BR112019020798A2 - métodos e composições para tratamento de danos associados ao envelhecimento usando inibidores de ccr3 - Google Patents

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Abstract

são fornecidos métodos para melhorar a doença neurodegenerativa com agentes de modulação de ccr3. os métodos incluem a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz do agente de modulação de ccr3 ao indivíduo, com uma melhora concomitante na função de cognição, motora, ou outra função neurodegenerativa afetada. doenças cognitivas e motoras nas quais os métodos da invenção podem melhorar a cognição incluem doença de alzheimer, doença de parkinson, demência fronto-temporal, doença de huntington, esclerose lateral amiotrófica, esclerose múltipla, glaucoma, distrofia miotônica, demência vascular, paralisia supranuclear progressiva.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para “MÉTODOS E COMPOSIÇÕES PARA TRATAMENTO DE DANOS ASSOCIADOS AO ENVELHECIMENTO USANDO INIBIDORES DE CCR3”.
I. Referência cruzada a pedidos relacionados [0001] Nos termos de 35 U.S.C. § 119 (e), este pedido reivindica prioridade para as datas de depósito de: Pedido Provisório de Patente dos Estados Unidos No. 62/482.137, depositado em 5 de abril de 2017; Pedido de Patente Provisório Norte-americano No. 62 / 560.940, depositado em 20 de setembro de 2017; e Pedido de Patente Provisório Norte-americano No. 62 / 620.921, depositado em 23 de janeiro de 2018; as descrições cujas aplicações são aqui incorporadas por referência.
II. Introdução [0002] O seguinte é oferecido apenas como informação de base e não é admitido como técnica anterior à presente invenção.
[0003] O envelhecimento é um importante fator de risco para várias doenças humanas, incluindo dano cognitivo, câncer, artrite, perda de visão, osteoporose, diabetes, doença cardiovascular e acidente vascular cerebral. Além da perda normal de sinapse durante o envelhecimento natural, a perda de sinapse é um evento patológico precoce comum a muitas condições neurodegenerativas e é o melhor correlato ao dano neuronal e cognitivo associado a essas condições. Assim, o envelhecimento continua sendo o fator de risco mais dominante para doenças neurodegenerativas relacionadas com a demência, tal como a doença de Alzheimer (AD) (Bishop, N.A. et al., Neural mechanisms of ageing and cognitive decline. Nature 464 (7288), 529-535 (2010); Heeden, T. et al., Insights into the ageing mind: a view from cognitive neuroscience. Nat. Rev. Neurosci. 5(2), 87-96 (2004); Mattson, MP, etal., Ageing and neuronal vulnerability: Nat. Rev. Neurosci. 7 (4), 278-294 (2006)). O en
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2/228 velhecimento afeta todos os tecidos e funções do corpo, incluindo o sistema nervoso central, e um declínio em funções como cognição e atividade motora pode afetar seriamente a qualidade de vida.
[0004] O tratamento de declínio cognitivo e motor associado com neurodegeneração alcançou um sucesso limitado na prevenção e na reversão do dano. Portanto, é importante identificar novos tratamentos para manter a integridade cognitiva, protegendo contra, combatendo ou revertendo os efeitos do envelhecimento. Infelizmente, os tratamentos com fármaco para dano cognitivo e motor enfrentam obstáculos significativos. Por exemplo, acredita-se que, para tratamentos tal como moléculas pequenas, para ser eficazes no tratamento do declínio cognitivo e da atividade motora, devem atravessar a barreira hematoencefálica (BBB). O transporte através da BBB é a exceção, não a regra, e 98% de todas as moléculas pequenas não a atravessam. (Pardridge, William M, The Blood-brain Barrier: Bottleneck in Brain Drug Development, NeuroRx: The J. da Society for Experimental NeuroTherapeutics Experimental, 2:3-14, 2005). Como um resultado, terapias para doenças neurodegenerativas, como doença de Alzheimer, doença de Huntington, doença de Parkinson e esclerose lateral amiotrófica (ELA), são limitadas; de fato, a doença de Alzheimer tem uma das maiores taxas de falência no desenvolvimento clínico de qualquer área da doença (falha de 99,6% nos últimos 20 anos). (Id .; e Burke, M., Renewed focus on dementia checked by drug challenges, ChemistryWorld, 3 de julho de 2014). Esses fármacos permeáveis à BBB que são aprovados para o tratamento de doenças cognitivas como a doença de Alzheimer, tal como o donepezila, exibem efeitos temporários e não funcionam em todos os pacientes. (Banks, W.A., Drug Delivery to the Brain in Alzheimer’s Disease: Consideration of the Blood-Brain Barrier, Adv. Drug. Deliv. Rev. 64 (7): 629-39 (2012); e Burke, M. supra) . Similarmente, a levodopa, que trata os sintomas de do
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3/228 ença de Parkinson, como déficits motores e atravessa a BBB, eventualmente perde sua eficácia. Um obstáculo adicional aos tratamentos que atravessam a BBB é o fato de tornar os compostos mais lipofílicos (o que tende a torná-los mais penetrantes na BBB) também geralmente resulta em aumento da remoção do sangue, levando à biodisponibilidade diminuída. Portanto, o aumento da lipofilicidade compensa a área plasmática sob a curva (AUC), minimizando a captação cerebral. (Pardridge, William M, supra).
III. Sumário [0005] A presente invenção supera esses inconvenientes. Por exemplo, o Composto 1, um composto da invenção, exibiu resistência ao atravessar a BBB em concentrações significativas, contudo, inesperadamente resulta em melhora dos sintomas associados com a neurodegeneração relacionada à idade e declínio motor relacionado com a idade. Desse modo, a presente invenção pode atuar de maneira periférica, abandonando o que foi considerado um requisito para produtos farmacêuticos de ação cognitiva eficazes, isto é, para trabalhar diretamente no sistema nervoso central. E embora certas modalidades da invenção possam atravessar a BBB em concentrações significativas, sua capacidade de antagonizar a via CCL11 / CCR3 oferece um mecanismo de ação alternativo à terapia atual para defeitos cognitivos e motores.
[0006] Os compostos da invenção agem como antagonistas do receptor 3 de quimiocina com motivo c-c (CCR3), o receptor para Eotaxina-1. A Eotaxina-1 (CCL11) é uma proteína que é aumentada em níveis no plasma sanguíneo com o envelhecimento e que tem sido demonstrada causar reduções na função cognitiva. (Villeda etal., The aging systemic milieu negatively regulates neurogenesis and cognitive function, Nature, 477(7362): 90-94 (2011)). A eotaxina / CC11 atua principalmente no receptor CCR3 acoplado à proteína G, que é expresso em eosinófilos na periferia e em neurônios e células gliais no sistema
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4/228 nervoso central. (Xia, M, et al., Immunohistochemical Study of the βChemokine Receptors CCR3 and CCR5 and Their Ligands in the Normal and Alzheimer’s Disease Brains, Am. J. Pathol. 153 (1); 31-37 (1998)). Na doença de Alzheimer, observou-se que os níveis de CCR3 estão aumentados no CNS. (Id.) Os efeitos cognitivos da antagonização do CCR3 na doença de Alzheimer e transtornos relacionados seriam, desse modo, mediados pela interação de eotaxina-1 / CCR3 localizada no centro. No entanto, o Composto 1 (um composto da invenção) resultou inesperadamente na melhora a função cognitiva e estimulação da neurogênese, apesar de sua incapacidade de atravessar a BBB em concentrações significativas.
[0007] São fornecidos métodos de tratamento de pacientes de deficiências associadas ao envelhecimento, doença neurodegenerativa e declínio cognitivo e motor associado, incluindo a título de exemplo e não limitação, doença de Alzheimer, doença de Parkinson, Demência com corpos de Lewy, demência frontotemporal, doença de Huntington, esclerose lateral amiotrófica, esclerose múltipla, glaucoma, distrofia miotônica, demência vascular, paralisia supranuclear progressiva, e similares. Aspectos dos métodos, incluem modulação de CCR3, o principal receptor de CCL11/eotaxina-1 através da administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz dos antagonistas do CCR3 da invenção. Os métodos incluem a administração de uma dose terapêutica eficaz de antagonistas de CCR3 a indivíduos ou pacientes, bem como a monitoração de parâmetros clínicos específicos. Também são incluídos métodos de tratamento de doenças neurodegenerativas e declínio cognitivo e motor associado, com um agente que atua perifericamente, isto é, não atravessa a barreira hematoencefálica em concentrações significativas, contudo exibe melhora na doença, como atividade de cognição ou motora melhorada.
IV. Incorporação por Referência
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5/228 [0008] Todas as publicações, patentes e pedidos de patente mencionados neste relatório descritivo são aqui incorporados por referência na mesma extensão, como se cada publicação ou pedido de patente fosse específico e individualmente indicado para ser incorporado por referência.
V. Breve Descrição das Figuras [0009] A Figura 1A mostra a soma de células positivas para doublecortina (DCX) no hipocampo de camundongos C57B1/6 com 2 meses e 18 meses de idade, tratados com IgG (n = 18 para ambos os grupos); Camundongos com 18 meses de idade tratados com o Composto 1 por 2 semanas em uma alta dose (n = 16) ou baixa (n = 31); e camundongos com 18 meses de idade tratados com o Composto 1 (Comp. 1) por 4 semanas em uma baixa dose (n = 16). Os dados mostrados são a média ± s.e.m., onde * P< 0,05, *** P< 0,001.
[0010] A Figura 1B mostra a soma de células positivas para 5bromo-2'-desoxiuridina (BrdU) no hipocampo de camundongos C57B1/6 com 2 meses e 18 meses de idade tratados com IgG (n = 19 para ambos os grupos); Camundongos com 18 meses de idade tratados com o Composto 1 por 2 semanas em doses altas (n = 16) ou baixas (n = 24). Os dados mostrados são a média ± s.e.m., onde ** * P < 0,001.
[0011] A Figura 2A mostra o efeito do Composto 1 sobre o tempo gasto por camundongos C57B1/6 jovens e velhos no braço novo (N) versus familiar / velho (F ou O) durante um teste de labirinto-Y. Camundongos com 2 meses de idade foram tratados por 2 semanas com IgG (n = 18). Camundongos com 18 meses de idade foram tratados com: IgG por 2 semanas (n = 18); Composto 1 em uma alta dose por 2 semanas (n = 15); Composto 1 em uma baixa dose por 2 semanas (n = 31); ou Composto 1 em baixa dose por 4 semanas (n = 16). Os dados mostrados são a média ± s.e.m., onde ** P< 0,05, *** P< 0,01 [0012] A Figura 2B mostra o efeito do Composto 1 no número total
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6/228 de visitas feitas por camundongos C57B1/6 jovens e velhos no braço novo (N) versus familiar (F) durante um teste de labirinto-Y. Camundongos com 2 meses de idade foram tratados por 2 semanas com IgG (n = 18). Camundongos com 18 meses de idade foram tratados com: IgG por 2 semanas (n = 18); Composto 1 em uma alta dose por 2 semanas (n = 15); Composto 1 em uma baixa dose por 2 semanas (n = 31); ou Composto 1 em uma baixa dose por 4 semanas (n = 16). Os dados mostrados são a média ± s.e.m., onde * P< 0,05, ** P< 0,01 ,*** P< 0,001.
[0013] A Figura 3 mostra o efeito do Composto 1 sobre os acessos de entrada (número de visitas) nos braços novo e familiar dos camundongos C57B1/6 no teste do labirinto-Y. O número de visitas para cada braço foi plotado para cada grupo de tratamento e submetido ao teste t pareado. Camundongos com 3 meses de idade (n = 15) receberam uma infusão de veículo (veh) por via subcutaneamente por minibomba Alzet (0,5 pL/hora) por quatro semanas, com uma substituição. Camundongos com 16,5 meses de idade foram infundidos por subcutaneamente com veículo (veh, n = 16) ou 50 mg / mL de Composto 1 (n = 16) por minibomba Alzet (0,5 pL / hora) por quatro semanas com uma substituição. Os dados mostrados são a média ± s.e.m.; * P< 0,05.
[0014] A Figura 4A mostra o efeito do Composto 1 sobre o tempo médio gasto por camundongos C57B1/6 para encontrar o buraco alvo no teste de Labirinto Barnes. Os tempos médios foram plotados para cada grupo de tratamento. Camundongos com 3 meses de idade (n = 18) receberam uma infusão de veículo (veh) subcutaneamente por minibomba Alzet (0,5 pL / hora) por quatro semanas, com uma substituição. Camundongos com 16,5 meses de idade foram infundidos subcutaneamente com veículo (veh, n = 15) ou 50 mg / mL de Composto 1 (n = 15) por minibomba Alzet (0,5 pL / hora) por quatro semanas com uma substituição. Os dados mostrados são a média ± s.e.m.
[0015] A Figura 4B mostra o efeito do Composto 1 na diferença em
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7/228 latência para encontrar o buraco alvo entre a última e a primeira experiência do último dia do teste de labirinto Barnes em camundongos C57B1/6. As diferenças foram plotadas para cada grupo de tratamento e os dados submetidos a um teste t não pareado. Camundongos com 3 meses de idade (n = 18) receberam uma infusão de veículo (veh) subcutaneamente por minibomba Alzet (0,5 μΙ_ / hora) por quatro semanas, com uma substituição. Camundongos com 16,5 meses de idade foram infundidos subcutaneamente com veículo (veh, n = 15) ou 50 mg / mL de Composto 1 (n = 15) por minibomba Alzet (0,5 pL/ hora) por quatro semanas com uma substituição. Os dados mostrados são a média ± s.e.m.
[0016] A Figura 5 mostra o efeito do Composto 1 sobre a neurogênese em camundongos C57B1/6 por detecção de células positivas para BrdU de todas as seções no giro dentado. O número de células positivas para BrdU do giro dentado foi plotado para cada grupo de tratamento e os dados submetidos a um teste t não pareado entre os grupos de 16,5 meses de idade. Camundongos com 3 meses de idade (n = 17) receberam uma infusão de veículo (veh) subcutaneamente por minibomba Alzet (0,5 pL / hora) por quatro semanas, com uma substituição. Camundongos com 16,5 meses de idade foram infundidos subcutaneamente com veículo (veh, n = 17) ou 50 mg / mL de Composto 1 (n = 17) por minibomba Alzet (0,5 pL / hora) por quatro semanas com uma substituição. Os dados mostrados são a média ± s.e.m.; * P< 0,05.
[0017] A Figura 6 mostra os níveis de Composto 1 detectados no CSF de camundongos C57B1/6 em ambos os grupos jovens (n = 2) e velhos (n = 3) (os níveis foram ambos abaixo de 10 nM). Os níveis do composto 1 foram detectados usando espectrometria de massa.
[0018] A Figura 7 representa a distribuição (medida como a área sob a curva (AUG)) do Composto 1 nos tecidos de camundongos C57B1/6JO1aHsd durante um período de tempo. O composto foi marcado
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8/228 com etiqueta de carbono-14, e as medições foram realizadas a 1,24 e 168 horas.
[0019] A Figura 8 representa os perfis farmacocinéticos do Composto 1 após dosagem per os (P.O.). O plasma sanguíneo de camundongos machos C57B1/6 com 2 meses de idade que receberam 30 mg/kg ou 150 mg/kg por gavagem oral foi medido para o Composto 1 aos 20 minutos, 2 horas, 8 horas e 12 horas após a administração. A concentração plasmática após a administração do fármaco foi plotada ao longo do tempo.
[0020] A Figura 9 mostra o efeito do Composto 1 na preferência exploratória durante o teste de Campo Aberto em camundongos C57B1/6 jovens. A preferência exploratória foi plotada como a relação de tempo gasto na periferia vs. centro e os dados foram submetidos a uma ANOVA unidirecional. Os camundongos com 2 meses de idade foram tratados com: veículo p.o. b.i.d. (n = 11); Composto 1 p.o. b.i.d. 30 mg / kg (n = 12); veículo p.o. b.i.d. mais CCL11 de camundongo recombinante (eotaxina-1, ou rmE) i.p. (n = 14); ou Composto 1 p.o. b.i.d. 30 mg / kg mais CCL11 de camundongo recombinante (n = 14). Os dados mostrados são a média ± s.e.m.; ** P< 0,01.
[0021] A Figura 10A mostra o efeito do Composto 1 sobre o tempo gasto no novos braços versus familiares do teste do labirinto em Y em camundongos C57B1/6 jovens. O tempo gasto nos braços novo versus familiar foi plotado para cada grupo de tratamento e os dados foram submetidos a um teste t pareado. Os camundongos com 2 meses de idade foram tratados com: veículo p.o. b.i.d. (n = 13); Composto 1 p.o.
b.i.d. 30 mg / kg (n = 14); veículo p.o. b.i.d. mais CCL11 de camundongo recombinante (eotaxina-1) i.p. (n = 15); ou Composto 1 p.o. b.i.d. 30 mg / kg mais CCL11 de camundongo recombinante (n = 15). Os dados mostrados são a média ± s.e.m.; ** P< 0,01.
[0022] A Figura 10B ilustra o efeito do Composto 1 na razão de
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9/228 tempo gasto no braço novo versus familiar do teste de labirinto-Y em camundongos jovens C57B1/6. As relações foram plotadas para cada grupo de tratamento e os dados foram submetidos a urn teste ANOVA Kruskal-Wallis post-hoc. Os camundongos com 2 meses de idade foram tratados com: veículo p.o. b.i.d. (n = 12); Composto 1 p.o. b.i.d. 30 mg / kg (n = 14); veículo p.o. b.i.d. mais CCL11 de camundongo recombinante (eotaxina-1) i.p. (n = 15); ou Composto 1 p.o. b.i.d. 30 mg / kg mais CCL11 de camundongo recombinante (n = 15). Os dados mostrados são a média ± s.e.m.; *P<0,05.
[0023] A Figura 10C ilustra o efeito do Composto 1 sobre a relação do número entradas feitas no braço novo versus familiar do teste do labirinto em Y em camundongos jovens C57B1 /6. As relações foram plotadas para cada grupo de tratamento e os dados foram submetidos a um teste t entre o veículo e o tratamento com CCL11 de camundongo recombinante. Os camundongos com 2 meses de idade foram tratados com: veículo p.o. b.i.d. (n = 13); Composto 1 p.o. b.i.d. 30 mg / kg (n = 14); veículo p.o. b.i.d. mais CCL11 de camundongo recombinante (eotaxina-1) i.p. (n = 15); ou Composto 1 p.o. b.i.d. 30 mg / kg mais CCL11 de camundongo recombinante (n = 15). Os dados mostrados são a média ± s.e.m.; * P< 0,05.
[0024] A Figura 11A mostra o efeito do Composto 1 sobre a latência média para encontrar o buraco alvo durante o teste de Labirinto Barnes em camundongos C57B1/6 jovens. As latências médias foram plotadas como unidades de tempo para cada grupo de tratamento em cada experiência. Os camundongos com 2 meses de idade foram tratados com: veículo p.o. b.i.d. (n = 13); Composto 1 p.o. b.i.d. 30 mg / kg (n = 14); veículo p.o. b.i.d. mais CCL11 de camundongo recombinante (eotaxina1) i.p. (n = 15); ou Composto 1 p.o. b.i.d. 30 mg / kg mais CCL11 de camundongo recombinante (n = 15). Os dados mostrados são a média ± s.e.m.
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10/228 [0025] A Figura 11B mostra o efeito do Composto 1 sobre a latência para encontrar o buraco alvo durante o teste de Labirinto Barnes em camundongos C57B1/6 jovens. As latências médias das últimas três experiências para cada grupo de tratamento foram plotadas e os dados foram submetidos a um teste t não pareado. Os camundongos com 2 meses de idade foram tratados com: veículo p.o. b.i.d. (n = 13); Composto 1 p.o. b.i.d. 30 mg / kg (n = 14); veículo p.o. b.i.d. mais CCL11 de camundongo recombinante (eotaxina-1) i.p. (n = 15); ou Composto 1 p.o. b.i.d. 30 mg / kg mais CCL11 de camundongo recombinante (n = 15). Os dados mostrados são a média ± s.e.m.; *P<0,05.
[0026] A Figura 12A mostra o efeito do Composto 1 sobre a memória para o novo braço no labirinto em Y, pelo número de entradas feitas no novo braço sobre o total de entradas. Camundongos com 24 meses de idade foram tratados com o Composto 1 p.o. b.i.d. 30 mg / kg ou veículo. Os dados mostrados são a média ± s.e.m.; ** P< 0,01.
[0027] A Figura 12B mostra o efeito do Composto 1 sobre a distância total percorrida no labirinto em Y, como uma medida da atividade locomotora. Camundongos com 24 meses de idade foram tratados com o Composto 1 p.o. b.i.d. 30 mg / kg ou veículo. Os dados mostrados são a média ± s.e.m.; * P< 0,05.
[0028] A Figura 13A mostra o efeito do Composto 1 sobre os acessos de entrada (número de visitas) nos braços novo e familiar dos camundongos C57B1/6 no teste do labirinto em Y em camundongos com 24 meses de idade. O número de visitas a cada braço foi plotado para cada grupo de tratamento e submetido a um teste t pareado. Os camundongos com 23 meses de idade foram dosados com controle do veículo ou Composto 1 subcutaneamente BID (duas vezes por dia) durante 21 dias. Três semanas depois, os camundongos foram submetidos a teste de labirinto em Y. Todos os camundongos receberam 5 dias consecutivos de injeção de BrdU a 50 mg / kg IP imediatamente antes do início
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11/228 do tratamento. Os dados mostrados são a média ± s.e.m.; * P < 0,05, ** P<0,01,***P<0,001 braço novo versus familiar pelo teste t de Student pareado.
[0029] A Figura 13B mostra o efeito do Composto 1 sobre a relação do número de entradas feitas no braço novo versus familiar do teste do labirinto em Y em camundongos com 24 meses de idade. As relações foram plotadas para cada grupo de tratamento e os dados foram submetidos a um teste t entre o tratamento com o veículo e tratamento com o Composto 1. Os camundongos com 23 meses de idade foram dosados com controle do veículo ou Composto 1 subcutaneamente BID (duas vezes por dia) durante 21 dias. Três semanas depois, os camundongos foram submetidos a teste de labirinto em Y. Todos os camundongos receberam 5 dias consecutivos de injeção de BrdU a 50 mg/kg IP imediatamente antes do início do tratamento. Os dados mostrados são a média ± s.e.m.; * P < 0,05, ** P < 0,01, *** P < 0,001 em comparação com o controle pelo teste t de Student.
[0030] A Figura 13C mostra o efeito do Composto 1 sobre o tempo gasto no braço novo versus familiar do teste do labirinto em Y em camundongos C57B1/6 de 24 meses de idade. O tempo gasto nos braços novo versus familiar foi plotado para cada grupo de tratamento e os dados foram submetidos a um teste t pareado. Os camundongos com 23 meses de idade foram dosados com controle do veículo ou Composto 1 subcutaneamente BID (duas vezes por dia) durante 21 dias. Três semanas depois, os camundongos foram submetidos a teste de labirinto em Y. Todos os camundongos receberam 5 dias consecutivos de injeção de BrdU a 50 mg / kg IP imediatamente antes do início do tratamento. Os dados mostrados são a média ± s.e.m.; * P< 0,05, ** P< 0,01, *** P < 0,001 braço novo versus familiar pelo teste t de Student pareado.
[0031 ] A Figura 13D mostra o efeito do Composto 1 sobre a relação de tempo gasto (duração) no braço novo versus familiar do teste do
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12/228 labirinto em Y em camundongos C57B1/6 de 24 meses de idade. As relações foram plotadas para cada grupo de tratamento e os dados foram submetidos a um teste t. Os camundongos com 23 meses de idade foram dosados com controle do veículo ou Composto 1 subcutaneamente BID (duas vezes por dia) durante 21 dias. Três semanas depois, os camundongos foram submetidos a teste de labirinto em Y. Todos os camundongos receberam 5 dias consecutivos de injeção de BrdU a 50 mg / kg IP imediatamente antes do início do tratamento. Os dados mostrados são a média ± s.e.m.; * P < 0,05, ** P < 0,01, *** p < 0,001 em comparação com o controle pelo teste t de Student.
[0032] A Figura 13E mostra o efeito do Composto 1 sobre a velocidade média durante o teste de labirinto em Y de camundongos C57B1/6 com 24 meses de idade. As velocidades médias foram plotadas para cada grupo de tratamento e os dados foram submetidos a um teste t. Os camundongos com 23 meses de idade foram dosados com controle do veículo ou Composto 1 subcutaneamente BID (duas vezes por dia) durante 21 dias. Três semanas depois, os camundongos foram submetidos a teste de labirinto em Y. Todos os camundongos receberam 5 dias consecutivos de injeção de BrdU a 50 mg/kg IP imediatamente antes do início do tratamento. Os dados mostrados são a média ± s.e.m.; * P < 0,05, * * P < 0,01, *** p < 0,001 em comparação com o controle pelo teste t de Student.
[0033] A Figura 14A mostra o efeito do Composto 1 sobre o tempo médio gasto por camundongos C57B1/6 de 24 meses para encontrar o buraco alvo no teste de Labirinto Barnes. Os tempos médios foram plotados para cada grupo de tratamento. Os camundongos com 23 meses de idade foram dosados com controle do veículo ou Composto 1 subcutaneamente BID (duas vezes por dia) durante 21 dias. Três semanas depois, os camundongos foram submetidos a teste de Labirinto Barnes. Os dados mostrados são a média ± s.e.m.; * P < 0,05 comparado ao
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13/228 controle pelo teste t de Student.
[0034] A Figura 14B mostra o efeito do Composto 1 sobre a velocidade em camundongos C57B1/6 de 24 meses de idade em teste de Labirinto Barnes, em média, em todas as experiências para cada grupo de tratamento. Os camundongos com 23 meses de idade foram dosados com controle do veículo ou Composto 1 subcutaneamente BID (duas vezes por dia) durante 21 dias. Três semanas depois, os camundongos foram submetidos a teste de Labirinto Barnes. Os dados mostrados são a média ± s.e.m.; * P< 0,05 comparado ao controle pelo teste t de Student.
[0035] A Figura 15A mostra o efeito do Composto 1 sobre a distância percorrida no teste de Campo Aberto em camundongos C57B1/6 com 24 meses de idade. A distância média percorrida foi plotada para cada grupo de tratamento. Os camundongos com 23 meses de idade foram dosados com controle do veículo ou Composto 1 subcutaneamente BID (duas vezes por dia) durante 21 dias. Três semanas depois, os camundongos foram submetidos a teste de Campo Aberto. Os dados mostrados são a média ± s.e.m.
[0036] A Figura 15B mostra o efeito do Composto 1 sobre a velocidade no teste de Campo Aberto em camundongos C57B1/6 com 24 meses de idade. A velocidade média dos camundongos foi plotada para cada grupo de tratamento. Os camundongos com 23 meses de idade foram dosados com controle do veículo ou Composto 1 subcutaneamente BID (duas vezes por dia) durante 21 dias. Três semanas depois, os camundongos foram submetidos a testes de Campo Aberto. Os dados mostrados são a média ± s.e.m.
[0037] A Figura 16A mostra o efeito do Composto 1 sobre os níveis de citocina TNFalfa no plasma de camundongos C57B1/6 com 24 meses de idade. Os camundongos com 23 meses de idade foram dosados com controle do veículo ou Composto 1 subcutaneamente BID (duas
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14/228 vezes por dia) durante 21 dias. Os níveis da citocina inflamatória tendem a reduzir em camundongos tratados com o composto 1 do que nos camundongos tratados com veículo.
[0038] A Figura 16B mostra o efeito do Composto 1 sobre os níveis de citocina IL6 no plasma de camundongos C57B1/6 com 24 meses de idade. Os camundongos com 23 meses de idade foram dosados com controle do veículo ou Composto 1 subcutaneamente BID (duas vezes por dia) durante 21 dias. Os níveis de citocina inflamatória tendem a reduzir mais nos camundongos tratados com o composto 1 do que nos camundongos tratados com veículo.
[0039] A Figura 16C mostra o efeito do Composto 1 sobre os níveis de citocina IL1 beta no plasma de camundongos C57B1/6 com 24 meses de idade. Os camundongos com 23 meses de idade foram dosados com controle do veículo ou Composto 1 subcutaneamente BID (duas vezes por dia) durante 21 dias. Os níveis de citocina inflamatória tendem a reduzir mais nos camundongos tratados com o composto 1 do que nos camundongos tratados com veículo.
[0040] A Figura 16D mostra o efeito do Composto 1 sobre os níveis de citocina IL5 no plasma de camundongos C57B1/6 com 24 meses de idade. Os camundongos com 23 meses de idade foram dosados com controle do veículo ou Composto 1 subcutaneamente BID (duas vezes por dia) durante 21 dias. Os níveis de citocina inflamatória tendem a reduzir mais nos camundongos tratados com o composto 1 do que nos camundongos tratados com veículo.
[0041] A Figura 16E mostra o efeito do Composto 1 sobre os níveis de citocina IL17 no plasma de camundongos C57B1/6 com 24 meses de idade. Os camundongos com 23 meses de idade foram dosados com controle do veículo ou Composto 1 subcutaneamente BID (duas vezes por dia) durante 21 dias. Os níveis de citocina inflamatória tendem a reduzir mais nos camundongos tratados com o composto 1 do que nos
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15/228 camundongos tratados com veículo.
[0042] A Figura 17 mostra o efeito do Composto 1 sobre a microglia ativada em camundongos C57B1/6 com 24 meses de idade. Os camundongos com 23 meses de idade foram dosados com controle do veículo ou Composto 1 subcutaneamente BID (duas vezes por dia) durante 21 dias. Os níveis de microglia ativada por CD68+ são mais baixos nos camundongos tratados com o composto 1 do que nos camundongos tratados com veículo.
[0043] A Figura 18 mostra o efeito do composto 1 sobre a porcentagem de eosinófilos na contagem completa de glóbulos brancos (leucócitos), em camundongos C57BI/6 com 24 meses de idade tratados com solução salina de controle ou 30 mg/kg de composto 1 por 3 semanas BID, SQ. O composto 1 diminuiu um aumento endógeno relacionado com a idade nos eosinófilos sanguíneos.
[0044] A Figura 19 mostra o efeito do composto 1 sobre a porcentagem de eosinófilos na contagem completa de glóbulos brancos (leucócitos), em camundongos sem pelos com 3 meses de idade tratados com solução salina de controle ou 30 mg / kg de Composto 1 por 2 semanas BID, PO. O composto 1 diminuiu um aumento induzido por oxazolona nos eosinófilos sanguíneos.
[0045] A Figura 20 mostra os resultados do Composto 1 em um teste de rotarod para coordenação motora. Camundongos C57 com 24 meses de idade foram tratados por 4 semanas com infusão contínua de Composto 1 ou veículo por bomba osmótica. Os camundongos tratados tiveram mais sucesso do que os camundongos tratados com veículo em um teste binomial, * P< 0,05.
[0046] A Figura 21 mostra os resultados do Composto 1 no teste de labirinto T para memória. Camundongos C57 com 24 meses de idade foram tratados por 4 semanas com infusão contínua de Composto 1 ou veículo por bomba osmótica. Os camundongos tratados tiveram mais
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16/228 sucesso do que os camundongos tratados com veículo em um teste binomial, * P < 0,05.
[0047] A Figura 22A mostra os resultados do Composto 1 sobre a produção fecal durante a noite. Camundongos C57 com 24 meses de idade foram tratados por 4 semanas com infusão contínua de Composto 1 ou veículo por bomba osmótica. O peso dos grânulos fecais foi medido durante a noite. Os camundongos tratados com composto 1 apresentaram produção fecal significativamente menor em comparação aos camundongos tratados com veículo pelo teste t de Student, * P < 0,05.
[0048] A Figura 22B mostra os resultados do Composto 1 sobre a ingestão de água durante a noite. Camundongos C57 com 24 meses de idade foram tratados por 4 semanas com infusão contínua do Composto 1 ou veículo por bomba osmótica. A água total ingerida foi medida durante a noite. Os camundongos tratados com composto 1 beberam significativamente mais água em comparação com os camundongos tratados com veículo pelo teste t de Student, * P < 0,05.
[0049] A Figura 22C mostra os resultados do Composto 1 sobre a ingestão de alimentos durante a noite. Camundongos C57 com 24 meses de idade foram tratados por 4 semanas com infusão contínua de Composto 1 ou veículo por bomba osmótica. O total de alimentos consumidos foi medido durante a noite. Não houve diferenças na ingestão total de alimentos durante a noite entre os dois grupos.
[0050] A Figura 23 mostra o efeito do composto 1 (Comp. 1) sobre o número de microglias ativadas por CD68 positivo (CD68+) no cérebro de camundongos com três meses de idade tratados com LPS e tratados com o composto 1 por 18 dias. Os camundongos tratados com composto 1 exibiram imunoreatividade de CD68+ diminuída e, portanto, gliose reduzida.
[0051 ] As Figuras 24A-24B mostram o efeito do Composto 1 sobre a ansiedade no teste de Campo Aberto em camundongos com três meses
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17/228 de idade tratados com LPS IP por 4 semanas e tratados com o Composto 1 por via oral BID (duas vezes ao dia) por 1 semana. O tratamento com LPS aumentou a preferência pela periferia do Campo Aberto, indicando aumento da ansiedade. O tratamento com o composto 1 diminuiu a ansiedade induzida por LPS no Campo Aberto. Os dados mostrados são a média ± s.e.m; * P< 0,05 pelo teste t de Student.
[0052] As Figuras 25A-25B mostram o efeito do Composto 1 sobre o número de entradas nos braços novo e familiar no teste do labirinto em Y por camundongos C57B1/6 com 3 meses de idade tratados com LPS. O número de visitas a cada braço foi plotado para cada grupo de tratamento e submetido a um teste t pareado. Os camundongos com 3 meses de idade foram dosados com veículo ou LPS IP durante 6 semanas, e dosados com controle de veículo ou Composto 1 por via oral BID (duas vezes por dia) durante 3 semanas. Os camundongos tratados com o composto 1 mostraram uma preferência significativa pelo novo braço, enquanto os camundongos tratados com veículo não. Os dados mostrados são a média ± s.e.m.; ** P < 0,01, * P < 0,05, braço novo versus familiar pelo teste t de Student pareado.
[0053] As Figuras 26A-26B mostram o efeito do Composto 1 sobre o mRNA de IL1 beta no cérebro de camundongos C57B1/6 com três meses de idade tratados com LPS e / ou Composto 1. Os camundongos foram dosados com controle de veículo ou LPS IP por 7 semanas, e administrado com veículo ou Composto 1 por via oral BID (duas vezes ao dia) por 4 semanas. Os tecidos foram colhidos e o RNA foi preparado a partir de tecidos cerebrais corticais. Os níveis de mRNA de ILIbeta foram medidos por qPCR e os dados são apresentados em relação ao controle do veículo. Houve uma tendência para níveis aumentados de mRNA de IL1 beta com tratamento com LPS e uma diminuição significativa com o tratamento para o Composto 1. Os dados mostrados são a média ± s.e.m; * P < 0,05 pelo teste t de Student.
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18/228 [0054] As Figuras 27A-27C mostram o efeito do Composto 1 sobre a ativação da microglia no hipocampo de camundongos C57B1/6 com três meses de idade tratados com LPS e / ou Composto 1. Os camundongos foram dosados com controle de veículo ou LPS IP por 7 semanas, e dosados com veículo ou Composto 1 por via oral BID (duas vezes ao dia) por 4 semanas. Os tecidos foram colhidos e as seções cerebrais foram submetidas à imuno-histoquímica para CD68, um marcador para microglia ativada. Houve uma tendência para o aumento dos níveis de CD68 com o tratamento com LPS e uma tendência robusta para a diminuição com o tratamento com o Composto 1. Os dados mostrados são a média ± s.e.m.
[0055] As Figuras 28A-28C mostram o efeito do Composto 1 sobre a microglia total no hipocampo de camundongos C57B1/6 com três meses de idade tratados com LPS e / ou Composto 1. Os camundongos foram dosados com controle de veículo ou LPS IP por 7 semanas, e dosados com veículo ou Composto 1 por via oral BID (duas vezes ao dia) por 4 semanas. Os tecidos foram colhidos e as seções cerebrais foram submetidas à imuno-histoquímica para Iba1, um marcador para microglia. Houve um aumento significativo na Iba1 com o tratamento com LPS e uma tendência de diminuição com o tratamento com o Composto 1. Os dados mostrados são a média ± s.e.m.; *** P< 0,001, * P< 0,05, pelo teste t de Student.
[0056] As Figuras 29A-29B mostram o efeito do Composto 1 sobre o total de astrócitos no hipocampo de camundongos C57B1/6 com três meses de idade tratados com LPS e / ou Composto 1. Os camundongos foram dosados com controle de veículo ou LPS IP por 7 semanas e dosados com veículo ou Composto 1 por via oral BID (duas vezes por dia) por 4 semanas. Os tecidos foram colhidos e as seções cerebrais foram submetidas à imuno-histoquímica para GFAP, um marcador para astrócitos. Houve uma tendência para diminuir com o tratamento Composto
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1. Os dados mostrados são a média ± s.e.m.
[0057] A Figura 30A mostra a linha do tempo do estudo de tratamento para um modelo MPTP de camundongo de Doença de Parkinson. [0058] A Figura 30B resume os pontos de extremidade comportamentais, bioquímicos e histológicos para um modelo MPTP de rato de Doença de Parkinson.
[0059] A Figura 31 mostra os níveis plasmáticos de eotaxina-1 em camundongos transgênicos com expressão excessiva de sinucleína, linhagem 61, com 6 meses de idade. Os níveis de eotaxina-1 (CCL11) em camundongos de sinucleína Linhagem 61 não-transgênicos (NTg) versus transgênicos (Tg) foram plotados em concentrações de pg/mL.
[0060] A Figura 32 resume os pontos de extremidade comportamentais, bioquímicos e histológicos para modelos de camundongos transgênicos com sinucleína tratados com veículo e Composto 1.
[0061] A Figura 33 mostra as concentrações de eotaxina-1 humana em uma análise proteômica. As concentrações relativas de eotaxina-1 humana foram medidas em um ensaio de afinidade comercialmente disponível (SomaLogic). Amostras de plasma de cada um dos doadores de 18, 30, 45, 55 e 66 anos foram plotadas.
[0062] A Figura 34A mostra o efeito do Composto 1 sobre a inibição da alteração da forma dos eosinófilos. O sangue total de humanos tratados com o Composto 1 foi incubado com eotaxina recombinante para desencadear alterações na forma dos eosinófilos. A inibição da mudança de forma foi plotada contra as concentrações plasmáticas de Composto 1.
[0063] A Figura 34B mostra o efeito do Composto 1 na internalização de CCR3. O sangue total de humanos tratados com o Composto 1 foi incubado com eotaxina recombinante para desencadear a internalização do CCR3 e marcado com anticorpo anti-CCR3. A inibição da internalização do CCR3 pelo Composto 1 foi plotada graficamente contra
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20/228 as concentrações plasmáticas do Composto 1.
VI. Descrição Detalhada [0064] Aspectos da invenção incluem métodos de tratamento de doenças neurodegenerativas/danos associados com o envelhecimento. O dano associado com o envelhecimento pode se manifestar de várias maneiras diferentes, por exemplo, como dano cognitivo e/ou dano fisiológico associado com o envelhecimento, por exemplo, na forma de dano aos órgãos centrais ou periféricos do corpo, tal como, porém não limitado a: lesão celular, dano de tecido, disfunção de órgãos, encurtamento do ciclo de vida associado ao envelhecimento e carcinogênese, onde órgãos e tecidos específicos de interesse incluem, porém não estão limitados à pele, neurônio, músculo, pâncreas, cérebro, rim, pulmão, estômago, intestino, baço, coração, tecido adiposo, testículos, ovário, útero, fígado e osso; na forma de neurogênese reduzida, etc.
[0065] Em algumas modalidades, o dano associado com o envelhecimento é um dano associado com o envelhecimento na capacidade cognitiva de um indivíduo, isto é, um dano cognitivo associado com o envelhecimento. Por capacidade cognitiva, ou cognição, entende-se os processos mentais que exigem atenção e concentração, tarefas e conceitos complexos de aprendizado, memória (aquisição, retenção e recuperação de novas informações a curto e / ou longo prazo), processamento de informações (lidar com informações coletadas pelos cinco sentidos), função de visão espacial (percepção visual, percepção profunda, usando imagens mentais, copiar desenhos, construir objetos ou formas), produzir e entender linguagem, fluência verbal (busca de palavras), resolver problemas, tomar decisões, e funções executivas (planejamento e priorização). Por declínio cognitivo, entende-se um decréscimo progressivo de uma ou mais dessas capacidades, por exemplo, um declínio em memória, linguagem, pensamento, julgamento, etc. Por um dano da capacidade cognitiva e dano cognitivo, entende-se uma
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21/228 redução na capacidade cognitiva em relação a um indivíduo saudável, por exemplo, um indivíduo saudável com a mesma idade ou em relação à capacidade do indivíduo em um momento anterior, por exemplo, 2 semanas, 1 mês, 2 meses, 3 meses, 6 meses, 1 ano, 2 anos, 5 anos ou 10 anos ou mais anteriormente. Danos cognitivos associados ao envelhecimento incluem danos na capacidade cognitiva que estão tipicamente associados com o envelhecimento, incluindo, por exemplo, dano cognitivo associado com o processo natural de envelhecimento, por exemplo, dano cognitivo leve (M.C.I.); e dano cognitivo associado com um distúrbio associado com o envelhecimento, isto é, um distúrbio que é observado com frequência crescente com senescência crescente, por exemplo, uma condição neurodegenerativa, tal como doença de Alzheimer, doença de Parkinson, demência com Corpos de Lewy, demência frontotemporal, doença de Huntington, esclerose lateral amiotrófica, esclerose múltipla, glaucoma, distrofia miotônica, demência vascular, e similares.
[0066] Por tratamento, entende-se que pelo menos uma melhora de um ou mais sintomas associados a uma deficiência associada com o envelhecimento que aflige o indivíduo é alcançada, onde a melhora é usada em um sentido amplo para se referir a pelo menos uma redução na magnitude de um parâmetro, por exemplo, um sintoma associado com a deficiência a ser tratada. Assim como, o tratamento também inclui situações em que uma condição patológica, ou pelo menos os sintomas associados a ela, são completamente inibidos, por exemplo, impedidos de acontecer, ou interrompidos, por exemplo, terminados, de modo que o mamífero adulto não sofra mais de deficiência, ou pelo menos menos os sintomas que caracterizam o dano. Em alguns casos, tratamento, tratar e similares referem-se à obtenção do efeito farmacológico e / ou fisiológico desejado. O efeito pode ser profilático em termos de prevenção total ou parcial de uma doença ou sintoma da mesma e / ou pode ser terapêutico
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22/228 em termos de cura parcial ou completa de uma doença e / ou efeito adverso atribuível à doença. Tratamento pode ser qualquer tratamento de uma doença em um indivíduo, e inclui: (a) prevenir a ocorrência da doença em um indivíduo que pode estar predisposto à doença, porém ainda não foi diagnosticado como tendo a mesma; (b) inibir a doença, isto é, interromper o seu desenvolvimento; ou (c) aliviar a doença, isto é, causar regressão da doença. O tratamento pode resultar em uma variedade de diferentes manifestações físicas, por exemplo, modulação na expressão de gene, neurogênese aumentada, rejuvenescimento de tecidos ou órgãos, etc. O tratamento da doença em andamento, em que o tratamento estabiliza ou reduz os sintomas clínicos indesejáveis do paciente, ocorre em algumas modalidades. Tal tratamento pode ser realizado antes da completa perda de função nos tecidos afetados. A terapia em questão pode ser administrada durante o estágio sintomático da doença e, em alguns casos, após o estágio sintomático da doença.
[0067] Em alguns casos em que o dano associado com o envelhecimento é o declínio cognitivo associado com o envelhecimento, o tratamento pelos métodos da presente invenção torna mais lenta ou reduz a progressão do declínio cognitivo associado com o envelhecimento. Em outras palavras, as capacidades cognitivas no indivíduo declinam mais lentamente, se é que declinam, se o tratamento for seguido pelos métodos descritos, do que antes de, ou na ausência de tratamento pelos métodos descritos. Em alguns casos, o tratamento pelos métodos da presente invenção estabiliza as capacidades cognitivas de um indivíduo. Por exemplo, a progressão do declínio cognitivo em um indivíduo que sofre de declínio cognitivo associado com o envelhecimento é interrompida após o tratamento pelos métodos descritos. Como outro exemplo, o declínio cognitivo em um indivíduo, por exemplo, um indivíduo com 40 anos de idade ou mais, que acredita-se sofrer de declínio cog
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23/228 nitivo associado com o envelhecimento, é prevenido seguindo o tratamento pelos métodos descritos. Em outras palavras, nenhum dano cognitivo (adicional) é observado. Em alguns casos, o tratamento pelos métodos da presente invenção reduz, ou reverte, o dano cognitivo, por exemplo, conforme observado pela melhora das capacidades cognitivas em um indivíduo que sofre de declínio cognitivo associado com o envelhecimento. Em outras palavras, as capacidades cognitivas do indivíduo que sofre de declínio cognitivo associado com o envelhecimento seguindo o tratamento pelos métodos descritos são melhores do que eram antes do tratamento pelos métodos descritos, isto é, melhoram com o tratamento. Em alguns casos, o tratamento pelos métodos da presente invenção anula o dano cognitivo. Em outras palavras, as capacidades cognitivas do indivíduo que sofre de declínio cognitivo associado com o envelhecimento são restauradas, por exemplo, para seu nível quando o indivíduo tinha cerca de 40 anos de idade ou menos, seguindo o tratamento pelos métodos descritos, por exemplo, como evidenciado pelascapacidades cognitivas melhoradas em um indivíduo que sofre de declínio cognitivo associado com o envelhecimento.
[0068] Em alguns casos em que o dano associado com o envelhecimento é o dano ou declínio motor associado com o envelhecimento, o tratamento pelos métodos da presente invenção diminui ou reduz a progressão do dano ou declínio associado com o envelhecimento. Em outras palavras, as capacidades motoras no indivíduo declinam mais lentamente, se é que declinam, após o tratamento pelos métodos descritos do que antes de, ou na ausência de tratamento pelos métodos descritos. Em alguns casos, o tratamento pelos métodos da presente invenção estabiliza as capacidades motoras de um indivíduo. Por exemplo, a progressão do declínio motor em um indivíduo que sofre de declínio motor associado com o envelhecimento é interrompida seguindo o tratamento pelos métodos descritos. Como outro exemplo, o declínio motor em um
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24/228 indivíduo, por exemplo, um indivíduo com 40 anos de idade ou mais, que se acredita sofrer com o declínio motor associado com o envelhecimento, é evitado após o tratamento pelos métodos descritos. Em outras palavras, nenhuma deficiência motora (adicional) é observada. Em alguns casos, o tratamento pelos métodos da presente invenção reduz, ou reverte, o dano motor, por exemplo, conforme observado pelo aprimoramento da coordenação ou das capacidades motoras em um indivíduo que sofre de declínio motor associado com o envelhecimento. Por outras palavras, as capacidades motoras do indivíduo que sofre de declínio motor associado com o envelhecimento após o tratamento pelos métodos descritos são melhores do que eram antes do tratamento pelos métodos descritos, isto é, melhoram com o tratamento. Em alguns casos, o tratamento pelos métodos da presente invenção anula o dano motor. Em outras palavras, a coordenação motora ou as capacidades do indivíduo que sofre de declínio motor associado com o envelhecimento são restauradas, por exemplo, ao seu nível quando o indivíduo tinha cerca de 40 anos ou menos, após o tratamento pelos métodos descritos, por exemplo, conforme evidenciado por coordenação ou capacidades motoras melhoradas em um indivíduo que sofre de declínio motor associado com o envelhecimento.
[0069] Em alguns casos, o tratamento de um mamífero adulto de acordo com os métodos resulta em uma alteração em um órgão central, por exemplo, um órgão do sistema nervoso central, como cérebro, medula espinhal, etc., onde a alteração pode se manifestar de várias diferentes maneiras, por exemplo, como descrito em maiores detalhes abaixo, incluindo, mas não limitada a, molecular, estrutural e / ou funcional, por exemplo, na forma de neurogênese realçada.
[0070] São fornecidos métodos de tratamento da disfunção causada por doença neurodegenerativa, o método compreendendo administrar compostos das fórmulas descritas abaixo. Uma modalidade da
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25/228 invenção compreende um método de melhorar a atividade de cognição ou motora em indivíduos com doença associada com o cérebro, ou associada com cognição, ou motora, o método compreendendo administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto das fórmulas químicas descritas abaixo. Modalidades adicionais da invenção compreendem um método para aumentar a neurogênese em indivíduos com doença associada com o cérebro ou associada com a cognição, o método compreendendo administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto das fórmulas químicas descritas abaixo. Modalidades adicionais da invenção compreendem um método para aliviar ou tratar sintomas de doença associadas com o cérebro ou com a cognição, o método compreendendo administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto das fórmulas químicas abaixo. Modalidades adicionais da invenção incluem métodos de alívio de sintomas de doença associada com o sistema nervoso central, o método compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um agente de ação principalmente periférica das fórmulas químicas abaixo. Outras modalidades adicionais da invenção incluem métodos de melhorar a atividade motora em um indivíduo com disfunção motora relacionada com a idade, ou método compreendendo administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto das fórmulas químicas descritas abaixo. Os métodos da invenção também podem compreender o monitoramento da melhora em doenças relacionadas com a idade, incluindo, por exemplo, aprimoramento da cognição, atividade motora, neurogênese e similares em um indivíduo diagnosticado com uma ou mais de tais doenças ou disfunções.
[0071 ] Modalidades adicionais da invenção incluem a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto em que o composto está na forma de cocristais ou sais das fórmulas descritas abaixo. Outras modalidades da invenção incluem a administração de
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26/228 uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto em que o composto está na forma de isômeros ópticos individuais, uma mistura de enantiômeros individuais, um racemato ou compostos enantiomericamente puros. Modalidades adicionais da invenção também incluem administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto em que o composto está na forma de composições e formulações farmacêuticas também descritas abaixo.
[0072] Modalidades adicionais da invenção que tratam o dano ou declínio motor associado com o envelhecimento incluem agentes modificadores que inibem a via da eotaxina / CCR3. Tais agentes modificadores utilizam não apenas compostos das fórmulas descritas abaixo, porém outros agentes inibidores da eotaxina e CCR3. Agentes modificadores que são contemplados incluem, a título de exemplo, e não de limitação, os compostos das fórmulas descritas abaixo e outros inibidores de pequenas moléculas de CCR3 (por exemplo, derivados de bipiperidina descritos, por exemplo, na Patente Norte-americana No. 7.705.153, derivados de amina cíclica descritos, por exemplo, na Patente Norte-americana n° 7.576.117, e os antagonistas do CCR3 descritos em Pease JE and Horuk R, Expert Opin Drug Discov (2014) 9 (5): 467-83, todos aqui incorporados por referência em suas íntegras); anticorpos antieotaxina; anticorpos anti-CCR3; aptâmeros que inibem a expressão ou função da eotaxina ou do CCR3 (métodos de produção de tais aptâmeros incluídos nas Patentes Norte-americanas 5.270.163, 5.840.867, 6.180.348); oligonucleotídeos antissentido ou siRNAs que inibem a expressão ou função de eotaxina ou CCR3 (por exemplo, descritos na Patente Norte-americana 6.822.087); proteína receptora solúvel de CCR3 (por exemplo, atrai); e similar.
a. Compostos [0073] Os métodos da invenção compreendem ainda a administração a um indivíduo dos compostos que se seguem. Nos grupos, radicais
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27/228 ou frações definidos nesta seção Compostos, o número de átomos de carbono é frequentemente especificado precedendo o grupo, por exemplo, C1-6 alquila significa um grupo ou radical alquila com 1 a 6 átomos de carbono. Em geral, para grupos que compreendem dois ou mais subgrupos que são descritos nesta seção Compostos, o último grupo nomeado é o ponto de fixação ao radical, por exemplo, tioalquila significa um radical monovalente da fórmula HS-Alk-. A menos que seja especificado de outra forma abaixo, definições convencionais dos termos controlam, e as valências de átomos estáveis convencionais são presumidas e obtidas em todas as fórmulas e grupos.
[0074] Uma modalidade da invenção também compreende a administração a um indivíduo dos compostos de fórmula 1, em que
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A é CH2, O ou N-C1-6 alquila;
R1 é selecionado de • NHR1·1, NMeR1·1;
• NHR1·2, NMeR1·2;
• NHCH2-R1·3;
• NH-C3-6 cicloalquila, ao passo que opcionalmente um átomo de carbono é substituído por um átomo de nitrogênio, ao passo que 0 anel é opcionalmente substituído com um ou dois resíduos selecionados do grupo que consiste em C1-6 alquila, O-C1-6 alquila, NHSCMenila, NHCONH-fenila, halogênio, CN, SO2-C1-6 alquila, COO-C1-6 alquila;
• um anel Cgou 1 o-bicíclico, ao passo que um ou dois átomos de carbono são substituídos por átomos de nitrogênio e 0 sistema de anel é ligado por meio de um átomo de nitrogênio à estrutura básica de
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28/228 fórmula 1 e ao passo que o sistema de anel é opcionalmente substituído com um ou dois resíduos selecionados do grupo que consiste em C1-6 alquila, COO-C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, O-C1-6 alquila, NO2, halogênio, CN, NHSO2-C1-6 alquila, metóxi-fenila;
• um grupo selecionado de NHCH(piridinil)CH2COO-Ci-6 alquila, NHCH(CH2O-Ci-6-alquil)-benzoimidazolila, opcionalmente substituída com halogênio ou CN;
• ou 1 -aminociclopentila, opcionalmente substituída com metiloxadiazol
R1·1 é fenila, opcionalmente substituída com um ou dois resíduos selecionados do grupo que consiste em C1-6 alquila, C2-ealquenila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, Ci-6-alquileno-OH, C2-6 alquenileno-OH, C2-6 alquinileno-OH, CH2CON(Ci-6-alquila)2, CH2NHCONH-C3-6 cicloalquila, CN, CO-piridinila, CONR1-1-1R1·1·2, COO-C1-6 alquila, N(SO2-Ci-6-alquil)(CH2CON(Ci-4alquil)2) O-C1-6 alquila, O-piridinila, SO2-C1-6 alquila, SO2-Ci-6-alquilen-OH, SO2-C3-6 cicloalquila, SO2-piperidinila, SO2NH-C16 alquila, SO2N(Ci-6-alquila)2, halogênio, CN, CO-morfolinila, CFb-piridinila ou um anel heterocíclico opcionalmente substituído com um ou dois resíduos selecionados do grupo que consiste em C1-6 alquila, NHC16-alquila e =0;
R1·1·1 H, C1-6 alquila, C3-6 cicloalquila, C1-6 haloalquila, CH2C0N(Ci6 alquila)2, ChhCO-azetindinila, Ci-6-alquilen-C3-6 cicloalquila, Chh-piranila, Chh-tetra-hidrofuranila, Chh-furanila, Ci-6-alquilen-OH ou tiadiazolila, opcionalmente substituída com C1-6 alquila;
R1·1·2 H, C1-6 alquila, SO2C1-6 alquila;
ou R1·1·1 e R1·1·2 juntos estão formando um anel carbocíclico de quatro, cinco ou seis membros, opcionalmente contendo um N ou O, substituindo um átomo de carbono do anel, opcionalmente substituído com um ou dois resíduos selecionados do grupo que consiste em C1-6 alquila, Ci-4alquileno-OH, OH, =0;
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29/228 ou
R1·1 é fenila, em que dois resíduos adjacentes estão juntos formando um um anel aromático ou não aromático carbocíclico de cinco ou seis membros, opcionalmente contendo independentemente um do outro, um ou dois N, S, ou SO2, substituindo um átomo de carbono do anel, em que 0 anel é opcionalmente substituído com C1-4alquila ou =0; R1·2 é selecionado de • heteroarila, opcionalmente substituída com um ou dois resíduos selecionados do grupo que consiste em C1-6 alquila, C2-6alquenila, C2-6 alquinila, C3-6 cicloalquila, CH2COO-C1-6 alquila, CONR1'2'1R1·2·2, COR1·2·3, COO-C1-6 alquila, CONH2, O-C1-6 alquila, halogênio, CN, SO2N(Ci-6-alquila)2 ou heteroarila opcionalmente substituído com um ou dois resíduos selecionados do grupo que consiste em C1-6 alquila;
• heteroarila, opcionalmente substituída com um anel não aromático carbocíclico de cinco ou seis membros contendo independentemente um do outro, dois N, O, S, ou SO2, substituindo um átomo de carbono do anel;
• um anel aromático ou não aromático C9 ou 1 o-bicíclico, ao passo que um ou dois átomos de carbono são substituídos por N, O ou S cada qual opcionalmente substituído com um ou dois resíduos selecionados do grupo que consiste em N(Ci-6-alquila)2, CONH-C1-6 alquila, =0;
• um anel não aromático heterocíclico, opcionalmente substituído com piridinila;
• 4,5-di-hidro-nafto[2,1-d]tiazol, opcionalmente substituído com NHCO-C1-6 alquila,
R1·2·1 H, C1-6 alquila, Ci-6-alquileno-Cs-6 cicloalquila, Ci-4alquilenofenila, C1-4 alquileno-furanila, C3-6 cicloalquila, C1-4 alquileno-O-Ci-4 alquila, C1-6 haloalquila ou um anel não aromático carbocíclico de cinco ou seis membros, opcionalmente contendo independentemente um do
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30/228 outro, um ou dois N, O, S, ou SO2, substituindo um átomo de carbono do anel, opcionalmente substituído com 4-ciclopropilmetil-piperazinila R1·2·2 H, C1-6 alquila;
R1·2·3 um anel não aromático carbocíclico de cinco ou seis membros, opcionalmente contendo independentemente um do outro, um ou dois N, O, S, ou SO2, substituindo um átomo de carbono do anel;
R1·3 é selecionado de fenila, heteroarila ou indolila, cada qual opcionalmente substituída com um ou dois resíduos selecionados do grupo que consiste em C1-6 alquila, C3-6 cicloalquila, O-C1-6 alquila, OC1-6 haloalquila, fenila, heteroarila;
R2 é selecionado do grupo que consiste em Ci-6-alquileno-fenila, Ci-6-alquileno-naftila, e Ci-6-alquileno-heteroarila; cada qual opcionalmente substituído com um, dois ou três resíduos selecionados do grupo que consiste em C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, O-C1-6 alquila, O-C16 haloalquila, halogênio;
R3 é H; C1-6 alquila;
R4 é H; C1-6 alquila;
ou R3 e R4 juntos estão formando um grupo CH2-CH2.
[0075] Outra modalidade da presente invenção também compreende administração a um indivíduo dos compostos de fórmula 1 (acima), em que
A é CH2, O ou N-C1-4 alquila;
R1 é selecionado de • NHR1·1, NMeR1·1;
• NHR1·2, NMeR1·2;
• NHCH2-R1·3;
R1·1 é fenila, opcionalmente substituída com um ou dois resíduos selecionados do grupo que consiste em C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, Ci-6-alquileno-OH, C2-6 alquenileno-OH, C2-6 alquinileno-OH, CH2CON(Ci-6-alquila)2, CH2NHCONH-C3-6 cicloalquila,
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31/228
CN, CO-piridinila, CONR1-1-1R1·1·2, COO-C1-6 alquila, N(SO2-Ci-6-alquil)(CH2CON(Ci-4alquil)2) O-C1-6 alquila, O-piridinila, SO2-C1-6 alquila, SO2-Ci-6-alquilen-OH, SO2-C3-6 cicloalquila, SO2-piperidinila, SO2NH-C16 alquila, SO2N(Ci-6-alquila)2, halogênio, CN, CO-morfolinila, CH2-piridinila ou um anel heterocíclico opcionalmente substituído com urn ou dois resíduos selecionados do grupo que consiste em C1-6 alquila, NHC16 alquila,, =0;
R1·1·1 H, C1-6 alquila, C3-6 cicloalquila, C1-6 haloalquila, CH2CON(Ci6 alquila,)2, CH2CO-azetinidinila, Ci-6-alquilen-C3-6 cicloalquila, CH2-piranila, CH2-tetra-hidrofuranila, CH2-furanila, Ci-6-alquilen-0H ou tiadiazolila, opcionalmente substituída com C1-6 alquila;
R1·1·2 H, C1-6 alquila, SO2C1-6 alquila;
ou R1·1·1 e R1·1·2 juntos estão formando um anel carbocíclico de quatro, cinco ou seis membros, opcionalmente contendo um N ou O, substituindo um átomo de carbono do anel, opcionalmente substituído com um ou dois resíduos selecionados do grupo que consiste em C1-6 alquila, Ci-4alquileno-OH, OH, =0;
ou
R1·1 é fenila, em que dois resíduos adjacentes estão juntos formando um um anel aromático ou não aromático carbocíclico de cinco ou seis membros, opcionalmente contendo independentemente um do outro, um ou dois N, S, ou S02, substituindo um átomo de carbono do anel, em que 0 anel é opcionalmente substituído com C1-4alquila ou =0; R1·2 é selecionado de • heteroarila, opcionalmente substituída com um ou dois resíduos selecionados do grupo que consiste em C1-6 alquila, C2-6alquenila, C2-6 alquinila, C3-6 cicloalquila, CH2COO-C1-6 alquila, CONR1'2'1R1·2·2, COR1·2·3, COO-C1-6 alquila, CONH2, O-C1-6 alquila, halogênio, CN, SO2N(Ci-4alquila)2 ou heteroarila opcionalmente substituído com um ou dois resíduos selecionados do grupo que consiste em C1-6 alquila;
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32/228 • heteroarila, opcionalmente substituída com um anel não aromático carbocíclico de cinco ou seis membros contendo independentemente um do outro, dois N, O, S, ou SO2, substituindo um átomo de carbono do anel;
R1·2·1 H, C1-6 alquila, Ci-6-alquileno-Cs-6 cicloalquila, Ci-4alquilenofenila, C1-4 alquileno-furanila, C3-6 cicloalquila, C1-4 alquileno-O-Ci-4 alquila, C1-6 haloalquila ou um anel não aromático carbocíclico de cinco ou seis membros, opcionalmente contendo independentemente um do outro, um ou dois N, O, S, ou SO2, substituindo um átomo de carbono do anel, opcionalmente substituído com 4-ciclopropilmetil-piperazinila R1·2·2 H, C1-6 alquila;
R1·2·3 um anel não aromático carbocíclico de cinco ou seis membros, opcionalmente contendo independentemente um do outro, um ou dois N, O, S, ou SO2, substituindo um átomo de carbono do anel;
R1·3 é selecionado de fenila, heteroarila ou indolila, cada qual opcionalmente substituída com um ou dois resíduos selecionados do grupo que consiste em C1-6 alquila, C3-6 cicloalquila, O-C1-6 alquila, OC1-6 haloalquila, fenila, heteroarila; onde em alguns casos R1·3 é selecionado de fenila, pirazolila, isoxazolila, piridinila, pirimidinila, indolila ou oxadiazolila, cada qual opcionalmente substituída com um ou dois resíduos selecionados do grupo que consiste em C1-6 alquila, C3-6 cicloalquila, O-C1-6 alquila, O-C1-6 haloalquila, fenila, pirrolidinila;
R2 é selecionado do grupo que consiste em Ci-6-alquileno-fenila, Ci-6-alquileno-naftila, e C1 -6-alquileno-tiofenila; cada qual opcionalmente substituído com um, dois ou três resíduos selecionados do grupo que consiste em C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, O-C1-6 alquila, O-C1-6 haloalquila, halogênio;
R3 é H; C1-4alquila;
R4 é H; C1-4alquila;
ou R3 e R4 juntos estão formando um grupo CH2-CH2.
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33/228 [0076] Outra modalidade da presente invenção também compreende administração a um indivíduo dos compostos de fórmula 1 (acima), em que
A é CH2, O ou N-C1-4 alquila;
R1 é selecionado de • NHR1·1, NMeR1·1;
R1·1 é fenila, opcionalmente substituída com um ou dois resíduos selecionados do grupo que consiste em C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, Ci-6-alquileno-OH, C2-6 alquenileno-OH, C2-6 alquinileno-OH, CH2CON(Ci-6-alquila)2, CH2NHCONH-C3-6 cicloalquila, CN, CO-piridinila, CONR1-1-1R1·1·2, COO-C1-6 alquila, N(SO2-Ci-6-alquil)(CH2CON(Ci-4alquil)2) O-C1-6 alquila, O-piridinila, SO2-C1-6 alquila, SO2-Ci-6-alquilen-OH, SO2-C3-6 cicloalquila, SO2-piperidinila, SO2NH-C16 alquila, SO2N(Ci-6-alquila)2, halogênio, CN, CO-morfolinila, CFb-piridinila ou um anel heterocíclico opcionalmente substituído com um ou dois resíduos selecionados do grupo que consiste em C1-6 alquila, NHC16 alquila,, =0;
R1·1·1 H, C1-6 alquila, C3-6 cicloalquila, C1-6 haloalquila, CH2CON(Ci6 alquila,)2, ChhCO-azetindinila, Ci e-alquilen-Cs-e cicloalquila, Chh-piranila, CH2-tetra-hidrofuranila, ChVfuranila, Ci e-alquilen-OH ou tiadiazolila, opcionalmente substituída com C1-6 alquila;
R1·1·2 H, C1-6 alquila, SO2C1-6 alquila;
ou R1·1·1 e R1·1·2 juntos estão formando um anel carbocíclico de quatro, cinco ou seis membros, opcionalmente contendo um N ou O, substituindo um átomo de carbono do anel, opcionalmente substituído com um ou dois resíduos selecionados do grupo que consiste em C1-6 alquila, Ci-4alquileno-OH, OH, =0;
ou
R1·1 é fenila, em que dois resíduos adjacentes estão juntos formando um um anel aromático ou não aromático carbocíclico de cinco
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34/228 ou seis membros, opcionalmente contendo independentemente um do outro, um ou dois N, S, ou SO2, substituindo um átomo de carbono do anel, em que 0 anel é opcionalmente substituído com C1-4alquila ou =0; R2 é selecionado do grupo que consiste em Ci-6-alquileno-fenila, Ci-6-alquileno-naftila, e C1 -6-alquileno-tiofenila; cada qual opcionalmente substituído com um, dois ou três resíduos selecionados do grupo que consiste em C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, O-C1-6 alquila, O-C1-6 haloalquila, halogênio;
R3 é H; C1-4alquila;
R4 é H; C1-4alquila;
ou R3 e R4 juntos estão formando um grupo CH2-CH2.
[0077] Outra modalidade da presente invenção também compreende administração a um indivíduo dos compostos de fórmula 1, em que A é CH2, O ou N-C1-4 alquila;
R1 é selecionado de • NHR1·2, NMeR1·2;
R1·2 é selecionado de • heteroarila, opcionalmente substituída com um ou dois resíduos selecionados do grupo que consiste em C1-6 alquila, C2-6alquenila, C2-6 alquinila, C3-6 cicloalquila, CH2COO-C1-6 alquila, CONR1'2'1R1·2·2, COR1·2·3, COO-C1-6 alquila, CONH2, O-C1-6 alquila, halogênio, CN, SO2N(Ci-4alquila)2 ou heteroarila opcionalmente substituído com um ou dois resíduos selecionados do grupo que consiste em C1-6 alquila;
• heteroarila, opcionalmente substituída com um anel não aromático carbocíclico de cinco ou seis membros contendo independentemente um do outro, dois N, O, S, ou SO2, substituindo um átomo de carbono do anel;
• benzotiazolila, indazolila, di-hidro-indolila, indanila, tetra-hidro-quinolinila, cada qual opcionalmente substituída com um ou dois resíduos selecionados do grupo que consiste em N(Ci-e-alquila)2, CONH
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Ci-6 alquila, =0;
• piperidinila, opcionalmente substituída com piridinila;
• 4,5-di-hidro-nafto[2,1-d]tiazol, opcionalmente substituído com NHCO-C1-6 alquila,
R1·2·1 H, C1-6 alquila, Ci-6-alquileno-Cs-6 cicloalquila, Ci-4alquilenofenila, C1-4 alquileno-furanila, C3-6 cicloalquila, C1-4 alquileno-O-Ci-4 alquila, C1-6 haloalquila ou um anel não aromático carbocíclico de cinco ou seis membros, opcionalmente contendo independentemente um do outro, um ou dois N, O, S, ou SO2, substituindo um átomo de carbono do anel, opcionalmente substituído com 4-ciclopropilmetil-piperazinila R1·2·2 H, C1-6 alquila;
R1·2·3 um anel não aromático carbocíclico de cinco ou seis membros, opcionalmente contendo independentemente um do outro, um ou dois N, O, S, ou SO2, substituindo um átomo de carbono do anel;
R2 é selecionado do grupo que consiste em Ci-6-alquileno-fenila, Ci-6-alquileno-naftila, e C1 -6-alquileno-tiofenila; cada qual opcionalmente substituído com um, dois ou três resíduos selecionados do grupo que consiste em C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, O-C1-6 alquila, O-C1-6 haloalquila, halogênio;
R3 é H; C1-4alquila;
R4 é H; C1-4alquila;
ou R3 e R4 juntos estão formando um grupo CH2-CH2.
[0078] Outra modalidade da presente invenção também compreende administração a um indivíduo dos compostos de fórmula 1 (acima), em que
A é CH2, O ou N-C1-4 alquila;
R1 é selecionado de • NHR1·2, NMeR1·2;
R1·2 é selecionado de
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36/228 • heteroarila, opcionalmente substituída com um ou dois resíduos selecionados do grupo que consiste em C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-6 cicloalquila, CH2COO-C1-6 alquila, CONR1'2'1R1·2·2, COR1·2·3, COO-C1-6 alquila, CONH2, O-C1-6 alquila, halogênio, CN, SO2N(Ci-4alquila)2 ou heteroarila opcionalmente substituído com um ou dois resíduos selecionados do grupo que consiste em C1-6 alquila;
• heteroarila, opcionalmente substituída com um anel não aromático carbocíclico de cinco ou seis membros contendo independentemente um do outro, dois N, O, S, ou SO2, substituindo um átomo de carbono do anel;
R1·2·1 H, C1-6 alquila, Ci-6-alquileno-Cs-6 cicloalquila, Ci-4alquilenofenila, C1-4 alquileno-furanila, C3-6 cicloalquila, C1-4 alquileno-O-Ci-4 alquila, C1-6 haloalquila ou um anel não aromático carbocíclico de cinco ou seis membros, opcionalmente contendo independentemente um do outro, um ou dois N, O, S, ou SO2, substituindo um átomo de carbono do anel, opcionalmente substituído com 4-ciclopropilmetil-piperazinil R1·2·2 H, C1-6 alquila;
R1·2·3 um anel não aromático carbocíclico de cinco ou seis membros, opcionalmente contendo independentemente um do outro, um ou dois N, O, S, ou SO2, substituindo um átomo de carbono do anel;
R2 é selecionado do grupo que consiste em Ci-6-alquileno-fenila, Ci-6-alquileno-naftila, e C1 -6-alquileno-tiofenila; cada qual opcionalmente substituído com um, dois ou três resíduos selecionados do grupo que consiste em C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, O-C1-6 alquila, O-C1-6 haloalquila, halogênio;
R3 é H; C1-4alquila;
R4 é H; C1-4alquila;
ou R3 e R4 juntos estão formando um grupo CH2-CH2.
[0079] Outra modalidade da presente invenção também compreende administração a um indivíduo dos compostos de fórmula 1, em que
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A é CH2, O ou N-C1-4 alquila;
R1 é selecionado de • NHCH2-R1·3;
R1·3 é selecionado de fenila, pirazolila, isoxazolila, piridinila, pirimidinila, indolila ou oxadiazolila, cada qual opcionalmente substituída com um ou dois resíduos selecionados do grupo que consiste em C1-6 alquila, C3-6 cicloalquila, O-C1-6 alquila, O-C1-6 haloalquila, fenila, pirrolidinila;
R2 é selecionado do grupo que consiste em Ci-6-alquileno-fenila, Ci-6-alquileno-naftila, e C1 -6-alquileno-tiofenila; cada qual opcionalmente substituído com um, dois ou três resíduos selecionados do grupo que consiste em C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, O-C1-6 alquila, O-C1-6 haloalquila, halogênio;
R3 é H; C1-4alquila;
R4 é H; C1-4alquila;
ou R3 e R4 juntos estão formando um grupo CH2-CH2.
[0080] Outra modalidade da presente invenção também compreende administração a um indivíduo dos compostos de fórmula 1, em que A é CH2, O ou N-C1-4 alquila;
R1 é selecionado de • NHR1·1, NMeR1·1;
• NHR1·2, NMeR1·2;
• NHCH2-R1·3;
• NH-C3-6 cicloalquila, ao passo que opcionalmente um átomo de carbono é substituído por um átomo de nitrogênio, ao passo que 0 anel é opcionalmente substituído com um ou dois resíduos selecionados do grupo que consiste em C1-6 alquila, O-C1-6 alquila, NHSCMenila, NHCONH-fenila, halogênio, CN, SO2-C1-6 alquila, COO-C1-6 alquila;
• um anel C9or 1 o-bicíclico, ao passo que um ou dois átomos de carbono são substituídos por átomos de nitrogênio e 0 sistema de anel
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38/228 é ligado por meio de um átomo de nitrogênio à estrutura básica de fórmula 1 e ao passo que o sistema de anel é opcionalmente substituído com um ou dois resíduos selecionados do grupo que consiste em C1-6 alquila, COO-C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, O-C1-6 alquila, NO2, halogênio, CN, NHSO2-C1-6 alquila, m-metoxifenila;
• um grupo selecionado de NHCH(piridinil)CH2COO-Ci-6 alquila, NHCH(CH2O-Ci-6-alquil)-benzoimidazolila, opcionalmente substituída com Cl;
• ou 1 -aminociclopentila, opcionalmente substituída com metiloxadiazolila;
R1·1 é fenila, opcionalmente substituída com um ou dois resíduos selecionados do grupo que consiste em C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, CH2CON(Ci-6-alquila)2, CH2NHCONH-C3-6 cicloalquila, CN, CONR1-1-1R1·1·2, COO-C1-6 alquila, O-C1-6 alquila, SO2-C1-6 alquila, SO2Ci-6-alquilen-OH, SO2-C3-6 cicloalquila, SO2-piperidinila, SO2NH-C1-6 alquila, SO2N(Ci-6-alquila)2, halogênio, CN, CO-morfolinila, Cl-b-piridinila ou um anel heterocíclico opcionalmente substituído com um ou dois resíduos selecionados do grupo que consiste em C1-6 alquila, NHC1-6 alquila,, =0;
R1·1·1 H, C1-6 alquila, C3-6 cicloalquila, C1-6 haloalquila, CH2C0N(Ci6 alquila,)2, ChhCO-azetindinila, Ci-6-alquilen-Cs-6 cicloalquila, Chh-piranila, CH2-tetra-hidrofuranila, Chh-furanila, Ci e-alquilen-OH ou tiadiazolila, opcionalmente substituída com C1-6 alquila;
R1·1·2 H, C1-6 alquila, SO2C1-6 alquila;
ou R1·1·1 e R1·1·2 juntos estão formando um anel carbocíclico de quatro, cinco ou seis membros, opcionalmente contendo um O, substituindo um átomo de carbono do anel, opcionalmente substituído com um ou dois resíduos selecionados do grupo que consiste em CH2OH R1·2 é selecionado de
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39/228 • heteroarila, opcionalmente substituída com um ou dois resíduos selecionados do grupo que consiste em C1-6 alquila, C3-6 cicloalquila, CH2COO-C1-6 alquila, CONR1-2-1R1·2·2, COO-C1-6 alquila, CONH2, O-C1-6 alquila, halogênio, CN, CO-pirrolidinila, CO-morfolinila ou heteroarila opcionalmente substituído com um ou dois resíduos selecionados do grupo que consiste em C1-6 alquila;
• benzotiazolila, indazolila, di-hidro-indolila, indanila, tetra-hidro-quinolinila, cada qual opcionalmente substituída com um ou dois resíduos selecionados do grupo que consiste em N(Ci-6-alquila)2, CONHC1-6 alquila, =0;
• piperidinila, opcionalmente substituída com piridinila;
• 4,5-di-hidro-nafto[2,1-d]tiazol, opcionalmente substituído com NHCO-C1-6 alquila,
R1·2·1 H, C1-6 alquila;
R1·2·2 H, C1-6 alquila;
R1·3 é selecionado de fenila, pirazolila, isoxazolila, pirimidinila, indolila ou oxadiazolila, cada qual opcionalmente substituída com um ou dois resíduos selecionados do grupo que consiste em C1-6 alquila, C3-6 cicloalquila, O-C1-6 alquila, O-C1-6 haloalquila;
R2 é selecionado de Ci-6-alquileno-fenila ou Ci-6-alquileno-naftila, ambas opcionalmente substituídas com um ou dois resíduos selecionados do grupo que consiste em C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, O-C1-6 alquila, O-C1-6 haloalquila, halogênio; ou ChVtiofenila, opcionalmente substituída com um ou dois resíduos selecionados do grupo que consiste em halogênio;
R3 é H; C1-4alquila;
R4 é H; C1-4alquila;
ou R3 e R4 juntos estão formando um grupo CH2-CH2.
[0081] Outra modalidade da presente invenção também compreende administração a um indivíduo dos compostos de fórmula 1, em que
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40/228
A é CH2, O ou NMe;
R1 é selecionado de • NHR1·1, NMeR1·1;
• NHR1·2, NMeR1·2;
• NHCH2-R1·3;
• NH-ciclo-hexila, opcionalmente substituída com um ou dois resíduos selecionados do grupo que consiste em C1-4 alquila, NHSO2fenila, NHCONH-fenila, halogênio;
• NH-pirrolidinila, opcionalmente substituída com um ou dois resíduos selecionados do grupo que consiste em SO2-C1-4 alquila, COOC1-4 alquila;
• piperidinila, opcionalmente substituída com um ou dois resíduos selecionados do grupo que consiste em NHSO2-C1-4 alquila, mmetoxifenila;
• di-hidro-indolila, di-hidro-isoindolila, tetra-hidro-quinolinila ou tetra-hidro-isoquinolinila, opcionalmente substituída com um ou dois resíduos selecionados do grupo que consiste em C1-4alquila, COO-C1-4alquila, Ci-4haloalquila, O-C1-4alquila, NO2, halogênio;
• um grupo selecionado de NHCH(piridinil)CH2COO-Ci-4alquila, NHCH(CH2O-Ci-4alquil)-benzoimidazolila, opcionalmente substituída com Cl;
• ou 1 -aminociclopentila, opcionalmente substituída com metiloxadiazolila;
R1·1 é fenila, opcionalmente substituída com um ou dois resíduos selecionados do grupo que consiste em C1-4 alquila, C1-4 haloalquila, CH2CON(Ci-4 alquila)2, CH2NHCONH-C3-6 cicloalquila, CN, CONR1-1-1R1·1·2, COO-C1-4 alquila, O-C1-4 alquila, SO2-C1-4 alquila, SO2Ci-4alquilen-OH, SO2-C3-6 cicloalquila, SCto-piperidinila, SO2NH-C1-4 alquila, SO2N(Ci-4 alquila)2, halogênio, CO-morfolinila, CH2-piridinila, ou imidazolidinila, piperidinila, oxazinanila, pirazolila, triazolila, tetrazolila,
Petição 870190106732, de 22/10/2019, pág. 44/296
41/228 oxazolila, oxadiazolila, tiazolila, piridinila, pirimidinila, cada qual opcionalmente substituída com um ou dois resíduos selecionados do grupo que consiste em C1-4alquila, NHC1-4alquila,, =0;
R1·1·1 H, C1-6 alquila, C3-6 cicloalquila, C1-4haloalquila, CH2C0N(Ci4 alquila)2, ChkCO-azetindinila, C1-4 alquilen-Cs-6 cicloalquila, Chh-piranila, ChVtetra-hidrofuranila, CHUfuranila, C1-4 alquilen-OH ou tiadiazolila, opcionalmente substituída com C1-4alquila;
R1·1·2 H, C1-4alquila, SO2C1-4alquila;
ou R1·1·1 e R1·1·2 juntos estão formando um anel carbocíclico de quatro, cinco ou seis membros, opcionalmente contendo um O, substituindo um átomo de carbono do anel, opcionalmente substituído com um ou dois resíduos selecionados do grupo que consiste em CH2OH R1·2 é selecionado de • piridinila, piridazinila, pirrolila, pirazolila, isoxazolila, tiazolila, tiadiazolila, opcionalmente substituída com um ou dois resíduos selecionados do grupo que consiste em C1-4 alquila, C3-6 cicloalquila, CH2COO-C1-4 alquila, CONR1-2-1R1·2·2, COO-C1-4 alquila, CONH2, O-C1-4 alquila, halogênio, CO-pirrolidinila, CO-morfolinila ou pirazolila, triazolila, tetrazolila, isoxazolila, oxadiazolila, cada qual opcionalmente substituída com um ou dois resíduos selecionados do grupo que consiste em C1-4 alquila;
• benzotiazolila, indazolila, di-hidro-indolila, indanila, tetra-hidro-quinolinila, cada qual opcionalmente substituída com um ou dois resíduos selecionados do grupo que consiste em N(Ci-4alquila)2, CONHC1-4 alquila, =0;
• piperidinila, opcionalmente substituída com piridinila;
• 4,5-di-hidro-nafto[2,1 -d]tiazol, opcionalmente substituído com NHCO-C1-4alquila,
R1·2·1 H, C1-4alquila;
R1·2·2 H, C1-4alquila;
Petição 870190106732, de 22/10/2019, pág. 45/296
42/228
R1·3 é selecionado de fenila, pirazolila, isoxazolila, pirimidinila, indolila ou oxadiazolila, cada qual opcionalmente substituída com um ou dois resíduos selecionados do grupo que consiste em C1-4 alquila, C3-6 cicloalquila, O-C1-4alquila, O-C1-4 haloalquila;
R2 é selecionado de Ci-6-alquileno-fenila ou Ci-6-alquileno-naftila, ambas opcionalmente substituídas com um ou dois resíduos selecionados do grupo que consiste em C1-4 alquila, C1-4 haloalquila, O-C1-4 haloalquila, halogênio; ou Chh-tiofenila, opcionalmente substituída com um ou dois resíduos selecionados do grupo que consiste em halogênio; R3 é H;
R4 é H;
ou R3 e R4 juntos estão formando um grupo CH2-CH2.
[0082] Outra modalidade da presente invenção também compreende administração a um indivíduo dos compostos de fórmula 1, em que A é CH2, O ou NMe;
R1 é selecionado de • NHR1·1, NMeR1·1;
• NHR1·2, NMeR1·2;
• NHCH2-R1·3;
• NH-piperidinila, opcionalmente substituída com piridinila;
• NH-ciclo-hexila, opcionalmente substituída com um ou dois resíduos selecionados do grupo que consiste em t-Bu, NHSCMenila, NHCONH-fenila, F;
• NH-pirrolidinila, opcionalmente substituída com um ou dois resíduos selecionados do grupo que consiste em SO2Me, COO-t-Bu;
• piperidinila, opcionalmente substituída com um ou dois resíduos selecionados do grupo que consiste em NHSO2-n-Bu, m-metoxifenila;
• di-hidro-indolila, di-hidro-isoindolila, tetra-hidro-quinolinila ou
Petição 870190106732, de 22/10/2019, pág. 46/296
43/228 tetra-hidro-isoquinolinila, opcionalmente substituída com um ou dois resíduos selecionados do grupo que consiste em Me, COOMe, CF3, OMe, NO2, F, Br;
• um grupo selecionado de NHCH(piridinil)CH2COOMe, NHCH(CH2OMe)-benzoimidazolila, opcionalmente substituída com Cl;
• ou 1 -aminociclopentila, opcionalmente substituída com metiloxadiazolila;
R1·1 é fenila, opcionalmente substituída com um ou dois resíduos selecionados do grupo que consiste em Me, Et, t-Bu, CF3, CH2CONMe2, CH2NHCONH-ciclo-hexila, CN, CONR1-1-1R1·1·2, COOMe, COOEt, OMe, SO2Me, SO2CH2CH2OH, SO2Et, SO2-ciclopropila, SO2-piperidinila, SO2NHEt, SO2NMeEt, F, Cl, CO-morfolinila, CFb-piridinila, ou imidazolidinila, piperidinila, oxazinanila, pirazolila, triazolila, tetrazolila, oxazolila, oxadiazolila, tiazolila, piridinila, pirimidinila, cada qual opcionalmente substituída com um ou dois resíduos selecionados do grupo que consiste em Me, NHMe, =0;
R1·1·1 H, Me, Et, t-Bu, i-Pr, ciclopropila, CH2-i-Pr, CH2-t-Bu, CH(CH3)CH2CH3, CH2CHF2, CH2CONMe2, CH2CO-azetindinila, CH2-ciclopropila, CH2-ciclobutila, CH2-piranila, CH2-tetra-hidrofuranila, CH2-furanila, CH2CH2OH ou tiadiazolila, opcionalmente substituída com Me;
R1·1·2 H, Me, Et, SO2Me, SO2Et ou R1·1·1 e R1·1·2 juntos estão formando um anel carbocíclico de quatro, cinco ou seis membros, opcionalmente contendo um O, substituindo um átomo de carbono do anel, opcionalmente substituído com um ou dois resíduos selecionados do grupo que consiste em CH2OH R1·2 é selecionado de • piridinila, pirrolila, pirazolila, isoxazolila, tiazolila, tiadiazolila, opcionalmente substituída com um ou dois resíduos selecionados do grupo que consiste em Me, Et, Pr, Bu, ciclopropila, CH2COOEt, CONR1-21R1·2·2, COOMe, COOEt, CONH2, OMe, Cl, Br CO-pirrolidinila,
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CO-morfolinila ou pirazolila, triazolila, tetrazolila, isoxazolila, oxadiazolila, cada qual opcionalmente substituído Me;
• benzotiazolila, indazolila, di-hidro-indolila, indanila, tetra-hidro-quinolinila, cada qual opcionalmente substituída com um ou dois resíduos selecionados do grupo que consiste em NMe2, CONHMe, =0;
• 4,5-di-hidro-nafto[2,1 -d]tiazol, opcionalmente substituído com NHCOMe,
R1·2·1 H, Me;
R1·2·2 H, Me;
R1·3 é selecionado de fenila, pirazolila, isoxazolila, pirimidinila, indolila ou oxadiazolila, cada qual opcionalmente substituída com um ou dois resíduos selecionados do grupo que consiste em Me, Et, Pr, ciclopentila, OMe, OCHF2;
R2 é selecionado de CFk-fenila ou CFk-naftila, ambas opcionalmente substituídas com um ou dois resíduos selecionados do grupo que consiste em CH3, CF3, OCF3, F, Cl, Br, Et; ou CFh-tiofenila, opcionalmente substituída com um ou dois resíduos selecionados do grupo que consiste em Cl, Br;
R3 é H;
R4é H;
ou R3 e R4 juntos estão formando um grupo CH2-CH2.
[0083] Outra modalidade da presente invenção também compreende administração a um indivíduo dos compostos de fórmula 1, em que A é CH2, O ou NMe;
R1 é selecionado de • NHR1·1 • NHR1·2,
R1·1 é fenila, opcionalmente substituída com um ou dois resíduos selecionados do grupo que consiste em Me, Et, Pr, Bu, CF3, CH2CONMe2, CH2NHCONH-ciclo-hexila, CN, CONR1-1-1R1·1·2, COOMe,
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COOEt, OMe, SO2Me, SO2CH2CH2OH, SO2Et, SO2-ciclopropila, SO2piperidinila, SO2NHEt, SO2NMeEt, F, Cl, CO-morfolinila, CH2-piridinila, ou imidazolidinila, piperidinila, oxazinanila, pirazolila, triazolila, tetrazolila, oxazolila, oxadiazolila, tiazolila, piridinila, pirimidinila, cada qual opcionalmente substituída com um ou dois resíduos selecionados do grupo que consiste em Me, NHMe, =0;
R1·1·1 H, Me, Et, t-Bu, i-Pr, ciclopropila, CH2-i-Pr, CH2-t-Bu, CH(CH3)CH2CH3, CH2CHF2, CH2CONMe2, CH2CO-azetindinila, CH2-ciclopropila, CH2-ciclobutila, CH2-piranila, CH2-tetra-hidrofuranila, CH2-furanila, CH2CH2OH ou tiadiazolila, opcionalmente substituída com Me; R1·1·2 H, Me, Et, SO2Me, SO2Et ou R1·1·1 e R1·1·2 juntos estão formando um anel carbocíclico de quatro, cinco ou seis membros, opcionalmente contendo um O, substituindo um átomo de carbono do anel, opcionalmente substituído com um ou dois resíduos selecionados do grupo que consiste em CH2OH R1·2 é selecionado de • piridinila, pirrolila, pirazolila, isoxazolila, tiazolila, tiadiazolila, opcionalmente substituída com um ou dois resíduos selecionados do grupo que consiste em Me, Et, Pr, Bu, ciclopropila, CH2COOEt, CONR1-21R1·2·2, COOMe, COOEt, CONH2, OMe, Cl, Br CO-pirrolidinila, CO-morfolinila ou pirazolila, triazolila, tetrazolila, isoxazolila, oxadiazolila, cada qual opcionalmente substituído Me;
• benzotiazolila, indazolila, di-hidro-indolila, indanila, tetra-hidro-quinolinila, cada qual opcionalmente substituída com um ou dois resíduos selecionados do grupo que consiste em NMe2, CONHMe, =0;
• 4,5-di-hidro-nafto[2,1 -d]tiazol, opcionalmente substituído com NHCOMe,
R1·2·1 H, Me;
R1·2·2 H, Me;
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R2 é selecionado de CHUfenila ou Chh-naftila, ambas opcionalmente substituídas com um ou dois resíduos selecionados do grupo que consiste em CH3, CF3, OCF3, F, Cl, Br, Et
R3 é H;
R4 é H.
[0084] Outra modalidade da presente invenção também compreende administração a um indivíduo dos compostos de fórmula 1, em que A é CH2, O ou NMe;
R1 é selecionado de • NHR1·1, NMeR1·1;
• NHR1·2, NMeR1·2;
• NHCH2-R1·3;
R1·1 é fenila, opcionalmente substituída com um ou dois resíduos selecionados do grupo que consiste em Me, Et, Pr, Bu, CF3, CH2CONMe2, CH2NHCONH-ciclo-hexila, CN, CONR1-1-1R1·1·2, COOMe, COOEt, OMe, SO2Me, SO2CH2CH2OH, S02Et, SO2-ciclopropila, SO2piperidinila, SO2NHEt, SO2NMeEt, F, Cl, CO-morfolinila, CH2-piridinila, ou imidazolidinila, piperidinila, oxazinanila, pirazolila, triazolila, tetrazolila, oxazolila, oxadiazolila, tiazolila, piridinila, pirimidinila, cada qual opcionalmente substituída com um ou dois resíduos selecionados do grupo que consiste em Me, NHMe, =0;
R1·1·1 H, Me, Et, Pr, Bu, ciclopropila, CH2-Pr, CH2-BU, CH(CH3)CH2CH3, CH2CHF2, CH2CONMe2, CH2CO-azetindinila, CH2-ciclopropila, CH2-ciclobutila, CH2-piranila, CH2-tetra-hidrofuranila, CH2-furanila, CH2CH2OH ou tiadiazolila, opcionalmente substituída com Me; R1·1·2 H, Me, Et, SO2Me, SO2Et ou R1·1·1 e R1·1·2 juntos estão formando um anel carbocíclico de quatro, cinco ou seis membros, opcionalmente contendo um O, substituindo um átomo de carbono do anel, opcionalmente substituído com um ou dois resíduos selecionados do grupo que consiste em CH2OH
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R1·2 é selecionado de • piridinila, pirrolila, pirazolila, isoxazolila, tiazolila, tiadiazolila, opcionalmente substituída com um ou dois resíduos selecionados do grupo que consiste em Me, Et, Pr, Bu, ciclopropila, ChhCOOEt, CONR1-21R1·2·2, COOMe, COOEt, CONH2, OMe, Cl, Br CO-pirrolidinila, CO-morfolinila ou pirazolila, triazolila, tetrazolila, isoxazolila, oxadiazolila, cada qual opcionalmente substituído Me;
• benzotiazolila, indazolila, di-hidro-indolila, indanila, tetra-hidro-quinolinila, cada qual opcionalmente substituída com um ou dois resíduos selecionados do grupo que consiste em NMe2, CONHMe, =0;
• 4,5-di-hidro-nafto[2,1 -d]tiazol, opcionalmente substituído com NHCOMe,
R1·2·1 H, Me;
R1·2·2 H, Me;
R1·3 é selecionado de fenila, pirazolila, isoxazolila, pirimidinila, indolila ou oxadiazolila, cada qual opcionalmente substituída com um ou dois resíduos selecionados do grupo que consiste em Me, Et, Pr, ciclopentila, OMe, OCHF2;
R2 é selecionado de CHb-fenila ou Chh-naftila, ambas opcionalmente substituídas com um ou dois resíduos selecionados do grupo que consiste em CH3, CF3, OCF3, F, Cl, Br, Et; ou Chh-tiofenila, opcionalmente substituída com um ou dois resíduos selecionados do grupo que consiste em Cl, Br;
R3 é H;
R4 é H;
ou R3 e R4 juntos estão formando um grupo CH2-CH2.
[0085] Outra modalidade da presente invenção também compreende administração a um indivíduo dos compostos de fórmula 1, em que A é CH2, O ou NMe;
R1 é selecionado de
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48/228 • NHR1·1, NMeR1·1;
R1·1 é fenila, opcionalmente substituída com um ou dois resíduos selecionados do grupo que consiste em Me, Et, t-Bu, CF3, CH2CONMe2, CH2NHCONH-ciclo-hexila, CN, CONR1-1-1R1·1·2, COOMe, COOEt, OMe, SO2Me, SO2CH2CH2OH, SO2Et, SO2-ciclopropila, SO2-piperidinila, SCteNHEt, SCteNMeEt, F, Cl, CO-morfolinila, CH2-piridinila, ou imidazolidinila, piperidinila, oxazinanila, pirazolila, triazolila, tetrazolila, oxazolila, oxadiazolila, tiazolila, piridinila, pirimidinila, cada qual opcionalmente substituída com um ou dois resíduos selecionados do grupo que consiste em Me, NHMe, =0;
R1·1·1 H, Me, Et, Bu, Pr, ciclopropila, CH2-Pr, CH2-BU, CH(CH3)CH2CH3, CH2CHF2, CH2CONMe2, CH2CO-azetindinila, CH2-ciclopropila, CH2-ciclobutila, CH2-piranila, CH2-tetra-hidrofuranila, CH2-furanila, CH2CH2OH ou tiadiazolila, opcionalmente substituída com Me; R1·1·2 H, Me, Et, SO2Me, SO2Et ou R1·1·1 e R1·1·2 juntos estão formando um anel carbocíclico de quatro, cinco ou seis membros, opcionalmente contendo um O, substituindo um átomo de carbono do anel, opcionalmente substituído com um ou dois resíduos selecionados do grupo que consiste em CH2OH;
R2 é selecionado de CH2-fenila ou CH2-naftila, ambas opcionalmente substituídas com um ou dois resíduos selecionados do grupo que consiste em CH3, CF3, OCF3, F, Cl, Br, Et; ou CH2-tiofenila, opcionalmente substituída com um ou dois resíduos selecionados do grupo que consiste em Cl, Br;
R3 é H;
R4 é H;
ou R3 e R4 juntos estão formando um grupo CH2-CH2.
[0086] Outra modalidade da presente invenção também compreende administração a um indivíduo dos compostos de fórmula 1, em que A é CH2, O ou NMe;
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R1 é selecionado de • NHR1·1, NMeR1·1;
R1·1 é fenila, opcionalmente substituída com um ou dois resíduos selecionados do grupo que consiste em Me, Et, t-Bu, CF3, CH2CONMe2, CH2NHCONH-ciclo-hexila, CN, CONR1-1-1R1·1·2, COOMe, COOEt, OMe, SO2Me, SO2CH2CH2OH, SO2Et, SO2-ciclopropila, SO2-piperidinila, SCteNHEt, SCteNMeEt, F, Cl, CO-morfolinila, CH2-piridinila, ou imidazolidinila, piperidinila, oxazinanila, pirazolila, triazolila, tetrazolila, oxazolila, oxadiazolila, tiazolila, piridinila, pirimidinila, cada qual opcionalmente substituída com um ou dois resíduos selecionados do grupo que consiste em Me, NHMe, =0;
R1·1·1 H, Me, Et, Bu, Pr, ciclopropila, CHb-Pr, CH2-BU, CH(CH3)CH2CH3, CH2CHF2, CH2CONMe2, CH2CO-azetindinila, CH2-ciclopropila, CHb-ciclobutila, ChVpiranila, CHb-tetra-hidrofuranila, CH2-furanila, CH2CH2OH ou tiadiazolila, opcionalmente substituída com Me; R1·1·2 H, Me, Et, SO2Me, SO2Et ou R1·1·1 e R1·1·2 juntos estão formando um anel carbocíclico de quatro, cinco ou seis membros, opcionalmente contendo um O, substituindo um átomo de carbono do anel, opcionalmente substituído com um ou dois resíduos selecionados do grupo que consiste em CH2OH;
R2 é definido como na Tabela 1 mostrada abaixo;
R3 é H;
R4 é H;
[0087] Outra modalidade da presente invenção também compreende administração a um indivíduo dos compostos de fórmula 1, em que A é CH2, O ou NMe;
R1 é selecionado de • NHR1·1, NMeR1·1;
R1·1 é fenila, opcionalmente substituída com um ou dois resíduos selecionados do grupo que consiste em Me, Et, t-Bu, CF3, CH2CONMe2,
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CH2NHCONH-ciclo-hexila, CN, CONR1-1-1R1·1·2, COOMe, COOEt, OMe, SO2Me, SO2CH2CH2OH, S02Et, SO2-ciclopropila, SO2-piperidinila, SCteNHEt, SCteNMeEt, F, Cl, CO-morfolinila, CFh-piridinila, ou imidazolidinila, piperidinila, oxazinanila, pirazolila, triazolila, tetrazolila, oxazolila, oxadiazolila, tiazolila, piridinila, pirimidinila, cada qual opcionalmente substituída com um ou dois resíduos selecionados do grupo que consiste em Me, NHMe, =0;
e R1·1·1 e R1·1·2 juntos estão formando um anel carbocíclico de quatro, cinco ou seis membros, opcionalmente contendo um O, substituindo um átomo de carbono do anel, opcionalmente substituído com um ou dois resíduos selecionados do grupo que consiste em CH2OH;
R2 é definido como na Tabela 1 mostrada abaixo;
R3 é H;
R4 é H;
[0088] Outra modalidade da presente invenção também compreende administração a um indivíduo dos compostos de fórmula 1, em que A é CH2, O ou NMe;
R1 é selecionado de • NHR1·1, NMeR1·1;
R1·1 é fenila, opcionalmente substituída com um ou dois resíduos selecionados do grupo que consiste em Me, Et, t-Bu, CF3, CH2CONMe2, CH2NHCONH-ciclo-hexila, CN, CONR1-1-1R1·1·2, COOMe, COOEt, OMe, F, Cl;
R1·1·1 H, Me, Et, Bu, Pr, ciclopropila, CH2-Pr, CH2-BU, CH(CH3)CH2CH3, CH2CHF2, CH2CONMe2, CH2CO-azetindinila, CH2-ciclopropila, CHb-ciclobutila, ChVpiranila, CFb-tetra-hidrofuranila, CH2-furanila, CH2CH2OH ou tiadiazolila, opcionalmente substituída com Me; R1·1·2 H, Me, Et, SO2Me, SO2Et
R2 é definido como na Tabela 1 mostrada abaixo;
R3 é H;
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R4 é Η;
[0089] Outra modalidade da presente invenção também compreende administração a um indivíduo dos compostos de fórmula 1, em que A é CH2, O ou NMe;
R1 é selecionado de • NHR1·1, NMeR1·1;
R1·1 é fenila, opcionalmente substituída com um ou dois resíduos selecionados do grupo que consiste em SO2Me, SO2CH2CH2OH, S02Et, SO2-ciclopropila, SO2-piperidinila, SO2NHEt, SO2NMeEt;
R1·1·1 H, Me, Et, Bu, Pr, ciclopropila, Chk-Pr, CH2-BU, CH(CH3)CH2CH3, CH2CHF2, CH2CONMe2, CH2CO-azetindinila, CH2-ciclopropila, CFb-ciclobutila, CFUpiranila, CFUtetra-hidrofuranila, CH2-furanila, CH2CH2OH ou tiadiazolila, opcionalmente substituída com Me; R1·1·2 H, Me, Et, SO2Me, SO2Et
R2 é definido como na Tabela 1 mostrada abaixo;
R3 é H;
R4 é H;
[0090] Outra modalidade da presente invenção também compreende administração a um indivíduo dos compostos de fórmula 1, em que A é CH2, O ou NMe;
R1 é selecionado de • NHR1·1, NMeR1·1;
R1·1 é fenila, opcionalmente substituída com um resíduo selecionado do grupo que consiste em Me, Et, t-Bu, CF3, CH2CONMe2, CH2NHCONH-ciclo-hexila, CN, CONR1-1-1R1·1·2, COOMe, COOEt, OMe, SO2Me, SO2CH2CH2OH, S02Et, SO2-ciclopropila, SO2-piperidinila, SO2NHEt, SO2NMeEt, F, Cl, e adicionalmente com um resíduo selecionado do grupo que consiste em CO-morfolinila, CH2-piridinila, ou imidazolidinila, piperidinila, oxazinanila, pirazolila, triazolila, tetrazolila, oxa
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52/228 zolila, oxadiazolila, tiazolila, piridinila, pirimidinila, cada qual opcionalmente substituída com um ou dois resíduos selecionados do grupo que consiste em Me, NHMe, =0;
R1·1·1 H, Me, Et, Bu, Pr, ciclopropila, CH2-Pr, CH2-Bu, CH(CH3)CH2CH3, CH2CHF2, CH2CONMe2, CH2CO-azetindinila, CH2-ciclopropila, CH2-ciclobutila, CH2-piranila, CH2-tetra-hidrofuranila, CH2-furanila, CH2CH2OH ou tiadiazolila, opcionalmente substituída com Me;
R1·1·2 H, Me, Et, SO2Me, SO2Et
R2 é definido como na Tabela 1 mostrada abaixo;
R3 é H;
R4 é H;
[0091] Outra modalidade da presente invenção também compreende administração a um indivíduo dos compostos de fórmula 1, em que A é CH2, O ou NMe;
R1 é selecionado de • NHR1·2, NMeR1·2;
R1·2 é selecionado de • piridinila, piridazinila, pirrolila, pirazolila, isoxazolila, tiazolila, tiadiazolila, opcionalmente substituída com um ou dois resíduos selecionados do grupo que consiste em Me, Et, Pr, Bu, ciclopropila, CH2COOEt, CONR1-21R1·2·2, COOMe, COOEt, CONH2, OMe, Cl, Br CO-pirrolidinila, CO-morfolinila ou pirazolila, triazolila, tetrazolila, isoxazolila, oxadiazolila, cada qual opcionalmente substituído Me;
• benzotiazolila, indazolila, di-hidro-indolila, indanila, tetra-hidro-quinolinila, cada qual opcionalmente substituída com um ou dois resíduos selecionados do grupo que consiste em NMe2, CONHMe, =0;
• 4,5-di-hidro-nafto[2,1-d]tiazol, opcionalmente substituído com NHCOMe,
R1·2·1 H, Me;
R1·2·2 H, Me;
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53/228
R2 é selecionado de CH2-fenila ou CH2-naftila, ambas opcionalmente substituídas com um ou dois resíduos selecionados do grupo que consiste em CH3, CF3, OCF3, F, Cl, Br, Et; ou CH2-tiofenila, opcionalmente substituída com um ou dois resíduos selecionados do grupo que consiste em Cl, Br;
R3 é H;
R4 é H;
ou R3 e R4 juntos estão formando um grupo CH2-CH2.
[0092] Outra modalidade da presente invenção também compreende administração a um indivíduo dos compostos de fórmula 1, em que A é CH2, O ou NMe;
R1 é selecionado de • NHR1·2, NMeR1·2;
R1·2 é selecionado de piridinila, piridazinila, pirrolila, pirazolila, isoxazolila, tiazolila, tiadiazolila, opcionalmente substituída com um ou dois resíduos selecionados do grupo que consiste em Me, Et, n-Pr, i-Pr, Bu, ciclopropila, CH2COOEt, CONR1-2-1R1·2·2, COOMe, COOEt, CONH2, OMe, Cl, Br CO-pirrolidinila, CO-morfolinila ou pirazolila, triazolila, tetrazolila, isoxazolila, oxadiazolila, cada qual opcionalmente substituído Me; R1·2·1 H, Me;
R1·2·2 H, Me;
R2 é selecionado de CH2-fenila ou CH2-naftila, ambas opcionalmente substituídas com um ou dois resíduos selecionados do grupo que consiste em CH3, CF3, OCF3, F, Cl, Br, Et; ou CH2-tiofenila, opcionalmente substituída com um ou dois resíduos selecionados do grupo que consiste em Cl, Br;
R3 é H;
R4 é H;
ou R3 e R4 juntos estão formando um grupo CH2-CH2.
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54/228 [0093] Outra modalidade da presente invenção também compreende administração a um indivíduo dos compostos de fórmula 1, em que A é CH2, O ou NMe;
R1 é selecionado de • NHCH2-R1·3;
R1·3 é selecionado de fenila, pirazolila, isoxazolila, pirimidinila, indolila ou oxadiazolila, cada qual opcionalmente substituída com um ou dois resíduos selecionados do grupo que consiste em Me, Et, Pr, ciclopentila, OMe, OCHF2;
R2 é selecionado de CFk-fenila ou CFk-naftila, ambas opcionalmente substituídas com um ou dois resíduos selecionados do grupo que consiste em CH3, CF3, OCF3, F, Cl, Br, Et; ou CFh-tiofenila, opcionalmente substituída com um ou dois resíduos selecionados do grupo que consiste em Cl, Br;
R3 é H;
R4 é H;
ou R3 e R4 juntos estão formando um grupo CH2-CH2.
[0094] Outra modalidade da presente invenção também compreende administração a um indivíduo dos compostos de fórmula 1, em que A é CH2, O ou NMe;
R1 é selecionado de • NH-piperidinila, opcionalmente substituída com piridinila;
• NH-ciclo-hexila, opcionalmente substituída com um ou dois resíduos selecionados do grupo que consiste em t-Bu, NHSCMenila, NHCONH-fenila, F;
• NH-pirrolidinila, opcionalmente substituída com um ou dois resíduos selecionados do grupo que consiste em SO2Me, COO-t-Bu;
• piperidinila, opcionalmente substituída com um ou dois resíduos selecionados do grupo que consiste em NHSO2-n-Bu, m-metoxifenila;
Petição 870190106732, de 22/10/2019, pág. 58/296
55/228 • di-hidro-indolila, di-hidro-isoindolila, tetra-hidro-quinolinila ou tetra-hidro-isoquinolinila, opcionalmente substituída com um ou dois resíduos selecionados do grupo que consiste em Me, COOMe, CF3, OMe, NO2, F, Br;
• um grupo selecionado de NHCH(piridinil)CH2COOMe, NHCH(CH2OMe)-benzoimidazolila, opcionalmente substituída com Cl;
• ou 1 -aminociclopentila, opcionalmente substituída com MetilOxadiazolila;
R2 é selecionado de CFk-fenila ou CFk-naftila, ambas opcionalmente substituídas com um ou dois resíduos selecionados do grupo que consiste em CH3, CF3, OCF3, F, Cl, Br, Et; ou CFh-tiofenila, opcionalmente substituída com um ou dois resíduos selecionados do grupo que consiste em Cl, Br;
R3 é H;
R4 é H;
ou R3 e R4 juntos estão formando um grupo CH2-CH2.
[0095] Outra modalidade da presente invenção também compreende administração a um indivíduo dos compostos de fórmula 1, em que A é CH2, O ou NMe, R1 é selecionado de NHR1·2, NMeR1·2; R2 é definido como na Tabela 1 mostrada abaixo; R3 é H; R4 é, e R12é selecionado de • piridinila, opcionalmente substituída com um ou dois resíduos selecionados do grupo que consiste em Me, Et, i-Pr, n-Bu, ciclopropila, CONR1-2'1R1·2·2, COOMe, COOEt, CONH2, OMe, Cl, Br CO-pirrolidinila, CO-morfolinila ou pirazolila, triazolila, tetrazolila, isoxazolila, oxadiazolila, cada qual opcionalmente substituído Me;
• pirrolila, opcionalmente substituída com um ou dois resíduos selecionados do grupo que consiste em Me, Et, COOMe, COOEt;
• pirazolila, opcionalmente substituída com um ou dois resíduos selecionados do grupo que consiste em Me, Et, ciclopropila, COOEt, CO
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56/228 pirrolidinila;
• isoxazolila, opcionalmente substituída com um ou dois resíduos selecionados do grupo que consiste em t-Bu, COOEt;
• tiazolila, opcionalmente substituída com um ou dois resíduos selecionados do grupo que consiste em Me, n-Pr, i-Pr, Bu, COOMe, COOEt, CH2COOEt, CONR1-21R1·2·2;
• tiadiazolila, opcionalmente substituída com um ou dois resíduos selecionados do grupo que consiste em COOEt;
• benzotiazolila, indazolila, di-hidro-indolila, indanila, tetra-hidro-quinolinila, cada qual opcionalmente substituída com um ou dois resíduos selecionados do grupo que consiste em NMe2, CONHMe, =0;
• 4,5-di-hidro-nafto[2,1 -d]tiazol, opcionalmente substituído com NHCOMe, e
R1·2·1 é H ou Me;
R1·2·2 é H ou Me.
[0096] Outra modalidade da presente invenção também compreende administração a um indivíduo dos compostos de fórmula 1, em que A é CH2, O ou NMe, R1 é selecionado de NHR1·2, NMeR1·2; R2 é definido como na Tabela 1 mostrada abaixo; R3 é H; R4 é H e R1·2 é selecionado de • piridinila, opcionalmente substituída com um ou dois resíduos selecionados do grupo que consiste em Me, Et, i-Pr, n-Bu, CONR1-2-1R1·2·2, COOMe, COOEt, CONH2, OMe, Cl, Br;
• pirrolila, opcionalmente substituída com um ou dois resíduos selecionados do grupo que consiste em Me, Et, COOMe, COOEt;
• pirazolila, opcionalmente substituída com um ou dois resíduos selecionados do grupo que consiste em Me, Et, ciclopropila, COOEt, COpirrolidinila;
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57/228 • isoxazolila, opcionalmente substituída com um ou dois resíduos selecionados do grupo que consiste em t-Bu, COOEt;
• tiazolila, opcionalmente substituída com um ou dois resíduos selecionados do grupo que consiste em Me, n-Pr, i-Pr, Bu, COOMe, COOEt, CONR12-1R1·2·2;
• tiadiazolila, opcionalmente substituída com um ou dois resíduos selecionados do grupo que consiste em COOEt;
• benzotiazolila, indazolila, di-hidro-indolila, indanila, tetra-hidro-quinolinila, cada qual opcionalmente substituída com um ou dois resíduos selecionados do grupo que consiste em NMe2, CONHMe, =0;
e
R1·2·1 é H ou Me;
R1·2·2 é H ou Me.
[0097] Outra modalidade da presente invenção também compreende administração a um indivíduo dos compostos de fórmula 1, em que • A é CH2, O ou NMe, R1 é selecionado de NHR1·2, NMeR1·2; R2 é definido como na Tabela 1 mostrada abaixo; R3 é H; R4 é H; R1·2 é piridinila, opcionalmente substituída com um ou dois resíduos selecionados do grupo que consiste em Me, Et, i-Pr, n-Bu, CONR1-2-1R1·2·2, COOMe, COOEt, CONH2, OMe, Cl, Br; R1·2·1 é H ou Me e R1·2·2 é H ou Me.
• A é CH2, O ou NMe, R1 é selecionado de NHR1·2, NMeR1·2; R2 é definido como na Tabela 1 mostrada abaixo; R3 é H; R4 é H; R1·2 é pirrolila, opcionalmente substituída com um ou dois resíduos selecionados do grupo que consiste em Me, Et, COOMe, COOEt; R1·2·1 é H ou Me e R1·2·2 é H or Me.
• A é CH2, O ou NMe, R1 é selecionado de NHR1·2, NMeR1·2; R2 é definido como na Tabela 1 mostrada abaixo; R3 é H; R4 é H; R12é pirazolila, opcionalmente substituída com um ou dois resíduos selecionados do grupo que consiste em Me, Et, ciclopropila, COOEt, CO-pirrolidinila; R1·2·1 é H ou Me e R1·2·2 é H ou Me.
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58/228 • A é CH2, O ou NMe, R1 é selecionado de NHR1·2, NMeR1·2; R2 é definido como na Tabela 1 mostrada abaixo; R3 é H; R4 é H; R12é isoxazolila, opcionalmente substituída com um ou dois resíduos selecionados do grupo que consiste em t-Bu, COOE; R1·2·1 é H ou Me e R1·2·2 é H ou Me.
• A é CH2, O ou NMe, R1 é selecionado de NHR1·2, NMeR1·2; R2 é definido como na Tabela 1 mostrada abaixo; R3 é H; R4 é H; R12é tiazolila, opcionalmente substituída com um ou dois resíduos selecionados do grupo que consiste em Me, n-Pr, i-Pr, Bu, COOMe, COOEt, CONR1-2'1R1·2·2; ; R1·2·1 é H ou Me e R1·2·2 é H ou Me.
• A é CH2, O ou NMe, R1 é selecionado de NHR1·2, NMeR1·2; R2 é definido como na Tabela 1 mostrada abaixo; R3 é H; R4 é H; R12é tiadiazolila, opcionalmente substituída com um ou dois resíduos selecionados do grupo que consiste em COOEt; R1·2·1 é H ou Me e R1·2·2 é H ou Me.
• A é CH2, O ou NMe, R1 é selecionado de NHR1·2, NMeR1·2; R2 é definido como na Tabela 1 mostrada abaixo; R3 é H; R4 é H; R12é benzotiazolila, indazolila, di-hidro-indolila, indanila, tetra-hidro-quinolinila, cada qual opcionalmente substituída com um ou dois resíduos selecionados do grupo que consiste em NMe2, CONHMe, =0; R1·2·1 é H ou Me e R1·2·2 é H ou Me.
[0098] Outra modalidade da presente invenção também compreende administração a um indivíduo dos compostos de fórmula 1, em que todos os grupos são definidos como acima, exceto que R13é selecionado de • fenila, opcionalmente substituída com OCHF2;
• pirazolila, opcionalmente substituída com Me ou Et;
• isoxazolila, opcionalmente substituída com Pr;
• pirimidinila, opcionalmente substituída com dois OMe;
• indolila;
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59/228 • oxadiazolila, opcionalmente substituída com ciclopentila.
[0099] Outra modalidade da presente invenção também compreende administração a um indivíduo dos compostos de fórmula 1, em que todos os grupos são sdefinidos como acima, exceto que A é CH2.
[00100] Outra modalidade da presente invenção também compreende administração a um indivíduo dos compostos de fórmula 1, em que todos os grupos são sdefinidos como acima, exceto que A é O.
[00101] Outra modalidade da presente invenção também compreende administração a um indivíduo dos compostos de fórmula 1, em que todos os grupos são definidos como acima, exceto que A é NMe.
[00102] Outra modalidade da presente invenção são compostos de fórmula 1, em que
A é CH2, O ou NMe;
R1 é selecionado de
Cn3 N
Figure BR112019020798A2_D0002
Figure BR112019020798A2_D0003
Figure BR112019020798A2_D0004
Figure BR112019020798A2_D0005
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60/228
Figure BR112019020798A2_D0006
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61/228
Figure BR112019020798A2_D0007
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Figure BR112019020798A2_D0008
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63/228
Figure BR112019020798A2_D0009
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64/228
Figure BR112019020798A2_D0010
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Figure BR112019020798A2_D0011
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66/228
Figure BR112019020798A2_D0012
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67/228
Figure BR112019020798A2_D0013
ou R3 e R4 juntos estão formando um grupo CH2-CH2.
[00103] Outra modalidade da presente invenção são compostos de fórmula 1, em que A é definido como acima; R3 é H; R4 é H; e R2 é definido como na Tabela 1 mostrada abaixo; e R1 é selecionado de
Figure BR112019020798A2_D0014
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Figure BR112019020798A2_D0015
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Figure BR112019020798A2_D0016
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70/228
Figure BR112019020798A2_D0017
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71/228
Figure BR112019020798A2_D0018
[00104] Outra modalidade da presente invenção também compreende administração a um indivíduo dos compostos de fórmula 1, em que A é definido como acima; R3 é H; R4 é H; e R2 é definido como na
Petição 870190106732, de 22/10/2019, pág. 75/296
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Tabela 1 mostrada abaixo; e R1 é selecionado de
Figure BR112019020798A2_D0019
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Figure BR112019020798A2_D0020
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Figure BR112019020798A2_D0021
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75/228
Figure BR112019020798A2_D0022
[00105] Outra modalidade da presente invenção também compre ende administração a um indivíduo dos compostos de fórmula 1, em que A é definido como acima; R3 é H; R4 é H; e R2 é definido como na Tabela
Figure BR112019020798A2_D0023
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Figure BR112019020798A2_D0024
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Figure BR112019020798A2_D0025
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78/228
Figure BR112019020798A2_D0026
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Figure BR112019020798A2_D0027
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80/228
Figure BR112019020798A2_D0028
[00106] Outra modalidade da presente invenção também compreende administração a um indivíduo dos compostos de fórmula 1, em que A é definido como acima; R3 é H; R4 é H; e R2 é definido como na Tabela 1 mostrada abaixo; e R1 é selecionado de
Figure BR112019020798A2_D0029
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Figure BR112019020798A2_D0030
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82/228
Figure BR112019020798A2_D0031
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83/228
Figure BR112019020798A2_D0032
[00107] Outra modalidade da presente invenção também compreende administração a um indivíduo dos compostos de fórmula 1, em que A é definido como acima; R3 é H; R4 é H; e R2 é definido como na Tabela 1 mostrada abaixo; R1 é selecionado de
Figure BR112019020798A2_D0033
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Figure BR112019020798A2_D0034
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Figure BR112019020798A2_D0035
Tabela 1: R2 é definido como um dos grupos mostrados abaixo nas definições 1 a 4:
Definição 1 f k F X, /νβ ÃJ mI' M/Lf ij ιίΎ rV xy yy xx iiX XL X Γ^ι Cl HsC ci F CH a Br 5 5 5 5 5
Definição 2 >9 k ( Λ jQr ίΎ XX Xv- Cl^^ Cl F CH3 Br 5 5 5 5 5
Definição 3 Vs ci V-s 5
Definição 4 x2 x2 ΎΎΧ ΎΧΓΧ 5
00108] Outra modalidade da presente invenção também compreende administração a um indivíduo dos compostos de fórmula 1, em que os compostos de fórmula 1 estão presentes na forma dos isômeros óticos individuais, misturas dos enantiômeros ou racematos individuais, por exemplo, na forma dos compostos enantiomericamsente puros.
[00109] Outra modalidade da presente invenção também compreende administração a um indivíduo dos compostos de fórmula 1, em que os compostos de fórmula 1 estão presentes na forma dos sais de adição de ácido dos mesmos com ácidos farmacologicamente aceitáveis bem como opcionalmente na forma dos solvatos e/ou hidratos.
b. Cocristais e Sais
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86/228 [00110] Modalidades adicionais da presente invenção também compreendem administração a um indivíduo dos cocristais dos compostos de fórmula 2 (abaixo). Em geral, para grupos que compreendem dois ou mais subgrupos nesta seção “Cocristais e Sais”, o primeiro subgrupo nomeado é o ponto de ligação ao radical, por exemplo, o substituinte Ci-3-alquil-arila significa um grupo arila que é ligado a um grupo C1-3alquil-, o último dos quais é ligado ao núcleo ou ao grupo ao qual o substituinte é ligado.
(HX)i em que
R1 é C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, O-C1-6 haloalquila, halogênio;
m é 1,2 ou 3; e em alguns casos 1 ou 2;
R2a e R2b são cada qual independentemente selecionado de H, C1-6 alquila, C1-6 alquenila, C1-6 alquinila, C3-6 cicloalquila, COO-C1-6 alquila, O-C1-6 alquila, CONR2b'1R2b·2, halogênio;
R2b·1 é H; C1-6 alquila, Co-4-alquil-C3-6-cicloalquila, C1-6 haloalquila;
R2b·2 é H; C1-6 alquila;
ou R2b·1 e R2b·2 são juntos um grupo C3-6 alquileno formando com 0 átomo de nitrogênio um anel heterocíclico, em que opcionalmente um átomo de carbono ou 0 anel é substituído por um átomo de oxigênio R3 é H; C1-6 alquila;
X é um ânion selecionado do grupo que consiste em cloreto, brometo, iodeto, sulfato, fosfato, metanossulfonato, nitrato, maleato, acetato, benzoato, citrato, salicilato, fumarato, tartarato, dibenzoiltartarato, oxalato, sucinato, benzoato e p-toluenossulfonato; e em alguns casos cloreto ou dibenzoiltartarato j é 0, 0,5, 1, 1,5 ou 2; e em alguns casos 1 ou 2;
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87/228 com um formador de cocristal selecionado do grupo que consiste em ácido orótico, ácido hipúrico, ácido L-piroglutâmico, ácido D-piroglutâmico, ácido nicotínico, ácido L-(+)-ascórbico, sacarina, piperazina, ácido 3-hidróxi-2-naftoico, ácido múcico (galactárico), ácido pamoico (embônico), ácido esteárico, ácido cólico, ácido deoxicólico, nicotinamida, isonicotinamida, succinamida, uracila, 1-lisina, 1 -prolina, D-valina, L-arginina, glicina, em alguns casos ácido ascórbico, ácido múcico, ácido pamoico, succinamida, ácido nicotínico, nicotinamida, isonicotinamida, 1-lisina, 1-prolina.
[00111] Outro aspecto da presente invenção também compreende administração a um indivíduo dos cocristais dos compostos de fórmula 2, em que
R2a é H; C1-6 alquila, C1-6 alquenila, C1-6 alquinila, C3-6 cicloalquila, OC1-6 alquila, CONR2a1R2a·2;
R2a·1 é H; C1-6 alquila, C1-6 haloalquila;
R2a·2 é H; C1-6 alquila;
R2b é H; C1-6 alquila, C1-6 alquenila, C1-6 alquinila, C3-6 cicloalquila, COO-C1-6 alquila, O-C1-6 alquila, CONR2b1R2b·2, halogênio;
R2b·1 é H; C1-6 alquila, Co-4-alquil-C3-6-cicloalquila, C1-6 haloalquila;
R2b·2 é H; C1-6 alquila;
ou R2b·1 e R2b·2 são juntos um grupo C3-6-alquileno formando com 0 átomo de nitrogênio um anel heterocíclico, em que opcionalmente um átomo de carbono ou 0 anel é substituído por um átomo de oxigênio e os resíduos restantes são definidos como acima.
[00112] Outro aspecto da presente invenção também compreende administração a um indivíduo dos cocristais dos compostos de fórmula 2, em que
R2a é H; C1-6 alquila, C1-6 alquinila, C3-6 cicloalquila, O-C1-6 alquila, CONR2a1R2a·2;
R2a·1 é C1-6 alquila;
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88/228
R2a·2 é Η;
R2b é H; Ci-6 alquila, O-C1-6 alquila, CONR2b1R2b·2;
R2b·1 é C1-6 alquila, Co-4-alquil-C3-6-cicloalquila, C1-6 haloalquila;
R2b·2 é H; C1-6 alquila;
ou R2b·1 e R2b·2 são juntos um grupo Cs ealquileno formando com o átomo de nitrogênio um anel heterocíclico, em que opcionalmente um átomo de carbono ou o anel é substituído por um átomo de oxigênio e os resíduos restantes são definidos como acima.
[00113] Outro aspecto da presente invenção também compreende administração a um indivíduo dos cocristais dos compostos de fórmula 2, em que
R2a é H; C1-4alquila, C1-4alquinila, C3-6 cicloalquila, O-C1-4alquila, CONR2a1R2a·2;
R2a·1 é C1-4alquila;
R2a 2é H;
R2b é H; C1-4alquila, O-C1-4 alquila, CONR2b1R2b·2;
R2b·1 é C1-4alquila, Co-4-alquil-C3-6-cicloalquila, C1-4 haloalquila;
R2b·2 é H; C1-4alquila;
ou R2b·1 e R2b·2 são juntos um grupo Csealquileno formando com 0 átomo de nitrogênio um anel heterocíclico, em que opcionalmente um átomo de carbono ou 0 anel é substituído por um átomo de oxigênio e os resíduos restantes são definidos como acima.
[00114] Outro aspecto da presente invenção também compreende administração a um indivíduo dos cocristais dos compostos de fórmula 2, em que
R2a é H; C1-4alquila,
R2bé H; CONR2b1R2b·2;
R2b·1 é C1-4alquila, Co-4-alquil-C3-6-cicloalquila, C1-4 haloalquila;
R2b·2 é H; C1-4alquila;
ou R2b·1 e R2b·2 são juntos um grupo Csealquileno formando com 0
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89/228 átomo de nitrogênio um anel heterocíclico, em que opcionalmente um átomo de carbono ou o anel é substituído por um átomo de oxigênio e os resíduos restantes são definidos como acima.
[00115] Outro aspecto da presente invenção também compreende administração a um indivíduo dos cocristais dos compostos de fórmula 2, em que
R1 é C1-6alquila, C1-6 haloalquila, 0-0-6 haloalquila, halogênio;
m é 1 ou 2;
R2a é H; 0-4alquila;
R2bé H; CONR2b1R2b·2;
R2b·1 é 0-4alquila, Co-4-alquil-C3-6-cicloalquila, 0-4haloalquila;
R2b·2 é H; 0-4alquila;
ou R2b·1 e R2b·2 são juntos um grupo Os e-alquileno formando com o átomo de nitrogênio um anel heterocíclico, em que opcionalmente um átomo de carbono ou o anel é substituído por um átomo de oxigênio R3 é H; C1-6 alquila;
X é um ânion selecionado do grupo que consiste em cloreto ou dibenzoiltartarato j é 1 ou 2.
[00116] Outro aspecto da presente invenção também compreende administração a um indivíduo dos cocristais dos compostos de fórmula 2, em que
R2a é H; C1-4alquila; em alguns casos Metila, Etila, Propila;
R2bé H; CONR2b1R2b·2;
R2b·1 é C1-4alquila; em alguns casos Metila, Etila, Propila;
R2b·2 é C1-4alquila; em alguns casos Metila, Etila, Propila;
e os resíduos restantes são definidos como acima.
[00117] Outro aspecto da presente invenção também compreende administração a um indivíduo dos cocristais dos compostos de fórmula 2, em que
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90/228
R2a é H; Ci-4alquila; em alguns casos Metila, Etila, Propila;
R2bé H; CONR2b1R2b·2;
R2b·1 é Co-4-alquil-C3-6-cicloalquila;
R2b·2 é H; C1-4alquila; em alguns casos H, Metila, Etila, Propila; e os resíduos restantes são definidos como acima.
[00118] Outro aspecto da presente invenção também compreende administração a um indivíduo dos cocristais dos compostos de fórmula 2, em que
R2a é H; C1-4alquila; em alguns casos Metila, Etila, Propila;
R2bé H; CONR2b1R2b·2;
R2b·1 é C1-4 haloalquila;
R2b·2 é H; C1-4alquila; em alguns casos H, Metila, Etila, Propila; e os resíduos restantes são definidos como acima.
[00119] Outro aspecto da presente invenção também compreende administração a um indivíduo dos cocristais dos compostos de fórmula 2, em que
R2b·1 e R2b·2 são juntos um grupo C3-6 alquileno formando com 0 átomo de nitrogênio um anel heterocíclico, em que opcionalmente um átomo de carbono ou 0 anel é substituído por um átomo de oxigênio e os resíduos restantes são definidos como acima.
[00120] Outro aspecto da presente invenção também compreende administração a um indivíduo dos cocristais dos compostos de fórmula 2, em que R1, m, R2a, R2b, R3, X e j são definidos como acima e 0 formador de cocristal é selecionado do grupo que consiste em ácido ascórbico, ácido múcico, ácido pamoico, succinamida, ácido nicotínico, nicotinamida, isonicotinamida, 1-lisina, 1 -prolina, ou hidratos ou cloridratos dos mesmos.
[00121] Outro aspecto da presente invenção também compreende administração a um indivíduo dos cocristais dos compostos de fórmula 2a, em que R2a, R2b, R3, X e j são definidos como acima
Petição 870190106732, de 22/10/2019, pág. 94/296
91/228
Figure BR112019020798A2_D0036
[00122] Outro aspecto da presente invenção também compreende administração a um indivíduo dos cocristais dos compostos de fórmula 2a, em que
R2a é H; C1-4alquila; em alguns casos Metila, Etila, Propila;
R2bé H; CONR2b1R2b·2;
R2b·1 é C1-4alquila; em alguns casos Metila, Etila, Propila;
R2b·2 é C1-4alquila; em alguns casos Metila, Etila, Propila; e os resíduos restantes são definidos como acima.
[00123] Outro aspecto da presente invenção também compreende administração a um indivíduo dos cocristais dos compostos de fórmula 2a, em que
R2a é H; C1-4alquila; em alguns casos Metila, Etila, Propila;
R2bé H; CONR2b1R2b·2;
R2b·1 é Co-4-alquil-C3-6-cicloalquila;
R2b·2 é H; C1-4alquila; em alguns casos H, Metila, Etila, Propila; e os resíduos restantes são definidos como acima.
[00124] Outro aspecto da presente invenção também compreende administração a um indivíduo dos cocristais dos compostos de fórmula 2a, em que
R2a é H; C1-4alquila; em alguns casos Metila, Etila, Propila;
R2bé H; CONR2b1R2b·2;
R2b·1 é C1-4 haloalquila;
R2b·2 é H; C1-4alquila; em alguns casos H, Metila, Etila, Propila; e os resíduos restantes são definidos como acima.
[00125] Outro aspecto da presente invenção também compreende administração a um indivíduo dos cocristais dos compostos de fórmula
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2a, em que
R2b·1 e R2b·2 são juntos um grupo C3-6 alquileno formando com 0 átomo de nitrogênio um anel heterocíclico, em que opcionalmente um átomo de carbono ou 0 anel é substituído por um átomo de oxigênio e os resíduos restantes são definidos como acima.
[00126] As bases libres de compostos de fórmula 2 (j = 0) são frequentemente amorfas e são usadas para um processo de fabricação de cocristal, no entanto, sais de compostos de fórmula 2 são empregados em alguns casos para um processo de fabricação de cocristal. Desse modo, outro aspecto da invenção são sais de compostos de fórmula 2, em que R1, m, R2a, R2b, R3 são definidos como para os cocristais acima e
X é um ânion selecionado do grupo que consiste em cloreto, brometo, iodeto, sulfato, fosfato, metanossulfonato, nitrato, maleato, acetato, benzoato, citrato, salicilato, fumarato, tartarato, dibenzoiltartarato, oxalato, sucinato, benzoato e p-toluenossulfonato; em alguns casos cloreto, ou dibenzoiltartarato j é 0, 0,5, 1, 1,5 ou 2; em alguns casos 1 ou 2.
[00127] Outro aspecto da presente invenção também compreende administração a um indivíduo dos cocristais dos compostos de fórmula 2, em que R1, m, R2a, R2b, R3 são definidos como para os cocristais acima e
X é um ânion selecionado do grupo que consiste em cloreto ou dibenzoiltartarato j é 1 ou 2.
[00128] Outro aspecto da presente invenção também compreende administração a um indivíduo dos sais dos compostos de fórmula 2, em que R1, m, R2a, R2b, R3 são definidos como para os sais acima e X é cloreto e j é 2.
[00129] Outro aspecto da presente invenção também compreende
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93/228 administração a um indivíduo dos sais dos compostos de fórmula 2, em que R1, m, R2a, R2b, R3 são definidos como para os sais acima e X é dibenzoiltartarato e j é 1.
[00130] Outro aspecto da presente invenção também compreende administração a um indivíduo dos sais dos compostos de fórmula 2a, em que R2a, R2b, R3, X e j são definidos como acima
Figure BR112019020798A2_D0037
[00131] Outro aspecto da presente invenção também compreende administração a um indivíduo dos sais dos compostos de fórmula 2a, em que
R2a é H; C1-4alquila; em alguns casos Metila, Etila, Propila;
R2bé H; CONR2b1R2b·2;
R2b·1 é C1-4alquila; em alguns casos Metila, Etila, Propila;
R2b·2 é C1-4alquila; em alguns casos Metila, Etila, Propila; e os resíduos restantes são definidos como acima.
[00132] Outro aspecto da presente invenção também compreende administração a um indivíduo dos sais dos compostos de fórmula 2a, em que
R2a é H; C1-4alquila; em alguns casos Metila, Etila, Propila;
R2bé H; CONR2b1R2b·2;
R2b·1 é Co-4-alquil-C3-6-cicloalquila;
R2b·2 é H; C1-4alquila; em alguns casos H, Metila, Etila, Propila; e os resíduos restantes são definidos como acima.
[00133] Outro aspecto da presente invenção também compreende administração a um indivíduo dos sais dos compostos de fórmula 2a, em que
R2a é H; C1-4alquila; em alguns casos Metila, Etila, Propila;
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R2bé H; CONR2b1R2b·2;
R2b·1 é C1-4 haloalquila;
R2b·2 é H; C1-4alquila; em alguns casos H, Metila, Etila, Propila; e os resíduos restantes são definidos como acima.
[00134] Outro aspecto da presente invenção também compreende administração a um indivíduo dos sais dos compostos de fórmula 2a, em que
R2b·1 e R2b·2 são juntos um grupo C3-6 alquileno formando com 0 átomo de nitrogênio um anel heterocíclico, em que opcionalmente um átomo de carbono ou 0 anel é substituído por um átomo de oxigênio e os resíduos restantes são definidos como acima.
[00135] Outro aspecto da presente invenção também compreende administração a um indivíduo dos sais dos compostos de fórmula 2a, em que R1, m, R2a, R2b, R3 são definidos como para os sais acima e X é cloreto e j é 2.
[00136] Outro aspecto da presente invenção também compreende administração a um indivíduo dos sais dos compostos de fórmula 2a, em que R1, m, R2a, R2b, R3 são definidos como para os sais acima e X é dibenzoiltartarato e j é 1. Outro aspecto da invenção são sais de compostos de fórmula 2a, em que R1, m, R2a, R2b, R3 são definidos como para os sais acima e X é (S)-(S)-(+)-2,3-dibenzoil-tartarato e j é 1.
c. Formulações [00137] Modalidades adicionais da presente invenção também compreendem administração a um indivíduo de uma composição farmacêutica contendo compostos de fórmula 3 (HX)
R
N em que
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R1 é H; Ci-6alquila, Co-4-alquil-C3-6-cicloalquila, C1-6 haloalquila;
R2 é H; C1-6alquila;
X é um ânion selecionado do grupo que consiste em cloreto ou 1/2 dibenzoiltartarato j é 1 ou 2.
[00138] Uma modalidade da presente invenção também compreende administração a um indivíduo de uma composição farmacêutica contendo compostos de fórmula 3 em que
R1 é H; C1-6alquila;
R2 é H; C1-6alquila;
X é um ânion selecionado do grupo que consiste em cloreto ou 1/2 dibenzoiltartarato j é 1 ou 2.
[00139] Uma modalidade da presente invenção também compreende administração a um indivíduo de uma composição farmacêutica contendo compostos de fórmula 3 em que
R1 é H; Metila, Etila, Propila, Butila;
R2 é H; Metila, Etila, Propila, Butila;
X é um ânion selecionado do grupo que consiste em cloreto ou 1/2 dibenzoiltartarato, tal como cloreto;
j é 1 ou 2, em alguns casos 2.
[00140] Uma modalidade da presente invenção também compreende administração a um indivíduo de uma composição farmacêutica contendo compostos de fórmula 3 em que
R1 é H; Metila, Etila, Propila, Butila;
R2é H; Metila;
X é um ânion selecionado do grupo que consiste em cloreto ou 1/2 dibenzoiltartarato, tal como cloreto;
j é 1 ou 2, em alguns casos 2.
[00141] Uma modalidade da presente invenção também compreende
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96/228 administração a um indivíduo de uma composição farmacêutica contendo compostos de fórmula 3 em que
R1 é H; Metila;
R2é H; Metila;
X é um ânion selecionado do grupo que consiste em cloreto ou 1/2 dibenzoiltartarato, tal como cloreto;
j é 1 ou 2, em alguns casos 2.
[00142] Uma modalidade da presente invenção também compreende administração a um indivíduo de uma composição farmacêutica contendo compostos descritos na Tabela 2 como um cloridrato. Uma modalidade adicional da presente invenção também compreende administração a um indivíduo de uma composição farmacêutica contendo compostos descritos na Tabela 2 como um dicloridrato.
TABELA 2
# Estrutura
1 / \ o O .....{ [ Ί \ 'XX cr
2 N-—l Ό
3 N--( hT p o L-^
4 O —L n 0 % / 0 A
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# Estrutura
5 J \ ° ΐ ' Ϊ \ I I F----Ç \ F
6 J \ ,° 3 .....f
7 / \ o o ò Juy
8 N--/ \ < ( )=o α-γν/Ν·^ W o
9 N·--( hnC h /x 2—' o
10 2^\ u
00143] Outro objetivo da presente invenção é a administração a um indivíduo de uma forma de dosagem farmacêutica dos compostos descritos acima, em que a dosagem é uma forma de dosagem administrável por via oral.
[00144] Outro objetivo da presente invenção é a administração a um indivíduo de uma forma de dosagem farmacêutica dos compostos descritos acima, que está na forma de um comprimido, cápsula, granulado, pó ou grânulo.
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98/228 [00145] Outro objetivo da presente invenção é a administração a um indivíduo das formas de dosagem farmacêutica descritas acima para uso como medicamento.
[00146] Outro objetivo da presente invenção é o uso das formas de dosagem farmacêutica acima para a preparação de um medicamento para o tratamento de uma doença ou condição neurodegenerativa selecionada da doença de Alzheimer, doença de Parkinson, demência frontotemporal, doença de Huntington, esclerose lateral amiotrófica, esclerose participantes, glaucoma, distrofia miotônica, demência vascular e paralisia supranuclear progressiva.
[00147] Outro objetivo da presente invenção é um processo para o tratamento e / ou prevenção de uma doença ou condição selecionada a partir de uma doença neurodegenerativa, como doença de Alzheimer, doença de Parkinson, demência frontotemporal, doença de Huntington, esclerose lateral amiotrófica, esclerose múltipla, glaucoma, distrofia miotônica, demência vascular e paralisia supranuclear progressiva, caracterizada por uma quantidade eficaz da forma de dosagem farmacêutica definida acima ser administrada por via oral a um indivíduo ou paciente uma vez, duas vezes, três vezes ou várias vezes ao dia.
d. Formas de Dosagem / Ingredientes [00148] As composições farmacêuticas sólidas prontas para uso / ingestão feitas a partir de um composto de fórmula 3 compreendem pós, grânulos, péletes, comprimidos, cápsulas, comprimidos para mastigar, mesas dispersíveis, trociscos e pastilhas. Em detalhe:
• As formulações de cápsula de acordo com a invenção compreendem o intermediário em pó de um composto de fórmula 3, uma mistura intermediária compreendendo o intermediário em pó, grânulos ou grânulos obtidos por granulação convencional por via úmida, seca ou a quente ou extrusão a quente ou secagem por pulverização de uma mistura intermediária adequada, preenchida com cápsulas convencionais, por
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99/228 exemplo gelatina dura ou cápsulas de HPMC.
• As formulações da cápsula acima também podem incluir o intermediário em pó de um composto de fórmula 3 em uma forma compactada.
• As formulações de cápsulas de acordo com a invenção compreendem o composto de fórmula 3 suspenso ou diluído em um líquido ou mistura de líquidos.
• As formulações de comprimidos de acordo com a invenção compreendem esses comprimidos obtidos por compressão direta de uma mistura final adequada ou por comprimidos de grânulos ou grânulos obtidos por granulação convencional por via úmida, seca ou a quente ou extrusão por fusão a quente ou secagem por spray de uma mistura intermediária adequada.
[00149] Outro objetivo da presente invenção é uma forma de dosagem em que um agente de ajuste ou tampão de pH é adicionado para melhorar a estabilidade do ingrediente ativo. O agente de ajuste / tampão de pH pode ser um aminoácido básico, que possui um grupo amino e características alcalinas (ponto isoelétrico, pl: 7,59-10,76), como por exemplo L-arginina, 1-lisina ou L-histidina. Um agente tampão no significado desta invenção é a L-arginina. A L-arginina tem um efeito estabilizador adequado particular nas composições desta invenção, por exemplo, suprimindo a degradação química de compostos de fórmula 3.
[00150] Desse modo, em uma modalidade, a presente invenção é direcionada a uma composição farmacêutica (por exemplo, uma forma de dosagem oral sólida, particularmente um comprimido) compreendendo um composto de fórmula 3 e L-arginina para estabilizar a composição, particularmente contra degradação química; bem como um ou mais excipientes farmacêuticos.
[00151] Adequadamente, os excipientes farmacêuticos utilizados nesta invenção são materiais convencionais, como celulose e seus derivados, D-manitol, amido de milho, amido pré-gelatinizado como carga,
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100/228 copovidona como um aglutinante, crospovidona como desintegrante, estearato de magnésio como lubrificante, silica anidrosa coloidal como um deslizante, hipromelose como agente de revestimento de película, polietileno glicol como plastificante, dióxido de titânio, óxido de ferro vermelho / amarelo como um pigmento, e talco, etc.
[00152] Em detalhe, os excipientes farmacêuticos podem ser um primeiro e um segundo diluente, um aglutinante, um desintegrante e um lubrificante; um desintegrante adicional e um deslizante adicional são outra opção.
• Diluentes adequados para uma composição farmacêutica de acordo com a invenção são pó de celulose, celulose microcristalina, lactose em várias modificações cristalinas, fosfato de cálcio dibásico anidro, fosfato de cálcio dibásico dihidratado, eritritol, celulose pouco dibásico di-hidratado, eritritol, hidroxipropila celulose pouco substituída, manitol, amido ou amido modificado (por exemplo pré-gelatinizado ou parcialmente hidrolisado) ou xilitol. Entre esses diluentes, o manitol e a celulose microcristalina são empregados em alguns casos.
• Diluentes que são utilizados como segundo diluente são os diluentes acima mencionados, manitol e celulose microcristalina.
• Lubrificantes adequados para uma composição farmacêutica de acordo com a invenção são talco, polietilenoglicol, beenato de cálcio, estearato de cálcio, estearilfumarato de sódio, óleo de rícino hidrogenado ou estearato de magnésio. O lubrificante, em alguns casos, é estearato de magnésio.
• Aglutinantes adequados para uma composição farmacêutica de acordo com a invenção são copovidona (copolimerizados de vinilpirrolidona com outros derivados de vinilo), hidroxipropila metilcelulose (HPMC), hidroxipropilcelulose (HPC), hidroxipropilcelulose (HPC), polivinilpirrolidona (povidona), amido pré-gelatinizado, ácido estearico-palmitílico hidroxipropil-hidroxipropílico (L-HPC), copovidona e amido pré
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101/228 gelatinizado sendo empregados em algumas formulações. Os ligantes acima mencionados amido pré-gelatinizado e L-HPC mostram propriedades adicionais de diluente e desintegrante e também podem ser usados como o segundo diluente ou o desintegrante.
• Desintegrantes adequados para uma composição farmacêutica de acordo com a presente invenção são amido de milho, crospovidona, polacrilina potássica, croscarmelose sódica, hidroxipropilcelulose pouco substituída (L-HPC) ou amido pré-gelatinizado; como croscarmelose sódica.
• Como um deslizante opcional, pode ser usado dióxido de silício coloidal.
[00153] Uma composição exemplar de acordo com a presente invenção compreende o manitol diluente, celulose microcristalina como um diluente com propriedades desintegrantes adicionais, a pasta copovidona, o desintegrante croscarmelose sódica e o estearato de magnésio como lubrificante.
[00154] As composições farmacêuticas típicas compreendem (% em peso) a 50% de ingrediente ativo a 88% de diluente 1, a 50% de diluente 2, a 5% de aglutinante, a 15% de desintegrante e
0,1 a 5% de lubrificante.
[00155] As composições farmacêuticas de acordo com algumas modalidades compreendem (% em peso) a 50% de ingrediente ativo a 75% de diluente 1, a 30% de diluente 2, a 30% de aglutinante
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102/228 a 12% de desintegrante e
0,1 a 3% de lubrificante [00156] As composições farmacêuticas de acordo com algumas modalidades compreendem (% em peso) a 90% de ingrediente ativo a 70% de diluente 1, a 30% de diluente 2, a 30% de aglutinante a 12% de desintegrante e
0,1 a 3% de lubrificante [00157] As composições farmacêuticas de acordo com algumas modalidades compreendem (% em peso) a 50% de ingrediente ativo a 75% de diluente 1, a 30% de diluente 2, a 30% de aglutinante
0,5-20% de agente tampão, a 12% de desintegrante e
0,1 a 3% de lubrificante [00158] As composições farmacêuticas de acordo com algumas modalidades compreendem (% em peso) a 70% de ingrediente ativo a 75% de diluente 1, a 30% de diluente 2, a 30% de aglutinante
0,5 a 20% de agente tampão, a 12% de desintegrante e
0,1 a 3% de lubrificante [00159] Composições farmacêuticas contendo 10 a 90% de ingrediente ativo, como 30 a 70% de ingrediente ativo (% em peso) são empregadas
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103/228 em alguns casos.
[00160] Uma formulação de comprimido de acordo com a invenção pode ser não revestida ou revestida, por exemplo, revestido por película, utilizando revestimentos adequados conhecidos por não afetar negativamente as propriedades de dissolução da formulação final. Por exemplo, os comprimidos podem ser fornecidos com uma camada de vedação para proteção do ambiente do paciente e da equipe clínica, bem como para fins de proteção contra umidade, dissolvendo um polímero de alto peso molecular como polivinilpirrolidona ou hidroxipropil-metilcelulose, juntamente com plastificantes, lubrificantes e pigmentos opcionalmente e tensides em água ou solvente orgânico como acetona e pulverizando esta mistura sobre os núcleos dos comprimidos dentro de um equipamento de revestimento como um revestidor de panela ou um revestidor de leito fluidizado com dispositivo wurster.
[00161] Além disso, agentes como cera de abelha, goma-laca, ftalato de celulose acetato, ftalato de polivinil-acetato, zeína, polímeros formadores de película, tais como hidroxipropilcelulose, etilcelulose e metacrilatos poliméricos podem ser aplicados aos comprimidos, desde que o revestimento não tenha efeito substancial na desintegração / dissolução da forma de dosagem e que a forma de dosagem revestida não é afetada em sua estabilidade.
[00162] Após a forma de dosagem ser revestida por película, um revestimento de açúcar pode ser aplicado sobre a forma de dosagem farmacêutica selada. O revestimento de açúcar pode compreender sacarose, dextrose, sorbitol e similares ou suas misturas. Se desejado, corantes ou opacificadores podem ser adicionados à solução de açúcar.
[00163] As formulações sólidas da presente invenção tendem a ser higroscópicas. Elas podem ser embaladas usando blisters de PVC, blisters de PVDC ou um material de embalagem à prova de umidade, tais como blisters de folha de alumínio, blister de alu / alu, blister de polímero
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104/228 transparente ou opaco com bolsa, tubos de polipropileno, garrafas de vidro e garrafas de HDPE opcionalmente tendo um aspecto resistente a crianças ou podem ser invioláveis. O material de empacotamento primário pode compreender um dessecante, como peneira molecular ou silica gel, para melhorar a estabilidade química da API. Embalagens opacas, como materiais de blister coloridos, tubos, garrafas de vidro marrom ou similares, podem ser usadas para prolongar a vida útil da API, reduzindo a fotodegradação.
e. Dosagens [00164] Uma faixa de dosagem do composto de fórmula 3 é geralmente entre 100 e 1000 mg, em particular entre 200 e 900 mg, 300 e 900 mg ou 350 e 850 mg ou 390 e 810 mg. É possível administrar um ou dois comprimidos, onde em alguns casos dois comprimidos para uma dose oral diária de 100, 200, 300, 350, 400, 450, 500, 550, 600, 650, 700, 750, 800, 850, 900 mg e, em alguns casos 350, 400 450, 750, 800, 850 são empregados.
[00165] A faixa de dosagem pode ser alcançada por um comprimido ou por dois comprimidos; em alguns casos, dois comprimidos são administrados, cada um contendo metade da dosagem.
[00166] A aplicação do ingrediente ativo pode ocorrer até três vezes ao dia, como uma ou duas vezes ao dia. Intensidades de dosagem particulares são 400 mg ou 800 mg.
f. Termos Usados e Definições [00167] Os termos não definidos especificamente neste documento devem receber os significados que seriam dados a eles por alguém versado na técnica à luz da invenção e do contexto. Como usado no relatório descritivo, entretanto, a menos especificado ao contrário, os termos a seguir têm o significado indicado e as convenções a seguir são aderidas ao mesmo.
[00168] O termo cerca de significa 5% mais ou menos do valor especificado. Desse modo, cerca de 100 minutos podem também ser lidos como
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105/228 entre 95 e 105 minutos.
[00169] No caso de um composto da presente invenção ser representado na forma de um nome químico e, como uma fórmula, no caso de qualquer discrepância, a fórmula deverá prevalecer. Um asterisco pode ser usado em subfórmulas para indicar a ligação que está conectada à molécula do núcleo, conforme definido.
[00170] A menos que especificamente indicado, em todo o relatório descritivo e nas reivindicações anexas, uma dada fórmula ou nome químico deve abranger tautômeros e todos os isômeros estereo, óticos e geométricos (por exemplo, enantiômeros, diastereômeros, isômeros E/Z etc.) e racematos dos mesmos, bem como misturas em diferentes relações dos enantiômeros separados, misturas de diastereômeros, ou misturas de qualquer uma das formas anteriores, onde tais isômeros e enantiômeros existem, bem como sais, incluindo sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos e solvatos dos mesmos, tais como, por exemplo, hidratos, incluindo solvatos dos compostos livres ou solvatos de um sal do composto.
[00171] O termo substituído, conforme usado aqui, significa que qualquer um ou mais hidrogênios no átomo designado é substituído por uma seleção do grupo indicado, contanto que a valência normal do átomo designado não seja excedida e que a substituição resulte em um composto estável.
[00172] O termo opcionalmente substituído significa dentro do escopo da invenção o grupo acima mencionado, opcionalmente substituído por um grupo molecular inferior. Exemplos de grupos moleculares inferiores considerados quimicamente significativos são os grupos constituídos por 1 a 200 átomos. São de interesse grupos que não têm nenhum efeito negativo sobre a eficácia farmacológica dos compostos. Por exemplo, os grupos podem compreender:
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106/228 • Cadeias de carbono de cadeia linear ou ramificada, opcionalmente interrompidas por heteroátomos, opcionalmente substituídas por anéis, heteroátomos ou outros grupos funcionais comuns.
• Sistemas de anéis aromáticos ou não aromáticos, que consistem em átomos de carbono e opcionalmente heteroátomos, que por sua vez podem ser substituídos por grupos funcionais.
• Vários sistemas de anéis aromáticos ou não aromáticos que consistem em átomos de carbono e opcionalmente heteroátomos que podem estar ligados por uma ou mais cadeias de carbono, opcionalmente interrompidas por heteroátomos, opcionalmente substituídas por heteroátomos ou outros grupos funcionais comuns.
[00173] Os compostos descritos aqui podem existir como sais terapeuticamente aceitáveis. A presente invenção inclui compostos listados acima na forma de sais, incluindo sais de adição de ácido. Os sais adequados incluem aqueles formados tanto com ácidos orgânicos, quanto inorgânicos. Tais sais de adição de ácido serão normalmente farmaceuticamente aceitáveis. No entanto, os sais de sais não farmaceuticamente aceitáveis podem ser úteis na preparação e purificação do composto em questão. Os sais de adição básicos podem também ser formados e ser farmaceuticamente aceitáveis. Para uma descrição mais completa da preparação e seleção de sais, consulte Pharmaceutical Salts: Proerties, Selection, and Use (Stahl, P. Heinrich. Wiley-VC HA, Zurique, Suíça, 2002).
[00174] O termo sal terapeuticamente aceitável, quando aqui utilizado, representa sais ou formas zuiteriônicas dos compostos aqui descritos, que são solúveis em água ou óleo ou dispersíveis e terapeuticamente aceitáveis como aqui definido. Os sais podem ser preparados durante o isolamento final e a purificação dos compostos ou separadamente reagindo o composto apropriado na forma da base livre com um ácido adequado. Sais de adição de ácido representativos incluem acetato, adipato,
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107/228 alginato, L-ascorbato, aspartato, benzoato, benzenossulfonato (besilato), bissulfato, butirato, canforado, canforsulfonato, citrato, digluconato, formiato, fumarato, gentisato, glutarato, glicerofosfato, glicolato, hemissulfato, heptanoato, hexanoato, hipurato, cloridrato, bromidrato, iodato, 2-hidroxietanossulfonato (isetionato), lactato, maleato, malonato, DL-mandelato, mesitilenossulfonato, metanossulfonato, naftilenossulfonato, nicotinate, 2-naftalenossulfato, oxalato, pamoato, pectinato, persulfate, 3-fenilproprionato, fosfonato, picrate, pivalate, propionate, piroglutamato, sucinato, sulfonate, tartarato, L-tartarato, tricloroacetato, trifluoroacetato, fosfato, glutamate, bicarbonate, para-toluenossulfonato (p-tosilato) e undecanoato. Além disso, grupos básicos nos compostos aqui descritos podem ser quaternizados com metila, etila, propila, cloretos, brometos e iodetos de butila; sulfates de dimetila, dietila, dibutila e diamila; cloretos de decila, laurila, miristila, e esterila, brometos e iodetos; e brometos de benzila e fenetila. Exemplos de ácidos que podem ser empregados para formar sais de adição terapeuticamente aceitáveis, ácidos inorgânicos tais como clorídrico, bromídrico, sulfúrico, fosfórico e ácidos orgânicos tais como oxálico, maleico, sucínico e cítrico. Os sais também podem ser formados pela coordenação dos compostos com um íon de metal alcalino ou alcalino-terroso. Portanto, a presente invenção contempla sais de sódio, potássio, magnésio e cálcio dos compostos aqui descritos, e similares.
[00175] Os sais de adição básicos podem ser preparados durante o isolamento final e a purificação dos compostos reagindo um grupo carbóxi com uma base adequada, como hidróxido, carbonato ou bicarbonate de um cátion de metal ou ou com amônia ou uma amina orgânica primária, secundária ou terciária. Os cátions de sais terapeuticamente aceitáveis incluem lítio, sódio, potássio, cálcio, magnésio e alumínio, bem como cátions de amina quaternária não-tóxica, tal como amônio, tetrametilamônio, tetraetilamônio, metilamina, dimetilamina, trimetilamina, trietilamina,
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108/228 dietilamina, etilamina, tributilamina, tributilamina, Ν,Ν-dimetilanilina, Nmetilpiperidina, N-metilmorfolina, diciclo-hexilamina, procaina, dibenzilamina, Ν,Ν-dibenzilfenetilamina, 1-efenamina, e N,P-dibenziletilenodiamina. Outras aminas orgânicas representativas úteis para a formação de sais de adição de base incluem etilenodiamina, etanolamina, dietanolamina, piperidina e piperazina.
[00176] Embora possa ser possível que os compostos da presente invenção sejam administrados como produto químico bruto, também é possível apresentá-los como uma formulação farmacêutica. Por conseguinte, são aqui fornecidas formulações farmacêuticas que compreendem um ou mais de certos compostos aqui descritos, ou um ou mais sais, ésteres, profármacos, amidas ou solvatos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, juntamente com um ou mais veículos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos e opcionalmente um ou mais outros ingredientes terapêuticos. O(s) veículo(s) deve(m) ser aceitável(is) no sentido de ser compatível(is) com os outros ingredientes da formulação e não prejudicial(is) para o seu receptor. A formulação adequada depende da via de administração escolhida. Qualquer uma das técnicas, veículos e excipientes bem conhecidos pode ser utilizados como adequados e como entendido na técnica; por exemplo, nas Remington’s Pharmaceutical Sciences. As composições farmacêuticas aqui descritas podem ser fabricadas de qualquer maneira conhecida na técnica, por exemplo, por meio de processos convencionais de mistura, dissolução, granulação, fabricação de drágeas, levigação, emulsificação, encapsulamento, aprisionamento ou compressão.
[00177] Anéis heterocíclicos (het) incluem anéis heterocíclicos saturados ou insaturados de cinco, seis ou sete membros ou hetero anéis bicíclicos de 5 a 10 membros que podem conter um, dois ou três heteroátomos, selecionados dentre oxigênio, enxofre e nitrogênio; o anel pode estar ligado à molécula por um átomo de carbono ou, se presente,
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109/228 por um átomo de nitrogênio. Os seguintes são exemplos de anéis heterocíclicos saturados ou insaturados, de cinco, seis ou sete membros:
Figure BR112019020798A2_D0038
Figure BR112019020798A2_D0039
Figure BR112019020798A2_D0040
[00178] A menos que de outro modo estabelecido, um anel heterocíclico pode ser fornecido com um grupo ceto. Exemplos incluem:
Figure BR112019020798A2_D0041
[00179] Exemplos de heteroanéis bicíclicos de 5 a 10 membros são pirrolizina, indol, indolizina, isoindol, indazol, purina, quinolina, isoquinolina, benzimidazol, benzofurano, benzopirano, benzotiazol, benzoisotiazol, piridopirimidina, pteridina, pirimidopirimidina,
Figure BR112019020798A2_D0042
Figure BR112019020798A2_D0043
Figure BR112019020798A2_D0044
Figure BR112019020798A2_D0045
[00180] Embora o termo anéis heterocíclicos inclua grupos aromáticos heterocíclicos, o termo grupos aromáticos heterocíclicos (hetarila) denota grupos aromáticos heterocíclicos de cinco ou seis membros ou anéis hetarila bicíclicos de 5 a 10 membros que podem conter um, dois ou três heteroátomos selecionados dentre oxigênio, enxofre e nitrogênio, que contêm ligações duplas conjugadas suficientes para formar um sistema aromático. O anel pode estar ligado à molécula através de um átomo de carbono ou se presente através de um átomo de nitrogênio. Os seguintes são exemplos de grupos aromáticos heterocíclicos de cinco ou seis membros:
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Λ—Ο Ν·~-„ =1 ,,^¾. ^.s. -Ν. ,-Ν. Q-_,
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A A Ο Ο Ο Ô [00181] Exemplos de anéis de hetarila bicíclicos com 5 a 10 membros incluem pirrolizina, indol, indolizina, isoindol, indazol, purina, quinolina, isoquinolina, benzimidazol, benzofurano, benzopirano, benzotiazol, benzoisotiazol, piridopirimidina, pterididina, pirimidopirimidina.
[00182] O termo halogênio quando aqui usado significa um substituinte de halogênio selecionado de flúor, cloro, bromo ou iodo.
[00183] Pelo termo 0-6 alquila (incluindo aqueles que são parte de outros grupos) entende-se grupos alquila ramificados e não ramificados com 1 a 6 átomos de carbono, e pelo termo C1-4 alquila entende-se grupos alquila ramificados e não ramificados com 1 a 4 átomos de carbono. Grupos alquila com 1 a 4 átomos de carbono estão presentes em alguns casos. Exemplos destes incluem: metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, sec-butila, terc-butila, n-pentila, isopropila, neopentila ou hexila. As abreviações Me, Et, n-Pr, /-Pr, n-Bu, /-Bu, t-Bu, etc. podem opcionalmente também ser usadas para os grupos mencionados acima. A menos que de outro modo estabelecido, as definições propila, butila, pentila e hexila incluem todas as formas isoméricas possíveis dos grupos em questão. Desse modo, por exemplo, propila inclui n-propila e isopropila, butila inclui isobutila, sec-butila e terc-butila etc.
[00184] Pelo termo “Ci-6-alquileno (incluindo aqueles que são parte de outros grupos) entende-se os grupos alquileno ramificados e não ramificados com 1 a 6 átomos de carbono e pelo termo C1-4 alquileno entende-se grupos alquileno ramificados e não ramificados com 1 a 4 átomos de carbono. Grupos alquileno com 1 a 4 átomos de carbono estão presentes em alguns casos. Exemplos incluem: metileno, etileno, propileno, 1-metiletileno, butileno, 1-metilpropileno, 1,1-dimetiletileno,
1,2-dimetiletileno, pentileno, 1,1-dimetilpropileno, 2,2-dimetilpropileno,
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1,2-dimetilpropileno 1,3-dimetilpropileno ou hexileno. A menos que de outro modo estabelecido, as definições propileno, butileno, pentileno e hexileno também incluem todas as formas isoméricas possíveis dos grupos relevantes com o mesmo número de carbonos. Desse modo, por exemplo, propila também inclui 1-metiletileno e butileno inclui 1-metilpropileno, 1,1-dimetiletileno, 1,2-dimetiletileno.
[00185] O termo C2-6 alquenila (incluindo aqueles que são parte de outros grupos) indica grupos alquenila ramificados e não ramificados com 2 a 6 átomos de carbono e 0 termo C2-4 alquenila indica grupos alquenila ramificados e não ramificados com 2 a 4 átomos de carbono, desde que eles tenham pelo menos uma ligação dupla. São empregados, em alguns casos, grupos alquenila com 2 a 4 átomos de carbono. Exemplos incluem: etenila ou vinila, propenila, butenila, pentenila ou hexenila. A menos que de outro modo estabelecido, as definições propenila, butenila, pentenila e hexenila incluem todas as formas isoméricas possíveis dos grupos em questão. Desse modo, por exemplo, propenila inclui 1 -propenila e 2-propenila, butenila inclui 1 -, 2-e 3-butenila, 1 -metil1-propenila, 1-metil-2-propenila etc.
[00186] Pelo termo C2-6 alquenileno (incluindo aqueles que são parte de outros grupos) entende-se grupos alquenileno ramificados e não ramificados com 2 a 6 átomos de carbono e pelo termo C2-4-alquenileno entende-se grupos alquileno ramificados e não ramificados com 2 a 4 átomos de carbono. Grupos alquenileno com 2 a 4 átomos de carbono estão presentes em alguns casos. Exemplos incluem: etenileno, propenileno, 1-metiletileno, butenileno, 1-metilpropenileno, 1,1-dimetiletileno, 1,2-dimetiletileno, pentenileno, 1,1-dimetilpropenileno, 2,2dimetilpropenileno, 1,2-dimetilpropenileno, 1,3-dimetilpropenileno ou hexenileno. A menos que de outro modo estabelecido, as definições propenileno, butenileno, pentenileno e hexenileno incluem todas as formas isoméricas possíveis dos respectivos grupos com 0 mesmo número
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112/228 de carbonos. Desse modo, por exemplo, o propenila também inclui 1metiletileno e butenileno inclui 1-metilpropenileno, 1,1-dimetiletenileno,
1.2- dimetiletenileno.
[00187] Pelo termo “C2-6 alquinila (incluindo aqueles que são parte de outros grupos) entende-se grupos alquinila ramificados e não ramificados com 2 a 6 átomos de carbono e pelo termo “C2-4-alquinila entende-se grupos alquinila ramificados e não ramificados com 2 a 4 átomos de carbono, contanto que eles tenham pelo menos uma ligação tripla. Grupos alquinila com 2 a 4 átomos de carbono estão presentes em alguns casos. Exemplos incluem: etinila, propinila, butinila, pentinila ou hexinila. A menos que de outro modo estabelecido, as definições propinila, butinila, pentinila e hexinila incluem todas as formas isoméricas possíveis dos respectivos grupos. Desse modo, por exemplo, propinila inclui 1-propinila e 2-propinila, butinila inclui 1-, 2-e 3-butinila, 1metil-1 -propinila, 1 -metil-2-propinila etc.
[00188] Pelo termo C2-6 alquinileno (incluindo aqueles que são parte de outros grupos) entende-se grupos alquinileno ramificados e não ramificados com 2 a 6 átomos de carbono e pelo termo C2-4-alquinileno entende-se grupos alquileno ramificados e não ramificados com 2 a 4 átomos de carbono. Grupos alquinileno com 2 a 4 átomos de carbono estão presentes em alguns casos. Exemplos incluem: etinileno, propinileno, 1-metiletinileno, butinileno, 1-metilpropinileno, 1,1-dimetiletinileno,
1.2- dimetiletinileno, pentinileno, 1,1-dimetilpropinileno, 2,2-dimetilpropinileno, 1,2-dimetilpropinileno, 1,3-dimetilpropinileno ou hexinileno. A menos que de outro modo estabelecido, as definições propinileno, butinileno, pentinileno e hexinileno incluem todas as formas isoméricas possíveis dos respectivos grupos com 0 mesmo número de carbonos. Desse modo, por exemplo, propinila também inclui 1-metiletinileno e butinileno inclui 1-metilpropinileno, 1,1-dimetiletinileno, 1,2-dimetiletinileno.
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113/228 [00189] O termo Cs-e-cicloalquila (incluindo aqueles que são parte de outros grupos) quando usado aqui significa grupos alquila cíclicos com 3 a 8 átomos de carbono, onde em alguns casos tais grupos são grupos alquila cíclicos com 5 a 6 átomos de carbono. Exemplos incluem: ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila ou ciclo-hexila.
[00190] Pelo termo 0-6 haloalquila (incluindo aqueles que são parte de outros grupos) entende-se grupos alquila ramificados e não ramificados com 1 a 6 átomos de carbono em que um ou mais átomos de hidrogênio são substituídos por um átomo de halogênio selecionado de flúor, cloro ou bromo, tal como flúor e cloro, por exemplo, flúor. Pelo termo C1-4 haloalquila se entende grupos alquila ramificados e não ramificados correspondentemente com 1 a 4 átomos de carbono, em que um ou mais átomos de hidrogênio são substituídos analogamente ao que foi especificado acima. C1-4 haloalquila está presente em alguns casos. Exemplos incluem: CH2F, CHF2, CF3.
[00191] O termo Ci n-alquila”, em que n é um número inteiro de 2 a n, sozinho ou em combinação com outro radical indica um radical hidrocarboneto acíclico, saturado, ramificado ou linear com 1 a n átomos de C. Por exemplo, 0 termo C1-5 alquila abrange os radicais H3C-, H3C-CH2-, H3C-CH2-CH2-, H3C-CH(CH3)-, H3C-CH2-CH2-CH2-,
H3C-CH2-CH(CH3)-, H3C-CH(CH3)-CH2-, H3C-C(CH3)2-,
H3C-CH2-CH2-CH2-CH2-, H3C-CH2-CH2-CH(CH3)-,
H3C-CH2-CH(CH3)-CH2-, H3C-CH(CH3)-CH2-CH2-, H3C-CH2-C(CH3)2-, H3C-C(CH3)2-CH2-, H3C-CH(CH3)-CH(CH3)-e H3C-CH2-CH(CH2CH3)-.
[00192] O termo Ci-n-haloalquila”, em que n é um número inteiro de 2 a n, sozinho ou em combinação com outro radical indica um radical hidrocarboneto acíclico, saturado, ramificado ou linear com 1 a n átomos de C em que um ou mais átomos de hidrogênio são substituídos por um átomo de halogênio selecionado dentre flúor, cloro ou bromo, tal como flúor e cloro, por exemplo, flúor. Exemplos incluem: CH2F, CHF2, CF3.
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114/228 [00193] O termo Ci-n-alquileno em que n é um número inteiro de 2 a n, sozinho ou em combinação com outro radical, indica um radical alquila divalente acíclico, linear ou ramificado contendo de 1 a n átomos de carbono. Por exemplo, o termo C1-4 alquileno inclui -CH2-, -CH2-CH2-, -CH(CH3)-, -CH2-CH2-CH2-, -C(CH3)2-, -CH(CH2 CH3)-, -CH(CH3)-CH2-, -CH2-CH(CH3)-, -CH2-CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2 -CH(CH3)-, -CH(CH3)-CH2-CH2-, -CH2-CH(CH3)-CH2-, -CH2-C(CH3)2-, C(CH3)2-CH2-, -CH(CH3)-CH(CH3)-, -CH2-CH(CH2CH3)-, -CH(CH2CH3)CH2-, -CH(CH2CH2CH3)-, -CH(CH(CH3))2-e -Ο(ΟΗ3)(ΟΗ2ΟΗ3)-.
[00194] O termo C2-n-alquenila é usado para um grupo como definido na definição para Ci-n-alquila” com pelo menos dois átomos de carbono, se pelo menos dois desses átomos de carbono do referido grupo estiverem ligados uns aos outros por uma ligação dupla.
[00195] O termo C2 n-alquinila” é usado para um grupo como definido na definição para Ci-n-alquila” com pelo menos dois átomos de carbono, se pelo menos dois desses átomos de carbono do referido grupo estiverem ligados uns aos outros por uma ligação tripla.
[00196] O termo C3-n-cicloalquila”, em que n é um número inteiro de 4 a n, sozinho ou em combinação com outro radical, indica um radical hidrocarboneto cíclico, saturado, não ramificado com 3 a n átomos de C. Por exemplo, 0 termo C3-7 cicloalquila inclui ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila e ciclo-heptila.
[00197] Deve-se notar que, quando aqui usado e nas reivindicações anexas, as formas singulares “um, uma (a)”, “um, uma (an)” e “0, a (the)” incluem referências plurais, a menos que 0 contexto indique claramente 0 contrário. Desse modo, por exemplo, a referência a uma célula inclui uma pluralidade dessas células e referência ao peptídeo inclui referência a um ou mais peptídeos e equivalentes dos mesmos, por exemplo, polipeptideos, conhecidos por aqueles versados na técnica, e assim por diante.
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115/228 [00198] Por um indivíduo sofrendo de ou em risco de sofrer de um dano cognitivo associado com o envelhecimento entende-se um indivíduo que tem mais de 50% durante a vida útil prevista, como mais de 60%, por exemplo, mais de 70%, como mais de 75%, 80%, 85%, 90%, 95% ou até 99% durante o tempo de vida útil esperado. A idade do indivíduo dependerá das espécies em questão. Desse modo, esse percentual é baseado na expectativa de vida prevista das espécies em questão. Por exemplo, em humanos, tal indivíduo tem 50 anos ou mais, por exemplo, 60 anos ou mais, 70 anos ou mais, 80 anos ou mais, 90 anos ou mais e geralmente não tem mais de 100 anos de idade, tal como 90 anos de idade, isto é, entre as idades de cerca de 50 e 100, por exemplo, 50 ... 55 ... 60 ... 65) ... 70 ... 75 ... 80 ... 85 ... 90 ... 95 .... 100 anos de idade ou mais, ou qualquer idade entre 50 e 1.000 anos, que sofra de uma condição associada ao envelhecimento, conforme descrito abaixo, por exemplo, dano cognitivo associado com o processo natural de envelhecimento; um indivíduo com cerca de 50 anos ou mais de idade, por exemplo, 60 anos ou mais, 70 anos ou mais, 80 anos ou mais, 90 anos ou mais e geralmente não mais que 100 anos, ou seja, entre com idades entre 50 e 100, por exemplo, 50... 55 ... 60 ... 65) ... 70 ... 75 ... 80 ... 85 ... 90 ... 95 ... 100 anos de idade, que ainda não começou a apresentar sintomas de uma condição associada ao envelhecimento, por exemplo, dano cognitivo; um indivíduo de qualquer idade que está sofrendo de um dano cognitivo devido a uma doença associada ao envelhecimento, como descrito também abaixo, e um indivíduo de qualquer idade que tenha sido diagnosticado com uma doença associada ao envelhecimento que normalmente é acompanhada por dano cognitivo, onde o indivíduo ainda não começou a mostrar sintomas de dano cognitivo. As idades correspondentes para indivíduos não humanos são conhecidas e são destinadas a aplicar-se aqui.
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116/228 [00199] Como resumido em outros lugares, em alguns casos, o indivíduo é um mamífero. Espécies de mamíferos que podem ser tratadas com os presentes métodos incluem de caninos e felinos; equinos; bovinos; ovinos; etc., e primatas, incluindo seres humanos. Os métodos, composições e reagentes também podem também ser aplicados a modelos animais, incluindo pequenos mamíferos, por exemplo, murino, lagomorfos, etc., por exemplo, em investigações experimentais.
[00200] Como usado aqui e como descrito acima, tratamento refere-se a qualquer (i) prevenção da doença ou distúrbio, ou (ii) redução ou eliminação de sintomas da doença ou distúrbio. Tratamento pode ser efetuado profilaticamente (antes do início da doença) ou terapeuticamente (após o início da doença). O efeito pode ser profilático em termos de prevenção total ou parcial de uma doença ou sintoma da mesma e / ou pode ser terapêutico em termos de cura parcial ou completa de uma doença e / ou efeito adverso atribuível à doença. Desse modo, o termo tratamento como usado aqui abrange qualquer tratamento de uma doença ou distúrbio relacionado com o envelhecimento em um mamífero, e inclui: (a) prevenir que a doença ocorra em um indivíduo que possa estar predisposto à doença, mas ainda não foi diagnosticado como tendo; (b) inibir a doença, isto é, interromper seu desenvolvimento; ou (c) aliviar a doença, isto é, causar regressão da doença. Tratamento pode resultar em uma variedade de manifestações físicas diferentes, por exemplo, modulação na expressão gênica, rejuvenescimento de tecidos ou órgãos, etc. O agente terapêutico pode ser administrado antes, durante ou após o início da doença. O tratamento da doença em andamento, onde o tratamento estabiliza ou reduz os sintomas clínicos indesejáveis do paciente, é de interesse particular. Tal tratamento pode ser realizado antes da perda completa de função nos tecidos afetados. A terapia pode ser administrada durante o estágio sintomático da doença e, em alguns casos, após o estágio sintomático da doença.
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117/228 [00201] Em algumas modalidades, a condição tratada é um dano associado com o envelhecimento na capacidade cognitiva de um indivíduo. Por capacidade cognitiva, ou cognição, entende-se os processos mentais que incluem atenção e concentração, aprendizado de tarefas e conceitos complexos, memória (aquisição, retenção e recuperação de novas informações a curto e / ou longo prazo), processamento de informações (lidar com informações coletadas pelos cinco sentidos), função de visão espacial (percepção visual, percepção profunda, uso de imagens mentais, copiar desenhos, construir objetos ou formas), produção e entendimento de linguagem, fluência verbal (busca de palavras), resolução de problemas, tomada de decisões, e funções executivas (planejamento e priorização). Por declínio cognitivo, entende-se uma diminuição progressiva de uma ou mais dessas capacidades, por exemplo, um declínio na memória, linguagem, pensamento, julgamento, etc. Por um dano na capacidade cognitiva e dano cognitivo, entende-se uma redução na capacidade cognitiva em relação a um indivíduo saudável, por exemplo, indivíduos saudáveis com a mesma idade, ou em relação à capacidade do indivíduo em um momento anterior, por exemplo, 2 semanas, 1 mês, 2 meses , 3 meses, 6 meses, 1 ano, 2 anos, 5 anos ou 10 anos ou mais anteriormente. Por dano cognitivo associado com o envelhecimento, entende-se um dano na capacidade cognitiva que normalmente está associado com o envelhecimento, incluindo, por exemplo, dano cognitivo associado com o processo natural de envelhecimento, por exemplo, dano cognitivo leve (M.C.I.); e dano cognitivo associado a um distúrbio associado com o envelhecimento, isso é, um distúrbio que é visto com frequência crescente com aumento da senescência, por exemplo, uma condição neurodegenerativa, tal como doença de Alzheimer, doença de Parkinson, demência frontotemporal, doença de Huntington, esclerose lateral amiotrófica, esclerose múltipla, glaucoma,
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118/228 distrofia miotônica, demência vascular, paralisia supranuclear progressiva, ataxia, fragilidade associada e similares.
g. Combinações [00202] Os compostos de fórmula geral 1 podem ser usados isoladamente ou combinados com outras substâncias ativas de fórmula 1 de acordo com a invenção. Os compostos de fórmula geral 1 podem opcionalmente também ser combinados com outras substâncias farmacologicamente ativas. Estas incluem, agonistas de 32-adrenoreceptor (ação curta e longa), anticolinérgicos (ação curta e longa), esteróides anti-inflamatórios (corticosteroides orais e tópicos), cromoglicato, metilxantina, glicocorticoidemiméticos dissociados, inibidores de PDE3, inibidores de PDE4, inibidores de PDE7, antagonistas de LTD4, inibidores de EGFR, agonistas de dopamina, antagonistas de PAF, derivados de lipoxina A4, moduladores de FPRL1, antagonistas de receptor LTB4 (BLT1, BLT2), antagonistas de receptor da histamina H1, antagonistas de receptor da histamina H4, antagonistas de receptor de histamina dupla H1 / H3, inibidores de PI3-quinase, inibidores de tirosina-cinases não-receptoras como, por exemplo, LYN, LCK, SYK, ZAP-70, FYN, BTK ou ITK, inibidores de MAP-cinases como, por exemplo, p38, ERK1, ERK2, JNK1, JNK2, JNK3 ou SAP, inibidores da via de sinalização NF-κΒ como, por exemplo, inibidores de IKK2 cinase, inibidores de iNOS, inibidores de MRP4, inibidores de biossíntese de leucotrieno como, por exemplo, inibidores de 5-lipoxigenase (5-LO), inibidores de cPLA2, inibidores de Leucotrieno A4 Hidrolase ou inibidores de FLAP, agentes anti-inflamatórios não esteróides (AINEs), antagonistas de CRTH2, moduladores de receptor DP1, antagonistas de receptor de tromboxano, antagonistas adicionais de CCR3, antagonistas de CCR4, antagonistas de CCR1, antagonistas de CCR5, antagonistas de CCR6, antagonistas de CCR7, antagonistas de CCR8, antagonistas de CCR9, antagonistas de CCR30, antagonistas de CXCR3, antagonistas de CXCR4, antagonistas de
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CXCR2, antagonistas de CXCR1, antagonistas de CXCR5, antagonistas de CXCR6, antagonistas de CX3CR3, antagonistas da neurocinina (NK1, NK2), moduladores de receptores inibidores da 1-fosfato de esfingosina, inibidores de fosfatoliase de esfingosina 1, moduladores de receptores de adenosina como, por exemplo, agonistas de A2a, moduladores de receptores purinérgicos como, por exemplo, inibidores de P2X7, ativadores de histona desacetilase (HDAC), antagonistas de bradicinina (BK1, BK2), inibidores de TACE, moduladores de gama PPAR, inibidores de Rho-cinase, inibidores de enzima conversora de interleucina 1 beta (ICE), moduladores de receptor tipo Toll (TLR), inibidores da HMG-CoA redutase, antagonistas de VLA-4, inibidores de ICAM-1, agonistas de SHIP, antagonistas de receptor GABAa, inibidores de ENaC, moduladores de receptor de melanocortina (MC1R, MC2R, MC3R, MC4R, MC5R), antagonistas de CGRP, antagonistas de endotelina, antagonistas de TNFa, anticorpos anti-TNF, anticorpos anti-GM-CSF, anticorpos anti-CD46, anticorpos anti-IL-1, anticorpos anti-IL-2, anticorpos anti-IL-4, anticorpos anti-IL-5, anticorpos anti-IL-13, anti-IL-4 / IL-13 anticorpos, anticorpos anti-TSLP, anticorpos anti-OX40, mucorreguladores, agentes imunoterapêuticos, compostos contra o inchaço das vias aéreas, compostos contra a tosse, inibidores de VEGF, mas também combinações de duas ou três substâncias ativas.
[00203] Em algumas modalidades, as outras substâncias ativas são betamiméticos, anticolinérgicos, corticosteroides, inibidores de PDE4, antagonistas de LTD4, inibidores de EGFR, inibidores de CRTH2, inibidores de 5-LO, antagonistas de receptores de histamina e inibidores de SYK, mas também combinações de dois ou três substâncias ativas, ou seja:
• Betamiméticos com corticosteroides, inibidores de PDE4, inibidores de CRTH2 ou antagonistas de LTD4, • Anticolinérgicos com betamiméticos, corticosteroides, inibidores de
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PDE4, inibidores de CRTH2 ou antagonistas de LTD4, • Corticosteroides com inibidores de PDE4, inibidores de CRTH2 ou antagonistas de LTD4 • Inibidores de PDE4 com inibidores de CRTH2 ou antagonistas de LTD4.
• Inibidores de CRTH2 com antagonistas de LTD4.
[00204] Nestas modalidades, os compostos que compõem a combinação são coadministrados a um indivíduo. Os termos coadministração e em combinação com incluem a administração de dois ou mais agentes terapêuticos simultaneamente, concomitantemente ou sequencialmente, sem limites de tempo específicos. Em uma modalidade, os agentes estão presentes na célula ou no corpo do indivíduo ao mesmo tempo ou exercem seu efeito biológico ou terapêutico ao mesmo tempo. Em uma modalidade, os agentes terapêuticos estão na mesma composição ou formas de dosagem unitárias. Em outras modalidades, os agentes terapêuticos estão em composições separadas ou formas de dosagem unitárias. Em certas modalidades, um primeiro agente pode ser administrado antes de (por exemplo, minutos, 15 minutos, 30 minutos, 45 minutos, 1 hora, 2 horas, 4 horas, 6 horas, 12 horas, 24 horas, 48 horas, 72 horas, 96 horas, 1 semana, 2 semanas, 3 semanas, 4 semanas, 5 semanas, 6 semanas, 8 semanas ou 12 semanas antes), concomitantemente com ou subsequentemente a (por exemplo, 5 minutos, 15 minutos, 30 minutos, 45 minutos), 1 hora, 2 horas, 4 horas, 6 horas, 12 horas,24 horas, 48 horas, 72 horas, 96 horas, 1 semana, 2 semanas, 3 semanas, 4 semanas, 5 semanas, 6 semanas, 8 semanas ou 12 semanas após) da administração de um segundo agente terapêutico. Administração concomitante de um fármaco terapêutico conhecido com uma composição farmacêutica da presente invenção significa administração do composto e do segundo agente em um momento em que tanto o medicamento conhecido, quanto a composição da presente invenção
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121/228 terão terapêutico. Tal administração concomitante pode envolver administração simultânea (isto é, ao mesmo tempo), antes de, ou subsequente do fármaco com respeito à administração de um composto indivíduo. Rotas de administração dos dois agentes podem variar, onde as vias de administração representativas são descritas em mais detalhes abaixo. Uma pessoa versada na técnica não terá dificuldade em determinar o momento, a sequência e as dosagens apropriadas de administração para fármacos e compostos particulares da presente invenção. Em algumas modalidades, os compostos (por exemplo, um composto objeto e pelo menos um composto adicional) são administrados ao indivíduo dentro de vinte e quatro horas entre si, tal como dentro de 12 horas entre si, dentro de 6 horas entre si, dentro de 3 horas entre si, ou dentro de 1 hora entre si. Em certas modalidades, os compostos são administrados dentro de 1 hora entre si. Em certas modalidades, os compostos são administrados substancialmente simultaneamente. Por administração substancialmente simultânea se entende que os compostos são administrados ao indivíduo dentro de cerca de 10 minutos ou menos entre si, como 5 minutos ou menos, ou 1 minuto ou menos entre si.
h. Formas farmacêuticas [00205] Preparações adequadas para administrar os compostos de fórmula 1 e as formas de cocristal ou de sal de fórmulas 2 e 2a incluem, por exemplo, comprimidos, cápsulas, supositórios, soluções e pós, etc. O conteúdo do(s) composto(s) farmaceuticamente ativo(s) deve estar na faixa de 0,05 a 90% em peso, como 0,1 a 50% em peso da composição como um todo. Comprimidos adequados podem ser obtidos, por exemplo, misturando a(s) substância(s) ativa(s) com excipientes conhecidos, por exemplo, diluentes inertes, como carbonato de cálcio, fosfato de cálcio ou lactose, desintegrantes tais como amido de milho ou ácido algínico, aglutinantes tais como amido ou gelatina, lubrificantes tais
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122/228 como estearato de magnésio ou talco e/ou agentes para retardar a liberação, tal como carboximetilcelulose, ftalato de acetato de celulose ou acetato de polivinila. Os comprimidos também podem compreender várias camadas.
[00206] Comprimidos revestidos podem ser preparados, consequentemente, por núcleos de revestimento produzidos analogamente aos comprimidos com substâncias normalmente usadas para revestimentos de comprimidos, por exemplo, colidona ou goma-laca, goma arábica, talco, dióxido de titânio ou açúcar. Para alcançar liberação retardada ou prevenir incompatibilidades, o núcleo também pode consistir em várias camadas. Similarmente, o revestimento do comprimido pode consistir em um número de camadas para alcançar liberação retardada, possivelmente usando os excipientes mencionados acima para os comprimidos.
[00207] Xaropes ou elixires contendo as substâncias ativas ou combinações dos mesmos de acordo com a invenção podem adicionalmente conter um adoçante tal como sacarina, ciclamato, glicerol ou açúcar e um realçador de sabor, por exemplo, um aromatizante como vanilina ou extrato de laranja. Eles também podem conter adjuvantes de suspensão ou espessantes, tais como carboximetil celulose de sódio, agentes umectantes, tais como, por exemplo, produtos de condensação de álcoois graxos com óxido de etileno, ou conservantes, tais como phidroxibenzoatos.
[00208] Soluções são preparadas da maneira usual, por exemplo, com a adição de agentes isotônicos, conservantes tais como p-hidroxibenzoatos ou estabilizadores, tais como sais de metais alcalinos de ácido etilenodiaminotetracético, opcionalmente usando emulsificantes e/ou dispersantes, enquanto que, se a água for usada como diluente, por exemplo, solventes orgânicos podem opcionalmente ser usados como solubilizantes ou auxiliares de dissolução, e as soluções podem ser transferidas para frascos de injeção, ampolas ou frascos de infusão.
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123/228 [00209] Cápsulas contendo uma ou mais substâncias ativas ou combinações de substâncias ativas podem, por exemplo, ser preparadas misturando as substâncias ativas com veículos inertes tais como lactose ou sorbitol e embalando-os em cápsulas de gelatina.
[00210] Supositórios adequados podem ser feitos, por exemplo, por mistura com veículos fornecidos para este propósito, tais como gorduras neutras ou polietilenoglicol ou derivados dos mesmos.
[00211] Excipientes que podem ser usados incluem, por exemplo, água, solventes orgânicos farmaceuticamente aceitáveis, tais como parafinas (por exemplo, frações de petróleo), óleos vegetais (por exemplo, óleo de amendoim ou gergelim), álcoois mono ou polifuncionais (por exemplo, etanol ou glicerol), veículos tais como, por exemplo, pós minerais naturais (por exemplo, caulim, argila, talco, giz), pós minerais sintéticos (por exemplo, ácido silícico e silicatos altamente dispersos), açúcares (por exemplo, açúcar de cana, lactose e glicose), emulsificantes (por exemplo, lignina, licores de sulfito usados, metilcelulose, amido e polivinilpirrolidona) e lubrificantes (por exemplo, estearato de magnésio, talco, ácido esteárico e laurilsulfato de sódio).
[00212] Para uso oral, os comprimidos podem obviamente conter, além dos veículos especificados, aditivos tais como citrato de sódio, carbonato de cálcio e fosfato de dicálcio, juntamente com várias substâncias adicionais, tais como amido, por exemplo, amido de batata, gelatina e similares. Lubrificantes tais como estearato de magnésio, laurilsulfato de sódio e talco também podem ser usados para produzir os comprimidos. No caso de suspensões aquosas, as substâncias ativas podem ser combinadas com vários realçadores de sabor ou corantes, em adição aos excipientes mencionados acima.
[00213] Para administrar os compostos de fórmula 1 ou as formas de cocristal ou sal de fórmulas 2 e 2a, preparações ou formulações farmacêuticas
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124/228 que são adequadas para inalação podem ser empregadas. Preparações inaláveis incluem pós inaláveis, aerossóis de dose medida contendo propelente ou soluções inaláveis livres de propelente. Dentro do escopo da presente invenção, o termo soluções inaláveis livres de propelente também inclui soluções concentrados ou inaláveis estéreis prontas para uso. As formulações que podem ser usadas dentro do escopo da presente invenção são descritas em maiores detalhes na parte seguinte do relatório descritivo.
[00214] Os pós inaláveis que podem ser usados de acordo com a invenção podem conter um composto de fórmula 1 ou uma forma de cocristal ou de sal de fórmulas 2 e 2a, isoladamente ou em mistura com excipientes fisiologicamente aceitáveis adequados.
[00215] Se as substâncias ativas dos compostos de fórmula 1 ou das formas de cocristal ou de sal das fórmulas 2 e 2a estiverem presentes em mistura com excipientes fisiologicamente aceitáveis, os seguintes excipientes fisiologicamente aceitáveis podem ser usados para preparar esses pós inaláveis de acordo com a invenção: monossacarídeos (por exemplo glicose ou arabinose), dissacarídeos (por exemplo, lactose, sacarose, maltose), oligo e polissacarídeos (por exemplo, dextranos), polialcoóis (por exemplo, sorbitol, manitol, xilitol), sais (por exemplo, cloreto de sódio, carbonato de cálcio) ou misturas desses excipientes. Em alguns casos, mono- ou dissacarídeos são usados, tais como lactose ou glicose, por exemplo, na forma de seus hidratos, por exemplo, lactose, tais como mono-hidrato de lactose.
[00216] Dentro do escopo dos pós inaláveis de acordo com a invenção, os excipientes têm um tamanho médio máximo de partícula de até 250 pm, tal como entre 10 e 150 pm, e incluindo entre 15 e 80 pm. Às vezes, pode parecer apropriado adicionar frações de excipiente mais finas com um tamanho médio de partícula de até 1 a 9 pm ao excipiente mencionado acima. Esses excipientes mais finos também são
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125/228 selecionados do grupo de possíveis excipientes listados acima. Finalmente, a fim de preparar os pós inaláveis de acordo com a invenção, a substância ativa micronizada dos compostos de fórmula 1 ou as formas de cocristal ou de sal das fórmulas 2 e 2a, tal como com um tamanho médio de partícula de 0,5 a 10 pm, incluindo de 1 a 5 pm, é adicionada à mistura excipiente. Processos para produção de pós inaláveis de acordo com a invenção por moagem e micronização e finalmente mistura dos ingredientes entre si são conhecidos desde a técnica anterior. [00217] Os pós inaláveis de acordo com a invenção podem ser administrados usando inaladores conhecidos desde a técnica anterior.
[00218] Os aerossóis de inalação contendo gás propelente de acordo com a invenção podem conter um composto de fórmula 1 ou uma forma de cocristal ou de sal de fórmula 2 e 2a dissolvida no gás propelente ou na forma dispersa. Os compostos de fórmula 1 ou as formas de cocristal ou de sal de fórmulas 2 e 2a podem estar contidas em formulações separadas ou em uma formulação comum, na qual elas são ambas dissolvidas, ambas dispersas ou em cada caso apenas um componente é dissolvido e o outro é disperso. Os gases propelentes que podem ser usados para preparar os aerossóis de inalação são conhecidos desde a técnica anterior. Gases propelentes adequados são selecionados dentre hidrocarbonetos, tais como n-propano, n-butano ou isobutano e halohidrocarbonetos, tais como derivados fluorados de metano, etano, propane, butano, ciclopropano ou ciclobutano. Os gases propelentes mencionados acima podem ser usados isoladamente ou misturados. Em alguns casos, gases propelentes são derivados de alcano halogenado selecionados de TG134a e TG227 e misturas dos mesmos.
[00219] Os aerossóis de inalação acionados por propelentes também podem conter outros ingredientes, tais como cossolventes, estabilizantes, tensoativos, antioxidantes, lubrificantes e ajustadores de pH. Todos estes ingredientes são conhecidos na técnica.
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126/228 [00220] Os aerossóis de inalação acionados por propelente de acordo com a invenção mencionada acima podem ser administrados usando inaladores conhecidos na técnica (MDIs = inaladores de dose medida).
[00221 ] Além disso, as substâncias ativas dos compostos de fórmula ou das formas de cocristal ou de sal de fórmulas 2 e 2a de acordo com a invenção podem ser administradas na forma de soluções e suspensões inaláveis livres de propelentes. O solvente usado pode ser um aquoso ou alcoólico, tal como uma solução etanólica. O solvente pode ser água em si, ou uma mistura de água e etanol. A proporção relativa de etanol em comparação com água não é limitada, mas o máximo é em alguns casos de até 70 por cento em volume, como até 60 por cento em volume e incluindo até 30 por cento em volume. O restante do volume é composto de água. As soluções ou suspensões contendo um composto de fórmula 1 ou uma forma de cocristal ou de sal das fórmulas e 2a são ajustadas para um pH de 2 a 7, tais como 2 a 5, usando ácidos adequados. O pH pode ser ajustado usando ácidos selecionados de ácidos inorgânicos ou orgânicos. Exemplos de ácidos inorgânicos particularmente adequados incluem ácido hidroclórico, ácido hidrobrômico, ácido nítrico, ácido sulfúrico e / ou ácido fosfórico. Exemplos de ácidos orgânicos particularmente adequados incluem ácido ascórbico, ácido cítrico, ácido málico, ácido tartárico, ácido maleico, ácido sucínico, ácido fumárico, ácido acético, ácido fórmico e / ou ácido propiônico etc. Em alguns casos, os ácidos inorgânicos são ácidos hidroclóricos e sulfúricos. Também é possível usar os ácidos que já formaram um sal de adição de ácido com uma das substâncias ativas. Dos ácidos orgânicos, ácido ascórbico, ácido fumárico e ácido cítrico são empregados em alguns casos. Se desejado, misturas dos ácidos acima podem ser usadas, particularmente no caso de ácidos que têm outras propriedades além de suas qualidades acidificantes, por exemplo, como aromas, antioxidantes ou
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127/228 agentes complexantes, tais como ácido cítrico ou ácido ascórbico, por exemplo. De acordo com a invenção, em alguns casos o ácido clorídrico é empregado para ajustar o pH.
[00222] Se desejado, a adição de ácido edético (EDTA) ou um dos sais conhecidos do mesmo, edetato de sódio, como estabilizante ou agente complexante, pode ser omitida nessas formulações. Outras modalidades podem conter este composto ou esses compostos. Em uma modalidade, o conteúdo baseado em edetato de sódio é menor que 100 mg /100 ml, tal como menor que 50 mg /100 ml, e incluindo menos de 20 mg /100 ml. Soluções inaláveis nas quais o conteúdo de edetato de sódio é de 0 a 10 mg /100 ml são empregadas em alguns casos. Cossolventes e / ou outros excipientes podem ser adicionados às soluções inaláveis livres de propelente, tais como aquelas que contêm grupos hidroxila ou outros grupos polares, por exemplo, álcoois -particularmente álcool isopropílico, glicóis -particularmente propileneglicol, polietilenoglicol, polipropilenoglicol, glicoléter, glicerol, alcoóis de polioxietilenos e ésteres de ácidos graxos de polioxietilenos. Os termos excipientes e aditivos, neste contexto, indicam qualquer substância farmacologicamente aceitável que não é uma substância ativa, mas que pode ser formulada com a substância ou substâncias ativas no solvente fisiologicamente adequado, a fim de melhorar as propriedades qualitativas da formulação da substância ativa. Em algumas modalidades, essas substâncias não têm efeito farmacológico ou, em conexão com a terapia desejada, nenhum efeito farmacológico apreciável ou pelo menos indesejável. Os excipientes e aditivos incluem, por exemplo, surfactantes tais como lecitina de soja, ácido oleico, ésteres de sorbitano, tais como polissorbatos, polivinilpirrolidona, outros estabilizadores, agentes complexantes, antioxidantes e / ou conservantes que garantem ou prolongam a vida útil da formulação farmacêutica acabada, aromatizantes, vitaminas e/ou outros aditivos conhecidos na técnica. Os aditivos também incluem sais farmacologicamente aceitáveis,
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128/228 tais como cloreto de sódio, como agentes isotônicos.
[00223] Em algumas modalidades, os excipientes incluem antioxidantes, tais como ácido ascórbico, por exemplo, contanto que ainda não tenha sido usado para ajustar o pH, vitamina A, vitamina E, tocoferóis e vitaminas e provitaminas semelhantes que ocorrem no corpo humano. [00224] Conservantes podem ser usados para proteger a formulação de contaminação com patógenos. Conservantes adequados são aqueles que são conhecidos na técnica, particularmente cloreto de acetil piridínio, cloreto de benzalcônio ou ácido benzóico ou benzoatos, tais como benzoato de sódio, na concentração conhecida da técnica anterior. Os conservantes mencionados acima podem estar presentes em concentrações de até 50 mg /100 ml, tal como entre 5 e 20 mg /100 ml.
[00225] Em algumas modalidades, as formulações contêm, além da água solvente e os compostos de fórmula 1 ou as formas de cocristal ou de sal de fórmulas 2 e 2a, apenas cloreto de benzalcônio e edetato de sódio. Em uma modalidade, nenhum edetato de sódio está presente. [00226] A dosagem dos compostos de acordo com a invenção é naturalmente altamente dependente do método de administração e da enfermidade que está sendo tratada. Quando administradas por inalação os compostos de fórmula 1, as formas de cocristal ou de sal de fórmulas 2 e 2a são caracterizados por uma alta potência, mesmo em doses na faixa de pg. Os compostos de fórmula 1 ou as formas de cocristal ou de sal de fórmulas 2 e 2a também podem ser usados efetivamente acima da faixa de pg. A dosagem pode então estar na faixa de grama, por exemplo.
[00227] Em outro aspecto, a presente invenção refere-se às formulações farmacêuticas acima mencionadas, tais como as que são caracterizadas pelo fato de conter um composto de fórmula 1 ou uma forma de cocristal ou de sal de fórmulas 2 e 2a, particularmente as formulações farmacêuticas acima mencionadas que podem ser administradas por
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inalação. [00228] Os seguintes exemplos de formulações ilustram a presente invenção sem restringir seu escopo: j. Exemplos de Formulações Farmacêuticas
A) Comprimidos por comprimido
substância ativa 1, 2 ou 2a 100 mg
lactose 140 mg
amido de milho 240 mg
polivinilpirrolidona 15 mg
estearato de magnésio 5 mg
500 mg [00229] A substância ativa finamente moída, lactose e parte do amido de milho são misturadas. A mistura é peneirada e depois umedecida com uma solução de polivinilpirrolidona em água, amassada, granulada úmida e secada. Os grânulos, o amido de milho restante e o estearato de magnésio são peneirados e misturados juntos. A mistura é prensada em comprimidos de forma e tamanho adequados.
B) Comprimidos por comprimido
substância ativa 1, 2 ou 2a 80 mg
lactose 55 mg
amido de milho 190 mg
celulose microcristalina 35 mg
polivinilpirrolidona 15 mg
amido de carboximetil de sódio 23 mg
estearato de magnésio 2 mg
400 mg
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130/228 [00230] A substância ativa finamente moída, parte do amido de milho, lactose, celulose microcristalina e polivinilpirrolidona são misturadas, a mistura é peneirada e trabalhada com o amido de milho restante e água para formar um granulado que é seco e peneirado. O amido de carboximetil de sódio e o estearato de magnésio são adicionados e misturados e a mistura é comprimida para formar comprimidos de tamanho adequado.
C) Solução de ampola substância ativa 1,2, ou 2a50 mg cloreto de sódio50 mg água para injeção5 ml [00231] A substância ativa é dissolvida em água em seu próprio pH ou opcionalmente em pH 5,5 a 6,5 e cloreto de sódio é adicionado para tornar a solução isotônica. A solução resultante é filtrada para remover os pirogênios e o filtrado é transferido sob condições assépticas para ampolas que são então esterilizadas e seladas por calor. As ampolas contêm 5 mg, 25 mg e 50 mg de substância ativa.
D) Aerossol de medição substância ativa 1,2, ou 2a 0,005 trioleato de sorbitano 0,1 monofluorotriclorometano e
TG134a: TG227 2:1 ad. 100 [00232] A suspensão é transferida para um recipiente de aerossol convencional com válvula dosadora. Preferivelmente, 50 μΙ de suspensão são liberados em cada atuação. A substância ativa também pode ser liberada em doses mais altas, se desejado (por exemplo, 0,02% em peso).
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E) Soluções (em mg / 100ml) substância ativa 1, 2 ou 2a 333,3 mg cloreto de benzalcônio 10,0 mg
EDTA 50,0 mg HCI(1N) ad pH 2,4 [00233] Esta solução pode ser preparada da maneira usual.
F) Pó inalável substância ativa 1, 2 ou 2a 12 pg mono-hidrato de lactose ad 25 mg [00234] O pó inalável é preparado da maneira usual, misturando os ingredientes individuais.
j. Indicações [00235] Métodos para melhorar a cognição ou outros sintomas de doença cognitiva através do tratamento de um indivíduo / paciente diagnosticado com doença associada com a cognição são fornecidos. Aspectos dos métodos incluem modulação de CCR3, por exemplo, com um agente modulador de CCR3, de maneira suficiente para tratar o paciente da doença associada com a cognição. Os métodos incluem tratar a doença associada com a cognição com uma composição administrável por via oral e biodisponível, incluindo uma composição de composto de fórmula 1, um cocristal ou sal de fórmula 2 ou 2a, ou uma formulação de fórmula 3, descrita acima. Como resumido acima e descrito abaixo em mais detalhes, uma variedade de danos associados ao envelhecimento, por exemplo, doenças associadas com o desenvolvimento cognitivo pode ser tratadas por modalidades da invenção. Em alguns casos, a condição alvejada é uma condição de doença associada com a cognição que é associada à neurodegeneração, por exemplo, como eviden
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132/228 ciado pelo dano neural, tal como uma de mais dentre a neurodegeneração reduzida, por exemplo, como manifestada pelo número reduzido de células positivas BrdU ou EdU, células positivas Ki67 e células positivas Dcx quando comparadas com tecidos não doentes. A composição, que modula CCR3, pode ser administrada a um paciente / indivíduo diagnosticado com doença associada com a cognição, tal como (a título de exemplo e não como limitação): dano cognitivo leve (MCI); doença de Alzheimer; doença de Parkinson; demência frontotemporal (FTD); doença de Huntington; esclerose lateral amiotrófica (ALS); esclerose múltipla (MS); glaucoma; distrofia miotônica; demência; paralisia supranuclear progressiva (PSP); ataxia; atrofia de múltiplos sistemas; e fragilidade; que são descritos mais abaixo. Os métodos da invenção podem ainda compreender o monitoramento da melhoria na progressão da doença neurodegenerativa através da medição da melhora cognitiva ou física.
[00236] Métodos para melhorar a coordenação motora, função ou outros sintomas de distúrbios motores através do tratamento de um indivíduo / paciente diagnosticado com distúrbios motores são fornecidos. Aspectos dos métodos incluem modulação de CCR3, por exemplo, com um agente de modulação de CCR3, de maneira suficiente para tratar o paciente com distúrbio motor. Os métodos incluem tratamento do distúrbio motor com uma composição administrável por via oral e biodisponível, incluindo uma composição de composto de fórmula 1, um cocristal ou sal de fórmula 2 ou 2a, ou uma formulação de fórmula 3, descrita acima. Como resumido acima e descrito abaixo em mais detalhes, uma variedade de danos associados ao envelhecimento, por exemplo, distúrbios motores podem ser tratados por modalidades da invenção. Em alguns casos, a condição alvo é um distúrbio motor que está associado com a neurodegeneração, por exemplo, como evidenciado por dano
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133/228 neural, tal como neurodegeneração reduzida, por exemplo, como manifestada pelo número reduzido de células positivas de BrdU ou EdU, células positivas de Ki67, e células positivas Dcx quando comparadas com tecidos não doentes. A composição, que modula CCR3, pode ser administrada a um paciente / indivíduo diagnosticado com distúrbio motor, tal como (a título de exemplo e não limitação): doença de Parkinson; Parkinsonismo; Demência com Corpos de Lewy; ataxia; distonia; distonia cervical; Coréia; doença de Huntington, atrofia de múltiplos sistemas; espasticidade; paralisia progressiva supranuclear; discinesia tardia; síndrome de Tourette; e tremor; que também são descritos mais abaixo. Os métodos da invenção podem ainda compreender o monitoramento da melhoria na progressão de uma doença neurodegenerativa através da medição da melhora cognitiva ou física.
Leve dano cognitivo (M.C.I.) [00237] É um rompimento modesto da cognição que se manifesta como problemas com a memória ou outras funções mentais, tal como planejar, seguir instruções ou tomar decisões que pioraram com o tempo, enquanto a função mental geral e as atividades diárias não são prejudicadas. Desse modo, embora morte neuronal significante não ocorra tipicamente, neurônios no cérebro envelhecido são vulneráveis a alterações subletais relacionadas à idade em estrutura, integridade sináptica e processamento molecular na sinapse, os quais prejudicam a função cognitiva. Indivíduos que sofrem de ou em risco de desenvolver um dano cognitivo associado com o envelhecimento que se beneficiarão do tratamento com os compostos objetos da invenção, por exemplo, pelos métodos descritos aqui, também incluem indivíduos de qualquer idade que sofrem de um dano cognitivo devido a um distúrbio associado com o envelhecimento; e indivíduos de qualquer idade que tenham sido diagnosticados com um distúrbio associado com o envelhecimento que geralmente é acompanhado por dano cognitivo, onde o indivíduo ainda
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134/228 não começou a apresentar sintomas de dano cognitivo. Exemplos de tais distúrbios associados ao envelhecimento incluem não a propósito de limitação, aqueles listados abaixo.
Doença de Alzheimer [00238] Doença de Alzheimer é caracterizada por uma perda progressiva e inexorável da função cognitiva associada a um número excessivo de placas senis no córtex cerebral e massa cinzenta subcortical, além de emaranhados de β-amiloides excessivos e neurofibrilares consistindo em proteína tau. A forma comum afeta pessoas >60 anos e sua incidência aumenta à medida que a idade avança. É responsável por mais de 65% das demências em idosos.
[00239] A causa da doença de Alzheimer não é conhecida. A doença ocorre em famílias em cerca de 15 a 20% dos casos. Os casos chamados esporádicos restantes têm algumas associações genéticas. A doença tem um padrão genético autossômico dominante na maioria dos casos de início precoce e em alguns casos de início tardio, mas com penetração variável no final da vida. Fatores ambientais são o foco da investigação ativa.
[00240] No curso da doença, sinapses e, finalmente, neurônios são perdidos dentro do córtex cerebral, hipocampo e estruturas subcorticais (incluindo perda celular seletiva no núcleo basal de Meynert), locus coeruleus e núcleo raphae dorsalis. Uso e perfusão cerebral de glicose são reduzidos em algumas áreas do cérebro (lobo parietal e cortices temporais na doença em estágio inicial, córtex pré-frontal na doença em estágio avançado). Placas neuríticas ou senis (compostas por neurites, astrócitos, células gliais ao redor de um núcleo amiloide) e emaranhados neurofibrilares (compostos por filamentos helicoidais emparelhados) desempenham um papel na patogênese da doença de Alzheimer. Placas senis e emaranhados neurofibrilares ocorrem com o envelhecimento normal, porém são muito mais prevalentes em pessoas com doença de Alzheimer.
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Doença de Parkinson [00241] Doença de Parkinson (PD) é um distúrbio degenerativo do SNC idiopático, lentamente progressivo, caracterizado por movimento lento e diminuído (bradicinesia), rigidez muscular, tremor em repouso (distonia), congelamento muscular, e instabilidade postural. Originalmente considerado principalmente um distúrbio motor, PD agora é reconhecida por causar também depressão e alterações emocionais. PD também pode afetar a cognição, comportamento, sono, função autonômica e função sensorial. Os danos cognitivos mais comuns incluem um dano na atenção e concentração, memória de trabalho, função executiva, linguagem de produção e função de visão espacial. Uma característica da PD são sintomas relacionados à função motora reduzida que geralmente precedem aqueles relacionados ao dano cognitivo, o que auxilia no diagnóstico da doença.
[00242] Na doença de Parkinson primária, os neurônios pigmentados da substância negra, locus coeruleus e outros grupos de células dopaminérgicas do tronco cerebral se degeneram. A causa não é conhecida. A perda de neurônios da substância negra, que se projetam no núcleo caudado e no putame, resulta na depleção do neurotransmissor dopamina nessas áreas. Início geralmente ocorre após os 40 anos, com incidência crescente em grupos com mais idade.
[00243] Doença de Parkinson foi recentemente diagnosticada em cerca de 60.000 americanos a cada ano e atualmente afeta aproximadamente um milhão de americanos. Embora a PD não seja fatal em si, suas complicações são a décima quarta principal causa de morte nos Estados Unidos. Atualmente, a PD não pode ser curada, e tratamento geralmente é prescrito para controlar sintomas, com cirurgia prescrita mais tarde, em casos graves.
[00244] Opções de tratamento para PD incluem administração de produtos farmacêuticos para ajudar a gerenciar deficiências motoras.
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Essas opções aumentam ou substituem o neurotransmissor dopamina, do qual pacientes com PD têm baixas concentrações cerebrais. Tais medicações incluem: carbidopa / levodopa (que cria mais dopamina no cérebro); apomorfina, pramipexolol, ropinirol e rotingotina (agonistas da dopamina); selegilina e rasagilina (inibidores da MAO-B que impedem quebra da dopamina); entacapona e tolcapona (inibidores da CatecolO-metiltransferase [COMT] que disponibilizam mais levodopa no cérebro); benztropina e tri-hexifenidila (anticolinérgicos); e amantadina (controla tremor e rigidez). O exercício / fisioterapia também é comumente prescrito para ajudar a manter a função física e mental.
[00245] Opções atuais de tratamento, contudo tratam os sintomas de PD, não são curativas e falham em prevenir progressão da doença. Além disso, os medicamentos atuais tendem a perder eficácia na PD em estágio avançado. O fármaco mais prescrito, levodopa, geralmente resulta em efeitos adversos dentro de 5 a 10 anos após o início da medicação. Esses efeitos adversos podem ser graves e podem resultar em flutuações motoras e oscilações imprevisíveis no controle motor entre doses, bem como convulsões / espasmos (discinesia) que são difíceis de gerenciar e são tão incapacitantes quanto os sintomas da própria PD. Desse modo, ainda há uma necessidade de novas terapias com novos mecanismos de ação que possam ser administrados juntamente ou em combinação com as medicações atuais para DP.
Parkinsonismo [00246] O parkinsonismo secundário (também conhecido como doença de Parkinson atípica ou adição de Parkinson) resulta da perda ou interferência com a ação da dopamina nos gânglios basais devido a outras doenças degenerativas idiopáticas, fármacos ou toxinas exógenas. A causa mais comum de parkinsonismo secundário é ingestão de fármacos antipsicóticos ou reserpina, que produzem parkinsonismo bloqueando os receptores de dopamina. Causas menos comuns incluem envenenamento
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137/228 por monóxido de carbono ou manganês, hidrocefalia, lesões estruturais (tumores, infartos que afetam o mesencéfalo ou gânglios basais), hematoma subdural e distúrbios degenerativos, incluindo degeneração nigrostriatal. Certos distúrbios como Paralisia Supranuclear Progressiva (PSP), Atrofia de Múltiplos Sistemas (MSA), degeneração Corticobasal (CBD) e Demência com Corpos de Lewy (DLB) podem exibir sintomas de Parkinsonismo antes que os sintomas cardinais necessários ao diagnóstico específico possam ser constatados, e, portanto, podem ser rotulados como Parkinsonismo.
Avaliação da progressão de PD [00247] Várias escalas de classificação foram utilizadas para avaliar a progressão da PD. As escalas mais amplamente usadas incluem a Escala de Classificação Unificada de Doença de Parkinson (UPDRS, que foi introduzida em 1987) (J. Rehabil Res. Dev., 2012 49 (8): 126976), e a escala Hoehn e Yahr (Neruology, 1967 17 (5): 427-42). Escalas adicionais incluem a escala UPDRS atualizada da Sociedade de Distúrbio de Movimento (MDS) (MDS-UPDRS), bem como a escala Schwab e England Activities of Daily Living (ADL).
[00248] A escala UPDRS avalia 31 itens que contribuíram para três subescalas: (1) mentação, comportamento e humor; (2) atividades da vida diária; e (3) exame motor. A escala de Hoehn e Yahr classifica a PD em cinco estágios com subestágios discretos: 0 -sem sinais de doença; 1 -sintomas em apenas um lado; 1.5 -sintomas em um lado, mas também envolvendo pescoço e coluna vertebral; 2 -sintomas em ambos os lados sem dano no equilíbrio; 2.5 -sintomas leves em ambos os lados, com recuperação quando o teste de tração é realizado; 3 -dano no equilíbrio com doença leve a moderada; 4 -incapacidade grave, mas capacidade de andar ou permanecer sem assistência; e 5 -precisam de cadeira de rodas ou acamados sem assistência. A escala Schwab e Inglaterra
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138/228 classifica a DP em várias porcentagens (de 100% -independente completa a 10% -dependente total).
Demência frontotemporal [00249] A demência frontotemporal (FTD) é uma condição resultante da deterioração progressiva do lobo frontal do cérebro. Com o tempo, a degeneração pode avançar para o lobo temporal. Perdendo apenas a doença de Alzheimer (AD) em prevalência, FTD responde por 20% dos casos de demência pré-senil. Sintomas são classificados em três grupos com base nas funções dos lobos frontal e temporal afetados:
[00250] FTD de variante comportamental (bvFTD), com sintomas incluindo letargia e espontaneidade, por um lado, e desinibição, por outro; afasia progressiva não fluente (PNFA), na qual é observada uma quebra na fluência da fala devido à dificuldade de articulação, erros fonológicos e / ou sintáticos, mas a compreensão das palavras é preservada; e demência semântica (SD), na qual pacientes permanecem fluentes com fonologia e sintaxe normais, mas têm dificuldade crescente em nomear e compreender palavras. Outros sintomas cognitivos comuns a todos os pacientes com DFT incluem um dano na função executiva e a capacidade de foco. Outras capacidades cognitivas, incluindo percepção, capacidades espaciais, memória e prática normalmente permanecem intactas. DFT pode ser diagnosticada pela observação de atrofia do lobo frontal e / ou temporal anterior em exames MRI estruturais.
[00251 ] Existem várias formas de DFT, qualquer uma das quais pode ser tratada ou prevenidas usando os métodos e composições em questão. Por exemplo, uma forma de demência frontotemporal é a Demência Semântica (SD). SD é caracterizada por uma perda de memória semântica em ambos os domínios verbal e não verbal. Pacientes com SD costumam apresentar queixa de dificuldade em encontrar palavras. Sinais clínicos incluem afasia fluente, anomia, compreensão prejudicada de significado das palavras e agnosia visual associativa (a incapacidade de
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139/228 combinar imagens ou objetos relacionados semanticamente). À medida que a doença progride, mudanças comportamentais e de personalidade são frequentemente vistas semelhantes às observadas na demência frontotemporal, embora casos tenham sido descritos de demência semântica 'pura' com poucos sintomas comportamentais tardios. Imageamento MRI estrutural mostra um padrão característico de atrofia nos lobos temporais (predominantemente à esquerda), com envolvimento inferior maior que superior e atrofia do lobo temporal anterior maior que posterior.
[00252] Como outro exemplo, outra forma de demência frontotemporal é a doença de Pick (PiD, também PcD). Uma característica de definição da doença é o acúmulo de proteínas tau em neurônios, acumulando-se em agregações esféricas e manchadas de prata, conhecidas como corpos de Pick. Sintomas incluem perda de fala (afasia) e demência. Pacientes com disfunção orbitofrontal podem se tornar agressivos e socialmente inadequado.
[00253] Eles podem roubar ou demonstrar comportamentos estereotipados obsessivos ou repetitivos. Pacientes com disfunção dorsomedial ou dorsolateral frontal podem demonstrar uma falta de preocupação, apatia ou espontaneidade diminuída. Pacientes podem demonstrar uma ausência de automonitoramento, autoconsciência anormal e uma incapacidade de apreciar o significado.
[00254] Pacientes com perda de massa cinzenta no córtex orbitofrontal bilateral póstero-lateral e insula anterior direita podem demonstrar alterações nos comportamentos alimentares, tais como guloso patológico. Pacientes com mais perda de massa cinzenta focal no córtex orbitofrontal anterolateral podem desenvolver hiperfagia. Embora alguns dos sintomas possam ser aliviados inicialmente, a doença progride e os pacientes geralmente morrem dentro de dois a dez anos.
Doença de Huntington
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140/228 [00255] A doença de Huntington (HD) é um distúrbio progressivo neurodegenerativo hereditário caracterizado pelo desenvolvimento de anormalidades emocionais, comportamentais e psiquiátricas; perda de funcionamento intelectual ou cognitivo; e anormalidades de movimento (distúrbios motores). Os sinais clássicos da DH aplicam o desenvolvimento de coréia -movimentos involuntários, rápidos, irregulares e bruscos que podem afetar a face, braços, pernas ou tronco -, bem como o declínio cognitivo, incluindo a perda gradual do processamento do pensamento e as capacidades intelectuais adquiridas. Pode haver dano da memória, pensamento abstrato, e julgamento; percepções impróprias de tempo, lugar, ou identidade (desorientação); agitação aumentada; e mudanças de personalidade (desintegração da personalidade). Embora os sintomas tipicamente se tornem evidentes durante a quarta ou quinta década de vida, a idade de início é variável e varia desde a primeira infância até o final da idade adulta (por exemplo, 70 ou 80 anos).
[00256] A HD é transmitida dentro das famílias como uma característica dominante autossômica. O distúrbio ocorre como o resultado de sequências anormalmente longas ou repetições de instruções codificadas dentro de um gene no cromossomo 4 (4p16.3). A perda progressiva da função do sistema nervoso associada à HD resulta da perda de neurônios em certas áreas do cérebro, incluindo os gânglios basais e córtex cerebral.
Esclerose lateral amiotrófica [00257] A esclerose lateral amiotrófica (ALS) é uma doença neurológica rapidamente progressiva, invariavelmente fatal que ataca os neurônios motores. Fraqueza muscular e atrofia e sinais de disfunção das células do corno anterior são notados inicialmente com mais frequência nas mãos e com menos frequência nos pés. O local de início é aleatório e a progressão é assimétrica. Cãibras são comuns e podem preceder fraqueza. Raramente, um paciente sobrevive 30 anos; 50% morrem
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141/228 dentro de 3 anos do início, 20% vivem 5 anos e 10% vivem 10 anos.
[00258] Aspectos diagnósticos incluem início durante a vida adulta mediana ou tardia e envolvimento motor generalizado progressivo sem alterações sensoriais.Velocidades de condução nervosa são normais até o final da doença. Estudos recentes documentaram a apresentação de deficiências cognitivas bem como, particularmente uma redução na memória verbal imediata, memória visual, linguagem e função executiva.
[00259] Uma diminuição na área do corpo celular, número de sinapses e comprimento sináptico total foi relatada mesmo nos neurônios de aparência normal dos pacientes com ALS. Foi sugerido que a quando a plasticidade da zona ativa atinge seu limite, uma perda contínua de sinapses pode levar ao dano funcional. Promoção da formação ou perda de novas sinapses ou prevenção de sinapses de podem manter função neuronal nesses pacientes.
Esclerose Múltipla [00260] Esclerose múltipla (MS) é caracterizada por vários sintomas e sinais de disfunção do SNC, com remissões e exacerbações recorrentes. Os sintomas mais comuns presentes são parestesias em uma ou mais extremidades, no tronco, ou em um lado da face; fraqueza ou falta de jeito de uma perna ou mão; distúrbios visuais, por exemplo, cegueira parcial e dor em um olho (neurite óptica retrobulbar), escuridão da visão, ou escotomas. Deficiências cognitivas comuns incluem deficiências na memória (aquisição, retenção e recuperação de novas informações), atenção e concentração (atenção particularmente dividida), processamento de informações, funções executivas, funções visuoespaciais e fluência verbal. Sintomas iniciais comuns são paralisia ocular resultando em visão dupla (diplopia), fraqueza transitória de uma ou mais extremidades, rigidez leve ou fatigabilidade incomum de um membro, distúrbios
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142/228 menores de marcha, dificuldade no controle da bexiga, vertigem, e distúrbios emocionais leves; todos indicam envolvimento disperso do SNC e geralmente ocorrem meses ou anos antes da doença ser reconhecida. Excesso de calor pode acentuar sintomas e sinais.
[00261] O curso é altamente variado, imprevisível e, na maioria dos pacientes, remetente. A princípio, meses ou anos de remissão podem separar episódios, especialmente quando a doença começa com neurite óptica retrobulbar. Entretanto, alguns pacientes têm ataques frequentes e são rapidamente incapacitados; para alguns, o curso pode ser rapidamente progressivo.
Glaucoma [00262] O glaucoma é uma doença neurodegenerativa comum que afeta as células ganglionares da retina (RGCs). Evidências apoiam a existência de programas de degeneração compartimentada em sinapses e dendritos, incluindo em RGCs. Evidências recentes também indicam uma correlação entre dano cognitivo em idosos e glaucoma (Yochim BP, et al. Prevalence of cognitive impairment, depression, and anxiety symptoms among older adults with glaucoma. J. Glaucoma. 2012; 21(4): 250-254).
Distrofia miotônica [00263] Distrofia miotônica (DM) é um distúrbio multissistêmico dominante autossômico caracterizado por fraqueza muscular distrófica e miotonia. O defeito molecular é uma repetição de trinucleotídeo expandido (CTG) na região não traduzida 3' do gene de proteína cinase miotonina no cromossomo 19q. Sintomas podem ocorrer em qualquer idade, e a faixa de gravidade clínica é ampla. Miotonia é proeminente nos músculos das mãos, e a ptose é comum mesmo em casos leves. Em casos graves, fraqueza muscular periférica acentuada ocorre, geralmente com catarata, calvície prematura, fácies de machadinha, arritmias cardíacas, atrofia testicular e anormalidades endócrinas (por
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143/228 exemplo, diabetes mellitus). Retardo mental é comum em formas congênitas graves, enquanto um declínio relacionado com o envelhecimento de funções cognitivas frontais e temporais, particularmente na linguagem e funções executivas, é observado nas formas adultas mais leves do distúrbio. Pessoas gravemente afetadas morrem por volta de seus 50 anos.
Demência [00264] Demência descreve uma classe de distúrbios tendo sintomas que afetam pensamento e as capacidades sociais com gravidade suficiente para interferir no funcionamento diário. Outros casos de demência, além da demência observada em estágios avançados dos distúrbios associados ao envelhecimento, discutidos acima incluem demência vascular, e demência com corpos de Lewy, descritos abaixo.
[00265] Na demência vascular, ou demência com múltiplos infartos enfartes, dano cognitivo é causado por problemas no suprimento de sangue para o cérebro, tipicamente por uma série de derrames menores, ou algumas vezes, um derrame grande precedido ou seguido por outros derrames menores. Lesões vasculares podem ser o resultado de doença cerebrovascular difusa, tal como doença de pequenos vasos, ou lesões focais ou ambas. Pacientes sofrendo de demência vascular apresentam dano cognitivo, agudo ou subagudo, após um evento cerebrovascular agudo, após o qual declínio cognitivo progressivo é observado. Danos cognitivos são semelhantes àqueles observadas na doença de Alzheimer, incluindo danos na linguagem, memória, processamento visual complexo ou função executiva, embora as alterações relacionadas no cérebro não sejam devido à patologia da AD, mas ao fluxo sanguíneo reduzido crônico no cérebro, eventualmente resultando em demência. Tomografia computadorizada de emissão de fóton único (SPECT) e neuroimageamento de tomografia por emissão de positron (PET) podem ser usados para confirmar o diagnóstico de demência por
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144/228 infarto múltiplo em conjunto com avaliações envolvendo exame do estado mental.
Demência com Corpos de Lewy [00266] Demência com corpos de Lewy (DLB), também conhecida sob uma variedade de outros nomes incluindo demência de corpo de Lewy, doença de corpo de Lewy difusa, doença de corpo de Lewy cortical, e demência senil do tipo Lewy, é um tipo de demência caracterizada anatomicamente pela presença de corpos de Lewy (aglomerados de proteínas alfa-sinucleína e ubiquitina) em neurônios, detectáveis na histologia cerebral após a morte. Sua principal característica é o declínio cognitivo, particularmente do funcionamento executivo. Atenção e a memória de curto prazo irão aumentar e diminuir.
[00267] Alucinações visuais persistentes ou recorrentes, com imagens vividas e detalhadas, costumam ser um sintoma diagnóstico precoce. DLB é frequentemente confundido em seus estágios iniciais com doença de Alzheimer e / ou demência vascular, embora, onde doença de Alzheimer geralmente começa gradualmente, DLB geralmente tem um início rápido ou agudo. Sintomas do DLB também incluem sintomas motores semelhantes àqueles de Parkinson. DLB se distingue da demência que às vezes ocorre na doença de Parkinson pelo período de tempo em que os sintomas de demência aparecem em relação aos sintomas de Parkinson. Doença de Parkinson com demência (PDD) seria o diagnóstico quando o início da demência é mais de um ano após o início de Parkinson. DLB é diagnosticado quando os sintomas cognitivos começam ao mesmo tempo ou dentro de um ano dos sintomas de Parkinson.
[00268] Tratamento de DLB é um processo complexo e requer uma abordagem multifacetada. (Neurology, 2017 89:1-13). Terapias típicas de parkinsonismo, como fármacos dopaminérgicos e anticolinérgicos, podem exacerbar os sintomas de cognição e comportamento. Tratamento ideal
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145/228 geralmente utiliza ambos: abordagens farmacológicas (exercício, treinamento cognitivo e treinamento orientado por cuidadores) e não farmacológicas. Para sintomas cognitivos, os inibidores da acetilcolinesterase podem ser administrados (por exemplo, rivastigmina, donepezila), assim como o antagonista de receptor de NMDA, a memantina. Para sintomas neuropsiquiátricos, os inibidores de acetilcolinesterase podem melhorar a apatia e alucinações. Antipsicóticos, infelizmente, aumentam o risco de mortalidade em pacientes com DLB. Sintomas motores são menos responsivos aos tratamentos dopaminérgicos em pacientes com DLB e podem exacerbar o risco de psicose. Levodopa pode ser usada, mas apenas com doses limiares baixas, portanto, uma necessidade distinta no campo de novos agentes para tratar DLB.
Paralisia supranuclear progressiva [00269] Paralisia supranuclear progressiva (PSP) é um distúrbio cerebral que causa problemas sérios e progressivos no controle da marcha e no equilíbrio, além de complexos movimentos oculares e problemas de pensamento. Um dos sinais clássicos da doença é a incapacidade de mirar os olhos adequadamente, que ocorre devido a lesões na área do cérebro que coordena os movimentos oculares. Alguns indivíduos pessoas descrevem esse efeito como um desfoque. Indivíduos afetados geralmente mostram alterações de humor e comportamento, incluindo depressão e apatia, bem como demência leve progressiva. O nome longo do distúrbio indica que a doença começa lentamente e continua a piorar (progressivamente) e causa fraqueza (paralisia), danificando certas partes do cérebro acima de estruturas do tamanho de ervilhas chamadas núcleos que controlam os movimentos oculares (supranucleares). PSP foi descrito primeiramente como um distúrbio distinto em 1964, quando três cientistas publicaram um artigo que distinguia a condição de doença de Parkinson. Às vezes, é chamada de síndrome de Steele-Richardson-Olszewski, refletindo os nomes combinados dos cientistas que
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146/228 definiram o distúrbio. Embora a PSP fique progressivamente pior, ninguém morre de PSP em si.
Ataxia [00270] Pessoas com ataxia têm problemas de coordenação, porque partes do sistema nervoso que controlam movimento e o equilíbrio são afetadas. Ataxia pode afetar os dedos, mãos, braços, pernas, corpo, fala e movimentos oculares. A palavra ataxia é frequentemente usada para descrever um sintoma de descoordenação que pode estar associado a infecções, lesões, outras doenças ou alterações degenerativas no sistema nervoso central. Ataxia também é usada para indicar um grupo de doenças degenerativas específicas do sistema nervoso chamadas ataxias hereditárias e esporádicas que são as principais ênfases da National Ataxia Foundation's.
Atrofia de sistemas múltiplos [00271] Atrofia de sistemas múltiplos (MSA) é um distúrbio neurológico degenerativo. MSA está associado com a degeneração das células nervosas em áreas específicas do cérebro. Essa degeneração celular causa problemas com movimento, equilíbrio, e outras funções autonômicas do corpo, tais como controle da bexiga ou regulação da pressão sanguínea.
[00272] A causa de MSA é desconhecida e nenhum fator de risco específico foi identificado. Cerca de 55% dos casos ocorrem em homens, com idade típica de início no final dos 50 anos ao início dos 60 anos. MSA geralmente apresenta alguns dos mesmos sintomas que a doença de Parkinson. No entanto, pacientes com MSA geralmente mostram respostas mínimas, se houver, aos medicações de dopamina usadas no Parkinson.
Distonia [00273] Distonia é uma condição que envolve contrações musculares involuntárias sustentadas. Tais contrações podem exibir movimentos
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147/228 torcidos e repetitivos. Esse distúrbio pode afetar o corpo inteiro ou partes específicas do corpo, denominadas distonia generalizada ou distonia focal (respectivamente). A distonia cervical pode causar contrações intermitentes ou duradouras nos músculos do pescoço. Não há cura para a distonia. Terapias atuais incluem carbidopa-levodopa, trihexifenidila, benztropina, tetrabenazina, diazepam, clonazepam, baclofeno, fisioterapia, fonoaudiologia, alongamento, massagem e cirurgia invasiva. Fragilidade [00274] A Síndrome da Fragilidade (“Fragilidade”) é uma síndrome geriátrica caracterizada por declínio funcional e físico, incluindo diminuição da mobilidade, fraqueza muscular, lentidão física, baixa resistência, baixa atividade física, desnutrição e perda involuntária de peso. Esse declínio é frequentemente acompanhado e uma consequência de doenças como disfunção cognitiva e câncer. No entanto, a fragilidade pode ocorrer mesmo sem doença. Indivíduos que sofrem de fragilidade têm um risco aumentado de prognóstico negativo por fraturas, quedas acidentais, incapacidade, comorbidade e mortalidade prematura. (C. Buigues, et al. Effect of a Prebiotic Formulation on Frailty Syndrome: A Randomized, Double-Blind Clinical Trial, Int. J. Mol. Sci. 2016, 17, 932). Além disso, indivíduos que sofrem de fragilidade têm uma incidência aumentada de maiores gastos com assistência médica. (Id.) [00275] Sintomas comuns de fragilidade podem ser determinados por certos tipos de testes. Por exemplo, a perda de peso não intencional envolve uma perda de pelo menos 10 libras ou superior a 5% do peso corporal no ano anterior; a fraqueza muscular pode ser determinada pela força de preensão reduzida nos 20% mais baixos na linha de base (ajustada para sexo e IMC); a lentidão física pode ser baseada no tempo necessário para caminhar uma distância de 15 pés; baixa resistência pode ser determinada pelo autorrelato de exaustão do indivíduo; e baixa atividade física pode ser medida usando um questionário padronizado.
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148/228 (Z. Palace et al., The Fragilty Syndrome, Today's Geriatric Medicine 7(1), em 18 (2014)).
[00276] Em algumas modalidades, os métodos e composições em questão são úteis para retardar a progressão do dano cognitivo, motor ou outro dano relacionado à idade associado ao envelhecimento. Em outras palavras, as habilidades cognitivas, motoras ou outras no indivíduo diminuirão mais lentamente após o tratamento pelos métodos descritos do que antes ou na ausência de tratamento pelos métodos descritos. Em alguns casos, os métodos de tratamento medem a progressão do declínio da habilidade cognitiva, motora ou outra relacionada à idade após o tratamento, e determinam que a progressão do declínio é reduzida. Em alguns casos, a determinação é feita comparando-se a uma referência, por exemplo, a taxa de declínio no indivíduo antes do tratamento, por exemplo, conforme determinado pela medição de habilidades cognitivas, motoras ou outras relacionadas à idade antes de dois ou mais pontos de tempo antes da administração do produto sanguíneo em questão.
[00277] Os métodos e composições objetos também são úteis na estabilização das habilidades cognitivas, motoras ou outras de um indivíduo, por exemplo, um indivíduo que sofre de declínio cognitivo associado ao envelhecimento ou um indivíduo em risco de sofrer de declínio cognitivo associado ao envelhecimento. Por exemplo, o indivíduo pode demonstrar algum dano cognitivo associado ao envelhecimento, e a progressão do dano cognitivo observado antes do tratamento com os métodos descritos será interrompida após o tratamento pelos métodos descritos. Como outro exemplo, o indivíduo pode estar em risco de desenvolver um declínio cognitivo associado ao envelhecimento (por exemplo, o indivíduo pode ter 50 anos ou mais, ou pode ter sido diagnosticado com um distúrbio associado ao envelhecimento), e as habilidades cognitivas do indivíduo são substancialmente inalteradas, ou seja, nenhum
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149/228 declínio cognitivo pode ser detectado, seguindo o tratamento pelos métodos descritos em comparação com antes do tratamento com os métodos descritos.
[00278] Os métodos e composições em questão também são úteis na redução do dano cognitivo, motor ou outro relacionado à idade em um indivíduo que sofre de um dano associado ao envelhecimento. Em outras palavras, a capacidade afetada é melhorada no indivíduo após o tratamento pelos métodos em questão. Por exemplo, a habilidade cognitiva no indivíduo é aumentada, por exemplo, em 2 vezes ou mais, 5 vezes ou mais, 10 vezes ou mais, 15 vezes ou mais, 20 vezes ou mais, 20 vezes, 30 vezes ou mais ou 40 vezes ou mais, incluindo 50 vezes ou mais, 60 vezes ou mais, 70 vezes ou mais, 80 vezes ou mais, 90 vezes ou mais, ou 100 anos ou mais, seguindo o tratamento dos métodos em questão em relação à habilidade cognitiva observada no indivíduo antes do tratamento pelos métodos em questão.
[00279] Em alguns casos, o tratamento pelos métodos e composições em questão restaura a capacidade cognitiva, motora ou outra no indivíduo que sofre de declínio cognitivo ou motor associado ao envelhecimento, por exemplo, ao seu nível quando o indivíduo tinha cerca de 40 anos ou menos. Em outras palavras, o dano cognitivo ou motor é anulado.
k. Métodos de Diagnóstico e Monitoramento para Melhoria de Doenças Associadas Neurodegenerativas [00280] Alguém versado na técnica reconhecería que, dentre a variedade de métodos para diagnosticar e monitorar a progressão da doença e a melhora na doença associada neurodegenerativa, os seguintes tipos de avaliação podem ser usados sozinhos ou em combinação com indivíduos que sofrem de doença neurodegenerativa. Os seguintes tipos de métodos são apresentados como exemplos e não estão limitados aos métodos citados. Alguém versado na técnica reconhecería que
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150/228 outros métodos para monitorar a doença seriam úteis na prática da invenção. Esses métodos também são contemplados pelos métodos da invenção.
i. Cognição geral [00281] Os métodos da invenção compreendem ainda métodos de monitoramento do efeito de um medicamento ou tratamento sobre um indivíduo para o tratamento de dano cognitivo e/ou demência relacionada à idade, o método compreendendo a comparação da função cognitiva antes e após o tratamento. Aqueles versados na técnica reconhecem que existem métodos bem conhecidos de avaliação da função cognitiva. Por exemplo, e não por limitação, o método pode compreender a avaliação da função cognitiva com base no histórico médico, histórico familiar, exames físicos e neurológicos por clínicos especializados em demência e função cognitiva, exames laboratoriais e avaliação neuropsicológica. Modalidades adicionais contempladas pela invenção incluem: a avaliação da consciência, como o uso da Escala de Coma de Glasgow (EMV); exame do estado mental, incluindo a pontuação abreviada do teste mental (AMTS) ou miniexame do estado mental (MEEM) (Folstein et al., J. Psychiatr. Res 1975; 12: 1289-198); avaliação global de funções superiores; estimativa da pressão intracraniana como por fundoscopia.
[00282] Em uma modalidade, os exames do sistema nervoso periférico podem ser utilizados para avaliar a função cognitiva, incluindo qualquer um dos seguintes: olfato, campos visuais e acuidade, movimentos oculares e pupilas (simpática e parassimpática), função sensorial da face, força da músculos da face e cintura escapular, audição, paladar, movimento da faringe e reflexo, movimentos da língua, que podem ser testados individualmente (por exemplo, a acuidade visual pode ser testada por um gráfico de Snellen; um martelo de reflexo usado para testar reflexos, incluindo masseter, bíceps e tendão do triceps, tendão do joelho, flexão
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151/228 do tornozelo e plantar (ou seja, sinal de Babinski); força muscular frequentemente na escala 1 a 5 do MRC; tônus muscular e sinais de rigidez.
jj. Esclerose Múltipla [00283] Além de monitorar a melhoria dos sintomas associados à cognição, a progressão ou melhoria da neurodegeneração associada à esclerose múltipla (MS) pode ser monitorada usando técnicas bem conhecidas por aqueles versados na técnica. A título de exemplo, e não como limitação, o monitoramento pode ser realizado através de técnicas como: monitoramento do líquido cefalorraquidiano (LCR); ressonância magnética (RM) para detectar lesões e desenvolvimento de placas desmielinizantes; estudos de potenciais evocados; e monitoramento da marcha.
[00284] A análise do LCR pode ser realizada, por exemplo, através de punção lombar para obter pressão, aparência e conteúdo do LCR. Os valores normais geralmente variam da seguinte forma: pressão (70 a 180 mm H20); a aparência é clara e incolor; proteína total (15 a 60 mg /100 mL); IgG é 3 a 12% da proteína total; a glicose é de 50 a 80 mg / 100 mL; a contagem de células é de 0 a 5 glóbulos brancos e sem glóbulos vermelhos; cloreto (110 a 125 mEq/L). Resultados anormais podem indicar a presença ou progressão da EM.
[00285] A ressonância magnética é outra técnica que pode ser realizada para monitorar a progressão e melhora da doença. Os critérios típicos para o monitoramento da SM com ressonância magnética incluem o aparecimento de áreas irregulares de substância branca anormal no hemisfério cerebral e nas áreas paraventriculares, lesões presentes no cerebelo e/ou tronco encefálico, bem como, nas regiões cervical ou torácica da medula espinhal.
[00286] Potenciais evocados podem ser usados para monitorar a progressão e melhora da SM em indivíduos. Os potenciais evocados
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152/228 medem a lentidão dos impulsos elétricos, como em Resposta Evocada Visual (VER), Respostas Evocadas Auditivas em Haste Cerebral (BAER) e Respostas Evocadas Somatosensoriais (SSER). Respostas anormais ajudam a indicar que há uma diminuição na velocidade de condução nas vias sensoriais centrais.
[00287] O monitoramento da marcha também pode ser usado para monitorar a progressão da doença e a melhora nos indivíduos com EM. A EM é frequentemente acompanhada por um dano da mobilidade e uma marcha anormal devido em parte à fadiga. O monitoramento pode ser realizado, por exemplo, com o uso de dispositivos de monitoramento móveis usados pelos indivíduos. (Moon, Y., etal., Monitoring gait in multiple sclerosis with novel wearable motion sensors, PLOS One, 12 (2): e0171346 (2017)).
iii. De Huntington [00288] Além de monitorar a melhora dos sintomas associados à cognição, a progressão ou melhora de neurodegeneração associada à doença de Huntington (HD) pode ser monitorada usando técnicas bem conhecidas por aqueles versados na técnica. A título de exemplo, e não como limitação, o monitoramento pode ser realizado através de técnicas como: função motora; comportamento; avaliação funcional; e imagem.
[00289] Exemplos de funções motoras que podem ser monitoradas como indicação de progressão ou melhora da doença incluem coréia e distonia, rigidez, bradicinesia, disfunção oculomotora e alterações na marcha/equilíbrio. As técnicas para executar o monitoramento dessas métricas são bem conhecidas por aqueles versados na técnica. (Veja Tang C, etal., Monitoring Huntington’s disease progression through preclinical and early stages, Neurodegener Dis Manag 2 (4): 421-35 (2012)).
[00290] Os efeitos psiquiátricos da DH apresentam oportunidades para monitorar a progressão e melhora da doença. Por exemplo, diagnósticos
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153/228 psiquiátricos podem ser realizados para determinar se o indivíduo sofre de depressão, irritabilidade, agitação, ansiedade, apatia e psicose com paranóia. (Id.) [00291 ] A avaliação funcional também pode ser empregada para monitorar a progressão ou melhora da doença. Técnicas de escore funcional total foram relatadas (Id.), e muitas vezes diminuem um ponto por ano em alguns grupos de DH.
[00292] A ressonância magnética ou o PET também pode ser empregado para monitorar a progressão ou melhora da doença. Por exemplo, há uma perda de neurônios de projeção estriatal na DH, e a mudança no número desses neurônios pode ser monitorada nos indivíduos. Técnicas para determinar alterações neuronais em indivíduos em DH incluem imagens de ligação ao receptor Dopamina D2. (Id.) iv. ALS [00293] Além de monitorar a melhora dos sintomas associados à cognição, a progressão ou melhora da neurodegeneração associada à Esclerose Lateral Amiotrófica (ELA) pode ser monitorada usando técnicas bem conhecidas por aqueles versados na técnica. A título de exemplo, e não como limitação, 0 monitoramento pode ser realizado através de técnicas como: avaliação funcional; determinação da força muscular; medição da função respiratória; medição da perda de neurônio motor inferior (LMN); e medição da disfunção do neurônio motor superior (UMN).
[00294] A avaliação funcional pode ser realizada usando uma escala funcional bem conhecida por aqueles versados na técnica, como a Escala de Classificação Funcional de ALS (ALSFRS-R), que avalia sintomas relacionados à função bulbar, dos membros e respiratória. A taxa de mudança é útil para prever a sobrevivência, bem como, a progressão ou melhora da doença. Outra medida inclui a Avaliação Combinada da Função e Sobrevivência (CAFS), classificando os resultados clínicos
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154/228 dos indivíduos, combinando o tempo de sobrevivência com a alteração em ALSFRS-R. (Simon NG, et al., Quantifying Disease Progression in Amyotrophic Lateral Sclerosis, Ann Neurol 76: 643-57 (2014)).
[00295] A força muscular pode ser testada e quantificada através do uso da pontuação composta do Manual Muscle Testing (MMT). Isso implica medidas médias obtidas de vários grupos musculares usando a escala de classificação da força muscular do Conselho de Pesquisa Médica (MRC). (Id.) A dinamometria portátil (HHD) também pode ser usada, entre outras técnicas. (Id.) [00296] A função respiratória pode ser realizada usando unidades espirométricas portáteis, usadas para obter a capacidade vital forçada (CVF) na linha de base para prever a progressão ou melhora da doença. Além disso, a pressão inspiratória máxima, a pressão inspiratória nasal de aspiração (SNIP) e a CVF de pressão podem ser determinadas e usadas para monitorar a progressão / melhora da doença. (Id.) [00297] A perda de neurônios motores inferiores é outra métrica que pode ser utilizada para monitorar a progressão da doença ou a melhora em ELA. O índice Neurofisiológico pode ser determinado medindo-se os potenciais de ação muscular compostos (CMAPs) em estudos de condução nervosa motora, cujos parâmetros incluem amplitude de CMAP e frequência de ondas F. (Id. e de Carvalho M, et al., Nerve conduction studies in amyotrophic lateral sclerosis. Muscle Nerve 23:344-352, (2000)). Também pode ser estimado um número menor de unidades de neurônios motores (MUNE). No MUNE, é estimado o número de axônios motores residuais que fornecem um músculo através da estimativa da contribuição de unidades motoras individuais para a resposta máxima de CMAP, e é usado para determinar a progressão ou melhora da doença. (Simon NG, et al., Supra). Técnicas adicionais para determinar a perda de LMN incluem testar a excitabilidade do nervo, a miografia de impedância elétrica e usam o ultrassom muscular para detectar alterações na espessura dos músculos.
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155/228 [00298] A disfunção dos neurônios motores superiores é outra métrica que pode ser utilizada para monitorar a progressão da doença ou a melhora em ELA. Técnicas para determinar a disfunção incluem a realização de exames de ressonância magnética ou PET no cérebro e medula espinhal, estimulação magnética transcraniana; e determinação dos níveis de biomarcadores no líquido cefalorraquidiano (LCR).
v. Glaucoma [00299] Além de monitorar a melhora dos sintomas associados à cognição, a progressão ou melhora da neurodegeneração associada ao glaucoma pode ser monitorada usando técnicas bem conhecidas por aqueles versados na técnica. A título de exemplo, e não como limitação, o monitoramento pode ser realizado através de técnicas como: determinação da pressão intraocular; avaliação do disco óptico ou da cabeça do nervo óptico quanto a danos; teste de campo visual para perda de visão periférica; e imagens do disco óptico e retina para análise topográfica.
vi. Paralisia supranuclear progressiva (PSP) [00300] Além de monitorar a melhora dos sintomas associados à cognição, a progressão ou melhora da neurodegeneração associada à Paralisia Supranuclear Progressiva (PSP) pode ser monitorada usando técnicas bem conhecidas por aqueles versados na técnica. A título de exemplo, e não como limitação, o monitoramento pode ser realizado por meio de técnicas como: avaliação funcional (atividades da vida diária, ou AVD); avaliação motora; determinação de sintomas psiquiátricos; e imagem de ressonância magnética volumétrica e funcional (MRI).
[00301] O nível de função de um indivíduo em termos de independência, dependência parcial de outros ou dependência completa pode ser útil para determinar a progressão ou melhora da doença. (Veja Duff, K, etaL, Functional impairment in progressive supranuclear palsy, Neurology 80:
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380-84, (2013)). A Escala de Classificação de Paralisia Supranuclear Progressiva (PSPRS) é uma escala de classificação que compreende vinte e oito métricas em seis categorias: atividades diárias (por histórico); comportamento; bulbar, motora ocular, motora de membros e marcha/linha média. O resultado é uma pontuação que varia de 0 a 100. Seis itens são classificados de 0 a 2 e vinte e dois itens de 0 a 4 para um total possível de 100. Os escores do PSPRS são medidas práticas e preditores robustos de sobrevida do paciente. Eles também são sensíveis à progressão da doença e úteis no monitoramento da progressão ou melhora da doença. (Golbe LI, et al., A clinical rating scale for progressive supranuclear palsy, Brain 130:1552-65, (2007)).
[00302] A seção de ADL da UPDRS (Escala de Classificação de Doença de Parkinson Unificada) também pode ser usada para quantificar a atividade funcional em indivíduos com PSP. (Duff K, etal., Supra). Da mesma forma, o Schwab & England Activities Daily Living Score (SEADL) pode ser usado para avaliar a independência. (Id.) Além disso, as seções de função motora do UPDRS são úteis como uma medida confiável para avaliar a progressão da doença em pacientes com PSP. A seção motora pode conter, por exemplo, 27 medidas diferentes para quantificar a função motora em pacientes com PSP. Exemplos dessas incluem tremores de repouso, rigidez, batidas nos dedos, postura e marcha). A progressão ou melhora da doença de um indivíduo também pode ser avaliada através da realização de uma avaliação neuropsicológica de linha de base concluída por pessoal médico treinado, a avaliação usando o Inventário Neuropsiquiátrico (NPI) para determinar a frequência e gravidade de anormalidades de comportamento (por exemplo, delírios, alucinações, agitação, depressão, ansiedade, euforia, apatia, desinibição, irritabilidade e comportamento motor aberrante). (Id.) [00303] A MRI funcional (fMRI) também pode ser empregada para monitorar a progressão e melhora da doença. A fMRI é uma técnica que
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157/228 utiliza a ressonância magnética para medir alterações na atividade cerebral em certas regiões do cérebro, geralmente com base no fluxo sanguíneo para essas regiões. O fluxo sanguíneo é considerado para correlacionar com a ativação da região cerebral. Pacientes com distúrbios neurodegenerativos como o PSP podem ser submetidos a testes físicos ou mentais antes ou durante a varredura em um scanner de ressonância magnética. A título de exemplo, e não como limitação, os testes podem ser um paradigma de controle de força bem estabelecido, em que os pacientes solicitados a produzir força com a mão mais afetada pela PSP e a contração voluntária máxima (CVM) são medidos por fMRI imediatamente após a realização do teste. Burciu, RG, etal., Distinct patterns of brain activity in progressive supranuclear palsy and Parkinson’s disease, Mov. Disord. 30 (9): 1248-58 (2015)).
[00304] A MRI é uma técnica em que os scanners de ressonância magnética determinam diferenças de volume no volume cerebral regional. Isso pode ser feito, por exemplo, contrastando diferentes distúrbios ou determinando diferenças no volume de uma região cerebral em um paciente ao longo do tempo. A ressonância magnética volumétrica pode ser empregada para determinar a progressão ou melhora da doença em distúrbios neurodegenerativos como o PSP. A técnica é bem conhecida por aqueles versados na técnica. (Messina D, et al., Patterns of brain atrophy im Parkinson’s disease, progressive supranuclear palsy and multiple system atrophy, Parkinsonism and Related Disorders, 17 (3): 172-76 (2011)). Exemplos de regiões cerebrais que podem ser medidas incluem, porém não são limitados a, volume intracraniano, córtex cerebral, córtex cerebelar, tálamo, caudado, putâmen, globo pálido, hipocampo, amígdala, ventrículos laterais, terceiro ventrículo, quarto ventrículo e tronco cerebral.
vii. Neurogênese
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158/228 [00305] Técnicas não invasivas para avaliar a neurogênese foram relatadas. (Tamura Y. etal., J. Neurosci. (2016) 36 (31): 8123-31). Tomografia por emissão de positrons (PET) usada com o traçador, [18F]FLT, em combinação com o inibidor do transportador BBB probenecide, permite o acúmulo do traçador em regiões neurogênicas do cérebro. Tal imagem permite uma avaliação da neurogênese em pacientes em tratamento de doença neurodegenerativa.
viii. Doença de Parkinson e Função Motora [00306] Várias escalas de classificação foram utilizadas para avaliar a progressão da DP. As escalas mais usadas incluem a Escala de Classificação de Doença de Parkinson Unificada (UPDRS, que foi introduzida em 1987) (J. Rehabil. Res. Dev., 2012 49 (8): 1269-76), e a escala Hoehn e Yahr (Neurology, 1967 17 (5): 427-42). Escalas adicionais incluem a escala UPDRS atualizada da Society Disorder Movement (MDS) (MDS-UPDRS), bem como, a escala de Schwab e England Activities of Daily Living (ADL).
[00307] A escala UPDRS avalia 31 itens que contribuíram para três subescalas: (1) mentação, comportamento e humor; (2) atividades da vida diária; e (3) exame motor. A escala de Hoehn e Yahr classifica a DP em cinco estágios com subestágios discretos: 0 -sem sinais de doença; 1 -sintomas apenas de um lado; 1,5 - sintomas de um lado, mas também envolvendo pescoço e coluna vertebral; 2 - sintomas de ambos os lados sem dano do equilíbrio; 2.5 - sintomas leves de ambos os lados, com recuperação quando o teste de tração é realizado; 3 - dano do equilíbrio com doença leve a moderada; 4 - incapacidade grave, mas capacidade de andar ou permanecer sem assistência; e 5 - precisam de cadeira de rodas ou acamados sem assistência. A escala de Schwab e England classifica a DP em várias porcentagens (de 100% - independente total a 10% - dependente total).
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159/228 [00308] A função motora geral pode ser avaliada usando escalas amplamente usadas, incluindo a General Motor Function Scale (GMF). Isso testa três componentes: dependência, dor e insegurança. (Aberg A.C., et al. (2003) Disabil. Rehabil. 6 de maio de 2003; 25 (9): 462-72.). A função motora também pode ser avaliada usando monitoramento doméstico ou sensores portáteis. Por exemplo: a marcha (velocidade da locomoção, variabilidade, rigidez da perna) pode ser detectada com um acelerômetro; postura (inclinação do tronco) por um giroscópio; movimento das pernas por um acelerômetro; movimento da mão por um acelerômetro e giroscópio; tremor (amplitude, frequência, duração, assimetria) por um acelerômetro; queda por um acelerômetro; marcha congelada por um acelerômetro; discinesia por um acelerômetro, giroscópio e sensores inerciais; bradicinesia (duração e frequência) por um acelerômetro mais giroscópio, e afasia (afinação) usando um microfone. (Pastorino M, et al., Journal of Physics: Conference Series 450 (2013) 012055).
1. Reagentes, Dispositivos, e Kits [00309] Também são fornecidos reagentes, dispositivos e kits dos mesmos para a prática de um ou mais dos métodos descritos acima. Os reagentes em questão, dispositivos e kits dos mesmos podem variar bastante. Reagentes e dispositivos de interesse incluem os mencionados acima com relação aos métodos de administração dos compostos para a fórmula 1 no indivíduo.
[00310] Além dos componentes acima, os kits em questão também incluirão instruções para praticar os métodos em questão. Essas instruções podem estar presentes nos kits em questão de várias formas, uma ou mais das quais podem estar presentes no kit. Uma forma na qual essas instruções podem estar presentes é como informações impressas em um meio ou substrato adequado, por exemplo, um pedaço ou pedaços de papel nos quais as informações são impressas, na embalagem
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160/228 do kit, em um folheto informativo, etc. Ainda outro meio seria um meio legível por computador, por exemplo, disquete, CD, unidade flash portátil, etc., em que as informações foram gravadas. Ainda outro meio que pode estar presente é um endereço de site que pode ser usado via internet para acessar as informações em um site remoto. Qualquer meio conveniente pode estar presente nos kits.
VII. Exemplos [00311] Os exemplos a seguir são fornecidos como ilustração e não como limitação.
a. Preparação Farmacêutica [00312] As composições farmacêuticas que são administradas a indivíduos com doença cognitiva ou neurodegenerativa que são compostas dos compostos, cocristais e sais descritos acima podem ser sintetizadas, fabricadas e formuladas usando os exemplos descritos em Publicação de Pedido de Patente dos Estados Unidos Nos. 2013/0266646, 2016/0081998, Patente dos Estados Unidos Nos. 8.278.302, 8.653.075, RE 45323, 8.742.115, 9.233.950, e 8.680.280, que são aqui incorporadas por referência na sua totalidade. Além disso, as composições farmacêuticas pode ser preparadas como descrito nos exemplos abaixo:
1. Formulação de comprimidos - granulação úmida [00313] A copovidona é dissolvida em etanol em temperatura ambiente para produzir um líquido de granulação. Um ingrediente antagonista ativo do CCR3, lactose e parte da crospovidona são misturados em um misturador adequado, para produzir uma pré-mistura. A pré-mistura é umedecida com o líquido de granulação e subsequentemente granulada. O granulado úmido é peneirado opcionalmente através de uma peneira com um tamanho de malha de 1,6 a 3,0 mm. O granulado é seco a 45 °C em um secador adequado até um teor de umidade residual correspondente a 1 a 3% de perda na secagem. O granulado seco é peneirado através de uma peneira com um tamanho de malha de 1,0
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161/228 mm. O granulado é misturado com parte da crospovidona e celulose microcristalina em um misturador adequado. O estearato de magnésio é adicionado a esta mistura após passar por uma peneira de 1,0 mm para despejo. Subsequentemente, a mistura final é produzida por mistura final em um misturador adequado e comprimida em comprimidos. A seguinte composição para comprimidos pode ser obtida:
Componente mg/comprimido %/ comprimido
Ingrediente ativo 28.500 30,0
Crospovidona 1.500 1,6
Lactose 28.000 29,5
Copovidona 3.000 3,2
Total (granulado) 61.000 64,3
Celulose microcristalina 31.000 32,6
Crospovidona 2.500 2,6
Estearato de magnésio 0,500 0,5
Total 95.000 100.000
2. Formulação de comprimidos - granulação por fusão [00314] Um ingrediente antagonista ativo do CCR3, lactose, parte do mcc, polietileno glicol, lactose e parte da crospovidona são misturados em um misturador adequado para produzir uma pré-mistura. A pré-mistura é aquecida em um misturador de alto cisalhamento e posteriormente granulada. O granulado quente é resfriado para a temperatura ambiente e peneirado através de uma peneira com um tamanho de malha de 1,0 mm. O granulado é misturado com parte da crospovidona e celulose microcristalina em um misturador adequado. O estearato de magnésio é adicionado a esta mistura após passar por uma peneira de 1,0 mm para despejo. Subsequentemente, a mistura final é produzida por mistura final em um misturador adequado e comprimida em comprimidos. A seguinte composição para comprimidos pode ser obtida:
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Componente mg/comprimido % / comprimido
Ingrediente ativo 28.500 30,0
Crospovidona 1.500 1,6
Lactose 11.000 11,6
Polietileno glicol 14.300 15,1
MCC 5.700 6,0
Total (granulado) 61.000 64,3
Celulose microcristalina 31.000 32,6
Crospovidona 2.500 2,6
Estearato de magnésio 0,500 0,5
Total 95.000 100.000
3. Formulação de comprimidos -granulação por fusão a quente [00315] Um ingrediente antagonista ativo do CCR3, manitol, polietileno glicol e parte da crospovidona são misturados em um misturador adequado para produzir uma pré-mistura. A pré-mistura é aquecida em um misturador de alto cisalhamento e posteriormente granulada. O granulado quente é resfriado para a temperatura ambiente e peneirado através de uma peneira com um tamanho de malha de 1,0 mm. O granulado é misturado com parte da crospovidona e manitol em um misturador adequado. O estearato de magnésio é adicionado a esta mistura após passar por uma peneira de 1,0 mm para despejo. Subsequentemente, a mistura final é produzida por mistura final em um misturador adequado e comprimida em comprimidos. A seguinte composição pode ser obtida:
Componente mg/comprimido % / comprimido
Ingrediente ativo 28.500 30,0
Crospovidona 1.500 1,6
Manitol 16.700 17,6
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Polietileno glicol 14.300 15,1
Total (granulado) 61.000 64,3
Manitol 31.000 32,6
Crospovidona 2.500 2,6
Estearato de magnésio 0,500 0,5
Total 95.000 100.000
4. Formulação de comprimidos - extrusão por fusão a quente [00316] Um ingrediente antagonista ativo do CCR3 e ácido esteáricopalmítico são misturados em um misturador adequado para produzir uma pré-mistura. A pré-mistura é extrudada em uma extrusora de parafuso duplo e subsequentemente granulada. O granulado é peneirado através de uma peneira com um tamanho de malha de 1,0 mm. O granulado é misturado com manitol e crospovidona em um misturador adequado. O estearato de magnésio é adicionado a esta mistura após passar por uma peneira de 1,0 mm para despejo. Subsequentemente, a mistura final é produzida por mistura final em um misturador adequado e comprimida em comprimidos. A seguinte composição para comprimidos pode ser obtida:
Componente mg/comprimido % / comprimido
Ingrediente ativo 28.500 30,0
Ácido esteárico-palmítico 27.500 28,9
Total (granulado) 56.000 58,9
Manitol 32.600 34,3
Crospovidona 5.600 5,9
Estearato de magnésio 0.800 0,9
Total 95.000 100.000
5. Formulação de comprimidos -extrusão por fusão a quente [00317] Um ingrediente antagonista ativo do CCR3 e ácido esteáricopalmítico são misturados em um misturador adequado para produzir
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164/228 uma pré-mistura. A pré-mistura é extrudida em uma extrusora de parafuso duplo e subsequentemente granulada. O granulado é peneirado através de uma peneira com um tamanho de malha de 1,0 mm. O granulado é diretamente colocado em cápsulas duras. A seguinte composição da cápsula pode ser obtida:
Componente mg/comprimido % / comprimido
Ingrediente ativo 70.000 70,0
Ácido esteárico-palmítico 30.000 30,0
Total (granulado) 100.000 100,0
Cápsula 90.000 -
Total 190.000 100.000
6. Formulação de comprimidos - compactação por rolos [00318] Um ingrediente antagonista ativo do CCR3, parte de manitol e crospovidona e estearato de magnésio são misturados em um misturador adequado para produzir uma pré-mistura. A pré-mistura é compactada com um compactador por rolos e subsequentemente granulada. Opcionalmente, o granulado é peneirado através de uma peneira com um tamanho de malha de 0,8 mm. O granulado é misturado com parte de manitol e crospovidona em um misturador adequado. O estearato de magnésio é adicionado a esta mistura após passar por uma peneira de 1,0 mm para despejo. Subsequentemente, a mistura final é produzida por mistura final em um misturador adequado e comprimida em comprimidos. A seguinte composição para comprimidos pode ser obtida:
Componente mg/comprimido %/ comprimido
Ingrediente ativo 28.500 30,0
Crospovidona 1.400 1,5
Manitol 34.600 36,4
Estearato de magnésio 0.500 0,5
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165/228
Total (granulado) 65.000 68,4
Manitol 27.000 28,4
Copovidona 1.600 17
Crospovidona 0.950 1,0
Estearato de magnésio 0.450 0,5
Total 95.000 100.000
7. Formulação de comprimidos - compactação por rolos [00319] Um ingrediente antagonista ativo do CCR3 e o estearato de magnésio são misturados em um misturador adequado para produzir uma pré-mistura. A pré-mistura é compactada com um compactador por rolos e subsequentemente granulada. Opcionalmente, o granulado é peneirado através de uma peneira com um tamanho de malha de 0,8 mm. O granulado é misturado com manitol e croscarmelose sódica em um misturador adequado. O estearato de magnésio é adicionado a esta mistura após passar por uma peneira de 1,0 mm para despejo. Subsequentemente, a mistura final é produzida por mistura final em um misturador adequado e comprimida em comprimidos. A seguinte composição para comprimidos pode ser obtida:
Componente mg/comprimido %/ comprimido
Ingrediente ativo 114.200 66,0
Estearato de magnésio 1.800 1,0
Total (granulado) 116.000 67,0
Manitol 51.000 29,5
Croscarmelose sódica 3.500 2,0
Estearato de magnésio 2.500 1,5
Total 173.000 100.000
8. Formulação de comprimidos - compactação por rolos [00320] Um ingrediente antagonista ativo do CCR3 e o estearato de magnésio são misturados em um misturador adequado para produzir
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166/228 uma pré-mistura. A pré-mistura é compactada com um compactador por rolos e subsequentemente granulada. Opcionalmente, o granulado é peneirado através de uma peneira com um tamanho de malha de 0,8 mm. O granulado é misturado com celulose microcristalina e crospovidona em um misturador adequado. O estearato de magnésio é adicionado a esta mistura após passar por uma peneira de 1,0 mm para despejo. Subsequentemente, a mistura final é produzida por mistura final em um misturador adequado e comprimida em comprimidos. A seguinte composição para comprimidos pode ser obtida:
Componente mg/comprimido %/ comprimido
Ingrediente ativo 114.200 66,0
Estearato de magnésio 1.800 1,0
Total (granulado) 116.000 67,0
MCC 51.000 29,5
Crospovidona 3.500 2,0
Estearato de magnésio 2.500 1,5
Total 173.000 100.000
9. Formulação de comprimidos revestidos [00321] Os núcleos dos comprimidos de acordo com as formulações acima mencionadas podem ser utilizados para produzir comprimidos revestidos por película. Hidroxipropil metilcelulose, polietileno glicol, talco, dióxido de titânio e óxido de ferro são suspensos em água purificada em um misturador adequado em temperatura ambiente para produzir uma suspensão de revestimento. Os núcleos dos comprimidos são revestidos com a suspensão de revestimento com um ganho de peso de cerca de 3% para produzir comprimidos revestidos por película. A seguinte composição de revestimento de película pode ser obtida:
Componente mg/comprimido % / comprimido
Hipromelose 2,40 48,0
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167/228
Polietileno glicol 6000 0,70 14,0
Dióxido de titânio 0,90 18,0
Talco 0,90 18,0
Óxido de ferro vermelho 0,10 2,0
Água purificada (componente volátil) — —
Total 5,00 100,0
b. Formulação e Administração de Fármaco [00322] O produto experimental da invenção (Composto 1) estava em conformidade com a seguinte estrutura química:
Figure BR112019020798A2_D0046
COMPOSTO 1 [00323] Aqueles versados na técnica reconheceríam que os compostos, cocristais, sais e formulações descritos anteriormente nas seções acima também poderíam ser usados nesses exemplos.
[00324] O composto 1 foi disponibilizado como comprimidos revestidos por película de 100 mg, 200 mg e 400 mg com uma forma biconvexa, redonda ou oval e uma cor vermelha opaca. Os comprimidos foram produzidos por processo de granulação a seco e continham celulose microcristalina, fosfato de hidrogênio, croscarmelose sódica, estearato de magnésio, álcool polivinílico, dióxido de titânio, polietileno glicol, talco, óxido de ferro vermelho e óxido de ferro amarelo como ingredientes inativos. Os comprimidos de placebo correspondentes ao produto experimental foram produzidos por um processo de compressão direta e continham os mesmos ingredientes inativos.
c. Exemplos Pré-Clínicos
1. Materiais e Métodos
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168/228 (a) Implante de bomba osmótica subcutânea [00325] As minibombas Alzet foram preenchidas, preparadas e numeradas por ID de camundongo no dia anterior ao implante para permitir o priming a 37 °C e para permitir a cegueira do tratamento. As bombas foram implantadas nas costas, ligeiramente posterior às escápulas e ligeiramente lateral à linha média. Os camundongos foram anestesiados com 3 a 5% de isoflurano usando um vaporizador e regulador em uma câmara de indução, depois foram movidos para a área do procedimento e equipados com um cone para manter a anestesia em 1 a 3% de isoflurano. Uma pomada oftálmica foi aplicada aos olhos para evitar a secagem. Os camundongos foram injetados com meloxicam 5 mg/kg por via subcutânea. A pele foi removida da área de incisão usando uma pequena tesoura afiada e a área foi limpa com aplicações alternadas de isopropanol a 70% e betadina. Foi feita uma incisão de 0,5 a 1 cm, e um hemostato foi inserido para espalhar o tecido subcutâneo para criar uma bolsa para a bomba. A bomba foi inserida na bolsa e a ferida foi fechada com grampos. Todas as ferramentas cirúrgicas foram autoclavadas antes da primeira utilização no dia da cirurgia. Posteriormente, os instrumentos foram esterilizados com um esterilizador de contas de vidro entre os animais. Os camundongos foram colocados em uma gaiola de recuperação limpa colocada parcialmente em cima de uma almofada de aquecimento até recuperação e deambulação completas. Os camundongos foram testados quanto à indução da anestesia pelo método de beliscão no dedo do pé e monitoramento da respiração. Os camundongos foram monitorados no pós-operatório a cada 15 minutos até recuperação. Aos camundongos foi administrada uma segunda dose de meloxicam no dia seguinte. Se fossem observados sinais de infecção, os camundongos receberam 5 mg/kg de Baytril por via subcutânea por dia até a infecção desaparecer.
(b) Teste de Campo Aberto
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169/228 [00326] O Campo Aberto é usado para avaliar a atividade locomotora geral e o comportamento exploratório em um ambiente novo. Os camundongos são levados para a sala experimental por pelo menos 30 minutos para aclimatação às condições da sala experimental (iluminação fraca) antes do teste. A arena de teste consiste em uma arena quadrada de 50 cm x 50 cm. Os camundongos são colocados no centro de uma arena e rastreados por 15 minutos. O tempo gasto nas zonas periférica e central é analisado, juntamente com o comportamento de criação. Etanol a 70% é usado para limpar todas as superfícies entre os ensaios.
(c) Labirinto em Y [00327] Um grande teste de labirinto em Y avalia a memória de curto prazo da familiaridade de um contexto específico. Os camundongos são levados para a sala experimental por pelo menos 30 minutos de aclimatação às condições da sala experimental (pouca iluminação) antes do teste. Para o teste inicial de treinamento, o camundongo é colocado no final de um braço de um labirinto em Y grande designado “braço inicial” (comprimento do braço: 15 polegadas). O terceiro braço do labirinto é bloqueado, permitindo que o mouse explore dois dos três braços livremente (braço inicial e braço familiar) durante 5 minutos. Cada braço contém pistas espaciais. Uma hora depois, o camundongo é colocado de volta no labirinto no “braço inicial” e é permitido explorar os três braços com o terceiro braço desbloqueado (“novo braço”). Os movimentos dentro e fora de cada braço são rastreados usando o software de rastreamento automatizado (CleverSys). O teste é realizado sob pouca luz e o aparato é limpo com etanol a 70% entre os ensaios.
(d) Labirinto Barnes [00328] Um labirinto Barnes modificado foi usado para avaliar o trabalho espacial/episódico, como aprendizado e memória. O aparato de labirinto Barnes consiste em uma plataforma circular de 122 cm de diâmetro com 40 orifícios de escape, cada um com um diâmetro de 5 cm,
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170/228 colocado ao longo de três anéis de distâncias variadas do centro da plataforma. Uma caixa de escape é anexada a um dos orifícios e todos os orifícios são deixados descobertos. Luzes brilhantes e um ventilador são treinados no labirinto para fornecer estímulos adversos para incentivar o escape. Dicas visuais são colocadas nos quatro lados do labirinto. Os camundongos recebem uma série de 4 ou 5 testes com intervalos entre testes de aproximadamente 10 minutos, e a duração máxima de cada teste é de 90 ou 120 segundos. Para cada teste, os camundongos são colocados no centro do labirinto. Após 10 segundos, os camundongos podem explorar, e o teste termina se o camundongo encontrar e entrar em uma caixa de escape antes do final do teste. Os camundongos que não conseguem encontrar a caixa de escape são levados a ela e autorizados a entrar e recebem 30 segundos para permanecer antes de serem devolvidos à sua gaiola. O treinamento é realizado durante 4 dias. Dados que são registrados e analisados incluem velocidade, latência de escape e distância movida.
[00329] Os camundongos são divididos em grupos de 4 a 5 camundongos cada, com grupos de tratamento equilibrados. Por exemplo, os camundongos do Grupo 1 são executados em 4 testes, depois os camundongos do Grupo 2 são executados em 4 testes, e assim sucessivamente até que todos os grupos terminem o teste. Etanol a 70% é usado para limpar as arenas entre os testes.
(e) Rotarod [00330] Os camundongos foram treinados no rotarod por 3 testes de até 100 segundos cada, sendo o rotarod um teste de coordenação motora. O sucesso ou falha foi registrado na último teste, com sucesso definido por uma latência que cai para > 90 segundos. Foi realizado um teste binomial para comparar as taxas de sucesso entre os camundongos controle e tratados com composto.
(f) Labirinto em T
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171/228 [00331] O Labirinto de Água foi enchido com água pelo menos 24 horas antes do teste para permitir atingir a temperatura ambiente. A água foi tingida com tinta látex branca para tornar os animais visíveis para rastreamento e permitir o uso de uma plataforma oculta. Duas pistas visuais distintas foram colocadas no final de ambos os braços em T da inserção do labirinto em T. No dia 1, os animais receberam 4 testes cada com uma plataforma visível e um intervalo de 30 minutos entre os testes. Os animais receberam 60 segundos para alcançar a plataforma. Se eles não alcançassem a plataforma naquele tempo, seriam guiados até ela e deixados permanecer por 5 segundos antes de serem removidos do tanque. O braço objetivo foi trocado depois de cada terceiro camundongo e ambos os grupos de tratamento tiveram um número igual de braços do lado direito e esquerdo. Após cada teste, os camundongos foram colocados em uma gaiola vazia com almofadas azuis e deixados secar sob uma lâmpada de luz vermelha antes de serem colocados de volta em sua gaiola. O dia 2 é o dia do teste, em que os animais são submetidos ao mesmo teste de 4 testes cada e um intervalo de 30 minutos entre os testes, mas com uma plataforma oculta. Os animais foram pontuados quanto à escolha certa ou errada e quanto à latência para alcançar a plataforma, e um teste binomial foi realizado para comparar as taxas de sucesso entre os camundongos controle e tratados com composto. Todos os testes foram registrados usando o TopScan.
(g) Quantificação de proteínas [00332] Os níveis de proteína CCL11 foram medidos a partir do plasma de camundongo por zzzzz sandwich ELISA. O plasma foi diluído 1:10 para o ensaio. (Kit ELISA de conjunto de camundongo CCL11 / Eotaxina Duo, R&D Systems, Minneapolis, MN).
[00333] O CCL11 humano do plasma humano foi medido por um ensaio com base no aptâmero SomaLogic (SOMAscan de SomaLogic, Inc., Boulder, CO). (Gold L, et al. (2010). Aptamer-Based Multiplexed
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Proteomic Technology for Biomarker Discovery. PLOS ONE 5 (12): e15004.
[00334] Painéis de citocinas circulantes do plasma de camundongos foram analisados por Luminex. Luminex Assay Service realizado por Eve Technologies (Calgary, Alberta, Canadá).
(h) quantificação de mRNA [00335] Os hemicérebros congelados instantaneamente foram dissecados no córtex, hipocampo, estriado e tálamo. O córtex foi dividido em três partes homogêneas e uma parte foi usada para o isolamento do RNA. O RNA foi isolado usando o Mini Kit Prolink RNA (Thermo Fisher Scientific # 12183025). O cDNA foi preparado usando o /</7Taqman RT (Thermo Fisher Sei # N8080234). O qPCR foi executado em um Quant Studio 6 usando Taqman Multiplex Primers personalizados para IL1beta e GAPDH. Todas as amostras foram executadas juntas em uma única placa e analisadas para o ddCT em relação ao seu controle endógeno primeiro e depois em relação ao grupo controle.
(i) Quantificação por HPLC/MS de Composto 1 [00336] Os níveis de composto foram medidos por MS/MS por Quintara (Hayward, CA).
(j) Análises de fluxo
Contagem de Eosinófilos [00337] 200 uL de sangue total foram coletados durante a perfusão e enviados aos Serviços de Patologia Clínica Charles River (Shrewsbury, MA) para análise hematológica da contagem de eosinófilos por FACS (classificador de células ativadas por fluorescência).
Alteração da Forma de Eosinófilos (ESC) [00338] O ESC determina a mudança da forma de eosinófilos humanos ativados pela eotaxina-1 humana (PreProTech, Rocky Hill, Nova Jersey) em comparação com os eosinófilos nativos. A alteração é detectada como a alteração na dispersão direta medida por FACS (classificador de células
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173/228 ativadas por fluorescência). A dispersão direta média da população de autofluorescência (eosinófilos) para cada amostra foi determinada em conjunto com a média de cada conjunto de triplicados da amostra. Os métodos para determinar ESC foram descritos anteriormente e são conhecidos na técnica.
Internalização do receptor CCR3 [00339] O ensaio de internalização do receptor CCR3 é baseado em FACS e usa Eotaxina-1 humana (PreProTech, Rocky Hill, Nova Jersey) e um anticorpo anti-humano CCR3 marcado com APC (R&D Systems, Minneapolis, Minnesota) ou anticorpo lgG2A de controle de isotipo para monitorar internalização do receptor CCR3 em eosinófilos humanos induzida por eotaxina-1 humana em comparação com eosinófilos virgens. As unidades medianas de intensidade fluorescente de APC para cada amostra foram determinadas juntamente com a média de cada conjunto de triplicados da amostra. Os métodos de monitoramento da internalização do receptor CCR3 foram descritos anteriormente e são conhecidos na técnica.
(k) Histologia [00340] Os camundongos foram retirados no dia seguinte ao final dos testes de comportamento. A anestesia foi induzida por 2,2,2-tribromoetanol e os camundongos foram subsequentemente perfundidos com solução salina a 0,9% transcardialmente. Os cérebros foram dissecados e cortados sagitalmente em duas partes iguais. Uma metade foi congelada rapidamente para uso posterior em gelo seco e a outra foi fixada em paraformaldeído a 4% em PBS para uso em imuno-histoquímica. Após dois dias de fixação, os hemicérebros foram transferidos para uma sacarose a 30% em solução de PBS e trocados após dois dias. Hemicérebros foram seccionados a 30 um em um micrótomo a -22 QC. As seções cerebrais foram armazenadas em meio crioprotetor a -20 QC até serem necessárias para coloração. O bloqueio foi realizado em seções
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174/228 de flutuação livre no soro apropriado a 10% de soro em PBST a 0,5%. Os anticorpos primários foram incubados durante a noite a 4 °C. Para microscopia de luz, os seguintes anticorpos foram utilizados nas concentrações indicadas: DCX, 1:200, Santa Cruz BioTech, CD68, 1:1000. AbD Serotec. Anticorpos biotinilados secundários foram aplicados no dia seguinte a uma concentração de 1:300. A visualização da coloração foi obtida por reação com o kit ABC (Vector) e diaminobenzidina (Sigma). A desidratação das lâminas montadas foi alcançada usando imersões em etanol e xileno. As imagens foram adquiridas em um microscópio de luz Leica com ampliação de 5x.
[00341] Para microscopia fluorescente, os seguintes anticorpos foram utilizados nas concentrações indicadas: GFAP, 1:500, DAKO; Iba1, 1:1000, Wako; e BrdU, 1:500, AbCam. O protocolo de recuperação de antígeno foi requerido para BrdU (HCI a 2 N, 37C, 30 min) antes do bloqueio. Os anticorpos secundários fluorescentes apropriados foram aplicados no dia seguinte a uma concentração de 1:300 durante uma hora em temperatura ambiente. O meio de montagem Prolong Gold foi usado para lamelar as lâminas. As imagens foram adquiridas em um microscópio óptico com ampliação de 5x.
2. Grupos experimentais
Primeiro grupo experimental (veia Figuras 1-2):
[00342] Camundongos C57BI/6 com dois meses ou 18 meses de idade foram dosados com controle de anticorpos IgG por injeção IP ou Composto 1 por via subcutânea por bomba osmótica Alzet durante 2 ou 4 semanas. Durante a última semana de tratamento, os camundongos foram submetidos a testes de comportamento antes da perfusão no último dia de tratamento. Todos os camundongos receberam 5 dias consecutivos de injeção de BrdU a 150 mg/kg IP imediatamente antes do início do tratamento.
Formulação de Fármaco. O clone de lgG2A de rato de controle 54447
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175/228 (MAB006, R&D Systems) foi administrado a 50 ug/kg em solução salina estéril. O composto 1 foi formulado em ΗΡ-β-ciclodextrina a 40%, e ajustado para pH 6,5 com NaOH (1 M). Soluções foram preparadas frescas semanalmente e armazenadas a 4°C.
Grupos de Tratamento:
• Grupo de Tratamento 1, Controles de Jovens: Camundongos C57BL/6 jovens (n = 18), com idades entre 1 a 2 meses, receberam 5 injeções de IgG controle por injeção intraperitoneal (IP), uma injeção a cada 3 dias, durante um período de 14 dias.
• Grupo de Tratamento 2, Controles de idosos: Camundongos C57BL/6 idosos (n = 18), com 18 meses de idade, receberam 5 injeções de IgG controle por injeção IP, uma injeção a cada 3 dias, durante um período de 14 dias.
• Grupo de Tratamento 3, Composto 1 (dose 1) em idosos: camundongos C57BL/6 idosos (n = 16), com 18 meses de idade, receberam infusão de ~ 50 mg/ml de Composto 1 pela minibomba Alzet, modelo 2001 (1 uL/h), por duas semanas com uma substituição.
• Grupo de Tratamento 4, Composto 1 (dose 2) em idoso: camundongos idosos C57BL/6 (n = 16), com 18 meses de idade, receberam infusão de ~ 50 mg/ml de Composto 1 pela minibomba Alzet, modelo 2002 (0,5 uL/h), por duas semanas.
• Grupo de Tratamento 5, Composto 1 (dose 2) em idoso: camundongos C57BL/6 idosos (n = 16), com 18 meses de idade, receberam infusão de ~ 50 mg/ml de Composto 1 pela minibomba Alzet, modelo 2002 (0,5 uL/h), por quatro semanas com uma substituição.
[00343] A dosagem subcutânea de quatro semanas do Composto 1 em camundongos com 18 meses de idade aumentou o número de células positivas para duplacortina no hipocampo, um indicador de neurogênese (veja Figura 1 A). Uma dosagem mais alta do Composto 1 durante 2 semanas levou a uma tendência no aumento de células positivas
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176/228 para BrdU no hipocampo, um marcador para a proliferação celular (veja Figura 1B). A infusão baixa ou alta do Composto 1 durante 2 ou 4 semanas levou a uma melhora no labirinto em Y sugerido, um teste de memória (veja a Figura 2 relatando porcentagem de tempo normalizado para o tempo total de interação e número de visitas -efeitos semelhantes também foram observados ao avaliar o tempo total gasto). São feitas comparações com os grupos controle (grupos 1 e 2 de tratamento) que foram tratados com anticorpo IgG sem composto, e a dosagem e o comportamento foram realizados em paralelo.
[00344] Desse modo, a administração do Composto 1 aumentou o número de células positivas para Dcx e BrdU, o que indica que o Composto 1 aumentou a neurogênese e a sobrevivência celular, respectivamente. O composto 1 foi capaz de melhorar a memória (cognição), como evidenciado pelo desempenho no teste de labirinto em Y.
Segundo Grupo Experimental (Veia Figuras 3-6):
[00345] Camundongos C57BI/6 de três meses ou 16,5 meses de idade foram doseados com controle de veículo ou Composto 1 por via subcutânea por bomba osmótica Alzet durante 4 semanas. Durante a última semana de tratamento, os camundongos foram submetidos a testes de comportamento antes da perfusão no último dia de tratamento. Todos os camundongos receberam 5 dias consecutivos de injeção de BrdU a 150 mg/kg IP imediatamente antes do início do tratamento.
Formulação de Fármaco. O composto 1 foi formulado em ΗΡ-β-ciclodextrina a 40%, e ajustado a pH 6,5 com NaOH (1 Μ). A solução do veículo foi formulada e ajustada para o pH similarmente. As soluções foram preparadas frescas semanalmente e armazenadas a 4°C.
Grupos de Tratamento:
• Grupo 1 de Tratamento, Controles de Jovens: Camundongos C57BL/6 jovens (n = 19), com 3 meses de idade, receberam infusão de veículo pela minibomba Alzet, modelo 2002 (0,5 uL/h), durante quatro semanas
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177/228 com uma substituição.
• Grupo de Tratamento 2, Controles de idosos: Camundongos C57BL/6 idosos (n = 19), com 16 meses de idade, receberam infusão de veículo pela minibomba Alzet, modelo 2002 (0,5 uL/h), durante quatro semanas com uma substituição.
• Grupo de Tratamento 3, Composto 1 (dose 2) em idosos: camundongos C57BL/6 idosos (n = 19), com 16 meses de idade, receberam infusão de ~ 50 mg/ml de Composto 1 pela minibomba Alzet, modelo 2002 (0,5 uL/h), durante quatro semanas com uma substituição.
[00346] A dosagem subcutânea de quatro semanas do Composto 1 em camundongos com 16,5 meses de idade melhorou o desempenho cognitivo no teste do labirinto em Y sugerido para memória (veja Figura
3). A dosagem de 4 semanas do Composto 1 também tendeu a melhorar o desempenho no labirinto de Barnes, um teste para a memória espacial dependente do hipocampo (veja Figura 4). Também foram observadas tendências para melhorar a memória na análise da média da latência para os testes do dia 4, bem como, na diferença entre as latências dos testes 13 e 16. A dosagem de quatro semanas do Composto 1 também aumentou significativamente o número de células positivas para BrdU no hipocampo, um indicador de neurogênese (veja Figura 5). Desse modo, o Composto 1 foi capaz de melhorar a sobrevivência celular e melhorar a memória (cognição), como evidenciado pelos resultados obtidos usando os testes de labirinto em Y e labirinto de Barnes.
Níveis de Fluido Cerebroespinhal de Composto em Camundongos [00347] O fluido cerebroespinhal (CSF) de ambos os grupos de 2 meses de idade “jovem” e de 16,5 meses de idade “idosos” foi coletado e os níveis de Composto 1 foram determinados por espectroscopia de massa. A Figura 6 mostra os níveis do composto da invenção que foram detectados em CSF de camundongo para os grupos de jovem e idoso (ambos abaixo de 10 nM). Estes níveis de CSF não se aproximam do Ki
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178/228 para o composto em camundongos (124 nM, determinado pela ligação ao receptor da linhagem celular) e, portanto, não cruzam a barreira hematoencefálica (BBB) em concentrações significativas. Para comparação, os níveis do composto da invenção que foram medidos no plasma de camundongos jovens (2 meses de idade) e idosos (camundongos de 18 meses) perfundidos durante 2 e 4 semanas, respectivamente, a 0,5 pL/h de 50 mg/mL de solução foram significativamente maiores (352 ± 31 nM e 355 ± 43 nM, respectivamente; os valores são médios ± s.e.m.), indicando ainda que o composto da invenção falha em cruzar o BBB em quantidades significativas.
[00348] Esses dados mostram que o composto 1 não atua diretamente no CNS e, portanto, atua perifericamente. Além disso, o que cruza o BBB é insuficiente em concentração para ser eficaz. Além disso, não há diferença na penetração de BBB entre camundongos jovens e idosos, indicando que os efeitos que o Composto 1 exibe na cognição e na neurodegeneração não são devidos a diferenças no BBB entre os dois grupos.
Níveis de Distribuição de Tecido de Composto [00349] A distribuição do Composto 1 nos tecidos de camundongo foi determinada após a administração oral da qual foi [14C]-radiomarcada com (Composto Marcado) em camundongos C57BL/6JOIaHsd pigmentados machos (Harlan Labs, BV). O composto marcado foi administrado a 10 mg/kg de peso corporal, correspondendo a 17 pmol/kg. Um animal foi sacrificado após 1,24 e 168 horas após a administração. As concentrações de radioatividade no sangue, plasma e olho foram medidas usando a contagem de cintilação líquida (LSC). As concentrações de tecidos e órgãos foram determinadas pela técnica de autoradiografia de corpo inteiro (QWBA). A preparação das seções de animais de corpo inteiro foi realizada de acordo com técnicas conhecidas (veja S. Ullberg, et al., Autoradiography in Pharmacology in: The Int. Enciclopédia of
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Pharmacology, J. Cohen (Ed.), 1 (78): 221 -39 (1971)), utilizando um micrótomo de cristal Reichert-Jung CRYO MACROCUT ou um CRYO MACROCUT LEICA CM 36003.
[00350] As seções a seguir foram tomadas em diferentes níveis através do animal incorporado e as seções do corpo inteiro selecionadas em níveis de 5 a 7, a fim de permitir a avaliação quantitativa da radioatividade: glândulas supra-renais; sangue; medula óssea; cérebro; olho (lentes); epidídimo; gordura (branca e marrom); glândula harderiana; coração; rins; fígado; pulmão; músculo; hipófise; pâncreas; próstata, medula espinhal; glândula salivar do baço; pele; testículo; tiróide; timo; trato uveal. Foram tomadas duas seções de cada nível escolhido por animal, e as seções liofilizadas no micrótomo a -20 a -25 °C durante um período mínimo de 48 horas.
[00351] A Figura 7 mostra um gráfico de valores relatando a área sob a curva (AUC) para todos os três pontos de tempo, e quantifica a exposição de cada tecido ao POI marcado após a administração do composto. A Figura 7 mostra que o composto 1 não atravessa a barreira hematoencefálica (BBB) a níveis significativos.
[00352] Novamente, esses resultados mostram que, como o Composto 1 não pode atravessar o BBB em níveis apreciáveis, ele atua de maneira periférica. Assim, os efeitos do composto 1 não atuam diretamente no sistema nervoso central e superam as dificuldades que causaram o fracasso de muitos candidatos farmacêuticos direcionados à doença no SNC.
Perfis Farmacocinéticos em Dosagem P.O.
[00353] O plasma de camundongos machos C57BL/6 com 2 meses de idade foi medido para concentrações do Composto 1 em pontos de tempo de 20 minutos, 2 horas, 8 horas e 12 horas após sonda oral em 2 doses: 30 mg/kg e 150 mg/kg. Verificou-se que uma dose de 30 mg/kg era suficiente para atingir uma concentração superior a 100 nM do composto
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180/228 durante 8 horas (Figura 8).
Terceiro Grupo Experimental (Veia Figuras 9-11):
[00354] Camundongos C57BL/6 com dois meses de idade foram doseados com controle de veículo ou Composto 1 por sonda oral duas vezes ao dia durante 18 dias. Durante a última semana de tratamento, os camundongos foram submetidos a testes de comportamento antes da perfusão no último dia de tratamento. Todos os camundongos receberam 5 dias consecutivos de injeção de BrdU a 150 mg/kg IP imediatamente antes do início do tratamento.
Formulação do fármaco:
[00355] O composto 1 foi formulado em ΗΡ-β-ciclodextrina a 40%, e ajustado a pH 6,5 com NaOH (1 Μ). A solução do veículo foi formulada e ajustada para o pH similarmente. As soluções foram preparadas frescas semanalmente e armazenadas a 4°C.
Grupos de Tratamento:
• Grupo de tratamento 1a, tratamento de veículo: camundongos C57BL/6 jovens (n = 15), com 7 semanas de idade, receberam tratamento oral (PO) duas vezes ao dia (BID) da solução do veículo durante 18 dias, com apenas 1 injeção no último dia, para um total de 35 injeções.
• Grupo de tratamento 1 b, tratamento com o composto 1: camundongos C57BL/6 jovens (n = 15), com 7 semanas de idade, receberam tratamento oral (PO) duas vezes ao dia (BID) do composto 1,30 mg/kg, durante 18 dias, com apenas 1 injeção no último dia, para um total de 35 injeções.
• Grupo de tratamento 2a, tratamento de veículo com rmCCL11: camundongos C57BL/6 jovens (n = 15), com 7 semanas de idade, receberam tratamento oral (PO) duas vezes por dia (BID) da solução do veículo durante 18 dias, com apenas 1 injeção no último dia para um total de 35 injeções. Os camundongos receberam simultaneamente injeções periféricas
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181/228 (IP) de rmCCL11 a partir do dia 1 de tratamento, a cada 3 dias, para um total de 5 injeções.
• Grupo de tratamento 2b, tratamento com o composto 1 com rmCCL11: camundongos C57BL/6 jovens (n = 15), com 7 semanas de idade, receberam tratamento oral (PO) duas vezes ao dia (BID) do Composto 1,30 mg/kg, durante 18 dias, com apenas 1 injeção no último dia para um total de 35 injeções. Os camundongos receberam simultaneamente injeções periféricas (IP) de rmCCL11 a partir do dia 1 de tratamento, a cada 3 dias, para um total de 5 injeções.
[00356] O tratamento com CCL11 (rmE) de camundongo recombinante piorou significativamente a ansiedade no Campo Aberto, mas duas semanas de tratamento com o Composto 1 duas vezes ao dia melhoraram a ansiedade (veja a Figura 9). rmCCL11 prejudicou a memória no labirinto em Y; no entanto, os camundongos tratados com o Composto 1 não eram mais significativamente diferentes dos camundongos de controle (veja a Figura 10). O rmCCL11 também prejudicou a memória no labirinto de Barnes, e o tratamento com o Composto 1 melhorou significativamente o desempenho da memória (veja a Figura 11). Desse modo, rmE piorou a ansiedade através do teste de Campo Aberto e a memória, como evidenciado pelo desempenho medido nos testes de labirinto em Y e labirinto de Barnes. No entanto, o tratamento de Composto 1 foi capaz de atenuar esses efeitos.
Quarto Grupo Experimental (Veia Figura 12):
[00357] Camundongos C57B1/6 com 23 meses de idade foram doseados com controle de veículo ou Composto 1 por sonda oral duas vezes ao dia durante 19 dias. Após 11 dias de tratamento, os camundongos foram submetidos ao teste do labirinto em Y.
Formulação do fármaco:
[00358] O composto 1 foi formulado em ΗΡ-β-ciclodextrina a 40%, e ajustado a pH 6,5 com NaOH (1 Μ). A solução do veículo foi formulada
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182/228 e ajustada para o pH similarmente. Kolliphor foi adicionado a cada solução a 10% por semana e armazenado a 4°C.
Grupos de Tratamento:
• Grupo de tratamento 1, tratamento de veículo: camundongos C57B1/6 idosos (n = 8), com 23 meses de idade, receberam tratamento de sonda oral (PO) duas vezes ao dia (BID) da solução do veículo durante 19 dias.
• Grupo de Tratamento 2, tratamento com o composto 1: camundongos C57B1/6 idosos (n = 11), com 23 meses de idade, receberam tratamento de sonda oral (PO) duas vezes ao dia (BID) do Composto 1, 30 mg/kg, durante 19 dias.
[00359] O tratamento com o composto 1 melhorou significativamente a memória no labirinto em Y. Os camundongos tratados com o Composto 1 exibiram memória intacta para o novo braço no número de visitas (Figuras 12A). O tratamento com o composto 1 também aumentou significativamente a distância percorrida pelos camundongos durante o teste (Figura 12B).
Quinto Grupo Experimental (Veia Figuras 13 a 17):
[00360] Camundongos C57B1/6 com 23 meses de idade foram doseados com controle de veículo ou Composto 1 por via subcutânea duas vezes ao dia durante 21 dias. Três semanas depois, os camundongos foram submetidos a testes de comportamento e sacrificados no dia seguinte ao último teste de comportamento.
Formulação do fármaco: O composto 1 foi formulado em ΗΡ-β-ciclodextrina a 40% e ajustado a pH 6,5 com NaOH (1 Μ). A solução do veículo foi formulada e ajustada para o pH similarmente. Kolliphor foi adicionado a cada solução a 10% por semana e armazenado a 4°C.
Grupos de Tratamento:
• Grupo de tratamento 1 b, tratamento de veículo: camundongos
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C57B1/6 idosos (η = 9), com 23 meses de idade, receberam tratamento subcutâneo (SQ) duas vezes ao dia (BID) da solução do veículo durante 21 dias.
• Grupo de tratamento 4, tratamento com o composto 1: camundongos C57B1/6 idosos (n = 17), com 23 meses de idade, receberam tratamento subcutâneo (SQ) duas vezes ao dia (BID) do composto 1,30 mg/kg, durante 21 dias.
[00361] O tratamento com o composto 1 melhorou significativamente a memória no labirinto em Y e no labirinto de Barnes. Os camundongos tratados com o Composto 1 exibiram memória intacta para o novo braço, tanto no número de visitas (Figuras 13A-B) quanto no tempo gasto no novo braço (Figuras 13C-D). O tratamento com o composto 1 também aumentou significativamente a velocidade dos camundongos durante o teste (Figura 13E). Os camundongos tratados com o Composto 1 tiveram um desempenho significativamente melhor no labirinto de Barnes para memória espacial (Figura 14A) e também exibiram velocidade aumentada durante o teste (Figura 14B). A atividade locomotora também foi aprimorada no Campo Aberto, onde havia fortes tendências de melhoria tanto na distância percorrida quanto na velocidade (Figuras 15A e 15B, respectivamente).
[00362] Os níveis de citocinas inflamatórias foram medidos pelo ensaio Luminex a partir do plasma de camundongos (Figura 16). Houve fortes tendências na diminuição de vários marcadores inflamatórios, incluindo TNFa, IL6, IL1 beta, IL5 e IL17. A microglia ativada também foi quantificada por coloração com IHC no hipocampo de camundongos (Figura 17). O tratamento com o composto 1 resultou em uma forte tendência à diminuição da microgliose.
Sexto Grupo Experimental (Veia Figura 18):
[00363] Camundongos C57B1/6 com 23 meses de idade foram doseados com controle de veículo ou Composto 1 por via subcutânea duas
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184/228 vezes ao dia durante 30 dias e, em seguida, sacrificados no dia da última injeção.
Formulação de Fármaco: O composto 1 foi formulado em ΗΡ-β-ciclodextrina a 40%, e ajustado a pH 6,5 com NaOH (1 Μ). A solução do veículo foi formulada e ajustada para o pH similarmente. Kolliphor foi adicionado a cada solução a 10% por semana e armazenado a 4°C.
Grupos de Tratamento:
• Grupo de tratamento 1a, tratamento do veículo: camundongos C57B1/6 idosos (n = 9), com 23 meses de idade, receberam tratamento subcutâneo (SQ) duas vezes ao dia (BID) da solução do veículo durante 30 dias.
• Grupo de tratamento 3, tratamento com o composto 1: camundongos C57B1/6 idosos (n = 18), com 23 meses de idade, receberam tratamento subcutâneo (SQ) duas vezes ao dia (BID) do composto 1,30 mg/kg, durante 30 dias.
[00364] O tratamento com o composto 1 resultou em uma forte tendência à diminuição de eosinófilos no sangue através da análise FACS em um subconjunto de animais (n = 2, 5) (Figura 18).
Sétimo Grupo Experimental (Veia Figura 19):
[00365] Camundongos sem pêlos com três meses de idade foram tratados com oxazolona (Ox) a cada dois dias e tratados com solução salina controle ou 30 mg/kg de Composto 1 durante 2 semanas BID, PO.
Formulação de fármaco: O composto 1 foi formulado em ΗΡ-β-ciclodextrina a 40%, e ajustado a pH 6,5 com NaOH (1 Μ). A solução do veículo foi formulada e ajustada para o pH similarmente. Kolliphor foi adicionado a cada solução a 10% por semana e armazenado a 4°C.
Grupos de Tratamento:
• Grupo de tratamento 1, tratamento de veículo: camundongos sem pêlos de 3 meses (n = 3) receberam tratamento de sonda oral (PO) duas
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185/228 vezes ao dia (BID) da solução do veículo durante 2 semanas.
• Grupo de tratamento 2, tratamento de veículo e tratamento com oxazolona: camundongos sem pêlos de 3 meses (n = 6) receberam tratamento de sonda oral (PO) duas vezes ao dia (BID) da solução do veículo durante 2 semanas.
• Grupo Tratamento 3, tratamento Composto 1 e tratamento com Oxazolona: camundongos sem pêlos de 3 meses (n = 6) receberam tratamento por sonda oral (PO) duas vezes ao dia (BID) do composto 1,30 mg/kg, durante 2 semanas.
[00366] O composto 1 diminuiu o aumento induzido pela oxazolona nos eosinófilos sanguíneos por análise completa do hemograma (CBC). N = 3, 6, 8. *p <0,05, **p <0,01. O composto 1 reduziu drasticamente o número de eosinófilos no sangue em um modelo induzido por oxazolona de eosinofilia (Figura 19). Isso mostra que a inibição de CCR3 pode ser suficiente para diminuir os níveis de eosinófilos e funcionar especialmente em estados doentes, demonstrando um segundo mecanismo (além da diminuição da inflamação cerebral) pelo qual o Composto 1 pode ser eficaz no tratamento da perda neuronal e danos motores e cognitivos associados.
Oitavo Grupo Experimental (Veia Figuras 20-22):
[00367] Camundongos C57 com 24 meses de idade foram tratados durante 4 semanas com infusão contínua de Composto 1 ou veículo por bomba osmótica Alzet, que foram implantados para liberar continuamente os dois tratamentos.
Formulação do fármaco: O composto 1 foi formulado em ΗΡ-β-ciclodextrina a 40%, e ajustado a pH 6,5 com NaOH (1 Μ). A solução do veículo foi formulada e ajustada para o pH similarmente. Kolliphor foi adicionado a cada solução a 10% por semana e armazenado a 4°C.
Grupos de Tratamento:
• Grupo 1 de Tratamento, Controles de idosos: Camundongos
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C57BL/6 idosos (η = 15), com 23 meses de idade, receberam infusão de veículo pela minibomba Alzet, modelo 2002 (0,5 uL/h), durante quatro semanas com uma substituição.
• Grupo 2 de Tratamento, Composto 1 (dose 2) em idosos: camundongos C57BL/6 idosos (n = 15), com 23 meses de idade, receberam infusão de ~ 50 mg/ml de Composto 1 pela minibomba Alzet, modelo 2002 (0,5 uL/h), durante quatro semanas com uma substituição.
[00368] Os camundongos foram testados no Rotarod para coordenação motora. O sucesso ou falha foi registrado no último teste, com sucesso definido por uma latência que cai para > 90 segundos. Os camundongos tratados com composto 1 conseguiram mais do que os camundongos tratados com veículo pelo teste binomial. N = 15 cada, *p <0,05. Uma proporção maior de camundongos tratados com o Composto 1, 47%, foi capaz de permanecer na haste por mais de 90 segundos, um limiar em que apenas 20% dos camundongos tratados com controle podiam permanecer após três testes sucessivos (Figura 20). Estes resultados sugerem que existe um efeito consistente do Composto 1 na função motora em modelos de elevação de eotaxina.
[00369] Os camundongos foram testados no labirinto em T quanto à função cognitiva (Figura 21). O número de sucessos ou falhas no desligamento do braço correto foi registrado. Os camundongos tratados com composto 1 conseguiram mais do que os camundongos tratados com veículo pelo teste binomial. *p <0,05.
[00370] A produção fecal foi medida pesando o peso seco de péletes fecais durante a noite (Figura 22). A função gástrica é um sintoma bem conhecido de doença de Parkinson. A ingestão de água e alimentos foi medida no mesmo período. Os camundongos tratados com o Composto 1 tiveram uma produção fecal significativamente mais baixa em comparação com os camundongos de controle. Eles também tiveram uma in
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187/228 gestão significativamente maior de água durante a noite em comparação com os camundongos de controle. *p <0,05. Esses resultados indicam que déficits na função gástrica podem ser alterados pelo tratamento com o composto 1.
Nono Grupo Experimental (Veia Figura 23):
[00371] Camundongos C57 com três meses de idade receberam uma dose de lipopolissacarídeo (LPS) 10 mg/kg IP para induzir inflamação e tratados com o Composto 1 durante 18 dias.
Formulação do fármaco: O composto 1 foi formulado em ΗΡ-β-ciclodextrina a 40%, e ajustado a pH 6,5 com NaOH (1 Μ). A solução do veículo foi formulada e ajustada para o pH similarmente. Kolliphor foi adicionado a cada solução a 10% por semana e armazenado a 4°C.
Grupos de Tratamento:
• Grupo 1 de tratamento, tratamento de veículo: camundongos C57BL/6 jovens (n = 15), com 3 meses de idade, receberam uma única injeção de LPS e foram tratados com veículo, BID, durante 18 dias por sonda oral.
• Grupo de tratamento 2, tratamento com o composto 1: camundongos C57BL/6 jovens (n = 15), com 3 meses de idade, receberam uma única injeção de LPS e foram tratados com o composto 1,30 mg/kg, BID, durante 18 dias por sonda oral .
[00372] Seções cerebrais foram imunocoradas para detecção de microglia ativada por CD68+. Os camundongos tratados com composto 1 exibiram imunorreatividade de CD68+ significativamente reduzida (diminuição da microglia ativada) em contraste com os camundongos tratados com veículo (solução salina) (Figura 23). N = 9, 10, 8. *p <0,05 por ANOVA unidirecional.
[00373] Estes dados indicam um potente efeito anti-neuroinflamatório do Composto 1, com potencial terapêutico para reduzir a toxicidade
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188/228 induzida por neuroinflamação a neurônios em doenças que exibem neurodegeneração ou declínio cognitivo ou motor.
Décimo Grupo Experimental (Veia Figura 24-29):
[00374] Camundongos C57 com três meses de idade receberam doses diárias de lipopolissacarídeo (LPS) 0,5 mg/kg IP para induzir inflamação e tratados com o Composto 1 por até 4 semanas.
Formulação do fármaco: O composto 1 foi formulado em ΗΡ-β-ciclodextrina a 40%, e ajustado a pH 6,5 com NaOH (1 Μ). A solução do veículo foi formulada e ajustada para o pH similarmente. Kolliphor foi adicionado a cada solução a 10% por semana e armazenado a 4°C.
Grupos de Tratamento:
• Grupo de tratamento 1, tratamento de veículo: camundongos C57 com três meses de idade (n = 10) receberam injeção IP diária de LPS durante 7 semanas e tratamento por sonda oral (PO) duas vezes ao dia (BID) da solução do veículo durante até 4 semanas.
• Grupo de tratamento 2, tratamento de veículo e tratamento com oxazolona: camundongos C57 com três meses de idade (n = 10) receberam injeção IP diária de LPS durante 7 semanas e tratamento por sonda oral (PO) duas vezes ao dia (BID) da solução do veículo por até 4 semanas.
• Grupo de tratamento 3, tratamento com composto 1 e tratamento com oxazolona: camundongos C57 com três meses de idade (n = 9) receberam injeção IP diária de LPS durante 7 semanas e tratamento de sonda oral (PO) duas vezes ao dia (BID) do composto 1,30 mg/kg, por até 4 semanas.
[00375] A Figura 24A descreve o paradigma de dosagem para o décimo grupo experimental. A seção do paradigma destacada pelo quadrado representa os pontos no tempo em que o ensaio na Figura 24B foi realizado. A ansiedade foi testada no teste de Campo Aberto após 1 semana de tratamento com o composto 1 (Figura 24B). O tratamento
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189/228 com LPS aumentou significativamente a ansiedade no Campo Aberto, e o Composto 1 diminuiu fortemente o aumento da ansiedade, *p <0,05. [00376] A Figura 25A descreve o paradigma de dosagem para o décimo grupo experimental. A seção do paradigma destacada pelo quadrado representa os pontos no tempo em que o ensaio na Figura 25B foi realizado. A cognição foi testada no labirinto em Y após 3 semanas de tratamento com o composto 1 (Figura 25B). Os camundongos tratados com LPS não mostraram uma preferência significativa pelo novo braço. No entanto, os camundongos tratados com o Composto 1 mostraram uma preferência significativa pelo novo braço, semelhante aos camundongos tratados com veículo, *p <0,05, **p <0,01.
[00377] A Figura 26A descreve o paradigma de dosagem para o décimo grupo experimental. A seção do paradigma destacada pelo quadrado representa os pontos no tempo em que o ensaio na Figura 26B foi realizado. Os níveis de mRNA da citocina inflamatória IL-1 beta foram medidos por PCR quantitativo 4 semanas após o tratamento com o composto 1 (Figura 26B). Os camundongos tratados com LPS mostraram uma tendência para níveis aumentados de IL-1 beta, e os camundongos tratados com o Composto 1 mostraram uma diminuição significativa na expressão de IL-1 beta, *p <0,05.
[00378] A Figura 27A descreve o paradigma de dosagem para o décimo grupo experimental. A seção do paradigma destacada pelo quadrado representa os pontos no tempo em que o ensaio na Figura 27B foi realizado. Seções cerebrais foram imunocoradas para detecção de microglia ativada por CD68+. Os camundongos tratados com composto 1 exibiram imunorreatividade a CD68+ drasticamente reduzida (diminuição da microglia ativada) em contraste com os camundongos tratados apenas com LPS (Figura 27B).
[00379] A Figura 28A descreve o paradigma de dosagem para o décimo grupo experimental. A seção do paradigma destacada pelo quadrado
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190/228 representa os pontos no tempo em que o ensaio na Figura 28B foi realizado. Seções cerebrais foram imunocoradas para detecção de microglia Iba1-positiva. Os camundongos tratados com o composto 1 exibiram imunorreatividade a Iba1+ drasticamente reduzida (microglia total diminuída) em contraste com os camundongos tratados apenas com LPS (Figura 28B).
[00380] A Figura 29A descreve o paradigma de dosagem para o décimo grupo experimental. A seção do paradigma destacada pelo quadrado representa os pontos no tempo em que o ensaio na Figura 29B foi realizado. Seções cerebrais foram imunocoradas para detecção de astroglia GFAP-positiva. Os camundongos tratados com o composto 1 exibiram imunorreatividade a GFAP+ drasticamente diminuída (astrócitos totais diminuídos) em contraste com os camundongos tratados apenas com LPS (Figura 29B).
[00381] Estes dados indicam um potente efeito anti-neuroinflamatório do Composto 1, com potencial terapêutico para reduzir a toxicidade induzida por neuroinflamação a neurônios em doenças que exibem neurodegeneração ou declínio cognitivo ou motor.
3. Modelo MPTP de Camundongo de Doença de Parkinson [00382] Um modelo de camundongo usando MPTP (1 -metil-4-fenil1,2,3,6-tetra-hidropiridina) é usado para determinar o nível de alívio dos déficits parkinsonianos induzidos por MPTP. MPTP é um pró-fármaco do MPP+, que pode causar sintomas permanentes de Parkinson. O MPP+ funciona matando neurônios dopaminérgicos na região substância negra do cérebro.
[00383] Camundongos machos C57BI/6J de oito semanas de idade recebem veículo (solução salina) ou 20 mg/kg de MPTP duas vezes por dia (BID) em intervalos de 3 horas por dois dias consecutivos, nos dias 1 e 2. No dia 3, os camundongos recebem veículo ou 30 mg/kg de composto 1 duas vezes por dia por sonda oral e continuam a receber uma
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191/228 dose BID PO do composto 1 através do Dia 12 (linha do tempo do estudo, Figura 30A). No dia 10, os camundongos são testados quanto à função motora no Rotarod, e no dia 11, os camundongos são testados no teste Motorater para análise cinemática da marcha da coordenação motora (Tse Systems, Inc., Chesterfield, MO). Os camundongos são sacrificados no Dia 12. Trinta (30) mg/kg é uma dose suficiente para atingir uma concentração >100 nM do Composto 1 durante 8 horas (Figura 8) e o IC50 para 0 ensaio de biomarcador de internalização do receptor CCR3 é <100 nM; esse paradigma de dosagem é usado com sucesso em estudos em camundongos idosos. Um n de 14 animais é usado para cada grupo. Esses números são baseados em experiências anteriores que observaram um efeito >20% com um valor de significância de p <0,05. Todos os resultados são analisados por ANOVA unidirecional para determinar: 1) diferença estatística entre 0 grupo controle e 0 grupo MPTP tratado com veículo e 2) diferença estatística entre os grupos MPTP tratados com veículo e 0 Composto 1. A Figura 30B resume os parâmetros de comportamento, bioquímicos e histológicos deste estudo.
4. Modelo de Camundongo Transgênico Sinucleína de Doença de Parkinson [00384] Um modelo de camundongo transgênico sinucleína é usado para determinar os efeitos da inibição crônica do CCR3 pelo composto 1 e sua capacidade de retardar, interromper ou reverter a progressão dos sintomas do tipo Parkinson. Desse modo, este modelo que sobreexpressa a α-sinucleína humana testa se 0 Composto 1 previne efeitos comportamentais e patológicos induzidos por α-sinucleína. Para selecionar um modelo ideal para 0 teste, os níveis plasmáticos de eotaxina foram medidos como um biomarcador em modelos de camundongos com sinucleína múltiplos em diferentes idades. Os modelos incluíam A53T, DxJ9M e Linhagem 61. O plasma de camundongos transgênicos
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192/228 sinucleína da linhagem 61 com 6 meses de idade foi medido por ensaio ELISA para detectar os níveis plasmáticos de eotaxina como biomarcador. Os camundongos da linhagem 61 (QPS Neuro, Grambach, Áustria) aos 6 meses de idade exibiram um aumento induzido por transgene nos níveis de eotaxina (Figura 31), mostrando que os níveis plasmáticos de eotaxina podem servir como um biomarcador clínico apropriado para selecionar populações de tratamento.
[00385] Os controles não transgênicos são tratados com veículo e os camundongos transgênicos tratados com veículo ou Composto 1 em água potável durante 6 semanas. Controles não transgênicos podem, em vez disso, ser tratados com veículo BID PO e camundongos transgênicos tratados com composto 1 BID PO. Um n de 15 animais por grupo fornece significância estatística em p <0,05 com um tamanho de efeito de 20% com base em experiências anteriores. Durante a semana 7, os camundongos são submetidos a testes comportamentais e são sacrificados na conclusão dos testes aos 6 meses de idade. Todos os resultados são analisados por ANOVA unidirecional para determinar 1) diferença estatística entre o grupo não transgênico e transgênico tratado com veículo e 2) diferença estatística entre os grupos transgênicos tratados com veículo e o Composto 1. A Figura 32 resume os parâmetros de comportamento, bioquímicos e histológicos.
d. Exemplos em Seres Humanos
1. Níveis de Eotaxina e Envelhecimento [00386] Os níveis de eotaxina-1 humana foram determinados usando um ensaio baseado em afinidade disponível comercialmente (SOMAscan, SomaLogic, Inc., Boulder, Colorado). As amostras de plasma sanguíneo foram coletadas de doadores de 18, 30, 45, 55 e 66 anos e para testes pela SomaLogic usando um ensaio de afinidade baseado no aptâmero SOMAscan que testou, entre outras coisas, níveis relativos de eotaxina-1 humana. Os níveis de eotaxina-1 foram determinados e plotados
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193/228 por faixa etária (Figura 33). As concentrações relativas de eotaxina-1 aumentaram com a idade, indicando que a via da eotaxina-1, incluindo seu receptor primário, o CCR3, é um alvo para o tratamento de doenças associadas ao envelhecimento, como doenças neurodegenerativas e declínio cognitivo.
2. Ensaios de Biomarcador Humano [00387] O sangue total de humanos tratados com o Composto 1 foi incubado com eotaxina-1 humana recombinante para desencadear alteração na forma dos eosinófilos (Figura 34A) ou internalização do receptor CCR3 (Figura 34B). Ambos os ensaios mostraram um forte efeito dependente da concentração do Composto 1 nas respectivas leituras de biomarcadores funcionais.
[00388] Juntos, os resultados obtidos nos ensaios de internalização do receptor ESC e CCR3 confirmam que o composto 1 atua como um inibidor da via da eotaxina-1 humana. Em particular, o Composto 1 pode atuar como um inibidor potente do CCR3 pela ligação a esse receptor.
[00389] A despeito das cláusulas anexas, a invenção estabelecida aqui é também definida pelas seguintes cláusulas:
1. Um método de tratamento de doença neurodegerativa em um indivíduo diagnosticado com a doença neurodegenerativa, o método compreendendo administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula 1,
Figure BR112019020798A2_D0047
em que
A é CH2, O ou N-C1-6 alquila;
R1 é selecionado de • NHR1·1, NMeR1·1;
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194/228 • NHR1·2, NMeR1·2;
• NHCH2-R1·3;
• NH-C3-6 cicloalquila, ao passo que opcionalmente um átomo de carbono é substituído por um átomo de nitrogênio, ao passo que 0 anel é opcionalmente substituído com um ou dois resíduos selecionados do grupo que consiste em C1-6 alquila, O-C1-6 alquila, NHSCMenila, NHCONH-fenila, halogênio, CN, SO2-C1-6 alquila, COO-C1-6 alquila;
• Um anel CgOr 10-bicíclico, ao passo que um ou dois átomos de carbono são substituídos por átomos de nitrogênio e 0 sistema de anel é ligado por meio de um átomo de nitrogênio à estrutura básica de fórmula 1 e ao passo que 0 sistema de anel é opcionalmente substituído com um ou dois resíduos selecionados do grupo que consiste em C1-6 alquila, COO-C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, O-C1-6 alquila, NO2, halogênio, CN, NHSO2-C1-6 alquila, metóxi-fenila;
• um grupo selecionado de NHCH(piridinila)CH2COO-Ci-6 alquila, NHCH(CH2O-Ci-6-alquila)-benzoimidazolila, opcionalmente substituída com halogênio ou CN;
• ou 1-aminociclopentila, opcionalmente substituída com metil-oxadiazol;
R1·1 é fenila, opcionalmente substituída com um ou dois resíduos selecionados do grupo que consiste em C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, Ci-6-alquileno-OH, C2-6 alquenileno-OH, C2-6 alquinileno-OH, CH2CON(Ci-6-alquila)2, CH2NHCONH-C3-6 cicloalquila, CN, CO-piridinila, CONR1-1-1R1·1·2, COO-C1-6 alquila, N(SO2-Ci-6-alquil)(CH2CON(Ci-4alquil)2) O-C1-6 alquila, O-piridinila, SO2-C1-6 alquila, SO2-Ci-6-alquilen-OH, SO2-C3-6 cicloalquila, SO2-piperidinila, SO2NH-C16 alquila, SO2N(Ci-6-alquila)2, halogênio, CN, CO-morfolinila, CFb-piridinila ou um anel heterocíclico opcionalmente substituído com um ou dois resíduos selecionados do grupo que consiste em C1-6 alquila, NHC16-alquila e =0;
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R1·1·1 H, Ci-6 alquila, C3-6 cicloalquila, C1-6 haloalquila, CH2CON(Ci-6 alquila)2, ChhCO-azetindinila, Ci-6-alquilen-C3-6 cicloalquila, ChVpiranila, CH2-tetra-hidrofuranila, CHb-furanila, Ci-6-alquilenOH ou tiadiazolila, opcionalmente substituída com C1-6 alquila;
R1·1·2 H, C1-6 alquila, SO2C1-6 alquila;
ou R1·1·1 e R1·1·2 juntos estão formando um anel carbocíclico de quatro, cinco ou seis membros, opcionalmente contendo um N ou O, substituindo um átomo de carbono do anel, opcionalmente substituído com um ou dois resíduos selecionados do grupo que consiste em C1-6 alquila, Ci-4alquileno-OH, OH, =0;
ou
R1·1 é fenila, em que dois resíduos adjacentes estão juntos formando um um anel aromático ou não aromático carbocíclico de cinco ou seis membros, opcionalmente contendo independentemente um do outro, um ou dois N, S, ou SO2, substituindo um átomo de carbono do anel, em que 0 anel é opcionalmente substituído com C1-4alquila ou =0; R1·2 é selecionado de • heteroarila, opcionalmente substituída com um ou dois resíduos selecionados do grupo que consiste em C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-6 cicloalquila, CH2COO-C1-6 alquila, CONR1-21R1·2·2, COR1·2·3, COO-C1-6 alquila, CONH2, O-C1-6 alquila, halogênio, CN, SO2N(Ci-6-alquila)2 ou heteroarila opcionalmente substituído com um ou dois resíduos selecionados do grupo que consiste em C1-6 alquila;
• heteroarila, opcionalmente substituída com um anel não aromático carbocíclico de cinco ou seis membros contendo independentemente um do outro, dois N, O, S, ou SO2, substituindo um átomo de carbono do anel;
• um anel aromático ou não aromático Cgou 10-bicíclico ao passo que um ou dois átomos de carbono são substituídos por N, O ou
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S cada qual opcionalmente substituído com um ou dois resíduos selecionados do grupo que consiste em N(Ci-6-alquila)2, CONH-C1-6 alquila, =0;
• um anel não aromático heterocíclico, opcionalmente substituído com piridinila;
• 4,5-di-hidro-nafto[2,1 -d]tiazol, opcionalmente substituído com NHCO-C1-6 alquila,
R1·2·1 H, C1-6 alquila, Ci-6-alquileno-C3-6 cicloalquila, Ci-4alquilenofenila, Ci-4alquileno-furanila, C3-6 cicloalquila, Ci-4alquileno-O-Ci-4alquila, C1-6 haloalquila ou um anel não aromático carbocíclico de cinco ou seis membros, opcionalmente contendo independentemente um do outro, um ou dois N, O, S, ou SO2, substituindo um átomo de carbono do anel, opcionalmente substituído com 4-ciclopropilmetil-piperazinila R1·2·2 H, C1-6 alquila;
R1·2·3 um anel não aromático carbocíclico de cinco ou seis membros, opcionalmente contendo independentemente um do outro, um ou dois N, O, S, ou SO2, substituindo um átomo de carbono do anel;
R1·3 é selecionado de fenila, heteroarila ou indolila, cada qual opcionalmente substituída com um ou dois resíduos selecionados do grupo que consiste em C1-6 alquila, C3-6 cicloalquila, O-C1-6 alquila, OC1-6 haloalquila, fenila, heteroarila;
R2 é selecionado do grupo que consiste em Ci-6-alquileno-fenila, Ci-6-alquileno-naftila, e Ci-6-alquileno-heteroarila; cada qual opcionalmente substituído com um, dois ou três resíduos selecionados do grupo que consiste em C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, O-C1-6 alquila, OC1-6 haloalquila, halogênio;
R3 é H; C1-6 alquila;
R4 é H; C1-6 alquila;
ou R3 e R4 juntos estão formando um grupo CH2-CH2;
para tratar 0 indivíduo de uma doença neurodegenerativa.
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2. O método de cláusula 1 em que a doença neurodegenerativa é do grupo que consiste em doença de Alzheimer, doença de Parkinson, demência frontotemporal, Doença de Huntington, esclerose lateral amiotrófica, esclerose múltipla, glaucoma, distrofia miotônica, demência vascular, paralisia supranuclear progressiva.
3. O método de cláusula 1 ou 2, em que o composto é de fórmula 1, em que:
A é CH2, O ou N-C1-4 alquila;
R1 é selecionado de • NHR1·1, NMeR1·1;
• NHR1·2, NMeR1·2;
• NHCH2-R1·3;
• NH-C3-6 cicloalquila, ao passo que opcionalmente um átomo de carbono é substituído por um átomo de nitrogênio, ao passo que 0 anel é opcionalmente substituído com um ou dois resíduos selecionados do grupo que consiste em C1-6 alquila, O-C1-6 alquila, NHSCMenila, NHCONH-fenila, halogênio, CN, SO2-C1-6 alquila, COO-C1-6 alquila;
• um anel C9 Or 10-bicíclico, ao passo que um ou dois átomos de carbono são substituídos por átomos de nitrogênio e 0 sistema de anel é ligado por meio de um átomo de nitrogênio à estrutura básica de fórmula 1 e ao passo que 0 sistema de anel é opcionalmente substituído com um ou dois resíduos selecionados do grupo que consiste em C1-6 alquila, COO-C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, O-C1-6 alquila, NO2, halogênio, CN, NHSO2-C1-6 alquila, m-metoxifenila;
• um grupo selecionado de NHCH(piridinil)CH2COO-Ci-6 alquila, NHCH(CH2O-Ci-6-alquil)-benzoimidazolila, opcionalmente substituída com Cl;
• ou 1-aminociclopentila, opcionalmente substituída com metil-oxadiazolila;
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R1·1 é fenila, opcionalmente substituída com um ou dois resíduos selecionados do grupo que consiste em C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, CH2CON(Ci-6-alquila)2, CH2NHCONH-C3-6 cicloalquila, CN, CONR1-1-1R1·1·2, COO-C1-6 alquila, O-C1-6 alquila, SO2-C1-6 alquila, SO2Ci-6-alquilen-OH, SO2-C3-6 cicloalquila, SO2-piperidinila, SO2NH-C1-6 alquila, SO2N(Ci-6-alquila)2, halogênio, CN, CO-morfolinila, Cl-b-piridinila ou um anel heterocíclico opcionalmente substituído com um ou dois resíduos selecionados do grupo que consiste em C1-6 alquila, NHC1-6 alquila, =0;
R1·1·1 H, C1-6 alquila, C3-6 cicloalquila, C1-6 haloalquila, CH2CON(Ci-6 alquila,)2, ChkCO-azetindinila, Ci-6-alquilen-Cs-6 cicloalquila, CH2-piranila, CHUtetra-hidrofuranila, CHb-furanila, Ci-6-alquilenOH ou tiadiazolila, opcionalmente substituída com C1-6 alquila;
R1·1·2 H, C1-6 alquila, SO2C1-6 alquila;
ou R1·1·1 e R1·1·2 juntos estão formando um anel carbocíclico de quatro, cinco ou seis membros, opcionalmente contendo um O, substituindo um átomo de carbono do anel, opcionalmente substituído com um ou dois resíduos selecionados do grupo que consiste em CH2OH R1·2 é selecionado de • heteroarila, opcionalmente substituída com um ou dois resíduos selecionados do grupo que consiste em C1-6 alquila, C3-6 cicloalquila, CH2COO-C1-6 alquila, CONR1-2-1R1·2·2, COO-C1-6 alquila, CONH2, O-C1-6 alquila, halogênio, CN, CO-pirrolidinila, CO-morfolinila ou heteroarila opcionalmente substituído com um ou dois resíduos selecionados do grupo que consiste em C1-6 alquila;
• benzotiazolila, indazolila, di-hidro-indolila, indanila, tetra-hidro-quinolinila, cada qual opcionalmente substituída com um ou dois resíduos selecionados do grupo que consiste em N(Ci-6-alquila)2, CONH-C1-6 alquila, =0;
• piperidinila, opcionalmente substituída com piridinila;
Petição 870190106732, de 22/10/2019, pág. 202/296
199/228 • 4,5-di-hidro-nafto[2,1 -d]tiazol, opcionalmente substituído com NHCO-C1-6 alquila,
R1·2·1 H, C1-6 alquila;
R1·2·2 H, C1-6 alquila;
R1·3 é selecionado de fenila, pirazolila, isoxazolila, pirimidinila, indolila ou oxadiazolila, cada qual opcionalmente substituída com urn ou dois resíduos selecionados do grupo que consiste em C1-6 alquila, C3-6 cicloalquila, O-C1-6 alquila, O-C1-6 haloalquila;
R2 é selecionado de Chh-fenila ou Chk-naftila, ambas opcionalmente substituídas com um ou dois resíduos selecionados do grupo que consiste em C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, O-C1-6 alquila, O-C1-6 haloalquila, halogênio; ou Chk-tiofenila, opcionalmente substituída com um ou dois resíduos selecionados do grupo que consiste em halogênio;
R3 é H; C1-4alquila;
R4 é H; C1-4alquila;
ou R3 e R4 juntos estão formando um grupo CH2-CH2.
4. O método de cláusula 1 ou 2, em que 0 composto é de fórmula 1 em que
A é CH2, O ou NMe;
R1 é selecionado de • NHR1·1, NMeR1·1;
• NHR1·2, NMeR1·2;
• NHCH2-R1·3;
• NH-ciclo-hexila, opcionalmente substituída com um ou dois resíduos selecionados do grupo que consiste em C1-4alquila, NHSO2fenila, NHCONH-fenila, halogênio;
• NH-pirrolidinila, opcionalmente substituída com um ou dois resíduos selecionados do grupo que consiste em SO2-C1-4 alquila, COO-C1-4 alquila;
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200/228 • piperidinila, opcionalmente substituída com um ou dois resíduos selecionados do grupo que consiste em NHSO2-C1-4 alquila, mmetoxifenila;
• di-hidro-indolila, di-hidro-isoindolila, tetra-hidro-quinolinila ou tetra-hidro-isoquinolinila, opcionalmente substituída com um ou dois resíduos selecionados do grupo que consiste em C1-4alquila, COO-C1-4 alquila, Ci-4haloalquila, O-C1-4 alquila, NO2, halogênio;
• um grupo selecionado de NHCH(piridinil)CH2COO-Ci-4alquila, NHCH(CH2O-Ci-4alquil)-benzoimidazolila, opcionalmente substituída com Cl;
• ou 1-aminociclopentila, opcionalmente substituída com metil-oxadiazolila;
R1·1 é fenila, opcionalmente substituída com um ou dois resíduos selecionados do grupo que consiste em C1-4 alquila, Ci-4haloalquila, CH2CON(Ci-4alquila)2, CH2NHCONH-C3-6 cicloalquila, CN, CONR1-1-1R1·1·2, COO-C1-4 alquila, O-C1-4alquila, SO2-C1-4 alquila, SO2Ci-4alquilen-OH, SO2-C3-6 cicloalquila, SO2-piperidinila, SO2NH-C1-4alquila, SO2N(Ci-4alquila)2, halogênio, CO-morfolinila, CHUpiridinila, ou imidazolidinila, piperidinila, oxazinanila, pirazolila, triazolila, tetrazolila, oxazolila, oxadiazolila, tiazolila, piridinila, pirimidinila, cada qual opcionalmente substituída com um ou dois resíduos selecionados do grupo que consiste em C1-4alquila, NHC1-4alquila, =0;
R1·1·1 H, C1-6 alquila, C3-6 cicloalquila, C1-4 haloalquila, CH2CON(Ci-4alquila)2, ChkCO-azetindinila, Ci-4alquilen-Cs-6 cicloalquila, CHUpiranila, CHUtetra-hidrofuranila, CHb-furanila, Ci-4alquilenOH ou tiadiazolila, opcionalmente substituída com C1-4alquila;
R1·1·2 H, C1-4alquila, SO2C1-4alquila;
ou R1·1·1 e R1·1·2 juntos estão formando um anel carbocíclico de quatro, cinco ou seis membros, opcionalmente contendo um O, substituindo um átomo de carbono do anel, opcionalmente substituído com um ou dois
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201/228 resíduos selecionados do grupo que consiste em CH2OH
R1·2 é selecionado de • piridinila, piridazinila, pirrolila, pirazolila, isoxazolila, tiazolila, tiadiazolila, opcionalmente substituída com um ou dois resíduos selecionados do grupo que consiste em C1-4 alquila, C3-6 cicloalquila, CH2COO-C1-4 alquila, CONR1-2-1R1·2·2, COO-C1-4 alquila, CONH2, O-C1-4 alquila, halogênio, CO-pirrolidinila, CO-morfolinila ou pirazolila, triazolila, tetrazolila, isoxazolila, oxadiazolila, cada qual opcionalmente substituída com um ou dois resíduos selecionados do grupo que consiste em C1-4 alquila;
• benzotiazolila, indazolila, di-hidro-indolila, indanila, tetra-hidro-quinolinila, cada qual opcionalmente substituída com um ou dois resíduos selecionados do grupo que consiste em N(Ci-4alquila)2, CONH-C1-4 alquila, =0;
• piperidinila, opcionalmente substituída com piridinila;
• 4,5-di-hidro-nafto[2,1 -d]tiazol, opcionalmente substituído com NHCO-C1-4alquila,
R1·2·1 H, C1-4alquila;
R1·2·2 H, C1-4alquila;
R1·3 é selecionado de fenila, pirazolila, isoxazolila, pirimidinila, indolila ou oxadiazolila, cada qual opcionalmente substituída com um ou dois resíduos selecionados do grupo que consiste em C1-4 alquila, C3-6 cicloalquila, O-C1-4alquila, O-C1-4 haloalquila;
R2 é selecionado de Chb-fenila ou Chb-naftila, ambas opcionalmente substituídas com um ou dois resíduos selecionados do grupo que consiste em C1-4 alquila, C1-4 haloalquila, O-C1-4 haloalquila, halogênio; ou Chb-tiofenila, opcionalmente substituída com um ou dois resíduos selecionados do grupo que consiste em halogênio;
R3 é H;
R4 é H;
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202/228 ou R3 e R4 juntos estão formando um grupo CH2-CH2.
5. O método de cláusula 1 ou 2, em que formula 1 é
A é CH2, O ou NMe;
R1 é selecionado de • NHR1·1, NMeR1·1;
• NHR1·2, NMeR1·2;
• NHCH2-R1·3;
• NH-piperidinila, opcionalmente substituída com piridinila;
• NH-ciclo-hexila, opcionalmente substituída com um ou dois resíduos selecionados do grupo que consiste em t-Bu, NHSCMenila, NHCONH-fenila, F;
• NH-pirrolidinila, opcionalmente substituída com um ou dois resíduos selecionados do grupo que consiste em SO2Me, COO-t-Bu;
• piperidinila, opcionalmente substituída com um ou dois resíduos selecionados do grupo que consiste em NHSO2-n-Bu, m-metoxifenila;
• di-hidro-indolila, di-hidro-isoindolila, tetra-hidro-quinolinila ou tetra-hidro-isoquinolinila, opcionalmente substituída com um ou dois resíduos selecionados do grupo que consiste em Me, COOMe, CF3, OMe, NO2, F, Br;
• um grupo selecionado de NHCH(piridinil)CH2COOMe, NHCH(CH2OMe)-benzoimidazolila, opcionalmente substituída com Cl;
• ou 1-aminociclopentila, opcionalmente substituída com metil-oxadiazolila;
R1·1 é fenila, opcionalmente substituída com um ou dois resíduos selecionados do grupo que consiste em Me, Et, t-Bu, CF3, CH2CONMe2, CH2NHCONH-ciclo-hexila, CN, CONR1-1-1R1·1·2, COOMe, COOEt, OMe, SO2Me, SO2CH2CH2OH, SO2EL SO2-ciclopropila, SO2piperidinila, SO2NHEL SO2NMeEt, F, Cl, CO-morfolinila, CH2-piridinila,
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203/228 ou imidazolidinila, piperidinila, oxazinanila, pirazolila, triazolila, tetrazolila, oxazolila, oxadiazolila, tiazolila, piridinila, pirimidinila, cada qual opcionalmente substituída com um ou dois resíduos selecionados do grupo que consiste em Me, NHMe, =0;
R1·1·1 H, Me, Et, t-Bu, i-Pr, ciclopropila, CFh-i-Pr, CFh-t-Bu, CH(CH3)CH2CH3, CH2CHF2, CH2CONMe2, CH2CO-azetindinila, CH2ciclopropila, CFh-ciclobutila, CFh-piranila, CFh-tetra-hidrofuranila, CH2furanila, CH2CH2OH ou tiadiazolila, opcionalmente substituída com Me; R1·1·2 H, Me, Et, SO2Me, SO2Et ou R1·1·1 e R1·1·2 juntos estão formando um anel carbocíclico de quatro, cinco ou seis membros, opcionalmente contendo um O, substituindo um átomo de carbono do anel, opcionalmente substituído com um ou dois resíduos selecionados do grupo que consiste em CH2OH R1·2 é selecionado de • piridinila, pirrolila, pirazolila, isoxazolila, tiazolila, tiadiazolila, opcionalmente substituída com um ou dois resíduos selecionados do grupo que consiste em Me, Et, Pr, Bu, ciclopropila, CFhCOOEt, CONR1-21R1·2·2, COOMe, COOEt, CONH2, OMe, Cl, Br CO-pirrolidinila, CO-morfolinila ou pirazolila, triazolila, tetrazolila, isoxazolila, oxadiazolila, cada qual opcionalmente substituído Me;
• benzotiazolila, indazolila, di-hidro-indolila, indanila, tetra-hidro-quinolinila, cada qual opcionalmente substituída com um ou dois resíduos selecionados do grupo que consiste em NMe2, CONHMe, =0;
• 4,5-di-hidro-nafto[2,1 -d]tiazol, opcionalmente substituído com NHCOMe,
R1·2·1 H, Me;
R1·2·2 H, Me;
R1·3 é selecionado de fenila, pirazolila, isoxazolila, pirimidinila, indolila ou oxadiazolila, cada qual opcionalmente substituída com um
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204/228 ou dois resíduos selecionados do grupo que consiste em Me, Et, Pr, ciclopentila, OMe, OCHF2;
R2 é selecionado de CFh-fenila ou Chh-naftila, ambas opcionalmente substituídas com um ou dois resíduos selecionados do grupo que consiste em CH3, CF3, OCF3, F, Cl, Br, Et; ou Chh-tiofenila, opcionalmente substituída com um ou dois resíduos selecionados do grupo que consiste em Cl, Br;
R3 é H;
R4 é H;
ou R3 e R4 juntos estão formando um grupo CH2-CH2.
6. O método de cláusula 1 ou 2, em que a formula 1 é
A é CH2, O ou NMe;
R1 é selecionado de • NHR1·1 • NHR1·2,
R1·1 é fenila, opcionalmente substituída com um ou dois resíduos selecionados do grupo que consiste em Me, Et, Bu, CF3, CH2CONMe2, CH2NHCONH-ciclo-hexila, CN, CONR1-1-1R1·1·2, COOMe, COOEt, OMe, SO2Me, SO2CH2CH2OH, S02Et, SO2-ciclopropila, SO2piperidinila, SO2NHEt, SO2NMeEt, F, Cl, CO-morfolinila, CH2-piridinila, ou imidazolidinila, piperidinila, oxazinanila, pirazolila, triazolila, tetrazolila, oxazolila, oxadiazolila, tiazolila, piridinila, pirimidinila, cada qual opcionalmente substituída com um ou dois resíduos selecionados do grupo que consiste em Me, NHMe, =0;
R1·1·1 H, Me, Et, t-Bu, i-Pr, ciclopropila, CH2-i-Pr, CH2-t-Bu, CH(CH3)CH2CH3, CH2CHF2, CH2CONMe2, CH2CO-azetindinila, CH2ciclopropila, CH2-ciclobutila, CH2-piranila, CH2-tetra-hidrofuranila, CH2furanila, CH2CH2OH ou tiadiazolila, opcionalmente substituída com Me; R1·1·2 H, Me, Et, SO2Me, SO2Et ou R1·1·1 e R1·1·2 juntos estão formando um anel carbocíclico de quatro,
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205/228 cinco ou seis membros, opcionalmente contendo um O, substituindo um átomo de carbono do anel, opcionalmente substituído com um ou dois resíduos selecionados do grupo que consiste em CH2OH R1·2 é selecionado de • piridinila, pirrolila, pirazolila, isoxazolila, tiazolila, tiadiazolila, opcionalmente substituída com um ou dois resíduos selecionados do grupo que consiste em Me, Et, Pr, Bu, ciclopropila, ChhCOOEt, CONR1-2-1R1·2·2, COOMe, COOEt, CONH2, OMe, Cl, Br CO-pirrolidinila, CO-morfolinila ou pirazolila, triazolila, tetrazolila, isoxazolila, oxadiazolila, cada qual opcionalmente substituído Me;
• benzotiazolila, indazolila, di-hidro-indolila, indanila, tetra-hidro-quinolinila, cada qual opcionalmente substituída com um ou dois resíduos selecionados do grupo que consiste em NMe2, CONHMe, =0;
• 4,5-di-hidro-nafto[2,1 -d]tiazol, opcionalmente substituído com NHCOMe,
R1·2·1 H, Me;
R1·2·2 H, Me;
R2 é selecionado de CFh-fenila ou CFUnaftila, ambas opcionalmente substituídas com um ou dois resíduos selecionados do grupo que consiste em CH3, CF3, OCF3, F, Cl, Br, Et R3 é H;
R4é H.
7. O método de cláusula 1 ou 2, em que formula 1 é A é CH2, O ou NMe;
R1 é selecionado de
ZCH3 N
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206/228
Figure BR112019020798A2_D0049
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207/228
Figure BR112019020798A2_D0050
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208/228
Figure BR112019020798A2_D0051
Figure BR112019020798A2_D0052
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209/228
Figure BR112019020798A2_D0053
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210/228
Figure BR112019020798A2_D0054
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211/228
Figure BR112019020798A2_D0055
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212/228
Figure BR112019020798A2_D0056
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213/228
Figure BR112019020798A2_D0057
Figure BR112019020798A2_D0058
Figure BR112019020798A2_D0059
R3 é Η;
R4 é Η;
ou R3 e R4 juntos estão formando um grupo CH2-CH2.
8. O método de cláusula 1 ou 2, em que 0 composto de fórmula 1 administrado é
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214/228
9.
mula 1
10.
mula 1
11.
mula 1
12.
mula 1
Figure BR112019020798A2_D0060
O método de cláusula 1 ou 2, em que o composto de fóradministrado é
Figure BR112019020798A2_D0061
O método de cláusula 1 ou 2, em que o composto de fóradministrado é
Figure BR112019020798A2_D0062
Figure BR112019020798A2_D0063
O método de cláusula 1 ou 2, em que o composto de fóradministrado é
Figure BR112019020798A2_D0064
O método de cláusula 1 administrado é ou 2, em que o composto de fór-
Figure BR112019020798A2_D0065
Figure BR112019020798A2_D0066
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215/228
Figure BR112019020798A2_D0067
13.
mula 1
O método de cláusula 1 ou 2, em que o composto de fóradministrado é
Figure BR112019020798A2_D0068
14.
mula 1
O método de cláusula 1 ou 2, em que o composto de fóradministrado é
Figure BR112019020798A2_D0069
Figure BR112019020798A2_D0070
15.
mula 1
O método de cláusula 1 ou 2, em que o composto de fóradministrado é
Figure BR112019020798A2_D0071
16.
mula 1
O método de cláusula 1 administrado é ou 2, em que o composto de fór-
Figure BR112019020798A2_D0072
Figure BR112019020798A2_D0073
17.
mula 1
O método de cláusula 1 ou 2, em que o composto de fóradministrado é
Petição 870190106732, de 22/10/2019, pág. 219/296
216/228
Figure BR112019020798A2_D0074
Figure BR112019020798A2_D0075
18.
O método de cláusula 1 ou 2, em que o composto de fórmula 1 administrado é
Figure BR112019020798A2_D0076
Figure BR112019020798A2_D0077
19. O método de cláusula 1 ou 2, em que o composto de fórmula administrado é
Figure BR112019020798A2_D0078
Figure BR112019020798A2_D0079
20. O método de cláusula 1 ou 2, em que o composto de fórmula administrado é
Figure BR112019020798A2_D0080
21. O método de cláusula 1 ou 2, em que o composto de fór mula 1 administrado é
Petição 870190106732, de 22/10/2019, pág. 220/296
217/228
22. O método de cláusula 1 ou 2, em que o composto de fór- mula 1 administrado é
Figure BR112019020798A2_D0081
23.
O método de cláusula 1 ou 2, em que o composto de fórmula 1 administrado é
Figure BR112019020798A2_D0082
24.
O método de cláusula 1 ou 2, em que o composto de fórmula 1 administrado é
Figure BR112019020798A2_D0083
Figure BR112019020798A2_D0084
25.
O método de cláusula 1 ou 2, em que o composto é um cocristal de fórmula
Figure BR112019020798A2_D0085
em que
R1 é C1-6alquila, C1-6 haloalquila, 0-0-6 haloalquila, halogênio;
Petição 870190106732, de 22/10/2019, pág. 221/296
218/228 m é 1,2 ou 3;
R2a e R2b são cada qual independentemente selecionado de H, C1-6alquila, Ci-ealquenila, Ci-6alquinila, C3-6cicloalquila, COO-C1-6 alquila, OC1-6 alquila, CONR2b1R2b·2, halogênio;
R2b·1 é H; C1-6alquila, Co-4-alquil-C3-6-cicloalquila, C1-6haloalquila;
R2b·2 é H; C1-6alquila;
ou R2b·1 e R2b·2 são juntos um grupo Cs ealquileno formando com 0 átomo de nitrogênio um anel heterocíclico, em que opcionalmente um átomo de carbono ou 0 anel é substituído por um átomo de oxigênio R3 é H; C1-6alquila;
X é um ânion selecionado do grupo que consiste em cloreto, brometo, iodeto, sulfato, fosfato, metanossulfonato, nitrato, maleato, acetato, benzoato, citrato, salicilato, fumarato, tartarato, dibenzoiltartarato, oxalato, sucinato, benzoato e p-toluenossulfonato;
j é 0, 0,5, 1, 1,5 ou 2;
com um formador de cocristal selecionado do grupo que consiste em ácido orótico, ácido hipúrico, ácido L-piroglutâmico, ácido D-piroglutâmico, ácido nicotínico, ácido L-(+)-ascórbico, sacarina, piperazina, ácido 3-hidróxi-2-naftoico, ácido múcico (galactárico), ácido pamoico (embônico), ácido esteárico, ácido cólico, ácido deoxicólico, nicotinamida, isonicotinamida, succinamida, uracila, 1-lisina, 1-prolina, D-valina, L-arginina, glicina.
26. O método de cláusula 1 ou 2, em que 0 composto é um cocristal de fórmula
Figure BR112019020798A2_D0086
R2a é H; C1-6 alquila, C1-6 alquenila, C1-6 alquinila, C3-6 cicloalquila, OC1-6 alquila, CONR2a1R2a·2;
Petição 870190106732, de 22/10/2019, pág. 222/296
219/228
R2a·1 é H; Ci-6 alquila, C1-6 haloalquila;
R2a·2 é H; C1-6 alquila;
R2b é H; C1-6 alquila, C1-6 alquenila, C1-6 alquinila, C3-6 cicloalquila, COO-C1-6 alquila, O-C1-6 alquila, CONR2b1R2b·2, halogênio;
R2b·1 é H; C1-6 alquila, Co-4-alquil-C3-6-cicloalquila, C1-6 haloalquila;
R2b·2 é H; C1-6 alquila;
Ou R2b·1 e R2b·2 são juntos um grupo C3-6 alquileno formando com 0 átomo de nitrogênio um anel heterocíclico, em que opcionalmente um átomo de carbono ou 0 anel é substituído por um átomo de oxigênio.
27. O método de cláusula 1 ou 2, em que 0 composto é um cocristal de fórmula (HX)j
R2b
R3 /
N \^N / Vr
R1 é C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, O-C1-6 haloalquila, halogênio;
m é 1 ou 2;
R2a é H; C1-4alquila;
R2bé H; CONR2b1R2b·2;
R2b·1 é C1-4alquila, Co-4-alquil-C3-6-cicloalquila, C1-4 haloalquila;
R2b·2 é H; C1-4alquila;
ou R2b·1 e R2b·2 são juntos um grupo C3-6 alquileno formando com 0 átomo de nitrogênio um anel heterocíclico, em que opcionalmente um átomo de carbono ou 0 anel é substituído por um átomo de oxigênio R3 é H; C1-6 alquila;
X é um ânion selecionado do grupo que consiste em cloreto ou dibenzoiltartarato j é 1 ou 2.
28. O método de cláusula 1 ou 2, em que 0 composto é um cocristal de fórmula
Petição 870190106732, de 22/10/2019, pág. 223/296
220/228
Figure BR112019020798A2_D0087
R2a é H; Ci-4alquila;
R2bé H; CONR2b1R2b·2;
R2b·1 é C1-4alquila;
R2b2é C1-4alquila.
29. O método de cláusula 1 ou 2, em que o composto é um co cristal de fórmula
Figure BR112019020798A2_D0088
R2a é H; C1-4alquila;
R2bé H; CONR2b1R2b·2;
R2b·1 é Co-4-alquil-C3-6-cicloalquila;
R2b·2 é H; C1-4alquila.
30. O método de cláusula 1 ou 2, em que o composto é um cocristal de fórmula
Figure BR112019020798A2_D0089
R2a é H; C1-4alquila;
R2bé H; CONR2b1R2b·2;
R2b·1 é C1-4 haloalquila;
R2b·2 é H; C1-4alquila.
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221/228
31. O método de cláusula 1 ou 2, em que o composto é um cocristal da fórmula de acordo com a cláusula Erro! Fonte de referência não encontrada., em que R2b·1 e R2b·2 são juntos um grupo Cs e-alquileno formando com o átomo de nitrogênio um anel heterocíclico, em que opcionalmente um átomo de carbono ou o anel é substituído por um átomo de oxigênio.
32. O método de cláusula 1 ou 2, em que o composto é um cocristal tendo a fórmula mostrada abaixo,
Figure BR112019020798A2_D0090
em que j é 0, e o formador de cocristal é selecionado do grupo que consiste em ácido L-(+)-ascórbico, ácido múcico, ácido pamoico, ácido nicotínico, succinamida, nicotinamida, isonicotinamida, 1-lisina, e 1-prolina.
33. O método de cláusula 1 ou 2, em que o composto é um sal cristalino da fórmula abaixo,
Figure BR112019020798A2_D0091
34. O método de cláusula 1 ou 2, em que o composto é um sal cristalino da fórmula abaixo,
Petição 870190106732, de 22/10/2019, pág. 225/296
222/228
Figure BR112019020798A2_D0092
35. O método de cláusula Erro! Fonte de referência não encontrada., em que o sal cristalino é caracterizado pelo fato de que os quatro maiores picos de difração em pó de raio X ocorrem a 3,72, 13,60, 16,89, e 19,34 graus 2Θ (±0,05 graus 2Θ) quando medido usando a radiação de CuKa.
36. O método de cláusula Erro! Fonte de referência não encontrada. em que o sal cristalino é caracterizado pelo fato de que os quatro maiores picos de difração em pó de raio X ocorrem a 16,02, 16,86, 19,45, e 19,71 graus 2Θ (±0,05 graus 2Θ) quando medido usando a radiação de CuKa.
37. O método de cláusula 1 ou 2, em que o composto compreende pelo menos um cocristal de um composto da fórmula de acordo com a cláusula Erro! Fonte de referência não encontrada., e um veículo farmaceuticamente aceitável.
38. O método de cláusula 1 ou 2, em que o composto de fórmula 1 é administrado na forma dos isômeros óticos individuais, uma mistura dos enantiômeros individuais, um racemato ou na forma dos compostos enentiomericamente puros.
39. O método de cláusula 1 ou 2, em que o composto é uma composição farmacêutica que compreende como um ingrediente ativo um ou mais compostos da fórmula abaixo,
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223/228
Figure BR112019020798A2_D0093
em que
R1 é H; C1-6 alquila, Co-4-alquil-C3-6-cicloalquila, C1-6 haloalquila;
R2 é H; C1-6 alquila;
X é um ânion selecionado do grupo que consiste em cloreto ou % dibenzoiltartarato j é 1 ou 2, um primeiro diluente, um segundo diluente, um aglutinante, um desintegrante e um lubrificante.
40. O método de cláusula Erro! Fonte de referência não encontrada., em que:
R1 é H; Metila;
R2é H; Metila;
X é um ânion selecionado do grupo que consiste em cloreto ou % dibenzoiltartarato;
j é 1 ou 2
41. O método de cláusula Erro! Fonte de referência não encontrada., em que X é cloreto e j é 2.
42. O método de cláusula Erro! Fonte de referência não encontrada., Erro! Fonte de referência não encontrada., ou Erro! Fonte de referência não encontrada, em que a composição farmacêutica também compreende um desintegrante adicional.
43. O método de cláusula Erro! Fonte de referência não encontrada., Erro! Fonte de referência não encontrada., ou Erro! Fonte de referência não encontrada, em que a composição farmacêutica também compreende um deslizante adicional.
Petição 870190106732, de 22/10/2019, pág. 227/296
224/228
44. O método de cláusula Erro! Fonte de referência não encontrada., Erro! Fonte de referência não encontrada., ou Erro! Fonte de referência não encontrada., em que o diluente da composição farmacêutica também compreende pó de celulose, anidro de cálcio fosfato dibásico, desidrato de cálcio fosfato dibásico, eritritol, hidroxipropila celulose pouco substituída, manitol, amido pregelatinizado, ou xilitol.
45. O método de cláusula Erro! Fonte de referência não encontrada., Erro! Fonte de referência não encontrada., ou Erro! Fonte de referência não encontrada., em que o lubrificante da composição farmacêutica é talco, polietilenoglicol, beenato de cálcio, estearato de cálcio, óleo de rícino hidrogenado ou estearato de magnésio.
46. O método de cláusula Erro! Fonte de referência não encontrada., Erro! Fonte de referência não encontrada., ou Erro! Fonte de referência não encontrada, em que o aglutinante da composição farmacêutica é copovidona (copolimeriza de vinilpirrolidona com outros derivados de vinila), hidroxipropila metilcelulose (HPMC), hidroxipropilcelulose (HPC) ou polivinilpirrolidona (Povidona).
47. O método de cláusula Erro! Fonte de referência não encontrada., Erro! Fonte de referência não encontrada., Erro! Fonte de referência não encontrada., Erro! Fonte de referência não encontrada., Erro! Fonte de referência não encontrada., Erro! Fonte de referência não encontrada., Erro! Fonte de referência não encontrada., ou Erro! Fonte de referência não encontrada, em que o desintegrante da composição farmacêutica, de acordo com a cláusula é amido de milho.
48. O método de cláusula Erro! Fonte de referência não encontrada., Erro! Fonte de referência não encontrada., Erro! Fonte de referência não encontrada., Erro! Fonte de referência não encontrada., Erro! Fonte de referência não encontrada., Erro! Fonte
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225/228 de referência não encontrada., Erro! Fonte de referência não encontrada., Erro! Fonte de referência não encontrada., ou Erro! Fonte de referência não encontrada., em que o deslizante opcional da composição farmacêutica é dióxido de silício coloidal.
49. O método de cláusula Erro! Fonte de referência não encontrada., em que a composição farmacêutica também compreende 10 a 90 % de ingrediente ativo a 70 % de diluente 1, a 30 % de diluente 2, a 30 % de aglutinante, a 12 % de desintegrante, e
0,1 a 3 % de lubrificante.
50. O método de cláusula Erro! Fonte de referência não encontrada., em que a composição farmacêutica também compreende 30 a 70 % de ingrediente ativo a 75 % de diluente 1, a 30 % de diluente 2, a 30 % de aglutinante,
0,5 a 20 % de agente de tamponamento, a 12 % de desintegrante, e
0,1 a 3 % de lubrificante.
51. O método de cláusula Erro! Fonte de referência não encontrada., em que o desintegrante adicional da composição farmacêutica é crospovidona.
52. O método de cláusula Erro! Fonte de referência não encontrada., em que a composição farmacêutica é na forma de dosagem de uma cápsula, um comprimido, ou um comprimido revestido por película.
53. O método de cláusula Erro! Fonte de referência não encontrada., em que a composição farmacêutica também compreende
Petição 870190106732, de 22/10/2019, pág. 229/296
226/228 um revestimento de película de 2 a 4%.
54. O método de cláusula Erro! Fonte de referência não encontrada., em que o revestimento de película compreende um agente formador de película, um plastificante, um deslizante, e opcionalmente um ou mais pigmentos.
55. O método de cláusula Erro! Fonte de referência não encontrada., em que o revestimento de película compreende álcool polivinílico (PVA) ou hidroxipropilmetilcelulose (HPMC), polietileno glicol (PEG), talco, dióxido de titânio e óxido de ferro.
c. Deve ser entendido que esta invenção não está limitada a aspectos particulares descritos, pois tais podem variar. Também deve ser entendido que a terminologia usada neste documento tem o propósito de descrever apenas aspectos particulares, e não se destina a ser limitativa, uma vez que o escopo da presente invenção será limitado apenas pelas reivindicações anexas.
d. Onde é fornecido um intervalo de valores, entende-se que cada valor intermediário, até o décimo da unidade do limite inferior, a menos que o contexto indique claramente o contrário, entre o limite superior e inferior dessa faixa e qualquer outro valor estabelecido ou intermediário nessa faixa estabelecida, está abrangido pela invenção. Os limites superior e inferior dessas faixas menores podem ser incluídos independentemente nas faixas menores e também estão incluídos na invenção, sujeitos a qualquer limite especificamente excluído na faixa estabelecida. Onde a faixa estabelecida inclui um ou ambos os limites, as faixas excluindo qualquer um dos dois ou ambos os limites incluídos também são incluídos na invenção.
e. A menos que definido de outra forma, todos os termos técnicos e científicos aqui utilizados têm o mesmo significado que é comumente entendido por alguém versado na técnica ao qual esta invenção
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227/228 pertence. Embora quaisquer métodos e materiais similares ou equivalentes àqueles aqui descritos também possam ser usados na prática ou teste da presente invenção, métodos e materiais ilustrativos representativos são agora descritos.
f. Todas as publicações e patentes citadas neste relatório descritivo são aqui incorporadas por referência como se cada publicação ou patente individual fosse específica e individualmente indicada para ser incorporada por referência e são incorporadas aqui por referência para divulgar e descrever os métodos e / ou materiais relacionados aos quais as publicações são citadas. A citação de qualquer publicação é para sua divulgação antes da data de depósito e não deve ser interpretada como uma admissão de que a presente invenção não é intitulada para anteceder essa publicação em virtude da invenção anterior. Além disso, as datas de publicação fornecidas podem ser diferentes das datas de publicação reais, que podem necessitar ser independentemente confirmadas.
g. Note-se que, conforme usado aqui e nas reivindicações anexas, as formas singulares um, uma (a), um, uma (an), e o, a incluem os referentes plurais, a menos que o contexto indique claramente de outro modo. Nota-se ainda que as reivindicações podem ser elaboradas para excluir qualquer elemento opcional. Como tal, esta declaração destina-se a servir como base antecedente para o uso de terminologia exclusiva como somente, apenas e similares em conexão com a citação de elementos de reivindicação, ou uso de uma limitação negativa.
h. Como será evidente para aqueles versados na técnica após a leitura desta descrição, cada um dos aspectos individuais descritos e ilustrados neste documento tem componentes e características distintas que podem ser facilmente separadas de, ou combinadas com, as características de qualquer um dos outros vários aspectos, sem se afastar do
Petição 870190106732, de 22/10/2019, pág. 231/296
228/228 escopo ou espírito da presente invenção. Qualquer método citado pode ser realizado na ordem dos eventos citados ou em qualquer outra ordem que seja logicamente possível.
i. Embora a invenção anterior tenha sido descrita em alguns detalhes a título de ilustração e exemplo para os propósitos de clareza de entendimento, é facilmente evidente para aqueles versados na técnica à luz dos ensinamentos desta invenção, que certas mudanças e modificações podem ser feitas a ela, sem se afastar do espírito ou escopo das reivindicações anexas.
j. Por conseguinte, o anterior ilustra meramente os princípios da invenção. Será apreciado que aqueles versados na técnica sejam capazes de conceber várias disposições que, embora não explicitamente descritas ou mostradas aqui, incorporem os princípios da invenção e estejam incluídas no seu espírito e escopo. Além disso, todos os exemplos e a linguagem condicional aqui citada têm como principal objetivo ajudar o leitor a entender os princípios da invenção e os conceitos contribuídos pelos inventores para facilitar a técnica, e devem ser construídos como sendo sem limitação a tais exemplos e condições especificamente citados. Além disso, todas as declarações aqui contidas que citam princípios, aspectos e características da invenção, bem como exemplos específicos dos mesmos, devem abranger os equivalentes tanto estruturais quanto funcionais dos mesmos.
k. Além disso, pretende-se que tais equivalentes incluam tanto equivalentes atualmente conhecidos, quanto os equivalentes desenvolvidos no futuro, isto é, quaisquer elementos desenvolvidos que executem a mesma função, independentemente da estrutura. O escopo da presente invenção, portanto, não se destina a ser limitado aos aspectos exemplares mostrados e descritos neste documento. Em vez disso, o escopo e o espírito da presente invenção são incorporados pelas reivindicações anexas.

Claims (25)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1. Método de tratamento de doença neurodegerativa em um indivíduo diagnosticado com a doença neurodegenerativa, caracterizado pelo fato de que compreende administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula 1,
    A — o N
    R 3^ N I R em que
    A é CH2, O ou N-C1 -6-alquila;
    R1 é selecionado de • NHR1·1, NMeR1·1;
    • NHR1·2, NMeR1·2;
    • NHCH2-R1·3;
    • NH-Cs e-cicloalquila, ao passo que opcionalmente um átomo de carbono é substituído por um átomo de nitrogênio, ao passo que 0 anel é opcionalmente substituído com um ou dois resíduos selecionados do grupo que consiste em Ci-6-alquila, O-Ci-6-alquila, NHSCMenila, NHCONH-fenila, halogênio, CN, SO2-Ci-6-alquila, COO-Ci-6-alquila;
    • um anel Cgou 10-bicíclico, ao passo que um ou dois átomos de carbono são substituídos por átomos de nitrogênio e 0 sistema de anel é ligado por meio de um átomo de nitrogênio à estrutura básica de fórmula 1 e ao passo que 0 sistema de anel é opcionalmente substituído com um ou dois resíduos selecionados do grupo que consiste em Ci-6-alquila, COO-Ci-6-alquila, Ci-6-haloalquila, O-Ci-6-alquila, NO2, halogênio, CN, NHSO2-Ci-6-alquila, metóxi-fenila;
    Petição 870190106732, de 22/10/2019, pág. 233/296
  2. 2/25 • um grupo selecionado de NHCH(piridinil)CH2COO-Ci-6-alquila, NHCH(CH2O-Ci-6-alquil)-benzoimidazolila opcionalmente substituída com halogênio ou CN;
    • ou 1-aminociclopentila opcionalmente substituída com metil-oxadiazol;
    R1·1 é fenila opcionalmente substituída com um ou dois resíduos selecionados do grupo que consiste em Ci-6-alquila, C2-6-alquenila, C2-6-alquinila, Ci-6-haloalquila, Ci-6-alquileno-OH, C2-6-alquenileno-OH, C2-6-alquinileno-OH, CH2CON(Ci-6-alquila)2, CH2NHCONH-C3-6-cicloalquila, CN, CO-piridinila, CONR1-1-1R1·1·2, COO-Ci-6-alquila, N(SO2-Ci-6-alquil)(CH2CON(Ci-4-alquil)2) O-Ci-6-alquila, O-piridinila, SO2-Ci-6-alquila, SO2-Ci-6-alquilen-OH, SO2-C3-6-CÍcloalquila, SO2-piperidinila, SO2NH-Ci-6-alquila, SO2N(Ci-6-alquila)2, halogênio, CN, CO-morfolinila, CH2-piridinila ou um anel heterocíclico opcionalmente substituído com um ou dois resíduos selecionados do grupo que consiste em Ci-6-alquila, NHCi e-alquila e =0;
    R1-1-1H, Ci-6-alquila, Cs 6-cicloalquila, C1 -6-haloalquila, CH2CON(Ci-6-alquila)2, CH2CO-azetindinila, Ci-6-alquilen-C3-6-cicloalquila, CH2-piranila, CH2-tetra-hidrofuranila, CH2-furanila, Ci-6-alquilen-OH ou tiadiazolila opcionalmente substituída com Ci-6-alquila;
    R1-1-2H, Ci-6-alquila, SO2Ci-6-alquila;
    ou R1·1·1 e R1·1·2 juntos estão formando um anel carbocíclico de quatro, cinco ou seis membros, opcionalmente contendo um N ou O, substituindo um átomo de carbono do anel opcionalmente substituído com um ou dois resíduos selecionados do grupo que consiste em Ci-6-alquila, Ci-4-alquileno-OH, OH, =0;
    ou
    R1·1 é fenila, em que dois resíduos adjacentes estão juntos formando um anel aromático ou não aromático carbocíclico de cinco ou
    Petição 870190106732, de 22/10/2019, pág. 234/296
  3. 3/25 seis membros, opcionalmente contendo independentemente um do outro, um ou dois N, S, ou SO2, substituindo um átomo de carbono do anel, em que 0 anel é opcionalmente substituído com Ci-4-alquila ou =0;
    R1·2 é selecionado de • heteroarila opcionalmente substituída com um ou dois resíduos selecionados do grupo que consiste em Ci-6-alquila, C2-6-alquenila, C2-6-alquinila, C3 6-cicloalquila, CH2COO-Ci-6-alquila, CONR1-21R1·2·2, COR1·2·3, COO-Ci-6-alquila, CONH2, O-Ci-6-alquila, halogênio, CN, SO2N(Ci-6-alquila)2 ou heteroarila opcionalmente substituído com um ou dois resíduos selecionados do grupo que consiste em Ci-6-alquila;
    • heteroarila opcionalmente substituída com um anel não aromático carbocíclico de cinco ou seis membros contendo independentemente um do outro, dois N, O, S, ou S02, substituindo um átomo de carbono do anel;
    • um anel aromático ou não aromático Cgou 10-bicíclico, ao passo que um ou dois átomos de carbono são substituídos por N, O ou S cada qual opcionalmente substituído com um ou dois resíduos selecionados do grupo que consiste em N(Ci-6-alquila)2, CONH-Ci-6-alquila, =0;
    • um anel não aromático heterocíclico opcionalmente substituído com piridinila;
    • 4,5-di-hidro-nafto[2,1 -d]tiazol opcionalmente substituído com NHCO-Ci-6-alquila,
    R1·2·1 H, Ci-6-alquila, Ci-6-alquileno-C3-6-cicloalquila, Ci-4-alquileno-fenila, Ci-4-alquileno-furanila, C3 6-cicloalquila, Ci-4-alquileno-O-Ci-4-alquila, Ci-6-haloalquila ou um anel não aromático carbocíclico de cinco ou seis membros, opcionalmente contendo independentemente um do outro, um ou dois N, O, S, ou S02, substituindo um
    Petição 870190106732, de 22/10/2019, pág. 235/296
  4. 4/25 átomo de carbono do anel opcionalmente substituído com 4-ciclopropilmetil-piperazinila
    R1·2·2 H, Ci-6-alquila;
    R1·2·3 um anel não aromático carbocíclico de cinco ou seis membros, opcionalmente contendo independentemente um do outro, um ou dois N, O, S, ou SO2, substituindo um átomo de carbono do anel;
    R1·3 é selecionado de fenila, heteroarila ou indolila, cada qual opcionalmente substituída com um ou dois resíduos selecionados do grupo que consiste em Ci-e-alquila, C3 6-cicloalquila, O-Ci-6-alquila, O-Ci-6-haloalquila, fenila, heteroarila;
    R2 é selecionado do grupo que consiste em Ci-6-alquileno-fenila, Ci-6-alquileno-naftila, e Ci-6-alquileno-heteroarila; cada qual opcionalmente substituído com um, dois ou três resíduos selecionados do grupo que consiste em Ci-6-alquila, C1 -6-haloalquila, O-Ci-6-alquila, O-Ci-6-haloalquila, halogênio;
    R3 é H, Ci-6-alquila;
    R4 é H, Ci-6-alquila;
    ou R3 e R4 juntos estão formando um grupo CH2-CH2;
    para tratar 0 indivíduo de uma doença neurodegenerativa.
    2. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que 0 composto de fórmula 1,
    A é CH2, O ou N-C1 -4-alquila;
    R1 é selecionado de • NHR1·1, NMeR1·1;
    • NHR1·2, NMeR1·2;
    • NHCH2-R1·3;
    • NH-Cse-cicloalquila, ao passo que opcionalmente um átomo de carbono é substituído por um átomo de nitrogênio, ao
    Petição 870190106732, de 22/10/2019, pág. 236/296
  5. 5/25 passo que o anel é opcionalmente substituído com um ou dois resíduos selecionados do grupo que consiste em Ci-6-alquila, O-Ci-6-alquila, NHSCMenila, NHCONH-fenila, halogênio, CN, SO2-Ci-6-alquila, COO-Ci-6-alquila;
    • um anel Cgou 10-bicíclico, ao passo que um ou dois átomos de carbono são substituídos por átomos de nitrogênio e 0 sistema de anel é ligado por meio de um átomo de nitrogênio à estrutura básica de fórmula 1 e ao passo que 0 sistema de anel é opcionalmente substituído com um ou dois resíduos selecionados do grupo que consiste em Ci-6-alquila, COO-Ci-6-alquila, Ci-6-haloalquila, O-Ci-6-alquila, NO2, halogênio, CN, NHSO2-Ci-6-alquila, m-metoxifenila;
    • um grupo selecionado de NHCH(piridinil)CH2COO-Ci-6-alquila, NHCH(CH2O-Ci-6-alquil)-benzoimidazolila opcionalmente substituída com Cl;
    • ou 1-aminociclopentila opcionalmente substituída com metil-oxadiazolila;
    R1·1 é fenila opcionalmente substituída com um ou dois resíduos selecionados do grupo que consiste em Ci-e-alquila, Ci-6-haloalquila, CH2CON(Ci-6-alquila)2, CH^NHCONH-Cs-e-cicloalquila, CN, CONR11-1R1·1·2, COO-Ci-6-alquila, O-Ci-6-alquila, SO2-Ci-6-alquila, SO2-Ci-6-alquilen-OH, SO2-C3-6-cicloalquila, SO2-piperidinila, SO2NH-Ci-6-alquila, SO2N(Ci-6-alquila)2, halogênio, CN, CO-morfolinila, CHUpiridinila ou um anel heterocíclico opcionalmente substituído com um ou dois resíduos selecionados do grupo que consiste em Ci-6-alquila, NHCi-6-alquila, =0;
    R1·1·1 H, Ci-6-alquila, Cs-e-cicloalquila, Ci-6-haloalquila, CH2CON(Ci-6-alquila)2, ChhCO-azetindinila, Ci-6-alquilen-C3-6-cicloalquila, Chh-piranila, CHb-tetra-hidrofuranila, Chh-furanila, Ci-e-alquilen-OH ou tiadiazolila opcionalmente substituída com Ci-e-alquila;
    R1·1·2 H, Ci-6-alquila, SO2Ci-6-alquila;
    Petição 870190106732, de 22/10/2019, pág. 237/296
  6. 6/25 ou R1·1·1 e R1·1·2 juntos estão formando um anel carbocíclico de quatro, cinco ou seis membros, opcionalmente contendo um O, substituindo um átomo de carbono do anel opcionalmente substituído com um ou dois resíduos selecionados do grupo que consiste em CH2OH
    R1·2 é selecionado de • heteroarila opcionalmente substituída com um ou dois resíduos selecionados do grupo que consiste em Ci-e-alquila, C3-6-cicloalquila, CH2COO-Ci-6-alquila, CONR1-2-1R1·2·2, COO-Ci-6-alquila, CONH2, O-Ci-6-alquila, halogênio, CN, CO-pirrolidinila, CO-morfolinila ou heteroarila opcionalmente substituído com um ou dois resíduos selecionados do grupo que consiste em Ci-6-alquila;
    • benzotiazolila, indazolila, di-hidro-indolila, indanila, tetra-hidro-quinolinila, cada qual opcionalmente substituída com um ou dois resíduos selecionados do grupo que consiste em N(Ci-6-alquila>2, CONH-Ci-6-alquila, =0;
    • piperidinila opcionalmente substituída com piridinila;
    • 4,5-di-hidro-nafto[2,1 -d]tiazol opcionalmente substituído com NHCO-Ci-6-alquila,
    R1·2·1 H, Ci-6-alquila;
    R1·2·2 H, Ci-6-alquila;
    R1·3 é selecionado de fenila, pirazolila, isoxazolila, pirimidinila, indolila ou oxadiazolila, cada qual opcionalmente substituída com um ou dois resíduos selecionados do grupo que consiste em Ci-6-alquila, C3 6-cicloalquila, O-Ci-6-alquila, O-Ci-6-haloalquila;
    R2 é selecionado de CHb-fenila ou Chh-naftila, ambas opcionalmente substituídas com um ou dois resíduos selecionados do grupo que consiste em Ci-6-alquila, Ci-6-haloalquila, O-Ci-6-alquila,
    Petição 870190106732, de 22/10/2019, pág. 238/296
  7. 7/25
    O-Ci-6-haloalquila, halogênio; ou CHL-tiofenila opcionalmente substituída com um ou dois resíduos selecionados do grupo que consiste em halogênio;
    R3 é H, Ci-4-alquila;
    R4 é H, Ci-4-alquila;
    ou R3 e R4 juntos estão formando um grupo CH2-CH2.
    3. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que 0 composto de fórmula 1 é
    A é CH2, O ou NMe;
    R1 é selecionado de • NHR1·1, NMeR1·1;
    • NHR1·2, NMeR1·2;
    • NHCH2-R1·3;
    • NH-ciclo-hexila opcionalmente substituída com um ou dois resíduos selecionados do grupo que consiste em Ci-4-alquila, NHSO2-fenila, NHCONH-fenila, halogênio;
    • NH-pirrolidinila opcionalmente substituída com um ou dois resíduos selecionados do grupo que consiste em SO2-Ci-4-alquila, COO-Ci-4-alquila;
    • piperidinila opcionalmente substituída com um ou dois resíduos selecionados do grupo que consiste em NHSO2-Ci-4-alquila, m-metoxifenila;
    • di-hidro-indolila, di-hidro-isoindolila, tetra-hidro-quinolinila ou tetra-hidro-isoquinolinila opcionalmente substituída com um ou dois resíduos selecionados do grupo que consiste em Ci-4-alquila, COO-Ci-4-alquila, Ci-4-haloalquila, O-Ci-4-alquila, NO2, halogênio;
    • um grupo selecionado de NHCH(piridinil)CH2COO-Ci-4-alquila, NHCH(CH2O-Ci-4-alquil)-benzoimidazolila opcionalmente substituído com Cl;
    Petição 870190106732, de 22/10/2019, pág. 239/296
  8. 8/25 • ou 1-aminociclopentila opcionalmente substituída com metil-oxadiazolila;
    R1·1 é fenila opcionalmente substituída com um ou dois resíduos selecionados do grupo que consiste em Ci-4-alquila, Ci-4-haloalquila, CH2CON(Ci-4-alquila)2, ChbNHCONH-Cs-e-cicloalquila, CN, CONR11-1R1·1·2, COO-Ci-4-alquila, O-Ci-4-alquila, SO2-Ci-4-alquila, SO2-Ci-4-alquilen-OH, SO2-C3-6-cicloalquila, SO2-piperidinila, SO2NH-Ci-4-alquila, SO2N(Ci-4-alquila)2, halogênio, CO-morfolinila, CH2-piridinila, ou imidazolidinila, piperidinila, oxazinanila, pirazolila, triazolila, tetrazolila, oxazolila, oxadiazolila, tiazolila, piridinila, pirimidinila, cada qual opcionalmente substituída com um ou dois resíduos selecionados do grupo que consiste em Ci-4-alquila, NHCi-4-alquila, =0;
    R1·1·1 H, Ci-6-alquila, Cs 6-cicloalquila, Ci-4-haloalquila, CH2CON(Ci-4-alquila)2, ChbCO-azetindinila, Ci-4-alquilen-Cs-6-cicloalquila, Chh-piranila, Chb-tetra-hidrofuranila, Chb-furanila, Ci-4-alquilen-OH ou tiadiazolila opcionalmente substituída com Ci-4-alquila;
    R1·1·2 H, Ci-4-alquila, SO2Ci-4-alquila;
    ou R1·1·1 e R1·1·2 juntos estão formando um anel carbocíclico de quatro, cinco ou seis membros, opcionalmente contendo um O, substituindo um átomo de carbono do anel opcionalmente substituído com um ou dois resíduos selecionados do grupo que consiste em CH2OH
    R1·2 é selecionado de • piridinila, piridazinila, pirrolila, pirazolila, isoxazolila, tiazolila, tiadiazolila opcionalmente substituída com um ou dois resíduos selecionados do grupo que consiste em C1 -4-alquila, Cs-e-cicloalquila, CH2COO-Ci-4-alquila, CONR1-2-1R1·2·2, COO-Ci-4-alquila, CONH2, O-Ci-4-alquila, halogênio, CO-pirrolidinila, CO-morfolinila ou pirazolila, triazolila, tetrazolila, isoxazolila, oxadiazolila, cada qual opcionalmente substituído com um ou dois resíduos selecionados do grupo
    Petição 870190106732, de 22/10/2019, pág. 240/296
  9. 9/25 que consiste em Ci-4-alquila;
    • benzotiazolila, indazolila, di-hidro-indolila, indanila, tetra-hidro-quinolinila, cada qual opcionalmente substituída com um ou dois resíduos selecionados do grupo que consiste em N(Ci-4-alquila>2, CONH-Ci-4-alquila, =0;
    • piperidinila opcionalmente substituída com piridinila;
    • 4,5-di-hidro-nafto[2,1 -d]tiazol opcionalmente substituído com NHCO-Ci-4-alquila,
    R1·2·1 H, Ci-4-alquila;
    R1·2·2 H, Ci-4-alquila;
    R1·3 é selecionado de fenila, pirazolila, isoxazolila, pirimidinila, indolila ou oxadiazolila, cada qual opcionalmente substituída com um ou dois resíduos selecionados do grupo que consiste em Ci-4-alquila, C3 6-cicloalquila, O-Ci-4-alquila, O-Ci-4-haloalquila;
    R2 é selecionado de CH2-fenila ou ChVnaftila, ambas opcionalmente substituídas com um ou dois resíduos selecionados do grupo que consiste em Ci-4-alquila, Ci-4-haloalquila, O-Ci-4-haloalquila, halogênio; ou ChVtiofenila opcionalmente substituída com um ou dois resíduos selecionados do grupo que consiste em halogênio;
    R3 é H;
    R4 é H;
    ou R3 e R4 juntos estão formando um grupo CH2-CH2.
    4. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a formula 1 é
    A é CH2, O ou NMe;
    R1 é selecionado de • NHR1·1, NMeR1·1;
    • NHR1·2, NMeR1·2;
    • NHCH2-R1·3;
    Petição 870190106732, de 22/10/2019, pág. 241/296
  10. 10/25 • NH-piperidinila opcionalmente substituída com piridinila;
    • NH-ciclo-hexila opcionalmente substituída com um ou dois resíduos selecionados do grupo que consiste em t-Bu, NHSO2-fenila, NHCONH-fenila, F;
    • NH-pirrolidinila opcionalmente substituída com um ou dois resíduos selecionados do grupo que consiste em SO2Me, COO-t-Bu;
    • piperidinila opcionalmente substituída com um ou dois resíduos selecionados do grupo que consiste em NHSO2-n-Bu, m-metoxifenila;
    • di-hidro-indolila, di-hidro-isoindolila, tetra-hidro-quinolinila ou tetra-hidro-isoquinolinila opcionalmente substituída com um ou dois resíduos selecionados do grupo que consiste em Me, COOMe, CF3, OMe, NO2, F, Br;
    • um grupo selecionado de NHCH(piridinil)CH2COOMe, NHCH(CH2OMe)-benzoimidazolila opcionalmente substituída com Cl;
    • ou 1-aminociclopentila opcionalmente substituída com metil-oxadiazolila;
    R1·1 é fenila opcionalmente substituída com um ou dois resíduos selecionados do grupo que consiste em Me, Et, t-Bu, CF3, CH2CONMe2, CH2NHCONH-ciclo-hexila, CN, CONR1-1-1R1·1·2, COOMe, COOEt, OMe, SO2Me, SO2CH2CH2OH, 8Ο2Εί, SO2-ciclopropila, SO2-PÍperidinila, SO2NHEt, SO2NMeEt, F, Cl, CO-morfolinila, CFb-piridinila, ou imidazolidinila, piperidinila, oxazinanila, pirazolila, triazolila, tetrazolila, oxazolila, oxadiazolila, tiazolila, piridinila, pirimidinila, cada qual opcionalmente substituído com um ou dois resíduos selecionados do grupo que consiste em Me, NHMe, =0;
    R1·1·1 H, Me, Et, t-Bu, i-Pr, ciclopropila, Chh-i-Pr,
    Petição 870190106732, de 22/10/2019, pág. 242/296
  11. 11/25
    CH2-t-Bu, CH(CH3)CH2CH3, CH2CHF2, CH2CONMe2, CH2CO-azetindinila, CH2-ciclopropila, CFh-ciclobutila, CFUpiranila, CH2-tetra-hidrofuranila, CH2-furanila, CH2CH2OH ou tiadiazolila opcionalmente substituída com Me;
    R1·1·2 H, Me, Et, SO2Me, SO2Et ou R1·1·1 e R1·1·2 juntos estão formando um anel carbocíclico de quatro, cinco ou seis membros, opcionalmente contendo um O, substituindo um átomo de carbono do anel opcionalmente substituído com um ou dois resíduos selecionados do grupo que consiste em CH2OH
    R1·2 é selecionado de • piridinila, pirrolila, pirazolila, isoxazolila, tiazolila, tiadiazolila opcionalmente substituída com um ou dois resíduos selecionados do grupo que consiste em Me, Et, Pr, Bu, ciclopropila, CH2COOEt, CONR1-21R1·2·2, COOMe, COOEt, CONH2, OMe, Cl, Br CO-pirrolidinila, CO-morfolinila ou pirazolila, triazolila, tetrazolila, isoxazolila, oxadiazolila, cada qual opcionalmente substituído por Me;
    • benzotiazolila, indazolila, di-hidro-indolila, indanila, tetra-hidro-quinolinila, cada qual opcionalmente substituída com um ou dois resíduos selecionados do grupo que consiste em NMe2, CONHMe, =0;
    • 4,5-di-hidro-nafto[2,1 -d]tiazol opcionalmente substituído com NHCOMe,
    R1·2·1 H, Me;
    R1·2·2 H, Me;
    R1·3 é selecionado de fenila, pirazolila, isoxazolila, pirimidinila, indolila ou oxadiazolila, cada qual opcionalmente substituída com um ou dois resíduos selecionados do grupo que consiste em Me, Et, Pr, ciclopentila, OMe, OCHF2;
    Petição 870190106732, de 22/10/2019, pág. 243/296
  12. 12/25
    R2 é selecionado de CHb-fenila ou CHh-naftila, ambas opcionalmente substituídas com um ou dois resíduos selecionados do grupo que consiste em CH3, CF3, OCF3, F, Cl, Br, Et; ou CFh-tiofenila opcionalmente substituída com um ou dois resíduos selecionados do grupo que consiste em Cl, Br;
    R3 é H;
    R4 é H;
    ou R3 e R4 juntos estão formando um grupo CH2-CH2.
    5. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a fórmula 1 é
    A é CH2, O ou NMe;
    R1 é selecionado de • NHR1·1 • NHR1·2,
    R1·1 é fenila opcionalmente substituída com um ou dois resíduos selecionados do grupo que consiste em Me, Et, Bu, CF3, CH2CONMe2, CH2NHCONH-ciclo-hexila, CN, CONR1-1-1R1·1·2, COOMe, COOEt, OMe, SO2Me, SO2CH2CH2OH, SO2Et, SO2-ciclopropila, SO2-PÍperidinila, SCteNHEt, SCteNMeEt, F, Cl, CO-morfolinila, CH2-piridinila, ou imidazolidinila, piperidinila, oxazinanila, pirazolila, triazolila, tetrazolila, oxazolila, oxadiazolila, tiazolila, piridinila, pirimidinila, cada qual opcionalmente substituída com um ou dois resíduos selecionados do grupo que consiste em Me, NHMe, =0;
    R1·1·1 H, Me, Et, t-Bu, i-Pr, ciclopropila, CH2-i-Pr, CH2-t-Bu, CH(CH3)CH2CH3, CH2CHF2, CH2CONMe2, CH2CO-azetindinila, CH2-ciclopropila, CH2-ciclobutila, CH2-piranila, CH2-tetra-hidrofuranila, CH2-furanila, CH2CH2OH ou tiadiazolila opcionalmente substituída com Me;
    R1·1·2 H, Me, Et, SO2Me, SO2Et
    Petição 870190106732, de 22/10/2019, pág. 244/296
  13. 13/25 ou R1·1·1 e R1·1·2 juntos estão formando um anel carbocíclico de quatro, cinco ou seis membros, opcionalmente contendo um O, substituindo um átomo de carbono do anel opcionalmente substituído com um ou dois resíduos selecionados do grupo que consiste em CH2OH
    R1·2 é selecionado de • piridinila, pirrolila, pirazolila, isoxazolila, tiazolila, tiadiazolila opcionalmente substituída com um ou dois resíduos selecionados do grupo que consiste em Me, Et, Pr, Bu, ciclopropila, CH2COOEt, CONR1-21R1·2·2, COOMe, COOEt, CONH2, OMe, Cl, Br CO-pirrolidinila, CO-morfolinila ou pirazolila, triazolila, tetrazolila, isoxazolila, oxadiazolila, cada qual opcionalmente substituído por Me;
    • benzotiazolila, indazolila, di-hidro-indolila, indanila, tetra-hidro-quinolinila, cada qual opcionalmente substituída com um ou dois resíduos selecionados do grupo que consiste em NMe2, CONHMe, =0;
    • 4,5-di-hidro-nafto[2,1 -d]tiazol opcionalmente substituído com NHCOMe,
    R1·2·1 H, Me;
    R1·2·2 H, Me;
    R2 é selecionado de CFb-fenila ou CFh-naftila, ambas opcionalmente substituídas com um ou dois resíduos selecionados do grupo que consiste em CH3, CF3, OCF3, F, Cl, Br, Et
    R3 é H;
    R4 é H.
    6. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a fórmula 1 é
    A é CH2, O ou NMe;
    R1 é selecionado de
    Petição 870190106732, de 22/10/2019, pág. 245/296
  14. 14/25
    Figure BR112019020798A2_C0001
    Petição 870190106732, de 22/10/2019, pág. 246/296
  15. 15/25
    Figure BR112019020798A2_C0002
    Petição 870190106732, de 22/10/2019, pág. 247/296
  16. 16/25
    Figure BR112019020798A2_C0003
    Petição 870190106732, de 22/10/2019, pág. 248/296
  17. 17/25
    Figure BR112019020798A2_C0004
    Petição 870190106732, de 22/10/2019, pág. 249/296
  18. 18/25
    Figure BR112019020798A2_C0005
    Petição 870190106732, de 22/10/2019, pág. 250/296
  19. 19/25
    Figure BR112019020798A2_C0006
    Petição 870190106732, de 22/10/2019, pág. 251/296
  20. 20/25
    Figure BR112019020798A2_C0007
    Petição 870190106732, de 22/10/2019, pág. 252/296
  21. 21/25
    Figure BR112019020798A2_C0008
    Petição 870190106732, de 22/10/2019, pág. 253/296
  22. 22/25
    Figure BR112019020798A2_C0009
    R2 é selecionado de
    Figure BR112019020798A2_C0010
    Petição 870190106732, de 22/10/2019, pág. 254/296
  23. 23/25
    Figure BR112019020798A2_C0011
    R3 é Η;
    R4é Η;
    ou R3 e R4 juntos estão formando um grupo CH2-CH2.
    7. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que 0 composto é um cocristal de fórmula
    Figure BR112019020798A2_C0012
    R1 é Ci-6-alquila, Ci-6-haloalquila, O-Ci-6-haloalquila, halogênio;
    m é 1,2 ou 3;
    R2a e R2b são cada qual independentemente selecionado de H, Ci-6-alquila, Ci-6-alquenila, Ci-6-alquinila, Cs-e-cicloalquila, COO-Ci-6-alquila, O-Ci-6-alquila, CONR2b1R2b·2, halogênio;
    R2b·1 é H; Ci-6-alquila, Co-4-alquil-C3-6-cicloalquila, Ci-6-haloalquila;
    R2b·2 é H; Ci-6-alquila;
    ou R2b·1 e R2b·2 são juntos um grupo Cs e-alquileno formando com 0 átomo de nitrogênio um anel heterocíclico, em que opcionalmente um átomo de carbono ou 0 anel é substituído por um átomo de oxigênio
    R3 é H; Ci-6-alquila;
    X é um ânion selecionado do grupo que consiste em
    Petição 870190106732, de 22/10/2019, pág. 255/296
  24. 24/25 cloreto, brometo, iodeto, sulfato, fosfato, metanossulfonato, nitrato, maleato, acetato, benzoato, citrato, salicilato, fumarato, tartarato, dibenzoiItartarato, oxalato, succinato, benzoato e p-toluenossulfonato;
    j é 0, 0,5, 1, 1,5 ou 2;
    com um formador de cocristal selecionado do grupo que consiste em ácido orótico, ácido hipúrico, ácido L-piroglutâmico, ácido D-piroglutâmico, ácido nicotínico, ácido L-(+)-ascórbico, sacarina, piperazina, ácido 3-hidróxi-2-naftoico, ácido múcico (galactárico), ácido pamoico (embônico), ácido esteárico, ácido cólico, ácido deoxicólico, nicotinamida, isonicotinamida, succinamida, uracila, L-lisina, L-prolina, D-valina, L-arginina, glicina.
    8. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto é um sal cristalino da fórmula abaixo,
    Figure BR112019020798A2_C0013
    9. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto compreende pelo menos um cocristal de um composto da fórmula como definido na reivindicação 7, e um veículo farmaceuticamente aceitável.
    10. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto de fórmula 1 é administrado na forma dos isômeros óticos individuais, uma mistura dos enantiômeros individuais, um racemato ou na forma dos compostos enantiomericamente puros.
    11. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto é uma composição farmacêutica que compreende como um ingrediente ativo um ou mais compostos da fórmula abaixo,
    Petição 870190106732, de 22/10/2019, pág. 256/296
  25. 25/25
    Figure BR112019020798A2_C0014
    em que
    R1 é H; Ci-6-alquila, Co-4-alquil-C3-6-cicloalquila, Ci-6-haloalquila;
    R2 é H; Ci-6-alquila;
    X é um ânion selecionado do grupo que consiste em cloreto ou % dibenzoiltartarato j é 1 ou 2, um primeiro diluente, um segundo diluente, um aglutinante, um desintegrante e um lubrificante.
    12. Método de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que a composição farmacêutica ainda compreende um desintegrante adicional.
    13. Método de acordo com a reivindicação 11 ou 12, caracterizado pelo fato de que a composição farmacêutica ainda compreende um deslizante adicional.
    14. Método de acordo com a reivindicação 11, 12 ou 13, caracterizado pelo fato de que o diluente da composição farmacêutica ainda compreende pó de celulose, anidro de fosfato de cálcio dibásico, desidrato de fosfato de cálcio dibásico, eritritol, hidroxipropil celulose pouco substituída, manitol, amido pré-gelatinizado, ou xilitol.
    15. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que a doença neurodegenerativa é do grupo que consiste em doença de Alzheimer, doença de Parkinson, demência fronto-temporal, doença de Huntington, esclerose lateral amiotrófica, esclerose múltipla, glaucoma, distrofia miotônica, demência vascular, paralisia supranuclear progressiva.
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