BR112019011502A2 - preparação farmacêutica e método para sua fabricação - Google Patents

Abstract

uma preparação sólida farmacêutica a presente invenção se refere a uma preparação farmacêutica (10) que compreende uma primeira composição farmacêutica que tem um material de matriz e ingredientes farmaceuticamente ativos distribuídos no material de matriz, em que a primeira composição farmacêutica compreende praziquantel, pirantel e febantel como ingredientes ativos farmacêuticos, em que a preparação (10) compreende uma segunda composição farmacêutica que tem um material de matriz e pelo menos uma dentre avermectinas e milbemicinas, como moxidectina, como ingrediente farmaceuticamente ativo distribuído no material de matriz, em que a preparação (10) é fornecida em uma estrutura multicamada de tal modo que a primeira composição seja fornecida em uma primeira camada (12) e a segunda composição seja fornecida em uma segunda camada (14), em que a primeira camada (12) e a segunda camada (14) são separadas por uma camada de barreira (16) que é fornecida entre a primeira camada (12) e a segunda camada (14). (fig. 1)

Description

PREPARAÇÃO FARMACÊUTICA E MÉTODO PARA SUA FABRICAÇÃO [0001] A presente invenção se refere a uma preparação farmacêutica que compreende uma pluralidade de ingredientes farmaceuticamente ativos. A invenção também se refere a um método para fabricar tal preparação.

[0002] As preparações farmacêuticas sólidas são frequentemente dotadas de uma pluralidade de ingredientes ativos. Especialmente, tais preparações requerem uma uniformidade de teor suficiente, em particular, no caso de que os ingredientes ativos estejam presentes em uma baixa dosagem. Nesse sentido, diferentes documentos estão sabidamente abordando uniformidade de teor de fármacos, o que pode ser um problema particular para fármacos de baixa dosagem.

[0003] Am Ende M.T. et al. , Pharm Devei Tech 12(4) (2007) pp. 391-404, descreve estudos que são direcionados à questão sobre a possibilidade da uniformidade de fármaco para um produto granulado de baixa dosagem ser afetada por compactação com cilindro e processamento por moagem. Então, os resultados foram alcançados para melhorar a uniformidade de teor de fármaco.

[0004] Zhang Y. et al., Int J Pharma 154 (1997) pp. 179183 descrevem estudos que demonstram que o tamanho de partícula tem um efeito na uniformidade de teor de uma mescla de excipiente de fármaco de baixa dose e mostram adicionalmente cálculos que podem ser usados para simular os respectivos resultados.

[0005] Orr N.A. et al., J Pharm Pharmac 30(1) (1978) pp. 741-747 aborda a distribuição de fármacos de baixa dosagem

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2/64 que ocorre em bateladas de comprimidos e, então, a uniformidade de fármacos em comprimidos. Em detalhes, exames foram feitos em relação à uniformidade de teor de uma forma farmacêutica sólida contendo uma pequena quantidade de fármaco potente.

[0006] Rohrs R.B. et al. , J Pharm Sei 95(5) (2006) pp. 1049-1059, aborda o exame de Uniformidade de Teor de USP com o uso de parâmetros físicos e matemáticos definidos para os respectivos testes. Descreve-se que os comprimidos satisfatórios de baixas doses não podem ser fabricados a partir de um fármaco que não atende certas especificações de distribuição de tamanho de partícula.

[0007] Yalkowsky S.H. et al., Pharm Res 7(9) (1990) pp. 962-966, mostra exames referentes ao tamanho de partícula e à uniformidade de teor de fármacos. Esse documento descreve em detalhes resultados que devem ser melhorados devido ao uso dos mesmos descritores para tamanho de partícula e distribuição.

[0008] Lactose - por DMV-Fonterra Excipients GmbH & Co. KG, 12 páginas, descreve que alcançar uma boa uniformidade de teor de comprimido exige que o tamanho de partículas de fármaco seja controlado de tal modo que haja partículas suficientes em uma única dose para alcançar uma distribuição adequada. Demais parâmetros que são descritos como vantajosamente considerados são a estratégia de mistura e os excipientes usados.

[0009] Sabe-se ainda que diferentes ingredientes ativos podem interagir entre si, então, por exemplo, influenciando negativamente a estabilidade dos respectivos compostos.

[0010] O documento US 6.489.303 B2, bem como o documento

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EP 1 197 215 Bl, por exemplo, descrevem composições antelminticas que combinam dois ou mais compostos ativos. Em mais detalhes, esses documentos descrevem uma composição

antelmintica	que	combina um composto	de	Antibiótico S541
preparável	por	fermentação de	um	microrganismo
Streptomyces,	ou	um derivado químico	do	mesmo, e outro

composto antelminticamente ativo, em que a composição é estabelecida entre cerca de 0,15 % e cerca de 5,0 % de um antioxidante em peso da composição antelmintica total. Tais composições podem formar particularmente soluções.

[0011] 0 documento US 7.348.027 B2 descreve ainda um método para preparar uma formulação veterinária oral autoadministrada. A formulação veterinária inclui pelo menos um componente ativo que é indesejável a pelo menos um dos sentidos de um animal-alvo para a formulação. O método inclui as etapas de combinar o componente ativo e um componente de mascaramento, o qual pode ser uma mistura de ingredientes que fornecem propriedades de mascaramento de sabor ou aroma, comprimir essa primeira mistura para formar um comprimido bruto ou compacto, triturar o compacto para formar partículas de maior densidade que o material antes da primeira compressão, e comprimir a formulação uma segunda vez para formar o comprimido autoadministrado final de dureza aceitável.

[0012] O documento WO 2014/095845 Al se refere a comprimidos para animais com aceitação melhorada e boa estabilidade em armazenamento. Tal comprimido compreende pelo menos um ingrediente farmacêutico ativo, pelo menos 28 % em peso de saborizante de carne e pelo menos 2 % em peso de um agente estabilizante.

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4/64 [0013] É o objetivo da presente invenção fornecer uma preparação farmacêutica que tem uma distribuição uniforme mesmo a dosagens baixas e que pode mostrar adicionalmente propriedades melhoradas especialmente quanto à estabilidade de mais de um ingrediente ativo fornecido na mesma, em particular, para ingredientes de baixa dosagem.

[0014] Esse objetivo foi alcançado com uma preparação farmacêutica de acordo com a reivindicação 1 e a método de acordo com a reivindicação 10. Modalidades preferidas são fornecidas nas reivindicações dependentes e na descrição adicional. Podem ser combinadas livremente e podem fazer parte da presente invenção a menos que o contexto indique claramente o contrário.

[0015] A presente invenção fornece a preparação farmacêutica que compreende uma primeira composição farmacêutica que tem um material de matriz e ingredientes farmaceuticamente ativos distribuídos no material de matriz, em que a primeira composição farmacêutica compreende Praziquantel, Pirantel e Febantel como ingredientes ativos farmacêuticos, em que a preparação compreende adicionalmente uma segunda composição farmacêutica que tem um material de matriz e pelo menos uma dentre avermectinas e milbemicinas como ingrediente farmaceuticamente ativo distribuído no material de matriz, em que a preparação é fornecida em uma estrutura multicamada de tal modo que a primeira composição seja fornecida em uma primeira camada e a segunda composição seja fornecida em uma segunda camada, em que a primeira camada e a segunda camada são separadas por uma camada de barreira que é fornecida entre a primeira camada e a

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5/64 segunda camada.

[0016] Tal preparação mostra um comportamento muito bom em relação à estabilidade dos ingredientes farmaceuticamente ativos fornecidos e podem ser adicionalmente produzidos com facilidade. Preparações farmacêuticas de acordo com a invenção podem ser particularmente administradas a animais de estimação carnívoros ou omnívoros, como gatos ou cães.

[0017] A preparação descrita compreende especialmente sistemas de entrega oral contendo fármacos potentes de baixa dosagem que são sensíveis a oxigênio, temperatura e/ou alta umidade e que devem ser administrados em combinação com um ou mais ingredientes farmaceuticamente ativos adicionais.

[0018] A presente invenção ainda descreve particularmente uma preparação sólida que pode ser formada e então administrada na forma de um comprimido.

[0019] 0 termo ingrediente farmaceuticamente ativo é usado no presente documento ao longo da descrição a seguir correspondendo às expressões conhecidas fármaco, substância de fármaco ou API.

[0020] A presente invenção se refere a uma preparação farmacêutica que compreende uma primeira composição farmacêutica que tem um material de matriz e Praziquantel, Pirantel e Febantel como ingredientes ativos farmacêuticos que são distribuídos no material de matriz, e uma segunda composição farmacêutica que tem um material de matriz e pelo menos uma dentre avermectinas e milbemicinas, como Moxidectina, como ingrediente farmaceuticamente ativo distribuído no material de matriz.

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6/64 [0021] Ocorre frequentemente que os diferentes ingredientes farmaceuticamente ativos interagem entre si ou com outros componentes. Tal interação pode influenciar negativamente ingredientes específicos e pode resultar, então, em uma estabilidade reduzida, levando de modo exemplificativo a uma vida de prateleira reduzida. Uma combinação de diferentes ingredientes farmaceuticamente ativos é, portanto, frequentemente acompanhada por substâncias adicionais que estão presentes em uma quantidade comparavelmente grande em uma composição farmacêutica combinada. Exemplos de tais substâncias adicionais são doses comparativamente altas de antioxidantes que podem impedir ou reduzir a degradação de ingredientes farmaceuticamente ativos. No entanto, tais medidas precisam frequentemente de melhorias, especialmente em relação à eficácia e a uma longa vida de prateleira.

[0022] De acordo com uma preparação como descrito anteriormente, esse problema não é, no entanto, solucionado com o uso de estabilizantes adicionais e, então, demais aditivos que estão presentes em uma composição comum que compreende uma pluralidade de ingredientes ativos farmacêuticos, porém se provê que a preparação seja fornecida em uma estrutura multicamada de tal modo que a primeira composição seja fornecida em uma primeira camada e a segunda composição seja fornecida em uma segunda camada, em que a primeira camada e a segunda camada são separadas por uma camada de barreira que é fornecida entre a primeira camada e a segunda camada.

[0023] Pode-se prover que a preparação consista nas ditas três camadas ou pode-se prover que a preparação

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7/64 compreenda mais de três camadas sem que haja desvio do escopo da presente invenção.

[0024] Tal disposição da preparação é especialmente vantajosa já que a provisão de uma camada de barreira separa espacialmente a primeira composição farmacêutica que tem um material de matriz e Praziquantel, Pirantel e Febantel como ingredientes ativos farmacêuticos que são distribuídos no material de matriz, e a segunda composição farmacêutica que compreende um material de matriz e pelo menos uma dentre avermectinas e milbemicinas como ingrediente farmaceuticamente ativo distribuído no material de matriz. Portanto, uma interação de diferentes compostos que estão presentes em diferentes camadas, ou composições, respectivamente, pode ser evitada com segurança.

[0025] Tal disposição pode ser particularmente valiosa caso, como mencionado anteriormente, pelo menos uma dentre avermectinas e milbemicinas, tal como Moxidectina, como ingrediente farmaceuticamente ativo seja separada de uma composição que tem Praziquantel, Pirantel e Febantel como ingredientes ativos farmacêuticos.

[0026] Avermectinas são uma série de fármacos usados para tratar vermes parasitas. Milbemicinas são um grupo de macrolidas quimicamente relacionadas às avermectinas e são usadas em medicina veterinária como agentes antiparasíticos contra vermes, carrapatos e pulgas. Sob essas classes de fármaco, a Moxidectina é um membro muito eficaz dessas classes. A seguir, muito embora a descrição esteja detalhadamente revelada em relação à Moxidectina, a pessoa versada na técnica evidentemente sabe que todos os recursos e efeitos são descritos para Moxidectina, com a mesma

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8/64 aplicação ou aplicação comparável para os demais exemplos dessas classes de substância.

[0027] A moxidectina como ingrediente farmaceuticamente ativo, por exemplo, é uma endectocida potente de amplo espectro da classe antimicrobiana de lactona macrociclica (macrolideo) e proximamente relacionada ao grupo químico das milbemicinas. É um fármaco antelmíntico que mata vermes parasitas (helmintos) e é usado para a prevenção e controle de verme do coração e vermes intestinais. É produzida por processo de fermentação com o uso do organismo fúngico do gênero Streptomyces.

[0028] A Moxidectina é, então, um parasiticida veterinário altamente potente e é ativo mesmo a < 25 pg/kg de peso corporal e é, então, particularmente útil como um fármaco de baixa dosagem. Pode ser caracterizada como um pó de branco a amarelo claro; M.W.: 639,84; p.f. 145-154 °C; praticamente insolúvel em água e imediatamente solúvel em

solventes orgânicos	. A	moxidectina	existe tipicamente	em
forma	amorfa (Ph.	Eur.	., 8.0/1656)	. No	entanto, certas
formas	cristalinas	são	relatadas	como	no documento	US

9.044.453 B2.

[0029] A Moxidectina, como exemplos adicionais de avermectinas e milbemicinas, é sensível à oxidação e umidade e/ou altas temperaturas. Portanto, para estabilizar a substância de fármaco durante a vida de prateleira é um desafio, o qual é solucionado de acordo com a presente preparação, bem como o método como descrito abaixo.

[0030] Pode ser especialmente preferencial que a Moxidectina seja fornecida na segunda composição em uma forma amorfa. Além disso, pode ser especialmente vantajoso

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9/64 que a Moxidectina esteja presente na segunda composição como uma dispersão sólida, em particular, com um polímero, como o material de matriz ou um excipiente. Constatou-se surpreendentemente que, especialmente quando a Moxidectina está presente em uma forma amorfa e ainda mais como uma dispersão sólida, pode ser estabilizada por uma preparação como descrito anteriormente e por um método como descrito abaixo de uma maneira muito eficaz. 0 mesmo é verdadeiro para os demais exemplos de avermectinas e milbemicinas.

[0031] Quanto aos ingredientes farmaceuticamente ativos, especialmente ao usar pelo menos uma dentre avermectinas e milbemicinas, como Moxidectina, na segunda composição farmaceuticamente ativa, pode ser preferencial que a primeira composição farmaceuticamente ativa compreenda mais de um ingrediente ativo farmacêutico a fim de obter uma composição farmaceuticamente ativa que tem um amplo espectro de usabilidade.

[0032] Nesse sentido, de acordo com a presente preparação, a primeira composição farmacêutica compreende Praziquantel, Pirantel e Febantel como ingredientes ativos farmacêuticos. De uma maneira especialmente preferencial, pode-se prover que a primeira composição farmacêutica seja formada como é conhecida sob o nome Drontal Plus (DP, DP90) e que é descrita em detalhes no documento WO 2014/095845 Al.

[0033] Especialmente uma combinação de pelo menos uma dentre avermectinas e milbemicinas, como Moxidectina, juntamente a uma preparação contendo Praziquantel, Pirantel e Febantel como ingredientes ativos farmacêuticos fornece uma combinação de quatro ingredientes farmaceuticamente

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10/64 ativos que, por sua vez, fornece uma preparação muito eficaz útil como um chamado All-wormer para cães, o qual é muito interessante como preparação farmaceuticamente ativa. [0034] Em detalhes, ativos preferenciais de acordo com a primeira composição farmaceuticamente ativa então compreendem ou consistem em Febantel (n² de CAS 58306-302), Praziquantel (n² CAS 55268-74-1) e Pirantel (n² de CAS 22204-24-6). Esses endoparasiticidas são normalmente usados com cães. O Praziquantel extermina estágios de desenvolvimento maduros e imaturos de tênias no intestino após um único tratamento. Em poucos segundos de contato da tênia com o Praziquantel, sua interação com fosfolipideos e proteínas causa danos ao tegumento da tênia. O influxo subsequente de ions de cálcio causa uma contração imediata de todo o estróbilo. Ademais, essas alterações resultam em uma redução de ingestão de glicose e uma depleção acelerada de reservas de energia da tênia. O Pirantel, também conhecido como Embonato de Pirantel, é um antelmíntico do grupo tetra-hidropirimidina de compostos e age de uma maneira similar a levamisol, induzindo um bloqueio neuromuscular despolarizante. Pirantel, que é um agonista colinérgico, age como um neurotransmissor excitatório no receptor nicotinérgico, causando paralisia espástica do parasita. O modo de ação de Febantel é baseado principalmente em interferência no metabolismo de carboidrato do verme parasita. A supressão resultante de reações mitocondriais (inibição de fumarato redutase) e interferência com transporte de glicose age não apenas em todos os estágios de desenvolvimento dos helmintos, porém também nos ovos contendo as larvas. Benzimidazóis se ligam

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11/64 à proteína tubulina estrutural, impedindo, desse modo, sua polimerização em microtúbulos que fornece o sistema de transporte para as células absorventes. A consequência de bloquear essa atividade de transporte é a absorção e a digestão incompletas de partículas de nutriente e autólise celular através da ativação de enzimas lisossomais.

[0035] A combinação desses três ingredientes é comercializada atualmente como DRONTAL PLUS, e a combinação possui um espectro extremamente amplo de atividade. É usada para tratar infestação por vermes cilíndricos e tênias de cães, incluindo: Toxocara canis, Toxascaris leonina, Uncinaria stenocephala, Ancylostoma caninum, Echinococcus granulosus, Echinococcus multilocularis, Dipylidium caninum, Taenia spp., Multiceps multiceps, Mesocestoides spp. e Trichuris vulpis (vermes do chicote).

[0036] No entanto, especialmente em combinação com ο ingrediente ativo farmacêutico Moxidectina adicional, uma preparação farmacêutica muito eficaz pode ser alcançada. Constatou-se, assim, que especialmente no caso de uma única composição compreender Praziquantel, Pirantel e Febantel em conjunto com a Moxidectina, a estabilidade da última pode ser reduzida. Portanto, especialmente tal modalidade é vantajosa em relação à formação da preparação como uma estrutura de três camadas como descrito anteriormente. 0 mesmo se aplica para os demais exemplos de avermectinas e milbemicinas.

[0037] Devido aos efeitos positivos como descrito anteriormente, era muito promissor fornecer uma preparação farmacêutica que tem pelo menos os quatro ingredientes farmaceuticamente ativos como descrito anteriormente. No

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12/64 entanto, por motivos de estabilidade especialmente de avermectinas e milbemicinas, como Moxidectina, tal composição benéfica foi difícil de concretizar na técnica anterior, porém pode ser alcançada de modo muito eficaz e de uma maneira muito estável de acordo com a preparação como descrito anteriormente.

[0038] De acordo com a invenção, a primeira e a segunda composições contêm o respectivo ingrediente ativo em uma quantidade farmaceuticamente eficaz, sendo que quantidade farmaceuticamente eficaz significa uma quantidade não tóxica de ingrediente ativo que pode causar o efeito desejado. A quantidade de ingrediente ativo usado depende do ingrediente ativo, do animal tratado e da natureza, severidade e estágio da doença.

[0039] Quanto à primeira composição farmacêutica, podese prover que todos os ingredientes farmaceuticamente ativos estejam presentes na primeira composição em uma quantidade de cerca de 5 a 50 % em peso de ingrediente ativo (ou ingredientes ativos). A primeira composição pode conter particularmente de 10 a 50 % em peso, por exemplo, de 15 a 40 % em peso, ou de 15 a 30 % em peso de ingrediente ativo (ingredientes ativos).

[0040] A quantidade de ingrediente ativo também pode ser especificada como o peso da primeira composição farmacêutica, por exemplo, pelo menos 5 mg, pelo menos 10 mg, pelo menos 20 mg, pelo menos 30 mg, pelo menos 40 mg, pelo menos 50 mg ou pelo menos 100 mg de ingrediente ativo (ingredientes ativos). Por exemplo, pode conter de 5 a 2000 mg, de 10 a 1500 mg, de 10 a 1000 mg, de 10 a 500 mg, de 20 a 2000 mg, de 20 a 1500 mg, de 20 a 1000 mg, de 20 a 500

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13/64 mg, de 50 a 2000 mg, de 50 a 1500 mg, de 50 a 1000 mg ou de 50 a 500 mg de ingrediente ativo (ingredientes ativos).

[0041] O Febantel é preferencialmente usado na primeira composição farmacêutica em concentrações de 9 a 20 % em peso, preferencialmente de 11 a 17 % em peso, particularmente preferencialmente de 12 a 16 % em peso, quanto à primeira composição.

[0042] O Praziquantel é preferencialmente usado na primeira composição farmacêutica em concentrações de 1 a 10 % em peso, preferencialmente de 2 a 8 % em peso, particularmente preferencialmente de 3 a 7 % em peso, quanto à primeira composição.

[0043] O Pirantel, mais particularmente seu embonato, é preferencialmente usado na primeira composição farmacêutica em concentrações de 8 a 20 % em peso, preferencialmente de 9 a 17 % em peso, particularmente preferencialmente de 11 a % em peso, quanto à primeira composição.

[0044] Além disso, o Febantel pode estar presente na preparação, como em um comprimido, em uma quantidade de b 1 % em peso a d 25 % em peso, particularmente de b 2,5 % em peso a d 20 % em peso, por exemplo, de 1 3,8 % em peso a d % em peso, quanto ao peso de toda a preparação.

[0045] Além disso, o Praziquantel pode estar presente na preparação, como em um comprimido, em uma quantidade de > 0,1 % em peso a d 20 % em peso, particularmente de > 0,2 % em peso a d 13 % em peso, por exemplo, de 1 0,4 % em peso a < 8 % em peso quanto ao peso de toda a preparação.

[0046] Além disso, o Pirantel pode estar presente na preparação, como em um comprimido, em uma quantidade de > 0,1 % em peso a d 25 % em peso, particularmente de > 1,5 %

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14/64 em peso a d 20 % em peso, por exemplo, de > 2,5 % em peso a < 16 % em peso, quanto ao peso de toda a preparação.

[0047] Quanto a toda a preparação, pode-se prover que todos os ingredientes farmaceuticamente ativos estejam presentes na primeira composição em uma quantidade de cerca de 0,5 a 75 % em peso de ingredientes ativos quanto à toda a preparação. Os primeiros comprimidos de composição formados com a mesma podem conter particularmente de 3,5 a 60 % em peso, por exemplo, de 6 a 50 % em peso, como de 6,5 a 40 % em peso.

[0048] A primeira composição pode conter, por exemplo, os ingredientes farmaceuticamente ativos citados acima, pelo menos 28 % em peso de saborizante de carne e pelo menos 2 % em peso de um agente estabilizante, em que os demais componentes podem ser formados por um ou mais excipientes e demais aditivos, se necessário.

[0049] Além disso, os componentes da primeira composição podem compreender o material de matriz. Tal material de matriz pode ser formado por um excipiente como geralmente conhecido por si e, portanto, caso um excipiente seja descrito ao longo desta descrição, o mesmo pode ser aplicado para um material de matriz. Em detalhes, os excipientes podem compreendidos como polivinilpirrolidonas, derivados de polivinilpirrolidona, polietileno glicóis, glicerideos poliglicolizados, lauroil polioxil glicerideos, estearoil polioxil glicerideos, hidroxialquil celuloses, acetato succinato de hidroxipropilmetilcelulose, copolímeros de enxerto de polivinil caprolactamapolietileno glicol-acetato de polivinila-polietileno glicol e/ou copolímeros de metacrilato de dimetilaminoetila,

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15/64 metacrilato de butila e metacrilato de metila, e adicionalmente povidona, copovidona, copolimero de enxerto de acetato de polivinila-polivinilcaprolactamapolietilenoglicol (PVAc-PVCap- PEG, comercializado como Soluplus®, Éteres de celulose, alquilmacroglicerideos (Gelucires®), acetato succinato de hidroxipropilmetilcelulose (HPMCAS), copolimero de amino metacrilato (por exemplo, Eudragit E®) ou similares.

[0050] São preferenciais as polivinilpirrolidonas (povidonas, PVP) e seus derivados. Vários tipos de PVP estão comercialmente disponíveis. PVP de peso molecular relativamente baixo são normalmente empregados como ligantes para comprimidos. É possível, com o uso de PVP com diferentes pesos moleculares, variar a cinética de liberação em uma faixa definida.

[0051] As polivinilpirrolidonas ou derivados de polivinilpirrolidona são normalmente lineares e não reticulados para garantir sua solubilidade em água. As polivinilpirrolidonas ou derivados de polivinilpirrolidona têm normalmente um valor K de pelo menos 10. O valor K das polivinilpirrolidonas ou derivados de polivinilpirrolidona é relacionado à viscosidade e ao peso molecular e pode ser determinado por métodos conhecidos por si. Se houver dúvida, os dados sobre o valor K da Farmacopeia Européia (Ph. Eur.) são usados. É dada preferência ao uso de polivinilpirrolidonas e/ou derivados de polivinilpirrolidona com um valor K de 10 a 90, particularmente preferencialmente 22 a 35.

[0052] Um ingrediente saborizante palatável para carnívoros também pode ser adicionado à primeira

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16/64 composição. Tal saborizante pode ser um aroma de carne. São adequados como o aroma de carne os pós de fígado secos de gado, aves, ovelhas ou porcos, preferencialmente de aves e porcos, e outras preparações de aroma. Em uma modalidade preferida, saborizantes e aromatizantes adequados são misturas de proteínas, gorduras e carboidratos que são especialmente processados; pode-se mencionar particularmente Artificial Beef Flavor® da Pharma Chemie (Syracuse, Nebr., USA). Artificial Beef Flavor® é urn extrato de fígado de porco ao qual outras proteínas são adicionadas. Em uma modalidade preferida adicional, também é possível empregar apenas pós de fígado.

[0053] A fim de tornar o comprimido atraente para carnívoros, como cães, uma quantidade significativa de sabor pode ser incorporada (por exemplo, os chamados

grânulos de fígado	de	porco até	a extensão	de 10 a 55 % em
peso, preferencialmente	20	a	50	% em	peso e mais
preferencialmente	25	a	45	o 0	em	peso,	sendo que a
porcentagem em peso	é	baseada	no	peso	total	da composição).

Os grânulos de sabor podem ser preparados por cilindro, compactando uma mistura de pó de fígado de porco com excipientes adequados conhecidos farmaceuticamente inertes, como mais, amido e celulose microcristalina.

[0054] A primeira composição pode compreender, então, Praziquantel, Pirantel e Febantel como ingredientes farmaceuticamente ativos, um ou mais excipientes, sabores e demais aditivos. Caso o Pirantel seja indicado, o último pode compreender a forma de seus sais, como embonato de pirantel.

[0055] Já que as avermectinas e milbemicinas, como

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Moxidectina, também podem ser sensíveis a tais sabores, para impedir a degradação de, por exemplo, Moxidectina na presença de sabor de carne, é, então, especialmente vantajoso fornecer um comprimido de três camadas contendo uma camada de barreira entre, por exemplo, camadas de Moxidectina e Drontal Plus no caso em que a primeira composição e, então, a camada de Drontal Plus, compreende um ingrediente saborizante como definido anteriormente.

[0056] Quanto à quantidade do ingrediente ativo farmacêutico e, então, da pelo menos uma dentre avermectinas e milbemicinas, por exemplo, de Moxidectina na segunda composição farmacêutica, pode-se prover que tal composto esteja geralmente presente de acordo com a necessidade desejada. A seguir, mesmo se a quantidade de Moxidectina for descrita, a última também é válida para os outros exemplos de avermectinas e milbemicinas, em particular, para todas as avermectinas e milbemicinas presentes. No caso em que a composição, por exemplo, um comprimido que compreende tal composição, é formada por 10 kg de peso corporal do animal, particularmente cão, pode-se prover que a Moxidectina esteja presente na segunda composição da preparação em uma quantidade de d 250 pg, como em uma quantidade de > 0,005 % em peso a d 0,5 % em peso, em particular, em uma quantidade de > 0,02 % em peso a d 0,3 % em peso, ainda mais particularmente em uma quantidade de > 0,035 % em peso a d 0,15 em relação à segunda composição.

[0057] Considerando toda a preparação, pode-se prover que a concentração de, por exemplo, Moxidectina na preparação, como em um comprimido que está pronto para uso,

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pode estar em uma faixa de > 0,00005 % em peso a	< 0,5 %	em
peso, particularmente de	> 0,0001	% em peso a	< 0,3 %	em
peso, por exemplo, de >	0,0002 %	em peso a d	0,15 %	em
peso, quanto à preparação	•
[0058] Como indicado	acima, a	Moxidectina	ou outras

avermectinas e milbemicinas são um fármaco muito potente e podem estar presentes em dosagens comparativamente baixas. As dosagens acima já são suficientes para fornecer uma preparação farmacêutica eficaz. Os demais componentes, próximos a pelo menos uma dentre avermectinas e milbemicinas, como Moxidectina, e ao antioxidante da segunda composição farmacêutica, podem compreender o material de matriz. Tal material de matriz da segunda composição farmacêutica pode ser um excipiente como descrito acima em relação à primeira composição.

[0059] Geralmente, pode-se prover que a Moxidectina esteja presente como o único fármaco na segunda composição e, então, também como único fármaco do grupo de avermectinas e milbemicinas. No entanto, geralmente mais de um fármaco pode ser fornecido, como Moxidectina e uma ou mais outras dentre avermectinas e milbemicinas ou um ou mais outros exemplos de avermectinas e milbemicinas diferentes de Moxidectina.

[0060] A fim de estabilizar adicionalmente as avermectinas e milbemicinas, como Moxidectina, pode ser vantajoso que a segunda composição e, então, a composição que compreende pelo menos uma dentre avermectinas e milbemicinas compreenda adicionalmente um antioxidante. De acordo com essa modalidade, a estabilidade da pelo menos uma dentre avermectinas e milbemicinas na composição pode

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19/64 ser significativamente melhorada. Os antioxidantes adequados podem ser geralmente escolhidos como conhecidos a partir da técnica anterior. No entanto, constatou-se que a sensibilidade contra a oxidação de pelo menos uma dentre avermectinas e milbemicinas pode ser compensada de modo especialmente eficaz no caso em que o antioxidante é selecionado a partir do grupo que consistem em hidroxitolueno butilado (BHT), propilgalato e tocoferol. Pode-se prover ainda que o antioxidante esteja presente na segunda composição farmacêutica em uma quantidade de > 0, 005 % em peso a d 1,5 % em peso, em particular, em uma quantidade de > 0,05 % em peso a d 1,0 % em peso, ainda mais particularmente em uma quantidade de > 0,062 % em peso a < 0,7 % em peso. Geralmente, o antioxidante pode estar presente em uma quantidade de > 0,5 vezes a concentração em % em peso a d 4 vezes a concentração em % em peso da pelo menos uma dentre avermectinas e milbemicinas, como de Moxidectina.

[0061] Pode-se prover que a segunda composição compreenda pelo menos uma dentre avermectinas e milbemicinas, por exemplo, Moxidectina, um ou mais antioxidantes e um ou mais excipientes. Por exemplo, a segunda composição pode consistir em apenas esses componentes.

[0062]	Em relação à	camada	de barreira,	pode ser
vantajoso	que essa camada	consista	em um	ou mais	materiais
inertes.	Nesse sentido,	pode-se	prover	que a	camada de
barreira	seja exclusivamente formada	por um	ou mais

materiais, os quais não mostram nenhuma interação ou reações com os componentes que estão presentes na primeira

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20/64 e segunda composição. Especialmente, o termo material inerte no sentido da presente invenção deve significar que o um ou mais materiais da camada de barreira não influenciam negativamente a estabilidade dos ingredientes farmaceuticamente ativos da primeira e da segunda composição farmaceuticamente ativa.

[0063] Por exemplo, o um ou mais materiais da camada de barreira pode ser selecionado a partir de materiais conhecidos como úteis como materiais de matriz, como descrito em detalhes acima. Por exemplo, a primeira composição pode compreender um material de matriz e a segunda composição pode compreender um material de matriz, em que o material de matriz da primeira camada e da segunda camada é igual, e em que a camada de barreira é formada a partir do material de matriz usado para a primeira composição e a segunda composição. Como um exemplo alternativo, a primeira composição pode compreender um material de matriz e a segunda composição pode compreender um material de matriz, em que o material de matriz da primeira camada e da segunda camada é diferente, e em que a camada de barreira é formada a partir do material de matriz usado para a primeira composição ou a segunda composição ou um material diferente adicional. Como um exemplo alternativo, a primeira composição pode compreender um material de matriz e a segunda composição pode compreender um material de matriz, em que o material de matriz da primeira camada e da segunda camada é igual ou diferente, e em que a camada de barreira é formada a partir de um material de matriz que é diferente do material de matriz da primeira e da segunda camada.

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21/64 [0064] A fim de obter um efeito de separação muito eficaz da camada de barreira, pode-se prover que a camada de barreira tenha uma espessura na faixa de > 0,1 mm a d 5 mm. Tal espessura pode fornecer um efeito de barreira muito eficaz, evitando com segurança os efeitos negativos para a estabilidade de ingredientes farmaceuticamente eficazes e permitindo adicionalmente a formação da preparação comparativamente fina e com uma pequena quantidade de material fornecendo vantagens em relação à aplicabilidade e custos.

[0065] Formas farmacêuticas orais para cães, por exemplo, contendo fármacos potentes de baixa dosagem, especialmente quando sensíveis a oxigênio, umidade ou temperatura, devem ser uniformemente distribuídas em um material de matriz para obter uma uniformidade de mescla de grânulos. Como um exemplo de tais fármacos de baixa dosagem, especialmente a Moxidectina, como um exemplo de avermectinas e milbemicinas, deve ser citada, a qual deve ter uma dose de menos de 40 pg/kg de peso corporal (pc) . Como mencionado anteriormente, é muito vantajoso usar tal ingrediente farmaceuticamente ativo em combinação com o chamado Drontal Plus, ou Moxid Plus, respectivamente, o qual é uma combinação de Praziquantel, embonato de Pirantel e Febantel como ingredientes ativos farmacêuticos.

[0066] De acordo com a técnica anterior, é extremamente difícil alcançar o objetivo, isto é, uma mistura que exibe boa uniformidade de mescla com as técnicas convencionais usadas na indústria farmacêutica para tais fármacos potentes de baixa dosagem. Tais exigências, no entanto, podem ser alcançadas de acordo com a presente invenção.

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22/64 [0067] Adicionalmente, certos diluentes, como celulose microcristalina, lactose, manitol, manitol seco por aspersão, sorbitol seco por aspersão, fosfato de dicálcio ou uma mistura de excipientes comercialmente disponíveis, como aquele conhecido sob os nomes Prosolv® SMCC, podem ser usados na faixa de 5 a 99,5 % em peso com base no peso total da primeira e/ou da segunda composição e/ou da camada de barreira.

[0068] Para facilitar a dissolução do comprimido, superdesintegrantes, como crospovidona, croscarmelose de sódio, amido glicolato de sódio, carmelose de cálcio, hidroxipropilcelulose de baixa substituição (L-HPC), materiais coprocessados, como Ludiflash (manitol coprocessado, crospovidona, PVA e povidona), ParteckODT (manitol seco por aspersão e croscarmelose de sódio), Pearlitol Flash (manitol e amido diretamente compressível), etc. ou uma combinação dos mesmos podem ser usados na faixa de 5 a 20 % em peso, preferencialmente 7,5 a 15 % em peso, com base no peso total da primeira e/ou da segunda composição e/ou da camada de barreira.

[0069] Para evitar a segregação durante o processo de compressão, a mescla de materiais deve fluir uniformemente para os moldes da pensa de comprimido. Para facilitar isso, certos agentes antiaderentes, como dióxido de silício coloidal, talco pode ser adicionado na faixa de 0,1 a 1,0 % em peso, preferencialmente na faixa de 0,15 a 0,75 % em peso e com máxima preferência 0,2 - 0,5 % em peso, com base no peso total da primeira e/ou da segunda composição e/ou da camada de barreira.

[0070] Para evitar a pegajosidade dos materiais aos

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23/64 perfuradores e moldes da prensa de comprimido, pequenas concentrações de um lubrificante, como estearato de magnésio ou estearil fumarato de sódio, podem ser adicionadas na faixa de 0,1 a 1,0 % em peso, preferencialmente na faixa de 0,15 a 0,75 % em peso e com máxima preferência 0,2 a 0,5 % em peso, com base no peso total da primeira e/ou da segunda composição e/ou da camada de barreira.

[0071] Pode ser adicionalmente vantajoso que o material de matriz da primeira composição e/ou da segunda composição e/ou a camada de barreira compreenda adicionalmente um tensoativo. Um tensoativo que tem um valor de equilíbrio hidrofílico/lipofílico (HLB) de h 10 e preferencialmente não iônico (por exemplo, lauril sulfato de sódio, óleos de rícino de polioxila e/ou copolímeros de bloco de EO/PO) é particularmente útil para aumentar a disponibilidade do ingrediente farmaceuticamente ativo (I) em meios aquosos.

[0072] Preferencialmente, as composições ou a camada de barreira contêm amido ou um derivado de amido como carga, a qual também age até certo ponto como um desintegrante. O amido pode ser, por exemplo, amido de trigo, arroz, milho, tapioca, centeio, aveias ou batatas. Os amidos modificados podem ser amidos fisicamente pré-tratados, como amido précozido ou amidos quimicamente alterados, como hidroxietil amido, hidroxipropil amido, metil amido, carboximetil amido, acetato de amido, acetato de hidroxipropil amido, acetato de hidroxietil amido, fosfatos de amido, sulfatos de amido ou amidos reticulados quimicamente ou ionicamente, como fosfatos de diamido, fosfatos de amidos hidroxipropilados, diésteres de amido dicarboxílico ou sais

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24/64 de derivados de amido aniônico. Preferencialmente, amido, como amido de milho, por exemplo, está presente como carga, especificamente em quantidades de tipicamente de 5 a 30 % em peso, preferencialmente de 8 a 20 % em peso, particularmente preferencialmente de 10 a 15 % em peso, com base no peso de comprimido total.

[0073] As composições ou a camada de barreira podem conter adicionalmente uma carga adicional, como celulose microcristalina, maltodextrina; um açúcar, como sacarose, glicose ou lactose; cargas inorgânicas, como carbonato de cálcio, fosfato de dicálcio ou carbonato de magnésio. É dada preferência ao uso de celulose microcristalina ou mais particularmente lactose. A lactose é um excipiente farmacêutico comercialmente disponível que está disponível em várias formas, por exemplo, seca por aspersão ou como lactose anidra. De acordo com a invenção, é dada preferência ao uso de monoidrato de lactose (por exemplo, açúcar de leite, fino da DMV International) . A preparação de acordo com a invenção pode conter de 5 a 20 % em peso de lactose, preferencialmente de 6 a 15 % em peso, particularmente preferencialmente de 8 a 12 % em peso, com base no peso de comprimido total.

[0074] As composições ou a camada de barreira de acordo com a invenção contêm preferencialmente celulose microcristalina ou um excipiente comparável. A celulose microcristalina é um excipiente farmacêutico comercialmente disponível (por exemplo, Avicel® PH 101 da FMC). A preparação de acordo com a invenção contém de 2 a 10 % em peso, preferencialmente de 5 a 10 % em peso, particularmente preferencialmente de 5,5 a 8 % em peso, com

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25/64 base no peso de comprimido total. Em uma modalidade alternativa, os comprimidos contêm preferencialmente de 3 a 8 % em peso e particularmente preferencialmente de 4 a 6 % em peso, com base no peso de comprimido total.

[0075] As composições ou a camada de barreira podem conter preferencialmente dióxido de silício, mais particularmente dióxido de silício anidro coloidal, em quantidades de 0,01 a 0,3 % em peso, mais particularmente de 0,05 a 0,2 % em peso, com base no peso de comprimido total.

[0076] Além disso, as composições ou a camada de barreira podem conter um ligante, como povidona, por exemplo. A povidona se refere a polímeros de polivinilpirrolidona hidrofílica, aqueles com um valor K de 30 ou menos sendo preferencialmente usados como ligante. A povidona é usada em concentrações de 0,5 a 5 % em peso, preferencialmente de 1 a 3 % em peso.

[0077] Além disso, as composições ou a camada de barreira podem conter lauril sulfato de sódio ou um excipiente comparável. O lauril sulfato de sódio é usado em concentrações de 0,05 a 1 % em peso, preferencialmente de 0,1 a 0,3 % em peso.

[0078] A presente invenção se refere adicionalmente a um método para fabricar uma preparação farmacêutica como descrito acima, em que o método compreende as etapas de: A) Fornecer uma primeira composição farmacêutica que tem um material de matriz e ingredientes farmaceuticamente ativos distribuídos no material de matriz, em que a primeira composição farmacêutica compreende Praziquantel, Pirantel e Febantel como ingredientes ativos farmacêuticos;

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B) Fornecer uma segunda composição farmacêutica que tem

um	material de matriz e	pelo menos uma	dentre	avermectinas
e	milbemicinas,	como	Moxidectina,	como	ingrediente
farmaceuticamente	ativo	distribuído no	material	de matriz;
C)	Fornecer uma	camada	de barreira; e
D)	Formar uma	estrutura multicamada	de tal	modo que a

primeira composição seja fornecida em uma primeira camada e a segunda composição seja fornecida em uma segunda camada, em que a primeira camada e a segunda camada são separadas pela camada de barreira que é fornecida entre a primeira camada e a segunda camada.

[0079] Tal método fornece, então, uma preparação farmaceuticamente ativa que mostra um comportamento de estabilidade melhorado significativo dos respectivos ingredientes farmaceuticamente ativos, em particular, de pelo menos uma dentre avermectinas e milbemicinas, como Moxidectina.

[0080] Como mencionado acima em relação à preparação, tal método fornece uma disposição que é especialmente vantajosa já que a provisão de uma camada de barreira separa espacialmente a primeira composição farmacêutica que tem um material de matriz e Praziquantel, Pirantel e Febantel como ingredientes ativos farmacêuticos que são distribuídos no material de matriz, e a segunda composição farmacêutica que compreende um material de matriz e pelo menos uma dentre avermectinas e milbemicinas, como Moxidectina, como ingrediente farmaceuticamente ativo distribuído no material de matriz. Portanto, uma interação de diferentes compostos que estão presentes em diferentes camadas, ou composições, respectivamente, pode ser evitada

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27/64 com segurança.

[0081] Tal disposição pode ser particularmente valiosa caso, como mencionado anteriormente, a pelo menos uma dentre avermectinas e milbemicinas como ingrediente farmaceuticamente ativo seja separada de uma composição que tem Praziquantel, Pirantel e Febantel como ingredientes ativos farmacêuticos.

[0082] De acordo com o método como descrito anteriormente, de acordo com a etapa de processo A) , uma primeira composição farmacêutica é fornecida e de acordo com a etapa de processo B), uma segunda composição farmacêutica é fornecida.

[0083] Nesse sentido, os ingredientes farmaceuticamente ativos que estão presentes na primeira ou na segunda composição podem ser geralmente escolhidos de acordo com as necessidades específicas. No entanto, como mencionado anteriormente, podem ser especialmente vantajosos no caso em que a segunda composição compreende pelo menos uma dentre avermectinas e milbemicinas, especialmente Moxidectina, e a primeira composição compreende Praziquantel, Pirantel e Febantel como ingredientes ativos farmacêuticos e, então, a mistura chamada Drontal Plus.

[0084] Em relação a concentrações específicas, bem como os aditivos, deve-se consultar a descrição da preparação.

[0085] Como indicado acima, é extremamente difícil alcançar o objetivo, isto é, uma mistura que exibe uma boa uniformidade de mescla com as técnicas de granulação convencionais usadas na indústria farmacêutica para tais fármacos potentes de baixa dosagem, como Moxidectina, por exemplo. Tais exigências, no entanto, são satisfeitas de

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28/64 acordo com um presente método.

[0086] Constatou-se surpreendentemente que o método como descrito anteriormente fornece vantagens significativas sobre a técnica anterior. Em particular, pode-se constatar que o método como descrito anteriormente é superior no caso em que pelo menos uma dentre avermectinas e milbemicinas, como Moxidectina, é usada como um ingrediente ativo farmacêutico. 0 último pode ser verdadeiro especialmente no caso em que pelo menos uma dentre avermectinas e milbemicinas, como Moxidectina, é usada em uma forma amorfa em combinação com DP90, como descrito em detalhes acima em relação à preparação.

[0087] Em detalhes, a composição farmacêutica produzida como descrito tem vantagens significativas em relação à estabilidade, por exemplo, sobre as soluções da técnica anterior em que, por exemplo, Moxidectina é dissolvida em um solvente, por fim com aditivos, e essa solução é adicionada a uma mescla de DP90 e forma a última mistura a um comprimido.

[0088] Se a quantidade do fluido de granulação aquoso de um ligante, como, por exemplo, HPMC 5 cP, for grande o suficiente, seria possível distribuir potencialmente de modo homogêneo a Moxidectina como na forma de um pó no excipiente carreador enquanto granula em um granulador. A água usada deve ser eliminada por secagem do granulado, por exemplo, em um secador de leito fluidizado por um período de tempo relativamente longo, durante o qual, por exemplo, a Moxidectina é exposta a calor e oxigênio. Isso é prejudicial para a estabilidade do fármaco.

[0089] Outra alternativa é usar solventes não

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29/64 inflamáveis e farmaceuticamente aceitáveis em que a Moxidectina, como exemplo de avermectinas e milbemicinas, e um antioxidante, como, por exemplo, BHT, são solúveis, como propileno glicol. Para absorver o solvente, uma quantidade significativamente maior de material de carreador deve ser usada, levando a um aumento inaceitável do volume e do peso da forma farmacêutica final. Consequentemente, a concentração de Moxidectina na mescla final diminui, a qual, por sua vez, causa potencialmente problemas de uniformidade de teor para a forma farmacêutica final.

[0090] Além disso, no caso de que se adicione uma solução etanólica de Moxidectina como um exemplo de avermectinas e milbemicinas e um antioxidante à solução aquosa de HPMC e a pasta fluida obtida for seca em um forno a vácuo, em que a mistura seca é moida e diluída com MCC ou amido parcialmente gelatinizado (amido 1500), a mescla mostra a distribuição inomogênea do ingrediente ativo. Apesar da mistura com agentes antiaderentes, como dióxido de silício coloidal, a mescla não flui uniformemente para o molde da prensa de comprimido.

[0091] Quando a pasta fluida descrita acima é usada como fluido granulante e granulada com interexcipientes, como MCC, em um granulador, a uniformidade de mescla da mistura seca também é insatisfatória. Quando o MCC é substituído por amido 1500, a mistura quando seca podería não ser moida e processada adicionalmente.

[0092] Os problemas e desvantagens acima, no entanto, são superados de modo eficaz com o uso de um método como descrito anteriormente e especialmente no caso em que uma modalidade como descrito abaixo é usada.

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30/64 [0093] Pode ser especialmente vantajoso que a etapa B) seja fornecida com o uso de pelo menos uma dentre avermectinas e milbemicinas, como Moxidectina, em forma amorfa e formando uma dispersão sólida a partir do fármaco amorfo e um material polimérico.

[0094] De acordo com outro aspecto, a presente invenção abrange adicionalmente uma composição farmacêutica que compreende um material de matriz e pelo menos uma dentre avermectinas e milbemicinas, particularmente Moxidectina, distribuídos no material de matriz, em que a pelo menos uma dentre avermectinas e milbemicinas é fornecida na composição como uma dispersão sólida.

[0095] Embora as características das dispersões sólidas de avermectinas e/ou milbemicinas sejam explicadas no presente documento principalmente em referência à preparação farmacêutica mencionada acima, particularmente com referência à segunda composição farmacêutica mencionada na preparação farmacêutica, e ao método para fabricar a preparação, essas características e os benefícios relacionados também são aplicáveis a tais dispersões sólidas de acordo com outro aspecto da presente invenção do parágrafo mencionado acima.

[0096] 0 termo dispersão sólida pode ser definido como uma dispersão de um fármaco em uma matriz de polímero amorfo em que o fármaco está preferencialmente no estado molecularmente disperso.

[0097] Os sistemas de dois componentes de dispersões sólidas podem formar múltiplas estruturas dependendo de sua composição e do histórico de processamento de amostra. Quando o carregamento de fármaco é menor que a solubilidade

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31/64 de equilíbrio de fármaco em polímero, o fármaco é molecularmente disperso no polímero e deve formar uma solução homogênea termodinamicamente estável. Essa é a estrutura mais desejável de dispersão sólida. No entanto, para a maioria dos pares de fármaco-polímero, essa situação apenas se aplica a um carregamento de fármaco muito baixo e/ou a uma alta temperatura. À medida que a temperatura é diminuída, a mistura se torna uma solução supersaturada e o fármaco tende a se precipitar. Isso pode resultar em uma dispersão de partículas de fármaco cristalinas em uma matriz de polímero, em que a concentração de fármaco corresponde à sua solubilidade de equilíbrio naquela temperatura. Alternativamente, como a cristalização de fármaco é um processo vagaroso com uma maior barreira de energia em comparação à separação de fase amorfa, uma estrutura metaestável intermediária pode se formar, na qual os agregados de fármaco amorfo são dispersos em uma matriz de polímero contendo fármaco em sua solubilidade amorfa naquela temperatura.

[0098] As dispersões moleculares, como dispersões sólidas, representam o último estado de redução de tamanho de partícula e, após a dissolução de carreador, o fármaco é molecularmente disperso no meio de dissolução. As dispersões sólidas aplicam esse princípio à liberação de fármaco criando uma mistura de um fármaco pouco solúvel em água e carreadores altamente solúveis. Uma alta área de superfície é formada, resultando em uma taxa de dissolução aumentada e, consequentemente, biodisponibilidade melhorada de ingredientes farmaceuticamente ativos, os quais estariam, de outro modo, muito dificilmente biodisponíveis,

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32/64 como particularmente Moxidectina ou outros exemplos de avermectinas e milbemicinas.

[0099] Constatou-se surpreendentemente que o método como descrito anteriormente, especialmente com o uso de uma dispersão sólida, fornece vantagens significativas sobre a técnica anterior. Especialmente, uma uniformidade de mescla muito boa poderia ser alcançada, o que pode ser preferencial especialmente para ingredientes de baixa dosagem farmaceuticamente ativos.

[0100] No caso de avermectinas e milbemicinas, como particularmente Moxidectina, especialmente no caso da substância de fármaco existir por si em forma amorfa, nunca ocorre a uma pessoa de habilidade intermediária na técnica a ideia de produzir uma dispersão sólida de, por exemplo, Moxidectina. É ainda mais impensável já que as formas amorfas são inerentemente, isto é, termodinamicamente, instáveis, sensíveis a estresse mecânico, umidade etc. e, desse modo, não são a escolha de um cientista de formulação. Esse normalmente prefere usar cristais termodinamicamente estáveis de uma distribuição de tamanho de partícula particular para desenvolver uma forma farmacêutica sólida. Se necessário, o formulador diminuiría o tamanho de partícula da substância de fármaco cristalina (levando a uma maior área de superfície e uma dissolução mais rápida no suco gástrico) para obter a biodisponibilidade necessária.

[0101] Os autores constataram surpreendentemente que a tecnologia que é usada para converter substâncias cristalinas em sua forma amorfa é extremamente adequada para estabilizar a Moxidectina amorfa, isto é, para reter a

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33/64 natureza amorfa original de Moxidectina em armazenamento durante a vida de prateleira do sistema de entrega contendo Moxidectina. As respectivas dispersões sólidas exibem supersaturação de Moxidectina já que a última existe em uma forma amorfa em dispersões sólidas e, desse modo, a probabilidade do fármaco ser absorvido em suco gastrointestinal devido ao alto fluxo transmembranar sem que seja recristalizado é relativamente alta. Isso é adicionalmente verdadeiro para os demais exemplos de avermectinas e milbemicinas.

[0102] Esse granulado de Moxidectina ou demais exemplos de avermectinas e milbemicinas então preparados é misturado com outros excipientes convencionais e é usado como uma das

três camadas	do	comprimido,	como mostrado	em detalhes
abaixo.
[0103] Para	resumir o que	foi dito acima,	constatou-se
surpreendentemente	que, com	o uso de um	método como

descrito anteriormente, uma uniformidade de mescla muito boa, especialmente de Moxidectina ou demais exemplos de avermectinas e milbemicinas, podería ser alcançada, a qual pode ser adicionalmente melhorada com o uso de modalidades específicas como descrito abaixo. Além disso, tal método é simples e econômico. As demandas de acordo com as quais um granulado que é capaz de ser dosado precisamente no molde da máquina de comprimido, sendo que o granulado contém de modo exemplificativo Moxidectina como ingrediente farmaceuticamente ativo, são bem concretizadas pelo método como descrito no presente documento.

[0104] As dispersões sólidas de acordo com a presente invenção podem ser produzidas de modo exemplificativo por

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34/64 codissolução do fármaco e dos excipientes, como polímeros, em um ou mais solventes que são miscíveis. 0 solvente ou a mistura de solventes é removido depois para formar a dispersão sólida. Uma modalidade adicional pode compreender adicionar o fármaco a excipientes fundidos e, então, resfriar a mistura. Esse método é a base do resfriamento por aspersão (congelamento por aspersão), fusão/emulsificação/endurecimento por resfriamento, extrusão por fusão a quente e moldagem por injeção.

[0105] Em relação à etapa de processo A) , a primeira preparação pode ser geralmente formada como é descrito no documento WO 2014/095845 Al. Nesse sentido, pode-se prover que os ingredientes farmacêuticos e o material de matriz, bem como demais aditivos, podem ser misturados, granulados e, por exemplo, moídos.

[0106] Essas etapas podem ser realizadas com todos os componentes da primeira composição. Pode-se prover ainda que componentes adicionais, como sabor de carne, sejam adicionados após a moagem.

[0107] Em detalhes, a primeira composição pode ser preparada de acordo com um método, em que (a) o ingrediente ativo (ingredientes ativos), e quaisquer excipientes adicionais, é/são misturados, granulados, e os grânulos podem ser triturados, se necessário, (b) o saborizante de carne e quaisquer excipientes adicionais são adicionados à mistura de (a) e tudo é processado, como misturado, para formar uma mistura compressível homogênea.

Além disso, os comprimidos de acordo com a invenção podem ser preparados de acordo com um método, em que

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35/64 (a) o ingrediente ativo (ingredientes ativos), e quaisquer excipientes adicionais, é/são misturados, granulados, e os grânulos podem ser peneirados, se necessário, (b) o saborizante de carne é misturado de modo homogêneo e granulados a seco possivelmente com outros excipientes, e (c) quaisquer excipientes adicionais são adicionados à mistura de (a) e (b) e tudo é processado, como misturado, para formar uma mistura compressivel homogênea.

[0108] As etapas de preparação (a) podem ser realizadas como granulação a úmido. Alternativamente, as etapas de preparação (a) podem ser realizadas como granulação a seco; os componentes faltantes são, então, processados em um procedimento de granulação a úmido separado. Também é possível que todos os componentes sejam granulados a seco com croscarmelose de sódio em uma etapa. Posteriormente, a mistura é realizada com, por exemplo, estearato de magnésio e dióxido de silício coloidal para obter uma mistura comprimível.

[0109] Quanto aos componentes da primeira composição, deve-se consultar a preparação como descrito acima.

[0110] Em relação à etapa B) , de acordo com uma modalidade, a etapa de processo B) e, então, particularmente a formação de uma dispersão sólida que compreende pelo menos uma dentre avermectinas e milbemicinas, como Moxidectina, como ingrediente farmaceuticamente ativo pode ser realizada por um método que compreende as seguintes etapas:

Bl) Fornecer uma solução de pelo menos uma dentre

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36/64 avermectinas e milbemicinas, em particular, de Moxidectina, e um excipiente, como um polímero, em um solvente;

B2) Aplicar a solução a urn carreador; e

B3) Evaporar o solvente.

[0111] Em relação à solução realizada de acordo com a etapa de processo Bl), essa solução pode compreender, ou consistir em, respectivamente, apenas pelo menos uma dentre avermectinas e milbemicinas, como Moxidectina, um excipiente como um polímero e um solvente. No entanto, a fim de melhorar a estabilidade do fármaco, pode-se prover que a solução que é fornecida na etapa Bl) compreenda ainda um antioxidante. Em relação ao antioxidante e aos demais componentes da primeira composição, deve-se consultar a descrição acima da preparação.

[0112] Em detalhes, Moxidectina ou um exemplo adicional de avermectinas e milbemicinas juntamente a um polímero hidrofílico como excipiente, como um excipiente como descrito anteriormente, são dissolvidos em um ou mais solventes orgânicos miscíveis para obter uma solução clara. Exemplos de solventes compreendem etanol, éter dietílico, diclorometano, acetato de etila, acetona, ou misturas dos solventes mencionados anteriormente. Um antioxidante como hidroxitolueno butilado (BHT), propilgalato, tocoferol ou similares também pode ser dissolvido na solução acima. A concentração de Moxidectina ou um exemplo adicional de avermectinas e milbemicinas pode estar na faixa de 2 5 % em peso a 4 50 % em peso, preferencialmente na faixa de 2 10 %

em peso a d	40	% em peso,	com máxima	preferência	na faixa
de > 10 %	em	peso a d	4 0 % em	peso. Além	disso, a
concentração	do	excipiente	pode estar	na faixa de	2 5 % em

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37/64 peso a ί 75 % em peso, preferencialmente na faixa de 1 15 % em peso a d 65 % em peso, com máxima preferência na faixa de 1 25 % em peso a 60 % em peso e/ou a concentração do antioxidante pode estar na faixa de ã 5 % em peso a d 40 % em peso, preferencialmente na faixa de > 7,5 % em peso a d 30 % em peso.

[0113] De acordo com etapa de processo B2), a solução, como a solução de Moxidectina, que foi fornecida na etapa Bl), é aplicada, como aspergida, a um carreador, como um polímero. Nesse sentido, o carreador pode ser formado por lactose, celulose microcristalina, croscarmelose de sódio ou um excipiente adicional como descrito anteriormente ou misturas desses componentes. Essa etapa pode ser realizada com o uso de um granulador de leito fluidizado adequado, por exemplo.

[0114] Além disso, de acordo com a etapa de processo B3) , o solvente da solução, como aquele que compreende Moxidectina, é evaporado. Isso pode ser realizado com o uso de um forno à prova de explosão, como um forno a vácuo, sob condições adequadas. De fato, a temperatura do forno pode ser ajustada em dependência dos solventes usados, por exemplo.

[0115] Depois de evaporado o solvente, a primeira composição pode ser finalizada. Nesse sentido, muito embora pelo menos uma dentre avermectinas e milbemicinas como Moxidectina tenha uma concentração comparativamente baixa, constatou-se que é fornecida em uma uniformidade de teor muito boa, permitindo uma aplicabilidade muito boa.

[0116] De acordo com uma modalidade adicional, a etapa de processo B) e, então, a formação de uma dispersão sólida

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38/64 que compreende pelo menos uma dentre avermectinas e milbemicinas, como Moxidectina, como ingrediente farmaceuticamente ativo pode ser realizada por um método que compreende as seguintes etapas:

Bl) Fornecer uma solução de pelo menos uma dentre avermectinas e milbemicinas, como Moxidectina, e um excipiente, como um polímero, em um solvente;

B4) Evaporar o solvente; e

B5) Moer o produto da etapa B4).

[0117] Em relação à etapa de processo Bl), pode-se consultar a etapa Bl) como descrito anteriormente, [0118] De acordo com essa modalidade, no entanto, de acordo com a etapa de processo B4), o solvente é evaporado

diretamente,	sendo que	após isso, de acordo	com	a	etapa	de
processo	B5) ,	o produto	da etapa de	processo	B4)	é	moído.
[0119]	Em	particular	, novamente,	pode-se	prover	que,	na
etapa de	pro	cesso Bl),	uma solução	possa ser	fornecida	a

partir do ingrediente ativo farmacêutico em particular, juntamente com aditivos. Como exemplo, pode-se prover que o presente método use uma solução etanólica de Moxidectina, BHT e povidona. A solução então fornecida pode ser seca por evaporação do solvente (etapa B4) e seca tal como em um forno a vácuo e o produto pode ser moído posteriormente (etapa B5). Quando o material resultante é moído, pode ser misturado com demais excipientes inertes, como MCC, a fim de obter a segunda composição farmacêutica.

[0120] Como um exemplo não limitante, a Moxidectina ou um exemplo adicional de avermectinas e milbemicinas juntamente a um antioxidante, como BHT, e um carreador (como Povidona, HPMC) são dissolvidos em um solvente

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39/64 adequado, como etanol. A solução resultante de fármaco, polímero e o antioxidante em solvente orgânico (ou solventes orgânicos) é vertida em bandejas a uma espessura de 0,3 a 5 cm de espessura e seca em forno a vácuo exclassificado a temperaturas < 40 °C até que os limites de solvente residual estejam todos dentro dos limites aprovados de Ph. Eur. A torta seca é moída/peneirada (por exemplo, tela de < 0,5 mm) e usada para a próxima etapa, isto é, fabricação dos comprimidos. Para facilitar o processo de secagem, mesmo a torta parcialmente seca pode ser peneirada através de uma tela grossa (por exemplo, 3 mm) e seca adicionalmente até que o alvo mencionado acima para o solvente residual (ou solventes residuais) seja alcançado. O material seco é moído e misturado com excipientes inertes adequados para obter uma mescla que mostra boa uniformidade de mescla e que pode ser usada para comprimir formas farmacêuticas sólidas, como comprimidos, exibindo uniformidade de teor aceitável.

[0121] De acordo com ainda outra modalidade adicional, a etapa de processo B), e especialmente fornecendo pelo menos uma dentre avermectinas e milbemicinas como Moxidectrina, compreende pelo menos uma dentre avermectinas e milbemicinas, como Moxidectina, como ingrediente farmaceuticamente ativo, a qual pode ser realizada por um método que compreende as seguintes etapas: B6) Fornecer um excipiente, como um polímero;

B7) Fornecer pelo menos uma dentre avermectinas e milbemicinas como Moxidectina;

B8) extrudar o excipiente com a pelo menos uma dentre avermectinas e milbemicinas como Moxidectina; e

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B9) Moer o produto da etapa B8).

[0122] Especialmente, no caso em que o excipiente tem um ponto de fusão relativamente baixo, como, por exemplo, Gelucires®, a substância de fármaco, por exemplo, Moxidectina, pode ser incorporada no polímero que é plastificado durante a extrusão. O fármaco e o polímero com o antioxidante (ou antioxidantes) são extrudados, por exemplo, em uma extrusora de rosca dupla equipada com um bocal de, por exemplo, 0,6 mm de diâmetro a uma temperatura que pode ser de 25 °C. O atrito gerado na extrusora devido aos blocos de amassamento presentes nas roscas, é suficiente para amaciar o polímero. A substância de fármaco e o antioxidante são homogeneamente distribuídos no polímero amaciado. O fio extrudado é processado adicionalmente por processo de moagem moderado para obter a dispersão sólida do tamanho de partícula desejado (por exemplo, <0,5 mm).

[0123] Portanto, essa modalidade pode ser especialmente vantajosa no caso em que o ponto de fusão ou ponto de amolecimento do excipiente é baixo o suficiente para que uma introdução do fármaco no excipiente pode ser realizada pela energia que é fornecida pela rosca ou roscas da extrusora. Em relação à etapa de moagem, deve-se consultar a descrição acima.

[0124] Quanto à primeira composição, à segunda composição e à camada de barreira, o presente método compreende ainda de acordo com a etapa de processo D) Formar uma estrutura multicamada de tal modo que a primeira composição seja fornecida em uma primeira camada e a segunda composição é fornecida em uma segunda camada, em

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41/64 que a primeira camada e a segunda camada são separadas por uma camada de barreira que é fornecida entre a primeira camada e a segunda camada. Em relação à estrutura específica, deve-se consultar a descrição da preparação como pode ser visto anteriormente. Além disso, em relação ao preparo do comprimido, geralmente os métodos podem ser usados como são geralmente conhecidos na técnica.

[0125] No setor de saúde animal, isto é, no campo de medicina veterinária, as presentes preparações farmacêuticas sólidas podem ser usadas para controlar parasitas animais, em particular, ectoparasitas. Ectoparasitas são típica e preferencialmente artrópodes, especialmente insetos, como moscas (que picam e lambem), larvas de mosca parasitas, piolho, piolho de cabelo, piolho de aves, pulgas e similares; ou acarídeos, como carrapatos, por exemplo, carrapatos duros ou carrapatos moles, ou ácaros, como ácaros da verrugose, ácaros da colheita, ácaros de aves e similares. Esses parasitas incluem os seguintes ectoparasitas (em particular, insetos, acarídeos):

[0126] Da ordem Anoplurida, por exemplo, Haematopinus spp. , Linognathus spp., Pediculus spp., Phthirus spp. e Solenopotes spp.; são exemplos específicos: Linognathus setosus, Linognathus vituli, Linognathus ovillus, Linognathus oviformis, Linognathus pedalis, Linognathus stenopsis, Haematopinus asini macrocephalus, Haematopinus eurysternus, Haematopinus suis, Pediculus humanus capitis, Pediculus humanus corporis, Phylloera vastatrix, Phthirus pubis, Solenopotes capillatus;

[0127] Da ordem Mallophagida e the suborders Amblycerina

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42/64 e Ischnocerina, por exemplo, Trimenopon spp., Menopon spp., Trinoton spp., Bovicola spp., Werneckiella spp., Lepikentron spp., Damalina spp., Trichodectes spp. e Felicola spp.; são exemplos específicos: Bovicola bovis, Bovicola ovis, Bovicola limbata, Damalina bovis, Trichodectes canis, Felicola subrostratus, Bovicola caprae, Lepikentron ovis, Werneckiella equi;

[0128] Da ordem de Diptera e das subordens Nematocerina e Brachycerina, por exemplo, Aedes spp., Anopheles spp., Culex spp., Simulium spp., Eusimulium spp., Phlebotomus spp., Lutzomyia spp., Culicoides spp., Chrysops spp., Odagmia spp., Wilhelmia spp., Hybomitra spp., Atylotus spp., Tabanus spp., Haematopota spp., Philipomyia spp., Braula spp., Musca spp., Hydrotaea spp., Stomoxys spp., Haematobia spp., Morellia spp., Fannia spp., Glossina spp., Calliphora spp., Lucilia spp., Chrysomyia spp., Wohlfahrtia spp., Sarcophaga spp., Oestrus spp., Hypoderma spp., Gasterophilus spp., Hippobosca spp., Lipoptena spp., Melophagus spp., Rhinoestrus spp., Tipula spp.; são exemplos específicos: Aedes aegypti, Aedes albopictus, Aedes taeniorhynchus, Anopheles gambiae, Anopheles maculipennis, Calliphora erythrocephala, Chrysozona pluvialis, Culex quinquefasciatus, Culex pipiens, Culex tarsalis, Fannia canicularis, Sarcophaga carnaria, Stomoxys calcitrans, Tipula paludosa, Lucilia cuprina, Lucilia sericata, Simulium reptans, Phlebotomus papatasi, Phlebotomus longipalpis, Odagmia ornata, Wilhelmia equina, Boophthora erythrocephala, Tabanus bromius, Tabanus spodopterus, Tabanus atratus, Tabanus sudeticus, Hybomitra ciurea, Chrysops caecutiens, Chrysops relictus, Haematopota

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43/64 pluvialis, Haematopota italica, Musca autumnalis, Musca domestica, Haematobia irritans irritans, Haematobia irritans exigua, Haematobia stimulans, Hydrotaea irritans, Hydrotaea albipuncta, Chrysomya chloropyga, Chrysomya bezziana, Oestrus ovis, Hypoderma bovis, Hypoderma lineatum, Przhevalskiana silenus, Dermatobia hominis, Melophagus ovinus, Lipoptena capreoli, Lipoptena cervi, Hippobosca variegata, Hippobosca equina, Gasterophilus intestinalis, Gasterophilus haemorroidalis, Gasterophilus inermis, Gasterophilus nasalis, Gasterophilus nigricornis, Gasterophilus pecorum, Braula coeca;

[0129] Da ordem Siphonapterida, por exemplo, Pulex spp., Ctenocephalides spp., Tunga spp., Xenopsylla spp., Ceratophyllus spp.; são exemplos específicos: Ctenocephalides canis, Ctenocephalides felis, Pulex irritans, Tunga penetrans, Xenopsylla cheopis;

[0130] Da ordem Heteropterida, por exemplo, Cimex spp., Triatoma spp., Rhodnius spp. e Panstrongylus spp.;

[0131] Da ordem Blattarida, por exemplo, Blatta orientalis, Periplaneta americana, Blattela germanica e Supella spp. (por exemplo, Suppella longipalpa);

[0132] Da subclasse Acari (Acarina) e das ordens Meta- e Mesostigmata, por exemplo, Argas spp., Ornithodorus spp., Otobius spp., Ixodes spp., Amblyomma spp., Rhipicephalus (Boophilus) spp., Dermacentor spp., Haemophysalis spp., Hyalomma spp., Dermanyssus spp., Rhipicephalus spp. (o gênero original de carrapatos com múltiplos hospedeiros), Ornithonyssus spp., Pneumonyssus spp., Raillietia spp., Pneumonyssus spp., Sternostoma spp., Varroa spp., Acarapis spp.; são exemplos específicos: Argas persicus, Argas

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44/64 reflexus, Ornithodorus moubata, Otobius megnini, Rhipicephalus (Boophilus) microplus, Rhipicephalus (Boophilus) decoloratus, Rhipicephalus (Boophilus) annulatus, Rhipicephalus (Boophilus) calceratus, Hyalomma anatolicum, Hyalomma aegypticum, Hyalomma marginatum, Hyalomma transiens, Rhipicephalus evertsi, Ixodes ricinus, Ixodes hexagonus, Ixodes canisuga, Ixodes pilosus, Ixodes rubicundus, Ixodes scapularis, Ixodes holocyclus, Haemaphysalis concinna, Haemaphysalis punctata, Haemaphysalis cinnabarina, Haemaphysalis otophila, Haemaphysalis leachi, Haemaphysalis longicorni, Dermacentor marginatus, Dermacentor reticulatus, Dermacentor pictus, Dermacentor albipictus, Dermacentor andersoni, Dermacentor variabilis, Hyalomma mauritanicum, Rhipicephalus sanguineus, Rhipicephalus bursa, Rhipicephalus appendiculatus, Rhipicephalus capensis, Rhipicephalus turanicus, Rhipicephalus zambeziensis, Amblyomma americanum, Amblyomma variegatum, Amblyomma maculatum, Amblyomma hebraeum, Amblyomma cajennense, Dermanyssus gallinae, Ornithonyssus bursa, Ornithonyssus sylviarum, Varroa jacobsoni;

[0133] Da ordem Actinedida (Prostigmata) und Acaridida (Astigmata), por exemplo, Acarapis spp., Cheyletiella spp., Ornithocheyletia spp., Myobia spp., Psorergates spp., Demodex spp., Trombicula spp., Listrophorus spp., Acarus spp., Tyrophagus spp., Caloglyphus spp., Hypodectes spp., Pterolichus spp., Psoroptes spp., Chorioptes spp., Otodectes spp., Sarcoptes spp., Notoedres spp., Knemidocoptes spp., Cytodites spp., Laminosioptes spp.; são exemplos específicos: Cheyletiella yasguri, Cheyletiella

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45/64 blakei, Demodex canis, Demodex bovis, Demodex ovis, Demodex caprae, Demodex equi, Demodex caballi, Demodex suis, Neotrombicula autumnalis, Neotrombicula desaleri, Neoschongastia xerothermobia, Trombicula akamushi, Otodectes cynotis, Notoedres cati, Sarcoptis canis, Sarcoptes bovis, Sarcoptes ovis, Sarcoptes rupicaprae (=S. caprae), Sarcoptes equi, Sarcoptes suis, Psoroptes ovis, Psoroptes cuniculi, Psoroptes equi, Chorioptes bovis, Psoergates ovis, Pneumonyssoidic mange, Pneumonyssoides caninum, Acarapis woodi.

[0134] As preparações de acordo com a invenção também são adequadas para controlar artrópodes que atacam animais. Os animais incluem animais de produção agropecuária, por exemplo, gado, ovelha, cabras, cavalos, porcos, burros, camelos, búfalo, coelhos, galinhas, perus, patos, ganso. Os animais também incluem animais domésticos - também denominados animais de estimação - por exemplo, cães, gatos, aves em gaiolas, peixes em aquários, e aqueles conhecidos como animais de teste, por exemplo, hamsters, porquinhos-da-índia, ratos e camundongos.

[0135] 0 controle desses ectoparasitas deveria reduzir os casos de morte e melhorar o desempenho (para carne, leite, lã, couros, ovos, mel, etc.) e a saúde do animal hospedeiro e, então, o uso das preparações de acordo com a invenção permite uma pecuária mais economicamente viável e mais fácil.

[0136] Por exemplo, é desejável impedir ou interromper a absorção de sangue do hospedeiro pelos parasitas (se for relevante). 0 controle dos parasitas também pode contribuir para impedir a transmissão de substâncias infecciosas.

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46/64 [0137] O termo controle como usado no presente documento em relação ao campo de saúde animal significa que os compostos ativos agem reduzindo a ocorrência do parasita em questão em um animal infestado por tais parasitas a um nível não nocivo. Mais especificamente, controle como usado no presente documento significa que o composto ativo extermina o parasita em questão, retarda seu crescimento ou inibe sua proliferação.

Exemplos [0138] Os seguintes exemplos são simplesmente destinados a ilustrar e explicar adicionalmente a presente invenção. Os exemplos, portanto, não devem ser considerados como limitantes do escopo da invenção ou da maneira com a qual podem ser praticados. Por exemplo, o percentual de grânulos de sabor em um comprimido pode ser variado para se adequar à aceitação dos comprimidos pelos cães.

[0139] Especialmente, os exemplos a seguir são mostrados com Moxidectina como um exemplo não limitante de avermectinas e milbemicinas. No entanto, os mesmos efeitos aparecem ao usar os exemplos adicionais de avermectinas e

milbemicinas em particular, sob as	mesmas	condições	ou
condições	comparáveis.
[0140]	As quantidades dadas nos	exemplos	abaixo	são
partes em	peso.
[0141]	A preparação contém três	camadas	distintas	, a

saber: A camada de Moxidectina (segunda camada), camada de placebo denominada intermediária ou camada de barreira e camada de Drontal Plus (primeira camada que compreende Praziquantel, Febantel e Embonato de Pirantel) .

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47/64

I. Preparação da segunda camada que compreende Moxidectina [0142] A segunda camada é formada ao formar uma solução de Moxidectina e ao formar subsequentemente uma dispersão sólida da mesma por secagem em bandeja de um granulador em leito fluidizado. Posteriormente, a Dispersão Sólida é misturada com um material de matriz.

I. (i) Preparação de uma solução e formação de uma dispersão sólida da mesma [0143] As seguintes soluções foram usadas para formar uma dispersão sólida (a quantidade de solvente pode ser escolhida de tal modo que todos os componentes estejam na solução):

Moxidectina 1 parte

BHT 1,5 partes

Povidona K17 2 partes

Etanol é usado como solvente.

Moxidectina 1 parte

BHT 1,5 partes

Povidona K17 3 partes

Etanol é usado como solvente.

Moxidectina 1 parte

BHT 2 partes

Povidona K17 3 partes

Etanol é usado como solvente.

Moxidectina 1 parte

BHT 3 partes

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	Povidona K17 Etanol é usado	3 como	partes solvente.
5
	Moxidectina	1	parte
	BHT	2	partes
	Propilgalato	1	parte
	Povidona K17	3	partes
	Etanol é usado	como	solvente.
6
	Moxidectina	1	parte
	BHT	3	partes
	Povidona K25	4	partes
	Etanol é usado	como	solvente.
J
	Moxidectina	1	parte
	BHT	3	partes
	Propilgalato	1	parte
	Povidona K25	3	partes
	Etanol é usado	como	solvente.
8
	Moxidectina	1	parte
	BHT	3	partes
	Copovidona	3	partes
	Etanol é usado	como	solvente.
9
	Moxidectina	1	parte
	BHT	3	partes
	Soluplus®	3	partes
	Etanol é usado	como	solvente.

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10_

Moxidectina 1 parte

BHT 3 partes

HPMC 5 cP 3 partes

Etanol & cloreto de metileno são usados como solventes .

Moxidectina 1 parte

BHT 3 partes

HPC-L 3 partes

Etanol é usado como solvente.

Moxidectina 1 parte

BHT 3 partes

HPMCAS 3 partes

Etanol & acetona são usados como solventes.

Moxidectina 1 parte

BHT 3 partes

Gelucire® 50/13 3 partes

Moxidectina 1 parte

BHT 3 partes

Gelucire® 46/14 3 partes [0144] O complexo de Moxidectina-polímero na forma de uma dispersão sólida é feito juntamente ao antioxidante (ou antioxidantes) com o uso de técnicas descritas acima. Em detalhes, a solução formada como descrito acima é transferida para bandejas e seca em forno a vácuo à prova

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50/64 de explosão a < 40 °C (processo de secagem em bandeja) ou aspergida sobre carreadores de polímero inertes (como lactose, celulose microcristalina, croscarmelose de sódio ou misturas de excipientes inertes, etc.) em um granulador de leito fluidizado adequado como mencionado acima. O material sólido obtido no final é peneirado (< 0,5 mm) e testado quanto ao teor da substância de fármaco.

I. (ii) Processamento da dispersão sólida de acordo com o complexo de Moxidectina-polímero seco em bandeja em mescla final que forma a segunda composição e está pronto para compressão para formação de comprimido [0145] A alíquota do pó seco equivalente a 100 pg ou 250 pg de moxidectina com base no ensaio de qualquer um dos exemplos 2, 3 e 4 acima é misturada ao excipiente Prosolv® SM CC e estearato de magnésio como lubrificante, o último em uma concentração na faixa de 0,2 - 1,25 % em peso, e a mescla resultante é usada para produzir a camada de Moxidectina do produto final. A razão entre o complexo de

moxidectina-polímero	e	o Prosolv® SM	CC	é de 1	•	400,
preferencialmente 1:	200 ou com máxima	preferência	1:	144
em relação ao peso.
[0146] A alíquota	do	pó seco equivalente	a 375 pg	ou	750
pg de moxidectina com	base no ensaio	de	qualquer	um	dos

exemplos 8, 9, 10 e 11 acima é misturada ao excipiente

Prosolv® SM CC e estearato de magnésio como lubrificante, o último em uma concentração na faixa de 0,2 - 1,25 %, e a mescla resultante é usada para produzir a camada de Moxidectina do produto final. A razão entre o complexo de moxidect ina-polímero e o Prosolv® SM CC é de 1: 400, preferencialmente 1: 200 ou com máxima preferência 1: 144

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51/64 em relação ao peso.

I. (iii) Processamento do complexo de Moxidectina-polímero (dispersão sólida) preparado por um processo de granulação de leito fluidizado em mescla final que está pronto para compressão para formação de comprimido [0147] A solução orgânica mencionada em qualquer um dos exemplos 1- 12 é aspergida sobre o material de carreador monoidrato de lactose (a razão entre Moxidectina e o monoidrato de lactose é de 1: 200) e seca até que os níveis de solvente residuais estejam de acordo com as exigências de Ph. Eur. Uma alíquota desse material seco equivalente a 100 ou 250 ou 375 ou 750 pg de Moxidectina é misturada com um agente antiaderente (por exemplo, dióxido de silício coloidal ou talco) e finalmente com o lubrificante (por exemplo, estearato de magnésio ou fumaril estearato de sódio) para obter a mistura pronta para comprimir da camada de Moxidectina.

[0148] De acordo com um exemplo adicional, o material de carreador é croscarmelose de sódio em vez do monoidrato de lactose.

I. (iv) Processamento do complexo de Moxidectina-polímero (dispersão sólida) preparado por um processo de extrusão em mescla final que está pronto para compressão para formação de comprimido [0149] A composição de acordo com os exemplos 13 e 14 é extrudada como declarado acima. É extrudada, por exemplo, em uma extrusora de rosca dupla equipada com um bocal de, por exemplo, 0,6 mm de diâmetro a uma temperatura que pode ser de 25 °C. O atrito gerado na extrusora devido aos blocos de amassamento presentes nas roscas, é suficiente

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52/64 para amaciar o polímero. A substância de fármaco e ο antioxidante são homogeneamente distribuídos no polímero amaciado. 0 fio extrudado é processado adicionalmente por processo de moagem moderado para obter a dispersão sólida do tamanho de partícula desejado (por exemplo, <0,5 mm).

[0150] De acordo com um exemplo adicional, o material de carreador é celulose microcristalina em vez do monoidrato de lactose.

[0151] De acordo com um exemplo adicional, o material de carreador é uma mistura de monoidrato de lactose e celulose microcristalina.

[0152] A razão entre a Moxidectina e o carreador podería variar de 1: 50 a 1: 400 ou 1: 800.

[0153] A concentração do agente antiaderente na camada de Moxidectina está na faixa de 0,2 - 1,5 %. De modo similar, a concentração do lubrificante está na faixa de 0,2 - 1,25 %.

II. Preparação da camada de barreira [0154] Uma mistura de monoidrato de lactose e celulose microcristalina (30: 70) é misturada e granulada a úmido com uma solução aquosa de povidona K17 (4 %) em um misturador de alto cisalhamento. A mescla úmida é seca e passada por uma tela (< 0,5 mm) para obter o granulado seco. Esse é misturado com o agente antiaderente, como estearato de magnésio, e lubrificante, como estearato de magnésio, como descrito na camada de moxidectina.

[0155] A quantidade de alíquota do granulado de placebo é usada para produzir a camada intermediária, isto é, a camada entre as camadas de Moxidectina e Drontal plus. A espessura da camada de placebo é de < 5mm no comprimido

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53/64 final.

III. Composição da primeira camada (camada de Drontal Plus) [0156] A composição bem como o processo de fabricação podem ser realizados como descrito no documento W02014/095845 Al.

[0157] Então, primeiramente, uma pré-mescla pode ser formada na qual Praziquantel, Febantel e Embonato de Pirantel bem como amido de milho e monoidrato de lactose são misturados em um granulador de misturação. A mistura é granulada com uma mistura aquosa de povidona e lauril sulfato de sódio. Subsequentemente, o produto é seco e peneirado.

[0158] Em segundo lugar, a fim formar uma pós-mescla, sabor de carne, amido de milho e celulose microcristalina são misturados em uma forma seca, compactados e peneirados. A fim de produzir uma mistura que tem uma boa fluidez, o sabor de carne pode ter um teor de umidade de acordo com a Titulação de Karl-Fischer de 1 5,5 % em peso.

[0159] A fim de receber a mescla final e, então, a mistura pronta para prensagem, a quantidade da mescla final deve ser destinada a um cão que pesa 4 ou 10 ou 15 ou 30 kg. A dose de Moxidectina é de 25 pg/kg de peso de cão. A respectiva quantidade de pré-mescla e pós-mescla é misturada com croscarmelose de sódio, estearato de magnésio e dióxido de silício sem água. Essa mistura pode ser, então, prensada na forma de comprimidos.

IV. Preparar um comprimido que está pronto para uso [0160] A seguir, os exemplos são mostrados para a produção de comprimidos de três camadas destinados para um cão com 10 kg.

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IV. (i) Exemplos de Moxidectina

[0161] Diferentes	exemplos são	fornecidos que	mostram
composições da segunda camada que	compreende 250	pg de
Moxidectina.
Moxidectina Exemplo 1
Dispersão sólida como	no exemplo 2	1,375 mg
Prosolv® SMCC		198 mg
Estearato de magnésio		0, 6 mg
Peso total		199,975 mg
Moxidectina Exemplo 2
Dispersão sólida como	no exemplo 2	1,375 mg
Prosolv® SMCC		55 0 mg
Estearato de magnésio		1,2 mg
Peso total		552,575 mg
Moxidectina Exemplo 3
Dispersão sólida como	no exemplo 3	1,5 mg
Prosolv® SMCC		216 mg
Estearato de magnésio		0, 6 mg
Peso total		218,1 mg
Moxidectina Exemplo 4
Dispersão sólida como	no exemplo 3	1,5 mg
Prosolv® SMCC		60 0 mg
Estearato de magnésio		1,2 mg
Peso total		602,7 mg
Moxidectina Exemplo 5
Dispersão sólida como	no exemplo 6	2,0 mg

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55/64

Prosolv® SMCC

Estearato de magnésio

Peso total

Moxidectina Exemplo 6 Dispersão sólida como no Prosolv® SMCC

Estearato de magnésio

Peso total

Moxidectina Exemplo 7 Dispersão sólida como no Prosolv® SMCC

Estearato de magnésio

Peso total

Moxidectina Exemplo 8 Dispersão sólida como no Prosolv® SMCC

Estearato de magnésio

Peso total

Moxidectina Exemplo 9 Dispersão sólida como no Prosolv® SMCC

Estearato de magnésio

Peso total

8 8 mg

0, 6 mg

290,6 mg

exemplo	10	1,75 mg 2 52 mg 0, 6 mg 254,35 mg
exemplo	10	1,75 mg 7 0 0 mg 1,2 mg 702,95 mg
exemplo	11	1,75 mg

0 0 mg

1,2 mg

702,95 mg

exemplo 12	1,75 mg
	2 52 mg
	0, 6 mg
	254,35 mg

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IV. (ii) Composição da camada intermediária ou de barreira ou de placebo

Celulose microcristalina	360,6 mg
Fosfato de dicálcio anidro	270,6 mg
Povidona K-25	33,6 mg
Dióxido de silício coloidal	3,4 mg
Estearato de magnésio	1, 8 mg
Peso total	670,0 mg

IV. (iii) Exemplos da primeira camada (camada de Drontal

Plus)

[0162] A seguir, um exemplo da

primeira camada que

compreende Drontal Plus é mostrado.

Drontal Plus exemplo 1

Febantel	150,0 mg
Praziquantel	50,0 mg
Embonato de Pirantel	144,0 mg
Monoidrato de lactose	100,0 mg
Amido de milho	143,0 mg
Povidona 25	18,00 mg
Lauril sulfato de sódio	2,0 mg
Pó de fígado seco por aspersão	355,4 mg
Celulose microcristalina	4 9,0 mg
Croscarmelose de sódio	40,0 mg
Estearato de magnésio	3,0 mg
Dióxido de silício coloidal anidro	1, 0 mg
Peso total	1055,4 mg

[0163] Para ilustrar a presente invenção (sem limitação), comprimidos de três camadas poderíam ser feitos

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57/64 para um cão que pesa 10 kg obtendo-se a composição da camada de Drontal Plus, camada de moxidectina e a camada de barreira intermediária com o uso de uma prensa de comprimido comercialmente disponível adequada. Se um comprimido para um cão menor for preparado, então, as quantidades acima são ajustadas proporcionalmente para se adequar ao peso do cão.

[0164] Se o comprimido de 3 camadas é destinado a um cão que pesa 35 kg, o peso das camadas de moxidectina e placebo é aumentado proporcionalmente. A composição da camada de Drontal plus é dada abaixo:

Drontal Plus exemplo 2

Febantel	525, 0	mg
Praziquantel	175, 0	mg
Embonato de Pirantel	504,0	mg
Monoidrato de lactose	350,0	mg
Amido de milho	500,5	mg
Povidona 25	63, 0	mg
Lauril sulfato de sódio	7, 0 mg
Pó de fígado seco por aspersão	1243,	9 mg
Celulose microcristalina	171,5	mg
Croscarmelose de sódio	280,0	mg
Estearato de magnésio	10,5	mg
Dióxido de silício coloidal anidro	3,5 mg
Peso do comprimido	3833,	9 mg

V. Estabilidade de comprimidos de três camadas de moxidectina [0165] Como descrito anteriormente, a estabilidade química de moxidectina é um aspecto muito importante da

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58/64 invenção. Os comprimidos de 3 camadas fabricados como na invenção mostraram produtos de alta estabilidade e baixa degradação como mostrado abaixo.

[0166] Três dispersões sólidas (SD) de três camadas de Moxidectina que diferem em seu teor de antioxidante (BHT) foram preparadas como na composição dada abaixo e de acordo com o procedimento de secagem em bandeja descrito anteriormente. Posteriormente, a respectiva dispersão sólida é misturada com excipientes, a saber, Prosolv® SMCC 50 e estearato de magnésio nas razões mencionadas abaixo, e obteve-se uma mescla de granulado que está pronta para ser usada para a camada de moxidectina do produto de fármaco de três camadas.

[0167] As dispersões sólidas de Moxidectina a, b e c:

[0168] Dispersão sólida (a): Moxidectina (0,25 partes),

Povidona K 17 (0,75 partes), BHT (0,125 partes) e Etanol (10,3 partes).

[0169] Dispersão sólida (b): Moxidectina (0,25 partes), Povidona K 17 (0,75 partes), BHT (0,25 partes) e Etanol (10,3 partes).

[0170] Dispersão sólida (c) : Moxidectina (0,25 partes), Povidona K 17 (0,75 partes), BHT (0,5 partes) e Etanol (10,3 partes).

[0171] As dispersões sólidas a, b e c obtidas acima são misturadas com Prosolv® SMCC 50 e estearato de magnésio nas razões mencionadas abaixo, e obteve-se uma mescla de granulado que é a camada de moxidectina pronta para uso do produto de fármaco de três camadas.

[0172] Camada de Moxidectina de SD a: SD a (1,13 mg), Prosolv® SMCC 50 (198,27 mg), Estearato de magnésio

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59/64 (0,6 0 mg) .

[0173] Camada de Moxidectina de SD b : SD b (1,25 mg), Prosolv® SMCC 50 (198,10 mg), Estearato de magnésio (0,6 0 mg) .

[0174] Camada de Moxidectina de SD c: SD c (1,50 mg), Prosolv® SMCC 50 (197,85 mg), Estearato de magnésio (0,6 0 mg) .

[0175] A camada intermediária ou de barreira ou de placebo é igual àquela descrita acima. A camada de Drontal Plus do exemplo 1 foi usada para uma das três camadas. Os comprimidos de três camadas que têm diferentes camadas de moxidectina SD foram preparados. O teor de Moxidectina no comprimido é de 250 pg (destinado a um cão que pesa 10 kg). Os comprimidos são colocados em bolsas de alumínio, vedados e armazenados a 30 °C/75 % de UR. Após 3 meses, a moxidectina bem como o teor dos produtos relacionados (degradantes) foram testados.

[0176] A fim de mostrar a degradação, as estruturas de Moxidectina (estrutura 1) e dos degradantes são mostradas abaixo (estrutura 2 corresponde ao Degradante denominado 23-Z-Moxidectina e estrutura 3 corresponde ao Degradante denominado 23-ceto F-alfa). Nas tabelas, os percentuais eventualmente faltantes que não são definidos por Moxidectina ou os degradantes descritos podem ser formados por degradantes não especificados adicionais.

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0/64 [0177]

OH

OH

OH (estrutura

Os dados do teste de estabilidade (30 °C/75 % de

UR) são dados abaixo:

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Composto testado	comprimidos de três camadas contendo
	camada de Moxidectina de SD a	camada de Moxidectina de SD b	camada de Moxidectina de SD c
liillil®	llliggflggiggggggggggg	lllllllllllllllllllllll
Degradante, 23-ceto Falfa	<0,3 %	<0,3 %	<0,3 %
lllf JJJ·	ggi||iBg|iggggggggggggiii	lliiigillllggggggggggggii	III·

Exemplo comparativo 1 [0178] Três diferentes comprimidos de três camadas contendo quantidades idênticas de todos os ingredientes em cada camada como acima foram preparados. A composição de todas as três camadas é a mesma da dita acima, exceto pelo fato de que a camada de moxidectina pronta para uso não contém o SD de moxidectina. Os ingredientes, a saber: moxidectina, Povidona K 17, BHT, Prosolv® SMCC 50 e estearato de magnésio são misturados em forma seca homogeneamente e usados como a camada de moxidectina. As camadas de placebo e Drontal Plus são idênticas àquelas das formulações acima.

[0179] O teor de Moxidectina no comprimido também é de 250 pg (destinado a um cão que pesa 10 kg). Os comprimidos são colocados em bolsas de alumínio, vedados e armazenados a 30 °C/75 % de UR. Após 3 meses, a moxidectina bem como o teor dos produtos relacionados (degradantes) foram

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62/64 testados. Os dados são dados abaixo:

Composto	comprimidos de	3 camadas (camada de
testado	moxidectina preparada por misturação a
	seco) contendo
	camada de	camada de	camada de
	Moxidectina	Moxidectina	Moxidectina
	com	com	com
	composição	composição	composição
	idêntica	idêntica	idêntica
	àquela de SD	àquela de SD	àquela de SD
	\\ rr d	b	c
		llllllllllllllllllllll	lllll·
Degradante,	14,4 %	13,7 %	15, 8 %
23-ceto F-
alfa
	llllllllllllllllllllll	lllllllllllllllllllllll^
lllllllllll·
liiiiiiiiie

Exemplo comparativo 2 [0180] A moxidectina é imediatamente oxidada e, desse modo, o antioxidante é necessário como no caso de todos os exemplos mencionados anteriormente. Nesse exemplo, a camada de moxidectina é preparada por misturação a seco como no exemplo comparativo 1. A composição exata da camada de moxidectina é dada abaixo:

Moxidectina

BHT

Prosolv® SMCC 50

0,25 mg

1,5 mg

197,6 mg

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Estearato de magnésio

0, 6 mg [0181] A camada de placebo/barreira ou intermediária bem como a camada de Drontal Plus são idênticas àquelas mencionadas anteriormente.

[0182] Os comprimidos de três camadas são preparados, colocados em bolsas de alumínio, vedados e armazenados a 30 °C/75 % de UR. Após 3 meses, a moxidectina bem como o teor dos produtos relacionados (degradantes) foram testados. Os dados são dados abaixo:

Composto testado	% encontrada
Moxidectina	80
	lill·
Degradante, 23-Z-Moxidectina	3,2

[0183] Embora o teor de antioxidante no exemplo comparativo 2 seja 6 vezes a quantidade da substância de fármaco, o último se degradou significativamente.

[0184] Isso mostra claramente a alta inventividade da invenção, isto é, a moxidectina amorfa tem que ser estabilizada produzindo um complexo com um polímero como povidona na presença de um antioxidante.

[0185] Portanto, de acordo com a presente invenção, pode-se prover que a segunda composição compreende, referindo-se à segunda composição, uma quantidade de d 20 % em peso, particularmente < 10 % em peso, preferencialmente < 5 % em peso, com máxima preferência < 1 % em peso de degradantes de Moxidectina, como os degradantes especificados anteriormente ou outros degradantes.

[0186] A presente invenção será adicionalmente descrita

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em referência à	seguinte	figura e aos	exemplos	sem	a
intenção	de serem	limitados	pelos mesmos.
[0187]	A FIG. 1	mostra	uma preparação	de	acordo	com	a
presente	invenção.
[0188]	Na figura 1, uma	preparação 10	de	acordo	com	a

presente invenção é mostrada 1. A preparação 10 compreende uma primeira composição farmacêutica que tem um material de matriz e ingredientes farmaceuticamente ativos distribuídos no material de matriz, em que a primeira composição farmacêutica compreende Praziquantel, Pirantel e Febantel como ingredientes ativos farmacêuticos. A preparação 10 compreende adicionalmente uma segunda composição farmacêutica que tem um material de matriz e Moxidectina como ingrediente farmaceuticamente ativo distribuído no material de matriz. Como pode ser observado na figura 1, a preparação 10 é fornecida em uma estrutura multicamada de tal modo que a primeira composição seja fornecida em uma primeira camada 12 e a segunda composição seja fornecido em uma segunda camada 14, sendo que a primeira camada 12 e a segunda camada 14 são separadas por uma camada de barreira 16 que é fornecida entre a primeira camada 12 e a segunda camada 16.

[0189] Mostrou-se também que a preparação 10 é fornecida em forma sólida e pode ser particularmente fornecida na forma de um comprimido.

Claims (5)

1. Preparação farmacêutica (10) que compreende uma primeira composição farmacêutica que tem um material de matriz e ingredientes farmaceuticamente ativos distribuídos no material de matriz, em que a primeira composição farmacêutica compreende Praziquantel, Pirantel e Febantel como ingredientes ativos farmacêuticos caracterizada pelo fato de que a preparação (10) compreende uma segunda composição farmacêutica que tem um material de matriz e pelo menos uma dentre avermectinas e milbemicinas, como Moxidectina, como ingrediente farmaceuticamente ativo distribuído no material de matriz, em que a preparação (10) é fornecida em uma estrutura multicamada de tal modo que a primeira composição seja fornecida em uma primeira camada (12) e a segunda composição seja fornecida em uma segunda camada (14), em que a primeira camada (12) e a segunda camada (14) são separadas por uma camada de barreira (16) que é fornecida entre a primeira camada (12) e a segunda camada (14).

2. Preparação, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a pelo menos uma dentre avermectinas e milbemicinas é fornecida na segunda composição como uma dispersão sólida.

3. Preparação, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizada pelo fato de que a pelo menos uma dentre avermectinas e milbemicinas é fornecido na segunda composição em uma forma amorfa.

4. Preparação, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizada pelo fato de que a pelo

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2/5 menos uma dentre avermectinas e milbemicinas está presente na segunda composição em uma quantidade de > 0,005 % em peso a d 0,5 % em peso, em particular, em uma quantidade de

> 0,02 % em peso a d 0,3 % em peso, ainda mais particularmente em uma quantidade de > 0,035 % em peso a d 0,15 em relação à segunda composição. 5 . Preparação, de acordo com qualquer uma das

reivindicações 1 a 4, caracterizada pelo fato de que a primeira composição farmacêutica compreende adicionalmente um ingrediente saborizante.

6. Preparação, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizada pelo fato de que a segunda composição farmacêutica compreende adicionalmente um antioxidante.

7. Preparação, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizada pelo fato de que a camada de barreira (16) consiste em um ou mais materiais inertes, como um material selecionado a partir do grupo que consiste em polivinilpirrolidonas, derivados de polivinilpirrolidona, polietileno glicóis, poliglicolizado glicerideos, lauroil polioxil glicerideos, estearoil polioxil glicerideos, hidroxialquil celuloses, acetato succinato de hidroxipropilmetilcelulose, copolímeros de enxerto de polivinil caprolactama-polietileno glicolacetato de polivinila-polietileno glicol e/ou copolímeros de metacrilato de dimetilaminoetila, metacrilato de butila e metacrilato de metila, e adicionalmente povidona, copovidona, copolímero de enxerto de acetato de polivinilapolivinilcaprolactama-polietilenoglicol, Éteres de celulose, alquilmacroglicerídeos, acetato succinato de

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3/5 hidroxipropilmetilcelulose, copolímero de amino metacrilato.

8. Preparação, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizada pelo fato de que a camada de barreira tem uma espessura na faixa de b 0,1 a d 5 mm.

9. Preparação, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizada pelo fato de que a primeira composição farmacêutica compreende ingredientes ativos farmacêuticos em uma quantidade de 1 5 % em peso a d 50 % em peso, por exemplo, de >10 % em peso a d 50 % em

peso, como > 15 % em peso a < 40 % % em peso, particularmente > 15 % em peso a d 30 % % em peso quanto à primeira composição. 10. Método para fabricar uma preparação, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado por compreender as etapas de:

A) Fornecer uma primeira composição farmacêutica que tem um material de matriz e ingredientes farmaceuticamente ativos distribuídos no material de matriz, em que a primeira composição farmacêutica compreende Praziquantel, Pirantel e Febantel como ingredientes ativos farmacêuticos;

B) Fornecer uma segunda composição farmacêutica que tem um material de matriz e pelo menos uma dentre avermectinas e milbemicinas, como Moxidectina, como ingrediente farmaceuticamente ativo distribuído no material de matriz;

C) Fornecer uma camada de barreira (16); e

D) Formar uma estrutura multicamada de tal modo que

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4/5 a primeira composição seja fornecida em uma primeira camada (12) e a segunda composição seja fornecida em uma segunda camada (14), em que a primeira camada (12) e a segunda camada (14) são separadas pela camada de barreira (16) que é fornecida entre a primeira camada (12) e a segunda camada (14).

11. Método, de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que, na etapa B) , a pelo menos uma dentre avermectinas e milbemicinas é fornecida juntamente a um polímero, como um excipiente, na forma de uma dispersão sólida, em particular, em que a pelo menos uma dentre avermectinas e milbemicinas é fornecida em uma forma amorfa.

12. Método, de acordo com a reivindicação 10 ou 11, caracterizado pelo fato de que a etapa B) compreende as etapas de:

Bl) Fornecer uma solução de pelo menos uma dentre avermectinas e milbemicinas e um excipiente em um solvente;

B2) Aplicar a solução a um carreador; e

B3) Evaporar o solvente.

13. Método, de acordo com a reivindicação 10 ou 11, caracterizado pelo fato de que a etapa B) compreende as etapas de:

Bl) Fornecer uma solução de pelo menos uma dentre avermectinas e milbemicinas e um excipiente em um solvente;

B4) Evaporar o solvente; e

B5) Moer o produto da etapa B4).

14. Método, de acordo com a reivindicação 10 ou 11, caracterizado pelo fato de que a etapa B) compreende as etapas de:

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5/5

B6) Fornecer um excipiente;

B7) Fornecer pelo menos uma dentre avermectinas e milbemicinas;

B8) extrudar o excipiente com a pelo menos uma dentre avermectinas e milbemicinas; e

B9) Moer o produto da etapa B8).

15. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 12 ou 13, caracterizado pelo fato de que a solução que é fornecida na etapa Bl) compreende adicionalmente um antioxidante.