BR112018068143A2 - forma farmacêutica unitária oral de mazindol na forma de comprimido do tipo multicamada e processo para preparar dita forma farmacêutica - Google Patents

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Abstract

a presente invenção refere-se a uma composição de mazindol com liberação modificada e seu uso no tratamento de transtornos do déficit de atenção (tda) ou transtorno do déficit de atenção/hiperatividade (tdah) ou déficit relacionado ao estado de alerta (ou seja, sonolência incontrolável) ou diminuição da vigilância (ou seja, sonolência diurna) ou sonolência diurna excessiva (p. ex., narcolepsia, hipersonia idiopática) especialmente em crianças, adolescentes e em adultos.

Description

FORMA FARMACÊUTICA UNITÁRIA ORAL DE MAZINDOL NA FORMA DE
COMPRIMIDO DO TIPO MULTICAMADA E PROCESSO PARA PREPARAR DITA
FORMA FARMACÊUTICA [001] Este pedido de patente reivindica o beneficio de prioridade, segundo os termos de 35 U.S.C. § 119, ao Pedido de Patente PCT N° PCT/EP2016/055048, depositado em 09 de março de 2016 no Escritório de Patentes, Haia, cujo Pedido de Patente PCT é aqui incorporado, em sua totalidade, por referência. O beneficio de prioridade é também reivindicado, segundo os termos de 35 U.S.C. § 119(e), para o Pedido de Patente U.S. Provisório N° 62/305,600, depositado em 09 de março de 2016, cujo conteúdo é aqui incorporado por referência neste pedido de patente.
[002] A presente invenção refere-se a uma composição de mazindol com liberação modificada e seu uso no tratamento de transtornos do déficit de atenção (TDA) ou transtorno do déficit de atenção e hiperatividade (TDAH) ou déficits relacionados ao estado de alerta (ou seja, sonolência incontrolável), diminuição da vigilância (ou seja, sonolência diurna) ou sonolência diurna excessiva (p. ex., narcolepsia, hipersonia idiopática), especialmente em crianças, adolescentes e em adultos.
[003] TDAH é um distúrbio do comportamento que constitui um dos padrões mais frequentemente encontrados na psicopatologia da criança e do adolescente. Está também presente em adultos. Embora um estudo longitudinal recente levante a possibilidade de que adultos com o quadro sintomático de TDAH podem não ter apresentado um distúrbio do desenvolvimento neurológico de inicio na infância (Moffitt 2015), a maioria dos dados disponíveis e o consenso cientifico sugerem que o TDAH é a mesma
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2/34 doença em pacientes adultos e pediátricos (Kooji 2010) Na verdade, os critérios para TDAH foram alterados no DSM-V (Associação Americana de Psiquiatria, 2013) para caracterizar com mais exatidão o TDAH como um distúrbio do desenvolvimento neurológico, que inicia na infância, porém, que continua na vida adulta para algumas pessoas. Em estudos recentes, a prevalência estimada do TDAH é entre 7 e 8% das crianças em idade escolar (Barbares! 2002) e de 4 a 5% dos adultos (Kessler 2006) . Clinicamente, esse transtorno combina desatenção, impulsividade e hiperatividade motora, comprometendo o funcionamento acadêmico/ocupacional, social e interpessoal. Sem tratamento, as crianças e os adultos são incapazes de concluir tarefas, diminuindo o desempenho acadêmico ou ocupacional e, além disso, a impulsividade pode reduzir a qualidade do trabalho e levar à disfunção social.
[004] Os estimulantes utilizados, e comumente aceitos no tratamento farmacológico do TDAH, pertencem a diversas classes farmacológicas: psicoestimulantes (anfetamina, metilfenidato), eugeroicos (armodafinil, modafinil, adrafinil), não estimulantes (atomoxetina, clonidina e guanfacina) e inibidores da monoamina oxidase B (selegilina). A melhora da desatenção, impulsividade e da hiperatividade por tais psicoestimulantes dopaminérgicos é frequentemente muito significativa, mas insuficiente em muitos indivíduos.
[005] Os estimulantes (p. ex., metilfenidato ou os sais de anfetaminas) têm meias-vidas curtas e requerem liberação controlada na maioria dos pacientes. Mesmo com liberação controlada, é dificil manter a eficácia adequada durante o horário escolar (e/ou de trabalho) e ainda atingir concentrações
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3/34 que permitirão ao paciente adormecer e permanecer dormindo à noite. Os estimulantes estão associados com o aparecimento de efeitos on-off (liga-desliga), em que o efeito de coming off (desligamento) é acompanhado por um efeito de rebote de sintomas com agravamento dos sintomas no inicio da noite (p. ex., um momento em que o trabalho de casa deve ser concluído).
[006] Embora medicações estimulantes seja um tratamento eficaz para muitos dos sintomas associados com TDAH, há preocupações sobre o desvio dessas medicações para o uso inadequado e abuso, e alguns efeitos colaterais cardiovasculares raros, porém graves, podem ocorrer com o uso de medicação estimulante. Não estimulantes como atomoxetina, clonidina e guanfacina também demonstraram ser eficazes no tratamento de TDAH, mas a eficácia desses agentes pode não ser comparável àquela vista com estimulantes (Faraone 2009). Mesmo para o tratamento com estimulantes, o funcionamento ideal ocorre em somente quase uma em quatro crianças com TDAH (Greenhill 1996) . Apesar dos avanços consideráveis em nosso entendimento e o tratamento de TDAH, o transtorno continua dificil de tratar e opções terapêuticas adicionais precisam ser desenvolvidas (Antshel 2011). Além disso, alguns dos medicamentos fornecidos no tratamento de TDAH não são adequados para administração a crianças, especialmente por causa do tamanho grande demais dos comprimidos ou a administração dos medicamentos diversas vezes ao dia.
[007] O uso do mazindol no tratamento do distúrbio de atenção/hiperatividade (TDAH), de acordo com os critérios do DSM-IV (ou DSM-V), compreendendo administrar uma quantidade eficaz de mazindol a um paciente com necessidade de tal
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4/34 tratamento foi descrito em U.S. 8,293,779. Mazindol possui a fórmula quimica seguinte:
5-(4-clorofenil)-2,5-diidro-3H-imadazo-[2,1-a]isoindol-5-ol
Figure BR112018068143A2_D0001
[008] Mazindol é considerado, nas classificações atuais dos medicamentos, um medicamento psicoanaléptico e anorexigeno. Atualmente, é autorizado na Argentina, México/América Central e Japão para uso no tratamento de obesidade.
[009] A ação farmacológica essencial do mazindol é hipotalâmica, em todas as espécies estudadas, em animais sadios e em humanos, nos centros dopaminérgicos reguladores do apetite (Hadler, 1972). É metabolizado extensamente e os metabólitos são então excretados principalmente na urina. Mazindol não é um composto do tipo anfetamina por causa de sua estrutura quimica triciclica. Seu perfil farmacológico é muito próximo daquele de anfetaminas com menos risco de abuso. De fato, mazindol não é metabolizado a um composto semelhante à anfetamina, porém atua bloqueando a receptação de dopamina e norepinefrina do mesmo modo que a anfetamina.
[0010] Além disso, em estudos de toxicologia em animais, o potencial tóxico de mazindol comprovou ser muito baixo. Especificamente, não foi observado efeito carcinogênico, efeito mutagênico nem efeito toxicológico na reprodução.
[0011] No documento U.S. 8 293 779, é revelado que, após administração oral única ou repetida, mazindol é absorvido com
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5/34 um tempo até concentrações máximas (Tmáx) de 2-4 horas. A meiavida de mazindol após uma formulação de liberação imediata é 9,1 ± 1,7 horas em voluntários sadios (Kim 2009); portanto, concentrações no estado de equilíbrio são atingidas depois de aproximadamente 30-55 horas. A farmacocinética é linear (independente da dose) para doses entre 1 mg/dia e 4 mg/dia. Esse resultado, contudo, está relacionado a formulações atuais de liberação imediata de mazindol.
[0012] Composições farmacêuticas de liberação imediata de mazindol, como Diminex®, Sanorex® e Teronac®, asseguram a liberação do principio ativo ao longo de um periodo <1 hora in vitro. De fato, foi relatado que composições farmacêuticas de liberação imediata de mazindol sofrem hidrólise a temperaturas moderadas em soluções aquosas neutras e alcalinas, incluindo no plasma humano. Devido à natureza levemente alcalina do plasma, a estabilidade de mazindol no plasma humano é melhorada adicionando-se um tampão ácido.
[0013] Tais composições de liberação imediata requerem, assim, administração duas vezes ao dia, o que limite a adesão no caso especial de crianças em idade escolar, pois, frequentemente, é solicitado que a segunda administração seja efetuada ao meio-dia, ou seja, durante o horário escolar. Mesmo considerando o fato de que o comprimido de liberação imediata sofre dissolução completa in vitro dentro de 1 hora, o tempo até concentrações máximas (Tmáx) ocorre em 3-4 horas depois da administração do fármaco em voluntários sadios (Kim 2009) . A absorção inicial rápida permitirá atingir mais precocemente a exposição sistêmica adequada e, assim, obter a eficácia desejada (p. ex., administração mais cedo e o inicio da eficácia ser 1-2
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6/34 horas mais tarde, quando o paciente está na escola ou no trabalho).
[0014] A Publicação Internacional N° WO2001/123496 de Kidane et al. (2011) descreve formulações de mazindol que têm como objetivo fazer com que mazindol seja absorvido em ambientes com pH alto, como o cólon. Essas formulações são dirigidas primariamente a pellets encapsulados que podem ser de liberação imediata, liberação prolongada ou liberação retardada. As formulações reveladas por Kidane, sendo projetadas com revestimentos entéricos para liberar mazindol em pH mais alto, como 6,8 (vide, p. ex., os Exemplos 2, 3, 9 e 12), proporcionam dissolução e liberação tardia no intestino delgado, o que provavelmente resultaria em uma parte significativa do fármaco não ser liberada antes de atingir o cólon (Fallingborg J.). Como estudos clínicos farmacocinéticos mostraram não ser provável que mazindol seja absorvido no cólon e que a solubilidade do mazindol diminui à medida que o pH aumenta (ou seja, mais solúvel no pH do estômago e menos solúvel no cólon, especialmente onde há menos água disponível devido à reabsorção), provavelmente essas formulações resultam em uma redução significativa da disponibilidade de mazindol dissolvido absorvivel.
[0015] Para conseguir um esquema de administração uma vez ao dia (um esquema muito desejável), uma parte melhor controlada da liberação seria também necessária para assegurar que concentrações plasmáticas adequadas sejam alcançadas por todo o dia e à noite, enquanto permitindo ao indivíduo adormecer e permanecer dormindo durante a noite. Assim, há necessidade de uma composição farmacêutica compreendendo mazindol com perfil de liberação melhorado do principio ativo, combinando liberação
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7/34 imediata e prolongada, adesão melhorada dos pacientes e flutuação reduzida em concentrações plasmáticas de mazindol no estado de equilíbrio durante um intervalo de administração.
Sumário da invenção [0016] De acordo com um primeiro aspecto, a presente invenção refere-se, assim, a uma forma farmacêutica unitária oral de mazindol na forma de um comprimido do tipo com matriz multicamada que compreende:
- pelo menos uma camada de liberação imediata (LI) incluindo mazindol e pelo menos um diluente,
- pelo menos uma camada de liberação prolongada (LP) incluindo mazindol e pelo menos um polímero de liberação prolongada, pH-independente e insolúvel em água, para uma quantidade total de mazindol entre 1 e 6 mg e uma razão em peso entre as camadas LI e as camadas LP incluída entre 40:60 e 80:20, de preferência entre 50:50 e 70:30, mais preferivelmente de 50:50.
[0017] A forma farmacêutica unitária oral na forma de comprimido do tipo com matriz multicamada da invenção oferece liberação rápida do fármaco para alcançar um nivel sanguíneo terapêutico rápido e uma parte de liberação prolongada que permite uma liberação continua de mazindol disponível para absorção na corrente sanguínea dos pacientes a fim de alcançar um efeito terapêutico prolongado. Essa combinação consegue, assim, um esguema de uma vez ao dia para o produto. Essa forma farmacêutica unitária oral possui as seguintes vantagens:
- Facilidade de deglutição;
- Facilidade de fabricação;
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8/34
- A capacidade para controlar a taxa de liberação do fármaco, modificando os componentes de cada camada separada;
- Estabilidade superior quando comparada a outras formas farmacêuticas, tais como cápsulas, líquidos;
- Impede que o paciente modifique a forma farmacêutica;
- Flutuação reduzida em concentrações plasmáticas de mazindol no estado de equilíbrio durante um intervalo de administração;
- Maior estabilidade;
- Inicio dentro de 1-2 horas, enquanto não retardando desnecessariamente o consumo de alimentos; e
- Discreto aumento da frequência cardíaca.
[0018] De acordo com outro aspecto, a invenção refere-se a um processo para preparar a forma farmacêutica unitária de acordo com a invenção, compreendendo as seguintes etapas:
(a) preparar a mistura dos excipientes das camadas LI, (a') preparar a mistura dos excipientes das camadas LP, (b) adicionar a mistura LI da etapa (a) e a mistura LP da etapa (a' ) a uma prensa de comprimidos multicamada, de preferência bicamada.
[0019] De acordo com um aspecto adicional, a invenção referese à forma farmacêutica unitária de acordo com a invenção, para seu uso como medicamento administrado em forma repetida uma vez ao dia por via oral.
[0020] De acordo com um aspecto adicional, a invenção referese à forma farmacêutica unitária de acordo com a invenção, para uso no tratamento de transtornos do déficit de atenção (TDA) ou transtorno do déficit de atenção/hiperatividade (TDAH) ou déficit relacionado ao estado de alerta (ou seja, sonolência
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9/34 incontrolável) ou diminuição da vigilância (ou seja, sonolência diurna) ou sonolência diurna excessiva (p. ex., narcolepsia, hipersonia idiopática) especialmente em crianças, adolescentes e em adultos.
[0021] De acordo com um aspecto adicional, a invenção referese a um método para tratar transtornos do déficit de atenção (TDA) ou transtorno do déficit de atenção/hiperatividade (TDAH) ou déficit relacionado ao estado de alerta (ou seja, sonolência incontrolável) ou diminuição da vigilância (ou seja, sonolência diurna) ou sonolência diurna excessiva (p. ex., narcolepsia, hipersonia idiopática) , compreendendo a administração, de preferência repetida uma vez ao dia por via oral, da forma farmacêutica unitária de acordo com a invenção a um paciente que o necessita, especialmente a crianças, adolescentes e a adultos.
[0022] De acordo com um aspecto adicional da presente invenção, a invenção refere-se à forma farmacêutica unitária de acordo com a invenção, utilizada em combinação com ferro, em um produto combinado, para uso simultâneo, separado ou sequencial, especialmente para tratar transtornos do déficit de atenção (TDA) ou transtorno do déficit de atenção e hiperatividade (TDAH) ou déficit relacionado ao estado de alerta (ou seja, sonolência incontrolável) ou diminuição da vigilância (ou seja, sonolência diurna) ou sonolência diurna excessiva (p. ex., narcolepsia, hipersonia idiopática) especialmente em crianças, adolescentes e em adultos.
[0023] De acordo com um aspecto adicional, a invenção referese a um método para tratar transtornos do déficit de atenção (TDA) ou transtorno do déficit de atenção e hiperatividade (TDAH) ou déficit relacionado ao estado de alerta (ou seja, sonolência
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10/34 incontrolável) ou diminuição da vigilância (ou seja, sonolência diurna) ou sonolência diurna excessiva (p. ex., narcolepsia, hipersonia idiopática) , compreendendo a administração, de preferência repetida uma vez ao dia por via oral, da forma farmacêutica unitária de acordo com a invenção e a administração de ferro a um paciente que o necessita, especialmente a crianças, adolescentes e a adultos.
[0024] De acordo com um aspecto adicional da presente invenção, a invenção refere-se à forma farmacêutica unitária de acordo com a invenção, utilizada em combinação com um psicoestimulante, em um produto combinado, para uso simultâneo, separado ou sequencial, especialmente para tratar transtornos do déficit de atenção (TDA) ou transtorno do déficit de atenção e hiperatividade (TDAH) ou déficit relacionado ao estado de alerta (ou seja, sonolência incontrolável) ou diminuição da vigilância (ou seja, sonolência diurna) ou sonolência diurna excessiva (p. ex., narcolepsia, hipersonia idiopática) especialmente em crianças, adolescentes e em adultos.
[0025] De acordo com um aspecto adicional, a invenção referese a um método para tratar transtornos do déficit de atenção (TDA) ou transtorno do déficit de atenção/hiperatividade (TDAH) ou déficit relacionado ao estado de alerta (ou seja, sonolência incontrolável) ou diminuição da vigilância (ou seja, sonolência diurna) ou sonolência diurna excessiva (p. ex., narcolepsia, hipersonia idiopática) , compreendendo a administração, de preferência repetida, uma vez ao dia por via oral da forma farmacêutica unitária de acordo com a invenção e a administração de um psicoestimulante a um paciente que o necessita, especialmente a crianças, adolescentes e a adultos.
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11/34
Definições [0026] O termo comprimido do tipo matriz é usado na invenção para designar um comprimido cuja estrutura interna, em cada camada, é homogênea e idêntica, desde o centro em direção à
periferia da camada Portanto, as camadas dos comprimidos da
presente invenção consistem em uma mistura homogênea do
principio ativo em forma de pó ou grânulo e em uma matriz de
compressão.
[0027] O termo matriz de compressão, na presente invenção, é usado para designar todos os excipientes que participam na coesão do comprimido. A referida matriz de compressão é insolúvel em água e possui certa permeabilidade (matriz hidrofilica) ou rede porosa (matriz inerte) responsável pela liberação prolongada do principio ativo, a qual não varia em relação às condições de pH do meio. O termo mistura de compressão é usado no presente pedido de patente para designar todos os constituintes dos comprimidos (o(s) principio (s) ativo (s), granulado(s) ou não, e os constituintes da matriz de compressão) antes de sua compressão na forma de comprimido.
[0028] Na presente invenção, o termo Cmáx refere-se à concentração máxima no plasma após uma dose única e Cmáx(ss) refere-se à Cmáx no estado de equilíbrio. A Cmáx e a Cmáx(ss) são menores com essa formulação de liberação controlada.
[0029] Na presente invenção, o termo estado de equilíbrio refere-se às concentrações no corpo depois de 4 a 7 meias-vidas após administração repetida. As concentrações no estado de equilíbrio diferem dependendo da formulação utilizada e da frequência de administração. No estado de equilíbrio, as
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12/34 concentrações plasmáticas de mazindol variarão entre Cmáx(ss) e Cmin(ss) (a concentração minima observada no estado de equilibrio).
[0030] Um estudo com doses repetidas não só fornece uma medida dos parâmetros farmacocinéticos usuais (área sob a curva durante um intervalo de administração no estado de equilibrio, AUC(0t), Cmáx(ss), o tempo até a Cmáx ou Cmáx(ss), Tmáx), mas também demonstra a significância das flutuações entre as concentrações de pico (Cmáx(ss)) e de vale (Cmin(ss)) no estado de equilibrio. [0031] Tmáx é o tempo para atingir o pico de concentração. Esse valor é dependente da taxa de absorção de um material farmaceuticamente ativo. Os parâmetros farmacocinéticos Cmáx, Cmáx(ss) e Tmáx resultam diretamente de gráficos experimentais. A administração repetida de um fármaco pode envolver certo acúmulo do fármaco, ou de seus metabólitos, cuja significância depende do esquema posológico utilizado.
[0032] Dado um fármaco M, administrado via oral a uma dose D em um intervalo de tempo entre administrações τ. Como o fármaco é fornecido antes que a dose anterior seja totalmente eliminada, a quantidade administrada adiciona-se à quantidade não eliminada das doses anteriores (principio de sobreposição). Depois de um periodo de 4-7 meias-vidas, a quantidade de fármaco absorvido que penetra no corpo é equivalente à quantidade que é eliminada do corpo e o estado de equilibrio é alcançado. As concentrações variam entre concentração minima Cmin(ss) e concentração máxima Cmáx(ss). Na presente invenção, administração oral repetida refere-se à administração da formulação da presente invenção a uma dose D em um intervalo de tempo entre administrações τ entre 20 e 24 horas.
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13/34 [0033] Os parâmetros de flutuação e oscilação (swing) são expressos em % e calculados de acordo com as equações seguintes:
- Flutuação: 100*(Cmáx(ss) - Cmin(ss))/Cav em que Cav é a concentração média no estado de equilíbrio, representando a AUC(O-t) dividida pelo intervalo de administração; Cav = AUC(0-t)/t.
[0034] No significado da presente invenção, a expressão «redução de flutuações» pode designar a diminuição da diferença entre Cmáx(ss) e Cmin(ss) ou diferenças entre os picos e os vales, ou de preferência um valor para o parâmetro «flutuação» entre 25% e 75% em uma modalidade, <60% em uma modalidade, <50% em uma modalidade ou, mais preferivelmente, inferior a 35%.
- Oscilação: 100*(Cmáx(ss) - Cmin(ss))/Cmin(ss) =Δ [0035] A meia-vida (tb) é o tempo para uma concentração C de um fármaco em um liquido corporal ou um tecido atingir a concentração C/2.
[0036] A área sob a curva durante um intervalo de administração no estado de equilíbrio, AUC(O-t), corresponde à integral da concentração plasmática sobre um determinado intervalo de administração. A AUC(O-t) é expressa em unidades de massa (mg, ng) x litro (ou mL)-1 x hora, e é dependente da biodisponibilidade e depuração (clearance) de um fármaco.
[0037] No significado da presente invenção, por perfil com «flutuação reduzida», entende-se um perfil com uma oscilação Δ inferior a 50% em uma modalidade ou <60% em uma modalidade ou <35% em uma modalidade.
[0038] No significado da presente invenção, por perfil com «flutuação reduzida», também se entende um perfil no plasma
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14/34 mantido acima de 40% ou de preferência acima de 50% do valor de Cmáx(ss) por pelo menos 12 horas.
[0039] Uma camada de liberação imediata (LI) refere-se a uma camada que libera uma quantidade superior ou igual a aproximadamente 80% em peso de mazindol em aproximadamente 1 hora ou menos.
[0040] Uma camada de liberação prolongada (LP) significa uma camada da qual mazindol é liberado a uma taxa mais lenta do que aquela de uma camada LI.
Descrição resumida dos desenhos [0041] As Figuras 1-6 representam perfis de dissolução dos de
comprimidos protótipo do Exemplo 3.
[0042] Figura 1: Sobreposição de todos os perfis de
dissolução.
[0043] Figura 2; Sobreposição de formulações da Série 1.
[0044] Figura 3: Sobreposição de formulações da Série 2.
[0045] Figura 4: Sobreposição de perfis de dissolução de
formulações de comprimido com razão 50/50 para LI/LP.
[0046] Figura 5: Sobreposição de perfis de dissolução de formulações de comprimido com razão 60/40 para LI/LP.
[0047] Figura 6: Sobreposição de perfis de dissolução de formulações de comprimido com razão 70/30 para LI/LP.
[0048] Figura 7: Sobreposição de perfis de dissolução de comprimidos do Lote 100-15021, analisados utilizando sondas de UV (100-5021) e análise por HPLC (15021LC) [0049] Figura 8: Sobreposição de perfis de dissolução de comprimidos do Lote 100-15022, analisados utilizando sondas de UV (100-15022) e análise por HPLC (15022LC)
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Descrição detalhada da invenção [0050] A composição farmacêutica de acordo com a presente invenção é uma forma farmacêutica unitária oral de mazindol na forma de comprimido do tipo com matriz multicamada, compreendendo:
- pelo menos uma camada de liberação imediata (LI) incluindo mazindol e pelo menos um diluente,
- pelo menos uma camada de liberação prolongada (LP) incluindo mazindol e pelo menos um polímero de liberação prolongada, pH-independente e insolúvel em água, para uma quantidade total de mazindol entre 1 e 5 mg e uma razão em peso entre as camadas LI e as camadas LP incluída entre 40:60 e 80:20, de preferência entre 50:50 e 70:30, mais preferivelmente de 50:50. De preferência, a forma farmacêutica unitária de acordo com a invenção é um comprimido bicamada.
[0051] Em uma modalidade da formulação da invenção, a dissolução de mazindol pode ser entre 60% e 80% em 1 hora e entre 70% e 90% em 2 horas, conforme medida segundo a técnica da lâmina rotativa a 50 rpm de acordo com o Método 2 Farmacopeia dos Estados Unidos da América, em um meio de dissolução com HC1 0,01N, 500 mL. Em outra modalidade, uma forma farmacêutica unitária de acordo com a invenção pode ter dissolução de 50%-
65% em 0, 5 horas, 55%-85% em 1 hora, 65%-95% em 2 horas, não
menos que 75% em 4 horas e não menos que 85% em 8 horas.
[0052] De preferência, a forma farmacêutica unitária de
acordo com a invenção é entre 50 e 200 mg, preferivelmente 100 mg. De preferência, a forma farmacêutica unitária de acordo com a invenção contém entre 2 e 5 mg de mazindol, preferivelmente entre 1 e 3 mg, mais preferivelmente 4 mg.
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16/34 [0053] De preferência, a forma farmacêutica unitária de acordo com a invenção mantém as concentrações plasmáticas de mazindol no estado de equilíbrio, obtidas in vivo, com flutuação reduzida acima de 40% do valor de Cmáx(ss), de preferência acima de 50% do valor de Cmáx(ss) e, preferivelmente, acima de 60% da Cmáx(ss) por pelo menos 12 horas.
[0054] Os exemplos de diluentes incluem: lactose, lactose monoidratada, lactose anidra, lactose seca por atomização, carbonato de cálcio, sulfato de cálcio, sulfato de cálcio desidratado, lactato de cálcio tri-hidratado, sulfato de cálcio monobásico monoidratado, carbonato de cálcio, fosfato de cálcio tribásico, fosfato de cálcio dibásico, açúcares compressiveis, dextratos, dextrina, dextrose, fosfato de cálcio, caulim, carbonato de magnésio, óxido de magnésio, maltodextrina, manitol, celulose em pó, amido, amido modificado, hidrolisados de amido, amido pré-gelatinizado, celulose microcristalina, celulose em pó, celulose e derivados celulósicos, hidroxipropilmetilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose e sacarose, de preferência lactose, lactose anidra, lactose seca por atomização, celulose microcristalina, celulose em pó, celulose e derivados celulósicos.
[0055] A concentração do diluente nas camadas LI pode ser variada entre 1 e 95%, de preferência 30 e 60%, mais preferivelmente 45 a 55% em peso do peso total das camadas LI.
[0056] De preferência, a forma farmacêutica unitária de acordo com a invenção inclui um lubrificante em cada camada.
[0057] Lubrificantes e deslizantes podem ser empregados no presente pedido de patente para evitar, reduzir ou inibir a adesão ou fricção de ingredientes da composição. Além disso,
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17/34 facilitam a compressão e ejeção de composições prensadas de um molde desejado. São compatíveis com os ingredientes da composição farmacêutica, e não reduzem significativamente a solubilidade, dureza, estabilidade quimica, estabilidade fisica ou a atividade biológica da composição farmacêutica. Os lubrificantes e deslizantes farmaceuticamente aceitáveis para o presente pedido de patente são selecionados a partir do grupo incluindo, entre outros, ácido esteárico, estearatos metálicos, estearato de zinco, estearato de magnésio, trissilicato de magnésio, hidróxido de cálcio, fosfato de cálcio tribásico, carbonato de magnésio, óxido de magnésio, estearato de cálcio, monoestearato de glicerila, ceras, glicerideos, behenato de glicerila, palmitoestearato de glicerila, óleo de silicone, óleo vegetal hidrogenado, óleo de ricino hidrogenado, óleo mineral leve, óleo mineral, polietilenoglicol, metoxipolietilenoglicol, acetato de sódio, oleato de sódio, cloreto de sódio, leucina, benzoato de sódio, alquil sulfatos, lauril sulfato de sódio, estearil fumarato de sódio, talco, silica coloidal, amido de milho, celulose em pó e/ou ácido bórico. A faixa preferida para lubrificantes/deslizantes é de 0% a 1% p/p da camada.
[0058] O polímero de liberação prolongada, pH-independente e insolúvel em água em camadas LP dos comprimidos de acordo com a invenção é selecionado no grupo constituído por polímeros celulósicos, polímeros de ácido acrílico de alto peso molecular reticulados com alil sacarose ou éteres alilicos de pentaeritritol (Carbopol, Carbômeros) , polímeros da classe de ácidos metacrilicos, derivados de álcoois polivinilivos, polímeros do ácido láctico e do glicólico (PLGA), amidos, ceras, derivados do acetato de polivinila, derivados de
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18/34 polivinilpirrolidona e misturas destes, de preferência, selecionado no grupo constituído por polímeros celulósicos e polímeros de ácido acrílico de alto peso molecular reticulados com alil sacarose ou éteres alilicos de pentaeritritol (Carbopol, Carbômeros).
[0059] Os polímeros celulósicos incluem hidroxipropilmetilcelulose (HPMO), hidroxipropilcelulose (HPC), CMC sódico, derivados de etilcelulose como acetato de celulose, butirato acetato de celulose, propionato acetato de celulose, succinato acetato de hidroxipropilmetilcelulose, celulose microcristalina (por exemplo, como aquela fornecida sob a marca registrada Avicel®), e etilcelulose (por exemplo, aquela fornecida sob a marca registrada Aqualon® etilcelulose).
[0060] Os polímeros da classe de ácidos metacrilicos incluem os graus Eudragit®RL 12,5, RL PO e RL 100 e RS 12.5, RS PO e RS 100. Os amidos incluem amidos naturais, p. ex., amidos de milho e amidos modificados como amido pré-gelifiçado. As ceras incluem cera de abelha branca ou amarela, derivados do acetato de polivinila.
[0061] A concentração do polímero de liberação prolongada, pH-independente e insolúvel em água nas camadas LP pode ser variada entre 80 e 99%, de preferência de 90 a 97% em peso do peso total das camadas LP.
[0062] A forma farmacêutica unitária de acordo com a invenção pode incluir agentes antiaglomerantes. Os agentes antiaglomerantes usados na presente invenção incluem talco, dióxido de silicio e seus derivados, ésteres acrílicos, derivado de óleo de ricino, compostos celulósicos, óxidos de ferro, estearato de magnésio, ácido esteárico e/ou estearato de sódio.
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19/34 [0063] As camadas do comprimido de acordo com a presente invenção pode compreender um aglutinante. Os aglutinantes de acordo com a invenção, include hidroxipropilmetilcelulose (HPMC), hidroxipropilcelulose (HPC), maltodextrina, polivinilpirrolidona (PVP) e/ou celulose microcristalina.
[0064] A matriz de compressão pode incluir vantajosamente, além dos excipientes da matriz de compressão, um ou mais excipientes destinados a promover a condução correta do processo de compressão.
[0065] Um metabólito de mazindol, designado 2-(2-aminoetil)3-(p-clorofenil)-3-hidroxiftalimidina ou 2-(p-clorobenzoil)-N2-(aminoetil)benzamida, possui uma Cmáx que é aproximadamente 1/4 daquela do mazindol e uma meia-vida mais longa do que a do mazindol. Pode acumular-se e contribuir para a eficácia de mazindol, especialmente no estado de equilíbrio. Pode-se utilizar uma dose de 0,25 mg a 12 mg desse metabólito no tratamento de narcolepsia ou TDAH.
[0066] A invenção também se refere a um processo para preparar a forma farmacêutica unitária de acordo com a invenção, compreendendo as etapas seguintes:
(a) preparar a mistura dos excipientes das camadas LI, (a') preparar a mistura dos excipientes das camadas LP, (b) adicionar a mistura LI da etapa (a) e a mistura LP da etapa (a') a uma prensa de comprimido multicamada, de preferência um bicamada.
[0067] Mazindol sofre hidrólise em temperaturas moderadas com quantidade minima de água. A eliminação de água em uma formulação de mazindol, portanto, confere melhor estabilidade. No prepare de uma dose unitária da invenção, de preferência, não é
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20/34 adicionada água ao processo. Em um aspecto desta invenção, é provida uma formulação de mazindol substancialmente livre de água, de tal modo que a quantidade de água em peso é inferior a 1,5%, 1% ou, de preferência, inferior a 0,5%. Pelo fato de não usar água, o processo preferido para formular os comprimidos bicamada ou multicamada da presente invenção efetivamente elimina umidade e consequentemente confere melhor estabilidade às formulações em comprimido bicamada ou multicamada da presente invenção. Além do mais, o desenho de bicamada ou multicamada da presente invenção proporciona melhor homogeneidade e menos variação na uniformidade dos comprimidos, oferecendo consistência na quantidade do mazindol no comprimido e finalmente administrada.
[0068] No contexto da presente invenção, o diagnóstico de transtorno do déficit de atenção e hiperatividade (TDAH) tem por base as características clinicas definidas pela classificação internacional utilizada por ICD-10 (Classificação Internacional de Doenças (ICD) da Organização Mundial da Saúde) e DSM-V (Manual Diagnóstico e Estatístico de Transtornos Mentais, 5a edição) .
[0069] Os critérios de DSM-V incluem três dimensões (desatenção, impulsividade e hiperatividade), eficiência intelectual normal (QI>80), e ser portador de deficiência de ferro isolada, mas não anêmico, ou seja, portador de nivel normal de hemoglobina. A expressão deficiência de ferro significa hipoferrinemia sem modificação significativa à concentração sérica dos receptores solúveis de transferrina.
[0070] Sintoma de TDAH designa em particular transtornos da atenção como desatenção, impulsividade, impaciência, transtornos
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21/34 de oposição, mas também hiperatividade motora diurna ou noturna, sindrome das pernas inquietas e insônia.
[0071] Insônia designa:
a. insônia de começo do sono que é caracterizada por dificuldades em adormecer;
b. insônia de manutenção que é caracterizada por hiperatividade motora noturna e despertar durante a noite e
c. insônia psicopatológica, geralmente crônica e em geral vinculada à ansiedade, ao estresse e a episódios depressivos.
[0072] Os critérios para avaliar a eficácia do tratamento de transtorno do déficit de atenção/hiperatividade pela composição farmacêutica de liberação modificada, compreendendo mazindol, opcionalmente em associação com ferro e/ou um psicoestimulante no tratamento de transtorno do déficit de atenção/hiperatividade de acordo com a presente invenção são a redução (>30%) na pontuação da escala de classificação da gravidade de sintomas de déficit de atenção/hiperatividade, AHD-RS (após 12 semanas de tratamento) e melhora nas pontuações de gravidade no Questionário de Conner para pais (CPRS) e Questionário de Conner para professores (CTRS) e na avaliação CGI (impressões clinicas globais). A sonolência subjetiva é avaliada com a escala CASS (escala de sonolência para crianças e adolescentes). A qualidade do sono é avaliada por meio da escala de gravidade da sindrome das pernas inquietas.
[0073] O paciente de acordo com a invenção é escolhido entre recém-nascido, criança, adolescente e adulto. De acordo com uma modalidade preferida, o paciente é uma criança ou um adolescente ou um adulto, ainda mais preferivelmente uma criança com
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22/34 aproximadamente 5 a 12 anos de idade. O paciente de acordo com a invenção vantajosamente sofre de deficiência de ferro, mas não é anêmico. A deficiência de ferritina pode ser medida no soro, porém também em todos os outros líquidos biológicos como o liquido cefalorraquidiano.
[0074] Uma deficiência de ferritina corresponde a uma concentração sérica de ferritina no paciente adulto inferior a aproximadamente 50 pg/litro. Esse déficit no armazenamento de ferro (expresso por nivel baixo de ferritina) pode atingir concentrações de ferritina inferiores a aproximadamente 40 pg/L ou mesmo inferiores a aproximadamente 35 pg/L, inferiores a 30 pg/L, inferiores a 20 pg/L, inferiores a 15 pg/L ou mesmo inferiores a aproximadamente 10 pg/L. Métodos para determinação de ferritina sérica são bem conhecidos pelos técnicos no assunto. O método imunoenzimático (kit IMx ferritina, Abbot Laboratories) pode ser citado.
[0075] O paciente de acordo com a invenção também apresenta concentração sérica normal de receptores solúveis de ferritina. A transferrina está envolvida na aquisição de ferro pelas células do organismo; essa aquisição é controlada pelo número de receptores da transferrina existentes na superfície celular. A concentração desses receptores pode ser avaliada por métodos conhecidos pelos técnicos no assunto, como nefelometria (Ruivard et al. 2000 Rev Méd Interne 21:837-843) . Uma faixa de normalidade para concentração de receptores solúveis de transferrina é 2,04,50 mg/L, para homens, e 1,80-4,70 mg/L para mulheres (vide kit RsTF, referência 2148315 da Roche).
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23/34 [0076] De acordo com outro aspecto da presente invenção, mazindol é utilizado em combinação com ferro, em um produto combinado, para uso simultâneo, separado ou sequencial.
[0077] De acordo com um método preferido de utilização, o ferro é usado como suplemento para o paciente antes da administração de mazindol. Dentro do significado da presente invenção, ferro significa o ferro na forma de átomo de ferro, sal de ferro ou ferro orgânico, ou qualquer formulação contendo ferro que seja farmaceuticamente aceitável. A titulo de uma lista não completa, o sal de ferro farmaceuticamente aceitável é selecionado a partir de sais ferrosos e sais férricos, de preferência, entre citrato férrico de amônio, pirofosfato férrico, ferrocolinato, abscorbato ferroso, aspartato ferroso, cloreto ferroso, sulfato ferroso, tartarato ferroso, fumarato ferroso, gluconato ferroso, gliceptato ferroso, sulfato ferroso de glicina, lactato ferroso, oxalato ferroso e succinato ferroso.
[0078] De acordo com uma modalidade preferida da invenção, o sal de ferro é sulfato ferroso e, de preferência, sulfato ferroso protegido da ação do suco gástrico.
[0079] Alternativamente, o ferro farmacêutico aceitável está na forma de dextrano férrico, sacarose férrica, polimaltose férrica ou sorbitol férrico. Quando o ferro está na forma de ferro orgânico farmaceuticamente aceitável, este é preferivelmente bisglicinato de ferro, glicinato de ferro ou proteinossucinilato de ferro.
[0080] De acordo com uma modalidade preferida, o uso de mazindol possivelmente associado com o ferro de acordo com a invenção é instituído em combinação com pelo menos um composto
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24/34 selecionado a partir psicoestimulantes, em um produto combinado, para uso simultâneo, separado ou sequencial.
[0081] Os compostos psicoestimulantes designam inibidores da receptação de dopamina e/ou noradrenalina e agonistas de catecolaminas. Entre estes, os seguintes podem ser citados não exaustivamente:
1) Compostos psicoestimulantes: metilfenidato (especializados: Ritalin®, Concerta®, Equasym®, Quasym,
Medikinet Retard®), armodafinil (Nuvigil®), modafinil (Sparlon®, Modiodal®, Provigil®), atomoxetina (Straitera®), bupriopiona e anfetaminas como d-anfetamina, dexedrina, dexanfetamina e lisdexanfetamina (Vyvanse®, Elvanse®);
2) L-Dopa: Modopar, Sinemat;
3) Agonistas seletivos de dopamina: pramipexol (Sifrol®, Mirapex®), ropinirol (Requip®, Adartrel®), lisurida, pergolida, cabergolina, etc.
[0082] Especificamente, quando mazindol é utilizado em associação com sulfato ferroso, a quantidade de sulfato ferroso
administrado ao paciente diariamente é entre 0,1 mg e 10 mg,
preferivelmente entre 100 mg e 2 g ao dia, de preferência
aproximadamente 500 mg, em uma ou mais doses.
[0083] Mais especificamente, de acordo com a presente
invenção, os pacientes são submetidos à suplementação de ferro, em particular sulfato ferroso, por 12 semanas e o tratamento com mazindol por 12 semanas.
[0084] De acordo com a presente invenção, a composição pode também compreender ferro ou um de seus sais farmaceuticamente aceitáveis e/ou um psicoestimulante.
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25/34 [0085] Em uma modalidade da invenção, é provida uma formulação de mazindol com liberação controlada contendo camadas de liberação imediata e de prolongada em um comprimido em camadas, o qual, quando ingerido, leva a uma liberação inicial (initial burst) de mazindol seguida por uma liberação mais lenta, contínua, por exemplo, ao longo de 6-8 horas (desde a ingestão), em que pode ser dissolvido e absorvido no intestino delgado antes de atingir o cólon. A disponibilidade inicial de mazindol é vantajosa para pacientes com TDAH, pois estes necessitam de um nível de estado de alerta mental e acuidade no início do dia suficiente para que possam se concentrar, por exemplo, no trabalho ou para dirigirem para o trabalho. Subsequentemente, a liberação mais lenta, continua e a absorção de mazindol no intestino, proporcionado pela formulação da presente invenção, assegura que concentrações plasmáticas adequadas sejam alcançadas por todo o dia e à noite (p. ex., para concluir o dia de trabalho ou trabalhos de casa), enquanto permitindo que o indivíduo adormeça e permaneça dormindo durante a noite.
[0086] Dados que utilizam o sistema gastrointestinal TIM in vitro (um sistema dinâmico, multicompartimental simulando o estômago e o intestino delgado humano para estudar o comportamento de concentrações de doses orais sob várias condições gastrointestinais fisiológicas) mostraram que a quantidade bioacessível de mazindol, quando formulado de acordo com a presente invenção, é semelhante em condições de jejum e no estado de alimentado; contudo, o Tmáx no estado de alimentado é adiado em uma hora ou mais, em comparação ao estado de jejum, sugerindo um efeito da alimentação para mazindol. Se um início rápido é o que se procura, seria de se esperar, a partir desses
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26/34 dados, que um paciente tivesse que aguardar aproximadamente 2 horas, após a administração de mazindol, para que pudesse fazer o desjejum. Vantajosamente, contudo, quando se utiliza a formulação da presente invenção in vivo, mazindol pode ser tomado em um tempo significativamente menor antes de se consumir uma refeição (p. ex., 30 minutos) e ainda obter uma liberação inicial elevada de mazindol no estômago, enquanto sem atrasar desnecessariamente uma refeição, contudo, com Tmáx no estado de alimentado não mais tardio do que no estado de jejum. Conforme discutido, isso é especialmente benéfico para pacientes com TDAH, pois essa quantidade inicial de mazindol fornecida aumenta o estado de alerta mental e a acuidade dos pacientes no inicio do dia (p. ex., dirigir para o trabalho, inicio das aulas na escola) .
[0087] Konofal (2014) relatou que não havia relação entre Cmáx de mazindol e eficácia ou segurança em crianças com TDAH. Inesperadamente, uma Cmáx menor após a administração de uma formulação de mazindol da presente invenção pode levar, sem comprometer a eficácia, a um discreto aumento na frequência cardíaca em comparação à administração de, por exemplo, uma formulação de mazindol de liberação imediata. Se a Cmáx depois da administração de uma formulação da presente invenção for 20% a 40% menor do que a Cmáx após a administração de uma formulação de mazindol de liberação imediata, o aumento na frequência cardíaca associado com a administração de mazindol podería, surpreendente e inesperadamente, ser de 4 a 11 batimentos/minuto menos com a formulação da presente invenção. Isso é um resultado clinicamente relevante e significativo.
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Exemplo [0088] Exemplo 1: Condições para os perfis de dissolução
Meio de dissolução: HC1 0,01N
Volume do meio: 500 mL
Aparelho 2 USP (Pás)
Velocidade: 50 rpm
Temperatura do meio: 37 °C ± 0,5 °C
Teste: 6 comprimidos (a menos que especificado de outra forma)
Momentos: 1, 2, 4, 6 e 8 horas
Coletar uma amostra com aproximadamente 5 mL de cada vaso utilizando uma seringa ou autoamostrador com cânula e um filtro de fluxo pleno anexado de 10 pm.
[0089] Exemplo 2: Processo de fabricação de comprimidos de mazindol com bicamada [0090] A. Processo de fabricação da camada de liberação prolongada (LP) (2 mg, comprimido)
1. Pesar os ingredientes seguintes: concentração % p/p;
a. Mazindol
2,0
b. Lactose monoidratada NF/hipromelose NF (Retalac®) 97,0
c. Carbopol 971P
0,5
d. Estearato de magnésio
0,5
Total = 100%
2. Selecionar os ingredientes a, b, c da Etapa 1 no misturador V e misturar por 20 minutos;
Petição 870180127884, de 06/09/2018, pág. 55/73
28/34
3. Passar os ingredientes da Etapa 2 através do Comil;
4. Adicionar os ingredientes da Etapa 3 ao misturador V;
5. Selecionar o item d da Etapa 1 para o misturador e misturar por 5 minutos;
6. Coletar o material da Etapa 5 para fabricação dos comprimidos.
[0091] B. Processo de fabricação do comprimido com camada de liberação imediata (LI) (2mg):
1. Pesar os ingredientes seguintes: concentração % p/p a . Mazindol 2,0
b. Lactose monoidratada, NF 97,5
c. Estearato de magnésio 0,5 Total= 100%
2. Selecionar os ingredientes a, b, c da Etapa 1 misturador
V e misturar por 20 minutos;
3. Passar os ingredientes da Etapa 2 através do Comil;
4. Adicionar os ingredientes da Etapa 3 ao misturador V;
5. Selecionar o item d da Etapa 1 para o misturador e misturar por 5 minutos;
6. Coletar o material da Etapa 5 para fabricação dos comprimidos.
[0092] C. Fabricação dos comprimidos
1. Definir o peso correto para prensa da bicamada.
2. Adicionar a mistura LI ao funil 1.
3. Adicionar a mistura LP ao funil 2.
4. Prensar os comprimidos para um peso total de 100 mg.
Petição 870180127884, de 06/09/2018, pág. 56/73
29/34
Exemplo 3: Perfis de dissolução dos comprimidos bicamada do Exemplo 2:
[0093] Foram preparados 6 comprimidos bicamada. A dissolução foi realizada segundo a monografia USP para comprimidos de mazindol.
[0094] Os dados foram coletados utilizando sondas UV Pion Rainbow UV de n=3 comprimidos por batelada. Os valores % da liberação são relatados como a média de dois ou três comprimidos por lote protótipo.
[0095] As formulações de comprimidos bicamada têm por base duas formulações de liberação prolongada (LP) e uma formulação de liberação imediata (LI).
[0096] A formulação LI é combinada em três razões massa/massa (LI/LP = 50/50, 60/40 e 70/30) com cada formula LP, criando 6 protótipo de comprimido bicamada.
[0097] As formulações quantitativas de cada um dos comprimidos protótipo são fornecidas nas Tabelas 1 e 2 junto com a designação dos seus números de lote P&D.
[0098] As formulações da Tabela 1 incluem a formulação LP que utiliza HPMC e Carbopol 971P para modular a dissolução de mazindol e são classificadas como formulações-protótipo Série 1. As formulações da Tabela incluem a formulação LP que incorpora dois graus diferentes de peso molécula de HPMC para modular a dissolução de mazindol e são classificadas como formulaçõesprotótipo Série 2 .
[0099] A Tabela 3 relata os resultados de testes de dissolução para cada uma das formulações-protótipo.
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30/34
Tabela 1: Formulações-protótipo de comprimido Série 1
Número de lote 100-15018 100-15019 100-15020
Razão camada LI/camada 50/50 60/40 70/30
LP
Formulação da camada LI
Ingredientes mg/comprimido mg/comprimido mg/comprimido
Mazindol 0,5 0,6 0,7
Lactose monoidratada 49,25 59, 1 68,95
Estearato de magnésio 0,25 0,3 0,35
Formulação da camada LP
Mazindol 0,5 0,4 0,6
Lactose/HPMC K4M 49 39, 2 29, 4
(Retalac®)
Carbopol 971P 0,25 0,2 0,15
Estearato de magnésio 0,25 0,2 0,15
Tabela 2: Formulações-protótipo de comprimido Série 2
Número de lote 100-15021 100-15022 100-15023
Razão camada LI/camada 50/50 60/40 70/30
LP
Formulação da camada LI
Ingredientes mg/comprimido mg/comprimido mg/comprimido
Mazindol 0,5 0,6 0,7
Lactose monoidratada 49,25 59, 1 68,95
Estearato de magnésio 0,25 0,3 0,35
Formulação da camada LP
Mazindol 0,5 0,4 0,6
Lactose/HPMC K4M 36,75 29,4 22,05
(Retalac®)
Petição 870180127884, de 06/09/2018, pág. 58/73
31/34
Número de lote 100-15021 100-15022 100-15023
HPMC K100M 12,5 10 7,5
Estearato de magnésio 0,25 0,2 0,15
Tabela 3: Resultados de dissolução para lotes protótipo de comprimidos (Dados da análise com sonda UV)
Lote n° 100- 15018 100- 15019 100- 15020 100- 15021 100- 15022 100- 15023
Formulaçã Série 1 Série 2
o
Razão 50/50 60/40 70/30 50/50 60/40 70/30
LI/LP
Tempo % % % % % %
(horas) liberad liberad liberad liberad liberad liberad
o o o o o o
0,5 60,07% 63,29% 75,33% 64,81% 69,79% 71,62%
1 69,01% 76,04% 87,15% 73,78% 78,84% 80,63%
1,5 74,97% 80,03% 89,50% 80,00% 83,40% 83,91%
2 80,47% 84,20% 91,17% 84,23% 86,23% 86, 29%
3 86,31% 89,64% 95,69% 91,21% 91,58% 91,63%
4 90,87% 92,71% 96,48% 94,11% 94,52% 94,44%
5 93,57% 94,78% 97,19% 96,40% 95,85% 95,21%
6 95,47% 96,13% 97,49% 98,03% 97,09% 96,81%
7 96,48% 97,27% 99,30% 98,58% 97,92% 97,72%
8 97,92% 98,80% 99,45% 99,06% 98,50% 99,39%
9 98,57% 99,61% 98,84% 99,91% 98,77% 98,94%
10 99,87% 99,44% 99,65% 99,77% 99,36% 100,00%
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32/34 [00100] Todos os lotes protótipo de comprimidos foram testados em dois ciclos distintos de dissoluções, um ciclo, n=3, foi analisado utilizando sondas UV e outro, n=4, utilizando análise por HPLC.
[00101] A Tabela 4 relata os resultados para os testes de dissolução de =3, analisados por UV, em comparação aos testes de
dissolução de n=4, analisados por HPLC dos lotes 100 -15021 e
100-15022 .
Tabela 4: Análise com sonda UV versus análise por HPLC de
amostras de dissolução
Lote n° 100-15021 100-15022
Quantificação Sonda UV HPLC Sonda UV HPLC
Tempo (horas) % % % %
liberado liberado liberado liberado
1 73,78% 73,0% 78,84% 73,4%
2 84,32% 87,6% 86,23% 88,5%
4 94,11% 95,8% 94,52% 94,5%
6 98,03% 98,0% 97,09% 96,3%
[00102] Os dados de dissolução para os comprimidos protótipo revelam que as formulações da Série 1 apresentam a maior diferenciação entre os perfis de dissolução nos momentos iniciais.
[00103] As formulações da Série 2 exibem uma diferenciação mais discreta nesses momentos para a faixa de razões de peso entre as camadas LP/LI.
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Referências
Kim SS, Lee HW, Lee KT. Validated method for determination of mazindol in human plasma by liquid chromatography/tandem mass spectrometry. J Chromatogr B Analyt Technol Biomed Life Sci. 2009;877:1011-16.
Barbares! WJ et al. How common is attentiondef icit/hyperactivity disorder? Incidence in a population-based birth cohort in Rochester, Minn. Arch Pediatr Adolesc Med. 2002; 156 (3) :217-224 .
Kessler RC et al. The prevalence and correlates of adult ADHD in the United States: results from the National Comorbidity Survey Replication. American Journal of Psychiatry, 2006, 163(4):716-723.
Faraone, SV; Glatt, SJ. A comparison of the efficacy of medications for adult attention-deficit/hyperactivity disorder
using meta-analysis 2009,-71 (6) :754-763 . of effect sizes. J Clin Psychiatry.
Fallingborg, J. Intraluminal pH of the human
gastrointestinal tract. Dan Med Bull. 1999 Jun; 46(3) :183-96 .
Greenhill LL, et al. Medication treatment strategies in the MTA Study: relevance to clinicians and researchers J Am
Acad Child Adolesc Psychiatry. 1996; 35(10) :1304-1313.
Petição 870180127884, de 06/09/2018, pág. 61/73
34/34
Antshel KM, et al. Advances in understanding and treating ADHD. BMC Medicine, 2011;9:72-84.
Moffitt TE, et al. Is Adult ADHD a Childhood-Onset Neurodevelopmental Disorder? Evidence From a Four-Decade Longitudinal Cohort Study. Am J Psychiatry. 2015:appiajp201514101266 (ePub ahead of print).
Kooij SJ, et al. European consensus statement on diagnosis and treatment of adult ADHD: the European Network Adult ADHD. BMC Psychiatry. 2010,-10:67.
Konofal, Eric et al. Pilot Phase II Study of Mazindol in Children with Attention Deficit/hyperactivity Disorder. Drug
Design, Development and Therapy 8(2014):2321-2332.
Kidane et al., Publicação Internacional No.
WC200I/123496, publicada em 6 de outubro de 2011.
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Claims (12)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1. Forma farmacêutica unitária oral de mazindol na forma de comprimido do tipo multicamada caracterizada por compreender:
    - pelo menos uma camada de liberação imediata (LI) incluindo mazindol e pelo menos um diluente,
    - pelo menos uma camada de liberação prolongada (LP) incluindo mazindol e pelo menos um polímero de liberação prolongada, pH-independente e insolúvel em água, para uma quantidade total de mazindol entre 1 e 6 mg e razão em peso entre as camadas LI e as camadas LP incluída entre 40:60 e 80:20, de preferência entre 50:50 e 70:30, mais preferivelmente de 50:50.
  2. 2. Forma farmacêutica unitária de acordo com a reivindicação 1 caracterizada por ter dissolução entre 60% e 80% em 1 hora, entre 70% e 90% em 2 horas, conforme medida segundo a técnica da lâmina rotativa a 50 rpm de acordo com o Método 2 da Farmacopeia dos Estados Unidos da América, em meio de dissolução de HCI 0,01N, 500 mL.
  3. 3. Forma farmacêutica unitária de acordo com a reivindicação 1 ou 2 caracterizada por ter entre 50 e 200 mg, de preferência 100 mg.
  4. 4. Forma farmacêutica unitária de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3 caracterizada por o diluente nas referidas camadas LI ser selecionado no grupo constituído por lactose, lactose anidra, lactose seca por atomização, carbonato de cálcio, sulfato de cálcio, sulfato de cálcio desidratado, lactato de cálcio tri-hidratado, sulfato de cálcio monobásico monoidratado, carbonato de cálcio, fosfato de cálcio tribásico, fosfato de cálcio dibásico, açúcares compressiveis, dextratos,
    Petição 870180127884, de 06/09/2018, pág. 63/73
    2/4 dextrina, dextrose, fosfato de cálcio, caulim, carbonato de magnésio, óxido de magnésio, maltodextrina, manitol, celulose em pó, amido, amido modificado, hidrolisados de amido, amido prégelatinizado, celulose microcristalina, celulose em pó, celulose e derivados celulósicos, hidroxipropilmetilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose e sacarose, sendo de preferência selecionado no grupo constituído por lactose, lactose anidro, lactose seca por atomização, celulose microcristalina, celulose em pó, celulose e derivados celulósicos.
  5. 5. Forma farmacêutica unitária de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4 caracterizada por o polímero de liberação prolongada, pH-independente e insolúvel em água nas referidas camadas LP ser selecionado no grupo constituído por polímeros celulósicos, polímeros de ácido acrílico de alto peso molecular, reticulados com alil sacarose ou éteres alilicos de pentaeritritol (Carbopol, Carbômeros), polímeros da classe de ácidos metacrílicos, derivados de álcoois polivinilivos, polímeros do ácido láctico e do glicólico (PLGA), amidos, ceras, derivados de acetato de polivinila, derivados de polivinilpirrolidona e misturas destes, sendo de preferência selecionado no grupo constituído por polímeros celulósicos e polímeros de ácido acrílico de alto peso molecular, reticulados com alil sacarose ou éteres alilicos de pentaeritritol (Carbopol, Carbômeros).
  6. 6. Forma farmacêutica unitária de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5 caracterizada por compreender um lubrificante em cada camada.
  7. 7. Forma farmacêutica unitária de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6 caracterizada por manter a
    Petição 870180127884, de 06/09/2018, pág. 64/73
    3/4 concentração plasmática de mazindol no estado de equilíbrio, obtida in vivo com flutuação reduzida em acima de 40% do valor de Cmáx(ss), de preferência acima de 60% do valor de Cmáx(ss) por pelo menos 12 horas.
  8. 8. Processo para preparar a forma farmacêutica unitária de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7 caracterizado por compreender as etapas seguintes:
    (a) preparar a mistura dos excipientes das camadas LI, (a') preparar a mistura dos excipientes das camadas LP, (b) adicionar a mistura LI da etapa (a) e a mistura LP da etapa (az ) a uma prensa de comprimidos multicamada, de preferência bicamada.
  9. 9. Forma farmacêutica unitária de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7 caracterizada por ser para uso como medicamento administrado em forma repetida uma vez ao dia por via oral.
  10. 10. Forma farmacêutica unitária de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7 caracterizado por ser para uso no tratamento de transtornos do déficit de atenção (TDA) ou transtorno do déficit de atenção e hiperatividade (ADHD) ou déficit relacionado ao estado de alerta (ou seja, sonolência incontrolável) ou diminuição da vigilância (ou seja, sonolência diurna) ou sonolência diurna excessiva (p. ex., narcolepsia, hipersonia idiopática) especialmente em crianças, adolescentes e em adultos.
  11. 11. Forma farmacêutica unitária de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7 caracterizada por ser em combinação com ferro, em um produto combinado, para uso simultâneo, separado ou sequencial, especialmente para tratar transtornos do déficit
    Petição 870180127884, de 06/09/2018, pág. 65/73
    4/4 de atenção (TDA) ou transtorno do déficit de atenção e hiperatividade (ADHD) ou déficit relacionado ao estado de alerta (ou seja, sonolência incontrolável) ou diminuição da vigilância (ou seja, sonolência diurna) ou sonolência diurna excessiva (p. ex., narcolepsia, hipersonia idiopática) especialmente em crianças, adolescentes e em adultos,
  12. 12. Forma farmacêutica unitária de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizada por ser em combinação com um psicoestimulante, em um produto combinado, para uso simultâneo, separado ou sequencial, especialmente para tratar transtornos do déficit de atenção (TDA) ou transtorno do déficit de atenção/hiperatividade (ADHD) ou déficit relacionado ao estado de alerta (ou seja, sonolência incontrolável) ou diminuição da vigilância (ou seja, sonolência diurna) ou sonolência diurna excessiva (p. ex., narcolepsia, hipersonia idiopática) especialmente em crianças, adolescentes e em adultos.
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Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20180014778A (ko) 2015-06-03 2018-02-09 트리아스텍 인코포레이티드 제형 및 이의 용도
US11596622B2 (en) 2017-09-07 2023-03-07 Nls Pharmaceutics Ag Mazindol treatment for heroin dependence and substance use disorder
CN116270513A (zh) * 2018-01-09 2023-06-23 南京三迭纪医药科技有限公司 一种包含固定剂量adhd非***和adhd***的复方口服药物剂型
CN110946826B (zh) * 2019-12-12 2022-02-22 烟台大学 一种利奥西呱口服制剂及其制备方法

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4855440A (en) 1988-02-16 1989-08-08 Sherex Chemical Company, Inc. Method for producing stabilized imidazoline derivatives
US20060240105A1 (en) 1998-11-02 2006-10-26 Elan Corporation, Plc Multiparticulate modified release composition
JP2001102172A (ja) 1999-09-30 2001-04-13 Idemitsu Kosan Co Ltd 有機エレクトロルミネッセンス素子
GB0009522D0 (en) 2000-04-19 2000-06-07 Smithkline Beecham Plc Composition
BR0115206A (pt) 2000-11-10 2003-10-07 Hoffmann La Roche Composições hidroliticamente instáveis
CN1579401A (zh) * 2003-08-11 2005-02-16 李亦武 一种止咳平喘药物新剂型及制备方法
US20050226927A1 (en) * 2004-04-02 2005-10-13 Impax Laboratories, Inc. Pharmaceutical dosage forms having immediate release and/or controlled release properties that contain a GABAB receptor agonist
CN1593404A (zh) * 2004-07-16 2005-03-16 南京亿华药业有限公司 甲硝唑双层叠合缓释片及其制备方法
CA2590802A1 (en) 2004-12-20 2006-06-29 Collegium Pharmaceutical, Inc. Pharmaceutical compositions for sleep disorders
ES2383330T3 (es) * 2005-11-28 2012-06-20 Orexigen Therapeutics, Inc. Formulación de liberación sostenida de zonisamida
KR100752417B1 (ko) 2006-02-14 2007-08-28 대원제약주식회사 안정성이 증진된, 마진돌을 포함하는 약제학적 조성물
FR2899476B1 (fr) 2006-04-11 2008-07-04 Assist Publ Hopitaux De Paris Association du mazindol dans le traitement du deficit de l'attention/hyperactivite
US8846100B2 (en) * 2006-05-12 2014-09-30 Shire Llc Controlled dose drug delivery system
CN1985823A (zh) * 2006-11-21 2007-06-27 北京润德康医药技术有限公司 一种含有盐酸二甲双胍罗格列酮的缓释制剂及其制备方法
CA2905541C (en) * 2008-01-09 2020-02-11 Charleston Laboratories, Inc. Pharmaceutical compositions comprising an antiemetic and an opioid analgesic
US20090318520A1 (en) * 2008-06-20 2009-12-24 Afecta Pharmaceuticals Drive Use of isoindoles for the treatment of neurobehavioral disorders
AU2011235221B2 (en) * 2010-03-31 2015-10-01 Supernus Pharmaceuticals, Inc. Formulations of mazindol
US8796338B2 (en) * 2011-01-07 2014-08-05 Elcelyx Therapeutics, Inc Biguanide compositions and methods of treating metabolic disorders

Also Published As

Publication number Publication date
NZ745921A (en) 2021-12-24
US20210038521A1 (en) 2021-02-11
IL261418A (en) 2018-10-31
KR102304743B1 (ko) 2021-09-24
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US20240165034A1 (en) 2024-05-23
AU2017230974A1 (en) 2018-09-20
PL3426232T3 (pl) 2022-01-10
EP3426232B1 (en) 2021-06-02
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IL261418B (en) 2022-09-01
MA45840A (fr) 2021-05-05
CN109152740A (zh) 2019-01-04
EP3928770A1 (en) 2021-12-29
MA55045A (fr) 2021-12-29
KR20190019044A (ko) 2019-02-26
US20220160639A1 (en) 2022-05-26
ES2884973T3 (es) 2021-12-13
AU2017230974B2 (en) 2022-02-03
WO2017153846A2 (en) 2017-09-14
IL295519A (en) 2022-10-01
CA3016852A1 (en) 2017-09-14
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