BR112019018914A2 - conjugado de fármaco-polímero - Google Patents

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Andrew Craig Donohue
Asha Marina D'Souza
Sarah Man Yee Ng
Adrian Sulistio
Russell John Tait
David VALADE
Alan Naylor
Jason Watling
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Abstract

Patente de invenção para CONJUGADO DE FÁRMACO-POLÍMERO Conjugado de polímero-prostaglandina caracterizado pelo fato de que compreende: uma estrutura principal de polímero que compreende uma pluralidade de porções químicas da fórmula (I): (I) em que: T representa uma porção química de triazol; Q é selecionado independentemente em cada ocorrência e pode estar presente ou ausente e quando presente representa um grupo de ligação; R é selecionado a partir do grupo que consiste em hidrocarboneto linear ou ramificado; D é selecionado a partir de prostaglandinas; e L é um grupo da fórmula (II) (II) em que R5 é selecionado a partir de hidrogênio e alquila C1 a C6; (R) indica a extremidade do grupo ligada ao grupo R; e (D) indica a extremidade do grupo fixada ao grupo D.

Description

Relatório descritivo da patente de invenção para “CONJUGADO DE FÁRMACO-POLÍMERO” Conjugado de fármaco-polímero Campo
[001] A invenção refere-se a um conjugado de polímero- prostaglandina, a um conjugado de monômero-prostaglandina para uso na preparação do mesmo e a um implante que contém o conjugado de polímero-prostaglandina. Antecedentes
[002] Os conjugados de polímero-fármaco que contêm um fármaco ligado de modo covalente a um polímero são de interesse para a entrega controlada e alvejada de agentes terapêuticos. No tratamento de muitas afecções diferentes, a entrega específica para local de um fármaco diretamente a ou próximo a um local de ação desejado no corpo de um indivíduo pode ser altamente desejável para aprimorar a eficácia e/ou segurança do fármaco. Determinados locais em um indivíduo podem exigir veículos de entrega sofisticados para superar barreiras para entrega de fármaco eficaz. Por exemplo, o olho tem um volume limitado para administração e exige um produto farmacêutico com um carregamento de fármaco alto para garantir que doses adequadas de fármaco possam ser entregues ao mesmo tempo em que mantém o volume de produto em um mínimo. Apesar o volume limitado é desejável poder entregar o fármaco ao local continuamente e de modo controlado ao longo de um período de tempo estendido. A administração ao local alvo geralmente envolve a injeção do produto. Consequentemente é tanto uma vantagem quanto desejável para o produto ser biodegradável e desaparecer no local alvo após o tratamento ser fornecido, removendo a necessidade de remoção no fim da terapia. Essa remoção tipicamente exige intervenção cirúrgica.
[003] As prostaglandinas e fB-bloqueadores usados no tratamento de glaucoma são presentemente formulados como colírios, os quais se administrados conscientemente ao olho afetado diminuirão a pressão intraocular. Isso pode, por sua vez, desacelerar a progressão de glaucoma. As prostaglandinas e B-bloqueadores são administrados como colírios, sozinhos (isto é, como um único agente) ou em combinação. Postula-se que combinar prostaglandinas com B-bloqueadores que exercem seu efeito através de um mecanismo diferente, pode fornecer um efeito aditivo na redução de pressão intraocular. Por exemplo, algumas preparações farmacêuticas usadas no tratamento de glaucoma, como colírios Xalacom"" comercializados pela Pfizer e colírios Ganfort*" comercializados pela Allergan, contêm uma prostaglandina em combinação com um B-bloqueador.
[004] Infelizmente, como glaucoma é uma doença assintomática muitos pacientes não usam seus colírios de modo consciente, comprometendo a terapia. Um estudo recente por Friedman et al. (Friedman et al. IOVS 2007:48, 5.052 a 5.057) mostrou que a aderência às opções de tratamento de glaucoma é insatisfatória com apenas 59% dos pacientes em posse de um agente hipotensivo ocular em 12 meses, e apenas 10% dos pacientes usaram essa medicação continuamente. A conformidade do paciente na terapia de glaucoma é, portanto, um problema.
[005] Infelizmente, na medida em que a cirurgia ocular é mais prevalente nos idosos, muitos paciente não têm a competência em gotas para administrar suas gotas de modo eficaz, comprometendo a terapia. Um estudo recente por An et al mostrou que a competência em gotas nos idosos é insatisfatória com apenas 7,4% dos pacientes capazes de administrar suas gotas de modo eficaz após a cirurgia de catarata (An JA, Kasner O, Samek DA, Levesque V. Evaluation of eye drop administration by inexperienced patient after cataract surgery. J Cataract Refract Surg.. 2014;40:1.857 a
1.861). A competência em gotas na terapia de gotas pós- cirúrgica é, portanto, um problema.
[006] os sistemas de entrega de fármaco foram desenvolvidos para auxiliar na administração e/ou entrega prolongada de agentes (como fármacos) a um local de ação desejado. Um modo de entregar um fármaco a um indivíduo envolve o uso de um polímero em associação ao fármaco de modo que possa ser entregue e/ou retido em um local específico.
[007] Uma forma de um sistema de entrega de polímero/fármaco utiliza uma mistura por adição de um polímero com um fármaco, em que o fármaco é mesclado com a matriz polimérica. Entretanto, essas misturas por adição resultam geralmente no controle insatisfatório sobre a liberação do fármaco, com um “efeito de salvas” ocorrendo com frequência imediatamente após administração e mudanças significativas nas propriedades físicas da mistura por adição que ocorrem à medida que o fármaco é liberado (Sjoquist, B.; Basu, S.; Byding, P.; Bergh, K.; Stjernschantz, JJ. Drug Metab. Dispos. 1998, 26, 745.). Além disso, essas misturas por adição têm capacidade de carregamento de dose limitada, resultando em um dispositivo proibitivamente grande para administração conveniente a alguns locais em um indivíduo.
[008] Outra forma de um sistema de entrega de polímero/fármaco se baseia na polimerização de um fármaco com a finalidade de incorporar a molécula de fármaco como parte da estrutura principal de uma cadeia polimérica. Esse sistema é descrito no documento US 6.613.807, WO2008/128193, WO94/04593 e US 7.122.615. Entretanto, esses sistemas de polímero fornecem geralmente entrega ineficaz do fármaco, na medida em que a liberação do fármaco depende da quebra da estrutura principal de polímero. Ademais, a quebra da estrutura principal de polímero produz intermediários inativos. Esses intermediários podem complicar a aprovação regulatória, que pode exigir que a segurança dos intermediários seja demonstrada.
[009] Outra abordagem para preparar conjugados de polímero-fármaco envolve a fixação covalente de moléculas de fármaco a uma estrutura principal de polímero pré-formada. Os exemplos desses conjugados poliméricos foram revisados em Nature Reviews: Drug Discovery 2003:2, 347 a 360. Entretanto, essa abordagem também pode ser problemática. Em particular restrições estéricas e termodinâmicas podem afetar a quantidade de fármaco que pode ser fixada de modo covalente, e também impactar a distribuição do fármaco ao longo da estrutura principal de polímero. Esses fatores podem, por sua vez, reduzir o controle sobre a liberação do fármaco. Ademais, o uso de uma estrutura principal de polímero pré- formada fornece escopo limitado para modificação do conjugado polimérico após a fixação do fármaco, se as propriedades do conjugado precisarem ser ajustadas para aprimorar a liberação de fármaco e/ou para auxiliar o conforto do paciente, particularmente no olho.
[010] Na preparação de conjugados de polímero-fármaco, a polimerização em etapas é uma abordagem que tem sido usada.
Por meio da polimerização em etapas, os conjugados de polímero-fármaco podem ser preparados reagindo-se de modo covalente um monômero funcionalizado em fármaco que tem pelo menos dois grupos funcionais reativos terminais, com um comonômero de funcionalidade terminal complementar. Um exemplo é a reação de um monômero diidróxi funcionalizado em fármaco com um comonômero diisocianato para formar um conjugado de fármaco-polímero com uma estrutura principal de polímero de poliuretano. Entretanto, um problema com os métodos de polimerização em etapas é que muitas moléculas de fármaco podem conter múltiplos grupos funcionais que têm capacidade para participar nas reações covalentes usadas para formar o polímero. Nessas circunstâncias, existe um risco de que um grupo funcional em uma molécula de fármaco possa reagir com um grupo funcional terminal de um monômero, levando a uma incorporação intra-cadeia do fármaco no polímero. Como resultado, o fármaco se torna parte da estrutura da estrutura principal de polímero, ao invés de formar um grupo pendente. Na medida em que prostaglandinas são fármacos com múltiplos grupos funcionais nucleofílicos com um risco consequencial alto de incorporação em cadeia.
[011] Seria desejável fornecer novos conjugados de polímero-fármaco, que abordam ou atenuam uma ou mais desvantagens ou defeitos associados aos materiais existentes e/ou seu método de fabricação, ou para pelo menos fornecer uma alternativa útil a esses materiais e seu método de fabricação. Sumário
[012] Em um aspecto, a invenção fornece um conjugado de polímero-prostaglandina que compreende:
uma estrutura principal de polímero que compreende uma pluralidade de porções químicas da fórmula (1): —T—Q—R—Q—T— |
L | p (1) em que: T representa uma porção química de triazol; Q é selecionado independentemente em cada ocorrência e pode estar presente ou ausente e quando presente representa um grupo de ligação; R é selecionado a partir do grupo que consiste em hidrocarboneto linear ou ramificado; D é selecionado a partir de prostaglandinas; e L é um grupo da fórmula (II O O. o. RO Tr NO o Rº (11) em que Rº é selecionado a partir de hidrogênio e alquila Ci a Ce; (R) indica a extremidade do grupo ligada ao grupo R; e (D) indica a extremidade do grupo fixada ao grupo D.
[013] O conjugado de polímero-prostaglandina pode incluir grupos funcionais que facilitam a biodegradação. Em uma modalidade, o grupo Q fornece grupos biodegradáveis e uma modalidade preferencial da fórmula I para provisão de estrutura principal biodegradável é da fórmula Ia
RR RU RU Se AE R2 Ro | R2? Ro Oo RN O p (Ia) em que R!, R!,'R e R?são selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em hidrogênio, alquila, alcóxi e alcoxialquila, e em que um dos pares dentre R!, R" e Rº, Rº, pode, entre os membros do par, formar um carbociclo ou heterociclo de 3 a 6 membros de anel constituintes em que o heterociclo pode compreender de 1 a 3 membros de anel de heteroátomo de oxigênio constituinte; e M é selecionado a partir do grupo que consiste em uma ligação, alifática de cadeia reta ou ramificada Ci a Cio opcionalmente substituída, o grupo -O-(alifático de cadeia reta ou ramificada C1 a Ci), um grupo de ligação éter que compreende C;1 a Cio alifático de cadeia reta ou ramificada interrompido por um oxigênio (-O-), o grupo -N(R")-(alifático de cadeia reta ou ramificada C; a Cio) e um grupo de ligação amina que compreende alifático de cadeia reta ou ramificada C1 a Cio interrompido pelo grupo N(R") em que Rº é selecionado a partir de hidrogênio e alquila C1 a Ca; qébõOoul; R é selecionado a partir do grupo que consiste em hidrocarboneto linear ou ramificado; D é selecionado a partir de prostaglandinas; L é o grupo ligante da fórmula II
O O. o
RÁ AT NO O Rº (1); em que Rº é selecionado a partir de hidrogênio e alquila Ci a Ce; (R) indica a extremidade do grupo ligada ao grupo R; e (D) indica a extremidade do grupo fixada ao grupo D e T é uma porção química de triazol.
[014] A biodegradação da estrutura principal pode permitir a remoção do polímero do local de uso como o olho. Em algumas circunstâncias é desejável para o polímero permanecer no local de uso por um período para facilitar a liberação controlada da prostaglandina no tecido alvo antes da degradação da estrutura principal de polímero e remoção do polímero e fármaco do local de uso.
[015] A biodegradabilidade é controlada pela presença de um ou mais substituintes na estrutura principal e controle da degradação é geralmente aperfeiçoado quando pelo menos um dentre R, RV, Rº, R” presente no polímero não for hidrogênio. Por exemplo, pelo menos um dentre R' e R!' pode ser diferente de hidrogênio e/ou pelo menos um dentre Rº e Rº pode ser diferente de hidrogênio.
[016] A prostaglandina pode ser ligada de modo covalente ao ligante L por meio de uma faixa de posição na prostaglandina que inclui as posições 1, 9, 11 ou 15 da prostaglandina. A eficácia da prostaglandina e liberação favorece de modo geral a ligação covalente na posição 1 da prostaglandina. Nesse conjunto de modalidades, o fármaco D na Fórmula I e Fórmula Ia é geralmente da Fórmula Xb:
sz x
O Ro Y Y
[017] wu Xb em que: “mm representa o ponto de fixação da prostaglandina a L; === representa uma ligação única ou dupla; Y é hidrocarbila Ca a Cio opcionalmente substituída ou hidrocarbilóxi Ca a Cio opcionalmente substituído; Rº e RU são hidróxi; e W é hidróxi e U é hidrogênio, ou W e U são ambos fluoro, ou W e U formam juntos oxo.
[018] O conjugado de polímero-prostaglandina é geralmente obtenível como um copolímero de pelo menos um monômero da fórmula (IV): X— Q—R—Q—X |
L | p (TV) em que: X pode ser igual ou diferente em cada ocorrência e representa um grupo funcional terminal que compreende um alcino ou um azido; Q é selecionado independentemente em cada ocorrência e pode estar presente ou ausente e quando presente representa um grupo de ligação; R é selecionado a partir do grupo que consiste em hidrocarboneto linear ou ramificado, arila opcionalmente substituída e heteroarila opcionalmente substituída;
D é uma prostaglandina; L é um grupo da fórmula o o CS R) TT NO O Rº (11) em que Rº é selecionado a partir de hidrogênio e alquila Ci a Ce; (R) indica a extremidade do grupo ligada ao grupo R; e (D) indica a extremidade do grupo fixada ao grupo D; e um monômero da fórmula (V): Z-(A)n (V) em que: A pode ser igual ou diferente em cada ocorrência e representa um grupo que compreende um grupo funcional terminal que compreende uma funcionalidade de alcino ou um azido, em que o dito grupo funcional terminal é complementar ao grupo funcional terminal X da fórmula (IV); Z é um grupo ligante opcionalmente substituído; e n é um número inteiro e é pelo menos 2, como 2 a 8 ou 3 a 8.
[019] Na modalidade preferencial, o conjugado de polímero-prostaglandina é obtenível como um copolímero em que o monômero da Fórmula IV é da Fórmula IVa RºRI RRT
ROO NO RE R2 R2 | R? Rº Oo L Oo % (IVa) em que M é selecionado a partir do grupo que consiste em uma ligação, alifática de cadeia reta ou ramificada C1 a Cio opcionalmente substituída, o grupo -O-(alifático de cadeia reta ou ramificada C1 a Cio), um grupo de ligação éter que compreende C1 a Cio alifático de cadeia reta ou ramificada interrompido por um oxigênio (-O-), o grupo -N(R")-(alifático de cadeia reta ou ramificada C; a Cio) e um grupo de ligação amina que compreende alifático de cadeia reta ou ramificada C1 a Cio interrompido pelo grupo N(R") em que Rº é selecionado a partir de hidrogênio e alquila C1; a Ca; qébõOoul; x é um grupo funcional terminal que compreende um alcino ou um azido; R é selecionado a partir do grupo que consiste em hidrocarboneto linear ou ramificado; D é selecionado a partir de prostaglandinas; L é um grupo ligante da fórmula II (RO EO O Rº (11) em que (R) e (D) mostram as extremidade do ligante fixada aos respectivos grupos e Rº é selecionado a partir de hidrogênio e alquila C1 à C6; E o comonômero da Fórmula V tem a fórmula Va J- (Y-A)n Va J representa um grupo funcional de ligação, né2a8B8; Y compreende uma cadeia de um ou mais grupos selecionados a partir do grupo que consiste em poliéter, alquileno C1 a Cio ramificado ou reto opcionalmente substituído, amino, éster, amida, carbonato e carbamato.
A pode ser igual ou diferente em cada ocorrência e representa um grupo que compreende um grupo funcional terminal que compreende uma funcionalidade de alcino ou azido, em que a funcionalidade de alcino ou azido no grupo funcional terminal é complementar a uma funcionalidade de alcino ou azido em um grupo funcional terminal X presente em um monômero da fórmula (IVa); em que nos monômeros da fórmula (Iva), os grupos R!, R”, Rº, R?' são selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em hidrogênio, alquila, alcóxi, alcóxi-alquila, amino, alquil amino, dialquilamino, amino-alquila, alquilamino-alquila, dialquilamino-alquila e em que um dos pares dentre R!|,R” e Rº,R”, pode, entre os membros do par, formar um carbociclo ou heterociclo de 3 a 6 membros de anel constituintes em que o heterociclo pode compreender de 1 a 3 membros de anel de heteroátomo constituinte selecionados a partir de oxigênio e nitrogênio, em que o nitrogênio pode opcionalmente, ser substituído por alquila C1 a Ce.
[020] Em um conjunto de modalidades, o comonômero da Fórmula Va é da Fórmula Vb J- ((ORº) n-B-A)n (Vb) em que A pode ser igual ou diferente em cada ocorrência e representa um grupo que compreende um grupo funcional terminal que compreende uma funcionalidade de alcino ou azido, em que a funcionalidade de alcino ou azido no grupo funcional terminal é complementar a uma funcionalidade de alcino ou azido em um grupo funcional terminal X presente em um monômero da fórmula (IVa); J representa um grupo funcional de ligação,
Rº é selecionado a partir de etileno, propileno, butileno e misturas dos mesmos; m é 1 a 300; né2da8ê8; B é uma ligação, oxigênio, o grupo da fórmula -MOC(O)N(H)M'- 17, -MOC(0O)OM' --MC(O)NHM'-, o grupo fórmula (VIa) ou o grupo da fórmula (VIb) o mM RH RO RE O
A AMA RR (VIa) ; RR (VIb) RO Rê Rg RX
RA AA o RR (VIC); RR co (VIA) M e M' são selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em uma ligação, alifática de cadeia reta ou ramificada C1 a Cio opcionalmente substituída, o grupo -O-r (alifático de cadeia reta ou ramificada C1 a Cio), um grupo de ligação éter que compreende C1 a Cio alifático de cadeia reta ou ramificada interrompido por um oxigênio (-O-), o grupo - N(R")-(alifático de cadeia reta ou ramificada C1 a Cio) e um grupo de ligação amina que compreende alifático de cadeia reta ou ramificada C1 a Cio interrompido pelo grupo N(R") em que Rº é selecionado a partir de hidrogênio e alquila C1 a Ca; qébloul;e em que nos monômeros da fórmula (Iva), (Va) e (Vb) os grupos RI, R"', R, Rº, R, R', Rº e R” são selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em hidrogênio, alquila, alcóxi, alcóxi-alquila, amino, alquil amino, dialquilamino, amino-alquila, alquilamino-alquila, dialquilamino-alquila e em que um dos pares dentre R!I,R"” e
Rº,R?', pode, entre os membros do par, formar um carbociclo ou heterociclo de 3 a 6 membros de anel constituintes em que o heterociclo pode compreender de 1 a 3 membros de anel de heteroátomo constituinte selecionados a partir de oxigênio e nitrogênio, em que o nitrogênio pode, opcionalmente, ser substituído por alquila C1 a C6; e em que um dos pares dentre Ri, Rº', Ri, Rº”, pode, entre os membros do par, formar um carbociclo ou heterociclo de 3 a 6 membros de anel constituintes em que o heterociclo pode compreender de 1 a 3 membros de anel de heteroátomo constituinte selecionados partir de oxigênio e nitrogênio, em que nitrogênio pode, opcionalmente, ser substituído por alquila C1 a Ce;
[021] O presente de um ou mais dentre (VIa), (VIb), (Vic) ou (Vid) introduz um local de biodegradação adicional que pode ser regulado quando pelo menos um dentre R3, Rº”, Rº e RU for diferente de hidrogênio.
[022] A retenção do polímero no local de uso durante a liberação da prostaglandina é adicionalmente facilitada quando a estrutura principal de polímero for ramificada ou formar uma rede. A formação de uma estrutura principal de polímero de rede ou ramificada pode ocorrer em um conjunto preferencial de modalidades do uso de um monômero da Fórmula Va ou Vb, em que n é 3 ou mais como de 3 a 8.
[023] O conjugado de polímero-prostaglandina pode estar na forma de uma rede polimérica que compreende segmentos de rede da fórmula (XXX):
RR RR Rº R | RR
O L O b Á (XXX) em que J representa um grupo funcional de ligação, de preferência um hidrocarboneto opcionalmente substituído ou poliéter ou éter de hidrocarboneto de unidades de hidrocarboneto C2 à Ca; Ri, em cada ocorrência, pode ser etileno, propileno ou butileno; m é de 1 a 300; n é 2 a 8, de preferência 3 a 8, particularmente 3 ou 4; B é uma ligação, oxigênio, o grupo da fórmula -MOC(O)N(H)M'- 17, -MOC(O)OM'--MC(O)NHM'-, o grupo da fórmula (VIa), (VIb) (VIC) ou (VIA): 6 RR RR O
CO SEA DA RR (VIa) ; RR (VIb) Ré RO
E RE CNOSEIA ÁA PI vo TT > o RR (VIC); RR co (VIA) em que Me M' são selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em uma ligação, alifática de cadeia reta ou ramificada C1 a Cio opcionalmente substituída, o grupo -O- (alifático de cadeia reta ou ramificada C1 a Cio), um grupo de ligação éter que compreende C1; a Cio alifático de cadeia reta ou ramificada interrompido por um oxigênio (-O-), o grupo - N(R")-(alifático de cadeia reta ou ramificada C1 à Cio) e um grupo de ligação amina que compreende alifático de cadeia reta ou ramificada C1 a Cio interrompido pelo grupo N(R") em que Rº é selecionado a partir de hidrogênio e alquila C1 a Ca; qébloul;e em que os grupos R!l, R”, RR, Rº, Rà, Rº”, Rº e R“” são selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em hidrogênio, alquila, alcóxi, alcóxi-alquila, amino, alquil amino, dialquilamino, amino-alquila, alquilamino-alquila, dialquilamino-alquila e em que um dos pares dentre R!,R"” e Rº,R?', pode, entre os membros do par, formar um carbociclo ou heterociclo de 3 a 6 membros de anel constituintes em que o heterociclo pode compreender de 1 a 3 membros de anel de heteroátomo constituinte selecionados a partir de oxigênio e nitrogênio, em que o nitrogênio pode, opcionalmente, ser substituído por alquila C1 a C«6; e em que um dos pares dentre Rà, Rº, Ri, R”, pode, entre os membros do par, formar um carbociclo ou heterociclo de 3 a 6 membros de anel constituintes em que o heterociclo pode compreender de 1 a 3 membros de anel de heteroátomo constituinte selecionados partir de oxigênio e nitrogênio, em que nitrogênio pode, opcionalmente, ser substituído por alquila C;1 à Ce; qébõoul; R é selecionado a partir do grupo que consiste em hidrocarboneto linear ou ramificado; L é o grupo ligante da fórmula II
(RO EO O Rº (1);
em que Rº é selecionado a partir de hidrogênio e alquila Ci a
Ce; (R) indica a extremidade do grupo ligada ao grupo R; e (D) indica a extremidade do grupo fixada ao grupo D D é selecionado a partir de prostaglandinas; e T é uma porção química de triazol.
[024] Nos copolímeros da invenção, a biodegradabilidade pode ser controlada adicionalmente quando pelo menos um dentre R', RV, R, R”º, R, Rº, Rº e R”“ presentes no conjugado de polímero-prostaglandina não for hidrogênio. De modo geral, a presença dos substituintes fornece uma taxa de degradação mais lente do que seria observado de outro modo. Sem desejar se prender à teoria, acredita-se que os substituintes desaceleram a taxa de hidrólise da estrutura principal, fornecendo um período mais estendido de liberação controlada no local necessário antes da biodegradação e remoção do polímero.
[025] É fornecido adicionalmente um conjugado de monômero-prostaglandina da fórmula (IV): K— Q—R—Q—X |
L | p (IV) em que: X pode ser igual ou diferente em cada ocorrência e representa um grupo funcional terminal que compreende um alcino ou um azido; Q é selecionado independentemente em cada ocorrência e pode estar presente ou ausente e quando presente representa um grupo de ligação; R é selecionado a partir do grupo que consiste em hidrocarboneto linear ou ramificado opcionalmente substituído; D é selecionado a partir de prostaglandinas; L é um grupo da fórmula O (o) O
RÁ É NO o Rº (11) em que Rº é selecionado a partir de hidrogênio e alquila Ci a Cs; (R) indica a extremidade do grupo ligada ao grupo R; e (D) indica a extremidade do grupo fixada ao grupo D.
[026] Em um aspecto, o monômero incorpora grupos funcionais que fornecem biodegradação mais eficaz Consequentemente, fornece-se o conjugado de monômero- prostaglandina da fórmula IVa Ri RU RR
ES Rº Rº R? Rº
O L O % (IVa) M é selecionado a partir do grupo que consiste em uma ligação, alifática de cadeia reta ou ramificada C1 a Cio opcionalmente substituída, o grupo -O (alifático de cadeia reta ou ramificada C1 a Cio) e um grupo de ligação éter que compreende alifático de cadeia reta ou ramificada C1 a Cio interrompido por um oxigênio (-O-); qébõoul; x é um grupo funcional terminal que compreende um alcino ou um azido; R é selecionado a partir do grupo que consiste em hidrocarboneto linear ou ramificado opcionalmente substituído; D é selecionado a partir de prostaglandinas; L é um grupo da fórmula O (o) O
RÁ É NO O Rô (11) em que Rº é selecionado a partir de hidrogênio e alquila Ci a Cs; (R) indica a extremidade do grupo ligada ao grupo R; e (D) indica a extremidade do grupo fixada ao grupo D; e R', R','R2 e R?são selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em hidrogênio, alquila, alcóxi e alcoxialquila, e em que um dos pares dentre R!, RU e Rº, Rº, pode, entre os membros do par, formar um carbociclo ou heterociclo de 3 a 6 membros de anel constituintes em que o heterociclo pode compreender de 1 a 3 membros de anel de heteroátomo de oxigênio constituinte.
[027] A taxa de biodegradação pode ser controlada quando pelo menos um dentre R!l, RU e Rº, Rº for diferente de hidrogênio.
[028] o conjugado de polímero-prostaglandina é particularmente útil na forma de um implante ocular e, consequentemente, em uma modalidade adicionalmente é fornecido um implante ocular que compreende o conjugado de polímero-prostaglandina supracitado.
[029] A biodegradação do conjugado de polímero- prostaglandina in vivo pode ser controlada pela presença de substituintes quando pelo menos um dentre R!, RV, Rºà, R?, Rô, R?', Re R” presente nos monômeros não for hidrogênio e/ou quando o comonômero da fórmula (Va) estiver presente e n for de 3 a 8 (de preferência 3 ou 4). Essa química de biodegradação introduzida na estrutura principal de polímero na fórmula (Ia), e (Va) e (Vb) pode ser usada para garantir que a vida útil em uso do produto é maior do que o período de tratamento controlado pela química de ligante de pendente. Em contrapartida, a substituição da estrutura principal e química de biodegradação resultante pode ser usada para controlar o período de tratamento independentemente da química de ligante de pendente assegurando-se que a taxa de biodegradação seja mais rápida do que a taxa de liberação de fármaco. Esse sistema assegura a ausência de perda de potência próximo ao fim da vida útil em uso do produto.
[030] A invenção permite, adicionalmente, que o produto mantenha sua integridade e tenha perda mínima de função durante o período de tratamento e ainda biodegrade e dissolva assim que possível após o mesmo. Esse sistema pode ser usado para fornecer uma perda de massa não linear em relação ao tempo durante sua vida útil em uso com perda de massa mínima atribuível à estrutura principal de polímero durante o período de tratamento e perda de massa rápida da estrutura principal de polímero após o período de tratamento. Uma arquitetura de polímero hiper-ramificada ou reticulada fornecida pelo comonômero (IIIa) quando n for 3 ou maior com a química de biodegradação incorporada na arquitetura de polímero fornece esse perfil de perda de massa.
[031] os polímeros podem ser modificados a uma arquitetura de rede, em que n é de 3 a 8, que fornece uma perda não linear de massa de produto em comparação a um sistema de polímero linear equivalente. Constatou-se que a hidrólise subjacente da química de biodegradação (por exemplo éster) como na estrutura principal biodegradável da fórmula (Ia) é igual, independentemente de se está contido em um polímero de revestimento ou um hidrogel reticulado. Entretanto, no caso do polímero reticulado, constatou-se que a arquitetura reticulada assegura que perda não significativa de massa de produto ocorra até que uma proporção crítica de todas as porções químicas de biodegradação dentro da cadeia polimérica sejam clivadas. A perda de massa rápida ocorre uma vez que o nível crítico é alcançado. Por conseguinte, o perfil de perda de massa é não linear com muito pouca perda de massa até que a proporção crítica de clivagem ocorra após a qual há uma perda rápida de massa. Esse sistema permite que um produto seja produzido, o qual tem pouca ou nenhuma perda de massa durante o período de tratamento e perda de massa rápida após o período de tratamento
[032] A combinação da química de ligação do fármaco de pendente à cadeia polimérica e a química de biodegradação incorporada na cadeia polimérica fornece um meio para controlar separadamente a taxa de liberação de fármaco da taxa de biodegradação do polímero. O período de tratamento do produto pode, então, ser determinado pelo período de liberação de fármaco controlada ou o período que leva para o polímero biodegradar, o que ocorrer primeiro. Frequentemente, mudanças à estrutura principal de polímero para introduzir a química de biodegradação também afeta a taxa de liberação de fármaco (por exemplo, introduzindo-se adicionalmente hidrofilicidade no interior do material). O uso do ligante de aciloxialquilacila permite que mudanças à química de biodegradação (em particular quando essas mudanças forem incorporadas em Q-X do fármaco-monômero) ocorram sem uma mudança significativa à taxa de liberação de fármaco. Breve descrição dos desenhos
[033] As modalidades específicas da invenção são descritas em relação aos desenhos anexos.
[034] Nos desenhos:
[035] A Figura 1 é um gráfico que inclui dois traçados que mostram a liberação cumulativa (upg/l0mg) de ácido livre de latanoprosta com o tempo exposto a tampão de fosfato isotônico (pH 7,4) a 37,0º C dos conjugados de fármaco- polímero dos Exemplos 60 e 65.
[036] A Figura 2 é um gráfico que inclui quatro traçados que comparam a liberação cumulativa (upg/l0mg) de ácido livre de latanoprosta com tempo exposto a tampão de fosfato isotônico (pH 7,4) a 37,0º C e 55,0º C, respectivamente, dos conjugados de fármaco-polímero dos Exemplos 53 e 66 aos conjugados de fármaco-polímero dos Exemplos 67 e 68.
[037] A Figura 3 inclui dois gráficos (a) e (b) que mostram: a) liberação cumulativa (pg/l0mg) de ácido livre de latanoprosta, e b) % de perda de massa com tempo exposto a tampão de fosfato isotônico (pH 7,4) a 37,0º C dos conjugados de fármaco-polímero a diferentes co-monômeros do Exemplo 56, Exemplo 53 e Exemplo 62 que são derivados do mesmo fármaco- monômero.
[038] A Figura 4 é um gráfico com quatro traçados que mostram a liberação cumulativa (pg/l0mg) de ácido livre de latanoprosta com tempo exposto a tampão de fosfato isotônico (pH 7,4) a 37,0º C dos conjugados de fármaco-polímero ao segmento Q comum aos conjugados de fármaco-polímero do Exemplo, mas diferentes comonômeros do Exemplo 59, Exemplo
57, Exemplo 54 e Exemplo 53 (para comparação).
[039] A Figura 5 é um gráfico que tem quatro traçados que mostram a liberação cumulativa (npg/l0mg) de ácido livre de latanoprosta com tempo exposto a tampão de fosfato isotônico (pH 7,4) a 37,0º C dos conjugados de fármaco-polímero. Exemplo 63, Exemplo 64 e Exemplo 58 que têm o mesmo fármaco- monômero e diferente comonômeros.
[040] A Figura 6 é um gráfico que tem dois traçados que mostram a resposta de pupila miótica (mm) nos olhos de cachorro tratados com conjugados de polímero-prostaglandina do Exemplo 66 e Exemplo 63.
[041] A Figura 7 inclui dois gráficos (a) e (b) que mostram a). liberação cumulativa (upg/l0mg) de ácido livre de latanoprosta, e b). % de perda de massa com tempo exposto a tampão de fosfato isotônico (pH 7,4) a 37,0º C e 55,0º C, respectivamente, dos conjugados de fármaco-polímero do Exemplo 58, Exemplo 62, Exemplo 63 e Exemplo 64. Descrição Detalhada
[042] O termo “fármaco” se refere a uma substância para uso terapêutico cuja aplicação (ou uma ou mais aplicações) envolve: uma interação química, ou interação físico-química, com o sistema fisiológico de um indivíduo; ou uma ação sobre um agente infeccioso, ou sobre uma toxina ou outro veneno no corpo de um indivíduo, ou com material biológico como células in vitro.
[043] Conforme usado no presente documento, o termo "pro- fármaco" se refere a um derivado da porção química de fármaco, em que o derivado pode ter pouca ou nenhuma da atividade da porção química de fármaco por si só, porém tem capacidade para ser convertida in vivo ou in vitro em uma porção química de fármaco. Um exemplo dessa derivatização é a acetilação de um ou mais grupos hidroxila em uma porção química de fármaco, de modo que subsequente a ser librado in vivo o pro-fármaco liberado seja deacetilado para produzir a porção química de fármaco.
[044] Conforme usado no presente documento, o termo “sal farmaceuticamente aceitável” significa aqueles sais que são seguros e eficazes para uso em preparações farmacêuticas. Os sais farmaceuticamente aceitáveis incluem sais de grupos ácidos presentes em compostos da invenção. Os sais adequados podem incluir sais de sódio, potássio, amônio, cálcio, dietilamina e piperazina e similares. os sais farmaceuticamente aceitáveis são descritos em Stahl PH, Wermuth CG, editors. 2002. Handbook of pharmaceutical salts: Properties, selection and use. Weinheim/Zurich: Wiley VCH/VHCA.
[045] Conforme usado no presente documento, contempla-se que o termo "prostaglandina” inclui, sem limitação, prostaglandinas naturais e análogos de prostaglandina. As prostaglandinas estão geralmente presentes nos conjugados de polímero-prostaglandina e conjugados de monômero- prostaglandina como a porção de resíduo ácido de um éster formado na extremidade (D) do ligante.
[046] O termo “ACOA” se refere à porção de álcool do grupo [(alcoxicarbonil)oxi]alquil do éster que é o ligante da porção ácida do éster fornecido pelo fármaco (D). O ACOA liga o fármaco à porção química R da estrutura principal de polímero e tem a fórmula (II)
(O) o o
RÓ É NO Oo Rº (11)
[047] Os polímeros que têm fármacos fixados de modo covalente aos mesmos são, algumas vezes, referidos na técnica como "conjugados de polímero-fármaco". Em alguns casos, pode ser conveniente se referir a um conjugado de polímero-agente de fármaco da invenção como um “conjugado de fármaco- polímero”, “conjugado de fármaco-polímero”, “conjugado de fármaco-polímero”, “conjugado polimérico”, “pro-fármaco polimérico” ou simplesmente um “conjugado”.
[048] Um hidrogel é um gel de polímero macromolecular de uma rede de cadeias poliméricas reticuladas. Os hidrogéis são monômeros hidrofílicos sintetizados por polimerização em etapas ou em cadeia, juntamente com um reticulador funcional para promover a formação de rede.
[049] Em um aspecto, a presente invenção se refere a um conjugado de polímero-agente de fármaco que compreende uma estrutura principal de polímero e uma pluralidade de fármacos liberáveis ligados de modo covalente a um pendente da estrutura principal de polímero. De acordo com esse aspecto, a estrutura principal de polímero compreende uma pluralidade de porções químicas de triazol.
[050] As porções químicas de triazol presentes na estrutura principal de polímero dos conjugados de polímero- fármaco, que são o produto de um acoplamento de azido/alcino, são porções químicas de 1,2,3-triazol.
[051] As porções químicas de 1,2,3-triazol podem ser produzidas através da reação de comonômeros que têm grupos funcionais terminais complementares e adequados que compreendem "funcionalidades de alcino e/ou azido, sob condições de reação click . Os termos “funcionalidade terminal complementar” e “grupo funcional terminal complementar” conforme usado no contexto da presente invenção significa um grupo químico terminal que tem capacidade para reagir com outro grupo químico para formar uma ligação intermolecular covalente entre os mesmos.
[052] Uma reação click adequada para a formação de 1,2,3- triazóis é a cicloadição 1,3-dipolar de Huisgen de azidos e alcinos (térmica) que gera uma mistura de dos regioisômeros 1,4 e 1,5 do 1,2,3-triazol. As reações click adequadas para formar porções químicas de triazol também podem ser catalisadas por metal. Por exemplo, um variante de Cicloadição de Azido-Alcino catalisado por Cobre(1I)-(CuAAC) da cicloadição de Huisgen de azidos e alcinos terminais forma 1,2,3-triazóis. Uso de um catalizador de cobre na reação de cicloadição de Huisgen resulta na formação de um 1,2,3- triazol 1,4-substituído de azidos e alcinos terminais, enquanto o uso de um catalisador de rutênio habilita o uso de alcinos terminais ou internos e resulta na formação do 1,5- regioisômero. O uso de um catalisador de prata também resulta no 1,2,3-triazol 1,4-substituído. Outros metais que podem ser usados, mas não se limitam a Ni, Pt, Pd, Rh, e Ir; a regioquímica do 1,2,3-triazol resultante do uso desses catalisadores de metal é menos bem definida. Alguns grupos funcionais click exemplificativos foram descritos por W. H. Binder e R. Sachsenhofer em Macromol. Rapid Commun., 2007, 28, 15 a 54, cuja revelação é incorporada no presente documento a título de referência.
[053] O conjugado de polímero-prostaglandina da Fórmula
(1) é geralmente obtenível como um copolímero de pelo menos um monômero da fórmula (IV): K—Q—R—Q—X |
L | D (1V) em que: X pode ser igual ou diferente em cada ocorrência e representa um grupo funcional terminal que compreende um alcino ou um azido; Q é selecionado independentemente em cada ocorrência e pode estar presente ou ausente e quando presente representa um grupo de ligação; R é selecionado a partir do grupo que consiste em hidrocarboneto linear ou ramificado; D é uma prostaglandina; L é um grupo da fórmula (RO EO O Rº (11) em que Rº é selecionado a partir de hidrogênio e alquila Ci a Ce; (R) indica a extremidade do grupo ligada ao grupo R; e (D) indica a extremidade do grupo fixada ao grupo D; e um monômero da fórmula (V): Z-(A)n (V) em que: A pode ser igual ou diferente em cada ocorrência e representa um grupo que compreende um grupo funcional terminal que compreende uma funcionalidade de alcino ou um azido, em que o dito grupo funcional terminal é complementar ao grupo funcional terminal X da fórmula (IV); Zz é um grupo ligante opcionalmente substituído; e n é um número inteiro e é pelo menos 2, como 2 a 8 ou 3 a 8.
[054] O grupo Q pode estar ausente e em algumas modalidades pode ser selecionado a partir do grupo que consiste em: o Ri Rº
SAR t v q R RR , o H A AI” Rx A. R É s N Ss Oo , , (R) N A. N o. o.
VOTA Ss Ss o e o . em que (R) indica uma extremidade do grupo fixada ao grupo R e a extremidade oposta é fixada a T na fórmula (1) (Ia) e (XXX) e a X na fórmula (IV), (IVa) e (IVb). cada um dentre t e v são, independentemente, O ou 1 e pelo menos um dentre t e v é 1 (de preferência um dentre t e v é 1 e o outro é 0); R', R!,'R e R?são selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em hidrogênio, alquila, alcóxi e alcoxialquila, e em que um dos pares dentre R!, RU” e Rº, Rº, pode, entre os membros do par, formar um carbociclo ou heterociclo de 3 a 6 membros de anel constituintes em que o heterociclo pode compreender de 1 a 3 membros de anel de heteroátomo de oxigênio constituinte; e M é selecionado a partir do grupo que consiste em uma ligação, alifática de cadeia reta ou ramificada C1 a Cio opcionalmente substituída, o grupo -O-(alifático de cadeia reta ou ramificada C1 a Ci), um grupo de ligação éter que compreende C; a Cio alifático de cadeia reta ou ramificada interrompido por um oxigênio (-O-), o grupo -N(Rº)-(alifático de cadeia reta ou ramificada C; a Cio) e um grupo de ligação amina que compreende alifático de cadeia reta ou ramificada C1 a Cio interrompido pelo grupo N(R") em que Rº é selecionado a partir de hidrogênio e alquila C1 a Ca; qéloul;e s é de O a 10, de preferência de 0 a 6; e os exemplos preferenciais de Q incluem o seguinte. o Ri Rº mM o Ri RU
A MA R RN , (R) o mn o N A. nO f HT s o ,
[055] Em um conjunto adicional de modalidades Q está presente no monômero da fórmula (IV) (e o segmento resultante da fórmula I), e cada Q-X é selecionado independentemente a partir do grupo a seguir:
o o H SA Px Loo SÃO” OVA s s H s O Ss O OX Soo, yX Ss Nx —N O, TX
PE SEE NE AEE em que s é de 0 a 10, de preferência 0 a 6.
[056] Em um conjunto de modalidades, o conjugado de fármaco-polímero que compreende uma pluralidade de segmentos poliméricos da fórmula Ia
RR RR 2 So | 2 o: R* R O L O RR b (Ta) em que R', R!,'R? e R?são selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em hidrogênio, alquila, alcóxi e alcoxialquila, e em que um dos pares dentre R!, R" e Rº, Rº, pode, entre os membros do par, formar um carbociclo ou heterociclo de 3 a 6 membros de anel constituintes em que o heterociclo pode compreender de 1 a 3 membros de anel de heteroátomo de oxigênio constituinte; e pelo menos um dentre R!, R'!, Rº e R?” presente no polímero não é hidrogênio; M é selecionado a partir do grupo que consiste em uma ligação, alifática de cadeia reta ou ramificada C1 a Cio opcionalmente substituída, o grupo -O-(alifático de cadeia reta ou ramificada C1 a Ci), um grupo de ligação éter que compreende C1 a Cio alifático de cadeia reta ou ramificada interrompido por um oxigênio (-O-), o grupo -N(R")-(alifático de cadeia reta ou ramificada C; a Cio) e um grupo de ligação amina que compreende alifático de cadeia reta ou ramificada C1 a Cio interrompido pelo grupo N(R") em que Rº é selecionado a partir de hidrogênio e alquila C1 a Ca; qébõOoul; R é selecionado a partir do grupo que consiste em hidrocarboneto linear ou ramificado; L é um grupo ligante; e D é selecionado a partir de prostaglandinas; e T é uma porção química de triazol.
[057] Em algumas modalidades do comonômero da fórmula Vb o grupo B é uma ligação, oxigênio, o grupo da fórmula - MOC (O) N(H)M'- ou o grupo fórmula (VI) o RR
CNE RR (VI) em que M é selecionado a partir do grupo que consiste em uma ligação, alifática de cadeia reta ou ramificada C1 a Cio opcionalmente substituída, o grupo -O-(alifático de cadeia reta ou ramificada C1 a Cio), um grupo de ligação éter que compreende C1 a Cio alifático de cadeia reta ou ramificada interrompido por um oxigênio (-O-), o grupo -N(R")-(alifático de cadeia reta ou ramificada C; a Cio) e um grupo de ligação amina que compreende alifático de cadeia reta ou ramificada C1 a Cio interrompido pelo grupo N(R“); em que Rº é selecionado a partir de hidrogênio e alquila Ci a Ca;
qébloul;e em que os grupos Rà, R?º, Ri e R” são selecionados a partir do grupo que consiste em hidrogênio, alquila Ci a C«, alcóxi C1 a C« e alcóxi-(alquila C1 a C«) C1 à C«6, E em que um dos pares dentre Ri, Rº e Ri, R“”, pode, entre os membros do par, formar um carbociclo ou heterociclo de 3 a 6 membros de anel constituintes em que o heterociclo pode compreender de 1 a 3 membros de anel de heteroátomo de oxigênio constituinte.
[058] Em algumas modalidades pelo menos um dos grupos R?, Rº', Rº e Ré diferente de hidrogênio.
[059] Nas modalidades preferenciais a fórmula (Via) é da fórmula (Via-l1) ou (VIa-2) o Rn Rm O ALA Ad, RR (VIa-1) ou RR (VIb-2)
[060] Nessa modalidades, o polímero resultante compreende os substituintes R!, R”, Rº, Rº, Rà, Rº, (e no caso da fórmula (IVa) Rº e R”) pelo menos um dos quais não é hidrogênio. Em algumas modalidades, pelo menos um dentre R!, R!", Rºà, R é diferente de hidrogênio, em outras modalidades pelo menos um dentre Rà, Rº, Rº e R” é diferente de hidrogênio. Em algumas modalidades pelo menos um dos grupos R!, R', R, R? é diferente de hidrogênio e pelo menos um dentre Rà, Rº, Rº e R” é diferente de hidrogênio.
[061] Em algumas modalidades, a estrutura principal de polímero do conjugado de polímero-fármaco compreende pelo menos uma porção química de triazol selecionada a partir do grupo que consiste na fórmula (VITIa) e (VIIb)):
pn N==N | / 2 / AD; +? Ao (VITIa) (VIIb)
[062] A estrutura principal pode compreender uma multiplicidade de porção química de triazol como (VIIa), (VIIb) e combinações dos mesmos.
[063] Os comonômeros adicionais úteis para a preparação de conjugados de polímero-fármaco da invenção compreendem grupos funcionais terminais que compreendem um alcino e/ou um azido. Uma pessoa versada na técnica relevante compreenderia que sob condições de reação adequadas, grupos funcionais que contêm um alcino e um azido podem reagir de modo covalente para formar uma porção química de triazol. As condições de reação click foram descritas, por exemplo, em Chem. Rev. 2008, 108, 2952, Angew Chem Int Ed 2001, 40, 2004, Angew Chem Int Ed Engl. 15 de julho de 2002, 41(14): 2596 a 2599, Aldrichimica Acta 2010, 43 (1) 15 e Accounts of Chemical Research 44 (9): 666 a 676.
[064] Em um aspecto da invenção, o fármaco conjugado com a estrutura principal de polímero do conjugado de fármaco- polímero e no monômero é selecionado a partir do grupo que consiste em prostaglandinas, B-bloqueadores e combinações de dois ou mais dos mesmos. Em algumas modalidades, é útil ter fármacos de duas ou mais dessas classes de fármaco para tratamentos específicos ou para otimizar tratamento. As combinações de fármacos das classes de prostaglandina e [|- bloqueador são exemplos de terapias de combinação que podem ser fornecidas por conjugação de dois ou mais fármacos à mesma estrutura principal de polímero.
[065] No conjugado de monômero-fármaco da fórmula (Ia) cada substituinte X representa um grupo que compreende um grupo funcional terminal que compreende uma funcionalidade de alcino ou azido. O grupo funcional terminal X pode ser igual ou diferente em cada ocorrência. Quando os grupos funcionais terminais (X) forem iguais, o monômero será, em geral, um diazido ou monômero de dialquinila.
[066] Uma pessoa versada na técnica relevante compreenderia que os termos “alcino” e “azido” representam as seguintes estruturas: Alcino: 7 C==CH + Azido: T N=N=N
[067] Em uma modalidade, o fármaco é conjugado para a estrutura principal de polímero por meio de uma ligação de ACOA formada entre o fármaco D e o ligante L. Por exemplo, em uma modalidade, o fármaco é ligado de modo covalente ao ligante “por um éster de ácido carboxílico. O éster pode compreender uma porção ácida -C(0)- derivada de um grupo funcional ácido do fármaco e uma porção de álcool fornecida pelo ligante ou uma porção ácida da ACOA pode ser derivada do ligante e da porção de álcool pelo fármaco.
[068] As prostaglandinas conforme descrito no presente documento constituem uma a-cadeia, uma w-cadeia e um anel de membros, numerados de acordo com o ácido prostanoico C20 conforme a seguir: "EA 5 3 1 ú CL gro 1a - cadeia) NX u s 18 ET DA SAO SAO tm cadeia) Bo V 7
[069] Em um aspecto, a presente invenção se refere a um conjugado de fármaco-polímero que compreende uma estrutura principal de polímero e uma classe de PGF2a de prostaglandina conjugada à estrutura principal de polímero.
[070] As prostaglandinas entregues por conjugados de polímero-fármaco da invenção compreendem pelo menos um grupo funcional selecionado a partir do grupo que consiste em um grupo de ácido carboxílico na posição 1, um grupo hidróxi na posição 9, um grupo hidróxi na posição 11, e um grupo hidróxi na posição 15.
[071] O grupo de ácido carboxílico na posição 1, e os grupos hidróxi na posição 9, 11 e 15 da prostaglandina podem servir como grupos funcionais reativos para conjugação do fármaco prostaglandina a um polímero. Na conjugação do fármaco para a estrutura principal de polímero, a prostaglandina é conjugada para a estrutura principal de polímero por meio do grupo selecionado na posição 1, 9, 11 ou
15. A porção química de fármaco (denotada D nas fórmulas descritas no presente documento) ligada ao polímero é, portanto, um resíduo ácido (no caso de conjugação na posição 1) ou um resíduo de álcool (no caso de conjugação nas posições 9, 11 ou 15) do grupo de ligação de ACOA que conjuga a prostaglandina para a estrutura principal de polímero. A porção química representada por D pode, portanto, ser uma prostaglandina liberável.
[072] A prostaglandina é conjugada para a estrutura principal de polímero por meio de um grupo de ligação de éster [alcoxicarbonil)oxi]alquila (ACOA) da Fórmula IT. Constatou-se que os grupos de ligação de éster [alcoxicarbonil)oxi]alquila são hidroliticamente lábeis em ambientes biológicos e podem ajudar a assegurar que uma quantidade suficiente do fármaco seja liberada de modo eficaz do conjugado polimérico para alcançar níveis terapêuticos na adjacência imediata do material de conjugado polimérico.
[073] Quando a prostaglandina for conjugada para a estrutura principal de polímero por um grupo de ligação de éster de ACOA da Fórmula II, o grupo de ligação de éster de ACOA pode ligar o fármaco em uma posição selecionada do grupo que consiste na posição 1, 9, 11 e 15 do fármaco.
[074] Tipicamente, o grupo de ligação de ACOA da Fórmula II pode ligar o fármaco na posição 1 da prostaglandina, formando, assim, uma ligação com a prostaglandina. Uma ligação de ACOA é uma forma de um éster. Os ésteres são normalmente descritos em relação ao resíduo ácido e resíduo de álcool a partir dos quais são nocionalmente derivados. Nos termos de um ACOA a prostaglandina fornece o resíduo ácido do éster e o grupo R fornece o resíduo de álcool do éster.
[075] Conforme usado no presente documento, o termo “resíduo ácido” é uma referência àquela parte de um grupo de ligação de ACOA que é derivada de um grupo de ácido carboxílico funcional de um fármaco, após a conjugação do fármaco à estrutura principal de polímero. O resíduo ácido terá, em geral, a estrutura -C(O0)-. No caso de uma prostaglandina, o grupo de ácido carboxílico está localizado na posição 1.
[076] Conforme usado no presente documento, o termo “resíduo de álcool” é uma referência àquela parte de um grupo de ligação de ACOA que é derivada de um grupo funcional hidróxi de um fármaco, após a conjugação do fármaco à estrutura principal de polímero. O resíduo de álcool terá, em geral, a estrutura -O-. No caso de uma prostaglandina, o grupo hidróxi pode ser selecionado por estar localizado na posição 9, 11 ou 15.
[077] Tipicamente, o grupo D é uma prostaglandina de acordo com a fórmula Xb Ho É é Oo Ho “ Y WU (Xb) em que: “mm representa o ponto de fixação da prostaglandina ao grupo L de ligação; -—— representa uma ligação única ou dupla; Y é hidrocarbila C14 a Cio opcionalmente substituída ou hidrocarbilóxi Ca a Cio opcionalmente substituído; W é hidróxi e U é hidrogênio, ou W e U são ambos fluoro, ou W e U formam juntos oxo.
[078] Será compreendido que prostaglandina contém centros quirais e é, de preferência, da fórmula X(e) Rº É FF. o x WU X(e)
[079] Nas modalidades preferenciais, pelo menos 80% em mol (com mais preferência pelo menos 90% em mol) da prostaglandina está presente no conjugado de fármaco-polímero na forma de um isômero óptico.
[080] Os exemplos do conjugado de fármaco-monômero da fórmula II em que o fármaco é uma prostaglandina na forma de resíduo ácido incluem monômeros da fórmula (IIb):
RO R OR o. fe)
ARTITRS Rx RR o o o RR E = o - f o Ho FF
O HO d Y wi (IVb) em que: R é alifático de cadeia reta ou ramificada; os grupos R!, R”, R&e Rº” são selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em hidrogênio, alquila Ci a Ce, alcóxi C; a Ce, alcóxi-(alquila C; a C«) C1 à C6, E EM que um dos pares dentre R!, RU e Rº, Rº, pode, entre os membros do par, formar um carbociclo ou heterociclo de 3 a 6 membros de anel constituintes em que o heterociclo pode compreender de 1 a 3 membros de anel de heteroátomo de oxigênio constituinte; e em que pelo menos um dentre R!, R!, Rº e R” é, de preferência, diferente de hidrogênio; qébõOoul; s é de 0 a 10, de preferência 0 a 6; Rº é selecionado a partir de hidrogênio e alquila C1 a C«, de preferência do grupo que consiste em hidrogênio, metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, sec-butila e terc-butila e em que: ====-- representa uma ligação única ou dupla; Y é hidrocarbila C1 a Ci opcionalmente substituída ou hidrocarbilóxi Ca a Cio opcionalmente substituído; W é hidróxi e U é hidrogênio, ou W e U são ambos fluoro, ou W e U formam juntos oxo.
[081] Os exemplos específicos do conjugado de fármaco- polímero incluem conjugados da fórmula (Ia)
RRU RURU So o E q q RR o À o RR » (Ta) em que os substituintes são conforme definido anteriormente no presente documento exceto que D é selecionado a partir das prostaglandinas específicas na forma do resíduo ácido conforme mostrado na Tabela 1.
[082] Os fármaco-monômeros específicos são da fórmula (IVa):
RR RR EP Ai 2 ” | 2 d2 RR O L O Rº R S (IVa) em que os substituintes são conforme definido anteriormente no presente documento exceto que D é selecionado a partir das prostaglandinas específicas na forma do resíduo ácido conforme mostrado na Tabela 1.
[083] Tabela 1
PGF: see O Em 2 Em
L e ee ta Bimatopros ta
[084] Nessa modalidade, o ligante L fornece a porção de álcool do éster formado com o resíduo ácido da prostaglandina.
O O. O.
Á DS (R) Y Y (OD) o Rô em que Rº é selecionado a partir de hidrogênio e alquila Ci a Cs, de preferência do grupo que consiste em hidrogênio, metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, sec- butila e terc-butila e com mais preferência é selecionado independentemente a partir de hidrogênio e metila.
[085] Na modalidade mais preferencial, o fármaco-polímero compreende uma pluralidade de segmentos da fórmula (Ib) ou mistura dos mesmos:
RO R R R SAR SN Ro RR RR Pá o RR = o - ou Ps " ê Sh (Tb)
[086] Em um conjunto adicional de modalidades, é fornecido um fármaco-monômero e copolímero formado entre os mesmos em que o fármaco-monômero é da Fórmula (IVc):
RR RR
ARA RES RR o o RO RE = o AO - om Ps no i õ (IVc) .
[087] Em um aspecto, a invenção fornece um conjugado de fármaco-polímero que compreende uma estrutura principal de polímero e uma pluralidade de fármacos ligados de modo covalente e pendente da estrutura principal de polímero em que a estrutura principal de polímero compreende uma pluralidade de grupos biodegradáveis da Fórmula (IX): oO RR Are o VÁ * Ré Rê (IX) em que: cada um dentre t e v é, independentemente, O ou 1 e pelo menos um dentre t e v é 1 (de preferência um dentre t e v é 1 e o outro é 0); R!, R!,'R? e R são selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em hidrogênio, alquila, alcóxi e alcoxialquila, e em que um dos pares dentre R!, RU e Rº, Rº, pode, entre os membros do par, formar um carbociclo ou heterociclo de 3 a 6 membros de anel constituintes em que o heterociclo pode compreender de 1 a 3 membros de anel de heteroátomo de oxigênio constituinte; e de preferência pelo menos um dentre R', R”, Re Rº” não é, de preferência, hidrogênio; qéloul;e M é selecionado a partir do grupo que consiste em uma ligação, alifática de cadeia reta ou ramificada C1 a Cio opcionalmente substituída, o grupo -O-(alifático de cadeia reta ou ramificada C1 a Ci), um grupo de ligação éter que compreende C; a Cio alifático de cadeia reta ou ramificada interrompido por um oxigênio (-O-), o grupo -N(Rº)-(alifático de cadeia reta ou ramificada C; a Cio) e um grupo de ligação amina que compreende alifático de cadeia reta ou ramificada C1 a Cio interrompido pelo grupo N(R") em que Rº é selecionado a partir de hidrogênio e alquila C1 a Ca; e T é uma porção química de triazol.
[088] o conjugado de polímero-prostaglandina nas modalidades preferencias compreende uma estrutura principal de polímero e uma pluralidade de grupos prostaglandina ligados de modo covalente a um pendente da estrutura principal de polímero por meio do grupo de ligação da fórmula (IT). A estrutura principal de polímero compreende uma pluralidade de grupos biodegradáveis da Fórmula (IX):
O RR Art tor RA
RR (1X) em que: cada um dentre t e v são, independentemente, O ou 1 e pelo menos um dentre t e v é 1 (de preferência um dentre t e v é 1 e o outro é 0); R', R',y'RR e R?são selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em hidrogênio, alquila, alcóxi e alcoxialquila, e em que um dos pares dentre R!, RU e Rº, Rº, pode, entre os membros do par, formar um carbociclo ou heterociclo de 3 a 6 membros de anel constituintes em que o heterociclo pode compreender de 1 a 3 membros de anel de heteroátomo de oxigênio constituinte; e de preferência pelo menos um dentre R!, R”, R2 e Rº” não é hidrogênio; M é selecionado a partir do grupo que consiste em uma ligação, alifática de cadeia reta ou ramificada Ci a Cio opcionalmente substituída, o grupo -O-(alifático de cadeia reta ou ramificada C1 a Ci), um grupo de ligação éter que compreende C; a Cio alifático de cadeia reta ou ramificada interrompido por um oxigênio (-O-), o grupo -N(R“º)-(alifático de cadeia reta ou ramificada C; a Cio) e um grupo de ligação amina que compreende alifático de cadeia reta ou ramificada C1 a Cio interrompido pelo grupo N(R") em que Rº é selecionado a partir de hidrogênio e alquila C1 a Ca; qébloul;e T é uma porção química de triazol.
[089] O composto da fórmula (IX) inclui um número de variáveis e pode estar na forma de qualquer uma das fórmulas (IXa), (IXb), (IXc), (IXd) ou combinações de duas ou mais das mesmas na estrutura principal de polímero: O o mm ada ALA, RR (IXa) RR (IXb) q RX o 1 RR ESTA À a T. 2 RX *% o NÓOSE RR (IXc) (IXd) em que os grupos R!, R”, R2à, R, Me T são conforme definido no presente documento em relação à fórmula II.
[090] A presente invenção emprega, tipicamente, um éster para conjugar o fármaco prostaglandina para a estrutura principal de polímero. Constatou-se que os grupos de ligação de ACOA são hidroliticamente lábeis em ambientes biológicos e sujeitos a menos influência dos grupos de estrutura principal. Isso permite que a biodegradação de estrutura principal seja aperfeiçoada pela inclusão de grupos éster como nas Fórmulas (LI), (Ia) (XXX) e o monômero da Fórmula (IVa) e (IVa) e a biodegradação seja controlada adicionalmente pelo uso de substituintes não hidrogênio em um ou mais dentre R!, RV, Rºà, R?º, R3, R3', R4 e R4'. As porções químicas biodegradáveis que podem estar presentes na estrutura principal de polímero dos conjugados poliméricos de algumas modalidades da invenção. Os grupos de porções químicas biodegradáveis de éster, anidrido e carbonato podem ajudar adicionalmente a garantir que uma quantidade suficiente do fármaco seja liberada de modo eficaz do conjugado polimérico para alcançar níveis terapêuticos na adjacência imediata do material de conjugado polimérico e remoção eficaz do polímero do local de aplicação através da biodegradação da estrutura principal. A biodegradação da estrutura principal pode ser controlada para permitir a conclusão da entrega da carga útil de prostaglandina a partir da estrutura principal de polímero ou pode degradar de modo suficientemente rápido para fornecer a remoção de fármaco do local de uso antes da liberação completa do ligante da fórmula II.
[091] A quebra da ligação covalente de clivagem pode ser promovida hidroliticamente (isto é, clivagem hidrolítica) e pode ocorrer na presença de água e um ácido ou uma base. Em algumas modalidades, a clivagem por ocorrer na presença de uma ou mais enzima hidrolíticas ou outros compostos biológicos endógenos que catalisam ou pelo menos auxiliam no processo de clivagem. Por exemplo, uma ligação de ACOA pode ser clivada hidroliticamente para produzir um ácido 1- carboxílico de prostaglandina, um aldeído e um álcool. Uma porção química de biodegradação de éster pode ser clivada hidroliticamente para produzir um ácido carboxílico e um álcool.
[092] No mínimo, o fármaco será liberável a partir do conjugado per si só. Entretanto, conforme descrito adicionalmente abaixo, a estrutura principal de polímero também pode biodegradar in vivo ou in vitro de modo que a estrutura principal de polímero quebre em fragmentos de peso molecular inferiores, com o fármaco restante amarrado a esse fragmento (ou fragmentos) por meio de L. Nesse caso, o fármaco terá, não obstante, capacidade para ser liberado ou clivado a partir de L, o que pode ou não estar associado ao conjugado polimérico por si só.
[093] Em algumas modalidades, os monômeros da fórmula (V) que têm funcionalidade terminal complementar podem ser homofuncionais. Isto é, cada um dos comonômeros pode compreender um tipo de grupo funcional terminal. Os grupos funcionais terminais dos comonômeros seriam complementares e capazes de reagir entre si para formar uma porção química de triazol. Por exemplo, um comonômero da fórmula (V) pode compreender um grupo funcional terminal que compreende uma funcionalidade de alcino enquanto o outro comonômero da fórmula (V) compreende um grupo funcional terminal que compreende uma funcionalidade de azido. Esses comonômeros teriam capacidade para copolimerizar sob condições adequadas para formar um conjugado polimérico que tem porções químicas de triazol na estrutura principal de polímero.
[094] Os exemplos de monômeros complementares da fórmula (IV), (IVa) e (IVb) que têm capacidade para copolimerizar a fim de formar um conjugado de polímero-prostaglandina com um monômero da fórmula (V), (Va), (Vb) incluem os monômeros da fórmula (IV), (IVa) e (IVb) em que cada grupo X é alcino e um monômero da fórmula (IV), (IVa) e (IVb) em que cada grupo X é azido.
[095] Os monômeros da fórmula (IV) e (V) podem reagir entre si, por exemplo, em uma razão molar de 1:1.
[096] O comonômero para reação com o conjugado de fármaco-monômero é da fórmula (V) Z-(A)n (V) em que: A pode ser igual ou diferente em cada ocorrência e representa um grupo que compreende um grupo funcional terminal que compreende uma funcionalidade de alcino ou um azido, em que o dito grupo funcional terminal é complementar ao grupo funcional terminal X da fórmula (IV); Z é um grupo ligante opcionalmente substituído; e n é um número inteiro e é pelo menos 2.
[097] Em um conjunto de modalidades, o comonômero da Fórmula (V) tem a fórmula (Va) J-( Y - A)n Va J representa um grupo funcional de ligação, né2a8B8; Y compreende uma cadeia de um ou mais grupos selecionados a partir do grupo que consiste em poliéter, alquileno C1 a Cio ramificado ou reto opcionalmente substituído, amino, alquilamino, éter (-O0-), éster, amida, carbonato e carbamato. Nessa modalidade, é preferencial que Y compreende um poliéter da fórmula (ORº)n em que Rº é, independentemente, etileno, propileno e butileno e m é de 1 a 300 (de preferência 2 a 300) e o poliéter está na cadeia com um ou mais grupos selecionados a partir do grupo que consiste em alquileno C1 à Cio ramificado ou reto opcionalmente substituído, amino, éter, éster, amida, carbonato e carbamato
[098] O comonômero pode ser da Fórmula V e pode ter a fórmula Vb J- ((ORº)n-B-A)n (Vb)
em que A pode ser igual ou diferente em cada ocorrência e representa um grupo que compreende um grupo funcional terminal que compreende uma funcionalidade de alcino ou azido, em que a funcionalidade de alcino ou azido no grupo funcional terminal é complementar a uma funcionalidade de alcino ou azido em um grupo funcional terminal X presente em um monômero da fórmula (IVa); J representa um grupo funcional de ligação, Rº é selecionado a partir de etileno, propileno, butileno e misturas dos mesmos; m é 1 a 300; né2aB; B é uma ligação, oxigênio, o grupo da fórmula -MOC(O)N(H)M'- 77, -MOC(0O)OM'--MC(O)NHM'-, o grupo da fórmula selecionada a partir de (VIa), (VIb), (VIC) e (VIA):
O RR RREO O
CO NEA AM RR (VIa) ; OR (VIb);1
RR RO RE
CARA AAAEY o RR (VIC) ou RR o (VIC) em que M e M' são selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em uma ligação, alifática de cadeia reta ou ramificada C1 a Cio opcionalmente substituída, o grupo -O- (alifático de cadeia reta ou ramificada C1 a Cio), um grupo de ligação éter que compreende C1 a Cio alifático de cadeia reta ou ramificada interrompido por um oxigênio (-O-), o grupo - N(R") -(alifático de cadeia reta ou ramificada C1 a Cio) e um grupo de ligação amina que compreende alifático de cadeia reta ou ramificada C1 a Cio interrompido pelo grupo N(R") em que Rº é selecionado a partir de hidrogênio e alquila C1 a Ca; qébloul;e em que nos monômeros da fórmula (Va), (Vb), (Vc) e (Vc) os grupos Ri, R?, Rº e R” são selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em hidrogênio, alquila, alcóxi, alcóxi-alquila, amino, alquil amino, dialquilamino, amino- alquila, alquilamino-alquila, dialquilamino-alquila e em que um dos pares dentre R!|,R"” em que um dos pares dentre R3,Rº, Rº ,R”, pode, entre os membros do par, formar um carbociclo ou heterociclo de 3 a 6 membros de anel constituintes em que o heterociclo pode compreender de 1 a 3 membros de anel de heteroátomo constituinte selecionados a partir de oxigênio e nitrogênio, em que nitrogênio pode, opcionalmente, ser substituído por alquila C1 a Ce.
[099] Em um conjunto de modalidades, o comonômero da fórmula (V) tem a fórmula (Vb): J- ((ORº)n-B-A)n (Vb) Ri, em cada ocorrência, pode ser etileno, propileno ou butileno; m é de 1 a 300; n é 3 a 8, de preferência 3 ou 4.
[100] Os exemplos mais específicos do comonômero da fórmula (V) podem ser selecionados a partir do grupo que consiste em: A-B-(RºO), -Jº - (OR) ,-B-A | (ORI -B-A (Ve-1) em que J!' é da fórmula CzH2z-1 (cadeia reta ou ramificada) e em que z é um número inteiro de 1 a 8, de preferência 3 a 8,e com máxima preferência 3 ou 4; e (ORI,- B-A | A-B-(ORº)n é (ORº)n-B-A (ORº)n- B-A (Vec-2) em que J? é da fórmula CzH7>;7-2 (cadeia reta ou ramificada) e em que z é um número inteiro de 1 a 8, de preferência 3 a 8 e, com máxima preferência 3 ou 4.
[101] O grupo Rº no grupo ligante (II) do conjugado de polímero-prostaglandina é, de preferência, hidrogênio ou metila.
[102] No monômero da fórmula (V), A representa um grupo que compreende um grupo funcional terminal que compreende uma funcionalidade de alcino ou azido. A funcionalidade de azido ou alcino presente no grupo funcional terminal da porção química “A” é complementar à funcionalidade de azido ou alcino presente no grupo funcional terminal de X na fórmula (IV), de modo que, mediante a reação dos grupos funcionais em A e X sob as condições de reação click, uma porção química de triazol seja formada.
[103] No monômero da fórmula (V), que pode ter a fórmula (Va) ou (Vb) o n é um número inteiro e é pelo menos 2. Em algumas modalidades, n é um número inteiro selecionado a partir do grupo que consiste em 2, 3, 4, 5, 6, 7 e 8 . Em uma forma, no monômero da fórmula (V) (que pode ter a fórmula (Va) ou (Vb)) n é 3 a 8, particularmente 3 ou 4. O monômero da fórmula (V) compreende pelo menos duas porções químicas A, que podem ser iguais ou diferentes em cada ocorrência. Quando n for 2, o monômero é difuncional, pode ser linear e compreende duas porções químicas A. Quando n for 3 ou mais, o monômero é multifuncional e compreende 3 ou mais porções químicas A. Nessas modalidades, o monômero da fórmula (V) (que pode ter a fórmula (Va) ou (Vb)) pode ser um monômero ramificado. Três ou mais porções químicas A podem estar presentes quando o monômero for ramificado. Os monômeros da fórmula (V) que compreende pelo menos três grupos funcionais terminais fornecem arquiteturas ramificadas para os conjugados poliméricos da invenção.
[104] Conforme usado no presente documento, o termo “grupo que compreende um grupo funcional terminal” abrange as modalidades em que o grupo representa o grupo funcional terminal por si só, bem como modalidades em que o grupo funcional terminal faz parte de um grupo químico maior.
[105] A porção química “J” na fórmula (Va) e (Vb) representa um grupo ligante opcionalmente substituído. Em algumas “modalidades, J pode ser um grupo divalente. Alternativamente, J pode ser multivalente e ser um grupo ramificado. Quando um monômero da fórmula (IV) e (Va) ou (Vb) copolimerizar, J forma um segmento de ligante na estrutura principal de polímero do conjugado.
[106] Em algumas modalidades, J pode compreender uma porção química de ligante selecionada a partir do grupo que consiste em hidrocarboneto alifático linear ou ramificado opcionalmente substituído, carbociclila opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, um segmento polimérico opcionalmente substituído e combinações dos mesmos.
[107] As porções químicas de ligante de hidrocarboneto alifático ramificado ou linear opcionalmente substituído podem ser selecionadas a partir de hidrocarbonetos alifáticos ramificados ou lineares Ci a Cox, Ci a Ci ou C1 a Cr opcionalmente substituídos. Os hidrocarbonetos alifáticos podem ser hidrocarboneto saturado ou insaturado.
[108] As porções químicas de ligante de cabociclila opcionalmente substituída podem ter de 3 a 12, 3 a8ou5a6 membros de anel de carbono.
[109] As porções químicas de ligante de heterociclila opcionalmente substituída podem ter de 3 a 12, 3 a8ou5a6 membros de anel e 1, 2, 3, 4 ou mais heteroátomos como uma parte do anel. Os heteroátomos podem ser selecionados independentemente do grupo que consiste em O, N e S.
[110] As porções químicas de ligante de arila opcionalmente substituída podem ter de 3 a 12, 3 a8ou5a6 membros de anel de carbono e pelo menos uma insaturação.
[111] As porções químicas de ligante de heteroarila opcionalmente substituída podem ter de 3 a 12, 3 a8ou5a6 membros de anel e 1, 2, 3, 4 ou mais heteroátomos como uma parte do anel. Os heteroátomos podem ser selecionados independentemente do grupo que consiste em O, N e S. A porção química de ligante de heteroarila também tem pelo menos uma insaturação.
[112] As porções químicas de ligante polimérico opcionalmente substituído podem compreender qualquer polímero ou copolímero adequado. Em algumas modalidades, pode ser desejável para a porção química polimérica compreender um polímero biocompatível e/ou biodegradável. Uma pessoa versada na técnica relevante teria capacidade para selecionar polímeros biocompatíveis e/ou biodegradáveis adequados. Os polímeros “biocompatíveis exemplificativos podem incluir poliéteres, policarbonatos, poliésteres, poliamidas, poliuretanos, e copolímeros dos mesmos, como Ppoli(éter- ésteres), poli (uretano-éteres), poli (uretano-ésteres), poli (éster-amidas) e similares. Os polímeros biocompatíveis preferenciais são poliéteres, poliésteres, policarbonatos poliuretanos, e copolímeros dos mesmos.
[113] Os poliéteres exemplificativos incluem polímeros dióis de alquileno C>7 a Ca, como polietilenoglicol e polipropilenoglicol, de preferência, polietilenoglicol.
[114] os poliésteres exemplificativos incluem policaprolactona, poli(ácido láctico), poli(ácido glicólico) e poli(ácido láctico-co-glicólico).
[115] Em uma forma, a porção química de ligante polimérico pode compreender um polímero biodegradável. Em geral, os polímeros biodegradáveis compreendem pelo menos uma porção química biodegradável. A porção química biodegradável pode ser selecionada a partir do grupo que consiste em um éster, um carbamato, um carbonato, uma amida, um uretano e uma porção química de dissulfeto. Os polímeros biodegradáveis compreendem uma combinação dessas porções químicas. Uma pessoa versada na versada na técnica relevante compreenderia que essas porções químicas biodegradáveis têm capacidade para sofrer degradação ou clivagem em um ambiente biológico ou fisiológico.
[116] As porções químicas de ligante polimérico opcionalmente “substituído podem ser de qualquer peso molecular adequado, e o peso molecular desejado pode depender do tipo de polímero e suas propriedades. Em algumas modalidades, J compreende uma porção química polimérica que tem um peso molecular não maior do que 1.500.
[117] Em um conjunto de modalidades, J compreende uma porção química de ligante de poliéter derivada de polietilenoglicol (PEG). O segmento de poliéter pode ser derivado de um PEG de peso molecular adequado. Em algumas modalidades, o PEG tem um peso molecular na faixa de cerca de 200 a 10.000, de preferência de cerca de 200 a cerca de
3.000.
[118] Em um conjunto de modalidades, J compreende uma porção química de ligante derivada de lisina, que inclui o éster etílico da lisina como etil-2,6-bis(((3- azidopropoxi)carbonil)amino)hexanoato (ELDI), o di (1- pentinol)uretano do éster etílico da lisina e o di(l- pentinol)uretano do éster l-pentinol da lisina.
[119] Em algumas modalidades, o grupo “JIJ” na fórmula (Va) e (Vb) pode compreender um grupo funcional. O grupo funcional pode ser selecionado a partir do grupo que consiste em um grupo funcional amida, éter, éster, carbamato, ureia, e carbonato éster. Esses grupos funcionais serão, em geral, grupos funcionais cliváveis, que podem degradar em um ambiente biológico.
[120] Em algumas modalidades da fórmula (V), J representa uma porção química de ligante polimérico opcionalmente substituído. A porção química de ligante polimérico pode compreender um polímero biocompatível e/ou biodegradável, conforme descrito no presente documento. Em um conjunto de modalidades, B pode compreende um poliéter, poliéster, poliamida, poliuretano ou copolímero dos mesmos.
[121] Em uma modalidade, o comonômero é da fórmula (Vb)
J- ((ORº)n-B-A)n (Vb) em que J é selecionado a partir de um hidrocarboneto opcionalmente substituído ou poliéter ou éter de hidrocarboneto de 2 a 4 unidades de hidrocarboneto em cada unidade de éter; Ri, em cada ocorrência, pode ser etileno, propileno ou butileno; m é de 1 a 300, como 1 a 100 ou 1 a 50; n é de 2 a 8 (de preferência 3 a 8 como 3 ou 4); B é uma ligação, oxigênio, o grupo da fórmula -MOC(O)N(H)M'- ou o grupo da fórmula (VIa)
O RR RO RO
COS ABES RR (VIa) RR (VIb) em que M e M'" são selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em uma ligação, alifática de cadeia reta ou ramificada C1 a Cio opcionalmente substituída, o grupo -O-r (alifático de cadeia reta ou ramificada C1 a Cio), um grupo de ligação éter que compreende C1 a Cio alifático de cadeia reta ou ramificada interrompido por um oxigênio (-O-), o grupo - N(R") - (alifático de cadeia reta ou ramificada C1 a Cio) e um grupo de ligação amina que compreende alifático de cadeia reta ou ramificada C1 a Cio interrompido pelo grupo N(R") em que Rº é selecionado a partir de hidrogênio e alquila C1 a Ca; qébloul;e em que nos monômeros da fórmula (VIa) e (VIb) os grupos Ri, Rº, Rº e Rº” são selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em hidrogênio, alquila, alcóxi e alcoxialquila e em que um dos pares dentre R3,R”, R1i,R”, pode, entre os membros do par, formar um carbociclo ou heterociclo de 3 a 6 membros de anel constituintes em que o heterociclo pode compreender de 1 a 3 membros de anel de heteroátomo de oxigênio constituinte.
[122] Em uma modalidade preferencial do comonômero da fórmula (V), (Va) e (Vb), o número inteiro n é pelo menos três, como de 3 a 8 e com máxima preferência é 3 ou 4. Nessa modalidade, o comonômero resultante tem 3 ou mais braços com grupo terminal reativo resultante na reação com o fármaco- monômero da fórmula IV (que inclui a fórmula (IVa) para formar uma rede polimérica que compreende porções químicas de fármaco pendente ligadas de modo covalente à rede de estrutura principal de polímero.
[123] Em um conjunto de modalidades preferencial, o conjugado de fármaco-polímero que é um copolímero de um fármaco conjugado monômero da fórmula (IVa)
RRI RR
EO q, | q, RR o h o Rº R? p (IVa) em que M é selecionado a partir do grupo que consiste em uma ligação, alifática de cadeia reta ou ramificada Ci a Cio opcionalmente substituída, o grupo -O-(alifático de cadeia reta ou ramificada C1 a Ci), um grupo de ligação éter que compreende C;1 a Cio alifático de cadeia reta ou ramificada interrompido por um oxigênio (-O-), o grupo -N(R")-(alifático de cadeia reta ou ramificada C; a Cio) e um grupo de ligação amina que compreende alifático de cadeia reta ou ramificada C1 a Cio interrompido pelo grupo N(R") em que Rº é selecionado a partir de hidrogênio e alquila C1 a Ca; qébõloul; XxX é um grupo funcional terminal que compreende um alcino ou um azido; R é selecionado a partir do grupo que consiste em hidrocarboneto linear ou ramificado; L é um grupo ligante; e D é um fármaco liberável; e um comonômero da Fórmula (Vb J- ((ORº)n-B-A)n (Vb) J é selecionado a partir de um hidrocarboneto opcionalmente substituído ou poliéter ou éter de hidrocarboneto de 2 a 4 unidades de hidrocarboneto; Ri, em cada ocorrência, pode ser etileno, propileno ou butileno; m é de 1 a 300; n é de 3 a 8 (de preferência 3 ou 4); B é uma ligação, oxigênio, o grupo da fórmula -MOC(O)N(H)M'- ou o grupo da fórmula (IV)
O RR
CASA Rº Rê (VIa) em que M e M'! são selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em uma ligação, alifática de cadeia reta ou ramificada C1 a Cio opcionalmente substituída, o grupo -O- (alifático de cadeia reta ou ramificada C1 a Cio), um grupo de ligação éter que compreende C1 a Cio alifático de cadeia reta ou ramificada interrompido por um oxigênio (-O-), o grupo - N(R")-(alifático de cadeia reta ou ramificada C1 à Cio) e um grupo de ligação amina que compreende alifático de cadeia reta ou ramificada C1 a Cio interrompido pelo grupo N(R") em que Rº é selecionado a partir de hidrogênio e alquila C1 à Ca; qé loul;e em que nos monômeros da fórmula (Ia) e (Vb) os grupos R!, Rº, Rº, Rº, Rô, Rº, Ri e RV são selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em hidrogênio, alquila, alcóxi, alcóxi-alquila e em que um dos pares dentre R', RU e Rº, R?, pode, entre os membros do par, formar um carbociclo ou heterociclo de 3 a 6 membros de anel constituintes em que o heterociclo pode compreender de 1 a 3 membros de anel de heteroátomo de oxigênio constituinte; e um dos pares dentre Rºà, R” e Ri, R*”, pode, entre os membros do par, formar um carbociclo ou heterociclo de 3 a 6 membros de anel constituintes em que o heterociclo pode compreender de 1 a 3 membros l1 de anel de heteroátomo de oxigênio constituinte.
[124] Nas modalidades preferenciais, o grupo B é da fórmula (IVa-l1) ou (IVb-1): o nm mM O É A A A As o mM o * RR (VIa-1) ou RR (VIb-1)
[125] Em uma modalidade, n no comonômero (VV), como (Va) ou (Vb), é 3 ou mais e, portanto, ramificado e resulta em um copolímero de rede que constatou-se fornecer uma vantagem significativa no controle de biodegradação. Consequentemente, a invenção fornece adicionalmente um conjugado de fármaco- polímero, que é um copolímero, de preferência uma rede de copolímero hiper-ramificada, que compreende segmentos de rede da fórmula (XXX): RºRU RR 2 a | 2 do RR O L Oo Rº R Y /
XXX em que n grupos são ligados de modo covalente em torno do grupo J e grupos J, R, B, R, T, M, R, Le Demeq são conforme definido anteriormente no presente documento para as fórmulas (IVa) e (Vb) e n é um número inteiro de 2 a 8, de preferência 3 a 8 e com mais preferência 3 ou 4. Os exemplos específicos da rede da fórmula XXX incluem composições em que L é da fórmula (II) e D é selecionados a partir das prostaglandinas na Tabela 1.
[126] Em um conjunto de modalidades da fórmula (Va), (Vb) e (XXX), o número inteiro n é 3 a 8 e o ligante ramificado J é um hidrocarboneto da fórmula: Cz Hoz +2-m em que z é de 1 a 8, de preferência 3 a 8 e né de 3 a 8 e de preferência 3 ou 4.
[127] Quando n=2 o comonômero pode ser linear. os exemplos específicos do ligante J em que n é 2 incluem alquileno Ci) a Cw como etileno e 1,2-propileno e 1,3- propileno: -CH7-CH7-, -CH7-CH(CH3)> e -CH;-CH;-CHy-.
[128] Os exemplos específicos do ligante J em que n é 3 a 8 incluem:
CH | Ts a TABS Ps TH TECH Pp | | en em que n é 3; e | e Ee dy ba Et ne —Cc— 2 2 2 2 R He T T set) + seta AAA —— H, ; GH GH ; GH que A em que n é de 4, 6 ou 8.
[129] Na fórmula IIIC, o grupo (ORº)r é um polímero de um ou mais dentre óxido de etileno, óxido de propileno e óxido de butileno.
[130] Em um conjunto de modalidades, a fórmula (ORº)m na fórmula (V), (Va), (Vb) ou fórmula (XXX) é selecionada a partir de poli(óxido de etileno), poli(óxido de propileno), poli (óxido de butileno), copolímeros de bloco de um ou mais dentre poli(óxido de etileno), poli(óxido de propileno) e poli (óxido de butileno), copolímeros de bloco de dois ou mais dentre poli(óxido de etileno), poli(óxido de propileno) e poli (óxido de butileno), em que (ORº)m tem um peso molecular na faixa de 200 a 10.000.
[131] Os exemplos específicos do comonômero da fórmula (Vb) incluem: A-B-(RºO), -Jº - (OR), -B-A | (ORºm-B-A (Ve-1) em que J' é da fórmula CzH77-1 (cadeia reta ou ramificada) e em que z é um número inteiro de 1 a 8, de preferência 3 a 8; e
(ORºm- B-A | A-B- (OR 1º -(OR-B-A (ORºn- B-A (Vc-2) em que Jº é da fórmula CzH>z-> (cadeia reta ou ramificada) e em que z é um número inteiro de 1 a 8, de preferência 3 a 8.
[132] Nas fórmulas (I),(Ia), (Ib), (Ico), (IV), (IVa), (IVb), (V), (Va), (Vb) (Vc-l1), (Vc-2) e (XXX) alguns ou todos os substituintes R!, RV, Rº, Rº, Rºà, Rº, Rº e R“ estão presentes. Os substituintes R!, RV, R2à, R?º, Rà, Rº, Rº e RU são selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em hidrogênio, alquila, alcóxi e alcoxialquila, e em que um dos pares dentre R!, RU e Rº, Rº, pode, entre os membros do par, formar um carbociclo ou heterociclo de 3 a 6 membros de anel constituintes em que o heterociclo pode compreender de 1 a 3 membros de anel de heteroátomo de oxigênio constituinte; e em que um dos pares dentre R3,Rº”, R1I,R”, pode, entre os membros do par, formar um carbociclo ou heterociclo de 3 a 6 membros de anel constituintes em que o heterociclo pode compreender de 1 a 3 membros de anel de heteroátomo de oxigênio constituinte.
[133] É particularmente preferível que pelo menos um dos substituintes no átomo de carbono em uma posição alfa ou beta ao carbono de carbonila, que é pelo menos um dentre R', RR", Rº, Rº, Ri, Rº, Rº e R” (presente em pelo menos um dos monômeros de reação) seja diferente de hidrogênio.
[134] Os substituintes diferentes de hidrogênio aprimoram significativamente o controle da biodegradação da estrutura principal. O controle permite que a estrutura principal do conjugado de fármaco-polímero seja degradada de modo controlado e qualquer fármaco restante ativo seja diluído sistemicamente no indivíduo. A biodegradação permite que o termo de tratamento do indivíduo seja predeterminado. Essa limitação no termo de tratamento e biodegradação da estrutura principal são particularmente vantajosos nas modalidades em que o conjugado de fármaco-polímero é usado no tratamento localizado de tecido como no caso de uso do conjugado de fármaco-polímero na forma de um implante no tratamento, por exemplo, de glaucoma.
[135] Em algumas modalidades pelo menos um dentre R' e R” é diferente de hidrogênio e em modalidades adicionais pelo menos um dentre Rº e Rº é diferente de hidrogênio.
[136] Nas modalidades da invenção em que o monômero da fórmula (Va) e qualquer um dos segmentos da fórmula (VIa), (VIb), (VIC) e (VIA) estão presentes, então os substituintes Ri, Rº”, Rº ,R”“ podem ser hidrogênio em que pelo menos um dentre R!, RV, R& e R?º são diferentes de hidrogênio ou em que R', R, Rà e R? são hidrogênio, o controle de biodegradação é aprimorado significativamente em que pelo menos um dentre Rº,Rº”, Rº e Rº é diferente de hidrogênio. Em um conjunto de modalidades, pelo menos um dentre R, RV, R2 e RU é diferente de hidrogênio e pelo menos um dentre R?ºà, R3', Rº , Rº é diferente de hidrogênio.
[137] É geralmente preferencial para aperfeiçoar o controle de degradação que pelo menos um dos grupos sobre o carbono alfa para a carbonila, que é R!, R”, Rê e Rº, são diferentes de hidrogênio.
[138] Quando um ou mais dentre R', RU, R2à, R2&, Rô, Rº, Rº e R” forem diferentes de hidrogênio exemplos específicos dos substituintes diferentes de hidrogênio podem ser selecionados a partir do grupo selecionado dentre alquila C1 a Ca como metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, sec- butila e terc-butila, alcóxi C1 a Ca como metóxi, etóxi, propila, isopropóxi, butóxi, isobutóxi, sec-butóxi, e terc- butóxi; e alcóxi C1 a Cs substituído por alquila C1 a Ca como um dos exemplos de alcóxi Ci a Ca acima substituído por um dos exemplos de alquila C1 a Ca acima. A biodegradação pode ser aperfeiçoada pela substituição gemal por grupos diferentes de hidrogênio. Nos casos em que o átomo de carbono alfa ou beta para o carbono carbonila são exemplos específicos di-substituído do par de di-substituição podem ser selecionados a partir de alquila C1 a Cs como metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, sec-butila e terc-butila, alcóxi Ci a C. como metóxi, etóxi, propila, isopropóxi, butóxi, isobutóxi, sec-butóxi, e terc-butóxi; e alcóxi C1 a Ca substituído por alquila C1 a Ca como um dos exemplos de alcóxi C1 a Ca acima substituído por um dos exemplos alquila CC) a Ca, acima. A biodegradação é particularmente aperfeiçoada quando o carbono alfa para o carbono carbonila for di-substituído, isto é, pelo menos um ou ambos os pares Ri, Rv e RR, R” são diferentes de hidrogênio.
[139] Os pares dentre R', R” e Rº, Rº, pode, entre os membros do par, formar um carbociclo ou heterociclo de 3 a 6 membros de anel constituintes em que o heterociclo pode compreender de 1 a 3 membros de anel de heteroátomo de oxigênio constituinte; e em que um dos pares dentre R3,R”, R1,R", pode, entre os membros do par, formar um carbociclo ou heterociclo de 3 a 6 membros de anel constituintes em que o heterociclo pode compreender de 1 a 3 membros de anel de heteroátomo de oxigênio constituinte.
[140] Os exemplos específicos de carbociclos desse tipo incluem grupos em que um ou mais dos pares R!,RV; Rº,Rº; Rº,Rº” e ; R1I,R” entre o par formem um carbociclo espiro por meio de um ligante selecionado a partir do grupo que consiste em alquileno opcionalmente substituído de 2 a 5 grupos metileno alquileno em que o substituinte opcional é alquila Ci a Ca ou alcóxi C;1 a Ca, e grupo opcionalmente substituído de 2 a 5 metilenos e de 1 a 3 heteroátomos de oxigênio em que os substituintes opcionais são alquila C1 a Cs ou alcóxi Ci a Ca.
[141] Os exemplos específicos incluem os grupos -CH2;-CH;- , -CH2-CH2-CH2-CH>-, -CH2-CH2-CH27-CH2-CH27- e -CH7-CH7-O-CH7-CHa-n
[142] Na fórmulas (Ia),, (IVa),(Va), (vb), (Vc), Vd) e (XXX) os grupos de ligação M ou M e M' estão presentes na porção de estrutura principal do monômero ou polímero. Os grupos M e MW são selecionados independentemente e a ocorrência de M nas porções do conjugado de fármaco-monômero e comonômero também são selecionados independentemente. O conjugado de fármaco-monômero contém dois grupos de ligação M que podem ser selecionados independentemente, mas em muitas modalidades é conveniente que sejam os mesmos. Os grupos M e M' são, cada um, selecionados a partir do grupo que consiste em uma ligação, alifática de cadeia reta ou ramificada C1 a Cio opcionalmente substituída, o grupo -O-r (alifático de cadeia reta ou ramificada C1 a Cio), um grupo de ligação éter que compreende C1 a Cio alifático de cadeia reta ou ramificada interrompido por um oxigênio (-O-), o grupo - N(R")-(alifático de cadeia reta ou ramificada C1 a Cio) e um grupo de ligação amina que compreende alifático de cadeia reta ou ramificada C1 a Cio interrompido pelo grupo N(R") em que Rº é selecionado a partir de hidrogênio e alquila C1 a Ca.
Os exemplos preferenciais das modalidades em que M e M' são alifáticos C1 a Cio incluem - (CH), em que y é de 1 a 6, de preferência 1 a 4 como metileno ou etileno e em que um ou dois hidrogênios na cadeia -(CH2),- podem ser substituídos por metileno para formar uma ramificação de alqueno ou alquila C; a Ca.
Nas modalidades em que um ou ambos dentre M e M' são selecionados a partir de -O (alifático de cadeia reta ou ramificada C1 a Cio) os exemplos incluem -O-(CH>),- em que y é de 1 a 6, de preferência 1 a 4 como metileno ou etileno.
Nas modalidades em que um ou ambos dentre M e M' são selecionados a partir de grupo de ligação éter alifático de cadeia reta ou ramificada C1 a Co interrompido por um oxigênio (-O-) os exemplos incluem o grupo CH7;)-O-(CH7) em que y é de 1 a 6, de preferência 1 a 4 como metileno ou etileno.
Nas modalidades em que M e/ou M' são o grupo -N(R“)-(alifático de cadeia reta ou ramificada C1 a Cio) e um grupo de ligação éter que compreende alifático de cadeia reta ou ramificada C1 a Cio interrompido pelo grupo N(R") em que Rº é selecionado a partir de hidrogênio e alquila C1 a Ca, os exemplos incluem -N(R“º) --- (CH2) y- em que y é de 1 a 6, de preferência 1 a 4 como metileno ou etileno.
Nas modalidades em que um ou ambos dentre M e M" são selecionados a partir do grupo de ligação amina que compreende alifático de cadeia reta ou ramificada C; a Cio interrompido por um oxigênio (-O0-), os exemplos incluem o grupo (CH2)-N(R")-(CH2)y em que y é dela 6, de preferência 1 a 4 como metileno ou etileno.
[143] Em várias modalidades das fórmulas (IVa), (IVb), (IVc) e (IVd) s é de 0 a 6 (de preferência O a 2). O número s, em alguns exemplos, pode ser 0, 1 ou 2.
[144] De acordo com uma modalidade é fornecido um método para entregar um fármaco a um indivíduo, sendo que o método compreende administrar ao indivíduo um conjugado de fármaco- polímero de acordo com a invenção.
[145] O conjugado polimérico ser "adequado" para administração a um indivíduo significa que a administração do conjugado a um indivíduo não resultará em toxicidade inaceitável, que inclui resposta alérgicas e estados de doença. O termo "indivíduo" significa um indivíduo animal ou humano.
[146] O termo "administração" do conjugado a um indivíduo significa que a composição é transferida para o indivíduo de modo que o fármaco seja liberado. O fármaco como selecionado a partir de uma ou mais de prostaglandinas, B-bloqueador, fármacos anti-inflamatórios não esteroidais (NSAIDs) e quinolonas podem ser usados no tratamento de distúrbios oculares associados à pressão intraocular aumentada, como glaucoma, é preferencial que o conjugado polimérico seja administrado a um olho afetado de um indivíduo. A administração ao olho pode ser por meio de administração intracâmera para a câmara anterior ou posterior, intravítrea, subcoroidal ou subconjuctival.
[147] Os conjugados poliméricos podem ser fornecidos na forma particulada e mesclados com um carreador farmacologicamente aceitável para facilitar a administração. O termo "farmacologicamente aceitável" significa que o carreador é adequado para administração a um indivíduo por direito próprio. Em outras palavras, a administração do carreador a um indivíduo não resultará em toxicidade inaceitável, que inclui respostas alérgicas e estados de doenças. O termo "carreador" se refere ao veículo com o qual o conjugado é contido antes de ser administrado.
[148] Apenas como um guia, uma pessoa versada na técnica pode considerar “farmacologicamente aceitável" como uma entidade aprovada por uma agência reguladora de um governo estadual ou federal ou listada na Farmacopeia dos EUA ou outra farmacopeia geralmente reconhecida para uso em animais, e mais particularmente humanos. os carreadores farmacologicamente aceitáveis adequados são descritos em Martin, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18º Ed., Mack Publishing Co., Easton, PA, (1990).
[149] Os conjugados de polímero-fármaco também pode fazer parte ou ser formados em um artigo ou dispositivo, ou ser aplicados como um revestimento sobre um artigo ou dispositivo, e implantado em um indivíduo. O termo "implantado" significa que o artigo ou dispositivo é total ou parcialmente introduzido medicamente no corpo de um indivíduo e que se destina a permanecer lá após o procedimento.
[150] As quantidades de dosagem adequadas do fármaco e regimes de dosagem dos conjugados poliméricos podem ser determinadas por um médico e podem depender da afecção particular sendo tratada, a taxa de liberação da forma da estrutura principal de polímero, a gravidade da afecção bem como a idade geral, saúde e peso do indivíduo.
[151] A forma do conjugado de fármaco-polímero pode ser ajustada para ser adequada para a aplicação exigida como um revestimento, filme, pélete, cápsula, fibras, laminado, espuma etc. A diferença na forma do conjugado fornece um meio para alterar o perfil de liberação do fármaco. Por exemplo, a quantidade de polímero e fármaco podem ser a mesma em duas estruturas diferentes, entretanto, as diferenças na área de superfície para volume, taxas de hidratação e trajetos de difusão das formas físicas ou estruturas diferentes pode resultar em diferentes taxas de liberação de fármaco de essencialmente o mesmo polímero.
[152] O ajuste da forma do conjugado polimérico para adequar a aplicação e, adicionalmente, para ajustar a forma para controlar adicionalmente a liberação de fármaco fornece uma vantagem adicional em relação a meios puramente composicionais e estruturais de polímero para controlar o perfil de liberação do fármaco.
[153] Alguns dos meios composicionais / estruturais para controlar a liberação do fármaco incluem: controlar o carregamento do fármaco; composição dos outros comonômeros para ajustar critérios como hidrofobicidade, flexibilidade, susceptibilidade à degradação, capacidades dos fragmentos de autocatalisarem a degradação de polímero, estabilidade térmica do polímero, moldabilidade, solubilidade de polímero para assistir a fundição etc.
[154] Em um conjunto de modalidades, o fármaco pode ser liberado do conjugado polimérico de modo que forneça um sistema de entrega de fármaco prolongada. Esse sistema de entrega pode, em sua forma mais simples, ser o conjugado polimérico fornecido em um formato desejado, por exemplo, um pélete ou formato mais intricado. Para promover o contato de área de superfície do conjugado polimérico sob condições fisiológicas ou com um ambiente biológico, também pode ser fornecido na forma de um produto espumado ou um revestimento em substrato.
[155] O termo "entrega de porção química de fármaco prolongada" significa que o fármaco é liberado do conjugado ao longo de um período de tempo, por exemplo, ao longo de um período de 10 ou mais minutos, 30 ou mais minutos, 60 ou mais minutos, 2 ou mais horas, 4 ou mais horas, 12 ou mais horas, 24 ou mais horas, 2 ou mais dias, 5 ou mais dias, 10 ou mais dias, 30 ou mais dias, 2 ou mais meses, 4 ou mais meses ou acima de 6 ou mais meses.
[156] Os conjugados de fármaco-polímero da presente invenção podem ser incorporados em sistemas de entrega de fármaco, artigos terapêuticos, dispositivos ou preparações, e produtos farmacêuticos para o tratamento de hipertensão ocular.
[157] Os conjugados de fármaco-polímero da presente invenção podem ser mesclados com um ou mais outros polímeros (por exemplo, polímeros biodegradáveis).
[158] Os conjugados de fármaco-polímero de acordo com a invenção podem ser formados em um artigo ou dispositivo. O artigo ou dispositivo pode ser fabricado em gama de formas. Adequadamente, o artigo ou dispositivo é um dispositivo médico, de preferência um implante ocular. Os conjugados poliméricos de acordo com a invenção também podem ser incorporados ou transformados em revestimentos para aplicações in vitro e in vivo alvo.
[159] Os conjugados de fármaco-polímero de acordo com a invenção podem ser formados em um artigo ou dispositivo que é adequado para administração ao olho.
[160] Em algumas modalidades, um conjugado de fármaco- polímero pode estar na forma de um artigo sólido (como uma partícula, haste, esfera ou pélete), um semissólido, um sólido deformável, um gel, ou um líquido, para colocação no olho do indivíduo.
[161] Em outro aspecto, a presente invenção fornece um implante ocular para o tratamento de glaucoma que compreende um conjugado de fármaco-polímero de qualquer uma das modalidades descritas no presente documento.
[162] Em outro aspecto, a presente invenção fornece um implante ocular para o tratamento ou prevenção de endoftalmitite ou glaucoma de inflamação ocular que compreende um conjugado de fármaco-polímero de qualquer uma das modalidades descritas no presente documento.
[163] Em uma forma, o implante tem formato de haste ou esfera e tem capacidade para ser alojado dentro do lúmen de uma agulha, como uma agulha de calibre 20 a 27. O diâmetro externo do implante seria menor do que 0,5 mm, de preferência cerca de 0,4mm e com mais preferência 0,3 mm. O comprimento do implante com formato de haste pode ser selecionado para entregar a dose necessária de fármaco.
[164] O implante pode ser de várias formas estruturais diferentes. O implante ocular poderia ser um sólido, um semissólido ou até mesmo um gel. Um implante sólido compreenderia material com um ponto de fusão acima de 37 “C, um semissólido teria uma temperatura de transição de vidro em ou logo abaixo de 25 a 37ºC. Um gel poderia ser formado pela formação adequada do conjugado polimérico com um plastificante adequado. Em um conjunto de modalidades, o implante poderia ser um hidrogel.
[165] Em ainda outro aspecto, a presente invenção fornece um artigo injetável para colocação em um olho do indivíduo, em que o artigo injetável compreende um conjugado de fármaco- polímero de qualquer uma das modalidades descritas no presente documento. Em uma forma, o artigo injetável é um gel injetável.
[166] Contempla-se que um implante ocular pode ser uma estrutura de polímero bi-componente em que o conjugado de fármaco-polímero pode ser incorporado nas camadas externas ou internas da estrutura bi-componente. Incorporar o conjugado de fármaco-polímero na camada externa poderia ser feito para gerar uma dose medida. Adicionalmente, a camada polimérica interna poderia ser para fornecer integridade estrutural para permitir a entrega por meio da agulha. Adicionalmente, o polímero interno poderia ser projetado para degradar mais rápido ou mais lento do que a camada de conjugado polimérico. Isso poderia ser para alterar a taxa de bioerosão ou o implante.
[167] Meios possíveis para produzir implantes em formato de haste incluem: * Extrusão a quente do conjugado de fármaco-polímero ou um material que contém o conjugado de fármaco-polímero através de um molde conformado. * Formação in situ em um molde durante o curso da polimerização. * Extrusão de bi-componente simultânea do conjugado de fármaco-polímero e outros materiais que formam as camadas externas ou internas através de um molde adequado.
* Extrusão de sobre-revestimento sequencial de um polímero posteriormente com outro. Por exemplo uma fibra de polímero principal de PLGA poderia ser sobre-revestida a quente com um polímero que contém o conjugado de fármaco-polímero. * Também é possível revestir com solução um material carreador de polímero interno adequado (por exemplo, PLGA com uma solução que contém o conjugado de fármaco-polímero.
[168] Meios possíveis para produzir implantes em formato de haste ou formato de esfera incluem: * Moldagem por injeção do conjugado de fármaco-polímero ou um material que contém o conjugado de fármaco-polímero. * Fundição de solução em um molde do conjugado de fármaco- polímero ou um material que contém o conjugado de fármaco- polímero.
[169] Em ainda outro aspecto, a presente invenção fornece um artigo injetável para colocação em um olho do indivíduo, em que o artigo injetável compreende um conjugado de fármaco- polímero de qualquer uma das modalidades descritas no presente documento. Em uma forma, o artigo injetável está na forma de um gel.
[170] Nesse relatório descritivo "opcionalmente substituído" significa que um grupo pode ou não ser substituído ou fundido (com a finalidade de formar um grupo policíclico condensado) com um, dois, três ou mais de grupos orgânicos e inorgânicos (isto é, o substituinte opcional) que inclui aqueles selecionados a partir de: grupos alquila, alquenila, alquinila, carbociclila, arila, heterociclila, heteroarila, acila, aralquila, alcarila, alqueterociclila, alqueteroarila, alccarbociclila, halo, haloalquila, haloalquenila, haloalquinila, haloarila, halocarbociclila,
haloheterociclila, haloheteroarila, haloacila, haloarialquila, hidróxi, hidroxialquila, hidroxialquenila, hidroxialquinila, hidroxicarbociclila, hidroxiarila, hidroxiheterociclila, hidroxiheteroarila, hidroxiacila, hidroxiaralquila, alcoxialquila, alcoxialquenila, alcoxialquinila, alcoxicarbociclila, alcoxiarila, alcoxiheterociclila, alcoxiheteroarila, alcoxiacila, alcoxiaralquila, alcóxi, alqueniloxi, alquiniloxi, ariloxi, carbocicliloxi, aralquiloxi, heteroariloxi, heterocicliloxi, aciloxi, haloalcoxi, haloalqueniloxi, haloalquiniloxi, haloariloxi, halocarbocicliloxi, haloaralquiloxi, haloheteroariloxi, haloheterocicliloxi, haloaciloxi, nitro, nitroalquila, nitroalquenila, nitroalquinila, nitroarila, nitroheterociclila, nitroheteroail, nitrocarbociclila, nitroacila, nitroaralquila, amino (NH2), alquilamino, dialquilamino, alquenilamino, alquinilamino, arilamino, diarilamino, aralquilamino, diaralquilamino, acilamino, diacilamino, heterociclamino, heteroarilamino, carboxi, carboxiester, amido, alquilsulfoniloxi, arilsulfeniloxi, alquilsulfenila, arilsulfenila, tio, alquiltio, alqueniltio, alquiniltio, ariltio, aralquiltio, carbocicliltio, heterocicliltio, heteroariltio, aciltio, sulfóxido, sulfonila, sulfonamida, aminoalquila, aminoalquenila, aminoalquinila, aminocarbociclila, aminoarila, aminoheterociclila, aminoheteroarila, aminoacila, aminoaralquila, tioalquila, tioalquenila, tioalquinila, tiocarbociclila, tioarila, tioheterociclila, tioheteroarila, tioacila, tioaralquila, carboxialquila, carboxialquenila, carboxialquinila, carboxicarbociclila, carboxiarila, carboxiheterociclila, carboxiheteroarila, carboxiacila,
carboxiaralquila, carboxiesteralquila, carboxiesteralquenila, carboxiesteralquinila, carboxiestercarbociclila, carboxiesterarila, carboxiesterheterociclila, carboxiesterheteroarila, carboxiesteracila, carboxiesteraralquila, amidoalquila, amidoalquenila, amidoalquinila, amidocarbociclila, amidoarila, amidoheterociclila, amidoheteroarila, amidoacila, amidoaralquila, formilalquila, formilalquenila, formilalquinila, formilcarbociclila, formilarila, formilheterociclila, formilheteroarila, formilacila, formilaralquila, acilalquila, acilalquenila, acilalquinila, acilcarbociclila, acilarila, acilheterociclila, acilheteroarila, acilacila, acilaralquila, sulfóxidoalquila, sulfóxidoalquenila, sulfóxidoalquinila, sulfóxidocarbociclila, sulfóxidoarila, sulfóxidoheterociclila, sulfóxidoheteroarila, sulfóxidoacila, sulfóxidoaralquila, sulfonilalquila, sulfonilalquenila, sulfonilalquinila, sulfonilcarbociclila, sulfonilarila, sulfonilheterociclila, sulfonilheteroarila, sulfonilacila, sulfonilaralquila, sulfonamidoalquila, sulfonamidoalquenila, sulfonamidoalquinila, sulfonamidocarbociclila, sulfonamidoarila, sulfonamidoheterociclila, sulfonamidoheteroarila, sulfonamidoacila, sulfonamidoaralquila, nitroalquila, nitroalquenila, nitroalquinila, nitrocarbociclila, nitroarila, nitroheterociclila, nitroheteroarila, nitroacila, nitroaralquila, ciano, sulfato e fosfato.
[171] Os substituintes opcionais preferenciais incluem os grupos funcionais reativos ou porções químicas, cadeias poliméricas e alquila, (por exemplo, alquila Ci-s como metila,
etila, propila, butila, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila ou ciclohexila), hidroxialquila (por exemplo, hidroximetila, hidroxietil, hidroxipropil), alcoxialquil (por exemplo, metoximetil, metoxietila, metoxipropila, etoximetila, etoxietila, etoxipropila etc.) alcóxi (por exemplo alcóxi Ci-; como metóxi, etóxi, propóxi, butóxi, ciclopropóxi, ciclobutóxi), halo, trifluorometila, triclorometila, tribromometila, hidróxi, fenila (a qual, por si só pode ser substituído adicionalmente, por exemplo, por alquila Ci-e, halo, hidróxi, hidroxiCi-s alquil, alcóxi, haloCi-salquil, ciano, nitro OC(0)Ci-s alquil, e amino)
benzila (em que a própria benzila pode ser substituída adicionalmente, por exemplo, por alquila Ci-6, halo, hidróxi, hidroxiCi-salquil, Ci-s alcóxi, haloCi-s alquil, ciano, nitro OC(O0)C1-e alquil, e amino), fenoxi (em que a própria fenila pode ser substituída adicionalmente, por exemplo, por alquila Ci-6, halo, hidróxi, hidroxiCi-s alquil, alcóxi Ci-e, haloCi-s alquil, ciano, nitro OC(0)C1-s alquil, e amino), benziloxi (em que a própria benzila pode ser substituída adicionalmente, por exemplo, por alquila Ci-s, halo, hidróxi, hidroxiCi-s alquil, alcóxi Cie, haloCi-s alquil, ciano, nitro OC(0)Ci-s alquil, e amino), amino, alquilamino (por exemplo C1-; alquil, como metilamino, etilamino, propilamino etc), dialquilamino (por exemplo C1-s alquil, como dimetilamino, dietilamino, dipropilamino), acilamino (por exemplo NHC(0O)CH;), fenilamino (em que a própria fenila pode ser substituída adicionalmente, por exemplo, por alquila Cie, halo, hidróxi hidroxiCi-s alquil, alcóxi Ci-e&y haloCi-e alquil, ciano, nitro OC(0)Ci1-6 alquil, e amino), nitro, formil, -C(O)-alquil (por exemplo Ci-e alquil, como acetila), O-C(O0)-alquil (por exemplo C1-
salquil, como acetiloxi), benzoila (em que o próprio grupo fenila pode ser substituída adicionalmente, por exemplo, por Ci-s alquil, halo, hidróxi hidroxiCi-s alquil, alcóxi Ci-e, haloCi-ç alquil, ciano, nitro OC(O0)Ci«alquil, e amino), substituição de CH7 por C=O, COzH, COzalquil (por exemplo, alquila Ci como éster metílico, éster etílico, éster propílico, éster butílico), COrfenil (em que própria fenila pode ser substituída adicionalmente, por exemplo, por Ci- alquil, halo, hidróxi, hidroxil Ci-s alquil, Ci-«e alcóxi, halo C1i-s alquil, ciano, nitro OC(0)C1i-s alquil, e amino), CONH>z, CONHfenil (em que própria fenila pode ser substituída adicionalmente, por exemplo, por Ci-s alquil, halo, hidróxi, hidroxil Ci-s alquil, alcóxi Ci halo Ci; alquil, ciano, nitro OC(0)C1-s alquil, e amino), CONHbenzil (em que a própria benzila pode ser substituída adicionalmente, por exemplo, por Ci-s alquil, halo, hidróxi hidroxil Ci-s alquil, alcóxi Ci-e, halo Ci-s alquil, ciano, nitro OC(0)Ci-e alquil, e amino), CONHalquil (por exemplo, alquila Ci-s como metil amida, etil amida, propil amida, butil amida) CONHdialquil (por exemplo, alquila Ci-se) aminoalquil (por exemplo, HN Ci-e alquil-, Ci salquilHN-Ci-6 alquil- e (Ci-6 alquil)2N-Ci-6 alquil-), tioalquil (por exemplo, HS C1i-s alquil-), carboxialquil (por exemplo, HO2CC1-6s alquil-), carboxiesteralquila (por exemplo, C1-6 alquilOo2CcC1-6 alquil-), amidoalquil (por exemplo, H2N (O) CC1-6 alquil-, H(Ci-6 alquil)N(O)CC1-6 alquil-), formilalquila (por exemplo, OHCCi-salquil-), acilalquila (por exemplo, C1i-e —alquil(O)CC:i-s alquil-), nitroalquila (por exemplo, O2NC1-e alquil-), sulfoxidoalquila (por exemplo, R3 (O) SC1-6 alquil, como C1-6 alquil (O) SC1-6 alquil-), sulfonilalquila (por exemplo, Rº(0):SC1-e alquil- como Ci-
alquil (0) SC1i-e alquil-), sulfonamidoalquil (por exemplo, 2HRN (0) SC1-6 alquil, H(Ci-s alquil)N(O)SC1i-s alquil-).
[172] Compreende-se que os compostos da presente invenção (que inclui monômeros e polímeros) podem existir em uma ou mais formas estereoisoméricas (por exemplo enantiômeros, diastereômeros). A presente invenção inclui dentro de seu escopo todos essas formas estereoisoméricas isoladas (por exemplo, em isolamento enantiomérico), ou em combinação (que inclui misturas racêmicas).
[173] Os seguintes exemplos se destinam a ilustrar o escopo da invenção e a habilitar a reprodução e comparação. Os mesmos não se destinam a limitar o escopo da revelação de qualquer forma. Exemplos Procedimentos experimentais gerais
[174] Os seguintes compostos necessários para a invenção foram preparados de acordo com os métodos da literatura ou, salvo descrito de outro modo , usando-se técnicas bem conhecidas por aqueles indivíduos versados na técnica.
[175] 2- (Prop-2-in-1-il)pent-4-in-l-ol (CAS 432027-96-8); (2-Hidroxipropano-1l,3-diil bis(hex-5-inoato) (CAS1627101-87- 4); 1,3-Bis (prop-2-in-l1-iloxi)propan-2-ol (CAS 16169-22-5) foram todos preparados de acordo com o procedimento descrito no documento WO 2014134689 Al, 12 de setembro de 2014. Ésteres 2- (hidroximetil)-2-metilpropano-l1,3-diil bis alcino foram sintetizados tratando-se uma solução de 2- (hidroximetil)-2-metilpropano-l,3-diol e ácido carboxílico (2 eq) em THF com DCC (2 eq) e DMAP (0,1 eq) por 16 horas. O material bruto foi filtrado e purificado por cromatografia rápida para gerar o 2-(hidroximetil)-2-metilpropano-1,3-diil bis(éster alcino) desejado.
[176] poli (etileno glicol) bis(azidos) linear de pesos moleculares diferentes foram adquiridos a partir de fontes comerciais ou preparados usando-se métodos da literatura padrão. Síntese de monômero Formação de reagentes de cloroalquila Método 1
[177] Ilustra-se, por exemplo, (2-(prop-2-in-1-il)pent-4- in-1-il)carbonato de 1I-Cloroetila
[178] A uma solução de 2-(prop-2-in-1-il)pent-4-in-1-ol (2,649 g, 21,7 mmol) em piridina anidra (50 ml), cloroformato de l-cloroetila (4,70 ml, 43,4 mmol) foi adicionado em gotas a 0 ºC. A mistura de reação foi deixada para aquecer naturalmente para a temperatura ambiente e agitada por 2 dias adicionais. O solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi extraído com acetato de etila e lavado com água e salmoura. A fase orgânica foi, então, submetida à secagem sobre NaszSOas, filtrada e concentrada e submetida à secagem em vácuo. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia rápida. Método 2
[179] A uma solução gelada de 2-(prop-2-in-1-il)pent-4- in-l1-ol (2,0 g, 16,37 mmol) e DMAP (3,0 g, 24,55 mmol) em diclorometano anidro (60 ml), foi adicionado cloroformato de l1-cloroetila (3,4 ml, 31,4 mmol). A mistura de reação foi deixada para aquecer naturalmente para a temperatura ambiente e agitada por 18 horas. O solvente foi removido sob pressão reduzida. O material bruto foi empastado com acetato de etila e passado através de um plugue de sílica. O composto de titulação foi isolado como um líquido de cor âmbar límpido (3,01 q, 80% de rendimento). Formação de ésteres [alcoxicarbonil)oxi]alquil Método 3
[180] Ilustra-se (Z) -7- ((1R,2R,3R,58) -3, 5-diidroxi-2- ((R) -3-hidróxi-5-fenilpentil)ciclopentil)hept-5-enoato de 1- ( (((2- (Prop-2-in-1-il)pent-4-in-1-il)oxi)carbonil)oxi)etila, Exemplo 6.
[181] A uma solução a O ºC de ácido livre de latanoprosta (1,80 mmol) em DMF (5 ml) foi adicionado K2CO; (3,66 mmol). Após 5 minutos, uma solução de cloreto de alquila (por exemplo, (2- (prop-2-in-1-il)pent-4-in-l1-il)carbonato de 1- cloroetila 5,98 mmol) em DMF (20 ml) foi adicionado por meio de cânula e a solução resultante foi deixada para aquecer naturalmente para a temperatura ambiente e agitada por 5 dias ou até que a reação esteja completa. EtOAc e NH«Cl saturado e aquoso foram adicionados, o produto foi extraído (EtOAc), lavado (HO, então salmoura), submetido à secagem (Na2SO4s), filtrado e concentrado sob pressão reduzida. Cromatografia rápida (20% a 100% EtOAc/eluição de gradiente de gasolina) gerou (Z) -7- ((1R,2R,3R,58) -3, 5-diidroxi-2-((R)-3-hidróxi-5- fenilpentil)ciclopentil)hept-5-enoato de 1-((((2-(prop-2-in- 1-11) pent-4-in-1-il)oxi)carbonil)oxi)etila (643,4 ma, 1,10 mmol, 61%) como um óleo viscoso incolor. Rr = 0,60 (EtOAc).
Preparação de precursores para fármaco-monômeros [182 Usando-se os métodos acima e métodos conhecidos por aqueles indivíduos versados na técnica, os seguintes precursores de bloco de construção para o fármaco-monômeros foram preparados.
Tabela 2. Exemplos de precursores de bloco de construção para fármaco-monômeros: Exe |Estrutura/Nome Aparência |' (CDCls) (salvo declarado de/"C (CDCls) (salvo ESI-MS mp1 outro modo) & (ppm) declarado de outro o modo) & (ppm) 1 Líquido 3 6,43 (q, J = 5,8 Hz, 19),]- incolor — [4,31 (dy J= 6,1 Hz, 28), 2,48 límpido — [2,36 (m, 4H), 2,25-2,14 (m, 18), 2,03 (t, J = 2,6 Hz, 28), 1,84 = (2-(prop-2-in-1-il)pent-4- (d, J = 5,8 Hz, 38). = in-1-il) carbonato de 1- S cloroetila õ 2 óleo RMN de 'H (400 MHz, CDCl;) 3|RMN de “Cc (100 Miz, incolor — |6,40 (q, 3 = 5,8 Hz, 18), 4,18 CDCL,) 3 176,1, 152,9, (s, 28), 4,06 (m, 4H), 2,43 (d,/ 84,8, 81,0, 70,9, J = 2,6 Hz, 4H), 2,02 (t, J =/70,3, 65,9, 65,9, 2,7 Hz, 28), 1,83 (dy J = 5,8/42,6, 39,1, 29,8, 2- (002 Hz, 38), 1,29 (s, 128), 1,08 (s,/25,3, 24,8, 17,1. cloroetoxi)carbonil)oxi) 38). metil) -2-metilpropano-1,3- diil bis(2,2-dimetilpent- 4-inoato)
Exe [Estrutura/Nome Aparência [' (CDCl;) (salvo declarado dec (CDCl)) (salvoJESI-MS mol outro modo) & (ppm) declarado —de outro o modo) & (ppm) 3 Lido e 165 RMN de 'H (400 MHz, CDCl;) 3 RMN de “Cc (100 Miz, ce Ao A incolor 6,40 (q, J = 5,8 Hz, 1H), 4,15/CDCl;) 3 172,8, 152,9, ? - (s, 28), 4,03 (m, 4H), 2,48 (t, 84,9, 83,2, 70,2, AN J= 7,4 Hz, 4H), 2,27 (td, J=/69,5, 65,7, 65,6, 2-(010- 6,9, 2,6 Hz, 4H), 1,98 (t, J =/38,7, 32,8, 25,3, cloroetoxi) carbonil)oxi) 2,6 Hz, 28), 1,88-1,81 (m, 78), /23,6, 18,0, 17,1. metil) -2-metilpropano-1,3- 1,05 (s, 38). diil bis(nhex-5S-inoato) 4 x óleo RMN de 'H (400 MHz, CDCls) 5|- Ovo A incolor 5,74 (s, 2H), 4,33 (dy, J = 6,1 Hz, 28), 2,41 (dá, J = 6,5, 2,7 SS Hz, 4H), 2,21 (m, 18), 2,03 (Lt, = (2-(Prop-2-in-1-11) pent-4- JT 2,7 Hz, 28). = in-1-il) carbonato de SB clorometila u + óleo 3 6,42 (q, Jd = 5,8 Hz, 18), 5,195 172,43, 172,39, Ê É incolor (ddt, J = 6,7, 5,9, 3,9 Hz, 18),/152,24, 84,82, 83,03, Lt Le o 4,38 (ddd, J = 12,6, 8,9, 3,9/82,99, 73,94, 69,34, Po Hz, 28), 4,21 (dddy J = 12,3,/61,88, 61,76, 32,49, OO 9,5, 6,3 Hz, 28), 2,50 (td, J =/32,47, 25,09, 23,36, a2- um” 7,4, 2,5 Hz, 4H), 2,27 (td, J =/23,35, 17,72, 17,68. cloroetoxi) carbonil) oxi) NE E ANS a propano-l1,3-diil bis(nex- 2,6, D,9 Hz, 28), 1,91 - 1,90 5-inoato) em TA
[183 Usando-se os métodos acima e os blocos de construção preparados na Tabela 2, os seguintes fármaco-monômeros foram preparados.
Tabela 3. Exemplos de fármaco-monômeros: Exe |Estrutura/Nome Método |Aparência |:'H (CDCl;) (salvo declarado| Cc (CDCl:) ESI-MS mol de outro modo) (salvo — declarado — de o 5 (ppm) outro modo) 3 (ppm) 7 óleo 5 7,30-7,27 (my, 2H), 7,23-[RMN de “Cc (101 MHz,|605,3 viscoso —|7,17 (my, 38), 6,76 (q, J =| cocis) 5 171,84, 152,98, |[M+Na] incolor —|5,4 Hz, 1H), 5,51-5,35 (mM) 142,19, 129,7, 129,68, 2H), 4,25 (dy J = 6,2 Hz,/129,3, 128,47, 2H), 4,16 (my, 18), 3,95 (m,|125,88,91,52, 80,69, (2) -7- ((1R,2R, 3R, 58) - 18), 3,67 (m, 18), 2,80 (Mm, 80,64, 78,73, 74,67, 3,5-diidroxi-2-((R)-3- 18), 2,68 (my 18), 2,41-/74/64, 71,35, 70,8, s nidróxi-5s- 2,09 (m, 11H), 2,02 (t, J =|70,78, 68,93, 52,82, R fenilpentil) ciclopenti 2,6 Hz, 28), 1,87 (&, J = 51,86, 42,57, 39,11, - 1)hept-5-encato de 1- 3,0 Hz, 28), 1,82-1,55 (m/|36,27, 35,86, 33,43, Z ((((2- (Prop-2-in-1- 8H), 1,51 (dy J = 5,4 Hz,/33,4, 32,18, 29,69, il)pent-4-in-1- 38), 1,43-1,31 (nm, 28). 26,96, 26,51,26,49, il) oxi)carbonil)oxi)et 24,51, 24,49, 19,73, ila 19,71, 19,59.
Exe |Estrutura/Nome Método Aparência [4H (CDCl;) (salvo declarado|"C (CDCl,) ESI-MS mp1 de outro modo) (salvo — declarado — de o 5 (ppm) outro modo) 3 (ppm) 7 EL 3 |x&co óleo (400 MHz, CDCl;) 5 7,32-7,26 /RMN de “Cc (100 Miz,|818,8 s pA dA incolor (m, 28), 7,21-7,16 (my, 38), CDCl;) 3 176,0, 171,7, |[MiNa) K ie de 6,73 (q, J = 5,4 Hz, 18),/152,9, 142,1, 129,6, ESGX x 5,50-5,35 Gm 28), 4,17 (or 129,3, 128,4, 128,4, 2-((C0-(((2)-7- Ss, 18), 4,12 (s, 28), 4,04/125,9, 91,5, 80,8, 78,8, ((1R,2R,3R,58) -3,5- (s, 4H), 3,95 (br s, 1H), 74,8, 71,3, 70,8, 69,7, diidroxi-2-((R)-3- 3,67 Gn, 1H), 2,84-2,64 (9, 65,8, 53,0, 51,9, 42,6, hidroxi-5- 28), 2,43 (d, J = 2,6 Hz, 02,5, 39,1, 38,9, 35,8, fenilpentil) ciclopenti 18), 2,90-2,10 (my 68),/33,34, 33,30, 32,1, 1)nept-5- ' 2,02 (&, J = 2,6 Ha, 28), 29,7, 29,6, 27,0, 26,48, enoil) oxi)etoxi) carbon 1,91-1,53 (my 16H), 1,50/26,45, 24,6, 24,4, 19,5, il)oxi)metil)-2- (dy, J = 5,4 He, 3H), 1,43-/16,9. - metilpropano-1,3-diil 1,32 (m, 2H), 1,28 (s, Z pis(2,2-dimetilpent-4- 128), 1,07 (s, 38). S inoato) Ss s A idli á e/ tc [ó1eo (400 MHz, CDCl;) 5 7,30-7,26 RMN de “Cc (100 Miz,|790,8 x POTE Pp incolor (m, 28), 7,24-7,18 (m, 38), CDCl;) 3 172,9, 171,8, |[M+Na) AO PR 6,74 (q, J = 5,4 Hz, 18),/153,1, 142,2, 129,8, é “E” 7 4,16 (or s, 18), 4,10 (5,/129,7, 129,5, 128,57, 2-((((1-((0(2) -7- 28), 4,01 (m, 4H), 3,95 (br|128,55, 126,0, 91,7, ((1R,2R,3R,58) -3,5- s, 18), 3,67 (m, 18), 2,83-/83,2, 79,0, 75,0, 71,5, diidroxi-2- ((R)-3- 2,64 (m, 28), 2,47 (t, J =|69,7, 69,5, 65,7, 53,2, hidroxi-5- 7,4 Hz, 4H), 2,38-2,00 (m,/|52,0, 42,7, 39,3, 38,7, fenilpentil)ciclopenti 158), 1,98 (t, JS = 2,6 Hz, 36,0, 33,50, 33,46, 1)nept-5- 28), 1,87-1,54 (my 148),|32,68, 32,3, 29,8, 27,2, enoil)oxi)etoxi)carbon 1,51 (dy J = 5,4 Hz, 38),/26,63, 26,60, 24,59, il)oxi)metil)-2- 1,42-1,25 (my, 28), 1,03 (s,/24,58, 23,6, 19,7, 18,0, metilpropano-1,3-diil 38. 7a. bis (hex-5-inoato)
Exe |Estrutura/Nome Método |Aparência |:'H (CDCl;) (salvo declarado| Cc (CDCls) ESI-MS mol de outro modo) (salvo — declarado — de o 5 (ppm) outro modo) 3 (ppm) A g K2CO; "(400 MHz, CDCl;) 3 7,33- 568,9 n PA 7,27 (nm, 2H), 7,24-7,19 (mM, [M+H] . Ss 38), 5,78 (s, 29), 5,53- r õ& 6,1Hz, 2H), 4,19 (br ss, (2) -7- ((1R,2R,3R,58) - 1H), 3,98 (br s, 18), 3,70 3,5-diidroxi-2-((R)-3- (m, 1H), 2,86-2,67 (m, 2H), nidróxi-5- 2,44-2,11 (nm, 118), 2,05 fenilpentil) ciclopenti (E, 3 = 2,6 Hz, 28), 1,95- 1) hept-5-enoato de 1,51 (my 13H), 1,45-1,33 ((((2- (Prop-2-in-1- (m, 2H). il) pent-4-in-1- il) oxi)carbonil)oxi)me tila z q =
S &
[184 Usando-se os procedimentos descritos acima, os seguintes monômeros mostrados na Tabela 4 podem ser preparados.
Tabela 4 demaco | Ponto de Precursor de Método de ..— i un TAF 1-coou Método 3 - q Ss Do BaImM 12 (ácido | —1-coou Método 3 livre) i es pe ee
ATA, pSSTENTUSA LTP 1-coou Rb " Método 3 &o dk eds | pSSTESNEUN 16 TVP 1-coou NL / Método 3 AA, E
OS EE TOS Id a ALIADA 17 TAF 1-coou L : Método 3 CX o c ÔXS é ÓDIO S Os am Mods o 4 PALA ADOOS & ácido cos ÇA tétodo S = v = "o es] e Des EO ds 5 & B ARADAA veccdo 3 " AA AA 19 TvP 1-coou Mo é De OQ, Ae o 7 cos É ét 2 CS
Í POD DO TF sIM ARADAA + pAdA ADA 21 tásico 1-coou o Método 3 AO Jus Í * à
O AS 1-c06 Lh LL né AI 22 TVP -COoH létodo 3 e f PR? = eme ee TN a 5 é ESG e CN 23 TAF 1-coou LALO Método 3 " pAdd Lo " ' ema ma EO ? A o é PAÇO . a E 11600 JL c LÊ " PP ALTA & 24 ácido -COoH létodo 3 e É ” Y Ss Livre) Aa eo AO é EO Yo 2 A Ads h s A, étodo 3 vo TETTS LTP 1-CooH co TS Método 3 CG s
SE NAL e QU Di x c AA LA " OO S 26 TVP 1-cooH a o TS Método 3 CE Õ NR Aee, * nê E xXA, e ALA 27 TAF 1-cooH a o TT Método 3 a Õy CW Ss A o né “AO am X e Ah ts 28 (ácido 1-coou a o TS Método 3 fes An = 1ivro) LOIRO " = SO & TNT RA? ADA 2 O AA Ss 2 = — 7 1 TA hs + ALA ADS LTP 1-cooH ARE TPAS Método 3 o o xs TD OS nd x pot A 312 LTP 1-cooH TEA Método 3 Pas e APNnÊ EO AA AA, x ” pA AA 32 LrP 1-coo8 OS Método 3 & s
OX EO IX LTP=1atanoprosta; TVP=travoprost;TAF=tafluprosta;BIM=bimatoprosta.
Preparação de conjugados de fármaco-polímero Preparação de comonômeros Método 4: Método geral a: para a preparação de comonômeros de azido de PEG:ésteres Ilustrado usando-se o exemplo 44 ot b| tenpo TEA, potes No ea] 4 ó o a o 4 PAS286
[185] PEG2000-0H de quatro braços (5 g, 2,5 mmol), TEA (3,1 ml, 4,4 eq) e DCM (50 ml) foram introduzidos em um balão equipado com um septo de borracha e uma barra agitadora magnética e colocado sob uma atmosfera de nitrogênio. A solução foi agitada e resfriada até O ºC em um banho gelado. Uma mistura de cloreto de 3-cloro-2,2-dimetilpropionila (2,6 ml, 8 eq) em 10 ml de DCM foi adicionada em gotas com uma seringa equipada com uma agulha. A solução foi deixada para aquecer naturalmente para a temperatura ambiente e agitada de um dia para o outro. Após a filtração, DCM foi removido sob vácuo e o produto foi purificado por cromatografia rápida (EtOAC : [DCM/MeOH 95/5] 100:0 -> 0:100) para gerar o produto (5,14 g, 83 %) que foi analisado por espectrometria de massa de MALDI-ToF (Mn = 2.458,3 g.mol *; M., = 2.474,8 g.mol'; D = 1,007).
[186] C- (PEG-OCO-C (CH3) 2-CH2-C1l)a (5,135, 2,09 mmol), NaN; (5,43 g, 40 eq) e DMF (75 ml) foram introduzidos em um balão equipado com um septo de borracha e uma barra magnética. A solução foi agitada por 24 horas a 50 ºC. O solvente foi evaporado e o polímero foi purificado por cromatografia rápida (EtOAc : Acetona 100:0 -> 0:100) e submetido à secagem sob vácuo para gerar o produto (Exemplo 44) (3,48 g, 67 %).
Espectrometria de massa de MALDI-ToF (Mn = 2.439,7 g.mol!; Mw = 2.451,7 g.mol*; D = 1,005). RMN de 'H (C-(CH;-CH7;-0)-CO- C(CH3)2-CHo-N3) a : 1,30 ppm (6H, (CH3):;; 3,4 ppm a 3,8 ppm (44H, —-CH27-CH;-O0); 4,28 ppm (-CHo-N;3)). Rendimento geral = 56%. Método 5: Método geral B para a preparação de comonômeros de azido de PEG: ésteres Ilustrado usando-se o exemplo 37 NaN;
[187] PEG2000-O0H de quatro braços (5,0 gq, 2,5 mmol), TEA (2,23 g, 3,1 ml, 22 mmol, 8,8 eq) e DCM (50ml) foram introduzidos em um balão equipado com uma barra de agitação e colocado sob nitrogênio. A solução foi agitada e resfriada até O ºC. Uma mistura de cloreto de 5-bromovaleril (3,99 g, 2,68 ml, 20,0 mmol, 8 eq) em 10 ml de DCM foi adicionada em gotas. A solução foi agitada de um dia para o outro e deixada aquecer naturalmente para a temperatura ambiente. Após a filtração, 30 ml de salmoura foram adicionados à mistura e a fase aquosa foi lavada três vezes com DCM (3 x 100 ml). As fases orgânicas foram combinadas, submetidas à secagem (MgSO1) e sob vácuo. O produto foi purificado por cromatografia de coluna (EtOAc:Hex = 40:60 a 100:0).
[188] C-(PEG-Br)s, (4,36 g, 1,64 mmol), NaN; (4,27 9, 65,7 mmol e DMF (50 ml) foram introduzidos em um balão. A solução foi agitada por 24 horas à temperatura ambiente. O solvente foi evaporado, a mistura solubilizada em acetona e filtrada. A acetona foi evaporada, salmoura (50 ml) foi adicionada e a mistura foi lavada com acetato de etila (3 x 50 ml). As fases orgânicas foram combinadas, submetidas à secagem sobre MgSO: e submetidas à secagem sob vácuo.
Método 6: Método geral C para a preparação de comonômeros de azido de PEG:carbmato Ilustrado usando-se o exemplo 49 Comonômero de tetra-azido de PEG>o0o-carbamato de quatro braços yu a), Eme epa nn Po 4 4 PEG2000-0H de quatro braços (6 g, 3 mmol), dilaurato de dibutiltina (0,19 g, 0,3 mmol) e diclorometano (18 ml) foram introduzidos em um balão equipado com um septo e uma barra magnética.
Isocianato de 3-cloropropila (2,15 9g, 18,0 mmol) foi adicionado em gotas e a mistura foi agitada por 24 horas à temperatura ambiente.
O solvente foi evaporado e o produto analisado por RMN de !H e espectroscopias de MALDI-TOF.
PEG2000-OCONH-C3HÊ-Br de quatro braços(4,56 g, 3,91 mmol), NaN; (10,2 g, 157 mmol) e DMF (120 ml) foram introduzidos em um balão.
A solução foi agitada por 48 horas a 50 ºC.
O solvente foi evaporado, a mistura solubilizada em EtOAc (50 ml) e filtrada, lavada com salmoura (25 ml), submetida à secagem sobre NaSOs e o solvente removido sob vácuo.
O produto foi purificado por cromatografia rápida (EtOAc:Hex = 40:60 a 100:0 então Acetona 100). Método 7: Método geral para a preparação de comonômeros de azido de PEG: amida Ilustrado usando-se o exemplo 47 o | + As etogo], Nai, Mt amino-PEG de quatro braços (2,5 g, 1,25 mmol), TEA (1,53 ml, 11 mmol, 8,8 eq) e DCM (28 ml) foram introduzidos em um balão de dois gargalos equipado com um funil de adição de equalização de pressão e colocado sob nitrogênio. A solução foi agitada e resfriada até O ºC. Então, uma mistura de brometo de 2-bromopropionila (1,05 ml, 10 mmol, 8 eq) em 2 ml de DCM foi adicionada em gotas através do funil escoador. A solução foi agitada de um dia para o outro e deixada aquecer naturalmente para a temperatura ambiente. A mistura foi submetida à secagem, solubilizada em 50 ml de EtOAc, filtrada e lavada com salmoura (25 ml). A fase aquosa foi lavada duas vezes com EtOAc, as fases orgânicas foram combinadas e submetidas à secagem sobre MgSOs e, então, sob vácuo. MALDI- ToF: Mn = 2.437,4 g/mol; Mw = 2.440,7 g/mol; D = 1,001. (Br-CONH-PEG-)a-C (0,792 g, 0,325 mmol), NaN; (0,845 gg, 1,3 mmol, 40 eq) e DMF (10 ml) foram introduzidos a um balão. A solução foi agitada durante 24 horas à temperatura ambiente. O solvente foi evaporado, a mistura solubilizada em 50 ml de acetato de etila, filtrada, lavada com salmoura (25 ml), submetida à secagem sobre NaSOs e sob vácuo. MALDI-ToF: Mn = 2185,5 g/mol; Mw = 2191,6 g/mol; PD = 1,002.
[189] Usando-se os métodos acima os seguintes monômeros de azido na Tabela 5 foram produzidos. Tabela 5 inss esse Flo | ES) 33 PEG400 M.=672,09g/mol D =1,02 plo ee EESS)| 34 PEG1000 M.=1278,5g9g/mol p= 1,002 plo o Mn=3186,4g/mol 35 ol Nº PEG3000 M.=3205,8g/mol n " = $ D=1,01 fo PEG2000 Mn=2266,49g/mol 36 Cc o hr Na 4arm M.=2315,8g/mol o 4 pD=1,02 9 Mn=599,1g/mol 37 OA AA RES PEG400 M.,=605,1g/mol D=1,01 Mn=1361,89g/mol 38 DqA REA EESÃOOO M.=1375,49/mol o ? D=1,01 Aq o N PEG450 39 Pot ho ). 3arm PEG2000 Mr.=2351,59/mol 40 lc AVR AA 4arm M.=2372,1g/mol o 4 D = 1,008 PEG2000 Mn=2420,0g/mol 41 |c AXO 4arm M,=2439,7g/mol O 4 D = 1,008 Na PEG2000 Mn=2350,49g/mol 42 Cc AA 4arm M.,=2368,9g/mol Ô 4 D = 1,008 o PEG2000 Mrn=2395,0g/mol 43 e ARO NE 4arm M.=2409, 8g/mol o Ni | D = 1,006 PEG2000 4 |Mr=2439,7g9/mol 44 c A RPE" braços M.=2451,79g/mol O 4 D =1,005 Na PEG2000 4 |M,=2480,3g/mol de AINDA braços M.=2490, 0g/mol n o 4 pp =1,004
[een lestrvenra = fer usada lmrorror — | plo PEG2000 4 |Mn=2436 g/mol 46 braços M.=2474 g/mol DD =1,016 PEG2000 4 |Mrn=2202,1g/mol 47 braços M,=2208,3g/mol p= 1,003 PEG2000 4 |Mn=2438,19g/mol 48 braços M.,=2458,19g/mol D = 1,008 PEG2000 4 |Mn=2525,9g/mol 49 braços M.,=2535,19g/mol D = 1,003 Mp=1217,9g/mol 50 PEG800 M.,=1222,19/mol DpD = 1,003 Mpn=664,29/mol 51 gEsãoo M.=677,1g/mol ? pD=1,02 Feb amo Ns 3arm Síntese de polímero Síntese de politriazol linear Método 8: cobre(II)
[190] Dialcino-fármaco-monômero (1,0 eq), um comonômero de diazido (1,0 eq) e ascorbato de sódio (0,45 eq) foram colocados em uma ampola adaptada com uma barra de agitação e, então, vedada com um Suba-sealG. DMF anidro pré-purgado com Nº ou argônio foi introduzido no interior da ampola e a mistura foi agitada para formar uma solução límpida sob fluxo constante de atmosfera inerte. Uma quantidade de solução estoque de catalisador (CuBr2 (14,2 mg) e PMDETA (11,0 mg) em 2 ml de DMF) foi adicionada no interior da mistura para gerar 0,15 eq de CuBr, e 0,15 eq. PMDETA na mistura de reação final. A solução foi agitada por 24 horas à temperatura ambiente sob fluxo constante de No. No fim da reação, a solução foi diluída com THF e passada através de uma coluna de alumina neutra. A coluna foi lavada adicionalmente com THF seguido por DCM para coletar os polímeros restantes. A solução foi, então, concentrada para aproximadamente 1 ml e, então, precipitada em éter dietílico para gerar o polímero desejado mediante secagem em vácuo. Método 9: Cobre(i)
[191] Dialcino-fármaco-monômero (1 eq)e comonômero de diazido (1 eq) foram colocados em uma ampola de 4 ml adaptada com uma barra de agitação e, então, vedada com um Suba-sealO. 0,5 ml de tolueno pré-purgado com N7 foi introduzido no interior da ampola e a mistura foi agitada para formar uma solução límpida sob fluxo constante de No. 0,2 ml de CuBr (0,15 eq) e solução estoque de PMDETA (0,15 eq) (20 mg/ml em tolueno, agitados por 30 minutos sob N> antes do uso) foi adicionada subsequentemente na mistura de reação e a solução foi agitada por 24 horas, à temperatura ambiente em fluxo constante de No. No fim da reação, a solução foi diluída com 3 ml de THF e passada através de uma coluna de alumina neutra. A coluna foi lavada adicionalmente com 20 ml de THF para garantir que todo o polímero fosse coletado. A solução foi, então, concentrada para aproximadamente 1 ml e, então, precipitada em 40 ml de éter dietílico e submetido à secagem em vácuo.
Método 10: reação click catalisada com rutênio
[192] Dialcino-fármaco-monômero (1 eq), comonômero de diazido (1 eq) e DMF foram introduzidos em uma ampola com uma barra de agitação e, então, vedada com um Suba-sealO. A solução foi purgada por 10 minutos com argônio antes de 14,7 mg de Cp*RuCl(PPh3), ser adicionado e a reação foi aquecida a ºC em argônio por 24 horas. A mistura de reação foi adicionada em gotas para éter etílico para precipitar o produto antes de ser submetida à secagem em vácuo de um dia para o outro. Síntese de politriazol reticulada Método 11: polímero reticulado ou hiper-ramificado O dialcino-fármaco-monômero (1 eq), um comonômero de tetra- azido (0,5 eq) ou um comonômero de tri-azido (0,66 eq), ascorbato de Na (0,45 eq) e DMF foram introduzidos em uma ampola equipada com uma barra de agitação magnética. A solução estoque de catalisador (CuBr2 (14,2 mg) e PMDETA (11,0 mg) em 2 ml de DMF) foi adicionada no interior da mistura para gerar 0,15 eq de CuBr2 e 0,15 eq. PMDETA na mistura de reação final. A ampola foi vedada com um septo de borracha, agitada à temperatura ambiente em nitrogênio por 24 horas. O gel resultante foi dialisado em acetonitrila (3 x 1 L) e submetido à secagem sob alto vácuo. Método 12: hastes reticuladas e síntese de polímero a granel
[193] O dialcino-fármaco-monômero (1 eq), um comonômero de tetra-azido (0,5 eq) ou um comonômero de tri-azido (0,66 eq), ascorbato de Na (0,45 eq) e DMF foram introduzidos em uma ampola equipada com uma barra de agitação magnética e tubos de PFTE (9 = 0,35 mm, 1 = 10 mm, 100 tubos). A solução estoque de catalisador (CuBr2 (14,2 mg) e PMDETA (11,0 mg) em
2 ml de DMF) foi adicionada no interior da mistura para gerar 0,15 eq de CuBr, e 0,15 eq. PMDETA na mistura de reação final. A ampola foi vedada com um septo de borracha, e o ciclo de degaseificação (ciclos de 5 vezes nitrogênio/vácuo) foi feito para remover as bolhas presas dentro dos tubos. A solução foi subsequentemente agitada à temperatura ambiente em nitrogênio por 24 horas, tempo durante o qual géis se formaram. Os tubos foram separados dos géis a granel e embebidos em isopropanol por no mínimo 16 horas e as hastes foram retiradas dos tubos usando-se 0,305 mm de estilete/arame. As hastes resultantes foram lavadas em acetonitrila (3 x 250 ml) e os géis a granel com 3 x 1L de acetonitrila por 24 horas e submetidos à secagem sob alto vácuo. Método 13: polímero reticulado ou hiper-ramificado- catalisado com rutênio Dialcino-fármaco-monômero ((1 eq.), comonômero de tetra-azido (0,5 eq), e DMF foram introduzidos em uma ampola com uma barra de agitação e, então, vedado com um Suba-sealO. A mistura foi, então, purgada com argônio por 5 minutos antes do catalisador de Cp*RuCl(PPh3), ser adicionado. A mistura foi aquecida a 35 ºC em argônio por 24 horas - antes de a temperatura ser elevada para 50 ºC por outras 24 horas. O gel resultante foi dialisado em acetonitrila (3 x 11) e submetido à secagem em vácuo de um dia para o outro. Método 14: síntese de hastes reticuladas e polímero a granel que contém 2 reticuladores diferentes
[194] O dialcino-fármaco-monômero (1 eq), um comonômero de tetra-azido 1 (0,25 eq) e outro um comonômero de tetra- azido 2 (0,25 eq), ascorbato de Na (0,45 eq) e DMF foram introduzidos em uma ampola equipada com uma barra de agitação magnética e tubos de PFTE (2 = 0,35 mm, 1 = 10 mm, 100 tubos). A solução estoque de catalisador (CuBr2 (14,2 mg) e PMDETA (11,0 mg) em 2 ml de DMF) foi adicionada no interior da mistura para gerar 0,15 eq de CuBr2 e 0,15 eq. PMDETA na mistura de reação final. A ampola foi vedada com um septo de borracha, e o ciclo de desgaseificação (ciclos de 5 vezes nitrogênio/vácuo) foi feito para remover as bolhas presas dentro dos tubos. A solução foi subsequentemente agitada à temperatura ambiente em nitrogênio por 24 horas para formar géis. Os tubos foram separados dos géis a granel e embebidos em isopropanol por no mínimo 16 horas e as hastes foram retiradas dos tubos usando-se 0,305 mm de estilete/arame. As hastes resultantes foram lavadas em acetonitrila (3 x 250 ml) e os géis a granel com 3 x 1L de acetonitrila por 24 horas e submetidos à secagem sob alto vácuo.
Método 15: polímero reticulado ou hiper-ramificado que contém dois fármaco-monômeros diferentes
[195] [6] dialcino-fármaco-monômero (1) (0,5 eq) e dialcino-fármaco-monômero (2) (1 eq), um comonômero de tetra- azido (0,5 eq) ou um comonômero de tri-azido (0,66 eq), ascorbato de Na (0,45 eq) e DMF foram introduzidos em uma ampola equipada com uma barra de agitação magnética. A solução estoque de catalisador (CuBr2 (14,2 mg) e PMDETA (11,0 mg) em 2 ml de DMF) foi adicionada no interior da mistura para gerar 0,15 eq de CuBr2 e 0,15 eq. PMDETA na mistura de reação final. A ampola foi vedada com um septo de borracha, agitada à temperatura ambiente em nitrogênio por 24 horas. O gel foi dialisado em acetonitrila (3 x 1 L) e submetido à secagem sob alto vácuo.
Método 16: conjugado polimérico preparado com diazido- fármaco-monômero.
[196] O diazido-fármaco-monômero (1 eq.) e um comonômero de dialcino (1 eq.) são dissolvidos no solvente de escolha. A solução foi purgada com argônio por 30 minutos antes de brometo de Cobre(II) (CuBr7;) (0,05 mol eq.), PMDETA (0,05 mol eq.) e ascorbato de sódio (0,15 mol eq.) são adicionados na solução. A mistura heterogênea é agitada vigorosamente de um dia para o outro à temperatura ambiente até o consumo completo dos materiais de partida, conforme indicado por TLC. A mistura é diluída com água e qualquer precipitado que se forma é coletado. A purificação do produto por precipitação de DMF e purificação adicional no Sephadex LH-20 gera o conjugado de fármaco-polímero de titulação. Os conjugados de fármaco-polímero são analisados por IR, RMN de !H e RMN de "SC e GPC Método 17: conjugado polimérico click linear preparado com dialcino-fármaco-monômero com aditivos.
[197] o dialcino-fármaco-monômero e comonômero 1 e comonômero 2 de diazido são dissolvidos no solvente de escolhe enquanto ainda mantém uma razão equimolar entre o número de unidades de alcino e unidades de azido. A solução foi purgada com argônio por 30 minutos antes de brometo de Cobre(II) (CuBr;z) (0,05 mol eq.), PMDETA (0,05 mol eq.) e ascorbato de sódio (0,15 mol eq.) são adicionados na solução. A mistura heterogênea é agitada de um dia para o outro sob atmosfera de argônio e à temperatura ambiente por 24 horas. A mistura de reação é, então, passada através de uma coluna de alumina básica para remover o catalisador de CuBr;: e, então, concentrada em vácuo antes de ser precipitada várias vezes em excesso de éter dietílico para proporcionar o polímero como um sólido. Os conjugados de fármaco-polímero são analisados por RMN de '!H e GPC. Método 18: Conjugado polimérico preparado com monômero de conjugado de alcino-azido-fármaco-agente (apenas fármaco- monômero)
[198] O fármaco-monômero de alcino-azido (1 eq.) é dissolvido no solvente de escolha. A solução é purgada com argônio por 30 minutos antes d brometo de cobre(II) (CuBr>) (0,05 mol eq.), PMDETA (0,05 mol eq.) e ascorbato de sódio (0,15 mol eq.) são adicionados na solução. A mistura heterogênea é agitada vigorosamente de um dia para o outro até o consumo completo de materiais de partida, conforme indicado por TLC. A mistura é diluída com água e qualquer precipitado que se forma é coletado. A purificação do produto por precipitação de DMF e purificação adicional no Sephadex LH-20 gera o conjugado de fármaco-polímero de titulação. Os conjugados de fármaco-polímero são analisados por IR, RMN de 'H e RMN de !ºC e GPC Método 19: Conjugado polimérico preparado com alcino-azido- fármaco-monômero (e comonômero)
[199] O fármaco-monômero de alcino-diazido(1 eq.) e um comonômero de alcino-azido (1 eq.) são dissolvidos no solvente de escolha. A solução foi purgada com argônio por 30 minutos antes de brometo de Cobre(II) (CuBr2) (0,05 mol eq.), PMDETA (0,05 mol eq.) e ascorbato de sódio (0,15 mol eq.) são adicionados na solução. A mistura heterogênea é agitada vigorosamente de um dia para o outro até o consumo completo dos materiais de partida, conforme indicado por TLC. A mistura é diluída com água e qualquer precipitado que se forma é coletado. A purificação do produto por precipitação de DMF e purificação adicional no Sephadex LH-20 gera o conjugado de fármaco-polímero de titulação. Os conjugados de fármaco-polímero são analisados por IR, RMN de !H e RMN de "C e GPC
[200] Usando-se os métodos acima os seguintes polímeros na Tabela 6 foram preparados.
[201 Tabela 6. Exemplos de polímeros click Exemplo Fármaco |Fármaco- Comonômero 1 (mg) Comonômero 2 Método de Caracterização monômero 1 (mg) Produção (mg) (solvente) 53 LTP Exemplo 6 Exemplo 40 - 11/12 N/A (73,7) (156,4) (DMF) Hidrogel Freticulado sa LTP Exemplo 6 Exemplo 43 - 11/12 N/A (157,7) (327,2) (DMF) Hidrogel reticulado 55 LTP Exemplo 6 Exemplo 42 - 11/12 N/A (157,3) (321,6) (DMF) Hidrogel reticulado 56 LTP Exemplo 6 Exemplo 41 - 11/12 N/A (211,4) (439,1) (DME) Hidrogel 2 reticulado e Ss 57 LTP Exemplo 6 Exemplo 45 - 11/12 N/A = (105,8) (224,9) (DMF) Hidrogel Ss Freticulado 58 LTP Exemplo 6 Exemplo 40 Exemplo 49 un N/A (105,7) (106,9) (113,4) (DMF) Hidrogel Freticulado 59º LTP Exemplo 6 Exemplo 36 - 11/12 N/A (105,8) (205,8) (DMF) Hidrogel Freticulado 6o LTP Exemplo 8 (N3-PEG500) 4-C - 11/12 N/A (139,7) (182,1) (DMF) Hidrogel reticulado E LTP Exemplo 6 (N3-PEG500) 4-C Exemplo 40 un N/A (106,6) (91,4) (108,0) (DMF) Hidrogel reticulado
Exemplo [Fármaco |Fármaco- Comonômero 1 (mg) Comonômero 2 Método de Caracterização monômero 1 (mg) Produção (mg) (solvente) 62 LTP Exemplo 6 Exemplo 46 - 11/12 N/A (122,6) (255,6) (DMF) Hidrogel Freticulado 63 LTP Exemplo 6 (N3-PEG500) 4-C Exemplo 46 21 N/A (122,3) (105,9) (128,0) (DMF) Hidrogel Freticulado 6a LTP Exemplo 6 Exemplo 49 Exemplo 46 1 N/A (122,5) (132,0) (128,0) (DMF) Hidrogel Freticulado 65 LTP Exemplo 7 (N3-PEG500) 4-C - 11/12 N/A (105,9) (133,3) (DMF) Hidrogel Feticulado " 66 LTP Exemplo 6 Exemplo 49 - 11/12 N/A s (211,4) (457,4) (DMF) Hidrogel = Teticulado S = o 67 LTP Exemplo 6 Exemplo 49 - 11/12 N/A (109,9) (116,2) (DMF) Hidrogel Teticulado 68 LTP Exemplo 6 Exemplo 49 - 11/12 N/A (76,5) (79,1) (DMF) Hidrogel Freticulado 69 LTP Exemplo 6 (N5-PEGso0) 4-C 11/12 N/A (74,6) (128,7) (DMF) Hidrogel Freticulado
[202] Usando-se os métodos acima os seguintes comonômeros na Tabela 7 também podem ser preparados. Tabela 7 Exemp [Estrutura PEG usada lo 70 r à PEG2000 esto. No PEG1000 [MR "o | PEGBOO so PEG450 comx=6212 71 [ o PEG2000 ed fo AA, ra PEG1000 L " sá. PEG800 comx=1a12 PEG450 72 L d | PEG2000 ed fo A AA PEG1000 x A “nTTNM E Note PEGSOO comx=1,4212 PEG450 73 À. PEG2000 eu Lo. Mo PEG1000 Ve FA | PEGSOO o PEG450 comx=1212 74 r o PEG2000 mengo otica PEG1000
1. n daa PEG800 comx=1212 PEG450 75 [E PEG2000 ( 4 SÁ xêN: teh | PEG1000 à. PEG800 tencelan PEG450 76 o PEG2000 to, hos] PEG1000 ár f. PEG800 comx=1a12 PEG450
[203] Usando-se os métodos acima os seguintes polímeros na Tabela 8 também podem ser preparados.
[204] Tabela 8
Conjugado 4 de 4 Exempl |Fárm 2 a a Método de fármaco- Comonômero 1 | Comonômero 2 7 o aco a Síntese monômero Cc Exemplo 7 | Exemplo 40 | = | 1/2 Exemplo 7 | Exemplo 46 - | 11/12 87 TVP| Exemplo 10 (NaPEGSOO) A Exemplo 46 14 89 BIM | Exemplo 12 NaTprES500) A Exemplo 46 14 | so |eTP| Exemplo 6 | EXemplo 70 | == | 1/2 Exemplo 6 (N3- Exemplo 6 | Exemplo 70 Exemplo 49 | 11/12 Exemplo 6 (N3- Exemplo 6 Exemplo 71 Exemplo 49 11/12 Exemplo 10 | Exemplo 38 - | 11/12
Conjugado 2 de 4 Exempl |Fárm 2 a a Método de fármaco- Comonômero 1 | Comonômero 2 7 o aco a Síntese monômero 100 TVP | Exemplo 10 Exemplo 40 Exemplo 49 11/12 101 | TVP | Exemplo 10 | Exemplo 41 - | 11/12 Exemplo 10 Exemplo 49 Exemplo 46 11/12 (N3- Exemplo 10 Exemplo 46 PEGS00) 4-C 11/12 104 | TvP | Exemplo 10| Exemplo 41 (Nn3º 11/12 *emp *emp PEG500) 4-C Exemplo 10 Exemplo 41 Exemplo 49 11/12 107 | TVP | Exemplo 10 | Exemplo 70 - | 11/12 108 |TVP| Exemplo 10| Exemplo 70 ma 11/12 P P PEG500) 4-C Exemplo 10 Exemplo 70 Exemplo 49 11/12 (N3- Exemplo 10 Exemplo 71 PEGS00) 4-C 11/12 Exemplo 10| Exemplo 71 | Exemplo 49 11/12 114 | TAF | Exemplo 11 | Exemplo 39 - | 11/12 116 |TAF Exemplo 11| Exemplo 40 nao 11/12 P P PEG500) 4-C 117 TAF | Exemplo 11 Exemplo 40 Exemplo 49 11/12 Exemplo 11 Exemplo 41 - 11/12 119 |TAF Exemplo 11| Exemplo 41 mi- 11/12 P P PEG500) 4-C 120 | TAF | Exemplo 11 | Exemplo 41 Exemplo 49 | 11/12
Conjugado 4 de 4 Exempl |Fárm 2 a a Método de fármaco- Comonômero 1 | Comonômero 2 7 o aco a Síntese monômero Exemplo 11 Exemplo 49 Exemplo 46 11/12 (N3- 124 | TAF | Exemplo 21 Exemplo 46 PEG500) 4-C | 11/12 (N3- Exemplo 12 Exemplo 70 PEGS00) 4-C 11/12 127 | BIM Exemplo 12] Exemplo 70 Exemplo 49 | 11/12 (N3- Exemplo 13 Exemplo 40 PEGS00) 4-C 11/12 Exemplo 13 Exemplo 40 Exemplo 49 11/12 Exemplo 13| Exemplo 41 | = | 1/2 (N3- Exemplo 13 Exemplo 41 PEGS00) 4-C 11/12 Exemplo 13| Exemplo 41 | Exemplo 49 11/12 Exemplo 13| Exemplo 46 | = | 1/2 Exemplo 13| Exemplo 70 | = | 1/2 (N3- Exemplo 13 Exemplo 70 PEGS00) 4-C 11/12 Exemplo 13 Exemplo 70 Exemplo 49 11/12 140 | LTP | Exemplo 13| Exemplo 71 - | 11/12 (N3- Exemplo 13 Exemplo 71 PEGS00) 4-C 11/12 Exemplo 13 Exemplo 71 Exemplo 49 11/12 Exemplo 13 Exemplo 49 Exemplo 46 11/12 (N3- Exemplo 13 Exemplo 46 PEGS00) 4-C 11/12
Método de Liberação de Fármaco
[205] As amostras de polímero foram testadas para liberação de fármaco in vitro seguindo diretrizes recomendadas pela Organização Internacional de Padronização. As amostras foram colocadas em uma tela metálica dobrada em um formato de M e suspensa em tampão de fosfato isotônico (IPB) com pH 7,4 ou pH 8,4 (Tabela 1), e agitadas a 37 *C ou 55 ºC. As alíquotas da solução de receptor foram coletadas em pontos de tempo predeterminados até que o fármaco fosse esgotado do polímero. Preparação de amostra de liberação in-vitro
[206] 15 ml de tampão de fosfato isotônico (pH 7,4) foram adicionados a aproximadamente 10 mg de material de polímero a granel e deixados em agitação em um banho de água a 37 “C na ausência de luz. 100 pl de alíquotas de cada amostra foram removidos em pontos de tempo definidos. 100 1pL de tampão de fosfato isotônico foram repostos em cada amostra após cada remoção de alíquota. A quantidade de fármaco nas alíquotas foi quantificada por cromatografia líquida de alto desempenho de fase reversa (HPLC) acoplada com detecção de UV. Os analitos foram separados em uma coluna de C18 com uma mistura de solvente, conforme destacado para cada classe de fármaco na Tabela 9 abaixo. Tabela 9 VTErS Es Taxa mento retenção (ml /min |de (min) ) onda (nm)
Ensaio Coluna Fase móvel Fluxo Compri |Tempo de Taxa mento retenção (ml/min |de (min) ) onda (nm) 1: ÁcidolKinetex O lAcetonitrila: |1,0 210 7,0 livre delXxB C18 água latanopro [150 X 4,6/38:62 sta: mm; 5 um,|pH 3,0 100 À (ajustado com ácido fosfórico) 2: Kinetex O l|Acetonitrila: |1,0 210 20,0 Bimatopro |EVO C18 TEA a 0,1% em st 150 X 4,6 /água mm; 5 um,/37: 63 100 À pH 6,0 (ajustado “com ácido acético) Preparação de amostra de degradação
[207] Degradação in vitro de polímeros reticulados
[208] Uma amostra de degradação consiste em três a quatro hastes de polímero reticulado (massa de polímero total = 0,5 a 1,1 mg) envolvidos em uma tela de aço inoxidável, colocada em uma ampola de vidro âmbar preenchida com 15 ml de tampão de fosfato isotônico (pH 7,4) e equipado com uma barra de agitação e uma tampa de rosca de septo de PTFE/silicone. A massa inicial de ambas as telas e hastes é gravada
[209] Dez a doze dessas amostras foram colocadas em um banho de água com termoestato em 37 ºC ou 55 ºC, equipada com uma placa de multi-agitação. As amostras foram agitadas a 300 rpm na temperatura necessária e uma amostra é removida em pontos de tempo predeterminados. O polímero é removido da amostra e a tela com as hastes foi lavada duas vezes com água milliQ e submetida à secagem sob vácuo. As hastes foram pesadas. Quando as hastes não puderam ser removidas da tela (hastes presas), a malha com hastes foi pesada. Adicionalmente, a concentração de fármaco da tampão foi medida por HPLC.
[210] A quantidade de liberação de fármaco das amostras que passam por biodegradação também foi determinada. Alíquotas de 100 pl de cada amostra foram removidas em pontos de tempo definidos. A quantidade de fármaco nas alíquotas foi quantificada por cromatografia líquida de alto desempenho de fase reversa (HPLC) acoplada com detecção de UV, conforme destacado abaixo.
[211] Degradação in vitro de polímeros lineares
[212] Uma amostra de degradação consiste em polímero pesado cuidadosamente (-10 mgs) colocado em uma ampola de 8 ml preenchida com 5 ml de tampão de fosfato isotônico (pH 7,4) e equipado com uma barra de agitação e uma tampa de rosca de septo de PTFE/silicone. Quatro a cinco amostras de cada polímero foram colocadas em um banho de água com termoestato em 37 “ºC ou 55 “C, equipada com uma placa de multi-agitação. As amostras foram agitadas a 300 rpm na temperatura necessária e uma amostra é removida em pontos de tempo predeterminados. Alíquotas de 100 ul foram removidos de cada amostra e a quantidade de fármaco nas alíquotas foi quantificada por cromatografia líquida de alto desempenho de fase reversa (HPLC) acoplada com detecção de UV, conforme destacado abaixo. A solução restante foi submetida à secagem em um secador por congelamento por 72 horas. A análise de cromatografia de permeação de gel (GPC) foi feita em cada amostra para analisar o peso molecular do polímero.
[213] Análise de GPC:
[214] A análise de cromatografia de permeação de gel (GPC) das amostras de polímero foi realizada no sistema de cromatografia líquida de Shimadzu equipado com um detector de índice refrativo diferencial Shimadzu RID-10A (A= 633 nm) e detector de ultravioleta Shimadzu SPD-20A conectado a uma coluna de guarda de tamanho de esfera de 5,0 um (50 x 7,8 mm) seguido por três colunas Shodex KF-805L (300 x 8 mm, tamanho de esfera: 10 um, tamanho de poro máximo: 5.000 À) em série operando a 40 ºC. O eluente foi N,N-dimetilacetamida (grau de HPLC, com 0,03% p/v de LiBr) e em funcionamento a 1 ml/min. Uma curva de calibração de peso molecular foi produzida usando-se padrões de poliestireno com distribuição de pesos moleculares estreitos que estão na faixa de 500 a 2 x 10º Da. A quantidade de liberação de fármaco das amostras que passam por biodegradação também foi determinada. Alíquotas de 100 ul de cada amostra foram removidas em pontos de tempo definidos. A quantidade de fármaco nas alíquotas foi quantificada por cromatografia líquida de alto desempenho de fase reversa (HPLC) acoplada com detecção de UV, conforme destacado abaixo.
Tabela 10. Liberação de fármaco de polímeros.
liberação [pg/10mg/24h] Ls | | EEE | 1 | e eo | Eee | o pH de tampão para Estudo de liberação Ácido livre de 7 7 Ácido livre de 7,4 13,42 Ácido livre de Ácido livre de 4 7,4 Ácido livre de 7,4 1 Ácido livre de 62 7,4 7,34 Ácido livre de 7 Ácido livre de 7,4 10,24 Ácido livre de IOP de Cachorro e método de estudo de tamanho de pupila
[215] O desempenho in vivo de conjugados de fármaco- polímero selecionados foram estudados em cachorros criados (Canis lupus familiaris), homozigoto para a mutação missense G661R em ADAMTS10 e, portanto, afetado com glaucoma de ângulo primário.
[216] A agulha que contém um implante com formato de haste do conjugado selecionado foi inserida na câmara anterior no limbo penetrando-se o conjuntiva, esclera e córnea. A agulha foi movida tão longe quanto possível para o interior da câmara anterior de modo que sua ponta fique próxima ao ângulo iridocórneo inferior. O implante foi expulso da agulha e colocado no ângulo iridocórneo inferior movendo-se um estilete dentro da agulha em direção à ponta de agulha. A agulha foi, então, removida da câmara anterior e a conjuntiva em torno do local de injeção mantida com fórceps por 1 a 2 minutos para minimizar o vazamento de humor aquoso.
[217] A medição de pressão intraocular diurna (IOP) foi realizada por meio de um tonômetro de recuperação (TONOVET”"'; Icare Finland Oy, Vantaa, Finlândia) em cachorros acordados não sedados. Medições de IOP tomadas em 8:00, 12:00 e 16:00 e a média de todas as medições também foi calculada a fim de determinar a IOP diurna médio.
[218] O diâmetro de pupila foi medido por meio de pinças Jameson". Tamanhos de pupila foram avaliados nos mesmos pontos de tempo como medições de IOP (08:00, 12:00 e 16:00) e imediatamente após a tonometria. A luz do cômodo foi desligada, e um farol de LED vermelho usado para visualizar a reflexão fúndica para esboço da pupila por retroiluminação. Os tamanhos de pupila para medições em 8:00, 12:00 e 16:00 foram usados para calcular o tamanho de pupila médio. Exemplo 150 Discussão dos desenhos
[219] Referindo-se aos desenhos, as figuras mostram exemplos que demonstram o efeito da variação nos monômeros e a presença de grupos biodegradáveis como cada um dos monômeros da fórmula (IVa) e o monômero da fórmula (V) quando (VIa, b,c ou d) estiverem presentes.
[220] Na Figura l1 os traçados mostram a liberação cumulativa (pg/l10mg) de ácido livre de latanoprosta com tempo exposto a tampão de fosfato isotônico (pH 7,4) a 37,0º C de conjugados de fármaco-polímero com um segmento de estrutura principal comum Q para os conjugados de fármaco-polímero do exemplo, mas química diferente no e em torno do segmento Q. O Exemplo 60 (n-alquil éster) e Exemplo 65 (a, a -dimetil éster) são derivados de um comonômero de azido de PEG500 de quatro braços, mas porções químicas de éster diferentes em Q-
X. Mostra que a mesma taxa de liberação de ordem zero é alcançada consistentemente apesar das diferenças de química de Q-X e que a química de ligante pode ser usada para variar a taxa de liberação de fármaco. Os conjugados de fármaco- polímero do Exemplo 60 e Exemplo 65 foram produzidos. Ambas as composições de um produto estequiométrico de um fármaco- monômero de ácido livre de latanoprosta e um comonômero de Hei], azido de PEG500 de quatro braços comum. As estruturas dos respectivos fármaco-monômeros são: Exemplo 60 Exemplo 65 o o de too fred o o
[221] Em ambos os casos, mostra-se que a taxa de liberação de fármaco (consulte a Figura 1) é de ordem zero, que fornece um produto que entrega uma dose diária constante pelo período de tratamento inteiro. A dose real por dia pode ser selecionada controlando-se o peso do produto administrado. Ademais, a taxa de liberação de ácido livre de latanoprosta varia fornecendo produtos com diferentes períodos de tratamento.
[222] Na Figura 2 os traçados mostram a liberação cumulativa (pg/l10mg) de ácido livre de latanoprosta com tempo exposto a tampão de fosfato isotônico (pH 7,4) a 37,0º C e 55,0º C, respectivamente, de conjugados de fármaco-polímero com ligante (L) comum aos conjugados de fármaco-polímero do exemplo, mas diferentes comonômeros. O Exemplo 53 e Exemplo 66 têm teor de PEG proporcionalmente maior em relação ao fármaco-monômero comparado ao Exemplo 67 e Exemplo 68,
mostrando que o teor de PEG pode ser usado para variar a taxa de liberação de fármaco até mesmo com diferente química de polímero. O Exemplo 53 e Exemplo 66 usam o mesmo teor de PEG, mas diferentes componentes de Q-X no fármaco-monômero, um éster e carbamato, respectivamente, mostrando que o ligante (L) da prostaglandina para a estrutura principal é o determinante predominante de taxa de liberação de fármaco ao invés de mudanças à química de Q-X. O Exemplo 67 e Exemplo 68 têm a mesma composição química mas com o Exemplo 68 de densidade de reticulação superior, mostrando que a densidade de reticulação não tem um efeito significativo sobre a taxa de liberação de fármaco.
[223] Os conjugados de fármaco-polímero do Exemplo 53, Exemplo 66, Exemplo 67 e Exemplo 68 foram produzidos. A composição de todos os 4 exemplos é derivada de um fármaco- monômero de ácido livre de latanoprosta comum, Exemplo 6: | > .—.. . .
[224] O Exemplo 67 e Exemplo 68 são ambos composições de um produto estequiométrico do Exemplo 6 e um comonômero de Hei azido * de PEG500 de quatro braços comum. O Exemplo 67 foi produzido com os reagentes em uma concentração de 0,09M e o Exemplo 68 com os reagentes em uma concentração de 0,18M para assegurar que o Exemplo 68 tem uma densidade de reticulação superior. O Exemplo 53 é uma composição de um produto estequiométrico do Exemplo 6 e o azido de éster de Cc o o “ PEGS500 de quatro braços de comonômero, fot o enquanto que, Exemplo 66 é uma composição de um produto estequiométrico do Exemplo 6 e o azido de carbamato de PEG500 de quatro braços comonômero, o .
[225] Em todos os casos mostra-se que à taxa de liberação de fármaco (Figura 2) é de ordem zero para fornecer um produto que entrega uma dose diária constante pelo período de tratamento inteiro. A dose real por dia pode ser selecionada controlando-se o peso do produto administrado. O Exemplo 53 e Exemplo 66 usam o mesmo teor de PEG, mas diferentes componentes de Q-X no fármaco-monômero, um éster e carbamato, respectivamente, mostrando que o ligante (L) é o determinante predominante de taxa de liberação de fármaco ao invés de mudanças à química de Q-X. O Exemplo 53 e Exemplo 66 têm teor de PEG proporcionalmente maior em relação ao fármaco-monômero comparado ao Exemplo 67 e Exemplo 68, mostrando que o teor de PEG pode ser usado para variar a taxa de liberação de fármaco até mesmo com diferente química de polímero. O Exemplo 67 e Exemplo 68 têm a mesma composição química, mas com o Exemplo 68 de densidade de reticulação superior, mostrando que a densidade de reticulação não tem um efeito significativo sobre a taxa de liberação de fármaco.
[226] Na Figura 3 os traçados mostram a). liberação cumulativa (upg/l10mg) de ácido livre de latanoprosta, e b). % de perda de massa com tempo exposto a tampão de fosfato isotônico (pH 7,4) a 37,0º C de conjugados de fármaco- polímero com ligante (L) comum aos conjugados de fármaco- polímero do exemplo, mas diferentes comonômeros. O Exemplo 56, Exemplo 53 e Exemplo 62 são derivados do mesmo fármaco- monômero, Exemplo 6, mas usam comonômero de azido de PEG500 de quatro braços que contém um éster n-alquil e cadeias de metileno C3, Ca e Cs em torno do éster, respectivamente. As taxas de liberação não variam significativamente com mudanças ao éster n-alquil do comonômero, considerando que, o período até a perda de massa completa does varia. Ademais, a perda de massa é não linear com muita pouca perda inicialmente, mas acelerando após um período de atraso. Esse perfil permite que um produto seja produzido para assegurar a perda de massa muito pequena durante seu período de tratamento com perda de massa rápida após o período de tratamento. Os conjugados de fármaco-polímero do Exemplo 56, Exemplo 53 e Exemplo 62 foram produzidos. A composição de todos os 4 exemplos é derivada de um fármaco-monômero de ácido livre de latanoprosta comum, Exemplo 6:
WA
A LtaFA , e comonômeros de azido de PEG500 de quatro braços que contêm um éster n-alquil com grupos metileno C3, Ca e Cs em torno do éster. A seguir estão as estruturas dos comonômeros usados em cada construto: Exemplo 56 Exemplo 53 Exemplo 62 eg, eg, FIRE],
[227] Em todos os casos, mostra-se que a taxa de liberação de fármaco (Figura 4) é na ordem de zero para fornecer um produto que entrega uma dose diária constante para o período de tratamento inteiro e que as taxas de liberação não variam significativamente com mudanças ao éster n-alquil do comonômero apesar das taxas de degradação química significativamente diferentes (% de perda de massa em relação à exposição ao tampão de fosfato isotônico, pH 7,4, a
55,0ºC). A perda de massa é não linear com muita pouca perda inicialmente, mas acelerando após um período de atraso. Esse perfil permite que um produto seja produzido para assegura perda de massa muito pequena durante seu período de tratamento com perda de massa rápida após o período de tratamento
[228] Na Figura 4 os traçados mostram a liberação cumulativa (pg/l0mg) de ácido livre de latanoprosta com tempo exposto a tampão de fosfato isotônico (pH 7,4) a 37,0º C de conjugados de fármaco-polímero com ligante (L) comum aos conjugados de fármaco-polímero do exemplo, mas diferentes comonômeros. O Exemplo 59 e Exemplo 57 compreendem um fármaco-monômero comum e comonômero semelhante que todos usam éster com diferentes grupos R alfa à carbonila do éster. O Exemplo 54 usa uma porção química de oxalila vizinha à carbonila. Esses são comparados ao Exemplo 53 que não tem grupo R alfa substituinte à carbonila de um simples éster n- alquil. As taxas de liberação de fármaco para o Exemplo 54, Exemplo 59 e Exemplo 57 são rápidas em comparação ao Exemplo
53. Esses sistemas seriam adequados para entrega de fármaco controlada em aplicações que têm período de tratamento curto. Os conjugados de fármaco-polímero do Exemplo 54, Exemplo 59 e Exemplo 57 foram produzidos para ser comparados ao Exemplo
53. A composição de todos os 4 exemplos é derivada de um fármaco-monômero de ácido livre de latanoprosta comum, Exemplo 6:
WA UM
[229] O Exemplo 53 usa um comonômero de azido de PEG500 de quatro braços que contém um éster n-alquil Ca Ate RIA]. , considerando que, Exemplo 54, Exemplo 59 e Exemplo 57 usam um comonômero de azido de PEG500 de quatro braços que contém um éster ramificado em uma posição semelhante em relação ao azido do Exemplo 53. A seguir estão as estruturas dos comonômeros usados em cada construto: Exemplo 54 Exemplo 59 Exemplo 57
G dean] die |
[230] As taxas de fármaco para o Exemplo 54, Exemplo 59 e Exemplo 57 são rápidas em comparação ao Exemplo 53 (consulte a Figura 4) e nota-se que biodegradam quimicamente para um produto completamente solúvel dentro de 7 dias. Esses sistemas seriam adequados para entrega de fármaco controlada em aplicações que têm um período de tratamento curto.
[231] Na Figura 5 os traçados mostram a liberação cumulativa (pg/l0mg) de ácido livre de latanoprosta com tempo exposto a tampão de fosfato isotônico (pH 7,4) a 37,0º C de conjugados de fármaco-polímero com ligante (L) comum aos conjugados de fármaco-polímero do exemplo. O Exemplo 63, Exemplo 64 e Exemplo 58 compreendem um fármaco-monômero comum e combinações de dois comonômeros com químicas diferentes. Mostra que a química de polímero pode ser alterada para introduzir outras particularidades (por exemplo, biodegradação) e ainda manter a liberação de fármaco preferencial. Os conjugados de fármaco-polímero do Exemplo 63, Exemplo 64 e Exemplo 58 foram produzidos. A composição de todos os 4 exemplos é derivada de um fármaco-monômero de ácido livre de latanoprosta comum, Exemplo 6:
| ps
[232] A seguir estão as estruturas dos comonômeros usados para cada construto: Exemplo 63 pego o 4 e 4 Exemplo 64 poe, fio] e Exemplo 58 u Fes : eg,
[233] Para cada construto a composição compreende uma razão molar igual de cada um dos comonômeros em quantidades estequiométricas com o fármaco-monômero, Exemplo 6. As taxas de liberação de fármaco para o Exemplo 63, Exemplo 64 e Exemplo 58 são comparáveis (consulte a Figura 5) e mostram que a química de polímero pode ser alterada para introduzir outras particularidades (por exemplo, biodegradação) e ainda manter a taxa de liberação de fármaco preferencial.
[234] Na Figura 6, os traçados mostram a resposta de pupila miótica (mm) nos olhos de cachorro tratados com o Exemplo 66 e Exemplo 63, cada um com um segmento de fármaco- monômero comum Q. Esses resultados demonstram que níveis terapêuticos de fármaco (ácido livre de latanoprosta) são liberados. Os implantes em formato de haste do Exemplo 66 e Exemplo 63 foram produzidos adequados para administração a cachorros com uma agulha 27G. O implante foi administrado aos cachorros e tamanho de pupila (mm) medido. As pupilas de cachorro mostram uma resposta miótica a um análogo de prostaglandina. A resposta de pupila foi medida semanalmente após a administração (consulte a Figura 6). Em ambos os casos, as concentrações terapêuticas do análogo de prostaglandina, ácido livre de latanoprosta, mostrou-se ser liberadas durante o período de liberação de ordem quase zero conforme indicado por um tamanho de pupila menor do que 4mm. No caso do Exemplo 66, mostrou-se que a resposta de pupila response diminui em cerca de 37 semanas, o que coincide com o esgotamento do ácido livre de latanoprosta do material após um período estendido de liberação de fármaco. Esse resultado demonstra que a química do ligante (L) pode ser usada para variar o período de tratamento do produto.
[235] Na Figura 7, os traçados mostram a) liberação cumulativa (pg/l0mg) de ácido livre de latanoprosta, e b) % de perda de massa com tempo exposto a tampão de fosfato isotônico (pH 7,4) a 37,0º C e 55,0º C, respectivamente, dos conjugados de fármaco-polímero de exemplos preferenciais. O Exemplo 58, Exemplo 62, Exemplo 63 e Exemplo 64 são derivados do mesmo fármaco-monômero, Exemplo 6, mas usam diferentes comonômeros de azido de PEG de 4 braços. As taxas de liberação não variam significativamente com mudanças ao comonômero, considerando que, o período até a perda de massa completa does varia. Ademais, a perda de massa é um perfil não linear preferencial com um período previsto até que a perda de massa complete em um olho de mamífero de um período preferencial entre 20 semanas e 45 semanas. Os conjugados de fármaco-polímero do Exemplo 58, Exemplo 62, Exemplo 63 e Exemplo 64 foram produzidos. A composição de todos os 4 exemplos é derivada de um fármaco-monômero de ácido livre de latanoprosta comum, Exemplo 6: ay
[236] A seguir estão as estruturas dos comonômeros usados em cada construto: Exemplo 58 u o. N3 O NAN
FAÇA TA Exemplo 62 O. tos E) Exemplo 63 PALA Ss An o 4 e 4 Exemplo 64 u c IA OO: c ok AoA o 4 o 4 e
[237] Para cada construto a composição compreende uma razão molar igual de cada um dos comonômeros em quantidades estequiométricas com o fármaco-monômero, Exemplo 6.
[238] Em todos os casos, mostra-se que a taxa de liberação de fármaco (Figura 7) é na ordem de zero para fornecer um produto que entrega uma dose diária constante para o período de tratamento inteiro e que as taxas de liberação não variam significativamente com mudanças à química do polímero a partir do uso dos comonômeros diferentes. Ademais, a perda de massa é um perfil não linear preferencial com um período previsto até que a perda de massa complete em um olho de mamífero de um período preferencial entre 20 semanas e 45 semanas. Esse perfil permite que um produto seja produzido para fornecer um período de tratamento eficaz preferencial entre 20 e 45 semanas.

Claims (34)

REIVINDICAÇÕES
1. Conjugado de polímero-prostaglandina caracterizado pelo fato de que compreende: uma estrutura principal de polímero que compreende uma pluralidade de porções químicas da fórmula (1): —T—Q—R—Q—T— | Í (1) em que: T representa uma porção química de triazol; Q é selecionado independentemente em cada ocorrência e pode estar presente ou ausente e quando presente representa um grupo de ligação; R é selecionado a partir do grupo que consiste em hidrocarboneto linear ou ramificado; D é selecionado a partir de prostaglandinas; e L é um grupo da fórmula (II) (RO NÓ ÃO O Rº (11) em que Rº é selecionado a partir de hidrogênio e alquila C;1 a Ce; (R) indica a extremidade do grupo ligada ao grupo R; e (D) indica a extremidade do grupo fixada ao grupo D.
2. Conjugado de polímero-prostaglandina, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o grupo Q na fórmula I está ausente ou proporciona a fórmula I com a fórmula Ia
RR RR Se o ag SI qa RR O | o RR
X p (Ta) em que R!, R!,'R e R?são selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em hidrogênio, alquila, alcóxi e alcoxialquila, e em que um dos pares dentre R!, RU e Rº, Rº, pode, entre os membros do par, formar um carbociclo ou heterociclo de 3 a 6 membros de anel constituintes em que o heterociclo pode compreender de 1 a 3 membros de anel de heteroátomo de oxigênio constituinte; e M é selecionado a partir do grupo que consiste em uma ligação, alifática de cadeia reta ou ramificada C1 a Ca opcionalmente substituída, o grupo -O-(alifático de cadeia reta ou ramificada C;1 a Ci), um grupo de ligação éter que compreende C;1 à Cio alifático de cadeia reta ou ramificada interrompido por um oxigênio (-O-), o grupo -N(R“)-(alifático de cadeia reta ou ramificada C; à Cio) e um grupo de ligação amina que compreende alifático de cadeia reta ou ramificada C1 a Cio interrompido pelo grupo N(R“”) em que Rº é selecionado a partir de hidrogênio e alquila C1;1 à Ca; qébõloul; R é selecionado a partir do grupo que consiste em hidrocarboneto linear ou ramificado; L é o grupo ligante da fórmula II
RO DÉO Oo R (11);
em que Rº é selecionado a partir de hidrogênio e alquila Ci a Ce; (R) indica a extremidade do grupo ligado ao grupo R; e (D) indica a extremidade do grupo fixada ao grupo D D é selecionado a partir de prostaglandinas; e T é uma porção química de triazol.
3. Conjugado de fármaco-prostaglandina, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que a fórmula I é da fórmula Ia Rº RT Rº RU
SEN RS 2 | 2 o RR o L o RR b (Ia) em que os grupos R!, R”, Re R” são selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em hidrogênio, alquila Ci a Ce, alcóxi C;1 a C«, alcóxi-(alquila C1 à C«) C1 à C6, E EM que um dos pares dentre R!, RU e Rº, R?, pode, entre os membros do par, formar um carbociclo ou heterociclo de 3 a 6 membros de anel constituintes em que o heterociclo pode compreender de 1 a 3 membros de anel de heteroátomo de oxigênio constituinte; M é selecionado a partir do grupo que consiste em uma ligação, alifática de cadeia reta ou ramificada C1 a Co opcionalmente substituída, o grupo -O-(alifático de cadeia reta ou ramificada C1 a Cio), um grupo de ligação éter que compreende C1 a Cio alifático de cadeia reta ou ramificada interrompido por um oxigênio (-O-), o grupo -N(R“)-(alifático de cadeia reta ou ramificada C;1 à Cio) e um grupo de ligação amina que compreende alifático de cadeia reta ou ramificada
C1 a Cio interrompido pelo grupo N(R") em que Rº é selecionado a partir de hidrogênio e alquila C1 a Ca; qébõloul; R é selecionado a partir do grupo que consiste em hidrocarboneto linear ou ramificado; D é selecionado a partir de prostaglandinas; L é o grupo ligante da fórmula II (RO DÉO Oo KR (ED; em que Rº é selecionado a partir de hidrogênio e alquila C1 a Ce; (R) indica a extremidade do grupo ligado ao grupo R; e (D) indica a extremidade do grupo fixado ao grupo D e T é uma porção química de triazol.
4, Conjugado de polímero-prostaglandina, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que é uma rede polimérica que compreende segmentos de rede da fórmula (XXX):
RR RRU Rº Re RR Re
O L O bS A (XXX) em que J representa um grupo funcional de ligação, de preferência um hidrocarboneto opcionalmente substituído ou poliéter ou éter de hidrocarboneto de 2 a 4 unidades de hidrocarboneto;
Ri, em cada ocorrência, pode ser etileno, propileno ou butileno; m é de 1 a 300; n é 3 a8eéo número de grupos ligados em torno de J; B é uma ligação, oO grupo da fórmula -MOC(O)N(H)M'-,-, - MOC (O) OM" --MC (O) NHM'" -, Oo grupo fórmula (VIa) ou o grupo da fórmula (VIb) oO RR RR Rg O Aa A Rº Rº (VIa) ; OR (VIb) RR" R$ Rº ENSESÕA Pl Mo > o RF (VIC) ; RR o (VIA)
em que Me M' são selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em uma ligação, alifática de cadeia reta ou ramificada C1 à Cio opcionalmente substituída, o grupo -O- (alifático de cadeia reta ou ramificada C1 à Cio), um grupo de ligação éter que compreende C1; à Cio alifático de cadeia reta ou ramificada interrompido por um oxigênio (-O-), o grupo - N(R") -(alifático de cadeia reta ou ramificada C1 à Cx) e um grupo de ligação amina que compreende alifático de cadeia reta ou ramificada C;1 à Cio interrompido pelo grupo N(R") em que Rº é selecionado a partir de hidrogênio e alquila C1 à Ca; qéloul;e em que os grupos R!, R”, Re, Rº, R3, Rº, Rº e R” são selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em hidrogênio, alquila, alcóxi, alcóxi-alquila, amino, alquil amino, dialquilamino, amino-alquila, alquilamino-alquila, dialquilamino-alquila e em que um dos pares dentre RI,R"” e Rº,R?', pode, entre os membros do par, formar um carbociclo ou heterociclo de 3 a 6 membros de anel constituintes em que o heterociclo pode compreender de 1 a 3 membros de anel de heteroátomo constituinte selecionados a partir de oxigênio e nitrogênio, em que o nitrogênio pode, opcionalmente, ser substituído por alquila C1 à C«; e em que um dos pares dentre Rºà, Rº, Ri, R*, pode, entre os membros do par, formar um carbociclo ou heterociclo de 3 a 6 membros de anel constituintes em que o heterociclo pode compreender de 1 a 3 membros de anel de heteroátomo constituinte selecionados partir de oxigênio e nitrogênio, em que nitrogênio pode, opcionalmente, ser substituído por alquila C1 à Ce; qébõloul; R é selecionado a partir do grupo que consiste em hidrocarboneto linear ou ramificado; L é o grupo ligante da fórmula II (RO DÉO o RW (1; em que Rº é selecionado a partir de hidrogênio e alquila C1 a Ce; (R) indica a extremidade do grupo ligado ao grupo R; e (D) indica a extremidade do grupo fixado ao grupo D D é selecionado a partir de prostaglandinas; e T é uma porção química de triazol.
5. Conjugado de polímero-prostaglandina, de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que n é 4.
6. Conjugado de polímero-prostaglandina, de acordo com qualquer uma das reivindicações 2 a 4, caracterizado pelo fato de que pelo menos um dentre R!, RV, R?à, R2º", Rà, Rº, R4 e R4'” presente no polímero não é hidrogênio.
7. Conjugado de polímero-prostaglandina, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que Q está ausente, fornecendo a fórmula I com a fórmula Ib —T— R—T— | Í (Ib).
8. Conjugado de polímero-prostaglandina, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que a estrutura principal de polímero compreende pelo menos um grupo de porção química de triazol T selecionados a partir da fórmula Ga, (IIIb), (IIIC) e (O, Ls É EA NA, —R SS —-R
Q Q (Illa) (Illb) ney Po Ny P. Ao o o R oe R (Illc) (11d)
9. Conjugado de polímero-prostaglandina, caracterizado pelo fato de que é um copolímero de pelo menos um monômero da fórmula (IV): K—Q—R—Q—X | Í (IV) em que: X pode ser igual ou diferente em cada ocorrência e representa um grupo funcional terminal que compreende um alcino ou um azido; Q é selecionado independentemente em cada ocorrência e pode estar presente ou ausente e quando presente representa um grupo de ligação; R é selecionado a partir do grupo que consiste em hidrocarboneto linear ou ramificado; D é selecionado a partir de prostaglandinas; L é um grupo da fórmula (RO MEO O Rº (11) em que Rº é selecionado a partir de hidrogênio e alquila Ci a Ce; (R) indica a extremidade do grupo ligada ao grupo R; e (D) indica a extremidade do grupo fixada ao grupo D ;e um monômero da fórmula (V): Z-(A)n (V) em que: A pode ser igual ou diferente em cada ocorrência e representa um grupo que compreende um grupo funcional terminal que compreende uma funcionalidade de alcino ou um azido, em que o dito grupo funcional terminal é complementar ao grupo funcional terminal X da fórmula (IV); Z é um grupo ligante opcionalmente substituído; e n é um número inteiro e é pelo menos 2.
10. Conjugado de polímero-prostaglandina, de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que no monômero (V), né 3 ou 4.
11. Conjugado de polímero-prostaglandina, de acordo com a reivindicação 9 ou 10, caracterizado pelo fato de que no monômero da fórmula (IV), Q está presente e cada Q-X é selecionado independentemente a partir do grupo a seguir: o Oo H ss x x O, —N x ÉS x ÃO Lo SON VY s s H s o s
H H O Oy y XX $$ o, yX SS NX NO, TX
O O FA TA YA FITAS, o O O O em que s é de 0 a 10, de preferência 0 a 6.
12. Conjugado de polímero-prostaglandina, de acordo com a reivindicação 9 ou 10, caracterizado pelo fato de que no monômero da fórmula (IV), Q-X é um grupo da fórmula (VII): “SJ S (VIT) em que: X é uma funcionalidade de alcino ou um azido; e s é um número inteiro na faixa de O a 10, de preferência 0 a
6.
13. Conjugado de polímero-prostaglandina, de acordo com qualquer uma das reivindicações 9 a 12, caracterizado pelo fato de que o monômero da fórmula IV é da fórmula IVa
RR RR M O. O. M É DD mA x RÓ x 2 > | 2 2
RR O L O RR D (IVa) M é selecionado a partir do grupo que consiste em uma ligação, alifática de cadeia reta ou ramificada C1 à Co opcionalmente substituída, o grupo -O-(alifático de cadeia reta ou ramificada C1 a Cio), um grupo de ligação éter que compreende C1 a Cio alifático de cadeia reta ou ramificada interrompido por um oxigênio (-O-), o grupo -N(R“)-(alifático de cadeia reta ou ramificada C1 à Cio) e um grupo de ligação amina que compreende alifático de cadeia reta ou ramificada C1 a Cio interrompido pelo grupo N(R") em que Rº é selecionado a partir de hidrogênio e alquila C1 à Ca; qébõboul; x é um grupo funcional terminal que compreende um alcino ou um azido; R é selecionado a partir do grupo que consiste em hidrocarboneto linear ou ramificado; D é selecionado a partir de prostaglandinas; L é um grupo ligante da fórmula II (RO DÉO O Rº (II) em que (R) e (D) mostram as extremidade do ligante fixada aos respectivos grupos e Rº é selecionado a partir de hidrogênio e alquila C1 à Cs; E e o comonômero da Fórmula Va J-( Y - A)n Va J representa um grupo funcional de ligação, né2aêô; Y compreende uma cadeia de um ou mais grupos selecionados a partir do grupo que consiste em poliéter, alquileno C1 à Ciao ramificado ou reto opcionalmente substituído, amino,
alquilamino, éter (-O-), éster, amida, carbonato e carbamato.
14. Conjugado de polímero-prostaglandina, de acordo com qualquer uma das reivindicações 9 a 13, caracterizado pelo fato de que no monômero da Fórmula Va; Y compreende um poliéter da fórmula (ORº)n em que Rº é, independentemente, etileno, propileno e butileno emé de la 300 (de preferência 2 a 300) e o poliéter está na cadeia com um ou mais grupos selecionados a partir do grupo que consiste em alquileno Ci) a Ci ramificado ou reto opcionalmente substituído, amino, éter, éster, amida, carbonato e carbamato
15. Conjugado de polímero-prostaglandina, de acordo com qualquer uma das reivindicações 9 a 14, caracterizado pelo fato de que o comonômero da Fórmula V tem a fórmula Vb J- ((ORº)n-B-A)n (Vb) em que A pode ser igual ou diferente em cada ocorrência e representa um grupo que compreende um grupo funcional terminal que compreende uma funcionalidade de alcino ou azido, em que a funcionalidade de alcino ou azido no grupo funcional terminal é complementar a uma funcionalidade de alcino ou azido em um grupo funcional terminal X presente em um monômero da fórmula (IVa); J representa um grupo funcional de ligação, Rº é selecionado a partir de etileno, propileno, butileno e misturas dos mesmos; m é 1 a 300; né2aêB; B é uma ligação, o grupo da fórmula -MOC(O)N(H)M'-,-, - MOC (0) OM! --MC (O) NHM'-, o grupo da fórmula selecionada a partir de (VIa), (VIb), (VIC) e (VIA):
O RR Ro So CSA AMA, RR (VIa) ; É (VIb);1
R RE R RE
VR AMARSY o RR (VIC) ou RR Oo (VIC) em que Me M' são selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em uma ligação, alifática de cadeia reta ou ramificada C;, a Cio opcionalmente substituída, o grupo -O- (alifático de cadeia reta ou ramificada C1 à Cio), um grupo de ligação éter que compreende C1 à Cio alifático de cadeia reta ou ramificada interrompido por um oxigênio (-O-), o grupo - N(R")-(alifático de cadeia reta ou ramificada C1 a Cio) e um grupo de ligação amina que compreende alifático de cadeia reta ou ramificada C1 à Cio interrompido pelo grupo N(R“") em que Rº é selecionado a partir de hidrogênio e alquila C1 à Ca; qéloul;e em que nos monômeros da fórmula (Iva), (Va) e (Vb) os grupos R', R', RR, R', R, R', R e R” são selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em hidrogênio, alquila, alcóxi, alcóxi-alquila, amino, alquil amino, dialquilamino, amino-alquila, alquilamino-alquila, dialquilamino-alquila e em que um dos pares dentre R!,R"” e Rº,R?', pode, entre os membros do par, formar um carbociclo ou heterociclo de 3 a 6 membros de anel constituintes em que o heterociclo pode compreender de 1 a 3 membros de anel de heteroátomo constituinte selecionados a partir de oxigênio e nitrogênio, em que o nitrogênio pode, opcionalmente, ser substituído por alquila C1 à C65; e em que um dos pares dentre Rºà, Rº, Ri, R“, pode, entre os membros do par, formar um carbociclo ou heterociclo de 3 a 6 membros de anel constituintes em que o heterociclo pode compreender de 1 a 3 membros de anel de heteroátomo constituinte selecionados partir de oxigênio e nitrogênio, em que nitrogênio pode, opcionalmente, ser substituído por alquila C1 a Ce;
16. Conjugado de polímero-prostaglandina, de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo fato de que na fórmula (IVa): os grupos R!, RV, Rº, R?º, Rà, Rº, R$ e Rº são selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em hidrogênio, alquila Ci a C«, alcóxi C1 a Ce, alcóxi-(alquila C1 a C6“) C1 a C6, E EM que um dos pares dentre R!, R” e Rº, Rº, pode, entre os membros do par, formar um carbociclo ou heterociclo de 3 a 6 membros de anel constituintes em que o heterociclo pode compreender de 1 a 3 membros de anel de heteroátomo de oxigênio constituinte; e um dos pares dentre Rºà, Rº e Rº, R“, pode, entre os membros do par, formar um carbociclo ou heterociclo de 3 a 6 membros de anel constituintes em que o heterociclo pode compreender de 1 a 3 membros de anel de heteroátomo de oxigênio constituinte.
17. Conjugado de polímero-prostaglandina, de acordo com as reivindicações 9 a 16, caracterizado pelo fato de que o comonômero da fórmula V tem a fórmula Vb: J- ((ORº)n-B-A)n (Vb) Ri, em cada ocorrência, pode ser etileno, propileno ou butileno; m é de 1 a 300; né3iou4.
18. Conjugado de polímero-prostaglandina, de acordo com qualquer uma das reivindicações 9 a 17, caracterizado pelo fato de que o monômero da fórmula V é selecionado a partir do grupo que consiste em: A-B-(RºO), -Jº - (ORI) ,-B-A | (OR), -B-A (Ve-1) em que J'! é da fórmula CzH22-1 (cadeia reta ou ramificada) e em que z é um número inteiro de 1 a 8, de preferência 3 a 8; e (OR), - B-A | A -B- (OR), 77 PRE (ORº)n- B-A (Vc-2) em que J? é da fórmula CzH2:-2 (cadeia reta ou ramificada) e em que z é um número inteiro de 1 a 8, de preferência 3 a 8.
19. Conjugado de polímero-prostaglandina, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que Rº é hidrogênio ou metila.
20. Conjugado de polímero-prostaglandina, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que o análogo de prostaglandina é de Xb e Z x Oo RU > Y WU (Xb) em que: ven representa o ponto de fixação do análogo de prostaglandina a L;
=== representa uma ligação única ou dupla; Y é hidrocarbila Ca a Ci opcionalmente substituída ou hidrocarbilóxi Ca a Cio opcionalmente substituído; Rº e RU! são hidróxi; e W é hidróxi e U é hidrogênio, ou W e U são ambos fluoro, ou W e U formam juntos oxo.
21. Conjugado de polímero-prostaglandina, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que a prostaglandina inclui pelo menos uma das fórmulas selecionadas a partir do grupo que consiste em: Q o Sh py OH PA
ES A W no fo Po “om ; O o
OH PA OH PAY ES o HO i HO í OH ; OH ; o o oH pr OH py FD, PAÇO o
OH EIA Fo O .
22. Conjugado de polímero-prostaglandina, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que o análogo de prostaglandina é da fórmula
O o PAZ
FO OH .
23. Conjugado de polímero-prostaglandina, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que R consiste em hidrocarboneto de cadeia reta ou ramificada de 1 a 12 átomos de carbono.
24. Conjugado de polímero-prostaglandina, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que Rº é selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio, metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, sec-butila e terc-butila.
25. Conjugado de polímero-prostaglandina, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que Rº é hidrogênio ou metila.
26. Conjugado de polímero-prostaglandina, de acordo com qualquer uma das reivindicações 9 a 25, caracterizado pelo fato de que a fórmula IV é da fórmula IVb
RR RR
ARTCITHOS Re Re do dd 8 RR = o — Va o Ho E o
HO SN Y Td (IVb) em que na fórmula IIb os grupos RI,R',R e R” são selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em hidrogênio, alquila C1 a Cs, alcóxi C;1 a C6, alcóxi-(alquila Cia Cs) C1 à Cs, amino, alquil-amino C1 à C6, di(alquila Ci a Cs)amino, amino-Ci a C« alquila, (alquila C;1 a Cçs.)amino- (alquila C1 a Cs), di(alquila C;1 a C«)amino-(alquila C;1 à C«) e em que um dos pares dentre R!, RU e Rº, Rº, pode, entre os membros do par, formar um carbociclo ou heterociclo de 3 a 6 membros de anel constituintes em que o heterociclo pode compreender de 1 a 3 membros de anel de heteroátomo constituinte selecionados a partir de oxigênio e nitrogênio, em que nitrogênio pode ser substituído por alquila C1;1 à C«6; e em que pelo menos um dentre R!, RR", R2e Rº é diferente de hidrogênio; qébõloul; sédeb0Oa6; Rº é selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio e alquila C1 à Ce, ====-=- representa uma ligação única ou dupla;
Y é hidrocarbila C4 a Cio opcionalmente substituída ou hidrocarbilóxi Ca a Cio opcionalmente substituído; e W é hidróxi e U é hidrogênio, ou W e U são ambos fluoro, ou W e U formam juntos oxo.
27. Conjugado de polímero-prostaglandina, de acordo com a reivindicação 26, caracterizado pelo fato de que o monômero da fórmula IVb é da fórmula IVc
RO R RO RR
ARVORES q / SR RR o o RR = o o - f-. Ps no ê OH (IVc) em que R, R!, R”, Rº, R, Rày, q es são conforme definido aqui.
28. Conjugado de polímero-prostaglandina, de acordo com a reivindicação 27, caracterizado pelo fato de que s é 0 a 2.
29. Conjugado de polímero-prostaglandina, de acordo com qualquer uma das reivindicações 9 a 28, caracterizado pelo fato de que o monômero da fórmula IV é da fórmula IVc
RO R R RR fo) o. PP s DA TA. q dd / 8 SS RR o o o RR = o O — oH FD. o
KO no ê oH (IVc) em que R, R!, R, R?à, R&, Ró, qe s são conforme definido aqui. e o monômero da fórmula V é da fórmula: (ORºm- B-A A-B-(ORº)n - Jº- (OR) )-B-A a (ORº),- B-A (Ve-2) em que J? é da fórmula CzH7>;:-2 (cadeia reta ou ramificada) e em que z é um número inteiro de 1 a 8, de preferência 3 a 8.
30. Conjugado de monômero-prostaglandina, caracterizado pelo fato de que é da fórmula (IV):
A | p (IV) em que: X pode ser igual ou diferente em cada ocorrência e representa um grupo funcional terminal que compreende um alcino ou um azido; Q é selecionado independentemente em cada ocorrência e pode estar presente ou ausente e quando presente representa um grupo de ligação; R é selecionado a partir do grupo que consiste em hidrocarboneto linear ou ramificado; D é um análogo de prostaglandina; L é um grupo da fórmula (RO No O Ró (11) em que Rº é selecionado a partir de hidrogênio e alquila C1 a Ce; (R) indica a extremidade do grupo ligada ao grupo R; e (D) indica a extremidade do grupo fixada ao grupo D.
31. Conjugado de monômero-prostaglandina, de acordo com a reivindicação 30, caracterizado pelo fato de que é da fórmula IVa
RR RR
RS AE 2 do | 2 do
RR O L O RR b (IVa) M é selecionado a partir do grupo que consiste em uma ligação, alifática de cadeia reta ou ramificada C1 a Cm opcionalmente substituída, o grupo -O (alifático de cadeia reta ou ramificada C1 à Cio) e um grupo de ligação éter que compreende alifático de cadeia reta ou ramificada C1 a Cio interrompido por um oxigênio (-O-); qébõloul;
x é um grupo funcional terminal que compreende um alcino ou um azido; R é selecionado a partir do grupo que consiste em hidrocarboneto linear ou ramificado; L é um grupo da fórmula RO No o Ró (11) em que Rº é selecionado a partir de hidrogênio e alquila Ci a Ce; (R) indica a extremidade do grupo ligada ao grupo R; e (D) indica a extremidade do grupo fixada ao grupo D; e D é uma prostaglandina; R!, R!,'R2 e R?são selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em hidrogênio, alquila, alcóxi e alcoxialquila, e em que um dos pares dentre R!, RU e Rº, Rº, pode, entre os membros do par, formar um carbociclo ou heterociclo de 3 a 6 membros de anel constituintes em que o heterociclo pode compreender de 1 a 3 membros de anel de heteroátomo de oxigênio constituinte.
32. Conjugado de monômero-prostaglandina, de acordo com a reivindicação 30, caracterizado pelo fato de que é da fórmula IVb
RO R RO OR o. o.
ARCIARS RR o o o RR RR = o - hr o Ho e o Ho N Y Tb (IVb) em que, na fórmula IVb, os grupos R!, R”, Rº e R” são selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em hidrogênio, alquila C;1 a C6., alcóxi C1 a Cs“ e alcóxi- (alquila C1 à C«) C1 à C6, E EM que um dos pares dentre R!, RU e R?, R?, pode, entre os membros do par, formar um carbociclo ou heterociclo de 3 a 6 membros de anel constituintes em que o heterociclo pode compreender de 1 a 3 membros de anel de heteroátomo de oxigênio constituinte; e pelo menos um dentre R!l, R”, Rº e R” é diferente de hidrogênio; qébõloul; sédelbas6; Rº é selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio e alquila C1 à Ce; ====-=- representa uma ligação única ou dupla; Y é hidrocarbila Ca a Ci opcionalmente substituída Ou hidrocarbilóxi Ca a Cio opcionalmente substituído; e W é hidróxi e U é hidrogênio, ou W e U são ambos fluoro, ou W e U formam juntos oxo.
33. Conjugado de monômero-prostaglandina, de acordo com a reivindicação 30, caracterizado pelo fato de que é da fórmula
RO R RO R o. o. A Bb DO DR JJ NM / Sm DA RR o o RR = o o > Ré oH FF o
LO no ê oH (IVc) em que R, R!, R”, Rº, R, Rày, q es são conforme definido aqui.
34. Implante ocular caracterizado pelo fato de que compreende o conjugado de polímero-prostaglandina, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 29.
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