BR112019021917A2 - Composições de iodo - Google Patents

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Abstract

a presente invenção se refere às composições compreendendo iodo molecular e um veículo compreendendo um alcano semifluorado. as composições da invenção podem ser usadas para tratar ou prevenir doenças ou condições causadas ou associadas aos microrganismos.

Description

COMPOSIÇÕES DE IODO
Descrição
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
[0001] As composições de iodo são úteis como antissépticos e desinfetantes tópicos. Tinturas de iodo são composições com base em uma solução hidroalcoólica de iodo elementar, sal de iodeto em etanol e água que há muito são utilizadas para tais fins. Contudo, essas tinturas são altamente irritantes e tóxicas e, portanto, não são adequadas para administração, por exemplo, em tecidos sensíveis, como os olhos. Muitas composições de iodo na técnica se baseiam alternativamente em iodopovidona, também conhecido como PVP-iodo ou polivinilpirrolidona-iodo, como fonte e reservatório de iodo molecular livre, e para melhorar a solubilidade do iodo no ambiente aquoso.
[0002] Exemplos de composições oftálmicas compreendendo povidona-iodo são descritos, por exemplo, nos documentos EP0526695A1 e WO2011084473A1. Tais composições dependem de formulação extensa, exigindo a adição de tampões de pH ou agentes de ajuste, agentes estabilizadores e outros excipientes para fornecer estabilidade e prazo de validade adequado.
[0003] As composições de iodo à base de meio não aquoso, como solventes orgânicos, também foram reveladas anteriormente. Por exemplo, o documento US 2012/0219640 divulga composições de iodo para uso no tratamento de condições tópicas da pele, como infecção pé de atleta, compreendendo solventes orgânicos como etanol, álcool isopropílico e acetona. Esses solventes não são universalmente aplicáveis em termos de uso terapêutico
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2/63 devido à toxicidade ao tecido ou baixa biocompatibilidade. 0 documento WO 2012/007776 A2 propõe o uso de um veiculo de siloxano para preparar soluções desinfetantes e antissépticas de iodo. No entanto, os siloxanos podem tender a ser viscosos e, para aplicações tópicas, podem deixar uma sensação gordurosa e capacidade de espalhamento limitada. Eles também tendem a ter índices de refração diferenciados dos do líquido lacrimal humano e, portanto, podem não ser adequados ou amigáveis ao paciente para aplicações oftálmicas.
[0004] A presente invenção tem como objetivo fornecer composições de iodo que possam evitar algumas das desvantagens da técnica anterior e que possam ser úteis como antisséptico ou desinfetante, como no tratamento ou profilaxia de doenças e condições causadas ou associadas aos microrganismos. Outros objetivos da invenção ficarão claros com base na descrição da invenção, exemplos e reivindicações que se seguem.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
[0005] Em um primeiro aspecto, a invenção se refere a uma composição compreendendo iodo molecular e um veículo compreendendo um alcano semifluorado. Em algumas modalidades, o veículo compreende um alcano semifluorado da fórmula [II) : CF3 (CF2) ft-(CH2) mCH3, em que nem são cada um independentemente selecionados a partir de um número inteiro de 3 a 10. Em outro aspecto, a composição pode estar essencialmente isenta de água.
[0006] Em um outro aspecto, a invenção fornece uma composição compreendendo iodo molecular e um veículo compreendendo um alcano semifluorado, para uso como
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3/63 medicamento de preferência para o tratamento ou prevenção de uma doença ou condição da pele ou tecido mucoso; ou os olhos ou um tecido oftálmico; de preferência em que a doença ou condição está associada ou é causada por um microrganismo.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
[0007] A presente invenção se refere a uma composição compreendendo iodo molecular e um veiculo compreendendo um alcano semifluorado.
[0008] ] 0 iodo molecular, que também pode ser
chamado de iodo elementar, possui uma fórmula química de 1½
e é um sólido metálico de cor cinza/escuro com um peso
molecular de 253,81 g/mol. Verificou-se que o iodo
molecular é eficaz na destruição ou inibição do
crescimento/proliferação de microrganismos como bactérias, fungos, demodex e vírus.
[0009] O veículo da composição de acordo com a invenção serve como veículo para iodo molecular e pode estar na forma de um líquido, semissólido ou sólido. De preferência, o iodo molecular é dissolvido e/ou completamente miscível no veículo, isto é, a composição da invenção não compreende nenhum iodo em fase sólida ou em partículas, preferencialmente em condições de temperatura ambiente, isto é, entre 15 e 25°C.
[0010] Em uma forma de realização preferida, o veículo é um líquido. De preferência, o iodo molecular é dissolvido no veículo líquido para formar uma solução clara. O termo solução clara ou solução, tal como entendido no presente documento, se refere a uma solução líquida na qual todos os solutos são totalmente dissolúveis
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4/63 ou dissolvidos em condições de temperatura ambiente, isto é, entre 15 e 25°C. A solução resultante não compreende nenhum componente em partículas ou em fase sólida. Na presente invenção, o iodo molecular é de preferência completamente dissolvido no veículo líquido compreendendo um alcano semifluorado, o qual, dependendo do grau de diluição, pode fornecer soluções claras, de cor púrpura a rosa.
[0011] A composição de acordo com a invenção compreende um alcano semifluorado (que também pode ser referido na forma abreviada de SFA), que pode ser definido como um composto linear ou ramificado composto por, pelo menos, um segmento perfluorado (segmento F) e pelo menos um segmento de hidrocarbonetos não fluorados (segmento H). De preferência, o alcano semifluorado é um composto linear composto por um segmento perfluorado (segmento F) e um segmento de hidrocarboneto não fluorado (segmento H). Em um alcano semifluorado ramificado, o alcano semifluorado pode compreender um segmento de hidrocarboneto não fluorado ramificado, em que o segmento de hidrocarboneto compreende como um substituinte, um ou mais de um grupo alquila selecionado a partir do grupo que consiste em -CH3, -C3.H7, C3H7 e -C4H9.
[0012] Em particular, a presente invenção se refere à composição compreendendo iodo molecular e um veículo compreendendo um alcano semifluorado, em que o alcano semifluorado possui a fórmula:
CF3(CF2)n-Rm Fórmula (I) em que n é um número inteiro selecionado de 1 a 12 e R é alquila ou cicloalquila linear ou ramificada com m átomos
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5/63 de carbono, em que m é um número inteiro selecionado de 2 a 12 .
[0013] Em uma forma de realização preferida; o referido veiculo pode compreender um alcano semifluorado da Fórmula (I), em que n é um número inteiro selecionado de 3 a 10 e R é alquila ou cicloalquila linear ou ramificada com m átomos de carbono, em que m é um número inteiro selecionado de 4 a 8.
[0014] Nas modalidades acima, onde R é preferencialmente uma alquila ramificada, R pode ser selecionado a partir de isopropila, qualquer um dos isômeros butila, como iso-butila, sec-butila ou t-butila, qualquer um dos isômeros pentila, tais como, neopentila, tpentila, sec-pentila, isopentila, ou 3-pentila; qualquer um dos isômeros hexila ou heptila e qualquer um dos isômeros octila, por exemplo, como iso-octila.
[0015] Em outra forma de realização preferida, o referido veiculo pode compreender um alcano semifluorado da Fórmula (I), em que n é um número inteiro selecionado de 3 a 10 e R é alquila linear com m átomos de carbono, em que m é um número inteiro selecionado de 4 a 8.
[0016] Em uma forma de realização preferida e alternativa, o referido veiculo pode compreender um alcano semifluorado da Fórmula (I), em que n é um número inteiro selecionado de 3 a 10 e R é alquila linear com m átomos de carbono, em que m é um número inteiro selecionado de 2 a 8.
[0017] Como entendido no presente documento, o termo alquila linear pode se referir aos grupos alquila não ramificados e de cadeia linear. Por exemplo, R da Fórmula (I) pode preferencialmente ser selecionado dentre etila, n
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6/63 propila, n-butila, n-pentila, n-hexila ou n-heptila e noctila.
[0018] Em outra forma de realização preferida, ο referido veiculo pode compreender um alcano semifluorado da Fórmula (I), em que n é um número inteiro selecionado de 3 a 10 e R é cicloalquila com m átomos de carbono, em que m é um número inteiro selecionado de 4 a 8.
[0019] Como entendido no presente documento, o termo cicloalquila pode se referir ao cíclico, isto é, grupos alquila formadores de anel, tais como ciclobutilaciclopentila ou ciclo-hexila.
[0020] Em uma modalidade preferida, o alcano semifluorado apresentado nas composições de acordo com a invenção é um líquido, isto é, um composto que existe no estado líquido pelo menos a uma temperatura dentro da faixa de temperatura de 4°C a 50°C. De preferência, o alcano semifluorado apresentado na composição de acordo com a invenção é um composto que é um líquido à temperatura ambiente (RT), tal como entre as temperatura de 15°C a
25°C. Alternativamente, o alcano semifluorado, ou opcionalmente, uma mistura de dois ou mais alcanos semifluorados, apresentados na composição pode ser semissólido ou sólido à temperatura ambiente, mas tem um ponto de fusão de pelo menos uma temperatura dentro da faixa de 26°C a 45°C.
[0021] Em outra forma de realização particularmente preferida, a presente invenção se refere a uma composição compreendendo iodo molecular e um veículo compreendendo um alcano semifluorado da Fórmula (II): CF3(CF2)n-(CH2)mCHs Fórmula (II)
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7/63 em que nem são cada um independentemente selecionados a partir de um número inteiro de 3 a 10.
[0022] De preferência, o referido alcano semifluorado pode ser selecionado dentre CF3 (CF2) 3- (CH2) 4CH3. (F4H5), CF3 (CF2) 3- (CH2) 5CH3 (F4H6), CF3 (CF2) 5-(CH2) 5CH3 (F6H6), CF3 (CF2) 5- (CH2) 7CH3 (F6H8), CF3 (CF2) 3-(CH2) 7CH3 (F4H8),
CF3 (CF2) 7- (CH2) 7CH3 (F8H8) e CF3 (CF2) 9-(CH2) 4CH3 (F10H5). Mais preferivelmente, o referido alcano semifluorado pode ser selecionado dentre CF3 (CF2) 3- (CH2) 4CH3 (F4H5) e CF3(CF2)5(CH2)7CH3 (F6H8) . Em outra modalidade; a composição pode compreender iodo molecular dissolvido em qualquer um dos referidos alcanos semifluorados selecionados.
[0023] Em outra modalidade alternativa, a presente invenção se refere a uma composição compreendendo iodo molecular e um veiculo compreendendo um alcano semifluorado da Fórmula (II):
CF3 (CF2) n- (CH2)mCHs Fórmula (II) em que n é um número inteiro selecionado de 2 a 9 e m é um número inteiro de 1 a 7.
[0024] O referido alcano semifluorado pode ser selecionado dentre CF3 (CF2) 3-(CH2) 4CH3 (F4H5), CF3(CF2)3(CH2)5CH3 (F4H6), CF3 (CF2) 5-CH2CH3 (F6H2), CF3 (CF2) 5-(CH2) 5CH3 (F6H6), CF3 (CF2) 5- (CH2) 7CH3 (F6H8), CF3 (CF2) 3-(CH2) 7CH3 (F4H8), CF3 (CF2) 7- (CH2) 7CH3 (F8H8) e CF3 (CF2) 9-(CH2) 4CH3 (F10H5). Mais preferivelmente, o referido alcano semifluorado pode ser selecionado de CF3 (CF2) 5-CH2CH3 (F6H2), CF3 (CF2) 3-(CH2) 4CH3 (F4H5) e CF3 (CF2) 5-(CH2) 7CH3 (F6H8). Em outra modalidade, a composição pode compreender iodo molecular dissolvido em qualquer um dos referidos alcanos semifluorados selecionados.
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[0025] Em outra forma de realização particularmente preferida, a presente invenção se refere a uma composição compreendendo iodo molecular e um veiculo compreendendo um alcano semifluorado da Fórmula (II): CF3 (CF2) n-(CH2) mCH^ Fórmula (II) em que nem são cada um independentemente selecionados a partir de um número inteiro de 3 a 10, e em que a composição é essencialmente isenta de água. Em tal modalidade; de preferência, o alcano semifluorado pode ser selecionado dentre CF3 (CF2) 3-(CH2) 4CH3 (F4H5), CF3(CF2)3(CH2)5CH3 (F4H6), CF3 (CF2) 5-(CH2) 5CH3 (F6H6), CF3(CF2)5(CH2)7CH3 (F6H8), CF3 (CF2) 3-(CH2) 7CH3 (F4H8) , CF3 (CF2) 7-(CH2) 7CH3 (F8H8) e CF3 (CF2) 9-(CH2) 4CH3 (F10H5).
[0026] Ainda em outra modalidade, a presente invenção se refere a uma composição compreendendo iodo molecular e um veiculo compreendendo um alcano semifluorado da Fórmula (II):
CF3 (GEZ) n- (CH2)mCHs Fórmula (II) em que n é um número inteiro selecionado de 2 a 9 e m é um
número inteiro de 1 a 7, e em que a composição é
essencialmente isenta de água. Em tal modalidade, de
preferência, o alcano semifluorado pode ser selecionado
dentre CF3(CF2)3· - (CH2) 4ch 3 ( ΪΕ4Η5), CF3 ( :CF2) 3- (CH2) 5CH3 (F4H6),
CF3 (GEZ) 5- (CH2) 5CH3 (F6H6), CF3 (CF2) 5-(CH2) 7CH3 (F6H8),
CF3 (GEZ) 3- (CH2) 7CH3 (F4H8) , CF3 (CF2) 7-(CH2) 7CH3 (F8H8) e CF3 (CF2) 9- (CH2) 4CH3 (F10H5) .
[0027] A nomenclatura alternativa para os alcanos semifluorados especificados, conforme indicado entre parênteses acima e como pode ser mais usada no presente documento, se baseia na fórmula geral FnHm, em que F
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9/63 significa o segmento de hidrocarboneto perfluorado linear; H significa o segmento de hidrocarboneto linear não fluorado e n, m é o número de átomos de carbono do respectivo segmento. Por exemplo, F4H5 pode ser usado para denotar 1-perfluorbutil pentano ou CF3 (CF2) 3-(CH3) 4CH3 (que pode ser também, alternativamente expresso como fórmula F (CF2) 4 (CH2) 5H) , que possui um segmento perfluorado linear F com quatro carbonos (n = 4) e um segmento de hidrocarboneto linear não fluoretado com 5 carbonos (m = 5).
[0028] Mais preferencialmente, as composições da invenção compreendem iodo molecular e um veiculo liquido compreendendo ou consistindo em um alcano semifluorado selecionado dentre F (CF2) 6 (CH2) 2H (F6H2), F (CF2) 4 (CH2) 5H (F4H5) e F (CF2) 6 (CH2) 8H (F6H8). O alcano semifluorado especifico preferido, F6H2, também conhecido como perfluorhexiletano e que possui a fórmula química F(CF2) 6 (CH2) 2H é química e fisiologicamente inerte, líquido insolúvel em água, com uma densidade de 1,57 g/cm3 a 20°C e índice de refração de 1,295 a 20°C. O alcano semifluorado preferido, F4H5, também conhecido como 1-perfluorbutilpentano, e que tem a fórmula química F (CF2) 4 (CH2) 5H é um líquido química e fisiologicamente inerte; insolúvel em água, com uma densidade de 1.284 g/cm3 a 25°C e índice de refração de 1.3204 a 20°C. O alcano semifluorado particularmente preferido, F6H8, compreendido pelo veículo líquido da composição da presente invenção também conhecido como 1-perfluorhexil-octano, é também um líquido química e fisiologicamente inerte; insolúvel em água e tem uma densidade de 1,35 g/cm3 a 25°C e índice de refração de 1,3432 a 20°C. Em uma forma de realização preferida as
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10/63 referidas composições podem estar substancialmente isentas de água.
[0029] O veículo das composições da invenção compreendendo alcano semifluorado a deve ser entendido aqui, como compreendendo pelo menos um alcano semifluorado, preferencialmente da Fórmula (I) ou (II) ou qualquer uma das outras fórmulas descritas acima. Opcionalmente, no entanto, o veículo da composição pode compreender mais de um, por exemplo, uma mistura de dois ou mais alcanos semif luorados da Fórmula (I) ou (II) ou qualquer uma das espécies de alcanos semifluorados, como descrito acima.
[0030] Ainda em outra modalidade; o veículo da composição pode consistir em um alcano semifluorado da Fórmula (I) ou (II) ou qualquer um dos alcanos semifluorados, conforme especificado acima. Neste contexto, o termo alcano semifluorado 'a' deve ser entendido como pelo menos um alcano semifluorado, mas também pode incluir a opção de mais de um, ou uma pluralidade de compostos alcano semifluorados. Por conseguinte, em uma modalidade, o veículo da composição pode consistir em mais de um alcano semifluorado da Fórmula (I) ou (II) ou qualquer um dos alcanos semifluorados, conforme especificado acima. De preferência, o referido alcano semifluorado (ou opcionalmente, mistura de dois ou mais alcanos semifluorados) está presente e funcionalmente caracterizado na composição como um veículo para o iodo molecular. Em uma modalidade opcional; as referidas composições podem, no entanto, incluir um ingrediente ativo adicional e/ou um ou mais excipientes. Em uma modalidade da invenção, a composição pode ter um veículo que consiste em um alcano
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11/63 semifluorado ou uma mistura de alcanos semifluorados, conforme definido e opcionalmente, um ou mais excipientes ou um co-solvente.
[0031] Em uma modalidade preferida, a composição da presente invenção pode consistir em iodo molecular e, opcionalmente, um ingrediente ativo adicional, e um veiculo compreendendo um alcano semifluorado. Em outra modalidade preferida a composição pode consistir em iodo molecular e, opcionalmente, um ingrediente ativo adicional e um veiculo que consiste em um ou mais alcanos semifluorados e, opcionalmente, um ou mais co-solventes ou excipientes apoiares. Opcionalmente, a composição pode consistir em iodo molecular e um veiculo consistindo em um ou mais alcanos semifluorados. Opcionalmente, a composição pode consistir em iodo molecular e um veiculo consistindo em um alcano semifluorado.
[0032] Em uma modalidade a invenção se refere a uma composição que consiste em a) iodo molecular e, opcionalmente, um ingrediente ativo adicional; e b) um veiculo que consiste em um alcano semifluorado e opcionalmente um co-solvente ou excipiente apoiar; em que o alcano semifluorado possui a fórmula (I) CF3 (CF2)n-Rm, em que n é um número inteiro selecionado de 1 a 12 e R é alquila ou cicloalquila linear ou ramificada com m átomos de carbono, em que m é um número inteiro selecionado de 2 a 12 .
[0033] Em outra modalidade; a invenção se refere a uma composição que consiste em a) iodo molecular e, opcionalmente, um ingrediente ativo adicional; e b) um veiculo que consiste em um alcano semifluorado e
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12/63 opcionalmente um co-solvente ou excipiente apoiar; em que o alcano semifluorado possui a fórmula (I) CF3 (CF2) n-Rm, em que n é um número inteiro selecionado de 2 a 12 e R é alquila ou cicloalquila linear ou ramificada com m átomos de carbono, em que m é um número inteiro selecionado de 2 a 12 .
[0034] Conforme empregado no presente documento, o termo consiste e os termos relacionados consistindo ou consistir devem ser entendidos como significando que nenhuma outra característica, além daquelas precedidas pelo termo, esteja presente No contexto de composições, se qualquer outro constituinte ou se o componente estiver presente na composição além daquelas precedidas por esse termo, ele estará presente apenas em quantidades vestigiais ou residuais, de modo a não conferir nenhuma vantagem ou relevância técnica em relação ao objeto da invenção, tal como pode ser compreendido pela termo essencialmente ou substancialmente usado em conjunto com esses termos (por exemplo, consistindo essencialmente em) . Por outro lado, o termo compreendendo ou termos relacionados compreende ou compreendem no contexto das composições, deve ser entendido como significando que outras características, diferentes daquelas precedidas pelo termo, podem estar presentes na composição.
[0035] Em um aspecto alternativo da invenção, as composições da invenção podem compreender iodo molecular (I2) e um veículo compreendendo um perfluorcarboneto. Como entendido no presente documento, um perfluorcarboneto é um composto de hidrocarboneto em que todos os átomos de hidrogênio são substituídos por outro átomo, principalmente
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13/63 predominante ou inteiramente por átomos de flúor. De preferência, o perfluorcarboneto ou hidrocarboneto perfluorado possui 5 a 12 átomos de carbono. De preferência, o perfluorcarboneto é um líquido à temperatura ambiente. Em outra modalidade, o perfluorcarboneto pode ser composto da fórmula F(CF2)nF, em que n é um número inteiro selecionado de 5 a 12. Os perfluorcarbonetos particularmente preferidos são o perfluorctano e a perfluordecalina. Opcionalmente, as referidas composições podem compreender também um alcano semifluorado, preferencialmente da Fórmula (I) ou (II) como descrito acima.
[0036] De preferência, a quantidade de iodo incorporado na composição de acordo com a invenção, quando utilizada em uma aplicação terapêutica ou profilática, está presente em uma quantidade eficaz para inibir ou impedir o crescimento e/ou proliferação de um microrganismo. Em outro aspecto o iodo molecular pode preferencialmente ser incorporado na composição em uma quantidade que é útil para produzir um efeito farmacológico desejado, tal como um efeito farmacológico no tratamento de qualquer uma das condições ou doenças, como será descrito em mais detalhes abaixo.
[0037] Em um aspecto uma composição da invenção tal como descrita em qualquer uma das modalidades acima, compreende uma quantidade de iodo molecular menor que 1 mg/mL, ou preferencialmente menor que 0,9 mg/mL, 0,8 mg/mL, 0,6 mg/mL, 0,5 mg/mL, 0,4 mg/mL, 0,2 mg/mL, 0,1 mg/mL, 0,05 mg/mL, 0,01 mg/mL ou menos que 0,001 mg/mL.
[0038] Em uma modalidade a composição da
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14/63 invenção pode compreender menos de 1 mg/mL de iodo molecular dissolvido no veiculo.
[0039] Em outra modalidade a composição da invenção pode compreender ou consistir em uma quantidade de iodo molecular entre 0,001 mg/mL e 1 mg/mL, ou entre 0,001 mg/mL e qualquer um dos valores de 0,9 mg/mL, 0,8 mg/mL, 0,6 mg/mL, 0,5 mg/mL, 0,4 mg/mL, 0,2 mg/mL, 0,1 mg/mL, 0,05 mg/mL, 0,01 mg/mL, dissolvidos no veiculo, de preferência um veiculo que consiste em um alcano semifluorado, conforme definido em qualquer uma das modalidades acima, e opcionalmente um co-solvente ou um excipiente compatível, por exemplo, apoiar.
[0040] Em uma modalidade a composição pode compreender menos de 1 mg/mL, ou preferencialmente menos de 0,9 mg/mL, 0,8 mg/mL, 0,6 mg/mL, 0,5 mg/mL, 0,4 mg/mL, 0,2 mg/mL, 0,1 mg/mL, 0,05 mg/mL, 0,01 mg/mL ou menos que 0,001 mg/mL de iodo molecular dissolvido no veículo. Em uma modalidade em que o veículo pode consistir em apenas um alcano semifluorado, a composição pode compreender menos de 1 mg/mL ou menos de 0,9 mg/mL, 0,8 mg/mL, 0,6 mg/mL, 0,5 mg/mL, 0,4 mg/mL, 0,2 mg/mL, 0,1 mg/mL, 0,05 mg/mL, 0,01 mg/mL ou menos que 0,001 mg/mL de iodo molecular dissolvido no referido veículo alcano semifluorado.
[0041] Em outra modalidade, em que o veículo pode consistir apenas em um alcano semifluorado e, opcionalmente, um solvente apoiar e/ou aprótico, ou um excipiente a composição pode compreender menos de 1 mg/mL ou menos de 0,9 mg/mL, 0,8 mg/mL, 0,6 mg/mL, 0,5 mg/mL, 0,4 mg/mL, 0,2 mg/mL, 0,1 mg/mL, 0,05 mg/mL, 0,01 mg/mL ou menos que 0,001 mg/mL de iodo molecular dissolvido no
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15/63 referido veículo compreendendo um alcano semifluorado e cosolvente (s) opcional (is) . Preferencialmente, essas composições são não manchadas e/ou estáveis por pelo menos 30, 90 ou 180 dias à temperatura ambiente.
[0042] De acordo com um aspecto da invenção, a composição pode compreender iodo molecular e um veículo que compreende um alcano semifluorado, tal como descrito em qualquer uma das modalidades acima, em que o veículo também compreende ainda um co-solvente.
[0043] Como entendido no presente documento, um co-solvente é um composto que é adequado para aumentar a solubilidade ou solubilizar iodo molecular e/ou qualquer outro componente sólido ou não miscível caracterizado na composição da invenção. O referido componente sólido ou não miscível pode ser, por exemplo, um ingrediente ativo adicional ou outro excipiente. De preferência, o componente co-solvente da composição é um líquido que é completamente miscível com o alcano semifluorado, ou seja, ele se mistura com o alcano semifluorado para formar uma fase coerente e única, para servir como veículo e transportador de iodo molecular e/ou qualquer outro componente, tal como um ingrediente ativo adicional ou um excipiente adicional. O co-solvente é preferencialmente um composto orgânico líquido que é fisiologicamente tolerado e seguro para administração tópica direta no olho, tecido ocular e/ou pele, dérmica ou tecido mucoso.
[0044] De preferência, o co-solvente é um solvente apoiar. O solvente apoiar pode ser não ionizável e/ou aprótico, de preferência, esse co-solvente não suporta a formação de uma espécie de íon iodo ou iodo oxidado,
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16/63 preferencialmente o co-solvente é um solvente que não suporta a formação como qualquer um (ou combinação do) seguinte: iodeto (I-), triiodeto (I3-), iodato (103-) ou hipoiodato (IO-).
[0045] Particularmente preferido como co-solvente é um solvente apoiar selecionado a partir de qualquer um ou mistura de um hidrocarboneto saturado, preferencialmente um alcano C1-C10 (como n-pentano, n-hexano, n-heptano ou noctano), óleo mineral; parafina; siloxano; e um perfluorcarboneto. Em outra modalidade, o solvente apoiar também pode ser selecionado a partir de hidrocarbonetos saturados, não ramificados ou ramificados com cadeias de carbono mais longas, como CIO a C30 ou CIO a C40.
[0046] Em uma modalidade preferida particular, o co-solvente é um solvente que não suporta a formação de um íon iodo ou espécies de iodo oxidado, preferencialmente o co-solvente é um solvente que não suporta a formação de qualquer um (ou combinação de) a seguir: iodeto (I-), triiodeto (I3-), iodato (IO3-) ou hipoiodato (IO-).
[0047] O co-solvente pode ser caracterizado em uma composição de acordo com a invenção em uma quantidade não superior a cerca de 38% em peso, com base no peso total do veículo. Em uma modalidade adicional, a quantidade de co-solvente pode estar em uma quantidade não superior a 30% (p/p) , 25% (p/p) , 15% (p/p) ou 10% (p/p) ou 5% (m/m) 2% (m/m) ou cerca de 1,0% m/m) em relação à quantidade total do veículo.
[0048] Em outras modalidades o co-solvente pode ser caracterizado em uma quantidade na faixa de 0,001 a 5% (p/p), ou 0,001 a 2% (p/p) ou 0,01 a 1% (p/p) ou 0,1 a 1%
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17/63 (m/m), em relação ao peso total do veículo.
[0049] Em um aspecto alternativo o co-solvente pode ser selecionado de um álcool. 0 co-solvente como um álcool selecionado a partir de qualquer um ou mistura de etanol, metanol, propanol ou isopropanol ou qualquer álcool que é fisiologicamente tolerado pelo olho ou pele. O cosolvente pode ser um álcool na forma absoluta/anidra, como etanol absoluto, metanol, propanol ou isopropanol.
[0050] Em uma modalidade o co-solvente é etanol e é caracterizado na composição em uma quantidade não superior a 30% (p/p) , 25% (p/p) , 15% (p/p) , 15% (p/p) ou 10% (p/p), ou 5% (m/m) 2% (m/m), ou cerca de 1,0% (m/m) em relação à quantidade do veículo, opcionalmente em que o veículo consiste apenas em um alcano semifluorado e etanol; ainda opcionalmente em que o etanol é absoluto. A referida composição pode compreender uma quantidade de pelo menos 0,25 mg/mL, pelo menos 0,5 mg/mL, pelo menos 1 mg/mL, pelo menos 1,5 mg/mL, pelo menos 2,0 mg/mL, pelo menos 2,5 mg/mL, pelo menos pelo menos 3,0 mg/mL ou pelo menos 5,0 mg/mL de iodo molecular dissolvido no veículo alcano semifluorado e etanol.
[0051] As composições com concentrações particularmente elevadas de iodo podem ser úteis e vantajosas, por exemplo, para aplicações desinfetantes, como para desinfetar superfícies inanimadas, como a superfície de uma ferramenta cirúrgica, instrumento ou meio.
[0052] Em um aspecto da invenção, uma composição de acordo com a invenção pode compreender uma quantidade de iodo molecular de até cerca de 20 mg/mL. Em tais
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18/63 modalidades, uma composição pode compreender uma quantidade de iodo molecular de pelo menos 1 mg/mL, ou pelo menos 1,5 mg/mL, ou pelo menos 2,0 mg/mL, ou pelo menos 2,5 mg/mL, pelo menos 3,0 mg/mL, pelo menos 5,0 mg/mL, pelo menos 10,0 mg/mL ou pelo menos 15,0 mg/mL.
[0053] Em uma modalidade única a composição pode compreender uma quantidade de até 20 mg/mL de iodo molecular dissolvido no veiculo. A composição pode compreender uma quantidade de iodo molecular dissolvido no veiculo de pelo menos 1 mg/mL, ou pelo menos 1,5 mg/mL, ou pelo menos 2,0 mg/mL, ou pelo menos 2,5 mg/mL, pelo menos 3,0 mg/mL, pelo menos 5,0 mg/mL, pelo menos 10,0 mg/mL ou pelo menos 15, 0 mg/mL Em uma modalidade em que o veiculo pode consistir em apenas um alcano semifluorado e, opcionalmente, um co-solvente, a composição pode compreender uma quantidade de pelo menos 1 mg/mL, pelo menos 1,5 mg/mL, pelo menos 2,0 mg/mL, pelo menos 2,5 mg/mL, pelo menos 3,0 mg/mL ou pelo menos 5,0 mg/mL ou pelo menos 10,0 mg/mL ou pelo menos 15,0 mg/mL de iodo molecular dissolvido no referido veiculo que consiste em um alcano semifluorado e o referido co-solvente opcional.
[0054] Ainda em uma outra modalidade da invenção relacionada à composição compreendendo iodo molecular e um veiculo compreendendo um alcano semifluorado, como definido em qualquer uma das modalidades precedentes descritas acima, o veiculo compreende preferencialmente um alcano semifluorado ou, opcionalmente, uma mistura de alcanos semifluorados em uma quantidade de pelo menos 60% (m/m) em relação ao peso total do veiculo. Em outras modalidades, o veiculo pode compreender pelo menos 70% (m/m), 75% (m/m),
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85% (m/m) , 90% (m/m) , 95% (m/m) , 95% (m/m) , 98% ou pelo menos 99% (m/m) de um alcano semifluorado ou uma mistura de alcanos semifluorados, em relação ao peso total do veiculo.
[0 055] Em uma forma de realização preferida ο veiculo da composição de acordo com a invenção é 100% (p/p) de um alcano semifluorado ou mistura de alcanos semifluorados. Em outra modalidade o veiculo compreende um alcano semifluorado ou, opcionalmente, uma mistura de alcanos semifluorados em uma quantidade de pelo menos 60% (p/p) em relação ao peso total do veiculo. Em outra modalidade o veiculo pode consistir em pelo menos 70% (m/m) , 75% (m/m) , 85% (m/m) , 90% (m/m) , 95% (m/m) , 95% (m/m) , 98% ou pelo menos 99% (m/m) de um alcano semifluorado ou uma mistura de alcanos semifluorados, em relação ao peso total do veiculo, e um co-solvente ou excipiente, de preferência um co-solvente ou excipiente apoiar.
[0056] O termo (p/p), conforme empregado no presente documento e a menos que indicado, se refere à quantidade de um componente de uma composição (por exemplo, a composição de um veiculo) como uma porcentagem em peso em relação ao peso total da composição (por exemplo, peso total de um veiculo), com 'w' que indica peso. Por exemplo, o veiculo de uma composição de acordo com a presente invenção pode compreender até cerca de 1,5% (p/p) de um cosolvente como etanol, em relação ao peso total do veiculo. O termo % (p/v) da mesma forma, a menos que indicado, se refere à quantidade de um componente de uma composição como uma porcentagem em peso em relação ao volume total da composição (com w denotando peso e V denotando volume).
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[0057] Em uma modalidade adicional, a composição da presente invenção é uma formulação de evaporação rápida. A referida composição é preferencialmente uma antimicrobiana eficaz (por exemplo, contra qualquer uma ou combinação de bactérias, fungos, virus). De preferência, a evaporação rápida da formulação é realizada dentro de 5 minutos, preferencialmente dentro de 3 minutos, mais preferencialmente dentro de 1 minuto a partir do momento da aplicação tópica a uma superfície, por exemplo, uma superfície de tecido ou superfície de qualquer olho ou, alternativamente, a uma superfície inanimada. De preferência, essa formulação de evaporação rápida compreende iodo molecular dissolvido em um veículo compreendendo ou consistindo em um alcano semifluorado caracterizado por um ponto de ebulição inferior a 140°C, ainda mais preferencialmente tal formulação de evaporação rápida compreende iodo molecular dissolvido em um veículo compreendendo um semifluorado alcano selecionado do grupo que consiste em F6H2 ou F4H5. Em uma modalidade essa formulação de evaporação rápida compreende ou consiste em até 0,5 mg/mL de iodo molecular dissolvido em F6H2.
[0058] Em outra modalidade as composições de acordo com a invenção podem compreender ainda um ingrediente ativo dissolvido no veículo. De preferência, o ingrediente ativo está presente em uma quantidade terapeuticamente eficaz que, como empregado no presente documento, significa que o ingrediente ativo está em uma dose, concentração ou força que é útil para produzir o efeito farmacológico desejado, mais especificamente, um efeito farmacológico no tratamento de qualquer uma das
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21/63 condições ou doenças, como descrito em mais detalhes abaixo.
[0059] Preferencialmente, o ingrediente ativo é selecionado do grupo que consiste em antibióticos, agentes anti-inflamatórios, analgésicos, anestésicos, agentes antialérgicos e imunossupressores. O ingrediente ativo também pode ser selecionado a partir de um corticosteroide. Preferencialmente, o referido ingrediente ativo é adequado para co-formulação com iodo molecular.
[0060] Antibióticos preferidos incluem fluorquinolonas (ciprofloxacina, levofloxacina, ofloxacina, moxifloxacina, gatifloxacina e similares); aminoglicosideos (tobramicina, gentamicina, neomicina e similares); combinações de polimixina B (polimixina B/trimetoprim, polisporina polimixina B/bacitracina, neosporina polimixina B/neomicina/gramicidina e similares) e outros antibióticos (azitromicina, iloticina, eritromicina, bacitracina e similares).
[0061] Os anti-inflamatórios preferidos incluem corticosteroides (como dexametasona, prednisolona, loteprednol, difluprednato, fluormetalona, rimexolona, medrisona, hidrocortisona) ou NISAIDs (como bromfenac, nepafenac, diclofenac, flurbiprofeno, suprofeno, celecoxib, naproxen, rofecoxib).
[0062] Anestésicos preferidos incluem proparacaina, lidocaina, tetracaina, benzocaina, butamben, dibucaina, oxibuprocaina, pramoxina, proxi-metacaina.
[0063] Os agentes antialérgicos preferidos incluem o maleato de feniramina, epinastina, emedastina, azelastina, olopatadina, cetotifeno, pemirolast,
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22/63 nedocromil, lodoxamida, cromolina.
[0064] Imunossupressores preferidos incluem ciclosporina A, tacrolimus, sirolimus.
[0065] Um exemplo de um corticosteroide preferido é a dexametasona.
[0066] Em uma modalidade a invenção fornece uma composição que consiste em a) iodo molecular e um ingrediente ativo adicional, como definido acima, e b) um veículo que consiste em um alcano semifluorado e, opcionalmente, um co-solvente ou excipiente apoiar; em que o alcano semifluorado é de CF3 (CF2) n _Rm/ em que n é um número inteiro selecionado de 1 a 12 e R é alquila ou cicloalquila linear ou ramificada com m átomos de carbono, em que m é um número inteiro selecionado de 2 a 12.
[0067] Em outra modalidade a invenção fornece uma composição que consiste em a) iodo molecular e um ingrediente ativo adicional, como definido acima, e b) um veículo que consiste em um alcano semifluorado e, opcionalmente, um co-solvente ou excipiente apoiar; em que o alcano semifluorado é de CF3 (CF2) n-Rm, em que n é um número inteiro selecionado de 2 a 12, e R é alquila ou cicloalquila linear ou ramificada com m átomos de carbono, em que m é um número inteiro selecionado de 2 a 12.
[0068] Opcionalmente, a composição da presente invenção também pode compreender um ou mais excipientes adicionais como um componente adicional. O termo excipientes, conforme empregado no presente documento, se refere a qualquer substância natural ou sintética aceitável sob o ponto de vista farmacêutico que pode ser adicionada às composições da presente invenção, mais especificamente
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23/63 ao veiculo da composição para melhorar ou modificar sua constituição física ou química ou estabilidade ou propriedades terapêuticas.
[0069] Compostos ou componentes de composição considerados como excipientes também podem se enquadrar na
definição de co-solvente como definido acima. Em uma
modalidade o excipiente caracterizado na composição da
invenção é um excipiente que não suporta a formação de um
íon de iodo ou espécies de iodo oxidado, de preferência o referido excipiente não suporta a formação como em qualquer uma (ou combinação de) a seguir: iodeto (I-), triiodeto (I3-), iodate (IO3-) ou hipoiodato (IO-).
[0070] A presente composição pode compreender, opcionalmente, um ou mais excipientes, tais como, por exemplo, um antioxidante, um conservante, um lipídeo ou excipiente oleoso, um agente tensoativo ou um lubrificante ou uma combinação de pelo menos 2 excipientes.
[0071] Os excipientes lipídicos ou oleosos para uso na composição da presente invenção podem incluir, por exemplo, óleos triglicerídeos (ou seja, óleo de soja, azeite, óleo de gergelim, óleo de mamona de óleo de semente de algodão, óleo de mamona, óleo de amêndoa doce) , triglicerídeos, óleo mineral (ou seja, petrolato e parafina líquida), triglicerídeos de cadeia média (MCT), ácidos graxos oleosos, miristato de isopropil, alcoóis graxos oleosos, ésteres de sorbitol e ácidos graxos, ésteres de sacarose oleosos ou qualquer outra substância oleosa que seja fisiologicamente tolerada pelo olho ou pela pele. O referido excipiente lipídico ou oleoso também pode funcionar como um co-solvente para iodo molecular de acordo
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24/63 com a finalidade de um co-solvente, como definido acima.
[0072] Em uma modalidade a quantidade de excipiente apresentada em uma composição de acordo com a invenção pode estar em uma quantidade não superior a 30% (p/p), 25% (p/p), 15% (p/p), 15% (p/p) ou 10% [p/p), ou 5% [p/p) , 2% [p/p), ou cerca de 1,0% [p/p) em relação à quantidade total de peso do veículo.
[0073] Preferencialmente, as composições da invenção são substancialmente isentas de água. Como entendido no presente documento, o termo substancialmente livre, ou alternativamente essencialmente livre, em referência a um constituinte da composição, se refere à presença do referido constituinte em não mais que quantidades vestigiais e que, se presente em quantidades vestigiais, o constituinte não fornece nenhuma contribuição técnica à composição.
[0074] Em uma modalidade preferida da invenção, as composições são essencialmente isentas de água.
[0075] Em outra modalidade preferida adicional; as composições de acordo com a presente invenção podem estar substancialmente isentas de um conservante, como um conservante antimicrobiano e/ou um agente tensoativo. Preferencialmente, as composições estão isentas, ou seja, não contêm água e/ou qualquer um dentre um conservante, tal como um conservante antimicrobiano ou um agente tensoativo.
[0076] Opcionalmente, as composições de acordo com a presente invenção podem estar substancialmente isentas de um polímero ou agente de complexação que pode formar complexos ou se ligar ao iodo molecular, como polivinilpirrolidona (PVP) ou um cadexômero.
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[0077] Em outra modalidade preferida, as composições de acordo com a invenção podem estar substancialmente isentas de um ion iodo ou espécie de iodo oxidado, de preferência como selecionado dentre qualquer um (ou combinação) do que se segue: iodeto (I-), triiodeto (I3 ) , iodato (IO3-) ou hipoiodato (ICE) . As referidas espécies podem incluir qualquer contraion ou forma prótica adequada, por exemplo, o iodeto pode ter um contraion de potássio ou sódio (isto é, Nal ou Kl).
[0078] Em uma modalidade preferida as composições da presente invenção, preferencialmente composições substancialmente isentas de água e/ou composições substancialmente isentas de um ion iodo ou espécie de iodo oxidado, preferencialmente como selecionado a partir de qualquer uma (ou combinação) do que se segue: iodeto (I), triiodeto (I3-), iodato (IO3-) ou hipoiodato (IO-), não mancha, de preferência quando administrado ou entrando em contato com qualquer uma das seguintes superficies: pele ou tecido dérmico, olho ou tecido ocular e, opcionalmente, panos. Conforme definido no presente documento, o termo não mancha se refere à ausência de qualquer descoloração persistente ou resíduo colorido persistente no local ou superfície em que a composição é aplicada topicamente ou que está em contato com a composição. Foi observado que, quando uma composição da invenção compreendendo iodo molecular e um alcano semifluorado como veículo é administrada inicialmente a um local de aplicação tópica, como pele ou superfície de papel de filtro, alguma cor pode ser observada inicialmente na referida superfície, ou seja, imediatamente após a
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26/63 administração, no entanto, a coloração não persiste sob condições ambientais ou da superfície da pele, e nenhuma descoloração ou resíduo a longo prazo é observada.
[0079] Preferencialmente, qualquer mancha ou cor presente na aplicação da composição da presente invenção desaparece ou se dissipa em menos de 10 minutos, menos de 5 minutos ou, de preferência, menos de 1 minuto. Consequentemente, também nenhuma cor é transferida para qualquer superfície que entra em contato com o local da administração posteriormente. Assim, nenhuma cor é transferida, por exemplo, para um tecido que entra em contato com o local da administração de iodo, representando uma grande vantagem sobre as formulações convencionais de iodo antisséptico ou desinfetante à base de água.
[0080] Sem desejar estar vinculado pela teoria, os inventores presumem que a falta de coloração ou descoloração observada na aplicação tópica de composições de acordo com a presente invenção se deve à ausência e falta de formação de espécies como o ion iodo e/ou espécies de iodo oxidado, tais como, triiodeto (I3) na composição. A cor marrom avermelhada ou amarela de muitas formulações de iodo à base de água e a descoloração e coloração correspondentes da pele e outras superfícies são geralmente atribuídas a essas espécies, em particular ao triiodeto. Como a descoloração da pele ou a contaminação cruzada da roupa podem ser evitadas ou reduzidas, as composições da invenção podem ser vantajosas em termos de melhoria da adesão do paciente, onde a composição é usada como medicamento.
[0081] Em outro aspecto opcional as composições
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27/63 da invenção podem ser formuladas, alternativamente, de modo a proporcionar um efeito de coloração; a composição pode compreender pelo menos uma espécie componente (isto é, triiodeto (I3~) ), excipiente ou co-solvente que é colorido ou manchado, ou que resulta em uma composição que é manchada). De preferência, as referidas composições são adaptadas para uso em aplicações em que o manchamento ou coloração pode ser útil como um indicador da área de superfície na qual a composição foi aplicada ou contatada, por exemplo, em uma aplicação como cirurgia. Exemplos de composições de coloração são aquelas que compreendem um alcano semifluorado e um co-solvente de álcool.
[0082] Também foi descoberto que as composições da presente invenção parecem ser altamente estáveis, surpreendentemente, mesmo quando formuladas em concentrações relativamente mais altas e mais baixas de iodo molecular. As composições de última geração, como as fornecidas para aplicação oftálmica, são tipicamente com base em formulações aquosas compreendendo 5% p/v de complexo povidona-iodo (por exemplo, Minims®, Betadine®) , que fornece apenas 0,5% de iodo disponível, com apenas cerca de 2,5 ppm [partes por milhão) de iodo molecular como espécie ativa.
[0083] Como será descrito em mais detalhes abaixo nos Exemplos, as composições da invenção compreendendo um veículo constituído por alcano semifluorado e/ou um perfluorcarbono não sofrem nenhuma alteração física, como precipitação de iodo molecular, formação de espécies sólidas ou em partículas ou agregados fora da solução, após período prolongado de armazenamento,
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28/63 e formulações em concentrações mais altas do iodo molecular ativo podem ser formuladas. As composições com base em veículos líquidos ou sólidos de uma ou uma mistura de alcano semifluorado e co-solventes ou excipientes, que não levam à formação de espécies que levam a manchas, como compostos de hidrocarbonetos, também são estáveis e não mancham e também permitem a formulação de altas concentrações de iodo molecular (ou seja, mais de 100, 250, 500 ppm ou até 1.000 ppm de iodo molecular).
[0084] No contexto de aplicações terapêuticas que dependem da administração tópica na superfície do tecido de um paciente ou indivíduo, preferencialmente um paciente humano, é importante que as composições possam ser rápida e consistentemente aplicadas e distribuídas sobre a referida superfície. Por exemplo, uma composição também precisa alcançar uma superfície do tecido, ou seja a pele ou os tecidos da superfície do olho, por exemplo, dobras/fendas formadas pelo tecido, que têm acessibilidade direta limitada. As composições de iodo molecular formuladas com um veículo à base de um alcano semifluorado de acordo com a invenção fornecem composições com boa capacidade de espalhamento para aplicação tópica. A obtenção de composições que não agridam o paciente com atributos sensoriais positivos também é vantajoso, por exemplo, em termos de alcançar a adesão do paciente. As composições de alcano semifluoradas de acordo com a invenção proporcionam uma sensação agradável e sedosa quando aplicadas, por exemplo, no olho ou na pele.
[0085] Em uma modalidade preferida a composição da presente invenção é estável por pelo menos 30 dias,
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29/63 preferencialmente à temperatura ambiente. Em outras modalidades, a composição é preferencialmente estável por pelo menos 90 dias, mais preferencialmente estável por pelo menos 180 dias à temperatura ambiente.
[0086] Em outra modalidade preferida a composição da presente invenção é estável sem proteção da luz; de preferência a composição é estável por pelo menos 30 dias; mais preferencialmente, estável por pelo menos 90 dias; ou ainda mais preferencialmente, estável por pelo menos 180 dias à temperatura ambiente sem proteção da luz.
[0087] A estabilidade da composição pode ser determinada por comparação de propriedades com as observadas para a composição quando preparada pela primeira vez. As propriedades que podem ser usadas para determinar a estabilidade incluem a determinação do conteúdo de iodo molecular por métodos analíticos conhecidos na técnica para determinar o conteúdo de iodo molecular (como medições em uv-vis) ou a presença de outras espécies de iodo (por exemplo, testes de manchamento, medidas uv-vis). A estabilidade também pode ser avaliada comparando a aparência visual geral da composição para alterações físicas, como precipitação, formação de partículas e alterações na coloração.
[0088] As composições de iodo da invenção são estáveis dentro de uma ampla faixa de concentrações de iodo molecular, sem exigir a inclusão de muitos excipientes e componentes de composição adicionais. Por exemplo, as composições da presente invenção podem ser preparadas sem o uso de agentes estabilizadores adicionais, tais como agentes tampão ou de ajuste de pH ou agentes de complexação
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30/63 para aumentar a solubilidade do iodo, o que pode ser tipicamente necessário para composições aquosas que compreendem iodo.
[0089] Em outro aspecto da presente invenção, a
composição pode ser formulada como qualquer uma de uma
solução, semissólido, creme, loção, pomada ou como um
esfregaço. [0090] As composições de acordo com a presente
invenção, como as descritas em qualquer uma das modalidades
acima, também podem ser utilizadas em terapia, como
medicamento. [0091] Em uma modalidade específica, as
composições podem ser usadas como antisséptico e/ou como
desinfetante no tratamento ou prevenção de uma doença ou condição em um indivíduo que dela necessite. Preferencialmente, as composições da invenção podem ser utilizadas para impedir ou inibir o crescimento ou a proliferação de um microrganismo.
[0092] Como empregado no presente documento, o termo 'antisséptico' se refere a uma composição que impede ou inibe o crescimento de microrganismos e/ou pode destruir microrganismos, em particular aqueles que podem causar infecção ou sepse, e pode ser sinônimo dos termos antimicrobiano ou biocida. O termo 'desinfetante' se refere a uma composição que inibe ou impede a proliferação de microrganismos e/ou destrói microrganismos que são aplicados topicamente a um indivíduo; porém mais preferencialmente a uma superfície inanimada com a qual um indivíduo terá ou possa ter contato.
[0093] Como entendido no presente documento, o
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31/63 uso de uma composição da presente invenção no contexto de prevenção de uma doença ou condição ou em um tratamento profilático se refere ao uso de dita composição, de modo a impedir a ocorrência, exacerbação ou risco de ocorrência da dita doença ou condição em um indivíduo, por exemplo, um indivíduo que tenha um corte menor ou ferida superficial em sua pele pode usar e aplicar topicamente a composição ao referido corte menor ou ferida superficial na pele para destruir e/ou inibir o crescimento e a proliferação de qualquer microrganismo, a fim de evitar a infecção e permitir uma cura mais rápida da mesma.
[0094] A composição de acordo com qualquer uma das modalidades acima pode, em particular, ser usada para tratamento ou prevenção de uma doença ou condição que afeta a pele ou tecido mucoso, em que a composição é administrada topicamente à pele e/ou tecido mucoso. Como entendido no presente documento, o termo pele se refere ao tecido dérmico, incluindo as várias camadas, tecidos associados ou camadas celulares, ou seja, a epiderme (isto é, estrato córneo e epiderme vital ou viva), a derme ou derma e hipoderme, e em todas as suas formas. A composição pode ser administrada à pele em qualquer superfície de um indivíduo. Preferencialmente, é administrada à pele que está ferida ou não intacta, como uma laceração cortada, abrasão, queimadura ou ferida.
[0095] Tecido mucoso se refere a tecido compreendendo células epiteliais e tecido conjuntivo e pode preferencialmente ser tecido mucoso ou membrana do nariz, boca ou cavidade bucal.
[0096] Em outro aspecto, a composição de acordo
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32/63 com qualquer uma das modalidades acima pode também ser usada para o tratamento ou prevenção de uma doença ou condição que afeta o olho ou um tecido oftálmico, em que a composição é administrada topicamente ao olho ou ao tecido oftálmico. Tecido oftálmico se refere a qualquer aspecto anatômico do aparelho ocular, por exemplo, córnea, conjuntiva ou glândulas meibomianas, ou bordas da pálpebra ou cílios.
[0097] Em uma modalidade preferida as composições podem ser administradas topicamente à superfície do olho e a qualquer região ou tecido do olho que possa ser acessível à administração tópica, como a córnea ou conjuntiva ou as bordas ou cantos das pálpebras.
[0098] Preferencialmente, as composições são usadas para tratar ou prevenir uma doença ou condição que está associada ou é causada por um microrganismo. De preferência, o referido microrganismo é um agente patogênico, isto é, pode causar uma doença. O microrganismo pode ser selecionado a partir de qualquer um ou combinação de bactérias, demodex, fungos e vírus. Outros microrganismos para os quais as presentes composições podem ser opcionalmente terapeuticamente úteis podem ser ameba ou levedura.
[0099] As bactérias podem incluir espécies grampositivas ou gram-negativas. Em uma modalidade preferida as composições da invenção podem ser usadas para tratar ou prevenir doenças ou condições associadas ou causadas por bactérias, preferencialmente selecionadas de qualquer uma ou combinação de bactérias do gênero streptococcus , staphylococcus , enterococcus , peptostreptococcus ,
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33/63 pseudomonas , micobacterias , haemophilias , Clostridium, corynebacterium, escherichia e Mebsiella.
[00100] Os virus podem incluir virus herpes simplex (HSV), adenovirus, virus varicela-zoster do virus herpes zoster (VZV), picornavirus, poxvirus, virus
influenza e vírus da imunodeficiência humana (HIV).
[00101] Em uma forma de realização preferida a
doença ou condição está associada ou causada por um
microrganismo selecionado a partir de qualquer um ou
combinação do grupo que consiste em staphylococcus aureus, pseudomonas aeruginosa, Candida albicans, aspergillus brasiliensis, streptococcus pneumoniae, proteus mirabilis e prop!onibacterium acnes.
[00102] Quando a composição se destina ao uso no tratamento ou prevenção de uma doença ou condição do olho ou de um tecido oftálmico, a doença ou condição a ser tratada é preferencialmente selecionada do grupo que consiste em blefarite, conjuntivite bacteriana, secura ocular, conjuntivite folicular, conjuntivite papilar gigante, úlcera de córnea, queratite, neoplasia conjuntival, queratite por HSV, alergia ocular, conjuntivite neonatal, queratite infecciosa ulcerativa, queratite epitelial, queratite estromal e, ceratoconjuntivite epidêmica.
[00103] Em uma modalidade particularmente preferida são formuladas composições para uso oftálmico em que a quantidade de iodo molecular na composição é preferencialmente menor que 0,5% (p/v), menor que 0,1% (p/v), menor que 0,01% (p/v) ou menor que 0,001% (p/v).
[00104] Quando a composição for empregada no
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34/63 tratamento ou prevenção de uma doença ou condição da pele ou tecido da mucosa, é preferível que a composição possa ser usada para tratar a pele ou tecido da mucosa não intacto, de preferência selecionado a partir de uma ferida, um corte; uma ferida cirúrgica, queimadura, abrasão, laceração, úlcera, erupção cutânea e ferimento. Em outra modalidade a composição pode ser usada para impedir a infecção ou proliferação de microrganismos em um local onde a pele ou o tecido mucoso não está intacto, de preferência no local de uma ferida, um corte, uma ferida cirúrgica, uma queimadura, uma abrasão, uma laceração, uma úlcera, uma erupção cutânea ou uma ferida. Em outra modalidade a composição da presente invenção pode ser usada para tratar ou prevenir uma doença ou condição, preferencialmente como acne, ou uma infecção, preferencialmente uma infecção por fungos e/ou bactérias, por exemplo, pé de atleta.
[00105] Em modalidades particularmente preferidas, são formuladas composições para uso no tratamento de uma doença ou condição da pele ou tecido mucoso, em que a quantidade de iodo molecular na composição é preferencialmente pelo menos 0,01% (p/v), pelo menos 0,1% (p/v), pelo menos 0,5 % (p/v).
[00106] Em uma modalidade adicional da invenção, as composições para uso terapêutico ou profilático podem ser administradas topicamente a um tecido ou órgão, em qualquer uma ou mais instâncias precedentes a, durante ou subsequentes a um procedimento cirúrgico ou médico. Em uma modalidade preferida; as composições podem ser administradas topicamente antes da cirurgia, isto é, no pré-operatório a um tecido ou órgão antes do procedimento
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[00107] O uso de uma composição como descrito em qualquer uma das modalidades acima, na fabricação ou preparação de um medicamento, ou medicamento para o tratamento ou tratamento profilático de um indivíduo em necessidade do mesmo em relação a qualquer uma das doenças ou condições descritas aqui também é fornecido no contexto da presente invenção.
[00108] Além disso, fornecidos dentro do contexto da presente invenção, também estão os métodos de tratamento ou tratamento profilático de um indivíduo com qualquer uma das doenças ou condições descritas neste documento, ou que possam ser afetadas, em que os métodos podem compreender a administração tópica de qualquer uma das composições definidas para o referido indivíduo. Por exemplo, onde a composição é administrada ao olho, a composição pode ser diretamente instilada topicamente ao olho ou em um tecido oftálmico.
[00109] Os referidos métodos de tratamento e composições para uso terapêutico são, além disso, preferencialmente direcionados a indivíduos humanos, mas também a indivíduos veterinários, como mamíferos, como caninos, felinos, cavalos ou outros animais.
[00110] Em outro aspecto a presente invenção pode se relacionar ao uso de uma composição de acordo com qualquer uma das modalidades acima, em uma preparação
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36/63 cosmética .
[00111] Em ainda outro aspecto a composição de acordo com qualquer uma das modalidades acima também pode ser usada como desinfetante ou antisséptico, em que a composição é administrada a uma superfície animada e/ou inanimada. Em uma forma de realização preferida; a composição pode ser usada como desinfetante para uma superfície inanimada, de preferência uma superfície de uma ferramenta cirúrgica, instrumento ou dispositivo.
[00112] Além disso, a invenção também pode fornecer um kit compreendendo uma composição de acordo com a invenção, conforme descrito no presente documento, em que o kit compreende um recipiente adaptado para reter e/ou armazenar a composição e um distribuidor adaptado para administração tópica da composição a um indivíduo ou uma superfície necessitada.
[00113] A presente invenção pode incluir os seguintes itens numerados:
1. Uma composição compreendendo iodo molecular e um veículo compreendendo um alcano semifluorado e/ou um perfluorcarboneto.
2. Uma composição de acordo com o item 1, em que a composição é substancialmente isenta de água.
3. Uma composição de acordo com qualquer um dos itens 1 ou 2, em que o composto de perfluorcarboneto é um hidrocarboneto perfluorado com 5 a 12 átomos de carbono.
4. Uma composição de acordo com qualquer um dos itens precedentes, em que o perfluorcarboneto é um composto da fórmula F(CF2)nF, em que n é um número inteiro selecionado de 5 a 12.
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5. Uma composição de acordo com qualquer um dos itens precedentes, em que o perfluorcarboneto é selecionado a partir de perfluoroctano ou perfluordecalina e brometo de perfluoroctila.
6. A composição de acordo com qualquer um dos itens precedentes, em que o alcano semifluorado apresenta a fórmula (I):
CF3(CF2)n-Rm Fórmula (I) em que n é um número inteiro selecionado de 1 a 12 e R é alquila linear ou ramificada ou uma cicloalquila com m átomos de carbono, em que m é um número inteiro selecionado de 2 a 12.
[00114] 7. A composição de acordo com o item 6, em que o alcano semifluorado apresenta a fórmula (II):
CF3 (CF2) n- (CH2)mCH3 Fórmula (II) em que nem são cada um independentemente selecionados a partir de um número inteiro de 3 a 10.
8. A composição de acordo com o item 7, em que o alcano semifluorado é selecionado dentre F4H5, F4H6, F4H8, F6H6, F6H8, F8H8 e F10H5, de preferência selecionado entre F4H5 e F6H8.
9. A composição de acordo com qualquer um dos itens precedentes, em que o iodo molecular é dissolvido no veículo.
10. A composição de acordo com qualquer um dos itens precedentes, em que a quantidade de iodo molecular dissolvido no veículo é menor que 1 mg/mL, 0,8 mg/mL, 0,6 mg/mL, 0,5 mg/mL, 0,2 mg/mL, 0,1 mg/mL, 0,05 mg/mL, 0,02 mg/mL, 0,01 mg/mL ou menos que 0,001 mg/mL.
11. A composição de acordo com qualquer um dos
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38/63 itens precedentes, em que a composição está livre de uma espécie de iodo do grupo que consiste em qualquer uma ou combinação de um iodeto (Γ), triiodeto (I3~) , iodato (I03~ ), ou hipoiodato (ICO ·
12. A composição de acordo com qualquer um dos itens precedentes, em que a composição compreende ainda um ingrediente ativo dissolvido no veículo, opcionalmente selecionado do grupo que consiste em antibióticos, agentes anti-inflamatórios, analgésicos, anestésicos, imunossupressores e agentes antialérgicos.
13. A composição de acordo com qualquer um dos itens precedentes, em que o veículo compreende ainda um cosolvente, de preferência selecionado a partir de um álcool, ou solvente apoiar ou uma mistura dos mesmos.
14. A composição de acordo com qualquer um dos itens precedentes, em que o co-solvente é um solvente que não suporta a formação de uma espécie de ion iodo ou iodo oxidado, de preferência em que o co-solvente é um solvente que não suporta a formação de qualquer um ou combinação de iodeto (I); triiodeto (I3~), iodato (I03~) ou hipoiodato (IOQ .
15. A composição de acordo com o item 13 ou 14, em que o co-solvente é um solvente apoiar selecionado a partir de qualquer um ou mistura de um hidrocarboneto ou alcano saturado, como pentano, hexano, heptano ou octano; óleo mineral, parafina e um siloxano.
16. A composição de acordo com o item 13 ou 14, em que o co-solvente é um álcool selecionado a partir de qualquer um ou mistura de etanol, metanol ou isopropanol, preferencialmente etanol absoluto, metanol ou isopropanol.
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17. A composição de acordo com qualquer um dos itens 13 a 16, em que o veículo compreende o referido cosolvente em uma quantidade de até cerca de 38% em peso em relação ao peso total do veículo.
18. A composição de acordo com qualquer um dos itens precedentes, em que o veículo consiste em um alcano semifluorado e/ou um perfluorcarbono.
19. A composição de acordo com qualquer um dos itens precedentes, em que a quantidade de iodo molecular dissolvido na composição ou veículo é de pelo menos 1 mg/mL ou até 20 mg/mL.
20. A composição de acordo com qualquer um dos itens precedentes, em que a composição compreende iodo molecular e um veículo que consiste em pelo menos um alcano semifluorado e/ou um perfluorcarboneto.
21. A composição de acordo com qualquer um dos itens precedentes, em que a composição consiste em iodo molecular e o veículo, em que o veículo consiste em um alcano semifluorado e/ou um perfluorcarbono e, opcionalmente, um ingrediente ativo e, opcionalmente, um co-solvente, como etanol ou um excipiente.
22. A composição de acordo com qualquer um dos itens precedentes, em que a composição consiste em iodo molecular e um veículo que consiste em um alcano semifluorado e/ou um perfluorcarboneto.
23. A composição de acordo com qualquer um dos itens precedentes, em que a composição não mancha quando aplicada a uma superfície ou tecido, de preferência qualquer um dentre pele, tecido mucoso, olho ou tecido ocular ou pano.
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24. A composição de acordo com qualquer um dos itens precedentes, em que a composição é estável por pelo menos 30 dias, preferencialmente estável por pelo menos 90 dias, mais preferencialmente estável por pelo menos 180 dias, opcionalmente a composição é estável sem proteção da luz.
25. A composição de acordo com o item 24, em que a composição é estável à temperatura ambiente (15-25°C).
26. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizada pelo fato de que a composição é formulada como um líquido, semissólido, creme, loção, pomada ou esfregaço.
27. A composição de acordo com qualquer um dos itens precedentes, para uso como medicamento.
28. A composição de acordo com qualquer um dos itens precedentes, para uso como antisséptico e/ou desinfetante.
29. A composição de acordo com o item 27 a 28
para uso no tratamento ou ; prevenção de uma doença ou
condição que afeta a pele ou tecido da mucosa, em que a
composição é administrada topicamente ao referido órgão ou
tecido. 30 . A composição de acordo com qualquer um dos
itens 27 a 29 para uso no tratamento ou prevenção de uma doença ou condição que afeta o olho ou um tecido oftálmico, em que a composição é administrada topicamente ao olho ou ao tecido oftálmico.
31. A composição para uso de acordo com qualquer um dos itens 27 a 30, em que a doença ou condição está associada ou causada por um microrganismo.
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32. A composição para uso de acordo com o item 31, em que o microrganismo selecionado a partir de qualquer uma ou combinação de bactérias, demodex, fungos, leveduras ou vírus.
33. A composição para uso de acordo com qualquer um dos itens 27 a 32, em que a doença ou condição é associada ou causada por um microrganismo sendo selecionada de qualquer um ou combinação do grupo que consiste em staphylococcus aureus, pseudomonas aeruginosa, Candida albicans, aspergillus brasiliensis, streptococcus pneumoniae, proteus mirabilis, propionibacterium acres.
34. A composição para uso de acordo com qualquer um dos itens 27 a 33, em que a composição é para uso no tratamento ou prevenção de uma doença ou condição da pele ou tecido mucoso, de preferência selecionado a partir de uma ferida, um corte; abrasão, queimadura, ferida no local cirúrgico, úlcera, ferimento, acne e infecção.
35. A composição para uso de acordo com os itens 27 a 33, em que a composição é para uso no tratamento ou prevenção de uma doença ou condição do olho ou de um tecido oftálmico, preferencialmente selecionado do grupo que consiste em blefarite, conjuntivite bacteriana, secura ocular, conjuntivite folicular, conjuntivite papilar gigante, úlcera de córnea, queratite, neoplasia conjuntival, queratite por HSV, alergia ocular, queratite infecciosa ulcerativa, queratite epitelial, queratite estromal, epidemia de ceratoconjuntivite e conjuntivite neonatal.
36. Uma composição para uso de acordo com qualquer um dos itens 27 a 35, em que o uso terapêutico ou
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42/63 preventivo compreende a administração tópica da composição a um tecido, em qualquer instância ou combinação de antes, durante ou subsequente a um procedimento cirúrgico ou médico procedimento.
37. Uma composição para uso de acordo com os item 36, em que o procedimento cirúrgico ou médico é um procedimento oftálmico, de preferência cirurgia de catarata, LASIK, abrasão da córnea ou injeção intravítrea.
38. Método para tratar ou prevenir uma doença ou condição associada ou causada por um microrganismo, de preferência selecionado a partir de qualquer uma ou combinação de bactérias, demodex, fungos ou vírus, compreendendo administrar topicamente uma composição de acordo com qualquer um dos itens 1 a 26 a um indivíduo, de preferência à pele ou tecido muscosal, ou um olho ou tecido oftálmico de um indivíduo em necessidade, preferencialmente em que o crescimento de infecção ou microrganismo é inibido ou impedido e, opcionalmente, em que a composição é administrada em qualquer instância ou combinação de a)
antes de, b) durante ou c) após um procedimento cirúrgico
ou médico 39. Uso de uma composição de acordo com qualquer
um dos itens 1 a 26, na fabricação de um medicamento para
uso no tratamento de uma doença ou condição associada ou causada por um microrganismo, preferencialmente selecionada dentre qualquer uma ou combinação de bactérias, demodex, fungos ou vírus; preferencialmente em que o medicamento é administrado topicamente a um indivíduo e/ou adaptado para administração tópica em tecido dérmico, tecido mucoso, em um olho ou tecido oftálmico de um indivíduo.
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40. Uso de uma composição de acordo com qualquer um dos itens 1 a 26 como desinfetante ou antisséptico, de preferência em que a composição é administrada a uma superfície animada e/ou inanimada.
41. Uso de uma composição de acordo com qualquer um dos itens 1 a 26 como desinfetante para uma superfície inanimada, de preferência em que a superfície inanimada é uma superfície de uma ferramenta ou meios cirúrgicos.
42. Uso de uma composição de acordo com qualquer um dos itens 1 a 26 em uma preparação cosmética.
43. Um kit compreendendo uma composição de acordo com qualquer um dos itens 1 a 2 6, em que o kit compreende um recipiente adaptado para reter e/ou armazenar a composição e um distribuidor adaptado para administração tópica da composição a um indivíduo ou a uma superfície em necessidade da mesma.
44. A composição de acordo com qualquer um dos itens 6 a 24, em que a composição consiste em até cerca de 1,0 mg/mL de iodo molecular dissolvido em um veículo que consiste em 1-perfluorhexil-octano ou 1-perfluorbutilpentano compreendendo, opcionalmente, um solvente apoiar.
45. A composição de acordo com qualquer um dos itens 6 a 24, em que a composição consiste em até cerca de 0,5 mg/mL de iodo molecular dissolvido em um veículo compreendendo ou consistindo em perfluorhexil-etano, compreendendo opcionalmente um solvente apoiar.
[00115] A presente invenção pode também incluir os seguintes itens:
1.1 Uma composição compreendendo:
a) iodo molecular; e
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b) um veiculo compreendendo um alcano semifluorado;
em que o alcano semifluorado apresenta a fórmula (D :
CF3(CF2)n-Rm Fórmula (I) em que n é um número inteiro selecionado de 1 a 12 e R é alquila ou cicloalquila linear ou ramificada com m átomos de carbono, em que m é um número inteiro selecionado de 2 a 12 .
1.2 Uma composição que consiste em:
a) iodo molecular e, opcionalmente, um ingrediente ativo adicional e
b) um veiculo que consiste em um alcano semifluorado e, opcionalmente, um co-solvente ou excipiente apoiar;
em que o alcano semifluorado apresenta a fórmula (I): CF3(CF2)n-Rm Fórmula (I) em que n é um número inteiro selecionado de 1 a 12 e R é alquila ou cicloalquila linear ou ramificada com m átomos de carbono, em que m é um número inteiro selecionado de 2 a 12 .
1.3 A composição de acordo com qualquer um dos itens precedentes, em que o iodo molecular é dissolvido no veiculo em uma quantidade de até cerca de 20 mg/mL;
1.4 A composição de acordo com qualquer um dos itens precedentes, em que o iodo molecular é dissolvido no veiculo em uma quantidade de até cerca de 1 mg/mL, opcionalmente na faixa de cerca de 0,001 mg/mL a 1 mg/mL.
1.5 A composição de acordo com qualquer um dos itens precedentes, em que a composição compreende um outro
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45/63 ingrediente ativo dissolvido no veículo, opcionalmente selecionado do grupo que consiste em antibióticos, agentes anti-inflamatórios, analgésicos, anestésicos, imunossupressores e agentes antialérgicos.
1.6 A composição de acordo com qualquer um dos itens precedentes, em que o veículo compreende ainda um cosolvente, de preferência um álcool ou um solvente apoiar e, opcionalmente, em uma quantidade não superior a 38% (p/p) em relação à quantidade do veículo.
1.7 A composição de acordo com qualquer um dos itens precedentes, em que o veículo compreende um solvente ou excipiente apoiar.
1.8. A composição de acordo com o item 1.7, em que o solvente ou excipiente apoiar está em uma quantidade não superior a 38% (m/m) em relação à quantidade do veículo, ou em uma quantidade não superior a 30% [m/m], 25% [m/m] , 15% [m/m] ou 10% [m/p] ou 5% [p/p] 2% [p/p] , ou cerca de 1,0% [p/p] em relação à quantidade total de peso do veículo.
1.9. Composição, de acordo com a reivindicação
1.7 ou 1.8, em que o co-solvente apoiar é selecionado a partir de qualquer um ou mistura de um hidrocarboneto saturado; óleo mineral; parafina; siloxano; e um perfluorcarboneto.
1.10 A composição de acordo com qualquer um dos itens precedentes, em que a composição é essencialmente isenta de água.
1.11 A composição de acordo com qualquer um dos itens precedentes, em que a composição está isenta de uma espécie de iodo do grupo que consiste em qualquer uma ou
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46/63 combinação de iodeto (I-), triiodeto [I3~] , iodato (103~] ou hipoiodato (ΤΟΠΙ. 12 A composição, de acordo com qualquer um dos itens precedentes, em que a composição não mancha, opcionalmente em que a composição é estável à temperatura ambiente por pelo menos 30 dias, preferencialmente estável por pelo menos 90 dias ou, mais preferencialmente, estável por pelo menos 180 dias.
1.13 A composição de acordo com qualquer um dos itens precedentes, em que a composição consiste em iodo molecular e um veículo que consiste em um alcano semifluorado.
1.14 A composição de acordo com qualquer um dos itens precedentes, em que o alcano semifluorado apresenta a fórmula (II]:
CF3 (CF2) n- (CH2)mCH3 Fórmula (II) em que nem são cada um independentemente selecionados dentre um número inteiro de 3 a 10, opcionalmente em que o alcano semifluorado é selecionado dentre CF3 (CF2] 3- (CH2] 4CH3. [F4H5], CF3 (CF2] - (0¾] 5CH^[F4H6] , CF3 (CF2] 5-(CH2) ] 5CH^ [F6H6], CF3(CF2]5- (CH2]7CHs (F6H8], CF3 (CF2] 3-(CH2] 7CH5 (F4H8], CF3 (CF2] 7- (CH2] 7CH3 (F8H8)) e CF3(CF2) 9-(CH2)4CH5 (F10H5), ou mais preferencialmente selecionado de CF3(CF2)3(CH2) 4CH3 (F4H5) e CF3 (CF2) 5-(CH2) 7CH3 (F6H8).
1.15 A composição de acordo com qualquer um dos itens precedentes, em que o alcano semifluorado apresenta da fórmula (II):
CF3 (CF2) n-(CH2) mCH3 Fórmula (II) em que n é um inteiro selecionado de 2 a 9 e m é um inteiro de 1 a 7, opcionalmente, em que o alcano semifluorado é
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47/63 selecionado dentre CF3 (CF2] 3-(CH2] 4CH3 [F4H5], CF3(CF2](CH3 ] 5CH3 [ F4H6 ] , CF3(CF2]5- (CH2) ] 5CH3 [F6H6], CF3(CF2]5(CH2]7CH3 (F6H8], CF3 (CF2 ] 3-(CH2 ] 7CH3 (F4H8], CF3 (CF2)7(CH2)7CH3 (F8H8) e CF3 (CF2) 9-(CH2) 4CH5 (F10H5).
1.16 Composição de acordo com qualquer um dos
itens precedentes, em que a composição consiste em até
cerca de 1,0 mg/mL de iodo molecular dissolvido em um
veículo que consiste em 1- -perfluorhexil-octano ou 1-
perfluorbutil-pentano e, opcionalmente, apoiar.
1.17 A composição de acordo com qualquer um dos
itens precedentes, em que a composição consiste em até
cerca de 0,5 mg/mL de iodo molecular dissolvido em um
veículo que consiste em perfluorhexil-etano θ/
opcionalmente, um solvente apoiar.
1.18 A composição de acordo com a qualquer um dos
itens precedentes, em que a composição é formulada como um líquido, semissólido, creme, loção, pomada ou um esfregaço.
1.19 A composição de acordo com qualquer um dos itens precedentes para uso como medicamento.
1.20 A composição de acordo com o item 1.19, para uso como antisséptico e/ou desinfetante no tratamento ou prevenção de uma doença ou condição em um indivíduo que dela necessite.
1.21 A composição de acordo com qualquer um dos itens 1.19 ou 1.20, para uso no tratamento ou prevenção de uma doença ou condição que afete:
a) a pele ou tecido mucoso; ou
b) o olho ou um tecido oftálmico;
em que a composição é administrada topicamente ao referido órgão ou tecido.
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1.22 A composição para uso de acordo com qualquer um dos itens 1.20 ou 1.21, em que a doença ou condição está associada ou É causada por um microrganismo, de preferência selecionado a partir de qualquer uma ou combinação de bactérias, desmodex, fungos ou virus.
1.23 A composição para uso de acordo com qualquer um dos itens 1.19 a 1.22, em que a composição é para uso no tratamento ou prevenção de uma doença ou condição de:
a) olho ou tecido oftálmico selecionado do grupo que consiste em blefarite, conjuntivite bacteriana, secura ocular, conjuntivite folicular, conjuntivite papilar gigante, úlcera de córnea, queratite, neoplasia conjuntival, queratite por HSV, alergias oculares, queratite infecciosa ulcerativa, queratite infecciosa ulcerativa, queratite epitelial, queratite estromal, conjuntivite e conjuntivite neonatal.
b) a pele, tecido epitelial ou mucoso selecionado de uma ferida, um corte, uma ferida cirúrgica, queimadura, abrasão, laceração, úlcera, erupção cutânea, dor, acne e infecção.
1.24 Uma composição para uso de acordo com qualquer um dos itens 1.19 a 1.23, em que o tratamento ou uso preventivo compreende a administração tópica da composição a um tecido, em qualquer uma ou mais instâncias precedentes, durante ou subsequente a um procedimento cirúrgico ou procedimento médico.
1.25 Método para tratar ou prevenir uma doença ou condição associada ou causada por um microrganismo, preferencialmente selecionada de qualquer uma ou combinação de bactérias, demodex, fungos ou virus, compreendendo
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49/63 administrar topicamente uma composição de acordo com qualquer um dos itens 1.1 a 1.18 a um indivíduo; de preferência à pele ou tecido muscosal, ou um olho ou tecido oftálmico de um indivíduo em necessidade, preferencialmente em que o crescimento de infecção ou microrganismo é inibido ou impedido e, opcionalmente, em que a composição é administrada em qualquer instância ou combinação de a) antes de, b) durante ou c) subsequente a um procedimento cirúrgico ou médico.
1.26 Uso de uma composição de acordo com qualquer um dos itens 1.1 a 1.18, na fabricação de um medicamento para uso no tratamento de uma doença ou condição associada ou causada por um microrganismo, de preferência selecionado a partir de qualquer uma ou combinação de bactérias, demodex, fungos ou vírus; preferencialmente em que o medicamento é administrado topicamente a um indivíduo e/ou adaptado para administração tópica em tecido dérmico, tecido mucoso, em um olho ou tecido oftálmico de um indivíduo.
1.27 Uso de uma composição de acordo com qualquer um dos itens 1.1 a 1.18 como desinfetante ou antisséptico, de preferência em que a composição é administrada a uma superfície animada e/ou inanimada.
1.28 0 uso de uma composição de acordo com qualquer um dos itens 1.1 a 1.18 como desinfetante para uma superfície inanimada, de preferência em que a superfície inanimada é uma superfície de uma ferramenta ou meios cirúrgicos.
1.29 Uso de uma composição de acordo com qualquer um dos itens 1.1 a 1.18 em uma preparação
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50/63 cosmética .
1.30 Um kit compreendendo uma composição de acordo com qualquer um dos itens 1.1 a 1.18, em que o kit compreende um recipiente adaptado para reter e/ou armazenar a composição e um distribuidor adaptado para administração tópica da composição a um indivíduo ou a uma superfície em necessidade do mesmo.
[00116] Os exemplos a seguir servem para ilustrar a invenção, no entanto, não devem ser entendidos como restringindo o escopo da invenção.
EXEMPLOS
Exemplo 1 - Composições (A) I2 em F4H5
[00117] Soluções de iodo molecular (I2) no alcano semifluorado F4H5 em concentrações alvo de 0,01 mg/mL, 0,05 mg/mL, 0,05 mg/mL, 0,1 mg/mL, 0,5 mg/mL, 0,55 mg/mL e 0,94 mg/mL foram preparados. O iodo molecular foi pesado em frascos de vidro transparente, seguido por adição do volume calculado de alcano semifluorado F4H5. As composições foram agitadas durante 2 horas à temperatura ambiente. As composições forneceram soluções rosa claro, variando de cor rosa/violeta forte em altas concentrações (0,55 mg/mL) a cor rosada muito diluída em concentrações mais baixas (0,01 mg/mL).
[00118] A solução de 0,94 mg/mL foi preparada adicionando F4H5 adicional a uma composição compreendendo 1,0 mg/mL de iodo molecular até que todas as partículas moleculares restantes fossem dissolvidas, fornecendo uma solução clara de cor rosa/violeta profunda.
(B) I2 em F6H8
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[00119] Soluções de iodo molecular (I2) no alcano semifluorado F6H8 em concentrações alvo de 0,1 mg/mL, 0,5 mg/mL e 1,0 mg/mL foram preparadas. O iodo molecular foi pesado em frascos de vidro transparente, seguido por adição do volume calculado de alcano semifluorado F6H8. As composições foram agitadas por 2 horas à temperatura ambiente.
[00120] As composições nas concentrações de 0,1 mg/mL e 0,5 mg/mL forneceram soluções rosa claro, variando da cor rosa/violeta forte em altas concentrações (0,50 mg/mL) a diluição da cor rosa em concentração mais baixa (0,1 mg/mL).
[00121] F6H8 adicional foi adicionado à composição alvo de 1,0 mg/mL até que todas as partículas moleculares restantes de iodo fossem dissolvidas, fornecendo uma solução clara, com uma concentração de cerca de 0,88 mg/mL. A solução apresenta uma cor rosa/violeta profunda.
(C) I2 em perfluordecalina (octadecaf luordecalina, CioFi8)
[00122] Uma solução de iodo molecular de 0,2 mg/mL (I2) em perfluordecalina foi preparada pesando iodo molecular em um frasco de vidro transparente, seguido pela adição do volume calculado de perfluordecalina. A composição foi agitada durante a noite à temperatura ambiente para proporcionar uma solução rosa claro.
(D) I2 em F8H8 ou F5H10
[00123] Uma composição de 0,2 mg/mL de iodo molecular (I2) e F8H8 e uma composição de 0,1 mg/mL de iodo molecular (I2) e F10H5 foram preparadas, respectivamente,
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52/63 pesando-se iodo molecular frasco de vidro, seguido pela adição da quantidade calculada de alcano semifluorado ao frasco. 0 iodo molecular foi dissolvido nos respectivos alcanos semifluorados por agitação com banho maria, aquecimento a (45°C), para resultar em soluções rosadas claras. Após o resfriamento até a temperatura ambiente, a composição preparada com F8H8 forneceu um semissólido de cor rosa, enquanto a composição com F10H5 resultou em um sólido de cor rosada. Na aplicação à pele, observou-se que ambas as composições mudam para um estado líquido após o contato com a pele.
(E) I2 em F4H5 + EtOH
[00124] Soluções com maiores concentrações de 1-2podem ser preparadas com a adição de etanol (não absoluto ou alternativamente absoluto). F4H5/EtOH - São alcançadas concentrações de cerca de 20 mg/mL de I2 em F4H5 quando o etanol é adicionado a uma quantidade de 38% (p/p) , em relação ao peso do veículo. A composição resultante é uma solução de cor vermelho-marrom.
[00125] F4H5/EtOH - Soluções contendo 3 mg/mL de iodo foram preparadas adicionando 1,5% (p/p) de etanol (ou alternativamente 1,0% (p/p)) em relação ao peso do veículo líquido F4H5/EtOH. As composições são soluções claras de cor marrom-rosa.
(F) I2 em F6H8 + EtOH
[00126] F6H8/EtOH - Soluções com maiores concentrações de I2 podem ser preparadas com a adição de etanol (não-absoluto ou alternativamente absoluto). São alcançadas concentrações de cerca de 20 mg/mL de I2 em F6H8 quando o etanol é adicionado a uma quantidade de 38% (p/p),
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53/63 em relação ao peso do veiculo.
[00127] F6H8/EtOH - compreendendo 3 mg/mL de iodo foram preparados adicionando 1,5% (p/p) de etanol (ou alternativamente 1,0% (p/p)) em relação ao peso do veiculo liquido F6H8/EtOH. As composições são soluções claras de cor marrom avermelhado.
Exemplo 2 - Estabilidade da composição
[00128] As soluções saturadas de iodo preparadas no Exemplo 1 acima de I2 em F4H5 (0,94 mg/mL) e F6H8 (0,88 mg/mL) foram armazenadas em pé em atmosfera ambiente e condições de temperatura em um frasco de vidro transparente tampado por 52 semanas, sem proteção contra a luz. Não foram observadas alterações visíveis em termos de cor ou aparência de partículas formadas em solução ou nas paredes de vidro.
[00129] Em contraste, a formação de partículas em solução e nas paredes de vidro foi observada para as soluções de iodo, conforme preparadas no Exemplo 1 de I2 acima, nos veículos líquidos F4H5/Etanol ou F6H8/Etanol.
[00130] A estabilidade das composições de iodo (I2) dissolveu os alcanos semif luorados F4H5 e F6H8 em concentrações adicionais de 0,01 mg/mL, 0,05 mg/mL, 0,1 mg/mL, 0,5 mg/mL e 0,9 mg/mL, armazenados em local limpo e fechado foram testados frascos de tampa de crimpagem de vidro transparentes (volume mínimo da composição de 10 mL). As composições comparativas, como veículos alternativos, como compostos aquosos e outros compostos orgânicos, também são formulados e testados para comparação.
[00131] As amostras das composições são armazenadas em condições ambientais (temperatura ambiente),
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54/63 enquanto algumas amostras são envelhecidas ou em testes de condição de estresse, por exemplo, em condições de estresse por UV (para avaliar a sensibilidade à luz) ou armazenadas em temperaturas diferentes da ambiente.
[00132] As composições são avaliadas em intervalos ao longo do tempo, por exemplo, através de: inspeção visual dos frascos para observar e registrar quaisquer alterações visíveis nas composições, como precipitação, formação de depósitos, etc., bem como testes de coloração; medição do teor de iodo molecular (e outras espécies de iodo), por exemplo, por medições de uv-vis e outros métodos analíticos na técnica para analisar o conteúdo de iodo.
Exemplo 3 - Efetividade Antimicrobiana (A) Ph. Eur.5.1.3
[00133] Soluções de I2 em F4H5 (0,85 mg/mL) e I2 em F6H8 (0,85 mg/mL) foram testadas quanto à eficácia da preservação antimicrobiana de acordo com a edição atual da Ph. Eur.5.1.3. no critério de aceitação para preparações parentéricas, preparações oculares, preparações intrauterinas e preparações intramamárias. As duas soluções foram totalmente compatíveis com as diretrizes. Os testes foram conduzidos para ambas as formulações com os seguintes microrganismos: pseudomonas aeruginosa, staphylococcus aureus, Candida albicans e aspergillus brasiliensis.
(B) Teste de Hemmhof/teste de difusão de ágar [00134] Os testes de Hemmhof ou testes de difusão de ágar foram realizados nas seguintes composições:
I2 (3 mg/mL) em F6H8 e EtOH a 1,5% (p/p), conforme preparada no Exemplo 1
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I2 (3 mg/mL) em F6H8 e EtOH 1,5% [p/p), conforme preparado no Exemplo 1
[00135] Os organismos testados incluíram staphylococcus aureus ATCC 6538, pseudomonas aeruginosa ATCC 9027, Streptococcus pneumoniae ATCC 33400, proteus mirabilis ATCC 14153, Candida albicans ATCC 10231, prop!onibacterium acnes ATCC 11828 (Anaerobier).
[00136] Ambas as formulações exibiram zonas de inibição, demonstrando eficácia na inibição do crescimento dos organismos testados.
Exemplo 4 - Coloração
[00137] Soluções de I2 em F4H5 (0,85 mg/mL) e I2 em F6H8 (0,85 mg/mL) foram testadas em relação à coloração na pele. Uma gota das respectivas composições foi administrada sobre a pele de um indivíduo. No contato inicial com a pele, a cor rosa que é característica das composições ainda era observada, porém desapareceu em poucos segundos. Nenhuma coloração na pele foi observada. Nenhuma cor foi transferida para um pedaço de tecido em contato com a pele posteriormente.
[00138] Também não foi observada coloração da pele para soluções de I2 em concentrações mais baixas em F4H5 ou F6H8, bem como com as composições de iodo molecular em F8H8, F10H5 e perflurdecalina quando estas foram aplicadas topicamente à pele.
[00139] Testes de coloração adicionais são conduzidos em papel de filtro de celulose (Whatman, CAT número 1005-070). Nos testes, uma gota das respectivas formulações (cerca de 50 uL) foi adicionada ao papel de filtro. O comportamento de coloração das composições foi
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56/63 registrado posteriormente.
[00140] Não foi observada coloração do filtro Whatman para soluções de I2 em F4H5, F6H8, F8H8, F10H5 e perflurdecalina.
[00141] Quando os mesmos testes foram realizados para as composições de I2 preparadas nos veículos líquidos F4H5/etanol e F6H8/etanol do Exemplo 1, foi observada uma coloração do papel de filtro Whatman. Manchas marromamareladas no local da administração foram deixadas para trás no papel de filtro.
Exemplo 5 - Outras composições - Estabilidade e coloração [00142] Outras composições de iodo molecular, em um veículo que consiste em um alcano semifluorado e, opcionalmente, um co-solvente, como resumido na Tabela 1 abaixo, foram preparadas de acordo com os métodos descritos no Exemplo 1 e, em seguida, testadas de maneira semelhante aos protocolos descritos nos Exemplos 2 e 4 quanto à sua estabilidade e coloração.
[00143] Estabilidade - Os frascos contendo as composições foram inspecionados visualmente para determinar a estabilidade. A inspeção visual foi realizada diretamente após a fabricação, após 1 dia e após 1 semana. Um Sim na Tabela 1 indica o registro de nenhuma alteração visual, tais como descoloração da cor rosa inicial da composição e nenhuma formação de precipitados ou depósitos.
[00144] Coloração - A coloração foi avaliada conforme detalhado no Exemplo 4 em papel de filtro de celulose. Um Não na Tabela 1 indica que não foram observados efeitos de coloração após a aplicação de uma amostra da composição ao filtro de celulose.
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Tabela 1
Veiculo 1 (VI) Veículo 2 (V2) Razão VI : V2 (p/p) Razão VI : V2 (v/v) I2 (mg/mL) I2 (ppm) Coloração Estabilidade
F6H2 - - - 0,01 10 sim nao
F6H2 - - - 0,05 50 sim nao
F6H2 - - - 0,10 100 sim não
F6H2 - - - 0,25 250 sim não
F6H2 - - - 0,50 500 sim não
F4H5 - - - 0,01 10 sim não
F4H5 - - - 0,05 50 sim não
F4H5 - - - 0,10 100 sim não
F4H5 - - - 0,25 250 sim não
F4H5 - - - 0,50 500 sim não
F4H5 - - - 1,00 1000 sim não
F6H8 - - - 0,01 10 sim não
F6H8 - - - 0,05 50 sim não
F6H8 - - - 0,10 100 sim não
F6H8 - - - 0,25 250 sim não
F6H8 - - - 0,50 500 sim não
F6H8 - - - 1,00 1000 sim não
F8H8 - 0,10 100 sim não
Perfluorooctane - 0,10 100 sim não
F6H8 Cera de parafina 4 : 1 4 : 1 0,20 200 sim não
F6H2 F4H5 1,17 : 1 1:1 0,25 250 sim não
F6H2 F6H8 1,12 : 1 1:1 0,125 125 sim não
F4H5 F6H8 0,96 : 1 1:1 0,125 125 sim não
F6H8 Decametilciclo pentassi loxano 1,41 : 1 4 : 1 0,20 200 sim não
2- perfluoroh exyloctane - - - 0,50 500 sim não
F6H8 Esqualeno 8,33:1 5:1 0,208 208 sim não
F4H5:F6H8 (1:1) Esqualeno 8,15:1 5:1 0,227 227 sim não
F6H8 parafina perliquida 6,67 : 1 4 : 1 0,80 800 sim não
F4H5 parafina perli- 6,37 : 1 4 : 1 0,80 800 sim não
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Veiculo 1 (VI) Veículo 2 (V2) Razão VI : V2 (p/p) Razão VI : V2 (v/v) i2 (mg/mL) I2 (ppm) Coloração Estabilidade
quida
F6H8 Óleo mineral 6,67 : 1 4 : 1 0,80 800 sim nao
F4H5 Óleo mineral 6,37 : 1 4 : 1 0,80 800 sim nao
F6H8 Octano 7,71 : 1 4 : 1 0,80 800 sim não
F4H5 Octano 7,37 : 1 4 : 1 0,80 800 sim não
[00145] A composição de iodo molecular em um veiculo com base na razão de 4: 1 de F6H8 e a parafina era uma formulação sólida.
[00146] Também foi preparada uma composição compreendendo um alcano semifluorado, iodo molecular e um ingrediente ativo exemplar ciclosporina. Os mesmos testes que foram realizados para as composições da Tabela 1 foram conduzidos. A composição também foi considerada estável e sem manchas.
Tabela 2
Veículo 1 (VI) Veículo 2 (V2) Razão VI : V2 (p/p) Razão VI : V2 (v/v) API (mg/mL) I2 (mg/mL) I2 (ppm) Estabilidade Coloração
F6H8 F4H5 10,5:1 10:1 Ciclosporina (0,091) 0,27 227 sim não
Exemplo 6 - Teste de Irritação Epiocular
[00147] As seguintes composições foram avaliadas em termos de risco de irritação ocular. Foi utilizado um modelo de irritação ocular, o EpiOcular Eye Irritation Test (OCL-200-EIT; MaTek Corporation). O protocolo EpiOcular é aprovado como uma nova diretriz de Teste OECTD número 492 (Método de teste de Epitélio semelhante à Córnea Humana Reconstruída (RhCE) para identificar produtos químicos que não requerem classificação e rotulagem para irritação ocular ou danos oculares graves).
[00148] As seguintes composições foram avaliadas:
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(a) 1,0 mg/mL de iodo (1.000 ppm) em 1-
perfluorbutil-pentano (F4H5); (b) 1,0 mg/mL de iodo (1.000 ppm) em 1-
perfluorhexil-octano (c) 0,5 (F6H8 mg/mL de iodo (500 ppm) em 1-
perfluorhexil-etanol [00149] Uma (F6H2) . viabilidade do tecido tratado com
material de teste superior a 60% em relação ao tecido tratado com controle negativo é classificada como não irritante; uma viabilidade do tecido tratado com material de teste abaixo de 60% é considerada um irritante.
[00150] Essas composições, que têm concentrações relativamente altas de iodo, inesperadamente foram consideradas irritantes. Os produtos oftálmicos de iodo na técnica com base em formulações aquosas do complexo povidona-iodo fornecem tipicamente concentrações significativamente mais baixas de iodo molecular, por exemplo, cerca de 2,5 ppm. Todas as composições testadas de iodo molecular em alcano semifluorado foram classificadas com base neste modelo como não irritantes, com resultados de (a) 95,4%, (b) 98,4% e (c) viabilidade tecidual de 107,8%, respectivamente
Exemplo 7 - Teste de Irritação Ocular Ex Vivo (EVEIT)
[00151] Uma comparação em relação ao processo de cicatrização da córnea foi conduzida para uma composição compreendendo iodo molecular (0,25 mg/mL; 250 ppm) em 1perfluorhexil-octano (composição B) com veiculo 1perfluorhexil-octano (Composição A) e ácido hialurônico (HYLO-COMOD®) como referência e BAC a 0,01% (cloreto de benzalcônio) como controle usando um Teste de Irritação
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60/63
Ocular Ex Vivo (EVEIT), semelhante ao descrito em M. Frentz e outros, Altera, para Lab. Anim., 2008 (36), p. 25-32; e
N. Schrage e outros, Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol 2012 (250), 1330-1340).
[00152] Método. Córneas de coelho foram obtidas e colocadas em uma câmara ocular anterior artificial que foi suavemente preenchida com meio essencial mínimo sem soro (MEM de Eagle) contendo sais de Earle e tampão HEPES para nutrição. O meio foi constantemente reabastecido por uma microbomba para imitar a condição fisiológica do olho. As câmaras de cultura foram mantidas a 32 °C em ar normal sem CO2 suplementar e > 95% de umidade relativa. Foram utilizadas cinco córneas por substância de teste (n = 5), exceto para controle positivo com o qual foram testadas duas córneas (n = 2).
[00153] Após 12 h de estabilização na câmara de cultura, as córneas foram avaliadas por microscopia e as córneas com epitélio intacto e sem opacidades foram o selecionadas. Quatro pequenas abrasões (2,3-4,3 mm ) foram aplicadas na superfície das córneas selecionadas com uma broca de córnea. Todos os defeitos foram monitorados por coloração com fluoresceina de sódio (solução aquosa a
O, 17%) e microscopia.
[00154] As substâncias de teste foram administradas uma hora após a indução da erosão da córnea e foram aplicadas seis vezes ao dia no ápice das córneas (3050 pL a cada quatro horas). Uma cânula de ponta macia, com sucção contínua, foi colocada na parte mais baixa da região corneoscleral dentro da câmara de cultura para remover qualquer excesso de líquido. As experiências foram
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61/63 encerradas após 3 dias de aplicação. Imagens biomicroscópicas das córneas foram tiradas diariamente para documentar o processo de cicatrização da córnea usando uma câmera integrada com microscópio de contraste de fase (KYF1030U, JVC, (Bad Vilbel, DE) montada em um microscópio Z16 APO (Wetzlar, DE)). Todos os defeitos foram monitorados por manchas de fluoresceína de sódio (solução aquosa a 0,17%) com fluorescência verde amarela indicando as áreas de defeitos epiteliais. Os tamanhos de erosão foram determinados usando uma ferramenta de software do microscópio (DIS US) . Ao final dos 3 dias, o experimento foi encerrado e todas as córneas foram fixadas em formaldeído a 3,7% e coradas com um corante de hematoxilina-eosina para avaliação microscópica. Para monitorar a atividade metabólica da córnea, as concentrações de glicose e lactato foram quantificadas fotometricamente no meio de saída das câmaras precedentes artificiais.
Resultados. A composição compreendendo iodo molecular em F6H8 (Composição B) não prejudicou o processo de cicatrização da córnea após a indução da erosão da córnea. Em vez disso, um resultado positivo semelhante em relação à cura da córnea foi observado com a Composição A (apenas F6H8) ou com a composição padrão de ácido hialurônico de referência (HYLO-COMOD®).
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Tabela 3 - Medidas de tamanho de erosão da córnea/média mm2 (DP)
Composição Dia 0 Dia 1 Dia 2 Dia 3
A (n=5) ; F6H8 11,29 (1,02) 3,51 (0,69) 0 (0) 0 (0)
B (n=5) ; iodo molecular em F6H8 12,09 (0,86) 3,37 (1,17) 0 (0) 0 (0)
0,01% BAC 12,91 (0,32) 7,42 (0,03) 26, 40 (2,18) 42,08 (0,43)
HYLO COMOD® 12,12 (0,51) 3,59 (1,07) 0 (0) 0 (0)
[00155] Não foram observadas diferenças significativas em termos de efeito de cura positiva da córnea entre a composição A e a composição B (compreendendo 250 ppm de iodo molecular). Em ambas as composições, assim como na composição de referência (HYLO COMOD®), as erosões epiteliais induzidas mecanicamente foram verificadas como significativamente reduzidas e essencialmente ausentes após o dia 2 do tratamento. Além disso, não foi observada toxicidade da córnea, com base na atividade metabólica como indicado pelas medições de glicose/lactato para essas composições. Em contraste significativo, o controle compreendendo 0,01% do conservante BAC, um aumento progressivo das lesões epiteliais induzidas foi observado ao longo dos três dias de experimento.
Exemplo 7 - Teste de Efetividade Antimicrobiana (F6H2) [00156] As formulações de iodo molecular dissolvido em não alcano semifluorado F6H2 (0,01, 0,05, 0,1, 0,25 e 0,5 mg/mL) foram testadas quanto à eficácia antimicrobiana.
[00157] Staphylococcus aureus (107 células) foram semeadas em uma placa inerte. Após um curto período de tempo de secagem, 100 pL das formulações de iodo molecular dissolvido em perfluorhexil-etano (F6H2) foram aplicados aos germes na placa. Após um tempo de contato especificado,
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63/63 as células restantes de Staphylococcus aureus foram coletadas por agitação com meio e transferidas e plaqueadas para uma placa de ágar. Após incubação a 37 °C durante a noite, as contagens de células de Staphylococcus aureus foram determinadas.
[00158] Observou-se, dentro de um tempo de contato de 30 segundos das células de Staphylococcus aureus na placa, que todas as formulações de iodo testadas (0,01, 0, 05, 0, 1, 0,25 e 0,5 mg/mL) em F6H2 levaram a uma morte completa de todas os germes. Não foram observadas contagens viáveis de células após a etapa de incubação durante a noite.

Claims (15)

1. Composição que consiste em:
a) iodo molecular e, opcionalmente, um ingrediente ativo adicional, e
b) um veículo que consiste em um alcano semifluorado e, opcionalmente, um co-solvente ou excipiente apoiar;
em que o alcano semifluorado apresenta a fórmula (D :
CF3(CF2)n-Rm Fórmula (I) em que n é um número inteiro selecionado de 1 a 12 e R é alquila ou cicloalquila linear ou ramificada com m átomos de carbono, em que m é um número inteiro selecionado de 2 a 12.
2. Composição de acordo com a reivindicação 1, em que o iodo molecular é dissolvido não veículo em uma quantidade de até cerca de 1 mg/mL.
3. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, em que a composição compreende um ingrediente ativo adicional dissolvido no veículo, opcionalmente selecionado do grupo que consiste em antibióticos, agentes anti-inflamatórios, analgésicos, anestésicos, imunossupressores e agentes antialérgicos.
4. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, em que o veículo compreende um solvente apoiar, opcionalmente, em uma quantidade não superior a 38% (p/p) em relação à quantidade do veículo.
5. Composição de acordo com a reivindicação 4, em que o co-solvente apoiar é selecionado a partir de qualquer um ou mistura de um hidrocarboneto saturado, óleo mineral,
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2/4 parafina, siloxano e um perfluorcarboneto.
6. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, em que a composição é essencialmente isenta de água • 7. Composição, de acordo com qualquer uma das
reivindicações precedentes, em que a composição está isenta de uma espécie de iodo do grupo que consiste em qualquer uma ou combinação de iodeto (I~), triiodeto (I3~) , iodato (I03~) ou hipoiodato (ICO ·
8. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, em que a composição não é manchada, opcionalmente, em que a composição é estável à
temperatura ambiente por pelo menos 30 dias, preferencialmente estável por, pelo menos, 90 dias, ou mais preferencialmente, estáve 9. Composição 1 por pelo menos 180 dias. de acordo com qualquer uma das
reivindicações precedentes, em que a composição consiste em iodo molecular e um veiculo que consiste em um veiculo alcano semifluorado.
10. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, em que o alcano semifluorado apresenta a fórmula (II):
CF3(CF2)n-(CH2)mCH3 Fórmula (II) em que nem são cada um independentemente selecionados dentre um número inteiro de 3 a 10, opcionalmente em que o alcano semifluorado é selecionado dentre CF3 (CF2] 3-(CH2] 4CH5 [F4H5], CF3 (CF2 ] - (0¾] 5CH5 [ F4H6 ] , CF3(CF2]5- (CH2) ]5CHs [F6H6], CF3 (CF2] 5-(CH2] 7CH5 (F6H8], CF3 (CF2] 3- (CH2] 7CHs (F4H8], CF3 (CF2] 7-(CH2] 7CH3 (F8H8)) e CF3(CF2) 9-(CH2)4CH5 (F10H5), ou mais preferencialmente selecionado
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3/4 de CF3 (CF2) 3- (CH2) 4CH3 (F4H5) e CF3 (CF2) 5-(CH2) 7CH3 (F6H8).
11. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, em que a composição é formulada como um líquido, semissólido, creme, loção, unguento; ou um esfregaço.
12. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes para uso como medicamento.
13. Composição de acordo com a reivindicação 12, para uso como antisséptico e/ou como desinfetante no tratamento ou prevenção de uma doença ou condição em um indivíduo que necessite.
14. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 12 ou 13, para uso no tratamento ou prevenção de uma doença ou condição que afeta:
a) a pele ou tecido da mucosa; ou
b) o olho ou um tecido oftálmico;
em que a composição é administrada topicamente ao referido órgão ou tecido.
15. Composição para uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 13 ou 14, em que a doença ou condição está associada ou é causada por um microrganismo, preferencialmente selecionada de qualquer uma ou combinação de bactérias, demodex, fungos ou vírus.
16. Composição para uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 12 a 15, em que a composição se destina ao uso no tratamento ou prevenção de uma doença ou condição de:
a) olho ou tecido oftálmico selecionado do grupo que consiste em blefarite, conjuntivite bacteriana, secura ocular, conjuntivite folicular, conjuntivite papilar
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4/4 gigante, úlcera da córnea, queratite, neoplasia conjuntival, queratite por HSV, alergia ocular, queratite infecciosa ulcerativa, queratite epitelial, queratite estromal, conjuntivite neonatal e queratoconjuntivite,
b) a pele, tecido epitelial ou mucoso selecionado de uma ferida, um corte, uma ferida cirúrgica, queimadura, abrasão, laceração, úlcera, erupção cutânea, dor, acne e infecção.
17. Composição para uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 12 a 16, em que o tratamento ou uso preventivo compreende a administração tópica da composição a um tecido, em qualquer uma ou mais instâncias que precedem, no decurso de ou subsequentes a um procedimento cirúrgico ou médico.
18. Uso de uma composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11 em uma preparação cosmética.
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