quando qualquer um destes termos é utilizado com o modificador "substituído" um ou mais átomos de hidrogênio foram independentemente substituídos por -OH, -F, -Cl, -Br, -I, - NH2, --NO2, -CO2H, -CO2CH3, -CN, -SH, -OCH3, -OCH2CH3, - C(O)CH3, -NHCH3, -NHCH2CH3, -N(CH3)2, -C(O)NH2, -OC(O)CH3 ou -S(O)2NH2.
[0050]O termo "alquilamino " quando utilizado sem o modificador "substituído" se refere a um grupo -NHR, no qual R é uma alquila, conforme esse termo é definido acima. Exemplos não limitadores de grupos alquilamino incluem: -- NHCH3 e -NHCH2CH3. O termo "dialquilamino" quando utilizado sem o modificador "substituído" se refere a um grupo - NRR', no qual R e R' podem ser grupos alquila iguais ou diferentes, ou R e R' podem ser tomados em conjunto para representar uma alcanodiila. Exemplos não limitadores de grupos dialquilamino incluem: -N(CH3)2, -N(CH3)(CH2CH3) e N- pirrolidinila. OS termos "alcoxiamino", "alquenilamino", "alquinilamino", "arilamino", "aralquilamino", "heteroarilamino", "heterocicloalquilamino" e " alquilsulfonilamino" quando utilizados sem o modificador "substituído", se refere a grupos, definidos como -NHR, nos quais R é alcoxila, alquenila, alquinila, arila, aralquila, heteroarila, heterocicloalquila e alquilsulfonila, respectivamente. Um exemplo não limitador de um grupo arilamino é --NHC6H5. O termo "amido" (acilamino), quando utilizado sem o modificador "substituído", se refere ao grupo --NHR, no qual R é acila, conforme esse termo é definido acima. Um exemplo não limitador de um grupo amido é --NHC(O)CH3. O termo "alquilimino " quando utilizado sem o modificador "substituído" se refere ao grupo divalente =NR, no qual R é uma alquila, conforme esse termo é definido acima. O termo "alquilaminodiila" refere-se ao grupo divalente -NH-alcanodiila-, -NH-alcanodiila-NH- ou - alcanodiil-NH--alcanodiila-. Quando qualquer um destes termos é utilizado com o modificador "substituído" um ou mais átomos de hidrogênio foram independentemente substituídos por -OH, -F, -Cl, -Br, -I, -NH2, -NO2, -CO2H, - CO2CH3, -CN, -SH, -OCH3, -OCH2CH3, -C(O)CH3, -NHCH3, - NHCH2CH3, -N(CH3)2, -C(O)NH2, -OC(O)CH3 ou -S(O)2NH2. Os grupos -NHC(O)OCH3 e -NHC(O)NHCH3 são exemplos não limitadores de grupos amido substituídos.
[0051]Os termos "alquilsulfonila" e "alquilsulfinila" quando utilizados sem o modificador "substituído" se refere aos grupos -S(O)2R e -S(O)R, respectivamente, nos quais R é uma alquila, conforme esse termo é definido acima. Os termos "alquenilsulfonila", "alquinilsulfonila", "arilsulfonila", "aralquilsulfonila", "heteroarilsulfonila" e "heterocicloalquilsulfonila" são definidos de maneira análoga. Quando qualquer um destes termos é utilizado com o modificador "substituído", um ou mais átomos de hidrogênio foram independentemente substituídos por -OH, -F, -Cl, -Br, -I, -NH2, -NO2, -CO2H, -CO2CH3, -CN, -SH, -OCH3, -OCH2CH3, -C(O)CH3, -NHCH3, - NHCH2CH3, -N(CH3)2, -C(O)NH2, -OC(O)CH3 ou -S(O)2NH2.
[0052]O termo "alquilfosfato" quando utilizado sem o modificador "substituído" se refere ao grupo -- OP(O)(OH)(OR) ou uma forma desprotonada do mesmo, no qual R é uma alquila, conforme esse termo é definido acima. Exemplos não limitadores de grupos alquilfosfato incluem: - OP(O)(OH)(OMe) e -OP(O)(OH)(OEt). O termo "dialquilfosfato" quando utilizado sem o modificador "substituído" se refere a um grupo --OP(O)(OR)(OR'), no qual R e R' podem ser grupos alquila iguais ou diferentes, ou R e R' podem ser tomados em conjunto para representar uma alcanodiila. Exemplos não limitadores de grupos dialquilfosfatos incluem: --OP(O)(OMe)2, -OP(O)(OEt)(OMe) e -OP(O)(OEt)2. Quando qualquer um destes termos é utilizado com o modificador "substituído" um ou mais átomos de hidrogênio foram independentemente substituídos por -OH, -F, -Cl, -Br, -I, -NH2, --NO2, -CO2H, -CO2CH3, -CN, -SH, -OCH3, -OCH2CH3, - C(O)CH3, -NHCH3, -NHCH2CH3, -N(CH3)2, -C(O)NH2, -OC(O)CH3 ou -S(O)2NH2.
[0053]O grupo de ligação significa uma ligação covalente entre dois outros grupos definidos, ou uma série de átomos covalentemente ligados que conectam dois outros grupos definidos onde, na série de átomos covalentemente ligados, não há valências abertas além dos sítios de ligação aos dois outros grupos definidos. Exemplos não limitadores de um grupo de ligação incluem uma ligação covalente, alcanodiila, alquenodiila, arenodiila, alcoxidiila e alquilaminodiila.
[0054]Conforme utilizado aqui, um "auxiliar quiral" se refere a um grupo quiral removível que é capaz de influenciar a estereosseletividade de uma reação. Os versados na técnica estão familiarizados com tais compostos, e muitos são disponíveis comercialmente.
[0055]Outras abreviaturas utilizadas na presente invenção são como se segue: DMSO, sulfóxido de dimetila; DMF, dimetilformamida; MeCN, acetonitrila; MeOH, metanol; EtOH, etanol; EtOAc, acetato de etila; tBuOH, terc-butanol; iPrOH, isopropanol; cHexOH, ciclo-hexanol; Ac2O, anidrido acético; AcOOH, ácido peracético; HCO2Et, formiato de etila; THF, tetra-hidrofurano; MTBE, éter metil terc-butílico; DME, dimetoxietano; NBS, N-bromossuccinimida; CDI, carbonildiimidazol; DIEA di-isopropiletilamina; TEA, trietilamina; DMAP, dimetilaminopiridina; NaOH, hidróxido de sódio; AAPH, 2,2'-azobis(2-metilpropionamidina)di- hidrocloreto; CTA, 1-octanotiol; APS, persulfato de amônio; TMP, trimetil fosfato; VPA, ácido vinil fosfônico; VPP, vinil fosfono-monofosfato; VPPP, vinil fosfono-pirofosfato; MVPP, metil-vinil fosfono-monofosfato; SVS, vinil sulfonato de sódio; AMPS, sal de sódio de ácido 2-acrilamido 2- metilpropano sulfônico; SPA, sal de potássio de 3- sulfopropil acrilato; 22A2MPA2HCl, 2,2'-azobis(2- metilpropionamidina)di-hidrocloreto; VBPP, (4-vinilbenzil) monofosfono-fosfato; VSME, éster metílico de sulfonato de vinila; NaOMe, metóxido de sódio; NaCl, cloreto de sódio; DMVP, dimetilvinil fosfonato
[0056]Uma "molécula de monômero" é definida pela União Internacional de Química Pura e Aplicada (IUPAC) como "Uma molécula que pode ser submetida à polimerização contribuindo assim unidades constitucionais para a estrutura essencial de uma macromolécula". Um polímero é uma macromolécula.
[0057]Uma "cadeia principal do polímero" ou "cadeia principal" é definida pela IUPAC como "Aquela cadeia linear à qual todas as outras cadeias, longas ou curtas, ou ambas podem ser consideradas como sendo pendentes" com a observação que "Onde duas ou mais cadeias poderiam igualmente ser consideradas como a cadeia principal, uma é escolhida para representar a que leva a representação mais simples da molécula". As cadeias principais podem ser de diferentes composições químicas dependendo dos materiais de partida a partir do qual são feitas. Cadeias principais comuns de polímeros quimicamente e biologicamente sintetizadas incluem alcanos, tipicamente de polimerizações de vinila ou metil vinila ou polimerizações catiônicas e aniônicas, poliésteres, de polimerizações por condensação, poliamidas, como polipeptídeos de polimerizações envolvendo reações de amidação, e polietoxilatos por abertura de anel de epóxido.
[0058]Um "grupo pendente" ou "grupo lateral" é definido pela IUPAC como "Uma ramificação, nem oligomérica nem polimérica, a partir de uma cadeia". Um grupo lateral como tal não inclui uma unidade linear repetida.
[0059]Uma "cadeia lateral do polímero" ou "cadeia pendente" é definida pela IUPAC como "Uma ramificação oligomérica ou polimérica de uma cadeia macromolecular" com as observações adicionais que "Uma ramificação oligomérica pode ser denominada por uma ramificação de cadeia curta" e
"Uma ramificação polimérica pode ser denominada por uma ramificação de cadeia longa".
[0060]"Modificação pós-polimerização" é definida como qualquer reação ou tratamento de um polímero que ocorre após a polimerização. Modificações pós- polimerização incluem reações para grupos químicos dentro da cadeia principal do polímero ou fixados a ela, grupo pendente, ou cadeias laterais de polímero.
[0061]Por "composição para cuidados pessoais" entende-se um produto que, no curso normal de uso, é aplicado a, ou entra em contato com uma superfície do corpo para proporcionar um efeito benéfico. A superfície de corpo inclui pele, por exemplo, dérmica ou mucosa; a superfície do corpo inclui também estruturas associadas à superfície de corpo, por exemplo, cabelos, dentes ou unhas. Exemplos de composições para cuidados pessoais incluem um produto aplicado ao corpo humano para melhorar a aparência, a limpeza e o controle de odor ou a estética em geral. Exemplos de composições para cuidados pessoais incluem composições para tratamento bucal, como dentifrício, enxaguatório bucal, musse, espuma, nebulizador bucal, pastilha, tablete mastigável, goma de mascar, tiras branqueadoras dentais, fio dental e revestimentos de fio dental, tiras dissolúveis para refrescância do hálito, produto para higiene de dentadura, produto de fixação de dentadura; géis e cremes pós-barba, preparações pré-barba, géis, cremes ou espumas para barbeamento ou depilação, hidratantes e loções; composições para tosse e resfriado, géis, cápsulas de gel e aspersores para a garganta; cremes e loções para pele sem enxágue, xampus, sabonetes corporais, produtos para esfregar no corpo, como Vicks Vaporub; condicionadores de cabelo, composições para tingimento e descoloração do cabelo, musses, géis de banho, sabonetes em barra, antitranspirantes, desodorantes, depilatórios, batons, bases, máscara, loções bronzeadores e de protetor solar; composições de higiene feminina, como loções e composições de loção direcionadas a artigos absorventes; composições para cuidados com o bebê direcionadas a artigos absorventes ou descartáveis; e composições de limpeza oral para animais, como cães e gatos.
[0062]O termo "dentifrício", como usado aqui, inclui formulações para dentes ou subgengivais sob a forma de pasta, gel ou líquido, exceto onde especificado em contrário. A composição dentifrícia pode ser uma composição em fase única, ou pode ser uma combinação de duas ou mais composições dentifrícias separadas. A composição dentifrícia pode estar sob qualquer forma desejada, como com listras profundas, com listras superficiais, em múltiplas camadas, com um gel circundando a pasta, ou qualquer combinação dos mesmos. Cada composição dentifrícia em um dentifrício compreendendo duas ou mais composições dentifrícias separadas pode estar contida em um compartimento fisicamente separado de um dispensador e ser dispensada lado a lado.
[0063]O termo "dispensador", para uso na presente invenção, significa qualquer bomba, tubo ou recipiente adequado para dispensação de composições, como dentifrícios.
[0064]O termo "dentes", para uso na presente invenção, refere-se a dentes naturais, bem como dentes artificiais ou próteses dentárias.
[0065]O termo "veículos ou excipientes aceitáveis para uso bucal" inclui materiais seguros e eficazes bem como aditivos convencionais usados em composições para tratamento bucal incluindo, mas não se limitando a fontes de íon fluoreto, agentes anticálculo ou antitártaro, tampões, abrasivos como sílica, sais de bicarbonato de metal alcalino, materiais espessantes, umectantes, água, tensoativos, dióxido de titânio, flavorizantes, agentes adoçantes, xilitol, agentes colorizantes e misturas dos mesmos.
[0066]Na presente invenção, os termos "tártaro" e "cálculo" são usados de forma intercambiável e se referem a biofilmes de placa dental mineralizados.
[0067]Como usado aqui, a palavra "ou", quando usada como um conector de dois ou mais elementos, se destina a incluir os elementos individualmente e em combinação; por exemplo, X ou Y, significa X ou Y ou ambos.
[0068]O uso das palavras "um" ou "uma", quando utilizadas em conjunto com o termo "compreendendo" nas reivindicações e/ou relatório descritivo pode significar "um" mas também é consistente com o significado de "um ou mais", "ao menos um" e "um ou mais de um".
[0069]Ao longo deste pedido, o termo "cerca de" é utilizado para indicar que um valor inclui a variação de erro inerente para o dispositivo, sendo que o método é empregado para determinar o valor, ou a variante que existe entre os indivíduos do estudo.
[0070]Os termos "compreender", "ter" e "incluir" são verbos de ligação com as extremidades abertas. Quaisquer formas ou tempos de um ou mais desses verbos, como "compreende", "compreendendo", "tem", "tendo", "inclui" e "incluindo", têm também as extremidades abertas. Por exemplo, qualquer método que "compreende", "tem" ou "inclui" uma ou mais etapas não é limitado a possuir somente aquelas uma ou mais etapas e também cobre outras etapas não listadas.
[0071]As definições acima suplantam quaisquer definições conflitantes em qualquer referência que é incorporada a título de referência na presente invenção. O fato de que certos termos são definidos, no entanto, não deve ser considerado como indicativo de que qualquer termo que é indefinido seja indeterminado. Em vez disso, todos os termos usados são acreditados para descrever a invenção em termos de modo que um versado na técnica possa apreciar o alcance e a prática da presente invenção. Polímeros contendo FOSFONO-FOSFATO e grupos aniônicos
[0072]A presente invenção é direcionada a um polímero inovador que compreende um grupo fosfono-fosfato e um grupo aniônico. É reconhecido que o grupo fosfono- fosfato pode ser aniônico em natureza dependendo dos substituintes sobre ele e o ambiente no qual é colocado. Para fins de clareza, o grupo aniônico no presente pedido se refere a um grupo aniônico além de fosfono-fosfato.
[0073]Em certas modalidades, a presente invenção é direcionada a um polímero inovador que compreende um grupo fosfono-fosfato e um grupo aniônico sendo que o dito grupo fosfono-fosfato tem a estrutura da Fórmula 1:
Fórmula 1 na qual: ε é o sítio de ligação a um átomo de carbono na cadeia principal do polímero, grupo lateral ou cadeia lateral; R1 é selecionado do grupo que consiste em -H, alquila, alcanodiil-alcóxi, sal metálico com cátion de Na, K, Ca, Mg, Mn, Zn, Fe ou Sn, sal de cátion de amina, e uma estrutura da Fórmula 2:
Fórmula 2 na qual: θ é o sítio de ligação à Fórmula 1, R4 e R5 são independentemente selecionados do grupo que consiste em -H, alquila, alcanodiil-alcóxi, sal metálico com cátion de Na, K, Ca, Mg, Mn, Zn, Fe ou Sn, sal de cátion de amina;
R2 é selecionado do grupo que consiste em -H, alquila, alcanodiil-alcóxi, sal metálico com cátion de Na, K, Ca, Mg, Mn, Zn, Fe ou Sn, sal de cátion de amina, e uma estrutura da Fórmula 3: Fórmula 3 na qual: θ é o sítio de ligação à Fórmula 1, R6 e R7 são independentemente selecionados do grupo que consiste em -H, alquila, alcanodiil-alcóxi, sal metálico com cátion de Na, K, Ca, Mg, Mn, Zn, Fe ou Sn, sal de cátion de amina, e n é um número inteiro de 1 a 22; e R3 é selecionado do grupo que consiste em -H, alquila, alcanodiil-alcóxi, sal metálico com cátion de Na, K, Ca, Mg, Mn, Zn, Fe ou Sn, sal de cátion de amina, e o dito grupo aniônico está covalentemente ligado à cadeia principal do polímero, grupo lateral ou cadeia lateral e é selecionado do grupo químico que consiste em fosfato, fosfonato, fosfinato, sulfato, sulfonato, sulfinato, mercapto, carboxilato, hidróxi-amino, óxido de amina e hidroxamato.
[0074]Em certas modalidades, ao menos um monômero utilizado para criar o polímero compreende o grupo fosfono- fosfato. Em outra modalidade, ao menos um monômero utilizado para criar o polímero compreende o grupo aniônico. Em outra modalidade, ao menos um monômero utilizado para criar o dito polímero compreende o dito grupo aniônico e ao menos um monômero utilizado para criar o dito polímero compreende o dito grupo fosfono-fosfato. Em outra modalidade, o grupo fosfono-fosfato é adicionado durante uma modificação pós- polimerização.
[0075]Em certas modalidades do polímero, R1, R2 e R3 são independentemente selecionados do grupo que consiste em H, sal de Na e sal de K. Em certas modalidades do polímero, R1, R2 e R3 são independentemente selecionados do grupo que consiste em H, sal de Na, sal de K, sal de Zn, sal de Sn e sal de cátion amina.
[0076]Em outra modalidade do polímero, R1 tem a estrutura da Fórmula 2. Em uma modalidade adicional do polímero, R1 tem a estrutura da Fórmula 2 e R4 e R5 são independentemente selecionados de H, sal de Na e sal de K. Em uma modalidade adicional do polímero, R1 tem a estrutura da Fórmula 2 e R4 e R5 são independentemente selecionados de H, sal de Na, sal de K, sal de Zn, sal de Ca, sal de Sn, e sal de cátion de amina.
[0077]Em outra modalidade do polímero, R2 tem a estrutura da Fórmula 3. Em outra modalidade do polímero, R2 tem a estrutura da Fórmula 3 e n é um número inteiro de 1 a 3. Em outra modalidade do polímero, R2 tem a estrutura da Fórmula 3 e n é 1. Em outra modalidade do polímero, R2 tem a estrutura da Fórmula 3 e R6 e R7 são independentemente selecionados do grupo que consiste em H, sal de Na, e sal de K. Em outra modalidade do polímero, R2 tem a estrutura da Fórmula 3 e R6 e R7 são independentemente selecionados do grupo que consiste em H, sal de Na, sal de K, sal de Zn, sal de Ca, sal de Sn e sal de cátion de amina. Em outra modalidade do composto, R2 tem a estrutura da Fórmula 3, R6 e R7 são independentemente selecionados do grupo que consiste em H, sal de Na, sal de K, sal de Zn, sal de Ca, sal de Sn e sal de cátion de amina, e n é 1.
[0078]Em certas modalidades, quando ao menos um monômero utilizado para criar o polímero compreende o grupo fosfono-fosfato, o dito ao menos um monômero tem a estrutura da Fórmula 4: Fórmula 4 na qual: β é o sítio de ligação ao grupo fosfono-fosfato da Fórmula 1; R8 é selecionado do grupo que consiste em -H e - CH3; L1 é selecionado do grupo que consiste em uma ligação química, arenodiila, e uma estrutura da Fórmula 5: Fórmula 5 na qual:
α é o sítio de ligação ao radical alquenila na Fórmula 4; β é o sítio de ligação ao grupo fosfono-fosfato da Fórmula 1; X é selecionado do grupo que consiste em estruturas nas Fórmulas de 6 a 12;
Fórmula 6
Fórmula 7
Fórmula 8
Fórmula 9
Fórmula 10
Fórmula 11 Fórmula 12 na qual: R9 é selecionado do grupo que consiste em -H, alquila(C1-8), fosfoalquila, e fosfono(fosfato)alquila; e Y é selecionado do grupo que consiste em alcanodiila, alcoxidiila, alquilaminodiila e alquenodiila.
[0079]Em certas modalidades, quando ao menos um monômero utilizado para criar o polímero compreende o grupo fosfono-fosfato e tem a estrutura da Fórmula 4, o R8 da Fórmula 4 é H. Em certas modalidades, quando ao menos um monômero utilizado para criar o polímero compreende o grupo fosfono-fosfato e tem a estrutura da Fórmula 4, o R8 da Fórmula 4 é CH 3.
[0080]Em certas modalidades, quando ao menos um monômero utilizado para criar o polímero compreende o grupo fosfono-fosfato, o dito ao menos um monômero tem a estrutura da Fórmula 4, L1 é uma ligação covalente. Em outra modalidade, quando ao menos um monômero utilizado para criar o polímero compreende o grupo fosfono-fosfato, e o dito ao menos um monômero tem a estrutura da Fórmula 4,
L1 tem a estrutura da Fórmula 5. Em outra modalidade, quando ao menos um monômero utilizado para criar o polímero compreende o grupo fosfono-fosfato, e o dito ao menos um monômero tem a estrutura da Fórmula 4, L1 tem a estrutura da Fórmula 5, a estrutura de X é selecionada do grupo que consiste na Fórmula 6, Fórmula 9 e Fórmula 11. Em outra modalidade, quando ao menos um monômero utilizado para criar o polímero compreende o grupo fosfono-fosfato, o dito ao menos um monômero tem a estrutura da Fórmula 4, e L1 tem a estrutura da Fórmula 5, X tem a estrutura da Fórmula 6. Em outra modalidade, quando ao menos um monômero utilizado para criar o polímero compreende o grupo fosfono-fosfato, o dito ao menos um monômero tem a estrutura de Fórmula 4, e L1 tem a estrutura da Fórmula 5, X tem a estrutura da Fórmula 7. Em outra modalidade, quando ao menos um monômero utilizado para criar o polímero compreende o grupo fosfono- fosfato, o dito ao menos um monômero tem a estrutura de Fórmula 4, e L1 tem a estrutura da Fórmula 5, X tem a estrutura da Fórmula 9. Em outra modalidade, quando ao menos um monômero utilizado para criar o polímero compreende o grupo fosfono-fosfato, o dito ao menos um monômero tem a estrutura da Fórmula 4, e L1 tem a estrutura da Fórmula 5, X tem a estrutura da Fórmula 11. Em outra modalidade, quando ao menos um monômero utilizado para criar o polímero compreende o grupo fosfono-fosfato, o dito ao menos um monômero tem a estrutura da Fórmula 4, e L1 tem a estrutura da Fórmula 5, X tem a estrutura da Fórmula 6 e Y é alcanodiila.
Em outra modalidade, quando ao menos um monômero utilizado para criar o polímero compreende o grupo fosfono-fosfato, o dito ao menos um monômero tem a estrutura de Fórmula 4, e L1 tem a estrutura da Fórmula 5, X tem a estrutura da Fórmula 7 e Y é selecionado do grupo que consiste em alcanodiila e alcoxidiila. Em outra modalidade, quando ao menos um monômero utilizado para criar o polímero compreende o grupo fosfono-fosfato, o dito ao menos um monômero tem a estrutura de Fórmula 4, e L1 tem a estrutura da Fórmula 5, X tem a estrutura da Fórmula 9 e Y é alcanodiila. Em outra modalidade, quando ao menos um monômero utilizado para criar o polímero compreende o grupo fosfono-fosfato, o dito ao menos um monômero tem a estrutura da Fórmula 4, e L1 tem a estrutura da Fórmula 5, X tem a estrutura da Fórmula 11 e Y é alcanodiila.
[0081]Em certas modalidades, o dito grupo aniônico é selecionado do grupo que consiste em fosfato, fosfonato, sulfato, sulfonato ou carboxilato. Em outra modalidade, o dito grupo aniônico é sulfonato. Em outra modalidade, o dito grupo aniônico é carboxilato. Em outra modalidade, o dito grupo aniônico é fosfonato.
[0082]Em certas modalidades, quando ao menos um monômero utilizado para criar o polímero compreende um grupo aniônico, o dito ao menos um monômero compreende adicionalmente um grupo alquenila da estrutura da Fórmula 13: Fórmula 13 na qual:
R10 é selecionado do grupo que consiste em H ou CH3, e L2 é um grupo de ligação ao grupo aniônico.
[0083]Em certas modalidades, quando ao menos um monômero utilizado para criar o polímero compreende um grupo aniônico e o dito ao menos um monômero compreende adicionalmente um grupo alquenila da estrutura da Fórmula 13, R10 é H. Em outra modalidade, quando ao menos um monômero utilizado para criar o polímero compreende um grupo aniônico e o dito ao menos um monômero compreende adicionalmente um grupo alquenila da estrutura da Fórmula 13, R10 é CH3.
[0084]Em certas modalidades, quando ao menos um monômero utilizado para criar o polímero compreende um grupo aniônico, o dito ao menos um monômero compreende adicionalmente um grupo alquenila da estrutura da Fórmula 14: Fórmula 14 na qual: R11 é selecionado do grupo que consiste em H e alquila; δ é o sítio de ligação ao grupo aniônico; L3 é selecionado de uma ligação química, arenodiila, e uma estrutura da Fórmula 15;
Fórmula 15 na qual: γ é o sítio de ligação ao radical alquenila; δ é o sítio de ligação ao grupo aniônico; W é selecionado das estruturas nas Fórmulas de 16 a 22:
Fórmula 16
Fórmula 17
Fórmula 18
Fórmula 19
Fórmula 20 Fórmula 21 Fórmula 22 na qual: R12 é selecionado do grupo que consiste em -H e alquila(C1-8); e V é selecionado do grupo que consiste em alcanodiila, alcoxidiila, alquilaminodiila ou alquenodiila.
[0085]Em certas modalidades, quando ao menos um monômero utilizado para criar o polímero compreende um grupo aniônico e o dito ao menos um monômero compreende adicionalmente um grupo alquenila da estrutura da Fórmula 14, R11 é H. Em outra modalidade, quando ao menos um monômero utilizado para criar o polímero compreende um grupo aniônico e o dito ao menos um monômero compreende adicionalmente um grupo alquenila da estrutura da Fórmula 14, R11 é CH3. Em outra modalidade, quando ao menos um monômero utilizado para criar o polímero compreende um grupo aniônico e o dito ao menos um monômero compreende adicionalmente um grupo alquenila da estrutura da Fórmula 14, L3 é uma ligação covalente. Em outra modalidade, quando ao menos um monômero utilizado para criar o polímero compreende um grupo aniônico e o dito ao menos um monômero compreende adicionalmente um grupo alquenila da estrutura da Fórmula 14, R11 é H e L3 é uma ligação covalente. Em outra modalidade, quando ao menos um monômero utilizado para criar o polímero compreende um grupo aniônico e o dito ao menos um monômero compreende adicionalmente um grupo alquenila da estrutura da Fórmula 14, R11 é CH3 e L3 é uma ligação covalente.
[0086]Em certas modalidades, quando ao menos um monômero utilizado para criar o polímero compreende um grupo aniônico e o dito ao menos um monômero compreende adicionalmente um grupo alquenila da estrutura da Fórmula 14, L3 tem a estrutura da Fórmula 15 e W tem a estrutura da Fórmula 16. Em outra modalidade, quando ao menos um monômero utilizado para criar o polímero compreende um grupo aniônico e o dito ao menos um monômero compreende adicionalmente um grupo alquenila da estrutura da Fórmula 14, L3 tem a estrutura da Fórmula 15 e W tem a estrutura da Fórmula 19. Em outra modalidade, quando ao menos um monômero utilizado para criar o polímero compreende um grupo aniônico e o dito ao menos um monômero compreende adicionalmente um grupo alquenila da estrutura da Fórmula 14, L3 tem a estrutura da Fórmula 15 e W tem a estrutura da Fórmula 21. Em certas modalidades, quando ao menos um monômero utilizado para criar o polímero compreende um grupo aniônico e o dito ao menos um monômero compreende adicionalmente um grupo alquenila da estrutura da Fórmula
14, L3 tem a estrutura da Fórmula 15 e W tem a estrutura da Fórmula 16 e V é alcanodiila. Em outra modalidade, quando ao menos um monômero utilizado para criar o polímero compreende um grupo aniônico e o dito ao menos um monômero compreende adicionalmente um grupo alquenila da estrutura da Fórmula 14, L3 tem a estrutura da Fórmula 15 e W tem a estrutura da Fórmula 19, e V é alcanodiila. Em outra modalidade, quando ao menos um monômero utilizado para criar o polímero compreende um grupo aniônico e o dito ao menos um monômero compreende adicionalmente um grupo alquenila da estrutura da Fórmula 14, L3 tem a estrutura da Fórmula 15 e W tem a estrutura da Fórmula 21, e V é alcanodiila.
[0087]Em certas modalidades, quando ao menos um monômero utilizado para criar o polímero compreende um grupo aniônico, o dito ao menos um monômero é selecionado do grupo que consiste em vinil fosfonato, vinil sulfonato, acrilato, metil vinil fosfonato, metil vinil sulfonato, metacrilato, estireno fosfonato, sulfonato de estireno, vinil benzeno fosfonato, vinil benzeno sulfonato, 2-acrilamido-2-metil propano sulfonato (AMPS), e 2-sulfopropil acrilato (SPA).
[0088]Em certas modalidades, quando ao menos um monômero utilizado para criar o dito polímero compreende o dito grupo aniônico e ao menos um monômero utilizado para criar o dito polímero compreende o dito grupo fosfono- fosfato, a razão entre o dito ao menos um monômero compreendendo o dito grupo fosfono-fosfato e o dito ao menos um monômero compreendendo o dito grupo aniônico está na faixa de 99,9:0,1 a 0,1:99,9, respectivamente.
[0089]Em certas modalidades, quando ao menos um monômero utilizado para criar o dito polímero compreende o dito grupo aniônico e ao menos um monômero utilizado para criar o dito polímero compreende o dito grupo fosfono- fosfato, a razão entre o dito ao menos um monômero compreendendo o dito grupo fosfono-fosfato e o dito ao menos um monômero compreendendo o dito grupo aniônico está na faixa de 99:1 a 1:99, respectivamente.
[0090]Em certas modalidades, quando ao menos um monômero utilizado para criar o dito polímero compreende o dito grupo aniônico e ao menos um monômero utilizado para criar o dito polímero compreende o dito grupo fosfono- fosfato, a razão entre o dito ao menos um monômero compreendendo o dito grupo fosfono-fosfato e o dito ao menos um monômero compreendendo o dito grupo aniônico está na faixa de 90:10 a 10:90, respectivamente.
[0091]Em certas modalidades, quando ao menos um monômero utilizado para criar o dito polímero compreende o dito grupo aniônico e ao menos um monômero utilizado para criar o dito polímero compreende o dito grupo fosfono- fosfato, a razão entre o dito ao menos um monômero compreendendo o dito grupo fosfono-fosfato e o dito ao menos um monômero compreendendo o dito grupo aniônico está na faixa de 70:30 a 30:70, respectivamente.
[0092]Outra modalidade da presente invenção é uma composição para tratamento bucal que compreende polímero que neste contexto se destina a incluir oligômeros como dímeros, trímeros e tetrâmeros. O polímero inclui um grupo fosfono- fosfato e um grupo aniônico com a estrutura da Fórmula 23:
Fórmula 23 na qual: R1 é selecionado do grupo que consiste em -H, alquila, alcanodiil-alcóxi, sal metálico com cátion de Na, K, Ca, Mg, Mn, Zn, Fe ou Sn, sal de cátion de amina, e uma estrutura da Fórmula 2:
Fórmula 2 na qual: θ é o sítio de ligação à Fórmula 23, R4 e R5 são independentemente selecionados do grupo que consiste em -H, alquila, alcanodiil-alcóxi, sal metálico com cátion de Na, K, Ca, Mg, Mn, Zn, Fe ou Sn, sal de cátion de amina; R2 é selecionado do grupo que consiste em -H, alquila, alcanodiil-alcóxi, sal metálico com cátion de Na, K, Ca, Mg, Mn, Zn, Fe ou Sn, sal de cátion de amina, e uma estrutura da Fórmula 3:
Fórmula 3 na qual: θ é o sítio de ligação à Fórmula 23, R6 e R7 são independentemente selecionados do grupo que consiste em -H, alquila, alcanodiil-alcóxi, sal metálico com cátion de Na, K, Ca, Mg, Mn, Zn, Fe ou Sn, sal de cátion de amina, e n é um número inteiro de 1 a 22; e R3 é selecionado do grupo que consiste em -H, alquila, alcanodiil-alcóxi, sal metálico com cátion de Na, K, Ca, Mg, Mn, Zn, Fe ou Sn, sal de cátion de amina, e o dito grupo aniônico está covalentemente ligado à cadeia principal do polímero, grupo lateral ou cadeia lateral e é selecionado do grupo químico que consiste em fosfato, fosfonato, fosfinato, sulfato, sulfonato, sulfinato, mercapto, carboxilato, hidróxi-amino, óxido de amina e hidroxamato.
R8 é selecionado do grupo que consiste em -H e - CH3; L1 é selecionado do grupo que consiste em uma ligação química, arenodiila, e uma estrutura da Fórmula 5:
Fórmula 5 na qual: α é o sítio de fixação à cadeia principal do polímero; β é o sítio de ligação ao grupo fosfono-fosfato; X é selecionado do grupo que consiste em estruturas nas Fórmulas de 6 a 12;
Fórmula 6
Fórmula 7
Fórmula 8
Fórmula 9
Fórmula 10
Fórmula 11
Fórmula 12 na qual: R9 é selecionado do grupo que consiste em -H, alquila(C1-8), fosfoalquila, e fosfono(fosfato)alquila; e Y é selecionado do grupo que consiste em alcanodiila, alcoxidiila, alquilaminodiila e alquenodiila, R11 é selecionado do grupo que consiste em -H e - CH3; δ é o sítio de ligação ao grupo aniônico; L3 é selecionado de uma ligação química, arenodiila, e uma estrutura da Fórmula 15;
Fórmula 15 na qual:
γ é o sítio de fixação à cadeia principal do polímero; δ é o sítio de ligação ao grupo aniônico; W é selecionado das estruturas nas Fórmulas de 16 a 22:
Fórmula 16
Fórmula 17
Fórmula 18
Fórmula 19
Fórmula 20
Fórmula 21 Fórmula 22 na qual: R12 é selecionado do grupo que consiste em -H e alquila(C1-8); e V é selecionado do grupo que consiste em alcanodiila, alcoxidiila, alquilaminodiila ou alquenodiila; R13 é um grupo químico resultante da iniciação do polímero; R14 é um grupo químico resultante da terminação da cadeia; m é um número inteiro de 2 a 450; e p é um número inteiro de 2 a 450.
[0093]Em uma modalidade do polímero, R1, R2 e R 3 são independentemente selecionados do grupo que consiste em H, sal de sódio e sal de K. Em uma modalidade do polímero, R1, R2 e R3 são independentemente selecionados do grupo que consiste em H, sal de sódio, sal de K, sal de Zn, sal de Sn e sal de cátion amina.
[0094]Em outra modalidade do polímero, R1 tem a estrutura da Fórmula 2. Em uma modalidade adicional do polímero, R1 tem a estrutura da Fórmula 2 e R4 e R5 são independentemente selecionados do grupo que consiste em H, sal de Na, e sal de K. Em uma modalidade adicional do polímero, R1 tem a estrutura da Fórmula 2 e R4 e R5 são independentemente selecionados do grupo que consiste em H, sal de Na, sal de K, sal de Zn, sal de Ca, sal de Sn e sal de cátion de amina.
[0095]Em outra modalidade do polímero, R2 tem a estrutura da Fórmula 3. Em outra modalidade do polímero, R2 tem a estrutura da Fórmula 3 e n é um número inteiro de 1 a 3. Em outra modalidade do polímero, R2 tem a estrutura da Fórmula 3 e n é 1. Em outra modalidade do polímero, R2 tem a estrutura da Fórmula 3 e R6 e R7 são independentemente selecionados do grupo que consiste em H, sal de Na, e sal de K. Em outra modalidade do polímero, R2 tem a estrutura da Fórmula 3 e R6 e R7 são independentemente selecionados do grupo que consiste em H, sal de Na, sal de K, sal de Zn, sal de Ca, sal de Sn e sal de cátion de amina. Em outra modalidade do composto, R2 tem a estrutura da Fórmula 3, R6 e R7 são independentemente selecionados do grupo que consiste em H, sal de Na, sal de K, sal de Zn, sal de Ca, sal de Sn e sal de cátion de amina, e n é 1.
[0096]Em uma modalidade do polímero, R8 é H. Em outra modalidade, R8 é CH3.
[0097]Em uma modalidade do polímero, L1 é uma ligação covalente. Em outra modalidade, L1 tem a estrutura da Fórmula 5. Em outra modalidade, L1 tem a estrutura da Fórmula
5, a estrutura de X é selecionada do grupo que consiste na Fórmula 6, Fórmula 9 e Fórmula 11. Em outra modalidade, L1 tem a estrutura da Fórmula 5, X tem a estrutura da Fórmula
6. Em outra modalidade, L1 tem a estrutura da Fórmula 5, X tem a estrutura da Fórmula 7. Em outra modalidade, L1 tem a estrutura da Fórmula 5, X tem a estrutura da Fórmula 9. Em outra modalidade, L1 tem a estrutura da Fórmula 5, X tem a estrutura da Fórmula 11. Em outra modalidade, L1 tem a estrutura da Fórmula 5, X tem a estrutura da Fórmula 6 e Y é alcanodiila. Em outra modalidade, L1 tem a estrutura da Fórmula 5, X tem a estrutura da Fórmula 7 e Y é selecionado do grupo que consiste em alcanodiila e alcoxidiila. Em outra modalidade, L1 tem a estrutura da Fórmula 5, X tem a estrutura da Fórmula 9, e Y é alcanodiila. Em outra modalidade, L1 tem a estrutura da Fórmula 5, X tem a estrutura da Fórmula 11, e Y é alcanodiila.
[0098]Em uma modalidade do polímero, o dito grupo aniônico é selecionado do grupo que consiste em fosfato, fosfonato, sulfato, sulfonato ou carboxilato. Em outra modalidade, o dito grupo aniônico é sulfonato. Em outra modalidade, o dito grupo aniônico é carboxilato. Em outra modalidade, o dito grupo aniônico é fosfonato.
[0099]Em uma modalidade do polímero, R11 é H. Em outra modalidade, R11 é CH3. Em outra modalidade, L3 é uma ligação covalente. Em outra modalidade, R11 é H e L3 é uma ligação covalente. Em outra modalidade, R11 é CH3 e L3 é uma ligação covalente.
[0100]Em uma modalidade, L3 tem a estrutura da Fórmula 15, e W tem a estrutura da Fórmula 16. Em outra modalidade, L3 tem a estrutura da Fórmula 15, e W tem a estrutura da Fórmula 19. Em outra modalidade, L3 tem a estrutura da Fórmula 15, e W tem a estrutura da Fórmula 21. Em uma modalidade, L3 tem a estrutura da Fórmula 15, e W tem a estrutura da Fórmula 16, e V é alcanodiila. Em outra modalidade, L3 tem a estrutura da Fórmula 15, e W tem a estrutura da Fórmula 19, e V é alcanodiila. Em outra modalidade, L3 tem a estrutura da Fórmula 15, e W tem a estrutura da Fórmula 21, e V é alcanodiila.
[0101]Em uma modalidade do polímero, R13, o grupo químico resultante da iniciação do polímero, é selecionado das estruturas da Fórmula de 24 a 28: Fórmula 24 Fórmula 25 Fórmula 26
Fórmula 27 Fórmula 28 na qual: R15 é selecionado do grupo que consiste em -H, Na, K e sal de cátion de amina; τ é o sítio de fixação à cadeia principal do polímero e; Q é o resíduo não olefina de um monômero utilizado na polimerização.
[0102]Em outra modalidade, Q tem a estrutura da Fórmula 29: Fórmula 29 na qual: L1, R1, R2 e R3 são conforme anteriormente observados e κ representa o sítio de fixação à Fórmula 28.
[0103]Em outra modalidade do polímero, Q tem a estrutura da Fórmula 30: Fórmula 30 na qual: L3 e δ são conforme anteriormente observados e κ representa o sítio de fixação à Fórmula 28.
[0104]Em outra modalidade, Q é fosfono-fosfato. Em outra modalidade, Q é sulfonato. Em outra modalidade, Q é fosfonato.
[0105]Em uma modalidade do polímero, R14, o grupo químico resultante da terminação de polímero, é selecionado do grupo que consiste em -H. Em uma modalidade do composto, R14, o grupo químico resultante da terminação de polímero, é outra cadeia polimérica com uma fixação cabeça a cabeça.
[0106]Em uma modalidade preferencial do polímero, R1, R2 e R3 são independentemente selecionados do grupo que consiste em H, sal de Na, sal de K e sal de cátion de amina, R8 é H, L1 é uma ligação covalente, L3 é uma ligação covalente, o grupo aniônico é sulfonato, R13 é a estrutura da Fórmula 28, Q é a estrutura da Fórmula 29 ou Fórmula 30, e R14 é H.
Métodos para produção dos polímeros
[0107]As modalidades da presente invenção podem ser feitas usando os seguintes métodos gerais.
[0108]Os polímeros da presente invenção podem ser produzidos por meio de uma ampla variedade de técnicas, incluindo polimerização por volume, de solução, emulsão ou suspensão. Os métodos de polimerização e as técnicas de polimerização são descritas de modo geral em Encyclopedia of Polymer Science and Technology, Interscience Publishers (New York), Vol. 7, pp. 361 a 431 (1967), e Kirk-Othmer Encyclopedia of Chemical Technology, 3a edição, Vol 18, pp 740 a 744, John Wiley & Sons (New York, EUA), 1982, ambas incorporadas por referência na presente invenção. Vide também Sorenson, W. P. and Campbell, T. W., Preparative Methods of Polymer Chemistry. 2nd edition, Interscience Publishers (New York), 1968, pp. 248-251, aqui incorporado a título de Referência, para técnicas de reação gerais adequadas para a presente invenção. Em um exemplo, os polímeros são produzidos por meio de copolimerização de radicais livres, com o uso de iniciadores solúveis em água. Os iniciadores de radicais livres adequados incluem, mas não se limitam a, iniciadores térmicos, pares de óxi-redução, e iniciadores fotoquímicos. Iniciadores de óxi-redução e fotoquímicos podem ser utilizados para processos de polimerização iniciados a temperaturas abaixo de cerca de 30°C. Esses iniciadores são descritos de modo geral em Kirk- Othmer Encyclopedia of Chemical Technology, 3ª Edição, John Wiley & Sons (New York, EUA), Vol. 13, páginas 355 a 373 (1981), aqui incorporada por referência. Iniciadores solúveis em água típicos que possam fornecer radicais a 30°C ou abaixo incluem pares de óxi-redução, como persulfato de potássio/nitrato de prata, e ácido ascórbico/peróxido de hidrogênio. Em um exemplo, o método utiliza iniciadores térmicos em processos de polimerização conduzidos a temperaturas acima de 40°C. Podem ser utilizados iniciadores solúveis em água capazes de fornecer radicais a temperaturas de 40°C ou mais elevadas. Esses incluem, mas não se limitam a: peróxido de hidrogênio, persulfato de amônio, e 2,2'- azobis(2-amidino propano) dicloridrato. Em um exemplo, monômeros de partida solúveis em água são polimerizados em água a 60°C usando persulfato de amônio como o iniciador.
[0109]A identidade de grupos químicos funcionais nas extremidades terminais de um polímero linear depende de como a polimerização de cadeia de polímero foi iniciada e interrompida. Para a polimerização por radical livre, qualquer radical livre no sistema pode iniciar uma nova cadeia. Este radical livre pode ser um derivado direto do iniciador como um radical sulfato a partir de persulfato, ou radical alquila a partir de iniciadores tipo azo (como mas não se limitando a 2,2’azobis(2- amidinopropano)dicloridrato). O radical livre pode também ser o resultado de uma reação de transferência, por exemplo, entre água e outro radical para produzir um radical hidroxila ou entre um fosfato e outro radical para produzir um radical fosfato. Exemplos não limitadores dessas estruturas resultantes são dados abaixo, onde R representa um H ou um contraíon adequado como Na, K ou uma amina e τ representa o sítio de ligação ao polímero.
[0110]O radical livre pode também ser o resultado de uma reação de transferência de cadeia, onde o radical é transferido a partir de uma cadeia polimérica em crescimento para iniciar uma nova cadeia. Agentes de transferência de cadeia foram explicitamente observados em polimerização de monômeros de vinil fosfonato. Bingöl et al. Macromolecules 2008, 41, 1634-1639), aqui incorporado a título de referência, descrevem como polimerização de ésteres vinil alquílicos de fosfonato resulta em transferência de cadeia no grupo alquila. Esta transferência finalmente inicia uma nova cadeia de polímero com uma o grupo químico contendo olefina na extremidade de iniciação. Um fenômeno similar parece acontecer com polimerizações à base de vinil fosfono- fosfato. Uma transferência de cadeia impede o crescimento de uma cadeia e começa uma nova cadeia.
[0111]Nos polímeros contendo fosfono-fosfato, grupos vinil CH2 foram observados nas composições finais dos polímeros. Estes grupos vinila hipoteticamente se formaram a partir de um de dois mecanismos. O primeiro mecanismo é um fenômeno similar àquele observado por Bingöl, ao contrário de Bingöl, no entanto, a olefina não vem do éster de alquilfosfonato, mas potencialmente a partir do monômero de vinila na cadeia iniciada recentemente. Sem se ater à teoria, o esquema abaixo é dado como uma possível rota pela qual agentes de transferência de cadeia podem resultar em uma olefina no sítio de iniciação para um monômero polimerizável por radical livre genérico onde a porção não olefina do monômero é simplesmente representada como Q para maior clareza. Q pode representar qualquer número de grupos químicos funcionais e não se limita a uma única entidade química. Grupos terminados em olefina à base de vinil fosfonato e vinil fosfono-fosfato foram observados.
[0112]O segundo mecanismo para introdução de grupos vinila envolve uma reação tipo backbiting e cisão beta. Este mecanismo tem sido extensivamente observado para polímeros de acrilato na literatura. Um grupo vinila e um radical primário resultam após a cisão beta.
[0113]Utilizando a nomenclatura utilizada anteriormente com o uso de τ para representar o sítio de ligação ao polímero, o primeiro grupo funcional pode ser escrito da seguinte forma. Deve ser observado que tanto a transferência de cadeia quanto a reação tipo backbiting seguida pelos mecanismos de cisão beta produzirão um grupo vinila com dois prótons no mesmo átomo de carbono.
[0114]O grupo químico na extremidade terminal da cadeia de polímero depende de como a cadeia é terminada. As terminações mais comuns são a transferência de cadeia anteriormente mencionadas, e reações tipo backbiting bem como combinação e desproporcionamento. Na transferência de cadeia e na reação tipo backbiting, o grupo terminal é tipicamente um hidrogênio. Em combinação, os radicais de propagação em duas cadeias reagem para formar uma nova cadeia. Esta reação provoca uma configuração "cabeça a cabeça" no ponto de fixação.
[0115]Em desproporcionamento, um hidrogênio é trocado de uma cadeia de radical para outra cadeia de radical. O resultado é que uma cadeia é insaturada enquanto a outra é saturada. Nota-se que o grupo insaturado resultante não é um grupo vinila. Cada carbono na insaturação tem apenas um hidrogênio.
[0116]Um polímero compreendendo um grupo fosfono- fosfato e um grupo aniônico pode ter os grupos fosfono- fosfato e aniônicos ligados diretamente à cadeia principal do polímero, em um grupo lateral, ou em uma cadeia lateral. Este grupo fosfono-fosfato pode ser incorporado no polímero por polimerização de monômeros tendo o grupo fosfono- fosfato, ou por polimerização de monômeros sem um grupo fosfono-fosfato e subsequente modificação pós-polimerização do polímero resultante para adicionar o grupo fosfono- fosfato. De modo similar, o grupo aniônico pode ser incorporado ao polímero por polimerização de monômeros tendo o grupo aniônico, ou através de polimerização de monômeros sem um grupo aniônico e subsequente modificação pós- polimerização do polímero resultante para adicionar o grupo aniônico. Os exemplos nos parágrafos subsequentes representarão diferentes métodos de incorporação de grupos fosfono-fosfato em polímeros com o grupo aniônico introduzido como um comonômero ou como resultado da reação incompleta de um fosfonato quando se tenta formar um grupo fosfono-fosfato. Esta seção não representará todos os possíveis monômeros aniônicos, nem representará os vários métodos de introdução de grupos aniônicos em um polímero depois da polimerização, uma vez que são bem conhecidos pelos versados na técnica.
[0117]Como exemplos de polímeros que compreendem um grupo fosfono-fosfato ligado a uma cadeia principal do polímero, considerar os polímeros produzidos a partir dos monômeros vinil fosfonato ou metil vinil fosfonato. Vinil fosfonato ou metil vinil fosfonato podem ser quimicamente reagidos para formar monômeros de fosfono-fosfato conforme mostrado na reação 1 no Esquema 1. Esses monômeros contendo fosfono-fosfato podem então ser copolimerizados com um monômero contendo um grupo aniônico conforme mostrado na reação 2 do mesmo esquema para produzir um polímero contendo fosfono-fosfato com o grupo fosfono-fosfato ligado diretamente à cadeia principal do polímero. Alternativamente, vinil fosfonato ou metil vinil fosfonato pode ser primeiro copolimerizado conforme mostrado na reação 3 para produzir um polímero. Após a polimerização, o grupo fosfono-fosfato pode ser criado pela modificação pós- polimerização pela reação da porção fosfonato ligada conforme mostrado na reação 4 criando assim um grupo fosfono-fosfato ligado diretamente à cadeia principal do polímero.
Esquema 1
[0118]Uma segunda maneira de criar um grupo fosfono-fosfato e um grupo aniônico ligados diretamente à cadeia principal por uma modificação pós-polimerização pode ser exemplificada por iniciação com polietileno. Para um exemplo da primeira reação em uma tal modificação, ver M. Anbar, G.A. St. John and A. C Scott, J Dent Res Vol 53, No 4, pp 867-878, 1974. Conforme mostrado no Esquema 2, polietileno é primeiro fosforilado oxidativamente com oxigênio e PCl3 para formar um polímero aleatoriamente fosfonado. Este polímero fosfonado pode então ser modificado para produzir um polímero fosfono- fosfato/fosfonato aleatoriamente substituído. Os produtos de reação são mostrados com o propósito de mostrar a natureza aleatória dos pontos de fixação do fosfonato e grupos fosfono-fosfato do polímero resultante. Grupos fosfonato são aniônicos.
Esquema 2
[0119]Como um exemplo da produção de polímeros tendo um grupo fosfono-fosfato fixado a um grupo lateral, considerar a química da vinil benzila representada no Esquema 3. Cloreto de 4-vinilbenzila pode ser reagida com dietil fosfito para formar vinil benzil fosfonato representado na reação 1 do Esquema 3. Para um exemplo desta reação, ver Frantz, Ricardo; Durand, Jean-Olivier; Carre, Francis; Lanneau, Gerard F.; Le Bideau, Jean; Alonso, Bruno; Massiot, Dominique, Chemistry - A European Journal, Volume 9, Issue 3, pp.770-775, 2003. Vinil benzil fosfonato pode ser reagido para formar vinil benzil fosfono-fosfato mostrado na reação 2, conforme descrito na seção de Exemplos abaixo. Este monômero pode então ser copolimerizado, para formar um polímero contendo fosfono-fosfato e grupo aniônico representado pela reação 5, em que o grupo fosfono-fosfato é ligado a um grupo lateral no polímero. Alternativamente, o primeiro intermediário, vinil benzil fosfonato, pode ser polimerizado como mostrado na reação 4 para produzir um polímero com vinil benzil fosfonato.
Para um exemplo desta reação, ver M.
Anbar, G.A.
St.
John and A.
C Scott, J Dent Res Vol 53, No 4, pp 867-878, 1974. O polímero com vinil benzil fosfonato pode então ser reagido conforme mostrado na reação 7 para produzir um polímero contendo fosfono-fosfato e grupo aniônico onde o grupo fosfono-fosfato é ligado a um grupo lateral no polímero por uma modificação pós- polimerização.
Uma segunda rota envolvendo uma modificação pós-polimerização também é mostrada no mesmo esquema.
Cloreto de 4-vinilbenzila pode ser copolimerizado para fornecer um polímero com cloreto de vinilbenzila mostrado na reação 3. Esse polímero pode ser fosfonado conforme mostrado na reação 6 (por exemplo, vide Sang Hun Kim, Young Chul Park, Gui Hyun Jung, and Chang Gi Cho, Macromolecular Research Vol 15 No 6 pp 587-597, 2007), e então o polímero vinil benzil fosfonato resultante é reagido para produzir o polímero contendo fosfono-fosfato e grupo aniônico mostrado na reação 7.
Esquema 3
[0120]Como um primeiro exemplo de polímeros compreendendo um grupo fosfono-fosfato ligado a uma cadeia lateral, considerar as cadeias laterais de polietilenoglicol (PEG) representadas no esquema 4. Uma cadeia de PEG contendo fosfonato pode ser reagida com cloreto de acrila para produzir um éster acrílico com um fosfonato terminado em PEG. Após a reação para produzir um fosfono-fosfato, o monômero fosfono-fosfato pode ser copolimerizado com um monômero contendo grupo aniônico para produzir um polímero contendo fosfono-fosfato e grupo aniônico onde o fosfono-fosfato é ligado a uma cadeia lateral do polímero.
Esquema 4
[0121]Como um segundo exemplo de polímeros que compreendem um grupo fosfono-fosfato ligado a uma cadeia lateral, considerar o álcool polivinílico representado no
Esquema 5. Os grupos hidroxila podem ser reagidos com óxido de etileno para produzir um polímero com cadeias laterais de PEG. O hidróxi de terminação nas cadeias laterais pode ser reagido com vinil fosfonato, e então parcialmente reagido para formar um polímero de fosfono-fosfato/fosfonato. Esse exemplo representa um polímero contendo fosfono-fosfato onde o fosfono-fosfato é ligado a uma cadeia lateral do polímero e é adicionado através de uma modificação pós-polimerização. Fosfonato é um grupo aniônico.
Esquema 5
[0122]Os esquemas representados não pretendem ser exaustivos em natureza, mas a intenção de transmitir as várias maneiras através das quais polímeros contendo fosfono-fosfato e polímeros aniônicos podem ser produzidos. Os exemplos fornecem tanto detalhes técnicos para a síntese quanto numerosas variações de polímeros contendo grupos aniônicos fosfono-fosfato e, inclusive polímeros com grupos fosfono-fosfato ligados diretamente à cadeia principal do polímero e polímeros com grupos fosfono-fosfato ligados a grupos laterais. Para exemplos adicionais de monômeros e polímeros contendo fosfonato que podem ser transformados em monômeros e polímeros contendo fosfono-fosfonato, vide Sophie Monge, Benjamin Canniccioni, Ghislain David and Jean- Jacques Robin, RSC Polymer Chemistry Series No. 11, Phosphorus-Based Polymers: From Synthesis to Applications, Edited by Sophie Monge and Ghislain David, The Royal Society of Chemistry 2014, Publicado pela Royal Society of Chemistry, www.rsc.org. Usos dos polímeros contendo fosfono-fosfato
[0123]Os polímeros contendo fosfono-fosfato, de acordo com a presente da invenção, podem ser incorporados em uma variedade de composições. Essas composições incluem tanto composições aquosas como não aquosas. As composições são úteis para o tratamento de dentes, cabelos, corpo, tecido, papel, não tecidos e superfícies duras. As composições encontram utilidade em tratamentos de água, tratamentos de caldeiras, tratamento de cascos de navio, poços de petróleo, baterias, cozimento, fermentação, cerâmicas, plásticos, estabilizantes, fabricação de vidro, produção de queijo, tampões em alimentos, abrasivos em dentifrício, aglutinantes em carne, formadores de cremosidade para café, anticongelante, agentes dispersantes em tintas, sabonetes líquidos, limpadores de metal, borracha sintética, têxteis e retardadores de chamas. As composições também são úteis para o tratamento de materiais contendo cátions de metais multivalentes incluindo mas não se limitando ao cálcio, estanho, magnésio e ferro. Exemplos de tais materiais incluem hidroxiapatita, carbonato de cálcio (amorfo, calcita, aragonita), fosfato de cálcio, hidróxido de cálcio,
carbonato de magnésio, fosfato de magnésio, espuma de sabão (mistura de hidróxido de cálcio, magnésio, e sais de ferro de ácido esteárico e carbonato), e manchas de água dura. Em certas modalidades, a composição que compreende polímeros contendo fosfono-fosfato é não aquosa. Em outra modalidade, a composição é aquosa.
[0124]Os compostos e polímeros contendo fosfono- fosfato podem ser aplicados a uma variedade de substratos. Modalidades de substratos incluem material biológico, tecidos, não tecidos, produtos de papel e materiais de superfície dura. Em certas modalidades, o material biológico compreende dentes. Em outra modalidade, o material biológico compreende queratina, como cabelos ou pele. Composições para tratamento bucal
[0125]A presente invenção adicionalmente se refere às composições para tratamento bucal compreendendo os polímeros da presente invenção compreendendo um grupo aniônico e um grupo fosfono-fosfato. As composições para tratamento bucal da presente invenção podem compreender ainda ingredientes adicionais como agentes de superfície mineral poliméricos, sais de íons metálicos, água, umectantes, fonte de fluoreto, agentes tampão, agentes anti- cálculo, materiais de polimento abrasivos, agentes espessantes, tensoativos, dióxido de titânio, corantes, flavorizantes, agentes antimicrobianos, e misturas dos mesmos.
[0126]O agente de superfície ativa mineral polimérico preferencial é o polifosfato. Entende-se geralmente que um polifosfato consiste em duas ou mais moléculas de fosfato dispostas primariamente em uma configuração linear, embora alguns derivados cíclicos possam estar presentes. Embora os pirofosfatos sejam tecnicamente polifosfatos, os polifosfatos desejados são aqueles que têm cerca de três ou mais moléculas de fosfato, de modo que a adsorção de superfície em concentrações eficazes produza funções de fosfato não ligado suficientes, o que acentua a carga aniônica da superfície, bem como o caráter hidrofílico das superfícies. Os pirofosfatos são discutidos separadamente na seção sobre agentes anticálculo adicionais. Os sais inorgânicos de polifosfato desejados incluem tripolifosfato, tetrapolifosfato e hexametafosfato, entre outros. Os polifosfatos maiores que tetrapolifosfato usualmente ocorrem como materiais vítreos amorfos. São preferenciais nesta invenção os polifosfatos "vítreos" lineares que têm a fórmula: XO(XPO3)nX em que X é sódio ou potássio, e n situa-se na média de cerca de 3 a cerca de 125. Polifosfatos preferenciais são aqueles com n médio de cerca de 6 a cerca de 21, como os produzidos pela FMC Corporation e comercialmente conhecidos como Sodaphos (n≈6), Hexaphos (n≈13) e Glass H (n≈21). Um polifosfato particularmente preferencial tem um n médio de cerca de 21 como Glass H. Esses polifosfatos podem ser utilizados sozinhos ou em uma combinação dos mesmos.
[0127]As composições bucais que compreendem polifosfatos são reveladas, por exemplo, nas patentes US n°
5.939.052, 6.190.644, 6.187.295 e 6.350.436, todas cedidas à The Procter & Gamble Co. Nessas composições, os polifosfatos são revelados para fornecer benefícios incluindo inibição de tártaro e redução de aspectos negativos estéticos como adstringência e manchamento causados por outros ativos como estanoso. O uso de polifosfatos para a prevenção da erosão dental não é revelado. Fontes de polifosfato também são descritas com mais detalhes em Kirk-Othmer Encyclopedia of Chemical Technology, Quarta Edição, Volume 18, Wiley-Interscience Publishers (1996). Uma quantidade eficaz de um agente de superfície ativa mineral polimérico tipicamente será de cerca de 1% a cerca de 35%, de preferência, de cerca de 2% a cerca de 30%, com mais preferência, de cerca de 5% a cerca de 25%, e, com a máxima preferência, de cerca de 6% a cerca de 20%, em peso da composição oral total.
[0128]Íons metálicos adequados para uso na presente invenção têm uma forte afinidade pela superfície do esmalte e incluem íons de estanho, cobre e zinco. Esses íons fornecem efeitos de proteção de superfície através da reação com a superfície dental e/ou íons de outros componentes da composição para produzir compostos altamente insolúveis sobre a superfície. Adicionalmente, esses íons metálicos sofrem oxidação e hidrólise sob condições de pH salivar e produzem depósitos insolúveis sobre as superfícies dos dentes. As presentes composições podem compreender uma fonte de íons metálicos que fornece íons estanosos, íons de zinco, íons de cobre, ou misturas dos mesmos. A fonte de íons metálicos pode ser um composto solúvel ou moderadamente solúvel de estanoso, zinco, ou cobre com contraíons inorgânicos ou orgânicos. Alguns exemplos incluem fluoreto, cloreto, clorofluoreto, acetato, hexafluorozirconato, sulfato, tartarato, gluconato, citrato, malato, glicinato, pirofosfato, metafosfato, oxalato, fosfato, sais de carbonato e óxidos de estanoso, zinco e cobre. São preferenciais os sais estanosos, como fluoreto estanoso ou cloreto estanoso.
[0129]Descobriu-se que os íons de estanoso, zinco e cobre ajudam a reduzir a gengivite, a placa e a sensibilidade e fornecem benefícios de melhoria do hálito. Os dentífricos que contêm sais estanosos, particularmente fluoreto estanoso e cloreto estanoso, são descritos na patente US n° 5.004.597 cedida a Majeti et al. Outras descrições de sais estanosos são encontradas na patente US n° 5.578.293 cedida a Prencipe et al. e na patente US n°
5.281.410 cedida a Lukacovic et al.
[0130]A(s) fonte(s) de íons metálicos(s) combinada(s) estará(ão) presente(s) em uma quantidade de cerca de 0,1% a cerca de 11%, em peso, da composição final. De preferência, as fontes de íons metálicos estão presentes em uma quantidade de cerca de 0,5 a cerca de 7%, com mais preferência, de cerca de 1% a cerca de 5%. Os sais estanosos podem estar presentes, de preferência, em uma quantidade de cerca de 0,1% a cerca de 7%, com mais preferência de cerca de 1% a cerca de 5%, e com mais preferência de cerca de 1,5% a cerca de 3%, em peso da composição total.
[0131]Na preparação das presentes composições, é desejável água e/ou umectantes para as composições. Outro componente opcional desejável nas composições da presente invenção é um umectante. O umectante serve para evitar o endurecimento das composições de creme dental após a exposição ao ar e conferir uma doçura ou um sabor desejável às composições de creme dental. Os umectantes adequados para uso na presente invenção incluem glicerina, sorbitol, polietileno glicol, propileno glicol, e outros álcoois poliídricos comestíveis. O umectante geralmente compreende de cerca de 0% a 70%, e de preferência, de cerca de 15% a 55%, em peso da composição.
[0132]A água geralmente compreenderá de cerca de 5% a cerca de 70% e, de preferência, de cerca de 10% a cerca de 50%, em peso da composição da presente invenção. Geralmente, o nível de água é de cerca de 50%, de preferência, de cerca de 5% a cerca de 30%, de preferência, e, com mais preferência, de cerca de 10% a cerca de 25% em peso da composição bucal. Essas quantidades de água incluem a água pura que é adicionada e a água que é introduzida com outros materiais, como com sorbitol, sílica, soluções de tensoativo, e/ou soluções coloridas.
[0133]A composição oral da presente invenção pode incorporar uma fonte de fluoreto solúvel capaz de fornecer íons de fluoreto livres. A fonte de íon fluoreto pode ser, de preferência, em uma fase separada do que a do agente de superfície ativa polimérico para auxiliar na estabilidade. Fontes de íon fluoreto solúveis preferenciais incluem fluoreto estanoso, fluoreto de sódio, fluoreto de índio, fluoreto de amina e monofluorofosfato de sódio. Fluoreto de sódio e fluoreto estanoso são a fonte de íon fluoreto solúvel de máxima preferência. Fluoreto estanoso e métodos de estabilização são descritos na Patente US n° 5.004.597 cedida a Majeti et al. e na Patente US n° 5.578.293 cedida a Prencipe et al., em adição a outras fontes. Norris et al., Patente US n° 2.946.725, cedida em 26 de julho de 1960, e Widder et al., Patente US n° 3.678.154 cedida em 18 de julho de 1972, revelam tais fontes de íon fluoreto assim como outros.
[0134]As presentes composições podem conter um agente tampão. Os agentes tampão, como utilizados aqui, referem-se a agentes que podem ser usados para ajustar o pH das composições a uma faixa de cerca de pH 4 a cerca de pH
10. A composição oral contendo um agente ativo de superfície mineral polimérico compreenderá, tipicamente, um pH de pasta fluída de cerca de 4,0 a cerca de 10, de preferência, de cerca de 4,5 a cerca de 8, e com mais preferência, de cerca de 5,5 a cerca de 7. Agentes tampão adequados incluem hidróxidos de metal alcalino, carbonatos, sesquicarbonatos, boratos, silicatos, fosfatos, imidazol e misturas dos mesmos. Os agentes tampão específicos incluem fosfato monossódico, fosfato trissódico, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, sais de carbonatos de metal alcalino, como carbonato de sódio, imidazol, sais de pirofosfato, ácido cítrico e citrato de sódio. Os agentes tampão são usados em teores de cerca de 0,1% a cerca de 30%, de preferência, de cerca de 1% a cerca de 10%, e, com mais preferência, de cerca de 1,5% a cerca de 3%, em peso da presente composição.
[0135]Os sais de pirofosfato podem ser usados na presente invenção como agentes anticálculo. Os sais de pirofosfato úteis nas presentes composições incluem os sais de pirofosfato de metal di-alcalino, os sais de pirofosfato de metal tetra-alcalino e misturas dos mesmos. Di-hidrogênio pirofosfato dissódico (Na 2H2P2O7), pirofosfato tetrassódico (Na 4P2O7) e pirofosfato tetrapotássico (K4P2O7), em suas formas não hidratadas, bem como em suas formas hidratadas, são as espécies preferenciais. A quantidade de sal de pirofosfato útil para a produção dessas composições é qualquer quantidade eficaz no controle de tártaro, e é geralmente de cerca de 1,5% a cerca de 15%, de preferência, de cerca de 2% a cerca de 10% e, com a máxima preferência, de cerca de 2,5% a cerca de 8%, em peso da composição. Os sais de pirofosfato são descritos com mais detalhes em Kirk-Othmer Encyclopedia of Chemical Technology, terceira edição, volume 17, Wiley-Interscience Publishers (1982).
[0136]Um material de polimento abrasivo pode também ser incluído nas composições orais. O material de polimento abrasivo contemplado para uso na composição da presente invenção pode ser qualquer material que não desgaste excessivamente a dentina. O material de polimento abrasivo deve ser formulado na composição oral de forma que não comprometa a estabilidade de nenhum ingrediente, como o fluoreto estanoso. Materiais de polimento abrasivo típicos incluem géis de sílicas, e precipitados; aluminas; fosfatos, incluindo ortofosfatos, pirofosfatos e polimetafosfatos, e pirofosfatos; e misturas dos mesmos. Exemplos específicos incluem ortofosfato dicálcico di- hidrato, pirofosfato de cálcio, fosfato tricálcio, polimetafosfato de cálcio, polimetafosfato de sódio insolúvel, alumina hidratada, beta pirofosfato de cálcio, carbonato de cálcio, e materiais abrasivos resinosos como produtos de condensação de particulados de ureia e formaldeído e outros, conforme apresentado por Cooley et al na patente US n° 3.070.510, concedida em 25 de dezembro de
1962. As misturas de abrasivos podem também ser utilizadas. Abrasivos dentais à base de sílica, de diversos tipos, são preferenciais em decorrência de seus benefícios únicos de excepcional limpeza dos dentes e desempenho de polimento sem abrasão indevida do esmalte ou da dentina. O abrasivo nas composições de creme dental aqui descritas está geralmente presente em um nível de cerca de 6% a cerca de 70% em peso da composição. De preferência, os cremes dentais contêm de cerca de 10% a cerca de 50% de abrasivo, em peso da composição dentifrícia.
[0137]A presente invenção pode incluir também um sal de bicarbonato de metal alcalino. Sais de bicarbonato de metais alcalinos são solúveis em água e, a menos que sejam estabilizados, tendem a liberar dióxido de carbono em um sistema aquoso. O bicarbonato de sódio é o sal de bicarbonato de metal alcalino preferencial. O sal de bicarbonato de metal alcalino também funciona como um agente de tamponamento. A presente composição pode conter de cerca de 0,5% a cerca de 50%, de preferência, de cerca de 0,5% a cerca de 30%, com mais preferência, de cerca de 2% a cerca de 20%, e com a máxima preferência, de cerca de 5% a cerca de 18%, de um sal de bicarbonato de metal alcalino, em peso da composição dentifrícia.
[0138]A presente invenção fornece composições na forma de pastas de dentes, dentifrícios, pó para dentes, géis orais tópicos, enxaguatórios bucais, produtos de prótese dentária, sprays bucais, pastilhas, tabletes mastigáveis e gomas de mascar. Essas composições tipicamente contêm algum material espessante ou aglutinantes que fornecem uma consistência desejável. Os agentes espessantes preferenciais são polímeros de carboxivinila, carragenina, hidróxi etil celulose, e sais solúveis em água de éteres de celulose, como carboximetil celulose sódica e carbóxi metil hidróxi etil celulose sódica. Também podem ser usadas gomas naturais, como goma caraia, goma xantana, goma arábica e goma tragacanto. Também podem ser usados, para aprimorar ainda mais a textura, silicato de magnésio e alumínio coloidal, ou sílica finamente dividida, como parte do agente espessante. Os agentes espessantes podem ser utilizados em uma quantidade de cerca de 0,1% a cerca de 15% em peso da composição dentifrícia.
[0139]As presentes composições podem compreender também tensoativos, também conhecidos como agentes formadores de espuma. Os tensoativos adequados são os razoavelmente estáveis e formam espuma em uma ampla faixa de pH. O tensoativo pode ser aniônico, não iônico, anfotérico, zwiteriônico, catiônico ou misturas dos mesmos. Os tensoativos aniônicos úteis à presente invenção incluem os sais de sulfatos de alquila solúveis em água tendo de 8 a 20 átomos de carbono no radical alquila (por exemplo, sulfato de alquila sódico) e os sais de monoglicerídeos sulfonatados de ácidos graxos solúveis em água, tendo de 8 a 20 átomos de carbono. O laurilsulfato de sódio e os cocomonoglicerídeo sulfonatos de sódio são exemplos de tensoativos aniônicos deste tipo. Outros tensoativos aniônicos adequados são os sarcosinatos, como lauroil sarcosinato de sódio, tauratos, lauril sulfoacetato de sódio, lauroil isetionato de sódio, lauret carboxilato de sódio e dodecil benzeno sulfonato de sódio.
As misturas de tensoativos aniônicos podem também ser empregadas.
Muitos tensoativos aniônicos adequados são apresentados por Agricola et al., patente US n° 3.959.458, concedida em 25 de maio de 1976. Os tensoativos não iônicos que podem ser usados nas composições da presente invenção podem ser amplamente definidos como compostos produzidos pela condensação de grupos de óxido de alquileno (de natureza hidrofílica) com um composto hidrofóbico orgânico, o qual pode ser de natureza alifática ou alquil aromática.
Exemplos de tensoativos não iônicos adequados incluem poloxâmeros (disponível comercialmente sob os nomes Pluronic), polióxi etileno, ésteres de sorbitano de polióxi etileno (disponíveis comercialmente sob o nome Tweens), etoxilatos de álcool graxo, condensados de óxido de polietileno de alquil fenóis, produtos derivados da condensação do óxido de etileno com o produto de reação do óxido de propileno e etilenodiamina, condensados de óxido de etileno de álcoois alifáticos, óxidos de amina terciária de cadeia longa, óxido de fosfina terciária de cadeia longa, sulfóxidos de dialquila de cadeia longa, e misturas desses materiais.
Os tensoativos anfotéricos úteis à presente invenção podem ser amplamente descritos como derivados de aminas alifáticas secundárias ou terciárias na qual o radical alifático pode ser uma cadeia linear ou ramificada e onde um dos substituintes alifáticos contém teores de cerca de 8 a 18 átomos de carbono e um contém um grupo aniônico solubilizante em água, por exemplo,
carboxilato, sulfonato, sulfato, fosfato ou fosfonato. Outros tensoativos anfotéricos adequados são as betaínas, especificamente as cocamido propil betaínas. Também podem ser empregadas misturas de tensoativos anfotéricos. Muitos desses tensoativos não iônicos e anfotéricos adequados são apresentados por Gieske et al., na patente US n° 4.051.234, concedida em 27 de setembro de 1977. A presente composição tipicamente compreende um ou mais tensoativos em teores, cada um, de cerca de 0,25% a cerca de 12%, de preferência, de cerca de 0,5% a cerca de 8%, e, com a máxima preferência, de cerca de 1% a cerca de 6%, em peso da composição.
[0140]O dióxido de titânio pode também ser adicionado à presente composição. O dióxido de titânio é um pó branco que confere opacidade às composições. O dióxido de titânio geralmente compreende de cerca de 0,25% a cerca de 5%, em peso da composição.
[0141]Os agentes corantes podem, também, ser adicionados à presente composição. O agente colorante pode estar sob a forma de uma solução aquosa, de preferência 1% de agente colorante em uma solução de água. As soluções coloridas geralmente correspondem a de cerca de 0,01% a cerca de 5%, em peso da composição.
[0142]Um sistema flavorizante pode, também, ser adicionado às composições. Componentes flavorizantes adequados incluem óleo de gaultéria, óleo de hortelã- pimenta, óleo de hortelã comum, óleo de botão de cravo-da- índia, mentol, anetol, salicilato de metila, eucaliptol, cássia, acetato de 1-mentila, sálvia, eugenol, óleo de salsa, oxanona, alfa-irisona, manjerona, limão, laranja,
propenila guaetol, canela, vanilina, etil vanilina, heliotropina, 4-cis-heptenal, diacetil, acetato de metil- para-terc-butil fenila, xilitol e misturas dos mesmos. Os agentes refrigerantes podem, também, fazer parte do sistema flavorizante. Os agentes refrigerantes preferenciais nas presentes composições são os agentes à base de paramentano carboxamida, como N-etil-p-mentano-3-carboxamida (conhecido comercialmente como "WS-3") e misturas dos mesmos. Um sistema flavorizante é geralmente usado nas composições em teores de cerca de 0,001% a cerca de 5%, em peso da composição.
[0143]A presente invenção pode incluir também outros agentes, como agentes antimicrobianos. Esses agentes podem estar presentes em teores de cerca de 0,01% a cerca de 1,5%, em peso, da composição dentifrícia.
[0144]As composições orais da presente invenção estão na forma de pastas de dentes, dentifrícios, géis orais tópicos, enxaguatórios bucais, produtos de dentadura, sprays bucais, pastilhas elásticas, ou gomas de mascar. As composições de dentifrício podem ser uma pasta, um gel ou qualquer configuração ou combinação destas formas. Exemplos
[0145]Os seguintes exemplos descrevem e demonstram, com mais detalhes as modalidades preferenciais no âmbito da presente invenção. Os exemplos são fornecidos apenas para fins ilustrativos e não devem ser considerados como uma limitação da presente invenção, uma vez que muitas variações da mesma são possíveis, sem se desviar do espírito e escopo da invenção. Os ingredientes são identificados pelo nome químico, ou, de outro modo, como definido abaixo. Modelo de prevenção de manchas em pó (PSPM)
[0146]O Modelo de Prevenção de Manchas em Pó (PSPM - “Powder Stain Prevention Model”) é uma técnica em que o pó de hidroxiapatita (HAP) é utilizado como substrato para acúmulo de manchas. O objetivo geral desta técnica é para ilustrar e quantificar a capacidade de prevenção de manchas ou potencial de manchamento de agentes químicos utilizados no tratamento bucal. O pó de hidroxiapatita fornece uma grande área de superfície à qual os cromógenos do chá adsorvem. O pré-tratamento de HAP com princípios ativos para tratamento bucal, em forma de enxaguatório ou dentifrício, resulta em níveis diferentes de acúmulo de manchas dependendo da capacidade dos princípios ativos de bloquear ou acentuar a ligação desses cromógenos sobre a superfície de HAP. A magnitude de mancha pode então ser quantificada por análise de imagens. As etapas envolvidas em PSPM são descritas a seguir.
1. Pré-tratamento de HAP
[0147]Medir 200 mg a 210 mg de HAP em pó (BioGel® HTP-Gel Catálogo #130-0421, Bio-RAD Laboratories (Hércules, Califórnia, EUA) em tubos de centrifugação de 50 ml. Adicionar 20 ml de tratamento em cada tubo. Para um polímero simples, o tratamento é 2% em peso de polímero ou controle em 100% de base ativa é utilizado. Para formulações de dentifrício, pesar 8 g de cada pasta dental em tubos de centrifugação de fundo redondo de 50 g rotulado. Adicionar 24 g de água desionizada nos tubos (de modo que a razão de pasta fluida seja 1:3). Turbilhonar por
1 min para misturar bem para preparar a pasta fluida sem pedaços de pasta dental. Centrifugar a pasta fluida durante 15 min a 15.000 rpm usando a centrífuga e usar 20 mL de sobrenadante como o tratamento. O tubo é submetido a vórtice por 30 segundos para suspender totalmente a HAP em tratamento seguido por centrifugação a 15.000 rpm durante 15 min. Após a centrifugação, o sobrenadante é decantado e o pélete redistribuído por adição de 25 ml de água, os quais são tampados, submetidos a vórtex em 15.000 rpm por 15 minutos, e decantação - certificando que o pélete se rompe durante o turbilhonamento. O ciclo de lavagem é repetido mais duas vezes.
2. Manchamento de HAP
[0148]Após a lavagem final com água, 20 ml de chá filtrado (1 saquinho de chá Lipton por 100 ml de água quente em infusão durante 5 minutos, filtrado e usado a 50 °C) são adicionados a cada pélete e submetidos a vórtice durante 30 segundos para suspender totalmente a HAP no chá. A suspensão do pó é centrifugada a 15.000 rpm durante 15 min e decantada. Cerca de 25 ml de água é adicionado ao tubo, submetidos a vórtice e então centrifugados a 15.000 rpm durante 15 min. O líquido é decantado e o ciclo de lavagem é repetido mais 2 vezes.
3. Preparação de HAP para análise de cor
[0149]Turbilhonar o pélete em aproximadamente 10 ml de água até ser completamente suspenso seguido por filtração sob vácuo para um disco de filtro Millipore (Filtros de Membrana 4,5 tm, 47 mm Catálogo # HAWPO4700, junto à Millipore Corporation, Bedford, Mass., EUA). Preparar um disco de controle usando 200 mg de HAP não tratada não manchada. Os discos de filtro são então submetidos à secagem de um dia para o outro em posição horizontal e então laminados.
4. Análise da cor de HAP manchada
[0150]Sistema Whitelight: O disco de HAP (controle HAP não tratado e tratamentos de HAP) é colocado em um suporte de amostra estabilizado. A cor é medida com o uso de uma câmera digital que tem uma lente equipada com um filtro polarizador (câmera modelo n° CANON EOS 70D disponível junto à Canon Inc., Melville, NY, EUA, com uma lente NIKON micro-NIKKOR de 55 mm com adaptador). O sistema de iluminação é fornecido pela Dedo Lights (número de modelo DLH2) equipado com lâmpadas de 24V, 150 watts (número de modelo Xenophot HL X64640), posicionadas a uma distância de 30 cm entre si (medida a partir do centro da superfície circular externa de uma das lentes de vidro através da qual a luz sai para a outra) e direcionada em um ângulo de 45 graus, de modo que as trajetórias da luz se encontram no disco de HAP. A análise de imagens é realizada usando Whitelight com o software Ultragrab, Optimas e Giant Imaging.
5. Controles
[0151]Os controles usuais para um polímero simples PSPM são a água como tratamento seguido da exposição ao chá, e a água sem exposição ao chá. Adicionalmente, pirofosfato e polifosfato são testados como controles internos.
6. Resultados
[0152]Calcular as alterações em L* (Brilho), a* (vermelho(+)/ verde(—)), b* (amarelo(—)/azul(+)), e em E (cor total) conforme exposto a seguir: ∆𝐿 = 𝐿∗𝐻𝐴𝑃 𝑛ã𝑜 𝑡𝑟𝑎𝑡𝑎𝑑𝑎 − 𝐿∗𝐻𝐴𝑃 𝑡𝑟𝑎𝑡𝑎𝑑𝑎 ∗ ∗ ∆𝑎 = 𝑎𝐻𝐴𝑃 𝑛ã𝑜 𝑡𝑟𝑎𝑡𝑎𝑑𝑎 − 𝑎𝐻𝐴𝑃 𝑡𝑟𝑎𝑡𝑎𝑑𝑎 ∗ ∗ ∆𝑏 = 𝑏𝐻𝐴𝑃 𝑛ã𝑜 𝑡𝑟𝑎𝑡𝑎𝑑𝑎 − 𝑏𝐻𝐴𝑃 𝑡𝑟𝑎𝑡𝑎𝑑𝑎 ∆𝐸 = √(∆𝐿)2 + (∆𝑎)2 + (∆𝑏)2
[0153]O relatório resulta como ΔL, Δa, Δb e/ou ΔE médios e prevenção percentual de manchas (AL & AE) versus o controle negativo. Modelo de remoção de manchas em pó (PSRM)
[0154]O Modelo de Remoção de Manchas em Pó (PSRM - “Powder Stain Removal Model”) é uma técnica em que o pó de hidroxiapatita (HAP) é utilizado como um substrato para acúmulo de manchas. O propósito desta técnica é para ilustrar e quantificar as propriedades de remoção de manchas de agentes químicos utilizados no tratamento bucal. O pó de hidroxiapatita fornece uma grande área de superfície à qual os cromógenos do chá adsorvem. O tratamento de HAP manchado com princípios ativos para tratamento bucal, em forma de enxágue ou dentifrício, resulta em níveis diferentes de remoção de manchas dependendo da capacidade dos princípios ativos de romper a ligação desses cromógenos sobre a superfície de HAP. A magnitude de remoção de manchas pode então ser quantificada por análise de imagens. Um julgamento deste modelo pode ser completado em três dias. As etapas envolvidas no PSRM são descritas abaixo.
1. Manchamento de HAP
[0155]Preparar um grande lote de HAP manchada por chá por agitação de 10 g de HAP em pó em 200 ml de chá filtrado por 5 minutos. Dividir em tubos de centrifugação e centrifugar a 15.000 rpm durante 15 min. Lavar o pélete pela adição em 25 ml de água, submeter à vortexação, centrifugar a 15.000 rpm durante 15 min e pipetar o líquido. Certificar que o pélete se rompe durante a vortexação. Repetir a lavagem.
[0156]Colocar os tubos de centrifugação em forno de convecção (55-65°C) durante a noite para secar a HAP manchada. Uma vez seca, agrupar a HAP manchada junta e moer até um pó fino com almofariz e pilão.
2. Tratamento de HAP
[0157]Medir 200 mg a 210 mg de HAP em pó (BioGel® HTP-Gel Catálogo #130-0421, Bio-RAD Laboratories (Hércules, Califórnia, EUA) em tubos de centrifugação de 50 ml. Adicionar 20 ml de tratamento em cada tubo. Para um polímero simples, o tratamento é 2% em peso de polímero ou controle em 100% de base ativa é utilizado. Para formulações de dentifrício, pesar 8 g de cada pasta dental em tubos de centrifugação de fundo redondo de 50 g rotulado. Adicionar 24 g de água desionizada nos tubos (de modo que a razão de pasta fluida seja 1:3). Turbilhonar por 1 min para misturar bem para preparar a pasta fluida sem pedaços de pasta dental. Centrifugar a pasta fluida durante 15 min a 15.000 rpm usando a centrífuga e usar 20 mL de sobrenadante como o tratamento. O tubo é submetido a vórtice por 1 minuto para suspender totalmente a HAP em tratamento seguido por centrifugação a 15.000 rpm durante 15 min. Após a centrifugação, o sobrenadante é decantado e o pélete redistribuído por adição de 25 ml de água, os quais são tampados, submetidos a vórtex em 15.000 rpm por 15 minutos, e decantação - certificando que o pélete se rompe durante o turbilhonamento. O ciclo de lavagem é repetido mais uma vez.
3. Preparação de HAP para análise de cor
[0158]Turbilhonar o pélete em aproximadamente 10 ml de água até ser completamente suspenso seguido por filtração sob vácuo para um disco de filtro Millipore (Filtros de Membrana 4,5 tm, 47 mm Catálogo # HAWPO4700, junto à Millipore Corporation, Bedford, Mass., EUA). Preparar um disco de controle usando ≈200 mg de HAP não tratada manchada. Os discos de filtro são então submetidos à secagem de um dia para o outro em posição horizontal e então laminados.
4. Análise da cor de HAP manchada
[0159]Sistema Whitelight: O disco de HAP (controle HAP não tratado e tratamentos de HAP) é colocado em um suporte de amostra estabilizado. A cor é medida com o uso de uma câmera digital que tem uma lente equipada com um filtro polarizador (câmera modelo n° CANON EOS 70D disponível junto à Canon Inc., Melville, NY, EUA, com uma lente NIKON micro-NIKKOR de 55 mm com adaptador). O sistema de iluminação é fornecido pela Dedo Lights (número de modelo DLH2) equipado com lâmpadas de 24V, 150 watts (número de modelo Xenophot HL X64640), posicionadas a uma distância de 30 cm entre si (medida a partir do centro da superfície circular externa de uma das lentes de vidro através da qual a luz sai para a outra) e direcionada em um ângulo de 45 graus, de modo que as trajetórias da luz se encontram no disco de HAP. A análise de imagens é realizada usando Whitelight com o software Ultragrab, Optimas e Giant Imaging.
5. Controles
[0160]Os controles usuais para um polímero simples PSRM são a água como tratamento seguido da exposição ao chá, e a água sem exposição ao chá. Adicionalmente, pirofosfato e polifosfato são testados como controles internos.
6. Resultados
[0161]Calcular as alterações em L* (Brilho), a* (vermelho(+)/ verde(—)), b* (amarelo(—)/azul(+)), e em E (cor total) conforme exposto a seguir: ∆𝐿 = 𝐿∗𝐻𝐴𝑃 𝑡𝑟𝑎𝑡𝑎𝑑𝑎 − 𝐿∗𝐻𝐴𝑃 𝑛ã𝑜 𝑡𝑟𝑎𝑡𝑎𝑑𝑎 ∗ ∗ ∆𝑎 = 𝑎𝐻𝐴𝑃 𝑡𝑟𝑎𝑡𝑎𝑑𝑎 − 𝑎𝐻𝐴𝑃 𝑛ã𝑜 𝑡𝑟𝑎𝑡𝑎𝑑𝑎 ∗ ∗ ∆𝑏 = 𝑏𝐻𝐴𝑃 𝑡𝑟𝑎𝑡𝑎𝑑𝑎 − 𝑏𝐻𝐴𝑃 𝑛ã𝑜 𝑡𝑟𝑎𝑡𝑎𝑑𝑎 ∆𝐸 = √(∆𝐿)2 + (∆𝑎)2 + (∆𝑏)2
[0162]O relatório resulta como ΔL, Δa, Δb e/ou ΔE médios e prevenção percentual de manchas (AL & AE) versus o controle negativo. Modelo de mancha de chá em película in vitro (iPTSM)
[0163]O manchamento dental é um efeito colateral indesejável comum resultante do uso de composições com fluoreto estanoso. Os dentifrícios com fluoreto estanoso aprimorados aqui descritos proporcionam a redução da formação de manchas dentárias resultantes de uma entrega mais eficaz de estanosos ligados ao agente ativo de superfície mineral polimérico. O manchamento da superfície dental tipicamente causado pelo estanoso é medido clinicamente usando-se um índice de manchamento, como os índices Lobene ou Meckel descritos na literatura. Para uma triagem rápida de tecnologias para ajudar a mitigar manchas estanosas induzidas, um método de laboratório in vitro é utilizado que fornece estimativas quantitativas do potencial de prevenção de manchas de formulações de fluoreto estanoso. Este método, chamado iPTSM (modelo de mancha de película in vitro), foi demonstrado que se correlaciona bem com as observações clínicas.
[0164]O modelo de mancha de chá de película in vitro (iPTSM) é uma técnica na qual uma biomassa de placa in vitro é cultivada sobre hastes de vidro provenientes de saliva humana estimulada agrupada durante o curso de três dias. A biomassa de placa é tratada com agentes para determinar os níveis de manchamento potenciais dos vários agentes. O propósito desta técnica é fornecer um método simples e rápido para avaliar se determinados produtos influenciam diretamente na quantidade de manchas na placa dental. Este método utiliza placa cultivada sobre hastes de vidro polidas provenientes de saliva humana combinada com tratamentos de 5 minutos de duração, seguidos por um tratamento com chá de 10 minutos. Uma avaliação deste modelo in vitro pode ser concluída em cinco dias durante o qual até 12 tratamentos, incluindo controles, podem ser avaliados.
1. Criar área áspera em hastes de vidro
Polir hastes de vidro novas (5 mm X 90 mm) aproximadamente 25 mm a partir da extremidade não afunilada em um torno com papel de carbeto de silício de abrasividades 240, 320, 400, e 600 usadas sequencialmente. Após o polimento inicial, polir as hastes com apenas papel de abrasividade 600 após cada teste.
2. Coleta e preparação da saliva Coletar saliva diariamente de um grupo de 5 a 10 pessoas por estimulação com parafina e manter refrigerado a 4°C até o uso necessário. Combinar a saliva cuidadosamente (de modo a não afluir cera/muco) e misturar completamente.
3. Dia 1: Limpar hastes de vidro por sonicação com ácido HCl diluído, enxaguar, secar, e polir com papel de carbeto de silício de abrasividade 600. Enxaguar as hastes novamente com água DI e secar. Inserir as hastes nos suportes, ajustar a profundidade com um medidor de profundidade na estante de tratamento, e segurar as hastes no lugar com anéis em O de borracha. No início da tarde, pipetar 7 mL de saliva, nos quais 0,1% em peso de sacarose estão adicionados, no interior de tubos de ensaio de 16 x 75 mm em uma estante de imersão. Sacarose é adicionada em saliva apenas no primeiro dia. Posicionar os suportes de haste em uma incubadora de 37°C modificada projetada para imergir hastes de vidro tornadas ásperas no interior de tubos de ensaio em uma profundidade de 1,5 cm a 1 rpm. Deixar imersas as hastes durante a noite. O projeto da incubadora é inteiramente mostrado em anexo 1. Preparar o meio de crescimento de placa descrito acima e autoclavar durante Dia 2 (saliva é adicionada no Dia 2 antes do uso).
4. Dia 2: Na manhã, adicionar saliva no meio de crescimento de placa e misturar completamente. Pipetar 7 mL de meio de crescimento de placa no interior de novos tubos de ensaio de 16 mm x 75 mm em estante de imersão nova. Remover a estante velha de tubos de ensaio, posicionar a estante de imersão nova dentro da incubadora, e deixar imersas as hastes por seis horas antes de reposicionar as hastes em saliva nova para imersão durante a noite.
5. Dia 3: Na manhã do terceiro dia, pipetar 10 mL de água DI no interior de tubos de ensaio de 17 x 100 mm nas segunda e terceira filas da estante de tratamento. Isto aplica-se apenas aos tratamentos com dentifrício. As soluções de enxágue podem ou não ter tubos de enxágue com água na estante de tratamento. Pipetar a saliva nova combinada no interior de uma estante de imersão e reservar. Iniciar a preparação de chá pela adição de 550 mL em um béquer de vidro e aquecê-lo no forno de microondas durante 10 minutos. No final dos dez minutos, remover com cuidado o béquer do forno de microondas e adicionar uma barra de agitação magnética para dissipar a possível presença de um núcleo de água superaquecido. Adicionar 5 sacos de chá Lipton e um termômetro de graus Celsius na água e agitar sobre uma placa de aquecimento. Esta solução precisa ser monitorada para garantir que ela não estará mais quente que 50°C quando começar o tratamento com chá. Enquanto o tratamento com chá é aquecido e misturado, preparar pastas fluidas de dentifrício (1 parte de dentifrício para 3 partes de água, também chamado de uma diluição de 1 em 4) com o uso de um homogeneizador seguro pela mão durante 30 segundos. Centrifugar as pastas fluidas durante 15 minutos a 10.000 rpm. Soluções de enxágue ou de agente ativo são tratadas com cuidado. Pipetar 7 mL de solução de chá a 50°C no interior de uma estante de imersão separada. Adicionar 5 mL de sobrenadante/enxágue em tubos de ensaio de 16 x 75 mm na primeira fila da estante de tratamento. Desligar o dispositivo mecânico de imersão da incubadora e remover a estante de imersão de saliva velha. Remover todos os suportes de haste da incubadora e posicionar as hastes submersas em estante de imersão de saliva antiga para prevenir a secagem. Usando um suporte de haste de cada vez, tratar por embebimento durante 5 minutos na estante de tratamento. Se aplicável, lavar as hastes com 2 imersões de 10 segundos nos tubos de ensaio que contêm a água DI na estante de tratamento. Colocar os suportes de haste na estante de imersão da solução de chá preparada e deixar de molho durante 10 minutos. Repetir esse processo com todos os quatro suportes de haste, retornar os suportes à estante de imersão para evitar a secagem. Posicionar a estante de imersão com saliva nova dentro da incubadora. Retornar as hastes para a incubadora após o tratamento/embebimento com chá e deixar imerso em saliva nova durante um MÍNIMO de 1 hora. Este ciclo de tratamento é repetido mais duas vezes com soluções de tratamento/chá/ saliva novas durante um total de 3 tratamentos em um dia. Após o último tratamento, retornar as hastes para a incubadora e deixar imerso durante a noite em saliva nova.
6. Dia 4: Na manhã do quarto dia, desligar o dispositivo mecânico de imersão da incubadora e remover as hastes da saliva. Permitir a secagem das hastes e depois pesar com a aproximação de 0,1 mg. Anotar o peso e calcular os pesos médios da biomassa em placa seca e os desvios padrão. Posicionar as hastes dentro de tubos de ensaio capazes de serem tampados estéreis limpos contendo 3 mL de KOH 0,5 M, tampar hermeticamente e deixar digerir durante a noite a 37°C.
7. Dia 5: No quinto dia, remover as hastes da incubadora e deixar que elas se resfriem. Vortexar as hastes de vidro para garantir que todos os depósitos sejam homogeneizados. Remover as hastes dos tubos de ensaio, filtrar a solução através de filtros de seringa de acetato de celulose de 0,45 µm e ler os valores de absorbância para cada haste em 380 nm no espectrofotômetro. Anotar os resultados e usar os valores de absorbância para calcular a absorbância média por tratamentos, os desvios padrão por tratamento, a absorbância média por mg de placa, os desvios padrão de absorbância média por mg de placa, e o aumento % em absorbância por mg de placa versus o controle de acordo com a seguinte equação, % potencial de manchamento = ((Abs de Produto de Teste/biomassa - Abs não estanoso de controle/Biomassa)/(Abs de alto teor estanoso de controle/biomassa - Abs não estanoso de controle/Biomassa))*100 Exemplo 1 - Síntese de Vinil Fosfono-Monofosfato (VPP) ou [anidrido vinilfosfônico fosfórico]
[0165]Um frasco de fundo redondo de 500 ml seco magneticamente agitado com 1 gargalo foi carregado com ácido vinilfosfônico (VPA, 25,0 g, 231,5 mmol) e 300 ml de DMF sob nitrogênio. A mistura resultante foi agitada durante 10 minutos à temperatura ambiente para produzir uma solução homogênea. Tributilamina (64,3 g, 82,7 ml, 1,5 equivalentes) foi adicionada e agitada 30 min à temperatura ambiente para produzir uma solução turva que se separou em uma pequena camada superior e uma volumosa camada inferior em repouso.
[0166]Um segundo frasco de fundo redondo magneticamente agitado de 1000 mL com 1 gargalo equipado com um funil de adição e sob nitrogênio foi carregado com 1,1’- Carbonildiimidazol (CDI), (45,1 g, 1,2 equivalentes) seguido de 300 ml de DMF. A mistura resultante foi agitada 10 min à temperatura ambiente para produzir uma solução homogênea. Em seguida, a solução de tributilamina/ácido vinilfosfônico foi adicionada à solução de CDI através do funil de adição ao longo de aproximadamente duas horas e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro resultando em uma solução amarelo claro homogênea.
[0167]Um terceiro frasco de fundo redondo magneticamente agitado de 2000 mL com 3 gargalos equipado com um funil de adição foi carregado com H 3PO4 (56,7 g, 2,5 equivalentes) seguido de 400 mL de DMF sob nitrogênio.
A mistura resultante foi agitada durante 15 min à temperatura ambiente para produzir uma solução homogênea. A essa mistura foi adicionada tributilamina (128,7 g, 165,4 ml, 3,0 equivalentes) e o material resultante foi agitado 30 minutos para produzir uma solução turva. A esta solução turva foi adicionada a solução do segundo frasco durante aproximadamente 2 horas através do funil de adição. A solução resultante foi agitada de um dia para o outro à temperatura ambiente para produzir uma solução turva amarelo-clara. Essa solução teve o solvente removido sob vácuo (13 Torr) até uma temperatura final de 70°C para produzir aproximadamente 226 g de xarope amarelo-claro.
[0168]O resultante foi dissolvido em 450 ml de água e o pH foi ajustado para 10,5 com 50% de NaOH (~2 g) produzindo sistema de fases. A fase aquosa inferior foi separada da fase orgânica superior. A fase aquosa foi separada da água até uma temperatura final de aproximadamente 70°C e vácuo de 13 Torr para produzir 212 g de um óleo amarelo. Este óleo foi aquecido até aproximadamente 60°C e 300 ml de MeOH foram adicionados durante 5 minutos para produzir um precipitado branco. MeOH foi decantado do precipitado que foi seco em um forno até 150,6 g. RMN de P no precipitado mostrou o produto de fosfono-monofosfato antecipado com 1,22 equivalentes molares de ortofosfato, 0,29 equivalentes de piro-fosfato e 0,05 equivalentes molares de ácido vinil fosfônico inicial. RMN de H também mostrou o produto, material de partida, solventes residuais e aproximadamente 0,4 equivalentes molares de imidazol.
[0169]Para purificação adicional, o precipitado foi dissolvido em 300 ml de água. Sob agitação rápida, 400 ml de MeOH foram adicionados durante 30 minutos. O precipitado branco resultante foi coletado por filtração, enxaguado com 100 ml de MeOH e submetido à secagem durante a noite para produzir 102,4 g. RMNs de P neste precipitado mostraram que era principalmente ortofosfato com 0,06 mol equivalentes de produto de fosfono-monofosfato e 0,29 mol equivalentes de pirofosfato.
[0170]O filtrado de MeOH-água foi removido do solvente até uma temperatura final de aproximadamente 70°C e pressão de 13 Torr para produzir 81,94 g de sólido branco. Este sólido foi mostrado ser principalmente vinil fosfono-monofosfato com 0,077 equivalentes molares de vinil fosfonato e 0,091 equivalentes molares de ortofosfato. Imidazol residual foi extraído a partir deste sólido branco por agitação rápida do sólido em 300 ml de MeOH a 40°C por 1 h, filtrando os sólidos insolúveis enquanto a solução estava quente, então enxaguando os sólidos resultantes duas vezes com 50 ml de MeOH à temperatura ambiente e secando o sólido resultante sob alto vácuo de um dia para outro à temperatura ambiente para produzir 54,8 g de pó branco.
[0171]RMN de P nesta última amostra mostrou vinil fosfono-monofosfato com 0,05 equivalentes molares de ortofosfato, 0,04 equivalentes de pirofosfato e 0,02 equivalentes de vinil fosfonato. O RMN de H foi consistente com o produto de vinil fosfono-monofosfato com 0,02 equivalentes molares de imidazol e 0,09 equivalentes de metanol. Usando um padrão interno, o princípio ativo total foi calculado ser 80,8%, o que representa um rendimento de 82%. Exemplo 2 - Síntese de Metil-Vinil Fosfono- Monofosfato (MVPP) ou [anidrido metilvinilfosfônico fosfórico]
[0172]O procedimento do Exemplo 1 foi seguido com a substituição do ácido metil-vinil fosfônico por ácido vinil fosfônico na escala molar de 1/14 do Exemplo
1. A pureza final foi de 71,9% e o rendimento foi de 31,2%. Exemplo 3 - Síntese de (Metilenil Fosfono- Monofosfato)-Metacrilato [ou anidrido ((metacriloxilóxi)metil)fosfônico fosfórico]
[0173]Um frasco de fundo redondo de 50 ml seco magneticamente agitado com 1 gargalo foi carregado com (Ácido Metilenil Fosfônico)-Metacrilato (0,5 g, 2,77 mmol) e 10 ml de DMF sob nitrogênio. A mistura resultante foi agitada durante 10 minutos à temperatura ambiente para produzir uma solução homogênea. Tributilamina (0,77 g, 1,0 ml, 1,5 equivalentes) foi adicionada e agitada 30 minutos à temperatura ambiente produzindo uma solução homogênea.
[0174]Um segundo frasco de fundo redondo magneticamente agitado de 10 mL com 1 gargalo equipado sob nitrogênio foi carregado com 1,1’-Carbonildiimidazol (CDI), (0,54 g, 1,2 equivalentes) seguido de 10 ml de DMF. A mistura resultante foi agitada 10 min à temperatura ambiente para produzir uma solução homogênea. Em seguida, a solução de tributilamina/(Ácido Metilenil Fosfônico)-Metacrilato foi adicionada à solução de CDI durante 1 minuto e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente por 4 horas produzindo uma solução homogênea amarelo-clara.
[0175]Um terceiro frasco de fundo redondo magneticamente agitado de 50 mL com 1 gargalo foi carregado com H3PO4 (0,68 g, 2,5 equivalentes) seguido de 15 mL de DMF sob nitrogênio. A mistura resultante foi agitada durante 15 min à temperatura ambiente para produzir uma solução homogênea. A essa mistura foi adicionada tributilamina (1,54 g, 2,0 ml, 3,0 equiv.) e o material resultante foi agitado 30 minutos para produzir uma solução turva. A esta solução turva foi adicionada a solução do segundo frasco durante 1 minuto. A solução resultante foi agitada de um dia para o outro à temperatura ambiente para produzir uma solução turva amarelo-clara. Essa solução teve o solvente removido sob vácuo (13 Torr) até uma temperatura final de 65°C para produzir aproximadamente 24,5 g de xarope amarelo-claro.
[0176]O material resultante foi dissolvido em 100 ml de água e o pH foi ajustado para 8 com NaOH 1N
(~14g) produzindo um sistema branco leitoso, que posteriormente foi concentrado a 65°C e 13 Torr para 24,5 g de xarope amarelo-claro. Esse xarope foi adicionado a 50 ml de MeOH durante 5 min para produzir um precipitado branco. MeOH foi decantado para remover o precipitado, então MeOH foi submetido à remoção sob vácuo para produzir 7,4 g de sólidos gelatinosos. RMN de P nos sólidos gelatinosos mostrou o produto de fosfono-monofosfato antecipado com 1 equivalente de produto, 0,55 equivalentes molares de ortofosfato, 0,40 equivalentes do anidrido de fosfonato de partida.
[0177]O volume de sólidos gelatinosos foi agitado em 50 ml de EtOH 1 h à temperatura ambiente produzindo um precipitado insolúvel. O precipitado foi filtrado, enxaguado duas vezes com 10 ml de EtOH e seco em capela de um dia para o outro para 238 mg de sólidos. O RMN de P dos sólidos mostrou duplicatas de picos de produto (1,1/1,0 ppm e -8,4/-8,5 ppm), fosfato (2,04 ppm), anidrido do produto (2,9 ppm) em uma razão de 100:70:10 bem como outros componentes desconhecidos. RMN de H mostra que os sólidos secos são consistentes com o produto contendo ~12 mol% de imidazol, EtOH residual e outros componentes desconhecidos. Exemplo 4 - Síntese de (Etil Fosfono-Monofosfato) (Butil) Acrilamida ou [anidrido (2-(N- butilacrilamido)etil)fosfônico fosfórico]
[0178]Um frasco de fundo redondo de 25 ml seco magneticamente agitado com 2 gargalos foi carregado com n- butilamina (6,3 ml, 63 mmol) e aquecido sob nitrogênio seco a 78°C. Dietil vinil fosfonato (1,0 ml, 6,3 mmol) foi adicionado e agitado de um dia para o outro. A mistura resultante foi evaporada rotativamente sob temperatura em torno de 45°C e 20 mbar para recuperar 1,38 g de material com alta pureza de dietil etil fosfonato butilamina por RMN de P (92% recuperação).
[0179]Um frasco de fundo redondo de 25 ml seco magneticamente agitado com 2 gargalos foi carregado com dietil etil fosfonato de butilamina (1,1 g, 4,6 mmol), 2 ml de diclorometano e 6 ml de NaOH 1N. O resultante foi agitado e resfriado em um banho de gelo. Uma mistura de 2 mL de diclorometano e 0,368 g de cloreto de acriloíla foi adicionada por gotejamento ao frasco durante 30 minutos. O produto resultante foi diluído com 10 mL de diclorometano extraído em um funil separador 2 x 25 mL de HCl 1N, 1 x 25 mL de NaCl saturado com 10 mL de enxágues com diclorometano das fases aquosas. As fases orgânicas combinadas resultantes foram submetidas à secagem com sulfato de sódio anidro e filtradas. O solvente foi removido por evaporação rotativa a aproximadamente 35°C para produzir 0,84 g (72%) de produto.
[0180]Os grupos éster etílico sobre este produto foram removidos pela dissolução de todo o lote em 4 mL de diclorometano em um frasco de 2 gargalos de 100 ml magneticamente agitado sob nitrogênio seco em um banho gelado seguido pela adição de uma mistura de 1 ml de diclorometano e 2 ml de trimetil bromo silano ao longo de 20 minutos. Um mL adicional de diclorometano e então uma mistura de 1 ml de diclorometano e 1 ml de trimetil bromo silano foi então adicionada. Após 2 horas, 30 mL de MeOH foram adicionados e deixados em agitação durante 10 minutos seguido de 0,21 mg de hidróxi tolueno butilado em 1 mL de diclorometano. Os voláteis foram removidos por evaporação rotativa em torno de 40°C. O produto resultante foi purificado por dissolução de 50 mL de diclorometano e extração com uma mistura de 25 mL de NaOH 0,1N e 25 mL de NaOH 1N. A fase aquosa foi extraída uma segunda vez com 25 mL de diclorometano que foi acidificado para pH 1 com HCl 1N em um evaporador rotativo até a secura quase total. O resíduo resultante foi diluído com 50 mL de EtOH e evaporado rotativamente até a secura quase total 3 vezes para remover a água. O resíduo resultante foi então diluído com 10 mL de pentano e evaporado até a secura quase total 2 vezes para remover os resíduos de EtOH. A recuperação final foi quase quantitativa.
[0181]A adição do grupo fosfono-fosfato foi realizada como no Exemplo 3. A etapa de Purificação foi ligeiramente modificada. Uma extração com éter dietílico (1 volume equivalente) foi realizada na mistura de reação bruta então a solução foi submetida à remoção sob vácuo a 30-35°C. Os resíduos foram dissolvidos em 25 mL de água e o pH foi ajustado para 7 com NaOH 1N seguido de extração a vácuo por água a 40-45°C para deixar um resíduo líquido. Em seguida, 100 mL de metanol foram adicionados ao resíduo resultando em um precipitado que foi coletado e seco sob vácuo para produzir aproximadamente 9,1 gramas a 80% de princípio ativo por RMN de P. Exemplo 5 - Síntese de (4-Vinilbenzil) Fosfono- Monofosfato ou [anidrido (4-vinilbenzil)fosfônico fosfórico]
[0182]Um frasco de fundo redondo de 50 ml seco magneticamente agitado com 1 gargalo foi carregado com Ácido (4-Vinilbenzil) Fosfônico (4,0 g, 20,2 mmol) e 20 ml de DMF sob nitrogênio. A mistura resultante foi agitada durante 10 minutos à temperatura ambiente para produzir uma solução homogênea. Tributilamina (5,6 g, 7,2 ml, 1,5 equivalentes) foi adicionada e agitada 30 minutos à temperatura ambiente produzindo uma solução homogênea.
[0183]Um segundo frasco de fundo redondo magneticamente agitado de 10 mL com 1 gargalo equipado sob nitrogênio foi carregado com 1,1’-Carbonildiimidazol (CDI), (4,9 g, 1,2 equivalentes) seguido de 25 ml de DMF. A mistura resultante foi agitada 10 min à temperatura ambiente para produzir uma solução homogênea. Em seguida, a solução de tributilamina/Ácido (4-Vinilbenzil) Fosfônico foi adicionada à solução de CDI durante 1 minuto e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente por 4 horas produzindo uma solução homogênea amarelo-clara.
[0184]Um terceiro frasco de fundo redondo magneticamente agitado de 100 mL com 1 gargalo foi carregado com H3PO4 (5,94 g, 3,0 equiv) seguido de 25 mL de DMF sob nitrogênio. A mistura resultante foi agitada durante 15 min à temperatura ambiente para produzir uma solução homogênea. A essa mistura foi adicionada tributilamina (13,1 g, 16,8 ml, 3,5 equivalentes) e o material resultante foi agitado 30 minutos para produzir uma solução turva. A esta solução turva foi adicionada a solução do segundo frasco durante 1 minuto. A solução resultante foi agitada de um dia para o outro à temperatura ambiente para produzir uma solução amarelo- clara. Essa solução teve o solvente removido sob vácuo (13 Torr) até uma temperatura final de 65°C para produzir aproximadamente 49,8 g de xarope amarelo-claro.
[0185]O material resultante foi adicionado a 30 ml de água e o pH foi ajustado para 8,5 com NaOH 1N (~127 g) produzindo um sistema branco leitoso, que posteriormente foi concentrado a 65°C e 13 Torr para 58,2 g de xarope amarelo-claro. Esse xarope foi adicionado a 40 ml de MeOH durante 20 min para produzir um precipitado branco. RMN de P na pasta mostrou que é aproximadamente
95% de fosfato. MeOH foi decantado para remover o precipitado, então MeOH foi removido para produzir 7,23 g de pasta branca. RMN de P na pasta branca mostrou o produto de fosfono-monofosfato antecipado com 1 equivalente de produto, 0,16 equivalentes molares de ortofosfato, 0,05 equivalentes de pirofosfato, 0,25 equivalentes do anidrido de fosfonato de partida e 0,065 equivalentes do fosfonato de partida.
[0186]O volume da pasta branca foi agitado em 75 ml de MeOH 1 h à temperatura ambiente. Uma porção da pasta dissolvida, no entanto, permaneceu insolúvel. A porção insolúvel foi filtrada e enxaguada duas vezes com 10 ml de MeOH fresco. O sólido resultante foi seco sob alto vácuo de um dia para o outro para produzir 1,97 g de sólidos. RMN de P dos sólidos mostrou duplicatas de picos de produto (1,1/1,0 ppm e -8,4/-8,5 ppm), fosfato (2,04 ppm), anidrido do produto (2,9 ppm) em uma razão de 100:70:10 bem como outros componentes desconhecidos. RMN de H mostra que os sólidos secos são consistentes com o produto contendo ~12 mol% de imidazol, EtOH residual e outros componentes desconhecidos. O rendimento dos sólidos finais foi de 23,7% do teórico. Exemplo 6 - Síntese do Polímero de (Bis(Anidrido de Metileno Fosfonato)Aminopropil)-Metacrilato ou [Polímero de 4-(3-(metacriloilóxi)propil)-1,4,2,6- oxazadifosfinano-2,6-bis(olato) 2,6-dióxido]
[0187]Um frasco de fundo redondo de 250 ml seco magneticamente agitado com 3 gargalos foi carregado com (Bis(Ácido Metileno Fosfônico)aminopropil)-Metacrilato (3,0 g, 9,06 mmol) e 100 ml de DMF sob nitrogênio. A mistura resultante foi agitada durante 10 minutos à temperatura ambiente para produzir uma solução homogênea. Tributilamina (5,03 g, 6,5 ml, 3,0 equivalentes) foi adicionada e agitada 30 minutos à temperatura ambiente produzindo uma solução homogênea.
[0188]Um segundo frasco de fundo redondo magneticamente agitado de 100 mL com 1 gargalo equipado com um funil de adição e sob nitrogênio foi carregado com 1,1’- Carbonildiimidazol (CDI), (2,2 g, 1,5 equivalentes) seguido de 40 ml de DMF. A mistura resultante foi agitada 10 min à temperatura ambiente para produzir uma solução homogênea. A solução de CDI foi adicionada através do funil de adição ao longo de aproximadamente uma hora ao primeiro frasco e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro seguido por repouso durante 1 semana para produzir um precipitado branco. O precipitado foi coletado por filtração, transformado em pasta aquosa em 100 mL de água e o pH ajustado para ≈9 com NaOH 1N produzindo uma solução turva. Essa solução foi evaporada de um dia para o outro sob fluxo de ar até 2,4 g. RMN de H e P mostraram o precipitado sendo polímero com algum monômero. RMN de P mostrou o anidrido polimérico alvo (a 12 a 13 ppm) e di- ácido de partida (a 6-7 ppm), bem como picos de monômero (a 11,8-12 ppm) em uma razão de 36:53:11. O volume do precipitado foi sonicado em 100 mL de água por 1 h produzindo uma solução turva que foi filtrada usando um Stericup Durapore de 250 mL com um disco de filtro PVDF de 0,22 µm produzindo uma solução límpida. Esta foi trazida até 250 ml e purificada por diálise em um frasco de diálise Thermo Scientific Slide-A-Lyzer (2K MWCO, 250 ml) contra 5 galões de água RO (pH ajustado para 8,5 com NaOH 1N) durante 7 dias produzindo 1,29 g de sólido branco (17-DF-5835-5) após a secagem por congelamento. RMN de P mostrou um pico de anidrido largo a 12 a 13 ppm e um pico de diácido a 6,4 a 7,4 ppm em uma razão molar de 39,2:60,8. A atividade foi calculada como sendo 87,8% de polímero e 12,2% de água/inativos. Exemplo 7 - Síntese de (Etil Fosfono- Monofosfato)-Metacrilato ou [anidrido (2- (metacriloilóxi)etil)fosfônico fosfórico]
[0189]Um frasco de fundo redondo de 100 ml seco magneticamente agitado com 1 gargalo foi carregado com (Ácido Etil Fosfônico)-Metacrilato (3 g, 15,5 mmol) e 30 ml de DMF sob nitrogênio. A mistura resultante foi agitada durante 10 minutos à temperatura ambiente para produzir uma solução homogênea. Tributilamina (4,3 g, 5,5 ml, 1,5 equivalentes) foi adicionada e agitada 30 minutos à temperatura ambiente produzindo uma solução homogênea.
[0190]Um segundo frasco de fundo redondo magneticamente agitado de 25 mL com 1 gargalo equipado sob nitrogênio foi carregado com 1,1’-Carbonildiimidazol (CDI), (3,76 g, 1,5 equivalentes) seguido de 20 ml de DMF. A mistura resultante foi agitada 10 min à temperatura ambiente para produzir uma solução homogênea. Em seguida, a solução de tributilamina/(Ácido Etil Fosfônico)-Metacrilato foi adicionada à solução de CDI e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente por 4 horas produzindo uma solução homogênea amarelo-clara.
[0191]Um terceiro frasco de fundo redondo magneticamente agitado de 500 mL com 1 gargalo foi carregado com H3PO4 (4,55 g, 3,0 equivalentes) seguido de 25 mL de DMF sob nitrogênio. A mistura resultante foi agitada durante 15 min à temperatura ambiente para produzir uma solução homogênea. A essa mistura foi adicionada tributilamina (12 g, 15,4 ml, 4,2 equiv.) e o material resultante foi agitado 30 minutos para produzir uma solução turva. A esta solução turva foi adicionada a solução do segundo frasco durante 1 minuto. Após cerca de 1 hora de agitação, um precipitado branco começou a se formar. O produto resultante foi agitado de um dia para o outro à temperatura ambiente com formação de precipitado adicional. RMN de P mostrou duplicatas de picos de produto (7,2/7,3 ppm e -8,75/-8,84 ppm), fosfato (2,14 ppm), anidrido de produto (8,9 ppm) e pirofosfato (-9,26 ppm) em uma razão de 100:427:12:15.
[0192]Para a solução de Rx bruta (≈90,7 g) foram adicionados com agitação 200 mL de éter etílico por 30 minutos para produzir um precipitado branco que foi coletado por filtração, enxaguado com éter adicional e submetido à secagem de um dia para outro sob vácuo (<1 Torr) à temperatura ambiente para produzir 7,85 g de precipitado branco. O filtrado resultante foi adicionado a mais 200 mL de éter etílico com agitação por 30 minutos produzindo um sistema de duas camadas com uma camada superior de fluxo livre e uma camada inferior de óleo viscoso. A camada superior foi decantada e a camada inferior de óleo submetida à secagem de um dia para outro sob vácuo (<1 Torr) à temperatura ambiente para 2,33 g de sólido ceroso. À camada decantada foram adicionados 400 ml de éter durante 30 min com agitação produzindo uma solução turva. A solução turva foi colocada em um congelador (- 15 °C) de um dia para outro para produzir uma camada superior límpida de fluxo livre e uma camada inferior de óleo viscoso. A camada superior foi decantada e a camada inferior de óleo submetida à secagem de um dia para outro sob vácuo (<1 Torr) à temperatura ambiente por 1 h para 1,19 g de sólido ceroso.
[0193]O precipitado branco foi mostrado por RMN de H como sendo uma mistura de produto:imidazol:tributilamina em uma razão molar de 100:1150:220, enquanto o RMN de P mostrou uma mistura de produto:fosfato:piro em uma razão molar de 100:625:35.
[0194]O primeiro sólido ceroso foi mostrado por RMN de H como sendo uma mistura de produto:imidazol:tributilamina em uma razão molar de 100:230:170. RMN de P mostrou uma mistura de produto:fosfato em uma razão molar de 100:89.
[0195]O segundo sólido ceroso foi mostrado por RMN de H como sendo uma mistura de produto:imidazol:tributilamina em uma razão molar de 100:100:150. RMN de P mostrou uma mistura de produto:fosfato em uma razão molar de 100:79.
[0196]Os sólidos cerosos foram combinados e dissolvidos em 50 mL de água desionizada. O pH da solução resultante foi ajustado de 2,9 para 8,6 com 19,3 g de NaOH 1N produzindo uma solução turva. Essa solução foi extraída 1X com 50 ml de éter etílico. A camada aquosa resultante tinha um pH=7,5 e foi ajustado para 8,0 com NaOH 1N adicional. O éter residual foi removido da camada aquosa na evaporadora rotativa à temperatura ambiente e 20 Torr. A água foi removida da camada aquosa através da secagem por congelamento produzindo 2,61 g de sólido castanho- amarelado.
[0197]RMN de P mostrou uma mistura de produto:imidazol:NBut3 em uma razão molar de 100:160:50. RMN de P mostra uma mistura de produto:fosfato em uma razão molar de 100:101.
[0198]O sólido castanho-amarelado foi agitado em 50 mL de MeOH durante 30 minutos produzindo um sólido insolúvel. O sólido foi coletado por filtração, enxaguado 2 x 10 ml de MeOH fresco e submetido à secagem de um dia para outro à temperatura ambiente a <1 Torr para produzir 1,79 g de sólido de cor creme. RMN de H foi consistente com o produto contendo ~1 mol% de imidazol. LCMS demonstrou uma massa consistente com a forma protonada M+H em 273. RMN de H do extrato de metanol mostrou ser principalmente imidazol contendo ~3 mol% de produto.
[0199]A atividade foi calculada por RMN de H e RMN de P combinadas e descoberta ser 74,4%. Exemplo 8 - Síntese de (Propil Fosfono- Monofosfato)-Metacrilato ou [anidrido (3- (metacriloilóxi)propil)fosfônico fosfórico]
[0200]O procedimento do Exemplo 7 foi seguido substituindo-se 5,5 g (26,4 mmol) (Ácido Propil fosfônico)- Metacrilato por (Ácido Etil Fosfônico)-Metacrilato. Todos os reagentes foram escalonados para manter a equivalência molares iguais. Após a evaporação final, 5,17 g de sólido cremoso foram coletados e foi mostrado ser 67,8% de princípio ativo. Exemplo 9 - Síntese de (Etil Fosfono- Monofosfato)-Acrilamida ou [anidrido (2 acrilamidoetil)fosfórico fosfônico]
[0201]O procedimento do exemplo 5 foi seguido utilizando ácido (acrilamido)etil fosfônico (37 mmol) no lugar de vinil benzil fosfonato para a criação da solução amarela bruta, com quantidades crescentes de todos os reagentes em razões molares equivalente ao exemplo 5.
[0202]O procedimento de purificação da solução bruta foi modificado a partir do Exemplo 5. DMF foi parcialmente removido à temperatura ambiente com fluxo de nitrogênio seco para produzir 46,8 g de um óleo amarelo viscoso. Este óleo foi dissolvido em ≈75 mL de água e o pH foi ajustado para 8 pela adição de NaOH 1 N ao longo de 20 minutos. Uma pequena camada orgânica de 9,4 g de tributilamina se formou e foi decantada. A fase aquosa foi adicionalmente submetida à secagem sob fluxo de nitrogênio seco até 147,5 g e, então, 220 mL de MeOH foram adicionados durante 30 minutos para produzir um precipitado branco. O precipitado foi filtrado e o filtrado resultante produziu 22,7 g de pasta castanha seca, que RMN de P mostrou ser principalmente produto. A pasta marrom foi transformada em pasta aquosa em 100 mL de EtOH sob agitação vigorosa durante 6 horas à temperatura ambiente. Um sólido foi formado e coletado por filtração, enxaguado com EtOH fresco 2 x 25 mL e submetido à secagem a <1 Torr de um dia para o outro para produzir 10,94 g de sólido castanho. O sólido continha 69% do produto de fosfono-monofosfato por RMN. Exemplo 10 - Síntese de (Metileno Fosfono- Monofosfato)-Acrilato ou [anidrido ((acriloilóxi)metil)fosfônico fosfórico]
[0203]O procedimento do Exemplo 3 é seguido substituindo (Ácido Metileno Fosfônico)-Acrilato para (Ácido Metileno Fosfônico)-Metacrilato Exemplo 11 - Síntese de (Etil Fosfono- Monofosfato)-Vinil Éter ou [anidrido (2- (vinilóxi)etil)fosfônico fosfórico]
[0204]Um frasco de fundo redondo de 250 mL de três gargalos seco, vedado, lavado com nitrogênio e agitado magneticamente foi carregado com dietil(2- (vinilóxi)etil)fosfonato (3 g, 14,4 mmol) e 30 ml de CH2Cl2 e resfriado a 0-5°C. A este frasco foi adicionado bromotrimetilsilano (5,7 mL, 43,2 mmol, 3,0 equivalentes) durante 1 minuto. Após a adição a solução foi agitada durante 2 horas à temperatura ambiente e a solução removida do solvente a 30°C e <1 Torr para produzir 4,59 g de óleo amarelo. A esta foram adicionados 15 g de trietilamina, 30 g de MeOH e 60 mg de fenotiazina (inibidor) que foram pré- resfriados sobre gelo seco e acetona. O produto resultante foi deixado para aquecer naturalmente até a temperatura ambiente sob agitação constante, então colocado sob vácuo à temperatura ambiente para remover o solvente e os voláteis durante 1 hora para produzir 3,84 g de um óleo amarelo turvo viscoso. RMN de P e RMN de H foram consistentes com sal de amina monotrietilamina.
[0205]O procedimento do Exemplo 7 foi seguido para criar e purificar (Etil Fosfono-Monofosfato) - Vinil Éter resultando em 4,04 g de sólido castanho após a extração com metanol. RMN de H foi consistente com o produto contendo ~5 mol% de imidazol. RMN de P foi consistente com um produto de fosfono-monofosfato na razão de fosfato residual de 100:112. LCMS demonstrou uma massa consistente com a forma protonada M+H em 231. A atividade foi calculada por RMN de H e RMN de P combinados e descoberta ser 52%. Exemplo 12 - Síntese de (Etil Fosfono- Monofosfato)-Acrilato ou [anidrido (2- (acriloilóxi)etil)fosfônico fosfórico]
[0206]Um frasco de fundo redondo de 1 L de três gargalos seco agitado magneticamente foi carregado com dimetil (2-hidroxietil)fosfonato (24,7 g, 16 mmol), trietilamina (17,8 g 176 mmol) e 400 ml de CH2Cl2 e resfriado a 0-5°C. A este frasco foi adicionada uma solução do cloreto de acriloíla (14,95 g, 16,51 mmol) em 100 ml de CH2Cl2 durante 1,5 horas, mantendo a temperatura de reação de 0- 5°C. Após a adição ser completada, a temperatura de reação foi mantida a 0-5°C durante um período adicional de 2 horas seguido de aquecimento até a temperatura ambiente e a agitação de um dia para outro.
[0207]A solução turva marrom clara resultante foi extraída com 2 x 200 ml de água desionizada, e a camada de óleo seca sobre MgSO4 anidro e então filtrada. O filtrado foi removido do solvente produzindo 30,5 g de óleo marrom. RMNs de H, C e P foram consistentes com o primeiro intermediário, (Etil, dimetil fosfonato)-Acrilato. O rendimento foi de 91,4%.
[0208]O óleo marrom seco acima foi carregado em um frasco de fundo redondo de três gargalos de 500 mL magneticamente agitado com 250 mL de diclorometano. O frasco e o conteúdo foram resfriados a 10°C e 67,3 g (3 equivalentes) de bromotrimetilsilano foram adicionados durante 30 minutos. O frasco é deixado aquecer até a temperatura ambiente, e agitado de um dia para o outro. A solução resultante teve o solvente removido a 30°C seguido de agitação sob alto vácuo (<1 Torr) de um dia para o outro para produzir 37 g de um óleo claro. Para o óleo, 200 mL de metanol foram adicionados durante 10 minutos à temperatura ambiente seguido de agitação à temperatura ambiente por 3 horas. A solução resultante teve o solvente removido a 30 °C seguido de agitação sob alto vácuo (<1 Torr) de um dia para o outro para produzir 26,1 g de um óleo castanho-amarelado viscoso. RMN de H e RMN de P foram consistentes com o produto. O rendimento foi de 98,9%.
[0209]O procedimento do exemplo 5 foi seguido com o uso de ácido (acriloilóxi)etil fosfônico no lugar de vinil benzil fosfonato para a criação da solução amarela bruta. RMN de P e RMN de H mostraram 72% de rendimento do produto desejado. Exemplo 13 - Síntese de Vinil Fosfono-Fosfatos Mistos
[0210]O procedimento do Exemplo 1 foi seguido com a substituição do ácido pirofosfórico por ácido fosfórico na escala molar de 1/12 do Exemplo 1. Após a remoção do solvente de DMF para produzir um óleo amarelo e a adição de NaOH 1N, 24,1 g de sólido branco foram coletados após a aspersão de um dia para o outro com nitrogênio. Essa amostra foi mostrada por PNMR contendo vinil fosfono-pirofosfato (VPPP), vinil fosfono-monofosfato, material de partida, anidrido do material de partida, fosfato, pirofosfato e trifosfato. A razão de vinil fosfono pirofosfato:vinil fosfono-monofosfato foi de 1:1,7. Exemplo 14 Síntese de Éster Metílico de Vinil Sulfonato (VSME)
[0211]Um frasco de fundo redondo de 500 mL de 3 gargalos seco agitado magneticamente equipado com um funil de adição e um termômetro foi carregado com 250 ml de metanol sob nitrogênio e resfriado a 0°C. Cloreto de 2- cloroetanossulfonila (Aldrich) foi adicionado ao frasco durante 15 minutos sem exotermia observada. Em seguida, NaOMe/MeOH 25% (Aldrich) foi adicionado ao longo de 2 horas à taxa para manter uma temperatura de aproximadamente 0°C. Durante a adição, um precipitado branco (NaCl) se formou. O material resultante foi agitado mais uma hora a 0°C e então deixado aquecer até a temperatura ambiente e agitado de um dia para o outro. O precipitado foi removido por filtração e o filtrado foi removido do solvente produzindo 20,33 g de gel branco. Esse gel foi transformado em pasta fluida em 200 ml de CH2Cl2 durante 1 hora. A solução resultante foi filtrada e o filtrado foi removido do solvente produzindo 9,47 g de óleo castanho-amarelado. 1 13
[0212]RMNs de H e C mostraram uma mistura de produto desejado, VSMS e metil 2-metoxietano-1-sulfonato em uma razão de 3:0,6, 79,8% de produto em peso. RMN de H mostra também um pico de ácido a ~10 ppm. Um teste de 0,05 g do óleo castanho-amarelado em 1 mL de água mostrou um pH de aproximadamente 1 por tornassol.
[0213]8,8 g de óleo castanho-amarelado foram dissolvidos em 100 ml de CH 2Cl2 e agitados sobre 5 g de bicarbonato de sódio. A solução resultante foi filtrada e o filtrado foi removido do solvente produzindo 8,02 g de óleo amarelo-claro límpido.
[0214]Um teste de 0,05 g do óleo amarelo límpido em 1 mL de água mostrou um pH de aproximadamente de 6 a 7 por tornassol. A razão de VSME para metil 2-metoxietano-1- 1-sulfonato foi a mesma, produzindo 79,8% de princípio ativo. Exemplo 15 Síntese de Vinil Benzil Sulfonato Sódico
[0215]Um frasco de fundo redondo de 250 mL de um gargalo seco agitado magneticamente equipado com uma manta de aquecimento, funil de adição e condensador de refluxo foi carregado com 9,5 g de sulfito de sódio (75,5 mmol) e 100 ml de água. A solução resultante foi aquecida até 100°C sob nitrogênio. Em seguida, cloreto de 4-vinil benzila (9,6 g, 62,9 mmol) em 15 ml de acetona foi adicionado ao longo de 30 minutos. O produto resultante foi submetido a refluxo por 12 horas, resfriado até a temperatura ambiente e deixado em repouso de um dia para o outro sem precipitado resultante. Em seguida, sob agitação rápida, 100 ml de acetona foram adicionados resultando em uma pasta como a camada inferior. O sobrenadante de água/acetona foi decantado. A pasta foi enxaguada com 25 ml de acetona fresca que foi então decantada. A pasta foi submetida à secagem de um dia para outro sob vácuo, 14 torr, e temperatura ambiente para produzir 8,5 g de sólidos. Esta camada seca foi mostrada como sendo principalmente 1 homopolímero por RMN de H. As camadas de água/acetona decantadas foram evaporadas para aproximadamente 75 ml produzindo um precipitado branco. O precipitado foi coletado por filtração, enxaguado 2X25 ml de acetona e submetido à secagem de um dia para outro sob vácuo, 14 torr, e temperatura ambiente para produzir 2,14 g de sólidos. 1
[0216]RMN de H deste segundo precipitado foi consistente com o produto monomérico próximo a 100% de atividade. Exemplo 16 - Copolimerização de Ácido Vinil Fosfônico (VPA) e Vinil Sulfonato de Sódio (SVS)
[0217]VPA (2,0 g, 18,5 mmol) e SVS (25% de solução aquosa, 7,9 g, 15,2 mmol), razão molar inicial de SVS para VPA de 45 a 55, foram carregados em um frasco de fundo redondo. O frasco foi purgado com nitrogênio por 15 minutos e aquecido a 90°C. Duas soluções aquosas contendo
2,2’’-azobis(2-metilpropionamidina)dicloridrato (AAPH, Aldrich, 25,8 mg em 1,2 mL de água, 0,3% em base molar para o total de monômeros adicionados) e 1-Octanotiol (CTA, Aldrich 55,6 mg em 1,2 mL de água, 1,1% em base molar para o total de monômeros adicionados) também foram preparadas. Estas duas soluções foram então adicionadas ao frasco agitado aquecido contendo os monômeros a cada 30 minutos ao longo de 6 horas. Após a adição final, a solução resultante foi deixada em agitação de um dia para outro a 90°C. 1 31
[0218]RMN de H e P foram realizados nas soluções de reação brutas. Conversões típicas de monômeros de 95 a 99% foram observadas com um pico P de polímero largo a ~31 ppm do grupo fosfonato.
[0219]As soluções de reação brutas foram diluídas a 1% em peso de polímero em água e o pH foi ajustado para 6. Estas soluções foram dialisadas com membranas de diálise de peso molecular de corte 2K contra água submetida à osmose reversa por 5 a 7 dias.
[0220]A solução resultante teve a água removida por vácuo para produzir sólidos de cor branca a creme que foram adicionalmente secos em um forno a vácuo de um dia para outro para produzir 2,74 g de sólido.
[0221]O teor de fosfonato nos polímeros foram determinados mediante a preparação de uma amostra para RMN com polímero purificado & trimetil fosfato (TMP) em D2O. RMNs 1 31 de H e P foram realizados a partir dos quais o teor de fosfonato foi calculado dos picos de H e P do padrão interno (TMP) em relação aos picos de polímero e água. Com base nesta análise, o polímero continha 55,7 mol% de unidades de repetição resultantes de SVS e 44,3 mol% de unidades de repetição resultantes de VPA. O teor de água foi calculado para 9,6% com base em peso. A recuperação total de monômeros no polímero pós-diálise foi calculada ser 57% em uma base molar. Exemplo 17 Copolimerizações de Ácido Vinil Fosfônico e Vinil Sulfonato de Sódio (SVS)
[0222]O procedimento do exemplo 16 foi repetido para diferentes razões de partida de VSA e VPA. As composições poliméricas resultantes de diferentes razões de partida e o rendimento total, incluindo o Exemplo 16 são mostradas na Tabela 1 abaixo. Um sistema de Cromatografia de Permeação em Gel Wyatt (GPC), com o uso de uma coluna Polymer Standards Service (PSS) MCX 1000A e tanto um detector de dispersão de luz Wyatt HELEOS II quanto um detector de índice de refração Wyatt Optilab Differential, foram utilizados para o cálculo do peso molecular do polímero usando o software interno Wyatt Astra 6.
% do % do Monômero Monômero % de % de Peso Total de SVS Total de VPA % de AAPH % de CTA Sulfonato no Fosfonato no Rendimento Mn molecular Carregado Carregado Carregado Carregado Polímero Polímero Molar Total (kDa) (kDa) 75,0% 25,0% 0,3% 1,0% 80% 20% 85% 5,4 7,9 70,0% 30,0% 0,3% 1,1% 69% 31% 66% 4,2 5,9 50,0% 50,0% 0,3% 1,0% 57% 43% 73% - - 45,1% 54,9% 0,3% 1,1% 56% 44% 57% 3,4 4,5
126/187 40,0% 60,0% 0,3% 1,0% 44% 56% 64% 4,2 5,3 20,0% 80,0% 0,3% 1,0% 34% 66% 58% - -
Tabela 1
Exemplo 18 - Copolimerização de Ácido Vinil Fosfônico (VPA) e Ácido Acrílico (AA)
[0223]O procedimento no Exemplo X foi repetido com o uso de uma carga inicial de 19 mmol de VPA em 1,5 mL de água. Ácido acrílico, 28,5 mmol em 1,6 mL de água foram adicionados (0,3 mL) juntamente com 0,1 mL de AAPH e CTA a cada 30 minutos. Foram adicionados mais 3 mL de água no meio das adições. O polímero final coletado era de 2,87 g após a diálise e foi descoberto que era 30% de fosfonato e 70% de acrilato. Exemplo 19 - Copolimerização de Vinil Fosfono- Monofosfato (VPP) e Vinil Sulfonato de Sódio (SVS)
[0224]VPP (Exemplo 1, 2,05 g de princípio ativo, 8,87 mmol) e SVS (solução aquosa 25%, 3,77 g, 7,25 mmol), razão molar inicial de SVS para VPP de 45 a 55, foram carregados em um frasco de fundo redondo, e o espaço livre do frasco foi purgado com fluxo de nitrogênio por 15 minutos. O frasco foi vedado e aquecido a 60°C, altura em que Persulfato de Amônio (APS, Aldrich, 183 mg, 5% em relação ao total de monômeros) foi adicionado em 0,50 ml de água. O material resultante foi agitado por 24 horas a 60°C. 1 31
[0225]RMN de H e P foram realizados nas soluções de reação brutas. As conversões monoméricas totais de 95-99% foram observadas com picos largos de polímero P em ~18 a 23 ppm a partir do grupo fosfonato e de -6 a -10 a partir do fosfato ligado ao grupo fosfonato.
[0226]As soluções de reação bruta foram diluídas a 1% em peso de polímero em água e o pH foi ajustado para 8,5. Estas soluções foram dialisadas com membranas de diálise de peso molecular de corte 2K contra água submetida à osmose reversa por 5 a 7 dias.
[0227]A água foi removida do produto por secagem por congelamento produzindo 2,22 g de sólido branco.
[0228]O teor de fosfonato nos polímeros foram determinados mediante a preparação de uma amostra para RMN com polímero purificado & trimetil fosfato (TMP) em D2O. RMNs 1 31 de H e P foram realizados a partir dos quais o teor de fosfonato foi calculado dos picos de H e P do padrão interno (TMP) em relação aos picos de polímero e água. RMN de P mostra picos largos de fosfono-fosfonato de ~18 a 23 ppm e de -6 a -10 ppm em uma razão aproximadamente 1:1 e também um pico de fosfonato a ~26-28 ppm. Com base nas áreas de RMN de 31 P em 18-23 e 26-28 ppm, a razão fosfono-fosfonato:fosfonato é 94,9:5,1. Com base nesta análise, o polímero continha 56 mol% de unidades de repetição resultantes de SVS, 42 mol% de unidades de repetição resultantes de VPP e 2 mol% de unidades de repetição resultantes de VPA. O teor de água foi calculado para 23% com base em peso. A recuperação total de monômeros no polímero pós-diálise foi calculada ser 65% em uma base molar. Exemplo 20 - Copolimerizações de Vinil Fosfono- Monofosfato (VPP) e Vinil Sulfonato de Sódio (SVS)
[0229]O procedimento do exemplo 19 foi repetido para diferentes razões de partida de VSA e VPP. As composições poliméricas resultantes de diferentes razões de partida e o rendimento total, incluindo o Exemplo 19 são mostradas na Tabela 2 abaixo.
% do % do % de Monômero Monômero % de Fosfono- % de Peso Total de SVS Total de VPP % de APS Sulfonato no Fosfato no Fosfonato no Rendimento Mn molecular Carregado Carregado Carregado Polímero Polímero Polímero Molar Total (kDa) (kDa) 74,9% 25,1% 5,0% 81% 15% 4% 75% - - 75,0% 25,0% 5,0% 79% 20% 1% 79% - -
130/187 65,0% 35,0% 5,0% 67% 30% 3% 55% - - 56,0% 44,0% 5,0% 62% 35% 3% 63% - - 55,2% 44,8% 5,5% 66% 30% 3% 77% - - 50,0% 50,0% 5,2% 59% 40% 2% 65% 2,8 5,5 45,0% 55,0% 5,0% 56% 42% 2% 58% - -
Tabela 2
Exemplo 21 - Copolimerização de Metil Vinil Fosfono-Monofosfato (MVPP) e Vinil Sulfonato de Sódio (SVS)
[0230]O procedimento do Exemplo 19 foi repetido com o uso de MVPP (Exemplo 2) no lugar de VPP e uma razão de MVS para MVPP de 55 a 45, respectivamente, com as seguintes alterações.
[0231]Em 24 horas de tempo de execução, a conversão do monômero de MVPP via RMN foi de cerca de 75%, então um adicional de 3 mol% de APS em água foi adicionado e a reação foi deixada em agitação por mais 24 horas a 60°C. Neste ponto, a conversão do monômero de MVPP foi em torno de 95%.
[0232]Diálise e secagem por congelamento foram realizadas como no Exemplo 19.
[0233]Com base nesta análise de RMN, o polímero continha 62 mol% de unidades de repetição resultantes de SVS, 35 mol% de unidades de repetição resultantes de MVPP e 3 mol% de unidades de repetição resultantes de ácido metil vinil fosfônico. O teor de água foi calculado para 10,3% com base em peso. A recuperação total de monômeros no polímero pós-diálise foi calculada ser 65% em uma base molar.
Exemplo 22 - Homopolimerização de vinil fosfono- monofosfato
[0234]VPP (Exemplo 1, 16,4 mmol), 6 mL de água e bicarbonato de sódio (0,69 g, 8,2 mmol) foram carregados em um frasco de fundo redondo de 25 mL que foi, então, purgado com nitrogênio por 15 minutos. Persulfato de Amônio (EPA, 186,6 mg) foi dissolvido em 0,50 mL de água e adicionado à mistura. A solução resultante foi deixada em agitação por 6 horas a 60°C. Neste momento, RMN mostrou 25% de polimerização do monômero. Um adicional de 186,6 mg de APS em 0,50 mL de água foi adicionado. O produto resultante foi deixado em agitação por um total 24 horas a 60°C. RMN não mostrou quaisquer monômeros restantes.
[0235]A solução de reação bruta foi diluída com 500 mL em água com um pH de 8,7 resultante. Esta solução foi dialisada com membranas de diálise de peso molecular de corte 2K contra água submetida à osmose reversa com um pH ajustado de 8,5.
[0236]A solução resultante teve a água removida por vácuo para produzir sólidos de cor branca a creme que foram adicionalmente secos em um forno a vácuo de um dia para outro para produzir 2,8 g de sólido. RMN mostrou apenas VPP sem VPA. O produto resultante foi 91% de polímero em uma base de peso com água remanescente e impurezas. A recuperação total de monômeros no polímero pós-diálise foi calculada ser 58% em uma base molar. Exemplo 23 - Copolimerização de Vinil Fosfono- Monofosfato (VPP) e Ácido 2-Acrilamido-2-Metil Propano Sulfônico de Sódio (AMPS)
[0237]VPP (Exemplo 1, 6,55 mmol) e 2 mL de água foram carregados em um frasco de fundo redondo, e o espaço livre do frasco foi purgado com fluxo de nitrogênio por 15 minutos. O frasco foi vedado e aquecido a 60°C por 15 minutos para produzir uma solução homogênea. Persulfato de Amônio (APS, 149,3 mg) foi dissolvido em 1,2 g de água. A cada 30 minutos, 0,1 mL de solução e 0,206 mL de AMPS (3 g de solução 50%, 6,55 mmol) foram adicionados à reação durante um total de 6 horas. O produto resultante foi agitado por 24 horas a 60°C.
[0238]A solução de reação bruta foi diluída com 250 mL de água e dialisada com membranas de diálise com peso molecular de corte de 2K contra água submetida à osmose reversa por 6 dias.
[0239]A água foi removida do produto por secagem por congelamento produzindo 2,66 g de sólido branco.
[0240]O teor de fosfonato nos polímeros foram determinados mediante a preparação de uma amostra para RMN com polímero purificado & trimetil fosfato (TMP) em D2O.
RMNs de H e P foram realizados a partir dos quais o teor de fosfonato foi calculado dos picos de H e P do padrão interno (TMP) em relação aos picos de polímero e água. RMN de P mostra picos largos de fosfono-fosfonato de ~18 a 23 ppm e de -6 a -10 ppm em uma razão aproximadamente 1:1 e também um pico de fosfonato a ~26-28 ppm. Com base nas 31 áreas de RMN de P em 18-23 e 26-28 ppm, a razão fosfono- fosfonato:fosfonato é 98:2. Com base nesta análise, o polímero continha 64,2 mol% de unidades de repetição resultantes de AMPS, 35,1 mol% de unidades de repetição resultantes de VPP e 0,7 mol% de unidades de repetição resultantes de VPA. O teor de água foi calculado para 13,3% com base em peso. Exemplo 24 - Copolimerização de Vinil Fosfono- Monofosfato (VPP) e Sal de Potássio de Acrilato de 3- Sulfopropila (SPA)
[0241]O procedimento do Exemplo 23 foi seguido com a substituição de SPA (Aldrich) por AMPS.
[0242]A secagem por congelamento do produto produziu 2,04 g de sólido branco.
[0243]Com base na análise de RMN, o polímero continha 62 mol% de unidades de repetição resultantes de SPA, 36 mol% de unidades de repetição resultantes de VPP e
2 mol% de unidades de repetição resultantes de VPA. O teor de água foi calculado para 15,5% com base em peso. Exemplo 25 - Copolimerização de VPP com Acrilamida
[0244]VPP (Exemplo 1, 9,9 mmol) e 3 mL de água foram carregados em um frasco de fundo redondo, e o espaço livre do frasco foi purgado com fluxo de nitrogênio por 15 minutos. O frasco foi vedado e aquecido a 60°C por 15 minutos para produzir uma solução homogênea. Persulfato de Amônio (APS, 225,9 mg) foi dissolvido em 1,2 g de água. Acrilamida (Aldrich, 9,9 mmols) foi dissolvida em 1,5 g de água a cada 30 minutos, 0,1 mL da solução de APS e 0,125 mL da solução de acrilamida foram adicionados à reação durante um total de 6 horas. O produto resultante foi agitado por 24 horas a 60°C. O andamento foi monitorado através de RMN.
[0245]A solução de reação bruta foi diluída com 250 mL de água e dialisada com membranas de diálise com peso molecular de corte de 2K contra água submetida à osmose reversa por 5 dias.
[0246]A água foi removida do produto por secagem por congelamento produzindo 2,85 g de sólido branco.
[0247]O teor de fosfonato nos polímeros foram determinados mediante a preparação de uma amostra para RMN com polímero purificado & trimetil fosfato (TMP) em D2O. RMNs de H e P foram realizados a partir dos quais o teor de fosfonato foi calculado dos picos de H e P do padrão interno (TMP) em relação aos picos de polímero e água. RMN de P mostra picos largos de fosfono-fosfonato de ~18 a 23 ppm e de -6 a -10 ppm em uma razão aproximadamente 1:1. Nenhum pico de fosfonato foi observado a ~26-28 ppm. Com base nesta análise, o polímero continha 53 mol% de unidades de repetição resultantes de acrilamida, 47 mol% de unidades de repetição resultantes de VPP. O teor de água foi calculado para 16% com base em peso. Exemplo 26 - Copolimerização de VPP com VSMS
[0248]VPP (Exemplo 1, 7,67 mmol), bicarbonato (Aldrich, 11,5 mmol) e 5 mL de água foram carregados em um frasco de fundo redondo, e o espaço livre do frasco foi purgado com fluxo de nitrogênio por 15 minutos. O frasco foi vedado e aquecido a 60°C por 15 minutos para produzir uma solução homogênea. Persulfato de Amônio (APS, 174,9 mg) foi dissolvido em 1,2 g de água. A cada 15 minutos, 0,1 mL da solução de APS e 0,084 mL de VSME (éster metílico de vinil sulfonato (Exemplo 14, 79,8% de princípio ativo, 7,67 mmol total) foram adicionados à reação durante um total de 3 horas. O produto resultante foi agitado por mais 3 horas a 60°C. A solução de reação bruta foi diluída com 250 mL de água e dialisada com membranas de diálise com peso molecular de corte de 2K contra água submetida à osmose reversa em um pH de 8,5 por 5 dias.
[0249]A água foi removida do produto por secagem por congelamento produzindo 2,05 g de sólido branco.
[0250]O teor de fosfonato nos polímeros foram determinados mediante a preparação de uma amostra para RMN com polímero purificado & trimetil fosfato (TMP) em D2O. RMNs 1 31 de H e P foram realizados a partir dos quais o teor de fosfonato foi calculado dos picos de H e P do padrão interno (TMP) em relação aos picos de polímero e água. RMN de P mostra picos largos de fosfono-fosfonato de ~18 a 23 ppm e de -4 a -10 ppm em uma razão aproximadamente 1:1 mas sem pico de fosfonato a ~26-28 ppm. O teor total de fósforo foi de 40,8%. O próton da metila de MSME foi visível na RMN de 1H e permitiu a quantificação da hidrólise de VSME. Com base na análise total, o polímero continha 39 mol% de unidades de repetição resultantes de VSME, 20 mol% de VSA e 41 mol% de unidades de repetição resultantes de VPP. O produto resultante foi 73% de polímero em uma base de peso com água remanescente e impurezas. Exemplo 27 - Copolimerização de (Fosfono- Monofosfato Etil) (Butil) Acrilamida com AMPS
[0251](Fosfono-Monofosfato Etil) (Butil) Acrilamida (Exemplo 4, 21,6 mmol) e AMPS (23,6 mmol) foram polimerizados como no Exemplo 23. As soluções de reação brutas foram dialisadas com membranas de diálise com peso molecular de corte de 1K contra água submetida à osmose reversa de um dia para o outro, seguido de 2 horas de dilatação contra NaCl 0,5 M e então 1 h contra NaCl 0,05 M. Após secagem por congelamento, 11,5 gramas de material foram coletados. RMN, como em outros exemplos encontrados do polímero, sendo aproximadamente 67 mol% de unidades de repetição resultantes de AMPS, e 33% de (Fosfono- Monofosfato Etil) (Butil) acrilamida. O sólido continha em torno de 16% em peso de água, e tinha 55% em peso de polímero. Exemplo 28 - Copolimerização de VPP com VPA
[0252]VPA (1,2 g, 11,1 mmol) e 6 mL de água foram carregados em um frasco de fundo redondo de 25 mL. Bicarbonato de sódio (2,8 g de, 33,3 mmol) foi adicionado durante 60 minutos e o frasco foi então purgado com nitrogênio e deixado sob agitação de um dia para outro à temperatura ambiente. VPP (Exemplo 1, 11,1 mmol) foi adicionado e a solução purgada com nitrogênio e aquecida até 60°C produzindo uma solução turva. Persulfato de Amônio (EPA, 253,5 mg) foi dissolvido em 0,75 mL de água e adicionado à mistura. A solução resultante foi deixada em agitação por 6 horas a 60°C. Neste momento, RMN mostrou 40% de polimerização de todos os monômeros. Um adicional de
253,3 mg de APS em 0,75 mL de água foi adicionado. O produto resultante foi deixado em agitação por um total 24 horas a 60 °C. RMN mostrou 10% de monômero restante.
[0253]A solução de reação bruta foi diluída com 500 mL em água com um pH de 8,7 resultante. Esta solução foi dialisada com membranas de diálise de peso molecular de corte 2K contra água submetida à osmose reversa com um pH ajustado de 8,5.
[0254]A solução resultante teve a água removida por vácuo para produzir sólidos de cor branca a creme que foram adicionalmente secos em um forno a vácuo de um dia para outro para produzir 2,66 g de sólido. RMN de P mostrou a razão de VPP: VPA sendo 61:39 no polímero. O produto resultante foi 88% em uma base de peso. Exemplo 29 - Copolimerização de VPP com Acrilato de Metila
[0255]VPP (Exemplo 1, 9,9 mmol) e 4 mL de água foram carregados em um frasco de fundo redondo, e o espaço livre do frasco foi purgado com fluxo de nitrogênio por 15 minutos. O frasco foi vedado e aquecido a 60°C por 15 minutos para produzir uma solução homogênea. Persulfato de Amônio (APS, 225,7 mg) foi dissolvido em 1,2 g de água. A cada 30 minutos, 0,1 mL da solução de APS e 0,073 mL da solução de Acrilato de Metila (Aldrich, 9,9 mmols, 0,88 mL total) foram adicionados à reação durante um total de 6 horas. Em 3 horas, uma cor branca leitosa começou a se formar. O produto resultante foi agitado 24 horas a 60°C produzindo uma solução branca leitosa. O andamento foi monitorado por RMN e mostrou 20% de VPP restante em 24 horas e nenhum acrilato de metila restante.
[0256]A solução de reação foi adicionada a 20 mL adicionais de água e 5 mL de MeOH foram, então, adicionados durante 5 minutos sob agitação rápida. O produto resultante foi deixado em repouso à temperatura ambiente durante 10 minutos produzindo um precipitado branco. O precipitado foi filtrado e MeOH foi removido do filtrado.
[0257]O filtrado foi diluído com 250 mL de água e dialisado com membranas de diálise com peso molecular de corte de 2K contra água submetida à osmose reversa por 5 dias em um pH de aproximadamente 6,5.
[0258]A água foi removida do produto por secagem por congelamento produzindo 1,4 g de sólido branco.
[0259]O teor de fosfonato nos polímeros foram determinados mediante a preparação de uma amostra para RMN com polímero purificado & trimetil fosfato (TMP) em D2O. RMNs 1 31 de H e P foram realizados a partir dos quais o teor de fosfonato foi calculado dos picos de H e P do padrão interno (TMP) em relação aos picos de polímero e água. A análise mostrou que o polímero resultante sendo 29% de acrilato de metila, 16% de acrilato, 50% de VPP, 5% de vinil fosfonato. O sólido resultante foi de 77% de polímero em uma base de peso.
Exemplo 30 - Copolimerização de (4-Vinilbenzil) Fosfono-Monofosfato com SVS
[0260](4-Vinilbenzil) fosfono-monofosfato (VBPP, Exemplo 5, 4,35 mmols), bicarbonato (Aldrich, 183 mg, 8,2 mmol) e SVS (Aldrich, 25% de solução aquosa, 8,1 mmols), foram carregados em um frasco de fundo redondo, e o espaço livre do frasco foi purgado com fluxo de nitrogênio por 15 minutos. O frasco foi selado e aquecido a 60°C no momento em que se desenvolveu um gás. Bicarbonato adicional (total de 300 mg) foi adicionado incrementalmente até nenhuma desgaseificação adicional ser observada. Persulfato de amônio (APS, Aldrich, 284 mg, 10% em relação ao total de monômeros) foi adicionado em 0,5 g de água. O produto resultante foi agitado por 24 horas a 60°C. 1 31
[0261]RMN de H e P foram realizados nas soluções de reação brutas. A composição de polímeros é aproximadamente 25/75 de SVS/VBPP.
[0262]A solução de reação bruta foi diluída com 500 mL de água e o pH foi ajustado para 8,5 com NaOH 1N. Essa solução foi dialisada com membranas de diálise de peso molecular de corte 2K contra água submetida à osmose reversa por 6 dias. A água foi removida do produto por secagem por congelamento produzindo 1,85g de sólido branco.
[0263]O teor de fosfonato nos polímeros foram determinados mediante a preparação de uma amostra para RMN com polímero purificado & trimetil fosfato (TMP) em D2O. 1 31 RMNs de H e P foram realizados a partir dos quais o teor de fosfonato foi calculado dos picos de H e P do padrão interno (TMP) em relação aos picos de polímero e água. RMN de P mostra picos largos de fosfono-fosfonato ~13 a 15 ppm e de -5 a -7 ppm em uma razão aproximadamente 1:1 e também um pico de fosfonato a ~21 a 23 ppm. Com base nas áreas de 31 RMN de P em 13-15 e 21 a 23 ppm, a razão fosfono- fosfonato:fosfonato é 93:7. Com base nesta análise, o polímero continha 30 mol% de unidades de repetição resultantes de SVS, 65 mol% de unidades de repetição resultantes de VBPP e 5 mol% de unidades de repetição resultantes de (4-Vinilbenzil)Fosfonato. O teor de água foi calculado para 18% com base em peso. Exemplo 31 - Copolimerização de (Fosfono- Monofosfato Etil)-Acrilamida com SVS
[0264]SVS, (Aldrich, solução aquosa 25%, 4,73 mmol), foi carregado em um frasco de fundo redondo, e o espaço livre do frasco purgado com fluxo de nitrogênio por 15 minutos. O frasco foi vedado e aquecido a 60°C.
Persulfato de amônio (APS, Aldrich, 141 mg, 5% em relação ao total de monômeros) foi adicionado em 1,0 g de água. Fosfono-monofosfato(Etil)-Acrilamida (Exemplo 9, 4,95 mmol) foi adicionado a 5,25 g de água. Ao frasco com SVS, 0,1 mL de solução de APS e 1,0 mL (Fosfono-Monofosfato Etil) - Acrilamida foram adicionados a cada 20 minutos durante 3 horas. O produto resultante foi agitado por mais 4 horas a 60°C.
[0265]A solução de reação bruta foi diluída com 500 mL de água e o pH foi ajustado para 8,5 com NaOH 1N. Essa solução foi dialisada com membranas de diálise de peso molecular de corte 2K contra água submetida à osmose reversa por 6 dias. A água foi removida do produto por secagem por congelamento produzindo 3,4 g de sólido castanho-amarelado. RMN de H e RMN de P foram realizados nas soluções de reação brutas. A composição de polímeros é de aproximadamente 62:36:2 de SVS:(Fosfono-Monofosfato Etil) - Acrilamida: (Fosfonato Etil) - Acrilamida. Exemplo 32 - Modificação pós-polimerização de Copolímero de VPA e AA
[0266]O polímero do exemplo 18 foi esterificado por refluxo, 2,3 gramas em 150 mL de MeOH em um frasco de fundo redondo de gargalo de 250 mL equipado com um aquecedor e agitação magnética. Após 1 hora de refluxo, uma cabeça de destilação de trajetória curta foi adicionada e aproximadamente 1/3 de MeOH foi removido. Este MeOH foi então substituído com MeOH anidro fresco de um total de 4 vezes. Este procedimento produziu uma conversão de 47% para o éster metílico de unidades de repetição de acrílico. Em seguida, 2 gotas de ácido sulfúrico concentrado foram adicionadas e a solução foi refluxada durante 48 horas. Este procedimento aumentou o teor total de éster metílico para 83% por RMN de H. Além disso, em torno de 9% dos ésteres de fosfonato foram convertidos para ésteres de monometilfosfonato por RMN de P.
[0267]Um frasco de fundo redondo de 50 ml seco magneticamente agitado com 1 gargalo foi carregado com o polímero contendo metil éster (0,5, 1,63 mmol de P) e 15 ml de DMF sob nitrogênio. A mistura resultante foi agitada de um dia para o outro à temperatura ambiente para produzir uma bola dilatada de polímero. Em seguida, tributilamina (0,78 mL, 2,0 equivalentes em relação ao monômero P) foi adicionada e agitada de um dia para o outro à temperatura ambiente para produzir uma solução homogênea. CDI (330 mg, 1,25 equivalentes em relação ao monômero P) e 5 ml de DMF foram pré-misturados e adicionados à solução. A mistura resultante foi agitada de um dia para o outro para produzir uma solução homogênea.
[0268]H3PO4 (479 mg, 3 equivalentes), tributilamina (1,26 mL, 3,5 equivalentes) e 5 mL de dimetilformamida foram misturados e sonicados então adicionados à solução contendo o polímero. O produto resultante foi agitado de um dia para outro à temperatura ambiente. A solução resultante teve o solvente removido sob vácuo (9 Torr) até uma temperatura final de aproximadamente 60°C.
[0269]O produto resultante foi dissolvido em 50 ml de NaOH 1 N produzindo uma solução em pH 13,15 e agitada de um dia para outro. O produto resultante teve a água removida com fluxo de nitrogênio seco para produzir uma pasta branca. A pasta foi dissolvida em 60 mL de MeOH durante 1 hora e o sólido resultante foi coletado e seco até 2,52 gramas.
[0270]O sólido bruto foi dissolvido em água, o pH ajustado para 9 e solução resultante dialisada conforme descrito nos Exemplos anteriores. 0,67 g de sólido branco macio foram coletados após a liofilização. RMN de P mostrou em torno de 20% de rendimento de grupos fosfono- monofosfato a partir de grupos fosfonato inicial.
Exemplo 33 - Copolimerização de (Fosfono- Monofosfato Etil)-Metacrilato com SVS
[0271]O procedimento do exemplo 31 foi seguido com o uso de 5,7 mmol de SVS e 3,79 mmol de (Fosfono- Monofosfato Etil) - Metacrilato do Exemplo 7. Após secagem por congelamento, 1,5 g de sólido branco foram coletados a 86% de polímero, 14% de água/inativos. A composição de polímeros é de aproximadamente 63:35:2 de SVS:(Fosfono- Monofosfato Etil) - Metacrilato: (Fosfonato Etil) - Metacrilato. Exemplo 34 - Copolimerização de (Propil Fosfono- Monofosfato)-Metacrilato com SVS
[0272]O procedimento do exemplo 31 foi seguido com o uso de 3,7 mmol de SVS e 3,5 mmol de (Propil Fosfono-Monofosfato) - Metacrilato do Exemplo 8. Após secagem por congelamento, 1,84 g de sólido branco foram coletados a 86% de polímero, 14% água/inativos. A composição de polímeros é de aproximadamente 56:44 de VSA:(Propil Fosfono-Monofosfato) - Metacrilato. Exemplo 35 - Modificação Pós-Polimerização de Homopolímero de VPA
[0273]Poli(ácido vinil fosfônico) (500 mg) foi adicionado a um frasco de fundo redondo de 100 ml seguido de metanol (20 ml). Tributilamina (1,1 mL) foi adicionada à mistura e é agitada durante 30 minutos e a mistura se tornou homogênea. A solução resultante foi concentrada sob vácuo seguido da adição de piridina (10 ml) e remoção sob vácuo três vezes. O sólido resultante foi dissolvido em 10 mL de piridina. Cloreto de difenil fosforila (956 µL, 1 equivalente) foi lentamente adicionado, no entanto, um precipitado se formou na mistura de reação de modo que a mesma foi diluída com piridina adicional (50 ml). Após 1 hora, mono(tributilamina)fosfato foi adicionada (3,3 mL, 3 equivalentes) e esta foi agitada de um dia para o outro.
[0274]O solvente foi removido sob vácuo e o sólido resultante foi dissolvido em água e dialisado. Após a diálise, a água foi removida através da secagem por congelamento para produzir um sólido pegajoso. A análise de PNMR indicou 87,7% de fosfonatos tinham um anidrido com um fosfonato adjacente, enquanto 12,3% era de fosfono- monofosfato. Exemplo 36 - Modificação pós-polimerização de poli metil-vinilfosfonato
[0275]Seguindo um procedimento similar ao Exemplo 32, um frasco de fundo redondo seco magneticamente agitado é carregado com poli metil-vinil fosfonato, DMF e purgado com nitrogênio. Em seguida, tributilamina (2,0 equivalentes em relação ao monômero P) é adicionada e agitada de um dia para o outro à temperatura ambiente para produzir uma solução homogênea. CDI (1,25 equivalentes em relação ao monômero P) e DMF são pré-misturados e adicionados à solução que é agitada de um dia para o outro. H3PO4 (3 equivalentes), tributilamina (3,5 equivalentes) e DMF são misturados e sonicados então adicionados à solução contendo o polímero. O produto resultante é agitado de um dia para outro à temperatura ambiente. A solução resultante teve o solvente removido sob vácuo (9 Torr) até uma temperatura final de aproximadamente 60°C para produzir um polímero contendo fosfono-fosfato. Exemplo 37 - Modificação pós-polimerização de polímero contendo fosfonato randômico
[0276]Polietileno fosfonado é sintetizado seguindo a descrição de Anbar (M. Anbar, G.A. St. John and A. C Scott, J Dent Res Vol 53, No 4, pp 867-878, 1974) ou Schroeder and Sopchak (J, P. Schroeder and W. P. Sopchak, Journal of Polymer Science Volume 47 Issue 149 p 417 (1960)). 10 g de polietileno são reagidos brevemente em um frasco com 200 g de PCl3 seco em refluxo até que o polímero se dissolva. Em seguida, o oxigênio seco escoa através da solução dissolvida. A solução resultante é destilada para reduzir o volume global pela metade e é vertida sobre lascas de gelo para criar polietileno fosfonado. Esse polietileno fosfonado é reagido seguindo o procedimento do Exemplo 36. Exemplo 38 - Modificação pós-polimerização de polímero contendo poli(ácido vinilbenzilfosfônico)
[0277]Poli(ácido vinilbenzilfosfônico) é sintetizado pela polimerização de ácido (4-vinilbenzil) fosfônico com o uso de calor em metanol conforme descrito por Anbar et al. ou pelo uso de um iniciador como persulfato de amônio a 5-10% de carga em relação ao monômero. O polímero resultante é reagido seguindo o procedimento do Exemplo 36. Exemplo 39 - Síntese de um monômero e polímero de fosfono-fosfato em uma cadeia lateral
[0278]O procedimento do Exemplo 12 é seguido por substituição de um dímero, trímero, tetrâmero ou polímero de etilenoglicol com um grupo hidroxila primário como dietil (2-hidróxi-etóxi)etóxi)etil)fosfonato por dimetil (2-hidróxi-etil)fosfonato. As unidades de etilenoglicol terminadas com fosfonato de etila podem ser sintetizadas seguindo-se o procedimento de Brunet et al. (Ernesto Brunet, Marıa José de la Mata, Hussein M.
H.
Alhendawi, Carlos Cerro, Marina Alonso, Olga Juanes e Juan Carlos Rodriguez-Ubis Chem.
Mater. 2005, 17, 1424-1433). Resumidamente, o dímero, trímero, tetrâmero ou polímero de etilenoglicol desejado (1 equivalente) é adicionado ao longo de 2 a 4 dias a 90°C a uma mistura de Cs2CO3 (1,2 equivalentes) e ácido dietilvinilfosfônico (12,5 equivalentes). A purificação é realizada pela extração com água e diclorometano seguido por cromatografia flash.
A polimerização do monômero contendo fosfono-fosfato é realizada conforme descrito no Exemplo 22 para produzir um homopolímero ou com comonômeros conforme descrito nos Exemplos 19, 20, 23, 24, 25 ou 26 para produzir copolímeros.
Exemplo 40 - Síntese de um polímero de fosfono- fosfato em uma cadeia lateral por modificação pós- polimerização
[0279]Álcool polivinílico etoxilado é reagido conforme descrito no Exemplo 38 para criar um polímero de álcool polivinílico etoxilado terminado em fosfonato. Álcool polivinílico etoxilado é sintetizado pela reação de álcool polivinílico em um reator vedado a uma temperatura de 85 a 120°C e uma pressão de 20 a 200 psig com um catalisador base como metóxido ou hidróxido de sódio, e óxido de etileno adicionado lentamente ao longo de várias horas. Esse polímero terminado em fosfonato é reagido conforme descrito no Exemplo 36 para criar um polímero contendo fosfono-fosfato onde o fosfono-fosfato é fixado a uma cadeia lateral do polímero por modificação pós- polimerização. Exemplo 41 - Copolimerização de Dimetil Vinil Fosfonato (DMVP) com SVS
[0280]SVS, (Aldrich, solução aquosa 25%, 11,0 mmol), foi carregado em um frasco de fundo redondo, e o espaço livre do frasco purgado com fluxo de nitrogênio por 15 minutos. O frasco foi vedado e aquecido a 60°C por 15 minutos. Persulfato de Amônio (APS, 225 mg) foi adicionado em 1,0 g de água. A cada 30 minutos, 0,1 mL da solução de APS e 0,1 mL de DMVP (Aldrich, 1,5 g, 1,3 mL, 11,0 mmols)
foram adicionados à reação durante um total de 6 horas. O produto resultante foi agitado por 24 horas a 60°C.
[0281]A solução de reação bruta foi diluída com 250 mL de água e dialisada com membranas de diálise com peso molecular de corte de 2K contra água submetida à osmose reversa por 4 dias. O pH inicial da água de diálise era 5,8 mas caiu para 2,5.
[0282]A água foi removida do produto por secagem por congelamento produzindo 2,4 g de sólido branco.
[0283]Com base na análise por RMN, o polímero continha 56,9 mol% de unidades de repetição resultantes de SVS e 43,1 mol% de DMVP. O teor de água foi calculado para 10,4 % com base em peso. Exemplo 42 - Polimerização do Exemplo 23, Copolimerização de (Etil Fosfono-Monofosfato) - Éter Vinílico e (AMPS)
[0284](Etil Fosfono-Monofosfato) - Éter Vinílico (Exemplo 11, 4,7 mmol), 5 mL de água, e AMPS (4 g de solução 50%, 8,7 mmol) foram carregados em um frasco de fundo redondo, e o espaço livre do frasco foi purgado com fluxo de nitrogênio por 15 minutos. O frasco foi vedado e aquecido a 60°C por 15 minutos para produzir uma solução homogênea. Persulfato de Amônio (APS, 306 mg) foi dissolvido em 1,1 g de água. A cada 30 minutos, 0,1 mL de solução de APS foi adicionado à reação durante um total de 4 horas. O produto resultante foi agitado por 4 horas a 60°C.
[0285]A solução de reação bruta foi diluída com 750 mL de água e dialisada com membranas de diálise com peso molecular de corte de 2K contra água submetida à osmose reversa por 8 dias.
[0286]A água foi removida do produto por secagem por congelamento produzindo 2,12g de sólido castanho- amarelado.
[0287]Com base na análise por RMN, o polímero continha 90,8 mol% de unidades de repetição resultantes de AMPS, 9,2 mol% de unidades de repetição resultantes de (Etil Fosfono-Monofosfato) - Éter Vinílico. O sólido foi encontrado conter 77% de água em peso. Exemplo 43 - PSPM em copolímeros de VPA SVS.
[0288]Os polímeros do Exemplo 17 foram testados de acordo com o modelo PSPM juntamente com homopolímeros de Poli Vinil Sulfonato e Poli Vinil Fosfonato adquiridos junto à PolySciences Inc. Os resultados são mostrados na Tabela 3 e Figura 1 (abaixo) juntamente com pirofosfato e polifosfato.
Fonte/Nome %S %P Delta L PolyScience 100% 0% 16,3 Exemplo 17 80% 20% 8,7 Exemplo 17 69% 31% 9,0 Exemplo 17 57% 43% 6,0 Exemplo 17 56% 44% 6,7 Exemplo 17 44% 56% 9,3 Exemplo 17 34% 66% 12,9 PolyScience 0% 100% 15,8 Tetrassódico 16,3 Polifosfato 2,0
Tabela 3 Exemplo 44 - PSRM em copolímeros de VPA SVS.
[0289]Os polímeros do Exemplo 17 foram testados de acordo com o modelo PSRM juntamente com homopolímeros de Poli Vinil Sulfonato e Poli Vinil Fosfonato adquiridos junto à PolySciences Inc. Os resultados são mostrados na Tabela 4 e Figura 2 (abaixo) juntamente com pirofosfato, polifosfato e o tratamento com água.
% de % de Sulfonato no Fosfonato no Fonte/Nome Polímero Polímero Delta L PolyScience 100,0% 0% 23,1 Exemplo 17 80% 20% 24,2 Exemplo 17 69% 31% 23,5 Exemplo 17 57% 43% 22,4 Exemplo 17 56% 44% 21,9 Exemplo 17 44% 56% 23,2 Exemplo 17 34% 66% 22,2 PolyScience 0,0% 100% 21,6 Tetrassódico 14,2 Polifosfato 9,2 Água destilada 25,0 Tabela 4 Exemplo 45 - PSPM em copolímeros de VPP SVS.
[0290]Os polímeros do Exemplo 20 foram testados de acordo com o modelo PSPM. Os resultados são mostrados na Figura 3 e na Tabela 5 (abaixo) juntamente com pirofosfato e polifosfato.
% de % de % de Fosfono- Sulfonato no Fosfonato no Fosfonato no Fonte/Nome Polímero Polímero Polímero Delta L Exemplo 20 81% 4% 15% 5,9 Exemplo 20 79% 1% 20% 4,8 Exemplo 20 67% 3% 30% 3,0 Exemplo 20 62% 3% 35% 1,6 Exemplo 20 66% 3% 30% 5,2 Exemplo 20 56% 2% 42% 2,7 Tetrassódico 16,3 Polifosfato 2,0 Tabela 5 Exemplo 46 - PSRM em copolímeros de VPP SVS.
[0291]Os polímeros do Exemplo 20 foram testados de acordo com o modelo PSRM. Os resultados são mostrados na Figura 4 e na Tabela 6 (abaixo) juntamente com pirofosfato, polifosfato e o tratamento com água.
% de % de % de Fosfono- Sulfonato no Fosfonato no Fosfonato no Fonte/Nome Polímero Polímero Polímero Delta L Exemplo 20 79% 1% 20% 16,2 Exemplo 20 67% 3% 30% 13,9 Exemplo 20 62% 3% 35% 13,3 Exemplo 20 56% 2% 42% 12,6 Tetrassódico 14,2 Polifosfato 9,2 Água destilada 25,0 Tabela 6 Exemplo 47 - PSRM e PSPM em copolímeros misturados. Os polímeros de exemplos anteriores, conforme observado abaixo, foram testados de acordo com os modelos PSRM e PSPM. Os resultados são mostrados na Tabela 7 abaixo juntamente com pirofosfato, polifosfato e o tratamento com água.
Composto Estrutura PSRM PSPM Exemplo 29 11,0 10,5 Exemplo 22 10,9 8,0 Exemplo 28 12,9 7,1 Exemplo 30 17,1 22,9 Exemplo 6 20,7 29,8 Exemplo 31 17,8 17,1
Exemplo 33 16,3 17,4
Exemplo 23 13,3 10,1
Exemplo 41 24,7 16,4
Exemplo 24 11,7 9,2
Exemplo 21 18,0 5,8
Exemplo 25 12,9 11,6
Exemplo 26 15,8 8,9
Exemplo 42 15,8 19,2 Exemplo 27 21,2 18,3 Exemplo 34 6,4 11,7 Controle de Água 26,8-30,0 25,0-29,0 2% Piro 13,0-18 12,2-16,0 2% GlassH 3,5-11,0 3,0-8,6 HAP em branco 0,0 0,0 Tabela 7 Esquema de Química Geral para os Exemplos de 48 a 52 - Síntese de Vinil Fosfono-Monofosfato (VPP) ou [anidrido vinilfosfônico fosfórico] e outros Vinil Fosfono-Fosfatos estendidos (eVPP) pela remoção de água
[0292]Os esquemas químicos a seguir mostram o esquema de reação geral nos Exemplos de 48 a 52 usados para formar os principais produtos desejados, VPP e VPPP, juntamente com alguns dos outros produtos observados em alguns, mas não em todos os experimentos a seguir. Consultar os exemplos individuais para a distribuição final dos produtos identificados.
Exemplo 48 - Síntese de VPP e eVPP por evaporação com o uso de um gás de varredura com 3 equivalentes de PA
[0293]Um frasco de fundo redondo com 3 gargalos de 50 mL, equipado com um agitador magnético e uma cabeça de destilação de trajetória curta no meio do gargalo, foi carregado com 1 grama de ácido vinil fosfônico (VPA) e 2,72 g (3 equivalentes) de ácido fosfórico 99% (PA). Um gargalo lateral foi tampado, e nitrogênio foi removido através do outro gargalo lateral e para fora através da cabeça de destilação. O frasco foi colocado em banho de óleo aquecido a 105°C e agitado àquela temperatura durante 27 horas. Amostras (~1 gota) foram removidas em pontos de tempo desejados, dissolvidas em 1 ml de D7-DMF com 0,25 ml de tributilamina, e avaliadas por RMN de P. Descobriu-se que o produto final contém VPA, Vinil-Fosfono-Monofosfato (VPP), Vinil Fosfono-Pirofosfato (VPPP), Anidrido de Ácido Vinil- Fosfônico (VPPV), Ácido Fosfórico (PA), ácido pirofosfórico (PP) e ácido trifosfórico (PPP). A identificação das espécies foi confirmada usando LCMS. Além disso, RMN de H foi executada na última amostra de 27 horas a partir da qual foi determinado que nenhuma polimerização ocorreu durante a reação.
[0294]Distribuições molares finais de todas as espécies que contêm vinila no material fundido em 27 horas foram descobertas ser 43% de VPA, 38% de VPP, 9% de VPPP e 10% de VPPV. Exemplo 49 - Síntese de VPP e eVPP por evaporação com o uso de vácuo e um gás de varredura com 3 equivalentes de PA
[0295]O procedimento do exemplo 48 foi seguido com as seguintes alterações. A cabeça de destilação de trajetória curta foi conectada a uma bomba de vácuo Buchi ao invés de ventilar para a atmosfera. O frasco de fundo redondo foi evacuado para 50-60 Torr durante a duração do experimento com fluxo constante de nitrogênio a partir de um gargalo lateral. Amostragem em 32 e 48 horas mostrou pouca mudança entre os pontos de tempo com uma distribuição contendo vinila de 31 a 32% de VPA, de 40 a 41% de VPP, 14% de VPPP, e de 13 a 14% de VPPV. Sinais que correspondem a VPPPV foram também observados em RMN de P mas não foram quantificados se sobrepondo a outros picos. Exemplo 50 - Síntese de VPP e eVPP por evaporação com o uso de vácuo e um gás de varredura com 6 equivalentes de PA
[0296]O procedimento do exemplo 49 foi seguido com 6 equivalentes de PA em relação à VPA. A distribuição de espécies contendo vinila em 72 horas foi 31% de VPA, 40% de VPP, 21% de VPPP e 8% de VPPV. Sinais que correspondem a VPPPV foram também observados em RMN de P mas não foram quantificados se sobrepondo a outros picos.
Exemplo 51 - Síntese de VPP e eVPP pela reação com Anidrido de Fósforo (P2O5, pentóxido de fósforo)
[0297]A um frasco de cintilação de 20 mL magneticamente agitado foram adicionados 2,24 g de 85% em peso de ácido fosfórico em água, 1,01 g de 90% de ácido vinil fosfônico e 2,5 pentóxido de fósforo (nessa ordem). A razão molar entre o vinil fosfonato e o fosfato total (calculada como a soma dos mols de fosfato mais duas vezes os mols de P2O) é 6. O frasco foi aquecido até 175°C e amostrado por RMN de P em 1 hora com o uso do procedimento do exemplo X. A composição molar de espécies identificadas que contêm vinila foi 34% de VPA, 41% de VPP, 19% de VPPP e 5% de VPPV. Picos de vinil adicionais foram visíveis em RMN de P que provavelmente correspondem a espécies maiores incluindo VPPPP e VPPPPP. LCMS confirmou a existência de fosfono-fosfatos de ordem mais alta com picos para VPP, VPPP, VPPPP, VPPPPP, VPPPPPP e VPPPPPPP, todos visíveis no modo íon negativo. Exemplo 52 - Escala e purificação do exemplo 49
[0298]O procedimento do exemplo 49 foi seguido com um aumento de 5 vezes nos materiais totais. Amostragem em 32 horas mostrou uma distribuição de espécies que contêm vinila de 35% de VPA, 37% de VPP, 12% de VPPP, 12% de VPPV e 4% de VPPPV.
[0299]Após o resfriamento, o volume da mistura de reação bruta foi dissolvido em 40 ml de DMF anidra. A solução dissolvida foi adicionada a uma solução de 28,1 g de trietilamina (1,5 equivalentes com base no ácido de partida total) em 100 ml de DMF anidra com agitação rápida durante 5 minutos. RMN de P foi realizado na solução resultante e foi consistente com as distribuições da mistura de reação bruta.
[0300]A solução resultante teve DMF removido a 70°C e 25 Torr produzindo 38,4 g de óleo amarelo viscoso. Esta foi dissolvida em 100 ml de H 2O produzindo uma solução com um pH de 2,5, que foi ajustado para 11,0 com 110 g de NaOH 10% para produzir uma solução límpida. RMN de P foi realizado na solução resultante que mostrou uma distribuição de produto consistente como as amostras anteriores, mas com uma redução aproximada de 20% em VPPV. Após repousar à temperatura ambiente durante 1 hora, um precipitado branco se formou, que foi coletado por filtração, submetido à secagem de um dia para o outro em ar ambiente até 4,65 g. Esse precipitado foi encontrado como sendo cerca de 90% de pirofosfato, com 4% de fosfato e menos que 3% cada um de VPA, VPP e PPP. O filtrado foi removido do solvente produzindo 49,4 g de óleo viscoso límpido. O pH do óleo resultante foi verificado por tornassol e encontrado ser em torno de 7. Este foi levado até aproximadamente 125 g com água adicional produzindo um pH de 7,5 que foi ajustado para 11,0 com 15,2 g de NaOH 1N. A essa solução de pH 11 foi adicionado 250 mL de MeOH com agitação rápida ao longo de 30 minutos à temperatura ambiente. Um precipitado branco formado no curso de uma hora. Este precipitado foi coletado por filtração, enxaguado uma vez com 50 ml de 2:3 H 2O:MeOH e submetido à secagem sob ar ambiente de um dia para o outro até 17,9 g. Este precipitado foi descoberto ser aproximadamente 43% de pirofosfato, 39% de ácido fosfórico, 10% de PPP, 3% de VPP e 4% de VPPP. A solução aquosa de MeOH foi concentrada sob fluxo de nitrogênio de um dia para o outro à temperatura ambiente para produzir 31,1 g de óleo viscoso. O óleo foi descoberto ter uma distribuição molar de fósforo de aproximadamente 33% de VPA, 33% de VPP, 8% de VPPP, 11% de PA, 10% de VPPV e 3% de VPPPV. O óleo foi também descoberto ter água residual e DMF.
[0301]Para o óleo, 300 mL de MeOH foram adicionados durante 1 hora à temperatura ambiente para produzir um precipitado branco que foi coletado por filtração, enxaguado 1 x 50 mL de MeOH e submetido à secagem sob vácuo à temperatura ambiente por 2 h para produzir 4,3 g de pó branco. O pó foi descoberto ter uma distribuição molar de fósforo de 49% de VPP, 26% de PA, 6% de PP, 15% de VPPP e 3% de VPA. A solução de MeOH foi concentrada sob fluxo de nitrogênio à temperatura ambiente com 7,0 g de pasta branca. A composição da pasta branca foi descoberta ser aproximadamente 73% de VPA, 23% de VPP e 5% de VPPPV. Exemplo 53 - Polimerização para criar polímero contendo VPPP e teste com PSPM e PSRM
[0302]O pó branco do exemplo 52 contendo 49% de VPP, 26% de PA, 6% de PP, 15% de VPPP e 3% de VPA, foi polimerizado de acordo com o procedimento do Exemplo 19 e 20 com o uso de uma mistura 50/50 (base molar total de vinila) do pó branco contendo VPPP (8,6 mmol de grupos vinila) e SVS (8,6 mmol de grupos vinila). Após diálise e secagem por congelamento, 3,6 g de polímero foram coletados e descobriu-se que continha 57% de monômeros com base em SVS e 43% com base em fosfonatos. A distribuição de fosfonato foi 3% de VPA, 78% de VPP e 18% de VPPP. O polímero era de 78% de princípio ativo em uma base de peso com 22% de água/impurezas. Esse polímero foi testado nos modelos PSPM e PSRM com valores de ΔL de 5,5 e 11,0 respectivamente. Os controles para o PSPM foram: Água 28,0, HAP em branco 0,0, Pirofosfato 18,0, Polifosfato 4,0 e os controles para o PSRM foram: Água 24,2, HAP em branco 0,0, Pirofosfato 12,4 Polifosfato 8,6. Exemplos de 54 a 57 - Escalonamento e Teste em Formulações para Tratamento Oral
[0303]Os exemplos a seguir demonstram a formulação dos polímeros contendo fosfono-fosfatos em um dentifrício e teste subsequente nos modelos de mancha. Exemplo 54 - Escala em 20 a 30 g dos Exemplos 19 e 20
[0304]O procedimento dos exemplos 19 e 20 foi escalado com o uso de 96,7 mmol de VPP e 96,7 mmol de VSA com um aumento equivalente de outros reagentes e solventes. Após diálise e secagem por congelamento, 27,1 g de polímero foram coletados e descobriu-se que continha 59% de monômeros com base em SVS, 40% com base em VPP e 2% com base em VPA. O polímero era de 83% de princípio ativo em uma base de peso com 17% de água/impurezas.
[0305]Esse polímero foi testado nos modelos PSPM e PSRM com valores de ΔL de 6,8 e 13,0 respectivamente. Os controles para o PSPM foram: Água 28,0, HAP em branco 0,0, Pirofosfato 14,3, Polifosfato 3,1 e os controles para o PSRM foram: Água 25,0, HAP em branco 0,0, Pirofosfato 13,5, Polifosfato 10,7.
Exemplo 55 - Escala em 20 a 30 g dos Exemplos 16 e 17
[0306]O procedimento dos exemplos 16 e 17 foi escalado com o uso de 148 mmol de VPP e 122 mmol de VSA com um aumento equivalente de outros reagentes e solventes. Após diálise e secagem por congelamento, 26,8 g de polímero foram coletados e descobriu-se que continha 54% de monômeros com base em SVS, 46% com base em VPA. O polímero era de 90% de princípio ativo em uma base de peso com 10% de água/impurezas. Esse polímero foi testado nos modelos PSPM e PSRM com valores de ΔL de 10,2 e 20,2 respectivamente. Os controles para o PSPM foram: Água 28,0, HAP em branco 0,0, Pirofosfato 14,3, Polifosfato 3,1 e os controles para o PSRM foram: Água 25,0, HAP em branco 0,0, Pirofosfato 13,5, Polifosfato 10,7. Exemplo 56 - Escala em 100 g dos Exemplos 19 e 20
[0307]O procedimento dos exemplos 19 e 20 foi escalado com o uso de 354,5 mmol de VPP e 433 mmol de VSA com um aumento equivalente de outros reagentes e solventes. Após a neutralização, a solução em volume foi trazida até 9819 g com água e o pH foi ajustado para 10 com NaOH 1 N. Impurezas com peso molecular baixo foram reduzidas na solução resultante por Filtração de Fluxo Tangencial (TFF) com o uso da coluna Tami Industries 1000 MWCO (E190613N001). A solução foi bombeada a partir de um reservatório através da coluna e de volta para o reservatório. O efluente que passou através dos poros da coluna foi coletado em um frasco em uma balança. Na primeira execução, a solução foi bombeada até que 3,5 kg de efluente fossem coletados. A solução restante no reservatório foi então trazida de volta até em torno de 9 kg. O procedimento foi repetido com 4,8 kg removidos e o reservatório foi trazido até 11 kg. Na execução final, 6 kg de efluente foram removidos. Após o TFF final, a solução concentrada foi filtrada através de um filtro de 0,22 µm (Unidade de Filtro Stericup de 500 ml, Aldrich).
[0308]A água foi removida do concentrado de TFF final após filtração por evaporação sob fluxo de nitrogênio durante 5 dias à temperatura ambiente produzindo 173 g de pasta castanho-amarelada. Esta foi adicionalmente seca sob vácuo a > 1 Torr por 48 horas produzindo 137,2 Torr por g de sólido castanho claro. O sólido foi encontrado conter 66% de monômeros com base em do SVS, 34% com base em VPP. O polímero era de 80% de princípio ativo em uma base de peso com 20% de água/impurezas. Esse polímero foi testado nos modelos PSPM e PSRM com valores de ΔL de 6,5 e 11,5 respectivamente. Os controles para o PSPM foram: Água 28,0, HAP em branco 0,0, Pirofosfato 18,0, Polifosfato 4,0 e os controles para o PSRM foram: Água 24,2, HAP em branco 0,0, Pirofosfato 12,4 Polifosfato 8,6. Exemplo 57 - Formulação e Teste dos Exemplos de 54 a 56
[0309]Todas as porcentagens neste exemplo são expressas em peso, a menos que observado de outro modo.
[0310]As composições foram preparadas da seguinte forma:
[0311]A Composição #1 foi a Crest Cavity Protection Regular Flavor obtida comercialmente.
[0312]A Composição #2 foi a Crest ProHealth Clean Mint Smooth Formula obtida comercialmente.
[0313]A Composição #3 é a mesma como a Composição #2 com a adição do Polímero do Exemplo 54.
[0314]A Composição #2 foi pesada em um frasco Speedmix. O polímero do Exemplo 54 foi então adicionado ao frasco Speedmix e misturado em um Speedmixer até a homogeneidade. O pH foi então determinado com um eletrodo de pH e HCl 2N foi adicionado e misturado em um Speedmixer para ajustar o pH para um valor alvo de ~6.
[0315]A Composição #4 é a mesma como a Composição #2 com a adição do Polímero do Exemplo 55. A Composição #2 foi pesada em um frasco Speedmix. O polímero do Exemplo 55 foi então adicionado ao frasco Speedmix e misturado em um Speedmixer até obter a homogeneidade. O pH foi então determinado com um eletrodo de pH e uma solução de NaOH 50% foi adicionada e misturada em um Speedmixer para ajustar o pH para um alvo de ~6.
[0316]A Composição #5 foi preparada em um misturador em escala piloto pela adição de aproximadamente metade do sorbitol ao misturador, aquecimento a 65°C com uma jaqueta de aquecimento/resfriamento no tanque e fazendo vácuo. Em um recipiente separado, 1 por cento em peso da sílica e toda a hidroxietilcelulose foram misturados a seco até obter homogeneidade e então removidos por vácuo no recipiente de mistura. Tanto um agitador âncora quanto um dispositivo rotor/estator de alto cisalhamento foram usados para misturar e homogeneizar a mistura para assegurar a homogeneidade e hidratação da hidroxietilcelulose. Uma vez homogênea, o dispositivo rotor/estator foi desligado. O restante do sorbitol, cerca de 25% da água e todo o corante azul foram adicionados e misturados até ficar homogêneo com o uso do agitador âncora.
Em um recipiente separado, 1 por cento em peso da sílica, toda a sacarina e toda a carragenina foram mesclados a seco e arrastados para o recipiente de mistura principal sob vácuo com o dispositivo rotor/estator de alto cisalhamento e o agitador âncora funcionando.
Uma vez homogênea, o rotor/estator foi desligado.
Em seguida, a sílica restante foi arrastada para o recipiente de mistura principal sob vácuo e misturada com o uso de agitador âncora em um vácuo não menor que 26 polegadas de mercúrio.
O lote foi então resfriado a aproximadamente 49°C através da jaqueta de aquecimento/resfriamento enquanto continua a ser misturado com o agitador âncora.
Uma vez que o lote atingiu 49°C, o agitador âncora foi parado, o misturador foi aberto e o sabor e a solução de lauril sulfato de sódio foram adicionados ao topo do lote.
O vácuo foi então feito para 24 polegadas de mercúrio e o agitador âncora e o rotor/estator foram ligados até que o lote foi homogeneamente misturado.
Após a mistura, o rotor/estator foi desligado e vácuo foi feito para 27 polegadas de mercúrio para remover o ar.
Em um recipiente separado, os 75% restantes da água foram aquecidos até 65°C.
O gluconato de sódio foi adicionado à água e misturado até ser dissolvido.
O fluoreto estanoso foi então adicionado à solução de gluconato e misturado até ser dissolvido.
O cloreto estanoso foi então adicionado à solução de gluconato e misturado até ser dissolvido.
Uma vez que essa solução foi preparada, ela foi adicionada sob vácuo ao recipiente de mistura principal e misturada com o uso do agitador âncora até obter homogeneidade. Após a mistura, hidróxido de sódio foi adicionado sob vácuo ao recipiente de mistura principal e o agitador âncora e o rotor/estator foram usados para misturar homogeneamente. Uma vez homogênea, o rotor/estator foi desligado e a jaqueta de aquecimento/resfriamento foi reduzida para 30°C e vácuo foi feito para 26 polegadas de mercúrio. O lote foi misturado sob vácuo até a temperatura atingir 35°C, foi bombeado para fora do recipiente de mistura principal.
[0317]A Composição #6 é a mesma como a Composição #5 com a adição do polímero do Exemplo 56. A Composição #5 foi pesada em um frasco Speedmix. O polímero do Exemplo 56 foi então adicionado ao frasco Speedmix e misturado em um Speedmixer até obter a homogeneidade. O pH foi então determinado com um eletrodo de pH e nenhum ajuste adicional foi necessário para atingir um pH de ~6.
[0318]A Composição #7 é a mesma como a Composição #2 com a adição do polímero do Exemplo 56. A Composição #2 foi pesada em um frasco Speedmix. O polímero do Exemplo 56 foi então adicionado ao frasco Speedmix e misturado em um Speedmixer até obter a homogeneidade. O pH foi então determinado com um eletrodo de pH e uma solução de NaOH 50% foi adicionada e misturada em um Speedmixer para ajustar o pH para um alvo de ~6.
Composição #1 Composição #2 Composição #3 Composição #4 Composição #5 Composição #6 Composição #7 Fórmula #2 Controle Fórmula #1 Fórmula #1 Polímero Nulo Fórmula #2 Fórmula #1 Fórmula #1 Negativo de com o Exemplo com o Exemplo (controle com o Exemplo com o Exemplo Polímero Nulo iPTSM 54 55 positivo de 56 56 iPTSM) H2O 11,165 21,156 20,599 20,719 13 12,684 20,492 NaF 0,243 SnF2 0,454 0,442 0,445 0,454 0,443 0,44 NaOH (50%) 0,87 0,847 0,881 0,8 0,781 0,843 Sorbitol 65,508 48 46,737 47,009 55,159 53,819 46,493 Di-hidrato de Fosfato 0,419 Monossódico Fosfato Trissódico 1,1 Dodecaidratado
170/187 Carbóxi metil 0,75 celulose Carbômero 956 0,3 Z119 15 0,056 0,055 0,055 20 19,514 0,054 Z109 17,5 17,039 17,139 0 0 16,951 TiO2 0,525 0,5 0,487 0,49 0,25 0,244 0,484 Carragenina 1,5 1,461 1,469 0,8 0,781 1,453 Goma xantana 0,875 0,852 0,857 0 0 0,848 Hidróxi etil 0 0,5 0,488 0 celulose Lauril Sulfato de Sódio (solução 4 5,00 4,868 4,897 4 3,903 4,843 29%) Sacarina 0,13 0,45 0,438 0,441 0,455 0,444 0,436 Sabor 0,81 1,30 1,266 1,273 1 0,976 1,259
ZnCitrato 0,53 0,519 0,522 0 0 0,516 NaGluconato 1,30 1,266 1,273 2,082 2,031 1,259 SnCl2*2H2O 0,51 0,492 0,495 1,5 1,464 0,49 HCl 2N 0,28 0,277 0 0 0,726 Solução corante 0,05 Exemplo 54 2,35 2,355 0 0 0 (VSA/VPP) Exemplo 55 0 0 2,036 0 0 (VSA/VPA) Exemplo 56 0 2,43 2,412 (VSA/VPP) Total 100 100 100 100 100 100 100 PSPM (ΔL/ ΔE) 24,3 / 31,07 19,47 / 27,84 6,79 / 10,34 12,62 / 18,10 30,91 / 43,91 20,15 / 30,80 7,02 / 10,64 PSRM (ΔL/ ΔE) 19,47 / 24,72 18,15 / 24,55 18,38 / 25,31 16,96 / 22,71 21,02 / 30,71 19,95 / 27,69 17,39 / 22,31 iPTSM % de Mancha 0% 3% -41% -49% 100% --- --- Potencial
171/187
Exemplo 58 - Síntese de VPP e eVPP pela reação com Ácido Fosfórico e Ureia
[0319]Para todas as amostras no exemplo, o seguinte procedimento geral foi seguido:
[0320]Um frasco de cintilação foi carregado com VPA, H3PO4 85% ou 99%, ureia e água conforme observado na Tabela 1 abaixo. O produto resultante foi agitado a 60°C durante aproximadamente 15 minutos até ser obtida uma solução homogênea. A solução resultante foi transferida a quente para um béquer de 800 mL. Esta foi colocada em um forno de laboratório programável com fluxo de ar circulante e ventilação externa. Todas as amostras foram aquecidas da seguinte forma: 1) Aumentar da temperatura ambiente até 110°C durante 15 minutos. 2) Manter a 110°C por 3 horas. 3) Aumentar de 110°C a 150°C durante 15 minutos. 4) Manter 150°C durante 15 ou 60 minutos conforme observado na tabela abaixo. 5) Resfriar até a temperatura ambiente e deixar em repouso de um dia para outro.
[0321]RMN de P foi executado nos produtos de reação brutos (~50 mg de produto de reação em 1 mL de D2O com 5 gotas de NaOD 30%). Descobriu-se que os produtos contêm VPA, vinil-fosfono-fosfato (VPPA), vinil-fosfono- pirofosfato (VPPPA), anidrido vinilfosfônico (SM-An), ácido fosfórico (PA), ácido pirofosfórico e ácido trifosfórico (PPP). As áreas de RMN de P são mostradas na Tabela 3 abaixo. RMNs de H também foram executados nos produtos de reação para verificar a polimerização do VPA durante o aquecimento.
Nenhum polímero foi observado.
% de Áreas de RMN de P Preparação da Amostra & Condições de Rx Rx VPPA + g de g de g de g de VPA H3PO4 Ureia Tempo # VPA VPPA VPPPA SM-An VPPPA VPA H2O H3PO4/% Ureia Equiv Equiv Equiv 150C 1 46,9 22,7 5,0 25,4 27,7 0,5 1,5 0,58 g 85% 0,33 1 1,1 1,2 15 min 1 48,9 29,5 7,1 14,4 36,6 0,5 1,5 1,16 g 85% 0,66 1 2,2 2,4 15 min 3 33,4 38,5 13,4 14,8 51,8 0,5 1,5 1,75 g 85% 1 1 3,3 3,6 15 min 4 36,4 40,2 15,7 7,6 56,0 0,5 1,5 3,48 g 85% 2 1 6,6 7,2 15 min
174/187 5 100,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,5 1,5 3,48 g 85% 0 1 6,6 0 15 min 6 33,1 38,1 19,2 9,6 57,3 0,5 0 2,95 g 99% 2 1 6,6 7,2 15 min 7 48,5 34,3 10,5 6,7 44,8 0,5 1,5 3,48 g 85% 2 1 6,6 7,2 60 min 8 45,8 36,2 11,1 6,9 47,3 0,5 0 3,48 g 85% 2 1 6,6 7,2 60 min 9 54,7 29,5 7,4 8,4 36,9 0,5 0 1,75 g 85% 1 1 3,3 3,6 60 min 10 54,1 32,1 8,3 5,5 40,4 0,5 0 2,95 g 99% 2 1 6,6 7,2 60 min 11 32,1 38,1 21,9 7,8 60,1 0,5 0 3,48 g 85% 2 1 6,6 7,2 15 min 12 41,7 32,4 14,0 11,9 46,4 0,5 0 1,75 g 85% 1 1 3,3 3,6 15 min 13 33,0 36,5 22,0 8,5 58,5 0,5 0 2,95 g 99% 2 1 6,6 7,2 15 min 14 40,2 29,6 17,0 13,2 46,6 0,5 0 3,48 g 85% 4 1 6,6 14,4 15 min 15 42,7 25,7 22,7 8,9 48,4 0,5 0 1,75 g 85% 2 1 3,3 7,2 15 min
Tabela 3
Exemplo 59 - Síntese de Polímero Contendo VPP e eVPP por reação de polímero com ácido fosfórico e ureia
[0322]Dimetil vinil fosfonato, DMVP (10,6 g, 77,9 mmols) e solução de vinil sulfonato de sódio, SVS (solução aquosa 25%, 40,5 g, 77,9 mmols) foram carregados em um frasco de fundo redondo de 100 mL. O frasco foi purgado com nitrogênio por 15 minutos e aquecido a 60°C. Persulfato de amônio APS, 888 mg, 2,55% do monômero total, foi adicionado em 4 g de água e desgaseificado com nitrogênio durante 5 minutos. A solução de APS foi adicionada à solução contendo DMVP e SVS e solução resultante foi deixada em agitação durante 24 horas sob nitrogênio a 60°C. 1 31
[0323]RMN de H e RMN de P foram executados na solução de reação bruta, e uma conversão monomérica em torno de 99% foi observada com um pico largo de polímero P a ~37 ppm do grupo fosfonato.
[0324]A solução de reação bruta foi diluída a 10% em peso de polímero em água com 207 g de água. A esta foi adicionada 300 mL de acetona durante 30 minutos sob agitação contínua à temperatura ambiente para produzir uma solução turva. Após ficar em um funil separador por 30 minutos uma camada de xarope rico em polímero viscoso inferior e uma camada orgânica de fluido superior foram formadas. A camada inferior foi coletada, o solvente evaporado sob nitrogênio de um dia para outro seguido por vácuo, 2 horas a 1 Torr para produzir 15,3 gramas de um 1 31 sólido castanho-amarelado pegajoso. RMN de H e RMN de P foram executados neste sólido com um padrão interno, trimetil fosfato, para mostrar uma razão 50:50 de DMVP: grupos derivados de SVS.
[0325]O sólido castanho-amarelado pegajoso foi misturado com 30 gramas de água e 45 gramas de HCl concentrado (≈37%) para produzir uma solução branca leitosa. Essa mistura foi refluxada durante 48 horas para produzir uma solução transparente com uma ligeira coloração marrom. Água e HCl foram removidos da solução em uma evaporadora rotativa operando a 60°C e 20 torr até um volume total de cerca de 20 ml. 100 mL adicionais de água foram adicionados a esta fração restante e a extração foi repetida, então 200 mL de água foram adicionados, a amostra foi congelada e liofilizada para produzir 11,8 g de sólido castanho- 31 amarelado. RMN de P mostrou uma mudança no pico de polímero 1 de ≈37 a ≈32 ppm, enquanto RMN de H mostrou o desaparecimento do pico de polímero em ≈3,8 ppm que correspondia ao pico de éster metílico. Análise com um padrão interno indicou uma razão de grupos contendo P para grupos contendo enxofre de aproximadamente 47 para 53, e um peso de 82,4% de atividade.
[0326]Um béquer de 100 mL foi carregado com 4,85 gramas de ácido fosfórico 85% e 2,77 gramas de ureia e aquecido a 60°C por 15 minutos e então resfriado até a temperatura ambiente para produzir uma solução límpida. 5 gramas de polímero ativo 82,4% com uma razão calculada de P para S de 47 a 53 foram dissolvidos em 15 mL de água e foram adicionados à mistura de ácido fosfórico/ureia no béquer de 100 mL. Isso foi colocado em um forno de laboratório programável com fluxo de ar circulante e ventilação exterior e aquecido da seguinte forma: 1) Aumentar da temperatura ambiente até 110°C durante 15 minutos. 2) Manter a 110°C por 3 horas. 3) Aumentar de 110°C a 150°C durante 15 minutos. 4) Manter a 150°C por 15 minutos. 5) Resfriar até a temperatura ambiente e deixar em repouso de um dia para outro.
[0327]11,4 gramas de produto branco esponjoso foram coletados. RMN de P foi realizado nos produtos de reação brutos (~150 mg de produtos de reação em 1 mL de D2O com 2 gotas de NaOD 30%). RMN de P demonstrou um pico largo a ≈ -5 ppm correspondendo a um grupo fosfono-fosfato em uma cadeia de polímero. Uma porção deste pico é sobreposta por pirofosfato tornando difícil a quantificação.
[0328]A maior parte do produto bruto, 11,4 g, foi dissolvida em 50 mL de água, carregada em um frasco de fundo redondo sob agitação e 50 mL de metanol adicionados durante 30 minutos para produzir uma solução turva. Após permanecer em um funil separador por 30 minutos, resultou em uma camada de xarope rica em polímero viscoso mais baixa que foi separada (9,5 g). A razão de polímero para fosfato para pirofosfato foi avaliada por RMN de P e foi descoberta ser de 161 para 43 para 113.
[0329]A precipitação foi repetida em 9,5 gramas do xarope acima com o uso de 50 mL de água e 50 mL de metanol. Resultou em 2,13 g de xarope. RMN de P mostrou a razão de polímero para fosfato dibásico sendo de 158 para 3 para 18.
[0330]O xarope resultante foi trazido até 250 mL de água de osmose reversa (RO) adicionalmente purificada por diálise em um frasco de diálise Thermo Scientific Slide-A- Lyzer (2K MWCO) contra água RO (pH ajustado para 8,5 com solução de bicarbonato de sódio sat.) durante 6 dias. A água foi removida por congelamento e liofilização produzindo 1,59 1 31 gramas de sólido branco. RMN de H e RMN de P mostrou o polímero coletado sendo ≈ 41% de monômeros de P e 59% monômeros de S. A análise dos grupos contendo P mostrou ≈22% de grupos fosfono-fosfato com uma pequena quantidade de grupos fosfono-pirofosfato. Os grupos contendo P restantes pareceram ser uma mistura de estruturas de anidrido de fosfonato e fosfonato. O polímero foi calculado como 87,4% em peso de princípio ativo.
Exemplo 60 - Copolimerização de Vinil Fosfono- Monofosfato (VPP) e Vinil Sulfonato de Sódio (SVS) com Purificação
[0331]VPP (produzido em escala maior, conforme descrito no Exemplo 1, 64,6 g de princípio ativo, 254 mmol) e SVS (solução aquosa 25%, 161.6 g, 310 mmols), razão molar inicial de SVS para VPP de 55 para 45, foram carregados em um frasco de fundo redondo de 500 mL, agitados e o espaço livre do frasco foi purgado com fluxo de nitrogênio por 60 minutos. O pH da solução foi elevado de 8,5 para 10,5 pela adição de 9,5 mL de NaOH 1M. O frasco foi purgado com fluxo de nitrogênio e aquecido a 60°C, altura em que Persulfato de Amônio (APS, Aldrich, 7,73 mL de solução 10% em água, mg, 0,6% em relação ao total de monômeros) foi adicionado. O produto resultante foi agitado por 24 horas a 60°C. 1 31
[0332]RMN de H e P foram realizados nas soluções de reação brutas. A conversão monomérica total de 78% foi observada com picos de P largos em ~18 a 23 ppm do grupo fosfonato e de -6 a -10 a partir do fosfato ligado ao grupo fosfonato.
[0333]O polímero foi purificado pela adição de alíquotas de metanol durante 15 minutos a uma solução agitada contendo 10% de polímero ativo. Resultou em uma solução turva e foi transferida para um funil separador e deixada em repouso por mais 15 minutos para separar completamente em um xarope rico em polímero viscoso mais baixo e uma camada de fluido superior. A camada de polímero inferior foi coletada e a camada superior reprecipitada usando uma alíquota adicional de metanol e depois repetir o mesmo procedimento. Todas as amostras foram então submetidas à secagem sob vácuo durante dois dias com a massa final registrada na Tabela 4 abaixo.
Fração ml de MeOH Massa Seca 1 150 38,6 2 100 11,0 3 50 6,4 4 50 3,1 5 100 4,2 6 150 4,0 Tabela 4
[0334]Além disso, aproximadamente 50 ml da camada superior restante H2O/MeOH foram concentrados sob fluxo de N2 de um dia para o outro à temperatura ambiente seguido de secagem durante 24 horas sob vácuo à temperatura ambiente produzindo 2,5 g de sólido branco. Cromatografia de exclusão de tamanho/cromatografia de permeação em gel (SEC ou GPC, 3 colunas em série, Polymer Standards Service MCX1000A, MCX500A e MCX100A, todas com 5 µm, com coluna de proteção, fase móvel de NaNO3 0,2M, 1 mL/min) mostraram reduções sequenciais no peso molecular da fração 1 com o maior peso molecular e da fração 6 com o menor. O gráfico de GPC resultante da análise do polímero é fornecido conforme a Figura 5. Peso molecular mais alto é representado por um tempo de retenção mais curto, enquanto um peso molecular mais baixo, maior o tempo de retenção. Os picos largos após 22,5 minutos representam espécies não poliméricas como monômeros residuais, sal de sódio e impurezas na solução de sulfato de vinila. Exemplo 61 - Purificação Adicional de Amostras de Vinil Fosfono-Monofosfato (VPP) e Vinil Sulfonato de Sódio (SVS) do Exemplo 60
[0335]Purificação adicional foi realizada nas frações de 1 a 3 e de 4 a 6. Uma solução de polímero 15% em peso em água foi criado a partir das frações combinadas de 1 a 3. A esta foi adicionada uma massa de metanol igual a 20% da massa de toda a fração de água de 60 minutos sob agitação. A agitação foi interrompida e a fase da solução separada para fornecer uma camada inferior rica em polímero viscoso. Essa fração foi coletada e seca. Este procedimento foi repetido mais três vezes com um adicional de metanol 10% em relação à massa inicial da solução adicionada a cada vez. Todas as amostras foram submetidas à secagem em forno com a porcentagem de massa original registrada na tabela abaixo. As frações de 1 a 4 tinham de 77 a 81% de princípio ativo com menos que 0,5% de fosfato, menos que 0,2% de vinil fosfato ou vinil fosfono-fosfato, com vinil sulfonato não detectável.
Fração % de MeOH % do Total 1 20% 73% 2 30% 14% 3 40% 5% 4 50% 4% Residual 4% Tabela 5
[0336]Uma solução de polímero de 20% em peso foi criada a partir das frações combinadas de 4 a 6. A esta solução foi adicionada uma massa de metanol igual a 60% da massa total da solução. O precipitado resultante foi submetido à secagem sob vácuo durante dois dias. A massa do polímero recuperado foi 93% da inicial, 83% de princípio ativo, com menos que 0,5% de fosfato, menos que 0,1% de vinil sulfonato e menos que 0,1% de vinil fosfonato ou vinil fosfonato.
[0337]O gráfico de GPC dos materiais refratados resultantes é mostrado na Figura 6.
[0338]Em adição à detecção por RI, dispersão de luz também foi realizada. Enquanto as amostras com baixo tempo de retenção proporcionam uma boa dispersão de luz, as amostras com maior retenção não. Este fenômeno foi confirmado independentemente com um instrumento de dispersão de luz autônomo não fixado ao GPC. Frações de baixo peso molecular parecem agrupar-se, o que se manifesta como alto peso molecular e erro elevado após o processamento do sinal de dispersão de luz no peso molecular. Por essa razão, apenas os pesos moleculares dos materiais menos retidos são dados. Para a fração mais retida, a tendência de aumento do Mn e peso molecular calculados continua com incertezas que se aproximam de 50%. O polímero com peso molecular de 60.000 Dalton foi detectado para Refrac 1-3 – 1. Isto corresponde a um polímero entre 250 e 450 unidades de repetição dependendo da composição de unidades derivadas de vinil sulfonato e vinil fosfono-fosfato.
Peso molecular Mn (kDa) Incerteza (kDa) Incerteza Fração 1-3 4,4 2,50% 6,5 1,60% Refrac 1-3 - 1 5,6 1,10% 6,8 0,90% Refrac 1-3 - 2 3,5 4,30% 4,0 3,90% Refrac 1-3 - 3 4,0 7,50% 4,9 12,30% Refrac 1-3 - 4 4,6 7,60% 6,1 18,90% Tabela 6 Exemplo 62 - Identificação de Grupos Finais por Diferentes Técnicas Analíticas
[0339]RMN de H das amostras refracionadas do exemplo 61 mostrou picos largos de polímero na região de olefina em 6,5 a 5 ppm. A integração desses picos versus picos não olefina a partir de 4,0-1,0 ppm pode ser utilizada para aproximar quantas olefinas estão presentes. As áreas de olefinas estavam divididas por 2 assumindo um grupo similar à vinila, enquanto as não olefinas foram divididas por 3 assumindo CH2-CHX onde X é um P ou S. A composição de cada fração, calculada com um RMN de H e RMN de P de padrão interno combinado, a Mn pode ser aproximada sob a suposição de que cada olefina corresponde a um grupo terminal. A proximidade deste cálculo com o resultado da dispersão da luz (LS) para Mn pode então ser utilizada para medir se cada polímero tem uma olefina em uma posição terminal. Os resultados comparativos são apresentados na Tabela 7.
Peso Mn-LS molecular-LS Mn-RMN de H (kDa) (kDa) (kDa) Fração 1-3 4,4 6,5 3,5 Refrac 1-3 - 1 5,6 6,8 6,8 Refrac 1-3 - 2 3,5 4 2,7 Refrac 1-3 - 3 4 4,9 2,3 Refrac 1-3 - 4 4,6 6,1 2,0 Refrac 1-3 – Residual - - 0,8 Frações 4-6 - - 1,3 Refrac 4-6 - 1 - - 1,4 Refrac 4-6 - Residual - - 1,2 Tabela 7
[0340]Para as espécies menos retidas e presumivelmente de peso molecular maior, a correspondência é bastante próxima, com valores de 5,6 vs. 6,8 e 3,5 vs. 2,7 para Refrac 1-3 – 1 e 2. Ao contrário da dispersão da luz, a análise baseada em olefina também indica que Mn diminui com frações mais altas que são mais retidas nas colunas. Para confirmar a natureza do CH2 das olefinas, RMN de coerência quântica heteronuclear simples editada (HSQC Editada) foi realizada na amostra Refrac 4-6 -1. Os picos de olefina foram confirmados ser o sinal CH 2.
[0341]A amostra Refrac 1-3 – 4 também foi analisada por cromatografia iônica (Dionex IonPac AS 16-4 µm) seguida por espectrometria de massa de alta resolução. Em adição a um grande pico largo de polímero com muitos sinais, um pico estreito de eluição precoce (menos carga total) também foi visto. Esse pico de eluição precoce foi descoberto conter e combinar as múltiplas massas para um "trímero" de fosfono-fosfato, incluindo a forma protonada, a forma sódica, as misturas da forma protonada e sódica, bem como as massas correspondentes à perda ou ganho de água e à perda de um grupo fosfato. Esta espécie foi descoberta conter uma insaturação, seja olefínica ou cíclica. Dado o resultado de HSQC Editado, a estrutura da forma totalmente protônica é mostrada.
[0342]É assumido que outros grupos de extremidade além de olefinas também estejam presentes. Na síntese das amostras refracionadas, 0,6% do iniciador em relação ao total de mols de monômeros polimerizáveis foram utilizados. A eficiência do iniciador típica é menor que 100%, mas por uma questão de cálculo esse valor será utilizado. Cada persulfato pode se dividir para formar 2 radicais. Se cada radical inicia uma cadeia polimérica e a reação prossegue até o fim, cada cadeia é esperada ter 83 unidades de repetição. A fração inicial combinada 1-3 tinha uma média de 19 unidades de repetição enquanto 4-6 tinha 6 unidades de repetição a partir dos dados de RMN de H. Portanto, assumindo que cada radical iniciador iniciou perfeitamente um polímero, um mínimo de 4 transferências em cadeia ou combinações de backbiting e cisão beta ocorreram nessa cadeia, sendo que cada transferência provavelmente produziu uma olefina. Assumindo apenas 40% de eficiência de iniciação, 208 unidades de repetição são esperadas, o que significa que 11 transferências em cadeia ou combinações de backbiting e cisão beta ocorreram a partir de cada radical iniciador.
[0343]Deve-se entender que os exemplos e modalidades aqui descritos têm propósito meramente ilustrativo, e que diversas modificações ou alterações serão sugeridas a um versado na técnica, sem desviar do seu espírito e escopo.
[0344]As dimensões e os valores aqui revelados não devem ser entendidos como estando estritamente limitados aos valores numéricos exatos mencionados. Em vez disso, exceto onde especificado em contrário, cada uma dessas dimensões se destina a significar tanto o valor mencionado como uma faixa de valores funcionalmente equivalentes em torno daquele valor. Por exemplo, uma dimensão revelada como "40 mm" se destina a significar "cerca de 40 mm".
[0345]Cada documento citado na presente invenção, inclusive qualquer patente ou pedido de patente em referência remissiva ou relacionado, e qualquer pedido de patente ou patente no qual o presente pedido reivindique prioridade ou benefício do mesmo, está desde já integralmente incorporado aqui por referência, exceto quando expressamente excluído ou, de outro modo, limitado. A menção a qualquer documento não é uma admissão de que constitua técnica anterior em relação a qualquer invenção revelada ou reivindicada no presente documento, nem de que ele, por si só ou em qualquer combinação com qualquer outra referência ou referências, ensine, sugira ou revele tal invenção. Além disso, se houver conflito entre qualquer significado ou definição de um termo mencionado neste documento e qualquer significado ou definição do mesmo termo em um documento incorporado por referência, terá precedência o significado ou definição atribuído àquele termo neste documento.
[0346]Embora tenham sido ilustradas e descritas modalidades específicas da presente invenção, será evidente aos versados na técnica que várias outras alterações e modificações podem ser feitas sem que se desvie do espírito e do escopo da invenção. Pretende-se, portanto, cobrir nas reivindicações anexas todas essas alterações e modificações que se enquadram no escopo da presente invenção.

Claims (30)

REIVINDICAÇÕES
1. Composição para tratamento bucal, caracterizada por compreender um polímero contendo um grupo fosfono-fosfato e um grupo aniônico sendo que o dito grupo fosfono-fosfato tem a estrutura da Fórmula 1: Fórmula 1 na qual: ε é o sítio de ligação a um átomo de carbono na cadeia principal do polímero, grupo lateral ou cadeia lateral; R1 é selecionado do grupo que consiste em -H, alquila, alcanodiil-alcóxi, sal metálico com cátion de Na, K, Ca, Mg, Mn, Zn, Fe ou Sn, sal de cátion de amina, e uma estrutura da Fórmula 2: Fórmula 2 na qual: θ é o sítio de ligação à Fórmula 1, R4 e R5 são independentemente selecionados do grupo que consiste em -H, alquila, alcanodiil-alcóxi, sal metálico com cátion de Na, K, Ca, Mg, Mn, Zn, Fe ou Sn, sal de cátion de amina; R2 é selecionado do grupo que consiste em -H, alquila, alcanodiil-alcóxi, sal metálico com cátion de Na, K, Ca, Mg, Mn, Zn, Fe ou Sn, sal de cátion de amina, e uma estrutura da Fórmula 3:
Fórmula 3 na qual: θ é o sítio de ligação à Fórmula 1, R6 e R7 são independentemente selecionados do grupo que consiste em -H, alquila, alcanodiil-alcóxi, sal metálico com cátion de Na, K, Ca, Mg, Mn, Zn, Fe ou Sn, sal de cátion de amina, e n é um número inteiro de 1 a 22; e R3 é selecionado do grupo que consiste em -H, alquila, alcanodiil-alcóxi, sal metálico com cátion de Na, K, Ca, Mg, Mn, Zn, Fe ou Sn, sal de cátion de amina, sendo que o dito grupo aniônico está covalentemente ligado à cadeia principal do polímero, grupo lateral ou cadeia lateral e é selecionado do grupo químico que consiste em fosfato, fosfonato, fosfinato, sulfato, sulfonato, sulfinato, mercapto, carboxilato, hidróxi-amino, óxido de amina e hidroxamato.
2. Composição para tratamento bucal, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por o polímero ser criado com o uso de monômeros e ao menos um monômero utilizado para criar o dito polímero compreende o dito grupo fosfono-fosfato.
3. Composição para tratamento bucal, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por o polímero ser criado com o uso de monômeros e ao menos um monômero utilizado para criar o dito polímero compreende o dito grupo aniônico.
4. Composição para tratamento bucal, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por o polímero ser criado com o uso de monômeros e ao menos um monômero utilizado para criar o dito polímero compreende o dito grupo aniônico e ao menos um monômero utilizado para criar o dito polímero compreende o dito grupo fosfono-fosfato.
5. Composição para tratamento bucal, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizada por o dito grupo fosfono-fosfato ser adicionado durante uma modificação pós-polimerização.
6. Composição para tratamento bucal, de acordo com a reivindicação 2, caracterizada por o dito ao menos um monômero ter a estrutura da Fórmula 4 Fórmula 4 na qual:
β é o sítio de ligação ao grupo fosfono-fosfato da Fórmula 1; R8 é selecionado do grupo que consiste em -H e - CH3; L1 é selecionado do grupo que consiste em uma ligação química, arenodiila, e uma estrutura da Fórmula 5:
Fórmula 5 na qual: α é o sítio de ligação ao radical alquenila na Fórmula 4; β é o sítio de ligação ao grupo fosfono-fosfato da Fórmula 1; X é selecionado do grupo que consiste em estruturas nas Fórmulas de 6 a 12;
Fórmula 6
Fórmula 7
Fórmula 8
Fórmula 9 Fórmula 10 Fórmula 11 Fórmula 12 na qual: R9 é selecionado do grupo que consiste em -H, alquila(C1-8), fosfoalquila, e fosfono(fosfato)alquila; e Y é selecionado do grupo que consiste em alcanodiila, alcoxidiila, alquilaminodiila e alquenodiila.
7. Composição para tratamento bucal, de acordo com a reivindicação 6, caracterizada por L1 ser uma ligação covalente.
8. Composição para tratamento bucal, de acordo com a reivindicação 6, caracterizada por L1 ter a estrutura da Fórmula 5.
9. Composição para tratamento bucal, de acordo com a reivindicação 8, caracterizada por a estrutura de X ser selecionada do grupo que consiste na Fórmula 6, Fórmula 9 e Fórmula 11.
10. Composição para tratamento bucal, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizada por o dito grupo aniônico ser selecionado do grupo que consiste em fosfato, fosfonato, sulfato, sulfonato e carboxilato.
11. Composição para tratamento bucal, de acordo com a reivindicação 3, caracterizada por o dito ao menos um monômero compreender adicionalmente um grupo alquenila da estrutura representada na Fórmula 13, Fórmula 13 na qual: R10 é selecionado do grupo que consiste em H ou CH3, e L2 é um grupo de ligação ao grupo aniônico.
12. Composição para tratamento bucal, de acordo com a reivindicação 3, caracterizada por o dito ao menos um monômero ter a estrutura representada na Fórmula 14,
Fórmula 14 na qual: R11 é selecionado do grupo que consiste em H e alquila; δ é o sítio de ligação ao grupo aniônico; L3 é selecionado do grupo que consiste em uma ligação química, arenodiila, e uma estrutura da Fórmula 15:
Fórmula 15 na qual: γ é o sítio de ligação ao radical alquenila; δ é o sítio de ligação ao grupo aniônico; W é selecionado das estruturas nas Fórmulas de 16 a 22:
Fórmula 16
Fórmula 17
Fórmula 18
Fórmula 19
Fórmula 20
Fórmula 21
Fórmula 22 na qual: R12 é selecionado do grupo que consiste em -H e alquila(C1-8); e
V é selecionado do grupo que consiste em alcanodiila, alcoxidiila, alquilaminodiila ou alquenodiila.
13. Composição para tratamento bucal, de acordo com a reivindicação 3, caracterizada por o dito ao menos um monômero ser selecionado do grupo que consiste em vinil fosfonato, vinil sulfonato, acrilato, metil vinil fosfonato, metil vinil sulfonato, metacrilato, estireno fosfonato, sulfonato de estireno, vinil benzeno fosfonato, vinil benzeno sulfonato, 2-acrilamido-2-metil propano sulfonato (AMPS) e 2-sulfopropil acrilato (SPA).
14. Composição para tratamento bucal, de acordo com a reivindicação 4, caracterizada por a razão entre o dito ao menos um monômero compreendendo o dito grupo fosfono-fosfato e o dito ao menos um monômero compreendendo o dito grupo aniônico estar na faixa de 99,9:0,1 a 0,1:99,9, de preferência, de 99:1 a 1:99, com mais preferência, de 90:10 a 10:90 e, com mais preferência, de 70:30 a 30:70, respectivamente.
15. Composição para tratamento bucal, caracterizada por compreender um polímero contendo um grupo fosfono-fosfato e um grupo aniônico sendo que o dito polímero tem a estrutura: Fórmula 23 na qual: R1 é selecionado do grupo que consiste em -H, alquila, alcanodiil-alcóxi, sal metálico com cátion de Na, K, Ca, Mg, Mn, Zn, Fe ou Sn, sal de cátion de amina, e uma estrutura da Fórmula 2:
Fórmula 2 na qual: θ é o sítio de ligação à Fórmula 23, R4 e R5 são independentemente selecionados do grupo que consiste em -H, alquila, alcanodiil-alcóxi, sal metálico com cátion de Na, K, Ca, Mg, Mn, Zn, Fe ou Sn, sal de cátion de amina; R2 é selecionado do grupo que consiste em -H, alquila, alcanodiil-alcóxi, sal metálico com cátion de Na, K, Ca, Mg, Mn, Zn, Fe ou Sn, sal de cátion de amina, e uma estrutura da Fórmula 3:
Fórmula 3 na qual:
θ é o sítio de ligação à Fórmula 23, R6 e R7 são independentemente selecionados do grupo que consiste em -H, alquila, alcanodiil-alcóxi, sal metálico com cátion de Na, K, Ca, Mg, Mn, Zn, Fe ou Sn, sal de cátion de amina, e n é um número inteiro de 1 a 22; e R3 é selecionado do grupo que consiste em -H, alquila, alcanodiil-alcóxi, sal metálico com cátion de Na, K, Ca, Mg, Mn, Zn, Fe ou Sn, sal de cátion de amina, e o dito grupo aniônico está covalentemente ligado à cadeia principal do polímero, grupo lateral ou cadeia lateral e é selecionado do grupo químico que consiste em fosfato, fosfonato, fosfinato, sulfato, sulfonato, sulfinato, mercapto, carboxilato, hidróxi-amino, óxido de amina e hidroxamato.
R8 é selecionado do grupo que consiste em -H e - CH3; L1 é selecionado do grupo que consiste em uma ligação química, arenodiila, e uma estrutura da Fórmula 5:
Fórmula 5 na qual: α é o sítio de fixação à cadeia principal do polímero; β é o sítio de ligação ao grupo fosfono-fosfato; X é selecionado do grupo que consiste em estruturas nas Fórmulas de 6 a 12;
Fórmula 6
Fórmula 7
Fórmula 8
Fórmula 9
Fórmula 10
Fórmula 11
Fórmula 12 na qual: R9 é selecionado do grupo que consiste em -H, alquila(C1-8), fosfoalquila, e fosfono(fosfato)alquila; e Y é selecionado do grupo que consiste em alcanodiila, alcoxidiila, alquilaminodiila e alquenodiila, R11 é selecionado do grupo que consiste em -H e - CH3; δ é o sítio de ligação ao grupo aniônico; L3 é selecionado de uma ligação química, arenodiila, e uma estrutura da Fórmula 15;
Fórmula 15 na qual: γ é o sítio de fixação à cadeia principal do polímero; δ é o sítio de ligação ao grupo aniônico; W é selecionado das estruturas nas Fórmulas de 16 a 22:
Fórmula 16
Fórmula 17
Fórmula 18
Fórmula 19
Fórmula 20
Fórmula 21
Fórmula 22 na qual: R12 é selecionado do grupo que consiste em -H e alquila(C1-8); e V é selecionado do grupo que consiste em alcanodiila, alcoxidiila, alquilaminodiila ou alquenodiila; R13 é um grupo químico resultante da iniciação do polímero; R14 é um grupo químico resultante da terminação da cadeia; m é um número inteiro de 2 a 450; e p é um número inteiro de 2 a 450.
16. Composição para tratamento bucal, de acordo com a reivindicação 15, caracterizada por R2 ser um grupo tendo uma estrutura: Fórmula 3 na qual: θ é o sítio de ligação à Fórmula 23, R6 e R7 são independentemente selecionados do grupo que consiste em -H, alquila, alcanodiil-alcóxi, sal metálico com cátion de Na, K, Ca, Mg, Mn, Zn, Fe ou Sn, sal de cátion de amina, e n é um número inteiro de 1 a 3.
17. Composição para tratamento bucal, de acordo com qualquer uma das reivindicações 15 a 16, caracterizada por R8 ser H.
18. Composição para tratamento bucal, de acordo com qualquer uma das reivindicações 15 a 17, caracterizada por L1 ser um grupo que tem a estrutura: Fórmula 5 na qual: α é o sítio de fixação à cadeia principal do polímero; β é o sítio de ligação ao grupo fosfono-fosfato; X é selecionado do grupo que consiste nas estruturas: Fórmula 6; Fórmula 9; e
Fórmula 11 na qual: R9 é selecionado do grupo que consiste em -H, alquila(C1-8), fosfoalquila, e fosfono(fosfato)alquila; e Y é selecionado do grupo que consiste em alcanodiila, alcoxidiila, alquilaminodiila e alquenodiila.
19. Composição para tratamento bucal, de acordo com qualquer uma das reivindicações 15 a 18, caracterizada por o dito grupo aniônico ser selecionado do grupo que consiste em fosfato, fosfonato, sulfato, sulfonato e carboxilato.
20. Composição para tratamento bucal, de acordo com qualquer uma das reivindicações 15 a 19, caracterizada por R11 é H.
21. Composição para tratamento bucal, de acordo com qualquer uma das reivindicações 15 a 19, caracterizada por L3 ser um grupo que tem a estrutura: Fórmula 15 na qual: W é selecionado do grupo consistindo nas estruturas:
Fórmula 16; Fórmula 19; e Fórmula 21.
22. Composição para tratamento bucal, de acordo com qualquer uma das reivindicações 15 a 21, caracterizada por R13 ser selecionado do grupo que consiste nas estruturas: Fórmula 24 Fórmula 25
Fórmula 26 Fórmula 27 Fórmula 28 na qual: R15 é selecionado do grupo que consiste em -H, Na, K e sal de cátion de amina; τ é o sítio de fixação à cadeia principal do polímero; e Q é o resíduo não olefina de um monômero utilizado na polimerização.
23. Composição para tratamento bucal, de acordo com a reivindicação 22, caracterizada por Q ter a estrutura:
Fórmula 29 sendo que κ representa o sítio de ligação à Fórmula 28.
24. Composição para tratamento bucal, de acordo com a reivindicação 22, caracterizada por Q ter a estrutura: Fórmula 30 sendo que κ representa o sítio de ligação à Fórmula 28.
25. Composição para tratamento bucal, de acordo com qualquer uma das reivindicações 15 a 24, caracterizada por R14 ser -H.
26. Composição para tratamento bucal, de acordo com qualquer uma das reivindicações 15 a 24, caracterizada por R14 ser outra cadeia polimérica com uma ligação cabeça a cabeça.
27. Composição para tratamento bucal, de acordo com a reivindicação 15, caracterizada por:
R1, R2 e R3 são independentemente selecionados do grupo que consiste em H, sal de Na, sal de K e sal de cátion de amina; R8 é H; L1 é uma ligação covalente; L3 é uma ligação covalente; o grupo aniônico é sulfonato; R13 tem a estrutura:
Fórmula 28 sendo que τ é o sítio de ligação à cadeia principal do polímero; e Q tem a estrutura selecionada do grupo que consiste em:
Fórmula 29: e
Fórmula 30 sendo que κ representa o sítio de ligação à Fórmula 28; e R14 é H.
28. Composição para tratamento bucal, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, sendo a dita composicção caracterizada por compreender adicionalmente cerca de 5% a cerca de 70%, em peso da composição, de água.
29. Composição para tratamento bucal, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, sendo a dita composição caracterizada por compreender adicionalmente de cerca de 0,1% a cerca de 11%, em peso da composição, de um sal de íon metálico.
30. Composição para tratamento bucal, de acordo com a reivindicação 29, caracterizada por o dito sal de íon metálico ser fluoreto estanoso.
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Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2019118417A1 (en) 2017-12-11 2019-06-20 The Procter & Gamble Company Phosphono-phosphate and anionic group containing polymers
CN111372657A (zh) * 2017-12-11 2020-07-03 宝洁公司 含有膦酰基-磷酸根的化合物和聚合物
CN111372554A (zh) 2017-12-11 2020-07-03 宝洁公司 包含多价阳离子和含膦酰基-磷酸根聚合物的组合物
MX2020005973A (es) 2017-12-11 2022-04-29 Procter & Gamble Composiciones para el cuidado bucal que comprenden polimeros que contienen grupo fosfono-fosfato y anionico.
CN111465383A (zh) 2017-12-11 2020-07-28 宝洁公司 包括含有膦酸根基团和阴离子基团的聚合物的口腔护理组合物
WO2019118418A1 (en) 2017-12-11 2019-06-20 The Procter & Gamble Company Method of making phosphono-phosphate containing compounds

Family Cites Families (39)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2946725A (en) 1957-03-25 1960-07-26 Procter & Gamble Dentifrice compositions
US3070510A (en) 1959-11-03 1962-12-25 Procter & Gamble Dentifrice containing resinous cleaning agents
US3678154A (en) 1968-07-01 1972-07-18 Procter & Gamble Oral compositions for calculus retardation
US3976619A (en) 1972-12-26 1976-08-24 Monsanto Company Flame retardant polymers containing phosphates
US3959458A (en) 1973-02-09 1976-05-25 The Procter & Gamble Company Oral compositions for calculus retardation
US4051234A (en) 1975-06-06 1977-09-27 The Procter & Gamble Company Oral compositions for plaque, caries, and calculus retardation with reduced staining tendencies
US4416877A (en) 1979-02-13 1983-11-22 Symphar S.A. Anti-atherosclerotic pharmaceutical compositions containing diphosphonate compounds
US4340583A (en) 1979-05-23 1982-07-20 J. M. Huber Corporation High fluoride compatibility dentifrice abrasives and compositions
DE3248491A1 (de) 1982-12-29 1984-07-05 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Verfahren zur herstellung von polymerisaten der vinylphosphonsaeure in protischen loesungsmitteln
DE3314569A1 (de) 1983-04-22 1984-10-25 Cassella Ag, 6000 Frankfurt Vernetzte hydrophile copolymerisate, ihre herstellung und verwendung
US5575652A (en) * 1987-01-30 1996-11-19 Colgate Palmolive Company Process for applying antibacterial oral composition to dental implant areas
US5004597A (en) 1987-09-14 1991-04-02 The Procter & Gamble Company Oral compositions comprising stannous flouride and stannous gluconate
US5281410A (en) 1991-10-23 1994-01-25 The Proctor & Gamble Company Methods of reducing plaque and gingivitis with reduced staining
US5578293A (en) 1994-12-06 1996-11-26 Colgate Palmolive Company Oral compositions containing stabilized stannous compounds having antiplaque and antitartar efficacy
US5939052A (en) 1996-11-21 1999-08-17 The Procter & Gamble Company Dentifrice compositions containing polyphosphate and fluoride
US6713049B1 (en) * 1999-11-12 2004-03-30 The Procter & Gamble Company Oral compositions providing optimal surface conditioning
US6190644B1 (en) 1996-11-21 2001-02-20 The Procter & Gamble Company Dentifrice compositions containing polyphosphate and monofluorophosphate
US6350436B1 (en) 1996-11-21 2002-02-26 The Procter & Gamble Company Method of reducing staining of stannous in dentifrice compositions
US6187295B1 (en) 1996-11-21 2001-02-13 The Procter & Gamble Company Methods of reducing the astringency of stannous in dentifrice compositions
US6173049B1 (en) 1997-08-11 2001-01-09 Bellsouth Intellectual Property Corporation System and method for automated provision and customer selection of temporary caller identification services
US6685920B2 (en) * 1999-11-12 2004-02-03 The Procter & Gamble Company Method of protecting teeth against erosion
CN100579998C (zh) * 2001-07-13 2010-01-13 花王株式会社 口腔用聚合物和口腔用组合物
KR100906018B1 (ko) 2001-07-20 2009-07-06 바이오에이전시 아게 감마/델타 ｔ세포 활성화를 위한 유기-인 화합물
FR2833266B1 (fr) * 2001-12-11 2004-10-22 Mayoly Spindler Lab Nouveaux derives phosphonates, leur procede de preparation, leur utilisation comme modulateurs de l'activite des lymphocytes tgamma9 delta2
JP4467227B2 (ja) 2002-08-12 2010-05-26 ユニケミカル株式会社 高耐久性固体高分子電解質（複合）膜
US6919416B2 (en) 2003-04-11 2005-07-19 E. I. Du Pont De Nemours And Company Acetoacetylated polyvinyl polymers
US20050063921A1 (en) 2003-09-19 2005-03-24 Unilever Home & Personal Care Usa, Division Of Conopco, Inc. Oral composition
US20050271602A1 (en) * 2004-06-02 2005-12-08 Nebojsa Milanovich Method for inhibiting chemical staining of teeth
US20070041914A1 (en) * 2005-08-17 2007-02-22 Colgate-Palmolive Company Inhibition of bacterial deposition on oral surfaces
AU2006349144C1 (en) * 2006-10-02 2013-10-31 The Procter & Gamble Company Stannous oral care compositions
EP1918362A1 (en) 2006-10-16 2008-05-07 The Procter & Gamble Company Low builder, highly water-soluble, low-density solid laundry detergent composition
GB2475468A (en) * 2009-08-14 2011-05-25 Univ Manchester Biocompatible materials
US20160324738A1 (en) 2013-06-10 2016-11-10 The Procter & Gamble Company Oral Compositions Containing Stannous
WO2019118417A1 (en) 2017-12-11 2019-06-20 The Procter & Gamble Company Phosphono-phosphate and anionic group containing polymers
CN111372657A (zh) 2017-12-11 2020-07-03 宝洁公司 含有膦酰基-磷酸根的化合物和聚合物
CN111372554A (zh) 2017-12-11 2020-07-03 宝洁公司 包含多价阳离子和含膦酰基-磷酸根聚合物的组合物
WO2019118418A1 (en) 2017-12-11 2019-06-20 The Procter & Gamble Company Method of making phosphono-phosphate containing compounds
MX2020005973A (es) 2017-12-11 2022-04-29 Procter & Gamble Composiciones para el cuidado bucal que comprenden polimeros que contienen grupo fosfono-fosfato y anionico.
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