BR112020001749A2

BR112020001749A2 - métodos de tratamento da síndrome mielodisplásica

Info

Publication number: BR112020001749A2
Application number: BR112020001749-3A
Authority: BR
Inventors: Aleksandra Rizo; Jacqueline Cirillo Bussolari
Original assignee: Geron Corporation
Priority date: 2017-07-28
Filing date: 2018-07-27
Publication date: 2020-07-21
Also published as: CL2020000196A1; KR20200033269A; NZ760873A; TW201919705A; CA3069010A1; CL2021001096A1; CN110944646A; JP7316261B2; EP3658156A1; IL272163A; AU2018307983A1; JP2023009229A; MA49688A; JP2020528915A; US20190030064A1; WO2019023667A1; JP2024015000A; UA127701C2; SG11201913984RA

Abstract

Esta divulgação fornece métodos de tratamento de uma síndrome mielodisplásica (MDS) em um sujeito que é naive ao tratamento com um agente selecionado de um agente hipometilante (HMA) e lenalidomida, ou ambos. O método inclui administrar ao sujeito uma quantidade eficaz de um inibidor da telomerase, tal como, por exemplo, imetelstat ou imetelstat sódico. Em alguns casos, o sujeito tratado é classificado como MDS de risco IPSS baixo ou intermediário-1 e/ou tem MDS recidivante/refratária ao Agente Estimulador de Eritropoiese (ESA).

Description

MÉTODOS DE TRATAMENTO DA SÍNDROME MIELODISPLÁSICA REFERÊNCIA CRUZADA A PEDIDOS RELACIONADOS

[001] Este pedido reivindica prioridade ao Pedido Provisório U.S. 62/538.315 (depositado em 28 de julho de 2017), Pedido Provisório U.S. 62/595.329 (depositado em 6 de dezembro de 2017) e Pedido Provisório U.S. 62/685.542 (depositado em 15 de junho de 2018), todo o conteúdo de cada um é incorporado por referência aqui.

LISTAGEM DE SEQUÊNCIAS

[002] O presente pedido contém uma Listagem de Sequências, que foi depositada eletronicamente no formato ASCII e é incorporada por meio deste a título de referência em sua totalidade. A cópia ASCII, criada em 19 de junho de 2018, é denominada JBI5134WOPCT1 SL.txt e tem 573 bytes de tamanho.

CAMPO DA INVENÇÃO

[003] O presente pedido se refere ao tratamento da síndrome mielodisplásica (como MDS Não del(5q) de IPSS de Risco Baixo e Intermediário-1) em um paciente naive ao tratamento com um agente hipometilante, lenalidomida ou ambos usando um inibidor da telomerase.

FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO A. Síndromes Mielodisplásicas

[004] As síndromes mielodisplásicas (MDS) são um grupo de sintomas que inclui câncer no sangue e medula óssea. Eles também incluem doenças como anemia refratária, anemia refratária com excesso de blastos, citopenia refratária com displasia de múltiplas linhagens, citopenia refratária com displasia de linhagem única e leucemia mielomonocítica crônica. A MDS é uma coleção de condições médicas hematológicas que envolvem produção ineficaz da classe mieloide de células sanguíneas. Na MDS, as células-tronco do sangue imaturas (blastos) não se tornam glóbulos vermelhos, glóbulos brancos ou plaquetas saudáveis. Os blastos morrem na medula óssea ou logo após se deslocarem para o sangue, deixando menos espaço para a formação de glóbulos brancos, glóbulos vermelhos e/ou plaquetas saudáveis na medula óssea.

[005] A MDS afeta principalmente os idosos e é caracterizada por anemia e outras citopenias e um alto risco de transformação leucêmica (Cheson et al., Blood 2006; 108:419425). Na prática clínica, suspeita-se de MDS quando uma anemia inexplicável está associada a outras citopenias, aumento do volume corpuscular médio ou aumento da largura da distribuição de glóbulos vermelhos. O diagnóstico envolve exame da medula óssea e estudos citogenéticos. A medula óssea é tipicamente hiperproliferativa. O diagnóstico é baseado na demonstração de displasia eritroide, granulocítica ou megacariocítica em 10% ou mais das células informativas (Vardiman, et al., Blood 2009;114(5):937-951). A MDS pode progredir com o tempo. Por exemplo, pacientes com MDS frequentemente desenvolvem anemia grave e requerem transfusões sanguíneas frequentes. Sangramento e risco de infecções também ocorrem devido a plaquetas e neutrófilos baixos ou disfuncionais, respectivamente. Em alguns casos, a doença piora e o paciente desenvolve citopenias (baixa contagem sanguínea) causadas por insuficiência progressiva da medula óssea. Em outros casos, a doença se transforma em leucemia mieloide aguda (AML). Se a porcentagem geral de mieloblastos da medula óssea se elevar acima de um ponto de corte específico (20% para os subtipos da Organização Mundial da Saúde (WHO) e 30% para os subtipos Franco-Americanos-Britânicos (FAB)), diz-se que ocorreu uma transformação em AML. Existem opções limitadas de tratamento para pacientes com MDS de menor risco que são recidivantes ou refratárias a agentes estimuladores da eritropoiese (ESA).

[006] A ferramenta prognóstica padrão para avaliar a MDS é o Sistema Internacional de Pontuação Prognóstica (IPSS), que classifica os pacientes em categorias de baixo, intermediário-1, intermediário-2 e alto risco com base em diversas variáveis prognósticas, incluindo blastos de medula óssea, citogenética e presença de citopenias. A sobrevida mediana para esses quatro grupos foi estimada em 5,7, 3,5, 1,2 e 0,4 anos, respectivamente. O tempo mediano para 25% dos pacientes nesses grupos para desenvolver AML foi de 9,4, 3,3, 1,1 e 0,2 anos, respectivamente (Greenberg et al., Blood 1997; 89(6):2079-2088).

Pacientes com MDS de risco baixo e intermediário-1 podem ser referidos como portadores de doença de "baixo risco mais baixo", enquanto aqueles com MDS de risco intermediário-2 e alto podem ser chamados de pacientes com doença de "alto risco".

[007] Em pacientes com idade ൒ 70 anos nos países ocidentais, a incidência de MDS é estimada de forma conservadora aproximadamente em 30 a 40 casos por 100.000 habitantes por ano. Devido ao envelhecimento da população, o número de casos de MDS deve aumentar. Apesar da taxa reduzida de transformação leucêmica de pacientes de baixo risco, a maioria dos pacientes é afetada por anemia e sintomas relacionados à anemia, com efeitos profundos nos resultados relatados pelo paciente (Almeida et al., Leukemia Res. 2017; 52:50-57). Muitos pacientes anêmicos com MDS acabam desenvolvendo dependência de transfusões de glóbulos vermelhos ("RBC"); evidências sugerem que a sobrecarga de ferro resultante da transfusão de RBC crônica pode ser um fator contribuinte na morbidade geral da doença (Malcovati et al., J Clin Oncol 2005; 23: 75947603; Malcovati et al., Haematologica 2006; 91: 1588- 1590 ; Steensma DP., Mayo Clinic Proc. 2015;90(7):969-983). A análise de dados retrospectivos de 426 pacientes diagnosticados com MDS de acordo com os critérios da WHO na Itália entre 1992 e 2004 mostrou que a necessidade de transfusão de 2 unidades por mês reduz a expectativa de vida de um paciente com MDS em aproximadamente 50% (Malcovati et al., Haematologica 2006). B. Tratamentos atuais para MDS Não del(5q) de IPSS de Risco Baixo e Intermediário-1

[008] A estratégia de tratamento para MDS é amplamente baseada na pontuação do IPSS. Em pacientes classificados como IPSS de risco intermediário-2 ou alto risco (MDS de alto risco), com sobrevida mediana se não tratada por apenas cerca de 12 meses, o objetivo do tratamento é modificar o curso da doença, evitar a progressão para AML e prolongar a sobrevida. Em pacientes classificados como IPSS de risco baixo ou intermediário-1 (MDS de baixo risco), a sobrevida é maior, mas muitos pacientes morrem por outras causas que não a

MDS. O tratamento desses pacientes visa principalmente melhorar as consequências de citopenias e transfusões e melhorar a qualidade de vida (Ades et al., Lancet 2014; 383(9936): 2239-2252). Agentes estimuladores da eritropoiese

[009] Para pacientes com MDS não del(5q) de baixo risco, o tratamento de primeira linha da anemia geralmente envolve o uso de agentes estimuladores da eritropoiese (ESAs) ou outros fatores de crescimento hematopoiéticos. ESAs de altas dose (por exemplo, epoetina alfa), com ou sem fatores estimuladores de colônias de granulócitos, produziram taxas de resposta eritroide na faixa de 30% a 50% e duração mediana de 2 anos (id.). Os principais fatores prognósticos favoráveis à resposta aos ESAs são a necessidade de transfusão de RBC baixa ou ausente (< 2 unidades de concentrado de glóbulos vermelhos/mês) e baixo nível sérico de eritropoietina (d500 unidades/L) (Hellstrom-Lindberg et al., Br J Haematol. 2003;120(6):1037-1046). Estudos demonstraram que as ESAs não têm efeito sobre o risco de progressão para MDS e AML de alto risco, e sugerem fortemente que eles podem até melhorar a sobrevida na MDS de baixo risco em comparação à transfusão de RBC isolada (Garcia-Manero et al., J Clin Oncol. 2011;29(5):516-523). Na ausência de progressão concomitante para MDS ou AML de alto risco, observou-se que os pacientes que apresentaram refratariedade primária ao ESA ou recidivaram dentro de 6 meses após a obtenção da resposta apresentaram um risco relativamente alto de transformação da AML (23,1%) e sobrevida curta (mediana de 3 anos), enquanto os pacientes que responderam ao tratamento e recidivaram por mais de 6 meses tiveram um resultado mais favorável após falha com um risco de 9% de AML aos 7 anos e uma sobrevida geral mediana de 4,5 anos (Kelaidi et al., Leukemia 2013; 27(6):1283-1290).

[0010] Não há terapia aprovada nos Estados Unidos para pacientes com MDS não del(5q) de menor risco que não respondem ao ESA; e as opções de tratamento após falha do ESA são limitadas. A maioria dos pacientes com MDS de baixo risco acabará necessitando de transfusão de RBC a longo prazo, geralmente acompanhada de sobrecarga de ferro (Ades et al., Lancet 2014; Fenaux. A maioria dos pacientes com MDS de baixo risco acabará necessitando de transfusão de RBC a longo prazo, geralmente acompanhada de sobrecarga de ferro (Ades et al., Lancet 2014; Fenaux et al., Blood 2013; 121:4280-4286; Steensma et al., Mayo Clinic Proc. 2015). A expectativa de vida de pacientes com MDS mostrou-se inversamente relacionada à carga de transfusão de RBC (Malcovati et al., Haematologica 2006). Pacientes com anemia crônica, apesar das frequentes transfusões de glóbulos vermelhos, podem estar em risco de morbidades associadas (por exemplo, insuficiência cardíaca, quedas, fadiga) e menor qualidade de vida (Crawford et al., Cancer 2002; 95:888-895). Agentes hipometilantes

[0011] Os agentes hipometilantes (HMA) (por exemplo, azacitidina e decitabina) foram aprovados como tratamentos para todos os subtipos Franco-Americanos- Britânicos (FAB), que incluem alguns pacientes com MDS de baixo risco. Embora essas drogas reduzam os requisitos de transfusão em pacientes com alto risco de MDS, faltam evidências de melhoria dos resultados a longo prazo para pacientes de baixo risco que recebem HMAs após falha do ESA. Em um estudo retrospectivo de 1.698 pacientes com MDS não del(5q) de baixo risco tratados com ESAs, os pacientes que receberam tratamento subsequente com HMAs (n = 194) após falha do ESA não apresentaram melhora significativa na sobrevida global em cinco anos (Park et al., J Clin Oncol. 2017; 35(14):1591-1597). De acordo com outros relatórios, em coortes de pacientes com MDS de baixo risco e dependentes de transfusão após falha do ESA, a azacitidina induz RBC-TI em aproximadamente 14% a 33% dos pacientes (Fili et al., Clin Cancer Res. 2013;19:3297-3308; Thepot et al., Haematologica. 2016;101:918-925; Tobiasson et al., Blood Cancer J. 2014: 4, e189). Em vista do benefício limitado e das toxicidades observadas (neutropenia, infecção), a azacitidina não pode ser recomendada como tratamento para esses pacientes (Tobiasson et al., Blood Cancer J. 2014).

Lenalidomida

[0012] A anormalidade cromossômica del(5q) é observada em 10% a 15% dos pacientes com MDS e está associada a um prognóstico favorável (Oliva et al., Ann Hematol. 2013;92(1):25-32). O tratamento com lenalidomida resulta em independência transfusional para aproximadamente dois terços desses pacientes (Ades et al., Lancet 2014; Fenaux et al., Blood 2013; 121(21):4280- 4286). Em um estudo de Fase 3, a duração mediana de TI não foi alcançada (acompanhamento médio de 1,55 anos) (Fenaux et al., Blood 2011; 118(14):3765-3776). A mielossupressão foi a toxicidade Grau 3 ou 4 mais frequentemente relatada, e é necessária uma monitorização cuidadosa das contagens sanguíneas nas primeiras semanas de terapia com lenalidomida (id.).

[0013] A lenalidomida também foi estudada como um tratamento para MDS não del(5q) dependente de transfusão, que representa 85% a 90% da população com MDS. A maioria desses indivíduos não responde à lenalidomida. A toxicidade hematológica (isto é, neutropenia e trombocitopenia) foi mais leve do que em pacientes com MDS del(5q) (Loiseau et al., Exp Hematol. 2015;43(8):661-72). Tal como os HMAs, o tratamento com lenalidomida após falha de ESA não demonstrou melhora significativamente da sobrevida geral quando usada para tratar pacientes com MDS não del(5q) de baixo risco (Park et al., J Clin Oncol. 2017). Outras opções de tratamento

[0014] Embora a terapia imunossupressora seja uma opção de tratamento para certos pacientes de não del(5q) de baixo risco, não foi observado efeito significativo na sobrevida livre de transformação; e eventos adversos, incluindo toxicidade hematológica e eventos adversos graves associados, como hemorragia e infecções, foram relatados (Almeida et al., Leukemia Res. 2017). O transplante alogênico de células-tronco é tipicamente reservado para pacientes com MDS de alto risco e em condições médicas, mas pode ser considerado uma opção para pacientes selecionados de baixo risco, como aqueles com idade < 60 a 70 anos com MDS de IPSS de risco intermediário-1,

citogenética de baixo risco ou elevação de blasto persistente, se opções terapêuticas alternativas forem ineficazes (id.).

[0015] Atualmente, há opções limitadas de tratamento disponíveis para pacientes com MDS não del(5q) de baixo risco, uma vez que o tratamento de primeira linha com ESAs falhou e os pacientes se tornam dependentes da transfusão de RBC. O tratamento com HMAs ou lenalidomida tem eficácia limitada nesta população de pacientes e não demonstrou ter um efeito significativo na sobrevida geral. A imunoterapia e o transplante alogênico de células-tronco são reservados para subgrupos pequenos e selecionados de pacientes com doença e características específicas. Para pacientes com MDS não del(5q) de baixo risco que são recidivantes ou refratárias à terapia com ESA, são necessárias opções de tratamento que retardem ou evitem a dependência transfusional e os riscos associados.

BREVE SUMÁRIO DA INVENÇÃO

[0016] A invenção fornece o uso de inibidores da telomerase, como por exemplo, imetelstat, no tratamento de uma síndrome mielodisplásica (MDS) em um sujeito que é naive ao tratamento com um agente hipometilante (HMA) ou lenalidomida. Por conseguinte, são fornecidos métodos de tratamento de MDS em um sujeito que é naive ao tratamento com um HMA, lenalidomida ou ambos. O método em questão inclui administrar ao sujeito uma quantidade eficaz de um inibidor da telomerase. Em alguns casos, o sujeito é classificado como tendo MDS de risco IPSS baixo ou intermediário-1 e/ou MDS recidivante/refratária ao Agente Estimulador de Eritropoiese (ESA). Em alguns casos, o inibidor da telomerase é o imetelstat sódico.

[0017] Uma modalidade da invenção é um método de tratamento de uma síndrome mielodisplásica (MDS), que compreende administrar a um sujeito em necessidade uma quantidade eficaz de um inibidor de telomerase, pelo qual o sujeito é naive ao tratamento com um agente selecionado de um agente hipometilante (HMA), lenalidomida e combinações dos mesmos. Outra modalidade da invenção é um método de tratamento de uma MDS compreendendo administrar a um sujeito em necessidade do mesmo uma quantidade eficaz de um inibidor da telomerase, pelo qual o sujeito é naive ao tratamento com um agente selecionado de um HMA e lenalidomida. Em certas modalidades, a MDS é uma MDS recidivante ou refratária. Numa modalidade, a MDS é uma MDS recidivante/refratária ao agente estimulador da eritropoiese (ESA).

[0018] O sujeito pode ser dependente de transfusão. Numa modalidade, o sujeito dependente de transfusão tem um requisito de transfusão de cerca de quatro unidades ou mais durante as 8 semanas anteriores à administração do inibidor da telomerase.

[0019] O sujeito também pode ser um paciente humano não del5q. O sujeito também pode, ou alternativamente, ser classificado como um sujeito com MDS de risco IPSS baixo ou intermediário-1. Em certas modalidades, o sujeito é classificado como um sujeito com MDS de risco IPSS baixo ou intermediário-1 e não é del5q. Em algumas modalidades da invenção, a MDS é uma MDS recidivante ou refratária e o sujeito é classificado como um sujeito com MDS de risco IPSS baixo ou intermediário-1.

[0020] Em certas modalidades, o sujeito é naive ao tratamento com lenalidomida. Em outras modalidades, o sujeito é naive ao tratamento com HMA. O HMA pode ser decitabina, azacitidina ou ambos. Por conseguinte, em uma modalidade, o sujeito é naive ao tratamento com decitabina. Em outra modalidade, o sujeito é naive ao tratamento com azacitidina (também conhecida como 5-azacitidina ou azacitidina).

[0021] Outra modalidade da invenção é um inibidor da telomerase, como, por exemplo, imetelstat, para uso no tratamento de uma síndrome mielodisplásica (MDS) em um sujeito naive ao tratamento com um agente selecionado de um agente hipometilante (HMA), lenalidomida e combinações dos mesmos. Alternativamente, o sujeito é naive ao tratamento com um agente selecionado de um agente hipometilante (HMA) e lenalidomida. Numa modalidade, o sujeito é naive ao tratamento com lenalidomida. Em outra modalidade, o HMA é selecionado de decitabina e azacitidina, e o sujeito é naive ao tratamento com decitabina ou azacitidina. O sujeito também pode ser naive ao tratamento com decitabina e azacitidina. A MDS pode ser MDS recidivante ou refratária, incluindo MDS recidivante/refratária ao agente estimulador da eritropoiese (ESA). Em certas modalidades, o sujeito é classificado como um sujeito com MDS de risco IPSS baixo ou intermediário-1. O sujeito também pode ser dependente de transfusão, um paciente humano não del5q ou ambos. Em modalidades alternativas, o sujeito é sujeito dependente de transfusão e tem um requisito de transfusão de cerca de 4 unidades ou mais durante as 8 semanas anteriores à administração do inibidor de telomerase. Em outras modalidades, o sujeito é classificado como sujeito com MDS de risco IPSS baixo ou intermediário-1 e não é del5q. Alternativamente, a MDS é uma MDS recidivante ou refratária e o sujeito é classificado como um sujeito com MDS de risco IPSS baixo ou intermediário-

1.

[0022] Ainda outra modalidade da invenção é o uso de um inibidor da telomerase, como, por exemplo, imetelstat, para tratar uma síndrome mielodisplásica (MDS) em um sujeito naive ao tratamento com um agente selecionado de um agente hipometilante (HMA), lenalidomida e combinações dos mesmos. Tais usos também incluem o uso do inibidor da telomerase na fabricação de um medicamento para o tratamento de uma síndrome mielodisplásica (MDS) em um sujeito naive ao tratamento com um agente selecionado de um agente hipometilante (HMA), lenalidomida e combinações dos mesmos. Ainda uma modalidade alternativa da invenção é o uso de um inibidor da telomerase como, por exemplo, imetelstat, para tratar uma síndrome mielodisplásica (MDS) em um paciente humano não del5q. Em certas modalidades dos usos, o sujeito é naive ao tratamento com um agente selecionado de um agente hipometilante (HMA) e lenalidomida. O HMA pode ser selecionado de decitabina e azacitidina. O sujeito pode ser naive ao tratamento com: (a) lenalidomida; (b) decitabina ou azacitidina; (c) decitabina e azacitidina; (d) lenalidomida e decitabina ou azacitidina, ou ambas. A MDS pode ser MDS recidivante ou refratária, incluindo MDS recidivante/refratária ao agente estimulador da eritropoiese (ESA). Em certas modalidades, o sujeito pode ser classificado como sujeito com MDS de risco IPSS baixo ou intermediário-1 e também pode ser dependente de transfusão, um paciente humano não del5q ou ambos. Em outras modalidades, o sujeito é sujeito dependente de transfusão e tem um requisito de transfusão de cerca de 4 unidades ou mais durante as 8 semanas anteriores à administração do inibidor de telomerase. Em modalidades adicionais, o sujeito é classificado como um sujeito com MDS de risco IPSS baixo ou intermediário-1 e não é del5q. Alternativamente, a MDS é uma MDS recidivante ou refratária e o sujeito é classificado como um sujeito com MDS de risco IPSS baixo ou intermediário-1.

[0023] O inibidor da telomerase pode ser imetelstat ou imetelstat sódico. Em outras modalidades, o inibidor de telomerase é imetelstat, bem como tautômeros, e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos. Em certas modalidades, o imetelstat é administrado por 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ou mais de 8 ciclos de dosagem, cada ciclo compreendendo: administração intravenosa de cerca de 7-10 mg/kg de imetelstat uma vez a cada quatro semanas; administração intravenosa de cerca de 7-10 mg/kg de imetelstat, uma vez por semana, durante quatro semanas; administração intravenosa de cerca de 2,5-10 mg/kg de imetelstat uma vez a cada três semanas ou administração intravenosa de cerca de 0,5-9,4 mg/kg de imetelstat uma vez a cada quatro semanas. Numa modalidade, cada ciclo de dosagem compreende administração intravenosa de cerca de 7-10 mg/kg de imetelstat, alternativamente cerca de 7,5 mg/kg, uma vez a cada quatro semanas.

[0024] Em uma modalidade do inibidor da telomerase para uso no tratamento de uma MDS, o inibidor da telomerase é imetelstat. Da mesma forma, em uma modalidade do uso de um inibidor da telomerase, o inibidor da telomerase é imetelstat. Em qualquer uma das modalidades, o uso pode incluir administração por 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ou mais de 8 ciclos de dosagem. Nesta modalidade, o ciclo de dosagem pode compreender: administração intravenosa de cerca de 7-

10 mg/kg de imetelstat uma vez a cada quatro semanas; administração intravenosa de cerca de 7-10 mg/kg de imetelstat, uma vez por semana, durante quatro semanas; administração intravenosa de cerca de 2,5-10 mg/kg de imetelstat uma vez a cada três semanas; ou administração intravenosa de cerca de 0,5-9,4 mg/kg de imetelstat uma vez a cada quatro semanas. Por conseguinte, em uma modalidade, cada ciclo de dosagem compreende a administração intravenosa de cerca de 7-10 mg/kg de imetelstat uma vez a cada quatro semanas. Numa outra modalidade, cada ciclo de dosagem compreende a administração intravenosa de cerca de 7,5 mg/kg de imetelstat uma vez a cada quatro semanas.

BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS

[0025] O sumário anterior, bem como a descrição detalhada a seguir da invenção, será mais bem compreendido quando lido em conjunto com as figuras anexas. Com o objetivo de ilustrar a invenção, as figuras demonstram modalidades da presente invenção. Deve ser entendido, no entanto, que a invenção não se limita aos arranjos, exemplos e instrumentos precisos mostrados.

[0026] As FIGS. 1A e 1B mostram gráficos em cascata do maior intervalo livre de transfusão (FIG. 1A) e alteração absoluta na quantidade de transfusão no melhor intervalo de 8 semanas (FIG. 1B) em um estudo de imetelstat sódico em pacientes dependentes (TD) de transfusão de glóbulos vermelhos (RBC), conforme descrito aqui na seção experimental. HI-E = melhora hematológica- eritroide com base em um aumento de Hb de pelo menos 1,5 g/dL acima do nível de pré-tratamento por pelo menos 8 semanas ou redução de pelo menos 4 unidades de transfusão de RBC/8 semanas em comparação com a carga de transfusão de RBC anterior (critério adaptado do IWG 2006); HI-E Hb = HI-E com aumento sustentado da hemoglobina em pelo menos 1,5 g/dL durante 8 semanas; TI = independência transfusional; TR = redução da transfusão em pelo menos 4 unidades ao longo de 8 semanas.

[0027] A FIG. 2 mostra uma linha do tempo de administração de hematologia e imetelstat sódico para um respondedor exemplificativo de 24 semanas independente de transfusão (TI).

[0028] As FIGS. 3A e 3B mostram gráficos em cascata do maior intervalo sem transfusão (FIG. 3A) e alteração absoluta na quantidade de transfusão no melhor intervalo de 8 semanas (FIG. 3B) em um estudo imetelstat sódico em pacientes dependentes de transfusão (TD) de glóbulos vermelhos (RBC), conforme descrito aqui na seção experimental. HI-E = melhora hematológica-eritroide com base em um aumento de Hb de pelo menos 1,5 g/dL acima do nível de pré- tratamento por pelo menos 8 semanas ou redução de pelo menos 4 unidades de transfusão de RBC/8 semanas em comparação com a carga de transfusão de RBC anterior (critério adaptado do IWG 2006); TI = independência transfusional; TR = redução da transfusão em pelo menos 4 unidades ao longo de 8 semanas.

[0029] A FIG. 4 mostra os Resultados de Eficácia nos Subgrupos EPO e RS.

[0030] A FIG. 5 mostra uma linha do tempo de até 115 semanas de administração de hematologia e imetelstat sódico para um respondedor exemplificativo de 24 semanas independente de transfusão (TI).

[0031] A FIG. 6 mostra a dosagem de hemoglobina e imetelstat sódico entre pacientes com TI durável.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

[0032] Este pedido fornece métodos de tratamento de uma síndrome mielodisplásica (MDS) em um sujeito que é naive ao tratamento com um agente hipometilante (HMA), lenalidomida ou ambos, administrando uma quantidade eficaz de um inibidor da telomerase, como o imetelstat. Em alguns casos, o sujeito tratado é classificado como tendo: MDS de risco IPSS baixo, MDS de risco IPSS intermediário-1, MDS recidivante para Agente Estimulador de Eritropoiese (ESA), MDS refratária para MS ou combinação dos mesmos. O sujeito também pode ser não del5q. Para maior clareza da divulgação, e não a título limitativo, a descrição detalhada da invenção é dividida em subseções que descrevem ou ilustram certas características, modalidades ou aplicações da presente invenção. A. Definições

[0033] Conforme utilizado no presente documento, o termo "cerca de" quando se refere a um valor mensurável, como uma quantidade, uma duração temporal e semelhantes, pretende abranger variações entre ± 20% e ± 0,1%, preferencialmente ± 20% ou ± 10%, mais preferencialmente ± 5%, ainda mais preferencialmente ± 1% e ainda mais preferencialmente ± 0,1% do valor especificado, pois essas variações são apropriadas para executar os métodos divulgados.

[0034] O termo "sal farmaceuticamente aceitável" significa um sal que é aceitável para administração a um paciente, como um mamífero (sais com contraíons com segurança mamífera aceitável para um determinado regime de dosagem). Tais sais podem ser derivados de bases inorgânicas ou orgânicas farmaceuticamente aceitáveis e de ácidos inorgânicos ou orgânicos farmaceuticamente aceitáveis. "Sal farmaceuticamente aceitável" refere-se a sais farmaceuticamente aceitáveis de um composto, cujos sais são derivados de uma variedade de contraíons orgânicos e inorgânicos bem conhecidos na técnica e incluem, apenas a título de exemplo, sódio e semelhantes; e quando a molécula contém uma funcionalidade básica, sais de ácidos orgânicos ou inorgânicos, como cloridrato, e semelhantes. Os sais de interesse farmaceuticamente aceitáveis incluem, entre outros, sais de alumínio, amônio, arginina, bário, benzatina, cálcio, colinato, etilenodiamina, lisina, lítio, magnésio, meglumina, procaína, potássio, sódio, trometamina, N-metilglucamina, N,N'- dibenziletileno-diamina, cloroprocaína, dietanolamina, etanolamina, piperazina, zinco, di-isopropilamina, di-isopropiletilamina, trietilamina e trietanolamina.

[0035] O termo "sal(is) do mesmo" significa um composto formado quando um próton de um ácido é substituído por um cátion, como um cátion metálico ou um cátion orgânico e semelhantes. De preferência, o sal é um sal farmaceuticamente aceitável. A título de exemplo, os sais dos presentes compostos incluem aqueles em que o composto é protonado por um ácido inorgânico ou orgânico para formar um cátion, com a base conjugada do ácido inorgânico ou orgânico como componente aniônico do sal. Os sais de interesse incluem, entre outros, sais de alumínio, amônio, arginina, bário, benzatina, cálcio, césio, colinato, etilenodiamina, lítio, magnésio, meglumina, procaína, N-metilglucamina, piperazina, potássio, sódio, trometamina, zinco, N,N'-dibenziletileno-diamina, cloroprocaína, dietanolamina, etanolamina, piperazina, di-isopropilamina, di- isopropiletilamina, trietilamina e trietanolamina. Entende-se que para qualquer uma das estruturas oligonucleotídicas aqui descritas que incluem uma espinha dorsal de ligações internucleosídeos, esses oligonucleotídeos também podem incluir quaisquer formas de sal convenientes. Em algumas modalidades, formas acídicas das ligações internucleosídeos são representadas por simplicidade. Em alguns casos, o sal do composto em questão é um sal catiônico monovalente. Em certos casos, o sal do composto em questão é um sal de cátion divalente. Em alguns casos, o sal do composto em questão é um sal de cátion trivalente. "Solvato" se refere a um complexo formado por combinação de moléculas solventes com moléculas ou íons do soluto. O solvente pode ser um composto orgânico, um composto inorgânico ou uma mistura de ambos. Alguns exemplos de solventes incluem, mas não estão limitados a, metanol, N,N- dimetilformamida, tetra-hidrofurano, dimetilsulfóxido e água. Quando o solvente é a água, o solvato formado é um hidrato.

[0036] "Estereoisômero" e "estereoisômeros" referem-se a compostos que possuem a mesma conectividade atômica, mas diferentes arranjos atômicos no espaço. Os estereoisômeros incluem, por exemplo, isômeros cis-trans, isômeros E e Z, enantiômeros e diastereômeros. Quanto a qualquer um dos grupos aqui divulgados que contêm um ou mais substituintes, entende-se, é claro, que tais grupos não contêm nenhum padrão de substituição ou substituição que sejam estereoquimicamente impraticáveis e/ou sinteticamente inviáveis. Todos os estereoisômeros devem ser incluídos no escopo da presente divulgação.

[0037] Uma pessoa versada na técnica reconheceria que outros arranjos tautoméricos dos grupos aqui descritos são possíveis. Entende-se que todas as formas tautoméricas de um composto em questão são englobadas por uma estrutura em que é descrita uma possível disposição tautomérica dos grupos do composto, mesmo que não seja especificamente indicada.

[0038] Pretende-se incluir um solvato de um sal farmaceuticamente aceitável de um tautômero de um estereoisômero de um composto em questão. Estes estereoisômeros devem ser incluídos no escopo da presente divulgação.

[0039] Antes de certas modalidades serem descritas em mais detalhes, deve- se entender que esta invenção não se limita a certas modalidades descritas, pois tais podem, é claro, variar. Também deve-se entender que a terminologia usada neste documento tem a finalidade de descrever modalidades específicas apenas e não pretende limitar o escopo da presente invenção, o qual será limitado somente pelas reivindicações anexas.

[0040] Se for fornecida uma gama de valores, entende-se cada valor interveniente, até o décimo da unidade do limite inferior, a menos que o contexto dite claramente de outro modo, entre o limite superior e inferior desse intervalo e qualquer outro valor declarado ou interveniente em que a gama especificada está englobada no âmbito da invenção. Os limites superior e inferior destes intervalos menores que podem, independentemente, ser incluídos nos intervalos menores, também estão englobados no âmbito da invenção, sujeitos a qualquer limite especificamente excluído no intervalo indicada. Quando o intervalo indicado inclui um ou ambos os limites, os intervalos excluindo qualquer um de ambos desses limites incluídos estão também incluídos na invenção.

[0041] A menos que definido de outra forma, todos os termos técnicos e científicos utilizados aqui têm o mesmo significado conforme comumente entendido por um versado na técnica à qual esta invenção pertence. Embora quaisquer métodos e materiais semelhantes ou equivalentes aos descritos neste documento também possam ser usados na prática ou teste da presente invenção, os métodos e materiais representativos são agora descritos.

[0042] Todas as publicações e patentes citadas neste relatório descritivo são aqui incorporadas por referência como se cada publicação ou patente individual ou fosse especificamente e individualmente indicada para ser incorporada por referência e são aqui incorporadas por referência para divulgar e descrever os métodos e/ou materiais em ligação com os quais as publicações são citadas. A citação de qualquer publicação é para sua divulgação antes da data do depósito e não deve ser interpretada como uma admissão de que a presente invenção não tem direito de anteceder essa publicação em virtude de invenção anterior. Além disso, as datas de publicação fornecidas podem ser diferentes das datas reais de publicação que podem necessitar de ser confirmadas independentemente.

[0043] Também é notado que como aqui utilizado e nas reivindicações anexas, as formas singulares "um", "uma" e "o" incluem referências plurais a menos que o contexto dite claramente o contrário. Note-se ainda que as reivindicações podem ser redigidas para excluir qualquer elemento opcional. Como tal, esta declaração pretende servir como base antecedente para o uso de terminologia exclusiva como "exclusivamente", "apenas" e semelhantes em conexão com a recitação de elementos de reivindicação, ou uso de uma limitação "negativa".

[0044] Cada uma das modalidades individuais descritas e ilustradas neste documento possui componentes e características distintos que podem ser prontamente separados ou combinados com as características de qualquer uma das várias modalidades diversas, sem se afastar do escopo ou espírito da presente invenção. Qualquer método citado pode ser executado na ordem dos eventos recitados ou em qualquer outra ordem que seja logicamente possível.

[0045] Conforme utilizado por toda parte, "MDS" refere-se à síndrome mielodisplásica ou síndromes mielodisplásicas. B. Tratamento

[0046] Aspectos da presente divulgação incluem métodos de tratamento de uma síndrome mielodisplásica (MDS) com um inibidor de telomerase em um sujeito que é naive ao tratamento com agentes específicos, por exemplo, um agente selecionado de um agente hipometilante (HMA) e lenalidomida. Um sujeito é considerado "naive" ao tratamento se nunca tiver sido submetido ao tratamento específico de uma doença. O tratamento de pacientes com MDS recidivantes/refratárias a uma terapia ESA com imetelstat pode melhorar os resultados, incluindo menor incidência de anemia.

[0047] Um sujeito é um mamífero que precisa de tratamento para câncer. Geralmente, o sujeito é um paciente humano. Em algumas modalidades da invenção, o sujeito pode ser um mamífero não humano, como um primata não humano, um modelo animal (por exemplo, animais como camundongos e ratos usados na triagem, caracterização e avaliação de medicamentos) e outros mamíferos. Conforme utilizado no presente documento, os termos paciente, sujeito e indivíduo são usados de forma intercambiável.

[0048] Conforme utilizado no presente documento, e como bem entendido na técnica, "tratamento" é uma abordagem para obter resultados benéficos ou desejados, incluindo resultados clínicos. Para os fins desta invenção, os resultados clínicos benéficos ou desejados incluem, mas não se limitam a, alívio ou melhoria de um ou mais sintomas, diminuição da extensão da doença, estado de doença estabilizado (isto é, não piora), impedir a disseminação da doença, retardar ou atrasar a progressão da doença, melhoria ou paliação do estado da doença e remissão (parcial ou total), detectável ou indetectável. “Tratamento” também pode significar prolongar a sobrevida, em comparação com a sobrevida esperada se não receber o tratamento.

[0049] Em certos casos, o método em questão fornece uma resposta terapêutica intensificada nos sujeitos que não foram tratados anteriormente com um agente hipometilante (HMA) ou lenalidomida, em relação aos sujeitos que foram tratados anteriormente. Por "resposta terapêutica intensificada" entende- se uma melhoria estatisticamente significativa em um desfecho primário e/ou secundário da terapia para MDS e/ou melhoria de um ou mais sintomas da MDS (por exemplo, conforme descrito aqui), por exemplo, taxa e/ou duração de taxa de independência transfusional (TI) de glóbulos vermelhos (RBC) ou melhora hematológica (HI) em relação a um controle apropriado. Em alguns casos, os métodos em questão fornecem um efeito terapêutico da independência transfusional (TI) de glóbulos vermelhos (RBC), por exemplo, com duração de 4 semanas ou mais, como 5 semanas ou mais, 6 semanas ou mais, 7 semanas ou mais, 8 semanas ou mais, 9 semanas ou mais, 10 semanas ou mais, 12 semanas ou mais, 16 semanas ou mais, 20 semanas ou mais, 24 semanas ou mais, 24 semanas ou mais. Em alguns casos, o tempo para TI e/ou a duração da TI são significativamente melhorados. Em certos casos, o método em questão fornece uma duração de TI de 24 semanas ou mais, como 30 semanas ou mais, 36 semanas ou mais, 42 semanas ou mais, 48 semanas ou mais, 60 semanas ou mais ou até mais.

[0050] Um agente hipometilante (HMA) é um agente que inibe a metilação do DNA, por exemplo, bloqueando a atividade da DNA metiltransferase (inibidores da DNA metiltransferase/inibidores da DNMT). Os HMAs de interesse incluem, mas não estão limitados a, decitabina (Número de Registro CAS: 2353-33-5; 5- aza-2'-desoxicitididina) e azacitidina (Número de Registro CAS: 320-67-2,5- azacitidina). Em alguns casos, o sujeito é naive ao tratamento à decitabina. Em alguns casos, o sujeito é naive ao tratamento à azacitidina. Em outros casos, o sujeito é naive ao tratamento à decitabina e azacitidina.

[0051] A lenalidomida é uma droga usada para tratar uma variedade de distúrbios inflamatórios e cânceres, incluindo mieloma múltiplo e SMD. Lenalidomida (Número de Registro CAS: 191732-72-6; 2,6-Piperidinadiona, 3- (4-amino-1,3-di-hidro-1-oxo-2H-isoindo1-2-il)-); 3-(4-Amino-1-oxoisoindolin-2- il)piperidina-2,6-diona) é um derivado da talidomida. A lenalidomida possui vários mecanismos de ação que fornecem uma ampla faixa de atividades biológicas que podem ser exploradas para tratar uma variedade de cânceres hematológicos e sólidos.

[0052] A deleção 5q (del5q) refere-se a uma anormalidade cromossômica encontrada em formas particulares de sujeitos com SMD (Adema et al., Haematologica. 2013 Dec; 98(12): 1819-1821; Sole et al., Haematologica. 2005;

90(9): 1168-78). Em alguns casos dos métodos em questão, o sujeito é um paciente humano que tem del5q. Em alguns casos, o sujeito é um paciente humano que não é del5q. Um sujeito não del5q é um sujeito que não apresenta a anormalidade cromossômica del5q. Em certos casos, o sujeito que não é del5q é humano.

[0053] Em certos casos, o sujeito não recebeu tratamento prévio com um agente hipometilante (HMA) ou lenalidomida e não possui uma anormalidade cromossômica del(5q) (por exemplo, não é del5q). Em certos casos, o sujeito que não é del5q é humano. C. Síndrome mielodisplásica (SMD)

[0054] A síndrome mielodisplásica ("MDS") é um grupo de doenças que inclui câncer no sangue e medula óssea, que em alguns casos podem ser caracterizados por citopenias resultantes de hemopoiese ineficaz. Uma variedade de MDS pode ser tratada usando os métodos em questão, incluindo, mas não se limitando a, doenças como anemia refratária, anemia refratária com excesso de blastos, citopenia refratária com displasia de múltiplas linhagens, citopenia refratária com displasia de linhagem única, leucemia mielomonocítica crônica, MDS com del (5q) isolado e MDS não classificável.

[0055] A MDS é caracterizada por mieloproliferação clonal decorrente de clones malignos de células progenitoras que possuem telômeros mais curtos e múltiplas anormalidades genéticas clonais. A atividade da telomerase (TA) e a expressão da transcriptase reversa da telomerase humana (hTERT) aumentam significativamente na MDS e podem desempenhar um papel no crescimento celular desregulado, levando à proliferação contínua e descontrolada de clones de células progenitoras malignas. TA e hTERT mais altos, bem como menor comprimento de telômero, são características prognósticas ruins para pacientes com MDS de baixo risco, levando a menor sobrevida global. Existem opções limitadas de tratamento para anemia na MDS de baixo risco que recidivou após ou é refratária à terapia de ESA. O direcionamento de clones de MDS com imetelstat pode melhorar os resultados, incluindo anemia, em pacientes com MDS recidivante/refratária a uma terapia de ESA.

[0056] Em algumas modalidades, os métodos em questão encontram uso no alívio de pelo menos um sintoma associado à síndrome mielodisplásica, como, por exemplo, anemia refratária, anemia refratária com excesso de blastos, citopenia refratária com displasia de múltiplas linhagens, citopenia refratária com displasia de linhagem única, leucemia mielomonocítica crônica. Em algumas modalidades, os sintomas incluem falta de ar, fadiga, fraqueza, desmaios, hemorragias nasais, hematomas, sangramento da boca ou gengivas, fezes com sangue, petéquias ou derrame.

[0057] Em alguns casos, o sujeito tem uma MDS recidivante ou refratária. "MDS refratária" refere-se a pacientes que ainda têm células MDS na medula óssea após o tratamento com qualquer terapia relacionada à MDS conveniente. "MDS recidivante" refere-se a pacientes que retornam células MDS na medula óssea e diminuem as células sanguíneas normais após a remissão. Em certos casos, o indivíduo tem MDS recidivante/refratária ao Agente Estimulador da Eritropoiese (ESA). Os ESAs podem aumentar os níveis de hemoglobina e abolir a dependência transfusional por um período de tempo em alguns casos de MDS. Os ESAs de interesse incluem, mas não estão limitados a, eritropoietina alfa, eritropoietina beta e darbepoetina.

[0058] Em certas modalidades do método em questão, o sujeito é classificado como um sujeito com MDS de risco IPSS baixo ou intermediário-1. Os pacientes com síndromes mielodisplásicas (MDS) podem ser divididos em grupos de baixo risco (IPSS baixo e intermediário-1 [INT-1]), nos quais os eventos apoptóticos na medula óssea são predominantes e há uma resposta defeituosa às citocinas (incluindo a eritropoietina) e grupos de alto risco (IPSS intermediário-2 [INT-2] e alto), nos quais um bloqueio na maturação dos progenitores da medula óssea é a principal alteração. Em alguns casos, a dependência transfusional é uma variável prognóstica negativa. Como tal, em certas modalidades do método, o sujeito é dependente de transfusão de Glóbulos Vermelhos (RBC). Em alguns casos, o sujeito dependente de transfusão tem um requisito de transfusão de RBC de cerca de 4 unidades ou mais ao longo de 8 semanas; ou de 4-14 unidades durante um período de 8 semanas, ou cerca de 6 unidades ou mais por 8 semanas antes da administração, de acordo com o método em questão. Uma unidade de glóbulos vermelhos compactados (PRBCs) pode ter cerca de 300 mL/unidade. Uma unidade de sangue total pode ser de cerca de 450-500 mL/unidade.

[0059] O Sistema Internacional de Pontuação Prognóstica (IPSS) é um sistema desenvolvido para organizar a MDS. O IPSS classifica três fatores: a porcentagem de células blásticas leucêmicas nas células da medula óssea (pontuadas em uma escala de zero a 2); anormalidades cromossômicas, se houver, nas células da medula (pontuadas de zero a 1); e a presença de uma ou mais contagens baixas de células sanguíneas (pontuadas como zero ou 0,5). Cada fator recebe uma pontuação, com as pontuações mais baixas tendo as melhores perspectivas. Em seguida, as pontuações dos fatores são somadas para formar a pontuação do IPSS. O IPSS coloca as pessoas com MDS em 4 grupos: baixo risco; risco intermediário-1; risco intermediário-2; e alto risco. D. Inibidores da Telomerase

[0060] Quaisquer inibidores de telomerase convenientes podem ser utilizados nos métodos em questão. Em algumas modalidades, o inibidor da telomerase é um oligonucleotídeo com atividade inibidora da telomerase, em particular um oligonucleotídeo conforme definido em WO 2005/023994 e/ou WO 2014/088785, cujas divulgações são aqui incorporadas por referência na sua totalidade. Em alguns casos, um ou mais de um inibidor da telomerase (por exemplo, dois ou três inibidores da telomerase) podem ser administrados a um mamífero para tratar uma malignidade hematológica. Imetelstat

[0061] Em certas modalidades, o inibidor de telomerase é imetelstat, incluindo tautômeros dos mesmos e sais dos mesmos, por exemplo, sais farmaceuticamente aceitáveis. Imetelstat é um novo inibidor de telomerase de primeira classe com atividade clínica em neoplasias hematológicas (Baerlocher et al., NEJM 2015; 373:920-928; Tefferi et al., NEJM 2015; 373:908-919) (mostrado abaixo ): onde "nps" representa uma ligação de tiofosforamidato —NH—P(=O)(SH)—O— , conectando o carbono 3' de um nucleosídeo ao carbono 5' do nucleosídeo adjacente.

[0062] Em certos casos, o inibidor da telomerase é o imetelstato de sódio, incluindo tautômeros dos mesmos. O imetelstat sódico é o sal de sódio do imetelstat, que é um oligonucleotídeo sintético 13-mer conjugado com lipídeos N3'՜P5'-tio-fosforamidato. O imetelstat sódico é um inibidor da telomerase que é um oligonucleotídeo 13-mer lipidado covalentemente (mostrado abaixo) complementar à região modelo de RNA da telomerase humana (hTR). O nome químico do imetelstat sódico é: DNA, d(3'-amino-3'-deoxi-P-tio) ( T-A-G-G--G-T- T-A-G-A-C-A-A), 5'-[O-[2-hidroxi-3-(hexadecanoilamino)propil]fosforotioato], sal de sódio (1:13) (SEQ ID NO: 1). O imetelstat sódico não funciona através de um mecanismo antissentido e, portanto, carece dos efeitos colaterais comumente observados com essas terapias.

Imetelstat sódico

[0063] A menos que indicado de outra forma ou claro a partir do contexto, as referências aqui apresentadas ao imetelstat também incluem tautômeros e sais dos mesmos, por exemplo, sais farmaceuticamente aceitáveis. Como mencionado, o imetelstat sódico, em particular, é o sal de sódio do imetelstat. Salvo indicação em contrário ou claro do contexto, as referências aqui mencionadas ao imetelstat sódico também incluem todos os tautômeros dos mesmos.

[0064] O imetelstat e o imetelstat sódico podem ser produzidos, formulados ou obtidos como descrito em outra parte (ver, por exemplo, Asai et al., Cancer Res., 63:3931- 3939 (2003), Herbert et al., Oncogene, 24:5262-5268 (2005) e Gryaznov, Chem. Biodivers., 7: 477-493 (2010)). Salvo indicação em contrário ou claro do contexto, as referências aqui mencionadas ao imetelstat também incluem todos os tautômeros dos mesmos. Como mencionado, o imetelstat sódico, em particular, é o sal de sódio do imetelstat.

[0065] Imetelstat tem como alvo o modelo de RNA da telomerase e inibe a atividade da telomerase e a proliferação celular em várias linhagens celulares de câncer e xenoenxertos tumorais em camundongos. Estudos de fase 1 envolvendo pacientes com câncer de mama, câncer de pulmão de células não pequenas e outros tumores sólidos, mieloma múltiplo ou leucemia linfocítica crônica forneceram informações sobre farmacocinética e farmacodinâmica de drogas. Um estudo de fase 2 subsequente, envolvendo pacientes com trombocitemia essencial, mostrou atividade redutora de plaquetas acompanhada por uma redução significativa nos encargos dos alelos mutantes JAK2 V617F e CALR. O imetelstat sódico é rotineiramente administrado por via intravenosa; está contemplado que na prática dos métodos em questão também possam ser utilizadas outras vias de administração, tais como administração intratecal, injeção intratumoral, administração oral e outras. O imetelstat sódico pode ser administrado em doses comparáveis àquelas rotineiramente utilizadas clinicamente. Em certas modalidades, o imetelstat sódico é administrado como descrito em outra parte deste documento.

[0066] Uma modalidade particular é de acordo com qualquer uma das outras modalidades, em que o imetelstat é limitado ao imetelstat sódico. E. Composições farmacêuticas

[0067] Para facilitar a administração, o inibidor da telomerase (por exemplo, como descrito aqui) pode ser formulado em várias formas farmacêuticas para fins de administração. Em alguns casos, o inibidor da telomerase é administrado como uma composição farmacêutica. O transportador ou diluente da composição farmacêutica deve ser "aceitável" no sentido de ser compatível com os outros ingredientes da composição e não ser prejudicial para o seu receptor. A composição farmacêutica pode estar na forma de dosagem unitária adequada, em particular, para administração oral, retal, percutânea, por injeção parenteral ou por inalação. Em alguns casos, a administração pode ser feita por injeção intravenosa.

Por exemplo, na preparação da composição na forma de dosagem oral, qualquer meio farmacêutico usual pode ser empregado, como, por exemplo, água, glicóis, óleos, álcoois e semelhantes no caso de preparações líquidas orais, como suspensões, xaropes, elixires, emulsões e soluções; ou veículos sólidos, tais como amidos, açúcares, caulino, diluentes, lubrificantes, aglutinantes, agentes desintegrantes e semelhantes no caso de pós, pílulas, cápsulas e comprimidos.

Devido à sua facilidade de administração, comprimidos e cápsulas representam as formas unitárias de dosagem oral mais vantajosas, caso em que obviamente são utilizados transportadores farmacêuticos sólidos.

Para composições parenterais, o transportador normalmente compreende água estéril, pelo menos em grande parte, embora outros ingredientes, por exemplo, para auxiliar a solubilidade, possam estar incluídos.

Soluções injetáveis, por exemplo, podem ser preparadas nas quais o transportador compreende solução salina, solução de glicose ou uma mistura de solução salina e solução de glicose.

Soluções injetáveis contendo o inibidor da telomerase aqui descrito podem ser formuladas em óleo para ação prolongada.

Os óleos apropriados para este fim são, por exemplo, óleo de amendoim, óleo de gergelim, óleo de semente de algodão, óleo de milho, óleo de soja, ésteres de glicerol sintético de ácidos graxos de cadeia longa e misturas desses e de outros óleos.

Também podem ser preparadas suspensões injetáveis, caso em que podem ser utilizados transportadores líquidos apropriados, agentes de suspensão e semelhantes.

Também estão incluídas preparações na forma sólida que se destinam a ser convertidas, pouco antes de serem usadas, em preparações na forma líquida.

Nas composições adequadas para administração percutânea, o transportador compreende opcionalmente um agente intensificador de penetração e/ou um agente umectante adequado, opcionalmente combinado com aditivos adequados de qualquer natureza em proporções menores, cujos aditivos não introduzem um efeito deletério significativo na pele. Os referidos aditivos podem facilitar a administração à pele e/ou podem ser úteis para preparar a composição desejada. A composição pode ser administrada de várias maneiras, por exemplo, como um adesivo transdérmico, como um adesivo, como uma pomada.

[0068] É especialmente vantajoso formular as composições farmacêuticas acima mencionadas na forma de dosagem unitária para facilitar a administração e uniformidade da dosagem. A forma de dosagem unitária como aqui utilizada refere-se a unidades fisicamente distintas adequadas como dosagens unitárias, cada unidade contendo uma quantidade predeterminada de ingrediente ativo calculada para produzir o efeito terapêutico desejado em associação com o transportador farmacêutico necessário. Exemplos de tais formas de dosagem unitária são comprimidos (incluindo comprimidos marcados ou revestidos), cápsulas, pílulas, pacotes de pó, bolachas, supositórios, soluções ou suspensões injetáveis e semelhantes e múltiplos segregados dos mesmos.

[0069] A fim de intensificar a solubilidade e/ou a estabilidade da droga aqui descrito em composições farmacêuticas, pode ser vantajoso empregar ciclodextrinas Į, ȕ ou Ȗ ou seus derivados, em particular ciclodextrinas substituídas por hidroxialquil, por exemplo, 2 hidroxipropil-ȕ-ciclodextrina ou sulfobutil-ȕ-ciclodextrina. Além disso, cossolventes como álcoois podem melhorar a solubilidade e/ou a estabilidade do inibidor da telomerase em composições farmacêuticas.

[0070] Dependendo do modo de administração, a composição farmacêutica compreenderá preferencialmente de 0,05 a 99% em peso, mais preferencialmente de 0,1 a 70% em peso, ainda mais preferencialmente de 0,1 a 50% em peso do inibidor de telomerase aqui descrito e de 1 a 99,95% em peso, mais preferencialmente de 30 a 99,9% em peso, ainda mais preferencialmente de 50 a 99,9% em peso de um transportador farmaceuticamente aceitável, todas as porcentagens sendo baseadas no peso total da composição. F. Regimes de administração e Administração

[0071] A frequência de administração pode ser qualquer frequência que reduza a gravidade de um sintoma de uma MDS (por exemplo, como descrito aqui) sem produzir toxicidade significativa para o sujeito. Por exemplo, a frequência de administração pode ser de cerca de uma vez a cada dois meses a cerca de uma vez por semana, alternativamente de cerca de uma vez por mês a cerca de duas vezes por mês, alternativamente cerca de uma vez a cada seis semanas, cerca de uma vez a cada 5 semanas, alternativamente cerca de uma vez a cada 4 semanas, alternadamente cerca de uma vez a cada 3 semanas, alternativamente cerca de uma vez a cada 2 semanas ou alternativamente cerca de uma vez por semana. A frequência da administração pode permanecer constante ou pode ser variável durante a duração do tratamento. Um curso de tratamento com uma composição contendo um ou mais inibidores da telomerase pode incluir períodos de descanso. Por exemplo, uma composição contendo um inibidor da telomerase pode ser administrada semanalmente durante um período de três semanas, seguido de um período de descanso de duas semanas, e esse regime pode ser repetido várias vezes. Assim como a quantidade eficaz, vários fatores podem influenciar a frequência real de administração usada para uma aplicação específica. Por exemplo, a quantidade eficaz, a duração do tratamento, o uso de múltiplos agentes de tratamento, a via de administração e a gravidade da MDS e sintomas relacionados podem exigir um aumento ou diminuição da frequência de administração.

[0072] Uma duração eficaz para administrar uma composição contendo um inibidor da telomerase (por exemplo, imetelstat ou imetelstat sódico) pode ser qualquer duração que reduza a gravidade de um sintoma de uma MDS (por exemplo, conforme descrito aqui) sem produzir toxicidade significativa para o sujeito. Assim, a duração eficaz pode variar de um mês a vários meses ou anos (por exemplo, um mês a dois anos, um mês a um ano, três meses a dois anos, três meses a dez meses ou três meses a 18 meses). Em geral, a duração eficaz do tratamento de uma MDS pode variar de dois meses a vinte meses. Em alguns casos, uma duração eficaz pode durar enquanto um indivíduo estiver vivo.

Múltiplos fatores podem influenciar a duração eficaz real usada para um tratamento específico. Por exemplo, uma duração eficaz pode variar com a frequência da administração, quantidade eficaz, uso de múltiplos agentes de tratamento, via de administração e gravidade da MDS e sintomas relacionados.

[0073] Em certos casos, um curso de tratamento e a gravidade de um ou mais sintomas relacionados a uma MDS podem ser monitorados. Qualquer método pode ser usado para determinar se a gravidade de um sintoma de uma MDS é ou não reduzida. Por exemplo, a gravidade de um sintoma de uma MDS (por exemplo, como descrito aqui) pode ser avaliada usando técnicas de biópsia.

[0074] Os inibidores de telomerase, conforme usados nos métodos em questão, podem ser administrados em qualquer dose que seja terapeuticamente eficaz, como doses comparáveis àquelas rotineiramente utilizadas clinicamente. Regimes de dose específicos para agentes anticâncer conhecidos e aprovados (por exemplo, a dose eficaz recomendada) são conhecidos pelos médicos e são fornecidos, por exemplo, nas descrições de produtos encontradas em PHYSICIANS' DESK REFERENCE, 2003, 57th Ed., Medical Economics Company, Inc., Oradell, N.J.; Goodman & Gilman's THE PHARMACOLOGICAL BASIS OF THERAPEUTICS" 2001, 10ª Edição, McGraw-Hill, New York; e/ou estão disponíveis na Federal Drug Administration e/ou são discutidos na literatura médica.

[0075] Em alguns aspectos, a dose de um inibidor da telomerase, imetelstat sódico, administrado ao sujeito é de cerca de 1,0 mg/kg a cerca de 13,0 mg/kg. Em outros aspectos, a dose de um inibidor da telomerase é de cerca de 4,5 mg/kg a cerca de 11,7 mg/kg ou cerca de 6,0 mg/kg a cerca de 11,7 mg/kg ou cerca de 6,5 mg/kg a cerca de 11,7 mg/kg. Em algumas modalidades, a dose de um inibidor da telomerase inclui pelo menos cerca de 4,7 mg/kg, 4,8 mg/kg, 4,9 mg/kg, 5,0 mg/kg, 5,5 mg/kg, 6,0 mg/kg, 6,1 mg/kg, 6,2 mg/kg, 6,3 mg/kg, 6,4 mg/kg, 6,5 mg/kg, 6,6 mg/kg, 6,7 mg/kg, 6,8 mg/kg, 6,9 mg/kg, 7 mg/kg, 7,1 mg/kg, 7,2 mg/kg, 7,3 mg/kg, 7,4 mg/kg, 7,5 mg/kg, 7,6 mg/kg, 7,7 mg/kg, 7,8 mg/kg, 7,9 mg/kg, 8 mg/kg, 8,1 mg/kg, 8,2 mg/kg, 8,3 mg/kg, 8,4 mg/kg, 8,5 mg/kg, 8,6 mg/kg, 8,7 mg/kg, 8,8 mg/kg, 8,9 mg/kg, 9 mg/kg, 9,1 mg/kg, 9,2 mg/kg, 9,3 mg/kg, 9,4 mg/kg, 9,5 mg/kg, 9,6 mg/kg, 9,7 mg/kg, 9,8 mg/kg, 9,9 mg/kg, 10 mg/kg, 10,1 mg/kg, 10,2 mg/kg, 10,3 mg/kg, 10,4 mg/kg, 10,5 mg/kg, 10,6 mg/kg, 10,7 mg/kg, 10,8 mg/kg, 10,9 mg/kg, 11 mg/kg, 11,1 mg/kg, 11,2 mg/kg, 11,3 mg/kg, 11,4 mg/kg, 11,5 mg/kg, 11,6 mg/kg, 11,7 mg/kg, 11,8 mg/kg, 11,9 mg/kg, 12 mg/kg, 12,1 mg/kg, 12,2 mg/kg, 12,3 mg/kg, 12,4 mg/kg, 12,5 mg/kg, 12,6 mg/kg, 12,7 mg/kg, 12,8 mg/kg, 12,9 mg/kg ou 13 mg/kg.

[0076] Em algumas modalidades, a quantidade eficaz de um inibidor de telomerase administrado ao indivíduo inclui pelo menos cerca de 1 mg/kg, 2,5 mg/kg, 3,5 mg/kg, 4,7 mg/kg, 5 mg/kg, 6,0 mg/kg, 6,5 mg/kg, 7,5 mg/kg, 9,4 mg/kg, 10 mg/kg, 15 mg/kg ou 20 mg/kg. Em algumas modalidades, a quantidade eficaz de um inibidor de telomerase administrado ao indivíduo é de cerca de 1 mg/kg, 2,5 mg/kg, 3,5 mg/kg, 5 mg/kg, 6,5 mg/kg, 7,5 mg/kg, 9,4 mg/ kg, 10 mg/kg, 15 mg/kg ou 20 mg/kg. Em várias modalidades, a quantidade eficaz de um inibidor de telomerase administrado ao indivíduo inclui menos do que cerca de 350 mg/kg, 300 mg/kg, 250 mg/kg, 200 mg/kg, 150 mg/kg, 100 mg/kg, 50 mg/kg, 30 mg/kg, 25 mg/kg, 20 mg/kg, 10 mg/kg, 7,5 mg/kg, 6,5 mg/kg, 5 mg/kg, 3,5 mg/kg, 2,5 mg/kg, 1 mg/kg ou 0,5 mg/kg de um inibidor da telomerase.

[0077] As frequências de dosagem exemplificativas para a composição farmacêutica, incluindo um inibidor da telomerase, incluem, mas não estão limitadas a, diariamente; qualquer outro dia; duas vezes por semana; três vezes por semana; semanalmente sem intervalo; semanalmente, três em quatro semanas; uma vez a cada três semanas; uma vez a cada duas semanas; semanalmente, duas em três semanas. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica é administrada cerca de uma vez por semana, uma vez a cada 2 semanas, uma vez a cada 3 semanas, uma vez a cada 4 semanas, uma vez a cada 5 semanas, uma vez a cada 6 semanas, uma vez a cada 7 semanas ou uma vez a cada 8 semanas. Em algumas modalidades, a composição é administrada pelo menos cerca de 1x, 2x, 3x, 4x, 5x, 6x ou 7x (isto é, diariamente) por semana, ou três vezes ao dia, duas vezes ao dia. Em algumas modalidades, os intervalos entre cada administração são inferiores a 6 meses, 3 meses, 1 mês, 20 dias, 15 dias, 12 dias, 10 dias, 9 dias, 8 dias, 7 dias, 6 dias, 5 dias, 4 dias, 3 dias, 2 dias ou 1 dia. Em algumas modalidades, os intervalos entre cada administração são superiores a cerca de 1 mês, 2 meses, 3 meses, 4 meses, 5 meses, 6 meses, 8 meses ou 12 meses. Em algumas modalidades, não há interrupção no esquema de dosagem. Em algumas modalidades, o intervalo entre cada administração não passa de cerca de uma semana.

[0078] Inibidores da telomerase, como imetelstat (por exemplo, imetelstat sódico), podem ser administrados usando qualquer método apropriado. Por exemplo, inibidores de telomerase como imetelstat (por exemplo, imetelstat sódico) podem ser administrados por via intravenosa uma vez a cada 4 semanas durante um período de tempo (por exemplo, uma, duas, três, quatro ou cinco horas). Em algumas modalidades, o imetelstat é administrado por via intravenosa uma vez por semana durante um período de cerca de 2 horas a 7-10 mg/kg. Em certas modalidades, o imetelstat é administrado por via intravenosa uma vez a cada 3 semanas durante um período de cerca de 2 horas a 2,5-7 mg/kg. Numa modalidade, o imetelstat é administrado por via intravenosa por um período de cerca de 2 horas uma vez a cada 4 semanas a 0,5-5 mg/kg. Numa modalidade, o imetelstat é administrado por via intravenosa uma vez a cada 3 semanas durante um período de cerca de 2 horas a cerca de 2,5-10 mg/kg. Em alternativa, o imetelstat é administrado por via intravenosa durante um período de cerca de 2 horas, uma vez a cada 4 semanas, a cerca de 0,5-9,4 mg/kg.

[0079] Em certas modalidades do método, o imetelstat é administrado por 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ou mais de 8 ciclos de dosagem, cada ciclo compreendendo: administração intravenosa de cerca de 7-10 mg/kg de imetelstat uma vez a cada quatro semanas, administração intravenosa de cerca de 7-10 mg/kg de imetelstat, uma vez por semana, durante quatro semanas, administração intravenosa de cerca de 2,5-10 mg/kg de imetelstat uma vez a cada três semanas ou administração intravenosa de cerca de 0,5-9,4 mg/kg de imetelstat uma vez a cada quatro semanas. Em certos casos, cada ciclo de dosagem compreende a administração intravenosa de cerca de 7-10 mg/kg de imetelstat uma vez a cada quatro semanas. Em alguns casos, cada ciclo de dosagem compreende a administração intravenosa de cerca de 7,5 mg/kg de imetelstat cerca de uma vez a cada quatro semanas.

[0080] Em uma modalidade da invenção, o imetelstat é administrado por via intravenosa a uma dosagem de cerca de 7-10 mg/kg de imetelstat uma vez a cada quatro semanas após a pré-medicação com um anti-histamínico, corticosteroide ou ambos. Em outras modalidades, o imetelstat é administrado por via intravenosa a uma dosagem de cerca de 7,5 mg/kg, alternativamente de cerca de 7,0 mg/kg a cerca de 7,7 mg/kg, imetelstat uma vez a cada quatro semanas após a pré-medicação com um anti-histamínico, corticosteroide ou ambos.

[0081] Em certas modalidades, o imetelstat é administrado em uma dosagem de cerca de 7,5 mg/kg, alternativamente de cerca de 7,0 mg/kg a cerca de 7,7 mg/kg, uma vez a cada quatro semanas por pelo menos três ciclos e, em seguida, a dosagem é aumentada. Em certas modalidades, a dosagem de imetelstat pode ser aumentada para cerca de 9,4 mg/kg, alternativamente de cerca de 8,8 mg/kg a cerca de 9,6 kg/mg, desde que o ANC e o nadir plaquetário não tenham caído entre 1,5 x109/L e cerca de 75 x109/L, respectivamente, e não há toxicidade não hematológica de grau ൒3.

[0082] Será apreciado que o tratamento para câncer às vezes envolve múltiplos "turnos" ou "ciclos" de administração de uma droga, em que cada ciclo compreende administrar a droga uma ou mais vezes, de acordo com um cronograma especificado (por exemplo, a cada três semanas por três dias consecutivos; uma vez por semana; etc.). Por exemplo, as drogas anticâncer podem ser administradas por 1 a 8 ciclos ou por um período mais longo. Quando mais de uma droga (por exemplo, duas drogas) é administrada a um sujeito, cada uma pode ser administrada de acordo com seu próprio horário (por exemplo, semanalmente; uma vez a cada três semanas; etc.). Ficará claro que a administração de drogas, mesmo aquelas administradas com periodicidade diferente, pode ser coordenada para que ambas sejam administradas no mesmo dia pelo menos uma parte do tempo ou, alternativamente, para que as drogas sejam administradas em dias consecutivos pelo menos por parte do tempo.

[0083] Como é entendido na técnica, o tratamento com drogas terapêuticas contra o câncer pode ser suspenso temporariamente se for observada toxicidade, ou para conveniência do paciente, sem se afastar do escopo da invenção, e depois retomado.

[0084] Em certas modalidades, a invenção refere-se a um inibidor da telomerase para uso em um método de tratamento da síndrome mielodisplásica (MDS), o método compreendendo administrar um sujeito em necessidade de uma quantidade eficaz de um inibidor da telomerase; em que o sujeito é naive ao tratamento com um agente selecionado de um agente hipometilante (HMA) e lenalidomida. Em outras modalidades, a invenção refere-se a um inibidor da telomerase para uso em um método de tratamento da síndrome mielodisplásica (MDS), o método compreendendo administrar um sujeito em necessidade de uma quantidade eficaz de um inibidor da telomerase; em que o sujeito é naive ao tratamento com um agente selecionado de um HMA, lenalidomida e combinações dos mesmos.

[0085] Em certas modalidades, a invenção refere-se a um inibidor da telomerase para uso em um método como definido em qualquer uma das outras modalidades. G. Modalidades Exemplificativas

[0086] Modalidades exemplificativas dos métodos de tratamento de MDS da invenção, que envolvem a administração a um sujeito em necessidade da mesma de uma quantidade eficaz de um inibidor de telomerase, pelo qual o sujeito é naive ao tratamento com um agente selecionado de um agente hipometilante (HMA) e lenalidomida são mostradas na Tabela A abaixo.

[0087] Modalidades exemplificativas incluem o uso de qualquer um dos inibidores da telomerase na Tabela A para tratar qualquer um dos tipos de MDS mostrados na Tabela A em qualquer um dos sujeitos mostrados na Tabela A,

pelo qual o sujeito é naive a qualquer um dos tratamentos mostrado na Tabela A.

Em certas modalidades, é utilizado um dos regimes de administração descritos na Tabela A.

Em outras modalidades, os métodos podem ser usados para tratar qualquer um dos tipos de MDS mostrados na Tabela A em qualquer um dos sujeitos mostrados na Tabela A usando imetelstat (imetelstat sódico), pelo qual o sujeito é naive a qualquer um dos tratamentos mostrados na Tabela A.

Quando o imetelstat (imetelstat sódico) é usado, qualquer um dos regimes de administração mostrados na Tabela A pode ser usado.

Tabela A Modalidades exemplificativas da invenção Tipo de MDS MDS MDS recidivante ou refratária MDS recidivante refratária MDS recidivante/refratária ao agente estimulador da eritropoiese (ESA) (por exemplo: eritropoietina alfa, eritropoietina beta, darbepoetina ou combinação das mesmas). Sujeito sujeito com MDS de risco IPSS baixo ou intermediário-1, sujeito com MDS de risco IPSS baixo ou intermediário-1 e dependente de transfusão sujeito com MDS de risco IPSS baixo ou intermediário-1 e dependente de transfusão com um requisito de transfusão de cerca de 4 unidades ou mais durante as 8 semanas anteriores à administração do inibidor da telomerase dependente de transfusão por exemplo, dependente de transfusão com um requisito de transfusão de cerca de 4 unidades ou mais durante as 8 semanas anteriores à administração do inibidor da sujeito com MDS de risco IPSS baixo ou intermediário-1 e não del5q sujeito com MDS de risco IPSS baixo ou intermediário-1, não del5q e dependente de transfusão sujeito com MDS de risco IPSS baixo ou intermediário-1, não de15q e dependente de transfusão com um requisito de transfusão de cerca de 4 unidades ou mais durante as 8 semanas anteriores à administração do inibidor da telomerase não de15q não de15q e dependente de transfusão não de15q e dependente de transfusão com um requisito de transfusão de cerca de 4 unidades ou mais durante as 8 semanas anteriores à administração do inibidor da telomerase

Sujeito naive ao Agente hipometilante (por exemplo: decitabina ou azacitidina) tratamento com Agente hipometilante (por exemplo: decitabina ou azacitidina) e lenalidomida decitabina azacitidina azacitidina e decitabina lenalidomida lenalidomida e decitabina lenalidomida e azacitidina lenalidomida, azacitidina e decitabina Inibidor da telomerase Qualquer inibidor ou imetelstato (imetelstato de sódio) Administração Administração de inibidor da telomerase por 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ou mais de 8 ciclos de dosagem Administração de imetelstat (imetelstat sódico) por 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ou mais de 8 ciclos de dosagem, cada ciclo compreendendo: (a) administração intravenosa de cerca de 7-10 mg/kg de imetelstat uma vez a cada quatro semanas; (b) administração intravenosa de cerca de 7-10 mg/kg de imetelstat, uma vez por semana, durante quatro semanas; (c) administração intravenosa de cerca de 2,5-10 mg/kg de imetelstat uma vez a cada três semanas; ou (d) administração intravenosa de cerca de 0,5-9,4 mg/kg de imetelstat uma vez a cada quatro semanas.

Administração de imetelstat (imetelstat sódico) por 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ou mais de 8 ciclos de dosagem, cada ciclo compreende a administração intravenosa de cerca de 7-10 mg/kg de imetelstat (imetelstat sódico) uma vez a cada quatro semanas.

Administração de imetelstat (imetelstat sódico) por 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ou mais de 8 ciclos de dosagem, cada ciclo compreende administração intravenosa de cerca de 7,5 mg/kg de imetelstat de imetelstat (imetelstat sódico) uma vez a cada quatro semanas.

[0088] Os seguintes exemplos são oferecidos a título de ilustração e não como limitação.

EXEMPLOS Exemplo 1: Eficácia e segurança de Imetelstat em pacientes dependentes de transfusão (TD) com síndromes mielodisplásicas com sistema internacional de pontuação prognóstica (IPSS) de risco baixo/intermediário-1 que são recidivantes/refratárias ao tratamento com agente estimulador de eritropoiese (ESA) (IMergeTM) Introdução

[0089] IMergeTM: estudo global contínuo, em 2 partes, do imetelstat sódico em pacientes dependentes de transfusão (TD) de glóbulos vermelhos (RBC), com MDS de baixo risco recidivante/refratária ao ESA. A Parte 1 consiste em um projeto de rótulo único, de braço único, com monoterapia com imetelstat sódico. Este exemplo fornece resultados de segurança e eficácia de 32 pacientes inscritos na Parte 1. Também é apresentada uma análise de subgrupo de pacientes ingênuos ao tratamento com lenalidomida e agente hipometilante (HMA) e sem del(5q). Os resultados sugerem maior eficácia entre esses pacientes. Métodos

[0090] Elegibilidade: Os requisitos de elegibilidade para o estudo foram os seguintes: x Adultos diagnosticados com MDS; Sistema Internacional de Pontuação Prognóstica (IPSS) Baixo ou Int-1. x Dependência de transfusão (TD), definida como um requisito de transfusão de glóbulos vermelhos (RBC) de t4 unidades durante 8 semanas antes da entrada no estudo. x ESA recidivante ou refratário após pelo menos 8 semanas de epoetina alfa semanalmente 40.000 U ou darbepoetina alfa 150 mcg (ou equivalente) ou eritropoietina sérica (sEPO) >500 mU/mL x Qualquer terapia anterior (incluindo lenalidomida ou HMAs) é permitida. Os pacientes com o cariótipo del(5q) foram autorizados a entrar independentemente do tratamento anterior. x Pontuação do Grupo do Leste para a Cooperativa de Oncologia (ECOG) 0-2.

x Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) 1,5 x109/L e plaquetas 7 5 x 109/L, independentemente do fator de crescimento ou do suporte à transfusão. x Testes de função hepática: AST, ALT e ALP ൑ 2,5 vezes o limite superior do normal (x ULN), bilirrubina total 3 x ULN e bilirrubina direta 2 x ULN (a menos que seja devido à síndrome de Gilbert).

[0091] Tratamento: Imetelstat de sódio foi administrado como uma infusão intravenosa de 2 horas a cada 4 semanas em uma dose inicial de 7,5 mg/kg, após a pré-medicação com anti-histamínico e corticosteroide. O aumento da dose para 9,4 mg/kg foi permitido para resposta insuficiente após pelo menos 3 ciclos na dose inicial, desde que os nadires de ANC e das plaquetas não tenham caído abaixo de 1,5x109/L e 75x 109/L, respectivamente, e sem toxicidade não hematológica de grau 3. Cuidados de suporte, incluindo fatores de transfusão e crescimento mieloide, conforme clinicamente indicado, foram permitidos.

[0092] Desfechos e Análise: x Desfecho primário: taxa de independência de transfusão (TI) de glóbulos vermelhos com duração 8 semanas. x Principais desfechos secundários: o Segurança; o Taxe de 24 semanas de TI; o Tempo para e duração de TI; o Taxa de melhora hematológica (HI); e o Taxa de resposta completa (CR) e resposta parcial (PR) para Grupo de Trabalho Internacional (IWG). Resultados

[0093] Pacientes x Carga média da transfusão de RBC basal, 6 unidades/8 semanas (intervalo: 4-14)

[0094] As características da linha de base são mostradas na Tabela 1 abaixo. As seguintes abreviações são usadas na Tabela 1: Pontuação de Status de Desempenho do Grupo de Cooperativas de Oncologia do Leste de 0-1 ("ECOG PS 0-1"); anemia refratária com sideroblastos em anel ("RARS"); ou citopenia refratária com displasia de múltiplas linhagens e sideroblastos em anel ("RCMD- RS"). Tabela 1: Características de linha de base (N=32) Idade mediana (faixa), y 68,5 (46-83) Homens, n (%) 16 (50) ECOG PS 0-1 (%) 29 (91) Risco IPSS, n (%) Baixo 19(59) Intermediário-1 13(41) Cariótipo Normal 17 (53) Qualquer anormalidade 11(34) del(5q) 7 (22) Desconhecido (faltando ou sem crescimento) 4(13) Categoria WHO, n (%) RARS/RCMD-RS 16(50) Todos os outros 16(50) sEPO > 500 mU/mL, n (%) 13*(43) Antes de ESA 28 (88) Lenalidomida prévia, n (%) 12(38) Decitabina ou azacitidina prévia 8(25) Naive à lenalidomida e HMA e não del (5q), n (%) 13(41) * Dos 30 pacientes com níveis de sEPO relatados

[0095] Critérios hematológicos principais: ANC = 1.500 e PLT = 75.000. Com base na carga de transfusão de RBC de linha de base, este foi um grupo de pacientes fortemente transfundido. Resultados (primeiro instantâneo de dados)

[0096] Exposição x Acompanhamento médio para esta análise: 66,1 semanas x Número mediano de ciclos de tratamento: 6,5 (intervalo: 1-20 ciclos) x Dezesseis pacientes (50%) tiveram reduções de dose e 19 pacientes (59%) tiveram atrasos no ciclo devido a eventos adversos x Sete pacientes apresentaram aumento da dose de imetelstat sódico para 9,4 mg/kg Eficácia

[0097] A Tabela 2 abaixo mostra os principais resultados de eficácia.

Tabela 2: Principais resultados de eficácia Resultados Todos tratados (N = 32) Lenalidomida e HMA naive e não del (5q) (n = 13) Taxa de TI ൒ 8 semanas, n (%) 12*(38) 7 (54) Redução relativa média da carga de transfusão da linha de base (%) -64 -71 Taxa de TI 24 semanas, n (%) 5 (16) 4 (31) Tempo médio para início da TI, 8,1 8,3 semanas Duração mediana da TI, semanas 23,1 42,9 Taxa de IH eritroide, n (%) 20g(63) 9g(69) CR + mCR + PR (por IWG), n (%) 4(13) 3(23) * Os resultados são baseados no instantâneo de dados de 16 de outubro de 2017 ("primeiro instantâneo de dados"), no qual uma TI com mais de 8 semanas não foi totalmente confirmada com base na comunicação com o investigador g Inclui pacientes com uma redução transfusional de 4 unidades durante o melhor intervalo de oito semanas em estudo, bem como aqueles com hemoglobina aumentada em relação ao nível de pré-tratamento.

[0098] O desfecho primário da TI de RBC com duração 8 semanas foi alcançado em 12/32 (38%) pacientes.

[0099] 5/32 (16%) alcançaram TI por 24 semanas (ver FIGS 1A, 1B e FIG. 2). Esses pacientes também alcançaram aumentos sustentados de hemoglobina em pelo menos 1,5 g/dL em 8 semanas (HI-E Hb) (HI-E Hb = HI-E com aumento sustentado da hemoglobina em pelo menos 1,5 g/dL em 8 semanas). A duração dos pacientes de TI (65,1 semanas) excedeu um ano.

[00100] 20/32 pacientes (63%) apresentaram melhora hematológica eritroide (HI) (ver FIG. 1A e FIG. 1B).

[00101] No subconjunto de pacientes que eram ingênuos à lenalidomida e HMAs e que não possuíam del(5q), as taxas de TI de 8 e 24 semanas eram de 54% e 31%, respectivamente (maior que na população geral) e a taxa de HI eritroide foi de 69% (semelhante à relatada na população em geral). A Resposta Completa (CR) e o CR da medula (mCR) foram relatados para 2 pacientes e não houve Respostas Parciais (PRs), para uma taxa de CR+PR+mCR de 13%.

[00102] Uma CR e ambas mCR estavam no subconjunto de pacientes que eram ingênuos à lenalidomida e HMAs e que não tinham del(5q). A TI de 8 semanas não diferiu com base na presença de sideroblastos em anel (RS): 38% (6/16) para RS+ e 38% (6/16) para RS-.A resposta parecia ser independente do nível de sEPO; de 30 pacientes com nível de linha de base de sEPO relatados: 41% (7/17) com nível de sEPO ൑ 500 mU/L atingido 8 semanas de TI; e 38% (5/13) com nível de sEPO > 500 mU/L atingido 8 semanas de TI. Segurança

[00103] As citopenias, particularmente neutropenia e trombocitopenia, foram os eventos adversos mais frequentemente relatados no geral e no subconjunto que eram ingênuos à lenalidomida e HMAs e não possuíam del(5q) (ver Tabela 3 abaixo). Esse subconjunto de pacientes apresentou menor incidência de neutropenia de grau 3 em relação à população geral, mas trombocitopenia de grau 3 semelhante (ver a Tabela 4 abaixo). Na maioria dos casos, citopenias de grau 3 foram reversíveis dentro de 4 semanas sem sequelas clínicas, e os pacientes foram capazes de continuar o tratamento com imetelstat sódico após a modificação da dose.

[00104] 1 paciente (de 22 com neutropenia) apresentou febre neutropênica e 2 pacientes (de 18 com trombocitopenia) apresentaram trombocitopenia de grau 3 concomitante a eventos hemorrágicos de grau 1, ambos considerados relacionados ao imetelstato de sódio; esses eventos se recuperaram sem sequelas. 28 pacientes (88%) apresentaram elevações do teste de função hepática (LFT) em pelo menos um grau. Esses eventos eram geralmente de grau 1 ou 2 e reversíveis. Quatro pacientes (incluindo 3 no subconjunto de pacientes que eram ingênuos á lenalidomida e HMAs e que não possuíam del[5q]) apresentaram piora de grau 3 da aspartato aminotransferase (AST) e/ou alanina aminotransferase (ALT), e 1 desses pacientes apresentou piora de grau 3 da bilirrubina; todos os quais eram reversíveis.

[00105] A Tabela 3 mostra os eventos adversos emergentes do tratamento mais comuns.

Tabela 3: Eventos adversos emergentes do tratamento mais comuns (൒ 10% dos pacientes em todos os pacientes tratados) Todos tratados Lenalidomida e HMA naive e (N=32) não del(5q) (n=13) Pacientes com 1 de tratamento com 31(97) 12(92) eventos adversos emergentes (“AEs”), n (%) Neutropenia 22(69) 7(54) Trombocitopenia 18(56) 8(62) Dor de cabeça 8 (25) 2(15) Alanina aminotransferase (“ALT”) 6(19) 3(23) aumentada Aspartato aminotransferase (“AST”) 5(16) 3(23) aumentada Leucopenia 5(16) 2(15) Espamos musculares 5(16) 2(15) Anemia 4(13) 2(15) Astenia 4(13) 4(31) Constipação 4(13) 2(15) Tosse 4(13) 1(8) Diarreia 4(13) 1(8) Dispneia 4(13) 2(15) Doença semelhante à influenza 4(13) 1(8) Náusea 4(13) 2(15) Edema periférico 4(13) 2(15) URI viral 4(13) 4(31)

Tabela 4: Alteração máxima no Grau em Citopenias de linha de base Todos Lenalidomida e HMA ingênuo e não del tratados (5q) (n=13) (N=32) Neutrófilos, n (%) Sem piora 4(13) 3(23) 1 3(9) 1(8) 2 4(13) 2(15) 3 8(25) 2(15) 4 13 (41) 5(38) Plaquetas, n (%) Sem piora 7 (22) 3(23) 1 2(6) 1(8) 2 7 (22) 2(5) 3 10(31) 5(38) 4 6(19) 2(15) Os resultados na Tabela 4 são baseados no primeiro snapshot de dados Resultados (segundo instantâneo de dados)

[00106] Exposição x Acompanhamento médio para esta análise: 95 semanas x Número mediano de ciclos de tratamento: 6,5 (intervalo: 1-28 ciclos) x Dezesseis pacientes (50%) tiveram reduções de dose e 19 pacientes (59%) tiveram atrasos no ciclo x Sete pacientes apresentaram aumento da dose de imetelstat sódico para 9,4 mg/kg Eficácia

[00107] A Tabela 5 abaixo mostra os principais resultados de eficiência no segundo instantâneo de dados. Tabela 5: Principais resultados de eficácia Parâmetros Todos tratados Lenalidomida e HMA naive e (N = 32) não del(5q) (n = 13) Taxa de TI de 8 semanas, n (%) 11 (34) 7 (54) Taxa de TI de 24 semanas, n (%) 5 (16) 4 (31) Tempo médio para início da TI (intervalo), semanas 8,0 (0,1-33,1) 8,3 (0,1-33,1) Duração mediana da TI (intervalo), semanas 23,1 (8-105) 42,9 (8-105)

Taxa de redução de transfusão (HI-E), n (%) 19 (59) 9 (69) Redução relativa média da carga de transfusão -60 -71 de RBC de linha de base, % CR + CR de medula + PR (por IWG), n (%) 6 (19) 4 (31) * Os resultados são baseados no instantâneo de dados de 10 de maio de 2018 ("segundo instantâneo de dados") g Inclui pacientes com redução transfusional ൒ 4 unidades durante o melhor intervalo de oito semanas em estudo, assim como aqueles com hemoglobina aumentada do nível de pré-tratamento.

[00108] A duração máxima de acompanhamento do paciente que respondeu foi de 115 semanas ou 26 meses.

[00109] Entre os sete sujeitos que tiveram aumento de dose, um sujeito alcançou TI por 8 semanas e três sujeitos alcançaram HI-E. O número médio de ciclos de tratamento para o subgrupo foi de 8 ciclos. A duração média da terapia geral e do subgrupo foi de 24 e 29 semanas, respectivamente.

[00110] A FIG. 3A mostra o maior intervalo livre de transfusão no segundo instantâneo de dados. Três dos cinco pacientes em 24 semanas de TI ainda estão em tratamento. Os dados mostrados na FIG. 3A estão resumidos na Tabela 6 abaixo: Tabela 6: Maior intervalo sem transfusão Parâmetros Todos tratados (N = 32) Taxa de TI de 8 semanas, n (%) 11 (34) Taxa de TI de 24 semanas, n (%) 5 (16) Tempo médio para início da TI (intervalo), 8,0 (0,1-33,1) semanas Duração mediana da TI (intervalo), semanas 23,1 (8-105)

[00111] A FIG. 3B mostra a mudança absoluta na quantidade de transfusão no melhor intervalo de 8 semanas. Um paciente com carga transfusional de 10 desceu para 0. Pacientes que não obtiveram TI (HI-E(TR)) tiveram algumas reduções bastante significativas na carga de transfusão. Os dados mostrados na FIG. 3B estão resumidos na Tabela 7 abaixo: Tabela 7: Mudança absoluta no valor da transfusão no melhor intervalo de 8 semanas Todos tratados Parâmetros (N=32) Taxa de redução da transfusão (HI-E), n (%) 19 (59) Redução relativa média da carga de transfusão de -60 RBC da linha de base, %

[00112] A FIG. 4 mostra os resultados de eficácia nos subgrupos EPO e RS no segundo instantâneo de dados. Eficácia semelhante foi observada nesses subgrupos. A FIG. 5 mostra a administração de hematologia e imetelstat sódico por pacientes ao longo do tempo no segundo instantâneo de dados. A FIG. 6 mostra a dosagem de hemoglobina e imetelstat sódico entre pacientes com TI durável. Os três principais pacientes na FIG. 6 ainda estão recebendo tratamento. Os dois principais sujeitos da FIG. 6 têm o acompanhamento mais longo. Segurança

[00113] As descobertas de segurança para aqueles que eram lenalidomida/HMA naive/não del(5q) foram semelhantes à população geral do estudo.

[00114] A Tabela 8 mostra os eventos adversos emergentes do tratamento mais comuns no segundo instantâneo de dados. A Tabela 9 mostra a ocorrência e a reversibilidade das citopenias Grau 3/4. A Tabela 10 mostra o grau máximo de Critérios de Terminologia Comum pós-linha de base para Eventos Adversos

(CTCAE), agravado desde as linhas de base para citopenia por análise de população e segurança definidas no segundo instantâneo de dados.

TabeOD(YHQWRVDGYHUVRVHPHUJHQWHVGRWUDWDPHQWRPDLVFRPXQVGos pacientes em todos os pacientes tratados) Todos Lenalidomida e HMA tratados ingênuo e não del (5q) (N=32) (n=13) Pacientes com 1 de tratamento com 31 (97) 12 (92) eventos adversos emergetes ("AEs"), n (%) Neutropenia 23 (72) 7(54) Trombocitopenia 18 (56) 8(62) Dor de cabeça 8(25) 2(15) Alanina aminotransferase ("ALT") 6(19) 3 (23) aumentada Aspartato aminotransferase ("AST") 5(16) 3(23) aumentada Leucopenia 5(16) 2(15) Espamos musculares 5(16) 2(15) Diarreia 5 (16) 2(15) Anemia 4(13) 2(15) Astenia 4(13) 4(31) Dor nas costas 4(13) 2(15) Constipação 4(13) 2(15) Tosse 4(13) 1(8) Dispneia 4(13) 2(15) Doença semelhante à Influenza 4(13) 1(8) Náusea 4(13) 2(15) Edema periférico 4(13) 2(15) URI viral 4(13) 4(31) Tabela 9: Ocorrência e reversibilidade de citopenias Grau 3/4 Todos os Lenalidomida e HMA ingênuos e (N = 32) Não-Del (5q) (n= 13) Neutrófilos, n (%) Grau 3 8 (25) 2 (15) Recuperado <4 semanas 4 (50) 1 (50) Grau 4 13 (41) 5 (38) Recuperado <4 semanas 12 (92) 5 (100)

Plaquetas, n (%) Grau 3 10 (31) 5 (38) Recuperado <4 semanas 9 (90) 5 (100) Grau 4 8(25) 3 (23) Recuperado <4 semanas 6 (75) 3 (100)

[00115] Onze pacientes receberam G-CSF durante o estudo para tratamento de um evento adverso ou histórico médico em curso (n = 10) ou como profilaxia (n = 1).

Tabela 10: Grau máximo de CTCAE pós-linha de base, agravado desde a linha de base para citopenia por população; Conjunto de análise de segurança Todos os População Outros sujeitos sujeitos alvo Conjunto de análise de 32 13 19 segurança Neutrófilos (x10E9/L) Sem piora 4 (12.5%) 3 (23.1%) 1 (5.3%) 1 3 (9.4%) 1 (7.7%) 2 (10.5%) 2 4 (12.5%) 2 (15.4%) 2 (10.5%) 3 8 (25.0%) 2 (15.4%) 6 (31.6%) 4 13 (40.6%) 5 (38.5%) 8 (42.1%) Plaquetas (x10E9/L) Sem piora 5 (15.6%) 2 (15.4%) 3 (15.8%) 1 2 (6.3%) 1 (7.7%) 1 (5.3%) 2 7 (21.9%) 2 (15.4%) 5 (26.3%) 3 10 (31.3%) 5 (38.5%) 5 (26.3%) 4 8 (25.0%) 3 (23.1%) 5 (26.3%) Nota: Piora definido como grau CTCAE elevado após a linha de base. Os sumários de 1 a 4 classificam os sujeitos de acordo com o laboratório de nota máxima entre os laboratórios que pioraram desde a linha de base. Observe que a população-alvo inclui os indivíduos que não usaram HMA nemLen anteriormente e sem de(5q) na linha de base. Dados conforme o snapshot em 10 de maio de 2018 (“segundo snapshot de dados”) Observações (com base em ambos os dados de snapshots)

[00116] Os dados de segurança e eficácia dos 32 pacientes da Parte 1 do estudo apoiam a investigação continuada de imetelstat sódico usando o atual regime de dosagem de 7,5 mg/kg a cada 4 semanas.

[00117] No primeiro instantâneo de dados, a RBC TI de 8 semanas foi demonstrada em 38% e a HI eritroide em 63% dos pacientes com MDS dependentes de transfusão de RBC IPSS Baixo/Int-1 recidivantes/refratárias ao ESA. TI durável de 24 semanas, com aumentos sustentados de Hb, foi observado em 16% dos pacientes.

[00118] No primeiro instantâneo de dados, observou-se 54% de RBC TI nos 13 pacientes sem del(5q) e sem exposição prévia à lenalidomida ou HMA (em comparação com 38% na população geral), e as respostas foram mais duráveis (taxa de TI de 24 semanas de 31%).

[00119] No geral, a TI de 8 semanas foi observada em 34% de todos os pacientes, com uma taxa de TI de 24 semanas de 16%. O tempo médio para TI foi de 8,0 semanas. A duração média da TI foi de 23,1 semanas.

[00120] Para os pacientes que eram lenalidomida/HMA ingênuos e não del(5q), as taxas de TI de 8 e 24 semanas eram de 54% e 31%, respectivamente. Para esses pacientes, a duração mediana da TI foi de 42,9 semanas.

[00121] No geral, TR (HI-E) foi observado em 59% de todos os pacientes. A redução relativa média da carga de transfusão de RBC desde a linha de base foi de 60%.

[00122] Estes resultados apoiam estudos adicionais de imetelstat sódico (7,5 mg/kg/4 semanas) em MDS de IPSS Baixo/Int-1, TD, recidivante/refratária para ESA. Nos pacientes com RBC TD com LR-MDS (mediana: 6 U/8 semanas), o tratamento com imetelstat sódico resultou em melhora das eritroides na maioria dos pacientes.

[00123] Este estudo foi repetido para a população-alvo de 13 sujeitos com MDS não del(5q) e sem exposição prévia a um HMA ou lenalidomida. Nesta população alvo, 53,8% alcançaram o desfecho primário de 8 semanas de RBC TI, em comparação com 21,1% de outros sujeitos que não estão na população alvo. As respostas foram mais duráveis na população alvo do que em outros sujeitos (duração mediana, 42,9 vs 13,9 semanas) e mais sujeitos na população alvo alcançaram RBC TI de 24 semanas (30,8% vs 5,3%). A população-alvo exibiu um perfil de segurança comparável ou melhor para citopenias e outros eventos adversos, e as citopenias pareciam resolver mais rapidamente na população alvo.

[00124] Embora as modalidades particulares tenham sido descritas com algum detalhe a título de ilustração e exemplo para fins de clareza de entendimento, é prontamente aparente à luz dos ensinamentos desta invenção que certas alterações e modificações podem ser feitas nela sem se afastar do espírito ou escopo das reivindicações anexas.

[00125] Por conseguinte, o anterior ilustra meramente os princípios da invenção. Podem ser elaborados vários arranjos que, embora não sejam explicitamente descritos ou mostrados aqui, incorporem os princípios da invenção e estão incluídos em seu espírito e escopo. Além disso, todos os exemplos e a linguagem condicional citados aqui destinam-se principalmente a ajudar o leitor a entender os princípios da invenção e os conceitos contribuídos pelos inventores para promover a técnica, e devem ser interpretados como sendo sem limitação a tais exemplos e condições especificamente recitados. Além disso, todas as declarações aqui contidas que recitam princípios, aspectos e modalidades da invenção, bem como exemplos específicos dos mesmos, pretendem abranger os equivalentes estruturais e funcionais dos mesmos. Além disso, pretende-se que tais equivalentes incluam equivalentes atualmente conhecidos e equivalentes desenvolvidos no futuro, isto é, quaisquer elementos desenvolvidos que executem a mesma função, independentemente da estrutura. O escopo da presente invenção, portanto, não se destina a ser limitado às modalidades exemplificativas mostradas e descritas neste documento. Pelo contrário, o escopo e o espírito da presente invenção são concretizados pelas reivindicações anexas. Modalidades Numeradas da Invenção

[00126] Modalidades numeradas exemplificativas da invenção são mostradas abaixo:

1. Um método para tratar uma síndrome mielodisplásica (MDS) compreendendo administrar a um sujeito em necessidade do mesmo uma quantidade eficaz de um inibidor de telomerase, em que o sujeito é naive ao tratamento com um agente selecionado de um agente hipometilante (HMA), lenalidomida e combinações dos mesmos.

2. O método da modalidade 1, em que a MDS é uma MDS recidivante ou refratária.

3. O método da modalidade 1 ou modalidade 2, em que o MDS é uma MDS recidivante/refratária ao agente estimulador da eritropoiese (ESA).

4. O método de qualquer uma das modalidades 1-3, em que o sujeito é classificado como um sujeito com MDS de risco IPSS baixo ou intermediário-1.

5. O método de qualquer uma das modalidades 1-4, em que o sujeito é dependente de transfusão.

6. O método da modalidade 5, em que o sujeito dependente de transfusão tem um requisito de transfusão de cerca de 4 unidades ou mais durante as 8 semanas anteriores à administração do inibidor da telomerase.

7. O método de qualquer uma das modalidades 1-6, em que o sujeito é um paciente humano não del5q.

8. O método de qualquer uma das modalidades 1-7, em que o sujeito é classificado como um sujeito com MDS de risco IPSS baixo ou intermediário-1 e não del5q.

9. O método de qualquer uma das modalidades 1-8, em que o sujeito é naive ao tratamento com lenalidomida.

10. O método de qualquer uma das modalidades 1-9, em que o HMA é selecionado de decitabina e azacitidina.

11. O método da modalidade 10, em que o sujeito é naive ao tratamento com decitabina.

12. O método da modalidade 10, em que o sujeito é naive ao tratamento com azacitidina.

13. O método de qualquer uma das modalidades 1-12, em que o inibidor da telomerase é iImetelstat.

14. O método da modalidade 13, em que o imetelstat é imetelstat sódico.

15. O método da modalidade 13, em que o inibidor da telomerase é imetelstat e é administrado por 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ou mais de 8 ciclos de dosagem, cada ciclo compreendendo: a) administração intravenosa de cerca de 7-10 mg/kg de imetelstat uma vez a cada quatro semanas; b) administração intravenosa de cerca de 7-10 mg/kg de imetelstat, uma vez por semana, durante quatro semanas; c)administração intravenosa de cerca de 2,5-10 mg/kg de imetelstat uma vez a cada três semanas; ou d) administração intravenosa de cerca de 0,5-9,4 mg/kg de imetelstat uma vez a cada quatro semanas.

16. O método da modalidade 15, em que cada ciclo de dosagem compreende administração intravenosa de cerca de 7-10 mg/kg de imetelstat uma vez a cada quatro semanas.

17. O método da modalidade 16, em que cada ciclo de dosagem compreende administração intravenosa de cerca de 7,5 mg/kg de imetelstat uma vez a cada quatro semanas.

18. O método da modalidade 1, em que o MDS é um MDS recidivante ou refratário e em que o sujeito é classificado como um sujeito com MDS de risco IPSS baixo ou intermediário-1.

19. O método da modalidade 18, em que o sujeito é dependente de transfusão.

20. O método da modalidade 18, em que o sujeito é um paciente humano não del5q.

21. O método de qualquer uma das modalidades 1-20, em que o sujeito é naive ao tratamento com um agente selecionado de um agente hipometilante (HMA) e lenalidomida.

22. Um inibidor de telomerase para uso no tratamento de uma síndrome mielodisplásica (MDS) em um sujeito naive ao tratamento com um agente selecionado de um agente hipometilante (HMA), lenalidomida e combinações dos mesmos.

23. O inibidor de telomerase para uso de acordo com a modalidade 22, em que a MDS é MDS recidivante ou refratária.

24. O inibidor de telomerase para uso de acordo com as modalidades 22 ou 23, em que o MDS é MDS recidivante/refratária ao agente estimulador da eritropoiese (ESA).

25. O inibidor de telomerase para uso de acordo com qualquer uma das modalidades 22-24, em que o sujeito é classificado como um sujeito com MDS de risco IPSS baixo ou intermediário 1.

26. O inibidor de telomerase para uso de acordo com qualquer uma das modalidades 22-25, em que o sujeito é dependente de transfusão.

27. O inibidor de telomerase para uso de acordo com a modalidade 26, em que o sujeito dependente de transfusão tem um requisito de transfusão de cerca de 4 unidades ou mais durante as 8 semanas anteriores à administração do inibidor da telomerase.

28. O inibidor de telomerase para uso de acordo com qualquer uma das modalidades 22-27, em que o sujeito é um paciente humano não del5q.

29. O inibidor de telomerase para uso de acordo com a modalidade 22, em que o sujeito é classificado como um sujeito com MDS de risco IPSS baixo ou intermediário-1 e é não del5q.

30. O inibidor de telomerase para uso de acordo com qualquer uma das modalidades 22-28, em que o sujeito é naive ao tratamento com lenalidomida.

31. O inibidor de telomerase para uso de acordo com qualquer uma das modalidades 22-29, ou 30, em que o HMA é selecionado de decitabina e azacitidina.

32. O inibidor de telomerase para uso de acordo com a modalidade 31, em que o sujeito é naive ao tratamento com decitabina.

33. O inibidor de telomerase para uso de acordo com a modalidade 31, em que o sujeito é naive ao tratamento com azacitidina.

34. O inibidor de telomerase para uso de acordo com qualquer uma das modalidades 22-33, em que o inibidor de telomerase é imetelstat.

35. O inibidor de telomerase para uso de acordo com a modalidade 34, em que o imetelstat é imetelstat sódico.

36. O inibidor de telomerase para uso de acordo com qualquer uma das modalidades 22-35, em que a MDS é recidivante ou refratária e em que o sujeito é classificado como um sujeito com MDS de risco IPSS baixo ou intermediário 1.

37. O inibidor de telomerase para uso de acordo com a modalidade 36, em que o sujeito é dependente de transfusão.

38. O inibidor de telomerase para uso de acordo com a modalidade 36, em que o sujeito é um paciente humano não del5q.

39. O inibidor de telomerase para uso de acordo com qualquer uma das modalidades 22-36, em que o inibidor de telomerase é imetelstat, em que o uso compreende administrar por 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ou mais de 8 ciclos de dosagem, cada ciclo compreendendo: a) administração intravenosa de cerca de 7-10 mg/kg de imetelstat uma vez a cada quatro semanas; b) administração intravenosa de cerca de 7-10 mg/kg de imetelstat, uma vez por semana, durante quatro semanas; c)administração intravenosa de cerca de 2,5-10 mg/kg de imetelstat uma vez a cada três semanas; ou d) administração intravenosa de cerca de 0,5-9,4 mg/kg de imetelstat uma vez a cada quatro semanas.

40. O inibidor de telomerase para uso de acordo com a modalidade 39, em que cada ciclo de dosagem compreende administração intravenosa de cerca de 7-10 mg/kg de imetelstat uma vez a cada quatro semanas.

41. O inibidor de telomerase para uso de acordo com a modalidade 40, em que cada ciclo de dosagem compreende administração intravenosa de cerca de 7,5 mg/kg de imetelstat uma vez a cada quatro semanas.

42. O inibidor de telomerase para uso de acordo com qualquer uma das modalidades 22-41, em que, o sujeito é naive ao tratamento com um agente selecionado de um agente hipometilante (HMA) e lenalidomida.

43. Uso de um inibidor da telomerase para tratamento de uma síndrome mielodisplásica (MDS) em um sujeito naive ao tratamento com um agente selecionado de um agente hipometilante (HMA), lenalidomida e combinações dos mesmos.

44. O uso de acordo com a modalidade 43, em que a MDS é MDS recidivante ou refratária.

45. O uso de acordo com as modalidades 43 ou 44, em que a MDS é MDS recidivante/refratária ao agente estimulador da eritropoiese (ESA).

46. O uso de acordo com qualquer uma das modalidades 43-45, em que o sujeito é classificado como um sujeito com MDS de risco IPSS baixo ou intermediário-1.

47. O uso de acordo com qualquer uma das modalidades 43-46, em que o sujeito é dependente de transfusão.

48. O uso de acordo com a modalidade 47, em que o sujeito dependente de transfusão tem um requisito de transfusão de cerca de 4 unidades ou mais durante as 8 semanas anteriores à administração do inibidor da telomerase.

49. O uso de acordo com qualquer uma das modalidades 43-48, em que o sujeito é um paciente humano não del5q.

50. O uso de acordo com a modalidade 43, em que o sujeito é classificado como um sujeito com MDS de risco IPSS baixo ou intermediário-1 e é não del5q.

51. O uso de acordo com qualquer uma das modalidades 43-49, em que o sujeito é naive ao tratamento com lenalidomida.

52. O uso de acordo com qualquer uma das modalidades 43-50, ou 51, em que o HMA é selecionado de decitabina e azacitidina.

53. O uso de acordo com a modalidade 52, em que o sujeito é naive ao tratamento com decitabina.

54. O para uso de acordo com a modalidade 52, em que o sujeito é naive ao tratamento com azacitidina.

55. O uso de acordo com qualquer uma das modalidades 43-54, em que o inibidor da telomerase é imetelstat.

56. O uso de acordo com a modalidade 55, em que o imetelstat é imetelstat sódico.

57. O uso de acordo com qualquer uma das modalidades 43-56, em que a MDS é recidivante ou refratária e em que o sujeito é classificado como um sujeito com MDS de risco IPSS baixo ou intermediário 1.

58. O uso de acordo com a modalidade 57, em que o sujeito é dependente de transfusão.

59. O uso de acordo com a modalidade 57, em que o sujeito é um paciente humano não del5q.

60. O uso de acordo com qualquer uma das modalidades 43-59, em que o inibidor da telomerase é imetelstat, em que o uso compreende administrar por 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ou mais de 8 ciclos de dosagem, cada ciclo compreendendo: a) administração intravenosa de cerca de 7-10 mg/kg de imetelstat uma vez a cada quatro semanas; b) administração intravenosa de cerca de 7-10 mg/kg de imetelstat, uma vez por semana, durante quatro semanas; c)administração intravenosa de cerca de 2,5-10 mg/kg de imetelstat uma vez a cada três semanas; ou d) administração intravenosa de cerca de 0,5-9,4 mg/kg de imetelstat uma vez a cada quatro semanas.

61. O uso de acordo com a modalidade 60, em que cada ciclo de dosagem compreende administração intravenosa de cerca de 7-10 mg/kg de imetelstat uma vez a cada quatro semanas.

62. O uso de acordo com a modalidade 61, em que cada ciclo de dosagem compreende administração intravenosa de cerca de 7,5 mg/kg de imetelstat uma vez a cada quatro semanas.

63. O uso de acordo com qualquer uma das modalidades 43-62, em que o sujeito é naive para tratamento com um agente selecionado de um agente hipometilante (HMA) e lenalidomida.

64. Um método para tratamento de uma síndrome mielodisplásica (MDS) que compreende administrar a um sujeito em necessidade do mesmo uma quantidade eficaz de um inibidor de telomerase, em que o sujeito é um paciente humano não del5q.

65. O método da modalidade 64, em que a MDS é uma MDS recidivante ou refratária.

66. O método da modalidade 64 ou modalidade 65, em que a MDS é MDS recidivante/refratária ao agente estimulador da eritropoiese (ESA).

67. O método de qualquer uma das modalidades 64-66, em que o sujeito é classificado como um sujeito com MDS de risco IPSS baixo ou intermediário-1.

68. O método de qualquer uma das modalidades 64-67, em que o sujeito é dependente de transfusão.

69. O método da modalidade 68, em que o sujeito dependente de transfusão tem um requisito de transfusão de cerca de 4 unidades ou mais durante as 8 semanas anteriores à administração do inibidor da telomerase.

70. O método de qualquer uma das modalidades 64-69, em que o inibidor da telomerase é iImetelstat.

71. O método da modalidade 70, em que o imetelstat é imetelstat sódico.

72. O método da modalidade 70, em que o inibidor da telomerase é imetelstat e é administrado por 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ou mais de 8 ciclos de dosagem, cada ciclo compreendendo: a) administração intravenosa de cerca de 7-10 mg/kg de imetelstat uma vez a cada quatro semanas;

b) administração intravenosa de cerca de 7-10 mg/kg de imetelstat, uma vez por semana, durante quatro semanas; c)administração intravenosa de cerca de 2,5-10 mg/kg de imetelstat uma vez a cada três semanas; ou d) administração intravenosa de cerca de 0,5-9,4 mg/kg de imetelstat uma vez a cada quatro semanas.

73. O método da modalidade 72, em que cada ciclo de dosagem compreende administração intravenosa de cerca de 7-10 mg/kg de imetelstat uma vez a cada quatro semanas.

74. O método da modalidade 73, em que cada ciclo de dosagem compreende administração intravenosa de cerca de 7,5 mg/kg de imetelstat uma vez a cada quatro semanas.

75. O método da modalidade 64, em que a MDS é uma MDS recidivante ou refratária e em que o sujeito é classificado como um sujeito com MDS de risco IPSS baixo ou intermediário-1.

76. O método da modalidade 75, em que o sujeito é dependente de transfusão.

77. Um inibidor da telomerase para uso no tratamento de uma síndrome mielodisplásica (MDS) em um sujeito que é um paciente humano não del5q.

78. O inibidor de telomerase para uso de acordo com a modalidade 77, em que a MDS é MDS recidivante ou refratária.

79. O inibidor de telomerase para uso de acordo com as modalidades 77 ou 78, em que a MDS é MDS recidivante/refratária ao agente estimulador da eritropoiese (ESA).

80. O inibidor de telomerase para uso de acordo com qualquer uma das modalidades 77-79, em que o sujeito é classificado como um sujeito com MDS de risco IPSS baixo ou intermediário-1.

81. O inibidor de telomerase para uso de acordo com qualquer uma das modalidades 77-80, em que o sujeito é dependente de transfusão.

82. O inibidor de telomerase para uso de acordo com a modalidade 81, em que o sujeito dependente de transfusão tem um requisito de transfusão de cerca de 4 unidades ou mais durante as 8 semanas anteriores à administração do inibidor da telomerase.

83. O inibidor de telomerase para uso de acordo com qualquer uma das modalidades 77-82, em que o inibidor da telomerase é imetelstat.

84. O inibidor de telomerase para uso de acordo com a modalidade 83, em que o imetelstat é imetelstat sódico.

85. O inibidor de telomerase para uso de acordo com qualquer uma das modalidades 77-84, em que, a MDS é uma MDS recidivante ou refratária e em que o sujeito é classificado como um sujeito com MDS de risco IPSS baixo ou intermediário-1.

86. O inibidor de telomerase para uso de acordo com a modalidade 85, em que o sujeito é dependente de transfusão.

87. O inibidor de telomerase para uso de acordo com qualquer uma das modalidades 77-86, em que o inibidor de telomerase é imetelstat, em que o uso compreende administrar por 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ou mais de 8 ciclos de dosagem, cada ciclo compreendendo: a) administração intravenosa de cerca de 7-10 mg/kg de imetelstat uma vez a cada quatro semanas; b) administração intravenosa de cerca de 7-10 mg/kg de imetelstat, uma vez por semana, durante quatro semanas; c)administração intravenosa de cerca de 2,5-10 mg/kg de imetelstat uma vez a cada três semanas; ou d) administração intravenosa de cerca de 0,5-9,4 mg/kg de imetelstat uma vez a cada quatro semanas.

88. O inibidor de telomerase para uso de acordo com a modalidade 87, em que cada ciclo de dosagem compreende administração intravenosa de cerca de 7-10 mg/kg de imetelstat uma vez a cada quatro semanas.

89. O inibidor de telomerase para uso de acordo com a modalidade 88, em que cada ciclo de dosagem compreende administração intravenosa de cerca de 7,5 mg/kg de imetelstat uma vez a cada quatro semanas.

90. Uso de um inibidor da telomerase para tratamento de uma síndrome mielodisplásica (MDS) em um sujeito que é um paciente humano não del5q.

91. O uso de acordo com a modalidade 90, em que a MDS é MDS recidivante ou refratária.

92. O uso de acordo com as modalidades 90 ou 91, em que a MDS é MDS recidivante/refratária ao agente estimulador da eritropoiese (ESA).

93. O uso de acordo com qualquer uma das modalidades 90-92, em que o sujeito é classificado como um sujeito com MDS de risco IPSS baixo ou intermediário 1.

94. O uso de acordo com qualquer uma das modalidades 90-93, em que o sujeito é dependente de transfusão.

95. O uso de acordo com a modalidade 94, em que o sujeito dependente de transfusão tem um requisito de transfusão de cerca de 4 unidades ou mais durante as 8 semanas anteriores à administração do inibidor da telomerase.

96. O uso de acordo com qualquer uma das modalidades 90-95, em que o inibidor da telomerase é imetelstat.

97. O uso de acordo com a modalidade 96, em que o imetelstat é imetelstat sódico.

98. O uso de acordo com qualquer uma das modalidades 90-97, em que a MDS é recidivante ou refratária e em que o sujeito é classificado como um sujeito com MDS de risco IPSS baixo ou intermediário 1.

99. O uso de acordo com a modalidade 98, em que o sujeito é dependente de transfusão.

100. O uso de acordo com qualquer uma das modalidades 90-99, em que o inibidor da telomerase é imetelstat, em que o uso compreende administrar 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ou mais de 8 ciclos de dosagem, cada ciclo compreendendo:

a) administração intravenosa de cerca de 7-10 mg/kg de imetelstat uma vez a cada quatro semanas; b) administração intravenosa de cerca de 7-10 mg/kg de imetelstat, uma vez por semana, durante quatro semanas; c)administração intravenosa de cerca de 2,5-10 mg/kg de imetelstat uma vez a cada três semanas; ou d) administração intravenosa de cerca de 0,5-9,4 mg/kg de imetelstat uma vez a cada quatro semanas.

101. O uso de acordo com a modalidade 100, em que cada ciclo de dosagem compreende administração intravenosa de cerca de 7-10 mg/kg de imetelstat uma vez a cada quatro semanas.

102. O uso de acordo com a modalidade 101, em que cada ciclo de dosagem compreende administração intravenosa de cerca de 7,5 mg/kg de imetelstat uma vez a cada quatro semanas.

Claims

REIVINDICAÇÕES

1. Método para tratar uma síndrome mielodisplásica (MDS), caracterizado pelo fato de que compreende administrar a um sujeito em necessidade do mesmo uma quantidade eficaz de um inibidor de telomerase, em que o sujeito é naive ao tratamento com um agente selecionado de um agente hipometilante (HMA), lenalidomida e combinações dos mesmos.

2. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a MDS é uma MDS recidivante ou refratária.

3. Método, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que a MDS é uma MDS recidivante/refratária ao agente estimulador da eritropoiese (ESA).

4. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o sujeito é classificado como um sujeito com MDS de risco IPSS baixo ou intermediário-1.

5. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o sujeito é dependente de transfusão.

6. Método, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que o sujeito dependente de transfusão tem um requisito de transfusão de cerca de 4 unidades ou mais durante as 8 semanas anteriores à administração do inibidor da telomerase.

7. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o sujeito é um paciente humano não del5q.

8. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o sujeito é classificado como um sujeito com MDS de risco IPSS baixo ou intermediário-1 e é não del5q.

9. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o sujeito é naive ao tratamento com lenalidomida.

10. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o sujeito é naive ao tratamento com agente hipometilante (HMA).

11. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o sujeito é naive ao tratamento com lenalidomida e ao agente hipometilante (HMA).

12. Método, de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que o HMA é decitabina.

13. Método, de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que o HMA é azacitidina.

14. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o inibidor da telomerase é imetelstat.

15. Método, de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de que o imetelstat é imetelstat sódico.

16. Método, de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de que o inibidor da telomerase é imetelstat e é administrado por 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ou mais de 8 ciclos de dosagem, cada ciclo compreendendo: (a) administração intravenosa de cerca de 7-10 mg/kg de imetelstat uma vez a cada quatro semanas; (b) administração intravenosa de cerca de 7-10 mg/kg de imetelstat, uma vez por semana, durante quatro semanas; (c) administração intravenosa de cerca de 2,5-10 mg/kg de imetelstat uma vez a cada três semanas; ou (d) administração intravenosa de cerca de 0,5-9,4 mg/kg de imetelstat uma vez a cada quatro semanas.

17. Método, de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo fato de que cada ciclo de dosagem compreende administração intravenosade cerca de 7-10 mg/kg de imetelstat uma vez a cada quatro semanas.

18. Método, de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelo fato de que cada ciclo de dosagem compreende administração intravenosa de cerca de 7,5 mg/kg de imetelstat uma vez a cada quatro semanas;

19. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a MDS é uma MDS recidivante ou refratária e em que o sujeito é classificado como um sujeito MDS de risco IPSS baixo ou intermediário-1.

20. Método, de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de que o sujeito é dependente de transfusão.

21. Método, de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de que o sujeito é um paciente humano não del5q.

22. Método para tratamento de uma síndrome mielodisplásica (MDS), caracterizado pelo fato de que compreende administrar a um sujeito em necessidade do mesmo uma quantidade eficaz de um inibidor de telomerase, em que o sujeito é um paciente humano não del5q.

23. Método, de acordo com a reivindicação 22, caracterizado pelo fato de que a MDS é MDS recidivante ou refratária.

24. Método, de acordo com a reivindicação 23, caracterizado pelo fato de que a MDS é MDS recidivante/refratária para agente estimulador da eritropoiese (ESA).

25. Método, de acordo com a reivindicação 22, caracterizado pelo fato de que o sujeito é classificado como sujeito com MDS de risco IPSS baixo ou intermediário-1.

26. Método, de acordo com a reivindicação 22, caracterizado pelo fato de que o sujeito é dependente de transfusão.

27. Método, de acordo com a reivindicação 26, caracterizado pelo fato de que o sujeito dependente de transfusão tem um requisito de transfusão de cerca de 4 unidades ou mais durante as 8 semanas anteriores à administração do inibidor da telomerase.

28. Método, de acordo com a reivindicação 23, caracterizado pelo fato de que o sujeito é naive ao tratamento com lenalidomida.

29. Método, de acordo com a reivindicação 23, caracterizado pelo fato de que o sujeito é naive ao tratamento com agente hipometilante (HMA).

30. Método, de acordo com a reivindicação 23, caracterizado pelo fato de que o sujeito é naive ao tratamento com lenalidomida e ao agente hipometilante (HMA).

31. Método, de acordo com a reivindicação 29, caracterizado pelo fato de que o HMA é decitabina.

32. Método, de acordo com a reivindicação 29, caracterizado pelo fato de que o HMA é azacitidina.

33. Método, de acordo com a reivindicação 23, caracterizado pelo fato de que o inibidor de telomerase é imetelstat.

34. Método, de acordo com a reivindicação 33, caracterizado pelo fato de que o imetelstat é imetelstat sódico.

35. Método, de acordo com a reivindicação 33, caracterizado pelo fato de que a MDS é MDS recidivante ou refratária e em que o sujeito é classificado como um sujeito MDS de risco IPSS baixo ou intermediário-1.

36. Método, de acordo com a reivindicação 33, caracterizado pelo fato de que o sujeito é dependente de transfusão.

37. Método, de acordo com a reivindicação 33, caracterizado pelo fato de que o inibidor de telomerase é imetelstat, em que o uso compreende administrar por 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ou mais de 8 ciclos de dosagem, cada ciclo compreendendo: a) administração intravenosa de cerca de 7-10 mg/kg de imetelstat uma vez a cada quatro semanas; b) administração intravenosa de cerca de 7-10 mg/kg de imetelstat, uma vez por semana, durante quatro semanas; c) administração intravenosa de cerca de 2,5-10 mg/kg de imetelstat uma vez a cada três semanas; ou d) administração intravenosa de cerca de 0,5-9,4 mg/kg de imetelstat uma vez a cada quatro semanas.

38. Método, de acordo com a reivindicação 37, caracterizado pelo fato de que cada ciclo de dosagem compreende administração intravenosa de cerca de 7-10 mg/kg de imetelstat uma vez a cada quatro semanas.

39. Método, de acordo com a reivindicação 38, caracterizado pelo fato de que cada ciclo de dosagem compreende administração intravenosa de cerca de 7,5 mg/kg de imetelstat uma vez a cada quatro semanas.