BR112019021072A2 - Formas cristalinas de (s)-afoxolaner - Google Patents

Abstract

a presente invenção fornece formas cristalinas do composto de fórmula (ia) e processos de produção das formas cristalinas. também são fornecidas composições compreendendo as formas cristalinas e métodos de utilização das formas cristalinas.

Description

FORMAS CRISTALINAS DE (S)-AFOXOLANER

REFERÊNCIA CRUZADA A PEDIDOS RELACIONADOS

[001] Este pedido reivindica o benefício de prioridade ao Pedido Provisório US N° 62/482,175, depositado em 5 de abril de 2017, o qual é aqui incorporado por referência.

CAMPO DE INVENÇÃO

[002] A presente divulgação refere-se, de uma forma geral, a formas sólidas de composto de fórmula (Ia)

O

cf₃ (Ia)

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

[003] Os polimorfos podem diferir em tais propriedades física e química (isto é, físico-químico) como a forma de cristal, densidade, dureza, cor, estabilidade química, ponto de fusão, higroscopicidade, suspensabilidade e taxa de dissolução, e essas propriedades biológicas como a disponibilidade biológica. Prevendo propriedades físico para uma forma de cristal ou formas de cristal, em que o estado sólido de um composto químico pode existir vestígios impossível.

[004] Além disso, os enantiômeros simples de compostos farmaceuticamente ativos têm conhecido um crescente interesse nos últimos anos devido a uma melhor

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2/64 farmacocinética e propriedades biológicas. Portanto, existe uma necessidade de um processo que pode ser utilizado em larga escala para a preparação de enantiômeros simples de afoxolaner. Geralmente, os processos assimétricos para a obtenção de moléculas quirais proporcionam moléculas opticamente ativas em formas enantiomericamente enriquecidos em vez de em formas enantioméricas individuais puras, a menos que os processos incluem métodos de resolução. Portanto, há também uma necessidade de um método que pode ser utilizado em larga escala para a melhoria da pureza enantiomérica de (5) -afoxolaner oticamente ativa.

[005] Afoxolaner podem existir como duas configurações enantioméricas, ou seja, o enantiômero (S) que é o composto de fórmula (Ia):

O

cf₃ e o enantiômero (R), que é um composto de fórmula (Ib):

cf₃

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[006] Além disso, mesmo prever se o estado sólido de um composto pode estar presente em mais do que uma forma cristalina não é possível.

[007] 0 Pedido de Patente US N ⁰ 62/319,207, que é o documento de prioridade para o Pedido de Patente US N° 15/480,316 publicada como US 2017/0311601 Al (todas aqui incorporadas por referência) descreve um composto de fórmula (Ia) e métodos para a sua preparação, bem como a utilidade do presente composto como um agente de controle de praga de invertebrados. Novas formas sólidas deste composto agora foram descobertas.

[008] A Patente US 8,410,153, aqui incorporada por referência, descreve afoxolaner como sendo eficaz no tratamento ou prevenção de infecções ou infestações de parasitas em ou sobre animais.

INCORPORAÇÃO POR REFERÊNCIA

[009] Quaisquer aplicações anteriores e todos os documentos citados nos mesmos ou durante a sua repressão (aplicação citados documentos) e todos os documentos citados ou referenciados no pedido de documentos citados, e todos os documentos citados ou referidos no presente texto ( aqui citados documentos), e todos os documentos citados ou referenciado em documentos aqui citados, em conjunto com instruções de qualquer fabricante, as descrições, as especificações do produto, e folhas de produto de todos os produtos aqui ou em qualquer documento aqui incorporado por referência, são aqui incorporadas por referência mencionados, e podem ser empregues na prática da a invenção. A citação ou identificação de qualquer documento neste pedido

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4/64 de patente nao é uma admissao de que tal documento está disponível como técnica anterior à presente invenção. SUMÁRIO DA INVENÇÃO

[0010] Esta invenção refere-se a formas sólidas de composto de fórmula (Ia) . Mais particularmente, esta invenção é dirigida a formas cristalinas do composto de fórmula (Ia) designado como Forma I e Forma II e para os processos para preparar estas formas cristalinas.

[0011] Esta invenção também se relaciona com composições que contêm as formas sólidas de composto de fórmula (Ia) e os métodos para o controlo de uma praga de invertebrados compreendendo contatar a praga de invertebrados ou o seu ambiente com uma quantidade biologicamente eficaz de uma forma sólida do composto de fórmula (Ia) ou de uma composição contendo uma forma sólida do composto de fórmula (Ia).

[0012] A invenção nas suas características particulares tornar-se-ão mais evidentes a partir da descrição detalhada que se segue considerada com referência aos exemplos que o acompanham. A descrição a seguir vai continuar a discutir os problemas e as soluções oferecidas pela presente invenção que dizem respeito a aplicações antiparasitas.

BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS

[0013] A Figura 1 mostra um raio-X padrão de difração em pó de Forma I cristalina do composto de fórmula (Ia) que mostram a contagem de intensidade absoluta representada graficamente contra as posições de reflexão 2Θ.

[0014] A Figura 2 mostra um termograma de

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5/64 calorimetria diferencial de varrimento do cristalino Forma I do composto de fórmula (la).

[0015] A Figura 3 mostra um raio-X padrão de difração em pó de Forma II cristalina do composto de fórmula (Ia) que mostram a contagem intensidade absoluta representada graficamente contra as posições de reflexão 2Θ.

[0016] A FIGURA 4 mostra um termograma de calorimetria diferencial de varrimento de Forma II cristalina do composto de fórmula (Ia).

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

[0017] O termo cerca de, tal como é aqui usado, significa aproximadamente, na região de, mais ou menos, ou em torno de.

[0018] Quando o termo cerca de é usado em conjunto com uma faixa numérica, modifica essa faixa, alargando os limites acima e abaixo dos valores numéricos estabelecidos. Em geral, o termo cerca de é aqui utilizado para modificar um valor numérico acima e abaixo do valor estabelecido por uma variação de 10% .Portanto, cerca de 50% significa que na faixa de 45% -55%. faixas numéricas aqui indicadas por pontos finais inclui todos os números e fracções subsumidos dentro desse intervalo (por exemplo 1 a 5 inclui 1, 1,5, 2, 2,75, 3, 3,90, 4, e 5). É também para ser compreendido que todos os números e as suas fracções são presumidos para ser modificado pelo termo é cerca de.

[0019] O termo administrar tal como aqui utilizado refere-se a qualquer método que, em boa prática veterinária proporciona o composto ou composições usadas nesta invenção ao sujeito a ser tratado de tal maneira um modo a ser eficaz

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6/64 na prevenção ou tratamento de um parasita infestação. Por exemplo, o composto ou composição é administrada via oral, parentérica, percutânea ou tópica

[0020] rotas, compreende a administração tópica, em particular, as soluções de pele (pour-on ou spot-on), sprays, banhos, chuveiros, jactos, pós, gorduras, sabões líquidos, cremes, etc. A soluções de pele do tipo pour-on podem ser concebidas para a entrega percutânea ou para distribuição do agente ativo no exterior do animal.

[0021] O termo anidrato ou polimorfo anidro ou forma cristalina anidra refere-se a uma forma cristalina que não têm água ligada na rede cristalina. No entanto, os cristais podem conter quantidades vestigiais de água ou outros solventes não ligados na rede cristalina.

[0022] O termo amorfo como aplicado a afoxolaner aqui refere-se a um estado sólido em que as moléculas afoxolaner estão presentes num arranjo desordenado e não formam uma malha cristalina ou célula unitária distinguível. Quando submetida a difração de pó por raios-X, afoxolaner amorfa não produz quaisquer picos cristalinos característicos.

[0023] O termo pureza química refere-se ao nível geral de um produto desejado, se de um composto está presente em formas enantioméricas, pureza química, tal como aqui utilizado deve incluir ambas as formas enantioméricas do cálculo do nível global do produto desejado. Se um composto está presente em formas de solvato, pureza química, tal como aqui utilizado deve incluir o solvato no cálculo do nível global do produto desejado. As impurezas podem ser na

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7/64 forma de, por exemplo, a presença de reagentes de processo indesejado, os intermediários do processo, os produtos de degradação ou produtos de oxidação, em concretizações particulares, a pureza química é elevada, que é maior do que 90% de pureza química, especialmente acima de 92,5%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99,9% e inclui 100%. A pureza pode ser medida de uma variedade de técnicas, incluindo análise de HPLC.

[0024] O termo quantidade eficaz tal como aqui utilizado refere-se a uma quantidade suficiente da forma cristalina do composto de fórmula (Ia) para erradicar ou reduzir o número de parasitas que infestam o animal. Em algumas concretizações, uma quantidade eficaz do agente ativo atinja pelo menos 70% de eficácia contra o parasita alvo. Em outras concretizações, uma quantidade eficaz da forma de cristal da invenção alcança, pelo menos, 80%, ou% de eficácia, pelo menos, 90 contra as pragas alvo. De um modo preferido, uma quantidade eficaz da forma de cristal do invenção irá atingir pelo menos 95%, pelo menos 98% ou 100% de eficácia contra os parasitas alvo.

[0025] Os termos enantiômero' e enantiomérica' referem-se a uma molécula que não pode ser sobreposta na sua imagem no espelho e, consequentemente oticamente ativa em que a rotação do enantiômero o plano da luz polarizada em uma direção e a sua roda de compostos de imagem de espelho do avião da luz polarizada, no mesmo grau, no sentido oposto.

[0026] O termo excesso enantiomérico ou e.e., tal como aqui utilizado refere-se a uma diferença entre a quantidade de um enantiômero e a quantidade do outro

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8/64 enantiômero que está presente na mistura do produto. 0 valor de excesso enantiomérico em cada exemplo dado abaixo dá uma indicação da quantidade relativa de cada enantiômero. 0 valor é definido como a diferença entre as percentagens relativas para os dois enantiômeros. Assim, por exemplo, quando a percentagem do (5) -enantiômero do composto da invenção é 97,5% e a percentagem para o enantiômero (R) é de 2,5%, o excesso enantiomérico para o enantiômero (S) é de 95 %.

[0027] Os termos enantiomericamente puro ou pureza enantiomica tal como aqui usado é uma medida da quantidade de mais de um enantiômero é lá do que o outro enantiômero em uma mistura de enantiômeros. Por exemplo, uma mistura de 99% (Si -enantiômero e 1% de enantiômero (R) tem 99% de pureza enantiomica da (S) -enantiômero. Enantiomericamente puro é, de preferência, pelo menos 95% ou pelo menos 98% de pureza enantiomérica, mais de preferência pelo menos cerca de 99%. Em uma outra concretização enantiomericamente é de cerca de 99,90% a cerca de 100% de pureza enantiomérica.

[0028] O termo isolado, tal como aqui utilizado, em referência a formas de estado sólido de afoxolaner da presente divulgação corresponde a uma forma no estado sólido de afoxolaner que está fisicamente separado da solução em que é formado.

[0029] O termo volume de solvente tal como aqui utilizado refere-se ao volume de solvente, expressa em litros à temperatura ambiente, utilizados num processo para dissolver 1 kg de material sólido. Por exemplo 5 volumes de solvente utilizado em um processo a partir de 1 kg de

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9/64 material de partida seria igual a 5 litros de solvente.

[0030] Tal como aqui utilizado, um álcool inferior Alquil refere-se a um grupo alquil-Ce ramificado ou de cadeia linear contendo um grupo hidróxi, tal como ethanoi, n-propanol, isopropanoi, n-butanol, álcool isobutilo, secbutilo álcool, álcool t-butil, pentanol, hexanol, etc; com álcoois inferiores preferidos incluindo alquil etanol, propanol e isopropanoi; mais preferencialmente etanol.

[0031] Tal como aqui utilizado, um solvente alifático refere-se a um grupo linear, ramificado ou cíclico solvente alifático contendo até 9 átomos de carbono, solventes alifáticos incluem alcano, alceno ou alquino solventes. Os exemplos não limitativos de solventes alifáticos incluem pentano, hexano, heptano, octano, ciclopentano, ciclo-hexano e semelhantes.

[0032] O termo polimorfo não solvato ou forma cristalina não-solvato refere-se a uma forma cristalina que não tem um solvente ligado na rede cristalina, por exemplo, um polimorfo anidro. No entanto, os cristais podem conter quantidades vestigiais de solvente não ligada na rede cristalina.

[0033] O termo ou como aqui utilizado, e salvo indicação expressa em contrário, refere-se a um ou inclusivo e não a um ou exclusivo. Por exemplo, condições A ou B satisfeita por qualquer um dos seguintes: A é verdadeiro (ou presente) e B falso (ou não presente), A falso (ou não está presente) e B verdadeiro (ou presente) e ambos A e B são verdadeiros (ou presentes).

[0034] O termo veículo farmaceuticamente aceitável

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10/64 tal como aqui utilizado, pode incluir qualquer um e todos os solventes, diluentes ou outros veículos líquidos ou sólidos, de dispersão ou de suspensão auxiliares, agentes tensoativos, agentes isotônicos, agentes espessantes ou emulsionantes, conservantes, aglutinantes sidos, lubrificantes e semelhantes, como adequado para a forma de dosagem particular desejada. Pharmaceutical Sciences de Remington, Décima Oitava Edição, EW Martin (Mack Publishing Co., Easton, PA, 1990) divulga vários transportadores usados na formulação de composições farmacêuticas e as técnicas conhecidas para a sua preparação. Exceto na medida em que qualquer meio transportador convencional seja incompatível com o composto (Ia), tal como por produzir qualquer efeito biológico indesejável ou de outra forma interagir de um modo prejudicial com qualquer outro componente (s) da composição farmacêutica, a sua utilização está contemplada como estando dentro do âmbito da presente invenção. Alguns exemplos de materiais que podem servir como transportadores farmaceuticamente aceitáveis incluem, mas não estão limitados a, açúcares tais como lactose, glicose e sacarose; amidos tais como amido de milho e amido de batata; celulose e seus derivados tais como carboximetilcelulose de sódio, etilcelulose e acetato de celulose; tragacanto em pó; malte; gelatina; talco; excipientes tais como manteiga de cacau e ceras para supositórios; óleos tais como óleo de amendoim, óleo de semente de algodão; óleo de cártamo, óleo de sésamo; azeite; óleo de milho e óleo de soja; glicerina, ésteres de glicerina, glicóis; tais como propileno glicol ou polietileno glicol; ésteres tais como oleato de etilo e

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11/64 laurato de etilo; ágar; Os agentes, tais como hidróxido de magnésio e hidróxido de alumínio tamponantes; ácido algínico; álcool etílico, e tampão fosfato de soluções, bem como outros lubrificantes compatíveis não tóxicos, tais como lauril-sulfato e estearato de magnésio, bem como agentes de coloração, agentes de libertação, agentes de revestimento, edulcorantes, aromatizantes e perfumantes, conservantes e antioxidantes podem também estar presentes na composição, de acordo com o julgamento do formulador.

[0035] O termo polimorfo, tal como aqui utilizado, refere-se a diferentes estruturas de cristais (de formas solvatadas ou não-solvatadas) em que um composto pode Cr stallize.

[0036] O termo racémico ou racemato, e outros termos semelhantes referem-se em geral proporções equimolares de uma (5) e um -afoxolaner (R) - afoxolaner.

[0037] O termo semente, tal como aqui utilizado pode ser utilizado como um substantivo para descrever um ou mais cristais de afoxolaner cristalino (por exemplo, o polimorfo Forma I) . Por exemplo, se for desejado, para produzir cristalino (5) -afoxolaner polimorfo da Fórmula I, os cristais de semente a ser usada para melhorar processo de cristalização. Ela pode ser cristais de (S) -afoxolaner polimorfo de Forma I. O termo semente ou seeding também pode ser usado como um verbo para descrever o acto de introduzir os referidos um ou mais cristais de um afoxolaner (por exemplo, o polimorfo Forma I) em um ambiente (incluindo, mas não se limitando a, por exemplo, uma soluo, uma mistura, uma suspens , ou uma dispersão) resultando assim na formação

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12/64 de mais dos mesmos cristais de afoxolaner (por exemplo, o polimorfo Forma I).

[0038] O termo solvato, polimorfo solvato ou forma cristalina de solvato refere-se a uma forma cristalina que tem solvato ligada na rede cristalina.

[0039] A frase forma cristalina substancialmente pura, a menos que especificado de outra forma, deve ser entendida como uma livre substância de outras formas cristalinas, ou forma amorfa, em quantidades detectáveis com os métodos analíticos típicos, tais como difração de raiosX e / ou de estado sólido de absorção no infravermelho , ou seja, contendo menos de 10% de outras formas cristalinas. De preferência, há menos de 5%, mais preferencialmente menos do que 2%, e ainda mais preferencialmente menos do que 1% de qualquer outra forma cristalina, ou forma amorfa do composto presente.

[0040] Quando utilizado em referência a um difractograma. Um espectro ou dados apresentados num gráfico, o termo meio substancialmente semelhantes que o sujeito difractograma, espectro ou dados apresentados num gráfico engloba todos difrractograms, espectros ou dados apresentados em gráficos que variam dentro limites aceitáveis de experimentação que são conhecidos por uma pessoa com conhecimentos na arte. Tais limites da

[0041] experimentação irá variar dependendo do tipo de objecto difractograma, espectro ou dados apresentados num gráfico, mas vai, todavia, ser conhecida por uma pessoa com conhecimentos na arte.

[0042] O termo tratamento ou tratar ou

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13/64 tratamento como aqui usado destina-se a aplicação ou administração de um composto ou composição da invenção a um animal que tem uma infestação parasitária de erradicação do parasita ou a redução do número dos parasitas que infestam o animal submetido a tratamento. Note-se que as composições da invenção podem ser utilizadas para prevenir uma infestação parasitica tal.

[0043] É ainda de notar que nesta divulgação e, particularmente, nas reivindicações ou parágrafos, termos tais como compreende, composto, compreendendo e semelhantes, podem ter o significado que lhe é atribuído na lei de Patentes dos Estados Unidos; por exemplo, eles podem significar inclui, incluída, incluindo, e semelhantes; e que os termos tais como consistindo essencialmente em e consiste essencialmente de ter o significado atribuído a eles na lei de Patentes dos Estados Unidos, por exemplo, elas permitem a elementos não recitado explicitamente, mas excluem elementos que se encontram na técnica anterior ou que afetam uma básica ou romance característica da invenção.

[0044] Tal como aqui descrito, o composto de fórmula (ia) pode ser uma forma cristalina que podem existir como um ou mais polimorfos, incluindo formas de solvato. Em geral, os polimorfos (alternativamente conhecidos na especialidade como formas polimórficas, formas polimórficas cristalinas ou formas) diferem no que diz respeito aos seus padrões de difração de pó de raios-X, meios espectroscópicos, propriedades físico-químicas e farmacocinéticas, bem como a sua estabilidade termodinâmica. Além disso, os polimorfos podem apresentar diferentes propriedades físicas como a

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14/64 forma de cristal, a estabilidade química, a taxa de dissolução e biodisponibilidade como conhecido para polimorfos. Por conseguinte, um polimorfo particular pode representar a forma mais adequada para uma determinada aplicação, incluindo, mas não se limitando a propriedades farmacocinéticas, uso, em particular as formas de administração tais como suspensões, pomadas, comprimidos ou cápsulas, ou no fabrico de uma forma de fármaco tendo preferidos.

[0045] Dependendo da utilização pretendida para a forma no estado sólido de (<S) -afoxolaner, considerações de processamento pode favorecer a selecção de uma forma no estado sólido específico ou uma combinação específica de tais formas no estado sólido. Utilização de uma forma cristalina solvatada, em vez de Forma I ou Forma II, em uma composição, elimina um passo de processamento, isto é, a dessolvatação, para os processos que de outra forma iria prosseguir por dessolvatação de uma forma cristalina solvatada. No entanto, nos domínios farmacêuticos ou veterinários, certos solventes são não permitidos acima dos níveis de limiar devido a preocupações de toxicidade e devem ser removidas, a fim de ser utilizado em produtos que são administrados a seres humanos ou animais. Consequentemente, a utilização de certos solvatos não é possível nestes campos. Além disso, é difícil remover os solventes a partir de formas cristalinas de um composto em que o solvente é parte da rede cristalina. Quando uma forma sólida cristalina não solvatada de um composto pode ser produzido a dessolvatação passo pode ser eliminado, resultando em um processo de fabrico melhorada

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15/64 do composto. Por exemplo, se a Forma I ou a Forma 11 é diretamente cristalizado a partir de um solvente adequado sem intervir preparação e dessolvatação de um intermediário poupança solvatada da forma cristalina de custos significativa e processo mais eficiente é conseguido. Ver, por exemplo, E. Abrigo e T. Higuchi, mediram as velocidades relativas de dissolução de vários cristalina solvatada e formas de fármacos importantes, J. Pharm não solvatada. Sei., 52 (8), (1963), 781 -91. no caso do composto de fórmula (Ia) mostrada abaixo, verificou-se que a cristalização do composto a partir de solventes de processamento comuns, incluindo solventes aromáticos tais como tolueno e semelhantes, resultou no isolamento do composto como um seu solvato e isolamento de um forma não-solvatada do composto de fórmula (Ia), era muito difícil. No entanto, o solvato pode não ser diretamente usada em aplicações farmacêuticas ou veterinárias, sem reduzir significativamente o nível de solvente, o qual não era comercialmente viável. Portanto, a descoberta da Forma I e Forma II, não solvatado, do composto de fórmula (Ia) representa uma melhoria significativa no desenvolvimento de composições parasinoidal eficazes para o tratamento ou a prevenção de infestações de parasitas em animais.

[0046] Em outra concretização da invenção, solvatos, incluindo hidratos, têm alguma variabilidade na proporção molar exata dos seus componentes, dependendo de uma variedade de condições entendido para uma pessoa com conhecimentos na arte. Por exemplo, uma razão molar de componentes dentro de um solvato fornece uma pessoa com conhecimentos na informação

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16/64 arte como para as quantidades relativas gerais dos componentes do solvato e, em muitos casos, a relação molar pode variar de cerca de mais ou menos 20% a partir de um faixa indicada. Por exemplo, uma razão molar de 1: 1 é entendida para incluir a proporção de 1: 0,8, bem como 1: 1,2, bem como todas as proporções individuais entre eles.

[0047] A presente invenção proporciona cristalino (5) -afoxolaner Forma I substancialmente livre de solvente orgânico ligado, e livre de água de ligação, tal como caracterizado por X-Ray Powder Diffraction (XRPD) e / ou de Calorimetria de Varrimento Diferencial (DSC) descrito no Exemplo 3.

[0048] A presente invenção também fornece cristalino (5) -afoxolaner Forma II substancialmente livre de solvente orgânico ligado, e livre de água de ligação, tal como caracterizado por X-Ray Powder Diffraction (XRPD) e / ou de Calorimetria de Varrimento Diferencial (DSC) descrito no Exemplo 3.

[0049] Além disso, a presente invenção proporciona um processo para a preparação de (5) -afoxolaner Forma I e / ou (5) -afoxolaner Forma II, ou uma mistura dos mesmos, que compreende a cristalização do composto a partir de uma mistura de solventes compreendendo um solvente alifático e um co- solvente.

[0050] Concretizações da presente invenção como descritas no Sumário da Invenção incluem aqueles descritos abaixo.

[0051] A concretização (1) : um composto cristalino de fórmula (Ia), designada como Forma I,

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[0052] em que os referidos cristais são caracterizados por terem um padrão de difração de pó de raios-x que compreende três, quatro, cinco, seis, sete ou mais picos selecionados a partir do grupo consistindo em:

10,03 °, 10,48 °, 13,16 °, 15,42 °, 15,80 °, 16,07 °, 17,65 °, 20,16 °, 22,15 °, 23,68 °, 26,52 °, e 28,13 ⁰ ± 0,2, como de 2? determinados com um difractetro, utilizando radiaçao

Cu-Κα.

[0053] Concretização (2): O composto cristalino de fórmula (Ia) de acordo com a concretização (1), caracterizado por possuir um padrão de difração de pó de raios-x que compreende três ou mais picos selecionados a partir do grupo consistindo em: 10,03 °, 10,48 °, 13,16 ⁰ , 20,16 °, e 22,15 ⁰ ± 0,2, como de 2? determinados com um difractetro, utilizando radiação Cu-Ka.

[0054] A concretização (3): O composto cristalino de fórmula (Ia) de acordo com a concretização (1), caracterizado por possuir um padrão de difração de pó de raios-X substancialmente similar à Figura 1.

[0055] A concretização (4): O composto cristalino de fórmula (Ia) de acordo com qualquer uma das concretizações (1) a (3), caracterizada por ter um perfil de calorimetria de varrimento diferencial (DSC) com um pico a uma temperatura

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18/64 de cerca de 146 ⁰ C, e um início a cerca de 143 ⁰ C, medida com a velocidade de aquecimento de 5 ⁰ C / min.

[0056] A concretização (5): O composto cristalino de fórmula (Ia) de acordo com qualquer uma das concretizações (1) a (4), caracterizada por ter um perfil de calorimetria de varrimento diferencial (DSC) tendo um calor de fusão de cerca de 61,7 J / g.

[0057] A concretização (6): O composto cristalino de fórmula (Ia) de acordo com qualquer uma das concretizações (1) a (5), caracterizada por ter um termograma de calorimetria de varrimento diferencial substancialmente semelhante à Figura 2.

[0058] A concretização (7): O composto cristalino de fórmula (Ia) de acordo com qualquer uma das concretizações (1) a (6), em que a forma cristalina é isolada.

[0059] Concretização (8): O composto cristalino de fórmula (Ia) de acordo com qualquer uma das concretizações (1) a (7), em que a forma cristalina é não solvatada.

[0060] Concretização (9): O composto cristalino de fórmula (Ia) de acordo com qualquer uma das

[0061] Concretizações (1) a (8), que é enantiomericamente puro.

[0062] Concretização (10): O composto cristalino de fórmula (Ia) de acordo com qualquer uma das concretizações (1) a (9), possuindo um grau de pureza quica de pelo menos cerca de 95%.

[0063] Concretização (11): O composto cristalino de fórmula (Ia) de acordo com qualquer uma das concretizações (1) a (10), tendo um grau de pureza quica de pelo leasi cerca

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19/64 de 98%.

[0064] Concretização (12): O composto cristalino de fórmula (Ia) de acordo com qualquer uma das concretizações (1) a (10), havmg um grau de pureza quica de pelo menos cerca de 99%.

[0065] Concretização (13): O composto cristalino de fórmula (Ia) de acordo com qualquer uma das concretizações (1) a (12), tendo um grau de pureza obtida na faixa de cerca de 98,00% a cerca de 99,00%.

[0066] Concretização (14): O composto cristalino de fórmula (Ia) de acordo com qualquer uma das concretizações (1) a (13), tendo um grau de pureza química, na faixa de cerca de 99,00% a cerca de 99,95%.

[0067] Concretização (15): O composto cristalino de fórmula (Ia) de acordo com qualquer uma das concretizações (1) a (13), tendo um grau de pureza química, na faixa de cerca de 99,00% a cerca de 100%.

[0068] Concretização (16): O composto cristalino de fórmula (Ia) de acordo com qualquer uma das concretizações (1) a (15), tendo um grau de pureza química de cerca de 99,90%.

[0069] Concretização (17): O composto cristalino de fórmula (Ia) de acordo com qualquer uma das concretizações (1) a (16), possuindo uma pureza enantiomérica na faixa de cerca de 98,0 a cerca de 99,0%.

[0070] Concretização (18): O composto cristalino de fórmula (Ia) de acordo com qualquer uma das concretizações (1) a (17), tendo uma pureza enantiomérica na faixa de cerca de 99,0 a cerca de 100%.

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[0071] Concretização (19): O composto cristalino de fórmula (Ia) de acordo com qualquer uma das concretizações (1) a (18), tendo um grau de pureza química, na faixa de cerca de 99,00% a cerca de 99,95% e uma pureza enantiomérica na faixa de cerca de 99,0 a cerca de 300%.

[0072] Concretização (20): O composto cristalino de fórmula (Ia) de acordo com qualquer uma das concretizações (1) a (19), possuindo um grau de pureza química de cerca de 99,90% e uma pureza enantiomérica de cerca de 99,90%.

[0073] Concretização (21): O composto cristalino de fórmula (Ia) de acordo com qualquer uma das concretizações (1) a (20), em forma cristalina substancialmente pura.

[0074] Concretização (22) : Uma forma cristalina de (5) -afoxolaner que é bioequivalente ao composto cristalino de fórmula (Ia) de acordo com qualquer uma das concretizações (D a (21) .

[0075] Concretização (23): Uma composição farmacêutica compreendendo o composto cristalino de fórmula (Ia) de acordo com qualquer uma das concretizações (1) a (22), e pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável.

[0076] Concretização (24): Composição A compreendendo o composto cristalino de fórmula (Ia) de acordo com qualquer uma das concretizações (1) a (22), em que o

referido	composto cristalino	de fórmula (Ia) é,	em	mistura
com um	ou mais distintas	formas	polimóficas	de,	ou um
composto	amorfo de, fórmula	(Ia) .
[0077] Concretização	(25) :	A composição	de	acordo

com a concretização (24), em que a referida forma polimórfica

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21/64 distinto é a Forma II.

[0078] Concretização (26): A composição de acordo com a concretização (24), em que o referido composto cristalino de fórmula (Ia) é, em mistura com um composto amorfo de fórmula (Ia).

[0079] Concretização (27) : A composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das concretizações (23) a (26), em que os compreende composição pelo menos cerca de 50,0% em peso do composto cristalino de fórmula (Ia) de acordo com a concretização 1, com base no peso total de composto de fórmula (Ia) na composição.

[0080] Concretização (28) : A composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das concretizações (23) a (27), em que a composição compreende pelo menos cerca de 70% por peso do composto cristalino de fórmula (Ia) de acordo com a concretização 1, com base no peso total de composto de fórmula (Ia) na composição.

[0081] Concretização (29) : A composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das concretizações (23) a (28), em que a composição compreende pelo menos cerca de 80% por peso do composto cristalino de fórmula (Ia) de acordo com a concretização 1, com base no peso total de composto de fórmula (Ia) na composição.

[0082] Concretização (30) : A composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das concretizações (23) a (29), em que a composição compreende pelo menos cerca de 90% por peso do composto cristalino de fórmula (Ia) de acordo com a concretização 1, com base no peso total de composto de fórmula (Ia) na composição.

Petição 870190130016, de 09/12/2019, pág. 28/73

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[0083] Concretização (31): A composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das concretizações (23) a (28), em que a composição compreende pelo menos cerca de 95% por peso do composto cristalino de fórmula (Ia) de acordo com a concretização 1, com base no peso total de composto de fórmula (Ia) na composição.

[0084] Concretização (32) : A composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das concretizações (23) a (31), em que os compreende composição pelo menos cerca de 99,0% em peso do composto cristalino de fórmula (Ia) de acordo com a concretização 1, com base no total peso de composto de

fórmula (Ia) na composição.	(33) : Um processo	para	a
[0085]	Concretização
preparação	de um composto	cristalino de fórmula	(Ia)	de
acordo com	qualquer uma das	concretizações (1) a	(22) ,	que

compreende: - (A) aquecimento de uma mistura de um solvato de tolueno de (5) -afoxolaner em um solvente, em que o solvente é acetonitrilo, acetato de etilo, um grupo linear, ramificado ou cíclico solvente alifático (por exemplo, pentano, hexano, heptano, octano, ciclopentano, ciclo-hexano e semelhantes) ou um álcool, ou uma combinação dos mesmos, até que a dissolução ocorreu;

(B) opcionalmente, a adição de um co-solvente;

(C) reduzir a temperatura do sistema de solventes para induzir a nucleação;

(D) manter a mistura a uma temperatura abaixo daquela que a nucleação ter começado; e (e) isolar o composto cristalino de fórmula (Ia) assim depositado.

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[0086] Concretização (34): O processo de acordo com a concretização (33), em que o co-solvente é isobutil cetona ou acetona.

[0087] Concretização (35): O processo de acordo com a concretização (33), em que o solvente alifático é um grupo linear Ci-Cg, ramificado ou solvente alcano cíclico.

[0088] Concretização 36: O processo de acordo com de acordo com qualquer uma das concretizações (33) a (35), em que o álcool é um álcool de alquilo inferior.

[0089] Concretização (37): O processo de acordo com de acordo com qualquer uma das concretizações (33) a (36), no qual o álcool é etanol.

[0090] Concretização (38): O processo de acordo com qualquer uma das concretizações (33) a (37), em que o solvente é uma mistura compreendendo etanol e ciclo-hexano.

[0091] Concretização (39): O processo de acordo com a concretização (38), em que a mistura de etanol e ciclohexano é de cerca de 10:90 a cerca de 99: 1 (v / v) de etanol para ciclo-hexano.

[0092] Concretização 40: O processo de acordo com a concretização (38), em que a mistura de etanol e ciclo-hexano é de cerca de 1: 99 a cerca de 25: 75 (v / v) de etanol para ciclo-hexano.

[0093] Concretização 41: O processo de acordo com a concretização (38), em que a mistura de etanol e ciclo-hexano é de cerca de 3:97 a cerca de 10: 90 (v / v) de etanol para ciclo-hexano.

[0094] Concretização (42) : O processo de acordo com a concretização (38) em que a mistura de etanol e ciclo

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24/64 hexano é de cerca de 5:95 a cerca de 10:90 (v / v) de etanol para ciclo-hexano.

[0095] Concretização (43) : O processo de acordo com a concretização (38) em que a mistura de etanol e ciclohexano é de cerca de 8:92 (v / v) de etanol para ciclohexano .

[0096] Concretização (44): O processo de acordo com qualquer uma das concretizações (33) a (43), compreendendo a nucleação com enantiomericamente puro (5) -afoxolaner Forma I .

[0097] Concretização (45): O processo de acordo com qualquer uma das concretizações (33) a (44), em que ο aquecimento é de cerca de 50 a cerca de 80 graus Celsius.

[0098] Concretização (46): O processo de acordo com qualquer uma das concretizações (33) a (45), em que a redução da temperatura é uma temperatura de cerca de 10 graus Celsius ou inferior.

[0099] Concretização (47): O processo de acordo com qualquer uma das concretizações (33) a (46), em que a redução da temperatura é uma temperatura de cerca de 5 graus Celsius ou menos.

[00100] Concretização (48) : O processo de acordo com qualquer uma das concretizações (33) a (47), em que a redução da temperatura é a uma taxa de cerca de 3 graus Celsius / hora.

[00101] Concretização (49): Um processo para a preparação de um cristalino Forma I de (5) -afoxolaner da variante 1, o qual compreende: - (A) aquecimento de uma mistura do solvato de tolueno

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25/64 de (5) -afoxolaner possuindo uma pureza enantiomérica> 97% de um solvente, em que o solvente é acetonitrilo, acetato de etilo, um grupo linear, solvente alcano ramificado ou cíclico ou um álcool, ou uma combinação dos mesmos, até que a dissolução ocorreu;

(B) opcionalmente, a adição de um co-solvente;

(C) reduzir a temperatura do sistema de solventes para induzir a nucleação;

(D) manter a mistura a uma temperatura abaixo daquela a que a nucleação ter começado; e (E) isolar o cristalino Forma I de (5) -afoxolaner assim depositado.

[00102] Concretização (50): Um processo de acordo com de acordo com qualquer uma das concretizações (33) a (49), no qual o composto cristalino de fórmula (Ia) é isolado enantiomericamente enriquecida com (£) -afoxolaner.

[00103] Concretização (51) : Uma forma cristalina de (5) -afoxolaner produzido pelo processo de acordo com qualquer uma das concretizações (33) a (50).

[00104] Concretização (52) : Uma forma cristalina de (5) -afoxolaner como divulgado em qualquer um dos exemplos.

[00105] Concretização (53) : Um método de tratamento ou prevenção da infecção parasitária ou infestação num animal compreendendo a administração ao animal de uma quantidade eficaz de uma forma cristalina de (5) -afoxolaner de qualquer uma das concretizações (1) a (22) ou concretização (52) ou uma composição de qualquer uma das concretizações 23-32.

[00106] Concretização (54) : um composto cristalino de fórmula (Ia), designada como Forma II,

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cf₃ em que os referidos cristais são caracterizados por terem um padrão de difração de pó de raios-x que compreende três, quatro, cinco, seis, sete ou mais picos selecionados a partir do grupo que consiste de: 5,99 °, 12,99 °, 15,80 °, 18,71 °, 19,33 °, 20,24 °, 21,65 °, 22,17 °, 26,11 ⁰ e 29,00 ⁰ ± 0,2, como de 2? Determinados com um difractetro, utilizando radiação Cu-Ka.

[00107] Concretização (55): O composto cristalino de fórmula (Ia) de acordo com concretização (54), em que os referidos cristais são caracterizados por terem um padrão de difração de pó de raios-x que compreende três ou mais picos selecionados a partir do grupo consistindo de: 5,99 °, 12,99 ⁰ , 15,80 °, 22,17 °, 26,11 ⁰ ± 0,2, como de 2? determinados com um difractetro, utilizando radiação Cu-Ka.

[00108] Concretização (56): O composto cristalino de fórmula (Ia) de acordo com qualquer uma das concretizações (54) ou (55), caracterizado por possuir um padrão de difração de pó de raios-X substancialmente similar a Figura 3.

[00109] Concretização (57): O composto cristalino de fórmula (Ia) de acordo com qualquer uma das concretizações (54) a (56), caracterizado por ter um perfil de calorimetria de varrimento diferencial (DSC) com um pico a uma temperatura

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27/64 de cerca de 149 ⁰ C, e um início a cerca de 146 ⁰ C, medida com a velocidade de aquecimento de 5 ⁰ C / min.

[00110] Concretização (58): O composto cristalino de fórmula (Ia) de acordo com qualquer uma das concretizações (54) a (57), caracterizada por ter um perfil de calorimetria de varrimento diferencial (DSC) tendo um calor de fusão de cerca de 65,7 J / g.

[00111] Concretização (59): O composto cristalino de fórmula (Ia) de acordo com qualquer uma das concretizações (54) a (58), caracterizada por ter um termograma de calorimetria de varrimento diferencial substancialmente semelhante à Figura 4.

[00112] Concretização (60): O composto cristalino de fórmula (Ia) de acordo com qualquer uma das concretizações (54) a (59), em que a forma cristalina é isolada.

[00113] Concretização (61): O composto cristalino de fórmula (Ia) de acordo com qualquer uma das concretizações (54) a (60), em que a forma cristalina é não solvatada.

[00114] Concretização (62): O composto cristalino de fórmula (Ia) de acordo com qualquer uma das concretizações (54) a (61), que é enantiomericamente puro.

[00115] Concretização (63): O composto cristalino de fórmula (Ia) de acordo com qualquer uma das concretizações (54) a (62), tendo um grau de pureza quica de pelo menos cerca de 95%.

[00116] Concretização (64): O composto cristalino de fórmula (Ia) de acordo com qualquer uma das concretizações (54) a (63), tendo um grau de pureza quica de pelo menos cerca de 98%.

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[00117] Concretização (65): O composto cristalino de fórmula (Ia) de acordo com qualquer uma das concretizações (54) a (64), tendo um grau de pureza quica de pelo menos cerca de 99%.

[00118] Concretização (66): O composto cristalino de fórmula (Ia) de acordo com qualquer uma das concretizações (54) a (65), tendo um grau de pureza química, na faixa de cerca de 98,00% a cerca de 99,00%.

[00119] Concretização (67): O composto cristalino de fórmula (Ia) de acordo com qualquer uma das concretizações (54) a (66), tendo um grau de pureza química, na faixa de cerca de 99,00% a cerca de 99,95%.

[00120] Concretização (68): O composto cristalino de fórmula (Ia) de acordo com qualquer uma das concretizações (54) a (67), tendo um grau de pureza química, na faixa de cerca de 99,00% a cerca de 100%.

[00121] Concretização (69): O composto cristalino de fórmula (Ia) de acordo com qualquer uma das

[00122] Concretizações (54) a (68), tendo um grau de pureza química de cerca de 99,90%.

[00123] Concretização (70): O composto cristalino de fórmula (Ia) de acordo com qualquer uma das concretizações (54) a (69), possuindo uma pureza enantiomérica na faixa de cerca de 98,0 a cerca de 99,0%.

[00124] Concretização (71): O composto cristalino de fórmula (Ia) de acordo com qualquer uma das concretizações (54) a (70), possuindo uma pureza enantiomérica na faixa ot cerca de 99,0 a cerca de 100%).

[00125] Concretização (72): O composto cristalino de

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29/64 fórmula (Ia) de acordo com qualquer uma das concretizações (54) a (70), tendo um grau de pureza química, na faixa de cerca de 99,00% a cerca de 99,95% e uma pureza enantiomérica na faixa de cerca de 99,0 a cerca de 100%.

[00126] Concretização (73): O composto cristalino de fórmula (Ia) de acordo com qualquer uma das concretizações (54) a (72), tendo um grau de pureza química de cerca de 99,90% e uma pureza óptica de cerca de 99,90%.

[00127] Concretização (74): Composição cristalina de fórmula (Ia) de acordo com qualquer uma das concretizações (54) a (73), em forma cristalina substancialmente pura.

[00128] Concretização (75) : Uma forma cristalina de (5) -afoxolaner que é bioequivalente ao composto cristalino de fórmula (Ia) de acordo com qualquer uma das concretizações (54) a (74) .

[00129] Concretização (76) : Uma composição farmacêutica compreendendo o composto cristalino de fórmula (Ia) de acordo com qualquer uma das concretizações (54) a (75), e pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável.

[00130] Concretização (77) : Uma composição compreendendo o composto cristalino de fórmula (Ia) de acordo com a concretização (76), em que o referido composto cristalino de fórmula (Ia) é, em mistura com um ou mais distintas formas polimórficas de, ou de um composto amorfo de, fórmula (Ia).

[00131] Concretização (78): A composição de acordo com a concretização (77), em que a referida forma polimórfica é distinta da Forma I.

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[00132] Concretização (79): A composição de acordo com a concretização (77), em que o referido composto cristalino de fórmula (Ia) é, em mistura com um composto amorfo de fórmula (Ia).

[00133] Concretização (80) : A composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das concretizações

[00134] (76) a (79), em que a composição compreende pelo menos 50,0% em peso do composto cristalino de fórmula (Ia) de acordo com a concretização 53, com base no peso total de composto de fórmula (Ia) na composição.

[00135] Concretização (81) : A composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das concretizações (76) a (80), em que a composição compreende pelo menos cerca de 70% por peso do composto cristalino de fórmula (Ia) de acordo com a concretização 53, com base no peso total de composto de fórmula (Ia) na composição.

[00136] Concretização (82) : A composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das concretizações (76) a (81), em que a composição compreende pelo menos cerca de 80% por peso do composto cristalino de fórmula (Ia) de acordo com a concretização 53, com base no peso total de composto de fórmula (Ia) na composição.

[00137] Concretização (83) : A composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das concretizações (76) a (80), em que a composição compreende pelo menos cerca de 90% por peso do composto cristalino de fórmula (Ia) de acordo com a concretização 53, com base no peso total de composto de fórmula (Ia) na composição.

[00138] Concretização (84) : A composição farmacêutica

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31/64 de acordo com qualquer uma das concretizações (76) a (83), em que a composição compreende pelo menos cerca de 95% por peso do composto cristalino de fórmula (Ia) de acordo com a concretização 53, com base no peso total de composto de fórmula (Ia) na composição.

[00139] Concretização (85) : A composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das concretizações (76) a (84), em que a composição compreende pelo menos 99,0% em peso do composto cristalino de fórmula (Ia) de acordo com a concretização 53, com base no peso total de composto de fórmula (Ia) na composição.

[00140] Concretização (86): Um processo para a preparação de um composto cristalino de fórmula (Ia) de acordo com a concretização (54), que compreende: - (A) aquecimento de uma mistura do solvato de tolueno de (5) -afoxolaner em um solvente, em que o solvente é acetonitrilo, acetato de etilo, um grupo linear, ramificado ou cíclico solvente alifático (por exemplo, pentano, hexano, heptano, octano, ciclopentano, ciclo-hexano e semelhantes) ou um álcool, ou uma mistura destes, até que a dissolução ocorreu;

(B) opcionalmente, a adição de um co-solvente;

(C) reduzir a temperatura do sistema de solventes para induzir a nucleação;

(D) manter a mistura a uma temperatura abaixo daquela a que a nucleação ter começado; e (E) isolar o composto cristalino de fórmula (Ia) assim depositado.

[00141] Concretização (87) : O processo de acordo com

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32/64 a concretização (86), em que o co-solvente é isobutil cetona ou acetona.

[00142] Concretização (88) : O processo de acordo com qualquer uma das concretizações (86) a (87), no qual o álcool é etanol.

[00143] Concretização (89) : O processo de acordo com qualquer uma das concretizações (86) a (88), em que o solvente é uma mistura compreendendo etanol e ciclo-hexano.

[00144] Concretização (90): O processo da variante 89, em que a mistura de etanol e ciclo-hexano é de cerca de 15:85 a cerca de 99: 1 (v / v) de etanol para ciclo-hexano.

[00145] Concretização 91: O processo de acordo com a concretização (89), em que a mistura de etanol e ciclo-hexano é de cerca de 1: 99 a cerca de 25: 75 (v / v) de etanol para ciclo-hexano.

[00146] Concretização 92: O processo de acordo com a concretização (89), em que a mistura de etanol e ciclo-hexano é de cerca de 3:97 a cerca de 10: 90 (v / v) de etanol para ciclo-hexano.

[00147] Concretização (93) : O processo de acordo com a concretização (89) em que a mistura de etanol e ciclohexano é de cerca de 5:95 a cerca de 10:90 (v / v) de etanol para ciclo-hexano.

[00148] Concretização (94) : O processo de acordo com qualquer uma das concretizações (89) a (91), em que a mistura de etanol e ciclo-hexano é de cerca de 15:85 (v / v) de etanol para ciclo-hexano.

[00149] Concretização (95): O processo de acordo com qualquer uma das concretizações (86) a (94), compreendendo

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33/64 a nucleação com enantiomericamente puro (5) -afoxolaner Forma 11 .

[00150] Concretização (96): O processo de acordo com qualquer uma das concretizações (86) a (95), em que o aquecimento é de cerca de 50 a cerca de 80 graus Celsius.

[00151] Concretização (97): O processo de acordo com qualquer uma das concretizações (86) a (96), em que a redução da temperatura é uma temperatura de cerca de 10 graus Celsius ou inferior.

[00152] Concretização (98): O processo de acordo com qualquer uma das concretizações (86) a (97), em que a redução da temperatura é uma temperatura de cerca de 5 graus Celsius ou menos .

[00153] Concretização (99) : O processo de acordo com qualquer uma das concretizações (86) a (98), em que a redução da temperatura é a uma taxa de cerca de 3 graus Celsius / hora.

[00154] Concretização (100): Um processo para a preparação de uma forma cristalina Forma II de (5) afoxolaner de acordo com a concretização (54), que compreende: - (A) aquecimento de uma mistura do solvato de tolueno de (5) -afoxolaner possuindo uma pureza enantiomérica de cerca de 97% a cerca de 100% em um solvente, em que o solvente é acetonitrilo, acetato de etilo, um grupo linear, ramificado ou cíclico ou um alcano álcool, ou uma mistura destes, até que tenha ocorrido a dissolução;

(B) opcionalmente, a adição de um co-solvente;

(C) reduzir a temperatura do sistema de solventes para

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34/64 induzir a nucleação;

(D) manter a mistura a uma temperatura abaixo daquela a que a nucleação ter começado; e (e) isolamento da Forma II cristalina de (5) -afoxolaner assim depositado.

[00155] Concretização (101) : Uma forma cristalina de (5) produzido -afoxolaner pelo processo de acordo com qualquer uma das concretizações (86) a (100) .

[00156] Concretização (102) : Um método de tratamento ou prevenção da infecção parasitária ou infestação num animal compreendendo a administração ao animal de uma quantidade eficaz de uma forma cristalina de fórmula (Ia) de acordo com qualquer uma das concretizações (54) a (75) ou uma composição de acordo com concretizações 76 a 85.

[00157] Em outra concretização, a invenção proporciona uma forma cristalina (5) -afoxolaner Forma I que apresenta uma ou mais dos picos característicos expressos em graus 2-teta (2Θ) ± 0,2 mostrado na Tabela 1 abaixo.

[00158] Em outra concretização, a invenção proporciona uma forma cristalina (5) -afoxolaner Forma I que apresenta, pelo menos, sete dos picos característicos expressos em graus 2-teta (2?) ± 0,2 em uma ou mais das posições mostradas na Tabela 1 abaixo.

[00159] Em outra concretização, a invenção proporciona uma forma cristalina (5) -afoxolaner Forma I, que exibe uma endotermia como descrito nos Exemplos e mostrado na Figura 2.

[00160] Em outra concretização, a invenção proporciona uma forma cristalina (5) -afoxolaner Forma I em combinação com cristalina (5) -afoxolaner Forma II e / amorfo

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35/64 (5) ou -afoxolaner. Em outra concretização, a invenção fornece composições de pesticidas ou parasiticidas compreendendo um cristalino (5) -afoxolaner Forma I por si só, ou em combinação com um ou mais agentes ativos adicionais, e agricolamente ou veículos farmaceuticamente aceitáveis ou diluentes, em que pelo menos 80% da forma sólida de (5) -afoxolaner é uma forma cristalina I.

[00161] Em uma concretização, a invenção proporciona uma forma cristalina (5) -afoxolaner Forma II, que apresenta uma ou mais dos picos característicos expressos em graus 2teta (2Θ) ± 0,2 mostrado na Tabela 1 abaixo.

[00162] Em outra concretização, a invenção proporciona uma forma cristalina (5) -afoxolaner Forma II, que apresenta, pelo menos, sete dos picos característicos expressos em graus 2-teta (2?) ± 0,2 em uma ou mais das posições mostradas na Tabela 1 abaixo.

[00163] Em outra concretização, a invenção proporciona uma forma cristalina (5) -afoxolaner Forma II, que exibe uma endotermia como descrito nos Exemplos e mostrado na Figura 4.

[00164] Em outra concretização, a invenção proporciona um -afoxolaner Forma I e / amorfo (5) -afoxolaner ou cristalino (5) -afoxolaner Forma II em combinação com cristalina (5) . Em outra concretização, a invenção fornece composições de pesticidas ou parasiticidas compreendendo um cristalino (5) -afoxolaner Forma II sozinho, ou em combinação com um ou mais agentes ativos adicionais, e agricolamente ou veículos farmaceuticamente aceitáveis ou diluentes, em que pelo menos 80% da forma sólida de (5) é um -afoxolaner

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36/64 cristalina forma II.

[00165] Em outras concretizações, o polimorfo pode conter impurezas. Os exemplos não limitativos de impurezas residuais moléculas orgânicas e inorgânicas, tais como solventes, água ou sais. Em uma concretização, o polimorfo contém menos do que 10% por peso no total de impurezas.

[00166] Em outra concretização, o polimorfo contém menos do que 5%, menos do que 4%, menos de 3%, menos do que 2%, por peso de impurezas totais. Em outra concretização, o polimorfo contém menos do que 1% por peso total de impurezas. Em ainda outra concretização, o polimorfo é substancialmente livre de impurezas.

[00167] Em outra concretização, a invenção proporciona uma forma cristalina (5) -afoxolaner Forma I, em que pelo menos 90% da forma sólida é uma forma cristalina Forma I.

[00168]	Em outra	concretização,	a	invenção
proporciona um	-afoxolaner	cristalino (5), em	que	pelo menos
80% da forma	sólida é uma	forma cristalina	de	solvato de
tolueno.
[00169]	Em outra	concretização,	a	invenção

proporciona uma forma cristalina (5) -afoxolaner Forma II, em que pelo menos 90% da forma sólida é uma forma cristalina Forma II.

[00170] Em uma concretização particular, o polimorfo de Forma I está em uma forma cristalina substancialmente pura. Em outra concretização, o polimorfo Forma I tem menos de 10% de outras formas cristalinas. De preferência, há menos de 5%, mais preferencialmente menos do que 2%, e ainda mais

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37/64 preferencialmente menos do que 1% de qualquer outra forma cristalina, ou forma amorfa do composto presente.

[00171] Da mesma forma, em uma concretização particular, o polimorfo Forma II está em uma forma cristalina substancialmente pura. Em outra concretização, o polimorfo Forma II tem menos de 10% de outras formas cristalinas. De preferência, há menos de 5%, mais preferencialmente menos do que 2%, e ainda mais preferivelmente menos Shan 1% de qualquer outra forma cristalina, ou forma amorfa do composto presente.

[00172] Em uma concretização, a Forma I cristalina e / ou a Forma II de (5) -afoxolaner pode ser preparada por cristalização de (5) -afoxolaner partir de uma combinação de um solvente de álcool inferior e de um solvente alifático de acordo com métodos conhecidos na arte. Em outra concretização, a Forma I e / ou a Forma II de (£) -afoxolaner podem ser preparados por cristalização do composto a partir de um ou uma mistura de solventes de alquilo éster solvente contendo um éster de alquilo solvente. Solventes de ésteres de alquilo incluem, mas não se limitando a, um alquilo de etilo solvente tal como acetato de etilo, acetato de isopropilo, acetato de metilo, e outros semelhantes. Em ainda outra concretização, a Forma I e / ou a Forma II de (5) afoxolaner podem ser preparados por cristalização do composto a partir de um solvente de nitrila ou uma mistura de solventes contendo um solvente de nitrila. Solventes de nitrila incluem, mas não estão limitados a, acetonitrilo. Em outra concretização, a Forma I e / ou a Forma II de (5) afoxolaner podem ser preparados por cristalização do

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38/64 composto a partir de uma combinação de um solvente alifático e um solvente alquilter. Em ainda outra concretização, a Forma I e / ou a Forma II (5) -afoxolaner podem ser preparados por cristalização do composto a partir de um solvente nitrilo incluindo acetonitrilo.

[00173] Em outra concretização, o cristalino (5) afoxolaner Forma I e / ou (5) -afoxolaner Forma II pode ser cristalizada a partir de água, etanol, isopropanol, metanol, tolueno, diclorometano, hexano, ciclo-hexano, éter diisopropílico ou clorobutano, ou uma mistura de dos mesmos.

[00174] solventes alifáticos são lineares, ramificados, cíclicos, hidrocarbonetos primárias, secundárias ou terciárias e incluem, mas não estão limitados a, pentano, hexano, heptano, octano, ciclopentano, ciclohexano e semelhantes. Em outra concretização, cristalino (5) -afoxolaner Forma I e / ou a Forma II pode ser preparada por cristalização de (5) -afoxolaner partir de uma combinação de solvente de um solvente de álcool inferior e de um solvente cicloalquilo. Em outra concretização, cristalino (S) afoxolaner Forma I e / ou a Forma II pode ser preparada por cristalização de (S) -afoxolaner a partir de uma combinação de solvente de um solvente de ter de alquilo e um solvente alifático. Em ainda outra concretização, cristalino (S) afoxolaner Forma I e / ou a Forma II pode ser preparada por cristalização de (S) -afoxolaner a partir de uma combinação de solvente de um solvente nitrilo e um solvente alifático.

[00175] Em uma concretização do processo, a proporção de solvente álcool inferior ao solvente alifático é de cerca de entre 1:99 (v/v) a cerca de 25:75 (v / v) , álcool

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39/64 inferior ao solvente alifático. Em outra concretização, a proporção de solvente álcool inferior ao solvente alifático é de cerca de 2:98 (v / v) a cerca de 20:80 (v / v). Em ainda outra concretização, a proporção de solvente álcool inferior ao solvente alifático é de cerca de 4:96 a cerca de 15:85. Em outra concretização, a proporção de solvente álcool inferior ao solvente alifático é de cerca de 5:95 a cerca de 10:90. Em uma concretização, a proporção de solvente álcool inferior ao solvente alifático é de cerca de 6:94 (v / v). Em outra concretização, a proporção de solvente álcool inferior ao solvente alifático é de cerca de 7:93 (v / v) . Em outra concretização, a proporção de solvente álcool inferior ao solvente alifático é de cerca de 8:92 (v / v).

[00176] O volume total de solvente pode ser variado durante o processo. No entanto, a utilização de demasiado solvente pode influenciar o rendimento do processo. Em contraste, usando muito pouco solvente pode resultar em um produto de qualidade inferior como co-cristalização de uma forma ou de impurezas sólido alternativa é mais provável. Em uma concretização cerca de 7 volumes a cerca de 30 volumes de solvente, total ou uma mistura de solventes podem ser utilizados. Em outra concretização, cerca de 10 volumes a cerca de 25 volumes de solvente, total ou mistura de solventes pode ser utilizado na cristalização. Em outra concretização cerca de 12 volumes a cerca de 20 volumes de solvente ou mistura de solvente pode ser utilizado. Em outras concretizações, cerca de 12 volumes e 18 volumes, cerca de 13 volumes a cerca de 17 volumes, ou cerca de 14 volumes a cerca de 16 volumes podem ser usado. Em uma concretização,

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40/64 cerca de 15 volumes de solvente, total ou mistura de solventes pode ser usada para cristalizar a Forma I ou Forma II (S) -afoxolaner.

[00177] A fonte de (5) -afoxolaner podem ser amorfos (5) -afoxolaner ou outras formas sólidas do composto. Alternativamente, pode ser utilizada uma solução de (5) afoxolaner em outro solvente. Em uma concretização, a pureza enantiomica de (S) -afoxolaner utilizado no processo é pelo menos cerca de 90% (por exemplo, relação de 90: 10, (5) enantiômero de (R) -enantiômero). Em outra concretização, a pureza enantiomérica da (5) -afoxolaner é pelo menos cerca de 95%. De preferência, a pureza enantiomérica da (5) afoxolaner utilizado no processo é pelo menos cerca de 98%. Em uma concretização, (5) -afoxolaner é dissolvido num solvente adequado, a uma concentração em que a mistura é uma suspensão, à temperatura ambiente ou abaixo e uma solução a uma temperatura elevada e, em seguida, arrefeceu-se lentamente para induzir a cristalização a partir do solvente. Em outra concretização, (5) -afoxolaner é dissolvido num solvente em que é razoavelmente solúvel e, em seguida, um segundo solvente em que o composto não é muito solúvel é adicionado lentamente para induzir a cristalização.

[00178] Opcionalmente, uma semente pode ser adicionado a cristalização ajuda. A semente deve ser enriquecida no enantiômero desejado para dirigir a cristalização para esse enantiômero. O excesso enantiomérico da semente pode ser igual ou diferente ao da solução afoxolaner ao qual é adicionado, mas preferivelmente é de um elevado excesso enantiomérico, por exemplo, pelo menos 90%

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41/64 ee ou superior. Da mesma forma, a semente pode ser o composto racémico desejado para dirigir a cristalização para esse composto racémico.

[00179] Em uma concretização da invenção, os cristais de semente podem ser adicionado para induzir a cristalização da (5) -afoxolaner. A quantidade de cristais de sementeira de (5) adicionado -afoxolaner é tal que excede a quantidade de saturação no solvente utilizado ser de modo a que existam cristais de nucleação não dissolvidos presentes na solução. Uma pessoa com conhecimentos na arte compreenderá que a temperatura sementeira dependerá do solvente utilizado, e se uma mistura de solventes é usada, na proporção de solventes. Em uma concretização, em que uma mistura de solventes compreendendo um solvente alifático e um solvente álcool inferior é usado, a semeadura pode ser realizada em uma faixa de temperaturas de cerca de 50 ⁰ C a cerca de 60 ⁰ C. Em uma outra concretização, a semeadura pode ser realizada a uma temperatura de cerca de 52 ⁰ C a cerca de 58 °C. Em ainda outra concretização, a semeadura pode ser feito a uma temperatura de cerca de 53 ⁰ C a 57 ⁰ C. Em ainda outra concretização, a semeadura pode ser feito a 55 ⁰ C.

[00180] A mistura é deixada em repouso a uma temperatura de entre cerca de 10 ⁰ C a cerca de 65 ⁰ C, de preferência cerca de 10 ⁰ C a cerca de 60 ⁰ C ou cerca de 10 ⁰ C a cerca de 30 ⁰ C. Em uma concretização, a mistura após a sementeira é envelhecida a uma temperatura de cerca de 25 ⁰ C a cerca de 45 ⁰ C e envelhecida e, em seguida, aquecida a uma temperatura de cerca de 50 ⁰ C a cerca de 60 ⁰ C e envelhecida de novo antes de se arrefecer ainda mais, para

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42/64 isolar o produto cristalizado. Este este ciclo pode ser repetido. 0 ciclo de aquecimento / arrefecimento pode ser utilizado para aumentar o tamanho dos cristais formados; no entanto, este processo não é absolutamente necessário. Em uma concretização, a mistura é deixada envelhecer à temperatura desejada durante, pelo menos, cerca de 15 minutos. Em outras concretizações, a mistura é deixada a idade, pelo menos, cerca de 30 minutos ou pelo menos cerca de 1 hora. Em outras concretizações, a mistura é deixada envelhecer à temperatura desejada, pelo menos, cerca de 2 horas, pelo menos cerca de 3 horas, ou mais longos. A duração do tempo de idade podem afetar o rendimento do processo, se o tempo de envelhecimento não é suficiente para se conseguir a solubilidade de equilíbrio à temperatura de envelhecimento; no entanto, desde que a mistura é estável do comprimento do passo de envelhecimento não é crítica e a mistura pode ser mantida por um longo período de tempo à temperatura de envelhecimento. Em uma concretização, a mistura é envelhecida à temperatura desejada de cerca de 2 horas a cerca de 27 horas. A mistura cristalizada é, em seguida, arrefeceu-se ainda a uma temperatura abaixo de cerca de 20 ⁰ C e envelhecida antes do isolamento dos cristais por filtração ou centrifugação. Em uma concretização, a mistura é arrefecida a uma temperatura de cerca de 0 ⁰ C até cerca de 20 ⁰ C. Em uma outra concretização, a mistura é arrefecida a uma temperatura de cerca de 0 ⁰ C até cerca de 15 ⁰ C ou cerca de 5 ⁰ C a cerca de 20 ⁰ C. Em ainda outra concretização, a mistura é arrefecida a uma temperatura de cerca de 5 ⁰ C até cerca de 15 ⁰ C ou cerca de 5 ⁰ C a cerca

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43/64 de 10 ⁰ C e envelheceu uma quantidade suficiente de tempo, antes do isolamento dos cristais.

[00181] A mistura arrefecida é envelhecida durante um período de tempo suficiente antes do isolamento. O comprimento de envelhecimento, antes do isolamento pode ser variada sem um impacto significativo sobre o rendimento. Em uma concretização, a mistura é arrefecida, pelo menos, cerca de 15 minutos. Em outra concretização, a mistura é deixada em repouso durante, pelo menos, cerca de 30 minutos ou pelo menos cerca de 1 hora, antes do isolamento. Em outra concretização, a mistura é deixada em repouso durante, pelo menos, cerca de 2 horas, pelo menos cerca de 3 horas, pelo menos cerca de 4 horas, pelo menos cerca de 5 horas, ou mais longos. Em outras concretizações, a mistura pode ser envelhecida durante pelo menos cerca de 10 horas, pelo menos cerca de 15 horas, pelo menos cerca de 20 horas ou, pelo menos, cerca de 24 horas, ou mais longos.

[00182] Em uma outra concretização da invenção, os cristais podem ser recolhidos por filtração ou centrifugação e, opcionalmente, lavado para remover o etanol residual. Secagem, se desejado, também pode ser levada a cabo. As condições de secagem apropriadas devem ser escolhidas para evitar o derretimento do composto de fórmula (Ia) . Por exemplo, extremos de calor deve ser evitada durante a condições de secagem.

[00183] A invenção refere-se ainda a enantiomericamente puro (5) -afoxolaner estar em uma forma cristalina. A forma cristalina pode ser mais estável, mais fácil de manusear e armazenar, e mais fácil de purificar e

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44/64 mais fácil de sintetizar de um modo reprodutível.

[00184] Em um aspecto, as composições farmacêuticas são proporcionadas compreendendo o composto de fórmula (Ia), por exemplo, o polimorfo da Forma I, ou polimorfo Forma II, ou uma sua mistura, e um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável. Por exemplo, em uma concretização de uma composição farmacêutica é fornecida compreendendo polimorfo da Fórmula I, e um transportador ou diluente farmaceuticamente aceitável. Em outra concretização, a invenção proporciona uma composição farmacêutica compreendendo polimorfo de Forma II e um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável. Em ainda outra concretização, a invenção fornece uma composição farmacêutica compreendendo uma mistura de polimorfo de Forma I e polimorfo de Forma II e um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável.

[00185] Quando os compostos da presente invenção são administrados como produtos farmacêuticos a animais, por exemplo, mamíferos, eles podem ser dados per se ou como uma composição farmacêutica contendo, por exemplo, 0,1% a 99,9% (p / p) (mais preferivelmente, de 0,5 a 90%) de ingrediente ativo em combinação com um veículo farmaceuticamente aceitável. Em outras concretizações, as composições farmacêuticas compreendem cerca de 0,5% a cerca de 50% (p / p), cerca de 0,5% a cerca de 25% (p / p) do composto de

[00186] fórmula (Ia) como Forma I, Forma II ou uma sua mistura. Em outras concretizações, as composições farmacêuticas compreendem cerca de 0,5% a cerca de 15% (p / p) ou cerca de 0,5% a cerca de 10% (p / p) como Forma I,

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Forma II ou uma sua mistura. Em ainda outra concretização, as composições farmacêuticas compreendem cerca de 0,1% a cerca de 5% (p / p) ou cerca de 0,1% a cerca de 2,5% (p / p) do composto de fórmula (Ia) como Forma I, Forma II ou uma mistura dos mesmos.

[00187] Em outro aspecto da invenção são composições que compreendem misturas de duas ou mais formas ou misturas de cristalinos (por exemplo, a Forma I e Forma II) e composto não-cristalina de fórmula (Ia) que podem possuir vantagens particulares em formulações de libertação prolongada. Assim, a invenção também se refere a misturas de tal composto cristalino de fórmula produtos (Ia).

[00188] Num outro aspecto da invenção, o composto cristalino de fórmula (Ia) compreende uma mistura de cristalino (por exemplo, a Forma I e Forma II) e formas n cristalinas. Por exemplo, a cristalinidade% do composto de fórmula (Ia) pode ser, pelo menos, cerca de 10%, de preferência pelo menos cerca de 20% (em peso) do composto total de fórmula (Ia), de preferência em uma quantidade de pelo menos cerca de 30%, pelo menos cerca de 40%, pelo menos cerca de 50%, pelo menos cerca de 60% (em peso) do composto total de fórmula (Ia).

[00189] Em uma concretização a cristalinidade% de composto de fórmula (Ia) está presente em uma composição em uma quantidade entre cerca de 10% e 70%, de preferência entre cerca de 30% e 50% (em peso), do composto total de fórmula (Ia) .

[00190] As formas cristalinas aqui descritas podem ser combinadas com um transportador farmaceuticamente

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46/64 aceitável de acordo com técnicas de composição farmacêuticas convencionais. Além disso, o veiculo pode tomar uma vasta variedade de formas dependendo da forma da preparação desejada para administração, por exemplo, por via oral (por exemplo comprimidos, cápsulas ou mastigações moles) ou parenteral (incluindo injeções ou infusões intravenosas). Na preparação de composições para forma de dosagem oral qualquer dos meios farmacêuticos usuais podem ser empregues, meios farmacêuticos usuais incluem, por exemplo, água, glicóis, óleos, álcoois, agentes aromatizantes, conservantes, agentes corantes, surfactantes, solventes, aglutinantes, umectantes, e outros semelhantes no caso de preparações liquidas orais (tais como, por exemplo, suspensões, soluções, emulsões e elixires); aerossóis; ou veículos tais como amidos (por exemplo amido de milho), açúcares, celulose microcristalina, diluentes, agentes de granulação, lubrificantes, aglutinantes (por exemplo, povidona, polietileno glicol sólido, e semelhantes), agentes desintegrantes e semelhantes, no caso de preparações sólidas orais (tal como, por exemplo, pós, cápsulas, comprimidos e mastiga moles).

[00191] Agentes molhantes, emulsionantes, tensoativos e lubrificantes, tais como lauril sulfato de sódio, e estearato de magnésio, bem como agentes corantes, agentes de libertação, agentes de revestimento, edulcorantes, aromatizantes e perfumantes, conservantes e antioxidantes podem também estar presentes nas composições. Exemplos de antioxidantes farmaceuticamente aceitáveis incluem: antioxidantes solúveis em água, tais como ácido ascórbico, cloridrato de cisteína, bissulfato de sódio, metabissulfito

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47/64 de sódio, sulfito de sódio e semelhantes; antioxidantes solúveis em óleo, tais como palmitato de ascorbilo, hidroxianisole butilado (BHA), hidroxitolueno butilado (BHT), lecitina, gaiato de propilo, tocoferol, e semelhantes; e agentes quelantes de metais, tais como ácido cítrico, ácido etilenodiaminotetracético (EDTA), sorbitol, ácido tartárico, ácido fosfórico, e outros semelhantes.

[00192] Exemplos de tensoativos adequados para composições farmacêuticas para incluem monooleato de glicerilo, polioxietileno sorbitano ésteres de ácidos gordos, ésteres de sorbitano, incluindo monooleato de sorbitano (Span ® 20), álcool polivinílico, polissorbatos incluindo polissorbato 20 e polissorbato 80, d- tocoferol polietilenoglicol 1000 (TPGS ), lauril sulfato de sódio, copolímeros de óxido de etileno e óxido de propileno (por exemplo, poloxâmeros tais como LUTROL ® F87 e semelhantes), derivados de óleo de polietileno glicol de rícino, incluindo óleo de rícino polioxil 35 (Cremophor ® EL), polioxilo 40 hidrogenado, óleo de rícino ( Cremophor ® RH 40), polioxilo 60 óleo de rícino hidrogenado (Cremophor ® RH60); monolaurato de propilenoglicol (Lauroglicol ® ); glicérido ésteres incluindo glicerol caprilato / caprato (CAPMUL ® MCM) , glicéridos poliglicolizados (GELUCIRE ® ), PEG 300 caprílico / glicéridos cáprico (Softigen ® 767), o PEG 400 caprílico / glicéridos cáprico (Labrasol ® ), PEG 300 glicéridos oleicos (Labrafil ® H-1944CS), PEG 300 glicidos linoleicos (Labrafil ® M-2125CS); estearatos de polietileno-glicol e polietileno glicol estearatos hidroxi incluindo polioxil 8 estearato (PEG 400 monoestearato), estearato de polioxilo 40 (PEG 1750

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48/64 monoestearatο, e semelhantes. Os surfactantes podem estar presentes na composição em concentrações de cerca de 0,1% a cerca de 10% (p / p), cerca de 1% a cerca de 10% (p / p) ou cerca de 5% a cerca de 10% (p / p) . Mais tipicamente, os agentes tensoativos podem estar presentes em concentrações de cerca de 0,1% a cerca de 5% (p / p) ou cerca de 1 a cerca de 5% (p / p) .

[00193] Agentes de enchimento que podem ser utilizados em formulações orais incluem, mas não estão limitados a, amido de milho, amido de milho pré-gelatinizado, multas de proteína de soja, espiga de milho, e farinha de glúten de milho, e semelhantes, ou uma combinação dos mesmos. Os enchimentos são tipicamente presentes nas composições a uma concentração de cerca de 5% a cerca de 80% (p / p) , cerca de 10% a cerca de 70% (p / p), cerca de 10% a cerca de 60%, cerca de 10% a cerca de 50% (p / p), ou cerca de 10% a cerca de 40% (p / p). Mais tipicamente, os enchimentos podem estar presentes em concentrações de cerca de 30% a cerca de 70%, cerca de 30% a cerca de 60%, cerca de 30% a cerca de 50% ou cerca de 35% a cerca de 55%.

[00194] Os ligantes que podem ser utilizados em composições da invenção para administração oral incluem, mas não estão limitados a, polivinilpirrolidona (por exemplo, Povidona), polivinilpirrolidona reticulada (Crospovidona), polietileno glicóis de vários tipos, incluindo o PEG 3350, PEG 4000, PEG 6000, PEG 8000 e até PEG 20.000, e similares; co-polímeros de vinilpirrolidona e acetato de vinilo (copovidona), por exemplo, tais como o produto vendido pela BASE a designação comercial Kollidon ® VA 64 e semelhantes;

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49/64 amido, tal como amido de batata, amido de tapioca ou amido de milho; melaço, xarope de milho, mel, xarope de bordo e açúcares de vários tipos; ou uma combinação de dois ou mais aglutinantes. Em uma concretização, a composição compreende os ligantes Povidona K30 LP e de PEG 3350 ou PEG 4000, ou uma combinação dos mesmos. Os ligantes são tipicamente presentes nas composições a uma concentração de cerca de 1% a cerca de 30% (p / p) . Mais tipicamente, as composições irão incluir aglutinantes, a uma concentração de cerca de 1%

a cerca de 20%	(p /	P) ,	cerca de	1 a cerca de	15% (p /	P) ,
cerca de 1%	a	cerca	de	10% (p /	p), cerca de 5	% a cerca	de
15% (p / p)	ou	cerca	de	5% a cerca de 10% (p /	p) ·
[00195]		Os solventes que	podem ser utilizados	nas
composições	da	invenção	incluem,	mas nao estão	limitados	a,

vários graus de polietileno glicol líquido (PEG), incluindo o PEG 200, PEG 300, PEG 400 e PEG 540; carbonato de propileno; propileno glicol; triglicídeos incluindo, mas não se limitando a caprílico / cáprico, caprílico / cáprico / linoleico triglicéridos (por exemplo, MIGLYOL® 810 e 812, caprílico / cáprico / succínico triglicéridos, propileno glicol dicaprilato / dicaprato, e semelhantes; água, solução de sorbitol, glicerol caprilato / caprato e glicéridos poliglicolizados (GELUCIRE®) , 2-pirrolidona, Nmetilpirrolidona (NMP), dimetilacetamida, ou uma combinação dos mesmos.

[00196] Os solventes podem ser incluídos nas composições em concentrações de cerca de 1 a cerca de 50% (p / p). Em outras concretizações, a concentração dos solventes serão de cerca de 1 a cerca de 40% (p / p) , cerca de 1 a

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50/64 cerca de 30% (p / p) ou cerca de 1 a cerca de 20% (p / p) . Mais tipicamente, os solventes estarão nas composições em concentrações de cerca de 5% a cerca de 20% (p / p) ou cerca de 5% a cerca de 15% (p / p) .

[00197] Os umectantes que podem ser utilizados nas composições incluem, mas não estão limitados a, glicerina (também referida aqui como glicerina), propileno glicol, álcool cetilico e monoestearato de glicerol, e semelhantes, polietileno glicóis de vários tipos podem também ser utilizadas como agentes umectantes. Os umectantes podem tipicamente presentes nas composições a uma concentração de cerca de 1% a cerca de 25% (p / p) . Tipicamente, a concentração do umectante na composição da invenção será de 1% a cerca de 20% (p / p), cerca de 1% a cerca de 15% (p / p) ou cerca de 5% a cerca de 15% (p / p). Mais tipicamente, as composições da presente invenção conterão cerca de 1% a cerca de 10% (p / p) umectante.

[00198] As composições farmacêuticas compreendendo uma forma cristalina do composto de fórmula (Ia) (por exemplo, Forma I e / ou Forma II) pode ser formulada para ter qualquer concentração desejada, de preferência em uma quantidade que seja terapeuticamente eficaz e não iria causar um ou mais efeitos colaterais indesejáveis.

[00199] Devido à sua facilidade de administração, os comprimidos, as formas de dosagem cápsulas moles e mastigação pode representar a forma de unidade de dosagem oral mais vantajosa, nas quais podem ser empregues transportadores farmacêuticos sólidos caso. Se desejado, os comprimidos e as formas de dosagem de mascar macia podem ser revestidos por

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51/64 técnicas conhecidas para os peritos na especialidade.

[00200] Em certas concretizações, a composição compreende farmacêuticas quantidades variadas de uma forma cristalina do composto de fórmula (Ia), com base no peso total de composto de fórmula (Ia) na composição. Em uma concretização, a composição farmacêutica compreende menos do que 1% em peso da forma cristalina do polimorfo Forma I do composto de fórmula (Ia). Em outra concretização, a composição farmacêutica compreende menos do que 1% em peso da forma cristalina do polimorfo Forma I do composto de fórmula (Ia) . Em outra concretização, a composição farmacêutica compreende menos do que 10% em peso da forma cristalina do polimorfo Forma I do composto de fórmula (Ia). Em outra concretização, a composição farmacêutica compreende menos do que 25% em peso do polimorfo Forma I do composto de fórmula (Ia).

[00201] Em outra concretização, a composição farmacêutica compreende menos do que 50% em peso do polimorfo Forma I do composto de fórmula (Ia). Em outra concretização, a composição farmacêutica compreende menos do que 99% em peso do polimorfo Forma I do composto de fórmula (Ia).

[00202] Em outras concretizações, as composições farmacêuticas do compreendem invenção, pelo menos, cerca de 30% (p / p) , pelo menos, cerca de 50% (p / p) ou, pelo menos, cerca de 70% (p / p) de um composto de fórmula (Ia) como polimorfo de Forma I. Em uma outra concretização, as composições farmacêuticas da invenção compreendem, pelo menos, cerca de 80% (p / p) , pelo menos, cerca de 90% (p / p) ou, pelo menos, cerca de 95% (p / p) de o composto de

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52/64 fórmula (Ia) como polimorfo de Forma I. Num outro ainda modo

de realização,	as	composiçoes da invenção compreendem	pelo
menos cerca de	99%	(p / p)	do composto de fórmula	(Ia) ,	como
a Forma I.
[00203]	Em	outra	concretização, a	composição

farmacêutica compreende menos do que 1% em peso da forma cristalina do polimorfo de Forma II do composto de fórmula (Ia) . Em outra concretização, a composição farmacêutica compreende menos do que 1% em peso da forma cristalina do polimorfo de Forma II do composto de fórmula (Ia). Em outra concretização, a composição farmacêutica compreende menos do que 10% em peso da forma cristalina do polimorfo de Forma II do composto de fórmula (Ia) . Em outra concretização, a composição farmacêutica compreende menos do que 25% em peso do polimorfo Forma II do composto de fórmula (Ia) .

[00204] Em outra concretização, a composição farmacêutica compreende menos do que 50% em peso do polimorfo Forma II do composto de fórmula (Ia). Em outra concretização, a composição farmacêutica compreende menos do que 99% em peso do polimorfo Forma II do composto de fórmula (Ia).

[00205] Em outras concretizações, as composições farmacêuticas do compreendem invenção, pelo menos, cerca de 30% (p / p) , pelo menos, cerca de 50% (p / p) ou, pelo menos, cerca de 70% (p / p) de um composto de fórmula (Ia) como polimorfo de Forma II. Em outra concretização, as composições farmacêuticas do compreendem invenção, pelo menos, cerca de 80% (p / p), pelo menos, cerca de 90% (p / p) ou, pelo menos, cerca de 95% (p / p) do composto de fórmula (Ia) como polimorfo de Forma II. Em ainda outra concretização, as

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53/64 composições da invenção compreendem, pelo menos, cerca de 99% (p / p) do composto de fórmula (Ia) como a Forma II.

[00206] As composições farmacêuticas incluem as adequadas para administração oral, sublingual, nasal, retal, vaginal, tópica (por exemplo, spot-on ou pour-on), bucal e parentérica (incluindo subcutânea, intramuscular e intravenosa), embora a via mais apropriada dependerá a natureza e gravidade da condição a ser tratada. As composições podem ser convenientemente apresentadas em forma de dosagem unitária, e preparadas por qualquer dos métodos bem conhecidos na arte de farmácia. Em certas concretizações, a composição farmacêutica é formulada para administração oral na forma de um comprimido, cápsula, formas de dosagem mastigáveis macios, pastilha ou comprimido. Em outras concretizações, a composição farmacêutica está na forma de uma suspensão.

[00207] As composições farmacêuticas compreendendo uma forma cristalina especifica pode ser identificada por comparação de raio-X padrões de difração em pó das composições para um padrão de difração de pó por raios-X da forma de cristal especifica puro. Faz-se observar que as composições farmacêuticas compreendendo uma forma cristalina especifica podem apresentar raios-X padrões de difração de pó não idênticas em comparação com um padrão de difração de pó por raios-X da forma cristalina polimórfica pura especifica.

[00208] São também aqui fornecidas formas cristalinas que são bioequivalentes com qualquer uma ou mais das formas polimficas I e II de (5) -afoxolaner descrito aqui. Em certas

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54/64 concretizações, a bioequivalência entre duas formas cristalinas refere-se a formas cristalinas que têm biodisponibilidade substancialmente semelhante, substancialmente uma eficácia semelhante, perfis de segurança substancialmente semelhantes, ou uma combinação dos mesmos.

[00209] Em ainda outras concretizações, a bioequivalência refere-se a formas de cristais que exibem perfis farmacocinéticos semelhantes ou substancialmente efeitos terapêuticos. Bioequivalência pode ser demonstrada através de vários in vivo e in vitro em métodos. Estes métodos podem incluir, por exemplo, de farmacocinética, a farmacodinâmica, clínica e os estudos in vitro. Em algumas concretizações, a bioequivalência pode ser demonstrada usando medidas farmacocinéticas adequado ou combinação de medidas farmacocinéticas conhecidas na arte, incluindo a dose de carregamento, a dose de estado estacionário, inicial ou concentração de estado estacionário de droga, meia-vida biológica, a taxa de eliminação, a área sob a curva (AUC), clearance, o pico de sangue ou concentração no plasma (C), tempo para a concentração do pico (T), a biodisponibilidade e potência. Em algumas concretizações, a bioequivalência é conseguida com quantidades de dosagem semelhantes. Em concretizações alternativas, a bioequivalência é conseguida com diferentes quantidades de dosagem.

[00210] Em vista do valor farmacêutica de cristalino (5) -afoxolaner, tem sido importante ser capaz de obter isto por um processo de síntese eficaz que é facilmente escaláveis e que resulta em (5)-afoxolaner cristalino com um bom

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rendimento e	com	excelente	pureza enantiomérica	e	pureza
química.
[00211]	A	Requerente	desenvolveu agora	um	novo
processo de	síntese que	os resultados, de	um	modo

reprodutível e sem a necessidade de purificação laboriosos, na forma cristalina (5) -afoxolaner de uma pureza compatível com a sua utilização como um ingrediente ativo farmacêutico.

[00212] Os exemplos são apresentados para ilustrar adicionalmente e explicar a presente invenção e não devem ser tomados como limitantes em qualquer aspecto. Salvo indicação em contrário nos exemplos e em todo o fascículo e reivindicações, todas as partes e percentagens são em peso. As temperaturas estão em graus centígrados.

[00213] Deve compreender-se que certas características da invenção, que são, para clareza, descritas no contexto de concretizações separadas, podem também ser fornecidas em combinação em uma outra concretização. Inversamente, várias características da invenção, que são, para brevidade, descritas no contexto de uma única concretização, podem também ser proporcionadas separadamente ou em qualquer sub-combinação adequada ou como apropriado em qualquer outra concretização descrita da invenção. Certas características descritas no contexto de várias concretizações não são para ser consideradas características essenciais dessas concretizações, a menos que a concretização é inoperative, sem que estes elementos.

[00214] Benefícios, outras vantagens e soluções para os problemas tenham sido descritas acima no que diz respeito a concretizações específicas. No entanto, os benefícios, as

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56/64 vantagens, as soluções para os problemas, e qualquer característica (s) que podem causar qualquer benefício, vantagem, ou solução para ocorrer ou tornar-se mais pronunciado não são para ser interpretados como uma característica crítica, necessário, ou essencial de qualquer uma ou todas as reivindicações.

[00215] Note-se que a invenção não tem a intenção de abranger dentro do escopo da invenção qualquer composição anteriormente descrita, produto, processo de fabrico do produto ou método de utilização do produto, o qual satisfaz a descrição escrita e requisitos de habilitação do USPTO (35 USC 112, primeiro parágrafo) ou EPO (artigo 83 do EPC), de tal modo que requerente (s) reservam o direito e por este meio divulgar um aviso de qualquer produto anteriormente descrito, o método de fazer o produto ou processo de usar o produto.

EXEMPLOS

EXEMPLO 1: Síntese de afoxolaner e (S)-afoxolaner

[00216] Afoxolaner racêmico pode ser obtido por um processo tal como o descrito em US Patent No. US8410153, que é aqui incorporada por referência na sua totalidade, afoxolaner enriquecido enantiomericamente enriquecido no enantiômero (S) pode ser obtido por um processo, tal como o descrito por pedido US N ⁰ 62/319,207, que é o documento de prioridade para US 15/480,316 publicado como US 2017/031 1601 Al, todos aqui incorporada por referência na sua totalidade.

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EXEMPLO 2 - Síntese de Cristalina Toluene Solvato de (S) afoxolaner (A) Síntese de (S) -afoxolaner:

1. 1 quilograma de composto (IIA-1) (1 eq.) e 9 volumes de diclorometano (DCM) são carregados para um reator e agitado para dissolver o composto.

2. A mistura é arrefecida até cerca de 0^o C e 50 gramas (5% em peso. De composto (IIA-1)) do catalisador de transferência de fase quiral (III-A-13-1) e 1 litro de DCM são carregadas e a mistura resultante é arrefecida até cerca de -13 ⁰ C.

3. Uma solução de 19% (p / p) de sulfato de hidroxilamina (294 g, 1,1 eq.) (Preparado com 294 gramas de (NH 2 OH) H 2 S0 4 e 141 g de NaCI em 1112 mL de água) e 4.4 equivalentes de NaOH como uma (p / p) de solução 17,6% (286 gramas de NaOH e 158 gramas de NaCI em 1180 mL de água) são carregada na mistura de reação, simultaneamente.

4. A mistura reacional resultante foi vigorosamente misturada a cerca de 20 horas a cerca de -13 ⁰ C e, em

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58/64 seguida, verificada a conversão da reação por HPLC (alvo <0,5% em área);

5. Após a conclusão da reação, água (3 vol.) Foi adicionado a cerca de 0 ⁰ C. Em seguida, uma solução de 709

g de	KH	2 P0 4 a	4,2	litros	de água	sao adicionados	à mistura
para	aj	ustar o	pH	(alvo	08/07)	e a mistura resultante é
agitada	a cerca	de	20 0 C	durante	30 minutos.
	6 .	As camadas	são dei	xadas a	assentar, a fase	aquosa é

removida e a camada orgânica é lavada com 3 litros de água duas vezes, para se obter -afoxolaner (S) na camada orgânica.

[00217] b) Cristalização de tolueno Solvato

1. Depois da fase de extração / lavagem no Exemplo 2 (a) (6) acima, o diclorometano é removido por destilação sob vácuo a cerca de 1-2 volumes e tolueno (cerca de 5-10 volumes) é adicionado. 2. O volume é ajustado por nova destilação sob vácuo e / ou adição de mais tolueno para cerca de 5-6 volumes. A mistura é destilada, mantendo ainda o volume para remover em grande parte do solvente da reação diclorometano.

2. A mistura é então arrefecida até cerca de 10 ⁰ C e semeada com afoxolaner (composto racico) e agitada à mesma temperatura durante pelo menos 2 horas;

3. A mistura é aquecida a cerca de 55-65 ⁰ C, e envelhecida (em uma concretização, pelo menos, 17 horas) e, em seguida, o racemato sólido é separado por filtração. O sólido filtrado é lavado com tolueno;

4. O filtrado combinado e lavagem é ajustado para um volume de cerca de 5-6 volumes por destilação sob vácuo e / ou adição de tolueno;

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5. A mistura resultante é arrefecida até cerca de 10 ⁰ C e envelheceu-se durante pelo menos 5 horas e depois filtrada. O bolo é lavado com tolueno.

6. O bolo é seco a 50 ⁰ C sob vácuo para se obter um solvato de tolueno cristalino de (£) - Afoxolaner, como haste como cristais.

Exemplo 3: Formação da Forma I cristalina de (S) -afoxolaner a partir de etanol / ciclohexano

[00218] Em um vaso com jaqueta de 25 L foi adicionado nos seguintes materiais de 20 ⁰ C:

(5)-afoxolaner toluene solvate (e.e. 96%) 591g

EtOH (etanol) 709ml ciclohexano 1773ml

[00219] Após a adição dos materiais, a mistura de reação foi aquecida a cerca de 60 ⁰ C a uma velocidade de 20 ⁰ C / h e agitou-se. A taxa de aquecimento não é essencial e é dependente do equipamento utilizado. Após cerca de uma hora, foi adicionada uma 6.4L adicional de ciclo-hexano e a velocidade de agitação ajustada para 100 rpm (0,04

[00220] WL-1) e arrefecer a 55 ⁰ C. A mistura pode ser semeada, nesta fase, para ajudar com a formação de cristais. A mistura foi então submetida a seguinte sequência de passos de duas vezes:

Arrefeceu-se para 30 ⁰ C (-10 ⁰ C / h)

Agitou-se a 30 ⁰ C durante 30 min

A potência de agitação foi aumentada para 0.13WL-1

Aquecida a 60 ⁰ C (15 ⁰ C / h)

Agita-se a 60 ⁰ C durante 1 h

[00221] Depois da segunda sequência estar completa, a

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60/64 mistura foi arrefecida para 10 ⁰ C a uma velocidade de -5 ⁰ C / h e agitou-se durante 5h mínimo a 10 ⁰ C. A suspensão foi depois filtrada a 10 ⁰ C e lavou-se duas vezes a 10 ⁰ C, com ciclo-hexano (ou seja, 2 x 1,2 L) . Os cristais foram filtrados, em seguida, seco sob vácuo (50 mbar) a 50 ⁰ C durante 20 h para se obter 453.7g de cristalino não solvatado (5) -afoxolaner com uma maior pureza química do que 94%, (ee> 96%) . análise termografia (TGA) não mostrou qualquer perda de peso para indicar a presença de uma forma cristalina de solvato. O cristalino, não solvatado (5) -afoxolaner foi determinada como sendo a Forma I por XRPD.

[00222] Exemplo 4: Formação de A Forma cristalina II de (S) -afoxolaner a partir de etanol / Cvclohexane

[00223] Utilizando um processo semelhante ao do Exemplo 3, mas utilizando 100% opticamente puro (5) afoxolaner tolueno solvato e 15/85% v/v de etanol para ciclo-hexano como o solvente de cristalização, proporcionou a Forma II de (5) -afoxolaner. análise termografia (TGA) não mostrou qualquer perda de peso para indicar a presença de uma forma cristalina de solvato. O cristalino, não solvatado (5) -afoxolaner foi determinada como sendo a Forma II por XRPD.

[00224] X-rav Powder Diffraction (XRPD) A análise de (S) Formas I e II -afoxolaner

[00225] A Tabela 1 resume os picos nos padrões de difração de raios-X de (5) I e II Formas -afoxolaner, medidos usando o seguinte aparelho e parâmetros:

[00226] Aparelho: User D8 Advance difratômetro

[00227] Fonte CuKal 1 = Lk5406a; CuKa2 12 = Lk54436a

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[00228]	Gerador: 40k V- 30mA
[00229]	Detector: lince Eye.
[00230]	suporte de amostra de PMMA
[00231]	girador Phi :
[00232]	Velocidade de rotação: 30 rpm
[00233]	intervalo de ângulo: 2 0 a 40 0 em teta-teta
[00234]	fenda de divergcia variei: 12 mm (VI 2)
[00235]	Tamanho do passo: 0,02 0
[00236]	tempo de passo 10.6 s
[00237]	A Forma I mostra a maioria dos picos
proeminentes	no 29 = 10.03 °, 10,48 °, 13,16 °, 15,42 °,

15,80 °, 16,07 °, 17,65 °, 20,16 °, 22,15 °, 23,68 °, 26,52 ⁰ e 28,13 °. Por outro lado, a Forma II mostra os picos mais proeminentes no 29 = 5,99 °, 12,99 °, 15,80 °, 18,71 °, 19,33 °, 20,24 °, 21,65 °, 22,17 °, 26,11 °, 29 °.

[00238] TABELA 1:

Lista	de picp	de Form	I XRPD		Lista	de pico	da Form	II XRPD
Pico	Angulo	D	Intensidade	1/Imax	Pico	Angulo	D valor	Intensidade	I/Imax
		valor
N°	(2Θ)	(A)	(I)	(%)	N°	(2Θ)	(A)	(I)	(%)
1	5.02	17.576	187	2.9	1	5.99	14.7493	3182	43.7
2	5.87	15.045	513	8.0	2	10.08	8.7712	995	13.7
3	6.07	14.560	656	10.3	3	10.51	8.4084	1717	23.6
4	10.03	8.810	1725	27.0	4	11.97	7.3855	1513	20.8
5	10.48	8.437	1776	27.8	5	12.99	6.8089	4067	55.8
6	11 . 74	7.532	348	5.4	6	13.51	6.5508	506	6.9
7	12.16	7.273	790	12.4	7	15.80	5.6046	7286	100
8	13.16	6 . 723	1635	25.6	8	16.29	5.4384	693	9.5
9	13.57	6.520	363	5.7	9	17.63	5.0263	1338	18.4

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Lista	de picp	de Form	I XRPD		Lista	de pico	da Form	II XRPD
Pico	Angulo	D	Intensidade	1/Imax	Pico	Angulo	D valor	Intensidade	I/Imax
		valor
N°	(2Θ)	(Â)	(I)	(%)	N°	(2Θ)	(A)	(I)	(%)
10	15.42	5.742	1003	15.7	10	18.00	4.9236	1260	17.3
11	15.80	5.604	3492	54.6	11	18.44	4.8071	884	12.1
12	16.07	5.511	2125	33.2	12	18.71	4.7400	1618	22.2
13	17.65	5.021	3249	50.8	13	19.33	4.5872	2761	37.9
14	18.29	4.847	643	10 .1	14	20.24	4.3843	4113	56.5
15	19.00	4.668	1558	24.4	15	20.67	4.2943	2805	38.5
16	19.44	4.563	1635	25.6	16	21.09	4.2099	1317	18.1
17	20.16	4.400	6394	100	17	21.65	4.1013	5788	79.4
18	20.90	4.246	1830	28.6	18	22.17	4.0068	6022	82.7
19	21.50	4.129	1010	15.8	19	23.11	3.8462	1007	13.8
20	22.15	4.010	4327	67.7	20	23.58	3.7702	2753	37.8
21	23.04	3.857	991	15.5	21	24.07	3.6944	1037	14.2
22	23.68	3.754	2089	32.7	22	24.62	3.6137	2338	32.1
23	24.66	3.608	1298	20.3	23	25.19	3.5321	1035	14.2
24	25.04	3.553	2004	31.3	24	25.60	3.4766	857	11.8
25	25.34	3.511	1379	21.6	25	26.11	3.4098	5723	78.5
26	26.09	3.412	1195	18 . 7	26	26.93	3.3080	915	12.6
27	26.33	3.382	1489	23.3	27	27.19	3.2776	1137	15.6
28	26.52	3.358	1774	27.7	28	27.67	3.2218	734	10.1
29	26.92	3.309	1162	18.2	29	28.12	3.1705	1466	20.1
30	27.38	3.254	732	11.4	30	29.00	3.0761	3663	50.3
31	28.13	3.169	1596	25.0	31	29.57	3.0187	1271	17.4
32	28.88	3.089	781	12.2	32	30.22	2.9555	2397	32.9

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Lista	de picp	de Form	I XRPD	Lista	de pico	da Form	II XRPD
Pico	Angulo	D valor	Intensidade	1/Imax	Pico	Angulo	D valor	Intensidade	I/Imax
N°	(2Θ)	(A)	(I)	(%)	N°	(20)	(A)	(I)	(%)
33	29.55	3.020	1305	20.4	33	30.67	2.9130	872	12
34	30.77	2.904	1210	18.9	34	31.24	2.8611	790	10.8

[00239] Calorimetria Exploratória Diferencial Análise

Thermogram de (5) -afoxolaner Formas I e II

[00240] Forma I e Forma II foram medidos usando o aparelho e os parâmetros que se seguem:

[00241] Aparelho: PerkinElmer Diamante DSC

[00242] Ambiente: Azoto 20 mL / min

[00243] pan 50μ1 Alumínio: Pan

[00244] Lid: perfurado tampa de alumínio com furo ΙΟΟμιη

[00245] Classificação: 5 ⁰ C / min

[00246] Forma I: calorimetria de varrimento diferencial (DSC) com um pico a uma temperatura de cerca de 146 ⁰ C, e um início a cerca de 143 ⁰ C.

[00247] Forma II: calorimetria de varrimento diferencial (DSC) com um pico a uma temperatura de cerca de 149 ⁰ C, e um início a cerca de 146 ⁰ C.

[00248] Exemplo 5: Formação da Forma I cristalina de (S) em acetato de etilo -afoxolaner

[00249] Seguindo o procedimento do Exemplo 3, mas utilizando acetato de etilo em vez de EtOH / Cy mistura clone Xane e após a segunda sequência estar completa, a mistura foi arrefecida a 4 ⁰ C a uma velocidade de -5 ⁰ C / h e agitou-se durante 72 horas a 4 ⁰ C, o cristalino Forma I de (5) -afoxolaner foi isolado.

Petição 870190130016, de 09/12/2019, pág. 70/73

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Exemplo 6: Formação da forma cristalina I de (S) a partir de acetonitrilo -afoxolaner

[00250] Seguindo o procedimento do Exemplo 3, mas utilizando-se acetonitrila em vez de mistura de EtOH / ciclohexano, e após a segunda sequência estar completa, a mistura foi arrefecida a 4 ⁰ C a uma velocidade de -5 ⁰ C / h e agitou-se durante 72 horas a 4 ⁰ C, a forma cristalino I de (5)-afoxolaner foi isolado.

Claims (34)

1. REIVINDICAÇÕES

   1. Composto cristalino caracterizado pelo fato de que é fórmula (Ia), designada como Forma I,

   

   cf₃ (Ia) em que os referidos cristais são caracterizados por terem um padrão de difração de pó de raios-x que compreende três, quatro, cinco, seis, sete ou mais picos selecionados a partir do grupo consistindo em: 10,03°, 10,48°, 13,16°, 15,42°, 15,80°, 16,07°, 17,65°, 20,16°, 22,15°, 23,68°, 26,52°, e 28,13° 20 ±0.2, como determinado com um difratômetro, utilizando radiação Cu-Ka.
2. 2. Composto cristalino de fórmula (Ia), de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de possuir um padrão de difração de raios-X em pó que compreende três ou mais picos selecionados a partir do grupo consistindo em: 10,03 °, 10,48 °, 13,16 °, 20,16 °, e 22,15 ° 20 ± 0,2, como determinados com um difratômetro, utilizando radiação Cu-Ka.
3. 3. Composto cristalino de fórmula (Ia), de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de possuir um padrão de difração de raios-X em pó substancialmente similar ao da Figura 1.
4. 4. Composto cristalino de fórmula (Ia), de acordo com

   Petição 870190100359, de 07/10/2019, pág. 563/570

   2 / 7 qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de possuir um termograma de calorimetria de varredura diferencial (DSC) com um pico a uma temperatura de cerca de 146° C, e um inicio a cerca de 143° C, medida com a velocidade de aquecimento de 5^o C / min.
5. 5. Composto cristalino de fórmula (Ia), de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de possuir um termograma de calorimetria de varredura diferencial (DSC) que tem um calor de fusão de cerca de 61,7 J / g.
6. 6. Composto cristalino de fórmula (Ia), de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de possuir um termograma de calorimetria de varredura diferencial substancialmente semelhante ao da Figura 2.
7. 7. Composto cristalino de fórmula (Ia), de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que é enantiomericamente puro.
8. 8. Composto cristalino de fórmula (Ia), de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de têm um grau de pureza química de pelo menos 97%.
9. 9. Composto cristalino de fórmula (Ia), de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de possui uma pureza enantiomérica de pelo menos 98%.
10. 10. Composto cristalino de fórmula (Ia), de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado pelo fato de que está forma cristalina substancialmente pura.
11. 11. Composto cristalino caracterizado pelo fato de que é de fórmula (Ia), designado como Forma II,

    Petição 870190100359, de 07/10/2019, pág. 564/570

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    cf₃ (Ia) em que os referidos cristais possuem um padrão de difração de raios-x em pó que compreende três, quatro, cinco, seis, sete ou mais picos selecionados a partir do grupo consistindo de: 5,99 °, 12,99 °, 15,80 °, 18,71 °, 19,33 °, 20,24 °, 21,65 °, 22,17 °, 26,11 ⁰ e 29,00 ⁰ 20 ± 0,2, como determinado com um difratômetro utilizando radiação Cu-Ka.
12. 12. Composto cristalino de fórmula (Ia), de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que os referidos cristais possuem um padrão de difração de raios-x em pó que compreende três ou mais picos selecionados a partir do grupo consistindo de: 5,99 °, 12,99 °, 15,80 °, 22,17 °, 26,11 ⁰ ± 20 ± 0,2, como determinados com um difratômetro utilizando radiação Cu-Ka.
13. 13. Composto cristalino de fórmula (Ia), de acordo com a reivindicação 11 ou 12 caracterizado pelo fato de possuir um padrão de difração de raios-X em pó substancialmente similar ao da Figura 3.
14. 14. Composto cristalino de fórmula (Ia), de acordo com qualquer uma das reivindicações 11 a 13, caracterizado pelo fato de possuir um termograma de calorimetria de varredura diferencial (DSC) com um pico a uma temperatura de cerca de

    Petição 870190100359, de 07/10/2019, pág. 565/570

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    149 ⁰ C, e um início a cerca de 146 ⁰ C, medida com a velocidade de aquecimento de 5 ⁰ C / min.
15. 15. Composto cristalino de fórmula (Ia), de acordo com qualquer uma das reivindicações 11 a 14, caracterizado pelo fato de possuir um termograma de calorimetria de varredura diferencial (DSC) que tem um calor de fusão de cerca de 65,7 J / g.
16. 16. Composto cristalino de fórmula (Ia), de acordo com qualquer uma das reivindicações 11 a 16, caracterizado pelo fato de ter um termograma de calorimetria de varredura diferencial substancialmente semelhante à da Figura 4.
17. 17. Composto cristalino de fórmula (Ia), de acordo com qualquer uma das reivindicações 11 a 16, caracterizado pelo fato de que é enantiomericamente puro.
18. 18. Composto cristalino de fórmula (Ia), de acordo com qualquer uma das reivindicações 11 a 17, caracterizado pelo fato de possui um grau de pureza química de pelo menos 97%.
19. 19. Composto cristalino de fórmula (Ia), de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9 ou 11 a 18, caracterizado pelo fato de o composto de fórmula (Ia) é uma mistura de Forma cristalina I com uma Forma cristalina II e / ou uma forma amorfa do composto de fórmula (Ia).
20. 20. Composição farmacêutica caracterizada pelo fato de que compreende o composto cristalino de fórmula (Ia) na Forma I, conforme definido por qualquer uma das reivindicações 1 a 10 e / ou o composto cristalino de fórmula (Ia) na Forma II conforme definido por qualquer uma das reivindicações 11 a 18, e, pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável.

    Petição 870190100359, de 07/10/2019, pág. 566/570

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21. 21. Composição, de acordo com a reivindicação 20, caracterizada pelo fato de que a composição compreende uma mistura do composto cristalino de fórmula (Ia) na Forma I e / ou a Forma II e / ou uma forma amorfa do composto de fórmula (Ia).
22. 22. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 21, caracterizada pelo fato de que a composição compreende pelo menos 90% por peso do composto cristalino de fórmula (Ia) na Forma I, conforme definido por qualquer uma das reivindicações 1 a 10 ou, pelo menos, 90% em peso do composto cristalino de fórmula (Ia) na Forma II conforme definido por qualquer uma das reivindicações 11 a 18, com base no peso total de composto de fórmula (Ia) na composição.
23. 23. Processo para a preparação de um composto cristalino de fórmula (Ia) conforme definido por qualquer uma das reivindicações 1 a 10 ou qualquer uma das reivindicações 11 a 19, caracterizado pelo fato de que compreende:

    (a) aquecer uma mistura de solvato de tolueno de (S)afoxolaner em um solvente, em que o solvente é acetonitrila, acetato de etila, um solvente alifático cíclico ou ramificado ou um álcool, ou uma mistura destes, até que tenha ocorrido a dissolução;

    (b) reduzir a temperatura do sistema de solventes para induzir a nucleação;

    (c) manter a mistura a uma temperatura abaixo daquela a que a nucleação ter começado; e (c) isolar o composto cristalino de fórmula (Ia), assim, depositado.
24. 24. Processo, de acordo com a reivindicação 23, em que

    Petição 870190100359, de 07/10/2019, pág. 567/570 o álcool é um álcool de alquilo
25. 25. Processo, de acordo com a reivindicação 24 caracterizado pelo fato de que álcool de alquil é o etanol.
26. 26 . Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 23 a caracterizado pelo fato de que o solvente alifático um solvente alcano cíclico ou ramificado, linear.
27. 27 . Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 23 a caracterizado pelo fato de que o solvente é uma mistura compreendendo etanol e ciclohexano.
28. 28. Processo, de acordo com a reivindicação 27 caracterizado pelo fato de que mistura de etanol ciclohexano é de cerca de 3:97 a cerca de 10:90 etanol para ciclohexano.
29. 29. Processo, de acordo com a reivindicação

    27 ou 28 caracterizado pelo fato de que a mistura de etanol ciclohexano de cerca de

    8:92 de etanol para ciclohexano.
30. 30 . Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 23 a caracterizado pelo fato de que compreende com

    Forma enantiomericamente puro.
31. 31. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 23 a 30 caracterizado pelo fato de que o aquecimento é de cerca de

    50 a cerca de

    80 graus Celsius.
32. 32. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 23 a 31 caracterizado pelo fato de que a redução da temperatura é para uma temperatura de cerca de 5

    Petição 870190100359, de 07/10/2019, pág. 568/570

    7/7 graus Celsius.
33. 33. Forma cristalina de (5)-afoxolaner caracterizada pelo fato de que é produzida pelo processo conforme definido por qualquer uma das reivindicações 23 a 32.
34. 34. Método para o tratamento ou prevenção de infestação parasitica num animal caracterizado pelo fato de que compreende a administração ao animal de uma quantidade eficaz de um composto cristalino de fórmula (Ia) na Forma I, conforme definido por qualquer uma das reivindicações 1 a 10 ou um composto cristalino da fórmula (la) na Forma II, conforme definido por qualquer uma das reivindicações 11 a 18, ou uma composição farmacêutica conforme definido por qualquer uma das reivindicações 20 a 22.