BR112019019003A2

BR112019019003A2 - métodos e composições para dispensação de agentes ativos de ácidos micofenólicos a mamíferos não humanos

Info

Publication number: BR112019019003A2
Application number: BR112019019003A
Authority: BR
Inventors: Sathyan Gayatri; Klotsman Michael; Shivanand Padmaja; H Anderson Wayne
Original assignee: Okava Pharmaceuticals Inc
Priority date: 2017-03-13
Filing date: 2018-03-13
Publication date: 2020-04-14
Also published as: AU2018236225B2; US20190201375A1; AU2018236225A1; US11786505B2; EP3595639A2; CA3054817A1; US11633378B2; WO2018170022A2; US20200030285A1; KR20190131036A; WO2018170022A3; CN110662533A; JP2020510691A; JP7385474B2; MX2019010829A

Abstract

a presente divulgação provê métodos e composições para dispensação modificada de agentes ativos do ácido micofenólico, incluindo micofenolato de sódio, em indivíduos veterinários. os métodos e as composições atualmente divulgados são úteis, por exemplo, para tratar doenças autoimunes, distúrbios sanguíneos associados à atividade da impdh e rejeição imune relacionada a procedimentos de transplante ou enxerto.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para: MÉTODOS E COMPOSIÇÕES PARA DISPENSAÇÃO DE AGENTES ATIVOS DE ÁCIDOS MICOFENÓLICOS A MAMÍFEROS NÃO HUMANOS

FUNDAMENTOS

Campo Técnico [001] As doenças autoimunes representam uma família heterogênea de doenças crônicas. As particularidades de tais doenças incluem proliferação de linfócitos, desenvolvimento de autoanticorpos e desregulação do sistema imunológico, levando a inflamação crônica e danos aos tecidos. No contexto veterinário, as doenças autoimunes representam uma categoria de doenças com poucas opções viáveis de tratamento. Descrição da Técnica Relacionada [002] O mofetil micofenolato foi reconhecido como um tratamento para doenças autoimunes e outras condições em indivíduos humanos e veterinários. No entanto, os métodos e as composições atuais para dispensação de mofetil micofenolato e micofenolato de sódio podem produzir efeitos colaterais significativos em indivíduos veterinários, incluindo, por exemplo, intolerância gastrointestinal relacionada à ulceração da mucosa e erosão e necrose do estômago e dos intestinos delgado e grosso. Ver, por exemplo, Arns, W., Noninfectious Gastrointestinal (GI) Complications of Mycophenolic Acid Therapy: A Consequence of Local GI Toxicity?, Transplantation Proceedings 39: 88-93 (2007) .

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BREVE SUMÁRIO [003] A presente divulgação provê métodos para a dispensação de um agente ativo de MPA em um indivíduo veterinário, que compreende a dispensação, via administração oral, de um agente ativo de ácido micofenólico (MPA) para um trato gastrointestinal inferior do indivíduo veterinário em um perfil de liberação modificado.

[004] Em algumas formas de realização, um método compreende a administração de uma composição veterinária de liberação modificada a um indivíduo veterinário em uma quantidade eficaz para prover um perfil de liberação de MPA modificado em um indivíduo veterinário em relação a uma formulação de MPA de liberação imediata administrada a um indivíduo veterinário de referência. Em outras formas de realização, os métodos e as composições atualmente divulgada(o)s provêm um perfil de liberação de MPA tendo uma ou mais características PK desejadas, tais como, por exemplo, um Umax de [MPA] desejado, um nível de [MPA] no plasma que é mantido em, acima ou abaixo de, um certo limiar por um período de tempo desejado, ou uma taxa de liberação que seja mais consistente ao longo do tempo em comparação com uma taxa de liberação de uma formulação de liberação imediata ou semelhante.

[005] Por exemplo, em algumas formas de realização, após a administração, o indivíduo veterinário tem um Umax de

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3/96 [MPA] no plasma que é menor que um C_max de [MPA] no plasma de um indivíduo veterinário administrado com uma formulação de referência de MPA de liberação imediata. Em formas de realização particulares, um método compreende a administração a um indivíduo veterinário de uma composição de liberação modificada da presente divulgação; após a administração, o indivíduo veterinário tem um Cmax de [MPA] no plasma menor que cerca de 2500 ng/nL, menor que cerca de 2000 ng/mL ou menor que cerca de 1500 ng/mL. Em certas formas de realização desses métodos, um indivíduo veterinário é administrado com uma composição de liberação modificada da presente divulgação e, após a administração, mantém um [MPA] no plasma de mais que cerca de 500 ng/mL por pelo menos cerca de 3 horas, pelo menos cerca de 4 horas ou pelo menos cerca de 5 horas após T_max.

[006] Também são aqui providos métodos que compreendem a administração a um indivíduo veterinário de uma composição de liberação modificada; após a administração, o indivíduo veterinário tem uma AUC de [MPA] durante um período de tempo aumentado em pelo menos cerca de l,5x, pelo menos cerca de 2x, pelo menos cerca de 2,5x, pelo menos cerca de 3x, pelo menos cerca de 4x, pelo menos cerca de 5x, pelo menos cerca de ÍOx ou mais em comparação com a AUC de [MPA] de um indivíduo veterinário de referência administrado com uma formulação de liberação imediata,

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4/96 durante o mesmo periodo de tempo.

[007] Os métodos e as composições atualmente divulgado(a)s são, em certas formas de realização, também úteis para prover uma proporção desejada de fármaco:metabólito (isto é, MPA:metabólito) . Por exemplo, em formas de realização particulares, o metabólito compreende MPAG e uma proporção de MPA:MPAG é de cerca de 1:1 a cerca de 10:1. Em outras formas de realização, uma proporção de MPA:MPAG é de cerca de 1,5:1 a cerca de 5:1. Em ainda outras formas de realização, uma proporção de MPA:MPAG é de cerca de 2:1. Em outras formas de realização, um metabólito compreende AcMPAG e uma proporção de MPA:AcMPAG é de cerca de 50:1 a cerca de 250:1 ou de cerca de 100:1 a cerca de 200:1. Em algumas dessas formas de realização, uma proporção de MPA:AcMPAG é de cerca de 150:1.

[008] Em algumas formas de realização, após uma administração oral, um indivíduo veterinário tem uma proporção de MPA:metabólito que é elevada em comparação com uma proporção de MPA:metabólito correspondente obtida de um indivíduo veterinário de referência após a administração de uma dose oral de referência de liberação imediata de mofetil micofenolato (MMF) ao mesmo.

[009] Também são providos nesta invenção métodos para a dispensação de um agente ativo de MPA em um indivíduo veterinário, que compreende a dispensação, via administração

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5/96 oral, de um agente ativo de MPA para um trato gastrointestinal inferior do indivíduo veterinário em uma liberação modificada, de modo que após a administração, um Cmax de [MPA] no plasma de cerca de 1 pg/mL a cerca de 10 pg/mL é alcançado no indivíduo veterinário.

[010] Também são providos nesta invenção métodos para a dispensação de um agente ativo de MPA em um indivíduo veterinário, que compreende a dispensação, via administração oral, de um agente ativo de MPA para um trato gastrointestinal inferior do indivíduo veterinário em uma liberação modificada, de modo que após a administração, um Cmax de [MPA] no plasma de cerca de 1 pg/mL a cerca de 10 pg/mL por cerca de 4 a cerca de 24 horas é alcançado no indivíduo veterinário.

[011] Também são providos nesta invenção métodos para a dispensação de um agente ativo de MPA em um indivíduo veterinário, que compreende a dispensação, via administração oral, de um agente ativo de MPA para um trato gastrointestinal inferior do indivíduo veterinário em uma liberação modificada, de modo que após a administração, um Cmax de [MPA] no plasma de cerca de 3 μρ/mL a cerca de 5 μρ/mL durante cerca de 8 a cerca de 24 horas é alcançado no indivíduo veterinário.

[012] Também são providos nesta invenção métodos

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6/96 para a dispensação de um agente ativo de MPA em um indivíduo veterinário, que compreende a dispensação, via administração oral, de um agente ativo de MPA para um trato gastrointestinal inferior do indivíduo veterinário em uma liberação modificada, de modo que após a administração, um Cmax de [MPA] no plasma de cerca de 5 a cerca de 6 μρ/mL é alcançado no indivíduo veterinário e de cerca de 2,5 μρ/mL/h a cerca de 5 μρ/mL do agente ativo de MPA é liberado no indivíduo veterinário por cerca de 4 a cerca de 10 horas.

[013] Também são providos nesta invenção métodos para a dispensação de um agente ativo de MPA em um indivíduo veterinário, que compreende a dispensação, via administração oral, de um agente ativo de MPA para um trato gastrointestinal inferior do indivíduo veterinário em uma liberação modificada, de modo que após a administração, um Cmax de [MPA] no plasma no indivíduo veterinário de cerca de 6 μρ/mL é alcançado.

[014] Também são aqui providas composições veterinárias de liberação modificada, que compreendem;

um núcleo tendo um diâmetro menor que cerca de 10 mm;

uma camada ativa disposta sobre pelo menos uma porção do núcleo e que compreende um agente ativo de MPA;

um revestimento de selagem opcional disposto sobre a camada ativa; e,

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7/96 uma camada de liberação modificada disposta sobre a camada de revestimento de selagem e que compreende de cerca de 5% em peso a cerca de 50% em peso da composição, em que o agente ativo de MPA é de cerca de 20% em peso a cerca de 90% em peso da composição e a camada de liberação modificada é de cerca de 5% em peso a cerca de 50% em peso da composição e, em seguida, após a administração da composição a um indivíduo veterinário, uma proporção de MPA:metabolite é elevada no indivíduo veterinário em comparação com uma proporção correspondente MPA:metabólito obtida de um indivíduo veterinário de referência após a administração de uma dosagem oral de referência de liberação imediata de MMF.

[015] Também são providas composições veterinárias de liberação modificada, que compreendem:

um núcleo extrudado tendo um diâmetro menor que cerca de 10 mm;

um agente ativo de MPA disposto pelo menos parcialmente dentro do núcleo;

um revestimento de selagem opcional disposto sobre o agente ativo de MPA e o núcleo; e, uma camada de liberação modificada disposta sobre a camada de revestimento de selagem, em que o agente ativo de MPA é de cerca de 20% em peso a cerca de 90% em peso da composição e a camada de liberação

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8/96 modificada é de cerca de 5% em peso a cerca de 50% em peso da composição e, em seguida, após a administração da composição a um indivíduo veterinário, uma proporção de MPA:metabólito é elevada em comparação com uma proporção de MPA:metabólito correspondente obtida de um indivíduo veterinário de referência após a administração de uma dose oral de MMF de liberação imediata.

[016] Em certas formas de realização, uma proporção de MPA:metabólito obtida após a administração de uma composição de liberação modificada atualmente divulgada a um indivíduo veterinário é uma proporção de MPA:MPAG.

[017] Em outras formas de realização, a proporção de MPA:MPAG obtida após a administração de uma composição de liberação modificada presentemente divulgada a um indivíduo veterinário é pelo menos cerca de 1,5 vezes maior em comparação com uma proporção de MPA:MPAG obtida após a administração de uma referência oral de liberação imediata dosagem de MMF para o indivíduo veterinário de referência.

[018] Em certas formas de realização, uma proporção de MPA:metabólito obtida usando uma composição de liberação modificada atualmente divulgada é uma proporção de MPA:AcMPAG.

[019] Também são providos métodos de imunossupressão de um indivíduo veterinário em necessidade dos mesmos, em que os métodos compreendem a administração

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9/96 oral ao indivíduo de uma quantidade eficaz de uma composição veterinária de liberação modificada de acordo com a presente divulgação.

[020] Também são providos métodos para inibir a atividade da inosina monofosfato desidrogenase (IMPDH) em um indivíduo veterinário, em que os métodos compreendem a administração oral ao indivíduo veterinário de uma quantidade eficaz de uma composição veterinária de liberação modificada de acordo com a presente divulgação.

[021] Em certas formas de realização dos métodos, a administração de uma quantidade eficaz de uma composição veterinária de liberação modificada de acordo com qualquer uma das formas de realização descritas aqui inibe a atividade da IMPDH em pelo menos cerca de 10%, pelo menos cerca de 20%, pelo menos cerca de 30%, pelo menos cerca de 40%, pelo menos cerca de 50%, pelo menos cerca de 60%, pelo menos cerca de 70%, pelo menos cerca de 80% ou mais.

[022] A presente divulgação também provê métodos para reduzir a contagem de linfócitos e/ou a atividade em um indivíduo veterinário em necessidade dos mesmos, em que os métodos compreendem a administração oral ao indivíduo de uma quantidade eficaz de uma composição veterinária de liberação modificada de acordo com a presente divulgação.

[023] Também são aqui providos métodos para modular uma resposta inflamatória em um indivíduo veterinário, em

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10/96 que os métodos compreendem a administração oral ao indivíduo de uma quantidade eficaz de uma composição veterinária de liberação modificada de acordo com a presente divulgação.

[024] A presente divulgação também provê métodos para dispensar, de preferência, um agente ativo de MPA através de um trato GI inferior de um indivíduo veterinário, em que os métodos compreendem a administração oral ao indivíduo de uma composição veterinária de liberação modificada de acordo com a presente divulgação.

[025] Também são aqui providos métodos para reduzir a exposição de um indivíduo veterinário a um metabólito inativo de MPA em uma terapia com MPA, em que os métodos compreendem a administração oral ao indivíduo de uma composição veterinária de liberação modificada de acordo com a presente divulgação.

[026] Métodos para reduzir a exposição de um indivíduo veterinário a um metabólito de MPA que está associado a um efeito adverso também são aqui providos, em que os métodos compreendem a administração oral ao indivíduo de uma composição veterinária de liberação modificada de acordo com a presente divulgação.

[027] Outro(a)s aspectos, formas de realização, recursos e vantagens da divulgação, bem como a estrutura e operação de certas formas de realização, são descritos em detalhes abaixo com referência aos desenhos anexos.

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BREVE DESCRIÇÃO DAS VÁRIAS VISÕES DOS DESENHOS [028] A FIG. 1 mostra uma representação de uma forma de realização de uma composição veterinária de liberação modificada de acordo com uma forma de realização desta invenção.

[029] A FIG. 2 mostra uma representação de uma forma de realização de uma composição veterinária de liberação modificada adicional, de acordo com uma forma de realização desta invenção.

[030] A FIG. 3 mostra uma representação de uma forma de realização da cápsula que compreende uma composição veterinária de liberação modificada de acordo com a presente divulgação.

[031] A FIG. 4 mostra a liberação de micofenolato de sódio a partir de duas formas de realização de uma composição veterinária de liberação modificada, de acordo com a presente divulgação.

[032] A FIG. 5 mostra a liberação de micofenolato de sódio a partir de formas de realização adicionais de uma composição veterinária de liberação modificada de acordo com a presente descrição.

[033] A FIG. 6 mostra a liberação de micofenolato de sódio de ainda outra forma de realização de uma composição de liberação modificada, de acordo com a presente divulgação, em que a composição é exposta a uma incubação de 2 horas em

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12/96 meio ácido (pH 1,2), seguida por 12 horas em meios de pH 6, 8 .

[034] A FIG. 7 mostra a liberação de micofenolato de sódio a partir de uma outra forma de realização de uma composição veterinária de liberação modificada, de acordo com a presente divulgação.

[035] A FIG. 8 mostra a liberação de micofenolato de sódio de ainda outra forma de realização de uma composição veterinária de liberação modificada, de acordo com a presente divulgação, em que a composição é exposta a uma incubação de 2 horas em meio ácido (pH 1,2), seguida por 12 horas em meio pH 6,8.

[036] A FIG. 9 mostra a liberação de micofenolato de sódio a partir de uma forma de realização de uma composição veterinária de liberação modificada de acordo com a presente divulgação, em que a composição inclui um revestimento à base de solvente e onde a composição é exposta a uma incubação de 2 horas em meio ácido (pH 1,2), seguido de 12 horas em meio de pH 6,8.

[037] A FIG. 10 mostra níveis relativos de ácido micofenólico no soro ( [MPA] = ng/mL de MPA) medidos nos momentos indicados após a administração de uma solução de mofetil micofenolato de liberação imediata (10 mg/kg MMF; círculos) em caninos em jejum ou uma composição veterinária de liberação modificada da presente divulgação para cães

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13/96 alimentados (270 mg de MPA; quadrados).

[038] A FIG. 11 mostra uma outra vista dos dados mostrados na FIG. 10 e ainda provê níveis de soro médios (ng/mL) de MPA em caninos em jejum após a administração da composição veterinária de liberação modificada (Grupo 4).

[039] A FIG. 12 mostra os níveis em soro médios (ng/mL) do metabólito de MPA acil glucoronídeo de MPA (AcMPAG) medidos nos grupos de tratamento de canino indicados.

[040] A FIG. 13 mostra os níveis em soro médios (ng/mL) do metabólito de MPA de glucoronídeo de MPA medidos nos grupos de tratamento de canino indicados.

[041] A FIG. 14 provê um diagrama esquemático que mostra o desenho de um estudo de cruzamento adaptativo sequencial de 2 tratamentos e 2 períodos pelos inventores da presente divulgação.

[042] A FIG. 15 mostra as concentrações de MPA no soro no Dia 1 ao longo do tempo dos grupos de tratamento de canino Período 1 e Período 2 representados na FIG. 14.

[043] A FIG. 16 mostra as concentrações de MPA no soro no Dia 5 ao longo do tempo dos grupos de tratamento de canino Período 1 e Período 2 representados na FIG. 14.

DESCRIÇÃO DETALHADA [044] A presente divulgação provê métodos e composições para dispensação modificada de agentes ativos do

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14/96 ácido micofenólico, incluindo micofenolato de sódio, em indivíduos veterinários. Os métodos e as composições aqui divulgado(a)s são úteis para, entre outras aplicações, o tratamento de doenças autoimunes, distúrbios sanguíneos associados à atividade da IMPDH e rejeição imune relacionada a procedimentos de transplante ou enxerto.

[045] As patentes publicadas, os pedidos de patentes, os sites da web, nomes de empresas e literatura científica aqui mencionados são incorporados nesta invenção por referência em sua totalidade na mesma extensão como se cada um fosse específico e individualmente indicado para ser incorporado por referência. Qualquer conflito entre qualquer referência citada aqui e os ensinamentos específicos deste relatório descritivo deve ser resolvido em favor desta última. Da mesma forma, qualquer conflito entre uma definição entendida na técnica de uma palavra ou expressão e uma definição da palavra ou expressão como especificamente ensinada neste relatório descritivo deve ser resolvido em favor deste relatório descritivo.

Definições [046] Antes de estabelecer esta divulgação em mais detalhes, pode ser útil para compreensão da mesma prover definições de certos termos a serem usados aqui. Definições adicionais são estabelecidas ao longo desta divulgação.

[047] Os termos técnicos e científicos aqui usados

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15/96 têm o significado comumente entendido por um habilitado na técnica a que o presente pedido pertence, a menos que definido de outra forma. Aqui é feita referência a várias metodologias e materiais conhecidos dos habilitados comuns na técnica.

[048] Na presente descrição, qualquer faixa de concentração, faixa percentual, faixa de proporção ou faixa inteira deve ser entendida como incluindo o valor de qualquer número inteiro dentro da faixa recitada e, quando apropriado, frações do mesmo (como um décimo e um centésimo de um inteiro), salvo indicação em contrário. Além disso, qualquer faixa de números aqui recitado relacionado a qualquer recurso físico, tais como, subunidades, tamanho ou espessura de polímero, deve ser entendido como incluindo qualquer número inteiro dentro da faixa recitada, a menos que indicado de outra forma. Como usado aqui, o termo cera de significa ± 20% da faixa, valor ou estrutura indicada(o), a menos que indicado de outra forma. Deve ser entendido que os termos um e uma, como aqui usados, se referem a um ou mais dos componentes enumerados. O uso da alternativa (por exemplo, ou) deve ser entendido como significando uma, ambas ou qualquer combinação das alternativas. Como usado nesta invenção, os termos incluir, ter e compreender são usados como sinônimos, cujos termos e variantes dos mesmos devem ser interpretados como não limitativos.

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16/96 [049] Opcional ou opcionalmente significa que o(a) elemento, componente, evento ou circunstância descrito(a) posteriormente pode ou não ocorrer, e que a descrição inclui casos nos quais o(a) elemento, componente, evento ou circunstância ocorre e casos nas quais ocorrem não.

[050] O termo consistindo essencialmente em não é equivalente a que compreende e refere-se aos(às) materiais ou etapas especificado(a)s de uma reivindicação, ou àquele(a)s que não afetam materialmente as características básicas de um objeto reivindicado.

[051] Os termos trato gastrointestinal, trato GI e GI podem ser usados de forma intercambiável nesta invenção e referem-se a um sistema de órgãos em indivíduos veterinários que ingerem alimentos, digerem os alimentos para extrair e absorver energia e nutrientes, e expelem o resíduo restante. O trato GI é geralmente considerado como composto por duas subpartes: o trato GI superior (também GI superior nesta invenção) inclui a cavidade bucal, faringe, esôfago, estômago e duodeno e o trato GI inferior (também GI inferior) inclui o intestino delgado e grosso, o jejuno, o íleo, o cólon, o ceco, o reto, o canal anal e o ânus.

[052] Os termos agente ativo de MPA e agente ativo de ácido micofenólico podem ser usados de forma intercambiável e referem-se a MPA ou um ingrediente baseado

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17/96 em MPA (por exemplo, de uma composição veterinária da presente divulgação) que exerce um efeito fisiológico ou farmacodinâmico em um indivíduo. Os agentes ativos de MPA compreendem MPA e sais, ésteres, pró-fármacos, homólogos, hidratos ou solvatos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos. Em certas formas de realização, um agente ativo de MPA compreende micofenolato de sódio. Em certas formas de realização, um agente ativo de MPA compreende MMF.

[053] Como usado aqui, o termo metabólito referese a um produto intermediário ou final do metabolismo total ou parcial de um fármaco por um indivíduo. Um metabólito ativo exerce um efeito fisiológico (isto é, efetuando uma alteração em um(a) dinâmica, processo ou função fisiológica que pode ser facilmente identificado(a) , determinado(a) ou discernido(a) de acordo com métodos conhecidos, tais como, por ensaios clínicos ou por observações clínicas ou não clínicas; exemplos não limitativos de efeitos fisiológicos incluem uma redução na contagem de linfócitos, um(a) aumento ou diminuição na concentração no(a) soro ou urina de um agente ativo ou um(a) metabólito, diarréia, perda ou ganho de peso, erupção cutânea, úlceras e semelhantes) no corpo após metabolismo parcial ou total do fármaco. Um metabólito inativo produz pouco ou nenhum efeito fisiológico. O MPA é metabolizado principalmente por glucuronidação através da enzima uridina difosfato glucuronosiltransferase (UGT) no

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18/96 trato gastrointestinal (GI), fígado e rim. Acredita-se que o principal metabólito, glucoronídeo de MPA (MPAG), é inativo. 0 acil MPAG (AcMPAG) é um dos pelo menos três metabólitos menores de MPA, farmacologicamente ativos, e também implicado em causar efeitos colaterais adversos no GI. Os níveis de MPA e seus metabólitos podem ser determinados de acordo com métodos e procedimentos conhecidos dos habilitados comuns, tal como, por exemplo, HPLC e EMIT (ver, por exemplo, Shipkova et al., Clín. Chem. 46(3) :365-372 (2000) ) .

[054] Como usado aqui, biodisponibilidade referese à fração de um fármaco que é absorvido e, portanto, disponível para produzir um efeito fisiológico. A biodisponibilidade pode ser medida quantificando a AUC, por exemplo, plotando a concentração no soro ao longo do tempo, usando fármacos rotulados e espectroscopia de massa. A biodisponibilidade pode ser medida em termos de biodisponibilidade absoluta ou biodisponibilidade relativa.

[055] A biodisponibilidade absoluta (F_abs) referese à biodisponibilidade quando administrada em uma forma de dosagem não intravenosa (por exemplo, comprimido oral) em comparação com o mesmo fármaco administrado por via intravenosa. A biodisponibilidade absoluta pode ser determinada comparando a AUC das formas não í. v. e i.v., e

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19/96 corrigindo as respectivas doses:

Fabs (AUCnão-intravenosa / AUCintravenosa )* (Dose intravenosa/DOSenãointravenosa) [056] A biodisponibilidade relativa (F_rei) compara a biodisponibilidade de duas formas de dosagem diferentes de um fármaco. As AUCs relativas para cada forma de dosagem são comparadas e doses relativas são usadas para normalizar o cálculo:

Frei^- (AUCdosagemA/AUCdosagemB ) * (0Ο3Θβ/0Ο3Θα) [057] Farmacodinâmica (PD), como aqui usado, refere-se ao(s) efeito ou efeitos bioquímicos ou fisiológicos de um fármaco em um indivíduo. A PD pode ser descrita no contexto de uma relação dose-resposta ou uma relação concentração-resposta, e pode abranger uma faixa de efeitos desejáveis, indesejáveis ou neutros por meio de mecanismos, tal como, ação estimulante ou depressora por meio de agonismo do receptor e efeitos a jusante, bloqueio ou ação antagônica, ação estabilizadora, troca, substituição ou acúmulo de substâncias (por exemplo, armazenamento de glicogênio), conferindo uma reação química benéfica direta, ou conferindo uma reação química prejudicial direta (por exemplo, citotoxicidade, mutagênese ou irritação). Os valores de PD descritos na presente invenção em relação às composições de MPA e métodos relacionados incluem, por exemplo, o nível ou a atividade da IMPDH (isto é, diminuindo

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20/96 o nível ou a atividade da IMPDH, por exemplo, à medida que o nível de MPA aumenta) , efeitos tóxicos em um indivíduo veterinário administrou um agente ativo de MPA (por exemplo, diarréia), níveis ou atividade de autoanticorpos, taxa ou níveis de liberação de citocinas, inflamação, e contagem(ens) ou funcionalidade(s) de linfócitos B ou T.

[058] Doença autoimune e distúrbio autoimune podem ser usados de forma intercambiável nesta invenção e se referem a condições nas quais o sistema imunológico de um indivíduo reconhece aberrantemente a (o) (s) célula(s) ou tecido(s) do próprio indivíduo como antigênico e produz uma resposta inflamatória contra a(o)(s) célula(s) ou tecido(s) do indivíduo. Em certas formas de realização, composições e métodos de acordo com a presente divulgação são úteis para tratar uma (isto é, uma ou mais) doença autoimune, tais como, por exemplo, doença celíaca, diabetes mellitus tipo 1, doença de Grave, doença inflamatória intestinal, esclerose múltipla, psoríase, artrite reumatoide, lúpus eritematoso sistêmico, doença de Behçet, pênfigo vulgar, lúpus eritematoso sistêmico incompleto refratário, nefrite por lúpus, Nefropatia por imunoglobulina A, vasculites de pequenos vasos, esclerodermia (esclerose sistêmica ou SSc), púrpura trombocitopênica idiopática (PTI), miastenia gravis, psoríase, dermatite atópica, anemia perniciosa, vitiligo, doença hemolítica autoimune, glomerulonefrite, citopenias

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21/96 imunes, meningoencefalomielite, doença autoimune com bolhas subepidérmicas, doenças imunobolhosas, vasculite cutânea, eritema multiforme recorrente, eritema nodoso, líquen plano, doença de Crohn cutânea, sarcoidose, reações imunológicas associadas a procedimentos de transplante ou implante veterinário (por exemplo, transplantes, enxertos e implantes de dispositivos de tecidos), incluindo doença do hospedeiro versus enxerto (HvGD) e outras formas de rejeição de implante, hepatite e pioderma gangrenoso. Os distúrbios ou as doenças sanguíneo(a)s tratáveis de acordo com os métodos e as composições atualmente divulgado(a)s incluem, mas não estão limitados a, anemia aplástica, anemia hemolítica mediada por sistema imune, e trombocitopenia mediada por sistema imune.

[059] Tratar, tratamento e melhorar, como usado aqui, referem-se à prevenção, diminuição da probabilidade ou gerenciamento médico de um(a) doença, distúrbio ou condição de um indivíduo veterinário (isto é, um mamífero não humano tendo um trato gastrointestinal e tendo uma ou mais IMPDH ou enzima relacionada que desempenha atividade da IMPDH. Um indivíduo veterinário de acordo com os métodos e as composições atualmente divulgado (a)s pode, mas não precisa necessariamente, ser avaliado, diagnosticado ou tratado por um veterinário ou outro profissional de cuidado veterinário) . Em geral, uma dose ou um regime de

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22/96 tratamento que compreende uma composição veterinária de liberação modificada da presente divulgação é administrada(o) ao indivíduo veterinário em uma quantidade suficiente para provocar um benefício terapêutico ou profilático. Os benefícios terapêuticos ou profiláticos/preventivos incluem, mas não estão limitados a: resultado clínico melhorado; diminuição ou alívio dos sintomas associados a uma doença; frequência reduzida de ocorrência de sintomas; qualidade de vida melhorada; situação livre da doença mais longa; diminuição da extensão da doença, estabilização da situação da doença; atraso no(a) início, progressão; remissão; sobrevivência; sobrevivência prolongada da doença; ou qualquer combinação dos mesmos.

[060] Uma quantidade terapeuticamente eficaz ou quantidade eficaz de um agente ativo de MPA ou uma composição veterinária de liberação modificada da presente divulgação refere-se a uma quantidade suficiente para resultar em um efeito terapêutico, incluindo: resultado clínico melhorado; diminuição ou alívio dos sintomas associados a uma doença; ocorrência de sintomas diminuída; qualidade de vida melhorada; situação livre da doença mais longa; diminuição da extensão da doença; estabilização do situação da doença; atraso na progressão da doença; remissão; sobrevivência; ou sobrevivência prolongada de maneira estatisticamente significativa. Por exemplo, uma quantidade

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23/96 terapeuticamente eficaz de um agente ativo de MPA de acordo com as composições e os métodos da presente divulgação pode ser uma quantidade suficiente para reduzir ou retardar (início) os níveis da enzima IMPDH no sangue ou reduzir ou retardar a atividade enzimática de IMPDH, reduzir o número, proliferação ou atividade dos linfócitos B ou T, prevenir, reduzir ou melhorar uma resposta inflamatória em um paciente veterinário, tratar um(a) doença ou distúrbio autoimune ou prevenir, reduzir a gravidade, ou atrasar a início, de uma rejeição que ocorre no curso de um transplante ou enxerto de célula, órgão ou tecido. Quando se refere a um ingrediente ativo individual, administrado isoladamente, uma quantidade terapeuticamente eficaz refere-se aos efeitos desse ingrediente isoladamente. Quando se refere a uma combinação, uma quantidade terapeuticamente eficaz refere-se às quantidades combinadas de ingredientes ativos que resultam em um efeito terapêutico, seja administrado sequencialmente, contemporaneamente ou simultaneamente.

[061] Como usado nesta invenção, modular significa reduzir, aumentar, acelerar, atrasar ou impedir uma ocorrência, ou aumentar ou diminuir a intensidade ou eficiência da ocorrência que está sendo modulada, por meios diretos ou indiretos. No contexto específico de modular a atividade da IMPDH, modular refere-se a reduzir o nível de IMPDH funcional, atrasar ou reduzir a eficácia, eficiência

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24/96 ou intensidade da conversão mediada por IMPDH de IMP em XMP, ou qualquer combinação dos mesmos.

[062] O termo liberação modificada é usado para descrever produtos que alteram o tempo e/ou a taxa de liberação da substância do fármaco de uma maneira que se desvia da administração após liberação imediata. Uma forma de dosagem de liberação modificada é uma formulação na qual as características de liberação do fármaco de curso de tempo e/ou local são escolhidas para atingir objetivos terapêuticos ou de conveniência não oferecidos pelas formas de dosagem de liberação imediata, tais como, comprimidos ou suspensões de liberação imediata ou outras formas de dosagem de dissolução ou liberação. As formulações de fármacos orais de liberação modificada incluem, por exemplo, formulações de liberação prolongada (que permitem uma redução na frequência de dosagem em comparação com o mesmo fármaco apresentado como uma forma de dosagem de liberação imediata (convencional), por exemplo, formulações de liberação controlada, de liberação prolongada e de ação prolongada); formulações de liberação retardada (que liberam uma porção ou porções identificável(eis) de fármaco em um momento diferente de imediatamente após a administração, por exemplo, aspirina com revestimento entérico e outros produtos NSAID); formulações de liberação direcionada (que liberam o fármaco no local de ação fisiológico pretendido ou

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25/96 próximo a ele e podem ter características de liberação imediata ou prolongada) ; e comprimidos de desintegração oral (ODT), que se desintegram rapidamente na saliva após administração oral. Os termos liberação modificada, liberação controlada, liberação sustentada, liberação prolongada, ação prolongada, liberação direcionada e liberação retardada podem ser usados de forma intercambiável nesta invenção para referem-se à liberação de um agente ativo de MPA administrado de uma maneira que se desvia da liberação imediata após a administração. Como aqui usado, uma dosagem de liberação imediata refere-se a qualquer forma de dosagem que é formulada para liberar ou disponibilizar o ingrediente ativo imediatamente após a administração. Uma composição de liberação modificada de acordo com a presente divulgação pode, em certas formas de realização, ser formulada ou administrada para alcançar uma ou mais das seguintes características: liberação de um agente ativo de MPA no ou dentro de um certo tempo após a administração; liberação de um agente ativo de MPA sob condições fisiológicas específicas (por exemplo, pH, temperatura); liberação de um agente ativo de MPA dentro de uma parte específica do corpo com base nas taxas digestivas, circulatórias ou metabólicas conhecidas, estimadas ou previstas; liberação de um agente ativo de MPA com, após ou após a administração com outro reagente; em uma quantidade

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26/96 predeterminada; liberação de um agente ativo de MPA por um período de tempo predeterminado; liberação de um agente ativo de MPA de acordo com o perfil de liberação especifico; ou qualquer combinação dos mesmos.

[063] Como usado nesta invenção, uma camada de liberação modificada refere-se a uma camada de material que provê a liberação de um agente ativo de MPA por um tempo ou período de tempo predeterminado, ou a uma taxa predeterminada ou de outra forma ao longo de um perfil de liberação isso não inclui a liberação imediata de um agente ativo de MPA após a administração. Exemplos de materiais adequados para formar uma camada de liberação modificada incluem vários polímeros, tais como, polímeros de celulose ou polímeros de acrilato, acetatos de celulose, butiratos de acetato de celulose, etil celulose, hidroxipropil metil celulose, polímeros de metil celulose, polímeros EUDRAGIT® para liberação modificada, polímeros de poli(acrilato de vinila) (PVA) (por exemplo, série KOLLIDON®). Uma camada de liberação modificada pode ser aplicada como uma única camada. Em formas de realização especificas, uma camada de liberação modificada inclui várias camadas, opcionalmente dispostas concentricamente uma sobre a outra.

[064] Como usado aqui, camada protetora referese a uma camada de material que provê proteção contra degradação ou dissolução para uma composição ingerida à

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27/96 medida que percorre pelo estômago.

[065] Os termos excipiente ou carreador farmaceuticamente aceitável ou excipiente ou carreador fisiologicamente aceitável, como usado aqui, referem-se a veículos biologicamente compatíveis inativos, que são descritos em mais detalhes nesta invenção, que são adequados para administração a um indivíduo humano ou outro não humano e geralmente reconhecidos como seguro ou não causando um evento adverso grave. Em certas formas de realização, um carreador farmaceuticamente aceitável inclui itens ou líquidos alimentícios a serem administrados ao indivíduo. Por exemplo, uma composição veterinária de liberação modificada pode ser borrifada, pulverizada ou adicionada a, ou combinada com, alimentos, guloseimas ou água a ser consumida por um indivíduo veterinário. Em certas outras formas de realização, uma composição de MPA da presente divulgação pode ser transportada por (isto é, contida dentro, combinada com ou revestida no) item alimentício. Os regimes de alimentação úteis para a prática de tais formas de realização são descritos na presente invenção.

[066] Como usado aqui, estatisticamente significante refere-se a um valor p de 0,050 ou menos quando calculado usando o teste t de Student e indica que é estatisticamente improvável que um evento ou resultado específico sendo medido tenha surgido por acaso.

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MPA, Agentes Ativos de MPA e Farmacologia dos mesmos [067] O ácido micofenólico (C17H20O6; MPA) é um inibidor reversível não nucleosídeo, não competitivo, da enzima inosina 5'-monofosfato desidrogenase (IMPDH), que catalisa a síntese de xantina monofosfato (XMP) a partir de inosina-5'-monofosfato (IMP) . IMP^-XMP é a etapa de limitação da taxa na síntese de novo de nucleotideos de guanina necessária para a síntese de ácidos nucleicos, proliferação e diferenciação de células, incluindo linfócitos B e T. Ao inibir a atividade da IMPDH, MPA atua como um agente imunossupressor. Ver, por exemplo, Arns, W., Transplantation Proceedings 39: 88-93 (2007), cuja(os) divulgação e métodos é(são) aqui incorporada(os) por referência na sua totalidade. O MPA tem a seguinte estrutura básica mostrada na Fórmula I:

Fórmula I [068] IMPDH tem duas isoenzimas, IMPDH1 e IMPDH2. O primeiro é expressado na maioria dos tipos de células, enquanto o último predomina nos linfócitos ativados (ver, por exemplo, Winnicki et al., Pharmacogenomics J. 10(1):70

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29/96 (2009)). O MPA inibe IMPDH2 em até 4 a 5 vezes mais que o IMPDH1 e, portanto, tem um efeito citostático mais potente nos linfócitos ativados do que em outras células.

[069] 0 MPA foi preparado para uso em humanos como um imunossupressor adjuvante como um éster de mofetil micofenolato (MMF; aprovado para uso humano nos EUA como Cellcept®) e como Na.MPA (Myfortic®).

[070] As reações adversas a fármacos (>1% dos pacientes) associadas à terapia com micofenolato (isto é, qualquer regime terapêutico de dose única ou de multidoses que envolva o uso de MPA ou de um agente ativo do mesmo, como definido aqui) incluem diarréia, náusea, vômito, dor nas juntas, infecções, leucopenia e anemia. O micofenolato de sódio também é comumente associado a fadiga, dor de cabeça, tosse e/ou problemas respiratórios. A administração intravenosa (IV) de MMF também é comumente associada a tromboflebite e trombose. Os efeitos adversos associados ao uso de MMF (0,1-1% de indivíduos) incluem esofagite, gastrite, hemorragia do trato gastrointestinal e/ou infecção por citomegalovírus invasivo (CMV). Com menos frequência, ocorrem fibrose pulmonar ou várias neoplasias, tais como, por exemplo, melanoma, linfoma e outras malignidades, cujas neoplasias relacionadas a MMF podem ocorrer nas frequências de 1 em 20 a 1 em 200, dependendo do tipo, com neoplasia em a pele é o local mais comum. Casos de aplasia pura de glóbulos

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30/96 vermelhos (PRCA) também foram relatados.

[071] As composições e os métodos de acordo com a presente divulgação podem ser descrita(o) s em termos farmacológicos, incluindo farmacocinética (PK) e farmacodinâmica (PD). Como é entendido na técnica, a farmacocinética refere-se ao destino - por exemplo, a (o) concentração, metabolismo, distribuição, absorção, meia-vida ou excreção - de um fármaco administrado a um organismo. As medidas não limitativas da PK incluem Cmax (a concentração no soro máxima de um fármaco em um compartimento ou uma área de

teste específico(	a) do corpo) , T_ma	x (0 tempo	em	que	3- Cma^	i é
observada) , Cmin (	concentração baixa ou mínima) ,	Tmin	(tempo
em que Cmin é observado) , T1/2 (	meia-vida	do	fármaco	ou
metabólito, isto	é, 0 tempo	necessário	para	que	a

concentração do fármaco caia para metade do valor original, que pode ser calculado usando um ou mais pontos ao longo da fase terminal da eliminação), a taxa de eliminação constante k (a inclinação calculada usando uma ou mais concentrações no domínio logarítmico a fase terminal) e AUC (área sob a curva; a integral definida em um gráfico de concentração de um fármaco no plasma sanguíneo ao longo do tempo) . A AUC representa a exposição total ao fármaco ao longo do tempo em uma dada dose ou regime de dosagem, e pode ser calculada a partir do momento da administração e terminando quando a concentração no plasma é mínima, ou pode ser medida nos

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31/96 pontos escolhidos no tempo e calculada a partir dos pontos.

[072] Os valores PK descritos na presente invenção em relação às composições de MPA e métodos relacionados incluem, por exemplo, [MPA] (concentração de fármaco de ácido micofenólico), [MPAG] e [Acil-MPAG]. As concentrações no soro ou plasma de um fármaco ou metabólito podem ser relatadas em qualquer unidade apropriada, tais como, por exemplo, ng/mL, mg/kg, pg/mL, pg/L e assim por diante. As concentrações ao longo do tempo podem ser relatadas em qualquer unidade apropriada, tais como, por exemplo, pg*h/L ou ng*h/mL. A AUG pode ser usada para relatar a concentração durante um determinado intervalo de tempo (AUCt) ou não ligado por um intervalo de tempo especifico (AUCinf) .

[073] Outras medidas de PK de MPA incluem, por exemplo, proporções de fármaco:metabólito, por exemplo, proporções de fármaco:metabólito obteníveis após a administração de um agente contendo MPA (por exemplo, uma formulação de liberação imediata ou uma formulação de liberação modificada da presente divulgação). Em certas formas de realização, e como discutido mais adiante na presente invenção, as composições e os métodos da presente divulgação são úteis para produzir uma maior (isto é, aumentada) proporção de MPA:metabólito em um indivíduo veterinário em comparação com uma proporção de referência de

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MPA:metabólito de um indivíduo veterinário de referência administrado com uma dose de referência de liberação imediata de MMF, diminuindo assim a exposição do indivíduo veterinário (não de referência) a um ou mais metabólitos de MPA. Estudos anteriores em humanos e ratos demonstraram que as proporções de MPA:metabólito são semelhantes após dispensação IV ou oral. Com a dosagem IV, o metabolismo intestinal e hepático de primeira passagem é contornado. Como consequência, espera-se que a proporção de MPA:metabólito seja maior com base na administração IV. No entanto, sem desejar estar vinculado à teoria, a circulação entero-hepática pode igualar a proporção de MPA:metabólito entre os métodos de administração oral e IV. Além disso, a glucuronidação e o efluxo variáveis no fígado e no trato gastrointestinal podem resultar na formação diferencial de metabólitos de MPA ao longo do tempo.

[074] Além disso, os métodos e as composições atualmente divulgado(a)s podem, em algumas formas de realização, possuir farmacodinâmica de MPA desejada. Por exemplo, em algumas formas de realização, os métodos e as composições atualmente divulgado(a)s da presente divulgação podem ser utilizado(a)s para, por exemplo, modular a atividade da IMPDH, reduzir a contagem de linfócitos, imunossupressão ou modular uma resposta inflamatória em um indivíduo veterinário.

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Métodos de Tratamento e Administração [075] As composições e os métodos aqui divulgada(o)s podem ser úteis no tratamento de doenças autoimunes, distúrbios sanguíneos, incluindo doenças de linfócitos, ou rejeição em transplante ou enxerto de (ou por) órgãos, tecidos ou células nativos ou transgênicos, tais como, em transplante de tecido ou aloenxerto celular ou xenoenxerto. Por exemplo, em certas formas de realização, aos métodos e as composições atualmente divulgada(o)s são úteis no tratamento de doença celíaca, diabetes mellitus tipo 1, doença de Grave, doença inflamatória intestinal, esclerose múltipla, psoríase, artrite reumatoide, lúpus eritematoso sistêmico, doença de Behçet, pênfigo vulgar, lúpus eritematoso sistêmico refratário incompleto, nefrite lúpica, nefropatia por imunoglobulina A, vasculites de pequenos vasos, esclerodermia (esclerose sistêmica ou ES), púrpura trombocitopênica idiopática (PTI), miastenia gravis, psoríase, dermatite atópica, anemia perniciosa, vitiligo, doença hemolítica autoimune, glomerulonefrite, citopenias imunes, meningoencefalomielite, doença autoimune bolhosa subepidérmica, doenças imunobolhosas, vasculite cutânea, eritema multiforme recorrente, eritema nodoso, líquen plano, doença de Crohn cutânea, sarcoidose, reações imunológicas associadas a procedimentos veterinários de transplante ou implante (por exemplo, transplantes, enxertos e implantes de

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34/96 dispositivos de tecidos), incluindo doença do hospedeiro versus enxerto (HvGD) e outras formas de rejeição do implante, hepatite e pioderma gangrenoso. Os distúrbios ou as doenças sanguíneas tratáveis de acordo com os métodos e as composições atualmente divulgada(o)s incluem, mas não estão limitados a, anemia aplástica, anemia hemolítica mediada por sistema imune e trombocitopenia mediada por sistema imune.

[07 6] Em qualquer uma das formas de realização divulgadas nesta invenção, um método pode compreender a dispensação de uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma composição veterinária de liberação modificada da presente divulgação.

Liberação Modificada de um Agente Ativo de MPA [077] Nas formas de realização, nos métodos e nas composições atualmente divulgada(o)s provêm liberação modificada de um agente ativo de MPA em um indivíduo veterinário. Em certas formas de realização dos métodos descritos nesta invenção, a dispensação ou dispensação induzida de, agentes ativos de MPA para o trato GI inferior de um indivíduo veterinário aumenta a proporção de MPA:metabólito em comparação com uma dispensação que não é induzida em direção ao trato GI inferior. Em exemplos de tais formas de realização, a administração intracolônica de Na.MPA e a administração oral de formulações de Na.MPA de

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35/96 revestimento entérico de liberação prolongada produziram maiores proporções de MPA:metabólito do que a administração oral de MMF ou Na.MPA de revestimento entérico. Tais formas de realização podem prover vantagens na eficiência da dose (aumentando a quantidade de MPA biodisponível) , eficácia sustentada (liberação lenta do agente ativo de MPA ao longo do tempo, direcionado para áreas de alta absorção de MPA e menor metabolismo de MPA (isto é, GI inferior) ) , e diminuição da exposição a metabólitos ativos associados a efeitos colaterais indesejados (por exemplo, AcMPAG). Além disso, e sem desejar estar vinculado à teoria, um repentino pico no [MPA] no plasma após a administração de uma formulação de liberação imediata é tipicamente seguido por uma queda acentuada no [MPA] ; isto é, Cmax e C_min ocorrem próximos no tempo. Tais perfis de liberação podem levar a toxicidades, bioabsorção ineficiente do MPA ou falha na dispensação do MPA para um local de interesse (por exemplo, o GI inferior).

[078] Assim, alcançar um perfil de liberação de MPA mais consistente (por exemplo, T_max e T_mi_n são ainda separados no tempo, [MPA] muda gradualmente, a AUG é aumentada ou qualquer combinação dos mesmos) pode ser vantajosa. Por conseguinte, em algumas formas de realização, uma composição veterinária de liberação modificada é administrada em uma quantidade eficaz para prover um perfil de liberação de MPA melhorado em um indivíduo veterinário em relação a uma

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36/96 formulação de MPA de liberação imediata (por exemplo, provendo liberação sustentada do MPA ativo ao longo de um período de tempo mais longo em comparação com uma formulação de liberação imediata de referência, ou provendo biodisponibilidade melhorada de MPA) . Em certas formas de realização, as composições divulgadas na presente invenção incluem características de liberação retardada. Por exemplo, em algumas formas de realização, um tipo de liberação retardada de formulação de liberação modificada pode ser caracterizado por um Cmax ocorrendo mais tarde que um Cmax que ocorre após a administração de uma formulação de liberação imediata de referência. Em outras formas de realização, a liberação de um agente ativo de MPA administrado pode ser a uma taxa que os níveis totais no soro ou no sangue do agente ativo de MPA sejam mantidos ou elevados acima dos níveis de pré-dosagem por um período de tempo prolongado, por exemplo, cerca de 4 a cerca de 24 horas ou mais. Em certas formas de realização, uma composição de acordo com a presente divulgação modificou a liberação de um agente ativo de MPA no trato GI de um indivíduo veterinário, tal como, por exemplo, liberação preferencial ou primária que ocorre no trato GI inferior.

[079] Em algumas formas de realização, um método compreende a dispensação, via administração oral, de um agente ativo de ácido micofenólico (MPA) em um trato

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37/96 gastrointestinal inferior do indivíduo veterinário em uma liberação modificada. As composições veterinárias de liberação modificada de acordo com a presente divulgação são, em certas formas de realização, formuladas para liberar, de preferência, um agente ativo de MPA no trato gastrointestinal do indivíduo veterinário após a administração oral do mesmo. De preferência, pelo menos uma porção (por exemplo, a maioria) de um agente ativo de MPA compreendido em uma composição veterinária de liberação modificada é dispensada e liberada no trato GI inferior (por exemplo, no intestino grosso) . Por exemplo, em algumas formas de realização, são liberados dentro do trato GI inferior mais do que no trato GI superior (por exemplo, uma proporção maior) de um agente ativo de MPA compreendido em uma composição veterinária de liberação modificada. Em certas formas de realização relacionadas ao tratamento de indivíduos veterinários caninos, por exemplo, a maioria do agente ativo de MPA (isto é, de pelo menos cerca de 50,1% a 100%) é liberada no trato GI inferior. Em certas formas de realização, uma composição veterinária de liberação modificada é formulada para prover liberação de pelo menos parte do agente ativo de MPA no trato GI superior.

[080] Em algumas formas de realização dos métodos atualmente divulgados, um agente ativo de MPA é liberado em um indivíduo veterinário de acordo com um cronograma, como

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38/96 o seguinte cronograma de exemplo:

Horas Após Administração (Dose única)	% de Agente Ativo de MPA liberado
0,5	cerca de 0,0 a cerca de 1,0
1	cerca de 3,0 a cerca de 10,0
2	cerca de 10,0 a cerca de 30,0
2,5	cerca de 15,0 a cerca de 40,0
3	cerca de 25,0 a cerca de 55,0
4	cerca de 40,0 a cerca de 75,0
5	cerca de 50,0 a cerca de 80,0
6	cerca de 60,0 a cerca de 90,0
7	cerca de 70,0 a cerca de 100
8	cerca de 0,0 a cerca de 1,0
10	cerca de 3,0 a cerca de 10,0
14	cerca de 10,0 a cerca de 30,0

[081] Em certas formas de realização, um agente ativo de MPA é liberado de acordo com um cronograma como o seguinte cronograma de exemplo:

Horas Após Administração (Dose única)	% de NaMPA liberado
0,5	até 0,9
1	até 3,2
2	até 7,9
2,5	até 25,1
3	até 35,8
4	até 51,3
5	até 61,4
6	até 67,9
7	até 72,8
8	até 76,2
10	até 81,5
14	até 86,9

[082] Em certas formas de realização, um agente

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39/96 ativo de MPA é liberado de acordo com um cronograma como o seguinte cronograma de exemplo:

Horas Após Administração (Dose única)	% de NaMPA liberado
0,5	até 0,0
1	até 1,5
2	até 4,9
2,5	até 13,2
3	até 21,4
4	até 31,7
5	até 40,7
6	até 48,0
7	até 54,0
8	até 59,1
10	até 66,1
14	até 76,1

[083] Um(a) taxa ou cronograma de liberação pode ser determinado(a) de acordo com técnicas padrão, tal como, por exemplo, um procedimento de dissolução que compreende expor uma composição veterinária de liberação modificada a meios de pH 1,2 por 2 horas, e depois mover a composição veterinária de liberação modificada para meio de pH 6,8, e analisar alíquotas de meio em intervalos periódicos (por exemplo, em 0,5; 1; 2; 2,5; 3; 4; 5; 6; 7; 8; 10 e 14 horas) para a presença de um agente ativo de MPA, como realizado no Exemplo 1. Além disso, métodos conhecidos de HPLC e RP-HPLC podem ser usados para analisar a presença de um agente ativo de MPA; ver, por exemplo, métodos RP-HPLC como descrito em Renner et al. , Analytical Chemistry 73(1) :41-6 (2001) ou

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Reddy et al., Asian Journal of Chemistry 25(9):4788 (2013), cujos métodos são aqui incorporado por referência. As taxas de dissolução também podem ser determinadas de acordo com a técnica ensinada em Scheubel et al. , Dissolution Technologies, fevereiro de 2012, págs. 52-58 (disponível online em dissolutiontech. com/DTresour/201202Articles/DT201202_A06.pd f) , cuja técnica também é incorporada na presente invenção na sua totalidade.

[084] Os parâmetros PK in vitro e in vivo podem ser correlacionados através do estabelecimento de uma correlação in vitro-in vivo (IVIVC). Uma IVIVC pode ser estabelecida usando, por exemplo, dissolução in vitro e absorção in vivo (medido comparando a quantidade de fármaco administrado versus a concentração de fármaco presente no soro). As correlações de IVIVC (por exemplo, Nível A, Nível B, Nível C) e metodologias relacionadas são conhecidas na técnica e ensinadas, por exemplo, em Gonzalez et al., Dissolution Technologies, maio de 2015, páginas 35-41 (disponível online em dissolutiontech. com/DTresour/201505Articles/DT201505_A05.pd f e aqui incorporado por referência).

[085] Os parâmetros PK podem ser determinados usando software comercialmente disponível, por exemplo, WinNonlin v.6.4.

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Métodos para Alcançar Certas Farmacocinéticas de MPA [086] Em algumas formas de realização, um método compreende a administração a um indivíduo veterinário de uma composição de liberação modificada; após a administração, o indivíduo veterinário tem uma AUC de [MPA] durante um período de tempo que é aumentado em pelo menos cerca de l,5x, pelo menos cerca de 2x, pelo menos cerca de 2,5x, pelo menos cerca de 3x, pelo menos cerca de 4x, pelo menos cerca de 5x, pelo menos cerca de lOx ou mais, em comparação com a AUC de [MPA] de um indivíduo veterinário de referência administrado com uma formulação de liberação imediata, durante o mesmo período de tempo.

[087] Em certas formas de realização, um método compreende a administração a um indivíduo veterinário de uma formulação veterinária de liberação modificada que compreende um agente ativo de MPA; após a administração, o indivíduo veterinário tem um Cmax de [MPA] no plasma que é menor que (por exemplo, menor que cerca de cerca de 90%, menor que cerca de 80%, menor que cerca de 70%, menor que cerca de 60%, menor que cerca de 50%, menor que cerca de 40% ou menos) um Cmax de [MPA] no plasma de um indivíduo veterinário de referência administrado com uma formulação de MPA de liberação imediata de referência. Em formas de realização particulares, um método compreende administrar a um indivíduo veterinário (por exemplo, um indivíduo

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42/96 alimentado, como descrito na presente invenção) uma composição de liberação modificada da presente divulgação; após a administração, o indivíduo veterinário tem um Cmax de [MPA] no plasma menor que cerca de 2500 ng/nL, menor que cerca de 2000 ng/mL ou menor que cerca de 1500 ng/mL. Em certas formas de realização desses métodos, um indivíduo veterinário é administrado com uma composição de liberação modificada da presente divulgação e, após a administração, mantém um [MPA] no plasma de mais que cerca de 500ng/mL por pelo menos cerca de 3 horas, pelo menos cerca de 4 horas, ou pelo menos cerca de 5 horas após T_max.

[088] Adicionalmente, a presente divulgação provê métodos para aumentar a exposição de um indivíduo veterinário a um agente ativo de MPA, em que os métodos compreendem a administração oral ao indivíduo de uma composição veterinária de liberação modificada de acordo com a presente divulgação. A título de antecedentes, acredita-se que a eficácia ín vivo de MPA seja limitada pela glucuronidação do oxigênio fenólico no fígado. Sem desejar estar vinculado à teoria, acredita-se que formas de realização das composições veterinárias de liberação modificada da presente divulgação evitam pelo menos parte do metabolismo intestinal de primeira passagem em um indivíduo veterinário (por exemplo, um cão ou um gato) administrado com uma composição veterinária de liberação modificada como descrito na presente invenção,

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43/96 diminuindo assim a taxa de glucuronidação do MPA. Em certas formas de realização, as composições melhoram assim a eficácia do agente ativo de MPA ín vivo e, em formas de realização particulares, reduzem a dose ou a frequência da dose necessária para alcançar benefícios terapêuticos.

[089] Em certas formas de realização dos métodos, um indivíduo veterinário tem uma proporção de MPA:metabólito que é elevada em comparação com uma proporção de MPA:metabólito correspondente obtida de um indivíduo veterinário de referência após a administração de uma dose oral de referência de liberação imediata de mofetil micofenolato (MME) ao mesmo. Nas formas de realização, um metabólito compreende MPAG, AcMPAG ou ambos. Em certas formas de realização, uma proporção de MPA:metabólito compreende MPA:MPAG, MPA:AcMPAG, ou ambos. Nas formas de realização a seguir, um metabólito compreende MPAG, e a proporção de MPA:MPAG (isto é, uma proporção absoluta dentro do indivíduo) é de cerca de 1:1 a cerca de 10:1. Em formas de realização particulares, uma proporção de MPA:MPAG é de cerca de 1,5:1 a cerca de 5:1, por exemplo, cerca de 2:1. Em outras formas de realização, um metabólito compreende AcMPAG, e uma proporção de MPA:AcMPAG é de cerca de 50:1 a cerca de 250:1. Em formas de realização particulares, uma proporção de MPA:AcMPAG é de cerca de 100:1 a cerca de 200:1, por exemplo, cerca de 150:1. Em algumas formas de realização, uma

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44/96 proporção de MPA:MPAG é de cerca de 1:1 a cerca de 10:1 e uma proporção de MPA:AcMPAG é de cerca de 50:1 a cerca de 200:2. Em formas de realização particulares, uma proporção de MPA:MPAG é de cerca de 1,5:1 a cerca de 5:1, por exemplo, cerca de 2:1, e uma proporção de MPA:AcMPAG é de cerca de 100:1 a cerca de 200:1, por exemplo, cerca de 150:1.

[090] Em qualquer uma das formas de realização divulgadas, um método compreende administrar uma composição veterinária de liberação modificada da presente divulgação. Métodos para Dispensar Agentes Ativos de MPA [091] Para o gerenciamento de doenças em indivíduos veterinários, são possíveis várias vias de administração de fármacos, incluindo, por exemplo, métodos de dispensação intravenosa, oral, intracolônica e subcutânea. No entanto, os métodos de injeção e intracolônicos podem consumir muito tempo, exigir a orientação ou assistência de um profissional de cuidados veterinários e, o que é mais importante, podem ser altamente desconfortáveis e estressantes para o indivíduo veterinário. Assim, em certas formas de realização, métodos e composições veterinárias de liberação modificada da presente divulgação dizem respeito à administração oral de um agente ativo de MPA. Em certas formas de realização, uma composição veterinária de liberação modificada pode ser administrada por lavagem, spray ou água potável quando o indivíduo está em estado de

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45/96 jejum ou estado alimentado, ou com alimentos que são providos ao indivíduo. Por exemplo, em certas formas de realização, um estado de jejum pode compreender um estado no qual o indivíduo veterinário foi alimentado o mais tardar em cerca de 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9,10, 11, 12, 14 , 16, 18, 20, 24 ou mais horas antes da administração e, opcionalmente, não é alimentado novamente até cerca de 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 14, 16, 18 ou 24 horas após a administração. Um estado alimentado pode compreender um estado em que o indivíduo veterinário foi alimentado imediatamente antes, ou não mais, de uma hora antes da administração. Em certas formas de realização, as composições veterinárias de liberação modificada são misturadas, aspergidas ou de outro modo providas com o alimento, de modo que as composições sejam ingeridas pelo indivíduo veterinário.

[092] Em algumas formas de realização, uma composição é administrada ao indivíduo sob um regime de doses múltiplas (por exemplo, sob um regime de NID, TID, QID ou PRN) . Será entendido que a dosagem total administrada, a quantidade de agente ativo de MPA liberada, e a frequência da administração podem ser determinadas como desejado, de acordo com, por exemplo, o estado de saúde do indivíduo, a gravidade ou o desenvolvimento da necessidade de MPA, tamanho, peso, idade, metabolismo, nivel de atividade ou outros fatores que podem ditar as necessidades do indivíduo

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46/96 para o agente ativo de MPA.

Composições Veterinárias de Liberação Modificada [093] Qualquer uma das formas de realização dos métodos de acordo com a presente divulgação pode envolver a dispensação ao indivíduo veterinário de uma ou mais das composições descritas na presente invenção. Em certas formas de realização, as composições veterinárias de liberação modificada da divulgação, isoladamente ou em qualquer combinação, podem ser compreendidas em comprimidos, cápsulas, dissoluções, drágeas, suspensões, mastigáveis ou outras formas adequadas para administração oral. Por exemplo, como mostrado na FIG. 3, uma cápsula 300 inclui uma pluralidade de composições farmacêuticas de liberação modificada 100, 200, em dispersão ou misturadas dentro da cápsula 300.

[094] A dispensação de um agente ativo de MPA a um indivíduo veterinário pode compreender a administração de um único tipo de uma composição veterinária de liberação modificada ou, alternativamente, pode compreender a administração de vários tipos de composições veterinárias de liberação modificada. Por exemplo, uma mistura de composições veterinárias de liberação modificada tendo diferentes características de liberação pode ser administrada de modo a alcançar um perfil de liberação desejado. Assim, em certas formas de realização, uma

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47/96 pluralidade de composições veterinárias de liberação modificada tendo núcleos de tamanhos diferentes, ou a presença ou ausência de uma camada protetora, ou outras características podem ser administradas para atender às necessidades do indivíduo veterinário. Essa flexibilidade permite vantajosamente selecionar ou calibrar um método para um indivíduo veterinário específico (por exemplo, um animal individual) ou para uma subpopulação de indivíduos veterinários (por exemplo, raças de cães), como pode ser justificado por características, tais como, tamanho específico, atividade, nível, responsividade, saúde geral e outras características específicas do indivíduo ou dos indivíduos veterinário(s).

[095] Em certas formas de realização, uma composição farmacêutica de liberação modificada (FIG. 1, 100) inclui um núcleo e um agente ativo de MPA. Em certas formas de realização, um núcleo 102 de uma composição de liberação modificada 100 compreende um núcleo de suporte sólido, tais como, por exemplo, um grânulo de açúcar, uma esfera de açúcar, um grânulo em bolinhas, um grânulo de celulose microcristalino, um grânulo de silica, um grânulo de carbonato de cálcio, um grânulo de ácido tartárico, um grânulo de manitol, um grânulo de lactose, um grânulo de amido, ou outro núcleo farmaceuticamente aceitável, sobre o qual um agente ativo de MPA e outras camadas descritas na

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48/96 presente invenção podem ser dispostas. Em algumas formas de realização, um núcleo 102 compreende uma camada de agente ativo 104 disposta sobre pelo menos uma porção do núcleo 102 (por exemplo, disposta sobre uma porção, ou a totalidade, do núcleo 102). Um agente ativo de MPA pode ser disposto sobre o núcleo 102 usando métodos conhecidos na técnica, tais como, por exemplo, revestimento por pulverização, extrusão, disposição de camadas em suspensão, disposição de camadas de pó seco, granulação por pulverização, peletização direta, revestimento por imersão, disposição de camadas, pintura, métodos de deposição e semelhantes (ver, por exemplo, métodos descritos por Glatt GmbH, Binzen, Alemanha, www.glatt.coia) .

[096] Em formas de realização alternativas, como mostrado na FIG. 2, o núcleo 202 é um núcleo extrudado, no qual um agente ativo de MPA é colocado em dispersão, ou de outro modo, associado ao núcleo 202. Os núcleos extrudados podem ser preparados como descrito, por exemplo, nas patentes US N^os 4.808.413 e 5.049.394 (cujas descrições de cada uma das quais são incorporados por referência aqui na sua totalidade) e podem incluir um aglutinante-plastificante (por exemplo, um aglutinante-plastificante não lipofílico (tal como celulose microcristalina) ) , um excipiente (por exemplo, um excipiente à base de amido) ou um aglutinante. Núcleos extrudados de exemplo adicionais podem ser preparados como descrito em Missaghi et al., Investigation

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49/96 of Venlafaxine HC1 Release from Extruded and Spheronized Beads Coated with Ethylcellulose Using Organic or Aqueous Coating Systems, Reunião Anual da Sociedade de Liberação Controlada de julho de 2008, cuja divulgação é incorporada por referência aqui na sua totalidade para todas as finalidades.

[097] Por exemplo, em certas formas de realização, o núcleo extrudado 202 inclui um agente ativo de MPA (por exemplo, micofenolato de sódio) de cerca de 50% em peso a cerca de 90% em peso, um auxiliar de extrusão/esferonização, tal como celulose microcristalina, de cerca de 10% em peso a cerca de 30% em peso, ou de cerca de 15% em peso a 20% em peso. Como aqui usado, a quantidade de uma substância em uma composição pode ser descrita em peso, em porcentagem em peso ou % em peso, significando o peso de uma substância em relação ao peso de uma composição individual (por exemplo, um núcleo revestido único) das composições veterinárias de liberação modificada, em vez de em relação ao peso total das composições veterinárias de liberação modificada em uma combinação (por exemplo, de uma cápsula, comprimido, pasta, ou drágea contendo uma pluralidade de núcleos revestidos). Em certas formas de realização, o núcleo extrudado 202 compreende adicionalmente um ou mais de: um aglutinante (por exemplo, hidroxipropil celulose, hidroxil propil metil celulose, amido pré-gelatinizado, etil celulose ou poli

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50/96 vinil pirrolidona) de cerca de 1% em peso a cerca de 10% em peso, de preferência de cerca de 2% em peso a cerca de 5% em peso; um excipiente de liberação modificada, tais como, por exemplo, hidroxipropil metil celulose (HPMC), hidroxipropil celulose (HPC), polímeros acrílicos, hidroxietil celulose (HEC) , etil celulose (EC) , que pode ser incorporado aos grânulos ou aplicado como revestimento; um carga, tais como, por exemplo, lactose, maltodextrina, manitol, sorbitol, fosfato dicálcico ou semelhante; e um superdesintegrante, tais como, por exemplo, polivinilpirrolidona reticulado (PVP), glicolato de amido de sódio, ou croscarmelose sódica, ou semelhantes.

[098] Em formas de realização tendo núcleo extrudado 202, pelo menos uma porção do agente ativo de MPA pode ser colocada em dispersão, dissolvida, misturada ou distribuída de outro modo através do núcleo 202. Por exemplo, o agente ativo de MPA pode ser codissolvido com os vários polímeros e outros excipientes para produzir os núcleos extrudados e, em seguida, passaram através de uma extrusora para formar os grânulos de tamanho desejado, antes da secagem. Os métodos adequados para a preparação de núcleos extrudados de acordo com as composições atualmente divulgadas são descritos, por exemplo, na Patente US N° 5.049.394, cujos métodos são aqui incorporados por referência.

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51/96 [099] O tamanho do núcleo 102, 202 pode ser importante para garantir a dispensação suficiente de um agente ativo de MPA a um indivíduo veterinário. Por exemplo, em certos casos, foi relatado que os caninos não passam objetos rapidamente acima de certas dimensões no GI inferior. Por conseguinte, em certas formas de realização, um núcleo 102, 202 tem um diâmetro de cerca de 0,5 mm a cerca de 10 mm. Por exemplo, em algumas formas de realização, um diâmetro de um núcleo 102, 202 pode ser selecionado de cerca de 0,5 mm a cerca de 9 mm, cerca de 1 mm a cerca de 8 mm, cerca de 1 mm a cerca de 7 mm, cerca de 1 mm a cerca de 6 mm, cerca de 1 mm a cerca de 5 mm, cerca de 2 mm a cerca de 5 mm, cerca de 2 mm a cerca de 4 mm, ou cerca de 1 mm, cerca de 2 mm, cerca de 3 mm, cerca de 4 mm, cerca de 5 mm, cerca de 6 mm, cerca de 7 mm, cerca de 8 mm, cerca de 9 mm ou cerca de 10 mm de diâmetro. Em certas formas de realização, o diâmetro do núcleo 102, 202 é menor que cerca de 5 mm ou é de cerca de 2 mm a cerca de 4 mm. Por exemplo, em alguns indivíduos veterinários, um diâmetro do núcleo menor que cerca de 5 mm permite que as composições se movam rapidamente pelo estômago de um indivíduo veterinário, em particular, através de um estômago canino e no trato gastrointestinal superior e inferior para dispensação. Para alguns indivíduos veterinários, as composições com núcleos tendo um diâmetro maior que cerca de 5 mm podem permanecer no estômago por um

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52/96 periodo indesejavelmente longo, impactando assim a dispensação direcionada do agente ativo de MPA.

[100] Adicionalmente, a força de esmagamento do estômago de certos pacientes veterinários, tais como caninos, pode ser significativamente maior que a força de esmagamento de um estômago humano (cerca de 1,5N (humano) vs. Cerca de 3,2N (canino); (ver, por exemplo, Kamba et al., Int. J. Pharmaceutics 228(1-2): 209-217(2001)). Assim, em formas de realização particulares, núcleos de menor tamanho, tais como, núcleos tendo diâmetros menores que cerca de 5 mm, podem impedir que uma composição veterinária de liberação modificada seja esmagada no estômago, o que pode causar liberação prematura (e, portanto, ineficaz e possivelmente adversa) de um agente ativo de MPA no estômago do indivíduo veterinário.

[101] Em certas formas de realização, um agente ativo de MPA está presente em uma composição veterinária de liberação modificada em cerca de 20% em peso a cerca de 90% em peso. Em certas formas de realização, a quantidade de agente ativo de MPA pode ser selecionada de cerca de 20% em peso a cerca de 80% em peso, cerca de 30% em peso a cerca de 80% em peso, cerca de 30% em peso a cerca de 70% em peso, cerca de 30% em peso a cerca de 60% em peso, cerca de 30% em peso a cerca de 50% em peso, ou cerca de 20% em peso, cerca de 25% em peso, cerca de 30% em peso, cerca de 35% em peso,

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53/96 cerca de 40% em peso, cerca de 45% em peso, cerca de 50% em peso, cerca de 55% em peso, cerca de 60% em peso, cerca de 65% em peso, cerca de 70% em peso, cerca de 75% em peso, cerca de 80% em peso, cerca de 85% em peso ou cerca de 90% em peso da composição.

[102] Em formas de realização particulares, as composições veterinárias de liberação modificada 100, 200 da presente divulgação compreendem adicionalmente uma camada de liberação modificada 108, 208 disposta sobre pelo menos uma porção do núcleo 102 ou 202. Nas formas de realização em que um agente ativo está disposto sobre pelo menos uma porção do núcleo 102 como camada de agente ativo 104, a camada de liberação modificada 108 pode ser disposta sobre pelo menos uma porção da camada de agente ativo 104. Nas formas de realização em que o núcleo 202 é um núcleo extrudado que compreende pelo menos uma porção do agente ativo, uma camada de liberação modificada 208 é disposta sobre pelo menos uma porção do núcleo 202.

[103] Por conseguinte, em certas formas de realização, uma camada de liberação modificada 108, 208 inclui um polímero como descrito na presente invenção em cerca de 5% em peso a cerca de 50% em peso, ou cerca de 10% em peso a cerca de 40% em peso, ou cerca de 20% em peso a cerca de 30% em peso, ou cerca de 5% em peso, cerca de 10% em peso, cerca de 15% em peso, cerca de 20% em peso, cerca

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54/96 de 21% em peso, cerca de 22% em peso, cerca de 23% em peso, cerca de 24% em peso, cerca de 25% em peso, cerca de 26% em peso, cerca de 27% em peso, cerca de 28% em peso, cerca de 29% em peso, cerca de 30% em peso, cerca de 31% em peso, cerca de 32% em peso, cerca de 33% em peso, cerca de 34% em peso, cerca de 35% em peso, cerca de 36% em peso, cerca de 37% em peso, cerca de 38% em peso, cerca de 39% em peso ou cerca de 40% em peso. Em certas formas de realização, o polímero pode ser um polímero de etil celulose. Em ainda outras formas de realização, a camada de liberação modificada 108, 208 pode incluir um componente solúvel para modular a permeabilidade da mesma. A liberação de um agente ativo de MPA pode ser ajustada adicionalmente variando a espessura de uma ou mais camadas de polímero utilizadas para formar uma camada de liberação modificada (isto é, variando o peso da camada de polímero) ou adicionando agentes formadores de poros para afetar a permeabilidade da camada de liberação modificada.

[104] Em qualquer uma das formas de realização descritas nesta invenção, uma composição veterinária de liberação modificada 100, 200 pode incluir adicionalmente uma camada protetora 110, 210 disposta sobre pelo menos uma porção da camada de liberação modificada 108, 208. Em certas formas de realização, uma camada protetora 110, 210 é selecionada ou projetada para atrasar a liberação de pelo

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55/96 menos uma porção do agente ativo de MPA até que a composição atinja o trato GI inferior.

[105] Quando utilizada, uma camada protetora 110, 210 pode ser uma camada sensível a pH que pode manter a integridade no pH do ácido do estômago (por exemplo, aproximadamente pH 1,2 a pH 4,5 em caninos), mas pelo menos degrada parcialmente quando atinge o intestino grosso ou delgado (tendo um pH de cerca de 4 a cerca de 8 em caninos). Em certas formas de realização, a camada protetora 110, 210 se dissolve a um pH acima de cerca de 6,0. Será entendido que a sensibilidade a pH da camada protetora, bem como as características gerais de resistência e liberação da composição, podem variar de acordo com as características fisiológicas do indivíduo veterinário a ser tratado (por exemplo, canino grande versus canino pequeno, canino versus felino, bovino, etc.). Exemplos de materiais adequados para a formação da camada protetora 110, 210 incluem polímeros entéricos, tais como, polímeros à base de metacrilato, tais como, polímeros EUDRAGIT® L ou EUDRAGIT® S, ftalato de acetato de celulose, succinato de acetato de celulose, ftalato de HPMC, ftalato de HPMC, succinato de acetato de HPMC, alginato de sódio, zeína, ftalato de acetato de polivinila (PVAP), goma-laca, copolímero de ácido metacrílico-acrilato de etila (Kollicoat MAE) e misturas dos mesmos. Em outras formas de realização, a camada de liberação

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56/96 modificada 108, 208 e a camada protetora 110, 210 podem ser projetadas de modo a prover uma liberação temporizada, em vez de uma liberação dependente de pH, do agente ativo de MPA, para que permitam que as composições passem pelo estômago intactas e liberem (pelo menos uma porção de) agente ativo de MPA no intestino delgado e/ou grosso, como desejado.

[106] Em outras formas de realização, as composições veterinárias de liberação modificada da presente divulgação podem incluir um revestimento de selagem 106, 206. Como mostrado na forma de realização de exemplo da FIG.

1, em uma composição veterinária de liberação modificada 100, o revestimento de selagem 106 separa o núcleo 102 e a camada de agente ativo 104 da camada de liberação modificada 108. Na forma de realização de exemplo representada na FIG.

2, uma composição veterinária de liberação modificada 200 inclui um revestimento de selagem 206 gue separa a camada de liberação modificada 208 do núcleo 202, que é um núcleo extrudado contendo pelo menos parte (isto é, tudo ou menos que tudo) do agente ativo de MPA. Em certas formas de realização, um revestimento de selagem 106, 206 pode ser útil para separar, parcial ou totalmente, um agente ativo de MPA da camada de liberação modificada 108, 208, a fim de reduzir ou eliminar interações e degradação da camada de liberação modificada ou do ativo agente. No entanto, nas formas de realização, em que um método de revestimento não

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57/96 aquoso é usado para aplicar a camada de agente ativo 104 ao núcleo 102, a degradação pode ser menos preocupante e o revestimento de selagem 106 pode, portanto, ser excluído ou reduzido em espessura. Composições de exemplo para uso no revestimento de selagem 106, 206 incluem vários polímeros de celulose, incluindo hidroxipropil metil celulose, álcool poli(vinílico) (Opadry AMB, Kollicoat) , hidroxipropil metil celulose, metil celulose, hidroxietil celulose, séries Opadry e semelhantes.

[107] Em qualquer uma das formas de realização descritas na presente invenção, uma composição veterinária de liberação modificada pode compreender adicionalmente um agente tamponante ou tampão para proteger um agente ativo de MPA da degradação por ácido gástrico. Por conseguinte, um tampão pode ser adicionado ao núcleo 102, 202 ou à camada de agente ativo 104 ao redor do núcleo 102. No caso de núcleos extrudados 202, o tampão pode ser adicionado ao núcleo 202 ou adicionado a uma camada 206, 208, 210 202 que circunda o núcleo 202 para prover tamponamento e manter a integridade e a atividade do agente ativo de MPA. Tampões de exemplo para uso nas composições descritas na presente invenção incluem, mas não estão limitados a, tampões de fosfato, tampões de citrato e tampões de acetato.

[108] Por conseguinte, em certas formas de realização, um agente ativo de MPA é administrado ao

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58/96 indivíduo veterinário em uma composição de liberação modificada que compreende: (a) um núcleo tendo um diâmetro menor que cerca de 10 mm; (b) uma camada ativa disposta sobre pelo menos uma porção do núcleo e que compreende o agente ativo de MPA; (c) um revestimento de selagem disposto sobre a camada ativa; e (d) uma camada de liberação modificada disposta sobre a camada de revestimento de selagem e que compreende cerca de 5% em peso a cerca de 50% em peso da composição veterinária de liberação modificada, em que o agente ativo de MPA é de cerca de 20% em peso a cerca de 90% em peso da composição veterinária de liberação modificada e a camada de liberação modificada é de cerca de 5% em peso a cerca de 50% em peso da composição veterinária de liberação modificada. Em formas de realização alternativas, um agente ativo de MPA é administrado a um indivíduo veterinário em uma composição veterinária de liberação modificada que compreende: (a) um núcleo extrudado tendo um diâmetro menor que cerca de 10 mm; (b) o agente ativo de MPA disposto pelo menos parcialmente dentro do núcleo; (c) um revestimento de selagem disposto sobre o agente ativo de MPA e o núcleo; e (d) uma camada de liberação modificada disposta sobre a camada de revestimento de selagem, em que o agente ativo de MPA é de cerca de 20% em peso a cerca de 90% em peso da composição veterinária de liberação modificada e a camada de liberação modificada é de cerca de 5% em peso a cerca de 50%

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59/96 em peso da composição veterinária de liberação modificada.

[109] Em qualquer uma das formas de realização aqui divulgadas, uma camada de liberação modificada pode compreender um polímero de celulose, um polímero de acrilato, um acetato de celulose, um butirato de acetato de celulose, uma etil celulose, uma hidroxipropil metil celulose, um polímero de metil celulose, um polímero de poli (acrilato de vinila) (PVA) ou qualquer combinação dos mesmos. Em certas formas de realização, uma camada de liberação modificada compreende de cerca de 15% em peso a cerca de 35% em peso da composição. Em certas formas de realização, uma camada de liberação modificada pode compreender etil celulose, tal como na forma de um polímero aquoso de controle de taxa de etil celulose. Uma camada de liberação modificada pode ser aplicada de qualquer maneira que proveja uma membrana de controle de taxa apropriada. Por exemplo, um revestimento em pó pode ser usado como carreador de deposição para a camada de liberação modificada. Qualquer produto de dispersão adequado pode ser usado, tal como, por exemplo, Surelease (Colorcon, Harleysville, PA, EUA) ou outros produtos e materiais conhecidos na técnica.

[110] Em certas formas de realização, uma camada de liberação modificada pode compreender etil celulose, que pode compreender polímero aquoso de controle de taxa de etil celulose. Em certas formas de realização, uma camada de

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60/96 liberação modificada compreende um polímero de metacrilato de cerca de 10% em peso a cerca de 30% em peso, que pode ser um polímero EUDRAGIT. Em certas formas de realização, um polímero de metacrilato compreende um ou ambos de EUDRAGIT RS100 e RL100. Onde EUDRAGIT RS100 e RL100 estão presentes, em formas de realização particulares, eles podem ser combinados em uma proporção de cerca de 90:10. Alternativamente, qualquer proporção de polímero desejada, usando qualquer combinação de polímeros, pode ser empregada usando técnicas conhecidas para produzir uma composição tendo um perfil de liberação desejado.

[111] Em qualquer uma das formas de realização divulgadas nesta invenção, uma composição veterinária de liberação modificada pode compreender adicionalmente uma camada protetora disposta sobre a camada de liberação modificada. Por exemplo, um ou mais polímeros da série Eudragit L (Evonik, Essen, DE) , tal como L100, podem ser usados para formar uma camada protetora. Em certas formas de realização, uma camada protetora compreende de cerca de 8% em peso a cerca de 15% em peso da composição. Em certas formas de realização, em que uma composição compreende um núcleo extrudado, a composição pode incluir um agente ativo de MPA de cerca de 50% em peso a cerca de 90% em peso, e pode opcionalmente compreender adicionalmente um ou mais dos seguintes: um auxiliar de extrusão de cerca de 10% em peso

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61/96 a cerca de 30% em peso; um aglutinante de cerca de 1% em peso a cerca de 10% em peso; um excipiente de liberação; um excipiente (filler); e um superdesintegrante.

[112] Em qualquer uma das formas de realização descritas nesta invenção, uma composição veterinária de liberação modificada pode compreender adicionalmente um tampão para afetar a estabilidade ou liberação do agente ativo de MPA sob certas condições de pH.

[113] Em qualquer uma das formas de realização aqui divulgadas, um agente ativo de MPA pode compreender micofenolato de sódio.

[114] Em certas formas de realização, uma composição veterinária de liberação modificada é compreendida em um comprimido dissolúvel, minicomprimido, um minicomprimido dissolúvel, uma cápsula, uma drágea, uma dissolução, um sachê, um comprimido mastigável, uma película ou tira dissolúvel bucal ou sublingual, uma suspensão ou qualquer combinação dos mesmos.

[115] Será entendido que uma variedade de dosagens pode ser administrada a um indivíduo veterinário de acordo com, por exemplo, as características fisiológicas do indivíduo veterinário (por exemplo, tamanho, comprimento GI, taxa digestiva, pH digestivo, força de esmagamento do estômago), o estado da saúde do indivíduo veterinário (por exemplo, a urgência da necessidade de tratamento e de que

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62/96 força) e outros fatores. Por exemplo, em certas formas de realização, um regime de dosagem compreende uma administração única de uma dose única de uma composição de MPA (por exemplo, uma composição veterinária de liberação modificada, como descrito na presente invenção). Em certas formas de realização, um regime de dosagem compreende múltiplas administrações de uma dose única ao longo de, por exemplo, um dia. Alternativamente, um regime de dosagem pode compreender administrações únicas ou de doses múltiplas de uma composição de MPA. Em formas de realização que compreende doses múltiplas, as doses podem ser administradas simultaneamente, contemporaneamente ou sequencialmente.

[116] Em certas formas de realização, métodos, após dispensação de acordo com os métodos atualmente divulgados, um Cmax de [MPA] no plasma t de cerca de 1 μρ/mL a cerca de 10 μρ/mL é alcançado em um indivíduo veterinário. Em certas formas de realização, após a administração, um Cmax de [MPA] no plasma de cerca de 1 μρ/mL a cerca de 10 μρ/mL por cerca de 4 a cerca de 24 horas é alcançado em um indivíduo veterinário. Em certas formas de realização, após a administração, um Cmax de [MPA] no plasma de cerca de 3 μρ/mL a cerca de 5 μρ/mL por cerca de 8 a cerca de 24 horas é alcançado em um indivíduo veterinário.

[117] Em certas formas de realização, após a

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63/96 administração, um Cmax de [MPA] no plasma de cerca de 5 a cerca de 6 gg/mL é alcançado em um indivíduo veterinário e cerca de 2,5 gg/mL/h a cerca de 5 gg/mL de um agente ativo de MPA é liberado em um indivíduo veterinário por cerca de 4 a cerca de 10 horas. Em certas formas de realização, após a administração, é atingido um Cmax de [MPA] no plasma em um indivíduo veterinário de cerca de 6 gg/mL.

[118] Em qualquer uma das formas de realização aqui divulgadas, um indivíduo veterinário tem ou é suspeito de ter uma doença ou um distúrbio autoimune, um distúrbio sanguíneo associado à atividade da IMPDH, ou está tendo, está prestes a sofrer ou teve recentemente um procedimento de transplante ou enxerto. Em certas formas de realização, um indivíduo tem ou é suspeito de ter uma doença ou um distúrbio autoimune selecionada(o) de hepatite, lúpus eritematoso sistêmico, nefrite lúpica, psoríase, miastenia gravis, IMHA e dermatite atópica.

[119] Em qualquer uma das formas de realização divulgadas nesta invenção, um agente ativo de MPA pode ser administrado quando um indivíduo veterinário está em um estado alimentado, em um estado de jejum ou durante uma alimentação (nesse caso, um agente ativo de MPA ou uma composição veterinária de liberação modificada pode aspergido(a) ou misturado(a) com alimentos). Em qualquer uma

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64/96 das formas de realização aqui divulgadas, um indivíduo veterinário pode ser um cão, um gato ou um primata. Em certas formas de realização, o indivíduo veterinário é um cão ou um gato.

[120] Em certas formas de realização, a administração de um agente ativo de MPA (por exemplo, através de uma composição veterinária de liberação modificada aqui

descrita) ocorre uma vez	por	dia,	. duas	vezes por	dia ou	mais
frequentemente (por exemplo,	3-4	vezes	por dia)	ou com menos
frequência (por exemplo,	uma	vez	a cada 26, 28,	30, 32,	34,
36, 38, 40, 42, 44, 46	ou	48	horas	ou mais)	e pode	ser

ajustada de acordo com, por exemplo, a responsividade, o nível de atividade, a saúde geral e necessidades do indivíduo veterinário.

EXEMPLOS

EXEMPLO 1:

PREPARAÇÃO E TESTE DE DETERMINADAS COMPOSIÇÕES VETERINÁRIAS DE LIBERAÇÃO MODIFICADA DE MICOFENOLATO DE ACORDO COM A PRESENTE DIVULGAÇÃO

Preparação de Grânulos Revestidos de Agente Ativo:

[121] Materiais

Grânulos de açúcar (#25/30; COLORCON®, Harleysville, PA)

OPADRY® Revestimento translúcido à base de hidroxipropil metil celulose (COLORCON®, Harleysville, PA)

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Água purificada

Micofenolato de sódio [122] Equipamento

Agitador mecânico

Revestidor de leito fluidizado

Forno de ar quente

Tabela 1: Composição da solução de revestimento do fármaco

Componente	Lote da fórmula (g)
OPADRY® Clear	25
Água Purificada	475
Micofenolato de Sódio	240

[123] 1. 0 OPADRY® Clear foi colocado em dispersão em água purificada e agitado até obter uma solução translúcida.

[124] 2. Foi adicionado micofenolato de sódio à solução e agitado durante 1 hora.

[125] 3. 500 g de grânulos de açúcar carregados na câmara do leito fluidizado.

[126] 4. O leito foi fluidizado, os grânulos de açúcar foram aquecidos e a solução de revestimento preparada como descrito na Tabela 1 foi pulverizada sobre os grânulos fluidizados.

[127] 5. O revestimento foi continuado com secagem e pesagem periódicas dos grânulos revestidos.

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6/96 [128] 6. 0 revestimento continuou até os grânulos ganharem aproximadamente 40% em peso.

[129] 7. Os grânulos foram secos durante a noite (15 horas) a 40°C em um forno de ar quente

Preparação de exemplo de grânulos extrudados com Agente Ativo:

[130] Materiais

Substância do fármaco: Micofenolato de sódio: 50 a 90%

Auxiliar de Extrusão/Esferonização: Celulose

Microcristalina: 15 a 20%

Aglutinantes: Hidroxipropil celulose ou hidroxil propil metil celulose ou Amido Pré-gelatinizado ou Etil celulose ou poli(vinil pirrolidona) (2 a 5%)

Excipientes de liberação modificada: HPMC, HPC, polímeros acrílicos, HEC, EC - estes podem ser incorporados aos grânulos ou aplicados como revestimento

Outras cargas: lactose, maltodextrina, manitol, sorbitol, fosfato dicálcico/(conforme necessário)

Superdesintegrantes: PVP reticulado, glicolato de amido de sódio, croscarmelose sódica (% conforme necessário) Fabricação [131] A substância do fármaco foi misturada com celulose microcristalina, aglutinante e desintegrante em um misturador planetário ou em um misturador de alto

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67/96 cisalhamento por 10 minutos;

[132] A quantidade necessária de água foi adicionada ao misturador e a mistura continuou por mais 5 a 10 minutos;

[133] A massa úmida resultante foi passada através de uma extrusora para obter um extrudado (equipamento de exemplo: Caleva, LCI, Glatt etc.);

[134] O extrudado foi então esferonizado em um esferonizador equipado com uma placa de hachura transversal para formar grânulos esferonizadas (eguipamento de exemplo: Caleva, LCI, Glatt) [135] Os grânulos esferonizados foram então secos em um secador de leito fluido até o teor de humidade desejado (<1%) ser atingido;

[136] Os grânulos secos foram então passados através de peneiras para remover os grânulos finos (<500 μη) e grossos (>2500 μη);

[137] Os grânulos secos foram então carregados em um revestidor de leito fluido e revestidos com uma quantidade apropriada de um polímero de controle de taxa (faixa de 15 a 30%);

[138] Um revestimento entérico adicional (opcional) foi então aplicado aos grânulos revestidos;

[139] Os grânulos foram então secos após todas as etapas de revestimento terem sido completadas.

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Preparação de Grânulos Revestidos com Selante:

[14 0]Materiais

Grânulos de fármaco revestidos ou extrudados (das seções acima)

OPADRY® Clear

Talco

Água Purificada

Equipamento

Agitador mecânico

Revestidor de leito fluidizado

Forno de ar quente [141] 1. O OPADRY® Clear foi colocado em dispersão em água purificada e agitado para obter uma solução translúcida.

[142] 2. O talco foi colocado em dispersão na solução OPADRY® e agitado para obter uma dispersão suave.

[143] 3. Cerca de 300 g dos grânulos revestidos com fármaco (de cima) foram carregados no revestidor de leito fluidizado.

[144] 4. O leito foi fluidizado, os grânulos revestidos com fármaco foram aquecidos, e a solução de revestimento preparada como descrito na Tabela 2 foi pulverizada sobre os grânulos fluidizados.

[145] 5. O revestimento foi continuado com secagem e pesagem periódicas dos grânulos revestidos.

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69/96 [146] 6. 0 revestimento continuou até os grânulos ganharem aproximadamente 8 a 10% em peso.

[147] 7. Os grânulos foram secos durante a noite (15 horas) a 40°C em um forno de ar quente.

Tabela 2: Composição da solução de revestimento de selagem

Componente	Lote da fórmula (g)
OPADRY® Clear	10
Talco	20
Água purificada	170

Preparação de camadas de liberação modificada:

Revestimento SURELEASE® - Opção 1 [14 8]Materiais

Grânulos revestidos com selante (de cima)

SURELEASE® E-7 19040, polímero aquoso de controle da taxa de etil celulose (COLORCON®, Harleysville, PA) (outros tipos de SURELEASE® podem ser usados, se desejado) [14 9]Equipamento

Agitador mecânico

Revestidor de leito fluidizado

Forno de ar quente

Tabela 3: Composição da Solução de Revestimento SURELEASE®

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70/96

Componente	Lote da fórmula (g)
SURELEASE® E7 19040	240
Água purificada	170

[150] 1. SURELEASE® foi colocado em dispersão em água purificada e agitado para obter uma dispersão suave.

[151] 2. Cerca de 300 g dos grânulos revestidos com selante foram carregados no revestidor de leito fluido.

[152] 3. O leito foi fluidizado, os grânulos revestidos com selante foram aquecidos e a solução de revestimento preparada como descrito na Tabela 3 foi pulverizada sobre os grânulos fluidizados.

[153] 4. O revestimento foi continuado com secagem e pesagem periódicas dos grânulos revestidos.

[154] 5. O revestimento continuou até os grânulos ganharem o peso desejado de revestimento.

[155] 6. As amostras revestidas de grânulos foram retiradas com o ganho de peso desejado (por exemplo: 15%, 22%, 30%).

[156] 7. No final do revestimento, os grânulos foram secos durante a noite no forno a 60°C/75% de umidade relativa.

Revestimento EUDRAGIT® - Opção 2 [157]Materiais

Grânulos revestidos com selante (de cima)

EUDRAGIT® RS (polímero acrílico de liberação

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71/96 modificada, como pó ou dispersão pré-preparada - RS 30D) EUDRAGIT®RL (polímero acrílico de liberação modificada, como pó ou dispersão pré-preparada - RL 30D) Talco Citrato de trietila (TEC) Equipamento Agitador mecânico Revestidor de leito fluidizado Forno de ar quente Tabela 4: Composição da amostra para revestimento

EUDRAGIT®

Componente	Lote da fórmula	(g)
EUDRAGIT® RL 30D (1 parte)*	39,3
EUDRAGIT® RS 30D (9 partes)*	352,9
TEC	23,5
Talco	58,8
Água Purificada	525,5

* Esta composição será referida como EUDRAGIT® RS (90): RL (10) ou EUDRAGIT® RS/RL: 90/10. Essa proporção pode ser alterada em qualquer composição, o aumento da quantidade de RS 100 reduzirá a permeabilidade da membrana com a diminuição da taxa de liberação do grânulo.

[158] 1. O talco e o TEC foram colocados em dispersão em água purificada e homogeneizados até obter uma dispersão suave.

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72/96 [159] 2. A dispersão da Etapa (1) foi misturada até obter uma dispersão uniforme.

[160] 3. A dispersão foi filtrada através de peneira de 80 mesh para remover quaisquer partículas grosseiras.

[161] 4. Cerca de 300 g de grânulos revestidos com selante foram carregados no revestidor de leito fluido.

[162] 5. O leito foi fluidizado, os grânulos revestidos com selante foram aquecidos e a solução de revestimento preparada como descrito na Tabela 4 foi pulverizada sobre os grânulos fluidizados.

[163] 6. O revestimento foi continuado com secagem e pesagem periódicas dos grânulos revestidos até que o ganho de peso desejado fosse obtido (tipicamente 15% a 30%).

[164] 7. Os grânulos revestidos foram secos durante a noite (15 horas) a 40°C em um forno de ar quente. Revestimento E.R. - Opção 3 [165]Materiais

Etilcelulose 10

Klucel EF (HPC)

Talco

Sebacato de dibutila

ÁGUA Dl

Etanol

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73/96 [166] Equipamento

Agitador mecânico

Revestidor de leito fluidizado

Forno de ar quente

Pulverizador

Tabela 5: Composição da amostra para ganho de 30% em peso

Componente	% em peso
Etilcelulose 10	4,15
Klucel EF (HPC)	0,46
Talco	0,92
Sebacato de Dibutila	0,46
Água Dl	9,40
Etanol 190pf	84,61

[167] 1. O sebacato de dibutila foi dissolvido em uma mistura de etanol e água deionizada.

[168] 2. A quantidade necessária de HPC foi colocada em dispersão na mistura hidroalcoólica e agitada para obter uma solução.

[169] 3. A quantidade necessária de etil celulose foi colocada em dispersão na mistura acima e agitada até que uma solução fosse obtida.

[170] 4. O talco foi colocado em dispersão na solução acima e agitado para obter uma dispersão suave.

[171] 5. Os grânulos revestidos com fármaco foram carregados no revestidor de leito fluidizado

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4/96 [172] 6. 0 leito foi fluidizado, os grânulos foram aquecidos, e a solução de revestimento preparada como descrito na etapa 4 foi pulverizada sobre os grânulos fluidizados.

[173] 7. 0 revestimento continuou com secagem e pesagem periódicas dos grânulos revestidos.

[174] 8. 0 revestimento continuou até os grânulos ganharem o peso de revestimento desejado.

[175] 9. As amostras de grânulos revestidas foram retiradas com o ganho de peso desejado (por exemplo, 15%, 22% ou 30%)

Preparação da Camada Protetora:

[176] Materiais

Grânulos revestidos com camada de liberação de controle (de cima)

EUDRAGIT® L30 D 55 (também podem ser utilizados outros tipos de polímeros EUDRAGIT® ou OPADRY® que conferem proteção entérica)

Citrato de trietila (TEC)

Talco [177] Equipamento

Agitador mecânico

Revestidor de leito fluidizado

Forno de ar quente

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Tabela 6: Composição da solução de revestimento entérico

Componente	Lote da fórmula (g)
EUDRAGIT® L30D 55	83,3
TEC	2,5
Talco	12,5
Água Purificada	101,6

[178] 1. 0 talco e o TEC foram colocados em dispersão em água purificada e homogeneizados até se obter uma dispersão suave.

[179] 2. A dispersão da Etapa (1) foi colocada em dispersão na suspensão EUDRAGIT® L30D 55 e misturada até obter uma dispersão uniforme.

[180] 3. A dispersão foi filtrada através de peneira de 80 mesh para remover quaisquer partículas grosseiras.

[181] 4. Cerca de 300 g de grânulos revestidos com SURELEASE® foram carregados no revestidor de leito fluidizado; alternativamente, podem ser usados cerca de 300 g de grânulos revestidos com EUDRAGIT® acima.

[182] 5. O leito foi fluidizado, os grânulos revestidos de liberação modificada foram aquecidos, e a solução de revestimento preparada como descrito na Tabela 6 é pulverizada sobre os grânulos fluidizados.

[183] 6. O revestimento foi continuado com secagem

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76/96 e pesagem periódicas dos grânulos revestidos até que o ganho de peso desejado de EUDRAGIT® L 30 D55 fosse obtido (tipicamente 8 a 15%).

[184] 7. Os grânulos revestidos foram secos durante a noite (15 horas) a 40°C em um forno de ar quente. Determinação da Taxa de Liberação [185] As determinações da taxa de liberação foram realizadas em grânulos obtidos após o revestimento com camada(s) de liberação modificada e opcionalmente uma camada protetora. As determinações da taxa de liberação foram conduzidas da seguinte forma:

Aparelho de dissolução: USP Tipo 1

Volume e velocidade dos meios de dissolução: 900 mL a 100 rpm [186] Uma quantidade conhecida de grânulos foi pesada (com base no ensaio de grânulos revestidos) e colocada no aparelho de cesto USP Tipo 1. Para um perfil de dissolução bifásico (meio bifásico), os grânulos foram expostos a meio de pH 1,2 por 2 horas. Após 2 horas, o cesto foi movido para meio tampão a pH 6, 8 e a dissolução continuou por mais 10 horas, 12 horas, 14 horas ou 24 horas, como desejado. As alíquotas foram retiradas em intervalos periódicos e analisadas quanto ao micofenolato de sódio usando um método de detecção por UV. Os dados de experimentos representativos são mostrados nas FIGs. 6-9 e Tabela 7 abaixo.

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77/96 [187] A FIG. 4 mostra a liberação de micofenolato de sódio a partir de grânulos de liberação modificada em meio bifásico, como observado acima. A construção do grânulo é esfera de açúcar/camada de fármaco/revestimento de selagem HPMC/etil celulose (SURELEASE®) . Os dados foram gerados para grânulos com apenas uma camada de liberação modificada. Uma camada protetora não foi incluída. Como mostrado, a liberação de grânulos revestidos com uma camada de liberação modificada de 22% em peso de etil celulose foi maior do que a de grânulos revestidos com uma camada de 30% em peso de etil celulose. Ambas as composições mantiveram sua integridade a pH 1,2 (02 horas), com liberação rápida na transição para pH 6,8 (>2 horas).

[188] A FIG. 5 mostra a liberação de micofenolato de sódio a partir de grânulos de liberação modificada em meio de pH 6,8. A construção do grânulo é esfera de açúcar/camada de fármaco/revestimento de selagem HPMC/polimero acrílico (EUDRAGIT® RS 100). Uma camada protetora não foi incluída.

[189] A FIG. 6 mostra a liberação de micofenolato de sódio a partir de grânulos de liberação modificada em meio bifásico, como descrito acima. A construção do grânulo é esfera de açúcar/camada de fármaco/revestimento de selagem HPMC/EUDRAGIT® RS 100/EUDRAGIT® L30D 55. A camada de EUDRAGIT® RS 100 provê as características de liberação

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78/96 modificada, enquanto o EUDRAGIT® L30D 55 provê o revestimento entérico protetor. Como observado, ocorreu pouca ou nenhuma liberação em pH 1,2 (0-2 horas), ocorrendo uma vez que o pH foi aumentado para 6,8 (>2 horas).

[190] A FIG. 7 mostra a liberação de micofenolato de sódio a partir de grânulos de liberação modificada em meio de pH 6,8. A construção do grânulo é esfera de açúcar/camada de fármaco/EUDRAGIT® RS 100: EUDRAGIT® RL 100 (90:10). Um revestimento de selagem e uma camada protetora não foram incluídos. Observa-se que a liberação rápida ocorre em torno das horas 2-6.

[191] A FIG. 8 mostra a liberação de micofenolato de sódio a partir de uma composição de liberação modificada que compreende 30% em peso de revestimento de polímero Surelease e um revestimento entérico protetor. O pH foi alterado de 1,2 para 6,8 após 2 h de incubação.

[192] A FIG. 9 mostra a liberação de micofenolato de sódio a partir de uma composição de liberação modificada que compreende um revestimento à base de solvente. O pH foi alterado de 1,2 para 6,8 após 2 h de incubação.

[193] A Tabela 7 abaixo provê dados de liberação do agente ativo de MPA de duas composições de exemplo de acordo com a presente divulgação. Dois conjuntos de grânulos revestidos de Na.MPA com revestimento entérico de liberação prolongada foram preparados como descrito acima (22% em peso

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79/96 de revestimento Surelease e 30% em peso de revestimento) e colocados em ácido (2h, pH 1,2) seguido de um tampão que elevou o pH para aproximadamente 6.8

Tabela 7:

Horas Após Administração	% de NaMPA liberado (22% de Surelease)	% de NaMPA liberado (30% de Surelease)
0,5	0,9	0,0
1	3,2	1,5
2	7,9	4,9
2,5	25,1	13,2
3	35,8	21,4
4	51,3	31,7
5	61,4	40,7
6	67,9	48,0
7	72,8	54,0
8	76,2	59,1
10	81,5	66, 1
14	86,9	76,1

EXEMPLO 2:

PREPARAÇÃO DO MICOFENOLATO

MINICOMPRIMIDOS DE LIBERAÇÃO MODIFICADA [194]Materiais

Micofenolato de sódio 20-60%, adequadamente 50%

Celulose microcristalina 30-60%, adequadamente 43%

Polivinilpirrolidona (PVP) 1-10%, adequadamente 5%

Estearato de magnésio 0,5-5%, adequadamente 2%

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80/96 [195] As quantidades requeridas de micofenolato de sódio e celulose microcristalina foram misturadas em um misturador de alto cisalhamento por cerca de 5 minutos.

[196] A quantidade necessária de PVP foi dissolvida em água para formar uma solução a 10% p/p de PVP.

[197] A solução de PVP foi gradualmente adicionada ao misturador de alto cisalhamento e a mistura foi misturada até formar uma massa úmida.

[198] A massa úmida foi transferida para um secador de leito fluidizado e seca.

[199] A granulação seca foi passada através de uma peneira de modo a remover partículas muito grossas e muito finas.

[200] A granulação peneirada foi transferida para um misturador V e misturada com o estearato de magnésio durante cerca de 3 minutos.

[201] Os grânulos lubrifiçados foram comprimidos em minicomprimidos usando uma ferramenta de múltiplas pontas côncavas padrão redondas de 2 mm em uma prensa de compressão.

[202] Os minicomprimidos foram revestidos com uma camada de selagem, uma camada de liberação modificada e uma camada protetora, como descrito na presente invenção.

[203] A quantidade adequada de minicomprimidos pode ser administrada ao indivíduo veterinário, enchido em uma cápsula, tal como uma pasta, um sachê, uma drágea etc.

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EXEMPLO 3:

FARMACOCINÉTICA IN VIVO DE AMP EM MODELO VETERINÁRIO [204] Dois estudos cruzados de dose única foram conduzidos usando um modelo canino (cães beagle machos) para avaliar o potencial de uma formulação de micofenolato de sódio de liberação prolongada com revestimento entérico (EC-ER-Na.MP). Em um primeiro estudo cruzado, a farmacocinética do MPA e seus metabólitos (MPAG e AcMPAG) após a dosagem oral de 180 mg de EC-Na.MPA foi comparada com a administração intracolônica (IC) de Na.MPA. Em um segundo estudo cruzado, 270 mg de uma formulação de EC-ER-Na.MPA foram administrados nos estados alimentados e em jejum e a farmacocinética foi comparada com a administração oral de 10 mg/kg de MMF no estado de jejum. Ambos os estudos foram conduzidos pela Absorption Systems (San Diego, CA).

[205] Estudo 1: Durante três dias antes da dosagem IC, foi oferecida aos cães (n = 5) uma dieta leve consistindo em comida úmida enlatada (Pedigree® Choice Cuts) . Caso contrário, os cães receberíam sua dieta padrão (dieta canina de laboratório LabDiet 5006). Antes de cada evento de dosagem, os cães foram submetidos a jejum de 12 horas antes da dosagem até 4 horas após a dose, guando o alimento era devolvido. Os animais tiveram livre acesso à água durante todo o estudo. Antes da dosagem IC, cada cão recebeu um enema não estimulante aproximadamente 1 hora antes da dosagem para

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82/96 remover as fezes do cólon. Antes da dosagem do PO, cada cão (n=5) foi pré-tratado com uma dose intramuscular de pentagastrina (6 μg/kg) aproximadamente 30 minutos antes da dosagem. As cápsulas foram administradas por colocação na parte de trás da garganta seguida por lavagem com 10 mL de água.

[206] Cada cão recebeu uma dose total de 180 mg de MPA para cada dose. Para a dosagem IC, o MPA foi dispensado como uma solução via endoscópio e, para a dosagem de PO, cada cão recebeu uma única cápsula com revestimento entérico Myfortic® de 180 mg. Após a administração, as amostras de sangue foram coletadas até 24 horas após a dose. As concentrações plasmáticas de MPA, MPAG e AcMPAG foram determinadas com um método qualificado de LC-MS/MS e os parâmetros farmacocinéticos foram determinados com o software WinNonlin v.6.4.

[207] Após a dosagem IC de MPA, foram observadas concentrações plasmáticas máximas (Cmax média de 29460 ± 12587 ng/mL) entre 5 e 30 minutos após a dose. A meia-vida média foi de 5,55 ± 1,77 horas, e a exposição média com base na AUCúitima normalizada com a dose foi de 1817 ± 925 h*kg*ng/mL/mg. O MPAG após a dosagem de MPA apresentou um Cmax média de 4826 ± 1156 ng/mL. O tmax para MPAG variou de 15 minutos a 1 hora após a dose, e a AUCúitima média foi de 11702 ± 4794 h*ng/mL. O AcMPAG após a dosagem de MPA apresentou um

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Cmax média de 303 ± 87,8 ng/mL. O tmax para MPAG variou de 5 a 15 minutos após a dose, e a AUCúitima média foi de 233 ± 160 h*ng/mL.

[208] Após a dosagem PO de MPA, foram observadas concentrações plasmáticas máximas (Cmax média de 27320 ± 12037 ng/mL) entre 30 minutos e 2 horas após a dose. A meia-vida média, determinada em 2 cães, foi de 4,49 horas, e a exposição média com base na AUCúitima normalizada com a dose foi 2234 ± 799 h*kg*ng/mL/mg. O MPAG após a dosagem de MPA apresentou um Cmax média de 14316 ± 5033 ng/mL. O tmax para MPAG variou de 1 a 2 horas após a dose, e a AUCúitima média foi de 28882 ± 8313 h*ng/mL. O AcMPAG após a dosagem de MPA apresentou um Cmax média de 426 ± 113 ng/mL. O tmax para MPAG variou de 30 minutos a 2 horas após a dose, e a AUCúitima média foi de 529 ± 217 h*ng/mL.

[209] Com base nos valores médias, a exposição sistêmica a MPA foi semelhante após a dosagem IC e PO. O Cmax média após as doses IC e PO foi 29460 e 27320 ng/mL, respectivamente, e os valores médios da AUCúitima normalizados para a dose foram 1817 e 2234 h*kg*ng/mL/mg, respectivamente. No entanto, o MPA pareceu ser absorvido mais rapidamente após a dosagem IC em comparação com a dose PO. O MPAG estava presente em uma concentração muito maior no plasma do que o AcMPAG. A exposição sistêmica a cada um desses metabolites de glicuronídeo após a dosagem IC foi aproximadamente 40%

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84/96 daquela após a dosagem PO. A AUCúitima média para MPAG foi de 28882 h*ng/mL após a dosagem PO e 11702 h*ng/mL após a dosagem IC. A AUCúitima média para AcMPAG foi de 529 h*ng/mL após a dosagem PO e 233 h*ng/mL após a dosagem IC.

[210] Os parâmetros farmacocinéticos médios e as proporções fármaco/metabólito estão resumidos na Tabela 8. Observou-se cada uma das proporções de MPA/MPAG e MPA/AcMPAG quase 2 vezes mais altas após a dosagem IC em comparação com a administração oral.

Tabela 8: Parâmetros farmacocinéticos médios de MPA,

MPAG e AcMPAG após administração oral e intracolônica de

Na.MPA (n = 5 cães beagle machos)

ORAL	MPA	MPAG	AcMPAG	MPA/MPAG	MPA/AcMPAG
	Média	SD	Média	SD	Média	SD	Proporção	Proporção
Peso do Animal (kg)	11,1	0, 5
Dosado por cão (mg)	180	0
Dose (mg/kg)	16,2	0, 7
Cmax (ng/mL)	27320	12037	14316	5033	426	113
tmax (h)	1	0, 61	1, 4	0.55	1, 1	0,55
tl/2 (h)	4, 49	ND	7, 12	1, 95	ND	ND
MRTúltimo (h)	2, 86	0, 856	3, 75	0, 371	1,71	0,628
AUCúltima (h’ng/mL)	36435	13501	28882	8313	529	217	1, 42	88, 40
AUC» (h·ng/mL)	45693	ND	30360	9234	ND	ND	1,29	ND

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INTRACOLÕNICO	MPA	MPAG	AcMPAG	MPA/MPAG	MPA/AcMPAG
	Média	SD	Média	SD	Média	SD	Proporção	Proporção
Peso do Animal (kg)	10,7	0, 5
Dosado por cão (mg)	180	0
Dose (mg/kg)	16, 8	0, 8
Cmax (ng/mL)	29460	12587	4826	1156	303	87,8
tmax (h)	0, 23	0, 17	0, 6	0, 38	0, 22	0, 07
tl/2 (h)	5, 55	1, 77	6, 61	2, 36	ND	ND
MRTúltimo (h)	2, 76	0,324	4, 16	0,688	1, 33	0,897
AUCúltima (h’ng/mL)	0993	7092	1702	794	33	60	2, 86	171,19
AUC» (h·ng/mL)	1948	7903	3475	252	D	D	2, 45	ND

Cmax: concentração no plasma máxima; tma_X: tempo de concentração no plasma máximo; ti/2: meia-vida; MRTúitimo: tempo médio de permanência, calculado até o último momento observável; AUCúitima: área abaixo da curva, calculada até o último ponto de tempo observável; AUC~: área sob a curva, extrapolada para o infinito; BLOQ: abaixo do limite de quantificação (1 ng/mL); ND: não determinado.

[211] Estudo 2: Neste estudo cruzado de tratamento, a farmacocinética do MPA e seus metabólitos (MPAG e AcMPAG) após 270 mg de EC-ER-Na.MP (OKV-1001) administrados no estado alimentado e em jejum foram comparados com aqueles após administração oral de liberação imediata de 10 mg/kg de MMF em jejum (n = 5 por grupo de dose; mesmo grupo de cães

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86/96 para cada tratamento).

[212] Para a administração de EC-ER-Na.MP e MMF em jejum, os cães foram alimentados com uma dieta de laboratório certificada (dieta canina de laboratório 5006 da LabDiet) e, em seguida, em jejum por um mínimo de doze horas antes da dosagem. Os alimentos foram providos aproximadamente 4 horas após a dose. A água foi alimentada ad libitum aos animais.

[213] Para administração do EC-ER-Na.MP no estado alimentado, os cães foram alimentados com uma dieta de laboratório certificada (dieta canina de laboratório 5006 da LabDiet), em jejum por um período mínimo de doze horas, e depois alimentados (alimento Enlatado Aipo) antes da dosagem e depois dosou não mais de 30 minutos após a conclusão dos alimentos. A quantidade de alimento provida e consumida por cada animal foi registrada. Foi provida dieta regular de laboratório aproximadamente 4 horas após a dose. A água foi alimentada ad libitum aos animais.

[214] Para administração de MMF, uma suspensão oral de MMF foi preparada de acordo com as instruções para Cellcept®. As restantes soluções de dosagem foram armazenadas à temperatura ambiente.

[215] Para ambos os tratamentos com EC-ER-Na.MP, o sangue foi coletado antes da pré-dosagem e depois: 30 minutos, 1; 1,5; 2; 2,5; 3; 3,5; 4; 6; 8; 9; 12 e 24 horas (processado para obter plasma); ou 1; 2; 3; 4; 6; 8; 12 e 24

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87/96 horas (processadas no PBMC) . Para o tratamento com MMF, o sangue foi coletado na pré-dose, 15 minutos, 30 minutos, 1; 1,5; 2; 2,5; 3; 4; 6; 8; 9; 12 e 18 horas (processado no plasma) ; ou na pré-dose, 1; 2; 3; 4; 6; 8; 12 e 18 horas (processado para obter PBMCs).

[216] As concentrações plasmáticas de MPA, MPAG e AcMPAG foram determinadas com um método qualificado de LCMS/MS, e os parâmetros farmacocinéticos foram determinados com o software WinNonlin v.6.4. As curvas de concentração no plasma são mostradas nas FIGs. 10-13. Os parâmetros farmacocinéticos médios e as proporções de fármaco/metabólito estão resumidos na Tabela 9. Sob condições de jejum, a proporção de MPA/MPAG foi 1,5 a 2,0 vezes maior com EC-ER-Na.MP em comparação com a dosagem oral de referência (Tabela 9) . A proporção de MPA/AcMPAG também tendia a ser maior, embora em menor grau.

Tabela 9: Parâmetros Farmacocinéticos Médios de MPA e

Metabolites Após administração oral de MMF e EC-ER-Na.MP

MMF ORAL	MPA	MPAG	AcMPAG	MPA/MPAG	MPA/AcMPAG
	Média	SD	Média	SD	Média	SD	Proporção	Proporção
Peso do Animal (kg)	11	1, 4
Dose de MMF (mg/kg)	10	-
Dose (mg/kg) de MPA Equivalente	7, 39	-

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MMF ORAL	MPA	MPAG	AcMPAG	MPA/MPAG	MPA/AcMPAG
	Média	SD	Média	SD	Média	SD	Proporção	Proporção
Cmax (ng/mL)	1991	1434,5	800,2	300, 8	18,25	14,61
tmax (h)	0, 75	0, 5	1, 1	0, 42	0,75	, 05
tl/2 (h)	5,78	5,68	14,30	10,91	2,42	0,65
MRTúltimo (h)	5, 89	1, 19	7,2	0, 65	5, 83	0,44
AUCúitima (h?-ng/mL)	5644	2144	3899	1240	44, 6	21, 7	1,48	139, 8
AUC_? (h?·ng/mL)	6543	3277	6615,7	2637,8	50, 8	23, 7	1, 02	133, 3

EC-ER-Na.MPA	MPA	MPAG	AcMPAG	MPA/MPAG	MPA/AcMPAG
	Média	SD	Média	SD	Média	SD	Proporção	Proporção
Peso do Animal (kg)	11,1	1, 3
Dose de Na.MPA (mg)	270	-
Dose (mg/kg) de MPA Equivalente	22, 94	2, 47
Cmax (ng/mL)	2334	823, 6	983, 8	364, 9	20, 98	8, 63
tmax (h)	2, 3	0, 27	2, 3	0, 45	2, 1	0, 42
tl/2 (h)	7,53	0,45	8,73	1,29	6,62	2,62
MRTúltimo (h)	8, 44	1, 19	9, 89	1, 77	7, 9	2, 06
AUCúitima (h?-ng/mL)	15187	2678	7884,5	2771	120, 9	50,3	2,18	169, 0
AUC_? (h? · ng/mL)	18140	3111	10784	5110	145, 9	63,6	1, 99	163, 0

Cma_X: concentração no plasma máxima; tmax: tempo de concentração no plasma máximo; ti/2: meia-vida calculada usando 2 pontos na fase terminal;

MRTúitimo: tempo médio de permanência, calculado até o último momento observável;

AUCúitima: área sob a curva, calculada até o último ponto de tempo observável; AUC?: área sob a curva, extrapolada para o

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89/96 infinito, se o valor de ti/2 não estava disponível, o valor médio do grupo foi usado; BLOQ: abaixo do limite de quantificação (1 ng/mL); ND: não determinado.

[217] Estudo 3: Outro estudo cruzado foi realizado para determinar a farmacocinética em dose única e em estado estacionário do MPA e seus metabólitos (MPAG e AcMPAG) . 0 projeto do estudo é ilustrado na FIG. 14. Especificamente, três (3) grupos de cães beagle machos saudáveis (n = 7 por grupo, para um total de 21 cães; Marshall BioResources, North Rose, NY, EUA) participaram em um estudo cruzado adaptativo sequencial de dois períodos e dois tratamentos. Dois períodos de estudo com doses repetidas de cinco dias foram separados por um período de lavagem de 16 dias. Os cães tinham pelo menos dois anos de idade no momento da inscrição.

[218] No primeiro período de cinco dias, três grupos de cães (n = 7 por grupo) foram randomizados para receber OKV-lOOl (270 mg) Perfil 1 QD (Grupo A), OKV-1001 (270 mg) Perfil 2 QD (Grupo B) ou MMF (10 mg/kg) suspensão oral BID (Grupo C). O Perfil 1 foi formulado para liberação mais rápida do agente ativo de MPA em comparação com o Perfil 2. A suspensão oral de MMF (suspensão oral CellCept®, Genentech EUA Inc., Sul de São Francisco, CA) dosada com 10 mg/kg de BID serviu como grupo de referência. Um período de lavagem de 16 dias ocorreu após o primeiro período de cinco dias, e os resultados do primeiro período foram examinados.

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Os cães foram cruzados no segundo período para receber OKV1001 (365 mg) Perfil 1 QD (Grupo A) ou OKV-1001 (365 mg) Perfil 2 QD (Grupo B) ou OKV-1001 (270 mg) Perfil 1 QD (Grupo C) . Os tratamentos recebidos pelos cães em cada grupo e período estão resumidos na Tabela 10.

Tabela 10: Tratamentos Recebidos por Cada Grupo no Estudo 3

	Período 1	Período 2
Grupo A (n=7)	270 mg de OKV-1001_P1 (QD)	OKV-1001_P1 3 65 mg (QD)
Grupo B (n=7)	270 mg de OKV-1001_P2 (QD)	3 65 mg de OKV-1001_P2 (QD)
Grupo C(n=7)	10 mg/kg de MMF (BID)	27 0 mg de OKV-1001_P1 (QD)

[219] Os dois períodos de estudo tiveram procedimentos idênticos de alimentação e amostragem. No dia 1, as amostras PK foram coletadas após jejum de 12 horas, enquanto as amostras foram coletadas 1 hora após os animais serem alimentados no dia 5. No momento da dosagem, qualquer alimento não consumido foi removido, e a quantidade de alimento provida e consumida por cada animal foi registrado. Nos dias 2-5, os animais foram alimentados uma vez ao dia pela manhã, 1 hora antes da administração da dose da manhã.

[220] Nos dias 1 e 5, amostras de sangue em série foram coletadas pela veia jugular antes da dosagem (0 min) e em 15 e 30 min e, em seguida, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 6, 8,

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91/96 e 12 horas após a administração de MMF. Para OKV-lOOl, as amostras foram coletadas antes da dosagem (0 min) e aos 30 min e depois 1; 1,5; 2; 2,5; 3; 3,5; 4; 6; 8; 9; 12 e 24 horas. Um método qualificado e validado de LC-MS/MS pronto para GLP foi usado para quantificar as concentrações no plasma de MPA, MPAG, AcMPAG.

[221] A saúde geral de cada animal foi avaliada em cada ponto do tempo de amostragem de sangue durante o curso do estudo. Nos dias de estudo sem amostragem de sangue ou apenas um ponto no tempo de amostragem de sangue, a saúde geral foi avaliada pelo menos duas vezes ao dia (AM e PM).

[222] Parâmetros farmacocinéticos não compartimentais padrão (Umax, T_max, ti/2, AUCúitima e AUCinf após a dosagem do Dia 1; Umax, T_max e AUCtau após a dosagem do Dia 5, em que tau é de 12 horas para MMF e 24 horas para OKV1001) foram estimados usando o software Phoenix Winnonlin 64 (Build 7.0.0.2535) para MPA, MPAG e AcMPAG. Os níveis de concentração no plasma de MPA para cada grupo de tratamento no Dia 1 (em jejum; dose única) são mostrados na FIG. 15. Os níveis de concentração no plasma de MPA para cada grupo de tratamento no Dia 5 (alimentado; estado estacionário) são mostrados na FIG. 16. As proporções calculadas de fármaco:metabólito (F:M) para o Grupo C, Grupo A e Grupo B são mostradas nas Tabelas 11, 12 e 13, respectivamente. Os valores da proporção de referência do Estudo 2 também são

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92/96 mostrados. As estimativas dos parâmetros PK não compartimentais para todos os grupos de tratamento são providas na Tabela 14. Deve ser notado que os dados do Grupo B/Período 2/Dia 5 não foram obtidos em 5 dos 7 cães.

Tabela 11. Estudo 3 Grupo C e Estudo 2: Sumário da

Proporção de F:M Média

	Estudo 3 (Doses Repetidas)	Estudo 2 (Dose Única)
	MMF	OKV-1001 (270 mg)	MMF	OKV-1001 (270 mg)
MPA/MPAG Dia 1	1, 6 (0,78-3,07)	1, 5 (0,69-2,36)	1, 02 (0,70-1,77)	1, 99 (1,10-3,30)
MPA/MPAG Dia 5	1, 6 (0,84-3,35)	0, 84 (0,48-1,43)

MPA/AcMPAG Dia 1	130 (80-219)	90 (65-160)	133 (90-229)	163 (94-380)
MPA/AcMPAG Dia 5	84 (60-168)	76 (53-145)
Tabela 3	.2. Estudo 3 Grupo A e Estudo 2: Sumário da

Proporção de F:M Média

	Estudo 3 (Doses Repetidas)	Estudo 2 (Dose Única)
	OKV-1001 PI (270 mg)	OKV-1001 PI (365 mg)	MMF	OKV-1001 (270 mg)
MPA/MPAG Dia 1	1, 97 (1,05-4,73)	1,48 (0,80-3,18)	1, 02 (0.70-1,77)	1, 99 (1,10-3,30)
MPA/MPAG Dia 5	1,27 (0,81-2,71)	0,75 (0,42-1,52)

MPA/AcMPAG Dia 1	119 (77-155)	94 (81-130)	133 (90-229)	163 (94-380)
MPA/AcMPAG Dia 5	104 (47-191)	74 (51-128)

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Tabela 13. Estudo 3 Grupo B e Estudo 2: Sumário da

Proporção de F:M Média

	Estudo 3 (Doses Repetidas)	Estudo 2 (Dose Única)
	OKV-lOOl P2 (270 mg)	OKV-lOOl P2 (365 mg)	MMF	OKV-1001 (270 mg)
MPA/MPAG Dia 1	1, 95 (1,22-3,5)	1,10 (1,0-1,94)	1, 02 (0,70-1,77)	1, 99 (1,10-3,30)
MPA/MPAG Dia 5	1, 6 (0, 86-2, 96)	0, 6 (0,52, 0,70) (n=2)

MPA/AcMPAG Dia 1	163,5 (91-418)	131 (92-273)	133 (90-229)	163 (94-380)
MPA/AcMPAG Dia 5	145 (63-257)	80 (69, 91) (n=2)

Tabela 14: Parâmetros Farmacocinéticos de MPA e MPAG em Dose Única e em Estado Estacionário Médios - Grupo A (n=7)

Periodo /	Dia		Tmax	Cmax	AUC^a		Tmax	Cmax	AUC^a
Formulação			h	ng/mL	h*ng/mL		h	ng/mL	h*ng/mL
GRUPO A
			MPA		MPAG
Periodo 1/ OKV-lOOl Perfil 1, 270 mg	1	Média	3, 00	2897,1	18078		3, 07	953, 6	9873
	SD	0, 87	1283,8	7615		0, 53	146, 0	2721

5	Média	2, 93	1515,9	14093		3, 36	1640,4	12182
	SD	0, 45	535, 8	6429		0, 38	704,6	5999
1	Média	3, 00	2897,1	18078		3, 07	953, 6	9873

Periodo 2/ OKV-lOOl Perfil 1,	1	Média	3, 00	4895,7	28200^b		3, 64	2311,4	20426=
	SD	0, 58	987, 9	11231		0, 48	732,9	5572

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365 mg	5	Média	2, 93	1920,3	17464		3, 29	3442,9	24234
	SD	0, 35	924, 8	9670		0, 49	877,4	10902

Periodo 1/ OKV-1001 Perfil 2, 270 mg	1	Média	7, 14	835, 1	9503		7,57	310, 6	4957
	SD	1, 46	463, 8	4215		1, 51	65,7	1357

5	Média	5, 14	854, 0	12981		6, 57	505, 9	6899
	SD	2,78	861, 7	15691		7, 86	309,2	4649
Periodo 2/ OKV-1001 Perfil 2, 365 mg	1	Média	4,21	1037,3	11099		7,29	714,4	9747
	SD	1, 82	654, 8	7237		1, 98	169,4	2496

GRUPO C
	1	Média	0, 32	2950,0	8231		0, 43	1032,1	5303
Periodo 1/ Mofetil Micofenolato 10 mg/kg		SD	0, 12	1730,4	3412		0, 12	368,0	1497

5	Média	0, 36	3238,6	8672		0, 71	1430,6	5962
		SD	0, 13	1437,8	2939		0, 27	722,7	1687
		SD	0, 13	1437,8	2939		0, 27	722,7	1687

Periodo 2/ OKV-1001 Perfil 1, 270 mg	1	Média	2,79	3042,9	23324		3, 50	1584,3	16749^b


		SD	0, 39	721, 3	4738		0, 50	547,7	3758

AUCinf para Dia 1 e AUC0-24 para Dia 5 ^b n=6 ^c n=5 ^d Grupo B/Periodo 2/Dia 5 não está apresentado porque os dados não estão disponíveis de 5 cães.

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95/96 [223] Será facilmente evidente para um versado na técnica que outras modificações e adaptações adequadas aos métodos e aplicações descritos na presente invenção podem ser feitas sem se afastar do escopo de qualquer uma das formas de realização. Além disso, deve ser entendido que, embora certas formas de realização tenham sido ilustradas e descritas aqui, as reivindicações não devem ser limitadas às formas ou arranjos específicos das partes descritas e mostradas. No relatório descritivo, foram divulgadas formas de realização ilustrativas e, embora termos específicos sejam empregados, eles são usados apenas em sentido genérico e descritivo e não para fins de limitação. Modificações e variações das formas de realização são possíveis à luz dos ensinamentos acima. Portanto, deve ser entendido que as formas de realização podem ser praticadas de outra forma que não como especificamente descrito.

[224] As várias formas de realização descritas acima podem ser combinadas para prover formas de realização adicionais. Todas as patentes US, publicações de pedidos de patentes US, pedidos de patentes US, patentes estrangeiras, pedidos de patentes estrangeiros e publicações não relacionadas a patentes mencionados neste relatório descritivo e/ou listados na Folha de Dados do Pedido, incluindo, entre outros, o Pedido de Patente Provisório US de N° de série 62/470.806 e o Pedido de Patente Provisório

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US de N° de série 62/503.270, são aqui incorporados por referência, na sua totalidade. Aspectos das formas de realização podem ser modificados, se necessário, para empregar conceitos das vária (o)s patentes, pedidos e publicações para prover ainda formas de realização adicionais.

[225] Toda(o)s as publicações, patentes e pedidos de patente mencionada(o)s neste relatório descritivo são aqui incorporada(o)s por referência na mesma extensão como se cada publicação, patente ou pedido de patente individual fosse especificamente e individualmente indicada(o) para ser incorporada(o) por referência.

Claims

REIVINDICAÇÕES

1. Método para dispensar um agente ativo de MPA em um indivíduo veterinário caracterizado por compreender a dispensação, via administração oral, de um agente ativo de ácido micofenólico (MPA) a um trato gastrointestinal inferior do indivíduo veterinário em uma liberação modificada, de modo que o agente ativo de MPA seja liberado no indivíduo veterinário de acordo com o seguinte cronograma:

Horas Após Administração % de Agente Ativo de MPA Liberado 0,5 cerca de 0,0 a cerca de 1,0 2 cerca de 3,0 a cerca de 10,0 2,5 cerca de 10,0 a cerca de 30,0 3 cerca de 15,0 a cerca de 40,0 4 cerca de 25,0 a cerca de 55,0 6 cerca de 40,0 a cerca de 75,0 7 cerca de 50,0 a cerca de 80,0 10 cerca de 60,0 a cerca de 90,0 14 cerca de 70,0 a cerca de 100

2. Método para dispensar um agente ativo de MPA em um indivíduo veterinário caracterizado por compreender a dispensação, via administração oral, de um agente ativo de MPA para um trato gastrointestinal inferior do indivíduo veterinário em uma liberação modificada, de modo que, após a administração, o indivíduo veterinário tenha uma Cmax de [MPA] no plasma menor que Cmax de [MPA] no plasma obtida de um indivíduo veterinário de referência administrado com uma

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2/24 formulação de MPA de liberação imediata de referência.
3. Método, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que o Cmax de [MPA] no plasma da administração ao indivíduo veterinário do agente ativo de MPA na liberação modificada é menor que cerca de 90%, menor que cerca de 80%, menor que cerca de 70%, menor que cerca de 60%, menor que cerca de 50% ou menos de cerca de 40% da Cmax de [MPA] no plasma do indivíduo veterinário de referência administrado com a formulação de MPA de liberação imediata.
4. Método, de acordo com a reivindicação 2 ou 3, caracterizado pelo fato de que a Cmax de [MPA] no plasma da administração ao indivíduo veterinário do agente ativo de MPA na liberação modificada é menor que cerca de 80% da Cmax de [MPA] no plasma do indivíduo veterinário de referência administrado com a formulação de MPA de liberação imediata.
5. Método para dispensar um agente ativo de MPA em um indivíduo veterinário caracterizado por compreender a dispensação via oral de um agente ativo de MPA para um trato gastrointestinal inferior do indivíduo veterinário, em uma liberação modificada, de modo que, após a administração, o indivíduo veterinário administrado com o agente ativo de MPA na liberação modificada tenha uma Cmax de [MPA] no plasma menor que cerca de 2500 ng/nL, menor que cerca de 2000 ng/mL, ou menor que cerca de 1500 ng/mL.
6. Método, de acordo com a reivindicação 5,

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3/24 caracterizado pelo fato de que, após a administração, o indivíduo veterinário administrado com o agente ativo de MPA na liberação modificada tem um Cmax de [MPA] no plasma menor que cerca de 1500 ng/mL.
7. Método para dispensar um agente ativo de MPA em um indivíduo veterinário caracterizado por compreender a dispensação, via administração oral, de um agente ativo de MPA a um trato gastrointestinal inferior do indivíduo veterinário em uma liberação modificada, de modo que, após a administração, o indivíduo veterinário tenha uma AUC de [MPA] durante um período de tempo que seja pelo menos cerca de l,5x, pelo menos cerca de 2x, pelo menos cerca de 2,5x, pelo menos cerca de 3x, pelo menos cerca de 4x, pelo menos cerca de 5x ou pelo menos cerca de lOx maior que a AUC de [MPA] de um indivíduo veterinário de referência administrado com uma formulação de liberação imediata, durante o mesmo período de tempo.
8. Método, de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que, após a administração, o indivíduo veterinário tem uma AUC de [MPA] durante um período de tempo que é pelo menos cerca de 2x maior do que a AUC de [MPA] de um indivíduo de referência administrado com uma formulação de liberação imediata, durante o mesmo período de tempo.
9. Método para dispensar um agente ativo de MPA em um

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4/24 indivíduo veterinário caracterizado por compreender a dispensação, via administração oral, de um agente ativo de MPA a um trato gastrointestinal inferior ao indivíduo veterinário em uma liberação modificada, de modo que, após a administração, um Cmax de [MPA] no plasma de cerca de 1 μρ/mL a cerca de 10 μρ/mL é alcançado no indivíduo veterinário.
10. Método para dispensar um agente ativo de MPA em um indivíduo veterinário caracterizado por compreender a dispensação, via administração oral, de um agente ativo de MPA a um trato gastrointestinal inferior do indivíduo veterinário em uma liberação modificada de modo que, após a administração, um Cmax de [MPA] no plasma de cerca de 1 μρ/mL a cerca de 10 μρ/mL por cerca de 4 a cerca de 24 horas seja alcançado no indivíduo veterinário.
11. Método para administrar um agente ativo de MPA em um indivíduo veterinário caracterizado por compreender a dispensação, via administração oral, de um agente ativo de MPA a um trato gastrointestinal inferior do indivíduo veterinário em uma liberação modificada de modo que, após a administração, um Cmax de [MPA] no plasma de cerca de 3 μρ/mL a cerca de 5 μρ/mL por cerca de 8 a cerca de 24 horas seja alcançado no indivíduo veterinário.
12. Método para administrar um agente ativo de MPA em

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5/24 um indivíduo veterinário caracterizado por compreender a dispensação, via administração oral, de um agente ativo de MPA a um trato gastrointestinal inferior do indivíduo veterinário em uma liberação modificada de modo que, após a administração, um Cmax de [MPA] no plasma de cerca de 5 a cerca de 6 μρ/mL seja alcançado no indivíduo veterinário e de cerca de 2,5 μρ/mL/h a cerca de 5 μρ/mL do agente ativo de MPA seja liberado no indivíduo veterinário por cerca de 4 a cerca de 10 horas.
13. Método para administrar um agente ativo de MPA em um indivíduo veterinário caracterizado por compreender a dispensação, via administração oral, de um agente ativo de MPA a um trato gastrointestinal inferior do indivíduo veterinário em uma liberação modificada de modo que, após a administração, um Cmax de [MPA] no plasma no indivíduo veterinário de cerca de 6 μρ/mL seja alcançado.
14. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, caracterizado pelo fato de que, após a administração, o indivíduo veterinário tem uma proporção de MPA:metabólito que é elevada em comparação com uma proporção de MPA:metabólito correspondente obtida de um indivíduo veterinário de referência após a administração de uma dosagem oral de liberação de referência de mofetil micofenolato (MMF) ao mesmo.

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15. Método, de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de que o metabólito compreende MPAG, AcMPAG, ou ambos.
16. Método, de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo fato de que o metabólito compreende MPAG e pelo fato de a proporção de MPA:MPAG ser de cerca de 1:1 a cerca de 10:1.
17. Método, de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo fato de a proporção de MPA:MPAG ser de cerca de 1,5:1 a cerca de 5:1.
18. Método, de acordo com a reivindicação 16 ou 17, caracterizado pelo fato de a proporção de MPA:MPAG ser de cerca de 2:1.
19. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 14 a 18, caracterizado pelo fato de que o metabólito compreende AcMPAG e a proporção de MPA:AcMPAG ser de cerca de 50:1 a cerca de 250:1.
20. Método, de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo fato de a proporção de MPA:AcMPAG ser de cerca de 100:1 a cerca de 200:1.
21. Método, de acordo com a reivindicação 19 ou 20, caracterizado pelo fato de a proporção de MPA:AcMPAG ser de cerca de 150:1.
22. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 21, caracterizado pelo fato de que o

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7/24 agente ativo de MPA é administrado ao indivíduo veterinário em uma composição de liberação modificada, compreendendo:

a. um núcleo tendo um diâmetro menor que cerca de 10 mm;

b. uma camada ativa disposta sobre pelo menos uma porção do núcleo e que compreende o agente ativo de MPA; e

c. uma camada de liberação modificada disposta sobre a camada de revestimento de selagem e que compreende de cerca de 5% em peso a cerca de 50% em peso da composição, em que o agente ativo de MPA é de cerca de 20% em peso a cerca de 90% em peso da composição e a camada de liberação modificada é de cerca de 5% em peso a cerca de 50% em peso da composição.
23. Método, de acordo com a reivindicação 22, caracterizado pelo fato de que a composição veterinária de liberação modificada compreende adicionalmente um revestimento de selagem disposto sobre a camada ativa de cerca de 5% em peso a cerca de 10% em peso.
24. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 23, caracterizado pelo fato de que o agente ativo de MPA é administrado ao indivíduo veterinário em uma composição veterinária de liberação modificada, que compreende:

a. um núcleo extrudado tendo um diâmetro menor que cerca de 10 mm;

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b. o agente ativo de MPA disposto pelo menos parcialmente dentro do núcleo; e,

c. uma camada de liberação modificada disposta sobre a camada de revestimento de selagem, em que o agente ativo de MPA é de cerca de 20% em peso a cerca de 90% em peso da composição e a camada de liberação modificada é de cerca de 5% em peso a cerca de 50% em peso da composição.
25. Método, de acordo com a reivindicação 24, caracterizado pelo fato de que a composição veterinária de liberação modificada compreende adicionalmente um revestimento de selagem disposto sobre a camada ativa de cerca de 5% em peso a cerca de 10% em peso.
26. Método, de acordo com a reivindicação 24 ou 25, caracterizado pelo fato de que a camada de liberação modificada compreende um polímero de celulose, um polímero de acrilato, um acetato de celulose, um butirato de acetato de celulose, uma etil celulose, uma hidroxipropil metil celulose, um polímero de metil celulose, um polímero de poli(acrilato de vinila) (PVA) ou qualquer combinação dos mesmos.
27. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 24 a 2 6, caracterizado pelo fato de que a camada de liberação modificada compreende cerca de 15% em peso a cerca de 35% em peso da composição.

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28. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 24 a 27, caracterizado pelo fato de que a camada de liberação modificada compreende etil celulose.
29. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 24 a 28, caracterizado pelo fato de que a etil celulose compreende um polímero de controle de taxa de etil celulose aquoso ou depositado em solvente.
30. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 24 a 29, caracterizado pelo fato de que a camada de liberação modificada compreende um polímero de metacrilato.
31. Método, de acordo com a reivindicação 30, caracterizado pelo fato de que a camada de liberação modificada compreende de cerca de 10% em peso a cerca de 30% em peso de polímero de metacrilato.
32. Método, de acordo com a reivindicação 30 ou 31, caracterizado pelo fato de que o polímero de metacrilato compreende um polímero EUDRAGIT.
33. Método, de acordo com a reivindicação 32, caracterizado pelo fato de que o polímero de metacrilato compreende um ou ambos de EUDRAGIT RS100 e RL100.
34. Método, de acordo com a reivindicação 32, caracterizado pelo fato de que o polímero de metacrilato compreende EUDRAGIT RS100:RL100 em uma proporção de cerca de 90:10.

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35. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 22 a 34, caracterizado pelo fato de que a composição veterinária de liberação modificada compreende adicionalmente uma camada protetora disposta sobre a camada de liberação modificada.
36. Método, de acordo com a reivindicação 35, caracterizado pelo fato de que a camada protetora compreende um polímero de metacrilato.
37. Método, de acordo com a reivindicação 36, caracterizado pelo fato de que o polímero de metacrilato compreende EUDRAGIT L100.
38. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 35 a 37, caracterizado pelo fato de que a camada protetora compreende de cerca de 8% em peso a cerca de 15% em peso da composição.
39. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 38, caracterizado pelo fato de que o agente ativo de MPA compreende micofenolato de sódio.
40. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 24 a 39, caracterizado pelo fato de que o núcleo é extrudado e pelo fato de que a composição compreende o agente ativo de MPA de cerca de 50% em peso a cerca de 90% em peso e, opcionalmente, compreende adicionalmente um ou mais de: um auxiliar de extrusão de cerca de 10% em peso a cerca de 30% em peso; um aglutinante de cerca de 1% em peso

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11/24 a cerca de 10% em peso; um excipiente de liberação; um excipiente (filler); e um superdesintegrante.
41. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 22 a 40, caracterizado pelo fato de que a composição veterinária de liberação modificada compreende adicionalmente um tampão.
42. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 22 a 41, caracterizado pelo fato de que o núcleo tem um diâmetro menor que cerca de 5 mm, menor que cerca de 4 mm, menor que cerca de 3 mm ou tem um diâmetro de cerca de 2 mm.
43. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 22 a 42, caracterizado pelo fato de que a composição veterinária de liberação modificada é compreendida em um comprimido dissolvivel, uma cápsula, uma drágea, uma pasta, um sachê, um comprimido mastigável, uma película ou tira dissolvivel bucal ou sublingual, uma suspensão ou qualquer combinação dos mesmos.
44. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 43, caracterizado pelo fato de que o indivíduo veterinário tem ou é suspeito de ter uma doença ou um distúrbio autoimune, um distúrbio sanguíneo associado à atividade da IMPDH, ou está tendo, está prestes a ter, ou recentemente teve um procedimento de transplante ou enxerto ou qualquer combinação dos mesmos.

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12/24
45. Método de acordo com a reivindicação 44 caracterizado pelo fato de que a doença ou o distúrbio autoimune é hepatite, lúpus eritematoso sistêmico, nefrite lúpica, psoriase, IMHA ou dermatite atópica.
46. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 45, caracterizado pelo fato de que a composição veterinária de liberação modificada é administrada quando o indivíduo veterinário está no estado alimentado.
47. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 45, caracterizado pelo fato de que a composição veterinária de liberação modificada é administrada quando o indivíduo veterinário está em estado de jejum.
48. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 45, caracterizado pelo fato de que a composição veterinária de liberação modificada é administrada ao indivíduo veterinário durante uma alimentação.
49. Método de acordo com a reivindicação caracterizado pelo fato de que a composição veterinária de liberação modificada é aspergida ou misturada com alimentos.
50. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 49, caracterizado pelo fato de que o indivíduo veterinário é um cão, um gato ou um primata.

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51. Método, de acordo com a reivindicação 50, caracterizado pelo fato de o indivíduo veterinário ser um cão.
52. Método, de acordo com a reivindicação 50, caracterizado pelo fato de o indivíduo veterinário ser um gato.
53. Método, de acordo com a reivindicação 50, caracterizado pelo fato de o indivíduo veterinário ser um primata.
54. Composição veterinária de liberação modificada caracterizada por compreender;

a. um núcleo tendo um diâmetro menor que cerca de 10 mm;

b. uma camada ativa disposta sobre pelo menos uma porção do núcleo e que compreende um agente ativo de MPA;

c. uma camada de liberação modificada disposta sobre a camada de revestimento de selagem e que compreende de cerca de 5% em peso a cerca de 50% em peso da composição, em que o agente ativo de MPA é de cerca de 20% em peso a cerca de 90% em peso da composição e a camada de liberação modificada é de cerca de 5% em peso a cerca de 50% em peso da composição e, em seguida, após a administração da composição a um indivíduo veterinário, uma proporção de MPA:metabólito é elevada no indivíduo veterinário em comparação com uma proporção de MPA:metabólito

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14/24 correspondente obtida de um indivíduo veterinário de referência após a administração de uma dose oral de referência de MMF.
55. Composição veterinária de liberação modificada, de acordo com a reivindicação 54, caracterizada pelo fato de que compreende adicionalmente um revestimento de selagem disposto sobre a camada ativa de cerca de 5% em peso a cerca de 10% em peso.
56. Composição veterinária de liberação modificada, caracterizada por compreender:

a. um núcleo extrudado tendo um diâmetro menor que cerca de 10 mm;

b. um agente ativo de MPA disposto pelo menos parcialmente dentro do núcleo;

c. um revestimento de selagem disposto sobre o agente ativo de MPA e o núcleo; e,

d. uma camada de liberação modificada disposta sobre a camada de revestimento de selagem, em que o agente ativo de MPA é de cerca de 20% em peso a cerca de 90% em peso da composição e a camada de liberação modificada é de cerca de 5% em peso a cerca de 50% em peso da composição e, em seguida, após a administração da composição a um indivíduo veterinário, uma proporção de MPA:metabólito é elevada em comparação com uma proporção de MPA:metabólito correspondente obtida de um indivíduo

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15/24 veterinário de referência após a administração de uma dose oral de MMF.
57. Composição veterinária de liberação modificada, de acordo com a reivindicação 56, caracterizada pelo fato de que compreende adicionalmente um revestimento de selagem disposto sobre a camada ativa de cerca de 5% em peso a cerca de 10% em peso.
58. Composição veterinária de liberação modificada, de acordo com qualquer uma das reivindicações 54 a 57, caracterizada pelo fato de a proporção de MPA:metabólito ser MPA:MPAG.
59. Composição veterinária de liberação modificada, de acordo com a reivindicação 57, caracterizada pelo fato de a proporção de MPA:MPAG ser pelo menos cerca de 1,5 vezes maior em comparação com uma proporção de MPA:MPAG obtida após a administração da dosagem oral de referência de MMF ao indivíduo veterinário de referência.
60. Composição veterinária de liberação modificada, de acordo com qualquer uma das reivindicações 54 a 59, caracterizada pelo fato de a proporção de MPA:metabólito ser MPA:AcMPAG.
61. Composição veterinária de liberação modificada, de acordo com qualquer uma das reivindicações 54 a 60, caracterizada pelo fato de que a camada de liberação modificada compreende um polímero de celulose, um polímero

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16/24 de acrilato, um acetato de celulose, um butirato de acetato de celulose, uma etil celulose, uma hidroxipropil metil celulose, uma polímero de metil celulose, um polímero de poli(acrilato de vinila) (PVA) ou qualquer combinação dos mesmos.
62. Composição veterinária de liberação modificada, de acordo com qualquer uma das reivindicações 54 a 61, caracterizada pelo fato de que a camada de liberação modificada compreende de cerca de 15% em peso a cerca de 30% em peso da composição.
63. Composição veterinária de liberação modificada, de acordo com a reivindicação 61 ou 62, caracterizada pelo fato de que a camada de liberação modificada compreende etil celulose.
64. Composição veterinária de liberação modificada, de acordo com a reivindicação 63, caracterizada pelo fato de que a etil celulose compreende um polímero aquoso de controle de taxa de etil celulose.
65. Composição veterinária de liberação modificada, de acordo com a reivindicação 61 ou 62, caracterizada pelo fato de que a camada de liberação modificada compreende um polímero de metacrilato.
66. Composição veterinária de liberação modificada, de acordo com a reivindicação 65, caracterizada pelo fato de que compreende de cerca de 10% em peso a cerca de 30% em

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17/24 peso de polímero de metacrilato.
67. Composição veterinária de liberação modificada, de acordo com a reivindicação 65 ou 66, caracterizada pelo fato de que o polímero de metacrilato compreende um polímero EUDRAGIT.
68. Composição veterinária de liberação modificada, de acordo com a reivindicação 67, caracterizada pelo fato de que o polímero de metacrilato compreende um ou ambos de EUDRAGIT RS100 e RL100.
69. Composição veterinária de liberação modificada, de acordo com a reivindicação 68, caracterizada pelo fato de que o polímero de metacrilato compreende EUDRAGIT RS100:RL100 em uma proporção de cerca de 90:10.
70. Composição veterinária de liberação modificada, de acordo com qualquer uma das reivindicações 54 a 69, caracterizada pelo fato de que compreende adicionalmente uma camada protetora disposta sobre a camada de liberação modificada.
71. Composição veterinária de liberação modificada, de acordo com a reivindicação 70, caracterizada pelo fato de que a camada protetora compreende um polímero de metacrilato.
72. Composição veterinária de liberação modificada, de acordo com a reivindicação 71, caracterizada pelo fato de que o polímero de metacrilato compreende um ou ambos de EUDRAGIT RS 30D e RL 30D.

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18/24
73. Composição veterinária de liberação modificada, de acordo com a reivindicação 72, caracterizada pelo fato de que o polímero de metacrilato compreende RS30D:RL30D em uma proporção de cerca de 90:10.
74. Composição veterinária de liberação modificada, de acordo com qualquer uma das reivindicações 70 a 73, caracterizada pelo fato de que a camada protetora compreende de cerca de 8% em peso a cerca de 15% em peso da composição.
75. Composição veterinária de liberação modificada, de acordo com qualquer uma das reivindicações 54 a 74, caracterizada pelo fato de que o agente ativo de MPA compreende micofenolato de sódio.
76. Composição veterinária de liberação modificada, de acordo com qualquer uma das reivindicações 56 a 75, caracterizada pelo fato de que o núcleo é extrudado e pelo fato de compreender o agente ativo de MPA de cerca de 50% em peso a cerca de 90% em peso, opcionalmente compreender adicionalmente um ou mais dos seguintes: um auxiliar de extrusão de cerca de 10% a cerca de 30%; um aglutinante de cerca de 1% em peso a cerca de 10% em peso; um excipiente de liberação; um excipiente (filler); e um superdesintegrante.
77. Composição veterinária de liberação modificada, de acordo com qualquer uma das reivindicações 54 a 76, caracterizada por compreender adicionalmente um tampão.

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19/24
78. Composição veterinária de liberação modificada, de acordo com qualquer uma das reivindicações 54 a 77, caracterizada pelo fato de a composição ser configurada para liberar pelo menos a maioria do agente ativo de MPA no trato gastrointestinal inferior de um indivíduo veterinário após administração oral do mesmo ao indivíduo veterinário.
79. Composição veterinária de liberação modificada, de acordo com qualquer uma das reivindicações 54 a 78, caracterizada pelo fato de a composição ser configurada para liberar o agente ativo de MPA para alcançar um Cmax de [MPA] no plasma de cerca de 1 μρ/mL a cerca de 10 μρ/mL em um indivíduo veterinário após uma única administração do mesmo ao indivíduo veterinário.
80. Composição veterinária de liberação modificada, de acordo com qualquer uma das reivindicações 54 a 79, caracterizada pelo fato de a composição ser configurada para liberar o agente ativo para alcançar um [MPA] no plasma do agente ativo em um indivíduo veterinário de cerca de 1 μρ/mL a cerca de 10 μρ/mL durante cerca de 4 a cerca de 24 horas após a administração oral do mesmo ao indivíduo veterinário.
81. Composição veterinária de liberação modificada, de acordo com qualquer uma das reivindicações 54 a 80, caracterizada pelo fato de a composição ser configurada para liberar o agente ativo para atingir um [MPA] no plasma em um

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20/24 indivíduo veterinário de cerca de 3 μρ/πΛ a cerca de 5 μρ/mL durante cerca de 8 a cerca de 24 horas após a administração oral do mesmo ao indivíduo veterinário.
82. Composição veterinária de liberação modificada, de acordo com qualquer uma das reivindicações 54 a 81, caracterizada pelo fato de que a composição é configurada para liberar o agente ativo para atingir um Cmax de [MPA] no plasma em um indivíduo veterinário de cerca de 5 a cerca de 6 μρ/mL e dispensar de cerca de 2,5 a cerca de 5 μρ/mL durante cerca de 4 a cerca de 10 horas após a administração oral do mesmo ao indivíduo veterinário.
83. Composição veterinária de liberação modificada, de acordo com a reivindicação 82, caracterizada pelo fato de a composição ser configurada para atingir um Cmax de [MPA] no plasma de cerca de 6 μρ/mL no indivíduo veterinário após a administração da composição ao mesmo.
84. Composição veterinária de liberação modificada, de acordo com qualquer uma das reivindicações 54 a 83, caracterizada pelo fato de que o núcleo tem um diâmetro menor que cerca de 5 mm, menor que cerca de 4 mm, menor que cerca de 3 mm, ou ter um diâmetro de cerca de 2 mm.
85. Composição veterinária de liberação modificada, de acordo com qualquer uma das reivindicações 54 a 84, ou qualquer combinação da mesma, caracterizada pelo fato de ser

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21/24 compreendida em um comprimido dissolvível, uma cápsula, uma drágea, uma pasta, um sachê, um comprimido mastigável, uma película ou tira dissolvível bucal ou sublingual, uma suspensão ou qualquer combinação dos mesmos.
86. Método de imunossupressão de um indivíduo veterinário em necessidade do mesmo, o método caracterizado pelo fato de que compreende a administração oral ao indivíduo veterinário de uma quantidade eficaz de uma composição veterinária de liberação modificada, como definida em qualquer uma das reivindicações 54 a 85, ou qualquer combinação da mesma, para imunossuprimir o indivíduo veterinário.
87. Método para inibir a atividade da inosina monofosfato desidrogenase (IMPDH) em um indivíduo veterinário, o método caracterizado pelo fato de que compreende a administração oral ao indivíduo veterinário de uma quantidade eficaz de uma composição veterinária de liberação modificada como definida em qualquer uma das reivindicações 54 a 85, ou qualquer combinação da mesma.
88. Método, de acordo com a reivindicação 87, caracterizado pelo fato de que a atividade da IMPDH é inibida em pelo menos cerca de 20%, cerca de 30%, cerca de 40%, cerca de 50%, cerca de 60% ou cerca de 70%.
89. Método para reduzir a contagem de linfócitos e/ou a atividade em um indivíduo veterinário em necessidade do

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22/24 mesmo, o método caracterizado pelo fato de que compreende a administração oral ao indivíduo de uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma composição veterinária de liberação modificada como definida em uma das reivindicações 54 a 85, ou qualquer combinação da mesma.
90. Método para modular uma resposta inflamatória em um indivíduo veterinário, o método caracterizado pelo fato de que compreende a administração oral ao indivíduo de uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma composição veterinária de liberação modificada, como definida em qualquer uma das reivindicações 54 a 85.
91. Método para administrar, de preferência, um agente ativo de MPA através de um trato GI inferior de um indivíduo veterinário, o método caracterizado pelo fato de que compreende administrar oralmente ao indivíduo uma composição veterinária de liberação modificada como definida em qualquer uma das reivindicações 54 a 85, ou qualquer combinação da mesma.
92. Método para reduzir a exposição de um indivíduo veterinário a um metabólito de MPA em uma terapia com MPA, o método caracterizado pelo fato de que compreende a administração oral ao indivíduo de uma composição veterinária de liberação modificada, como definida em qualquer uma das reivindicações 54 a 85, ou qualquer combinação da mesma.

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93. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 86 a 92, caracterizado pelo fato de o indivíduo veterinário ser um cão, um gato ou um primata.
94. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 86 a 93, caracterizado pelo fato de a composição ser administrada quando o indivíduo veterinário está no estado alimentado.
95. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 86 a 94, caracterizado pelo fato de a composição ser administrada quando o indivíduo veterinário está em estado de jejum.
96. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 86 a 95, caracterizado pelo fato de a composição ser administrada com alimento.
97. Método, de acordo com a reivindicação 96, caracterizado pelo fato de a composição ser aspergida ou misturada no alimento.
98. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 86 a 97, caracterizado pelo fato de a composição ser administrada com água ou como uma solução.
99. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-53 ou 86-98, caracterizado por a composição ser administrada uma vez por dia.
100. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 53 ou 86 a 98, caracterizado pelo fato de

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24/24 a composição ser administrada duas vezes por dia, três vezes por dia, quatro vezes por dia ou mais.
101. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-53 ou 86-98, caracterizado pelo fato de a composição ser administrada menos de uma vez por dia.
102. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 53 ou 86 a 98, caracterizado pelo fato de que uma concentração de agente ativo de MPA no indivíduo veterinário é aumentada em comparação com um indivíduo veterinário de referência administrado com uma dosagem de referência de uma formulação de MPA de liberação imediata.