BR112020006658A2

BR112020006658A2 - métodos de tratamento de infecções bacterianas

Info

Publication number: BR112020006658A2
Application number: BR112020006658-3A
Authority: BR
Inventors: Elizabeth Alexander; Jeff Loutit; Michael N. Dudley
Original assignee: Melinta Therapeutics, Inc.
Priority date: 2017-10-03
Filing date: 2018-10-01
Publication date: 2020-09-24
Also published as: US20200297695A1; EP3691652A4; CA3078238A1; KR20200066664A; PH12020550249A1; AU2018345317A1; SG11202003009QA; US11376237B2; JOP20200075A1; EP3691652A1; WO2019070591A1; TW201922241A; CN111432821A; TW202400146A; JP2020536092A; MX2020003670A; US20220288024A1; CL2020000892A1

Abstract

Métodos de tratamento de infecção bacteriana em indivíduos imunocomprometidos e indivíduos com uma ou mais malignidades subjacentes incluem a administração de uma combinação de meropenem e vaborbactam ao indivíduo. Indivíduos adequados a serem tratados podem incluir um indivíduo com um histórico de leucemia ou linfoma em andamento, um indivíduo que fez um transplante de órgão, transplante de células-tronco, transplante de medula óssea ou esplenectomia, um indivíduo que recebeu medicamentos imunossupressores, um indivíduo que recebeu quimioterapia ablativa da medula óssea, um indivíduo com neutropenia e um indivíduo que sofre ou sofria de uma doença maligna.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "MÉTODOS DE TRATAMENTO DE INFECÇÕES BACTERIANAS". DECLARAÇÃO RELATIVA A R&D PATROCINADA FEDERALMENTE

[001] Esta invenção foi feita com fundos federais do Departamento de Saúde e Serviços Humanos; Gabinete do Secretário Adjunto de Preparação e Resposta; Autoridade Biomédica de Pesquisa e Desenvolvimento Avançado (BARDA), sob o contrato nº HHSO100201400002C com Rempex Pharmaceuticals, Inc.

FUNDAMENTOS Campo

[002] A presente divulgação refere-se a compostos antimicrobianos, composições, seu uso e preparação como agentes terapêuticos e métodos de tratamento de várias infecções bacterianas. Descrição da Tecnologia Relacionada

[003] As infecções bacterianas são contagiosas e podem resultar em muitas complicações graves ou com risco de morte. Antibióticos têm sido ferramentas eficazes no combate a infecções bacterianas durante o último meio século. Algumas infecções bacterianas são particularmente problemáticas e resistentes ao tratamento. As bactérias gram-negativas causam infecções, incluindo pneumonia, infecções da corrente sanguínea e infecções de feridas. No entanto, muitas bactérias gram-negativas são resistentes a vários antibióticos disponíveis no mercado e apresentam riscos significativos para os pacientes, incluindo aqueles imunocomprometidos e/ou com outras condições subjacentes.

[004] As Enterobacteriaceae resistentes ao carbapenêmico (CRE) são bactérias gram-negativas que são resistentes à classe dos antibióticos carbapenêmicos, consideradas os fármacos de última instância para essas infecções. O prognóstico das infecções por CRE varia de razoável a ruim; as bactérias podem matar até metade dos pacientes que sofrem de infecções da corrente sanguínea.

[005] Indivíduos imunocomprometidos estão em alto risco de mortalidade por CRE. Até 33% de todos os indivíduos com CRE têm comprometimento imunológico subjacente. Entre indivíduos imunocomprometidos com infecções devido a patógenos CRE, as taxas de mortalidade variam de 30% a 60%. Além disso, indivíduos com câncer, incluindo neoplasias hematológicas e tumores sólidos, apresentam alto risco de mortalidade devido a infecções causadas por CRE. Entre os indivíduos com câncer com infecções por CRE, as taxas de mortalidade são extremamente altas nos indivíduos com tumores sólidos e malignidade hematológica. Maior risco de mortalidade devido à infecção por CRE pode surgir de internações prolongadas, uso frequente de antimicrobianos de amplo espectro, imunocomprometimento subjacente, mecanismos de barreira comprometidos (por exemplo, mucosite), e defesas do hospedeiro comprometidas.

[006] Infecções bacterianas gram-negativas recorrentes, como a CRE, com o melhor tratamento disponível atualmente, podem ser problemáticas devido à resistência a antibióticos. Por conseguinte, existe uma necessidade particular de métodos de tratamento de infecções bacterianas com agentes antibióticos para melhorar o resultado do paciente.

SUMÁRIO

[007] Algumas modalidades da presente divulgação referem-se a métodos de tratamento de várias infecções bacterianas, compreendendo a administração de uma combinação de uma quantidade de vaborbactam ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e uma quantidade de meropenem a um indivíduo em necessidade:

(vaborbactam)

[008] Em algumas modalidades, a combinação de vaborbactam e meropenem é administrada a indivíduos imunocomprometidos. Em várias modalidades, os indivíduos imunocomprometidos incluem indivíduos que sofrem de leucemia ou linfoma, indivíduos que tomam medicamentos imunossupressores (por exemplo, uso de esteroides sistêmicos em altas doses), indivíduos que tiveram uma esplenectomia e indivíduos que apresentam neutropenia (por exemplo, uma contagem absoluta de neutrófilos <1000 células/mm3). Em algumas modalidades, os indivíduos imunocomprometidos tiveram um transplante de tecido (por exemplo, transplante de órgão, transplante de medula óssea ou transplante de células-tronco).

[009] Em outras modalidades, a combinação de vaborbactam e meropenem é administrada a indivíduos que sofrem ou sofreram de uma ou mais neoplasias subjacentes. Em várias modalidades, a malignidade subjacente pode ser maligna hematológica ou um tumor sólido. Em algumas modalidades, a malignidade hematológica pode ser selecionada dentre leucemia linfocítica aguda, leucemia mieloide aguda, linfoma relacionado à AIDS, linfoma primário do SNC, linfoma de Burkitt, leucemia linfocítica crônica, leucemia mieloide crônica, linfoma de Hodgkin, leucemia, mieloma múltiplo, neoplasias mioproliferativas e síndrome de Sezary.

BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS

[0010] A FIG. 1 mostra o esquema do estudo para o estudo de resultados entre indivíduos imunocomprometidos de forma aleatória, estudo comparativo aberto com a melhor terapia disponível (BAT) em indivíduos com infecção complicada do trato urinário (ITU), pielonefrite aguda (AP), pneumonia bacteriana adquirida no hospital e associada a ventilação mecânica (HABP/VABP), bacteremia e infecções interabdominais complicadas (cIAI), devido a Enterobacteriaceae (CRE) resistente a carbapenem ou suspeita.

[0011] A FIG. 2 mostra o aumento máximo de creatinina pós-linha de base em indivíduos imunocomprometidos que participam do estudo.

DESCRIÇÃO DETALHADA DAS MODALIDADES PREFERENCIAIS Definições

[0012] Conforme usado aqui, um "indivíduo" refere-se a um animal que é o objeto de tratamento, observação ou experimento. "Animal" inclui vertebrados e invertebrados de sangue frio e quente, como peixes, mariscos, répteis e, em particular, mamíferos. "Mamífero" inclui, sem limitação, camundongos; ratos; coelhos; porquinhos da índia; cães; gatos; ovelha; cabras; vacas; cavalos; primatas, como macacos e chimpanzés e, em particular, humanos.

[0013] Conforme usado aqui, um "paciente" refere-se a um indivíduo que está sendo tratado por um profissional médico, como um Médico (ou seja, médico de medicina alopática ou médico de medicina osteopática) ou médico de medicina veterinária, para tentar curar ou pelo menos melhorar os efeitos de uma doença ou distúrbio específico ou impedir que a doença ou distúrbio ocorra em primeiro lugar.

[0014] Conforme usado aqui, "tratar", "tratamento" ou "tratando" refere-se à administração de uma composição farmacêutica para fins profiláticos e/ou terapêuticos. O termo "tratamento profilático" refere-se ao tratamento de um paciente que ainda não tem a doença ou distúrbio relevante, mas que é suscetível a, ou de outro modo corre o risco de, uma doença ou distúrbio específico, pelo qual o tratamento reduz a probabilidade de o paciente desenvolver a doença ou distúrbio. O termo "tratamento terapêutico" refere-se à administração de tratamento a um paciente que já tem uma doença ou distúrbio.

[0015] Conforme usado aqui, "administração" ou "administrar" refere-se a um método para dar uma dosagem de um ingrediente farmaceuticamente ativo a um vertebrado.

[0016] Como aqui utilizado, uma "dosagem" refere-se a uma quantidade de agente terapêutico administrado a um paciente.

[0017] Como aqui utilizado, uma "dosagem diária" refere-se à quantidade total de agente terapêutico administrado a um paciente em um dia.

[0018] Conforme usado aqui, o termo "agente terapêutico" significa uma substância que é eficaz no tratamento de uma doença ou condição.

[0019] Conforme usado aqui, "quantidade terapeuticamente eficaz" ou "quantidade farmaceuticamente eficaz" significa uma quantidade de agente terapêutico que tem um efeito terapêutico. As dosagens de um ingrediente farmaceuticamente ativo que são úteis no tratamento são quantidades terapeuticamente eficazes. Assim, como aqui utilizado, uma quantidade terapeuticamente eficaz significa aquelas quantidades de agente terapêutico que produzem o efeito terapêutico desejado, a julgar pelos resultados de ensaios clínicos e/ou estudos em animais modelo.

[0020] Conforme usado aqui, um "efeito terapêutico" alivia, em certa medida, um ou mais dos sintomas de uma doença ou distúrbio. Por exemplo, um efeito terapêutico pode ser observado por uma redução do desconforto subjetivo que é comunicado por um indivíduo (por exemplo, desconforto reduzido observado no questionário de autoadministração do paciente). Tratamento de Infecção Bacteriana

[0021] Em um aspecto, a presente divulgação refere-se ao tratamento de um indivíduo que pode estar sofrendo de uma ou mais infecções bacterianas. Em algumas modalidades, o indivíduo pode estar infectado com uma bactéria gram-negativa. Em uma modalidade, o indivíduo pode estar infectado com Escherichia coli. Em uma modalidade, o indivíduo pode estar infectado com Klebsiella pneumoniae. Em uma modalidade, o indivíduo pode estar infectado com Pseudomonas aeruginosa. Em uma modalidade, o indivíduo pode estar infectado com o complexo de espécies Enterobacter cloacae. Em uma modalidade, o indivíduo pode estar infectado com Enterococcus faecium. Em uma modalidade, o indivíduo pode estar infectado com Serratia marcescens. Em uma modalidade, o indivíduo pode estar infectado com Streptococcus pyogenes. Em uma modalidade, o indivíduo pode estar infectado com Streptococcus pneumoniae. Em uma modalidade, o indivíduo pode estar infectado com Haemophilus influenzae. Em uma modalidade, o indivíduo pode estar infectado com Chlamydia trachomatis. Em uma modalidade, o indivíduo pode estar infectado com Mycoplasma pneumoniae. Em uma modalidade, o indivíduo pode estar infectado com Legionella pneumophila. Em uma modalidade, o indivíduo pode estar infectado com Acinetobacter baumannii. Em uma modalidade, o indivíduo pode estar infectado com Bartonella bacilliformis. Em uma modalidade, o indivíduo pode estar infectado com Brucella species. Em uma modalidade, o indivíduo pode estar infectado com Calymmatobacterium granulomatis. Em uma modalidade, o indivíduo pode estar infectado com Campylobacter fetus. Em uma modalidade, o indivíduo pode estar infectado com Francisella tularensis. Em uma modalidade, o indivíduo pode estar infectado com Haemophilus ducreyi. Em uma modalidade, o indivíduo pode estar infectado com Vibrio cholerae. Em uma modalidade, o indivíduo pode estar infectado com Yersinia pestis.

[0022] Em algumas modalidades, o indivíduo pode ser imunocomprometido. Por exemplo, um indivíduo imunocomprometido tem ou mais dos seguintes itens: histórico médico de leucemia ou linfoma em andamento, histórico de transplante de órgão ou esplenectomia anterior, recebimento contínuo de medicamentos imunossupressores, incluindo esteroides em altas doses (> 20 mg/kg/dia de prednisona ou equivalente), recebimento contínuo de quimioterapia ablativa da medula óssea e neutropenia (ANC < 1000 células/mm3).

[0023] Em algumas modalidades, o indivíduo pode ter uma contagem absoluta de neutrófilos (ANC) menor ou igual a 1500 células/mm3. Em algumas modalidades, o indivíduo pode ter um ANC menor ou igual a 1450 células/mm3. Em algumas modalidades, o indivíduo pode ter um ANC menor ou igual a 1400 células/mm 3. Em algumas modalidades, o indivíduo pode ter um ANC menor ou igual a 1350 células/mm3. Em algumas modalidades, o indivíduo pode ter um ANC menor ou igual a 1300 células/mm3. Em algumas modalidades, o indivíduo pode ter um ANC menor ou igual a 1250 células/mm 3. Em algumas modalidades, o indivíduo pode ter um ANC menor ou igual a 1200 células/mm3. Em algumas modalidades, o indivíduo pode ter um ANC menor ou igual a 1150 células/mm3. Em algumas modalidades, o indivíduo pode ter um ANC menor ou igual a 1100 células/mm 3. Em algumas modalidades, o indivíduo pode ter um ANC menor ou igual a 1050 células/mm3. Em algumas modalidades, o indivíduo pode ter um ANC menor ou igual a 1000 células/mm3. Em algumas modalidades, o indivíduo pode ter um ANC menor ou igual a 950 células/mm3. Em algumas modalidades, o indivíduo pode ter um ANC menor ou igual a 900 células/mm3. Em algumas modalidades, o indivíduo pode ter um ANC menor ou igual a 800 células/mm3. Em algumas modalidades, o indivíduo pode ter um ANC menor ou igual a 750 células/mm3. Em algumas modalidades, o indivíduo pode ter um ANC menor ou igual a 700 células/mm3. Em algumas modalidades, o indivíduo pode ter um ANC menor ou igual a 650 células/mm3. Em algumas modalidades, o indivíduo pode ter um ANC menor ou igual a 600 células/mm3. Em algumas modalidades, o indivíduo pode ter um ANC menor ou igual a 550 células/mm3. Em algumas modalidades, o indivíduo pode ter um ANC menor ou igual a 500 células/mm3. Em algumas modalidades, o indivíduo pode ter um ANC menor ou igual a 450 células/mm3. Em algumas modalidades, o indivíduo pode ter um ANC menor ou igual a 400 células/mm3. Em algumas modalidades, o indivíduo pode ter um ANC menor ou igual a 350 células/mm3. Em algumas modalidades, o indivíduo pode ter um ANC menor ou igual a 300 células/mm3.

[0024] Em algumas modalidades, o indivíduo pode ter um ANC na faixa de 300 a 500 células/mm3. Em algumas modalidades, o indivíduo pode ter um ANC na faixa de 500 a 1000 células/mm3. Em algumas modalidades, o indivíduo pode ter um ANC na faixa de 1000 a 1500 células/mm3. Em algumas modalidades, o indivíduo pode ter um ANC na faixa de 500 a 1500 células/mm3. Em algumas modalidades, o indivíduo pode ter um ANC na faixa de 500 a 750 células/mm3. Em algumas modalidades, o indivíduo pode ter um ANC na faixa de 750 a 1000 células/mm3.

[0025] Em algumas modalidades, o indivíduo pode ter ou ter tido anteriormente uma malignidade subjacente. Em algumas modalidades, o indivíduo pode ter uma malignidade hematológica. Por exemplo, o paciente pode ter ou já teve uma neoplasia hematológica, incluindo, mas não se limitando a: leucemia linfocítica aguda, leucemia mieloide aguda, linfoma relacionado à AIDS, linfoma primário do SNC, linfoma de Burkitt, leucemia linfocítica crônica, leucemia mieloide crônica, linfoma de Hodgkin, leucemia, mieloma múltiplo, neoplasias mioproliferativas e síndrome de Sezary. Em algumas modalidades, o indivíduo pode ter ou ter tido um tumor sólido, por exemplo, um sarcoma ou carcinoma. Em algumas modalidades, o indivíduo pode ter ou ter tido uma ou mais neoplasias malignas hematológicas ou tumor sólido.

Composições Farmacêuticas

[0026] Em outro aspecto, a presente divulgação refere-se a uma composição farmacêutica compreendendo agentes ativos de superfície fisiologicamente aceitáveis, carreadores, diluentes, excipientes, agentes de suavização, agentes de suspensão, substâncias formadoras de película e assistentes de revestimento, ou uma combinação dos mesmos; e um composto aqui divulgado. Os carreadores ou diluentes aceitáveis para uso terapêutico são bem conhecidos na técnica farmacêutica e são descritos, por exemplo, em Remington's Pharmaceutical Sciences, 18ª Ed., Mack Publishing Co., Easton, PA (1990), que é incorporado aqui por referência em sua totalidade. Conservantes, estabilizadores, corantes, adoçantes, fragrâncias, agentes aromatizantes e similares podem ser fornecidos na composição farmacêutica. Por exemplo, benzoato de sódio, ácido ascórbico e ésteres de ácido p-hidroxibenzóico podem ser adicionados como conservantes. Além disso, podem ser utilizados antioxidantes e agentes de suspensão. Em várias modalidades, álcoois, ésteres, álcoois alifáticos sulfatados e similares podem ser usados como agentes tensoativos; sacarose, glicose, lactose, amido, celulose cristalizada, manitol, silicato anidro leve, aluminato de magnésio, aluminato de metassilicato de magnésio, silicato de alumínio sintético, carbonato de cálcio, carbonato de cálcio, carbonato de sódio, hidrogenofosfato de cálcio, carboximetilcelulose de cálcio e semelhantes podem ser usados como excipientes; estearato de magnésio, talco, óleo endurecido e similares podem ser utilizados como agentes suavizantes; óleo de coco, azeite, óleo de gergelim, óleo de amendoim e soja podem ser usados como agentes de suspensão ou lubrificantes; ftalato de acetato de celulose como derivado de um carboidrato, como celulose ou açúcar, ou copolímero de metilacetato-metacrilato como um derivado de polivinil podem ser usados como agentes de suspensão; e plastificantes tais como ésteres ftalatos e similares podem ser utilizados como agentes de suspensão.

[0027] O meropenem e/ou vaborbactam podem ser formulados para administração com um carreador ou diluente farmaceuticamente aceitável. O meropenem e/ou vaborbactam podem ser formulados como um medicamento com carreador(es) farmaceuticamente aceitável(is) e/ou excipiente(s), como é rotineiro na técnica farmacêutica. A natureza exata da formulação dependerá de vários fatores, incluindo a via de administração desejada. Tipicamente, o meropenem e/ou o vaborbactam são formulados para administração oral, inalatória, intravenosa, intragástrica, intravascular ou intraperitoneal.

[0028] O termo "composição farmacêutica" refere-se a uma mistura de um composto ou compostos divulgados aqui com outros componentes químicos, como diluentes ou carreadores. A composição farmacêutica facilita a administração do(s) composto(s) a um organismo. Existem várias técnicas de administração de um composto na técnica, incluindo, mas não se limitando a, administração oral, injeção, aerossol, parentérica e tópica. As composições farmacêuticas também podem ser obtidas por reação de composto(s) com ácidos inorgânicos ou orgânicos, tais como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, ácido metanossulfônico, ácido etanossulfônico, ácido p-toluenossulfônico, ácido salicílico e similares.

[0029] O termo "carreador" define um composto químico que facilita a incorporação de um composto em células ou tecidos. Por exemplo, o dimetilsulfóxido (DMSO) é um carreador comumente utilizado, pois facilita a absorção de muitos compostos orgânicos nas células ou tecidos de um organismo.

[0030] O termo "diluente" define um composto químico diluído em água que dissolve o composto de interesse e estabiliza a forma biologicamente ativa do composto. Os sais dissolvidos em soluções tamponadas são utilizados como diluentes na técnica. Uma solução tamponada comumente usada é a solução salina tamponada com fosfato porque imita as condições salinas do sangue humano. Como os sais tampão podem controlar o pH de uma solução em baixas concentrações, um diluente tamponado raramente modifica a atividade biológica de um composto.

[0031] O termo "fisiologicamente aceitável" define um carreador ou diluente que não anula a atividade biológica e as propriedades do composto.

[0032] As composições farmacêuticas aqui descritas podem ser administradas a um paciente humano per se, ou em composições farmacêuticas onde são misturados com outros ingredientes ativos, como em terapia de combinação, ou veículos ou excipiente(s) adequados. Técnicas para formulação e administração do composto ou combinação de compostos aqui divulgados podem ser encontradas em "Remington's Pharmaceutical Sciences", Mack Publishing Co., Easton, PA, 18ª edição, 1990.

[0033] Algumas modalidades fornecem composto(s) ou combinação de compostos aqui divulgados em comprimidos, comprimidos revestidos por película, cápsulas, pílulas, cápsulas de gel, esferas, miçangas ou formas de dosagem de drágea. Preferencialmente, as formulações aqui divulgadas podem fornecer qualidades favoráveis ao processamento de medicamentos, incluindo, por exemplo, mas não limitado a, velocidades rápidas de prensagem de comprimidos, força de compressão reduzida, forças de ejeção reduzidas, uniformidade de mistura, uniformidade de conteúdo, dispersão uniforme de cor, tempo de desintegração acelerado , dissolução rápida, baixa friabilidade (preferível para processamento a jusante, como embalagem, remessa, recolha e embalagem, etc.) e características físicas da forma de dosagem (por exemplo, peso, dureza, espessura, friabilidade) com pouca variação.

[0034] O(s) composto(s) ou combinação de compostos aqui divulgados podem ser formulados rapidamente, por exemplo, combinando a substância medicamentosa com qualquer excipiente aceitável sob o ponto de vista farmacêutico adequado, por exemplo, mas não limitado a, ligantes, diluentes, desintegrantes, lubrificantes, enchimentos, carreadores, revestimentos, deslizantes, aromas, aditivos de cor e similares, conforme estabelecido abaixo. Tais composições podem ser preparadas para armazenamento e para processamento subsequente. Excipientes

[0035] Os excipientes aceitáveis para uso terapêutico são bem conhecidos na técnica farmacêutica e são descritos, por exemplo, no Handbook of Pharmaceutical Excipients, 5ª edição (Raymond C Rowe, Paul J. Sheskey e Siân C. Owen, eds. 2005) e Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st edition (Lippincott Williams & Wilkins, 2005), cada uma das quais é incorporada aqui em sua totalidade. O termo "carreador" material ou "excipiente" aqui pode significar qualquer substância, não ela própria um agente terapêutico, usado como carreador e/ou diluente e/ou adjuvante, ou veículo para entrega de um agente terapêutico a um indivíduo ou adicionado a um composição farmacêutica para melhorar suas propriedades de manipulação ou armazenamento ou para permitir ou facilitar a formação de uma unidade de dose da composição em um artigo discreto, como uma cápsula, comprimido, comprimido revestido por película, cápsula, cápsula de gel, pílula, esfera, pérola e a adequado para administração oral. Os excipientes podem incluir, a título ilustrativo e não limitativo, diluentes, desintegrantes, agentes aglutinantes, agentes umidificantes, polímeros, lubrificantes, deslizantes, revestimentos, adoçantes, agentes solubilizantes, substâncias adicionadas para mascarar ou neutralizar sabores ou odores desagradáveis, sabores, corantes, fragrâncias e substâncias adicionadas para melhorar a aparência da composição.

[0036] As composições e formulações podem incluir quaisquer outros agentes que proporcionem transferência, entrega, tolerância e similares aprimorados. Essas composições e formulações podem incluir, por exemplo, pós, pastas, geleias, ceras, óleos, lipídios, vesículas contendo lipídios (catiônicos ou aniônicos) (como LipofectinTM), conjugados de DNA, pastas de absorção anidra, óleo em água e água emulsões em óleo, emulsões carbowax (polietileno glicóis de vários pesos moleculares), géis semissólidos e misturas semissólidas contendo carbowax.

[0037] Qualquer uma das misturas anteriores pode ser apropriada em tratamentos e terapias de acordo com a divulgação aqui, desde que o ingrediente ativo na formulação não seja inativado pela formulação e a formulação seja fisiologicamente compatível e tolerável com a via de administração. Ver também Baldrick P. "Pharmaceutical excipient development: the need for preclinical guidance." Regul. Toxicol. Pharmacol. 32(2):210-8 (2000), Charman WN "Lipids, lipophilic drugs, and oral drug delivery-some emerging concepts." J. Pharm. Sci. 89(8):967-78 (2000), e as citações para informações adicionais relacionadas a formulações, excipientes e carreadores bem conhecidos dos químicos farmacêuticos.

[0038] Em algumas modalidades, um ou mais, ou qualquer combinação dos excipientes listados, podem ser especificamente incluídos ou excluídos das formulações e/ou métodos aqui divulgados. Como será apreciado pelos versados na técnica, as quantidades de excipientes serão determinadas pela dosagem do medicamento e tamanho da forma de dosagem. Lubrificantes

[0039] Em algumas modalidades, os lubrificantes são empregados na fabricação de certas formas de dosagem. Por exemplo, um lubrificante costuma ser empregado na produção de comprimidos. Em algumas modalidades, um lubrificante pode ser adicionado imediatamente antes da etapa de formação de comprimidos e pode ser misturado com a formulação por um período mínimo de tempo para obter uma boa dispersão. Em algumas modalidades, um ou mais lubrificantes podem ser usados. Exemplos de lubrificantes adequados incluem, entre outros, estearato de magnésio, estearato de cálcio, estearato de zinco, ácido esteárico, talco, behenato de gliceril, polietileno glicol, polímeros de óxido de polietileno (por exemplo, disponíveis sob as marcas registradas de Carbowax® para polietileno glicol e Poliox® para óxido de polietileno, de Dow Chemical Company, Midland, Michigan), lauril sulfato de sódio, lauril sulfato de magnésio, oleato de sódio, estearil fumarato de sódio, DL-leucina, sílica coloidal e outros como conhecidos na técnica. Os lubrificantes típicos são estearato de magnésio, estearato de cálcio, estearato de zinco e misturas de estearato de magnésio com lauril sulfato de sódio. Aditivos de Cores

[0040] Em algumas modalidades, aditivos de cor também podem ser incluídos. Os corantes podem ser utilizados em quantidades suficientes para distinguir os pontos fortes da forma de dosagem. Preferencialmente, aditivos de cor aprovados para uso em medicamentos (21 CFR 74, que é incorporado aqui por referência na sua totalidade) são adicionados às formulações comerciais para diferenciar as forças dos comprimidos. O uso de outros corantes farmaceuticamente aceitáveis e suas combinações são abrangidos pela presente divulgação. Aglutinantes

[0041] Os aglutinantes podem ser utilizados, por exemplo, para conferir qualidades coesivas a uma formulação e, assim, garantir que a forma de dosagem resultante permaneça intacta após a compactação. Materiais aglutinantes adequados incluem, mas não estão limitados a, celulose microcristalina, gelatina, açúcares (incluindo, por exemplo, sacarose, glicose, dextrose e maltodextrina), polietileno glicol, ceras, gomas naturais e sintéticas, polivinilpirrolidona, amido pré-gelatinizado, povidona, celulósica polímeros (incluindo, por exemplo, hidroxipropilcelulose (HPC), hidroxipropilmetilcelulose (HPMC), metil celulose, hidroxietil celulose e similares), hidroxipropil celulose (HPC) e similares. Por conseguinte, em algumas modalidades, as formulações divulgadas aqui podem incluir pelo menos um aglutinante para melhorar a compressibilidade do(s) excipiente(s) principal(is). Em algumas modalidades, o(s) ligante(s) é(são) pulverizado(s) a partir da solução, por exemplo, granulação úmida, para aumentar a atividade de ligação.

[0042] Desintegrantes

[0043] Em algumas modalidades, desintegrantes são usados, por exemplo, para facilitar a desintegração dos comprimidos após a administração e geralmente são amidos, argilas, celuloses, alginas, gomas ou polímeros reticulados. Desintegrantes adequados incluem, entre outros, polivinilpirrolidona reticulada (PVP-XL), amido glicolato de sódio, ácido algínico, ácido metacrílico DYB, celulose microcristalina, crospovidona, polacrilina potássica, amido glicolato de sódio, amido, amido pré-gelatinizado, sódio croscarmelina e similares. Se desejado, a formulação farmacêutica também pode conter quantidades menores de substâncias auxiliares não tóxicas, como agentes umectantes ou emulsificantes, agentes tamponantes de pH e similares, por exemplo, acetato de sódio, monolaurato de sorbitano, acetato de trietanolamina de sódio, oleato de trietanolamina, lauril sulfato de sódio, dioctilo sulfosuccinato de sódio, ésteres de ácidos graxos de polioxietileno sorbitano, etc. e similares.

Revestimentos

[0044] Em algumas modalidades, as formulações podem incluir um revestimento, por exemplo, um revestimento de película. Nos casos em que estão envolvidos revestimentos de película, as preparações de revestimento podem incluir, por exemplo, um polímero formador de película, um plastificante ou semelhante. Além disso, os revestimentos podem incluir pigmentos e/ou opacificadores. Exemplos não limitativos de polímeros formadores de películas incluem hidroxipropilmetilcelulose, hidroxipropil celulose, metilcelulose, polivinil pirrolidina e amidos. Exemplos não limitativos de plastificantes incluem polietilenoglicol, citrato de tributil, sebecato de dibutil, óleo de mamona e monoglicerídeo acetilado. Além disso, exemplos não limitativos de pigmentos e opacificadores incluem óxidos de ferro de várias cores, corantes para lago de muitas cores, dióxido de titânio e similares. Diluentes

[0045] Em algumas modalidades, diluentes são usados e geralmente são selecionados a partir de um ou mais dentre os compostos sacarose, frutose, glicose, galactose, lactose, maltose, açúcar invertido, carbonato de cálcio, lactose, amido, celulose microcristalina, lactose monohidratada, hidrogenofosfato de cálcio, hidrogenofosfato de cálcio anidro, um poliol farmaceuticamente aceitável, como xilitol, sorbitol, maltitol, manitol, isomalte e glicerol, polidextrose, amido ou semelhante, ou qualquer mistura destes. Tensoativos

[0046] Em algumas modalidades, tensoativos são usados. O uso de tensoativos como agentes umectantes nas formas orais de fármacos é descrito na literatura, por exemplo, em H. Sucker, P. Fuchs, P. Speiser, Pharmazeutische Technologie, 2ª edição, Thieme 1989, página 260. Sabe-se de outros artigos, como publicado em Advanced Drug Delivery Reviews (1997), 23, páginas 163-183, que também é possível usar tensoativos, entre outros, para melhorar a permeação e biodisponibilidade de compostos ativos farmacêuticos. Exemplos de tensoativos incluem, mas não estão limitados a, tensoativos aniônicos, tensoativos não iônicos, tensoativos zwitteriônicos e uma mistura dos mesmos. Preferencialmente, os tensoativos são selecionados a partir do grupo que consiste em éster de ácido graxo de poli(oxietileno) sorbitano, estearato de poli(oxietileno), éter de poli(oxietileno) alquil, glicerídeo poliglicolado, óleo de rícino de poli(oxietileno), éster de ácido graxo sorbitano, poloxâmero, sal de ácido graxo, sal biliar, sulfato de alquil, lecitina, micela mista de sal biliar e lecitina, éster de glicose vitamina E TPGS (D-succinato de tocoferil polietilenoglicol 1000), laurilsulfato de sódio e semelhantes, e uma mistura dos mesmos. Deslizantes

[0047] Em algumas modalidades, são utilizados deslizantes. Exemplos de agentes deslizantes que podem ser utilizados incluem, mas não estão limitados a, dióxido de silício coloidal, trissilicato de magnésio, celulose em pó, amido, talco e fosfato de cálcio, ou similares, e suas misturas.

[0048] As vias de administração adequadas podem, por exemplo, incluir administração oral, retal, transmucosa, tópica ou intestinal; administração parenteral, incluindo injeções intramusculares, subcutâneas, intravenosas e intramedulares, bem como injeções intratecais, intraventriculares diretas, intraperitoneais, intranasais ou intra-oculares. O composto ou combinação de compostos aqui divulgados também podem ser administrados em formas de dosagem de liberação controlada ou sustentada, incluindo injeções de depósito, bombas osmóticas, pílulas, adesivos transdérmicos (incluindo eletrotransporte) e similares, para administração pulsada prolongada e/ou cronometrada em uma taxa predeterminada.

[0049] As composições farmacêuticas da presente divulgação podem ser fabricadas de uma maneira que é ela própria conhecida, por exemplo, por meio de processos convencionais de mistura, dissolução, granulação, fabricação de drágeas, levigação, emulsificação, encapsulamento, aprisionamento ou compressão.

[0050] As composições farmacêuticas para uso de acordo com a presente divulgação, portanto, podem ser formuladas de maneira convencional usando um ou mais carreadores fisiologicamente aceitáveis compreendendo excipientes e auxiliares que facilitam o processamento dos compostos ativos em preparações que podem ser utilizadas farmaceuticamente. A formulação adequada depende da via de administração escolhida. Qualquer uma das técnicas, carreadores e excipientes bem conhecidos pode ser utilizada como adequada e como entendido na técnica; por exemplo, em Remington's Pharmaceutical Sciences, acima.

[0051] Os injetáveis podem ser preparados em formas convencionais, como soluções ou suspensões líquidas, formas sólidas adequadas para solução ou suspensão em líquido antes da injeção ou como emulsões. Excipientes adequados são, por exemplo, água, solução salina, dextrose, manitol, lactose, lecitina, albumina, glutamato de sódio, cloridrato de cisteína e similares. Além disso, se desejado, as composições farmacêuticas injetáveis podem conter quantidades menores de substâncias auxiliares não tóxicas, como agentes umectantes, agentes tamponantes de pH e similares. Tampões fisiologicamente compatíveis incluem, entre outros, a solução de Hanks, a solução de Ringer ou o tampão fisiológico salino. Se desejado, podem ser utilizadas preparações para melhorar a absorção (por exemplo, lipossomas).

[0052] Para administração transmucosa, podem ser utilizados na formulação penetrantes apropriados para a barreira a ser permeada.

[0053] Formulações farmacêuticas para administração parenteral,

por exemplo, por injeção em bolus ou infusão contínua, incluem soluções aquosas dos compostos ativos na forma solúvel em água. Além disso, as suspensões dos compostos ativos podem ser preparadas como suspensões oleosas apropriadas para injeção. Solventes ou veículos lipofílicos adequados incluem óleos graxos, como óleo de gergelim, ou outros óleos orgânicos, como soja, toranja ou amêndoa, ou ésteres sintéticos de ácidos graxos, como oleato de etil ou triglicerídeos ou lipossomas. As suspensões aquosas de injeção podem conter substâncias que aumentam a viscosidade da suspensão, como carboximetilcelulose de sódio, sorbitol ou dextrano. Opcionalmente, a suspensão também pode conter estabilizadores ou agentes adequados que aumentam a solubilidade dos compostos para permitir a preparação de soluções altamente concentradas. As formulações para injeção podem ser apresentadas na forma de dosagem unitária, por exemplo, em ampolas ou em recipientes de doses múltiplas, com um conservante adicionado. As composições podem assumir formas como suspensões, soluções ou emulsões em veículos oleosos ou aquosos e podem conter agentes de formulação, tais como agentes de suspensão, estabilização e/ou dispersão. Alternativamente, o ingrediente ativo pode estar na forma de pó para constituição com um veículo adequado, por exemplo, água estéril, livre de pirogênio, antes do uso.

[0054] Para administração oral, o(s) composto(s) ou combinação de compostos aqui divulgados podem ser formulados facilmente combinando o composto ativo com carreadores farmaceuticamente aceitáveis bem conhecidos na técnica. Tais carreadores permitem que o composto ou combinação de compostos aqui divulgados seja formulado como comprimidos, comprimidos revestidos por película, pílulas, drágeas, cápsulas, líquidos, géis, cápsulas, pelotas, miçangas, xaropes, pastas, suspensões e similares, para ingestão oral por um paciente a ser tratado. As preparações farmacêuticas para uso oral podem ser obtidas combinando o composto ativo com excipiente sólido, moendo opcionalmente uma mistura resultante e processando a mistura de grânulos, após adição de auxiliares adequados, se desejado, para obter comprimidos ou núcleos de drágeas.

Excipientes adequados são, em particular, agentes de enchimento tais como açúcares, incluindo lactose, sacarose, manitol ou sorbitol; preparações de celulose como, por exemplo, amido de milho, amido de trigo, amido de arroz, amido de batata, gelatina, tragacanta de goma, metilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, carboximetilcelulose de sódio e/ou polivinilpirrolidona (PVP). Se desejado, podem ser adicionados agentes desintegrantes, como a polivinilpirrolidona reticulada, ágar ou ácido algínico ou um seu sal, como o alginato de sódio.

Os núcleos da drágea são fornecidos com revestimentos adequados.

Para este fim, podem ser utilizadas soluções de açúcar concentradas, que podem opcionalmente conter goma arábica, talco, polivinilpirrolidona, gel de carbopol, polietilenoglicol e/ou dióxido de titânio, soluções de laca e solventes orgânicos adequados ou misturas de solventes.

Corantes ou pigmentos podem ser adicionados aos revestimentos de comprimidos ou drágeas para identificação ou para caracterizar diferentes combinações de doses de compostos ativos.

Além disso, estabilizadores podem ser adicionados.

Todas as formulações para administração oral devem estar em dosagens adequadas para essa administração.

Em algumas modalidades, são divulgadas formulações do(s) composto(s) ou combinação de compostos aqui divulgados com um perfil de dissolução de liberação imediata aceitável e um método robusto e escalável de fabricação.

[0055] As preparações farmacêuticas que podem ser usadas por via oral incluem cápsulas de encaixe feitas de gelatina, bem como cápsulas macias e seladas de gelatina e um plastificante, como glicerol ou sorbitol. As cápsulas de encaixe podem conter os ingredientes ativos em mistura com agentes de enchimento como lactose, ligantes como amidos e/ou lubrificantes como talco ou estearato de magnésio e, opcionalmente, estabilizadores. Em cápsulas moles, os compostos ativos podem ser dissolvidos ou suspensos em líquidos adequados, como óleos graxos, parafina líquida ou polietilenoglicóis líquidos. Além disso, estabilizadores podem ser adicionados. Todas as formulações para administração oral devem estar em dosagens adequadas para essa administração.

[0056] Para administração bucal, as composições podem assumir a forma de comprimidos ou pastilhas formuladas de maneira convencional.

[0057] Para administração por inalação, o composto ou combinação de compostos aqui divulgados é convenientemente entregue na forma de uma apresentação em spray de aerossol a partir de embalagens pressurizadas ou um nebulizador, com o uso de um propulsor adequado, por exemplo, diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono ou outro gás adequado. No caso de um aerossol pressurizado, a unidade de dosagem pode ser determinada fornecendo uma válvula para fornecer uma quantidade medida. Cápsulas e cartuchos de, por exemplo, gelatina para uso em um inalador ou insuflador podem ser formulados contendo uma mistura de pó do composto e uma base de pó adequada, como lactose ou amido.

[0058] São ainda divulgadas aqui várias composições farmacêuticas bem conhecidas na técnica farmacêutica para usos que incluem entrega intraocular, intranasal e intraauricular.

Os penetrantes adequados para estas utilizações são geralmente conhecidos na técnica.

As composições farmacêuticas para entrega intraocular incluem soluções oftálmicas aquosas dos compostos ativos na forma solúvel em água, como colírios para os olhos, ou na goma de gelano (Shedden et al., Clin.

Ther., 23(3):440-50 (2001)) ou hidrogéis (Mayer et al., Ophthalmologica, 210(2):101-3 (1996)); pomadas oftálmicas; suspensões oftálmicas, tais como microparticulados, pequenas partículas poliméricas contendo fármacos que são suspensos em um meio carreador líquido (Joshi, A., J.

Ocul.

Pharmacol., 10(1):29-45 (1994)), formulações lipossolúveis (Alm et al., Prog.

Clin.

Biol.

Res., 312:447-58 (1989)) e microesferas (Mordenti, Toxicol.

Sci., 52(1):101-6 (1999)); e inserções oculares.

Todas as referências acima mencionadas são incorporadas aqui por referência em sua totalidade.

Tais formulações farmacêuticas adequadas são mais frequentemente e preferencialmente formuladas para serem estéreis, isotônicas e tamponadas para estabilidade e conforto.

As composições farmacêuticas para entrega intranasal também podem incluir gotas e sprays frequentemente preparados para simular em muitos aspectos as secreções nasais para garantir a manutenção da ação ciliar normal.

Conforme divulgado em Remington's Pharmaceutical Sciences, 18ª Ed., Mack Publishing Co., Easton, PA (1990), que é incorporado aqui por referência na sua totalidade e bem conhecido daqueles versados na técnica, as formulações adequadas são mais frequentemente e de preferência isotônicas, levemente tamponadas para manter um pH de 5,5 a 6,5 e, na maioria das vezes e, preferencialmente, incluem conservantes antimicrobianos e estabilizadores de fármacos apropriados.

As formulações farmacêuticas para administração intraauricular incluem suspensões e pomadas para aplicação tópica no ouvido. Solventes comuns para tais formulações auditivas incluem glicerina e água.

[0059] O(s) composto(s) ou combinação(ões) de compostos divulgados aqui também podem ser formulados em composições retais, tais como supositórios ou enemas de retenção, por exemplo, contendo bases supositórias convencionais, tais como manteiga de cacau ou outros glicerídeos.

[0060] Além das formulações descritas anteriormente, o composto ou combinação de compostos aqui divulgados também pode ser formulado como uma preparação de depósito. Tais formulações de ação prolongada podem ser administradas por implantação (por exemplo, por via subcutânea ou intramuscular) ou por injeção intramuscular. Assim, por exemplo, o composto ou combinação de compostos aqui divulgados pode ser formulado com materiais poliméricos ou hidrofóbicos adequados (por exemplo, como uma emulsão em um óleo aceitável) ou resinas de troca iônica, ou como derivados moderadamente solúveis, por exemplo, como moderadamente sal solúvel.

[0061] Para compostos hidrofóbicos, um carreador farmacêutico adequado pode ser um sistema co-solvente compreendendo álcool benzílico, um tensoativo não polar, um polímero orgânico miscível em água e uma fase aquosa. Um sistema co-solvente comum usado é o sistema de co-solvente VPD, que é uma solução de 3% p/v de álcool benzílico, 8% p/v do tensoativo não polar Polysorbate 80™ e 65% p/v de polietileno glicol 300, feitos até volume em etanol absoluto. Naturalmente, as proporções de um sistema co-solvente podem variar consideravelmente sem destruir suas características de solubilidade e toxicidade. Além disso, a identidade dos componentes do co-solvente pode variar: por exemplo, outros tensoativos não polares de baixa toxicidade podem ser utilizados em vez do POLYSORBATE 80™; o tamanho da fração de polietileno glicol pode variar; outros polímeros biocompatíveis podem substituir o polietileno glicol, por exemplo, polivinilpirrolidona; e outros açúcares ou polissacarídeos podem substituir a dextrose.

[0062] Alternativamente, outros sistemas de entrega para compostos farmacêuticos hidrofóbicos podem ser empregados. Lipossomas e emulsões são exemplos bem conhecidos de veículos ou carreadores de entrega para fármacos hidrofóbicos. Certos solventes orgânicos, como o dimetilsulfóxido, também podem ser empregados, embora geralmente ao custo de uma maior toxicidade. Adicionalmente, os compostos podem ser entregues usando um sistema de liberação sustentada, como matrizes semipermeáveis de polímeros hidrofóbicos sólidos contendo o agente terapêutico. Vários materiais de liberação sustentada foram estabelecidos e são bem conhecidos pelos versados na técnica. As cápsulas de liberação sustentada podem, dependendo de sua natureza química, liberar os compostos por algumas semanas até mais de 100 dias. Dependendo da natureza química e da estabilidade biológica do reagente terapêutico, estratégias adicionais para estabilização de proteínas podem ser empregadas.

[0063] Os agentes destinados a serem administrados intracelularmente podem ser administrados utilizando técnicas bem conhecidas dos versados na técnica. Por exemplo, esses agentes podem ser encapsulados em lipossomas. Todas as moléculas presentes em uma solução aquosa no momento da formação dos lipossomas são incorporadas no interior aquoso. O conteúdo lipossômico é protegido do microambiente externo e, porque os lipossomas se fundem às membranas celulares, são eficientemente liberados no citoplasma celular. O lipossoma pode ser revestido com um anticorpo específico para o tecido. Os lipossomas serão direcionados e absorvidos seletivamente pelo órgão desejado. Alternativamente,

pequenas moléculas orgânicas hidrofóbicas podem ser administradas diretamente intracelularmente.

[0064] Agentes terapêuticos ou de diagnóstico adicionais podem ser incorporados nas composições farmacêuticas. Alternativa ou adicionalmente, as composições farmacêuticas podem ser combinadas com outras composições que contêm outros agentes terapêuticos ou de diagnóstico. Métodos de Administração

[0065] O(s) composto(s) ou combinação de compostos aqui divulgados ou composições farmacêuticas podem ser administrados ao paciente por qualquer meio adequado. Exemplos não limitativos de métodos de administração incluem, entre outros, (a) administração através de vias orais, que incluem administração em cápsulas, comprimidos, grânulos, spray, xarope ou outras formas; (b) administração por vias não orais, como retal, vaginal, intrauretral, intraocular, intranasal ou intraauricular, que inclui administração como uma suspensão aquosa, uma preparação oleosa ou similar ou como um gotejamento, spray, supositório, pomada ou semelhante; (c) administração via injeção, por via subcutânea, intraperitoneal, intravenosa, intramuscular, intradérmica, intraorbital, intracapsular, intraspinal, intraespinal, intraesternal ou similar, incluindo a entrega de bomba de infusão; (d) administração localmente, como por injeção diretamente na área renal ou cardíaca, por exemplo, por implantação em depósito; bem como (e) administração tópica; como considerado apropriado pelos versados na técnica para colocar o composto ou combinação de compostos aqui divulgados em contato com o tecido vivo.

[0066] As composições farmacêuticas adequadas para administração incluem composições em que o(s) composto(s) ou combinação de compostos aqui divulgados estão contidos em uma quantidade eficaz para atingir seu objetivo pretendido. A quantidade terapeuticamente eficaz do composto ou combinação de compostos aqui divulgada requerida como dose dependerá da via de administração, do tipo de animal, incluindo humano, sendo tratado e das características físicas do animal específico em consideração. A dose pode ser ajustada para alcançar um efeito desejado, mas dependerá de fatores como peso, dieta, medicação concorrente e outros fatores que os versados na área médica reconhecerão. Mais especificamente, uma quantidade terapeuticamente eficaz significa uma quantidade de composto eficaz para prevenir, aliviar ou melhorar os sintomas da doença ou prolongar a sobrevivência do indivíduo a ser tratado. A determinação de uma quantidade terapeuticamente eficaz está bem dentro da capacidade dos versados na técnica, especialmente à luz da divulgação detalhada fornecida aqui.

[0067] Como será prontamente aparente para aquele versado na técnica, a dosagem útil in vivo a ser administrada e o modo de administração particular variará dependendo da idade, peso e espécies de mamíferos tratados e o uso específico para o qual o composto ou combinação de compostos aqui divulgados são empregados. A determinação de níveis de dosagem eficazes, ou seja, os níveis de dosagem necessários para alcançar o resultado desejado, pode ser realizada por aquele versado na técnica, utilizando métodos farmacológicos de rotina. Normalmente, as aplicações clínicas humanas de produtos são iniciadas em níveis de dosagem mais baixos, com o nível de dosagem sendo aumentado até que o efeito desejado seja alcançado. Alternativamente, estudos in vitro aceitáveis podem ser utilizados para estabelecer doses úteis e vias de administração das composições identificadas pelos presentes métodos, utilizando métodos farmacológicos estabelecidos.

[0068] Como aqui utilizado, uma "dosagem" refere-se à quantidade de ingredientes farmacêuticos ativos (por exemplo, meropenem e vaborbactam).

[0069] Em estudos com animais não humanos, as aplicações de produtos em potencial são iniciadas em níveis de dosagem mais altos, com a dosagem diminuindo até que o efeito desejado não seja mais alcançado ou que os efeitos colaterais adversos desapareçam. A dosagem pode variar amplamente, dependendo dos efeitos desejados e da indicação terapêutica. Tipicamente, as dosagens podem estar entre cerca de 0,1 mg/kg e 4000 mg/kg de peso corporal, preferencialmente entre cerca de 1 mg/kg e 1000 mg/kg de peso corporal. Alternativamente, as dosagens podem ser baseadas e calculadas na área da superfície do paciente, como entendido pelos versados na técnica.

[0070] Dependendo da gravidade e capacidade de resposta da condição a ser tratada, a dosagem também pode ser uma administração única de uma composição de liberação lenta, com o curso do tratamento durando de vários dias a várias semanas ou até que a cura seja efetivada ou a diminuição do estado da doença seja alcançada. A quantidade de uma composição a ser administrada dependerá, é claro, de muitos fatores, incluindo o indivíduo a ser tratado, a gravidade da aflição, o modo de administração, o julgamento do médico prescritor. O composto ou combinação de compostos aqui divulgados pode ser administrado por via oral ou por injeção a uma dose de 0,1 mg/kg a 4000 mg/kg do peso corporal do paciente por dia. O intervalo de doses para seres humanos adultos é geralmente de 100 mg/dia a 100 g/dia. Os comprimidos ou outras formas de apresentação fornecidas em unidades discretas podem conter convenientemente uma quantidade do composto ou combinação de compostos aqui divulgados que é eficaz em tal dosagem ou como um múltiplo do mesmo, por exemplo, unidades contendo 100 mg a 50 g (por exemplo, de cerca de 200 mg a 50 g, de cerca de 400 mg a 20 g, de cerca de 800 mg a 10 g ou de cerca de 1 g a 5 g). A quantidade exata de composto administrado a um paciente será de responsabilidade do médico assistente. No entanto, a dose empregada dependerá de vários fatores, incluindo a idade e o sexo do paciente, o distúrbio preciso a ser tratado e sua gravidade. Além disso, a via de administração pode variar dependendo da condição e sua gravidade.

[0071] Uma dose típica de meropenem é de 1 mg a 50 mg por kg de peso corporal, por exemplo, de 10 mg a 40 mg por kg de peso corporal, dependendo de vários fatores, incluindo idade e gênero do paciente, o distúrbio preciso em tratamento e sua gravidade. Em algumas modalidades, uma dosagem de meropenem pode ser de cerca de 1 mg a 5000 mg, por exemplo, de 10 mg a 3000 mg, de 100 mg a 2000 mg, de 200 mg a 1500 mg ou de 500 mg a 1000 mg, ou dentro de um intervalo definido por qualquer um dos valores acima mencionados. Em algumas modalidades, uma dosagem de meropenem pode ser 250 mg, 500 mg, 750 mg, 1000 mg, 1250 mg, 1500 mg, 1750 mg, 2000 mg, 2250 mg, 2500 mg, 2750 mg, 3000 mg, 3250 mg, 3500 mg, 3750 mg ou 4000 mg, ou dentro de um intervalo definido por qualquer um dos valores acima mencionados. Uma dose típica de vaborbactam é de 1 mg a 50 mg por kg de peso corporal, por exemplo, de 10 mg a 40 mg por kg de corpo peso, dependendo de vários fatores, incluindo idade e sexo do paciente, distúrbio preciso em tratamento e gravidade. Em algumas modalidades, uma dosagem de vaborbactam pode ser de cerca de 1 mg a 5000 mg, por exemplo, de 10 mg a 3000 mg, de 100 mg a 2000 mg, de 200 mg a 1500 mg ou de 500 mg a 1000 mg, ou dentro de um intervalo definido por qualquer um dos valores acima mencionados. Em algumas modalidades, uma dosagem de vaborbactam pode ser 250 mg, 500 mg, 750 mg, 1000 mg, 1250 mg, 1500 mg, 1750 mg, 2000 mg, 2250 mg, 2500 mg, 2750 mg, 3000 mg,

3250 mg, 3500 mg, 3750 mg, ou 4000 mg ou dentro de um intervalo definido por qualquer um dos valores acima mencionados,

[0072] Em algumas modalidades, o meropenem e o vaborbactam podem ser administrados em uma proporção de peso de 10:1 a 1:10, por exemplo, de 5:1 a 1:5, de 4:1 a 1:4, de 3:1 a 1:3, de 2:1 a 1:2 ou aproximadamente 1:1. Um médico poderá determinar a dosagem necessária de meropenem e vaborbactam para qualquer indivíduo em particular.

[0073] Em algumas modalidades, a dosagem de meropenem pode ser de 250 mg a 4000 mg e a dosagem de vaborbactam pode ser de 250 mg a 4000 mg. Em algumas modalidades, a dosagem de meropenem pode ser de 500 mg a 3000 mg e a dosagem de vaborbactam pode ser de 500 mg a 3000 mg. Em algumas modalidades, a dosagem de meropenem pode ser de 500 mg a 2000 mg e a dosagem de vaborbactam pode ser de 500 mg a 2000 mg. Em algumas modalidades, a dosagem de meropenem pode ser 500 mg e a dosagem de vaborbactam pode ser 500 mg. Em algumas modalidades, a dosagem de meropenem pode ser 1000 mg e a dosagem de vaborbactam pode ser 1000 mg. Em algumas modalidades, a dosagem de meropenem pode ser 1500 mg e a dosagem de vaborbactam pode ser 1500 mg. Em algumas modalidades, a dosagem de meropenem pode ser 2000 mg e a dosagem de vaborbactam pode ser 2000 mg. Em algumas modalidades, a dosagem de meropenem pode ser 2500 mg e a dosagem de vaborbactam pode ser 2500 mg.

[0074] Em algumas modalidades, o meropenem e o vaborbactam podem ser administrados uma vez, duas vezes, três vezes, quatro vezes ou mais por dia. Em algumas modalidades, o meropenem e o vaborbactam podem ser administrados a cada 4 horas, a cada 6 horas, a cada 8 horas, a cada 12 horas ou a cada 24 horas. Por exemplo, em algumas modalidades, uma dose de 2000 mg de meropenem e uma dose de 2000 mg de vaborbactam podem ser administradas a cada 8 horas, a cada 12 horas ou a cada 24 horas. Em algumas modalidades, uma dose de 1500 mg de meropenem e uma dose de 1500 mg de vaborbactam podem ser administradas a cada 8 horas. Em algumas modalidades, uma dose de 1000 mg de meropenem e uma dose de 1000 mg de vaborbactam podem ser administradas a cada 8 horas. Em algumas modalidades, uma dose de 1000 mg de meropenem e uma dose de 1000 mg de vaborbactam pode ser administrada a cada 12 horas. Em algumas modalidades, uma dose de 1000 mg de meropenem e uma dose de 1000 mg de vaborbactam podem ser administradas a cada 24 horas. Em algumas modalidades, uma dose de 500 mg de meropenem e uma dose de 500 mg de vaborbactam podem ser administradas a cada 8 horas. Em algumas modalidades, uma dose de 500 mg de meropenem e uma dose de 500 mg de vaborbactam podem ser administradas a cada 12 horas. Em algumas modalidades, uma dose de 500 mg de meropenem e uma dose de 500 mg de vaborbactam podem ser administradas a cada 24 horas.

[0075] A formulação exata, via de administração e dosagem para as composições farmacêuticas do composto ou combinação de compostos aqui divulgados pode ser escolhida pelo médico em vista da condição do paciente. (Ver, por exemplo, Fingl et al. 1975, em "The Pharmacological Bases of Therapeutics", que é aqui incorporado por referência, com referência particular a Ch. 1). Tipicamente, o intervalo de doses da composição administrada ao paciente pode ser de cerca de 0,1 a cerca de 4000 mg/kg do peso corporal do paciente. A dosagem pode ser uma única ou uma série de duas ou mais administrada no decurso de um ou mais dias, conforme necessário pelo paciente. Nos casos em que as dosagens humanas para compostos foram estabelecidas para pelo menos alguma condição, a presente divulgação usará as mesmas dosagens, ou dosagens que estão entre cerca de

0,1% e cerca de 5000%, mais preferencialmente entre cerca de 25% e cerca de 1000% da dosagem humana estabelecida. Onde nenhuma dose humana é estabelecida, como será o caso de compostos farmacêuticos recém-descobertos, uma dosagem humana adequada pode ser inferida a partir de valores de ED50 ou ID50 ou outros valores apropriados derivados de estudos in vitro ou in vivo qualificados por estudos de toxicidade e estudos de eficácia em animais.

[0076] Deve-se notar que o médico assistente saberia como e quando terminar, interromper ou ajustar a administração devido a toxicidade ou disfunções orgânicas. Por outro lado, o médico assistente também saberia ajustar o tratamento para níveis mais altos se a resposta clínica não fosse adequada (excluindo a toxicidade). A magnitude de uma dose administrada no tratamento do distúrbio de interesse variará com a gravidade da condição a ser tratada e com a via de administração. A gravidade da condição pode, por exemplo, ser avaliada, em parte, por métodos padrão de avaliação prognóstica. Além disso, a dose e talvez a frequência da dose também variarão de acordo com a idade, peso corporal e resposta de cada paciente. Um programa comparável ao discutido acima pode ser utilizado em medicina veterinária.

[0077] Embora a dosagem exata seja determinada em cada medicamento, na maioria dos casos, algumas generalizações a respeito da dosagem podem ser feitas. Nos casos de administração de um sal farmaceuticamente aceitável, as dosagens podem ser calculadas como a base livre. Em algumas modalidades, uma dosagem da composição é administrada 1 a 4 vezes por dia. Alternativamente, as composições do composto ou combinação de compostos aqui divulgados podem ser administradas por infusão intravenosa contínua, preferencialmente na dose de cada ingrediente ativo até 100 g por dia. Como será entendido pelos versados na técnica, em certas situações, pode ser necessário administrar o composto aqui divulgado em quantidades que excedam, ou até excedam em muito, a faixa de dosagem preferencial acima mencionada, a fim de tratar de forma eficaz e agressiva doenças ou infecções particularmente agressivas. Em algumas modalidades, o composto ou combinação de compostos aqui divulgados será administrado por um período de terapia contínua, por exemplo, por uma semana ou mais, ou por meses ou anos.

[0078] Em algumas modalidades, o regime de dosagem do(s) composto(s) ou combinação de compostos aqui divulgados é administrado por um período de tempo, período que pode ser, por exemplo, de pelo menos cerca de 1 dia a pelo menos cerca de 3 dias, de pelo menos cerca de 1 dia a pelo menos cerca de 1 semana, de pelo menos 1 dia a pelo menos 10 dias, de 1 dia a pelo menos 4 semanas, de pelo menos 1 semana a pelo menos 2 semanas, de pelo menos cerca de 1 semana a pelo menos cerca de 4 semanas, de pelo menos cerca de 4 semanas a pelo menos cerca de 8 semanas, de pelo menos cerca de 4 semanas a pelo menos cerca de 12 semanas, de pelo menos cerca de 4 semanas a pelo menos cerca de 16 semanas, ou mais. O regime de dosagem do(s) composto(s) ou combinação de compostos aqui divulgados pode ser administrado três vezes ao dia, duas vezes ao dia, diariamente, a cada dois dias, três vezes por semana, a cada duas semanas, três vezes por mês, uma vez por mês, substancialmente contínua ou continuamente.

[0079] Em algumas modalidades descritas aqui, o meropenem e o vaborbactam podem ser administrados ao indivíduo simultaneamente. Em algumas modalidades, o meropenem e o vaborbactam podem ser administrados ao indivíduo sequencialmente. Em algumas modalidades, o meropenem é administrado ao indivíduo antes da administração de vaborbactam ao indivíduo. Em algumas modalidades, o meropenem é administrado ao indivíduo após a administração de vaborbactam ao indivíduo.

[0080] Em algumas modalidades, o meropenem e o vaborbactam podem ser administrados usando a mesma via de administração. Por exemplo, em algumas modalidades, o meropenem e o vaborbactam podem ser administrados por via oral. Em algumas modalidades, o meropenem e o vaborbactam podem ser ambos administrados parentericamente. Em algumas modalidades, o meropenem e o vaborbactam podem ser administrados por via intravenosa.

[0081] Em algumas modalidades, o meropenem e o vaborbactam podem ser administrados usando diferentes vias de administração.

[0082] Algumas modalidades fornecem um método para usar uma quantidade eficaz da combinação de meropenem e vaborbactam divulgada aqui no tratamento de infecção bacteriana em um indivíduo que compreende administrar ao indivíduo uma dosagem da combinação de meropenem e vaborbactam divulgada aqui contendo uma quantidade de cerca de 0,1 g a cerca de 100 g de medicamento por dose do composto ou combinação de compostos aqui divulgados, oralmente, três vezes por mês, uma vez por mês, uma vez por semana, uma vez a cada três dias, uma vez a cada dois dias, uma vez por dia, duas vezes por dia, ou três vezes por dia substancialmente contínua ou continuamente, pela duração desejada do tratamento.

[0083] Algumas modalidades fornecem um método para usar uma quantidade eficaz da combinação de meropenem e vaborbactam divulgada aqui no tratamento de uma infecção bacteriana em um indivíduo suscetível a lesão renal aguda compreendendo administrar ao indivíduo uma dosagem de meropenem e vaborbactam contendo uma quantidade de 0,1 mg a cerca de 4000 mg de cada um dentre meropenem e vaborbactam por quilograma de peso corporal por dose de meropenem e vaborbactam, por via oral, três vezes por mês, uma vez por mês, uma vez por semana, uma vez a cada três dias, uma vez a cada dois dias, uma vez por dia, duas vezes por dia ou três vezes por dia substancialmente contínua ou continuamente, durante a duração desejada do tratamento.

[0084] A quantidade e o intervalo de dosagem podem ser ajustados individualmente para fornecer níveis plasmáticos da porção ativa que são suficientes para manter os efeitos moduladores ou a concentração efetiva mínima (MEC). A MEC varia para cada composto, mas pode ser estimada a partir de dados in vitro. As dosagens necessárias para atingir a MEC dependerão das características individuais e da via de administração. No entanto, ensaios de HPLC ou bioensaios podem ser usados para determinar as concentrações plasmáticas.

[0085] Os intervalos de dosagem também podem ser determinados usando o valor da MEC. Em algumas modalidades, as composições podem ser administradas usando um regime que mantém os níveis plasmáticos acima da MEC por 10-90% das vezes, por exemplo, entre 15-30%, 20-45%, 25-50%, 30-55%, 35-60%, 40-65%, 45-70%, 50-75%, 55-80%, 60-90%, 65-75%, 70-80%, 75-85%, 15-90%, 20-90%, 25-90%, 30-90%, 35-90%, 40-90%, 45-90%, 50-90%, 55-90%, 60-90%, 65-90%, 70-90%, 75-90% ou 80-90%. Em algumas modalidades, as composições podem ser administradas usando um regime que mantém os níveis plasmáticos acima da MEC por 20-90% do tempo. Em algumas modalidades, as composições podem ser administradas usando um regime que mantém os níveis plasmáticos acima da MEC por 30-90% do tempo, entre 40-90% e mais tipicamente entre 50-90%.

[0086] Nos casos de administração local ou captação seletiva, a concentração local efetiva do fármaco pode não estar relacionada à concentração plasmática.

[0087] A quantidade de composição administrada pode depender do indivíduo a ser tratado, do peso do indivíduo, da gravidade da aflição, da maneira de administração e do julgamento do médico prescritor.

[0088] O(s) composto(s) ou combinação de compostos aqui divulgados podem ser avaliados quanto à eficácia e toxicidade usando métodos conhecidos. Por exemplo, a toxicologia do composto ou combinação de compostos aqui divulgados pode ser estabelecida determinando a toxicidade in vitro para uma linhagem celular, tal como uma linhagem celular de mamífero e, preferencialmente, linhagem celular humana. Os resultados de tais estudos são frequentemente preditivos de toxicidade em animais, como mamíferos ou, mais especificamente, em seres humanos. Alternativamente, a toxicidade do composto ou combinação de compostos aqui divulgados em um modelo animal, como camundongos, ratos, coelhos ou macacos, pode ser determinada usando métodos conhecidos. A eficácia do composto ou combinação de compostos aqui divulgados pode ser estabelecida usando vários métodos reconhecidos, como métodos in vitro, modelos animais ou ensaios clínicos em humanos. Modelos in vitro reconhecidos existem para quase todas as classes de condições, incluindo, entre outros, câncer, doenças cardiovasculares e várias disfunções imunológicas. Da mesma forma, modelos animais aceitáveis podem ser usados para estabelecer a eficácia de produtos químicos no tratamento de tais condições. Ao selecionar um modelo para determinar a eficácia, aquele versado na técnica pode ser orientado pelo estado da técnica para escolher um modelo, dose e via de administração e regime adequados. Naturalmente, ensaios clínicos em humanos também podem ser usados para determinar a eficácia de um composto em humanos.

[0089] As composições podem, se desejado, ser apresentadas em uma embalagem ou dispositivo dispensador que pode conter uma ou mais formas de dosagem unitárias contendo o ingrediente ativo. A embalagem pode, por exemplo, compreender folhas de metal ou plástico, como um cartucho com blister. A embalagem ou o dispositivo dispensador pode ser acompanhado de instruções para administração. A embalagem ou o dispensador também pode ser acompanhado de um aviso associado ao recipiente na forma prescrita por uma agência governamental que regula a fabricação, o uso ou a venda de produtos farmacêuticos, aviso que reflete a aprovação pela agência da forma do medicamento para uso humano ou administração veterinária. Esse aviso, por exemplo, pode ser a rotulagem aprovada pela Food and Drug Administration dos EUA para medicamentos prescritos ou a bula aprovada do produto. As composições compreendendo o composto ou combinação de compostos aqui divulgados formulados em um carreador farmacêutico compatível também podem ser preparadas, colocadas em um recipiente apropriado e rotuladas para o tratamento de uma condição indicada.

[0090] Uma quantidade eficaz do meropenem e vaborbactam aqui divulgados pode ser determinada por aquele versado na técnica. Será entendido que o nível de dose específico e a frequência da dosagem para qualquer indivíduo em particular podem variar e dependerão de uma variedade de fatores, incluindo a atividade do composto específico empregado, a estabilidade metabólica e o tempo de ação desse composto, a espécie, idade, peso corporal, estado geral de saúde, gênero e dieta do indivíduo, modo e horário de administração, taxa de excreção, combinação de medicamentos e gravidade da condição específica. Os indivíduos preferenciais para o tratamento incluem animais, mais preferencialmente espécies de mamíferos, como seres humanos, e animais domésticos, como cães, gatos e similares, sujeitos à hipertensão portal.

[0091] As composições farmacêuticas compreendendo o meropenem e o vaborbactam aqui divulgadas, capazes de tratar a infecção bacteriana em uma quantidade eficaz, portanto, e um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável também são divulgados. As composições da presente divulgação podem conter outros agentes terapêuticos, como descrito abaixo, e podem ser formuladas, por exemplo, empregando veículos ou diluentes sólidos ou líquidos convencionais, bem como aditivos farmacêuticos de um tipo apropriado ao modo de administração desejada (para por exemplo, excipientes, aglutinantes, conservantes, estabilizadores, aromas, etc.) de acordo com técnicas como as bem conhecidas na técnica de formulação farmacêutica ou exigidas pela prática farmacêutica aceita.

[0092] As dosagens de meropenem e vaborbactam aqui divulgadas podem ser administradas por qualquer meio adequado, por exemplo, por via oral, como na forma de comprimidos, cápsulas, grânulos ou pós; sublingualmente; bucalmente; parenteralmente, como por injeção subcutânea, intravenosa, intramuscular ou intrasternal ou técnicas de infusão (por exemplo, como soluções ou suspensões estéreis injetáveis aquosas ou não aquosas injetáveis); nasalmente como por spray de inalação; topicamente, como sob a forma de creme ou pomada; ou retalmente como na forma de supositórios; em formulações unitárias de dosagem contendo veículos ou diluentes não tóxicos e farmaceuticamente aceitáveis.

[0093] O meropenem e o vaborbactam aqui divulgados, por exemplo, podem ser administrados em uma forma adequada para liberação imediata ou liberação prolongada. A liberação imediata ou a liberação prolongada pode ser alcançada pelo uso de composições farmacêuticas adequadas compreendendo meropenem e vaborbactam, ou, particularmente no caso de liberação prolongada, pelo uso de dispositivos como implantes subcutâneos ou bombas osmóticas.

[0094] O meropenem e o vaborbactam aqui divulgados também podem ser administrados de forma lipossomal. Por exemplo, a substância ativa pode ser utilizada em uma composição como comprimido, cápsula, solução ou suspensão meropenem e vaborbactam divulgada aqui ou em forma tópica para cicatrização de feridas (0,01 a 5% por meropenem e vaborbactam divulgados aqui, 1 a 5 tratamentos por dia).

[0095] O meropenem e o vaborbactam aqui divulgados podem ser compostos de maneira convencional com um veículo ou carreador fisiologicamente aceitável, excipiente, aglutinante, conservante, estabilizador, sabor, etc., ou com um carreador tópico.

[0096] O meropenem e o vaborbactam aqui divulgados também podem ser formulados em composições como soluções ou suspensões estéreis para administração parentérica. O meropenem e o vaborbactam aqui divulgados podem ser compostos com um veículo, carreador, excipiente, aglutinante, conservante, estabilizador, fisiologicamente aceitável, numa forma de dosagem unitária, conforme exigido pela prática farmacêutica aceita. A quantidade de substância ativa nessas composições ou preparações é preferencialmente tal que seja obtida uma dosagem adequada na faixa indicada.

[0097] As composições exemplares para administração oral incluem suspensões que podem conter, por exemplo, celulose microcristalina para dar volume, ácido algínico ou alginato de sódio como agente de suspensão, metilcelulose como intensificador de viscosidade e adoçantes ou agentes aromatizantes, como os conhecidos na técnica; e comprimidos de liberação imediata que podem conter, por exemplo, celulose microcristalina, fosfato bicálcico, amido, estearato de magnésio e/ou lactose e/ou outros excipientes, aglutinantes, extensores, desintegrantes, diluentes e lubrificantes, como os conhecidos na técnica. Comprimidos moldados, comprimidos prensados ou comprimidos liofilizados são formas exemplares que podem ser utilizadas. Composições exemplares incluem aquelas que formulam o composto ou combinação de compostos aqui divulgados com diluentes de dissolução rápida, como manitol, lactose, sacarose e/ou ciclodextrinas. Também incluídos nessas formulações podem estar excipientes de alto peso molecular, como celuloses (avicel) ou polietileno glicóis (PEG). Tais formulações também podem incluir um excipiente para auxiliar a adesão da mucosa, como hidroxipropil celulose (HPC), hidroxipropil metil celulose (HPMC), carboximetilcelulose de sódio (SCMC), copolímero de anidrido maleico (por exemplo, Gantrez) e agentes para controlar a liberação, como copolímero poliacrílico (por exemplo, Carbopol 934). Lubrificantes, deslizantes, aromas, corantes e estabilizadores também podem ser adicionados para facilitar a fabricação e o uso.

[0098] Composições exemplares para administração de aerossol nasal ou inalação incluem soluções salinas que podem conter, por exemplo, álcool benzílico ou outros conservantes adequados, promotores de absorção para aumentar a biodisponibilidade e/ou outros agentes solubilizantes ou dispersantes, como os conhecidos na técnica.

[0099] Exemplos de composições para administração parentérica incluem soluções ou suspensões injetáveis que podem conter, por exemplo, diluentes ou solventes adequados, não tóxicos e parentericamente aceitáveis, como manitol, 1,3-butanodiol, água, solução de Ringer, uma solução isotônica de cloreto de sódio ou outros agentes dispersantes ou umectantes e de suspensão adequados, incluindo mono ou diglicerídeos sintéticos e ácidos graxos, incluindo ácido oleico.

[00100] Exemplos de composições para administração retal incluem supositórios que podem conter, por exemplo, um excipiente não irritante adequado, como manteiga de cacau, ésteres de glicéridos sintéticos ou polietileno glicóis, que são sólidos a temperaturas comuns, mas que liquefazem e/ou dissolvem na cavidade retal para liberar o fármaco.

[00101] Composições exemplares para administração tópica incluem um carreador tópico, como Plastibase (óleo mineral gelificado com polietileno). Por exemplo, o composto ou combinação de compostos aqui divulgados pode ser administrado topicamente para tratar doenças vasculares periféricas e, como tal, pode ser formulado como um creme ou pomada.

[00102] Em algumas modalidades, a composição divulgada aqui pode compreender pelo menos 0,1% (p/p), 0,2% (p/p), 0,3% (p/p), 0,4% (p/p), 0,5% (p/p), 0,6% (m/m), 0,7% (m/m), 0,8% (m/m), 0,9% (m/m), 1,0% (m/m), 1,1% (m/m), ou 1,2% (p/p) de um conservante. Em algumas modalidades, a composição tópica aqui divulgada pode compreender 0,1% (p/p), 0,2% (p/p), 0,3% (p/p), 0,4% (p/p), 0,5% (p/p), 0,6% (m/m), 0,7% (m/m), 0,8% (m/m), 0,9% (m/m), 1,0% (m/m), 1,1% (m/m), 1,2 % (m/m), 1,5% (m/m), 2% (m/m), 3% (m/m), 4% (m/m), 5% (m/m), 6% (p/p), 7% (p/p), 8% (p/p), 9% (p/p), 10% (p/p), 20% (p/p) ou 30% (p/p) de um conservante ou faixa definida por dois dos valores anteriores. Em algumas modalidades, o conservante pode incluir um ou mais componentes, dois ou mais componentes ou três ou mais componentes.

[00103] Em algumas modalidades, a composição divulgada aqui pode compreender pelo menos 0,1% (p/p), 0,2% (p/p), 0,3% (p/p), 0,4% (p/p), 0,5% (p/p), 0,6% (m/m), 0,7% (m/m), 0,8% (m/m), 0,9% (m/m), 1,0% (m/m), 1,1% (m/m), ou 1,2% (p/p) de um conservante incluindo fenoxietanol, propil parabeno e metil parabeno. Em algumas modalidades, a composição tópica aqui divulgada pode compreender 0,1% (p/p), 0,2% (p/p), 0,3% (p/p), 0,4% (p/p), 0,5% (p/p), 0,6% (m/m), 0,7% (m/m), 0,8% (m/m), 0,9% (m/m), 1,0% (m/m), 1,1% (m/m), 1,2 % (m/m), 1,5% (m/m), 2% (m/m), 3% (m/m), 4% (m/m), 5% (m/m), 6% (p/p), 7% (p/p), 8% (p/p), 9% (p/p), 10% (p/p), 20% (p/p) ou 30% (p/p) de um conservante incluindo fenoxietanol, propil parabeno e metil parabeno ou um intervalo definido por dois dos valores anteriores.

[00104] Em algumas modalidades, a composição pode incluir corantes, desodorizantes, fragrâncias, perfumes, agentes antiespumantes, lubrificantes, agentes hidratantes naturais, agentes condicionantes da pele, protetores da pele, agentes benéficos da pele, solventes, agentes solubilizantes, agentes de suspensão, agentes umidificantes, umectantes, propulsores, corantes, pigmentos e combinações dos mesmos.

[00105] Em algumas modalidades, a composição pode incluir componentes adicionais adicionados para aprimorar o odor, textura ou cor da composição. Por exemplo, fragrâncias podem ser adicionadas para melhorar o odor. Por exemplo, emulsificantes ou esferas inertes podem ser adicionados para aprimorar a textura. Por exemplo, podem ser adicionados corantes para aprimorar a cor.

[00106] Em algumas modalidades, a composição pode ser aplicada a uma porção do corpo, como uma mão, pé, joelho, cotovelo e similares para tratar a dor e/ou inflamação da porção do corpo. A composição pode ser aplicada por qualquer meio adequado, como esfregar, pulverizar, enrolar, limpar e afins, e massagear na parte do corpo a ser tratada.

[00107] Em algumas modalidades, o meropenem e o vaborbactam, conforme divulgados e descritos aqui e/ou composições tópicas dos mesmos, podem ser utilizados em terapia de combinação com pelo menos um outro agente. Em algumas modalidades, o meropenem e vaborbactam aqui divulgados e/ou sua composição tópica são administrados simultaneamente com a administração de outro agente, que pode fazer parte da mesma composição tópica que o composto da presente invenção ou uma composição diferente. Em outras modalidades, uma composição tópica da presente invenção é administrada antes ou após a administração de outro agente.

[00108] Em algumas modalidades, as composições aqui descritas são incorporadas em um adesivo ou película para administração transdérmica de fármacos. Em algumas modalidades, esses adesivos compreendem ainda uma película porosa ou reabsorvível, um agente farmacêutico ativo e, opcionalmente, um carreador transdérmico ou intensificador de penetração. Exemplos de carreadores transdérmicos incluem dimetilsulfóxido; 1-dodecilazacicloheptan-2-ona ou laurocaprano; dimetilacetamida; dimetilformamida; ácido laurico; ácido mirístico; ácido caprico; ácido caprílico; ácido oleico; dietileno glicol; tetraetileno glicol; terpenos; óleos essenciais de eucalipto, chenopodium e ylang-ylang; isossorbido de dimetil; oxazolidinonas como 4- deciloxazolidin-2-ona; 2-pirrolidona; N-metil-2-pirrolidona; uréia; EDTA; glicolato de sódio; polissorbatos; desoxicolato de sódio; polietilenoglicol, nanopartículas de PLA/PLGA; nanopartículas de polímero; nanopartículas de copolímero em bloco, especialmente aquelas compreendendo copolímeros de óxido de polietileno do tipo Pluronic®; nanopartículas de sílica porosa; nanopartículas metálicas, especialmente aquelas compreendendo ouro, paládio e ferro; nanopartículas de óxido de metal, especialmente aquelas compreendendo TiO2 e Al2O3; álcoois de cadeia curta, como etanol, propanol e butanol; e óleos como óleo mineral e óleo de coco. Em algumas modalidades, as composições aqui descritas são incorporadas em um adesivo para um adesivo transdérmico. Em algumas modalidades adicionais, as composições descritas aqui são incorporadas a uma película reabsorvível. Em algumas modalidades, o agente farmacêutico ativo está contido dentro de uma camada de reservatório separada. Em algumas modalidades, o adesivo transdérmico consiste em uma única camada. Em algumas modalidades, o adesivo transdérmico é construído em várias camadas. Kits

[00109] Algumas modalidades da presente invenção incluem kits compreendendo meropenem, vaborbactam ou combinação dos mesmos. Alguns kits incluem um recipiente de uso único que compreende meropenem, vaborbactam ou uma combinação dos mesmos. Recipientes de uso único incluem ampolas, frascos e similares. O recipiente de uso único pode compreender uma formulação liofilizada de meropenem, vaborbactam ou uma combinação dos mesmos. Alguns kits incluem um diluente para reconstituir as formulações liofilizadas de meropenem, vaborbactam ou combinação dos mesmos.

[00110] Em algumas modalidades, meropenem, vaborbactam ou combinação dos mesmos pode ser preparado para uso em dose única. Nesta modalidade, as soluções da invenção são liofilizadas em frascos individuais, como frascos de 20 mL. Após a liofilização, os frascos são fechados com qualquer tampa aceitável. Os frascos com tampa são então enviados para uso. Quando necessário, os frascos para injetáveis podem ser reconstituídos adicionando diluentes suficientes para atingir a concentração desejada de meropenem e/ou vaborbactam. A concentração de soluções reconstituídas pode ser facilmente determinada por aqueles versados na técnica. Qualquer diluente farmaceuticamente aceitável pode ser usado. Exemplos de tais diluentes incluem, mas não estão limitados a, água, solução salina a 0,9%, solução de injeção de Lactated Ringer e soluções de dextrose, incluindo 5% de dextrose (5DW).

[00111] Em algumas modalidades, o diluente não compreende um óleo farmaceuticamente aceitável (por exemplo, óleos de rícino hidrogenados com polioxietileno), um composto contendo piridina (por exemplo, nicotinamida), gluconato, um antioxidante, um álcool (por exemplo, um álcool poli-hídrico, como, propileno glicol, etileno glicol), glicerol, polietileno glicol, um composto contendo pirrolidona, um anestésico local miscível em água (por exemplo, procaína, tetracaína), uréia, lactose ou um agente desidratante (por exemplo, acetato de etil, anidrido acético, absoluto etanol, acetato de etil, anidrido acético e suas misturas). Em algumas modalidades, o diluente não compreende um co- solvente solubilizante de tetraciclina.

[00112] Em algumas modalidades, o diluente contém o cátion divalente ou trivalente. Por exemplo, algumas modalidades incluem kits que compreendem um primeiro recipiente compreendendo um diluente que compreende uma solução aquosa de um cátion divalente ou trivalente; e um segundo recipiente compreendendo uma composição sólida solúvel no diluente, em que a composição sólida compreende meropenem em uma quantidade tal que a razão molar do cátion divalente ou trivalente para meropenem seja superior a cerca de 2:1. Em algumas modalidades, o diluente compreende um ácido, por exemplo, HCl. Em algumas modalidades, o diluente compreende um tampão. Em algumas modalidades, o tampão é acetato de sódio.

[00113] Mais modalidades incluem kits compreendendo um primeiro recipiente compreendendo um diluente que compreende uma solução aquosa de um cátion divalente ou trivalente; e um segundo recipiente compreendendo uma composição sólida solúvel no diluente, em que a composição sólida compreende um meropenem, vaborbactam ou uma combinação dos mesmos em uma quantidade tal que a razão molar do cátion divalente ou trivalente sobre o antibiótico tetraciclina seja superior a 3:1.

[00114] Mais modalidades incluem frascos de uso único compreendendo qualquer composição em que o frasco compreende uma quantidade de meropenem, vaborbactam ou uma combinação dos mesmos de pelo menos 100 µg, 200 µg, 300 µg, 400 µg, 500 µg, 600 µg, 700 µg, 800 µg, 900 µg, 1000 µg. Em algumas modalidades, o frasco compreende uma quantidade de meropenem, vaborbactam ou uma combinação dos mesmos de pelo menos 1 mg, 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg, 30 mg, 35 mg, 40 mg, 45 mg, 50 mg, 55 mg, 60 mg, 65 mg, 70 mg, 75 mg, 80 mg, 85 mg, 90 mg, 95 mg, 100 mg, 105 mg, 110 mg,

115 mg, 120 mg, 125 mg e 130 mg. Em algumas modalidades, o frasco compreende uma quantidade de meropenem, vaborbactam ou uma combinação dos mesmos de pelo menos 100 mg, 200 mg, 300 mg, 400 mg e 500 mg. Em algumas modalidades, o frasco compreende cerca de 1000 mg de meropenem, vaborbactam ou combinação dos mesmos.

EXEMPLOS

[00115] Modalidades do presente pedido são divulgadas em mais detalhes nos exemplos a seguir, que não têm a intenção de limitar o escopo da presente divulgação. Exemplo 1

[00116] Este exemplo descreve resultados entre indivíduos imunocomprometidos em um estudo comparativo randomizado, aberto, com a melhor terapia disponível (BAT) em indivíduos com infecção complicada do trato urinário (cUTI), pielonefrite aguda (AP), pneumonia bacteriana adquirida no hospital e associada ao ventilador (HABP/VABP), bacteremia e infecções interabdominais complicadas (cIAI) devido a CRE conhecida ou suspeita. Ao contrário de outros estudos com novos antimicrobianos, o estudo aqui descrito incluiu indivíduos com malignidade subjacente e ativa, incluindo indivíduos imunocomprometidos, indivíduos com malignidades hematológicas e receptores de transplante de medula óssea.

[00117] A atual "melhor terapia disponível" para infecções por CRE envolve tratamento com um ou mais dentre um conjunto limitado de antimicrobianos, que foram associados a altos níveis de toxicidade e potencial de interação com medicamentos imunossupressores. Meropenem-vaborbactam (MV) é uma nova combinação de inibidores da beta-lactamase do ácido borônico cíclico que está sendo desenvolvida para o tratamento de infecções gram-negativas graves, incluindo CRE.

[00118] Os indivíduos elegíveis foram randomizados 2:1 para M-V

(2g/2g a cada 8h) ou MTD por 7 a 14 dias (Figura 1). BAT incluiu qualquer um dos seguintes, isoladamente ou em combinação: carbapenêmicos, aminoglicosídeos, polimixina B, vaborbactam, tigeciclina ou ceftazidima-avibactam (apenas em monoterapia). A cura clínica foi definida como uma resolução completa dos sinais/sintomas, de modo que nenhuma terapia antimicrobiana adicional foi necessária e foi avaliada pelo pesquisador cego (BI) e pelo pesquisador primário (PI) em dois momentos: final do tratamento (EOT) e teste de cura (TOC). Nos casos em que a avaliação pelo BI e IP diferia, a cura clínica era adjudicada pelo comitê cego de adjudicação. A cura microbiológica foi definida como um composto de erradicação microbiana ou suposta erradicação na respectiva visita.

[00119] Critérios de inclusão chave: conhecidos ou suspeitos (evidência de CRE em cultura ou testes moleculares nos últimos 90 d) patógeno CRE, necessidade de ≥7 dias de terapia IV, cUTI/AP confirmada, HABP/VABP, bacteremia ou cIAI. Principais critérios de exclusão: recebimento de >24 horas de antimicrobianos potencialmente eficazes (exceto falha clínica), doença imediata com risco de morte, infecção conhecida devido a beta-lactamase codificada por NDM, VIM, IMI ou OXA. Os esforços para reduzir a parcialidade incluíram pesquisador cego, comitê cego de adjudicação e um comitê de adjudicação de controle de fonte (para cIAI). Imunocomprometido foi definido a priori como qualquer indivíduo com um ou mais dos seguintes: histórico médico de leucemia/linfoma ativo, histórico de transplante de órgão ou esplenectomia prévia, recebimento ativo de medicamentos imunossupressores, incluindo esteroides em altas doses (>20 mg/kg/dia para >2 semanas de prednisona ou equivalente), recebimento ativo de quimioterapia ablativa da medula óssea e/ou neutropenia durante o estudo com uma contagem absoluta de neutrófilos <1000 células/mm3.

[00120] Dos 50 indivíduos que tiveram um patógeno basal

(população m-MITT), 19 (38,0%) foram imunocomprometidos (4 leucemia/linfoma (21%), 5 medicamentos 26,3%), 10 transplantes (52,6%, 7 transplantes de órgãos sólidos, 3 transplantes de medula óssea/células-tronco). Entre os 43 indivíduos com um patógeno basal de CRE (mCRE-MITT), 18 (41,9%) foram imunocomprometidos.

As características da linha de base e os patógenos da linha de base de indivíduos imunocomprometidos são mostradas na Tabela 1. Os tipos de infecção mais comuns entre os indivíduos imunocomprometidos (mCRE-MITT) foram bacteremia (61,1%), cUTI/AP (16,7%), HABP/VABP (11,1%) e cIAI (11,1%). Tabela 1: Características Basais de Indivíduos Imunocomprometidos (mCRE-MITT) M-V BAT N=10 N=8 n, (%) n, (%) Condição Imunocomprometível Leucemia/linfoma 2 (20,0) 2 (25,0) medicamentos 4 (40,0) 1 (12,5) Esteroides1 3 (30,0) 1 (12,5) Outro2 1 (10,0) 0 (0,0) transplante 4 (40,0) 5 (62,5) Órgão Sólido 2 (20,0) 5 (62,5) Transplante de medula óssea/células-tronco3 2 (20,0) 0 (0,0) Microbiologia de patógenos basais4 Klebsiella pneumoniae 8 (80,0) 7 (87,5) Complexo de espécies Enterobacter cloacae 1 (10,0) 0 (0,0) Enterococcus faecium 0 (0,0) 1 (12,5) Escherichia coli 1 (10,0) 0 (0,0) Serratia marcescens 0 (0,0) 1 (12,5) 1 >20 mg/kg/d de prednisona ou equivalente.

Medicamentos antirrejeição, quimioterapia supressora da medula óssea. 3 Um transplante de medula óssea e um transplante de células-tronco periféricas. 4 Os patógenos da linha de base são identificados com base nos laboratórios locais e centrais. Os indivíduos podem ter tido mais de um patógeno basal.

[00121] As taxas de cura clínica para indivíduos imunocomprometidos com mCRE-MITT em EOT e TOC (EOT+7 dias) foram maiores para as do braço M-V em comparação com o braço BAT (aumento absoluto de 47,5%, EOT e 70%, TOC) (Tabela 2). No TOC, o aumento nas taxas de cura entre os indivíduos imunocomprometidos que receberam M-V vs. BAT alcançou significância estatística (IC 95% 41,6 - 98,4, P<0,0001) na análise ad hoc. As taxas de cura microbiana (definidas como erradicação microbiana ou suposta erradicação) para indivíduos imunocomprometidos com mCRE-MITT foram maiores para aqueles no braço M-V em comparação com o braço BAT (aumento absoluto de 47,5% em EOT e TOC). A mortalidade por todas as causas no dia 28 foi menor para aqueles no braço M-V em comparação com o braço BAT (20% vs. 37,5%) para mCRE-MITT. Isso foi associado a uma redução absoluta de risco (mortalidade) de 17,5% e redução de risco relativo de 46,7%. O aumento máximo de creatinina pós-basal de <0,5 mg/dL e ≥0,5 mg/dL são mostrados na Figura 2. Tabela 2: Taxas de Cura Clínica e Microbiana e Mortalidade por Todas as Causas em Indivíduos Imunocomprometidos (mCRE-MITT) M-V BAT Diferença Relativo N=10 N=8 Absoluta Diferença n, (%) n, (%) (M-V – BAT) [(M-V – (95% CI)* BAT)/BAT] Cura Clínica, EOT 6 (60) 1 47,5% 380% (12,5) (9,5 - 85,5; P =0,01)

Cura Clínica, TOC (EOT + 7 7 (70) 0 (0) 70% NA† dias) (41,6 - 98,4; P <0,0001) ‡ Cura Microbiana , EOT 6 (60) 1 (12,5) 47,5 380% ‡ Cura Microbiana , TOC 6 (60) 0 (0,0) 47,5 380% (EOT+7 dias) Dia 28 Mortalidade por 2 (20) 3 -17,5% −46,7% Todas as Causas (37,5) (-59,2% - 24,2%; P =0,41) IC, intervalo de confiança. A fonte em negrito indica valores para os quais o CI de 95% não ultrapassa zero; portanto, a significância estatística foi alcançada. Estimativas das diferenças, CI 95% e valores de P foram obtidos pelo teste de igualdade de Wald. † Aproxima-se do infinito, pois o denominador é zero. ‡ Composto de erradicação microbiana ou suposta erradicação na respectiva visita.

[00122] Entre os indivíduos imunocomprometidos, quando comparados ao BAT, a M-V esteve associado a menos eventos adversos (AEs; 84,6% vs. 100%), AEs relacionados a medicamentos (30,8% vs. 40,0%), AEs graves (38,5% vs. 50,0%) , interrupções do medicamento do estudo ou estudo devido a AEs (15,4% vs. 30,0%) e AEs relacionados aos rins (7,7% vs. 40,0%) (Tabela 3). Tabela 3: Eventos Adversos e Parâmetros de Segurança em Indivíduos Imunocomprometidos (População de Segurança) Eventos adversos M-V BAT Total N=13 N=8 N=23 n, (%) n, (%) n, (%) TEAEs, n (%) qualquer 11 (84,6) 10 (100) 21 (91,3) Relacionado a Fármaco 4 (30,8) 4 (40,0) 8 (34,8) SAEs, n (%) todos 5 (38,5) 5 (50,0) 10 (43,5) Relacionado a Fármaco 0 (0,0) 1 (10,0) 1 (4,3) Descontinuações do Fármaco em 2 (15,4) 3 (30,0) 5 (21,7) Estudo devido a TEAEs, n (%)

Descontinuações do Estudo devido a 2 (15,4) 3 (30,0) 5 (21,7) TEAEs, n (%) Critérios de Avaliação de Segurança Relacionados aos Rins TRAEs relacionados à função renal 1 (7,7) 1 (10,0) 5 (21,7) (Termo Preferencial) Anúria 1 (7,7) 0 (0,0) 1 (4,3) Insuficiência renal aguda 0 (0,0) 2 (20,0) 2 (8,7) Deficiência renal 0 (0,0) 2 (20,0) 2 (8,7) SAE, evento adverso grave; TEAE, evento adverso emergente do tratamento; TRAE, evento adverso relacionado ao tratamento.

[00123] O tratamento de pacientes com CRE imunocomprometidos com M-V foi associado a uma maior taxa de cura clínica (M-V 60% vs. BAT 12,5%, P=0,01) e menor mortalidade (M-V 20% vs. BAT 37%). O tratamento com VM em indivíduos imunocomprometidos foi mais seguro que o BAT, como demonstrado pela diminuição dos AEs, incluindo os SAEs e os AEs relacionados aos rins. As taxas de eventos adversos são comparáveis àquelas observadas na população geral M-V. Exemplo 2

[00124] Neste exemplo, uma análise foi realizada sobre os efeitos do tratamento M-V em indivíduos com uma malignidade subjacente. O ensaio foi realizado de acordo com os métodos descritos no Exemplo 1

[00125] Os indivíduos com malignidade subjacente incluíram todos os indivíduos com os termos-chave "câncer" ou "malignidade" relatados em seu histórico médico no estudo. Uma revisão manual de todos os indivíduos e dos termos-chave qualificados foi realizada para garantir a validade, na qual um indivíduo com um termo-chave de "remoção de melanoma maligno" foi removido da população. A malignidade foi determinada pelo pesquisador principal como estando em andamento ou não.

[00126] O termo "imunocomprometido subjacente" foi definido a priori como qualquer indivíduo com um ou mais dos seguintes: histórico médico de leucemia ou linfoma em andamento, histórico de transplante de órgão ou esplenectomia prévia, recebimento contínuo de medicamentos imunossupressores, incluindo esteroides em altas doses (> 20 mg/kg/dia de prednisona ou equivalente), recebimento contínuo de quimioterapia ablativa da medula óssea e/ou neutropenia durante o estudo (ANC< 1000 células/mm3).

[00127] Estimativas de diferença, intervalos de confiança de 95% e valores de P aqui fornecidos foram obtidos pelo teste de igualdade de Wald.

[00128] O teste foi conduzido conforme descrito no Exemplo 1 e Figura 1. Os indivíduos elegíveis foram randomizados 2:1 para M-V (2g/2g a cada 8h) ou BAT por 7 a 14 dias. BAT incluiu qualquer um dos seguintes, isoladamente ou em combinação: carbapenêmicos, aminoglicosídeos, polimixina B, vaborbactam, tigeciclina ou ceftazidima- avibactam (apenas em monoterapia). A cura clínica foi definida como uma resolução completa dos sinais/sintomas, de modo que nenhuma terapia antimicrobiana adicional foi necessária e foi avaliada pelo pesquisador cego (BI) e pelo pesquisador primário (PI) em dois momentos: final do tratamento (EOT) e teste de cura (TOC). Nos casos em que a avaliação pelo BI e IP diferia, a cura clínica era adjudicada pelo comitê cego de adjudicação. A cura microbiológica é definida como um composto de erradicação microbiana ou suposta erradicação na respectiva visita.

[00129] Critérios de inclusão chave: conhecidos ou suspeitos (evidência de CRE em cultura ou testes moleculares nos últimos 90 d) patógeno CRE, necessidade de ≥7 dias de terapia IV, cUTI/AP confirmada, HABP/VABP, bacteremia ou cIAI. Principais critérios de exclusão: recebimento de >24 horas de antimicrobianos potencialmente eficazes (exceto falha clínica), doença imediata com risco de morte, infecção conhecida devido a beta-lactamase codificada por NDM, VIM, IMI ou OXA. Os esforços para reduzir a parcialidade incluíram pesquisador cego, comitê cego de adjudicação e um comitê de adjudicação de controle de fonte (para cIAI).

[00130] Setenta e dois indivíduos foram randomizados, 50 (69,4%) dos quais tinham um patógeno basal. Vinte e dois (44,0%) tinham diagnóstico prévio de malignidade (14 diagnósticos ativos, 8 diagnósticos inativos) e 15 desses indivíduos apresentavam patógeno CRE (mCRE-MITT) e com tipos de infecção: bacteremia (53,3%), cUTI/AP (20%), HABP/VABP (13,3%) e cIAI (13,3%). Dez (66,7%) dos indivíduos do grupo mCRE-MITT também foram imunocomprometidos. As características basais dos indivíduos com câncer no estudo estão resumidas na Tabela 4. Tabela 4: Características Basais dos Indivíduos de Estudo com Câncer (população mCRE-MITT). M-V BAT (n=8) (n=7) Malignidade Subjacente1 Leucemia/Linfoma1 4/8 (50,0%) 2/7 (28,6%) Qualquer Tumor Sólido1 4/8 (50,0%) 5/7 (71,4%) Tumor Sólido Metastático1 2/8 (25,0%) 2/7 (28,6%) Tumor Sólido Não Metastático1 2/8 (25,0%) 3/7 (42,9%) Imunocomprometido 6/8 (50,0%) 4/7 (57,1%) Tipo de Infecção cUTI/AP 2/8 (25,0%) 1/7 (14,3%) cIAI 0/8 (0) 2/7 (28,6%) HABP/VABP 2/8 (25,0%) 0/7 (0) Bacteremia 4/8 (50,0%) 4/7 (57,1%) 1 Os indivíduos podem ter mais de uma malignidade relatada.

[00131] Foi observado um aumento estatisticamente significativo na taxa de cura clínica na EOT e TOC em indivíduos com câncer tratados com meropenem-vaborbactam em comparação com aqueles tratados com a melhor terapia disponível (população mCRE-MITT). O aumento absoluto na taxa de cura clínica na EOT foi de 73,2% e na TOC foi de 75,5% dos indivíduos tratados com meropenem-vaborbactam. Foi observado um aumento estatisticamente significativo na taxa de cura microbiológica em indivíduos com câncer tratados com meropenem- vaborbactam (população mCRE-MITT). O recebimento de meropenem- vaborbactam foi associado a uma diminuição significativa na mortalidade por todas as causas no dia 28. Os resultados estão resumidos abaixo na Tabela 5. Tabela 5: Resultados de Eficácia Resultados em mCRE-MITT M-V BAT Todos Diferença de Oncologia (n=8) (n=7) (n=15) Absoluta (CI 95%)1 Cura Clínica no Final da 7 1 8 +73,2% Terapia (EOT) (87,5%) (14,3%) (53,3%) (21,0% a 96,4%) Cura Clínica no Teste de Cura 6 0 6 +75,5% (EOT + 7 dias) (75,0%) (0%) (40,0%) (27,1% a 96,8%) Cura Microbiológica no Teste 5 0 5 +62,5% de Cura (EOT + 7 dias)2 (62,5%) (0%) (33,3%) (14,2% a 92,5%) Mortalidade por Todas as 1 4 5 -44,6% Causas no Dia 28 (12,5%) (57,1%) (33,3%) (-82,2% a -10,2%) 1 Teste exato 2 A Cura Microbiológica é um composto de erradicação microbiológica e suposta erradicação no TOC

[00132] A cura clínica, a cura microbiológica e a mortalidade entre os indivíduos oncológicos na população mCRE-MITT são mostradas na Tabela 6. A M-V foi associada a menos eventos adversos relacionados a medicamentos (16,7% vs. 33,3%), eventos adversos graves (25,0% vs. 77,8%) e eventos adversos renais (8,3% vs. 22,2%) que a BAT.

Tabela 6: Eventos adversos e parâmetros de segurança em indivíduos imunocomprometidos (População de Segurança) Eventos adversos M-V BAT Total (n=8) (n=7) (n=15) TEAE, n, (%) Qualquer 9 (75,0%) 9 (100,0%) 18 (85,7%) Relacionado a Fármaco 2 (16,7%) 3 (33,3%) 5 (23,8%) SAEs, n (%) Qualquer 3 (25,0%) 7 (77,8%) 10 (47,6%) Relacionado a Fármaco 0 (0) 0 (0) 0 (0) Descontinuação do Fármaco 1 (8,3%) 2 (22,2%) 3 (14,3%) em Estudo devido a TEAEs, n (%) Descontinuação do Estudo 1 (8,3%) 4 (44,4%) 5 (23,8%) devido a TEAEs, n (%) Critérios de Avaliação de 1 (8,3%) 2 (22,2%) 3 (14,3%) Segurança Relacionados aos Rins Hematúria 1 (8,3%) 0 (0) 1 (4,8%) Insuficiência Renal 0 (0) 1 (11,1%) 1 (4,8%) Insuficiência Renal Aguda 1 (8,3%) 1 (11,1%) 2 (9,5%)

[00133] Aproximadamente um terço dos indivíduos neste estudo com um patógeno CRE basal qualificado (população mCRE-MITT) apresentava uma malignidade prévia ou em andamento. Indivíduos com neoplasias subjacentes (tumor sólido e leucemia/linfoma) apresentam maior risco de infecção e mortalidade devido a patógenos CRE. O tratamento de pacientes com câncer, incluindo pacientes com câncer imunocomprometido, com meropenem-vaborbactam foi associado a uma taxa de cura clínica e microbiológica significativamente maior em comparação ao BAT. O tratamento de pacientes com câncer, incluindo pacientes imunocomprometidos, com meropenem-vaborbactam foi associado a uma redução absoluta de risco de 44,6% na mortalidade no dia 28. O tratamento com meropenem-vaborbactam foi associado a eventos adversos reduzidos, incluindo eventos adversos graves e eventos adversos relacionados aos rins, do que o BAT entre os pacientes com câncer. Os resultados do estudo indicam que meropenem-vaborbactam é uma nova e promissora opção de tratamento para infecções por CRE nessa população vulnerável de pacientes.

[00134] Embora o precedente tenha sido descrito em alguns detalhes por meio de ilustrações e exemplos para fins de clareza e compreensão, será entendido por aqueles versados na técnica que inúmeras e várias modificações podem ser feitas sem se afastar do espírito da presente divulgação. Portanto, deve ser claramente entendido que as formas divulgadas aqui são apenas ilustrativas e não se destinam a limitar o escopo da presente divulgação, mas também a cobrir todas as modificações e alternativas fornecidas com o verdadeiro escopo e espírito da invenção.

Claims

REIVINDICAÇÕES

1. Método para tratar uma ou mais infecções bacterianas em um indivíduo, em que o indivíduo é imunocomprometido, caracterizado pelo fato de que compreende a administração ao indivíduo em necessidade do mesmo de uma combinação de meropenem e vaborbactam.

2. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a infecção bacteriana é selecionada do grupo que consiste em Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa, Enterobacter cloacae complexo de espécies, Enterococcus faecium, Serratia marcescens, Streptococcus pyogenes, Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Chlamydia trachomatis, Mycoplasma pneumoniae, e Legionella pneumophila, Acinetobacter baumannii, Bartonella bacilliformis, Espécies de Brucella, Calymmatobacterium granulomatis, Campylobacter fetus, Francisella tularensis, Haemophilus ducreyi, Vibrio choleraee Yersinia pestis.

3. Método, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que o indivíduo tem um histórico de leucemia ou linfoma em andamento.

4. Método, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que o indivíduo teve um transplante de órgão, transplante de células-tronco, transplante de medula óssea ou esplenectomia.

5. Método, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que o indivíduo está recebendo medicamentos imunossupressores.

6. Método, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que o indivíduo está recebendo quimioterapia ablativa da medula óssea.

7. Método, de acordo com a reivindicação 1 ou 2,

caracterizado pelo fato de que o indivíduo tem neutropenia.

8. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que o indivíduo está sofrendo ou sofreu uma malignidade.

9. Método para tratar uma ou mais infecções bacterianas em um indivíduo, em que o indivíduo está sofrendo ou sofreu uma doença maligna, caracterizado pelo fato de que compreende administrar ao indivíduo em necessidade uma combinação de meropenem e vaborbactam.

10. Método, de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que a infecção bacteriana é selecionada do grupo que consiste em Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa, Enterobacter cloacae complexo de espécies, Enterococcus faecium, Serratia marcescens, Streptococcus pyogenes, Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Chlamydia trachomatis, Mycoplasma pneumoniae, e Legionella pneumophila, Acinetobacter baumannii, Bartonella bacilliformis, Espécies de Brucella, Calymmatobacterium granulomatis, Campylobacter fetus, Francisella tularensis, Haemophilus ducreyi, Vibrio choleraee Yersinia pestis.

11. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 8 a 10, caracterizado pelo fato de que a malignidade é uma malignidade hematológica.

12. Método, de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que a malignidade hematológica é selecionada dentre: leucemia linfocítica aguda, leucemia mieloide aguda, linfoma relacionado a AIDS, linfoma primário do SNC, linfoma de Burkitt, leucemia linfocítica crônica, leucemia mieloide crônica, linfoma de Hodgkin, leucemia, mieloma múltiplo, neoplasias mioproliferativas e síndrome de Sezary.

13. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações

8 a 12, caracterizado pelo fato de que o indivíduo está sofrendo de ou sofre de um tumor sólido.

14. Método, de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que o tumor sólido é um sarcoma ou carcinoma.

15. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14, caracterizado pelo fato de que o indivíduo tem uma contagem absoluta de neutrófilos abaixo de cerca de 1000 células/mm3.

16. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 15, caracterizado pelo fato de que a administração é administração oral, intravenosa, intraperitoneal, intragástrica ou intravascular.

17. Método, de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo fato de que a administração é administração intravenosa.

18. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 17, caracterizado pelo fato de que a dose de meropenem administrada está entre 1 mg e 5000 mg.

19. Método, de acordo com a reivindicação 18, caracterizado pelo fato de que a dose de meropenem é de 10 mg a 3000 mg.

20. Método, de acordo com a reivindicação 18, caracterizado pelo fato de que a dose de meropenem é de 100 mg a 2000 mg.

21. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 20, caracterizado pelo fato de que a dose de vaborbactam administrada está entre 1 mg e 5000 mg.

22. Método, de acordo com a reivindicação 21, caracterizado pelo fato de que a dose de vaborbactam é de 10 mg a 3000 mg.

23. Método, de acordo com a reivindicação 22, caracterizado pelo fato de que a dose de vaborbactam é de 100 mg a 2000 mg.

24. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 30, caracterizado pelo fato de que o meropenem e o vaborbactam são administrados em uma razão em peso de 2:1 a 1:2.

25. Método, de acordo com a reivindicação 24, caracterizado pelo fato de que o meropenem e o vaborbactam são administrados em uma razão em peso de 1:1.

26. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 25, caracterizado pelo fato de que o meropenem é administrado de uma a quatro vezes ao dia.

27. Método, de acordo com a reivindicação 26, caracterizado pelo fato de que a dose de meropenem é administrada três vezes ao dia.

28. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 27, caracterizado pelo fato de que o vaborbactam é administrado de uma a quatro vezes ao dia.

29. Método, de acordo com a reivindicação 28, caracterizado pelo fato de que a dose de vaborbactam é administrada três vezes ao dia.

30. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 29, caracterizado pelo fato de que o meropenem e o vaborbactam são administrados simultaneamente.

31. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 29, caracterizado pelo fato de que o meropenem e o vaborbactam são administrados sequencialmente.

32. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 29, caracterizado pelo fato de que o meropenem e o vaborbactam são administrados de cerca de 1 dia a pelo menos cerca de 4 semanas.