BR112020008727A2 - fenil sulfonil fenil triazol tionas substituídas e usos destas - Google Patents

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BR112020008727-0A
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Wolfgang J. Wrasidlo
Emily M. Stocking
Srinivasa Reddy Natala
Diana Luz PRICE
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Neuropore Therapies, Inc.
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Abstract

A presente revelação está relacionada às fenil sulfonil fenil triazol tionas substituídas, às composições farmacêuticas que as contêm e aos métodos de sua utilização.

Description

FENIL SULFONIL FENIL TRIAZOL TIONAS SUBSTITUÍDAS E USOS
DESTAS Referência cruzada com pedidos relacionados
[0001] Esse pedido reivindica prioridade para o Pedido U.S. Provisório Nº 62/579.070, depositado em 30 de outubro 2017, intitulado “SUBSTITUTED PHENYL SULFONYL PHENYL TRIAZOLE THIONES AND USES THEREOF” e Pedido U.S. Provisório Nº 62/584.630, depositado em 10 de novembro de 2017, intitulado “SUBSTITUTED PHENYL SULFONYL PHENYL TRIAZOLE THIONES AND USES THEREOF” cujos conteúdos são incorporados nesse relatório descritivo por referência em sua totalidade para todas as finalidades.
Campo técnico
[0002]A presente revelação está relacionada às fenil sulfonil fenil triazol tionas substituídas, composições farmacêuticas que contêm esses compostos e métodos de sua utilização. Esses “métodos incluem, sem limitação, a prevenção da agregação ou acúmulo de proteínas neurotóxicas, a depuração aumentada dessas proteínas, inflamação diminuída, ações neuroprotetoras e tratamento de condições associadas com o acúmulo progressivo de espécies tóxicas de proteína e/ou neuroinflamação. Essas condições incluem doenças neurodegenerativas como, por exemplo, doença de Parkinson, doença de Alzheimer, doença por corpo de Lewy, doença de Parkinson com demência, demência frontotemporal, doença de Huntington, esclerose lateral amiotrófica, atrofia sistêmica múltipla e paralisia supranuclear progressiva. Em algumas modalidades, a condição é câncer, infecção, doença de Crohn, doença cardíaca, envelhecimento, lesão cerebral traumática (TBI), ou uma doença ou condição associada com neuroinflamação.
Fundamentos
[0003] Estima-se que os distúrbios neurodegenerativos da população em envelhecimento como, por exemplo, doença de Parkinson ou doença de Alzheimer, afetem mais de 30 milhões de pessoas em todo o mundo e estejam entre as causas principais de morte em idosos. (“Alzheimer Europe” (2010) “European Parkinson's Disease Association” (2011)). Uma característica comum entre esses distúrbios neurológicos é a agregação ou acúmulo crônico de proteínas neurotóxicas e consequente neuroinflamação. Compostos que evitam o aumento progressivo global dessas proteínas e/ou diminuem a neuroinflamação podem fornecer benefício terapêutico útil para esses distúrbios.
Sumário
[0004] EM um aspecto, a presente revelação fornece um composto de Fórmula (1):
ROS Ss o! OA, A Nes) em que R!', RR e R? são, cada um, independentemente hidrogênio, hidróxi, halogênio, C1-1 alquil opcionalmente substituído, C1- 14 alcóxi opcionalmente substituído, -CN, -C(O)R%, -C(O)OR*, -S(O)2R* ou -NRYR?; R*, RW e Rº são, cada um, independentemente H ou Ci1-14 alquil opcionalmente substituído, ou RY e Rº, tomados em conjunto com o nitrogênio ao qual estão anexados, formam um anel heterocicloalquil monocíclico opcionalmente substituído;
ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
[0005] EM algumas modalidades de Fórmula (I), Rº é hidrogênio, Ci-a alcóxi opcionalmente substituído ou -NRYRº. Em algumas modalidades de Fórmula (1), R! é hidrogênio. Em algumas modalidades, R! é Cia alcóxi, que é não substituído ou substituído com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em C1-Ck; alquil, C2-Cs alquenil, Cor Cs alquinil, hidroxil, halogênio, -NRÍR%, ciano, nitro, Ci-s alcóxi, C1-a haloalcoxi, -C(O)Rº, -OC (O) Ri, -C(0) OR, -C(O)NRÍRi, e -OC(O)NRíRI, em que Rº é H ou Cia alquil e Rº e Rº são, cada um, independentemente H, Cia alquil, -C(O0)Cia alquil, -C(0)OC:-a alquil ou -S(0)2C1-4a alquil. Em algumas modalidades, Rº é -(OCH2CH;)r-O-CH2CH3 ou — (OCH2CH2) -O-CH3, em que p é 0-10. Em certas modalidades, Rº é -OCH2CH;-O-CHxCH3 ou -OCH;CH2OCH;. Em algumas modalidades, R' é -NRWYRº, em que R” e Rº são, cada um, independentemente H ou Ci alquil, em que o Cia alquil é não substituído ou substituído com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em C1-Ck; alquil, C>-Cs alquenil, Co Cs alquinil, hidroxil, halogênio, -NRÍRI, ciano, nitro, Ci alcóxi, C1-4 haloalcoxi, -C (O) Rº, -OC (O) Ri, -C(0) OR, -C(O)NR“R%9 e -OC(O) NRíR%, em que Rº é H ou C1-« alquil e Rí e Rº são, cada um, independentemente H, C1-1« alquil, - C(0)C1-a alquil, -C(0)OC1i-a alquil ou -S(0)XC1i-: alquil. Em algumas modalidades, Rº é -NHCH.CHOH ou -N(CH2CH3):<. Em algumas modalidades, R' é -NRYR= e RY e Rº, tomados em conjunto com o nitrogênio ao qual estão anexados, formam um anel heterocicloalquil monocíclico opcionalmente substituído. Em algumas modalidades, Rº é -NRYRz e RY e Rº, tomados em conjunto com o nitrogênio ao qual estão anexados, formam um anel heterocicloalquil monocíclico selecionado de morfolinil, piperazinil, piperidinil e pirrolidinil, em que o morfolinil, piperazinil, piperidinil e pirrolidinil são, cada um, não substituídos ou substituídos com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em C1-Cç alquil, C2-C6k alquenil, C2-C6 alquinil, hidroxil, halogênio, -NRÍR%I, ciano, nitro, C1i-a alcóxi, Ci-a haloalcoxi, -C(O0)Ri, -OC(O)Ri, -C(0)ORI, -C(O)NRÍR%, e -OC(O)NRíR%, em que Rº é H ou Cisalquil e Rí e Rº são, cada um, independentemente H, C1-1 alquil, -C(O0)C1-s alquil, -C(0)OC1:-« alquil ou -S(0)2C1- a alquil. Em certas modalidades, R' é morfolinil, 4-metil- piperazin-l-il, piperidinil ou pirrolidinil.
[0006]EM algumas modalidades de Fórmula (1), Rº é hidrogênio, C1i-: alquil, ou C1i-4 alquil substituído. Em algumas modalidades, Rº é Ci alquil substituído com halogênio. Em algumas modalidades, R? é CF3. Em algumas modalidades, Rº é metil. Em algumas modalidades, R? é C1-« alcóxi opcionalmente substituído, -CN ou -NRWYRz. Em algumas modalidades, Rº é - NRYRº, em que RY e Rº são, cada um, independentemente H ou C1- «a alquil, em que o C1-14 alquil é não substituído ou substituído com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em C1i-C; alquil, Co-C6 alquenil, C2-C6 alquinil, hidroxil, halogênio, -NRíR%, ciano, nitro, Ci-s alcóxi, Ci-a haloalcoxi, -C(O)Rº, -OC (O) Ri, -C (0) ORº, -C (O) NRÍRI, e -OC(O)NRíR%º, em que Rº é H ou Ci: alquil e Rº e Rº são, cada um, independentemente H, C1-a alquil, -C (0) Ci-a alquil, -C(0)OC:1-« alquil ou -S(0).XC1i-: alquil. Em certas modalidades, Rº é -N(CH3).». Em algumas modalidades, Rº é - NRYRe e RY e Ré, tomados em conjunto com o nitrogênio ao qual estão anexados, formam um anel heterocicloalquil monocíclico opcionalmente substituído. Em algumas modalidades, Rº é - NRYR? e RY e Rº, tomados em conjunto com o nitrogênio ao qual estão anexados, formam um anel heterocicloalquil monocíclico selecionado de morfolinil, piperazinil, piperidinil e pirrolidinil, em que o morfolinil, piperazinil, piperidinil e pirrolidinil são, cada um, não substituídos ou substituídos com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em C1-Ck alquil, C2-C6 alquenil, C2-CÉç alquinil, hidroxil, halogênio, -NRÍR%, ciano, nitro, Cia alcóxi, Cia haloalcoxi, -C(O)R, -OC (O) Ri, -C (0) OR, -C (O) NRÍRI, e -OC(O)NRíR%, em que Rº é H ou C1-14 alquil e Rí e Rº são, cada um, independentemente H, C1-4 alquil, -C (0) C1-4a alquil, -C(0)OC:1-1a alquil ou -S(0)C1-s alquil. Em certas modalidades, R? é morfolinil. Em algumas modalidades, Rº é - CN. Em algumas modalidades, R? é C1-« alcóxi, não substituído ou substituído com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em C1i-Ck alquil, C>-Cs alquenil, Con Cs alquinil, hidroxil, halogênio, -NRÍR%, ciano, nitro, Ci-s alcóxi, C1-4 haloalcoxi, -C(O) Ri, -OC (O) Rº, -C(0) OR, -C(O)NRÍRi, e -OC(O)NRíRi, em que Rº é H ou Cia alquil e Rí e Rº são, cada um, independentemente H, Cia alquil, -C(0)Cia alquil, -C(0)OCi alquil ou -S(0)2Ci-a alquil. Em algumas modalidades, Rº é -(OCH2CH>)p-O-CH2CH3 ou — (OCH2CH2) -O-CH3, em que p é 0-10. Em certas modalidades, R? é metóxi, -OCH2>CH;-O-CH2CH3 ou -OCH>CH2OCH;3.
[0007] EM algumas modalidades de Fórmula (1), Rº é halogênio. Em algumas modalidades, R?º é cloro. Em algumas modalidades, R?º é hidrogênio. Em algumas modalidades, Ri é C1-14 alquil ou C1-« alquil substituído. Em algumas modalidades, Rº é metil. Em algumas modalidades, Rº é Cia alquil substituído com um ou mais halogênios.
Em algumas modalidades, Rº é CF;3. Em algumas modalidades, R3 é -CN.
Em algumas modalidades, Rº é -NRYR”, em que RY e Rº são, cada um, independentemente H ou C1-: alquil, em que o C1-: alquil é não substituído ou substituído com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em C1-Ck alquil, Cor Cs alquenil, C2-C6 alquinil, hidroxil, halogênio, -NRÍRI, ciano, nitro, Ci-« alcóxi, C1i-a haloalcoxi, -C(O)Ri, -OC(O)Rº, -C(0) OR, -C(O)NRíR9 e -OC(O) NRíRI, em que Rº é H ou C1-: alquil e Rí e Rº são, cada um, independentemente H, C1-1 alquil, - C(0)C1-s alquil, -C(0)OC1-s alquil ou -S(0)XC1i-s alquil.
Em algumas modalidades, R?º é -NRYR" e RY e Ré, tomados em conjunto com o nitrogênio ao qual estão anexados, formam um anel heterocicloalquil monocíclico opcionalmente substituído.
Em algumas modalidades, Rô? é -NRYRz e RyY e Rº, tomados em conjunto com o nitrogênio ao qual estão anexados, formam um anel heterocicloalquil monocíclico selecionado de morfolinil, piperazinil, piperidinil e pirrolidinil, em que o morfolinil, piperazinil, piperidinil e pirrolidinil são, cada um, não substituídos ou substituídos com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em C1-Cçe alquil, C2-C6 alquenil, C2-C6 alquinil, hidroxil, halogênio, -NRíR%I, ciano, nitro, C1i-a alcóxi, Ci-a haloalcoxi, -C(O)Ri, -OC(O)Ri, -C(0)ORº, -C(O)NRÍ“R%9, e -OC(O)NRí“R%º, em que Rº é H ou Cia alquil e Ré e Rº são, cada um, independentemente H, Ci alquil, -C(0)C1-1 alquil, -C(0)OC:-« alquil ou -S(0)2C1- a alquil.
Em certas modalidades, R? é morfolinil.
Em algumas modalidades, Rô é Cias alcóxi, não substituído ou substituído com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em C1i-C; alquil, Co-Cs alquenil, C2-C6 alquinil,
hidroxil, halogênio, -NRÍR%, ciano, nitro, C1i-a alcóxi, Cia haloalcoxi, -C(O)Rº, -OC (O) Ré, -C (0) OR, -C (O) NRÍRI, e -OC(O) NRíRI, em que Rº é H ou C1-: alquil e Rí e Rº são, cada um, independentemente H, C1-4 alquil, -C (0) Ci-a alquil, -C(0)OC1-1 alquil ou -S(0)2C11s alquil. Em algumas modalidades, R? é - (OCH2CH2) ,-O-CH2CH3 ou -(OCH2CH2)p-O-CH3, em que p é 0-10.
[0008] Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (1) é um composto da Tabela 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
[0009] Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (1) é 0.º
DO a Nx = ou um sal farmaceuticamente aceitável deste. Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (1) é PO s e OA, no E
CÇ ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
[0010]EM um aspecto adicional, a presente revelação fornece uma composição farmacêutica que compreende (a) pelo menos um composto de Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, e (b) um excipiente farmaceuticamente aceitável. Em algumas modalidades, o excipiente farmaceuticamente aceitável é um agente polimérico. Em algumas modalidades, o excipiente farmaceuticamente aceitável é selecionado do grupo que consiste em carboximetil celulose (CMC), hidroxipropil celulose (HPC), hidroxietil celulose (HEC), hidroxipropilmetil celulose (HPMC)
gelatina, hidrolisado de gelatina, sacarose, dextrose, polivinilpirrolidona (PVP), polietilenoglicol (PEG), copolímeros de vinil pirrolidona, amido pré-gelatinizado, sorbitol e glicose; e poliacrilatos. Em algumas modalidades, o excipiente farmaceuticamente aceitável é selecionado do grupo que consiste em hidroxipropilmetil celulose (HPMC) polivinilpirrolidona (PVP) e Kollidon. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica está na forma de uma dispersão seca por aspersão (SDD).
[0011] A presente revelação também fornece um composto de Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável deste para uso como um medicamento.
[0012] EM alguns aspectos, o composto de Fórmula (TI), ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, ou uma composição farmacêutica que contém o composto de Fórmula (I), é usado no tratamento de uma condição associada com neurodegeneração ou agregação/acúmulo de proteínas como, por exemplo, alfa- sinucleína, beta-amiloide, tau, Huntingtina ou proteína de ligação ao DNA TAR 43 (TDP43). Em algumas modalidades, a condição é uma doença ou condição neurodegenerativa. Em algumas modalidades, a condição é doença de Alzheimer, doença de Parkinson, demência frontotemporal, demência com corpos de Lewy, doença de Parkinson com demência, atrofia sistêmica múltipla, doença de Huntington, esclerose lateral amiotrófica, paralisia supranuclear progressiva, câncer, infecção, doença de Crohn, doença cardíaca, envelhecimento ou lesão cerebral traumática (TBI). Em outro aspecto, O composto de Fórmula (1), ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, ou uma composição farmacêutica que contém o composto de Fórmula (I), possui ações neuroprotetoras.
[0013] EM alguns aspectos, são fornecidos métodos de tratamento de uma condição associada com neurodegeneração ou agregação/acúmulo de proteínas como, por exemplo, alfa- sinucleína, beta-amiloide, tau, Huntingtina ou TDP43, que compreende a administração a um indivíduo que necessita desse tratamento de uma quantidade eficaz de pelo menos um composto de Fórmula (1) ou de um sal farmaceuticamente aceitável deste, ou de uma composição farmacêutica que compreende um composto de Fórmula (I). Em algumas modalidades, a condição é uma doença ou condição neurodegenerativa. Em algumas modalidades, a condição é doença de Alzheimer, doença de Parkinson, demência frontotemporal, demência com corpos de Lewy, doença de Parkinson com demência, atrofia sistêmica múltipla, doença de Huntington, esclerose lateral amiotrófica, paralisia supranuclear progressiva, câncer, infecção, doença de Crohn, doença cardíaca, envelhecimento ou lesão cerebral traumática (TBI).
[0014] EM alguns aspectos, a presente revelação fornece o uso de pelo menos um composto de Fórmula (LI), ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, na fabricação de um medicamento para o tratamento de uma condição associada com neurodegeneração ou acúmulo de proteínas. Em algumas modalidades, a condição é doença de Alzheimer, doença de Parkinson, demência frontotemporal, demência com corpos de Lewy, doença de Parkinson com demência, atrofia sistêmica múltipla, doença de Huntington, esclerose lateral amiotrófica, paralisia supranuclear progressiva, câncer, infecção, doença de Crohn, doença cardíaca, envelhecimento ou lesão cerebral traumática (TBI).
[0015] EM outro aspecto, a presente revelação fornece um método de prevenção de agregação ou acúmulo ou aumento da depuração de proteína resistente à protease, que compreende o contato da proteína resistente à protease com uma quantidade eficaz de pelo menos um composto de Fórmula (1), ou um sal deste, ou uma composição farmacêutica fornecida nesse relatório descritivo, em que o contato é in vitro, ex vivo ou in vivo. Em algumas modalidades, a proteína resistente à protease é alfa-sinucleína, beta-amiloide, tau, Huntingtina ou proteínas TDP43.
[0016] Ainda em outro aspecto, o composto de Fórmula (1), ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, ou uma composição farmacêutica que contém o composto de Fórmula (1), é usado na diminuição de neuroinflamação em um indivíduo. Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (1), ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, ou uma composição farmacêutica que contém o composto de Fórmula (I), é usado no tratamento de uma doença ou condição associada com neuroinflamação. Em algumas modalidades, a presente revelação fornece um método de diminuição de neuroinflamação em um indivíduo, que compreende a administração ao indivíduo de uma quantidade eficaz de pelo menos um composto de Fórmula (1), ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, ou uma composição farmacêutica fornecida nesse relatório descritivo. Em algumas modalidades, a presente revelação fornece um método de tratamento de uma doença ou condição associada com neuroinflamação, que compreende a administração ao indivíduo de uma quantidade eficaz de pelo menos um composto de Fórmula (1), ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, ou uma composição farmacêutica fornecida nesse relatório descritivo. Em algumas modalidades, a presente revelação fornece o uso de pelo menos um composto de Fórmula (1), ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, na fabricação de um medicamento para a diminuição de neuroinflamação. Em outras modalidades, a presente revelação fornece o uso de pelo menos um composto de Fórmula (II), ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, na fabricação de um medicamento para o tratamento de uma doença ou condição associada com neuroinflamação.
[0017] Modalidades, características e vantagens adicionais dos compostos, composições, métodos e usos descritos nesse relatório descritivo ficarão evidentes a partir da descrição detalhada seguinte.
Breve descrição dos desenhos
[0018]A Figura 1A mostra um espectro de 'H-RMN do Composto 1 em DMSO-d6 (400 MHz). A Figura 1B mostra um espectro 2D NOESY do Composto 1 em DMSO-d6 (400 MHz) como sintetizado pela Rota B. A Figura 1C mostra uma expansão do espectro 2D NOESY do Composto 1 em DMSO-d6 (500 mHz) como sintetizado pela Rota B. A Figura 1D mostra um espectro 2D NOESY do Composto 1 em DMSO-d6 (400 MHz) como sintetizado pela Rota C. A Figura 1E mostra a HMBC do Composto 1 em DMSO- d6 (400 MHz) como sintetizado pela Rota C.
[0019]A Figura 2A mostra o difratograma de PXRD do Composto 1. A Figura 2B mostra o difratograma sobreposto de PXRD de quatro formulações secas por aspersão diferentes do Composto 1.
[0020] A Figura 3A mostra a sobreposição dos termogramas de DSC e TGA para o Composto l. A Figura 3B e a Figura 3C mostram os termogramas de TGA e DSC, respectivamente, para dispersão seca por aspersão (SDD) tl. A Figura 3D e a Figura 3E mostram os termogramas de TGA e DSC, respectivamente, para dispersão seca por aspersão (SDD) f2. A Figura 3F e a Figura 3G mostram os termogramas de TGA e DSC, respectivamente, para dispersão seca por aspersão (SDD) +*3. A Figura 3H e a Figura 3I mostram os termogramas de TGA e DSC, respectivamente, para dispersão seca por aspersão (SDD) t4.
[0021] A Figura 4A mostra as curvas farmacocinéticas do Composto 1 em forma de base livre (FB) e duas dispersões secas por aspersão do Composto 1 (SDD *1 e SDD $3). A Figura 4B mostra a AUC vs. dose para o Composto 1 em forma de base livre (FB) e duas dispersões secas por aspersão do Composto 1 (SDD d1 e SDD 3).
[0022] A Figura 5A mostra a análise estrutural de cristal único do Composto 1 (4- (4- ((4-cloro-3- (trifluorometil)fenil)sulfonil)fenil)-2,4-dihidro-3H-1,2,4- triazol-3-tiona). A Figura 5B mostra a análise estrutural de cristal único de uma unidade assimétrica do Composto 1.
[0023] A Figura 6 mostra o difratograma de energia de raios-X (XRPD) do Composto 1.
[0024] A Figura 7 mostra a densidade óptica de depósitos de alfa-sinucleína totais no (A) córtex, (B) hipocampo e (C) corpo estriado de camundongos transgênicos L61 ASYN após administração i.p. do Composto 1 (1, 5 ou 10 mg/kg por dia) ou um veículo (DMSO 5% + Cremphor EL 20% + soro fisiológico 0,9%) por 1 mês. Camundongos não transgênicos foram usados como um grupo de controle e foram administrados (i.p.) com Composto 1 (10 mg/kg por dia) ou um veículo (DMSO 5% + Ccremphor EL 20% + soro fisiológico 0,9%) por 1 mês.
[0025] A Figura 8 mostra os depósitos de alfa-sinucleína totais em imagens representativas de cortes transversais do córtex, hipocampo e corpo estriado de camundongos transgênicos L61 ASYN após administração i.p. do Composto 1 (1, 5 ou 10 mg/kg por dia) ou um veículo (DMSO 5% + Cremphor EL 20% + soro fisiológico 0,9%) por 1 mês. Camundongos não transgênicos foram usados como um grupo de controle e foram administrados (i.p.) com um veículo (DMSO 5% + Cremphor EL 20% + soro fisiológico 0,9%) por 1 mês.
[0026] A Figura 9 mostra a densidade óptica de depósitos de alfa-sinucleína insolúvel (resistente à PK) no (A) córtex, (B) hipocampo e (C) corpo estriado de camundongos transgênicos L61 ASYN após administração i.p. do Composto 1 (1, 5 ou 10 mg/kg por dia) ou um veículo (DMSO 5% + Cremphor EL 20% + soro fisiológico 0,9%) por 1 mês. Camundongos não transgênicos foram usados como um grupo de controle e foram administrados (i.p.) com Composto 1 (10 mg/kg por dia) ou um veículo (DMSO 5% + Cremphor EL 20% + soro fisiológico 0,9%) por 1 mês.
[0027] A Figura 10 mostra os depósitos de alfa-sinucleína insolúvel (resistente à PK) em imagens representativas de cortes transversais do neocórtex, hipocampo e corpo estriado de camundongos transgênicos L61 ASYN após administração i.p. do Composto 1 (1, 5 ou 10 mg/kg por dia) ou um veículo (DMSO 5% + Cremphor EL 20% + soro fisiológico 0,9%) por 1 mês. Camundongos não transgênicos foram usados como um grupo de controle e foram administrados (i.p.) com um veículo (DMSO 5% + Cremphor EL 20% + soro fisiológico 0,9%) por 1 mês.
[0028] A Figura 11 mostra a avaliação bioquímica de níveis no cérebro de ASYN monomérica no (A) córtex frontal e (B)
hipocampo de camundongos transgênicos L61 ASYN após administração i.p. do Composto 1 (1, 5 ou 10 mg/kg por dia) ou um veículo (DMSO 5% + Cremphor EL 20% + soro fisiológico 0,9%) por 1 mês. Camundongos não transgênicos foram usados como um grupo de controle e foram administrados (i.p.) com um veículo (DMSO 5% + Cremphor EL 20% + soro fisiológico 0,9%) por 1 mês.
[0029] A Figura 12 mostra a densidade óptica de 1A/1B- cadeia leve 3 (LC3) da proteína associada ao microtúbulo no (A) córtex, (B) hipocampo e (C) corpo estriado de camundongos transgênicos L61 ASYN após administração i.p. do Composto 1 (1, 5 ou 10 mg/kg por dia) ou um veículo (DMSO 5% + Cremphor EL 20% + soro fisiológico 0,9%) por 1 mês. Camundongos não transgênicos foram usados como um grupo de controle e foram administrados (i.p.) com Composto 1 (10 mg/kg por dia) ou um veículo (DMSO 5% + Cremphor EL 20% + soro fisiológico 0,9%) por 1 mês.
[0030] A Figura 13 mostra os níveis de imunomarcação de LC3 pode meio de IHC em imagens representativas de cortes transversais do neocórtex, hipocampo e corpo estriado de camundongos transgênicos L61 ASYN após administração i.p. do Composto 1 (1, 5 ou 10 mg/kg por dia) ou um veículo (DMSO 5% + Cremphor EL 20% + soro fisiológico 0,9%) por 1 mês. Camundongos não transgênicos foram usados como um grupo de controle e foram administrados (i.p.) com um veículo (DMSO 5% + Cremphor EL 20% + soro fisiológico 0,9%) por 1 mês.
[0031] A Figura 14 mostra a avaliação da força de preensão de camundongos transgênicos L61 ASYN após administração com Composto 1 (5 ou 10 mg/kg) ou um veículo (DMSO 5% + Cremphor EL 20% + soro fisiológico 0,9%) por 3 meses. Camundongos não transgênicos foram usados como um grupo de controle e foram administrados (i.p.) com Composto 1 (10 mg/kg por dia) ou um veículo (DMSO 5% + Cremphor EL 20% + soro fisiológico 0,9%) por 3 meses.
[0032]A Figura 15A mostra os níveis de Proteína Translocadora (18 kDa) (TSPO) em imagens representativas de cortes transversais do córtex frontal de camundongos transgênicos L61 ASYN após administração com Composto 1 (5 ou 10 mg/kg) ou um veículo (DMSO 5% + Cremphor EL 20% + soro fisiológico 0,9%) por 3 meses. Camundongos não transgênicos foram usados como um grupo de controle e foram administrados (i.p.) com Composto 1 (10 mg/kg por dia - dados não mostrados) ou um veículo (DMSO 5% + Cremphor EL 20% + soro fisiológico 0,9%) por 3 meses. A Figura 15B mostra a quantificação das imagens da TSPO da Figura 15A.
[0033] A Figura 16 mostra a coloração por IHC para GFAP em imagens representativas do hipocampo de camundongos transgênicos L61 ASYN após administração i.p. do Composto 1 (1, 5 ou 10 mg/kg por dia) ou um veículo (DMSO 5% + Cremphor EL 20% + soro fisiológico 0,9%) por 1 mês. Camundongos não transgênicos foram usados como um grupo de controle e foram administrados (i.p.) com Composto 1 (10 mg/kg por dia - dados não mostrados) ou um veículo (DMSO 5% + Cremphor EL 20% + soro fisiológico 0,9%) por 3 meses.
[0034] A Figura 17 mostra a densidade óptica em coloração por IHC para GFAP no hipocampo de camundongos transgênicos L61 ASYN após administração i.p. do Composto 1 (1, 5 ou 10 mg/kg por dia) ou um veículo (DMSO 5% + Cremphor EL 20% + soro fisiológico 0,9%) por 3 meses. Camundongos não transgênicos foram usados como um grupo de controle e foram administrados (i.p.) com Composto 1 (10 mg/kg por dia - dados não mostrados) ou um veículo (DMSO 5% + Cremphor EL 20% + soro fisiológico 0,9%) por 1 mês.
[0035] A Figura 18 mostra coloração por IHC de DAT em imagens representativas de cortes transversais do corpo estriado de camundongos transgênicos L6l ASYN após administração com Composto 1 (5 ou 10 mg/kg) ou um veículo (DMSO 5% + Cremphor EL 20% + soro fisiológico 0,9%) por 3 meses. Camundongos não transgênicos foram usados como um grupo de controle e foram administrados (i.p.) com Composto 1 (10 mg/kg por dia - dados não mostrados) ou um veículo (DMSO 5% + Cremphor EL 20% + soro fisiológico 0,9% - dados não mostrados) por 3 meses.
[0036]A Figura 19 mostra a proporção estriatal-para- referência da densidade óptica da coloração por IHC de DAT em imagens representativas de cortes transversais do corpo estriado e região de referência (córtex) de camundongos transgênicos L61 ASYN após administração com Composto 1 (5 ou 10 mg/kg) ou um veículo (DMSO 5% + Cremphor EL 20% + soro fisiológico 0,9%) por 3 meses. Camundongos não transgênicos foram usados como um grupo de controle e foram administrados (i.p.) com Composto 1 (10 mg/kg por dia) ou um veículo (DMSO 5% + Cremphor EL 20% + soro fisiológico 0,9%) por 1 mês.
[0037] A Figura 20 mostra a quantificação em coloração por imunofluoroescência de TSPO em cortes representativos do cérebro de camundongo transgênico L41 APP após injeções i.p. diárias de veículo ou Composto 1 a 5 mg/kg ou veículo por 70 dias. Dados para camundongo não transgênico administrado com injeções i.p. diárias de veículo também são mostrados.
[0038]A Figura 21 mostra a quantificação em coloração por imunofluoroescência de beta-amiloide usando anticorpos 6El0 em cortes representativos do cérebro de camundongo transgênico L41 APP após injeções i.p. diárias de veículo ou Composto 1 a 5 mg/kg ou veículo por 70 dias. Dados para camundongo não transgênico administrado com injeções 1i.p. diárias de veículo também são mostrados.
Descrição detalhada
[0039] A presente revelação está relacionada às sulfonil fenil-2,4-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-tionas substituídas, às composições farmacêuticas que as contêm, e aos métodos de sua utilização, incluindo métodos para o tratamento de doenças neurodegenerativas e outros distúrbios nos quais há um acúmulo associado de agregados de proteína tóxicos.
Termos
[0040] Deve ser subentendido que os compostos, composições, métodos e usos descritos nesse relatório descritivo não estão limitados às modalidades descritas particulares, na medida em que estas podem, evidentemente, variar. Também deve ser subentendido que a terminologia usada nesse relatório descritivo tem o objetivo somente de descrever modalidades particulares, e não visa ser limitantes, já que o escopo dos compostos, composições, métodos e usos descritos nesse relatório descritivo só será limitado pelas reivindicações em anexo.
[0041] Deve ser observado que, como usadas nesse relatório descritivo e nas reivindicações em anexo, as formas no singular “um”, “uma”, “o” e “a” incluem referentes no plural, salvo quando o contexto determine claramente o contrário. É ainda observado que as reivindicações podem ser delineadas para excluir qualquer elemento opcional. Dessa forma, essa afirmativa visa servir como base antecedente para uso de terminologia exclusiva como “unicamente”, “somente” e semelhantes em conexão com a citação de elementos da reivindicação, ou para o uso de uma limitação “negativa”.
[0042] Como usados nesse relatório descritivo, os termos “que inclui”, “que contém” e “que compreende” são usados em seu sentido aberto, não limitante.
[0043]Os termos seguintes possuem os significados seguintes, salvo indicação em contrário. Quaisquer termos não definidos possuem seus significados reconhecidos na técnica.
[0044] O termo “alquil” se refere a um grupo de cadeia alquil linear ou ramificada (hidrocarboneto) que possui de 1 a 12 átomos de carbono na cadeia. Exemplos de grupos alquil incluem metil (Me), etil (Et), n-propil, isopropil, butil, isobutil, sec-butil, tert-butil (tBu), pentil, isopentil, tert-pentil, hexil, isohexil, e grupos que, à luz dos conhecimentos comuns na técnica e dos ensinamentos fornecidos nesse relatório descritivo, seriam considerados equivalentes a qualquer um dos exemplos seguintes. Em alguns casos, grupos alquil são C1-« alquil.
[0045] “Alquenil” se refere a um grupo hidrocarboneto insaturado de cadeia ramificada ou linear que possui o número indicado de átomos de carbono (por exemplo, 2 a 8, ou 2 a 6 átomos de carbono) e pelo menos um sítio de insaturação olefínica (que possui pelo menos uma ligação dupla carbono- carbono). O grupo alquenil pode estar na configuração cis ou trans (configuração Z ou E) em torno da ligação (ou ligações) dupla. Grupos alquenil incluem, sem limitação, etenil, propenil (por exemplo, prop-l-en-l-il, prop-l-en-2-il, prop-
2-en-1-11l (alil), prop-2-en-2-il) e butenil (por exemplo, but-l-en-1-1l, but-l-en-2-il, 2-metil-prop-l-en-l1-il, but- 2-en-1-il1, but-2-en-l-il, but-2-en-2-il, buta-l,3-dien-l- il, buta-l1,3-dien-2-il).
[0046] “Alquinil” se refere a um grupo hidrocarboneto insaturado de cadeia ramificada ou linear que possui o número indicado de átomos de carbono (por exemplo, 2 a 8 ou 2 a 6 átomos de carbono) e pelo menos um sítio de insaturação acetilênica (que possui pelo menos uma ligação tripla carbono-carbono). Grupos alquinil incluem, sem limitação, etinil, propinil (por exemplo, prop-l-in-l-il, prop-2-in-l1- il) e butinil (por exemplo, but-l-in-l1-il, but-l-in-3-il, but-3-in-1-il).
[0047] Aril” ou “AY”, como usado nesse relatório descritivo, se refere a um grupo carbocíclico insaturado aromático que possui um anel único (por exemplo, fenil) ou múltiplos anéis condensados (por exemplo, naftil ou antril), cujos anéis condensados são carbocíclicos e podem ou não ser aromáticos, desde que pelo menos um anel na estrutura de múltiplos anéis condensados seja aromático. Grupos aril particulares são aqueles que possuem de 6 a 14 átomos de carbono anulares (um “Ce6-Cia aril”). Um grupo aril que possui mais de um anel no qual pelo menos um anel é não aromático está conectado à estrutura parental em uma posição do anel aromática ou em uma posição do anel não aromática. Em uma variação, um grupo aril que possui mais de um anel no qual pelo menos um anel é não aromático está conectado à estrutura parental em uma posição do anel aromática.
[0048] “Alcóxi” se refere ao grupo -O-alquil, em que alquil é como definido nesse relatório descritivo. Alcóxi inclui, apenas como exemplo, metóxi, etóxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butóxi, t-butóxi, sec-butóxi, n-pentóxi e semelhantes. O termo “alcóxi” também se refere aos grupos alquenil-O-, cicloalquil-O-, cicloalquenil-O- e alquinil-O- , em que alquenil, cicloalquil, cicloalquenil e alquinil são como definidos nesse relatório descritivo.
[0049] “YCicloalquil”, como usado nesse relatório descritivo, se refere e inclui, salvo indicação em contrário, estruturas de hidrocarboneto não aromático cíclico univalente saturado ou parcialmente insaturado, que possui o número de átomos de carbono designado (ou seja, C3-Cio significa três a dez átomos de carbono). Cicloalquil pode consistir em um anel, por exemplo, ciclohexil, ou múltiplos anéis, por exemplo, adamantil. Um cicloalquil que compreende mais de um anel pode ser fundido, espiro ou em ponte, ou combinações destes. Grupos cicloalquil particulares são aqueles que possuem de 3 a 12 átomos de carbono anulares. Um cicloalquil preferido é um hidrocarboneto cíclico que possui de 3 a 8 átomos de carbono anulares (um “C3-Cg cicloalquil”), que possui 3 a 6 átomos de carbono anulares (um “C3-Cçe cicloalquil”), ou que possui de 3 a 4 átomos de carbono anulares (um “C3-Ca cicloalquil”). Exemplos de cicloalquil incluem, sem limitação, ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciclohexil, cicloheptil, norbornil e semelhantes.
[0050] “YCiano” ou “nitrila” se refere ao grupo -CN.
[0051] “Halo” ou “halogênio” se refere a flúor, cloro, bromo e iodo.
[0052] “Hidróxi” ou “hidroxil” se refere ao grupo -OH.
[0053] “YHeterocicloalquil” ou “heterociclil” se refere a um grupo saturado ou parcialmente insaturado que possui um anel único ou múltiplos anéis condensados, incluindo sistemas de anel fundidos, em ponte ou espiro, e que possuem de 3 a 20 átomos do anel, incluindo 1 a 10 heteroátomos. Esses átomos do anel são selecionados do grupo que consiste em carbono, nitrogênio, enxofre e oxigênio, em que, em sistemas de anel fundidos, um ou mais dos anéis podem ser cicloalquil, aril, ou heteroaril, desde que o ponto de adesão seja através do anel não aromático. Em certas modalidades, o átomo (ou átomos) de nitrogênio e/ou enxofre do grupo heterocíclico é opcionalmente oxidado para fornecer porções N-óxido, -S(0)—- ou -S(0);» -. Exemplos de heterocicloalquis incluem, sem limitação, azetidina, oxetano, tetrahidrofurano, pirrolidina, piperazina, piperidina, morfolino, tiomorfolino, 1,1-dioxotiomorfolinil, dihidroindol, indazol, quinolizina, imidazolidina, imidazolina, indolina, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina, tiazolidina e semelhantes. Em alguns casos, grupos heterocicloalquil são anéis de 4, 5 ou 6 membros. Em alguns casos, o heterocicloalquil compreende um anel fenil fundido.
[0054] “Heteroaril”, como usado nesse relatório descritivo, se refere a um grupo cíclico insaturado aromático que possui de 1 a 14 átomos de carbono anulares e pelo menos um heteroátomo anular incluindo, sem limitação, heteroátomos como, por exemplo, nitrogênio, oxigênio e enxofre. Um grupo heteroaril pode ter um anel único (por exemplo, piridil, furil) ou múltiplos anéis condensados (por exemplo, indolizinil, benzotienil), cujos anéis condensados podem ser carbocíclicos ou podem conter um ou mais heteroátomos anulares e que podem ou não ser aromáticos, desde que pelo menos um anel na estrutura de múltiplos anéis condensados seja tanto aromático quanto contenha pelo menos um heteroátomo anular, e desde que o ponto de adesão seja através do anel aromático que contém pelo menos um heteroátomo anular. Um grupo heteroaril pode estar conectado à estrutura parental em um átomo de carbono do anel ou um heteroátomo do anel. Grupos heteroaril particulares são anéis de 5 a 14 membros que possuem 1 a 12 átomos de carbono anulares e 1 a 6 heteroátomos anulares selecionados independentemente de nitrogênio, oxigênio e enxofre, anéis de 5 a 10 membros que possuem 1 a 8 átomos de carbono anulares e la4 heteroátomos anulares selecionados independentemente de nitrogênio, oxigênio e enxofre, ou anéis de 5, 6 ou 7 membros que possuem 1 a 5 átomos de carbono anulares e l a 4 heteroátomos anulares selecionados independentemente de nitrogênio, oxigênio e enxofre. Em uma variação, grupos heteroaril particulares são anéis monocíclicos aromáticos de 5, 6 ou 7 membros que possuem de 1 a 6 átomos de carbono anulares e 1 a 4 heteroátomos anulares selecionados independentemente de nitrogênio, oxigênio e enxofre. Em outra variação, grupos heteroaril particulares são anéis policíclicos aromáticos que possuem de 1 a 12 átomos de carbono anulares e 1 a 6 heteroátomos anulares selecionados independentemente de nitrogênio, oxigênio e enxofre.
[0055] “YOxo0” se refere ao grupo (=O) ou (O).
[0056]Além da revelação nesse relatório descritivo, o termo “substituído”, quando usado para modificar um grupo ou radical especificado, também pode significar que um ou mais átomos de hidrogênio do grupo ou radical especificado são, cada um, independentemente uns dos outros, substituídos com os mesmos grupos substituintes ou com grupos substituintes diferentes como definidos abaixo.
[0057] Além dos grupos revelados com relação aos termos individuais nesse relatório descritivo, grupos substituintes para a substituição de um ou mais hidrogênios (quaisquer dois hidrogênios em um único carbono podem ser substituídos com =O, =NR'º, =N-OR”º, =Nr ou =S) em átomos de carbono saturados no grupo ou radical especificado são, salvo especificação em contrário, -Rºº, halo, =O, OR?º, SR'º, NR8ºRº, trihalometil, CN, OCN, SCN, NO, NO7z, =Nz, N3, -S(O)R”º%, S (O) 2R"º, 8 (0) 2O-M", S (0) 20R7º, OS (O) 2R"º, OS (0) 2O-M*, OS (0) 20R7º, P(0) (0-)2(M*)2, P(0) (OR'º)O-M", — P(O) (OR) 27 C(O)R'º, C(S)R", C(NRM)RM, C(0)O-M, C(0)OR”, C(S)ORº, C(O)NRº6ºRºº, C(NR”º)NR6ºR9º, OC(O)R'º, OC(S)R", OC(0)O M', OC (0) ORTº, OC(S)OR'º, NR”C(O)R'º, NR”ºC(S)R'"º, NRÚºC(0)O-M', NR7?ºC (0) ORº, NR?ºC (S) OR”º, NR7?ºC (O) NR8ºRºº, NR'ºC(NR”º)R"º e NR7ºC (NR?º) NR6ºRºº, em que Rº é selecionado do grupo que consiste em alquil opcionalmente substituído, cicloalquil, heterocicloalquil, heterocicloalquilalquil, cicloalquilalquil, aril, arilalquil, heteroaril e heteroarilalquil, cada R'"º é independentemente hidrogênio ou Rºº; cada Rºº é independentemente R'º ou, alternativamente, dois Rºº's, tomados juntos com o átomo de nitrogênio ao qual estão unidos, formam um heterocicloalquil de 3, 4, 5, 6 Ou 7 membros que pode opcionalmente incluir de 1 a 4 dos mesmos heteroátomos adicionais ou de heteroátomos adicionais diferentes selecionados do grupo que consiste em O, N e S, dos quais N pode ter a substituição -H, C1i-C4a alquil, -C(0)C1i- 1a alquil, -C(0) OC1-1 alquil ou -S(0)2C1-: alquil; e cada M* é um contraíon com uma carga líquida positiva única. Cada M* pode ser independentemente, por exemplo, um íon alcalino, por exemplo, K*, Na*, Li*; um íon amônio, por exemplo, “*N(R%).; ou um íon de metal alcalino terroso, por exemplo, [Caº*]o,s, [Mg?*]o,s ou [Ba?*]o,s (o subscrito 0,5 significa que um dos contraíons para esses íons alcalinos terrosos divalentes pode ser uma forma ionizada de um composto fornecido nesse relatório descritivo e o outro um contraíon típico como, por exemplo, cloreto, ou dois compostos ionizados revelados nesse relatório descritivo podem servir como contraíons para esses íons alcalinos terrosos divalentes, ou um composto duplamente ionizado fornecido nesse relatório descritivo pode servir como o contraíon para esses íons alcalinos terrosos divalentes). Como exemplos específicos, -NRººRº%º visa incluir -NH>;, -NH-alquil, N-pirrolidinil, N piperazinil, 4-N-metil-piperazin-l-il e N-morfolinil.
[0058]Além dos grupos substituintes revelados com relação aos termos individuais nesse relatório descritivo, grupos —“substituintes para hidrogênios em átomos de nitrogênio em grupos heterocicloalquil “substituídos” são, salvo especificação em contrário, Rºº, OM", OR”, SR'º, SM", NR$ºRºº, trihalometil, -CF3, -CN, —-NO, —-NO>2, - S(O)R'º, -S(0)2R'º, -S(0)20-M', -S(0)20R'º, -OS(O0)2.R'º, -OS(0O)> O-M+, -OS(0)20R'"º, -P(O) (0-)2(M*)2, -P(O) (OR'º)OM', -P(O) (OR”º ) (OR7º), -C(O)R'º, -C(S)R'º, -C(NRº)R'º, -C(0)OR'º, -C(S) OR”, -C(O) NRººRºº, -C(NR?º)NR$ºR8º, -OC(O)R'º, -OC(S)R'º, -OC(0) OR”, TOC(S)OR'º, -NR”ºC(O)R'º, -NR”ºC(S)R'º, -NR”ºC(0)OR'º, -NRºC(S) OR'º, -NR?”ºC(O)NR8ºR8º, -NR”ºC(NR”º)R'º e -NR”ºC(NRº)NR$ºRº, em que Rºº, R7º, Rºº e M* são como definidos previamente. Quando um grupo heterocicloalquil for “substituído”, a menos que restringido de outro modo pela definição para o substituinte heterocicloalquil, esses grupos podem ser substituídos com 1 a 5, ou de 1 a 3 substituintes, selecionados de alquil alquil substituído, alcóxi, alcóxi substituído, cicloalquil, cicloalquil substituído, cicloalquenil, cicloalquenil substituído, acil, acilamino, acilóxi, amino, amino substituído, aminoacil, aminoaciloxi, azido, ciano, halogênio, hidroxil, oxo, tioceto, carboxil, éster carboxílico, tioariloxi, tioheteroariloxi, tioheterociclooxi, tiol, tioalcoxi, tioalcoxi substituído, aril, ariloxi, heteroaril, heteroariloxi, heterociclil, heterociclooxi, hidroxiamino, alcoxiamino, nitro, sulfonilamino, -S(0) -alquil, -S (0) -alquil substituído, -S(O)-aril, —-S (O) -hneteroaril, -S(0)- heterociclil, -S(O):;-alquil, -S(O);-alquil substituído, - S(O0);-aril, -S(O),;-heteroaril e -S(O),-heterociclil.
[0059] Subentende-se que quando um grupo é indicado como “substituído”, ele pode ser substituído com 1 ou mais substituintes, e que os substituintes podem estar presentes em quaisquer uma ou em todas as posições permitidas pela valência no sistema. Em algumas modalidades, um grupo que é substituído possui 1, 2, 3 ou 4 substituintes, 1, 2 ou 3 substituintes, 1 ou 2 substituintes, ou 1 substituinte.
[0060] “YOpcionalmente substituído”, salvo especificação em contrário, significa que um grupo pode não ser substituído ou ser substituído por um ou mais (por exemplo, 1, 2, 3, 4 ou 5) dos substituintes listados para aquele grupo, em que os substituintes podem ser os mesmos ou diferentes. Em uma modalidade, um grupo opcionalmente substituído possui um substituinte. Em outra modalidade, um grupo opcionalmente substituído possui dois substituintes. Em outra modalidade,
um grupo opcionalmente substituído possui três substituintes. Em outra modalidade, um grupo opcionalmente substituído possui quatro substituintes. Em algumas modalidades, um grupo opcionalmente substituído possui 1 a 2, 2a 5, 3a5,2a3,2a4,3a4,1a23,l1a40ulaos substituintes. Em uma modalidade, o grupo “opcionalmente substituído” não é substituído.
[0061] Salvo indicação em contrário, as nomenclaturas de substituintes que não são explicitamente definidas nesse relatório descritivo são criadas por denominação da porção terminal da funcionalidade, seguida pela funcionalidade adjacente em direção ao ponto de adesão.
[0062] Quanto a qualquer um dos grupos revelados nesse relatório descritivo que contêm um ou mais substituintes subentende-se, evidentemente, que esses grupos não contêm nenhuma substituição ou padrões de substituição que sejam estericamente impraticáveis e/ou sinteticamente não factíveis. Além disso, os compostos em questão incluem todos os isômeros estereoquímicos decorrentes da substituição desses compostos.
[0063] O termo “sal farmaceuticamente aceitável” significa um sal que é aceitável para administração a um paciente, por exemplo, um mamífero (sais com contraíons que possuem segurança aceitável para mamíferos para certo regime de dosagem). Esses sais podem ser derivados de bases inorgânicas ou orgânicas farmaceuticamente aceitáveis e de ácidos inorgânicos ou orgânicos farmaceuticamente aceitáveis. “Sal farmaceuticamente aceitável” se refere aos sais farmaceuticamente aceitáveis de um composto, cujos sais são derivados de diversos contraíons orgânicos e inorgânicos bem conhecidos na técnica e incluem, apenas como exemplo, sódio, potássio, cálcio, magnésio, amônio, tetraalquilamônio e semelhantes; e, quando a molécula contém uma funcionalidade básica, sais de ácidos orgânicos ou inorgânicos, por exemplo, cloridrato, hidrobrometo, formato, tartarato, besilato, mesilato, acetato, maleato, oxalato e semelhantes.
[0064] “Solvato” se refere a um complexo formado por combinação de moléculas solventes com moléculas ou íons do soluto. O solvente pode ser um composto orgânico, um composto inorgânico, ou uma mistura de ambos. Alguns exemplos de solventes incluem, sem limitação, metanol, N, N- dimetilformamida, tetrahidrofurano, dimetilsulfóxido e água. Quando o solvente é água, o solvato formado é um hidrato.
[0065] “Estereoisômero” e “estereoisômeros” se referem aos compostos que possuem a mesma conectividade atômica, mas arranjo atômico no espaço diferente. Estereoisômeros incluem isômeros cis-trans, isômeros E e 7, enantiômeros e diasteroisômeros. Compostos que possuem centros assimétricos podem existir como uma ou mais formas enantioméricas, uma ou mais formas diastereisoméricas, uma ou mais formas atropisoméricas, e misturas destas em qualquer proporção.
[0066] Qualquer fórmula apresentada nesse relatório descritivo visa se referir também a qualquer um de hidratos, solvatos, e formas amorfas e polimórficas desses compostos, e misturas destas, até mesmo se essas formas não estão listadas explicitamente.
[0067] Qualquer certa fórmula apresentada nesse relatório descritivo também visa representar formas não marcadas, bem como formas isotopicamente marcadas dos compostos. Os compostos — marcados isotopicamente possuem estruturas retratadas pelas fórmulas apresentadas nesse relatório descritivo, exceto que um ou mais átomos são substituídos por um átomo que possui uma massa atômica ou número de massa selecionado.
Exemplos de isótopos que podem ser incorporados nos compostos descritos nesse relatório descritivo incluem isótopos de hidrogênio, carbono, nitrogênio, oxigênio, fósforo, flúor, cloro e iodo, por exemplo, ºH, *H, Cc, “3C, MC, 15N, 180, (O, 3!p, 32p, 35S, 18F, 36%Cl e 1251, respectivamente.
Esses compostos marcados isotopicamente são úteis em estudos metabólicos (por exemplo, com *“C), estudos de cinética de reação (com, por exemplo, ?H ou 3H), técnicas de detecção ou imageamento [por exemplo, tomografia por emissão de pósitron (PET) ou tomografia computadorizada por emissão de fóton único (SPECT)] incluindo ensaios de distribuição tecidual de fármacos ou substratos, ou no tratamento radioativo de pacientes.
Em algumas modalidades, compostos marcados com !*º*F ou *'C são usados para estudos por PET ou SPECT.
Estudos por PET e SPECT podem ser realizados como descrito, por exemplo, por Brooks, D.J., “Positron Emission Tomography and Single-Photon Emission Computed Tomography in Central Nervous System Drug Development”, NeuroRx 2005, 2 (2), 226-236, e referências nele citadas.
Além disso, a substituição com isótopos mais pesados como, por exemplo, deutério (ou seja, º?H) pode gerar certas vantagens terapêuticas resultantes de estabilidade metabólica maior, por exemplo, meia-vida in vivo aumentada ou exigências de dosagem reduzidas.
Compostos marcados isotopicamente e pró-fármacos destes podem geralmente ser preparados por realização dos procedimentos revelados nos esquemas ou nos exemplos e preparações descritas abaixo por substituição de um reagente marcado isotopicamente prontamente disponível para um reagente não marcado isotopicamente.
[0068] Para fornecer uma descrição mais concisa, algumas das expressões quantitativas apresentadas nesse relatório descritivo não são qualificadas com o termo “cerca de”. Subentende-se que, se o termo “cerca de” é usado explicitamente ou não, cada quantidade dada nesse relatório descritivo visa se referir ao real valor dado, e também visa ser referir à aproximação a esse valor dado que seria razoavelmente inferido com base no conhecimento comum na técnica, incluindo equivalentes e aproximações em função das condições experimentais e/ou de medição para esse certo valor. Sempre que um rendimento é dado como uma percentagem, esse rendimento se refere a uma massa da entidade para a qual o rendimento é dado com relação à quantidade máxima da mesma entidade que poderia ser obtida sob as condições estequiométricas particulares. Concentrações que são dadas como percentagens se referem às proporções de massa, salvo indicação em contrário.
[0069] Salvo definição em contrário, todos os termos técnicos e científicos usados nesse relatório descritivo possuem o mesmo significao que comumente compreendido por aqueles habilitados na técnica. Os métodos e materiais serão agora descritos; no entanto, quaisquer métodos e materiais similares ou equivalentes àqueles descritos nesse relatório descritivo também podem ser usados na prática ou testagem dos compostos de composições descritos nesse relatório descritivo. Todas as publicações mencionadas nesse relatório descritivo são incorporadas nesse relatório descritivo por referência à revelação e descrevem os métodos e/ou materiais em conexão com os quais as publicações são citadas.
[0070] Salvo “observação em contrário, os métodos e técnicas das presentes modalidades são geralmente realizados de acordo com métodos convencionais bem conhecidos na técnica e como descritos em várias referências gerais e mais específicas que são citadas e discutidas ao longo do presente relatório descritivo. Veja, por exemplo, Loudon, “Organic Chemistry”, 4º Edição, Nova York: Oxford University Press 2002, páginas 360-361, 1.084-1.085; Smith e March, “March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 5* Edição, Wiley-Interscience, 2001.
[0071]A nomenclatura usada nesse relatório descritivo para denominar os compostos em questão é ilustrada nos Exemplos desse relatório descritivo. Essa nomenclatura geralmente foi derivada usando o software disponível comercialmente ChemBioDraw Ultra 13.0.2.3021 (CambridgeSoft, Cambridge, Mass.).
[0072] Observa-se que certas características dos compostos, composições, métodos e usos descritos nesse relatório descritivo, que são, por clareza, descritas no contexto de modalidades separadas, também podem ser fornecidas em combinação em uma única modalidade. Inversamente, várias características dos compostos, composições, métodos e usos descritos nesse relatório descritivo que são, por brevidade, descritas no contexto de uma única modalidade, também podem ser fornecidas separadamente ou em qualquer subcombinação adequada. Todas as combinações das modalidades que pertencem aos grupos químicos representados pelas variáveis são especificamente englobadas pela presente revelação e são reveladas nesse relatório descritivo como se cada e todas as combinações fossem individualmente e explicitamente reveladas, na medida em que essas combinações englobem compostos que sejam compostos estáveis (ou seja, compostos que podem ser isolados, caracterizados e testados para atividade biológicas). Além disso, todas as subcombinações dos grupos químicos listadas nas modalidades que descrevem essas variáveis também são especificamente englobadas pela presente revelação e são reveladas nesse relatório descritivo como se cada e todas essas subcombinações de grupos químicos fossem individualmente e explicitamente reveladas nesse relatório descritivo. Compostos
[0073] Compostos e sais destes (por exemplo, sais farmaceuticamente aceitáveis) são detalhados nesse relatório descritivo, incluindo no Sumário e nas reivindicações em anexo. Também é fornecido o uso de todos os compostos descritos nesse relatório descritivo, incluindo sais e solvatos dos compostos descritos nesse relatório descritivo, bem como métodos de produção desses compostos. Qualquer composto descrito nesse relatório descritivo também pode ser referido como um fármaco.
[0074] EM um aspecto, são fornecidos compostos de Fórmula (1): O0.,0 R? 28
TO Rº DA, R' Ev (1) em que R!, RR e R? são, cada um, independentemente hidrogênio,
hidróxi, halogênio, C1i-a alquil opcionalmente substituído, C1- a alcóxi opcionalmente substituído, -CN, -C(O)R*“, -C(0O)OR“*, -S(O)2R* ou -NRYRº; R%*, RY e Rº são, cada um, independentemente H ou C1i-4 alquil opcionalmente substituído, ou RY e Rº, tomados em conjunto com o nitrogênio ao qual estão anexados, formam um anel heterocicloalquil monocíclico opcionalmente substituído; ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
[0075] Em algumas modalidades, quando um grupo é descrito como sendo opcionalmente substituído, o grupo indicado é não substituído ou substituído por um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em oxo, C1-Cs alquil, Con Cs alquenil, C2-C« alquinil, halogênio, -CN, -ORº, -SRº, -NRºRó, —-NO>, -C=NH (OR), -C(O)R, -OC(O) Ri, -C (0) OR, -C (O) NRºRé, -OC (O) NRºRº, -NRIC(O)Rº, -NRºC (0) ORº?, -NRºC(O)NR'ºRº, -S(O)Ri, -S(O)&Ri, -NRIS(O)Rº, -C(O)NRIS(O)Rº, -NRS (O) 2Rº, -C (O) NRS (0) 2Rº, —-S (O) NRóRº, —S (O) 2NRºRº, —-P(0) (OR) (OR), C3-Cs cicloalquil, heterociclil de 3-12 membros, heteroaril de 5 a 10 membros, Cç6-Cis aril, —-(C1i-C3 alquileno)CN, -(C1-C; alquileno)ORi, -(C1-C; alquileno) SR, — (C1-C3 alquileno) NRºRé, - (C1-C3 alquileno)CF3, —-(C1-C3 alquileno)NO,, -C=NH(ORº), -(C1-C; alquileno)C(O)Ri, -(C1-C3 alquileno) OC (O) Ri, - (C1-C3 alquileno)C(0) ORº, -(C1-C3 alquileno) C(O)NRºRi, -(Ci-C; alquileno)OC(O)NRºRi, -(C1i-C3 alquileno) NRC(O)R"”, -(C1i-C3 alquileno)NRC(0)OR*”, - (C1-C3 alquileno) NR“C (O) NRºRé, —- (C1-C3 alquileno)S(O)Rº, - (C1-C3 alquileno) S(0)2Ri, -(Ci-C; alquileno)NRºS(O)Rº, —-C(0O)(C1i-C3 alquileno)NRºS(O)R"”, -(C1-C3 alquileno)NRS(0O)>Rº, —- (C1-C3 alquileno)C(O)NRºS(0)2Rº, -(C1-C3 alquileno)S(O)NRºRéó, -(C1-C3 alquileno)S(O).NRºR6, -(C1i-C3; alquileno)P(O) (ORº) (ORº), -(Ci- C3 alquileno) (C3-Cçe cicloalquil), - (C1-C3 alquileno) (heterociclil de 3 12 membros), —- (C1-C3 alquileno) (heteroaril de 5 10 membros) e — (C1-C3 alquileno) (C«-Cia aril), em que os (um ou mais) substituintes são, cada um, independentemente não substituídos ou substituídos com um ou mais substituintes adicionais selecionados do grupo que consiste em halogênio, oxo, -OR', -NRIRE, -C(O)RI,y -CN, -S(O)R', -S(O)2R', -P(O)(OR')(ORº), — (C1-C3 alquileno) OR, — (C1-C3 alquileno)NR'Rº, — (C1-C3 alquileno)C(O)R', — (C1-C3 alquileno)S(O)R', —- (C1-C3 alquileno)S(O)2R', -(C1-C3 alquileno)P(O) (OR) (ORº), C3-Cg cicloalquil, C1-Cs alquil e C1-Cs alquil substituído por oxo, -OH ou halogênio; em que cada Rº é independentemente hidrogênio, C1-Cçs alquil, C2-Ck alquenil, C2-CÉ alquinil, C3- Cs Ccicloalquil, Cs-Ci aril, heteroaril de 5-6 membros ou heterociclil de 3-6 membros, em que o C1-C« alquil, C2>-Ce6 alquenil, C2>-Cç alquinil, C3-CÊk cicloalquil, Cç6-Cis aril, heteroaril de 5-6 membros e heterociclil de 3-6 membros são independentemente não substituídos ou substituídos por halogênio, oxo, -CN, -ORº?, -NRºRX!º, -P(O)(ORº) (OR), fenil, fenil substituído por halogênio, C1-C« alquil, ou C1i-C« alquil substituído por halogênio, -OH ou oxo; Rº e Rº são, cada um, independentemente hidrogênio, C1i-C6k alquil, Co-Cs alquenil, C2-C6 alquinil, C3-Cs cicloalquil, Ce6-Cia aril, heteroaril de 5-6 membros ou heterociclil de 3-6 membros, em que o C1i-Cçe alquil, Cx-C« alquenil, Co-C« alquinil, C3-C6 cicloalquil, Ce- Cias aril, heteroaril de 5-6 membros e heterociclil de 3-6 membros são, cada um, independentemente não substituídos ou substituídos por halogênio, oxo, -CN, -ORº, -NRºRX, Ci-Cr alquil, ou C1i-Ck alquil substituído por halogênio, -OH ou oxo; e Ri, Ri, R? e R!º são, cada um, independentemente hidrogênio, C1i-Cçs alquil, C2a-C« alquenil, C2o-C6 alquinil, Cir Cs alquil substituído por um ou mais halogênios, Con Cs; alquenil substituído por um ou mais halogênios, ou C2- Cs alquinil substituído por um ou mais halogênios.
[0076] EM algumas modalidades de Fórmula (1), Rl, RRe R são, cada um, independentemente hidrogênio, hidróxi, halogênio, Ci alquil opcionalmente substituído, Cia alcóxi opcionalmente substituído ou -NRYR". Em certos casos, para cada um de R', Rà e Rô, os grupos Ci: alquil ou Ci alcóxi são substituídos com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em hidroxil, halogênio, -NRÍR%, ciano, nitro, C1i-1 alcóxi e C1i-a haloalcoxi, em que Rí e Rº são, cada um, independentemente H, Ci1-4 alquil, -C (0) Ci-4a alquil, -C(0)OC:-1« alquil ou -S(0)2C1-: alquil.
[0077] EM algumas modalidades, um ou mais de R!, Rº ou Rº é C1-a alquil, que é não substituído ou substituído com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em halogênio, -CN, -ORº, -SRº, -NRºRó, -NOz, -C=NH(ORº), -C(O)Rº, -OC (O) Rº, -C (0) OR, -C (O) NRºRº, —-OC (O) NRºRº, -NRºC(O)Rº, -NRÍC (0) OR*, -NRºC (O) NRóRé, -S (O) RI, -S(O)2Ri, -NRIS(O)Rº, -C (O) NRéS(O)R”, —-NRºS (O) 2Rº, —-C (O) NRºS (O) 2Rº, —-S (O) NRºRSé, —-S (O) NRºRº, -P(O) (OR”) (ORó), C3-C6 cicloalquil, heterociclil de 3-12 membros, heteroaril de 5 a 10 membros e Cg6-Cia aril; em que Rº é independentemente hidrogênio, C1i-C6 alquil, Ca-Cçe alquenil, C2-Ck alquinil, C3-CÊç cicloalquil, Cçe6-Ci aril, heteroaril de 5-6 membros ou heterociclil de 3-6 membros, em que o Ci-Ck alquil, C2a-Cs alquenil, C3o-Ck alquinil, C3-Cr cicloalquil, Cs-Cu aril, heteroaril de 5-6 membros e heterociclil de 3-6 membros são independentemente opcionalmente substituídos por halogênio, oxo, -CN, -ORº, -NRºRXº, -P(O) (ORº) (ORº), fenil opcionalmente substituído por halogênio, ou C1-Ck; alquil opcionalmente substituído por halogênio, -OH ou oxo; Rº e Rº são, cada um, independentemente hidrogênio, C1i-C6k alquil, C2x-C« alquenil, C2o-C« alquinil, C3- Cs; cicloalquil, Cçs-Ciu aril, heteroaril de 5-6 membros ou heterociclil de 3-6 membros, em que o C1-C; alquil, C2-Cç6 alquenil, C2-Cç alquinil, C3-Cç cicloalquil, Cç6-Cis aril, heteroaril de 5-6 membros e heterociclil de 3-6 membros são independentemente opcionalmente substituídos por halogênio, oOxXOo, —CN, —ORº, -NRºRUº ou C1i-Ck alquil opcionalmente substituído por halogênio, -OH ou oxo; e Rº e R!º são, cada um, independentemente hidrogênio, C1-C6 alquil, Can Cs alquenil, C2-Cs alquinil, C1i-Cç« alquil substituído por um ou mais halogênios, C2-Cs alquenil substituído por um ou mais halogênios, ou C2-Ck alquinil substituído por um ou mais halogênios.
[0078] EM algumas modalidades, um ou mais de R!, Rº ou Rô é Cia alcóxi, que é não substituído ou substituído com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em C1;- Cs alquil, Co-C6 alquenil, C2-C« alquinil, halogênio, -CN, OR, -SRi, -NRºRi, -NO%, -C=NH(ORº), -C(O)RI, -OC(O)Rº, -C(0) OR, -C(O)NRºRé, -OC(O)NRºRºi, -NRºC(O)Rº, -NRºC(0)OR”, -NRº“C(O)NRºRº, -S(O)Ri, -S(O)2XRi, -NRIS(O)Ró, -C(O)NRIS(O)R5, -NRºS (O) 2Rº, -C (O) NRºS (O) 2Rº, —S (O) NRºRº, —-S (O) 2NRóRé, —-P(0) (OR) (OR), C3-Cs cicloalquil, heterociclil de 3-12 membros, heteroaril de 5 a 10 membros e Cg6-Cis aril; em que Rº é independentemente hidrogênio, C1i-Ck alquil, Co-Cçr alquenil, C2o-Cs alquinil, C3-Cç6 cicloalquil, Cçs6-Ci aril,
heteroaril de 5-6 membros ou heterociclil de 3-6 membros, em que o Ci-Ck alquil, C2-Cçs alquenil, C2-Cç alquinil, C3-Cçr cicloalquil, Cçes-Cu aril, heteroaril de 5-6 membros e heterociclil de 3-6 membros são independentemente opcionalmente substituídos por halogênio, oxo, -CN, -ORº, -NRºR!º, -P(O) (ORº) (OR“º), fenil opcionalmente substituído por halogênio, ou C1-Cs; alquil opcionalmente substituído por halogênio, -OH ou OXO; e R e Rº são, cada um, independentemente hidrogênio, C1i-Ck alquil, C2-C« alquenil, C2-C6 alquinil, C3-C6 cicloalquil, Cç6-Cia aril, heteroaril de 5-6 membros ou heterociclil de 3-6 membros, em que o C1-Cçe alquil, Co-Cç alquenil, C2o-C« alquinil, C3-C6 cicloalquil, Cen Cia aril, heteroaril de 5-6 membros e heterociclil de 3-6 membros são independentemente opcionalmente substituídos por halogênio, oxo, -CN, —ORº, -NR9RLº ou C1-Ce6 alquil opcionalmente substituído por halogênio, -OH ou oxo; e Rº e R!º são, cada um, independentemente hidrogênio, C1-C6 alquil, C2-C6 alquenil, C2-C6 alquinil, C1i-Cs alquil substituído por um ou mais halogênios, C2-C« alquenil substituído por um ou mais halogênios, ou Cx-Cs alquinil substituído por um ou mais halogênios.
[0079] EM algumas modalidades, R! é hidrogênio, hidróxi, halogênio, C1-« alquil opcionalmente substituído, C1i-a alcóxi opcionalmente substituído ou -NRYRz. Em algumas modalidades, R' é hidrogênio. Em algumas modalidades, Rº é hidroxil. Em algumas modalidades, R' é halogênio. Em algumas modalidades, R' é cloro. Em algumas modalidades, Rº é flúor. Em outras modalidades, R' é bromo ou iodo. Em algumas modalidades, Rº é Ci-as alquil opcionalmente substituído. Em algumas modalidades, Rº é Cia alquil substituído com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em hidroxil, halogênio, -NRÍR%, ciano, nitro, C1i-a alcóxi e Cia haloalcoxi, em que Rí e Rº são, cada um, independentemente H, Ci1-1a alquil, -C(O)C1-s alquil, -C(0)OC1-: alquil ou -S(0)2C1- a alquil. Em algumas modalidades, R! é Cia alquil substituído com um ou mais grupos halogênio. Em algumas modalidades, Rº é -CF3, -(CH2)F, -CHF2, CHoBr, -CH2CF3, - CH2CHF2 ou -CH2CHoF. Em algumas modalidades, R! é CF3. Em algumas modalidades, Rº é Cias alquil não substituído. Por exemplo, em algumas modalidades, Rº é metil, etil, propil, isopropil, butil, isobutil, secbutil ou tert-butil.
[0080] EM outras modalidades, R! é -NRYRº, em que RY e Rº, tomados em conjunto com o nitrogênio ao qual estão anexados, formam um anel heterocicloalquil monocíclico opcionalmente substituído. Em algumas modalidades, R' é -NRYR2, em que RY e Rº, tomados em conjunto com o nitrogênio ao qual estão anexados, formam um anel heterocicloalquil de 5 a 12 membros opcionalmente substituído. Em algumas modalidades, Rº é - NRYRe, em que RY e Rº, tomados em conjunto com o nitrogênio ao qual estão anexados, formam um anel heterocicloalquil de a 6 membros opcionalmente substituído. Em algumas modalidades, R| é morfolinil. Em algumas modalidades, Rº é morfolinil substituído com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em C1i-Cs alquil, Cor Cs alquenil, C2-C6k alquinil, hidroxil, halogênio, -NRÍRI, ciano, nitro, Cia alcóxi, Cia haloalcoxi, -C(O)Ri, -OC(O)Rº, -C(0) OR, -C(O)NRÍRiI, e -OC(O)NRíRi, em que Rº é H ou Cia alquil e Rí e Rº são, cada um, independentemente H, Cia alquil, -C(0)Cia alquil, -C(0)OCi, alquil ou -S(0)2Ci-a alquil. Em algumas modalidades, R! é piperazinil. Em algumas modalidades, Rº' é piperazinil substituído com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em C1i-Cç alquil, C2-Cs alquenil, C2-Cs alquinil, hidroxil, halogênio, -NRÍR%, ciano, nitro, C1i-a alcóxi, Ci-a haloalcoxi, -C(O0)Ri, -OC(O)Ri, -C(0)ORI, -C(O)NRÍR%, e -OC(O)NRíR%, em que Rº é H ou Ci4salquil e Rí e Rº são, cada um, independentemente H, Ci1-1a alquil, -C(O0)C1-s alquil, -C(0)OC1-: alquil ou -S(0)2C1- s« alquil. Em algumas modalidades, Rº é piperadinil. Em algumas modalidades, Rº é piperadinil substituído com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em C1-Cç alquil, C2-C6s alquenil, C2-C6 alquinil, hidroxil, halogênio, -NRÍR%9, ciano, nitro, C1i-a alcóxi, Ci-a haloalcoxi, -C(O0)Ri, -OC(O)Ri, -C(0)ORº, -C(O)NRÍRi, e -OC(O)NRíRº, em que Rº é H ou Ci alquil e Rí e Rº são, cada um, independentemente H, C1-1 alquil, -C(O0)C1-s alquil, -C(0)OC1:-« alquil ou -S(0)2C1- a alquil. Em algumas modalidades, Rº é pirrolidinil. Em algumas modalidades, R' é pirrolidinil substituído com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em C1;- Ce alquil, C2-C6 alquenil, C2-C6 alquinil, hidroxil, halogênio, -NRÍR%I, ciano, nitro, C1i-a alcóxi, Ci-a haloalcoxi, -C(O)Rº, -OC(O)Rº, -C(0)ORº, -C(O)NRÍR%9, e -OC(O)NRíR%, em que Rº é H ou Cia alquil e Ré e Rº são, cada um, independentemente H, Ci alquil, -C(0)C1-1 alquil, -C(0)OC:-« alquil ou -S(0)2C1- a alquil.
[0081] Em algumas modalidades, R! é -NRYRe, em que RY e Ré são, cada um, independentemente H ou C1i-1 alquil opcionalmente substituído. Em algumas modalidades, R' é -NRYRº, em que R' e Rº são, cada um, H. Em algumas modalidades, Rº é -NRYRº, em que RY e Rº são, cada um, Cia alquil opcionalmente substituído. Em algumas modalidades, R' é -NRYRº, em que R' e
Rº são, cada um, C1-4 alquil opcionalmente substituído com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em hidroxil, halogênio, -NRÍR%, ciano, nitro, Ci alcóxi, Cia haloalcoxi, -C(O) Ri, -OC(O) RI, -C (0) OR, —-C (O) NRÍRI, e -OC(O)NRíRi, em que Rº é H ou C114 alquil e Rí e Rº são, cada um, independentemente H, C1-4 alquil, -C (0) C1-4 alquil, -C(0)OC1-s alquil ou -S(0)2C1-: alquil. Em algumas modalidades, Rº é -NRYR%, em que RY e Rº são, cada um, opcionalmente Cis alquil não substituído. Em certas modalidades, Rº é -N(CH))r ou -N(CH.CH;3)». Em algumas modalidades, R' é -NRYRe, em que RY e Rº são, cada um, Ci-a alquil não substituído ou C1-14 alquil substituído com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em hidroxil, halogênio, -NRíRI, ciano, nitro, C1i- alcóxi e Ci-a haloalcoxi, em que Rí e Rº são, cada um, independentemente H, C1-1 alquil, -C(0)C1-s alquil, -C(0)OC:-« alquil ou -S(0)2C1- a alquil. Em algumas modalidades, Rº é -NRYRe, em que um de RY e Rº é He o outro é C1-« alquil não substituído. Em outras modalidades, R' é -NRYR”, em que um de RY e Rº é H e o outro é Cia alquil substituído com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em hidroxil, halogênio, -NRíR%, ciano, nitro, C1i-' alcóxi e Ci-« haloalcoxi, em que Rí e Rº são, cada um, independentemente H, C1-1 alquil, -C(0)C1-a alquil, -C(0)OC1-s alquil ou -S(0)2C1-a alquil. Em algumas modalidades, R!' é -NRYRe, em que um de Rº e R É H e o outro é Ci alquil não substituído ou substituído com hidroxil. Em certas modalidades, R! é -NH(CH>)2OH.
[0082] Em algumas modalidades, Rº é Ci-a alcóxi opcionalmente substituído. Em algumas modalidades, Rº é Cia alcóxi não substituído. Em outras modalidades, R! é Cia alcóxi substituído com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em C1i-C« alquil, C2x-C« alquenil, Cor Cs alquinil, hidroxil, halogênio, -NRÍRI, ciano, nitro, C1-4 alcóxi, C1i-a haloalcoxi, -C (O) Ri, -OC (O) Rº, -C (0) ORº, -C(O)NRÍRº e -OC(O)NRíRi, em que Rº é H ou Ci1salquil e Rí e Rº são, cada um, independentemente H, C1-14 alquil, -C(O)C1-4a alquil, -C(0)OC:1-1a alquil ou -S(O0).C1-s alquil. Em certas modalidades, R! é C1-« alcóxi adicionalmente substituído com C1i-a alcóxi. Por exemplo, em algumas modalidades, R!| é - OCH2CH2OCH2CH3 ou -OCH2.CH2OCH3. Em outras modalidades, Rº é C1i- 4 alcóxi substituído com C1-a alcóxi opcionalmente substituído. Em algumas modalidades, R' é -(OCH2CH2)p-O- CH2CH3, em que p é 0-10. Em outras modalidades, R| é - (OCH2CH2) y-O-CH3, em que p é 0-10.
[0083] EM algumas modalidades, Rº é hidrogênio, hidróxi, halogênio, C1-: alquil opcionalmente substituído, C1i-a alcóxi opcionalmente substituído ou -NR*RY. Em algumas modalidades, Rº é hidrogênio. Em algumas modalidades, Rº é hidroxil. Em algumas modalidades, Rº é halogênio. Em algumas modalidades, Rº é cloro. Em algumas modalidades, R? é flúor. Em outras modalidades, R? é bromo ou iodo. Em algumas modalidades, R? é Ci-a alquil opcionalmente substituído. Em algumas modalidades, Rº é Cia alquil substituído com um ou mais substituintes “selecionados do grupo que consiste em hidroxil, halogênio, -NRíR%, ciano, nitro, Ci- alcóxi e Ci-a haloalcoxi, em que R e Rº são, cada um, independentemente H, Ci alquil, -C(0)C1-1 alquil, -C(0)OC:-« alquil ou -S(0)2C1- «a alquil. Em algumas modalidades, Rº é Cia alquil substituído com um ou mais grupos halogênio. Em algumas modalidades, Rº? é -CF3, -(CHo)F, -CHF2, CHoBr, -CH2CF3, - CH2CHF> ou -CHoCHoF.
Em algumas modalidades, Rº é CF3. Em algumas modalidades, R? é Cias alquil não substituído. Por exemplo, em algumas modalidades, Rº é metil, etil, propil, isopropil, butil, isobutil, secbutil ou tert-butil.
[0084] Em algumas modalidades, Rº é -NRYRº, em que RY” e Rº, tomados em conjunto com o nitrogênio ao qual estão anexados, formam um anel heterocicloalquil monocíclico opcionalmente substituído. Em algumas modalidades, Rº é -NRYRº, em que RY e Rº, tomados em conjunto com o nitrogênio ao qual estão anexados, formam um anel heterocicloalquil de 5 a 12 membros opcionalmente substituído. Em algumas modalidades, Rº é - NRYRº, em que Rº e Rº, tomados em conjunto com o nitrogênio ao qual estão anexados, formam um anel heterocicloalquil de a 6 membros opcionalmente substituído. Em algumas modalidades, R? é morfolinil. Em algumas modalidades, Rº é morfolinil substituído com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em C1i-Ck alquil, Co Cs alquenil, C2-C6k alquinil, hidroxil, halogênio, -NRÍRI, ciano, nitro, Cia alcóxi, Cia haloalcoxi, -C(O)Ri, -OC(O)Rº, -C(0) OR, -C(O)NRÍRi, e -OC(O)NRíRi, em que Rº é H ou Cia alquil e Rí e Rº são, cada um, independentemente H, Cia alquil, -C(0)Cia alquil, -C(0)OCi, alquil ou -S(0)2Ci-a alquil. Em algumas modalidades, Rº é piperazinil. Em algumas modalidades, R?º é piperazinil substituído com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em C1i-Cç6 alquil, C2-C6 alquenil, C2-C6 alquinil, hidroxil, halogênio, -NRíRI, ciano, nitro, C1i-a alcóxi, Ci-a haloalcoxi, -C(O)Rº, -OC(O)Ri, -C(0)ORi, -C(O)NRÍIRº e -OC(O)NRIR%, em que Rº é H ou Cia alquil e Ré e Rº são, cada um, independentemente H, Ci alquil, -C(0)C1-1 alquil, -C(0)OC:-« alquil ou -S(0)2C1-
s alquil. Em algumas modalidades, Rº é piperadinil. Em algumas modalidades, Rº é piperadinil substituído com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em C1i-Cç6 alquil, C2-Ck alquenil, C2-C6 alquinil, hidroxil, halogênio, -NRÍR%, ciano, nitro, Cia alcóxi, Ci-a haloalcoxi, -C(O)Ri, -OC(O)Ri, -C(0)ORI, -C(O)NRÍR!º e -OC(O)NRÍR, em que Rº é H ou Ci alquil e Rí e Rº são, cada um, independentemente H, Ci1-1a alquil, -C(O)C1-s alquil, -C(0)OC1-s alquil ou -S(0)2C1- « alquil. Em algumas modalidades, Rº é pirrolidinil. Em algumas modalidades, R? é pirrolidinil substituído com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em C1;- Ce alquil, C2-C6 alquenil, C2-Ck alquinil, hidroxil, halogênio, -NRÍR%I, ciano, nitro, C1i-a alcóxi, Ci-a haloalcoxi, -C(O)Rº, -OC(O)Rº, -C(0)ORI, -C(O)NRÍRº e -OC(O)NRÍRI, em que Rº é H ou Ci alquil e Rí e Rº são, cada um, independentemente H, Ci alquil, -C(0)C1-: alquil, -C(0)OC1:i-« alquil ou -S(0)2C1- a alquil.
[0085] Em algumas modalidades, Rº é -NRYRe, em que RYy e Rº são, cada um, independentemente H ou C1i-« alquil opcionalmente substituído. Em algumas modalidades, Rº é -NRYR2, em que RY e Rº são, cada um, H. Em algumas modalidades, R?º é -NRYRº, em que RY e Rº são, cada um, Cia alquil opcionalmente substituído. Em algumas modalidades, Rº é -NRYRº, em que R' e Rº são, cada um, C1-4 alquil opcionalmente substituído com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em hidroxil, halogênio, -NRÍR%, ciano, nitro, Ci-'s alcóxi, Ci-a haloalcoxi, -C(O)Rº, -OC (O) Rº, -C (0) ORº, -C (O) NRÍRI, e -OC(O)NRíRº, em que Rº é H ou Cisalquil e Rí e Rº são, cada um, independentemente H, C1-4 alquil, -C (0) Ci-a alquil, -C(0)OCiI. alquil ou -S(0)XC1-a alquil. Em algumas modalidades, Rº é -NRYR%, em que RY e Rº são, cada um, opcionalmente Cis alquil não substituído. Em certas modalidades, Rº é -N(CH2): Ou -N(CH2CH3)2. Em algumas modalidades, Rº é -NRYRe, em que RY e Rº são, cada um, Ci-a alquil não substituído ou C1-14 alquil substituído com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em hidroxil, halogênio, -NRíRI, ciano, nitro, Ci-a alcóxi e Ci-a haloalcoxi, em que Rí e Rº são, cada um, independentemente H, C1-1a alquil, -C(O)C1-s alquil, -C(0)OC1-s alquil ou -S(0)2C1- a alquil. Em algumas modalidades, R?º é -NRYRº, em que um de RY e R é He o outro é Ci: alquil não substituído. Em outras modalidades, R?º é -NRYRe, em que um de RY e Rº é H e o outro é Cia alquil substituído com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em hidroxil, halogênio, -NRíR%, ciano, nitro, C1i-' alcóxi e C1i-« haloalcoxi, em que Rí e Rº são, cada um, independentemente H, C1-1 alquil, -C(0)C1-a alquil, -C(0)OC:1-s alquil ou -S(0)C1-a alquil. Em algumas modalidades, R? é -NRYRe, em que um de RY e R& É H e o outro é Ci alquil não substituído ou substituído com hidroxil. Em certas modalidades, Rº é -NH(CH>)2OH.
[0086] Em algumas modalidades, R? é C1-a alcóxi opcionalmente substituído. Em algumas modalidades, Rº é Cia alcóxi não substituído. Em outras modalidades, Rº é Cia alcóxi substituído com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em C1i-Cs alquil, C2o-C« alquenil, Cor Cs alquinil, hidroxil, halogênio, -NRÍRI, ciano, nitro, Cias alcóxi, Cia haloalcoxi, —-C(O) Ri, —OC (O) Ri, —C (0) ORÉ, -C(O)NRÍIRº e -OC(O)NRÍR%, em que Rº é H ou Cisalquil e Rí e Rº são, cada um, independentemente H, C1i-« alquil, -C(0O)Ci-a alquil, -C(0)OC:-«a alquil ou -S(0).XC1i-: alquil. Em certas modalidades, Rº é Cia alcóxi adicionalmente substituído com C1i-a alcóxi. Por exemplo, em algumas modalidades, Rº é - OCH2CH2OCH2CH3 ou -OCH2CH20OCH3. Em outras modalidades, Rº é Ci 4 alcóxi substituído com C1-4a alcóxi opcionalmente substituído. Em algumas modalidades, Rº é -(OCH2CH2)p-O- CH.CH3, em que p é 0-10. Em outras modalidades, Rº é - (OCH2CH2) v-O-CH3, em que p é 0-10.
[0087] EM algumas modalidades, Rº é hidrogênio, hidróxi, halogênio, Ci alquil opcionalmente substituído, Cia alcóxi opcionalmente substituído ou -NR*RrY. Em certos casos, os grupos C1-14 alquil ou Ci-s alcóxi são substituídos com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em hidroxil, halogênio, -NRíRI, ciano, nitro, C1i- alcóxi e Ci-a haloalcoxi, em que Rí e Rº são, cada um, independentemente H, C1-1 alquil, -C(O0)C1-s alquil, -C(0)OC1:-« alquil ou -S(0)2C1- «a alquil. Em algumas modalidades, Rô é hidrogênio. Em algumas modalidades, R?º é hidroxil. Em algumas modalidades, R? é halogênio. Em algumas modalidades, R?º é cloro. Em algumas modalidades, R?º é flúor. Em outras modalidades, Rº é bromo ou iodo. Em algumas modalidades, Rº é Ci-a alquil opcionalmente substituído. Em algumas modalidades, Rô é Cia alquil substituído com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em hidroxil, halogênio, -NRíR%, ciano, nitro, Ci-1 alcóxi e C1i-a haloalcoxi, em que Rí e Rº são, cada um, independentemente H, C1-4 alquil, -C (0) Ci-4a alquil, -C(0)OCiI: alquil ou -S(0)C1-a alquil. Em algumas modalidades, R? é C1-, alquil substituído com um ou mais grupos halogênio. Em algumas modalidades, Rº é -CF3, -(CH2)F, -CHF>o, CH2Br, -CH2CF3, - CH2CHF2 ou -CH.&CH2F. Em algumas modalidades, Rº é CF3. Em algumas modalidades, R3º é Cia alquil não substituído. Por exemplo, em algumas modalidades, R?º é metil, etil, propil, isopropil, butil, isobutil, secbutil ou tert- butil.
[0088] Em algumas modalidades, Rº é -NRWYRº, em que RY” e Rº, tomados em conjunto com o nitrogênio ao qual estão anexados, formam um anel heterocicloalquil monocíclico opcionalmente substituído. Em algumas modalidades, R? é -NRYRº, em que RY e Rº, tomados em conjunto com o nitrogênio ao qual estão anexados, formam um anel heterocicloalquil de 5 a 12 membros opcionalmente substituído. Em algumas modalidades, Rº é - NRYR?, em que RY e Rº, tomados em conjunto com o nitrogênio ao qual estão anexados, formam um anel heterocicloalquil de a 6 membros opcionalmente substituído. Em algumas modalidades, R?º é morfolinil. Em algumas modalidades, Rº é morfolinil substituído com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em C1i-Ck alquil, Cor Cs alquenil, C2-C6k alquinil, hidroxil, halogênio, -NRÍRI, ciano, nitro, Cia alcóxi, Cia haloalcoxi, -C(O)Ri, -OC(O)Rº, -C(0) OR, -C(O)NRÍRiI, e -OC(O)NR“Rº, em que Rº é H ou Cia alquil e Rí e Rº são, cada um, independentemente H, Cia alquil, -C(0)C1-a alquil, -C(0)OC:-a alquil ou -S(0)2C1-a alquil. Em algumas modalidades, Rº é piperazinil. Em algumas modalidades, R?º é piperazinil substituído com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em C1i-Cçe alquil, C2-C6 alquenil, C2-C6 alquinil, hidroxil, halogênio, -NRÍR%I, ciano, nitro, C1i-a alcóxi, Ci-a haloalcoxi, -C(O)Ri, -OC(O)Ri, -C(0)ORº, -C(O)NRÍ“R%9, e -OC(O) NRíRi, em que Rº é H ou Cisalquil e Rí e Rº são, cada um, independentemente H, Ci alquil, -C(0)C1-: alquil, -C(0)OC:-« alquil ou -S(0)2C1- a alquil. Em algumas modalidades, Rº é piperadinil. Em algumas modalidades, R?º é piperadinil substituído com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em C1i-Cç alquil, C2-Cs alquenil, C2-Cs alquinil, hidroxil, halogênio, -NRÍR%, ciano, nitro, C1i-a alcóxi, Ci-a haloalcoxi, -C(O0)Ri, -OC(O)Ri, -C(0)ORI, -C(O)NRÍR%, e -OC(O)NRíR%, em que Rº é H ou Ci4salquil e Rí e Rº são, cada um, independentemente H, Ci1-1a alquil, -C(O0)C1-s alquil, -C(0)OC1-: alquil ou -S(0)2C1- « alquil. Em algumas modalidades, R?º é pirrolidinil. Em algumas modalidades, Rº é pirrolidinil substituído com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em C1;- Ce alquil, C2-C6 alquenil, C2-Ck alquinil, hidroxil, halogênio, -NRÍR%9, ciano, nitro, C1i-a alcóxi, Ci-a haloalcoxi, -C(O0)Ri, -OC(O)Ri, -C(0)ORº, -C(O)NRÍRi, e -OC(O)NRíRº, em que Rº é H ou Ci alquil e Rí e Rº são, cada um, independentemente H, C1-1 alquil, -C(O0)C1-s alquil, -C(0)OC1:-« alquil ou -S(0)2C1- a alquil.
[0089] EmM algumas modalidades, Rô é -NRYRe, em que RY e Rº são, cada um, independentemente H ou C1-1 alquil opcionalmente substituído. Em algumas modalidades, Rº é -NRYRº, em que R' e Rº são, cada um, H. Em algumas modalidades, R? é -NRYRº, em que RY e Rº são, cada um, C1i4 alquil opcionalmente substituído. Em algumas modalidades, Rº é -NRYRº, em que R' e Rº são, cada um, C1-4 alquil opcionalmente substituído com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em hidroxil, halogênio, -NRÍR%, ciano, nitro, Ci-'s alcóxi, Ci-a haloalcoxi, -C(O)Rº, -OC(O)Rº, -C (0) ORº, -C (O) NRÍRI, e -OC(O)NRíR%º, em que Rº é H ou Ci; alquil e Rº e Rº são, cada um, independentemente H, C1-4 alquil, -C (0) Ci-4a alquil, -C(0)OCiI: alquil ou -S(0)C1-a alquil. Em algumas modalidades, R?º é -NRWYR%, em que RY e Rº são, cada um,
opcionalmente Cis alquil não substituído. Em certas modalidades, Rº é -N(CH))>r ou -N(CH.CH3)2n. Em algumas modalidades, Rº é -NRYRe, em que RY e Rº são, cada um, Cia alquil não substituído ou C1-14 alquil substituído com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em hidroxil, halogênio, -NRÍR%I, ciano, nitro, C1i-a alcóxi e Cia haloalcoxi, em que Rí e Rº são, cada um, independentemente H, Ci1-1a alquil, -C(O)C1-s alquil, -C(0)OC1-s alquil ou -S(0)2C1- « alquil. Em algumas modalidades, Rô é -NRYRº, em que um de RY e Rº é He o outro é C1-« alquil não substituído. Em outras modalidades, R? é -NRYRe, em que um de RY e RE é H e o outro é Cia alquil substituído com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em hidroxil, halogênio, -NRÍR%, ciano, nitro, C1i-' alcóxi e C1i-« haloalcoxi, em que Rí e Rº são, cada um, independentemente H, C1-1 alquil, -C(0)C1-a alquil, -C(0)OC:1-s alquil ou -S(0)C1-a alquil. Em algumas modalidades, Rº é -NRYRe, em que um de RY e R& É H e o outro é Ci alquil não substituído ou substituído com hidroxil. Em certas modalidades, R?º é -NH(CH>;)2OH.
[0090] Em algumas modalidades, R? é C1-a alcóxi opcionalmente substituído. Em algumas modalidades, Rô é Cia alcóxi não substituído. Em outras modalidades, Rô? é Cia alcóxi substituído com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em C1i-Cs alquil, C2-C« alquenil, Cor Cs alquinil, hidroxil, halogênio, -NRÍRI, ciano, nitro, Cias alcóxi, C1i-a haloalcoxi, -C(O)Rº, —-OC (O) Ri, —-C (0) ORÉ, -C(O)NRí“R%º, e -OC(O)NRíRi, em que Rº é H ou Cisalquil e Re Rº são, cada um, independentemente H, C1i-« alquil, -C(0O)Ci-a alquil, -C(0)OC:1-«a alquil ou -S(0)XC1-: alquil. Em certas modalidades, R?º é C1-'4 alcóxi adicionalmente substituído com
C1i-a alcóxi. Por exemplo, em algumas modalidades, Rº é - OCH2CH2OCH2CH3 ou -OCHzCH2OCH3. Em outras modalidades, Rº é Ci 4 alcóxi substituído com C1-4 alcóxi opcionalmente substituído. Em algumas modalidades, R?º é -(OCH2CH2)pn-O- CH.CH3, em que p é 0-10. Em outras modalidades, Rô é - (OCH2CH2) -O-CH3, em que p é 0-10.
[0091] EM algumas modalidades, R', R e R? são selecionados independentemente do grupo que consiste em H, -Cl, -CN, - CF3, metil, metóxi, -NHCH2CH2OH, -N(CH2CH3)» -N(CH3)», - OCH2CH2-O-CH2CH3, -OCH2CH2OCH3, morfolinil, 4-metil-piperazin- 1-il, piperidinil e pirrolidinil. Em algumas modalidades, Rº é selecionado do grupo que consiste em H,-NHCH;CH2OH, - N(CH2CH3)2, morfolinil, 4-metil-piperazin-l-il, piperidinil, pirrolidinil, -OCH;CH;-O-CH;CH; e -OCH;CH;OCH;3. Em algumas modalidades, R?º é selecionado do grupo que consiste em H,- CF3, -CN, metil, metóxi, -OCH>CHr-O-CH2CH3,-OCH2CH20CH3, - N(CH3), e morfolinil. Em algumas modalidades, Rô é selecionado do grupo que consiste em H,-Cl, -CN, metil, metóxi e morfolinil.
[0092] Subentende-se que as descrições de qualquer variável de Fórmula (1) podem, quando aplicável, ser combinadas com uma ou mais descrições de qualquer outra variável, o mesmo como se cada e todas as combinações de variáveis fossem especificamente e individualmente listadas. Por exemplo, cada descrição de R! pode ser combinada com cada descrição de Rº e Rà, o mesmo como se cada e todas as combinações fossem especificamente e individualmente listadas. Da mesma forma, cada descrição de Rº pode ser combinada com cada descrição de R! e Rà, o mesmo como se cada e todas as descrições fossem especificamente e individualmente listadas, e cada descrição de Rº pode ser combinada com cada descrição de R! e R?ày, o mesmo como se cada e todas as descrições fossem especificamente e individualmente listadas.
[0093] Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (1) é um composto mostrado na tabela seguinte. Nº do Estrutura Composto O, ,0 4- (4- ((4-cloro-3- F3C >. XD O. À (trifluorometil)fenil) 1 Cc NO NH Ex sulfonil)fenil)-2,4-dihidro-3H- 1,2,4-triazol-3-tiona O, 4- (4- ((4-cloro-3- F3C Ss y XD NA (trifluorometil)fenil) Cc NONH O EN sulfonil)-2-morfolinofenil)- o 2,4-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3- tiona 2º CO Ss 4- (4- (fenilsulfonil)fenil)-2,4- 3 Pá dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-
N
L NH -N tiona 4- (4- ((4- ao MO Ss clorofenil)sulfonil)fenil)-2,4- Cc NA dihidro-3H-1,2,4-triazol-3- = tiona
09,0 4- (4- ((4-cloro-3-
HC SA SS TT. S metilfenil)sulfonil)fenil)-2,4- Prá
CI NÓ NHI EN dihidro-3H-1,2,4-triazol-3- tiona xo OOo s 4- ((4- (5-tioxo-1l,5-dihidro-4H- K 1,2,4-triazol-4- NC NÓ 2. 1 NH "N il) fenil)sulfonil) benzonitrila 4- (4- ((4-morfolinofenil) 7 sulfonil)fenil)-2,4-dihidro-3H- 1,2,4-triazol-3-tiona 2% OO. Ss 4- (4- ((A4-metoxifenil) o N NH sulfonil)fenil)-2,4-dihidro-3H- =N 1,2,4-triazol-3-tiona Xe Ss LS O. S 4- (4-tosilfenil)-2,4-dihidro-
NO í NH 3H-1,2,4-triazol-3-tiona
E
N oo So Ss 4- (4- ((4-fluorofenil) Ss LJ O. MA sulfonil)fenil)-2,4-dihidro-3H-
F NO NH =N 1,2,4-triazol-3-tiona ao 4- (4- ((3- (trifluorometil) F3C. Ss s TO 7 fenil)sulfonil)fenil)-2,4- 11 a
NH EN dihidro-3H-1,2,4-triazol-3- tiona O. NX 4- (4- ((3-metoxifenil) É Ss 12 O O. Á sulfonil)fenil)-2,4-dihidro-3H-
NO NH SN 1,2,4-triazol-3-tiona 4- (4- ((3- (2- etoxietoxi)fenil)sulfonil)fenil 13 )-2,41-dihidro-3H-1,2,4-triazol- 3-tiona ao "OO. s 3- ((4- (5-tioxo-l,5-dihidro-4H- 14 N NH 1,2,4-triazol-4-il)fenil) L, N sulfonil)benzonitrila | ST o À N S 4- (4- ((3- (dimetilamino) fenil) Ô Ss TC O sulfonil)fenil)-2,4-dihidro-3H-
NH =N 1,2,4-triazol-3-tiona O oo N 4- (4- ((3-morfolinofenil) Ss 16 OS O, sulfonil)fenil)-2,4-dihidro-3H-
EM N 1,2,4-triazol-3-tiona o WO Ss 4-(4- (m-tolilsulfonil) fenil)- h 17 NH 2,4-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-
À
EN N tiona oo 4- (4- ((4-cloro-3- Os Ss (trifluorometil) fenil) er NH sulfonil)-2-((2- 18 HN =N q hidroxietil) amino) fenil)-2,4- oH dihidro-3H-1,2,4-triazol-3- tiona ao 4- (4- ((4-cloro-3- F3C. Ss OS 5 (trifluorometil) fenil) cr A 19 No NH sulfonil)-2-(piperidin-1-
ANS SN O il) fenil)-2,4-dihidro-3H-1,2,4- triazol-3-tiona o 4- (4- ((4-cloro-3- Fac S OS 5 (trifluorometil)fenil)
CI NÓ |, NH | suzfonil)-2- (4-metilpiperazin- ANS SN =. CP 1-i1) fenil) -2,4-dihidro-3H- 1,2,4-triazol-3-tiona 29 4- (4- ((4-cloro-3- F3C. S. DS q Ss (trifluorometil)fenil) cl À 21 No NH sulfonil)-2-(dietilamino) AN -N 7 fenil)-2,4-dihidro-3H-1,2,4- triazol-3-tiona o FC 4- (4- ((4-cloro-3- Ss X j à (trifluorometil)fenil) o | NO NH dd EN sulfonil)-2-(2- LL etoxietoxi) fenil)-2,4-dihidro-
EN o oo 4- (4- ((4-metil-3- F3C Ss Ss
NÓ QN sulfonil)fenil)-2,4-dihidro-3H- 1,2,4-triazol-3-tiona oo 4- (4- ((4-cloro-3- F3C Ss DS P (trifluorometil)fenil) ce nO no NH sulfonil)-2-(pirrolidin-1- OQ" — il) fenil)-2,4-dihidro-3H-1,2,4- triazol-3-tiona oo 4- (4- ((3- (2-metoxietoxi) fenil) soe S s O O. hi sulfonil)fenil)-2,4-dihidro-3H-
NÓ
NH PN 1,2,4-triazol-3-tiona ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
[0094]Os compostos de Fórmula (I) podem ser preparados e/ou formulados como sais farmaceuticamente aceitáveis. Em algumas modalidades, sais farmaceuticamente aceitáveis incluem sais de adição ácida, formados com ácidos inorgânicos como, por exemplo, ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico e semelhantes; ou formados com ácidos orgânicos como, por exmeplo, ácido acético, ácido oxálico, ácido propanoico, ácido succínico, ácido maleico, ácido tartárico e semelhantes. Esses sais podem ser derivados de ácidos inorgânicos ou orgânicos.
Exemplos não limitantes de sais farmaceuticamente aceitáveis incluem sulfatos, pirossulfatos, bissulfífatos, sulfitos, bissulfitos, fosfatos, monohidrogeno-fosfatos, dihidrogenofosfatos, metafosfatos, pirofosfatos, cloretos, brometos, iodetos, acetatos, propanoatos, decanoatos, caprilatos, acrilatos, formatos, isobutiratos, caproatos, heptanoatos, propanoatos, oxalatos, malonatos, succinatos suberatos, sebacatos, fumaratos, maleatos, butino-1,4- dioatos, hexino-1l,6-dioatos, benzoatos, clorobenzoatos, metilbenzoatos, dinitrobenzoatos, hidroxibenzoatos, metoxibenzoatos, ftalatos, sulfonatos, metilsulfonatos, propilsulfonatos, besilatos, xilenossulfonatos, naftaleno- l-sulfonatos, naftaleno-2-sulfonatos, fenilacetatos, fenilpropanoatos, fenilbutiratos, citratos, lactatos, y- hidroxibutiratos, glicolatos, tartaratos e mandelatos.
Em algumas modalidades, sais farmaceuticamente aceitáveis são formados quando um próton ácido presente no composto parental é substituído por um íon de metal, por exemplo, um íon de metal alcalino, um íon de metal alcalino terroso ou um íon de alumínio; ou se coordena com uma base orgânica.
Sais derivados de bases orgânicas atóxicas farmaceuticamente aceitáveis incluem sais de aminas primárias, secundárias e terciárias, aminas substituídas, incluindo aminas substituídas de ocorrência natural, aminas cíclicas e resinas de troca iônica básicas, por exemplo, isopropilamina, trimetilamina, dietilamina, trietilamina, tripropilamina, etanolamina, 2-dietilaminoetanol, trometamina, trimetamina, diciclohexilamina, cafeína, procaína, hidrabamina, colina, betaína, etilenodiamina, glucosamina, N-etilglucamina, N-metilglucamina, teobromina,
purinas, piperazina, piperidina, N-etilpiperidina, resinas de poliamina, aminoácidos como, por exemplo, lisina, arginina, histidina e semelhantes. Exemplos de sais de adição básica farmaceuticamente aceitáveis incluem aqueles deriveados de bases inorgânicas como, por exemplo, sais de sódio, potássio, lítio, amônio, cálcio, magnésio, ferro, zinco, cobre, manganês, alumínio e semelhantes. Em algumas modalidades, as bases orgânicas atóxicas são L-aminoácidos, por exemplo, L-lisina e L-arginina, trometamina, Nº etilglucamina e N-metilglucamina. Bases inorgânicas aceitáveis incluem hidróxido de alumínio, hidróxido de cálcio, hidróxido de potássio, carbonato de sódio, hidróxido de sódio e semelhantes. Listas de outros sais farmaceuticamente aceitáveis adequados são encontradas em “Remington's Pharmaceutical Sciences”, 17º Edição, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985.
[0095] Para um composto descrito nesse relatório descritivo que contém um nitrogênio básico, um sal farmaceuticamente aceitável pode ser preparado por qualquer método “adequado disponível na técnica, por exemplo, tratamento da base livre com um ácido inorgânico, por exemplo, ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido sulfâmico, ácido nítrico, ácido bórico, ácido fosfórico e semelhantes, ou com um ácido orgânico, por exemplo, ácido acético, ácido fenilacético, ácido propanoico, ácido esteárico, ácido lático, ácido ascórbico, ácido maleico, ácido hidroximaleico, ácido isotiônico, ácido succínico, ácido valérico, ácido fumárico, ácido malônico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido glicólico, ácido salicílico, ácido oleico, ácido palmítico, ácido láurico, um ácido de piranosidil, por exemplo, ácido glicurônico ou ácido galacturônico, um ácido alfa-hidróxi, por exemplo, ácido mandélico, ácido cítrico ou ácido tartárico, um aminoácido, por exemplo, ácido aspártico ou ácido glutâmico, um ácido aromático, por exemplo, ácido benzoico, ácido 2- acetoxibenzoico, ácido naftoico ou ácido cinâmico, um ácido sulfônico, por exemplo, ácido laurilsulfônico, ácido p- toluenossulfônico, ácido metanossulfônico, ácido benzenossulfônico ou ácido etanossulfônico, ou qualquer mistura compatível de ácidos como, por exemplo, aquelas apresentadas como exemplos nesse relatório descritivo, e qualquer outros ácidos e misturas deste que sejam consideradas como substitutas equivalentes ou aceitáveis à luz do nível dos conhecimentos comuns nessa tecnologia.
[0096] As modalidades também estão relacionadas aos pró- fármacos farmaceuticamente aceitáveis dos compostos descritos nesse relatório descritivo, e aos métodos de tratamento que empregam esses pró-fármacos farmaceuticamente aceitáveis. O termo “pró-fármaco” significa um precursor de um composto designado que, após administração a um indivíduo, gera o composto in vivo por meio de um processo químico ou fisiológico como, por exemplo, solvólise ou clivagem enzimática, ou sob condições fisiológicas (por exemplo, um pró-fármaco ao ser levado ao pH fisiológico é convertido no composto de Fórmula (I)). Um “pró-fármaco farmaceuticamente aceitável” é um pró-fármaco que é atóxico, biologicamente tolerável, e de algum outro modo biologicamente adequado para administração ao indivíduo. Procedimentos ilustrativos pra a seleção e preparação de derivados pró-fármaco adequados são descritos, por exemplo, em “Design of Prodrugs”, ed. H.
Bundgaard, Elsevier, 1985.
[0097]As modalidades também estão relacionadas aos metabólitos farmaceuticamente ativos de compostos descritos nesse relatório descritivo, e aos usos desses metabólitos nos métodos fornecidos nesse relatório descritivo. Um “metabólito farmaceuticamente ativo” significa um produto farmacologicamente ativo do metabolismo no corpo de um composto descrito nesse relatório descritivo ou sal deste. Pró-fármacos e metabólitos ativos de um composto podem ser determinados com o uso de metodologias de rotina conhecida ou disponíveis na técnica. Veja, por exemplo, Bertolini e cols., J. Med. Chem. 1997, 40, 2.011-2.016; Shan e cols., JJ. Pharm. Sci. 1997, 86 (7), 765-767; Bagshawe, Drug Dev. Res. 1995, 34, 220-230; Bodor, Adv. Drug Res. 1984, 13, 255-331; Bundgaard, “Design of Prodrugs” (Elsevier Press, 1985); e Larsen, “Design and Application of Prodrugs”, Drug Design and Development (Krogsgaard-Larsen e cols., eds., Harwood Academic Publishers, 1991).
Composições farmacêuticas
[0098] Para fins de tratamento, uma composição farmacêutica de acordo com a presente revelação compreende pelo menos um composto de Fórmula (1), ou um sal farmaceuticamente aceitável deste. As composições farmacêuticas podem ainda compreender um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis. Um excipiente farmaceuticamente aceitável é uma substância que é atóxica e de algum outro modo biologicamente adequada para administração a um indivíduo. Esses excipientes facilitam a administração dos compostos descritos nesse relatório descritivo e são compatíveis com o ingrediente ativo.
Exemplos de excipientes farmaceuticamente aceitáveis incluem estabilizantes, lubrificantes, tensoativos, diluentes, antioxidantes, algutinantes, agentes corantes, agentes de volume, emulsificantes ou agentes de modificação do sabor. Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas de acordo com as modalidades são composições estéreis. As composições farmacêuticas podem ser preparadas com o uso de técnicas de produção de compostos conhecidas ou que venham a estar disponíveis para aqueles habilitados na técnica.
[0099] Composições estéreis também são contempladas pelas modalidades, incluindo composições que estão de acordo com regulamentações nacionais e locais que governam essas composições.
[0100] As composições farmacêuticas e compostos descritos nesse relatório descritivo podem ser formulados como soluções, emulsões, suspensões, dispersões ou complexos de inclusão como, por exemplo, ciclodextrinas, em solventes ou carreadores “farmacêuticos adequados, ou como pílulas, comprimidos, pastilhas, supositórios, sachês, drágeas, grânulos, pós, pós para reconstituição, ou cápsulas juntamente com carreadores sólidos de acordo com métodos convencionais conhecidos na técnica para a preparação de várias formas de dosagem. As composições farmacêuticas fornecidas nesse relatório descritivo podem ser administradas por uma via de liberação adequada, por exemplo, a via oral, parenteral, retal, nasal, tópica, ou vias oculares, ou por inalação. Em algumas modalidades, as composições são formuladas para administração intravenosa ou oral.
[0101] Para administração oral, os compostos das modalidades podem ser fornecidos em uma forma sólida, por exemplo, um comprimido ou cápsula, ou como uma solução, emulsão ou suspensão. Para preparar as composições orais, os compostos fornecidos nesse relatório descritivo podem ser formulados para gerar uma dosagem de, por exemplo, de cerca de 0,01 até cerca de 50 mg/kg por dia, ou de cerca de 0,05 até cerca de 20 mg/kg por dia, ou de cerca de 0,1 até cerca de 10 mg/kg por dia. Os comprimidos orais podem incluir o ingrediente (ou ingredientes) ativo misturado com excipientes farmaceuticamente aceitáveis compatíveis como, por exmeplo, diluentes, agentes desintegrantes, agentes ligantes, agentes lubrificantes, agentes adoçantes, agentes flavorizantes, agentes corantes e agentes conservantes. Enchimentos inertes adequados incluem carbonato de sódio e cálcio, fosfato de sódio e cálcio, lactose, amido, açúcar, glicose, metil celulose, estearato de magnésio, manitol, sorbitol e semelhantes. Excipientes orais líquidos exemplares incluem etanol, glicerol, água e semelhantes. Amido, polivinil-pirrolidona (PVP), amido glicolato de sódio, celulose microcristalina e ácido algínico são agentes desintegrantes exemplares. Agentes ligantes podem incluir amido e gelatina. O agente lubrificante, se presente, pode ser estearato de magnésio, ácido esteárico ou talco. Se desejado, os comprimidos podem ser revestidos com um material como, por exemplo, monoestearato de glicerila ou diestearato de glicerila para retardar a absorção no trato gastrintestinal, ou podem ser revestidos com um revestimento entérico.
[0102] Cápsulas para administração oral incluem cápsulas de gelatina dura e macia. Para preparar cápsulas de gelatina dura, o ingrediente (ou ingredientes) ativo pode ser misturado com um diluente sólido, semi-sólido ou líquido. Cápsulas de gelatina macia podem ser preparadas por misturação do ingrediente ativo com água, um óleo como, por exemplo, óleo de amendoim ou azeite de oliva, parafina líquida, uma mistura de mono e diglicerídeos de ácidos graxos de cadeia curta, polietileno glicol 400 ou propilenoglicol.
[0103] Líquidos para administração oral podem estar na forma de suspensões, soluções, emulsões ou xaropes, ou podem liofilizados ou apresentados como um produto seco para reconstituição com água ou outro veículo adequado antes do uso. Essas composições líquidas podem opcionalmente conter: excipientes farmaceuticamente aceitáveis como, por exemplo, agentes de suspensão (por exemplo, sorbitol, metil celulose, alginato de sódio, gelatina, hidroxietilcelulose, carboximetilcelulose, gel de estearato de alumínio e semelhantes); veículos não aquosos, por exemplo, óleo (por exemplo, óleo de amêndoas ou óleo de coco fracionado), propilenoglicol, álcool etílico, ou água; conservantes (por exemplo, metil ou propil p-rhidroxibenzoato ou ácido sórbico); agentes umidificantes como, por exemplo, lecitina; e, se desejado, agentes flavorizantes ou corantes.
[0104] AS composições descritas nesse relatório descritivo podem ser formuladas para administração retal como um supositório. Para uso parenteral, incluindo pelas vias intravenosa, intramuscular, intraperitoneal, intranasal ou subcutânea, os agentes fornecidos nesse relatório descritivo podem ser fornecidos em soluções ou suspensões aquosas estéreis, tamponadas até um pH e isotonicidade apropriados ou em um óleo parenteralmente aceitável.
Veículos aquosos adequados incluem solução de Ringer e cloreto de sódio isotônico. Essas formas podem ser apresentadas em forma de dose unitária como, por exemplo, ampolas ou dispositivos para injeção descartáveis, em formas multidoses como, por exemplo, frascos dos quais a dose apropriada pode ser retirada, ou em uma forma sólida ou pré- concentrada que pode ser usada para preparar uma formulação injetável. Doses de infusão ilustrativas variam de cerca de 1 até 1.000 upg/kg/minuto de agente misturadas com um carreador farmacêutico ao longo de um período que varia de vários minutos até vários dias.
[0105] Para administração nasal, inalada ou oral, os compostos ou composições farmacêuticas descritos nesse relatório descritivo podem ser administrados usando, por exemplo, uma formulação em spray que também contém um carreador adequado.
[0106]EM algumas modalidades, para aplicações tópicas, os compostos das presentes modalidades são formulados como cremes ou pomadas ou um veículo similar adequado à administração tópica. Para administração tópica, os compostos ou composições farmacêuticas descritos nesse relatório descritivo podem ser misturados com um carreador farmacêutico em uma concentração de cerca de 0,1% até cerca de 10% de fármaco para veículo. Outro modo de administração dos agentes fornecidos nesse relatório descritivo pode utilizar uma formulação em emplastro para efetuar liberação transdérmica.
Formulações secas por aspersão
[0107] EM algumas modalidades, são fornecidas nesse relatório descritivo formulações farmacêuticas que contêm os compostos de Fórmula (1) que otimizam a biodisponibilidade do composto. Em algumas modalidades, as formulações farmacêuticas estão na forma de uma dispersão amorfa. Em algumas modalidades, as formulações farmacêuticas são secas por aspersão para produzir dispersões secas por aspersão (SDDs). A secagem por aspersão é um processo no qual o composto e excipientes são dissolvidos em um solvente comum e a solução resultante é atomizada em uma câmara de secagem. Por meio desse processo, uma solução líquida que contém o composto é convertida em uma forma particulada seca.
[0108]EM algumas modalidades, a secagem por aspersão envolve o contato de uma suspensão ou solução líquida que contém os (um ou mais) compostos de Fórmula (I) e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis, e um volume suficiente de ar quente para produzir evaporação e secagem das gotículas de líquido. A preparação a ser seca por aspersão pode ser qualquer solução, suspensão grosseira, lama, dispersão coloidal ou pasta que possa ser atomizada usando o aparelho de secagem por aspersão selecionado. Em algumas modalidades, a suspensão líquida é pulverizada em uma corrente de ar aquecido filtrado que evapora o solvente e transporta o produto seco até um coletor (por exemplo, um ciclone). O ar gasto é então exaurido com o solvente ou, alternativamente, o ar gasto é enviado até um condensador para capturar e potencialmente reciclar o solvente. Tipos disponíveis comercialmente de aparelhos podem ser usados para efetuar a secagem por aspersão.
[0109] EM algumas modalidades, a preparação à ser seca por aspersão contém cerca de 3% até cerca de 40% do composto por peso, por exemplo, entre cerca de 3% e cerca de 35%,
entre cerca de 3% e cerca de 30%, entre cerca de 3% e cerca de 25%, entre cerca de 3% e cerca de 20%, entre cerca de 3% e cerca de 15%, entre cerca de 3% e cerca de 10%, entre cerca de 3% e cerca de 5%, entre cerca de 10% e cerca de 35%, entre cerca de 10% e cerca de 30%, entre cerca de 10% e cerca de 25%, entre cerca de 10% e cerca de 20%, entre cerca de 15% e cerca de 35%, entre cerca de 15% e cerca de 30%, entre cerca de 15% e cerca de 25%, entre cerca de 15% e cerca de 20%, entre cerca de 20% e cerca de 35%, entre cerca de 20% e cerca de 30%, entre cerca de 20% e cerca de 25%, entre cerca de 25% e cerca de 35%, entre cerca de 25% e cerca de 30%, ou entre cerca de 30% e cerca de 40% por peso. Em algumas modalidades, a formulação seca por aspersão contém cerca de 5% do composto por peso. Em algumas modalidades, a formulação seca por aspersão contém cerca de 10% do composto por peso. Em algumas modalidades, a formulação seca por aspersão contém cerca de 15% do composto por peso. Em algumas modalidades, a dispersão seca por aspersão contém pelo menos cerca de 10% do composto por peso. Em geral, o limite superior de cargas sólidas é determinado pela viscosidade (por exemplo, a habilidade para ser bombeada) da solução resultante e da solubilidade dos componentes na solução. Geralmente, a viscosidade da he solução pode determinar o tamanho da partícula no produto em pó resultante.
[0110] EM algumas modalidades, a dispersão seca por aspersão contém um ou mais compostos de Fórmula (I) e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis. Em algumas modalidades, os (um ou mais) excipientes farmaceuticamente aceitáveis incluem um ou mais algutinantes. Em algumas modalidades, o algutinante é polimérico. Em algumas modalidades, os (um ou mais) algutinantes são selecionados do grupo que consiste em derivados poliméricos de celulose, por exemplo, carboximetil celulose (CMC), hidroxipropil celulose (HPC), hidroxietil celulose (HEC) e hidroxipropilmetil celulose (HPMC); gelatina; hidrolisado de gelatina; sacarose; dextrose; e algutinantes não celulósicos, por exemplo, polivinilpirrolidona (PVP), Polivinilpirrolidona/acetato de vinila (PVP/VA), polietilenoglicol (PEG), copolímeros de vinil pirrolidona, amido pré-gelatinizado, sorbitol e glicose; metacrilato e poliacrilatos.
Em algumas modalidades, os (um ou mais) algutinantes são selecionados do grupo que consiste em polivinilpirrolidona e seus derivados como, por exemplo, Kollidon; derivados de celulose como, por exemplo, HPMC; e polímeros de polioxietileno/ polietilenoglicol como, por exemplo, PEG.
Em algumas modalidades, os (um ou mais) algutinantes são selecionados do grupo que consiste em PVP, PVP/VA e HPMC.
Em algumas modalidades, os (um ou mais) algutinantes são selecionados do grupo que consiste em PVP- VA 64, HPMC E5, HPMC-AS e Kollidon 30. Em algumas modalidades, o algutinante inclui PVP-VA 64. Em algumas modalidades, o algutinante inclui Kollidon 30. Em algumas modalidades, o algutinante inclui HMPC E5. Em algumas modalidades, o algutinante inclui HMPC-AS.
Em algumas modalidades, a dispersão seca por aspersão contém pelo menos um polímero e pelo menos um composto de Fórmula (1). Em algumas modalidades, a dispersão seca por aspersão contém uma proporção de polímero para composto de cerca de 10:1 até cerca de 1:1, por exemplo, de cerca de 5:1 até cerca de 2:1. Em algumas modalidades, as soluções secas por aspersão contêm uma proporção de polímero para composto de cerca de 3:1.
[0111] EM algumas modalidades, a secagem por aspersão é realizada com uma temperatura de entrada de cerca de 60ºC até cerca de 200ºC, por exemplo, de cerca de 95ºC até cerca de 185ºC, de cerca de 110ºC até cerca de 182ºC ou de cerca de 96ºC até cerca de 180ºC. Em algumas modalidades, a secagem por aspersão é realizada com uma temperatura de entrada de cerca de 145ºC. Em algumas modalidades, a secagem por aspersão é realizada com uma temperatura de saída de cerca de 30ºC até cerca de 90ºC, por exemplo, de cerca de 30ºC até cerca de 80ºC, cerca de 30ºC até cerca de 70ºC, cerca de 30ºC até cerca de 60ºC ou cerca de 30ºC até cerca de 50ºC. Em algumas modalidades, a secagem por aspersão é realizada com uma temperatura de saída de cerca de 35ºC até cerca de 45ºC. Em algumas modalidades, a secagem por aspersão é realizada com uma temperatura de saída de cerca de 40ºC. Em algumas modalidades, a taxa de fluxo de atomização é de cerca de 1 g/min até cerca de 50 g/min, por exemplo, de cerca de 1 g/min até cerca de 40 g/min, de cerca de 1 g/min até cerca de 30 g/min, de cerca de 1 g/min até cerca de 20 g/min, de cerca de 1 g/min até cerca de 10 g/min, de cerca de 5 g/min até cerca de 40 g/min, de cerca de 5 g/min até cerca de 30 g/min, de cerca de 5 g/min até cerca de 20 g/min, de cerca de 5 g/min até cerca de 10 g/min, de cerca de 10 g/min até cerca de 40 g/min, de cerca de 10 g/min até cerca de 30 g/min, de cerca de 10 g/min até cerca de 20 g/min, de cerca de 20 g/min até cerca de 40 g/min, de cerca de 20 g/min até cerca de 30 g/min, de cerca de 30 g/min até cerca de 40 g/min, ou de cerca de 40 g/min até cerca de 50 g/min. Em algumas modalidades, a taxa de fluxo de atomização é de cerca de 5 g/min até cerca de 15 g/min, such as around 8 g/min ou around 10 g/min.
[0112] EM algumas modalidades, a remoção do solvente pode exigir uma etapa de secagem subsequente, por exemplo, secagem em bandeja, secagem em leito fluido (por exemplo, aproximadamente da temperatura ambiente até cerca de 100ºC), secagem a vácuo, secagem em micro-ondas, secagem em tambor rotativo ou secagem a vácuo bicônica (por exemplo, aproximadamente da temperatura ambiente até cerca de 200ºC). Em uma modalidade, a dispersão sólida é seca em leito fluido.
[0113]EM uma modalidade do processo de secagem por aspersão, o solvente inclui um solvente volátil, por exemplo, um solvente que possui um ponto de ebulição de menos do que cerca de 100ºC. Em algumas modalidades, o solvente inclui uma mistura de solventes, por exemplo, uma mistura de solventes voláteis ou uma mistura de solventes voláteis e não voláteis. Quando são usadas misturas de solventes, a mistura pode incluir um ou mais solventes não voláteis, por exemplo, quando o solvente não volátil está presente na mistura em menos do que cerca de 15%, por exemplo, menos do que cerca de 12%, menos do que cerca de 10%, menos do que cerca de 8%, menos do que cerca de 5%, menos do que cerca de 3%, ou menos do que cerca de 2%.
[0114] EM algumas modalidades, os compostos de Fórmula (1) possuem uma solubilidade de pelo menos cerca de 10 mg/ml, (por exemplo, pelo menos cerca de 15 ma/ml, 20 mg/ml, 25 mg/ml, 30 mg/ml, 35 mg/ml, 40 mg/ml, 45 mg/ml, 50 mg/ml ou maior) no solvente usado para o procedimento de secagem por aspersão. Em algumas modalidades, os compostos de Fórmula (1) possuem uma solubilidade de pelo menos cerca de 20 mg/ml no solvente usado para o procedimento de secagem por aspersão.
[0115] Solventes exemplares que podem ser usados no procedimento de secagem por aspersão incluem acetona, ciclohexano, diclorometano (DCM), N,N-dimetilacetamida (DMA), N,N-dimetilformamida (DMF), 1,3-dimetil-2- imidazolidinona (DMI), sulfóxido de dimetila (DMSO), dioxano, acetato de etila, éter etílico, ácido acético glacial (HAc), metil etil cetona (MEK), N-metil-2- pirrolidinona (NMP), éter metil tert-butílico (MTBE) tetrahidrofurano (THF), pentano, acetonitrila, metanol, etanol, álcool isopropílico, acetato de isopropila, tolueno e água. Cossolventes “exemplares incluem acetona/THF, acetona/metanol, acetona/etanol, acetona/acetato de etila, acetona/DCM, acetona/DMSO, acetona/DMF, acetona/água, acetato de etila/DCM, acetato de etila/THF, acetato de etila/metanol, acetato de etila/etanol, MEK/água, THF/água, THF/metanol, THF/etanol, dioxano/água, DCM/metanol, DCM/etanol e DCM/THF. Em um sistema de dois solventes, os solventes podem estar presentes em cerca de 0,1% até cerca de 99,9%. Em algumas modalidades, DCM é usado como um cossolvente com metanol em uma proporção de cerca de 90:10 até cerca de 60:40, por exemplo, cerca de 80:20. Em algumas modalidades, a solução solvente inclui três solventes. Por exemplo, acetona e água podem ser misturados com um terceiro solvente, por exemplo, DMA, DMF, DMI, DMSO ou HAc. Em algumas modalidades, os solventes usados para o procedimento de secagem por aspersão dissolvem tanto o composto quanto o polímero.
[0116]EM algumas modalidades, as dispersões secas por aspersão (SDDs) contêm cerca de 10% até cerca de 75% do composto por peso, por exemplo, entre cerca de 10% e cerca de 65%, entre cerca de 10% e cerca de 55%, entre cerca de 10% e cerca de 45%, entre cerca de 10% e cerca de 35%, entre cerca de 10% e cerca de 25%, entre cerca de 10% e cerca de 15%, entre cerca de 25% e cerca de 75%, entre cerca de 25% e cerca de 65%, entre cerca de 25% e cerca de 55%, entre cerca de 25% e cerca de 45%, entre cerca de 25% e cerca de 35%, entre cerca de 35% e cerca de 75%, entre cerca de 35% e cerca de 65%, entre cerca de 35% e cerca de 55%, entre cerca de 35% e cerca de 45%, entre cerca de 45% e cerca de 75%, entre cerca de 45% e cerca de 65%, entre cerca de 45% e cerca de 55%, entre cerca de 55% e cerca de 75% ou entre cerca de 65% e cerca de 75% por peso. Em algumas modalidades, a formulação seca por aspersão contém cerca de 25% do composto por peso. Em algumas modalidades, a formulação seca por aspersão contém cerca de 30% do composto por peso. Em algumas modalidades, a formulação seca por aspersão contém cerca de 50% do composto por peso. Em algumas modalidades, a dispersão seca por aspersão contém pelo menos cerca de 20% do composto por peso.
[0117] EM algumas modalidades, as dispersões secas por aspersão (SDDs) são incorporadas em uma forma de dosagem final. Exemplos de formas de dosagem finais incluem, sem limitação, cápsulas, comprimidos e sachês.
[0118]Como usado nesse relatório descritivo, o termo “tratar”, “tratamento” ou “que trata” é uma abordagem para a obtenção de resultados benéficos ou desejados, incluindo resultados clínicos. Para as finalidades das composições e métodos fornecidos nesse relatório descritivo, resultados clínicos benéficos ou desejados incluem, sem limitação, um ou mais dos seguintes: diminuição de um ou mais sintomas decorrentes da condição, diminuição da extensão da condição, estabilização da condição (por exemplo, prevenção ou retardo da piora da condição), melhora de um estado de doença, fornecimento de uma remissão (seja ela parcial ou total) de uma doença, diminuição da dose de uma ou mais outras medicações necessárias para tratar a condição, aumento do efeito de outra medicação usada para tratar a condição, aumento da qualidade de vida de um indivíduo que possui a condição, e/ou prolongamento da sobrevida. Um método de tratamento de uma doença ou condição engloba uma redução da consequência patológica da doença ou condição. Os métodos descritos nesse relatório descritivo contemplam qualquer um ou mais desses aspectos de tratamento.
[0119] Como usado nesse relatório descritivo, o termo “evitar”, “que previne” ou “prevenção” de uma condição, doença ou distúrbio se refere, em uma modalidade, ao retardo ou prevenção do surgimento da doença ou distúrbio (ou seja, tornar mais lento ou prevenir o surgimento da doença Ou distúrbio em um paciente suscetível ao desenvolvimento da doença ou distúrbio). Em algumas modalidades, “evitar”, “que previne” ou “prevenção” se refere ao retardo ou redução da velocidade da progressão da condição, doença ou distúrbio.
[0120]0 termo “indivíduo” se refere a um paciente mamífero que necessita desse tratamento, por exemplo, um humano.
[0121] Doenças exemplares que podem ser alvos terapêuticos para esses compostos incluem, sem limitação, distúrbios neurodegenerativos centrais como, por exemplo,
doença de Alzheimer, doença de Parkinson, doença de Huntington e outros distúrbios neurodegenerativos centrais e distúrbios degenerativos periféricos nos quais há evidência de proteínas neurotóxicas acumuladas.
[0122]EM um aspecto, os compostos e composições farmacêuticas da presente revelação visam especificamente o acúmulo de proteínas neurotóxicas ou sua espécie agregada. Dessa forma, esses compostos e composições farmacêuticas podem tratar doenças neurológicas degenerativas relacionadas ou causadas por regulação inadequada da homeostasia de proteínas (proteostasia), por exemplo, depuração inadequada de agregados de proteína e/ou organelas danificadas, ativação insuficiente de um padrão de sobrevida de expressão gênica, e/ou deficiências na energética celular. Em algumas modalidades, os métodos da presente revelação visam doenças neurodegenerativas associadas ao acúmulo de proteínas neurotóxicas com erros de enovelamento e agregadas. Em algumas modalidades, os métodos de tratamento visam doença de Parkinson, doença de Alzheimer, doença por corpo de Lewy, atrofia sistêmica múltipla ou doença de Huntington. Os compostos, composições e métodos da presente revelação também são usados para atenuar efeitos deletérios de homeostasia de proteínas comprometida, incluindo comprometimento de várias formas de macroautofagia e outros mecanismos de depuração de proteína. Embora a presente revelação não seja limitada por qualquer mecanismo de ação particular, acredita-se que a desregulação da autofagia seja causada por alfa-sinucleína, beta amiloide e outras proteínas que se acumulam e agregan em distúrbios neurodegenerativos.
[0123] EM métodos de tratamento de acordo com as modalidades, uma “quantidade eficaz” significa uma quantidade ou dose suficiente para geralmente produzir o benefício terapêutico desejado em indivíduos que necessitam desse tratamento. Quantidades ou doses eficazes dos compostos fornecidos nesse relatório descritivo podem ser verificadas por métodos de rotina, por exemplo, modelagem, escalonamento de doses ou experimentos clínicos, levando em conta fatores de rotina, por exemplo, o modo ou via de administração ou de liberação do fármaco, a farmacocinética do agente, a severidade e evolução da infecção, o estado de saúde, condição e peso do indivíduo, e a avaliação do médico assistente. Uma dose exemplar está na faixa de cerca de 1 ug até 2 mg de agente ativo por quilograma de peso corporal do indivíduo por dia, por exemplo, cerca de 0,05 a 100 mg/kg/dia ou cerca de 1 a 35 mg/kg/dia ou cerca de 0,1 a 10 mg/kg/dia. A dosagem total pode ser dada em unidades de dosagem únicas ou divididas (por exemplo, duas vezes ao dia, três vezes ao dia, quatro vezes ao dia).
[0124] Após ter ocorrido a melhora da doença do paciente, a dose pode ser ajustada para tratamento preventivo ou de manutenção. Por exemplo, a dosagem ou a frequência de administração, ou ambas, pode ser reduzida em função dos sintomas, até um nível no qual o efeito terapêutico ou profilático desejado seja mantido. Evidentemente, se os sintomas tiverem sido aliviados até um nível apropriado, o tratamento pode cessar. Os pacientes podem, no entanto, necessitar de tratamento intermitente de longo prazo mediante recorrência de sintomas. Os pacientes também podem necessitar de tratamento crônico de longo prazo.
Combinações de fármacos
[0125] Os compostos descritos nesse relatório descritivo podem ser usados em composições farmacêuticas ou métodos em combinação com um ou mais ingredientes ativos adicionais no tratamento de distúrbios neurodegenerativos. Por exemplo, ingredientes ativos adicionais são aqueles que sabidamente ou descobertos como sendo eficazes no tratamento de distúrbios neurodegenerativos, incluindo aqueles ativos contra outro alvo associado com a doença, por exemplo, sem limitação, a) compostos que abordam o mal enovelamento de proteínas (por exemplo, fármacos que reduzem a produção dessas proteínas, que aumentam sua depuração ou que alteram sua agregação e/ou propagação); b) compostos que tratam sintomas desses distúrbios (por exemplo, terapias de reposição de dopamina, inibidores de colinasterase e fármacos glutamatérgicos pré-cognitivos); e c) fármacos que atuam como neuroprotetores por mecanismos complementares (por exemplo, aqueles que visam autofagia, aqueles que são antioxidantes, e aqueles que atuam por outros mecanismos como, por exemplo, antagonistas de adenosina A2A).
[0126] Por exemplo, ingredientes ativos adicionais são aqueles que sabidamente ou descobertos como sendo eficazes no tratamento de distúrbios neurodegenerativos, incluindo aqueles ativos contra outro alvo associado com a doença, por exemplo, sem limitação, a) compostos que visam mecanismos diferentes de mal enovelamento de proteínas (por exemplo, agregação e/ou propagação); b) compostos que tratam sintomas desses distúrbios (por exemplo, terapias de reposição de dopamina); e c) fármacos que atuam como neuroprotetores por mecanismos complementares (por exemplo, aqueles que visam autofagia, antioxidantes, e antagonistas de adenosina A2A).
[0127] Por exemplo, composições e formulações fornecidas nesse relatório descritivo, bem como métodos de tratamento, podem ainda compreender outros fármacos ou produtos farmacêuticos, por exemplo, outros agentes ativos úteis para o tratamento ou paliativos para uma doença neurológica degenerativa relacionada ou causada por agregação de proteína, por exemplo, agregação de sinucleína, beta- amiloide, tau, Huntingtina ou proteína TDP43, por exemplo, doença de Parkinson, doença de Alzheimer (AD), doença por corpo de Lewy (LBD) e atrofia sistêmica múltipla (MSA), ou sintomas ou condições relacionadas. A esse respeito, composições e formulações dos compostos genéricos &e específicos descritos nesse relatório descritivo são úteis em métodos de tratamento para doença de Alzheimer, doença de Parkinson, demência frontotemporal, demência com corpos de Lewy, doença de Parkinson com demência, atrofia sistêmica múltipla, doença de Huntington, esclerose lateral amiotrófica, câncer, infecção, doença de Crohn, doença cardíaca, envelhecimento ou lesão cerebral traumática (TBI). As composições farmacêuticas fornecidas nesse relatório descritivo podem adicionalmente compreender um ou mais desses agentes ativos, e métodos de tratamento podem adicionalmente compreender a administração de uma quantidade eficaz de um ou mais desses agentes ativos. Em algumas modalidades, os (um ou mais) agentes ativos adicionais consistem em um composto que é usado para tratar os sintomas ou a progressão de um distúrbio neurodegenerativo (por exemplo, doença de Alzheimer, doença de Parkinson, doença de Huntington). Em certas modalidades, agentes ativos adicionais podem ser citocinas, agentes imunorreguladores agentes antiinflamatórios, agentes de ativação de complemento, por exemplo, peptídeos ou proteínas que compreendem domínios do tipo colágeno ou domínios do tipo fibrinogênio (por exemplo, uma ficolina), domínios de ligação a carboidratos e semelhantes, e combinações destes.
Em algumas modalidades, o agente ativo adicional é um agente anti-inflamatório.
Agentes ativos incluem adicionais incluem aqueles úteis nessas composições e métodos incluem fármacos para terapia de dopamina, inibidores de catecol-O-metil transferase (COMT), inibidores de monoamina oxidase, intensificadores da cognição (por exemplo, inibidores de acetilcolinasterase ou memantina), antagonistas do receptor de adenosina 2A, inibidores de beta-secretase ou inibidores de gama-secretase.
Em modalidades particulares, pelo menos um composto das presentes modalidades pode ser combinado em uma composição farmacêutica ou um método de tratamento com um ou mais fármacos selecionados do grupo que consiste em: tacrina (Cognex), donepezil (Aricept), rivastigmina (Exelon) galantamina (Reminyl), fisostigmina, neostigmina, Icopezil (CP-118954, maleato de 5,7-dihidro-3-[2-[1-(fenilmetil)-4- piperidinil]etil]-6H-pirrolo-[4,5-f-]-1,2-benzisoxazol-6- ona), ER-127528 (cloridrato de 4-[(5,6-dimetoxi-2-fluoro-l- indanon) -2-il]metil-1-(3-fluorobenzil)piperidina), zanapezil (TAK-147; 3-[1-(fenilmetil)piperidin-4-il1]-1- (2,3,4,5-tetrahidro-lH-l1-benzazepin-8-il)-l-propano fumarato), Metrifonato (T-588; cloridrato de (-)-R-alfa-[[2- (dimetilamino)etóxi]metil]benzo[b]tiofeno-5-metanol), FK- 960 (N-(4-acetil-l-piperazinil)-p-fluorobenzamida-hidrato), TCH-346 (N-metil-N-2-piropinildibenz[b,f]oxepina-10-
metanamina), SDZ-220-581 (ácido (S) -al fa-amino-5- (fosfonometil)-[1,1'-bifenil]-3-propanoico), memantina (Nomenda/Exiba) e 1,3,3,5,5-pentametilciclohexan-l-amina (Neramexane), tarenflurbil (Flurizan), tramiprosate (Alzhemed), clioquinol, PBT-2 (um derivado de 8- hidroxiquinilona), 1- (2- (2-Naftil)etil)-4-(3- trifluorometilfenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina, Huperzine A, posatirelina, leuprolida ou derivados desta, ispronicline, ácido (3-aminopropil) (n-butil)fosfínico (SGS- 742), N-metil-5-(3-(5-isopropoxipiridinil))-4-penten-2- amina (isproniclina), l-decanamínio, N- (2-hidróxi-3- sulfopropil)-N-metil-N-octil-, sal interno (zt-1)
salicilatos, aspirina, amoxiprina, benorilato, salicilato de colina magnésio, diflunisal, faislamina, metil salicilato, salicilato de magnésio, salicil salicilato, diclofenaco, aceclofenaco, acemetacina, bromfenaco, etodolaco, indometacina, nabumetona, sulindac, tolmetina, ibuprofeno, carprofeno, fenbufeno, fenoprofeno, flurbiprofeno, cetoprofeno, cetorolaco, loxoprofeno, naproxeno, ácido tiaprofênico, suprofeno, ácido mefenâmico, ácido meclofenâmico, fenilbutazona, azapropazona, metamizol, oxifenbutazona, sulfinprazona, piroxicam, lornoxicam, meloxicam, tenoxicam, celecoxib, etoricoxib, lumiracoxib, parecoxib, rofecoxib, valdecoxib, nimesulide, ácidos arilalcanoico, ácidos 2-arilpropanoicos (profenos), N- arilanthranílicos (ácidos fenâmicos), derivados de pirazolidina, oxicams, inibidores de COX-2, sulfonanilidas, ácidos graxos essenciais e Minozac (hidrato de dicloridrato de 2- (4- (4-metil-6-fenilpiridazin-3-il)piperazin-l1- il)pirimidina). Essa combinação pode servir para aumentar a eficácia, melhorar outros sintomas da doença, diminuir um ou mais efeitos colaterais, ou diminuir a dose necessária dos compostos ou composições descritas nesse relatório descritivo. Os ingredientes ativos adicionais podem ser administrados em uma composição farmacêutica separada de um composto fornecido nesse relatório descritivo, ou podem ser incluídos com um composto fornecido nesse relatório descritivo em uma composição farmacêutica única. os ingredientes ativos adicionais podem ser administrados simultaneamente, antes ou depois da administração de um composto de Fórmula (1).
Métodos de tratamento
[0128] São fornecidos nesse relatório descritivo métodos de tratamento de uma condição associada com neurodegeneração ou agregação/acúmulo de proteínas, que incluem a administração a um indivíduo que necessita desse tratamento de uma quantidade eficaz de um composto ou uma composição descrita nesse relatório descritivo. Qualquer um dos compostos ou composições farmacêuticas fornecidas nesse relatório descritivo pode ser usado no tratamento de uma condição associada com neurodegeneração ou agregação/acúmulo de proteínas. Em algumas modalidades, a proteína é alfa- sinucleína, beta-amiloide, tau, Huntingtina ou TDP43. Em algumas modalidades, a condição é doença de Alzheimer, doença de Parkinson, demência frontotemporal, demência com corpos de Lewy, doença de Parkinson com demência, atrofia sistêmica múltipla, doença de Huntington, esclerose lateral amiotrófica, paralisia supranuclear progressiva, câncer, infecção, doença de Crohn, doença cardíaca, envelhecimento ou lesão cerebral traumática (TBI).
[0129] Também é fornecido nesse relatório descritivo o uso de pelo menos um composto ou uma composição descrita nesse relatório descritivo na fabricação de um medicamento para o tratamento de uma condição associada com neurodegeneração ou agregação/acúmulo de proteínas. Em algumas modalidades, a condição é uma doença ou condição neurodegenerativa. Em algumas modalidades, a condição é doença de Alzheimer, doença de Parkinson, demência frontotemporal, demência com corpos de Lewy, doença de Parkinson com demência, atrofia sistêmica múltipla, doença de Huntington, esclerose lateral amiotrófica, paralisia supranuclear progressiva, câncer, infecção, doença de Crohn, doença cardíaca, envelhecimento ou lesão cerebral traumática (TBI).
[0130] Também são fornecidos métodos de prevenção de agregação ou acúmulo ou aumento da depuração de proteína resistente à protease, que incluem o contato da proteína resistente à protease com uma quantidade eficaz de pelo menos um composto ou uma composição descrita nesse relatório descritivo. Em algumas modalidades, o contato é in vitro ou ex vivo. Em algumas modalidades, o contato é in vivo.
[0131] Também são fornecidos métodos de diminuição de neuroinflamação em um indivíduo. Em algumas modalidades, a presente revelação fornece um método de diminuição de neuroinflamação em um indivíduo, que compreende a administração ao indivíduo de uma quantidade eficaz de um composto ou uma composição descrita nesse relatório descritivo. Em algumas modalidades, são fornecidos métodos de tratamento de uma doença ou condição associada com neuroinflamação, que compreende a administração ao indivíduo de uma quantidade eficaz de um composto ou uma composição descrita nesse relatório descritivo. Em algumas modalidades, é fornecido nesse relatório descritivo o uso de pelo menos um composto ou uma composição descrita nesse relatório descritivo na fabricação de um medicamento para a diminuição de neuroinflamação em um indivíduo. Em outras modalidades, é fornecido nesse relatório descritivo o uso de pelo menos um composto ou uma composição descrita nesse relatório descritivo na fabricação de um medicamento para o tratamento de uma doença ou condição associada com neuroinflamação.
[0132]EM um aspecto, são fornecidos nesse relatório descritivo kits que contêm um composto ou uma composição descrita nesse relatório descritivo e instruções para uso. Os kits podem conter instruções para uso no tratamento de uma condição em um indivíduo necessitado. Em algumas modalidades, a condição é uma doença ou condição neurodegenerativa. Em algumas modalidades, a condição é doença de Alzheimer, doença de Parkinson, demência frontotemporal, demência com corpos de Lewy, doença de Parkinson com demência, atrofia sistêmica múltipla, doença de Huntington, esclerose lateral amiotrófica, paralisia supranuclear progressiva, câncer, infecção, doença de Crohn, doença cardíaca, envelhecimento ou lesão cerebral traumática (TBI). Um kit pode adicionalmente conter quaisquer materiais ou equipamentos que podem ser usados na administração do composto ou composição, por exemplo, frascos, seringas, Ou bolsas IV. Um kit também pode conter embalagem estéril.
Síntese química
[0133] As modalidades também são dirigidas aos processos e intermediários úteis para preparação de compostos em questão ou um sal ou solvato deste.
[0134] Muitas referências gerais que fornecem esquemas químicos sintéticos comumente conhecidos e condições úteis para a síntese dos compostos revelados estão disponíveis (veja, por exemplo, Smith e March, “March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure”, 5º Edição, Wiley-Interscience, 2001).
[0135] Compostos como descritos nesse relatório descritivo podem ser purificados por qualquer um dos meios conhecidos na técnica, incluindo meios cromatográficos, por exemplo, cromatografia líquida de alto desempenho (HPLC), cromatografia preparativa em camada delgada, cromatografia em coluna flash e cromatografia de troca iônica. Qualquer fase estacionária adequada pode ser usada, incluindo fases normais e reversas, bem como resinas iônicas. Mais tipicamente, os compostos revelados são purificados por meio de cromatografia em sílica gel e/ou alumina. Veja, por exemplo, “Introduction to Modern Liquid Chromatography”, 2º Edição, ed. L. R. Snyder e J. J. Kirkland, John Wiley e Sons, 1979; e “Thin Layer Chromatography”, E. Stahl (ed.), Springer-Verlag, Nova York, 1969.
[0136] Durante qualquer um dos processos para a preparação dos compostos em questão, pode ser necessário e/ou desejável proteger grupos sensíveis ou reativos em qualquer uma das moléculas em questão. Isso pode ser obtido por meio de grupos de proteção convencionais, como descrito em trabalhos de referência, por exemplo, T.W. Greene e P.G.M. Wuts, “Protective Groups in Organic Synthesis”, 4º Edição, Wiley, Nova York, 2006. Os grupos de proteção podem ser removidos em um estágio subsequente conveniente com o uso de métodos conhecidos na técnica.
[0137] Entidades químicas exemplares úteis em métodos fornecidos nesse relatório descritivo serão agora descritas por referência aos esquemas sintéticos ilustrativos para sua preparação geral nesse relatório descritivo e nos exemplos específicos seguintes. Os técnicos reconhecerão que, para obter os vários compostos nesse relatório descritivo, materiais de partida podem ser adequadamente selecionados de tal modo que os substituintes por fim desejados serão realizados por meio do esquema de reação com ou sem proteção, como apropriado para gerar o produto desejado. Alternativamente, pode ser necessário ou desejável empregar, no lugar do substituinte por fim desejado, um grupo adequado que pode ser realizado por meio do esquema de reação e substituído como apropriado com o substituinte desejado. Além disso, aqueles habilitados na técnica reconhecerão que as transformações mostradas nos esquemas abaixo podem ser realizadas em qualquer ordem que seja compatível com a funcionalidade dos grupos pendentes particulares. Cada uma das reações retratadas nos esquemas gerais é efetuada em uma temperatura de cerca de 0ºC até a temperatura de refluxo do solvente orgânico usado. Salvo especificação em contrário, as variáveis são como definidas acima em referência à Fórmula (1). Compostos marcados isotopicamente como descritos nesse relatório descritivo são preparados de acordo com os métodos descritos abaixo, usando materiais de partida adequadamente marcados. Esses materiais estão geralmente disponíveis por fornecedores comerciais de reagentes químicos radiomarcados.
[0138] Sínteses representativas para compostos de Fórmula (1) são descritas nos Esquemas 1 e 2.
Esquema 1 Etapa 1 Etapa 2 NO, Etapa 3a O A o DE o ppa p—— Rn aq. HCl, NaNO, CCO OMF — R$ NO, Etapa 3b 1 2 3 RR HO Etapa 5 Osç20 Etapa 4 s ao RE Ss Oss NE OD Fe, aqHCI IS A OS $ iai lia” A — 3 NO BOHR q NH, Sopropanol ps A a R so TosoHHIO mm SW Etapa 6 t Etapa 8 E -| be Etapa 7 Ao Re *. "” e HANHZ Ds ( R A R É “Nos da NON 6 R 7 Esquema 2
0. o Na;SO; o 2 bs NaHCO. NS —aado, Ap Re Etapa 1 Re oo Cu(OAck AS Fe, ACOH õ Etapa 3 Rº NO, Etapa 4 “O. Pd, (BPin)> " R RANA o NO, Etapa 2 TT. NO;
R o [8 oo i oo À sm 2 * DAE OA = O OQ — 2 RE O. Etapa” 5 q us rega e z NINA
R R N
[0139]Nos Esquemas 1 e 2, Rl, RR e R? são como definidos nesse relatório descritivo. Materiais de partida podem ser obtidos de fontes comerciais ou por meio de procedimentos sintéticos bem estabelecidos.
[0140] O Esquema 3 mostra a síntese geral para compostos de uma modalidade de Fórmula (1).
Esquema 3 Bt NHRYRE Br. PinB OS o Pd, (BPin), O. NO, Etapa 1 Z7 NO, Etapa 2 NO, Br NRIRE NRRE oia po REA SEM ARE Etapa 3 TS Or, Etapa 4 SI Ty, NRRº NRRE Ss x NH oo cre ne E n ... s OO, er dO QU, NRFE 8
[0141] No Esquema 3, Ri, R?, Rà, RY e R= são como definidos nesse relatório descritivo.
[0142] Em certos casos, os processos acima ainda envolvem a etapa de formação de um sal de um composto da presente revelação. Modalidades são dirigidas aos outros processos descritos nesse relatório descritivo; e ao produto preparado por qualquer um dos processos descritos nesse relatório descritivo. Exemplos
[0143] Os exemplos seguintes são oferecidos para ilustrar, mas não limitar, a presente revelação. Os compostos são preparados usando os métodos gerais descritos acima.
[0144]AsS seguintes abreviações químicas são usadas por todos os Exemplos: ACN (acetonitrila), (BPin)> (bis (pinacolato)diboro), DCM (diclorometano), DMF (dimetilformamida), DMSO (sulfóxido de dimetila), EDTA (ácido etilenodiaminatetraacético), EtOH (etanol), HPLC (cromatografia líquida de alto desempenho), IPA (álcool isopropílico), IPAC (acetato de isopropila), LCMS (cromatografia líquida - espectrometria de massa), mCPBA (ácido meta-cloroperoxibenzoico), MeOH (metanol), MTBE (éter metil tert-butílico), THF (tetrahidrofurano), 2-MeTHF (2- metiltetrahidrofurano) e p-TSA ou TsOH (ácido p- toluenossulfônico). Exemplo 1: 4- (4- ((4-cloro-3- (trifluorometil)fenil)sulfonil)fenil)-2,4-dihidro-3H-1,2,4- triazol-3-tiona (Composto 1) Oo
TO O Cc no E, (i.) Rota de síntese de A "O PO e err >Ê err >Ê A-1 A-2
[0145] Etapa 1: A uma mistura de 4-cloro-3- (trifluorometil)anilina (500 g, 2,56 mol) em HCl (750 ml) e H20 (750 ml) foi adicionada uma solução de NaNO>r (194 g, 2,81 mol) em 250 ml de água, gota-a-gota mantendo a temperatura abaixo de 5ºC. A mistura foi agitada a 0-5ºC por 30 min. Uma solução de etoxicarbotioil-sulfanil potássico (492 g, 3,07 mol) em 1 litro de água foi adicionada gota-a-gota a 0-5ºC, e a mistura foi agitada a 20ºC por 12 horas. A mistura foi extraída com acetato de etila (1 litro, 3 vezes). As camadas orgânicas foram lavadas com salmoura (1 litro), secas sobre Naz2SO4s, e evaporadas para gerar o-etil [4-cloro-3 (trifluorometil) fenil]-sulfanilmetanotioato (600 g, bruto) como um óleo marrom, que foi usado diretamente na etapa seguinte.
[0146] À mistura de o-etil [4-cloro-3- (trifluorometil)fenil]-sulfanilmetanotioato (600 gq, 2 mol) em EtoH (2 litros) e HO (200 ml) foi adicionado KOH (470 g, 8,38 mol). A mistura foi agitada a 80ºC por 12 horas. LCMS mostrou o composto desejado. EtOH foi evaporado para gerar um resíduo marrom, que foi dissolvido em H2O (2 litros) e extraído com 1:1 MTBE/ éter de petróleo (1 litro, 3 vezes). A camada aquosa foi ajustada até o pH = 1 com HCl concentrado e extraída com acetato de etila (1 litro, 2 vezes). As camadas orgânicas foram lavadas com salmoura (1 litro), secas sobre NazSO4, e evaporadas para gerar 4-cloro-3- (trifluorometil)benzenotiol (480 g, bruto) como um óleo marrom.
PS FX )-NO> Mono — er >Z cl Ano, A-2 A3
[0147] Etapa 2: À mistura de 4-cloro-3- (trifluorometil)benzenotiol (480 g, 2,26 mol) em DMF (3 litros) foram adicionados Cs3xCO; (1,15 kg, 3,53 mol) e 1- fluoro-4-nitro-benzeno (300 gq, 2,12 mol). A mistura foi agitada a 80ºC por 3 horas. A mistura foi filtrada e o solvente foi adicionado a 3 litros de água e extraído com acetato de etila (1 litro x 3). A camada orgânica foi lavada com 2 litros de salmoura, seca sobre Na;SO's, e evaporada para gerar (4-cloro-3- (trifluorometil)fenil) (4- nitrofenil)sulfano (640 g, bruto) como um sólido marrom. 'H- RMN: (CDCl3, 400 MHz) 5 8,13-8,16 (m, 2H), 7,83 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 7,58-7,60 (m, 2H), 7,27-7,29 (m, 2H).
O: SA. o —- o NO? e) nã As da
[0148] Etapa 3a: À mistura de A-3 (640 g, 1,93 mol) em DCM (3,5 litros) foi adicionado mCPBA (822 g, 4,05 mol, 80% de pureza) a 20ºC. A mistura foi agitada a 20ºC por 12 horas. A mistura foi adicionada a uma solução de NasSO3z (100 g, 0,79 mol) e NasxCO3z (250 g, 2,36 mol) em 4 litros de H;O, e agitada a 20ºC por 2 horas. A mistura foi filtrada, e o sólido foi coletado como o composto desejado. Adicionalmente, a camada aquosa foi extraída com DCM (2 litros x 2), e as camadas orgânicas combinadas foram evaporadas para gerar um sólido marrom que foi tornado uma lama com acetato de etila (2 litros) para gerar A-4 (475 g, 67% de rendimento) como um sólido branco. 'H-RMN (DMSO, 400 MHz) 3 8,33-8,42 (m, 6H), 8,03-8,05 (m, 1H).
0x oo Ule —eeO D. Fe) Ê No re) ÂNtb 1 Cc! A4 A-5
[0149] Etapa 4: À mistura de A-4 (450 g, 1,23 mol) em EtOH (1,25 litro) e HO (1,25 litro) foi adicionado HCl (15 ml). A mistura foi aquecida até 70ºC. Fe (140 g, 2,46 mol) foi adicionado, e a mistura foi agitada a 70ºC por 3 horas. A mistura foi filtrada, e EtOH foi evaporado. A solução aquosa restante foi extraída com DCM (0,5 litro x 3), e as camadas orgânicas foram evaporadas para gerar um sólido (o produto bruto). O sólido foi dissolvido em DCM (1 litro x 3) e filtrado. O solvente foi evaporado para gerar o composto desejado. O A-5 combinado (200 g, 48% de rendimento) foi obtido como um sólido amarelo terroso. 'H-RMN(CDCl3, 400 MHz): 5 8,20 (s, 1H), 7,98 (dy, J = 7,2 Hz, 1H), 7,70 (d, = 8,8 Hz, 2H), 7,61 (df, J = 8,4 Hz, 1H), 6,68 (dy, J = 8,4 Hz, 2H) , 4,27 (s, 2H). o TT). a FxC E So — Y AI Da SOS, cl composto 1º “N As
[0150] Etapa 5: À mistura de A-5 (100 g, 298 mmol) em isopropanol (1,20 litro) foram adicionados 2-bromo-1l1,3,4- tiadiazol (49,2 g, 298 mmol) e TsOH:H;O (8,50 9g, 44,7 mmol). A mistura foi agitada a 80ºC por 4 horas. A mistura foi filtrada, e o filtrado foi evaporado para gerar um produto bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (éter de petróleo/acetato de etila = 3/1-0/1, 0,5 M NH3:H2O 0-10%/MeOH em DCM) para gerar um sólido amarelo, que foi tornado uma lama por MeOH (300 ml), MTBE (500 ml) e HO (500 ml), e depois seco em vácuo para gerar Composto 1 (20 9g, 8% de rendimento) como um sólido branco. !'H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) 3 14,07 (s, 1H), 8,77 (s, 1H), 8,42 — 8,32 (m, 2H), 8,32 - 8,25 (m, 2H), 8,03 (dd, J = 8,8, 2,3 Hz, 3H). LCMS ES+ (m/z), 420,0 (M+1)+, padrão de Cl encontrado. (ii.) Rota de síntese de B OS F3;C SH Cc! ÁS B-1 B-2
[0151] Etapa 1: Em um frasco de fundo redondo de 1 litro equipado com um agitador mecânico e termômetro foram adicionados 60 ml de ácido clorídrico concentrado, 60 ml de água e 4-cloro-3- (trifluorometil)benzeno amina (19,5 g, O,1 mol). A mistura foi aquecida até promover a dissolução e depois resfriada até abaixo de 0ºC em um banho de água gelada.
Uma solução de nitrito de sódio (7,6 g, 0,11 mol) em ml de água foi adicionada gota-a-gota enquanto a temperatura interna era mantida abaixo de 5ºC, e a mistura foi agitada a 5º*C por 30 min.
A mistura foi então adicionada em uma mistura de etil xantato de potássio (19,2 g, 0,12 mol) em 30 ml de água ao longo de 2 horas.
Após o término da reação (cerca de 30 min), a fase orgânica na mistura de reação foi separada, e a camada aquosa foi extraída duas vezes com éter dietílico.
As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com 30 ml de solução de hidróxido de sódio 10%, seguida por várias porções de água até que a fase aquosa que se separou tivesse pH neutro.
A fase orgânica foi seca sobre Na;SOs e concentrada, e o resíduo bruto foi dissolvido em etanol 95% (100 ml). A solução foi aquecida até o refluxo para ajudar na dissolução.
A essa solução quente foram adicionados pellets de hidróxido de potássio (23,5 g, 0,42 mol) lentamente de modo que a solução mantivesse refluxo suave até que todo o material fosse completamente dissolvido em água (cerca de 8 horas). Aproximadamente 80 ml de etanol foram então removidos por destilação em um banho de vapor, e o resíduo foi recolhido na quantidade mínima de água (cerca de 100 ml). A solução aquosa foi extraída com éter dietílico (50 ml x 3). O pH da camada aquosa foi ajustado até 1 com ácido sulfúrico 6 N.
A extração com éter dietílico (50 ml x
3) foi realizada, e as camadas orgânicas combinadas foram secas sobre NaszSOs e concentradas para gerar o produto bruto, que foi purificado por cromatografia em coluna (acetato de etila O a 2%/éter de petróleo) para gerar 4-cloro- 3- (trifluorometil)benzenotiol (16,1 g, 75%) como um sólido amarelo.
IS F3C SH F OO. ——— po CI Á NO B-2 B-3
[0152] Etapa 2: A uma solução de 4-cloro-3- (trifluorometil)benzenotiol (19,2 g, 0,091 mol) em N,N- dimetilformamida (250 ml) foram adicionados 1l-fluoro-4- nitrobenzeno (12,8 g, 0,091 mol) e CsxCO;z (59,4 g, 0,182 mol), e a mistura de reação foi agitada a 80ºC sob monitoramento por cromatografia em camada delgada (acetato de etila/éter de petróleo 1:30). Após o término da reação, a mistura foi resfriada até a temperatura ambiente e diluída com água (500 ml). A camada aquosa foi extraída com acetato de etila (200 ml x 3), e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na7sSO's, filtradas e concentradas para gerar 4-cloro-3- (trifluorometil)fenil) (4- nitrofenil)sulfano bruto (25 g, 82%) como um óleo amarelo, que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. F;C s FO EIS OD O. 2 A Cc! NO, el NO? B-3 B-4
[0153] Etapa — 3b: A uma solução de 4-cloro-3-
(tri fluorometil)fenil) (4-nitrofenil)sulfano (25 gq, 0,075 mol) em ácido acético (100 ml) foi adicionado H2O0r 30% gota- a-gota (20 9, 0,3 mol) em temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada a 85ºC com monitoramento por cromatografia em camada delgada (acetato de etila/éter de petróleo 1:5). Após o término da reação, água foi adicionada para extinguir a reação. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila (100 ml x 3), e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na7sSOs, filtradas e concentradas para gerar o produto bruto, que foi purificado por cromatografia flash (acetato de etila O a 10%/éter de petróleo) para gerar l-cloro-4-(4-nitrofenilsulfonil)-2- (trifluorometil) benzeno (20,8 g, 76%) como um sólido branco.
FT O.
e Z É No; ec É ZÍ NH B-4 B-5
[0154] Etapa 4: Cinco gotas de HCl concentrado foram adicionadas em uma mistura de pó de ferro (16 g, 0,29 mol) em água (100 ml) e etanol (100 ml). A mistura foi aquecida até o refluxo, enquanto l-cloro-4- (4-nitrofenilsulfonil)-2- (trifluorometil)benzeno (26,4 g, 0,072 mol) era adicionado. A mistura de reação foi mantida sob refluxo por mais uma hora com monitoramento por cromatografia em camada delgada (acetato de etila/éter de petróleo 1:5). Após o término da reação, a mistura quente foi filtrada, e a torta do filtro foi lavada com etanol. O pH do filtrado foi ajustado até 10 com NaOH 2 N, e a fase aquosa foi extraída com acetato de etila (100 ml x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na7;SOsa, filtradas e concentradas para gerar o produto bruto, que foi purificado por cromatografia flash (acetato de etila O a 15%/éter de petróleo) para gerar 4- ((4-cloro-3- (trifluorometil)fenil)sulfonil)anilina como um sólido branco (19,4 g, 79%). =) FSC ANTSOo cre - TT r— AS O. Cc! NCS B-5 B-6
[0155] Etapa 6: Tiofosgênio (6,6 g, 0,057 mol) foi adicionado em uma solução de duas fases de 4-((4-cloro-3- (trifluorometil)fenil)sulfonil)anilina (19,2 g, 0,057 mol) em diclorometano e água contendo bicarbonato de sódio (13,4 g, 0,13 mol) a 0ºC. A mistura de reação foi agitada a 0ºC por 2 horas. Após o término da reação, a camada orgânica foi separada, seca sobre Na7;SOs, filtrada e concentrada até a secura. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (acetato de etila O a 50%/éter de petróleo) para gerar 1- cloro-4- (4-isotiocianatofenilsulfonil)-2-(trifluorometil) benzeno (11,5 g, 53%) como um sólido amarelo. F;C P:sº SS HoNNH? F3C o TO. OO c Nes . n B-6 B-7 1 NAN
[0156] Etapa 7: Monohidrato de hidrazina (5,2 g, 0,058 mol) foi adicionado em uma solução de l-cloro-4-(4- isotiocianatofenilsulfonil)-2-(trifluorometil)benzeno (11 g, 0,029 mol) em etanol (60 ml) gota-a-gota a 0ºC. Após 4 horas, a mistura de reação foi diluída com água (100 ml) e extraída com diclorometano (50 ml x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Naz2S0Oas, filtradas e concentradas para gerar N-(4-((4-cloro-3- (tri fluorometil)fenil)sulfonil)fenil)hidrazinacarbotioamida bruta (8,4 g, 70%), que foi usada na etapa seguinte sem purificação adicional.
O.,0 FC ão TO AR — 2 Ot ii Nº NHNHA o Ted B-7 Composto 1
[0157] Etapa 8: N- (4- ((4-Cloro-3- (tri fluorometil)fenil)sulfonil)fenil)hidrazinacarbotioamida (8,2 g, 0,02 mol) foi tratada com trietoximetano (50 ml) a 145ºC por 3 horas. Água (100 ml) foi adicionada, e a mistura foi extraída com diclorometano (50 ml x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na7sSOs, filtradas e concentradas para gerar o produto bruto, que foi purificado por cromatografia em coluna (acetato de etila O a 10%/éter de petróleo) para gerar o composto do título (5,4 g, 64%) como um sólido branco. *H-RMN (300 MHz, DMSO-ds) 5 14,07 (s, 1H), 8,77 (s, 1H), 8,41 - 8,32 (m, 2H), 8,32 - 8,25 (m, 2H), 8,06 - 8,00 (m, 3H). LCMS ES+ (m/z) 420,0 (M+1)*, padrão de Cl encontrado. A Figura 1B mostra um espectro 2D NOESY do Composto 1 em DMSO-d6 (400 MHz) como sintetizado por meio da Rota B. A Figura 1C mostra uma expansão do espectro 2D NOESY do Composto 1 em DMSO-d6 (500 mHz) como sintetizado por meio da Rota B. Os espectros de NOESY mostram acoplamento de nOe entre o CH de triazol tiona e o CH de fenil, que corresponde ao R! na Fórmula 1. (iii.) Rota de síntese de C
Ss FC A NH gmodsk — RC SH AZ aq. HCl, NaNO, DS [| Cc! S&a Etapa 1 62
[0158]Etapa 1: Um frasco encamisado de 250 ml foi equipado com um agitador magnético. O frasco foi carregado com HCl concentrado (25 ml, 0,30 mol, 3,0 equivalentes) e água (98,2 ml). 4-Cloro-3-(trifluorometil)anilina (20,0 g, 0,10 mol, 1,0 equivalente) foi derretida e adicionada ao frasco a 25ºC. A mistura foi aquecida até 50ºC e agitada a 50ºC por 30 min. Após resfriamento da mistura até 0-5ºC, uma solução de NaNO; (7,6 g, O,l1mol, 1,1 equivalente) em 12 ml de água foi adicionada gota-a-gota ao longo de 30 min mantendo a temperatura entre 0-5ºC. Após o término da adição de NaNO,, a mistura foi agitada a 0-5ºC por 1 h.
[0159] UM segundo frasco de reação foi carregado com etil xantato de potássio (20,8 g, 0,13 mol, 1,3 equivalente), seguido por água (80 ml). Após agitação por 20 minutos, tolueno (80 ml) foi adicionado, seguido por adição gota-a- gota do sal de diazônio do primeiro frasco de reação a 19- 23ºC ao longo de 3 h. Após adição completa, a mistura foi agitada a 20ºC por 2 h. A fase aquosa foi separada da fase orgânica e extraída com 20 ml de tolueno, três vezes. As fases orgânicas foram combinadas e lavadas com água (10 ml, 4 vezes) e depois desgaseificadas por borbulhamento de nitrogênio através da reação por 30 min.
[0160]UM terceiro frasco foi carregado com EtOH (63,2 g), água (10 ml) e KOH (23,0 g, 0,41 mol, 4,1 equivalentes).
A solução etanólica de KOH foi desgaseificada por borbulhamento de nitrogênio através da mistura por 30 minutos. A solução de KOH foi aquecida até 75-82ºC sob uma atmosfera inerte de nitrogênio. A solução de tolueno do segundo vaso de reação foi adicionada à solução etanólica desgaseificada de KOH a 75-82ºC ao longo do período de 2 horas sob uma atmosfera inerte de nitrogênio. Após a adição, a mistura foi agitada a 78ºC por 3,5 horas.
[0161] A mistura foi destilada até 1,5-2 V a 45ºC. Tolueno adicional foi acrescentado (60 ml, purgado com Nz) à mistura antes de nova destilação até 1,5-2 V a 45ºC e adição de tolueno (20 ml, purgado com N>2) . Água (80 ml, purgada com N;) foi adicionada no frasco de reação e a fase aquosa foi separada do tolueno. A fase aquosa foi lavada com 20 ml de tolueno 3 vezes. A fase aquosa foi resfriada a 10ºC e o pH foi ajustado até pH < 1 com HCl concentrado (32,0 ml) a 10- 15ºC. A mistura foi purgada com nitrogênio por 20 minutos e aquecida até 20ºC. MTBE (40 ml, purgado com N;) foi adicionado sob atmosfera de nitrogênio. As fases orgânicas e aquosas foram separadas. A fase aquosa foi extraída com MTBE (40 ml, purgado com N;z) 3 vezes. As fases orgânicas de MTBE foram combinadas e lavadas com água (10 ml, purgada com N2) 3 vezes. Por HPLC, o rendimento do ensaio de 4-cloro-3- (trifluorometil)benzenotiol foi de 64,5%. O produto teve então a fase transferida de MTBE para acetonitrila por destilação a 60ºC sob pressão atmosférica. Acetonitrila (50 ml) foi adicionada, e a mistura foi distilada a 80ºC sob pressão atmosférica. Acetonitrila adicional (40 ml) foi acrescentada para gerar 4-cloro-3- (trifluorometil)benzenotiol sem MTBE residual.
FC ASH FA ONO RCA SA Dr A Po TU. c-2 c-3
[0162] Etapa 2: A uma mistura de 60,0 g de 4-cloro-3- (trifluorometil)benzenotiol (0,285 mol, 1,0 equivalente) em MeCN (1.116 ml) foram adicionados Cs2CO3; (195,0 g, 0,60 mol, 2,1 equivalentes) e l-fluoro-4-nitro-benzeno (52,3 g, 0,37 mol, 1,3 equivalente). A mistura foi agitada a 80ºC por 11 h, resfriada até 25-30ºC e filtrada. A torta do filtro foi enxaguada com acetonitrila (120 ml x 2). A solução de acetonitrila foi concentrada até 60-120 ml sob pressão reduzida, mantendo a temperatura abaixo de 45ºC. Diclorometano (1.116 ml) e NaCl 15% (1.600 ml) foram adicionados à solução. A mistura foi agitada a 20-30ºC por minutos e a camada orgânica foi separada. A camada orgânica foi lavada com solução de NaCl a 5% do peso mais 2 vezes. A camada orgânica foi concentrada até 480-600 ml sob pressão reduzida mantendo a temperatura abaixo de 45ºC. Diclorometano (560 ml) foi adicionado à solução e a camada orgânica foi concentrada novamente até 480-600 ml para gerar uma solução de (4-cloro-3- (trifluorometil)fenil) (4- nitrofenil)sulfano em DCM, que foi usada diretamente na etapa seguinte. 0: Foi ora AS O. DS TC M-CPBAIDOM e O os Cc! NOz cl es c4
[0163] Etapa 3: Mais DCM (340 ml, 20 volumes) foi adicionado a uma solução em DCM (8,5 volumes) de (4-cloro-
3- (trifluorometil)fenil) (4-nitrofenil)sulfano (17,0 gq, 50,9 mmol, 1,0 equivalente) da Etapa 2. A mistura foi aquecida até 33-37ºC e agitada por 0,5 h antes da adição em porções de m-CPBA (31,0 gq, 152,8 mmol, 3,0 equivalentes, 85% do peso) a 33-37ºC.
A mistura foi agitada a 33-37ºC por 4 h e depois resfriada até 20-30ºC.
À mistura, 16% do peso de NasSO3 aquoso (146,2 g, 8,6 X) e NasxCO3z aquoso 16% (146,2 g, 8,6 X) foram adicionados mantendo a temperatura abaixo de 30ºC.
A mistura foi agitada a 20-30ºC por 1 h.
A camada orgânica foi separada, lavada com solução de NaCl a 10% do peso (51,0 9g, 3 X), e concentrada até 3-5 volumes sob pressão reduzida abaixo de 45ºC.
IPAc (15 volumes) foi adicionado e a solução foi concentrada até 6-8 volumes sob pressão reduzida abaixo de 45ºC.
IPAc (15 volumes) foi adicionao à mistura uma segunda vez antes de concentrar novamente a solução até 6-8 volumes sob pressão reduzida abaixo de 45ºC.
IPAc (28 volumes) foi adicionado e a mistura foi aquecida até 60ºC com agitação para fornecer uma solução transparente.
A solução foi resfriada até 55ºC com agitação por 1-2 h.
A solução foi destilada até 3-5 volumes sob pressão reduzida abaixo de 55ºC.
A mistura foi resfriada até 45ºC por 2 h.
MTBE (11 volumes) foi adicionado à mistura e a mistura agitada a 45ºC por mais 1-2 h.
A mistura foi resfriada até —-10ºC em 11 h e envelhecida a -10ºC por mais 4,5 h.
A mistura foi filtrada, e a torta úmida foi lavada duas vezes com IPAc/ MTBE = 1/4 (4 volumes). A torta úmida foi seca por 1 h sob pressão reduzida abaixo de 45ºC para gerar l-cloro-4-((4- nitrofenil)sulfonil)-2-(trifluorometil)benzeno (19,5 g, 99,7% de rendimento do ensaio) como um sólido esbranquiçado (97,5% de pureza).
O Oo CO. Pt/C 5% TO. | — Fe) Z NO, |PAC Fe) NH2 Cc Cc! c4 c-5
[0164] Etapa 4: 1-Cloro-4- ((4-nitrofenil)sulfonil)-2- (trifluorometil)benzeno (20,0 g, 54,7 mmol) e IPAc (200 ml) foram adicionados a um vaso de alta pressão de 1,0 litro. O vaso foi purgado e desgaseificado com Ar», carregado com Pt/C 5% (800 mg) sob proteção de Nº, purgado e desgaseificado com H; e a mistura foi agitada em atmosfera de H> a 0,5 MPa (72,5 psi) a 65ºC por 18 h. Ao longo daquele período, a pressão de hidrogênio doi depletada até O Mpa, e depois o vaso foi recarregado com H; até 0,5 MPa e mantido a 65ºC por 14 h. A mistura foi resfriada, filtrada através de celite, lavada com IPAc (50 ml x 2) e o solvente foi destilado para obter um sólido amarelo claro (18,0 g, 98,5% de rendimento bruto).
Io HCUINaNOs sy HAN ON CuCl(cat) o "N c-6 c-7
[0165] Etapa 5: A um frasco contendo 1,3,4-tiadiazol-2- amina (5,0 g, 49,4 mmol) a 30ºC foram adicionados 30 ml de HCl (30 g, 36,5% aquoso, 300 mmol), seguidos por 25 ml de H70. A solução foi resfriada até 0ºC para gerar uma suspensão. CuCl (0,5 g, 4,9 mmol) foi adicionado a 0ºC. Uma solução de NaNOr (3,4 g, 49,4 mmol) em HO (50 ml) foi adicionada lentamente a 0ºC ao longo de um período de 30 min, e a mistura de reação foi agitada por 2,5 h a 0-5ºC. IPAC (100 ml) foi adicionado e a reação foi extinta com NaHSO;3 10% (60 ml). NaHCO3; (25 g, sólido) foi adicionado lentamente até pH = 6-7 e a camada orgânica foi separada. A camada aquosa foi extraída com IPAc (100 ml x 2). As camadas orgânicas foram combinadas e lavadas com EDTA 10% (50 ml x 4) e HO (100 ml). As camadas aquosas combinadas de EDTA e H2O foram extraídas com IPAc (100 ml). Os extratos orgânicos combinados de IPAc foram secos sobre NazsSO4s, filtrados, concentrados em vácuo, redissolvidos em IPAc (100 ml) e evaporados em vácuo (2x) para gerar produto bruto (4,0 g como um óleo amarelo claro. O óleo foi armazenado a 5ºC por até 12 h.
ss —. Ki e) O, * a N Etapa 6 NH ec cs cs composto 1º —N
[0166] Etapa 6: 4- ((4-Cloro-3- (trifluorometil)fenil)sulfonil) anilina (7,0 g, 20,9 mmol) e IPA (93 ml) foram adicionados a um vaso de reação a 30ºC para gerar uma suspensão. p-TSA.H;O (595 mg) foi adicionado e a mistura de reação foi aquecida até 80-85ºC. 2-Cloro- 1,3,4-tiadiazol (4,6 g, 38,2 mmol) em IPA (20 ml) foi adicionado a 80-85ºC ao longo de um período de 5 h e à mistura foi agitada por 1 h após o término da adição. A mistura foi resfriada até 30ºC e ficou em repouso por 15 h. A mistura de reação foi concentrada até a secura. MTBE (50 ml) foi adicionado e a mistura foi agitada por 2 h a 30ºC e filtrada. A camada de MTBE foi retida e continha 1,0 g por rendimento do ensaio (3%, 32 g x 3% = 1,0 g) de 4-(4-((4- cloro-3- (trifluorometil)fenil)sulfonil) fenil)-2,4-dihidro- 3H-1,2,4-triazol-3-tiona. A torta do filtro foi derramada em 100 ml de 2-MeTHF e NaHCO; saturado foi adicionado até pH =
7-8. O rendimento do ensaio da camada de 2-MeTHF indicou 4,1 g gramas (102 g x 4% = 4,1 g) de 4-(4-((4-cloro-3- (trifluorometil)fenil)sulfonil)fenil)-2,4-dihidro-3H-1,2,4- triazol-3-tiona. O peso total por rendimento do ensaio = 5,1 g, 58% de rendimento. *H-RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 14,09 (s, 1H), 8,78 (s, 1H), 8,38 - 8,35 (m, 2H), 8,30 - 8,28 (m, 2H), 8,03 (m, 3H). LCMS ES+ (m/z), 420,0 (M+1)+, padrão de Cl encontrado. O espectro de !H-RMN do Composto 1 é mostrado na Figura 1A. A Figura 1D mostra um espectro 2D NOESY do Composto 1 em DMSO-d6 (400 MHz) como sintetizado pela Rota C. O espectro de NOESY mostra acoplamento de nOe entre o CH de triazol tiona e o CH de fenil, que corresponde ao R' na Fórmula 1. A Figura 1E mostra a HMBC do Composto 1 em DMSO- d6 (400 MHz) mostrando uma correlação entre o CH de triazol tiona, e o carbono aromático conectado à triazol tiona. (iv.) Rota de síntese de D Etapa 1 A 1) HCl aq. NaNO, Do
XADM er 2) o RLK CI D-1 EtoS D-2 3) KOH, EtoH 4) HCl, MTBE
[0167] Etapa 1: Água purificada (178 kg) foi carregada em um vaso de reação, seguida por HCl concentrado (216 kg) e 4- cloro-3- (trifluorometil)anilina (60,55 kg, 1,0 equivalente). A mistura foi aquecida até 45-55ºC, agitada por 5 h e depois resfriada -5-5ºC. Uma solução de NaNO, (25,65 kg) em 38 kg de água foi adicionada gota-a-gota ao longo de 1-2 h a - 5-5ºC. Após a adição, a mistura foi agitada a 0-5ºC por 2 h.
A solução (528,2 kg) e uma solução aquosa de O-etil carbonoditioato de potássio (63,5 kg de O-etil carbonoditioato de potássio e 242 kg de água purificada) foram adicionados a 15-25ºC simultaneamente ao longo de 2-6 h em um reator contendo tolueno (211,6 kg, 4 V) e 0,5 volume de água purificada. A mistura resultante foi agitada a 20ºC por 5-12 h. As camadas foram separadas, e a fase aquosa foi extraída com tolueno (112kg). As camadas orgânicas foram combinadas e lavadas com água purificada 3 vezes.
[0168]Etanol (208 kg) e água (32kg) foram carregados em um segundo vaso de reação, seguido por KOH (71 kg). A mistura foi aquecida até 75-82ºC sob proteção de No. A solução de tolueno da extração foi adicionada a 75-82ºC sob proteção de N; ao longo de 5 h. A mistura foi agitada a 78ºC por 5h. A mistura foi então destilada até 2-4 volumes em uma temperatura interna de, no máximo, 45ºC e destilada novamente com tolueno (169 kg) para remover EtOH. Água purificada (250 kg) foi carregada no vaso com agitação; a fase de tolueno foi separada e a camada aquosa foi lavada com 2 volumes de tolueno 2 vezes para gerar uma camada aquosa rica em produto.
[0169] A camada aquosa foi resfriada até 0-10ºC e purgada com N7 por 2 h, quando então HCl 6 N purgado com nitrogênio (2,0-5,0 X) foi adicionado gota-a-gota a 0-10ºC até que o pH estivesse entre 1 e 2. A mistura foi agitada por 1 h a O- 10ºC. A mistura resultante foi agitada por 1 h a 0-10ºC e foi então extraída com MTBE (250 kg), que também foi purgada com N7 por 2 h. A camada orgânica foi separada e lavada com água purificada duas vezes (2 x 268 kg) e a camada orgânica resultante foi armazenada para processamento posterior. 36,6 kg de 4-cloro-3-(trifluorometil)benzenotiol (D-2) foram obtidos como uma solução em MTBE. O produto era uma mistura de monômero e dímero com um rendimento de 55,5%. Etapa 2 ASP FAQ )-No, ANO. es ArenicaAds qe NO, D-2 Cs5CO; D-3
[0170] Etapa 2: A mistura de D-2 e dímero (34,1 kg, 158,8 kg x 21,5% do peso, 1,0 equivalente) em MTBE (3 volumes) foi carregada em um vaso de reação. Acetonitrila (482 kg, 18,6 volumes) foi adicionada, seguida por Cs:CO; (157 kg, 3,0 equivalentes) e l-fluoro4-nitro-benzeno (29,6 kg, 1,3 equivalente). A mistura foi aquecida até 60-65ºC e agitada naquela temperatura por 57 h. A mistura foi resfriada até 20-30ºC. Celite (37 kg) foi adicionado e, após agitação por 1-3 h, a mistura foi filtrada e lavada com acetonitrila (163 kg). A solução de acetonitrila foi concentrada até 6-7 volumes abaixo de 45ºC sob vácuo. A mistura foi então agitada a 40-45ºC por 0,5-1 h até que uma solução transparente fosse obtida. A mistura foi resfriada até 25-30ºC ao longo de 1-2 horas e depois agitada por mais 0,5-1 h. Cristais de semente de D-3 (96 g) foram adicionados, e a mistura foi agitada por 1-2 h. Água (136 kg) foi adicionada gota-a-gota ao longo de 7 horas, e a mistura continuou a ser agitada a 25-30ºC por 10-20 horas. A mistura foi centrifugada e a torta resultante foi lavada duas vezes com 104 kg de ACN/H7O (6:4 por volume). A torta úmida foi seca a 50-60ºC por 24 h para gerar 40,4 kg de (4-cloro-3- (trifluorometil)fenil) (4-nitrofenil)sulfano (D-3) em 74,4% de rendimento isolado. Etapa 3 à o OO. m-CPBA DN er NO, Dem e Ê NO> D-3 D4
[0171] Etapa 3: DCM (1480 kg) foi carregado em um vaso de reação, seguido por 40,4 kg de D-3. A mistura foi aquecida até 33-37ºC. MCPBA (3 x 20,6 kg) foi adicionado em porções a 33-37ºC e agitado por 20-30 minutos entre adições. Após o término da adição, a reação foi agitada por 3-5 horas a 33- 37ºC. Após resfriamento até 20-30ºC, 16% do peso de Na7sSO;z aquoso (344 kg) e 16% de Na;cCO; aquoso (342 kg) foram adicionados. A mistura foi agitada por 1-2 h e depois extraída com DCM (342 kg). A camada orgânica foi separada e lavada com uma solução aquosa de 7% do peso NazsSOs (134 kg) 2 vezes. A camada orgânica foi concentrada até 3-4 volumes sob pressão reduzida abaixo de 35ºC, mantendo as paredes do vaso de reação limpo por enxágue das laterais com DCM (114 kg). MTBE (322kg) foi adicionado, e a mistura foi agitada a 40-50ºC por 1-2 h, resfriada até 5-10ºC, e agitada a 5-10ºC por 4-6 h. O precipitado foi filtrado e lavado com solvente (DCM: MTBE = 1:3,118 kg) e ressuspenso em MTBE (156 kg) e DCM (66 kg). Após agitação a 5-10ºC por 1-2 h, o precipitado foi filtrado e lavado com solvente (DCM: MTBE = 1:3,38 kg). A torta do filtro foi seca sob vácuo a 40-45ºC por 8-12 h para gerar 39,87 kg (91,4% de rendimento) de l-cloro-4-((4- nitrofenil)sulfonil)-2-(trifluorometil)benzeno (D-4).
Etapa 4 FC ão PC se.
» + + no, MEOH cZ > “NH D-4 D-5
[0172] Etapa 4: Pt/V/C (2,9 kg) foi adicionado a um vaso de reação contendo D-4 (38,4 kg) em THF (198 kg) e MeOH (126 kg). O vaso de reação foi evacuado e preenchido com nitrogênio 3 vezes e depois evacuado e preenchido com hidrogênio 3 vezes. A temperatura foi ajustada até 60'C, e a reação foi agitada sob H> (0,3-0,4 MPa) por 17 horas. A mistura de reação foi filtrada e lavada com THF (97 kg). O filtrado foi concentrado até 2-3 volumes. O solvente foi trocado por adição de metanol (120 kg) e concentrado até 2- 3 volumes (repetido 3 vezes). Metanol (64 kg) foi adicionado ao vaso de reação e a temperatura foi ajustada até 60ºC com agitação por 0,5-1 hora. A temperatura foi reduzida até 55ºC, e cristais de semente de D-5 (0,04 kg) foram adicionados. A mistura foi agitada a 50-60ºC por 5 horas e depois reduzida até 20ºC ao longo de 6 horas. Água (100 kg) foi adicionada ao longo de 5 h, e depois a suspensão foi agitada por 7 h. O precipitado foi filtrado e lavado com uma solução de MeOH:H;O (3:1, 98 kg). A torta do filtro foi seca sob vácuo a 45ºC por 16 h para gerar 4- ((4-cloro-3- (trifluorometil)fenil)sulfonil)anilina, D-5, (31,9 kg) em 90,6% de rendimento.
Etapa 5 S o F3C so E DOS > AS O, Cl CÁ Nx D-5 é D-6 "Cs
[0173] Etapa 5: A um vaso de reação contendo uma solução de NaHCO; (23,4 kg) e água (293 kg), D-5 (28,5 kg) foi adicionado, seguido por 361 kg de DCM. Após agitação a 15-
25ºC por 0,5 h, o vaso de reação foi resfriado até -5-5ºC. A adição sequencial de tiofosgênio (12,3 kg, 6 kg) acrescentado gota-a-gota com agitação a -5-5ºC por 4 horas, seguido por NaHCO3; (3,7 kg, 2,9) foi repetida duas vezes. Uma porção final de tiofosgênio (6,0 kg) foi adicionada, e a reação foi agitada a -5-5ºC por 2-10 h, aquecida até 15- 25ºC e agitada por mais 1-2 h. A camada orgânica foi separada e lavada com água (112 kg). A camada orgânica foi concentrada até 2-3 volumes sob vácuo abaixo de 25ºC. A adição e concentração de DCM (185 kg) (até 2-3 volumes sob vácuo abaixo de 25ºC) foram repetidas 3 vezes com uma concentração final de DCM de 4-5 volumes. A troca de solvente foi obtida por adição em porções da solução em DCM de D-6 à um segundo vaso de reação carregado com 180 kg de metilciclohexano com agitação a 20-25ºC por 2-4 horas e concentração até 7,5-8,5 volumes sob vácuo em uma temperatura abaixo de 25ºC entre adições. Metilciclohexano (2 x 100 kg) foi adicionado ao vaso, e a mistura foi concentrada até 4,0-4,5 volumes sob vácuo abaixo de 35ºC duas vezes. Metilciclohexano adicional (135 kg) foi acrescentado, e a mistura foi agitada a 55-65ºC por 3-4 h, resfriada lentamente (10-12 h) até 0-5ºC e agitada por 6-10 h. A suspensão foi filtrada, lavada com 68 kg de metilciclohexano e seca a 40-50ºC por 24 h para gerar 29,9 kg de l-cloro-4-((4-isotiocianatofenil)sulfonil)-2- (trifluorometil)benzeno (D-6) em 93,2% de rendimento.
Etapa 6 NãO À NH FC ASA HOCNOS2 9,0 AMZ —— | o D-6 to Cc Fu, Composto 1 Z NH
[0174] Etapa 6: A um vaso de reação carregado com D-6 (30,95 kg) e DABCO (11,4 k g) foi adicionado THF (268 kg sob nitrogênio. O vaso de reação foi resfriado até 10-20ºC e agitado por 30-60 min e antes da adição de formohidrazida (5,6 kg) sob nitrogênio. A reação foi agitada a 10-20ºC por 1,5 h, aquecida até 35-45ºC, e depois agitada por 17 horas, e depois aquecida até 45-55ºC e agitada por 9 horas. A reação foi resfriada até 20-40ºC e transferida para um segundo vaso de reação por meio de um filtro fino. A mistura foi concentrada até aproximadamente 2 volumes mantendo a temperatura abaixo de 40ºC. Água (251 kg) foi adicionada sob Nº, seguida pela adição de HCl 6 N (30,9 kg) até que um pH de 4 fosse alcançado. A reação foi aquecida até 40-50ºC, agitada por 3 horas, e depois resfriada até 15-25ºC e agitada por 4 horas. A mistura foi centrifugada, e o precipitado foi lavado com água:THF (3:1, 72 kg) e água (94 kg). O produto sólido foi seco a 40-50ºC por 27 h para gerar Composto 1 em 93,7% de rendimento e 97% de pureza.
[0175] 4- (4- ((4-cloro-3- (trifluorometil)fenil)sulfonil) fenil)-2,4-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-tiona foi ainda purificada por filtração de polimento e recristalização. 17,4 kg da 4-(4- ((4-cloro-3-(trifluorometil)fenil)sulfonil) fenil)-2,4-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-tiona dissolvidos em acetona (158 kg) e agitados a 20-30ºC até que uma solução transparente foram obtida. A solução foi filtrada por meio de um filtro fino e concentrada até 7-9 volumes sob vácuo mantendo a temperatura abaixo de 40ºC. A mistura foi resfriada até 30ºC, carregada com cristais de semente (21 g), agitada 7 h, e depois concentrada até 3-5 volumes sob vácuo mantendo a temperatura abaixo de 40ºC.
[0176]A troca de solvente foi realizada duas vezes com etanol por adição sequencial de etanol (56 kg, 52 kg), agitação, e concentração até 3-5 volumes sob vácuo em uma temperatura abaixo de 40ºC. O composto foi recristalizado em etanol (88 kg) por aquecimento até 75-82ºC, agitação da mistura por 10 h, resfriamento da mistura até 15-25ºC ao longo de 5 h, e agitação da mistura a 15-25ºC por 8 h. A mistura foi filtrada, lavada com 160 g de etanol, e seca a 40-50ºC por 10-16 h para gerar 16,64 kg do Composto 1 em 99% de pureza. Exemplo 2: 4- (4- ((4-cloro-3- (trifluorometil)fenil) sulfonil)-2-morfolinofenil)-2,4-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3- tiona (Composto 2) O, O O Ss o OA,
N N Ô
[0177]A síntese de 4- (4- ((4-cloro-3- (trifluorometil)fenil)sulfonil)-2-morfolinofenil)-2,4- dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-tiona foi obtida de uma forma similar àquela descrita na Rota de síntese de B do Exemplo 1 a partir de 4-(5-fluoro-2-nitrofenil)morfolina. 'H-RMN (300 MHz, DMSO-ds) à 14,00 (1H, s), 8,41 (2H, m), 8,67 (1H, s), 8,04 (1H, d, J= 6 Hz), 7,90 (1H, dd, J = 3, 6 Hz), 7,83 (1H, dy, J = 3 Hz), 7,71 (1H, dy, J = 6 Hz), 3,55 (4H, mM), 2,82 (4H, m). LCMS ES+ (m/z), 505,0 (M+1)+, padrão de Cl encontrado. Exemplo 3: 4-(4-(fenilsulfonil)fenil)-2,4-dihidro-3H-1,2,4- triazol-3-tiona (Composto 3) Etapa 1: Síntese de benzenossulfinato de sódio:
2,0 R a. Ra es
[0178] Cloreto de fenil sulfonila (3,5 gq, 19,9 mmol, 1 equivalente) foi adicionado a uma solução de sulfito de sódio (5 g, 39,8 mmol, 2 equivalentes) e bicarbonato de sódio (3,3 g, 39,8 mmol, 2 equivalentes) em água (50 ml). A reação foi agitada por 2 horas em temperatura ambiente. A água foi removida em vácuo e o resíduo foi suspenso em metanol e filtrado. O resíduo foi lavado com metanol mais 3 vezes e filtrado. Os filtrados de metanol foram combinados e concentrados. O sólido resultante foi ressuspenso em metanol e filtrado. O filtrado foi concentrado para gerar benzenossulfinato de sódio bruto, que foi usado para a reação seguinte sem purificação adicional. Neg. LC-MS: 141,14 (M- H) , CsHsNaO>,S. Etapa 2: Síntese de 4,4,5,5-Tetrametil-2-(4-nitrofenil)- 1,3,2-dioxaborolano:
Í nr Pd, (BPin) = p o "* NO, Etapa 2 NO
[0179]UMa mistura de l-bromo-4-nitrobenzeno (2,02 g, 0,01 mol, 1 equivalente), 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil- 2,2'-bi (1,3, 2-dioxaborolano) (2,54 g, 0,01 mol, 1 equivalente), acetato de potássio (2,88 g, 0,03 mol, 1 equivalente) e PdCl>(dppf) (0,82 gq, 1 ,0 mmol, 0,1 equivalente) em dioxano (35 ml) foi refluxada de um dia para o outro. A mistura foi resfriada até a temperatura ambiente, diluída com água (100 ml), e extraída com acetato de etila (100 ml x 3). Os extratos orgânicos foram combinados, lavados com salmoura (50 ml), secos sobre sulfato de sódio anidro, e concentrados. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (éter de petróleo/acetato de etila = 20:1 a 5:1) para gerar o produto (1,83 g, 73% de rendimento). Etapa 3: Síntese de l-nitro-4- (fenilsulfonil)benzeno Q Í oo (fé & o o PO, "mM to. NO?
[0180] Carbonato de potássio (2,01 g, 14,6 mmol, 2 equivalentes), 4Ã MS, e Cu(OAc)> (1,49 gq, 8,0 mmol, 1,1 equivalente) foram adicionados sucessivamente a uma solução de composto 4,4,5,5-Tetrametil-2- (4-nitrofenil)-1,3,2- dioxaborolano (1,82 g, 7,3 mmol, 1 equivalente) e benzenossulfinato de sódio bruto (2,39 g, 14,6 mmol, 2 equivalentes) em DMSO (50 ml). A reação foi agitada de um dia para o outro a 45ºC sob a atmosfera de um balão de oxigênio. A mistura de reação foi derramada em água e extraída com acetato de etila. Os extratos orgânicos foram combinados, lavados com salmoura, secos sobre sulfato de sódio anidro, e concentrados. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel para gerar l-nitro-4- (fenilsulfonil)benzeno, 0,71 g, 37% de rendimento.
Etapa 4: Síntese de 4- (fenilsulfonil)anilina 2% ao Ss WWW DO.» 0a NOz PÁ NH,
[0181] 1-Nitro-4-(fenilsulfonil)benzeno (0,7 g, 2,66 mmol, 1 equivalente) foi dissolvido em ácido acético (10 ml) e Fe (1,49 q, 26,6 mmol, 10 equivalentes) foi adicionado. A reação foi aquecida a 60ºC por 2 h. A mistura foi resfriada até a temperatura ambiente, diluída com acetato de etila, filtrada, e a torta foi lavada com acetato de etila. O filtrado foi lavado com salmoura. O extrato orgânico foi concentrado e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel para gerar 4-(fenilsulfonil)anilina (0,52 g, 2,23 mmol, 84% de rendimento). Pos. LC-MS: 233,92 (M+H)*, C12H11NO2S. Etapa 5: Síntese de l1-isotiocianato-4- (fenilsulfonil)benzeno: xo ao
CA SA Ê NH Ncs
[0182] Tiofosgênio (308 mg, 2,68 mmol, 1,2 equivalente) foi adicionado a uma mistura de 4-(fenilsulfonil)anilina. (520 ma, 2,23 mmol, 1 equivalente) e solução saturada de bicarbonato de sódio-água (10 ml) em clorofórmio (10 ml). A reação foi agitada por 2 h em temperatura ambiente sob proteção de nitrogênio. A mistura foi extraída com diclorometano duas vezes. Os extratos orgânicos foram combinados, lavados com salmoura, secos sobre sulfato de sódio anidro, e concentrados até gerar l-isotiocianato-4- (fenilsulfonil)benzeno bruto, que foi usado para a reação seguinte sem purificação adicional. Etapa 6: Síntese de 4-(4- (fenilsulfonil)fenil)-2,4-dihidro- 3H-1,2,4-triazol-3-tiona 2º São q — Sos CS ros NA -N
[0183] Uma solução de l-isotiocianato-4- (fenilsulfonil)benzeno bruto (275 mg, 1,0 mmol, 1 equivalente) e formohidrazida (60 mg, 1,0 mmol, 1 equivalente) em etanol (5 ml) foi refluxada por 30 min. O solvente foi removido e o resíduo foi dissolvido em NaOH 2% (5 ml). A reação foi aquecida a 100ºC por mais 2 h. A mistura foi resfriada até a temperatura ambiente e acidificada até pH = 3-4 por HCl. O precipitado resultante foi extraído com diclorometano duas vezes. Os extratos orgânicos foram combinados, lavados com salmoura, secos sobre sulfato de sódio anidro, e concentrados. O resíduo foi recristalizado em etanol para gerar 4- (4- (fenilsulfonil)fenil)-2,4-dihidro- 3H-1,2,4-triazol-3-tiona (48 mg, 0,15 mmol, 15% de rendimento) como um sólido esbranquiçado. Neg. LC-MS: 316,1 (M-H)", CiaHiiN302S2, *H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz) à: 14,07 (br 1H), 8,77 (s, 1H), 8,16 (dy, J = 8,4 Hz, 2H), 7,96-8,15 (m, 4H), 7,64-7,75 (m, 3H). Exemplo 4: 4-(4-((4-clorofenil)sulfonil)fenil)-2,4-dihidro- 3H-1,2,4-triazol-3-tiona (Composto 4) q Oo e! Ê NO NH
SN
[0184] 4- (4- ((4-Clorofenil)sulfonil)fenil)-2,4-dihidro- 3H-1,2,4-triazol-3-tiona foi sintetizada de uma forma similar àquela descrita para 4- (4- (fenilsulfonil)fenil)-2,4- dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-tiona. Rendimento para a Etapa 6: 22%, sólido esbranquiçado. Neg. LC-MS: 350,0 (M-H)-, Ci4Hi0C1N302S2. *H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz) õ: 14,08 (br, 1H), 8,77 (s, 1H), 8,18 (dy, J = 8,4 Hz, 2H), 7,98-8,06 (m, 4H), 8,79 (d, J = 8,4 Hz, 2H).
Exemplo 5: 4-(4-((4-Cloro-3-metilfenil)sulfonil) fenil)- 2,4-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-tiona (Composto 5) 2% “DO
NO —N
[0185] 4- (4- ((4-Cloro-3-metilfenil)sulfonil)fenil)-2,4- dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-tiona foi sintetizada de uma forma similar àquela descrita para 4- (4- (fenilsulfonil)fenil)-2,4-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-tiona. Rendimento para a Etapa 6: 12%, sólido amarelo pálido. LC- MS: 364,0 (M-H)", CisHi2ClN302S2. *H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz) 6: 14,09 (br, 1H), 8,77 (s, 1H), 8,17 (dy, J = 8,4 Hz, 2H), 8,07 (s, 1H), 7,99 (dy, J= 8,4 Hz, 2H), 7,86 (dy, J= 7,6 Hz, 1H), 7,71 (df, J= 8,4 Hz, 1H), 2,42 (s, 3H). Exemplo 6: 4-(4-((3-(Trifluorometil)fenil)sulfonil) fenil)- 2,4-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-tiona (Composto 11) x?
TA
NH =
[0186] 4- (4- ((3- (Trifluorometil)fenil)sulfonil)fenil)- 2,4-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-tiona foi sintetizada de uma forma similar àquela descrita para 4- (4- (fenilsulfonil) fenil)-2,4-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-tiona. Rendimento para a Etapa 6: 13%, sólido esbranquiçado. Neg. LC-MS: 384,1 (M-H)-, CisHioF3N302S2, *H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz) õô: 14,08 (br, 1H), 8,78 (s, 1H), 8,37 (m, 2H), 8,28 (dy, J = 8,4 Hz, 2H), 8,14 (dy, J = 7,6 Hz, 1H), 8,02 (dy, J = 8,4 Hz, 2H), 7,93 (m, 1H). Exemplo 7: 4- (4- ((3-metoxifenil)sulfonil)fenil)-2,4- dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-tiona (Composto 12)
%o
OE NOM -N
[0187] 4- (4- ( (3-Metoxifenil)sulfonil)fenil)-2,4-dihidro- 3H-1,2,4-triazol-3-tiona foi sintetizada de uma forma similar àquela descrita para 4- (4- (fenilsulfonil)fenil)-2,4- dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-tiona. Rendimento para a Etapa 6: 57%, sólido esbranquiçado. LC-MS: 346,0 (M-H)", CisHi3aN303S2. IH-RMN (DMSO-d6, 400 MHz) õ: 14,09 (br, 1H), 8,78 (s, 1H), 8,19 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,98 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,56 (m, 2H), 7,52 (s, 1H), 7,28 (m, 1H), 3,85 (s, 3H). Exemplo 8: 4-(4-(3-(dimetilamino) fenilsulfonil)fenil)-lH- 1,2,4-triazol-5(4H)-tiona (Composto 15) | oo “TO , NH
ON Etapa 1: N,N-dimetil-3-(4-nitrofeniltio)anilina: "O & "o E O Etapa 1 NO,
[0188] 3-Aminobenzenotiol (2 g, 16,0 mmol, 1 equivalente) foi adicionado a uma mistura de 4-bromonitrobenzeno (3,5 g, 16,0 mmol, 1 equivalente) e carbonato de potássio (4,4 9, 32,0 mmol, 2 equivalentes) em DMF (30 ml). A reação foi agitada por 2 horas em temperatura ambiente. A mistura foi derramada em água e extraída com acetato de etila três vezes. Os extratos orgânicos foram combinados, lavados com salmoura, secos sobre sulfato de sódio anidro, e concentrados. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (éter de petróleo/acetato de etila = 50:1 a 10:1) para gerar 3- (4-nitrofeniltio)anilina (2,74 9g, 70% de rendimento). Pos. LC-MS: 246,7 (M+H)*, Ci2HioN202S. 'H- RMN (DMSO-d6, 400 MHz) à: 8,12 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,31 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,16 (m, 1H), 6,75 (s, 1H), 6,68 (m, 2H) 5,45 (br, 2H). 3-(4-Nitrofeniltio)anilina (1 g, 4,1 mmol, 1 equivalente) foi dissolvida em acetonitrila (20 ml). Ácido acético (1 ml) e solução aquosa de formaldeído (2,5 ml, 32,0 mmol, 8 equivalentes) foram adicionados. A solução foi agitada por 10 min e NaBH;CN (1,42 g, 20,0 mmol, 5 equivalentes) foi adicionado. A reação foi agitada por mais 2h. A mistura foi diluída com água e extraída com acetato de etila três vezes. Os extratos orgânicos foram combinados, lavados com salmoura, secos sobre sulfato de sódio anidro, e concentrados. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (éter de petróleo/acetato de etila = 200:1 a 100:1) para gerar N,N-dimetil-3-(4- nitrofeniltio)anilina (340 mg, 31% de rendimento). Pos. LC- MS: 274,7 (M+H)*, CiaHiaN2O02S. Etapa 2: N,N-dimetil-3-(4-nitrofenilsulfonil)anilina: | xo ANAIS MCPBA MeN SA DU, mm "OU Q,
[0189] Uma mistura de N,N-dimetil-3-(4- nitrofeniltio)anilina (340 mg, 1,24 mmol, 1 equivalente) e mMCPBA (917 mg, 3,72 mmol, 3 equivalentes) em diclorometano (15 ml) foi agitada de um dia para o outro em temperatura ambiente. 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2- dioxaborolano) (1,3 g, 4.96 mmol, 4 equivalentes) foi adicionado, e a reação foi agitada por mais 30 min. A mistura foi derramada em bicarbonato de sódio saturado e extraída com diclorometano. Os extratos orgânicos foram combinados, lavados com salmoura, secos sobre sulfato de sódio anidro, e concentrados para gerar N,N-dimetil-3-(4- nitrofenilsulfonil)anilina bruta (400 mg, rendimento quantitativo), que foi usada para a reação seguinte sem purificação adicional. Etapa 3: 3- (4-aminofenilsulfonil)-N,N-dimetilanilina vo qo MeN AS Fe, ACOH Me.N SAR TT A. Etapa 3 O T.,
[0190] N,N-dimetil-3-(4-nitrofenilsulfonil)anilina (400 mg, 1,3 mmol, 1 equivalente) foi dissolvida em ácido acético (10 ml) e Fe (728 mg, 13,0 mmol, 10 equivalentes) foi adicionado. A reação foi aquecida a 60ºC por 2 h. A mistura foi resfriada até a temperatura ambiente, diluída com acetato de etila, filtrada, e a torta foi lavada com acetato de etila. O filtrado foi lavado com salmoura. O extrato orgânico foi concentrado e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (éter de petróleo/acetato de etila = 6:1 a 3:1) para gerar 3-(4-aminofenilsulfonil)-N,N- dimetilanilina (240 mg, 67% de rendimento). Pos. LC-MS: 276,9 (M+H)*, CiaHi6N202S. Etapa 4: 3- (4-isotiocianatofenilsulfonil)-N,N- dimetilanilina: qo À 2% "OO ea MeN Ss SS NH; Ftapad CT Pros
[0191] Tiofosgênio (105 mg, 0,91 mmol, 1,1 equivalente foi adicionado a uma mistura de 3-(4-aminofenilsulfonil)- N,N-dimetilanilina (230 mg, 0,83 mmol, 1 equivalente) e solução saturada de bicarbonato de sódio-água (10 ml) em clorofórmio (10 ml). A reação foi agitada por 2 h em temperatura ambiente sob proteção de nitrogênio. A mistura foi extraída com diclorometano duas vezes. Os extratos orgânicos foram combinados, lavados com salmoura, Secos sobre sulfato de sódio anidro, e concentrados até gerar 3- (4-isotiocianatofenilsulfonil)-N,N-dimetilanilina bruta (280 mg, rendimento quantitativo), que foi usada para a reação seguinte sem purificação adicional. Etapa 5: 4- (4- (3- (dimetilamino) fenilsulfonil)fenil)-lH- 1,2,4-triazol-5(4H)-tiona
[9] o MÔNE MENA, oo E OO T Tue tapa 5 NM
[0192] UMa solução de 3-(4-isotiocianatofenilsulfonil)- N,N-dimetilanilina bruta (280 mg, 0,9 mmol, 1 equivalente) e formohidrazida (54 mg, 0,9 mmol, 1 equivalente) em etanol (10 ml) foi refluxada por 30 min. O solvente foi removido e o resíduo foi dissolvido em NaOH 2% (10 ml). A reação foi aquecida a 100ºC por mais 2 h. A mistura foi resfriada até a temperatura ambiente e acidificada até pH = 3-4 por HCl. O precipitado resultante foi extraído com diclorometano duas vezes. Os extratos orgânicos foram combinados, lavados com salmoura, secos sobre sulfato de sódio anidro, e concentrados. O resíduo foi recristalizado em etanol para gerar 4-(4-(3-(dimetilamino) fenilsulfonil)fenil)-1H-1,2,4-
triazol-5(4H)-tiona (30 mg, 9% de rendimento). Neg. LC-MS: 360,70 (M+H)*, Ci6sH16N402S2. *H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz) 5: 14,08 (br, 1H), 8,77 (s, 1H), 8,16 (dy, J = 7,2 Hz, 2H), 7,95 (d, J=7,2 Hz, 2H), 7,40 (my, 1H), 7,19 (m, 2H), 6,99 (m, 1H) 2,97 (s, 6H). Exemplo 9: 4- (4- ((4-cloro-3- (trifluorometil)fenil) sulfonil)-2-(piperidin-l1-il)fenil)-2,4-dihidro-3H-1,2,4- triazol-3-tiona (Composto 19) a? Cc Pr
CL Etapa 1: Síntese de 1-(5-bromo-2-nitrofenil)piperidina
H Br. SS O Br. O Ar TARA E TX Sr Etapa 1 NO,
[0193] Uma mistura de 2,4-dibromo-l-nitrobenzeno (2,81 g, 10,0 mmol), piperidina (0,94 g, 11,0 mmol) e carbonato de potássio (2,76 g, 20,0 mmol) em DMF (20 ml) foi aquecida a 80ºC por 3 h. A mistura foi resfriada até a temperatura ambiente, diluída com água (100 ml), e extraída com acetato de etila (100 ml x 3). Os extratos orgânicos foram combinados, lavados com salmoura (50 ml x 2), secos sobre sulfato de sódio anidro, e concentrados. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (éter de petróleo/acetato de etila = 300:1 a 200:1) para gerar l1- (5-bromo-2-nitrofenil)piperidina (2,2 g, 77% de rendimento) como um sólido amarelo. !H-RMN (CDCl3, 400 MHz) ô: 7,66 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,23 (s, 1H), 7,05 (df, J = 8,4 Hz, 1H),
3,03 (m, 4H), 1,71 (m, 4H), 1,62 (m, 2H). Etapa 2: Síntese de 1-(2-Nitro-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)fenil)piperidina: O sm, ÃO OO Pd, (BPin)s PO CE a É NO Etapa 2 NO>
[0194] Uma mistura de 1- (5-bromo-2-nitrofenil)piperidina (2,2 9, 7,8 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'- bi (1,3,2-dioxaborolano) (1,97 g, 7,8 mmol), acetato de potássio (2.23 g, 23,3 mmol) e PdCl>(dppf) (0,63 9g, 0,8 mmol) em dioxano (100 ml) foi refluxada de um dia para o outro. A mistura foi resfriada até a temperatura ambiente, diluída com água (200 ml) e extraída com acetato de etila (200 ml x 3). Os extratos orgânicos foram combinados, lavados com salmoura (50 ml x 2), secos sobre sulfato de sódio anidro, e concentrados. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (éter de petróleo/acetato de etila = 100:1 a 20:1) para gerar 1- (2-nitro-5-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)piperidina (1,1 g9, 43% de rendimento). Pos. LC-MS: 333,22 (M+H)'*, C1i7HosBN20O4. Etapa 3: Síntese de 1-(5- ((4-cloro-3- (trifluorometil)fenil)sulfonil)-2-nitrofenil)piperidina Q * O mona oo (O) na o, Etapa 3 Cl = NO;
[0195] Carbonato de potássio (828 mg, 6,0 mmol), 4À MS (2 g), e Cu(OAc), (610 mg, 3,3 mmol) foram adicionados sucessivamente a uma solução de composto 2 (1 g, 3,0 mmol) e 4-cloro-3- (trifluorometil)benzenossulfinato de sódio (1,46 g, 6,0 mmol) em DMSO (25 ml). A reação foi agitada de um dia para o outro a 60ºC na presença de um balão de oxigênio. A mistura de reação foi derramada em água (100 ml) e extraída com acetato de etila (100 ml x 3). Os extratos orgânicos foram combinados, lavados com salmoura (50 ml x 2), secos sobre sulfato de sódio anidro, e concentrados. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (éter de petróleo/acetato de etila = 200:1 a 80:1) para gerar 1- (5- ((4-cloro-3- (trifluorometil)fenil)sulfonil)-2- nitrofenil)piperidina (110 mg, 8% de rendimento). Etapa 4: Síntese de 4- (4-Cloro-3- (trifluorometil) fenilsulfonil)-2-(piperidin-l-il)anilina: E (DD) e (O) OO Fe, ACOH AAA CI ZÉ NO, Etapa 4 Cc NH
[0196] 1- (5- ((4-cloro-3- (trifluorometil)fenil)sulfonil)- 2-nitrofenil)piperidina (110 mg, 0,24 mmol) foi dissolvida em ácido acético (10 ml) e Fe (137 mg, 2,4 mmol) foi adicionado. A reação foi aquecida a 60ºC por 2 h. A mistura foi resfriada até a temperatura ambiente, diluída com acetato de etila (30 ml), filtrada, e a torta foi lavada com acetato de etila (10 ml). O filtrado e a lavagem foram lavados com salmoura (20 ml). O extrato orgânico foi concentrado e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (éter de petróleo/acetato de etila = 100:1 a 50:1) para gerar 4- (4-Cloro-3- (trifluorometil)fenilsulfonil)-2- (piperidin-l1-il)anilina (100 mg, rendimento quantitativo).
LC-MS: 418,76 (M+H)*, CisHisClF3N202S. Etapa 5: Síntese de 1- (5- (4-Cloro-3- (trifluorometil) fenilsulfonil)-2-isotiocianatofenil) piperidina: O s PO cre Rea O Cc Ni, — “eapaio AS To
[0197] Tiofosgênio (30 mg, 0,26 mmol) foi adicionado a uma mistura de 4- (4-Cloro-3- (trifluorometil)fenilsulfonil)- 2- (piperidin-l1-il)anilina (100 mg, 0,24 mmol) e solução saturada de bicarbonato de sódio-água (10 ml) em clorofórmio (10 ml). A reação foi agitada por 2 h em temperatura ambiente sob proteção de nitrogênio. A mistura foi extraída com diclorometano (10 ml x 2). Os extratos orgânicos foram combinados, lavados com salmoura (10 ml), secos sobre sulfato de sódio anidro, e concentrados até gerar 1-(5-(4-cloro-3- (trifluorometil)fenilsulfonil)-2- isotiocianatofenil)piperidina bruta (80 mg, 67% de rendimento), que foi usada para a reação seguinte sem purificação adicional. Etapa 6: Síntese de 4- (4- ((4-cloro-3- (trifluorometil)fenil)sulfonil)-2-(piperidin-1-il)fenil)- 2,4-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-tiona: (o) oo O nº NNH2 oo ASA H F3C . « S fo) Z>Nnes Etapa 6 ÃO DA,
AN EN *
[0198] Uma solução de 1- (5- (4-cloro-3-
(tri fluorometil) fenilsulfonil)-2-isotiocianatofenil) piperidina (80 mg, 0,17 mmol) e formohidrazida (10 mg, 0,17 mmol) em etanol (10 ml) foi refluxada por 30 min. O solvente foi removido e o resíduo foi dissolvido em NaOH 2%. A reação foi aquecida a 100ºC por mais 2 h. A mistura foi resfriada até a temperatura ambiente e acidificada até pH = 3-4 por HCl. O precipitado resultante foi extraído com diclorometano por duas vezes. Os extratos orgânicos foram combinados, lavados com salmoura, secos sobre sulfato de sódio anidro, e concentrados. O resíduo foi recristalizado em etanol para gerar 4- (4- ((4-cloro-3- (tri fluorometil)fenil)sulfonil)-2- (piperidin-1-11) fenil)-2,4-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-tiona desejada (27 mg, 31% de rendimento) como um sólido esbranquiçado. Pos. LC-MS: 502,88 (M+H)*, CooHisClF3N40282. *H- RMN (DMSO-d6, 400 MHz) ô: 14,01 (br, 1H), 8,64 (s, 1H), 8,42 (m, 2H), 8,04 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,84 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,67 (df, J = 8,4 Hz, 1H), 2,77 (m, 4H), 1,44 (m, 6H). Exemplo 10: 4- (4- (4-cloro-3- (trifluorometil) fenilsulfonil)-2-(dietilamino)fenil)-lH-1,2,4-triazol- (4H) -tiona (Composto 21)
IP F3;C S OD ? O. N =N fo
[0199] 4- (4- (4-Cloro-3- (trifluorometil)fenilsulfonil)-2- (dietilamino) fenil)-lH-1,2,4-triazol-5(4H)-tiona foi sintetizada de uma forma similar àquela descrita para 4-(4- ((4-cloro-3- (trifluorometil)fenil)sulfonil)-2-(piperidin-l1-
il) fenil)-2,4-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-tiona. Rendimento para a Etapa 6: 12%, sólido esbranquiçado. LC-MS: 489,0 (M- HH)", CioHIsClF3N4O02S2. !H-RMN (DMSO-d6, 300 MHz) õ: 14,01 (br, 1H), 8,47 (s, 1H), 8,39 (m, 2H), 8,05 (m, 1H), 7,77 (m, 2H), 7,62 (m, 1H), 2,93 (m, 4H), 0,84 (t, J = 6,75 Hz, 6H).
[0200] Em certos casos, os processos acima ainda envolvem a etapa de formação de um sal de um composto da presente revelação. Modalidades são dirigidas aos outros processos descritos nesse relatório descritivo; e ao produto preparado por qualquer um dos processos descritos nesse relatório descritivo.
[0201] EM certos casos, os processos acima ainda envolvem a etapa de formação de um sal, incluindo um sal farmaceuticamente aceitável, de um composto da presente revelação. Formas de sal podem ser preparadas com o uso de procedimentos de formação de sal padronizados conhecidos na técnica. Modalidades são dirigidas aos outros processos descritos nesse relatório descritivo; e ao produto preparado por qualquer um dos processos descritos nesse relatório descritivo. Exemplo 11: Formulações secas por aspersão
[0202] Foram preparadas formulações do Composto 1 com o uso de métodos de secagem por aspersão. Quatro soluções em spray contendo diferentes polímeros em uma proporção de polímero:composto de 3:1 foram preparadas e pulverizadas em um seco por aspersão em escala laboratorial Buchi B-290. Um resumo dos parâmetros e resultados do spray é mostrado na Tabela 1. Tabela 1. [9 | rortnero: | asnidos | Io" | ANTAS | 05 | mencinento Polímero: sólidos fluxo de saída de
Composto aprox. média (ºC) spray (g/min) total (min) 3:1 PVP-VA 15% 1 64: Comp. 11 90,2% 1 3:1 15% 2 | Fotiidon 41 11 87,7% 30: Comp. 1 3:1 HPMC 10% 3 ES: Comp. 8-10 14 76,5% 1 3:1 HPMC- 10% 4 AS: Comp. 39 18 77,4% 1
[0203] Uma solução de DCM:metanol de 80:20 foi usada como o solvente de spray para todas as soluções. Soluções em spray contendo PVP-VA 64 e Kollidon 30 continham 15% p/p de teor de sólidos, o que inclui tanto o teor do polímero quanto do composto. Soluções em spray contendo HPMC E5 e HPMC-AS continham 10% p/p de teor de sólidos. Uma quantidade total de 3,1 g do Composto 1 foi usada para cada rodada de spray.
[0204] Todas as dispersões secas por aspersão (SDDs foram secas de um dia para o outro a 40ºC com vácuo de -25 mmHg (-3,33 kPa), com uma purga de nitrogênio por 15-20 minutos antes da remoção do forno para armazenamento sob uma manta de nitrogênio no recipiente primário, e dessecadas no recipiente secundário.
[0205] Os compostos e SDDs foram visualizados usando um Microscópio de Luz Polarizada (PLM) e analisados por Difração de Pó de Raios-X (PXRD), Calorimetria de Varredura Diferencial (DSC) e Análise Termogravimétrica (TGA).
[0206] PXRD foi realizada usando um Difratômetro de Pó de Raios-X Rigaku (MiniFlex 600 FAE-R PDXL-Versão 2-0 radiação Cu Ka S/N BD63000375). A Figura 2A mostra O difratograma de PXRD (Difração de Pó de Raios-X) do Composto 1. O difratograma de PXRD para o Composto 1 indica que o composto é principalmente cristalino em função de seus picos agudamente definidos. A Figura 2B mostra o difratograma sobreposto de PXRD de quatro formulações secas por aspersão diferentes do Composto 1. O difratograma de PXRD para dispersões secas por aspersão (SDD *t1-4) indicam que as dispersões secas por aspersão são material principalmente amorfo.
[0207] A Figura 3A mostra a sobreposição dos termogramas de DSC e TGA para o Composto l. As Figuras 3B, 3D, 3F e 3H mostram os termográficos de TGA de dispersões secas por aspersão (SDD) $1-4, respectivamente. As Figuras 3C, 3E, 3G e a Figura 3I mostram os termogramas de DSC de dispersões secas por aspersão (SDD) *1-4, respectivamente.
[0208]As propriedades farmacocinéticas (PK) de três formulações separadas do Composto 1 (Base Livre e duas dispersões secas por aspersão, SDD *1l e SDD$3) foram avaliadas em machos de ratos Sprague-Dawley (CDOIGS) após uma administração única por gavagem oral (PO) de 30, 100 ou 500 mg/kg em um volume de 10 ml/kg. Um total de 45 animais foi usado nesse estudo (5 ratos/dose x 3 níveis de dose x 3 formulações). O veículo consistiu em hidroxipropil metilcelulose 0,75% (HPMC; p/v), Tween 20 0,2% (v/v), e água deionizada. A Figura 4A mostra as curvas PK do Composto 1 em forma de base livre (FB) e duas dispersões secas por aspersão do Composto 1 (SDD fÀ1 e SDD *3). A Figura 4B mostra a AUC vs. dose para o Composto 1 em forma de base livre (FB) e duas dispersões secas por aspersão do Composto 1 (SDD dl e SDD *3) .
Exemplo 12. Difração de Raios-X de Cristal Único
[0209] Difração de raios-X de cristal único (SXRD) foi realizada (Solid Form Solutions, Penicuik, Escócia, GB) para determinar a estrutura do Composto 1, e os resultados estão resumidos nas Tabelas 2 e 3. A análise por raios-X de cristal único foi realizada usando um instrumento de fonte dupla Agilent SuperNova, a 120 K usando radiação Mo Ka (A = 0,71073 A) gerada por um tubo lacrado. Os dados foram corrigidos para efeitos de absorção usando uma correção empírica com harmônica esférica. Todos os dados foram reduzidos, solucionados e refinados no grupo de espaço triclínico aquiral P-l.
[0210] Composto 1 (aproximadamente 10 mg) foi dissolvido em acetato de isopropila (500 nl) em um frasco de HPLC de vidro transparente de 2 ml e heptano lentamente difundido na solução do Composto 1 em temperatura ambiente. Após repouso em temperatura ambiente por vários dias, foi observado que grandes cristais do tipo bloco cresceram abaixo do menisco de solução, que eram adequados para interrogação por difração de raios-X de cristal único.
[0211] UM fragmento incolor de uma ripa (0,237 x 0,158 x 0,126 mm) foi usado no estudo de difração de cristal único. O cristal foi revestido com óleo Paratone e dados coletados em um difratômetro Rigaku Oxford Diffraction (Fonte Dupla SuperNova usando radiação de grafite monocromática Mo Ka (A = 0,71073 A, 40 kV / 40 mA) a 120(1) K usando um dispositivo de temperatura baixa Oxford Cryosystems 700+ e detector de placas Atlas CCD (Rigaku Oxford Diffração). Um total de 2.123 quadros foi coletado para um hemisfério de reflexões usando uma estratégia à calculada por CrysAlisPro (Rigaku Oxford Diffração 1.171.38.43h, 2015) ao longo da faixa 9 3,02 -
31,25º com tamanho de etapa 1º e exposição de 20s/quadro. Os quadros foram integrados usando CrysAlisPro (Rigaku Oxford Diffração 1.171.38.43h, 2015) para uma célula triclínica usando um fundo médio de movimentação, gerando um total de
106.625 reflexões, das quais 10.259 eram independentes (I>20(I1)). Os dados foram integrados para 20 max = 62,5º (95,4% de integridade). Correções de absorção foram aplicadas usando SCALE3 ABSPACK (CrysAlisPro 1.171.38.43h, Rigaku Oxford Diffração, 2015) usando um modelo empírico usando harmônica esférica acoplada com integração gaussiana sobre um modelo de cristal multifacetado (coeficiente de absorção G = 0,533 mm").
[0212]O pacote de software gráfico OLEX2 (Dolomanov, O.V., Bourhis, L.J., Gildea, R.J., Howard, J.A.K., Puschmann, H. J. Appl. Cryst. 2009, 42, 339-341) foi usado como uma interface para determinação de fases e refinamento de estrutura. Os dados foram solucionados com o uso do Superflip (Palatinus, L. e Chapuis, G. (2007). J. Appl. Cryst., 40, 786-790; Palatinus, L. e van der Lee, A. (2008). J. Appl. Cryst. 41, 975-984; Palatinus, L., Prathapa, S.J. e van Smaalen, S. (2012). J. Appl. Cryst. 45, 575-580) e desenvolvidos por refinamento completo de quadrados mínimos em F2 (Sheldrick, G.M. (2015). Acta Cryst. C71, 3-8) no grupo de espaço triclínico P-l. Uma busca por simetria métrica superior usando a rotina ADDSYMM (Le Page, Y. J. Appl. Cryst. 1987, 20, 264; Le Page, Y. J. Appl. Cryst. 1988, 21, 983) de PLATON (Spek A. L., Acta Cryst. 2009, D65, 148) foi tentada, mas falhou em revelar qualquer simetria de ordem superior. Todos os átomos diferentes de hidrogênio foram localizados no mapa de Fourier e suas posições refinadas antes da descrição de seu movimento térmico de todos os átomos diferentes de hidrogênio de forma anisotrópica. Dentro da unidade assimétrica, duas unidades completas, cristalograficamente independentes, de fórmula do Composto 1 foram encontradas, e foi verificado que uma das quais (molécula *B') exibe distúrbio posicional sobre três posições. Esse distúrbio foi refinado usando o comando SUMP compatível com SHELX com três partes para gerar ocupações de 34,1 : 43,2 : 22,7%. Além disso, os anéis desordenados C11B (C12B, C13B, C14B,C9B, C10B); C11C (C15D, C13C, C1l4C, C9C, C10C); C11D (C12D, C13D, Cl4D, C9D, C10D) foram refinados como hexágonos rígidos usando o comando AFIX66 compatível com SHELX. Além disso, C15B - C13B foi restrito a 1,49(2) A e C9B, C9D e C13D foram restritos para gerar movimento térmico —isotrópico aproximado usando o comando ISOR compatível com SHELX com sigma 0,01 e sigma 0,05 para átomos terminais. Todos os átomos de hidrogênio foram colocados em posições calculadas usando um modelo riding com Uiso fixado em 1,2 vez para todos os grupos CH e NH. Maior pico: 0,76 e.A-3 em 0,1943 0,1800 0,0797 [042 A de SIB]. Orifício mais profundo: -1,18 e.A-3 em 0,2203 0,1543 0,1130 [0,86 A de S1B].
[0213] Dados de cristal para CisHsClF3N302S> (M = 419,82 g/mol): triclínico, grupo de espaço P-l (Nº 2), a = 10,0426(2) A, b = 12,6946(3) A, c = 13,5882(3) A, a = 89,219(2)º, B = 83,540(2)º, y = 73,357(2)º, V = 1.648,89(6) A3, Z= 4, T=120(1) K, 17 (MoKa) = 0,533 mm-l1, Dcalc = 1,691 g/cmô, 106625 reflexões medidas (6,04º < 268 < 62,5º), 10.259 únicas (Rint = 0,0431, Rsigma = 0,0252) que foram usadas em todos os cálculos. O R: final foi 0,0700 (>2sigma(1)) e wR> foi 0,1358 (todos os dados).
[0214] A análise de estrutura de cristal único do Composto 1 é mostrada na Figura 5A. A Figura 5B mostra a análise estrutural de cristal único de uma unidade assimétrica do Composto 1. Foi verificado que a unidade assimétrica contém duas unidades completas do Composto 1 com ocupações refinadas da porção l-cloro-trifluorofenil da molécula 'B/ de 34,1 : 43,2 : 22,7%. Não foi encontrado nenhum distúrbio adicional dentro do modelo global.
[0215]A Tabela 2 mostra os detalhes do refinamento cristalográfico do Composto 1 (Forma 1). Tabela 2. Fórmula empírica C1sH9C1F3N302S2 119,82 1200) a/À 10,0426 (2) b/À 12,6946(3) 19,58820) a/º 89,219(2) B/º 83,540(2) 3570) Volume/ À? 1648,89(6) Pea1ic G/ecm? 1,691 F (000) 848,0 Tamanho cristal /mm? 0,237 x 0,158 x 0,126 Radiação MoKa (A = 0,71073) Faixa 20 para coleta de 6,04 a 62,5 dados/*º Faixas de índice —-14 <h < 14, -18 €< k < 17, —19 < 1 < 19 Reflexões coletadas 106625 Reflexões independentes 10259 [Rint = 0,0431, Rsigma 7 0,0252] Dados / restrições / 10259/20/634 parâmetros Lo
S Índices R finais [F > 20 R1 = 0,0700, wR2 = 0,1327 (Fº) ) Índices R finais [todos os R1 = 0,0787, wR2 = 0,1358 dados] Ri = (2 |F| = [Fl )/ Z |Fol) WwWR2 = (X [WwW(F2 — F2)?] / E [w(F2)2])V/? S=(X [wW(F2 - F2 )º] / (n-p)) 2?
[0216]A Tabela 3 mostra o difratograma de energia de raios-X (XRPD) 26 simulado do Composto 1 (Forma 1). A XRPD é mostrada na Figura 6.
Tabela 3. Pos. FWHM Área Espaçamento- Altura Int.
[º2Th.] | [º2Th.] | [cts*tº2Th.] d [Á] [cts] Rel.
[1%] FZ o | 5 [2 [99875 | 0120 | 156,90 | 2 | 993,15 | 985 | [a [107073 | 0,120 | Ton | 82559 | 6526 | 62 | [5 ns | 606 | Rr | 7 [95867 | 95 | [6 inss | 0,006 | 52,6 [e 115557 | 0,096 | 119,08 | 60006 | 116467 | 1155 | [9 [118215 | 0,096 | 233,35 | 5/9630 | 1623,05 | 18,09 |
[15] 19,3693 | 0,168 | 652,79 [22 [21/5096 | 0,120 | 152,65 | 4179 [951779 [94% |
[25] 22,9527 | 0,096 | s4,20 | 3676 | 735,93 | 7,30 | 26 [23,384 | 0,120 | 94,20
[31] 25,5790 | 0,072 | 103,60 3,4797 | 1079,11 10,71 26,8121 175,89 3,3224 1832,21 18,18 26,9266 180,08 3,3085 1875,81 18,61 36 | 27,9857 0,096 64,48 3,1857 503,75 37 | 28,2013 0,096 130,86 3,1618 1022,32 10,14 28,5619 0,096 264,26 2064,57 39 | 29,0172 0,072 59,44 3,0747 619,21 40 | 29,5813 0,096 119,64 3,0174 934,67 29,7121 186,01 3,0044 1453,19 14,42 42 | 29,9864 0,120 308,97 2,9775 1931,07 30,3430 0,120 243,43 2,9433 1521,46 15,09
[249] 31,8318 0,096 89,32 2,8090 697,82 46 | 32,5089 0,096 76,75 2,7520 599,61 33,9457 26308 | 557,50
[49] 38,0146 | 0,192 | 150,07 2,3651 | 586,21 33,372 5,31 2,3052 SET, Exemplo 13: Estudos in vivo usando o modelo em camundongo transgênico Linhagem 61 mThyl-alfa-sinucleína
[0217] Estudos in vivo de administração múltipla do Composto 1 foram realizados no modelo em camundongo transgênico Linhagem 61 (L61) mThyl-alfa-sinucleína de doença de Parkinson (PD). O modelo em camundongo transgênico mThyl-alfa-sinucleína suprexpressa ASYN humana do tipo selvagem sob os estudos do promotor Thy-1l (comumente referidos como camundongos transgênicos Linhagem 61; Rockenstein e cols., 2002). Esse camundongo transgênico desenvolve acúmulo intenso de alfa-sinucleína (ASYN) em áreas relevantes para neurodegeneração por PD (Rockenstein e cols., 2002; Chesselet e cols., 2012; Games e cols., 2013), incluindo neurodegeneração dopaminérgica, dopamina reduzida (DA) e perda de TH no corpo estriado (Masliah e cols., 2000; Lam e cols., 2011), e déficits motores (Fleming e cols., 2004). Mesmas ninhadas masculinas transgênicas e não transgênicas (3-3,5 meses) foram usadas para todos os estudos in vivo aqui apresentados. i. Efeitos do Composto 1 sobre a patologia de ASYN e um marcador de neuroproteção e autofagia
[0218] Al fa-sinucleína (ASYN) é uma proteína neuronal cuja desregulação foi implicada na patogênese da PD. Os efeitos do Composto 1 sobre a agregação de alfa-sinucleína foram avaliados tanto em camundongos transgênicos L61 ASYN quanto em camundongos não transgênicos em um estudo de administração por 1 mês. Camundongos transgênicos L61 ASYN (36 camundongos no total, n = 8-11 camundongos por grupo de tratamento) foram injetados (i.p.) com 1, 5 ou 10 mg/kg do Composto 1 ou um controle de veículo (DMSO 5% + Cremphor EL 20% + soro fisiológico 0,9%) por dia por 1 mês. Camundongos não transgênicos (18 camundongos no total, n = 8-11 camundongos por grupo de tratamento) foram usados como um controle e foram injetados diariamente (i.p.) com 10 mg/kg do Composto 1 ou um controle de veículo (DMSO 5% + Cremphor EL 20% + soro fisiológico 0,9%) por dia por 1 mês. Ao final de um mês, os camundongos foram sacrificados, e a detecção imunoistoquímica (IHC) de depósitos de alfa-sinucleína totais, depósitos de alfa-sinucleína insolúvel (resistente à PK), 1A/lB-cadeia leve 3 (LC3) da proteína associada ao microtúbulo, e níveis de alfa-sinucleína monomérica foram avaliados nos tecidos cerebrais coletados.
[0219] Dados do estudo de administração por 1 mês mostram que o Composto 1 nas doses de 1, 5 e 10 mg/kg (i.p., uma vez ao dia) produziu ações benéficas que incluem reduções nos níveis corticais, hipocampais e estriatais de ASYN monomérica, total e resistente ao tratamento com Proteinase K (insolúvel) como medidos por imunoistoquímica (IHC) e/ou métodos bioquímicos. Os dados mostram que o Composto 1 promove a depuração de alfa-sinucleína (ASYN), uma proteína neuronal cuja desregulação foi nitidamente implicada na patogênese da PD. Além de melhoras na neuropatologia da ASYN, a administração do Composto 1 aumentou os níveis de 1A/1B- cadeia leve 3 (LC3) da proteína associada ao microtúbulo, um marcador de autofagia e vias neuroprotetoras. Finalmente, o tratamento usando o Composto 1 também produziu melhoras funcionais no desempenho motor de camundongos transgênicos L61 ASYN tratados por 3 meses.
[0220] A Figura 7 mostra a quantificação de coloração de alfa-sinucleína total em cortes transversais do córtex, hipocampo e corpo estriado de camundongos transgênicos L61 ASYN e camundongos de controle após administração i.p. do Composto 1 ou veículo por 1 mês. A Figura 8 mostra a coloração por IHC para depósitos de alfa-sinucleína totais em imagens representativas de cortes transversais do neocórtex, hipocampo e corpo estriado de camundongos transgênicos L61 ASYN e camundongos de controle após administração i.p. do Composto 1 ou veículo por 1 mês. A quantificação e coloração por IHC de alfa-sinucleína total foram realizadas com o uso de técnicas conhecidas (Rockenstein e cols., J. Neurosci. Res. 2002, 68 (5): 568-78; Tanji e cols., Acta Neuropathol. 2010, 120, 145-154; Nuber e cols., Brain. 2013, Fevereiro; 136 (Pt 2): 412-32). A Figura 7 mostra que a administração do Composto 1 (1, 5 ou 10 mg/kg i.p. por dia por 1 mês) reduziu ASYN total no neuropil do (A) córtex, (B) hipocampo e (C) corpo estriado de camundongos transgênicos, comparado com o controle de veículo, como avaliado por imunocitoquímica quantitativa. Como mostrado na Figura 7, as reduções dos níveis corticais, hipocampais e estriatais de alfa- sinucleína total resultantes da administração de Composto 1 são estatisticamente significantes. Em particular, os dados na Figura 7A mostram que, quando administrado diariamente a 1 mg/kg, 5 mg/kg e 10 mg/kg, o Composto 1 reduz o nível de alfa-sinucleina total no córtex por 13%, 32% e 38%, respectivamente, comparado com um controle de veículo. Isso também é observado na Figura 8, que mostra os depósitos de alfa-sinucleína totais em imagens representativas de cortes transversais do córtex, hipocampo e corpo estriado dos tecidos cerebrais coletados desses camundongos. A coloração na Figura 8 mostra que o Composto 1 produz ações benéficas na redução dos níveis corticais, hipocampais e estriatais de alfa-sinucleína total.
[0221] A Figura 9 mostra a quantificação de coloração de alfa-sinucleína resistente à PK em cortes transversais do córtex, hipocampo e corpo estriado de camundongos transgênicos L61 ASYN e camundongos de controle após administração i.p. do Composto 1 ou veículo por 1 mês. A Figura 10 mostra a coloração por IHC para depósitos de alfa- sinucleína resistente à PK em imagens representativas de cortes transversais do córtex, hipocampo e corpo estriado de camundongos transgênicos L61 ASYN e camundongos de controle após administração i.p. do Composto 1 ou veículo por 1 mês. A quantificação e coloração por IHC de alfa-sinucleína resistente à PK foram realizadas com o uso de técnicas conhecidas (Rockenstein e cols., J. Neurosci. Res. 2002, 68(5) :568-78; Tanji e cols., Acta Neuropathol. 2010, 120, 145-154; Nuber e cols., Brain. 2013, Feb;136(Pt 2): 412-32). Como mostrado nas Figuras 9 e 10, a administração do Composto
1 (1, 5 ou 10 mg/kg i.p. por dia por 1 mês) também reduziu os depósitos de alfa-sinucleína insolúvel (resistente à PK) no (A) córtex, (B) hipocampo e (C) corpo estriado dos camundongos transgênicos. A Figura 9 mostra que as reduções dos níveis corticais, hipocampais e estriatais de alfa- sinucleína resistente à PK resultantes da administração de Composto 1 são estatisticamente significantes. Em particular, os dados na Figura 9A mostram que o Composto 1, quando administrado diariamente a 5 mg/kg e 10 mg/kg, reduz os níveis de alfa-sinucleína resistente à PK no córtex por 37% e 36%, respectivamente, comparados com camundongos tratados com veículo. A coloração na Figura 10 mostra que o Composto 1 produz ações benéficas na redução dos níveis corticais, hipocampais e estriatais de alfa-sinucleína resistente à PK.
[0222] A Figura 11 mostra que a administração do Composto 1 (1, 5 ou 10 mg/kg i.p. por dia por 1 mês) reduziu os níveis (A) corticais e (B) hipocampais de ASYN monomérica na fração citosólica de homogeneizados cerebrais de camundongos transgênicos L6l ASYN. Avaliações “bioquímicas foram efetuadas usando uma avaliação bioquímica western ProteinSimpleO. Resumidamente, amostras foram misturadas com volumes pré-calculados de 0,l x Tampão de Amostra e 5 x Mistura Principal Fluoroescente para produzir uma concentração de amostra final de 0,4 mg/ml em 10 ul de solução para otimização do sinal e redução da evaporação. Aproximadamente 0,4 pl de amostra foi misturado com 2 pl de 5x Mistura Principal Fluoroescente e 7,8 ul de 0,1 x Tampão de Amostra, turbilhonado, centrifugado e aquecido a 95ºC por min. Após breve resfriamento, as amostras, reagente de bloqueio, tampão de lavagem, anticorpos primários, anticorpos secundários e substrato quimioluminescente foram dispensados em poços designados na placa fornecida pelo fabricante (Kit + PS-MK14, ProteinSimple). Após carregamento da placa, a separação e imunodetecção foram realizadas automaticamente com o uso de configurações-padrão. O software Compass (ProteinSimple, versão 2.6.7) foi usado para gerar um relatório que incluiu peso molecular, área, área percentual e proporção de sinal para ruído para cada proteína detectada. Dados para a proteína de interesse-alvo foram normalizados para os níveis de beta-actina e ainda normalizados entre cartuchos. Os dados são apresentados aqui como valores médios + SEM.
[0223] É demonstrado na Figura 11 que, quando administrado diariamente a 1 mg/kg, 5 mg/kg ou 10 mg/kg, o Composto 1 reduz os níveis de ASYN monomérica no córtex, comparados com camundongos transgênicos L61 tratados com veículo, de uma forma estatisticamente significante.
[0224] As Figuras 12 e 13 mostram que a administração do Composto 1 (1, 5 ou 10 mg/kg i.p. por dia por 1 mês) aumentou os níveis de imunomarcação da 1A/lB-cadeia leve 3 (LC3) da proteína associada ao microtúbulo no (A) córtex e (B) corpo estriado, mas não no (B) hipocampo dos camundongos transgênicos.
ii. Efeitos do Composto 1 sobre o desempenho motor
[0225]0s efeitos do Composto 1 sobre os déficits de desempenho motor (força de preensão) e um marcador de neuroinflamação (Proteína Translocadora (18 kDa)) foram avaliados tanto em camundongos transgênicos L61 ASYN quanto em camundongos não transgênicos em um estudo de administração de 3 meses.
[0226] O Composto 1 foi injetado em camundongos transgênicos L61 ASYN e camundongos não transgênicos de controle (i.p., uma vez ao dia) nas doses de 5 e 10 mg/kg por 3 meses (79 camundongos no total, n = 14-17 camundongos por grupo de tratamento). O controle de veículo consistiu em uma solução que contém DMSO 5% + Cremphor EL 20% + soro fisiológico 0,9%. A força de preensão basal de camundongos foi avaliada antes do início dos tratamentos para o estudo de 3 meses, e depois reavaliada após 70 dias de tratamento com veículo ou Composto 1 (5 ou 10 mg/kg, i.p. diariamente).
[0227] Como mostrado na Figura 14, a administração do Composto 1 (5 ou 10 mg/kg, i.p. diariamente) para o estudo de 3 meses produziu efeitos benéficos sobre o fenótipo transgênico de déficit motor presente em camundongos transgênicos L61 ASYN. No nível de base, havia um déficit da força de preensão estatisticamente significante em camundongos transgênicos, comparados com camundongos não transgênicos. O tratamento com Composto 1 (5 e 10 mg/kg) melhorou os déficits da força de preensão de camundongos transgênicos L61 ASYN. Após 70 dias de tratamento camundongos transgênicos tratados com Composto 1 tanto a 5 mg/kg quanto a 10 mg/kg exibiram forças de preensão maiores do que camundongos transgênicos tratados com veículo de uma forma estatisticamente significante.
iii. Efeitos do Composto 1 sobre o marcador de neuroinflamação TSPO
[0228]A neuroinflamação está associada à expressão aumentada da proteína translocadora de 18 kDa (TSPO), que é um marcador para inflamação e está presente nas mitocôndrias de microglia, astroglia e macrófagos ativados (Crawshaw e Robertson 2017). Os efeitos do Composto 1 sobre os níveis de Proteína Translocadora (18 kDa) (TSPO) foram avaliados tanto em camundongos transgênicos L61 ASYN quanto em camundongos não transgênicos no estudo de administração de 3 meses mencionado anteriormente. Ao final do estudo, os camundongos foram sacrificados, e a detecção por imunofluoroescência (IF) de TSPO foi avaliada nos tecidos cerebrais coletados.
[0229] A Figura 15 mostra os níveis de imunomarcação de TSPO em cortes transversais representativos do córtex dos camundongos. Como mostrado nas Figuras 15A e 15B, a administração do Composto 1 (5 e 10 mg/kg, i.p. diariamente) diminuiu significantemente os níveis de TPSPO em camundongos transgênicos L61 ASYN, comparados com o controle de veículo. A Figura 15A mostra imunocoloração de TSPO representativa no córtex de camundongos transgênicos L61 injetados diariamente com Composto 1 versus controle de veículo. A Figura 15B mostra a quantificação da coloração de TPSO de cortes corticais representativos. Os tecidos cerebrais coletados foram fixados (fixados em paraformaldeído 4%), cortados usando um vibrátomo, e cortes representativos foram avaliados para TSPO com coloração por imunofluoroescência (IF) padronizada. Resumidamente, o hemicérebro direito foi pós-fixado em PFA 4% tamponado com fosfato (pH 7,4) a 4ºC por 48 e depois cortado serialmente em cortes coronais com 40 uM de espessura usando um vibrátomo. Os cortes foram liberados e incubados de um dia para o outro a 4ºC. Foram feitos estudos de imunomarcação de TSPO usando anticorpo monoclonal anti-TSPO de coelho validado com knockout (1:500; abl99779; abcam, Temecula, CA, EUA) pré-conjugado ao anticorpo secundário Alexa Flúor 488. A imunomarcação, imageamento e análise foram realizados em cortes codificados de forma cega de camundongos transgênicos da Linhagem 61 e camundongos não transgênicos. Foram feitas imagens das lâminas usando um sistema de imageamento EVOS Auto FL (ThermoFisher Scientific, Waltham, MA, EUA) com uma objetiva de 10 x (EVOS PlanFL PH2 LWD; AMEP4681). Imagens digitalizadas foram analisadas usando o pacote de software de análise de imagens Halo (Indica Labs, Corrales, NM, EUA) por colocação de uma moldura da ROI dentro do neocórtex (moldura padronizada colocada em todas as imagens). Um algoritmo de limiarização foi definido e depois aplicado igualmente a todas as imagens para determinar a percentagem de TSPO imunomarcada da ROI do córtex. Os resultados da análise foram então exportados para geração de gráficos e análise estatística.
[0230] Imagens de IF representativas na Figura 15A mostram que, quando administrado diariamente a 5 mg/kg ou 10 mg/kg, Composto 1 produziu ações benéficas na redução dos níveis corticais de TSPO, como visualizado por intensidade de coloração de IF reduzida. Além disso, a quantificação na Figura 15B mostra que o Composto 1 a 5 mg/kg ou 10 mg/kg reduz o nível de TSPO de uma forma estatisticamente significante, comparado com camundongos tratados com veículo.
iv. Efeitos do Composto 1 sobre o marcador de neuroinflamação
GFAP
[0231]A neuroinflamação também está associada à expressão aumentada de proteína ácida fibrllar glial (GFAP) em astrócitos ativados, que é induzida por diversas moléculas, incluindo mediadores pró-inflamatórios liberados por microglia ativada (Saijo e cols. 2009). A expressão aumentada de proteína ácida fibrllar glial (GFAP) representa ativação astroglial e gliose durante neurodegeneração (Brahmachari e cols., 2006). Os efeitos do Composto 1 sobre a expressão de GFAP foram avaliados tanto em camundongos transgênicos L61 ASYN quanto em camundongos não transgênicos em um estudo de administração por 1 mês. Após 30 dias, os camundongos foram sacrificados, e a detecção por IHC de GFAP foi avaliada nos tecidos cerebrais coletados.
[0232]A Figura 16 mostra imunocoloração de GFAP representativa em cortes contendo hipocampo em camundongos transgênicos L61 injetados diariamente com Composto 1 versus controle de veículo. A Figura 17 mostra a quantificação da coloração de GFAP descrita de cortes representativos do cérebro. Os tecidos cerebrais coletados de camundongos tratados foram fixados (fixados em PFA 4%) e depois cortados em cortes com 40 mícrons de espessura usando um vibrátomo. Os cortes representativos contendo o hipocampo foram avaliados para GFAP com coloração imunoistoquímica padronizada. Os métodos gerais usados para imunocoloração de GFAP seguem aqueles descritos em Rockenstein e cols., JJ. Neurosci. Res. 2002, 68 (5): 568-78. Imagens de IHC representativas na Figura 16 mostram que, quando administrado diariamente a 5 mg/kg ou 10 mg/kg, o Composto 1 produz ações benéficas na redução dos níveis corticais de GFAP, como visualizado por intensidade reduzida da coloração por IHC. Além disso, a quantificação na Figura 17 mostra que, na dose de 10 mg/kg, o Composto 1 reduz os níveis corticais de GFAP de uma forma estatisticamente significante. v. Efeitos do Composto 1 sobre os níveis de imunomarcação de transportador dopaminérgico (DAT)
[0233] Na doença de Parkinson, a neuroinflamação descontrolada causada pela ativação sinérgica de microglia e astrócitos por fim contribui para a morte aumentada de neurônios na DA no corpo estriado durante neurodegeneração.
[0234]A Figura 18 mostra imunocoloração dopaminérgica (DAT) representativa em cortes que correspondem ao corpo estriado em camundongos transgênicos L6l injetados diariamente com Composto 1 versus controle de veículo. A Figura 19 mostra a quantificação da coloração DAT descrita de cortes sagitais com nível combinado contendo corpo estriado e do córtex como uma região de ligação de referência. Os tecidos cerebrais coletados foram fixados usando PFA 4% e cortados em um vibrátomo, e cortes representativos que correspondem ao corpo estriado e cerebelo foram avaliados para DAT com coloração por IHC.
[0235] Estudos de imunomarcação de DAT foram realizados usando um anticorpo monoclonal (1:500; MAB369; Millipore, Temecula, CA) e um anticorpo secundário biotinilado (1:100; BA4000, Vector Labs) e a análise foi realizada em cortes codificados de forma cega de camundongos transgênicos da Linhagem 61 e camundongos não transgênicos. As lâminas foram digitalizadas usando um scanner de lâminas automatizado de alta resolução Nanozoomer (Hamamatsu Corp.). Imagens digitalizadas foram analisadas usando o pacote de software de análise de imagens Halo (Indica Labs) por colocação de uma moldura da ROI dentro do corpo estriado dorsal e uma dentro de uma região de referência do cérebro separada (para normalização do sinal de DAT). Um algoritmo de limiarização foi definido e depois aplicado igualmente a todas as imagens para determinar a densidade óptica média da imunomarcação DAT através de cada ROI. Os resultados da análise foram então exportados para geração de gráficos e análise estatística e a proporção das densidades ópticas de DAT estriatal:DAT cortical (região de referência) foi calculada para cada indivíduo.
[0236] Imagens de IF representativas na Figura 18 mostram que, quando administrado diariamente a 5 mg/kg ou 10 mg/kg, o Composto 1 produz ações benéficas na restauração dos níveis estriatais de DAT, como visualizado por intensidade de imunofluoroescência aumentada, comparado com camundongos L61 tratados com veículo. A quantificação da densidade de DAT foi realizada por cálculo da imunofluoroescência em cortes estriatais contra aquela em cortes do cerebelo para derivar uma proporção estriatal-para-referência. A quantificação na Figura 19 mostra que o Composto 1 na dose de 10 mg/kg reduz os níveis de GFAP de uma forma estatisticamente significante. vi. Efeitos do Composto 1 sobre neuroinflamação e placas de beta-amiloide
[0237]A neuroinflamação está associada à expressão aumentada da proteína translocadora de 18 kDa (TSPO), que está presente nas mitocôndrias de microglia, astroglia e macrófagos ativados (Crawshaw e Robertson 2017). Os efeitos do Composto 1 sobre a expressão de TSPO foram avaliados tanto em camundongos transgênicos L41 APP quanto em camundongos não transgênicos em um estudo de administração por 1 mês. Camundongos transgênicos L41 APP (36 camundongos no total, n = 8-11 camundongos por grupo de tratamento) foram injetados
(i.p.) diariamente com 5 mg/kg do Composto 1 ou um controle de veículo (DMSO 5% + Cremphor EL 20% + soro fisiológico 0,9%) por 3 meses. Camundongos não transgênicos (18 camundongos no total, n = 8-11 camundongos por grupo de tratamento) foram usados como um controle e foram injetados diariamente (i.p.) com 10 mg/kg do Composto 1 (dados não mostrados) ou um controle de veículo (DMSO 5% + Cremphor EL 20% + soro fisiológico 0,9%) por 1 mês. Após 30 dias, os camundongos foram sacrificados, e a detecção por imunofluoroescência (IF) de TSPO foi avaliada nos tecidos cerebrais coletados.
[0238] A Figura 20 mostra a quantificação da coloração de TPSO de cortes representativos do cérebro. Os tecidos cerebrais coletados foram fixados usando PFA 4% e cortados em um vibrátomo, e cortes representativos que correspondem ao neuropil do córtex foram avaliados para TSPO com coloração por imunofluoroescência (IF) padronizada. Os resultados mostram que, quando administrado diariamente a 5 mg/kg, o Composto 1 produziu ações benéficas na redução dos níveis corticais de TSPO, como visualizado por intensidade de coloração de IF reduzida. Além disso, a quantificação na Figura 20 mostra que, quando administrado diariamente a 5 mg/kg, o Composto 1 reduz o nível de TSPO de uma forma estatisticamente significante, comparado com camundongos de Linhagem 41 tratados com veículo.
vii. Efeitos do Composto 1 sobre placas de beta-amiloide
[0239] Como descrito anteriormente, camundongos transgênicos de Linhagem 41 expressam níveis elevados do hAPP751 mutante e desenvolvem placas maduras no córtex, hipocampo, tálamo e região olfatória do cérebro de camundongo. Os efeitos do Composto 1 sobre a formação de placas beta-amiloide foram avaliados tanto em camundongos transgênicos L41 APP quanto em camundongos não transgênicos em um estudo de administração por 1 mês. Após 30 dias, os camundongos foram sacrificados, e a detecção por imunofluoroescência (IF) de beta-amiloide foi avaliada nos tecidos cerebrais coletados.
[0240] A Figura 21 mostra a quantificação da coloração de beta-amiloide em camundongos transgênicos L41 injetados diariamente com Composto 1 versus controle de veículo. Os tecidos cerebrais coletados foram fixados usando PFA 4% e cortados em um vibrátomo, e cortes representativos contendo o neuropil do córtex, hipocampo e corpo estriado foram avaliados para beta-amiloide com coloração por IHC padronizada.
[0241 ] Aproximadamente no dia 30, todos os indivíduos foram sacrificados dentro de 2 horas do último tratamento e o cérebro e outras amostras foram coletados. Os cérebros foram removidos e divididos sagitalmente. O hemicérebro direito foi pós-fixado em PFA 4% tamponado com fosfato (pH 7,4) a 4ºC por 48 horas para análise neuropatológica. Hemicérebros fixados depois foram cortados serialmente em cortes coronais com 40 1yM de espessura usando um vibrátomo. Os cortes foram liberados e incubados de um dia para o outro a 4ºC com anticorpos primários. Para confirmar a especificidade de anticorpos primários, experimentos de controle foram realizados, nos quais cortes foram incubados de um dia para o outro na ausência de anticorpo primário (deletado), soro pré-imune ou anticorpo primário pré- adsorvido por 48 h com excesso de 20 vezes do peptídeo correspondente.
[0242] Estudos de imunomarcação de patologia de BE6- amiloide foram realizados usando um anticorpo anti-fBamiloide 1-16 purificado (1:500; clone6El0, reativo ao resíduo de aminoácido 1-16 de B-amiloide e APP; *$HSIG-39320; Covance Research Products, Inc., Dedham, MA, EUA). Após incubações com anticorpos primários, os cortes foram então incubados com anticorpos secundários biotinilados (1:200, Vector Laboratories, Burlingame, CA) e visualizados usando um kit de avidina-biotina (ABC) (Vector Laboratories, Burlingame, CA) com tetracloridrato de diaminobenzidina (DAB; Sigma- Aldrich, St. Louis, MO) como o cromógeno.
[0243] Foram feitas imagens das lâminas preparadas a 40x usando um scanner de alta resolução Hamamatsu Nanozoomer"" localizado no Núcleo de Microscopia no “UCSD Department of Neurosciences”. As imagens digitais foram então transferidas para Neuropore e analisadas usando o pacote de software de imageamento HaloG (Indica Labs, Corrales, NM). A mesma máscara regional padronizada (região de interesse (ROI), com dimensões iguais para análise de área igual) foi importada em cada imagem e posicionada sobre o corpo estriado dorsal. Uma janela para limiarização foi definida usando imagens representativas dos grupos de controle de veículo, salva e depois aplicada a todas as imagens por meio de um algoritmo de processamento em batelada. Os dados são apresentados como percentual (%) da área de ROI imunopositivo para cada marcador. As imagens foram avaliadas quanto a problemas de amostras e imageamento e qualquer questão era observada antes da revelação da indentidade das amostras e análises estatísticas.
[0244]0s resultados mostram que, quando administrado diariamente a 5 mg/kg, o Composto 1 produziu ações benéficas na redução dos níveis corticais de beta-amiloide, como visualizado por intensidade de coloração de IF reduzida. Além disso, a quantificação na Figura 20 mostra que, quando administrado diariamente a 5 mg/kg, o Composto 1 reduz o nível de beta-amiloide de uma forma estatisticamente significante, comparado com camundongos de Linhagem 41 tratados com veículo.
[0245] Para todas as Figuras, todos os dados são apresentados como as médias do grupo t erro-padrão da média (**** p < 0,0001 ou * p < 0,05 representa um nível de base estatisticamente significante ou fenótipo tratado com veículo, comparado com grupo de controle não transgênico tratado com veículo; À p < 0,05, dt p < 0,01, f$$f p < 0,001, ou tf$tt p < 0,0001] representa um efeito de tratamento estatisticamente significante em grupos transgênico tratados com Composto 1 versus o grupo transgênico de controle tratado com veículo).

Claims (1)

  1. -C(0) Ri, -OC(O) Ri, -C(0)ORº, -C(O)NRíR%º, e -OC(O) NRíRº, em que Rº é H ou C1-: alquil e RÉ e Rº são, cada um, independentemente H, C1i-a alquil, -C(0)C1-: alquil, -C(0)OC1-: alquil ou -S(0)2C1- 1a alquil.
    37. Composto, de acordo com a reivindicação 35 ou 36, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, caracterizado pelo fato de que R?º é morfolinil.
    38. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-25, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, caracterizado pelo fato de que Rº é Ci alcóxi, não substituído ou substituído com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em C1-C; alquil, C>o-r Cs alquenil, C2-Cs alquinil, hidroxil, halogênio, -NRÍRI, ciano, nitro, C1-1 alcóxi, C1-1 haloalcoxi, -C(O)Ri, -OC(O)Rº, -C(0) ORI, -C(O)NRíRI, e -OC(O)NRíRI, em que Rº é H ou Cia alquil e Rí e Rº são, cada um, independentemente H, C1i+4 alquil, -C(O0)C1is alquil, -C(0)OCi. alquil ou -S(0)2C1-1 alquil.
    39. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-25, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, caracterizado pelo fato de que Rº é -(OCH2CH2)p-O- CH2CH3 ou -(OCH2CH2)p-O-CH3, em que p é 0-10.
    40. Composto caracterizado por ser selecionado do grupo que consiste em: E = Estrutura Composto 0,0 4- (4- ((4-cloro-3- F3C -S DS OD. À (trifluorometil)fenil) 1 CI NO NH EN sulfonil) fenil)-2,4-dihidro-3H- 1,2,4-triazol-3-tiona;
    4- (4- ((4-cloro-3- 0,0 OS s (trifluorometil)fenil) 2 [ na sulfonil)-2-morfolinofenil)-
    NEN C J 2,4-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3- o tiona; 2º Ss * Ss 4- (4- (fenilsulfonil) fenil)- PÁ nÁ 2,4-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3- 1 NH =N tiona; 2 OO s 4- (4- ((4-clorofenil)sulfonil) cr A fenil)-2,4-dihidro-3H-1,2,4- Ev | | triazol-3-tiona;
    09.o 4- (4- ((4-cloro-3- HaC. S OD O. À metilfenil)sulfonil) fenil)- Cc NO ÓNH EN 2,4-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3- tiona; 2,0 4- ((4- (5-tioxo-l,5-dihidro-4H- Ss O O. À 1,2,4-triazol-4-
    NC NO NH E il) fenil) sulfonil) benzonitrila; 4- (4- ((4-morfolinofenil) 7 sulfonil)fenil)-2,4-dihidro-3H- 1,2,4-triazol-3-tiona;
    0,0 We Ss 5 4- (4- ((4-metoxifenil) LOS Os sulfonil)fenil)-2,4-dihidro-3H-
    LL NH ON 1,2,4-triazol-3-tiona; qo Ss LIS TO. Ss 4- (4-tosilfenil)-2,4-dihidro-
    NO 1 NH 3H-1,2,4-triazol-3-tiona;
    EN
    N oo % 4- (4- ((4-fluorofenil)sulfonil) Ss LS O. f fenil)-2,4-dihidro-3H-1,2,4-
    F NO 1 NH Lai triazol-3-tiona; "N 2 F3C. Ss. s 4- (4- ((3- (trifluorometil)fenil) mr 11 O O sulfonil)fenil)-2,4-dihidro-3H-
    NH -N 1,2,4-triazol-3-tiona; 2 AMO. s 4- (4- ((3-metoxifenil) sulfonil) 12 NH fenil)-2,4-dihidro-3H-1,2,4-
    EN triazol-3-tiona; oo 4- (4- ((3- (2-etoxietoxi)fenil) oe? SN 13 7 | sulfonil)fenil)-2,4-dihidro-3H-
    NO =N 1,2,4-triazol-3-tiona;
    2o 3-((4- (S-tioxo-l,5-dihidro-4H-
    NÇ S O O. S 1,2,4-triazol-4- 14 NO LL NH il) fenil)sulfonil) -N benzonitrila; ! [E —N S O s 4- (4- ((3- (dimetilamino)fenil) ” nÁ sulfonil) fenil)-2,4-dihidro-3H- 1 NH ON 1,2,4-triazol-3-tiona; É ao NS Ss 4-(4- ((3-morfolinofenil)
    DO 16 NÓ NA sulfonil) fenil)-2,4-dihidro-3H- = N 1,2,4-triazol-3-tiona; ao S s 4-(4-(m-tolilsulfonil) fenil)- h 17 NNH 2,4-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3- [ N tiona; ao 4- (4- ((4-cloro-3- os Ss (trifluorometil)fenil) er N NH sulfonil)-2-((2- 18 HN EN LC hidroxietil)amino) fenil)-2,4-
    OH dihidro-3H-1,2,4-triazol-3- tiona; 4- (4- ((4-cloro-3- 2% Mo s (trifluorometil)fenil) h 19 fe] N NH sulfonil)-2-(piperidin-1-
    NEN O il) fenil)-2,4-dihidro-3H-1,2,4- triazol-3-tiona;
    00 4- (4- ((4-cloro-3-
    FE Mo Ss (trifluorometil) fenil) CI nn font ipera ) NHI | sulfonil)-2- (4-metilpiperazin- No SN C ) 1-il) fenil)-2,4-dihidro-3H-
    N | 1,2,4-triazol-3-tiona; 4- (4- ((4-cloro-3- xo PO s (trifluorometil)fenil) 21 - NO NH sulfonil)-2-(dietilamino)
    NE f 7 fenil)-2,4-dihidro-3H-1,2,4- triazol-3-tiona; oo 4- (4- ((4-cloro-3- FC Ss O 5 (trifluorometil)fenil) cr Nº ÁNH o Ev sulfonil)-2-(2- “o etoxietoxi) fenil)-2,4-dihidro- N 3H-1,2,4-triazol-3-tiona; fogo) 4- (4- ((4-metil-3- F.C Ss (trifluorometil)fenil) 23 Nà | NH | sulfonil)fenil)-2,4-dihidro-3H- -N 1,2,4-triazol-3-tiona; 4- (4- ((4-cloro-3- F %O AJ Ss (trifluorometil)fenil) el NH sulfonil)-2-(pirrolidin-1- NoSN CC) il) fenil)-2,4-dihidro-3H-1,2,4- triazol-3-tiona; e o % 4- (4- ((3- (2-metoxietoxi)fenil) OA 8 nà sulfonil)fenil)-2,4-dihidro-3H-
    NH ON 1,2,4-triazol-3-tiona, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
    41. Composto caracterizado por ter a seguinte estrutura: 0, ,0 F3C. De
    TD O CI nm Ly ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
    42. composto caracterizado por ter a seguinte estrutura:
    OO F3C. Ss
    DO
    CI AN O” o ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
    43. Composição farmacêutica caracterizada por compreender (a) pelo menos um composto, conforme definido qualquer uma das reivindicações 1-42, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, e (b) um excipiente farmaceuticamente aceitável.
    44. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicações 43, caracterizada pelo fato de que o excipiente farmaceuticamente aceitável é um agente polimérico.
    45. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicações 43, caracterizada pelo fato de que o excipiente farmaceuticamente aceitável é selecionado do grupo que consiste em carboximetil celulose (CMC), hidroxipropil celulose (HPC), hidroxietil celulose (HEC), hidroxipropilmetil celulose (HPMC), gelatina, hidrolisado de gelatina, sacarose, dextrose, polivinilpirrolidona (PVP), polietilenoglicol (PEG), copolímeros de vinil pirrolidona, amido pré-gelatinizado, sorbitol e glicose; e poliacrilatos.
    46. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicações 43, caracterizada pelo fato de que o excipiente farmaceuticamente aceitável é selecionado do grupo que consiste em hidroxipropilmetil celulose (HPMC), polivinilpirrolidona (PVP) e Kollidon.
    47. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 43-46, caracterizada pelo fato de que a composição farmacêutica está na forma de uma dispersão seca por aspersão (SDD).
    48. Método de tratamento de uma condição associada com neurodegeneração ou acúmulo de proteínas, caracterizado por compreender a administração a um indivíduo que necessita desse tratamento de uma quantidade eficaz de pelo menos um composto, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1-42, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, ou uma composição farmacêutica conforme definida em qualquer uma das reivindicações 43-47.
    49, Método, de acordo com a reivindicação 48, caracterizado pelo fato de que a condição é doença de Alzheimer, doença de Parkinson, demência frontotemporal, demência com corpos de Lewy, doença de Parkinson com demência, atrofia sistêmica múltipla, doença de Huntington, esclerose lateral amiotrófica, paralisia supranuclear progressiva, câncer, infecção, doença de Crohn, doença cardíaca, envelhecimento ou lesão cerebral traumática (TBI).
    50. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-42, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, ou uma composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 43-47, caracterizado por ser usado no tratamento de uma condição associada com neurodegeneração ou acúmulo de proteínas.
    51. Composto ou Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicações 50, caracterizado pelo fato de que a condição é doença de Alzheimer, doença de Parkinson, demência frontotemporal, demência com corpos de Lewy, doença de Parkinson com demência, atrofia sistêmica múltipla, doença de Huntington, esclerose lateral amiotrófica, paralisia supranuclear progressiva, câncer, infecção, doença de Crohn, doença cardíaca, envelhecimento ou lesão cerebral traumática (TBI).
    52. Uso de pelo menos um composto, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1-42, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, ou uma composição farmacêutica conforme definida em qualquer uma das reivindicações 43-47, caracterizado pelo fato de ser usado na fabricação de um medicamento para o tratamento de uma condição associada com neurodegeneração ou acúmulo de proteínas.
    53. Uso, de acordo com a reivindicação 52, caracterizado pelo fato de que a condição é doença de Alzheimer, doença de Parkinson, demência frontotemporal, demência com corpos de Lewy, doença de Parkinson com demência, atrofia sistêmica múltipla, doença de Huntington, esclerose lateral amiotrófica, paralisia supranuclear progressiva, câncer, infecção, doença de Crohn, doença cardíaca, envelhecimento ou lesão cerebral traumática (TBI).
    54. Método de prevenção de agregação ou acúmulo ou aumento da depuração de proteína resistente à protease, caracterizado por compreender o contato da proteína resistente à protease com uma quantidade eficaz de pelo menos um composto, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1-42, ou um sal deste, ou uma composição farmacêutica conforme definida qualquer uma das reivindicações 43-47, em que o contato é in vitro, ex vivo, ou in vivo.
    55. Método, de acordo com a reivindicação 54, caracterizado pelo fato de que a proteína resistente à protease é selecionada das proteínas alfa-sinucleína, beta- amiloide, tau, Huntingtina e proteína de ligação ao DNA TAR 43 (TDP43).
    56. Método de diminuição de neuroinflamação em um indivíduo, caracterizado por compreender a administração ao indivíduo de uma quantidade eficaz de pelo menos um composto, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1-42, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, ou uma composição farmacêutica conforme definida em qualquer uma das reivindicações 43-47.
    57. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-42, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, ou uma composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 43-47, caracterizado por ser usado na diminuição de neuroinflamação.
    58. Uso de pelo menos um composto, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1-42, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, ou uma composição farmacêutica conforme definida em qualquer uma das reivindicações 43-47, caracterizado pelo fato de ser usado na fabricação de um medicamento para a diminuição de neuroinflamação.
    59. Método de tratamento de uma doença ou condição associada com neuroinflamação, caracterizado por compreender a administração a um indivíduo que necessita desse tratamento de uma quantidade eficaz de pelo menos um composto, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1-42, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, ou uma composição farmacêutica conforme definida em qualquer uma das reivindicações 43-47.
    60. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-42, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, ou uma composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 43-47, caracterizado por ser usado no tratamento de uma doença ou condição associada com neuroinflamação.
    61. Uso de pelo menos um composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-42, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, ou uma composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 43-47, caracterizado por ser na fabricação de um medicamento para o tratamento de uma doença ou condição associada com neuroinflamação.
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