BR112020008124A2 - composições de controle de vetores, métodos e produtos utilizando as mesmas - Google Patents

Abstract

A presente invenção diz respeito ao uso de um composto de metoxiacrilato específico para o controle de mosquitos e produtos de controle de vetores compreendendo esse composto de metoxiacrilato, em particular a invenção se relaciona com um substrato, com uma composição, para o controle de mosquitos, e com um composto de metoxiacrilato específico, processos para a síntese de compostos de metoxiacrilato mosquitocida e novos intermediários.

Description

81457-FF 1/103 COMPOSIÇÕES DE CONTROLE DE VETORES, MÉTODOS E PRODUTOS

UTILIZANDO AS MESMAS

[0001] A presente invenção está no campo técnico do controle de vetores, em particular controle de insetos vetores, tais como mosquitos, com um composto definido de fórmula I. Mais especificamente, a presente invenção se refere a métodos de controle de mosquitos e a substratos, produtos, composições e produtos de gestão de controle de vetores para controle de mosquitos, cada um compreendendo um composto ativo do ponto de vista mosquiticida da fórmula I. cl F / N o RO 9 (1)

[0002] O controle de mosquitos gere a população de mosquitos para reduzir os seus danos à saúde humana, economia e lazer. O controle de mosquitos é uma prática de saúde pública vital em todo o mundo e especialmente nos trópicos, uma vez que os mosquitos transmitem muitas doenças, tais como a malária (contribuidores da Wikipedia, "Controle de Mosquitos", Wikipedia).

[0003] As operações de controle de mosquitos são direcionadas contra três problemas diferentes:

1. Mosquitos incômodos que incomodam pessoas junto às Suas casas ou em parques e zonas recreativas;

2. Mosquitos economicamente importantes reduzem o valor de imóveis, prejudicam o turismo e interesses

81457-FF 2/103 comerciais relacionados ou têm um impacto negativo na produção de gado Ou aves;

3. A saúde pública é o foco quando os mosquitos são vectores, ou transmissores, de doenças infecciosas.

[0004] Muitas doenças infecciosas (por exemplo, malária, dengue e febre-amarela, filariose linfática e leishmaniose) que são responsáveis por debilitar ou até mesmo matar seres humanos e animais em muitos países, especialmente em países tropicais, são transmitidas por vetores de insetos. Por exemplo, o mosquito parasita Plasmodium falciparum representa mais de 25 por cento da mortalidade infantil fora do período neonatal. Em certas partes da África, a malária tem sido classificada em primeiro pelo Banco Mundial em termos de anos de vida perdidos por incapacidade. Estão disponíveis vários fármacos para tratar e/ou prevenir algumas doenças transmitidas por insetos. Contudo, nem todas as doenças transmitidas por mosquitos podem ser tratadas com eficiência. Por exemplo, não existe atualmente qualquer vacina ou fármaco quimioterapêutico contra o vírus da dengue. Para além disso, no caso de fármacos antimaláricos, oO tratamento com os fármacos atualmente disponíveis está se tornando menos eficaz devido ao aumento da resistência em algumas estirpes de Plasmodium. O Plasmodium entra na corrente sanguínea humana em consequência da picada de inseto e provoca a malária. Como tal, uma das maneiras mais eficazes de prevenir doenças transmitidas por vetores mosquitos é, logo à partida, diminuir populações de mosquitos em áreas de elevada transmissão de patógenos e/ou prevenir picadas de

81457-FF 3/103 mosquitos. Mais recentemente, os esforços têm sido concentrados no controle dos mosquitos transmissores.

[0005] Os três gêneros de insetos medicamente importantes que transmitem doenças são os mosquitos Anopheles, Culex e Aedes. Os gêneros Culex e Aedes pertencem à subfamília Culicinae, enquanto Anopheles pertence à subfamília Anophelinae.

[0006] Exemplos de doenças ou patógenos transferidos pelos mosquitos-chave são: *Anopheles: malária, filariose; “Culex: Encefalite japonesa, Outras doenças virais, filariose, e *Aedes: febre-amarela, febre da dengue, Chikungunya, outras doenças virais (por exemplo, vírus Zika) e filariose.

[0007] Em uma tentativa de reduzir os problemas associados a mosquitos transmissores de doenças, tem sido desenvolvida uma grande variedade de inseticidas e repelentes de insetos. Os mosquitos podem ser visados com inseticidas quando estão em um estado larvar ou depois de se terem desenvolvido em adultos. Em conformidade, os inseticidas que são usados para matar larvas são denominados larvicidas, enquanto os inseticidas que são usados para visar especificamente insetos adultos são denominados adulticidas. A maioria dos inseticidas comumente usados para prevenir a propagação da doença é direcionada contra o mosquito adulto e, em particular, contra o mosquito adulto fêmea.

[0008] O DDT organoclorado foi o composto mais disseminado usado a nível mundial enquanto adulticida até

81457-FF 4/103 ter sido retirado do mercado na maior parte das áreas. Depois disso, organofosfatos, tais como malation, carbamatos, por exemplo, propoxur, foram amplamente usados em programas de controle de vetores em quase todas as partes do mundo e foram constantemente substituídos por piretroides, que se tornaram no adulticida maioritariamente usado. Organofosfatos, tais como pirimifós-metila, estão agora sendo novamente usados devido ao desenvolvimento de resistência a piretroides em muitas espécies de vetores importantes.

[0009] Um dos problemas mais importantes associados a piretroides, como os seus predecessores, é que a resistência já se desenvolveu em muitas espécies de insetos em várias partes do mundo. A resistência a piretroides, provocada por enzimas de desintoxicação específicas ou por um mecanismo do sítio alvo alterado (mutações do tipo kdr nos canais de sódio), tem sido relatada na maioria dos continentes, na maior parte das espécies de mosquitos clinicamente importantes, tais como o Anopheles gambiae em África e o Aedes aegypti na Ásia. Se a resistência se continuar a desenvolver e espalhar ao ritmo atual, pode fazer com que tais inseticidas se tornem ineficazes na sua forma atual num futuro não muito distante. Tal cenário terá consequências potencialmente devastadoras em termos de saúde pública uma vez que por enquanto não há alternativas óbvias a muitos dos usos de piretroides.

[0010] Como tal, há uma pesquisa em curso com o propósito de descobrir compostos para controlar mosquitos, especialmente para mosquitos com resistência desenvolvida, tal como contra piretroides. Recentemente foram encontrados

81457-FF 5/103 determinados compostos de metoxiacrilato com atividade contra mosquitos (WO 2016193267).

[0011] Com a presente invenção, foi agora descoberto que um composto específico de fórmula I mostrava ainda melhor atividade contra mosquitos e era surpreendentemente útil para controlar mosquitos e para diminuir populações de mosquitos vetores.

[0012] O composto da fórmula I exibiu características surpreendentemente melhoradas como um produto para controle de mosquitos em comparação com o composto próximo estruturalmente relacionado da fórmula II publicado em WO 2016193267, particularmente contra certas espécies de mosquitos resistentes a inseticidas. .

F. N <A, o DADA º (IL)

[0013] Em conformidade, em um primeiro aspecto, a presente invenção proporciona um composto da fórmula I, ou um seu isômero geométrico, sal ou um N-óxido.

[0014] Em um segundo aspecto, a presente invenção proporciona a utilização de um composto do primeiro aspecto para o controle de mosquitos.

[0015] Em um terceiro aspecto, a presente invenção proporciona composições, produtos e artigos tratados (tais como substratos ou materiais não vivos) compreendendo o composto do primeiro aspecto.

[0016] Em um quarto aspecto, a presente invenção proporciona um produto de gestão do controle de vetores,

81457-FF 6/103 preferencialmente um controle de mosquitos, compreendendo o composto do primeiro aspecto.

[0017] O composto da invenção pode existir em diferentes formas geométricas. Esta invenção abrange todos tais isômeros e suas misturas em todas as proporções bem como formas isotópicas tais como compostos deuterados.

[0018] O composto da fórmula I e, quando apropriado, um seu isômero geométrico, em cada caso em forma livre ou em forma de sal, pode estar presente na forma de um dos isômeros que são possíveis ou como uma mistura destes, por exemplo, na forma de isômeros puros ou como misturas de isômeros; a invenção se relaciona com os isômeros puros e também com todas as misturas de isômeros que são possíveis e deve ser entendida, em cada caso, neste sentido, anteriormente e doravante, mesmo quando os detalhes estereoquímicos não são especificamente mencionados em cada caso. Esta invenção abrange em conformidade esses tais isômeros e suas misturas em todas as proporções bem como formas isotópicas, tais como compostos deuterados.

[0019] A invenção abrange também sais e N-óxidos de cada composto para a fórmula (1).

[0020] O perito na técnica reconhece também que, porque no ambiente e sob condições fisiológicas sais de compostos químicos estão em equilíbrio com suas formas não de sais correspondentes, os sais partilham a utilidade biológica das formas não de sais.

[0021] Assim, uma grande variedade de sais de compostos da invenção (e ingredientes ativos usados em combinação com os ingredientes ativos da invenção) pode ser útil para o

81457-FF 7/103 controle de pragas invertebradas e parasitas de animais. Sais, entre sais agricolamente e/ou fisiologicamente toleráveis, incluem sais de adição de ácidos com ácidos inorgânicos ou orgânicos, tais como os ácidos bromídrico, clorídrico, nítrico, fosfórico, sulfúrico, acético, butírico, fumárico, láctico, maleico, malônico, oxálico, propiônico, salicílico, tartárico, 4-toluenossulfônico ou valérico.

[0022] Adequados entre sais agricolamente e/ou fisiologicamente toleráveis podem também estar os sais daqueles cátions que não afetam adversamente a ação pesticida e/ou parasiticida dos compostos de fórmula (1). Assim, cátions especialmente adequados são os íons dos metais alcalinos incluindo sódio, potássio e lítio, dos metais alcalinoterrosos incluindo cálcio e magnésio, e dos metais de transição incluindo manganês, cobre, ferro, zinco, cobalto, chumbo, prata, níquel, e também amônio ou amônio orgânico incluindo monoalquilamônio, dialquilamônio, trialquilamônio, tetra-alquilamônio, monoalquenilamônio, dialquenilamônio, trialquenilamônio, monoalquinilamônio, dialquinilamônio, monoalcanolamônio, dialcanolamônio, C5- C6-cicloalquilamônio, piperidínio, morfolínio, pirrolidínio ou benzilamônio, além do mais íons fosfônio, íons sulfônio, preferencialmente íons tri (Cl-C4-alquil)sulfônio e sulfoxônio, preferencialmente tri (Cl-C4-alquil)sulfoxônio.

[0023] O composto da fórmula I pode ser preparado por reação de um composto de tiazol III contendo um grupo de saída LG1 sob condições básicas com um composto de fenol IV semelhante aos procedimentos descritos em WO 9505368 ou EP

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242081. LGl pode ser um halogênio, preferencialmente bromo, flúor ou cloro, mais preferencialmente cloro, ou um grupo alquilsulfonila, preferencialmente metilsulfonila. A base pode ser um sal carbonato tal como NazCO3, K2CO3, Cs2CO; mais preferencialmente K.CO;; uma base de alcóxido tal como NaOMe ou NaOtBua, base hidróxido tal como NaOH ou KOH; uma base amina tal como Et3;N ou iPr*NEt. A reação pode ser realizada pura ou em um solvente. De preferência, a reação é realizada em um solvente. O solvente pode ser MeOH, EtOAc, tolueno, benzeno, pentano, hexano, heptano, acetona, THF, NMP, DMSO ou DMF, preferencialmente DMF. A reação pode ser realizada na presença de um catalisador, por exemplo, uma amina terciária, como dimetilaminopiridina ou DABCO, mais preferencialmente DABCO. A reação pode ser realizada entre o ºC e o ponto de ebulição do solvente usado, preferencialmente entre 20 *C e 80 ºC, mais preferencialmente a 20 ºC e 50” ºC (Esquema 1). Cc Cc A BA * no base & A, F L6, 2º W%* solvente o AR Ô o () (V) o Esquema 1

[0024] Alternativamente, o composto da fórmula I pode ser preparado de forma similar aos procedimentos publicados em WO 9807707 por tratamento de um acetal V com um ácido, por exemplo 0,001 eq a 1 eq de ácido metanossulfônico, na presença de anidrido acético. A reação pode ser realizada pura em anidrido acético ou em um solvente. O solvente pode

81457-FF 9/103 ser EtOAc, tolueno, pentano, hexano, heptano, acetona, THF (tetra-hidrofurano), NMP (N-metil-2-pirrolidona) ou DMF (N,N-dimetilformamida). A reação pode ser realizada entre O ºC eoponto de ebulição do solvente usado, preferencialmente entre 20 ºC e 80 ºC, mais preferencialmente a 50 ºC (Esquema 2). Cc Cc F / N Na SA, ácido F E GA, 2º o. o Ss o E y vv) Mm Esquema 2

[0025] O composto da fórmula V pode ser preparado por reação de um composto de tiazol III contendo um grupo de saída LG1 sob condições básicas com um composto de fenol VI semelhante aos procedimentos publicados em DE 19525393 (publ. 1996). LGl pode ser um halogênio, preferencialmente bromo, flúor ou cloro ou um grupo alquilsulfonila, preferencialmente metilsulfonila. A base pode ser um sal carbonato tal como Na2CO3, K2CO3, Cs2CO3 mais preferencialmente K2.CO;; uma base de alcóxido tal como NaOMe ou NaOtBu, uma base hidróxido tal como NaOH ou KOH; uma base amina tal como Et3;N ou iPr)NEt. A reação pode ser realizada pura ou em um solvente. De preferência, a reação é realizada em um solvente. O solvente pode ser MeOH, EtOAc, tolueno, benzeno, pentano, hexano, heptano, acetona, THF, NMP ou DMF, ou DMSO; preferencialmente DMF. A reação pode ser realizada na presença de um catalisador, por exemplo uma amina, preferencialmente DABCO. A reação pode ser realizada entre

81457-FF 10/103 o ºc e o ponto de ebulição do solvente usado, preferencialmente entre 20 ºC e 80 ºC, mais preferencialmente a 20 ºC e 50” ºC (Esquema 3). Cl Cc NM SA o —=— & ve F 5 te, o O. —— sovente o o o o, O o (1) (V) Mv) Esquema 3

[0026] O composto de fenol VI é um composto conhecido e pode ser sintetizado em 2 etapas partindo de 3H-benzofuran- 2-0na de acordo com procedimentos publicados na US 5760250 (publ. 1998) e DE 19525393 (publ. 1996).

[0027] O composto de tiazol IIIa (com LG1 = Cl) é um composto conhecido e pode ser sintetizado em 3 etapas (Esquema 4) partindo de 5-metil-2,4-tiazolidinediona VII de acordo com procedimentos publicados pela Bayer em DE 3505900 (publ. 1986) e DE 3505902 (publ. 1986). De acordo com DE 3505900 e DE 3505902, o composto IIIa foi formado por fluoração do composto IX com fluoreto de hidrogênio seco.

[0028] Em alternativa, o composto IIIa pode ser formado por fluoração do composto IX com HF.piridina ou outros reagentes de fluoração. A reação pode ser realizada a temperatura elevada entre 50 “*C e 250 ºC, preferencialmente entre 80 ºC e 150 ºC sob pressão.

81457-FF 11/103 o Cc Cc Y NH N cl N POCI, cloração

AQ A AA EE so so Ss cl cí Ss cl (VN) vm) vo fluoração |

C F N

SA F s LG, LG,=C (la) Esquema 4

[0029] Sob certas condições de fluoração, o tiazol IIIbL pode ser formado. cl F. N F S LG, Lê,=F (II1Tb)

[0030] Em alternativa, o composto de tiazol IX pode ser sintetizado partindo de 2-cloro-5-(clorometil)tiazol X (Esquema 5). O 2-cloro-5-(clorometil)tiazol X pode ser clorado com um reagente de cloração adequado, por exemplo Cl72 ou SOXClr. A reação pode ser realizada pura a uma temperatura elevada entre 100 *C e 250 “*C, preferencialmente entre 160 ºC e 240 “ºC. A reação pode ser realizada sob pressão. Pode ser vantajoso adicionar um iniciador radical, por exemplo Dbenzoilperóxido ou azobisisobutironitrila (AIBN). O composto de pentaclorotiazol IX resultante pode ser fluorado com um reagente de fluoração adequado, por exemplo, HF livre de água ou piridina-HF (mais

81457-FF 12/103 preferencialmente em HF puro ou Pyr.HF puro, a temperaturas entre 50 e 250 “*C). (Esquema 4). C| LI cloração NL) AQ Tr aah Ss Cc ci Ss Cc ox) [09] Esquema 5

[0031] Em um aspecto adicional da presente invenção, se torna disponível o composto da fórmula V e um composto da fórmula IX.

[0032] Aspectos adicionais da presente invenção incluem: * um processo para a preparação de um composto da fórmula I do primeiro aspecto compreendendo (a) reagir o composto de tiazol III contendo um grupo de saída LGl sob condições básicas com o composto de fenol IV em um solvente na presença de um catalisador amina a uma temperatura entre 0 ºC eoponto de ebulição do solvente; [si] 2 SA * no —PS 2 sh, F 5 1, o WO solvente o O o o (1) VW) 0 ou (b) tratar o composto de acetal V com um ácido na presença de anidrido acético em um solvente entre 0 “*C e o ponto de ebulição do solvente usado.

81457-FF 13/103 cr ci

F N

C A RM " Th r A. ácido S so 2º x 2º W%, o o o vw Mm * um processo para a preparação de um composto de fórmula V compreendendo a reação de um composto de tiazol III contendo um grupo de saída LGl1 em condições básicas com um composto de fenol VI em um solvente na presença de um catalisador entre O ºC eoponto de ebulição do solvente usado. Cc! e F N r VÁ * base F CN F A *+ HO AAA F s o F Ss Le, o o solvente o o 7? Ds 2 a. o o NX o o om) O) [o * processo para a preparação de um composto de fórmula IIIa compreendendo a fluoração do composto IX com HF.piridina ou outros reagentes de fluoração (excluindo fluoreto de hidrogênio) a temperatura elevada entre 50 ºC e 250 ºC sob pressão. cl Cc!

F N Cl / N fluoração / V eh o FIA cÍ Ss cl F L6, OD) LG,= CI-(Illa) LG, =F-(Ilb) e * processo para fabricar um composto da fórmula IX compreendendo a cloração de 2-cloro-5-

81457-FF 14/103 (clorometil)tiazol X com um reagente adequado à uma temperatura elevada entre 100 ºC e 250 “C. cl AI cloração SAT Ss CI ci Ss [ei] o) x)

[0033] Em alternativa à via descrita em WO 2016193267, o composto da fórmula II pode ser preparado por hidrogenação e remoção de um átomo de cloro no anel tiazol do composto da fórmula IT. A hidrogenação pode ser realizada com um reagente de hidregenação adequado, por exemplo hidrogênio, formato de sódio ou formato de amônio na presença de um catalisador, por exemplo paládio, platina, paládio em carvão ativado platina em carvão ativado ou bismuto em carvão ativado. A reação pode ser realizada pura ou em um solvente adequado, por exemplo água, metanol, etanol, isopropanol, butanol, acetato de etila ou em uma mistura de dois a três destes solventes. A reação pode ser realizada a temperaturas entre ºC e 150 ºC, preferencialmente entre 20 “ºC e 80 ºC. (Esquema 6).

C

F N F N SA, hidrogenação A, 2º WO Fr WO o Oo 0 0) Esquema 6

[0034] Em alternativa à via descrita em WO 2016193267, o composto da fórmula II pode ser preparado por reação de um composto de tiazol XI contendo um grupo de saída LG1l sob

81457-FF 15/103 condições básicas com um composto de fenol IV semelhante aos procedimentos descritos em WO 9505368 ou EP 242081. LGl pode ser um halogênio, preferencialmente bromo, flúor ou cloro, mais preferencialmente cloro, ou um grupo alquilsulfonila, preferencialmente metilsulfonila. A base pode ser um sal carbonato tal como Na2CO3, K2CO3, Cs2CO3 mais preferencialmente K2.CO;; uma base de alcóxido tal como NaOMe ou NaOtBu, uma base hidróxido tal como NaOH ou KOH; uma base amina tal como Et3;N ou iPr)NEt. A reação pode ser realizada pura ou em um solvente. De preferência, a reação é realizada em um solvente. O solvente pode ser MeOH, EtOAc, tolueno, benzeno, pentano, hexano, heptano, acetona, THF, NMP ou DMF, ou DMSO; preferencialmente DMF. A reação pode ser realizada na presença de um catalisador, por exemplo uma amina, preferencialmente DABCO. A reação pode ser realizada entre o ºc e o ponto de ebulição do solvente usado, preferencialmente entre 20 *C e 80 ºC, mais preferencialmente a 20 ºC e 50 ºC (Esquema 7).

F N SAI * Ho base AA, F $ 16, o WO solvente o RO o o On (N) mM Esquema 7

[0035] Em alternativa à via descrita em WO 2016193267, o composto da fórmula II pode ser preparado de forma similar aos procedimentos publicados em WO 9807707 por tratamento de um acetal XII com um ácido, por exemplo 0,001 eq a 1 eq de ácido metanossulfônico, na presença de anidrido acético. A

81457-FF 16/103 reação pode ser realizada pura em anidrido acético ou em um solvente. O solvente pode ser EtOAc, tolueno, xileno, clorobenzeno, pentano, hexano, heptano, acetona, THF (tetra- hidrofurano), NMP (N-metil-2-pirrolidona), 2-metil-tetra- hidrofurano, 4-metil-tetra-hidropirano ou DMF (N,N- dimetilformamida). A reação pode ser realizada entre 0 ºC e o ponto de ebulição do solvente usado, preferencialmente entre 20 ºC e 80 ºC, mais preferencialmente a 50 ºC (Esquema 8).

F N SA ão AA F s o ácido E s o e o 2º W%º ER y [O) (1) Esquema 8

[0036] O composto da fórmula XII pode ser preparado por hidrogenação e remoção de um átomo de cloro no anel tiazol do composto da fórmula V. A hidrogenação pode ser realizada com um reagente de hidrogenação adequado, por exemplo hidrogênio, formato de sódio ou formato de amônio na presença de um catalisador, por exemplo paládio, platina, paládio em carvão ativado, platina em carvão ativado ou bismuto em carvão ativado. A reação pode ser realizada pura ou em um solvente adequado, por exemplo água, metanol, etanol, isopropanol, butanol, acetato de etila ou em uma mistura de dois a três destes solventes. A reação pode ser realizada a temperaturas entre O ºC e 150 ºC, preferencialmente entre 20 ºC e80” C. (Esquema 9)..

81457-FF 17/103 Cc

F N F N F AO hidrogenação E Ze o. º o. o o o o V) XI) Esquema 9

[0037] Em alternativa o composto da fórmula XII pode ser preparado por reação de um composto de tiazol XI contendo um grupo de saída LG1 sob condições básicas com um composto de fenol VI semelhante aos procedimentos publicados em DE 19525393 (publ. 1996). LG1 pode ser um halogênio, preferencialmente bromo ou cloro, mais preferencialmente cloro, ou um grupo alquilsulfonila, preferencialmente metilsulfonila. A base pode ser um sal carbonato tal como Na2CO3, K2CO3, CsS2CO3z mais preferencialmente K2CO3; uma base de alcóxido tal como NaOMe ou NaOtBu, uma base hidróxido tal como NaOH ou KOH; uma base amina tal como Et3N ou iPriNEt. A reação pode ser realizada pura ou em um solvente. De preferência, a reação é realizada em um solvente. O solvente pode ser MeOH, EtOAc, tolueno, benzeno, pentano, hexano, heptano, acetona, THF, NMP ou DMF, ou DMSO; preferencialmente DMF. A reação pode ser realizada na presença de um catalisador, por exemplo uma amina, preferencialmente DABCO. A reação pode ser realizada entre O “*C e o ponto de ebulição do solvente usado, preferencialmente entre 20 ºC e 80 “ºC, mais preferencialmente a 20 ºC e 50 “ºC (Esquema 10).

81457-FF 18/103

F N F N FA

F SAI + HO —PEE F so F Ss te, o O. solvente o o o o o o XxX) (VV) XI) Esquema 10

[0038] O composto de tiazol XIa (com LG1 = Cl) é um composto conhecido e pode ser sintetizado em uma síntese em múltiplas etapas, de acordo com os procedimentos publicados pela Glaxo em Wo 2012089606.

[0039] Em alternativa, o composto de tiazol XIa (com LG1l = Cl) pode ser sintetizado por fluoração de 2-cloro-5- (triclorometil)tiazol XIII com um reagente de fluoração adequado, por exemplo, HF livre de água, trietilamina-HF ou piridina-HF (Esquema 11). á / N fluoração F, / Ú ed, EEE RA cí Ss cl F Ss Le, LG, =CI XI) XI a) Esquema 11

[0040] Sob certas condições de fluoração, o tiazol XIb pode ser formado.

F N

SAX F Ss LG, L6,=F (XTb)

[0041] O 2-cloro-5- (triclorometil)tiazol XIII pode ser obtido por cloração do ácido 2-clorotiazol-5-carboxílico XIV com um agente de cloração adequado, por exemplo pentacloreto de fósforo. A reação pode ser realizada pura ou em um solvente adequado. A reação pode ser realizada a temperaturas entre 100 ºC e 250 ºC. O ácido 2-clorotiazol-5-carboxílico

81457-FF 19/103 XIV pode ser primeiro transformado com um reagente de cloração diferente, por exemplo cloreto de oxalila ou cloreto de tionila, no cloreto de ácido XV correspondente que pode ser clorado subsequentemente com um reagente de cloração, por exemplo pentacloreto de fósforo (Esquema 12). o N

NA , Cl sa cação n/ os “NC Soação

R o A Cloração ad Ho soa ci soa KN) XX!) Esquema 12

[0042] O ácido 2-clorotiazol-5-carboxílico XIV é um composto conhecido e pode ser preparado em uma síntese em múltiplas etapas, como descrito, por exemplo, por Hangzhou Bensheng Pharmaceutical em WO 2012031563.

[0043] Em alternativa, o ácido 2-clorotiazol-5- carboxílico XIV pode ser obtido por oxidação do 2-cloro-5- (clorometil)tiazol X, (2-clorotiazol-5-il)metanol XVI ou 2- clorotiazol-5-carbaldeído XVII (ver Esquema 13). os reagentes de oxidação adequados podem ser H2SOs/HNO03 a temperaturas elevadas entre 100 “*C e 200 ºC ou oxona em um solvente adequado, por exemplo H2O e/ou MeCN, ou NaOCl em água em condições neutras ou ácidas, ou oxigênio na presença de um catalisador, por exemplo paládio; preferencialmente H2SOs/HNO3 é usado a temperaturas elevadas entre 80 ºC e 120 oc.

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N

A Ss cl no Oxidação XVI)

A Hidrólise = | N Oxidação o N A " SA ci soa Ho Ss > x) XV) | AL, Oxidação

N

FA dd soa XVI) Esquema 13

[0044] O (2-clorotiazol-5-il)metanol XVI é um composto conhecido e pode ser preparado, por exemplo, por hidrólise do 2-cloro-5- (clorometil)tiazol X como descrito pelos Abbott Laboratories em WO 199616050 e WO 199911636.

[0045] O 2-clorotiazol-5-carbaldeído XVII é um composto conhecido e pode ser preparado, por exemplo, por reação do 2-cloro-5- (clorometil)tiazol X com hexametilenotetramina, conforme descrito pela Shandong Dyne Marine Organism Pharmaceutical em CN 105254621 (2016).

[0046] O composto da fórmula XVIII foi publicado em WO

2016193267.

F

FA LF à | Pé No 2º RW º (XVIII)

81457-FF 21/103

[0047] O composto da fórmula XVIII pode ser preparado por hidrogenação e remoção de um átomo de cloro no anel piridi- ila do composto da fórmula XIX. A hidrogenação pode ser realizada com um reagente redutor adequado, por exemplo hidrogênio, formato de sódio ou formato de amônio na presença de um catalisador, por exemplo paládio, platina, paládio em carvão ativado, platina em carvão ativado ou bismuto em carvão ativado. A reação pode ser realizada pura ou em um solvente adequado, por exemplo água, metanol, etanol, isopropanol, butanol, acetato de etila ou em uma mistura de dois a três destes solventes. A reação pode ser realizada a temperaturas entre 10 ºC e 150 ºC, preferencialmente entre ºC e 80 ºC. (Esquema 14). FÃ e FÃ r & hidrogenação - Õ RR

Z Z a” nO no 7º x Po WO o o XD) XVI Esquema 14

[0048] O composto da fórmula XIX pode ser preparado de forma similar aos procedimentos publicados em WO 9807707 por tratamento de um acetal XX com um ácido, por exemplo 0,001 eq a 1 eq de ácido metanossulfônico, na presença de anidrido acético. A reação pode ser realizada pura em anidrido acético ou em um solvente. O solvente pode ser EtOAc, tolueno, xileno, clorobenzeno, pentano, hexano, heptano, acetona, THF (tetra-hidrofurano), NMP (N-metil-2-pirrolidona), 2-metil- tetra-hidrofurano, 4-metil-tetra-hidropirano ou DMF (N,N-

81457-FF 22/103 dimetilformamida). A reação pode ser realizada entre 0 ºC e o ponto de ebulição do solvente usado, preferencialmente entre 20 ºC e 80 ºC, mais preferencialmente a 50 ºC (Esquema 15).

FÃ FÃ F ho = o

Z Z a” nO ci” nO e º% PA WO o o 3 XX) XD) Esquema 15

[0049] O composto da fórmula XX pode ser preparado por reação de um composto de piridina XXI contendo um grupo de saída LG1 sob condições básicas com um composto de fenol VI semelhante aos procedimentos publicados em DE 19525393 (publ. 1996). LGl1 pode ser um halogênio, preferencialmente flúor ou cloro, mais preferencialmente cloro, ou um grupo alquilsulfonila, preferencialmente metilsulfonila. A base pode ser um sal carbonato tal como Na2CO3, K2CO3, Cs2CO3; mais preferencialmente K.CO;3; uma base de alcóxido tal como NaOMe ou NaOtBu, uma base hidróxido tal como NaOH ou KOH; uma base amina tal como Et3N ou iPr*NEt. A reação pode ser realizada pura ou em um solvente. De preferência, a reação é realizada em um solvente. O solvente pode ser MeOH, EtOAc, tolueno, benzeno, pentano, hexano, heptano, acetona, THF, NMP, DMF, dimetilacetamida ou DMSO; preferencialmente DMF. A reação pode ser realizada na presença de um catalisador, por exemplo uma amina, preferencialmente DABCO. A reação pode ser realizada entre O ºC e o ponto de ebulição do solvente usado,

81457-FF 23/103 preferencialmente entre 20 ºC e 80 ºC, mais preferencialmente a 20 ºC e 50 ºC (Esquema 16). ef re FÃ e DO 16, O f” cn o NX o o XI) VI) o Oo (XX) Esquema 16

[0050] O composto XXIa com LGl = Cl é um composto conhecido (Dow US 3705170, 1972) e pode ser preparado por procedimentos conhecidos.

[0051] Em alternativa, o composto da fórmula XVIII pode ser preparado por metilação do composto XXII. A metilação pode ser realizada com iodeto de metila ou dimetilsulfíato, preferencialmente dimetilsulfato, como reagentes de metilação na presença de uma base. A base pode ser um sal carbonato tal como Naz2CO;3, K2CO3, Cs2CO3 mais preferencialmente K2xCO03;; uma base de alcóxido tal como NaOMe ou NaOtBu, uma base hidróxido tal como NaOH ou KOH. . A reação pode ser realizada pura ou em um solvente. O solvente pode ser MeOH, H2O, EtOAc, tolueno, benzeno, pentano, hexano, heptano, acetona, THF, NMP, DMF, dimetilacetamida ou DMSO. A reação pode ser realizada na presença de um catalisador de transferência de fase, por exemplo, um sal de amônio, preferencialmente brometo de tetrabutilamônio. A reação pode ser realizada entre O ºC e o ponto de ebulição do solvente usado, preferencialmente entre 20 “ºC e 80 ºC, mais preferencialmente a 20 ºC e 40 ºC (Esquema 17).

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F F

F F FALF & — & Pr — Pr no nO o ou reagente de metilação 7 * ÃO RW o o

DOM XVI Esquema 17

[0052] O composto XXII pode ser obtido pela reação do derivado do ácido fenilacético XXIII com metilformato na presença de um ácido de Lewis, por exemplo, tetracloreto de titânio como descrito em US 20100179320 ou condições semelhantes. O solvente pode ser um solvente orgânico halogenado, por exemplo diclorometano ou 1,2-dicloroetano (Esquema 18).

F F F.) -F F F & agente de formilação & RR Pr E Gr nO no Tick 2º o : S, OH o o OX) OX) Esquema 18

[0053] Em alternativa, o composto XXII pode ser obtido por hidrólise da enamina XXIV, preferencialmente na presença de um ácido, por exemplo, ácido clorídrico. A hidrólise pode ser realizada pura ou em um solvente. A reação é realizada preferencialmente em um solvente, por exemplo um álcool, por exemplo metanol. A reação é realizada entre -50 ºC e 50 ºC, preferencialmente entre -20 ºC e 30 ºC (Esquema 19).

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F F

F F FF & = & Pr ———. Pr nº o no 2º SE o ' & OH o Ax o PDXNV) XXI) Esquema 19

[0054] A enamina XXIV é preparada por reação do derivado do ácido fenilacético XXIII com DMF-DMA. A reação pode ser realizada pura ou em solvente, tal como DMF ou dimetilacetamida. A reação é realizada entre 100 ºC e o ponto de ebulição do solvente, preferencialmente entre 140 “*C e 160 ºC (Esquema 20).

F ef e F F & DMF-DMA | >= no no e o Ds o PAN EX) CXN) Esquema 20

[0055] O derivado do ácido fenilacético XXIII é obtido por esterificação do ácido XXV. A esterificação pode ser realizada em metanol na presença de ácido, por exemplo, quantidades catalíticas de ácido metanossulfônico. A reação é realizada preferencialmente sob refluxo. Em alternativa, o derivado do ácido fenilacético XXIII é obtido por reação do ácido XXV com um reagente de metilação, tal como dimetilsulfato na presença de uma base. A base pode ser um sal inorgânico, preferencialmente Na2CO3, K2CO3, CsS2CO3, NaOMe ou NaH, NaOtBu, NaOH e KOH; mais preferencialmente K2CO3. A

81457-FF 26/103 reação pode ser realizada pura ou em um solvente. O solvente pode ser MeOH, EtOAc, tolueno, benzeno, pentano, hexano, heptano, acetona, THF, NMP, DMF, dimetilacetamida ou DMSO. A reação pode ser conduzida a entre O ºC e 50 ºC, preferencialmente entre 15 ºC e 30 ºC (Esquema 21).

[0056] A reação também pode ser realizada utilizando um catalisador ácido, tal como ácido metanossulfônico, cloreto de hidrogênio ou H>SOs, mais preferencialmente ácido metanossulfônico. A reação é realizada na presença de pelo menos um equivalente de MeOH. MeOH pode ser usado como reagente ou como solvente. Outros solventes podem ser usados, tais como tolueno, benzeno, pentano, hexano, heptano, THF, NMP, DMF, dimetilacetamida ou DMSO. A reação pode ser realizada entre 25 *C e o ponto de ebulição do solvente, mais preferencialmente entre 50 ºC e 100 ºC. (Esquema 21) rà r Fà F nó Oo crqc—— no Ho 2º o o EV) A Esquema 21

[0057] O ácido XXV pode ser obtido por reação do composto de piridina XXVI no qual LG2 é um grupo de saída e ácido 2- (2-hidroxifenil)acético XXVII na presença de uma base. O grupo de saída LG2 é halogênio, preferencialmente cloro ou flúor. A base pode ser um sal inorgânico, preferencialmente Na2CO3, K2CO3, Cs2CO3, NaOMe ou NaH, NaOtBu, NaOH e KOH; mais preferencialmente K2xCO3. A reação pode ser realizada pura ou

81457-FF 27/103 em um solvente. O solvente pode ser tolueno, NMP, DMF, dimetilacetamida ou DMSO. Os solventes preferidos são DMF ou dimetil acetamida. A reação pode ser realizada entre 80 “ºC e o ponto de ebulição do solvente, mais preferencialmente entre 140 e 180 ºC (Esquema 22).

F F. F

F F. F Í ks Ds no ——- 7 | É Ho NO N Ho LG, o XVI) (XXVI) 9 XV) Esquema 22

[0058] O composto XXVIa em que LG2 é um cloro é um composto conhecido (Ishihara Sangyo Kaisha EP 42696, 1981) e pode ser preparado por procedimentos conhecidos.

[0059] O composto XXVIb em que LG2 é um flúor é um composto conhecido (Dow US 4775762, 1988) e pode ser preparado por procedimentos conhecidos.

[0060] O ácido 2-(2-hidroxifenil)acético XXVII é um composto conhecido (Journal of the American Chemical Society (1948), 70, 1930) e pode ser preparado por procedimentos conhecidos.

[0061] Os intermediários aqui divulgados podem estar na forma de um isômero geométrico, ou sal, ou um N-óxido do mesmo.

[0062] A par da eficácia biológica do composto da presente invenção contra mosquitos e estirpes resistentes de tais mosquitos, outras considerações para selecionar um composto adequado podem incluir a sua segurança (tal como a sua

81457-FF 28/103 toxicidade, persistência) para o ambiente, incluindo para os usuários de um produto / método de controle de vetores; a sua adequação para preparar um produto de controle de vetores (formulação de pulverização residual interior, rede mosquiteira ou outro tipo), a sua adequação para aderência e disponibilidade em uma superfície durante um período de tempo (no caso de a solução ser um pulverizador residual de interior) e também a sua adequação para incorporação em um produto polimérico (tal como uma rede) de forma que o composto esteja prontamente disponível para controlar mosquitos na superfície da rede ao longo de um período de tempo e que as redes possam suportar múltiplas lavagens.

[0063] Foi descoberto que o composto do primeiro aspecto era útil no controle de mosquitos.

[0064] O controle de mosquitos vetores é qualquer método para limitar ou erradicar espécies de mosquitos que transmitam patógenos causadores de doenças. Os tipos mais frequentes de controle de mosquitos vetores empregam uma variedade de estratégias.

[0065] O controle de mosquitos vetores se foca na utilização de métodos preventivos para controlar ou eliminar populações de mosquitos. Medidas preventivas comuns consistem em * controle do habitat - a remoção ou redução de áreas onde os mosquitos se podem reproduzir facilmente pode ajudar a limitar o crescimento populacional. Por exemplo, a remoção de água estagnada, destruição de pneus velhos e latas que servem como ambientes de reprodução de mosquitos e a boa gestão da água

81457-FF 29/103 armazenada podem reduzir áreas de incidência excessiva de mosquitos.

* redução (do contato - a limitação da exposição aos mosquitos pode reduzir significativamente os riscos de infecção. Por exemplo, redes mosquiteiras nas camas, telas de proteção de janelas nas casas ou roupas de proteção podem ajudar a reduzir a probabilidade de contato com mosquitos. Para ser eficaz, isto requer a educação e a promoção de métodos junto da população para a consciencialização acerca das ameaças que oOS mosquitos representam.

* controle químico - inseticidas, larvicidas e repelentes podem ser usados para controlar mosquitos. Por exemplo, podem ser usados larvicidas em zonas de reprodução de mosquitos; podem ser aplicados inseticidas nas paredes das casas ou redes mosquiteiras nas camas, e o uso de repelentes pessoais pode reduzir a incidência de picadas de mosquitos e, como tal, de infecção. O uso de pesticidas para o controle de mosquitos vetores é promovido pela World Health Organization (OMS - Organização Mundial de Saúde) e tem demonstrado ser altamente eficaz.

* controle biológico - o uso de predadores naturais de mosquitos vetores, tais como toxinas bacterianas ou compostos botânicos, pode ajudar a controlar populações de mosquitos. Foi demonstrado que o uso de peixes que comem larvas de mosquitos tem algum sucesso.

* controle populacional através da liberação de mosquitos macho esterilizados ou geneticamente

81457-FF 30/103 modificados, que também demonstrou controlar populações de mosquitos vetores e reduzir os riscos de infecção.

[0066] Foram levadas em conta várias considerações ao determinar que um composto seria adequado para uso em uma estratégia específica particular de controle de mosquitos vetores, tais como perfil de segurança, desempenho biológico e viabilidade econômica favoráveis - o composto do primeiro aspecto demonstra um perfil favorável.

[0067] Em uma modalidade - o composto do primeiro aspecto de acordo com os métodos e outros aspectos da presente invenção é útil no controle de mosquitos, em particular mosquitos selecionados do gênero Anopheles, Culex e Aedes. Exemplos incluem Z2Aedes aegypti, Aedes albopictus, Aedes japonicas, Aedes vexans, Coquillettidia perturbans, Culex molestus, Culex pallens, Culex pipiens, Culex quinquefasciatus, Culex restuans, Culex tarsalis, Anopheles albimanus, Anopheles albitarsis, Anopheles annularis, Anopheles —aquasalis, Anopheles arabiensis, Anopheles aconitus, Anopheles atroparvus, Anopheles balabacensis, Anopheles culicifacies, Anopheles coluzzii, Anopheles darlingi, Anopheles dirus, Anopheles farauti, Anopheles flavirostris, Anopheles fluviatilis, Anopheles freeborni, Anopheles funestus, Anopheles gambiae s.l., Anopheles koliensis, Anopheles labranchiae, Anopheles lesteri, Anopheles leucosphyrus, Anopheles maculatus, Anopheles marajoara, Anopheles melas, Anopheles merus, Anopheles messeae, Anopheles minimus, Anopheles moucheti, Anopheles nili, Anopheles nuneztovari, Anopheles plumbeus, Anopheles pseudopunctipennis, Anopheles punctipennis, Anopheles

81457-FF 31/103 punctulatus, Anopheles quadrimaculatus, Anopheles sacharovi, Anopheles sergentii, Anopheles sinensis, Anopheles stephensi, Anopheles subpictus, Anopheles sundaicus, Anopheles superpictus, e Mansonia titillans, Ochlerotatus stimulans, Ochlerotatus japonicas (cada um dos quais é um exemplo de um mosquito capaz de transportar ou transmitir uma doença patogênica).

[0068] Por controle se entende que o composto do primeiro aspecto útil nos métodos e outros aspectos da invenção é empregue de um modo que mata ou repele o mosquito de forma que não ocorram picadas, ou de um modo que diminui populações de mosquitos de forma que picadas não ocorram tão frequentemente.

[0069] Em uma modalidade especialmente preferida, o composto do primeiro aspecto é útil no controle de um mosquito selecionado do gênero Anopheles, Culex e Aedes, em particular Aedes aegypti, Aedes albopictus, Aedes japonicas, Aedes vexans, Culex molestus, Culex pallens, Culex pipiens, Culex quinquefasciatus, Culex restuans, Culex tarsalis, Anopheles albimanus, Anopheles arabiensis, Anopheles coluzzii, Anopheles darlingi, Anopheles dirus, Anopheles funestus, Anopheles gambiae s.l., Anopheles melas, Anopheles minimus, Anopheles sinensis, Anopheles stephensi, Mansonia titillans.

[0070] Em uma modalidade, o composto do primeiro aspecto é útil nos métodos e outros aspectos da invenção para controlar mosquitos adultos.

[0071] Em outra modalidade, o composto do primeiro aspecto é especialmente útil no controle de um ou mais dos

81457-FF 32/103 seguintes mosquitos: Aedes aegypti, Anopheles funestus, Anopheles gambiae s.l., Anopheles stephensi, Anopheles arabiensis, Aedes albopictus e Anopheles coluzzii.

[0072] Também foram detectadas espécies de mosquitos resistentes a inseticidas e, em conformidade, em uma modalidade, o composto do primeiro aspecto útil nos métodos e outros aspectos da invenção é adequado para controlar mosquitos resistentes a inseticidas, tais como mosquitos resistentes a piretroides e/ou carbamatos.

[0073] Os piretroides são os únicos inseticidas que obtiveram recomendação da OMS contra vetores de malária em Pulverizações Residuais Interiores (IRS) e Redes Mosquiteiras Inseticidas de Longa Duração (LLIN), na forma de alfa-cipermetrina, bifentrina, ciflutrina, permetrina, deltametrina, lambda-cialotrina e etofenprox. Esta tem sido a classe química favorita em aplicações de agricultura e saúde pública ao longo das últimas décadas por causa da sua toxicidade relativamente baixa para humanos, rápido efeito de inativação, longevidade relativa (duração de 3-6 meses quando usada como IRS) e baixo custo. No entanto, o uso massivo de piretroides em aplicações agrícolas e no controle de vetores levou ao desenvolvimento de resistência em vetores principais de malária e dengue. Tem sido relatada forte resistência, por exemplo, ao piretroide deltametrina (e permetrina) para a estirpe Tiassalé de Anopheles gambiae (do sul da Costa do Marfim) (Constant V.A. Edi et al., "Emerging Infectious Diseases"; Volume 18, No. 9, setembro de 2012). Também foi relatada resistência a piretroides para permetrina, deltametrina e lambda-cialotrina para a estirpe

81457-FF 33/103 das Ilha Caimão de Aedes aegypti (Angela F. Harris et al., Am. J. Trop. Med. Hyg., 83(2), 2010) e alfa-cipermetrina, permetrina e lambda-cialotrina para certas estirpes de Anopheles (Win Van Bortel, Malaria Journal, 2008, 7:102).

[0074] Em outra modalidade da invenção, o composto do primeiro aspecto pode ser adequado para uso contra mosquitos resistentes a inseticidas que são selecionados da Costa do Marfim: Anopheles gambiae "Tiassale"; Tanzânia: Anopheles arabiensis "Lupiro"; Camarões: Anopheles funestus "Mibelong"; e Benim: Anopheles gambiae "Cové".

[0075] Em uma outra modalidade da invenção, o composto do primeiro aspecto pode ser apropriado para uso contra mosquitos resistentes a inseticidas que são selecionados das estirpes RSPH de Anopheles gambiae, Tiassalé deAnopheles gambiae, Akron de Anopheles gambiae, Kisumi Rdl de Anopheles gambiae, NDjamina de Anopheles arabiensis, VK7 de Anopheles coluzzii, FUMOZ de Anopheles funestus, Grande Caimão de Aedes aegypti e POO de Culex quinquefasciatus.

" Anopheles gambiae, estirpe RSPH é um mosquito multirresistente (resistência local alvo e metabólica que é descrito no catálogo de reagentes do Malaria Research and Reference Reagent Resource Center (www.MR4.0rg; número MR4: MRA-334).

"“ Anopheles gambiae, estirpe Tiassalé, é um mosquito multirresistente (estirpe com resistência ao alvo e metabólica) que apresenta resistência cruzada entre carbamatos, organosfosfatos e piretroides, e é descrito em Constant V.A. Edi et al., Emerging Infectious

81457-FF 34/103 Diseases; Vol. 18, No. 9, setembro de 2012 e Ludovic P Ahoua Alou et al., Malaria Journal 9: 167, 2010).

" Anopheles gambiae, estirpe Akron, é um mosquito multirresistente (estirpe com resistência ao alvo e metabólica) e é descrito em Djouaka F Rousseau et al., BMC Genomics, 9:538; 2008.

"“ Anopheles coluzzii, estirpe VK7, é uma população de mosquitos com mecanismos de resistência a sítios-alvo e metabólica e é descrito em Toé et al., BMC Genomics 2015, 16:146 "“ Anopheles funestus, estirpe FUMOZ é uma estirpe com resistência metabólica e é descrita em Hunt et al., Med Vet Entomol. setembro de 2005; 19(3):271-5). Neste artigo foi relatado que Anopheles funestus - enquanto um dos principais mosquitos vetores da malária em África - exibiu resistência a piretroides e inseticidas de carbamatos na África do Sul.

"“ Anopheles gambiae, estirpe Kisumi Rdl, uma estirpe resistente a dieldrina do Quénia.

" Anopheles arabiensis, estirpe NDjamina, uma estirpe do Chade resistente a piretroides.

"“ Aedes aegypti, estirpe da ilha Grande Caimão, é um mosquito resistente ao alvo e é descrito em Angela F. Harris, Am. J. Tro. Med. Hyg. 83(2), 2010.

"“ Culex quinquefasciatus (com resistência metabólica à estirpe DDT P00); recebido de Texchem, Penang, Malásia.

[0076] Métodos ou produtos de gestão de controle de vetores são meios para controlar um vetor, tal como um mosquito. Exemplos de tais métodos incluem o uso de

81457-FF 35/103 composições, produtos e artigos tratados da presente invenção, tais como um substrato ou material não vivo incorporando (por exemplo, revestido ou impregnado com) o composto do primeiro aspecto, produtos de pulverização (por exemplo, pulverizações interiores) compreendendo o composto do primeiro aspecto, composições de tinta compreendendo o composto do primeiro aspecto e produtos ou artigos tratados compreendendo o composto do primeiro aspecto.

[0077] Exemplos de métodos e produtos de gestão de controle de vetores da invenção, tais como métodos para controle de picadas de mosquitos ou diminuição de populações de mosquitos relevantes, incluem o uso de tais composições, produtos, artigos tratados e substratos da invenção em um lócus de potencial ou conhecida interação entre o mosquito vetor e um animal, incluindo um ser humano, que é suscetível de infecção por uma doença patogênica transmitida por tal vetor. Métodos e produtos de gestão adequados de controle de vetores no escopo da presente invenção também incluem a identificação de locais de reprodução de mosquitos e posicionamento de tais composições, produtos, artigos tratados e substratos da invenção em tais locais.

[0078] Exemplos de um substrato ou material não vivo da invenção são filmes/folhas autoportantes (por exemplo, telas), linhas, fibras, fios, péletes, tramas (ou têxteis (por exemplo, para artigos de vestuário)), redes, tendas e cortinas incorporando (por exemplo, revestidas ou impregnadas com) o composto do primeiro aspecto, que podem ser usados para proteção contra picadas de mosquitos. Em particular, é bem conhecido que humanos podem ser protegidos,

81457-FF 36/103 durante o seu sono, de picadas de mosquitos por meio de redes de dormir revestidas com inseticidas. Tramas revestidas Ou impregnadas da invenção também podem ser usadas como cortinas em frente de janelas, alpendres de portas abertas Ou aberturas de ventilação a fim de evitar que mosquitos entrem nas habitações.

[0079] O uso de um composto em um substrato da presente invenção (por exemplo, redes e tramas) alcança pelo menos um dos seguintes objetivos: * bom efeito inseticida * eficácia inseticida de ação rápida * eficácia inseticida de longa duração * liberação uniforme do ingrediente ativo * longa durabilidade (incluindo resistência a múltiplas lavagens ao longo de um período prolongado) * produção simples * seguro para o usuário

[0080] As redes e tramas (ou têxteis) da invenção que incorporam (por exemplo, que são revestidas ou impregnadas com) o composto do primeiro aspecto são constituídas por uma variedade de fibras naturais e sintéticas, também como combinações têxteis em forma tecida ou não tecida, como artigos de malha ou fibras. Fibras naturais são, por exemplo, ráfia, juta, linho, sisal, cânhamo da Índia, lã, seda ou cânhamo. Fibras sintéticas podem ser constituídas por poliamidas, poliésteres, poliacrilonitrilas, poliolefinas, por exemplo, polipropileno ou polietileno, Teflon, e misturas de fibras, por exemplo, misturas de fibras naturais e sintéticas. Poliamidas, poliolefinas e poliésteres são

81457-FF 37/103 preferenciais como materiais de fibras. Poliéster, tal como tereftalato de polietileno, polietileno e polipropileno, são especialmente preferenciais. Muito preferenciais são redes constituídas por polietileno e/ou polipropileno.

[0081] A técnica revela métodos adequados para incorporação (por meio de revestimento) de um composto em redes e tramas (ver, por exemplo, MWO2003/034823, WO 2008/122287, WO 01/37662, US2009036547, WO 2007/036710), mergulhando ou submergindo as mesmas em uma formulação do inseticida ou pulverizando a formulação sobre suas superfícies. Após tratamento das redes e tramas da invenção, podem ser simplesmente secas à temperatura ambiente (ver também abaixo para mais informações). Tais métodos também são adequados para incorporação (através de revestimento) do composto do primeiro aspecto.

[0082] Também são revelados na técnica métodos adequados para incorporação (através de impregnação) de um composto pesticida dentro da rede ou trama colocando o material polimérico na presença do composto, que então é extrudado em fibras, linhas ou fios, para fazer as redes e tramas (ver, por exemplo, WOO8004711, MWO2009/121580, MWO2011/128380, WO2011/141260, WO2010/118743). Tais redes e tramas disponibilizam, na superfície da rede e trama, uma quantidade eficaz do composto por forma a controlar picadas de mosquito. Geralmente, o composto é misturado com o polímero fundido. Tais métodos também são adequados para incorporação (por meio de impregnação) do composto do primeiro aspecto.

[0083] Os termos "incorporando" ou "incorporado", no contexto do composto da invenção, aditivos e outros

81457-FF 38/103 inseticidas, significa que o substrato ou material não vivo compreende ou contém o composto, aditivo e/ou inseticida respectivamente definidos, tal como por revestimento ou impregnação.

[0084] Preferencialmente, o substrato da presente invenção é uma rede, cuja rede é preferencialmente uma rede de longa duração, incorporada com o composto do primeiro aspecto através de revestimento da rede com uma composição compreendendo o composto do primeiro aspecto, ou preparando um material polimérico na presença do composto do primeiro aspecto e então processando o material polimérico resultante em uma rede inventiva.

[0085] De acordo com a invenção, quando o composto do primeiro aspecto é usado dentro do polímero, então durante o uso da rede ou trama resultante feita do polímero, o composto do primeiro aspecto é liberado para a superfície da rede para controle contra picadas de mosquitos - tal controle é mantido em um nível adequado e durante um período de tempo adequado.

[0086] Exemplos de polímeros adequados são poliamidas, poliésteres, poliacrilonitrilas, poliolefinas, tais como composições de polietileno que podem ser feitas a partir de diferentes polímeros de polietileno; estes podem ser LDPE, LLDPE, MDPE e HDPE. O LLDPE (Polietileno linear de baixa densidade) é um polímero substancialmente linear (polietileno), com números significativos de ramificações curtas, comumente preparado por copolimerização de etileno com olefinas de cadeia mais longa. O MDPE é polietileno de média densidade que é um polímero substancialmente linear de

81457-FF 39/103 polietileno com comprimento de cadeia mais curto do que o HDPE. O HDPE (Polietileno de Alta Densidade) ou Polietileno de Alta Densidade (PEHD) é um termoplástico de polietileno. O HDPE tem pouca ramificação, O que lhe confere maiores forças intermoleculares e resistência à tração do que o polietileno de baixa densidade. É também mais duro e mais opaco e pode suportar temperaturas um pouco mais elevadas (120 graus Centígrados / 248 graus Fahrenheit durante curtos períodos, 110 graus Centígrados / 230 graus Fahrenheit continuamente). Os fios de HDPE são mais fortes do que fios de polietileno misturado com LDPE. O LLDPE difere estruturalmente do polietileno de baixa densidade convencional (LDPE) por causa da ausência de ramificação de cadeias longas. Estas composições de polietileno (HDPE, LDPE, LLDPE e sua mistura) são geralmente usadas para a preparação de fios e produtos têxteis à base de polietileno. São conhecidos na técnica métodos para incorporar um composto inseticida no polímero sem enfraquecer as suas propriedades resultantes, tal como o uso de misturas de HDPE e LDPE. Tais métodos também podem ser usados para incorporar o composto do primeiro aspecto em um polímero.

[0087] Exemplos de produtos para pulverização da presente invenção são pulverizadores residuais de interiores ou pulverizadores aéreos compreendendo o composto do primeiro aspecto. Pulverização Residual de Interiores (IRS) é a técnica de aplicação de um depósito residual de um inseticida em superfícies interiores onde os vetores pousam, tais como paredes e tetos. O principal objetivo da pulverização residual de interiores é reduzir a longevidade dos mosquitos

81457-FF 40/103 vetores, reduzindo ou interrompendo assim a transmissão de doenças.

O impacto secundário consiste em reduzir a densidade de mosquitos dentro da área de tratamento.

A IRS é um método de intervenção reconhecido, comprovado e de baixo custo para o controle de malária e também é usado na gestão da doença Leishmaniose.

Muitos mosquitos vetores de malária são endofílicos, repousando dentro das casas após uma refeição de sangue.

Estes mosquitos são particularmente suscetíveis a controle através de pulverização residual de interiores (IRS) compreendendo o composto do primeiro aspecto.

Tal como o seu nome indica, a IRS envolve o revestimento das paredes e outras superfícies de uma casa com um inseticida residual.

Durante vários meses, o composto do primeiro aspecto irá matar mosquitos que entrem em contato com estas superfícies.

A IRS não impede diretamente que pessoas sejam picadas por mosquitos.

Pelo contrário, geralmente mata mosquitos depois de eles se terem alimentado, quando pousam na superfície pulverizada.

A IRS impede assim a transmissão da infecção a outras pessoas.

Para ser eficaz, a IRS deve ser aplicada em uma proporção muito elevada de domicílios em uma área (geralmente superior a 70 por cento). Embora a comunidade desempenhe um papel passivo em programas de IRS, a cooperação com um esforço de IRS é fundamental para O seu sucesso.

A participação da comunidade na IRS consiste frequentemente na cooperação com as equipas de pulverização removendo alimentos e cobrindo superfícies antes da pulverização, se abstendo de cobrir as superfícies tratadas com nova pintura ou gesso.

No entanto, a oposição à IRS por parte da comunidade ou de proprietários individuais devido ao cheiro,

81457-FF 41/103 desordem, possível exposição química ou ao puro incômodo se tornou um problema sério em algumas áreas. Como tal, as pulverizações de acordo com a invenção, com boa eficácia residual e odor aceitável, são particularmente adequadas como um componente de gestão do controle de vetores.

[0088] Em contraste com a IRS, que exige que o composto do primeiro aspecto ativo esteja ligado a superfícies de habitações, tais como paredes, teto, os produtos de pulverização espacial da invenção se baseiam na produção de um grande número de pequenas gotículas inseticidas destinadas a serem distribuídas através de um volume de ar durante um determinado período de tempo. Quando estas gotículas impactam sobre um mosquito alvo, elas administram uma dose letal do composto do primeiro aspecto. Os métodos tradicionais para a geração de um spray aéreo incluem nebulização térmica (em que é produzida uma densa nuvem de gotículas inseticidas, dando a aparência de uma névoa espessa) e Ultra Baixo Volume (ULV), em que são produzidas gotículas por uma máquina de geração de aerossol mecânica a frio.

[0089] Uma vez que podem ser tratadas grandes áreas em qualquer momento, este método é uma maneira muito eficaz de reduzir rapidamente a população de mosquitos voadores em uma área específica. Tendo em conta a atividade residual muito limitada da aplicação, esta deve ser repetida em intervalos de 5 a 7 dias para ser totalmente eficaz. Este método pode ser particularmente eficaz em situações epidêmicas em que é necessária uma rápida redução do número de mosquitos. Como

81457-FF 42/103 tal, pode ser usado em campanhas urbanas de controle da dengue.

[0090] Uma pulverização espacial eficaz depende geralmente dos seguintes princípios específicos: * Os insetos-alvo habitualmente voam através da nuvem de pulverização (ou são por vezes atingidos enquanto pousam em superfícies expostas). A eficácia do contato entre as gotículas da pulverização e insetos alvo é, portanto, crucial. Tal é alcançado assegurando que as gotículas de pulverização permanecem no ar durante o período de tempo ótimo e que contêm a dose certa de inseticida. Estas duas questões são resolvidas em grande parte otimizando o tamanho das gotículas.

* Se as gotículas forem demasiado grandes, caem no chão demasiado rapidamente e não penetram na vegetação ou outros obstáculos encontrados durante a aplicação (limitando a área efetiva de aplicação). Se uma destas gotículas grandes atingir um inseto individual, então isso também é 'exagerado', uma vez que será administrada uma dose elevada por inseto individual.

* Se as gotículas forem demasiado pequenas, então poderão não se depositar sobre um inseto-alvo (sem impacto) devido à aerodinâmica ou podem ser transportadas de modo ascendente para a atmosfera através de correntes de convecção.

* O tamanho ótimo de gotículas para aplicação por pulverização espacial são gotículas com um Diâmetro Mediano de Volume (VMD) de 10-25 mícrons.

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[0091] As composições da presente invenção podem ser disponibilizadas em um produto de pulverização como uma aplicação à base de aerossol, incluindo aplicações de espuma de aerossol. Latas pressurizadas são o veículo típico para a formação de aerossóis. É usado um propulsor de aerossóis que seja compatível com o composto do primeiro aspecto. Preferencialmente é usado um propulsor do tipo gás liquefeito. Propulsores adequados incluem ar comprimido, dióxido de carbono, butano e nitrogênio. A concentração do propulsor na composição é de cerca de 5 por cento a cerca de 40 por cento em peso da composição, preferencialmente de cerca de 15 por cento a cerca de 30 por cento em peso da composição.

[0092] Em uma modalidade, a formulação da invenção compreendendo o composto do primeiro aspecto também pode incluir um ou mais agentes espumantes. Agentes espumantes que podem ser usados incluem laurilétersulfato de sódio, DEA de cocamida e cocamidopropilbetaína. Preferencialmente, o laurilétersulfato de sódio, DEA de cocamida e cocamidopropila são usados em combinação. A concentração do(s) agente(s) espumante(s) na composição é de cerca de 10 por cento a cerca de 25 por cento em peso, mais preferencialmente de cerca de 15 por cento a cerca de 20 por cento em peso da composição.

[0093] Quando a formulação do composto do primeiro aspecto é usada em uma aplicação de aerossol não contendo espumantes, a composição da presente invenção pode ser usada sem necessidade de mistura diretamente antes do uso. No entanto, formulações de aerossol contendo os agentes

81457-FF 44/103 espumantes requerem mistura (isto é, agitação) imediatamente antes do uso. Para além disso, se as formulações contendo agentes espumantes forem usadas durante um período de tempo prolongado, poderão requerer mistura adicional a intervalos periódicos durante o uso.

[0094] Uma área de habitação pode também ser tratada com a composição compreendendo o composto do primeiro aspecto usando uma formulação incandescente, tal como uma vela, uma espiral de fumo ou um pedaço de incenso contendo a composição. Por exemplo, a composição pode estar compreendida em produtos domésticos tais como purificadores de ar "aquecidos", nos quais composições inseticidas são liberadas mediante aquecimento, por exemplo, eletricamente, ou queimando.

[0095] As composições da presente invenção contendo o composto do primeiro aspecto podem ser disponibilizadas em um produto de pulverização, como um aerossol, incenso em espiral contra mosquitos e/ou um vaporizador ou nebulizador.

[0096] A concentração do composto do primeiro aspecto no material polimérico, fibra, fio, trama, rede ou substrato, cada um deles da invenção, pode ser variada dentro de um intervalo de concentração relativamente amplo desde, por exemplo, 0,05 a 15 por cento em peso, preferencialmente 0,2 a 10 por cento em peso, mais preferencialmente 0,4 a 8 por cento em peso, especialmente 0,5 a 5, tal como 1 a 3, por cento em peso.

[0097] As percentagens mencionadas acima se baseiam no peso seco da rede ou substrato ou material não vivo.

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[0098] De forma semelhante, a concentração do composto da invenção na composição (quer para tratar superfícies quer para revestir uma fibra, fio, rede, trama) pode ser variada dentro de um intervalo de concentração relativamente amplo desde, por exemplo, 0,1 a 70 por cento em peso, tal como 0,5 a 50 por cento em peso, preferencialmente 1 a 40 por cento em peso, mais preferencialmente 5 a 30 por cento em peso, especialmente 10 a 20 por cento em peso.

[0099] A concentração deve ser escolhida de acordo com o campo de aplicação de forma a que sejam cumpridos OS requisitos relativos à eficácia, durabilidade e toxicidade inseticidas. Pode também ser efetuada a adaptação das propriedades do material, sendo assim obtidos dessa forma tecidos customizados.

[0100] O composto do primeiro aspecto quando usado nos métodos de IRS da invenção está presente em uma superfície de uma habitação a uma cobertura de 0,01 a 2 gramas de IA por m2, preferencialmente 0,05 a 1 grama de IA por m2, especialmente 0,1 a 0,7 gramas de IA por m2.

[0101] Em conformidade, uma quantidade eficaz composto do primeiro aspecto pode depender do modo como é usado, do mosquito contra o qual o controle é muito desejado e do ambiente onde está sendo usado. Sendo assim, uma quantidade eficaz do composto do primeiro aspecto é suficiente para alcançar controle de um mosquito; no caso de: * uso como uma formulação para IRS, a quantidade eficaz é tal que a cobertura do IA na superfície vai desde 0,01 a 2 gramas de IA por m2, preferencialmente

81457-FF 46/103 de 0,05 a 1 grama de IA por m2, especialmente de 0,1 a 0,7 gramas de IA por m2; * uso incorporado no interior de uma rede ou substrato, a quantidade eficaz é 0,05 a 15 por cento em peso, preferencialmente 0,2 a 10 por cento em peso, mais preferencialmente 0,4 a 8 por cento em peso, especialmente 0,5 a 5, tal como 1 a 3, por cento em peso.

[0102] Geralmente, o composto do primeiro aspecto, quando usado em certos produtos da invenção, é continuamente distribuído em uma linha, fio, rede ou trama, mas pode também ser distribuído parcialmente ou de forma descontínua em uma linha, fio, rede ou trama. Por exemplo, uma rede pode conter certas partes que estão revestidas ou que são constituídas por fibra impregnada e algumas outras partes que não; em alternativa, algumas das fibras que compõem a rede estão impregnadas, ou revestidas, com o composto da invenção e algumas das outras fibras não, ou estas outras fibras estão impregnadas, ou revestidas, com outro composto inseticida (ver abaixo).

[0103] Redes da invenção impregnadas ou revestidas com o composto do primeiro aspecto podem satisfazer os critérios da diretiva WHOPES (ver "Guidelines for laboratory and field testing of long-lasting insecticidal mosquito nets", 2005, http://www.who.int/whopes/guidelines/en/) para redes mosquiteiras de longa duração contendo inseticidas até apenas 20 lavagens, o que significa que tais redes não devem perder a sua atividade biológica após somente 20 ciclos de lavagem ou similar.

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[0104] Em uma modalidade, uma rede da invenção impregnada, ou revestida, com o composto do primeiro aspecto pode ter atividade biológica em conformidade com as diretrizes WHOPES de uma inativação após 60 minutos de entre 95 por cento e 100 por cento ou uma mortalidade após 24 horas de entre 80 por cento e 100 por cento após pelo menos 20, tal como 25, preferencialmente pelo menos 30 e ainda mais preferencialmente pelo menos 35 lavagens.

[0105] A "diretriz WHOPES" deve ser entendida como significando a diretriz "Guidelines for laboratory and field testing of long-lasting insecticidal mosquito nets", 2005). Esta diretriz pode ser consultada no seguinte endereço de interação: http://www.who.int/whopes/guidelines/en/.

[0106] Quando uma rede é "impregnada com" o composto do primeiro aspecto para preparar uma rede da presente invenção, as fibras que compõem a rede são preparadas por fusão de um polímero, do composto do primeiro aspecto e, opcionalmente, de outros compostos, tais como outros inseticidas, aditivos, estabilizadores. Quando uma rede é impregnada com o composto do primeiro aspecto, então a rede da invenção contém fibras sintéticas; em contraste, uma rede da invenção revestida com o composto do primeiro aspecto contém fibras sintéticas e/ou fibras naturais.

[0107] Os materiais poliméricos úteis nas composições da invenção incorporando o composto do primeiro aspecto podem ser produzidos misturando o composto do primeiro aspecto com o polímero na fase líquida e, opcionalmente, outros aditivos (como —aglutinantes e/ou agentes sinérgicos) e outros compostos inseticidas.

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[0108] Métodos para fabricar materiais poliméricos adequados e depois processar os mesmos são descritos na técnica - ver, por exemplo, WO09121580, WO2011/141260.

[0109] Por exemplo, redes à base de um material polimérico contendo inseticida são produzidas pelas seguintes etapas: a) fusão do polímero a ser usado e um ou mais ingredientes ativos do ponto de vista inseticida em conjunto ou separadamente, a temperaturas entre 120 e 250 graus centígrados, b) moldagem do produto fundido da etapa a) em linhas fiadas e esfriamento, c) condução opcional das linhas fiadas formadas na etapa b) através de um sistema de estiramento e estiramento e posterior endurecimento opcional das linhas, d) produção de malhas com as linhas fiadas para formar uma rede, e) sujeição da rede a uma operação de termoendurecimento em que a temperatura para a operação de termoendurecimento é selecionada para ser 20 graus centígrados menor do que a temperatura de fusão do polímero a ser usado.

[0110] O termoendurecimento na etapa e) da produção das redes é precedido de uma etapa de lavagem. Para tal é preferencialmente usada água e um detergente. o termoendurecimento é preferencialmente realizado em uma atmosfera seca.

[0111] Embora a fabricação das redes incorporadas com um composto possa ocorrer em um único local, também é

81457-FF 49/103 contemplado que as diferentes etapas possam ocorrer em diferentes locais. Deste modo pode ser preparada uma composição compreendendo o composto do primeiro aspecto que então pode ser processada em um polímero. Em conformidade, a presente invenção também proporciona uma composição compreendendo o composto do primeiro aspecto em uma forma concentrada, composição essa que também pode conter aditivos (como aglutinantes e/ou agentes sinérgicos) e outro(s composto(s) inseticida(s) (composição essa que havia sido explicitamente preparada para produzir um material polimérico impregnado com o composto do primeiro aspecto (tal composição é muitas vezes referida como uma mistura base "masterbatch")). A quantidade do composto do primeiro aspecto na mistura base dependerá das circunstâncias, mas em geral pode variar entre 10 e 95 por cento em peso, tal como entre 20 e 90 por cento em peso, preferencialmente 30 e 85 por cento em peso, mais preferencialmente 35 e 80 por cento em peso, especialmente 40 e 75 por cento em peso.

[0112] Na presente invenção são também disponibilizadas composições ou formulações para revestimento de paredes, pisos e tetos dentro de edifícios e para revestimento de um substrato ou material não vivo, que compreende o composto do primeiro aspecto. As composições da invenção podem ser preparadas usando técnicas conhecidas para o objetivo em mente, as quais podem conter um ligante para facilitar a ligação do composto à superfície ou a outro substrato. Agentes úteis para ligação são conhecidos na técnica e tendem a ter forma polimérica. O tipo de aglutinante adequado para a composição a ser aplicada em uma superfície de parede com

81457-FF 50/103 porosidades particulares terá características de ligação diferentes para uma fibra, fio, trama ou rede - um perito, com base em ensinamentos conhecidos, selecionará um aglutinante adequado.

[0113] Aglutinantes típicos são álcool polivinílico, amido modificado, acrilato de polivinila, poliacrílico, copolímero de acetato de polivinila, poliuretano e óleos vegetais modificados. Aglutinantes adequados podem incluir dispersões de látex derivadas de uma ampla variedade de polímeros e copolímeros e suas combinações. Os látices adequados para utilização como aglutinantes nas composições inventivas compreendem polímeros e copolímeros de estireno, alquilestirenos, isopreno, butadieno, acrilonitrila, acrilatos de alquila de cadeia curta, cloreto de vinila, cloreto de vinilideno, ésteres vinílicos de ácidos carboxílicos de cadeia curta e ácidos carboxílicos alfa, beta-etilenicamente insaturados, incluindo polímeros contendo três ou mais espécies diferentes de monômeros neles copolimerizados, bem como suspensões pós-dispersas de silicones ou poliuretanos. Também pode ser adequado um polímero de politetrafluoretileno (PTFE) para ligar o ingrediente ativo a outras superfícies.

[0114] A formulação de acordo com a presente invenção compreende o composto do primeiro aspecto (ou um pesticida (A)) e um transportador, tal como água (C), e, opcionalmente, um aglutinante polimérico (B) e outros componentes (D).

[0115] O aglutinante polimérico liga o composto do primeiro aspecto à superfície do material não vivo e garante um efeito de longa duração. A utilização do aglutinante reduz

81457-FF 51/103 a eliminação do pesticida (A) para fora do material não vivo devido a efeitos ambientais, como chuva, ou devido ao impacto humano sobre o material não vivo como a sua lavagem e/ou limpeza. Os outros componentes podem ser um composto inseticida adicional, um agente sinérgico, um estabilizador de UV.

[0116] As composições inventivas podem estar em algumas formas ou tipos de formulação diferentes, tais como suspensões, suspensões para cápsulas, e um perito na técnica pode preparar a composição relevante com base nas propriedades do composto do primeiro aspecto, seus usos e também tipo de aplicação.

[0117] Por exemplo, o composto do primeiro aspecto usado nos métodos e outros aspectos da presente invenção pode ser encapsulado na formulação. Um composto encapsulado pode proporcionar resistência à lavagem melhorada e também um período de atividade mais longo. A formulação pode ter base orgânica ou base aquosa, preferencialmente base aquosa.

[0118] Um composto microencapsulado adequado para o uso nas composições e métodos de acordo com a invenção é preparado por recurso a qualquer técnica adequada conhecida na técnica. Por exemplo, foram desenvolvidos anteriormente vários processos para microencapsular material. Estes processos podem ser divididos em três categorias-métodos físicos, separação de fases e reação interfacial. Na categoria dos métodos físicos, o material da parede da microcápsula e as partículas do núcleo são fisicamente reunidos e o material da parede flui em redor da partícula do núcleo para formar a microcápsula. Na categoria da

81457-FF 52/103 separação de fases, microcápsulas são formadas por emulsificação ou dispersão do material do núcleo em uma fase contínua imiscível na qual o material da parede é dissolvido e levado a se separar fisicamente da fase contínua, tal como por coacervação, se depositando em torno das partículas do núcleo. Na categoria da reação interfacial, microcápsulas são formadas por emulsificação ou dispersão do material do núcleo em uma fase contínua imiscível e então se provocando uma reação de polimerização interfacial na superfície das partículas do núcleo. A concentração do composto do primeiro aspecto presente nas microcápsulas pode variar de 0,1 a 60% em peso da microcápsula.

[0119] A formulação de acordo com a invenção pode ser formada misturando todos os ingredientes juntamente com água, opcionalmente usando mistura adequada e/ou agregados de dispersão. Em geral, a formulação é formada a uma temperatura de 10 a 70 graus centígrados, preferencialmente a 50 graus centígrados, mais preferencialmente 20 a 40 graus centígrados.

[0120] É possível usar um pesticida (A), polímero sólido (B) e, opcionalmente, aditivos adicionais (D) e dispersar os mesmos no componente aquoso (C).

[0121] Se um aglutinante estiver presente em uma composição da presente invenção, é preferencial usar dispersões do aglutinante polimérico (B) em água, bem como formulações aquosas do pesticida (A) em água que tenham sido preparadas anteriormente em separado. Essas formulações separadas podem conter aditivos adicionais para a estabilização de (A) e/ou (B) nas respectivas formulações

81457-FF 53/103 e estão disponíveis comercialmente. Em uma segunda etapa do processo são adicionadas essas formulações brutas e, opcionalmente, água adicional (componente (C)).

[0122] Também são possíveis combinações, ou seja, usar uma dispersão pré-formada de (A) e/ou (B) e misturar a mesma com o sólido (A) e/ou (B).

[0123] Uma dispersão do aglutinante polimérico (B) pode ser uma dispersão pré-fabricada já preparada por um fabricante de produtos químicos.

[0124] No entanto, está pertence ao escopo da presente invenção usar dispersões "feitas à mão", ou seja, dispersões feitas em pequena escala por um usuário final. Tais dispersões podem ser preparadas proporcionando uma mistura de cerca de 20 por cento do aglutinante (B) em água, aquecendo a mistura para a temperatura de 90 a 100 graus centígrados e agitando intensamente a mistura durante várias horas.

[0125] É possível fabricar a formulação como um produto final de modo à que possa ser prontamente utilizada pelo usuário final para o processo de acordo com a presente invenção.

[0126] No entanto, naturalmente que também é possível fabricar um concentrado que possa ser diluído pelo usuário final com água adicional (C) até à concentração desejada para utilização.

[0127] Em uma modalidade, uma composição adequada para a aplicação IRS ou uma formulação de revestimento contendo o composto do primeiro aspecto contém o ingrediente ativo e um transportador, tal como água, e também pode conter um ou

81457-FF 54/103 mais coformulantes selecionados de um dispersante, um umidificante, um anticongelante, um espessante, um conservante, um emulsificante e um aglutinante ou agente de adesividade.

[0128] O composto do primeiro aspecto geralmente é moído até um tamanho de partícula desejada, de forma que a distribuição do tamanho de partícula d(0,5) seja geralmente de 3 a 20, preferencialmente de 5 a 15, especialmente de 7 a 12, pum.

[0129] Além disso, pode ser possível enviar a formulação para o utilizador final como um kit compreendendo pelo menos . um primeiro componente compreendendo o composto do primeiro aspecto (A); e . um segundo componente compreendendo pelo menos um aglutinante polimérico (B). . Outros aditivos (D) podem consistir em um terceiro componente separado do kit ou podem já estar misturados com os componentes (A) e/ou (B).

[0130] O utilizador final pode preparar a formulação para uso apenas adicionando água (C) aos componentes do kit e misturando.

[0131] Os componentes do kit também podem ser formulações em água. Naturalmente que é possível combinar uma formulação aquosa de um dos componentes com uma formulação seca do(s) outro(s) componente (s).

[0132] Como um exemplo, o kit pode compreender . uma formulação do composto do primeiro aspecto (A) e opcionalmente água (C); e

81457-FF 55/103 . uma segunda formulação separada de pelo menos um aglutinante polimérico (B), água como componente (C) e, opcionalmente, componentes (D).

[0133] Em conformidade, em um outro aspecto, a presente invenção proporciona um kit para o tratamento de uma fibra, fio, rede e trama por revestimento dos mesmos com propriedades inseticidas resistentes à lavagem, compreendendo: um primeiro sachê compreendendo uma quantidade previamente medida do composto do primeiro aspecto, e um segundo sachê compreendendo uma quantidade previamente medida de pelo menos um aglutinante polimérico. À fibra, fio, rede e trama tratados resultantes foram conferidas as propriedades inseticidas necessárias para controle de vetores, tais como para controle de mosquitos portadores de vetores.

[0134] As concentrações dos componentes (A), (B), (C) e, opcionalmente, (D) serão selecionadas pelo técnico perito, dependendo da técnica a ser usada para o revestimento/ tratamento.

[0135] Em geral, a quantidade de pesticida (A) pode ir até 50, preferencialmente 5 a 50, tal como 10 a 40, especialmente 15 a 30, por cento em peso, com base no peso da composição.

[0136] A quantidade de aglutinante polimérico (B) pode se situar na faixa de 0,01 a 30, preferencialmente 0,5 a 15, mais preferencialmente 1 a 10, especialmente 1 a 5, por cento em peso, com base no peso da composição.

[0137] Se presentes, em geral a quantidade de componentes adicionais (D) varia de 0,1 a 20, preferencialmente 0,5 a

81457-FF 56/103 15, por cento em peso, com base no peso da composição. Se presentes, as quantidades adequadas de pigmentos e/ou corantes vão em geral de 0,01 a 5, preferencialmente 0,1 a 3, mais preferencialmente 0,2 a 2, por cento em peso, com base no peso da composição.

[0138] Uma formulação típica pronta para uso compreende 0,1 a 40, preferencialmente 1 a 30, por cento de componentes (A), (B), e, opcionalmente, (D), consistindo a quantidade residual em água (C).

[0139] Uma concentração típica de um concentrado a ser diluído pelo usuário final pode compreender 5 a 70, preferencialmente 10 a 60, por cento de componentes (A), (B), e, opcionalmente, (D), consistindo a quantidade residual em água (C).

[0140] A formulação da presente invenção pode ser aplicada a material polimérico antes da sua formação nos produtos necessários, por exemplo, enquanto ainda está na forma de fio ou folha, ou após a formação dos produtos relevantes.

[0141] No caso de redes e/ou tramas, um processo para revestimento de redes e/ou tramas compreende pelo menos as seguintes etapas: a) tratamento das redes e/ou tramas com a formulação aquosa de acordo com a invenção por meio de qualquer uma das etapas processuais selecionadas do grupo de (al) passagem do material pela formulação, ou (a2) colocação do material em contato com um rolo que é parcial ou totalmente mergulhado na formulação, e

81457-FF 57/103 estiramento da formulação para o lado do material em contato com o rolo, ou (a3) submersão do material na formulação, ou (a4) pulverização da formulação sobre o material, ou (a5) pincelamento da formulação sobre ou para o interior do material, ou (a6) aplicação da formulação como uma espuma, Ou (a7) revestimento do material com a formulação.

b) remoção opcional da formulação em excesso apertando o material entre os rolos ou por meio de uma lâmina raspadora, e c) secagem do material.

[0142] Caso as matérias-primas contenham resíduos de anteriores processos de produção, por exemplo, colas, acabamentos de fiação, outros auxiliares e/ou impurezas, pode ser benéfico conduzir uma etapa de lavagem antes do revestimento.

[0143] Especificamente, os detalhes que se seguem são importantes para as etapas a), b) e c).

Etapa al)

[0144] A formulação é aplicada passando o material pela formulação aquosa. Essa etapa é conhecida pelo perito na técnica como fulardagem. Em uma modalidade preferencial, o material é completamente submerso na formulação aquosa ou em uma tina contendo o licor, ou o material é passado pela formulação que é mantida entre dois rolos orientados horizontalmente. De acordo com a invenção, o material pode ser passado pela formulação ou a formulação pode ser passada pelo material. A quantidade de absorção da formulação será

81457-FF 58/103 influenciada pela estabilidade dos banhos concentrados, pela necessidade de distribuição de níveis, pela densidade do material e pelo desejo de economizar energia para as etapas de secagem e cura. As absorções de licor normais podem variar de 40 a 150 por cento com base no peso do material. Um perito na técnica sabe como determinar o valor ótimo. A etapa al) é preferencial para revestir material ao largo que é depois customizado em redes.

[0145] Para produção em pequena escala ou novo revestimento de redes não tratadas, pode ser suficiente o uso de um rolo de mão simples.

Etapa a2)

[0146] É ainda possível aplicar a formulação aquosa no material por meio de um rolo que é parcialmente mergulhado na dispersão, se aplicando assim a dispersão no lado do material que fica em contato com o rolo (kiss-rolling). Por este método, é possível revestir apenas um lado do material, o que é vantajoso se, por exemplo, se quiser evitar o contato direto da pele humana com material tratado com inseticida.

[0147] O revestimento do material na etapa al), a2) ou a3) é tipicamente realizado a temperaturas de 10 a 70 graus centígrados, preferencialmente 15 a 50 graus centígrados, mais preferencialmente de 20 a 40 graus centígrados.

Etapa aí)

[0148] A pulverização pode ser aplicada em processos contínuos ou em processos descontínuos, em máquinas têxteis adequadas equipadas com um dispositivo de pulverização, por exemplo, em máquinas de lavar/extratores de vestuário de

81457-FF 59/103 tambor aberto. Este equipamento é especialmente adequado para impregnar redes pré-fabricadas.

Etapa a6)

[0149] Uma espuma compreende menos água do que a dispersão acima mencionada. O processo de secagem pode ser, portanto, muito curto. O tratamento pode ser realizado injetando no mesmo gás ou misturas de gases (por exemplo, ar). Pode ser necessária a adição de tensoativos, preferencialmente com propriedades de formação de película. Os tensoativos adequados e o equipamento técnico exigido são conhecidos dos peritos na técnica.

Etapa a7)

[0150] Um processo de revestimento pode OCOrrer preferencialmente em um processo de lâmina raspadora. As condições processuais são conhecidas de uma pessoa perita na técnica.

Etapa b)

[0151] O excesso de emulsão é normalmente removido espremendo o material, preferencialmente passando o material por rolos tal como se conhece na técnica, se alcançando assim uma absorção definida de licor. O licor espremido pode ser reutilizado. Em alternativa, o excesso de emulsão aquosa ou dispersão aquosa pode ser removido por centrifugação ou por sucção a vácuo.

Etapa c)

[0152] A secagem pode ser realizada à temperatura ambiente. Em particular, uma tal secagem passiva pode ser efetuada em um clima quente-seco. Naturalmente que o processo de secagem pode ser acelerado, por aplicação de temperaturas

81457-FF 60/103 elevadas. Um processo de secagem ativa será normalmente realizado durante o processamento em grande escala. A secagem é em geral efetuada a temperaturas abaixo de 200 graus centígrados. As temperaturas preferenciais variam de 30 a 170 graus centígrados, mais preferencialmente a temperatura ambiente. A escolha da temperatura é determinada pela estabilidade térmica do inseticida na formulação e pela estabilidade térmica do material não vivo impregnado.

[0153] Para o método de acordo com a invenção pode ser usada uma formulação aquosa compreendendo pelo menos um pigmento e/ou pelo menos um corante de modo que o material seja não apenas revestido com o composto do primeiro aspecto mas além disso simultaneamente também colorido.

[0154] Em um outro aspecto, a presente invenção fornece um método para o tratamento de uma fibra, fio, rede e trama por revestimento com propriedades inseticidas resistentes a lavagem, compreendendo (i) preparar uma composição de tratamento que compreende o composto do primeiro aspecto, (ii) tratar a referida fibra, fio, rede e trama e (iii) secar a fibra, fio, rede e trama resultante tratada.

[0155] O aglutinante polimérico (B) pode ser disperso em uma formulação aquosa e compreende um ou mais copolímeros acrílicos fluorados úteis nas formulações resistentes a água e óleo, incluindo um copolímero preparado pela polimerização de um monômero de acrilato de perfluoroalquila e um comonômero, especialmente um monômero de acrilato. O aglutinante pode também consistir em resinas fluorocarbonadas (como descrito na WO 2006/128870).

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[0156] só é usada água como solvente para a formulação. No entanto, podem estar presentes quantidades vestigiais de solventes “orgânicos miscíveis com água. Exemplos de solventes compreendem álcoois miscíveis com água, por exemplo, monoálcoois, como metanol, etanol ou propanol, alcoóis superiores, como etilenoglicol, ou poliéterpolióis e éterálcoois, como butilglicol ou metoxipropanol. De preferência, o teor de um solvente orgânico é não mais de 5 por cento em peso (com base no componente (C)), mais preferencialmente não mais de 1 por cento em peso (com base no componente (C)), em particular não mais de 0,1 por cento em peso, com base no componente (C).

[0157] Dependendo do uso pretendido do material não vivo a ser tratado, a formulação de acordo com a presente invenção pode adicionalmente compreender um ou mais componentes ou aditivos (D) selecionados de conservantes, detergentes, agentes de enchimento, modificadores de impacto, agentes antiembaciamento, agentes de expansão, clarificadores agentes nucleantes, agentes de acoplamento, agentes de fixação, agentes de reticulação, agentes de melhoria de condutividade (antiestáticos), estabilizadores, tais como antioxidantes, os agentes de remoção de radicais de carbono e oxigênio e agentes de decomposição de peróxido e afins, retardadores de chama, agentes de desmoldagem, agentes com propriedades de proteção UV, agentes dispersantes, agentes antibloqueio, agentes antimigração, agentes espumantes, agentes antissujidade, espessantes, outros biocidas, agentes umectantes, plastificantes e agentes de formação de película, agentes adesivos ou antiadesivos, agentes de

81457-FF 62/103 branqueamento óptico (branqueamento fluorescente), pigmentos e corantes.

[0158] Uma quantidade típica do aglutinante polimérico (B) varia de 0,01 a 10 por cento em peso (peso seco) do peso (seco) do material. Como orientação geral, a proporção de pesos entre inseticida e aglutinante (B) deve ser aproximadamente constante com um valor dependendo da capacidade inseticida e migratória do inseticida, ou seja, quanto maior a quantidade de inseticida, maior também a quantidade de aglutinante (B). As quantidades preferidas de aglutinante (B) variam de 0,1 a 5 por cento em peso, mais preferencialmente de 0,2 a 3 por cento em peso do peso (seco) do material.

[0159] O material revestido pode compreender pelo menos um pigmento e/ou pelo menos um corante. A quantidade do pelo menos um pigmento e/ou corante é em geral de 0,05 a 10 por cento em peso, preferencialmente 0,1 a 5 por cento em peso, mais preferencialmente 0,2 a 3,5 por cento em peso do peso (seco) do material.

[0160] O método de revestir ou tratar o material não vivo não se limita a uma tecnologia específica. O revestimento pode ser realizado mergulhando ou submergindo o substrato não vivo na formulação ou pulverizando a formulação sobre a superfície do material não vivo. Depois do tratamento, o substrato não vivo tratado pode ser seco simplesmente à temperatura ambiente.

[0161] Consequentemente, não é necessária qualquer tecnologia sofisticada para o revestimento e, como tal, o

81457-FF 63/103 processo de revestimento pode ser realizado pelo próprio usuário final em uma pequena escala.

[0162] Por exemplo, um usuário final típico pode revestir/tratar a própria rede, por exemplo,, dentro de sua casa, usando à formulação de acordo com a presente invenção. Para este objetivo, é particularmente vantajoso usar um kit como aqui definido.

[0163] Em uma modalidade, a presente invenção proporciona um polímero, uma fibra, uma linha, um fio, uma rede ou trama compreendendo um ou mais compostos M da invenção, onde também podem ser incorporados um ou mais outros materiais habituais usados para preparar um tal polímero, e o polímero, uma fibra, uma linha, um fio, uma rede ou trama podem opcionalmente também incorporar um ou mais outros inseticidas e/ou agentes sinérgicos.

[0164] Em uma modalidade, a presente invenção proporciona uma rede ou trama incorporada com um ou mais compostos M que, opcionalmente, incorpora ainda um ou mais outros inseticidas e/ou agentes sinérgicos.

[0165] Tal como descrito na técnica, um composto útil nos métodos e outros aspectos da presente invenção pode ser usado isoladamente ou em combinação com um outro inseticida, agente sinérgico, repelente de insetos, quimioesterilizante, retardador de chamas, protetor/absorvedor de UV e/ou aditivos para controlar as características de liberação.

[0166] Quando usado de acordo com a invenção, o composto do primeiro aspecto pode ser usado isoladamente para controlar um mosquito ou usado em combinação com um ou outros inseticidas conhecidos e/ou um ou mais aditivos (tais como

81457-FF 64/103 agentes sinérgicos) - em polímeros para preparar substratos não vivos, tais como redes e tramas, para formulações destinadas ao tratamento de substratos não vivos, tais como redes e tramas, em produtos IRS e produtos de pulverização espacial.

[0167] Em uma modalidade, a presente invenção fornece uma composição (Útil para o revestimento de um material polimérico ou um seu produto ou útil como um produto de pulverização) compreendendo um ou mais compostos da invenção que, opcionalmente, também compreende um ou mais outros inseticidas e/ou agentes sinérgicos e um ou mais outros aditivos.

[0168] Exemplos de agentes sinérgicos são o butóxido de piperonila (PBO), ésteres sebácicos, ácidos graxos, ésteres de ácidos graxos, óleos vegetais, ésteres de óleos vegetais, alcoxilatos de álcoois e antioxidantes.

[0169] Ésteres sebácicos adequados são, por exemplo, O sebaçato de dimetila, sebaçato de dietila, sebaçato de dibutila, sebaçato de dibenzila, sebaçato de bis(N- succinimidila), sebaçato de bis(2-etil-hexila), sebaçato de bis (l1-octiloxi-2,2,6,6-tetrametil-4-piperidila), sebaçato de bis(2,2,6,6-tetrametil-4-piperidila) e sebaçato de bis(1,2,2,6,6-pentametil-4-piperidinila) (BLS292).

[0170] Ácidos graxos adequados são ácidos graxos (preferencialmente mono- ou poli-insaturados) possuindo um comprimento de cadeia de 12 a 24 átomos de carbono, por exemplo, o ácido palmitoleico, ácido oleico, ácido elaídico, ácido vacênico, ácido icosênico, ácido cetoleico, ácido erúcico, ácido nervônico, ácido linoleico, ácido alfa-

81457-FF 65/103 linolênico, ácido gama-linolênico, ácido araquidônico, ácido timnodônico, ácido clupanodônico e ácido cervônico. É dada preferência particular ao ácido oleico, ácido linoleico, ácido alfa-linolênico e ácido gama-linolênico.

[0171] Ésteres de ácidos graxos adequados são preferencialmente ésteres metílicos ou etílicos dos ácidos graxos acima referidos. São particularmente preferidos ésteres metílicos. Ácidos graxos e seus ésteres podem, cada um, também estar presentes em misturas.

[0172] Óleos vegetais úteis incluem todos os óleos derivados de plantas normalmente usados em composições agroquímicas. Como exemplos podem se mencionar o óleo de girassol, óleo de colza, azeite de oliva, óleo de rícino, óleo de colza, óleo de semente de milho, óleo de semente de algodão e óleo de soja. É preferido o óleo de colza.

[0173] Ésteres adequados de óleos vegetais são ésteres metílicos ou etílicos dos óleos acima referidos. São preferidos ésteres metílicos.

[0174] Antioxidantes úteis como aditivos incluem, por exemplo, o butil-hidroxitolueno, butil-hidroxianisol e o ácido L-ascórbico.

[0175] Também podem ser usadas essências vegetais em composições de pulverização residual interior; exemplos são as selecionadas de citronela, óleo de hortelã-pimenta, d- limoneno e óleo de Abies sibirica. Estes materiais de essências vegetais são conhecidos e utilizados para outros usos, e podem ser preparados por um perito na técnica utilizando métodos conhecidos, estando também disponíveis comercialmente.

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[0176] Para além do composto do primeiro aspecto, os métodos, composições, polímero, produto, substrato e/ou métodos/ produtos de gestão de vetores de acordo com a invenção podem conter um ou mais ingredientes com ação inseticida adicional. Exemplos particulares são um ou mais ingredientes ativos da classe dos organofosfatos, piretroides, carbamatos ou neonicotinoides e também DDT, indoxacarbe, nicotina, bensultap, cartap, espinosade, camfeclor, clordano, endossulfano, gama-HCH, HCH, heptacloro, lindano, metoxicloro, acetoprol, etiprol, fipronil, pirafluprol, piriprol, vaniliprol, avermectina, emamectina, benzoato de emamectina, ivermectina, milbemicina, diofenolano, epofenonano, fenoxicarbe, hidropreno, quinopreno, metopreno, piriproxifeno, tripreno, cromafenozida, halofenozida, metoxifenozida, tebufenozida, bistrifluoron, clofluazuron, diflubenzuron, fluazuron, flucicloxuron, flufenoxuron, hexaflumuron, lufenuron, novaluron, noviflumuron, penfluoron, teflubenzuron, triflumuron, buprofezina, ciromazina, diafentiuron, azociclotina, ci-hexatina, óxido de fenbutatina, clorfenapir, binapacril, dinobuton, dinocap, DNOC, fenazaquina, fenpiroximato, pirimidifeno, piridabeno, tebufenpirad, tolfenpirad, hidrametilnon, dicofol, rotenona, acequinocil, fluacripirim, estirpes de Bacillus thuringiensis, espirodiclofeno, espiromesifeno, espirotetramat, carbonato de 3-(2,5-dimetilfenil)-8-metoxi- 2-o0xo0-l-azaespiro[4.5]dec-3-en-4-ila e etila (aliás: éster de 3-(2,5-dimetilfenil)-8-metoxi-2-oxo-l-azaespiro[4.5]dec- 3-en-4-ila e etila do ácido carbônico, Nº Reg. CAS: 382608-

81457-FF 67/103 10-8), flonicamida, amitraz, propargita, flubendiamida, clorantraniliprol, tiosultape-sódio, azadiractina, espécies de Bacillus, espécies de Beauveria, espécies de Metarrhizium, espécies de Paecilomyces, espécies de Thuringiensin, Verticillium, fosfeto de alumínio, brometo de metila, fluoreto de sulfurila, criolita, flonicamida, pimetrozina, clofentezina, etoxazol, hexitiazox, amidoflumet, benclotiaz, benzoximato, bifenazato, bromopropilato, buprofezina, quinometionato, clordimeform, clorobenzilato, cloropicrina, clotiazobeno, ciclopreno, ciflumetofeno, diciclanil, fenoxacrim, fentrifanil, flubenzimina, flufenerim, flutenzina, gossiplure, hidrametilnon, japonilure, metoxadiazona, petróleo, butóxido de piperonila, oleato de potássio, piridalil, sulfluramida, tetradifon, tetrasul, triarateno, verbutina, 4- (trifluorometil)piridina-3-carboxamida, broflanilida, cloropenpir, diflumetorim, fluazinam, tiociclam e hidrogenoxalato de tiociclam. Em uma modalidade, um parceiro de mistura preferencial é um piretroide, tal como alfa- cipermetrina, bifentrina, ciflutrina, permetrina, deltametrina, lambda-cialotrina e etofenprox, ou 4- (trifluorometil)piridina-3-carboxamida.

[0177] Em um aspecto adicional, é disponibilizado um método de controle de mosquitos, preferencialmente mosquitos vetores de doenças patogênicas, que compreende o contato de um mosquito ou o seu ambiente com uma composição compreendendo uma quantidade eficaz em termos mosquitocidas de um composto do primeiro aspecto.

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[0178] A presente invenção também proporciona um método compreendendo: (1) identificar um lócus de interação potencial ou conhecida entre um mosquito vetor e um mamífero, incluindo um humano, suscetível a infecção causadora de doença patogênica quando contatado com tal vetor e (ii) posicionar uma gestão do controle ou solução de controle de vetores no lócus, em que o produto inclui uma quantidade eficaz em termos mosquitocidas do composto do primeiro aspecto.

[0179] Em um aspecto adicional, a presente invenção proporciona um método para proteger um mamífero, incluindo um ser humano, contra mosquitos, o método compreendendo a aplicação no mosquito ou em um lócus de interação potencial ou conhecida entre o mamífero e o mosquito, um produto de gestão de controle de vetores compreendendo uma quantidade eficaz em termos mosquitocidas do composto do primeiro aspecto.

[0180] Outro aspecto da invenção consiste em um método para o controle da disseminação de uma doença transmitida por vetores, compreendendo: identificar um mosquito vetor, e contato dos mosquitos vetores ou do seu ambiente com um método de gestão de controle de vetores compreendendo uma quantidade eficaz em termos mosquitocidas do composto do primeiro aspecto.

[0181] Um aspecto da invenção também inclui um método mosquitocida que compreende o contato de um mosquito ou do seu ambiente com um produto de gestão de controle de vetores compreendendo uma quantidade eficaz em termos mosquitocidas do composto do primeiro aspecto.

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[0182] Também é esperado que a presente invenção, através do controle de mosquitos, controle os muitos vírus transportados por tais vetores. Como exemplo, o controle dos mosquitos do gênero Aedes por uso do composto do primeiro aspecto, como parte de uma gestão do controle ou método/produto de controle de vetores, pode controlar as infecções por Zika. Exemplos de mosquitos relatados que disseminam o vírus Zika são os mosquitos Aedes, tais como Aedes aegypti e Aedes albopictus. Em conformidade, em um aspecto, a presente invenção proporciona um método de controle da infecção pelo vírus Zika, o composto do primeiro aspecto está presente em uma quantidade eficaz em termos mosquitocidas na vizinhança dos mosquitos Aedes, tais como Aedes aegypti e Aedes albopictus. Na vizinhança dos mosquitos pretende significar áreas em que é provável que os mosquitos estejam presentes, tais como no ambiente em geral, especificamente em um quarto no local onde um mosquito pica um indivíduo ou mamífero, por exemplo, na superfície da pele.

[0183] Em cada um dos métodos de acordo com a presente invenção, a gestão de controle de vetores, preferencialmente gestão do controle de mosquitos, é preferencialmente um ou mais de uma composição, um produto e um artigo tratado, pelo menos um dos quais compreende o composto do primeiro aspecto.

[0184] Outros aspectos preferidos da presente invenção são um produto e um artigo tratado (tais como substratos ou materiais não vivos) compreendendo o composto do primeiro aspecto.

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[0185] Em uma modalidade, o desenvolvimento de malária pode ser reduzido pelo controle de mosquitos definido no primeiro aspecto.

[0186] Em uma modalidade, o método de gestão de controle ou produto de controle de vetores é uma rede incorporada com o composto do primeiro aspecto; em outra modalidade, o produto de gestão de controle de vetores é uma composição para revestimento de uma rede, cuja composição compreende o composto do primeiro aspecto; em uma modalidade adicional, o produto de gestão de controle de vetores é uma composição para pulverização de superfícies de uma habitação, cuja composição compreende o composto do primeiro aspecto.

[0187] O produto do método de gestão do controle de vetores pode compreender um inseticida e/ou agente sinérgico adicional.

[0188] Outro aspecto é um material polimérico incorporado com o composto do primeiro aspecto, material esse que é útil para fabricar um substrato ou material não vivo, tal como linhas, fibras, fios, péletes, redes e tramas.

[0189] A presente invenção também disponibiliza v um método de controle de mosquitos, preferencialmente mosquitos vetores de doença patogênica, com o composto do primeiro aspecto; vY um kit para o tratamento de uma fibra, fio, rede e trama por revestimento dos mesmos com propriedades inseticidas resistentes a lavagem, compreendendo: um primeiro sachê compreendendo uma quantidade previamente medida do composto do primeiro aspecto, e um segundo

81457-FF 71/103 sachê compreendendo uma quantidade previamente medida de pelo menos um ligante polimérico;

Y um método para o tratamento de uma fibra, fio, rede e trama por revestimento dos mesmos com propriedades inseticidas resistentes a lavagem, compreendendo (i) preparar uma composição de tratamento, que compreende o composto do primeiro aspecto, (ii) tratar a referida fibra, fio, rede e trama e (iii) secar a fibra, fio, rede e trama resultante tratada;

Y um método de preparação de um material polimérico impregnado com o composto do primeiro aspecto, material esse que é útil para fabricar um substrato ou material não vivo, tal como linhas, fibras, fios, péletes, redes e tramas, método esse que compreende misturar um polímero com um composto definido a uma temperatura entre 120 a 250 ºC;

Y um método para controle de mosquitos vetores, em particular para o controle de mosquitos vetores transportando uma doença patogênica, método esse que compreende (a) aplicar uma quantidade eficaz de uma composição líquida compreendendo o composto do primeiro aspecto, e um ligante polimérico, e opcionalmente um ou mais outros inseticidas e/ou agentes sinérgicos, a uma superfície de uma habitação; e/ou (b) colocar um substrato ou material não vivo incorporado com o composto do primeiro aspecto, e opcionalmente um aditivo, um ou mais inseticidas e/ou agentes sinérgicos dentro de uma habitação; e

81457-FF 72/103 Y uma rede incorporada com o composto do primeiro aspecto tendo uma atividade biológica em conformidade com as diretrizes WHOPES de uma inativação após 60 minutos de entre 95 por cento a 100 por cento e/ou uma mortalidade após 24 horas de entre 80 por cento a 100 por cento após 20 lavagens.

[0190] A divulgação no presente pedido disponibiliza cada uma e todas as combinações de modalidades aqui divulgadas.

[0191] Uma "fibra" como usado na presente invenção, se refere apenas a uma peça filiforme fina, geralmente feita de material natural, como algodão ou juta.

[0192] Em cada aspecto e modalidade da invenção “consistindo essencialmente” e suas inflexões são uma modalidade preferencial de “compreendendo” e suas inflexões, e “consistindo em” e suas inflexões são uma modalidade preferencial de “consistindo essencialmente em” e suas inflexões.

[0193] Os Exemplos que se seguem servem para ilustrar a invenção; eles não limitam a invenção. As temperaturas são dadas em graus Celsius; as razões de mistura de solventes são dadas em partes por volume. As medições por 1H RMN foram registradas em um espectrômetro Brucker 400 MHz, os desvios químicos são dados em ppm em relação a um padrão de TMS. Espectros medidos em solventes deuterados como indicado. Qualquer um dos métodos de LCMS e/ou GCMS em baixo foi usado para caracterizar os compostos. Os valores característicos de LCMS obtidos para cada composto foram o tempo de retenção (“Tr”, registrado em minutos) e o íon molecular medido (M+H)*. Os valores característicos de GCMS obtidos para cada

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73/103 composto foram o tempo de retenção (“Tr”, registrado em minutos) e o íon molecular medido (M)*. Métodos de LCMS e GCMS: Método A (LC-MS): Os espectros foram registrados em um Espectrômetro de Massa do Espectrômetro de Massa API 2000 da Applied Biosystems (Espectrômetro de massa com quadrupolo único); Método de Ionização: Eletropulverização; Polaridade: íons positivos.

Capilar (kV) 5,5, DP (V) 50,00, Potencial de Entrada (V) 10, Potencial de Focalização (V) 400, Temperatura da Fonte (ºC) 200, Gás 1 da Fonte de Íons (Psi) 40, Gás 2 da Fonte de Íons (Psi) 50, Gás de Cortina (Psi) 40; Gama de massas: 100 a 800 amu; Gama de Comprimentos de onda no UV (nm): 220 a 260; Tipo de coluna: C18 Zorbax Extend; Comprimento da coluna: 50 mm; Diâmetro interno da coluna: 4,6 mm; Tamanho das Partículas: 5 mícrons / X-bridge C18; Comprimento da coluna: 50 mm; Diâmetro interno da coluna: 4,6 mm; Tamanho das Partículas: 5 mícrons / Epic C18; Comprimento da coluna: 50 mm; Diâmetro interno da coluna: 4,6 mm; Tamanho das Partículas: 5 mícrons.

Método Shimadzu Prominance com as seguintes condições de gradiente em HPLC (Solvente A: NH;OAC 10Mm em Água e Solvente B: Acetonitrila) Caudal: 1,2 mL/min | oo | somas | oo | ão | so | somas | o | so | | oo | somas | ão | so | | 5000 | somas | o | a |

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FEST do Sistema Método B (GC-MS): Os espectros foram registrados em um Espectrômetro de Massa do instrumento das séries Agilent 6890 e 5973N MSD; Coluna: HP-5MS (30 x 250um x 0,25um); Gás Transportador: Hélio; Temperatura de entrada: 250 ºC; Razão de divisão: 20:1; Fluxo do Gás transportador: 1,0 mL/min. Perfil da rampa: A temperatura inicial do forno de 60 ºC foi mantida durante 2 min, em seguida, 100 ºC aumentando à razão de 20 ºC mantida durante 2 min, 310 ºC aumentando à razão de 40 ºC mantida durante 4 min. O tempo de execução total é 15,25 min. Método C (LC-MS): UPLC1, Gradiente Padrão Longo Coluna 1; Espectrômetro de Massa ACQUITY SQD da Waters (Espectrômetro de massa com quadrupolo único); Método de ionização: Eletropulverização; Polaridade: íons positivos; capilar (KV) 3,00, Cone (V) 40,00, Extrator (V) 3,00, Temperatura da Fonte (ºC) 150, Temperatura de Dessolvatação (ºC) 400, Fluxo de Gás no Cone (L/Hora) 50, Fluxo de Gás de Dessolvatação (L/Hora) 750; Gama de massas: 100 a 800 Da; Gama de comprimentos de onda do DAD (nm): 210 a 400; Método UPLC ACQUITY da Waters com as seguintes condições de gradiente de HPLC (Solvente A: Ácido fórmico a 0,05% em água e Solvente B: Ácido fórmico a 0,05% em Acetonitrila : água 90:10); Tipo de coluna: YMC TRIART; Comprimento da coluna: 33 mm; Diâmetro interno da coluna: 2,1 mm; Tamanho das Partículas: 1,8 mícrons; Temperatura: 50 “ºC. Caudal: 1,5 mL/min

81457-FF 75/103 MÓDULO |%A (Tampão) % B (Ácido fórmico a 0,05% em Acetonitrila : água 90:10) | ooo | mommas | o a | o7s | somas |O a | 1,00 | somas | a | 2,00 | somas | 2 | so | | 2.25 | somas |O 2 | ss = | | 2.90 | somas | o | 2 | | 3,00 | somas [o | 2 Método D (GC-MS): Os espectros foram registrados em um Espectrômetro de Massa das séries HP6890; Coluna: Coluna Agilent J&W GC CP-Sil 8 CB Low Bleed/MS(30mM x 0,25mm x 0,25pm); Gás transportador: Hélio (7,06 psi); Fluxo do Gás transportador: 1,0 mL/min; Razão de divisão: 25:1; Velocidade: 36 cm/s; Temperatura de entrada: 250 ºC (Ponto Definido no Aquecedor: 280ºC); Atraso do solvente: 0,1 min. Perfil da rampa: A temperatura inicial do forno de 40 ºC foi mantida durante 10 min, em seguida, 140 ºC aumentando à razão de 40 ºC mantida durante 10 min, 300 ºC aumentando à razão de 50 ºC mantida durante 5 min. O tempo de execução total é 30,70 min.

[0194] O composto da invenção pode ser distinguido de compostos semelhantes em virtude da maior eficácia a taxas de aplicação baixas, o que pode ser verificado pelo perito na técnica usando os procedimentos experimentais delineados nos Exemplos abaixo, usando concentrações mais baixas se necessário, por exemplo 10 ppm, 5 ppm, 2 ppm, 1 ppm ou 0,2

81457-FF 76/103 ppm; ou taxas de aplicação baixas, tal como 300, 200 ou 100, mg de AI por m2.

EXEMPLOS Exemplos de preparação: EXEMPLO 1: Preparação de (E) -2- [2- [4-cloro-5- (trifluorometil)tiazol-2-il]oxifenil]-3-metóxi-prop-2- enoato de metila (composto da fórmula 1) Etapa 1: 2,4-dicloro-5-(triclorometil)tiazol IX Cc cl a BAAL, (o

[0195] A uma mistura agitada de 2-cloro-5- (clorometil)tiazol X (200 g, 1,197 mol) e AIBN (9,8 g, 0,05 mol, 0,05 eq) a 130 ºC foi purgado gás de cloro lentamente e o aquecimento foi continuado durante 24 horas, depois foi adicionado AIBN (3,94 g, 0,024 mol, 0,02 eq) e a mistura foi aquecida a 160 ºC durante mais 24 horas. A purga de gás de cloro foi continuada, foi adicionado AIBN (1,97 g, 0,012 mol, 0,01 eq) e a mistura foi aquecida a 200 ºC durante 72 horas. Então a reação foi parada após -73% do produto IX desejado se ter formado de acordo com HPLC e GC-MS.

[0196] Foi adicionado diclorometano (1,5 L) e a camada orgânica foi lavada com água (2 x 500 mL) e salmoura (1 x 500 mL), seca sobre NasSOa anidro, filtrada e concentrada para obter um resíduo de 331 9g. A mistura em bruto foi adsorvida em sílica gel e purificada através da coluna de sílica gel usando hexano e diclorometano. Foram isoladas quatro frações e todas as frações continham o produto IX desejado. A fração 1 pesava 28 g, fração 2 pesava 135 9,

81457-FF 77/103 fração 3 pesava 80 g e fração 4 pesava 65 g. De acordo com os dados analíticos a fração 2 continha o produto IX (42%) de alta pureza.

[0197] Análise da fração 2: !'H-RMN (400 MHz, CDCl3), ô(ppm): nenhuma impureza observada. GC-MS: tr 9,3 min; m/z = 269/271/273/275, [M]*. Método B. Etapa 2: 2,4-dicloro-5-(trifluorometil)tiazol IIIa Cc F. N

A F sa (IITa)

[0198] Foi carregado 2,4-dicloro-5- (triclorometil)tiazol IX (20,06 g; ensaio 97,5%; 72,2 mmol) em uma autoclave Hasteloy C. Subsequentemente, foram adicionados 18,8 mL de piridina.HF (HF a 70%; 723,8 mmol, 10 equiv). O sistema foi lavado três vezes com nitrogênio (2-4 bar) e subsequentemente pressurizado com nitrogênio (4 bar). A agitação foi iniciada (500-700 rpm) e a autoclave foi aquecida a uma temperatura interna de 140 ºC. A mistura foi agitada durante cinco horas a esta temperatura e subsequentemente arrefecida a aproximadamente 30 ºC. A mistura foi extinta com KOH aquoso a 50%. Após o arrefecimento, a autoclave foi aberta. A autoclave foi esvaziada e posteriormente enxaguada com água e acetato de etila. O líquido de lavagem e a mistura reacional combinados foram extraídos com EtOAc. A análise por GC revelou uma conversão razoavelmente limpa do 2,4- dicloro-5-(triclorometil)tiazol IX em principalmente 2,4- dicloro-5- (trifluorometil)tiazol IIIa. O rendimento do ensaio foi determinado por 19F-NMR quantitativo ser 84,5%. A solução de acetato de etila foi lavada três vezes com HCl

81457-FF 78/103 aquoso diluído (pH = 2,5) de forma a remover a piridina. A maior parte do acetato de etila foi removida em um evaporador rotativo e o resíduo foi destilado para dar 8,4 g (52%) de 2,4-dicloro-5- (trifluorometil)tiazol IIIa. 1ºF-RMN (282,4 MHz, CDCl3), 8 (ppm): -55,14 (CF3). GC-MS: tr 11,8 min; m/z = 221, 223, 225, [M]*. Método D. P.e.: 160 ºC, determinado por DSC. Etapa 3: 2-[2-[4-Cloro-5- (trifluorometil)tiazol-2- il]oxifenil]-3,3-dimetóxi-propanoato de metila V Cc

F JN 2º % o o -.

[0199] A uma solução agitada de 2-(2-hidroxifenil)-3,3- dimetóxi-propanoato de metila VI (7,50 g, 31,21 mmol; preparado como descrito em DE 19525393) em DMF (25 mL) à temperatura ambiente, foi adicionado 2,4-dicloro-5- (trifluorometil)tiazol (9,5 g, 1,1 eq., 34,5 mmol), K2CO3 (8,62 gq, 2 eq., 62,4 mmol) e DABCO (350 mg, 3,12 mmol, 0,1 eq). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 15 horas. Foi adicionada água e a mistura foi extraída com etilacetato. A fase orgânica foi lavada com água e salmoura, seca sobre Na7sSOs anidro, filtrada, concentrada e purificada através de cromatografia em coluna. Foram obtidos 4,8 g (11,3 mmol, 36%) de 2-[2-[4-cloro-5-(trifluorometil)tiazol-2-il] oxifenil]-3,3-dimetóxi-propanoato de metila puro, juntamente com 1,56 g de uma mistura contendo principalmente o produto V desejado.

81457-FF 79/103 1H-RMN (400 MHz, CDCl3), 8 (ppm): 3,12 (s, 3H), 3,42 (s, 3H), 3,61 (s, 3H), 4,26 (d, 1H); 4,97 (d, 1H), 7,28 (d, 1H), 7,32 -— 7,42 (m, 2H), 7,65 (dd, 1H). 19F-RMN (376 MHz, CDCl3), 8 (ppm): -54,56 (CF3). Etapa 4: (E) -2- [2- [4-Cloro-5- (trifluorometil)tiazol-2- ilJoxifenil]-3-metóxi-prop-2-enoato de metila (composto da fórmula 1) cl

F N SA Do 2º RW º (1)

[0200] A uma solução agitada de 2- [2-[4-cloro-5- (trifluorometil)tiazol-2-il]oxifenil]-3,3-dimetóxi- propanoato de metila V (4,75 g, 11,15 mmol da etapa anterior) em anidrido acético (20 mL) foi adicionado ácido metanossulfônico (0,5 mL; 0,34 g; 3,5 mmol, 0,3 eq) e à mistura foi agitada a 50 ºC durante 3 horas. Foi adicionado NaHCO3; saturado, agitada durante 10 minutos e a mistura foi extraída com acetato de etila. A fase orgânica foi lavada com água e salmoura, seca sobre NasSOs anidro, filtrada e concentrada. o resíduo foi purificado através de cromatografia em coluna combiflash usando 15-25% de acetato de etila em hexano para dar 4,1 g (10,4 mmol, 93%) do produto desejado da fórmula TI. !H-RMN (400 MHz, CDCl3), 8 (ppm): 3,65 (s, 3H), 3,78 (s, 3H), 7,29-7,44 (m, 4H), 7,54 (s, 1H). 19F-RMN (376 MHz, CDCl3), 8 (ppm): -54,47 (CF3). LC-MS: tr 3,69 min; m/z = 394/396 (3:1), [M+H]*. Método A. P.f.: 77-79 ºC.

81457-FF 80/103 EXEMPLO 2: Preparação de (E) -3-metóxi-2-[2-[5- (trifluorometil)tiazol-2-il]oxifenil]-prop-2-enoato de metila (composto da fórmula II) - a partir do composto da fórmula I F. JN o AAA º (11)

[0201] A uma solução agitada de (E)-2-[2-[4-cloro-5- (trifluorometil)tiazol-2-il]oxifenil]-3-metóxi-prop-2- enoato I (110 mg, 0,28 mmol) em acetato de etila (8 mL) foram adicionados 5 mol% de Pd/C e formato de amônio (176,4 mg, 2,8 mmol, 10 eq) e a mistura foi aquecida a 70 ºC. Após 54 horas, foram adicionados mais 10 eq de formato de amônio e 1 mol% de Pd/C e o aquecimento a 70 ºC foi continuado. Após 80 horas, foram adicionados mais 5 eq de formato de amônio e Imol% de Pd/C e o aquecimento a 70 ºC foi continuado. Após 104 horas, a mistura reacional foi arrefecida e filtrada. O filtrado foi purificado através da coluna combiflash usando 15-20% de acetato de etila em hexano. Foram obtidos 81 mg (0,225 mmol, 81%) do produto desejado de fórmula II. !'H-RMN (400 MHz, CDCl3), ô (ppm): 3,62 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 7,29-7,37 (m, 2H), 7,37-7,43 (my, 2H), 7,51-7,54 (m, 2H). 1ºF-RMN (376 MHz, CDCl3), ô (ppm): -55,42 (CF3). LC-MS: tr 3,85 min; m/z = 360, [M+H]*. Método A. EXEMPLO 3: Preparação de (E) -3-metóxi-2-[2-[5- (trifluorometil)tiazol-2-il]oxifenil]-prop-2-enoato de metila (composto da fórmula II) - usando o composto da fórmula XII como um intermediário

81457-FF 81/103 Etapa 1 (procedimento 1): 3, 3-Dimetóxi-2-[2-[5- (trifluorometil)tiazol-2-il]oxifenil]propanoato de metila

XII

F N A o e % NAS (XII)

[0202] A uma solução agitada de 2-[2-[4-cloro-5- (trifluorometil)tiazol-2-il]oxifenil]-3,3-dimetóxi- propanoato de metila V (100 mg, 0,235 mmol) em 5 mL de acetato de etila foram adicionados 5 mol% de Pd/C (50% de umidade) e formato de amônio (2,1 eq) e à mistura foi agitada a 70 ºC durante 96 horas. A mistura reacional foi filtrada através de celite e extraída com etilacetato. A fase orgânica foi lavada com água e salmoura, seca sobre Na7sSOs anidro, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado através da coluna combiflash usando 5-10% de acetato de etila / hexano. Foram obtidos 42 mg (0,107 mmol, 46%) do produto desejado XII. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3), ô (ppm): 3,17 (s, 3H), 3,42 (s, 3H), 3,59 (s, 3H), 4,32 (d, 1H), 4,99 (d, 1H), 7,27-7,41 (m, 3H), 7,54 (s, 1H), 7,65 (d, 1H). 1ºF-RMN (376 MHz, CDCl3), ô (ppm): -54,44 (CF3). LC-MS: tr 3,55 min; m/z = 392, [M+H]*. Método A. Etapa 1 (procedimento 2): 3, 3-Dimetóxi-2-[2-[5- (trifluorometil)tiazol-2-il]oxifenil]propanoato de metila

XII

81457-FF 82/103

F N A o o % NAS (XII)

[0203] A uma solução agitada de 2-(2-hidroxifenil)-3,3- dimetóxi-propanoato de metila VI (1 g, 4,16 mmol; preparado como descrito em DE 19525393) em DMF seco (5 mL) foi adicionado sob arrefecimento 2-cloro-5- (trifluorometil)tiazol XIa (780,3 mg, 4,16 mmol, 1 eq, preparado como descrito em WO 2012089606). Depois foram adicionados DABCO (0,1 eq) e K2xCO3 (2,2 eq) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 16 horas. Foi adicionada água e a mistura foi extraída com etilacetato. A fase orgânica foi seca sobre NasSOs anidro, filtrada e concentrada. o resíduo foi purificado através de cromatografia em coluna de sílica gel usando 10-20% de acetato de etila em hexano. Foram obtidos 1,31 g (2,91 mmol, 81%) do produto desejado XII. 'H-RMN (400 MHz, CDCl3), $ (ppm): 3,17 (s, 3H), 3,42 (s, 3H), 3,59 (s, 3H), 4,32 (d, 1H), 4,99 (d, 1H), 7,27-7,41 (m, 3H), 7,54 (s, 1H), 7,65 (d, 1H). 19F-RMN (376 MHz, CDCl3), ô (ppm): -54,44 (CF3). LC-MS: tr 3,62 min; m/z = 392, [M+H]*. Método A. Etapa 2: (E) -3-Metóxi-2-[2-[5- (trifluorometil)tiazol-2- il]oxifenil]-prop-2-enoato de metila (composto da fórmula II)

81457-FF 83/103

F N o RO º (11)

[0204] A uma solução agitada de 3,3-dimetóxi-2-[2-[5- (trifluorometil)tiazol-2-il]oxifenil]-propanoato de metila XII (500 mg, 1,27 mmol) em anidrido acético (1 mL) foi adicionado ácido metanossulfônico (150 mg) e a mistura foi agitada a 50 ºC durante 3 horas. Foi adicionada solução de NaHCO3; aquosa saturada. A mistura foi agitada durante 10 minutos e extraída com acetato de etila. A fase orgânica foi lavada com água e salmoura, seca sobre NazSOs anidro, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado através de cromatografia em coluna combiflash usando 10-20% de acetato de etila / hexano. Foram obtidos 417 mg (1,16 mmol, 91%) do produto desejado da fórmula II como uma goma. 'H-RMN (400 MHz, CDCl3), $ (ppm): 3,62 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 7,29-7,37 (m, 2H), 7,37-7,43 (my, 2H), 7,51-7,54 (m, 2H). 1ºF-RMN (376 MHz, CDCl3), ô (ppm): -55,42 (CF3). LC-MS: tr 3,83 min; m/z = 360 [M+H]*. Método A. EXEMPLO 4: Preparação de 2-cloro-5-(trifluorometil)tiazol (composto da fórmula XIa) Etapa 1 (procedimento 1): Ácido 2-clorotiazol-5-carboxílico (composto da fórmula XIV) a partir de 2-cloro-5- (clorometil)tiazol (composto da fórmula X) % JN ds (XIV)

[0205] A uma solução agitada do composto de tiazol X (20,0 g, 119 mmol) em H2SOs aq. (70%) (453,5 g), foi adicionado

81457-FF 84/103 HNO; aq. (65%, 73,2 g) gota a gota a 110 ºC. Após 12 horas de agitação a 110 ºC, o material de partida foi consumido. A mistura reacional foi vertida em água e extraída com acetato de etila, seca sobre NasSOs anidro e concentrada para dar 14,8 gq de produto bruto. O composto bruto foi dissolvido em DCM-metanol, adsorvido em sílica gel e depois purificado usando cromatografia combiflash (10% de metanol / 90% de diclorometano). Foram obtidos 14,2 g (86,8 mmol) do produto XIV (rendimento 72,9%). 'H-RMN (400 MHz, DMSO), ô (ppm): 8,22 (s, 1H), 13,9 (largo s, 1H). 1C-RMN (100 MHz, DMSO), ô (ppm): 133,00, 146,32, 155,13, 160,87. LC-MS: tr 1,05 min; m/z = 164/166 [M+H]*. Método C. Etapa 1 (procedimento 2): Ácido 2-clorotiazol-5-carboxílico (composto da fórmula XIV) a partir de (2-clorotiazol-5- il)metanol (composto da fórmula XVI)

NAN ds (XIV)

[0206] A uma solução agitada do composto de tiazol XVI (1 g, 6,68 mmol) em H2SOs aq. (70%) (26 g), foi adicionado HNO;3 aq. (65%, 4 g) gota a gota a 110 ºC. Após 1 hora de agitação a 110 ºC, o material de partida foi consumido. A mistura reacional foi vertida na camada de gelo e extraída com acetato de etila (3 x 20 mL). As fases orgânicas combinadas foram secas sobre Na;SO0s anidro e concentradas. Foi purificada por cromatografia em coluna (70% de acetato de etila; 30% de hexano), foram obtidos 810 mg (4,95 mmol) do produto XIV como um sólido branco (rendimento 74%).

81457-FF 85/103 'H-RMN (400 MHz, DMSO), ô (ppm): 8,24 (s, 1H), 13,8 (largo s, 1H). Etapa 1 (procedimento 3): Ácido 2-clorotiazol-5-carboxílico (composto da fórmula XIV) a partir de 2-clorotiazol-5- carbaldeído (composto da fórmula XVII) À% JN

[0207] A uma solução agitada do composto de tiazol XVII (1 g, 6,78 mmol) em H2SOs aq. (70%) (26 g), foi adicionado HNO; aq. (65%, 4 g) gota a gota a 110 ºC. Após 1 hora de agitação a 110 ºC, o material de partida foi consumido. A mistura reacional foi vertida em água e extraída com acetato de etila (3 x 20 mL). As fases orgânicas combinadas foram secas sobre Na72SOs anidro e concentradas. Foi purificada por cromatografia combiflash (70% de acetato de etila; 30% de hexano) para dar 870 mg (5,32 mmol) do produto XIV (rendimento 78%). 'H-RMN (400 MHz, DMSO), ô (ppm): 8,23 (s, 1H), 13,9 (largo s, 1H). Etapa 2: 2-Cloro-5- (triclorometil)tiazol (composto da fórmula XIII) e SS xD

[0208] Uma solução agitada de ácido 2-clorotiazol-5- carboxílico (composto da fórmula XIV) (25 g, 152,8 mmol) em cloreto de tionila (54,54 g, 458 mmol, 3 eq) e uma quantidade catalítica de DMF foram aquecidas a 110 ºC durante 16 horas. Depois, o excesso de cloreto de tionila foi removido para dar 28,3 g de cloreto de 2-clorotiazol-5-carbonila bruto XV.

81457-FF 86/103 Em um tubo selado, foi adicionado PCls (102 g, 489 mmol, 3,2 eq) ao cloreto de ácido e a mistura foi aquecida a 190 ºC durante 48 horas. A mistura reacional foi vertida lentamente em água gelada mantendo a temperatura abaixo de 10 ºC. O balão foi lavado com diclorometano e a fase aquosa foi extraída com diclorometano (3 x 200 mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água (1 x 100 mL) e salmoura (1 x 100 mL), secas sobre Na7;SOs anidro e concentradas para dar 42,5 g de material bruto. O resíduo foi dissolvido em 100 mL de diclorometano, foi adicionado 100 mL de solução de NaOH a 10% e a mistura foi agitada durante 1 hora. As fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída com diclorometano. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água e salmoura, secas sobre Na;SOs anidro e concentradas. O resíduo foi purificado através da coluna de sílica gel usando hexano como eluente. Foram obtidos 22,2 g (92,7 mmol) do produto XIII (rendimento 61,3%). !H-RMN (400 MHz, CDCl3), 8 (ppm): 7,84 (s, 1H). GC-MS: tr 8,54 min; m/z = 235, 237, 239, 241 [M]*. Método B.

[0209] A fase aquosa ácida da primeira extração (pH-1) foi extraída com acetato de etila (2 x 100 mL). A fase aquosa básica da segunda extração foi acidificada com HCl concentrado (pH-2) e depois extraída com acetato de etila. As fases orgânicas combinadas foram secas sobre NasSOs anidro e concentradas para dar 4,4 g de ácido recuperado (composto da fórmula XIV) como um sólido esbranquiçado. Etapa 3: 2-Cloro-5-(trifluorometil)tiazol (composto da fórmula XIa)

81457-FF 87/103

FA PS Ia)

[0210] O 2-cloro-5-(triclorometil)tiazol (composto da fórmula XIII) (4,9 g; ensaio, 20,4 mmol) foi carregado em uma autoclave Hasteloy C. Subsequentemente, foram adicionados 4,33 mL de piridina.HF (HF a 70%; 167 mmol = 8 eq). O sistema foi lavado três vezes com nitrogênio (2-4 bar) e subsequentemente pressurizado com nitrogênio (4 bar). A agitação foi iniciada (5000-700 rpm) e a autoclave foi aquecida a uma temperatura interna de 140 ºC. A mistura foi agitada durante cinco horas a esta temperatura e subsequentemente arrefecida a aproximadamente 33 “ºC. A mistura foi extinta com KOH aq. a 50% (20,0 g). Após o arrefecimento, a autoclave foi aberta. A autoclave foi esvaziada e posteriormente enxaguada com água (5 mL) e diclorometano (20 mL). O líquido de lavagem e a mistura reacional combinados foram extraídos com diclorometano (2 x mL). A fase aquosa foi retroextraída com diclorometano (3 x 10 mL). As fases orgânicas combinadas foram analisadas por GC e 19F-RMN. Fio descoberto que o produto predominante da reação era o 2-cloro-5-(trifluorometil)tiazol (composto da fórmula XIa) (44% de rendimento; com base no 19F-RMN). A piridina foi removida lavando a solução com HCl aquoso a 1M (1x 20 mL; 1x 10 mL) e as camadas aquosas combinadas foram retroextraídas com diclorometano (2x20 mL). As fases orgânicas combinadas foram concentradas e destiladas usando uma coluna Vigreux para dar 2-cloro-5-(trifluorometil)tiazol puro (composto da fórmula XIa). !'H-RMN (400 MHz, CDCl3), ô (ppm): 7,82 (s, 1H).

81457-FF 88/103 1ºF-RMN (282,4 MHz, CDCl3), 8 (ppm): -55,22 (CF3). GC-MS: tr 5,2 min; m/z = 187, 189, [M]*. Método D. EXEMPLO 5: Preparação de (E) -3-metóxi-2-[2-[4- (trifluorometil)-2-piridil]oxi] fenil]prop-2-enoato de metila (composto da fórmula XVIII) - a partir da piridina da fórmula XXI

FÃ to no o AAA õ (XVIII) Etapa 1: 2-[2-[ [6-Cloro-4- (trifluorometil)-2- piridil]oxi] fenil]-3,3-dimetóxi-propanoato de metila XX

FÃ a er >nNÊ o o o o o

[0211] A uma solução agitada de 2-(2-hidroxifenil)-3,3- dimetóxi-propanoato de metila VI (10 g, 41,6 mmol; preparado como descrito em DE 19525393) em DMF seco (100 mL) foi adicionado K2CO; (11,5 g, 83,2 mmol), DABCO (220 mg, 0,2 mmol) e 2,6-dicloro-4- (trifluorometil)piridina XXIa (8,9 g, 40 mmol). Após adição completa, a mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 16 horas e monitorizada por TLC e LC-MS. Após a conclusão da conversão, a mistura reacional foi diluída com água e extraída com acetato de etila (3 x 50 mL), a camada orgânica combinada foi lavada com água, salmoura (uma vez cada), seca sobre

81457-FF 89/103 Na2SO0s anidro e concentrada para produzir o composto bruto XX. O composto bruto XX foi purificado por combiflash usando 5-10% de acetato de etila / hexano como eluente para dar 7,0 gq do desejado 2-[2-[ [6-cloro-4- (trifluorometil)-2- piridil]oxi] fenil]-3,3-dimetóxi-propanoato de metila XX. 'H-RMN (400 MHz, CDCl3), ô (ppm): 3,15 (s, 3H), 3,40 (s, 3H), 3,57 (s, 3H), 4,21 (d, 1H), 4,98 (d, 1H), 6,96 (s, 1H), 7,08 (dy, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,26-7,38 (m, 2H), 7,63 (dd, 1H). LC-MS: tr 3,83 min; m/z = 420, [M+H]*. Método A. Etapa 2: (E) -2- [2- [ [6-Cloro-4- (trifluorometil)-2- piridil]oxi]fenil]-3-metóxi-prop-2-enoato de metila XIX

FÃ Ss er NÊ o o ASA P (XIX)

[0212] A uma solução agitada de 2-[2-[[6-cloro-4- (trifluorometil)-2-piridil]oxi]fenil]-3,3-dimetóxi- propanoato de metila XX (3,0 g, 7,15 mmol) em anidrido acético (30 mL) foi adicionado ácido metanossulfônico (0,14 mL) à temperatura ambiente. A mistura foi agitada a 50 “ºC durante 16 horas e depois extinta com solução saturada de NaHCO;3; aquoso. A mistura foi extraída com acetato de etila (3 x 50 mL). A camada orgânica foi seca sobre Naz2SOs anidro, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna usando acetato de etila / hexano como eluente para dar 2,0 gq do desejado (E)-2-[2-[[6-cloro- 4- (trifluorometil)-2-piridil]oxi] fenil]-3-metóxi-prop-2- enoato de metila XIX puro.

81457-FF 90/103 'H-RMN (400 MHz, CDCl3), ô (ppm): 3,51 (s, 3H), 3,73 (s, 3H), 6,82 (s, 1H); 7,12-7,20 (m, 2H), 7,25-7,34 (m, 2H), 7,34- 7,44 (m, 2H). LC-MS: tr 3,66 min; m/z = 388/390 [M+H]*. Método A. Etapa 3: (E) - 3-Metóxi-2-[2-[[4- (trifluorometil)-2- piridil]oxi] fenil]-prop-2-enoato de metila XVIII

FÃ * no o AAA õ (XVIII)

[0213] A uma solução agitada de (E)-2-[2-[[6-cloro-4- (trifluorometil)-2-piridil]oxi]fenil]-3-metóxi-prop-2- enoato de metila (2 g, 5,16 mmol) em metanol (35 mL) foi adicionado formato de amônio (650 mg, 10,32 mmol) e 10% de Pd-C (928 mg, 0,88 mmol de paládio, 16 mol %, 0,16 eq) à temperatura ambiente. A mistura foi aquecida até 60 ºC e agitada durante 2 horas. A reação foi monitorizada por TLC e LCMS e após o consumo completo do composto XIX, a mistura reacional foi arrefecida à temperatura ambiente e filtrada através de celite e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi particionado entre água e acetato de etila. A camada orgânica foi seca sobre Na7sSOs anidro, filtrada e concentrada para produzir XVIII bruto que foi purificado por cromatografia em coluna usando acetato de etila / hexano como eluente para produzir 1,9 g do desejado (E)-3-metóxi- 2-[2-[ [4- (tri fluorometil)-2-piridil]oxi] fenil]prop-2-enoato de metila XVIII.

81457-FF 91/103 'H-RMN (400 MHz, CDCl3), ô (ppm): 3,55 (s, 3H), 3,70 (s, 3H), 6,99 (s, 1H); 7,12-7,20 (m, 2H), 7,25-7,41 (m, 3H), 7,42 (s, 1H), 8,32 (d, 1H). LC-MS: tr 3,52 min; m/z = 354 [M+H]*. Método A (coluna Zorbax C18 4,6x50, 5u). EXEMPLO 6: Preparação de (E) -3-metóxi-2-[2-[4- (trifluorometil)-2-piridil]oxi] fenil]prop-2-enoato de metila (composto da fórmula XVII) - a partir da piridina da fórmula XXVIa

FÃ

O no o ADA õ (XVIII) Etapa 1: Ácido 2-[2-[[4- (trifluorometil)-2- piridil]oxi]fenil]acético XXXV

FÃ F & nÔ O Ho. º (XXV)

[0214] A uma solução agitada de ácido 2- (2- hidroxifenil)acético XXVII (5 g, 32,86 mmol) e 2-cloro-4- trifluorometilpiridina XXVIa (7,16 g, 39,43 mmol, 1,2 eq) em DMF (12,6 mL) em um balão de fundo redondo equipado com um condensador de água foi adicionado K2CO3 (11,3 g, 82,15 mmol, 2,5 eq) e a mistura foi agitada a 150 ºC durante 16 horas. Em seguida, foi adicionada água (200 mL) à mistura reacional. A mistura foi agitada durante 10 minutos e extraída com

81457-FF 92/103 acetato de etila (3 x 100 mL). A parte aquosa foi acidificada usando HCl a 6N até pH - 2, agitada durante 5 minutos e depois extraída com acetato de etila (3 x 100 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (3 x 150 mL), seca (Na;SO0s), filtrada e evaporada até à secura. O sólido obtido foi triturado (2 vezes) com hexano, decantado o solvente e seco sob vácuo para dar ácido 2-[2-[[4- (trifluorometil)-2-piridil]oxi]fenil] acético XXV como um sólido marrom. Rendimento Bruto = 8,2 g (84%; pureza por RMN quantitativa 88%) .!H-RMN (400 MHz, DMSO), à (ppm): 3,49 (s, 2H), 7,15 (dy, 1H), 7,24 ( t, 1H), 7,31-7,38 (m, 2H), 7,41 (dy, 1H), 7,47 (d, 1H), 8,37 (d, 1H), 12,23 (s, 1H). LC-MS: tr 2,40 min; m/z = 298, [M+H]*. Método A. Etapa 2, procedimento 1: 2-[2-[ [4- (Trifluorometil)-2- piridil]oxi]fenil]acetato de metila XXIII

FÃ & nÔ O o P (XXIII)

[0215] A uma solução agitada de ácido 2-[2-[[4- (trifluorometil)-2-piridil]oxi]fenil]acético XXV (5 g, 16,83 mmol) em metanol (50 mL) foi adicionado ácido metanossulfônico (162 mg 0,1 eq) e a reação foi aquecida ao refluxo durante 1 hora. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi dissolvido em 200 mL de acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução saturada de NaHCO; (2 x 150 mL), salmoura (200 mL), seca (NazSOs), filtrada e concentrada para dar 2-[2-[[4-(trifluorometil)-

81457-FF 93/103 2-piridil]oxi] fenil]acetato de metila XXIII como um líquido marrom. Rendimento bruto = 5,1 g (97,5%). 'H-RMN (400 MHz, CDCl3), ô (ppm): 3,56 (s, 3H), 3,60 (s, 2H), 7,10 (df, 1H); 7,15 (s, 1H), 7,19 (d, 1H), 7,21-7,27 (mM, 1H), 7,31-7,41 (m, 2H), 8,29 (d, 1H). LC-MS: tr 3,50 min; m/z = 312 [M+H]*. Método A (Zorbax C18 4,6x50,5uU). Etapa 2, procedimento 2: 2-[2-[ [4- (Trifluorometil)-2- piridil]oxi]fenil]acetato de metila XXIII

FÃ

O nÔ O o o (XXIII)

[0216] A uma solução agitada do ácido 2-[2-[[4- (trifluorometil)-2-piridil]oxi]fenil]acético XXV (2,9 dg, 9,75 mmol) em DMF (5 mL) foram adicionados K2CO3 (2,7 g, 19,5 mmol) e dimetilsulfato (1,4 mL, 14,63 mmol) e a reação foi agitada durante 5 horas à temperatura ambiente. Foi adicionada água (60 mL) à mistura reacional. A mistura foi agitada durante 30 minutos e extraída com acetato de etila (3 x 100 mL). A fase orgânica combinada foi lavada com NaHCO; saturado (2 x 100 mL) e salmoura (2 x 100 mL), seca (Na>zS0O4s), filtrada e evaporada para dar o composto bruto como um líquido marrom. O composto bruto foi purificado por cromatografia em coluna usando coluna de sílica gel e acetato de etila-hexano (5-10%) como eluente para dar o desejado 2- [2-[ [4- (tri fluorometil)-2-piridil]oxi]fenil]acetato de metila XXIII como um líquido amarelo (2,7 g).

81457-FF 94/103 'H-RMN (400 MHz, CDCl3), ô (ppm): 3,56 (s, 3H), 3,60 (s, 2H), 7,10 (df, 1H); 7,15 (s, 1H), 7,19 (d, 1H), 7,21-7,27 (mM, 1H), 7,31-7,41 (m, 2H), 8,29 (d, 1H). LC-MS: tr 3,81 min; m/z = 312 [M+H]*. Método A (Epic cl1l8 4,6x50, Su). Etapa 3, procedimento 1: (E) -3-Hidróxi-2-[2-[[4- (trifluorometil)-2-piridil]oxi] fenil]-prop-2-enoato de metila XXII

FÃ & o S&S OH “ (XXII)

[0217] A uma solução agitada de TiCla (4,22 mL, 4,22 mmol, solução de 1 M em tolueno) em CHxCl2 (3 mL) a O “ºC foi adicionado formato de metila (0,3 mL, 4,82 mmol) a O ºC. A mistura foi agitada durante 15 minutos a O º*C-5 ºC. Uma solução de 2-[2-[[4- (trifluorometil)-2- piridil]oxi]fenil]acetato de metila XXIII (1 g, 3,21 mmol) em CH2Cl2 (3 mL) foi adicionada à mistura acima a O ºC- 5 ºC. A mistura foi agitada durante 30 minutos a O ºC-5 ºC. Trietilamina (1,12 mL, 8,03 mmol) foi então adicionada à mistura reacional durante 30 minutos a O ºC. A agitação foi continuada durante 1 hora a O ºC-5 ºC. A reação foi extinta pela adição cuidadosa de água (7 mL) a 5 ºC-15 ºC ea temperatura subiu lentamente até a temperatura ambiente durante 20 minutos. Depois a fase orgânica foi separada.

81457-FF 95/103 Etapa 4, procedimento 1: (E) -3-Hidróxi-2-[2-[[4- (trifluorometil)-2-piridil]oxi] fenil]-prop-2-enoato de metila XVIII

FÃ * no o WO º (XVIII)

[0218] À camada orgânica da etapa 3 (procedimento 1) foram adicionados 7,6 g de NasxCO; aquoso a 10,6%, sulfato de dimetila (0,46 mL, 4,82 mmol) e hidrogenossulfato de tetrabutilamônio (109 mg, 0,32 mmol) à temperatura ambiente. A mistura reacional foi agitada durante 1 hora a 25 ºC-30 ºC. A camada orgânica foi separada e foi adicionado Na2S203: 5H20O (1,6 g, solução aquosa a 40%). A mistura foi então agitada durante 2 horas a 25-30 ºC. A camada orgânica foi separada e a parte aquosa foi lavada com diclorometano. As fases orgânicas combinadas foram secas (NazsSO4s), filtradas e concentradas para dar o composto XVIII em bruto. O composto em bruto XVIII foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel usando acetato de etila a 15-20% / hexano como eluente. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida para dar origem a 1,0 gq de (E) -3-hidróxi-2-[2-[[4- (trifluorometil)-2-piridil]oxi] fenil]prop-2-enoato de metila XVIII como um líquido pegajoso. 'H-RMN (400 MHz, CDCl3), ô (ppm): 3,55 (s, 3H), 3,70 (s, 3H), 6,99 (s, 1H); 7,12-7,20 (m, 2H), 7,25-7,41 (m, 3H), 7,42 (s, 1H), 8,32 (d, 1H).

81457-FF 96/103 LC-MS: tr 3,72 min; m/z = 354 [M+H]*. Método A (Epic cl8 4,.6x50, Su). Etapa 3, procedimento 2: (2) -3- (Dimetilamino)-2-[2-[[4- (trifluorometil)-2-piridil]oxi] fenil]-prop-2-enoato de metila XXIV

FÃ & no

OO “AS poa)

[0219] A uma solução agitada de 2-[2-[[4- (trifluorometil)-2-piridil]oxi]fenil]acetato de metila XXIII (5 g, 16,06 mmol) em DMF (15 mL) foi adicionado DMF- DMA (4,3 mL, 32,12 mmol, 2 eq) e a mistura foi aquecida a 150 ºC durante 16 horas. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O Rendimento Bruto de (2Z2)-3-(dimetilamino)-2-[2- [[4- (trifluorometil)-2-piridil]oxi] fenil]prop-2-enoato de metila XXIV foi de 5,5 g (rendimento = 93,5%, pureza por RMN quantitativa: 91%). 'H-RMN (400 MHz, CDCl3), ô (ppm): 2,74 (s, 6H), 3,48 (s, 3H), 6,95 (s, 1H); 7,09-7,13 (m, 2H), 7,20 (t, 1H), 7,25-7,35 (m, 2H), 7,40 (s, 110), 8,26 (d, 10). 1ºF-RMN (282,4 MHz, CDCl3), ô (ppm): -64,81 (CF3). LC-MS: tr 3,50 min; m/z = 367 [M+H]*. Método A. Etapa 4, procedimento 2: (E) -3-Hidróxi-2-[2-[[4- (trifluorometil)-2-piridil]oxi]fenil]-prop-2-enoato de metila XXII

81457-FF 97/103

F FF

O | Pr no o SE É (XXII)

[0220] A uma solução agitada do composto 5 (640 mg, 1,74 mmol) em MeOH (18 mL), foi adicionado HCl a 2 M (9mL) a O ºC e agitada à temperatura ambiente durante 20 minutos. O volume da mistura reacional foi reduzido pela metade sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com água e extraído com acetato de etila (3 x 60 mL). As fases orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas para dar (E) -3-hidróxi-2-[2-[[4- (trifluorometil)-2-piridil]oxi]fenil]prop-2-enoato de metila XXII. Rendimento bruto = 555 mg. Etapa 5, procedimento 2: (E) -3-Hidróxi-2-[2-[[4- (trifluorometil)-2-piridil]oxi] fenil]-prop-2-enoato de metila XVIII

F FF

E | Go No o SAAE º (XVIII)

[0221] A uma solução agitada de 555 mg de (E)-3-hidróxi- 2-[2-[ [4- (tri fluorometil)-2-piridil]oxi] fenil]prop-2-enoato de metila XXII bruto da etapa 4 (procedimento 2) em DMF seco foi adicionado K2CO3 (1,5 eq), sulfato de dimetila (1,2 eq) a O ºC. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora e depois diluída com água e extraída com acetato de

81457-FF 98/103 etila. As camadas orgânicas combinadas foram secas (NazSOs), filtradas e concentradas. O produto em bruto foi purificado por cromatografia em coluna usando coluna de sílica gel combiflash e sistema solvente acetato de etila-hexano. O produto desejado eluiu com 12-25% de acetato de etila-hexano. Foram obtidos 365 mg (1,03 mmol, 59% ao longo de 2 etapas) de (E) -3-hidróxi-2-[2-[[4- (trifluorometil)-2- piridil]oxi] fenil]prop-2-enoato de metila XVIII. !H-RMN (400 MHz, CDCl3), 8 (ppm): 3,56 (s, 3H), 3,70 (s, 3H), 6,99 (s, 1H); 7,12-7,20 (m, 2H), 7,25-7,41 (m, 3H), 7,42 (s, 1H), 8,32 (d, 1H). 19F-RMN (282,4 MHz, CDCl3), 8 (ppm): -64,82 (CF3). LC-MS: tr 3,72 min; m/z = 354 [M+H]*. Método A (Epic cl1l8

4.,6x50, 5u) GC-MS: tr 7,27 min; m/z = 353 [M]*. Método B. EXEMPLOS BIOLÓGICOS: Exemplo Bl: Aedes aegypti (mosquito da febre amarela)

[0222] Os poços individuais de placas de cultura de tecidos de doze (12) poços foram tratados com 100 1pL de uma solução de etanol contendo um composto de teste à concentração de 2 ppm e 0,2 ppm. Quando os depósitos ficaram secos, cinco Aedes aegypti fêmea adultos não alimentados com sangue (entre dois a cinco dias de idade) foram adicionados a cada poço, e sustentados com uma solução de sacarose a 10% em um tampão de algodão em rama. Foi realizada a avaliação de inativação após 1 hora e de mortalidade após 24 horas e 48 horas. Os resultados são mostrados nas Tabelas Bl. Tabelas Bl:

81457-FF 99/103 de adultos |de adultos de adultos de adultos el 2 | 60 fee 2] o | o || le2l o | 20 [roflozl o | o |) Exemplo B2: Anopheles stephensi (mosquito da malária indiana)

[0223] Os poços individuais de placas de cultura de tecidos de doze (12) poços foram tratados com 100 ul de uma solução de etanol contendo um composto de teste à concentração de 2 ppm e 0,2 ppm. Quando os depósitos ficaram secos, cinco Anopheles stephensi fêmea adultos não alimentados com sangue (entre dois a cinco dias de idade) foram adicionados a cada poço, e sustentados com uma solução de sacarose a 10% em um tampão de algodão em rama. Foi realizada a avaliação de inativação após 1 hora e de mortalidade após 24 horas e 48 horas. Os resultados são mostrados nas Tabelas B2. Tabelas B2: de adultos | de adultos de adultos | de adultos 2 | o | so boo le2l o | 20 12ol lol o | o jo]

81457-FF 100/103 Exemplo B3: Anopheles stephensi

[0224] Os poços individuais de placas de cultura de tecidos de seis (6) poços foram tratados com 250 npuL de uma solução de etanol contendo um composto de teste a uma concentração definida. Quando os depósitos ficaram secos, se adicionou dez Anopheles stephensi fêmea adultos não alimentados com sangue (cada entre dois a cinco dias de idade) a cada poço, e sustentou com uma solução de sacarose a 10% em um tampão de algodão em rama. Foi realizada a avaliação de inativação após 1 hora e de mortalidade após 24 horas e 48 horas. Cada tratamento foi replicado duas vezes, com registro da mortalidade média. Os resultados são mostrados nas Tabelas B3: Tabelas B3:

I II Inativ Inativ a Mortalidad a Mortalidad Taxa ção e Taxa ção e |o12s| o | 96 froo || n1as| as | 63 | 66 | | onezs| az | so | 62 | Exemplo B4: Estudo de resistência cruzada com base em garrafa: Com base em "CDC bottle assay" (descrito em http://www.cdce.gov/malaria/resources/pdf/fsp/ir manual/ir c de bioassay en.pdf) 1 mL de etanol contendo um composto de

81457-FF

101/103 teste a uma concentração definida foi adicionado a uma garrafa de vidro de 250 mL e as garrafas foram colocadas em uma mesa de rolos para revestir as superfícies interiores, à medida que o solvente evaporava.

Depois de secos, se aspirou vinte e cinco mosquitos-fêmea adultos não alimentados de sangue das espécies e estirpes adequadas (cada um com três dias de idade) da cultura de estoque e soprou suavemente para dentro das garrafas de exposição.

A tampa da garrafa foi substituída e a garrafa colocada na vertical, fora da luz direta do sol, em condições-padrão de cultura, nominalmente a 26 ºC e a uma umidade relativa de 60 - 80%. Iniciou-se um cronômetro, e a avaliação da inativação foi efetuada após 15 min e 60 minutos.

Considerou-se que um mosquito estava inativado se estivesse incapaz de se suster, seguindo a definição do CDC.

As garrafas foram substituídas em uma posição vertical quando não estavam a ser avaliadas.

Depois de uma hora, os mosquitos foram cuidadosamente removidos da garrafa com um aspirador e colocados em um copo de recuperação.

Os mosquitos foram fornecidos com uma solução de sacarose a 10% em uma rolha de algodão em rama, e armazenados em condições de cultura.

Foram realizadas avaliações da mortalidade após 24 horas.

Cada tratamento foi replicado no mínimo três vezes, com exceção da estirpe Banfora, onde apenas uma única repetição foi realizada, com a média de inativação ou mortalidade registrada.

Em cada estudo, um conjunto de garrafas foi infestado com uma estirpe de mosquitos conhecida susceptível a inseticida do mesmo gênero que as estirpes resistentes.

Os resultados são mostrados na Tabela B4.

81457-FF 102/103 Tabela B4:

CEE Taxa ppm Permetrina fórmula 1 fórmula II Ee 2014 12,5 61 18 3 Le as | ao | o | 6 | mer ee 13 12,5 81 46 45 [Loss | o | ss | as | Lo ans | ss | ss | sus 6,25 74 61 Nome Espécie País de origem Fenótipo Kisumu Anopheles Quénia Suscetível gambiae

81457-FF 103/103 Banfora An.

Burkina Faso Resistente a DDT gambiae & piretroides VK7 2014 An.

Burkina Faso Resistente a DDT coluzzii & piretroides Tiassalé 13 An.

Costa do Resistente a gambiae Marfim piretroides

Claims (16)

81457-FF 1/5 REIVINDICAÇÕES

1. Composto caracterizado por ser da fórmula I Cc

F JN SA, As RW AN º (1) ou um seu isômero geométrico, um sal ou um N-óxido.

2.Uso do composto da fórmula I, conforme definido na reivindicação 1, caracterizado por ser para o controle de vetores, preferencialmente mosquitos.

3. Produto de gestão de controle de vetores caracterizado por compreender o composto da fórmula I, conforme definido na reivindicação 1.

4, Produto, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado por o produto ser uma rede incorporada com o composto da fórmula I, conforme definido na reivindicação 1.

5. Produto, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado por o produto ser uma composição para revestimento de uma rede, composição essa que compreende o composto da fórmula I, conforme definido na reivindicação 1.

6. Produto, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado por o produto ser uma composição para pulverizar superfícies de uma habitação, composição essa que compreende o composto da fórmula I, conforme definido na reivindicação 1.

7. Produto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 3, 4, 5 e 6, caracterizado por estar presente um outro inseticida e/ou agente sinérgico.

81457-FF 2/5

8. Material polimérico incorporado com um composto da fórmula II, conforme definido na reivindicação 1, caracterizado por esse material ser útil para fabricar um substrato ou material não vivo, tal como linhas, fibras, fios, péletes, redes e tramas.

9. Kit para o tratamento de uma linha, fibra, fio, rede e trama por revestimento dos mesmos com propriedades inseticidas resistentes a lavagem, caracterizado por compreender: um primeiro sachê compreendendo uma quantidade previamente medida do composto da fórmula TI, conforme definido na reivindicação 1, e um segundo sachê compreendendo uma quantidade previamente medida de pelo menos um ligante polimérico.

10.Método para o tratamento de uma linha, fibra, fio, rede e trama por revestimento dos mesmos com propriedades inseticidas resistentes a lavagem, caracterizado por compreender (i) preparar uma composição de tratamento que compreende o composto da fórmula LI, conforme definido na reivindicação 1, (ii) tratar a referida linha, fibra, fio, rede e trama e (iii) secar a linha, fibra, fio, rede e trama resultante tratada.

11. Método de preparação de um material polimérico impregnado com um composto da fórmula I, conforme definido na reivindicação 1, caracterizado por esse material ser útil para fabricar um substrato ou material não vivo, tal como linhas, fibras, fios, péletes, redes e tramas, método esse que compreende misturar um polímero com o composto da fórmula I, conforme definido

81457-FF 3/5 na reivindicação 1, a uma temperatura entre 120 e 250 ec.

12.Método para controle de mosquitos vetores, em particular para o controle de mosquitos vetores transportando uma doença patogênica, caracterizado por esse método compreender (a) aplicar uma quantidade eficaz de uma composição líquida compreendendo Oo composto da fórmula T, conforme definido na reivindicação 1, e um ligante polimérico, e opcionalmente um ou mais outros inseticidas e/ou agentes sinérgicos, a uma superfície de uma habitação; e/ou (b) colocar um substrato ou material não vivo incorporado com o composto da fórmula I, conforme definido na reivindicação 1, e opcionalmente um aditivo, um ou mais inseticidas e/ou agentes sinérgicos dentro de uma habitação.

13.Rede caracterizada por incorporar o composto da fórmula I, conforme definido na reivindicação 1.

14.Rede, de acordo com a reivindicação 13, caracterizada por possuir uma atividade biológica em conformidade com as diretrizes WHOPES de uma inativação após 60 minutos de entre 95 por cento a 100 por cento e/ou uma mortalidade após 24 horas de entre 80 por cento a 100 por cento após 20 lavagens.

15.Processo para fabricar um composto para a fórmula (1), conforme definido na reivindicação 1, caracterizado por compreender a. reagir o composto de tiazol III contendo um grupo de saída LGl sob condições básicas com o composto de

81457-FF 4/5 fenol IV em um solvente na presença de um catalisador amina entre O ºC e o ponto de ebulição do solvente; Cc Cc a F N . |

F Ss F LI, O SE) É ho solvente 2º S o o o (1) (N) 0 ou b. tratar o composto de acetal V com um ácido na presença de anidrido acético em um solvente entre 0 ºC e o ponto de ebulição do solvente usado. Cl Cc

F N

G NA EF ! a 7 F sd, ácido F 7 so o o 2 2º | RW o o o Wv) Mm

16.Composto caracterizado por ser das fórmulas V, XII, IX e XIII, [| F. N (1 É sh. 2º % o O.

N (V) F / N

AA F so 2º % o o. > (XII)

81457-FF 5/5 Cl

C cl ci a (1X) cl N (1 aà ci a (XIII) ou um seu isômero geométrico, ou sal ou um N-óxido.

81457-FF 1/1 Resumo COMPOSIÇÕES DE CONTROLE DE VETORES, MÉTODOS E PRODUTOS

UTILIZANDO AS MESMAS A presente invenção diz respeito ao uso de um composto de metoxiacrilato específico para o controle de mosquitos e produtos de controle de vetores compreendendo esse composto de metoxiacrilato, em particular a invenção se relaciona com um substrato, com uma composição, para o controle de mosquitos, e com um composto de metoxiacrilato específico, processos para a síntese de compostos de metoxiacrilato mosquitocida e novos intermediários.